(57)【要約】【課題】  式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ剤を提供すること。【解決手段】  本発明は、式(Ｉ)2018030894.tif 000021のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩を含む、組合せ剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2018030894.tif 000020
を持つレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩ならびに、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤；ならびに担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
レニン阻害剤がヘミフマル酸塩の形で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
互いに独立して、
−該ＡＴ１−受容体アンタゴニストがバルサルタンもしくはその薬学的に許容される塩で
あり；
−該ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤がフルバスタチンもしくはピタバスタチンンまたは
その薬学的に許容される塩であり；
−該アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤がベナゼプリルもしくはエナラプリルまた
はその薬学的に許容される塩であり；
−該カルシウムチャネル遮断薬がアムロジピンもしくはその薬学的に許容される塩であり
；
−該アルドステロン合成酵素阻害剤がファドロゾール(その(＋)対掌体を含む)もしくはそ
の薬学的に許容される塩であり；
−該アルドステロンアンタゴニストがエプレレノンであり；
−該デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害
剤がオマパトリラートもしくはその薬学的に許容される塩であり；
−該エンドセリンアンタゴニストがボセンタンもしくはその薬学的に許容される塩であり
；そして
−該利尿剤がヒドロクロロサイアザイドである、
請求項１もしくは２に記載の組成物。
【請求項４】
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再
狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥
満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の
生存、冠動脈性心疾患(coronary heart diseases)、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高
血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖
作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；ならびに
(ｃ)高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害(endothelial dysfunction)
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
ならびに
(ｅ)緑内障、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のための
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のための
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
同時的、別々のもしくは逐次的使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組
成物。
【請求項７】
(ａ)単位投与形態の式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)単位投与形態の成分(i)〜(ix)、もしくは、その薬学的に許容される塩からなる群か
ら選択される少なくとも一つの治療剤；および
(ｃ)（ａ）および（ｂ）の単位投与形態を含むための容器、
を含む、請求項４に記載の予防、進行の遅延、もしくは処置のためのキット。
【請求項８】
式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を；
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭
窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥
満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の
生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、
線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関
連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；
(ｃ)本発明の医薬組成物の投与より成る高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害；ならびに
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
ならびに
(ｅ)緑内障、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医
薬品の製造のための使用。
【請求項９】
式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を；
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医
薬品の製造のための使用。
【請求項１０】
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再
狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥
満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の
生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、
線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関
連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；
(ｃ)高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病；
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、処置のために；
式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤の共同で有効な量を、こ
れを必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(Ｉ)
【化１】
2018030894.tif 000002
のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩をそれぞれ含む、組合せ製剤もしくは
医薬組成物のような、組合せ剤に関する。
【０００２】
本発明は特に、式(Ｉ)を持つレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、ならび
に、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアル(dual)アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥ
Ｐ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤をそれぞれ含む、組合せ製剤もしくは
医薬組成物のような、組合せ剤に関する。
【０００３】
用語“少なくとも一つの治療剤”は、式(Ｉ)の化合物に加えて、本発明にしたがって特
定される一つもしくはそれ以上、例えば二つ、さらには三つ、の活性成分を組合わすこと
ができることを意味する。
【背景技術】
【０００４】
レニン阻害剤は、天然酵素のレニンの作用を阻害する。後者は腎臓から血液中へ移行し
て、そこでアンジオテンシノーゲンの切断を引き起し、デカペプチドのアンジオテンシン
Ｉを放出し、それはそれから、肺、腎臓および他の臓器で切断されて、オクタペプチドの
アンジオテンシンＩＩを形成する。このオクタペプチドは、直接的に動脈性血管収縮によ
りおよび間接的に、細胞外液容量の増加を伴って、副腎からナトリウムイオン貯留ホルモ
ンのアルドステロンを遊離させることの両者により、血圧を上昇させる。この上昇は、ア
ンジオテンシンＩＩの作用に帰着され得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテン
シンＩの形成の低減を惹起する。結果として、より少量のアンジオテンシンＩＩが生成さ
れる。この活性ペプチドホルモンの濃度の低減が、例えばレニン阻害剤の血圧低下作用の
直接的な原因である。
【発明の概要】
【０００５】
２(Ｓ),４(Ｓ),５(Ｓ),７(Ｓ)−Ｎ−(３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロ
ピル)−２,７−ジ(１−メチルエチル)−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−[４−メトキ
シ−３−(３−メトキシプロポキシ)フェニル]−オクタンアミドとして化学的に定義され
る式(Ｉ)のレニン阻害剤は特に、ＥＰ  ６７８５０３  Ａで開示されている。そのヘミフ
マル酸塩は、特に好ましい。
【０００６】
ＡＴ１−受容体アンタゴニスト(またアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとも
呼ばれる)は、アンジオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１−受容体サブタイプに結合するが受
容体の活性化をもたらさないそれらの活性成分であると理解される。ＡＴ１−受容体を阻
害する結果として、これらのアンタゴニストを、例えば、降圧剤としてもしくはうっ血性
心不全を処置するために使用することができる。
【０００７】
ＡＴ１−受容体アンタゴニストのクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含み、
非ペプチド性のものが本質的に好ましい。例えば、バルサルタン(ＥＰ  ４４３９８３参
照)、ロサルタン(ＥＰ  ２５３３１０参照)、カンデサルタン(ＥＰ  ４５９１３６参照)
、エプロサルタン(ＥＰ  ４０３１５９参照)、イルベサルタン(ＥＰ４５４５１１参照)、
オルメサルタン(ＥＰ  ５０３７８５参照)、タソサルタン(ＥＰ  ５３９０８６参照)、テ
ルミサルタン(ＥＰ  ５２２３１４参照)、次式
【化２】
2018030894.tif 000003
を持つ略号Ｅ−１４７７を有する化合物、
次式
【化３】
2018030894.tif 000004
を持つ略号ＳＣ−５２４５８を有する化合物、および
次式
【化４】
2018030894.tif 000005
を持つ略号ＺＤ−８７３１を有する化合物
もしくは、それぞれの場合において、その薬学的に許容される塩、からなる群から選択さ
れる化合物が挙げられる。
【０００８】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは市販されているそれらの薬剤であり、最も好
ましいものはバルサルタンもしくはその薬学的に許容される塩である。
【０００９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤(またはβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル−補酵
素−Ａ還元酵素阻害剤とも呼ばれる)は、血中コレステロールを含む脂質レベルを低下さ
せるために使用され得るそれらの活性成分であると理解される。
【００１０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のクラスは、異なる構造的な特徴を有する化合物を含む
。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒド
ロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン
ン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチンおよびベロスタチン
、もしくはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩、からなる群から選択さ
れる化合物が挙げられる。
好ましいＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、市販されているそれらの薬剤であり、最も
好ましいものは、フルバスタチンおよびピタバスタチンンならびにまたアトルバスタチン
、もしくはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩である。
【００１１】
いわゆるＡＣＥ−阻害剤(またアンジオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる)によるア
ンジオテンシンＩからアンジオテンシンＩＩへの酵素的分解の妨害は、血圧を調節するた
めの成功を収めた変法であり、かくしてまたうっ血性心不全の処置のための治療法にも役
立つ。
【００１２】
ＡＣＥ阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。例えば、アラセプ
リル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、
デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノ
プリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テ
モカプリルおよびトランドラプリル、もしくはそれぞれの場合において、その薬学的に許
容される塩、からなる群から選択される化合物が挙げられる。
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されているそれらの薬剤であり、最も好ましいものはベ
ナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００１３】
ＣＣＢのクラスは本質的には、ジヒドロピリジン(ＤＨＰ)、ならびにジルチアゼム型お
よびベラパミル型ＣＣＢのような非ＤＨＰを含む。
【００１４】
該組合せ剤において有用なＣＣＢは好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、ライオ
シジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニル
ジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から
選択されるＤＨＰの代表であり、そして好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジル
チアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベ
ラパミル、ならびにそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩、からなる群か
ら選択される非−ＤＨＰの代表である。これらすべてのＣＣＢは、例えば、抗−高血圧剤
、抗−狭心症薬、もしくは抗−不整脈薬剤として、治療的に用いられる。好ましいＣＣＢ
は、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジ
ピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、もしくは、例えば特異的なＣＣ
Ｂによっては、その薬学的に許容される塩、を含む。ＤＨＰとして特に好ましいものは、
アムロジピンもしくはその薬学的に許容される塩、特にベシル酸塩である。特に好ましい
非−ＤＨＰの代表は、ベラパミルもしくはその薬学的に許容される塩、特に塩酸塩、であ
る。
【００１５】
アルドステロン合成酵素阻害剤は、コルチコステロンを水酸化することにより１８−Ｏ
Ｈ−コルチコステロンを形成し、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロン
に酸化することにより、コルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素である。アル
ドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、高血圧および原発性アルドステロン症の処置のた
めに適用されることが公知であり、ステロイド性および非ステロイド性のアルドステロン
合成酵素阻害剤を含み、後者が最も好ましい。
市販で入手できるアルドステロン合成酵素阻害剤もしくは保健当局によって承認されて
いるそれらのアルドステロン合成酵素阻害剤が好ましい。
【００１６】
アルドステロン合成酵素阻害剤のクラスは、異なる構造的特徴を有する化合物を含む。
例えば、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤のアナストロゾール、ファドロゾール(その(
＋)対掌体を含む)ならびにステロイド性アロマターゼ阻害剤のエクセメスタン、もしくは
、該当する場合にはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩、からなる群か
ら選択される化合物が挙げられる。
【００１７】
最も好ましい非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤は、式
【化５】
2018030894.tif 000006
を持つファドロゾールの塩酸塩の(＋)対掌体(米国特許４６１７３０７および４８８９８
６１)である。
【００１８】
好ましいステロイド性アルドステロン合成酵素アンタゴニストは、式
【化６】
2018030894.tif 000007
を持つエプレレノン(ＥＰ  １２２２３２  Ａ参照)もしくはスピロノラクトンである。
【００１９】
アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ両者において阻害作用を有す
る化合物、所謂デュアルＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤を、循環系病変の処置のために用いること
ができる。
【００２０】
好ましいデュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥ
Ｐ)阻害剤は、例えば、オマパトリラート(ＥＰ  ６２９６２７参照)、ファシドトリルも
しくはファシドトリラート、またはＺ１３７５２Ａ(ＷＯ  ９７／２４３４２参照)、また
は適切ならば、その薬学的に許容される塩、である。
【００２１】
エンドセリン(ＥＴ)は、血管内皮によって合成されそして放出される強力な血管収縮性
ペプチドである。エンドセリンは、三つのアイソフォーム(ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥ
Ｔ−３)で存在している。(ＥＴは、ＥＴのいずれかのもしくは他のすべてのアイソフォー
ムを意味するものとする)。ＥＴのレベルの上昇は、例えば本態性高血圧を有する患者か
らの血漿中で報告されている。エンドセリン受容体アンタゴニストを用いて、ＥＴによっ
て誘発される血管収縮作用を阻害することができる。
【００２２】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン(ＥＰ  ５２６７０８  
Ａ参照)、エンラセンタン(ＷＯ  ９４／２５０１３参照)、アトラセンタン(ＷＯ  ９６／
０６０９５参照)、特にアトラセンタン塩酸塩、ダルセンタン(ＥＰ  ７８５９２６  Ａ参
照)、ＢＭＳ  １９３８８４(ＥＰ  ７０２０１２  Ａ参照)、シタキセンタン(ＵＳ  ５５
９４０２１参照)、特にシタキセンタンナトリウム、ＹＭ  ５９８(ＥＰ  ８８２７１９  
Ａ参照)、Ｓ  ０１３９(ＷＯ  ９７／２７３１４参照)、Ｊ  １０４１３２(ＥＰ  ７１４
８９７  Ａもしくは  ＷＯ  ９７／３７６６５参照)、さらに、テゾセンタン(ＷＯ  ９６
／１９４５９参照)、もしくはそれぞれの場合において、その薬学的に許容される塩であ
る。
【００２３】
利尿薬は、例えば、クロロサイアザイド、ヒドロクロロサイアザイド、メチルクロロサ
イアザイドおよびクロロサリドンからなる群から選択されるサイアザイド誘導体である。
ヒドロクロロサイアザイドが最も好ましい。
【００２４】
好ましいものは、式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩ならびに第
二の活性薬剤としてバルサルタン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン
、ベンゼプリル、エナラプリル、アムロジピン、特にそのベシル酸塩、ファドロゾールの
(＋)対掌体、エプレレノン、オマパトリレート、Ｚ  １３７５２Ａ、シタキセンタン、特
にシタキセンタンナトリウム、ダルセンタンおよびヒドロクロロサイアザイドからなる群
から選択される活性薬剤をそれぞれ含む、組合せ製剤もしくは医薬組成物のような組合せ
剤である。
【００２５】
さらに好ましいものは、式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩なら
びにバルサルタン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、ベンゼプリル
、エナラプリル、アムロジピン、特にそのベシル酸塩、ファドロゾールの(＋)対掌体、エ
プレレノン、オマパトリレート、Ｚ  １３７５２Ａ、シタキセンタン、特にシタキセンタ
ンナトリウム、ダルセンタンからなる群から選択される一つの活性薬剤をそれぞれ含み、
さらに第三の活性薬剤としてヒドロクロロサイアザイドを含む、組合せ製剤もしくは医薬
組成物のような組合せ剤である
【００２６】
一般名もしくは商標名によって確認される活性薬剤の構造は、標準概説“The Merck In
dex”の現行版もしくはデータベース、例えば、Patent International(例えば、IMS Worl
d Publications)から取得され得る。対応するその内容は、出典明示により本明細書の一
部とする。いずれの当業者も、十分に活性薬剤を確認することができ、そして、これらの
参照文献に基づいて同様に生産することならびに標準試験モデルにおいて医薬的適用およ
び性質を、インビボおよびインビトロの両方で、試験することができる。
【００２７】
対応する活性成分もしくはその薬学的に許容される塩はまた、水和物のようなもしくは
結晶化のために使用される他の溶媒を含む、溶媒和物の形で使用され得る。
【００２８】
組合される化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。もしこれらの化合物が
、例えば少なくとも一つの塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成すること
ができる。また、所望により、さらに別に存在する塩基性中心を有する、対応する酸付加
塩を形成することができる。酸性基(例えば、ＣＯＯＨ)を有する化合物はまた、塩基との
塩を形成することができる。
【００２９】
なおさら驚異的なことは、式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と
(i)〜(ix)からなる群から選択される治療剤との組合せ投与が、本明細書で開示される組
合せ剤で用いられる医薬的な活性成分のただ一つを適用する単一治療と比較して、有益な
、特に相乗的な治療効果、だけでなくまた、組合せ処置から生じる付加的な利点およびさ
らに驚くべき有益な効果をもたらすという実験的な知見である。
【００３０】
特に、なおさら驚異的なことは、本発明の組合せ剤が、有益な、特に、相乗的な治療効
果だけでなくまた、驚くべき効果の延長、より広い種類の治療処置ならびに後で特定され
る疾患および異常に対する驚くべき有益な効果のような、組合せ処置から生じる付加的な
利点をもたらすという実験的な知見である。
【００３１】
式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と(i)〜(ix)からなる群から
選択される治療剤との組合せ剤が、以下で特定される疾患のさらに効果的な予防もしくは
好ましくは処置をもたらすということを、確立された試験モデルおよび特に本明細書で説
明される試験モデルによって示すことができる。特に、本発明の組合せ剤が、以後で特定
される疾患のより効果的な予防もしくは好ましくは処置をもたらすということを、確立さ
れた試験モデルおよび特に本明細書で説明される試験モデルによって示すことができる。
【００３２】
もし同時に服用されるならば、これはさらに増加した有益な、特に相乗的な治療効果だ
けでなく、本明細書で説明される多数の組合せについて、糖尿病に関連する疾患および異
常に対して、また驚くべき効果の延長、広い種類の治療処置および驚くべき有益な効果、
例えばより少ない体重の増加、のような同時的な処置から生じる付加的な利点をもたらす
。さらに、ヒト患者、特に年長者、に対しては、二つの錠剤を同時に、例えば食後に、服
用することは、時間をずらせる、即ちより複雑な処置スケジュールにしたがうよりはより
便利でありかつ記憶し易い。より好ましくは、両方の活性成分は、本明細書で説明される
すべての場合において、固定した組合せ剤として、即ち単一錠剤として投与される。単一
錠剤を服用することは、同時に二つの錠剤を服用することよりもさらにより容易である。
さらに、包装はより少ない労力で達成され得る。
【００３３】
ここで用いる限りでは、用語“相乗的な”は、本発明の方法および組合せ剤によって達
成される効果が、本発明の活性成分を別々に含む方法および組合せ剤から生じる効果の和
よりも大きいことを意味する。
【００３４】
関係する当業者は、適切なかつ標準的な動物試験モデルを選択して、これ以前および以
後で提示される治療適用および有益な効果を十分証明することができる。
【００３５】
ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはＡＣＥ阻害剤のクラスの代表的なものをそれぞ
れ、または本発明にしたがって用いられる活性薬剤の組合せ剤を投与することによって達
成されるような医薬的活性を、例えば関係技術において公知の対応する薬理学的モデルを
使用することにより実証することができる。関係する当業者は、適切な動物試験モデルを
選択して、これ以前および以後で提示される治療適用および有益な効果を十分に証明する
ことができる。
【００３６】
血圧に対する有益な効果を、例えば、R.L. Webb et al., in J. Hypertension, 16:843
-852, 1998、で開示されるような試験モデルで実証することができる。
方法：
式(Ｉ)を持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む本発明にしたがう組合せ
剤を、種々の投与経路によって投与することができるが、この実施例においては皮下的に
埋め込まれた浸透ミニポンプを経由する連続注入を用いて試験される。それぞれの薬剤を
広い投与量の範囲にわたって試験して、組合せ剤のそれぞれの薬剤が最大の応答を惹起す
るための最適薬剤レベルを決定することができる。これらの試験に対しては、群当たり少
なくとも６匹の動物からなる処置群を用いることが好ましい。それぞれの試験は、個別の
成分を評価すると同時に組合せ剤処置群の作用を測定すると、最も良好に実施される。薬
剤作用は、急性投与(１日のような)により観測され得るけれども、実験が二週間から三週
間の観察期間にわたって行われるところの以下に示されるような慢性的な設定で応答を観
測することが好ましい。長期試験は、補償的応答の完全な進展が起こることを許容するに
十分な継続期間を持ち、それ故に、観測された作用は、徐放性もしくは持続的効果を表す
試験システムの実際の応答を最大限に叙述しそうである。以下に叙述される血圧における
作用は、二つの薬剤が組合せで用いられるときの相乗的な抗高血圧作用を表す。
【００３７】
統計的解析：
併用療法を、処置群のそれぞれにおいて血圧における最大変化もしくは経時的な血圧変
化について曲線下面積(ＡＵＣ)を測定することによって、単一治療群のそれと比較するこ
とができる。すべての値は、群平均±ＳＥＭとして表される。統計的な有意性は、Ｐ＜０
.０５のとき、得られる。処置群のそれぞれについてのＡＵＣ値を、一元ＡＮＯＶＡを用
い、次いで適切な事後分析により、例えばTukey分析を行うことにより、統計的に比較す
ることができる。
【００３８】
結果：
血圧は、個別の単一治療剤が投与されるときよりも組合せで与えられるときにはそれぞ
れの成分のより低い投与量を用いて、同程度に下げられ得る。予期しない追加的な知見は
、組合せ剤では、式(Ｉ)を持つ個別の化合物もしくはその薬学的に許容される塩が単独で
より高い投与量で与えられるときよりも、血圧がより大きな度合いで低下させられ得ると
いうことである。
【００３９】
これらの有益な効果を、例えば、G. Jeremic et al. in J. Cardovasc. Pharmacol. 27
:347-354, 1996、によって開示されるような試験モデルで実証することができる。
例えば、心筋梗塞(うっ血性心不全への進行を遅延させるための心筋梗塞後適用を含む)
の予防および処置に対する本発明の組合せ剤の貴重な潜在能力を、以下の試験モデルを用
いて見出すことができる。
【００４０】
試験デザイン
実施される試験において、ラットにおける永続性冠動脈閉塞(ＣＡＯ)を急性心筋梗塞モ
デルとして使用する。実験を以下の要点を特徴とする５つの処置群について行う：
・ＣＡＯ＋ビークル
・ＣＡＯ＋式(１)を持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、特にヘミフマル酸塩
・ＣＡＯ＋アルドステロン合成酵素阻害剤
・ＣＡＯ＋式(１)を持つ化合物もしくはその薬学的に許容される塩、特にそのヘミフマル
酸塩、＋アルドステロン合成酵素阻害剤
【００４１】
以下の投与の用量および経路を使用することができる：
ファドロゾール塩酸塩の(＋)エナンチオマーについては、Alza浸透圧ミニポンプで０.４
ｍｇ／ｋｇ／日。
【００４２】
試験中、以下の変数を測定する：
・梗塞サイズ
・ＬＶ室容積
・ＬＶの無傷害心筋の間質性および血管周囲のコラーゲン密度
・ウエスタンブロットによる、障害を受けていないＬＶ心筋中のＣＯＬ-ＩおよびＣＯＬ-
ＩＩＩタンパク質含量
・ＬＶ心筋切片中の心筋細胞断面積および長さ
・レニンおよびアルドステロンの血漿中濃度
・ナトリウム、カリウムおよびアルドステロンの尿中濃度
・覚醒動物の血圧
・麻酔動物のＬＶおよび頚動脈血圧。
【００４３】
方法論
梗塞サイズ：左心室の６μｍ厚の組織横断面をニトロブルーテトラゾリウムで染色して
B/W XC-77CE CCDビデオカメラ(ソニー)でデータを取り込む。ここで得られるイメージを
特別に開発したソフトウエア(Porzio et al., 1995)を用いてKS 300イメージ分析システ
ム(Carl Zeiss Vision)でプロセッシングを行う。処置を知らされていない一人のオペレ
ーターが心室中隔の双方向性に境界を定め、そしてそれぞれの切片上の梗塞部位を染色さ
れていない心室組織として半自動的に確認する。心室、中隔、梗塞部位、梗塞ＬＶ壁、お
よび生存ＬＶ壁として定められた心室切片のそれぞれの成分について、ソフトウエアが幾
何学的パラメータのセットを自動的に計算する(Porzio et al., 1995)。
【００４４】
組織学：０.５Ｍ  ＫＣｌの静脈注射により拡張期で停止させた後、緩衝化した４％ホ
ルムアルデヒドで逆方向潅流することにより心臓をインシチュー(in situ)で固定する。
固定後、左心室(ＬＶ)および右心室自由壁を別々に秤量する；ＬＶの長径をノギスで測定
する。ＬＶの組織切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色して定性的検討を行い、そ
して半自動イメージ分析ルーチンを用いて心筋細胞の横断面積を定量する。ＬＶの間質へ
のコラーゲン沈着をシリウスレッドで染色した切片上で半自動イメージ分析ルーチン(Mas
son et al., 1998)により評価する。
【００４５】
ＬＶの無傷害心筋中のコラーゲン含量：無傷害心筋中のＬＶ組織をホモジナイズしてＰ
ＡＧＥ−ＳＤＳ電気泳動にかけ、ニトロセルロース膜上にエレクトロブロッティングする
。ブロットを第１次抗体即ちウサギ抗ラットタイプＩもしくはタイプＩＩＩコラーゲン抗
血清(Chemicon)に曝露する。第１次抗体をアルカリホスファターゼ(タイプＩコラーゲン
用)もしくはペルオキシダーゼ(タイプＩＩＩコラーゲン用)にコンジュゲートした第２次
抗体で認識させる。
【００４６】
左心室容積：拡張期で停止させ(ＫＣｌ)、拡張末期圧測定値と同等の静水圧下でホルマ
リン固定した心臓中でＬＶの容積を測定する。計測用の棒をＬＶ内に挿入してＬＶの内側
の長さを測定する。心室の基部と心尖近くの二つの１ｍｍ厚の横断面でＬＶ室の横径を測
定する(Jeremic et al., 1996)。横径と内長を積分する公式から心室容積を算出する。
【００４７】
全身および左室血行動態：レコーダー(Windograf, Gould electronics)に連結したマイ
クロチップ圧トランスデューサ(Millar SPC-320)を右頚動脈に挿入して収縮期および拡張
期の血圧を記録する。圧トランスデューサをＬＶ内に進めてＬＶの収縮期圧(ＬＶＳＰ)お
よび拡張終期圧、ＬＶ圧の時間に関する１次導関数(＋ｄＰ／ｄｔ)および心拍数を測定す
る。
【００４８】
非侵襲的血圧：覚醒ラットについてテイルカフ法(Letica LE 5002)で収縮期血圧と心拍
数を測定する。
【００４９】
尿中電解質、ホルモン：ラットを個別にメタボリックケージに入れて２４時間尿を１ｍ
ｌの６Ｎ  ＨＣｌに集める。水摂取量を測定する。尿中カテコラミンをBondelut C18カラ
ム(Varian)で抽出し、ＨＰＬＣ(Apex-II C18、３μｍ、５０×４.５ｍｍ分析カラム、Jon
es Chromatography)で分離し、そして電気化学的検出器(Coulochem II、ESA)で定量する(
Goldstein et al., 1981)。血漿および尿中アルドステロン、および血漿アンジオテンシ
ンＩＩを特異的ラジオイムノアッセイ(Aldoctk-2、DiaSorin and Angiotension II、Nich
ols Diagnostics)で測定する。尿中ナトリウムおよびカリウムは炎光光度法で測定する。
【００５０】
試料サイズ
それぞれの処置群あたり分析可能な動物が１０匹あれば生物学的有意さを十分検出できる
。ＬＶ切片の面積の少なくとも１０％の梗塞サイズを持つラットのみを最終分析に含める
。
【００５１】
内皮機能障害が血管系疾患における重要な要因であると認められている。内皮は、種々
のホルモンおよび逆の作用を有する副生物の供給源として二様式の役割を演じている：即
ち血管拡張と血管収縮、増殖の阻害もしくは促進、線溶もしくは血栓形成、抗酸化物質も
しくは酸化剤の生成である。遺伝的に高血圧の素因を有して内皮機能障害のある動物は、
心血管系の治療有効性の評価に有効なモデルを構成する。
【００５２】
内皮機能障害は、例えば、一酸化窒素の減少を引き起こす酸化的ストレスの増加、プラ
スミノーゲン活性化阻害因子−１(ＰＡＩ−１)、組織因子(ＴＦ)、組織プラスミノーゲン
活性化因子(ｔＰＡ)のような凝固もしくは線溶に関与する因子の増加、ＩＣＡＭおよびＶ
ＣＡＭのような接着分子の増加、ｂＦＧＦ、ＴＧＦｂ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦのようないず
れも細胞増殖、炎症および線維症を引き起こす増殖因子の増加を特徴とする。
【００５３】
例えば内皮機能障害の処置を以下の薬理学的試験で実証することができる。
材料および方法
RCC Ldt(Fullingsdorf, Switerland)から購入した２０〜２４週令の雄性ＳＨＲを温度
および照明を調節した室内に維持して、ラット用固形飼料(Nafag 9331, Gossau, Switerl
and)および水道水を自由に摂取させる。実験をＮＩＨガイドラインにしたがって行い、そ
してCanton Veterinary Office(Bew 161, Kantonales Veterinaramt, Liestal, Switerla
nd)の承認を受ける。全てのラットを飲料水中に投与したＮＯ合成酵素阻害剤L-NAME(Sigm
a Chemicals)(５０ｍｇ／ｌ)で１２週間処置する。摂取された水から計算したL-NAMEの平
均１日用量は２.５ｍｇ／ｋｇ／日(範囲２.１〜２.７)であった。
【００５４】
ラットを５群に分けることができる：１群、コントロール(ｎ＝４０)；２群、ヘミフマ
ル酸塩の形の式(１)を持つ化合物(ｒｅｎ１；ｎ＝４０)；３群、エナラプリル(ｅｎａ１
；ｎ＝３０)；４群、エナラプリルとヘミフマル酸塩の形の式(１)を持つ化合物との組合
せ剤(ｅｎａ１ｒｅｎ１)(ｎ＝３０)；および５群、ヘミフマル酸塩の形の式(１)を持つ化
合物(ｒｅｎ２−高用量、ｎ＝３０)である。薬剤は飲料液中で投与される。エナラプリル
の用量は心筋梗塞が治癒してラットの生存率が有意に増加したことを示すSweet et al.(1
987)の研究から選択する。コントロールの正常血圧のラットで得られた１ｍｇ／ｋｇのＡ
ｎｇＩＩの昇圧作用を、ヘミフマル酸塩の形の式(１)を持つ化合物での処置後に抑えるこ
とができる(Gervais et al. 1999)。
【００５５】
体重を毎週測定する。収縮期血圧と心拍数を、試験開始３および２週間前および薬剤投
与後２週間目にテイルカフプレチスモグラフィで記録する。処置開始１週間前ならびに第
４および１２週に個別の(メタボリック)ケージに維持しているラットから２４時間尿を採
取して、液量を測定しそしてタンパク質、クレアチニン、ナトリウムおよびカリウムを標
準的な臨床検査法を用いて測定する。同時点で、血液試料(最大１ｍｌ)を眼窩後方の静脈
叢からクレアチニン、Ｎａ＋およびＫ＋の定量のために採取する。
【００５６】
それぞれの群１０匹のラットを４週目に屠殺して、形態学的分析のために腎臓および心
臓を集める。残りのラットは１２週目に屠殺する。心臓および腎臓の重量を記録する。４
週目(形態学的研究)および１２週目(試験終了時)に終末時の血液を５％ＥＤＴＡ中に採取
し、DPC coat-a-countアルドステロン−ＲＩＡキット(Buhlmann, Switzerland)を用いて
ラジオイムノアッセイでアルドステロンを測定する。
【００５７】
統計解析：
全てのデータを平均±ＳＥＭで表す。統計解析は１元配置ＡＮＯＶＡで行い、次いでDu
ncanの多重範囲検定およびNewman-Keuls検定により群間比較を行う。０.０５未満の確率
値を有する結果を統計的に有意と見なす。
【００５８】
結果：
血圧を降下させない用量においても、ヘミフマル酸塩の形の式(１)を持つ化合物および
エナラプリル両方の処置は生存率の有意な改善に至る。
【００５９】
驚くべき観察は、このモデルにおいて、低用量の式(１)のレニン阻害剤および、例えば
、エナラプリルによるＲＡＳのブロックが、永続的腎機能不全および高血圧にも拘わらず
生存率を改善したことである。蛋白尿の減少および腎病変の軽減は何もない。腎臓と心臓
の切片は糸球体硬化症、類繊維素壊死および線維症を示す。これらの結果は、内皮機能障
害を持つＳＨＲの生存が処置の血圧降下作用とは独立しておりかつ内皮に対する直接的作
用と関連するであろうことを明確に実証する。
【００６０】
血清脂質レベルに影響することのないアテローム性動脈硬化症の退縮の改善を、例えば
、H. Kano et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414
-419 (1999)、により開示されるような動物モデルを用いて実証することができる。
【００６１】
本発明にしたがう化合物もしくは組合せ剤をコレステロール含有食事で誘発されるアテ
ローム性動脈硬化症の退縮に用いることができることは、例えば、C. Jiang et al. in B
r. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037、に記載されている試験モデルを用いて実証
することができる。
【００６２】
本発明にしたがう化合物もしくは組合せ剤が腎不全、特に慢性腎不全の処置に用いるこ
とができることは、例えば、D. Cohen et al. in Journal of Cardiovascular Pharmacol
ogy, 32: 87-95 (1998)、に記載されている試験モデルを用いて実証することができる。
【００６３】
本発明の組合せ剤を適用するときのさらなる利点は、本発明にしたがって組合されるよ
り低い用量の個別の薬剤を使用して、投与量を減少させることができることであり、例え
ば、投与量がしばしばより少なく必要であるだけでなく、またより少ない頻度で投与でき
ること、即ち副作用の発生率を軽減するように使用できることである。これは処置される
患者の要望と要求に一致する。
【００６４】
好ましくは、本発明の組合せ剤にしたがう活性薬剤の共同で治療的な有効量を、いずれ
の順番において同時にもしくは逐次的に、別々にまたは固定の組合せで投与することがで
きる。
【００６５】
これ以前および以後に説明されるような本発明にしたがう医薬組成物を、いずれの順番
においての同時的使用もしくは逐次的使用のために、別々の使用のためにまたは固定され
た組合せ剤として使用することができる。
【００６６】
したがって、さらに本発明は、
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭
窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥
満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の
生存、冠動脈性心疾患(coronary heart diseases)、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高
血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖
作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；
(ｃ)高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害(endothelial dysfunction)
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病；
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、処置のために；
式(１)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤の共同で有効な量を、こ
れを必要とするヒトを含む温血動物に投与することを含む、方法に関する。
【００６７】
さらに、本発明は式(１)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を；
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭
窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥
満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の
生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、
線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関
連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；
(ｃ)本発明の医薬組成物の投与より成る高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病；
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医
薬品の製造のための使用に関する。
【００６８】
さらに本発明は、
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭
窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥
満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の
生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、
線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関
連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；
(ｃ)本発明の医薬組成物の投与より成る高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
(ｅ)緑内障；さらに
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病；
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、処置のために；
式(１)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、
(i)ＡＴ１−受容体アンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(iv)カルシウムチャネル遮断薬もしくはその薬学的に許容される塩、
(v)アルドステロン合成酵素阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(vi)アルドステロンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、
(vii)デュアルアンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻
害剤もしくはその薬学的に許容される塩、
(viii)エンドセリンアンタゴニストもしくはその薬学的に許容される塩、および
(ix)利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩；
ならびに薬学的に許容される担体、
からなる群から選択される少なくとも一つの治療剤との組合せ剤を含む医薬組成物に関す
る。
【００６９】
本発明の組合せ剤を適用するときのさらなる利点は、本発明にしたがって組合されるよ
り低い用量の個別の薬剤を使用して、投与量を減少させることができることであり、例え
ば、投与量がしばしばより少なく必要であるだけでなく、またより少ない頻度で投与でき
ること、即ち副作用の発生率を軽減するように使用できることである。これは処置される
患者の要望と要求に一致する。
【００７０】
好ましくは、本発明の組合せ剤にしたがう活性薬剤の共同で治療的な有効量を、いずれ
の順番において同時にもしくは逐次的に、別々にまたは固定の組合せで投与することがで
きる。
【００７１】
これ以前および以後に説明されるような本発明にしたがう医薬組成物を、いずれの順番
においての同時的使用もしくは逐次的使用のために、別々の使用のためにまたは固定され
た組合せ剤として使用することができる。
【００７２】
本発明のさらなる態様は、
(ａ)単位投与形態の式(Ｉ)のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩；
(ｂ)単位投与形態における成分(i)〜(ix)、もしくは、その薬学的に許容される塩からな
る群から選択される少なくとも一つの治療剤；および
(ｃ)（ａ）および（ｂ）の単位投与形態を含むための容器、
を含む、本発明にしたがう疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のための
キットである。
【００７３】
その変形においては、本発明は同様に、例えば、本発明にしたがって組合される成分を
独立してもしくは区別された量の成分を有する、異なる固定化した組合せ剤を使用して、
即ち同時にもしくは異なる時点で、投与することができるという意味で“部分のキット”
に関する。その際、部分のキットの部分を、例えば、キットの部分のいずれかの部分につ
いて同時にもしくは時間的にずらせて、即ち異なる時点でかつ等しいか異なる時間間隔で
投与することができる。好ましくは、時間間隔は、部分の併用使用で処置される疾患もし
くは異常に対する効果が、成分のいずれか一つのみを用いて得られるであろう効果よりも
より大きくなるように、選択される。
【００７４】
さらに、本発明は、本発明にしたがう組合せ剤を、同時に、別々にもしくは逐次的に使
用するための指示書と一緒に、含む市販用包装品に関する。
【００７５】
これらの医薬製剤は、薬理学的活性化合物を単独もしくは慣習的な薬学的補助物質と一
緒に含む製剤によって、定温動物へ経口のような経腸的、およびまた経直腸的もしくは非
経口的に投与するためのものである。例えば、医薬製剤は、約０.１％〜９０％、好まし
くは約１％〜約８０％の活性化合物からなる。経腸的もしくは非経口的に、およびまた眼
に投与するための医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、もしくは坐剤、およ
びさらにアンプル剤のような単位投与形態にある。これらはそれ自体公知の様式、例えば
従来の混合、造粒、糖衣、溶解もしくは凍結乾燥のプロセスによって作製される。かくし
て、経口用の医薬製剤を、活性化合物を固体添加物と組合せ、所望により得られた混合物
を造粒し、そして、要求されるかもしくは必要ならば、混合物もしくは顆粒を適当な補助
物質を添加した後、錠剤もしくは糖衣錠の芯へ加工することにより得ることができる。
【００７６】
活性化合物の投与量は、投与の方式、定温動物種、年齢および／もしくは個別の状態の
ような種々の因子に依存し得る。
本発明にしたがう医薬組合せ剤の活性成分の好ましい投与量は、治療的に有効な投与量
、特に市販で入手可能であるものである。
【００７７】
通常では、経口投与の場合、約１ｍｇ〜約３６０ｍｇの適切な一日用量が、例えば体重
約７５ｋｇの患者に対して見積もられるべきである。
活性化合物の投与量は、投与の方式、定温動物種、年齢および／もしくは個別の状態の
ような種々の因子に依存し得る。
【００７８】
医薬製剤は、適当な単位投与形態、例えばカプセルもしくは錠剤の形状で供給され、そ
して共同で有効であるさらなる成分、例えば、と一緒に、一定量を含むであろう。
【００７９】
温血動物、例えば、例えば体重約７０ｋｇの人類、に投与される式(Ｉ)のレニン阻害剤
の用量、特に、例えば血圧の低下におけるおよび／もしくは緑内障の症状の改善における
、酵素レニンの阻害で有効な用量、は１日１人当たり約３ｍｇ〜約３ｇ、好ましくは約１
０ｍｇ〜約１ｇ、例えば約２０ｍｇ〜２００ｍｇであり、好ましくは、例えば同一サイズ
であってもよいところの１〜４回の単一用量に分割される。通常、子供は成人用量の約半
分を服用する。それぞれの個人に対して必要な用量を、例えば活性成分の血清濃度を測定
することによりモニターし、そして最適レベルに調整することができる。単一用量は、例
えば成人患者当たり１０、４０もしくは１００ｍｇを含む。
【００８０】
ＡＴ１−受容体アンタゴニストのクラスの代表として、バルサルタンは、適当な単位投
与形態、例えばカプセルもしくは錠剤の形で提供され、そして治療的に有効な量、例えば
患者に適用され得るところのバルサルタンの約２０ｍｇ〜３２０ｍｇを含むであろう。活
性成分の適用は、１日３回まで行ってもよく、例えばバルサルタンの一日用量２０ｍｇも
しくは４０ｍｇで始めて、１日８０ｍｇを経由して、さらに１日１６０ｍｇから１日３２
０ｍｇまで増加させる。好ましくは、バルサルタンは、１日２回、それぞれについてそれ
ぞれ８０ｍｇもしくは１６０ｍｇの用量で適用される。対応する用量を、例えば、朝に、
日中でもしくは夕方に服用してもよい。一日二回投与が好ましい。
【００８１】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の場合には、ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤の好ま
しい単位投与形態は、例えば約５ｍｇ〜約１２０ｍｇ、好ましくは、フルバスタチンを用
いるとき、例えばフルバスタチンの２０ｍｇ、４０ｍｇもしくは８０ｍｇ(遊離酸に相当
して)を含む、例えば１日１回投与される、錠剤もしくはカプセルである。
【００８２】
ＡＣＥ阻害剤の場合には、ＡＣＥ阻害剤の好ましい単位投与形態は、例えば、ベナゼプ
リルの約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇもしくは４０ｍｇ
；カプトリルの約６.５ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは６.２５ｍｇ、１２.５ｍｇ、２
５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇもしくは１００ｍｇ；エナラプリルの約２.５ｍｇ〜約２０
ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇもしくは２０ｍｇ；フォシノプリルの約
１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは１０ｍｇもしくは２０ｍｇ；ペリンドプリルの約２.
５ｍｇ〜約４ｍｇ、好ましくは２ｍｇもしくは４ｍｇ；キナプリルの約５ｍｇ〜約２０ｍ
ｇ、好ましくは５ｍｇ、１０ｍｇもしくは２０ｍｇ；またはラミプリルの約１.２５ｍｇ
〜約５ｍｇ、好ましくは１.２５ｍｇ、２.５ｍｇもしくは５ｍｇ、を含む錠剤もしくはカ
プセルである。一日三回投与が好ましい。
低用量の組合せ剤が、特に好ましい。
【００８３】
以下の実施例は、上記の発明を例示する；しかしながら、それは、本発明の範囲を何ら
限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００８４】
製剤実施例１：
フィルムコート錠：
【表１】
2018030894.tif 000008
【００８５】
フィルムコート錠は、例えば以下のように製造される：
バルサルタン、結晶セルロース、クロスポビドン、コロイド状無水シリカ／コロイド状
二酸化ケイ素／エーロジル２００の一部分、二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウ
ムの混合物を拡散混合機で予混合し、それから選別粉砕機を通して篩い分けする。ここで
得られる混合物を再び拡散混合機で予混合し、回転圧縮機で圧縮し、そしてそれから選別
粉砕機を通して篩い分けする。ここで得られる混合物に、残りのコロイド状無水シリカ／
コロイド状二酸化ケイ素／エーロジル２００を加え、そして最終混合を拡散混合機で行う
。全体の混合物を回転打錠機で打錠し、そしてDiolack微赤色を用いて錠剤を穴あき平鍋
中でフィルムコートする。
【００８６】
製剤実施例２：
フィルムコート錠：
【表２】
2018030894.tif 000009
【００８７】
製剤実施例３：
フィルムコート錠：
【表３】
2018030894.tif 000010
【００８８】
Opadry[登録商標]組成：
【表４】
2018030894.tif 000011
【００８９】
製剤実施例４：
カプセル：
【表５】
2018030894.tif 000012
【００９０】
このカプセル剤を、以下のように製造する。
造粒／乾燥
流動層造粒機中で、精製水に溶解したポビドンおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる
造粒溶液で、バルサルタンおよび結晶セルロースを噴霧造粒する。
粉砕／混合
クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと一緒に、乾燥された顆粒を粉砕する
。それから、円錐スクリュー型混合機中で、集合体を約１０分間混合する。
カプセル充てん
制御された温度および湿度条件下で、混合されたバルク顆粒を空の硬質ゼラチンカプセ
ルに充填する。充填されたカプセルを除塵し、目視検査し、重量確認をし、そして品質保
証部によるまで隔離保管する。
【００９１】
製剤実施例５：
カプセル：
【表６】
2018030894.tif 000013
この製剤は、例えば、製剤実施例４に記載されたように製造される。
【００９２】
製剤実施例６：
硬質ゼラチンカプセル
【表７】
2018030894.tif 000014
【００９３】
実施例７〜１１
【表８】
2018030894.tif 000015
【００９４】
実施例１２：
硬質ゼラチンカプセル：
【表９】
2018030894.tif 000016
【００９５】
実施例１３：
硬質ゼラチンカプセル：
【表１０】
2018030894.tif 000017
【００９６】
実施例１４：
斜縁を有する丸型の、僅かに双凸した(bi-convex)フィルムコート錠：
【表１１】
2018030894.tif 000018
【００９７】
実施例１５：
丸型の、双凸した、斜縁されたフィルムコート錠
【表１２】
2018030894.tif 000019
【００９８】
実施例１６
フィルムコート錠
活性成分１００ｍｇをそれぞれ含む１００００個の錠剤を作製するために、以下の成分
を加工する：
式(Ｉ)を持つ化合物のヘミフマル酸塩                  １０００ｇ
トウモロコシデンプン                                  ６８０ｇ
コロイド状ケイ酸                                      ２００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                                ２０ｇ
ステアリン酸                                            ５０ｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム                    ２５０ｇ
水                                                    十分な量
【００９９】
活性成分として先の実施例で述べた式Ｉの化合物の一つ、トウモロコシデンプン５０ｇ
およびコロイド状ケイ酸の混合物を、トウモロコシデンプン２５０ｇおよび脱塩水２.２
ｋｇから作製されたデンプンペーストとともに湿潤塊に加工する。この塊を、メッシュサ
イズ３ｍｍを有する篩いに強制通過させ、そして流動層乾燥器中で４５°で３０分間乾燥
する。乾燥した顆粒を、メッシュサイズ１ｍｍを有する篩いに圧迫通過させ、前もって篩
い分け(１ｍｍ篩い)したトウモロコシデンプン３３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸およびカルボキシメチルデンプンナトリウムの混合物と混合し、そして打錠し
て僅かに双凸した錠剤を形成する。
【手続補正書】
【提出日】平成29年12月5日(2017.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2018030894.tif 000022
を持つレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩、および利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩、ならびに担体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
レニン阻害剤がヘミフマル酸塩の形で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記利尿剤がヒドロクロロサイアザイドである、請求項１もしくは２に記載の組成物。
【請求項４】
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再
狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥
満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の
生存、冠動脈性心疾患(coronary heart diseases)、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高
血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖
作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；ならびに
(ｃ)高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害(endothelial dysfunction)
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
ならびに
(ｅ)緑内障、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のための
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延、もしくは処置のための
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
同時的、別々のもしくは逐次的使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組
成物。
【請求項７】
(ａ)第１の単位投与形態の式(Ｉ)：
【化２】
2018030894.tif 000023
のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩の量；
(ｂ)第２の単位投与形態の利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩の量；および
(ｃ)前記（ａ）第１の単位投与形態および（ｂ）第２の単位投与形態を含むための容器、
を含む、請求項４または５に記載の予防、進行の遅延、もしくは処置のためのキット。
【請求項８】
前記利尿剤がヒドロクロロサイアザイドである、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
式(Ｉ)：
【化３】
2018030894.tif 000024
のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩との組合せ剤を；
(ａ)高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管的血管形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス術後の再狭窄；
(ｂ)アテローム性動脈硬化症、インスリン抵抗性およびシンドロームＸ、２型糖尿病、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下症、心筋梗塞(ＭＩ)後の生存、冠動脈性心疾患、高齢者の高血圧、家族性異脂肪性高血圧、コラーゲン形成過多、線維症、および高血圧後のリモデリング(組合せ剤の抗増殖作用)、高血圧に関連するか関連しない全てのこれらの疾患もしくは異常；
(ｃ)本発明の医薬組成物の投与より成る高血圧を伴うか伴わない内皮機能障害；ならびに
(ｄ)高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症；
ならびに
(ｅ)緑内障、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医薬品の製造のための使用。
【請求項１０】
式(Ｉ)：
【化４】
2018030894.tif 000025
のレニン阻害剤もしくはその薬学的に許容される塩と、利尿剤もしくはその薬学的に許容される塩との組合せ剤を；
(ｆ)孤立性収縮期高血圧(ＩＳＨ)、
(ｇ)糖尿病性ネフロパシー、および
(ｈ)末梢血管病、
からなる群から選択される疾患もしくは異常の予防、進行の遅延もしくは処置のための医薬品の製造のための使用。
【請求項１１】
前記利尿剤がヒドロクロロサイアザイドである、請求項９または１０に記載の使用。