(57)【要約】【課題】被検物質としての生体内成分の量を精度良く算出できる新たな手段およびその用途を提供すること。【解決手段】センサアセンブリ２０において、生体から経皮的に抽出された被検物質を測定する電気化学センサ３０と、電気化学センサ３０によって前記被検物質の測定前の所定時間内に測定されたバックグラウンド信号の強度の経時変化に基づき、前記所定時間経過後の前記被検物質の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出を実行するプロセッサ１１５ａとを設ける。これにより、被検物質に起因する信号を含む未処理信号から本来減算すべきバックグラウンド信号の強度の算出値を得ることができるので、被検物質としての生体内成分の量を精度良く算出できる。【選択図】図４
2018033756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体から経皮的に抽出された被検物質を測定する電気化学センサと、
前記電気化学センサによって所定時間内に測定されたバックグラウンド信号の強度に基づき、前記所定時間外の前記被検物質の任意の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を決定するプロセッサと
を含むセンサアセンブリ。
【請求項２】
前記所定時間は、前記電気化学センサの通電後から当該電気化学センサによる測定値が安定するまでの時間である、請求項１に記載のセンサアセンブリ。
【請求項３】
前記電気化学センサは、前記生体から収集部材に抽出された被検物質を、前記収集部材に接触した状態で測定するよう構成され、
前記所定時間は、前記収集部材に前記電気化学センサが接触された後、前記被検物質が前記収集部材に抽出される前の時間であり、
前記電気化学センサは、前記収集部材に接触した状態で前記所定時間内にバックグラウンド信号の強度を測定する、請求項１または２に記載のセンサアセンブリ。
【請求項４】
前記プロセッサは、前記所定時間内に測定されたバックグラウンド信号の強度の経時変化に基づき、前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出する、請求項２または３に記載のセンサアセンブリ。
【請求項５】
前記プロセッサは、前記所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度の経時変化に対して、累乗近似、指数近似、線形近似またはこれらの組み合わせの式を適用することによって前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出する請求項４に記載のセンサアセンブリ。
【請求項６】
前記プロセッサは、前記所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度の経時変化に対して、累乗近似、指数近似、線形近似またはこれらの組み合わせの式のフィッティングを行なって前記式に含まれる定数を算出し、得られた式に基づき、前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出する請求項５に記載のセンサアセンブリ。
【請求項７】
前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の値を記憶するメモリをさらに含む請求項１〜６のいずれか１項に記載のセンサアセンブリ。
【請求項８】
前記電気化学センサは、前記所定時間外において、複数の測定時点のそれぞれにおける被検物質を測定し、
前記プロセッサは、前記所定時間内に測定されたバックグラウンド信号の強度に基づき、前記複数の測定時点のそれぞれにおけるバックグラウンド信号の強度を決定する、請求項１〜７のいずれか１項に記載のセンサアセンブリ。
【請求項９】
前記プロセッサは、前記測定時点において前記電気化学センサが取得した前記被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値から、前記測定時点における前記バックグラウンド信号の強度の値を減算することにより、被検物質に起因する信号の強度を表す値を得る請求項１〜８のいずれか１項に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１０】
前記電気化学センサは、前記センサアセンブリが初めて起動された後に行なう１回目の測定では、バックグラウンド信号の強度の測定および前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の決定を自動的に実行し、前記センサアセンブリによる２回目以降の測定を行なう場合は、前記被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度を測定し、前記測定時点における前記バックグラウンド信号の強度を減算することにより、前記被検物質に起因する信号の強度を表す値を自動的に得るように構成されている、請求項９に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１１】
前記プロセッサは、前記被検物質に起因する信号の強度と前記被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度とに基づいて、前記被検物質の量を示す値を取得する請求項１０に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１２】
前記被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度が、前記被検物質の血中濃度である請求項１１に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１３】
１つの前記電気化学センサを備える請求項１〜１２のいずれか１項に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１４】
前記電気化学センサが、基板本体と、基板本体上に配置された電極と、電極の表面上に固定化された酵素とを備える酵素センサである請求項１〜１３のいずれか１項に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１５】
前記被検物質が、グルコースであり、
前記酵素センサが、基板本体と、前記基板本体上に配置され、過酸化水素を検出するための電極と、前記電極の表面上に固定化されたグルコースオキシダーゼとを備えるグルコースセンサである請求項１４に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１６】
前記信号が電流信号である請求項１〜１５のいずれか１項に記載のセンサアセンブリ。
【請求項１７】
生体から抽出された組織液に含まれる被検物質を収集可能な収集部材と、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のセンサアセンブリと、
を含む被検物質のモニタリングシステム。
【請求項１８】
前記収集部材がハイドロゲルを含み、
所定時間が、前記ハイドロゲル内の物質の拡散が進み、被検物質の測定への影響が平衡状態になるための時間である請求項１７に記載のモニタリングシステム。
【請求項１９】
生体から被検物質を経皮的に抽出してモニタリングする方法であって、
（Ａ１）収集部材を、電気化学センサに接触させ、所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度を測定する工程、
（Ａ２）前記所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度に基づき、前記所定時間外の前記被検物質の任意の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を決定する工程、
（Ａ３）生体から収集部材に抽出された被検物質を前記測定時点において前記電気化学センサによって測定して前記被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値を得る工程、および
（Ａ４）工程（Ａ３）で測定された前記未処理信号の強度の測定値から、工程（Ａ２）で得られたバックグラウンド信号の強度の値を減算し、被検物質に起因する信号の強度を算出する工程
を含む被検物質のモニタリング方法。
【請求項２０】
工程（Ａ１）において、前記生体に取り付けられた前記収集部材に前記電気化学センサを接触させ、前記収集部材に接触した前記電気化学センサの通電後から当該電気化学センサによる測定値が安定するまでの前記所定時間内に、バックグラウンド信号の強度を測定する、請求項１９に記載のモニタリング方法。
【請求項２１】
工程（Ａ１）において、前記収集部材に前記電気化学センサが接触された後、前記被検物質が前記収集部材に収集される前の前記所定時間内に、バックグラウンド信号の強度を測定する、請求項１９または２０に記載のモニタリング方法。
【請求項２２】
工程（Ａ２）において、前記所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度に基づき、被検物質の複数の測定時点のそれぞれにおけるバックグラウンド信号の強度を決定し、
工程（Ａ３）において、前記複数の測定時点のそれぞれにおける被検物質を測定し、それぞれの測定時点において前記被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値を取得し、
工程（Ａ４）において、前記複数の測定時点のそれぞれで取得された前記未処理信号の強度の測定値からバックグラウンド信号の強度の値を減算する、請求項１９〜２１のいずれか１項に記載のモニタリング方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、センサアセンブリ、被検物質のモニタリングシステムおよび被検物質のモニタリング方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液などの検体に含まれる生体内成分、例えば、グルコースは、糖尿病の指標となる。このような疾患の悪化を防ぐための生体内成分量の管理のために、生体内成分を精度良く検出できることが求められている。
【０００３】
特許文献１には、経皮的に採取された検体に含まれるグルコースの量を測定するモニタリング装置が開示されている。図２４に示されるように、特許文献１に記載のモニタリング装置８００は、被検者の腕に取り付けられる２つの検出装置８０１，８０２を備えている。検出装置８０１，８０２は、それぞれ、作用電極８１１と、参照電極８１２と、対電極８１３とを含む。一方の検出装置８０１によって被検者の皮膚からグルコースを抽出し、抽出したグルコースを測定する。検出装置８０１によって得られた信号測定値には、グルコースに起因する信号と、グルコースに起因しないバックグラウンド信号とが含まれる。そのため、検出装置８０１によるグルコースの測定と同時に、他方の検出装置８０２によってバックグラウンド信号のみが測定され、検出装置８０１によって取得された信号測定値から検出装置８０２によって取得されたバックグラウンド信号測定値を減算することにより、グルコースに起因する信号測定値が算出される。算出された信号測定値に基づいてグルコースの量が取得される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４５４５３９８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかし、特許文献１に記載のモニタリング装置８００では、異なる検出装置によってバックグラウンド信号が測定されるため、検出装置の個体差により、検出装置８０１と検出装置８０２の間においてバックグラウンド信号測定値にばらつきが生じることがある。そのため、特許文献１に記載のモニタリング装置８００では、検出装置８０２で得られたバックグラウンド信号測定値が、検出装置８０１から本来減算すべきバックグラウンド信号測定値と異なることがある。この場合にはグルコースの量を精度良く算出することが困難であった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の側面に係るセンサアセンブリは、生体から経皮的に抽出された被検物質を測定する電気化学センサと、電気化学センサによって所定時間内に測定されたバックグラウンド信号の強度に基づき、所定時間外の被検物質の任意の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を決定するプロセッサとを含む。
【０００７】
電気化学センサは、被検物質を電気的な信号の強度の変動によって検出する用途などに用いられる。「バックグラウンド信号」は、被検物質の存在および非存在に関わらず検出される信号であって、被検物質に由来せずにセンサアセンブリが生じる信号をいう。「バックグラウンド信号」には、電気化学センサ自体に起因する信号も含まれる。「バックグラウンド信号」は、例えば、被検物質を収集するための収集部材としてハイドロゲルおよび電気化学センサとして酵素センサを用いる場合、電気化学センサが有する電流信号、ハイドロゲル中の成分が電極上に拡散した際に流れる電流信号、ハイドロゲル中の成分が電極上で反応した際の電流信号、電極上に固定した成分が反応した際に流れる電流信号などを含む。「所定時間」は、被検物質の測定が行なわれる時間以外の時間であればよい。「所定時間」は、例えば、被検物質の測定の直前の時間または直後の時間であってもよく、センサアセンブリの製造時の時間であってもよい。
【０００８】
バックグラウンド信号は、通常、センサアセンブリ毎に異なる。本発明の第１の側面に係るセンサアセンブリでは、被検物質の測定に用いられる電気化学センサが、バックグラウンド信号単独の取得にも用いられ、所定時間内にこの電気化学センサで測定されたバックグラウンド信号の強度に基づいて、所定時間外の被検物質の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度が算出される。そのため、このような構成を有するセンサアセンブリによれば、被検物質の測定に用いられる電気化学センサから得られたバックグラウンド信号に基づいて被検物質の測定時点のバックグラウンド信号の強度が決定されるため、被検物質を測定して得られた信号の強度から本来減算すべきバックグラウンド信号の強度を決定することができる。したがって、本発明の第１の側面に係るセンサアセンブリによれば、被検物質の量を精度良く算出できる。
【０００９】
所定時間は、電気化学センサの通電後から当該電気化学センサによる測定値が安定するまでの時間であってもよい。通常、電気化学センサを用いる場合、電気化学センサへの電圧の印加後、電気化学センサ内に流れる電流信号が安定して、当該電気化学センサによる測定値が定常化するまでには、ある程度の時間を要する。また、電気化学センサへの電圧の印加後から当該電気化学センサによる測定値が定常化するまでの時間に電気化学センサを用いて被検物質を測定した場合、測定値にばらつきが生じやすい。しかし、本発明者らは、電気化学センサへの電圧の印加後から当該電気化学センサによる測定値が定常化するまでの時間にバックグラウンド信号の強度を測定し、その結果を用いて被検物質の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を決定することで、時間を有効活用でき、しかも被検物質の量を精度よく算出できることを見出した。
【００１０】
電気化学センサは、生体から収集部材に抽出された被検物質を、収集部材に接触した状態で測定するよう構成され、所定時間は、収集部材に電気化学センサが接触された後、被検物質が収集部材に抽出される前の時間であり、電気化学センサは、収集部材に接触した状態で所定時間内にバックグラウンド信号の強度を測定してもよい。これにより、収集部材に起因して生じるバックグラウンド信号の強度も測定し、その測定値に基づいて被検物質の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を決定することができるため、上述した減算すべきバックグラウンド信号の強度をより正確に決定することができる。
【００１１】
プロセッサは、所定時間内に測定されたバックグラウンド信号の強度の経時変化に基づき、測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出してもよい。これにより、バックグラウンド信号の強度の経時的な変動も加味して、被検物質の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出することができる。
【００１２】
プロセッサは、所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度の経時変化に対して、累乗近似、指数近似、線形近似またはこれらの組み合わせの式を適用することによって測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出することが好ましい。また、プロセッサは、所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度の経時変化に対して、累乗近似、指数近似、線形近似またはこれらの組み合わせの式のフィッティングを行なって式に含まれる定数を算出し、得られた式に基づき、測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出することが好ましい。バックグラウンド信号の強度の経時変化は、累乗関数的な変化、指数関数的な変化、線形的な変化またはこれらの組み合わせの変化である。したがって、このような構成を有するセンサアセンブリによれば、バックグラウンド信号の強度の算出値をより精度良く得ることができる。
【００１３】
プロセッサは、被検物質の測定時点において電気化学センサが取得した前記被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値から、前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の値を減算することにより、被検物質に起因する信号の強度を表す値を得るように構成されてもよい。「被検物質に起因する信号」とは、被検物質の量に応じて変動する信号をいう。「被検物質に起因する信号を含む未処理信号」は、被検物質に起因する信号とバックグラウンド信号とを含む。
【００１４】
電気化学センサは、センサアセンブリが初めて起動された後に行なう１回目の測定では、バックグラウンド信号の強度の測定および前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の決定を自動的に実行し、センサアセンブリによる２回目以降の測定を行なう場合は、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度を測定し、前記測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を減算することにより、被検物質に起因する信号の強度を表す値を自動的に得るように構成されてもよい。これにより、ユーザは、バックグラウンド測定と被検物質の測定とを手動で切り替える必要が無く、ユーザの負担を軽減することができる。
【００１５】
プロセッサは、被検物質に起因する信号の強度と被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度とに基づいて、被検物質の量を示す値を取得することができる。被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度としては、例えば、被検物質の血中濃度、被検物質と相関する他の物質の組織液中濃度、被検物質と相関する他の物質の血中濃度などが挙げられるが、特に限定されない。被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度は、被検物質の血中濃度であることが好ましい。このような構成を有するセンサアセンブリによれば、被検物質の量を精度良く推定できる。
【００１６】
センサアセンブリは、１つの電気化学センサを備えていてよい。
【００１７】
センサアセンブリは、測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の値を記憶するメモリをさらに含むことが好ましい。この場合、ユーザは、メモリに記憶された測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の値を用いることにより、バックグラウンド信号の強度を測定することなく、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度を測定することができるので、測定の準備に要する時間を短縮することができる。
【００１８】
電気化学センサは、所定時間外において、複数の測定時点のそれぞれにおける被検物質を測定することができる。この場合、プロセッサは、所定時間内に測定されたバックグラウンド信号の強度に基づき、複数の測定時点のそれぞれにおけるバックグラウンド信号の強度を決定することができる。
【００１９】
電気化学センサは、基板本体と、基板本体上に配置された電極と、電極の表面上に固定化された酵素とを備える酵素センサであってもよい。このような構成を有するセンサアセンブリによれば、酵素反応を用いて被検物質の量を精度よく算出できる。
【００２０】
被検物質が、グルコースであってもよい。この場合、酵素センサは、基板本体と、基板本体上に配置され、過酸化水素を検出するための電極と、電極の表面上に固定化されたグルコースオキシダーゼとを備えるグルコースセンサであってもよい。このような構成を有するセンサアセンブリによれば、グルコースの量を精度で良く算出できる。
【００２１】
本発明の第２の側面に係るモニタリングシステムは、生体から抽出された組織液に含まれる被検物質を収集可能な収集部材と、前述のセンサアセンブリとを含む。
【００２２】
収集部材はハイドロゲルを含んでいてもよい。この場合、所定時間が、ハイドロゲル内の物質の拡散が進み、被検物質の測定への影響が平衡状態になるための時間であってもよい。
【００２３】
本発明の第３の側面に係る被検物質のモニタリング方法は、生体から被検物質を経皮的に抽出してモニタリングする方法である。本発明の第３の側面に係る被検物質のモニタリング方法は、
（Ａ１）収集部材を、電気化学センサに接触させ、所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度を測定する工程、
（Ａ２）所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度に基づき、所定時間外の被検物質の任意の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を決定する工程、
（Ａ３）生体から収集部材に抽出された被検物質を測定時点において電気化学センサによって測定して被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値を得る工程、および
（Ａ４）工程（Ａ３）で測定された未処理信号の強度の測定値から、工程（Ａ２）で得られたバックグラウンド信号の強度の値を減算し、被検物質に起因する信号の強度を算出する工程
を含む。このような操作が採用された被検物質のモニタリング方法によれば、被検物質の量を精度良く算出できる。
【００２４】
工程（Ａ１）において、生体に取り付けられた収集部材に電気化学センサを接触させ、収集部材に接触した電気化学センサの通電後から当該電気化学センサによる測定値が安定するまでの所定時間内に、バックグラウンド信号の強度を測定することができる。
【００２５】
工程（Ａ１）において、収集部材に電気化学センサが接触された後、被検物質が収集部材に収集される前の所定時間内に、バックグラウンド信号の強度を測定することができる。
【００２６】
工程（Ａ２）において、所定時間内におけるバックグラウンド信号の強度に基づき、被検物質の複数の測定時点のそれぞれにおけるバックグラウンド信号の強度を決定することができる。この場合、工程（Ａ３）において、複数の測定時点のそれぞれにおける被検物質を測定し、それぞれの測定時点において被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値を取得することができる。また、工程（Ａ４）において、複数の測定時点のそれぞれで取得された未処理信号の強度の測定値からバックグラウンド信号の強度の値を減算することができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、被検物質としての生体内成分の量を精度良く算出できる新たな手段およびその用途を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】連続モニタリングシステムを示す概略説明図である。
【図２】センサアセンブリを示す模式的な分解図である。
【図３】センサアセンブリを示す模式的な斜視図である。
【図４】連続モニタリングシステムの機能構成を示すブロック図である。
【図５】グルコースセンサを示す模式的な平面図である。
【図６】グルコースセンサの過酸化水素電極を示す模式的な断面図である。
【図７】収集部材を示す模式的な断面図である。
【図８】連続モニタリングシステムによる処理手順を示すフローチャートである。
【図９】微細孔が形成された皮膚を示す模式的な断面図である。
【図１０】収集部材が載置された皮膚を示す模式的な断面図である。
【図１１】連続モニタリングシステムによる処理手順を示すフローチャートである。
【図１２】実施例１において、血糖値の経時変化を調べた結果を示すグラフである。
【図１３】クラークのエラーグリッドを示すグラフである。
【図１４】実施例１において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を示すグラフである。
【図１５】比較例１において、血糖値の経時変化を調べた結果を示すグラフである。
【図１６】比較例１において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を示すグラフである。
【図１７】実施例２において、血糖値の経時変化を調べた結果を示すグラフである。
【図１８】実施例２において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を示すグラフである。
【図１９】比較例２において、血糖値の経時変化を調べた結果を示すグラフである。
【図２０】比較例２において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を示すグラフである。
【図２１】実施例３において、血糖値の経時変化を調べた結果を示すグラフである。
【図２２】実施例３において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を示すグラフである。
【図２３】バックグラウンド電流信号の測定および推定バックグラウンド電流信号の算出を行なった結果を示すグラフである。
【図２４】特許文献１に記載のモニタリング装置を示す模式的な説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
［用語の説明］
本明細書において、「Ｘ〜Ｙ」のように、端点による数値範囲の記載は、各範囲内に含まれるすべての数および有理数ならびに記載されている端点を含む。
【００３０】
「微侵襲組織液抽出技術」とは、僅かな侵襲で被験者から組織液を抽出する技術をいう。微侵襲組織液抽出技術では、穿刺具などによって生体の皮膚に微細孔を形成して組織液の抽出を促進する。微細孔から抽出された組織液を、ゲルなどを含む収集部材を用いて回収する。
【００３１】
「生体内成分」とは、生体、例えば、被検者から抽出した体液に含まれる成分をいう。生体内成分としては、例えば、グルコース、尿酸、乳酸、ガラクトースなどが挙げられるが、特に限定されない。「被検物質」は、生体内成分のうちの検出対象の物質をいう。体液としては、例えば、組織液、血液などが挙げられるが、特に限定されない。
【００３２】
［連続モニタリングシステム］
以下、連続モニタリングシステムについて、図面を参照して説明する。図１に示されるように、連続モニタリングシステム１０は、センサアセンブリ２０と、収集部材４０と、端末６０とを備えている。連続モニタリングシステム１０は、微細孔が形成された被検者の前腕に設置される収集部材４０に接触するようにセンサアセンブリ２０を設置することによって用いられる。端末６０は、センサアセンブリ２０によって得られた情報を表示させるのに用いられる。端末６０としては、例えば、携帯電話端末、タブレット型コンピュータなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００３３】
［センサアセンブリ］
センサアセンブリ２０は、図２に示されるように、カバー２１と、電気回路を内蔵している上部本体２２と、電気化学センサ３０を収納するための下部本体２３とを含む。上部本体２２は、図示しない電気回路と、カバー２１を取り付けるための切り欠き部２２ａと、電源である電池２５を収納するための収納部２２ｂと、センサアセンブリ２０のオン／オフを切り替えるためのスイッチ２２ｃと、電気回路に電気化学センサ３０を接続するための接続端子２２ｄとを含む。カバー２１は、電池２５が収納された収納部２２ｂを覆うように切り欠き部２２ａに取り付けられる。電気回路は、電池２５との接続端子、後述のプロセッサ、メモリなどを含む。下部本体２３は、被検者の前腕における微細孔の形成部分に電気化学センサ３０の電極側の表面を位置合わせするための孔部２３ａを有している。
【００３４】
図３に示されるように、センサアセンブリ２０の下部本体２３における前腕接触面２３ｂは、前腕にセンサアセンブリ２０を装着できるように、前腕の曲面に沿った曲面を有する凹部となっている。接触面２３ｂのＲ値は、通常、４０〜５０に設定されている。
【００３５】
図２に戻り、電気化学センサ３０は、上部本体２２の接続端子２２ｄを介して電気回路に接続される。また、接続端子２２ｄに接続された電気化学センサ３０は、上部本体２２と下部本体２３との間に収納される。このとき、電気化学センサ３０は、図３に示されるように、前腕側に電極が位置するように、上部本体２２と下部本体２３との間に収納される。
【００３６】
センサアセンブリ２０は、図４に示されるように、電気化学センサ３０と、通信部１１３と、制御部１１５とを有している。センサアセンブリ２０は、通信部１１３を介して端末６０の通信部１２１と通信可能に接続されている。
【００３７】
電気化学センサ３０は、収集部材４０に接触した状態となるように配置されている。電気化学センサ３０で取得された被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値およびバックグラウンド信号の測定値は、制御部１１５に出力される。
【００３８】
本実施形態においては、通信部１１３は、無線通信部である。なお、通信部１１３は、有線通信部であってもよい。ユーザによる取り扱いが容易であることから、通信部１１３は、無線通信部であることが好ましい。
【００３９】
センサアセンブリ２０の制御部１１５は、プロセッサ１１５ａとメモリ１１５ｂとを含む。
【００４０】
プロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０から出力された被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値の情報およびバックグラウンド信号の測定値の情報を取得する機能を有する。また、プロセッサ１１５ａは、必要に応じ、取得した被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値の情報およびバックグラウンド信号の測定値の情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。さらに、プロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０によって所定時間内に取得されたバックグラウンド信号の強度の経時変化に対して、推定式として、累乗近似式、指数近似式、線形近似式またはこれらの組み合わせの式を適用し、所定時間経過後の任意の時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出を実行する機能を有する。また、プロセッサ１１５ａは、必要に応じ、バックグラウンド信号の強度の算出値の情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。さらに、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値から、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出値を減算することにより、被検物質に起因する信号の強度の算出を実行する機能を有する。また、プロセッサ１１５ａは、必要に応じ、被検物質に起因する信号の強度の情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。さらに、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号の強度と被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度との関係に基づき、被検物質の量の算出を実行する機能を有する。また、プロセッサ１１５ａは、必要に応じ、被検物質の量の情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。なお、所定時間の始期としては、例えば、センサアセンブリ２０の電源をオンにした時点、センサアセンブリ２０の電源をオンにした時点から数分間経過した時点、ユーザが指示した時点などが挙げられる。また、所定時間の終期としては、例えば、ユーザが終了を指示した時点、バックグラウンド信号が閾値より低くなった時点、センサアセンブリ２０のメモリ１１５ｂなどに予めセットされた時間などが挙げられる。
【００４１】
メモリ１１５ｂは、推定式である累乗近似式、指数近似式、線形近似式またはこれらの組み合わせの式の情報、被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度の情報、補正式の情報などを記憶する。なお、被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度としては、例えば、被検物質の血中濃度、被検物質と相関する他の物質の組織液中濃度、被検物質と相関する他の物質の血中濃度などが挙げられるが、特に限定されない。また、メモリ１１５ｂは、電気化学センサ２０によって所定時間内に取得されたバックグラウンド信号の強度の測定値の情報、所定時間経過後の任意の時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出値の情報、被検物質に起因する信号の強度の情報、被検物質の量の情報などを一時的に記憶していてもよい。
【００４２】
なお、センサアセンブリ２０は、後述の収集部材４０と一体化されていてもよい。この場合、バックグラウンド信号の測定は、被検者の腕にセンサアセンブリ２０を設置せずに行なわれる。
【００４３】
［電気化学センサの構成］
以下において、電気化学センサとして、被験者から抽出した組織液に含まれるグルコースの検出に用いるためのグルコースセンサを例として挙げて説明する。
【００４４】
図５に示されるように、電気化学センサ３０は、基板３１と、作用電極３２と、対電極３３と、参照電極３４と、電極リード３５，３６，３７とを含む。作用電極３２、対電極３３、参照電極３４および電極リード３５，３６，３７は、基板３１の一方の表面に設けられている。
【００４５】
基板３１の形状としては、矩形形状、多角形形状、円形状などが挙げられるが、特に限定されない。基板３１を構成する材料は、少なくとも作用電極３２、対電極３３および参照電極３４の導電性に影響を与えない絶縁性材料である。基板３１を構成する材料としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレートなどのポリエステル系樹脂；ポリイミド；ガラスエポキシ樹脂；ガラス；セラミックなどが挙げられるが、特に限定されない。基板３１の厚さは、電気化学センサの用途などに応じて適宜決定できる。基板３１は、皮膚に貼り付けることができる程度の柔軟性を有することが好ましい。
【００４６】
作用電極３２は、図５に示されるように、基板３１の表面における一側部に配置されている。作用電極３２は、電極リード３５と接続されている。電極リード３５は、作用電極３２から基板３１の他側部、具体的には、図５において、基板３１の下側に向けて延びている。
【００４７】
作用電極３２は、図６に示されるように、基板３１の一方の表面上に形成された電極層１３１と、グルコースオキシダーゼを含む酵素層１３２とを含む。酵素層１３２は、電極層１３１の表面上に設けられている。
【００４８】
電極層１３２は、グルコースに起因する過酸化水素との間で電子のやり取りを行なう。電極層１３１は、導電性材料を含む。電極層１３１に用いられる導電性材料としては、白金、金などの金属材料などが挙げられるが、特に限定されない。電極層１３２の厚さは、導電性が維持される厚さであればよく、特に限定されない。電極層１３２の厚さは、通常、導電性の観点から、好ましくは０．０１μｍ以上、より好ましくは０．０５μｍ以上であり、作製コストの観点から、好ましくは０．５μｍ以下、さらに好ましくは０．３μｍ以下である。
【００４９】
酵素層１３２は、電極層１３１の表面に設けられている。本実施形態において、酵素層１３２は、グルコースオキシダーゼを含む。グルコースオキシダーゼは、グルコースを基質として用いて過酸化水素を生成する酵素である。グルコースオキシダーゼの供給源の生物は、特に限定されない。酵素層１３２におけるグルコースオキシダーゼの量は、電極層１３１上に塗布される溶液中のグルコースオキシダーゼ活性量に換算した場合、通常、グルコースの検出感度の観点から、好ましくは０．０１Ｕ／μＬ以上、より好ましくは０．１Ｕ／μＬ以上である。またコストの観点から、好ましくは１００Ｕ／μＬ以下、より好ましくは５０Ｕ／μＬ以下である。
【００５０】
作用電極３２は、体液と接触される。体液にグルコースが含まれる場合には、図６に示されるように、作用電極３２における酵素層１３２に存在するグルコースオキシダーゼがグルコースを酸化する。グルコースの酸化により、過酸化水素とグルコン酸とが生成する。生成した過酸化水素は、作用電極３２の電極層１３１上で電気分解される。電気化学センサ２０によれば、過酸化水素の電気分解に伴って生じる電流信号に基づき、体液に含まれるグルコースを検出できる。
【００５１】
図５に戻り、対電極３３は、作用電極３２よりも外側、具体的には、図５において、基板３１の表面における作用電極３２の上側に配置されている。対電極３３は、電極リード３６と接続されている。電極リード３６は、対電極３３から基板３１の他側部、具体的には、図５において、基板３１の下側に向けて延びている。対電極３３は、導電性材料を含む電極層を含む。導電性材料としては、例えば、白金、金、銀、銅、カーボン、パラジウム、クロム、アルミニウム、ニッケルなどの金属、これらの金属の少なくとも１つを含む合金、これらの金属の塩化物などの金属ハロゲン化物；カーボンナノチューブ膜、グラッシャーカーボン、グラファイトなどの炭素材料；ケイ素、ゲルマニウムなどの半導体などが挙げられるが、特に限定されない。対電極３３における電極層の厚さは、電気化学センサの用途などに応じて適宜決定できる。
【００５２】
参照電極３４は、図５において、作用電極３２を挟んで、対電極３３と対向する位置に配置されている。参照電極３４は、電極リード３７と接続されている。電極リード３７は、参照電極３４から基板３１の他側部、具体的には、図５において、基板３１の下側に向けて延びている。参照電極３４は、導電性材料を含む電極層を含む。参照電極３４の電極層に用いられる導電性材料は、対電極３３の電極層に用いられる導電性材料と同様である。参照電極の具体例としては、銀−塩化銀電極などが挙げられるが、特に限定されない。参照電極３４における電極層の厚さは、電気化学センサ３０の用途などに応じて適宜決定できる。電気化学センサ３０は、参照電極３４を含んでいなくてもよい。この場合、対電極３３に用いられる導電性材料の種類、対電極３３の厚さなどにもよるが、対電極３３が参照電極を兼ねていてもよい。また、大きな電流を測定する場合、電圧降下の影響を抑制し、作用電極３２への印加電圧を安定化させる観点から、電気化学センサ３０は、参照電極３４を含むことが好ましい。
【００５３】
作用電極３２，対電極３３，参照電極３４の形成方法としては、例えば、蒸着法、スパッタ法、スクリーン印刷法など挙げられるが、特に限定されない。作用電極３２，対電極３３，参照電極３４の形成方法は、導電性材料の種類に応じて適宜選択できる。
【００５４】
電極リード３５と電極リード３６と電極リード３７とは、基板３１の他側部、具体的には、図５において、基板３１の下側の部分において互いに並列するように配置されている。
【００５５】
なお、電気化学センサ３０は、グルコースセンサ以外の酵素センサ、タンパク質センサ、ＤＮＡセンサなどであってもよい。この場合、電気化学センサ３０において、作用電極３２の酵素層１３２に含まれるグルコースオキシダーゼの代わりに、他の酵素、被検物質のタンパク質に特異的に結合する物質、被検物質のＤＮＡに特異的に結合する物質を用いることもできる。グルコースセンサ以外の電気化学センサ３０によれば、グルコース以外の物質の検出を行なうことができる。酵素としては、例えば、乳酸オキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、コレステロールオキシダーゼなどに代表される酵素反応によって過酸化水素を生成する酵素；グルコースデヒドロゲナーゼなどに代表される酵素反応によって過酸化水素以外の物質を生成する酵素などが挙げられるが、特に限定されない。酵素として、酵素反応によって過酸化水素以外の物質を生成する酵素を用いる場合には、作用電極の導電性材料として、例えば、白金、金、銀、銅、カーボン、パラジウム、クロム、アルミニウム、ニッケルなどの金属、これらの金属の少なくとも１つを含む合金、これらの金属の塩化物などの金属ハロゲン化物；カーボンナノチューブ膜、グラッシャーカーボン、グラファイトなどの炭素材料；ケイ素、ゲルマニウムなどの半導体などを用いることができる。タンパク質に特異的に結合する物質としては、例えば、タンパク質に対する抗体などが挙げられるが、特に限定されない。ＤＮＡに特異的に結合する物質としては、例えば、被検物質のＤＮＡの相補鎖ＤＮＡなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００５６】
また、電気化学センサ３０の電極の構造は、３極式の構造であってもよく、２極式の構造であってもよい。３極式の構造は、前述のように、１つの作用電極３２と１つの対電極３３と１つの参照電極３４とを含む３極式の構造である。２極式の構造は、１つの作用電極と、対電極および参照電極の両者を兼ねた電極とを含む２極式の構造である。
【００５７】
［収集部材］
収集部材４０は、図７に示されるように、経皮的サンプリングによって被検者の皮膚から抽出した組織液を収集するための部材である。収集部材４０は、組織液を収集可能な抽出媒体４１と、抽出媒体を支持する支持部材４２とを有する。抽出媒体としては、例えば、ハイドロゲル、純水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水などが挙げられるが、特に限定されない。組織液の経皮的なサンプリング時の被検者の動きを考慮すると、ハイドロゲルが好ましい。ハイドロゲルは、組織液または組織液中の被検物質を収集することができればよい。ハイドロゲルの材料は、例えば、アガロースベースのハイドロゲル；ジアクリル酸ポリエチレングリコールベースのハイドロゲル類；ジアクリル酸ポリエチレングリコール／ポリエチレンイミンおよびジアクリル酸ポリエチレングリコール−ｎ−ビニルピロリドンを含む酢酸ビニルベースのハイドロゲルなどが挙げられるが、特に限定されない。また、ハイドロゲルを形成することができるポリマーとしては、合成ポリマーおよび天然ポリマーのいずれであってもよい。合成ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアルコール；ポリアクリル酸ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリエチレングリコールなどのポリマー、共重合体およびブロック共重合体、ならびに他の水膨潤性または生体適合性のポリマーなどが挙げられるが、特に限定されない。天然ポリマーとしては、例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、ゼラチン、アルブミン、多糖、これらの誘導体などが挙げられるが、特に限定されない。天然ポリマーは、サイリウムなどの各種植物性材料から分離された化合物タイプのものでもよい。ハイドロゲルは、例えば、以下の方法などによって製造することもできる：
ａ）モノマーからの合成（架橋重合）；
ｂ）ポリマーと重合助剤からの合成（グラフト化および架橋重合）；
ｃ）ポリマーおよび非重合助剤（架橋用ポリマー）からの合成；
ｄ）エネルギー源を有するポリマー（助剤を含まない架橋用ポリマー）からの合成、および
ｅ）ポリマーからの合成（反応性ポリマーのポリマー間結合による架橋）。
【００５８】
ハイドロゲルの厚さは、電気化学センサ３０の被検物質に対する応答速度を考慮すると薄いほうが好ましい。ハイドロゲルの厚さは、好ましくは１〜１０００μｍ、より好ましくは５〜７００μｍ、さらに好ましくは１０〜３００μｍである。ハイドロゲルの大きさは、組織液抽出領域が覆われ、かつ、電気化学センサ３０との接触が確保できる大きさであればよい。なお、被検物質が、例えば、グルコース、乳酸などの低分子化合物である場合、ハイドロゲルは、酵素を含有していてもよい。酵素としては、例えば、グルコースオキシダーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、ラクテートオキシダーゼなどが挙げられる。ハイドロゲルへの酵素の導入方法は、ハイドロゲルの形成方法に応じて適宜決定することができる。ハイドロゲルへの酵素の導入方法としては、例えば、ポリビニルアルコールを電子線架橋してハイドロゲルを作製する場合、ポリビニル溶液中に酵素を添加し、電子線架橋を行なう方法；ハイドロゲルを構成するポリマーに官能基を導入し、当該官能基に酵素を化学結合させる方法などが挙げられるが、特に限定されない。この場合、電気化学センサ３０の作用電極は、酵素層を含まず、電極層を含む作用電極である。
【００５９】
支持部材４２は、凹部を有する支持部本体４２ａと、この支持部本体４２ａの外周側に形成された鍔部４２ｂとを有する。支持部本体４２ａの凹部内に抽出媒体が保持されている。鍔部４２ｂの表面には、粘着層４３が設けられている。使用前の状態では、凹部内に保持された抽出媒体４１を封止する剥離紙４４が粘着層４３に貼付されている。測定を行なう際には、剥離紙４４が粘着層４３から剥離されて抽出媒体４１および粘着層４３が露出される。収集部材４０は、抽出媒体４１が被検者の皮膚に接触した状態となるように粘着層４３によって当該被検者の皮膚に貼り付けて固定できる。
【００６０】
［端末］
端末６０は、図４に示されるように、通信部１２１と、制御部１２３と、表示部１２５とを有している。
【００６１】
端末６０は、通信部１２１を介してセンサアセンブリ２０の通信部１１３と通信可能に接続されている。通信部１２１は、無線通信部である。なお、通信部１２１は、有線通信部であってもよい。ユーザによる取り扱いが容易であることから、通信部１２１は、無線通信部であることが好ましい。なお、端末６０が被検物質の量を示す値の算出などを行なってもよい。
【００６２】
制御部１２３は、プロセッサ１２３ａとメモリ１２３ｂとを有している。
【００６３】
プロセッサ１２３ａは、通信部１２を介して、センサアセンブリ２０から、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値の情報、バックグラウンド信号の測定値の情報、所定時間経過後の任意の時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出値の情報、被検物質に起因する信号の強度の情報、被検物質の量の情報などを取得する機能を有する。また、プロセッサ１２３ａは、必要に応じ、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値の情報、被検物質の非存在下でのバックグラウンド信号の測定値の情報、所定時間経過後の任意の時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出値の情報、被検物質に起因する信号の強度の情報、被検物質の量の情報などをメモリ１２３ｂに記憶させる。さらに、プロセッサ１２３ａは、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値の情報、被検物質の非存在下でのバックグラウンド信号の測定値の情報、所定時間経過後の任意の時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出値の情報、被検物質に起因する信号の強度の情報、被検物質の量の情報などから、表示部１２５に表示させる画像情報を生成する機能を有する。また、プロセッサ１２３ａは、生成した画像情報を表示部１２５に出力する機能を有する。
【００６４】
メモリ１２３ｂは、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の強度の測定値の情報、被検物質の非存在下でのバックグラウンド信号の測定値の情報、所定時間経過後の任意の時点におけるバックグラウンド信号の強度の算出値の情報、被検物質に起因する信号の強度の情報、被検物質の量の情報などを一時的に記憶する。また、メモリ１２３ｂは、推定式である累乗近似式、指数近似式、線形近似式またはこれらの組み合わせの式の情報、被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度の情報、補正式の情報などを記憶していてもよい。
【００６５】
表示部１２５は、プロセッサ１２３ａから出力された画像情報に基づき、画像を表示する。表示部１２５には、例えば、所定時間経過後の任意の時点の情報とともに被検物質の量の情報が表示される。
【００６６】
［被検物質の連続モニタリング方法の処理手順］
つぎに、連続モニタリングシステム１０を用いた被検物質の連続モニタリング方法の処理手順について、図面を参照して説明する。図８は、第１の態様に係る被検物質の連続モニタリング方法の処理手順を示すフローチャートである。
【００６７】
まず、ステップＳ１０１に先立ち、ユーザは、前腕の皮膚に、組織液導出促進処理を施す。組織液導出促進処理を行なう方法としては、例えば、微細針を備えた穿刺具を用いて皮膚に微細孔を含む組織液抽出領域を形成する方法；テープ、摩擦、研磨、超音波照射などによって微侵襲的に皮膚を処理して組織液抽出領域を形成する方法などが挙げられるが、特に限定されない。皮膚への損傷を抑制する観点から、微細針を備えた穿刺具を用いて組織液抽出領域を形成する方法および研磨または超音波により組織液抽出領域を形成する方法が好ましい。超音波照射を行なう場合、超音波の周波数は、好ましくは１０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ、より好ましくは２０ｋＨｚ〜２００ｋＨｚ、更に好ましくは３０〜１５０ｋＨｚである。以下においては、微細針を備えた穿刺具を用いて組織液抽出領域を形成する方法によって組織液導出促進処理を行なった場合を説明する。ユーザは、微細針を備えた穿刺具を用いて、図９に示されるように、前腕の表皮に、微細孔６０１を含む組織液抽出領域を形成する。つぎに、ユーザが、組織液抽出領域の微細孔６０１をテープなどで塞ぐ。さらに、ユーザが、このテープの上に収集部材４０を貼りつける。つぎに、収集部材４０上にセンサアセンブリ２０を設置する。
【００６８】
ステップＳ１０１において、まず、ユーザは、センサアセンブリ２０を起動させる。つぎに、センサセンブリ２０において、制御部１１５のプロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０に、所定時間のバックグラウンド信号Ｂ１の測定を実行させる。ステップＳ１０１では、所定時間のバックグラウンド信号の強度の経時変化が測定される。バックグラウンド信号Ｂ１の測定方法としては、例えば、クロノアンペロメトリー法、サイクリックボルタンメトリー法、クロノクーロメトリー法などの電気化学測定法などが挙げられるが、特に限定されない。
【００６９】
バックグラウンド信号Ｂ１の測定は、センサアセンブリ２０の電気化学センサ３０のウォーミングアップ時間に行なわれることが好ましい。通常、電気化学センサを用いて測定を行なう場合、通電後、電気化学センサ内に流れる電流信号が安定して測定値が安定するまでには、ある程度の時間を要する。そのため、電気化学センサの通電後から電気化学センサ内に流れる電流信号が安定するまでの間には、実際の測定が行なわれることなく電気化学センサの通電が行なわれている。ところが、本発明者らは、バックグラウンド信号Ｂ１の測定を電気化学センサ３０のウォーミングアップ時間に行なうことにより、電気化学センサ３０のウォーミングアップ時間を有効に利用でき、しかも被検物質の量を精度よく算出できることを見出した。なお、「ウォーミングアップ時間」は、電気化学センサへの電圧の印加後から測定値が定常化するまでの時間をいう。バックグラウンド信号Ｂ１の強度の経時的変化の測定時間は、高い精度のバックグラウンド信号の強度の算出値を得る観点から、好ましくは２０分間以上、より好ましくは３０分間以上である。また、バックグラウンド信号Ｂ１の強度の経時的変化の測定時間は、被検者のクオリティ・オブ・ライフの低下を防止する観点から、好ましくは９０分間以下、より好ましくは６０分間以下である。ステップＳ１０１では、プロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０によって測定されたバックグラウンド信号Ｂ１の強度の情報を取得する。その後、プロセッサ１１５ａは、取得したバックグラウンド信号Ｂ１の強度の情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。
【００７０】
なお、バックグラウンド信号Ｂ１は、電気化学センサ３０に被検物質を含まない収集部材４０を貼り付けた状態で電気化学センサ３０に電圧を印加することで測定できる。
【００７１】
つぎに、ステップＳ１０２において、センサアセンブリ２０の制御部１１５は、被検物質の測定時点におけるバックグラウンド信号である推定バックグラウンド信号Ｂｔの算出を実行する。ステップＳ１０２では、まず、制御部１１５のプロセッサ１１５ａは、メモリ１１５ｂから、バックグラウンド信号Ｂ１の強度の情報と、累乗近似式、指数近似式、線形近似式またはこれらの組み合わせの式それぞれの情報とを取得する。つぎに、プロセッサ１１５ａは、推定式である累乗近似式、指数近似式、線形近似式およびこれらの組み合わせの式のなかから、所定時間のバックグラウンド信号Ｂ１の強度の経時変化に対して、最も適合する推定式を適用する。
【００７２】
推定式としては、例えば、以下の式が挙げられるが、特に限定されない。
（１）ｙ＝ＡｘＢ
（式中、ＡおよびＢは定数、ｙはバックグラウンド信号の算出値、ｘは測定時間を示す）
（２）ｙ＝ＡｘＢ＋Ｃ
（式中、Ａ、ＢおよびＣは定数、ｙはバックグラウンド信号の算出値、ｘは測定時間を示す）
（３）ｙ＝ＡｘＢ＋Ｃｘ＋Ｄ
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは定数、ｙはバックグラウンド信号の算出値、ｘは測定時間を示す）
（４）ｙ＝ＡｅＢｘ
（式中、ＡおよびＢは定数、ｙはバックグラウンド信号の算出値、ｘは測定時間を示す）
（５）ｙ＝ＡｅＢｘ＋Ｃ
（式中、Ａ、ＢおよびＣは定数、ｙはバックグラウンド信号の算出値、ｘは測定時間を示す）
（６）ｙ＝ＡｅＢｘ＋Ｃｘ＋Ｄ
（式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは定数、ｙはバックグラウンド信号の算出値、ｘは測定時間を示す）
【００７３】
プロセッサ１１５ａは、バックグラウンド信号の強度の経時変化に対して推定式をフィッティングさせ、推定式中の定数を求める。その後、プロセッサ１１５ａは、推定式にしたがい、被検物質の測定時間における推定バックグラウンド信号Ｂｔの算出を実行する。プロセッサ１１５ａは、算出された推定バックグラウンド信号Ｂｔの情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。
【００７４】
つぎに、ステップＳ１０３において、制御部１１５のプロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０に、被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの測定を実行させる。ステップＳ１０３では、まず、ユーザは、収集部材４０と前腕の微細孔６０１を含む組織液抽出領域との間のテープを取り除く。具体的には、ユーザは、前腕からセンサアセンブリ２０、収集部材４０およびテープを外す。つぎに、ユーザは、図１０に示されるように、前腕の微細孔６０１を含む組織液抽出領域と抽出媒体とが接触するように収集部材４０を組織抽出領域に貼りつける。つぎに、ユーザは、収集部材４０上にセンサアセンブリ２０を設置する。その後、センサセンブリ２０において、プロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０に、被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの測定を実行させる。被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの測定方法としては、例えば、クロノアンペロメトリー法、サイクリックボルタンメトリー法、クロノクーロメトリー法などの電気化学測定法などが挙げられるが、特に限定されない。また、ステップＳ１０３では、プロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０によって測定された被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの強度の情報を取得する。その後、プロセッサ１１５ａは、取得した被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。
【００７５】
つぎに、ステップＳ１０４において、制御部１１５のプロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号Ｃｔの算出を実行する。ステップＳ１０４では、まず、制御部１１５のプロセッサ１１５ａは、メモリ１１５ｂから、被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの情報と、推定バックグラウンド信号Ｂｔの強度の情報とを取得する。つぎに、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの強度の測定値から、推定バックグラウンド信号Ｂｔの強度の値を減算する。これにより、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号Ｃｔを算出する。プロセッサ１１５ａは、算出された被検物質に起因する信号Ｃｔの情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。
【００７６】
なお、ステップＳ１０４における被検物質に起因する信号Ｃｔの算出は、センサアセンブリのプロセッサ１１５ａによって実行される代わりに、端末６０によって実行されてもよい。この場合、ステップＳ１０４に先立ち、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの情報と、推定バックグラウンド信号Ｂｔの強度の情報とを端末６０に出力する。
【００７７】
つぎに、ステップＳ１０５において、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号Ｃｔの補正を実行する。ステップＳ１０５では、まず、プロセッサ１１５ａは、メモリ１１５ｂから、被検物質に起因する信号Ｃｔの情報と、被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度の情報とを取得する。つぎに、プロセッサ１１５ａは、被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度、補正式などを用いて、被検物質に起因する信号Ｃｔを、被検物質の量を示す値Ｄｔに変換する。
【００７８】
被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度としては、例えば、被検物質の血中濃度、被検物質と相関する他の物質の組織液中濃度、被検物質と相関する他の物質の血中濃度などが挙げられるが、特に限定されない。精度の向上の観点から、被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度は、好ましくは被検物質の血中濃度である。被検物質の血中濃度は、例えば、自己血糖測定装置などによって測定することができる。被検物質の血中濃度を、被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度として用いる場合、被検物質の血中濃度は、より精度良く被検物質の量を推定する観点から、バックグラウンド信号Ｂ１の測定時間内に測定することが好ましい。
【００７９】
補正式は、被検物質の濃度を求められればよく、特に限定されない。ステップＳ１０５では、例えば、補正に用いられる被検物質の血中濃度が、「被検物質に起因する電流信号を含む未処理電流信号ａ１の測定値（被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの強度に相当）から、推定バックグラウンド電流値（推定バックグラウンド信号Ｂｔの強度に相当）を差し引いた値」、すなわち、被検物質に起因する電流値に等しいとみなすることができる。この場合、まず、被検物質に起因する電流信号を含む未処理電流信号ａ１の測定値を被検物質の血中濃度に変換するための比率（＝被験物質の血中濃度／電流信号の測定値）を求める。つぎに、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する電流値から、被検物質の量を算出する。また、ステップＳ１０５では、例えば、皮膚における微細孔の収縮、電気化学センサの経時的な劣化などを考慮に入れた電流値の変動量を補正式として用い、
［被検物質の量（算出量）］
＝（［被検物質の生体内濃度に相関する物質の生体内濃度］×［被検物質に起因する電流値］）／［電流値の変動量］
にしたがって被検物質の量を算出してもよい。ステップＳ１０５では、電流値の変動量は、前述の累乗近似、指数近似、線形類似またはこれらの組み合わせの式により算出することもできる。ステップＳ１０５では、プロセッサ１１５ａは、被検物質の量を示す値Ｄｔの情報をメモリ１１５ｂに記憶させる。
【００８０】
その後、ステップＳ１０６において、ステップＳ１０５において、プロセッサ１１５ａは、メモリに記憶された被検物質の量を示す値Ｄｔの情報を端末６０に出力する。
【００８１】
なお、第１の態様の被検物質の連続モニタリング方法では、前腕の皮膚に、組織液導出促進処理を施した後に、センサアセンブリ２０によるバックグラウンド信号Ｂ１の測定、推定バックグラウンド信号Ｂｔの算出および被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの測定を行なっている。一方、組織液導出促進処理は、センサアセンブリ２０によるバックグラウンド信号Ｂ１の測定および推定バックグラウンド信号Ｂｔの算出の後に行なってもよい。この場合、バックグラウンド信号Ｂ１の測定は、センサアセンブリ２０および収集部材４０を前腕に設置せずに、センサアセンブリ２０と収集部材４０とを接触させることによって行なうことができる。
【００８２】
また、第１の態様の被検物質の連続モニタリング方法では、所定時間内の一点のバックグラウンド信号に基づいて、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の測定時点のバックグラウンド信号を決定してもよい。例えば、バックグラウンド信号が定常化した時点でのバックグラウンド信号を、被検物質に起因する信号を含む未処理信号から減算してもよい。また、バックグラウンド信号の測定のタイミングは、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の測定前でなくてもよく、被検物質に起因する信号を含む未処理信号の測定後であってもよい。
【００８３】
第１の態様の被検物質の連続モニタリング方法では、バックグラウンド信号Ｂ１の測定および推定バックグラウンド信号Ｂｔの算出は、被検物質の連続モニタリング方法を実施する際に行なわれている。一方、バックグラウンド信号Ｂ１の測定および推定バックグラウンド信号Ｂｔの算出は、連続モニタリングシステム１０の製造プロセスにおいて予め行なわれていてもよい（第２の態様の連続モニタリング方法）。この場合、推定式の情報および推定バックグラウンド信号Ｂｔの情報を、センサアセンブリ２０の制御部１１５のメモリ１１５ａに予め記憶させておくことができる。また、この場合には、ユーザは、連続モニタリングシステム１０を用いて直ちに被検物質の測定を実施できる。以下、第２の態様の連続モニタリング方法を説明する。
【００８４】
第２の態様の連続モニタリング方法では、ステップＳ２０１において、センサアセンブリ２０の制御部１１５のプロセッサ１１５ａは、電気化学センサ３０に、被検物質に起因する信号を含む未処理信号Ａｔの測定を実行させる。ステップＳ２０１は、第１の態様の連続モニタリング方法におけるステップＳ１０３と同様である。
【００８５】
つぎに、ステップＳ２０２において、プロセッサ１１５ａは、メモリ１１５ａに記憶されたおよび推定バックグラウンド信号Ｂｔの呼び出しを実行し、これらの情報を取得する。
【００８６】
その後、ステップＳ２０３〜ステップＳ２０５において、プロセッサ１１５ａは、被検物質に起因する信号Ｃｔの算出、被検物質に起因する信号Ｃｔの補正および被検物質を表す値Ｄｔの出力を実行する。ステップＳ２０３〜ステップＳ２０５は、第１の態様の連続モニタリング方法におけるステップＳ１０４〜Ｓ１０６と同様である。
【実施例】
【００８７】
略語の説明
ＰＥＮ：ポリエチレンナフタレート
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
【００８８】
（実施例１）
以下において、実施例１と、比較例１とにより、バックグラウンド電流信号の測定開始から所定時間経過後の任意の時点での推定バックグラウンド電流値の算出の有無および推定バックグラウンド電流値の使用の有無による推定血糖値の精度への影響を調べた。
【００８９】
（１）電極層の形成
ＰＥＮ製フィルムの一方の表面に、蒸着法によって白金薄膜からなる作用電極（直径９ｍｍ）および白金薄膜からなる対電極を形成した。また、ＰＥＮ製フィルムの作用電極および対電極側の表面に銀／塩化銀インクを塗布し、乾燥させることによって銀／塩化銀からなる参照電極を形成した。これにより、電極基板を得た。
【００９０】
（２）酵素層の形成
実施例１（１）で得られた電極基板の作用電極上に、酵素溶液〔０．２５質量％グルタルアルデヒドと４２．９８４ｍｇ／ｄＬウシ血清アルブミンと１．５２２５Ｕ／ｍＬグルコースオキシダーゼと０．５Ｕ／ｍＬムタロターゼとを含むＰＢＳ溶液〕１２．７μＬを滴下した。つぎに、相対湿度３０％で２５℃に保たれた環境下に電極基板を静置することにより、酵素溶液を乾燥させた。これにより、作用電極上に酵素層を形成し、グルコースセンサを得た。
【００９１】
（３）ハイドロゲルの調製
ＰＶＡ水溶液Ａ〔組成：１２％（ｗ／ｗ）ＰＶＡ、２％（ｗ／ｗ）塩化カリウムおよび８６％（ｗ／ｗ）水〕に対し、線量：２５ｋＧｒの電子線を照射することにより、ＰＶＡのハイドロゲル（横：２０ｍｍ、縦：２０ｍｍおよび厚さ：０．２ｍｍ）を得た。
【００９２】
（４）組織液抽出領域の形成
健常者のヒトの前腕をエタノール消毒した。微細針を備えた穿刺具〔シスメックス（株）製〕を用いて、前腕に微細孔を含む直径８ｍｍの組織液抽出領域を形成した。
【００９３】
（５）組織液の滲出の抑制
実施例１（４）で形成した組織液抽出領域上に、メンディングテープ〔スリー・エム（株）製〕を貼付し、組織液抽出領域の微細孔からの組織液の滲出を抑制した。
【００９４】
（６）ハイドロゲルの貼付およびグルコースセンサの装着
実施例１（３）で得られたハイドロゲルを、実施例１（５）において組織液抽出領域に貼付されたメンディングテープ〔スリー・エム（株）製〕上にさらに貼付した。ついで、グルコースセンサの作用電極、参照電極および対極それぞれが組織液抽出領域上のハイドロゲルと接触するように、グルコースセンサを組織液抽出領域上のハイドロゲルに貼付した。これにより、グルコースセンサを前腕に装着した。ヒトの前腕における微細孔が形成された組織液抽出領域上には、メンディングテープ〔スリー・エム（株）製〕、ハイドロゲルおよびグルコースセンサがこの順で積層されている。
【００９５】
（７）バックグラウンド電流信号の測定
実施例１（６）において、前腕に装着されたグルコースセンサをポテンショスタット〔ビー・エー・エス（株）製、商品名：ＡＬＳ８３２ｂ〕に接続した。参照電極を基準として、グルコースセンサの作用電極に０．４５Ｖの電圧を印加した。作用電極と対電極との間に流れるバックグラウンド電流信号を２６９０秒間測定した。
【００９６】
（８）ハイドロゲル中のグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定
実施例１（７）におけるバックグラウンド電流信号の測定後、前腕の組織液抽出領域上のグルコースセンサ、ハイドロゲルおよびメンディングテープ〔スリー・エム（株）製〕を外した。その後、すぐに、前腕の組織液抽出領域を覆うように、ハイドロゲルを組織液抽出領域上に貼付した。ついで、グルコースセンサの作用電極、参照電極および対極それぞれが組織液抽出領域上のハイドロゲルと接触させつつ、組織液抽出領域の中心位置がグルコースセンサの作用電極の中心位置に合うように、グルコースセンサを組織液抽出領域上のハイドロゲルに貼付した。これにより、グルコースセンサを前腕に装着した。グルコースセンサの装着と同時にグルコースセンサによるハイドロゲル中の被検物質であるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号ａ１の測定を開始した。グルコースセンサによる電流信号の測定は、２秒間隔で行なった。これにより、グルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号ａ１の測定値（以下、「電流測定値Ａ１」ともいう）を得た。なお、以下において、グルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間ｔの測定時点の電流測定値Ａ１を、「電流測定値Ａ１ｔ」ともいう。
【００９７】
（９）血糖値の測定
実施例１（８）におけるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から３６００秒間経過時および２３７００秒間経過時に、血糖自己測定器〔ニプロ（株）製、商品名：Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ〕を用い、指頭を穿刺して得られた血液の血糖値（以下、「較正用血糖値Ｇ3600」および「較正用血糖値Ｇ23700」ともいう）を測定した。測定開始から３６００秒間経過時の電流値および２３７００秒間経過時の電流値を用い、式（Ｉａ）を得た。
【００９８】
ｙ＝−０．００２×ｔ＋８７．６８９                                （Ｉａ）
【００９９】
なお、式（Ｉａ）中、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間を示す。
【０１００】
かかる式を、実施例１（８）で得られた電流測定値Ａ１ｔから推定血糖値を得るために用いた。
【０１０１】
また、実施例１（８）におけるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から４５００秒間経過時から、血糖自己測定器を用い、９００〜１８００秒間隔で血糖値を測定した。なお、グルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間ｔの測定時点に測定された血糖値を「実測血糖値Ｇｔ」ともいう。実測血糖値Ｇｔを、推定血糖値との比較に用いるとともに、参照血糖値として用いた。
【０１０２】
（１０）推定バックグラウンド電流値の算出
実施例１（７）で得られたバックグラウンド電流値に対して累乗近似を行なうことにより、近似曲線を得た。得られた近似曲線に基づき、実施例１（８）におけるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間ｔの測定時点でのバックグラウンド電流値（以下、「推定バックグラウンド電流値Ｂｔ」ともいう）の算出式として、式（ＩＩａ）：
【０１０３】
［推定バックグラウンド電流値Ｂｔ］＝６２５．３×ｔ-0.399            （ＩＩａ）
【０１０４】
（式中、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間を示す）
を得た。式（ＩＩａ）に基づき、推定バックグラウンド電流値Ｂｔを得た。
【０１０５】
（１１）推定血糖値の算出
実施例１（８）で得られた電流測定値Ａ１ｔと、当該電流測定値Ａ１ｔに対応する測定時点の推定バックグラウンド電流値Ｂｔとを用い、式（ＩＩＩ）に基づき、被検物質に起因する電流値Ｃｔを算出した。
【０１０６】
［被検物質に起因する電流値Ｃｔ］
＝［電流測定値Ａ１ｔ−推定バックグラウンド電流値Ｂｔ］              （ＩＩＩ）
【０１０７】
実施例１（８）における電流信号の測定時点を５分間隔で区切り、区切られた１つの期間（５分間）内に得られた被検物質に起因する電流値Ｃｔの平均値を算出した。
【０１０８】
血液の血糖値が組織液中のグルコース量から推測された血糖値に反映されるまでの時間的なずれを解消するために、被検物質に起因する電流値Ｃｔの平均値に対し、１５２秒間の時間補正を行なった。つぎに、式（ＩＶａ）に基づき、推定血糖値Ｄｔを算出した。
【０１０９】
［推定血糖値Ｄｔ］＝［平均血糖値×ｉ］／［−０．００２×ｔ＋８７．６８９］
（ＩＶａ）
【０１１０】
なお、式（ＩＶａ）中、平均血糖値は較正用血糖値Ｇ3600と較正用血糖値Ｇ23700との平均値、ｔはバックグラウンド電流信号の測定開始からの経過時間、ｉは被検物質に起因する電流値Ｃｔを示し、［−０．００２×ｔ＋８７．６８９］は、式（Ｉａ）で表される直線に対応する。
【０１１１】
その後、推定血糖値および実測血糖値の経時変化を調べた。実施例１において、血糖値の経時変化を調べた結果を図１２に示す。図中、白丸は推定血糖値の経時変化、クロスは実測血糖値の経時変化を示す。つぎに、図１２において、同じ時間の時点における推定血糖値および実測血糖値を用い、エラーグリッド分析によって推定血糖値の精度を評価した。
【０１１２】
なお、エラーグリッド分析では、推定血糖値と実測血糖値である参照血糖値とを対比することにより、推定血糖値の精度を、図１３に示される領域Ａ〜Ｅに分類して評価される。図１３において、各領域の意義は、以下のとおりである。
＜エラーグリッド分析における各領域の意義＞
領域Ａ：臨床的に正確で、正しい医療判断につながる。すなわち、臨床的精度を有する。
領域Ｂ：良性判断または処置不要につながる。すなわち、Ａには劣るが、精度は臨床的に問題がない精度である。
領域Ｃ：正常な血糖値を過剰補正してしまう。すなわち、不必要な処置を実施するおそれがある精度である。
領域Ｄ：高血糖値または低血糖値であることを見過ごすおそれがある精度である。
領域Ｅ：不正確で危険な処置決定を導く精度である。
【０１１３】
したがって、推定血糖値の精度は、通常、エラーグリッド分析において、推定血糖値のプロットが領域ＡおよびＢに含まれていれば、実用上問題がない精度であると判断されている。
【０１１４】
実施例１において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を図１４に示す。図１４中、Ａはエラーグリッド分析における領域Ａを示す。
【０１１５】
（１２）結果
実施例１（７）で測定されたバックグラウンド電流信号は、図２３に示されるように、ｙ＝６２５．３×ｔ-0.399で表わされる曲線Ｌ１ａの経時変化を示す。また、実施例１（１０）で算出された推定バックグラウンド電流値は、実施例１（７）で得られたバックグラウンド電流信号の測定時間以降においてもｙ＝６２５．３×ｔ-0.399で表わされる曲線Ｌ１ｂの経時変化を示す。したがって、測定されたバックグラウンド電流値の経時変化に対して、累乗近似、指数近似、線形近似またはこれらの組み合わせの式のフィッティングを行なうことにより、グルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定時点におけるバックグラウンド信号の強度を算出できることがわかる。
【０１１６】
図１４に示された結果から、実施例１で得られた推定血糖値のプロット１４点のすべてがＡ領域内にあることがわかった。また、参照血糖値に対する推定血糖値のばらつき〔平均絶対相対差（ｍｅａｎ  ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ；以下、「ＭＡＲＤ」という）を算出したところ、ＭＡＲＤは６．２％であった。これらの結果から、グルコースの測定に用いられるグルコースセンサで測定されたバックグラウンド電流値を用いて算出された推定バックグラウンド電流値を用いることにより、高い精度の推定血糖値が得られることが示唆された。
【０１１７】
（比較例１）
比較例１においては、バックグラウンド電流値の測定、推定バックグラウンド電流値の算出および被検物質に起因する電流値Ｃｔの算出を行なわずに、推定血糖値Ｄｔを算出した。
【０１１８】
実施例１（８）における電流信号の測定時点を５分間隔で区切り、区切られた１つの期間（５分間）内の実施例１（８）で得られた電流測定値Ａ１ｔの平均値を算出した。また、実施例１（９）と同様の操作を行ない、較正用血糖値Ｇ3600、較正用血糖値Ｇ23700および実測血糖値Ｇｔを得た。また、測定開始から３６００秒間経過時の電流値および２３７００秒間経過時の電流値を用い、式（Ｉｂ）を得た。
【０１１９】
ｙ＝−０．００２６×ｔ＋１１３．４２                                （Ｉｂ）
【０１２０】
なお、式（Ｉｂ）中、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間を示す。
【０１２１】
電流測定値Ａ１ｔの平均値に対し、１５２秒間の時間補正を行なった。つぎに、式（ＩＶｂ）に基づき、推定血糖値Ｄｔを算出した。
【０１２２】
［推定血糖値Ｄｔ］＝［平均血糖値×ｉ］／［−０．００２６×ｔ＋１１３．４２］
（ＩＶｂ）
【０１２３】
なお、式（ＩＶｂ）中、平均血糖値は較正用血糖値Ｇ3600と較正用血糖値Ｇ23700との平均値、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間、ｉは被検物質に起因する電流値Ｃｔを示し、［−０．００２６×ｔ＋１１３．４２］は、式（Ｉｂ）で表される直線に対応する。
【０１２４】
その後、推定血糖値および実測血糖値の経時変化を調べた。比較例１において、血糖値の経時変化を調べた結果を図１５に示す。図中、白丸は推定血糖値の経時変化、クロスは実測血糖値の経時変化を示す。つぎに、図１５において、同じ時間の時点における推定血糖値および実測血糖値を用い、エラーグリッド分析によって推定血糖値の精度を評価した。比較例１において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を図１６に示す。図１６中、Ａはエラーグリッド分析における領域Ａを示す。
【０１２５】
図１６に示された結果から、比較例１で得られた推定血糖値のプロット１４点のうち１３点がＡ領域内にあることがわかった。また、ＭＡＲＤは１７．７％であった。実施例１と比較例１とでは、バックグラウンド電流信号の測定開始から所定時間経過後の任意の時点での推定バックグラウンド電流値の算出が行なわれていない点および推定バックグラウンド電流値が用いられていない点で異なっていた。これらの結果から、実施例１の方法によれば、グルコースの測定に用いられるグルコースセンサで測定されたバックグラウンド電流値を用いて推定バックグラウンド電流値の算出が行なわれるとともに推定バックグラウンド電流値が用いられているので、高い精度の推定血糖値が得られることが示唆された。
【０１２６】
（実施例２）
以下において、実施例２と、比較例２とにより、較正用血糖値および実測血糖値Ｇｔの測定のタイミングを変更した場合におけるバックグラウンド電流信号の測定開始から所定時間経過後の任意の時点での推定バックグラウンド電流値の算出の有無および推定バックグラウンド電流値の使用の有無による推定血糖値の精度への影響を調べた。
【０１２７】
（１）電極層の形成
実施例１（１）と同様の操作を行ない、電極基板を得た。
【０１２８】
（２）酵素層の形成
実施例１（２）と同様の操作を行ない、グルコースセンサを得た。
【０１２９】
（３）ハイドロゲルの調製
実施例１（３）と同様の操作を行ない、ＰＶＡのハイドロゲルを得た。
【０１３０】
（４）組織液抽出領域の形成
実施例１（４）と同様の操作を行ない、組織液抽出領域を形成した。
【０１３１】
（５）組織液の滲出の抑制
実施例１（５）と同様の操作を行ない、組織液抽出領域の微細孔からの組織液の滲出を抑制した。
【０１３２】
（６）ハイドロゲルの貼付およびグルコースセンサの装着
実施例１（６）と同様の操作を行ない、ハイドロゲルの貼付およびグルコースセンサの装着を行なった。
【０１３３】
（７）バックグラウンド電流信号の測定
小型ポテンショスタット〔（株）扶桑製作所製〕を用いたこと除き、実施例１（７）と同様の操作を行ない、バックグラウンド電流信号を測定した。
【０１３４】
（８）ハイドロゲル中のグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定
実施例１（８）と同様の操作を行ない、電流測定値Ａ１ｔを得た。
【０１３５】
（９）血糖値の測定
較正用血糖値の測定時を実施例２（８）におけるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から２７００秒間経過時および２９１００秒間経過時としたことを除き、実施例１（９）と同様の操作を行ない、較正用血糖値Ｇ2700および較正用血糖値Ｇ29100を得た。
【０１３６】
また、実施例２（８）におけるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から３６００秒間経過時から、血糖自己測定器を用い、９００〜１８００秒間隔で血糖値を測定したことを除き、実施例１（９）と同様の操作を行ない、実測血糖値Ｇｔを得た。
【０１３７】
（１０）推定バックグラウンド電流値の算出
実施例２（７）で得られたバックグラウンド電流値に対して累乗近似を行なうことにより、近似曲線を得た。得られた近似曲線に基づき、推定バックグラウンド電流値Ｂｔの算出式として、式（ＩＩｂ）を得た。
【０１３８】
［推定バックグラウンド電流値Ｂｔ］＝３２０４．９×ｔ-0.507          （ＩＩｂ）
【０１３９】
なお、式（ＩＩｂ）中、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間を示す。
【０１４０】
式（ＩＩｂ）に基づき、推定バックグラウンド電流値Ｂｔを得た。
【０１４１】
（１１）推定血糖値の算出
実施例２（８）で得られた電流測定値Ａ１ｔと、当該電流測定値Ａ１ｔに対応する測定時点の推定バックグラウンド電流値Ｂｔとを用い、式（ＩＩＩ）に基づき、被検物質に起因する電流値Ｃｔを算出した。実施例１（８）における電流信号の測定時点を５分間隔で区切り、区切られた１つの期間（５分間）内に得られた被検物質に起因する電流値Ｃｔの平均値を算出した。
【０１４２】
被検物質に起因する電流値Ｃｔの平均値に対し、４５４秒間の時間補正を行なった。つぎに、式（ＩＶｃ）に基づき、推定血糖値Ｄｔを算出した。
【０１４３】
［推定血糖値Ｄｔ］
＝［平均血糖値×ｉ］／［１５０．１５１×ｅｘｐ（−０．００２７×ｔ）−０．００１４３×ｔ＋１３８．８０６］
（ＩＶｃ）
【０１４４】
なお、式（ＩＶｃ）中、平均血糖値は較正用血糖値Ｇ2700および較正用血糖値Ｇ29100との平均値、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間、ｉは被検物質に起因する電流値Ｃｔを示し、［１５０．１５１×ｅｘｐ（−０．００２７×ｔ）−０．００１４３×ｔ＋１３８．８０６］は、血糖値が一定であったとしても、微細孔の収縮や電気化学センサの経時的な劣化などの影響により電流測定値Ａ１が経時的に減衰していくと仮定し、電流測定値Ａ１の変動から算出した減衰曲線に対応する。
【０１４５】
その後、推定血糖値および実測血糖値の経時変化を調べた。実施例２において、血糖値の経時変化を調べた結果を図１７に示す。図中、白丸は推定血糖値の経時変化、クロスは実測血糖値の経時変化を示す。つぎに、図１７において、同じ時間の時点における推定血糖値および実測血糖値を用い、エラーグリッド分析によって推定血糖値の精度を評価した。実施例２において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を図１８に示す。図１８中、Ａはエラーグリッド分析における領域Ａを示す。
【０１４６】
（１２）結果
図１８に示された結果から、実施例２で得られた推定血糖値のプロット１９点のすべてがＡ領域内にあることがわかった。また、ＭＡＲＤは、６．７％であった。これらの結果から、較正用血糖値および実測血糖値Ｇｔの測定のタイミングを変更した場合であっても、グルコースの測定に用いられるグルコースセンサで測定されたバックグラウンド電流値を用いて算出された推定バックグラウンド電流値を用いることにより、高い精度の推定血糖値が得られることが示唆された。
【０１４７】
（比較例２）
実施例２（８）で得られた電流測定値Ａ１ｔを用いたこと、較正用血糖値の測定時をグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から２７００秒間経過時および２９１００秒間経過時としたことおよび実測血糖値Ｇｔの測定をグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から３６００秒間経過時から９００〜１８００秒間隔で行なったことを除き、比較例１と同様の操作を行ない、推定血糖値Ｄｔを算出した。なお、比較例２において。推定血糖値Ｄｔの算出式は、式（ＩＶｄ）で表される式であった。
【０１４８】
［推定血糖値Ｄｔ］＝［平均血糖値×ｉ］／［１８６．５１６１×ｅｘｐ（−０．００２×ｔ）−０．０００９３×ｔ＋１５０］
（ＩＶｄ）
【０１４９】
なお、式（ＩＶｄ）中、平均血糖値は較正用血糖値Ｇ2700および較正用血糖値Ｇ29100との平均値、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間、ｉはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間ｔの測定時点での電流測定値Ａ１を示し、［１８６．５１６１×ｅｘｐ（−０．００２×ｔ）−０．０００９３×ｔ＋１５０］は血糖値が一定であったとしても、微細孔の収縮や電気化学センサの経時的な劣化などの影響により電流測定値が経時的に減衰していくとみなして電流測定値の変動から算出した減衰曲線に対応する。
【０１５０】
その後、推定血糖値および実測血糖値の経時変化を調べた。比較例２において、血糖値の経時変化を調べた結果を図１９に示す。図中、白丸は推定血糖値の経時変化、クロスは実測血糖値の経時変化を示す。つぎに、図１９において、同じ時間の時点における推定血糖値および実測血糖値を用い、エラーグリッド分析によって推定血糖値の精度を評価した。比較例２において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を図２０に示す。図２０中、Ａはエラーグリッド分析における領域Ａを示す。
【０１５１】
図２０に示された結果から、比較例２で得られた推定血糖値のプロット１９点のうち１７点がＡ領域内にあることがわかった。また、ＭＡＲＤは８．１％であった。実施例２と比較例２とでは、バックグラウンド電流信号の測定開始から所定時間経過後の任意の時点での推定バックグラウンド電流値の算出が行なわれていない点、推定バックグラウンド電流値が用いられていない点で異なっていた。これらの結果から、実施例２の方法によれば、グルコースの測定に用いられるグルコースセンサのバックグラウンド電流値を用いて推定バックグラウンド電流値の算出が行なうとともに推定バックグラウンド電流値が用いることにより、高い精度の推定血糖値が得られることが示唆された。
【０１５２】
（実施例３）
以下において、バックグラウンド電流信号の測定のタイミングを、グルコースに起因する電流信号の測定直前から、グルコースに起因する電流信号の測定１か月前に変更した場合の推定血糖値の精度への影響を調べた。
【０１５３】
（１）電極層の形成
実施例１（１）と同様の操作を行ない、電極基板を得た。
【０１５４】
（２）酵素層の形成
実施例１（２）と同様の操作を行ない、グルコースセンサを得た。
【０１５５】
（３）ハイドロゲルの調製
実施例１（３）と同様の操作を行ない、ＰＶＡのハイドロゲルを得た。
【０１５６】
（４）バックグラウンド電流信号の測定
実施例３（２）で得られたグルコースセンサの作用電極、参照電極および対極それぞれと実施例３（３）で得られたハイドロゲルとを接触させた。つぎに、グルコースセンサをポテンショスタット〔ビー・エー・エス（株）製、商品名：ＡＬＳ８３２ｂ〕に接続した。参照電極を基準として、グルコースセンサの作用電極に０．４５Ｖの電圧を印加した。作用電極と対電極との間に流れるバックグラウンド電流信号を１４２８秒間測定した。なお、バックグラウンド電流信号の測定の間においては、ハイドロゲル上にＰＢＳを滴下することにより、ハイドロゲルの乾燥を抑制した。
【０１５７】
（５）推定バックグラウンド電流値の算出
実施例３（４）で得られたバックグラウンド電流値に対して累乗近似を行なうことにより、近似曲線を得た。得られた近似曲線に基づき、推定バックグラウンド電流値Ｂｔの算出式として、式（ＩＩｃ）を得た。
【０１５８】
［推定バックグラウンド電流値Ｂｔ］＝１２９５．５×ｔ-0.528          （ＩＩｃ）
【０１５９】
なお、式（ＩＩｃ）中、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間を示す。
【０１６０】
式（ＩＩｃ）に基づき、推定バックグラウンド電流値Ｂｔを得た。
【０１６１】
（６）組織液抽出領域の形成
実施例１（４）と同様の操作を行ない、組織液抽出領域を形成した。
【０１６２】
（７）組織液の滲出の抑制
バックグラウンド電流信号の測定時から１か月後に、実施例１（５）と同様の操作を行ない、組織液抽出領域の微細孔からの組織液の滲出を抑制した。
【０１６３】
（８）ハイドロゲル中のグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定
ヒトの前腕の組織液抽出領域を覆うように、実施例３（３）で得られたハイドロゲルを組織液抽出領域上に貼付した。ついで、実施例３（２）で得られたグルコースセンサの作用電極、参照電極および対極それぞれが組織液抽出領域上のハイドロゲルと接触させつつ、組織液抽出領域の中心位置がグルコースセンサの作用電極の中心位置に合うように、グルコースセンサを組織液抽出領域上のハイドロゲルに貼付した。これにより、グルコースセンサを前腕に装着した。グルコースセンサの装着と同時にグルコースセンサによるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定を開始した。グルコースセンサによる電流信号の測定は、２秒間隔で行なった。これにより、電流測定値Ａ１ｔを得た。
【０１６４】
（９）血糖値の測定
実施例３（８）におけるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から３６００秒間経過時および２３７００秒間経過時に、血液の血糖値を測定し、較正用血糖値Ｇ3600および較正用血糖値Ｇ23700を得た。測定開始から３６００秒間経過時および２３７００秒間経過時での電流値とから、式（Ｉｃ）を得た。
【０１６５】
ｙ＝−０．００２１×ｔ＋９４６６１                                （Ｉｃ）
【０１６６】
なお、式（Ｉｃ）中、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間を示す。
【０１６７】
得られた式（Ｉｃ）を、実施例３（８）で得られた電流測定値Ａ１ｔから推定血糖値を得るために用いた。
【０１６８】
また、実施例３（８）におけるグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始から４５００秒間経過時から、血糖自己測定器を用い、９００〜１８００秒間隔で血糖値を測定し、実測血糖値Ｇｔを得た。
【０１６９】
（１０）推定血糖値の算出
実施例３（８）で得られた電流測定値Ａ１ｔと、当該電流測定値Ａ１ｔに対応する測定時点の推定バックグラウンド電流値Ｂｔとを用い、式（ＩＩＩ）に基づき、被検物質に起因する電流値Ｃｔを算出した。実施例３（８）における電流信号の測定時点を５分間隔で区切り、区切られた１つの期間（５分間）内に得られた被検物質に起因する電流値Ｃｔの平均値を算出した。
【０１７０】
血液の血糖値が組織液中のグルコース量から推測された血糖値に反映されるまでの時間的なずれを解消するために、被検物質に起因する電流値Ｃｔの平均値に対し、１５２秒間の時間補正を行なった。つぎに、式（ＩＶｄ）に基づき、推定血糖値Ｄｔを算出した。
【０１７１】
［推定血糖値Ｄｔ］＝［平均血糖値×ｉ］／［−０．００２１×ｔ＋９４．６６１］
（ＩＶｄ）
【０１７２】
なお、式（ＩＶｄ）中、平均血糖値は較正用血糖値Ｇ3600と較正用血糖値Ｇ23700との平均値、ｔはグルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定開始からの経過時間、ｉは被検物質に起因する電流値Ｃｔを示し、［−０．００２１×ｔ＋９４．６６１］は、式（Ｉｃ）で表される直線に対応する。
【０１７３】
その後、推定血糖値および実測血糖値の経時変化を調べた。実施例３において、血糖値の経時変化を調べた結果を図２１に示す。図中、白丸は推定血糖値の経時変化、クロスは実測血糖値の経時変化を示す。つぎに、図２１において、同じ時間の時点における推定血糖値および実測血糖値を用い、エラーグリッド分析によって推定血糖値の精度を評価した。実施例３において、エラーグリッド分析によって推定血糖値を評価した結果を図２２に示す。図２２中、Ａはエラーグリッド分析における領域Ａを示す。
【０１７４】
（１１）結果
図２２に示された結果から、実施例３で得られた推定血糖値のプロット１４点のすべてがＡ領域内にあることがわかった。また、ＭＡＲＤは、７．２％であった。これらの結果から、バックグラウンド電流信号の測定のタイミングを、グルコースに起因する電流信号の測定直前から、グルコースに起因する電流信号の測定１か月前に変更した場合であっても、グルコースの測定に用いられるグルコースセンサで測定されたバックグラウンド電流値を用いて算出された推定バックグラウンド電流値を用いることにより、高い精度の推定血糖値が得られることが示唆された。
【０１７５】
＜性能評価＞
実施例１〜３、比較例１および２で得られた推定血糖値がエラーグリッド分析におけるＡ領域に該当する比率（以下、「Ａ領域該当率」ともいう）ならびにＭＡＲＤを表１に示す。
【０１７６】
【表１】
2018033756.tif 000003
【０１７７】
その結果、測定されたバックグラウンド電流値に基づいて算出された推定バックグラウンド電流値が用いられた実施例１〜３におけるＡ領域該当率は、いずれも１００％であった。また、実施例１〜３におけるＭＡＲＤは、６．３％（実施例１）、６．７％（実施例２）および７．２％（実施例３）であった。これらの結果から、実施例１〜３における推定血糖値の精度が高いことがわかった。
【０１７８】
一方、推定バックグラウンド電流値が用いられていない比較例１および２におけるＡ領域該当率が９３．３％（比較例１）および８９．４％（比較例２）であった。また、比較例１および２におけるＭＡＲＤは、１１．７％（比較例１）および８．１％（比較例２）であった。これらの結果から、実施例１〜３に比べると、比較例１および２における推定血糖値の精度が低いことがわかった。
【０１７９】
また、実施例１および実施例３から、グルコースに起因する電流信号を含む未処理電流信号の測定の直前に測定されたバックグラウンド電流値に基づいて算出された推定バックグラウンド電流値を用いた場合（実施例１）であっても、グルコースの測定に用いられるグルコースセンサについて、予め測定されていたバックグラウンド電流値に基づいて算出された推定バックグラウンド電流値を用いた場合（実施例３）のいずれであっても、高い精度の推定血糖値が得られることがわかった。
【０１８０】
（実験例）
実施例３（２）で得られたグルコースセンサの作用電極、参照電極および対極それぞれと実施例３（３）で得られたハイドロゲルとを接触させた。つぎに、グルコースセンサをポテンショスタット〔ビー・エー・エス（株）製、商品名：ＡＬＳ８３２ｂ〕に接続した。参照電極を基準として、グルコースセンサの作用電極に０．４５Ｖの電圧を印加した。作用電極と対電極との間に流れるバックグラウンド電流信号を２４時間測定した。なお、バックグラウンド電流信号の測定の間においては、ハイドロゲル上にＰＢＳを滴下することにより、ハイドロゲルの乾燥を抑制した。
【０１８１】
得られたバックグラウンド電流信号の波形のうち、バックグラウンド電流信号の測定開始から１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間および９０分間に相当するバックグラウンド電流信号の波形を用いて、表２に示される推定式を得た。得られた推定式を用い、バックグラウンド電流信号の測定開始から所定時間経過時のバックグラウンド電流を算出し、推定バックグラウンド電流値を得た。得られた推定バックグラウンド電流値と、実際に測定したバックグラウンド電流値（実測バックグラウンド電流値）とを用い、式（Ｖ）に基づき、誤差を求めた。その結果を表２および表３に示す。表中、「測定時間」は、推定バックグラウンド電流値の算出の際に用いられたバックグラウンド電流信号の波形の時間を意味する。
【０１８２】
［誤差(%)］
＝100×［（実測バックグラウンド電流値−推定バックグラウンド電流値）の絶対値］／［実測バックグラウンド電流値］                                      （Ｖ）
【０１８３】
【表２】
2018033756.tif 000004
【０１８４】
【表３】
2018033756.tif 000005
【０１８５】
表２および表３に示された結果から、測定時間が２０〜９０分間、好ましくは３０〜９０分間である場合、推定バックグラウンド電流値と実測バックグラウンド電流値との間の誤差が小さいことがわかった。
【符号の説明】
【０１８６】
１０  連続モニタリングシステム
２０  センアアセンブリ
３０  電気化学センサ
４０  収集部材
６０  端末
【図１】
2018033756.tif 000006
【図２】
2018033756.tif 000007
【図３】
2018033756.tif 000008
【図４】
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【図５】
2018033756.tif 000010
【図６】
2018033756.tif 000011
【図７】
2018033756.tif 000012
【図８】
2018033756.tif 000013
【図９】
2018033756.tif 000014
【図１０】
2018033756.tif 000015
【図１１】
2018033756.tif 000016
【図１２】
2018033756.tif 000017
【図１３】
2018033756.tif 000018
【図１４】
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【図１５】
2018033756.tif 000020
【図１６】
2018033756.tif 000021
【図１７】
2018033756.tif 000022
【図１８】
2018033756.tif 000023
【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
2018033756.tif 000027
【図２３】
2018033756.tif 000028
【図２４】
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