(57)【要約】【課題】  本発明は、ビタミンＤ３誘導体の新規な結晶形及びその製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】  ビタミンＤ３誘導体として知られている、１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビタミンＤ３（化合物（１））を、含水有機溶媒から急冷により結晶化させ、さらに加熱することで化合物（１）のＣ型結晶を得る製造方法及びその結果得られる結晶形態。【選択図】図５
2018030839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2018030839.tif 000009
で表される化合物（化合物（１））の結晶形であって、Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定において、２θ＝７．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１０．０°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．９°±０．２°、１５．３°±０．２°のいずれか３本以上のピークで特定されうるＣ型結晶。
【請求項２】
化合物（１）の結晶であって、示差走査熱量測定において、特徴的なピークとして、８５〜９３℃に吸熱ピーク、１０１〜１３１℃に発熱ピーク、１３５〜１３９℃に吸熱ピークを有するＣ型結晶。
【請求項３】
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することを特徴とする、化合物（１）のＢ型結晶の製造方法。
【請求項４】
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することを特徴とする、化合物（１）のＢ型結晶の製造方法。
【請求項５】
化合物（１）を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することを特徴とする、化合物（１）のＢ型結晶の製造方法。
【請求項６】
化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
【請求項７】
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することで得た化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、請求項６に記載の、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
【請求項８】
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することで得た化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、請求項６に記載の、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
【請求項９】
化合物（１）を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することで得た化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、請求項６に記載の、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
【請求項１０】
有機溶媒が、水と任意の割合で溶解し得る有機溶媒であることを特徴とする、請求項３乃至９に記載の製造方法。
【請求項１１】
有機溶媒がアセトニトリル、メタノール又はエタノールである、請求項１０に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＤ３誘導体の新規な結晶形及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤ誘導体は、多様な生理活性を有しており、それらの化合物は医薬品として開発されている。特に式（１）
【化１】
2018030839.tif 000003
で表される１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビタミンＤ３（化合物（１））は、骨粗しょう症治療薬として開発されている（特許文献１、非特許文献１）。また、化合物（１）の形態としては、非晶質および１つの結晶形（本明細書中Ａ型結晶と呼ぶ）が知られている。１９９８年に報告されたＡ型結晶は、これまで報告された唯一の結晶形である（特許文献２）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公平６−２３１８５号
【特許文献２】特開平１０−７２４３２号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ドラッグス、２０１１年、７１巻、１７５５−１７７０ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ビタミンＤ３誘導体の新規な結晶形を提供する。また本発明は、その新規な結晶形の製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
医薬品原薬の開発において、その結晶形態の重要性に注目が集まる中で、結晶多形の存在を確認し、またその特性を解析することが求められている。化合物（１）についても、Ａ型結晶以外の新たな結晶形の発明が求められていた。
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、化合物（１）の新規な結晶形（本明細書中、Ｂ型及びＣ型結晶と呼ぶ）及びその製造方法を見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち本発明は、以下を特徴とするものである。
（Ｉ）
式（１）
【化２】
2018030839.tif 000004
で表される化合物（化合物（１））の結晶形であって、Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定において、２θ＝７．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１０．０°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．９°±０．２°、１５．３°±０．２°のいずれか３本以上のピークで特定されうるＣ型結晶。
（ＩＩ）
化合物（１）の結晶であって、示差走査熱量測定において、特徴的なピークとして、８５〜９３℃に吸熱ピーク、１０１〜１３１℃に発熱ピーク、１３５〜１３９℃に吸熱ピークを有するＣ型結晶。
（ＩＩＩ）
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することを特徴とする、化合物（１）のＢ型結晶の製造方法。
（ＩＶ）
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することを特徴とする、化合物（１）のＢ型結晶の製造方法。
（Ｖ）
化合物（１）を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することを特徴とする、化合物（１）のＢ型結晶の製造方法。
（ＶＩ）
化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
（ＶＩＩ）
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、急冷することで得た化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、上記（ＶＩ）に記載の、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
（ＶＩＩＩ）
化合物（１）を水と有機溶媒の混合溶媒に溶解した後、濃縮することで得た化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、上記（ＶＩ）に記載の、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
（ＩＸ）
化合物（１）を有機溶媒に溶解させた後、水と混合することで得た化合物（１）のＢ型結晶を加熱して、得ることを特徴とする、上記（ＶＩ）に記載の、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法。
（Ｘ）
有機溶媒が、水と任意の割合で溶解し得る有機溶媒であることを特徴とする、上記（ＩＩＩ）乃至（ＩＸ）に記載の製造方法。
（ＸＩ）
有機溶媒がアセトニトリル、メタノール又はエタノールである、上記（Ｘ）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、ビタミンＤ３誘導体である化合物（１）の新規な結晶形を提供できた。また、本発明により、その新規な結晶形の製造方法を提供できた。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】化合物（１）のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物（１）のＡ型結晶の示差走査熱分析曲線を示す。
【図３】本発明の、化合物（１）のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】本発明の、化合物（１）のＢ型結晶の示差走査熱分析曲線を示す。
【図５】本発明の、化合物（１）のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】本発明の、化合物（１）のＣ型結晶の示差走査熱分析曲線を示す。図１、３及び５において、縦軸は回折強度（カウント）を表し、Ｘ線光子のカウント数を意味する。横軸は回折角：２θ（°）を表す。図２、４及び６において、縦軸はヒートフロー（Ｗ／ｇ）を表す。横軸は温度（℃）を表わす。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下に、本発明についてさらに詳しく説明する。
【００１１】
本明細書中の「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｔ−」はタ−シャリ−を、「Ｐｈ」はフェニルを、「ＴＥＳ」はトリエチルシリルを意味する。
【００１２】
まず、化合物（１）のＢ型結晶の製造方法について説明する。
【００１３】
化合物（１）を加熱溶解させる溶媒には、有機溶媒、又は水と有機溶媒の混合溶媒を用いることができる。有機溶媒は水と任意の割合で溶解するものが好ましく、例えばアルコール溶媒、ニトリル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒が挙げられる。
より好ましくは、アルコール溶媒はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｔ−ブタノール、ニトリル溶媒はアセトニトリル、エーテル溶媒はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ケトン溶媒はアセトン、アミド溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホキシド溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００１４】
これらの溶媒は単独で使用できるし、２種類以上を混合して使用することもできる。
【００１５】
水と有機溶媒の混合溶媒を用いる場合、その含水率は、化合物（１）を一旦溶解することができる任意の含水率を選択することができる。使用する有機溶媒として、好ましくはアルコール溶媒、ニトリル溶媒又はこれらの混合溶媒であり、より好ましくはメタノール、エタノール又はアセトニトリルである。晶析効率と精製効果のバランスを考えると、有機溶媒と水の混合比は、好ましくは９：１乃至１：９、より好ましくは５：５乃至３：７である。
【００１６】
使用する有機溶媒の量は化合物（１）を溶解する量を任意に設定できるが、好ましくは化合物（１）に対し１乃至１００質量倍であり、より好ましくは５乃至５０質量倍であり、更に好ましくは１０乃至２５質量倍である。
【００１７】
水と有機溶媒の混合溶媒を事前に調製し、これに化合物（１）を溶解した後、冷却又は濃縮することで結晶化させることもできるし、化合物（１）を有機溶媒に溶解した後、水を加え、又は水に加えることで結晶化させることもできる。上記、水と有機溶媒の混合溶媒から析出させる方法、有機溶媒と水を混合させて析出させる方法は、両者とも冷却しても濃縮しても、冷却と濃縮の両方を組み合わせても結晶化することができる。
【００１８】
本明細書中、急冷とは、化合物（１）を溶媒に６０℃以上で加熱溶解させた状態から、１０℃以下の状態まで１５分以内に降下させることを意味する。結晶が析出する温度は３０℃以下であり、好ましくは−３０℃乃至２０℃であり、より好ましくは−１０℃乃至１０℃である。
【００１９】
化合物（１）の溶液を濃縮して結晶化させる場合、任意の量の溶媒を残して結晶化させることもできるし、完全に除去して結晶化させることもできる。
【００２０】
なお、結晶化に際しては、種晶を使用することもできる。種晶は前述に記載の手法を、あらかじめ小スケールで実施することにより取得できる。
【００２１】
Ｂ型結晶は、次の（ａ）の物性値で特定される。
（ａ）Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定において、２θ＝４．１°±０．２°、５．０°±０．２°、７．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１０．０°±０．２°、１２．１°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．６°±０．２°、１４．９°±０．２°、１５．４°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．０°±０．２°に特徴的なピークを有する。
【００２２】
次に、化合物（１）のＣ型結晶の製造方法について説明する。
【００２３】
Ｃ型結晶は、Ｂ型結晶を加熱することで製造することができる。加熱温度は、好ましくは、３０℃乃至９０℃であり、より好ましくは６０℃乃至８０℃である。加熱時間は、好ましくは恒量に到達するまでであり、より好ましくは２時間以内である。
【００２４】
Ｃ型結晶は、次の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のいずれかの物性値で特定することができる。
（ａ）粉末Ｘ線回折
一つの様態として、Ｃ型結晶は、Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定における２θ＝７．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１０．０°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．９°±０．２°、１５．３°±０．２°のいずれか３本以上のピークで特定することができる。
一つの様態として、Ｃ型結晶は、上記７本のピークのいずれか５本以上で特定することができる。
一つの様態として、Ｃ型結晶は、上記７本のピークで特定することができる。
一つの様態として、Ｃ型結晶は、Ｃｕ・Ｋαを線源とした粉末Ｘ線回折測定における２θ＝５．０°±０．２°、７．５°±０．２°、９．３°±０．２°、１０．０°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．６°±０．２°、１２．９°±０．２°、１３．８°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．３°±０．２°、１７．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、１９．０°±０．２°のいずれか３本以上のピークで特定することができる。
一つの様態として、Ｃ型結晶は、上記１３本のピークのいずれか５本以上で特定することができる。
一つの様態として、Ｃ型結晶は、上記１３本のピークのいずれか１０本以上で特定することができる。
一つの様態として、Ｃ型結晶は、上記１３本のピークで特定することができる。
（ｂ）示差走査熱量測定において、特徴的なピークとして、８５〜９３℃に吸熱ピーク、１０１〜１３１℃に発熱ピーク、１３５〜１３９℃に吸熱ピークを有する。
（ｃ）結晶格子定数：空間群Ｐ２１，格子定数ａ＝１７．７１Å，ｂ＝７．６３Å，ｃ＝１１．７０Å，β＝９３．４３°
【００２５】
粉末Ｘ線回折、示差走査熱量計の測定及び評価の技術常識については、例えば第十六改正日本薬局方などが参照できる。
粉末Ｘ線回折のピークは、回折角２θ（°）で表される。このピーク値は、通常プラス
マイナス０．２°の測定誤差を有しうる。
結晶格子定数の、算出および評価などの技術常識については、中井泉、泉富士夫編集、「粉末Ｘ線解析の実際（第２版）」、朝倉書店、２００９年、１９７−２０１ページなどが参照できる。
【００２６】
化合物（１）のＢ型結晶の製造の原料としては、化合物（１）の非晶質またはＡ型結晶もしくはその他の形態を用いることができる。それら化合物（１）の製造は、前述の特公平６−２３１８５号や特開平１０−７２４３２号に記載の方法、またはそれらに準じた方法で製造することができる。また、当業者は、ビタミンＤ３誘導体の製造方法として公知の方法を応用し、化合物（１）を製造することができる。
【実施例】
【００２７】
以下に参考合成例、実施例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２８】
実施例中、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−での精製は、富士シリシア化学製クロマトレックス（ＰＳＱ６０Ｂ）を用いた。
【００２９】
参考合成例及び実施例中、「ＸＲＤ」は粉末Ｘ線回折、「ＤＳＣ」は示差走査熱量計、「ＬＣ」は高速液体クロマトグラフィ−、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフ−質量分析計、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味する。また、ＤＳＣ測定における「ｏｎｓｅｔ」とは、ピ−ク曲線の最大勾配の点（変曲点）における接線と基線の延長線との交点の温度を意味する。なお、「ｅｘｏ」は発熱、「ｅｎｄｏ」は吸熱を意味する。
【００３０】
ＸＲＤ測定は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ‘Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ（線源：Ｃｕ・Ｋα）を用いて測定した。
【００３１】
ＤＳＣ測定は、ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ製ＴＧＡ／ＤＳＣ１を用い、加熱速度５℃／分におけるｏｎｓｅｔを測定した。
【００３２】
ＬＣ純度は、以下の機器及び条件で測定し、面積百分率法により算出する。
＜ＬＣ条件＞
装置：島津ＬＣ−２０Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μｍ  Ｃ１８  １００Ａ
（１５０×４．６ｍｍ）
カラム温度：２０℃
溶離液Ａ：メタノ−ル／アセトニトリル混液（１７／３３、体積比）
溶離液Ｂ：精製水
溶離液混合時間及び混合比率：
【表１】
2018030839.tif 000005
流速：０．８ｍＬ／分
検出波長：２６５ｎｍ
保持時間：化合物（１）２７.９分
【００３３】
ＬＣ−ＭＳは、以下の機器及び条件で測定した。
＜ＬＣ−ＭＳ条件＞
装置：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ製ＥｘａｃｔｉｖｅＰｌｕｓ、Ｕｌｔｉｍａｔｅ３０００ＨＰＬＣｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｋｉｎｅｔｅｘ  ２．６μｍ  Ｃ１８  １００Ａ
（１５０×４．６ｍｍ）
カラム温度：２０℃
溶離液Ａ：アセトニトリル
溶離液Ｂ：メタノ−ル
溶離液Ｃ：０.１％ギ酸水溶液
溶離液混合時間及び混合比率：
【表２】
2018030839.tif 000006
流速：０．８ｍＬ／分
検出波長：２６５ｎｍ
保持時間：化合物（１）２５.８分
イオン化法：ＥＳＩ（電子スプレ−イオン化法）
イオン極性：Ｐｏｓｉｔｉｖe、Ｎｅｇａｔｉｖｅ
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲ及び１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ−ＥＣＺ４００Ｓを用い、テトラメチルシランを内部標準、またはクロロホルムのピ−クを基準として測定した。測定結果は、テトラメチルシランを内部標準としたシグナルの化学シフトδ（単位：ｐｐｍ）（分裂パタ−ン、積分値）、またはクロロホルムを基準としたシグナルの化学シフトδを表す。
【００３５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの記載において、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｄｄ」はダブレットオブダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｍ」はマルチプレット、「Ｊ」はカップリング定数、「ＣＤＣｌ３」は重クロロホルムを意味する。
【００３６】
参考合成例１：化合物（４）の合成
【化３】
2018030839.tif 000007
市販の化合物（３）（５．４８ｇ、７．１１ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン（４２．０２ｇ）へ溶解させた後、減圧濃縮し、溶液（８．３７ｇ）を得た。アルゴン雰囲気下とした後、この溶液にテトラヒドロフラン（４３ｍＬ）を加えて混合し、−７０℃以下へ冷却した。この溶液に、１．１ｍｏＬ／Ｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（７．８ｍＬ、８．５８ｍｍｏＬ）を−７０℃以下で加えて５分以上撹拌した。この溶液に、市販の化合物（２）（１．４０ｇ、３．５５ｍｍｏＬ）とテトラヒドロフラン（８ｍＬ）の混液を−７０℃以下で加え、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で洗い込み、−７０℃以下で３０分以上撹拌した。反応後、ヘキサン（７．０１ｇ）及び水（１．４２ｇ）を−７０℃以下で加えて３０分以上撹拌し、０℃以上まで昇温させてから、ヘキサン（７．０３ｇ）及び水（２６．６０ｇ）を加え、分液操作により水層を分離した。さらに、分液後の有機層を２％塩化ナトリウム水溶液で３回（２８．０２ｇ、２８．０４、２８．０２ｇ）洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮して、濃縮残渣（６．８０ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１（ｖ／ｖ））で精製し、濃縮乾固により、化合物（４）（３．０８ｇ、収率８２％）を無色油状物として得た。
【００３７】
参考合成例２：化合物（１）の合成
【化４】
2018030839.tif 000008
フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム３水和物（６．１３ｇ、１９．４３ｍｍｏＬ）をテトラヒドロフラン（１８．４６ｇ）へ溶解させた後、参考合成例１で合成した化合物（４）（３．０７ｇ、３．２４ｍｍｏＬ）とテトラヒドロフラン（１２．３０ｇ）の混液を２５℃付近で加え、テトラヒドロフラン（９．３０ｇ）で洗い込み、２５℃付近で１５時間以上撹拌した。反応後、酢酸エチル（３０．７４ｇ）及び精製水（２４．５７ｇ）を加え、分液操作により水層を分離した。分離した水層から酢酸エチル（１５．３７ｇ，１５．３５ｇ）で抽出を行い、さらに、全ての有機層を５％塩化ナトリウム水溶液（３０．７６ｇ）で洗浄し、得られた有機層を減圧濃縮して、濃縮残渣（３．２１ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）で精製し、濃縮乾固により、化合物（１）（１．４１ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
【００３８】
ＬＣ純度：９９．３７％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：１３５℃（ｅｎｄｏ）
【００３９】
参考合成例３：化合物（１）のＡ型結晶の合成
特開平１０−７２４３２号に記載の方法に準じて、目的化合物（０．５６ｇ、収率８１％）を白色結晶として得た。
【００４０】
ＬＣ−ＭＳ：４９１.３７[Ｍ＋Ｈ]
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ６.３６（ｄ,Ｊ=１１.４Ｈｚ,１Ｈ）,６.０４（ｄ,Ｊ=１１.４Ｈｚ,１Ｈ）,５.５０（ｄ,Ｊ=１.４Ｈｚ,１Ｈ）,５.０８（ｔ,Ｊ=２.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.３２（ｄ,Ｊ=９.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.２６（ｄ,Ｊ=２.３Ｈｚ,１Ｈ）,３.９０−３.９５（ｍ,１Ｈ）,３.８５（ｔ,Ｊ=５.５Ｈｚ,２Ｈ）,３.７０−３.７５（ｍ,１Ｈ）,３.２５−３.２８（ｍ,１Ｈ）,２.８０−２.８３（ｍ,１Ｈ）,２.４０−２.４４（ｍ,３Ｈ）,１.８２−２.０５（ｍ,５Ｈ）,１.２１−１.６９（ｍ,２３Ｈ）,１.０５（q,Ｊ=９.９Ｈｚ,１Ｈ）,０.９３（ｄ,Ｊ=６.４Ｈｚ,３Ｈ）,０.５５（ｓ,３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １４４.２,１４３.１,１３２.２,１２５.０,１１７.３,１１１.９,８５.５,７７.３,７１.６,７１.２,６８.３,６６.６,６１.３,５６.６,５６.４,４６．０,４４.５,４０.５,３６.５,３６.２,３１.９,２９.４,２９.３,２９.２,２７.７,２３.８,２２.４,２０.９,１８.９,１２.０
ＬＣ純度：９９.９６％
ＸＲＤ：
（特徴的なピーク）
２θ＝５．２°、１１．９°、１３．７°、１４．０、１４．９°、１５．８°、１７．２°、１７．９°、１８．９°、２０．４°
結果を図１に示す。
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：１３９℃（ｅｎｄｏ）
結果を図２に示す。
【００４１】
合成例１：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（１００ｍｇ）にアセトニトリル／水混液（４０:６０、質量比）２.００ｇを加え、７０℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を０℃の恒温槽に浸して急冷させ、１５分静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（５５ｍｇ、収率５５％）を白色結晶として得た（本明細書中、この結晶形をＢ型結晶と呼ぶ）。
【００４２】
ＬＣ  ＭＳ：４９１.３７[Ｍ＋Ｈ]
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ６.３５（ｄ,Ｊ=１１.４Ｈｚ,１Ｈ）,６.０４（ｄ,Ｊ=１１.４Ｈｚ,１Ｈ）,５.４９（ｄ,Ｊ=１.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.０８（ｄ,Ｊ=１.８Ｈｚ,１Ｈ）,４.３１（ｄ,Ｊ=９.１Ｈｚ,１Ｈ）,４.２６（ｍ,１Ｈ）,３.８９−３.９４（ｍ,１Ｈ）,３.８４（ｔ,Ｊ=５.５Ｈｚ,２Ｈ）,３.６９−３.７４（ｍ,１Ｈ）,３.２５（ｄｄ,Ｊ=８.７Ｈｚ,２.７Ｈｚ,１Ｈ）,２.７９−２.８２（ｍ,１Ｈ）,２.４０−２.５６（ｍ,３Ｈ）,１.８２−２.０１（ｍ,５Ｈ）,１.２１−１.６９（ｍ,２３Ｈ）,１.０６（ｍ,１Ｈ）,０.９３（ｄ,Ｊ=６.４Ｈｚ,３Ｈ）,０.５４（ｓ,３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １４４.２,１４３.１,１３２.２,１２５.０,１１７.３,１１１.９,８５.５,７７.３,７１.６,７１.２,６８.３,６６.６,６１.３,５６.６,５６.４,４６.０,４４.５,４０.５,３６.５,３６.２,３１.９,２９.４,２９.３,２９.２,２７.７,２３.８,２２.４,２０.９,１８.９,１２.０
ＬＣ純度：９９.３９％
ＸＲＤ：
（特徴的なピーク）
２θ＝４．１°、５．０°、７．５°、９．３°、１０．０°、１２．１°、１２．６°、１２．９°、１３．６°、１４．９°、１５．４°、１７．３°、１８．７°、１９．０°
結果を図３に示す。
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）:６８℃（ｅｎｄｏ）、８４℃（ｅｎｄｏ）、９８℃（ｅｘｏ）、１３５℃（ｅｎｄｏ）
結果を図４に示す。
【００４３】
合成例２：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（１０ｍｇ）にアセトニトリル／水混液（５０:５０、質量比）１００ｍｇを加え、７０℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を０℃の恒温槽に浸して急冷させ、１５分静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（２.９ｍｇ、収率２７％）を白色結晶として得た。
【００４４】
ＬＣ純度：９６．０４％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：８２℃（ｅｎｄｏ）、９６℃（ｅｘｏ）、１３４℃（ｅｎｄｏ）
【００４５】
合成例３：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（１０ｍｇ）にアセトニトリル／水混液（３０:７０、質量比）１ｇを加え、７０℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を０℃の恒温槽に浸して急冷させ、１５分静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（２.１ｍｇ、収率２０％）を白色固体として得た。
【００４６】
ＬＣ純度：９９.３１％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：６８℃（ｅｎｄｏ）、８５℃（ｅｎｄｏ）、１０１℃（ｅｘｏ）、１３４℃（ｅｎｄｏ）
【００４７】
合成例４：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（２００ｍｇ）にアセトニトリル／水混液（４０:６０、質量比）５．０１ｇを加え、７３℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を０℃の恒温槽に浸して急冷させた。その後、合成例１と同様の手法で得た化合物（１）のＢ型結晶（スパチュラ先端程度の一欠片;<０.５ｍｇ）を添加し、２時間静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、湿品として２０９ｍｇを得た。そのうちの１５７ｍｇを恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（８５．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
【００４８】
ＬＣ純度：９８．７７％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：６９℃（ｅｎｄｏ）、８６℃（ｅｎｄｏ）、１００℃（ｅｘｏ）、１３５℃（ｅｎｄｏ）
【００４９】
合成例５：化合物（１）のＣ型結晶の合成
合成例４で得られた化合物（１）のＢ型結晶（湿品、５２．６ｍｇ）を恒量に到達するまで減圧下７０℃で乾燥させて、目的化合物（２８．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
【００５０】
ＬＣ純度：９７．８６％
結晶格子定数：空間群Ｐ２１，格子定数ａ＝１７．７０９０（３３）Å，ｂ＝７．６２８４（１３）Å，ｃ＝１１．７０２４（２０）Å，β＝９３．４２９（１５）°
ＸＲＤ：
（特徴的なピーク）
２θ＝５．０°、７．５°、９．３°、１０．０°、１２．２°、１２．６°、１２．９°、１３．８°、１４．８°、１５．３°、１７．３°、１８．７°、１９．０°
（特に特徴的なピーク）
２θ＝７．５°、９．３°、１０．０°、１２．２°、１２．６°、１２．９°、１５．３°
結果を図５に示す。
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：８５℃（ｅｎｄｏ）、１０１℃（ｅｘｏ）、１３５℃（ｅｎｄｏ）
結果を図６に示す。
【００５１】
合成例６：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得た化合物（１）の固体（１０ｍｇ）にアセトニトリル／水混液（４０:６０、質量比）１９８ｍｇを加え、７０℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、濾液を０℃の恒温槽に浸して急冷させ、１８時間静置した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（３.２ｍｇ、収率３２％）を白色結晶として得た。
【００５２】
ＬＣ純度：９９.０６％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：６９℃（ｅｎｄｏ）、８４℃（ｅｎｄｏ）、９９℃（ｅｘｏ）、１３４℃（ｅｎｄｏ）
【００５３】
合成例７：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（１０７ｍｇ）にアセトニトリル／水混液（８０:２０、質量比）１０．７ｇを加え、４０℃以下で溶解させた。溶け残った微量の結晶を濾過により除去し、２０℃で減圧下、１．７５ｇまで溶液を濃縮した後、濃縮液を０℃の恒温槽に浸して冷却し、１時間撹拌した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、（６２ｍｇ、収率５８％）を白色結晶として得た。
【００５４】
ＬＣ純度：９７．５４％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：６４℃（ｅｎｄｏ）、８１℃（ｅｎｄｏ）、１１３℃（ｅｘｏ）、１３４℃（ｅｎｄｏ）
【００５５】
合成例８：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（１１ｍｇ）にメタノ−ル（１０４ｍｇ）を加え、５０℃以下で完全に溶解させた。濾過の後、溶液が白濁化するまで室温下で水（１００μＬ）を滴下した。この溶液を５℃で６時間静置の後、起晶を確認し、さらに−２０℃で１９時間３０分静置させた。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（４.９ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
【００５６】
ＬＣ純度：９９.８４％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：６２℃（ｅｎｄｏ）、６８℃（ｅｎｄｏ）、８５℃（ｅｎｄｏ）、１０３℃（ｅｘｏ）、１３５℃（ｅｎｄｏ）
【００５７】
合成例９：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（９ｍｇ）にメタノ−ル（２９ｍｇ）を加え、５０℃以下で完全に溶解させた。この溶液を室温下で水（２００μＬ）へ滴下した。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（３.４ｍｇ、収率３７％）を白色結晶として得た。
【００５８】
ＬＣ純度：９９.７９％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：６８℃（ｅｎｄｏ）、８４℃（ｅｎｄｏ）、１００℃（ｅｘｏ）、１３５℃（ｅｎｄｏ）
【００５９】
合成例１０：化合物（１）のＢ型結晶の合成
参考合成例２で得られた化合物（１）の固体（１０ｍｇ）にアセトニトリル（１９９ｍｇ）およびエタノ−ル（２６ｍｇ）を加え、６０℃以下で溶解させた。濾過後、濾液に水（２５０μＬ）を加え、５℃で６時間、−２０℃で２０時間静置させた。析出した結晶を減圧濾過にて取得し、恒量に到達するまで減圧下室温で乾燥させて、目的化合物（２.１ｍｇ、収率２２％）を得た。
【００６０】
ＬＣ純度：９９.９２％
ＤＳＣ（ｏｎｓｅｔ）：６５℃（ｅｎｄｏ）、８６℃（ｅｎｄｏ）、１０１℃（ｅｘｏ）、１３５℃（ｅｎｄｏ）
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明により、ビタミンＤ３誘導体の新規な結晶形を提供することができる。また本発明により、その新規な結晶形の製造方法を提供する事ができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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