(57)【要約】【課題】薬剤等を含む液体を吸収して膨潤することができ、また、ポリグリコール酸の加水分解や生分解による薬剤等の徐放性を示すことができる高分子材料であって、薬剤等の吸収量がより優れた高分子材料を開発すること。【解決手段】本発明の高分子材料は、複数の多価アルコール同士が複数の架橋構造部によって架橋されてなり、当該複数の架橋構造部の少なくとも一部は、ポリグリコール酸と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の多価アルコール同士が複数の架橋構造部によって架橋されてなる高分子材料であって、
上記複数の架橋構造部の少なくとも一部は、ポリグリコール酸と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造である、高分子材料。
【請求項２】
上記３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体は、ピロメリット酸の無水物、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸無水物、および１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸無水物からなる群より選択される、請求項１に記載の高分子材料。
【請求項３】
上記多価アルコールならびに上記架橋構造部を構成するポリグリコール酸および３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の全量を１００重量％としたときに、上記ポリグリコール酸が３０重量％以上７５重量％以下である、請求項１または２に記載の高分子材料。
【請求項４】
上記架橋構造部中でのポリグリコール酸の数平均分子量が、２００以上２０００以下である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の高分子材料。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の高分子材料と、当該高分子材料に内包されている剤とを含む、組成物。
【請求項６】
上記剤がアニオン性化合物である、請求項５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリグリコール酸と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造によって多価アルコール同士が架橋されている高分子材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリグリコール酸は、グリコール酸（ＨＯ−ＣＨ2−ＣＯＯＨ）の重合体であり、生分解性を有している。ポリグリコール酸は、他の生分解性樹脂と比較して分解速度が速いという特徴を有しており、また、室温でも速やかに生分解することが知られている。ポリグリコール酸は、生分解性という特性から、医療用材料および食品容器等の原料として、様々な分野で使用されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、ポリグリコール酸の末端水酸基にカルボキシル基を導入したジカルボン酸で水溶性合成ポリマーが架橋されてなる架橋生分解性粒子が開示されている。この架橋生分解性粒子は、特に生体内において血管を塞ぎ、血流の閉塞に使用する塞栓形成材料として使用することができることが記載されている。
【０００４】
特許文献２には、ポリグリコール酸およびポリグリコール酸誘導体のさらなる用途が開示されている。具体的には、特許文献２には、複数の多価アルコール同士が架橋されてなる主骨格と、当該多価アルコールの少なくとも一部に架橋された（ａ）ポリグリコール酸または（ｂ）ポリグリコール酸の末端のカルボキシル基に他の基が付加したポリグリコール酸誘導体である、側鎖と、を有する高分子材料が開示されており、この高分子材料が、薬剤等を含む液体を吸収して膨潤することができ、また、ポリグリコール酸またはポリグリコール酸誘導体の加水分解または生分解による薬剤等の徐放性を示すことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−３１４５３５号公報
【特許文献２】特開２０１６−５３１０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
薬剤等を含む液体を吸収して膨潤することができ、また、ポリグリコール酸の加水分解または生分解による薬剤等の徐放性を示すことができる高分子材料であって、特許文献２に記載の高分子材料と比較して薬剤等の吸収量がより優れた高分子材料の開発が期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決するために、本発明の一実施形態に係る高分子材料は、複数の多価アルコール同士が複数の架橋構造部によって架橋されてなる高分子材料であって、上記複数の架橋構造部の少なくとも一部は、ポリグリコール酸と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造である。
【０００８】
本発明の一実施形態に係る高分子材料において、上記３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体は、ピロメリット酸の無水物、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸無水物、および１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸無水物からなる群より選択されることが好ましい。
【０００９】
本発明の一実施形態に係る高分子材料において、上記多価アルコールならびに上記架橋構造部を構成するポリグリコール酸および３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の全量を１００重量％としたときに、上記ポリグリコール酸が３０重量％以上７５重量％以下であることが好ましい。
【００１０】
本発明の一実施形態に係る高分子材料において、上記架橋構造部中でのポリグリコール酸の数平均分子量が、２００以上２０００以下であることが好ましい。
【００１１】
本発明の一実施形態に係る組成物は、上述の高分子材料と、当該高分子材料に内包されている剤とを含む。
【００１２】
本発明の一実施形態に係る組成物において、上記剤がアニオン性化合物であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の一実施形態に係る高分子材料は、薬剤等を含む液体を吸収して膨潤することができ、また、ポリグリコール酸の加水分解または生分解による薬剤等の徐放性を示すことができる高分子材料であって、特許文献２に記載の高分子材料と比較して薬剤等の吸収量がより優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例における薬剤（メチレンブルー）放出挙動評価の結果を示す図である。
【図２】実施例における薬剤（アシッドブラック）放出挙動評価の結果を示す図である。
【図３】実施例における薬剤内包量試験の結果を示す図である。
【図４】実施例における膨潤試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明に係る高分子材料の一実施形態について説明すれば以下のとおりである。
【００１６】
〔１．高分子材料の構成と性質〕
本実施形態に係る高分子材料は、
複数の多価アルコール同士が複数の架橋構造部によって架橋されてなり、
上記複数の架橋構造部の少なくとも一部は、ポリグリコール酸と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造である。
【００１７】
（多価アルコール）
多価アルコールのヒドロキシ基の数は３以上であれば特に限定されないが、４以上であることが好ましい。また、高分子材料の膨潤度の観点からは、多価アルコールはヒドロキシ基間の炭素数が多い方が好ましい。ヒドロキシ基間の炭素数が多い場合、架橋点間の距離が長くなるため、架橋密度が低くなり、高分子材料における自由体積が増加するため、膨潤度がより高くなる。また、多価アルコールは、分枝状であることが好ましい。分枝状の多価アルコールの場合、立体的に嵩高いため、自由体積が増加し、膨潤度がより高くなる。
【００１８】
多価アルコールとしては、例えば、グリセロール、グリセロールエトキシラート、ポリグリセロール、エリトリトール、ペンタエリトリトール、およびペンタエリトリトールエトキシレート等が挙げられる。ペンタエリトリトールエトキシレートの場合、高分子材料の膨潤度の観点からは、ポリエチレングリコール部分（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−）のｎが大きい方が好ましく、ペンタエリトリトールエトキシレートの数平均分子量Ｍｎは、２００以上であることが好ましく、２５０以上であることがより好ましい。また、ペンタエリトリトールエトキシレートの場合、一定の強度を有し変形または破損しにくい高分子材料を得るためには、ポリエチレングリコール部分（−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n−）のｎが小さい方が好ましく、ペンタエリトリトールエトキシレートの数平均分子量（Ｍｎ）は、１０，０００以下であることが好ましく、８，０００以下であることがより好ましい。なお、数平均分子量は、１Ｈ−ＮＭＲ等を用いて測定することができる。
【００１９】
高分子材料を構成する多価アルコールは、１種類であってもよいし、複数種類であってもよい。
【００２０】
（架橋構造部）
多価アルコール同士は、架橋構造部によって架橋されている。架橋構造部の具体的な構造は特に限定されないが、高分子材料中に複数ある架橋構造部の少なくとも一部は、ポリグリコール酸と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造である。
【００２１】
（ポリグリコール酸）
ポリグリコール酸（ＰＧＡ）は、下記式：
Ｈ−［Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）］m−ＯＨ
で表される。
【００２２】
上記式において、ｍは２以上である。架橋構造部中でのＰＧＡの数平均分子量（Ｍｎ）は特に限定されないが、高分子材料の膨潤度の観点から、２００以上であることが好ましい。また、架橋構造部中でのＰＧＡの数平均分子量（Ｍｎ）は、高分子材料におけるＰＧＡの結晶化を抑制する観点から、２０００以下であることが好ましい。なお、架橋構造部中のＰＧＡの数平均分子量（Ｍｎ）が大きい高分子材料ほど分解速度が大きい特性を有する。
【００２３】
ＰＧＡの量は特に限定されないが、多価アルコールならびに架橋構造部を構成するＰＧＡおよび３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の全量を１００重量％としたときに、例えば３０重量％以上７５重量％以下であり、迅速な分解および薬剤等の放出の観点では、３５重量％以上７０重量％以下であることが好ましく、４０重量％以上６５重量％以下であることがより好ましい。カチオン性化合物の担体として高分子材料を用いる場合、ＰＧＡの量は、５０重量％以上６５重量％以下であることがさらに好ましく、５５重量％以上６５重量％以下であることがよりさらに好ましい。アニオン性化合物の担体として高分子材料を用いる場合、ＰＧＡの量は、４０重量％以上６０重量％以下であることがさらに好ましく、４０重量％以上５５重量％以下であることがよりさらに好ましい。非電荷の化合物の担体として高分子材料を用いる場合、ＰＧＡの量は、４０重量％以上６０重量％以下であることがさらに好ましく、４０重量％以上５５重量％以下であることがよりさらに好ましい。
【００２４】
（３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体）
多価カルボン酸における価数は、３価以上であり、４価以上であることが好ましい。ＰＧＡと多価アルコールを１：１で結合することができる（規則性のある架橋構造になる）という観点からは、４価であることが好ましい。
【００２５】
３価以上の多価カルボン酸としては、例えば、ピロメリット酸、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸、および３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸等が挙げられる。
【００２６】
３価以上の多価カルボン酸の誘導体としては、例えば、３価以上の多価カルボン酸の無水物、塩化物、エステル、および塩等が挙げられる。
【００２７】
３価以上の多価カルボン酸の無水物としては、例えば、３価以上の多価カルボン酸の一無水物、および二無水物等が挙げられ、具体的には例えば、ピロメリット酸一無水物、ピロメリット酸二無水物、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸一無水物、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸二無水物、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸一無水物、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸二無水物、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸一無水物、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸二無水物、３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸一無水物、および３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸二無水物等が挙げられる。
【００２８】
３価以上の多価カルボン酸の塩化物としては、例えば、ピロメリット酸クロライド、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸クロライド、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸クロライド、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸クロライド、および３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸クロライド等が挙げられる。
【００２９】
３価以上の多価カルボン酸のエステルとしては、例えば、３価以上の多価カルボン酸のメチルエステル、およびエチルエステル等が挙げられ、具体的には例えば、ピロメリット酸テトラメチル、ピロメリット酸テトラエチル、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸テトラメチル、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸テトラエチル、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸テトラメチル、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸テトラエチル、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸テトラメチル、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸テトラエチル、３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸テトラメチル、および３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸テトラエチル等が挙げられる。
【００３０】
３価以上の多価カルボン酸の塩としては、例えば、３価以上の多価カルボン酸ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄等が挙げられ、具体的には例えば、ピロメリット酸ナトリウム、ピロメリット酸カルシウム、ピロメリット酸マグネシウム、ピロメリット酸鉄、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸ナトリウム、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸カルシウム、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸マグネシウム、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸鉄、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸ナトリウム、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸カルシウム、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸マグネシウム、１，２，４，５−シクロヘキサンテトラカルボン酸鉄、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸ナトリウム、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸カルシウム、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸マグネシウム、１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸鉄、３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸ナトリウム、３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸カルシウム、３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸マグネシウム、および３，３，４，４−ベンゾフェノンテトラカルボン酸鉄等が挙げられる。
【００３１】
３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体は、遊離カルボキシ基を架橋構造部に残存させることができる化合物であることが好ましい。また、３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体は、ヒドロキシ基との反応性が高い化合物であることが好ましい。また、高分子材料の製造時においてヒドロキシ基との反応により生成される水などの副生成物によるＰＧＡのエステル基の分解を抑えるという観点からは、３価以上の多価カルボン酸の無水物であることが好ましく、分子内の全てのカルボン酸が縮合している無水物であることが好ましい。３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体としては、生体に対する安全性、ヒドロキシ基との反応性、および入手の容易性の観点から、ピロメリット酸の無水物、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸無水物、および１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸無水物が好ましく、ピロメリット酸二無水物、１，２，３，４−シクロペンタンテトラカルボン酸二無水物、および１，２，３，４−ブタンテトラカルボン酸二無水物がより好ましく、ピロメリット酸二無水物がさらに好ましい。
【００３２】
高分子材料を構成する３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体は、１種類であってもよいし、複数種類であってもよい。
【００３３】
３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の量は特に限定されないが、反応系に含まれる多価アルコールの全ヒドロキシ基の数に対する３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の全カルボキシ基（誘導体ではカルボキシ基残基）の数が、例えば０．９倍以上１．５倍以下であり、未反応物を抑制する観点では、１．０倍以上１．４倍以下とすることが好ましい。
【００３４】
（架橋構造部の具体的な構造）
多価アルコールは、分子中に複数のヒドロキシ基を有している。多価アルコール同士は、これらヒドロキシ基を介して架橋構造部により架橋されている。具体的には、多価アルコールのヒドロキシ基は、ＰＧＡに由来するカルボキシ基、および３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体に由来するカルボキシ基と反応して、エステル結合を形成し得る。なお、多価アルコールとＰＧＡとを接触させると、多価アルコールのヒドロキシ基は、（１）ＰＧＡの末端にあるカルボキシ基と反応する場合と、（２）多価アルコールがＰＧＡ内部のエステル結合を切断して、当該切断部に生じたカルボキシ基と反応する場合の両方が起こる。そのため、ここでいう「ＰＧＡに由来するカルボキシ基」には、ＰＧＡの末端にあるカルボキシ基とＰＧＡ内部のエステル結合におけるカルボキシ基との両方が包含される。
【００３５】
そのため、高分子材料における架橋の様式としては、
Ｘ：多価アルコール残基、Ｙ：ＰＧＡ残基、Ｚ：多価カルボン酸残基とした場合、
例えば、
（１）Ｘ−ＯＯＣ−Ｙ−ＯＯＣ−Ｚ−ＣＯＯ−Ｙ−ＣＯＯ−Ｘ
（２）Ｘ−ＯＯＣ−Ｙ−ＯＯＣ−Ｚ−ＣＯＯ−Ｘ
（３）Ｘ−ＯＯＣ−Ｚ−ＣＯＯ−Ｘ
等があり得る。上記（１）および（２）については、間にＹがさらに入り得る。例えば、−ＣＯＯ−を省略すると、Ｘ−Ｙ−Ｙ−Ｚ−ＸやＸ−Ｙ−Ｙ−Ｚ−Ｙ−Ｙ−Ｘ等もあり得る。
【００３６】
すなわち、ＰＧＡと多価カルボン酸とに由来する架橋構造部により多価アルコール同士を架橋する場合、架橋の様式は、−ＣＯＯ−を省略すると、
Ｘ−Ｙa−Ｚ−Ｙb−Ｘ  （ａ≧０，ｂ≧０）
と表すことができ、
架橋構造部は、−ＣＯＯ−を省略すると、
−Ｙa−Ｚ−Ｙb−  （ａ≧０，ｂ≧０）
と表すことができる。
【００３７】
ここで、本実施形態に係る高分子材料は、複数ある架橋構造部の少なくとも一部が、ＰＧＡと３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造である。「ポリグリコール酸（ＰＧＡ）と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造」とは、上記（１）および（２）（間にＹがさらに入り得る）の様式であり、−ＣＯＯ−を省略すると、−Ｙa−Ｚ−Ｙb−  （ａ≧０，ｂ≧０，ａ＋ｂ≧１）で表される。そして、当該構造によって多価アルコール同士が架橋されている場合、Ｘ−Ｙa−Ｚ−Ｙb−Ｘ  （ａ≧０，ｂ≧０，ａ＋ｂ≧１）で表すことができる。
【００３８】
すなわち、本実施形態に係る高分子材料は、−Ｙa−Ｚ−Ｙb−  （ａ≧０，ｂ≧０，ａ＋ｂ≧１）で表される構造を架橋構造部として含む。本実施形態に係る高分子材料は、上記（３）の様式の架橋構造（すなわち、ａ＋ｂ＝０）を架橋構造部としてさらに含んでいてもよい。
【００３９】
また、本実施形態に係る高分子材料は、ＰＧＡおよび３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体以外の物質に由来する架橋構造部をさらに有していてもよいが、加水分解性および生分解性付与の観点から、ＰＧＡおよび３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体に由来する架橋構造部、ならびに３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体に由来する架橋構造部（すなわち、架橋構造部が−Ｙa−Ｚ−Ｙb−  （ａ≧０，ｂ≧０）である）のみからなることが好ましい。
【００４０】
なお、多価アルコールは全てのヒドロキシ基が架橋されている必要はなく、少なくとも一部のヒドロキシ基が架橋されていればよい。
【００４１】
このように、本実施形態に係る高分子材料は、複数の多価アルコール同士が複数の架橋構造部によって架橋された骨格構造を有する。一態様においては、多数の多価アルコールが多数の架橋構造部を介して網目状に構成されている。
【００４２】
（性質）
本実施形態に係る高分子材料は、液体を吸収して膨潤し、内部に保持することができる。液体としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、およびブタノール等のアルコール；ヘキサン、シクロヘキサン、およびオクタン等のアルカン；キシレン、およびトルエン等の芳香族炭化水素；酢酸エチル、および酢酸ブチル等のエステル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等のアミド；アセトン、メチルエチルケトン、およびアセトフェノン等のケトン；テトラヒドロフラン、およびクロロホルム等のハロゲン化アルキル；ならびにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。これらの液体は、他の物質が溶解または懸濁されていてもよい。他の物質としては、医薬または農薬等の薬剤、肥料、および化粧料等の剤が挙げられる。
【００４３】
高分子材料の膨潤度は、例えば、以下の式で求めることができる：
膨潤度＝（Ｗs−Ｗd）／（ｄ×Ｗd）
ここで、Ｗsは液体に湿潤後の高分子材料の重量、Ｗdは高分子材料の乾燥重量、ｄは液体の比重である。
【００４４】
本実施形態に係る高分子材料は、液体がＤＭＦである場合に上記の式で求められる膨潤度は、例えば１以上であり、１〜５であり得、１〜１０であり得、または１０以上であり得る。
【００４５】
また、ＰＧＡは生分解性を有している。そのため、本実施形態に係る高分子材料は、当該高分子材料の構成成分であるＰＧＡが生分解されるため、徐放性を有する。すなわち、例えば剤を含む液体を含浸させた高分子材料を、生体に適用したり、微生物が存在する環境下に置いたりすることによって、高分子材料中のＰＧＡが徐々に加水分解され、高分子材料が保持している剤が徐々に放出される。また、非生物的な条件下でもＰＧＡは加水分解する。本実施形態に係る高分子材料では、架橋構造部にＰＧＡを含んでいる。そのため、本実施形態に係る高分子材料では、架橋構造部の崩壊による骨格構造の崩壊が進むため、保持している剤を放出し易く、迅速な徐放性を発揮し得る。なお、本実施形態に係る高分子材料は、ＰＧＡの加水分解だけでなく、多価アルコールと３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とのエステル結合の加水分解も生じ得る。また、多価アルコールとしてペンタエリトリトールエトキシレートを用いた場合には、オキシエチレン部分の加水分解も生じ得る。
【００４６】
ＰＧＡは、そのパッキング性の高さに起因して、種々の液体との親和性が極めて低い。そのため、ＰＧＡ単独では、剤を含む液体の吸収・膨潤および生分解による剤の徐放を行うことが困難である。一方、本実施形態に係る高分子材料の構成であれば、上述のように、優れた膨潤性および徐放性を発揮することができる。
【００４７】
また、本実施形態に係る高分子材料は、剤の徐放性がｐＨに応じて変化する。具体的には、ｐＨが低いほど剤の放出が抑えられ、ｐＨが高いほど剤の放出が促進される。本実施形態に係る高分子材料では、多価カルボン酸は３価以上である。そのため、架橋構造部中に未反応のカルボキシ基が残存しやすい。この未反応のカルボキシ基が、低ｐＨ下ではイオン化していないのに対し、高ｐＨ下ではイオン化（カルボキシラート化）することによって静電反発が大きくなり、高分子材料が膨潤して、網目が広がることによって剤が放出されやすくなるからだと考えられる。このように、本実施形態に係る高分子材料は、良好なｐＨ応答性を呈し得る。したがって、例えば、生体に適用する薬剤の担体として本実施形態に係る高分子材料を用いる場合、ｐＨが低い（例えば１．６程度）胃では薬剤の放出が抑えられ、ｐＨが高い（例えば７．４程度）小腸では薬剤が放出される。また、高ｐＨ下では膨潤しやすくなるため、高分子材料が水を内包することによってその架橋構造部の分子鎖の運動性が高まる。これにより、高分子材料におけるＰＧＡ等に由来するエステル基の加水分解が生じやすくなり、加水分解されない場合と比べて剤の放出速度が速くなる。すなわち、本実施形態に係る高分子材料は、時限放出性が高い。そのため、本実施形態に係る高分子材料は、例えば、小腸で吸収させたい薬剤の担体として好適に使用することができる。
【００４８】
本実施形態に係る高分子材料の大きさおよび形状は特に限定されず、使用目的に応じて適宜設定すればよい。形状としては、例えば、球形、直方体、およびシート状等が挙げられる。大きさは、例えば、数十ｃｍ角の大きさであってもよいし、μｍオーダーの大きさであってもよい。さらに、ｎｍオーダーの大きさであってもよい。また、厚さが例えば１０μｍ〜１０ｃｍのシートであってもよい。なお、「平均粒径」は、レーザー回折・散乱法による測定方法を用いて、体積換算の平均粒径として算出することができる。
【００４９】
本実施形態に係る高分子材料は、乾燥した状態であってもよいし、液体に含浸された状態（例えば、ゲル状）であってもよい。
【００５０】
（従来の高分子材料との相違点）
多価アルコールとＰＧＡと多価カルボン酸またはその誘導体とに由来する従来（特許文献２）の高分子材料と本実施形態に係る高分子材料との構造的な相違点は、従来（特許文献２）の高分子材料では、ＰＧＡが架橋構造部中には存在せず、側鎖としてのみ存在しているのに対し、本実施形態に係る高分子材料では、ＰＧＡが架橋構造部中に存在している点である。このような構造を有する本実施形態に係る高分子材料では、後述の実施例で示されるとおり、同じＰＧＡ導入率において、剤の吸収量がより優れている。
【００５１】
〔２．高分子材料の製造方法〕
本実施形態に係る高分子材料の製造方法の一例を以下に説明するが、これに限定されるものではない。
【００５２】
まず、多価アルコールとＰＧＡとを反応させる。これにより、多価アルコールのヒドロキシ基とＰＧＡに由来するカルボキシ基（末端のカルボキシ基または内部エステル基）とが反応して、多価アルコールとＰＧＡとがエステル結合した構造体が生成する。理論上は、多価アルコールのそれぞれのヒドロキシ基にＰＧＡがエステル結合する。次いで、ここに３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体を添加し、当該構造体と多価カルボン酸またはその誘導体とを反応させる。これにより、多価アルコールとエステル結合したＰＧＡにおけるヒドロキシ基と多価カルボン酸またはその誘導体に由来するカルボキシ基とが反応して、多価アルコールとＰＧＡとがエステル結合した構造体同士が、３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体を介して連結する。未反応の原料は、洗浄して除去すればよい。このようにして、複数の多価アルコール同士が複数の架橋構造部によって架橋されており、かつ、複数ある架橋構造部の少なくとも一部が、ＰＧＡと３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体とがエステル結合してなる構造である、本実施形態に係る高分子材料を製造することができる。
【００５３】
原料となる多価アルコール、ＰＧＡおよび３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体は、市販のものを使用してもよいし、公知の方法で調製したものを使用してもよい。
【００５４】
反応は、溶媒存在下で行ってもよいし、溶媒非存在下で行ってもよい。架橋構造部へのＰＧＡの導入量を多くする観点では、反応系内におけるＰＧＡ濃度を高くできる溶媒非存在下で反応を行うことが好ましい。溶媒を用いる場合、溶媒は、原料と反応しないものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）等が挙げられ、溶解性の観点からジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドが好ましい。多価アルコール、ＰＧＡおよび３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体は、それぞれ、予め溶媒に溶解した状態で添加されてもよい。
【００５５】
また、多価アルコールとＰＧＡと反応、および多価アルコールとＰＧＡとがエステル結合した構造体と３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体との反応において触媒を用いてもよい。触媒としては、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジラウリン酸ジブチルスズ（ＤＢＴＤＬ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（ＤＡＢＣＯ）等が挙げられる。触媒は、予め溶媒に溶解した状態で添加されてもよい。また、触媒は、両方の反応に共通して同じものを用いてもよい。
【００５６】
一例においては、溶媒非存在下で溶融したＰＧＡに多価アルコールを添加して反応させ、次いでそこに３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体を添加して反応させて、高分子材料を製造することが好ましい。
【００５７】
この製造方法において、原料のＰＧＡは多価アルコールと反応する際、ＰＧＡ内部のエステル結合が切断されて反応する。そのため、原料に用いるＰＧＡの平均分子量と高分子材料におけるＰＧＡの平均分子量とは、理論上、以下の式が成り立つ：
高分子材料におけるＰＧＡの平均分子量＝（原料に用いるＰＧＡの平均分子量）×（原料のＰＧＡのモル数／原料の多価アルコールのモル数）×（１／原料の多価アルコールの価数）
【００５８】
一実施形態において、原料に用いるＰＧＡの数平均分子量（Ｍｎ）は特に限定されないが、高分子材料の架橋構造部におけるＰＧＡの数平均分子量（Ｍｎ）を一定以上とするため、２００以上であることが好ましい。また、原料に用いるＰＧＡの数平均分子量（Ｍｎ）は製造時の反応系の粘度抑制および反応促進の観点から、１００，０００以下であることが好ましく、７０，０００以下であることがより好ましく、３０，０００以下であることがさらに好ましい。
【００５９】
ＰＧＡの量は特に限定されないが、原料となる多価アルコールならびに架橋構造部を構成するＰＧＡおよび３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の全量を１００重量％としたときに、例えば３０重量％以上７５重量％以下であり、迅速な放出の観点では、３５重量％以上７０重量％以下であることが好ましく、４０重量％以上６５重量％以下であることがより好ましい。カチオン性化合物の担体として高分子材料を用いる場合、ＰＧＡの量は、５０重量％以上６５重量％以下であることがさらに好ましく、５５重量％以上６５重量％以下であることがよりさらに好ましい。アニオン性化合物の担体として高分子材料を用いる場合、ＰＧＡの量は、４０重量％以上６０重量％以下であることがさらに好ましく、４０重量％以上５５重量％以下であることがよりさらに好ましい。非電荷の化合物の担体として高分子材料を用いる場合、ＰＧＡの量は、４０重量％以上６０重量％以下であることがさらに好ましく、４０重量％以上５５重量％以下であることがよりさらに好ましい。
【００６０】
３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の量は特に限定されないが、反応系に含まれる多価アルコールの全ヒドロキシ基の数に対する３価以上の多価カルボン酸またはその誘導体の全カルボキシ基（誘導体ではカルボキシ基残基）の数が、例えば０．９倍以上１．５倍以下であり、未反応物を抑制する観点では、１．０倍以上１．４倍以下とすることが好ましい。
【００６１】
多価アルコールとＰＧＡとの反応において、温度は、例えば６０〜２５０℃であり、好ましくは８０〜２４０℃である。反応時間は、例えば５分〜４８時間であり、好ましくは１０分〜２４時間である。反応中は撹拌することが好ましい。
【００６２】
多価アルコールとＰＧＡとがエステル結合した構造体と多価カルボン酸またはその誘導体との反応において、温度は、例えば６０〜２５０℃であり、好ましくは８０〜２４０℃である。反応時間は、例えば１０分〜４８時間であり、好ましくは３０分〜２４時間である。多価カルボン酸またはその誘導体を添加した後、撹拌し、その後静置することが好ましい。静置する前に型に流し込んで成形してもよい。
【００６３】
なお、他の製造方法において、多価アルコールとＰＧＡとの反応および多価アルコールとＰＧＡとがエステル結合した構造体と多価カルボン酸またはその誘導体との反応を同時に行ってもよい。
【００６４】
また、高分子材料は、乾燥させてもよい。乾燥させることによって、所望の液体を容易に含浸させることができる。乾燥は、例えば、常圧または減圧下、２０〜１００℃で、１時間〜７日間行えばよい。
【００６５】
〔３．高分子材料の使用例〕
本実施形態に係る高分子材料は、医療分野、農業分野、化粧品分野等の広い分野において、徐放性を有する基材として利用することができる。
【００６６】
高分子材料の使用の一例では、高分子材料を、医薬もしくは農薬等の薬剤、肥料、または化粧料等の剤が溶解または懸濁された液体に浸漬する。これにより、当該剤が溶解または懸濁された液体が高分子材料に吸収され、内部に保持される。この高分子材料を乾燥して液体を除去して使用してもよい。したがって、本発明では、本実施形態に係る高分子材料と当該高分子材料に内包されている剤とを含む組成物が提供される。当該組成物は、剤を溶解または懸濁する液体をさらに含んでいてもよい。また、当該組成物は、時限放出組成物であり得る。また、当該組成物は、一定速度で剤を放出する組成物であり得る。
【００６７】
医薬の場合には、例えば、この組成物を、経口または非経口で生体に投与する、あるいは皮膚外用組成物として皮膚に接触させればよい。農薬または肥料の場合には、例えば、この組成物を、畑または田に撒く、あるいは植物自体に接触させればよい。化粧料の場合には、例えば、この組成物を、皮膚に接触させればよい。
【００６８】
上記剤は、アニオン性化合物、カチオン性化合物、非イオン性化合物の何れであってもよい。好ましい一例において、上記剤は、アニオン性化合物である。高分子材料の架橋構造部中の多価カルボン酸残基における未反応のカルボキシ基がイオン化（カルボキシラート化）すると、アニオン性化合物では、高分子材料内の架橋構造部中のカルボキシラートとアニオン性化合物のアニオン部分とが互いに静電反発するため、アニオン性化合物が高分子材料の外へ放出されやすくなる。そのため、より迅速な徐放性を発揮し得る。
【００６９】
以下に実施例を示し、本発明の実施の形態についてさらに詳しく説明する。もちろん、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、細部については様々な態様が可能であることはいうまでもない。さらに、本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された文献の全てが参考として援用される。
【実施例】
【００７０】
〔実施例：ゲルの調製〕
ＰＧＡ（クレハ社製、Ｍｗ１００００，Ｍｎ６８００）をアルミ皿に入れ、２１０℃のアルミビーズバスで加熱し溶融させた。そこにペンタエリトリトールエトキシレート（Ｍｎ８００）（ＰＥＥ８００）を所定量（表１）加え、３０分間撹拌した。次いで、ピロメリット酸二無水物（ＰＭＤＡ）を所定量（表１）加え、１時間撹拌した。これを成形容器に流し込み、１００℃で２４時間静置してゲルを調製した。室温まで冷却し、調製したゲルを５ｍｍのブロック状に切削し、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で２４時間およびアセトン中で３日間洗浄した。次いで、洗浄したゲルを、室温、常圧で２４時間、続いて減圧（１０Ｔｏｒｒ）で２４時間の条件下で乾燥した。
【００７１】
〔比較例：ゲルの調製〕
ＰＧＡ（クレハ社製、Ｍｗ１００００，Ｍｎ６８００）をアルミ皿に入れ、２１０℃のアルミビーズバスで加熱し溶融させた。そこにＰＭＤＡを所定量（表１）加え、６時間撹拌した。次いで、ＰＥＥ８００を所定量（表１）加え、１時間撹拌した。これを成形容器に流し込み、１００℃で２４時間静置してゲルを調製した。室温まで冷却し、調製したゲルを５ｍｍのブロック状に切削し、ＤＭＦで２４時間およびアセトン中で３日間洗浄した。次いで、洗浄したゲルを、室温、常圧で２４時間、続いて減圧（１０Ｔｏｒｒ）で２４時間の条件下で乾燥した。なお、このゲルは、ＰＧＡが架橋構造部には存在せず、側鎖としてのみ存在している。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
〔試験例１：薬剤放出挙動評価〕
ＤＭＦ５０ｍＬにメチレンブルー（カチオン性化合物）またはアシッドブラック（アニオン性化合物）２５ｍｇを溶解した。この溶液に実施例または比較例で調製したゲルを浸漬し、３７℃で２４時間放置した。溶液からゲルを取り出し、１時間風乾させた後、室温で２４時間減圧乾燥させた。次いで、ｐＨ１．６緩衝液５ｍＬに３時間浸漬し、その後ｐＨ７．４緩衝液５ｍＬに７時間浸漬した。この間、１時間毎に緩衝液をＵＶ−ｖｉｓ測定（日本分光（株）製 V-670DS）に供して、極大吸収波長（メチレンブルー：６６４ｎｍ、アシッドブラック：６２０ｎｍ）の吸光度に基づき薬剤放出量を算出した（Ｎ＝３測定）。なお、緩衝液は１時間毎に新たなものに取り換えた。
【００７４】
メチレンブルーを用いた結果を図１に示す。実施例では、比較例よりも高い累積放出率を示した。実施例においては、試験したＰＧＡ導入率の中では６０重量％が最も高い累積放出率を示した。また、実施例において、ｐＨ１．６ではｐＨ７．４と比較して薬剤の放出が抑えられる傾向があることがわかった。
【００７５】
アシッドブラックを用いた結果を図２に示す。実施例では、比較例よりも高い累積放出率（迅速な放出）を示した。実施例において、試験したＰＧＡ導入率の中では４５重量％が最も高い累積放出率を示した。また、実施例において、ｐＨ１．６ではｐＨ７．４と比較して薬剤の放出が抑えられており、比較例よりもｐＨ１．６における放出抑制の効果が高かった。
【００７６】
〔試験例２：薬剤内包量試験〕
試験例１と同様の方法で薬剤に浸漬し乾燥させたゲルを、ｐＨ１．６緩衝液に３時間浸漬した後、緩衝液を入れ替え、ｐＨ７．４緩衝液に浸漬し、３７℃でゲルが完全に溶解するまで分解させた。これらの溶液の吸光度を試験例１と同様に測定し、ｐＨ１．６緩衝液および７．４緩衝液の吸光度に基づきゲル中に内包されていた薬剤の量を算出した。
【００７７】
結果を図３に示す。図３に示されるとおり、ＰＧＡ導入率が同じ場合に、実施例の方が比較例よりも薬剤の内包量が多いことがわかった。
【００７８】
〔試験例３：膨潤試験〕
実施例で調製したゲルの乾燥重量を測定した。乾燥したゲルを、４０℃の恒温槽中で、ゲルが完全に浸漬する量のｐＨ７．４リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に３時間またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に１２時間浸漬し、膨潤ゲルの重量を測定した。下式を用いて膨潤度を算出した。
【００７９】
膨潤度＝（Ｗs−Ｗd）／（ｄ×Ｗd）
ここで、Ｗsは膨潤ゲルの重量、Ｗdはゲルの乾燥重量、ｄはＰＢＳまたはＤＭＦの比重である。
【００８０】
実施例で調製したゲルの膨潤度を図４に示す。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明は、例えば、医療分野および農業分野等において徐放性材料として幅広く利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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