(57)【要約】【課題】医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制率が高い薬剤コート層、およびそれを用いた医療機器を提供することを目的とする。【解決手段】基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型を有する薬剤コート層であって、前記長尺体の長軸は、ほぼ直線状であり、前記長尺体の長軸が交わる基材平面に対して所定の範囲の角度を形成する薬剤コート層。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型を有する薬剤コート層であって、前記長尺体の長軸は、ほぼ直線状であり、前記長尺体の長軸が交わる基材平面に対して所定の範囲の角度を形成することを特徴とする薬剤コート層。
【請求項２】
前記長尺体の少なくとも先端付近が中空である請求項１に記載の薬剤コート層。
【請求項３】
前記長軸に直角な面における長尺体の断面形状が、多角形である請求項１または２に記載の薬剤コート層。
【請求項４】
基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の、平たく細長い髪の毛状の結晶がランダムに積層される薬剤コート層であって、前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在し、同一結晶面に他の形状の結晶が混在しないことを特徴とする薬剤コート層。
【請求項５】
前記水不溶性薬剤の結晶の表面が、さらに非晶質（アモルファス）膜で覆われている請求項４に記載の薬剤コート層。
【請求項６】
水不溶性薬剤の結晶形態型を含む薬剤コート層であって、薬剤コート層は基材表面に規則性を持って配置された水不溶性薬剤の結晶粒子、および前記結晶粒子の間に不規則に配置された、賦形剤からなる賦形剤粒子を含み、前記賦形剤の分子量は水不溶性薬剤の分子量よりも小さく、前記基材の所定の面積あたり前記賦形剤粒子が占める割合は前記結晶粒子が占める割合に対して少なく、前記賦形剤粒子はマトリクスを形成しない、薬剤コート層。
【請求項７】
前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤コート層。
【請求項８】
医療機器の表面に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤コート層を備え、体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器。
【請求項９】
請求項８に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有する薬剤コート層を前記管腔に作用させるステップとを有する薬剤の送達方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水不溶性薬剤の薬剤コート層に関し、水不溶性薬剤の特定の結晶形態型（morphological form）を示す薬剤コート層に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、バルーンカテーテルに薬剤をコートした薬剤溶出バルーン（Ｄｒｕｇ  Ｅｌｕｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ；ＤＥＢ）の開発が積極的に行われており、再狭窄の治療および予防に効果的であると報告されている。バルーンは、薬剤および添加剤を含むコーティングによってコートされており、血管を拡張した際に、バルーンを血管壁に押し付け、薬剤を標的組織に送達させる。
【０００３】
近年では、バルーン表面にコーティングされる薬剤の形態型（morphological form）が、病変患部におけるバルーン表面からの薬剤の放出性や組織移行性に影響を及ぼすことが明らかになりつつあり、薬剤の結晶型もしくは非晶質（アモルファス）のコントロールが重要であると言われている。
特許文献１および２には、溶媒蒸気によるアニーリングを用いて、バルーン表面にコーティングされた薬剤の形態型を、非晶質（アモルファス）から結晶形へ変化させる方法が示されている。さらに特許文献２では、アニーリングによって得られたパクリタキセルの結晶形が、扇状および棒状もしくは針状の形態を有することが記載されており、棒状の結晶形は、扇状に比べて薬剤の標的組織内濃度が高いことが記載されている。
また、特許文献３には、結晶水和形態のパクリタキセルのコーティングが記載されており、結晶水和形態は、非水和形態および非晶質（アモルファス）と比較して、病変患部での薬剤の放出性および組織移行性が好ましいことが記されている。
このように、結晶型パクリタキセルを有する薬剤溶出バルーンは、良好な薬剤組織移行性を示すことが記されているが、結晶の詳細な形態型と血管内狭窄抑制効果については言及されていない。
一方で、結晶型パクリタキセルを有する薬剤溶出バルーンは、場合によっては標的組織に対して強い毒性を示すことが危惧される。従って、近年の薬剤溶出バルーンの開発では、薬の効果（血管内狭窄抑制効果）が高く、かつ毒性が低い、両方の性能を兼ね備えた薬剤溶出バルーンが求められている。特許文献１〜３では、毒性については全く言及されておらず、また、狭窄抑制効果が高く、かつ毒性が低い性能を得るための薬剤の結晶形態型については、これまでに明らかにされていない。
【０００４】
以上のことから、先行技術のコーティング層を有する薬剤溶出バルーンは、血管内の狭窄部を治療する際に、毒性が少なく、狭窄抑制率が高い効果に関して充分とは言えず、さらに毒性が低く、狭窄抑制効果が高い医療器具が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１２４０９８号公報
【特許文献２】特表２０１２−５３３３３８号公報
【特許文献３】特表２０１２−５１４５１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、病変患部における血管内狭窄抑制効果が高い水不溶性薬剤の形態型（morphological form）を有する薬剤コート層、およびそれを用いた医療機器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、水不溶性薬剤の特定の結晶形態型を有する薬剤コート層が、病変患部における血管内狭窄抑制効果が高い薬剤コート層であることを知見した発明である。
【０００８】
すなわち本発明は以下を提供する。
（１）基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の各々独立した長軸を有する複数の長尺体を含む形態型を有する薬剤コート層であって、前記長尺体の長軸は、ほぼ直線状であり、前記長尺体の長軸が交わる基材平面に対して所定の範囲の角度、好ましくは４５度〜１３５度の範囲の角度、を形成することを特徴とする薬剤コート層。
（２）前記長尺体の少なくとも先端付近が中空である（１）に記載の薬剤コート層。
（３）前記長軸に直角な面における長尺体の断面形状が、多角形である（１）または（２）に記載の薬剤コート層。
（４）基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の、平たく細長い髪の毛状の結晶がランダムに積層される薬剤コート層であって、前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在し、同一結晶面に他の形状の結晶が混在しないことを特徴とする薬剤コート層。
（５）前記水不溶性薬剤の結晶の表面が、さらに非晶質（アモルファス）膜で覆われている（４）に記載の薬剤コート層。
（６）水不溶性薬剤の結晶形態型を含む薬剤コート層であって、薬剤コート層は基材表面に規則性を持って配置された水不溶性薬剤の結晶粒子、および前記結晶粒子の間に不規則に配置された、賦形剤からなる賦形剤粒子を含み、前記賦形剤の分子量は水不溶性薬剤の分子量よりも小さく、前記基材の所定の面積あたり前記賦形剤粒子が占める割合は前記結晶粒子が占める割合に対して少なく、前記賦形剤粒子はマトリクスを形成しない、薬剤コート層。
（７）前記水不溶性薬剤が、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエベロリムスである（１）〜（６）のいずれか１項に記載の薬剤コート層。
（８）医療機器の表面に、（１）〜（７）のいずれか１項に記載の薬剤コート層を備え、体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器。
（９）上記（８）に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有する薬剤コート層を前記管腔に作用させるステップとを有する薬剤の送達方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、病変患部における血管内狭窄抑制効果が高く、および・または毒性が低い薬剤溶出性の医療機器のための薬剤コート層を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例１で作製した薬剤コート層の表面の走査型電子顕微鏡（以下ＳＥＭということがある）像を示す図面である。図１Ａは、実施例１で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像である。図１Ｂは、実施例１で作製した他の部分の基材表面で観察される結晶の１０００倍のＳＥＭ像である。図１Ｃは、実施例１で作製した他の部分の基材表面で観察される結晶の４００倍のＳＥＭ像である。図１Ｄは、実施例１で作製した薬剤コート層の基材表面に直角な断面で観察される結晶の４０００倍のＳＥＭ像である。
【図２】図２は、実施例２で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。
【図３】図３Ａは、実施例３で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。図３Ｂは、実施例３で作製した薬剤コート層の基材表面に直角な断面で観察される結晶の４０００倍のＳＥＭ像である。
【図４】図４は、実施例４で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。
【図５】図５は、実施例５で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。
【図６】図６Ａは、実施例６で作製した薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。図６Ｂは、実施例６で作製した薬剤コート層の別の部分の基材表面で観察される結晶の４００倍のＳＥＭ像を示す図面である。
【図７】図７は、比較例１のＩＮＶＡｔｅｃ  ＪＡＰＡＮ社の市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）の薬剤コート層の基材表面で観察される結晶の２０００倍のＳＥＭ像を示す図面である。
【図８】図８は、ブタ冠動脈における血管内狭窄に対する抑制効果を示す血管内狭窄率（％）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、医療機器に薬剤をコートして体内に送達する際に、病変患部での毒性が低く、狭窄抑制効果が高い薬剤コート層が、水不溶性薬剤の特定の結晶形態を有することを知見して、発明された。
好ましくは以下の結晶形態が挙げられる。
（１）中空長尺体結晶形態型を含む層
中空長尺体結晶を含む形態型を有する層は、基材表面に、水不溶性薬剤の結晶からなる長軸を有する複数の長尺体がブラシ状に存在する薬剤コート層である。複数の長尺体は基材表面上で円周状にブラシ状として配置されている。各々の前記長尺体は独立して存在しており、ある長さを有し、その長さ部分の一端（基端）が基材表面に固定されている。前記長尺体は隣接する長尺体と複合的な構造を形成せず、連結していない。前記結晶の長軸は、ほぼ直線状である。前記長尺体はその長軸が交わる基材平面に対して所定の角度を形成している。所定の角度とは、４５度〜１３５度の範囲である。好ましくは、所定の角度として７０度〜１１０度の範囲があげられ、さらに好ましくは、所定の角度として８０度〜１００度の範囲があげられる。より好ましいのは、前記長尺体の長軸が、基材表面に対してほぼ９０度の角度を形成している。前記長尺体は少なくともその先端付近は中空である。前記長尺体の長軸に直角な（垂直な）面における長尺体の断面は中空を有する。該中空を有する長尺体は長軸に直角な（垂直な）面における長尺体の断面が多角形である。該多角形は、例えば４角形、５角形、６角形などである。したがって、長尺体は先端（または先端面）と基端（または基端面）とを有し、先端（または先端面）と基端（または基端面）との間の側面が複数のほぼ平面で構成された長尺多面体として形成される。この結晶形態型は基材表面において、ある平面の全体または少なくとも一部を構成する。例えば中空長尺体結晶形態型を含む層は図１〜図５のＳＥＭ像で示される結晶形態型を有する層である。
【００１２】
中空長尺体結晶を含む形態型を有する層の特徴は以下である。
１）複数の、独立した長軸を有する長尺体（棒状体）で、長尺体は中空である。長尺体は棒状である。
２）長軸を有する長尺体であり、長軸に直角な面における長尺体の断面は多角形である多面体の場合が多い。前記長尺体結晶の５０体積％以上は長尺多面体である。多面体の側面は、主として４面体である。前記長尺多面体は頂点が長軸方向に延びる凹角で形成された複数の面（溝）を有する場合もある。ここでいう凹角とは、長軸に直角な面における長尺体の断面の多角形の内角の少なくとも一つが１８０度より大きい角であることを意味する。
３）長軸を有する長尺体は、長尺多角体である場合が多い。長軸に垂直な断面でみたときにその断面が多角形であり、４角形、５角形、６角形として観察される。
４）複数の、独立した長軸を有する長尺体は、基材表面に対してその長軸を所定範囲の角度、好ましくは４５度〜１３５度の範囲で複数の長尺体が並び立つ、すなわち、複数の、独立した長軸を有する長尺体は基材表面においてほぼ均一に林立する。林立した領域は、基材表面に周方向および軸方向に延びてほぼ均一に形成される。各々の独立した長尺体の基材表面に対する角度は、所定の範囲において各々異なっていてもよいし、同じであってもよい。
【００１３】
５）各々の独立した長軸を有する長尺体は、その長さ部分の一端（基端）が基材表面に固定されている。
６）基材表面に近い部分の形態は粒子状、短い棒状、短い曲線状の結晶が積層される場合がある。長軸を有する長尺体は、基材表面に直接的もしくは間接的に長軸を有する長尺体が存在する。したがって、前記積層の上に長軸を有する長尺体が林立する場合がある。
７）長軸を有する長尺体の軸方向の長さは５μｍ〜２０μｍが好ましく、９μｍ〜１１μｍがより好ましく、１０μｍ前後であるのがさらに好ましい。長軸を有する長尺体の径は、０．０１μｍ〜５μｍであるのが好ましく、０．０５μｍ〜４μｍであるのがより好ましく、０．１μｍ〜３μｍであるのがさらに好ましい。
８）中空長尺体結晶形態型を含む層の表面には他の形態型（例えばアモルファスである板状の形態型）は混在せず、結晶形態として５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上が上記１）から７）の結晶形態型を成している。より好ましくは、ほぼすべてが７）の結晶形態型を成している。
【００１４】
９）中空長尺体結晶形態型において、結晶を構成する水不溶性薬剤を含む薬剤コート層に他の化合物が存在することも可能である。その場合、その化合物は、バルーン基材表面上に林立する複数の水不溶性薬剤の結晶（長尺体）の間の空間に分配されて存在する。薬剤コート層を構成する物質の割合は、この場合水不溶性薬剤の結晶の方が、他の化合物よりもはるかに大きい体積を占める。
１０）中空長尺体結晶形態型において、結晶を構成する水不溶性薬剤は、バルーンの基材表面上に存在する。結晶を構成する水不溶性薬剤を有するバルーン基材表面上の薬剤コート層には、賦形剤によるマトリックスは形成されない。したがって、結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に付着していない。結晶を構成する水不溶性薬剤はマトリックス物質中に埋め込まれてもいない。
１１）中空長尺体結晶形態型において、薬剤コート層は基材表面に規則性を持って配置された水不溶性薬剤の結晶粒子、および前記結晶粒子の間に不規則に配置された、賦形剤からなる賦形剤粒子を含んでもよい。この場合、前記賦形剤の分子量は水不溶性薬剤の分子量よりも小さい。したがって、基材の所定の面積あたり、賦形剤粒子が占める割合は前記結晶粒子が占める割合に対して少なく、前記賦形剤粒子はマトリクスを形成しない。ここで水不溶性薬剤の結晶粒子は上記長尺体の１つであってもよく、賦形剤粒子は水不溶性薬剤の結晶粒子よりはるかに小さい状態で存在し、かつ水不溶性薬剤の結晶粒子の間に分散するため、ＳＥＭ像で観察されない場合がある。
【００１５】
本発明の特徴である以下で説明する平たい髪の毛状結晶形態型は、薬剤コート層の少なくとも一部、または５０体積％以上、または８０体積％以上、（結晶形態として５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上）、さらに好ましくは、ほぼ１００体積％を占める。ほぼ１００体積％を占める場合、複数の結晶形態型は混在しない状態であり、単一の結晶形態型のみが存在する。
（２）平たい髪の毛状結晶形態型を含む層
基材表面に、水不溶性薬剤の結晶の、平たく細長い髪の毛状の結晶がランダムに積層される薬剤コート層であって、前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在し、同一結晶面に他の形態型の結晶が混在しない薬剤コート層である。アモルファス層と結晶層とが存在する場合は、結晶層の上にアモルファス膜が存在することを「同一結晶面でない」と表現する。例えば平たい髪の毛状結晶形態型を含む層は図６Ａで示される実施例６の結晶形態を有する層である。
【００１６】
平たい髪の毛状結晶形態型を含む層の特徴は以下である。
１）長軸を有する髪の毛状結晶が複数巾方向に平たく接合した形状で、中空を有さず、先細り形状である。
２）髪の毛状結晶の接合形状が基材表面にランダムに積層されている。長軸が基材表面に沿ってねた状態で存在する。
３）前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在する。
４）髪の毛状結晶の長軸方向の長さは１０μｍ〜１００μｍが好ましく、２０μｍ前後であるのがより好ましく、上記の中空長尺体結晶形態型より長いものが多い。
【００１７】
（３）平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層
前記平たい髪の毛状結晶の表面が非晶質（アモルファス）膜で覆われている薬剤コート層である。平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層は、平たい髪の毛状結晶の上にアモルファス膜の層が存在しており、結晶層とアモルファス（非晶質）層との２層になっている。例えば平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層は図６Ｂで示される実施例６の結晶形態を有する層である。
具体的には、ある面（結晶／非晶質が存在する面）には、ある結晶の形態は少なくとも一部、または５０体積％以上、または８０体積％以上、（結晶形態として５０体積％以上、より好ましくは７０体積％以上）、さらに好ましくは、複数の結晶形態は混在しない、さらにある面の外側に非晶質の膜が存在していてもよい。
【００１８】
上記中空長尺体の形態型、平たい髪の毛状の形態型、平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型の結晶層は、薬剤コート層として、医療機器の基材表面に薬剤をコートして体内に送達する際に、毒性が低く、狭窄抑制効果が高い。その理由として、発明者は、ある特定の結晶形態を有する薬剤の組織移行後の、溶解性と組織内滞流性が影響していると考える。例えば、非晶質（アモルファス）の場合は、溶解性が高いため、組織に移行したとしてもすぐに血流に流され、組織内滞流性が短く、良好な狭窄抑制効果が得られない。一方、本発明による特定の結晶形態を有する水不溶性薬剤は、薬剤が組織に移行した時に結晶の一つの単位が小さくなるために組織への浸透性が良く、かつ、良好な溶解性を有するため、有効に作用して狭窄を抑制できる。また、薬剤が大きな塊として組織に残留することが少ないために毒性が低くなると考えている。
特に中空長尺体結晶形態型を含む層は、複数の、長軸を有するほぼ均一な長尺体であり、かつ基材表面に規則性を有してほぼ均一に並び立っている形態型である。したがって、組織に移行する結晶の大きさ（長軸方向の長さ）が約１０μｍと小さい。そのために病変患部に均一に作用し、組織浸透性が高まる。さらに、移行する結晶の寸法が小さいために過剰量の薬剤が、過剰時間、患部に留まることがなくなるために、毒性を発現することなく、高い狭窄抑制効果を示すことが可能であると考える。
【００１９】
〔水不溶性薬剤〕
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。
【００２０】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。
水不溶性薬剤は、好ましくは、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。本明細書においてラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスとは、同様の薬効を有する限りそれらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルは類似体の関係にある。ラパマイシンとエベロリムスは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。
水不溶性薬剤はさらに賦形剤を含んでもよい。賦形剤は、医薬として許容されるものであれば限定されないが、例えば、水可溶性ポリマー、糖、造影剤、クエン酸エステル、アミノ酸エステル、短鎖モノカルボン酸のグリセロールエステル、医薬として許容される塩および界面活性剤等があげられる。
【００２１】
〔結晶層の製造方法〕
水不溶性薬剤を溶媒に溶解してコーティング溶液を製造する。コーティング溶液を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくり揮発するようにコートする。好ましくは薬剤を吐出するディスペンシングチューブの先端の側面を、常時、バルーンテーテル表面に接触させながら、ディスペンシングチューブの先端開口から薬剤を吐出させる。薬剤の吐出方向に対して、反対方向（逆方向）に長軸を中心としてバルーンカテーテルを回転させる。その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、結晶層を有する薬剤コート層を製造する。
（コーティング溶液をバルーンにコートする好ましい条件）
バルーンの回転速度                            １０〜２００ｒｐｍ
好ましくは、          ３０〜１８０ｒｐｍ
より好ましくは、      ５０〜１５０ｒｐｍ
ディスペンサの移動速度                        ０．０１〜２ｍｍ／ｓｅｃ
好ましくは、          ０．０３〜１．５ｍｍ／ｓｅｃ
より好ましくは、      ０．０５〜１．０ｍｍ／ｓｅｃ
バルーン直径                                  １〜１０ｍｍ
好ましくは、          ２〜７ｍｍ
薬剤吐出速度                                  ０．０１〜１．５μＬ／ｓｅｃ
好ましくは、          ０．０１〜１．０μＬ／ｓｅｃ
より好ましくは、      ０．０３〜０．８μＬ／ｓｅｃ
用いる溶媒としては特に限定されず、テトラヒドロフラン、エタノール、グリセリン（グリセロールまたはプロパン−１，２，３−トリオールともいう）、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、エチルアセテートおよび水が例示できる。中でも、テトラヒドロフラン、エタノール、アセトン、水のうち、これらのいくつかの混合溶媒が好ましい。
【００２２】
＜医療機器＞
本発明の医療機器は、その基材の表面上に直接またはプライマー層等の前処理層を介して上記薬剤コート層を有する。薬剤コート層には薬剤量を、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜５μｇ／ｍｍ２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ２〜３．５μｇ／ｍｍ２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ２〜３．０μｇ／ｍｍ２の密度で含有する。
基材の形状、材質は特に限定されない。金属、樹脂等の材料で、フイルム、板、線材、異形材のいずれでもよく、粒子状であってもよい。
用いられる医療機器は、限定されない。移植可能または挿入可能な医療機器いずれでもよい。長尺であり、血液等の体腔内で縮径して非拡張の状態で送達され、血管や組織等の局所で周方向に拡径されて薬剤コート層から薬剤を放出する医療機器が好ましい。したがって、縮径して送達され、拡径して患部に適用される医療機器は、拡張部を有する医療機器である。薬剤コート層は拡張部の表面の少なくとも一部に設けられる。すなわち、薬剤は少なくとも拡張部の外表面にコートされる。
【００２３】
医療機器の拡張部の材質は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した時拡張されてその表面に有する薬剤コート層から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、金属や、樹脂で構成されるが、薬剤コート層が設けられる拡張部の表面は樹脂で構成されているのが好ましい。拡張部の表面を構成する樹脂としては特に限定されないが、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテル、または脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療用具の基材として用いられる。上記ポリアミド類は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２４】
拡張部を有する医療機器として具体的には、拡張部（ステント）または拡張部（バルーン）を有する長尺なカテーテルが例示できる。
本発明のバルーンは、好ましくは拡張時に本発明の薬剤コート層をその表面に形成され、次にバルーンがラッピングされ（畳まれ）て、血管や、体腔等に挿入され、組織や患部に送達され、患部で拡径されて、薬剤を放出する。
【実施例】
【００２５】
以下に、実施例、比較例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００２６】
［薬剤溶出バルーンの作製もしくは準備、または薬剤無塗布バルーンの準備］
〈実施例１〉
（１）コーティング溶液１の調製
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．２６３４８−６１−８）（５６ｍｇ）およびパクリタキセル（ＣＡＳ  Ｎｏ．３３０６９−６２−４）（１３４．４ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）、ＲＯ（Reverse Osmosis、逆浸透膜）処理水（以下、ＲＯ水とする）（０．４ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液１を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液１を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を吐出するディスペンシングチューブの先端の側面を、常時、バルーンテーテル表面に接触させながら、ディスペンシングチューブの先端開口から薬剤を吐出させた。薬剤の吐出方向に対して、反対方向（逆方向）に長軸を中心としてバルーンカテーテルを回転させた。ディスペンシングチューブのバルーンカテーテルの軸方向の移動速度及びバルーンの回転速度を調整し、回転開始とともに、薬剤を０．０５３μＬ／ｓｅｃで吐出し、コーティングした。
その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
【００２７】
〈実施例２〉
（１）コーティング溶液２の調製
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ）およびパクリタキセル（１８０ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．５ｍＬ）、アセトン（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、ＲＯ水（１ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液２を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液２を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０８８μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
【００２８】
〈実施例３〉
（１）コーティング溶液３の調製
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ）およびパクリタキセル（１６８ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、ＲＯ水（１ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液３を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液３を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．１０１μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
【００２９】
〈実施例４〉
（１）コーティング溶液４の調製
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（７０ｍｇ）およびパクリタキセル（１８０ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（１．７５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、ＲＯ水（０．７５ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液４を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液４を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０９２μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
【００３０】
〈実施例５〉
（１）コーティング溶液５の調製
Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．３２２１３−９５−９）（３７．８ｍｇ）およびパクリタキセル（８１ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（０．７５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．９６ｍＬ）、ＲＯ水（０．２７ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液５を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液５を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０５５μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
【００３１】
〈実施例６〉
（１）コーティング溶液６の調製
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（５６ｍｇ）およびパクリタキセル（１３４．４ｍｇ）を量りとった。これに無水エタノール（０．４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）、ＲＯ水（０．４ｍＬ）をそれぞれ加えて溶解し、コーティング溶液６を調製した。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ２となるように、コーティング溶液６を、拡張したバルーンにコーティング溶液の溶媒がゆっくりと揮発するようにコートした。具体的には、薬剤を０．０５３μＬ／ｓｅｃで吐出した以外は、実施例１に記載の方法と同様にコーティングした。
その後、コーティング後のバルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。
【００３２】
〈比較例１〉
市販品のバルーンカテーテルであるＩＮ．ＰＡＣＴ（ＩＮＶＡｔｅｃ  ＪＡＰＡＮ社）を準備した。比較例１のバルーンは、パクリタキセルが表面にコートされた薬剤溶出バルーンである
【００３３】
〈比較例２〉
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。比較例２のバルーンは、薬剤がコートされていない薬剤無塗布バルーンである。
【００３４】
［バルーンにコートされたパクリタキセル量の測定］
実施例１〜６の薬剤溶出バルーンについて、バルーンにコートされたパクリタキセル量を、以下の手順により測定した。
１．方法
調製した薬剤溶出バルーンをメタノール溶液に浸して、その後、１０分間、振とう機を用いて振とうし、バルーンにコートされたパクリタキセルを抽出した。パクリタキセルを抽出したメタノール溶液の２２７ｎｍでの吸光度を、紫外可視吸光光度計を用いて高速液体クロマトグラフィーにて測定し、バルーンあたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｂａｌｌｏｏｎ］）を求めた。さらに、求めたパクリタキセル量と、バルーン表面積とから、バルーンの単位面積あたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｍｍ２］）を算出した。
【００３５】
２．結果
表１に示す結果を得た。また、表１中、「バルーン表面積」はバルーンの拡張時表面積（単位：ｍｍ２）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「バルーンあたり」はバルーン１個あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「単位面積あたり」はバルーンの表面積１ｍｍ２あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／ｍｍ２）を、それぞれ表す。
表１に示すとおり、実施例１〜６のいずれも、バルーンにコートされたパクリタキセル量は、約３μｇ／ｍｍ２であり、目標とするパクリタキセル量をバルーン表面にコートすることができた。
【００３６】
【表１】
2018175908.tif 000003
【００３７】
［薬剤溶出バルーンの薬剤コート層の走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）］
１．方法
実施例１〜５（図１〜図５）、および実施例６（図６）の薬剤溶出バルーンについて、乾燥後の薬剤溶出バルーンを適切な大きさに切断後、支持台にのせ、その上から白金蒸着を行った。また、比較例１の  ＩＮＶＡｔｅｃ  ＪＡＰＡＮ社の市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）も同様に、適切な大きさに切断後、支持台にのせ、その上から白金蒸着を行った。これらの白金蒸着後のサンプルの薬剤コート層の表面および内部を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。
２．結果
実施例の薬剤コート層では、中空長尺体の形態型、平たい髪の毛状の形態型、平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型の結晶層が観察された。
図１〜図６に示すＳＥＭ写真を得た。実施例１〜５のＳＥＭ写真である図１〜図５は、中空長尺体の形態型を含む層を示し、約１０μｍ長の中空長尺体の均一なパクリタキセル結晶が、バルーン表面に均一に形成されていることが明らかとなった。それらの中空長尺体のパクリタキセルの結晶は長軸を有し、その長軸を有する長尺体（約１０μｍ）がバルーン表面に対してほぼ直角方向となるように形成されていた。長尺体の径は、約２μｍであった。また、長軸に直角な面における長尺体の断面は多角形であった。多角形として、例えば、４角形の多角形を有していた。さらに、これらのパクリタキセルのほぼ均一な中空長尺体結晶は、同様の形態型（構造および形状）にてバルーン表面全体に均一かつ密に（同程度の密度で）形成されていた。
一方、実施例６の図６Ａおよび図６ＢのＳＥＭ写真は、平たい髪の毛状の形態型および平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層を示し、平たく細長い髪の毛状のパクリタキセルの結晶であった。それらの結晶の大きさは２０μｍ長以上の比較的大きいものが多く、また、長軸がバルーン表面に沿ってねた状態で存在する（図６Ａ）。さらに、図６Ｂのように、平たい髪の毛状の形態型を含む層の上層部がアモルファス膜で覆われている領域も存在した。その領域では、平たい結晶構造の上にアモルファス膜の層が存在しており、結晶とアモルファス（非晶質）の２層になっていて、平たい髪の毛状結晶の表面にアモルファス膜が存在する形態型を含む層を示した。
比較例１の図７は、ＩＮＶＡｔｅｃ  ＪＡＰＡＮ社の市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）の薬剤コート層のＳＥＭ写真である。これらは同一平面に非晶質と結晶とが混在していた。全体はほぼアモルファスであり、一部、針状結晶のようなものも同一平面に混在して観測される。
【００３８】
［ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果および血管リモデリングに対する影響］
実施例１、６および比較例１（Ｃ１市販バルーン）、比較例２（Ｃ２薬剤無塗布バルーン）について、ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果および血管リモデリングに対する影響を、以下の手順により評価した。
１．方法
（１）ガイドワイヤーとともにガイディングカテーテルを８Ｆｒ．シースより挿入し、エックス線透視下でブタの左および右冠動脈開口部まで誘導した。
（２）各冠動脈の造影を行い（冠動脈：左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）、右冠動脈（ＲＣＡ）、左冠動脈回旋枝（ＬＣＸ））、造影で得られた冠動脈の血管経をＱＣＡソフトにより測定した。
（３）血管径に対しステントの径が１．２倍、かつ薬剤溶出バルーンの径が１．３倍になる部位を選択し、ステント留置以降の作業を実施した。
（４）選択した冠動脈内でＢＭＳ（bare metal stent）ステント（ステント径３ｍｍ×長さ１５ｍｍ）を１．２倍になるように３０秒間拡張した後、ステント留置用バルーンカテーテルを抜去した。ステント留置部位にて上記実施例１、６および比較例１，２で作製した薬剤コート層を持つ薬剤溶出バルーン（バルーン径：３ｍｍ×長さ２０ｍｍ）を血管径に対し１．３倍になるように１分間拡張させた後、バルーンカテーテルを抜去した。
（５）薬剤溶出バルーン拡張終了後、ガイディングカテーテルおよびシースを抜去し、頚動脈の中枢側を結紮した後、頚部の創口は剥離した筋肉間を手術用縫合糸で縫合し、皮膚縫合用ステープラーで皮膚を縫合した。
（６）バルーン拡張２８日後に、剖検を実施した。
【００３９】
［血管内狭窄率の算出方法］
血管内狭窄率は以下の手順に従って算出した。
ライカ顕微鏡および病理画像システムにより血管像を取り込んだ。これらの画像より外弾性板内面積、内弾性板面積、内腔内面積、ステント内面積を計測した。
面積狭窄率（％）は、面積狭窄率＝（新生内膜面積／内弾性板面積）×１００として算出した。
【００４０】
［フィブリン沈着度の算出方法、Ｆｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｏｒｅ］
フィブリン沈着度はＳｕｚｕｋｉらの方法（非特許文献１）に従って血管全周で評価を行った。
非特許文献 １：Suzuki Y.,et.al Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal formation in aprocine coronary model. Circulation 2001; 1188-93
Ｆｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｏｒｅのスコアの内容は以下の通りである。
Ｓｃｏｒｅ１： 血管内に限局性にフィブリンが認められるか、ステントのストラットに近接して観察可能な血管全周の２５％より少ない範囲に中等度にフィブリンが沈着している。
Ｓｃｏｒｅ２： 血管全周の２５％より広範囲に中等度にフィブリンが沈着しているか、ストラットの近接とストラット間に観察可能な血管全周の２５％より少ない範囲に重度にフィブリンが沈着している。
Ｓｃｏｒｅ３：観察可能な血管全周の２５％より広範囲に重度にフィブリンが沈着している。
尚、スコアはすべて、各血管につきステント留置部位の近位、中位、遠位の３箇所の平均値を算出した。
【００４１】
［内皮化スコア算出方法、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ   Ｓｃｏｒｅ］
Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ   Ｓｃｏｒｅの内容は以下のとおりである。
Ｓｃｏｒｅ１：観察可能な血管内腔全周の２５％までが内皮細胞に被覆されている。
Ｓｃｏｒｅ２：観察可能な血管内腔全周の２５％から７５％までが内皮細胞に被覆されている。
Ｓｃｏｒｅ３：観察可能な血管内腔全周の７５％以上が内皮細胞に被覆されている。
尚、スコアはすべて、各血管につきステント留置部位の近位、中位、遠位の３箇所の平均値を算出した。
【００４２】
２．ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果に対する結果
血管内狭窄率を上記の手順に従って算出した。表２に示す結果を得た。表２中、実施例／比較例の列の１、６は実施例であり、Ｃ１〜Ｃ２は比較例である。
また、図８に、ブタ冠動脈における血管内狭窄抑制効果における、実施例１、６および比較例Ｃ１〜Ｃ２の血管狭窄率を表すグラフを示す。図８において、横軸は実施例または比較例を表し、数字１、６は、それぞれ、実施例１、６を意味し、アルファベット付き数字Ｃ１〜Ｃ２は、それぞれ、比較例１（Ｃ１）、２（Ｃ２）を意味する。また、縦軸は血管の面積狭窄率（単位：％）を表す。
【００４３】
比較例２（Ｃ２）で、薬剤無処置対照として薬剤無塗布バルーンで処置した血管の面積狭窄率は３８．９％であった。実施例６の薬剤溶出バルーンで処置した血管の面積狭窄率は２０．６％であり、薬剤無処置対照と比較して有意な狭窄抑制効果が確認された。一方、比較例１の、市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）で処置した血管の面積狭窄率は３０．４％であり、薬剤無塗布バルーンと比較して低減する傾向が見られたが、効果に改善の余地が十分にあると推測される。
【００４４】
これに対して、実施例１の本発明の薬剤放出バルーンで処置した血管の面積狭窄率は、１６．８％であり、薬剤無処置対照および比較例１（Ｃ２）のＩＮ．ＰＡＣＴと比較して有意な狭窄抑制効果が認められた。また、実施例６よりも強い効果を示し、最も優れた狭窄抑制効果が得られた。
以上のことから、実施例１、６の本発明のパクリタキセル結晶形態型を有する薬剤コート層の薬剤溶出バルーンは、市販の薬剤溶出バルーンよりも著しく良好な狭窄抑制効果が得られることが明らかとなった。
【００４５】
【表２】
2018175908.tif 000004
【００４６】
３．ブタ冠動脈におけるステント留置後の血管リモデリングに対する結果（毒性）
ブタ冠動脈におけるステント留置後の血管リモデリングに対する影響（毒性）として、Ｆｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅを観察した。その結果を表３に示す。尚、Ｆｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｓｃｏｒｅは、スコアの数字が大きい程、フィブリンの沈着度が大きいことを表し、好ましくなく、一方、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅは、スコアの数字が小さい程、内皮細胞に被覆されていないことを示し、好ましくない。表３中、実施例／比較例の列の１、６は実施例であり、Ｃ１、Ｃ２は比較例である。
【００４７】
比較例２（Ｃ２）の、薬剤無処置対照として薬剤無塗布バルーンで処置した血管のＦｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ＳｃｏｒｅならびにＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅは、薬による効果がないため、血管リモデリングに対する影響（毒性）がなく、スコアはそれぞれ１．００±０．００と３．００±０．００となる。
比較例１（Ｃ１）のＦｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅは、それぞれ、１．２７±０．１５と２．８０±０．１１であり、薬剤無塗布バルーンとほぼ同程度であった。これは、薬による狭窄抑制効果が小さいため、血管リモデリングに対する影響（毒性）も小さいと推測される。
【００４８】
一方、実施例６の本発明の薬剤溶出バルーンで処置した血管のＦｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅは、それぞれ、２．６１±０．１６と１．７８±０．１７であり、比較例１（Ｃ１）および比較例２（Ｃ２）と比較して、血管リモデリングに対する影響が大きいことが示唆された。これは、比較例１（Ｃ１）および比較例２（Ｃ２）よりも狭窄抑制効果が強いためだと考えられる。
これに対して、実施例１の本発明の薬剤溶出バルーンで処置した血管のＦｉｂｒｉｎ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ＳｃｏｒｅおよびＥｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｚａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｅは、それぞれ、１．５３±０．１７と２．８７±０．０９であり、血管リモデリングに対する影響（毒性）は、比較例１（Ｃ１）の市販品と同程度であり、高い狭窄抑制効果が得られるにも関わらず、毒性は極めて低いことが明らかとなった。
以上のことから、実施例６の本発明のパクリタキセル結晶形態型を有する薬剤コート層の薬剤溶出バルーンは、著しく良好な狭窄抑制効果を有する。さらに、実施例１の本発明のパクリタキセル結晶形態型を有する薬剤コート層の薬剤溶出バルーンは、著しく良好な狭窄抑制効果を有すると共に、血管リモデリングに対する影響（毒性）もほとんどなく、有効性および副作用（毒性）の両面で非常に優れた薬剤溶出バルーンであることが明らかとなった。
【００４９】
【表３】
2018175908.tif 000005
【図１Ａ】
2018175908.tif 000006
【図１Ｂ】
2018175908.tif 000007
【図１Ｃ】
2018175908.tif 000008
【図１Ｄ】
2018175908.tif 000009
【図２】
2018175908.tif 000010
【図３Ａ】
2018175908.tif 000011
【図３Ｂ】
2018175908.tif 000012
【図４】
2018175908.tif 000013
【図５】
2018175908.tif 000014
【図６Ａ】
2018175908.tif 000015
【図６Ｂ】
2018175908.tif 000016
【図７】
2018175908.tif 000017
【図８】
2018175908.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月6日(2018.9.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルーン基材表面に、パクリタキセルと、複数種の溶媒と賦形剤とを含むコーティング溶液を塗布乾燥した、長軸を有する各々独立した複数の長尺体を含む形態型を有するパクリタキセル結晶層を有し、前記長尺体の長軸は、ほぼ直線状であり、前記長尺体の少なくとも先端付近が中空であり、前記長尺体の長軸が交わる前記基材平面に対して所定の範囲の角度を形成するパクリタキセル結晶層を有するバルーン。
【請求項２】
前記長軸に直角な面における長尺体の断面形状が、多角形である請求項１に記載のパクリタキセル結晶層を有するバルーン。
【請求項３】
バルーン基材表面に、パクリタキセルと、複数種の溶媒と賦形剤とを含むコーティング溶液を塗布乾燥した、平たく細長い髪の毛状の結晶がランダムに積層されるパクリタキセル結晶層であって、前記結晶の長軸は一部が曲線状に湾曲した部分が存在し、同一結晶面に他の形状の結晶が混在しないパクリタキセル結晶層を有するバルーン。
【請求項４】
前記パクリタキセル結晶の表面が、さらに非晶質（アモルファス）膜で覆われている請求項３に記載のパクリタキセル結晶層を有するバルーン。
【請求項５】
前記パクリタキセル結晶層は基材表面に規則性を持って配置されたパクリタキセルの結晶粒子、および前記結晶粒子の間に不規則に配置された、賦形剤からなる賦形剤粒子を含み、前記賦形剤の分子量はパクリタキセルの分子量よりも小さく、前記基材の所定の面積あたり前記賦形剤粒子が占める割合は前記パクリタキセル結晶粒子が占める割合に対して少なく、前記賦形剤粒子はマトリクスを形成しない、請求項１ないし４のいずれか１項に記載のパクリタキセル結晶層を有するバルーン。
【請求項６】
バルーン基材表面に、パクリタキセルを含むコーティング溶液を塗布乾燥した、パクリタキセルの長軸を有する各々独立した複数の長尺体を含む形態型を有するパクリタキセル結晶層を有し、バルーンで処置した血管の２８日後の面積狭窄率が２０．６％以下（標準偏差５．９）であり、市販の薬剤溶出バルーンよりも良好な狭窄抑制効果を有するパクリタキセル結晶層を有するバルーン。
【請求項７】
医療機器の表面に、請求項１ないし６のいずれか１項に記載のパクリタキセル結晶層を備え、体内送達時は縮径して送達され、局所で拡径して前記パクリタキセル結晶層からパクリタキセル薬剤を放出する医療機器。
【請求項８】
請求項７に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、前記医療機器に備えられた拡張可能部分を径方向に拡張するステップと、前記拡張可能部分が有する前記パクリタキセル結晶層を前記管腔に作用させるステップとを有するパクリタキセル薬剤の送達方法。
【請求項９】
バルーン基材表面に、パクリタキセルと、複数種の溶媒と賦形剤とを含むコーティング溶液を、拡張したバルーン表面を回転させて、コーティング溶液をデスペンシング部材の先端開口の側面がバルーン表面に接触するように供給し、該溶液の溶媒がゆっくり揮発して、パクリタキセルの結晶形態を形成する、パクリタキセル結晶層を有するバルーンの製造方法。