(57)【要約】      （修正有）【課題】小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための小児の剤形の提供。【解決手段】頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与すること。また、小児の肝疾患の処置における使用、血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを減少させることでの使用、そう痒症の処置における使用、肝酵素またはビリルビンを減少させることでの使用のための前記小児の剤形が提供され、その使用は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む治療上有効な量の小児製剤を、それを必要としている個体に非全身に投与することを含む。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物を、小児患者に非全身に投与する工程を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、そう痒症の処置に使用するための組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物を、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児患者に非全身に投与する工程を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３】
頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の高胆汁血症の処置に使用するための組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物を、小児患者に非全身に投与する工程を含むことを特徴とする組成物。
【請求項４】
頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児患者において血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルを減少させることに使用するための組成物であって、
該減少が、治療上有効な量の組成物を、患者に非全身に投与する工程を含むことを特徴とする組成物。
【請求項５】
組成物は、患者における血清胆汁酸または肝胆汁酸のレベルの少なくとも２０％を減少させることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
組成物は、黄色腫、血清リポタンパク質Ｘ、肝酵素、ビリルビン、腸内の胆汁酸／塩、または肝細胞の構造に対する壊死及び／又は損傷を減少させることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
組成物は、小児の剤形であることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
小児の剤形は、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液としての再構成のための粉末剤、分散性／発泡性の錠剤、咀嚼錠、グミキャンディー、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口の熨斗、口腔内崩壊錠、小袋、軟ゼラチンカプセル剤、および散布する経口用粉末剤または果粒剤から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
ＡＳＢＴＩの投与量は、１０μｇ／ｋｇ／日と３００μｇ／ｋｇ／日の間であることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
ＡＳＢＴＩの投与量は、１４μｇ／ｋｇ／日から２８０μｇ／ｋｇ／日までの任意の投与量であることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
ＡＳＢＴＩの投与量は、１４μｇ／ｋｇ／日から１４０μｇ／ｋｇ／日までの任意の投与量であることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
投与量は、ＡＳＢＴＩの０．１から２０ｍｇの間を包含することを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、ＰＦＩＣ３型、アラジール症候群、デュビン‐ジョンソン症候群、胆道閉鎖症、Ｋａｓａｉ手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞症、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝臓損傷、小児の原発性硬化性、ＭＲＰ２脱落症候群、新生児の硬化性胆管炎、小児の閉塞性胆汁うっ滞症、小児の非閉塞性胆汁うっ滞症、小児の肝外胆汁うっ滞症、小児の肝内胆汁うっ滞症、小児の一次性肝内胆汁うっ滞症、小児の第２の肝内胆汁うっ滞症、良性の再発性肝内胆汁うっ滞症（ＢＲＩＣ）、ＢＲＩＣ１型、ＢＲＩＣ２型、ＢＲＩＣ３型、非経口完全栄養に関連する胆汁うっ滞症、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞症、シュタウファー症候群、薬物に関連する胆汁うっ滞症、感染に関連する胆汁うっ滞症、あるいは胆石症であることを特徴とする、請求項１乃至１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、肝硬変症、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の増加した血清濃度、胆汁酸の増加した肝臓濃度、ビリルビンの増加した血清濃度、肝細胞損傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞の壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、食欲低下、妙な匂い、暗色尿、軽度の便通、脂肪便症、成長障害、および腎不全から選択される１つ以上の症状によって特徴付けられることを特徴とする、請求項１乃至１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
小児患者は、６か月から１２歳の間であることを特徴とする、請求項１乃至１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
ＡＳＢＴＩの１０％未満は、全身に吸収されることを特徴とする、請求項１乃至１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり：
【化１】
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式中：
ｑは、１から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１以上の置換基によって置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素と共に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここでＲ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり；または、
Ｒ３およびＲ４は共に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここでＲ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され：
ここで：
Ａ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し、および、
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３およびＲ１４は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から独立して選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共に、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され、および、
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＣ（Ｏ）Ｍによってさらに置換され、
ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ３１が選択され：
ここでＲ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここでアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Ｒｘでは、１以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって随意に交換され、
ここで前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物では、１以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＰ（Ｏ）Ｒ９によって随意に交換され；
ここで四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１以上の基によって随意に置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではなく；
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみが、Ｈであり；
ｑ＝１およびＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを条件とする、ことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ｑは、１であり；
ｎは、２であり；
Ｒｘは、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり、およびＲ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり、およびＲ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択され；
ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され：
ここでＡ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し、および、
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
ここでＲ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から独立して選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共にあり、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；
あるいは、化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、ことを特徴とする、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物：
【化２】
2018030854.tif 000072
【請求項２０】
式ＩＩの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物：
【化３】
2018030854.tif 000073
【請求項２１】
式ＩＩの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項１７に記載の組成物：
【化４】
2018030854.tif 000074
【請求項２２】
ＡＳＢＴＩは、以下の式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体であり：
【化５】
2018030854.tif 000075
式中：
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジル、または随意に置換したフェニルまたは―Ｌｚ−Ｋｚであり；ここで、ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ３１は、以下から選択され；
【化６】
2018030854.tif 000076
式中、ｐは、１−４の整数であり、ｎは、０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、連結し、以下の基を形成し；
【化７】
2018030854.tif 000077
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義される通りであり、およびｍは、１または２であり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される、ことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
式Ｉの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項２２に記載の組成物：
【化８】
2018030854.tif 000078
【請求項２４】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩＩの化合物、またその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【化９】
2018030854.tif 000079
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；またはＲ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、Ｒ８によって随意に置換される３−８−員環を形成し；
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；または共に得られるＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、ここで、
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで各ｍは、独立して、０−２であり；
ｎは、０−７であり；
Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが、―Ｌ−Ｋであることを条件とする、ことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＶの化合物、またはその塩であり：
【化１０】
2018030854.tif 000080
式中、
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは随意に置換したフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は：
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは、１−４の整数であり、
ｎは、０−３の整数であり、および
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、以下の式の基であり：
【化１１】
2018030854.tif 000081
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換され、
ここでアルキル基は、１以上のヒドロキシル基によって置換され；
Ｒ１６は、−−ＣＯＯＨ、−−ＣＨ２−−ＯＨ、−−ＣＨ２−−Ｏ−アセチル、−−ＣＯＯＭｅ、または−−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または−−ＮＨ−−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−−ＮＨ−−または−−Ｏ−−であり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
ＡＳＢＴＩは、以下の式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上に形成されたインビボでの加水分解性のエステルまたはアミドであり：
【化１２】
2018030854.tif 000082
式中：
Ｒｖは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう１つは、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここでａは、０乃至２であり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＡ）の基であり：
【化１３】
2018030854.tif 000083
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここでＲ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、１以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここでＲａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここでＲ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１０は、以下の式（ＶＢ）の基であり：
【化１４】
2018030854.tif 000084
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここでＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここでＲ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１４は、以下の式（ＶＣ）の基であり：
【化１５】
2018030854.tif 000085
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここでＲ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基によって炭素上で随意に置換され；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付けられている窒素と共に、ヘテロシクリルを形成し；ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換され；
ｍは、１−３であり；ここでＲ７の値は、同じであるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、独立して、１以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され；ここでＲ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択され；および、
ここで「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、完全に不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロアリールは、別段の定めがない限り、炭素または窒素に結合しており；
ここで「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロシクリルは、別段の定めがない限り、炭素または窒素に結合しており、ここで、−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）−基によって交換され、および環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するために随意に酸化され；および、
ここで「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）基によって交換される、ことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
式Ｖの化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボでの加水分解性のエステル、または利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボでの加水分解性のアミドであり：
【化１６】
2018030854.tif 000086
式中：
ＲｖおよびＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびもう１つは、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲｘおよびＲｙの１つは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびもう１つは、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）の基であり：
【化１７】
2018030854.tif 000087
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここでＲ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、１以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここでＲａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここでＲ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１０は、以下の式（ＶＩＢ）の基であり：
【化１８】
2018030854.tif 000088
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここでＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここでＲ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１４は、以下の式（ＶＩＣ）の基であり：
【化１９】
2018030854.tif 000089
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここでＲ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基によって炭素上で随意に置換され；
ｎは、１−３であり；ここでＲ７の値は、同じであるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され；ここでＲ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択される、ことを特徴とする、請求項１乃至１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
式ＶＩの化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
組成物は、胆汁酸の捕捉剤または結合剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１乃至２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
非全身に吸収された頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩の小児用量を含む、小児の剤形。
【請求項３２】
小児の剤形は、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液としての再構成のための粉末剤、分散性／発泡性の錠剤、咀嚼錠、グミキャンディー、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口の熨斗、口腔内崩壊錠、小袋、軟ゼラチンカプセル剤、および散布する経口用粉末剤または果粒剤から選択されることを特徴とする、請求項３１に記載の小児の剤形。
【請求項３３】
ＡＳＢＴＩの投与量は、１０μｇ／ｋｇ／日と３００μｇ／ｋｇ／日の間であることを特徴とする、請求項３１または３２に記載の小児の剤形。
【請求項３４】
ＡＳＢＴＩの投与量は、１４μｇ／ｋｇ／日から２８０μｇ／ｋｇ／日までの任意の投与量であることを特徴とする、請求項３１または３２に記載の小児の剤形。
【請求項３５】
ＡＳＢＴＩの投与量は、１４μｇ／ｋｇ／日から１４０μｇ／ｋｇ／日までの任意の投与量であることを特徴とする、請求項３１または３２に記載の小児の剤形。
【請求項３６】
投与量は、ＡＳＢＴＩの０．１から２０ｍｇの間を包含することを特徴とする、請求項３１または３２に記載の小児の剤形。
【請求項３７】
ＡＳＢＴＩの１０％未満は、全身に吸収されることを特徴とする、請求項３１乃至３６のいずれかに記載の小児の剤形。
【請求項３８】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり：
【化２０】
2018030854.tif 000090
式中：
ｑは、１から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１以上の置換基によって置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素と共に、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり；または、
Ｒ３およびＲ４は共に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここでＲ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され：
ここで：
Ａ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し、および、
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から独立して選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共に、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；および、
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＣ（Ｏ）Ｍによってさらに置換され、
ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ３１が選択され：
ここでＲ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここでアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Ｒｘでは、１以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって随意に交換され、
ここで前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物では、１以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＰ（Ｏ）Ｒ９によって随意に交換され；
ここで四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１以上の基によって随意に置換され、
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではなく；
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみが、Ｈであり；
ｑ＝１およびＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを条件とする、ことを特徴とする、請求項３１乃至３７いずれに記載の小児の剤形。
【請求項３９】
ｑは、１であり；
ｎは、２であり；
Ｒｘは、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈであり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり、およびＲ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり、およびＲ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択され；
ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され：
ここでＡ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し、
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
ここでＲ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から独立して選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；
あるいは、化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグである、ことを特徴とする、請求項３８に記載の小児の剤形。
【請求項４０】
式ＩＩの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項３８に記載の小児の剤形。
【化２１】
2018030854.tif 000091
【請求項４１】
式ＩＩの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項３８に記載の小児の剤形。
【化２２】
2018030854.tif 000092
【請求項４２】
式ＩＩの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項３８に記載の小児の剤形。
【化２３】
2018030854.tif 000093
【請求項４３】
ＡＳＢＴＩは、以下の式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体であり：
【化２４】
2018030854.tif 000094
式中：
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジル、または随意に置換したフェニルまたは―Ｌｚ−Ｋｚであり；ここで、ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ３１は、以下から選択され；
【化２５】
2018030854.tif 000095
式中、ｐは、１−４の整数であり、ｎは、０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、連結され、以下の基を形成し；
【化２６】
2018030854.tif 000096
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、上に定義される通りであり、およびｍは、１または２であり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−６アルキルである、ことを特徴とする、請求項３１乃至３７のいずれかに記載の小児の剤形。
【請求項４４】
式Ｉの化合物は、以下であることを特徴とする、請求項４３に記載の小児の剤形：
【化２７】
2018030854.tif 000097
【請求項４５】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【化２８】
2018030854.tif 000098
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；またはＲ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、Ｒ８によって随意に置換される３−８−員環を形成し；
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；または共に得られるＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、ここで、
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで各ｍは、独立して、０−２であり；
ｎは、０−７であり；
Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが、―Ｌ−Ｋであることを条件とする、ことを特徴とする、請求項３１乃至３７のいずれかに記載の小児の剤形。
【請求項４６】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＶの化合物、およびその塩であり：
【化２９】
2018030854.tif 000099
式中、
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、水素、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは随意に置換したフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は：
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは、１−４の整数であり、
ｎは、０−３の整数であり、および
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、以下の式の基であり：
【化３０】
2018030854.tif 000100
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換され、
ここでアルキル基は、１以上のヒドロキシル基によって置換され；
Ｒ１６は、−−ＣＯＯＨ、−−ＣＨ２−−ＯＨ、−−ＣＨ２−−Ｏ−アセチル、−−ＣＯＯＭｅ、または−−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または−−ＮＨ−−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−−ＮＨ−−または−−Ｏ−−であり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、ことを特徴とする、請求項３１乃至３７のいずれかに記載の小児の剤形。
【請求項４７】
ＡＳＢＴＩは、以下の式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上に形成されたインビボでの加水分解性のエステルまたはアミドであり：
【化３１】
2018030854.tif 000101
式中：
Ｒｖは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう１つは、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここでａは、０乃至２であり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＡ）の基であり：
【化３２】
2018030854.tif 000102
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここでＲ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、１以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここでＲａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここでＲ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１０は、以下の式（ＶＢ）の基であり：
【化３３】
2018030854.tif 000103
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここでＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここでＲ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１４は、以下の式（ＶＣ）の基であり：
【化３４】
2018030854.tif 000104
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここでＲ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基によって炭素上で随意に置換され；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付けられている窒素と共に、ヘテロシクリルを形成し；ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換され；
ｍは、１−３であり；ここでＲ７の値は、同じであるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、独立して、１以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され；ここでＲ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択され；および、
ここで「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、完全に不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロアリールは、別段の定めがない限り、炭素または窒素に結合しており；
ここで「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロシクリルは、別段の定めがない限り、炭素または窒素に結合しており、ここで、−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）−基によって交換され、および環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するために随意に酸化され；および、
ここで「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）基によって交換される、ことを特徴とする、請求項３１乃至３７のいずれかに記載の小児の剤形。
【請求項４８】
式Ｖの化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする、請求項４７に記載の小児の剤形。
【請求項４９】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボでの加水分解性のエステル、または利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボでの加水分解性のアミドであり：
【化３５】
2018030854.tif 000105
式中：
ＲｖおよびＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびもう１つは、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲｘおよびＲｙの１つは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびもう１つは、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）の基であり：
【化３６】
2018030854.tif 000106
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここでＲ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、１以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここでＲａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここでＲ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１０は、以下の式（ＶＩＢ）の基であり：
【化３７】
2018030854.tif 000107
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここでＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここでＲ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１４は、以下の式（ＶＩＣ）の基であり：
【化３８】
2018030854.tif 000108
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；およびＲ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここでＲ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基によって炭素上で随意に置換され；
ｎは、１−３であり；ここでＲ７の値は、同じであるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ｎＲ３６−から独立して選択され；ここでＲ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択される、ことを特徴とする、請求項３１乃至３７のいずれかに記載の小児の剤形。
【請求項５０】
式ＶＩの化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、ことを特徴とする、請求項４９に記載の小児の剤形。
【請求項５１】
組成物は、胆汁酸の捕捉剤または結合剤をさらに含むことを特徴とする、請求項３１乃至５０のいずれかに記載の小児の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１１年１０月２８日に出願の、米国仮特許出願第６１／５３３，０９４号、２０１２年３月６日出願の、米国仮特許出願第６１／６０７，４８７号、２０１２年３月６日出願の、米国仮特許出願第６１／６０７，５０３号の利益を主張し、これらは、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、少数の割合の子供に影響を与えないが、治療には、結果的に、毎年かなりの医療費がかかる。現在、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の多くは、肝移植および外科手術などの、侵襲性の且つ費用のかかる処置を必要とする。小児の個体群に適している、有効で、非侵襲性の処置は、利用可能ではない。
【０００３】
子供の治療上のニーズは、子供において薬剤に関する特有の研究を必要とするために、成人の治療上のニーズとは十分に異なることがよく理解され、受け入れられる。例えば、薬剤の固体剤形の経口投与は、ほとんどの成人患者にとって痛みがなく簡素であるが、小児の患者集団にとって、成人のために作り出された経口の固体剤形を呑み込むことは、問題になりかねない。さらに、固形製剤中で使用される薬物には、しばしば、不快味が伴う。より重要なことに、胆汁うっ滞性肝疾患を標的とする成人の薬剤の経口投与は、結果的に、下痢および腸の不快感などの、副作用をもたらし得る。そのような問題は、安全のリスクを高め、コンプライアンスに影響を与える。小児の胆汁うっ滞性肝疾患のための小児の薬剤の有効且つ許容可能な形態が必要とされる。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患または小児の胆汁うっ滞を処置または改善するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において。本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０００５】
特定の実施形態において、本明細書には、小児の剤形が提供され、該剤形は、小児用量の非全身に吸収された頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の剤形が提供され、該剤形は、本明細書に記載される、任意の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の剤形が提供され、該剤形は、本明細書に記載される、任意の非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩および第２薬剤を含む。
【０００６】
本明細書には、そう痒症を処置するか改善するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０００７】
本明細書には、小児の高胆汁血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｍｉａ）を処置または改善するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、小児の高胆汁血症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、小児の高胆汁血症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、小児の高胆汁血症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、小児の高胆汁血症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０００８】
本明細書には、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸レベルまたは濃度、あるいは肝胆汁酸レベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含、治療上有効な量の組成物を、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸または肝胆汁酸を減少させるための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸レベルまたは濃度、あるいは肝胆汁酸レベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸または肝胆汁酸を減少させるための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０００９】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前のレベル、または対照被験体と比較して、血清または肝胆汁酸のレベルを、少なくとも５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸のレベルを少なくとも３０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸のレベルを少なくとも２５％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸のレベルを少なくとも２０％低下させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸のレベルを少なくとも１５％低下させる。
【００１０】
本明細書には、黄色腫症を処置または改善するための治療上の組成物および方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、黄色腫症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００１１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Ｘのレベルまたは濃度を低下させる組成物および方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたは薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、黄色腫症に苦しむ小児の患者に非全身に投与す工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Ｘを減少させるための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Ｘのレベルまたは濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、黄色腫症に苦しむ小児の患者に非全身に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、血清リポタンパク質Ｘを減少させるための方法が提供され、該方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【００１２】
特定の実施形態において、本明細書には、必要とする個体において、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、またはアルカリフォスファターゼ、ＡＬＴおよびＡＳＴなどの、肝酵素の血清レベルを低下させるための組成物および方法が記載され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたは薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の組成物を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の組成物を投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書には、必要とする個体において、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ、またはアルカリフォスファターゼ、ＡＬＴおよびＡＳＴなどの、肝酵素（ＧＧＴ）の血清レベルを低下させるための方法が記載され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、方法は、非全身に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、治療上有効な量の小児の剤形を投与する工程を含む。
【００１３】
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＡＳＢＴまたは任意の回復させる（ｒｅｃｕｐｅｒａｔｉｖｅ）胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管における胆汁酸塩の再循環を減少または阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内の（ｉｎｔｒａｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）胆汁酸／塩を減少させるか、または腸または肝細胞の構造に対する壊死及び／又は損傷を減少させる。
【００１４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、胆汁酸／塩の腔内の濃度を増加させることによって、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善し、胆汁酸／塩は、その後、糞便内で分泌され、それによって、必要とする個体において全体的な胆汁酸および血清胆汁酸または肝胆汁酸の負荷を減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法による増加する腔内の胆汁酸濃度は、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性肝疾患によって損傷した個体の肝臓及び／又は腸の完全性の保護及び／又は制御を提供する。
【００１５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、必要としている個体において、腔内の濃度を増加させることによって及び／又は胆汁酸／塩の血清濃度、または肝臓の濃度を減少させることによって、そう痒症を処置または改善する、特定の実施形態では、本明細書に記載される方法による増加する腔内の胆汁酸濃度は、胆汁うっ滞性肝疾患によって損傷した個体の肝臓及び／又は腸の完全性の保護及び／又は制御を提供する。
【００１６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、必要としている個体において胆汁酸／塩の腔内の濃度を増加させることによって、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させる。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法による増加する腔内の胆汁酸濃度は、胆汁うっ滞性肝疾患によって損傷した個体の肝臓及び／又は腸の完全性の保護及び／又は制御を提供する。
【００１７】
特定の実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤の小児の剤形を含み、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に投与するのに適している。
【００１８】
特定の実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者においてそう痒症の処置に使用するための、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、そう痒症の処置に使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤の小児の剤形を含み、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に投与するのに適している。
【００１９】
特定の実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ小児の患者において血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させることに使用するための、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、ここで、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させることに使用するための医薬組成物が提供され、ここで、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤の小児の剤形を含み、ＡＳＢＴＩは、非全身に吸収されるか、または非全身に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に投与するのに適している。
【００２０】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、最小限に吸収されるか、または最小限に吸収されるように製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児の剤形は、必要としている個体の遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に非全身に投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の回腸、結腸または直腸に非全身に投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満または１％未満は、全身に吸収される。好ましい実施形態では、ＡＳＢＴＩの１０％未満は、全身に吸収される。別の好ましい実施形態では、ＡＳＢＴＩの５％未満は、全身に吸収される。別の好ましい実施形態では、ＡＳＢＴＩの１％未満は、全身に吸収される。
【００２１】
１つの態様では、本明細書には、必要としている個体において小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身に投与する工程を含む。１つの態様において、本明細書には、必要としている個体においてそう痒症を処置するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身に投与する工程を含む。１つの態様において、本明細書には、必要としている個体において血清胆汁酸の濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、空腸、回腸、結腸、または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、回腸、結腸、または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、空腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は、回腸である。
【００２２】
特定の実施形態では、小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、ＰＦＩＣ３型、アラジール症候群、デュビン‐ジョンソン症候群、胆道閉鎖症、Ｋａｓａｉ手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞症、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝臓損傷、小児の原発性硬化性胆管炎、ＭＲＰ２脱落症候群、新生児の硬化性胆管炎、小児の閉塞性胆汁うっ滞症、小児の非閉塞性胆汁うっ滞症、小児の肝外胆汁うっ滞症、小児の肝内胆汁うっ滞症、小児の一次性肝内胆汁うっ滞、小児の第２の肝内胆汁うっ滞、良性の再発性肝内胆汁うっ滞症（ＢＲＩＣ）、ＢＲＩＰ１型、ＢＲＩＣ２型、ＢＲＩＣ３型、非経口完全栄養に関連する胆汁うっ滞症、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞症、シュタウファー症候群、薬物に関連する胆汁うっ滞症、感染に関連する胆汁うっ滞症、あるいは胆石症である。幾つかの実施形態では、小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、本明細書に記載される肝疾患の小児の形態である。
【００２３】
特定の実施形態では、小児の胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、肝硬変症、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の増加した血清濃度、胆汁酸の増加した肝臓濃度、ビリルビンの増加した血清濃度、肝細胞損傷、肝臓瘢痕化、肝不全、肝肥大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞の壊死、巨大細胞形成、肝細胞癌、胃腸出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲不振、食欲低下、妙な匂い、暗色尿、軽度の便通、脂肪便症、成長障害、及び／又は腎不全、から選択された１つ以上の症状を特徴とする
【００２４】
特定の実施形態では、小児患者は、新生児、早産児、幼児、よちよち歩きの幼児、未就学児童、学齢児童、思春期前の児童、思春期後の児童、青年期の児童、または１８歳未満のティーンエイジャーである。幾つかの実施形態では、小児患者は、新生児、早産児、幼児、よちよち歩きの幼児、未就学児童、または学齢児童である。幾つかの実施形態では、小児患者は、新生児、早産児、幼児、よちよち歩きの幼児、または未就学児童である。幾つかの実施形態では、小児患者は、新生児、早産児、幼児、またはよちよち歩きの幼児である。幾つかの実施形態では、小児患者は、新生児、早産児、または幼児である。幾つかの実施形態では、小児患者は、新生児である。幾つかの実施形態では、小児患者は、幼児である。幾つかの実施形態では、小児患者は、よちよち歩きの幼児である。
【００２５】
特定の実施形態では、個体は、２歳未満の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、０乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、１乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、２乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、３乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、４乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、６乃至１８か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、１８乃至２４か月の年齢の幼児である。幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、６乃至１２か月の年齢の幼児である。幾つかの例では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれかに関して、個体は、約２乃至約１０歳の子供である。幾つかの例では、個体は、約１０歳未満である。幾つかの例では、個体は、約１０乃至約１７歳である。
【００２６】
幾つかの場合では、本明細書に記載される、方法及び／又は組成物のいずれに関しても、個体は、６か月から１２歳の年齢間で子供である。
【００２７】
本明細書には、特定の実施形態において、小児の胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置のための、または血清胆汁酸の濃度を低下させるための、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）またはその薬学的に許容可能な塩、または任意の回復させる胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を使用する治療方法および組成物が提供される。特定の例では、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管における胆汁酸塩の再循環を減少させる又は阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内の胆汁酸／塩、及び／又は小児の胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた回腸または肝細胞の構造に対する損傷を減少させる、及び／又は腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性の化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身に送達された全身性の化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、全身性の化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載される胆汁輸送阻害剤は、腸のＬ細胞による腸内分泌ペプチドの分泌を増強する。
【００２８】
上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＶＩまたは式ＶＩＤの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体において腸内分泌ペプチドまたはホルモンのレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００３０】
幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体において腸内分泌ペプチドまたはホルモンのレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体において腸内分泌ペプチドまたはホルモンのレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００３２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体において腸内分泌ペプチドまたはホルモンのレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体において腸内分泌ペプチドまたはホルモンのレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、そう痒症を処置または改善するための方法が提供され、該方法は、式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体において腸内分泌ペプチドまたはホルモンのレベルを増加させるための方法が提供され、該方法は、式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させるための方法が提供され、該方法は、式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む。
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、個体の胃腸管において胆汁酸／塩の再循環を阻害する、本明細書に記載される任意の化合物である。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；（「化合物１００Ａ」）または任意のその他の塩またはアナログである。特定の前述の実施形態のいずれかでは、ＡＳＢＴＩは、１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩（「化合物１００Ｂ」）または任意のその他の塩またはアナログである。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミド−ジカルボンイミド酸ジアミド（「化合物１００Ｃ」）または任意のその塩またはアナログである。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、限定されないが、ＳＤ−５６１３、Ａ−３３０９、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＡＲ−５４８３０４、ＢＡＲＩ−１７４１、ＨＭＲ−１４５３、ＴＡ−７５５２、Ｒ−１４６２２４、またはＳＣ−４３５を含む、任意の市販のＡＳＢＴＩである。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−）（テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル）｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝���ルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；またはそれらの薬学的に許容可能な塩；１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール；あるいはカリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）硫酸塩エタノール付加物（ｓｕｌｐｈａｔｅ ｅｔｈＡｎｏｌａｔｅ），水和物。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、２６４Ｗ９４（Ｇｌａｘｏ）、ＳＣ−４３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＤ−５６１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＡ３３０９（ＡｓｔｒＡ−Ｚｅｎｅｃａ）である。
【００３５】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、ウルソジオール、ＵＤＣＡ、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄａｍｉｎｅ））、リファンピン、ナロキソン（ｎａｌａｘｏｎｅ）、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、ＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、またはＫから選択される第２薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、および樹脂または胆汁酸またはそのアナログを吸収するための捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）と投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、減少した毒性を有する胆汁酸または塩、またはウルソジオール、またはノルウルソジオール（ｎｏｒｕｒｓｏｄｉｏｌ）、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、またはタウロウルソデオキシコール酸などの、親水性の胆汁酸から選択された第２薬剤を投与する工程を含む。
【００３６】
特定の実施形態では、本明細書には、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液としての再構成のための粉末剤、分散性／発泡性の錠剤、咀嚼錠、グミキャンディー、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口のストリップ（ｏｒａｌ ｔｈｉｎ ｓｔｒｉｐｓ）、口腔内崩壊錠、小袋、軟ゼラチンカプセル剤、および散布する経口用粉末剤（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｏｒａｌ ｐｏｗｄｅｒ）または果粒剤などの、小児の剤形が提供される。
【００３７】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１μｇ／ｋｇ／日と約１０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約５μｇ／ｋｇ／日と約１ｍｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約３００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約２８０μｇ／ｋｇ／日の任意の用量である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約１４０μｇ／ｋｇ／日の任意の用量である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約５μｇ／ｋｇ／日と約２００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約２００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１７５μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１５０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約２５μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約５０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約７０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、２０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、３０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、３５μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、４０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、５０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、６０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、７０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、８０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、９０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１００μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１１０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１２０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１３０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１４０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１５０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１７５μｇ／ｋｇ／日である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、１４μｇ／ｋｇ／日と１４０μｇ／ｋｇ／日の間、または１４μｇ／ｋｇ／日と２８０μｇ／ｋｇ／日の間のＡＳＢＴＩの小児用量が提供される。
【００３９】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約０．５ｍｇ／日と約４０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約０．５ｍｇ／日と約３０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１ｍｇ／日と約２０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１ｍｇ／日と約１０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、約１ｍｇ／日と約５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と４．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と４ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と３．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と３ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と２．５ｍｇ／日の間にある。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と２ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と１．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日と１ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日と４．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日と４ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日と３．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日と３ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日と２．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日と２ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、０．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、２ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、２．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、３ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、３．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、４ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、４．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される小児用量は、投与される合計の組成物の用量である。
【００４０】
幾つかの実施形態では、小児剤形は、０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、小児剤形は、１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、小児剤形は、２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、小児剤形は、５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、小児剤形は、１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、小児剤形は、２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。
【００４１】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１日１回（ｑ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、午前中に１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、正午に１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、夕方または夜に１日１回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）を与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、午前中と正午に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、午前中と夕方に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、午前中と夜に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、正午および夕方に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、正午および夜に、１日２回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１日３回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、１日４回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は１日４回（ｑ．ｉ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、４時間ごとに与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、４時間ごとに（ｑ．ｑ．ｈ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、一日おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は一日おきに（ｑ．ｏ．ｄ）与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、週３回与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの小児用量は、週３回（ｔ．ｉ．ｗ）与えられる。
【００４２】
本明細書の特定の実施形態には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置に使用するための、または治療上有効な量のＡＳＢＴＩ、またはその薬学的に許容可能な塩、および担体を含む、血清胆汁酸の濃度を低下させるための、方法および剤形（例えば、経口または直腸の剤形）が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩ、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に経口投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩ、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に経口投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ、またはその塩は、最小限に吸収されたＡＳＢＴＩである。具体的な実施形態では、剤形は、腸溶性の製剤、回腸−ｐＨ感受性の放出製剤、あるいは坐剤または他の適切な形態である。
【００４３】
幾つかの実施形態では、小児の胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置に使用するための、または血清胆汁酸の濃度を低下するための組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、吸収阻害剤を含む。幾つかの場合では、吸収阻害剤は、粘膜付着性薬剤（例えば、粘膜付着性ポリマー）である。特定の実施形態では、粘膜付着性薬剤は、メチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせから選択される幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、吸収阻害剤に共有結合される。特定の実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。幾つかの実施形態では、上に記載される、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性肝疾患、またはたそう痒症の処置に使用するための組成物は、担体を含む。特定の実施形態では、担体は、直腸で適切な担体である。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、坐剤、浣腸溶液、直腸の泡、または直腸のゲル剤として製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、経口で適切な担体を含む。
【００４４】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む小児の剤形は、経口で投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、個体の遠位の回腸、結腸及び／又は直腸にＡＳＢＴＩを送達する回腸−ｐＨ感受性の放出製剤として投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、腸溶コーティングされた製剤として投与される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩの経口送達は、当該技術分野に周知のように、任意の数の機構によって胃腸管に薬物の遅延した又は持続した送達を提供するための製剤を含むことができる。これらは、限定されないが、小腸の変化するｐＨに基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセル剤の遅い浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での保持、胃管の粘膜内層に対する剤形の生物接着、または剤形からの活性薬物の酵素放出を含む。意図した効果は、活性薬物の分子が、剤形の操作によって作用部位（回腸）に送達される時間を延長することである。したがって、腸溶コーティングされた放出製剤および腸溶コーティングされた制御放出製剤は、本発明の範囲内にある。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルの陰イオン性ポリマーを含む。
【００４５】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物はさらに、胃腸の副作用を低減するための、胆汁酸の捕捉剤または結合剤の投与を含む。幾つかの実施形態では、方法は、不安定な胆汁酸の捕捉剤を投与する工程を含み、ここで、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、少なくとも１つの胆汁酸に対して個体の結腸または直腸中に低い親和性を有している。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ヒトの結腸または直腸中で胆汁酸を放出する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、糞便における分泌または除去のために胆汁酸を隔離しない。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸の捕捉剤は、非全身性の不安定な胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、非全身性の不安定な胆汁酸の捕捉剤は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％未満、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ポリ陽イオン性ポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、１以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１以上のアルケニル−アミン残基；コレスチラミン、コレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）またはコレセベラム（ｃｈｏｌｅｓｅｖｅｌａｍ）、またはそれらの組み合わせ、を含むポリマーまたはコポリマーである。
【００４６】
上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む小児の剤形は、食物の摂取前に投与される。上に記載される方法の幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む小児の剤形は、食物の摂取とともに又はその後に投与される。
【００４７】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、小児の胆汁うっ滞性肝疾患、そう痒症、または高まった血清胆汁酸のレベルまたは濃度を有する個体において、ビタミン、特に脂溶性ビタミンの減少した消化を補うためのビタミン補填剤の投与を含む。幾つかの実施形態では、ビタミン補填剤は、脂溶性ビタミンを含む。幾つかの実施形態では、脂溶性ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、またはＫである。
【００４８】
幾つかの場合では、上に記載される方法のいずれかに関して、ＡＳＢＴＩの投与は、必要としている個体において腸内の胆汁酸／塩を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、必要としている個体の回腸上皮細胞において胆汁酸／塩の蓄積を減少させる。幾つかの場合では、上に記載される方法のいずれかに関して、ＡＳＢＴＩの投与は、必要としている個体の腸管腔から回腸上皮細胞への胆汁酸／塩の輸送を阻害する。幾つかの場合では、上に記載される方法のいずれかに関して、ＡＳＢＴＩの投与は、必要としている個体において回腸管腔の胆汁酸／塩を増加させる。幾つかの場合では、上に記載される方法のいずれかに関して、ＡＳＢＴＩの投与は、必要としている個体において小児の胆汁うっ滞性肝疾患あるいは高まった血清または肝胆汁酸の濃度に関係する、腸（例えば、回腸細胞）、肝細胞（例えば、肝細胞）の構造に対する損傷を減少させる。幾つかの場合では、上に記載される方法のいずれかに関して、ＡＳＢＴＩの投与は、胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体において胆汁うっ滞によって及び／又は胆汁うっ滞性肝疾患によって損傷した、腸の内層または肝細胞を再生成する。
【００４９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩおよびウルソジオールの組み合わせを含む、治療上有効な量の小児の剤形を、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩおよび樹脂または胆汁酸を吸収するための捕捉剤の治療上有効な量の組み合わせを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、ウルソジオール、ＵＤＣＡ、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン）、リファンピン、ナロキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、ＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、ＥまたはＫ、から成る群から選択される１以上の薬剤を、随意に、ポリエチレングリコール、亜鉛、樹脂または胆汁酸を吸収するための捕捉剤と組み合わせて投与される。
【００５０】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、部分的胆汁外瘻術（ＰＥＢＤ）の治療を含む。
【００５１】
本明細書の幾つかの実施形態には、本明細書に記載される任意の組成物（例えば、直腸投与用に製剤された医薬組成物）および直腸または結腸内の局所送達用のデバイスを含むキットが提供される。特定の実施形態では、デバイスは、シリンジ、バッグ、または加圧容器である。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、糞便における２６４Ｗ９４の用量依存的に増加した胆汁酸の経口投与を示す。糞便の胆汁酸濃度は、ビヒクルで処置されたラットと比較したときに、０．１７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０によって６．５倍まで高められた。糞便のＮＥＦＡも、２６４Ｗ９４で処置されたラットにおいてわずかに増加した。血漿胆汁酸の濃度は、２６４Ｗ９４で処置されたラットにおいて用量依存的に減少した。
【図２】図２は、漸増用量のＳＣ−４３５およびＬＵＭ００２の投与後のＺＤＦラットの血漿胆汁酸のレベルを示す。雄のＺＤＦラット（ｎ＝４）は、２週間１日２回、経口の胃管栄養法によって、ビヒクル、ＳＣ−４３５（１、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）またはＬＵＭ００２（０．３、１、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ）を投与された。血漿胆汁酸のレベルは、第２週の終わりに決定された。データは、平均値±ＳＥＭとして表わされる。
【図３】図３は、無作為化、二重盲検、プラセボ比較の試験における、漸増する複数回の経口量のＬＵＭ００１の投与後の健康な被験体の血清胆汁酸（ＳＢＡ）の分析を示す。グラフには、０．５（ｎ＝１６）、１．０（ｎ＝８）、２．５（ｎ＝８）、５．０（ｎ＝８）および１０（ｎ＝８）ｍｇの投与群からのデータが示される。１日目に、朝食の約３０分前および約３０分後に、および昼食および夕食の約３０分後に、ベースラインＳＢＡのために、血液が採取された。１４日目にサンプルが得られた。
【図４】図４は、無作為化、二重盲検、プラセボ比較の試験における、漸増する複数回の経口量のＬＵＭ００１の投与後の健康な被験体の糞便の胆汁酸の分析を示す。糞便のサンプルは、９日目から１４日目に、および２３日目から２８日目に、用量滴定パネル、２．５（２）および５ｍｇ（２）以外のすべてのパネルのために集められた。
【図５】図５は、１２歳未満の子供における空腹時の血清胆汁酸のレベルおよび朝食後のピークを示す。ＬＵＭ００１は、１４日間、午前中に１日１回（ＱＤ）投与された。プラセボ患者は、８．６μｍｏｌ／Ｌの平均の空腹時の血清胆汁酸のレベルおよび１１．９μｍｏｌ／Ｌの食後のピークの血清胆汁酸のレベルを有した。ＬＵＭ００１で処置された患者に関して、値は、６．５μｍｏｌ／Ｌおよび９．２μｍｏｌ／Ｌであって、それぞれ、２４％および２３％の減少を示した。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
胆汁酸／塩は、消化酵素の活性化および脂肪および脂溶性ビタミンの可溶化に重大な役割を果たし、肝臓、胆管、および腸の疾患に関係する。胆汁酸は、多段階の、複数の細胞小器官（ｍｕｌｔｉｏｒｇａｎｅｌｌｅ）の経路によって肝臓において合成される。ヒドロキシル基は、ステロイド構造上の特定部位に加えられ、コレステロールＢ環の二重結合は、減少させられ、炭化水素鎖は、３つの炭素原子によって短くされ、結果的に鎖の末端でカルボキシル基となる。最も一般的な胆汁酸は、コール酸およびケノデオキシコール酸（「一次胆汁酸」）である。肝細胞を出て胆汁を形成する前に、胆汁酸は、（グリココール酸またはグリコケノデオキシコール酸を生成するために）グリシンに抱合されるか又は（タウロコール酸またはタウロケノデオキシコール酸を生成するために）タウリンに抱合される。抱合胆汁酸は、胆汁酸塩と呼ばれ、それらの両親媒性の性質によって、それらは胆汁酸よりも効果的な洗浄剤になる。胆汁酸ではなく胆汁酸塩が、胆汁において見出される。
【００５４】
胆汁酸塩は、肝細胞によって細管へ分泌され、胆汁を形成する。細管は、右肝管および左肝管へ流出し、胆汁は、胆嚢に流れる。胆汁は、胆嚢から放出され、十二指腸に移動し、ここで、脂肪の代謝および分解に寄与する。胆汁酸塩は、末端回腸において再吸収され、門静脈を介して肝臓に戻される。胆汁酸塩は、糞便によって分泌される前に、複数の腸肝循環をしばしば受ける。ごく一部の胆汁酸塩は、受動的な又は担体媒介性のいずれかの輸送過程によって近位の腸において再吸収され得る。ほとんどの胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）として言及される、ナトリウム依存性の頂端側に位置される胆汁酸輸送体によって、遠位の回腸において再利用される。腸細胞の基底外側の表面で、先端を切られたバージョンのＡＳＢＴは、門脈循環への胆汁酸／塩のベクトル移動に関係する。腸肝循環は、ナトリウム依存性の胆汁酸輸送体によって主として媒介される、輸送過程による肝細胞の基底外側の表面で完了する。腸の胆汁酸輸送は、胆汁酸塩の腸肝循環に重要な役割を果たす。この過程の分子の分析は、最近、腸の胆汁酸輸送の生態学、生理学および病態生理学についての我々の理解の重要な発展につながった。
【００５５】
腸管腔内で、胆汁酸の濃度は、遠位の腸に生じる大量の再取込みに応じて様々である。
胆汁酸／塩は、腸内の細菌叢の成長を変更する。本明細書には、腸管腔において胆汁酸の濃度を制御する特定の組成物および方法が記載され、それによって、肝臓中の胆汁酸蓄積によって引き起こされた肝細胞損傷が制御される。
【００５６】
別の態様では、本明細書で提供される組成物および方法は、腸内の胆汁酸の濃度を増加させる。胆汁酸／塩の増加した濃度は、小児の胆汁うっ滞及び／又は小児の胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、そう痒症に関係する小児の胆汁うっ滞性肝疾患、または高まった血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度に関係する小児の胆汁うっ滞性肝疾患）によって損傷されたときに、腸の完全性を保護および制御する因子の後の分泌を刺激する。
【００５７】
また別の態様では、本明細書に記載される組成物および方法は、全身に吸収された薬剤よりも利点を有する。本明細書に記載される組成物および方法は、全身に吸収されないＡＳＢＴ阻害剤を利用する。したがって、組成物は、腸管内腔を出ることなく効果的であり、それによって、全身吸収に関係する任意の毒性及び／又は副作用が減少する。本明細書に記載される小児の製剤は、既存の成人の剤形および投薬よりも利点を有し、有害な副作用を低減する且つコンプライアンス（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）を増加させる。
【００５８】
さらなる態様では、本明細書に記載される組成物および方法は、腸内分泌ホルモンＧＬＰ−２およびＰＹＹの放出を刺激する。ＧＬＰ−２またはＰＹＹの増加した分泌は、適応性のある過程を制御すること、腸障害を低減すること、細菌移行を減少させること、遊離ラジカル酸素の放出を阻害すること、炎症誘発性サイトカインの産生を阻害すること、またはそれらの任意の組み合わせによって、小児の胆汁うっ滞及び／又は小児の胆汁うっ滞性肝疾患の予防または処置を可能にする。
【００５９】
本明細書には、必要としている個体において小児の胆汁うっ滞及び／又は小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置または予防するための、胃腸（ＧＩ）管において活性であるＡＳＢＴまたは任意の回復させる胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態では、本明細書には、必要としている個体においてそう痒症を処置または予防するための、胃腸（ＧＩ）管において活性であるＡＳＢＴまたは任意の回復させる胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態では、本明細書には、必要としている個体において血清胆汁酸の濃度または肝胆汁酸の濃度を低下させるための、胃腸（ＧＩ）管において活性であるＡＳＢＴまたは任意の回復させる胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、療上有効な量のＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態では、化合物上の電荷された部分または基は、化合物が胃腸管を出るのを防ぐ、減少させる、または阻害し、全身吸収による副作用の危険を減らす。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。
【００６０】
幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態では、化合物上の電荷された部分または基は、化合物が胃腸管を出るのを防ぐ、減少させる、または阻害し、全身吸収による副作用の危険を減らす。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満は、全身に吸収される。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸及び／又は直腸）において、回復させる胆汁酸塩輸送体による胆汁酸塩の除去（ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ）を阻害する。
【００６２】
幾つかの例では、胆汁酸塩の再循環の阻害は、結果的に、遠位の胃腸管またはその部分（例えば、遠位の小腸及び／又は結腸及び／又は直腸）の内腔におけるより高い濃度の胆汁酸塩をもたらす。本明細書で使用されるように、遠位の胃腸管は、遠位の回腸から肛門までの領域を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腸内の胆汁酸／塩またはその蓄積を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性肝疾患に関係する肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させる。
【００６３】
＜哺乳類のミクロビオーム、胆汁酸プールおよび代謝の相互作用＞
腸管腔における胆汁酸プールの統合された代謝は、宿主およびミクロビオームの共生生物間の複雑な生化学的相互作用に向いている。
【００６４】
胆汁酸／塩は、多酵素で調整された（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ）過程によって肝臓においてコレステロールから合成され、腸内の食事脂肪および脂溶性ビタミンの吸収にとって重要である。胆汁酸／塩は、腸の細菌の過成長および移行の他に、腸内細菌による基礎となる組織の侵入を防ぐ、腸管バリア機能を維持することに役割を果たす。
【００６５】
正常条件下では（すなわち、個体が、小児の胆汁うっ滞及び／又は小児の胆汁うっ滞性肝疾患を患っていないときに）、共生の腸微生物は、宿主の代謝と密接に相互作用し、健康の重要な決定因子である。腸内の多くの細菌種は、胆汁酸／塩を修飾する且つ代謝することができ、腸内細菌叢は、代謝および炎症などの全身性の過程に影響を与える。
【００６６】
胆汁酸／塩は、強い抗菌および抗ウイルス効果を有し、その欠乏は、細菌の過成長および増加した脱抱合につながり、回腸吸収がより少なくなる。動物において、抱合胆汁酸の供給は、細菌の過成長を排除し、リンパ節への細菌移行を減少させ、および内毒血症を減少させる。
【００６７】
したがって、本明細書に記載される方法および組成物は、胃腸管の異なる領域への、胆汁酸／塩の置換、転置、及び／又は転送（ｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）を可能にし、これによって、感染に関連する胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性肝疾患を引き起こしかねない微生物の成長に影響を与える（例えば、その成長を阻害するか又は遅らせる）。
【００６８】
＜小児胆汁うっ滞性肝疾患の種類＞
本明細書で使用されるように、「胆汁うっ滞」は、胆汁形成及び／又は胆汁の流れの障害を含む疾患または症状を意味する。本明細書で使用されるように、「胆汁うっ滞性肝疾患」は、胆汁うっ滞に関係する肝疾患を意味する。胆汁うっ滞性肝疾患は、しばしば、黄疸、疲労、およびそう痒症に関係している。胆汁うっ滞性肝疾患のバイオマーカーは、高まった血清胆汁酸の濃度、高まった血清アルカリ性フォスファターゼ（ＡＰ）、高まったガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ、高まった抱合型高ビリルビン血、および高まった血清コレステロールを含む。
【００６９】
胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性の、しばしば肝外の、胆汁うっ滞、および非閉塞性の、または肝内の胆汁うっ滞の２つの主要なカテゴリー間で、臨床病理的に分類することができる。前者では、胆汁の流れが、胆石または腫瘍によるなど、または肝外胆道閉鎖症でのように、機械的に遮断されるときに、胆汁うっ滞が結果的に生じる。
【００７０】
非閉塞性の肝内胆汁うっ滞を有する後者の群は、順番に２つの主要な亜群にあてはめられる。第１亜群では、胆汁の分泌と修飾、または胆汁の構成成分の合成の過程が、二次的に肝細胞損傷に陥ったときに、胆汁うっ滞は、結果的に重症となり、胆汁形成を促進する機能を含む、多くの機能の非特異的な障害が予測できる。第２亜群では、推定される肝細胞損傷の原因は、特定することができない。胆汁の分泌または修飾における工程、または胆汁の構成成分の合成の１つが構成的に障害であるときに、そのような患者における胆汁うっ滞が生じるようである。そのような胆汁うっ滞は、主要なものあると考えられる。
【００７１】
したがって、本明細書には、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性肝疾患を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度及び／又はＧＬＰ−２の濃度を増加させる工程を含む。
【００７２】
高胆汁血症、および高まったレベルのＡＰ（アルカリフォスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリフォスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）および５’−ヌクレオチダーゼは、胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患の生化学的特徴である。したがって、本明細書には、高胆汁血症、および高まったレベルのＡＰ（アルカリフォスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリフォスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはＧＧＴ）、及び／又は５’−ヌクレオチダーゼを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高胆汁血症、および高まったレベルのＡＰ（アルカリフォスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリフォスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）、および５’−ヌクレオチダーゼを減少させるための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００７３】
そう痒症は、しばしば、小児の胆汁うっ滞および小児の胆汁うっ滞性肝疾患に関係している。そう痒症が、末梢の痛みの求心性神経に作用する胆汁酸塩に起因することが示唆された。そう痒症の程度は、個体によって様々である（すなわち、高まったレベルの胆汁酸／塩に対してより感受性のある個体もいる）。血清胆汁酸の濃度を減少させる薬剤の投与は、特定の個体においてそう痒症を減少させると示された。したがって、本明細書には、そう痒症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、そう痒症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００７４】
小児の胆汁うっ滞および小児の胆汁うっ滞性肝疾患の別の症状は、抱合型ビリルビンの血清濃度の増加である。抱合型ビリルビンの高まった血清濃度は、結果的に、黄疸および暗色尿につながる。抱合型ビリルビンの血中濃度と胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患の重症度の間の関連性が確立されていないため、上昇の規模は診断上重要ではない。抱合型ビリルビンの濃度は、めったに３０ｍｇ／ｄＬを超えることはない。したがって、本明細書には、高まった血清濃度の抱合型ビリルビンを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高まった血清濃度の抱合型ビリルビンを処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００７５】
非抱合ビリルビンの増加した血清濃度はまた、胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患の症候であると考えられる。血清ビリルビンの及びアルブミン（デルタビリルビンまたはビリタンパク質）に共有結合された部分。この画分は、胆汁うっ滞性黄疸を有する患者において総ビリルビンの大部分を占め得る。大量のデルタビリルビンの存在は、長年の胆汁うっ滞を示している。新生児の臍帯血または血液中のデルタビリルビンは、出産前に起こる小児の胆汁うっ滞／胆汁うっ滞性肝疾患の兆候である。したがって、本明細書には、高まった血清濃度の非抱合ビリルビンまたはデルタビリルビンを有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高まった血清濃度の抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンを処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００７６】
小児の胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患は、結果的に、高胆汁血症につながる。代謝性の胆汁うっ滞の間に、肝細胞は、胆汁酸塩を保持する。胆汁酸塩は、肝細胞から血清へと逆流し、これは結果的に、末梢循環における胆汁酸塩の濃度の増加をもたらす。さらに、門静脈血液において肝臓に入る胆汁酸塩の吸収は、非効率的であり、これは結果的に末梢循環への胆汁酸塩の溢流をもたらす。したがって、本明細書には、高胆汁血症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高胆汁血症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００７７】
高脂血症は、すべてではないが幾つかの胆汁うっ滞性疾患の特性である。血清コレステロールは、コレステロールの代謝および分解に起因する胆汁酸塩を循環させることの減少によって胆汁うっ滞において高められる。コレステロールの保持は、膜コレステロール含有量の増加、および膜流動性および膜機能の低下に関係する。さらに、胆汁酸塩が、コレステロールの代謝産物であるため、コレステロール代謝の低下は、結果的に、胆汁酸／塩の合成の減少をもたらす。胆汁うっ滞を有する子供において観察される血清コレステロールは、約１，０００ｍｇ／ｄＬと約４，０００ｍｇ／ｄＬの間の範囲に及ぶ。したがって、本明細書には、高脂血症を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、高脂血症を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００７８】
小児の胆汁うっ滞および小児の胆汁うっ滞性肝疾患を有する個体では、黄色腫は、真皮へと過剰に循環するコレステロールの堆積から進行する。黄色腫の進行は、肝細胞の胆汁うっ滞の進行よりも多くの閉塞性の胆汁うっ滞の特性を有する。扁平キサントーマが、最初に目のまわりで生じ、その後、手のひらと足の裏のひだに生じ、続いて、首に生じる。
結節状黄色腫は、慢性および長期的な胆汁うっ滞に関係する。したがって、本明細書には、黄色腫を有する個体における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００７９】
慢性の胆汁うっ滞を有する子供では、小児の胆汁うっ滞および小児の胆汁うっ滞性肝疾患の主な結果の１つは、成長障害である。成長障害は、脂肪の非効率的な消化および吸収に起因する、腸に対する胆汁酸塩の減少した送達、およびビタミン（ビタミンＥ、Ｄ、Ｋ、およびＡはすべて、胆汁うっ滞において吸収不良をきたす）の減少した吸収の結果である。さらに、結腸への脂肪の送達は、結果的に、結腸の分泌および下痢をもたらしかねない。成長障害の処置は、長鎖中性脂肪、中鎖脂肪、およびビタミンによる食事の代用および補給を含んでいる。幾つかの胆汁うっ滞性の疾病を処置するために使用される、ウルソデオキシコール酸は、混合ミセルを形成せず、脂肪吸収に効果がない。したがって、したがって、本明細書には、成長障害を有する個体（例えば、子供）における腸内において、上皮性増殖及び／又は腸の内層の再生及び／又は適応性のある過程の増強を刺激するための方法および組成物が提供される。そのような実施形態の幾つかでは、方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度を増加させる工程を含む。さらに本明細書には、成長障害を処置するための方法および組成物が提供され、該方法は、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む。
【００８０】
小児の胆汁うっ滞および小児の胆汁うっ滞性肝疾患の症状は、胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌｓ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンによって処置されてきた。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法の幾つかはさらに、以下から選択される更なる活性薬剤の投与を含む：胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせ。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせによる処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤による処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、ウルソジオールによる処置に反応しない個体を処置するために使用される。
【００８１】
＜進行性の家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）＞
＜ＰＦＩＣ１＞
ＰＦＩＣ１（バイラー病またはＦＩＣ１欠損症としても知られる）は、ＡＴＰ８Ｂ１遺伝子（ＦＩＣ１としても指定される）における変異に関係する。ＰタイプＡＴＰａｓｅをコード化する、この遺伝子は、ヒト染色体１８に位置付けられ、より軽度の（ｍｉｌｄｅｒ）表現型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞型１（ＢＲＩＣ１）およびＧｒｅｅｎｌａｎｄの家族性胆汁うっ滞でも変異される。ＦＩＣ１タンパク質は、肝細胞の小管膜に位置付けられるが、肝臓内で、胆管細胞において主として発現される。ＰタイプＡＴＰａｓｅは、外葉と比較して、原形質膜の内葉上でホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）の濃縮を維持する役割のあるアミノリン脂質輸送体であるように見える。膜二分子層における脂質の非対称分布は、小管内腔において高い胆汁酸塩の濃度に対する保護的役割を果たす。異常なタンパク質機能は、胆汁酸の胆汁分泌を間接的に妨害し得る。胆汁酸／塩の異常な分泌は、肝細胞の胆汁酸過負荷につながる。
【００８２】
ＰＦＩＣ−１は、典型的に、幼児（例えば、６−１８か月）に現れる。幼児は、そう痒症、黄疸、腹部膨満、下痢、栄養障害、および低身長の徴候を示し得る。生化学的に、ＰＦＩＣ−１を有する個体は、高まった血清トランスアミナーゼ、高まったビリルビン、高まった血清胆汁酸のレベルおよび低レベルのガンマＧＴを有する。個体はまた、肝臓線維症を有し得る。ＰＦＩＣ−１を有する個体は、典型的に、胆管増殖を有していない。ＰＦＩＣ−１を有するほとんどの個体は、１０歳までに末期の肝疾患を進行させるであろう。ＰＦＩＣ−１の維持療法に有益であると証明された医学的処置はない。肝外の症状（例えば、栄養障害および成長障害）を低減するために、子供は、中鎖トリグリセライドおよび脂溶性ビタミンをしばしば投与される。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ−１を有する個体に有効なものとしては実証されていない。
【００８３】
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体においてＰＦＩＣ−１を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態では、化合物上の電荷された部分または基は、化合物が胃腸管を出るのを防ぐ、減少させる、または阻害し、全身吸収による副作用の危険を減らす。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。幾つかの実施形態では、方法はさらに、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えば、ウルソジオール）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはそれらの任意の組み合わせを投与する工程を含む。
【００８４】
＜ＰＦＩＣ２＞
ＰＦＩＣ２（Ｂｙｌｅｒ ＳｙｎｄｒｏｍｅまたはＢＳＥＰ欠損症としても知られる）は、ＡＢＣＢ１１遺伝子（ＢＳＥＰとも指定される）における変異に関係する。ＡＢＣＢ１１遺伝子は、ヒト肝臓のＡＴＰ依存性の小管胆汁酸塩輸送体（ＢＳＥＰ）をコード化し、ヒト染色体２上に位置付けられる。肝細胞の小管膜で発現される、ＢＳＥＰタンパク質は、極端な濃度勾配に対する一次胆汁酸／塩の主要な輸送体である。このタンパク質における変異は、罹患患者において記載される減少した胆管の胆汁酸塩分泌の原因であり、胆汁の流れの減少および進行中の重度の肝細胞損傷を有する肝細胞の内部の胆汁酸塩の蓄積につながる。
【００８５】
ＰＦＩＣ−２は、典型的に、幼児（例えば、６−１８か月）に現れる。幼児は、そう痒症の徴候を示し得る。生化学的に、ＰＦＩＣ−２を有する個体は、高まった血清トランスアミナーゼ、高まったビリルビン、高まった血清胆汁酸のレベルおよび低レベルのガンマＧＴを有する。個体はまた、門脈炎症および巨細胞性肝炎を有し得る。さらに、個体は、しばしば、肝細胞癌を進行させる。ＰＦＩＣ−１の維持療法に有益であると証明された医学的処置はない。肝外の症状（例えば、栄養障害および成長障害）を低減するために、子供は、中鎖トリグリセライドおよび脂溶性ビタミンをしばしば投与される。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ−２を有する個体に有効なものとしては実証されていない。
【００８６】
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体においてＰＦＩＣ−２を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態では、化合物上の電荷された部分または基は、化合物が胃腸管を出るのを防ぐ、減少させる、または阻害し、全身吸収による副作用の危険を減らす。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。幾つかの実施形態では、方法はさらに、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えば、ウルソジオール）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはそれらの任意の組み合わせを投与する工程を含む。
【００８７】
＜ＰＦＩＣ３＞
ＰＦＩＣ３（ＭＤＲ３欠損症としても知られる）は、染色体７に位置付けられたＡＢＣＢ４遺伝子（ＭＤＲ３とも指定される）における遺伝子欠損によって引き起こされる。クラスＩＩＩ多剤耐性（ＭＤＲ３）Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、肝細胞の小管膜（ｃａｎｌｉｃｕｌａｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ）における胆汁リン脂質（ホスファチジルコリン）の分泌に関係するリン脂質トランスロケーターである。ＰＦＩＣ３は、洗浄性の胆汁酸塩がリン脂質によって不活性化されない胆汁の毒性に起因し、胆細管および胆管の上皮損傷につながる。
【００８８】
ＰＦＩＣ−３はまた、幼児学齢前期に現れる。ＰＦＩＣ−１およびＰＦＩＣ−２とは対照的に、個体は、高まったガンマＧＴレベルを有する。個体はまた、門脈炎症、線維症、肝硬変症、および塊状の（ｍａｓｓｉｖｅ）胆管増殖を有する。個体はまた、肝内の胆石症を進行させ得る。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ−３を処置または改善するのに有効であった。
【００８９】
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体においてＰＦＩＣ−３を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態では、化合物上の電荷された部分または基は、化合物が胃腸管を出るのを防ぐ、減少させる、または阻害し、全身吸収による副作用の危険を減らす。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。幾つかの実施形態では、方法はさらに、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えば、ウルソジオール）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはそれらの任意の組み合わせを投与する工程を含む。
【００９０】
＜良性の再発性肝内胆汁うっ滞（ＢＲＩＣ）＞
＜ＢＲＩＣ１＞
ＢＲＩＣ１は、肝細胞の小管膜におけるＦＩＣ１タンパク質の遺伝子欠損によって引き起こされる。ＢＲＩＣ１は、典型的に、正常血清コレステロールおよびγ−グルタミルトランスペプチダーゼのレベルに関係しているが、高まった血清胆汁酸塩には関係していない。残存性のＦＩＣ１の発現および機能は、ＢＲＩＣ１に関係している。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の再発性発作にもかかわらず、大多数の患者において慢性肝疾患への進行はない。発作中に、患者は、重度に黄疸を患い、そう痒症、脂肪便症、および体重減少を有している。腎結石、膵臓炎、および糖尿病を有する患者もいる。
【００９１】
＜ＢＲＩＣ２＞
ＢＲＩＣ２は、ＡＢＣＢ１１における変異によって引き起こされ、肝細胞の小管膜における不完全なＢＳＥＰの発現及び／又は機能につながる。
【００９２】
＜ＢＲＩＣ３＞
ＢＲＩＣ３は、肝細胞の小管膜におけるＭＤＲ３の不完全な発現及び／又は機能に関連している。ＭＤＲ３欠損症を有する患者は、通常の又はわずかに高まった胆汁酸のレベルの存在下で、高まった血清γ−グルタミルトランスペプチダーゼのレベル胆汁酸レベルを通常示す。
【００９３】
＜デュビン‐ジョンソン症候群（ＤＪＳ）＞
ＤＪＳは、ＭＲＰ２の遺伝性の機能障害による抱合型高ビリルビン血症を特徴とする。肝臓機能は、罹患患者において保存される。幾つかの異なる変異は、この疾病に関係しており、結果的に、罹患患者における免疫組織化学的に検知可能なＭＲＰ２の完全な欠如または障害のあるタンパク質の成熟および分類のいずれかをもたらす。
【００９４】
＜後天性の胆汁うっ滞性疾患＞
＜小児の原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）＞
小児のＰＳＣは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。小児のＰＳＣの炎症では、大および中サイズの肝内および肝外の小管の線維症および閉塞症が顕著である。
【００９５】
＜胆石症＞
胆石症は、白人女性において１７％までの罹患率を有する、すべての消化器病の中で最も一般的でコストのかかる症状の１つである。コレステロール含有胆石は、胆石の主要な形態であり、コレステロールと胆汁の過飽和は、それ故、胆石形成の必要条件である。ＡＢＣＢ４の変異は、コレステロール結石疾患の病因に関係し得る。
【００９６】
＜薬物誘発性胆汁うっ滞＞
薬物によるＢＳＥＰ機能の阻害は、薬物誘発性胆汁うっ滞の重要な機構であり、胆汁酸塩の肝臓蓄積および続く肝細胞損傷につながる。幾つかの薬物は、ＢＳＥＰ阻害に関係している。リファンピシン、シクロスポリン、グリベンクラミド、またはトログリタゾンなどの、これらの薬物のほとんどは、競合的な方法でＡＴＰ依存性のタウロコール酸塩輸送を直接的にシス阻害し（ｃｉｓ−ｉｎｈｉｂｉｔ）、一方で、エストロゲンおよびプロゲステロンの代謝物質は、Ｍｒｐ２による胆細管への分泌後にＢｓｅｐを間接的にトランス阻害する（ｔｒａｎｓ−ｉｎｈｉｂｉｔｓ）。あるいは、ＭＲＰ２の薬物媒介性の刺激は、胆汁組成を変化させることによって胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を促進し得る。
【００９７】
＜非経口完全栄養に関係する胆汁うっ滞＞
胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患が、急速に生じ、早期死亡に高度に関連する場合、ＴＰＮＡＣは、最も重症な臨床シナリオの１つである。通常未熟であり、腸切除を受けた、幼児は、成長のためにＴＰＮに依存し、通常６か月の寿命前に、線維症、肝硬変症、および門脈圧亢進症に急速に進行する、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患をしばしば進行させる。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の程度、およびこれらの幼児における生存のチャンスは、恐らく、再発性細菌のそれらの腸粘膜にわたる移行によって開始された、敗血症の発症の数に関係している。これらの幼児において静注製剤からの胆汁うっ滞性の効果はあるが、敗血症の媒介物質は、恐らく、変更された肝臓機能に最も寄与する。
【００９８】
＜アラジール症候群＞
アラジール症候群は、肝臓および他の臓器に影響を与える遺伝病である。それは、幼年期（例えば、６−１８か月）から幼児学齢前期（例えば、３−５歳）をの間にしばしば現れ、１０歳を過ぎると安定し得る。症状は、慢性の進行性胆汁うっ滞、胆管減少症、黄疸、そう痒症、黄色腫、先天性の心臓障害、肝内胆、乏しい直線的増殖、ホルモン抵抗、後部胎生環、アクセンフェルド異常、色素性網膜炎、瞳孔異常、心雑音、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、動脈管開存症、およびファロー四徴症を含み得る。アラジール症候群と診断された個体は、ウルソジオール、ヒドロキシジン、コレスチラミン、リファンピシン、およびフェノバルビタールによって処置されてきた。脂溶性ビタミンを吸収する能力の減少が原因で、アラジール症候群を有する個体は、高用量の複合ビタミン剤をさらに投与される。
【００９９】
本明細書には、特定の実施形態において、必要としている個体においてアラジール症候群を処置する方法が開示され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収されない。そのような実施形態の幾つかでは、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を予防する、減少させる、または阻害する部分または基を含む。幾つかの実施形態では、化合物上の電荷された部分または基は、化合物が胃腸管を出るのを防ぐ、減少させる、または阻害し、全身吸収による副作用の危険を減らす。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は、全身に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、遠位の回腸への非全身性の送達のために製剤される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、必要としている個体の結腸または直腸に非全身に投与される。幾つかの実施形態では、方法はさらに、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えば、ウルソジオール）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはそれらの任意の組み合わせを投与する工程を含む。
【０１００】
＜胆道閉鎖症＞
胆道閉鎖症は、肝臓内または肝臓外の胆管が正常な開口部を有さない幼児における生命を脅かす疾病である。胆道閉鎖症によって、胆汁は、閉じ込められ、蓄積し、肝臓を損傷する。損傷は、瘢痕化、肝臓組織の喪失、および肝硬変につながる。処置されないと、最終的に肝不全となり、幼児は、生きるために肝移植を必要とする。胆道閉鎖症の２つのタイプは、胎生期および周産期の胆道閉鎖症である。赤ん坊が子宮にいる間に、胎生期の胆道閉鎖症が現われる。周産期の胆道閉鎖症は、はるかにより一般的であり、出産の２乃至４週後まで明らかにならない。
【０１０１】
＜Ｋａｓａｉ手術後の胆道閉鎖症＞
胆道閉鎖症は、Ｋａｓａｉ手順または肝移植と呼ばれる外科手術によって処置される。Ｋａｓａｉ手順は、通常、胆道閉鎖症の第１の処置である。Ｋａｓａｉ手順中に、小児外科医は、幼児の損傷を受けた胆管を取り除き、腸の係蹄を持ち出し、それらを取り替える。Ｋａｓａｉ手順が、胆汁の流れを回復させ、胆道閉鎖症によって引き起こされた多くの障害を治療することができる一方で、外科手術では胆道閉鎖症は治らない。Ｋａｓａｉ手順が成功しないと、幼児は、通常、１〜２歳以内で肝移植を必要とする。手術が成功した後でさえ、胆道閉鎖症を有するほとんどの幼児は、数年にわたってゆっくりと肝硬変を進行させ、成年期までに肝移植を必要とする。Ｋａｓａｉ手順後の起こり得る合併症は、復水症、細菌性胆管炎、門脈圧亢進症、およびそう痒症を含む。
【０１０２】
＜肝移植後の胆道閉鎖症＞
閉鎖症が完全なものであると、肝移植は、唯一のオプションである。肝移植は、胆道閉鎖症の処置に一般的に成功するが、臓器拒絶反応などの合併症を伴い得る。また、ドナー肝臓は、入手可能にならないかもしれない。さらに、何人かの患者においては、肝移植は、胆道閉鎖症を治すことに成功しないかもしれない。
【０１０３】
＜黄色腫＞
黄色腫は、皮膚状態に関係する胆汁うっ滞性肝疾患であり、そこで、特定の脂肪が、皮膚の表面下に蓄積する。胆汁うっ滞は、リポタンパク質Ｘと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の幾らかの妨害を結果的にもたらす。リポタンパク質Ｘは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なＬＤＬのように、身体の全体にわたって細胞にコレステロールを送達するためにＬＤＬレセプターに結合することはない。リポタンパク質Ｘは、肝臓のコレステロール生成を５倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を遮断する。
【０１０４】
＜化合物＞
幾つかの実施形態において、本明細書には、遠位の回腸、結腸及び／又は直腸を含む、遠位の胃腸（ＧＩ）管において再循環する胆汁酸を減少させる又は阻害するＡＳＢＴ阻害剤が提供される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、非全身性になるように、修飾または置換される（例えば、ａ  ―Ｌ−Ｋ基によって）。特定の実施形態では、任意のＡＳＢＴ阻害剤は、１以上の電荷された基（例えば、Ｋ）、および随意に、１以上のリンカー（例えば、Ｌ）によって修飾または置換され、ＬおよびＫは、本明細書に定義される通りである。
【０１０５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体であり：
【０１０６】
【化１】
2018030854.tif 000003
【０１０７】
式中：
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、またはＲ１１が水素である基ＯＲ１１、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジル、または随意に置換したフェニルまたは―Ｌｚ−Ｋｚであり；ここで、ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４および−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ３１は、以下から選択され；
【０１０８】
【化２】
2018030854.tif 000004
【０１０９】
式中、ｐは、１−４の整数であり、ｎは、０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；または、
Ｒ６およびＲ７は、連結されて以下の基を形成し；
【０１１０】
【化３】
2018030854.tif 000005
【０１１１】
式中、Ｒ１２およびＲ１３は、以上に定義される通りであり、およびｍは、１または２であり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１２】
方法の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体であり；
式中、
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、またはＲ１１が水素である基ＯＲ１１、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、随意に置換したフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換したＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＨＮＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され；
ここで、ｎ、ｐおよびＲ１２乃至Ｒ１５は、以上に定義される通りであり；
但し、Ｒ５乃至Ｒ８の少なくとも２つが、水素ではないことを条件とする。
【０１１３】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体であり；
式中、
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、またはＲ１１が水素である基ＯＲ１１、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、非置換のフェニルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ６およびＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換したＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは、１−４の整数であり、ｎは、０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１４】
方法の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体であり；
式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、またはｎ−プロピルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルであり；
Ｒ３は、水素、またはＲ１１が水素である基ＯＲ１１、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、非置換のフェニルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６およびＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換したＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは、１−４の整数であり、ｎは、０−３の整数であり、およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１５】
方法の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、化合物、およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体であり；
式中、
Ｒ１は、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルであり；
Ｒ３は、水素、またはＲ１１が水素である基ＯＲ１１、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、非置換のフェニルであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
Ｒ７は、ＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素または随意に置換したＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１６】
方法の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オル１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−オル１，１−ジオキシド；）
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン（ｂｅｎｘｏｔｈｉａｘｅｐｉｎ）−４−オル１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オル１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オル１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オル１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルバルデヒド−１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；）
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｐｉｎ）−４，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（ＲＳ）−３、３−ジエチル−２、３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オル−１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オル１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オル１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−トリオール１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オル１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オル１，１−ジオキシド；
３，３ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オル１，１−ジオキシド；
（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩；または、
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩、である。
【０１１７】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下である：
【０１１８】
【化４】
2018030854.tif 000006
【０１１９】
方法の幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下である：
【０１２０】
【化５】
2018030854.tif 000007
【０１２１】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は、以下のように示される構造ではなく：
【０１２２】
【化６】
2018030854.tif 000008
【０１２３】
式中、ｍは、１または２の整数を表わし、および互いに異なり得る、Ｒ３およびＲ４は各々、１乃至５の炭素原子を有するアルキル基を表わす。
【０１２４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり；
【０１２５】
【化７】
2018030854.tif 000009
【０１２６】
式中：
ｑは、１から４の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１以上の置換基によって置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、およびシクロアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または、
炭素と共に得られ、その炭素に付けられる、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、およびＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、として、上に定義される通りであり；または、
Ｒ３およびＲ４は共に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、Ｒ１１およびＲ１２が、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され：
ここで、Ａ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し、および、
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、Ｒ１４およびＲ１５は、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；および、
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＣ（Ｏ）Ｍによってさらに置換され、および、
ここでＲ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここでアシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Ｒｘでは、１以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、またはポリアルキルによって随意に交換され、
ここで前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および炭水化物では、１以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、またはＰ（Ｏ）Ｒ９によって随意に交換され；
ここで四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１以上の基によって随意に置換され；
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではなく；
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみが、Ｈであり；
ｑ＝１およびＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを条件とする。
【０１２７】
方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、式中、
ｑは、１から４の整数であり；
ｎは、２であり；
Ｒ１およびＲ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオから成る群から独立して選択され、
ここでアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１以上の置換基によって随意に置換され；
各Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、およびアリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、およびＳＯ２Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここでＲ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、Ｒ１１およびＲ１２が、環式の環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここでｚは、１または２であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ここでアルキル、アリール、シクロアルキル、および複素環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、およびＣＲ１３から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され：
ここで：
Ａ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、ここでＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択される１つ以上の基によって随意に置換され；または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、Ｒ１４およびＲ１５は、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択され；および、
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルから成る群から独立して選択され；および、
１以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、およびＣＯＲ１３から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ５およびＲ６の両方が、水素またはＳＨではなく
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるときに、Ｒ１またはＲ２の１つのみが、Ｈであり；
ｑ＝１およびＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるときに、Ｒ５またはＲ６の１つのみが、アルキルであることを条件とする。
【０１２８】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、式中、
ｑは、１であり；
ｎは、２であり；
Ｒｘは、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨであり；
Ｒ１およびＲ２は、アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり、およびＲ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり、およびＲ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択され；
ここでｚは、１、２または３であり；各Ｌは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、およびＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１以上の置換基によって置換され：
ここでＡ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し、および、
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、Ｒ１１およびＲ１２が、環式の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、Ｒ１４およびＲ１５は、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される。
【０１２９】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、式中、
ｑは、１であり；
ｎは、２であり；
Ｒｘは、Ｎ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり、およびＲ４は、ＯＨであり；
Ｒ５は、Ｈであり、およびＲ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−から成る群から独立して選択される１以上の置換基によってアリール置換され、
ここでＡ−は、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され、および、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有し、およびＲ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および―Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し、および、
Ｇ、ＴおよびＶは、各々独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、または置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、またはＳ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；または、
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、Ｒ１１およびＲ１２が、環式の環を形成し；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここで、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；または、
窒素原子と共にあり、窒素原子に付けられる、Ｒ１４およびＲ１５は、環式の環を形成し；アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、およびアリールアルキルから成る群から選択される。
【０１３０】
方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物であり、
式中、
Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、アリール、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
ここでアリール、ヘテロアリール、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択される１以上の基によって随意に置換される。
【０１３１】
方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、化合物であり、
式中、
Ｒ５またはＲ６は、−Ａｒ−（ＲＹ）ｔであり、
ｔは、０から５の整数であり；
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル基、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびベンゾイソチアゾリルから成る群から選択され；および、
１以上のＲＹは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ｎＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−および―Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択され；
ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、
複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、およびＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８、および／またはフェニレンから成る群から選択される１以上の置換基によってさらに置換され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および複素環は、随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、またはフェニレンによって交換される１以上の炭素を有する。
【０１３２】
方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ５またはＲ６が以下である化合物である：
【０１３３】
【化８】
2018030854.tif 000010
【０１３４】
方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、ｎが１または２である化合物である。方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ１およびＲ２が、独立して、ＨまたはＣ１−７アルキルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、各Ｃ１−７アルキルが、独立して、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、またはイソブチルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＯＲ９である、化合物である。方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨである、化合物である。
【０１３５】
方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、１以上のＲｘが、式ＩＩのベンゾ環の７−、８−または９−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｒｘが、式ＩＩのベンゾ環の７−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、１以上のＲｘが、ＯＲ１３およびＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される、化合物である。
【０１３６】
方法の幾つかの実施形態ではて、式ＩＩの化合物は、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグであり、
式中：
ｑは、１または２であり；
ｎは、２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、アルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｒ４およびＲ６は、水素であり；
Ｒ５は、以下の式を有し：
【０１３７】
【化９】
2018030854.tif 000011
【０１３８】
式中、
ｔは、０から５の整数であり；
１以上のＲＹは、ＯＲ１３またはＯＲ１３Ｒ１４であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され；
ここで前記アルキルな、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキル基は、随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、またはポリペプチドによって交換される１以上の炭素を有し；
Ｒ１３およびＲ１４は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、およびＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から独立して選択される１以上の基によって随意に置換され、
ここでＡは、薬学的に許容可能な陰イオンであり、およびＭは、薬学的に許容可能な陽イオンであり、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、およびアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、およびＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、上に定義される通りであり、但し、Ｒ３およびＲ４の両方が、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではないことを条件とし、または、
窒素または炭素原子と共にあり、それらに付けられる、Ｒ１１およびＲ１２が、環式の環を形成し；および、
Ｒ１６およびＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され；
Ｒ７およびＲ８は、水素であり；および、
１以上のＲｘは、アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノおよび―Ｗ−Ｒ３１から成る群から独立して選択され、ここで、Ｗは、ＯまたはＮＨであり、およびＲ３１は、以下から選択される：
【０１３９】
【化１０】
2018030854.tif 000012
【０１４０】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４１】
【化１１】
2018030854.tif 000013
【０１４２】
方法の幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４３】
【化１２】
2018030854.tif 000014
【０１４４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、化合物１００Ｃの非全身性のアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、電荷された基を含むために修飾または置換された化合物１００Ｃのアナログである。具体的な実施形態では、化合物１００Ｃのアナログは、アンモニウム基（例えば、環式または非環式のアンモニウム基）である電荷された基によって修飾または置換される。特定の実施形態では、アンモニウム基は、四級窒素を含む非プロトン性アンモニウム基である。
【０１４５】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４６】
【化１３】
2018030854.tif 000015
【０１４７】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトールまたはＳＡ ＨＭＲ１７４１（別名、ＢＡＲＩ−１７４１）である。
【０１４８】
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下である：
【０１４９】
【化１４】
2018030854.tif 000016
【０１５０】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）硫酸塩エタノール付加物、水和物またはＳＡＲ５４８３０４Ｂ（別名、ＳＡＲ−５４８３０４）である。
【０１５１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【０１５２】
【化１５】
2018030854.tif 000017
【０１５３】
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；または、窒素と共にあり、窒素に付けられている、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ８によって随意に置換される３−８−員環を形成し；
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；または、共に得られるＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、ここで、
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで各ｍは、独立して、０−２であり；
ｎは、０−７であり；
Ｋは、全身吸収を防ぐ部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが、―Ｌ−Ｋであることを条件とする。
【０１５４】
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、―Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、―Ｌ−Ｋである。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、またはヘテロアルキルである。
幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈである。幾つかの実施形態では、Ｒ６およびＲ７は共に、単結合を形成する。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキルまたはＯ−アルキルである。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、―Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、―Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、―Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、窒素と共にあり、窒素に付けられている、Ｒ１およびＲ２は、３−８員環を形成し、環は、―Ｌ−Ｋによって置換される。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、―Ｌ−Ｋによって随意に置換されるアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、―Ｌ−Ｋによって随意に置換されるアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、―Ｌ−Ｋによって随意に置換されるアルキル−アリール（ａｌｋｙ−ａｒｙｌ）である。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、―Ｌ−Ｋによって随意に置換されるヘテロアルキルである。
【０１５７】
幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、ヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキル−アリールである。幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【０１５８】
特定の実施形態では、Ｋは、非プロトン性の電荷された基である。幾つかの具体的な実施形態では、各Ｋは、アンモニウム基である。幾つかの実施形態では、各Ｋは、環式の非プロトン性アンモニウム基である。幾つかの実施形態では、各Ｋは、非環式の非プロトン性アンモニウム基である。
【０１５９】
特定の実施形態では、各Ｋは、以下の構造の環式の非プロトン性アンモニウム基である：
【０１６０】
【化１６】
2018030854.tif 000018
【０１６１】
特定の実施形態では、Ｋは、以下の構造の非環式の非プロトン性アンモニウム基であり：
【０１６２】
【化１７】
2018030854.tif 000019
【０１６３】
式中、ｐ、ｑ、Ｒ９、Ｒ１０およびＺは、上に定義される通りである。特定の実施形態では、ｐは、１である。他の実施形態では、ｐは、２である。さらなる実施形態では、ｐは、３である。幾つかの実施形態では、ｑは、０である。他の実施形態では、ｑは、１である。幾つかの他の実施形態では、ｑは、２である。
【０１６４】
化合物は、ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｒ１１ＳＯ３−、（ＳＯ３−−Ｒ１１−ＳＯ３−）、Ｒ１１ＣＯ２−、（ＣＯ２−−Ｒ１１−ＣＯ２−）、（Ｒ１１）２（Ｐ＝Ｏ）Ｏ−および（Ｒ１１）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ２２−から選択される１、２、３または４の陰イオン性の対イオンをさらに含み、ここでＲ１１は、上に定義される通りである。幾つかの実施形態では、対イオンは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ２ＣＯ２−、ＣＨ３ＳＯ３−、またはＣ６Ｈ５ＳＯ３−またはＣＯ２−−（ＣＨ２）２−ＣＯ２―である。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基および１つの対イオンを有する。他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基を有し、式ＩＩＩの化合物の２つの分子は、１つの対イオンを有する。さらに他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、２つＫ基および２つの対イオンを有する。幾つかの他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、２つのアンモニウム基および２つの対イオンを含む、１つＫ基を有する。
【０１６５】
本明細書にはまた、以下の式ＩＩＩＡを有する化合物が記載され：
【０１６６】
【化１８】
2018030854.tif 000020
【０１６７】
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；または、窒素と共にあり、窒素に付けられている、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ８によって随意に置換される３−８−員環を形成し；
およびＲ３、Ｒ４、Ｒ８、ＬおよびＫは、上に定義される通りである。
【０１６８】
式ＩＩＩＡの化合物の幾つかの実施形態では、Ｌは、Ａｎであり、ここで各Ａは、置換または非置換のアルキル、または置換または非置換のヘテロアルキルであり、およびｎは、０−７である。式ＩＩＩＡの化合物の特定の具体的な実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。式ＩＩＩＡの幾つかの実施形態では、窒素と共にあり、窒素に付けられている、Ｒ１およびＲ２は、―Ｌ−Ｋによって随意に置換される３−８−員環を形成する。
【０１６９】
本明細書にはまた、以下の式ＩＩＩＢを有する化合物が記載され：
【０１７０】
【化１９】
2018030854.tif 000021
【０１７１】
式中：
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、または―Ｌ−Ｋであり；
およびＲ１、Ｒ２、ＬおよびＫは、上に定義される通りである。
【０１７２】
式ＩＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、各々、―Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、およびＲ４は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、１つまたは２つの―Ｌ−Ｋ基を含有している置換または非置換のアルキル−アリールである。
【０１７３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＩＩＣの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり：
【０１７４】
【化２０】
2018030854.tif 000022
【０１７５】
式中：
各Ｒ１、Ｒ２は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；または、窒素と共にあり、窒素に付けられている、Ｒ１およびＲ２は、Ｒ８によって随意に置換される３−８−員環を形成し；
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；または、共に得られるＲ６およびＲ７は、単結合を形成し；
各Ｘは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
各Ｙは、独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または―Ｌ−Ｋであり；
Ｌは、Ａｎであり、ここで
各Ａは、独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、または置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで各ｍは、独立して、０−２であり；
ｎは、０−７であり；
Ｋは、全身吸収を防ぐ部分である。
【０１７６】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの幾つかの具体的な実施形態では、Ｋは、以下から選択される：
【０１７７】
【化２１】
2018030854.tif 000023
【０１７８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＩＶの化合物、およびその塩であり：
【０１７９】
【化２２】
2018030854.tif 000024
【０１８０】
式中、
Ｒ１は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、直鎖のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、またはＲ１１が水素である基ＯＲ１１、随意に置換したＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ４は、ピリジルまたは随意に置換したフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、同じであるか又は異なり、およびその各々は：
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３およびＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは、１から４の整数であり、
ｎは、０から３の整数であり、および、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は、以下の式の基であり：
【０１８１】
【化２３】
2018030854.tif 000025
【０１８２】
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または−−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換され、
ここでアルキル基は、１以上のヒドロキシル基によって置換され；
Ｒ１６は、−−ＣＯＯＨ、−−ＣＨ２−−ＯＨ、−−ＣＨ２−−Ｏ−アセチル、−−ＣＯＯＭｅ、または−−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−−ＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または−−ＮＨ−−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−−ＮＨ−−または−−Ｏ−−であり；および、
Ｒ９およびＲ１０は、同じであるか又は異なり、およびその各々は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８３】
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶＡまたは式ＩＶＢの構造を有する：
【０１８４】
【化２４】
2018030854.tif 000026
【０１８５】
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶＣの構造を有する：
【０１８６】
【化２５】
2018030854.tif 000027
【０１８７】
式ＩＶの幾つかの実施形態では、Ｘは、Ｏであり、およびＲ７は、以下から選択される：
【０１８８】
【化２６】
2018030854.tif 000028
【０１８９】
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、以下である：
【０１９０】
【化２７】
2018030854.tif 000029
【０１９１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または利用可能なカルボキシ基またはヒドロキシ基上に形成されたインビボでの加水分解性のエステルまたはアミドであり：
【０１９２】
【化２８】
2018030854.tif 000030
【０１９３】
式中：
Ｒｖは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう１つは、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲＹは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここでａは、０乃至２であり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＡ）の基であり：
【０１９４】
【化２９】
2018030854.tif 000031
【０１９５】
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ここでＲ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、１以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
ここでＲａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；
ここでＲ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここでＲ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され；
またはＲ１０は、以下の式（ＶＢ）の基であり：
【０１９６】
【化３０】
2018030854.tif 000032
【０１９７】
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここでＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここでＲ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され；
またはＲ１４は、以下の式（ＶＣ）の基であり：
【０１９８】
【化３１】
2018030854.tif 000033
【０１９９】
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここでＲ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基によって炭素上で随意に置換され；
または窒素と共にあり、窒素に付けられている、Ｒ１５およびＲ１６は、ヘテロシクリルを形成し；ここで前記ヘテロシクリルは、１以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換され；
ｍは、１−３であり；ここでＲ７の値は、同じであるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１およびＲ３７は、独立して、１以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここでＲ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５およびＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択され；および、
ここで「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、完全に不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロアリールは、別段の定めがない限り、結合される炭素または窒素であり；
ここで「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄および酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の環であり、このヘテロシクリルは、別段の定めがない限り、結合した炭素または窒素であり、ここで、−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）−基によって交換され、および環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するために随意に酸化され；および、
ここで「カルボシクリル」は、３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり；ここで−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）基によって交換される。
【０２００】
幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−）（テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル）｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−��−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−（｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン、またはその塩である。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は、以下である：
【０２０２】
【化３２】
2018030854.tif 000034
【０２０３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＶＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはそのような塩の溶媒和物、または利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボでの加水分解性のエステル、または利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボでの加水分解性のアミドであり：
【０２０４】
【化３３】
2018030854.tif 000035
【０２０５】
式中：
ＲｖおよびＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１およびＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびもう１つは、Ｃ１−６アルキルから選択され；
ＲｘおよびＲＹは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、またはＲｘおよびＲＹの１つは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびもう１つは、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；
ｎは、０−５であり；
Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）の基であり：
【０２０６】
【化３４】
2018030854.tif 000036
【０２０７】
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここでＲ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、１以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−または−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここでＲａは、水素またはＣ１−６アルキルであり、およびｂは、０−２であり；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで環Ａは、Ｒ１８から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここでＲ７は、Ｒ１９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここでＲ１０は、Ｒ２３から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１０は、以下の式（ＶＩＢ）の基であり：
【０２０８】
【化３５】
2018030854.tif 000037
【０２０９】
式中：
Ｒ１１は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択され；ここでＲ１２およびＲ１３は、独立して、Ｒ２５から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され；ここでＲ１４は、Ｒ２９から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され；またはＲ１４は、以下の式（ＶＩＣ）の基であり：
【０２１０】
【化３６】
2018030854.tif 000038
【０２１１】
Ｒ１５は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；ここでＲ１６は、Ｒ３１から選択される１以上の基によって炭素上で随意に置換され；
ｎは、１−３であり；ここでＲ７の値は、同じであるか又は異なり；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−またはヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され；ここでＲ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、独立して、１以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を含むと、その窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）ｎ＝Ｃ、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここでＲ３６は、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、およびｘは、０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルフォニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルフォニルから独立して選択される。
【０２１２】
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、以下の式ＶＩＤの構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有し：
【０２１３】
【化３７】
2018030854.tif 000039
【０２１４】
式中：
Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；Ｒ４およびＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＥ）の基であり：
【０２１５】
【化３８】
2018030854.tif 000040
【０２１６】
Ｒ３およびＲ６、およびＲ４およびＲ５のもう１つは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここでＲ３およびＲ６、およびＲ４とＲ５のもう１つは、１以上のＲ１４によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）またはＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）であり、ここでＲａおよびＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
またはＲ７は、以下の式（ＶＩＦ）の基であり：
【０２１７】
【化３９】
2018030854.tif 000041
【０２１８】
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたは飽和した環式の基であり、またはＲ８およびＲ９は共に、Ｃ２−６アルキレンを形成し；ここでＲ８およびＲ９、またはＲ８およびＲ９は共に、独立して、Ｒ１５から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記飽和した環式の基が、−ＮＨ−部分を含むと、その窒素は、１以上のＲ２０によって随意に置換され；
Ｒ１０は、水素またはＣ１−４アルキルであり；ここでＲ１０は、Ｒ２４から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここでＲ１１は、Ｒ１６から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含むと、その窒素は、１以上のＲ２１によって随意に置換され；
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここでＲ１２は、Ｒ１７から選択される１以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含むと、その窒素は、１以上のＲ２２によって随意に置換され；
Ｒ１３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｃ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ここでＲｃおよびＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
ｍは、１−３であり；ここでＲ８およびＲ９の値は、同じであるか又は異なり；
ｎは、１−３であり；ここでＲ１１の値は、同じであるか又は異なり；
ｐは、１−３であり；ここでＲ１２の値は、同じであるか又は異なり；
Ｒ１４およびＲ１６は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され；ここでＲ１４およびＲ１６は、独立して、１以上のＲ１８によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ１５およびＲ１７は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）から独立して選択され、ここでＲｅおよびＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；ここでＲ１５およびＲ１７は、独立して、１以上のＲ１９によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含むと、その窒素は、１以上のＲ２３によって随意に置換され；
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２５は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立して選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２６は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルフォニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルフォニルおよびフェニルであり；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ａが０乃至２であるＣ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイルおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され；ここでＲ２４は、独立して、１以上のＲ２５によって炭素上で随意に置換され；およびここで、前記ヘテロシクリルが、−ＮＨ−部分を含むと、その窒素は、１以上のＲ２６によって随意に置換され；
ここで、任意の飽和した環式の基は、０−４の原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、完全に又は部分的に飽和した、単環式または二環式の環であり、これは、結合される炭素または窒素であり；
ここで、任意のヘテロシクリルは、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄または酸素から選ばれる３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の単環式または二環式の環であり、これは、結合される炭素または窒素であり、ここで、−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）−によって交換され、または環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するために随意に酸化され；および、
ここで、任意のカルボシクリルはであるである、３−１２の原子を含有している、飽和した、部分的に飽和した又は不飽和の、単環式または二環式の炭素環であり、ここで、−ＣＨ２−基は、随意に、−Ｃ（Ｏ）−によって交換される。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；またはそれらの塩である。
【０２２０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される任意の化合物は、任意の適切な方法を使用して、胆汁酸に共有結合でされる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、シクロデキストリンまたは生分解性ポリマー（例えば、多糖類）に共有結合される。
【０２２１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、全身に吸収されない。その上、本明細書には、個体の胃腸管において再循環する胆汁酸塩を阻害する化合物が提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、腸管内腔から輸送されないかもしれない及び／又はＡＳＢＴと相互作用しない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、脂肪の消化及び／又は吸収に影響を与えないか、または最小限に影響を与える。特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上効果的な量の任意の化合物の投与は、個体において胃腸障害または乳酸酸性症の結果をもたらさない。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、経口で投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、遠位の回腸において放出される。本明細書に記載される方法と適合したＡＳＢＴＩは、直接的な阻害剤、アロステリック阻害剤、または頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の部分的な阻害剤であり得る。
【０２２２】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復させる胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＥＰ１８１０６８９、米国特許第６，４５８，８５１号、第７４１３５３６号および第７５１４４２１号、米国特許公開番号２００２／０１４７１８４、２００３／０１１９８０９、２００３／０１４９０１０、２００４／００１４８０６、２００４／００９２５００、２００４／０１８０８６１、２００４／０１８０８６０、２００５／００３１６５１、２００６／００６９０８０、２００６／０１９９７９７、２００６／０２４１１２１、２００７／００６５４２８、２００７／００６６６４４、２００７／０１６１５７８、２００７／０１９７６２８、２００７／０２０３１８３、２００７／０２５４９５２、２００８／００７０８８８、２００８／００７０８９２、２００８／００７０８８９、２００８／００７０９８４、２００８／００８９８５８、２００８／００９６９２１、２００８／０１６１４００、２００８／０１６７３５６、２００８／０１９４５９８、２００８／０２５５２０２、２００８／０２６１９９０、ＷＯ２００２／５００２７、ＷＯ２００５／０４６７９７、ＷＯ２００６／０１７２５７、ＷＯ２００６／１０５９１３、ＷＯ２００６／１０５９１２、ＷＯ２００６／１１６４９９、ＷＯ２００６／１１７０７６、ＷＯ２００６／１２１８６１、ＷＯ２００６／１２２１８６、ＷＯ２００６／１２４７１３、ＷＯ２００７／０５０６２８、ＷＯ２００７／１０１５３１、ＷＯ２００７／１３４８６２、ＷＯ２００７／１４０９３４、ＷＯ２００７／１４０８９４、ＷＯ２００８／０２８５９０、ＷＯ２００８／０３３４３１、ＷＯ２００８／０３３４６４、ＷＯ２００８／０３１５０１、ＷＯ２００８／０３１５００、ＷＯ２００８／０３３４６５、ＷＯ２００８／０３４５３４、ＷＯ２００８／０３９８２９、ＷＯ２００８／０６４７８８、ＷＯ２００８／０６４７８９、ＷＯ２００８／０８８８３６、ＷＯ２００８／１０４３０６、ＷＯ２００８／１２４５０５、およびＷＯ２００８／１３０６１６、に記載される化合物であり；回復させる胆汁酸輸送を阻害する、それらに記載される化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２２３】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復させる胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を有するこれらの化合物を含む）、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１、ＥＰ０８６４５８２（例えば（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ−チアゼピン−８−イル（β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸）、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６１、ＪＰ１００７２３７１、米国特許第５，９１０，４９４号；第５，７２３，４５８号；第５，８１７，６５２号；第５，６６３，１６５号；第５，９９８，４００号；第６，４６５，４５１号；第５，９９４，３９１号；第６，１０７，４９４号；第６，３８７，９２４号；第６，７８４，２０１号；第６，８７５，８７７号；第６，７４０，６６３号；第６，８５２，７５３号；第５，０７０，１０３号、第６，１１４，３２２号、第６，０２０，３３０号、第７，１７９，７９２号、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９−４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３、ＷＯ０４／００５２４７に記載される化合物、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２４，４２５−４３０（１９９９）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４８， ５８３７−５８５２， （２００５）およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， １３， ９９７−１０１６，（２００６）において、ＩＢＡＴ活性を有するとして開示される化合物であり；回復させる胆汁酸輸送を阻害する、ここで記載される化合物は、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２２４】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復させる胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチエピン、（１，２−ベンゾチアゼピン；１，４−ベンゾチアゼピン；１，５−ベンゾチアゼピン；及び／又は１，２，５−ベンゾチアジアゼピンを含む）ベンゾチアゼピンである。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復させる胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、限定されないが、（ＥＰ５９７１０７、ＷＯ ９３／０８１５５に開示される）Ｓ−８９２１、ＷＯ ９６／０５１８８に開示される２６４Ｗ９４（ＧＳＫ）；ＳＣ−４３５（１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩）、ＳＣ−６３５（Ｓｅａｒｌｅ）；２１６４Ｕ９０（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド）；ＢＡＲＩ−１７４１（Ａｖｅｎｔｉｓ ＳＡ）、ＡＺＤ ７５０８（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；バリキシバト（ｂａｒｉｘｉｂａｔ）（１１−（Ｄ−グルコンアミド（ｇｌｕｃｏｎａｍｉｄｏ））−Ｎ−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（２−ピリジル）−１−（２−ピリジルアミノ）プロピル］フェニル}ウンデカンアミド）など、またはそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、以下である：
【０２２５】
【化４０】
2018030854.tif 000042
【０２２６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を有する。そのため、本明細書では、すべての立体異性体が想像される。様々な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、光学活性またはラセミの形態で存在する。本発明の化合物が、ラセミ、光学活性、位置異性および立体異性の形態、または本明細書に記載される治療上有用な特性を有する、それらの組み合わせを包含することが理解されるべきである。光学活性形態の調製は、任意の適切な方法で達成され、これは、限定しない例として、再結晶技術によるラセミ体の分解、光学活性の出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用する、クロマトグラフ分離による方法を含む。幾つかの実施形態では、１以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される治療上の化合物として利用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を含有している。これらの化合物は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合剤のエナンチオ選択的合成及び／又は分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、限定しない例として、化学プロセス、酵素法、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどを含む、任意の手段によって達成される。
【０２２７】
本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される、および例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９９１）； Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；
Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ， ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１），およびＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）、に記載されるような、技術および物質を使用して合成される（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供されるような式に見られる様々な成分を導入するための、適切な試薬および条件を用いて修正される。参考として、以下の合成方法が利用される。
【０２２８】
＜求核試薬を用いた求電子試薬の反応による共有結合の形成＞
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を使用して修飾されることで、新たな官能基または置換基を形成する。「共有結合およびその前駆体の例（Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｌｉｎｋａｇｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という題の表Ａには、共有結合および共有結合をもたらす前駆体の官能基の選択された限定しない例がリストされる。表Ａは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体の官能基は、求電子試薬基および求核試薬基として示される。
【０２２９】
【表１】
2018030854.tif 000043
【０２３０】
＜保護基の使用＞
記載される反応において、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり、反応の不必要な関与を避けるために、これらは、最終生成物において所望される。保護基は、幾つか又は全ての反応性部分を遮断するために、および保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを避けるために使用される。幾つかの実施形態では、各保護基が異なる手段によって除去可能であることが考慮される。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は、差次的な（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）除去の要件を満たす。
【０２３１】
幾つかの実施形態では、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能である、Ｃｂｚ基、および塩基不安定性である、Ｆｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定基で、または安定しているが加水分解で除去可能な酸または塩基の両方である、カルバメートで遮断されるアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基不安定基で遮断される。
【０２３２】
幾つかの実施形態では、カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断される一方で、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性の基で遮断される。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例示されるような単純エステルの化合物への変換によって保護され、または２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断される一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性（ｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｌａｂｉｌｅ）のシリルカルバメートで遮断される。
【０２３３】
アリル遮断基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用であり、これは前者が、安定しており、そのため金属またはπ酸の触媒によって除去可能であるからである。例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護される。保護基のまた別の形態は、化合物または中間物が付けられる樹脂である。残基が樹脂に付けられている限り、その官能基は、遮断され、反応しない。一旦樹脂から解放されると、官能基は、反応することができる。
【０２３４】
典型的に、遮断基／保護基は、以下から選択される：
【０２３５】
【化４１】
2018030854.tif 000044
【０２３６】
他の保護基に加えて、保護基の生成およびその除去に適用可能な技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  Ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ＯｒｇＡｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載され、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、例えば、ＷＯ９６／０５１８８、米国特許第５，９９４，３９１号；第７，２３８，６８４号；第６，９０６，０５８号；第６，０２０，３３０号；および第６，１１４，３２２号に記載されるように合成される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、商用源から利用可能であるか、または本明細書に概説される手順を使用して調製される、化合物から始めて、合成される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図１に明記される過程に従って調製される：
【０２３７】
【化４２】
2018030854.tif 000045
【０２３８】
特定の実施形態では、合成は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの４−ヨード−１−クロロブタンとの反応で始まり、構造１−Ｉの化合物を提供する。そのような化合物は、例えば、Ｔｒｅｍｏｎｔ， Ｓ． Ｊ． ｅｔ． ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ４８， ５８３７−５８５２に明記されるように、任意の適切な方法で調製される。その後、構造１−Ｉの化合物は、フェネチルアミンとの反応にさらされ、構造１−ＩＩの化合物を提供する。その後、構造１−ＩＩの化合物は、ジシアノジアミドと反応することが可能となり、式Ｉの化合物を提供する。
【０２３９】
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの第１化合物は、さらなる反応にさらされ、以下の模式図２に示されるように式ＩＩＩの第２化合物を提供する。
【０２４０】
【化４３】
2018030854.tif 000046
【０２４１】
式ＩＩＩの第１の化合物（１−ＩＡ）は、ヨードメタンとアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＢの第２化合物を提供する。構造２−ＩＩの化合物との１−ＩＢのアルキル化は、式ＩＩＩ、ＩＣのさらなる化合物を提供する。代替的な実施形態では、式ＩＩＩ、１−ＩＡの第１化合物は、構造２−Ｉの化合物とアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＣの第２化合物を提供する。
【０２４２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の模式図３に明記される過程に従って調製される：
【０２４３】
【化４４−１】
2018030854.tif 000047
【０２４４】
【化４４−２】
2018030854.tif 000048
【０２４５】
＜一般的な定義＞
用語「胆汁酸」は、本明細書に使用されるように、限定しない例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコレート、ヒオデオキシコール酸、ヒドロキシコレート、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂメチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩（ｌｉｔｈｏｃｏｌａｔｅ）などを含む、動物（例えば、ヒト）の胆汁において見られる、ステロイド酸（及び／又はそのカルボン酸陰イオン）、およびその塩を含む。タウロコール酸及び／又はタウロコール酸塩は、本明細書ではＴＣＡと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸、１つ及び１つのみの胆汁酸、１以上の胆汁酸、または少なくとも１つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、および「胆汁酸／塩」は、特に他に明示されない限り、本明細書で交換可能に利用される。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸またはその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸（例えば、グリシンまたはタウリン）に抱合された胆汁酸／塩として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換または非置換のアルキルエステル、置換または非置換のヘテロアルキルエステル、置換または非置換のアリールエステル、置換または非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合されたコール酸：それぞれ、グリココール酸塩およびタウロコール酸塩（およびその塩）を含む。本明細書に使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、自然にまたは合成的に調製された同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分（胆汁酸またその他）へのあらゆる単数の言及が、そのような成分の、１つ及び１つのみ、１以上、または少なくとも１つを含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書に使用される成分へのあらゆる複数の言及は、特に他に言及のない限り、そのような成分の、１つ及び１つのみ、１以上、または少なくとも１つへの言及を含む。その上、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される胆汁酸／塩の模倣物（ｍｉｍｉｃｓ）または模倣剤（ｍｉｍｅｔｒｉｃｓ）は、特にＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、Ａｘｏｒ１０９）レセプターで、胆汁酸／塩のアゴニストのシグナル伝達特性を模倣する化合物である。例は、ＷＯ２０１０／０１４８３６に記載されるものを含み、これは、そのような開示のために本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態では、胆汁酸の模倣剤は、オレアノイン酸（ｏｌｅａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ウルソール酸などの、トリテルペノイドを含む。
【０２４６】
用語「被験体」、「患者」または「個体」は、本明細書に交換可能に使用され、例えば、本明細書に記載される障害に苦しむ、哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２４７】
特に他に言及のない限り、本明細書と請求項を含む本出願において使用される以下の用語は、新生児（０乃至４週の子供）、幼児の子供（４週から２歳）、子供（２乃至５歳）、子供（６乃至１１歳）および青年期の子供（１２乃至１８歳）を含む、「小児」、「小児患者」に関して以下に与えられる定義を有する。
【０２４８】
用語「約」は、本明細書で使用されるように、記載される値の１０％以内にある任意の値を含む。
【０２４９】
用語「〜の間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」は、本明細書で使用されるように、範囲の上下の数値を包含する。
【０２５０】
用語「結腸」は、本明細書で使用されるように、盲腸、上行結腸、右結腸曲、左結腸曲、下行結腸、およびＳ字結腸を含む。
【０２５１】
用語「組成物」は、本明細書で使用されるように、組成物および本明細書に記載されるような方法で投与された組成物の両方の開示を含む。
【０２５２】
さらに、幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されるような、「製剤」、経口剤形または直腸剤形であるかまたはそれらを含む。
【０２５３】
本明細書で使用されるような、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および他の文法上の同義語は、疾患または疾病の、症状を緩和、阻害する又は減少させる、重症を減少させる又は阻害する、事例を減少させる、発症を減少させる又は阻害する、発病を遅らせる、発症を遅らせる、疾患または疾病の症状を緩和または改善する、症状の根底にある原因を改善する、疾患または疾病を阻害する、例えば、疾患または疾病の進行を阻止する、疾患または疾病を和らげる、疾患または疾病を退行させる、疾患または疾病により生じた疾病を和らげる、または疾患または疾病の症状を止めることを含む。該用語はさらに、治療効果の達成を含む。治療効果は、処置されている根本的な障害の根絶または寛解、及び／又は改善は患者において観察されるような、根本的な疾患に関連する生理学的な症状の１つ以上の根絶または寛解を意味する。
【０２５４】
本明細書で使用されるような、用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、および他の文法上の同義語は、追加の症状を予防する、症状の根本的な原因を予防する、疾患または疾病を阻害する、例えば、疾患または疾病の進行を阻止することを含み、予防法を含むように意図される。該用語はさらに、予防効果の達成を含む。予防効果のために、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者、疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者、または疾患の再発の危険のある患者に随意に投与される。
【０２５５】
併用療法または予防方法が考慮される場合、本明細書に記載される薬剤が、組み合わせの特定の性質によって制限されるようには意図されない。例えば、本明細書に記載される薬剤は、簡素な混合物に加えて化学的な混成物と組み合わせて随意に投与される。後者の例は、薬剤が、標的とする担体または活性な製薬に共有結合される場合である。共有結合は、限定されないが、市販の架橋剤の使用などの、多くの方法で達成することができる。さらに、併用療法は、随意に、別々または同時に投与される。
【０２５６】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「追加の治療を施すこと（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）」「追加の治療剤を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」などは、１つを超える活性成分の混合または組み合わせから結果として生じる薬学的治療を指し、および活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定した組み合わせ（ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、および助剤の少なくとも１つが、両方とも、単一の実体または用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ（ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、および助剤の少なくとも１つが、可変的な介入する時間制限を有して、同時に、平行して、または連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体において有効なレベルの２つ以上の薬剤を提供する。幾つかの例では、助剤は、１回または一定期間投与され、その後、薬剤が、１回または一定期間以上投与される。他の場合では、助剤は、一定期間投与され、その後、助剤および薬剤の両方の投与を含む治療が施される。さらに他の実施形態では、薬剤は、１回または一定期間以上投与され、その後、助剤が、１回または一定期間以上投与される。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２５７】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「〜と併用して投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）」およびそれらの文法上の同義語は、１人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じまたは異なる投与の経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。記載の幾つかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、他の薬剤と共同投与される。これらの用語は、薬剤及び／又はその代謝物質が、同時に動物において存在するような、動物に対する２つ以上の薬剤の投与を包含する。それらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、単一の組成物において投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤および他の薬剤は、組成物において混合される。
【０２５８】
用語「有効な量」または「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、所望の結果、例えば、処置されている疾患、障害または１つ以上の症状をある程度和らげることを達成する、投与されている少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。特定の例では、結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少及び／又は軽減、または生物系の任意の他の所望の変更である。特定の例では、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患において臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書で明記されるような薬剤を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２５９】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。
これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内の経路、（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または注入を含む）非経口注射、局所投与および直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤および方法と随意に利用される投与技術は、ソース、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．； Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ）， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａにおいて見られる。特定の実施形態では、本明細書に記載される薬剤および組成物は、経口で投与される。
【０２６０】
本明細書で使用されるような、用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物学的な活性または特性を抑止せず、且つ、比較的無毒である（即ち、物質の毒性が、物質の効果を著しく上回る）物質を指す。幾つかの例では、薬学的に許容可能な物質は、所望されない生物学的作用を引き起こさずに、またはその中に含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２６１】
本明細書で使用されるような用語「担体」は、特定の例において、細胞または組織への薬剤の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学薬剤を指す。
【０２６２】
本明細書で使用されるような用語「非全身性の（ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）」または「最小限に吸収された（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ａｂｓｏｒｂｅｄ）」は、投与された化合物の低い全身性のバイオアベイラビリティ及び／又は吸収を指す。幾つかの例では、非全身性の化合物は、大幅に全身に吸収されない化合物である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩ組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸、および非全身に（例えば、ＡＳＢＴＩの大部分は、全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の全身吸収は、投与量（重量％またはｍｏｌ％）の＜０．１％、＜０．３％、＜０．５％、＜０．６％、＜０．７％、＜０．８％、＜０．９％、＜１％、＜１．５％、＜２％、＜３％または＜５％である。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の全身吸収は、投与量の＜１０％である。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の全身吸収は、投与量の＜１５％である。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の全身吸収は、投与量の＜２５％である。代替的な手法では、非全身性のＡＳＢＴＩは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身性のバイオアベイラビリティと比較して、より低い全身性のバイオアベイラビリティを有している化合物である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される非全身性のＡＳＢＴＩのバイオアベイラビリティは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のバイオアベイラビリティの＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％または＜７０％である。
【０２６３】
別の代替的な手法では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜１０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜２０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜３０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜４０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜５０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜６０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜７０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、全身吸収は、合計の循環する量、投与後に整理された量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０２６４】
用語「ＡＳＢＴ阻害剤」は、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送または任意の回復させる胆汁酸塩輸送を阻害する化合物を指す。用語、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）は、用語、回腸型胆汁酸輸送体（Ｉｌｅａｌ Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）（ＩＢＡＴ）と交換可能に使用される。
【０２６５】
用語「腸内分泌ペプチドの分泌の増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」は、例えば、本明細書に記載される任意の疾患または障害を処置するための、腸内分泌ペプチド薬剤のレベルの十分な増加を指す。幾つかの実施形態では、増強された腸内分泌ペプチドの分泌は、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の症状を逆転させるか又は緩和する。
【０２６６】
様々な実施形態では、本明細書に記載される薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスファート、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などを含む。さらに、薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存またはカリウム）、アンモニウム塩などを含む。
【０２６７】
用語「随意に置換した（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」または「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、１つ以上の追加の基によって置換された、参照された基を意味する。特定の実施形態では、１つ以上の追加の基は、ヘテロ脂環式なので、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル（ａｌｋｏｙｌ）、アルコイルオキソ（ａｌｋｏｙｌｏｘｏ）、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから個々に及び独立して選択される。
【０２６８】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は「飽和したアルキル」及び／又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、または環式の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、およびヘキシルを含む。幾つかの実施形態では、典型的なアルキル基は、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素の任意の１つを、付けられた適切な数の水素原子を有するヘテロ原子と置換する（例えば、ＮＨ基またはＯ基に対するＣＨ２基）。
【０２６９】
用語「アルキレン」は、二価のアルキルラジカルを指す。上述された単価のアルキル基はいずれも、アルキルからの第２水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。
１つの態様では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである。
別の態様では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。
典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２７０】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０２７１】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の基から選択される。ｘ＝２の場合、窒素と共に得られ、窒素に付けられている、アルキル基は、環式の環系を随意に形成する。
【０２７２】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）の中から選択される。
【０２７３】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学的部分を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ脂環式から成る群から選択される
【０２７４】
本明細書で使用されように、用語「アリール」は、芳香環を指し、ここで環を形成する原子の各々は、炭素原子である。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、または９より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は、随意に置換される。アリール基の例は、限定されないが、フェニルおよびナフタレニルを含む。
【０２７５】
用語「芳香族」は、４Ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、エレクトロン、ここでｎは、整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０または１０より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）および複素環式アリール（または「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式、または縮合環の多環式（即ち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
【０２７６】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（即ち骨格原子）は、炭素原子である。様々な実施形態では、シクロアルキルは、飽和されるか、または部分的に不飽和である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香環と縮合される。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分などを含む：
【０２７７】
【化４５】
2018030854.tif 000049
【０２７８】
単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。
【０２７９】
用語「ヘテロシクロ」は、各々がＯ、ＳおよびＮから選択された、１乃至４の環ヘテロ原子を含有している、複素芳香族および複素脂環式の基を指す。特定の例では、各複素環基は、環系において４乃至１０の原子を有し、これには、前記基の環が、２つの隣接したＯまたはＳの原子を含んでいないという条件が付く。非芳香族複素環基は、その環系において、３の原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系において少なくとも５の原子を有さなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員複素環基の例は、（アジリジンに由来する）アジリジニルである。４員複素環基の例は、（アゼチジンに由来する）アゼチジニルである。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルノリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニル。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
用語「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」または「複素芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む：
【０２８０】
【化４６】
2018030854.tif 000050
【０２８１】
「複素脂環式」の基または「ヘテロ脂環式」の基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。幾つかの実施形態ではて、ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールとともにある。非芳香族複素環としても呼ばれる、ヘテロシクロ基の実例は、以下などを含む：
【０２８２】
【化４７】
2018030854.tif 000051
【０２８３】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形状を含む。用語「ハロ」または代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０２８４】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、１以上のハロゲンによって置換されるアルキルおよびアルコキシの構造を含む。実施形態では、１つを超えるハロゲンが基に含まれている場合、ハロゲンは、同じであるか又は異なる。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素である、ハロアルキルおよびハロアルコキシの基を含む。
【０２８５】
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素、またはそれらの組み合わせから選択される１以上の骨格鎖原子を有する、随意に置換したアルキル、アルケニル及びアルキニルのラジカルを含む。特定の実施形態では、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれる。
例は、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｈ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。幾つかの実施形態では、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続している。
【０２８６】
「シアノ」基は、ＣＮ基を指す。
【０２８７】
「イソシアナート」基は、ＮＣＯ基を指す。
【０２８８】
「チオシアナート」基は、ＣＮＳ基を指す。
【０２８９】
「イソチオシアナート」基は、ＮＣＳ基を指す。
【０２９０】
「アルコイルオキシ（Ａｌｋｏｙｌｏｘｙ）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０２９１】
「アルコイル（Ａｌｋｏｙｌ）」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０２９２】
用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本明細書で使用されるように、いくらかの影響を与えることを指す（例えば、特定のレベルを増加させる、増強する、または維持する）。
【０２９３】
用語「随意に置換した」または「置換した」は、参照された基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６複素脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、およびＣ１−Ｃ６アルキルアミノを含む、アミノ、およびそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される、１以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり得、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；および各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６へテロアルキルから独立して選択される。随意に置換した非芳香族基は、１以上のオキソ（＝Ｏ）によって置換され得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどの参考文献において見られ得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるアルキル基は、２つの隣接した炭素原子に結合される（すなわち、エポキシドを形成する）Ｏによって随意に置換される。
【０２９４】
本明細書に使用されるような、用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、被験体または個体において所望の効果を提供するための治療上十分な量の活性薬剤を指す。幾つかの実施形態では、「治療上有効な量」または「有効な量」の「ＡＳＢＴＩ」は、被験体または個体において胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための十分な量のＡＳＢＴＩを指す。
【０２９５】
＜Ｌ細胞＞
発明者は、腸内分泌Ｌ細胞が修復に役割を果たすことを発見した。上皮性関門もまた、宿主側防御における重要な成分である。さらなるグルカゴン前駆体の組換え生成物（ｐｒｅ−ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ ｓｐｌｉｃｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）、ＧＬＰ−２は、遠位の小腸において腸内分泌Ｌ細胞によって分泌され、ＴＧＦ−Ｂ（抗炎症性サイトカインＴＧＦ−Ｂ）、媒介した過程（ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ）、大腸よりも良く反応する小腸において腸の創傷治癒を改善すると示された。ＧＬＰ−２もまた、実験的なストレスおよび食物アレルギーによって誘発された、バリア機能障害を改善すると示された。また、Ｌ細胞は、管腔の栄養素によって活性化され、ＴＰＮで観察された、障壁が危険にさらされること（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）は、腸内の刺激の欠如下でのその分泌不全を部分的に反映し得る。その上、ＧＬＰ−２はまた、少なくとも部分的に、短い腸のモデルで観察される、成長および適応の役割も担っている。それ故、異常な腸内分泌細胞（ＥＥＣ）機能は、ＧＩ炎症性障害にかかりやすく、根本的な栄養素−ＥＥＣ−迷走神経の経路は、本実施形態で熟考されるように損傷した腸において標的とされる。
【０２９６】
Ｌ細胞は、十二指腸から直腸までの腸の上皮層の全体にわたって分散され、回腸、結腸、および直腸において最も多く生じている。それらは、先端の微絨毛が腸管内腔に面しており、分泌小胞が側底膜に隣接して位置付けられている、開放した細胞（ｏｐｅｎ−ｃｅｌｌ）の形態を特徴とし、それ故、腸管腔において栄養素と直接接触する。さらに、Ｌ細胞は、ニューロンおよび腸の微小血管系の両方に近接して位置し、それによって、Ｌ細胞が、神経およびホルモンの信号によって影響を受けることが可能となる。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）と同様に、Ｌ細胞はまた、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、およびグルタミン酸を分泌する。細胞は、グレリン、ＧＩＰ、コレシストキニン、ソマトスタチン、およびセクレチンを含む、様々なホルモンを分泌する、腸内分泌細胞のかなり大きなファミリーのたった１つのメンバーであり、これは、腸生理学の局所的調整に関係する他に、サイトカイン放出の制御、及び／又は適応性のある過程の制御、腸障害の低減、細菌移行の減少、遊離ラジカル酸素の放出の阻害、またはそれらの任意の組み合わせにおいて、より広い役割を果たすことに関係する。Ｌ細胞は、胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸および直腸中）の遠位の部分におけるより高い濃度内で、胃腸管において不均等に分配される。
【０２９７】
＜胆汁酸＞
胆汁は、水、電解液、および胆汁酸、コレステロール、リン脂質およびビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆汁は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、および胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸／塩は、小腸中の脂肪および脂溶性ビタミンの消化および吸収にとって重要である。成人は、一日に４００乃至８００ｍＬの胆汁を作り出す。胆汁の分泌は、２つの段階で生じると考えることができる。最初は、肝細胞が、胆汁を小管へと分泌し、そこから胆汁は、胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロールおよび他の有機分子を含有する。その後、胆汁は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から水様性の、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆汁は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に５倍濃縮される。
【０２９８】
胆汁の流れは、絶食中に最も少なく、その大多数は、濃縮のために胆嚢へと送達される。摂取された食事からの粥状液が、小腸に入るときに、酸性および部分的に消化された脂肪およびタンパク質は、コレシストキニンおよびセクレチンの分泌を刺激し、これら両方は、胆汁の分泌および流れにとって重要である。コレシストキニン（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏ＝胆嚢、およびｋｉｎｉｎ＝移動）は、胆嚢および総胆管の収縮を刺激するホルモンであり、結果として、胆液は腸へと送達される。コレシストキニンの放出のための最も強力な刺激は、十二指腸中の脂肪の存在である。セクレチンは、十二指腸中の酸に反応して分泌されたホルモンであり、胆管細胞を刺激することで、重炭酸塩と水を分泌し、それによって、胆汁の量を増やし、腸への流れを増加させる。
【０２９９】
胆汁酸／塩は、コレステロールの誘導体である。食事の一部として摂取された、あるいは肝臓の合成に由来する、コレステロールは、肝細胞中の胆汁酸／塩に変えられる。このような胆汁酸／塩の例は、コール酸およびケノデオキシコール酸を塩含み、これらは、その後、アミノ酸（グリシンまたはタウリンなど）に抱合され、細管（ｃａｎｎａｌｉｃｕｌｉ）へと活発に分泌される、抱合された形態をもたらす。ヒトにおける最も豊富な胆汁酸塩は、コラートおよびデオキシコール酸塩であり、それらは、通常、グリシンまたはタウリンのいずれかと抱合され、それぞれ、グリココール酸塩またはタウロコール酸塩をもたらす。
【０３００】
遊離コレステロールは、水溶液中で実質的には不溶性であるが、胆汁中では、胆汁酸／塩および脂質の存在によって可溶性になる。胆汁酸／塩の肝臓の合成は、身体中の大多数のコレステロール分解の原因である。ヒトにおいて、毎日、およそ５００ｍｇのコレステロールが、胆汁酸／塩に変えられ、胆汁中で除去される。それ故、胆汁への分泌は、コレステロールの除去のための主要な経路である。大量の胆汁酸／塩は、毎日、腸へと分泌されるが、比較的少量だけが身体から失われる。これは、十二指腸に送達された胆汁酸／塩のおよそ９５％が、「腸肝再循環」として知られているプロセスによって、回腸内の血液へと吸収され戻されるからである。
【０３０１】
回腸からの静脈血は、門脈へと真っすぐに、故に肝臓の洞様血管を通って進む。肝細胞は、類洞内血液から胆汁酸／塩を非常に効率的に抽出し、健康な肝臓から逃げて全身循環することはほとんどない。その後、胆汁酸／塩は、肝細胞を横切って運ばれ、小管へと再分泌される。この腸肝再循環の正味の影響は、それぞれの胆汁酸塩分子が、約２０回、しばしば一回の消化段階の間に２回または３回再使用されるということである。胆汁の生合成は、コレステロールの主要な代謝経路を表わし、これは、平均的な成人が代謝プロセス中に使い果たすおよそ８００ｍｇ／日のコレステロールの半分以上を占めている。それに比べて、ステロイドホルモンの生合成は、１日当たり約５０ｍｇのコレステロールしか消費しない。４００ｍｇよりさらに多くの胆汁酸塩が、１日当たり必要とされ、腸管へと分泌され、これは、胆汁酸塩を再循環させることによって達成される。小腸の上部領域へと分泌された胆汁酸塩のほとんどは、食物脂質と共に吸収され、それらは、小腸の下端で乳化される。それらは食物脂質から分離され、再利用のために肝臓に戻される。したがって、再循環によって、毎日、２０乃至３０ｇの胆汁酸塩を小腸へと分泌することができる。
【０３０２】
胆汁酸／塩は、両親媒性であり、コレステロール由来の部分は、疎水性（脂溶性）および極生（親水性）両方の部分を含有しているが、一方で、アミノ酸複合体は、一般に極性且つ親水性である。この両親媒性の性質によって、胆汁酸／塩は、２つの重要な機能：水性環境における、脂質凝集の乳化と、脂質の溶解化および中の輸送を実行することができる。胆汁酸／塩は、脂肪球を分解するか又は乳化させる食事脂肪の分子に対する清浄作用を有している。乳化は、脂質滴の内側にアクセスできないリパーゼによる消化に利用可能な、脂肪の表面積を大幅に拡大するため重要である。さらに、胆汁酸／塩は、脂質担体であり、ミセルを形成することによって多くの脂質を可溶性にすることができ、脂溶性ビタミンの輸送および吸収のために重要である。
【０３０３】
＜医薬組成物および使用の方法＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体または個体に対す腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸、及び／又は結腸の送達のために製剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、Ｓ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるであろう。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、経口で投与される。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体内で小児の胆汁うっ滞および小児の胆汁うっ滞性肝疾患の症状を緩和するための、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含む組成物、および随意に、薬学的に許容可能な担体が提供される。
【０３０５】
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および吸収阻害剤を含む。具体的な実施形態では、吸収阻害剤は、組み合わせる具体的な腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（またはその少なくとも１つ））の吸収を阻害する阻害剤である。幾つかの実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、および担体（例えば、意図した投与の様式に依存する、経口的に適切な担体または直腸で適切な担体）を含む。
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、および１つ以上のコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤を含む。
【０３０６】
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又はＳ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸を含む結腸に対する、胆汁酸塩の活性成分の非全身の又は局所的な送達のために経口で投与される。具体的な実施形態では、経口投与のために製剤された組成物は、限定しない例として、錠剤及び／又はカプセル剤などの、腸溶コーティングされた又は製剤された経口剤形である。用語「被験体」および「個体」が、本明細書で交換可能に利用され、例えば、処置を必要としている、ヒトおよびヒト患者を含むことが理解されるであろう。
【０３０７】
＜吸収阻害剤＞
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの非全身性の送達のために製剤されるような本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸／塩の吸収を阻害する、薬剤または薬剤の群を含む。
【０３０８】
（吸収阻害薬剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）としても本明細書に記載される）適切な胆汁酸の吸収阻害剤は、限定しない例として、陰イオンの交換マトリックス、ポリアミン、ポリマーを含有している四級アミン、四級アンモニウム塩、ポリアリルアミンポリマーおよびコポリマー、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ（（クロロメチル）オキシラン，２−プロペン−１−アミンおよびＮ−２−プロペニル−１−デカンアミン塩酸塩を有する、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−（２−プロペニルアミノ）−１−ヘキサンアミニウム塩化ポリマー）、シクロデキストリン、キトサン、キトサン誘導体、胆汁酸を結合する炭水化物、胆汁酸を結合する脂質、胆汁酸を結合するタンパク質およびタンパク質物質、および胆汁酸を結合する抗体およびアルブミンを含む。適切なシクロデキストリンは、限定しない例として、β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの、胆汁酸／塩を結合するものを含む。適切なタンパク質は、限定しない例として、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、カゼイン、α−酸性糖タンパク、ゼラチン、大豆タンパク質、ピーナッツタンパク質、アーモンドタンパク質、および小麦植物タンパク質などの、胆汁酸／塩を結合するものを含む。
【０３０９】
特定の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチラミンである。具体的な実施形態では、コレスチラミンは、胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチラミンは、ジビニルベンゼンによって交差結合された第四アンモニウム基を含有しているスチレンポリマーである。他の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチポールである。具体的な実施形態では、コレスチポールは胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチポールは、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマーである。
【０３１０】
本明細書に記載される組成物および方法の特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、吸収阻害剤に連結され、一方、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩおよび吸収阻害剤は、個別の分子実体である。具体的な実施形態では、胆汁酸、胆汁酸の模倣物、または修飾した胆汁酸は、本明細書に記載される胆汁酸の吸収阻害剤に連結される。
【０３１１】
＜コレステロールの吸収阻害剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ（ＳＣＨ  ５８２３５）、エゼチミベアナログ、ＡＣＴ阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン（ｓｐｏｎｉｎｓ）、植物ステロール、フィトスタノ−−ル調剤物ＦＭ−ＶＰ４、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−ＣｏＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、ＳＣＨ  ４８４６１、ＳＣＨ  ５８０５３などを含む。適切なＡＣＴ阻害剤は、限定しない例として、Ｃｌ−９７６、３−［デシルジメチルシリル］−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。
β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、（３Ｒ−４Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンなどを含む。
【０３１２】
＜ペプチダーゼ阻害剤＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、および変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４）は、限定しない例として、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉ）、２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、シタグリプチン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ｄ ｉｅｎ−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノ−１−オン、サクサグリプチン、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラートおよびエカドトリル（Ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）を含む。
【０３１３】
＜展着剤／湿潤剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び／又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ）セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ）グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−ｎ−オクチルエーテル、Ｃｅｔｉｏｌ（商標）ＯＥ、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Ａｅｔｈｏｘａｌ（商標）Ｂ）、２−エチルヘキシルパルミタート、Ｃｅｇｅｓｏｆｔ（商標）Ｃ ２４）、およびイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
【０３１４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、湿潤剤を含む。幾つかの実施形態では、湿潤剤は、結腸および直腸中の組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤は、限定しない例によって、イオン性または非イオン性の界面活性剤を含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、限定しない例として、ＳＬＳ、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー １８８）、ポリソルベート（例えば、２０または８０）、ヘプタン酸ステアリルステアリル（ｓｔｅａｒｙｌ  ｈｅｔａｎｏａｔｅ）、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和した脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン脂肪酸エステル、イソステアリルジグリセリンイソステアリン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、およびイソプロピルミリステート／イソプロピルステアリン酸塩／イソプロピルパルミタート混合物から選択される。
【０３１５】
＜ビタミン＞
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
【０３１６】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの、脂溶性のビタミンである。ましい実施形態では、脂溶性のビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコール琥珀酸塩（ＴＰＧＳ）である。
【０３１８】
＜胆汁酸の捕捉剤／結合剤＞
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態において、酵素は、細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸において見られる濃度に対する、ヒトの結腸または直腸中の高濃度において見られる細菌酵素である。マイクロフローラで活性化された系の例は、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏヒドロゲル及び／又はグリコシド複合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの複合体）を含む剤形を含む。胃腸のマイクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
【０３１９】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０秒間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０秒間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０分間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または約１５、２０、２５、３０、３５、４５、５０または５５分間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、捕不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、または１、２または３日間の隔離後に分解される。
【０３２０】
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸に対して高い親和性および二次胆汁酸対して低い親和性を有する。
【０３２１】
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ｐＨ依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および６より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および６．５より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．１以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．１より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．２以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．２より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．３以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．３より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．４以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．４より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．５より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．６以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．６より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．７以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．７より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．８以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性および７．８より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６．５より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．１より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．２より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．３より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．４より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．５より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．６より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．７より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．８より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．９より高いｐＨで分解する。
【０３２２】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ポリ陽イオン性ポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、１以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１以上のアルケニル−アミン残基；またはそれらの組み合わせを含む、ポリマーまたはコポリマーである。
【０３２３】
幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチラミン、および例えば、米国特許第３，３８３，２８１号；第３，３０８，０２０号；第３，７６９，３９９号；
第３，８４６，５４１号；第３，９７４，２７２号；第４，１７２，１２０号；第４，２５２，７９０号；第４，３４０，５８５号；第４，８１４，３５４号；第４，８７４，７４４号；第４，８９５，７２３号；第５，６９５，７４９号；および第６，０６６，３３６号に記載される、コレスチラミンを含む様々な組成物である。幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチポールまたはコレセベラムである。
【０３２４】
＜方法＞
本明細書には、特定の実施形態において、小児の胆汁うっ滞または小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量のＡＳＢＴＩの非全身性の投与を含む。本明細書には、特定の実施形態において、小児の胆汁うっ滞または小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体の、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む、胃腸管と接触させる工程を含む。また本明細書には、個体の腸内の胆汁酸を減少させ、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた、肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩをそれを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体において小児の胆汁うっ滞または小児の胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、個体の回腸または結腸に本明細書に記載される治療上効果的な量の任意のＡＳＢＴＩを送達する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書には、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患から肝細胞または腸の構造または細胞に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量のＡＳＢＴＩの投与を含む。特定の実施形態では、本明細書には、腸内の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０３２６】
幾つかの実施形態では、方法は、個体に対する本明細書に記載される化合物いずれかの投与後に再循環する胆汁酸塩の阻害を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、投与後に全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書のＡＳＢＴＩは、個体に経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、個体の遠位の回腸において送達及び／又は放出される。
【０３２７】
特定の例では、小児の個体の遠位の回腸の、ＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）との接触は、胆汁酸の再取込みを阻害し、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸中のＬ細胞の近くにおける胆汁酸／塩の濃度を増加させ、それによって、腸内の胆汁酸を減少させ、血清及び／又は肝胆汁酸のレベルを減少させ、全体的な胆汁酸負荷を減少させ、及び／又は胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた、回腸の構造に対する損傷を減少させる。あらゆる特定の理論に限定されることなく、血清及び／又は肝胆汁酸のレベルを減少させることによって、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性の疾患が改善される。
【０３２８】
本明細書に記載される化合物の投与は、限定しない例として、経口、腸溶、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む、任意の適切な方法によって達成される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するのに適切な方法または製剤で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するために、経口製剤（例えば、固体または液体）で投与される。幾つかの実施において、小児の剤形は、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液としての再構成のための粉末剤、分散性／発泡性の錠剤、咀嚼錠、グミキャンディー、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口のストリップ、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊ストリップ（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｓｔｒｉｐ）および散布する経口用粉末剤または果粒剤から選択される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、子供を処置するのに適切な方法または小児の剤形製剤で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、青年期の児童を処置するのに適切な方法または小児の剤形製剤で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するのに適切な方法または小児の剤形製剤で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、新生児または幼児を処置するために、経口製剤（例えば固体または液体）で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される小児の剤形は、食物の摂取前に、食物と一緒に、または食物の摂取の後に投与される。
【０３２９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または化合物を含む組成物は、予防的な及び／又は治療的な処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患または疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患または疾病に苦しむ個体に投与される。様々な例では、この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態、体重、薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３３０】
予防上の適用において、本明細書に記載される化合物または化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易く、またはその危険のある個体に投与される。この使用の特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、個体の健康状態、体重などに依存する。さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物が個体に投与されるときに、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態および薬への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
【０３３１】
特定の例では、選択された用量の本明細書に記載される化合物または組成物の投与後に、個体の疾病が改善しない場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、個体の障害、疾患または疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制または制限するために、慢性的に、即ち、個体の生涯にわたる期間を含む長期間の間、随意に投与される。
【０３３２】
特定の実施形態では、有効な量の所与の薬剤は、特定の化合物、処置を必要とする被験体または宿主の疾患または疾病およびその重症度、アイデンティティー（例えば、体重）などの要因の１つ以上によって変わり、例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境によって決定される。幾つかの実施形態では、投与される用量は、最大の耐容量までの用量を含む。幾つかの実施形態では、投与される用量は、新生児または幼児による最大の耐容量までの用量を含む。
【０３３３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される、１日当たり約０．００１−５０００ｍｇ、１日当たり約０．００１−１５００ｍｇ、約０．００１乃至約１００ｍｇ／日、約０．００１、乃至約５０ｍｇ／日、または約０．００１乃至約３０ｍｇ／日、または約０．００１乃至約１０ｍｇ／日の化合物は、それを必要としている個体に投与される。様々な実施形態では、所望の投与量は、都合よく、単回投与で提供されるか、または同時に（もしくは短時間で）投与される、または適切な間隔で、例えば１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で提供される。様々な実施形態では、単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約５００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、単回投与は、約０．００１、０．０１、０．１、１、または１０ｍｇ／ｋｇから約１０、５０、１００、または２５０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、６時間ごと、１２時間ごと、２４時間ごと、４８時間ごと、７２時間ごと、９６時間ごと、５日ごと、６日ごとに、または週１回投与される。
【０３３４】
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、ＡＳＢＴＩは、随意に、継続的に与えられる。代替的に、投与されている薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、一時的に中止される（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、随意に２日から１年の間で変わり、これは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む。休薬期間中の用量減少は、１０％から１００％を含み、これは、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの合計の単回投与は、上に記載される範囲内にある。
【０３３５】
一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。次に、投与量もしくは投与頻度、またはこれら両方は、症状に応じて、改善された疾患、生涯または疾病が維持される水準まで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状のいかなる再発後にも長期的に間欠的処置を必要とする。
【０３３６】
特定の例では、個々の処置レジメンに関して多くの変数があり、これらの推奨された値からの逸脱（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎｓ）は、本明細書に記載される範囲内で考慮される。本明細書に記載される投与量は、限定しない例として、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断などの、多くの変数によって随意に変更される。
【０３３７】
このような処置レジメンの毒性および治療の効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）を含む、細胞培養物または実験動物における薬学的手順によって随意に決定される。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。他の実施形態では、ヒトに使用する投与量の範囲を策定する際に、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータが用いられる。具体的な実施形態では、本明細書中に記載される化合物の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で随意に変わる。
【０３３８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含むＡＳＢＴＩ）の全身暴露は、治療上有効な量の任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含むＡＳＢＴＩ）のＡＵＣは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば化合物１００Ａ、１００Ｃ）のＡＵＣと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％、減少される。
【０３３９】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４０】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％、減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％、減少される。
【０３４１】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ｃの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４２】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＶの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４３】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｖの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｖの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４４】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＶＩまたはＶＩＤの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＶＩまたはＶＩＤの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＶＩまたはＶＩＤの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載されるＬ−Ｋまたは他の基などの非全身性の部分を含むＡＳＢＴＩ）のＣｍａｘは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば化合物１００Ａ）のＣｍａｘと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％、減少される。
【０３４６】
一例として、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約２５％減少される。特定の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約７５％減少される。
【０３４７】
特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上効果的な量の、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤および担体（例えば、意図される投与の様式による、経口で適切な担体または直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、使用される又は投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤の１つ以上を含む。
【０３４８】
具体的な実施形態では、直腸の剤形を調製するために使用される又は直腸で投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、直腸で適切な担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、および随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、直腸で投与された組成物は、肛門直腸の反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸の反応は、結腸及び／又は直腸（例えば、結腸及び／又は直腸の上皮層中）における細胞（例えば、Ｌ細胞）による、１以上の腸内分泌の分泌の増加である。幾つかの実施形態では、肛門直腸の反応は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間持続する．他の実施形態では、肛門直腸の反応は、２４時間と４８時間の間で持続し、一方、他の実施形態では、肛門直腸の反応は、４８時間を超える間持続する。
【０３４９】
別の具体的な実施形態では、経口剤形を調製するために使用される又は経口で投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、または胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、経口で適切な担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、および随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、経口で投与された組成物は、肛門直腸の反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸の反応は、結腸及び／又は直腸（例えば、結腸及び／又は直腸の上皮層におけるＬ細胞）における細胞による、１以上の腸内分泌の分泌の増加である。幾つかの実施形態では、肛門直腸の反応は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間持続する．他の実施形態では、肛門直腸の反応は、２４時間と４８時間の間で持続し、一方、他の実施形態では、肛門直腸の反応は、４８時間を超える間持続する。
【０３５０】
＜投与経路および投与量＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物および本明細書に記載される方法で投与される組成物は、胆汁酸再取込みを阻害するか又は血清または肝胆汁酸のレベルを低下させるために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸または経口での投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、そのような製剤は、それぞれ、直腸または経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又は結腸（Ｓ状結腸、横行結腸、または上行結腸）に対する組成物の局所送達のためのデバイスと組み合わされる。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の泡、直腸のエアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤、または保持浣腸剤として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、結腸に対する経口投与および腸溶送達のために製剤される。
【０３５１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または方法は、非全身性である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、および非全身に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、および非全身に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、および非全身に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの９０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの８０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの７０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの６０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの４０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの３０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。幾つかの実施形態では、全身吸収は、合計の循環する量、投与後に整理された量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０３５２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤は、１日に少なくとも１回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日に少なくとも２回投与され、一方、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日に少なくとも３回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日５回まで投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩを含有している組成物の投与レジメンが、患者の年齢、性別、および食事などの、様々な因子を考慮することによって決定されることが理解されるであろう。
【０３５３】
本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約１Ｍの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約７５０ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態で、本明細書に記載される製剤中で投与される濃度は、約２５ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５０ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１００ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約２００ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。
【０３５４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、治療上有効な量の（例えば、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための）ウルソジオールを含む。幾つかの実施形態では、ウルソジオールは、任意の他の治療上の胆汁酸または塩と置換され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、０．０１ｍｇ乃至約１０ｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、または本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。様々な実施形態では、特定の胆汁酸／塩は、異なる効能を有し、それしたがって、薬注は随意に調節される。例えば、天然の胆汁酸／塩のＴＧＲ５アゴニストの効能のＴＧＲ５にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の検査は、以下の効能のランクを示し：リトコール酸（ＬＣＡ）＞デオキシコール酸（ＤＣＡ）＞ムリコール酸（ｍｕｒｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（Ｍｕｒｏ−ＣＡ）＞ラゴデオキシコール酸（ｌａｇｏ−ＤＣＡ）＞ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ）（ＣＤＣＡ）＞コール酸（ＣＡ）＞ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）＞ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）；およびＴＧＲ５にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞に対するアッセイは、ＵＤＣＡ対する（μＭでの）ＥＣ５０が３６．４、ＴａｕｒｏＣＡ（ＴＣＡ）に対して４．９５およびＬＣＡ  に対して０．５８であったことを実証している。
【０３５５】
特定の実施形態では、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸）を標的とすることによって、本明細書に記載される組成物および方法は、（例えば、遠位の胃腸管を標的としない経口量と比較して）腸内分泌ペプチドの分泌促進剤のされた用量を有する（例えば、微生物生育を減少させる及び／又は胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の症状を緩和することの）効力を提供する。
【０３５６】
＜直腸投与製剤＞
直腸及び／又は結腸への本明細書に記載される化合物の非全身性の送達のために本明細書に記載される医薬組成物は、直腸の浣腸剤、直腸の泡、直腸のゲル剤、および肛門坐剤として直腸投与のために製剤される。そのような製剤の成分は、本明細書に記載されている。本明細書で使用されるように、医薬組成物および組成物が、本明細書に記載されるような製剤であるか又はそれを含むことが理解されるであろう。幾つかの実施形態では、直腸製剤は、直腸の浣腸剤、泡、ゲル剤、または坐剤を含む。
【０３５７】
特定の実施形態では、組成物中の液体担体ビヒクルまたは共溶媒及び／又は本明細書に記載される製剤は、限定しない例として、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリエチレングリコール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−３−オル（アリルアルコール）、プロピレングリコール、グリセロール、２−メチル−２−プロパノール、ホルムアミド、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、炭酸プロピレン、１，２−ブチレンカーボネート、２，３−ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピルビン酸アルデヒド、ジメチルアセタール、ジメチルイソソルビド、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３５８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される安定剤は、限定されないが、ポリオキシエチレン系の飽和脂肪酸の部分グリセリドを含む。
【０３５９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される界面活性剤／乳化剤は、限定しない例として、ポリオキシエチレン脂肪酸によってエステル化されたソルビタンとのセトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌｉｃ）アルコールの混合物、ポリオキシエチレン、脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、脂肪酸エステル、脂肪酸、硫酸化した脂肪酸、リン酸化した脂肪酸、スルホサクシネート、両性界面活性剤、非イオン性ポロキサマー、非イオン性メロキサポール（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ｍｅｒｏｘａｐｏｌｓ）、石油誘導体、脂肪族アミン、ポリシロキサン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス−４、ＰＥＧ−２ジラウレート、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ココアンホプロピオン酸塩（ｃｏｃｏａｍｐｈｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ポロキサマー１８８、メロキサポール２５８、トリエタノールアミン、ジメチコーン、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアリン酸塩、その薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３６０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される非イオン性界面活性剤は、限定しない例として、リン脂質、アルキルポリ（酸化エチレン）、ポロキサマー（例えばポロキサマー１８８）、ポリソルベート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ（商標）−３０（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、Ｂｒｉｊ（商標）−５８（Ｃｅｔｅｔｈ−２０）およびＢｒｉｊ（商標）−７８（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、Ｂｒｉｊ（商標）−７２１（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−１（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−２（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−３（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ４５（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）Ｍｙｒｊ−５２（ＰＥＧ−４０Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｍｙｒｊ−５３（ＰＥＧ−５０Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ７７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２１７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ８７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ９８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６２（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６４（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８４）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ８１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ９２（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１０１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３３）、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１０８ ＮＦ（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８）、およびＰｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１２７ ＮＦ（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７）およびそれらの組み合わせを含む。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーは、ＢＡＳＦ、ＵＳＡおよびＧｅｒｍａｎｙから市販で購入である。
【０３６１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される陰イオン性界面活性剤は、限定しない例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、硫酸アルキル塩、アルキルベンゼンスルフォネート、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３６２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される陽イオン性界面活性剤は、限定しない例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化アヘキサデシルトリメチルアンモニウム、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジウム、ポリエトキシル化した獣脂、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３６３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される増粘剤は、限定しない例として、天然多糖類、半合成ポリマー、合成ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。天然多糖類は、限定しない例として、アカシア、寒天、アルギナート、カラギーナン、グアー、アラビアアカシア、トラガカントゴム、ペクチン、デキストラン、ジェランおよびキサンタンガムを含む。半合成ポリマーは、限定しない例として、セルロースエステル、加工デンプン、加工セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。合成ポリマーは、限定しない例として、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコールおよびポロキサマーを含む。他の増粘剤は、限定しない例として、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、セチルアルコール、Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ３００ イソステアリン酸塩、プロピレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、および脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など）を含む。
【０３６４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用されるキレート剤は、限定しない例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、リン酸塩および組み合わせを含む。
【０３６５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤において使用されるキレート剤または薬剤の濃度は、適切な濃度、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、０．５％（ｗ／ｖ）である。
【０３６６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される防腐剤は、限定しない例として、パラベン、パルミチン酸アスコルビル、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、モノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、カリウムソルビトール、クロルブタノール、フェノキシエタノール、塩化セチルピリジウム、硝酸フェニル水銀、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３６７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される抗酸化剤は、限定しない例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酸素、キノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、エリソルビン酸、オリーブ（オリーブの木（ｏｌｅａ ｅｕｒｐａｅａ））油、ペンテト酸5ナトリウム（ｐｅｎｔａｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｅｔｅｔａｔｅ）、ペンテト酸、トコフェリル、酢酸トコフェリル、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３６８】
薬学的に許容可能な防腐剤は、塩化ベンザルコニウムなどの四級アンモニウム塩、ベンジルアルコールなどのアルコール、安息香酸などの有機酸またはその塩および誘導体、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチルまたはパラオキシ安息香酸ブチルなどのパラベン、水性保護剤（ａｑｕａ ｃｏｎｓｅｒｖａｎｓ）；クロルヘキシジンジアセテート，−ジグルコン酸塩を含む。本発明の組成物の意図した使用を考慮すると、防腐剤は、好ましくは、小児での使用に適している。好ましい防腐剤は、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸エチルまたはパラオキシ安息香酸ブチルなどのパラベン、特にパラオキシ安息香酸メチルまたはパラオキシ安息香酸プロピルである。防腐剤は、再構成後の予備濃縮組成物、または液状組成物において十分な抗菌活性を提供するために、濃縮液中の組成物に存在する。好ましくは、結果として生じる再構成された液状組成物中の防腐剤の濃度は、使用されている実際の防腐剤によって、約３％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは約２．５％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは約２％（ｗ／ｗ）までの範囲に及ぶ。
【０３６９】
本発明の組成物はまた、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルなどの、１つ以上の抗酸化剤、またはＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸、酒石酸、ヘキサメタリン酸ナトリウムなどの複合の起泡剤を含み得る。本発明の組成物の意図した使用を考慮すると、抗酸化剤または複合の起泡剤は、好ましくは、小児での使用に適している。好ましい抗酸化剤は、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ビタミンＥまたは没食子酸プロピルである。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤において使用される抗酸化剤の濃度は、所望の結果を達成するのに十分な濃度である（例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ））。
【０３７０】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される平滑剤は、限定しない例として、天然または合成の脂肪または油（例えば、トリス脂肪酸グリセリン酸塩な）を含む。幾つかの実施形態では、平滑剤は、限定しない例として、グリセリン（グリセリン、グリセロール、１，２，３−プロパントリオール、およびトリヒドロキシプロパンとも呼ばれる）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリイソブテン、ポリエチレンオキシド、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、ポリジメチルシロキサン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３７１】
特定の実施形態では、粘膜付着性及び／又は生体付着性ポリマーは、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害するための薬剤として、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される。生体付着性及び／又は粘膜付着性ポリマーは、限定しない例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシドホモポリマー、ポリビニルエーテル−マレイン酸コポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カーボポール、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｉｎｅ）、オキシドコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレン、ポリプロピレン、レクチン、キサンタンガム、アルギナート、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、キトサン、ヒアルロン酸およびそのエステル誘導体、酢酸ビニルホモポリマー、カルシウムポリカルボフィル、ゼラチン、天然のガム、カラヤ、トラガカント、アルギン、キトサン、スターチ、ペクチン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３７２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される緩衝剤／ｐＨ調節薬剤は、限定しない例として、リン酸、一塩基性ナトリウムまたはリン酸カリウム、トリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＥＳ、Ｔｒｉｚｍａ、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、炭酸塩、重炭酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、無水物、クエン酸ナトリウム二水和物およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、酸または塩基は、ｐＨを調節するために加えられる。適切な酸または塩基は、限定しない例として、ＨＣＬ、ＮａＯＨ、およびＫＯＨを含む。
【０３７３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤において使用される緩衝剤または薬剤の濃度は、生理学的に望ましいｐＨを達成または維持するのに十分な濃度である（例えば、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、０．９％、または１．０％（ｗ／ｗ））。
【０３７４】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される浸透圧調節剤は、限定しない例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールまたはグルコースを含む。
【０３７５】
＜小児用投与製剤および組成物＞
本明細書には、特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物を含む、小児用投与製剤または組成物である。特定の例では、医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）を含む。
【０３７６】
特定の実施形態では、適切な剤形は、限定しない例として、水性または非水性の経口の分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、溶液、制御放出製剤、即時融解型製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、咀嚼錠、グミキャンディー、口腔内崩壊錠、懸濁液または溶液としての再構成のための粉末剤、散布する経口用粉末剤または果粒剤、ドラゼー、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス状の放出製剤、多粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤を混合した製剤を含む。
【０３７７】
幾つかの実施形態において、本明細書には、医薬組成物が提供され、ここで小児の剤形は、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル剤、懸濁液または溶液としての再構成のための粉末剤、分散性／発泡性の錠剤、咀嚼錠、グミキャンディー、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口の熨斗、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊ストリップ、小袋、および散布する経口用粉末剤または果粒剤から選択される。
【０３７８】
別の態様では、本明細書には、医薬組成物が提供され、ここで少なくとも１つの賦形剤は、芳香剤または甘味剤である。幾つかの実施形態では、本明細書には、コーティングが提供される。幾つかの実施形態では、本明細書には、噴霧乾燥、湿式造粒法、流動床、およびマイクロカプセル化による味覚−中性の（ｔａｓｔｅ−ｎｅｕｔｒａｌ）ポリマーとの薬物粒子のコーティング；溶融ワックスと、溶融ワックスと他の薬学的アジュバントの混合剤とのコーティング；水溶性ポリマーの分散剤の錯体化、凝結または凝固による薬物粒子の捕捉；樹脂および無機質担体上の薬物粒子の吸着；および薬物および１以上の味覚中性の化合物が、溶解且つ冷却されるか、または溶剤蒸発によって共沈殿される、固体分散、から選択される味覚マスキング（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ）の技術が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、律速ポリマーまたはマトリックスにおいて薬物粒子または果粒剤を含む、遅延放出製剤または持続放出製剤が提供される。
【０３７９】
適切な甘味剤は、スクロース、グルコース、フルクトースまたは高甘味度の甘味剤（ｉｎｔｅｎｓｅ ｓｗｅｅｔｅｎｅｒｓ）、すなわちスクロースと比較して高い甘味力を有する（例えば、スクロースよりも少なくとも１０倍甘い）薬剤を含む。適切な高甘味度の甘味剤は、アスパルテーム、サッカリン、ナトリウムまたはカリウムまたはカルシウムサッカリン、アセスルファムカリウム、スクラロース、アリターム、キシリトール、シクラマート、ネオマート（ｎｅｏｍａｔｅ）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコンまたはその混合物、タウマチン、パラチニット、ステビオシド、レバウディオサイド、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）を含む。甘味剤の合計濃度は、再構成後の液状組成物に基づいて、効果的に、０乃至約３００ｍｇ／ｍｌまでの範囲であり得る。
【０３８０】
水性媒体との再構成後の液状組成物の嗜好性を増加させるために、１以上の味覚マスキング薬剤が、ＡＳＢＴ阻害剤の味覚をマスキングするために組成物に加えられ得る。味覚マスキング薬剤は甘味料、芳香剤またはその組み合わせになりえる。味覚マスキング薬剤は、典型的に、合計の医薬組成物の重量によって約０．１％または５％までを提供する。本発明の好ましい実施形態では、組成物は、甘味剤と香料の両方を含んでいる。
【０３８１】
本明細書の芳香剤は、組成物の味または芳香を増強することができる物質である。適切な天然または合成の芳香剤は、標準的な参考書、例えば、Ｆｅｎａｒｏｌｉ'ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌａｖｏｒ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９５）から選択され得る。本明細書に記載される製剤に有用な芳香剤及び／又は甘味剤の限定しない例は、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アニス、りんご、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、ｃｙｌａｍａｔｅ、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ｍｏｎｏａｍｍｏｎｉｕｍ ｇｌｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、混合したベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、ナシ、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびそれらの混合物を含む。芳香剤は、単独で又は２つ以上の組み合わせで使用することができる。幾つかの実施形態では、水性液の分散液は、水性分散液の量の約０．００１％乃至約５．０％の範囲の濃度で甘味剤または芳香剤を含む。１つの実施形態では、水性液の分散液は、水性分散液の量の約０．００１％乃至約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または芳香剤を含む。別の実施形態では、水性液の分散液は、水性分散液の量の約０．００５％乃至約０．５％の範囲の濃度で甘味剤または芳香剤を含む。さらに別の実施形態では、水性液の分散液は、水性分散液の量の約０．０１％乃至約１．０％の範囲の濃度で甘味剤または芳香剤を含む。さらに別の実施形態では、水性液の分散液は、水性分散液の量の約０．０１％乃至約０．５％の範囲の濃度で甘味剤または芳香剤を含む。
【０３８２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、活性化合物を薬学的使用に適した調製物へと処理するのを容易にする賦形剤および補助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、従来の様式で製剤される。特定の実施形態では、適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見られる。
【０３８３】
医薬組成物は、本明細書に使用されるように、例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の例では、医薬組成物は、個体または細胞への化合物の投与を容易にする本明細書で提供される処置方法又は使用方法を実施する特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上効果的な量の化合物は、医薬組成物中で、処置される疾患、障害、または疾病を有する個体に投与される。具体的な実施形態では、個体はヒトである。本明細書で議論されるように、本明細書に記載される化合物は、単独で又は１以上の追加の治療剤と組み合わせて利用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、限定しない例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸、経皮の投与経路などの、複数の投与経路の１つ以上を含む、任意の方法で、個体に投与される。
【０３８４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基の形態、または薬学的に許容可能な塩形態で、活性成分として本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシドとして、または結晶形態または非晶質の形態（すなわち、多形体）で利用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和のまたは溶媒和の形態で存在し、ここで、溶媒和形態は、任意の薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に記載されるべきと考えられる。
【０３８５】
「担体」は、幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、式Ｉ−ＶＩのいずれかの化合物などの、本明細書に記載される化合物との適合性、および所望される剤形の放出特性に基づいて選択される。典型的な担体物質は、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などを含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。
【０３８６】
その上、特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、剤形として製剤される。その結果、幾つかの実施形態において、本明細書には、個体に対する投与に適した、本明細書に記載される化合物を含む剤形が提供される。特定の実施形態では、適切な剤形、限定しない例として、水溶性の経口分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固体の経口剤形、エアゾール剤、制御放出製剤、即時融解型製剤、発泡性の製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス状の放出製剤、多粒子製剤、および即時放出製剤と制御放出製剤を混合した製剤を含む。
【０３８７】
特定の態様では、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含有している組成物または製剤は、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載される化合物の、結腸及び／又は直腸への局所送達のために経口投与される。そのような組成物の単位剤形は、結腸に対する腸溶送達のために製剤された、丸剤、錠剤またはカプセル剤を含む。特定の実施形態では、そのような丸剤、錠剤またはカプセル剤は、ミクロスフェアにおいて捕捉された又は埋め込まれた、本明細書に記載される組成物を含有している。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、限定しない例として、キトサンミクロスフェアのＨＰＭＣカプセル剤および酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）ミクロスフェアを含む。特定の実施形態では、経口剤形は、医薬製剤の分野で既知の従来の方法を使用して調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤加工手順および機器を使用して製造される。錠剤を形成するための典型的な方法は、単独での又は１つ以上の担体、添加剤などと組み合わせた、活性薬剤を含有している粉末状、結晶状または粒状の組成物の直接的な圧縮によるものである。代替的な実施形態では、錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法のプロセスを使用して調製される。幾つかの実施形態では、湿った又はさもなければ扱いやすい物質から始めて、錠剤は、圧縮されるよりもむしろ成型される。
【０３８８】
特定の実施形態では、経口投与のために調製された錠剤は、限定しない例として、結合剤、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、芳香剤などを含む、様々な賦形剤を含有している。幾つかの実施形態では、結合剤は、錠剤に付着性質を与えるために使用され、これは、錠剤が圧縮後に損なわれていないままであることを保証する。適切な結合剤の物質は、限定しない例として、（コーンスターチおよびα化デンプンを含む）スターチ、ゼラチン、（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）砂糖、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、および天然および合成のガム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）セルロース酸ポリマー、Ｖｅｅｇｕｍ、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、希釈剤は、錠剤の大部分を増加させるために利用され、その結果、実際のサイズの錠剤が提供される適切な希釈剤は、限定しない例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥したスターチ、粉糖およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、滑沢剤は、錠剤製造を促進するために使用され；適切な滑沢剤の例は、限定しない例として、ピーナッツ油、綿実油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油およびテオブロマの油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸およびそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、限定しない例として、スターチ、粘土、セルロース、アルギン、ガム、架橋ポリマーおよびそれらの組み合わせを含む。充填剤は、限定しない例として、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの、可溶性の物質の他に、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースなどの物質を含む。特定の実施形態では、安定剤は、限定しない例として、酸化反応を含む薬物分解反応を阻害するか又は遅らせるために使用される。特定の実施形態では、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性の界面活性剤である。
【０３８９】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載される他の化合物は、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸）に対する送達に適した担体と関連して経口投与される。
【０３９０】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、回腸及び／又は結腸の遠位部分で活性剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ヒプロメロース（ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ）を含むマトリックス）と関連して、ＡＳＢＴＩ、または本明細書に記載される他の化合物を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、ｐＨ感受性であるポリマー（例えば、Ｃｏｓｍｏ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）を含み、回腸の遠位部分で活性薬剤の制御放出を可能にする。制御放出に適したそのようなｐＨ感受性ポリマーの例は、限定されないが、酸性基（例えば−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含み、腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７乃至約８のｐＨ）で膨張する、ポリアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸及び／又はメタクリル酸エステルの陰イオンポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）を含む。幾つかの実施形態では、遠位の回腸での制御放出に適した組成物は、微粒子の活性薬剤（例えば、微粉化された活性薬剤）を含む。幾つかの実施形態では、非酵素学的に分解するポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）コアは、遠位の回腸に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）の送達に適している。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含む剤形は、遠位の回腸及び／又は結腸に対する部位特異的な送達のために、腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸の陰イオンポリマー、メタクリル酸エステルなど）でコーティングされる。幾つかの実施形態では、細菌で活性化された系は、回腸の遠位部分に対する標的とされた送達に適している。マイクロフローラで活性化された系の例は、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏヒドロゲル及び／又はグリコシド複合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの複合体）を含む剤形を含む。胃腸のマイクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
【０３９１】
本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される追加の治療上の化合物、および適合性のある担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を随意に含む。幾つかの態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されるような、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、式Ｉの化合物の製剤のまわりに提供される。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の幾つか又はすべてが、コーティングされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の幾つか又はすべての粒子は、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０３９２】
さらなる実施形態では、ＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載される他の化合物を含む、錠剤またはカプセル剤は、胃腸管内の標的とされた部位に対する送達のためにフィルムコーティングされる。腸溶性のフィルムコーティングの例は、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、擬エチルセルロース（ｐｓｅｕｄｏ ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アミロペクチンなどを含む。
【０３９３】
＜小児の投与のための固体剤形＞
本発明の小児の投与のための固体剤形は、標準的な製造技術によって製造することができる。小児の投与のための経口の固体剤形の限定しない例は、以下に記載される。
【０３９４】
＜発泡性組成物＞
本発明の発泡性組成物は、薬学の技術分野に周知の技術によって調製され得る。
【０３９５】
発泡性製剤は、発泡性の対の（ｃｏｕｐｌｅ ｏｆ）基本成分（ｂａｓｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）および酸成分を含有し、それらの成分は、水がある状態に達し、ガスを生じさせる。幾つかの実施形態では、基本成分は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、または重炭酸塩を含み得る。酸成分は、例えば、クエン酸などの、脂肪族カルボン酸またはその塩を含み得る。塩基および酸成分は、各々、独立して、例えば、発泡性の組成物の２５％乃至５５％（ｗ／ｗ）を構成し得る。酸成分対ベースコンポーネントの比率は、１：２から２：１の範囲内にあり得る。
【０３９６】
本発明の発泡性組成物は、必要に応じて、追加の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を使用して製剤され得る。例えば、１つ以上の味覚マスキング薬剤が使用され得る。小児の患者が、色彩に富んだ薬学的な組み合わせをしばしば好むため、色素も使用され得る。組成物は、例えば、錠剤、果粒剤または粉末剤の形態、小袋において示される果粒剤または粉末剤の形態をとり得る。
【０３９７】
＜咀嚼錠＞
本発明の咀嚼錠は、薬学の分野に周知の技術によって調製され得る。
【０３９８】
咀嚼錠は、噛むか又は吸うという作用の下で口の中で崩壊するように意図される錠剤であり、結果的に、活性成分は、舌の上で苦味レセプターと接触する機会がより多くなる。
【０３９９】
この問題を克服する１つの方法は、適切な基質上で活性成分を吸収することである。この手法は、米国特許第４，６４７，４５９号に記載される。
【０４００】
別の手法は、活性成分を、予め膨張した略無水の親水コロイドと共に集合体へと形成することを含んでいる。親水コロイドは、唾液を吸収し、それが集合体の粒子を潤滑にする及び活性成分の味覚をマスキングすることを可能にする、滑りやすいテクスチャーを得る。この手法は、欧州特許出願０１９０８２６に記載されている。
【０４０１】
別の手法は、微結晶性セルロースなどの、不水溶性の吸湿性賦形剤を利用することを含んでいる。この手法は、米国特許第５，２７５，８２３号に記載されている。
【０４０２】
上述の手法に加えて、本発明の咀嚼錠はまた、崩壊剤および味覚マスキング薬剤などの、他のスタンド錠剤の賦形剤（ｓｔａｎｄ ｔａｂｌｅｔｔｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）を含むことができる。
【０４０３】
＜口内分散性錠剤＞
本発明の口内分散性錠剤は、薬学の分野において周知の技術によって調製され得る。
【０４０４】
本発明の口内分散性錠剤では、賦形剤の混合物は、口腔内のその崩壊が、極端に短時間で、特に６０秒より短い時間で生じる結果をもたらす、崩壊速度を提供するような混合物である。幾つかの実施形態では、賦形剤の混合物は、活性物質が、微粒剤のコーティングされた又はコーティングされない微結晶の形態であるという事実を特徴としている。幾つかの実施形態では、口内分散性錠剤は、カルボキシメチルセルロースの型または不溶性の網状のＰＶＰ型の１つまたは幾つかの崩壊剤、カルボキシメチルセルロース、スターチ、加工デンプン、または微結晶性セルロースを含み得る、１つまたは幾つかの膨潤剤、または随意に、直接圧縮の砂糖を含む。
【０４０５】
＜再構成のための粉末剤＞
本発明の再構成の医薬組成物のための粉末剤は、薬学の分野において周知の技術によって調製され得る。
【０４０６】
幾つかの実施形態では、本発明の再構成の組成物のための粉末剤は、有効な量の少なくとも１つの内部の脱水剤を含む。内部の脱水剤は、粉末剤の安定性を増強することができる。幾つかの実施形態では、内部の脱水剤は、クエン酸マグネシウムまたは炭酸二ナトリウムである。幾つかの実施形態では、粉末組成物は、スクロース、デキストロース、マンニトール、キシリトール、またはラクトースなどの、薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０４０７】
本発明の粉末組成物は、同時溶解のために、または液体形態での短期間の保存のために（例えば７日）、小袋またはボトルに入れられ得る。
【０４０８】
＜グミキャンディー＞
本発明のグミキャンディーは医薬の当業者によく知られた技術に基づいて調製されても良い。
【０４０９】
従来のグミキャンディーはゼラチン基材から作られる。ゼラチンは弾性、望まれる腰のある堅さ及びより長い保存期間をこのキャンディーに与える。幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物グミキャンディーは結合剤、甘味料及び活性成分を含む。
【０４１０】
幾つかの実施形態では、結合剤は、ペクチンゲル、ゼラチン、食用デンプン又は任意の組合せである。
【０４１１】
幾つかの実施形態では、このグミキャンディーは、甘味料、結合剤、天然及び／又は人工の香味料、着色料及び保存料を含む。幾つかの実施形態では、このグミキャンディーは、グルコースシロップ、天然サトウキビジュース、ゼラチン、クエン酸、乳酸、天然着色料、天然香味料、分画ココナッツ油及びカルナウバワックスを含む。
【０４１２】
＜液体剤形＞        
本発明の液体医薬剤形は、医薬の当業者によく知られた技術に基づいて調製されても良い。
【０４１３】
溶液は液体医薬組成物の溶液に関し、ここで活性成分は液体に溶解される。本発明の医薬品溶液はシロップとエリキシル剤を含む。液体医薬組成物の懸濁液に関し、ここで活性成分は液体中に沈殿させられる。
【０４１４】
液体剤形において、特定のｐＨは、具体的なのｐＨの範囲内に維持されることが望ましい。ｐＨを制御するために、適切な緩衝系が使用されることができる。加えて、この緩衝系は、望ましいｐＨの範囲に維持するのに十分な能力があるべきである。本発明に有用な緩衝系の例は、限定されないが：クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液又は当該技術の業界で知られる他の適切な緩衝液を含む。好ましくは、緩衝系は、クエン酸ナトリウム塩、クエン酸カリウム塩、重炭酸ナトリウム塩、重炭酸カリウム塩、リン酸二水素ナトリウム塩及びリン酸二水素カリウム塩等を含む。最終懸濁液中の緩衝液の濃度は、液体剤形に必要とされる緩衝系の強度及びｐＨ／ｐＨ範囲等の要素によって変化する。一つの実施形態では、濃度は、最終液体剤形の０．００５から０．５ｗ／ｖ％である。
【０４１５】
本発明の液体剤形を含むこの医薬組成物はまた、活性物質の沈殿を防ぐ、懸濁化／安定化剤を含むことができる。時間とともに沈殿が、製品パックの内壁への活性の固化を引き起こすかもしれず、その結果、再分散と正確な分配が困難となる。適切な安定化剤は、限定されないが、セルロース誘導体ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース及びアビセルＲＣ−５９１（微結晶セルロース／カルボキシメチルセルトースナトリウム）だけでなく、キサンタン、グアー及びトラガカントガムのような多糖安定化剤を含む。別の実施形態では、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）も、安定化剤として使用することができる。
【０４１６】
前述の構成成分に加えて、ＡＳＢＴＩ経口懸濁液剤形は、任意に、代替溶媒、味覚マスキング剤、抗酸化剤、フィラー、酸性化剤、酵素阻害剤及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  （２００３）に記載されている他の成分（当該文献は本明細書に引用によって組み込まれている）のような、一般的に医薬組成物に見られる他の賦形剤を含むことができる。
【０４１７】
代替的な液体を加えることで、活性成分の液体剤形内への溶解、そしてその結果として被験体の体内での吸収とバイオアベイラビリティの上昇が助けられ得る。望ましくは、代替的な液体は、メタノール、エタノール又はプロピレングリコール等を含む。
【０４１８】
別の態様では、本発明は、液体剤形を調製するためのプロセスを提供する。このプロセルは、ＡＳＢＴＩ又はその薬学的に許容可能な塩を液体媒体中のグリセロール又はシロップあるいはその混合物、保存料、緩衝系及び懸濁化／安定化剤等を含む成分を有する混合物に投入する工程を含む。一般的に液体剤形は、液体媒質中の様々な成分の均一で密な混合により調製される。例えば、グリセロール、シロップあるいはその混合物、保存料、緩衝系及び懸濁化／安定化剤等を含む成分は、水性溶液を形成するため水に溶解することができ、その後、活性成分は、懸濁液を形成するために水性溶液中に拡散され得る。
【０４１９】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は５ｍＬから５０ｍＬの間にすることができる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は５ｍＬから４０ｍＬの間にすることができる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は５ｍＬから３０ｍＬの間にすることができる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は５ｍＬから２０ｍＬの間にすることができる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される液体剤形は１０ｍＬから３０ｍＬの間にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の０．０１％から９０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の０．１％から７０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１％から６０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１％から５０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１％から４０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１％から３０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１％から２０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１％から１０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の５％から７０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の５％から６０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の５％から５０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の５％から４０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の５％から３０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の５％から２０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の５％から１０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１０％から５０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１０％から４０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１０％から３０％の範囲にすることができる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの量は全容量の１０％から２０％の範囲にすることができる。一つの実施形態では、結果的に液体剤形は、液体の容量で１０ｍＬから３０ｍＬ、望ましくは２０ｍＬにすることができ、活性成分の量は、約０．００１ｍｇ／ｍＬから約１６ｍｇ／ｍＬ、約０．０２５ｍｇ／ｍＬから約８ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬから約４ｍｇ／ｍＬ、約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ又は約１６ｍｇ／ｍＬにすることができる。
【０４２０】
＜胆汁酸捕捉剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載されている任意の方法に使用するための経口製剤は、例えば不安定な胆汁酸捕捉剤と関連するＡＳＢＴＩである。不安定な胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸との不安定な親和性を持つ胆汁酸捕捉剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸を捕捉する（例えば、吸収又は荷電する）薬剤又は／及びその塩である。
【０４２１】
特定の実施形態においては、不安定な胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸を捕捉する（例えば、吸収又は荷電する）薬剤又は／及びその塩であり、吸収された又は荷電した胆汁酸及び／又はその塩の少なくとも部分を胃腸管（例えば、結腸、上行結腸、Ｓ字結腸、遠位結腸、直腸又はそれらの組合せ）に放出する。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は酵素依存性胆汁酸捕捉剤である。具体的な実施形態において、酵素は細菌の酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸における濃度と比較して、ヒトの結腸又は直腸において高濃度で見られる細菌の酵素である。マイクロフローラ活性化系の例は、ペクチン、グルコマンナン及び／又はアゾヒドロゲル及び／又は活性薬剤のグリコシド複合体（例えば、Ｄ―ガラクトシド又はβ−Ｄ−キシロピラノシド等）を含む。胃腸のマイクロフローラの酵素の例は、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α―Ｌ―アラビノフラノシダーゼ、β―Ｄ―キシロピラノシダーゼ等の細菌のグリコシダーゼを含む。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、時間依存性胆汁酸捕捉剤（すなわち、この胆汁酸が胆汁酸及び／又はその塩であり、放出時期の後は少なくとも胆汁酸及び／又はその塩の部分を隔離する）である。幾つかの実施形態では、時間依存性胆汁酸捕捉剤は、時間の経過とともに水性環境で分解する薬剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸とその塩に低い親和性を持つ胆汁酸捕捉剤であり、それによって、胆汁酸が高い濃度で存在する環境において胆汁酸捕捉剤に胆汁酸及び／又はその塩の捕捉を継続することができ、胆汁酸／塩及び／又はその塩が比較的低い濃度で存在する環境においてそれらを放出することができる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、初期胆汁酸に高い親和性を持ち二次胆汁酸に低い親和性を持ち、胆汁酸捕捉剤に初期胆汁酸とその塩を捕捉させ、そして初期胆汁酸が２次胆汁酸に変換（例えば代謝）されるにつれて次に２次胆汁酸及びその塩を放出させる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、ｐＨ依存性胆汁酸捕捉剤である。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性胆汁酸捕捉剤は、ｐＨ６以下において胆汁酸に高い親和性を持ち、ｐＨ６以上で胆汁酸に低い親和性を持つ。特定の実施形態では、このｐＨ依存性胆汁酸捕捉剤はｐＨ６以上で分解する。
【０４２２】
幾つかの実施形態では、明細書に記載される不安定な胆汁酸捕捉剤は、任意の化合物、例えばマクロ構造化した化合物を含み、胆汁酸／塩及び／又はその塩を任意の適切な機構で捕捉することができる。例えば、特定の実施形態では、胆汁酸捕捉剤は、胆汁酸／塩及び／又はその塩をイオン相互作用、極性相互作用、静電的相互作用、疎水相互作用、親油性相互作用、親水性相互作用、立体構造相互作用等によって捕捉する。特定の実施形態では、マクロ構造化した化合物は、胆汁酸／塩及び／又はその塩をそのマクロ構造化した化合物のポケットに閉じ込めることによって胆汁酸／塩及び／又はその塩を捕捉し、随意に、上に記載した他の相互作用も使用される。幾つかの実施形態では、胆汁酸捕捉剤（例えば不安定な胆汁酸捕捉剤）は、限定されない例として、リグニン、修飾リグニン、ポリマー、ポリ陽イオン性ポリマーそしてコポリマー、どれか１つ以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基、１以上のＮ，Ｎ，Ｎ，−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ−アルケニルアミノ）アルケニル−アザニウム残基、１以上のＮ，Ｎ，Ｎ，−トリアルキル−Ｎ―アルケニル−アザニウム残基、１以上のアルケニル−アミン残基、又はそれらの混合あるいは任意のそれらの混合ポリマー及び／又はコポリマーを含む。
【０４２３】
＜薬剤の担体との共有結合＞
幾つかの実施形態では、結腸を標的としての送達に使用される戦略は、限定されない例として、ＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載される他の化合物の担体への共有結合、剤形を結腸のｐＨ環境への送達のためのｐＨ感受性のポリマーでコーティングすること、酸化還元感受性ポリマーの使用、時間放出製剤の使用、直腸のバクテリアによって具体的に分解されるコーティングの利用、生物接着性システムと浸透圧制御薬剤送達システムの利用を含む。
【０４２４】
本明細書に記載のＡＳＢＴＩ又は他の化合物を含む組成物の経口投与の特定の実施例は、担体への共有結合を含み、ここで経口投与において結合された部分は胃や小腸においては無傷である。結腸へ入ると、共有結合はｐＨの変化、酵素及び／又は腸のマイクロフローラによって破壊される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩと担体の間の共有結合は、限定されない例として、アゾ結合、グルコシド複合体、グルクロニド複合体、シクロデキストリン複合体、デキストラン複合体、及びアミノ酸複合体（担体アミノ酸の高い親水性と長い鎖長）を含む。
【０４２５】
＜ポリマーでのコーティング：ｐＨ感受性ポリマー＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の経口剤形は、ＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の他の化合物の結腸及び／又は直腸への送達を促進するために腸溶コーティングされる。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、胃の低ｐＨ環境においては無傷であるが、腸溶コーティングの化学組成に依存する特有のコーティングに適した分解ｐＨに到達した時容易に溶解する。コーティングの厚さはコーティング材料の溶解の特性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるそのような組成物に用いられるコーティングの厚さは、約２５μｍから約２００μｍである。
【０４２６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物又は製剤は、組成物又は製剤のＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の他の化合物が腸の上部で吸収されること無く結腸及び／又は直腸へ送達される。具体的の実施形態において、結腸及び／又は直腸への具体的な送達は、結腸のｐＨ環境のみで分解するポリマーで投与剤系をコーティングすることによって達成することができる。代替的な実施形態において、組成物は、腸のｐＨで溶解する腸溶コーティング及び腸内でゆっくり侵食される外側のマトリックスによってコーティングされる。このような実施形態の幾つかでは、マトリックスは、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（及び、幾つかの実施形態ではその薬剤の吸収阻害剤）を含む核組成物のみのが残るまで侵食され、核は、結腸又は／及び直腸に送達される。
【０４２７】
特定の実施形態では、ｐＨ依存性システムは、ヒト消化管（ＧＩＴ）に沿って、胃（ｐＨ１−２、それは消化の間に４まで増加する）、小腸（ｐＨ６−７）から、消化の部位で漸進的なｐＨの増加を利用し、遠位の回腸において７−８までにする。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の経口投与の剤形は、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングされ、遅延放出と腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の胃液からの保護を提供する。特定の実施形態では、そのようなポリマーは、胃と近位の小腸の低ｐＨ値に持ちこたえるが、中性あるいはわずかにアルカリのｐＨの回腸末端部及び／又は回盲部で分解する。それゆえ、特定の実施形態において、本明細書には、コーティングを含む経口剤形が提供され、該コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーを含む。幾つかの実施形態では、標的とする結腸及び／又は直腸に使用されるポリマーは、限定しない例として、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸塩のコポリマー、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ−３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、セルロースアセテートトリメリエート、セルロースアセテートフタレート及びその混合物を含む。
【０４２８】
特定の実施形態では、結腸及び／又は直腸への送達に適した経口剤形は、生体分解性及び／又は細菌分解性のポリマー又は結腸のマイクロフローラ（細菌）で分解するポリマーを有するコーティングを含む。そのような生分解性のシステムに適切なポリマーは、限定されない例として、アゾポリマー、連続型でセグメント化されたポリウレアを含むアゾ基、ポリガラクトマンナン、ペクチン、グルタルアルデヒドで架橋されたデキストラン、多糖、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、イナゴマメガム、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポリ（−カプロラクトン）、ポリ乳酸及びポリ（Ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−グリコール酸）を含む。
【０４２９】
１以上のＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の他の化合物をふくむ経口投与の特定の実施形態では、組成物は、結腸のマイクロフローラ（細菌）によって分解される酸化還元感受性ポリマー剤形のコーティングによって腸の上部で吸収されること無く、結腸に送達される。そのようなポリマーのような生分解システムは、限定されない例として、アゾ及び／又はジスルフィド結合をバックボーンに含む酸化還元感受性ポリマーを含む。
【０４３０】
幾つかの実施形態では、結腸及び／又は直腸への送達のために製剤された組成物は、持続放出のために設計される。幾つかの実施形態では、持続放出製剤は、胃の酸性環境に耐え、その結果、投与製剤が結腸及び／又は直腸に入るまで腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の放出を遅延させる。
【０４３１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される持続放出製剤は、ヒドロゲルのプラグを有するカプセル（腸内分泌ペプチドの分泌促進剤と適切な吸収阻害剤を含む）を含む。特定の実施形態においては、カプセルとヒドロゲルのプラグは、水溶性のキャップで被覆され、全体が腸溶ポリマーでコーティングされる。カプセルが小腸に入ると、腸溶コーティングは溶解し、ヒドロゲルプラグは、膨潤し、一定時間後にカプセルから取り除かれ、組成物がカプセルから放出される。ヒドロゲルの量は、内容物を放出する時間を合わせるために使用される。
【０４３２】
幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるのは、多層のコーティングを備えた経口剤形であり、ここで、コーティングは、異なるｐＨ感受性にを有するポリマーの異なる層を含む。コーティングされた剤形がＧＩＴから移動するに従って、異なる層は、遭遇する異なったｐＨによって溶解する。そのような製剤に使用されるポリマーは、限定されない例として、適切なｐＨ分解特性を持つポリメタクリル酸塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（内層）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（外層）を含む。他の実施形態において、剤形は、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の外殻を持つ腸溶コーティングされた錠剤である。
【０４３３】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、以下のコーティングを含む経口剤形である：セルロースブチレートフタレート、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロースフタレート、酢酸セルローストリメリエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジオキシプロピルメチルセルロースサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸から形成されたポリマー及びコポリマー、メタクリル酸、及びそれらの混合。
【０４３４】
＜併用療法＞
特定の例では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載される任意の化合物と追加の治療用薬剤を含む併用組成物及び／又は治療薬剤である。幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は、Ｌ細胞の内分泌ペプチドの促進剤である。幾つかの例において、Ｌ細胞の内分泌ペプチド促進剤はＧＬＰ−２促進剤である。幾つかの実施形態ではこのＧＬＰ−２促進剤はＧＬＰ−２、ＧＬＰ−２分泌促進剤、ＧＬＰ−２分解阻害剤等あるいはそれらの併用である。特定の例においては、促進されたＧＬＰ−２の濃度は、腸の内層の再生及び／又は胃腸の構造の損傷の治癒及び／又はサイトカイン誘導の減少及び／又は適応プロセスの促進、腸の損傷の減少、細菌の移行の減少、遊離基酸素の放出の阻害、又は任意のそれらの混合を提供する。幾つかの例において、Ｌ細胞の内分泌ペプチド促進剤はＰＹＹ促進剤である。幾つかの例において、Ｌ細胞内分泌ペプチド促進剤は、オキシントモデュリン促進剤である。幾つかの例において、促進されたＰＹＹ又はオキシントモデュリン分泌は、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた腸の損傷を治癒する。
【０４３５】
＜ＴＧＲ５受容体モジュレーター＞
幾つかの例においては、追加の治療薬剤は胃腸内腔の胆汁酸受容体を調節する。幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は胃腸管の胆汁酸受容体（例えば、ＴＧＲ５受容体又はファルネソイド−Ｘ受容体）を刺激又は部分的に刺激する。幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は胆汁酸アナログである。特定の例では、追加の治療薬剤はＴＧＲ５アゴニストである。特定の例において、本明細書に記載の任意の化合物と併用したＴＧＲ５アゴニストの投与は、Ｌ細胞からの腸内分泌ペプチドの分泌を促進する。ＴＧＲモジュレーター（例えばアゴニスト）は、限定されないが、ＷＯ２００８／０９１５４０、ＷＯ２００８／０６７２１９及び米国出願番号２００８／０２２１１６１に記載の化合物を含む。
【０４３６】
＜腸内分泌ペプチド＞
幾つかの実施形態では、追加の治療薬剤は腸内分泌ペプチドである。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドは、胆汁うっ滞性肝疾患よって引き起こされた腸又は肝臓に対する損傷を治癒する。追加の治療薬剤として投与される腸内分泌ペプチドの例は、ＧＬＰ−１又はタスポグラチド（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ）のようなＧＬＰ−１アナログ等を含むが、それらに限定されない。
【０４３７】
＜脂溶性ビタミンとの併用療法＞
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１以上のビタミンの投与を含む。幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、βカロテン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
【０４３８】
幾つかの実施形態では、ビタミンは以下の様な脂溶性ビタミンである：ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、βカロテン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンである。好ましい実施形態として、脂溶性ビタミンはトコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）。
【０４３９】
＜部分的胆汁外ろう術（ＰＥＢＤ）との併用療法＞
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、部分的胆汁外ろう術を、まだ肝硬変に至っていない患者への処置として使用する工程を含む。この処置は、多くの患者において、合併症を減少させ、初期の移植を防ぐために、肝臓内の胆汁酸の循環を減らすことを助ける。
【０４４０】
この外科的技術は、１０ｃｍの長さの腸の部分を胆汁酸の導管（胆汁の通過のためのチャネル）として使用するため、腸の残りの部分から分離することを含む。導管の一端は、胆嚢に付けられ、その他端は、間質（外科的に形成された廃液を通過させるための開口）から皮膚への出口を形成するために皮膚へ運ばれる。部分的胆汁外ろう術は、全ての医療治療に無反応な患者、特に年をとった大きな患者に対して使用される。この手法は、幼児のような若い患者にとっては助けにならないかもしれない。部分的胆汁外ろう術は、痛みの強度と異常な低レベルのコレステロールを減らすかもしれない。
【０４４１】
＜ＡＳＢＴＩ及びウルソジオールとの併用療法＞
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、ウルソジオール又はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸との併用で投与される。幾つかの例では、遠位の腸の胆汁酸／塩の濃度の増加は、腸の再生、腸の損傷の緩和、細菌移行の減少、酸素フリーラジカルの放出の阻害、炎症性サイトカインの産生の阻害又は任意のそれらの組合せを誘導する。
【０４４２】
ＡＳＢＴＩ及び二次的な活性成分は、併用が治療的に有効である量で使用される。治療的に有効な量は、ＡＳＢＴＩと他の活性成分（例えばウルソジオール）との併用から生じ、ここで、その各々は、治療的に有効な量で使用されるか、または併用から生じる相加あるいは相乗的な効果によって使用され、その各々はまた、亜臨床的に治療的に有効な量、すなわち、もし単剤で使用されたなら明細書に記載された治療目的の効果を減少させる量で使用され得るが、但し、併用が治療的に有効であること条件とする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ及び他の活性成分の併用は、ＡＳＢＴＩ又は他の活性成分が治療上に有効な存在する場合の併用を包含し、もう一方は、亜臨床的に有効な量で存在するが、但し、併用がその相加的な又は相乗効果によって治療的に有効であることを条件とする。本明細書に使用されている用語、「相加効果」は、単独で与えられる各薬剤の効果の合計と等しい、２（またはそれ以上）の医薬的に活性な薬剤の併用効果を記載する。「相乗効果」は、２（またはそれ以上）医薬的に活性な薬剤の併用効果が、単独で与えられる各薬剤の効果の合計より大きい効果である。任意の適切なＡＳＢＴＩの、１以上の先に記載の医薬的に活性な含有物及び随意に１以上の他の薬理学的に活性な物質との併用は、明細書に記載されている方法の範囲として検討されている。
【０４４３】
幾つかの実施形態では、化合物の特定の選択は、担当医の診断、個体の疾病の担当医による判断、及び適切な処置プロトコルに依存する。化合物は、随意に、疾患、障害、疾病の性質、個体の疾病、使用される化合物の実際の選択に依存して、同時（例えば、同時に、本質的に同時に又は同じ処置プロトコルの中で）又は連続して投与される。特定の例において、処置プロトコルの間の、投与の順序、およびそれぞれの治療薬剤の投与の繰り返しの回数の決定は、個体の処置されている疾患および疾病の評価に基づく。
【０４４４】
幾つかの実施形態では、治療的に有効な投与量は、薬物が処置の併用に使用されたときに変化する。併用処置レジメンでの使用のための薬物及び他の薬剤の治療的に有効な投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。
【０４４５】
本明細書に記載の併用療法の幾つかの実施形態では、共投与される化合物の投与量は、使用される補助薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、使用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって変化する。さらに、１以上の生物学的に活性な薬剤の共投与の場合、本明細書によって提供される化合物は、随意に、生物学的に活性な薬剤と同時に又は連続して投与される。特定の例において、もし投与が連続的である場合、主治医は、追加の治療薬剤との併用での本明細書に記載の適切な治療化合物の順番を決定する。
【０４４６】
複数の治療薬剤（少なくともその中の一つが本明細書に記載の治療化合物）は、随意に、任意の順番で又は同時に投与される。もし同時の場合、複数の治療薬剤は、随意に、単一で統一した形態又は複数の形態で（ほんの一例として、単一の錠剤又は２つの別々の錠剤として）提供される。特定の実施形態では、治療薬剤の一つは、随意に、複数の投与で与えられる。他の例において、その両方は、随意に、複数の投与で与えられる。もし同時でない場合、複数の投与のタイミングは、任意の適切なタイミングである（例えば０週以上４週間未満）。加えて、併用の方法、組成物および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されない。複数の治療併用もまた想定されている（明細書に記載の２以上の化合物を含む）。
【０４４７】
特定の実施形態では、緩和が求められる疾病を処置、予防する、改善する投与レジメンは、様々な要因に従って変更される。それらの要因は、被験体が苦しむ疾患に加え、被験体の年齡、体重、性別、食習慣及び被験体の医学的状態を含む。すなわち、様々な実施形態では、実際に使用される投与レジメンは、明細書に明記されている投与レジメンから変化及び逸脱する。
【０４４８】
幾つかの実施形態では、明細書に記載の併用療法を構成する医薬薬剤は、併用剤形又は実質的に同時の投与を目的とした別々の剤形で提供される。特定の例では、併用療法を構成する医薬薬剤は、連続して投与され、治療化合物は、２段階投与を必要とする投与レジメンを用いて投与される。幾つかの実施形態では、２段階投与レジメンは、活性薬剤の連続投与又は間隔の空いた活性薬剤の別々の投与を必要とする。特定の実施形態では、複数投与の工程の期間は、限定されない例として、それぞれの医薬薬剤の特性、例えば、効果、溶解性、バイオアベイラビリティー、血漿半減期及び速度論的プロフィール等の性質に依存して数分から数時間に変化する。
【０４４９】
特定の実施形態では、本明細書には併用療法が提供される。特定の実施形態では、明細書に記載の組成物は、追加の治療薬剤を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、追加の治療薬剤を含む第２の剤形の投与を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物の併用療法は、レジメンの一部として投与される。それゆえ、追加の治療薬剤及び／又は追加の薬学の剤形は、本明細書に記載されている組成物及び製剤とともに、直接的又は間接的に、および同時に又は連続してのいずれかで患者に適用することができる。
【０４５０】
＜キット＞
別の態様では、本明細書には、本明細書に記載される医薬組成物を予め充填した、直腸投与のためのデバイスを含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるように、経口投与用のデバイス及び医薬組成物を含んでいる。特定の実施形態では、キットは経口投与のために予め充填された小袋又はボトル含む。一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲル投与のための予め充填された袋を含んでいる。特定の実施形態では、キットは、経口の浣腸剤（ｏｒａｌ  ｅｎｅｍａｓ）のための予め充填された注射器を含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲル投与のための予め充填された注射器を含んでいる。特定の実施形態では、キットは、直腸泡（ｒｅｃｔａｌ  ｆｏａｍ）のための予め充填された加圧缶を含む。
【０４５１】
＜遠位の回腸及び／又は結腸での放出＞
特定の実施形態では、剤形は、活性薬剤の遠位の空腸、近位の回腸、遠位の回腸及び／又は結腸での制御放出を可能にするマトリックス（例えばヒプロメロースを含むマトリックス）を含む。幾つかの実施形態では、剤形は、ｐＨ感受性（例えば、Ｃｏｓｍｏ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（登録商標）マトリックス）であり、活性薬剤の回腸及び／又は結腸での制御放出を可能にする。制御放出に適しているｐＨ感受性ポリマーの例は、限定されないが、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含むポリアクリル酸ポリマー（メタクリル酸の陰イオン性ポリマー及び／又はメタクリル酸エステルポリマー、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））を含み、腸の塩基性のｐＨ（例えば約ｐＨ７から約ｐＨ８）で膨張する。幾つかの実施形態では、遠位の回腸での制御放出に適した剤形は、微粒子の活性薬剤を含む（例えば、微粉にされた活性薬剤）。幾つかの実施形態では、非酵素的に分解するポリ（Ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ））コアは、遠位の回腸へのＡＳＢＴＩの送達に適している。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む剤形は、回腸及び／又は結腸への部位特異的送達のための腸溶ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、陰イオンポリマーのメタクリル酸又はメタクリル酸エステル等）でコーティングされる。幾つかの実施形態では、細菌活性化系は、回腸に対する標的送達に適している。マイクロフローラ活性化系の例は、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又は、アゾヒドロゲル及び／又は活性薬剤のグルコシド複合体（Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシド等）を含む。胃腸のマイクロフローラの酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β―Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼ等の細菌グリコシダーゼを含む。
【０４５２】
本明細書に記載される医薬固体剤形は、本明細書に記載の追加の薬剤、互換性を持つ、担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、透過促進剤、加湿剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれら一以上の組み合わせ等の一以上の薬学的に許容可能な添加物を随意に含む。幾つかの態様において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているような一般的なコーティング手法を使用して、薄膜コーティングが化合物の式Ｉ−ＶＩの製剤の周囲に提供されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は粒子の形態をしており、化合物のいくつか又は全ての粒子がコーティングされている。特定の実施形態では、本明細書で記載されている化合物のいくつか又は全ての粒子は、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、またコーティングされない。
【０４５３】
ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物）は、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患の予防的及び／又は治療上の処置のための薬剤の調製に使用される。本明細書に記載の任意の疾患及び疾病をそのような処置を必要とする個体に処置するための方法は、この明細書に記載の少なくとも一つのＡＳＢＴ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む治療上有効医薬組成物を有効な量で個体に投与する工程を含む。
【０４５４】
＜スクリーニングプロセス＞
本明細書の特定の実施形態には、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するのに適切な、化合物を同定するためのプロセスおよびキットが提供される。特定の実施形態において、本明細書で提には、以下によって選択的にＡＳＢＴを阻害する化合物を特定するためのアッセイが提供される：
ａ．腸細胞のモデルである細胞を提供する
ｂ．細胞を化合物と接触させる（例えば、この明細書に記載の化合物）
ｃ．化合物のＡＳＢＴ活性の阻害に対する効果を検出又は測定する
【０４５５】
特定の実施形態では、明細書には、以下によって非全身性の化合物を特定するためのアッセイが提供される：
ａ．腸浸透のモデルである細胞を提供する（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞）
ｂ．複数ウェル培養プレート内のウェルにフィットする半透過性のプラスチックの支持体上で細胞を単層として培養する
ｃ．細胞の頂端側又は基低則部を化合物（例えば本明細書に記載の化合物）と接触させ、適切な時間インキュベートする
ｄ．単層の両側の化合物の濃度を液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）を用いて検出又は測定し、化合物の腸透過率を計算する
【０４５６】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、適切な平行人工膜透過アッセイ（ＰＡＭＰＡ）によって特定される。
【０４５７】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、分離された血管灌流腸調製（ｖａｓｃｕｌａｒ−ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｇｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）によって特定される。
【０４５８】
特定の実施形態では、本明細書には、以下によって胆汁酸の再循環を阻害する化合物を特定するためのアッセイが提供される：
ａ．頂端側の胆汁酸輸送体を有する腸細胞のモデルを提供する（例えばＢＨＫ細胞、ＣＨＯ細胞）
ｂ．細胞を化合物（例えば明細書に記載の化合物）及び／又は放射性標識胆汁酸（例えば、１４Ｃタウロコール酸）とともに適切な時間インキュベートする。
ｃ．適切な緩衝剤（例えばリン酸緩衝生理食塩水）によって細胞を洗浄する
ｄ．細胞内の放射性標識胆汁酸の残留濃度を検出または測定する
【実施例】
【０４５９】
＜実施例１：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド（ｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｍｉｄｉｃ）ジアミド，ヨウ素化物塩の合成＞
【０４６０】
【化４８】
2018030854.tif 000052
【０４６１】
工程１：５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル−）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
【０４６２】
【化４９】
2018030854.tif 000053
【０４６３】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンは、ＴＨＦ中に懸濁される。ジヨードペンタンは、滴下で加えられ、混合物は一晩還流される。反応混合液はろ過される。
【０４６４】
工程２：Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン，ヨウ化物塩の合成
【０４６５】
【化５０】
2018030854.tif 000054
【０４６６】
５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル−）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩は、アセトニトリル中に懸濁される。フェネチルアミンは、滴下で加えられ、混合物は一晩還流される。反応混合液はろ過される。
【０４６７】
工程３：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミドジアミド，ヨウ素化物塩の合成
【０４６８】
Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩は、ジシアノジアミドと共にｎ−ブタノール中で４時間加熱される。反応混合物は減圧下で濃縮される。
【０４６９】
表１の化合物は、本明細書に記載の方法で調製され、適切な出発物質を使用している。
【０４７０】
【表２−１】
2018030854.tif 000055
【０４７１】
【表２−２】
2018030854.tif 000056
【０４７２】
＜実施例２：ＡＳＢＴ媒介性の胆汁酸の取り込みの阻害のためのインビトロアッセイ＞
赤ん坊のハムスターの腎臓（ＢＨＫ）細胞を、ヒトＡＳＢＴのｃＤＮＡで形質転換する。細胞を、９６ウェル組織培養プレートに６０，０００細胞／ウェルで植える。アッセイは植え付けから２４時間以内に行う。
【０４７３】
アッセイの当日に細胞の単層は、１００ｍＬのアッセイ緩衝剤で洗浄される。試験化合物は、それぞれのウェルに６ｍＭのタウロコール酸を含むアッセイバッファーとともに加えられる（それぞれのウェルに最終濃度で３ｍＭ［１４Ｃ］タウロコール酸塩）。細胞培養は、３７℃で２時間インキュベートされる。上記ウェルはＰＢＳで洗浄される。それぞれのウェルにシンチレーションカウンター溶液が加えられ、細胞はそれぞれのウェルの放射線の量の測定の前に３０分間振盪される。有意なＡＳＢＴ阻害活性を有した試験化合物は、低いレベルの放射線が細胞内に観察されるアッセイを提供する。
【０４７４】
＜実施例３：ＧＬＰ−２の分泌のためのインビトロアッセイ＞
ヒトＮＣＩ−Ｈ７１６細胞は、Ｌ細胞のモデルとして使用される。それぞれのアッセイ実験の２日前に、細胞は、細胞の接着を誘導するためにマトリゲル（登録商標）でコーティングした１２ウェル培養プレートに植えられる。アッセイの日に、細胞は、バッファーで洗浄される。細胞は、培地のみで又は試験化合物と共に２時間インキュベートされる。細胞外の培地は、ＧＬＰ−２の存在のためにアッセイされる。培地中のペプチドが逆層吸着によって集められ、抽出物がアッセイまで保存される。ＧＬＰ−２の存在は、ＥＬＩＳＡを使用してアッセイされる。試験化合物を含むウェル内の増加したＧＬＰ−２のレベルの検出によって、Ｌ細胞からＧＬＰ−２の分泌を促進する化合物としての試験化合物が特定される。
【０４７５】
＜実施例４：インビボでのバイオアベイラビリティーアッセイ＞
試験化合物は生理食塩水溶液で溶解される。Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットは、体重に対して２−１０ｍｇ／ｋｇで点滴と経口投与で投与された。末梢血サンプルが大腿動脈から８時間までの選択された時期に採取された。化合物の血漿濃度は、定量的ＨＰＬＣ及び／又は質量分析によって決定された。クリアランスとＡＵＣ値が化合物に対して決定された。
【０４７６】
経口投与のために、バイオアベイラビリティーが、門脈から血漿サンプルを取得する（ｄｒａｗｉｎｇ）ことによっても計算された。カニューレが大腿動脈及び肝臓門脈に挿入され、肝臓の初回通過クリアランス無しで合計の薬物吸収の推測値を得た。吸収された画分（Ｆ）は以下の式によって計算された：
Ｆ＝ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ
【０４７７】
＜実施例５：回腸の腸表皮細胞及び直腸の胆汁酸レベルを決定するためのアッセイ＞
ＳＤラットの回腸内腔の胆汁酸レベルが，無菌の冷ＰＢＳでの遠位の回腸の切片を洗い流すことによって決定された。追加のＰＢＳで洗い流した後、前記回腸切片は、計量され、腸表皮細胞の胆汁酸のレベルを決定するために新鮮なＰＢＳ中でホモジナイズされる。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムが、コール酸、ＤＣＡ、ＬＣＡ、ケノデオキシコール酸及びウルソデオキシコール酸レベルを評価するために用いられる。
【０４７８】
＜実施例６：胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患に対する治療の効果を決定するための動物＞
（四塩化炭素／フェノバルビタールによって）胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患が誘発されたラットのＭｄｒ２ノックアウトマウスのモデルが、この明細書に記載の試験組成物のテストのために用いられた。動物は、以下のようなＡＳＢＴＩを含む組成物を経口的に投与される：１００Ｂ；２６４Ｗ９４；ＳＤ５６１３；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン。
【０４７９】
胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患は、血清の全胆汁酸とビリルビンの量をプラセボを投与された対照マウス／ラットのものと比較することによって定量化される。血清胆汁酸／塩は、コール酸及びＣＣＤＣＡに対する特異的抗体を用いたＥＬＩＳＡによって決定される。血清ビリルビンレベルは、自動化されたルーチンアッセイにより決定される。代替的に、マウスの肝臓が集められ、肝実質細胞の損傷の病因が測定された。
【０４８０】
＜実施例７：経口的に送達されたＬＵＭ００１と１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−ｙｌ］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ（ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタンメタンスルフォネート（化合物１００Ｂ）の正常ラットの血漿ＧＬＰ−２レベルにおける研究＞
１２週齢のオスのＨＳＤラットを１６時間絶食させ、０、３、３０、１００ｍｇ／ｋｇのＡＳＢＴＩであるＬＵＭ００１又は１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−ｙｌ］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルフォネート（Ｎａｏｓｙｎ  Ｉｎｃ，  ＣＡ，  ＵＳＡによって合成された）を、バリン−ピロリジンの水中での混合で、経口投与した（グループ当たりｎ＝５）。各時間点に対する０．６ｍＬの血液サンプルが、化合物の投与の０、１、３、及び五時間後に、ヘパリン処理されたキャピラリーを用いて尾静脈から取得された。アプロチニンと血液１ｍＬ当たり１０μＬのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が、１０分間の遠心分離の間の保護と、−７０℃又はそれ以下での血液サンプルの貯蔵のために使用された。ＧＬＰ−２（Ａｃｔｉｖｅ ｐＭ）は任意の市販のＥＬＩＳＡキットで試験される。
【０４８１】
＜実施例８：錠剤製剤＞
１０ｋｇの式Ｉ−ＶＩの化合物が、適切なふるいで一回目のふるいをかけられる（例えば５００ミクロン）。２５ｋｇのラクトース一水和物、８ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ふるいをかけられた式Ｉ−ＶＩの化合物及び５ｋｇのリン酸水素カルシウム（無水）は、その後、適切なブレンダー（例えばタンブルミキサー）に加えられ、混合される。混合物は適切なふるい（例えば５００ミクロン）を通じてふるいをかけられ、再混合される。約５０％の潤滑剤（２．５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム塩）が、ふるいをかけられ、混合物に加えられ、簡単に混合された。残りの潤滑剤（２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム塩）は、ふるいをかけられ、混合物に加えられ、簡単に混合される。顆粒は、所望のサイズの顆粒粒子状物質を得るためにふるいにかけられる（例えば２００ミクロン）。幾つかの実施形態では、顆粒剤は、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はメタクリル酸コポリマーのような薬物放出制御ポリマーでコーティングされ、徐放製剤が提供される。顆粒剤は、ゼラチンカプセルに充填される。
【０４８２】
＜実施例９：小児用製剤＞
＜崩壊する錠剤製剤＞
以下の例は、式Ｉ―ＶＩのＡＳＢＴＩ化合物の大規模な調製（１００ｋｇ）を記載している（例えばＬＵＭ―００１又はＬＵＭ―００２）。
【０４８３】
【表３】
2018030854.tif 000057
【０４８４】
ＡＳＢＴＩ（２．５ｋｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（４７．５ｋｇ）、アルファ化デンプンＮＦ（１８ｋｇ）、微結晶セルロースＮＦ（１７ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウム（６．５ｋｇ）及びポビドンＫ２９／３２ＵＳＰ（８．５ｋｇ）を、＃１０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた物質を、６００コルトミキサーにかける。チョッパー無しで低速で６分間混合する。前の工程から直接の混合物を２０立方フィートのＶシェルＰＫブレンダー（Ｍｏｄｅｌ ２６６２００）に加える。ステアリン酸マグネシウム塩ＮＦ（０．５ｋｇから１ｋｇ）を、１０メッシュスクリーンに通して、適切に用意された容器に入れる。およそ半分のステアリン酸マグネシウム塩を、ＰＫブレンダーのそれぞれの側に加え混合する。前の工程からの混合物をＫｉｋｕｓｕ打錠機に錠剤への圧縮のために加える。この打錠機は、５０ｍｇ錠剤、７５ｍｇ錠剤及び１００ｍｇ錠剤を加工する（ｍａｋｅ ｔｏｏｌｉｎｇ）ために備えられている。
【０４８５】
＜実施例１０：発泡性錠剤＞
活性成分、無水クエン酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及びアスパルテームは、混合され、ポリビニルピロリドンのアルコール溶液を加えることにより顆粒状にされる。混合の後に得られた顆粒は、乾燥され，キャリブレーターを通され、結果の顆粒は、その後、安息香酸ナトリウムおよび香味料と混合される。顆粒状にされた材料は２０ｍｍパンチに合う代替的な機械で錠剤に圧縮される。
【０４８６】
２０ｍｍパンチに合う回転機もまた、錠剤作成に使用されても良い。
【０４８７】
【表４】
2018030854.tif 000058
【０４８８】
＜実施例１１：チュアブル錠＞
エタノール中のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００の４０％（ｗ／ｗ）溶液を、混合しながら活性成分に加え、顆粒が形成されるまで混合した。結果の顆粒は、乾燥され、１６メッシュのスクリーンでふるいにかけられた。
【０４８９】
【表５】
2018030854.tif 000059
【０４９０】
活性成分の顆粒及び顆粒外の賦形剤は、コーンブレンダーに入れられ、完全に混合された。結果の混合物は、ブレンダーから取り出され、適切なパンチとフィットする回転式打錠機で圧縮された。
【０４９１】
＜実施例１２：経口分散錠剤＞
活性成分は、流動化されたエアベット装置に導入され、エタノール中のエチルセルロース溶液はその上にスプレーされる。
【０４９２】
賦形剤は、ふるいにかけられ、コーティングされた活性成分は、賦形剤とともに乾燥条件下で混合装置内でホモジナイズされる。
【０４９３】
分配と製剤は、１６ｍｍに等しい直径および２０ｍｍに等しい曲率半径を有するパンチを備えた圧縮機で実行される。
【０４９４】
圧力は１５ｋニュートン±１である。それゆえ得た錠剤の硬度は５０ニュートン±５である。口内での崩壊時間は１５から２０秒である。
【０４９５】
【表６】
2018030854.tif 000060
【０４９６】
＜実施例１３：パウダー製剤＞
活性成分の粉状混合物及びポリビニルピロリドン（５重量部）は、７％（重量／重量）の精製水とともに微粒子状にされる。
【０４９７】
プレミックス（ｐｒｅｍｉｘ）は以下の成分で調製されている：カルバサラートカルシウム（アセチルサリチル酸の重量部と同等の量）、無水クエン酸（１６８重量部）、重炭酸ナトリウム（２３２重量部）、ラクトース（１５００重量部）、クエン酸マグネシウム（１８０重量部）、安息香酸カリウム（２５０重量部）。プレミックスはその後乾燥され、圧縮される。
【０４９８】
粉状活性成分混合物及び乾燥圧縮されたプレミックスは、及び以下の化合物：アスパルテーム及び人工バニラ香味料（それらは粉状である）で混合される。
【０４９９】
粉の混合物は直接小袋に包装される。
【０５００】
【表７】
2018030854.tif 000061
【０５０１】
＜実施例１４：グミキャンディー＞
約５０ｌｂｓの温水は、５０ｌｂｓのゼラチンとともに均質な５０／５０の水とゼラチンとの混合である１００ｌｂｓのゲル化合物を形成するために、混合タンク内で混合される。重量で約０．１％から１０％の重硫酸ナトリウムを、ゲル化合物に加え、ゲル化合物のｐＨを約３．５に減らす。
【０５０２】
混合軽量管（ｍｉｘｉｎｇ  ｗｅｉｇｈ  ｖｅｓｓｅｌ）において、ゲル化合物は、約６ｌｂｓの水、３８．３ｌｂｓのスクロース及び５０ｌｂｓのコーンシロップと共にキャンディースラリーを形成するために混合される。もし、活性成分が熱感受性の薬剤でない場合、活性成分は、クッキングの前にキャンディースラリーに加えられる。重量で約０，１％のクエン酸ナトリウムが、キャンディースラリーに加えられ、キャンディースラリーのｐＨを約３．０から３．５に維持する。
【０５０３】
次に、キャンディースラリーは、貯蔵バッファータンクを通過しスタティッククッカー（ｓｔａｔｉｃ  ｃｏｏｋｅｒ）に行く前に安定なクッキングのために華氏約１８０度で加熱される。スタティッククッカーの中でキャンディースラリーは華氏約２４０度から２４５度に加熱され、糖度が７８になるまで脱水される。
【０５０４】
キャンディーがクッキングされた後、クッキングされたキャンディーは、真空チャンバーに送られ、そこでキャンディーはさらに糖度８０まで脱水される。真空に放置した後、クッキングされたキャンディーは薬量計に置かれ、ここで、重量で約１．５％のいちごの香味料及び重量で約１％の赤キャベツの着色料が、クッキングされたキャンディーに加えられる。フレーバリングを安定されるため、重量で約０．１％のクエン酸及び重量で約０．１％の乳酸がクッキングされたキャンディーに加えられる。
【０５０５】
香味料と着色料を加えた後、クッキングされたキャンディーは、モーグルマシン（ｍｏｇｕｌ  ｍａｃｈｉｎｅ）内に置かれた後保存処理される。キャディーが保存処理された後、それらは回転ドラム内に加えられ、キャンディー内に残っている全てのデンプンを分解する。キャンディーが回転されるとき、キャンディーをそれらが相互し粘着しないようにコーティングするため重量で約１％の分画ココナッツ油及び重量で約１％のカルナウバワックスがドラムに注がれる。
【０５０６】
【表８】
2018030854.tif 000062
【０５０７】
＜実施例１５：味覚をマスクした液体製剤＞
本発明の液体医薬組成物は、リン酸水素二カリウム及びリン酸二水素カリウム（熱水混合物から）が加えられた５０ミリリッターの精製水に溶解したヒドロキシエチルセルロースとオレンジ香味料の混合物を調製するために製剤された。４．０ｍｇの活性成分はその後加えられ溶解するまで混合される。水酸化ナトリウムが、ｐＨを約６．７から約６．９までに合わせるために加えられる。
【０５０８】
【表９】
2018030854.tif 000063
【０５０９】
代替的な液体経口製剤が以下に提供されている。以下の製剤のそれぞれのために、０．５％から２％のスクラロース、マンニトール、スクロースようなの甘味料及び／又は０．５％から２％のグレープ、チェリー、バブルガム、オレンジ、レモン、いちごのような香味料を加える事ができる。ポリプロピレングリコールは、ＰＥＧのいずれか一つと置き換えることができる。
【０５１０】
【表１０】
2018030854.tif 000064
【０５１１】
＜実施例１６：小袋製剤＞
以下の製剤は、小児用の小袋を作るために使用される。０．５％から２％のスクラロース、マンニトール、スクロースようなの甘味料及び／又は０．５％から２％のグレープ、チェリー、バブルガム、オレンジ、レモン、いちごのような香味料を加える事ができる。糖とラウリル硫酸ナトリウムは他の界面活性剤と置き換えることができる。
【０５１２】
【表１１】
2018030854.tif 000065
【０５１３】
＜実施例１７：動物研究＞
動物の準備：オスのＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）は、Ｃｈａｒｌｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｒａｌｅｉｇｈ，  ＮＣ）から購入され、げっ歯類の餌（Ｐｕｒｉｎａ５００８，  Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）に自由にアクセスできる制御された状態で飼育された（１２：１２明暗サイクル、２４℃及び５０％の相対湿度）。全てのラットは７週齢で到着した（±３日）。一週間の順応期間の後、ラットはイソフルレン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  ＩＬ）で麻酔され、尾静脈血液サンプルが、午前９時に絶食なしで集められた。血中グルコースレベルは、血糖計（Ｂａｙｅｒ，  Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定された。平均化された処置グループであることを確認するために、ＺＤＦラットは、ベースラインのグルコースに基づいて、６の処置グループに割り当てられた：ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）及び２６４Ｗ９４の５の投与量（０．００１、０．０１、０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ）。すべての処置は、一日に二度の経口強制飼養で行われ、その後、二週間の動物血液サンプルがそれぞれの週の終わりに午前９時に尾静脈から集められる。糞便のサンプルが処置の二週目の間２４時間の間に集められた。
【０５１４】
臨床化学パラメーターの測定：非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）、胆汁酸、及び糞便抽出物の胆汁酸は、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ６４０臨床化学分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，  Ｉｒｖｉｎｇ，  ＴＸ）で測定された。
【０５１５】
糞便胆汁酸抽出物及び血漿胆汁酸の濃度の変化：２６４Ｗ９４の経口投与は、投与量依存的に糞便中の胆汁酸の量を増加させた。糞便の胆汁酸の濃度は、ビヒクル処置ラットと比較した時に、０．１７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を伴って６倍まで上昇した。２６４Ｗ９４処置ラットにおいて糞便のＮＥＦＡもわずかに上昇した。反対に、２６４Ｗ９４処置ラットにおいて血漿胆汁酸濃度は、投与量依存的に減少した。図１参照。
【０５１６】
上昇する投与量のＳＣ−４３５及びＬＵＭ００２の投与後のＺＤＦラットの血漿胆汁酸レベル：オスのＺＤＦラット（ｎ＝４）は、ビヒクル、ＳＣ−４３５（１、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）又はＬＵＭ００２（０．３、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を一日に二度の経口強制飼養で２週間の間投与された。血漿の胆汁酸レベルは２週目の最後に決定された。血漿胆汁酸レベルは、ＳＣ−４３５及びＬＵＭ００２の全ての投与量に置いて減少した。データは平均値±ＳＥＭで表わされる。図２参照。
【０５１７】
＜実施例１８：ビーグル犬における食後の全胆汁酸量に対するＬＵＭ００１の経口単投与のＡＳＢＴＩの活性の作用の期間及び開始時期の動物研究＞
試験化合物：ＬＵＭ００１−Ｆｏｒｍ１
【０５１８】
投与の調製及び投与：ＬＵＭ００１は、０．２ｍＬ／ｋｇの溶液の投与が必要な濃度で水に溶解された。溶液は、ゼラチンカプセル（Ｔｏｒｐａｃ  Ｉｎｃ．，  ｓｉｚｅ  １３  Ｂａｔｃｈ  ５９４，  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ  ＮＪ，）に入れられ、経口的に投与された。
【０５１９】
イヌ：オスのビーグル犬が、Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  ＶＡ又はＭａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ  ＮＹから入手された。合計２０匹の１歳から５歳、体重６．８から１５．６ｋｇのイヌが実験に使用された。イヌは、１２時間の明／暗サイクルで調製され、一日に一時間、７−８時から食物（Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｄｉｅｔ  ＃５００７，  ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）へのアクセスの給餌制約の条件を維持した。イヌは、特別の食事（１缶，３９７ｇ，  Ｅｖａｎｇｅｒ’ｓ  １００％  Ｂｅｅｆ  ｆｏｒ  Ｄｏｇｓ，  Ｅｖａｎｇｅｒ’ｓ  Ｄｏｇ  ａｎｄ  Ｃａｔ  Ｆｏｏｄ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  Ｗｈｅｅｌｉｎｇ  ＩＬ，５０ｍｇのシャープなチェダーチーズと混合して使用された）を、提示された時に簡潔に２０分以内に食べるように訓練された。
【０５２０】
血清全胆汁酸量（ＳＢＡ）測定：ＳＢＡは酵素アッセイにより測定された。ＳＢＡの値は血清中の全胆汁酸のμｇで表現された。
【０５２１】
全身血清胆汁酸の増加と上昇の期間を推定するための対照実験：過去の実験は、先に述べたようにビーグル犬のＳＢＡが給餌の一時間後にピークレベルに達し、４時間のプラトーで維持され、その後減少したことを示した。プラトーの詳細を推定するために、６匹のイヌに試験食を与え、ＳＢＡ測定のために給餌から−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４１０及び１４４０分後に血液が集めた。全ての残りの食物は、最初にイヌの前に出されてから２０分後に取り除かれた。上昇したＳＢＡのプラトーを拡大する方法を確立するために、６匹のイヌに０時間の時点で食物を与え、追加の１／２の大きさの食物を四時間後に再度与えた。血液サンプルは、０、１、２、３、４、４．５、６、７及び８時間で取得された。この実験で得られたＳＢＡレベル対時間は、ＬＵＭ００１の実験中で血液サンプリングの時間を決定するための参考として役立った。いつでも可能であれば、実験計画法が許せば、試験化合物の実験において、それぞれのイヌは、イヌ自体の同時に行われる対照として役立ち、１時間のＳＢＡ値の平均値は、他の全ての比較される平均値の参考として役立った。
【０５２２】
ＬＵＭ００１の活性が開始する時間を測定するための実験：ＬＵＭ００１が、標準実験食物の給餌から１時間後に０、０．０１、０．０５、０．２及び１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．でイヌ（ｎ＝６）に投与された。ＳＢＡ測定のための血液サンプルは、給餌から−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０及び１８０分後に取得された。それぞれのイヌは、それぞれ自身の対照として役立ち、平均のＳＢＡレベルは、６０分時の平均のＳＢＡレベルと比較された。
【０５２３】
【表１２】
2018030854.tif 000066
【０５２４】
ＬＵＭ００１の効果の期間を測定するための実験：イヌにおいて、一回の実験的食事は、ＳＢＡにおいて食後に増加し、これは、一時間後にピークとなりその後３時間一定となるように高められる。以前の実験（２）は、ＬＵＭ００１が４．５時間以上活性を維持することを示す。食後のＳＢＡレベルを使用してＡＳＢＴ阻害剤の効果の期間を測定するためには、対照の状況において、ＳＢＡレベルが化合物の効果の全期間に上昇し、それが維持されたままであること、食後の上昇が起こるずっと前に化合物の投与されること、及びＳＢＡレベルが給餌のずっと前に空の消化系の中で活性を維持することが必要とされる。したがって、２つの代替的な方法が、ＡＳＢＴ阻害剤の作用の持続期間を測定するために使用され得る持続的なＳＢＡ上昇の測定法を提供するために使用された。
【０５２５】
方法１：ＳＢＡ上昇の拡大のための二回の食物：ＬＵＭ００１が、イヌへの給餌の１時間後に０．０５及び０．２ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．で６匹のイヌに投与された。給餌の４時間後に、１度目の食物の１／２の大きさの２回目の食物が与えられた。それは一度目の食物と同様に迅速に完全に消費され、拡大された一定のＳＢＡのプラトーをもたらした。ＳＢＡ測定のための血液サンプルは、最初の給餌から０、１、１．５、２、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５及び８時間後に取得された。平均のＳＢＡレベルは、１時間での平均のＳＢＡレベルと比較され、それぞれのイヌはそれぞれ自身の対照として役立った。活性の終了は、平均のＳＢＡレベルが１時間の平均値より著しく低くない時点で生じると考えられる。
【０５２６】
【表１３】
2018030854.tif 000067
【０５２７】
全ての動物は、全量の食物を０時間で給餌され、経口的に１時間の時点で化合物を投与され、４時間の時点で追加の二分の一の食物を給餌された。＊＝ｐ＜０．０５（ｔ検定（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ  ｐａｉｒｅｄ  ｔｗｏ−ｓａｍｐｌｅ  ｔ−ｔｅｓｔ）による１時間での同じ曲線における平均値との比較）。
【０５２８】
方法２：一回の食事及び投与と給餌の間の延長された間隔：代替的に、６匹のイヌは、水又はＬＵＭ００１を０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯで給餌の１．５時間前に投与され、あるいは０．０５、あるいは０．２ｍｇ／ｋｇを給餌の二時間前に投与された。これはＳＢＡの上昇されたプラトーを投与時から適時移動させた。ＳＢＡ測定のための血液サンプルは、投与の直前（０又は０．５時間）、給餌時（２時間）、給餌から２．５、３、４及び５時間後に取得された。これによって、２回目のイヌの給餌を行うことなく、投与から５．５及び６時間後に活性の検出が可能となった。平均のＳＢＡレベルは、水で処置された対照における相当する平均のＳＢＡレベルと比較された。活性の終了は、平均のＳＢＡ値が１時間での平均のＳＢＡ値より著しく低くない最初の時点で生じると考えられる。
【０５２９】
【表１４】
2018030854.tif 000068
【０５３０】
結論：イヌのＳＢＡモデルにおいて、給餌後一時間後に経口投与されたＬＵＭ００１のＥＤ５０投与（０．２ｍｇ／ｋｇ）は、投与の３０分以内に血清胆汁酸レベルを著しく低下させ、それらのレベルは、少なくとも６時間の間著しい低下を維持した。比較すると、０．０５ｍｇ／ｋｇのしきい値の投与は、ＳＢＡレベルを投与後およそ１時間から２時間以内に著しく低下させたが、その著しい減少は、投与後３時間を超えては維持されなかった。ＥＤ５０レベルを超える投与量を１ｍｇ／ｋｇまで増加させることで、著しいＳＢＡレベルの低下に対する開始時間は短縮されず、投与後二時間後も最大限の抑制レベルを維持した。ＬＵＭ００１が給餌の二時間前に投与された場合、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量が、給餌後少なくとも２−３時間維持されるという有意な効果を生み出すために必要とされた。これらの研究のこの結果は、おそらく、薬剤の小腸での残留時間を変化させることによって、ＧＩ管での食物の存在がＡＳＢＴ阻害剤の薬物動態に有意な影響を持つことを示している。
【０５３１】
＜実施例１９：健康な成人における、ＬＵＭ００１の用量漸増複数回の経口投与によるランダム化された、二重盲検化された、プラセボ制御された、安全性、認容性、薬物動態、薬力学研究＞
【０５３２】
この第一相試験は、健康な成人被験体におけるランダム化された、二重盲検化された、プラセボ制御された、用量漸増複数経口投与研究であった。この研究は単一センター（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｎｔｅｒ）で実行された。１３のＬＵＭ００１投与パネルがあった：１０、２０、６０、１００、及び毎朝に２０ｍｇ（ｑＡＭ）（２）（すなわち、このレジメンはこの研究においては二回試験された）、毎夕に５ｍｇ（ｑＰＭ）、０．５、１、２．５、５、２．５（２）、５（２）、及び０．５から５ｍｇのｑＡＭ投与滴定。ほとんどの投与パネルは、一致するプラセボで処置された被験体を含んでいた。グラフに表わされるのは、０．５（ｎ＝１６）、１．０（ｎ＝８），２．５（ｎ＝８），５．０（ｎ＝８）及び１０（ｎ＝８）ｍｇの投与のグループのデータである。
【０５３３】
ｑＡＭ投与パネルに関して、およそ８時の朝食のすぐ前に、および任意の必要な血液研究が取得された後に、ＬＵＭ００１又はプラセボが、処置の期間（２８日間）それぞれの日に投与された。
【０５３４】
血清胆汁酸（ＳＢＡ）分析：一日目に、朝食のおよそ３０分前及び３０分後に、及び昼食と夕食の３０分後に、ベースラインのＳＢＡのために血液が取得された。分析のため、治療期間の間の２、１４（１４日の結果は図３に示す）及び２８日目に、毎日の三回の各々の食事の後、−３０、３０、６０、１２０、及び２４０分後にサンプルが取得された。各サンプルに対して、およそ３ｍＬの静脈血が、静脈穿孔又は生理食塩水ロック（ｓａｌｉｎｅ  ｌｏｃｋ）によって集められた。
【０５３５】
それぞれの時点で集められた血清サンプルは、日常の臨床分析の一部として分析された。
【０５３６】
糞便胆汁酸分析：糞便サンプルは、容量滴定パネル、２．５（２）及び５ｍｇ（２）を除いて、９日から１４日及び２３日から２８日全てのパネルにおいて集められた（データは図４に示す）。２４時間のＦＢＡ外分泌物は、９日から１４日及び２３日から２８日においてファルマシアによって定量化された。糞便は、８時に開始し２４時間後に終了する２４時間の回収容器によって集められた。この手法は、９日目から１４日目及び２３日目から２８日目において２４時間ごとに新しい回収容器を使用して続けられた。２４時間の糞便の回収はＣＲＦに記録された。標本は、２４時間容器に保存され、分析までおよそ−８０℃で保存された。
【０５３７】
２３日から２８日に集められたそれぞれの２４時間の糞便サンプルの一定量は、混合され、ホモジナイズされ、ＡＮＡＰＨＡＲＭによる胆汁酸種の濃度のために分析された。評価された糞便胆汁酸種量は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸及びリソコール酸を含む。
【０５３８】
結論：結果は、血清胆汁酸の著しいな減少及び糞便胆汁酸の有意な増加を示した。
【０５３９】
＜実施例２０：小児におけるＡＳＢＴＩが血清胆汁酸を減少される有効性を試験する小児研究＞
【０５４０】
ＬＵＭ００１が１８歳以下の４０人の患者に投与された。下の表はＬＵＭ００１を受けた典型的な５人の小児の特徴を示す。薬剤は、１４日間の間、一日に一度（ＱＤ）朝に投与された。ＬＵＭ００１の全身暴露のレベルは、８日目に測定され、薬剤は小児に最小限吸収されたことが確認された。これらの投与量は、胆汁うっ滞疾患を有する小児への処置のために使用されるものと同様である。
【０５４１】
【表１５】
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【０５４２】
ＬＵＭ００１の有効性は、投与の８日後に小児及び１８歳以下の青年の全血清胆汁酸を測定することにより決定された。次の投与の３０分前、およそ午前８時に血清胆汁酸レベルは測定された。小児は、サンプル前の１２時間食物を控えており、それゆえ絶食時の血清胆汁酸レベルが提供された。朝食後、血清胆汁酸は、次の４時間まで（午前８から正午まで）測定され、血清胆汁酸レベルのピークが記録された。ＬＵＭ００１は、絶食と食事後の両方のピークにおいて血清胆汁酸レベルを通常減少させることを示した（表参照）。下の表において、プラセボ患者は、８．６μｍｏｌ／Ｌの平均の絶食時血清胆汁酸レベル及び１１．９μｍｏｌ／Ｌの食後のピークの血清胆汁酸レベルを有した。ＬＵＭ００１で処置された患者において、この値は６．５μｍｏｌ／Ｌ及び９．２であり、それぞれ２４％及び２３％の減少を示した（図５参照）。
【０５４３】
【表１６】
2018030854.tif 000070
【０５４４】
＜実施例２１：胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験＞
この研究は、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を患う患者に対する処置におけるＡＳＢＴＩの有効性を決定するために行われる。
【０５４５】
１２歳以下で、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患と臨床的に診断された被験体が登録される。被験体は、黄だん、そう痒、全血清胆汁酸／ビリルビンの上昇等の症状を診断されうる。
【０５４６】
生命に危険のある腎臓病、循環器系疾患又は先天的な以上を有する患者は除外される。
【０５４７】
被験体は遠位の回腸で放出されるよう製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日、経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０５４８】
この主要評価項目は、例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースラインの兆候及び症状に寛解又は改善を示した割合である。
【０５４９】
＜実施例２２：進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ−１）における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験＞
この研究はＰＦＩＣ−１を患う小児患者に対する処置のためのＡＳＢＴＩ有効性を決定するために行われる。
【０５５０】
ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１又はＡＢＣＢ４遺伝子に異常を有すると遺伝学的に診断され及び現在ＰＦＩＣ−１を患う患者は登録する資格がある。
【０５５１】
包含基準は、重度のそう痒（グレードＩＩ以上）、ウルソジオールに無反応、生来の肝臓（ｎａｔｉｖｅ  ｌｉｖｅｒ）、ＰＦＩＣ１又はアラジール症候群と遺伝学的又は免疫組織科学的にと一致する結果、インフォームドコンセント、１２ヶ月以上の年齢を含む。
【０５５２】
除外基準は、ＩＶ溶液又は栄養点滴を必要とする慢性の下痢、腸肝循環の手術による阻害、又は非代償的肝硬変（（ＰＴ＞１６ｓ、ａｌｂ＜３．０ｇｒ／ｄｌ、腹水症、利尿薬療法、静脈瘤出血、脳障害）を含む。
【０５５３】
被験体は、遠位の回腸で放出されるよう製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日、経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０５５４】
ステージ１では、患者における最小容認用量を決定するための４週間の用量漸増研究が行われる。投与１：７日間の１４ｕｇ／ｋｇ／日、投与２：７日間の３５ｕｇ／ｋｇ／日、投与３：７日間の７０ｕｇ／ｋｇ／日、投与４：１４０ｕｇ／ｋｇ／日。
【０５５５】
ステージ２では、２重盲検、プラセボ制御、交差研究が行われる。被験体は、８週間、認容投与量又はプラセボを最大にするために無作為化され、続いて２週間の休薬期間がとられ、８週間、代替的なレジメンを受けるための交差研究が行われる。
【０５５６】
この主要評価項目は、例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースラインの兆候及び症状に寛解又は改善を示した割合である。
【０５５７】
＜実施例２３：良性再発性肝内胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患（ＢＲＩＣ）における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験＞
この研究の目的は、ＢＲＩＣに対する処置におけるＡＳＢＴＩ非全身性懸濁液の有効性を決定することである。ＡＳＢＴＩの腸溶回腸ｐＨ放出懸濁液は、被験体に一日に一度投与されても良い。
【０５５８】
ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１、又はＡＢＣＢ４遺伝子に遺伝学的に異常を持つと診断され、現在非慢性ではあるが再発性の胆汁うっ滞又胆汁うっ滞性肝疾患を有する小児患者が登録される。
【０５５９】
被験体は、遠位の回腸での放出のために製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日、経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＤ５６１３；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は  １，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。この主要評価項目は例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースラインの兆候及び症状に寛解又は改善を示した割合である。
【０５６０】
＜実施例２４：非経口栄養投与に関連する胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患（ＴＰＮ−ＡＣ）における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験＞
この研究の目的はＡＳＢＴＩ非全身性懸濁液のＴＰＮ−ＡＣに対する処置の有効性を決定することである。ＡＳＢＴＩの腸溶回腸ｐＨ放出懸濁液は被験体に一日に一度投与されても良い。
【０５６１】
臨床的にＴＰＮ−ＡＣ及び関連する症状を有すると診断された小児患者が登録される。
【０５６２】
被験体は、遠位の回腸での放出のために製剤された製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日、経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。この主要評価項目は例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースラインの兆候及び症状に寛解又は改善を示した割合である。
【０５６３】
＜実施例２５：ＦＩＣ１疾患又はアラジール症候群における処置及び／又は症状の緩和のＬＵＭ００１の有効性を試験するための臨床試験＞
ＦＩＣ１疾患（ｎ＝１５）及びアラジール症候群（ｎ＝２０）に苦しむ年齢１２ヶ月以上の小児患者が試験された。
【０５６４】
包含基準は（１）ルーチンの薬理治療に無反応な重度そう痒患者（≧グレードＩＩ）、（２）生来の肝臓（ｎａｔｉｖｅ  ｌｉｖｅｒ）、（３）ＦＩＣ１疾患と遺伝学的又は臨床的に一致する結果、アラジール症候群の遺伝学的な結果、及び（４）インフォームドコンセント及び適切な同意を含む。
【０５６５】
除外基準は（１）その下痢及び／又は余病に特定の点滴溶液又は栄養点滴を必要とする慢性の下痢、（２）胃腸循環の外科手術による阻害、（３）非代償的肝硬変（ＰＴ＞１６ｓ、ａｌｂ＜３．０ｇｒ／ｄｌ、腹水症、利尿薬療法、静脈瘤出血、脳障害）を含む。
【０５６６】
ステージ１：患者の最大認容投与量を決定するための４週間のＬＵＭ００１の投与量の漸増。投与量１−７日間の１４μｇ／ｋｇ／日、投与量２−７日間の３５μｇ／ｋｇ／日、投与量３−７日間の７０μｇ／ｋｇ／日、投与量４−７日間の１４０μｇ／ｋｇ／日。
【０５６７】
ステージ２：２重盲検、プラセボ制御、交差研究が行われる。最大認容投与量又はプラセボを８週間無作為化、続いて２週間のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）する、そして代替的なレジメンを８週間受けるために交差研究する。
【０５６８】
非盲検ラベル治療もありうるステージ３。
【０５６９】
主要評価項目：ＬＵＭ００１の安全性と認容性
【０５７０】
副次的評価項目：そう痒のスコア、臨床検査、糞便への胆汁酸分泌、血清胆汁酸及び血清７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−ｏｎｅ（７αＣ４）の変化。
【０５７１】
ベースラインのアセスメントは以下を含む：ＦＩＣ１又はＪａｇｇｅｄ１遺伝子型検査、完全な病歴、健康診断結果（Ｐｈｙｓｉｃａｌ）、包括的な臨床検査プロファイル、７２時間の糞便胆汁酸の回収、胆汁酸及び胆汁酸合成マーカー（７αＣ４）の血清レベル。
【０５７２】
ステージ１  ベースラインのアセスメント（遺伝子型診断、病歴、健康診断を除く）は７日間のそれぞれの処置期間の終わりに繰り返される。そう痒のスコアはそれぞれの投与の開始と最後に保護者、小児（可能であれば）及び医療技術者によって評価される。
【０５７３】
ステージ２  ベースラインのアセスメント（遺伝子型診断、病歴、健康診断を除く）は８週間のそれぞれの処置期間の終わりに繰り返される。
【０５７４】
ＬＵＭ００１は小児の複数回投与研究において忍容性が良好であることが示された：２週間毎日、５ｍｇ、ｑ．ｄ．（１０−１７歳の３９人の処置被験体）。
【０５７５】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されていることは当業者には明白である。ここで、本明細書から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義する物で有り、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによって包含されることが意図される。
【図１】
2018030854.tif 000109
【図２】
2018030854.tif 000110
【図３】
2018030854.tif 000111
【図４】
2018030854.tif 000112
【図５】
2018030854.tif 000113
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月3日(2017.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、小児の胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するための組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物を、小児患者に非全身に投与する工程を含むことを特徴とする組成物。
【外国語明細書】
2018030854000001.pdf
2018030854000002.pdf
2018030854000003.pdf
2018030854000004.pdf