(57)【要約】      （修正有）【課題】（Ｓ）−メチル（１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物Ａ）の経口バイオアベイラビリティを改善できる経口製剤の提供。【解決手段】化合物Ａ、親水性結合剤、及び界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、酸性化剤、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、及び滑沢剤の１種以上を含む外部相とを含む、固体経口医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａを含む固体分散体を含む、固体経口医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−メチル（１−（（４−（３−（５−クロロ−２−フルオロ−３−（
メチルスルホンアミド）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（化合物Ａ）の固体
経口医薬製剤、および増殖性疾患、例えば固形腫瘍疾患を治療するためのこれらの製剤の
使用に関する。
【０００２】
化合物Ａは、以下の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
2018035171.tif 000002
【０００４】
その調製、ならびに増殖性疾患、例えば、黒色腫および結腸直腸がんのような固形腫瘍
疾患を治療するためのＢ−ＲＡＦ阻害剤としてのその使用は、ＷＯ２０１１／０２５９２
７に記載されており、同文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００５】
化合物Ａは、弱酸性および中性のｐＨにおいて難水溶性を示すＢＣＳクラスＩＩ化合物
であり、それにより経口バイオアベイラビリティおよび治療効果に課題が生じる。該化合
物は、典型的な弱塩基の溶解度特性を示し、低ｐＨでは溶解性が高く、ｐＨ３．０付近に
て下降を始め、中性ｐＨの範囲にわたり固有溶解度レベルは低いままである。胃から抜け
ると、化合物Ａは、腸内のｐＨにおける急激な溶解度低下のために、溶液から急速に析出
する傾向がある。これにより、腸内吸収に利用可能な化合物Ａは、大幅に減少する。本発
明は、化合物Ａの経口投与可能な固体分散体医薬製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】実施例１に記載される製剤の２段階溶解プロファイルを表すグラフである。
【図２】実施例２〜７に記載される製剤の２段階（当初６０分ｐＨ２〜６０分以降ｐＨ６．８）溶解を表すグラフである。
【図３】実施例８に記載される錠剤製剤の溶解プロファイルを表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
化合物Ａは、典型的な弱塩基の溶解度特性を示すＢＣＳクラスＩＩ化合物であり、低ｐ
Ｈでは溶解度が比較的高く、中性ｐＨ付近では溶解度が限定される。そのような溶解度特
性を有する治療用化合物は、典型的に、医薬製剤科学者が治療用化合物の経口バイオアベ
イラビリティを改善できる経口製剤を調製しようとする際に課題をもたらす。化合物Ａの
固体経口剤形の調製におけるそのような課題は、本発明によれば、化合物を固体分散体と
して製剤化することにより克服される。
【０００８】
固体分散体は、特殊化した医薬製剤である。最も好適な固体分散体製剤は、溶解度およ
び溶解速度を向上させ、非晶質状態における原薬（drug substance）の安定性を維持する
ものである。典型的な固体分散体製剤では、原薬は、固体マトリックス中に均一に分散し
、それにより、消化管における薬物の溶解が促進され、薬物が高エネルギーの非晶質状態
に維持される。
【０００９】
医薬固体分散体は、例えば、溶媒蒸発、混練、および溶融押出など、当技術分野で公知
の技法により生成される。
【００１０】
本発明によれば、内部相が調製される。内部相は、好適なポリマーマトリックス中に化
合物Ａを含む固体分散体であり、それは、例えば、当技術分野で公知の、親水性結合剤と
、界面活性剤と、任意の付加的な添加剤（excipient）とから構成され、その後粒径を小
さくするために粉砕される。
【００１１】
錠剤化またはカプセル化の前に、内部相を、好ましくは、付加的な添加剤と組み合わせ
るが、それらを総称して本明細書では外部相と称する。酸性化剤、賦形剤（filler）、崩
壊剤、流動促進剤（flow enhancer）、および滑沢剤の１種以上が、外部相に典型的に含
まれる。
【００１２】
したがって、本発明は、化合物Ａを含む固体分散体を含む、固体経口医薬製剤に関する
。
【００１３】
一実施形態では、本発明は、
（ａ）化合物Ａを含む固体分散体である内部相と、
（ｂ）付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、固体経口医薬製剤である。
【００１４】
好ましくは内部相は、またはより好ましくは外部相は、酸性化剤を含む。
【００１５】
本発明はさらに、
（ａ）化合物Ａ、親水性結合剤、および界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
（ｂ）付加的な添加剤を含む外部相と
を含む、固体経口医薬製剤に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、
（ａ）化合物Ａ、親水性結合剤、界面活性剤を含む固体分散体である内部相と、
（ｂ）酸性化剤、賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤の１種以上を含む外部相と
を含む、固体経口医薬製剤である。
【００１７】
親水性結合剤は、化合物Ａとの完全混和性のために好適なものであるべきであり、製剤
を溶解した際に化合物Ａの沈殿阻害剤として働くべきである。内部相に含まれるのに好適
な親水性結合剤としては、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびメタクリレートコポリマー、ポリ
エチレンオキシド、酢酸コハク酸ＨＰＭＣ、フタル酸ＨＰＭＣが挙げられる。コポビドン
は、親水性結合剤として特に有用である。ＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＶＡ６４は、１−ビニル−
２−ピロリドンと酢酸ビニルの質量比６：４のコポリマーであり、ＢＡＳＦから入手可能
であるが、内部相における親水性結合剤としての使用に非常に好適である。
【００１８】
界面活性剤は、溶融押出における、化合物Ａの溶解および可溶化を増進するための使用
に好適なものであるべきである。場合によっては、界面活性剤は、その可塑化効果によっ
て、加工温度の低減に役立つことがある。内部相に含まれるのに好適な界面活性剤として
は、ポロキサマー、例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗ
ｅｅｎ８０、ソルビトール、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ビタミンＥ  Ｔ
ＰＧＳ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００１９】
任意に内部相に含まれてもよい付加的な添加剤としては、酸性化剤および可塑剤が挙げ
られる。
【００２０】
好ましい実施形態では、内部相は、または好ましくは外部相は、微小環境のｐＨを酸性
範囲に制御するための酸性化剤を含む。好適な酸性化剤としては、例えば、クエン酸、コ
ハク酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、およびアジピン酸などの有機酸が挙げられる。
【００２１】
好適な賦形剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤は、当業者に公知である。
【００２２】
特に有用な賦形剤としては、乳糖、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セル
ロース、α化デンプン、およびショ糖エステルが挙げられる。
【００２３】
有用な崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプング
リコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、およびα化デンプンが挙げられる。
【００２４】
有用な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、およびマンニトールが挙げられる。
【００２５】
有用な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノス
テアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナ
トリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、タルク、微結晶性セルロース、およびショ
糖エステルが挙げられる。
【００２６】
本発明の種々の実施形態では、内部相は、多様な範囲のｗ／ｗ％の活性薬剤、親水性結
合剤、および界面活性剤を含む。例えば、内部相は、５〜７０％の化合物Ａ、１０〜９０
％の親水性結合剤、および５〜３０％の界面活性剤を含むことができ、好ましくは５〜５
０％の化合物Ａ、３０〜８０％の親水性結合剤、および５〜３０％の界面活性剤を含むこ
とができ、より好ましくは５〜４０％の化合物Ａ、５０〜８０％の親水性結合剤、および
５〜２０％の界面活性剤を含むことができる。
【００２７】
本発明の種々の実施形態では、外部相は、多様な範囲のｗ／ｗ％の酸性化剤、賦形剤、
崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む。例えば、外部相は、１〜７０％の酸性化剤、
２０〜７０％の賦形剤、０〜３０％の崩壊剤、０〜１０％の流動促進剤、および０〜１０
％の滑沢剤を含むことができ、好ましくは２〜６０％の酸性化剤、３０〜７０％の賦形剤
、５〜２０％の崩壊剤、０．５〜５％の流動促進剤、および０．５〜５％の滑沢剤を含む
ことができ、より好ましくは１０〜４０％の酸性化剤、２０〜４０％の賦形剤、１〜１５
％の崩壊剤、１〜５％の流動促進剤、および１〜５％の滑沢剤を含むことができる。
【００２８】
本発明の種々の実施形態では、固体経口剤形、例えば、カプセル剤または錠剤は、内部
相と外部相の、比率１００：０〜３０：７０、好ましくは８０：２０〜４０：６０、最も
好ましくは７５：２５〜５０：５０の混和物である。
【００２９】
固体分散体製剤中の化合物Ａの非晶質形態の安定化により、バイオアベイラビリティが
向上するが、それは、非晶質形態の溶解速度および動力学的溶解度（kinetic solubility
）が、その結晶質形態と比較して高いことに起因する。
【００３０】
化合物Ａが非晶質形態のままである場合、動力学的溶解度および溶解速度の上昇ならび
に経口バイオアベイラビリティの上昇が、固体分散体製剤を用いて達成される。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、カプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセル剤または軟カプ
セル剤として製剤化される。あるいは、本発明は、錠剤または丸剤の形態である。これら
の固体経口製剤では、化合物Ａの量は、１〜１５００ｍｇ、２．５〜８００ｍｇ、または
５〜４００ｍｇの範囲で存在することができ、好ましい例としては、１０ｍｇ、２０ｍｇ
、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、および５００ｍｇが挙げ
られる。
【００３２】
本発明の固体経口製剤は、Ｂ−ＲＡＦの阻害に応答する疾患、詳細には、Ｂ−ＲＡＦの
変異によって特徴づけられる疾患、詳細には、黒色腫または結腸直腸がんを治療するため
に投与することができる。
【００３３】
したがって、本発明はさらに、増殖性疾患の治療のための医薬を調製するための、上述
の固体経口医薬製剤の使用に関し、特に、該増殖性疾患は、Ｂ−ＲＡＦの変異によって特
徴づけられる固形腫瘍疾患、例えば、黒色腫または結腸直腸がんである。
【００３４】
本発明はさらに、治療を必要とする患者に治療有効量の本明細書に記載の製剤を投与す
ることを含む、増殖性疾患を治療する方法に関し、特に、該増殖性疾患は、Ｂ−ＲＡＦの
変異によって特徴づけられる固形腫瘍疾患、例えば、黒色腫または結腸直腸がんである。
【００３５】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図するものであり、限定することを意図す
るものではない。
【００３６】
実施例１
以下の組成物を、一定の薬物添加率１５％で調製し、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、
および１００ｍｇのカプセル剤に製剤化する。
【００３７】
【表１】
2018035171.tif 000003
【００３８】
【表２】
2018035171.tif 000004
【００３９】
製造プロセス：
加工は、１８ｍｍ二軸Ｌｅｉｓｔｒｉｅｚ押出機を用いた熱溶融押出の後、押出物を粉
砕し、外部相と混和し、篩過することによって行う。混和の後、混和物を、サイズ０およ
び００のピンク色の硬ゼラチンカプセルに、それぞれ５０ｍｇおよび１００ｍｇの薬物用
量で封入する。段階的手法を以下に示す：
所要量の化合物Ａ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４、およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８
を秤量する
混合物を混和する
混和物を、１８ｍｍ  Ｌｅｉｓｔｒｅｉｚ二軸押出機にて、１ｋｇ／時の供給速度で
、押出機内の温度を５０〜１６０℃に維持して押し出す
押出物を粉砕する
篩過したコハク酸および微結晶性セルロースを加える
粉砕した押出物、コハク酸および微結晶性セルロースを加え、混和する
クロスポビドンおよびアエロジルを加える
混合物を混和する
予め篩過した（prescreen）ステアリン酸マグネシウムを加える
混合物を混和する
Ｈ＆Ｋカプセル封入器を用いてカプセル化する
【００４０】
得られるカプセル剤のサルにおけるインビボＰＫデータにより、経口投与に好適なバイ
オアベイラビリティが示され、平均Ｃｍａｘは１１８３３ｎｇ／ｍｌ、Ｔｍａｘは４時間
、ＡＵＣは３２６８６ｎｇ・ｈｒ／ｍｌである。
【００４１】
ＸＲＰＤデータにより、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件にて４週間貯蔵した際の
非晶質の固体分散体製剤の物理的安定性（結晶質原薬への転化の兆候がないこと）が示さ
れる。
【００４２】
インビトロでの２段階溶解試験は、最初（０週）の時点と、加速安定性貯蔵条件におけ
る４週の時点とで固体分散体の溶解反応速度に変化がないことを示し、固体分散体の物理
的安定性に変化がないことが示される。
【００４３】
本製剤は、９７℃のガラス転移点（Ｔｇ）を示し、これは、推奨される薬物製品貯蔵温
度である３０℃以下より高く、非晶質原薬から難水溶性の結晶質原薬への転化のない物理
的安定性が実証される。
【００４４】
本製剤は、４０℃／７５％ＲＨの加速安定性条件にて貯蔵した際に優れた化学的安定性
を示し、いかなる分解産物の証拠もなく、化合物Ａについて１００％の分析含量（assay 
content）の結果を示す。
【００４５】
実施例２
以下の製剤を、実施例１に記載したのと同様の様式で調製する。
【００４６】
【表３】
2018035171.tif 000005
【００４７】
この製剤は、１０９℃のガラス転移点（Ｔｇ）を示し、非晶質原薬から難水溶性の結晶
質原薬への転化のない物理的安定性が実証される。
【００４８】
実施例３
以下の表は、５０ｍｇ／ｋｇで投与したマイクロエマルションとして製剤化された化合
物Ａ、ならびに化合物Ａの用量２００ｍｇの実施例１（固体分散体１）および実施例２（
固体分散体２）の製剤についての、サルにおける薬物動態試験の結果を記載したものであ
る。
【００４９】
【表４】
2018035171.tif 000006
【００５０】
実施例２〜７
以下の製剤を、実施例１に記載したのと同様の技法により、ただし単相で調製する。製
剤の溶解プロファイルは、図２に報告される。
【００５１】
【表５】
2018035171.tif 000007
【００５２】
【表６】
2018035171.tif 000008
【００５３】
【表７】
2018035171.tif 000009
【００５４】
【表８】
2018035171.tif 000010
【００５５】
【表９】
2018035171.tif 000011
【００５６】
【表１０】
2018035171.tif 000012
【００５７】
実施例８
以下の製剤を、実施例１に記載したのと同様の技法により、ただし錠剤剤形に調製する
。製剤の０．１Ｎ  ＨＣｌ媒質中の溶解プロファイルは、図３に報告される。
【００５８】
【表１１】
2018035171.tif 000013
【図１】
2018035171.tif 000014
【図２】
2018035171.tif 000015
【図３】
2018035171.tif 000016