(57)【要約】      （修正有）【課題】、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの効率、生物学的利用能、安定性、および／または患者による受け入れを改善することができる新規な物理的形態の医薬組成物の提供。【解決手段】該化合物０．０１から１５％（ｗ／ｗ）を含む酢酸塩と、充填剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤および結合剤から選択される一種以上の薬学的に許容される添加剤を含む固形経口剤形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オンが酢酸塩の形態で、０．０１から１５％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−
（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエ
チル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンと、一種以上の薬学
的に許容される添加剤を含む固形経口剤形の医薬組成物。
【請求項２】
０．０１から５％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−
２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベン
ゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２
−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ
［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
錠剤またはカプセルの形態である、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
一種以上の添加剤が充填剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤および結合剤から選択される
、先行する請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
充填剤が１５から９０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
滑沢剤が０．１から１％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５または６に記載の医薬組
成物。
【請求項８】
流動促進剤が０．１から１％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５から７のいずれかに
記載の医薬組成物。
【請求項９】
結合剤が１から２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５から８のいずれかに記載の
医薬組成物。
【請求項１０】
崩壊剤が１から２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項５から９のいずれかに記載の
医薬組成物。
【請求項１１】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オンを含む経口投与に適した医薬組成物の製造方法であって、
ａ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン酢酸塩を充填剤および流動促進剤と混合して予混合を形成する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた予混合を更なる充填剤および崩壊剤と混合して粉末を得る工程；
ｃ）工程ｂ）で得られた粉末に滑沢剤を添加して最終ブレンドを得る工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた最終ブレンドを経口投与に適した医薬組成物に加工する工程
を含む、方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物中に０．０１から１５％（ｗ/ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−
ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）
−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを提供するために十分な量
の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オン酢酸塩が使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オンが酢酸塩の形態で、０．０１から１５％（ｗ/ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−
（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエ
チル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンと、一種以上の薬学
的に許容される添加剤を含む、医薬として使用するための固形経口剤形の医薬組成物。
【請求項１４】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オンが酢酸塩の形態で、０．０１から１５％（ｗ/ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−
（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエ
チル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンと、一種以上の薬学
的に許容される添加剤を含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質、または
サルコペニアの治療または予防に使用するための固形経口剤形の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象者に経口投
与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質、またはサルコペニ
アを治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン
−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−２（３Ｈ）−オンを含む新規な医薬組成物、これらの組成物の製造方法、および筋ジス
トロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質、またはサルコペニアの治療または予防におけ
るそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−２−アドレナリン受容体アゴニストであるベンゾチアゾロン化合物は、ＷＯ２００
４／１６６０１およびＷＯ２００６／０５６４７１に記載されている。ＷＯ２００５／１
１０９９０はまた、β−２アゴニストとしてベンゾ縮合複素環を記載している。
【０００３】
β−２アゴニストは、これらの気管支拡張性特性について長い間知られている一方、骨
格筋肥大を生じさせるこれらの能力についても知られている。
【０００４】
非常に多くの研究が、筋消耗を回復させ、筋機能を改善するためのβ−２アゴニストの
タンパク同化特性の治療用途に焦点を当ててきた。しかし、このクラスの化合物はまた、
心血管が関連する有害事象の危険性の増加を含む、望ましくない副作用と関連付けられて
きた。このように、筋消耗疾患におけるβ−２アゴニストの使用は、心肥大、および心血
管機能に対する潜在的有害作用によって、今まで制限されてきた。
【０００５】
良好な薬物候補である新規なβ−２アゴニストを提供することが求められている。特に
、新規なβ−２アゴニストは、他の受容体、例えば、β−１アドレナリン受容体、α−１
Ａアドレナリン受容体、または５ＨＴ２Ｃ受容体に対して殆ど親和性を示さない一方で、
β−２アドレナリン受容体に強力に結合し、アゴニストとして機能活性を示すべきである
。該β−２アゴニストは、代謝的に安定的であり、好ましい薬物動態特性を有するべきで
ある。該β−２アゴニストは、無毒性であり、少ない副作用、特に、公知の市販されてい
るβ−２アゴニスト、例えば、ホルモテロールより少ない心臓への副作用を示すべきであ
る。さらに、理想的な薬物候補は安定的、非吸湿性および容易に製剤される物理的形態で
存在する。
【発明の概要】
【０００６】
そのため、化合物が効率、生物学的利用能、安定性、および／または患者による受け入
れを改善することができる物理的形態にあり、前述の性質の少なくとも一部を保有する化
合物を提供する必要がある。
【０００７】
これらの目的は、本明細書で記載される組成物を提供すること、本明細書で記載される
疾患、特に筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質、またはサルコペニアの治療
に使用するための組成物を提供すること、および本明細書で記載される組成物を製造する
ための方法を提供することによって実現されようとするものである。
【０００８】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載される。
【０００９】
本発明のある態様において、本明細書で提供されるのは、（Ｒ）−７−（２−（１−（
４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンが酢酸塩の形態で、０
．０１から１５％（ｗ/ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２
−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ
［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンと、一種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、
固体経口剤形の医薬組成物である。
【００１０】
別の実施形態においては、本発明は前述の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００１１】
別の実施形態においては、本発明は、前述の医薬組成物の投与を含む、筋ジストロフィ
ー、廃用に関連する萎縮、悪液質、またはサルコペニアの治療または予防する方法を提供
する。
【００１２】
本発明の化合物は、選択的β−２アゴニストである。特に、本発明の化合物は、公知の
β−２アゴニスト、例えば、ホルモテロールと比較したときに、β−１アドレナリン受容
体またはα−１Ａアドレナリン受容体に対する親和性よりも強い、β−２アドレナリン受
容体に対して増加した、親和性を示す。また驚くべきことに、本発明の化合物は、そのラ
セミ化合物、またはその相当する鏡像異性体より、セロトニン受容体（５ＨＴ２Ｃ）に対
するより低い親和性、および５ＨＴ２ｃ発現細胞におけるより低い機能的作用強度を示す
ことから、本発明の化合物が、体重減少を引き起こし得る自発運動活性および食物摂取に
影響を与えず、β−２アゴニストが誘発する骨格筋肥大に拮抗する可能性があることを示
唆する。エネルギー摂取および体重に対する５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストの悪影響は、J.
HalfordおよびJ. Harroldによる、Handb Exp Pharmacol. 2012; (209) 349−56に記載さ
れている。
【００１３】
したがって、本発明の化合物を含む本発明の組成物は、広範囲の疾患の治療、特に筋消
耗性疾患、例えば筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質、またはサルコペニア
の治療または予防に、潜在的に有用である。
【００１４】
悪液質の治療も意図された用途である。全ての形態の悪液質は、例えば癌悪液質を含め
て、本発明の組成物で潜在的に治療可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ホルモテロール、もしくは化合物Ａ（本発明の化合物）を投与したラットの骨格筋重量、および心臓重量の増加の比較を示す（値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝５〜６）；初期体重により正規化された骨格筋重量のプール（腓腹筋−ヒラメ筋−脛骨筋）；脳重量により正規化された心臓の重量として表す。
【図２ａ】ホルモテロール、もしくは化合物Ａ（本発明の化合物）を使用したときの、単離したウサギの洞房結節における拍動速度の増加の比較を示す。
【図２ｂ】ホルモテロール、もしくは化合物Ａ（本発明の化合物）を使用したときの、単離したウサギの心臓におけるペースメーカー活性の増加の比較を示す。
【図３ａ】化合物Ａ（本発明の化合物）のボーラス皮下注射による、ラットにおける心拍数の変化を示す。
【図３ｂ】ホルモテロールのボーラス皮下注射による、ラットにおける心拍数の変化を示す。
【図３ｃ】ホルモテロール、もしくは化合物Ａ（本発明の化合物）を投与したときの、ラットにおける平均心拍数の変化を比較する。
【図４ａ】化合物Ａ（本発明の化合物）のボーラス皮下注射による、アカゲザルにおける心拍数の変化を示す。
【図４ｂ】ホルモテロールのボーラス皮下注射による、アカゲザルにおける心拍数の変化を示す。
【図５】化合物Ａ（本発明の化合物）の結晶性酢酸塩のＸ線粉末回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン
−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−２（３Ｈ）−オンと、一種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を提供
する。
【００１７】
以下では、他に特定しない限り、用語は以下の意味を有する。
【００１８】
本明細書において使用される医薬組成物は、哺乳動物に影響を与えている特定の疾患ま
たは状態を予防、治療、または制御するために、哺乳動物に、例えばヒトに投与される、
有効成分を含有する混合物である。
【００１９】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過
度の毒性、刺激、アレルギー反応、および合理的な利益/リスク比に相応する他の問題と
なる合併症を伴わず、哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適した、化合物、材料、
組成物および／または剤形を指す。
【００２０】
典型的には、用語「有効成分」は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適し、特にある組
成物において経口投与に適した、任意の化合物、物質、薬物、薬剤、または治療または薬
理効果を有する有効成分を指す。
【００２１】
本発明の医薬組成物における有効成分は、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフ
ェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒド
ロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンである。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「化合物Ａ」、「発明の化合物」または「本発明の化合
物」とは、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−
２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−
２（３Ｈ）−オンを指す。
【００２３】
本発明の医薬組成物において、有効成分である（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキ
シフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−
ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは（Ｒ）−７−（２−（１−（４
−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル
）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩である。
【００２４】
本明細書において使用する場合、絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ
−Ｓ系によって特定する。化合物が純粋な鏡像異性体であるとき、それぞれのキラル炭素
における立体化学は、ＲまたはＳによって特定し得る。その絶対配置が未知である分割さ
れた化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向によって（＋
）または（−）と表すことができる（右旋性または左旋性）。化合物の任意の不斉原子（
例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された配置、例えば、（Ｒ）−、
（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在することができる。立体異性体のラセミ５０：５
０混合物は、（Ｒ，Ｓ）と表され、鏡像異性的に濃縮された形態は、それぞれ（Ｓ）に対
する（Ｒ）の鏡像体過剰率、または（Ｒ）に対する（Ｓ）の形態によって表される。鏡像
体過剰率は、等式ｅｅ＝（（ｍ１−ｍ２）／（ｍ１＋ｍ２））＊１００％（ｍ１およびｍ
２は、それぞれの鏡像異性体形態ＲおよびＳの質量を表す）によって通常表される。
【００２５】
本発明の化合物は、絶対立体化学に関して（Ｒ）と定義される１つの不斉中心を含有す
る。その相当する鏡像異性体は（Ｓ）と定義され、これはより活性でない形態である。
【００２６】
本発明の一つの実施形態において、不斉原子は、（Ｒ）−配置において、少なくとも９
５％、９８％または９９％の鏡像異性体過剰率を有する。
【００２７】
本発明の一つの実施形態において、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩が少なくとも９５％の鏡像体過剰率で
存在する、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−
２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−
２（３Ｈ）−オン酢酸塩と、一種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、固体経口剤形
の医薬組成物を提供する。前記実施形態では、該組成物は、好ましくは０．０１から１５
％（ｗ／ｗ）の、より好ましくは０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましく
は０．０１から５％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは０．０１から２％（ｗ／ｗ）の
、最も好ましくは０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシ
フェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒ
ドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む。
【００２８】
本発明の一つの実施形態において、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩が少なくとも９８％の鏡像体過剰率で
存在する、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−
２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−
２（３Ｈ）−オン酢酸塩と、一種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、固体経口剤形
の医薬組成物を提供する。前記実施形態では、該組成物は、好ましくは０．０１から１５
％（ｗ／ｗ）の、より好ましくは０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましく
は０．０１から５％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは０．０１から２％（ｗ／ｗ）の
、最も好ましくは０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシ
フェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒ
ドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む。
【００２９】
本発明の一つの実施形態において、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩が少なくとも９９％の鏡像体過剰率で
存在する、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−
２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−
２（３Ｈ）−オン酢酸塩と、一種以上の薬学的に許容される添加剤を含む、固体経口剤形
の医薬組成物を提供する。前記の実施形態では、該組成物は、好ましくは０．０１から１
５％（ｗ／ｗ）の、より好ましくは０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の、さらにより好まし
くは０．０１から５％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは０．０１から２％（ｗ／ｗ）
の、最も好ましくは０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキ
シフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−
ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む。
【００３０】
化学合成のための出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、可能性のある異性体
の一つの形態で、またはこれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、もしく
は異性体混合物、例えばラセミ体として存在することができる。光学的に活性な（Ｒ）−
および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製してもよく
、または従来の技術を用いて分割し得る。本発明の化合物の全ての互変異性形態が含まれ
ることを意図する。
【００３１】
したがって、本明細書において使用する場合、本発明の化合物は、互変異性体またはこ
れらの混合物の形態でよい。
【００３２】
最終生成物、または合成中間体の結果として生じる任意のラセミ体は、公知の方法によ
って、例えば、光学活性な酸または塩基によって得たそのジアステレオマー塩の分離、お
よび光学活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割することがで
きる。特に、塩基性部分をこのように用いて、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾ
イル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’―ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、もしくはカンファー−１０−スルホン酸と共に形成される塩の分別結晶によって
、本発明の化合物をその光学対掌体に分割し得る。ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された
生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロ
マトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
【００３３】
本発明において、該医薬組成物は、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩を含む。
【００３４】
本発明に用いられる化合物の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基
性部分から合成することができる。一般に、このような塩は、化合物の遊離塩基の形態と
、化学量論量の適当な酸とを反応させることによって調製することができる。このような
反応は典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中で行われる。
一般に、実行可能な場合は非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イ
ソプロパノール、またはアセトニトリルの使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧につ
いては、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版、 Mack Publishi
ng Company、Easton, Pa.、(1985)；および「Handbook of Pharmaceutical Salts: Prope
rties, Selection, and Use」、StahlおよびWermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、
改訂第2版、2011)を参照することができる。
【００３５】
本発明の一実施形態において、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−
２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベン
ゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩は、適切な溶媒中で、酢酸と（Ｒ）−７
−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１
−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを反
応させることにより形成される。
【００３６】
本発明の一つの実施形態において、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩は、実施例３に記載した方法に従っ
て形成される。
【００３７】
本発明の一つの実施形態において、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩は、実施例３ａに記載した方法に従
って形成される。
【００３８】
特に明記しない限り、本発明の医薬組成物中の有効成分の濃度は、本有効成分の遊離塩
基のｗ／ｗのパーセントで示される。
【００３９】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効成分の０．０１から１５％（ｗ
／ｗ）を含有する。
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効成分の０．０１から１０％（ｗ
／ｗ）を含有する。
【００４０】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効成分の０．０１から５％（ｗ／
ｗ）を含有する。
【００４１】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効成分の０．０１から２％（ｗ／
ｗ）を含有する。
【００４２】
一つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効成分の０．１から１％（ｗ／ｗ
）を含有する。
【００４３】
本発明の組成物は、経口投与に適する。
【００４４】
さらに、この酢酸塩を含む、本発明において使用される化合物は、その水和物の形態で
得てもよく、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、薬学的
に許容される溶媒（水を含む）と共に、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成し得る。
従って、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。「溶媒
和物」という用語は、一種以上の溶媒分子を伴う本発明の化合物（薬学的に許容されるそ
の塩を含む）の分子錯体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であ
ることが知られている、製薬技術において一般に使用されるものである（例えば、水、エ
タノールなど）。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４５】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されてい
てもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【００４６】
本発明の化合物（その酢酸塩、水和物および溶媒和物を含む）は、本質的にまたは意図
的に多形を形成し得る。
【００４７】
「非結晶質」という用語は、結晶性ではなく、Ｘ線回折や、偏光顕微鏡と示差走査熱量
計を用いた観測を含むが、これに限定されるものではない他の手段によって確認すること
ができる物理的な状態を示す。
【００４８】
「結晶」という用語は、本質的に未組織で、不均一の固体として存在する非結晶質の固
体状態である第二の形態とは異なる、物質の固体状態の一形態を示す。結晶は、原子、イ
オン、分子、または分子集合体の規則的な三次元配列である。結晶は、明確に定義された
対称性に応じて三次元で繰り返される単位セルに配置される、非対称単位と呼ばれる（結
晶化される物質から構成される）構成要素の格子配列である。
【００４９】
本明細書で使用する用語「多形」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、
原子、および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形を指す。
【００５０】
本発明において、有効成分は、例えば、実施例４に記載した多形の形態であってもよい
。
【００５１】
本発明で使用される酢酸塩の形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成
することができてもよい。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって（Ｒ）−７
−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１
−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸
塩から調製し得る。このような手順は、粉砕、加熱、同時昇華、同時融解、または溶液中
で結晶化条件下にて（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプ
ロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩と共結晶形成剤とを接触させること、およびそれによっ
て形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０
７８１６３に記載されているものが含まれる。共結晶は、室温で、それぞれが、例えば、
構造、融点、および融解熱などの特徴的な物理的特性を含む２つ、またはそれ以上の固有
の固体から構成される、結晶性材料を指す。
【００５２】
本明細書で使用される場合、ビヒクルまたは担体は、生体膜を交差して、または生体液
内で薬物を輸送する、薬学的に許容される組成物である。
【００５３】
本発明の一つの実施形態において、結晶形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキ
シフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−
ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を含む、固体経口剤形の医
薬組成物を提供する。前記の実施形態では、該組成物は、好ましくは０．０１から１５％
（ｗ／ｗ）の、より好ましくは０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは
０．０１から５％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは０．０１から２％（ｗ／ｗ）の、
最も好ましくは０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフ
ェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒド
ロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、実質的に純粋な形態の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブ
トキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−
５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を含む、固体経口剤形
の医薬組成物を提供する。前記の実施形態では、該組成物は、好ましくは０．０１から１
５％（ｗ／ｗ）の、より好ましくは０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の、さらにより好まし
くは０．０１から５％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは０．０１から２％（ｗ／ｗ）
の、最も好ましくは０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキ
シフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−
ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む。
【００５５】
本明細書において使用する場合、「実質的に純粋な」とは、結晶性（Ｒ）−７−（２−
（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩に関連
して使用するとき、化合物の重量に基づいて、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシ
フェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒ
ドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩の、９０重量％超（９０重量
％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６
重量％超、９７重量％超、９８重量％超、および９９重量％超を含め、さらに約１００重
量％に等しいことも含む）の純度を有することを意味する。
【００５６】
反応不純物、および／または処理不純物の存在は、当技術分野で公知の分析技術、例え
ば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析法、または赤外分光法によって決
定し得る。
【００５７】
別の態様において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、８．８、１１．
５、１６．４、１７．６、１８．２、１９．６、２０．１、２０．８、および２１．１°
から選択される屈折角２シータ（θ）値を有する少なくとも１つ、２つまたは３つのピー
クを有するＸ線粉末回折パターンを有する、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフ
ェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒド
ロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩の結晶形態を含む固体経口剤
形の医薬組成物に関し、より特定すると、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θ
である。
【００５８】
一つの実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、８．８°
の屈折角(angle of refraction)２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを
有する（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オンの酢酸塩の結晶形態を含む固体経口剤形の医薬組成物に関し、より特定する
と、前記値は、プラスまたはマイナス０．２°２θである。
【００５９】
一つの実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、１６．４
°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（
２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩
の結晶形態を含む固体経口剤形の医薬組成物に関し、より特定すると、前記値は、プラス
またはマイナス０．２°２θである。
【００６０】
一つの実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、２０．８
°の屈折角２θ値におけるピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（
２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒ
ドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩
の結晶形態を含む固体経口剤形の医薬組成物に関し、より特定すると、前記値は、プラス
またはマイナス０．２°２θである。
【００６１】
一つの実施形態において、本発明は、ＣｕＫα線を使用して測定したときに、図５に示
すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する（Ｒ）−７−（２
−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩の
結晶形態を含む固体経口剤形の医薬組成物に関する。詳細については、実施例５を参照さ
れたい。
【００６２】
Ｘ線回折ピーク位置に関連して「実質的に同じ」という用語は、典型的なピーク位置お
よび強度の可変性を考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は、いく
つかの装置間の可変性（典型的には、０．２°と同程度）を示すことを、当技術分野にお
ける当業者は認識する。さらに、相対的ピーク強度は、装置間の可変性、ならびに結晶化
度、選択方位、調製した試料表面、および当技術分野における当業者には公知の他の要因
に起因する可変性を示し、定性的尺度としてのみ考慮すべきであることを、当技術分野に
おける当業者は認識する。
【００６３】
また、Ｘ線回折パターンは、用いる測定条件に依存する測定誤差を伴って得られること
を、当業者は認識する。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度は、用いる測定条件によっ
て変動し得ることが一般に公知である。また、相対強度は実験条件によって変化する場合
があり、したがって、強度の正確な順序は考慮に入れるべきではないことを、さらに理解
すべきである。さらに、通常のＸ線回折パターンにおける回折角の測定誤差は、典型的に
は約５％以下であり、上記の回折角に関連するものとして、このような程度の測定誤差を
考慮に入れるべきである。結果的に、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩の結晶形は、本明細書において開示さ
れている添付の図５に示されているＸ線回折パターンと、完全に同一のＸ線回折パターン
を示す結晶形に限定されないことを理解すべきである。添付の図５に開示されているもの
と、実質的に同一のＸ線回折パターンを示す任意の結晶形は、本発明の範囲内である。Ｘ
線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の権限の範囲内である。
【００６４】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される添加剤」という用語は、顆粒お
よび／または固体経口投与製剤を製造するための製薬技術において、一般に使用される薬
学的に許容される成分を指す。添加剤の種類の例は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進
剤、充填剤および希釈剤を含むが、これらに限定されない。当業者は、日常の実験によっ
て過度の負担無しに、顆粒および／または固体経口剤形の固有の期待される特性に関して
、一種以上の前記の添加剤を選択することができる。使用する各添加剤の量は、当技術分
野で慣用の範囲内で変化し得る。参照することにより本明細書に含まれる以下の参考文献
は、経口剤形を製剤化するために使用される技術および添加剤を開示する。「The Handbo
ok of Pharmaceutical Excipients」、第4版、Roweら、編、American Pharmaceuticals A
ssociation (2003)；および「Remington: the Science and Practice of Pharmacy」、第
20版、Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins (2000)を参照。
【００６５】
典型的な添加剤は、酸化防止剤を含む。酸化防止剤は、組成物内に含まれる、または接
触する酸化剤から組成物の成分を保護するために使用する。酸化防止剤の例としては、水
溶性の酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸塩、ミオ亜
硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒド・スルホキシル酸ナトリウム、イソアスコルビン酸、
イソアスコルビン酸、塩酸システイン、１，４−ジアザビシクロ−（２,２,２）−オクタ
ン、およびそれらの混合物を含む。油溶性の酸化防止剤の例としては、パルミチン酸アス
コルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロ
ピルカリウム、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、フェニル−α−ナフチル−アミン
、およびαトコフェロールなどのトコフェロールを含む。
【００６６】
薬学的に許容される結合剤の例は、デンプン、セルロースおよびその誘導体、１−ビニ
ル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルの共重合体、蔗糖、ブドウ糖、コーンシロップ、多
糖類、ゼラチンを含むが、これらに限定されない。セルロース、およびその誘導体の例は
、例えば微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ（フィラデルフィア、ＰＡ）のＡＶＩＣＥ
Ｌ  ＰＨ、ダウケミカル社（ミッドランド、ＭＩ）からのヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースであ
るＭＥＴＨＯＣＥＬ、ＨＰ−セルロース１００（Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ）を含む。１−ビニ
ル−２−ピロリドン、および酢酸ビニルの共重合体は、ＢＡＳＦからＫｏｌｌｉｄｏｎ 
ＶＡ６４として購入できる。
【００６７】
本発明において、結合剤は、組成物の重量の約１％から約２０％の量で存在し得る。
【００６８】
本発明の医薬組成物のために推奨される結合剤は、ＨＰ−セルロース１００（Ｋｌｕｃ
ｅｌ  ＬＦ）、および１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体を含む。
【００６９】
緩衝剤は、組成物の設定されたｐＨを維持するために使用され得る。緩衝剤の例は、ク
エン酸ナトリウム、酢酸カルシウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、およ
び酒石酸を含む。
【００７０】
充填剤は、医薬組成物に容量を提供し得る成分である。充填剤の例は、ＰＥＧ、マンニ
トール、トレハロース、乳糖、蔗糖、ポリビニルピロリドン、蔗糖、グリシン、シクロデ
キストリン、デキストラン、およびそれらの誘導体と混合物を含むが、これらに限定され
ない。
【００７１】
界面活性剤は、例えば、湿潤剤、消泡剤、乳化剤、分散剤、および浸透剤として使用さ
れる多相組成物を安定化させるために使用される物質である。界面活性剤もまた、必要に
応じて、本発明の医薬組成物に使用できる。界面活性剤としては、脂肪酸、およびスルホ
ン酸アルキル、塩化ベンゼトニウム、例えば、Ｌｏｎｚａ社（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）
のＨＹＡＭＩＮＥ１６２２、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、Ｕ
ｎｉｑｅｍａ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）のＴＷＥＥＮシリーズ、およびタウロコー
ル酸ナトリウム、１−パルミトイル−２―ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、レシチン
、および他のリン脂質などの天然の界面活性剤を含むが、これらに限定されない。このよ
うな界面活性剤は、例えば、製品の再構成の際に凍結乾燥粒子の凝集を最小限に抑える。
界面活性剤は、存在する場合には、典型的に約０．０１％から約５％（ｗ／ｖ）の量で使
用される。
【００７２】
補助界面活性剤は、界面エネルギーをさらに低下させることにより、界面活性剤に加え
て作用するが、それ自体ではミセル凝集体を形成できない界面活性剤である。補助界面活
性剤は、例えば、親水性または親油性であり得る。補助界面活性剤の例は、セチルアルコ
ールおよびステアリルアルコールを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
薬学的に許容される崩壊剤の例は、デンプン、例えば、（カルボキシメチルデンプンナ
トリウム）、粘土、セルロース、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アル
ギン酸塩、粘性ゴム、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポ
ビドン、例えば、インターナショナルスペシャルティプロダクツ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）の
ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはク
ロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、架橋カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、大豆多糖類、およびグアーガムを含むが、これらに限定され
ない。本発明では、崩壊剤は、組成物の約１重量％から約２０重量％の量で存在し得る。
【００７４】
本発明の医薬組成物のために推奨される崩壊剤は、カルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムまたはクロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）を含む。
【００７５】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、粉砂糖、圧縮可能
な糖、デキストレート、デキストリン、ブドウ糖、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロ
ース、粉末セルロース、ソルビトール、蔗糖、タルクを含むが、これらに限定されない。
本発明では、充填剤および／または希釈剤は、組成物の約１５重量％から約９０重量％の
量で存在し得る。
【００７６】
本発明の医薬組成物のために推奨される充填剤および／または希釈剤は、微結晶性セル
ロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）、噴霧乾燥した乳糖、ＣＡ−ＨＹＤリン酸
（例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ）、マンニトールＤＣ（例えばＣｏｍｐｒｅｓｓｏｌ）、
アルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡ−ＲＸ１５００）を含む。
【００７７】
薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、コロイド状シ
リカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム
、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース、および微結晶性セルロ
ースを含むが、これらに限定されない。典型的には、滑沢剤は組成物の約０．１重量％か
ら約５重量％の量で存在し得る一方で、流動促進剤は、例えば、約０．１重量％から約１
０重量％の量で存在し得る。本発明においては、滑沢剤は、０．１％から１％（ｗ／ｗ）
の量で組成物中に存在することが推奨される。本発明においては、流動促進剤は、０．１
％から１％（ｗ／ｗ）の量で組成物中に存在することが推奨される。
【００７８】
本発明の医薬組成物のために推奨される流動促進剤は、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００および
タルクを含む。
【００７９】
本発明の医薬組成物のために推奨される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【００８０】
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる、一つ
もしくは複数の物質を含み得る医薬組成物を提供する。本明細書では「安定剤」として言
及されるそのような物質は、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝材、または塩緩衝材などの酸化防
止剤を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
防腐剤もまた、分解および／または微生物汚染から組成物を保護するために使用し得る
。防腐剤の例は、リキパー油(liquipar oil)、フェノキシエタノール、メチルパラベン、
プロピルパラベン、ブチルパラベン、イソプロピルパラベン、イソブチルパラベン、ジア
ゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリンジル尿素(diazolindyl urea)、塩化
ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、およびこれらの混合物を含む（例
えば、リキパー油）。
【００８２】
一つの実施形態において、本発明は、
０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−
２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベン
ゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、
１５から９０％（ｗ／ｗ）の少なくとも一種の充填剤、
１から２０％（ｗ／ｗ）の崩壊剤、
０．１から１％（ｗ／ｗ）の流動促進剤、および
０．１から１％（ｗ／ｗ）の滑沢剤、
を含む固体経口剤形の医薬組成物に関する。
【００８３】
前記の実施形態では、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチ
ルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］
チアゾール−２（３Ｈ）−オンは酢酸塩の形態で提供される。
【００８４】
一つの実施形態において、本発明は、
０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−
２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベン
ゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、
１５から９０％（ｗ／ｗ）の少なくとも一種の充填剤、
１から２０％（ｗ／ｗ）の結合剤、
１から２０％（ｗ／ｗ）の崩壊剤、
０．１から１％（ｗ／ｗ）の流動促進剤、および
０．１から１％（ｗ／ｗ）の滑沢剤、
を含む経口投与に適した医薬組成物に関する。
【００８５】
前記の実施形態では、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチ
ルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］
チアゾール−２（３Ｈ）−オンは酢酸塩の形態で提供される。
【００８６】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的反応、
例えば、酵素もしくはタンパク質活性の低減もしくは阻害を引き出し、または症状を回復
させ、状態を軽減し、疾患の悪化を減速もしくは遅延させ、または疾患を予防するなどの
本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な実施形態において、「治療有効量」という
用語は、対象に投与されたとき、（１）β−２アドレナリン受容体活性と関連する状態ま
たは障害または疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、および／または回復
させ、あるいは（２）β−２アドレナリン受容体の活性を増加または促進するのに有効な
本発明の化合物の量を指す。
【００８７】
別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞、または組織、
または非細胞の生物学的材料、または培地に投与したときに、β−２アドレナリン受容体
の活性を少なくとも部分的に増加または促進するのに有効である本発明の化合物の量を指
す。β−２アドレナリン受容体に関する上記の実施形態において例示された「治療有効量
」という用語の意味はまた、同じ意味で、任意の他の関連するタンパク質／ペプチド／酵
素、例えば、ＩＧＦ−１模倣物またはＡｃｔＲＩＩＢ／ミオスタチン遮断薬などに適用さ
れる。
【００８８】
本明細書において使用する場合、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動
物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト（男性または女性）
）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを指
す。特定の実施形態において、対象は、霊長類である。また他の実施形態において、対象
は、ヒトである。
【００８９】
本明細書において使用する場合、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」とい
う用語は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の低減もしくは抑制、または
生物活性、もしくは生物学的プロセスの基準値活性における有意な減少を指す。
【００９０】
本明細書において使用する場合、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療するこ
と」または「治療」という用語は、一つの実施形態において、疾患または障害を回復させ
る（すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも一つの進展を減速または抑止また
は低減させる）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」ま
たは「治療」とは、患者によって識別可能でないかもしれないものを含む、少なくとも一
つの物理的パラメーターを軽減するまたは回復させることを指す。さらに別の実施形態に
おいて、「治療する」、「治療すること」または「治療」とは、物理的（例えば、識別可
能な症状の安定化）に、生理学的（例えば、物理的パラメーターの安定化）に、または両
方で、疾患または障害を調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する
」、「治療すること」または「治療」とは、疾患または障害の発生または進展または進行
を予防または遅延させることを指す。
【００９１】
本明細書において使用する場合、対象が生物学的に、医学的に、または生活の質におい
てこのような治療から利益を得る場合、対象は治療を「必要としている」。
【００９２】
本明細書において使用する場合、「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）
」という用語、および本発明の状況において使用される同様の用語（特に、特許請求の範
囲との関連において）は、本明細書において他に示され、または状況と明らかに矛盾しな
い限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００９３】
本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示され、またはその他
の点で状況と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書
において提供するありとあらゆる例、または例示的言語（例えば、「など」）の使用は本
発明をよりよく例示することのみを意図し、特許請求したものとは異なる本発明の範囲に
対する制限を提起しない。
【００９４】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オンは、下記で提供するスキームによって調製することができる。
【００９５】
【化１】
2018035186.tif 000002
【００９６】
工程ステップを、下記により詳細に記載する。
【００９７】
ステップ１：式（ＶＩａ）の化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲンを表し、Ｒａは、保護基
である）は、適切な塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、式ＲｂＯＨの化合物（
式中、Ｒｂは、保護基である）と反応し、式（Ｖａ）の化合物（式中、Ｈａｌは、ハロゲ
ンを表し、ＲａおよびＲｂは、保護基である）が得られる。
【００９８】
ステップ２：式（Ｖａ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）中、適切なカルボニル化剤、例えば、適切なアミドの存在下で、適切な強塩基、例えば
、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムと反応し、式（ＩＶａ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは
、保護基であり、Ｒｃは、水素、またはカルボニル化剤に由来する任意の部分である）が
得られる。
【００９９】
ステップ３：式（ＩＶａ）の化合物は、立体選択的変換の前に、任意に官能化され、式（
ＩＩＩａ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基であり、ＬＧは、脱離基である）
が得られる。
【０１００】
ステップ４：式（ＩＩＩａ）の化合物を、適切な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムで処
理し、式（ＩＩａ）の化合物（式中、ＲａおよびＲｂは、保護基である）が得られる。
【０１０１】
ステップ５：式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）の化合物は、適切な溶媒、例えば、トルエ
ン中、任意に適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、２−（４−ブトキシ−フェ
ニル）−１，１−ジメチル−エチルアミンと反応し、それに続く適切な酸、例えば、塩酸
の存在下での脱保護によって、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【０１０２】
反応は、例えば、実施例に記載されているような通常の方法によって行うことができる
。反応混合物の後処理およびこのように得ることができる化合物の精製は、公知の手順に
よって行い得る。酸付加塩は、公知の様式で遊離塩基から生成し得る（逆もまた同じであ
る）。具体的には、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプ
ロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２（３Ｈ）−オンの酢酸塩は、実施例３および３ａに記載されている方法によっ
て調製することができる。
【０１０３】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オンは、例えば、実施例において記載されているような、さらなる通常の方法によっ
て調製することができる。
【０１０４】
使用する出発材料は公知であり、または例えば、実施例において記載されているような
公知の化合物から開始して通常の手順によって調製し得る。
【０１０５】
その任意の段階において得られる中間体生成物を出発材料として使用し、残りのステッ
プが行われる、または出発材料はｉｎ ｓｉｔｕで反応条件下にて形成される、または反
応成分はこれらの塩または光学的に純粋な材料の形態で使用される、本方法は、変更し得
る。
【０１０６】
本発明の化合物および中間体はまた、当業者には一般に公知の方法によって互いに変換
することができる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、固体経口剤形である。固体の経口剤形は、錠剤、硬質または軟
質カプセル剤、カプレット、トローチ、丸剤、ミニ錠剤、ペレット、ビーズ、顆粒剤（例
えば、包装された小袋）、または散剤を含むが、これらに限定されない。医薬組成物は、
通常の薬学的操作、例えば、無菌化に供することができ、および／または通常の不活性な
希釈剤、滑沢剤、もしくは緩衝剤、およびアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤
剤、乳化剤および緩衝液などを含有することができる。
【０１０８】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、経口投与のために製剤化される。
【０１０９】
経口投与に適した組成物は、例えば、錠剤、硬質または軟質カプセル剤、カプレット、
トローチ、丸剤、ミニ錠剤、ペレット、ビーズ、顆粒剤（例えば、包装された小袋）、ま
たは散剤の形態で、酢酸塩の形態の本発明の化合物の有効量を含む。経口投与が意図され
る組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知の任意の方法によって調
製され、そして、このような組成物は、薬学的に洗練された味の良い製剤を提供するため
に甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群から選択された、一種以上の物質を含
有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される添加剤と
混合した有効成分を含有し得る。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤
および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン
、ゼラチンまたはアカシア；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、またはタルク、である。錠剤はコーティングされていないか、または公知の技術によっ
てコーティングされ、消化管における崩壊および吸収を遅延し、それによってより長期間
にわたる持続作用を実現する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン
酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。経口投与のための製剤は、硬質
ゼラチンカプセル（有効成分を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムまたはカオリンと混合する）、または軟質ゼラチンカプセル（有効成分を、水も
しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合する）と
して提供することができる。
【０１１０】
一つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。
【０１１１】
一つの実施形態では、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース
、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石粉、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム塩もし
くはステアリン酸カルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；また、錠剤の
ために、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガ
ント、メチルセルロース、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、カルボ
キシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望の場合
、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウム塩、
または発泡性混合物、セルロース、架橋ポリマー；および／または
ｅ）吸収剤、着色料、香味料および甘味料
と一緒に、酢酸塩の形態の有効成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１１２】
錠剤は、当技術分野において公知の方法によって、フィルムコーティングまたは腸溶コ
ーティングされていてもよい。
【０１１３】
錠剤は、必要に応じて、当該技術分野で知られているような機能性または非機能性コー
ティングでコーティングすることができる。コーティング技術の例は、糖コーティング、
フィルムコーティング、マイクロカプセル化および圧縮コーティングを含むが、これらに
限定されない。コーティングの種類は、腸溶性コーティング、徐放性コーティング、制御
放出コーティングを含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分また
は低湿度の条件を使用して調製することができる。無水医薬組成物は、その無水の性質が
維持されるように、調製および保存し得る。したがって、無水組成物は、適切な処方のキ
ット中に含まれることができるように、水への曝露を防止することが公知である材料を使
用してパッケージされる。適切なパッケージングの例には、これらに限定されないが、密
封されたホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック
、およびストリップパックが含まれる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、単位投薬量剤形は、有効であるために対象に投与される性
質を有する単一の剤形であり、そして、有効成分を含む物理的および化学的に安定な単位
投薬量として存続し、容易に取り扱い、包装することができる。
【０１１６】
錠剤は、直接圧縮、または造粒によって製造することができる。
【０１１７】
直接圧縮のプロセスにおいて、固体剤形に含まれる粉末化された材料は、典型的には、
それらの物理的性質を変更することなく、直接的に圧縮される。通常、有効成分、例えば
、錠剤造粒の流れの速度を改善するための流動促進剤などの添加剤、そして、錠剤材料の
鋳型の表面と打錠機の穿孔器への付着を防止するための滑沢剤は、錠剤として圧縮される
前にツインシェルブレンダー、または類似の低剪断装置でブレンドされる。
【０１１８】
造粒は、顆粒が形成されるプロセスである。これらの顆粒は、その後、錠剤を形成する
ために直接圧縮されるか、もしくはカプセルのために封入される。顆粒は、
ａ）有効成分と、少なくとも一種の薬学的に許容される添加剤の粉末混合物を形成する工
程；
ｂ）攪拌下で粉末ブレンドに造粒液を添加して湿潤塊を形成する工程；
ｃ）湿気のある塊を造粒して湿気のある顆粒を形成する工程；
ｄ）湿気のある顆粒を乾燥して顆粒を形成する工程；
ｅ）顆粒を篩過する工程
を含む、湿式造粒によって形成することができる。
【０１１９】
あるいは、顆粒は、
ａ）材料（例えば、不活性物質、または有効成分）の粒子を、例えば、垂直カラムの上昇
気流と懸濁する工程；
ｂ）カラムに造粒材料を噴霧する工程；
ｃ）造粒材料で粒子が覆われるようにして顆粒にする工程
を含む、流動層造粒によって形成することができる。
【０１２０】
顆粒を製造するための別の方法は、溶融造粒を含む。この方法は、
ａ）少なくとも一種の放出遅延剤、例えば、放出遅延ポリマー、および必要に応じて可塑
剤と有効成分の混合物を形成する工程；
ｂ）放出遅延剤の軟化温度以上の温度に混合物を加熱しながら、押出機、または他の適切
な装置、例えば、ジャケット付きの高剪断ミキサーを用いて、混合物を造粒する工程；本
明細書で使用される、「軟化温度」とは、放出遅延剤が温度の関数として粘度低下の率の
変化を経験する温度を指す；および、
ｃ）例えば制御された速度で、室温に顆粒を冷却する工程
を含む。
【０１２１】
顆粒を製造するための別の方法は、ローラー圧縮またはスラッギングを含み得る、乾式
造粒を含む。ローラー圧縮は、均一に混合された粉末が、その後に粉砕される（造粒され
る）圧縮シートまたはリボンを形成するために二つの逆回転ローラー対の間で圧縮される
プロセスである。スラッギングは、均一に混合された粉末が、その後、求められる大きさ
に粉砕される大きな錠剤に圧縮されるプロセスである。
【０１２２】
本発明の方法の推奨される実施態様では、顆粒は、ローラー圧縮により製造される。
【０１２３】
本明細書中に使用されるカプセルは、酢酸塩形態の有効成分が、多くの場合、ゼラチン
から形成され硬質または軟質、可溶性容器または殻のいずれかで封入できる製剤を指す。
【０１２４】
乾燥充填カプセルとしても知られている硬質ゼラチンカプセルは、一方が他方の上を滑
って薬物製剤を完全に囲む（封入する）、二つの部分で構成される。
【０１２５】
軟質カプセルは、軟質、球状で、例えば、ゼラチン殻を有する。
【０１２６】
一つの実施形態において、本発明は、
ａ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン酢酸塩を充填剤および流動促進剤と混合して予混合を形成する工程;
ｂ）工程ａ）で得られた予混合を、更なる充填剤および崩壊剤と混合して粉末を得る工程
;
ｃ）工程ｂ）で得られた粉末に滑沢剤を添加して最終ブレンドを得る工程、および
ｄ）工程ｃ）で得られた最終ブレンドを経口投与に適した医薬組成物に加工する工程
を含む、経口投与に適した医薬組成物の製造方法に関する。
【０１２７】
一つの実施形態において、本発明は、
ａ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン酢酸塩を充填剤および流動促進剤と混合して予混合を形成する工程;
ｂ）工程ａ）で得られた予混合を、更なる充填剤および崩壊剤と混合して粉末を得る工程
;
ｃ）工程ｂ）で得られた粉末に滑沢剤を添加して最終ブレンドを得る工程、および
ｄ）最終ブレンドをカプセルに封入して本医薬組成物を提供する工程
を含む、カプセルの形態での経口投与に適した医薬組成物の製造方法に関する。
【０１２８】
一つの実施形態において、本発明は、
ａ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン酢酸塩を充填剤および流動促進剤と混合して予混合を形成する工程;
ｂ）工程ａ）で得られた予混合を更なる充填剤および崩壊剤と混合して粉末を得る工程;
ｃ）滑沢剤を工程ｂ）で得られた粉末に添加して最終混合物を得る工程、および
ｄ）工程ｃ）で得られた最終混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む、錠剤の形態での経口投与に適した医薬組成物の製造方法に関する。
【０１２９】
一つの実施形態において、本発明は、
ａ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン酢酸塩を充填剤および流動促進剤と混合して予混合を形成する工程;
ｂ）工程ａ）で得られた予混合を、更なる充填剤、結合剤および崩壊剤と混合して粉末を
得る工程;
ｃ）工程ｂ）で得られた粉末に滑沢剤を添加して中間ブレンドを得る工程；
ｄ）中間ブレンドを成型し、成型された材料を粉砕する工程；
ｅ）工程ｄ）で得られた粉砕された材料と流動促進剤および崩壊剤の更なる分割単位を混
合し、滑沢剤の更なる分割単位を添加して最終ブレンドを得る工程、および
ｆ）工程ｅ）で得られた最終ブレンドを錠剤に圧縮する工程
を含む、錠剤の形態での経口投与に適した医薬組成物の製造方法に関する。
【０１３０】
前記方法の推奨される実施形態では、成型は、ローラー圧縮で実施される。
【０１３１】
本発明の方法では、全ての混合工程は、篩過に先行されてもよい。
【０１３２】
本発明の方法において、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メ
チルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ
］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩の量は、好ましくは０．０１から１５％（ｗ／ｗ
）の、より好ましくは０．０１から１０％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは０．０１
から５％（ｗ／ｗ）の、さらにより好ましくは０．０１から２％（ｗ／ｗ）の、最も好ま
しくは０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）
−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベ
ンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンが医薬組成物に存在する。
【０１３３】
本発明の医薬組成物中の有効成分は、対象に投与された時点で、様々な方法で放出され
得る。
【０１３４】
放出遅延剤は、経口摂取時に医薬組成物からの有効成分の放出を遅延させる物質である
。当技術分野で公知の種々の持続放出系は、放出遅延成分、例えば、拡散系、溶解系およ
び／または浸透圧系を用いて達成できる。
【０１３５】
例えば、医薬組成物は、例えば約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９
０％以上を比較的短時間に、例えば経口摂取後の、１時間、４０分、３０分、または２０
分以内に、有効成分の大部分の迅速な放出を指す即効型放出のために設計され得る。即効
型放出のために特に有用な条件は、経口摂取後３０分以内に、有効成分の少なくとも約８
０％、または約８０％に相当する、例えば９９％までの放出である。特定の有効成分のた
めの特定の即効型放出の条件は、当技術分野の当業者に認識、または知られている。
【０１３６】
あるいは、有効成分の制御放出、または遅延放出といった改変放出が望ましい。制御放
出は、経口摂取後の有効成分含量の比較的長期間にわたる緩やかな、しかし持続した放出
を指す。放出は、一定の期間にわたって継続し、医薬組成物が腸に到達するまで続いて、
そしてその後も継続し得る。
【０１３７】
遅延放出は、医薬組成物が胃に到達するときに直ちには開始されないが、例えば、増加
するｐＨ値が医薬組成物からの有効成分の放出を引き起こすのに使用されるとき、医薬組
成物が腸に到達するまで、暫くは遅延される有効成分の放出を指す。
【０１３８】
別の方法は、所定の疾患の治療の生物学的な必要条件に一致するリズム、または時点で
の有効成分の放出を指す、時間製剤放出を含む。
【０１３９】
遊離形態、または薬学的に許容される塩の形態の、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブ
トキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−
５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンは、有益な薬理学的特性、例
えば、次の項において提供するようなインビトロおよびインビボの試験において示される
ような、例えばβ−２アドレナリン受容体モジュレート特性を示し、したがって、治療に
適応される、または研究用化学物質として、例えば、ツール化合物として使用される。
【０１４０】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ
）−オンは、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質またはサルコペニアから選
択される適応症の治療において有用であり得る。
【０１４１】
このように、さらなる実施形態として、本発明は、医薬としての、本明細書に定義され
ている医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明は、医薬として使用するため
の本明細書に定義されている医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本発明は
、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質またはサルコペニアの治療または予防
において使用するための、本明細書に定義されている医薬組成物に関する。
【０１４２】
このように、さらなる実施形態として、本発明は、治療における本明細書に定義されて
いる医薬組成物の使用を提供する。さらなる実施形態において、治療は、β−２アドレナ
リン受容体の活性化によって治療し得る疾患から選択される。別の実施形態において、疾
患は、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質またはサルコペニアから選択され
る。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に定義されている医薬組成物を投与するこ
とを含む、β−２アドレナリン受容体の活性化によって治療される疾患を治療する方法を
提供する。さらなる実施形態において、疾患は、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮
、悪液質またはサルコペニアから選択される。
【０１４４】
このように、本発明のさらなる態様は、本明細書に定義されている医薬組成物を、それ
を必要としている対象に投与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、
悪液質またはサルコペニアを治療または予防する方法に関する。
【０１４５】
本発明の医薬組成物の有用性は、例えば、７５キロの哺乳類に、例えば、成人と標準的
な動物モデルに、一日あたり０．０１から１５ｍｇの範囲の有効成分の用量を使用する、
例えば、有効成分の治療上有効な血中濃度を与える薬剤投与量の既知の適応症における、
生物学的利用能試験を含む、標準的な臨床試験において観察し得る。
【０１４６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の、または錠剤またはカプセル剤に適した粉末形
態の医薬組成物は、適切に、そして適宜、少なくとも０．０１−１５ｍｇの有効成分、好
ましくは０．５−１．５ｍｇの有効成分を含有し得る。一つの実施形態では、固体経口剤
形は、約１ｍｇの有効成分化合物を含む。このような単位剤形は、治療の特定の目的、治
療の段階などに応じて、一日一回から二回の投与に適する。
【０１４７】
化合物または医薬組成物の治療上有効な用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状
態、治療される病気または疾患、またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師
、臨床医または獣医は、病気または疾患の進行を予防、治療、または阻害するのに必要な
有効成分の各々の有効量を、容易に決定できる。
【０１４８】
上記の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、また
は単離した器官、組織、およびその調製物を使用して、インビトロおよびインビボの試験
において実証できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、水溶液の形態で
適用することができ、インビボで、経腸的に、非経口的に、有利には皮下に、例えば、懸
濁液として、または水溶液中で適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０
−３モル濃度〜１０−９モル濃度の範囲でよい。インビボでの治療有効量は、投与経路に
よって、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、または
約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇの範囲でよい。
【０１４９】
本発明の化合物の活性は、下記のインビトロの方法によって評価することができる。さ
らなるインビボの方法を、実施例において、さらに記載する。
【０１５０】
試験１：ＣＨＯ細胞および骨格筋細胞を使用したインビトロの細胞機能アッセイ
ｃＡＭＰ：ヒト骨格筋細胞（ｓｋＭＣ）は、Ｃａｍｂｒｅｘ（カタログ番号ＣＣ−２５６
１）から得て、Ｃａｍｂｒｅｘ（カタログ番号＃ＣＣ−３１６１）から得た骨格筋細胞用
基本培地（Skeletal Basal Medium）（ＳＫＢＭ）中で培養した。ｃＡＭＰ反応を、Ｃｉ
ｓｂｉｏ、またはＣｉｓ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅから得た
ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ２バルクＨＴＲＦ−アッセイキット（カタログ番号６２ＡＭ４
ＰＥＣ）を使用して測定した。ｓｋＭＣ細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で３８４ウェルプレ
ートにおいて２０％ＦＣＳを補充したＳＫＢＭ細胞培養培地中で１日間培養した。翌日、
細胞を５０μＬのＰＢＳで２回洗浄し、Ｓｉｇｍａから得た１μＭのＡＬＫ４／５阻害剤
であるＳＢ４３１５４２（カタログ番号Ｓ４３１７）の存在下にて３７℃、７．５％ＣＯ
２で無血清ＳＫＢＭ中、３日間分化させた。４日目に、１μＭのＳＢ４３１５４２を補充
した無血清ＳＫＢＭを除去し、細胞を５０μＬのＰＢＳで２回洗浄し、ＳＢ４３１５４２
を有さない無血清ＳＫＢＭ（ウェル毎に５０μＬ）中、３７℃、７．５％ＣＯ２で１日間
さらに分化させた。ラットｓｋＭＣおよび心筋細胞を、新生仔ラットから標準的な方法で
単離し、上記のように処理した。ヒトβアドレナリン受容体（β１またはβ２）を安定的
にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、Ｎｏｖａｒｔ
ｉｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｆｏｒ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにおい
て生成し、上記のように培養した（J Pharmacol Exp Ther. 2006 May;317(2):762-70）。
【０１５１】
化合物を刺激緩衝液において必要とされる濃度の２倍で作り、刺激緩衝液中の１：１０
段階希釈物を、９６ウェルプレート（Ｕ型）中で調製した。ＤＭＳＯ対照を、最も高い希
釈のＤＭＳＯ含量に規準化した（例えば、１０−５Ｍ（×２）濃度の第１の化合物希釈に
ついて０．１％ＤＭＳＯ（×２））。アッセイを、ウェル毎に２０μＬの刺激容量で、お
よび４０μＬの最終アッセイ容量で３８４ウェルプレートにおいて行った。実験の日に、
プレートを紙の束上で２〜３回反転し、軽くたたくことによって、培養培地を３８４ウェ
ルの細胞培養プレートから除去した。ウェル毎に１０μＬの新鮮な培養培地を、３８４ウ
ェルプレート中に最初に加えた。１０分のインキュベーション後に室温にて、ウェル毎に
１０μＬの作業用化合物希釈物を細胞に加え、室温にて暗中３０分間インキュベートした
。この間に、試薬の作業用溶液を、キットと共に供給される溶解緩衝液中の抗ｃＡＭＰク
リプテートおよびｃＡＭＰ  Ｄ２（１：２０）のストック溶液を希釈することによって調
製した。３０分の化合物のインキュベーションの後、１０μＬのｃＡＭＰ−Ｄ２および１
０μＬの抗ｃＡＭＰクリプテートを、アッセイプレートに逐次的に加えた。１時間のイン
キュベーション時間後室温で暗中、ＰｈｅｒａＳｔａｒ（励起波長：３３７ｎｍ、発光波
長：６２０および６６５ｎｍ）で測定を行った。
【０１５２】
Ｃａ２＋：ヒトアドレナリン作動性α１Ａ  ＣＨＯ−Ｋ１細胞系は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅ
ｌｍｅｒから購入した（ＶａｌｉＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｓｔａｂｌｅ組換えＧＰＣＲ細胞
系、カタログ番号ＥＳ−０３６−Ｃ、ロット番号Ｍ１Ｗ−Ｃ１、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ
ａｃｈｕｓｅｔｔｓ、ＵＳＡ）。実験の１日前に、α１Ａ凍結細胞（１ｍｌ毎およびバイ
アル毎に１千万個）を、水浴中で３７℃にて解凍した。細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで
５分間遠心し、細胞ペレットを細胞培養培地に再懸濁した。５０μＬの細胞培養培地にお
いてクリアボトムを有するブラック３８４ウェルプレート中に細胞をウェル毎に８，００
０個の細胞の密度で播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で約２４時間インキュベー
トした。実験の日、細胞洗浄器（ＴＥＣＡＮ  ＰＷ３）を使用して、培地を除去した。最
終洗浄の後、ウェル中に１０μＬが残った。４０μＬの添加緩衝液を加え、細胞を３７℃
、５％ＣＯ２で６０分の間添加した。プレートを残った２０μＬのアッセイ緩衝液と共に
ＴＥＣＡＮ  ＰＷ３で洗浄し、ＲＴで少なくとも２０分間インキュベートし、次いでＦＬ
ＩＰＲ実験を行った。次いで、化合物をアゴニストおよび／またはアンタゴニストモード
で特性決定した。アッセイの検証のために、新鮮な細胞で同じプロトコルを使用した。こ
の場合、３ｍｌのトリプシン−ＥＤＴＡを使用して細胞を１５０ｃｍ２のフラスコから剥
離し、遠心し、細胞培養培地に再懸濁した。
【０１５３】
ＦＬＩＰＲヘッド（FLIPR head）を使用して５μＬの化合物（５×）を加えることによ
って細胞を刺激した。アゴニストとして作用する化合物は、細胞内カルシウムの一過性の
増加を誘発する。これはＦＬＩＰＲシステムで記録した。化合物の注射の前に、シグナル
ベースラインの測定を最初に２分間毎秒記録した。０．６Ｗレーザー出力で４８８ｎｍの
アルゴンイオンレーザーによって細胞を興奮させ、蛍光シグナルをＣＣＤカメラ（０．４
秒のオープニング）で２分間記録することによって、カルシウム測定を行った。低対照（
未刺激細胞）は、５μＬのアッセイ緩衝液を加えて測定した。高対照は、高濃度ＥＣ１０
０で５μＬの公知のアゴニスト（Ａ−６１６０３、１μＭ）を加えて測定し、参照アゴニ
スト化合物をまた各プレート中に加えた。
【０１５４】
本発明の化合物は、試験アッセイ１において１０ｎＭ未満のＥＣ５０の活性を示す。特
異的活性を、実施例６において示す。
【０１５５】
本発明の化合物のさらなる特異的活性を、実施例７〜１１に記載する。
【０１５６】
下記の実施例は本発明を例示することを意図し、それについての制限と解釈されるべき
ではない。温度は摂氏温度で表す。他に言及しない場合、全ての蒸発は、減圧下、典型的
には約１５ｍｍ  Ｈｇ〜１００ｍｍ  Ｈｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成
物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析法、例えば、微量分析および分光学的特
性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用される略語は、当技術分野で常
用のものである。
【０１５７】
本発明の化合物を合成するために利用する全ての出発材料、構造単位、試薬、酸、塩基
、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販であるか、または当業者には公知の有機合成法によ
って生成することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis
, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物は、下記の実施例において示すような
当業者に公知の有機合成法によって生成することができる。
【実施例】
【０１５８】
略語の一覧：
１Ｍ  １モル濃度
ＡＰＣＩ  大気圧化学イオン化
ａｑ  水性
ＡＲ  アドレナリン受容体
ａｔｍ  気圧
ｂｒ  幅広い
ｃｍ  センチメートル
ｄ  二重線
ｄｄ  二重二重線
ｄｄｄ  二重二重二重線
（ＤＨＤＱ）２ＰＨＡＬ  ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエーテル
ＤＭＡＣ  ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ｅｅ  鏡像体過剰率
ｅｑｕｉｖ  当量
ＥＳ  電子スプレー
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ｍ  多重線
ＭＣ  メチルセルロース
ｍｂａｒ  ミリバール
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ｍｌ  ミリリットル
ＭＳ  質量分析法
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｎｍ  ナノメートル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＲＴ  保持時間
ｒ．ｔ．  室温
ｓ  一重線
ｓａｔ．  飽和
ｓｅｐｔ  七重線
ｔ  三重線
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
μｍ  マイクロメートル
ｗ／ｖ  重量／容量
ＸＲＰＤ  Ｘ線粉末回折
【０１５９】
他に示さない限り、ＨＰＬＣ／ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬ
Ｃ／Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳ６２１０四重極で記録した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ 
Ｃ８カラム（３．５μｍ；２．１×５０ｍｍ）（ＷＡＴ２００６２４）を使用した。下記
の勾配法を適用した（％＝容量パーセント）：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ／Ｂ＝アセトニト
リル＋０．１％ＴＦＡ；０．０〜２．０ｍｉｎ ９０Ａ：１０Ｂ〜５Ａ：９５Ｂ；２．０
〜３．０ｍｉｎ ５Ａ：９５Ｂ；３．０〜３．３ｍｉｎ ５Ａ：９５Ｂ〜９０Ａ：１０Ｂ；
流量１．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度５０℃。全ての化合物を、ＡＰＣＩモードでイオン
化した。
【０１６０】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）またはＢ
ｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ（６００ＭＨｚ）機器で記録した。
【０１６１】
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ旋光計３４１で測定した。
【０１６２】
実施例２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｇについてのＬＣＭＳ条件：
質量スペクトルステーション：Ａｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣを有するＡｇｉｌｅｎ
ｔ６１３０四重極ＬＣ／ＭＳ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（急
速な分割）、２．１＊３０ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ｂ：水中の０．１％ギ酸；Ｃ：Ｍ
ｅＣＮ中の０．１％ギ酸；１．０ｍｉｎ〜６．０ｍｉｎ、９５％Ｂから５％Ｂ、および５
％Ｃから９５％Ｃ；６．０ｍｉｎ〜９．０ｍｉｎ、５％Ｂおよび９５％Ｃ；ポスト時間：
２．０ｍｉｎ；流量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
および２５４ｎｍ；ＭＳスキャンポジティブおよびネガティブ：８０〜１０００；イオン
化法：ＡＰＩ−ＥＳ。
【０１６３】
実施例２ｆのためのＨＲＭＳ条件：
機器：Ｓｙｎａｐｔ Ｑ−ＴＯＦ ＭＳとカップリングしたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ 
ＵＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１＊５
０ｍｍ、１．７μｍ移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％
ギ酸；カラム温度：室温；ＵＶ検出：１９０ｎｍ〜４００ｎｍのスキャン；流量：０．５
ｍＬ／ｍｉｎ；
【０１６４】
勾配条件：
【表１】
2018035186.tif 000003
【０１６５】
中間体Ａ：２−（４−ブトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン
ａ）４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール
４−（ヒドロキシメチル）フェノール（２０ｇ）、ＫＯｔＢｕ（２７．１ｇ）およびＤ
ＭＡＣ（２００ｍＬ）の混合物を、磁気撹拌子で撹拌した。２−ニトロプロパン（２１．
５ｇ）を２０分以内でゆっくりと加えた。混合物を、室温に冷却する前に、１４０℃に５
時間加熱した。混合物を冷たいＨＣｌ水溶液（３．０％、６００ｍＬ）にゆっくりと加え
、次いで、ＭＴＢＥ（３００ｍｌ＊１、２００ｍｌ＊１）で抽出した。有機層を合わせ、
水（３００ｍｌ＊２）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ＊１）で洗浄し、次いで、無
水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、淡黄色の固体（２８．５
ｇ）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップのために使用した。
［Ｍ−１］＋＝１９４．２；ＲＴ＝５．３分
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ppm 6.96(d, J=8.5Hz, 2H), 6.75(d, J=8.5Hz, 2H), 3.11(s, 2H
), 1.56(s, 6H).
【０１６６】
ｂ）１−ブトキシ−４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ベンゼン
４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）フェノール（２０．４ｇ）、１−ブロモブタ
ン（２８．７ｇ）、ＤＭＡＣ（２００ｍｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１．６ｇ）、ヨウ化テトラ
ブチルアンモニウム（３８．７ｇ）の混合物を、磁気撹拌子で撹拌し、８５℃に１７時間
加熱した。混合物を０〜１０℃に冷却し、水（７００ｍｌ）を加えた。混合物を、ＭＴＢ
Ｅ（３００ｍｌ＊１、２００ｍｌ＊１）で抽出した。合わせた有機層を水（２５０ｍｌ＊
２）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮し、赤褐色の油（２７．８ｇ）を得て、これをそれ
以上精製することなく次のステップで使用した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) ppm 7.0(d, J=8.8Hz, 2H), 6.81(d, J=8.8Hz, 2H), 3.93(t, J=6
.6Hz, 2H), 3.12(s, 2H), 1.74(m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.48(m, 2H), 0.97(t, 3H).
【０１６７】
ｃ）２−（４−ブトキシフェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン
水素付加反応器（１Ｌ）において、１−ブトキシ−４−（２−メチル−２−ニトロプロ
ピル）ベンゼン（２７．８ｇ）のＡｃＯＨ（２７０ｍｌ）溶液、続いて湿ったラネーＮｉ
（７．０ｇ）を加えた。混合物をＨ２で３回パージし、次いで、６０℃に加熱し、５．０
ａｔｍ未満で１６時間撹拌し続けた。混合物を濾過し、全ての濾液を真空下で濃縮した。
このように得られた残渣を水（１５０ｍｌ）／ｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）で希釈し、水層
をｎ−ヘプタン（８０ｍｌ）で再び洗浄した。水層をＮａＯＨ（約２０％）でｐＨ約１１
に調節し、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ＊１）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ＊２）で
抽出した。中間層を廃棄した。全ての上層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）お
よび飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過
後、混合物を濃縮した。このように得られた残渣を撹拌し、イソプロピルアルコール中の
ＨＣｌ溶液（２Ｍ、４０ｍｌ）を加えた。スラリーを６０℃に加熱し、ｎ−ヘプタン（１
２０ｍｌ）を加えた。混合物を２０℃に冷却し、次いで濾過し、ケークをいくらかのｎ−
ヘプタンで洗浄した。白色の固体を空気中で２日間乾燥させ、１０ｇの純粋な生成物のＨ
Ｃｌ塩を得た。収率：３５．２％。
［ＭＨ］＋＝２２２．２；ＲＴ＝５．０分
1H-NMR(400MHz, d-DMSO) ppm 8.13(s, 3H), 7.12(d, J=8.6Hz, 2H), 6.88(d, J=8.5Hz, 2
H), 3.93(t, J=6.4Hz, 2H), 2.80(s, 2H), 1.67(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.18(s, 6H), 0.
92(t, 3H).
【０１６８】
実施例１：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン
−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−２（３Ｈ）−オン
【化２】
2018035186.tif 000004
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン
ＣＨＣｌ３（２５０ｍｌ）中のチオホスゲン（３３．６ｇ）、およびＨ２Ｏ（４５０ｍ
ｌ）中のＫ２ＣＯ３（６４．７ｇ）を、別々におよび同時に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−
５−フルオロ−フェニル−アミン（４２．９ｇ）のＣＨＣｌ３（３５０ｍｌ）溶液に０℃
にて滴下で添加する。反応混合物を室温に一晩温める。有機物を分離し、水（３×）、ブ
ライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。
表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液  ジクロロメタン
／イソ−ヘキサン１：３）によって得る。
1H NMR(CDCl3, 400MHz); 6.70(m, 3H), 1.40(s, 9H).
【０１６９】
ｂ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソ
プロピルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン（２４．０ｇ
）およびトリエチルアミン（１０．９ｇ）を、イソ−プロパノール（１５０ｍｌ）に溶解
する。反応混合物を１８時間還流し、溶媒を真空によって除去する。粗生成物をヘキサン
：ジエチルエーテル（１９：１）に溶解する。ジエチルエーテルを真空中で除去し、溶液
を０℃に３時間冷却する。溶液を濾過し、表題化合物を得る。
1H NMR(CDCl3, 400MHz); 8.10(br s, 1H), 6.65(br s, 2H), 6.45(ddd, 1H) 5.60(七重線
, 1H), 1.35(d, 6H), 1.30(s, 9H).
【０１７０】
ｃ）５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−カルバルデ
ヒド
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソプ
ロピルエステル（２．２ｇ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解する。反応
混合物を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１５．２ｍｌ、１．５Ｍ溶液）
を２０分に亘り加える。次いで、反応混合物を−１０℃に７５分間温める。次いで、反応
混合物を−７８℃に再冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１．５ｇ）を加え、反
応混合物を室温にゆっくりと温め、次いで、−１０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＨ
Ｃｌ（ａｑ）（５ｍｌ、２Ｍ溶液）でクエンチし、有機物を酢酸エチル／水の間で分離し
、真空中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶
離液 酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：９）によって得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９４（ＭＨ＋）。
【０１７１】
ｄ）５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−ビニルベンゾチアゾール
Ｐｈ３ＰＭｅ．Ｂｒ（５．０ｇ）を、アルゴン下で乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）に溶解する。Ｎ−ブチルリチウム（８．８ｍｌ、１．６Ｍ溶液）を室温で１０分に亘
り添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプ
ロポキシ−ベンゾチアゾール−７−カルバルデヒド（１．２５ｇ）のジクロロメタン（４
０ｍｌ）溶液を、反応混合物に滴下で添加し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌する。
溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルに再溶解し、水（３×）、ブライン（１×）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。表題化合物を、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液  酢酸エチル／イソ−ヘキサン１：９）に
よって得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９２（ＭＨ＋）。
【０１７２】
ｅ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−
７−イル）−エタン−１，２−ジオール
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１．２ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５ｇ）、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡｌ
（１９ｍｇ）を、アルゴン下でｔｅｒｔ−ブタノール／水（１５ｍｌ、１：１のミックス
）に溶解し、１５分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＯｓＯ４（３．１ｍｇ）、
続いて５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−ビニルベンゾチアゾール（０
．３５ｇ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物をメタ重硫酸ナトリ
ウム（１ｇ）でクエンチし、１．５時間撹拌する。酢酸エチルを加え、有機物を分離し、
（２×）水、（１×）ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空
中で除去する。表題化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液  
酢酸エチル／イソ−ヘキサン２：５）によって得る。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２６（ＭＨ＋）。
【０１７３】
ｆ）（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−７−イル）−２−ヒドロキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート
５００ｍｌの３つ口丸底フラスコ（窒素の不活性大気でパージし、維持する）中に、（
Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾ［ｄ］チアゾール−
７−イル）エタン−１，２−ジオール（２０ｇ、５９．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２４
０ｍｌ）溶液、および４Å分子篩（５ｇ）を入れた。これに続いて、０℃で撹拌しながら
トルエンスルホン酸クロリド（塩化トシル）（１５．３ｇ、７９．７３ｍｍｏｌ）のピリ
ジン（６０ｍｌ）溶液を滴下で添加した。このように得られた溶液を室温で４時間撹拌し
た。次いで、反応物を１０００ｍｌの塩化水素（１Ｍ）を加えることによってクエンチし
た。このように得られた溶液を２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた
。有機層を、１×５００ｍｌの塩化水素（１Ｍ）、１×５００ｍｌの１０％炭酸水素ナト
リウムおよび３００ｍｌのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で脱水し
、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）とともにシリカゲル
カラム上に加えた。これによって、２６ｇ（８７％）の（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブ
トキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシエチ
ル４−メチルベンゼンスルホネートが黄色の油として得られた。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝２．４７ｍｉｎ；（ｍ／ｚ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR:(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 7.57(d, 2H); 7.36(d, 2H); 7.17(d, 1H); 6.79(d,
1H); 6.32(d, 1H); 5.37-5.26(m, 1H); 4.97-4.90(m, 1H); 4.12-4.00(m, 2H); 2.40(s,
3H); 1.45-1.38(m, 6H); 1.32(s, 9H).
【０１７４】
ｇ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）エタノール
１０００ｍＬｍｌの４つ口丸底フラスコ中に、（Ｒ）−２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−ヒドロキシエチル−４
−メチルベンゼンスルホネート（２６ｇ、５１．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエ
ン（３２０ｍＬｍｌ）溶液、および２−（４−ブトキシフェニル）−１，１−ジメチル−
エチルアミン（中間体Ａ）（２２ｇ、９９．４７ｍｍｏｌ、１．９３当量）を入れた。油
浴において、溶液を９０℃にて２４時間撹拌した。このように得られた混合物を、真空下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：８）とともにシリカゲルカラム上に
加える。これによって、１６ｇ（５８％）の（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２
−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェ
ニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノールが淡黄色の油として得られた
。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２．２４ｍｉｎ（ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR:(600MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 7.12(s, 1H); 6.83(d, 2H); 6.77(s, 1H); 6.63(d,
2H); 5.80(br. s, 1H); 5.38-5.30(m, 1H); 4.70-4.66(m, 1H); 3.90(t, 2H); 2.81-2.6
1(m, 2H); 2.50-2.39(m, 2H); 1.71-1.62(m, 2H); 1.47-1.41(m, 2H); 1.41(d, 6H); 1.2
2(s, 9H); 0.91(q, 3H); 0.88(s, 3H); 0.83(s, 3H).
【０１７５】
ｈ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルア
ミノ）エタノール（３．５ｇ）のギ酸（４０ｍｌ）溶液を、周囲温度で６８時間撹拌した
。５０ｍｌの水を加え、このように得られた混合物を蒸発乾固（ロータリーエバポレータ
ー、１５ｍｂａｒ、４０℃）し、３．８ｇの粗生成物を得た。ギ酸を除去するために、こ
の材料を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）の間
に分配した。水層を酢酸エチル（それぞれ３０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３ｇの粗遊離塩基を得た。この材
料をフラッシュクロマトグラフにかけた（シリカゲル；勾配、ジクロロメタン中０〜６０
％メタノール）。純粋な画分を集め、蒸発乾固し、１．７４ｇのアモルファス半固体を得
た。
【０１７６】
この材料を、キラル分取クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２
０ｕｍ）７．６５×３７．５ｃｍ；溶離液：ｎ−ヘプタン／ジクロロメタン／エタノール
／ジエチルアミン５０：３０：２０（＋０．０５ジエチルアミン）；流量＝７０ｍｌ／ｍ
ｉｎ；濃度：２．５ｇ／５０ｍｌの溶離液；検出：ＵＶ、２２０ｎｍ］に供し、純粋な鏡
像異性体（１００％ｅｅ）を得た。
【０１７７】
この材料を、６０℃にて４５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。溶液を周囲温度に１８
時間に亘り冷却し、それによって沈殿が起こった。混合物を５ｍｌの冷たい（４℃）アセ
トニトリルで希釈し、ブフナー漏斗を通して濾過した。濾過ケークを冷たいアセトニトリ
ルで２回洗浄した。次いで、湿った固体を集め、真空（０．２ｍｂａｒ）中で周囲温度に
て一晩乾燥させ、１．４２ｇの（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２
−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ
［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを無色の粉末として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝１．８１ｍｉｎ（ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR:(600MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 11.5(br. s, 1H); 9.57(br. s, 1H); 6.99(d, 2H);
6.76(d, 2H); 6.52(s, 1H); 6.47(s, 1H); 5.63(br. s, 1H); 4.53-4.48(m, 1H); 3.90(
t, 2H); 2.74-2.63(m, 2H); 2.54-2.45(m, 2H); 1.71-1.62(m, 2H); 1.49-1.40(m, 2H); 
0.93(q, 3H); 0.89(s, 6H).
旋光度：［α］Ｄ２２＝−４３°（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍｌのＭｅＯＨ）。
【０１７８】
実施例２：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン
−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−２（３Ｈ）−オンへの代替経路
【化３】
2018035186.tif 000005
【０１７９】
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナト−ベンゼン
１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４２３ｇ、２．３７ｍｏｌ）を、ジクロロ
メタン（３２００ｍｌ）に溶解した。混合物をＮ２大気下で撹拌し、一方、３−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−５−フルオロアニリン（４３５ｇ、２．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（８
００ｍｌ）溶液を２時間以内でゆっくり加えた。次いで、混合物を２０℃にて１６時間撹
拌し続けた。混合物を、水（３０００ｍｌ）で希釈した。分離したジクロロメタン相を、
水（３０００ｍｌ）で再び洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で２ｈ脱水した。混合物を
濾過し、濾液を真空下で濃縮して溶媒を除去し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ
−５−イソチオシアナト−ベンゼン（４９９ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 6.63-6.68(m, 3 H), 1.37(s, 9H).
【０１８０】
ｂ）（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソ
プロピルエステル
１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゼン（４６０ｇ、
２．０４ｍｏｌ）の無水イソプロピルアルコール（３２５０ｍｌ）溶液に、トリエチルア
ミン（３１５ｇ、３．０６ｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２大気下で１６時間加熱還流
させ、温度を４０〜５０℃に冷却した。濃縮後、このように得られた色の濃い残渣をｎ−
ヘプタン（１０００ｍｌ）で希釈し、６０℃に加熱した。混合物を２５℃にゆっくり冷却
し、同時にシード添加を行った。スラリーが観察され、２５℃で１６時間撹拌し、その後
、２時間以内で０〜１０℃にゆっくりと冷却した。濾過およびｎ−ヘプタン（２００ｍｌ
）による洗浄の後、集めた固体をオーブン中で真空下にて４０〜４５℃で１８時間乾燥さ
せ、（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミン酸Ｏ−イソ
プロピルエステル（４５３．１ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．１；ＲＴ＝７．２分
1H-NMR(400MHz, CDCl3): 8.18(s, 1H), 6.81(m, 2H), 6.51(dt, J=10.2Hz, 1H), 5.66(七
重線, J=6.3Hz, 1H), 1.42(d, J=6.2Hz, 6H), 1.37(s, 9H).
【０１８１】
ｃ）１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル
）−２−クロロ−エタノン
窒素大気下にて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（４８１ｍｌ、７３７．６ｍｍｏｌ
、１．６Ｍ）を、（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル）−チオカルバミ
ン酸Ｏ−イソプロピルエステル（２００ｇ、７００．８３ｍｍｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ
（１６００ｍｌ）溶液に−６５℃未満の温度にて滴下で添加した。反応温度を−３５℃に
温め、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの第２のポーション（３８８ｍｌ、７３７．６ｍｍｏｌ
、１．９Ｍ）をゆっくりと加え、一方、−３５℃未満の温度を保った。次いで、反応混合
物をこの温度で３時間撹拌し、−７０℃に冷却した。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシクロロア
セトアミド（９６．４ｇ、７００．８３ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液
を、反応混合物に加え、一方、温度を−７０℃未満に保った。次いで、混合物を−３０℃
に温め、４５分間撹拌した。冷たい反応混合物を、イソプロパノール（２４０ｇ）中の３
０％ＨＣｌの滴下の添加、それに続く１５００ｍｌの水の添加によってクエンチした。有
機層を、１０００ｍｌの水、１５００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１５００ｍｌ
のブラインで逐次的に洗浄した。濃縮後、このように得られた薄茶色の残渣を、イソプロ
パノール（１３５ｍｌ）に加えた。混合物を５０℃に温め、２５℃にゆっくりと冷却した
。ｎ−ヘプタン（１３５ｍｌ）を溶液に滴下で添加し、混合物を一晩撹拌した。スラリー
を濾過し、濾過ケークをｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）、続いて別のポーションのｎ−ヘプタ
ン（２０ｍｌ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させ、１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノンをオフホ
ワイトの粉末として得た（４２．８ｇ、１７．９％収率）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.60(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45(d, J=2.0Hz, 1H), 5.40(七重線, 
J=6.3Hz, 1H), 4.77(s, 2H), 1.47(d, J=6.3Hz, 6H), 1.40(s, 9H).
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１、ＲＴ＝７．２９ｍｉｎ
【０１８２】
ｄ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−
７−イル）−２−クロロ−エタノール
１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イ
ル）−２−クロロ−エタノン（７０ｇ、２０４．８ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメ
ン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１．９５４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のメタノール
／ＤＭＦ（１３３０ｍｌ／７０ｍｌ）懸濁液を脱気し、Ｎ２で３回再充填した。Ｅｔ３Ｎ
（１２４．３ｇ）中のギ酸（２８．３ｇ）の脱気した事前形成された混合物を、ゆっくり
と加え、一方、内部温度を１５〜２０℃に保った。このように得られた黄色の懸濁液を、
３０℃まで温めた。２時間後、反応混合物を２５℃に冷却し、次いで、水（７５０ｍｌ）
を反応混合物中に加え、続いて酢酸（５６ｍｌ）を１つのポーションで加えた。混合物を
濃縮し、次いで、ＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で希釈した。水相を分離し、ＴＢＭＥ（１０
００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで逐次的に洗浄し、次いでＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮し、（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イ
ソプロポキシ−ベンゾチアゾール−７−イル）−２−クロロ−エタノール（７２ｇ）を得
た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１、ＲＴ＝５．６７ｍｉｎ
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.29(d, J=2.0Hz, 1H), 6.83(d, J=2.0Hz, 1H), 5.37(七重線, 
J=6.3Hz, 1H), 4.96(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.01(s, 1H), 1.46(d, J=6.2Hz, 6H), 1.36(
s, 9H).
【０１８３】
ｅ）（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−オキシラニル−ベンゾ
チアゾール
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−
７−イル）−２−クロロ−エタノール（１４０ｇ、４０７．１ｍｍｏｌ）のＴＢＭＥ（４
２０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４２０ｍｌ）を滴下で添加し、続いてヨウ化
テトラブチルアンモニウム（７．５２ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）を１つのポーションで加
えた。２６℃にて４時間後、４００ｍｌのＴＢＭＥを加え、有機層を分離した。水層をＴ
ＢＭＥ（４００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（４００ｍｌ）およびブライン
（４００ｍｌ）で洗浄し、（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−
オキシラニル−ベンゾチアゾール（１２２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．０、ＲＴ＝６．８０ｍｉｎ
1H NMR(400MHz, CDCl3) ppm 7.28(d, J=2.0Hz, 1H), 6.85(d, J=2.0Hz, 1H), 5.38(m, 1H
), 3.96(m, 1H), 3.15(dd, J=4.3, 5.5Hz, 1H), 2.94(dd, J=4.3, 5.5Hz, 1H), 1.45(d, 
J=Hz, 6H), 1.37(s, 9H).
【０１８４】
ｆ）（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イル
アミノ）エタノール
（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−７−オキシラニル−ベンゾチ
アゾール（１４５ｇ、４７１．７ｍｍｏｌ）および２−（４−ブトキシ−フェニル）−１
，１−ジメチル−エチルアミン（１１４．８ｇ、５１８．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８
５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８０℃に加熱し、２７時間撹拌した。次いで、混合
物を２５℃に冷却し、水（１５００ｍｌ）およびＴＢＭＥ（１５００ｍｌ）の撹拌した混
合物に加えた。水層を分離し、ＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を
、水（１５００ｍｌ）およびブライン（１０００ｍｌ）で逐次的に洗浄し、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水した。濃縮後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の１０％
のＥｔＯＡｃからｎ−ヘプタン中の３３％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製した。固体
生成物（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）エタノールを、オフホワイトの固体（１４０ｇ）として得た。
ＨＲＭＳ：［Ｍ＋１］５２９．２９９６
1H NMR(400MHz, CDCl3): 7.26(m, 1H), 7.01(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.78-6.80(m, 3H), 
5.39(m, 1H), 4.65(dd, J=3.8, 8.8Hz, 1H), 3.83(t, J=6.4Hz, 2H), 2.96(dd, J=3.8, 1
2Hz, 1H), 2.74(dd, J=8.8, 12Hz, 1H), 2.60(dd, J=13.6, 17.6Hz, 2H), 1.72-1.79(m, 
2H), 1.50(m, 2H), 1.46(d, J=2.0Hz, 3H), 1.45(d, J=2.0Hz, 3H), 1.35(s, 9H), 1.06(
s, 3H), 1.04(s, 3H), 0.98(t, J=7.2Hz, 3H).
【０１８５】
ｇ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン
イソプロパノール（３０ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ
−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２−（１−（４
−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）エタノール（７．５ｇ）
に、１ＭのＨＣｌ水溶液（４３ｍｌ）を加えた。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、
２．５時間撹拌した。混合物を５０℃に冷却し、次いで２ＭのＮａＯＨ水溶液（１８ｍｌ
）をゆっくり加え、ｐＨを８．２〜８．４に調節した。次いで、反応混合物を３０℃に冷
却し、続いてＴＢＭＥで抽出した（最初は、４０ｍｌで、２回目は、２５ｍｌで）。２つ
の有機層を合わせ、水（２回とも３８ｍｌ）で洗浄し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
た。濾過後、濾液を濃縮し、次いで、ＭｅＣＮ（１４５ｍｌ）に溶解した。溶液を活性炭
素（０．６ｇ）で処理し、６０℃に加熱した。第２の濾過の後、ケークをＭｅＣＮ（２回
とも１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を６０℃にて結晶化し、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−
ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）
−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン（３．８ｇ）を得た。ｅ．
ｅ．＝９７．６％。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２
1H NMR(400MHz, DMSO- d6): 9.5(br. s, 1H), 6.81(d, J=8.5Hz, 2H), 6.57(d, J=8.6Hz,
2H), 6.33(d, J=2.2Hz, 1H), 6.30(d, J=2.2Hz, 1H), 4.43(br. s, 1H), 3.69(t, J=6.4
Hz, 2H), 2.58-2.59(m, 2H), 2.24-2.31(m, 2H), 1.41-1.48(m, 2H), 1.15-1.25(m, 2H),
0.78(s, 6H), 0.70(t, J=7.4Hz, 3H).
【０１８６】
実施例３：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン
−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−２（３Ｈ）−オン酢酸塩
５００ｍｇ（１．１６１ｍｍｏｌ）の遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキ
シフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−
ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを、５０ｍｌの４つ口フラスコに
おいて１０．０ｍｌのアセトニトリルおよび０．２５ｍｌの水に懸濁し、室温にてパドル
で撹拌した。懸濁液を５０℃の内部温度（ジャケット温度７５℃）で加熱し、７２ｍｇの
酢酸（１．１６１ｍｍｏｌ）を加えた（透明な黄色の溶液が形成された）。溶液を室温に
て３０分に亘り冷却し、０．１５ｍｌの水を加えた。
【０１８７】
次いで、溶液に、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプ
ロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２（３Ｈ）−オンアセテートを種晶として入れ、室温にて一晩（１６時間）撹拌
した。次いで、懸濁液をｒ．ｔ．にてガラスフィルターを通して濾過し、１ｍｌのアセト
ニトリルで３回洗浄した。５１０ｍｇの湿った濾過ケークを、乾燥炉において室温にて一
晩（１６時間）乾燥させて乾固させた。収量：５０８ｍｇの白色の粉末（８９．１％）
【０１８８】
（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルア
ミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）
−オンアセテートシードの調製
５７．０ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）の遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブト
キシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５
−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンおよび８．０３ｍｇ（０．１３
２ｍｍｏｌ）の酢酸を、１．０ｍｌのアセトニトリルおよび０．０５ｍｌの水に溶解した
。溶液を室温にて撹拌し、磁気撹拌子で撹拌した。沈殿が一晩で起こった。次いで、溶液
を室温にてガラスフィルターを通して濾過し、０．５ｍｌのアセトニトリルで３回洗浄し
た。湿った濾過ケークを、乾燥炉において室温にて一晩（１６時間）乾燥させて乾固させ
た。収量：５７ｍｇの白色の粉末
【０１８９】
実施例３ａ：（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパ
ン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−２（３Ｈ）−オン酢酸塩の形成のための代替手順
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−７−イル）−２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルア
ミノ）エタノール（１当量）を、イソプロパノールに懸濁した。５０〜６０°で、約３０
〜６０分以内に１Ｍの塩酸水溶液（３当量）を加えた。完全な反応（６０℃にて約２．５
時間）の後、溶液を２０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）（３当量）をこの温度で
徐々に加えた。完全に添加した後、乳化した遊離塩基（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブ
トキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−
５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを酢酸エチル中に抽出し、有
機層を水で洗浄した。有機層を活性炭素で処理し、濾過助剤として微結晶性セルロースを
使用して濾過した。濾過ケークを、酢酸エチルで洗浄した。遊離塩基（Ｒ）−７−（２−
（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含有する濾
液を、５５℃のジャケット温度にて減圧下での蒸留によって決めされた残留容量まで注意
深く濃縮した。次いで、酢酸イソプロピルを加え、５５℃のジャケット温度にて減圧下で
の蒸留によって決められた残留容量まで部分的に除去した。さらなる酢酸イソプロピル、
および酢酸の酢酸イソプロピル溶液を５０〜５５℃で温かい蒸留残渣に加えた。酢酸の添
加の間に、バッチに、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチル
プロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チ
アゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を種晶として入れ、５０〜５５℃にて早期に酢酸塩の
制御された結晶化を開始させた。０℃に徐々に冷却した後、生成懸濁液を濾過し、冷たい
酢酸イソプロピルで２回洗浄した。濾過ケークを５０〜９０℃にて恒量まで減圧下で乾燥
させ、結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン
−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール
−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を約８０％の典型的な収率で得た。
【０１９０】
実施例４：結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプ
ロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チア
ゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩の形態のＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析
結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２
−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
（３Ｈ）−オン酢酸塩の形態のＸＲＰＤ分析を、下記の実験条件下で行った。
【０１９１】
【表２】
2018035186.tif 000006
【０１９２】
下記の実験条件でＤＳＣ分析を行った。
【０１９３】
【表３】
2018035186.tif 000007
【０１９４】
結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オン酢酸塩のＸＲＰＤ分析
結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２
−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
（３Ｈ）−オン酢酸塩をＸＲＰＤによって分析したが、特徴的なピークを下記の表におい
て示す（また、図６を参照されたい）。これらの内、８．８、１１．５、１６．４、１７
．６、１８．２、１９．６、２０．１、２０．８、および２１．１°２−シータにおける
ピークは、最も特徴的である。
【０１９５】
【表４】
2018035186.tif 000008
【０１９６】
結晶性（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２
−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
（３Ｈ）−オン酢酸塩をＤＳＣによって分析し、約１７０℃において広範な吸熱を有する
ことが見出された。
【０１９７】
実施例５：化合物Ａの遊離塩基、酢酸塩およびグリコール酸塩の形態の比較溶解度
化合物Ａの遊離塩基の形態、ならびに酢酸塩およびグリコール酸塩の形態の相対的溶解
度を分析し、その結果を下記の表において示す。溶液を、ｐＨ調節のためにＨＣｌまたは
ＮａＯＨを加えて滴定した。化合物Ａの遊離塩基の形態に対して、酢酸塩およびグリコー
ル酸塩の形態の改善された水溶解度によって、化合物Ａの酢酸塩およびグリコール酸塩は
皮下注射または注入により適したものとなる。
【０１９８】
【表５】
2018035186.tif 000009
【０１９９】
実施例６：本発明の化合物（化合物Ａ）、その鏡像異性体（化合物Ｂ）、そのラセミ化
合物（化合物Ａ／Ｂ）およびホルモテロールのインビトロの細胞プロファイル
本発明の化合物（化合物Ａ）は、本明細書の上記に記載の試験１において下記のＥＣ５
０値を示す。
【０２００】
【表６】
2018035186.tif 000010
【０２０１】
本発明の化合物（化合物Ａ）は、強力および選択的なβ２アドレナリン受容体（β２  
ＡＲ）アゴニストであり、β１アドレナリン受容体（β１  ＡＲ）に対する非常に低い内
因性活性を有し、α１Ａアドレナリン受容体（α１Ａ  ＡＲ）に対する活性を有さない。
その鏡像異性体化合物Ｂは、β２アドレナリン受容体に対して非常に弱く、９５０ｎＭの
ＥＣ５０を有する。
【０２０２】
実施例７：インビボでの骨格筋および心臓の重量に対するホルモテロールおよび化合物
Ａの作用
３５０〜４００ｇの体重の雄のＷｉｓｔａｒ Ｈａｎ ＩＧＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｔａｎｄａｒｄ）ラット（Ｃｒｌ：ＷＩ（Ｈａｎ））を、Ｃｈａ
ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。ラットを施設に７日間、
順化させた。動物を３匹の動物の群で、１２：１２時間の明暗サイクルで２５℃にて飼育
した。これらに、１５．８ＭＪ／ｋｇのエネルギー含量を伴う１８．２％のタンパク質お
よび３．０％の脂肪を含有する、標準的な試験施設の食餌を与えた（ＮＡＦＡＧ３８９０
、Ｋｌｉｂａ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。食餌および水を自由に与えた。
２８日間、Ａｌｚｅｔモデル２ＭＬ４によって、ホルモテロールは０．００３〜０．０３
ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲、および化合物Ａは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日の用量範
囲を達成するために、ホルモテロールまたは化合物Ａを下記に示すビヒクルに溶解した。
ポンプを溶液で充填し、外科的埋込みまでＰＢＳ中で３７℃にて数時間保持した。手術の
少なくとも３０分前に、１ｍｌ／ｋｇの容量と０．０２ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｔｅｍｇｅ
ｓｉｃをラットに皮下投与し、次いで、上記で示した溶液で充填されたポンプを、３％の
濃度のイソフルランによる麻酔下で、ラットの背中に皮下移植した。手術の２４時間およ
び４８時間後、ラットにＴｅｍｇｅｓｉｃを皮下投与した。１週間に２回、体重を測定し
た。麻酔下で、手術の１０日後にクリップを除去した。処理の４週間後、ラットをＣＯ２
で安楽死させ、前脛骨筋、腓腹筋およびヒラメ筋、心臓および脳を解剖し、秤量した。器
官重量の正規化のために、脳重量を使用した。結果を平均＋／−ＳＥＭとして表す。処理
群とビヒクル対照群を比較するために、一元配置分散分析に続くダネット多重比較検定を
用いて統計解析を行った。確率値が＜０．０５：＊：であるとき、差異は有意であると解
釈した。統計的分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン５．０（Ｇｒａｐｈ
Ｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）によって行った。筋肉重
量を０日目の体重（初期体重）により正規化し、脳重量により心臓の重量を正規化した。
【０２０３】
研究１：ホルモテロール
【０２０４】
【表７】
2018035186.tif 000011
【０２０５】
研究２：化合物Ａ
【０２０６】
【表８】
2018035186.tif 000012
【０２０７】
図１は、ホルモテロールが、骨格筋肥大および心臓質量増加の両方を同程度に誘発する
一方で、化合物Ａが、心臓質量に対しては最小の影響で骨格筋肥大を誘発することを示し
、化合物Ａが心筋よりも骨格筋に対して選択的に作用することを示唆している。化合物Ａ
は、約０．２ｎＭの定常状態血漿濃度を伴う０．０１ｍｇ／ｋｇ／日において、有意に１
１％の骨格筋肥大を誘発する一方で、約２ｎＭの定常状態濃度を伴う０．１ｍｇ／ｋｇ／
日においても、心臓の病理組織診断に対する知見は無かった。
【０２０８】
実施例８：単離した器官の機能（左心房収縮、洞房結節拍動速度、および全心臓の自動
能）に対する、ホルモテロールおよび化合物Ａの作用
方法
左心房収縮：左心房収縮アッセイを、６００＋／−８０ｇの体重を有するＤｕｎｋｉｎ 
Ｈａｒｔｌｅｙモルモットからの左心房を使用して、Ｒｉｃｅｒｃａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ、ＬＬＣにおいて行った（カタログ番号４０７５００、アドレナリン作動性β１）
（Arch. Int. Pharmacodyn. 1971:191:133-141）。
【０２０９】
洞房結節拍動速度：雌のニュージーランド白ウサギを、ケタミン／キシラジンの混合物（
ｉ．ｖ．）を使用して深い麻酔の後の全採血によって屠殺した。心臓をすばやく取り出し
、タイロード液中に入れた。この溶液に９５％のＯ２、５％ＣＯ２を連続的に供給し、あ
らかじめ約３６±０．５℃に温めた。右心房を心臓の残りから分離した。調製物を組織浴
中に入れ、少なくとも１時間の安定化のために３７±０．５℃で保持した。活動電位（Ａ
Ｐ）を、３ＭのＫＣｌを充填し、高入力インピーダンス中和増幅器（impedance-neutrali
zing amplifier）（ＶＦ−１８０微小電極増幅器、Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ）に連結した標準
的ガラス管微小電極によって細胞内記録した。ＡＰをデジタルオシロスコープ（ＨＭ−４
０７オシロスコープ、ＨＡＭＥＧ）上に表示し、高分解能データ収集システム（Ｎｏｔｏ
ｃｏｒｄソフトウェアｈｅｍ４．２、Ｎｏｔｏｃｏｒｄ ＳＡ、Ｃｒｏｉｓｓｙ、Ｆｒａ
ｎｃｅ）によって分析した。１時間の安定化の後、化合物を増加する濃度でタイロード液
に加え、各濃度を３０分間維持した。２つの濃度の間に洗い流しはなかった。電気生理学
的測定は、３０分の潅流期間の終わりに実験プロトコルの間の活動電位を分析することに
よって行った。ＳＡ自発的頻度を、１０秒毎に拍動の数を計数することによって評価し、
毎分拍動数（ｂｐｍ）における結果を表した。データは、平均±ＳＥＭとして表した。
【０２１０】
自動能：自動能は、Ｈｏｎｄｅｇｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｎｓｕｌ
ｔｉｎｇ Ｎ．Ｖ．、Ｂ−８４００ Ｏｏｓｔｅｎｄｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍにより実施され、
単離したＬａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ灌流したウサギの心臓において、調査された。試験は、
約２．５ｋｇの重量の約３カ月の月齢の雌のアルビノウサギの心臓で行われた。化合物の
作用を、Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ技術によって灌流した単離したウサギの心臓を使用して
、完全に自動化されたモデルにおいて測定した。自発的に拍動する心臓を、増加する濃度
の試験品で逆行的に灌流する。洞結節自動能のサイクル長を記録するために、１つの電極
を左心房上に注意深く置く。
【０２１１】
図２ａおよび２ｂは、ホルモテロールと本発明の化合物（化合物Ａ）とを比較したとき
に得られた結果を示す。
【０２１２】
化合物Ａは、ホルモテロールと比較して、１０μＭまで左心房収縮に対する作用を示さ
ず、ペースメーカー活性に対して、より直接的ではない作用を示す。
【０２１３】
【表９】
2018035186.tif 000013
【０２１４】
実施例９：インビボでの心拍数に対するホルモテロールおよび化合物Ａの作用
Ｗｉｓｔａｒ Ｈａｎ（Ｗ−Ｈ）ＩＧＳ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃ
Ｓｔａｎｄａｒｄ）ラット（Ｃｒｌ：ＷＩ（Ｈａｎ））は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入した。大腿動脈および静脈カテーテルを、慢性的に
埋め込み、スプリングテザー（spring tether）−スイベルシステムを通して露出させ、
専用のケージに収容した。動脈カテーテルを圧力トランスデューサーに連結し、デジタル
データ収集システムによって血圧シグナルからもたらされる、脈圧、平均動脈圧および心
拍数を連続的に測定した。化合物を、皮膚ボタンを通して埋め込んだｓ．ｃ．カテーテル
によって投与した。値は、平均±ＳＥＭとして表す（ｎ＝３）。
【０２１５】
化合物Ａは、図３ａ、３ｂおよび３ｃに示すように、ｓ．ｃ．ボーラス（０．３ｍｇ／
ｋｇまで）で投与したとき、ホルモテロールと比較して、より少ない心拍数の増加を示す
。
【０２１６】
実施例１０：インビボでの心拍数に対するホルモテロールおよび化合物Ａの作用
アカゲザル（約４〜８ｋｇの体重の２４匹の雌）を、ｎ＝６の４群に無作為化した。化
合物の単一の皮下投与後に動物を椅子上に４時間まで拘束し、次いで、畜舎に戻した。Ｓ
ｕｒｇｉｖｅｔ Ｖ３３０４装置を使用して心拍数を測定した。値を平均±ＳＥＭ（ｎ＝
６）として表す。
【０２１７】
図４ａおよび４ｂに示すように、化合物Ａは、０．０３ｍｇ／ｋｇまでボーラス皮下投
与したとき、ホルモテロールと比較して、より少ない心拍数の増加を示す。
【０２１８】
実施例１１：セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する化合物Ａ、その鏡像異性体（化合
物Ｂ）、およびそのラセミ化合物（化合物Ａ／Ｂ）の作用
ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する化合物の結合親和性を測定するために、ヒト組換えｈ
ｒ５−ＨＴ２ＣＣＨＯ細胞膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ、ＵＳＡ）、および
３Ｈ−メスレルギン（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＵＳＡ、１
ｎＭ）を使用する。非特異的結合を、１μＭのメスレルギンの存在下で評価する。５０μ
Ｌのそれぞれの膜、リガンドおよび化合物（２５０μＬの総容量）を、５０ｍＭのＴｒｉ
ｓ、０．１％アスコルビン酸、１０μＭのパルギリン（ｐＨ７．７）を含有する緩衝液中
で、２２℃にて９６ウェルプレートにおいて６０分間インキュベートする。プレートを濾
過し、氷冷の５０ｍＭのＴｒｉｓ中で３回洗浄し、乾燥し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔで測定する
。
【０２１９】
ミトコンドリアのアポエクオリン、組換えセロトニン５−ＨＴ２Ｃｎｅおよび異所性Ｇ
タンパク質（promiscuous G protein）Ｇα１６（抗生物質を有さない培養培地において
対数期の中期まで成長）を同時発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ＰＢＳ−ＥＤＴＡによ
って剥離し、遠心し、アッセイ緩衝液（ＤＭＥＭ／ハムＦ１２（ＨＥＰＥＳを有し、フェ
ノールレッドは有さない）＋０．１％ＢＳＡ（プロテアーゼ非含有））中に１×１０６個
の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁させた。細胞をセレンテラジンｈと共に室温で少なくとも４
時間インキュベートした。参照アゴニストは、ａ−メチル−５−ＨＴであった。アゴニス
ト試験のために、５０μＬの細胞懸濁液を、９６ウェルプレートにおいて５０μＬの試験
または参照アゴニストと共に混合した。このように得られた発光を、Ｈａｍａｍａｔｓｕ
機能的薬物スクリーニングシステム６０００（ＦＤＳＳ６０００）照度計を使用して記録
する。試験化合物のアゴニスト活性は、そのＥＣ１００濃度における参照アゴニストの活
性のパーセントとして表した。
【０２２０】
【表１０】
2018035186.tif 000014
【０２２１】
化合物Ａは、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性（５．６ｎＭ）と比較し、５−Ｈ
Ｔ２Ｃに対する活性が５０倍弱い一方で、その鏡像異性体化合物Ｂは、β２アドレナリン
受容体に対してＥＣ５０が９５０ｎＭと非常に弱いものの、５−ＨＴ２Ｃに対するＥＣ５
０が１９．７ｎＭと非常に強力であり、標的に対する逆の選択性を示している。
【０２２２】
化合物Ａはまた、ラセミ化合物または（Ｓ）鏡像異性体と比較し、５−ＨＴ２Ｃに対す
る活性が１０倍以上弱く、この化合物の副作用プロファイルが有利であることを示唆して
いる。
【０２２３】
実施例１２：硬質カプセル
表１−（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オンの硬質カプセルの組成物
【０２２４】
【表１１】
2018035186.tif 000015
【０２２５】
表１に示す組成と、それぞれが有効成分として、０．５、５、または１０ｍｇの（Ｒ）
−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）
−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
（それぞれ、０．６０、５．９５、および１１．９０ｍｇの（Ｒ）−７−（２−（１−（
４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩に相当）を含有
する硬質ゼラチンカプセルは、以下のようにして、調製できる。
【０２２６】
予混合の調製：
Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１およびＡｅｒｏｓｉｌ ２００の一部と、（Ｒ）−７−（２−
（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を、適
切なふるいに通し、タンブルブレンダー中で混合した（約１００〜３００回転）。
【０２２７】
最終ブレンドの調製：
上記の予混合とＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、噴霧乾燥した乳糖、およびＡｃ−ｄｉ−Ｓ
ｏｌの残量を、適切なふるいに通し、タンブルブレンダー中で混合した（約１００〜３０
０回転）。
次いで、この混合物を、約０．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズのふるいに通
し、再び混合した（約１００〜３００回転）。
同様に、篩過したステアリン酸マグネシウムの必要量を、バルク粉末に添加し、次いで
同じ混合容器内で約３０〜１５０回転混合した。
【０２２８】
充填：
この最終ブレンドを、自動化された装置を用いてカプセルに封入する。カプセル内容物
と中身のないカプセル殻の重量比は、２：１である。
【０２２９】
実施例１３：硬質カプセル
表２−（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オンの硬質カプセルの組成物
【０２３０】
【表１２】
2018035186.tif 000016
【０２３１】
表２に示す組成を有するカプセル剤は、実施例１２に記載された方法に従って調製でき
る。
【０２３２】
実施例１４：硬質カプセル
表３−（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オンの硬質ゼラチンカプセルの組成物
【０２３３】
【表１３】
2018035186.tif 000017
【０２３４】
表３に示す組成を有するカプセル剤は、実施例１２に記載された方法に従って調製でき
る。
【０２３５】
実施例１５：錠剤
実施例１４（表３）に記載されている製剤は、以下に説明する方法に従って、０．５ｍｇ
、５ｍｇ、および１０ｍｇの投薬量の強度を有する錠剤に変形できる。
【０２３６】
予混合の調製：
マンニトールＤＣおよびタルクの一部と、（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフ
ェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒド
ロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を、適切なふるいに通し、タン
ブルブレンダー中で混合する（約１００〜３００回転）。
【０２３７】
最終ブレンドの調製：
上記の予混合と、マンニトールＤＣ、ＳＴＡ−ＲＸ１５００、および低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースの残量を、適切なふるいに通し、タンブルブレンダー中で混合する
（約１００〜３００回転）。次いで、この混合物を、約０．５〜１．０ミリメートルのメ
ッシュサイズのふるいで篩過し、再び混合する（約１００〜３００回転）。最後に、約０
．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズの手ふるいで篩過したステアリン酸マグネシ
ウムを、タンブルブレンダー中で前記ブレンドに混合する（約３０−１５０回転）。
【０２３８】
圧縮：
上記の最終ブレンドを、投薬量に固有の工具（例えば、約６ミリメートル、円形、湾曲
した）を用いて、約１００ｍｇの錠剤芯に圧縮する。
【０２３９】
実施例１６：錠剤
表４−（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オン錠剤の組成物
【０２４０】
【表１４】
2018035186.tif 000018
【０２４１】
表４に示す組成と、それぞれが有効成分として、０．５、５、または１０ｍｇの（Ｒ）
−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）
−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン
（それぞれ、０．６０、５．９５、および１１．９０ｍｇの（Ｒ）−７−（２−（１−（
４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩に相当）を含有
する錠剤は、以下のようにして、調製できる。
【０２４２】
予混合の調製：
噴霧乾燥した乳糖およびＡｅｒｏｓｉｌ ２００の一部（例えば、約０．５％）と、（
Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミ
ノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−
オン酢酸塩を、適切なふるいに通し、タンブルブレンダー中で混合する（約１００〜３０
０回転）。
上記の予混合と噴霧乾燥した乳糖、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１、ＨＰ−Ｃｅｌｌｕｌｏ
ｓｅ １００、およびＡｃ−ｄｉ−Ｓｏｌの残量（例えば、約４．０％）を、適切なふる
いに通し、タンブルブレンダー中で混合する（約１００−３００回転）。
この混合物を、約０．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズのふるいを通し、再び
混ぜる（約１００〜３００回転）。
同様に、篩過したステアリン酸マグネシウムの必要量（例えば、約０．５％）を、バル
ク粉末に添加し、次いで同じ混合容器内で混合する（約３０〜１５０回）。
【０２４３】
ローラー圧縮：
上記のブレンドを、圧縮機装置を使用してローラー圧縮する。圧縮した材料は、粉砕装
置を用いて、約０．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズのふるいを通して粉砕する
。
【０２４４】
最終ブレンドの調製：
上記の予混合、およびある量のＡｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（例えば、約４．０％）とＡｅｒｏ
ｓｉｌ ２００（例えば、約０．５％）を、適切なふるいを通し、タンブルブレンダー中
で混合する（約１００−３００回転）。
約０．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズの手ふるいで篩過したステアリン酸マ
グネシウムの残量を、タンブルブレンダー中で最終ブレンドに混合する（約３０−１５０
回転）。
【０２４５】
圧縮：
上記の最終ブレンドを、投薬量に固有の工具（例えば、約６ミリメートル、円形、湾曲
した）を用いて、適切な重量（例えば、約１００ｍｇ）の芯に輪転機で圧縮する。
【０２４６】
実施例１７：錠剤
表５−（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オン錠剤の組成物
【０２４７】
【表１５】
2018035186.tif 000019
【０２４８】
調製方法：
予混合の調製：
マンニトールＤＣおよびタルクの一部（例えば約０．５％）と、（Ｒ）−７−（２−（
１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキ
シエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン酢酸塩を、適切
なふるいに通し、タンブルブレンダー中で混合する（約１００〜３００回転）。
上記の予混合と、マンニトールＤＣ、ＳＴＡ−ＲＸ１５００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ
６４、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの残量（例えば約５．０％）を、適
切なふるいに通し、タンブルブレンダー中で混合する（約１００〜３００回転）。
この混合物を、約０．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズのふるいを通し、再び
混ぜる（約１００〜３００回転）。
同様に、篩過したステアリン酸マグネシウムの必要量（例えば、約０．５％）を、バル
ク粉末に添加し、次いで同じ混合容器内で混合する（約３０〜１５０回）。
【０２４９】
ローラー圧縮：
上記の混合物を、圧縮機装置を使用してローラー圧縮する。圧縮した材料は、粉砕装置
を用いて、約０．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズのふるいを通して粉砕する。
【０２５０】
最終ブレンドの調製：
上記の予混合と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの残量（例えば約５．０％）
、およびタルクの残量（例えば約０．５％）を、適切なふるいに通し、タンブルブレンダ
ー中で混合する（約１００〜３００回転）。
約０．５〜１．０ミリメートルのメッシュサイズの手ふるいで篩過したステアリン酸マ
グネシウムの残量を、タンブルブレンダー中で最終ブレンドに混合する（約３０−１５０
回転）。
【０２５１】
圧縮：
上記の最終ブレンドを、投薬量に固有の工具（例えば、約６ミリメートル、円形、湾曲
した）を用いて、適切な重量（例えば、約１００ｍｇ）の芯に輪転機で圧縮する。
なお、本発明には以下の実施形態が包含される。
［１］（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−
イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（
３Ｈ）−オンが酢酸塩の形態で、０．０１から１５％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（
１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキ
シエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンと、一種以上の
薬学的に許容される添加剤を含む固形経口剤形の医薬組成物。
［２］０．０１から５％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル
）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシ
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む、［１］に記載の医薬組成物。
［３］０．１から１％（ｗ／ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）
−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベ
ンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを含む、［１］または［２］に記載の医薬組成
物。
［４］錠剤またはカプセルの形態である、［１］から［３］のいずれかに記載の医薬組成
物。
［５］一種以上の添加剤が充填剤、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤および結合剤から選択さ
れる、［１］から［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］充填剤が１５から９０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、［５］に記載の医薬組成物。
［７］滑沢剤が０．１から１％（ｗ／ｗ）の量で存在する、［５］または［６］に記載の
医薬組成物。
［８］流動促進剤が０．１から１％（ｗ／ｗ）の量で存在する、［５］から［７］のいず
れかに記載の医薬組成物。
［９］結合剤が１から２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、［５］から［８］のいずれかに
記載の医薬組成物。
［１０］崩壊剤が１から２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、［５］から［９］のいずれか
に記載の医薬組成物。
［１１］（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２
−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
（３Ｈ）−オンを含む経口投与に適した医薬組成物の製造方法であって、
ａ）（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イ
ルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３
Ｈ）−オン酢酸塩を充填剤および流動促進剤と混合して予混合を形成する工程；
ｂ）工程ａ）で得られた予混合を更なる充填剤および崩壊剤と混合して粉末を得る工程；
ｃ）工程ｂ）で得られた粉末に滑沢剤を添加して最終ブレンドを得る工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られた最終ブレンドを経口投与に適した医薬組成物に加工する工程
を含む、方法。
［１２］前記医薬組成物中に０．０１から１５％（ｗ/ｗ）の（Ｒ）−７−（２−（１−
（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシエ
チル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンを提供するために十
分な量の（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２
−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
（３Ｈ）−オン酢酸塩が使用される、［１１］に記載の方法。
［１３］（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２
−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
（３Ｈ）−オンが酢酸塩の形態で、０．０１から１５％（ｗ/ｗ）の（Ｒ）−７−（２−
（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンと、一種以上
の薬学的に許容される添加剤を含む、医薬として使用するための固形経口剤形の医薬組成
物。
［１４］（Ｒ）−７−（２−（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２
−イルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２
（３Ｈ）−オンが酢酸塩の形態で、０．０１から１５％（ｗ/ｗ）の（Ｒ）−７−（２−
（１−（４−ブトキシフェニル）−２−メチルプロパン−２−イルアミノ）−１−ヒドロ
キシエチル）−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オンと、一種以上
の薬学的に許容される添加剤を含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質、
またはサルコペニアの治療または予防に使用するための固形経口剤形の医薬組成物。
［１５］［１］から［１０］のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする対象者
に経口投与することを含む、筋ジストロフィー、廃用に関連する萎縮、悪液質、またはサ
ルコペニアを治療または予防する方法。
【図１】
2018035186.tif 000020
【図２ａ】
2018035186.tif 000021
【図２ｂ】
2018035186.tif 000022
【図３ａ】
2018035186.tif 000023
【図３ｂ】
2018035186.tif 000024
【図３ｃ】
2018035186.tif 000025
【図４ａ】
2018035186.tif 000026
【図４ｂ】
2018035186.tif 000027
【図５】
2018035186.tif 000028