(57)【要約】      （修正有）【課題】標的送達部位への選択的な薬物送達を達成するための、薬動学プロファイルの改善に資する薬物送達剤の供給。【解決手段】アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）標的化剤としての置換６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール誘導体とＣａｓ９リボ核タンパク質、Ｃａｓ９タンパク質、又はプラスミドとを、特定のリンカーを介して結合した、肝臓疾患若しくは状態、又は肝臓によってモジュレートされる疾患若しくは状態等を治療するための化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）の化合物
【化１】
2018035142.tif 000170
［式中、
Ｒ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙであり、
Ｘは、構造Ｌ１〜Ｌ１０のいずれかのリンカーであり、
2018035142.tif 000171
2018035142.tif 000172
各Ｑは、独立に、存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４、ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４、ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、−ＣＨ２−、ヘテロアリール、もしくはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４から選択されるヘテロ原子基であり、少なくとも２個の炭素原子が、ヘテロ原子基Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４を、他のいずれかのヘテロ原子基と隔てており、
各Ｔは、独立に、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ独立に置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
Ｙは、Ｃａｓ９リボ核タンパク質、Ｃａｓ９タンパク質、またはプラスミドであり、
Ｚは、存在しないか、または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
各ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０であり、ｎが１より大きい場合、各（Ｔ−Ｑ−Ｔ−Ｑ）の各Ｔおよび各Ｑは、独立に選択され、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６０）アルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６つのハロ原子で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール誘導体、結晶構造、医薬組成物、およびアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）標的化剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達は、特定の分子実体および特定の送達部位にとって深刻な問題である。たとえば、アンチセンスまたはＲＮＡｉ分子などの大きな分子の送達は、一般にそうした分子を細胞膜に浸透させることができないために難しい。その上、高度に負の電荷を帯び、親水性である分子実体は、細胞膜を介した拡散が制限される場合がある。さらに、細胞透過性である分子は、往々にして選択性でないため、標的送達部位への選択的な薬物送達は、多くの場合、難題になる。細胞内拡散（ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）および標的化送達のための一つの解決策は、標的化剤に薬物をコンジュゲートすることである。
【０００３】
標的化剤は、多くの場合、薬動学および薬力学を含めた薬学的特性を強化する。標的化剤によって、標的化剤に取り付けられた搭載薬物は、特定の細胞に効率よく分配され、取り込まれるようになる。ある特定の糖、たとえば、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ならびにＭ．Ｇ．ＦｉｎｎおよびＶ．Ｍａｓｃｉｔｔｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１３４、１９７８（２０１２）に記載のものを含む他のガラクトース誘導体は、肝細胞の表面に存在するアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）に結合するため、肝細胞への標的化剤として使用されている。しかし、このような標的化剤は、時として、いくつかの薬動学上の問題を呈し、または最適以下の薬動学プロファイルしか示さないこともある。
【０００４】
身体においてどのように薬物が吸収、分配、代謝、および排泄されるかについての情報を得るには、動物モデル（一般に、ラット、マウス、イヌ、または非ヒト霊長類）、または臨床試験中のヒトにおいて、静脈内／経口（ＩＶ／ＰＯ）薬動学（ＰＫ）研究が行われる。一般に、薬物は、メチルセルロースまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、糖、および水で製剤化してから投与される。２４時間までの異なる時点において、血液サンプルが、通常は伏在静脈から採取される。投与群からの血液サンプルがプールされ、遠心分離され、血漿が収集される。血漿は、濃度が検量線のダイナミックレンジ（１〜５０００ｎｇ／ｍＬ）内になるように希釈される。次いで、目的とする分析物について、血漿サンプルが分析される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、薬動学プロファイルの改善に資する薬物送達剤が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、式（Ａ）の化合物
【０００７】
【化１】
2018035142.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙであり、Ｘは、リンカーまたは薬物送達系であり、Ｙは、存在しないか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、存在しないか、または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、１〜６個のハロ原子で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【０００８】
本発明の別の態様は、式（Ａ）の化合物
【０００９】
【化２】
2018035142.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−ＣＮ、ＣＨ２−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｎ３、−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＳＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、Ｓ（Ｏ）２Ｆ、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
またはＲ１は、−Ｚ−Ｘ−Ｙ、−Ｚ−Ｙ、−Ｘ−Ｙ、−Ｘ、−Ｙ、または−Ｚ−Ｘであり、Ｘは、リンカーまたは薬物送達系であり、Ｙは、Ｒ６であるか、または低分子、アミノ酸配列、核酸配列、抗体、オリゴマー、ポリマー、遺伝学的に得た材料、リポソーム、ナノ粒子、色素、蛍光プローブ、またはこれらの組合せからなる群から選択されるリガンドであり、Ｚは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、またはアリールもしくはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−ＯＨ、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
Ｒ１が−ＣＨ２−ＯＨであるとき、Ｒ２は、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ３、テトラゾール、またはトリアゾールであり、テトラゾールおよびトリアゾールは、Ｒ３で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、ハロ置換（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、−Ｈ、（Ｃ３〜Ｃ２０）シクロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６０）アルキルであり、シクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基またはアルキルの１〜２０の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子でそれぞれ置き換えられていてもよく、ヘテロ原子は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、Ｈ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−Ｎ３、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）−（Ｒ４）、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｓ−Ｓ−アリール、−Ｓ−Ｓ−ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アリールまたはヘテロアリールは、Ｒ５で置換されていてもよい］
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１０】
本発明の別の態様は、（ｉ）式（Ａ）の化合物と、（ｉｉ）薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を包含する。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（Ａ）のいずれかに従う化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量の投与を含む、遺伝性血管浮腫、家族性チロシン血症Ｉ型、アラジール症候群、α１アンチトリプシン欠損症、胆汁酸合成および代謝異常、胆道閉鎖、嚢胞性線維症肝疾患、特発性新生児肝炎、ミトコンドリア性肝障害、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、原発性硬化性胆管炎、トランスサイレチンアミロイドーシス、血友病、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、高脂血症、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、ＩＩ型真性糖尿病様の高血糖、およびＩＩ型真性糖尿病に類似した異常に高い肝臓グルコース産生を伴う疾患を含めた、肝臓疾患もしくは状態、または肝臓によってモジュレートされる疾患もしくは状態を治療するための方法を包含する。
【００１２】
本発明の別の態様は、式（Ｂ）の化合物
【００１３】
【化３】
2018035142.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１４】
本発明の別の態様は、式（Ｃ）の化合物
【００１５】
【化４】
2018035142.tif 000005
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１６】
本発明の別の態様は、式（Ｄ）の化合物
【００１７】
【化５】
2018035142.tif 000006
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、式（Ｅ）の化合物
【００１９】
【化６】
2018035142.tif 000007
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００２０】
本発明のなおさらなる態様は、式（Ｆ）の化合物
【００２１】
【化７】
2018035142.tif 000008
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００２２】
本発明のなおさらなる態様は、式（Ｇ）の化合物
【００２３】
【化８】
2018035142.tif 000009
または薬学的に許容できるその塩を包含する。
【００２４】
式（Ｈ）の化合物
【００２５】
【化９】
2018035142.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩。
【００２６】
前述の包括的な記述および以下の詳細な記述は両方とも、例示または説明のためのものに過ぎず、請求項に記載のとおりの本発明を限定しないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを使用し、５０％の信頼レベルで描かれる楕円体を用いてプロットした、実施例２３化合物についての精密化された結晶構造を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明、およびその中に含まれる実施例を参照することで、さらにいっそう容易く理解することができる。
【００２９】
本化合物、組成物、および方法について開示し、記載する前に、本発明が、当然様々となりうる、詳細な合成製造方法に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する術語は、特定の実施形態について述べる目的のものに過ぎず、限定する意図はないことも理解されたい。複数および単数は、数を示すというより、交換可能であるとみなすべきである。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」とは、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。このアルカンラジカルは、直鎖状でも分枝状でもよい。たとえば、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含んでいる一価の直鎖状または分枝状脂肪族基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチルなど）を指す。同様に、アルコキシ、アシル（たとえば、アルカノイル）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、およびアルキルチオ基のアルキルの部分（すなわち、アルキル部分）も、上記と同じ定義を有する。「置換されていてもよい」と指摘するとき、アルカンラジカルまたはアルキル部分は、非置換の場合もあり、または以下で「置換」の定義の中で挙げる置換基の群から独立に選択される１つまたは複数の置換基（一般に、ペルクロロまたはペルフルオロアルキルなどのハロゲン置換基の場合を除き、１〜３つの置換基）で置換されている場合もある。「ハロ置換アルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基（たとえば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルなど）を指す。
【００３１】
同様に、「アルキレン」とは、直鎖状でも分枝状でもよい、一般式ＣｎＨ２ｎの二価の炭化水素ラジカルを指す。
【００３２】
用語「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、一価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。アルケニル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい。例となるアルケニル基として、エチレニルが挙げられる。本明細書で使用する「アルケニレン」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖状でも分枝状でもよい、二価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。
【００３３】
用語「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、一価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。アルキニル部分は、直鎖状でも分枝状でもよい。本明細書で使用する「アルキニレン」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖状でも分枝状でもよい、二価の不飽和炭化水素ラジカルを指す。
【００３４】
用語「アリール」とは、１、２、または３つの環を含んでおり、そうした環が縮合していてもよい、炭素環式の芳香族系を意味する。環が縮合している場合、環の１つは、完全不飽和でなければならず、縮合している環は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和でよい。用語「縮合」とは、第二の環が第一の環と２個の近接する原子を共同で有する（すなわち、共有する）ことにより存在する（すなわち、結合または形成される）ことを意味する。用語「ｆｕｓｅｄ（縮合）」は、用語「ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ（縮合）」と同等である。用語「アリール」は、ベンジル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈインデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
【００３５】
用語「シクロアルキル」とは、完全に水素化されており、単環、二環、またはスピロ環として存在しうる、非芳香族環を指す。別段指定しない限り、この炭素環は、一般に、３〜２０員環である。たとえば、シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル（ビシクロ［２．２．１］ヘプチル）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどの基が挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロアリール」とは、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含んでおり、１、２、または３つの環を有する、芳香族炭素環系を意味し、そうした環は、縮合していてもよく、縮合は、上で定義したとおりである。用語「ヘテロアリール」は、限定はしないが、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリダジン−２（１Ｈ）−オニル、ピリミジン−２（１Ｈ）−オニル、ピラジン−２（１Ｈ）−オニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルを包含する。
【００３７】
用語「薬物送達系」とは、治療有効量のリガンドを送達する手段を指し、限定はしないが、ポリマー、たとえば、ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）メチルエステル）、ＰＥＧ−ＰＬＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（Ｄ，Ｌラクチド））、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ（ポリ（エチレングリコール）メチルエーテル−ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド））、およびＰＥＧ−ＰＣＬ（ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ε−カプロラクトン）メチルエーテル）、Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｄｏｔｓ（Ｑ  ｄｏｔｓ）、リポソーム、イムノリポソーム、ミセル、ナノ粒子、ならびにナノゲルを包含する。例となる薬物送達系は、すべての意図で参照により本明細書に援用される、Ｔｉｗａｒｉ，Ｇ．、「Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  ２（１）ｐ．２〜１１（Ｊａｎ  ２０１２）に記載されている。
【００３８】
用語「低分子」とは、限定はしないが、合成化合物および天然産物を含めて、分子量が１００ダルトン〜２，０００ダルトンの間である有機化合物を意味する。
【００３９】
「抗体」とは、免疫グロブリン分子の可変領域にある少なくとも１つの抗原認識部位を介して、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどの標的に特異的に結合しうる免疫グロブリン分子である。本明細書で使用するとき、この用語は、無傷のポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その断片（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖなど）、単鎖（ＳｃＦｖ）、ドメイン抗体、および抗体部分を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む他のいずれかの変更された配置の免疫グロブリン分子も包含する。抗体には、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭなどのいずれかのクラス（またはそのサブクラス）の抗体が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。免疫グロブリンは、その重鎖の定常ドメインの抗体アミノ酸配列に応じて、異なるクラスに割り振ることができる。主要な５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、たとえば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２にさらに分けることができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインを、それぞれ、アルアファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ぶ。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【００４０】
本明細書で使用するとき、「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、わずかな量で存在する可能性がある潜在的な自然発生突然変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単一の抗原性部位に向けられる。さらに、通常は異なる決定基（エピトープ）に向けられる異なる抗体を含む、ポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一決定基に向けられる。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均一な抗体集団から得られるという抗体の特徴を示すものであり、特定の方法によって抗体を産生する必要があるとは解釈されない。たとえば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５に最初に記載されているハイブリドーマ法によって作製することができ、または米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているような組換えＤＮＡ法によって作製することができる。モノクローナル抗体は、たとえば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２〜５５４に記載の技術を使用して生成されたファージライブラリーから単離することもできる。
【００４１】
抗体の「可変領域」とは、単独または複合語で、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当業界で公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域は、それぞれ、高頻度可変領域を含んでいる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）に接続した４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖におけるＣＤＲは、ＦＲによって、他の鎖からのＣＤＲと、極めて接近してまとめられ、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するには、少なくとも２つの技術：（１）異種間の配列変異性に基づく手法（すなわち、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（第５版、１９９１、国立衛生研究所、メリーランド州ベセズダ））、および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づく手法（Ａｌ−ｌａｚｉｋａｎｉら、１９９７、Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７〜９４８）が存在する。本明細書で使用するとき、ＣＤＲは、どちらかの手法によって、または両方の手法の併用によって定められたＣＤＲを指す場合がある。
【００４２】
当業界で公知のように、抗体の「定常領域」とは、単独または複合語で、抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。
【００４３】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を軽減し、寛解し、または解消する、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防し、または遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【００４４】
用語「動物」とは、ヒト（男または女）、伴侶動物（たとえば、イヌ、ネコ、ウマ）、食糧源の動物、動物園の動物、海洋動物、鳥、および他の同様の動物種を指す。「食用動物」とは、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、家禽などの食糧源の動物を指す。
【００４５】
語句「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはこれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒性学的に適合しなければならないということを意味する。
【００４６】
用語「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、予防的、すなわち予防のための治療、および緩和的治療の両方を包含する。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる添加剤」は、活性成分と組み合わせたとき、その成分の生物学的活性の保持を可能にし、対象の免疫系と反応性でない、いずれかの材料を包含する。例としては、限定はしないが、標準の医薬担体のいずれか、たとえば、リン酸緩衝溶液、水、油／水エマルションなどのエマルション、および種々のタイプの湿潤剤が挙げられる。エアロゾルまたは非経口投与用の好ましい希釈剤は、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）または生理（０．９％）食塩水である。このような担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤される（たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００を参照されたい）。
【００４８】
用語「本発明の化合物」とは、（別段詳細に指摘しない限り）式（Ａ）の化合物、ならびにすべての鏡像異性体、互変異性体、および同位体標識された化合物を指す。本発明の化合物の水和物および溶媒和物は、化合物がそれぞれ水または溶媒と関連している本発明の組成物とみなす。化合物は、１種または複数の結晶状態、すなわち、共結晶、多形体として存在する場合もあり、または非晶質固体として存在する場合もある。そうしたすべての形態が、請求項に含まれる。
【００４９】
用語「リンカー」とは、１つまたは複数の他の化学基を、少なくとも１本の共有結合を介して接続する、化学基である。リンカーは、限定はしないが、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニルなどの、１つまたは複数のスペーサー基（ｓｐａｃｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）を含んでもよい。リンカーは、電荷が、中性でも、正でも、負でもよい。加えて、リンカーは、リンカーをリンカー内の別の化学基に接続し、またはリガンドに結合させている、リンカーの共有結合を、ある特定の条件下で壊すまたは切断することができるように、切断可能にしてもよい（たとえば、Ｈ．Ｂｒｕｙｅｒｅら、「Ｔｕｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐＨ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ  ｂａｓｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０、２２００（２０１０）、およびＡ．Ａ．Ｋｉｓｌｕｋｈｉｎら、「Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｏｘａｎｏｒｂｏｒｎａｄｉｅｎｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１３４、６４９１（２０１２）を参照されたい）。そうした条件には、ｐＨ、温度、塩濃度、触媒、または酵素が含まれる（Ｇ．Ｍ．  Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、「Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｂ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｏｄｅｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｇｅｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１３、８５５（２００２）；Ｇ．Ｌｅｒｉｃｈｅら、「Ｃｌｅａｖａｂｌｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０、５７１（２０１２）；Ｃ．Ｐ．Ｒ．Ｈａｃｋｅｎｂｅｒｇｅｒら、「Ｃｈｅｍｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、４７、１００３０（２００８）；Ｄ．Ｍ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎら、「Ｆｉｎｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｒｉｇｈｔ（Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、９、５９２（２０１４）；Ｃ．Ａ．Ｂｌｅｎｃｏｗｅら、「Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２、７７３（２０１１））。上記刊行物の開示は、すべての意図でその全体が参照により本明細書に援用される。
【００５０】
一部の実施形態では、リンカーは、細胞内条件下で切断可能であるため、細胞内環境においてリンカーが切断されて、式Ａの化合物からリガンド単位が放出される。一部の実施形態では、リンカーは、細胞内環境（たとえば、リソソーム内もしくはエンドソーム内またはカベオラ（ｃａｖｅｏｌｕｓ）内）に存在する切断剤によって切断可能である。切断可能なリンカーの一例は、酵素的に切断されるリンカー、すなわち、限定はしないが、リソソームまたはエンドソームプロテアーゼなどの細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーである。一部の実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。酵素的切断剤としては、カテプシンＢおよびＤならびにプラスミンが挙げられ、これらはすべて、標的細胞内部に活性薬物が放出される結果として生じるジペプチド薬物誘導体を加水分解することが公知である（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ，Ｇｅｎｅ  Ｍ．ら、Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ  Ｂ−Ｌａｂｉｌｅ  Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００２、１３、８５５−８６９を参照されたい）。このようなリンカーは、すべての意図でその全体が参照により本明細書に援用される上記刊行物に記載のものなどのペプチドおよびジペプチドを含む。
【００５１】
他の切断可能なリンカーは、求核／塩基性試薬、還元試薬、光照射、および求電子／酸性試薬によって切断することができる（Ｌｅｒｉｃｈｅ，Ｇｅｏｆｆｒａｙら、Ｃｌｅａｖａｂｌｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０（２０１２）５７１〜５８２）。
【００５２】
さらに別の実施形態では、リンカー単位は、切断可能でなく、薬物は、式Ａの化合物によって分解により放出される。この過程は、しばしば、自己犠牲的脱離と呼ばれ、エントロピーおよび熱力学を動力とする環化または電子カスケード反応によって機能する。切断可能でないリンカーの一例は、ベンジル位に脱離基と共役関係にあるアミノもしくはヒドロキシル基または他の電子供与性基を有する、電子の豊富な多置換芳香族種である（Ｂｌｅｎｃｏｗｅ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ａ．ら、Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、２、７７３〜７９０を参照されたい）。自己犠牲的脱離リンカーとしては、限定はしないが、アニリンを主体とするリンカー、Ｎ−ヒドロキシアニリンを主体とするリンカー、フェノールを主体とするリンカー、１，８脱離を主体とするリンカー、環化を主体とするリンカー（すなわち、ヒドロキシルを主体とするリンカー、アミノを主体とするリンカー、およびチオールを主体とするリンカー）、ポリマー−デンドロンコンジュゲート、およびポリマーコンジュゲート（すなわち、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）ポリマーコンジュゲート、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーコンジュゲート）が挙げられる（Ｉ．Ｔｒａｎｏｙ−Ｏｐａｌｉｎｓｋｉら、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｆ−Ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｕｒ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、８、６１８〜６３７；Ｂｌｅｎｃｏｗｅ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ａ．ら、Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｎｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、２、７７３〜７９０を参照されたい）。
【００５３】
通常、リンカーは、細胞外環境では実質的に切断されない。本明細書で使用するとき、リンカーについての文脈における「細胞外環境では実質的に切断されない」とは、化合物が細胞外環境（たとえば血漿）に存在するとき、Ｘ−Ｙ基を含む式Ａの化合物のサンプルにおいて、２０％以下、一般的には約１５％以下、より一般的には約１０％以下、さらに一般的には約５％以下、約３％以下、または約１％以下のリンカーしか切断されないことを意味する。リンカーが細胞外環境で実質的に切断されないかどうかは、たとえば、化合物を最大２４時間までの所定の期間（たとえば、２、４、８、１６、または２４時間）血漿と共にインキュベートし、次いで、血漿中に存在する遊離リガンドの量を定量化することにより判定できる。
【００５４】
リンカーは、一価、二価、または三価の分枝状リンカーでよい。一実施形態では、リンカーは、ジスルフィド架橋である。別の実施形態では、リンカーは、ＹとＺへの連結を示す構造Ｌ１〜Ｌ１０のいずれかである（ＹおよびＺは、概要において示したとおりの基を表す）。
【００５５】
【化１０−１】
2018035142.tif 000011
【００５６】
【化１０−２】
2018035142.tif 000012
【００５７】
式中、各Ｔは、独立に、存在しないか、またはアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンの１つまたは複数の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、および−Ｎ（Ｒ４）−から独立に選択されるヘテロ原子基でそれぞれ独立に置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、
各Ｑは、独立に、存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４、ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４、ＮＲ４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ、−ＣＨ２−、ヘテロアリール、もしくはＯ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４から選択されるヘテロ原子基であり、少なくとも２個の炭素原子が、ヘテロ原子基Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、およびＮＲ４を、他のいずれかのヘテロ原子基と隔てており、
各Ｒ４は、独立に、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり、少なくとも２個の炭素原子で隔てられた、アルキルまたはシクロアルキルの１〜６つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（Ｒ４）−で置き換えられていてもよく、アルキルの−ＣＨ３は、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４、および−Ｓ（Ｒ４）から選択されるヘテロ原子基で置き換えられていてもよく、ヘテロ原子基は、少なくとも２個の炭素原子で隔てられており、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロ原子で置換されていてもよく、
各ｎは、独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０である。ｎが１より大きい場合、各（Ｔ−Ｑ−Ｔ−Ｑ）の各Ｔおよび各Ｑは、独立に選択される。
【００５８】
一実施形態では、Ｑは、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、ピリジニル、および１，２，３，４−テトラゾリルから選択されるヘテロアリールである。
【００５９】
リンカーの長さをｎの値によって調節すると、標的分子への接近しやすさを最適化することができる。一部の場合では、リンカーの最適な長さは、薬物−標的相互作用部位または式（Ａ）の化合物をうまく切断するのに必要となった空間を分析することにより設計できる。
【００６０】
「遺伝学的に得た材料」は、タンパク質（Ｃａｓ９タンパク質を含める）、プラスミド（Ｃａｓ９タンパク質またはｃａｓ９タンパク質とガイド配列をコードするプラスミドを含める）、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ配列などのＲＮＡ配列、およびＣａｓ９リボ核タンパク質を包含する意味を有する。Ｃａｓ９リボ核タンパク質は、連結または結合した２つのエレメント、すなわち、（ａ）ｔｒａｃｒメイト配列およびｔｒａｃｒメイト配列の上流に挿入する少なくとも１つのガイド配列または単一のガイド配列（ｓｇＲＮＡ）を含む場合のある認識エレメントを含み、ガイド配列は、発現すると、真核細胞中の標的配列へのＣａｓ９リボ核タンパク質の配列特異的結合を指令する、第一のエレメントと、（ｂ）Ｃａｓ９タンパク質配列と、１つまたは複数の核局在配列（ＮＬＳ）、たとえば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０もしくは各数字より大きい数、またはそれ以上のＮＬＳとを含む第二のエレメントとを場合により含んでよい。一部の実施形態では、第二のエレメントは、アミノ末端、カルボキシ末端、またはこれらの組合せの箇所またはその付近に、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のＮＬＳを含む（たとえば、アミノ末端に１つまたは複数のＮＬＳと、カルボキシ末端に１つまたは複数のＮＬＳ）。２つ以上のＮＬＳが存在するとき、それぞれを他のものと独立に選択することができるため、単一のＮＬＳが、２つ以上のコピーとして存在する場合もあり、かつ／または、１つまたは複数の他のＮＬＳと組み合わさって、１つまたは複数のコピーとして存在する場合もある。「ガイド配列」とは、標的ポリヌクレオチド配列との相補性が、標的配列とハイブリダイズさせ、Ｃａｓ９リボ核タンパク質の標的配列への配列特異的結合を指令するのに十分である、任意のポリヌクレオチド配列である。例となるＣａｓ９タンパク質、プラスミド、およびリボ核タンパク質は、２０１４年３月６日公開のＵＳ２０１４００６８７９７、２０１５年１月２９日公開のＵＳ２０１５０３１１３４、および２０１５年３月１９日公開のＵＳ２０１５０７９６８１に記載されており、これらはすべて、すべての意図でその全体が参照により本明細書に援用される。
【００６１】
一部の実施形態では、ガイド配列は、少なくとも８つのヌクレオチドを含み、ガイド配列とその対応する標的配列との間の相補性の度合いは、適切な整列アルゴリズムを使用して最適に整列させたとき、約５０％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、９９％もしくは各数字より大きい値、またはそれ以上である。最適な整列は、配列を整列させるのに適するいずれかのアルゴリズムを使用して決めることができ、その非限定的な例としては、Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ−Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズム、Ｂｕｒｒｏｗｓ−Ｗｈｅｅｌｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍに基づくアルゴリズム（たとえば、Ｂｕｒｒｏｗｓ  Ｗｈｅｅｌｅｒ  Ａｌｉｇｎｅｒ）、ＣｌｕｓｔａｌＷ、Ｃｌｕｓｔａｌ  Ｘ、ＢＬＡＴ、Ｎｏｖｏａｌｉｇｎ（Ｎｏｖｏｃｒａｆｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＥＬＡＮＤ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ、カリフォルニア州サンディエゴ）、ＳＯＡＰ（ｓｏａｐ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ．ｃｎで入手可能）、およびＭａｑ（ｍａｑ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔで入手可能）が挙げられる。
【００６２】
肺炎球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿性連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、およびサーモフィラス菌（Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）などの種々の種からのＣａｓ９タンパク質配列は、ＨＮＨホーミングエンドヌクレアーゼドメインとスプリットＲｕｖＣ／ＲＮａｓｅＨエンドヌクレアーゼドメインとを有する保存された構造を示し、それによって、各Ｃａｓ９タンパク質は、主要な４つのモチーフ：ＲｕｖＣ様モチーフであるモチーフ１、２、および４、ならびにＨＮＨモチーフであるモチーフ３を共に有する。化膿性連鎖球菌（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）（配列番号８）については、モチーフ１は、配列番号２６０であり、モチーフ２は、配列番号２６１であり、モチーフ３は、配列番号２６２であり、モチーフ４は、配列番号２６３である。したがって、「Ｃａｓ９タンパク質配列」とは、配列番号２６０〜２６３のいずれかのＣａｓ９アミノ酸配列のモチーフ１、２、３、および４、または配列番号：１〜８２９に記載されるアミノ酸配列のいずれかの対応する部分に対するアミノ酸配列同一性が少なくとも約７５パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約８５パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセント、少なくとも約９９パーセント、または１００パーセントである、少なくとも４つのモチーフを配列内に有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを意味する。別の実施形態では、Ｃａｓ９アミノ酸配列は、配列番号８の７〜１６６位もしくは７３１〜１００３位のアミノ酸、または配列番号１〜７、９〜８２９に記載のものの対応するアミノ酸に対するアミノ酸配列同一性が少なくとも約７５パーセント、少なくとも約８０パーセント、少なくとも約８５パーセント、少なくとも約９０パーセント、少なくとも約９５パーセント、少なくとも約９９パーセント、または１００パーセントである。
【００６３】
Ｃａｓ９タンパク質配列は、真核細胞中で発現するように、または配列に対する修飾が含まれるように、コドン最適化するなどにより改良して、その機能に影響を与えてもよい。一部の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質配列は、ガイド配列、たとえば、ＤＮＡ標的のセンスおよびアンチセンス鎖をそれぞれ標的とし、それによって両方の鎖に切れ目が入ることが可能になり、結果として非相同末端結合が起こる、２つのガイド配列と組み合わせて使用されるＣａｓ９ニッカーゼ（すなわち、Ｃａｓ９−Ｄ１０Ａ）を用いるなどして、標的配列の位置において１または２本のＤＮＡ鎖を切断することを指令する。単一ガイド配列を用いたＣａｓ９−Ｄ１０Ａでは、インデルが生じる場合がある。しかし、他の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質配列は、触媒不活性Ｃａｓ（ｄＣａｓ）ドメインが選択的に使用されているなど、ＤＮＡ鎖切断活性を欠いている。他の実施形態では、Ｃａｓ９タンパク質配列は、リシンおよびシステイン残基修飾を含めて、Ｃａｓ９タンパク質またはＣａｓ９リボ核タンパク質への共有結合性連結が可能になるように改変される。さらに他の実施形態では、Ｏ／’Ｃｏｎｎｅｌｌ、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  Ｒ．ら、Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ＲＮＡ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｂｙ  ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、Ｎａｔｕｒｅ、２０１４、５１６、ｐ２６３〜２６６に記載されているとおり、Ｃａｓ９リボ核タンパク質は、ＲＮＡ鎖の切断を指令しうる。
【００６４】
Ｃａｓ９タンパク質配列の修飾としては、標的ＤＮＡの相補鎖を切断しうるが、標的ＤＮＡの非相補鎖を切断する能力が低下している（すなわち、二重鎖切断の代わりに一本鎖切断が起こる）、Ｄ１ＯＡ（配列番号８のアミノ酸１０位においてアスパラギン酸がアラニンになる）突然変異（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかの対応する突然変異）を挙げることができる。別の修飾は、標的ＤＮＡの非相補鎖を切断しうるが、標的ＤＮＡの相補鎖を切断する能力が低下している（すなわち、二重鎖切断の代わりに一本鎖切断が起こる）、Ｈ８４０Ａ（配列番号８のアミノ酸８４０位においてヒスチジンがアラニンになる）突然変異（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかの対応する突然変異）である。一本鎖切断とは対照的に、二重鎖切断が存在するとき、非相同末端結合が起こる見込みがはるかに高いため、Ｃａｓ９のＤ１ＯＡまたはＨ８４０Ａ変異体（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかにおける対応する突然変異）の使用により、予想される生物学的結果を変更することができる。
【００６５】
他の残基を突然変異させて、モチーフ１、２、３、または４からの特定のヌクレアーゼを不活性化することもできる。非限定的な例として、残基Ｄ１０、Ｇ１２、Ｇ１７、Ｅ７６２、Ｈ８４０、Ｎ８５４、Ｎ８６３、Ｈ９８２、Ｈ９８３、Ａ９８４、Ｄ９８６、および／またはＡ９８７（または配列番号１〜８２９として記載されるタンパク質のいずれかの対応する突然変異）を修飾することができる。突然変異には、置換、付加、および欠失、またはこれらのいずれかの組合せを含めることができる。一部の例では、突然変異は、突然変異したアミノ酸をアラニンなどの別のアミノ酸に変換するものである。他の修飾としては、塩基修飾、主鎖修飾、および／またはヌクレオシド間連結修飾が挙げられる。
【００６６】
「核局在配列」（ＮＬＳ）とは、Ｃａｓ９リボ核タンパク質が真核細胞の核に入るのを援助するアミノ酸配列を意味する。したがって、ＮＬＳは、通常、正電荷を帯びたリシンまたはアルギニンがタンパク質表面に露出される、１つまたは複数の短い配列を含む。例となるＮＬＳとしては、限定はしないが、アミノ酸配列ＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号８３０）を有するＳＶ４０ウイルスラージＴ抗原のＮＬＳ、ヌクレオプラスミンからのＮＬＳ（たとえば、配列ＫＲＰＡＡＴＫＫＡＧＱＡＫＫＫＫ（配列番号８３１）を有するヌクレオプラスミン二連ＮＬＳ）、アミノ酸配列ＰＡＡＫＲＶＫＬＤ（配列番号８３２）またはＲＱＲＲＮＥＬＫＲＳＰ（配列番号８３３）を有するｃ−ｍｙｃ  ＮＬＳ、配列ＮＱＳＳＮＦＧＰＭＫＧＧＮＦＧＧＲＳＳＧＰＹＧＧＧＧＱＹＦＡＫＰＲＮＱＧＧＹ（配列番号８３４）を有するｈＲＮＰＡ１  Ｍ９  ＮＬＳ、インポーチン−アルファからのＩＢＢドメインの配列ＲＭＲＩＺＦＫＮＫＧＫＤＴＡＥＬＲＲＲＲＶＥＶＳＶＥＬＲＫＡＫＫＤＥＱＩＬＫＲＲＮＶ（配列番号８３５）、筋腫Ｔタンパク質の配列ＶＳＲＫＲＰＲＰ（配列番号８３６）およびＰＰＫＫＡＲＥＤ（配列番号８３７）、ヒトｐ５３の配列ＰＱＰＫＫＫＰＬ（配列番号８３８）、マウスｃ−ａｂｌ  ＩＶの配列ＳＡＬＩＫＫＫＫＫＭＡＰ（配列番号８３９）、インフルエンザウイルスＮＳ１の配列ＤＲＬＲＲ（配列番号８４０）およびＰＫＱＫＫＲＫ（配列番号８４１）、肝炎ウイルスデルタ抗原の配列ＲＫＬＫＫＫＩＫＫＬ（配列番号８４２）、マウスＭｘ１タンパク質の配列ＲＥＫＫＫＦＬＫＲＲ（配列番号８４３）、ヒトポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの配列ＫＲＫＧＤＥＶＤＧＶＤＥＶＡＫＫＫＳＫＫ（配列番号８４４）、ステロイドホルモン受容体（ヒト）糖質コルチコイドの配列ＲＫＣＬＱＡＧＭＮＬＥＡＲＫＴＫＫ（配列番号８４５）、配列ＭＡＰＫＫＫＲＫＶＧＩＨＲＧＶＰ（配列番号８４６）、および配列ＰＫＫＫＲＫＶＥＤＰＫＫＫＲＫＶＤ（配列番号８４７）から導かれるＮＬＳ配列が挙げられる。
【００６７】
式（Ａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１は、Ｚ−Ｘ−Ｙであり、Ｒ２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３である。
【００６８】
式（Ａ）の化合物の別の実施形態では、Ｙは、ＲＮＡ配列である。
【００６９】
式（Ａ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｙは、ｓｉＲＮＡ配列である。
【００７０】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物は、肝細胞上に存在する受容体に結合することができる。
【００７１】
別の実施形態では、肝細胞上に存在する受容体は、アシアロ糖タンパク質受容体である。
【００７２】
医薬組成物の実施形態において、前記化合物または前記の治療上許容できるその塩は、治療有効量で存在する。
【００７３】
本発明の化合物は、化学分野において周知の方法と類似の方法を含む合成経路によって、特に、本明細書に含まれる記述を踏まえて、合成することができる。出発材料は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から入手可能であり、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、または付録を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ベルリン（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に一般に記載されている方法によって調製される）。
【００７４】
説明の目的で、以下に示す反応スキームにより、本発明の化合物ならびに鍵合成中間体を合成するための、可能性のある経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な記述については、以下の実施例の部を参照されたい。当業者なら、本発明化合物の合成に他の合成経路を使用してもよいことは理解されよう。詳細な出発材料および試薬をスキームに示し、また以下に記載するとはいえ、他の出発材料および試薬をたやすく代わりに用いて、様々な誘導体および／または反応条件を得ることができる。加えて、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえ、当業者に周知の従来の化学を使用して、さらに改良することができる。
【００７５】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（たとえば、第一級または第二級アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−ＰｇまたはＮＰｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、およびフタルイミド（Ｐｈｔ）が挙げられる。「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を封鎖または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル−保護基（Ｏ−Ｐｇ）としては、たとえば、アリル、アセチル（Ａｃ）、シリル（トリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐａｒａ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリチル（Ｔｒ）、ｐａｒａ−ブロモベンゾイル、ｐａｒａ−ニトロベンゾイル、および同類のもの（１，２−または１，３−ジオールを保護するためのベンジリデン、環状ケタール、オルトエステル、オルトアミド）が挙げられる。このような保護の必要は、当業者によって容易に判断される。保護基およびその使用の全般的な記述につては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
【００７６】
スキーム１に、本発明の化合物を得るのに使用することのできる一般手順の概略を述べる。スキーム１のステップ１では、Ｈ．ＰａｕｌｓｅｎおよびＭ．Ｐａａｌ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３５、５３（１９８４）に記載の手順によって調製できる合成中間体（Ｉ−ａ）を、［室温（約２３℃）で塩化トリメチルシリルおよびピリジンを使用する］古典的条件下で過シリル化した（ｐｅｒｓｙｌｉｌａｔｅｄ）後、第一級アルコールを保護しているトリメチルシリル基を（メタノールのようなアルコール性溶媒中にて、炭酸カリウムなどの塩基性条件下、約−１０℃〜室温の範囲の温度で処理することにより）選択的切断すると、第一級アルコール中間体（Ｉ−ｂ）が現れる。スキーム１のステップ２では、Ｊ．Ｒ．ＰａｒｉｋｈおよびＷｉｌｌｉａｍ  ｖ．Ｅ．、Ｄｏｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、８９、５５０５〜５５０７（１９６７）に記載のＰａｒｉｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化に続いて、水またはアルコール性溶媒中にて、アルカリ金属水酸化物（たとえば、水酸化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド）の存在下、約室温〜約６０℃の範囲の温度において、ホルムアルデヒド供給源（たとえば、ホルムアルデヒド水溶液、固体パラホルムアルデヒド）で処理することによって、中間体（Ｉ−ｃ）に見られる追加のヒドロキシメチレン基を、グリコシドに導入することができる。これは、アルドール−カニッツァーロ反応と呼ばれる。当業者に知られている、この方法の変更形態を使用してもよい。たとえば、Ｏｚａｎｎｅ，Ａ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５、２９０３（２００３）に記載されている安定化された２−ヨードキシ安息香酸のような他の酸化体、Ｋａｎｊｉ  ＯｍｕｒａおよびＤａｎｉｅｌ  Ｓｗｅｒｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、３４、１６５１（１９７８）に記載のＳｗｅｒｎ酸化、ならびに当業者に公知の他の酸化体を使用することもできる。アルドールカニッツァーロ連続反応は、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｓｃｈａｆｆｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、８１、５４５２（１９５９）およびＡｍｉｇｕｅｓ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６３、１００４２（２００７）に記載されている。スキーム１におけるステップ２の実験条件は、第二級アルコールを保護するトリメチルシリル基の切断も促進する。スキーム１のステップ３では、水などの溶媒中にて、約室温〜約１００℃の範囲の温度で、中間体（Ｉ−ｃ）を有機酸もしくは無機酸（たとえば硫酸）または酸性樹脂で処理して、本発明の化合物（１）を生成する。スキーム１のステップ４では、アジド基を対応するアミンに還元することが公知の還元剤で化合物（１）を処理することができる（たとえば、遷移金属を介した接触水素化、当業者に周知の古典的実験条件下での水中のトリフェニルホスフィンの使用）。引き続いて、アシル化剤存在下で処理すると（たとえば、無水酢酸または塩化アセチル、ピリジンまたはトリエチルアミン存在下、ジクロロメタンやテトラヒドロフランなどの溶媒中、０〜８０℃の範囲の温度）、本発明の化合物（２）が得られる。スキーム１のステップ５では、アルコール性溶媒やテトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中にて、アルコキシド（たとえば、ナトリウムメトキシド）の存在下、約０〜室温の範囲の温度で化合物（２）を処理すると、本発明の化合物（３）が得られる。さらに、こうして得られた化合物を、次いで、当業者に公知の、よく知られた保護基および官能基操作の連続反応を使用して容易に官能基化して、請求項に係る他の本発明からの化合物にすることができる。こうして、スキーム１のステップ６および７では、それぞれ化合物（１）および（３）の第二級ヒドロキシル基を、（たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、酸性条件下、約室温〜約９０℃の範囲の温度で、２，２−ジメトキシプロパンによって処理した後、環状ケタールとしての）適切な保護基によってさらに保護して、（Ｉ−ｄ）や（Ｉ−ｅ）などの中間体を得ることができる。次に、（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）は、当業者に周知の合成的変換ならびに官能基および保護基操作を使用して、第一級ヒドロキシル基のさらなる官能基化および誘導体化に向けた準備が整えられて、所望のリンカーＸおよび目的とするリガンドＹに連結されると、本発明の請求項に係る、ＸＹ含有化合物が生成される。当業者に周知の試薬および条件（たとえば、２つのＰｇがアセトニドなどの環状ケタールを形成している場合では、酢酸、アルコール性溶媒、水、テトラヒドロフランなどの溶媒または溶媒混合物中にて、室温〜約８０℃の範囲の温度で、酢酸などの酸を使用する酸性条件下で除去することができる）を使用して、保護基（たとえばＰｇ）を除去すると、第二級ヒドロキシル基が現れて、本発明の請求項に係る、ＸＹ含有化合物となる。たとえば、（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基をアルキル化すると、保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る、対応するエーテル連結型のＸＹ含有化合物を得ることができる。本発明の請求項に係る、エステル連結型、カーボネート連結型、およびカルバメート連結型のＸＹ含有化合物も、（３）または中間体（Ｉ−ｅ）から、当業者に周知の適切な反応物および試薬を使用して、好都合に取得される。（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基を、対応するトリフレート（ＩＩＩ−ｅ−１）に変換した後、適切な求核試薬で求核置換すると、保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る、対応するエーテルおよびチオエーテル連結型のＸＹ含有化合物を得ることができる。チオエーテル中間体を酸化すると、本発明の請求項に係る、対応するスルホキシドおよびスルホン連結型のＸＹ含有化合物を得ることもできる。加えて、（ＩＩＩ−ｅ−１）の第一級トリフレートをチオ酢酸カリウムによって置換した後、チオエステル加水分解すると、対応するチオール（ＩＩＩ−ｅ−２）を得ることができ、これから、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−１）が得られ、チオール（ＩＩＩ−ｅ−２）をさらにアルキル化し、保護基操作および除去を行うと、本発明の請求項に係る、チオエーテル連結型のＸＹ含有化合物を生成することもできる。（ＩＩＩ−ｅ−２）を、対応する塩化スルホニルに変換し、適切なアミンで処理して、保護基操作および除去の後、スルホンアミド連結型の本発明のＸＹ含有化合物を生成することもできる。第一級トリフレート（ＩＩＩ−ｅ−１）をアジ化ナトリウムで置換すると、対応するアジド含有化合物（ＩＩＩ−ｅ−３）を生成することもでき、これから、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−２）が得られる。化合物（ＩＩＩ−ｅ−３）の還元によって、さらなる官能基化（たとえば、アミド結合形成、還元アミノ化、スルホンアミド生成、尿素生成、カルバメート生成など）への準備の整った、対応する第一級アミン（ＩＩＩ−ｅ−４）を生成して、ＸＹ置換基に連結し、保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る化合物を生成することができる。（ＩＩＩ−ｅ−４）から、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−３）を生成することもできる。上記アジド中間体（ＩＩＩ−ｅ−３）をアルキンまたはニトリルを含んだ試薬または合成中間体で処理した後、当業者に周知の条件下で保護基操作および除去を行うことで、それぞれ、本発明の請求項に係る、トリアゾールまたはテトラゾール連結型のＸＹ含有化合物を生成することもできる。（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基を酸化して、対応するアルデヒド（ＩＩＩ−ｅ−５）とした後、当業者に公知の古典的条件下で適切なアミンを用いた還元アミノ化にかける、またはオレフィン化（ウィッティヒ、ホーナー−ワズワース−エモンズ、ピーターソン、ジュリア式、およびこれらの変法など）の後、形成された生成したオレフィンを（たとえば、当業者に周知の、金属を介した接触水素化またはジイミドを介した還元を使用して）還元すると、それぞれ、官能基操作ならびに保護基操作および除去の後、本発明の請求項に係る、所望の窒素または炭素連結型のＸ−Ｙ含有化合物を得ることができる。アルデヒド（ＩＩＩ−ｅ−５）を（コーリー−フックス式の反応またはセイファース−ギルバート型の試薬を使用して）対応するアルキン（ＩＩＩ−ｅ−６）に変換した後、保護基操作および除去を行うと、本発明の請求項に係る化合物（ＩＶ−ｅ−４）を得ることができる。次に、アルキン（ＩＩＩ−ｅ−６）または（ＩＶ−ｅ−４）を、アジドを含んだ試薬または合成中間体で処理した後、当業者に周知の条件下で保護基操作および除去を行うと、本発明の請求項に係るトリアゾール−連結型ＸＹ含有化合物を生成することもできる。アルキン（ＩＩＩ−ｅ−６）は、当業者に公知の、金属を介したクロスカップリング（園頭式の反応など）において適切な試薬で処理すると、本発明の請求項に係る他の化合物を取得するのに有用な合成中間体としても役立つ場合がある。（Ｉ−ｅ）における第一級ヒドロキシル基を酸化して対応する酸（ＩＩＩ−ｅ−７）にすると、当業者に周知の合成的変換を使用することで、保護基を除去した後、本発明の請求項に係る、エステルおよびアミド連結型のＸＹ含有化合物が取得できるようになる。（ＩＩＩ−ｅ−７）における保護基操作および除去によって、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−５）も容易に取得できるようになる。（ＩＶ−ｅ−５）または（ＩＩＩ−ｅ−７）を、当業者に周知の条件下で対応する第一級アミドに変換すると、本発明の請求項に係る化合物（ＩＶ−ｅ−６）、または化合物（ＩＩＩ−ｅ−８）が直接に得られ、化合物（ＩＩＩ−ｅ−８）からは、保護基操作および除去の後に（ＩＶ−ｅ−６）が得られる。加えて、（ＩＩＩ−ｅ−８）におけるアミド官能基を脱水すると、対応するニトリル（ＩＩＩ−ｅ−９）を得ることができ、これから、官能基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−７）が得られる。第一級トリフレート（ＩＩＩ−ｅ−１）をシアン化物アニオンで置換すると、対応するニトリル含有化合物（ＩＩＩ−ｅ−１０）を生成することもでき、これから、保護基操作および除去の後、本発明の化合物（ＩＶ−ｅ−８）が得られる。次に、（ＩＶ−ｅ−８）または（ＩＩＩ−ｅ−１０）におけるニトリルを加水分解すると、酸（ＩＶ−ｅ−９）または（ＩＩＩ−ｅ−１１）を直接取得できるようになり、（ＩＩＩ−ｅ−１１）からは、保護基操作および除去の後に（ＩＶ−ｅ−９）が得られる。（ＩＩＩ−ｅ−６）／（ＩＶ−ｅ−４）などの、アルキンを含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−８）／（ＩＶ−ｅ−６）などの、第一級アミドを含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−９）／（ＩＶ−ｅ−７）／（ＩＩＩ−ｅ−１０）／（ＩＶ−ｅ−８）などの、ニトリルを含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−７）／（ＩＶ−ｅ−５）／（ＩＩＩ−ｅ−１１）／（ＩＶ−ｅ−９）などの、酸を含んだ化合物、（ＩＩＩ−ｅ−５）などの、アルデヒドを含んだ化合物は、当業者に周知の（また、Ｊ．Ａ．ＪｏｕｌｅおよびＫ．Ｍｉｌｌｓ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｗｉｌｅｙ編（２０１０）；Ｊ．Ｊ．Ｌｉ、Ｎａｍｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ（２００５）；Ｍ．Ｒ．Ｇｒｉｍｍｅｔｔ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７、２４１（１９８１）；Ｉ．Ｇ．Ｔｕｒｃｈｉら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、７５、３８９（１９７５）；Ｋ．Ｔ．Ｐｏｔｔｓ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、６１、８７（１９６１）；Ｒ．Ｈ．Ｗｉｌｅｙ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、６、３６７（１９５１）；Ｌ．Ｂ．Ｃｌａｐｐ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０、６５（１９７６）；Ａ．Ｈｅｔｚｈｅｉｍら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７、１８３（１９６７）；ｊ．Ｓａｎｄｓｔｒｏｍ、Ａｄｖａ
ｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、９、１６５（１９６８）；Ｓ．Ｊ．Ｗｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２６、４９９（１９９４）；Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、４８、９８７９（２００９）において要約されている）条件下で適切な試薬および合成中間体を用い、さらに官能基化し、反応させて、本発明の請求項に係る、追加の５および６員環（たとえば、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、１，２，３−トリアゾール）連結型のＸＹ含有化合物を生成することができる。（ＩＩＩ−ｅ−６）や（ＩＶ−ｅ−４）などのアルキン、またはこうしたアルキンのヘテロ置換類似体（すなわち、（ＩＩＩ−ｅ−６）／（ＩＶ−ｅ−４）におけるアルキン水素をＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４で置き換えることによるもの；こうした化合物は、当業者に公知の条件および試薬を使用して取得することができる）から、当業者に公知の芳香環化反応（ｂｅｎｚａｎｎｕｌａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）（ダンハイザー式またはデッツ式の芳香環化など）によって、本発明の請求項に係る、アリール環連結型のＸＹ含有化合物を取得することもできる。
【００７７】
（３）および（Ｉ−ｅ）について上述した同様の化学を（１）および中間体（Ｉ−ｄ）に適用して、本発明の請求項に係る追加の化合物を得ることもできる。これ以上の詳細については、実施例の部を参照されたい。
【００７８】
【化１１】
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【００７９】
【化１２】
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【００８０】
スキーム１のステップ４においてトリフルオロ酢酸無水物を使用すると、本発明の化合物（２４）である、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを取得できるようにもなる。
【００８１】
別法として、（３）などの本発明の化合物は、スキーム２に記載の連続反応によって調製することもできるであろう。すなわち、メチル２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシド（ＩＩ−ａ）を、Ａ．Ｗ．Ｍａｚｕｒ、ＥＰ０３４１０６２（１９８９）にすでに記載されているものと同様の酸化／アルドール−カニッツァーロプロトコールにかければ、中間体（ＩＩ−ｂ）を生成することができる。スキーム１のステップ３（架橋ケタール形成）、４（アセチル化）、および５（エステル加水分解）において上にすでに記載し、当業者に公知の条件下で（ＩＩ−ｂ）を処理すると、化合物（３）が得られる。化合物（１）も、スキーム２に記載の同じ手法を使用して、（Ｉ−ａ）（またはアノマー位におけるそのエピマー）から取得できることになる。
【００８２】
【化１３】
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【００８３】
特に、Ｒ１が、脂肪族、ＰＥＧから導かれる鎖、ＰＥＧから導かれるオリゴマーまたはポリマーを含んでいるとき、本発明の化合物を、当業者に公知の条件下でさらに官能基化し、反応させ、製剤化して、生分解性ＰＬＧＡ−ｂ−ＰＥＧポリマーナノ粒子（Ｅｒｉｃａ  Ｌｏｃａｔｅｌｌｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１４、１３１６（２０１２））などの肝臓選択性の薬物送達系、およびリポソーム、脂質ナノ粒子、安定核酸脂質ナノ粒子（Ｓａｒａ  Ｆａｌｓｉｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５７、１１３８（２０１４）を参照されたい）などの脂質主体プラットフォームの製剤中に使用し、組み込むことのできる、本発明の請求項に係る追加の化合物を取得することができる。
【００８４】
ジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶、蒸留、昇華などの当業者に周知の方法によって、その物理的化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体である場合もあり（たとえば置換ビアリール）、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）カラムを使用して分離することもできる。
【００８５】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体型で存在しうる可能性もあり、そうしたすべての型が本発明の範囲内に含まれる。用語「互変異性体」または「互変異性体型」とは、低いエネルギー障壁で相互変換可能である、エネルギーの異なる構造異性体を指す。たとえば、（プロトン向性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）プロトン互変異性体は、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化などの、プロトンの移動による相互変換を含む。プロトン互変異性体の詳細な例は、プロトンが２つの環窒素間を移動することのできるイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、結合電子の一部が再編成されることによる相互変換を含む。一部の中間体（および／または中間体混合物）の閉じた型と開いた型の平衡は、当業者に公知の、アルドースが関与する変旋光の過程を彷彿とさせる。
【００８６】
本発明は、１個または複数の原子が原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられている以外は本明細書で挙げる化合物と同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、および３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００８７】
ある特定の同位体標識された本発明の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布検定において有用である。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製および検出が容易であるために特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いための生じるある特定の治療上の利点（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少）をもたらす場合もあり、したがって、ある状況では好ましいことがある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いることにより、スキームおよび／または本明細書における以下の実施例で開示する手順と類似した手順に従って調製することができる。
【００８８】
本発明の化合物は、疾患、状態、および／または障害の治療に有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物と薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物である。本発明の化合物（組成物およびそこに使用される方法を含める）は、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造において使用する場合もある。
【００８９】
本発明の組成物は、溶液（たとえば、注射用および注入用溶液）にすることができる。好ましい形態は、意図された投与方式および治療用途に応じて決まる。典型的な組成物は、ヒトの受動免疫化に使用される組成物に類似した組成物などの、注射用または注入用溶液の形態である。一つの投与方式は、滅菌された注射用の液体または油脂性懸濁液の形での、非経口（たとえば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、皮内、および胸骨内）、または注入技術によるものである。当業者に理解されるとおり、投与の経路および／または方式は、求められる結果に応じて様々となる。好ましい実施形態では、静脈内注入または注射によって抗体が投与される。別の好ましい実施形態では、筋肉内または皮下注射によって抗体が投与される。
【００９０】
治療組成物は通常、製造および貯蔵の条件下で、無菌であり、安定している。
【００９１】
組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散液、またはリポソームとして製剤することができる。注射用滅菌溶液は、必要な量の本発明の化合物を、必要に応じて、上で列挙した成分の１種または組合せと共に、適切な希釈剤に混ぜた後、滅菌（たとえば、濾過滅菌）することにより調製できる。一般に、分散液は、塩基性分散媒および上で列挙したものからの他の必要な成分を含有する滅菌されたビヒクルに、活性化合物を取り込むことにより調製される。このような懸濁液は、そうした適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤または他の許容される薬剤を使用して、公知の技術に従って製剤することができる。注射用滅菌調製物は、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液としての、非経口用に許容される非毒性希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液または懸濁液でもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、滅菌固定油も、溶媒または懸濁媒として好都合に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドなどの、いずれかの無刺激性固定油を用いてもよい。加えて、ｎ−３多価不飽和脂肪酸も、注射液の調製において使用できる場合がある。
【００９２】
注射用滅菌溶液を調製するための滅菌粉末の場合では、好ましい調製方法は、活性成分と所望のいずれかの追加成分の粉末を、予め滅菌濾過されたその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合では必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９３】
注射用組成物の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、たとえば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物に含める、または組成物をデポー剤、リポソーム、ポリマーマイクロスフェア、ポリマーゲル、植込錠などの持続的吸収形態に製剤することにより、引き延ばすことができる。
【００９４】
本明細書に記載する本発明の化合物の他の投与方法としては、対象の皮膚に薬物を直接放出する皮膚パッチが挙げられる。そのようなパッチは、接着剤に溶解および／もしくは分散し、またはポリマーに分散した、場合により緩衝された溶液中の本発明の化合物を収容することができる。
【００９５】
化合物は、１回で投与されてもよいが、複数回で投与されてもよい。たとえば、化合物は、１日１回〜６か月またはより長期間毎に１回投与されてもよい。投与は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、毎週１回、２週間毎に１回、毎月１回、２か月毎に１回、３か月毎に１回、６か月毎に１回などのスケジュールでよい。
【００９６】
化合物は、ミニポンプで継続的に投与することもできる。化合物は、身体患部の部位に、または身体患部の部位から遠い部位に投与することができる。化合物は、１回、少なくとも２回、または少なくとも、疾患が治療され、緩和され、もしくは治癒するまでの期間、投与される場合がある。化合物は、一般に、疾患が存在する限りの間、投与してよい。化合物は通常、上述のとおりの医薬組成物の一部として投与されることになる。
【００９７】
本発明の組成物は、治療有効量または予防有効量の本発明の化合物を含む場合がある。組成物を調製する際、組成物中に存在する化合物の治療有効量は、たとえば、所望の用量体積および投与方式、治療する状態の性質および重症度、ならびに対象の年齢および大きさを考慮に入れて、決定することができる。
【００９８】
本発明の医薬組成物を対象に投与するための、例としての非限定的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（投与される式（Ａ）の化合物を対象の体重１キログラム（ｋｇ）あたりのミリグラム（ｍｇ）で示す）、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇである。本発明の目的では、平均的なヒト対象は、体重が約７０ｋｇである。本明細書で言及する投与量のいずれかの中間にある範囲、たとえば、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１９９ｍｇ／ｋｇも、本発明の一部とする方針である。たとえば、列挙された値のいずれかの組合せを上限および／または下限として使用する値の範囲は、含める方針である。
【００９９】
投与レジメンは、いくつかに分けた用量を時間をかけて対象に投与することにより、所望の最適な応答（たとえば、治療または予防応答）が得られるように調整することもでき、または治療状況の緊急性に合わせて、用量を増減することもできる。非経口組成物を投与量単位形態にして製剤することは、投与が容易になり、投与量が均一になるため、特に有利である。
【０１００】
本明細書で使用する投与量単位形態とは、治療を受ける哺乳動物対象のための単位式投与量として適した、物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同で所望の治療効果を生じるように算出された、予め決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投与量単位形態についての明細は、（ａ）化合物または部分の独特な特徴、および実現しようとする特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにこのような抗体を調合する分野に固有の制約によって必然的に決まり、これらに直接左右される。
【０１０１】
本発明の液体組成物は、単位剤形として調製することができる。たとえば、バイアルあたりの単位投与量は、異なる濃度の式（Ａ）の化合物を１〜１０００ミリリットル（ｍｌ）含有する場合がある。他の実施形態では、バイアルあたりの単位投与量は、異なる濃度の式（Ａ）の化合物を約１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１５ｍｌ、２０ｍｌ、３０ｍｌ、４０ｍｌ、５０ｍｌ、または１００ｍｌ含有する場合がある。必要なら、こうした調製物は、各バイアルに滅菌希釈剤を加えることにより、所望の濃度に調整してもよい。本発明の液体組成物は、滅菌バッグまたは容器に入った単位剤形として調製することもでき、それらは、静脈内投与ラインまたはカテーテルへの接続に適する。
【０１０２】
典型的な別の製剤は、本発明の化合物と、担体、希釈剤、または添加剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤、および添加剤は、当業者に周知であり、炭水化物、蝋、水溶性および／または水膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用する特定の担体、希釈剤、または添加剤は、本発明の化合物を適用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は、一般に、哺乳動物に投与するのに安全であると当業者が認める（ＧＲＡＳ）溶媒に準拠して選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性の水性溶媒、および水に可溶性または混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（たとえば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびこれらの混合物が挙げられる。薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を洗練された体裁にし、または医薬製品（すなわち、医薬品）製造の助けとするために、製剤は、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１０３】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。たとえば、バルク原薬（すなわち、本発明の化合物または安定化された形の化合物（たとえば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯形成剤との錯体））を、上述の１種または複数の添加剤の存在下で、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は通常、薬物の投与量を容易に制御できるようにし、洗練され、取扱いの容易な製品を患者に提供するために、医薬剤形に製剤される。
【０１０４】
医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も含まれる。用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）で表される化合物（薬学的に許容できるその塩を含める）の、１つまたは複数の溶媒分子との分子錯体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントにとって無害であることが公知の、製薬業界で一般的に使用されるもの、たとえば、水、エタノール、エチレングリコールなどである。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である錯体を指す。溶媒和物および／または水和物は、結晶質形態で存在することが好ましい。メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコール、１，４−ブチン−ジオールなどの他の溶媒は、より望ましい溶媒和物の調製において、中間体溶媒和物として使用することができる。結晶質形態は、共結晶または共結晶性材料の溶媒和物もしくは水和物として、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ピログルタミン酸などの、無害な他の低分子との錯体として存在する場合もある。溶媒和物、水和物、および共結晶性化合物は、参照により本明細書に援用されるＰＣＴ公開第ＷＯ０８／００２８２４号に記載の手順、または当業者に周知の他の手順を使用して調製することができる。
【０１０５】
適用するための医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に使用する方法に応じて、様々な方法で包装することができる。一般に、販売用の物品は、適切な形態の医薬製剤がそこに収められている容器を含む。適切な容器は、当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、小袋、アンプル、プラスチック袋、金属円筒などの材料が挙げられる。容器は、包装品の中身への不用意な接触を防ぐために、不正開封防止機構を含んでもよい。加えて、容器には、容器の中身について記載するラベルがその上に貼られている。ラベルは、適切な警告を含む場合もある。
【０１０６】
本発明の実施形態を、以下の実施例によって説明する。しかし、本発明の実施形態は、それらの他の変形形態が、本開示に照らして当業者に公知となり、または明らかとなるように、こうした実施例の詳細な細目に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【０１０７】
別段の指定がない限り、出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＡｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などの商業的供給源から入手可能である。
【０１０８】
一般的実験手順
ＮＭＲスペクトルは、プロトンについて、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡから入手可能）で室温にて４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部基準としての残留溶媒に対する百万分率（デルタ）で表示する。ピーク形状は、次のように表記する：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｄｄ、二重二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｓまたはｂｒ．ｓ．、ブロード一重線；２ｓ、２本の一重線；ｂｒ．ｄ．、ブロード二重線。場合によっては、代表的な１Ｈ  ＮＭＲピークのみが示される。カラムクロマトグラフィーは、ガラスカラム中またはＦｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）中のＢａｋｅｒ（商標）シリカゲル（４０マイクロメートル；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）またはＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ５０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（商標）、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）のいずれかを用いて行った。ＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ精製システム、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から入手したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用して行った；低窒素圧下のＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（商標）Ｉｓｃｏ（商標）から入手）を使用した。別段の断りがない限り、すべての反応は、無水溶媒を使用して窒素ガスの不活性雰囲気下で行った。また、別段の断りがない限り、すべての反応は室温（約２３℃）で行った。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）を行うとき、Ｒｆは、化合物が移動した距離を溶離液が移動した距離で割った比として定義される。Ｒｔ（保持時間）。Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）連続フロー式水素化反応装置：連続フローの微量化学と内生的なオンデマンド水素生成および使い捨て触媒カートリッジシステムとを組み合わせた卓上独立型水素化反応装置。
ＬＣ／ＭＳ  ＴＯＦ（ＥＳＩ）：すべてのデータは、エレクトロスプレーイオン化源とともに動作しているＭＳＤ  ＴＯＦ（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１９６９Ａ）質量スペクトル検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣ上に集められた。ＬＣ機器は、試料提出に外部試行（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｔｒｙ）を用いるオートサンプラー（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１３Ａ）に取り付けた４００ｂａｒの圧力上限を有するバイナリポンプ（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１２Ａ）、およびダイオードアレイ（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１５Ａ）に取り付けたカラムコンパートメント（ＡｇｉｌｅｎｔモデルＧ１３１６Ａ）を含む。機器取得およびデータ取扱いは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ  ＴＯＦ／Ｑ−ＴＯＦ  Ｂ．０２（Ｂ１１２８５）パッチ１．２．３を用いて行った。溶出条件：カラム：カラムは使用しなかった。フロー注入：注入容量：１．０マイクロＬ；流速：０．５ｍＬ／分。実行時間：１．０分；溶媒：メタノール（０．１％ギ酸および０．０５％ギ酸アンモニウム）。ＴＯＦ条件：イオン化源：ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化源；ガス温度：３２５℃；乾燥ガス：６Ｌ／分；ネブライザー：５０ｐｓｇ；ＶＣａｐ：３５００Ｖ；質量範囲１１０〜１００ｍ／ｚ；取得速度：０．９９スペクトル／秒：取得時間；１０１２．８ｍｓ／スペクトル。すべての溶媒は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から入手したＨＰＬＣ  Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖグレードのものであった。化学物質および緩衝剤の大部分をＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、すべて純度９７％以上であった。
方法Ｃ  １．５分間実行ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；流速−１．２５ｍｌ／分；初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期に保持；０．１〜１．０分にかけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線ランプ；１．０〜１．１分はＡ−５％：Ｂ−９５％に保持；１．１〜１．５分で初期条件に戻した。
方法Ｃ  ３．０分間実行ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；流速−１．２５ｍｌ／分；初期条件：Ａ−９５％：Ｂ−５％；０．０〜０．１分は初期に保持；０．１〜２．６分にかけてＡ−５％：Ｂ−９５％に直線ランプ；２．６〜２．９５分はＡ−５％：Ｂ−９５％に保持；２．９５〜３．０分で初期条件に戻した。
【０１０９】
手順
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アジド−６−メトキシ−３，４−ビス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（Ｉ−ｂ）
【０１１０】
【化１４】
2018035142.tif 000016
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アジド−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（Ｉ−ａ）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルクロリド（１７．５ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでピリジンを蒸発させた。残留物を酢酸エチル／水に溶かした。水相を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を水、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、９．９ｇ（収率９８％）の対応するペルシリル化化合物を黄色油状物として得た。物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。摂氏０度に冷却した無水メタノール（４５ｍＬ）中の上記ペルシリル化化合物（９．７１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の炭酸カリウムの溶液（０．０３２Ｍ）の９．０６ｍＬを添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで１７μＬの酢酸の添加により中和した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。水を添加し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６．７７ｇ（８４％）の（Ｉ−ｂ）を油状物として得た。[α]D 7 (c 1, クロロホルム); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.14 (s, 9H), 0.20 (s, 9H), 1.80 (br. s., 1H), 3.36 - 3.42 (m,
1H), 3.45 (dd, J=7.3, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H),
3.65 (dd, J=11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J=11.2, 7.3
Hz, 1H), 4.14 (d, J=8.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.27 (3C), 0.6
(3C), 57.3, 62.6, 64.0, 71.1, 73.7, 75.2, 103.4; HRMS (ESI): C13H29N3O5Si2
(m/z) [M + Na]+の計算値386.1538, 実測値386.1539.
【０１１１】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−アジド−２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオール（Ｉ−ｃ）
【０１１２】
【化１５】
2018035142.tif 000017
（Ｉ−ｂ）（７．７３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した。ジメチルスルホキシド（１０．６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を摂氏０度に冷却した。三酸化硫黄ピリジン錯体（１０．２ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を摂氏０度で１時間撹拌し、次いで３０分間かけて室温まで加温した。反応物を塩化ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、対応するアルデヒドを得た。アルデヒドを無水エタノール（１０６ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド粉末（４０．３ｇ、４２５ｍｍｏｌ）、続いてエタノール中ナトリウムエトキシド２１重量％溶液（１６ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでエタノールを蒸発させた。粗混合物にメタノールを添加し、固体を濾過し、メタノールで十分にすすいだ。所望の生成物を含有する濾液にシリカゲルを添加し、メタノールを蒸発させた。得られた乾燥ロードを高真空下で乾燥させ、カラム上にローディングした。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、３．０３ｇの（Ｉ−ｃ）を無色油状物（２ステップにわたって５７％）として得た。[α]D -20 (c 1.25, メタノール);1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.46 (dd, J=10.2, 8.1 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.64 - 3.80 (m,
5H), 3.80 - 3.83 (m, 1H), 4.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H); 13C NMR (100 MHz,
メタノール-d4)
δ ppm
57.2, 61.2, 63.6, 65.9, 69.9, 71.2, 80.9, 101.2; HRMS (ESI): C8H15N3O6
(m/z) [M + Na]+の計算値272.0853, 実測値272.0856.
【０１１３】
Ｎ−（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−４−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルヘキサヒドロ−４，７−エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］オキセピン−８−イル）アセトアミド（Ｉ−ｅ−１）
【０１１４】
【化１６】
2018035142.tif 000018
６．６ｍＬのジメチルホルムアミド中の化合物（３）（２３０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、続いて（＋／−）−カンファー−１０−スルホン酸（１０１ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を摂氏７０度で２４時間撹拌し、室温まで冷却し、次いでメタノールを添加した（１．２ｍＬ）。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（５６μＬ）で中和した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと３回共蒸発させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５／１  酢酸エチル／メタノール）により精製して、化合物（Ｉ−ｅ−１）を白色固体（２４６ｍｇ、収率９１％）として得た。m.p.: 164.7-166.0 °C;[α]D 147 (c 1, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.34 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.77 (d, J=7.8 Hz,
1H), 3.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=11.3 Hz, 1H),
3.91 - 3.94 (m, 1H), 4.14 - 4.19 (m, 1H), 4.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.23 (d,
J=2.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7, 26.9,
28.5, 56.8, 61.9, 70.2, 76.1, 76.6, 83.0, 102.6, 112.5, 173.6; HRMS (ESI): C12H19NO6
(m/z) [M + H]+の計算値274.1285, 実測値274.1274.
【０１１５】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール（１）
【０１１６】
【化１７】
2018035142.tif 000019
テトラオール（Ｉ−ｃ）（３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を水（４０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（６．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を摂氏１００度で４０時間撹拌し、室温に冷却し、次いで濃水酸化アンモニウムの添加により中和した。水を蒸発させ、得られた混合物にメタノールを添加した。固体を濾過し、メタノールで十分にすすいだ。所望の生成物を含有する濾液にシリカゲルを添加し、メタノールを蒸発させた。得られた乾燥ロードを高真空下で乾燥させ、カラム上に装填した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、２．２ｇ（８４％）の（１）を無色油状物として得た。[α]D 160 (c 1.1, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.35 (dd, J=9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.76 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.90 (d, J=11.5
Hz, 1H), 5.32 (d, J=1.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 61.9, 66.1,
69.5, 69.6, 71.0, 85.3, 102.7; HRMS (ESI): C7H11N3O5
(m/z) [M + Na]+の計算値240.0591, 実測値240.0596.
【０１１７】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−１−（アセトキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジイルジアセテート（２）
【０１１８】
【化１８】
2018035142.tif 000020
丸底フラスコ内で、化合物（１）（１．９３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４５ｍＬ）に溶解し、系を窒素でフラッシュした。リンドラー触媒（１．８９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、系を窒素で、次いで水素でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下（バルーンを使用）室温で２４時間撹拌した。パラジウムを、ナイロン膜を用いて濾過し、メタノール、次いで水で十分にすすいだ。溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、凍結乾燥した。次いで、得られた粗物質をピリジン（４０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸を添加した（９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、ピリジンを蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、次いで合わせた有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、（２）（３．１９ｇ、定量的）を得た。[α]D 75 (c 1, クロロホルム); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.95 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.75
(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.20 (d,
J=10.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 5.35
(d, J=1.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 20.6, 20.7
(2C), 22.6, 53.3, 63.0, 68.9, 69.1, 70.3, 82.6, 103.0, 171.8, 171.9, 172.1,
173.8; HRMS (ESI): C15H21NO9 (m/z) [M + H]+の計算値360.1289, 実測値360.1290.
【０１１９】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）アセトアミド（３）
【０１２０】
【化１９】
2018035142.tif 000021
化合物（２）（３．１９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、メタノール中０．５Ｍのナトリウムメトキシド（１００ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＨ＋  Ａｍｂｅｒｌｙｔｅ（商標）ＩＲ−１２０樹脂の添加により中和した。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させて、１．７１ｇの（３）を白色固体（８３％）として得た。m.p.: 175.7-176.1 °C;[α]D 164 (c 1, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.99 (s, 3H), 3.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.73 (m, 1H), 3.75
(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.92 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J=9.9, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J=1.3 Hz, 1 H); 13C
NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7, 56.4, 62.1, 69.2, 69.3, 70.6, 85.1, 102.8, 174.1; HRMS
(ESI): C9H15NO6 (m/z) [M + H]+の計算値234.0972, 実測値234.0974.
【０１２１】
ベンジル（４−（（２−（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エチル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（４）、ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（５）、ベンジル（４−（（１，３−ビス（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）−２−（（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）メチル）プロパン−２−イル）アミノ）−４−オキソブチル）カルバメート（６）
【０１２２】
【化２０】
2018035142.tif 000022
マイクロ波バイアル内で、化合物（Ｉ−ｅ−１）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１ｍＬのジクロロメタンに溶解した。１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）、続いて１５−クラウン−５−エーテル（５μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）および１−アジド−２−（２−（２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３２、１５２３（２０１０）に記載されている）（３０１ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で２４時間激しく撹拌した。有機相を除去し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、化合物（Ｉ−ｅ−２）を油状物（５２ｍｇ、収率６０％）として得た。[α]D 74 (c 1, クロロホルム); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.34 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 3.37 (t, J=4.9 Hz,
2H), 3.62 - 3.71 (m, 14H), 3.75 - 3.80 (m, 2H), 3.86 (d, J=8.1 Hz, 1H) 3.90 -
3.97 (m, 2H), 4.12 - 4.19 (m, 1H), 4.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J=2.0 Hz,
1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7, 26.9, 28.5, 51.9, 56.7, 70.9, 71.1, 71.3, 71.6, 71.7,
71.8, 71.81, 71.82, 72.7, 76.1, 76.5, 82.1, 102.4, 112.4, 173.6; HRMS (ESI): C20H34N4O9
(m/z) [M + H]+の計算値475.2399, 実測値475.2386.
【０１２３】
【化２１】
2018035142.tif 000023
中間体（Ｉ−ｆ−１）は公知であり、ＷＯ０６１２０５４５に記載されている。
中間体（Ｉ−ｆ−２）は次のように合成することができる：テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中のＢｏｃ−セリノール（１０００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２８７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１５３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギル（１．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、トルエン中８０％）を室温で添加した。水酸化カリウム（５６９ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて少量ずつ添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物（Ｉ−ｆ−２）を油状物（５３０ｍｇ、収率３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.44 (s, 9H),
2.44 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.53 - 3.67 (m, 4H), 3.92 (br. s., 1H), 4.16 (d, J=2.5
Hz, 4H), 4.90 (br. s., 1H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 28.4 (3C),
49.5, 58.5 (2C), 68.6 (2C), 74.6 (2C), 77.2, 79.5 (2C), 155.4; HRMS (ESI): C14H21NO4
(m/z) [M + H]+の計算値268.1543, 実測値268.1536.
中間体（Ｉ−ｆ−３）は公知であり、Ｒ．Ｒｏｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７３、５６０２（２００８）に記載されている。
【０１２４】
【化２２】
2018035142.tif 000024
化合物（Ｉ−ｆ−１）、（Ｉ−ｆ−２）または（Ｉ−ｆ−３）（１当量）をジクロロメタンに溶解し（０．２Ｍ）、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（５から１０当量）を添加した。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で１時間乾燥させた。得られた中間体をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。上記の得られた中間体（１当量）および４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（１当量）を、ジオキサンおよびジメチルホルムアミドの混合物（０．０９Ｍ、３：１）に溶解した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２当量）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質を最少量のトルエンに溶解し、カラム上に装填し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
中間体（Ｉ−ｇ−１）：精製条件：１００％酢酸エチル、定量的、油状物。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.80 - 1.91 (m,
2H), 2.24 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 3.43
- 3.51 (m, 2H), 3.56 - 3.64 (m, 2H), 4.16 (d, J=2.3 Hz, 2H), 5.07 (br. s., 1H),
5.10 (s, 2H), 6.09 (br. s., 1H), 7.28 - 7.42 (m, 5H); 13C NMR (100
MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 25.9, 33.7, 39.1, 40.5, 58.3, 66.7, 68.7, 74.8, 79.4, 128.1,
128.5 (4C), 136.6, 156.7, 172.5; HRMS (ESI): C17H22N2O4
(m/z) [M + H]+の計算値319.1652, 実測値319.1646.
中間体（Ｉ−ｇ−２）：精製条件：７０％酢酸エチル／ヘキサン、６５ｍｇ、油状物（収率７６％）、油状物。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.79 - 1.91 (m,
2H), 2.24 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 3.54
- 3.69 (m, 4H), 4.16 (d, J=1.5 Hz, 4H), 4.22 - 4.33 (m, 1H), 5.10 (br. s, 3H),
6.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 25.8, 33.7,
40.4, 48.2, 58.4 (2C), 66.6, 68.3 (2C), 74.7 (2C), 79.4 (2C), 128.1, 128.5
(4C), 136.6, 156.6, 172.2; HRMS (ESI): C21H26N2O5
(m/z) [M + H]+の計算値387.1914, 実測値387.1904.
中間体（Ｉ−ｇ−３）：精製条件：７０％酢酸エチル／ヘキサン、４２ｍｇ、油状物（収率６０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.76 - 1.88 (m,
2H), 2.21 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.44 (t, J=2.3 Hz, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 2H), 3.84
(s, 6H), 4.14 (d, J=2.3 Hz, 6H), 5.10 (s, 2H), 5.12 (br. s., 1H), 5.89 (br. s.,
1H), 7.28 - 7.40 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 25.7, 34.3,
40.3, 58.6 (3C), 59.2, 66.6, 68.5 (3C), 74.6 (3C), 79.5 (3C), 128.1, 128.5
(4C), 136.6, 156.6, 172.6; HRMS (ESI): C25H30N2O6
(m/z) [M + H]+の計算値455.2177, 実測値455.2167.
【０１２５】
【化２３】
2018035142.tif 000025
中間体（Ｉ−ｈ−１）：
トリス（３−ヒドロキシプロピルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＨＰＴＡ；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ４８、９８７９（２００９）におけるＭ．Ｇ．Ｆｉｎｎらを参照）（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を水（５０μＬ）に溶解し、次いでメタノール（０．９ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−２）（４２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアルキン（Ｉ−ｇ−１）（４０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（３０μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（１．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％〜１０％メタノール）により精製して、所望の化合物（Ｉ−ｈ−１）を油状物（５４ｍｇ、収率７６％）として得た；[α]D 48.2 (c 0.54, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 2H), 1.98 (s, 3H),
2.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.51 -
3.70 (m, 14H), 3.71 - 3.95 (m, 7H), 4.15 (t, J=6.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.8 Hz,
1H), 4.56 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.22 (d, J=1.8 Hz,
1H), 7.25 - 7.38 (m, 5H), 8.01 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7, 27.0,
27.4, 28.5, 34.4, 40.5, 41.4, 51.6, 56.7, 62.4, 64.9, 67.5, 70.0, 70.5, 70.8,
71.1, 71.5, 71.6, 71.65, 71.7, 71.73, 72.6, 73.8, 76.2, 76.5, 82.1, 102.4,
112.4, 126.1, 129.0, 129.1, 129.6, 138.6, 146.1, 159.0, 173.6, 175.7; HRMS
(ESI): C37H56N6O13 (m/z) [M + H]+の計算値793.3978, 実測値793.3959.
中間体（Ｉ−ｈ−２）
ＴＨＰＴＡ（２２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）および硫酸銅（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を水（７０μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−２）（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアルキン（Ｉ−ｇ−２）（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（３０μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液に溶かした。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
中間体（Ｉ−ｈ−３）
ＴＨＰＴＡ（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および硫酸銅（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を水（２００μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−２）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびアルキン（Ｉ−ｇ−３）（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（３０μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（６．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウムの飽和水溶液に溶かした。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
アセトニド除去のための一般的手順：
化合物（Ｉ−ｈ−１）、（Ｉ−ｈ−２）または（Ｉ−ｈ−３）（０．０３０〜０．０６８ｍｍｏｌ）を、酢酸、メタノールおよび水の混合物（それぞれ１．６〜１．８ｍＬ、０．５ｍＬ、０．５ｍＬ）に溶解し、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共蒸発させた。粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２６】
（実施例４）
精製条件：ジクロロメタン中１０％メタノール、４３．３ｍｇ、油状物（収率８５％）。[α]D 45 (c 1, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.13
(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.79 (m, 20H), 3.85 - 4.00
(m, 3H), 4.57 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 7.24
- 7.41 (m, 5H), 8.02 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.8, 27.4,
34.4, 40.4, 41.4, 51.6, 56.4, 64.9, 67.5, 69.0, 70.0, 70.1, 70.4, 70.5, 71.4,
71.5 (2C), 71.6, 71.65, 71.7, 72.5, 84.3, 102.6, 126.0, 129.0 (2C), 129.1,
129.6 (2C), 138.6, 145.8, 159.0, 174.0, 175.8; HRMS (ESI): C34H52N6O13
(m/z) [M + H]+の計算値753.3665, 実測値753.3679.
【０１２７】
（実施例５）
精製条件：ジクロロメタン中２０％メタノール、２５ｍｇ、油状物（２ステップにわたって収率２０％）。[α]D 56 (c 1.25, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.13
(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.50 - 3.80 (m, 36H), 3.85 - 3.91 (m, 6H), 3.92 - 4.00 (m,
4H), 4.13 - 4.25 (m, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 8H), 5.07 (s, 2H), 5.21 (d, J=1.3 Hz,
2H), 7.23 - 7.40 (m, 5H), 8.01 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.6 (2C),
27.2, 34.2, 41.2, 50.2, 51.4 (2C), 56.2 (2C), 65.0 (2C), 67.3, 68.8 (2C), 69.9
(2C), 70.0 (2C), 70.2 (2C), 70.3 (2C), 71.2 (2C), 71.3 (4C), 71.4 (2C), 71.5
(2C), 71.52 (2C), 72.3 (2C), 84.1 (2C), 102.4 (2C), 125.8 (2C), 128.8 (2C),
128.9, 129.4 (2C), 138.4, 145.6 (2C), 158.8, 173.8 (2C), 175.3; HRMS (ESI): C55H86N10O23
(m/z) [M + H]+の計算値1255.5940, 実測値1255.5925.
【０１２８】
（実施例６）
精製条件：ジクロロメタン中２０％メタノール、３１ｍｇ、油状物（２ステップにわたって収率１８％）。[α]D 53 (c 1, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.98 (s, 9H), 2.19 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.11
(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.80 (m, 54H), 3.86 - 3.91 (m, 9H), 3.91 - 3.99 (m,
6H), 4.51 - 4.63 (m, 12H), 5.06 (s, 2H), 5.21 (d, J=1.3 Hz, 3H), 7.24 - 7.40
(m, 5H), 7.98 (s, 3H); HRMS (ESI): C76H120N14O33
(m/z) [M + 2H]+/2の計算値879.4144, 実測値879.4148.
【０１２９】
Ｎ−（２−（（１−（１−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）エチル）−４−アミノブタンアミド（７）、４−アミノ−Ｎ−｛１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］プロパン−２−イル｝ブタンアミド（８）、４−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド（９）
【０１３０】
【化２４】
2018035142.tif 000026
丸底フラスコ内で、化合物（４）、（５）または（６）（１当量）をメタノールに溶解し（０．０１Ｍ）、フラスコを窒素でフラッシュした。炭素上パラジウム（１０％、０．７当量）を添加し、フラスコを窒素で、次いで水素でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下（水素を充填したバルーンを使用した）室温で１２〜２４時間撹拌した。パラジウムを、０．４５μｍ  ＰＴＦＥ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  Ｃｒを用いて濾過し、メタノールで１回すすいだ。溶媒を蒸発させた。
【０１３１】
（実施例７）
２５．５ｍｇ、油状物、収率７６％；[α]D 57.6 (c 1.25, メタノール); 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.70 - 1.81 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.67
(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.36 - 3.41 (m, 2H), 3.51 - 3.80 (m, 19H), 3.84 - 4.01 (m,
4H), 4.59 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H); 13C
NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.8, 29.6, 34.5, 40.4, 42.0, 51.6, 56.4, 64.9, 69.0, 70.0,
70.1, 70.5, 70.6, 71.4, 71.5 (2C), 71.6, 71.66, 71.7, 72.5, 84.3, 102.6, 126.0,
145.8, 174.1, 175.9; HRMS (ESI): C26H46N6O11
(m/z) [M + H]+の計算値619.3297, 実測値619.3278.
【０１３２】
（実施例８）
粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された２５．７〜２７．３分の画分をプールし、蒸発させて、１０．７ｍｇの（８）を油状物、収率４９％として得た；[α]D 56 (c 1, メタノール); 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.37 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.96
(t, J=7.4 Hz, 2H), 3.50 - 3.80 (m, 36H), 3.84 - 4.00 (m, 10H), 4.17 - 4.26 (m,
1H), 4.57 - 4.62 (m, 8H), 5.21 (s, 2H), 8.03 (s, 2 H); 13C NMR (100
MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.8 (2C), 29.2, 34.5, 41.8, 50.4, 51.6 (2C), 56.4 (2C), 65.1
(2C), 69.0 (2C), 70.1 (2C), 70.3 (2C), 70.5 (2C), 70.6 (2C), 71.4 (2C), 71.5
(4C), 71.6 (2C), 7.67, (2C), 71.7 (2C), 72.5 (2C), 84.3 (2C), 102.6 (2C), 126.1
(2C), 145.8 (2C), 174.1 (2C), 175.6; HRMS (ESI): C47H80N10O21
(m/z) [M + H]+の計算値1121.5572, 実測値1121.5558.
【０１３３】
（実施例９）
粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された３０．３〜３２．０分の画分をプールし、蒸発させて、１５ｍｇの（９）を油状物、収率６３％として得た；[α]D 59.1 (c 1.1, メタノール); 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.84 - 1.92 (m, 2H), 2.00 (s, 9H), 2.31 - 2.38 (m, 2H), 2.97
(t, J=7.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.80 (m, 54H), 3.86 - 3.93 (m, 9H), 3.93 - 4.00 (m,
6H), 4.57 (s, 6H), 4.60 (t, J=4.9 Hz, 6H), 5.22 (s, 3H), 8.02 (s, 3H); HRMS
(ESI): C68H114N14O31 (m/z) [M + H]+の計算値1623.7847, 実測値1623.7803.
【０１３４】
実施例（１０）、（１１）および（１２）；Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲート
【０１３５】
【化２５】
2018035142.tif 000027
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステルは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製であった（カタログ番号Ａ−２０１０６）。分子量は約１２５０であるとＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより報告された。Ａｌｅｘａ６４７標識化合物の分子量は、ＬＣＭＳからのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７カルボン酸スクシンイミジルエステルの９５５．０７の［Ｍ＋Ｈ］＋実測値に基づいて推定した。λｍａｘ６５０に対する吸光係数（ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ  ｃｏｆｆｉｃｉｅｎｔ）は約２７００００±２００００であり、これはバッチごとに異なる。
ＨＰＬＣ精製のための一般的手順：
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：７８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールし、蒸発させた。
【０１３６】
（実施例１０）
ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（７）（３．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２２．７〜２４分）。３．２ｍｇの（１０）を得た（収率５５％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約1456, 実測値 1456.82。
【０１３７】
（実施例１１）
ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（８）（６．０ｍｇ、５μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２５．３〜２６．７分）。４．８ｍｇの（１１）を得た（収率６２％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約1958, 実測値 1958.74
【０１３８】
（実施例１２）
ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（９）（９．８ｍｇ、６μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４．８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２７．７分）。５．２ｍｇの（１２）を得た（収率５２％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約2460, 実測値 2461.18。
【０１３９】
４−アミノ−Ｎ−［１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル］ブタンアミド（１３）および４−アミノ−Ｎ−｛１，３１−ビス（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１６−［１５−（１−｛［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−２，６，１０，１４−テトラオキサペンタデカ−１−イル］−２，６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−オクタオキサヘントリアコンタン−１６−イル｝ブタンアミド（１４）
【０１４０】
【化２６】
2018035142.tif 000028
化合物（Ｉ−ｅ−１）（２４７ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、ピリジンを添加した（１．４６ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）。反応混合物を−２０℃に冷却し、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２３ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を５０分間かけて０℃に加温しながら撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩化水素の水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。アジ化ナトリウム（２７０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４．１ｍＬ）中の上記トリフレートの溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１５／１  酢酸エチル／メタノール）により精製して、所望の化合物（Ｉ−ｅ−３）を黄色油状物（２２７ｍｇ、収率９２％）として得た。[α]D 127 (c 1, メタノール); 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.67 (d, J=12.7 Hz,
1H), 3.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J=12.7 Hz, 1H),
4.02 - 4.10 (m, 2H), 4.11 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.95 (d,
J=8.8 Hz, 1H); 13C NMR (125 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 23.2, 26.2, 27.7, 51.0, 54.2,
69.3, 74.8, 76.1, 80.6, 101.2, 111.6, 170.1; HRMS (ESI): C12H18N4O5
(m/z) [M + H]+の計算値299.1350, 実測値299.1344.
【０１４１】
【化２７】
2018035142.tif 000029
化合物（Ｉ−ｊ−２）および（Ｉ−ｊ−３）は、臭化プロパルギル、（Ｉ−ｉ−２）（Ｄａｌｔｏｎ  Ｐｈａｒｍａ；ＤＣ−００１７６０から商業的に入手可能）および（Ｉ−ｉ−３）（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１６、５２１６（２００８）におけるＢ．Ｅｒｎｓｔら）のそれぞれから出発し、化合物（Ｉ−ｆ−２）の形成について記載した手順と同じ手順に従って作製することができる。
化合物（Ｉ−ｊ−２）：精製条件：２０％酢酸エチル／ヘキサン、８５ｍｇ、油状物（収率８％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.77 - 1.90 (m,
14 H), 2.23 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J=2.3 Hz, 2H), 3.20 - 3.29 (m, 2H),
3.39 - 3.55 (m, 24H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 4H), 4.13 (d, J=2.5 Hz, 4H), 4.15 -
4.24 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.16 (br. s., 1H), 6.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 -
7.41 (m, 5H); 13C NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 25.8, 29.8
(2C), 29.9 (2C), 30.0 (2C), 33.7, 40.4, 48.5, 58.1 (2C), 66.6, 67.2 (2C), 67.6
(2C), 67.7 (2C), 67.8 (2C), 67.9 (2C), 68.3 (2C), 69.0 (2C), 74.2 (2C), 79.9
(2C), 128.1, 128.5 (4C), 136.6, 156.6, 172.1; HRMS (ESI): C39H62N2O11
(m/z) [M + H]+の計算値735.4426, 実測値735.4424.
化合物（Ｉ−ｊ−３）：精製条件：８５％酢酸エチル／ヘキサン、３２．６ｍｇ、油状物、（収率７１％）；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 1.75 - 1.90 (m,
20H), 2.18 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.43 (t, J=2.4 Hz, 3H), 3.23 (q, J=6.3 Hz, 2H),
3.40 - 3.53 (m, 30H), 3.59 (t, J=6.3 Hz, 6H), 3.67 (s, 6H), 4.13 (d, J=2.3 Hz,
6H), 5.08 (s, 2H), 5.27 (br. s., 1H), 5.85 (s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H); 13C
NMR (100 MHz, クロロホルム-d/TMS) δ ppm 25.7, 29.7 (3C), 29.9 (3C), 30.0 (3C), 34.4, 40.4, 58.1 (3C),
59.8, 66.5, 67.1 (3C), 67.6 (3C), 67.7 (3C), 67.8 (3C), 67.82 (3C), 68.4 (3C),
69.1 (3C), 74.2 (3C), 79.9 (3C), 128.0, 128.4 (4C), 136.6, 156.6, 172.3; HRMS
(ESI): C52H84N2O15 (m/z) [M + H]+の計算値977.5944, 実測値977.5943.
【０１４２】
【化２８】
2018035142.tif 000030
化合物（Ｉ−ｋ−２）：
ＴＨＰＴＡ（２２．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および硫酸銅（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を水（２００μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１．１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−３）（４５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および（Ｉ−ｊ−２）（５１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（１００μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（４．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を摂氏５０度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、所望の化合物（Ｉ−ｋ−２）を油状物（７２ｍｇ、収率７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.34 (s, 6H),
1.52 (s, 6H), 1.73 - 1.86 (m, 12H), 1.97 (s, 6H), 2.24 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.15
(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 22H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 4H), 3.86 (d, J=8.1
Hz, 2H), 3.97 (dd, J=6.2, 1.9 Hz, 2H), 4.11 - 4.23 (m, 5H), 4.58 (s, 4H), 4.78
(s, 6H), 4.91 (d, J=14.1 Hz, 2H), 4.98 (d, J=14.4 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 5.24
(d, J=1.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.99 (s, 2H); 13C NMR (100
MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7 (2C), 26.8 (2C), 27.5, 28.4 (2C), 31.1 (4C), 31.2 (2C),
34.5, 41.4, 50.6, 51.0 (2C), 56.3 (2C), 64.8 (2C), 67.5 (2C), 68.7 (2C), 68.8
(2C), 68.9 (3C), 69.0 (2C), 69.4 (2C), 69.7 (2C), 70.9 (2C), 76.3 (2C), 76.6
(2C), 81.5 (2C), 102.5 (2C), 112.8 (2C), 127.2 (2C), 129.0 (2C), 129.1, 129.6
(2C), 138.6, 146.3 (2C), 159.0, 173.5 (2C), 175.5; HRMS (ESI): C63H98N10O21
(m/z) [M + H]+の計算値1331.6981, 実測値1331.6971.
化合物（Ｉ−ｋ−３）：
ＴＨＰＴＡ（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および硫酸銅（１．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を水（１００μＬ）に溶解し、次いでメタノール（１．１ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−３）（３２．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および（Ｉ−ｊ−３）（３２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、水（１００μＬ）に溶解したアスコルビン酸ナトリウム（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を摂氏５０度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、所望の化合物（Ｉ−ｋ−３）を油状物（４３．５ｍｇ、収率７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.33 (s, 9H),
1.52 (s, 9H), 1.71 - 1.87 (m, 18H), 1.97 (s, 9H), 2.20 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.15
(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.52 (m, 28H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 6H), 3.67 (s, 6H),
3.86 (d, J=8.3 Hz, 3H), 3.97 (dd, J=6.0, 1.8 Hz, 3H), 4.14 - 4.22 (m, 5H), 4.58
(s, 6H), 4.78 (s, 8H), 4.91 (d, J=14.6 Hz, 3H), 4.97 (d, J=14.6 Hz, 3H), 5.07
(s, 2H), 5.24 (d, J=2.0 Hz, 3H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.98 (s, 3H); 13C
NMR (100 MHz, メタノール-d4) δ ppm 22.7 (3C), 26.9 (3C), 27.7, 28.4 (3C), 31.1 (3C), 31.2 (3C),
31.3 (3C), 35.2, 41.3, 51.0 (3C), 56.3 (3C), 61.8, 64.9 (3C), 67.5 (3C), 68.7
(3C), 68.8 (3C), 68.9 (3C), 69.0 (4C), 69.6 (3C), 69.7 (3C), 70.0 (3C), 76.3
(3C), 76.6 (3C), 81.5 (3C), 102.5 (3C), 112.8 (3C), 127.2 (3C), 129.0 (2C),
129.1, 129.7 (2C), 138.6, 146.4 (3C), 159.0, 173.5 (3C), 175.6; HRMS (ESI): C88H138N14O30
(m/z) [M + H]+の計算値1871.9776, 実測値1871.9713.
【０１４３】
【化２９】
2018035142.tif 000031
化合物（Ｉ−ｋ−２）または（Ｉ−ｋ−３）（０．０６８ｍｍｏｌ）を、酢酸、メタノールおよび水の混合物（それぞれ２．５〜３ｍＬ、０．６〜０．９ｍＬ、０．６〜０．９ｍＬ）に溶解し、摂氏７０度で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと２回共蒸発させた。得られた粗物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１４４】
【化３０】
2018035142.tif 000032
丸底フラスコ内で、化合物（Ｉ−ｌ−２）または（Ｉ−ｌ−３）（１当量）をメタノールに溶解し（０．０１Ｍ）、フラスコを窒素でフラッシュした。炭素上パラジウム（１０％、０．７当量）を添加し、フラスコを窒素で、次いで水素でフラッシュした。反応混合物を水素雰囲気下（水素を充填したバルーンを使用した）室温で２４時間撹拌した。パラジウムを、０．４５μｍ  ＰＴＦＥ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  Ｃｒを使用して濾過し、メタノールで１回すすいだ。溶媒を蒸発させた。
【０１４５】
（実施例１３）
粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された３４．７〜３５．６分の画分をプールし、蒸発させて、１２．８ｍｇの（１３）を油状物（２ステップにわたって収率１７％）として得た；1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.73 - 1.87 (m,
12H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.98 (s, 6H), 2.39 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.4
Hz, 2H), 3.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 24H), 3.59 (t, J=6.3 Hz, 4H),
3.71 - 3.75 (m, 4H), 3.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 4.13 - 4.20
(m, 1H), 4.58 (s, 4H), 4.91 - 4.95 (m, 4H), 5.20 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.98 (s,
2H); HRMS (ESI): C49H84N10O19 (m/z)
[M + H]+の計算値1117.5987, 実測値1117.5977.
【０１４６】
（実施例１４）
粗物質を０．５ｍＬのメタノール／水（５０：５０）に溶解し、ＨＰＬＣカラム上に注入した。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（４２：５８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定された２４．７〜２５．６分の画分をプールし、蒸発させて、５．５ｍｇの（１４）を油状物（２ステップにわたって収率１０％）として得た；1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.75 - 1.86 (m,
18H), 1.87 - 1.94 (m, 2H), 1.98 (s, 9H), 2.37 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.4
Hz, 2H), 3.43 (d, J=8.5 Hz, 3H), 3.46 - 3.53 (m, 31H), 3.59 (t, J=6.3 Hz, 6H),
3.68 (s, 6H), 3.72 - 3.76 (m, 5H), 3.77 (d, J=8.3 Hz, 3H), 3.97 - 4.02 (m, 3H),
4.59 (s, 6H), 4.90 - 4.96 (m, 6H), 5.20 (d, J=1.2 Hz, 3H) 7.98 (s, 3H); HRMS
(ESI): C71H120N14O28 (m/z) [M + H]+の計算値1617.8469, 実測値1617.8415.
【０１４７】
実施例（１５）および（１６）；Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７（ＡＦ６４７）コンジュゲート
【０１４８】
【化３１】
2018035142.tif 000033
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステルは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製であった（カタログ番号Ａ−２０１０６）。分子量は約１２５０であるとＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにより報告された。Ａｌｅｘａ６４７標識化合物の分子量は、ＬＣＭＳからのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７カルボン酸スクシンイミジルエステルの９５５．０７の［Ｍ＋Ｈ］＋実測値に基づいて推定した。λｍａｘ６５０に対する吸光係数は約２７００００±２００００であり、これはバッチごとに異なる。
ＨＰＬＣ精製のための一般的手順：
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ＯＢＤ分取カラム、１３０Å、５μｍ、１９ｍｍ×１００ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、部品番号１８６００２９７８）を使用し、流速１７ｍＬ／分にて直線傾斜勾配で溶出して行った。溶媒勾配：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸、４０分間で（２：９８：０．１）から（２２：７８：０．１）。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールし、蒸発させた。
【０１４９】
（実施例１５）
ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（１３）（４．５ｍｇ、４μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝３７．３〜３９分）。４．０ｍｇの（１５）を得た（収率５０％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を摂氏４度で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約1955, 実測値 1955.32。
【０１５０】
（実施例１６）
ジメチルスルホキシド（２００μＬ）中の化合物（１４）（５．２ｍｇ、３．２μｍｏｌ）の溶液に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸スクシンイミジルエステル（５．０ｍｇ、４μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μＬ、１０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間振とうし、次いで分取ＨＰＬＣにより直接精製した。収集した画分を分析ＬＣＭＳにより分析し、十分な純度を有すると判定されたものをプールした（Ｒｔ＝２４．３〜２５．３分）。４．０ｍｇの（１６）を得た（収率５１％）。溶液を等分し、真空遠心分離器内で蒸発させ、生成物を４℃で貯蔵した。MS (ESI) [M + H]+の計算値(m/z) 約2455, 実測値 2456.90。
【０１５１】
実施例（１７）〜（２１）にアクセスするための一般的なアルキル化／脱保護条件：
ジクロロメタン中の（Ｉ−ｅ−１）の溶液に、所望のヨードアルキル、硫酸水素テトラブチルアンモニウムおよび１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水およびジクロロメタンで希釈し、水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸の水溶液、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質は、粗製のまま次の反応に持ち込むか、またはシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製することができる。得られた物質を酢酸／メタノール／水の混合物（３：１：１ｖ／ｖ）に溶解し、溶液を摂氏６０〜７０度に終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと２回共蒸発させ、粗物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０１５２】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（エトキシメチル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（１７）
【０１５３】
【化３２】
2018035142.tif 000034
（１７）は、ヨードエタン（２０当量）を使用して、上記の一般的手順に記載されている通りに合成した。粗生成物をメタノールに溶解し、これに活性炭を添加した。混合物を１５分間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮した。粗物質に酢酸エチル／メタノール（１５：１）を添加し、その結果として沈殿物を得、これを濾過して、９．１ｍｇ（収率３２％）の所望の生成物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.23 (d, J=1.5
Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=9.7, 1.4 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.88 (d,
J=4.3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66
(d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.60 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.59 (dq, J=9.6, 7.1 Hz, 1 H),
3.55 (dq, J=9.6, 7.1 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.19 (t, J=6.9 Hz, 3 H). LCMS
(APCI) m/z:  262.1 [M+H] (100 %).
【０１５４】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（プロポキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（１８）
【０１５５】
【化３３】
2018035142.tif 000035
（１８）は、ヨードプロパン（２０当量）を使用して、上記の一般的手順に記載されている通りに合成した。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（１５：２）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、１３．９ｍｇ（収率８０％）の所望の生成物を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.23 (d, J=1.5
Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=9.7, 1.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.89 (d,
J=4.3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66
(d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.49 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H),
3.46 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.60 (qt, J=7.4, 6.5 Hz, 2 H),
0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H). LCMS (APCI) m/z:  276.2 [M+H] (100 %).
【０１５６】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ブトキシメチル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（１９）
【０１５７】
【化３４】
2018035142.tif 000036
（１９）は、ヨードブタン（２０当量）を使用して、上記の一般的手順に記載されている通りに合成した。所望の粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、１８ｍｇ（収率１００％）の所望の生成物を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.23 (d, J=1.3
Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=9.6, 1.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.88 (d,
J=4.3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66
(d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.54 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H),
3.50 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.34 - 1.45
(m, 2 H), 0.95 (t, J=7.3 Hz, 3 H). LCMS (APCI) m/z:  290.2 [M+H] (100 %).
【０１５８】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−［（ペンチルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（２０）
【０１５９】
【化３５】
2018035142.tif 000037
（２０）は、ヨードペンタン（２０当量）を使用して、上記の一般的手順に記載されている通りに合成した。所望の粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、１７ｍｇ（収率６８％）の所望の生成物を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.23 (d, J=1.5
Hz, 1 H), 3.97 (dd, J=9.8, 1.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.88 (d,
J=4.3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66
(d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.53 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H),
3.49 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.53 - 1.63 (m, 2 H), 1.29 - 1.41
(m, 4 H), 0.89 - 0.97 (m, 3 H). LCMS (APCI) m/z:  304.1 [M+H] (100 %).
【０１６０】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−［（ヘキシルオキシ）メチル］−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（２１）
【０１６１】
【化３６】
2018035142.tif 000038
（２１）は、ヨードヘキサン（２０当量）を使用して、上記の一般的手順に記載されている通りに合成した。所望の粗生成物を、酢酸エチル／メタノール（１５：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、５６ｍｇの生成物を油状物として得た。この物質を、逆相クロマトグラフィーを使用して再精製して、７．１ｍｇ（収率１５％）の所望の生成物を固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.23 (d, J=1.5
Hz, 1 H), 3.96 (dd, J=10.1, 1.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.88 (d,
J=4.3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1 H), 3.66
(d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.59 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.53 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H),
3.49 (dt, J=9.3, 6.5 Hz, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.53 - 1.62 (m, 2 H), 1.27 - 1.50
(m, 6 H), 0.89 - 0.97 (m, 3 H). LCMS (APCI) m/z:  318.1 [M+H] (100 %).
【０１６２】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（２２）
【０１６３】
【化３７】
2018035142.tif 000039
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｉ−ｅ−１）の溶液にピリジン（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を摂氏−２０度に冷却し、ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間かけて摂氏−１０度に加温し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸の水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗物質を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。摂氏０度に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−オール（２０７ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３９．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の上記の粗製（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−８−アセトアミド−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４，７−エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］オキセピン−４（５Ｈ）−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネートを滴下添加し、反応混合物を摂氏０度で２５分間撹拌した。反応物をメタノールでクエンチし、反応混合物を５分間撹拌した。次いで、得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を、酢酸エチル／メタノール（１５：２）で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇ（１００％）の所望の生成物を得た。酢酸／メタノール／水の混合物（３．９：１．３：１．３ｖ／ｖ）中のＮ−（（３ａＲ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｄ］オキセピン−８−イル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、摂氏７０度に終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質をトルエンと２回共蒸発させ、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５ｍｇの所望の生成物（２２）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 5.22 (d, J=1.3
Hz, 1 H), 3.96 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J=9.9, 1.3 Hz, 1 H), 3.89 (d,
J=4.3 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.59 - 3.74 (m, 17 H), 3.53 - 3.56 (m,
2 H), 3.36 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H). LCMS (APCI) m/z:  424.2 [M+H] (13 %),
441.3 [M+NH4] (100 %).
【０１６４】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−１−（（（４−ブロモベンゾイル）オキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジイルビス（４−ブロモベンゾエート）（２３）
【０１６５】
【化３８】
2018035142.tif 000040
室温で冷却した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）中の（３）（９ｍｇ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．３ｍｇ）、続いてｐ−ブロモベンゾイルクロリド（４４ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で４．５時間撹拌した。水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を０．５Ｍ塩酸水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗物質を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３ｍｇの生成物（２３）（収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 7.78 - 7.84 (m, 2 H), 7.54 - 7.66 (m, 6
H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 5.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.80 (d, J=4.3 Hz, 1 H),
5.60 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 5.44 (dd, J=10.2, 4.5 Hz, 1 H), 4.54 - 4.64 (m, 3 H),
4.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 1.95 (s, 3 H). 13C
NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 170.6, 165.6, 165.0, 164.9, 132.1, 131.9, 131.8, 131.4, 131.2,
131.2, 129.3, 129.0, 128.9, 127.7, 127.5, 127.4, 101.8, 81.6, 69.5, 68.8, 68.4,
62.5, 52.7, 23.2.メタノールおよびヘプタンを溶媒として使用する蒸気拡散技術により、単結晶を得た。単結晶Ｘ線解析：データ収集は室温にてＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で行った。データ収集は、それぞれ０．５ステップで低角度での３回および高角度での３回のオメガスキャンからなるものであった。加えて、２回のファイスキャンを収集して、吸収補正の質を改善した。構造は非欠面双晶であり、第２のドメインを無視することにより精密化した。空間群Ｐ２（１）においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイート（ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７を参照）を使用する直接法により、構造を解明した。その後、構造を完全行列最小二乗法（ｆｕｌｌ−ｍａｔｒｉｘ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅｓ  ｍｅｔｈｏｄ）により精密化した。異方性変位パラメーターを使用して、すべての非水素原子を見出し、精密化した。窒素上にある水素原子はこの位置に置き、合理的な位置に拘束した。残りの水素原子は算出された位置に置き、その担体原子に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子についての等方性変位パラメーターを包含するものであった。尤度法（Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、４１、９６〜１０３（２００８））を使用する絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、３６、７〜１３（２００３））を使用して行った。結果は、絶対構造が正確に割り当てられたことを示す。方法は、構造が正確である確率が１００．０であると算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、０．０１３のｅｓｄで０．０３６として報告される。加えて、Ｆｌａｃｋパラメーターは、０．０４のｅｓｄで０．０３である。最終Ｒ指数は５．６％であった。最終差フーリエは、欠落したまたは間違って配置された電子密度がないことを明らかにした。関連する結晶、データ収集および精密化を、表１および図１に要約する。
【０１６６】
【表１】
2018035142.tif 000041
【０１６７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン（ｌ−ｍ−１）
【０１６８】
【化３９】
2018035142.tif 000042
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール（１）（４４５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４１０ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物は非常に濃厚になり、十分に撹拌できなかった。追加の５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した後、臭化ベンジル（１．２３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（８９０．０ｍｇ、８９．１％）を得た。方法C: 3分間実行 LRMS [M+Na = 510]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.07-7.52 (m,
15H), 5.31 (s, 1H), 4.81 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.68-4.74
(m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 4.12 (d,
J=3.9 Hz, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J=8.2 Hz,
1H), 3.58 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.46 (d, J=8.6 Hz, 1H)
【０１６９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）
【０１７０】
【化４０】
2018035142.tif 000043
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン（ｌ−ｍ−１）（３１０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３３４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、水（９２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に装填した。ヘプタン中２０％から８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するクロマトグラフィーにより、表題生成物を無色ガム状物（２１０ｍｇ、７２％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.20-7.37 (m, 15H), 5.29 (d, J=1.2
Hz, 1H), 4.90 (d, 11.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.7 Hz,
1H), 4.56 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.1Hz, 1H), 4.39 (d, J=11.7 Hz, 1H),
3.97 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.59
(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J=9.4, 3.5 Hz, 1H), 3.07
(dd, J=9.4, 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 131.8, 131.6, 131.5, 128.2, 128.2,
128.1, 128.1, 128.0, 127.7, 127.6, 127.6, 127.4, 103.5, 82.6, 80.3, 74.5, 73.3,
73.1, 72.2, 69.9, 69.3, 55.1; LCMS (ES+): 1.18分, 484.2 (M+Na)+.
【０１７１】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（ｌ−ｎ−２）
【０１７２】
【化４１】
2018035142.tif 000044
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ピリジン（４３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）の撹拌混合物に、無水酢酸（４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中２０％から６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題生成物を白色固体（２０ｍｇ、７３％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.24-7.43 (m, 15H), 5.35 (d, J=1.2
Hz, 1H), 5.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J=12.5 Hz,
1H), 4.58 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.30-4.36
(m, 1H), 4.04 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H),
3.58-3.61 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 2H), 1.87 (s, 3H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 170.0, 138.2,
137.8, 137.4, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.8,
101.6, 82.8, 75.7, 75.0, 73.8, 73.2, 71.5, 70.1, 69.5, 53.5, 23.3; LCMS (ES+):
1.87分,
526.3 (M+Na)+.
【０１７３】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１−ｎ−３）
【０１７４】
【化４２】
2018035142.tif 000045
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）の撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題生成物を白色固体（６０ｍｇ、６６％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.25-7.42 (m, 15H), 5.91 (d, J=8.6
Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J=12.5 Hz,
1H), 4.58 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.40 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.36 (t,
J=9.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.68-3.72 (m,
1H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J=10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.6 Hz, 1H); 13C
NMR (クロロホルム-d) δ: 137.9, 137.1, 136.1, 128.9, 128.5, 128.5, 128.4, 128.4, 128.1,
128.1, 128.1, 127.9, 100.6, 83.0, 75.0, 74.9, 73.8, 72.7, 71.4, 70.3, 69.2,
54.1; 19F NMR (クロロホルム-d) δ: -75.7 (s); LCMS (ES-): 2.11分, 556.2 (M-H)-.
【０１７５】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝メタンスルホンアミド（１−ｎ−４）
【０１７６】
【化４３】
2018035142.tif 000046
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）および２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）の撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題生成物を白色固体（５８ｍｇ、６５％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.22-7.41 (m, 15H), 5.43 (d, J=1.2
Hz, 1H), 4.93 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.62 (br.s., 1H),
4.56 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.37
(d, J=12.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.74 (d,
J=8.6 Hz, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=10.0, 3.7
Hz, 1H), 3.44 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 138.0, 137.3,
137.2, 128.7(2), 128.5(2), 128.4(2), 128.3, 128.1(2), 128.1, 127.9(2),
127.8(2), 102.7, 82.9, 77.2, 77.1, 75.0, 73.7, 73.5, 72.8, 70.2, 69.3, 57.7,
41.2;; LCMS (ES-): 1.97分, 538.3 (M-H)-.
【０１７７】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝プロパンアミド（１−ｎ−５）
【０１７８】
【化４４】
2018035142.tif 000047
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のプロピオン酸（２３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、透明溶液を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題生成物を白色固体（４３ｍｇ、８２％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.03-7.58 (m, 15H), 5.35 (s, 1H),
5.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.57
(d, J=11.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H),
4.04 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.59
(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.08 (q, J=7.4
Hz, 2H), 1.11 (t, J=7.6 Hz, 3H) ; 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 173.5, 138.1,
137.8, 137.4, 128.6, 128.5, 128.3, 128.3, 128.2, 128.1, 128.0, 128.0, 127.7,
101.6, 82.7, 75.7, 74.9, 73.7, 73.2, 71.5, 70.1, 69.4, 53.3, 29.6, 9.5; LCMS
(ES-): 1.94分, 516.4 (M-H)-; LCMS (AP+): 1.94分, 518.5 (M+H)+.
【０１７９】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（１−ｎ−６）
【０１８０】
【化４５】
2018035142.tif 000048
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（３９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、透明溶液を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに供して、表題生成物を白色固体（４０ｍｇ、６９％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.24-7.42 (m, 15H), 5.37 (d, J=8.6
Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J=12.1 Hz,
1H), 4.56 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35-4.40
(m, 1H), 4.05 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=8.2 Hz,
1H), 3.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J=10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.6 Hz,
1H), 2.92 (q, J=10.5 Hz, 2H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 162.3, 138.0, 137.6,
137.3, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.2, 128.0, 128.0, 127.8, 101.1,
82.8, 75.8, 75.0, 73.7, 73.2, 71.9, 70.2, 69.3, 54.0, 41.7; 19F NMR
(クロロホルム-d)
δ: -62.8
(s); LCMS (ES-): 2.05分, 570.3 (M-H)-.
【０１８１】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド（１−ｎ−７）
【０１８２】
【化４６】
2018035142.tif 000049
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のジフルオロ酢酸（２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、透明溶液を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーに供して、表題生成物を白色固体（３２ｍｇ、５８％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.14-7.47 (m, 15H), 6.02 (d, J=8.6
Hz, 1H), 5.83 (t, J=54.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.73
(d, J=12.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.41 (s,
2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.08 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J=9.0 Hz, 1H),
3.67-3.75 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.53 (dd, J=9.8, 3.9 Hz, 1H), 3.46 (d,
J=8.6 Hz, 1H);13C NMR (クロロホルム-d) δ: 162.6, 138.0, 137.3, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 128.0,
127.8, 108.3 (t, J=253.1 Hz), 100.9, 82.9, 75.3, 75.0, 73.8, 72.9, 71.6, 70.2,
69.3, 53.5; 19F NMR (クロロホルム-d) δ: -126.1 (d, J=53.1 Hz); LCMS (ES-): 2.05分, 538.2 (M-H)-.
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝カルバメート（ｌ−ｎ−８）
【０１８４】
【化４７】
2018035142.tif 000050
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１−ｎ−１）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（６．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の撹拌混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題生成物を白色固体（１０４ｍｇ、７１％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.17-7.45 (m, 15H), 5.35 (s, 1H),
4.97 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.74 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.47
(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.09 (br. s., 1H), 4.01 (d, J=3.9 Hz, 1H),
3.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.38-3.48 (m,
2H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 155.2, 138.2, 137.8, 137.4, 128.5, 128.4, 128.3, 128.3, 128.0,
127.9, 127.8, 127.7, 102.2, 82.8, 79.4, 74.8, 73.7, 73.4, 72.0, 70.0, 69.4,
54.6, 31.9, 28.4; LCMS (AP+): 2.25分, 462.2 (M-Boc+H)+.
【０１８５】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］プロパンアミド（２５）
【０１８６】
【化４８】
2018035142.tif 000051
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）プロピオンアミド（１−ｎ−５）（４２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．０９３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％Ｐｄ（２０ｍｇ）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。水（０．２ｍｌ）を添加し、混合物全体をシリカゲル上に装填し、ロータリーエバポレーター上で乾燥させた。物質を、ジクロロメタン中４％から１５％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を無色ガム状物（１２ｍｇ、６０％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.21 (d, J=1.6 Hz,
1H), 3.95 (dd, J=10.1, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=3.9 Hz,
1H), 3.81 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.71-3.76 (m, 2H), 3.68
(d, J=8.2 Hz, 1H),, 3.35 (s, 1H), 2.26 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.13 (t, J=7.4 Hz,
3H); 13C NMR (メタノール-d4) δ: 177.7, 102.6, 84.9, 70.4, 69.1, 69.0, 61.9, 56.0, 30.0, 10.3; LCMS
(AP+): 0.25分, 248.2 (M+H)+.
【０１８７】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４）
【０１８８】
【化４９】
2018035142.tif 000052
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１−ｎ−３）（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．０９３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％Ｐｄ（２０ｍｇ）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。水（０．２ｍｌ）を添加し、混合物全体をシリカゲル上に装填し、ロータリーエバポレーター上で乾燥させた。物質を、ジクロロメタン中４％から１５％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を無色ガム状物（７．２ｍｇ、６９％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.25 (d, J=1.2 Hz,
1H), 4.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.88-3.95 (m, 2H), 3.82
(d, J=11.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.35 (s,
1H); 13C NMR (メタノール-d4) δ: 159.8, 102.3, 85.5, 70.8, 69.7, 68.4, 62.2, 57.4; 19F NMR
(クロロホルム-d)
δ: -77.0
(s); LCMS (AP+): 0.42分, 288.2 (M+H)+.
【０１８９】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メタンスルホンアミド（２６）
【０１９０】
【化５０】
2018035142.tif 000053
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）メタンスルホンアミド（１−ｎ−４）（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．０９３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％Ｐｄ（２０ｍｇ）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。水（０．２ｍｌ）を添加し、混合物全体をシリカゲル上に装填し、ロータリーエバポレーター上で乾燥させた。物質を、ジクロロメタン中４％から１５％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を無色ガム状物（６．４ｍｇ、６８％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.26 (d, J=1.6 Hz,
1H), 3.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J=11.3 Hz, 1H),
3.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.68 (d, J=7.8 Hz, 1H),  3.66-3.71 (m, 1H), 3.37
(dd, J=9.8, 1.6 Hz, 1H), 3.35(s, 1H), 3.04 (s, 3H); 13C NMR (メタノール-d4) δ: 104.6, 85.1, 70.9,
69.8, 69.3, 62.0, 60.2, 41.7; LCMS (ES-): 0.15分, 268.0 (M-H)-.
【０１９１】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド（２７）
【０１９２】
【化５１】
2018035142.tif 000054
５ｍＬのマイクロ波バイアル内の２−プロパノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−２，２−ジフルオロアセトアミド（１−ｎ−７）（３２．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭素上１０％パラジウム（５０％湿潤  ｗｔ／ｗｔ、２０．０ｍｇ、０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に４時間加熱した。４時間後、ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）は、反応が完了していないが所望の生成物は形成されていることを示した。追加の１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．２ｍＬ  ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再密封し、８０℃に終夜（１８時間）加熱した。合計２２時間後、反応物をメタノールで希釈し、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ２５ｍｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を固体（５．０ｍｇ、固体、３１％）として得た。方法C: 3分間実行 LRMS [M+Na = 292]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 6.06 (t, J=54.2
Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.7 Hz, 1H),
3.84-3.90 (m, 2H), 3.81 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.70 (d,
J=8.2 Hz, 1H)
【０１９３】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（２８）
【０１９４】
【化５２】
2018035142.tif 000055
５ｍＬのマイクロ波バイアル内の２−プロパノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のＮ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（１−ｎ−６）（４０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭素上１０％パラジウム（５０％湿潤  ｗｔ／ｗｔ．、２０．０ｍｇ、０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に４時間加熱した。４時間後、反応物をメタノールで希釈し、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ２５ｍｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を固体（１５．３ｍｇ、７３％）として得た。LRMS [M+1 = 302]. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.23 (s, 1H), 3.99
(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.81 (d,
J=11.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.69 (d, J=8.2 Hz,
1H), 3.22 (qd, J=10.7, 2.5 Hz, 2H)
【０１９５】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（ｌ−ｏ−１）
【０１９６】
【化５３】
2018035142.tif 000056
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）アセトアミド（ｌ−ｎ−２）（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の撹拌混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）を室温で一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題生成物を無色ガム状物（１９ｍｇ、９７％）として得た。回転異性体の混合物（３：１）。回転異性体１：1H NMR (クロロホルム-d) d: 7.21-7.43 (m, 15H), 5.37
(s, 1H), 4.93 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J=11.3 Hz,
1H), 4.50 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.37-4.45 (m, 2H), 4.15 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.09
(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.78
(d, J=8.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.80 (s,
3H), 2.19 (s, 3H)回転異性体２：1H NMR (クロロホルム-d) d: 7.21-7.43 (m, 15H), 5.27
(s, 1H), 5.12 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 4.74 (d, J=12.1 Hz, 1H),
4.56 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.37-4.46 (m, 2H), 4.14-4.17
(m, 1H), 3.97 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.79 (d, J=8.2 Hz, 1H),
3.60-3.63 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.08 (s, 3H); 13C NMR (クロロホルム-d) d: 172.2,
138.0, 137.3, 137.2, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.9, 127.9,
127.9, 127.8, 103.2, 83.2, 75.2, 74.1, 73.8, 73.7, 73.0, 72.4, 70.1, 69.2,
61.2, 28.0, 22.2; LCMS (AP+): 1.99分, 518.0 (M+H)+.
【０１９７】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ｌ−ｏ−２）
【０１９８】
【化５４】
2018035142.tif 000057
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）メタンスルホンアミド（１−ｎ−４）（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の撹拌混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）を室温で一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（３ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１０％から５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題生成物を無色ガム状物（１１ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 7.25-7.39 (m, 15H), 5.39 (d, J=0.8
Hz, 1H), 4.93 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Hz,
1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J=11.7 Hz, 1H),
4.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.87
(dd, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.45
(d, J=9.0 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); 13C NMR (クロロホルム-d) δ: 138.1, 137.3,
136.8, 128.7, 128.5, 128.4, 128.4, 128.1, 128.1, 128.0, 127.8, 104.6, 82.9,
74.9, 73.8, 73.5, 73.3, 71.6, 70.3, 69.4, 59.7, 37.5, 29.5; LCMS (AP+): 2.08分, 575.8 (M+Na)+.
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝メチルカルバメート（ｌ−ｏ−３）
【０２００】
【化５５】
2018035142.tif 000058
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝カルバメート（ｌ−ｎ−８）（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、８．５５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した後、ヨードメタン（０．０５５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。２４時間後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（７８ｍｇ、７６％）を得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 598]。１Ｈ  ＮＭＲ(化合物は２つの回転異性体の約１：１の混合物である)
回転異性体１：1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.08-7.48 (m,
15H), 5.26 (s, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 4.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m,
3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=10.7, 3.3 Hz, 1H),
3.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H),
2.75 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
回転異性体２：1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.08-7.48 (m,
15H), 5.21 (s, 1H), 4.83-4.90 (m, 1H), 4.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.47-4.58 (m,
3H), 4.36-4.47 (m, 2H), 4.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=10.7, 3.3 Hz, 1H),
3.92 (d, J=8.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H),
2.70 (s, 3H), 1.44-1.52 (m, 9H)
【０２０１】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２９）
【０２０２】
【化５６】
2018035142.tif 000059
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（ｌ−ｏ−１）（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．０９３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％Ｐｄ（２０ｍｇ）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。水（０．２ｍｌ）を添加し、混合物全体をシリカゲル上に装填し、ロータリーエバポレーター上で乾燥させた。物質を、ジクロロメタン中４％から１５％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物を無色ガム状物（４．３ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（回転異性体の約１：１の混合物）
回転異性体１：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.20 (s, 1H), 4.65
(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.84 (s, 1H),
3.78-3.82 (m, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
回転異性体２：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.37 (s, 1H),
4.02-4.09 (m, 1H), 3.89-3.98 (m, 3H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H),
3.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
13C NMR
(メタノール-d4)
δ:
175.4, 104.6, 85.8, 71.3, 69.7, 66.2, 62.3, 59.1, 28.8, 22.7; LCMS (ES-): 0.41分, 246.2 (M-H)-.
【０２０３】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３０）
【０２０４】
【化５７】
2018035142.tif 000060
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（ｌ−ｏ−２）（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．０９３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％Ｐｄ（２０ｍｇ）および２−プロパノール（２．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。水（０．２ｍｌ）を添加し、混合物全体をシリカゲル上に装填し、ロータリーエバポレーター上で乾燥させた。ジクロロメタン中４％から１５％のメタノールの勾配で溶出するシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色ガム状物（２．９ｍｇ、５１％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.26 (d, J=1.2 Hz,
1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.89-3.91 (m, 1H), 3.84 (d, J=1.2
Hz, 1H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.93 (s, 3H);
13C NMR (メタノール-d4) δ: 106.1, 85.5, 71.5, 69.7, 65.9, 62.6, 62.2, 37.8, 30.4; LCMS (ES-):
0.42分,
282.0 (M-H)-.
【０２０５】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メチルカルバメート（３１）
【０２０６】
【化５８】
2018035142.tif 000061
５ｍＬのマイクロ波バイアル内の２−プロパノール（１．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ビス（ベンジルオキシ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝メチルカルバメート（ｌ−ｏ−３）（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．１８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭素上１０％パラジウム（５０％湿潤  ｗｔ／ｗｔ．、２０．０ｍｇ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃に４時間加熱した。４時間後、ＴＬＣ（１０％メタノール／ジクロロメタン）は、反応が完了していないが所望の生成物は形成されていることを示した。追加の１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．１８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再密封し、８０℃に終夜（１８時間）加熱した。合計２２時間後、反応物をメタノールで希釈し、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ２５ｍｍシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（２９．０ｍｇ、７３％）を固体として得た。方法C: 3分間実行 LRMS [M+Na = 328]。化合物は２つの回転異性体の約１：１の混合物である：
回転異性体１：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.22 (br. s., 1H),
4.19 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.77-3.82
(m, 2H), 3.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
回転異性体２：1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.21 (br. s., 1H),
4.05-4.10 (m, 1H), 4.00 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.77-3.82 (m,
2H), 3.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
【０２０７】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルアミノ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール塩酸塩（３２）
【０２０８】
【化５９】
2018035142.tif 000062
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］メチルカルバメート（３１）（２５．３ｍｇ、０．０８２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（０．５１８ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌した。４８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、それにより固体が生成され、ヘプタン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体（３０．０ｍｇ、１３０％）として得た。方法C: 3分間実行 LRMS [M+1 = 206]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.63 (s, 1H),
3.90-3.97 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H),
2.84 (s, 3H)
【０２０９】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−３）
【０２１０】
【化６０】
2018035142.tif 000063
ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（Ｉ−ｅ−１）（１２００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）および１３−ヨード−１−フェニル−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン
【０２１１】
【化６１】
2018035142.tif 000064
（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔａｌｓ、１６２（２３）、２１６３〜２１７０；２０１２を参照；７０００ｍｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２２９０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６４時間撹拌した。６４時間後、反応物を水およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ８０ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出し、続いて直ちに０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（１２６７ｍｇ、５３．５％）を得た。方法C: 1.5分間実行 LRMS [M+Na = 562]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.13-7.45 (m, 5H),
5.22 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.30 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.4
Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.85 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 2H),
3.58-3.71 (m, 16H), 1.98 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
【０２１２】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３３）
【０２１３】
【化６２】
2018035142.tif 000065
酢酸（４．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−３）（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に終夜加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（４２．５ｍｇ、７７％）として得た。方法C: 3分間実行 LRMS [M+1 = 500]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.14-7.45 (m, 5H),
5.21 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 3.88 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.77 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=9.8, 3.9 Hz, 1H), 3.58-3.68 (m, 18H), 1.98 (s, 3H)
【０２１４】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−２）
【０２１５】
【化６３】
2018035142.tif 000066
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（Ｉ−ｅ−１）（１０．０ｇ、３６．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（８．２１ｇ、１４６．３７ｍｍｏｌ、４当量）を５℃（氷／水）で添加した。添加後、反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。次いで、１−アジド−２−｛２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝エタン（３６．１３ｇ、１０９．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、反応混合物に５℃（氷／水）で添加した。反応混合物を５℃（氷／水）で３０分間撹拌し、反応混合物を２７℃に加熱し、２７℃で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を氷／水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜４０：１で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１０．０ｇ、５７．６％）を無色油状物として得た。方法C: 3分間実行 LRMS [M+45 (ギ酸) = 519]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.23 (d, J=2.0 Hz,
1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.93-3.97 (m, 1H),
3.90-3.93 (m, J=2.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=3.9 Hz, 1H),
3.75 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.61-3.71 (m, 14H), 3.37 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.98 (s,
3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０２１６】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３４）
【０２１７】
【化６４】
2018035142.tif 000067
酢酸（６．０ｍＬ）、メタノール（１．４５ｍＬ）および水（１．４５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−２）（８２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に終夜加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を油状物（４３．３ｍｇ、５８％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M-1 = 433]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.21 (d, J=0.8 Hz,
1H), 3.98 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.3 Hz, 1H),
3.78 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.61-3.69 (m, 16H), 3.38
(t, J=4.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H)
【０２１８】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−エン−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−４）
【０２１９】
【化６５】
2018035142.tif 000068
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（Ｉ−ｅ−１）（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および３−｛２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパ−１−エン
【０２２０】
【化６６】
2018035142.tif 000069
（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５（１１）、１８８７〜１８９０；２００３を参照、１３９．０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（９５．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。１８時間後、反応物を水およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製した。次いで、カラムを０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物（１３．６ｍｇ、１７％）を得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+Na = 468]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.92 (ddt, J=16.8,
10.9, 5.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J=17.4, 1.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J=1.6 Hz, 1H), 5.16
(dd, J=10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.02
(d, J=5.5 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.73-3.80 (m,
2H), 3.56-3.72 (m, 12H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
【０２２１】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−エン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３５）
【０２２２】
【化６７】
2018035142.tif 000070
酢酸（１．０ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−エン−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−４）（１３．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に終夜加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（６．５ｍｇ、５５％）を得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 406]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.80-6.09 (m, 1H),
5.28 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.5, 1.2
Hz, 1H), 4.02 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.98 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J=10.1 Hz,
1H), 3.89 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.5 Hz,
1H), 3.57-3.68 (m, 14H), 1.99 (s, 3H).
【０２２３】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−イン−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−５）
【０２２４】
【化６８】
2018035142.tif 000071
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（Ｉ−ｅ−１）（１００．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および３−｛２−［２−（２−ヨードエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパ−１−イン
【０２２５】
【化６９】
2018035142.tif 000072
（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（１０）、１６３９〜１６４４；２０１０を参照、４２５．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１９１ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。１８時間後、反応物を水およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  １２ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製した。次いで、カラムを０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物（７０．０ｍｇ、４３％）を得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+Na = 466]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.23 (d, J=1.6 Hz,
1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J=2.3 Hz, 2H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 1H),
3.90-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.60-3.72 (m,
12H), 2.85 (t, J=2.3 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０２２６】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−イン−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３６）
【０２２７】
【化７０】
2018035142.tif 000073
酢酸（４．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカ−１３−イン−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−５）（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に終夜加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（５７．６ｍｇ、９０％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 404]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.22 (s, 1H), 4.19
(d, J=1.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.89 (d,
J=4.1 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 1H), 3.60-3.69
(m, 14H), 2.86 (s, 1H), 1.99 (s, 3H)
【０２２８】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アミノ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３７）
【０２２９】
【化７１】
2018035142.tif 000074
エタノール（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３４）（４０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ（条件：触媒（炭素上１０％パラジウム（３０×４ｍｍ）、流速：１ｍＬ／分、温度：室温、圧力＝フルＨ２）に通過させた。Ｈ−ｃｕｂｅに通過させた後、溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（１７．２ｍｇ、４６％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 409]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.21 (s, 1H),
3.92-4.00 (m, 2H), 3.89 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.69-3.74
(m, 1H), 3.61-3.69 (m, 14H), 3.56 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J=5.1 Hz, 2H),
1.99 (s, 3H)
【０２３０】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３８）
【０２３１】
【化７２】
2018035142.tif 000075
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド（３３）（４３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ（条件：触媒（２０％水酸化パラジウム炭素（３０×４ｍｍ）、流速：１ｍＬ／分、温度：６０℃、圧力＝フルＨ２）に通過させた。Ｈ−ｃｕｂｅに通過させた後、溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３２．２ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.21 (s, 1H), 3.98
(d, J=9.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.78 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 1H), 3.61-3.69 (m, 16H), 3.54-3.59 (m,
2H), 1.99 (s, 3H).  13C NMR (メタノール-d4) δ: 174.1, 102.6,
84.3, 73.8, 72.5, 71.7, 71.7(2), 71.6, 71.5, 71.4, 70.5, 70.2, 69.0, 62.4,
56.4, 22.7
【０２３２】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−６）
【０２３３】
【化７３】
2018035142.tif 000076
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−３）（２．８９７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ（条件：触媒（炭素上１０％パラジウム（３０×４ｍｍ）、流速：１ｍＬ／分、温度：６０℃、圧力＝フルＨ２）に通過させた。Ｈ−ｃｕｂｅに通過させた後、溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（２．５ｇ、１００％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+1 = 450]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.23 (d, J=1.6 Hz,
1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.86
(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 14H), 3.53-3.59 (m, 2H),
1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０２３４】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１３−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−６ａ）
【０２３５】
【化７４】
2018035142.tif 000077
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−６）（１７５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチン試薬（３５４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を添加し、その結果として混合物を得た。約３０分後、反応物はほぼ均一になった。３時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトのプラグに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製した。所望の生成物を含有するチューブを減圧下で濃縮した。得られた物質をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、エチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、その結果として白色沈殿物を得た。溶液をデカンテーションし、固体をジクロロメタン（２ｍＬ）およびエチルエーテル（８ｍＬ）で希釈し、再度デカンテーションした。デカンテーションした溶液を、０．４５ｕｍのナイロン膜を有するＬｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｃｒｏｄｉｓｃ  ２５ｍｍシリンジフィルターに通過させた。収集した溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（６５．０ｍｇ、３７％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 448]。1H NMR (クロロホルム-d) δ: 9.74 (s, 1H), 5.63 (d, J=9.0 Hz, 1H),
5.34 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.09-4.15 (m,
1H), 4.01 (t, J=6.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.77-3.85 (m, 3H),
3.68-3.76 (m, 5H), 3.61-3.68 (m, 7H), 2.03 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
【０２３６】
１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−オイック酸（３８Ａ）
【０２３７】
【化７５】
2018035142.tif 000078
テトラヒドロフラン／ｔ−ブタノール（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（１３−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−６ａ）（６０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ガラスピペットにより、２−メチル−２−ブテン（１．０ｍＬ）で、続いて水（１．５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１６９．４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（２５０．０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）（一塩基性および一水和物、２５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物を室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を減圧下で濃縮し、得られた粗製物をメタノール（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた物質をメタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を濾過した。濾液を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、ガム状物としての表題化合物をナトリウム塩（４０ｍｇ、なし、６７％）として得た。LRMS [M+1 = 424]; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.24 (s, 1H), 4.14
(s, 2H), 3.97 (d, J=10.1 Hz, 2H), 3.90 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.8 Hz,
1H), 3.63-3.77 (m, 15H), 2.01 (s, 3H)
【０２３８】
１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルメタンスルホネート（ｌ−ｅ−７）
【０２３９】
【化７６】
2018035142.tif 000079
ジクロロメタン（１２．４ｍＬ）中の１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルメタンスルホネート（ｌ−ｅ−６）（１１１７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて０℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．２３２ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をゆっくりと室温に加温し、室温で１．５時間撹拌した。１．５時間後、反応物を水でクエンチし、抽出した。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを粗製のまま持ち込んだ（１３００．０ｍｇ、９９．２％）。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 550]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.23 (d, J=2.0 Hz,
1H), 4.34-4.40 (m, 2H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 1H),
3.89-3.97 (m, 2H), 3.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 4H), 3.59-3.71 (m,
12H), 3.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０２４０】
Ｓ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート（ｌ−ｅ−８）
【０２４１】
【化７７】
2018035142.tif 000080
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルメタンスルホネート（ｌ−ｅ−７）（１２５．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（１３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で６４時間撹拌した。６４時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（９５．２ｍｇ、７９．２％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 530]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.23 (d, J=1.6 Hz,
1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 2H), 3.86
(d, J=7.8 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 3.55-3.72 (m, 14H), 3.08 (t, J=6.6 Hz,
2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)
【０２４２】
Ｓ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート（３９）
【０２４３】
【化７８】
2018035142.tif 000081
酢酸（６．０ｍＬ）、メタノール（１．４５ｍＬ）および水（１．４５ｍＬ）中のＳ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート（ｌ−ｅ−８）（８１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に終夜加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（５３．７ｍｇ、７２％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 468]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.23 (s, 1H), 4.00
(d, J=9.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.80 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 3.63-3.70 (m, 14H), 3.60 (t,
J=6.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.01 (s, 3H)
【０２４４】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−［１３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル］−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル｝アセトアミド（４０）
【０２４５】
【化７９】
2018035142.tif 000082
メタノール（３ｍＬ）中のＳ−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝エタンチオエート（３９）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、続いてメタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（１．２８ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４５分間撹拌した。４５分後、酢酸（４２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．０４０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、メタノール溶液を、メタノール（２ｍＬ）および酢酸（１ｍＬ）の混合物中の２，２’−ジスルファンジイルジピリジン（３５．３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（３１．４ｍｇ、５５％）を得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 557]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.39 (d, J=4.3 Hz,
1H), 7.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (td, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=6.8, 5.3
Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.92-4.00 (m, 2H), 3.88 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.77 (d,
J=7.8 Hz, 1H), 3.71 (t, J=6.0 Hz, 3H), 3.59-3.67 (m, 12H), 3.52-3.58 (m, 2H),
3.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H)
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝カルバメート（ｌ−ｆ−３）
【０２４７】
【化８０】
2018035142.tif 000083
（Ｉ−ｆ−３）の合成については、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７３（１４）、５６０２〜５６０５；２００８を参照されたい。
【０２４８】
１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−アミン塩酸（ｌ−ｐ−１）
【０２４９】
【化８１】
2018035142.tif 000084
ジクロロメタン（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝カルバメート（ｌ−ｆ−３）（３０００ｍｇ、８．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２０ｍＬ、８９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、反応物を減圧下で濃縮して、油状物を得た。酢酸エチル（２０ｍＬ）を粗混合物に添加し、得られた混合物を撹拌した。ヘプタン（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。物質を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、２時間の真空引きにより乾燥させて、表題化合物（２１４０ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.25 (s, 6H), 3.72
(s, 6H), 2.97 (s, 3H).
【０２５０】
ベンジル［６−（｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（ｌ−ｑ−１）
【０２５１】
【化８２】
2018035142.tif 000085
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸
【０２５２】
【化８３】
2018035142.tif 000086
（２９１０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ｌ−ｐ−１）（２１５０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４８０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、その間に反応物は均一になった。１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−アミン塩酸（２１３０ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、撹拌反応混合物にニートで一度に添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２４時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルでさらに１回洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇ  シリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を油状物として得、これは静置すると固化した（３２５０ｍｇ、８６％）。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [M+1 = 483]。1H
NMR (メタノール-d4) δ: 7.10-7.46 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.14 (d, J=2.0 Hz, 6H), 3.79 (s,
6H), 3.03-3.20 (m, 2H), 2.83 (t, J=2.1 Hz, 3H), 2.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (五重線, J=7.3 Hz, 2H),
1.44-1.54 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 2H)
【０２５３】
６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサン酸（ｌ−ｒ−１）
【０２５４】
【化８４】
2018035142.tif 000087
エタノール（１２．０ｍＬ）および酢酸（０．２９１ｍＬ）の混合物中の２，２’−ジスルファンジイルジピリジン
【０２５５】
【化８５】
2018035142.tif 000088
（１４９０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で撹拌し、続いて酢酸エチル（６．０ｍＬ）中の６−スルファニルヘキサン酸
【０２５６】
【化８６】
2018035142.tif 000089
（１０００．０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル（２％酢酸調節剤）／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、粗製の表題化合物（１１７０ｍｇ）を得た。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル（２％酢酸調節剤）／ヘプタンの勾配で溶出して再度精製して、表題化合物を油状物（５４４ｍｇ、３１％）として得た。
【０２５７】
１−｛［６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｓ−１）
【０２５８】
【化８７】
2018035142.tif 000090
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサン酸（ｌ−ｒ−１）（７０５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３０６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ  ｇｏｌｄカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（３６４ｍｇ、４７％）を得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+1 = 355]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.39 (d, J=4.7 Hz,
1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.77-7.84 (m, 1H), 7.21 (dd, J=6.6, 5.5 Hz, 1H),
2.77-2.90 (m, 6H), 2.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.63-1.83 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 2H)
【０２５９】
Ｎ−｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ｔ−１）
【０２６０】
【化８８】
2018035142.tif 000091
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−アミン塩酸（ｌ−ｐ−１）（１００．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、１−｛［６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｓ−１）（１３８ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで反応物を６０℃に１６時間加熱した。１６時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（６６．７ｍｇ、４３％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+Na = 497]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.39 (d, J=4.7 Hz,
1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.78-7.84 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 4.06-4.23 (m,
6H), 3.72-3.84 (m, 6H), 2.78-2.87 (m, 5H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.71 (五重線, J=7.3 Hz, 2H),
1.57 (五重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H)
【０２６１】
１−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｕ−１）
【０２６２】
【化８９】
2018035142.tif 000092
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５４ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）ブタン酸（１０００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（５２１ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８８５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ  ｇｏｌｄカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（１０９８ｍｇ、１００％）を得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+Na = 314]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.11-7.50 (m, 5H),
4.51 (s, 2H), 3.56 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 4H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 2H),
1.99 (五重線, J=6.6 Hz, 2H)
【０２６３】
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝ブタンアミド（ｌ−ｖ−１）
【０２６４】
【化９０】
2018035142.tif 000093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−アミントリフルオロ酢酸（ｌ−ｐ−１）（７５０．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６９ｍＬ、９．７１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｕ−１）（５６６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を６０℃に７２時間加熱した。７２時間後、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（４９５ｍｇ、なし、７４％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+1 = 412]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.21-7.41 (m, 5H),
4.51 (s, 2H), 4.12 (d, J=2.3 Hz, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.51 (t, J=6.2 Hz, 2H),
2.82 (t, J=2.3 Hz, 3H), 2.28 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H)
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）カルバメート（ｌ−ｗ−１）
【０２６６】
【化９１】
2018035142.tif 000094
撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝カルバメート（ｌ−ｆ−３）（３０５．０ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を入れ、ｔ−ブタノール（１２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−２）（１４３３．０ｍｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（５ｍＬ）を添加し、続いてアスコルビン酸ナトリウム（１８４０ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）をニートで添加し、反応物を窒素で１０分間パージした。硫酸銅（ＩＩ）（１４７ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水（脱イオン化）中で添加し、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（３ｍＬ）に添加することにより、反応物をクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色泡状物（７８９．０ｍｇ、なし、４９．３％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+45-1 = 1804]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.00 (s, 3H), 5.23
(d, J=1.6 Hz, 3H), 4.51-4.63 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4
Hz, 3H), 3.87-3.96 (m, 12H), 3.84 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.73-3.80 (m, 6H),
3.64-3.72 (m, 12H), 3.54-3.63 (m, 30H), 1.98 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (s,
9H), 1.33 (s, 9H)
【０２６７】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ｘ−１）
【０２６８】
【化９２】
2018035142.tif 000095
ｔ−ブタノール（２ｍＬ）中のＮ−｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ｔ−１）（６６．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−２）（２１９ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ、脱イオン水）を添加した。アスコルビン酸ナトリウム（８４．３ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を固体として添加し、反応混合物を窒素で５分間パージした後、水（０．５ｍＬ、脱イオン水）中の硫酸銅（ＩＩ）（６．７３ｍｇ、０．０４１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）に添加することにより、反応物をクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、不純な表題化合物（１０５．０ｍｇ、なし、４０％）を得た。粗製物（１０５．０ｍｇ）を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して再度精製して、表題化合物をガム状物（９４．５ｍｇ、３６％）として得た。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [M+Na = 1921]。1H
NMR (メタノール-d4) δ: 8.38 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.78-7.81
(m, 1H), 7.20 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.23 (s, 3H), 4.52-4.62 (m, 12H), 4.29 (d,
J=5.9 Hz, 3H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.86-3.96 (m, 12H), 3.81-3.85 (m, 3H),
3.72-3.80 (m, 12H), 3.54-3.71 (m, 36H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.16 (t, J=7.2
Hz, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42
(d, J=6.6 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H)
【０２６９】
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ｌ−ｙ−１）
【０２７０】
【化９３】
2018035142.tif 000096
撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル［６−（｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（ｌ−ｑ−１）（８８０．０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を入れ、ｔ−ブタノール（２６ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］アセトアミド（ｌ−ｅ−２）（３０７５．０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（１２ｍＬ）を添加し、続いてアスコルビン酸ナトリウム（３６９０ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をニートで添加し、反応物を窒素で１０分間パージした。硫酸銅（ＩＩ）（２９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水中で添加し、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（５ｍＬ）に添加することにより、反応物をクエンチし、ジクロロメタン（４５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、固体としての表題化合物（１８９０．０ｍｇ、５４．４％）を、および不純な表題化合物を得た。粗製物（１２７０．０ｍｇ、３６．５％）を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（６０７．０ｍｇ、１７．５％）を得た。表題化合物の全収量２．４９７ｇ（７２％）。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1907]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H),
7.21-7.47 (m, 5H), 5.25 (d, J=1.6 Hz, 3H), 5.07 (s, 2H), 4.53-4.62 (m, 12H),
4.31 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.18 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.88-3.98 (m, 12H), 3.85 (d,
J=7.8 Hz, 3H), 3.74-3.81 (m, 12H), 3.53-3.71 (m, 36H), 3.10 (q, J=6.2 Hz, 2H),
2.18 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 9H), 1.53-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 11H), 1.34
(s, 11H)
【０２７１】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（４１）
【０２７２】
【化９４】
2018035142.tif 000097
酢酸（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＮ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（Ｉ−ｘ−１）（９４．５ｍｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に６４時間加熱した。６４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮して、不純な表題化合物をガム状物（８５．３ｍｇ）として得た。粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（４７．６ｍｇ、５３．８％）として得た。
【０２７３】
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に６５％Ｈ２Ｏ／３５％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。４７．６ｍｇの表題化合物をガム状物として得た（保持時間２．８７、観察された質量＝８９０．４３７６）。
【０２７４】
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；３．７５分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５０％Ｈ２Ｏ／５０％アセトニトリルにし、４．０分までに５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分。保持時間＝２．８７；観察された質量＝８９０．４３７６。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M = 889]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.41 (d, J=4.7 Hz,
1H), 7.99 (s, 3H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.26 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 3H),
4.58 (t, J=5.0 Hz, 6H), 4.56 (s, 6H), 3.95 (t, J=8.8 Hz, 6H), 3.89 (t, J=5.0
Hz, 6H), 3.86-3.88 (m, 3H), 3.74-3.78 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.4, 4.1 Hz, 3H),
3.54-3.67 (m, 42H), 2.80 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.16 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 (s,
9H), 1.68 (五重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.50-1.57 (m, 2H), 1.35-1.44 (m, 2H)
【０２７５】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩（４２）
【０２７６】
【化９５】
2018035142.tif 000098
酢酸（８．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）カルバメート（ｌ−ｗ−１）（２１０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に終夜加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンおよびメタノールで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）で希釈し、これにジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、これにヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。次いで、物質を高真空下に１８時間置いて、表題化合物を固体（１９８．８ｍｇ、１０６％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 1561]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.13-8.21 (m, 3H),
5.22 (s, 3H), 4.71 (s, 9H), 4.65 (d, J=4.7 Hz, 6H), 3.92-4.00 (m, 12H), 3.90
(d, J=4.3 Hz, 3H), 3.58-3.80 (m, 51H), 2.02 (s, 9H)
【０２７７】
６−アジド−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（４３）
【０２７８】
【化９６】
2018035142.tif 000099
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩（４２）（２５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１１ｍＬ、０．０６３５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ニートの１−［（６−アジドヘキサノイル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
【０２７９】
【化９７】
2018035142.tif 000100
（ＰＣＴ国際出願第２０１１０３４９５１号、２０１１年３月２４日を参照、６．０５ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を６０℃に３２時間加熱した。３２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通過させ、粗物質を、以下に示す条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（６．２ｍｇ、２３％）として得た。
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９０．０％Ｈ２Ｏ／１０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、０．５分間で７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．７７分；観察された質量＝８３９．７０９７。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1678]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.00 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.58 (t, J=4.7 Hz, 6H), 4.57 (s, 6H), 3.95 (t, J=10.0 Hz, 6H),
3.85-3.92 (m, 9H), 3.74-3.80 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.55-3.68
(m, 42H), 3.25 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.19 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H),
1.52-1.62 (m, 4H), 1.33-1.41 (m, 2H)
【０２８０】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−エンアミド（４４）
【０２８１】
【化９８】
2018035142.tif 000101
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩（４２）（２５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１１ｍＬ、０．０６３５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ニートの１−（ヘプタ−６−エノイルオキシ）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２８２】
【化９９】
2018035142.tif 000102
（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、５１（２５）、６１４４〜６１４８、Ｓ６１４４／１〜Ｓ６１４４／５３；２０１２を参照、５．３６ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を６０℃に３２時間加熱した。３２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通過させ、粗物質を、以下に示す条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（４．９ｍｇ、１９％）として得た。
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルにし、０．５分間で５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．８１；観察された質量＝８２５．２３８１)。方法C: 3 分間実行 LRMS [M-1 = 1647]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.69-5.88
(m, 1H), 5.21 (s, 3H), 4.95 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 12H), 3.95 (t, J=9.7 Hz,
6H), 3.85-3.91 (m, 9H), 3.74-3.81 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.4, 4.1 Hz, 3H),
3.54-3.68 (m, 42H), 2.17 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.99 (s, 9H),
1.52-1.61 (m, 2H), 1.39 (五重線, J=7.5 Hz, 2H)
【０２８３】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘプタ−６−インアミド（４５）
【０２８４】
【化１００】
2018035142.tif 000103
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩（４２）（２５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１１ｍＬ、０．０６３５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ニートの１−（ヘプタ−６−イノイルオキシ）ピロリジン−２，５−ジオン
【０２８５】
【化１０１】
2018035142.tif 000104
（ＰＣＴ国際出願第２００７０５６３８９号、２００７年５月１８日を参照、５．３１ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を６０℃に３２時間加熱した。３２時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通過させ、粗物質を、以下に示す条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（５ｍｇ、１９％）として得た。
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルにし、０．５分間で５５％Ｈ２Ｏ／４５％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．６８；観察された質量＝８２４．２２３７。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M= 823]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.59 (t, J=5.0 Hz, 6H), 4.56 (s, 6H), 3.95 (t, J=10.0 Hz, 6H),
3.85-3.92 (m, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.54-3.67
(m, 41H), 2.13-2.24 (m, 6H), 1.99 (s, 9H), 1.66 (五重線, J=7.5 Hz, 2H), 1.50 (五重線, J=7.3 Hz, 2H)
【０２８６】
エチル７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ｚ−１）
【０２８７】
【化１０２】
2018035142.tif 000105
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）中の７−エトキシ−７−オキソヘプタン酸
【０２８８】
【化１０３】
2018035142.tif 000106
（４４８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３２９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７２時間撹拌した。７２時間後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ  ｇｏｌｄカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（４２６ｍｇ、６３％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+Na = 308]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.12 (q, J=7.0 Hz,
2H), 2.83 (s, 4H), 2.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.74 (五重線, J=7.4 Hz, 2H),
1.58-1.68 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２８９】
７−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−７−オキソヘプタン酸（ナトリウム塩）（４６）
【０２９０】
【化１０４】
2018035142.tif 000107
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−アミノプロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−４−イル］アセトアミド−塩酸塩（４２）（３０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３３ｍＬ、０．０７６２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ニートのエチル７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−７−オキソヘプタノエート（Ｉ−ｚ−１）（７．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応物を６０℃に３２時間加熱した。３２時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をエタノール（１ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）で希釈し、続いて１２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．０１５ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。３時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通して濾過した。溶液を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（３．７ｍｇ、１１％）として得た。
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；１０．５分間で９０．０％Ｈ２Ｏ／１０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、０．５分間で７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルから直線的に０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０分から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．５８分；観察された質量＝８３９．７０９７）。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [M+1 = 1681]。1H
NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.21 (s, 3H), 4.58 (t, J=4.7 Hz, 6H), 4.56 (s, 6H),
3.95 (t, J=9.7 Hz, 6H), 3.89 (dt, J=9.8, 4.8 Hz, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71
(dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.53-3.67 (m, 42H), 2.25 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.17 (t,
J=7.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.58 (二重の五重線, J=14.3, 7.3 Hz, 4H), 1.31-1.39 (m, 2H)
【０２９１】
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（４７）
【０２９２】
【化１０５】
2018035142.tif 000108
酢酸（６ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ｌ−ｙ−１）（３０８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に６４時間加熱した。６４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２８６ｍｇ、なし、９９％）を得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+1 = 1787]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H), 7.19-7.43
(m, 5H), 5.21 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.50-4.66 (m, 12H), 3.95 (dd, J=9.6, 5.7
Hz, 6H), 3.86-3.91 (m, 9H), 3.74-3.78 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H),
3.54-3.67 (m, 42H), 3.03-3.12 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 2H), 1.98 (s, 9H),
1.51-1.63 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 2H).
【０２９３】
６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド酢酸塩（４８）
【０２９４】
【化１０６】
2018035142.tif 000109
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（４７）（６４０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０．０ｍＬ）および酢酸（０．０４１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）に溶解した。次いで、溶液を、以下のパラメーター（温度＝５０℃、流速＝１．０ｍＬ／分、圧力＝フルＨ２（１ｂａｒ））を用い、炭素上１０％パラジウム（小型カートリッジ）を使用してＨ−ｃｕｂｅに通過させた。溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色泡状物（５７２ｍｇ、９３％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1652]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.00 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.59 (t, J=4.9 Hz, 6H), 4.56 (s, 6H), 3.95 (d, J=9.8 Hz, 6H),
3.85-3.92 (m, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.69-3.74 (m, 3H), 3.55-3.69 (m, 42H),
2.91 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.90 (s, 3H),
1.52-1.68 (m, 4H), 1.34-1.43 (m, 2H)
【０２９５】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（４９）
【０２９６】
【化１０７】
2018035142.tif 000110
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（４８）（６０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５３ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【０２９７】
【化１０８】
2018035142.tif 000111
（１２．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を室温で１６時間かけて添加した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（１５．４ｍｇ、２３％）として得た。
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７５％Ｈ２Ｏ／２５％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．６９分；観察された質量＝９２３．４９０７。方法C: 3 分間実行 LRMS [M-1 = 1843]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.00 (s, 3H), 6.80
(s, 2H), 5.21 (s, 3H), 4.59 (t, J=5.0 Hz, 6H), 4.56 (s, 6H), 3.95 (t, J=9.7 Hz,
6H), 3.90 (t, J=5.0 Hz, 6H), 3.88 (d, J=4.1 Hz, 3H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71
(dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.55-3.68 (m, 42H), 3.48 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.12 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 2.11-2.23 (m, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.53-1.66 (m, 6H), 1.48 (五重線, J=7.2 Hz, 2H),
1.24-1.36 (m, 4H)
【０２９８】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサンアミド（５０）
【０２９９】
【化１０９】
2018035142.tif 000112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（４８）（６０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５３ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびペンタフルオロフェニル６−［（ブロモアセチル）アミノ］ヘキサノエート
【０３００】
【化１１０】
2018035142.tif 000113
（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１４（１６）、４９３９〜４９４７；２００８を参照、１６．７ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を室温で１６時間かけて添加した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（４．４ｍｇ、６．４％）として得た。観察された質量：９４４．１５４３
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７５％Ｈ２Ｏ／２５％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．６４分；観察された質量＝９４４．１５４３。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1886]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.57-4.62 (m, 6H), 4.56 (s, 6H), 3.92-3.98 (m, 6H), 3.83-3.91 (m,
10H), 3.80 (s, 2H), 3.69-3.79 (m, 12H), 3.54-3.68 (m, 43H), 3.13 (t, J=6.7 Hz,
2H), 2.18 (d, J=6.5 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.59-1.67 (m, 2H), 1.51-1.59 (m,
4H), 1.48 (br. s., 2H), 1.27-1.41 (m, 4H)
【０３０１】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝カルバメート（ｌ−ａａ−１）
【０３０２】
【化１１１】
2018035142.tif 000114
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（２Ｓ）−シクロペンチル｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝エタン酸
【０３０３】
【化１１２】
2018035142.tif 000115
（３８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１３７．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に５〜１０℃で少量ずつ添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を−２０℃に冷却し、次いで濾過して副生成物を除去した。濾過ケーキを冷テトラヒドロフランにより洗浄し、濾液を濃縮乾固し、フラッシュカラム（１００：１０から１００：５０の石油エーテル：酢酸エチルで溶出される）により精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、７９％）を得た。
【０３０４】
Ｎ５−カルバモイル−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］−Ｌ−オルニチン（ｌ−ａｂ−１）
【０３０５】
【化１１３】
2018035142.tif 000116
水（１５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−５−（カルバモイルアミノ）ペンタン酸（１５１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７２．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物に、１，２−ジメトキシ−エタン（１５ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル｛（１Ｓ）−１−シクロペンチル−２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝カルバメート（ｌ−ａａ−１）（３８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で滴下添加した。添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）により４回洗浄した。有機相を廃棄し、水層を塩酸水溶液（１Ｍ）によりｐＨ＝３〜４に酸性化した。溶液を、クロロホルム／イソプロピルアルコール（４：１）（５０ｍＬ）を使用して６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固して、表題化合物（４０３ｍｇ、９３．７％）を白色固体として得た。
【０３０６】
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバメート（ｌ−ａｃ−１）
【０３０７】
【化１１４】
2018035142.tif 000117
ジクロロメタン／メタノール（３０ｍＬ／１５ｍＬ）中のＮ５−カルバモイル−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝アセチル］−Ｌ−オルニチン（ｌ−ａｂ−１）（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および４−アミノベンジルアルコール（４７０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（７０８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を暗所において室温で終夜撹拌した。翌朝、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）により洗浄した。次いで、濾過ケーキを分取ＨＰＬＣ（以下の条件を参照）により精製して、表題化合物を黄色固体（３１ｍｇ、５．１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ9.95 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.90-7.88 (d, 2H), 7.73-7.71 (t, 2H),
7.55-7.53 (t, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.34-7.30 (t, 2H), 7.24-7.22 (d, 2H), 5.96 (t,
1H), 5.39 (s, 2H), 5.11-5.08 (t, 1H), 4.44-4.42 (d, 3H), 4.32-4.23 (m, 3H),
3.96-3.92 (t, 1H), 3.01-3.00 (m, 3H), 2.15-2.13 (m, 1H), 1.66-1.24 (m, 12H),
m/z、C35H41N5O6
:628.4 (M+H)+, 保持時間: 4.213分
精製条件：
カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）  Ｃ１８  ２００×２０ｍｍ×５ｕｍ；移動相：水中３０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）から水中５０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）；波長＝２２０ｎｍ；後処理：濃縮し、凍結乾燥した。
ＱＣ条件：
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、３×５０ｍｍ、３ｕｍ；保持時間：４．３３分；移動相：Ａ、水（４Ｌの水中２．７ｍＬのＴＦＡ）、Ｂ、アセトニトリル（４Ｌのアセトニトリル中２．５ｍＬのＴＦＡ）、溶出勾配１％〜１００％；波長：２２０ｎｍ；ｅｅ値：１００％。カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；保持時間：１．９２３分；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；ｅｅ値＝１００％。カラム：ＡＤ−３  ５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３ｕｍ；保持時間：１．９８１分；移動相：ＣＯ２中エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、５％から４０％；流速：２．５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ
【０３０８】
Ｎ２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ｌ−ａｄ−１）
【０３０９】
【化１１５】
2018035142.tif 000118
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］カルバメート（ｌ−ａｃ−１）（５００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（４ｍＬ）を窒素下５℃で滴下添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮乾固した。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾過ケーキを真空中で乾燥させて、表題化合物（３００ｍｇ、９３．１％）を固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０３１０】
Ｎ−［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｅ−１）
【０３１１】
【化１１６】
2018035142.tif 000119
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のＮ２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロペンチルアセチル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ｌ−ａｄ−１）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２７２ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を窒素下３℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）中に滴下添加し、室温で２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを濃縮乾固して、表題化合物（３００ｍｇ、６７．８％）を固体として得、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０３１２】
Ｎ５−カルバモイル−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝アセチル］−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ｌ−ａｆ−１）
【０３１３】
【化１１７】
2018035142.tif 000120
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−５−（カルバモイルアミノ）−１−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１−オキソペンタン−２−イル］アミノ｝−１−シクロペンチル−２−オキソエチル］−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｅ−１）（３００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（９００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を窒素下３℃で添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ）中に滴下添加し、室温で２０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を真空中で乾燥させて乾固させた。粗生成物を、１００：１から９４：６のジクロロメタン：メタノールで溶出されるフラッシュカラムにより精製して、表題化合物（５０ｍｇ、１７．７％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ10.09 (br, 1H), 8.33 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.67-7.41
(m, 6H), 7.01 (s, 2H), 5.98 (br, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.39 (m, 1H),
4.23-4.19 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.14-2.11 (m, 3H),
1.70-1.19 (m, 19H).LC-MS: m/z、C37H45N7O11 :764.3 (M+H)+; 保持時間: 0.823分.
【０３１４】
４−｛［（２Ｒ）−５−（カルバモイルアミノ）−２−｛［（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝アセチル］アミノ｝ペンタノイル］アミノ｝ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（５１）
【０３１５】
【化１１８】
2018035142.tif 000121
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（４８）（４５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＮ５−カルバモイル−Ｎ２−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝アセチル］−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（Ｉ−ａｆ−１）（２０．８ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ）を室温で１８時間かけて添加した。１８時間後、試料を取り出し、ＵＰＬＣは所望の生成物の形成を示した。粗反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガム状物（２１．７ｍｇ、３５％）として得た。
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で７５．０％Ｈ２Ｏ／２５．０％アセトニトリルから直線的に６５％Ｈ２Ｏ／３５％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．９９分；保持時間＝１．９９分；観察された質量＝１１３９．１２５４。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [1/2M= 1138]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 7.57
(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 2H), 5.21 (s, 3H), 5.01 (s,
2H), 4.55-4.64 (m, 12H), 4.51 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 1H),
4.16 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.8 Hz, 6H), 3.85-3.91 (m, 9H), 3.74-3.79
(m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.54-3.67 (m, 41H), 3.47 (t, J=7.0 Hz,
2H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.07 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.24 (q,
J=7.7 Hz, 3H), 2.16 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.85-1.95 (m, 1H),
1.42-1.84 (m, 16H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.23-1.34 (m, 5H)
【０３１６】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，１９−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，２０−ジアザヘキサコサン−２６−アミド（５２）
【０３１７】
【化１１９】
2018035142.tif 000122
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド酢酸塩（４８）（７０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮ−｛１５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１−イル｝−３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）プロパンアミド
【０３１８】
【化１２０】
2018035142.tif 000123
（２７．５ｍｇ、０．０４９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８５ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（４７．７ｍｇ、５６％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/3M+1= 699]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.47 (d, J=4.7 Hz,
1H), 8.01 (s, 3H), 7.93 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 5.21 (s, 3H),
4.57-4.62 (m, 6H), 4.57 (s, 6H), 3.92-3.99 (m, 6H), 3.89 (dd, J=10.7, 4.9 Hz,
9H), 3.74-3.80 (m, 9H), 3.72 (dd, J=9.8, 4.7 Hz, 6H), 3.51-3.68 (m, 55H),
3.35-3.41 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.64 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H),
1.52-1.61 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 2H)
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．７８分；観察された質量＝６９９．６４０４
【０３１９】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−３，３１−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イルジスルファニル）−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−４，３２−ジアザオクタトリアコンタン−３８−アミド（５３）
【０３２０】
【化１２１】
2018035142.tif 000124
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド酢酸塩（４８）（７０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサ−１−イル｝−３−（ピリジン−２−イルジスルファニル）プロパンアミド
【０３２１】
【化１２２】
2018035142.tif 000125
（３０．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８５ｍＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（５９．２ｍｇ、６４％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/3M= 757]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.47 (d, J=5.1 Hz,
1H), 8.01 (s, 3H), 7.92 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 5.21 (s, 3H),
4.57-4.62 (m, 6H), 4.57 (s, 6H), 3.92-3.99 (m, 6H), 3.86-3.92 (m, 9H), 3.77 (s,
9H), 3.69-3.74 (m, 6H), 3.50-3.68 (m, 73H), 3.14 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.10 (t,
J=7.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.4
Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.32 (dt, J=15.1,
7.5 Hz, 2H)
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．８５分；観察された質量＝７５８．４０５
【０３２２】
６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）
【０３２３】
【化１２３】
2018035142.tif 000126
ベンジル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ｌ−ｙ−１）（１２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液を、以下のパラメーター（温度＝５０℃、流速＝１．０ｍＬ／分、圧力＝フルＨ２（１ｂａｒ））を用い、炭素上１０％パラジウム（小型カートリッジ）を使用してＨ−ｃｕｂｅに通過させた。溶液を収集した。試料を取り出し、ＵＰＬＣは出発物質が残っていることを示した。反応物を、上記パラメーターを用いてＨ−ｃｕｂｅに再度通過させた。収集した溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色泡状物（１０３９ｍｇ、９３％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [1/2M = 886]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.23
(d, J=1.6 Hz, 3H), 4.45-4.62 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4
Hz, 3H), 3.87-3.98 (m, 12H), 3.73-3.85 (m, 15H), 3.54-3.70 (m, 36H), 2.87 (t,
J=7.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.53-1.69 (m, 4H), 1.48
(s, 9H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)
【０３２４】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−２）
【０３２５】
【化１２４】
2018035142.tif 000127
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）（１０５．０ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、１−｛［６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｓ−１）（２５．２ｍｇ、０．０７１１ｍｍｏｌ）に添加し、次いで反応物を室温に１６時間加熱した。１６時間後、反応物を水（１５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  シリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（５９．６ｍｇ、５０％）を得た。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [1/2M+1 = 1006]。1H
NMR (メタノール-d4) δ: 8.39 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.77-7.83
(m, 1H), 7.21 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J=1.6 Hz, 3H), 4.50-4.64 (m, 12H),
4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.87-3.96 (m, 12H), 3.84 (d,
J=7.8 Hz, 3H), 3.71-3.79 (m, 15H), 3.54-3.70 (m, 31H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.13
(q, J=6.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.12-2.23 (m, 4H), 1.98 (s, 9H),
1.71 (五重線, J=7.3 Hz, 2H), 1.51-1.64 (m, 6H), 1.44-1.51 (m, 11H), 1.28-1.34
(m, 11H)
【０３２６】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（５４）
【０３２７】
【化１２５】
2018035142.tif 000128
酢酸（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−２）（５９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に２４時間加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（５０．５ｍｇ、９１％）を得た。粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（２５．２ｍｇ、４５％）として得た。
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．９６分；観察された質量＝９４６．５１３７。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [1/2M+1 = 946]。1H
NMR (メタノール-d4) δ: 8.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.94 (d, J=3.1 Hz, 2H),
7.29-7.36 (m, 1H), 5.21 (s, 3H), 4.57-4.62 (m, 6H), 4.57 (s, 6H), 3.92-4.00 (m,
6H), 3.89 (dd, J=10.7, 4.9 Hz, 9H), 3.74-3.80 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.1, 4.3
Hz, 3H), 3.53-3.68 (m, 42H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.2 Hz, 2H),
2.17 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.71 (五重線, J=7.4 Hz, 2H), 1.52-1.64 (m, 4H),
1.45 (td, J=15.0, 7.8 Hz, 4H), 1.26-1.37 (m, 2H)
【０３２８】
２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ｌ−ａｇ−３）
【０３２９】
【化１２６】
2018035142.tif 000129
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）（６１．４ｍｇ、０．０３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４１ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチルカーボネート
【０３３０】
【化１２７】
2018035142.tif 000130
（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８２、３５５〜３６２；２０１４を参照、１８．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を室温で１６時間かけて添加した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（５７．４ｍｇ、なし、８３％）として得た。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [1/2M+1 = 993]。1H
NMR (メタノール-d4) δ: 8.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.75-7.83
(m, 1H), 7.15-7.25 (m, 1H), 5.22 (d, J=1.2 Hz, 3H), 4.51-4.64 (m, 12H), 4.29
(d, J=5.9 Hz, 3H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.86-3.97
(m, 12H), 3.83 (d, J=7.8 Hz, 3H), 3.72-3.79 (m, 12H), 3.53-3.69 (m, 36H), 3.05
(t, J=5.7 Hz, 4H), 2.17 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.98 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 2H),
1.48 (s, 11H), 1.33 (s, 11H)
【０３３１】
２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（５５）
【０３３２】
【化１２８】
2018035142.tif 000131
酢酸（４．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の２−（ピリジン−２−イルジスルファニル）エチル｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート（ｌ−ａｇ−３）（５７．４ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に２４時間加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（２９．８ｍｇ、５５％）として得た。
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：１０．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に７０％Ｈ２Ｏ／３０％アセトニトリルにし、１１．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、１１．０から１２．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．９１分；観察された質量＝９３３．４３１３。方法C: MassLynx＼Acid_3.0Min.olp - LRMS [1/2M+1 = 933]。1H
NMR (メタノール-d4) δ: 8.46 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.86-7.97 (m, 2H), 7.32 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 3H), 4.55-4.62 (m, 12H), 4.24 (t, J=6.0 Hz, 2H),
3.92-3.99 (m, 6H), 3.85-3.92 (m, 9H), 3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3
Hz, 3H), 3.52-3.68 (m, 42H), 2.99-3.15 (m, 4H), 2.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.99
(s, 9H), 1.56 (五重線, J=7.4 Hz, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 2H)
【０３３３】
１−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ａｈ−１）
【０３３４】
【化１２９】
2018035142.tif 000132
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、ウィルキンソン触媒（３９．７ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間パージした後、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．３４０ｍＬ）を滴下添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。２，５−ジオキソピロリジン−１−イルヘキサ−５−エノエート
【０３３５】
【化１３０】
2018035142.tif 000133
（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１３２（３５）、１２１９７〜１２１９９；２０１０を参照、４１２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。翌朝、反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、粗製の表題化合物（３６６ｍｇ）を得た。粗製の表題化合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を油状物（２７１．０ｍｇ、なし、４１．０％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 2.83 (s, 4H), 2.61
(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.71 (五重線, J=7.1 Hz, 2H), 1.38-1.50 (m, 4H), 1.24 (s, 12H), 0.75 (t, J=6.8
Hz, 2H).
【０３３６】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−４）
【０３３７】
【化１３１】
2018035142.tif 000134
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）（２００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８６ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ａｈ−１）（５７．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（２０９．０ｍｇ、なし、９３％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M = 998]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H), 5.23
(d, J=1.6 Hz, 3H), 4.52-4.62 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4
Hz, 3H), 3.87-3.97 (m, 12H), 3.84 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.72-3.79 (m, 12H),
3.54-3.69 (m, 36H), 3.13 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.16 (q, J=7.3 Hz, 4H), 1.98 (s,
9H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.44-1.51 (m, 11H), 1.35-1.43 (m, 2H), 1.27-1.35 (m,
13H), 1.18-1.25 (m, 12H), 0.73 (t, J=7.6 Hz, 2H)
【０３３８】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサンアミド（５６）
【０３３９】
【化１３２】
2018035142.tif 000135
酢酸（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＮ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−４）（１０４．０ｍｇ、０．０５２１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に２４時間加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（１１２．０ｍｇ、１１５％）を得た。粗製の表題化合物の一部（５２．７ｍｇ）を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、表題化合物をガム状物（１８．２ｍｇ、１９％）として得た。
精製条件
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８０．０％Ｈ２Ｏ／２０．０％アセトニトリルから直線的に６５％Ｈ２Ｏ／３５％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝２分；観察された質量＝９３８．９６２８）。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.01 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.51-4.66 (m, 12H), 3.95 (dd, J=9.4, 5.9 Hz, 6H), 3.89 (dd, J=11.7,
4.7 Hz, 9H), 3.74-3.81 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.52-3.68 (m,
42H), 3.13 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.17 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.53-1.66
(m, 4H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.23 (s,
12H), 0.73 (t, J=7.6 Hz, 2H)
【０３４０】
エチル７−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ａｉ−１）
【０３４１】
【化１３３】
2018035142.tif 000136
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中のエチル７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ｚ−１）（２２８．０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５７ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、２−アミノプロパン−１，３−ジオール（７２．８ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７２時間撹拌した。７２時間後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（８９．０ｍｇ、なし、４３％）を得た。水層を減圧下で濃縮した。粗製の濃縮した水層をメタノール（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をデカンテーションし、最初の抽出からの粗製の表題化合物と合わせた。溶液を減圧下で濃縮した。合わせた粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  シリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（１８３．０ｍｇ、８８％）を得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 262]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.11 (q, J=7.2 Hz,
2H), 3.83-3.99 (m, 1H), 3.60 (d, J=5.5 Hz, 4H), 2.31 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.23
(t, J=7.4 Hz, 2H), 1.63 (五重線, J=7.5 Hz, 4H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０３４２】
エチル７−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ａｊ−１）
【０３４３】
【化１３４】
2018035142.tif 000137
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のエチル７−［（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ａｉ−１）（１８０．０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（０．５３ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（６４．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃に７２時間加熱した。７２時間後、反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）との間で分配した。層を抽出し、層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）でさらに２回洗浄した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（９４．０ｍｇ、なし、４５％）を得た。
【０３４４】
７−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−７−オキソヘプタン酸（ｌ−ａｋ−１）
【０３４５】
【化１３５】
2018035142.tif 000138
エタノール（５ｍＬ）中のエチル７−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−７−オキソヘプタノエート（ｌ−ａｊ−１）（９４．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（２９．４ｍｇ、なし、３４％）を得た。
【０３４６】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ’−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ヘプタンジアミド（５７）
【０３４７】
【化１３６】
2018035142.tif 000139
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）中の７−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）アミノ］−７−オキソヘプタン酸（ｌ−ａｋ−１）（１８．８ｍｇ、０．０６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．３ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４．９ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）（７５．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）に添加し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２９５ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸（４．０ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解し、７０℃に２４時間加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（１７５．０ｍｇ、２２０％）を得た。粗製の表題化合物を、以下の条件を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をガム状物（１０．９ｍｇ、１４％）として得た。
精製条件：
残留物をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  １９×１００、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；勾配：８．５分間で８５．０％Ｈ２Ｏ／１５．０％アセトニトリルから直線的に７５％Ｈ２Ｏ／２５％アセトニトリルにし、９．０分までに０％Ｈ２Ｏ／１００％ＭｅＣＮにし、９．０から１０．０分まで０％Ｈ２Ｏ／１００％アセトニトリルに保持した。流速：２５ｍＬ／分。
ＱＣ条件：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８  ４．６×５０、５ｕ；移動相Ａ：水中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）；４．０分間で９５．０％Ｈ２Ｏ／５．０％アセトニトリルから直線的に５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルにし、４．０分から５．０分まで５％Ｈ２Ｏ／９５％アセトニトリルに保持した。流速：２ｍＬ／分；保持時間＝１．５３分；観察された質量＝９３４．５４８。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 1889]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.00 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.52-4.62 (m, 12H), 3.95 (t, J=9.4 Hz, 6H), 3.85-3.91 (m, 9H),
3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.55-3.67 (m, 47H), 3.12 (t,
J=6.7 Hz, 2H), 2.22 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.17 (t, J=7.3 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H),
1.58-1.69 (m, 4H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.48 (五重線, J=7.2 Hz, 2H), 1.26-1.40 (m, 4H)
【０３４８】
６−アジド−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−５）
【０３４９】
【化１３７】
2018035142.tif 000140
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）（３００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）および１−［（６−アジドヘキサノイル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（５６．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（２６９ｍｇ、８３％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M+1= 956]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H), 5.22
(s, 3H), 4.50-4.65 (m, 12H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.5 Hz, 3H),
3.87-3.95 (m, 12H), 3.83 (d, J=7.6 Hz, 3H), 3.73-3.79 (m, 12H), 3.55-3.71 (m,
36H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.14 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.18 (q, J=7.6 Hz, 4H), 1.98
(s, 9H), 1.53-1.68 (m, 6H), 1.45-1.51 (m, 11H), 1.36-1.43 (m, 2H), 1.29-1.36
(m, 11H)
【０３５０】
６−アジド−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（５８）
【０３５１】
【化１３８】
2018035142.tif 000141
酢酸（３ｍＬ）、メタノール（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中の６−アジド−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−５）（２５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に２４時間加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（２２．７ｍｇ、９７％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1791]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.51-4.66 (m, 12H), 3.92-4.01 (m, 6H), 3.89 (dd, J=10.1, 4.7 Hz, 9H),
3.74-3.81 (m, 9H), 3.71 (dd, J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.52-3.68 (m, 42H), 3.25-3.30
(m, 2H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.54-1.69 (m, 6H),
1.49 (dt, J=14.4, 7.2 Hz, 2H), 1.36-1.44 (m, 2H), 1.32 (dd, J=14.8, 6.2 Hz, 2H)
【０３５２】
１−｛［６−（ベンジルオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ａｌ−１）
【０３５３】
【化１３９】
2018035142.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）ヘキサン酸
【０３５４】
【化１４０】
2018035142.tif 000143
（Ｓｙｎｌｅｔｔ、（４）、６９３〜６９７；２００４を参照、１４００．０ｍｇ、６．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（８７０ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４８０ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。翌朝、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ  ｇｏｌｄカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（７１５ｍｇ、３６％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+Na = 342]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.22-7.42 (m, 5H),
4.51 (s, 2H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.65 (t, J=7.4 Hz, 2H),
1.76 (五重線, J=7.5 Hz, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.47-1.59 (m, 2H)
【０３５５】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−６）
【０３５６】
【化１４１】
2018035142.tif 000144
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）（２００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８６ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）および１−｛［６−（ベンジルオキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ａｌ−１）（４６．９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（２０３ｍｇ、９１％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H),
7.19-7.38 (m, 5H), 5.23 (d, J=1.2 Hz, 3H), 4.52-4.64 (m, 12H), 4.48 (s, 2H),
4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.15 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.86-3.96 (m, 12H), 3.83 (d,
J=7.8 Hz, 3H), 3.72-3.80 (m, 12H), 3.54-3.70 (m, 36H), 3.49 (t, J=6.4 Hz, 2H),
3.08-3.15 (m, 2H), 2.12-2.26 (m, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.51-1.68 (m, 6H), 1.48 (s,
11H), 1.37-1.44 (m, 2H), 1.33 (s, 11H)
【０３５７】
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（５９）
【０３５８】
【化１４２】
2018035142.tif 000145
酢酸（６．０ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−６）（１８０．０ｍｇ、０．０９１１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に２４時間加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（１６４．０ｍｇ、９７．０％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M = 928]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H),
7.25-7.39 (m, 5H), 5.21 (s, 3H), 4.52-4.66 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 3.92-3.99
(m, 6H), 3.84-3.91 (m, 9H), 3.74-3.81 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H),
3.54-3.67 (m, 42H), 3.49 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08-3.17 (m, 2H), 2.13-2.22 (m,
4H), 1.99 (s, 9H), 1.51-1.68 (m, 6H), 1.48 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.39 (dt, J=15.3,
7.8 Hz, 2H), 1.26-1.35 (m, 2H)
【０３５９】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２−（アセチルオキシ）−１−｛１３−［４−（４，４−ビス｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−６，１３−ジオキソ−２０−フェニル−２，１９−ジオキサ−５，１２−ジアザイコサ−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアセテート（ｌ−ａｍ−１）
【０３６０】
【化１４３】
2018035142.tif 000146
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（５９）（１３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を（３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解し、これに無水酢酸（０．１９８ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を５０℃に終夜加熱した。翌朝、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（１３０．０ｍｇ、８８％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M = 1054]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H),
7.16-7.39 (m, 5H), 5.44 (d, J=4.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 3H), 5.10 (dd, J=10.5, 4.3
Hz, 3H), 4.52-4.60 (m, 12H), 4.48 (s, 2H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 3H), 3.99 (d,
J=8.2 Hz, 3H), 3.89 (t, J=5.1 Hz, 6H), 3.70-3.81 (m, 12H), 3.52-3.67 (m, 39H),
3.49 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.13 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.13-2.21 (m, 13H), 1.94 (d,
J=1.6 Hz, 18H), 1.51-1.68 (m, 6H), 1.45-1.50 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 2H),
1.28-1.35 (m, 2H)
【０３６１】
Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝−６−ヒドロキシヘキサンアミド（ｌ−ａｎ−１）
【０３６２】
【化１４４】
2018035142.tif 000147
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２−（アセチルオキシ）−１−｛１３−［４−（４，４−ビス｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−６，１３−ジオキソ−２０−フェニル−２，１９−ジオキサ−５，１２−ジアザイコサ−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルアセテート（ｌ−ａｍ−１）（１１０ｍｇ、０．０５２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を、以下のパラメーター（温度−  ６０℃、流速−１．０ｍＬ／分、圧力−フルＨ２（１ｂａｒ））を用い、炭素上１０％パラジウム（小型カートリッジ）を使用してＨ−ｃｕｂｅに通過させた。溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（９１．６ｍｇ、８７％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M = 1009]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H), 5.44
(d, J=4.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 3H), 5.10 (dd, J=10.5, 4.3 Hz, 3H), 4.50-4.64 (m, 12H),
4.18 (d, J=10.5 Hz, 3H), 3.99 (d, J=8.2 Hz, 3H), 3.90 (t, J=4.9 Hz, 6H),
3.71-3.82 (m, 9H), 3.44-3.66 (m, 44H), 3.08-3.19 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 4H),
2.15 (s, 9H), 1.94 (d, J=1.2 Hz, 18H), 1.44-1.68 (m, 8H), 1.27-1.42 (m, 4H)
【０３６３】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛１３−［４−（｛３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−（｛６［（６ヒドロキシヘキサノイル）アミノ］ヘキサノイル｝アミノ）プロポキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（６０）
【０３６４】
【化１４５】
2018035142.tif 000148
６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミド（ｌ−ａｎ−１）（３１．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を、以下のパラメーター（温度−  ６０℃、流速−１．０ｍＬ／分、圧力−フルＨ２（１ｂａｒ））を用い、炭素上１０％パラジウム（小型カートリッジ）を使用してＨ−ｃｕｂｅに通過させた。溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（７．９ｍｇ、２７％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+1 = 1766]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.99 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.49-4.63 (m, 12H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.89 (dd, J=10.3, 4.5 Hz, 9H),
3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.53-3.67 (m, 44H), 3.02-3.16
(m, 2H), 2.18 (td, J=7.3, 3.3 Hz, 4H), 1.99 (s, 9H), 1.44-1.72 (m, 8H), 1.25-1.42
(m, 4H)
【０３６５】
ベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（ｌ−ａｇ−７）
【０３６６】
【化１４６】
2018035142.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の６−アミノ−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｇ−１）（２２２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７３ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびベンジル｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝カルバメート
【０３６７】
【化１４７】
2018035142.tif 000150
（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２３（３）、９０１〜３；１９８６を参照、６８．１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（２５０ｍｇ、９９％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M+1 = 1010]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H),
7.22-7.40 (m, 5H), 5.22 (d, J=1.2 Hz, 3H), 5.06 (s, 2H), 4.51-4.61 (m, 12H),
4.29 (d, J=5.9 Hz, 3H), 4.16 (t, J=6.4 Hz, 3H), 3.86-3.96 (m, 12H), 3.83 (d,
J=7.8 Hz, 3H), 3.73-3.79 (m, 12H), 3.53-3.70 (m, 36H), 3.04-3.19 (m, 4H), 2.17
(t, J=7.4 Hz, 4H), 1.98 (s, 9H), 1.58 (td, J=14.5, 7.6 Hz, 4H), 1.48 (s, 13H),
1.33 (s, 13H)
【０３６８】
ベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（６１）
【０３６９】
【化１４８】
2018035142.tif 000151
酢酸（８ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−（アセチルアミノ）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（ｌ−ａｇ−７）（２５０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に３６時間加熱した。３６時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をトルエンで再度希釈し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（２２５ｍｇ、９６％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M+1= 950]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H),
7.22-7.41 (m, 5H), 5.21 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 4.57 (t, J=5.0 Hz, 6H), 4.55 (s,
6H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.83-3.91 (m, 9H), 3.73-3.78 (m, 9H), 3.68-3.72 (m,
J=10.0, 4.1 Hz, 3H), 3.52-3.68 (m, 42H), 3.05-3.17 (m, 4H), 2.16 (t, J=7.3 Hz,
4H), 1.98 (s, 9H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.24-1.39
(m, 4H)
【０３７０】
６−アミノ−Ｎ−｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝ヘキサンアミドアセテート（６２）
【０３７１】
【化１４９】
2018035142.tif 000152
ベンジル［６−（｛６−［（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−６−オキソヘキシル］カルバメート（６１）（２００ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）および酢酸（０．０２４ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで溶液を、以下のパラメーター（温度−  ５０℃、流速−１．０ｍＬ／分、圧力−フルＨ２（１ｂａｒ））を用い、炭素上１０％パラジウム（小型カートリッジ）を使用してＨ−ｃｕｂｅに通過させた。溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（１４８ｍｇ、７７％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+ 45 (ギ酸) = 1809]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.02 (s, 3H), 5.23
(s, 3H), 4.59-4.63 (m, 6H), 4.58 (s, 6H), 3.97 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, 6H), 3.91
(dd, J=11.3, 4.7 Hz, 9H), 3.76-3.82 (m, 9H), 3.73 (dd, J=10.1, 4.3 Hz, 3H),
3.56-3.70 (m, 42H), 3.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.16-2.29
(m, 4H), 2.01 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.54-1.61 (m, 2H),
1.46-1.53 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H)
【０３７２】
［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−アジド−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］メタノール（ｌ−ｄ−１）
【０３７３】
【化１５０】
2018035142.tif 000153
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３−ジオール（１）（２．５２ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（９．０ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１．０８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４時間にわたって７０℃に加熱した。２４時間後、反応物を室温に冷却した後、メタノール（５ｍＬ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、不純な表題化合物を得た。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（２４１９ｍｇ、８１％）を得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.42 (d, J=1.6 Hz,
1H), 4.34-4.43 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 3H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.37 (dd, J=6.2,
1.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)
【０３７４】
（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−アジド−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカン（ｌ−ｄ−２）
【０３７５】
【化１５１】
2018035142.tif 000154
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−アジド−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル］メタノール（ｌ−ｄ−１）（４９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散液（１２７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を窒素下で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１３−ヨード−１−フェニル−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン（１１３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。翌朝（１８時間）、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルでさらに２回洗浄した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇシリカゲルカラム）を使用し、０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（３３６．０ｍｇ、３４％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+Na = 546]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.17-7.47 (m, 5H),
5.35 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.32-4.37 (m, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H),
3.92 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.73-3.80 (m, 2H), 3.55-3.71
(m, 17H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)
【０３７６】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］カルバメート（ｌ−ａｏ−１）
【０３７７】
【化１５２】
2018035142.tif 000155
５０ｍＬの反応器内で、出発物質である（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−アジド−４，４−ジメチル−１−（１５−フェニル−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカ−１−イル）−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカン（ｌ−ｄ−２）（３１０．０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および炭素上１０％パラジウム（５０％湿潤  ｗｔ／ｗｔ．、１００．０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を密封し、反応物を窒素（５０ｐｓｉ）で３回パージし、次いで水素（５０ｐｓｉ）で２回パージし、水素で５０ｐｓｉに充填し、終夜撹拌した。翌朝（２４時間）、反応物をセライトプラグに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  シリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（３０４ｍｇ、１００％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 530]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.22 (s, 1H), 4.28
(d, J=5.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.80-3.85
(m, 1H), 3.76 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.60-3.71 (m, 15H),
3.53-3.59 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H)
【０３７８】
１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルメタンスルホネート（ｌ−ａｐ−１）
【０３７９】
【化１５３】
2018035142.tif 000156
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−ヒドロキシ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］カルバメート（ｌ−ａｏ−１）（３００．０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３３２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を用いて０℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．０５５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にゆっくりと加温し、室温で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を水でクエンチし、抽出した。層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物（３３９ｍｇ、９８％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 608]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.22 (s, 1H),
4.33-4.43 (m, 2H), 4.28 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.93 (d,
J=10.1 Hz, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 4H), 3.61-3.70 (m, 12H), 3.58
(d, J=5.9 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H)
【０３８０】
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］カルバメート（ｌ−ａｑ−１）
【０３８１】
【化１５４】
2018035142.tif 000157
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルメタンスルホネート（ｌ−ａｐ−１）（３３９ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（６７．７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、密封した５ｍＬのマイクロ波バイアル内で１００℃に終夜加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（２４６ｍｇ、８０％）として得た。1H NMR (メタノール-d4) δ: 5.24 (s, 1H), 4.30
(d, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.82-3.88
(m, 1H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.53-3.74 (m, 15H), 3.39 (t, J=4.9 Hz, 2H), 1.52
(s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (s, 3H)
【０３８２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−［１３−（４−｛［２−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］アミノ｝−３−｛［１−（１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝−２−（｛［１−（１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝メチル）プロポキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル｝カルバメート（ｌ−ａｒ−１）
【０３８３】
【化１５５】
2018035142.tif 000158
撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛１，３−ビス（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）−２−［（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）メチル］プロパン−２−イル｝ブタンアミド（ｌ−ｖ−１）（４５．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れ、これに、ｔ−ブタノール（３ｍＬ）および水（１．５ｍＬ、脱イオン水）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−（１３−アジド−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル］カルバメート（ｌ−ａｑ−１）（１９２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素で５分間パージした後、アスコルビン酸ナトリウム（６６．３ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を添加し、水（５００ｕＬ、脱イオン水）中の硫酸銅（ＩＩ）（５．２４ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）および濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）に添加することより、反応物をクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  Ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（１６５ｍｇ、なし、７５％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M+1 = 1005]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.97 (s, 3H),
7.17-7.43 (m, 5H), 5.21 (s, 3H), 4.52-4.60 (m, 12H), 4.45 (s, 2H), 4.25 (d,
J=5.9 Hz, 3H), 4.10 (t, J=6.2 Hz, 3H), 3.85-3.93 (m, 9H), 3.71-3.82 (m, 15H),
3.63-3.69 (m, 6H), 3.53-3.62 (m, 33H), 3.48 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.2
Hz, 2H), 1.74-1.96 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (s, 27H), 1.32 (s, 9H)
【０３８４】
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド（６３）
【０３８５】
【化１５６】
2018035142.tif 000159
酢酸（５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−１−［１３−（４−｛［２−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］アミノ｝−３−｛［１−（１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝−２−（｛［１−（１−｛（１Ｓ，２Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｓ）−７−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メトキシ｝メチル）プロポキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル］−４，４−ジメチル−３，５，９，１１−テトラオキサトリシクロ［６．２．１．０２，６］ウンデカ−７−イル｝カルバメート（ｌ−ａｒ−１）（１５０．０ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に１８時間加熱した。１８時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）で希釈し、これにジオキサン中４．０Ｍ塩化水素（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。１８時間後、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、これにヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。次いで、物質を高真空下に１８時間置いて、表題化合物（１３９．０ｍｇ、１０３％）を得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [1/2M+1 = 795]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.09 (s, 3H),
7.27-7.39 (m, 5H), 5.48 (s, 3H), 4.57-4.66 (m, 12H), 4.47 (s, 2H), 3.98 (d,
J=9.8 Hz, 3H), 3.90-3.95 (m, 9H), 3.82-3.89 (m, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.76 (d,
J=8.2 Hz, 3H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 3H), 3.57-3.69 (m, 36H), 3.50 (t, J=6.2 Hz,
2H), 3.21 (d, J=9.4 Hz, 3H), 2.29 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.85 (五重線, J=6.8 Hz, 2H)
【０３８６】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］アミノ｝プロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（ｌ−ａｓ−１）
【０３８７】
【化１５７】
2018035142.tif 000160
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）ブタンアミド（６３）（８０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をピリジン（無水）（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）に溶解し、これに無水酢酸（０．１２５ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を５０℃に終夜加熱した。翌朝、反応物を減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、粗製の表題化合物を得た。粗製の表題化合物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４ｇ  ｇｏｌｄシリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物をガム状物（５４．０ｍｇ、６２％）として得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [1/2M+1 = 984]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.97 (s, 3H),
7.19-7.42 (m, 5H), 5.44 (d, J=4.3 Hz, 3H), 5.31 (s, 3H), 5.10 (dd, J=10.3, 4.1
Hz, 3H), 4.51-4.64 (m, 12H), 4.45 (s, 2H), 4.18 (d, J=10.1 Hz, 3H), 3.99 (d,
J=8.6 Hz, 3H), 3.88 (t, J=4.9 Hz, 6H), 3.68-3.82 (m, 12H), 3.52-3.64 (m, 39H),
3.48 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 9H), 1.94 (d, J=1.2
Hz, 18H), 1.84 (t, J=6.8 Hz, 2H).
【０３８８】
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛１３−［４−（｛３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−［（４−ヒドロキシブタノイル）アミノ］プロポキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（ｌ−ａｔ−１）
【０３８９】
【化１５８】
2018035142.tif 000161
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−（１３−｛４−［（３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−｛［４−（ベンジルオキシ）ブタノイル］アミノ｝プロポキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル）−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（ｌ−ａｓ−１）（５４．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで溶液を、以下のパラメーター（温度−  ６０℃、流速−１．０ｍＬ／分、圧力−フルＨ２（１ａｔｍ））を用い、炭素上１０％パラジウム（小型カートリッジ）を使用してＨ−ｃｕｂｅに通過させた。溶液を収集し、減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（５１．０ｍｇ、９９％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+Na = 1899]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.98 (s, 3H), 5.44
(d, J=4.3 Hz, 3H), 5.32 (s, 3H), 5.10 (dd, J=10.5, 3.9 Hz, 3H), 4.41-4.66 (m,
12H), 4.18 (d, J=10.5 Hz, 3H), 3.99 (d, J=8.6 Hz, 3H), 3.90 (t, J=5.1 Hz, 6H),
3.68-3.83 (m, 12H), 3.51-3.67 (m, 41H), 2.24 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 9H),
1.94 (s, 18H), 1.69-1.83 (m, 2H)
【０３９０】
Ｎ−（１，３−ビス［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ジヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝プロパン−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド（６４）
【０３９１】
【化１５９】
2018035142.tif 000162
メタノール（１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−１−｛１３−［４−（｛３−［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］−２−｛［（１−｛１−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（アセチルアミノ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ］メチル｝−２−［（４−ヒドロキシブタノイル）アミノ］プロポキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカ−１−イル｝−３−（アセチルオキシ）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２−イルアセテート（ｌ−ａｔ−１）（８．５ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（０．１５４ｍＬ  ｍｇ、０．０７７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。３時間後、三重のメタノールですすいだＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５イオン交換樹脂（ＣＡＳ＃＝３９３８９−２０−３、ＲＳ−１０６００８）の添加により、反応物をｐＨ＝５に中和した。反応混合物を濾過し、樹脂をメタノールで２回すすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物をガム状物（１．５ｍｇ、２０％）として得た。方法C: 3 分間実行 LRMS [M+45(ギ酸) = 1668]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.00 (s, 3H), 5.21
(s, 3H), 4.53-4.65 (m, 12H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.89 (dd, J=11.1, 4.9 Hz, 9H),
3.74-3.79 (m, 9H), 3.71 (dd, J=9.8, 4.3 Hz, 3H), 3.52-3.69 (m, 44H), 2.24 (t,
J=7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 9H), 1.76 (五重線, J=6.9 Hz, 2H)
【０３９２】
当業者には、還流条件下、トルエンなどの適切な溶媒中で、（Ｉ−ａｗ−１）（Ｈ．Ｂｒｕｙｅｒｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０、２２００〜２２０３、（２０１０）を参照）、および（Ｉ−ａｎ−１）などの適切なアルコール、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの適切な酸を利用して、スキーム４の化合物（６６）により例示され、スキーム３において一般的に記載されているオルトエステルリンカーを合成して、（Ｉ−ａｘ−１）を生成することができるであろう。（Ｉ−ａｘ−１）の脱保護は、当業者に公知の塩基性条件（メタノール中触媒炭酸カリウムなど）下で達成することができ、その結果として本発明の化合物（６５）を得ることになる。（６５）のさらなる官能化を達成して、追加の本発明で請求される化合物を生成することができる。したがって、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの適切な塩基を使用する、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中の、（Ｉ−ｓ−１）など、適切な酸およびカップリング剤（当業者に公知）または活性化エステル（ヒドロキシスクシンアミドなど）による（６５）の処理により、化合物（６６）を生成することができる。
【０３９３】
【化１６０】
2018035142.tif 000163
【０３９４】
【化１６１】
2018035142.tif 000164
同様にして、スキーム５に示す通り、当業者は、スキーム４についての前述の反応条件を用い、（Ｉ−ａｖ−１）、および（Ｉ−ａｎ−１）などの適切なアルコールを利用して化合物（６６）を合成することもできるであろう。
【０３９５】
【化１６２】
2018035142.tif 000165
【０３９６】
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｕ−１）
【０３９７】
【化１６３】
2018035142.tif 000166
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の１−｛［６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（ｌ−ｓ−１）（５１８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６３ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。１時間後、２−アミノプロパン−１，３−ジオール（１８３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。１８時間後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇ  シリカゲルカラム）を使用し、０〜２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出して精製して、表題化合物（３６８ｍｇ、５５％）を得た。方法C: 1.5 分間実行 LRMS [M+45(ギ酸) = 375]。1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.38 (d, J=4.3 Hz,
1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.21 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.92 (五重線, J=5.5 Hz, 1H),
3.51-3.70 (m, 4H), 2.82 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.71 (五重線, J=7.3 Hz, 2H),
1.60 (五重線, J=7.5 Hz, 2H), 1.37-1.51 (m, 2H)
【０３９８】
Ｎ−（２−メトキシ−１，３−ジオキサン−５−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｖ−１）
【０３９９】
【化１６４】
2018035142.tif 000167
ジクロロメタン（０．６０５ｍＬ）およびオルトギ酸トリメチル（０．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中のＮ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ヘキサンアミド（ｌ−ａｕ−１）（２８０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．７８ｍｇ、０．００８４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。３時間後、ＴＬＣは、出発物質のほとんど完全な消費を示した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水炭酸カリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（２６３．０ｍｇ、＝８３．３％）を得た。方法Ｃ：３分間実行（基本モード：カラム：ベース：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．８μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％アンモニア（ｖ／ｖ）；Ｂ：アセトニトリル中０．１％アンモニア（ｖ／ｖ））LRMS [M+45 = 417]。シス／トランス異性体の１：１混合物：
異性体１：1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.41 (d, J=4.7 Hz,
1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 5.31 (s, 1H),
4.29 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.63 (d, J=5.1
Hz, 1H), 3.59 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.85 (t, J=7.2 Hz, 2H),
2.21-2.30 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H)
異性体２：1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.41 (d, J=4.7 Hz,
1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 1H), 5.27 (s, 1H),
4.26 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.92-3.96 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.59 (dd, J=11.5,
3.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 1.68-1.80
(m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H)
【０４００】
薬理学的データ
本発明の化合物を使用してアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）を標的化することによりモジュレートされる疾患を治療するための本発明の実施については、以下に記載する機能検定の１つまたは複数における活性によって証明することができる。供給元は括弧内に示す。
【０４０１】
表面プラズモン共鳴測定
ビオチン化ＡＳＧＰＲの調製：
ＡＳＧＰｒ  Ｈ１野生型を、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において不溶性封入体（ＩＢ）として発現させた。細胞ペレットを、０．１ｍｇ／ｍＬのリゾチーム＋２５マイクログラム／ｍＬのＤＮａｓｅ＋１０μｇ／ｍＬのＲＮａｓｅ＋１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有するＴＢＳ緩衝液ｐＨ８．０に再懸濁し、十分に混和されるまで氷上で撹拌した。混合物を２回マイクロフルイダイザーに通し、３０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。得られたＩＢペレットをＴＢＳ緩衝液ｐＨ８．０＋３Ｍの尿素で洗浄し、遠心分離し、水を用いてこの過程をさらに３回繰り返した。ＩＢペレットを１０ｍＭのＴｒｉｓ＋８Ｍの尿素＋１００ｍＭのβ−メルカプトエタノール（ｐＨ８．５）に可溶化し、およそ２０分間撹拌し、次いで遠心分離して沈殿を捨てた。以下の操作について、「緩衝液Ｔ」とは、２０ｍＭのＴｒｉｓ＋０．５ＭのＮａＣｌ＋２５ｍＭのＣａＣｌ２を指す。上清を緩衝液Ｔ＋２ｍＭのβ−メルカプトエタノール＋８Ｍの尿素（ｐＨ８．０）に希釈しておよそ０．５ｍｇ／ｍＬとし、次いで、８〜１０倍過剰体積の緩衝液Ｔ＋２ｍＭのβ−メルカプトエタノール＋２Ｍの尿素（ｐＨ８．０）に対して４℃で終夜透析した。透析は、緩衝液Ｔ＋１ｍＭのβ−メルカプトエタノール＋１Ｍの尿素（ｐＨ８．０）において４℃でおよそ２４時間、何度か体積を変えながら繰り返し、最終の透析は、緩衝液Ｔ＋５ｍＭのＧＳＨ＋１ｍＭのＧＳＳＧ（ｐＨ７．５）に対して、体積を３度変えながら行った。得られるサンプルを遠心分離し、上清を、Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンアガロースがローディングされたＰｈａｒｍａｃｉａ  ＸＫ２６カラムに装入し、緩衝液Ｔ＋２ｍＭのＴＣＥＰ（ｐＨ８．０）で平衡化した。ベースラインが再び確立するまで、カラムをこの緩衝液で洗浄した。結合したタンパク質を２０ｍＭのＴｒｉｓ＋０．５ＭのＮａＣｌ＋２ｍＭのＴＣＥＰ＋２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）で溶離させた。最終収量は、５Ｌ（７０ｗｇｍ）の大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）細胞ペレットからおよそ５０ｍｇであった。
【０４０２】
ＢＳＡは、ジスルフィド結合に関与しない１個のシステイン（Ｃｙｓ３４）を有するが、このチオール基は、多くの場合、システインなどの小さいチオールとの混合ジスルフィドとして、または好気的酸化によりスルフェン酸としてブロックされる。ジスルフィド還元および標識化は、本発明者らが試したものの中でも、ＡＳＧＰＲ結合性ドメインを誘導体化する最も汚染の少ない方法であることがわかった。埋もれた鎖内（溶媒が到達できない）架橋を崩さないように、穏やかなジスルフィド還元条件を選択した。すなわち、ビオチン化の直前に、ＡＳＧＰＲサンプルを最初に１ｍＭのＴＣＥＰと共にインキュベートして、サンプルが確実に単一の遊離チオールを含有するようにした。タンパク質を、１９倍モル濃度過剰のＰｉｅｒｃｅ  Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ−ＰＥＧ２−ビオチン試薬と、ＰＢＳ中にて４℃で終夜反応させた。
【０４０３】
ＰＤ−１０カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）またはＺｅｂａ  Ｓｐｉｎ  Ｄｅｓａｌｔｉｎｇカラム（Ｔｈｅｒｍｏ／Ｐｉｅｒｃｅ）のいずれかを、製造者のプロトコールを使いながら使用して、サンプルから過剰のビオチンを除去した。生成物のＬＣ−ＭＳ分析によって、マレイミド付加物の分子量と一致する５２５ａｍｕを伴った、単一質量の存在が実証された。ＴＣＥＰは、マレイミド反応の間終始存在するので、タンパク質が完全に還元されて（他のシステインチオールが利用可能になって）しまった場合、結果は、枢要な構造上のジスルフィド連結が除去されて、いくつもの付加物や、おそらくはミスフォールディングまたは沈殿を含んだ、不均質な生成物になることになる。このような結果は認められなかった。さらに、標準の結合特異性（ＧａｌＮＡｃ対メチルガラクトシド対ラクトース）が認められたことから、ＳＰＲチップ上の十分な量のタンパク質が適正に折り畳まれ、陳列されていたことが強く示唆される。
【０４０４】
ＳＰＲ結合測定：
化合物を用いたＳＰＲ測定はすべて、２５℃でＢｉａｃｏｒｅ  ３０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して行った。ＳＡセンサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、またはＮｅｕｔｒａｖｉｄｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）が標準のアミンカップリングによってＣＭ５センサーチップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に固定されている、あつらえのセンサーチップのいずれかを使用して、ビオチン化ＡＳＧＰＲを、通常は２０００〜３０００共鳴単位（Ｒｕ）で固定化した。流動緩衝液は、ＨＢＳ（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ）、２０ｍＭのＣａＣｌ２、０．０１％のｐ２０、３％のＤＭＳＯ、または５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＣａＣｌ２、０．０１％のｐ２０、３％のＤＭＳＯ  ｐＨ７．５とした。化合物を９００ｕＭの濃度で流動緩衝液に希釈し、３．７ｕＭまで３倍に段階希釈した。化合物溶液を、各濃度について二通りに、５０ｕｌ／分で１分間注入した後、１分間解離させた。多量体コンジュゲート（二量体、三量体）については、コンジュゲートを流動緩衝液に希釈して１００ｎＭまたは１０ｎＭの濃度とし、段階希釈した。コンジュゲートを２分間注入し、解離速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）を３００または６００秒間検出した。解離相データが完成した後、９００ｕＭのＧａｌＮＡの注入を使用して化合物を外し、受容体表面を空いた状態に戻した。データはすべて、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ２（Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を使用してゼロに加工し、アラインし、参照しやすくし、除外された体積の影響について補正した。化合物およびコンジュゲートされた単一分子についての定常状態結合応答をＳｃｒｕｂｂｅｒ２で適合させることにより、ＫＤを求めた。動的な応答を示す多量体コンジュゲートについてのＫＤは、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ２で加工し、ＢｉａＥｖａｌ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で適合させて、結合（ｏｎ）および解離（ｏｆｆ）速度パラメーターを抽出して、ＫＤを算出した。値は、いくつもの実験からの標準偏差を反映する。
【０４０５】
ＳＰＲ結合検定について、以下の結果が得られ、各回について別々に報告し、または実施回数（ｎ）および標準偏差を示す。
【０４０６】
【表２−１】
2018035142.tif 000168
【０４０７】
【表２−２】
2018035142.tif 000169
【０４０８】
本出願全体において、種々の刊行物が参照されている。それら刊行物のその全体としての開示は、それによってすべての意図で参照により本出願に援用される。
【０４０９】
当業者には、本発明の範囲および真意から逸脱することなく、本発明において種々の改良および変更がなされてよいことは理解されよう。本発明の他の実施形態は、本明細書を検討し、本明細書で開示する本発明を実施することで、当業者に明らかとなろう。実施例を含めた本明細書は、例示的としかみなされず、本発明の正当な範囲および真意は、以下の特許請求の範囲によって示されるものとする。
【図１】
2018035142.tif 000173
【配列表】
2018035142000001.app