(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＧＰＲ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）受容体アンタゴニストである、ピペリジノンカルボキサミドインダンおよびアザイナン誘導体の新規な製造方法の提供。【解決手段】下記に例示の反応を含む式（４１）で例示される化合物類の製造方法。2018030858.tif 000126【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：    
【化１】
2018030858.tif 000105
（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）＝または−Ｎ＝から選択され、ここでＲ３は、水素、Ｆまた
はＣＮであり；  Ｙは、ＣＨまたはＮであり；  Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチルおよび［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］
メチルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｆおよびヒドロキシからなる群か
ら独立に選択される、価数により許容されるような１以上の置換基で置換されていてもよ
く；  Ｒ２は、水素、メチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。）または医薬的に許容可能な
その塩の製造方法であって、  有機相中で、水相中のモノまたはビス四級シンコナアルカ
ロイド塩および無機塩基の存在下で、式Ｆの化合物：    
【化２】
2018030858.tif 000106
（式中、Ｅ１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−ＣＮ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲ
Ｒ’、−ＣＨ２−ＯＲ、ＯＲ、メチルおよびビニルからなる群から選択され、ここで各Ｒ
およびＲ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジルから
なる群から独立に選択され、Ｒ’’は、水素または、カルボン酸に対して可溶化され得る
炭素含有置換基であり、  Ｅ２は、脱離能を有する官能基であり、  ＰＧは、窒素保護基
である。）の反応を開始させ、水相および有機相を含む二相媒質を形成し、式Ｇの化合物
：    
【化３】
2018030858.tif 000107
を作製し、  Ｅ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ以外である場合、適切な化学反応を利用してＥ１
をカルボン酸で置換するかまたはカルボン酸に変換して式Ｈの化合物：    
【化４】
2018030858.tif 000108
を得て、  前記式Ｈの化合物を脱保護して、式Ｃの化合物：    
【化５】
2018030858.tif 000109
（これは塩として単離されてもよい）を得て、酸とアミンとの間のアミド結合形成のため
の条件下で、前記式Ｃの化合物を、塩としてでもよい式Ｂの化合物：    
【化６】
2018030858.tif 000110
とカップリングし、式Ｉの化合物を得ることを含む、製造方法。
【請求項２】
前記シンコナアルカロイド塩が、ビス四級であり、式ＩＩの化学構造：    
【化７】
2018030858.tif 000111
（式中、ＲＡは、    
【化８】
2018030858.tif 000112
であり、  ＲＢは、水素およびメトキシからなる群から選択され、  ＲＣおよびＲＤは
それぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シク
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、１−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１
−４アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリールならびに、−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテ
ロアリールのアリールおよびヘテロアリール部分は、ＲＦから独立に選択される１から５
個の置換基で置換されていてもよく、  ＲＥは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯ
ＮＲＲ’およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、  ＲＦは、Ｃ１−４アルキル
、アリール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、
ＳＯ２Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＰＲ３、ＰＯ（ＯＲ）２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲ
Ｒ’）２、Ｐ（ＯＲ）２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）２、ＳｉＲＲ’Ｒ’
’、Ｂ（ＯＲ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群か
ら選択され、  各Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ
１−６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロ
アリールからなる群から独立に選択され、  各Ｘ１およびＸ２は、独立に、ハロゲン化物
、ＯＨ、ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボン酸、炭酸、炭酸水素、ＮＯ３、
スルホン酸、ヘキサフルオロリン酸、リン酸、リン酸水素および過塩素酸からなる群から
選択される陰イオンである。）を有する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｅ１がハロゲンであり、前記式Ｇの化合物のカルボニル化が一酸化炭素とのパラジウム触
媒反応を介し、それによってパラジウム触媒、第一の塩基および配位子の存在下で前記式
Ｇの化合物が一酸化炭素と反応して式Ｈの化合物を生じさせる、請求項１に記載の製造方
法。
【請求項４】
前記配位子がホスフィン配位子である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｅ１が、ハロゲンであり、前記式Ｇの化合物のカルボニル化がグリニャール試薬形成を介
し、それによって前記式Ｇの化合物をマグネシウムまたはリチウムと反応させ、次いでＣ
Ｏ２および酸と反応させ、式Ｈの化合物を生じさせる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
ＰＧが、Ｃ１−６アルキル、ビニル、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｌ、アリール、ヘト
ロアリール（（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ））、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、アンス
ラニルおよびＣ１−６アルコキシメチルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロ
アリール、ベンジル、ベンジヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）およびトリチルが、メ
トキシおよびニトロからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されてい
てもよく；Ｃ１−６アルコキシメチルが、トリメチルシリルで置換されていてもよく；Ｌ
がＣ１−６アルキル、アリールまたはベンジルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｅ２が、ハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＢｓ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｉ）４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ
、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｉおよびＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉｉ（式中、ＲｉおよびＲｉｉは、水素お
よびＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択される。）からなる群から選択される、
請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
前記有機相が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸イソプロピル、
酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ブタノールおよびアミルアルコールか
らなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
前記無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリ
ウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムからなる群
から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記有機相がトルエンであり、前記無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１に記載
の製造方法。
【請求項１１】
前記式Ｃの化合物が、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｈ３ＰＯ４およびＨＢＦ４
からなる群から選択される塩として単離される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
式ＩＩの前記ビス四級シンコナアルカロイド塩中で、ＲＣおよびＲＤが、独立に、Ｃ１−
６アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、前記ベンジルのそれぞれのＣ１−６
アルキルまたはフェニル部分が、ＲＦから独立に選択される１から５個の置換基で置換さ
れていてもよい、請求項２に記載の製造方法。
【請求項１３】
式ＩＩの前記ビス四級シンコナアルカロイド塩中で、ＲＢがメトキシである、請求項１２
に記載の製造方法。
【請求項１４】
式ＩＩの前記ビス四級シンコナアルカロイド塩中で、ＲＦが、ハロゲンおよびメトキシか
らなる群から選択される、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記ビス四級シンコナアルカロイド塩が、式：    
【化９】
2018030858.tif 000113
【表１】
2018030858.tif 000114
のものである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１６】
式Ｊの化合物：    
【化１０】
2018030858.tif 000115
（式中、Ｅ３およびＥ４は、独立に、脱離能を有する官能基である。）をＲ４−Ｚ１また
はその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｚ
１はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ５は、独立にＨまたはＣ１−６
アルキルである。）と反応させて、式Ｋの化合物：    
【化１１】
2018030858.tif 000116
を得て、前記式Ｋの化合物を第一の還元剤と反応させて、式Ｌの化合物：    
【化１２】
2018030858.tif 000117
を得て、アルコール保護基（ＡＰＧ）を前記式Ｌの化合物に導入して、式Ｍの化合物：  
【化１３】
2018030858.tif 000118
を得て、（ｉ）一酸化炭素および水素を用いるパラジウム触媒反応を介した前記式Ｍの化
合物の還元的カルボニル化または（ｉｉ）前記式Ｍの化合物をＲ６−Ｚ２またはその塩お
よびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２（式中、Ｒ６はＣ１−６アルキルであり、Ｚ２はハロゲン
化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ７は独立にＨまたはＣ１−６アルキルである
。）と反応させて、式Ｎの化合物：    
【化１４】
2018030858.tif 000119
を得ることおよび、式Ｆの化合物を得るための下記の次の段階（ａ）または段階（ｂ）：
・段階（ａ）−第二の塩基の存在下で前記式Ｎの化合物を式Ｏの化合物：    
【化１５】
2018030858.tif 000120
とカップリングさせて、式Ｐの化合物：    
【化１６】
2018030858.tif 000121
を得て、前記式Ｐの化合物を第二の還元剤と反応させ、続いてアルコール脱保護および適
切な脱離基Ｅ２でのアルコールの置き換えを行って、式Ｆの化合物を得るか、または、  
・段階（ｂ）−前記式Ｎの化合物においてアルデヒドをアルコールに還元して式Ｑの化合
物：    
【化１７】
2018030858.tif 000122
を生成させ、前記式Ｑの化合物を活性化剤と反応させて、式Ｒの化合物    
【化１８】
2018030858.tif 000123
（式中、Ｅ５は、独立に、脱離能を有する官能基である。）を得て、第二の塩基の存在下
で前記式Ｒの化合物を式Ｏの化合物とカップリングさせて、式Ｓの化合物：    
【化１９】
2018030858.tif 000124
を得て、続いてアルコール脱保護および前記適切な脱離基Ｅ２での前記アルコールの置換
を行って、式Ｆの化合物を得ることによって、式Ｆの化合物を作製することをさらに含む
、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｅ３およびＥ４が独立にハロゲンである、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記式Ｎの化合物が、前記式Ｍの化合物
をＲ６−Ｚ２またはその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２（式中、Ｒ６はＣ１−６アル
キルであり、Ｚ２はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ７は独立にＨま
たはＣ１−６アルキルである。）と反応させて式Ｎの化合物を得ることによって作製され
る、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ６が、独立にイソプロピルまたはｓ−ブチルであり、各例の任意選択の塩Ｒ
４−Ｚ１およびＲ６−Ｚ２がリチウムであり、各Ｒ５およびＲ７がメチルである、請求項
１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
ＡＰＧが、ＴＨＰ、テトラヒドロフリル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯＭ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、Ｔ
ＢＤＭＳ、ＴＩＰＳならびに、ハロゲン、メチル、メトキシおよびニトロからなる群から
独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいベンジルからなる群から選
択される、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項２１】
前記第一の還元剤および第二の還元剤が、Ｈ２、ＨＣＯ２Ｈ、ＨＣＯ２ＮＨ４、ＮａＢＨ
４、ＬｉＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４からなる群から独立に選択される、請求項１６に記載
の製造方法。
【請求項２２】
前記第二の塩基が、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、モルホリン
およびＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項２３】
前記第二の塩基が無機塩基である、請求項１６に記載の製造方法。
【請求項２４】
次の群：    
【化２０】
2018030858.tif 000125
から選択される化合物またはそれらの何れかの塩。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表の参照  配列表の公式コピーは、ＡＳＣＩＩ方式のテキストファイルとして、２０
１２年５月９日作成、４，５７０バイトのサイズの「２３２３７ＵＳＰＳＰ−ＳＥＱＬＩ
ＳＴ−０９ＭＡＹ２０１２」というファイル名で本明細書と同時にＥＦＳ−Ｗｅｂを介し
て提出した。ＥＦＳ−Ｗｅｂを介して提出した配列表は、本明細書の一部であり、参照に
より本明細書中にその全体が組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本願は、偏頭痛の処置に有用なＣＧＲＰ受容体アンタゴニストであるピペリジノンカルボ
キサミドインダンおよびアザイナン（ａｚａｉｎａｎｅ）誘導体の製造方法に関する。こ
のクラスの化合物は、２０１１年１１月１０日提出の米国特許出願第１３／２９３，１６
６号、２０１１年１１月１０日提出の同第１３／２９３，１７７号および２０１１年１１
月１０日提出の同第１３／２９３，１８６号および２０１１年１１月１０日提出の国際出
願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６００８１号および２０１１年１１月１０日提出のＰＣＴ／ＵＳ１
１／６００８３号に記載されている。  
【０００３】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの
組織特異的なオルタナティブプロセシングにより作製される天然の３７−アミノ酸ペプチ
ドであり、中枢および末梢神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは、感覚求心性神経およ
び中枢ニューロンに主に局在しており、血管拡張を含むいくつかの生物学的作用に介在す
る。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいてそれぞれ１個および３個のアミノ酸が異なる
、αおよびβ型で発現される。ＣＧＲＰ−αとＣＧＲＰ−βとは、類似の生物学的特性を
示す。細胞から放出される場合、ＣＧＲＰは、主にアデニリルシクラーゼの活性化につな
がる特異的な細胞表面受容体に結合することによってその生物学的反応を開始させる。Ｃ
ＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管系、内皮および平滑筋起源を含むいくつかの
組織および細胞において薬理学的に評価されている。  
【０００４】
薬理学的特性に基づき、これらの受容体は、ＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と呼ばれる少な
くとも２つのサブタイプに分類される。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片
であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、一
方、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）
であるＣＧＲＰの直鎖状類似体は、ＣＧＲＰ２の選択的なアゴニストである。ＣＧＲＰは
、脳血管障害、例えば偏頭痛および群発頭痛などの病理に関連付けられている強力な神経
修飾物質である。臨床研究において、偏頭痛発作中、頸静脈でＣＧＲＰレベル上昇が起こ
ることが分かった（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８
３−１８７）、発作と発作との間でＣＧＲＰの唾液レベルが偏頭痛対象において上昇して
おり（Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）、ＣＧＲＰ
それ自身が、偏頭痛性の頭痛を惹起することが示されている（Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈ
ａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴ
ニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳが偏頭痛の急性発作を処置することにおいて有効であること
が示されており（Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０
，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ点滴により誘導される頭痛を予防する
ことができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２０
０５，７７，２０２−２１３）。  
【０００５】
三叉神経血管系のＣＧＲＰ介在性活性化は、偏頭痛の病態において重要な役割を果たし得
る。さらに、ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋において受容体を活性化し、血管拡張が増
加し、これが偏頭痛発作中の頭痛に寄与すると考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈ
ｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，
Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅ
ｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主な動脈である中硬膜動脈は
、ＣＧＲＰを含むいくつかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの知覚線維により支
配を受ける。ネコにおける三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおい
て、三叉神経系の活性化により、顔面紅潮が起こり、外頸静脈のＣＧＲＰレベルが上昇し
た（Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。
ラットにおける硬膜の電気刺激によって、中硬膜動脈の直径が大きくなるが、ペプチドＣ
ＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の前投与により影響が阻止された（Ｗ
ｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。
三叉神経節刺激は、ラットにおいて顔面の血流を向上させるが、これはＣＧＲＰ（８−３
７）により阻害された（Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３
−９９）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激によって、顔面血流の増加が引き
起こされるが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻
止され得る（Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２
０−４２３）。したがって、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰアンタゴニストによって減
弱され得るか、阻止され得るかまたは解消され得る。  
【０００６】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ介在性血管拡張は、三叉神経脊髄路核尾側亜核のニューロン
を過敏にすることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌ
ｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），
Ａｍｙｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の膨張は、三叉神経
ニューロンを過敏にし得る。頭蓋外痛および顔面異痛を含む偏頭痛の関連症状の一部は、
三叉神経ニューロンが過敏になった結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅ
ｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストは、ニューロン
増感の効果を減弱、阻止または解消することにおいて有益であり得る。  
【０００７】
本化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとしての作用能によって、これらは、ヒトおよび動物
における、しかし特にヒトにおける、ＣＧＲＰを含む障害に対する有用な薬理学的物質と
なる。このような障害としては、偏頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉ
ｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓ
ｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭
痛（Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼
痛（Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性痛
（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症
および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６
８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，
１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００
１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２
，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．
，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａ
ｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら、Ｐａ
ｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支過敏性、喘息、（Ｆｏｓｔｅｒら、Ａ
ｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら
、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎ
ｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（
Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９
８）；アヘン製剤離脱症候群（Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２
００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男女におけるホットフラッシ
ュ（Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌ
ｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎ
ｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１
４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかんおよび神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎ
ｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４）
；皮膚疾患（ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  
Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆ
Ｌ）、神経原性皮膚発赤、皮膚酒さおよび紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂ
ｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性
腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）および膀胱炎が
挙げられる。特に重要であるのは、偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性または予防処
置である。  
【０００８】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである、ピペリジノンカルボキサミドインダン
およびアザイナン（ａｚａｉｎａｎｅ）誘導体の新規な製造方法を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第１３／２９３，１６６号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１３／２９３，１７７号明細書
【特許文献３】米国特許出願第１３／２９３，１８６号明細書
【特許文献４】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６００８１号パンフレット
【特許文献５】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１１／６００８３号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙら、Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら、Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）
【非特許文献１６】Ｙｕら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら、Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら、Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙら、Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈら、Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇら、Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚら、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】ＧｅｐｐｅｔｔｉおよびＨｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇら、Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、非常に有効なスピロ酸合成を利用した、偏頭痛の処置に有用であるＣＧＲＰ受
容体アンタゴニストであるピペリジノンカルボキサミドインダンおよびアザイナン（ａｚ
ａｉｎａｎｅ）誘導体の新規な製造方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物：    
【化１】
2018030858.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｒ３）＝または−Ｎ＝から選択され、ここでＲ３は、水素、Ｆまた
はＣＮであり；  Ｙは、ＣＨまたはＮであり；  Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチルおよび［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］
メチルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、Ｆおよびヒドロキシからなる群か
ら独立に選択される、価数により許容されるような１以上の置換基で置換されていてもよ
く；  Ｒ２は、水素、メチル、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。）または医薬的に許容可能な
その塩の製造方法であって、  有機相中で、水相中のモノまたはビス四級シンコナアルカ
ロイド塩および無機塩基の存在下で、式Ｆの化合物：    
【化２】
2018030858.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｅ１は、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’、−ＣＮ、−ＣＯＮＲＲ’、−ＮＲ
Ｒ’、−ＣＨ２−ＯＲ、ＯＲ、メチルおよびビニルからなる群から選択され、ここで各Ｒ
およびＲ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはベンジルから
なる群から独立に選択され、Ｒ’’は、水素または、カルボン酸に対して可溶化され得る
炭素含有置換基であり、  Ｅ２は、脱離能を有する官能基であり、  ＰＧは、窒素保護基
である。）の反応を開始させ、水相および有機相を含む二相媒質を形成し、式Ｇの化合物
：    
【化３】
2018030858.tif 000004
【００１５】
を作製し、  Ｅ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ以外である場合、適切な化学反応を利用してＥ１
をカルボン酸で置換するかまたは、カルボン酸に変換して式Ｈの化合物：    
【化４】
2018030858.tif 000005
【００１６】
を得て、  前記式Ｈの化合物を脱保護して、式Ｃの化合物：    
【化５】
2018030858.tif 000006
【００１７】
（これは塩として単離されてもよい）を得て、酸とアミンとの間のアミド結合形成のため
の条件下で、前記式Ｃの化合物を塩としてでもよい式Ｂの化合物：    
【化６】
2018030858.tif 000007
【００１８】
とカップリングし、式Ｉの化合物を得ることを含む。  
【００１９】
本発明のある実施形態において、Ｒ１は、１から３個のＦまたはヒドロキシまたは両方で
置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。この実施形態のあるクラスにおいて、Ｒ
１は、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２
−メチルプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピルおよび３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシプロピルからなる群から選択される。この実施形態のあるサブクラスに
おいて、Ｒ１は２，２，２−トリフルオロエチルである。  
【００２０】
「モノまたはビス四級シンコナアルカロイド塩」という用語は、一般構造：    
【化７】
2018030858.tif 000008
【００２１】
（式中、一方または両方の窒素原子が四級化されている。）を有する化合物の塩を意味す
る。別段の断りまたは指摘がない限り、本発明のシンコナアルカロイド塩は、シンコニン
、シンコニジン、キニーネ、キニジン、ジヒドロシンコニン、ジヒドロシンコニジン、ジ
ヒドロキニジンおよびジヒドロキニーネを含む全ての立体異性体を包含する。ＲＡに対す
る表現：    
【化８】
2018030858.tif 000009
【００２２】
は、純粋なエチル、純粋なビニルまたはエチルおよびビニルの混合物を意味する。シンコ
ナアルカロイド塩は、本明細書中に記載の不斉合成において相間移動触媒として機能する
。Ｔａｋａｓｈｉ  ＯｏｉおよびＫｅｉｊｉ  Ｍａｒｕｏｋａ，Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａ
ｎｃｅｓ  ｉｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙ
ｓｉｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，４２２２−４２６６を
参照のこと。  
【００２３】
ある実施形態において、本発明は、シンコナアルカロイド塩がビス四級であり、式ＩＩの
化学構造：    
【化９】
2018030858.tif 000010
【００２４】
（式中、ＲＡは、    
【化１０】
2018030858.tif 000011
【００２５】
であり、  ＲＢは、水素およびメトキシからなる群から選択され、  ＲＣおよびＲＤはそ
れぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロ
アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４
アルキル−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここでＣ１−６アルキル、Ｃ
２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールならびに、−Ｃ１−４アルキル−アリールおよび−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリ
ールのアリールおよびヘテロアリール部分は、ＲＦから独立に選択される１から５個の置
換基で置換されていてもよく、  ＲＥは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＣＯＮＲＲ
’およびＣ１−６アルキルからなる群から選択され、  ＲＦは、Ｃ１−４アルキル、アリ
ール、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２
Ｒ、ＳＯ３Ｒ、ＰＲ３、ＰＯ（ＯＲ）２、ＰＯ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、ＰＯ（ＮＲＲ’）
２、Ｐ（ＯＲ）２、Ｐ（ＯＲ）（ＮＲＲ’）、Ｐ（ＮＲＲ’）２、ＳｉＲＲ’Ｒ’’、Ｂ
（ＯＲ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＲ’、ＮＯ２、ハロゲンおよびＣＦ３からなる群から選択
され、各Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨ２−アリール、−ＣＨ２−ヘテロアリール
からなる群から独立に選択され、  各Ｘ１およびＸ２は、独立に、ハロゲン化物、ＯＨ、
ＨＳＯ４、ＳＯ４、ＢＦ４、ＳｂＦ６、カルボン酸、炭酸、炭酸水素、ＮＯ３、スルホン
酸、ヘキサフルオロリン酸、リン酸、リン酸水素および過塩素酸からなる群から選択され
る陰イオンである。）を有する、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００２６】
Ｅ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｈ以外である場合、Ｅ１は、適切な化学反応を利用して、カルボ
ン酸で置き換えられ得るかまたはカルボン酸に変換され得る。このような反応は、当業者
にとって周知である。例えば、Ｅ１がハロゲンである場合、パラジウム触媒カルボニル化
またはグリニャール試薬形成と続く二酸化炭素の添加を介してカルボン酸が導入されるか
、またはアルコール溶媒中で遷移金属が介在するカルボニル化を介してもまたカルボン酸
エステルが導入される。Ｅ１がエステル（−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’’）、−ＣＯＮＲＲ’ま
たは−ＣＮである場合、これらの基が加溶媒分解を介してカルボン酸に変換され得る。Ｅ
１が−ＮＲＲ’である場合、ザンドマイヤー反応を介してアミノ基をハロゲンに変換し得
るか、または遷移金属介在カルボニル化においてジアゾニウムを介してカルボン酸または
エステルの何れかに直接変換され得る。Ｅ１が−ＣＨ２−ＯＲである場合、酸化によりカ
ルボン酸またはエステルを導入し得る。Ｅ１がＯＲである場合、ＯＲ基は、ハロゲンまた
はＯ−スルホナート（トシラート、トリフルラート（ｔｒｉｆｌｕｒａｔｅ）など）に変
換され得、次いで遷移
金属介在カルボニル化によってカルボン酸またはエステルの何れかにさらに変換され得る
。Ｅ１がメチルおよびビニルである場合、これらの基は、酸化を介してカルボン酸に変換
され得る（ＫＭｎＯ４、Ｏ３を含む。）。  
【００２７】
別の実施形態において、Ｅ１はハロゲンである。この実施形態内で、本発明は、式Ｇの化
合物のカルボニル化が一酸化炭素とのパラジウム触媒反応を介し、それにより式Ｇの化合
物を、パラジウム触媒、第一の塩基および配位子の存在下で一酸化炭素と反応させ、式Ｈ
の化合物を得る、本明細書中に記載の方法を包含する。本発明の実施形態において、配位
子は、ホスフィン配位子である。別の実施形態において、配位子は、ＤＣＰＥおよびＤＣ
ＰＰから選択される。塩基は例えば炭酸カリウムである。  
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｇの化合物のカルボニル化（式中、Ｅ１はハロゲン
である。）が、グリニャール試薬形成を介し、それにより式Ｇの化合物をマグネシウムま
たはリチウムと反応させて、続いてＣＯ２および酸と反応させて式Ｈの化合物を得る、本
明細書中に記載の方法を包含する。  
【００２９】
「カルボン酸に対して可溶化され得る炭素含有置換基」は、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ア
リル、ヘキシル、オクチル、シクロへキシル、ベンジルおよびフェニルである。  
【００３０】
「窒素保護基」という用語は、試薬または化学環境から反応において窒素原子を保護する
置換基を意味する。窒素保護基は当技術分野で周知であり、例えば、ｔ−ブチル、ビニル
、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリアルキルシリル、メトキシメチルエーテル
、（２，２，２−トリクロロエトキシ）メチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシ
）メチルが挙げられる。窒素を脱保護するための方法もまた、十分に当業者の技術の範囲
内である。ある実施形態において、本発明は、ＰＧが、Ｃ１−６アルキル、ビニル、Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−Ｌ、Ｃ（Ｏ）−Ｌ、アリール、ヘトロアリール（ｈｅｔｒｏａｒｙｌ）、ベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル、アンスラニルおよびＣ１−６アルコキシメチルからな
る群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジヒドリル（ｂ
ｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）およびトリチルは、メトキシおよびニトロから独立に選択される
１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１−６アルコキシメチルは、トリメチル
シリルで置換されていてもよく、Ｌは、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはベンジルであ
る、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００３１】
「脱離能を有する官能基」という用語は、置換または脱離反応において基質から脱離する
原子または原子団、即ち脱離基を意味し、例えばハロゲンおよびスルホナートが挙げられ
る。ある実施形態において、本発明は、Ｅ２が、ハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＢｓ、Ｏ
Ｐ（Ｏ）（ＯＲｉ）４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲｉおよびＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ
ｉ（式中、ＲｉおよびＲｉｉは、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立に選択される。）か
らなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、有機相が、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベ
ンゼン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチル
エーテル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、ブタノ
ールおよびアミルアルコールからなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含
する。  
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウム、水酸化セシウム、炭酸セ
シウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、フッ化リチウム、
フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸ナトリウムお
よびリン酸カリウムからなる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、有機相がトルエンであり、無機塩基が水酸化ナトリウ
ムである、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００３５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｃの化合物が、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｎａ、Ｋ、Ｌ
ｉ、Ｈ３ＰＯ４およびＨＢＦ４から選択される塩として単離される、本明細書中に記載の
方法を包含する。  
【００３６】
酸とアミンとの間のアミド結合形成のための条件には、例えば、非反応性溶媒中で、式Ｂ
（塩分解（ｓａｌｔ  ｂｒｅａｋ）後）およびＣの化合物をアミドカップリング試薬およ
び場合によっては添加物および塩基と反応させることが含まれる。アミドカップリング試
薬としては、例えば、ＥＤＣ、ＣＤＩ、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＤＣＣ、Ｔ３Ｐ、
ＤＰＰＡなどが挙げられる。添加物としては、ＨＯＢＴ、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＨＯＰＯ
およびＨＯＳｕ、ピリジン、ピリジン誘導体などが挙げられる。適切な塩基としては、各
Ｒｘが独立に、水素、アルキルおよびアリール、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重
炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどである
、式Ｎ（Ｒｘ）３を有するアミンが挙げられる。酸またはエステルとアミンとの間のアミ
ド結合形成のための条件は、混合無水炭酸中間体を介して活性化アシルを利用することも
含む。例としては、塩化ピバロイル、クロロギ酸アルキル＋塩基が挙げられる。有機合成
におけるペプチドカップリング試薬のさらなる例は当技術分野で周知であり、例えばＨａ
ｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６０（２００４）２４４７−２４６７に記載されている
。  
【００３７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩのビス四級シンコナアルカロイド塩において、
ＲＣおよびＲＤが独立にＣ１−６アルキルまたはベンジルであり、このベンジルのそれぞ
れのアルキルまたはフェニル部分が、ＲＦから独立に選択される１から５個の置換基で置
換されていてもよい、本明細書中に記載の方法を包含する。ある実施形態において、式Ｉ
Ｉのビス四級シンコナアルカロイド塩、ＲＢはメトキシである。別の実施形態において、
式ＩＩのビス四級シンコナアルカロイド塩において、ＲＦは、ハロゲンおよびメトキシか
らなる群から選択される。  
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、ビス四級シンコナアルカロイド塩が、次の式：    
【化１１】
2018030858.tif 000012
【表１】
2018030858.tif 000013
【００３９】
のものである、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、式Ｊの化合物：    
【化１２】
2018030858.tif 000014
【００４１】
（式中、Ｅ３およびＥ４は、独立に、脱離能を有する官能基である。）をＲ４−Ｚ１また
はその塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｚ
１はハロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ５は、独立にＨまたはＣ１−６
アルキルである。）と反応させて、式Ｋの化合物：    
【化１３】
2018030858.tif 000015
【００４２】
を得て、前記式Ｋの化合物を第一の還元剤と反応させて、式Ｌの化合物：    
【化１４】
2018030858.tif 000016
【００４３】
を得て、アルコール保護基（ＡＰＧ）を前記式Ｌの化合物に導入して、式Ｍの化合物：  
【化１５】
2018030858.tif 000017
【００４４】
を得て、（ｉ）一酸化炭素および水素を用いるパラジウム触媒反応を介した前記式Ｍの化
合物の還元的カルボニル化または（ｉｉ）前記式Ｍの化合物をＲ６−Ｚ２またはその塩お
よびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２（式中、Ｒ６はＣ１−６アルキルであり、Ｚ２はハロゲン
化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ７は独立にＨまたはＣ１−６アルキルである
。）と反応させて、式Ｎの化合物：    
【化１６】
2018030858.tif 000018
【００４５】
を得ることおよび、式Ｆの化合物を得るための下記の次の段階（ａ）または段階（ｂ）：
・段階（ａ）−第二の塩基の存在下で前記式Ｎの化合物を式Ｏの化合物：    
【化１７】
2018030858.tif 000019
【００４６】
とカップリングさせて、式Ｐの化合物：    
【化１８】
2018030858.tif 000020
【００４７】
を得て、前記式Ｐの化合物を第二の還元剤と反応させ、続いてアルコール脱保護および適
切な脱離基Ｅ２での置き換えを行って、式Ｆの化合物を得るか、または、  ・段階（ｂ）
−前記式Ｎの化合物においてアルデヒドをアルコールに還元して式Ｑの化合物：    
【化１９】
2018030858.tif 000021
【００４８】
を生成させ、前記式Ｑの化合物を活性化剤と反応させて、式Ｒの化合物：    
【化２０】
2018030858.tif 000022
【００４９】
（式中、Ｅ５は、独立に、脱離能を有する官能基である。）を得て、第二の塩基の存在下
で前記式Ｒの化合物を式Ｏの化合物とカップリングさせて、式Ｓの化合物：    
【化２１】
2018030858.tif 000023
【００５０】
を得て、続いてアルコール脱保護および適切な脱離基Ｅ２でのアルコールの置換を行って
、式Ｆの化合物を得ることによって、式Ｆの化合物を作製することをさらに含む、本明細
書中に記載の方法を包含する。本発明の実施形態において、Ｅ３およびＥ４は独立にハロ
ゲンである。  
【００５１】
ある実施形態において、本発明は、式Ｎの化合物が、式Ｍの化合物をＲ６−Ｚ２またはそ
の塩およびＨＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）２（式中、Ｒ６はＣ１−６アルキルであり、Ｚ２はハ
ロゲン化マグネシウムまたはリチウムであり、各Ｒ７は独立にＨまたはＣ１−６アルキル
である。）と反応させて、式Ｎの化合物を得ることによって作製される、本明細書中に記
載の方法を包含する。本発明のある実施形態において、Ｒ４およびＲ６は、独立にイソプ
ロピルまたはｓ−ブチルであり、各例の任意選択の塩Ｒ４−Ｚ１およびＲ６−Ｚ２はリチ
ウムであり、各Ｒ５およびＲ７はメチルである。  
【００５２】
「アルコール保護基」という用語は、試薬または化学環境からの反応においてアルコール
／酸素原子を保護する置換基を意味する。アルコール保護基は当技術分野で周知である。
アルコール保護基の導入および除去は、十分に当業者の技術の範囲内である。例えば、Ｐ
ｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｅｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，３ｒｄ
Ｅｄ．，Ｔｈｉｅｍｅ，２００５を参照のこと。ある実施形態において、本発明は、Ａ
ＰＧが、ＴＨＰ、テトラヒドロフリル、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＢＯ
Ｍ、ＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳならびに、ハロゲン、メチル、メトキシおよ
びニトロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいベンジルから
なる群から選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００５３】
「還元剤」という用語は、水素を送達可能な物質を意味し、当業者にとって周知である。
ある実施形態において、本発明は、第一の還元剤および第二の還元剤が、Ｈ２、ＨＣＯ２
Ｈ、ＨＣＯ２ＮＨ４、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４およびＬｉＡｌＨ４からなる群から独立に
選択される、本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、第二の塩基が、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン、ＴＥＡ、モルホリンおよびＮ−メチルモルホリンからなる群から選択される、
本明細書中に記載の方法を包含する。  
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、第二の塩基が無機塩基である、本明細書中に記載の方
法を包含する。  
【００５６】
適切な脱離基Ｅ２でのアルコールの置き換えは、当業者にとって周知の技術により遂行さ
れ得る。例えば、塩化チオニルとの反応によって塩化物でアルコールを置き換え得る。「
活性化剤」という用語は、脱離基、例えば塩化メシル、塩化トシル、（ＰｈＯ）２ＰＯＣ
ｌ、塩化オキサリル、ＳＯＣｌ２およびホスゲンでアルコールを置き換え可能な物質を意
味する。  
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、次の群から選択される化合物：    
【化２２】
2018030858.tif 000024
【００５８】
または前述のものの何れかの塩を包含する。  
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有
する一価直線状または分岐状鎖、飽和脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「
Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキルおよびペン
チルアルキル異性体ならびにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイ
ソ−プロピル、エチルおよびメチルの何れかを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル
」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよ
びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−３アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル
、エチルおよびメチルを指す。  
【００６０】
「アシル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル（アルキルは上記で定められるとおりで
ある。）を意味する。  
【００６１】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル（アルキルは上記で定められるとおりであ
る。）を意味する。  
【００６２】
「アルケニル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数および少なくとも１個の炭素−炭
素二重結合およびそれ以外には炭素−炭素単結合を有する、一価直線状または分岐状鎖、
飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルケニルとしては、例えば、エテニル、１−メチルエチ
ニル、２−プロペネニル、２−ブテニル、１，４−ペンタジエニルなどが挙げられる。  
【００６３】
「アルキニル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数および少なくとも１個の炭素−炭
素三重結合およびそれ以外には炭素−炭素二重または単結合を有する、一価直線状または
分岐状鎖、飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキニルとしては、例えば２−プロピニル、
１−ブチニル、３−ヘキセン−５−イニルなどが挙げられる。  
【００６４】
「シクロアルキル」という用語は、指定の範囲の炭素原子数を有するアルカンの何らかの
単環式環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ
６シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
へキシルを指し、「Ｃ３−５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチルおよび
シクロペンチルを指す。  
【００６５】
「ハロゲン」（または「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（ある
いはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと呼ばれる。）を指す。  
【００６６】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチルおよびアンスラニルを指す。  
【００６７】
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３
個のヘテロ原子を含有する５−もしくは６員複素環式芳香環を指すか、または（ｉｉ）イ
ンドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環
式環である。適切な５−および６員複素環式芳香環としては、例えば、ピリジル（ピリジ
ニルとも呼ばれる。）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジ
ニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ルおよびチアジアゾリルが挙げられる。特定の関心のあるヘテロアリールは、ピロリル、
イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル
（またはイソキノリル）およびキノキサリニルである。  
【００６８】
本発明の範囲内の４から７員の飽和複素環の例としては、例えば、アゼチジニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキ
サゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル
、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミ
ジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニ
ル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲内の４か
ら７員の不飽和複素環の例（ＨｅｔＢ参照）としては、単結合が二重結合で置き換えられ
る（例えば炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられる。）前述の文章で列
挙される飽和複素環に対応する単不飽和複素環が挙げられる。  
【００６９】
上記で列挙される具体的な環は、本発明で使用され得る環に対する限定ではないことを理
解されたい。これらの環は単なる代表例である。  
【００７０】
特定の内容において明らかに異なることが述べられない限り、本明細書中に記載の様々な
環状環および環系の何れかを、何れかの環原子（即ち何れかの炭素原子または何れかのヘ
テロ原子）においてその化合物の残りの部分に連結させ得るが、ただし、安定な化合物が
得られるものとする。  
【００７１】
明らかに異なることが述べられない限り、本明細書中で引用される範囲は全て、全てを含
む。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するとして述べられる複素環式芳香環は
、その環が、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。本明細書
中で引用される何れの範囲も、その範囲内に、その範囲内の下位の範囲全てを含むことも
理解されたい。したがって、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含有するとして述べ
られる複素環は、その態様として２から４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、
１から３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個
のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子および４個のヘテロ原子を含有する
複素環を含むものとする。別の例として、１から４個の置換基で置換されていてもよいと
して述べられるアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１から４個の置換基
、２から４個の置換基、３から４個の置換基、４個の置換基、１から３個の置換基、２か
ら３個の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基および１個の置換基
で置換されるアリールまたはヘテロアリールを含むものとする。  
【００７２】
何らかの可変要素が、何らかの構成要素において、または本発明の化合物を示し、説明す
る何らかの他の式において複数回現れる場合、各出現におけるそれの定義は、他の全ての
出現でのそれの定義と独立である。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは
、このような組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。  
【００７３】
明らかに異なることが述べられない限り、指名された置換基による置換は、このような環
置換が化学的に許容され、その結果安定な化合物が得られるならば、環中の何れかの原子
において許される（例えば、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール）。  
【００７４】
本発明の化合物は不斉中心を含有し、置換基および置換基パターンの選択の結果としてさ
らなる不斉中心を含有し得、したがって、立体異性体の混合物として、または個々のジア
ステレオマーまたは鏡像異性体として出現し得る。これらの化合物の異性体型は全て、別
個であれ、または混合物中であれ、本発明の範囲内である。  
【００７５】
置換基および置換基パターンが、本発明の化合物において互変異性体（例えば、ケト−エ
ノール互変異性体）の存在を提供する限りは、これらの化合物の全互変異性体型は、個々
に存在するのであれ、混合物中に存在するのであれ、本発明の範囲内である。複素環式芳
香環の炭素原子においてヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物は、ヒドロキシのみが
存在する化合物、互変異性体ケト型（即ちオキソ置換基）のみが存在する化合物およびケ
トおよびエノール型が両方とも存在する化合物を含むと理解される。  
【００７６】
略語  本明細書を通じて次の略語が使用される。  
【００７７】
Ｂｓ＝ベンゼンスルホニル  Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル  ＢＯＭ＝ベンジル
オキシメチル  ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルア
ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート  Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル  
ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール  ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテ
ル  ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン  ＤＣＣ＝Ｎ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド  ＤＣＭ＝ジクロロメタン  ＤＣＰＥ＝１，３−
ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン  ＤＣＰＰ＝１，３−ビス（ジシクロヘキシ
ルホスフィノ）プロパン  ＤＨＰ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン  ＤＭＡｃ＝Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド  ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ＤＭＰＵ＝１，３−
ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン  ＤＭＳＯ＝ジメ
チルスルホキシド  ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド  ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩  ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムＨＣｌ  Ｈ
Ｃｌ＝塩酸  ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール  ＨＯＰＯ＝２−
ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド  ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  Ｈ
ＯＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド  ＩＰＡまたはｉＰＡ＝イソプロピルアルコール
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル  ＬＣＡＰ＝液体クロマトグラフィー面積パーセント  Ｌ
ｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド  Ｍｓ＝メタンスルホニル  ＭＯ
Ｍ＝メトキシメチル  ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル  ＮＭＰ＝Ｎ−メチル
−２−ピロリドン  Ｐｈ＝フェニル  ＰＴＣ＝相間移動触媒  ＲＢＦ＝丸底フラスコ  Ｒ
Ｔ＝室温  ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル  ＳＦＣ＝超臨界流体クロ
マトグラフィー  ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  ＴＥＡ＝トリエチルア
ミン  ＴＥＳ＝トリエチルシリル  ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン  ＴＨＰ＝テトラヒドロ
ピラニル  ＴＩＰＳ＝トリイソプロピルシリル  ＴＭＳ＝トリメチルシリル  Ｔｓ＝トル
エンスルホニル  式Ｉの化合物を合成するための以前の方法を下記のスキーム１から１５
で示す。  
【００７８】
スキーム１は、本発明の化合物を調製するために使用され得るタイプ１．５の３−アミノ
ピペリジノン中間体への経路を説明する。アリールアセトン１．１は、塩基性条件下でヨ
ードアラニン誘
導体１．２を用いてアルキル化されて、ケトエステル１．３を提供し得る。還元的アミノ
化と続く環化およびエピマー化により、ラセミ混合物として主にシス−置換ラクタム１．
４が提供される。例えば順相液体クロマトグラフィーを用いたキラル分割およびＥｔＯＡ
ｃ中でのＨＣｌによるＢｏｃ保護基の除去により、３−アミノピペリジノン１．５が塩酸
塩として与えられる。    
【化２３】
2018030858.tif 000025
【００７９】
タイプ１．５の３−アミノピペリジノン中間体に対する代替的な順序をスキーム２で示す
。アンモニアを用いたケトエステル１．３の還元的アミノ化と続くエピマー化によって、
殆どシス置換されたラセミ混合物として２．１が提供される。鏡像異性体のキラル分割に
よって、２．２が提供される。例えば塩基としてのＬｉＨＭＤＳおよびアルキルハロゲン
化物またはエポキシドを用いたＮ−アルキル化によって、１．４が得られる。次いで、Ｈ
Ｃｌを用いたＢｏｃ保護基の除去によって、塩酸塩として１．５が得られる。    
【化２４】
2018030858.tif 000026
【００８０】
タイプ１．５の３−アミノピペリジノン中間体に対する第三の方法をスキーム３で示す。
塩基としての炭酸セシウムおよびアルキルハロゲン化物を用いた５−ブロモ−６−メチル
ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．１）のＮ−アルキル化とそれに続くニトロ化によって
、３．２が提供される。次に、アリールボロン酸とのパラジウム触媒によるクロスカップ
リングによって、３．３が得られる。酸性条件下での酸化白金を用いた水素化および殆ど
シス置換されているラセミ生成物混合物のキラル分割によって、単一の鏡像異性体として
１．５が提供される。    
【化２５】
2018030858.tif 000027
【００８１】
タイプ４．４の３−アミノピペリジノン中間体の合成経路をスキーム４で示す。塩基性条
件下でヨードアラニン誘導体１．２を用いてアリールアセトニトリル４．１をアルキル化
して、シアノエステル４．２を提供し得る。炭素またはラネーニッケル上での水素および
水酸化パラジウムを用いた還元的環化、エピマー化およびキラル分割によって、単一の鏡
像異性体としてシスラクタム４．３が得られる。次いで、Ｎ−アルキル化およびＢｏｃ保
護基の除去により塩酸塩として４．４が得られる。    
【化２６】
2018030858.tif 000028
【００８２】
スキーム５は、タイプ４．４の３−アミノピペリジノン中間体に対する代替的経路を説明
する。アリールアセトニトリル５．１を、高温でアクリラート５．２と縮合させて、４−
シアノブタノアートエステル５．３を与え得る。ラネーニッケル触媒およびアンモニアの
エタノール性溶液を用いたニトリル５．３の水素化によって、対応するアミン生成物が得
られるが、これは一般にインサイチュで環状化して、ピペリジノン５．４を提供する。ラ
クタム５．４のＮ−アルキル化は、有機合成の技術分野の熟練者にとって公知の様々な方
法により遂行され得、条件の的確な選択は、アルキル化剤、Ｒ１Ｘの性質によって影響さ
れる。Ｅｖａｎｓおよび共同研究者（Ｅｖａｎｓら（１９９０）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１１２，４０１１−４０３０）により記載されるものと同様の方法を用いて、得ら
れる置換ラクタム５．５の求電子性アジ化を遂行して、ジアステレオマーの混合物として
アジド５．６を提供し得、これをクロマトグラフィーにより分離し得る。アジド５．６の
所望のシスジアステレオマーをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートの存在下で触媒的水
素化により還元し、対応するＢｏｃ−保護化アミン５．７を得ることができ、キラルＨＰ
ＬＣまたはＳＦＣを用いた鏡像異性体の分離により、（３Ｓ，５Ｓ）−異性体５．８が導
かれる。最後に、標準的な脱保護によって、塩酸塩として所望の３−アミノピペリジノン
中間体４．４が得られる。    
【化２７】
2018030858.tif 000029
【００８３】
３−アミノ−６−メチル−５−アリールピペリジン−２−オン、例えば１．５などを調製
するために特に有用である、関心のある３−アミノピペリジノン中間体に対する別のアプ
ローチをスキーム６で概説する。塩基性条件下での適切な求電子（Ｒ１Ｘ）での処理によ
って、ピリジン−２（１Ｈ）−オン３．１をＮ−置換ピリジノン６．１に変換し得る。次
に、ピリジノン６．１をボロン酸６．２とのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリング
に供し得、得られた５−アリールピリジノン６．３は、例えば酸化白金（ＩＶ）触媒を用
いて水素化され、対応する５−アリールピペリジノン６．４を得ることができるが、通常
これは主にシス異性体として得られる。スキーム５で記載されるものと同様の方法を用い
て、ピペリジノン６．４のさらなる加工が達成され得る。具体的に、求電子性アジ化とそ
れに続くワンポット還元およびＢｏｃ保護によって、カルバマート６．６が導かれ、キラ
ルクロマトグラフィーを用いて所望の鏡像異性体が得られ得る。いくつかのケースにおい
て、粗製生成物のシリカゲルクロマトグラフィー後、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−および（３
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−異性体のラセミ混合物としてアジド６．５の所望のジアステレオマー
を単離し得、スキーム６で概説されるようにこの混合物を加工し得る。他のケースにおい
て、対応するカルバマート６．６に対してアジド６．５のジアステレオマーの混合物を採
ることは有利であり得る。ＥｔＯＨ中の炭酸カリウムなど、塩基性条件下でカルバマート
６．６ジアステレオマーの混合物をエピマー化し、所望の（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−および
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−異性体が顕著に豊富である混合物を得ることができ、本明細書中
で概説されるような関心のある鏡像異性体を得るために、さらなる精製を使用し得る。  
【化２８】
2018030858.tif 000030
【００８４】
アザオキシインドールピリジン酸中間体７．４に対する合成経路をスキーム７で示す。調
製が国際公開第２００８／０２０９０２号パンフレットで記載されているアミノピリジン
７．１のジアゾ化とそれに続くＮａＮＯ２存在下でのヨウ化カリウムでの処理によって、
ヨウ化物７．２が提供される。次にメタノール中のパラジウム触媒カルボニル化によって
、エステル７．３が得られ、これを水酸化ナトリウムによりけん化して、７．４が与えら
れ得る。    
【化２９】
2018030858.tif 000031
【００８５】
アザオキシインドールピリジン酸中間体７．４の代替的な合成をスキーム８で示す。二塩
基酸８．１のエステル化と続く臭素化によって８．２が提供される。次に、水素化ホウ素
ナトリウムでの還元によってジオール８．３が与えられる。８．３から生成されるビス−
メシラートでの保護化アザオキシインドール８．４のアルキル化によって、スピロ環８．
５が得られる。メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化とそれに続くキラル分割に
よって、単一の鏡像異性体としてエステル８．６が得られる。次に、酸性条件下でのＳＥ
Ｍ保護基の除去および水酸化ナトリウムを用いたエステルの加水分解によって７．４が提
供される。    
【化３０】
2018030858.tif 000032
【００８６】
ジアザオキシインドールカルボン酸中間体９．７に対する合成経路をスキーム９で示す。
酸９．１のエステル化に続いて、パラジウム触媒下でのビニル化が行われ、ジビニルピリ
ジン９．２が得られる。次に、ホウ化水素還元的処理でのオゾン分解によって、ジオール
９．３が得られる。メシル化および塩化ナトリウムでの処理後、塩基性条件下で、オキシ
インドール９．５を用いて、得られるジクロロ中間体９．４をアルキル化し、鏡像異性体
のキラル分割後、スピロ環９．６が与えられる。緩衝化水素化条件下での脱塩素および酸
性脱保護によって、酸９．７が与えられる。    
【化３１】
2018030858.tif 000033
【００８７】
本明細書中に記載の中間体の有用な誘導体は、十分に先例のある方法を用いて調製し得る
。１つのこのような例をスキーム１０で示すが、ここで、アザオキシインドール中間体７
．４が対応するニトリル誘導体１０．２に変換され、本発明の化合物を調製するためにこ
れを使用し得る。三フッ化ホウ素二水和物中でのＮ−ブロモスクシンイミドでの７．４の
臭素化によって、ブロモ誘導体１０．１が提供され、示されるようにシアン化亜鉛および
パラジウム触媒を用いて所望のニトリル１０．２に変換され得る。    
【化３２】
2018030858.tif 000034
【００８８】
アザオキシインドールインダン酸中間体１１．１７に対する合成経路をスキーム１１で示
す。触媒として炭素上でパラジウムを用いた二塩基酸１１．１のエステル化とそれに続く
水素化によって、アニリン１１．２が提供される。加熱を伴う塩基性条件下でのジベンジ
ル化によって、１１．３が得られ、ＬｉＡｌＨ４でのジエステルの還元によってジオール
１１．４が与えられる。塩化チオニルによる塩素化によって、塩化ベンジル１１．５が提
供される。ｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いた臭化物１１．６のパラジウム触媒アミノ化に
よって、１１．７が与えられる。ｎ−ヘキシルリチウムおよびクロロギ酸メチル（２ｘ）
による連続処理によって、アザオキシインドールエステル１１．８が得られる。シンコニ
ジン由来触媒１１．１２（臭化ベンジル１１．１１でのシンコニジン１１．１０のアルキ
ル化を介して調製）の存在下での塩基性条件下における塩化ベンジル１１．５によるアル
キル化によって、スピロ環１１．１３が得られる。加熱を伴うメタンスルホン酸を用いた
アザオキシインドールの脱保護および標準的な水素化条件下での脱ベンジル化によって、
アニリン１１．１４が提供される。ジアゾ化と続くヨウ化カリウムによる処理によって、
ヨウ化物１１．１５が提供される。次に、メタノール中でのパラジウム触媒カルボニル化
によってエステル１１．１６が得られ、これを水酸化ナトリウムでけん化して１１．１７
が与えられ得る。    
【化３３】
2018030858.tif 000035
【００８９】
アザオキシインドールピリジン酸中間体１１．１７の代替的な合成をスキーム１２で示す
。臭化ジベンジル１２．１でのアザオキシインドールエステル１１．８のアルキル化と続
く鏡像異性体のキラル分割によって、エステル１２．２が提供される。加熱を伴うメタン
スルホン酸を用いたアザオキシインドールの連続的な脱保護およびエステルの加水分解に
よって１１．１７が提供される。    
【化３４】
2018030858.tif 000036
【００９０】
ジアザオキシインドールカルボン酸中間体１３．４に対する合成経路をスキーム１３で示
す。塩基性条件下でのオキシインドール９．５でのジブロミド１２．１のアルキル化およ
び続くキラル分割によって、スピロ環１３．２が得られる。次に、緩衝化水素化状態下で
の脱塩素およびエステル加水分解によって酸１３．４が得られる。    
【化３５】
2018030858.tif 000037
【００９１】
本明細書中に記載の中間体の有用な誘導体は、十分に先例がある方法を用いて調製し得る
。１つのこのような例は、アザオキシインドール中間体１１．１７が対応するニトリル誘
導体１４．２に変換され、これが本発明の化合物を調製するために使用され得る、スキー
ム１４で示す。酢酸中での臭素での１１．１７の処理によって、ブロモ誘導体１４．１が
提供され、これは、示されるように、シアン化亜鉛およびパラジウム触媒を用いて所望の
ニトリル１４．２に変換され得る。    
【化３６】
2018030858.tif 000038
【００９２】
スキーム１５は、この例においてはアミド１５．３を生成させるための、１５．１などの
３−アミノピペリジノン中間体およびカルボン酸中間体１５．２のカップリングのために
使用し得る条件を示す。これらの標準的なカップリング条件は、本発明の化合物を調製す
るために使用される方法の代表例である。    
【化３７】
2018030858.tif 000039
【００９３】
ラクタム中間体を合成するための以前の方法は１以上の欠点があり：キラル−ＨＰＬＣ、
結晶化によるジアステレオ混合物の分離および／または費用のかかるＰｔＯ２によってラ
セミ混合物が分離された。本発明の方
法は、Ｃ５およびＣ６位において高いジアステレオ選択性をもたらすトランスアミナーゼ
により誘導される動的速度論的分割を利用する。Ｎ−モノ−トリフルオロエチル化を発見
し、開発した。アリールアルデヒド誘導体の存在下での結晶化によって、アミンのα位で
のシスおよびトランス異性体をうまく調節した。全体に、合成段階はより短く、実際的で
あり、効率的であり、収率が劇的に向上する。  
【００９４】
［実施例１］  イソプロピル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（メチ
ルスルホニルオキシ）プロパノアート（２）    
【化３８】
2018030858.tif 000040
【００９５】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンイソプロピルエス
テル１（１２ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）＊およびメタンスルホニルクロリド（４．０ｍＬ）
の溶液に、トリエチルアミン（７．２ｍＬ）を氷浴下でゆっくりと添加した。反応混合物
を室温で１時間撹拌し、次いで撹拌しながら１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。有機層
を分離し、１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、真空下で濃縮して、固形物として２（１４．５ｇ、９１．９％）を得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ５．４５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ），５．１
３（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），１．４８（
ｓ，９Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１
００ＭＨｚ）：δ  １６８．０，１３５．１，８０．６，７０．５，６９．１，５３．３
，３７．４，２８．３，２１．７，２１．６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ７Ｓ
に対する計算値  ３４８．１０８７（Ｍ＋Ｎａ）；実測値３４８．１０９７。  
【００９６】
＊１の調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，５３，６８２５−６８３７  ６８２
５で報告された。  
【００９７】
イソプロピル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヨードプロパノアート
（３）    
【化３９】
2018030858.tif 000041
【００９８】
アセトン（３．１４Ｌ）中の２（３９２ｇ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５４２ｇ）を
添加した。反応温度を１７℃から２９℃に上昇させた。反応混合物を週末にわたり室温に
維持した。混合物をろ過し、ＭＴＢＥで洗浄した。ろ液および洗浄した液を合わせ、濃縮
した。残渣をＭＴＢＥおよび少量のチオ硫酸ナトリウム入りの水で処理した。有機層を水
で洗浄し、油状物質になるまで濃縮した。５℃で少量の結晶種入りの水（２Ｌ）およびＤ
ＭＦ（３００ｍＬ）の混合物に油状物質をゆっくりと入れた。結晶をろ過し、乾燥させて
３（４００ｇ、９３％収率）を得た。  
【００９９】
イソプロピル４−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
）−５−オキソヘキサノアート（５）およびイソプロピル４−フェニル−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソヘキサノアート（６）    
【化４０】
2018030858.tif 000042
【０１００】
ＤＭＦ（８５０ｍＬ）中の４（５１．７ｇ、２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、３（８８ｇ、２
４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｇ）を
一度に添加した。懸濁液を１５℃に温め、この温度で２．５時間撹拌した。さらなるＣｓ
２ＣＯ３（２５ｇ）を入れ、混合物をさらに８時間、またはＨＰＬＣ分析によって変換が
９５％を超えたことが示されるまで撹拌した。次に、そのバッチを５から２０℃で２ＮＨ
Ｃｌ（８５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（９００ｍＬ）の混合液中に入れてゆっくりと不活性
化した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
５％ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）で２回洗浄した。所望の生成物５（９０％ＬＣ純度
）を含有する得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（１Ｌ）中で溶
解させた。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｇ）、ギ酸カリウム（３４ｇ）および１０％Ｐ
ｄ／Ｃ（２０ｇ）を添加した。混合物を６０℃まで温め、２時間撹拌した。室温まで冷却
後、混合物をろ過した。ろ液のＨＰＬＣ分析から、この溶液が６（５４．７ｇ、９５ｗｔ
％、６２％収率）を含有したことが示された。粗製生成物を、さらに精製することなく次
の段階で直接使用した。化合物６は、溶出剤として酢酸エチルおよびヘプタン（１：１０
）を用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に分離可能なジ
アステレオマー６−１および６−２の２つのペアの混合物である。６−１：１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７
．２０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ
，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１
．４５（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，３Ｈ）；６−２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ５．１２（
ｍ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ  １Ｈ），２
．３４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  ６−１：Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ
５に対する計算値  ３８６．１９３８（Ｍ＋Ｎａ）；実測値３８６．１９４７。  
【０１０１】
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アクリラート（７）    
【化４１】
2018030858.tif 000043
【０１０２】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１（１０．０５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷下でＭ
ｓＣｌ（４．１２ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応温度を０から５℃の
間に維持しながら、滴下漏斗を介して３０分間にわたりトリエチルアミン（１４．１６ｍ
Ｌ、１０２．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了したら、冷却槽を取りはずし
、黄色の不均一な反応混合物をＮ２下で一晩室温で熟成させた。反応混合物を氷冷水（１
Ｌ）およびＭＴＢＥ（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で
逆抽出した。有機層を合わせ、１Ｍクエン酸（７５０ｍＬ）、水（１Ｌ）および次いで１
０％ＮａＣｌ水（１Ｌ）で洗浄した。有機溶液は７（８．６５２ｇ、９３％収率）を含有
した。＜４０℃で溶媒をＤＭＳＯに交換し、溶液を次の段階で直接使用した。  
【０１０３】
イソプロピル４−フェニル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ
ヘキサノアート（６）    
【化４２】
2018030858.tif 000044
【０１０４】
室温で１．０５当量のフェニルアセトンとともに０．５当量のＣｓ２ＣＯ３の存在下でＤ
ＭＳＯ中の７から化合物６を７９％収率で調製した。  
【０１０５】
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニルピペリジン−
３−イルカルバマート（８）    
【化４３】
2018030858.tif 000045
【０１０６】
オーバーヘッド撹拌、温度調節、ｐＨプローブおよび塩基添加ライン付きの５Ｌ  ＲＢＦ
に、四ホウ酸ナトリウム十水和物（２６．７ｇ）およびＤＩ水（１．４Ｌ）を添加した。
固形物を全て溶解させた後、イソプロピルアミン（８２．８ｇ）を添加した。６ＮＨＣｌ
を用いて緩衝液のｐＨをｐＨ１０．５に調整した。緩衝液を室温に冷却した。次に、ピリ
ドキサル−５−ホスファート（２．８ｇ）および配列番号１（７０ｇ）を添加し、室温で
ゆっくりと溶解させた。  
【０１０７】
油状物質（１９７．９ｇ、７０．７ｗｔ％ケトエステル６（１４０ｇ、０．３８５ｍｏｌ
）を含有）をＤＭＳＯ（１．４Ｌ）中で溶解させた。５から１０分間にわたり溶液をフラ
スコに添加し、反応物を５５℃に加熱した。手持ち式のｐＨメーターに従いｐＨを１０．
５に調整し、８Ｍイソプロピルアミン水を用いて自動ｐＨ調整装置により一晩調整した。
反応物を２４時間熟成させた。ＨＰＬＣによって＞９５Ａ％変換を確認した後、最初にｉ
ＰＡ：ＩＰＡｃ（３：４、２．８Ｌ）の混合液を添加し、２０分間撹拌することによって
反応物を抽出した。相を分離し、ｉＰＡ：ＩＰＡｃ（２：８、２．８Ｌ）の混合液で水層
を逆抽出した。相を分離し、有機層を合わせ、ＤＩ水（０．５Ｌ）で洗浄した。有機層中
のＨＰＬＣに基づくアッセイ収率は、Ｃ５およびＣ６位で＞６０：１ｄｒで８（１１４．
６ｇ）であった。Ｃ２位の立体異性体の比率は、約１：１であった。抽出物を濃縮し、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２中で溶解させた。有機溶液を水で洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ水で洗浄し、濃
縮し、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘキサン（２：３）から結晶化させた。結晶を室温でろ過し、ＭＴ
ＢＥ／ｎ−ヘキサン（２：３）で洗浄し、乾燥させ、ラクタム８（９９．６ｇ、８０．０
％）のシスおよびトランス混合物（約１：１．２）を結晶として得た。  
【０１０８】
シス：トランス（約１：１．２）混合物であるが、ＮＭＲ積分は、１：１として報告され
た（プロトン数カウントに対して）Ｍｐ８７−９０．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
４００ΜΗｚ）：δ  ７．４０−７．２０（ｍ，８Ｈ，ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ），
７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ，ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ）；６．５６（ｂｒｏａｄ
ｓ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），６．３５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，ｃｉｓ），５．５７（ｂ
ｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓ），５．３４（ｂｒｏａｄ  ｄ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），４．３３−４．１５（ｍ，２Ｈ，ｃｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａ
ｎｓ），３．９３（ｍ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），３．８１（ｍ，１Ｈ，ｃｉｓ），３．４１
（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝８．０，４
．４Ｈｚ，１Ｈ，ｔｒａｎｓ），２．７４（ｍ，ｌＨ，ｃｉｓ），２．５７（ｍ，１Ｈ，
ｔｒａｎｓ），２．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．０，４．４Ｈｚ，ｔｒａｎｓ），
２．０７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ，ｃｉｓ），１．４６（ｓ，９Ｈ，ｃｉｓ），１
．４２（ｓ，９Ｈ，ｔｒａｎｓ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ｔｒａｎｓ）
，０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ｃｉｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１０
０ＭＨｚ）：δ  １７１．５２（ｃｉｓ），１７１．４６（ｔｒａｎｓ），１５６．０４
（ｃｉｓ  ｏｒ  ｔｒａｎｓ），１５５．９３（ｃｉｓ  ｏｒ  ｔｒａｎｓ），１４０．
８（ｃｉｓ），１３９．９（ｔｒａｎｓ），１２８．８（ｔｒａｎｓ），１２８．７（ｃ
ｉｓ），１２８．６（ｔｒａｎｓ），１２８．１（ｃｉｓ），１２７．２５（ｔｒａｎｓ
），１２７．１８（ｃｉｓ），７９．９８（ｔｒａｎｓ），７９．９１（ｃｉｓ），５２
．４（ｔｒａｎｓ），５１．８（ｂｒｏａｄ，ｃｉｓ），５１．７（ｃｉｓ），４９．０
（ｂｒｏａｄ，ｔｒａｎｓ），４２．１（ｃｉｓ），４１．９（ｔｒａｎｓ），３２．４
（ｂｒｏａｄ，ｔｒａｎｓ），３０．１（ｃｉｓ），２８．５７（ｃｉｓ  ｏｒ  ｔｒａ
ｎｓ），２８．５３（ｃｉｓ  ｏｒ  ｔｒａｎｓ，１８．３（ｃｉｓ），１８．１（ｂｒ
ｏａｄ，ｔｒａｎｓ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する計算値  ３２
７．１６７９（Ｍ＋Ｎａ）；実測値３２７．１６９６。  
【０１０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イルカルバマート（９）およびｔｅｒｔ
−ブチル（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバ
マート（１０）
【化４４】
2018030858.tif 000046
【０１１０】
反応温度を１５から２０℃の間に維持しながら、約１５分間にわたり、無水ＴＨＦ（３．
８Ｌ）中の８（４８０ｇ、１．５８ｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン中のリチウムｔｅｒｔ−
アモキシド溶液（５１２ｍＬ、３．１Ｍ、１．５８ｍｏｌ）を添加した。次いで、得られ
た溶液を０から２℃の間の温度に冷却した。反応温度を０から３℃の間に維持しながら、
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３６８ｇ、１．５８
ｍｏｌ）を１５分間にわたり添加した。溶液を０℃で１５分間かき混ぜた。反応温度を０
から３℃の間に維持しながら、３０分間にわたり、滴下漏斗を通じて混合物にＤＭＰＵ（
３００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を０℃で２．５時間かき混ぜた。反応温度を０から
３℃の間に維持しながら、さらなる２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタン
スルホナート（１８２ｇ、０．７９ｍｏｌ）を１０分間にわたり混合物に添加し、続いて
さらなる３．１Ｍリチウムｔｅｒｔ−アモキシド溶液（１０４ｍＬ）を添加した。そのバ
ッチを０℃でさらに２．５時間かき混ぜた。この混合物を１５℃未満のヘプタン（４．８
Ｌ）、水（３．４Ｌ）および２ＮＨＣｌ溶液（２８０ｍＬ）の混合液に入れて不活性化し
た。相を分離した。水相をヘプタン（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を水（２Ｌ）で
洗浄した。２５から５０℃の間で真空下で約１Ｌの体積まで溶液を濃縮した。ヘプタン／
酢酸エチルを用いて粗製物質を短いシリカゲルプラグに通過させた。５０℃未満の温度で
蒸留が停止するまで、得られた溶液を真空下で濃縮し、ＩＰＡｃ（２Ｌ）中で溶解させ、
次の処理段階のために使用した。シスおよびトランス異性体両方に対する９のアッセイ収
率は、約８：１の比率で８５％であった。  
【０１１１】
溶出剤として酢酸エチルおよびヘプタンを用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーに
よって９の分析上純粋なシスおよびトランス異性体を分離した。９（ｃｉｓ）：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７５（ｓ，ｂｒｏ
ａｄ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），
３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，
９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００
ＭＨｚ）：δ  １７０．３，１５５．９，１４０．０，１２８．６，１２７．６，１２７
．１，１２４．６（ｑ，Ｊ＝２７９Ｈｚ），７９．７，５８．７，５２．２，４５．３（
ｑ，Ｊ＝３３．７Ｈｚ），４１．９，２８．３，２７．４，１３．４；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ
Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する計算値  ３８７．１８９０（Ｍ＋Ｈ）；実測値３８
７．１８９９。９（ｔｒａｎｓ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７
．４０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｂｒ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ
，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ  ２Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．
０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７
．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １７０．２，１
５５．９，１３９．６，１２８．７，１２７．９，１２７．４，１２４．３（ｑ，Ｊ＝２
７９Ｈｚ），８０．０，５９．６，４９．１，４６．９（ｑ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ），４２
．１，２８．３，２５．３，１３．４；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３に
対する計算値  ３８７．１８９０（Ｍ＋Ｈ）；実測値３８７．１９０１。  
【０１１２】
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピペリジン−３−アミニウム４−ニトロベンゾアート（１１）    
【化４５】
2018030858.tif 000047
【０１１３】
ｉＰＡＣ（８ｍＬ）中の上記実験から得られた粗製物質９（１０ｇアッセイ、２５．９ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を
添加し、反応が完了（＞９９％）するまで混合物を５０から６０℃で３時間撹拌した。溶
液を１５から２０℃に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水、続いて水で洗浄した。水層をｉＰＡ
ｃ（５ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、５５から６０℃に加熱した。４−ニトロ安
息香酸（３．９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと２０分で添加した。混合物を室温に
ゆっくりと冷却した。５−ニトロ−２−ヒドロキシルベンズアルデヒド（５０ｍｇ）を添
加し、そのバッチを少なくとも１２時間かき混ぜた。混合物をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し
、結晶として１１を得た。ＭｅＣＮ中のスラリーを１１のさらなる精製に移してもよい。
単離収率は９０％であった。Ｍｐ２０５−２０８℃；ｌＨ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４
００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ
，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．９８（ｍ，３Ｈ），
３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ
），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７６
ＭＨｚ）：δ−６９（ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  １
６８．７，１６７．３，１４８．３，１４３．８，１４０．１，１３０．１，１２８．６
，１２７．４，１２７．０，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２８０．９Ｈｚ），１２２．８，５８
．７，４９．８，４４．５（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），４０．６，２５．３，１３．２。
【０１１４】
（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピペリジン−２−オン（１２）    
【化４６】
2018030858.tif 000048
【０１１５】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の８（２０．０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（
０．５２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（６．８ｇ、８５ｍｍｏ
ｌ）を１６℃で添加した。混合物を１６℃で１５分間撹拌し、続いてトリフルオロエチル
トリフルオロメタンスルホナート（２０．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得ら
れた混合物を１６℃で１８時間撹拌した。次に、トルエン（７０ｍＬ）、続いて０．５Ｎ
ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応混合物を不活性化した。水層を分離し、トル
エン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、ＨＰＬＣによって８７％の９、６％の
１０および６％の８を含有し、所望の生成物９に対する収率は８７％であった。次に、Ｈ
ＰＬＣ分析によって、未反応８中の選択的なＢｏｃ基の除去が完了したことが示されるま
で、３ＮＨＣｌ溶液（８０ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．８ｇ）
とともに有機層を約３時間撹拌した。水層を除去した。次に、９および１０を含有する有
機層を真空下で６０℃にて濃縮し、溶媒の殆どを除去した。残渣をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）
中で溶解させ、５ＮＨＣｌ溶液（６５ｍＬ）を添加した。１０がほぼそのままでありなが
ら９の脱保護が完了するまで、２相性溶液を５０℃で約５時間、激しく撹拌した。混合物
へのヘプタン（３０ｍＬ）の添加後、４５℃で有機層を分離した。水層を水（６０ｍＬ）
で希釈し、得られた水および４５℃でヘプタン（３０ｍＬ）で洗浄した。次に、水溶液を
ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と混合し、混合物のｐＨが約１０になるまで、１０Ｎ  ＮａＯＨ
溶液で塩基性にした。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で逆抽出した。合わ
せた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液は、次の反応に適切であっ
た。この溶液は、２つのジアステレオマー（シスおよびトランス）の４：１の比率の混合
物として９７％ＬＣ純度で１２（１５．６ｇ、８から８３％）を含有した。  
【０１１６】
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピペリジン−３−アミニウム４−メチルベンゾアート（１３）    
【化４７】
2018030858.tif 000049
【０１１７】
ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）中の４−メチル安息香酸（６．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および３
，５−ジクロロサリチルアルデヒド（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭＴＢ
Ｅ（約１５０ｍＬ）中の１２（１３．９ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１時間
にわたり添加した。得られた懸濁液を５０℃で約３時間かき混ぜた。−５℃で１時間にわ
たり冷却した後、固形物をろ過により回収した。ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し
た。固形物を真空オーブン中で乾燥させ、９９．５％ＬＣ純度および９９．６％ｄｅで１
３（１７．６ｇ、８６％）を結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００Ｍ
Ｈｚ）：δ  ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５
（ｍ，５Ｈ），６．０（ｂｒ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ
，２Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１
Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  １７２．４，１６８．５，１４２．１，１４１
．１，１３０．９，１２９．７，１２９．２，１２９．０，１２８．０，１２５．５（ｑ
，Ｊ＝２７９Ｈｚ），５９．１，５１．６，４５．１（ｑ，Ｊ＝３２Ｈｚ），４１．６，
２８．０，２１．５，１３．９。  
【０１１８】
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１−（
２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，２’
，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，
３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド三水和物（１５）    
【化４８】
2018030858.tif 000050
【０１１９】
ｉＰＡｃ（４．６Ｌ）中の１１（４６５ｇ、９６％ｗｔ、０．９９ｍｏｌ）の懸濁液に、
５％Ｋ３ＰＯ４水（４．６Ｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、
５％Ｋ３ＰＯ４水（４．６Ｌ）で２回洗浄し、真空下で濃縮し、アセトニトリル（１．８
Ｌ）中で溶解させた。  
【０１２０】
別のフラスコに、１４（３０３ｇ、９１．４ｗｔ％）、アセトニトリル（１．８Ｌ）およ
び水（１．８Ｌ）を添加し、続いて１０Ｎ  ＮａＯＨ（９９ｍＬ）を添加した。得られた
溶液を室温で５分間撹拌し、この混合物に上記で調製したキラルアミン溶液を入れ、容器
をアセトニトリル（９００ｍＬ）ですすいだ。ＨＯＢＴ水和物（１６４ｇ）、続いてＥＤ
Ｃ塩酸塩（２８３ｇ）を入れた。混合物を室温で２．５時間かき混ぜた。混合物に、ｉＰ
Ａｃ（４．６Ｌ）を添加し、有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３水（２．３Ｌ）で、続い
て１５％クエン酸水（３．２Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水（１．２Ｌ）の混合液で洗浄した
。得られた有機層を最終的に５％ＮａＨＣＯ３水（２．３Ｌ）で洗浄した。５０℃未満で
有機溶液を濃縮し、メタノール（２．３Ｌ）中で溶解させた。約２ｇの結晶種入りの水（
６Ｌ）およびメタノール（６００ｍＬ）の混合液にこの溶液をゆっくりと添加した。そし
て、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。結晶をろ過し、水／メタノール（４Ｌ、１０
：１）ですすぎ、室温で窒素気流下で乾燥させ、三水和物として１５（５７６ｇ、９７％
収率）を得た。  
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（
５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｒ  ｓ
，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．
５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．
３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝
７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．
９４（ｄｑ，Ｊ＝９．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．
９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３
．５６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）
；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ  １８１．４２，１７０．６３，１
６６．７３，１６６．６３，１５６．９０，１４８．５５，１４８．０８，１４１．７４
，１３５．７７，１３２．０８，１３１．０９，１３０．０８，１２９．６６，１２９．
５６，１２８．７８，１２８．０７，１２６．２５（ｑ，Ｊ＝２８０．１Ｈｚ），１１９
．４１，６０．１４，５３．０７，５２．００，４６．４１（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），
４５．１８，４２．８０，４１．７２，２７．７９，１３．４６；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ：Ｃ
２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対する計算値５５０．２０６１（Ｍ＋Ｈ）：実測値５５０．２
０５９。  
【０１２２】
１５に対する代替手順：    
【化４９】
2018030858.tif 000051
【０１２３】
ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）中の１３（１０ｇ、９８ｗｔ％、２３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
０．６ＮＨＣｌ（４２ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、さらなる０．６ＮＨＣｌ（８
ｍＬ）で抽出した。合わせた水溶液をＭＴＢＥ（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。得られた水
溶液にアセトニトリル（３５ｍＬ）および１４（６．６６ｇ、９９ｗｔ％）を添加した。
得られた懸濁液に対して、２９％ＮａＯＨ溶液でｐＨ６に中性化した。ＨＯＰＯ（０．２
６ｇ）、続いてＥＤＣ塩酸塩（５．３４ｇ）を添加した。変換が完了（＞９９％）するま
で、混合物を室温で６から１２時間撹拌した。エタノール（３０ｍＬ）を添加し、混合物
を３５℃に加熱した。得られた溶液を２時間にわたり、エタノール（１０ｍＬ）、水（３
０ｍＬ）および１５の結晶種（０．４ｇ）を含有する別の三つ口フラスコに添加した。同
時に、混合物に水（７０ｍＬ）も添加した。次いで懸濁液を３０分間にわたり５℃に冷却
し、ろ過した。エタノール／水（１：３、４０ｍＬ）の混合液でケーキを洗浄した。ケー
キを真空オーブン中で４０℃で乾燥させ、結晶として１５の三水和物（１３．７ｇ、９５
％）を得た。  
【０１２４】
［実施例２］  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）
アセトアミド（１７）    
【化５０】
2018030858.tif 000052
【０１２５】
ｉＰＡｃ（９５１ｍＬ）中のＤＭＦ（５８．１ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷下
でＰＯＣｌ３（５５．９ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴下で１時間熟成させた
後、酸１６（９５ｇ、５００ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加した。溶液を氷冷下で３０分間撹
拌した。この溶液を８℃未満で水（９５１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２５４ｇ、１．８３５
ｍｏｌ）およびＮＨＭｅ（ＯＭｅ）ＨＣｌ（７３．２ｇ、７５０ｍｍｏｌ）の溶液に３０
分間にわたり添加した。８℃未満で３０分間熟成させた後、有機層を分離し、水（５００
ｍＬ）で２回および飽和ＮａＣｌ水（１００ｍＬ）で１回洗浄し、真空下で濃縮して、油
状物質として１７（１１７．９ｇ、９７．７ｗｔ％、９９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ  ７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），３
．８６（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，３７６．６ＭＨｚ）；δ−１２０．４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．７Ｈｚ）
，−１３７．９（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，２．７Ｈｚ），−１４３．５（ｄｄ，Ｊ＝２０．
８，１５．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ  １６９．４，
１５６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，６．２，２．７Ｈｚ），１４９．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２
４９，１４．４，８．４Ｈｚ），１４７．１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，１３．１，３．５Ｈ
ｚ），１１５．５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，９．９，１．５Ｈｚ），１３３．４（ｄｄ，
Ｊ＝２２．３，１６．４Ｈｚ），１１０．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，６．７，４．１Ｈ
ｚ），３２．４（ｂｒｏａｄ），２６．６（ｍ）；ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３
ＮＯ２に対する計算値２３４．０７３６（Ｍ＋Ｈ）；実測値２３４．０７４６。  
【０１２６】
１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オン（１８）    
【化５１】
2018030858.tif 000053
【０１２７】
ＣｅＣｌ３（４３８ｇ、１７７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２Ｌ）の混合物を約２時間
、４０℃に加熱し、次いで５℃に冷却した。５から９℃でＴＨＦ中のメチルマグネシウム
クロリド（３Ｍ、３．４Ｌ）を入れ、次いでこれを１６℃に温め、１時間保持した。懸濁
液を−１０から−１５℃に再冷却した。１５分間にわたりＴＨＦ（２．４Ｌ）中１７（１
．１９ｋｇ）の溶液をこの懸濁液に入れた。反応完了確認後、反応混合物を５から１０℃
の塩酸（２Ｎ、８．４Ｌ）およびＭＴＢＥ（５Ｌ）の冷溶液に移した。水相を分離し、有
機層を５％Ｋ２ＣＯ３水（６Ｌ）および、次に１０％ＮａＣｌ水（５Ｌ）で洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、９５％収率で粗製１８（９１７ｇ、＞９９ｗ
ｔ％）を得た。さらに精製することなく粗製１８を次の段階で使用した。分析上純粋な１
８をシリカゲルカラムによって得た。  
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ  ７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ
，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
，３７６．６ＭＨｚ）；δ−１２０．３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，２．５Ｈｚ），−１３７
．８（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，２．５Ｈｚ），−１４３．０（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１５．
３Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ  ２０２．２，１５６．５
（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，６．３，２．９Ｈｚ），１４８．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９，１４
．４，８．６Ｈｚ），１４７．０（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，１３．１，３．５Ｈｚ），１１
５．７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１０．５，１．２Ｈｚ），１１２．８（ｄｄ，Ｊ＝２２
．７，１７．０Ｈｚ），１１０．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，６．７，４．１Ｈｚ），３
７．２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２９．３。  
【０１２９】
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２
，３，６−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（１９）    
【化５２】
2018030858.tif 000054
【０１３０】
ＭＴＢＥ（１．８Ｌ）中の１８（１９５ｇ、１．０３ｍｏｌ）の溶液に、臭化亜鉛（６７
ｇ、０．３０ｍｏｌ）、続いて２（３９０ｇ、１．２ｍｏｌ）を添加した。次いで、反応
温度を４０℃未満に維持しながら、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（２９０ｇ、３．６ｍｏｌ）を
数回に分けて添加した。得られた混合物を３５℃で２４時間撹拌し、０℃の２ＮＨＣｌ（
５．６Ｌ）およびヘプタン（５Ｌ）の混合液に入れて不活性化した。有機層を分離し、５
％ＮａＨＣＯ３水（５Ｌ）で２回洗浄した。得られた有機溶液を真空下で濃縮した。残渣
をヘプタン（２Ｌ）中で溶解させ、溶液を再び真空下で濃縮した。得られた油状物質をＤ
ＭＳＯ（２．５Ｌ）中で溶解させ、さらに精製することなく、この溶液を次の段階で使用
した。ＨＰＬＣ分析によって、この溶液が、５％の出発物質１８とともに主要な構成要素
として所望の生成物１９（２９０ｇ、６７％収率）を含有したことが示された。溶出剤と
して酢酸エチルおよびヘプタン混合液を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
って、ジアステレオマーの１ペアとしての分析上純粋な生成物１９を単離した。ＨＲＭＳ
：ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５に対する計算値４１８．１８３６（Ｍ＋Ｈ）；実測値
４１８．１８４９。  
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（２，３，６−トリ
フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２０）    
【化５３】
2018030858.tif 000055
【０１３２】
オーバーヘッド撹拌、温度調節、ｐＨプローブおよび塩基添加ライン付きの０．５Ｌ円筒
状Ｓｉｘｆｏｒｓ反応装置に、四ホウ酸ナトリウム十水和物（３．１２ｇ）およびＤＩ水
（１６３ｍＬ）を添加した。固形物を全て溶解させた後、イソプロピルアミン（９．６３
ｇ）を添加した。６ＮＨＣｌを用いて、緩衝液のｐＨをｐＨ１０．５に調整した。緩衝液
を室温に冷却した。次いで、ピリドキサル−５−ホスフェート（０．３３ｇ）および配列
番号１（８．１５ｇ）を添加し、室温でゆっくりと溶解させた。  
【０１３３】
粗製ケトエステル１９（２３．６ｇ、６９ｗｔ％、１６．３ｇアッセイ、３９ｍｍｏｌ）
をＤＭＳＯ（１６３ｍＬ）中で溶解させ、反応装置に５から１０分間にわたり溶液を添加
した。次いで、反応物を５５℃に加熱した。手持ち式のｐＨメーターに従い、ｐＨを１０
．５に調整し、８Ｍイソプロピルアミン水を用いて自動ｐＨ調整装置により一晩調整した
。反応物を２７．５時間にわたり熟成させた。  
【０１３４】
ＨＰＬＣによって＞９５Ａ％変換を確認した後、最初にｉＰＡ：ｉＰＡｃ（３：４、３５
０ｍＬ）の混合液を添加し、２０分間撹拌することによって、反応物を抽出した。相を分
離し、ｉＰＡ：ｉＰＡｃ（２：８、３５０ｍＬ）の混合液で水層を逆抽出した。相を分離
した。有機層を合わせ、ＤＩ水（９０ｍＬ）で洗浄した。有機層におけるＨＰＬＣに基づ
くアッセイ収率は、２０（９．８６ｇ、７０．５％アッセイ収率）であり、Ｃ５およびＣ
６位で＞６０：１  ｄｒであった。  
【０１３５】
ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（２，３，６
−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（２１）    
【化５４】
2018030858.tif 000056
【０１３６】
ｉＰＡｃおよびｉＰＡ（１．８３ｗｔ％、９．９ｋｇ；１８１ｇ混合物としてのアッセイ
）の混合液中の粗製シスおよびトランス混合物２０の溶液を真空下で濃縮し、２−Ｍｅ−
ＴＨＦ（３．６Ｌ）中で溶解させた。この溶液に、室温でｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（６６．６
ｇ、０．５９４ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物を水（３．
５Ｌ）に注ぎ、有機層を分離し、１５ｗｔ％のＮａＣｌ水（３．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させた。残渣を６０℃でｉＰＡｃ（２７５ｍＬ）およびヘ
プタン（９００ｍＬ）とともに懸濁した。懸濁液を１℃にゆっくりと冷却した。固形物を
ろ過し、ｉＰＡｃおよびヘプタン（１：３）ですすぎ、乾燥させ、結晶として２１（１６
６ｇ、９３ｗｔ％；８５％）を得た。Ｍｐ  １７６−１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂ
ｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３
．８８−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４
６（ｓ，９Ｈ），１．
０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６ＭＨｚ）：δ
−１１７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），−１３５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），−１４２（ｄｄ，Ｊ＝
２０，１４Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １７１．１，１
５６．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，６．４，２．８Ｈｚ），１５５．８，１４９．３（ｄｄ
ｄ，Ｊ＝２４８，１４．４，８．８Ｈｚ），１４７．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１４．２
，３．８Ｈｚ），１１８．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１４．５Ｈｚ），１１５．９（ｄｄ
，Ｊ＝１９．２，１０．４Ｈｚ），１１１．０（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．４，６．０，４．３
Ｈｚ），７９．８，５１．４，４９．５，３４．１，２９．３，２８．３，１８．０；Ｈ
ＲＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する計算値３８１．１３９６（Ｍ＋Ｎａ
）；実測値３８１．１４１０。  
【０１３７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）
カルバマート（２２）    
【化５５】
2018030858.tif 000057
【０１３８】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２１（１０ｇ、８７％純度、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃
でｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（２．５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を０か
ら５℃の間に冷却し、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（１０．０ｇ
、４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応温度を５℃未満に維持しながら、１５分間にわ
たりＤＭＰＵ（７ｍＬ）をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した後、さら
なるｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（０．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに
９０分間熟成させた。０．２ＮＨＣｌ（７０ｍＬ）を用いて混合物を不活性化し、続いて
ヘプタン（８０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をヘプタン（３０ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を１５％クエン酸水（５０ｍＬ）および５％ＮａＨＣＯ３水（５０
ｍＬ）で洗浄した。４０℃で溶液を真空下で濃縮し、得られた油状物質をｉＰＡｃ（３０
ｍＬ）中で溶解させた。溶液をさらに精製することなく次の段階で直接使用した。ＨＰＬ
Ｃ分析から、この溶液が４％の出発物質２１および８％のＮ，Ｎ’−アルキル化化合物と
ともに２２（９．８ｇ、６．５：１の比率のシスおよびトランス混合物として９２％）を
含有したことが示された。溶出剤として酢酸エチルおよびヘプタンを用いたシリカゲル上
でのクロマトグラフィーによって分析上純粋な２２（シス異性体）を単離した。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  ７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ）
，５．４５（ｂｒｏａｄ，ｓ，１Ｈ），４．９０（ｍ，Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３
．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００Ｍ
Ｈｚ）：δ  １７０．２，１５６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，６．３，２．７Ｈｚ），１
５６．０，１４９．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５１，１４．８，８．８Ｈｚ），１４７．６（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝２４６，１３．９，３．６Ｈｚ），１２４．５（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１
７．６（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，３．７Ｈｚ），１１６．４（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１０．
４Ｈｚ），１１１．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．８，６．４，４．１Ｈｚ），５６．６，５２
．８，４５．３（ｑ，Ｊ＝３４．２Ｈｚ），３５．２，２８．７，２８．３（ｂｒ  ｔ，
Ｊ＝４Ｈｚ），１４．６；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）に対
する計算値：４４１．１６０７；実測値４４１．１６１７。  
【０１３９】
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−アミニウム−（Ｓ）
−２−アセトアミド−３−フェニルプロパノアート（２３）    
【化５６】
2018030858.tif 000058
【０１４０】
前の段階から得られた２２（アッセイして５２９ｇ、１．２ｍｏｌ）のｉＰＡｃ溶液をｉ
ＰＡｃで６Ｌに希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドリド（ｍｏｎｏｈｙｄｒｉｄｅ
）（３４３ｇ、１．８ｍｏｌ）を添加し、溶液を５５℃に加熱した。４時間後、反応が完
了した（＞９９％変換）。１５から２５℃に冷却した後、この溶液にＫ２ＣＯ３水（３Ｌ
の水中５３０ｇ）を入れた。水層を分離し、ｉＰＡｃ（２Ｌ）で逆抽出した。ｉＰＡｃ溶
液を合わせ、ｉＰＡｃを添加することによって総体積を１０Ｌに調整した。この溶液を５
０から６０℃に加熱した。約２０ｇのＮ−アセチルＬ−フェニルアラニンを添加し、溶液
を１５分間または固形物が析出するまでかき混ぜた。残存Ｎ−アセチルＬ−フェニルアラ
ニン（全部で２５０ｇ、１．２ｍｏｌ）をゆっくりと入れ、２−ヒドロキシ−５−ニトロ
ベンズアルデヒド（２ｇ）を入れた。懸濁液を２０℃で１２時間かき混ぜ、次いで０℃に
３時間冷却した。懸濁液をろ過し、ｉＰＡｃで３回洗浄し、乾燥させて、結晶として２３
（５８３ｇ、８９％収率）を得た。Ｍｐ  １８８−１９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１
Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，６Ｈ），４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．４，１５．３，
９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３
．７０−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．６Ｈｚ，ｌＨ），
３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，
８．９Ηｚ，１Η），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３
Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３７
６ＭＨｚ）：δ−６９（ｓ），−１１８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），−１３７（ｄ，Ｊ＝２１
Ｈｚ），−１４２（ｄｄ，Ｊ＝２１，１５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１
００ＭＨｚ）：δ  １７３．６，１７１，．１，１６８．７，１５６．３（ｄｄｄ，Ｊ＝
２４３．５，７．０，３．１Ｈｚ），１４８．７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９，１４．４，９．
１Ｈｚ），１４６．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１３．７，３．１Ｈｚ），１３８．５，１
２９．２，１２８．０，１２６．１，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２８０．９Ｈｚ），１１７．
４．０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１３．８Ｈｚ），１１６．７（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０
．６Ｈｚ），１１１．８（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．０，６．７，３．６Ｈｚ），５６．６，５
４．３，５１，２，４４．３（ｑ，Ｊ＝３２．５Ｈｚ），３７．２，３４．８，２６．９
（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），２２．５，１４．１。  
【０１４１】
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−アミニウム２，２−
ジフェニルアセタート（２５）    
【化５７】
2018030858.tif 000059
【０１４２】
窒素下、５５から６０℃の酢酸イソプロピル（１５．０ｍＬ）中の、前の実施例と同じ方
法に従い調製した（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２
４、２．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）および３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（０．０１１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を含有する粗製物質の混合物に、ＴＨＦ
（１０．０ｍＬ）中のジフェニル酢酸（１．２６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっく
りと２時間にわたり添加した。酸添加の完了後、濃厚な塩懸濁液を５５から６０℃でさら
に１８時間かき混ぜ、次いで周囲温度に冷ました。塩をろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄
した。窒素パージを行い真空オーブン中で６０℃で８時間乾燥させた後、２５（２．９７
ｇ、９１．４％）を結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ  ７．４８（ｑｄ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ
，４Ｈ），７．２５−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７
９（ｂｒ，３Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，９．７Ｈｚ
，１Ｈ），３．８１−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．４
Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７４．４，１７１．８，１５６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，
７．０，２．５Ｈｚ），１４９．１（ｄｄｄ，／＝２４９，１４．４，８．５Ｈｚ），１
４７．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４６，１３．９，３．２Ｈｚ），１４１．４，１２９．０，１
２８．５，１２６．７，１２５．５（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１８．０（ｄｄ，Ｊ＝１
９．８，１３．８Ｈｚ），１１７．１（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．６Ｈｚ），１１２．
３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１，６．７，３．３Ｈｚ），５８．５，５７．１，５１．７，４
４．８（ｑ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），３５．３，２７．５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），
１４．５。  
【０１４３】
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−５−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−アミニウム１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキシラート（２６）    
【化５８】
2018030858.tif 000060
【０１４４】
窒素下の５５から６０℃の酢酸イソプロピル（１５．０ｍＬ）中の２４（２．００ｇ、５
．８８ｍｍｏｌ）を含有する粗製物質および３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（０．０１１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中
の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．９６ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を２時間
にわたりゆっくりと添加した。酸添加の完了後、濃厚な塩懸濁液を５５から６０℃でさら
に１８時間かき混ぜ、次いで周囲温度に冷ました。塩をろ過し、酢酸イソプロピルで洗浄
した。窒素パージを行い真空オーブン中で６０℃で８時間乾燥させた後、２６（２．３３
ｇ、７９．０％）を結晶として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ
１１．４０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，
３Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−
７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９７（ｍ，１
Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３
．８４−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ
＝１２．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７０．９，１６４．８，１５６．８（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝２４４，７．０，２．５Ｈｚ），１４９．１（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９，１４．４
，８．５Ｈｚ），１４７．２（ｄｄｄ，Ｊ＝２４６，１３．９，３．２Ｈｚ），１３７．
０，１３３．５，１２７．８，１２５．４（ｑ，Ｊ＝２８２Ｈｚ），１２３．３，１２１
．８，１１９．７，１１７．８（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１３．８Ｈｚ），１１７．２（ｄ
ｄ，Ｊ＝１９．２，１０．６Ｈｚ），１１２．７，１１２．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．１，
６．７，３．３Ｈｚ），１０５．１，５７．１，５１．３，４４．８（ｑ，Ｊ＝３２．７
Ｈｚ），３５．２，２６．９，１４．５。  
【０１４５】
Ｎ−（（３Ｓ，５
Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−
（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’，
２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［
２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド一水和物（２８）    
【化５９】
2018030858.tif 000061
【０１４６】
酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）中の２３（５．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５％
Ｋ３ＰＯ４水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌した。有機層を分離し、Ｋ３
ＰＯ４水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、得られた油状物質（２７）を
アセトニトリル（２０ｍＬ）中で溶解させた。別のフラスコに、１４（２．５７ｇ）、ア
セトニトリル（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１０Ｎ、０．９ｍＬ）
を添加した。この混合物にアセトニトリル中の２７の溶液を入れ、次いでＨＯＢＴ一水和
物（１．５ｇ）およびＥＤＣ塩酸塩（２．６ｇ）を入れた。混合物を室温で４時間かき混
ぜ、ＨＰＬＣ分析によって完全な変換が示された。反応混合物を酢酸イソプロピル（６０
ｍＬ）とともに撹拌し、水層を除去した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水（４０ｍＬ）で、
続いて１５％クエン酸水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（１０ｍＬ）の混合液で洗浄
した。得られた有機層を最終的に５％ＮａＨＣＯ３水（４０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真
空下で除去し、残渣をメタノール（２０ｍＬ）中で溶解させた。よくかき混ぜながら、３
０分間にわたりメタノール溶液を水（５０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合液に
ゆっくりと入れ、続いて３０分間にわたり水（５０ｍＬ）を添加した。懸濁液を室温で一
晩撹拌した。混合物をろ過し、結晶を真空オーブン中で５０℃で５時間乾燥させ、一水和
物として２８（５．４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
：δ  ８．８８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｑｄ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ
ｄ，Ｊ＝９．７，３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ
＝１１．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．２，２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，８．８
Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｑｔ，Ｊ＝１２．７，
３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １８２．７９，１７１．
４８，１６８．０３，１６６．７１，１５９．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４．１，６．５，
２．１Ｈｚ），１５７．４３，１５０．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝２４９．４，１４．４，８．
７Ｈｚ），１４８．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４３．８，１３．７，３．１Ｈｚ），１４８．
６７，１４８．１５，１３６．８４，１３３．４３，１３１．６３，１３０．８３，１３
０．４８，１２６．４１（ｑ，Ｊ＝２８０．０Ｈｚ），１１９．８５，１１８．８９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１９．０，１３．５Ｈｚ），１１７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１０．８Ｈｚ
），１１２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．５，６．５，４．２Ｈｚ），５８．８６，５３．
６７，５２．８７，４６．５６（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），４５．１８，４２．０６，３
６．９５，２７．７６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１４．１１。  
【０１４７】
［実施例３］  ３−ヒドロキシ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブタン−２
−オン（３０）    
【化６０】
2018030858.tif 000062
【０１４８】
−７０℃でＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の１，２，４−トリフルオロベンゼン（２９、４９．
００ｇ、３７１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４．２３ｍＬ、２９．７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１５６．０ｍＬ、３９０ｍｍｏｌ）をゆっくり
と添加し、−４５から−４０℃の間の温度に維持した。そのバッチを３０分間かき混ぜた
。別のフラスコに、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，３−ブタジオン（３７．７ｍＬ、４２
７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、−７０℃に冷却した。前に調製したリチウムトリフルオロ
ベンゼン溶液を−７０から−４５℃の間で第二のフラスコに移した。−５５から−４５で
反応物を１時間かき混ぜ、次いでＡｃＯＨ（２５．７ｍＬ、４４５ｍｍｏｌ）および次に
水（１５０ｍＬ）添加することによって不活性化した。室温に温めた後、水層を分離した
。水溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬｘ１）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ
１）で洗浄した。有機層を２５から３５℃で濃縮した。残渣に対してヘプタン（１００ｍ
Ｌｘ１）をフラッシュし、濃縮乾固して、油状物質として３０（８７．９４ｇ、９０．２
ｗｔ％、９８％収率および＞９９％ＨＰＬＣ純度）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
４００ＭＨｚ）：δ  ７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１
Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２
．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６．６ＭＨｚ）：δ−１１４．６
（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．４Ｈｚ），−１３３．６（ｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ），−１４
１．３（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，１４．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００Ｍ
Ｈｚ）：δ  ２０７．４，１５６．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４７，６．２，２．９Ｈｚ），１
４９．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２５３，１５．０，９．０Ｈｚ），１４７．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２
４５，１４．４，３．３Ｈｚ），１１９．４（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．７Ｈｚ），１
１７．０（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，１１．１，１．４Ｈｚ），１１６．６（ｄｄｄ，Ｊ＝
２６．６，６．５，４．１Ｈｚ），７７．９，２５．０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．９Ｈｚ
），２３．３。  
【０１４９】
３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（３１）    
【化６１】
2018030858.tif 000063
【０１５０】
ヒドロキシケトン３０（７．６９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）および９５％Ｈ２ＳＯ４（２６
．２ｍＬ、４９２．８ｍｍｏｌ）を流式反応装置にそれぞれ２．３および９．２ｍＬ／分
で汲み出した。反応装置を水浴（２１℃）中に置くことによって、混合時の温度を２２か
ら２５℃に調節した。０℃に冷却したジャケット付き反応装置中の冷水（１０６ｇ）およ
びヘプタン／ＩＰＡｃ（１：１、９２ｍＬ）の混合液に入れて流出物を不活性化したが、
反応中の不活性化溶液の内部温度は、約７℃であった。不活性化反応装置中の層を分離し
、有機層を１０％ＮａＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。最
終洗浄液のｐＨは５から６であった。この有機溶液にソルカフロック（３．８５ｇ、５０
ｗｔ％）を添加した。得られたスラリーを濃縮し、２５から３０℃のヘプタンへと溶媒交
換した。混合物をろ過し、ヘプタン（５０ｍＬｘ１）ですすいだ。合わせたろ液を真空下
で濃縮し、淡黄色の油状物質として３１（６．８６ｇ、９０ｗｔ％、８７％収率）を得て
、これを冷凍庫で固形化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．１
３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ）
，２．４６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３７６．６ＭＨｚ）：δ−１１
７．７（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１．４Ｈｚ），−１３５．４（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１．
４Ｈｚ），−４２．７（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１５．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １９６．３，１５５．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，５．１，２
．９Ｈｚ），１４７．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５０，１４．５，７．８Ｈｚ），１４７．０（
ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１３．４，３．７Ｈｚ），１３７．５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１
３１．７，１１６．６（ｄｄｄ，Ｊ＝１９．９，９．７，１．２Ｈｚ），１１６．２（ｄ
ｄ，Ｊ＝２２．６，１６．５Ｈｚ），１１０．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．８，６．５，４．
１Ｈｚ），２５．８。  
【０１５１】
３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（３１）の代替的
合成    
【化６２】
2018030858.tif 000064
【０１５２】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１８（３．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３４ｍＬ、
５．５８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．３７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒ
ド（６．０ｇ、３７％水溶液）の溶液を週末にわたり加熱した。変換は約６０％であった
。反応物を７０℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＭＴＢＥおよびＨＣｌ（０．５Ｎ）
で抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３水（０．５Ｎ）および水で順に洗浄した。有機層を濃縮
した。クロマトグラフィーカラム（ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ）によって生成物を単離し
、３１（２．２９ｇ、６１．５％）を得た。  
【０１５３】
イソプロピル２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）−５−オキソ−４−（２，３，６−
トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（３２）    
【化６３】
2018030858.tif 000065
【０１５４】
ジフェニリデンイソプロピルグリシナート（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および３１（１
．４ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を−１０℃に冷
却した。ｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（０．５６ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）を数回に分けて溶液に
入れた。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水の添加によって
不活性化した後、真空下で蒸留により溶媒を除去した。残渣をシリカクロマトグラフィー
カラムに供し、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃにより溶出させ、油状物質として３２（３．０
ｇ、８９％）を得て、これを次の段階で直接使用した。  
【０１５５】
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２
，３，６−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（１９）    
【化６４】
2018030858.tif 000066
【０１５６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中で化合物３２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を溶解させ、溶液を
−１０℃に冷却した。塩酸（２Ｎ、１ｍＬ）を添加し、ＴＬＣによって全出発物質が消失
するまで撹拌した。Ｋ２ＣＯ３水の添加によって、反応物のｐＨ（ｐＨ．＞１０）を調整
した。混合物にＢｏｃ２Ｏ（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌｅ）を添加し、一晩撹拌した。
反応の完了をＴＬＣによって確認し、生成物はヨードカップリング経路から調製されるも
のと同一であった。  
【０１５７】
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２
，３，６−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（１９）    
【化６５】
2018030858.tif 000067
【０１５８】
１００ｍＬ丸底に、２−メチルＴＨＦ（４３．７ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（４
．９２ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を入れ、溶液を−７０℃に冷却した。温度を−４５℃未
満に調節しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（１３．０８ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を滴下して入れ
た。混合物を−４５℃で０．５時間撹拌した。温度を−４５から−４０℃に維持しながら
、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンエステル（３．５８ｇ）を滴下して添加し、同じ温度で１時間熟
成させた。  
【０１５９】
次に、２−メチルＴＨＦ（２．９ｍＬ）中の３１（２．９１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶
液を−４５から−４０℃で同じようにして滴下して添加した。０．５から１時間の熟成後
、ＬＣ分析によってほぼ完全な反応が示された。ＨＯＡｃ（３．８３ｍＬ）の添加によっ
て反応を停止させ、混合物を−１０℃に温め、＜２０℃で水（１１．６ｍＬ、４体積）を
入れた。相を分離し、有機層を１６％ＮａＣｌ水溶液（１１．６ｍＬ）で洗浄した。有機
溶液中のジアステレオマーの混合物として所望の生成物１９をアッセイしたところ、５．
４０ｇ（８９％収率）であった。有機層を濃縮し、粗製生成物１９を得て、これを次の反
応段階で直接使用した。特性評価の目的のために、少量の試料をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１０）により精製し、２種類のジアス
テレオマー１９Ａおよび１９Ｂを得た。無色油状物質としての１９Ａ、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ：７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．５８
（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ
），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４１（
ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，１００ＭＨｚ）δ：２０４．７，１７２．４，１
５８．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４４，６，３Ｈｚ），１５６．３，１４９．８（ｄｄｄ，Ｊ＝
２４８，１５，９Ｈｚ），１４８．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４２，１４，３Ｈｚ），１１８．
３（ｄｄ，Ｊ＝２１，１６Ｈｚ），１１７．７（ｄｄｄ，Ｊ＝１９，１０，２Ｈｚ），１
１２．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６，７，４Ｈｚ），８０．２，７０．０，５３．５，４６．０
，３２．０，２８．５，２２．０，２１．９．無色結晶としての１９Ｂ、ＭＰ９１．５−
９２．０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，４００ＭＨｚ）δ：７．３１（ｍ，１Ｈ），７
．０３（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），
４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５
−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｄ
，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（
ＣＤ３ＣＮ，１００ＭＨｚ）δ：２０５．０，１７２．８，１５７．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２
４４，７，３Ｈｚ），１５６．５，１５０．３（ｄｄｄ，Ｊ＝２４８，１４９，９Ｈｚ）
，１４８．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２４２，１３，４Ｈｚ），１１７．９（ｄｄ，Ｊ＝１９，１
０Ｈｚ），１１５．９（ｄｄ，Ｊ＝２１，１５Ｈｚ），１１１．５（ｄｄｄ，Ｊ＝２５，
８，４Ｈｚ），８０．１，６９．９，５２．９，４６．５，３１．１，２８．５，２２．
０，２１．９。  
【０１６０】
［実施例４］  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（３４）  
【化６６】
2018030858.tif 000068
【０１６１】
ＴＨＦ（１Ｌ）中のＮＨＭｅ（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（２０３ｇ、２．１ｍｏｌ）の溶液、Ｈ
２Ｏ（４００ｍＬ）およびＴＥＡ（２６３ｇ、２．２ｍｏｌ）に、３３（２００ｇ、１．
３ｍｏｌ）およびＣＤＩ（２４３ｇ、１．５ｍｏｌ）を０から１０℃で添加した。反応混
合物を０から１０℃で５時間撹拌した。ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された
後、セライトを通じて混合物をろ過し、ろ液を水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィー（５から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、３４（２００ｇ
、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ７．１７−７
．１３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋：１９４．１。  
【０１６２】
１−（ｏ−トリル）プロパン−２−オン（３５）    
【化６７】
2018030858.tif 000069
【０１６３】
ＴＨＦ（４Ｌ）中のＣｅＣｌ３（１１４．４ｇ、０．４５ｍｏｌ）の溶液に対して１時間
脱気を行い、４５から５０℃に５時間加熱した。溶液を−１０から−５℃に冷却したとき
、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ（１９３．２ｇ、２．６ｍｏｌ）を添加し、混合物を−１０か
ら−５℃で１時間撹拌した。アミド３４（２５６ｇ、１．３ｍｏｌ）を−１０から−５℃
で反応混合物に入れた後、混合物を１０から２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって
反応が完了したことが観察された後、１ＭＨＣｌによって混合物を不活性化し、次いで水
およびＥｔＯＡｃで分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によ
ってさらに精製し、３５（１５７ｇ、８０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
４００ＭＨｚ）：δ  ７．１−６．９１（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５
（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：１４９．０
５。  
【０１６４】
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（ｏ
−トリル）ヘキサノアート（３６）    
【化６８】
2018030858.tif 000070
【０１６５】
ＴＨＦ（１Ｌ）中の２（１８１．２ｇ、０．５５７ｍｏｌ）の溶液に、１５から２０℃で
ＴＥＡ（８４．６ｇ、０．８３６ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を３０時間撹
拌した。反応完了後、溶液を濃縮して、粗製物質７を得た。ＤＭＳＯ（１Ｌ）中の３５（
８２．５ｇ、０．５５７ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１ｇ、０．２７９ｍｏｌ）の溶
液に、１５から２０℃で３０分間にわたりＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中で粗製物質７をゆっ
くりと添加した。混合物を１時間撹拌した。反応完了後、混合物を水およびＭＴＢＥ（５
Ｌ）で分配し、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、３６（１３８ｇ、６５％収率）を得た。１Ｈ  
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．１４−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．
１０−６．９１（ｄ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９８（
ｓ，３Ｈ），２．３９−２．３７（ｄ，３Ｈ），１．９８−１．９２（ｄ，３Ｈ），１．
２０−１．１９（ｍ，９Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ
［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．２。  
【０１６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）ピペ
リジン−３−イル）カルバマート（３７）    
【化６９】
2018030858.tif 000071
【０１６７】
Ｈ２Ｏ（１８０ｇ）中のＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の溶液に、
２０℃でイソプロピルアミン（３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下して入れた。混合物を
３０分間撹拌した後、６ＭＨＣｌによってｐＨを１０．３から１０．５に調整した。２０
℃でこの溶液にＰＬＰ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびＡＴＡ−４１２（２５ｇ）を入れ
た。上述の混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の３６（５０ｇ、４．
７ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃でゆっくりと添加した。溶液を５５℃に加熱し、２４時間撹
拌した。反応完了後、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）によって反応を停止させ、
次いで水およびＩＰＡｃで分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗
製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ
）によってさらに精製し、３７（１６．５ｇ、４０％収率）を得た。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ
６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，４Ｈ），４
．０６（ｂｒ，１Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，３Ｈ），１．
９９（ｔ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１９．２。  
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（３８）  
【化７０】
2018030858.tif 000072
【０１６９】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３７（５０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（２５ｇ、
０．２ｍｏｌ）の溶液に、２０℃で０．５時間にわたりｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（１６．５
ｇ、０．２ｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を２０℃で３０分間脱気した後、Ｃ
Ｆ３ＣＨ２ＯＴｆ（４５．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を２０から２５℃で添加した。反応を２
０から２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、混合物を水によって不活性化し、次いで
水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製
残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）
によってさらに精製し、生成物３８（５０ｇ、７８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．１８−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｍ，１
Ｈ），４．１１（ｂｒ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３
３（ｄ，３Ｈ），１．８３（ｔ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ）
；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１７。  
【０１７０】
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−アミニウム４−メチルベンゾアート（３９）
【化７１】
2018030858.tif 000073
【０１７１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３８（２．０ｇ、５．０ｍｏｌ）の溶液に、６ＮＨＣｌ（１０ｍ
Ｌ、５９．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を２０から２５℃で５時間熟成させ
、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＭＴＢＥで希釈し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し
た。全部で３ｍＬのＨ２Ｏを添加して、全固形物を溶解させた。有機層を分離し、塩水で
洗浄し、ＩＰＡＣに溶媒交換した。有機層の３分の１に４−メチル安息香酸（０．２７ｇ
、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃に加熱し、２−ヒドロキシ−５−ニトロ
ベンズアルデヒド（０．００２８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０か
ら２５℃で１６時間熟成させた。得られたスラリーを氷浴中で２℃に冷却し、ろ過した。
固形物をＩＰＡＣで洗浄し、乾燥させ、結晶として生成物３９（０．３８ｇ、５２％）を
得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１９（ｍ，３Ｈ
），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｑ，Ｊ＝１５．２，９．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．
５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝２５．２，１２
．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ
＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ；３Ｈ）；１３Ｃ  Ｎ
ＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １７２．７，１６８．３，１４２．４，１
３９．１，１３６．１，１３０．９，１３０．５，１２９．７，１２９．３，１２７．４
，１
２７．２，１２６．５，１２５．６（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），５６．２，５２．１，４５
．０（ｑ，Ｊ＝３２．３Ｈｚ），３８．５，２９．１，２１．５，１８．７，１４．２  
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−３−イル）−２’−オキソ−１’
，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（４１）    
【化７２】
2018030858.tif 000074
【０１７２】
塩３９（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＩＰＡＣ（２．５ｍＬ）とＫ３ＰＯ４の５ｗ
ｔ％水溶液（２．５ｍＬ）との間で分配し、５ｗｔ％Ｋ３ＰＯ４水で２回洗浄した。有機
層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製物質４０を得た。粗製物
質４０をＭｅＣＮ（１．７５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中で溶解させた。これに
酸１４（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）
およびＥＤＣＨＣｌ（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。不均一の混合物を２
０から２５℃で１６時間熟成させた。均一な反応物をＩＰＡＣと飽和ＮａＨＣＯ３水との
間で分配し、飽和ＮａＨＣＯ３水で２回洗浄した。有機層を１５ｗｔ％クエン酸水溶液、
飽和ＮａＨＣＯ３水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し
て、生成物４１（０．２９ｇ、８９％収率）を得た。ｌＨ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
３ＯＤ）：δ  ８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ
，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７
．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７
．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３
．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９５
（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｄ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９１
（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ
），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３
Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．
００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９０（ｍ，１Ｈ）
，３．８１−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３
１−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．
６７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１
３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １８２．８，１７１．８，１６８．０
，１６６．７，１５７．５，１４８．７，１４８．２，１３９．５，１３７．５，１３６
．８，１３３．４，１３２．０，１３１．６，１３０．８，１３０．６，１２８．４，１
２８．３，１２７．４，１２６．６（ｑ，Ｊ＝２８３Ｈｚ），１１９．９，５８．１，５
３．７，５３．０，４６．７（ｑ，Ｊ＝３３．４Ｈｚ），４５．２，４２．１，４０．２
，２８．８，１９．０，１３．６；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．２２１９（Ｍ＋１）、Ｃ
３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対して、計算したｍ／ｚ＝５６４．２２３４。  
【０１７３】
［実施例５］  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）
アセトアミド（４３）    
【化７３】
2018030858.tif 000075
【０１７４】
ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中のＮＨＭｅ（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（２０．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）
の溶液、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＴＥＡ（２６．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）に、０から１
０℃で、２，３，５−トリフルオロフェニル酢酸（４２、２４．７ｇ、０．１３ｍｏｌ）
およびＣＤＩ（２４．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０から１０℃で
５時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応完了が示された後、セライトを通じて混合物をろ過
し、ろ液を水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮
した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から１０％ＥｔＯ
Ａｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４３（２４．０ｇ、８０％収率）を得た。ｌＨ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ６．７６−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．７２（
ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，３Ｈ），３．１５（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ
＋Ｈ］＋：２３４．０７。  
【０１７５】
１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オン（４４）    
【化７４】
2018030858.tif 000076
【０１７６】
ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中のＣｅＣｌ３（１１．４４ｇ、０．０４５ｍｏｌ）の溶液に対し
て１時間脱気を行い、４５から５０℃に５時間加熱した。溶液を、−１０から５℃に冷却
し、ＴＨＦ中でＭｅＭｇＣｌ（１９．４４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加し、混合物を−１
０から−５°Ｃで１時間撹拌した。−１０から−５℃でアミド４３（３０．３ｇ、０．１
３ｍｏｌ）を反応混合物に入れた後、混合物を１０から２０℃で５時間撹拌した。反応完
了後、混合物を１ＭＨＣｌにより不活性化し、次いで水およびＥｔＯＡｃで分配した。有
機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー（２から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４４（２０
．８ｇ、８５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ６．９
１−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），２．２５
（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：１８９．０５。  
【０１７７】
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソ−４−（２
，３，５−トリフルオロフェニル）ヘキサノアート（４５）    
【化７５】
2018030858.tif 000077
【０１７８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２（１０．９８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１５から２０
℃でＴＥＡ（４．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を３０時間
撹拌した。反応完了後、溶液を濃縮して、粗製物質７を得た。ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の
４４（６．３ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ
）の溶液に、１５から２０℃で３０分間にわたりＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の粗製物質７を
ゆっくりと添加した。混合物を１時間撹拌した。反応完了後、混合物を水およびＭＴＢＥ
（５０ｍＬ）で分配し、ＭＴＢＥによって２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（
５から１０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４５（８．４ｇ、６０％収率）
を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ６．７７（ｄ，１Ｈ），
６．５９（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．
１２（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｄ，３Ｈ），１．３８
（ｍ，９Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４１８．１８。  
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−５−（２，３，５−トリ
フルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（４６）    
【化７６】
2018030858.tif 000078
【０１８０】
Ｈ２Ｏ（１８．２ｇ）中のＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に
、２０℃でイソプロピルアミン（１．１６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下して入れた。混
合物を３０分間撹拌した後、６ＮＨＣｌによってｐＨを１０．２から１０．３に調整した
。２０℃でこの溶液にＰＬＰ（０．０４２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＡＴＡ−４１２
（１．０ｇ）を入れた。上記混合物を１時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４５
（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃でゆっくりと添加した。この溶液を５５℃に加
熱し、２４時間撹拌した。反応完了後、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）によって反
応を停止させ、次いで水およびＩＰＡｃで分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せ、濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５から２０
％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によってさらに精製し、４６（１．４５ｇ、８５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．９５−７．７８（ｍ，１Ｈ）
，６．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１７−１
．１０（ｂｒ，４Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：３
５９．１５。  
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル）
カルバマート（４７）    
【化７７】
2018030858.tif 000079
【０１８２】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４６（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（７．２ｇ、
０．０６ｍｏｌ）の溶液に、２０℃で０．５時間、数回に分けてｔｅｒｔ−ＢｕＯＬｉ（
８．６ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。混合物に対して２０℃で３０分間脱気を行った
後、２０から２５℃でＣＦ３ＣＨ２ＯＴｆ（３７．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。
溶液を２０から２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、混合物を水によって不活性化し
、次に水およびＥｔＯＡｃで分配した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した
。粗製残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２−１０％ＥｔＯＡｃ／
ＰＥ）によってさらに精製し、生成物４７（５０ｇ、８２％収率）を得た。ｌＨ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２−６．９１（ｍ，１Ｈ
），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ，１Ｈ），３．３８−３．３７（ｍ，２Ｈ）
，１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］＋：
４４１．１５。  
【０１８３】
（５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン（４８）    
【化７８】
2018030858.tif 000080
【０１８４】
ＩＰＡＣ（２０ｍＬ）中の４７（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンス
ルホン酸一水和物（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で４時間熟
成させた。反応完了後、氷浴中でスラリーを５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の炭酸
カリウム（１．９ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。水層（ｐＨ＝１０）を分離
し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水、水および塩水で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せた。濃縮によって、ジアステレオマーの４：１混合物として、４８（１．３ｇ、８６％
収率）を得た。  
【０１８５】
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−メチル−１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−
オン−（Ｓ）−２−ヒドロキシスクシナート（４９）    
【化７９】
2018030858.tif 000081
【０１８６】
ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の４８（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−（−）
−リンゴ酸（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。均一な反応物を５８℃に加熱
し、３時間熟成させた。反応完了後、スラリーを２０から２５℃に冷却し、１６時間熟成
させた。固形物をろ過し、氷冷ＴＨＦで２回洗浄し、乾燥させ、結晶として生成物４９（
０．２５ｇ、７３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄｑ
，Ｊ＝１５．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．９１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．５１（
ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ
），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＳＭＯ−ｄ６）：δ  １７６．３，１７
２．０，１６８．４，１５７．４（ｄｄｄ，Ｊ＝２４３，１１，２Ｈｚ），１５０．０（
ｄｔ，Ｊ＝２４８，１４Ｈｚ），１４４．７（ｄｄｄ，Ｊ＝２４２，１３，４Ｈｚ），１
３０．４（ｄｄ，Ｊ＝１３，９Ｈｚ），１２４．８（ｑ，Ｊ＝２８１Ｈｚ），１１０．９
（ｄｔ，Ｊ＝２６，３Ｈｚ），１０５．１（ｄｄ，Ｊ＝２８，２１Ｈｚ），６６．１，５
６．０，４９．６，４４．５（ｑ，Ｊ＝３３Ｈｚ），４１．３，３５．１，２５．１，１
３．８；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−６９．３，−１１４．
６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），−１３４．７（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ），−１４８．８（
ｄｄ，Ｊ＝２１．８，１４．９Ｈｚ）。  
【０１８７】
（Ｓ）−Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−５−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−３−イル
）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリ
ジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド（５１）    
【化８０】
2018030858.tif 000082
【０１８８】
ＩＰＡＣ（６ｍＬ）および５ｗｔ％Ｋ３ＰＯ４水（６ｍＬ）中で塩４９（０．６０ｇ、１
．２７ｍｍｏｌ）を分配し、５ｗｔ％Ｋ３ＰＯ４水で２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製物質５０を得た。次に、ＭｅＣＮ（４．２
ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）中で粗製物質５０を溶解させた。この溶液に、酸１４
（０．３２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．２２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および
ＥＤＣＨＣｌ（０．３４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。不均一の混合物を２０から
２５℃で１６時間熟成させた。反応物をＩＰＡＣと飽和ＮａＨＣＯ３水との間で分配し、
飽和ＮａＨＣＯ３水で２回洗浄した。次いで、有機層を５ｗｔ％クエン酸水、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物５
１を得た。水の添加によってエタノール溶液から化合物５１を結晶化させた。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），
８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．
２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１
Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，
７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）
，３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１
Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １８２．８，１７１．４，１６８．１，１６６．７
，１５９．６（ｄｄｄ，Ｊ＝２４５，１０．５，２．８Ｈｚ），１５７．５，１５１．９
（ｄｔ，Ｊ＝２５０，１４．２Ｈｚ），１４８．７，１４８．２，１４６．９（ｄｄｄ，
Ｊ＝２４３，１２．６，３．９Ｈｚ），１３６．８，１３３．４，１３２．３（ｄｄ，Ｊ
＝１３．５，８．５Ｈｚ），１３１．６，１３０．８，１３０．６，１２６．４（ｑ，Ｊ
＝２８０Ｈｚ），１１９．８，１１１．７（ｂｄ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ），１０５．７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２８．１，２１．８Ｈｚ），６９．２，５８．０，５３．７，５２．５，４６．
７（ｑ，Ｊ＝３３．６Ｈｚ），４５．２，４２．１，３７．５，２７．６，１３．７；１
９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ−７１．９６，−１１６．６７（ｄ，Ｊ
＝１４．７Ｈｚ），−１３６．４１（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），−１５０．４７（ｄｄ，
Ｊ＝１９．５，１５．２Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４．１７７８（Ｍ＋１）、Ｃ２
９Ｈ２４Ｆ６Ｎ５Ｏ３に対して、計算したｍ／ｚ＝６０４．１７７８。  
【０１８９】
［実施例６］    
【化８１】
2018030858.tif 000083
【０１９０】
（２−ブロモ−５−クロロピリジン−３−イル）メタノール（５２）    
【化８２】
2018030858.tif 000084
【０１９１】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（６０ｇ、２２１ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、−４０℃で約３０分間にわたりＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムク
ロリドリチウムクロリド溶液（１．３Ｍ、１８５ｍＬ）の溶液を添加した。溶液を−４０
℃で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで温め、３
０分間撹拌した。反応を１ＮＨＣｌ（４００ｍＬ）で停止させ、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）
を添加した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３水（２００ｍＬ）で２回洗浄した。５０
℃で溶媒を真空下で除去した。得られた固形物（アルデヒド中間体）をメタノール（４０
０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を氷浴下で５℃に冷却した。反応温度を室温未満に維持し
ながら、ＮａＢＨ４（３．６ｇ）を３０分間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を
さらに３０分間撹拌し、続いて水（１２５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をおよそ１
５０ｍＬになるまで真空下で濃縮した。濃縮中に固形物が沈殿した。懸濁液を室温で１時
間激しく撹拌し、固形物をろ過により回収した。湿潤ケーキを真空オーブン中で一晩、６
０℃で乾燥させ、固形物として５２（４５．６ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝
１１．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １４７．１
２，１３８．４８，１３８．３９，１３６．１４，１３２．０６，６２．７６。  
【０１９２】
５−クロロ−３−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピコ
リンアルデヒド（５３）    
【化８３】
2018030858.tif 000085
【０１９３】
２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５２（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．７ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１２
５ｍｇ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで−３℃に冷却した。イソプロピルマ
グネシウムクロリドリチウムクロリド溶液（１．３Ｍ、３０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を−３
から３℃でゆっくりと添加した。ＨＰＬＣにより変換が９７％より多くなったことが示さ
れるまで、得られた溶液を−３℃で３時間撹拌した。５℃未満で１５分間にわたりＤＭＦ
（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこの温度でさらに１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（５
０ｍＬ）、１５％クエン酸水（２５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加することによって
、反応混合物を不活性化した。有機層を分離し、５％ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）で２回洗浄
した。有機溶液を５０℃で真空下で濃縮し、油状物質として５３（６．２ｇ、６８ｗｔ％
、１６．６ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。さらに精製することなく、粗製生成物を次の
段階に対して直接使用した。溶出剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用いたシリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、純粋な試料を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），
８．２０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝
１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，
１Ｈ），１．７（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １９
４．２０，１４７．０６，１４６．３２，１３８．９８，１３６．４１，１３４．８７，
９９．０４，６４．４２，６２．７２，３０．５３，２５．３０，１９．６６。  
【０１９４】
（Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（（（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチレン）−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５５）    
【化８４】
2018030858.tif 000086
【０１９５】
イソプロパノール（４０ｍＬ）中の粗製物質５３（６．２ｇ、６８ｗｔ％、１６．６ｍｍ
ｏｌ）および５４（３．４６ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−２℃でＤＢＵ（０．１
２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。−２℃で２時間撹拌した後、溶液を１０℃まで温
め、この温度で３時間撹拌した。黄色の固形物が溶液から沈殿した。懸濁液を一晩撹拌し
、その間、そのバッチの温度を室温までゆっくりと上昇させた。懸濁液の温度を最終的に
５０℃まで上昇させ、この温度で４時間撹拌した。３０℃に冷却後、滴下漏斗から３０分
間にわたり水（３５ｍＬ）を滴下して添加した。懸濁液を室温に冷却し、ろ過した。ケー
キをイソプロパノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液で洗浄した。沈殿物を回収
し、真空オーブン中で５０℃で一晩乾燥させ、固形物として５５（６．２ｇ、８７％）を
得た。１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．
８Ｈｚ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ，１Ｈ）
，６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ
，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０
（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，９Ｈ），２．０−１．５（ｍ，６
Ｈ）．ＮＯＥ実験によってトランス異性体としての二重結合の立体配座を確認した。１３
Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １６８．７５，１５９．６４，１４８．
９９，１４７．８５，１４６．６５，１３７．０１，１３５．２９，１３３．５６，１３
２．４１，１２９．５０，１２９．３７，１１７．２７，１１６．３２，９８．７７  ６
４．８０，６２．４９，５８．６２，３０．３９，２９．０１，２５．２６，１９．３４
。  
【０１９６】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−
２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ン（５６）    
【化８５】
2018030858.tif 000087
【０１９７】
エタノール（２５ｍＬ）中の５５（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ４
（０．３７ｇ）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍ
Ｌ）を添加し、続いてイソプロパノール中の６ＮＨＣｌ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加
することによって、反応を停止させた。溶液の温度を４０℃まで上昇させ、３時間撹拌し
た。反応混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水（５０ｍＬ）と混合した。
有機物を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空下で５０℃で濃縮し、残渣をヘ
キサン（３０ｍＬ）とともに粉砕した。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿
物をろ過により回収し、固形物として５６（２．２ｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３
（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），
４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１
５．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，
９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ  １７８．７２，１５９．１
２，１５３．８２，１４６．４５，１４５．８３  １３５．７２，１３５．３２，１３０
．６３，１３０．２７，１２４．０４，１１７．３３，６１．４０，５８．７０，４４．
１２，３４．０１，２８．８１。  
【０１９８】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジン−２−
イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５７）    
【化８６】
2018030858.tif 000088
【０１９９】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の５６（５．８ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で
ＤＭＦ（６０μＬ）および塩化チオニル（２．２ｇ）を添加した。混合物をこの温度で３
０分間撹拌し、続いて５％ＮａＣｌ水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、５％Ｎ
ａＣｌ水（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、残渣をヘプタン（２０ｍＬ）中で溶解
させた。溶液を３０分間撹拌し、生成物が沈殿した。懸濁液を０℃に冷却し、ろ過して、
固形物として５７（５．８ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨ
ｚ）：δ  ８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｏｍ，１Ｈ），６
．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ
，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝
１６．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
１００ＭＨｚ）：δ  １７８．０６，１５９．４５，１５４．５８，１４７．３９，１４
５．７３，１３６．８７，１３２．４７，１３０．４２，１３０．１１，１２３．７７，
１１７．０３，５８．５１，４３．３７，４２．２５，３３．６９，２８．８２。  
【０２００】
（Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−クロロ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペ
ンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オ
ン（５８）    
【化８７】
2018030858.tif 000089
【０２０１】
トルエン（５０ｍＬ）中の５７（２．３９ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下
で−２．５℃に冷却した。化合物６１（１７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を入れ、−３．
３℃に冷却しながら、得られた溶液を約１５分間熟成させた。−０．６℃未満で、４分間
にわたり、予め冷却した（−１℃）ＮａＯＨ水（２６．２ｍＬ、０．３Ｎ）を入れた。反
応物を−１．３℃で３時間熟成させた。反応を水（１０ｍＬ）で停止させた。有機層を水
（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＩＰＡをフラッシュして、粗製生成物５８を得た（２．
５９ｇ、９４．４％ｅｅ、８３％ｗｔ（内部標準としての１，３，５−トリメトキシベン
ゼンに対するＮＭＲによる））。  
【０２０２】
ＩＰＡおよび水から粗製生成物を再結晶化し、ろ過し、オーブン中で５０℃で乾燥させ、
固形物として５８（１．９５ｇ、９５．７％ｗｔ、９９％ｅｅ、８７％収率）を得た。１
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，
Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ
），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２４．９
，１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２８．６，１６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１３
Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００Ｈｚ）：δ  １７９．４３，１６０．５４，１５７．８
２，１４７．４４，１４６．５４，１３５．８０，１３２．１７，１３０．６２，１２９
．３３，１２８．３６，１１７．６９，５８．８３，５１．９４，４４．３５，４１．５
７，２８．８３。  
【０２０３】
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−２−（（Ｓ
）−（１−（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）−６−メトキシキノリン−１−イウム
−４−イル）（ヒドロキシ）メチル）−５−ビニルキヌクリジン−１−イウムブロミド（
６１）    
【化８８】
2018030858.tif 000090
【０２０４】
ＩＰＡ（４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２８．４ｍＬ）中のキニジン（６２、８．１ｇ、２
３．７ｍｍｏｌ、約１４％ジヒドロキニジンを含有）および２−ブロモ−５−メトキシベ
ンジルブロミド（６３、１６．５９ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）のスラリーに対して真空によ
り脱気を行い、Ｎ２をフラッシュし、次いで７０℃に７時間加熱した。反応混合物を２２
℃に冷却し、撹拌しながら、２２℃で１０分間にわたりこの反応溶液をＡｃＯＥｔ（３２
０ｍＬ）に入れた。得られたスラリーを２２℃で１から２時間熟成させ、ろ過し、ＡｃＯ
Ｅｔ（２×２４ｍＬ）ですすぎ、次いでヘキサン（２×２４ｍＬ）ですすいだ。固形物を
真空下で乾燥させ、ビス−塩（ビス−キニジン塩６１およびビス−ジヒドロキニジン塩）
の混合物として粉末を得た。（全部で１９．７ｇ、９４％収率）。ＳＦＣによって６１の
基準試料を精製した（ＩＣカラム、２０×２５０ｍｍ、６０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５０ｍ
Ｌ／分、１００ｂａｒ、３５℃、２２０ｎｍ、試料濃度：ＭｅＯＨ中、１３３ｍｇ／ｍＬ
；所望のピーク：３から４．５分）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ  
９．３４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．
３８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８
．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ
＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ
，１Ｈ），６．０６（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９
Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，
２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．３
３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ，２Ｈ），１．１７（ｂｒ，
１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００Ｈｚ）：δ  １５９．４５，１５９．
０７，１５８．６７，１５６．１２，１４６．０１，１３７．０８，１３４．６８，１３
４．３０，１３３．２１，１３２．９８，１２８．１８，１２８．０３，１２７．４５，
１２２．１３，１２１．８９，１２１．２２，１１８．０８，１１７．５，１１７．０７
，１１６．７３，１１６．２０，１１５．８１，１１２．６７，１０５．０９，６６．８
１，６５．５１，６２．４３，５６．７５，５６．０６，５５．９１，５５．５２，５４
．８０，３６．８４，２５．９１，２３．１０，２０．７５。  
【０２０５】
（Ｓ）−１’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒド
ロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−
３−カルボン酸（５９）    
【化８９】
2018030858.tif 000091
【０２０６】
３０ｐｓｉのＣＯ下で２４時間、ＮＭＰ（３２ｍＬ）中の５８（５．０ｇ、１４．５ｍｍ
ｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、
０．１４５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン（ＤＣＰ
Ｐ、１２７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）および水（０．５２２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）
の混合物を１２０℃に加熱した。室温に冷却後、得られたスラリーを水（１００ｍＬ）で
希釈した。２ＮＨＣｌでｐＨをゆっくりと３から４に調整した。スラリーを室温で１時間
熟成させ、ろ過し、水（４０から５０ｍＬ）ですすぎ、オーブン下で６０℃で乾燥させ、
固形物として５９（４．６４ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５０
０ＭＨｚ）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．３３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，
１２５ＭＨｚ）：δ  １８０．１６，１６７．４４，１６６．９７，１５８．０７，１４
９．７６，１４６．６１，１３５．３９，１３３．０９，１３０．３６，１２８．８１，
１２５．４８，１１８．４４，５８．１９，５１．１２，４４．５６，４１．２４，２８
．９１。  
【０２０７】
（Ｓ）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］
ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（１４）    
【化９０】
2018030858.tif 000092
【０２０８】
５９（４ｇ、９７％ｗｔ）に３７％ＨＣｌ（４０から４４ｍＬ）を入れた。スラリーを９
４℃で最長で４８時間加熱し、室温まで温度低下させた。減圧することによって溶媒を一
部除去して全部で約２体積にした（約４ｍＬの水が残留）。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈
し、続いてＮａＯＨ（３．５Ｎ、４．５ｍＬ）でｐＨを２．６に調整した。濃厚なスラリ
ーを１から２時間熟成させ、ろ過し、水（２×８ｍＬ）ですすぎ、続いて水／アセトン（
１：１、８ｍＬ）ですすいだ。湿潤ケーキを乾燥させ、結晶として化合物１４（３．１ｇ
、９８％ｗｔ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ  
１３．３  ｌ（ｂｒ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１
１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，
Ｊ＝７．３，５，３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６，１２５ＭＨｚ）：δ  １８１．０６，１６７．３６，１６６．９５，１５６．８０
，１４９．７９，１４７．３２，１３５．３７，１３３．１９，１３０．７３，１２８．
８８，１２５．５０，１１８．４６，５１．７８，４４．１２，４０．７０。  
【０２０９】
［実施例７］  １−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（
３Ｈ）−オン（５４）    
【化９１】
2018030858.tif 000093
【０２１０】
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の化合物５４ａ（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌ（
２．９ｇ）および水（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を３０℃
に冷却し、続いてＭＴＢＥ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分
離し、水層をさらなるＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ
）で３回洗浄した。真空下で溶媒を除去し、得られた固形物を真空オーブン中で３０℃で
乾燥させ、固形物として５４（７．０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
４００ＭＨｚ）：δ  ８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．４５（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１０
０ＭＨｚ）：δ  １７４．９９，１６０．０６，１４５．８２，１３０．８０，１１９．
５１，１１７．１５，５８．５３，３５．９８，２８．８０。  
【０２１１】
［実施例８］    
【化９２】
2018030858.tif 000094
【０２１２】
メチル５−クロロ−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピコリナート
（６４）  ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の５２（１５．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶
液に、トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２９．０ｇ、９４ｍｍ
ｏｌ）を添加した。溶液を５℃に冷却し、２０℃未満で数回に分けてイミダゾール（１２
．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、５％塩水（５
０ｍＬ）を入れた。有機層を分離し、真空下で５０℃で溶媒を除去した。得られた油状物
質をメタノール（１００ｍＬ）中で溶解させた。５ｍｏｌ％のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２存
在下で溶液をＣＯ下（１００ｐｓｉ）で６０℃にて１８時間、維持した。溶媒を除去し、
残渣をろ過用漏斗上のシリカゲル（６０ｇ）上に移した。混合物をヘキサン中の１０％酢
酸エチルの混合液（４００ｍＬ）ですすいだ。得られた溶液を濃縮して、油状物質として
粗製物質６４（２９．２ｇ、９８％ＬＣＡＰ、８４％ｗｔ、１００％収率）を得て、これ
を、さらに精製することなく次の段階で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４０
０ＭＨｚ）：δ  ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１
．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１８Ｈ）。  
【０２１３】
５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチ
ル）ピリジン（６５）  メタノール（１２０ｍＬ）中の粗製物質６４（２９．２ｇ、８４
ｗｔ％、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５℃で約１時間にわたり分割してＮａＢＨ４（１
１．６ｇ）を添加した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で不活性化し、混合物をＭＴＢＥ
（１５０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で５
０℃で除去し、残渣をジクロロメタン（６０ｍＬ）中で溶解させた。溶液を真空下で６０
℃で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）中で溶解させた。溶液を０
℃に冷却し、ＤＭＦ（０．５ｇ）を添加し、続いて塩化チオニル（１１．１ｇ）を滴下し
て添加した。次いで、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、５％塩水（１００ｍＬ）で不
活性化した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で６０℃で
除去し、油状物質として６５（２５ｇ、９２％ＬＣＡＰ、７０％ｗｔ、７２％収率）を得
て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，
４００ＭＨｚ）：δ  ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）
，１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１８Ｈ）。  
【０２１４】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−
２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５６）
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６５（８ｇ、７０％ｗｔ、１６．１ｍｍｏｌ）および５４ａ（
４．１５ｇ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７６ｇ）およびＮａＩ（２．４ｇ）を添加し
た。混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）および１５％ク
エン酸水（８０ｍＬ）と混合した。有機物質を水（８０ｍＬ）で２回洗浄し、溶媒を除去
した。エタノール（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合液中で残渣（６６、９０％Ｌ
ＣＡＰ）を溶解させた。ＬｉＯＨ（２．８ｇ）の添加後、溶液を室温で３０分間撹拌した
。ＩＰＡ（１７ｍＬ）中の６ＮＨＣｌ溶液で反応混合物を酸性化した。得られた溶液を８
０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）および５％塩水
（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた
。溶液を真空下で５０℃で濃縮し、残渣をヘキサン（３０ｍＬ）から結晶化させて、結晶
として５６（３．７５ｇ、６５から６７％）を得た。  
【０２１５】
［実施例９］    
【化９３】
2018030858.tif 000095
【０２１６】
メチルｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルピリジン−２−イル）カルバマート（６８）  ＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−メチルピリジン−２−アミン（６
７）（１６．７８ｇ、９２％ｗｔ、１０２ｍｍｏｌ）に、−１０℃下で５分間にわたりＴ
ＨＦ中のＭｅＭｇＣｌ（４４．３ｍＬ、３Ｍ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
の温度を室温まで上昇させ、８０分間熟成させ、次に−２０から−１５℃に冷却し、−８
℃下でクロロギ酸メチル（８．７ｍＬ、１１２ｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。反
応混合物の温度を徐々に上昇させ、室温で一晩熟成させた。０℃で１５％クエン酸水（１
３ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３３ｍＬ）を添加することによって反応混合
物を不活性化した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３／水（１：３、
５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を濃縮し、
ＴＨＦをフラッシュして６８（１９．３ｇ、９２％）を得た。  
【０２１７】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン塩
酸塩（５４ｂ）  ＴＨＦ（３０ｍＬ）またはトルエン（５０ｍＬ）中の化合物６８（５ｇ
、９７％ｗｔ、２１．８ｍｍｏｌ）に対して脱気を行い、−４５℃に冷却した。−４５か
ら−４０℃の間で１３分間にわたりＬＤＡ（４５．８ｍＬ、１．０Ｎ）を添加した。（注
記：ＬＤＡは、−３５℃から０から１２℃でＴＨＦ中の１．０当量のｎ−ＢｕＬｉおよび
１．１当量のジイソプロピルアミンを使用し、次いで０℃に冷却することによって別のフ
ラスコ中で個別に調製した。）上記反応混合物の温度を４．５時間にわたり徐々に１３℃
に上昇させ、氷浴下で冷却し、２０℃未満で２ＮＨＣｌ（約４０ｍＬ）（ｐＨ約４）およ
びトルエン（１５ｍＬ）で不活性化した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）、塩水（１５
ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で順に洗浄した。５４（３．７９ｇ、９１％アッセイ収率）
を含有した有機溶液を濃縮し、トルエンをフラッシュして、水を除去した。トルエン（７
．６ｍＬ）中の残渣の溶液に、３０分間にわたりエーテル中の２ＮＨＣｌ（１２ｍＬ）を
添加した。混合物にヘキサン（８ｍＬ）を添加し、１時間熟成させた。沈殿物をろ過し、
トルエン／ヘキサン（１：２、８ｍＬ）ですすぎ、次いでヘキサン（８ｍＬ）ですすぎ、
窒素流により真空下で乾燥させ、固形物として塩５４ｂ（３．９２ｇ、８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  １１．９（ｂｒ，１Ｈ），８．１３（
ｄｄ，Ｊ＝５．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），１．
６９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  １７４．９
９，１５９．８，１４５．６７，１３１．７７，１２０．５４，１１７．６８，５７．８
９，３５．８０，２８．９９。  
【０２１８】
［実施例１０］    
【化９４】
2018030858.tif 000096
【０２１９】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（（（トリイソプロピルシリル）
オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ）］ピリジ
ン−２（３Ｈ）−オン（６９）  ５℃未満で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６５（２３．８
４ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）および５４（１７．３２ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に対して真
空／フラッシュＮ２により脱気を行った。この溶液に、７℃未満に維持して、ヘプテン（
２７．４ｍＬ、４０％、８５ｍｍｏｌ）中のリチウムアモキシド溶液を添加した。反応物
を５℃未満で４０分間熟成させ、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１０ｍＬ）で不活性化し、ヘ
キサン（１２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（１００ｍＬ）お
よび水（１５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム（０から５％ＡｃＯＥｔ／ヘ
キサン）によって精製し、６９を得て、これを、さらに精製することなく次の反応段階で
使用した。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ２Ｓｉに対して計算、５０２．２
６５１（Ｍ＋Ｈ）；実測値５０２．２６４１。  
【０２２０】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−
２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（５６）
前の段階から得られたＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６９（最大６０．７ｍｍｏｌ）の溶液に
対して真空／フラッシュＮ２により脱気を行い、５℃未満に冷却し、続いてＴＢＡＦ（７
９ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｎ）を入れた。反応物質を室温で１時間２０分熟成させ、１０℃
未満に冷却し、水（１００ｍＬ）で不活性化し、ＡｃＯＥｔ（２００ｍＬ）で希釈した。
水層をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、
ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（５０から１００％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）によって
精製し、固形物として５６（１６．３ｇ、６５から７８％）を得た。  
【０２２１】
結果  表１で示されるように、ビス四級触媒は、示されるスピロ環化反応に対するモノ四
級触媒と比較した場合、非常に活性が高く、効率的である。この実験に対して、ビス四級
触媒は、約１２から１５％の二重結合飽和化合物ヒドロキニジンまたはヒドロシンコニン
を含有した。  
【０２２２】
表１    
【化９５】
2018030858.tif 000097
【表２】
2018030858.tif 000098
【０２２３】
表２および３は、スピロ環化に対するビス四級ＰＴＣ触媒のＳＡＲ実験を示す。ビス四級
キニジンおよびシンコニン触媒の両者とも、非常に効率的である（エントリー２から５）
。ビス四級キニジン触媒は、ビス四級シンコニン触媒（エントリー２および３）よりも比
較的良好である。２−ブロモ−５−メトキシ−ベンジル基は、この反応に対する最も効率
的な基の１つである。  
【０２２４】
表２    
【化９６】
2018030858.tif 000099
【表３】
2018030858.tif 000100
【０２２５】
表３    
【化９７】
2018030858.tif 000101
【表４】
2018030858.tif 000102
【０２２６】
表４は、様々な官能基の実験を示す。  
【０２２７】
表４    
【化９８】
2018030858.tif 000103
【表５】
2018030858.tif 000104
【配列表】
2018030858000001.app
【外国語明細書】
2018030858000001.pdf