(57)【要約】      （修正有）【課題】ペリアルコール等、又はイソペリリルアルコール等のモノテルペン又はセスキテルペンの重水素強化異性体或いは類似体の提供。【解決手段】テモゾラミド（ＴＭＺ）と結合したイソＰＯＨカルバメート［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸−４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステル］又はロリプラムと結合したイソＰＯＨカルバメート［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステル］の重水素強化誘導体又はその薬学的に許容される塩。該誘導体は、放射線の前、間、又は後に投与され、投与経路は吸入、鼻腔内、経口、静脈内、皮下、又は筋肉内投与である。哺乳動物におけるグリア芽腫の治療に用いられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩの重水素強化化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2018035148.tif 000025
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、水素−１および重水素からなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６の少なくとも１つは重水素であり、重水素の存在量は少なくとも約１０％である、重水素強化化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の重水素強化化合物であって、
【化２】
2018035148.tif 000026
から成る群から選択される重水素強化化合物。
【請求項３】
重水素の存在量が少なくとも約１０％である、重水素強化ペリリルアルコールまたはイソペリリルアルコール。
【請求項４】
請求項１、２、または３記載の重水素強化化合物であって、治療剤と結合してカルバメートを形成する、重水素強化化合物。
【請求項５】
重水素の存在量が少なくとも約１０％である、重水素強化ペリリルアルコールカルバメートまたはイソペリリルアルコールカルバメート。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか記載の重水素強化化合物において、重水素の存在量は少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％である、重水素強化化合物。
【請求項７】
請求項５記載の重水素強化化合物において、ペリリルアルコールまたはイソペリリルアルコールは、治療剤と結合してカルバメートを形成する、重水素強化化合物。
【請求項８】
請求項４または７記載の重水素強化化合物において、前記療法剤は、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻害剤、および受容体拮抗剤からなる群から選択される化学療法剤である、重水素強化化合物。
【請求項９】
請求項４または７記載の重水素強化化合物において、前記治療剤は、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）、およびロリプラムからなる群から選択される、重水素強化化合物。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか記載の重水素強化化合物を有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の医薬組成物であって、さらに、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、酵素阻害剤、および受容体拮抗剤からなる群から選択される化学療法剤を有する、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０記載の医薬組成物であって、さらに、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）、およびロリプラムからなる群から選択される治療剤を有する、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項４〜９のいずれかに記載の重水素強化化合物を有する医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における疾患を治療する方法であって、治療上有効量の重水素強化ペリリルアルコール、重水素強化イソペリリルアルコール、重水素強化ペリリルアルコールカルバメート、および／または重水素強化イソペリリルアルコールカルバメートを有する医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を有する、方法。
【請求項１５】
哺乳動物における疾患を治療する方法であって、請求項１０〜１３のいずれか記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を有する、方法。
【請求項１６】
請求項１４または１５記載の方法において、前記疾患は癌である、方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法において、前記癌は神経系の腫瘍である、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法において、前記疾患はグリア芽腫である、方法。
【請求項１９】
請求項１４または１５記載の方法において、前記医薬組成物は、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、皮下、または筋肉内投与される、方法。
【請求項２０】
請求項１４または１５記載の方法であって、さらに、放射線で前記哺乳動物を治療する工程を有する、方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、前記医薬組成物は、放射線の前、間、または後に投与される、方法。
【請求項２２】
請求項１４または１５記載の方法であって、さらに、前記哺乳動物に化学療法剤を投与する工程を有する、方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法において、前記医薬組成物は、化学療法剤の投与の前、間、または後に投与される、方法。
【請求項２４】
請求項２２記載の方法において、前記化学療法剤は、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害剤、および受容体拮抗剤からなる群から選択される、方法。
【請求項２５】
請求項２２記載の方法において、前記化学療法剤は、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）、およびロリプラムからなる群から選択される、方法。
【請求項２６】
請求項１４または１５記載の方法において、前記医薬組成物は、経鼻送達装置を用いて投与される、方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法において、前記経鼻送達装置は、鼻腔内吸入器、鼻腔内噴霧装置、噴霧器、ネブライザー、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧定量吸入器、インサフレーター、単位用量容器、ポンプ、ドロッパー、絞り出しボトル、および双方向装置からなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は米国仮出願第６１／５６２、１０５号（２０１１年１１月２１日付け出願）及び米国出願第１３／５６６、７３１号（２０１２年８月３日付け出願）の優先権を主張し、その各々はその全体を、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、重水素強化ペリリルアルコール（ＰＯＨ）、イソペリリルアルコール（ｉｓｏ−ＰＯＨ）、及びその誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）の癌の最も一般的な形態である、悪性神経膠腫は、現在基本的に治療不能と考えられている。種々の悪性神経膠腫の中では、未分化星状細胞腫（グレードＩＩＩ）および多形性膠芽腫（ＧＢＭ、グレードＩＶ）は，これらの高悪性な増殖と、現在利用可能な治療に対する耐性のために、特に予後不良である。悪性神経膠腫に対する治療の現在の基準は、手術、電離放射線、および化学療法で構成されている。医学の最近の進歩にもかかわらず、過去５０年間、悪性神経膠腫の予後に有意な改善が見られていない。Ｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ．成人における悪性神経膠腫（Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ），Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．，３５９：４９２−５０７，２００８．Ｓｔｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，グリア芽腫に対する放射線療法とテモゾロマイドの併用補助療法（Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ｐｌｕｓ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ａｎｄ  ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ  ｆｏｒ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ），Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ  Ｍｅｄ．，３５２：９８７〜９９６，２００５．
悪性神経膠腫を含む腫瘍の種々のタイプの化学療法剤に対する、応答不良は、しばしば真性の薬剤耐性による。さらに、最初に十分な応答性の腫瘍の獲得した耐性及び望ましくない副作用は、化学療法剤を用いた長期治療をしばしば妨げる他の問題である。天然に存在するモノテルペンである、ペリリルアルコール（ＰＯＨ）は、ＣＮＳ癌、乳癌、膵臓癌、肺癌、黒色腫および結腸癌を含む種々の癌に対する有効な薬剤であることが示唆されてきた。Ｇｏｕｌｄ，Ｍ．，モノテルペンによる癌の化学予防および治療（Ｃａｎｃｅｒ  ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｙ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅｓ），Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，１９９７  Ｊｕｎｅ；１０５（Ｓｕｐｐｌ  ４）：９７７〜９７９。アポトーシス誘導活性を増大させるためにペリリルアルコールおよびレチノイドの双方を含む複合型分子が調製された。Ｄａｓら、潜在的な新しいアポトーシス剤：ペリリルアルコールと、新しい、制約されたレチノイドとを含有する複合型化合物の設計および合成（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｎｅｗ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｇｅｎｔｓ：  ｈｙｂｒｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｅｒｉｌｌｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ  ａｎｄ  ｎｅｗ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１０，５１，１４６２〜１４６６．
しかし、ＰＯＨは急速に代謝されるのである。例えばより低用量を使用するなど、ペリリルアルコールおよびその誘導体に関する性能向上させるためには、ペリリルアルコールの異性体又は類似体、例えば他の治療剤と結合したペリリルアルコール、又はイソペリリルアルコールを含む、ペリリルアルコールの重水素化形態を調製し、この物質を例えば、悪性神経膠腫などの癌、及びパーキンソン病およびアルツハイマー病などの他の脳障害の治療において使用する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉまたは式ＩＩの重水素強化化合物、
【化１】
2018035148.tif 000002
【０００５】
またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素−１および重水素からなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６の少なくとも１つは重水素である重水素強化化合物を提供する。
【０００６】
例えば、重水素強化化合物は、以下の１つである。
【０００７】
【化２】
2018035148.tif 000003
【０００８】
本開示は、重水素強化ペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールを提供する。
【０００９】
本重水素強化化合物は、治療剤と結合させてカルバメートを形成する。本開示はまた、重水素強化ペリリルアルコールカルバメート又はイソペリリルアルコールカルバメートを提供する。例えば、ペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールを治療薬と結合させてカルバメートを形成する。前記治療薬は、化学療法剤であって、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害剤、および受容体拮抗薬を含むが、これらに限定されない。例えば、前記治療薬は、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）又はロリプラムであり得る。
【００１０】
前記重水素強化化合物において、重水素の存在量は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、又は少なくとも約３０％である。
【００１１】
本開示はまた、本重水素強化化合物を含む医薬組成物を提供する。前記医薬組成物はさらに、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害剤、および受容体拮抗薬からなる群から選択される化学療法剤を含む。例えば、前記医薬組成物はさらに、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）およびロリプラムなどの治療剤を含む。
【００１２】
本開示はさらに、哺乳動物における疾患を治療する方法であって、哺乳動物に重水素強化ペリリルアルコール、重水素強化イソペリリルアルコール、重水素強化ペリリルアルコールカルバメートおよび／又は重水素強化イソペリリルアルコールカルバメートの治療上有効量を投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１３】
本開示は、哺乳動物における疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、本開示で開示された医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１４】
前記方法はさらに、哺乳動物を放射線で治療する工程および／又は哺乳動物に化学療法剤を投与する工程を含む。前記医薬組成物又は重水素強化化合物は、放射線および／又は化学療法剤の投与の前、間、後に投与される。前記化学療法剤は、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗物質、酵素阻害剤、又は受容体拮抗剤である。例えば、前記化学療法剤は、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）、又はロリプラム、である。
【００１５】
前記疾患は、神経系の腫瘍（例えば、グリア芽腫）などの癌である。
【００１６】
前記医薬組成物又は重水素強化化合物は、吸入によるか、鼻腔内、経口、静脈内、皮下又は筋肉内により投与される。
【００１７】
前記医薬組成物又は重水素強化化合物は、鼻腔内吸入器、鼻腔内噴霧装置、噴霧器、ネブライザー（噴霧器）、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧された用量吸入器、インサフレーター、単位用量容器、ポンプ、スポイト、絞り出しボトルおよび双方向装置等の経鼻送達装置を用いて投与される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、重水素強化化合物及び、重水素強化化合物を含む医薬組成物を提供する。具体的には、本発明は、重水素強化モノテルペン又はセスキテルペン（例えば、重水素強化ペリリルアルコール）およびモノテルペン又はセスキテルペンの重水素強化異性体又は類似体（例えば、重水素強化イソペリリルアルコール）を提供する。
【００１９】
本発明はまた、重水素強化ペリリルアルコール誘導体などのモノテルペン又はセスキテルペンの重水素強化誘導体を提供する。例えば、前記重水素強化ペリリルアルコール誘導体は、重水素強化ペリリルアルコールカルバメートである。ペリリルアルコール誘導体は、化学療法剤などの治療剤と結合したペリリルアルコールである。
【００２０】
さらに、本発明は、重水素強化イソペリリルアルコール誘導体などのモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体の重水素強化誘導体を提供する。例えば、重水素強化イソペリリルアルコール誘導体は、重水素強化イソペリリルアルコールカルバメートである。  前記イソペリリルアルコール誘導体は化学療法剤などの治療剤と結合されたイソペリリルアルコールである。
【００２１】
また、本発明の重水素強化化合物（又はその薬学的に許容される塩）の治療有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も本発明に包含される。
【００２２】
本発明は、癌又は他の神経系障害などの疾患を治療するのに前記重水素強化化合物又は前記医薬組成物を使用する方法を提供する。本発明の化合物又は医薬組成物は、単独で、又は放射線、外科手術又は化学療法剤と併用して投与される。前記重水素強化分子はまた、抗ウイルス剤、抗炎症剤又は抗生物質と同時投与される。薬剤は、同時又は連続的に投与してもよい。本発明の化合物は、他の活性剤（又は複数）の投与の前、間、後に投与される。
【００２３】
当業者は、Ｈ原子を有するすべての化学化合物において、該Ｈ原子は、１Ｈ（水素１、プロチウム）と、約０．０１５％のＤを有する、Ｄ（重水素、水素２、２Ｈ）との混合物を表すことを認識している。従って、重水素強化化合物（又は重水素化化合物）は、天然存在量の０．０１５％よりも高いレベルの重水素を有するのである。本明細書で使用される場合、重水素の存在量に与えられる百分率は全てモル百分率である。
【００２４】
モノテルペン若しくはセスキテルペンの異性体又は類似体は、イソペリリルアルコール（イソ−ＰＯＨ）であリ得る。イソペリリルアルコールは、ペリリルアルコールの任意の異性体又は類似体を含む。一実施形態では、前記イソペリリルアルコール（４−イソプロピリデンシクロヘクス−１−エニル）メタノールである。イソペリリルアルコールの他の例は、（４−イソプロピルシクロヘキサ−１，３−ジエニル）メタノール、（４−イソプロピルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）メタノール、（４−イソプロピルフェニル）メタノール、及び（４−イソプロペニルフェニル）メタノールを含むがこれらに限定されない。
【００２５】
本発明は、前記化合物が少なくとも１つの位置で重水素強化された重水素強化イソペリリルアルコールを提供する。一実施形態において、重水素強化イソペリリルアルコールＩは、以下に示す化学式Ｉ
【化３】
2018035148.tif 000004
【００２６】
又は、そのその薬学的に許容される塩で表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素−１（１Ｈ）および重水素からなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の少なくとも１つは重水素である。
【００２７】
重水素強化イソペリリルアルコールの非限定的な例は、次のように図示される。
【００２８】
【化４】
2018035148.tif 000005
【００２９】
重水素強化イソペリリルアルコールは、市販入手したペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールを酸化し、ついで該酸化中間体を、重水素強化水素化物還元剤を用いるか、又は適当な触媒又は他の手段によって重水素水素ガスを使用し、還元して調製する。
【００３０】
本発明は、前記化合物が少なくとも１つの位置で重水素強化された、重水素強化ペリリルアルコールを提供する。一実施形態において、重水素強化ペリリルアルコールは、以下に示す一般式ＩＩ
【化５】
2018035148.tif 000006
【００３１】
又は、そのその薬学的に許容される塩で表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、水素−１（１Ｈ）および重水素からなる群から独立して、選択され、少なくともＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６の１つは重水素である。
【００３２】
重水素強化イソペリリルアルコールの非限定的な例は、次のように図示される。
【００３３】
【化６】
2018035148.tif 000007
【００３４】
用語「重水素である」は、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６等の分子内に指定された位置を記述するために使用される場合、又は記号「Ｄ」は、分子構造の図面で指定された位置を表すのに使用される場合、その指定された位置は、その天然存在量０．０１５％より多く重水素強化されていることを意味する。
【００３５】
用語「重水素の存在量は、本明細書で、水素の代わりに、分子内の指定された位置に重水素（Ｄ、又は２Ｈ）の取り込まれたモル％を指す。例えば、与えられた位置での約６％の重水素の存在量は、与えられた試料中の分子の約６％が指定された位置に重水素を含有することを意味する。
【００３６】
本願の重水素強化化合物中の重水素の存在量は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、約０．５％〜約１００％、約１％〜約１００％、約５％〜約１００％、約６％〜約１００％、約７％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、又は約９０％〜約１００％である。
【００３７】
重水素強化度は、質量分析法、核磁気共鳴分光法及び赤外分光法などの分析方法を用いて決定し得る。一実施形態では、重水素強化度は、１Ｈ  ＮＭＲによって決定される。
【００３８】
本発明の重水素強化ペリリルアルコールは、水素原子の代わりに重水素が組み込まれて合成される。例えば、ビボで代謝による分解が起こる、カルビノール側鎖の水素の代わりに重水素が取り込まれる。この重水素原子は、従来のペリリルアルコール又はイソペリリルアルコール代謝速度と比較すると、代謝プロセスを遅らせるか、又は減速させる。如何なる特定の生理学的機構に限定されるものではないが、この減速は、ペリリルアルコール脱水素酵素の活性部位における動的同位体効果のためであると考えられる。重水素はまた、前記分子内の多くの異なる中心部に組み込み得る。一実施形態では、重水素は、カルビノール部分に組み込まれ、１，２又は３個の重水素原子が、水素原子の代わりに組み込まれ得て、ペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールの同位体類似体のいずれかを与える。
【００３９】
ペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールの重水素強化形態は、そのより遅い代謝のために、従来の非重水素強化物質と比較して、治療の有効性において著しい改善を実証するものである。
【００４０】
本明細書に記載の重水素強化化合物は、１つ又はそれ以上の重水素原子を含有する。前記化合物は、部分的又は完全に重水素強化されている。本明細書に記載の化合物は、いづれも重水素強化されている。
【００４１】
モノテルペンは、イソプレン単位２個からなるテルペンから成る。モノテルペンは、線形（非環式）であるか、又は環を含有する。モノテルペノイドの誘導体も本発明に包含される。モノテルペノイドは、例えば、モノテルペンの酸化又は転位のような生化学的修飾により生成される。モノテルペンおよびモノテルペノイドの例は、ペリリルアルコール（Ｓ（−））および（Ｒ（＋））、オシメン、ミルセン、ゲラニオール、シトラール、シトロネロール、シトロネラール、リナロール、ピネン、テルピネオール、テルピネン、リモネン、テルピネン類、フェランドレン類、テルピノレン、テルピネン−４−オル（又はティーツリー油）、ピネン、テルピネオール、テルピネン；メントール、チモール、及びカルバクロールなどの単環式テルペンから誘導されるｐ−シメンなどのテルペノイド；樟脳、竜脳およびユーカリプトール等の二環式モノテルペノイドを含む。
【００４２】
モノテルペンは、炭素骨格の構造によって区別され、非環式モノテルペン（例えば、ミルセン、（Ｚ）−および（Ｅ）−オシメン、リナロール、ゲラニオール、ネロール、シトロネロール、ミルセノール、ゲラニアール、シトラールａ、ネラール、シトラールｂ、シトロネラールなど）、単環式モノテルペン（例えば、リモネン、テルピネン、フェランドレン、テルピノレン、メントール、カルベオールなど）、二環式モノテルペン（例えば、ピネン、ミルテノール、ミルテナールｌ、ベルバノール、ベルバノン、ピノカルベオール、カレン、サビネン、カンフェン、ツジェンなど）及び三環モノテルペン（例えばトリシクレン）にグループ化される。Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  ２３，  ｐａｇｅ  ８３４〜８３５を参照。
【００４３】
モノテルペンの具体例は、ペリリルアルコール（ＰＯＨ）である。
【００４４】
本発明のセスキテルペンは、イソプレン単位３個からなるテルペンを含む。セスキテルペンは、線形（非環式）か、又は環を含有する。セスキテルペノイド類の誘導体も本発明に包含される。セスキテルペノイドは、例えばセスキテルペンの酸化又は転位などの生化学的修飾により生成される。セスキテルペンの例は、ファルネソール、ファルネサール、ファルネシル酸、及びネロリドールを含む。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２７０５１号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４９３９２号。米国出願第１３／０４０、０５９号。これら全ての出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
本発明はまた、重水素強化ペリリルアルコール誘導体などのモノテルペン又はセスキテルペンの重水素強化誘導体を提供する。例えば、前記重水素強化ペリリルアルコール誘導体は、重水素強化ペリリルアルコールカルバメートである。前記ペリリルアルコール誘導体は、化学療法剤などの治療剤と結合したペリリルアルコールである。
【００４６】
本発明は、さらに、このような重水素強化イソペリリルアルコール誘導体などのモノテルペン及びセスキテルペンの異性体又は類似体の重水素強化誘導体を提供する。例えば、重水素強化イソペリリルアルコール誘導体は、重水素強化イソペリリルアルコールカルバメートである。前記ペリリルアルコール誘導体は、化学療法剤などの治療剤と結合したイソペリリルアルコールである。
【００４７】
前記誘導体は、ペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールの原子位置、ならびにペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールと結合した治療剤の原子位置を含む任意の所望の原子の位置で重水素化される。
【００４８】
重水素強化化合物は、例えば、水素を重水素と交換する、又は重水素強化出発物質又は中間体で前記化合物を合成して調製し得る。一実施形態において、重水素は、リチウムアルミニウム重水素強化物、重水素ガス、又は他の試薬を含むがこれらに限定されない、重水素含有試薬によって導入し得る。別の実施形態では、重水素強化の所望の部位に応じて、Ｄ２Ｏからの重水素を最終生成薬剤化合物内に、又は薬剤分子を合成するのに使用される試薬内に直接交換し得る。
【００４９】
モノテルペン又はセスキテルペンの重水素化誘導体（又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体の重水素化誘導体）は、前記モノテルペン又はセスキテルペンの（若しくはモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体の）カルバメート、エステル、エーテル、アルコールおよびアルデヒドを含むが、これらに限定されない。本発明はまた、重水素強化ペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールの誘導体および結合体を提供する。
【００５０】
誘導体は、モノテルペン又はセスキテルペン（例えば、ＰＯＨ）、又はモノテルペンセスキテルペンの異性体又は類似体の（例えば、イソ−ＰＯＨ）のカルバメート類、エステル類、エーテル類、アルコール類及びアルデヒド類を含むが、これらに限定されない。アルコール類は、カルバメート、エステル、エーテル、アルデヒド又は酸に誘導体化される。
【００５１】
カルバメートは、酸素と窒素とが隣接したカルボニル基に基づく官能基
【化７】
2018035148.tif 000008
【００５２】
を共有する化合物のクラスを指す。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、置換され得るアルキル基、アリール基等の基であり得る。窒素及び酸素上のＲ基が環を形成し得る。Ｒ１−ＯＨがモノテルペン、例えば、ＰＯＨ又はイソ−ＰＯＨである。前記Ｒ２−Ｎ−Ｒ３部分は、治療薬である。
【００５３】
カルバメートは、イソシアネートとアルコールとを反応させることによって、又はアミンとクロロギ酸エステルとを反応させることにより合成される。カルバメートは、ホスゲン又はホスゲン等価物を用いる反応によって合成される。例えば、カルバメートは、ホスゲンガス、ジホスゲン、又はトリホスゲンなどのホスゲンの固体前駆体をアミン２個又はアミンと、アルコールとを反応させることにより合成される。カルバメート（ウレタンとしても知られている）は、また、アルコールと尿素中間体との反応から生成される。ジメチルカーボネート及びジフェニルカーボネートもまた、カルバメートを生成するのに使用される。代わりに、カルバメートは、例えば、ビスメチルサリシルカーボネート（ｂｉｓｍｅｔｈｙｌｓａｌｉｃｙｌ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（ＢＭＳＣ）などのエステル置換ジアリールカーボネートを用いてアルコール及び／又はアミン前駆体との反応によって合成される。米国特許公開第２０１００１１３８１９号。
【００５４】
カルバメートは、以下の手法で合成される。
【００５５】
【化８】
2018035148.tif 000009
【００５６】
適切な反応溶媒は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトン、ジイソプロピルエーテルを含むが、これらに限定されない。反応は約−７０℃〜約８０℃、又は約−６５℃〜約５０℃の範囲の温度で行われる。基質Ｒ−ＮＨ２に対するクロロギ酸イソペリリル（又はクロロギ酸ペリリル）のモル比は約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１、又は約１．０５：１〜約１．１：１の範囲である。適切な塩基は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ブチルリチウム、およびカリウム−ｔ−ブトキシドなどの有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
代わりに、カルバメートは、以下の手法で合成される。
【００５８】
【化９】
2018035148.tif 000010
【００５９】
適切な反応溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフランを含むが、これらに限定されない。前記反応は約２５℃〜約１１０℃又は約３０℃〜約８０℃の範囲の温度、又は約５０℃で行われる。基質Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏに対する、イソペリリルアルコールのモル比は、約１：１〜約２：１、約１：１〜約１．５：１、約２：１〜約１：１又は約１．０５：１〜約１．１：１の範囲である。モノテルペン又はセスキテルペンアルコールのエステル、又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体のアルコールのエステルは、無機酸又は有機酸から誘導される。無機酸は、リン酸、硫酸、および硝酸を含むが、これらに限定されない。有機酸は、安息香酸、脂肪酸、酢酸、およびプロピオン酸などのカルボン酸、および少なくとも１つのカルボン酸官能基を有する任意の治療剤を含むが、これらに限定されない。アルコールのエステルの例は、カルボン酸エステル（例えば、安息香酸エステル、脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、酪酸エステルおよびオレイン酸エステル）、酢酸エステル、プロピオン酸エステル（又はプロパノエート）及びギ酸エステル）、リン酸エステル、硫酸エステル、およびカルバメート（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
ペリリルアルコールの誘導体は、ペリリルアルコールカルバメート、ペリリルアルコールエステル、ペリリルアルデヒド、ジヒドロペリリル酸、ペリリル酸、ペリリルアルデヒド誘導体、ジヒドロペリリル酸エステルおよびペリリル酸エステルを含む。ペリリルアルコールの誘導体は、また、その酸化および求核／求電子付加誘導体を含む。米国特許公開第２００９００３１４５５号。米国特許第６１３３３２４号および３９５７８５６号。
【００６１】
イソペリリルアルコールの誘導体はイソペリリルアルコールカルバメート、イソペリリルアルコールエステル、イソペリリルアルコールエーテル、イソペリリルアルデヒド、イソペリリル酸、イソペリリルアルデヒド誘導体及びイソペリリル酸エステルを含む。イソペリリルアルコールの誘導体は、また、その酸化および求核／求電子付加誘導体を含む。イソペリリルアルコールの誘導体のいくつかの例は、化学文献に報告されている。米国特許第５９９４５９８号および日本特許第０７０４８２６４Ａ号を参照。
【００６２】
特定の実施形態では、ＰＯＨカルバメート（又はイソ−ＰＯＨカルバメート）は、クロロギ酸ペリリル（又はイソクロロギ酸ペリリル）第１反応体を、ジメチルセレコキシブ（ＤＭＣ）、テモゾロミド（ＴＭＺ）及びロリプラムのような第２反応体と反応させる工程を含む方法によって合成される。この反応は、テトラヒドロフランと、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基との存在下で行われる。クロロギ酸ペリリル（又はイソクロロギ酸ペリリル）は、ＰＯＨ（又はイソ−ＰＯＨ）をホスゲンと反応させることによって生成される。例えば、カルバメート結合を介しテモゾロミドと結合したＰＯＨ（又はイソ−ＰＯＨ）は、テモゾロミドを塩化オキサリルと反応させ、続いて、ペリリルアルコール（又はイソ−ＰＯＨ）との反応により、合成される。この反応は１，２−ジクロロエタンの存在下で行われる。
【００６３】
本発明により包含されるＰＯＨカルバメートは、４−（ビス−Ｎ、Ｎ‘−４−イソプロペニルシクロヘキス−１−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸４−イソプロペニルシクロヘキス−１−エニルメチルエステル、及び３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸４−イソプロペニル−シクロヘキス−１−エニルメチルエステルを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明により包含されるイソＰＯＨカルバメートは、（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸−４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステル、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステル、４−（ビス−Ｎ、Ｎ‘−４−イソプロピリデン−４−シクロヘキス−１−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミドであるが、これらに限定されない。これらの化合物を生成する化学反応の詳細は下記の実施例に記載されている。
【００６５】
特定の実施形態では、ペリリルアルコール誘導体は、ＰＯＨのパルミチン酸エステルおよびＰＯＨのリノール酸エステル等のペリリルアルコール脂肪酸エステルである；イソ−ペリリルアルコール誘導体は、イソ−ＰＯＨのパルミチン酸エステルおよびイソ−ＰＯＨのリノール酸エステル等のイソペリリルアルコール脂肪酸エステルである。
【００６６】
重水素強化ペリリルアルコール又はイソペリリルアルコールは、また、カルバメート又は他の化学結合を介して、重水素イソペリリルアルコール部分と他の治療部分との間に、抗がん剤(例えばテモゾロミド）などの他の治療成分と結合されて、それら自体でいずれかの部分又は両方の部分と比較すると、正味の治療上の利点が得られる。
【００６７】
前記モノテルペン（又はセスキテルペン）誘導体は、治療薬と結合したモノテルペン（又はセスキテルペン）である。本発明によって包含されるモノテルペン（又はセスキテルペン）結合体は、化学連結基を介して治療剤に共有結合したモノテルペン（又はセスキテルペン）を有する分子である。
【００６８】
モノテルペン若しくはセスキテルペンの異性体又は類似体の誘導体は、治療薬と結合したモノテルペン若しくはセスキテルペンの異性体又は類似体である。本発明によって包含される結合体は、化学的連結基を介して治療剤に共有結合したモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体を有する分子である。
【００６９】
前記結合体中の治療薬に対するモノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体）のモル比は、１：１、１：２、１：３、１：４、２：１、３：１、４：１又は任意の他の適切なモル比である。前記モノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体もしくは類似体）および前記治療剤は、カルバメート、エステル、エーテル結合、又は他の任意の適切な化学官能基を介して共有結合される。モノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体もしくは類似体）および治療剤が、カルバメート結合を介して結合している場合、前記治療剤は、少なくとも１つのカルボン酸官能基を有する任意の薬剤、又は少なくとも１つのアミン官能基を有する任意の薬剤である。特定の例では、ペリリルアルコール（又はイソ−ＰＯＨ）結合体は、化学療法剤に化学連結基を介して共有結合しているペリリルアルコール（又はイソ−ＰＯＨ）である。
【００７０】
本発明によれば、モノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体）と結合する治療薬は、化学療法剤、ＣＮＳ障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、注意欠陥多動性障害、つまりＡＤＨＤ、心理的障害、精神病および鬱病等の原発的神経変性疾患を非限定で含む）の治療用治療薬、免疫療法剤、血管新生阻害剤、及び抗高血圧剤を含むが、これらに限定されない。モノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体）と結合される抗癌剤は、癌細胞又は被験体に、１つ又はそれ以上の次の効果：細胞死；細胞増殖の減少；細胞数の減少；細胞増殖の阻害；アポトーシス；壊死；分裂死；細胞周期の停止；細胞サイズの減少；細胞分裂の減少；細胞生存の減少；細胞代謝の低下；細胞の損傷又は細胞毒性のマーカー；腫瘍の縮小などの細胞の損傷又は細胞毒性の間接的な指標；被検者の生存率の改善；又は、望ましくない、不要な、又は異常な細胞増殖に関連するマーカーの消失を有し得る。米国特許公開第２００８０２７５０５７号。
【００７１】
化学療法剤は、ＤＮＡアルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、白金化合物、代謝拮抗剤、ビンカ・アルカロイド、タキサン類、エポチロン類、酵素阻害剤、受容体拮抗剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ホウ素放射線増感剤（すなわちベルケイド）、および化学療法の併用療法を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド（イホスファミド、トロホスファミド）、クロラムブシル（メルファラン、プレドニムスチン）、ベンダムスチン、ウラムスチンおよびエストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード類；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（セムスチン）、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチンおよびストレプトゾシンなどのニトロソウレア；ブスルファン（マノスルファン、トレオスルファン）などのスルホン酸アルキル；カルボコン、トリアジコン、トリエチレンメラミンなどのアジリジン；ヒドラジン（プロカルバジン）；ダカルバジン及びテモゾロミドなどのトリアゼン；アルトレタミン及びミトブロニトールである。
【００７３】
トポイソメラーゼＩ阻害剤の非限定的な例は、Ｐｏｍｍｉｅｒ  Ｙ．（２００６）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ６（１０）：７８９−８０２および米国特許公開第２００５１０２５０８５４に記載のような、ＳＮ−３８、ＡＰＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン、トポテカン、メシル酸エキサテカン、９−ニトロカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ルルトテカン、ルビテカン、シラテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、エキサテカン、ＢＮ−８０９２７、ＤＸ−８９５１ｆ、およびＭＡＧ−ＣＰＴを含むカンプトテシン誘導体；Ｌｉら（２０００）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３９（２４）：７１０７−７１１６  及びＧａｔｔｏら（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（１２）：２７９５−２８００に記載のような、ベルベルビン（ｂｅｒｂｅｒｒｕｂｉｎｅ）とコラリンを含むプロトベルベリンアルカロイドおよびその誘導体；Ｍａｋｈｅｙら（２００３）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１（８）：１８０９−１８２０に記載のような、ベンゾ［ｉ］フェナントリジン、ニチジン、およびファガロニンを含むフェナントロリン誘導体；Ｘｕ（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７（１０）：３５５８−３５６６に記載のような、テルベンゾイミダゾール及びその誘導体；そしてＦｏｇｌｅｓｏｎｇら．（１９９２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０（２）：１２３−］２５，Ｃｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（１９）：３１９１３１９４，ａｎｄ及びＣｒｅｓｐｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３６（２）：５２１−８．に記載のような、ドキソルビシン、ダウノルビシン、およびミトキサントロンを含むアントラサイクリン誘導体を含む。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドおよびテニポシドを含むがこれらに限定されない。Ｄｅｎｎｙ  ａｎｄ  Ｂａｇｕｌｅｙ（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：３３９−３５３に記載のような、二重トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤は、サイントピン及び他のナフテセネジオン（Ｎａｐｈｔｈｅｃｅｎｅｄｉｏｎｅｓ）、ＤＡＣＡ及び他のアクリジン−４−カルボキサミド、イントプリシンおよび他のベンゾピリドインドール類、ＴＡＳ−Ｉ０３および他の７Ｈ−インデノ［２．１−ｃ］キノリン−７オンズ、ピラゾロアクリジン、ＸＲ  １１５７６、及び他ノベンゾフェナジン類、ＸＲ  ５９４４及び、他の二量体化合物、７−オキソ−７Ｈ−ジベンゾズ[ｆ，ｉｊ］イソキノリン並びに７−オキソ−７Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミジン、及びアントラセニル−アミノ酸結合体を含むが，これらに限定されない。いくつかの薬剤は、トポイソメラーゼＩＩを阻害し、アントラサイクリン（アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン）およびアントラセンジオンズ（ミトキサントロンおよびピクサントロン）等を含むが、これらに限定されない、ＤＮＡインターカレーション活性を有する。
【００７４】
小胞体ストレス誘導剤の例は、ジメチル−セレコキシブ（ＤＭＣ）、ネルフィナビル、セレコキシブ、及びホウ素放射線増感剤（すなわち、ベルケード（ボルテゾミブ））を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
白金系化合物は、ＤＮＡアルキル化剤のサブクラスである。係る薬剤の非限定的な例は、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン、サトラプラチン、アロプラチン、ロバプラチン、およびＪＭ−２１６を含む。（ＭｃＫｅａｇｅら（１９９７）Ｊ．ＣＬＩＮ：７３７−２０１：１２３２−１２３７、および一般的には、ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ  ＦＯＲ  ＧＹＮＥＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＮＥＯＰＬＡＳＭ，ＣＵＲＲＥＮＴ  ＴＨＥＲＡＰＹ  ＡＮＤ  ＮＯＶＥＬ  ＡＰＰＲＯＡＣＨＥＳ，ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ａｎｇｉｏｌｉら．  Ｅｄｓ．，２００４を参照）。
【００７６】
「ＦＯＬＦＯＸ」は、結腸直腸癌を治療するのに使用される併用療法タイプの略語である。これは５−ＦＵ、オキサリプラチンおよびロイコボリンを含む。この治療に関する情報は、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウエブサイトであり、最後に２００８年１月１６日にアクセスした、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ，で入手可能である。
【００７７】
「ＦＯＬＦＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸癌を治療するのに使用される併用療法タイプの略語である。この療法は５−ＦＵ、オキサリプラチン、ロイコボリン、及びベバシズマブを含む。更に、「ＸＥＬＯＸ／ＢＶ」は、結腸直腸癌を治療するのに使用される別の併用療法であって、オキサリプラチンおよびベバシズマブとの組み合わせで、カペシタビン（ゼローダ）として知られている５−ＦＵのプロドラッグを含む。治療に関する情報はＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅのウエブサイトである、ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ又は、最後に２００８年５月２７日にアクセスした  ２３  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋのウエブサイトである、ｎｃｃｎ．ｏｒｇから入手可能である。
【００７８】
例えば、Ｐａｐａｍｉｃｈｅａｌ  （１９９９）  Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ４：４７８−４８７に記載のように、代謝拮抗剤の非限定的な例は、アミノプテリン、メトトレキサートおよびペメトレキセドのような葉酸に基づく、すなわち、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤；ラルチトレキセド、ペメトレキセドなどのチミジル酸合成酵素阻害剤；ペントスタチンなどのプリンに基づく、すなわち、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、チオグアニンおよびメルカプトプリンなどのチオプリン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビンなどのハロゲン化／リボヌクレオチド還元酵素阻害剤又はグアニン／グアノシン：チオグアニンなどのチオプリン；又はシトシン／シチジン：アザシチジンとデシタビンなどのピリミジンに基づく、すなわち低メチル化剤、シタラビン等のＤＮＡポリメラーゼ阻害剤：ゲムシタビンなどのリボヌクレオチド還元酵素阻害剤、又はチミン／チミジン：フルオロウラシル（５−ＦＵ）などのチミジル酸合成酵素阻害剤を含む。５−ＦＵの等価物は、５‘−デオキシ−５−フルオロユリジン（ドキシフルロイジン）、１−テトラヒドロフラニル５−フルロウナシル（フトラフール）、カペシタビン（ゼローダ）、Ｓ−Ｉ（テガフールと２つの修飾剤である、５−クロロ−２，４−ジヒドロキシピリジンおよびオキソン酸カリウムとからなる、ＭＢＭＳ−２４７６１６）、ラリチトラキセド（トムデックス）、ノラトレキセド（チミタク、ＡＧ３３７），ＬＹ２３１５１４，およびＺＤ９３３１を含む。
【００７９】
ビンクアルカロイドの例は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
【００８０】
タキサン類の例は、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセルおよびテセテタクセルを含むが、これらに限定されない。エポチロンの例はイアベピロンである。
【００８１】
酵素阻害剤の例は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（チピファルニブ）；ＣＤＫ阻害剤（アルボシジブ、セリシクリブ）；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（アナグレリド、ロリプラム）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（チアゾフリン）；およびリポキシゲナーゼ阻害剤（マソプロコール）を含むが、これらに限定されない。受容体拮抗剤の例は、ＥＲＡ（アトラセンタン）；レチノイドＸ受容体（ベキサロテン）；および性ステロイド（テストラクトン）を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
チロシンキナーゼ阻害剤の例は、ＥｒｂＢに対する阻害剤：ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ（エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ネラチニブ）；ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ラパチニブ、ネラチニブ）；ＲＴＫクラスＩＩＩ：Ｃ−ｋｉｔ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）、ＦＬＴ３（レスタウルチニブ）、ＰＤＧＦＲ（アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ）；およびＶＥＧＦＲ（バンデタニブ、セマキサニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ）；ｂｃｒ−ａｂｌ（イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ）；Ｓｒｃ（ボスチニブ）及びヤヌスキナーゼ２（レスタウルチニブ）を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
「ラパチニブ」（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）タイケルブ（登録商標））は、二重、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ−２阻害剤である。ラパチニブは、多くの臨床試験において、抗癌単独療法としても、トラスツズマブ、カペシタビン、レトロゾール、パクリタキセルおよびＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン）と組み合わせでも、研究されてきた。これは、現在，転移性乳癌、頭頸部癌、肺癌、胃癌、腎臓及び膀胱癌の経口治療のための第ＩＩＩ相試験中である。
【００８４】
ラパチニブの化学等価物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、又は代替的にＨＥＲ−ｌ阻害剤又はＨＥＲ−２阻害剤である小分子又は化合物である。いくつかのＴＫＩは、効果的な抗腫瘍活性を有することが見出されており、承認されたか、又は臨床試験中である。このようなものの例は、ザクチマ（ＺＤ６４７４）、イレッサ（ゲフィチニブ）、メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ５７１；グリベック）、エルロチニブ（ＯＳＩ−１７７４；タルセバ）、カネルチニブ（ＣＩ  １０３３）、セマキシニブ（ＳＵ５４１６）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ステント（ＳＵＩ１２４８）及びレフルノミド（ＳＵ１０ｌ）を含むが、これらに限定されない。
【００８５】
ＰＴＫ／ＺＫは、すべてのＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体、ｃ−ＫＩＴおよびｃ−ＦＭＳを標的とする広範な特異性を有するチロシンキナーゼ阻害剤である。Ｄｒｅｖｓ（２００３）Ｉｄｒｕｇｓ  ６（８）：７８７−７９４。ＰＴＫ／ＺＫは、ＶＥＧＦＲ−Ｉ（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）およびＶＥＧＦＲ−３（ＦＬｔ−４）を含む、ＶＥＧＦに結合するすべての既知の受容体−の活性を阻害することにより、血管新生およびリンパ脈管新生を遮断する標的薬剤である。ＰＴＫ／ＺＫの化学名は、コハク酸１−［４−クロロアニリノ］−４−［４−ピリジルメチル］フタラジン又は１−フタラジンアミン、Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリジニルメチル）−ブタンジオアート（１：１）である。ＰＴＫ／ＴＫの同義語および類似体は、バタラニブ、ＣＧＰ７９７８７Ｄ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＣＧＰ−７９７８７、ＤＥ−００２６８、ＰＴＫ−７８７、ＰＴＫ７８７Ａ、ＶＥＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、ＺＫ２２２５８４及びＺＫとして知られている。
【００８６】
モノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン、又は、セスキテルペンの異性体又は類似体）と結合させ得る化学療法剤は、また、アムサクリン、トラベクテジン、レチノイド（アリトレチノイン、トレチノイン）、三酸化ヒ素、アスパラギン枯渇剤アスパラギナーゼ／ペガスパルガーゼ）、セレコキシブ、デメコルチン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、テムシロリムス、およびボリノスタットを含む。
【００８７】
モノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン若しくはセスキテルペンの異性体又は類似体）は、血管新生阻害剤と結合される。血管新生阻害剤の例は、アンギオスタチン、アンギオザイム、アンチトロンビンＩＩＩ、ＡＧ３３４０、ＶＥＧＦ阻害剤、バチマスタット、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＭＳ−２７５２９１、ＣＡＩ、２Ｃ３、ＨｕＭＶ８３３、キャンスタチン、カプトプリル、カルボキシアミドトリアゾール、軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）、ＣＣ−５０１３、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、ＣＯＬ−３、コンブレタスタチン、コンブレタスタチンＡ４リン酸、ダルテパリン、ＥＭＤ  １２１９７４（シレンギチド）、エンドスタチン、エルロチニブ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲニステイン、ハロフジノン臭化水素酸塩、ＩＤ１、Ｉｄ３、ＩＭ８６２、メシル酸イマチニブ、ＩＭＣ−ＩＣ１１誘導性タンパク質１０、インターフェロン−α、インターロイキン１２、ラベンダスチンＡ、ＬＹ３１７６１５又はＡＥ−９４１、マリマスタット、ｍｓｐｉｎ、メドロキシプロゲストロンアセテート、ＭＥＴＨ−１、ＭＥＴＨ−２、２−メトキシエストラジオール（２−ＭＥ）、ネオバスタット、オテオポンチン切断物、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＺＤ６４７４、組換えヒト血小板因子４（ｒＰＦ４）、レスチン、スクアラミン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＵ１１２４８スラミン、タキソール、テコガラン、サリドマイド、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、トロポニン−Ｌ、バソスタチン、ＶＥＧ１、ＶＥＧＦ−トラップ、およびＺＤ６４７４を含むがこれらに限定されない。
【００８８】
血管新生阻害剤の非限定的な例は、また、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などの、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、又は血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックス  メタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断薬、ペントサンポリサルフェート、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン並びにイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びセレコキシブ並びにロフェコキシブ等の選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む）、及びステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾン等）を含む。
【００８９】
血管新生を調節又は阻害する他の治療剤は、ヘパリン、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化繊維素溶解阻害剤の阻害因子［ＴＡＦＩａ］としても知られている）含むが、これらに限定されない、凝固および線維素溶解システムを調節又は阻害する薬剤を含む。米国特許公開第２００９０３２８２３９号。米国特許第７６３８５４９号。
【００９０】
抗高血圧薬の非限定的な例は、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例えば、カンデサルタン、シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン（又はコザール）、ロサルタンカリウム、エプロサルタン、バルサルタン、（又はディオバン）、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタンメドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例えば、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン（又はアムロジン）、エホニジピン、ニカルジピンなど）、利尿薬、レニン阻害剤（例えば、アリスキレンなど）、アルドステロン拮抗薬（例えば、スピロノラクトン、エプレレノンなど）、β遮断薬（例えば、メトプロロール（又はトプロル）、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、血管拡張剤（例えば、硝酸塩、可溶性グアニル酸シクラーゼ刺激剤又は活性化剤、プロスタサイクリンなど）、アンジオテンシンワクチン、クロニジン等を含む。米国特許公開第号２０１００１１３７８０号。
【００９１】
モノテルペン又はセスキテルペン（又はモノテルペン又はセスキテルペンの異性体又は類似体）と結合する、他の治療薬は、セルトラリン（ゾロフト）、トピラメート（トパマックス）、デュロキセチン（シンバルタ）、スマトリプタン（イミトレックス）、プレガバリン（リリカ）、ラモトリギン（ラミクタール）、バラシクロビル（バルトレックス）、タムスロシン（フロマックス）、ジドブジン（コンビビル）、ラミブジン（コンビビル）、エファビレンツ（サスティバ）、アバカビル（エプジコム）、ロピナビル（カレトラ）、ピオグリタゾン（アクトス）、デスロラチジン（クラリネックス）、セチリジン（ジルテック）、ペントプラゾ−ル（プロトニックス）、ランソプラゾール（プレバシド）、レベプラゾール（アシフェックス）、モキシフロキサシン（アベロックス）、メロキシカム（モービック）、ドルゾラミド（トルソプト）、ジクロフェナク（ボルタレン）、エンラプリル（バソテック）、モンテルカスト（シングレア）、シルデナフィル（バイアグラ）、カルベジロール（コレグ）、ラミプリル（デリックス）、およびＬ−ドーパを含むが、これらに限定されない。
【００９２】
また、本発明に包含されるものは、本発明の重水素強化化合物と少なくとも１つの上記治療薬との混合物および／又は共製剤である。
【００９３】
本化合物の純度は、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により検定する。純度を検定し、不純物の存在を決定する他の技術は、質量分析（ＭＳ）、ＧＣ−ＭＳ、赤外分光法（ＩＲ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、及び薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を含むが、これらに限定されない。キラル純度はキラルＧＣ又は旋光度の測定で評価し得る。
【００９４】
本化合物は、結晶化などの方法により、又は化合物の固有の物理化学的性質（例えば、溶解性又は極性）により、不純物から前記化合物を分離することにより精製する。従って、本化合物は、分取クロマトグラフィー、（分別）蒸留、又は（分別）結晶化などの当技術分野で公知の適切な分離技術によって分離し得る。
【００９５】
本化合物および方法は、Ｒａｓタンパク質を阻害するのに使用される。Ｒａｓファミリーは、細胞シグナル伝達に関与する低分子量ＧＴＰアーゼのタンパク質ファミリーである。  Ｒａｓのシグナル伝達の活性化は、細胞増殖、分化および生存を引き起こす。ｒａｓ遺伝子における変異は永続的にそれを活性化し得、細胞外シグナルが存在しなくても、細胞内の不適切な伝達を引き起こし得る。これらのシグナルは、細胞増殖および分裂を生ずるので、調節不全のＲａｓシグナル伝達は、最終的には腫瘍形成および癌に至り得る。ｒａｓ内の活性化変異は、すべてのヒト腫瘍で２０〜２５％及び特定の腫瘍タイプで９０％まで見出されている。Ｇｏｏｄｓｅｌｌ  ＤＳ（１９９９）．Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｊ「分子的展望：ｒａｓ癌遺伝子」（"Ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ：ｔｈｅ  ｒａｓ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ"。）Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ４  （３）：２６３−４．（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００３）。「癌治療におけるＲＡＳシグナル伝達経路を標的にする」（"Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＲＡＳ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ"）．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ３（１）：１１−２２。ｒａｓファミリーのメンバーは、ＨＲＡＳ；ＫＲＡＳ；ＮＲＡＳ；ＤＩＲＡＳ１；ＤＩＲＡＳ２；ＤＩＲＡＳ３；ＥＲＡＳ；ＧＥＭ；ＭＲＡＳ；ＮＫＩＲＡＳ１；ＮＫＩＲＡＳ２；ＮＲＡＳ；ＲＡＬＡ；ＲＡＬＢ；ＲＡＰ１Ａ；ＲＡＰ１Ｂ；ＲＡＰ２Ａ；ＲＡＰ２Ｂ；ＲＡＰ２Ｃ；ＲＡＳＤ１；ＲＡＳＤ２；ＲＡＳＬ１０Ａ；ＲＡＳＬ１０Ｂ；ＲＡＳＬ１１Ａ；ＲＡＳＬ１１Ｂ；ＲＡＳＬ１２；ＲＥＭ１；ＲＥＭ２；ＲＥＲＧ；ＲＥＲＧＬ；ＲＲＡＤ；ＲＲＡＳ；及びＲＲＡＳを含むがこれらに限定されない。Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇ  Ｋ，Ｒｏｓｓｍａｎ  ＫＬ，Ｄｅｒ  ＣＪ（Ｍａｒｃｈ  ２００５）。「Ｒａｓスーパーファミリーの一見」（"Ｔｈｅ  Ｒａｓ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ  ａｔ  ａ  ｇｌａｎｃｅ"）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１８（Ｐｔ５）：８４３〜６。
【００９６】
本重水素強化化合物は、医薬組成物に製剤化される。当該重水素強化化合物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１００％）（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で医薬組成物中に存在する。
【００９７】
本化合物又は医薬組成物は、吸入、鼻腔内、経口、経皮、眼内、腹腔内、吸入、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、インプラント、膣、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、舌下、粘膜、眼、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支およびリンパ投与を含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の任意の経路によって投与される。鼻腔内製剤は、スプレーとして、又はドロップで送達し得る：吸入製剤は、ネブライザー又は類似の装置を用いて送達し得る；局所製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなどの形態である；経皮製剤は、経皮パッチ又はイオン導入法を介して投与される。組成物は、また、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、又は任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
【００９８】
係る医薬組成物を調製するのに、１つ又はそれ以上の本化合物は、従来の医薬配合技術に従って、薬学的に許容される担体、補助剤および／又は賦形剤と混合される。本発明の組成物に用い得る薬学的に許容される担体は、リン酸緩衝生理食塩水、水、並びに油／水又は水／油エマルションなどのエマルジョン、及び種々の種類の湿潤剤などの任意の標準的な医薬担体を包含する。前記組成物はさらに、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどの固体医薬賦形剤を含有し得る。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの賦形剤を含む種々の油から選択される。液体担体、特に注射用溶液は、水、食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールを含む。担体、安定剤および補助剤の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈ  ｅｄ．，１９９０）を参照。前記組成物はまた、安定剤および保存剤を含み得る。
【００９９】
本発明はまた、患者に治療有効量の重水素強化化合物、例えば、重水素強化ペリリルアルコール、重水素強化イソペリリルアルコール、重水素強化ペリアルコールカルバメート又は重水素強化イソペリリルアルコールカルバメートを投与する工程を含む、疾患を治療する方法を提供する。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、特定の障害若しくは疾患を治療するか、又は障害又は疾患を治療する薬理学的応答を得るのに十分な量である。投与の最も有効な手段および投与量を決定する方法は、治療用に使用される組成、前記治療の目的、治療中の標的細胞、及び、治療中の被験体で変動し得る。治療投与量は、安全および有効性を最適化するように加減し得る。一回投与又は複数回投与は、治療担当医師によって選択される用量レベルおよび様式で行い得る。適切な投与量製剤および薬剤の投与方法は、当業者によって容易に決定し得る。例えば、前記組成物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与される。本明細書に記載の化合物が別の薬剤又は治療と共に同時投与される場合、前記有効量は、薬剤が単独で使用される場合よりも少なくなることがある。経皮製剤は、セルロース系媒体、例えば、メチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースのようチキソトロピー又はゲル状の担体中に活性薬剤を組み込むことによって調製され、得られた製剤を次いで着用者の肌で皮膚に接触して固定されるように適合されている経皮装置に充填されるのである。前記組成物がゲルの形態である場合、該組成物は、患者の膜、例えば、肩また上腕と、又は上部胴体の皮膚、好ましくは、無傷の透明な、乾燥肌にすり込まれ、患者の血清中に本化合物の送達のための十分な時間、その上に維持される。ゲル形態の本発明の組成物は、チューブ、小袋、又は計量ポンプ内に含まれる。係るチューブ又は小袋は、組成物の一単位用量、又はそれ以上の単位用量を含む。計量ポンプは、計量された組成物の一回投与分を小出しし得る。
【０１０１】
本発明はまた、鼻腔内投与のため、上記のような組成物を提供する。そのようなものとして、前記組成物はさらに透過促進剤を含み得る。Ｓｏｕｔｈａｌｌら  経鼻の薬剤送達に於ける発展（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｎａｓａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０００）。本化合物は、溶液、エマルジョン、懸濁液、ドロップなどの液体の形態で、又は、粉末、ゲル、又は軟膏のような固体形態でエアロゾルとして鼻腔内に投与され得る。
【０１０２】
鼻腔内薬剤を送達するための装置は、当該分野で周知である。鼻内薬剤送達には、鼻腔内吸入器、鼻内噴霧装置、噴霧器、鼻噴霧ボトル、単位用量容器、ポンプ、点滴器、絞り出し瓶、噴霧器、定量吸入器（ＭＤＩ）、加圧用量吸入器、インサフレーター（Ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、および双方向装置を含むが、これらに限定されない装置を用いて行い得る。前記経鼻送達装置は、鼻腔に正確な有効投与量を投与するよう計量し得る。経鼻送達装置は、単一単位量送達又は複数単位量送達用であり得る。特定の例では、Ｋｕｒｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（米国ワシントン州Ｂｅｔｈｅｌｌ）製のＶｉａＮａｓｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ａｔｏｍｉｚｅｒは、本発明で使用し得る。本化合物はまた、管、カテーテル、注射器、パックテール（ｐａｃｋｔａｉｌ）、綿球、鼻タンポンを介して、又は粘膜下注入によって送達し得る。米国特許公開第２００９０３２６２７５号、第２００９０２９１８９４号、第２００９０２８１５２２号、及び第２００９０３１７３７７号。
【０１０３】
本化合物は、標準的な手順を用いてエアロゾルとして製剤し得る。前記化合物は、溶剤の有無に関わらず製剤し得、亦、キャリアの有無に関わらず製剤し得る。該製剤は溶液であり、又は１つ又はそれ以上の界面活性剤を有する水性エマルションである。例えば、エアロゾルスプレーは、加圧容器から、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭化水素、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いて発生し得る。前記投与量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定し得る。ポンプ噴霧ディスペンサーは、定量又は特定の粒子又は液滴サイズを有する用量を小出しし得る。本明細書で用いる場合、用語「エアロゾル」は、気体中の微粒子固体粒子又は液体の液滴の懸濁液を指す。具体的には、エアロゾルは、例えば、ＭＤＩ、ネブライザー、又は、ミスト噴霧器のような任意の適切な装置で生成し得るような、モノテルペン（又はセスキテルペン）の液滴のガス媒介懸濁液を含む。エアロゾルは、また、空気又は他のキャリアガス中に懸濁された本発明の組成物の乾燥粉末組成物も含む。Ｇｏｎｄａ（１９９０）治療薬剤のキャリアシステムにおける批判的総説（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）  ６：２７３〜３１３．  Ｒａｅｂｕｒｎら（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２７：１４３〜１５９。
【０１０４】
本化合物は、液体エアロゾル、又は、固体エアロゾルなどのエアロゾルとして鼻腔に送達し得る。本化合物は、インサフレーターによって送達される微小球などの形態の粉末として鼻腔に送達し得る。本化合物は、固体表面、例えば、担体に吸収させられる。前記粉末又は微小球は、乾燥空気で配分可能な形態で投与される。前記粉末又は微小球はインサフレーターの容器に保存される。代わりに、粉末又は微小球は、ゼラチンカプセル等のカプセル、又は経鼻投与に適合する他の単回用量単位に充填される。
【０１０５】
前記医薬組成物は、例えばゲル、軟膏、鼻用エマルジョン、ローション、クリーム、鼻用タンポン、ドロッパー、代わりに生体接着性ストリップの形態で、鼻腔内に前記組成物を直接配置することによって、鼻腔に送達し得る。特定の実施形態では、例えば、吸収を促進するために、鼻腔内医薬組成物の滞留時間を延長することが望ましいことがあり得る。従って、医薬組成物は、選択的に、生体接着性ポリマー、ガム（例えば、キサンタンガム）、キトサン（例えば、高度に精製されたカチオン性多糖体）、ペクチン（又は鼻粘膜に適用される場合、ゲルのように増粘又は乳化する任意の炭水化物）微小球（例えば、デンプン、アルブミン、デキストラン、シクロデキストリン）、ゼラチン、リポソーム、カルボマ−、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよび／又はセルロース（例えば、メチル又はプロピル；ヒドロキシル又はカルボキシ、カルボキシメチル又はヒドロキシプロピル）を用いて製剤し得る。
【０１０６】
本化合物を含有する組成物は、気道、すなわち、肺への経口吸入によって投与し得る。吸入剤用の通常の送達システムは、ネブライザー吸入器、乾燥粉末吸入器（ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ，ＤＰＩ）、および定量吸入器（ｍｅｔｅｒｅｄ−ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒ，ＭＤＩ）を含む。
【０１０７】
ネブライザー装置は、液体形態の治療剤を霧として噴霧させる高速空気流を生成する。前記治療剤は、溶液又は適切な粒径の粒子の懸濁液などの液体形態で製剤される。一実施形態では、前記粒子は微粉化される。用語「微粉化」は、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約９０％又はそれ以上有するものとして定義される。適切なネブライザー装置は、例えば、商業的に、ＰＡＲＩ  ＧｍｂＨ社（ドイツ国シュタルンベルク、）によって、提供されている。他のネブライザー装置は、Ｒｅｓｐｉｍａｔ  （Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）及び、例えば、米国特許第７５６８４８０号並びに６１２３０６８、およびＷＯ９７／１２６８７に開示のものを含む。本化合物は、水溶液又は液体懸濁液として、ネブライザー装置で使用のために製剤し得る。
【０１０８】
ＤＰＩ装置は、通常、吸気中に患者の気流に分散させ得る自由流動性粉末の形態で治療薬を投与する。外部エネルギー源を使用するＤＰＩ装置も本発明において使用し得る。自由流動性粉末を獲得するために、本化合物は、適当な賦形剤（例えば、ラクトース）を用いて製剤し得る。乾燥粉末製剤は、例えば、約１μｍ〜１００μｍの粒径を有する乾燥ラクトースと、本化合物の微粒化粒子とを乾式混合して、組み合わせることにより、生成し得る。代わりに、前記化合物は、賦形剤なしで製剤し得る。前記製剤は、乾燥粉末送達装置で使用するための乾燥粉末ディスペンサー内に、又は、吸入カートリッジ又はカプセル内に装填される。商業的に提供されているＤＰＩ装置の例は、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（米国ノースカロライナ州ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ．）（参照、例えば，米国特許第５０３５２３７号）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（参照、例えば，米国特許第６，３７８，５１９号；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（米国デラウエア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ．ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ），（参照、例えば，米国特許第４，５２４，７６９号）；及びＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（参照、例えば，米国特許第．４３５３３６５号）。さらなる適切なＤＰＩの例は、米国特許第５４１５１６２号、５２３９９９３号、および５７１５８１０号及びこれら中の参考文献に記載されている。
【０１０９】
ＭＤＩ装置は、通常、圧縮噴射ガスを使用して、貯蔵した組成物の測定量を吐出する。ＭＤＩ投与用製剤は、液化噴射剤中の活性成分の溶液又は懸濁液を含む。噴射剤の例は、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ  １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ  ２２７）等のハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、およびＣＣｌ３Ｆなどのクロロフルオロカーボンを含む。ＭＤＩ投与用ＨＦＡ製剤の追加成分は、エタノール、ペンタン、水などの共溶媒類；およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、およびグリセリンなどの界面活性剤を含む。（例えば、米国特許第５２２５１８３号、ＥＰ第０７１７９８７号、及びＷＯ９２／２２２８６号を参照）。前記製剤は、ＭＤＩ装置の一部を形成するエアロゾル・キャニスターに装填される。ＨＦＡ噴射剤と共に使用する為に特別に開発されたＭＤＩ装置の例は、米国特許第６００６７４５号および６１４３２２７号に提供されている。吸入投与に適した、適切な製剤物および装置を製造するプロセスの例については、米国特許第６２６８５３３号、５９８３９５６号、５８７４０６３号、並びに６２２１３９８号、およびＷＯ９９／５３９０１号、ＷＯ００／６１１０８号、ＷＯ９９／５５３１９号、およびＷＯ００／３０６１４号を参照。
【０１１０】
本化合物又は医薬組成物は、吸入による送達のためにリポソーム又はマイクロカプセルに封入される。リポソームは脂質二重膜と水性の内部から構成される小胞である。当該脂質膜は、リン脂質から成り、その例は、レシチン及びリゾレシチン等のホスファチジルコリン；ホスファチジルセリンおよびホスファチジルグリセロール等の酸性リン脂質；そしてホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンなどのスフィンゴリン脂質を含む。代わりに、コレステロールを添加する。マイクロカプセルは、コーティング物質でコーティングされた粒子である。例えば、コーティング材料は、フィルム形成ポリマー、疎水性可塑剤、表面活性化剤および／又は潤滑剤の窒素含有ポリマーとの混合物から成る。米国特許第６３１３１７６号および７５６３７６８号。
【０１１１】
本化合物又は医薬組成物はまた、乳癌又は黒色腫のような局在癌の治療のための局所適用を介して、単独又は他の化学療法剤と組み合わせて使用し得る。本化合物はまた、鎮痛薬の経皮送達用に麻薬又は鎮痛剤と組み合わせて使用し得る。
【０１１２】
本発明はまた眼内投与用に上述した化合物又は組成物を提供する。そのようなものとして、前記組成物はさらに透過促進剤を含み得る。眼内投与のためには、本明細書に記載される組成物は、溶液、エマルジョン、懸濁液などとして製剤し得る。眼に化合物を投与するのに適した種々の媒体が当技術分野で知られている。特定の非限定的な例は、米国特許第６２６１５４７号；６１９７９３４；６０５６９５０；５８００８０７；５７７６４４５；５６９８２１９；５５２１２２２；５４０３８４１；５０７７０３３；４８８２１５０；および４７３８８５１に記載されている。
【０１１３】
本化合物又は医薬組成物は、上記疾患の治療のために単独で又は他の薬剤と組み合わせて短時間又は長時間の間投与し得る。本化合物又は医薬組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。哺乳動物は、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ動物、ペット、ウマ、および霊長類を含むがこれらに限定されない。
【０１１４】
本化合物又は組成物は、癌などの疾患を治療するのに、単独で投与され得るか、又は放射線又は別の薬剤（例えば、化学療法剤）と共に同時投与し得る。治療は、本化合物又は組成物で逐次的に、他の薬剤の投与前又は後に投与される。例えば、重水素強化ペリリルアルコール（又はイソペリリルアルコール）は、放射線又は化学療法に対して癌患者を感作するのに使用し得る。代わりに、薬剤は、同時に投与し得る。
【０１１５】
本重水素強化化合物は、放射線療法と組み合わせて使用される。一実施形態において、本発明は、悪性神経膠腫細胞などの腫瘍細胞を放射線で治療する場合、前記細胞を有効量の本発明重水素強化化合物（例えば重水素強化ペリリルアルコール又は重水素強化イソペリリルアルコール）で治療し、次いで放射線に曝露させる方法を提供する。本化合物による治療は、放射線の前、間および／又はその後である。例えば、本発明の化合物は、放射線治療の開始１週間前に連続投与を開始し、放射線治療の終了後２週間続けられる。米国特許第５５８７４０２号および５６０２１８４号。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、悪性神経膠腫細胞などの腫瘍細胞を化学療法剤で治療する場合、前記細胞を有効量の本発明重水素強化化合物（例えば重水素強化ペリリルアルコール又は重水素強化イソペリリルアルコール）で治療し、次いで化学療法剤に曝露させる方法を提供する。本発明の化合物による治療は、化学療法の前、間および／又はその後である。
【０１１７】
本発明の化合物又は医薬組成物は、悪性神経膠腫（例えば、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫）、網膜芽腫、毛様細胞性星細胞腫（グレードＩ）、髄膜腫、転移性脳腫瘍、神経芽細胞腫、下垂体腺腫、頭蓋底髄膜腫、および頭蓋底癌などの神経系の癌の治療に使用し得る。
【０１１８】
本発明の化合物又は医薬組成物によって治療できる癌は、肺癌、耳、鼻および咽喉癌、白血病、結腸癌、黒色腫、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、乳癌、造血系癌、卵巣癌、基底細胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨肉腫；乳癌；子宮頸がん；絨毛癌；結腸および直腸癌；結合組織癌；消化器系の癌；子宮体癌；食道癌；眼の癌；頭及び頸部の癌；胃癌；上皮内新生物；腎臓癌；喉頭癌；急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病を含む白血病；肝臓癌；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；骨髄腫；線維腫、神経芽細胞腫；口腔癌（例えば、唇、舌、口、および咽頭）；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸癌；腎臓癌；呼吸器系の癌；肉腫；皮膚癌；胃癌；精巣癌；甲状腺癌；子宮癌；泌尿器系の癌、ならびに他の癌腫および肉腫を含むが、これらに限定されない。米国特許第７６０１３５５号。
【０１１９】
本発明はまた、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神障害、精神病およびうつ病などの一次性変性神経障害を非限定で含むＣＮＳ障害を治療する方法を提供する。自閉症はまた、本発明の組成物および方法によって治療され得る。治療は、本発明の化合物の単独又はパーキンソン病、アルツハイマー病、又は心理的障害の治療に使用される現在の薬剤と組み合わせての使用からなる。
【０１２０】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物（例えば、重水素強化ペリリルアルコール又は重水素強化イソペリリルアルコール）又は本発明の医薬組成物に、免疫調節治療の前、又はその間に、細胞を曝露する工程を含む、免疫調節治療の応答を改善する方法を提供する。好ましい免疫調節剤は、インターロイキン、リンホカイン、モノカイン、インターフェロンおよびケモカインなどのサイトカインである。
【０１２１】
本発明はまた、癌細胞などの細胞を、本明細書に記載されるような本化合物の有効量と接触させる、インビトロ、エクスビボ、又はインビボでの細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【０１２２】
過剰増殖性細胞又は組織などの病的細胞又は組織は、本化合物又は組成物の有効量を前記細胞又は組織に接触させることによって治療し得る。癌細胞などの細胞は、原発性癌細胞、又は、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  （ＡＴＣＣ）のような組織バンクから入手可能な培養細胞であり得る。該病的細胞は、全身癌、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、又は全身癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、造血癌又は卵巣癌からのＣＮＳ転移の細胞である。前記細胞は、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト由来であり得る。米国特許公開第２００４／００８７６５１号。Ｂａｌａｓｓｉａｎｏら．（２００２）Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１０：７８５−７８８．Ｔｈｏｒｎｅら．（２００４）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２７：４８１〜４９６．Ｆｅｒｎａｎｄｅｓら．（２００５）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ１３：９４３−９４７．Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａら（２００８）Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ７０：２５９２６７．Ｄａ  Ｆｏｎｓｅｃａら．（２００８）Ａｒｃｈ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｈｅｒ．Ｅｘｐ．５６：２６７−２７６．Ｈａｓｈｉｚｕｍｅら．（２００８）Ｎｅｕｒｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０：１１２−１２０．
本発明の組成物の有効性は、当技術分野で周知の方法を用いて決定し得る。例えば、本化合物の細胞毒性は、ＭＴＴ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］細胞毒性検定によって検討し得る。ＭＴＴ検定は、代謝的に活性な細胞による、テトラゾリウム塩であるＭＴＴの取り込みの原理に基づいていて、ＭＴＴは、青色ホルマゾン生成物に代謝され、分光器で読み取り得るのである。Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：５５〜６３，１９８３。本化合物の細胞毒性は、コロニー形成検定によって研究し得る。ＶＥＧＦ分泌およびＩＬ−８分泌の阻害に対する機能的検定は、ＥＬＩＳＡを介して行われる。本化合物による細胞周期の遮断は、標準的なヨウ化プロピジウム（ＰＩ）染色及び流動細胞計測法（フローサイトメトリー）によって試験される。浸潤阻害はＢｏｙｄｅｎチャンバーで試験し得る。この検定において、再構成した基底膜である、Ｍａｔｒｉｇｅｌゲルの層は、走化性フィルタ上にコーティングされ、前記Ｂｏｙｄｅｎチャンバー内の細胞の移動に対する障壁として作用する。浸潤能を持つ細胞のみが、Ｍａｔｒｉｇｅｌバリヤを通過し得る。他の検定は、細胞生存率検定、アポトーシス検定、および形態学的検定を含むが、これらに限定されない。
【０１２３】
以下は、本発明の例示であって限定的なものとして解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１２４】
重水素化ペリリルアルコールの合成
【化１０】
2018035148.tif 000011
【０１２５】
（Ｓ）−４−イソプロペニル−１−シクロヘキセン−１−メタン−α−ｄ１−オル（２）の合成
温度を１０℃未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１．２ｍＬ、２１．３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ペリルアルデヒド（１．２０ｇ、１３．３ミリモル）の冷溶液に徐々に添加した。反応混合物を徐々に室温に温め、２．０時間加熱還流した。反応混合物を注意深く飽和硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、得られたリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた油状物をＴｈｏｍｓｏｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ＳｔＥＰ  ４０ｇカラムに通し、７％酢酸エチル／ヘキサン（１２０ｍＬ）で溶出した。透明な画分を合併し、真空下で濃縮し、化合物２を無色油状物として得た。重量：１．７８ｇ。収率：８８％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅモード）：分子イオンピークが観測された。
【０１２６】
【化１１】
2018035148.tif 000012
【０１２７】
（Ｓ）−４−イソプロペニル−１−シクロヘキセン−１−メタン−α、α’−ｄ２−オル（２）の合成）
温度を１０℃未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．６ｍＬ、１６．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ペリル酸メチル（１．２０ｇ、１１ミリモル）の冷溶液に徐々に添加した。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで２．０時間室温で攪拌した。反応混合物を注意深く飽和硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、得られたリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた油状物をＴｈｏｍｓｏｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ＳｔＥＰ  ４０ｇカラムに通し、５％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬ）で溶出した。透明な画分を合併し、真空下で濃縮し、化合物２を無色油状物として得た。重量：１．３４ｇ。収率：７９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４５〜１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１１〜２．１７（ｍ、４Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｂｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ｖｅモード）：分子イオンピークが観測された。
【０１２８】
【化１２】
2018035148.tif 000013
【０１２９】
（Ｓ）−４−イソプロペニル−１−１−シクロヘキセン−１−重水素メタン−α−ｄ１  オル（２）の合成
温度を１０℃未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１．２ｍＬ、２１．３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ペリルアルデヒド（１．２０ｇ、１３．３ミリモル）の冷溶液に徐々に添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、２．０時間加熱還流する。反応を注意深く５％重水酸化ナトリウム重水溶液（６．０ｍｌ）で反応停止する、得られるリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、得られる油状残留物をＴｈｏｍｓｏｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ＳｔＥＰ  ４０ｇカラムに通し、７％酢酸エチル／ヘキサン（１２０ｍＬ）で溶出する。透明な画分を合併し、真空下で濃縮し、化合物２を無色油状物として得る。
【０１３０】
【化１３】
2018035148.tif 000014
【０１３１】
（Ｓ）−４−イソプロペニル−１−シクロヘキセン−１−重水素メタン−α、α’−ｄ２−オル（２）の合成
温度を１０未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．６ｍＬ、１６．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ペリル酸メチル（１．２０ｇ、１１ミリモル）冷溶液（Ｓ）に徐々に添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、室温で２．０時間攪拌する。反応混合物を注意深く５％重水酸化ナトリウム重水溶液（６．０ｍｌ）で反応停止する、得られるリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、得られる油状残留物をＴｈｏｍｓｏｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ＳｔＥＰ  ４０ｇカラムに通し、７％酢酸エチル／ヘキサン（１２０ｍＬ）で溶出する。透明な画分を合併し、真空下で濃縮し、化合物２を無色油状物として得る。  
【実施例２】
【０１３２】
重水素化イソペリリルアルコールの合成：４−イソプロピリデン−１−シクロヘキセン−１−メタン−α、α‘−ｄ２−オル
【化１４】
2018035148.tif 000015
【０１３３】
トリフルオロメタンスルホン酸４−イソプロピリデンシクロヘックス−１−エニルエステル（２）の合成：
ｎ−ブチルリチウム（５．６ｍＬ、１４．１ミリモル）の２．５Ｍヘキサン溶液を−７８℃で０．５時間かけて、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．９８ｍＬ、１４．１ミリモル）溶液に添加した。−７８℃で１．０時間撹拌後、−７８℃未満の温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）のケトンの溶液（１、１．３ｇ、９．４ミリモル）を１０分間かけて添加した。反応混合物を−７８℃で１．０時間撹拌した。−７８℃未満の温度を維持しながら、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のフェニルトリフルイミド（３．５３ｇ、９．８６ミリモル）溶液を徐々に添加した。反応混合物を徐々に０℃に温め、０℃で２．０時間維持し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。分離した有機層を水（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。[カラム寸法：直径：６．０ｃｍ、高さ１２ｃｍ、シリカ：２００メッシュ、ヘキサン（２００ｍＬ）で溶出した］。同様の画分を合併し、真空下で濃縮し、油分として２を得た。重量０．９ｇ。重量収率：３８％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、５．７３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ＶＥモード）：分子イオンピークが観測された。
【０１３４】
４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エンカルボン酸メチルエステル（３）の合成：
化合物２（０．２ｇ、０．７４ミリモル）のＮ‘Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、メタノール（１．０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ミリモル）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３ｇ、０．０７ミリモル）および酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．０７ミリモル）を加えた。反応混合物を脱気し、次いで、一酸化炭素（バルーン圧）下、室温で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、０．５ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過した有機層を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。[カラムの寸法：直径：６．０ｃｍ、高さ：１２ｃｍ、シリカ：２００メッシュ、ヘキサン（１００ｍＬ）、次いで酢酸エチル：ヘキサン（２％、１５０ｍＬ）で溶出した］。同様の画分を合併し、真空下で濃縮し、油状物を得た。重量：０．０７ｇ。収率：５２％。
【０１３５】
４−イソプロピリデン−１−シクロヘキセン−１−メタン−α、α‘−ｄ２−オル（４）の合成
温度を１０℃未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．６ｍＬ、１６．６ミリモル）をメチルエステル（３．２０ｇ、１１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）冷溶液に徐々に添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで室温で２．０時間攪拌する。反応混合物を注意深く飽和硫酸ナトリウム溶液で反応停止する、得られるリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、得られる油分をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４を得る。
【実施例３】
【０１３６】
重水素化イソ−ペリリルアルコール：４−イソプロピリデン−１−シクロヘキセン−１  −重水素メタン−α、α'−ｄ２−オルの合成
【化１５】
2018035148.tif 000016
【０１３７】
温度を１０℃未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．６ｍＬ、１６．６ミリモル）をメチルエステル（３．２０ｇ、１１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）冷溶液に徐々に添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで室温で２．０時間攪拌する。反応混合物を注意深く５％重水酸化ナトリウムＤ２Ｏ溶液（６．０ｍｌ）で反応停止する。得られるリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、得られる油状残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物４Ａを得る。
【実施例４】
【０１３８】
重水素化イソ−ペリリルアルコール：４−イソプロピリデン−１−シクロヘキセン−１−メタン−α−ｄ１−オルの合成
【化１６】
2018035148.tif 000017
【０１３９】
４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメタノール（５）の合成
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルエステル（３、１．０ｇ、５．５４ミリモル）を、５分間かけて、１０℃で乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２５ｇ、６．６ミリモル）に添加した。混合物を徐々に加熱還流し、２．０時間維持した。反応混合物を冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液（２．０ｍＬ）で反応停止した。リチウム塩を濾過し、熱酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、無色油状物を得た。重量：０．６７ｇ。収率：８０％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｂｓ、ＯＨ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｔ、２Ｈ）、２．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ＶＥモード）：ｍ／ｅ：１５２（Ｍ＋、３．５％）、１３５．０７（１００％）、１０７．１２（５％）。
【０１４０】
４−イソプロピリデン−シクロヘクス−１−エンカルバルデヒドの合成（６）：
乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を−７８℃で塩化オキサリル（０．６７ｍＬ、７．８ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）冷溶液に添加し、該混合物を２０分攪拌する。ＤＣＭ５ｍＬ中のアルコール（５、１．０ｇ、６．５ミリモル）を１０分間かけて添加し、混合物を１．０時間間撹拌し、次いでトリエチルアミン（０．８ｍＬ）を加える。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで室温まで温める。水（２０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離する。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、分離する。合併したＤＣＭ層を水で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過した有機層を真空下で濃縮し、得られる残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し化合物６を得る。
【０１４１】
４−イソプロピリデン−１−シクロヘキセン−１−メタン−α−ｄ１−オルの合成（７）：
温度を１０未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１．２ｍＬ、２１．３ミリモル）をアルデヒド（６．２０ｇ、１３．３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）冷溶液に徐々に添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、次いで２．０時間加熱還流させる。反応混合物を注意深く飽和硫酸ナトリウム溶液で反応停止する。得られるリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、得られる油分をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物７を得る。
【実施例５】
【０１４２】
重水素化イソ−ペリリルアルコール：４−イソプロピリデン−１−シクロヘキセン−１−重水素メタン−α−ｄ１−オルの合成
【化１７】
2018035148.tif 000018
【０１４３】
温度を１０℃未満に維持しながら、Ｎ２下で重水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＤ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２１．２ｍＬ、２１．３ミリモル）をアルデヒド（６，２．０ｇ、１３．３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）冷溶液に徐々に添加する。反応混合物を徐々に室温に温め、２．０時間加熱還流する。反応を注意深く５％重水酸化ナトリウムＤ２Ｏ溶液（６．０ｍｌ）で反応停止し、得られるリチウム塩を濾過し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、得られる油状残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物７Ａを得る。
【実施例６】
【０１４４】
ジメチルセレコキシブビスＰＯＨカルバメート（４−（ビス−Ｎ、Ｎ‘−４−イソプロペニルシクロヘキス−１−エニルメチルオキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド
反応スキームは以下である。
【０１４５】
【化１８】
2018035148.tif 000019
【０１４６】
温度を１０℃〜１５℃に維持しながら３０分間かけて、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中のペリリルアルコール（２．０ｇ、１３．１ミリモル）と炭酸カリウム（５．４ｇ、３９．１ミリモル）との混合物に、ホスゲン（トルエン中２０％、１３ｍＬ，２６．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に温め、Ｎ２下で８．０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を水（５０ｍＬ×２）、塩水（１５％、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上（２０ｇ）で乾燥した。濾過した有機層を真空下で濃縮し、油分としてクロロギ酸ペリリルを得た。重量：２．５ｇ；収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、４Ｈ）、４．７（ｄｄ，４Ｈ），５．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０１４７】
クロロギ酸ペリリル（０．１１ｇ、０．５５ミリモル）をＮ２下で５分間かけて乾燥アセトン（１０ｍＬ）中のジメチルセレコキシブ（０．２ｇ、０．５０  ミリモル）と、炭酸カリウム（０．１３ｇ、１．０ミリモル）との混合物に徐々に添加した。反応混合物を加熱還流し、３時間維持した。ＴＬＣ分析は、ジメチルセレコキシブの存在（>６０％）を示したので、別のクロロギ酸ペリリルを１．０当量を添加し、さらに５時間還流した。反応混合物を冷却し、アセトンを真空下で濃縮し残渣を得た。
【０１４８】
得られた残渣を水（１５ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（２０ｍＬ）、次いで塩水（１５％、２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した有機層を真空下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１０ｃｍ、シリカ：２３０〜４００メッシュ］により精製し、ヘキサン（１００ｍＬ）、続いてヘキサン／酢酸エチル（９５：５、１００ｍＬ）で溶出した。ヘキサン／酢酸エチル画分を合併し、真空下で濃縮し粘着性の塊を得た。
【０１４９】
生成物ＰＯＨカルバメートは、重量１２０ｍｇ及び３１％の収率を示した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９（ｍ、２Ｈ）、１．４（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、７Ｈ＊）、１．９５（ｍ、８Ｈ＊）、２．１（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｄ、２Ｈ）、４．７（ｄｄ，２Ｈ），５．６（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｂｒ，ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．１９の（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｄ、２Ｈ）、７．８５の（ｄ、２Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｅ：７５１．８（Ｍ＋３％）、５７４．３（１００％）、５３０．５（４５％）、３９６（６％）。＊注意，さらに、推定不純物からの２Ｈの重なりは、ＮＭＲ積分で無視した。
【０１５０】
生成物ＰＯＨカルバメートは、部分的に又は完全に重水素強化されている。例えば、Ｈ原子の１つ又はそれ以上が重水素である。
【実施例７】
【０１５１】
テモゾロミドＰＯＨカルバメート（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸４−イソプロペニルシクロヘクス−１−エニルメチルエステル）の合成
反応スキームは以下である。
【０１５２】
【化１９】
2018035148.tif 000020
【０１５３】
温度を１０℃に維持しながら、Ｎ２下で、塩化オキサリル（０．１３ｇ、１．０ミリモル）を２分間かけて１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のテモゾロミド（ＯＣｈｅｍ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、０．１ｇ、０．５ミリモル）の混合物に徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、次いで３時間加熱還流した。塩化オキサリルの過剰分と１，２−ジクロロエタンとを、真空下で濃縮によって除去した。得られた残留物を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に再溶解し、反応混合物をＮ２下で１０℃に冷却した。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中のペリリルアルコール（０．０８６ｇ、０．５６ミリモル）溶液を５分かけて加えた。反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮し、残渣を得、これをヘキサンで粉砕した。得られた黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。重量：１７０ｍｇ；収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４〜２．２（ｍ、１０Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．６〜４．８（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）；ＭＳ、分子イオンピークは観測されなかった。ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２％）。
【０１５４】
代わりに、テモゾロミドＰＯＨカルバメートを以下の手法で合成した。温度を１０℃に維持しながら、Ｎ２下で、塩化オキサリル（０．１３ｇ、１．０ミリモル）を２分間かけて１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中のテモゾロミド（ＯＣｈｅｍ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、０．１ｇ、０．５ミリモル）の混合物に徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、次いで３時間加熱還流した。塩化オキサリルの過剰分と１，２−ジクロロエタンとを、真空下で濃縮によって除去した。得られた残留物を１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）に再溶解し、反応混合物をＮ２下で１０℃に冷却した。１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）のペリリルアルコール（０．０８６ｇ、０．５６ミリモル）溶液を５分かけて加えた。反応混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮し、残渣を得、これを短いシリカ−プラグカラム（カラム寸法：直径２ｃｍ、高さ：３ｃｍ、シリカ：２３０〜４００メッシュ）により精製し，ヘキサン／酢酸エチル（１：１、１００ｍＬ）混合物で溶出した。ヘキサン／酢酸エチル画分を合併し、真空下で濃縮し、白色固体を得、これをヘプタンで粉砕し、濾過し、白色固体を得た。重量：１７０ｍｇ；収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４〜２．２（ｍ、１０Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、４．６〜４．８（ｍ、４Ｈ）、５．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；：ＭＳ、分子イオンピークは観察されなかった、ｍ／ｅ：３１４（１００％）、２８６．５（１７％）、１３６（１２％）。
【０１５５】
生成物ＰＯＨカルバメートは、部分的に又は完全に重水素強化されている。例えば、Ｈ原子の１つ又はそれ以上が重水素である。
【実施例８】
【０１５６】
ロリプラムＰＯＨカルバメート（４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸４−イソプロペニル−シクロヘキス−１−エニルメチルエステル）の合成
反応スキームは以下である。
【０１５７】
【化２０】
2018035148.tif 000021
【０１５８】
温度を１０℃〜１５℃に維持しながら３０分間かけて、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中のペリリルアルコール（２．０ｇ、１３．１ミリモル）と、炭酸カリウム（５．４ｇ、３９．１ミリモル）との混合物に、ホスゲン（トルエン中２０％、１３ｍＬ，２６．２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温に温め、Ｎ２下で８．０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を水（５０ｍＬ×２）、塩水（１５％、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上（２０ｇ）で乾燥した。濾過した有機層を真空下で濃縮し、油分としてクロロギ酸ペリリルを得た。重量：２．５ｇ；収率：８９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、１Ｈ）、２．２（ｍ、４Ｈ）、４．７（ｄｄ，４Ｈ），５．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０１５９】
ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．１８ｍＬ、０．４５ミリモル）を、Ｎ２下で５分間かけて−７２℃でロリプラム（ＧＬ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．，０．１ｇ、０．３６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ溶液に添加した。反応混合物を−７２℃で、１．０時間撹拌した後、温度を−７２℃に維持しながら、クロロギ酸ペリリル（４ｍＬのＴＨＦに溶解）を１５分かけて添加した。反応混合物を２．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）溶液で反応停止した。反応混合物を室温まで温め、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を水（１５ｍＬ）、塩水（１５％、１５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した有機層を濃縮し、油分を得、これをカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１０ｃｍ、シリカ：２３０〜４００メッシュ］により精製し、８％酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１００ｍＬ）、次いで１２％酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ）で溶出した。酢酸エチル／ヘキサン画分を合併し、真空下で濃縮し、粘着性の塊を得た。重量：１４２ｍｇ；収率：８６％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）、１．９（ｍ、６Ｈ）、２．２（ｍ、５Ｈ）、２．７（ｍ、１Ｈ）、２．９（Ｍ、１Ｈ）、３．５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、６Ｈ），５．８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．８（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｅ：４５２．１（Ｍ＋１  ５３％）、２７４．１（１００％）、２０６．０（５５％）。
【０１６０】
生成物ＰＯＨカルバメートは、部分的に又は完全に重水素強化されている。例えば、Ｈ原子の１つ又はそれ以上が重水素である。
【実施例９】
【０１６１】
テモゾラミド（ＴＭＺ）と結合したイソＰＯＨの合成（ＴＭＺ）
反応スキームは以下である。
【０１６２】
【化２１】
2018035148.tif 000022
【０１６３】
（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラジン−８−カルボニル）−カルバミン酸−４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステルの調製：
温度を１０℃に維持しながら、Ｎ２下で、塩化オキサリル（０．２６ｇ、２．０ミリモル）を５分間かけて１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のテモゾロミド（ＯＣｈｅｍ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ロット＃０７１１１８５Ａ：０．２ｇ、１．０ミリモル）の混合物に徐々に添加する。反応混合物を室温に温めさせ、次いで２．５時間加熱還流する。塩化オキサリルの過剰分と１，２−ジクロロエタンとを、真空下で濃縮によって除去する。得られる残留物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に再溶解し、反応混合物をＮ２下で５℃に冷却する。ペリリルアルコール（０．１７ｇ、１．１２ミリモル）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を１０分かけて加える。反応混合物を室温に温めさせ、１２時間撹拌する。１，２−ジクロロエタンを真空下で濃縮し、残渣を得、これをヘキサンで粉砕する。得られる淡黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄する。
【０１６４】
生成物イソＰＯＨカルバメートは、部分的に又は完全に重水素強化されている。例えば、Ｈ原子の１つ又はそれ以上が重水素である。
【実施例１０】
【０１６５】
ロリプラムと結合したイソＰＯＨの合成
反応スキームは以下の通りである。
【０１６６】
【化２２】
2018035148.tif 000023
【０１６７】
４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸４−イソプロピリデンシクロヘキス−１−エニルメチルエステルの調製：
温度を１０℃〜１２℃に維持しながら４５分間かけて、乾燥トルエン（４５ｍＬ）中のイソペリリルアルコール（３．０ｇ、１９．７ミリモル）と、炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．６ミリモル）との混合物に、ホスゲン（トルエン中２０％、１９．５ｍＬ，３９．４ミリモル）を添加する。反応混合物を室温に温めさせ、Ｎ２下で１０時間撹拌する。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離する。水層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を水（４０ｍＬ×２）、塩水（１０％、４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上（２５ｇ）で乾燥する。濾過した有機層を真空下で濃縮し、油分としてクロロギ酸イソペリリルを得る。
【０１６８】
ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．３６ｍＬ、０．９０ミリモル）を、−７２℃で、Ｎ２下１０分間かけてロリプラム（供給源：ＧＬ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ、ロット番号＃ＧＬＳ−ＳＨ−１１０８０９；０．２ｇ、０．７２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物を−７２℃で、１．０時間撹拌後、温度を−７２℃に維持しながら、イソクロロギ酸ペリリル（０．１６ｇ、０．７６ミリモル、４ｍＬのＴＨＦに溶解）を１０分かけて添加する。反応混合物を３時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止する。反応混合物を室温まで温めさせ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合併した有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（１０％、２５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した、有機層を濃縮し、油分を得、これをカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１５ｃｍ、シリカ：２３０〜４００メッシュ］により精製し、５％酢酸エチル／ヘキサンの混合物（１２０ｍＬ）、次いで１０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ｍＬで溶出する。酢酸エチル／ヘキサン画分を合併し、真空下で濃縮し、粘着性の塊を得る。
【０１６９】
生成物イソＰＯＨカルバメートは、部分的に又は完全に重水素強化されている。例えば、Ｈ原子の１つ又はそれ以上が重水素である。
【実施例１１】
【０１７０】
ジメチルセレコキシブビスイソＰＯＨカルバミン酸結合体の合成
反応スキームは、以下の通りである。
【０１７１】
【化２３】
2018035148.tif 000024
【０１７２】
４−（ビス−Ｎ、Ｎ‘−４−イソプロピリデン−シクロヘキス−１−エニルメチロキシカルボニル［５−（２，５−ジメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル］ベンゼンスルホンアミドの調製
温度を１０℃〜１２℃に維持しながら４５分間かけて、乾燥トルエン（４５ｍＬ）中のイソペリリルアルコール（３．０ｇ、１９．７ミリモル）と炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．６ミリモル）との混合物に、ホスゲン（トルエン中２０％、１９．５ｍＬ，３９．４ミリモル）を添加する。反応混合物を室温に温めさせ、Ｎ２下で１０時間撹拌する。反応混合物を水（４０ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離する。水層をトルエン（３０ｍＬ）で抽出し、合併した有機層を水（４０ｍＬ×２）、塩水（１０％、４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上（２５ｇ）で乾燥する。濾過した有機層を真空下で濃縮し、油分としてクロロギ酸イソペリリルを得る。
【０１７３】
クロロギ酸イソペリリル（０．２２ｇ、１．０ミリモル）をＮ２下で５分間かけて乾燥アセトン（２５ｍＬ）中のジメチルセレコキシブ（０．２ｇ、０．５０ミリモル）と、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ミリモル）との混合物に徐々に添加する。反応混合物を加熱還流し、４時間維持する。反応混合物を冷却し、アセトンを真空下で濃縮する。得られる残渣を水（２５ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合併した有機層を水（４０ｍＬ）、次いで塩水（１０％、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過した有機層を真空下濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー［カラム寸法：直径：１．５ｃｍ、高さ：１５ｃｍ、シリカ：２３０〜４００メッシュ］により精製し、ヘキサン（１００ｍＬ）、次いでヘキサン／酢酸エチル（９５：５、１００ｍＬ）で溶出する。酢酸エチル／ヘキサン画分を合併し、真空下で濃縮し、粘着性の塊を得る。
【０１７４】
生成物イソＰＯＨカルバメートは、部分的に又は完全に重水素強化されている。例えば、Ｈ原子の１つ又はそれ以上が重水素である。
【０１７５】
本発明の範囲は、以上に具体的に示し且つ記載されたものに限定されない。当業者は、物質、構成、構造および寸法を叙述した実施例に適した代替物があることを認識するであろう。特許および種々の刊行物を含む多数の参考文献が本発明の説明で引用、議論されている。係る文献の引用及び考察は、単に本発明の説明を明確にするために提供されているのに過ぎなく、いずれの参照も、本明細書に記載の発明に対する先行技術であると認めるものではない。本明細書で引用され考察されたすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている事項の変形、修飾、および他の実装は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者が気付くであろう。本発明の特定の実施形態が示され、説明されているが、変更および修飾が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされることは、当業者には明らかであろう。前述の説明及び添付図面に記載された内容は、限定としてはなく、例示のためだけに、提供されているのである。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月21日(2017.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2018035148.tif 000027
の重水素強化化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素−１および重水素からなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の少なくとも１つは重水素であり、重水素の存在量は少なくとも約１０％である、重水素強化化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
【化２】
2018035148.tif 000028
から成る群から選択される重水素強化化合物であって、重水素の存在量は少なくとも約１０％である、重水素強化化合物。
【請求項３】
【化３】
2018035148.tif 000029
の重水素強化化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素−１および重水素からなる群から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５の少なくとも１つは重水素であり、重水素の存在量は少なくとも約１０％である、重水素強化化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化４】
2018035148.tif 000030
から成る群から選択される重水素強化化合物であって、重水素の存在量は少なくとも約１０％である、重水素強化化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか記載の重水素強化化合物において、重水素の存在量は少なくとも約２０％、または少なくとも約３０％である、重水素強化化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか記載の重水素強化化合物において、前記重水素強化化合物は、放射線の前、間、または後に投与される、重水素強化化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか記載の重水素強化化合物において、前記重水素強化化合物は、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、皮下、または筋肉内投与される、重水素強化化合物。
【請求項８】
請求項７記載の重水素強化化合物において、前記重水素強化化合物は、噴霧器を用いて鼻腔内に投与される、重水素強化化合物。
【請求項９】
哺乳動物におけるグリア芽腫を治療するための請求項１〜５のいずれか記載の重水素強化化合物であって、前記重水素強化化合物の治療有効量が前記哺乳動物に到達される、重水素強化化合物。
【請求項１０】
請求項９記載の重水素強化化合物において、前記哺乳動物は放射線で治療される、重水素強化化合物。
【請求項１１】
請求項９記載の重水素強化化合物において、前記重水素強化化合物は、吸入、鼻腔内、経口、静脈内、皮下、または筋肉内投与される、重水素強化化合物。
【請求項１２】
請求項１１記載の重水素強化化合物において、前記重水素強化化合物は、噴霧器を用いて鼻腔内に投与される、重水素強化化合物。
【外国語明細書】
2018035148000001.pdf
2018035148000002.pdf
2018035148000003.pdf