(57)【要約】【課題】テノホビルの固体形態を提供すること。【解決手段】本発明は、テノホビルの固体形態、ならびにかかる形態の調製、使用および単離のための方法に関する。別の実施態様において、物質ＩＩＩ、物質ＸＩＶ、物質ＸＶＩ、物質ＸＶＩＩＩおよび物質ＸＩＸならびに／またはこれらの任意の組み合わせのいずれか１つを含む組成物が提供される。別の実施態様において、本明細書に記載された化合物の結晶形態をテノホビルジソプロキシル（ＴＤ）に変換する工程を含む、ＴＤの製造方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、テノホビルの固体形態、ならびにかかる形態の調製、使用および単離のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（「ＰＭＰＡ」）または「テノホビル」は、ホスホノメトキシヌクレオチドを作製するために使用され得る。ホスホノメトキシヌクレオチドのより効率的な合成において使用できる、テノホビルの新規固体形態を同定することが望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
発明の要旨
本発明は、テノホビルの結晶性形態、ならびにそれらに関連する使用およびプロセスを提供する。
【０００４】
一実施態様において、ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、７．５、１５．０、２２．５および２４．８の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられた化合物：
【化１】
2018030884.tif 000002
の結晶形態、形態Ｉが提供される。別の実施態様において、ＸＲＰＤは１８．２におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値：７．５、１５．０、１５．５、１６．０、１８．２、１８．６、１９．４、２２．５、２３．４、２４．８、２５．２、２６．０、２９．０、２９．９、３４．６、３５．４および３７．８のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択される。ピークは、下記の値：７．５０８７、１４．９５２４、１５．５３７９、１５．９６４７、１８．１５９１、１８．６２５１、１９．４３６７、２２．４６１２、２３．４５２、２４．７８４４、２５．２１１１、２６．０３０９、２８．９７７５、２９．８５６５、３４．５６３８、３５．３６および３７．８０９のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物は、実質的に図１に示されるＸＲＰＤを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表１に示されるＸＲＰＤを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、約９８℃にピーク最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量計（ＤＣＳ）温度記録図により特徴付けられる。
【０００５】
別の実施態様において、ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、６．２、１２．４、１８．６、２４．９および３７．７の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられた化合物：
【化２】
2018030884.tif 000003
の結晶形態、形態ＩＶが提供される。別の実施態様において、ＸＲＰＤは、２６．８、１７．０および／または２５．４におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、この結晶形態は、ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、６．２、１２．４、１８．６、２４．７および３７．７の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる。別の実施態様において、ＸＲＰＤは、２６．９、１７．０および／または２５．４におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値：６．２、１２．４、１４．８、１７．０、１８．６、１９．８、２４．９、２５．４、２６．８、２８．２、３１．１および３７．７のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択される。ピークは、下記の値：６．２３６５、１２．４０６７、１４．８０９５、１６．９９４１、１８．６４４２、１９．８３３７、２４．８８１５、２５．４４７５、２６．８５０２、２８．１９２３、３１．０６４および３７．６６３４のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に図２に示されるＸＲＰＤを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表３に示されるＸＲＰＤを有する。
【０００６】
別の実施態様において、ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、６．０、１２．０、２４．０、２４．５および３７．６の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられた化合物：
【化３】
2018030884.tif 000004
の結晶形態、形態ＶＩが提供される。別の実施態様において、ＸＲＰＤは、２５．９および／または３０．１におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値：６．０、１２．０、１２．９、１５．５、１８．０、１８．６、２０．５、２４．０、２４．５、２５．２、２５．９、２８．２、３０．１、３０．５、３１．７、３６．２、３６．６および３７．６のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択される。ピークは、下記の値：６．０３４７、１１．９８３８、１２．９３３７、１５．４６５５、１７．９６２５、１８．６１１１、２０．４５７１、２３．９８２９、２４．４８３３、２５．２２２３、２５．９２６５、２８．１８８６、３０．０８５７、３０．４８６２、３１．６７２２、３６．２１５７、３６．６０９１および３７．６２８７のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に図３に示されるＸＲＰＤを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表２に示されるＸＲＰＤを有する。
【０００７】
別の実施態様において、ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、５．９、１１．３、１６．５、２１．５、２６．１および２６．８の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特徴付けられた、
【化４】
2018030884.tif 000005
の結晶形態、形態ＩＸが提供される。別の実施態様において、ＸＲＰＤは、１４．２、１８．５、１９．８、２０．４、２３．７、２５．１、２６．６、２７．２、２７．９、２８．６および／または２９．２におけるピークをさらに含む。あるいは、別の実施態様において、ＸＲＰＤは、１４．２、１８．５、１９．８、２０．４、２３．７、２５．１、２６．６、２７．３、２７．９、２８．６および／または２９．２におけるピークをさらに含む。別の実施態様において、ピークは、下記の値：５．９、１１．３、１４．２、１５．４、１６．５、１８．５、１９．８、２０．４、２１．５、２３．７、２５．１、２６．１、２６．６、２６．８、２７．２、２７．９、２８．６、２９．２、３０．４、３１．６、３２．０、３２．４、３３．５、３５．７、３６．０、３６．６、３８．１および３８．７のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択される。ピークは、下記の値：５．９２２１、１１．３７７５、１４．１７１１、１５．３６２９、１６．４９７４、１８．５４５１、１９．７８６３、２０．３７２、２１．５２７８、２３．６６４８、２５．１４５２、２６．１１０５、２６．５６９９、２６．７９９１、２７．２５１８、２７．９０８９、２８．５６６４、２９．１８１、３０．４３１２、３１．６１２６、３２．０３１４、３２．３９４５、３３．５１８７、３５．７００８、３６．０４９８、３６．５８７９、３８．０９３４および３８．７４０７のうち少なくとも４、５、６、７、８、９、１０個からなる群から選択されることが好ましい。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に図４に示されるＸＲＰＤを有する。別の実施態様において、化合物の結晶形態は、実質的に表４に示されるＸＲＰＤを有する。
【０００８】
別の実施態様において、本明細書に記載された複数の結晶性形態、具体的には、形態Ｉおよび形態ＩＶ；形態Ｉおよび形態ＶＩ；形態Ｉおよび形態ＩＸ；形態Ｉ、形態ＩＶおよび形態ＶＩ；形態Ｉ、形態ＩＶおよび形態ＩＸ；形態Ｉ、形態ＶＩおよび形態ＩＸ；形態ＩＶおよび形態ＶＩ；形態ＩＶおよび形態ＩＸ；形態ＶＩおよび形態ＩＸ；形態ＩＶ、形態ＶＩおよび形態ＩＸ；ならびに形態Ｉ、形態ＩＶ、形態ＶＩおよび形態ＩＸを含む組成物が提供される。
【０００９】
別の実施態様において、物質ＩＩＩ、物質ＸＩＶ、物質ＸＶＩ、物質ＸＶＩＩＩおよび物質ＸＩＸならびに／またはこれらの任意の組み合わせのいずれか１つを含む組成物が提供される。
【００１０】
別の実施態様において、本明細書に記載された化合物の結晶形態をテノホビルジソプロキシル（ＴＤ）に変換する工程を含む、ＴＤの製造方法が提供される。別の実施態様において、反応工程は、本明細書に記載された化合物の結晶形態をトリエチルアミン（ＴＥＡ）と接触させてＴＥＡ塩を形成する工程を含む。別の実施態様において、前記方法は、本明細書に記載された化合物の結晶形態を、活性化されたイソプロピルエチルカーボネートと反応させてＴＤ化合物を形成する工程を含む。例えば、前記方法は、ＴＥＡ塩を、活性化されたイソプロピルエチルカーボネートと反応させてＴＤを形成する工程をさらに含んでもよい。別の実施態様において、ＴＤをフマル酸と接触させてテノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）を形成する工程がさらに提供される。別の実施態様において、この結晶形態は、処理または製造を改善する。別の実施態様において、この結晶形態は、濾過性を改善する。
【００１１】
別の実施態様において、本明細書に記載された結晶形態を変換してＴＡＦを形成する工程を含む、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）の製造方法が提供される。例えば、前記方法は、本明細書に記載された結晶形態をフェニル化剤およびアミノ化試薬と反応させてＴＡＦを形成する工程を含んでもよい。一実施態様において、本明細書に記載された結晶形態は、溶媒と接触し、フェニル化剤およびアミノ化試薬と反応してＴＡＦを形成する。別の実施態様において、フェニル化剤はトリフェノキシホスフィンを含む。別の実施態様において、アミノ化試薬は、イソプロピル２−アミノプロパノエートを含む。別の実施態様は、ＴＡＦをフマル酸と接触させてＴＡＦフマレートまたはＴＡＦヘミフマレートを形成する工程をさらに含む。
【００１２】
別の実施態様において、本明細書に記載された形態のいずれかの調製のための方法が提供される。一実施態様において、前記方法はＰＭＰＡの結晶化を含む。方法の工程は、実施例において、より詳細に説明される。別の実施態様において、結晶化方法により生成した生成物が提供される。
【００１３】
別の実施態様において、本明細書に記載された結晶形態をヒトに投与する工程を含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置または予防する方法が提供される。より詳細には、ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。あるいは、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。
【００１４】
別の実施態様において、治療に使用される、本明細書に記載された結晶形態が提供される。例えば、一実施態様において、ウイルス感染の処置または予防方法に使用される、本明細書に記載された結晶形態が提供される。ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であることが好ましい。あるいは、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であってもよい。
【００１５】
別の実施態様において、本明細書に記載された結晶形態を含む医薬組成物が提供される。より詳細には、組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む。
【００１６】
これらの実施態様およびその他の実施態様について以下の説明でさらに説明する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、７．５、１５．０、２２．５および２４．８の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられた、化合物：
【化９】
2018030884.tif 000006
の結晶形態、形態Ｉ。
（項目２）
実質的に図１に示されるＸＲＰＤを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
実質的に表１に示されるＸＲＰＤを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目４）
約９８℃にピーク最大値を有する吸熱事象を含む示差走査熱量計（ＤＣＳ）温度記録図により特徴付けられた、項目１に記載の結晶形態。
（項目５）
ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、６．２、１２．４、１８．６、２４．９および３７．７の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられた、化合物：
【化１０】
2018030884.tif 000007
の結晶形態、形態ＩＶ。
（項目６）
実質的に図２に示されるＸＲＰＤを有する、項目５に記載の結晶形態。
（項目７）
実質的に表３に示されるＸＲＰＤを有する、項目５に記載の結晶形態。
（項目８）
ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、６．０、１２．０、２４．０、２４．５および３７．６の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられた、化合物：
【化１１】
2018030884.tif 000008
の結晶形態、形態ＶＩ。
（項目９）
実質的に図３に示されるＸＲＰＤを有する、項目８に記載の結晶形態。
（項目１０）
実質的に表２に示されるＸＲＰＤを有する、項目８に記載の結晶形態。
（項目１１）
ＣｕＫα１Ｘ線（波長＝１．５４０６Å）を使用して得られた、５．９、１１．３、１６．５、２１．５、２６．１および２６．８の２θ角度の度（±０．２度）で表されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により特徴付けられた、化合物：
【化１２】
2018030884.tif 000009
の結晶形態、形態ＩＸ。
（項目１２）
実質的に図４に示されるＸＲＰＤを有する、項目１１に記載の結晶形態。
（項目１３）
実質的に表４に示されるＸＲＰＤを有する、項目１１に記載の結晶形態。
（項目１４）
項目１に記載の結晶形態、形態Ｉを含み、形態ＩＶをさらに含む組成物。
（項目１５）
項目１に記載の結晶形態、形態Ｉを含み、形態ＶＩをさらに含む組成物。
（項目１６）
項目１に記載の結晶形態、形態Ｉを含み、形態ＩＸをさらに含む組成物。
（項目１７）
項目１から１３のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１４から１６のいずれか一項に記載の組成物をテノホビルジソプロキシル（ＴＤ）に変換する工程を含む、テノホビルジソプロキシル（ＴＤ）の製造方法。
（項目１８）
ＴＤをフマル酸に接触させてテノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）を形成する工程をさらに含む、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
項目１から１３のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１４から１６のいずれか一項に記載の組成物をテノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）に変換する工程を含む、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）の製造方法。
（項目２０）
項目１から１３のいずれか一項に記載の結晶形態を含む医薬組成物。
（項目２１）
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
ウイルス感染を処置または予防する方法において使用するための、項目１から１３のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１４から１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、項目２２に記載の方法において使用するための結晶形態または組成物。
（項目２４）
前記ウイルス感染がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、項目２２に記載の方法において使用するための結晶形態または組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、テノホビルの形態Ｉの実験的Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示している。
【００１８】
【図２】図２は、テノホビルの形態ＩＶのＸＲＰＤを示している。
【００１９】
【図３】図３は、テノホビルの形態ＶＩのＸＲＰＤを示している。
【００２０】
【図４】図４は、テノホビルの形態ＩＸのＸＲＰＤを示している。
【００２１】
【図５】図５は、物質ＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩＩ、およびＸＩＸのＸＲＰＤを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
テノホビルまたは（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン（ＰＭＰＡ）は、下記の構造：
【化５】
2018030884.tif 000010
を有する。
【００２３】
ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＶＴ  ＸＲＰＤおよびＤＶＳを使用して実施されたテノホビルの固体状態の特徴付けにより、固有のＸＲＰＤパターンが多数同定された。さらなる分析により、本明細書において請求される形態が同定されたが、これらの形態は、濾過速度向上などを通じて処理を改善するのに好ましい形状および安定性を有するため、特に興味深い。
【００２４】
定義：
本出願において使用される「無水」とは、相当量の水は含まない形態を指す。含水量は、当該技術分野において公知の方法、例えばカールフィッシャー滴定により決定することができる。無水形態の一例は、最大約１重量％の水、最大約０．５重量％の水、または最大約０．１重量％の水を含む。
【００２５】
本出願において使用される「安定」とは、化合物（例えばＰＭＰＡ）の少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９９重量％が、指示条件下にて指示時間にわたり保管した後に変化しないことを意味する。
【００２６】
「アミノ化剤」とは、イソプロピル２−アミノプロパノエートなどのアミノ基を化合物に付加できる試薬を指す。ＰＭＰＡのためのアミノ化剤の一例は、まずスルホニルクロリド（ＳＯＣｌ２）によりヒドロキシ置換基を活性化し、続いて、トルエン、塩化メチレンおよびＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒混合物中にて、アミノ基、具体的にはイソプロピル２−アミノプロパノエートと反応させることである。
【００２７】
用語「変換」とは、出発物質または中間体を少なくとも１種の試薬と反応させて生成物を形成することを指す。変換工程は、最終的な特定の生成物を得るための１つまたは複数の工程を含んでもよい。
【００２８】
用語「結晶化」とは、非晶質形態または別の結晶形態からの結晶性形態の形成プロセス（すなわち、結晶性形態の相互変換）を指す。
【００２９】
「ＤＳＣ」とは、示差走査熱量測定を意味する。
【００３０】
用語「物質」とは、固有のパターンを含む組成物を指す場合、単一の形態、または結晶性および／もしくは非晶質形態が混合したものを指す。
【００３１】
「フェニル化剤」とは、フェニル置換基を化合物に付加することができる試薬を指す。ＰＭＰＡのフェニル化剤の例は、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）と併用される、Ｐ（ＯＰｈ）３またはトリフェノキシホスフィンである。
【００３２】
「ＰＸＲＤ」または「ＸＲＰＤ」は、交換可能に用いられ、固体形態のＸ線粉末回折パターンを指す。
【００３３】
Ｘ線粉末回折パターンに関する用語「実質的に」は、参照パターンと共通する少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５個のピークを持つスペクトル；または参照ピーク内に±０．２の２θ角度を持つパターンを指す。
【００３４】
「テノホビル」または「ＰＭＰＡ」は、本明細書において交換可能に用いられ、化学名（Ｒ）−９−［２−（ホスホノメトキシ）プロピル］アデニンを有する下記の化合物：
【化６】
2018030884.tif 000011
を指す。
【００３５】
「テノホビルアラフェナミド」または「ＴＡＦ」は、下記の化学構造：
【化７】
2018030884.tif 000012
を有する。
【００３６】
「テノホビルジソプロキシル」または「ＴＤ」は、下記の化学構造：
【化８】
2018030884.tif 000013
を有する。
【００３７】
「ＴＤＦ」は、テノホビルジソプロキシルフマレート（すなわち、ＴＤのフマル酸塩形態）を指す。
【００３８】
シーディングは、単一のまたは複数の結晶を使用して、混合物、溶液、または懸濁液からのより多くの結晶の形成を誘発する技術である。シーディング量は、混合物、溶液、または懸濁液に添加した場合、化合物の所望する形態の形成を引き起こすことができる物質の量である。理論上、この量は極めて微量でもよいが、実際には、それより多くの量が使用される。この量は、適切に取り扱うことができ、化合物の所望する形態の形成を引き起こすのに十分である任意の量であり得る。非限定的例として、標準化合物を基準にしてシーディング化合物の０．０００１〜５０％（ｗｔ／ｗｔ）の量を、シーディング量として使用することができる。
【００３９】
温度に関して使用される用語「Ｃ」は、１００分度または摂氏を意味する。
【００４０】
「周囲温度」とは、対象体周囲の気温である。周囲温度は、一般に１５〜２５℃となる室内の温度である。
【００４１】
還流は、化学分野で使用される技術であり、長時間にわたり反応にエネルギーを与えるための技術である。この技術では、頂上部のみが開放された容器内に、液体反応混合物が入れられる。この容器は、発生した蒸気が冷却されて液体に戻り、反応容器内に落ちるように、垂直凝縮器に接続される。次いで、容器は、反応の過程を通じて激しく加熱される。この技術の利点は、溶媒を追加することなしに、または反応容器が空焚きになる心配なしに、長時間放置できることである。加えて、所与の溶媒は常に一定の温度で沸騰するため、同じ温度で反応が進行する。異なる溶媒は異なる温度で沸騰するため、溶媒を慎重に選択することにより、反応温度を制御することができる。本明細書で使用する「還流温度」とは、還流技術中に特定の溶媒が沸騰する温度を指す。例えば、２−プロパノールは８２℃の沸点を有し、メタノールは海面の高さで６５℃の沸点を有する。
【００４２】
「治療有効量」とは、ある状態を予防する、または処置されている疾患の症状の１つまたは複数をある程度まで緩和する、化合物の投与量を指す。本明細書における使用に適した医薬組成物は、有効成分が意図した目的を達成するのに十分な量含有されている組成物を含む。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細の開示に照らして、当業者なら十分に行うことができるものである。
【００４３】
実際には、化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１００ｍｇの範囲となり、かかる総用量は１回または分割用量で与えられる。化合物は単独で投与されてもよく、１つまたは複数の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。一般に、化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に、製剤として投与される。賦形剤の選択は、相当程度まで、特定の投与方法、溶解度および安定度への賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素に依存する。
【００４４】
本明細書に記載された化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの医薬組成物の調製方法は、当業者には明白である。かかる組成物および調製方法は、例えばRemington'sPharmaceutical Sciences、第１９版（MackPublishing Company、１９９５年）に見出す
ことができる。
【００４５】
以下の実施例の記載では、本発明を実施できる特定の実施態様が説明される。これらの実施態様は、当業者が本発明を実施できるのに十分な程度詳細に説明される。その他の実施態様を利用してもよく、本発明の範囲から逸脱することなく必然的な変更およびその他の変更を加えてもよい。したがって、以下の詳細な説明は、限定的意味に解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付された特許請求の範囲、およびそのような特許請求の範囲に権利が付与された均等物の全範囲のみによって規定される。
【実施例】
【００４６】
（実施例１）
形態Ｉの調製および特徴付け
形態Ｉは、下記のプロセスを通じた結晶化から得られる一水和物である。（ＰＭＰＡ、水、ＤＭＦおよびＨＢｒ）の反応混合物のｐＨは、約１５〜３０℃のＮａＯＨ水溶液を使用して１．３に調整した。ＰＭＰＡ溶液を約１５〜３０℃に維持した。この時点で、形成を促進するために混合物に対し、結晶を用いてシーディングしてもよいが、必須ではなかった。約２〜４時間かけて約１５〜３０℃において水性ＮａＯＨを添加し、約１．７のｐＨを得た。次いで、スラリーを約１５〜３０℃において約１時間静置した。約１５〜３０℃におけるｐＨが約２．８となるまで、水性ＮａＯＨを約１５〜３０℃において約４時間かけて添加した。次いで、スラリーを約０〜６℃に冷却し、約３時間静置した。次いで、混合物を濾過し、表面洗浄（ｔｏｐ  ｗａｓｈ）用に約０〜６℃の水を４．５倍量；約１５〜３０℃のアセトンを２倍量加え、濾過前に約３０分間攪拌し、次いで表面洗浄のために約１５〜３０℃のアセトンを２倍量加えた。結晶を２１℃〜７０℃において約２４時間乾燥させた。
【００４７】
形態Ｉの結晶を得た。下記の実験条件：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップ幅０．０１６７°、計数時間：１５．８７５秒におけるＰＸＲＤを図１に示す。
【００４８】
実質的に重なりがなく高い強度を持つ低角度ピークを特定することにより、観測ピークから突出ピークを選択した。ＰＭＰＡ形態Ｉの突出ピークは、７．５、１５．０、１８．２、２２．５、２４．８±０．２°２θを含む。ＰＭＰＡ形態Ｉの観測ピークを表１に示す。
【表１】
2018030884.tif 000014
【００４９】
２．０１ｍｇのＰＭＰＡ形態Ｉを使用して、２５〜３５０℃の範囲にわたり１０℃／分の速度で加熱し、熱重量分析（ＴＧＡ）データを得た。この固体は１００℃未満で約６．１％の水分を失った。この減少量はＰＭＰＡ一水和物の理論上の含水量５．９％に極めて近い。形態ＩのＴＧＡデータは、形態Ｉが窒素パージ下で約５０℃において脱水することを示している。
【００５０】
２．０ｍｇのＰＭＰＡ形態Ｉ試料を使用して、２５〜３００℃の範囲にわたり１０℃／分の速度で加熱し、示差走査熱量計（ＤＳＣ）分析を行った。ＤＳＣ温度記録図は、水分減少に対応して、約９８℃にピーク最大値を有する吸熱事象を示した。
【００５１】
加熱期間中の７０、８０、および９０℃におけるＸＲＰＤパターンの比較により、８０℃前後で一水和物（形態Ｉ）から無水形態への遷移が生じたことがわかった。
【００５２】
（実施例２）
形態ＶＩの調製と特徴付け
以下のプロセスから形態ＶＩを得た。ＰＭＰＡ反応混合物のｐＨは、約１９〜２５℃で、ＮａＯＨ水溶液またはＨＢｒを使用して、約０．６５〜０．８５に調整した。ＰＭＰＡ水溶液を約０〜６℃に冷却し、自己結晶化のために約１〜２時間エージングした。得られたスラリーを約２時間放置し、種結晶床を形成した。約３〜４時間かけて約０〜６℃において水性ＮａＯＨを添加して、約１．１のｐＨとし、スラリーを約０〜６℃において約２時間静置した。約４時間かけて約０〜６℃において水性ＮａＯＨを添加し、約２．８のｐＨにした。次いで、スラリーを約０〜６℃において約３時間静置し、次いで、濾過して固体を分離した。
【００５３】
別の方法として、４００ｍｇの形態Ｉを約７５℃の水２０ｍｌに溶解させ、攪拌せずに約０〜６℃まで冷却することにより、形態ＶＩを得た。
【００５４】
下記の実験条件：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップ幅０．０１６７°、計数時間：１５．８７５秒にて、ＰＭＰＡ形態ＶＩのＸＲＰＤパターン（図３）を得た。
【００５５】
ＰＭＰＡ形態ＶＩの突出ピークのリストは、６．０、１２．０、２４．０、２４．５、３７．６±０．２°２θを含む。ＰＭＰＡ形態ＶＩの観測ピークのリストを表２に示す。
【表２】
2018030884.tif 000015
【００５６】
約３０〜２５０℃の範囲にわたり１０℃／分の加熱速度にて３．８８ｍｇのＰＭＰＡ形態ＶＩを使用して、ＴＧＡデータを得た。この固体は約１００℃で約２４．７％の水分を失った。この減少量はＰＭＰＡ五水和物の理論上の含水量約２３．９％に近かった。
【００５７】
（実施例３）
形態ＩＶの調製と特徴付け
形態ＶＩを周囲温度にて３週間にわたり水中に保持することにより、形態ＩＶを得た。ＸＲＰＤ分析は、周囲温度にて密閉バイアル内に保持しても試料が変化しなかったことを示している。
【００５８】
下記の実験条件：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°、ステップ幅０．０１６７°、計数時間：１５．８７５秒にて、ＰＭＰＡ形態ＩＶのＸＲＰＤパターン（図２）を得た。
【００５９】
ＰＭＰＡ形態ＩＶの突出ピークは、６．２、１２．４、１８．６、２４．９、３７．７±０．２°２θを含む。ＰＭＰＡ形態ＩＶの観測ピークを表３に示す。
【表３】
2018030884.tif 000016
【００６０】
３０〜２５０℃の範囲にわたり１０℃／分の加熱速度にて６．６３ｍｇのＰＭＰＡ形態ＩＶ（濾紙により乾燥させた）を使用して、ＴＧＡデータを得た。この固体は約１００℃で約２８．６％の水分を失った。この重量減少量はＰＭＰＡ六水和物の理論上の含水量２７．３％に近い。
【００６１】
（実施例４）
形態ＩＸの調製および特徴付け
水１ｍＬ中における５１ｍｇのＰＭＰＡの溶液を２〜８℃において２週間にわたり混合し、次いで冷却中に減圧濾過した。湿潤固体をＸＲＰＤにより分析し、形態ＩＸとした。
【００６２】
その後の形態ＩＸの生成は、形態ＩＸ種結晶の存在下にて、２℃〜８℃の水１０ｍｌ中で攪拌されたＰＭＰＡ（０．５ｇ）形態Ｉの固体を使用して行った。約５日後に、不透明な白色懸濁液が得られた。スラリーを減圧下にて濾過し、固体を回収した。板状／棒状の結晶が現れた。
【００６３】
Ｃｕ放射線の入射ビームを使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計により形態ＩＸの高分解能ＸＲＰＤパターン（図４）を得た。試料の試験片を、厚さ３μｍの膜の間に挟み、透過幾何学的分析を行った。
【００６４】
ＰＭＰＡ形態ＩＸの突出ピークは、５．９、１１．３、１６．５、２１．５、２６．１、２６．８±０．２°２θを含む。観測ピークのリストを表４に示す。
【表４】
2018030884.tif 000017
【００６５】
ＰＭＰＡ形態ＩＸの高分解能ＸＲＰＤパターンを適切にインデックス化した。このインデックス化により得られた単位格子パラメーター、および周囲温度での算出体積は、ａ＝６．８１７Å、ｂ＝２９．７６４Å、ｃ＝１８．２２２Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°、Ｖ＝３６９７．３Å３である。
【００６６】
３０〜３５０℃の範囲にわたり１０℃／分の加熱速度にて１２．２７ｍｇのＰＭＰＡ形態ＩＸを使用して、ＴＧＡデータを得た。ＰＭＰＡ形態ＩＸは、約１００℃において約３０．１％の重量減少を示している。この重量減少は、ＰＭＰＡ七水和物の理論上の含水量３０．５％に近い。
【００６７】
３０〜２５０℃の範囲にわたり１０℃／分の加熱速度にて２．７ｍｇのＰＭＰＡ形態ＩＸを使用して、ＤＳＣデータを得た。穴あき蓋を備えたアルミニウムパン内に試料を置いた。ＰＭＰＡ形態ＩＸは、０℃、５７℃、１０３℃および１２７℃にピーク最大値を有する吸熱事象を示した。
【００６８】
（実施例５）
観測されたその他の固有のＸＲＰＤパターン／物質
試験中にその他のＰＭＰＡのＸＲＰＤパターン（図５）を観測した。それらのパターン／物質を得るために使用した方法を表５に挙げる。
【表５】
2018030884.tif 000018
【００６９】
（実施例６）
結晶性形態によるプロセス改善
【００７０】
ＴＤＦ製造プロセスは、研究室規模およびプラント規模で、ＰＭＰＡの濾過時間が変動し得る。濾過時間の変動は、結晶化過程における（形態Ｉおよび形態ＶＩに関連する）異なる晶癖により生じた。ＰＭＰＡの生成バッチの試料を研究室規模の設備で濾過し、濾過時間を評価した。
【００７１】
バッチ１の濾過時間は、バッチ２および３の濾過時間（およそ３倍）と比較して有意に短かった。これらのバッチのスラリーを偏光顕微鏡（ＰＬＭ）下にて観測した。バッチ１は細かい針状体（形態Ｉ）と板状体（形態ＶＩ）との混合物からなるが、他の２つのバッチは針状体（形態Ｉ）のみを含む。この発見は、形態ＩおよびＶＩがＰＭＰＡ結晶化時に形成され得るが、十分な量の形態ＶＩの存在により濾過時間が改善されることを示唆している。
【００７２】
形態ＶＩを生成するために実証試験バッチ（１４６ｋｇの出発物質投入）を実施した。結晶化の間は形態ＶＩが生成したが、最終的単離形態は乾燥後の形態Ｉであることに留意されたい。
【００７３】
濾過結果を、製造受託機関での４０バッチの平均値と共に、表６に示す。実証試験バッチの濾過は、製造受託機関での４０バッチの平均濾過時間のおよそ１／３で完了した。
【表６】
2018030884.tif 000019
【００７４】
結論：
結晶形態の使用は、上記のように、加工および製造、特に濾過速度の改善を含む多くの利点を提供する。濾過速度の改善は、製造規模で実証された。結晶形態改善の結果として、濾過時間は、以前の結晶形態の濾過時間のおよそ１／３となった。濾過改善により、プロセスのサイクル時間が短縮され、操業コストに対して良い影響がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
2018030884.tif 000023
【図５】
2018030884.tif 000024
【外国語明細書】
2018030884000001.pdf