(57)【要約】【課題】原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、製造時に化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、患部に均等に留置させることが可能な医療用・美容材料等の基材として有用な水不溶性粉末分散液の製造方法を提供する。【解決手段】ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料粉末を、酸無水物を含む処理液で処理し、原料粉末を水不溶化させて水不溶性粉末を得る工程と、水不溶性粉末を平均粒子径１．５μｍ以下に粉砕し、水系溶媒中に分散させて水不溶性粉末分散液を得る工程と、を有する水不溶性粉末分散液の製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料粉末を、酸無水物を含む処理液で処理し、前記原料粉末を水不溶化させて水不溶性粉末を得る工程と、
前記水不溶性粉末を平均粒子径１．５μｍ以下に粉砕し、水系溶媒中に分散させて水不溶性粉末分散液を得る工程と、を有する水不溶性粉末分散液の製造方法。
【請求項２】
前記ポリアニオン性多糖類が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である請求項１に記載の水不溶性粉末分散液の製造方法。
【請求項３】
前記酸無水物が、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである請求項１又は２に記載の水不溶性粉末分散液の製造方法。
【請求項４】
前記水不溶性粉末を湿式粉砕する請求項１〜３のいずれか一項に記載の水不溶性粉末分散液の製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の水不溶性粉末分散液の製造方法により製造された水不溶性粉末分散液。
【請求項６】
請求項５に記載の水不溶性粉末分散液を乾燥させて得られる膜状成形体。
【請求項７】
請求項６に記載の膜状成形体に多価アルコールが保持されてなる癒着防止膜。
【請求項８】
請求項５に記載の水不溶性粉末分散液と、多価アルコールとを含有する液状癒着防止材。
【請求項９】
請求項５に記載の水不溶性粉末分散液を基材とする医療用・美容材料。
【請求項１０】
噴霧剤、軟膏、又は塗布液である請求項９に記載の医療用・美容材料。
【請求項１１】
請求項６に記載の膜状成形体を基材とする医療用・美容材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水不溶性粉末分散液の製造方法、水不溶性粉末分散液、膜状成形体、癒着防止膜、液状癒着防止材、及び医療用・美容材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒアルロン酸やアルギン酸等のポリアニオン性多糖類は、適度な粘性、粘着性、保湿性、及び生体適合性を示すことが知られている。このため、これらのポリアニオン性多糖類及びその塩は、医療用材料、食品用材料、及び化粧品用材料等の原材料として幅広く用いられている。
【０００３】
なかでもヒアルロン酸は、保水性などの特徴的な物性に優れているとともに、安全性及び生体適合性が高いことから、食品、化粧品、及び医薬品等の様々な用途に利用されている。例えば医療分野では、ヒアルロン酸は関節潤滑剤や癒着防止材の原料などに利用されている。但し、原料となるヒアルロン酸ナトリウムは水溶性が高いため、用途によっては何らかの不溶化処理を施す必要がある。
【０００４】
これまで、カルボキシ基を利用した架橋反応によりヒアルロン酸ナトリウムを水不溶化させる方法について種々検討されている。例えば、特許文献１には、カルボジイミドを用いた架橋反応により、ヒアルロン酸やカルボキシメチルセルロース等のポリアニオン性多糖類の非水溶性誘導体を製造する方法が記載されている。
【０００５】
また、特許文献２及び３には、多価カチオンを用いてイオン結合させることにより、ヒアルロン酸やカルボキシアルキルセルロース等のポリアニオン性多糖類を水不溶化させる方法が記載されている。さらに、特許文献４には、金属塩を用いてカルボキシメチルセルロースをイオン交換し、水不溶化フィルムを得る方法が記載されている。
【０００６】
そして、特許文献５には、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下で−２０℃に冷却し、分子内架橋を形成させて水不溶化する方法が記載されている。また、特許文献６には、粉末状ヒアルロン酸と無水酢酸とを濃硫酸の存在下で反応させてアセチル化することが記載されている。さらに、特許文献７には、アルコールを含む酸性の液を用いてヒアルロン酸ゲルを製造する方法が記載されており、特許文献８には、ヒアルロン酸ナトリウムからなる原料成形体を無水酢酸で処理して水不溶化する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００３−５１８１６７号公報
【特許文献２】特開平５−１２４９６８号公報
【特許文献３】特開２００８−１３５１０号公報
【特許文献４】特開平６−１２８３９５号公報
【特許文献５】特開２００３−２５２９０５号公報
【特許文献６】特開平８−５３５０１号公報
【特許文献７】特開平５−５８８８１号公報
【特許文献８】国際公開第２０１５／０２９８９２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では架橋剤を用いるため、医薬品等の人体に付与される用途等の安全性を考慮する場合には適用が困難な場合が多い。また、特許文献２〜４には、得られたフィルム等の水不溶性の程度については一切記載されていない。
【０００９】
さらに、特許文献５に記載の方法では、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液のｐＨを１．２程度に調整する必要があるとともに、粘度が著しく上昇するため、成形等の取扱いが困難である。また、長期間にわたって凍結乾燥するため、冷却に要する電力コストの面においても課題があった。さらに、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を酸性条件下におくと粘度が急激に上昇するため、成形が困難になり、用途が限定される場合がある。なお、特許文献５においては、分子内の架橋構造を確認しているが、不溶化の程度については言及していない。
【００１０】
また、特許文献６には、得られたヒアルロン酸のアセチル化物の水不溶性の程度については一切記載されていない。さらに、特許文献７に記載の方法で得られるヒアルロン酸ゲルは多量の水分を含むため、持ち上げることも難しい。このため、成形体の形状を維持したまま不溶化することは困難である。なお、特許文献８に記載の方法によれば、原料であるヒアルロン酸等の特性が維持された、癒着防止材などの医療用材料として有用な水不溶性の成形体を製造することが可能ではあった。しかし、膜状等の限られた形状の成形体及びその製造方法についてしか詳細に検討されていないのが実情である。
【００１１】
本発明は、このような従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、その課題とするところは、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、製造時に化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、患部に均等に留置させることが可能な医療用・美容材料等の基材として有用な水不溶性粉末分散液の製造方法を提供することにある。また、本発明の課題とするところは、上記の方法によって製造される水不溶性粉末分散液、並びにそれを用いて得られる膜状成形体、癒着防止膜、液状癒着防止材、及び医療用・美容材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
すなわち、本発明によれば、以下に示す水不溶性粉末分散液の製造方法が提供される。
［１］ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料粉末を、酸無水物を含む処理液で処理し、前記原料粉末を水不溶化させて水不溶性粉末を得る工程と、前記水不溶性粉末を平均粒子径１．５μｍ以下に粉砕し、水系溶媒中に分散させて水不溶性粉末分散液を得る工程と、を有する水不溶性粉末分散液の製造方法。
［２］前記ポリアニオン性多糖類が、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸からなる群より選択される少なくとも一種である前記［１］に記載の水不溶性粉末分散液の製造方法。
［３］前記酸無水物が、無水酢酸及び無水プロピオン酸の少なくともいずれかである前記［１］又は［２］に記載の水不溶性粉末分散液の製造方法。
［４］前記水不溶性粉末を湿式粉砕する前記［１］〜［３］のいずれかに記載の水不溶性粉末分散液の製造方法。
【００１３】
また、本発明によれば、以下に示す水不溶性粉末分散液が提供される。
［５］前記［１］〜［４］のいずれかに記載の水不溶性粉末分散液の製造方法により製造された水不溶性粉末分散液。
【００１４】
さらに、本発明によれば、以下に示す膜状成形体、癒着防止膜、液状癒着防止材、及び医療用・美容材料が提供される。
［６］前記［５］に記載の水不溶性粉末分散液を乾燥させて得られる膜状成形体。
［７］前記［６］に記載の膜状成形体に多価アルコールが保持されてなる癒着防止膜。
［８］前記［５］に記載の水不溶性粉末分散液と、多価アルコールとを含有する液状癒着防止材。
［９］前記［５］に記載の水不溶性粉末分散液を基材とする医療用・美容材料。
［１０］噴霧剤、軟膏、又は塗布液である前記［９］に記載の医療用・美容材料。
［１１］前記［６］に記載の膜状成形体を基材とする医療用・美容材料。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、製造時に化学架橋剤を用いる必要がないため安全性が高く、患部に均等に留置させることが可能な医療用・美容材料等の基材として有用な水不溶性粉末分散液の製造方法を提供することができる。また、本発明によれば、上記の製造方法によって製造される水不溶性粉末分散液、並びにそれを用いて得られる膜状成形体、癒着防止膜、液状癒着防止材、及び医療用・美容材料を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】実施例３で得た噴霧剤を噴霧したゼラチンシート（左）を示す図である。
【図２】実施例５で製造した膜状成形体（フィルム）の状態を示す図である。
【図３】比較例１で得た網状乾燥物の状態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施の形態について説明するが、本発明は以下の実施の形態に限定されるものではない。なお、本明細書における「平均粒子径」とは、「メディアン径（体積分布基準の５０％粒径（Ｄ５０））」を意味する。
【００１８】
（水不溶性粉末分散液及びその製造方法）
本発明の水不溶性粉末分散液の製造方法は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料粉末を、酸無水物を含む処理液で処理し、原料粉末を水不溶化させて水不溶性粉末を得る工程（水不溶化工程）と、水不溶性粉末を平均粒子径１．５μｍ以下に粉砕し、水系溶媒中に分散させて水不溶性粉末分散液を得る工程（分散工程）と、を有する。以下、その詳細について説明する。
【００１９】
水不溶化工程で用いる原料粉末は、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩によって形成されている。ポリアニオン性多糖類は、カルボキシ基やスルホン酸基等の負電荷を帯びた１以上のアニオン性基をその分子構造中に有する多糖類である。また、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩は、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基の少なくとも一部が塩を形成したものである。なお、ポリアニオン性多糖類中のアニオン性基は、多糖類の分子中に導入されたものであってもよい。
【００２０】
ポリアニオン性多糖類の具体例としては、カルボキシメチルセルロースやカルボキシエチルセルロース等のカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルでんぷん、カルボキシメチルアミロース、コンドロイチン硫酸（コンドロイチン−４−硫酸及びコンドロイチン−６−硫酸を含む）、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、ペクチン、カラギーナン、デルマタン硫酸、及びデルマタン−６−硫酸等を挙げることができる。これらのポリアニオン性多糖類は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２１】
ポリアニオン性多糖類の水溶性塩としては、無機塩、アンモニウム塩、及び有機アミン塩等を挙げることができる。無機塩の具体例としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛、鉄等の金属塩等を挙げることができる。
【００２２】
原料粉末は、例えば、乾燥したポリアニオン性多糖類の水溶性塩を粉砕して粉体化することによって調製することができる。また、原料粉末を処理するために用いる処理液は、酸無水物を含有する。酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水コハク酸、無水酪酸、無水フタル酸、及び無水マレイン酸等を挙げることができる。なかでも、無水酢酸及び無水プロピオン酸が好ましい。これらの酸無水物は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２３】
処理液中の酸無水物の濃度は、通常、０．１〜５０質量％であり、５〜３０質量％であることが好ましく、１５〜２５質量％であることがさらに好ましい。酸無水物の濃度が０．１質量％未満であると、得られる水不溶性粉末の水不溶化の程度が不十分になる、或いは水不溶化に長時間を要する傾向にある。一方、酸無水物の濃度が５０質量％を超えると、効果が頭打ちになる傾向にある。
【００２４】
処理液には、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料粉末が溶解しない範囲で、水を含有させることが好ましい。処理液中の水の含有量は、０．０１〜５０質量％であることが好ましく、５〜２５質量％であることがさらに好ましい。処理液中の水の含有量が０．０１質量％未満であると、メタノール以外の溶媒では水不溶化が不十分となる場合がある。また、処理液中の水の含有量が５０質量％超であると、原料粉末が溶解しやすくなる場合がある。
【００２５】
水不溶化工程においては、酸無水物を含む処理液で原料粉末を処理する。原料粉末を処理液で処理することによって原料粉末がその形状を維持したまま水不溶化され、水不溶性粉末が形成される。処理液で原料粉末を処理する方法は特に限定されないが、原料粉末の全体に処理液が接触するとともに、原料粉末の内部にまで処理液が浸透するように処理することが好ましい。具体的な処理方法としては、原料粉末を処理液中に浸漬する、原料粉末に処理液を塗布又は吹き付ける（噴霧する）等の方法を挙げることができる。
【００２６】
原料粉末を処理して水不溶化する際には、例えば、ポリアニオン性多糖類の水溶性塩の貧溶媒に原料粉末を分散させる。次いで、処理液を添加し、貧溶媒中に分散させた状態の原料粉末と処理液を接触させればよい。貧溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、及びテトラヒドロフラン等を用いることができる。なかでも、メタノール、エタノール、及びジメチルスルホキシドが好ましい。これらの貧溶媒は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２７】
ポリアニオン性多糖類のナトリウム塩からなる原料粉末を、無水酢酸のアルコール溶液で処理した場合に想定される反応を以下に示す。なお、想定した反応が水不溶化の一つの要因とはなりうるが、他の水不溶化要因との組み合わせ、あるいは全く別の要因により水不溶化している可能性もある。すなわち、本発明は想定される以下の反応によって何ら限定されるものではない。
【００２８】
2018035223.tif 000002
【００２９】
反応式（１）中、Ｒ1はポリアニオン性多糖類の主鎖を示し、Ｒ2はアルコールの主鎖を示す。無水酢酸はアルコール存在下で開裂する際に、ポリアニオン性多糖類のナトリウムを奪い、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となる。この点については、水不溶性粉末中のＮａ含量の測定、又は水不溶性粉末のアルカリ溶液による滴定によって確認することができる。
【００３０】
反応系に水が存在する場合には、上記反応式（１）で示される反応の他に、下記式（２）で示される反応が同時に進行し、カルボキシ基がナトリウム塩型から酸型となると予想される。
【００３１】
2018035223.tif 000003
【００３２】
なお、得られる水不溶性粉末は、分子中のすべてのアニオン性基が酸型となっていなくてもよい。
【００３３】
ポリアニオン性多糖類の水溶性塩からなる原料粉末を塩酸等の無機酸や酢酸等の有機酸に浸漬しても、十分に水不溶化した粉末を得ることは極めて困難である。また、処理液中の酸無水物を、この酸無水物に対応する酸に置き換えても水不溶性粉末を得ることはできない。このことから、ポリアニオン性多糖類のアニオン性基が酸型に変化する以外の要因も加わり、水不溶性成形体が得られると予想される。
【００３４】
上記の水不溶化工程では化学的架橋剤を用いる必要がないため、得られる水不溶性粉末を構成する分子中に化学的架橋剤に由来する官能基等の構造が取り込まれることがない。このため、上記の工程により得られる水不溶性粉末は、原料であるポリアニオン性多糖類本来の特性が保持されているとともに、安全性が高い。
【００３５】
分散工程では、上記の水不溶化工程で得られた水不溶性粉末を、例えば湿式粉砕や乾式粉砕等の粉砕方法によって粉砕し、水系溶媒中に分散させる。これにより、本発明の水不溶性粉末分散液を得ることができる。ここで、本発明の製造方法においては、水不溶化工程で得られた水不溶性粉末を、平均粒子径８０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下に粉砕して水系溶媒中に分散させる。原料粉末を水不溶化して得た水不溶性粉末を所定の粒径となるように粉砕することで、得られる水不溶性粉末分散液中の水不溶性粉末の分散性が向上するとともに、沈降防止効果を得ることが期待される。また、水不溶性粉末を所定の粒径となるように粉砕することで、医療用・美容材料として有用な膜状成形体を製造しうる水不溶性粉末分散液を得ることができる。なお、水不溶化工程で得られた水不溶性粉末を粉砕することなく水系溶媒中に分散させても、分散液を得ることは可能ではある。しかし、水不溶性粉末を粉砕せずに調製した分散液を用いても、医療用・美容材料として有用な膜状成形体を形成することは困難である。
【００３６】
（医療・美容材料）
上記の製造方法によって製造される本発明の水不溶性粉末分散液は、例えば、医療用・美容材料の基材として有用である。すなわち、本発明の水不溶性粉末分散液を用いれば、液状又はペースト状の医療用・美容材料を得ることができる。このような液状又はペースト状の医療用・美容材料は、噴霧剤、軟膏、又は塗布液として用いることができる。また、本発明の水不溶性粉末分散液を乾燥すれば、固体状（膜状又はシート状）の医療用・美容材料を得ることができる。
【００３７】
液状又はペースト状の医療用・美容材料は、例えば、関節機能改善剤や皮下注入用美容材料等として使用することができる。
液状又はペースト状の医療用・美容材料が患部に注入又は塗布されると、水不溶性粉末は患部に残留することになる。このため、本発明の液状又はペースト状の医療用・美容材料を用いれば、水不溶性粉末を噴霧等の方法で患部に注入又は塗布する場合に比べて、より均一かつ適切な範囲に水不溶性粉末を留置することができる。また、水不溶性粉末は、体内の中和作用により徐々に水溶性の塩に変化し、吸収代謝される。このため、液状又はペースト状の医療用・美容材料を用いれば、処置部（患部）で長期にわたって徐々に効果を維持発揮する徐放システムが実現される。
【００３８】
（膜状成形体）
上述の水不溶性粉末分散液を乾燥させれば、本発明の膜状成形体を製造することができる。このようにして得られる膜状成形体は、癒着防止膜や、医療用・美容材料の基材として有用である。例えば、本発明の膜状成形体を患部に配置すると、水不溶性粉末は患部に残留することになる。このため、本発明の膜状成形体を用いれば、水不溶性粉末を噴霧等の方法で患部に配置する場合に比べて、より均一かつ適切な範囲に水不溶性粉末を留置することができる。
【００３９】
（癒着防止膜、液状癒着防止材）
本発明の癒着防止膜は、上記の膜状成形体に多価アルコールが保持されてなるものである。また、本発明の液状癒着防止材は、前述の水不溶性粉末分散液と、多価アルコールとを含有するものである。
【００４０】
多価アルコールの具体例としては、エチレングルコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルグリセロール、ポリオキシエレングリコシド、マルチトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、還元水飴、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、バリン、プロピレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリグリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。なかでも、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、低分子ポリエチレングリコール等、医療分野や食品分野で使用されている多価アルコールが好適に用いられる。これらの好適に用いられる多価アルコールは、市場から入手してそのまま使用できる。グリセリン、ソルビトール等については、日本薬局方に適合したものを用いることが望ましい。グリセリンは、静脈への注射剤としても使用されるほど安全性の高い素材であるために特に好ましい。
【００４１】
膜状成形体に多価アルコールを保持させる方法としては、例えば、多価アルコールを添加した水不溶性粉末分散液をトレイ等に流延した後、乾燥する方法などがある。このような方法等によって、膜状成形体に多価アルコールが保持された癒着防止膜を得ることができる。本発明の癒着防止膜の厚さは特に限定されないが、好ましくは２０〜２００μｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０μｍである。厚さを上記の範囲内とすることで、体内に留置した際の生体への負担を低減することができるとともに、癒着防止効果をより有効に発揮させることができる。また、液状癒着防止材は、前述の水不溶性粉末分散液に多価アルコールを添加すること等によって得ることができる。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例中の「部」及び「％」は、特に断らない限り質量基準である。
【００４３】
＜水不溶性粉末分散液の製造＞
（実施例１）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１５０万Ｄａ）の粉末（平均粒子径：１５０μｍ）１．０ｇを７５％エタノール水溶液８０ｍＬに分散させた。撹拌下で５０℃に加温した後、無水酢酸２０ｍＬを添加してさらに１時間加温撹拌した。遠心分離して回収した沈殿をエタノール及び水で洗浄した後に乾燥した。さらに、乾式粉砕して、平均粒子径８０μｍの水不溶性粉末を得た。得られた水不溶性粉末０．５ｇを水５０ｍＬに入れ、ホモジナイザーを用いて均一に分散させて水不溶性粉末分散液を得た。
【００４４】
（実施例２）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８０万Ｄａ）の粉末（平均粒子径：１５０μｍ）１．０ｇを７５％エタノール水溶液１００ｍＬに分散させた。撹拌下で５０℃に加温した後、無水酢酸２０ｍＬを添加してさらに１時間加温撹拌した。ポアサイズ１０μｍのフィルターでろ過して回収した沈殿をエタノール及び水で洗浄した後、乾燥及び粉砕して水不溶性粉末を得た。得られた水不溶性粉末１．０ｇを水１００ｍＬに入れ、湿式粉砕機を用いて水不溶性粉末を平均粒子径２０μｍとなるまで微粉砕し、均一に分散させて水不溶性粉末分散液を得た。
【００４５】
＜噴霧剤の製造＞
（実施例３）
実施例２で得た水不溶性粉末５．０ｇを０．５％グリセリン水溶液１００ｍＬに入れ、湿式粉砕機を用いて水不溶性粉末を平均粒子径２０μｍとなるまで微粉砕し、均一に分散させて水不溶性粉末分散液（噴霧剤）を得た。得られた噴霧剤を噴霧器に入れてゼラチンシート上に噴霧した。噴霧剤を噴霧したゼラチンシートを図１の左に示す。なお、図１の右には、噴霧剤を噴霧していないゼラチンシートを示す。図１に示すように、水不溶性粉末（ヒアルロン酸粉末）をゼラチンシート上に均一に塗布することができた。
【００４６】
＜塗布剤（ペースト）の製造＞
（実施例４）
実施例２で得た水不溶性粉末２５．０ｇを０．５％グリセリン水溶液１００ｍＬに入れ、湿式粉砕機を用いて水不溶性粉末を平均粒子径２０μｍとなるまで微粉砕し、均一に分散させて水不溶性粉末分散液（ペースト）を得た。得られたペーストを皮膚に塗り伸ばしたところ、水不溶性粉末（ヒアルロン酸粉末）を皮膚上に均一に塗布することができた。
【００４７】
＜膜状成形体（フィルム）の製造＞
（実施例５）
実施例２で得た水不溶性粉末分散液１００ｇにグリセリン０．２ｇを加えて撹拌した後、縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイ内に流し込み、２０℃の恒温槽内で乾燥させた。その結果、図２に示すような、ヒアルロン酸粉末を含有する厚さ約８０μｍの膜状成形体（フィルム）を得た。
【００４８】
（比較例１）
ヒアルロン酸ナトリウム（分子量８０万Ｄａ）の粉末（平均粒子径：１５０μｍ）１．０ｇを７５％エタノール水溶液１００ｍＬに分散させた。撹拌下で５０℃に加温した後、無水酢酸２０ｍＬを添加してさらに１時間加温撹拌した。ポアサイズ１０μｍのフィルターでろ過して回収した沈殿をエタノール及び水で洗浄した後、乾燥して水不溶性粉末を得た。得られた水不溶性粉末１．０ｇを水１００ｍＬに入れ、均一に分散させて水不溶性粉末分散液を得た。得られた水不溶性粉末分散液１００ｇにグリセリン０．２ｇを加えて撹拌した後、縦１２ｃｍ×横１０ｃｍのステンレストレイ内に流し込んだ。次いで、２０℃の恒温槽内で乾燥させた。その結果、図３に示すような網状乾燥物が形成され、膜状成形体（フィルム）を形成することはできなかった。
【００４９】
＜癒着防止膜の製造＞
（実施例６）
実施例５で得たフィルムを滅菌用袋に封入し、エチレンオキサイドガスにより滅菌用袋ごと滅菌して癒着防止膜を得た。
【００５０】
＜評価＞
（動物実験）
成犬（ビーグル犬、雌、１．５歳、体重約９．８ｋｇ）を全身麻酔処置後に開胸し、肺を１０分間外気にさらした後、実施例６で得た癒着防止膜を開胸部の傷口直下の肺上に処置し、生理食塩水をかけて膜を膨潤させた。膜は処置した場所から移動することはなかった。引き続き閉胸した。４週間後、同犬を全身麻酔処置後に開胸したところ、癒着は発生していなかった。また、犬の体内に配置（埋植）した癒着防止膜は消失していた。生体内のナトリウムイオン等によって癒着防止膜を構成するヒアルロン酸のカルボキシ基が徐々に中和され、可溶性のヒアルロン酸塩に変化して溶解し、生体内に吸収されたものと推測される。これに対して、癒着防止膜を配置することなく閉胸した犬については、開胸後に縫合した部分と肺表面とに癒着が生じていることが観察された。
【産業上の利用可能性】
【００５１】
本発明の水不溶性粉末分散液は、例えば、医療用・美容材料の基材として好適に用いることができる。
【図１】
2018035223.tif 000004
【図２】
2018035223.tif 000005
【図３】
2018035223.tif 000006