(57)【要約】      （修正有）【課題】イソサミジン類縁体あるいはサミジン類縁体の工業的規模での簡便な製造方法の提供。【解決手段】下式（１）で示される化合物を行う工程、１）セネシオイル化、及び、2）アセチル化を行う工程を含む製造方法。2018145120.tif 000076［ＸはＯ等；Ｒ１は各々独立してＣ１〜３アルキル基等；Ｒ２はＨ等；Ｒ３はＣ１〜３アルキル基；ｍは０〜２の整数；ｎは１又は２；記号＊は不斉中心を表す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018145120.tif 000061
［式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、１〜２の整数であり；そして、
記号＊は、不斉中心を表す］
で示される化合物を、
i）セネシオイル化供給源化合物と反応させてセネシオイル化を行う工程；および
ii）アセチル化供給源化合物と反応させてアセチル化を行う工程、
を含む、ここで、工程i）および工程ii）の順序はいずれが先であってもよい、
下式（Ｉ）で示される化合物もしくは下式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を製造する方法
【化２】
2018145120.tif 000062
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、前記するとおりである］。
式（Ｉ）で示される化合物もしくは式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を製造する方法。
【請求項２】
前記工程i）において、スズ触媒および塩基の存在下で反応を行うことを含み、該セネシオイル化供給化合物がセネシオ酸、無水セネシオ酸、およびセネシオイルハライドからなる群から選ばれる、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程ii）において、塩基の存在下で反応を行うことを含み、該アセチル化供給源化合物が酢酸、無水酢酸、およびアセチルハライドからなる群から選ばれる、請求項１または請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
前記工程i）の反応に続いて、前記工程ii）の反応を行うことを含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程i）において、該セネシオイル化供給化合物としてセネシオイルハライドを用いてスズ触媒および塩基の存在下で反応を行うことにより、化合物（６−１）：
【化３】
2018145120.tif 000063
によって示される化合物を得る、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
製造される式（Ｉ）で示される化合物が、式（ＩＡ−１）および式（ＩＡ−２）：
【化４】
2018145120.tif 000064
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、請求項１において前記するとおりである］
からなる群から選ばれる少なくとも１つの３，４位−シス体のエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
生成物が、式（Ｉ）中、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、ｍが０であり、そしてｎが２である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
得られる生成物が、イソサミジンおよびサミジンの比率が５：１である混合物である、請求項５または６記載の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ）で示される化合物もしくは式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を製造する方法であって、
工程２）式（３）：
【化５】
2018145120.tif 000065
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、請求項１において前記するとおりである］
によって示される化合物を、１，１−ジエトキシ−３−メチル−２−ブテンまたは１，１−ジエトキシ−２−ブテンと反応させて、式（２）：
【化６】
2018145120.tif 000066
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、およびｍは、前記するとおりである］
によって示される化合物を得る工程；
工程３’）得られた式（２）によって示される化合物を、四酸化オスミウムおよび再酸化剤と反応させて、請求項１に記載の式（１Ａ−１）および式（１Ａ−２）：
【化７】
2018145120.tif 000067
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍおよび＊は、前記するとおりである］
によって示される化合物を得る工程；および、
工程４）得られた式（１Ａ−１）および式（１Ａ−２）によって示される化合物について、
i）セネシオイル化供給源化合物と反応させてセネシオイル化を行う工程、および、
ii）アセチル化供給源化合物と反応させてアセチル化を行う工程、
を行って、式（Ｉ）で示される化合物もしくは式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を得て、ここで、工程i）および工程ii）の順序はいずれが先であってもよい、
式（Ｉ）で示される化合物もしくは式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を製造する方法。
【請求項１０】
１）式（４）：
【化８】
2018145120.tif 000068
［式中、
Ｘ、Ｒ１およびｎは、請求項１において前記するとおりである］
で示される化合物と、式（５）：
【化９】
2018145120.tif 000069
［式中、
Ｒ２は、請求項１において前記するとおりである］
で示される化合物とを反応させて、請求項８に記載の工程１に記載の式（３）：
【化１０】
2018145120.tif 000070
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、請求項１において前記するとおりである］
で示される化合物を得る工程を含む、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の工程３’に代わって、
工程３’’−１）式（２）によって示される化合物と過酸とを反応させて、式（８）：
【化１１】
2018145120.tif 000071
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、請求項１において前記するとおりである］
で示されるエポキシド化合物を得る工程；および、
工程３’’−２）得られた式（８）で示されるエポキシド化合物を、無機酸を用いて処理する、
ことを含む、式（１Ｂ−１）および式（１Ｂ−２）：
【化１２】
2018145120.tif 000072
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、請求項１において前記するとおりである］
で示される化合物からなる群から選ばれる、少なくとも１つの３，４位−トランス体のエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物を得ることを含む、請求項９記載の製造方法。
【請求項１２】
製造される式（Ｉ）で示される化合物が、式（ＩＢ−１）および式（ＩＢ−２）：
【化１３】
2018145120.tif 000073
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、請求項１において前記するとおりである］
からなる群から選ばれる少なくとも１つの３，４位−トランス体のエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
請求項９に記載の工程３’に代わって、
工程３’’’）式（２）によって示される化合物を、不斉配位子の存在下、四酸化オスミウムおよび再酸化剤を用いた、シャープレス不斉ジヒドロキシ化を行って、式（１Ａ−１）および（１Ａ−２）：
【化１４】
2018145120.tif 000074
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、請求項１において前記するとおりである］
で示される化合物からなる群から選ばれる、少なくとも１つの３，４位−シス体の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−エナンチオマーまたはそれらの混合物を得ることを含む、請求項９記載の製造方法。
【請求項１４】
製造される式（Ｉ）で示される化合物が、式（ＩＡ−１）および式（ＩＡ−２）：
【化１５】
2018145120.tif 000075
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、請求項１において前記するとおりである］
からなる群から選ばれる、少なくとも１つの３，４位−シス体の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−エナンチオマーまたはそれらの混合物である、請求項１３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソサミジン類縁体およびサミジン類縁体の製造方法に関する。特に、本発明は、イソサミジン類縁体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
イソサミジン（化合物名：３−メチル−２−ブテン酸  ９α−（アセトキシ）−９，１０−ジヒドロ−８，８−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ，８Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：３，４−ｂ’］ジピラン−１０α−イル）エステル）（CAS番号53023-18-0）、およびサミジン（化合物名：３−メチル−２−ブテン酸  （９Ｒ，１０Ｒ）−１０−アセトキシ−９，１０−ジヒドロ−８，８−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ，８Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：３，４−ｂ’］ジピラン−９−イル）エステル）（CAS番号477-33-8）は、沖縄や屋久島に自生しているセリ科の植物、ボタンボウフウ（長命草）に含まれる天然物である（特許文献１）。イソサミジンは、血管拡張作用、抗動脈硬化作用、および利尿促進作用を示すことが報告されており（非特許文献１）、これを含む食品やサプリメントが知られている。
【０００３】
これまで、イソサミジンまたはサミジンの入手方法としては、ボタンボウフウ（長命草）からのアルコール抽出による方法が知られているが、例えばイソサミジンはボタンボウフウの乾燥粉末３ｋｇからわずか約１．３ｇを調整することができるのみである（特許文献１）。また、アルコール抽出による方法では、アルコール抽出エキスから目的のイソサミジンまたはサミジン化合物のみを単離精製するのにも労力を要する。よって、従来の方法ではイソサミジンまたはサミジンそのものを大量に製造することは困難であった。
【０００４】
そこで、イソサミジン類縁体およびサミジン類縁体、特にイソサミジン類縁体を有機化学的な手法により製造する方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−３７８２９号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ohnoki, H.; Deguchi, S.; Adachi, S.; Kato, Y., 平滑筋弛緩剤, JP37829A, 2011-2-24.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、イソサミジンおよびその関連化合物（以下、「イソサミジン類縁体」と呼称する）、およびサミジンおよびその関連化合物（以下、「サミジン類縁体」と呼称する）、特にイソサミジン類縁体の工業的規模での生産に有用である簡便な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、イソサミジン類縁体あるいはサミジン類縁体の工業的規模での生産が可能な製造方法を鋭意検討した結果、低分子化合物を出発物質として用いていくつかの工程を経て、イソサミジン類縁体あるいはサミジン類縁体を化学的に合成できることを見出した。具体的には、式（１）によって示されるケラクトン中間体化合物について、まずセネシオイル化供給源化合物と反応させてセネシオイル化を行う工程を行い、次いでアセチル化供給源化合物と反応させてアセチル化を行う工程を行うことによって、サミジン類縁体に対してイソサミジン類縁体が優位な比率で製造することができることを見出した。特に、セネシオイル化供給源化合物としてセネシオイルハライド化合物を用いて、ケラクトン中間体化合物と反応させることにより、ピラン環の４位がセネシオイル化されたペウジャポニシノール Ｂが位置選択的に得られることを見出した。また、光学的に活性なイソサミジン類縁体またはサミジン類縁体を得ることができることも見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の通りであるが、これらに限定されるものではない。
項〔１〕  式（１）：
【化１】
2018145120.tif 000002
［式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｎは、１〜２の整数であり；そして、
記号＊は、不斉中心を表す］
で示される化合物を、
i）セネシオイル化供給源化合物と反応させてセネシオイル化を行う工程；および
ii）アセチル化供給源化合物と反応させてアセチル化を行う工程、
を含む、ここで、工程i）および工程ii）の順序はいずれが先であってもよい、
下式（Ｉ）で示されるイソサミジン類縁体化合物（以下、「化合物（Ｉ）」と呼称する）もしくは下式（II）で示されるサミジン類縁体化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」と呼称する）のいずれか、またはそれらの混合物を製造する方法
【化２】
2018145120.tif 000003
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、前記するとおりである］。
項［２］  前記工程i）において、スズ触媒および塩基の存在下で反応を行うことを含み、該セネシオイル化供給化合物がセネシオ酸、無水セネシオ酸、およびセネシオイルハライドからなる群から選ばれる、項［１］記載の製造方法。
項［３］  前記工程ii）において、塩基の存在下で反応を行うことを含み、該アセチル化供給源化合物が酢酸、無水酢酸、およびアセチルハライドからなる群から選ばれる、項［１］または項［２］記載の製造方法。
項［４］  前記工程i）の反応に続いて、前記工程ii）の反応を行うことを含む、項［１］記載の製造方法。
項［５］  前記工程i）において、該セネシオイル化供給化合物としてセネシオイルハライドを用いてスズ触媒および塩基の存在下で反応を行うことにより、化合物（６−１）：
【化３】
2018145120.tif 000004
によって示される化合物を得る、項［４］記載の製造方法。
項［６］  製造される式（Ｉ）で示される化合物が、式（ＩＡ−１）および式（ＩＡ−２）：
【化４】
2018145120.tif 000005
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、項［１］において前記するとおりである］
からなる群から選ばれる少なくとも１つの３，４位−シス体のエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物である、項［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
項［７］  生成物が、式（Ｉ）中、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、ｍが０であり、そしてｎが２である、項［６］記載の製造方法。
項［８］  得られる生成物が、イソサミジンおよびサミジンの比率が５：１である混合物である、項［５］または項［６］記載の製造方法。
項［９］  式（Ｉ）で示される化合物もしくは式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を製造する方法であって、
工程２）式（３）：
【化５】
2018145120.tif 000006
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、項［１］において前記するとおりである］
によって示される化合物を、１，１−ジエトキシ−３−メチル−２−ブテンまたは１，１−ジエトキシ−２−ブテンと反応させて、式（２）：
【化６】
2018145120.tif 000007
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、およびｍは、前記するとおりである］
によって示される化合物を得る工程；
工程３’）得られた式（２）によって示される化合物を、四酸化オスミウムおよび再酸化剤と反応させて、項［１］に記載の式（１Ａ−１）および式（１Ａ−２）：
【化７】
2018145120.tif 000008
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍおよび＊は、前記するとおりである］
によって示される化合物を得る工程；および、
工程４）得られた式（１Ａ−１）および式（１Ａ−２）によって示される化合物について、
i）セネシオイル化供給源化合物と反応させてセネシオイル化を行う工程、および、
ii）アセチル化供給源化合物と反応させてアセチル化を行う工程、
を行って、式（Ｉ）で示される化合物もしくは式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を得て、ここで、工程i）および工程ii）の順序はいずれが先であってもよい、
式（Ｉ）で示される化合物もしくは式（II）で示される化合物のいずれか、またはそれらの混合物を製造する方法。
項［１０］  工程１）式（４）：
【化８】
2018145120.tif 000009
［式中、
Ｘ、Ｒ１およびｎは、項［１］において前記するとおりである］
で示される化合物と、式（５）：
【化９】
2018145120.tif 000010
［式中、
Ｒ２は、項［１］において前記するとおりである］
で示される化合物とを反応させて、項［９］に記載の工程１に記載の式（３）：
【化１０】
2018145120.tif 000011
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびｍは、項［１］において前記するとおりである］
で示される化合物を得る工程を含む、項［９］記載の製造方法。
項［１１］  項［９］に記載の工程３’に代わって、
工程３’’−１）式（２）によって示される化合物と過酸とを反応させて、式（８）：
【化１１】
2018145120.tif 000012
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、項［１］において前記するとおりである］
で示されるエポキシド化合物を得る工程；および、
工程３’’−２）得られた式（８）で示されるエポキシド化合物を、無機酸を用いて処理する、
ことを含む、式（１Ｂ−１）および式（１Ｂ−２）：
【化１２】
2018145120.tif 000013
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、項［１］において前記するとおりである］
で示される化合物からなる群から選ばれる、少なくとも１つの３，４位−トランス体、またはそれらのエナンチオマーのラセミ混合物を得ることを含む、項［９］記載の製造方法。
項［１２］  製造される式（Ｉ）で示される化合物が、式（ＩＢ−１）および式（ＩＢ−２）：
【化１３】
2018145120.tif 000014
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、項［１］において前記するとおりである］
からなる群から選ばれる少なくとも１つの３，４位−トランス体のエナンチオマー、またはそれらのラセミ混合物である、項［１１］記載の製造方法。
項［１３］  項［９］に記載の工程３’に代わって、
工程３’’’）式（２）によって示される化合物を、不斉配位子の存在下、四酸化オスミウムおよび再酸化剤を用いた、シャープレス不斉ジヒドロキシ化を行って、式（１Ａ−１）および（１Ａ−２）：
【化１４】
2018145120.tif 000015
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、項［１］において前記するとおりである］
で示される化合物からなる群から選ばれる、少なくとも１つの３，４位−シス体の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−エナンチオマーまたはそれらの混合物を得ることを含む、項［９］記載の製造方法。
項［１４］  製造される式（Ｉ）で示される化合物が、式（ＩＡ−１）および式（ＩＡ−２）：
【化１５】
2018145120.tif 000016
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎおよび＊は、項［１］において前記するとおりである］
からなる群から選ばれる、少なくとも１つの３，４位−シス体の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−エナンチオマーまたはそれらの混合物である、項［１３］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法により、イソサミジン類縁体あるいはサミジン類縁体、特にイソサミジン類縁体の工業的規模での生産に有用である。また、本発明の製造方法により、光学的に活性なイソサミジン類縁体あるいはサミジン類縁体を得ることができることも見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の製造方法について、以下、具体的に説明する。化合物Ｉおよび化合物ＩＩの全合成スキームを順次下記に示す。
まず、化合物（３）の製造（工程１）およびそれに続く化合物（２）の製造（工程２）は以下に示す通りである。
【化１６】
2018145120.tif 000017
【００１２】
次に、化合物（１）の製造（工程３）は以下に示す通りである。ここで、化合物（１）を製造するための反応は、化合物（１）の構造およびそれに続く最終目的物としての化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の構造におけるピラン環の３および４位の炭素不斉中心の立体配置に応じて所望する反応を選択する。
（工程３’）
まず、化合物（１）の構造におけるピラン環の３および４位のヒドロキシ置換基がシス配置のエナンチオマーのラセミ混合物を製造する場合には、下記に示す工程３’の方法に従って反応を行い、化合物（１Ａ−１）および化合物（１Ａ−２）のラセミ混合物を製造する。
（工程３’’）
一方で、化合物（１）の構造におけるピラン環の３および４位のヒドロキシ置換基がトランス配置のエナンチオマーのラセミ混合物を製造する場合には、下記に示す工程３’’の方法に従って反応を行い、化合物（１Ｂ−１）および化合物（１Ｂ−２）のラセミ混合物を製造する。
（工程３’’’）
あるいは、化合物（１）の構造におけるピラン環の３および４位のヒドロキシ置換基がトランス配置のエナンチオマーまたはそれらの混合物（エナンチオマー過剰な混合物）を製造する場合には、下記に示す工程３’’’の方法に従って反応を行い、化合物（１Ａ−１）および化合物（１Ａ−２）の各エナンチオマーまたはそれらの混合物（エナンチオマー過剰な混合物）を製造する。
【化１７】
2018145120.tif 000018
【００１３】
次に、工程３’、工程３’’、および工程３’’’のそれぞれで製造した上記化合物（１）を、i）セネシオイル化供給源化合物と反応させてセネシオイル化を行う工程、およびii）アセチル化供給源化合物と反応させてアセチル化を行う工程（ここで、工程i）および工程ii）の順序はいずれが先であってもよい）によって、化合物Ｉおよび化合物ＩＩの混合物を製造することができる。ここで、化合物Ｉおよび化合物ＩＩの構造におけるピラン環の３，４−位の立体配置は、反応に用いる上記化合物（１）に応じて、（−）−シス、（＋）−シス、（−）−トランス、もしくは（＋）−トランスの各エナンチオマー、または混合物（エナンチオマー過剰な混合物、およびエナンチオマー比率が１：１のラセミ混合物を含む）のいずれであってもよい。
【化１８】
2018145120.tif 000019
上記各式中、各記号Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍおよび＊は、明細書中に定義するとおりである。
【００１４】
次に、各工程の反応について具体的に説明する。
【００１５】
化合物（３）の製造
（工程１）
化合物（４）と化合物（５）とを、ペックマン縮合反応として知られる文献（例えば、S.-S. Xie et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 64, 540-553.を参照）記載の反応に準じる方法に従って、酸触媒の存在下での反応を行って、化合物（３）を製造することができる。あるいは、化合物（３）は、市販品として入手することもできる。
【００１６】
化合物（４）において、式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１は各々独立してＣ１〜３アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピル）またはＣ２〜Ｃ３アシル基（例えば、アセチル、およびエタノイル）であり、そしてｍは０〜２の整数である。とりわけ、Ｘは酸素原子が好ましい。また、Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。化合物（４）の具体例としては下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【化１９】
2018145120.tif 000020
化合物（４）の好ましい例としては、レゾルシノールが挙げられる。
化合物（５）において、式中、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基である。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ２の具体例としては、水素原子、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。化合物（５）の具体例としては、２−ヒドロキシブタン二酸（別名：リンゴ酸）、１−メチル−２−ヒドロキシブタン二酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
生成物としての化合物（３）において、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；そして、ｍは、０〜２の整数である。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
１実施態様として、化合物（３）は、式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜３アルキル基であり；
ｍは、０〜１の整数である、
化合物が挙げられる。
【００１８】
化合物（３）の具体例としては、下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【化２０】
2018145120.tif 000021
化合物（３）の好ましい例としては、７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（別名：ウンベリフェロン）、７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２−オンが挙げられる。
【００１９】
本反応に使用される化合物（４）および化合物（５）は、化合物（４）の１モル当量に対して、化合物（５）が０．５〜５．０モル当量、好ましくは１．０〜２．０モル当量、より好ましくは１．０〜１．５モル当量である。
本反応に使用される酸触媒の例としては、無機酸（例えば、濃塩酸、濃硝酸、濃硫酸）が挙げられ、濃硫酸が好ましい。酸触媒の使用量は、化合物（４）に対して触媒量から過剰量で使用することができる。
本反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）などの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒等が挙げられる。また、酸触媒として使用する酸を溶媒として使用してもよい。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、室温〜加熱（例えば、加熱還流）下、好ましくは約８０℃〜約１４０℃、典型的には約１００℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約１〜約２４時間、好ましくは約１〜約１２時間の範囲内であり、典型的には約６時間である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００２０】
本反応における反応後の後処理方法としては、上記文献に記載の通り、反応後の反応混合物を氷水に注いでクエンチした後に、析出した生成物をろ過することによってろ取することができる。とりわけ、本発明によれば、前記のろ過処理の代わりに、反応後の反応混合物を有機溶媒（例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン））を用いて抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、目的の化合物（３）の収率が向上する。水層からの有機溶媒による抽出操作を繰り返すことにより、化合物（３）の収率を向上することができる。さらに、単離された化合物（３）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００２１】
化合物（２）の製造
（工程２）
工程１で得られた化合物（３）を、１，１−ジエトキシ−３−メチル−２−ブテンまたは１，１−ジエトキシ−２−ブテンと、例えば文献（例えば、Marumoto, S.; Miyazawa, M. Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 784-788）に記載の反応に従って反応させることにより、化合物（２）を製造することができる。
【００２２】
１，１−ジエトキシ−３−メチル−２−ブテンおよび１，１−ジエトキシ−２−ブテンのいずれをも使用することができるが、１，１−ジエトキシ−３−メチル−２−ブテンを使用することが好ましい。
【００２３】
生成物としての化合物（２）において、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；ｍは、０〜２の整数であり；そしてｎは、１〜２の整数である。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられ、メチルが好ましい。ｎは２の整数が好ましい。
１実施態様として、化合物（２）は、式中、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜３アルキル基であり；
Ｒ３は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基であり；
ｍは、０〜１の整数であり；そして、
ｎは、２の整数である、
化合物が挙げられる。
【００２４】
化合物（２）の具体例としては、下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【化２１】
2018145120.tif 000022
化合物（２）の好ましい例としては、２，２−ジメチル−１，５−ジオキサフェナントレン−６（２Ｈ）−オン（別名：セセリン）、および２−メチル−１，５−ジオキサフェナントレン−６（２Ｈ）−オンが挙げられる。
【００２５】
本反応に使用される化合物（３）および１，１−ジエトキシ−３−メチル−２−ブテンおよび１，１−ジエトキシ−２−ブテンは、化合物（３）の１モル当量に対して、１，１−ジエトキシ−３−メチル−２−ブテンまたは１，１−ジエトキシ−２−ブテンが０．５〜１０．０モル当量、好ましくは１．０〜５．０モル当量、より好ましくは１．０〜２．０モル当量である。
本反応に使用される塩基としては、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウム）、または有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン）等が挙げられる。有機塩基が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンまたはＮ，Ｎ−ジエチルアニリンがより好ましい。塩基の使用量は、化合物（３）の１モル当量に対して、１．０モル当量〜過剰量（例えば、１．０〜５．０モル当量）で使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）などが挙げられる。また、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン）を溶媒として使用してもよい。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、室温〜加熱（例えば、加熱還流）下、好ましくは約８０℃〜約１６０℃の範囲内であり、典型的には約１４０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約６〜約７２時間、好ましくは約１２〜約４８時間の範囲内であり、典型的には約２４時間である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００２６】
反応終了後は、反応混合物をろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（２）を得ることができる。単離された化合物（２）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００２７】
化合物（１）の製造
（工程３）
工程３’、工程３’’、および工程３’’’について、下記に順次記載する。
（工程３’）
まず、（工程３’）について記載する。
工程２で得られた化合物（２）を、四酸化オスミウムおよび再酸化剤と、例えば文献（例えば、日本化学会 (2004) 「第5版 実験化学講座 17 有機化合物の合成Ｖ  −酸化反応−」,丸善株式会社）に記載の反応に従って反応させることにより、化合物（１）を製造することができる。
【００２８】
本反応に使用される四酸化オスミウムは、市販品を用いることができる。四酸化オスミウムは、化合物（２）の１モル当量に対して、通常触媒量〜約１モル当量であり、触媒量（例えば、約２％モル当量）が好ましい。四酸化オスミウムは、反応溶液中に、数回に分けて、あるいは滴下することにより加えてもよい。
本反応に使用される再酸化剤としては、四酸化オスミウムを触媒として用いる酸化反応において通常使用される再酸化剤であれば、特に限定されるものではないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を挙げられる。再酸化剤の使用量は、化合物（２）の１モル当量に対して、通常約１．０〜約２．０モル当量、好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲内であり、典型的には約１．１モル当量である。
【００２９】
工程３’において製造される化合物（１）は、下記の式（１Ａ−１）および（１Ａ−２）で示されるシス体のラセミ混合物（１：１）である。
【化２２】
2018145120.tif 000023
上記化合物（１Ａ−１）および（１Ａ−２）において、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；ｍは、０〜２の整数であり；ｎは、１〜２の整数であり；そして、記号＊は、不斉中心を表す。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられ、メチルが好ましい。ｎは２の整数が好ましい。
化合物（１Ａ−１）および（１Ａ−２）の具体例としては下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで、下記に示す具体例としては、３，４−位がシス配置のエナンチオマーの一方のみを例示するが、他方のエナンチオマーをも含む、１；１のラセミ混合物を意図すると解釈されるべきである。
【化２３】
2018145120.tif 000024
化合物（１Ａ−１）および（１Ａ−２）の好ましい例としては、前記ケルラクトンが挙げられる。
【００３０】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、ケトン（例えば、アセトン）等、あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、氷冷下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約１〜４８時間、好ましくは約６〜約２４時間の範囲内であり、典型的には約１８時間である。
本反応は、不活性ガス下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００３１】
反応終了後は、反応混合物をろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（１）を得ることができる。単離された化合物（１）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００３２】
（工程３’’）
次に、（工程３’’）について記載する。
工程２で得られた化合物（２）を、例えば文献（例えば、Bulman Page, P. C.; Appleby, L. F.; Day, D.; Chan, Y.; Buckley, B. R.; Allin, S. M.; McKenzie, M. J. Org. Lett. 2009, 11, 1991-1993.）に記載の反応に従って過酸と反応させることにより、式（８）のエポキシド化合物を製造し（工程３’’−１）、次いで得られたエポキシド化合物（８）を、例えば文献（Iranpoor, N.; Baltork, I. M.; Zardaloo, F. S. Tetrahedron 1991, 47, 9861-9866）に記載の反応に従って酸処理することにより、化合物（１）を製造することができる。
【００３３】
（工程３’’−１）
本反応に使用される過酸としては、例えば、過酸化水素、過塩素酸、過マンガン酸ナトリウム、およびｍ−クロロ過安息香酸などを含むが、これらに限定されるものではない。過マンガン酸ナトリウムおよびｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。使用される過酸の使用量は、化合物（２）の１モル当量に対して、通常約１モル〜約５モル当量、好ましくは約１モル〜約２モル当量、より好ましくは約１モル〜約１．２モル当量の範囲内であり、典型的には約１モル当量である。
【００３４】
工程３’’−１において製造される化合物（８）は、下式：
【化２４】
2018145120.tif 000025
で示される。ここで、化合物（８）は、下式に示す通り、
【化２５】
2018145120.tif 000026
３，４−位のシス体のエナンチオマーのラセミ混合物（１：１）である。
化合物（８）の具体例としては下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで、下記に示す具体例としては、３，４−位がシス配置のエナンチオマーの一方のみを例示するが、他方のエナンチオマーをも含む、１：１のラセミ混合物を意図すると解釈されるべきである。
【化２６】
2018145120.tif 000027
化合物（８）の好ましい例としては、
【化２７】
2018145120.tif 000028
（1a,9c-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2H,8H-オキシレノ[c]ピラノ[2,3-f][1]ベンゾピラン-8-オン）
が挙げられる。
【００３５】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）等、あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、氷冷下〜加熱下、好ましくは氷冷下〜室温である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約１〜４８時間、好ましくは約１〜１２時間の範囲内であり、典型的には約５〜約６時間である。
本反応は、不活性ガス下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００３６】
反応終了後は、常法に従って、チオ硫酸ナトリウム水溶液を用いて反応混合物を処理してクエンチした後に、アルカリ水溶液を用いて中和する。また、反応混合物はろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（８）を得ることができる。単離された化合物（８）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００３７】
（工程３’’−２）
本反応に使用される酸の例としては、無機酸（例えば、希塩酸、希硝酸、希硫酸）が挙げられ、希硫酸が好ましい。酸の使用量は、工程３’’−１で得られた化合物（８）の１モル量に対して、酸が約１〜約１００モル当量、好ましくは約２〜約２０モル当量、典型的には約５〜約８当量の範囲内である。
【００３８】
工程３’’−２において製造される化合物（１）は、下記の式（１Ｂ−１）および（１Ｂ−２）で示されるトランス体のラセミ混合物（１：１）である。
【化２８】
2018145120.tif 000029
上記化合物（１Ｂ−１）および（１Ｂ−２）において、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；ｍは、０〜２の整数であり；ｎは、１〜２の整数であり；そして、記号＊は、不斉中心を表す。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられ、メチルが好ましい。ｎは２の整数が好ましい。
化合物（１Ｂ−１）および（１Ｂ−２）の具体例としては下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで、下記に示す具体例としては、３，４−位がトランス配置のエナンチオマーの一方のみを例示するが、他方のエナンチオマーをも含む、１；１のラセミ混合物を意図すると解釈されるべきである。
【化２９】
2018145120.tif 000030
化合物（１Ｂ−１）および（１Ｂ−２）の好ましい例としては、前記ケルラクトンが挙げられる。
【００３９】
本反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）などの有機溶媒、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）、またはケトン（例えば、ケトン）等、あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を含む。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、氷冷下〜加熱下、好ましくは、室温である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約１０分間〜約６時間、好ましくは約３０分間〜約３時間の範囲内であり、典型的には約１時間である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００４０】
次に、（工程３’’’）について記載する。
工程２で得られた化合物（２）を、不斉配位子の存在下、四酸化オスミウムおよび再酸化剤と、例えば文献（例えば、Sharpless, K. B.; Amberg, W.; Bennani, Y. L.; Crispino, G. A.; Hartung, J.; Jeong, K.-S.; Kwong, H.-L.; Morikawa, K.; Wang, Z.-M.; Xu, D.; Zhang, X.-L. J. Org. Chem. 1992, 57, 2768-2771.）に記載のシャープレス不斉ヒドロキシル化の反応に従って反応させることにより、化合物（１）を製造することができる。
【００４１】
本反応に使用される四酸化オスミウムは、工程３’と同様に市販品を用いることができる。四酸化オスミウムは、化合物（２）の１モル当量に対して、通常触媒量〜約１モル当量であり、触媒量（例えば、約１％〜約５％モル当量）が好ましい。四酸化オスミウムは、反応溶液中に、数回に分けて、あるいは滴下することにより加えてもよい。
本反応に使用される再酸化剤としては、四酸化オスミウムを触媒として用いる酸化反応において通常使用される再酸化剤であれば、特に限定されるものではないが、例えば、メタンスルホンアミドおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を挙げられる。再酸化剤の使用量は、化合物（２）の１モル当量に対して、通常約１．０〜約２．０モル当量、好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲内であり、典型的には約１．１モル当量である。
【００４２】
本反応に使用される不斉配位子は、通常シャープレス不斉ヒドロキシル化反応において使用可能であることが知られる、キニジンまたはキニーネ由来の配位子であり、具体例としては、（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（別名：ヒドロキニン  １，４−フタルアジンジイル  ジエーテル）（CAS番号140924-50-1）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（別名：ヒドロキニジン  １，４−フタルアジンジイル  ジエーテル）（CAS番号140853-10-7）、（ＤＨＱ）２ＡＱＮ（別名：ヒドロキニン  アントラキノン−１，４−ジイル  ジエーテル）（CAS番号176097-24-8）、および（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮ（別名：ヒドロキニジン  アントラキノン−１，４−ジイル  ジエーテル）（CAS番号176298-44-5）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。不斉配位子の使用量は、化合物（２）の１モル当量に対して、通常触媒量〜約１モル当量であり、触媒量（例えば、約１％〜約５％モル当量）が好ましい。
【００４３】
反応条件の検討
更に、下記の反応式：
【化３０】
2018145120.tif 000031
に示す本反応を、種々の不斉配位子を用いて、配位子の量、および反応時間、反応温度、さらに溶媒の条件を変えて、生成物のケラクトンのエナンチオ選択性を調べた。光学純度の決定は、シス−ケラクトンの比旋光度の文献（例えば、Panthong, K.; Srisud, Y.; Rukachaisirikul, V.; Hutadilok-Towatana, N.; Voravuthikunchai, S. P.; Tewtrakul, S. Phytochemistry, 2013, 88, 79-84.）記載の値を基準として算出した。
R体, 文献値：[α]D ＋80.9 (c 1.04, CHCl3); 
S体, 文献値：[α]D -82.3 (c 0.5, CHCl3) 
結果を、表１に示す。
反応条件検討の結果
【表１】
2018145120.tif 000032
上記表１の結果から、不斉配位子として、(DHQ)2PHAL系の配位子を用いた場合には、生成物のシス−ケラクトンの光学純度は（Ｓ）体が優先して生成し、一方で(DHQ)2系の配位子を用いた場合には、生成物の光学純度は（Ｒ）体が優先して生成することを見出した。
得られた光学活性な生成物の光学分割は、例えば光学活性なクロマトグラフィーを用いる分割、あるいは光学活性な塩基とのジアステレオマー塩を形成後に分別再結晶による分離によって行うことができる。
【００４４】
工程３’’’において製造される化合物（１）は、下記の式（１Ａ−１）および（１Ａ−２）で示されるシス体のエナンチオマー、またはエナンチオ過剰な混合物である。
【化３１】
2018145120.tif 000033
上記化合物（１Ａ−１）および（１Ａ−２）において、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；ｍは、０〜２の整数であり；ｎは、１〜２の整数であり；そして、記号＊は、不斉中心を表す。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられ、メチルが好ましい。ｎは２の整数が好ましい。
化合物（１Ａ−１）および（１Ａ−２）の具体例としては、ラセミ混合物（１：１）ではなく、シス体のいずれかのエナンチオマー、またはいずれかのエナンチオマーが過剰な混合物であることを除いて、前記工程３’において記載の具体例と同じものが挙げられる。
【００４５】
反応生成物の化合物（１Ａ−１）および（１Ａ−２）のエナンチオ過剰率は、例えばキラル液体クロマトグラフィーを用いて決定することができる。あるいは、反応生成物の各エナンチオマーの比旋光度が知られている場合には、得られた反応生成物の比旋光度を測定し、既知の比旋光度の値と対比することによって、いずれのエナンチオマーのエナンチオ過剰率を決定することができる。
【００４６】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、アルコール類（例えば、ｔ−ブチルアルコール）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ケトン（例えば、アセトン）等、あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒（例えば、ｔ−ブチルアルコール／水＝１／１の混合溶媒）が挙げられる。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、−２５℃〜室温、好ましくは−１０℃〜氷冷下（０℃）の範囲内であり、典型的には０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約６時間〜約１２日間、典型的には約１２時間〜約１０日間である。
本反応は、不活性ガス下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００４７】
反応終了後は、反応混合物をろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（１）を得ることができる。単離された化合物（１）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００４８】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の製造
（工程４）
工程３で得られた化合物（１）を、i）文献（例えば、Swager, T. M.; Cardellina II, J. H. Phytochemistry 1985, 24, 805-813）に記載の方法に従って、セネシオイル化供給源化合物と反応させてセネシオイル化を行う工程（工程４−i）、およびii）文献（例えば、Swager, T. M.; Cardellina II, J. H. Phytochemistry 1985, 24, 805-813）に記載の方法に従って、アセチル化供給源化合物と反応させてアセチル化を行う工程（工程４−ii）を行って、最終目的物としての化合物Ｉおよび化合物ＩＩを製造することができる。ここで、工程４−i）および工程４−ii）の順序はいずれが先であってもよいが、工程４−i）を先に行う方が好ましい。
【００４９】
（工程４−ia）
本反応において使用するセネシオイル化供給化合物としては、セネシオ酸、無水セネシオ酸、およびセネシオイルハライド（例えば、文献（例えば、Bartlett, C. J.; Day, D. P.; Chan, Y.; Allin, S. M.; McKenzie, M. J.; Slawin, A. M. Z.; Page, P. C. B. J. Org. Chem. 2012, 77, 772-774）に記載の方法に従って製造する）から選ばれる化合物であり、用いる反応化合物（１）、および／または用いる試薬により異なる。
工程４−iの反応は、例えば、化合物（１）とセネシオイル化供給化合物（例えば、セネシオ酸、無水セネシオ酸）とを、塩基の存在下、適宜、脱水反応縮合剤を用いてカップリング反応させることにより、セネシオイル化された化合物（６）（化合物（６−１）および化合物（６−２）を含む）を製造することができる。
本反応に使用されるセネシオイル化供給化合物としては、セネシオ酸、無水セネシオ酸、およびセネシオイルハライドからなる群から選ばれる化合物が挙げられるが、セネシオ酸、無水セネシオ酸が好ましい。セネシオイル化供給化合物の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、約０．５モル当量〜約１．５モル当量、好ましくは約１モル当量〜約１．２モル当量の範囲内であり、典型的には約１．１当量である。
反応に使用される脱水反応縮合剤の例としては、一般的に知られる試薬であればよく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（別名：ＤＣＣ）が挙げられる。脱水反応縮合剤の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常約１．０〜約２．０モル当量、好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲内であり、典型的には約１．１モル当量である。
反応に使用される塩基の例としては、脱水反応縮合剤の使用の際に併用されることが知られる塩基であればよく、例えばジメチルアミノピリジン（別名：ＤＭＡＰ）、ピリジンが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常触媒量〜約２．０モル当量、好ましくは触媒量〜約１．０モル当量の範囲内であり、より好ましくは触媒量（例えば、約１モル％）である。あるいは、脱水反応縮合剤を使用しない場合には、使用する塩基の量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常約１．０モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約２．０モル当量〜約５．０モル当量の範囲内であり、典型的には約３．０モル当量である。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）等の乾燥溶媒が挙げられる。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、氷冷下〜加熱下の範囲内であり、典型的には室温である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約１時間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約２４時間の範囲内であり、典型的には約５〜約６時間である。
本反応は、不活性ガス下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
反応終了後は、反応混合物をろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（６）を得ることができる。化合物（６）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００５０】
（工程４−ibの別方法）
工程４−iの反応の別方法として、例えば文献（例えば、Iwasaki, F.; Maki, T.; Onomura, O.; Nakashima, W.; Matsumura, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 996-1002）に記載の方法に従って、化合物（１）とセネシオイル化供給化合物とを、スズ触媒および塩基の存在下で反応させることにより、セネシオイル化された化合物（６）（化合物（６−１）および化合物（６−２）を含む）を製造することができる。
本反応に使用されるセネシオイル化供給化合物としては、セネシオ酸、無水セネシオ酸、およびセネシオイルハライドからなる群から選ばれる化合物が挙げられるが、セネシオイルハライドが好ましい。具体例としては、セネシオイルクロリド、セネシオイルブロミド、またはセネシオイルヨージドを挙げられる。セネシオイル化供給化合物の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、約０．５モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約８モル当量の範囲内であり、典型的には約２〜６モル当量である。
反応に使用されるスズ触媒の例としては、アルキルスズハライドが挙げられ、具体的にはジメチルスズジクロリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。スズ触媒の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常約１モル％〜約３０モル％、好ましくは約５モル％〜約２０モル％の範囲内であり、典型的には約１０モル％である。
反応に使用される塩基の例としては、無機塩基または有機塩基（例えば、ピリジン）のいずれであってもよいが、無機塩基が好ましい。具体的な例としては、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）を挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、約１モル当量〜約１０当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量の範囲内であり、典型的には約２モル当量である。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）等が挙げられ、エーテル類が好ましい。あるいは、塩基を溶媒として使用することもできる。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、−２５℃〜加熱下、好ましくは−１５℃〜室温の範囲内であり、典型的には０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約３時間〜約１０日間、好ましくは約１２時間〜約７日間の範囲内であり、典型的には約４日間である。
本反応は、不活性ガス下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００５１】
反応生成物である化合物（６）を各種分析法により調べた結果、ピラン環の４位がセネシオイル化された化合物６−１（例えば、ペウジャポニシノール Ｂ）のみが位置選択的に生成し、一方でピラン環の３位がセネシオイル化された化合物６−２（ペウジャポニシノール Ａ）が生成しないことを見出した。
反応終了後は、反応混合物をろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（６−１）を得ることができる。化合物（６−１）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００５２】
工程４−iにおいて製造される化合物（６）は、下式で示される化合物（６−１）もしくは化合物（６−２）（例えば、ペウジャポニシノール Ａ）、または化合物（６−１）および化合物（６−２）：
【化３２】
2018145120.tif 000034
からなる混合物である。
ここで、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；ｍは、０〜２の整数であり；ｎは、１〜２の整数であり；そして、記号＊は、不斉中心を表す。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられ、メチルが好ましい。ｎは２の整数が好ましい。
【００５３】
化合物（６−１）の具体例としては下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、化合物（６−２）の具体例は、セネシオイル置換基の結合位が化合物（６−１）の場合にはピラン環の４位であるのに対して、化合物（６−２）の場合には３位である点が相違する。ここで、下記に示す具体例としては、ピラン環の３，４位の立体配置がシス体のものを表記するが、前記の工程３）のうちの、工程３’、工程３’’、工程３’’’でそれぞれ製造した化合物（１）の立体配置に応じて変わり得る。
【化３３】
2018145120.tif 000035
【００５４】
化合物（６−１）の好ましい例としては、
【化３４】
2018145120.tif 000036
（ペウジャポニシノール Ｂ）
が挙げられる。
【００５５】
反応生成物の化合物（６−１）および化合物（６−２）の各々のエナンチオ過剰率は、例えばキラル液体クロマトグラフィーを用いて決定することができる。あるいは、反応生成物の各エナンチオマーの比旋光度が知られている場合には、得られた反応生成物の比旋光度を測定し、既知の比旋光度の値と対比することによって、いずれのエナンチオマーのエナンチオ過剰率を決定することができる。
【００５６】
（工程４−iia）
本反応において使用するアセチル化供給化合物としては、酢酸、無水酢酸、およびアセチルクロリドから選ばれる化合物であり、用いる反応化合物（１）および／または用いる試薬により異なる。
【００５７】
工程４−iiの反応は、例えば、化合物（１）とアセチル化供給化合物（例えば、酢酸、無水酢酸）とを、塩基の存在下、適宜、脱水反応縮合剤を用いてカップリング反応させることにより、アセチル化された化合物（９）（化合物（９−１）および化合物（９−２）を含む）を製造することができる。
本反応に使用されるアセチル化供給化合物としては、酢酸、無水酢酸、およびアセチルハライドからなる群から選ばれる化合物が挙げられるが、酢酸、無水酢酸が好ましい。アセチル化供給化合物の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、約０．５モル当量〜約１．５モル当量、好ましくは約１モル当量〜約１．２モル当量の範囲内であり、典型的には約１．１モル当量である。
反応に使用される脱水反応縮合剤の例としては、一般的に知られる試薬であればよく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（別名：ＤＣＣ）が挙げられる。脱水反応縮合剤の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常約１．０〜約２．０モル当量、好ましくは約１．０〜約１．５モル当量の範囲内であり、典型的には約１．１モル当量である。
反応に使用される塩基の例としては、脱水反応縮合剤の使用の際に併用されることが知られる塩基であればよく、例えばジメチルアミノピリジン（別名：ＤＭＡＰ）、ピリジンが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常触媒量〜約２．０モル当量、好ましくは触媒量〜約１．０モル当量の範囲内であり、より好ましくは触媒量（例えば、１モル％）である。あるいは、脱水反応縮合剤を使用しない場合には、使用する塩基の量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常約１．０モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約２．０モル当量〜約５．０モル当量の範囲内であり、典型的には約３．０モル当量である。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）等の乾燥溶媒が挙げられる。あるいは、塩基を溶媒として使用することもできる。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、氷冷下〜加熱下の範囲内であり、典型的には室温である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約１時間〜約４８時間、好ましくは約１時間〜約２４時間の範囲内であり、典型的には約５〜約６時間である。
本反応は、不活性ガス下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
反応終了後は、反応混合物をろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（９）を得ることができる。化合物（９）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００５８】
（工程４−iibの別方法）
工程４−iiの反応の別方法として、例えば文献（例えば、Iwasaki, F.; Maki, T.; Onomura, O.; Nakashima, W.; Matsumura, Y. J. Org. Chem. 2000, 65, 996-1002）に記載の方法に従って、化合物（１）とアセチル化供給化合物とを、工程４−ibと同様に、スズ触媒および塩基の存在下で反応させることにより、アセチル化された化合物（９）（化合物（９−１）および化合物（９−２）を含む）を製造することができる。
本反応に使用されるアセチル化供給化合物としては、酢酸、無水酢酸、アセチルハライドから選ばれる化合物が挙げられるが、アセチルハライドが好ましい。具体例としては、アセチルクロリド、アセチルブロミド、またはアセチルヨージドを挙げられる。アセチル化供給化合物の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、約０．５モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約６モル当量、より好ましくは約１モル当量〜約２モル当量の範囲内であり、典型的には約１〜１．５モル当量である。
反応に使用されるスズ触媒の例としては、アルキルスズハライドが挙げられ、具体的にはジメチルスズジクロリドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。スズ触媒の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、通常約１モル％〜約３０モル％、好ましくは約５モル％〜約２０モル％の範囲内であり、典型的には約１０モル％である。
反応に使用される塩基の例としては、無機塩基または有機塩基（例えば、ピリジン）のいずれであってもよいが、無機塩基が好ましい。具体的な例としては、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）を挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）の１モル当量に対して、約１モル当量〜約１０当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量の範囲内であり、典型的には約２モル当量である。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）等が挙げられ、エーテル類が好ましい。あるいは、塩基を溶媒として使用することもできる。
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、−２５℃〜加熱下、好ましくは−１５℃〜室温の範囲内であり、典型的には０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、約３時間〜約１０日間、好ましくは約１２時間〜約７日間の範囲内であり、典型的には約４日間である。
本反応は、不活性ガス下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
反応終了後は、反応混合物をろ過し、必要に応じて有機溶媒で抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、化合物（９）を得ることができる。化合物（９）は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできる。
【００５９】
工程４−iiにおいて製造される化合物（９）は、下式で示される化合物（９−１）もしくは化合物（９−２）、または化合物（９−１）および化合物（９−２）：
【化３５】
2018145120.tif 000037
からなる混合物である。
ここで、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；ｍは、０〜２の整数であり；ｎは、１〜２の整数であり；そして、記号＊は、不斉中心を表す。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられ、メチルが好ましい。ｎは２の整数が好ましい。
【００６０】
化合物（９−１）の具体例としては下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。なお、化合物（９−２）の具体例は、アセチル置換基の結合位が化合物（９−１）の場合にはピラン環の４位であるのに対して、化合物（９−２）の場合には３位である点が相違する。ここで、下記に示す具体例としては、ピラン環の３，４位の立体配置がシス体のものを表記するが、前記の工程３）のうちの、工程３’、工程３’’、工程３’’’でそれぞれ製造した化合物（１）の立体配置に応じて変わり得る。
【化３６】
2018145120.tif 000038
【００６１】
化合物（９−１）の好ましい例としては、
【化３７】
2018145120.tif 000039
が挙げられる。
【００６２】
反応生成物の化合物（９−１）および化合物（９−２）の各々のエナンチオ過剰率は、例えばキラル液体クロマトグラフィーを用いて決定することができる。あるいは、反応生成物の各エナンチオマーの比旋光度が知られている場合には、得られた反応生成物の比旋光度を測定し、既知の比旋光度の値と対比することによって、いずれのエナンチオマーのエナンチオ過剰率を決定することができる。
【００６３】
工程４−iの反応を行って化合物（６）を製造し、次いで工程４−iiの反応を行うか、あるいは工程４−iiの反応を行って化合物（９）を製造し、次いで工程４−iの反応を行うことによって、最終目的物の化合物Ｉもしくは化合物ＩＩ、または化合物Ｉおよび化合物ＩＩ：
【化３８】
2018145120.tif 000040
の混合物を製造する。
ここで、式中、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり；Ｒ１は各々独立して、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜３アルキル基またはＣ２〜Ｃ３アシル基であり；Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル基であり；ｍは、０〜２の整数であり；ｎは、１〜２の整数であり；そして、記号＊は、不斉中心を表す。
Ｘは、酸素原子が好ましい。Ｒ１はＣ１〜３アルキル基が好ましく、Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、またはアセチルが挙げられる。ｍは０〜１の整数が好ましく、０がより好ましい。Ｒ２は水素原子またはＣ１〜３アルキル基が好ましく、水素原子がより好ましい。Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルが挙げられ、メチルが好ましい。ｎは２の整数が好ましい。
【００６４】
化合物Ｉおよび化合物ＩＩの具体例としては下記の化合物を挙げられるが、これらに限定されるものではない。ここで、下記に示す具体例としては、ピラン環の３，４位の立体配置がシス体のものを表記するが、前記の工程３）のうちの、工程３’、工程３’’、工程３’’’でそれぞれ製造した化合物（１）の立体配置に応じて変わり得る。
【化３９】
2018145120.tif 000041
【００６５】
化合物Ｉの好ましい例としては、イソサミジンが挙げられる。
【００６６】
【化４０】
2018145120.tif 000042
【００６７】
化合物ＩＩの好ましい例としては、サミジンが挙げられる。
【００６８】
工程４のiおよびiiを行って得られる最終生成物としての化合物Ｉおよび化合物ＩＩの比率は以下の通りであるが、反応条件に依存するものであり、これら比率に限定されるものではない。
【００６９】
第１に、まず工程４のiiの反応を、上記工程４−iibに従って行い、次いで工程４のiの反応を上記工程４−iaに従って行った場合には、例えば化合物Ｉおよび化合物ＩＩの比率は約１：１である。
【００７０】
第２に、まず工程４のiの反応を、上記工程４−iaに従って行い、次いで工程４のiiの反応を上記工程４−iiaに従って行った場合には、例えば化合物Ｉおよび化合物ＩＩの比率は約２：１である。
【００７１】
第３に、まず工程４のiの反応を、上記工程４−ibに従って行い、次いで工程４のiiの反応を上記工程４−iiaに従って行った場合には、例えば化合物Ｉおよび化合物ＩＩの比率は約５：１である。
【００７２】
（誘導体１の合成）
化合物１のピラン環の３位および４位の置換基が、ともにセネシオイル基である、誘導体１を製造することもできる。
具体的には、工程３で製造した化合物（１）を、上記工程４−iaに記載の方法に従って、セネシオイル化供給化合物（例えば、セネシオ酸、無水セネシオ酸）を化合物（１）の１モル当量に対して、約５モル当量〜約２０モル当量（好ましくは約５モル当量〜約１０モル当量の範囲内であり、典型的には約８モル当量である）で反応させることにより、下記式：
【化４１】
2018145120.tif 000043
の化合物を製造することができる。
【００７３】
（誘導体２の合成）
化合物１のピラン環の３位および４位の置換基が、ともにアセチル基である、誘導体２を製造することもできる。
具体的には、工程３で製造した化合物（１）を、上記工程４−iiaに記載の方法に従って、アセチル化供給化合物（例えば、酢酸、無水酢酸）を化合物（１）の１モル当量に対して、約５モル当量〜約２０モル当量（好ましくは約５モル当量〜約１０モル当量の範囲内であり、典型的には約８モル当量である）で反応させることにより、下記式：
【化４２】
2018145120.tif 000044
の化合物を製造することができる。
上記各式中、各記号Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍおよび＊は、明細書中に定義するとおりである。
【００７４】
（誘導体３の合成）
上記の化合物（１）で示される(±)−シス−ケラクトンを、酸の存在下、光学活性なケトン化合物と反応させて、ケラクトンのヒドロキシ基をキラルアセタール化することにより、ジアステレオマーであるシス−ケラクトン誘導体を製造することができる。
本反応において使用する酸としては、、無機酸または有機酸のいずれであってもよく、有機酸が好ましく、具体例としてはｐ−トルエンスルホン酸を挙げられる。
本反応で用いる光学活性なケトン化合物としては、例えば、光学活性なメントン（例えば、（−）−メントン、（＋）−メントン）を挙げることができる。（−）−メントンを使用した場合の生成物は、下式：
【化４３】
2018145120.tif 000045
に示す化合物である。
【実施例】
【００７５】
以下に、本発明に関する実施例を記載するが、これらに限定されるものではない。
また、化合物の分析および分離精製には、以下の機器と試薬を用いて行った。
カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：富士シリシア化学  BW-200
TLCプレート：Merck  TLC  Silica gel 60 F254
融点測定装置:  J-SCIENCE RFS-10
NMRスペクトル: 日本電子 JNM−AL-400; 1H NMR (400 MHz), 13C NMR(100 MHz.)；化学シフト値はδ（ｐｐｍ）で表記し、内部標準としてＴＭＳを使用した。
旋光計：日本分光  旋光計  P-2000 
TLCの発色については、バニリン−硫酸溶液を用いた。
【００７６】
実施例１
ウンベリフェロン（Umbelliferone）の製造
【化４４】
2018145120.tif 000046
50 mLのナスフラスコにレゾルシノール（1.0 g, 9.08 mmol）、リンゴ酸（1.34 g, 9.99 mmol, 1.1 eq.）を加え、溶媒として濃硫酸を加えた。室温で30分間撹拌した後、100 ℃で2時間半撹拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、反応液に氷を加え、室温で30分撹拌した。ジエチルエーテルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をヘキサン/酢酸エチル混合溶媒で再結晶し、ベージュ色固体としてのウンベリフェロンを633.2 mg (43%)で得た。
mp: 214-215 ℃, Rf=0.50 (CHCl3:MeOH=19/1); 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J=9.6 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CD3OD)δ＝163.7, 163.1, 157.2, 146.0, 130.7, 114.5, 113.1, 112.4, 103.4
【００７７】
実施例２
セセリン（Seselin）の製造
【化４５】
2018145120.tif 000047
三口フラスコにウンベリフェロン（1.15 g, 7.06 mmol）を加え、窒素置換した。そこに、1,1‐ジエトキシ‐3‐メチル−2−ブテン（2.29 mL, 12.1 mmol, 2.0 eq.）、塩基・溶媒としてＮ,Ｎ‐ジメチルアニリン20 mLを加え、140 ℃で24時間加熱還流を行った。その後、1規定の塩酸で反応を停止した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を1規定の塩酸で5回、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）により精製し、黄色固体としてのセセリンを969 mg (61%)で得た。
mp: 117.1-117.6 ℃, Rf=0.46(hexane:EA=3/2) ; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H ),7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=10 Hz,1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H),6.23 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H). 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ＝161.0, 156.2, 150.0, 143.9, 130.7, 127.7, 114.9, 113.5, 112.5, 112.5, 109.2, 77.5, 28.0 (2C)
【００７８】
実施例３
(±)-シス-ケラクトン（Khellactone）の製造
【化４６】
2018145120.tif 000048
50 mLのナスフラスコにN‐メチルモルホリンオキシド（62.0 mg, 0.530 mmol, 1.1 eq.）を加え、溶媒としてアセトン/水の1:2混合溶媒を5.0 mL加えた。そこに、2％四酸化オスミウム水溶液（0.2 mL, 0.018 mmol, 4 mol%）をゆっくり滴下し、セセリン（100 mg, 0.438 mmol）を加え、室温で24時間撹拌した。TLCで反応の進行を確認した後、アセトンを減圧留去した。残渣に食塩を過剰量加え、クロロホルムで4回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/2）により精製し、白色固体としての（±）-シス-ケラクトンを113.0 mg (98%)で得た。
mp: 153.0-155.4 ℃, Rf=0.13 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.67 (d, J=9.6 Hz, 1H),7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H),6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ=161.1, 156.4, 154.5, 144.3, 128.6, 114.9, 112.2, 112.0, 110.9, 79.0, 71.0, 61.0, 25.0, 21.6.
【００７９】
実施例４
ポイジャポニシノール（Peujaponisinol）ＡおよびポイジャポニシノールＢの製造
【化４７】
2018145120.tif 000049
50 mLのナスフラスコに3-メチルクロトン酸（42 mg, 0.42 mmol, 1.1 eq.）を加え、(±)-シス-ケラクトン（100 mg, 0.38 mmol）、DMAP（46 mg, 0.38 mmol, 1.0 eq.）、溶媒としてジクロロメタンを3.0 mL加えた。室温で10分間撹拌した後、氷上でDCC（87 mg, 0.42 mmol, 1.1 eq.）を加え、室温で5時間撹拌した。TLCで反応終了を確認した後、反応液をセライトで濾過し、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）により精製し、無色固体であるエステル位置異性体の1/1混合物を88.3 mg (67%)で得た。生成物はポイジャポニシノールＡおよびポイジャポニシノールＢの1:1の混合物であり、この生成比はδ＝1.49 (s, 3H), δ＝1.46 (s, 3H)の積分比から算出した。
mp: 96.5-102.4 ℃; Rf=0.72 (hexane:EA=3/2) 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.60 (d, J=9.6 Hz, 1H),7.33 (d, J=3.2 Hz, 1H),6.79 (d, J=6.4 Hz, 1H),6.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.04 (dd, J=4.6, 2.6 Hz, 1H), 3.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ=167.4, 160.1, 159.6, 157.0, 154.4, 129.2, 114.9, 114.6, 112.9, 112.3, 107.2, 78.7, 71.6, 62.9, 27.5, 25.5, 21.2, 20.5.
【００８０】
実施例５
イソサミジン（Isosamidin）およびサミジン（Samidin）の製造
【化４８】
2018145120.tif 000050
50 mLのナスフラスコにクロトン酸エステル位置異性体混合物（589.9 mg, 1.71 mmol）、DMAP（104.6 mg, 0.86 mmol, 0.5 eq.）、塩基兼溶媒としてピリジンを6 mL加えた。氷上で無水酢酸3 mLを滴下し、室温で6時間反応を行った。その後、氷上で１規定の塩酸で反応を停止した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）により精製し、白色固体としてのイソサミジンとサミジンの2:1混合物を551 mg (83%)で得た。生成物はイソサミジンとサミジンの2:1混合物であり、この生成比はδ＝7.60 (d, J=9.6 Hz, 1H)とδ＝7.59 (d, J=9.6 Hz, 1H)の積分比から算出した。
mp: 104.2-112.1 ℃; Rf=0.44 (hexane:EA=3/2) 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.59 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ=170.0, 165.2, 159.9, 158.3, 156.6, 154.0, 143.2, 129.1, 115.0, 114.3, 113.3, 112.6, 107.4, 77.2, 70.6, 59.5, 27.5, 25.3, 23.2, 20.7, 20.4．
【００８１】
実施例６
キアンフクマリン（Qianhucoumarin）ＡおよびキアンフクマリンＢの製造
【化４９】
2018145120.tif 000051
50 mLのナスフラスコに(±)-シス-ケラクトン（100 mg, 0.38 mmol）、溶媒としてTHFを加えた。そこにジメチルチンジクロリド、炭酸カリウム、アセチルクロリドを加え、0 ℃で24時間反応を行った。反応の進行を確認した後、反応液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで4回抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製し、白色針状固体としてのモノアセチル化体であるキアンフクマリンＡおよびキアンフクマリンＢの混合物を86 mg (74％)で得た。生成物はイソサミジンとサミジンの混合物であり、この生成比は1H NMRの特徴的な化学シフト値の積分比から算出した。
mp: 158.4-159.8 ℃; Rf=0.49 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.64 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 
【００８２】
実施例７
イソサミジンおよびサミジンの１：２の混合物の製造
【化５０】
2018145120.tif 000052
30 mLのナスフラスコに、キアンフクマリンＣ（88.6 mg, 0.29 mmol）、セネシオ酸 (32 mg, 0.32 mmol, 1.1 eq.)、DMAP (3.5 mg, 0.029 mmol, 10 mol%)、溶媒としてクロロホルムを5 mL加えた。氷上でDCC（66 mg, 0.32 mmol, 1.1 eq.）を加え、0 ℃で48時間反応を行った。TLCで反応の進行を確認後、反応液をセライトで濾過し、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）により精製し、無色油状物としてのイソサミジンおよびサミジンの１：２の混合物を42.4 mg (43%)得た。生成物はイソサミジンおよびサミジンの1:2混合物であり、この生成比はδ＝6.62 (d, J=4.8 Hz, 1H)とδ＝6.58 (d, J=4.8 Hz, 1H)の積分比から算出した。
Rf=0.33 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.61 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.36 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ=169.8, 165.2, 159.9, 158.9, 156.7, 153.9, 143.3, 129.0, 115.0, 114.3, 113.0, 112.5, 106.8, 77.3, 68.7, 61.2, 31.5, 27.5, 24.4, 22.6, 20.3.
【００８３】
実施例８
ペウジャポニシノール（Peujaponicinol）Ｂの製造
【化５１】
2018145120.tif 000053
30mLのナスフラスコにセネシオ酸(500 mg, 5.0 mmol)、溶媒としてクロロホルムを5mL加えた。ここに、オキサリルクロリド（0.4 mL, 0.55 mmol, 11 mol%）を5分かけてゆっくり滴下した。室温で反応を開始し、発泡が終わってからさらに1時間撹拌を続けた。その後、溶媒のクロロホルムを減圧留去した。残渣はクロロホルムに再度溶解させ、続いてクロロホルムの減圧留去を2回繰り返すことで過剰のオキサリルクロリドを除去し、淡黄色の油状物としてのセネシオ酸塩化物を得た。
【００８４】
次に、30mLのナスフラスコに溶媒としてTHFを4mL加えた。そこに、(±)-シス-ケラクトン（84 mg, 0.32 mmol）、炭酸カリウム（89 mg, 0.64 mmol, 2.0 eq.）、ジメチルスズジクロリド（7.04 mg, 0.032 mmol, 10 mol%）を加え、合成したセネシオ酸塩化物（0.57 mL, 5 mmol, 6.0 eq.）を滴下し、0 ℃で60時間撹拌した。反応の進行を確認した後、反応液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで4回抽出を行った。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製し、モノアシル化体であるピラン環の４位がセネシオイル化されたペウジャポニシノール Ｂを淡黄色油状物として47 mg (42%)で得た。1H、13C NMRスぺクトルデータから、ピラン環の３位がセネシオイル化されたペウジャポニシノール Ａは生成しないことを確認した。
Rf=0.31 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.91 (s, 3H) 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ=167.4, 160.1, 159.7, 157.0, 143.3, 129.2, 114.9, 114.5, 112.9, 112.2, 107.2, 78.7, 71.5, 62.8, 27.6, 25.5, 21.1, 20.5. 
ペウジャポニシノール Ｂの生成は、1H、13C NMRにより下記文献に記載の値より確認した。
Gonzalez, A. G.; Barroso, J. T.; Lopez-Dorta, H.; Luis, J. R.; Rodriguez-Luis, F. Phytochemistry 1979, 18, 1021-1023. (b) Ikeshiro, Y.; Mase, I.; Tomita, Y. Phytochemistry, 1993, 33, 1543-1545
【００８５】
実施例９
イソサミジンおよびサミジンの５：１の混合物の製造
【化５２】
2018145120.tif 000054
30 mLナスフラスコに、ペウジャポニシノール Ｂ（13.7 mg, 0.04 mmol)、無水酢酸 (0.05 mL, 0.05 mmol, 1.2 eq.)、ピリジン (0.1 mL, 0.12 mmol, 3.0 eq.)を加え、0 ℃で24時間反応を行った。TLCで反応の進行を確認後、1規定 塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出を行い、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。淡黄色結晶としてのイソアミジンおよびサミジンの５：１の混合物を20.6 mg (99%)得た。生成物はイソサミジンおよびサミジンの5:1混合物であり、この生成比はδ＝5.31 (d, J=4.8 Hz, 1H)とδ＝5.36 (d, J=4.8 Hz, 1H)の積分比から算出した。
mp: 143.0-144.1 ℃; Rf=0.42 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.59 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.31 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ=170.0, 165.1, 159.8, 158.3, 156.6, 154.0, 143.1, 129.1, 114.9, 114.3, 113.2, 112.5, 107.4, 77.3, 70.6, 59.5, 27.5, 25.3, 22.2, 20.7, 20.4. 
【００８６】
実施例１０
キアンフクマリンＤの製造
【化５３】
2018145120.tif 000055
50 mLのナスフラスコに(±)-シス-ケラクトン（100 mg, 0.38 mmol）、DMAP（23.1 mg, 0.19 mmol, 0.5 eq.）、塩基兼溶媒としてピリジンを1 mL加えた。氷上で無水酢酸（0.5 mL, 5.28 mmol, 14 eq.）を加え、室温で24時間反応を行った。TLCで反応の進行を確認した後、氷上で1規定の塩酸で反応を停止した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/2）で精製し、黄色固体としてのジアセチル化体であるキアンフクマリンＤを74.1 mg（56%）で得た。
mp:162.0-164.1 ℃ (lit.27b) 165-166 ℃) ; Rf=0.38 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.60 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.81 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J=4.8 Hz), 6.24 (d, 1H, J=9.6 Hz),5.31 (d, 1H, J=4.8 Hz), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ= 169.9, 159.8, 156.6, 153.9, 143.3, 129.2, 114.4, 113.2, 112.6, 106.8, 77.3, 70.0, 60.9, 24.7, 22.8, 20.6.
【００８７】
実施例１１
３，４−ジセネシオイル（Disenecioyloxy）−３，４−ジヒドロセセリン（dihydroseselin）の製造
【化５４】
2018145120.tif 000056
30mLナスフラスコに、(±)-シス-ケラクトン（100 mg, 0.38 mmol）、溶媒としてクロロホルムを10 mL加えた。ここにセネシオ酸（30 mg, 3.04 mmol, 8.0 eq.）、DCC（314 mg, 1.52 mmol, 4.0 eq.）、DMAP（4.6 mg, 0.038 mmol, 10 mol%）を加え、50 ℃で42時間反応を行った。TLCで反応の進行を確認した後、反応液をセライトで濾過し、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）により精製し、淡白色固体としてのジアシル化体である３，４−ジセネシオイル−３，４−ジヒドロセセリンを21.8 mg (13%）で得た。
mp: 122.3-123.8 ℃ (lit.28b) 127- 129 ℃); Rf=0.46 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.57 (d, 1H, J=9.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J=5.2 Hz), 6.20 (d, 1H, J=9.6 Hz), 5.36 (d, 1H, J=4.8 Hz), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ= 165.2, 165.0, 158.3, 157.6, 154.0, 143.2, 129.0, 115.3, 114.3, 113.1, 112.5, 107.5, 77.7, 69.3, 59.8, 27.4, 24.8, 22.6, 20.3, 20.2.
【００８８】
実施例１２
1a,9c-ジヒドロ-2,2-ジメチル-2H,8H-オキシレノ[c]ピラノ[2,3-f][1]ベンゾピラン-8-オン（1a,9c-dihydro-2,2-dimethyl-2H,8H-Oxireno[c]pyrano[2,3-f][1]benzopyran-8-one）の製造
【化５５】
2018145120.tif 000057
30mLのナスフラスコに、セセリン（100 mg, 0.44 mmol）、溶媒としてクロロホルムを8 mL加えた。ここにmCPBA（75.6 mg, 0.44 mmol, 1.0 eq.）を加え、室温で5時間反応を行った。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、反応を停止後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で有機層を洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)で精製し、白色固体としてのエポキシ体である目的化合物を57.6 mg (54％)で得た。
mp: 141.6-143.4 ℃ (lit.16) 144-146 ℃); Rf=0.46 (hexane:EA=3/2); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.64 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.74 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.28 (d, 1H, J=9.6 Hz), 4.62 (d, 1H, J=4.8 Hz), 3.58 (d, 1H, J=4.8 Hz), 1.62 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ= 160.5, 156.1, 154.3, 143.7, 128.9, 114.9, 113.0, 112.7, 107.8, 74.5, 61.7, 44.3, 25.4, 22.9.
【００８９】
実施例１３
(±)-トランス−ケラクトンの製造
【化５６】
2018145120.tif 000058
30 mLナスフラスコに室温で、セセリンエポキシド（20 mg, 0.08 mmol）、溶媒としてアセトンを1 mL加えた。ここに1M 硫酸を0.5 mL加え、室温で1時間撹拌を行った。炭酸水素ナトリウムにより、pH 7まで中性化し、クロロホルムで3回抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。白色固体としての(±)-トランス−ケラクトンを33.8 mg (56 %)で得た。
mp:186.1- 188.8 ℃, Rf=0.08 (hexane:EA=3/2); 1HNMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.66 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.26 (d, 1H, J=9.2 Hz), 1.54 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ= 156.1, 154.3, 144.2, 128.6, 114.7, 112.4, 112.2, 79.3, 74.8, 66.7, 25.5, 19.9.
【００９０】
実施例１４
シス−ケラクトンのエナンチオマーの製造
【化５７】
2018145120.tif 000059
30 mLナスフラスコにtBuOH/水＝1/1混合溶液（10 mL）を入れ、AD-mix-α（(DHQ)2PHAL0.0016モル、炭酸カリウム粉末0.4988モル、フェリシアン化カリウム0.4988モル、ならびにオスミウム酸カリウム二水和物0.0007モルを含む混合物、アルドリッチ社製）（0.6 g）を加え、15分間室温で撹拌した。その後、氷上にフラスコを移し、メタンスルホンアミド（12.3 mg, 0.129 mmol, 0.3 eq.）を加え、反応液がオレンジ色に変化したことを確認した後、セセリンを加え、0 ℃で8日間反応を行った。TLCで反応の進行を確認した後、反応液に亜硫酸ナトリウムを約100 mg加え、室温で4時間撹拌を行った。ジクロロメタンで3回抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝3/2）により精製し、エナンチオ選択的に、白色固体としての(−)−シス−ケラクトンを85.7 mg (80%, 47% ee)で得た。光学純度は文献記載の(−)−シス−ケラクトンの[α]Dを100% eeの比旋光度として、測定した比旋光度との比により算出した。
mp: 153.0-155.4 ℃, Rf=0.13 (hexane:EA=3/2); [α]D +36.8 (c=0.05, CHCl3) (lit. [α]D+78.5(c=0.05, CHCl3)); 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.67 (d, J=9.6 Hz, 1H),7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H),6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ=161.1, 156.4, 154.5, 144.3, 128.6, 114.9, 112.2, 112.0, 110.9, 79.0, 71.0, 61.0, 25.0, 21.6.
【００９１】
実施例１５
(±)−シス−ケラクトンのキラルアセタール化体の製造
【化５８】
2018145120.tif 000060
50mL 2口ナスフラスコに、(±)−シス−ケラクトン（100 mg, 0.38 mmol）、溶媒としてベンゼンを20 mL加えた。ここにp-TsOH（0.05 mg, 0.08 mol%）、(-) - メントン（0.08 mL, 1.2 eq.）を加え、85 ℃で24時間加熱還流を行った。室温まで冷却後、DBU（0.2 mL）を添加し、濃縮を行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1）により精製し、無色油状物としてのメントンアセタール化体を27.3 mg（18.1％）で得た。
Rf=0.19; 1H NMR（400 MHz, CDCl3）δ＝7.62 (d, 1H, J=9.2 Hz), 6.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 6.25 (d, 1H, J=9.6 Hz), 5.57 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.26 (d, 1H, J=6.8 Hz), 3.71 (d, 1H, J=7.2 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 10H), 0.89 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.59 (d, 3H, J=6.8 Hz), 0.53 (d, 3H, J=7.2 Hz). 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ= 161.1, 156.0, 154.3, 143.6, 128.2, 114.5, 113.4, 112.8, 110.4, 65.5, 48.1, 43.8, 34.4, 31.5, 30.5, 25.3, 24.0 (2C), 23.2, 23.0, 22.6, 22.3, 22.0, 18.0.
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明の製造方法によって、血管拡張作用、抗動脈硬化作用、および利尿促進作用などを有し、食品やサプリメントに含まれる、イソサミジン類縁体を簡便に製造することができる。