(57)【要約】【課題】粉砕工程を経ずにＨＰＭＣＰ粒子の平均粒子径を所望の範囲に縮小させることができるＨＰＭＣＰの製造方法を提供する。【解決手段】触媒存在下、ヒプロメロースとエステル化剤を反応させて反応溶液を得るエステル化工程と、前記反応溶液と水を混合して粗ヒプロメロースフタル酸エステルの析出によるヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を得る析出工程と、前記ヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を、遠心傾瀉機を用いて脱液して脱液ヒプロメロースフタル酸エステルを得る脱液工程と、前記脱液ヒプロメロースフタル酸エステルを乾燥する乾燥工程とを少なくとも含むヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒存在下、ヒプロメロースとエステル化剤を反応させて反応溶液を得るエステル化工程と、
前記反応溶液と水を混合して粗ヒプロメロースフタル酸エステルの析出によるヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を得る析出工程と、
前記ヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を、遠心傾瀉機を用いて脱液して脱液ヒプロメロースフタル酸エステルを得る脱液工程と、
前記脱液ヒプロメロースフタル酸エステルを乾燥する乾燥工程と
を少なくとも含むヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。
【請求項２】
前記析出工程と前記脱液工程の間に、前記析出工程で得られたヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液中の粗ヒプロメロースフタル酸エステルを洗浄して、前記脱液工程に使用するヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を得る洗浄工程を更に含む請求項１に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。
【請求項３】
前記遠心傾瀉機が、前記遠心傾瀉機に供給される前記ヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径を縮小率１０〜９０％で縮小する請求項１又は請求項２に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法。
【請求項４】
前記脱液ヒプロメロースフタル酸エステルの平均粒子径が、７０〜４００μｍである請求項１〜３のいずれか１項に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法 。
【請求項５】
前記遠心傾瀉機に供給される前記ヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径が、１５０μｍ以上である請求項１〜４のいずれかに１項に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法 。
【請求項６】
前記遠心傾瀉機の運転時の遠心効果が、５００Ｇ以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載のヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法 。
【請求項７】
乾式レーザー回折法による平均粒子径が７０〜３００μｍであって、かつ圧縮度が２０％以下であるヒプロメロースコハク酸エステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒプロメロースフタル酸エステル及びヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腸溶性ポリマーとして、セルロース骨格の水酸基にメチル基（−ＣＨ３）とヒドロキシプロピル基（−Ｃ３Ｈ６ＯＨ）の２つの置換基を導入してエーテル構造とするほか、カルボキシベンゾイル基（−ＣＯＣ６Ｈ４ＣＯＯＨ）を導入してエステル構造として、計３種類の置換基を導入した高分子であるヒプロメロースフタル酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＰ」ともいう。）が広く知られている。
【０００３】
ＨＰＭＣＰは、コーティング用途や薬物の放出制御用途、また水難溶性薬物と共に用いて加熱溶融押出法（ホットメルトエクストルージョン）又はスプレードライ法により固体分散体を調製する用途等、幅広く使用されている。その中で、加熱溶融押出法は溶媒の使用を回避することができるため、水に不安定な薬物に対して適用でき、溶剤回収不要なことによる安全性及び環境への配慮の軽減や溶剤回収工程にかかるエネルギーの節約、作業員への安全面での改善といった面から注目されている。
【０００４】
従来のＨＰＭＣＰの製造方法としては、特許文献１に記載されているような反応液に大量の水を加えて撹拌し、沈殿した反応物を濾別し、水洗する方法が挙げられる。この方法によって得られるＨＭＣＰの粒子径は、４００〜１０００μｍと大きく、薬物との混合性に劣る物であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公昭４６−４３１０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
加熱溶融押出法による固体分散体の調製において、キャリアー（ＨＰＭＣＰ）と薬物の混合均一性に優れた加熱溶融押出成型物を安定して得るためには、ＨＰＭＣＰ粉体の流動性及び薬物との混合性が重要であり、ＨＰＭＣＰの乾燥物を粉砕機にて粉砕し、粒子径を７０〜３００μｍにする必要がある。
しかし、粉砕機で粉砕した場合には微粉が多くなる傾向があり、最終的に得られるＨＰＭＣＰは、粒度が細かくなり易かった。
本発明は、このような背景を鑑みて成されたものであり、粉砕工程を経ずにＨＰＭＣＰの平均粒子径を所望の範囲に縮小させることができるＨＰＭＣＰの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、驚くべきことにヒプロメロースとエステル化剤の反応後、得られた反応溶液を水と混合して析出した粗ヒプロメロースフタル酸エステルを含む懸濁液を、遠心傾瀉機（「デカンター型遠心分離機」とも呼ばれる。）を用いて脱液（固液分離）することにより、粉砕工程を経ずに前記懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径を縮小させることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明の１つの態様によれば、触媒存在下、ヒプロメロースとエステル化剤を反応させて反応溶液を得るエステル化工程と、前記反応溶液と水を混合して粗ヒプロメロースフタル酸エステルの析出によるヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を得る析出工程と、前記ヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を、遠心傾瀉機を用いて脱液して脱液ヒプロメロースフタル酸エステルを得る脱液工程と、前記脱液ヒプロメロースフタル酸エステルを乾燥する乾燥工程とを少なくとも含むヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法が提供される。
本発明の他の態様によれば、乾式レーザー回折法による平均粒子径が１００〜３００μｍであって、かつ圧縮度が２０％以下であるヒプロメロースコハク酸エステルが提供される。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、粉砕機を用いる粉砕工程を経ずにＨＰＭＣＰの平均粒子径を所望の範囲に縮小させることができる。これにより、弱熱性材料であるＨＰＭＣＰの縮小化において、粉砕機の制約を受けずに所望の平均粒子径のＨＰＭＣＰを製造することができる。しかも、ＨＰＭＣＰ懸濁液の脱液と同時に懸濁粒子の平均粒子径を縮小することができるため、製造プロセスが簡略化し、設備コストが低減する。更に、脱液後の平均粒子径が縮小するため乾燥時間が短縮し、生産能力が向上する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液の脱液に用いる遠心傾瀉機の一例の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
原料となるヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「ＨＰＭＣ」ともいう。）は、市販品を用いてもよいが、公知の方法、例えばシート状、チップ状又は粉末状のパルプに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の溶液を接触させてアルカリセルロースとした後に、塩化メチル、酸化プロピレンのエーテル化剤を加えて反応することにより得てもよい。
【００１１】
使用されるアルカリ金属水酸化物溶液は、アルカリセルロースが得られれば特に限定されないが、経済的観点から水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの水溶液が好ましい。また、その濃度は、アルカリセルロースの組成を安定させ、セルロースエーテルの透明性を確保する観点から、好ましくは２３〜６０質量％、より好ましくは３５〜５５質量％である。
【００１２】
アルカリセルロースの製造後は、通常の方法で塩化メチル、酸化プロピレン等のエーテル化剤を加えてエーテル化反応させＨＰＭＣを得る。
得られたＨＰＭＣのメトキシ基の置換度は、好ましくは２８．０〜３０．０質量％、より好ましくは２８．８〜２９．２質量％である。ヒドロキシプロポキシ基の置換度は、好ましくは８．５〜１０．０質量％、より好ましくは８．８〜９．２質量％である。メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度は、例えば、第１７改正日本薬局方のヒプロメロースに関する分析方法よって測定できる。
また、２０℃におけるＨＰＭＣ２質量％の水溶液の粘度は、第１７改正日本薬局方の毛細管粘度計法に準じて測定され、好ましくは２．２〜１８．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは５．０〜１６．５ｍＰａ・ｓである。
【００１３】
このようにして得られたＨＰＭＣ又は市販のＨＰＭＣを用いて、エステル化工程、析出工程、必要に応じて行う洗浄工程、脱液工程及び乾燥工程を経て、ＨＰＭＣＰを製造することができる。
【００１４】
エステル化工程では、触媒存在下、ＨＰＭＣとエステル化剤（例えば、無水フタル酸）を反応させて反応溶液を得る。
エステル化反応に用いる溶媒は、ＨＰＭＣとエステル化剤と触媒を溶解できるものが好ましく、水ではなく、氷酢酸等が挙げられる。溶媒の使用量は、反応速度の観点から、当該ＨＰＭＣに対して、質量比で、好ましくは１．０〜３．０倍、より好ましくは１．２〜２．０倍、更に好ましくは１．５〜１．８倍とするとよい。
エステル化工程の触媒は、安定性及び経済性等の観点から、塩素酸ナトリウム等のアルカリ塩素酸及び酢酸ナトリウム等のカルボン酸アルカリ金属塩が好ましい。塩素酸ナトリウムの仕込量は、漂白及び解重合度の観点から、原料ＨＰＭＣに対して、質量比で、好ましくは０．００４〜０．０６０倍、より好ましくは０．０１〜０．０３倍である。酢酸ナトリウムの仕込量は、組成及び収率の観点から、原料ＨＰＭＣに対して、モル比で、好ましくは０．１〜１．６倍、より好ましくは０．６〜１．１倍である。
無水フタル酸の仕込量は、組成及び収率の観点から、原料ＨＰＭＣに対して、モル比で、好ましくは０．４〜１．８倍、より好ましくは０．６〜１．２倍である。
【００１５】
エステル化反応にあたっては、高粘性の流体で均一な混合物を形成して混練を行うのに適する双軸撹拌機を用いる。具体的には、ニーダー、インターナルミキサー等の名称で一般に市販されている撹拌機を用いることができる。
エステル化工程の反応温度は、反応速度又は粘度の上昇の観点から、好ましくは５０〜１００℃、より好ましくは６０〜９０℃である。また、エステル化工程の反応時間は、好ましくは２〜８時間、より好ましくは３〜６時間である。
エステル化反応後、未反応の無水フタル酸を処理する目的で、反応溶液に水を加えることができる。水の添加量は、ＨＰＭＣに対して、質量比で、好ましくは１．３〜２．３倍、より好ましくは１．５〜２．０倍である。
【００１６】
析出工程では、得られた反応溶液と水を混合して粗ＨＰＭＣＰの析出によるＨＰＭＣＰ懸濁液を得る。水の量は、析出度合及び処理時間の観点から、ＨＰＭＣ対して、質量比で、好ましくは８．０〜５０．０倍、より好ましく１２．０〜３５．０倍である。また、接触させる水の温度は、好ましくは０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃である。水と混合する直前の反応溶液の温は、好ましくは１０〜８０℃、より好ましくは１０〜５０℃である。
【００１７】
得られたＨＰＭＣＰ懸濁液中には、塩類、残存酢酸、遊離コハク酸等の不純物が残存する。遠心傾瀉機（デカンター型遠心分離機）の使用は、洗浄効果も期待できるため、得られたＨＰＭＣＰ懸濁液をそのまま遠心傾瀉機（デカンター型遠心分離機）を用いて脱液することも可能であるが、析出工程と脱液工程の間に、必要に応じて、析出工程で得られたＨＰＭＣＰ懸濁液中の粗ＨＰＭＣＰを洗浄して、脱液工程に使用するヒプロメロースフタル酸エステル懸濁液を得る洗浄工程を含むことができる。
通常、この洗浄は、回分式撹拌型濾過器、連続式回転型加圧濾過器、連続式水平型真空濾過器、水平テーブル型濾過器、又は水平ベルト型濾過器等の濾過器を用いて行うことができる。洗浄工程では、例えば水を用いて粗ＨＰＭＣＰを洗浄する。洗浄工程を経た場合においては、デカンターの使用は、主に脱液を目的とする。
【００１８】
析出工程後、又は析出工程後に必要応じて行われる洗浄工程後、遠心傾瀉機（デカンター型遠心分離機）を用いて脱液する脱液工程を行う。驚くべきことに粗ＨＰＭＣＰ又は洗浄工程で得られたＨＰＭＣＰの脱液（固液分離）処理に、遠心傾瀉機（デカンター型遠心分離機）を使用することにより、脱液と同時に懸濁液中の懸濁粒子（粗ＨＰＭＣＰ又は洗浄工程で得られたＨＰＭＣＰ）を縮小できることを見出した。すなわち、従来のように、洗浄後に、加圧脱水機、真空脱水機、遠心脱水機、圧搾式脱水機等の脱水機のいずれか一つを組み合わせて脱水を行い、更に乾燥を行った後、粒子を縮小化するために乾燥物を粉砕機にて粉砕する一般的な方法を変更でき、生産効率を高めることができる。
【００１９】
遠心傾瀉機（デカンター型遠心分離機）は、遠心力により懸濁液に対して主に固形分と液体の固液分離を行う装置であり、略円筒状であって前記筒の長さ方向の一端側の内径の小さい高速回転する外側回転筒と、前記外側回転筒の内部に同心状に配設したスクリューコンベアとを備え、前記スクリューコンベアは、円筒状のスクリュー胴と、前記円筒状のスクリュー胴の外周面に固設されたスクリュー羽根と、懸濁液を前記スクリュー胴の外周面と前記外側回転筒の内周面の間に供給する懸濁液供給管とを備え、前記スクリューコンベアは前記外側回転筒と回転速度差を有して高速回転される。また、前記外側回転筒は、前記筒の長さ方向の内径の小さい一端に分離した固形物を機外へ排出する排出口と、前記筒の長さ方向の他端に分離した分離液（清澄液）を機外へ吐出する排液口とを備える。例えば、遠心傾瀉機としては、スクリューデカンタ型遠心分離機（ＩＨＩ社製）、デカンタ型連続式遠心分離機（タナベウィルテック社製）、高効率スクリューデカンター（斎藤遠心機工業社製）等が挙げられる。
【００２０】
遠心傾瀉機を用いたＨＰＭＣＰ懸濁液の脱液方法を、図１に例示されている遠心傾瀉機に基づき説明する。まず、遠心傾瀉機（デカンター型遠心分離機）１を運転し、外側回転筒２を回転する。目的とする遠心効果に到達後、懸濁液Ｓを懸濁液供給管３よりスクリュー胴４内に供給する。スクリュー胴４内に供給された懸濁液Ｓは、懸濁液供給管吐出口５より高速回転する外側回転筒２内に放出され、比重の大きい固形物（懸濁粒子）Ａは遠心力により外側回転筒２内壁に沈降分離される。外側回転筒２内壁に沈降した固形物Ａは、外側回転筒２と同軸上で僅かな回転速度差を有して回転するスクリューコンベア６により、順次、外側回転筒２先端の排出口７方向に進み、排出口７に至る斜面上で遠心力による脱液作用を受け、排出口７より機外に排出される。懸濁液Ｓ中の固形物（懸濁粒子）Ａは、外側回転筒２に供給され、機外に排出されるまでの過程で微粒子化され、平均粒子径が縮小した懸濁粒子となる。分離液Ｂは遠心分離された状態で固形物とは反対側に流れ、排液口８より機外へ吐出される。
【００２１】
遠心傾瀉機に供給されるＨＰＭＣＰ懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径は、縮小率等の観点から、好ましくは１５０μｍ以上、より好ましくは１５０〜４０００μｍ、更に好ましくは１５０〜２０００μｍ、特に好ましくは１５０〜１０００μｍである。
【００２２】
遠心傾瀉機に供給する懸濁液の濃度（懸濁液単位質量当りの懸濁粒子の質量の割合）は、特に限定されないが、粒子同士の凝集性等の観点から、好ましくは２０質量％以下、より好ましくは１５質量％以下である。なお、懸濁液の濃度の下限は特に限定されないが、生産性等の観点から０．１質量％である。
析出工程において得られたＨＰＭＣＰ懸濁液を、洗浄工程を経ることなく遠心傾瀉機に供給する場合は、得られたＨＰＭＣＰ懸濁液を、必要に応じて好ましい濃度に調節して遠心傾瀉機に供給してもよい。析出工程において得られたＨＰＭＣＰ懸濁液を、例えば濾過器を用いた洗浄工程を経て遠心傾瀉機に供給する場合は、洗浄工程で得られたＨＰＭＣＰと水を混合し、必要に応じて好ましい濃度に調節して、得られたＨＰＭＣＰ懸濁液を遠心傾瀉機に供給してもよい。
【００２３】
遠心傾瀉機に供給する懸濁液の温度は、特に限定されないが、粒子同士の凝集性等の観点から、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、更に好ましくは４０℃以下である。なお、懸濁液の温度の下限は特に限定されないが、操業性等の観点から０℃である。
【００２４】
遠心傾瀉機により脱液されたＨＰＭＣＰの平均粒子径が、遠心傾瀉機に供給されるＨＰＭＣＡＳ懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径から縮小された割合である縮小率は、効率的な製造等の観点から、好ましくは１０〜９０％、より好ましくは２０〜８０％である。具体的には、ＨＰＭＣＰ懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径が１５０〜３００μｍ未満の場合では１０〜３０％、３００μｍ以上の場合では３０〜９０％である。すなわち、「縮小率」は、脱液前の懸濁粒子の平均粒子径に対する脱液後の懸濁粒子の平均粒子径の縮小の度合いを示す値であり、以下の式で求められる。
縮小率（％）＝｛１−（脱液後の平均粒子径／脱液前の平均粒子径）｝×１００
なお、脱液前の懸濁液中の懸濁粒子の平均粒子径及び脱液後の平均粒子径は、篩法による積算重量粒度分布における積算値５０％粒子径を用いる。
【００２５】
遠心傾瀉機により脱液された脱液後のＨＰＭＣＰの平均粒子径は、操業性及び乾燥効率等の観点から、好ましくは７０〜４００μｍ、より好ましくは８０〜３５０μｍ、更に好ましくは１００〜３００μｍである。
【００２６】
遠心傾瀉機運転時の遠心効果は、懸濁粒子の縮小率、脱液後の固形物の含液率及び分離液中の固形物濃度（ロス率）等の観点から、好ましくは５００Ｇ以上、より好ましくは６００Ｇ以上、更に好ましくは９００Ｇ以上である。なお、遠心効果の上限は特に限定されないが、５０００Ｇである。ここで、「遠心効果」とは、懸濁液に与えられる遠心力の強さを示す指標であり、次式で定義される。
遠心効果Ｇ（−）＝Ｎ２・ｒ／８９４
（上式中、Ｎは外側回転筒回転数（１／分）を表し、ｒは外側回転筒内半径（ｍ）を表す。）
【００２７】
脱液された懸濁粒子の含液率は、特に限定されないが、乾燥効率等の観点から、好ましくは９０質量％以下、より好ましくは８０質量％以下、更に好ましくは７０質量％以下である。また、脱液された懸濁粒子の含液率の下限は特に限定されないが、５質量％である。懸濁粒子の含液率は、第１７改正日本薬局方の一般試験法の乾燥原料試験法によって測定することができる。
【００２８】
乾燥工程では、脱水工程により得られたＨＰＭＣＰケーキを目的とする水分（例えば、０．１〜５．０質量％）まで乾燥する。乾燥温度は、特に限定されないが、乾燥能力及び乾燥品の変色（品質）等の観点から、好ましくは常温（２０±１５℃）〜１５０℃、より好ましくは５０℃〜１２０℃である。乾燥機は特に限定されないが、真空乾燥機、流動層乾燥機、気流乾燥機等が挙げられる。
【００２９】
このようにして得られたＨＰＭＣＰの乾燥品の平均粒子径は、粉体の流動性及び薬物との混合性の観点から、好ましくは７０〜３００μｍ、より好ましくは７０〜２８０μｍ、更に好ましくは７０〜２５０μｍである。乾燥品の平均粒子径は、乾式レーザー回折法（例えば、英国マルバーン社製のマスターサイザー）によって測定することができる。
【００３０】
次に、このようにして得られたＨＰＭＣＰの乾燥品の圧縮度、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度及び安息角について説明する。
圧縮度は、好ましくは２０％以下、より好ましくは１８％以下である。２０％超過であると供給機ホッパー内でブリッジを形成し易くなり、安定供給ができない等の問題を生じる場合がある。下限は特に制限されないが流動性の観点から０％である。
圧縮度はかさべりの度合いを示す値で、以下の式で求められる。
圧縮度（％）＝｛（固め嵩密度‐ゆるめ嵩密度）／固め嵩密度｝×１００
圧縮度は粉体の流動性を表す数値と見なせる。
【００３１】
ゆるめ嵩密度は、設備コストや取扱い上の観点から、好ましくは０．１〜０．６ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．２〜０．５ｇ／ｃｍ３である。
「ゆるめ嵩密度」とは、疎充填の状態の嵩密度をいい、直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍ（容積１００ｍＬ）の円筒容器へ試料を２４メッシュの篩を通して円筒容器の２３ｃｍ上方から均一に供給し、上面をすり切って秤量することによって測定される。
固め嵩密度は、設備コストや取扱い上の観点から、好ましくは０．１〜０．７ｇ／ｃｍ３、より好ましくは０．２〜０．６ｇ／ｃｍ３である。
「固め嵩密度」は、「ゆるめ嵩密度」の測定の際にタッピングを加えて密充填にした場合の嵩密度である。タッピングとは、試料を充填した容器を一定の高さからくり返し落下させて底部に軽い衝撃を与え、試料を密充填にする操作である。実際にはゆるみ嵩密度を測定する際上面をすり切って秤量したあと、さらにこの容器の上にキャップをはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ１．８ｃｍのタッピングを１８０回行う。終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って秤量し、この状態の嵩密度を固め嵩密度とする。「固め嵩密度」及び「ゆるめ嵩密度」は、ホソカワミクロン社製パウダーテスターを使用することにより測定できる。
【００３２】
安息角は、流動性の観点から、好ましくは４５°以下、より好ましくは４０°以下である。
安息角は、試料を平面上に落下させて堆積させた円錐の母線と水平面とのなす角度をいう。例えば、パウダーテスターＰＴ−Ｄ型（ホソカワミクロン社製）を用いて直径８０ｍｍの金属製円盤状の台の上に７５ｍｍの高さより一定の角度になるまで試料を流出させ、堆積している粉体と台との角度を測定することにより算出できる。この角度が小さいほど流動性に優れる粉体と言える。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
双軸撹拌機を有する５０Ｌニーダーに氷酢酸１１．２ｋｇを秤込み、グルコース単位当たりのヒドロキシプロポキシ基の置換度９．０質量％、メトキシ基の置換度２８．９質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース７．０ｋｇを加えて溶解した。次いで、無水フタル酸５．８ｋｇ及び塩素酸ナトリウム１０９ｇ、酢酸ナトリウム３．０ｋｇを加えて、８５℃で４．５時間反応させた。これに水１２．９ｋｇを加えて撹拌した後、更にＨＰＭＣの２１倍質量の水を反応溶液に徐々に加えて粗ＨＰＭＣＰを析出させ、その析出物を水平濾板型濾過器を用いて濾過し、水にて洗浄し、得られたＨＰＭＣＰを水と混合して、温度７℃、ＨＰＭＣＰ濃度６質量％の懸濁液を得た。得られた懸濁液中のＨＰＭＣＰ懸濁粒子の平均粒子径は、目開きの異なる９つの篩を用いて、懸濁粒子がその目開きを通過する割合によって求めた積算重量粒度分布における積算値５０％粒子径として測定したところ５０７μｍであった。
このＨＰＭＣＰ懸濁液を遠心傾瀉機（タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Ｚ１８型）を用いて遠心効果２５００Ｇで脱液（固液分離）したところ、脱液後のＨＰＭＣＰ懸濁粒子の平均粒子径は１９５μｍとなり、縮小率６２％であった。また、脱液後のＨＰＭＣＰケーキの含液率は５９．８質量％であった。
次に得られたＨＰＭＣＰケーキを８０℃で流動層乾燥機を用いて乾燥した。なお、ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間は、比較例１の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間１に対して、０．７０であった。結果を表１に示す。
その後、得られた乾燥ＨＰＭＣＰを１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径１００〜２００μｍを満たす１７９μｍであった。
また、篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた結果を表２に示す。
遠心傾瀉機を使用することにより、ＨＰＭＣＰの平均粒子径が縮小化するだけでなく、乾燥時間も短縮した。また、得られたＨＰＭＣＰは、圧縮度が２０％以下であり、流動性の高いものであった。
【００３４】
比較例１
実施例１にて得られたＨＰＭＣＰ懸濁液について、遠心傾瀉機の代わりに濾過式遠心脱水機（コクサン社製上部排出型遠心分離機Ｈ−１３０Ａ型）を用いて、遠心効果１２００Ｇで脱液（固液分離）したところ、脱液後のＨＰＭＣＰ粒子の平均粒子径は４９７μｍとなり、縮小率は２％であった。また、脱液後のＨＰＭＣＰケーキの含液率は６１．９質量％であった。結果を表１に示す。
ＨＰＭＣＰケーキを８０℃で実施例１と同様に乾燥後、１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、４０８μｍとなり、目標としていた平均粒子径１００〜２００μｍに対して過大であった。また、篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた。結果を表２に示す。
【００３５】
実施例２
実施例１と同様にして得られた温度７℃、濃度６質量％、懸濁粒子の平均粒子径が５０７μｍであるＨＰＭＣＰ懸濁液を遠心傾瀉機（タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Ｚ１８型）を用いて遠心効果９００Ｇで脱液（固液分離）したところ、脱液後のＨＰＭＣＰ粒子の平均粒子径は３３０μｍとなり、縮小率３５％であった。また、脱液後のＨＰＭＣＰケーキの含液率は６２．８質量％であった。
ＨＰＭＣＰケーキを８０℃で実施例１と同様に乾燥した。ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間は、比較例１の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間を１に対して０．９１であった。結果を表１に示す。
その後、得られた乾燥ＨＰＭＣＰを１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径２００〜３００μｍを満たす２９０μｍであった。結果を表２に示す。
また、篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた結果を表２に示す。
【００３６】
実施例３
粗ＨＰＭＣＰを洗浄する洗浄工程を省いた以外は、実施例１と同様にして得られた温度７℃、濃度６質量％、懸濁粒子の平均粒子径が９７１μｍであるＨＰＭＣＰ懸濁液を遠心傾瀉機（タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Ｚ１８型）を用いて、遠心効果２５００Ｇで脱液（固液分離）したところ、脱液後のＨＰＭＣＰ粒子の平均粒子径は２４１μｍとなり、縮小率７５％であった。また、脱液後のＨＰＭＣＰケーキの含液率は６０．１質量％であった。
ＨＰＭＣＰケーキを８０℃で実施例１と同様に乾燥した。ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間は、比較例１の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間を１に対して０．７７であった。結果を表１に示す。
その後、得られた乾燥ＨＰＭＣＰを１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径２００〜３００μｍを満たす２１７μｍであった。結果を表２に示す。
また、篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた結果を表２に示す。
【００３７】
実施例４
実施例１と同様にして得られた温度７℃、濃度６質量％、懸濁粒子の平均粒子径が２１３μｍであるＨＰＭＣＰ懸濁液を遠心傾瀉機（タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Ｚ１８型）を用いて遠心効果２５００Ｇで脱液（固液分離）したところ、脱液後のＨＰＭＣＰ粒子の平均粒子径は１７８μｍとなり、縮小率１６％であった。また、脱液後のＨＰＭＣＰケーキの含液率は５９．４質量％であった。
ＨＰＭＣＰケーキを８０℃で実施例１と同様に乾燥した。ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間は、比較例１の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間を１に対して０．６６であった。結果を表１に示す。
その後、得られた乾燥ＨＰＭＣＰを１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径１００〜２００μｍを満たす１６７μｍであった。結果を表２に示す。
また、篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた結果を表２に示す。
【００３８】
実施例５
粗ＨＰＭＣＰを洗浄する洗浄工程を省いた以外は、実施例１と同様にして得られた温度７℃、濃度６質量％、懸濁粒子の平均粒子径が２７７μｍであるＨＰＭＣＰ懸濁液を遠心傾瀉機（タナベウィルテック社製デカンタ型連続式遠心分離機Ｚ１８型）を用いて遠心効果２５００Ｇで脱液（固液分離）したところ、脱液後のＨＰＭＣＰ粒子の平均粒子径は２１９μｍとなり、縮小率２１％であった。また、脱液後のＨＰＭＣＰケーキの含液率は６０．３質量％であった。
ＨＰＭＣＰケーキを８０℃で実施例１と同様に乾燥した。ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間は、比較例１の濾過式遠心脱水機を用いて脱液した脱液ＨＰＭＣＰケーキの乾燥時間を１に対して０．７４であった。結果を表１に示す。
その後、得られた乾燥ＨＰＭＣＰを１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、乾式レーザー回折法による平均粒子径を測定したところ、目標としていた平均粒子径１００〜２００μｍを満たす１９９μｍであった。結果を表２に示す。
また、篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた結果を表２に示す。
【００３９】
比較例２
比較例１のＨＰＭＣＰを衝撃型粉砕機（ホソカワミクロン社製ビクトリミルＶＰ−１型）で粉砕し、平均粒子径が２６８μｍのＨＰＭＣＰを製造した。これらの篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた結果を表２に示す。
【００４０】
比較例３
比較例１のＨＰＭＣＰを衝撃型粉砕機（ホソカワミクロン社製ＡＣＭ−１０型）で粉砕し、平均粒子径が１６９μｍのＨＰＭＣＰを製造した。これらの篩過後のＨＰＭＣＰについて、各種粉体物性を調べた結果を表２に示す。
【００４１】
【表１】
2018035216.tif 000002
【００４２】
【表２】
2018035216.tif 000003
【００４３】
実施例のＨＰＭＣＰは、いずれも目標としていた所定の平均粒子を有し、流動性に優れた物であった。これに対して、比較例１のＨＰＭＣＰは目標としていた所定の平均粒子径より過大であり、これを粉砕して得られた比較例２及び３のＨＰＭＣＰは流動性の劣る物であった。
【符号の説明】
【００４４】
１    遠心傾瀉機（デカンター型遠心分離機）
２    外側回転筒
３    懸濁液供給管
４    スクリュー胴
５    懸濁液供給管吐出口
６    スクリューコンベア
７    排出口
８    排液口
Ｓ    ＨＰＭＣＰ懸濁液
Ａ    固形物
Ｂ    分離液
【図１】
2018035216.tif 000004