(57)【要約】      （修正有）【課題】増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患を有する対象を治療する医薬組成物の提供。【解決手段】（ａ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて用いる医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（Ｉ）：
【化１】
2018035188.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン；非置換又は
ハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル；
シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アル
コキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で置換
されているアミノ；非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から
独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されているピペラジニル；２−オキソ
−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；及びトリア
ゾリルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換若しくはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシで置換され
ているピリジル又は非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニル；非置換
又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル；非置換又はハロゲンで置換されてい
るキノリニル；キノキサリニル；又はアルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、オキシドであり；
但し、ｎ＝１である場合、Ｎ原子を担持しているラジカルＲ６は、陽電荷を有し；
Ｒ７は、水素又はアミノである］の化合物、若しくは
式（ＩＩ）：
【化２】
2018035188.tif 000020
［式中、Ｗは、ＣＲｗ又はＮであり、ここで、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、 
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ2は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（7）置換及び非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、並びに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂからなる群から選択され、ここで、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
（ａ）水素及び
（ｂ）置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素及び
（２）ハロゲンからなる群から選択される］の化合物、並びに
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018035188.tif 000021
［式中、
Ａは、以下：
【化４】
2018035188.tif 000022
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基：（１）非置換又は置換、好ましくは置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル（
ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ又は１〜２つの以下の部分Ｃ３〜Ｃ
５シクロアルキルの１つ以上、好ましくは１〜９つから独立して選択される）；（２）場
合により置換されているＣ３〜Ｃ５シクロアルキル（ここで前記置換基は、以下の部分：
重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボ
ニルの１つ以上、好ましくは１〜４つから独立して選択される）；（３）場合により置換
されているフェニル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ、Ｃ１〜
Ｃ７アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ
７アルコキシの１つ以上、好ましくは１〜２つから独立して選択される）；（４）場合に
より一又は二置換されているアミン（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜
Ｃ７アルキル（非置換又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１
つ以上の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（非置換又はＣ１〜Ｃ７アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシの
１つ以上、好ましくは１つにより置換されている）から独立して選択される）；（５）置
換スルホニル（ここで前記置換基は、以下の部分：Ｃ１〜Ｃ７アルキル（非置換又は重水
素、フルオロの群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、ピロリジノ（非
置換又は重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つ以上の置換基により、特に
１つのオキソにより置換されている）から選択される）；（６）フルオロ、クロロ、のう
ちの１つを表し；
Ｒ2は、水素を表し；
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されているメチ
ル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノの１
つ以上、好ましくは１〜３つから独立して選択される）を表す］の化合物
からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬
学的に許容されるその塩と、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナ
ーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患の治療における同
時の、別々の又は連続した投与のための薬学的な組み合わせ。
【請求項２】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターが、２−メチル−２−［４−（
３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，
５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）、８−（６
−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３
−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリ
ン−２−オン（化合物Ｂ）、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４
−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）及び（Ｓ）
−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，
２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾー
ル−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１
に記載の薬学的な組み合わせ。
【請求項３】
ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターが、２−フルオロ−Ｎ−メチル−
４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリ
アジン−２イル］ベンズアミド、ＡＲＱ１９７（チバンチニブ）、ＡＭＧ４５８、ＧＳＫ
１３６３０８９（ＸＬ８８０若しくはフォレチニブ（foretinib））、ＰＦ２３４１０６
６（クリゾチニブ）又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の薬学的な組
み合わせ。
【請求項４】
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項１に記載の薬学的な組み合
わせ。
【請求項５】
増殖性疾患が癌である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ。
【請求項６】
増殖性疾患が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎
臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部
組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性
骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などの良性
及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、請求項１に記載の薬学的な組み合わせ
。
【請求項７】
増殖性疾患が、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である、請求項１に記載
の薬学的な組み合わせ。
【請求項８】
請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的な組み合わせと、少なくとも１つの薬学
的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の薬学的な組み合わせを、前記増
殖性疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与すること
を含む方法。
【請求項１０】
癌を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１に
記載の薬学的な組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項１１】
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
増殖性疾患又は癌が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸
部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫
、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病
、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍など
の良性及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、請求項９又は１０に記載の方法
。
【請求項１３】
治療が、治療剤（ａ）の量及び治療剤（ｂ）の量を別々に又は連続して投与することを
含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１４】
増殖性疾患の治療のための医薬品の調製における、請求項１に記載の組み合わせの使用
。
【請求項１５】
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
増殖性疾患が癌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
増殖性疾患が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎
臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部
組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性
骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などからな
る群から選択される癌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオ
ロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジ
カルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１
，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）
（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるホスファチジルイ
ノシトール３−キナーゼインヒビターと、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒ
ビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダ
ゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容さ
れるその塩とを含む、増殖性疾患の治療における使用のための、薬学的な組み合わせ。
【請求項１９】
請求項１〜３に記載の薬学的な組み合わせを、増殖性疾患の治療におけるその同時の、
別々の又は連続した投与のための使用説明書と一緒に含む、商業的包装。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患の治療において同時に、別
々に又は連続して投与するための（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒ
ビター、又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプタ
ーチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩とを含む薬学的な組み合
わせ；そのような組み合わせを含む医薬組成物；それを必要とする対象に前記組み合わせ
を投与することを含む、増殖性疾患を有する対象を治療する方法；増殖性疾患の治療のた
めのそのような組み合わせの使用；及びそのような組み合わせを含む商業的包装に関する
。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ、細胞増殖、生存及び分化、臓器形成及び形
態発生、血管新生、組織修復及び再生を含む様々な重要な生物学的プロセスを調節する一
群の酵素である。タンパク質キナーゼは、タンパク質（又は基質）のリン酸化を触媒し、
それにより多様な生物学的な文脈において基質の細胞活性を調整することを介して、生理
学的機能を発揮する。
【０００３】
タンパク質キナーゼをレセプター型と非レセプター型に分類することができる。レセプ
ターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメイン及び細胞内部分を有し
、一方、非レセプターチロシンキナーゼは、完全に細胞内にある。ＲＴＫ仲介シグナル伝
達は、特定の増殖因子（リガンド）との細胞外相互作用、典型的には後に続くレセプター
二量体化、固有のタンパク質キナーゼ活性の刺激及びレセプタートランスリン酸化によっ
て典型的に開始される。これにより結合部位が、細胞内シグナル伝達分子のために作り出
され、細胞分裂、分化、代謝効果及び細胞外微環境の変化などの適切な細胞応答を促進す
る一連の細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成をもたらす。非レセプター型のチロシ
ンキナーゼも、Ｓｒｃ、Ｂｔｋ、Ａｂｌ、Ｆａｋ及びＪａｋを含む多数のサブファミリー
から構成される。
【０００４】
癌原遺伝子であるｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ及びＳｅａを含むヘテロ二量体レセプ
ターチロシンキナーゼの特有のサブファミリーのメンバーである（Birchmeier, C. et al
., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Can
cer Lett. 2005, 225(1):1-26）。ｃ−Ｍｅｔに対する唯一の高親和性リガンドは、散乱
因子（ＳＦ）としても知られている肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）である。ｃ−ＭｅｔへのＨ
ＧＦの結合は、自己リン酸化を介したレセプターの活性化を誘発し、レセプター依存性シ
グナル伝達の増加をもたらす。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦは両方とも多様な臓器に広範囲に発
現するが、これらの発現は、通常、上皮及び間葉由来の細胞にそれぞれ限定されている。
正常な組織及び癌などのヒト悪性腫瘍におけるｃ−Ｍｅｔ（又はｃ−Ｍｅｔシグナル伝達
経路）の生物学的機能は、十分に考証されている（Christensen, J.G. et al., Cancer L
ett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-29
2）。
【０００５】
ＨＧＦ及びｃ−Ｍｅｔは、哺乳類の正常な発達のためにそれぞれ必要であり、ＨＧＦ及
びｃ−Ｍｅｔヌルマウスの両方において報告された異常は、臓器形態発生の際の胚におけ
る発現及び上皮間葉移行の欠陥と近接に一致している（Christensen, J.G. et al., Canc
er Lett. 2005, 225(1):1-26）。これらの知見と一致して、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ経路のシ
グナル伝達、続く生物学的効果は、発達の際の、上皮間葉相互作用にとって、並びに細胞
の遊走、浸潤、細胞の増殖及び生存、三次元管構造の血管新生、形態発生及び組織化（例
えば、腎尿細管細胞、腺の形成）の調節にとって重要であることが示されている。所定の
細胞／組織におけるｃ−Ｍｅｔ経路活性化の特定の結果は、極めて文脈依存的である。
【０００６】
証拠は、調節不全ｃ−Ｍｅｔ経路が、腫瘍の形成、増殖、維持及び進行において重要な
役割を果たし、時には（遺伝子改変の場合）原因となることを示している（Birchmeier, 
C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al.,
Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 200
5, 225(1):1-26）。ＨＧＦ及び／又はｃ−Ｍｅｔは、大部分のヒト癌の有意な部分に過剰
発現しており、多くの場合に、より侵襲性の疾患、疾患の進行、腫瘍転移及び患者の生存
期間の短縮などの不十分な臨床結果に関連する。更に、高レベルのＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔタ
ンパク質を有する患者は、化学療法及び放射線療法に対してより抵抗性がある。異常なＨ
ＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ発現に加えて、ｃ−Ｍｅｔレセプターは、また、遺伝子突然変異（生殖
細胞系列及び体細胞の両方）、並びに遺伝子増幅を介して癌患者において活性化されうる
。遺伝子増幅及び突然変異は、患者において報告されている最も一般的な遺伝子改変であ
るが、レセプターは、欠失、切断、遺伝子再構成、並びに異常レセプタープロセシング及
び欠陥のある負の調節機構によっても活性化されうる。
【０００７】
更に、活性化すると、ｃＭｅｔは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ
３Ｋ）／Ａｋｔ経路、ＥＲＫ  １／２、ｐ３８及びＳＴＡＴ３が含まれるが、これらに限
定されない多くの様々な細胞内シグナル伝達経路を活性化する。ＰＩ３Ｋは、リン酸塩が
イノシトール脂質のＤ−３’位置に移動して、ホスホイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ
）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）及びホスホイノシトール−３，
４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を産生することを触媒し、次にプレクストリン相同性、Ｆ
ＹＶＥ、Ｐｈｏｘ及び他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質を、多くの場合に
細胞膜にある多様なシグナル伝達複合体にドッキングさせるシグナル伝達カスケードにお
ける第二メッセンジャーとして作用する、脂質及びセリン／トレオニンキナーゼのファミ
リーを含む（Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al
., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)）。２つのクラス１  ＰＩ３Ｋのうち、
クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β又はｐ５５γであり
うる調節サブユニットと構成的に会合する触媒性ｐ１１０サブユニット（α、β、δアイ
ソフォーム）から構成されるヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは、２つの調節
サブユニットの内の１つ、ｐ１０１又はｐ８４と会合する触媒性ｐ１１０γサブユニット
から構成されるヘテロ二量体である、１つのファミリーメンバーを有する（Fruman et al
., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。
ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメイン（modular domain）は、ホスホチ
ロシン残基を、特定の配列の文脈において、活性化されたレセプター及び細胞質チロシン
キナーゼに結合し、クラス１Ａ  ＰＩ３Ｋの活性化及び局在化をもたらす、Ｓｒｃ相同性
（ＳＨ２）ドメインを含む。クラス１Ｂ  ＰＩ３Ｋは、様々なレパートリーのペプチド及
び非ペプチドリガンドに結合するＧタンパク質共役レセプターによって、直接活性化され
る（Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Bio
l. 17:615-675 (2001)）。ＰＩ３Ｋ経路は、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代
謝、炎症及びアレルギー反応、転写、並びに翻訳を含む主要な細胞プロセスの重要なレギ
ュレーターである（Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nat
ure 335: 85 (1988); Fantl et al., Cell., 69: 413 (1992)）。
【０００８】
医学の有意な進歩及び癌を有する患者のための多数の治療選択肢にもかかわらず、有効
で安全な治療剤の必要性及び癌の有効な長期治療のために投与されうる新たな併用療法の
必要性が依然として存在する。（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（Ｉ
ＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるホスファチ
ジルイノシトール３−キナーゼインヒビター、並びに（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔ
レセプターチロシンキナーゼインヒビター、特に２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−
キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２
イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩を含む組み合わせは、増殖性疾患、特
にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患の治療に特に有効であることが、現在見出されている。
この組み合わせの抗増殖効果は、いずれかの種類の成分が単独で達成しうる最大効果を超
えることが予測される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患の治療において同時に、別
々に又は連続して投与するために、（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式
（ＩＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるホスフ
ァチジルイノシトール３−キナーゼ、並びに（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプタ
ーチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的な組み合
わせに関する。本発明の組み合わせは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫の
治療に特に有用である。
【００１０】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチ
ル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］
キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（「化合物Ａ」）又はそのモノト
シレート塩及び８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピ
ペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダ
ゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（「化合物Ｂ」）である。
【００１１】
好ましい実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、５−（２，６−ジ−モルホリン−
４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミ
ン（「化合物Ｃ」）又はその塩酸塩である。
【００１２】
好ましい実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−
ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−
１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド
）（「化合物Ｄ」）又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１３】
好ましい実施形態において、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターは、
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその
塩である。
【００１４】
１つの態様において、本発明は、増殖性疾患を治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）
の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩
からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼと、（ｂ）少なくと
も１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるそ
の塩との組み合わせを、前記増殖性疾患に対して治療上有効である量により、それを必要
とする対象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ
依存性の増殖性疾患である。
【００１５】
更なる実施形態において、本発明は、癌を有する対象において転移の形成を阻害する方
法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物又
は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−
キナーゼと、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビタ
ー又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせを、前記癌に対して治療上有効である量
により、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、癌は、
ｃ−Ｍｅｔ依存性癌である。
【００１６】
１つの態様において、本発明は、増殖性疾患の治療における及び／又は増殖性疾患の治
療ための医薬品の調製における本発明の組み合わせの使用に関する。好ましい実施形態に
おいて、増殖性疾患は癌である。好ましい実施形態において、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ
依存性の増殖性疾患である。
【００１７】
１つの態様において、本発明は、癌を有する対象における転移の形成の阻害における及
び／又は癌を有する対象における転移の形成を阻害するための医薬品の調製における本発
明の組み合わせの使用に関する。好ましい実施形態において、癌は、ｃ−Ｍｅｔ依存性癌
である。
【００１８】
１つの態様において、本発明は、本発明の組み合わせ及び１つ以上の薬学的に許容され
る塩の、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患に対して共同で治療上有効であ
る量を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、任意の適切な経路により単一製剤
又は単位剤形の固定された組み合わせとして対象に投与される治療剤（ａ）及び（ｂ）か
ら構成されうる。あるいは、治療剤、例えばホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ
インヒビター及びｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又はこれらの薬学
的に許容される塩は、両方とも、別々の医薬組成物又は製剤又は単位剤形の固定されない
組み合わせとして、特定の時間制限なしで同時に、同時発生的に又は連続して対象に投与
される。
【００１９】
１つの態様において、本発明は、治療剤としての本発明の組み合わせを、増殖性疾患、
特に肺癌（例えば、小細胞肺癌）又は神経膠芽腫の治療におけるその同時の、別々の又は
連続した投与のための使用説明書と一緒に含む、商業的包装を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】化合物Ｃと２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドの用量を組み合わせた、Ｈ４ヒト神経膠芽腫腫瘍モデルの増殖に対する効果を示す図である。
【図２】化合物Ｃと２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドの用量を組み合わせた、Ｕ８７−ＭＧヒト神経膠芽腫腫瘍モデルの増殖に対する効果を示す図である。
【図３】化合物Ｃと２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドの用量を組み合わせた、Ａ１７２ヒト神経膠芽腫腫瘍モデルの増殖に対する効果を示す図である。
【図４】化合物Ｃと２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドの用量を組み合わせた、ＬＮ２２９ヒト神経膠芽腫腫瘍モデルの増殖に対する効果を示す図である。
【図５】ＮＣＩ−Ｈ１９９３ヒト非小細胞肺癌異種移植モデルにおける２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド及び化合物Ｄの組み合わせの、ビヒクル対照及び両方の単剤療法と比較した比較平均抗腫瘍増殖効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患の治療における使用おいて
同時に、別々に又は連続して投与するために、（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化
合物及び式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、並びに（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレ
セプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩を含む、薬学的な
組み合わせに関する。本発明の組み合わせは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠
芽腫の治療に特に有用である。
【００２２】
本明細書において使用される一般的な用語は、特に明確な記述のない限り、以下の意味
によって定義される。
【００２３】
用語「含む（comprising）」及び「含む（including）」は、特に示されない限り、開
放型の非限定的な意味で本明細書において使用される。
【００２４】
本発明を記載する文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」及び「
ａｎ」及び「ｔｈｅ」、並びに同様の参照は、本明細書において特に指示のない限り又は
文脈により明確に否定されない限り、単数形及び複数形の両方を網羅すると解釈されるべ
きである。複数形態が化合物、塩などに使用される場合、これは、単一の化合物、塩など
も意味する。
【００２５】
用語「組み合わせ」又は「薬学的な組み合わせ」は、ホスファチジルイノシトール３−
キナーゼインヒビター及びｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学
的に許容されるその塩が、独立して、同時に又は治療剤が共同的、例えば相乗的な効果を
示すことを可能にする時間間隔内で別々に投与されうる併用投与のための、１つの単位剤
形に固定された組み合わせ、固定されない組み合わせ又はキットの部分のいずれかを指す
ことが、本明細書において定義される。
【００２６】
用語「固定された組み合わせ」は、治療剤、例えばホスファチジルイノシトール３−キ
ナーゼインヒビター及びｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターが、単一の
実在物又は剤形の形態で同時に対象に投与されることを意味する。
【００２７】
用語「固定されない組み合わせ」は、治療剤、例えばホスファチジルイノシトール３−
キナーゼインヒビター及びｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学
的に許容されるその塩が、両方とも、別々の実在物又は剤形として、特定の時間制限なし
で同時に、同時発生的に又は連続して患者に投与され、そのような投与が、それを必要と
する対象、例えば哺乳動物又はヒトの体内に３つの化合物の治療有効レベルを提供するこ
とを意味する。
【００２８】
用語「キットの部分」は、独立して又は識別される量の治療剤（ａ）及び（ｂ）を有す
る異なる固定された組み合わせの使用により、すなわち同時に又は異なる時点において投
与される、上記に定義された治療剤（ａ）及び（ｂ）を意味する。次にキットの部分の一
部は、例えば、同時に又は経時的にずれて、すなわちキットの部分の任意の一部において
異なる時点で等しい又は異なった時間間隔により投与されうる。組み合わせ調製物により
投与される治療剤（ａ）と治療剤（ｂ）の総量の比は、例えば、治療される患者の亜集団
の必要性又は単一の患者の必要性に対処するため変わりうる。
【００２９】
用語「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター」又は「ＰＩ３Ｋインヒ
ビター」は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼを標的にする、減少する又は阻害
する化合物を指すことが本明細書において定義される。ホスファチジルイノシトール３−
キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン様増殖因子、上皮増殖因
子、コロニー刺激因子及び肝細胞増殖因子を含む幾つかのホルモン及び増殖因子の刺激に
応答して増加することが示されており、細胞増殖及び形質転換に関するプロセスに関与し
てきた。
【００３０】
用語「ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター」は、ｃ−Ｍｅｔレセプタ
ーチロシンキナーゼを標的にする、減少する又はそのインヒビター活性の化合物を意味す
るように本明細書に定義される。
【００３１】
用語「ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患」又は「ｃ−Ｍｅｔ依存性癌」は、ｃ−Ｍｅｔ及
び／若しくはＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路、特にＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の過
剰発現及び増幅、ＨＧＦ依存性オートクリン及びパラクリン活性化、並びに／又はｃ−Ｍ
ｅｔレセプター遺伝子突然変異（生殖細胞系列及び体細胞の両方）の調節不全を有する増
殖性疾患を意味する。好ましい実施形態において、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ及び／又は
ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路の調節不全を有する癌である。「ｃ−Ｍｅｔ及び／
又はＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路の調節不全」は、ＨＧＦ依存性オートクリン及
びパラクリン活性化、ＨＧＦ／ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現及び／又は増幅、点突然変異
、欠失、切断、再構成、並びに異常なｃ−Ｍｅｔレセプタープロセシング及び欠陥のある
負の調節機構が含まれるが、これらに限定されない多様な機構を介したｃ−Ｍｅｔの部類
のレセプターチロシンキナーゼの活性化を含むことが意図される。好ましい実施形態にお
いて、用語「ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患」又は「ｃ−Ｍｅｔ依存性癌」は、ＨＧＦ／
ｃ−Ｍｅｔ遺伝子の過剰発現及び増幅を含む。
【００３２】
用語「医薬組成物」は、対象が罹患している特定の疾患又は状態を治療するために対象
、例えば哺乳動物又はヒトに投与される、少なくとも１つの治療剤を含有する混合物又は
溶液を指すことが本明細書において定義される。
【００３３】
用語「薬学的に許容される」は、健全な医療判断の範囲内で、妥当な利益／危険比に相
応する過剰な毒性、刺激  アレルギー反応及び他の問題のある合併症がなく、対象、例え
ば哺乳動物又はヒト組織との接触に適した化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すこ
とが本明細書において定義される。
【００３４】
用語「治療する」又は「治療」は、本明細書で使用されるとき、対象において少なくと
も１つの症状を軽減、低減若しくは緩和する又は疾患の進行を遅延させる治療を含む。例
えば、治療は、障害の１つ若しくは幾つかの症状の減少又は癌などの障害の完全な消滅で
ありうる。本発明の意味の範囲内において、用語「治療する」は、発症を阻止すること、
遅延すること（すなわち、疾患の臨床症状前の期間）及び／又は疾患が進展若しくは悪化
する危険性を低減することも意味する。
【００３５】
用語「共同治療活性」又は「共同治療効果」は、本明細書で使用されるとき、温血動物
、特にヒトにおいて、治療が望まれる時間間隔で（経時的にずれた方法で、とりわけ特定
の順番で）治療剤を別々に与えることができ、依然として（好ましくは、相乗的に）相互
作用（共同治療効果）を示すことを意味する。このことが当てはまるかは、とりわけ、両
方の治療剤が治療されるヒトの血液中に少なくとも特定の時間間隔にわたって存在するこ
とを示す血中レベルを追跡することによって、決定することができる。
【００３６】
用語、治療剤の薬学的な組み合わせの「薬学的に有効な量」又は「臨床的に有効な量」
は、組み合わせにより治療される増殖性疾患の臨床的に観察されうる兆候及び症状のベー
スラインを超える、観察されうる改善をもたらすのに十分な量である。
【００３７】
用語「相乗効果」は、本明細書で使用されるとき、投与されるそれぞれの治療剤の効果
の単純な加算を超えて、増殖性疾患、特に癌又はその症状の症候性の進行を例えば遅くさ
せる効果を生じる、例えば、（ａ）式（Ｉ）の化合物、例えば化合物Ａ若しくは化合物Ｂ
若しくは薬学的に許容されるその塩及び少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシン
キナーゼインヒビター若しくは薬学的に許容されるその塩又は（ｂ）式（ＩＩ）の化合物
、例えば化合物Ｃ若しくは薬学的に許容されるその塩及びｃ−Ｍｅｔレセプターチロシン
キナーゼインヒビター若しくは薬学的に許容されるその塩又は（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合
物、化合物Ｄ若しくは薬学的に許容されるその塩及びｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナ
ーゼインヒビター若しくは薬学的に許容されるその塩などの、２つの治療剤の作用を意味
する。相乗効果は、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Holford, N. H. G. and 
Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)）、Ｌｏｅｗｅ加算方程式
（Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)
）及び半有効方程式（Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1
984)）などの適切な方法を使用して計算することができる。上記に参照されたそれぞれの
方程式を実験データに適用して、薬物の組み合わせの効果を評価するのに役立つ対応する
グラフを生成することができる。上記に参照された方程式に関連した対応するグラフは、
それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線（combination in
dex curve）である。
【００３８】
用語「対象」又は「患者」には、本明細書で使用されるとき、増殖性疾患又は腫瘍に直
接的若しくは間接的に関与する任意の障害に罹患する又は悩まされる可能性がある動物が
含まれる。対象の例には、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤ
ギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及び遺伝子導入非ヒト動物が含まれる。好ましい実施
形態において、対象は、ヒト、例えば増殖性疾患に罹患している、罹患する危険性のある
又は罹患する潜在的な可能性があるヒトである。
【００３９】
用語  約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以
内を意味するべきである。
【００４０】
本発明の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化
合物又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるＰＩ３Ｋインヒビターを含
む。
【００４１】
ＷＯ２００６／１２２８０６及びＷＯ２００８／１０３６３６は、イミダゾキノリン誘
導体を記載し、これはＰＩ３Ｋ及び哺乳類標的のラパマイシン（ｍＴＯＲ）の活性を阻害
することが見出されている。本発明に適している特定のイミダゾキノリン誘導体、これら
の調製及びそれを含有する適切な医薬製剤は、ＷＯ２００６／１２２８０６及びＷＯ２０
０８／１０３６３６に記載されており、式（Ｉ）：
【００４２】
【化１】
2018035188.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン；非置換又は
ハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル；
シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アル
コキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で置換
されているアミノ；非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から
独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されているピペラジニル；２−オキソ
−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；及びトリア
ゾリルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換若しくはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシで置換され
ているピリジル又は非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニル；非置換
又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル；非置換又はハロゲンで置換されてい
るキノリニル；キノキサリニル；又はアルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、オキシドであり；
但し、ｎ＝１である場合、Ｎ原子を担持しているラジカルＲ６は、陽電荷を有し；
Ｒ７は、水素又はアミノである］
の化合物が含まれる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の定義に使用されているラジカル及び符号は、ＷＯ２００６／１２２
８０６に開示されている意味を有し、この刊行物はその全体が参照により本出願に組み込
まれる。
【００４４】
式（Ｉ）のＰＩ３Ｋインヒビター化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の
形態で組み合わせ中に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物の適切な塩には、例えば、好ま
しくは有機又は無機酸との酸付加塩として形成されるものが含まれる。適切な無機酸は、
例えば、塩酸、硫酸又はリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば、カル
ボン酸、ホスホン酸、スルホン酸又はスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オク
タン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、
アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グ
ルタミン酸若しくはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、
サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、
メタン−若しくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，
２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスル
ホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−若しくは３−メチルベンゼンスルホン
酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−
メチル−、Ｎ−エチル−若しくはＮ−プロピル−スルファミン酸又はアスコルビン酸など
の他の有機プロトン酸である。
【００４５】
本発明の組み合わせに使用される式（Ｉ）の好ましい化合物は、２−メチル−２−［４
−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［
４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（「化合物Ａ」）又
はそのモノトシレート塩及び８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−
１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（「化合物Ｂ」）である。化合物Ａ及
びそのモノトシレート塩の合成は、例えば、ＷＯ２００６／１２２８０６の実施例７及び
１５２〜３にそれぞれ記載されている。化合物Ｂの合成は、例えばＷＯ２００６／１２２
８０６の実施例８６に記載されている。１つの好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化
合物は、化合物Ａ又はそのモノトシレート塩である。
【００４６】
ＷＯ０７／０８４７８６は、ピリミジン誘導体を記載し、これはＰＩ３Ｋの活性を阻害
することが見出されている。これら特定のＰＩ３Ｋインヒビターは本発明の組み合わせに
適しており、これらの調製及びそれを含有する適切な医薬製剤は、ＷＯ０７／０８４７８
６に記載されており、式（ＩＩ）：
【００４７】
【化２】
2018035188.tif 000003
［式中、Ｗは、ＣＲｗ又はＮであり、ここで、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、 
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換及び非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、並びに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂからなる群から選択され、ここで、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
（ａ）水素及び
（ｂ）置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素及び
（２）ハロゲンからなる群から選択される］
の化合物が含まれる。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物の定義に使用されているラジカル及び符号は、ＷＯ０７／０８４７
８６に開示されている意味を有し、この刊行物はその全体が参照により本出願に組み込ま
れる。
【００４９】
式（ＩＩ）のＰＩ３Ｋ化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の形態で組み
合わせ中に存在してもよい。式（ＩＩ）の化合物の適切な塩には、以下が含まれるが、こ
れらに限定されない。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン
酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウ
ノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩
、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−
ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェ
ニルプロイオネート（3 phenylproionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウ
ンデカン酸塩。また、塩基性の窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プ
ロピル及びブチルなどのハロゲン化アルキル、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジ
アミルのような硫酸ジアルキル、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及
びステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及びフェネチルのようなハロゲン化
アラルキル他などの作用物質によって四級化されうる。
【００５０】
更に、式（ＩＩ）の化合物の適切な塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ及びアルカリ土類金属に基づいたカ
チオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、
メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンな
どが含まれるが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びア
ミンカチオンが含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用な他の代表
的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミンなど、並びにアル
ギニン、リシン及びオルニチンなどの塩基性アミノ酸が含まれる。
【００５１】
本発明の組み合わせにおける使用に好ましい式（ＩＩ）の化合物は、ＰＩ３Ｋインヒビ
ターの５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフ
ルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（以下、「化合物Ｃ」）又はその塩酸塩である
。化合物Ｃの合成は、ＷＯ２００７／０８４７８６の実施例１０に記載されており、その
内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
Ｗ０２０１０／０２９０８２は、ＰＩ３Ｋのαアイソフォームに対して阻害活性を有す
ることが見出されている、特定の２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体を記載する
。本発明の組み合わせに適している特定の２−カルボキサミドシクロアミノ尿素誘導体、
これらの調製及びそれを含有する適切な製剤は、ＷＯ２０１０／０２９０８２に記載され
ており、式（ＩＩＩ）：
【００５３】
【化３】
2018035188.tif 000004
［式中、
Ａは、以下：
【００５４】
【化４】
2018035188.tif 000005
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基：（１）非置換又は置換、好ましくは置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル（
ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ又は１〜２つの以下の部分Ｃ３〜Ｃ
５シクロアルキルの１つ以上、好ましくは１〜９つから独立して選択される）；（２）場
合により置換されているＣ３〜Ｃ５シクロアルキル（ここで前記置換基は、以下の部分：
重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボ
ニルの１つ以上、好ましくは１〜４つから独立して選択される）；（３）場合により置換
されているフェニル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜
Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ、Ｃ１〜
Ｃ７アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ
７アルコキシの１つ以上、好ましくは１〜２つから独立して選択される）；（４）場合に
より一又は二置換されているアミン（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜
Ｃ７アルキル（非置換又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１
つ以上の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（非置換又はＣ１〜Ｃ７アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシの
１つ以上、好ましくは１つにより置換されている）から独立して選択される）；（５）置
換スルホニル（ここで前記置換基は、以下の部分：Ｃ１〜Ｃ７アルキル（非置換又は重水
素、フルオロの群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、ピロリジノ（非
置換又は重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つ以上の置換基により、特に
１つのオキソにより置換されている）から選択される）；（６）フルオロ、クロロ、のう
ちの１つを表し；
Ｒ2は、水素を表し；
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されているメチ
ル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノの１
つ以上、好ましくは１〜３つから独立して選択される）を表す］の化合物が含まれる。
【００５５】
式（ＩＩＩ）の化合物の定義に使用されているラジカル及び符号は、ＷＯ２０１０／０
２９０８２に開示されている意味を有し、この公報はその全体が参照として本出願に組み
込まれる。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は、ＷＯ２０１０／０２９０８２に特定的に記載されている化
合物である。本発明の非常に好ましい化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボ
ン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−
ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（本明
細書において「化合物Ｄ」と呼ばれる）又は薬学的に許容されるその塩である。化合物Ｄ
の合成は、ＷＯ２０１０／０２９０８２の実施例１５に記載されている。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の形態で使用するこ
とができる。適切な塩には、例えば、塩基性窒素原子を有する式（ＩＩＩ）の化合物から
、好ましくは有機又は無機酸との酸付加塩として形成されるものが含まれる。適切な無機
酸は、例えば、塩酸、硫酸又はリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば
、フマル酸又はメタンスルホン酸などのカルボン酸又はスルホン酸である。
【００５８】
本発明の組み合わせは、少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼイン
ヒビター又は薬学的に許容されるその塩を更に含む。適切なｃ−Ｍｅｔレセプターチロシ
ンキナーゼインヒビターの例には、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６
−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズ
アミド、ＡＲＱ１９７（チバンチニブ（tavantinib））、ＡＭＧ４５８、ＧＳＫ１３６３
０８９（ＸＬ８８０若しくはフォレチニブ（foretinib））、ＰＦ２３４１０６６（クリ
ゾチニブ）又は薬学的に許容されるその塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
好ましくは、本発明の組み合わせに使用されるｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼ
インヒビターは、式（ＩＶ）：
【００６０】
【化５】
2018035188.tif 000006
の化合物又は薬学的に許容されるその塩である。式（ＩＶ）の化合物は、化学名の２−フ
ルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ
］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドを有する。この化合物及びこの化合
物の合成方法は、国際ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００８／０６４１５７の実施例７に開示され
ており、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６１】
式（ＩＶ）の化合物は、遊離塩基又は薬学的に許容されるその塩の形態で使用すること
ができる。２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドの適切な塩には、
アミンなどの塩基性残基の鉱物又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は
有機塩、などが含まれる。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性無機又は有
機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。好ましくは、式（ＩＶ）の
化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願ＷＯ２００９／
１４３２１１に開示されている塩形態である。式（ＩＶ）の化合物の好ましい塩形態には
、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１
，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドの二塩酸塩形態及びジベン
ゼンスルホン酸塩形態が含まれる。
【００６２】
適切なｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターには、更に、
（ｉ）化学構造：
【００６３】
【化６】
2018035188.tif 000007
を有するＡＲＱ１９７（チバンチニブ）（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ及びＡｒＱｕｌ
ｅにより開発された）、
（ｉｉ）化学構造：
【００６４】
【化７】
2018035188.tif 000008
を有するＡＭＧ４５８（Ａｍｇｅｎにより開発された）、
（ｉｉｉ）化学構造：
【００６５】
【化８】
2018035188.tif 000009
を有するＧＳＫ１３６３０８９（ＸＬ８８０又はフォレチニブ（foretinib）としても知
られている）、
並びに
（ｉｖ）化学構造：
【００６６】
【化９】
2018035188.tif 000010
を有するＰＦ２３４１０６６（クリゾチニブとしても知られている）（Ｐｆｉｚｅｒによ
り開発された）
が含まれる。
【００６７】
コード番号、一般又は商標名により確認される治療剤の構造は、標準的大要である最新
版の「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」又はデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）
から選び取ることができる。その対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００６８】
（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に
許容されるその塩からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ及
び（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学
的に許容されるその塩を含む薬学的な組み合わせは、以下、本発明の組み合わせと呼ばれ
る。
【００６９】
特に指定のない限り又は文章により明確に示されない限り又は適用不可でない限り、本
発明の組み合わせに有用な治療剤への参照には、化合物の遊離塩基及び化合物の全ての薬
学的に許容される塩の両方が含まれる。
【００７０】
本発明の１つの好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）ホスファチジルイノ
シトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ若しくは化合物Ｄ又
は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン
−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベ
ンズアミド又は薬学的に許容されるその塩とを含む。
【００７１】
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）ホスファチジルイノシ
トール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）２
−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２
−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩
を含む群から選択される少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔインヒビターとを含む。
【００７２】
本発明の別の好ましい実施形態において、組み合わせは、（ａ）ホスファチジルイノシ
トール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｄ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）２
−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２
−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩
とを含む。
【００７３】
本発明によると、本発明の組み合わせは、それを必要とする対象における増殖性疾患の
治療に有用である。本発明の組み合わせは、（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合
物及び式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるホ
スファチジルイノシトール３−キナーゼの有効量、並びに（ｂ）少なくとも１つの、２−
フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−
ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドなどのｃ−Ｍｅｔレセプターチロ
シンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩の有効量を含む薬学的な組み合
わせを対象に投与することによる、それを必要とする対象における増殖性疾患の治療に使
用することができる。好ましくは、これらの治療剤は、組み合わされたとき、共同で有益
な効果を提供する治療有効投与量で投与される。投与は、別々、同時又は連続でありうる
。
【００７４】
好ましい実施形態において、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である。
【００７５】
増殖性疾患の性質は、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患は、多因子性である。特定の
状況下では、異なる作用機構を有する薬物を組み合わせることができる。しかし、異なる
作用様式を有する薬物の任意の組み合わせを考慮するだけでは、有利な効果を有する組み
合わせをもたらすとは限らない。
【００７６】
本発明の組み合わせの投与は、増殖性疾患、特に肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神
経膠芽腫を有する対象を治療するために使用できることが見出されている。本発明におい
て、本発明の組み合わせの投与は、例えば、いずれかの単剤療法と比較して、増殖性疾患
の進行の遅延に関して又は腫瘍体積の変化に関してより有益な治療、例えば相乗的な又は
改善された抗増殖性効果をもたらす。
【００７７】
好ましい実施形態において、本発明の組み合わせは、ｃ−Ｍｅｔ及び／又はＨＧＦ／ｃ
−Ｍｅｔシグナル伝達経路の調節不全を有する増殖性疾患の治療に有用である。１つの実
施形態において、この増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ及び／又はＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔシグナル
伝達経路の調節不全を有する癌である。更なる実施形態において、この増殖性疾患は、Ｈ
ＧＦ／ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現及び／又は増幅を有する癌である。
【００７８】
本発明の組み合わせによる治療に適した増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾
患には、癌、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、腎線維症及び再生、肝疾患、アレルギ
ー性障害、炎症及び自己免疫性障害、脳血管疾患、心血管疾患、並びに臓器移植に関連す
る状態が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
１つの実施形態において、増殖性疾患は癌である。用語「癌」は、全ての固形及び血液
系悪性腫瘍を含む広範囲の腫瘍を意味するために本明細書において使用される。そのよう
な腫瘍の例には、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎
臓（例えば、乳頭状腎細胞癌）、肝臓（例えば、肝細胞癌）、肺（例えば、小細胞肺癌及
び非小細胞肺癌）、鼻咽頭（nasopharygeal）、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜
、筋骨格系の肉腫（例えば、骨肉腫（osteosarcaoma）、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）、軟部
組織肉腫の肉腫（例えば、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）、多発性骨髄腫
、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星
状細胞腫、黒色腫、中皮腫、及びウィルムス腫瘍などの良性並びに悪性腫瘍が含まれるが
、これらに限定されない。
【００８０】
本発明の更なる実施形態において、増殖性疾患は固形腫瘍である。用語「固形腫瘍」は
、とりわけ、乳癌、膀胱癌、卵巣癌、結腸直腸癌、黒色腫、胃癌、子宮頸癌、肺癌（例え
ば、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、頭頸部癌、前立腺癌又はカポジ肉腫を意味する。本
発明の組み合わせは、固形腫瘍、また液性腫瘍の増殖を阻害する。
【００８１】
本発明の更なる実施形態において、増殖性疾患は、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は
神経膠芽腫である。
【００８２】
本発明は、上記記載の増殖性疾患又は癌のいずれかがｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患又
は癌である更なる実施形態を含むことが理解される。
【００８３】
更なる実施形態において、本発明は、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビ
ター、特に２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容
されるその塩による治療に抵抗性がある増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患
の治療に有用な本発明の組み合わせに関する。本明細書で使用されるとき、用語「抵抗性
」は、ｃ−ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼインヒビターの連続した存在下で、治療に
よって収縮した後に再増殖した又は治療によって一次的に排除された後に再出現した、以
前は感受性のあった腫瘍を意味する。抵抗性腫瘍の治療の成功は、例えば、新規又は以前
に試みられた抗癌療法及び／又は化学療法剤に対する腫瘍細胞の感受性の増加を生じるこ
とができ、例えば、続く腫瘍細胞死及び転移の防止をもたらすことができる。
【００８４】
更なる実施形態において、本発明は、癌、特にｃ−Ｍｅｔ依存性腫瘍の増殖及び／又は
転移の拡散の阻害に有用である。本発明の組み合わせは、不十分な予後の患者、とりわけ
転移性肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫を有する不十分な予後の患者の治療
に適している。
【００８５】
更なる実施形態において、本発明は、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患
の治療に使用される、（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化
合物Ｃ若しくは化合物Ｄ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ｃ−Ｍｅｔレセプター
チロシンキナーゼインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−
イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズア
ミド又は薬学的に許容されるその塩とを含む薬学的な組み合わせに関する。好ましくは、
増殖性疾患は癌、最も好ましくは、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である
。
【００８６】
更なる実施形態において、本発明は、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患
の治療に使用される、（ａ）ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化
合物Ｃ又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼ
インヒビターのＰＦ２３４１０６６（クリゾチニブとしても知られている）又は薬学的に
許容されるその塩とを含む薬学的な組み合わせに関する。好ましくは、増殖性疾患は癌、
最も好ましくは、神経膠芽腫である。
【００８７】
１つの態様において、本発明は、増殖性疾患を治療する方法であって、（ａ）式（Ｉ）
の化合物、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩か
らなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼと、（ｂ）少なくとも
１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその
塩との組み合わせを、増殖性疾患に対して治療上有効である量により、それを必要とする
対象に投与することを含む方法に関する。
【００８８】
増殖性疾患、特に肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫を有する患者には、（
ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物又は薬学的に許容
されるその塩からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼと、（
ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に
許容されるその塩とを含む組み合わせを、前記増殖性疾患の治療のために本発明に従って
別々に、同時に又は連続して投与することができる。
【００８９】
更なる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療する方法であって、（ａ）ホス
ファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｃ若しくは化合物Ｄ又は薬学
的に許容されるその塩と、（ｂ）ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターの
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその
塩とを含む組み合わせを、前記増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量により、そ
れを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。   好ましくは、増殖性疾患は
、ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である。好ましくは、増殖性疾患は癌、最も好ましくは
、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である。
【００９０】
更なる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療する方法であって、（ａ）ホス
ファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｃ又は薬学的に許容されるそ
の塩と、（ｂ）ｃ−ＭｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターのＰＦ２３４１０６
６（クリゾチニブとしても知られている）又は薬学的に許容されるその塩とを含む組み合
わせを、前記増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量により、それを必要とする対
象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ依存性の
増殖性疾患である。好ましくは、増殖性疾患は癌、最も好ましくは、神経膠芽腫である。
【００９１】
更なる実施形態において、本発明は、癌を有する対象において転移の形成を阻害する方
法であって、（ａ）式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物又
は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−
キナーゼと、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビタ
ー又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせを、前記癌に対して共同で治療上有効で
ある量により、それを必要とする対象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、
癌は、ｃ−Ｍｅｔ依存性癌である。適切な癌は、上記の実施形態に記載されたもの及び参
照により本明細書に組み込まれるものである。
【００９２】
好ましい実施形態において、本発明の方法及び組み合わせを使用して、肺癌（例えば、
非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫を治療することができる。
【００９３】
１つの態様において、本発明は、増殖性疾患の治療における及び／又は増殖性疾患の治
療ための医薬品の調製における本発明の組み合わせの使用に関する。好ましい実施形態に
おいて、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である。好ましい実施形態におい
て、増殖性疾患は癌である。適切な増殖性疾患及び／又は癌は、上記の実施形態に記載さ
れたもの及び参照により本明細書に組み込まれるものである。
【００９４】
１つの実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬品の調製における
、式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ａ若しくはＢ）、式（ＩＩ）の化合物（例えば、化
合物Ｃ）及び式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩
からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターと、少
なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容さ
れるその塩との組み合わせの使用に関する。好ましい実施形態において、増殖性疾患は、
ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である。好ましい実施形態において、増殖性疾患は癌、特
に肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である。
【００９５】
更なる実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬品の調製における
、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｃ若しくは化合物Ｄ又
は薬学的に許容されるその塩と、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターの
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその
塩との組み合わせの使用に関する。好ましい実施形態において、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅ
ｔ依存性の増殖性疾患である。好ましい実施形態において、増殖性疾患は癌、特に肺癌（
例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である。
【００９６】
更なる実施形態において、本発明は、増殖性疾患の治療のための医薬品の調製における
、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの化合物Ｃ又は薬学的に許容さ
れるその塩と、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターと、ｃ−Ｍｅｔレセ
プターチロシンキナーゼインヒビターのＰＦ２３４１０６６（クリゾチニブとしても知ら
れている）又は薬学的に許容されるその塩との組み合わせの使用に関する。好ましい実施
形態において、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である。好ましい実施形態
において、ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患は、癌、特に神経膠芽腫である。
【００９７】
１つの態様において、本発明は、癌を有する対象における転移の形成の阻害における及
び／又は癌を有する対象における転移の形成を阻害するための医薬品の調製における本発
明の組み合わせの使用に関する。好ましい実施形態において、癌は、ｃ−Ｍｅｔ依存性癌
である。
【００９８】
本発明の組み合わせの投与は、個別の治療剤の組み合わせの単剤療法と比較して有益な
効果、例えば治療効果、例えば症状の緩和、症状の進行の遅延又は症状の抑制に関する例
えば相乗的な治療効果のみならず、本発明の組み合わせに使用される薬学的に治療剤の１
つのみを適用する単剤療法と比較して更に驚くべき有益な効果、例えばより少ない副作用
、改善された生活の質又は罹患率の減少をもたらすこともできる。
【００９９】
更なる利益は、低い用量の治療剤の本発明の組み合わせを使用できること、例えば、用
量が多くの場合に少量しか必要でないばかりでなく、少ない頻度で適用されること又は治
療剤の１つのみで観察される副作用の発生を減らすために使用できることである。このこ
とは、治療される患者の希望及び要求に合致している。
【０１００】
本発明の組み合わせは、本明細書前記に記載された有益な効果をもたらすことが、確立
された試験モデルによって示すことができる。当業者は、そのような有益な効果を立証す
るために、関連した試験モデルを選択することが十分に可能である。本発明の組み合わせ
の薬学的活性は、例えば、臨床研究又は以下に本質的に記載されているインビトロの試験
手順によって実証することができる。
【０１０１】
適切な臨床研究は、特に、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患、特に肺癌
（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫を有する患者における、例えばオープンラベル
用量漸増研究である。そのような研究は、特に、本発明の組み合わせにおける治療剤の相
乗効果を立証する。ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患に対する有益な効果は、当業者にそれ
自体知られているこれらの研究の結果を介して直接的に決定することができる。そのよう
な研究は、特に、いずれかの治療剤を使用する単剤療法と本発明の薬学的な組み合わせの
効果を比較するのに適切でありうる。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（例え
ば化合物Ａ若しくはＢ）、式（ＩＩ）の化合物（例えば化合物Ｃ）及び式（ＩＩＩ）の化
合物（例えば化合物Ｄ）からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナ
ーゼインヒビターの用量は、最大許容投与量が達成されるまで漸増され、ｃ−Ｍｅｔレセ
プターチロシンキナーゼインヒビター、例えば２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キ
ノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イ
ル］ベンズアミドは、固定用量で投与される。あるいは、式（Ｉ）の化合物（例えば、化
合物Ａ若しくはＢ）、式（ＩＩ）の化合物（例えば、化合物Ｃ）又は式（ＩＩＩ）の化合
物（例えば、化合物Ｄ）からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナ
ーゼインヒビターは、固定用量で投与することができ、ｃ−ＭＥＴレセプターチロシンキ
ナーゼインヒビターの、例えば２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イ
ル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミ
ドの用量は、漸増させることができる。各患者は、ホスファチジルイノシトール３−キナ
ーゼインヒビターの用量を毎日又は断続的に摂取してもよい。治療の効力は、そのような
研究において、例えば、６週間毎に症状のスコアを評価することによって１２、１８又は
２４週間後に決定することができる。
【０１０２】
１つ以上の成分の相乗的相互作用を決定するためには、効果におけるそれぞれの成分の
最適な効果範囲及び絶対用量範囲を、治療の必要な患者への異なるｗ／ｗの比範囲及び用
量にわたる成分の投与により明確に測定することができる。ヒトでは、患者において臨床
研究を実施する複雑さ及び費用が、相乗作用の一次モデルとしてのこの試験形態の使用を
実用的でなくすることがある。しかし、１つの種における相乗作用の観察は、相乗効果を
測定する、本明細書に記載されている現存の他の種及び動物モデルにおける効果の予測と
なる可能性があり、そのような研究の結果は、薬物動態学的／薬力学的方法の適用により
他の種に必要な有効用量比範囲、並びに絶対用量及び血漿濃度を予測するのに使用するこ
ともできる。ヒトにおいて見られる腫瘍モデルと効果の間の確立された相関関係は、動物
における相乗作用が、例えば異種移植モデル又は適切な細胞系において実証されうること
を示唆している。
【０１０３】
本発明の方法は、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として処方され
るホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターの組み合わせを用いることがで
きる。
【０１０４】
１つの態様において、本発明は、本発明の組み合わせ及び１つ以上の薬学的に許容され
る担体の、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患に対して共同で治療上有効で
ある量を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、任意の適切な経路により単一製
剤又は単位剤形の固定された組み合わせとして患者に投与される治療剤（ａ）及び（ｂ）
から構成されうる。あるいは、治療剤、例えばホスファチジルイノシトール−３−キナー
ゼインヒビター及びｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許
容されるその塩は、両方とも、別々の医薬組成物又は製剤又は単位剤形で、特定の時間制
限なしに同時に、同時発生的に又は連続して投与される固定されない組み合わせとして患
者に投与される。
【０１０５】
好ましい実施形態において、本発明は、それを必要とする患者に、同時発生的であるが
、別々に投与される又は連続して投与される治療剤（ａ）及び治療剤（ｂ）の、増殖性疾
患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量を別々に含む
医薬組成物を提供する。
【０１０６】
治療剤の別々の投与のため又は固定された組み合わせ、すなわち本発明の組み合わせを
含む単一ガレノス組成物による治療剤の投与のための医薬組成物は、それ自体既知の方法
で調製することができ、治療有効量の少なくとも１つの薬理学的に活性な治療剤を単独で
、例えば上記に示されたように含む又は経腸若しくは非経口適用にとりわけ適している１
つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、ヒトを含む対象（温血動物）への
経口又は直腸などの経腸投与及び非経口投与に適したものである。
【０１０７】
新規医薬組成物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の治療剤
を含有し、含有してもよい。
【０１０８】
経腸又は非経口投与用の固定された組み合わせ又は固定されない組み合わせを含む、併
用療法のための医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤若しくは坐剤又はアン
プル剤などの単位剤形のものである。特に指示のない限り、これらはそれ自体既知の方法
により、例えば、多様な従来の混合、微粉砕、粉砕、糖衣、溶解、凍結乾燥法又は当業者
に容易に理解される製作技術によって調製される。それぞれの剤形の個別の用量に含有さ
れる治療剤の単位含有量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により達成されうるの
で、それ自体有効量を構成する必要がないことが理解される。
【０１０９】
作用物質の組み合わせを含有する単位剤形又は作用物質の組み合わせにおける個別の作
用物質は、カプセル、例えばゼラチンカプセル内に封入されたマイクロ錠剤の形態であり
うる。これには、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＣＡＰＳＵＧＥＬとして知られている硬質
ゼラチンカプセルなどの、医薬製剤に用いられるゼラチンカプセルを使用してもよい。
【０１１０】
本発明の単位剤形は、場合により、医薬に使用される追加の従来の担体又は賦形剤を更
に含むことができる。そのような担体の例には、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、安定剤
及び充填剤、希釈剤、着色剤、風味剤、並びに防腐剤が含まれるが、これらに限定されな
い。当業者は、日常的な実験により、必要以上の負担を負うことなく、剤形の特定の所望
の特性に関して１つ以上の上述の担体を選択することができる。使用される各担体の量は
、当該技術分野において慣用の範囲内で変わりうる。参照により全て本明細書に組み込ま
れる以下の参考文献は、経口剤形の製剤化に使用される技術及び賦形剤を開示する。The 
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American 
Pharmaceuticals Association (2003)及びRemington: the Science and Practice of Pha
rmacy, 20thedition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照する
こと。
【０１１１】
これらの任意の追加の従来の担体は、１つ以上の従来の担体を、溶解造粒の前若しくは
間に最初の混合物に組み込むこと又は１つ以上の従来の担体を顆粒と組み合わせることに
より経口剤形にすることによって、経口剤形に組み込むことができる。後者の実施形態で
は、組み合わせた混合物を、例えばＶブレンダーにより更にブレンドし、続いて錠剤、例
えば一体化錠剤に圧縮若しくは成形する、カプセルによりカプセル化する又はサッシュに
充填することができる。
【０１１２】
薬学的に許容される崩壊剤の例には、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸塩；ゴ
ム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、例えばＩｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）か
らのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又は
クロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣからのＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ；架橋カルボキ
シメチルセルロースカルシウム；ダイズ多糖；及びグアーゴムが含まれるが、これらに限
定されない。崩壊剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい。１つ
の実施形態において、崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【０１１３】
薬学的に許容される結合剤の例には、デンプン；セルロース及びその誘導体、例えば微
晶質セルロース、例えばＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）からのＡＶＩＣＥＬ
ＰＨ、ヒドロキシプロピルセルロース  ヒドロキシエチルセルロース及びＤｏｗ  Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）からのヒドロキシプロプルメチルセ
ルロースのＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；トウモロコシシロップ；多
糖；並びにゼラチンが含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約０重量
％〜約５０重量％、例えば２〜２０重量％の量で存在してもよい。
【０１１４】
薬学的に許容される潤滑剤及び薬学的に許容される滑剤の例には、コロイドシリカ、三
ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マ
グネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロース及び微晶質セルロースが含まれる
が、これらに限定されない。潤滑剤は、組成物の約０重量％〜約１０重量％の量で存在し
てもよい。１つの実施形態において、潤滑剤は、組成物の約０．１重量％〜約１．５重量
％の量で存在してもよい。滑剤は、約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在してもよい
。
【０１１５】
薬学的に許容される充填剤及び薬学的に許容される希釈剤の例には、粉砂糖、圧縮糖、
デキストラン、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微晶質セル
ロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロース及びタルクが含まれるが、これらに
限定されない。充填剤及び／又は希釈剤は、例えば、組成物の約０重量％〜約８０重量％
の量で存在してもよい。
【０１１６】
１つの実施形態において、医薬組成物は、本発明の組み合わせ及び１つ以上の薬学的に
許容される担体の、増殖性疾患、特にｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患に対して共同で治療
上有効である量を含み、ここでホスファチジルイノシトール−３−キナーゼインヒビター
は、化合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃ及び化合物Ｄ又は薬学的に許容されるその塩からなる
群から選択される。
【０１１７】
更なる実施形態において、医薬組成物は、本発明の組み合わせ及び１つ以上の薬学的に
許容される担体の、増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量を含み、ここでｃ−Ｍ
ｅｔインヒビターは、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチ
ル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬
学的に許容されるその塩である。
【０１１８】
更なる実施形態において、医薬組成物は、本発明の組み合わせ及び１つ以上の薬学的に
許容される担体の、増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量を含み、ここで、ホス
ファチジルイノシトール−３−キナーゼインヒビターは、化合物Ｃ、化合物Ｄ又は薬学的
に許容されるその塩からなる群から選択され、ｃ−Ｍｅｔインヒビターは、２−フルオロ
−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１
，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１１９】
更なる実施形態において、医薬組成物は、本発明の組み合わせ及び１つ以上の薬学的に
許容される担体の、増殖性疾患に対して共同で治療上有効である量を含み、ここで、ホス
ファチジルイノシトール−３−キナーゼインヒビターは、化合物Ｃ、化合物Ｄ又は薬学的
に許容されるその塩からなる群から選択され、ｃ−Ｍｅｔインヒビターは、ＰＦ２３４１
０６６（クリゾチニブとしても知られている）又は薬学的に許容されるその塩である。
【０１２０】
本発明によると、本発明の組み合わせにおけるそれぞれの治療剤の治療有効量を、同時
に又は連続して任意の順番で投与することができ、要素を、別々に又は固定された組み合
わせとして投与することができる。例えば、本発明により増殖性疾患を治療する方法は、
共同で治療上有効である量、好ましくは相乗的に有効である量、例えば本明細書に記載さ
れている量に対応する１日又は断続投与量により、同時に又は任意の順番で連続して、（
ｉ）遊離又は薬学的に許容される塩形態の第１の治療剤（ａ）を投与すること及び（ｉｉ
）遊離又は薬学的に許容される塩形態の治療剤（ｂ）を投与することを含むことができる
。本発明の組み合わせの個別の治療剤を、分割した又は単一の組み合わせ形態により、一
連の治療の間に異なる時間で別々に又は同時発生的に投与することができる。更に、用語
「投与する」は、治療剤それ自体にインビボで変換する治療剤のプロドラッグの使用も包
含する。したがって本発明は、そのようなレジメンの同時又は交互治療を全て包含すると
理解されるべきであり、用語「投与する」は、そのように解釈されるべきである。
【０１２１】
本発明の組み合わせに用いられるそれぞれの治療剤の有効投与量は、用いられる特定の
化合物又は医薬組成物、投与様式、治療される状態及び治療される状態の重症度に応じて
変わりうる。したがって、本発明の組み合わせの投与量レジメンは、投与経路、並びに患
者の腎臓及び肝臓機能を含む多様な要因によって選択される。通常の技能を有する臨床医
又は医師は、状態の緩和、対抗又は進行の阻止に必要な単一治療剤の有効量を容易に決定
及び処方することができる。
【０１２２】
それぞれの治療剤の有効投与量は、組み合わせにおける他の化合物と比較して、１つの
化合物のより頻繁な投与を必要とする場合がある。したがって、適切な投与を可能にする
ため、包装された医薬製品は、化合物の組み合わせを含有する１つ以上の剤形及び組み合
わせにおける化合物の１つを含有するが、組み合わせの他の化合物を含有しない１つ以上
の剤形を含有してもよい。
【０１２３】
本発明の組み合わせに用いられる治療剤が、単一薬物として市販されている形態に適用
されるとき、これらの投与量及び投与様式は、本明細書に記述されていない場合は、それ
ぞれの市販薬の添付文書に提供されている情報に従うことができる。
【０１２４】
それを必要とする対象、例えば体重がおよそ７０ｋｇのヒトに投与される式Ｉの化合物
、とりわけ化合物Ａ又は薬学的に許容されるその塩の用量は、例えば同じサイズでありう
る好ましくは１〜３つの単一用量に分割された、１人あたり１日に好ましくはおよそ３ｍ
ｇ〜およそ５ｇ、より好ましくはおよそ１０ｍｇ〜およそ１．５ｇ、より好ましくはおよ
そ１００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
【０１２５】
式ＩＩの化合物、とりわけ化合物Ｃは、好ましくは１日に約０．００１〜１０００ｍｇ
／ｋｇ体重、より好ましくは１．０〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で毎日投与される
。１つの好ましい実施形態において、式Ｉの化合物、とりわけ化合物Ｃの投与量は、１人
あたり約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の範囲である。
【０１２６】
式ＩＩＩの化合物、とりわけ化合物Ｄの用量は、好ましくは、１日あたり受容者の体重
１キログラム毎に約０．０５〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、
より好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量で毎日投与される。したがっ
て、７０ｋｇの人への投与では、投与量範囲は、最も好ましくは１日あたり約３５〜７０
０ｍｇである。
【０１２７】
ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター、とりわけ２−フルオロ−Ｎ−メ
チル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４
］トリアジン−２イル］ベンズアミドは、好ましくは、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ
〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量で毎日投与される。したがって、７０ｋｇの人へ
の投与では、投与量範囲は、最も好ましくは１日あたり約０．７ｍｇ〜７ｇ、より好まし
くは１日あたり５０ｍｇ〜３００ｍｇである。
【０１２８】
増殖性疾患を治療するためのそれぞれの治療剤の最適投与量は、既知の方法を使用して
それぞれの個体のために経験的に決定することができ、疾患の進展の程度；個体の年齢、
体重、身体全体の健康、性別及び食事；投与の時間及び経路；並びに個体が服用している
他の薬剤が含まれるが、これらに限定されない多様な要因によって左右される。最適投与
量は、当該技術分野において良く知られている日常的な試験及び手順を使用して確立する
ことができる。
【０１２９】
担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができるそれぞれの治療剤の量は、治
療される個体及び特定の投与様式に応じて変わる。幾つかの実施形態において、本明細書
に記載されている作用物質の組み合わせを含有する単位剤形は、作用物質が単独で投与さ
れる場合に典型的に投与される、組み合わせにおけるそれぞれの作用物質の量を含有する
。
【０１３０】
投与の頻度は、使用される化合物及び治療される特定の状態に応じて変わりうる。一般
に、有効な療法を提供するのに十分な最小投与量の使用が好ましい。患者では、一般に、
治療される状態に適したアッセイを使用して治療有効性をモニターすることができ、この
ことは当業者に周知である。
【０１３１】
１つの実施形態において、本発明は、治療剤の化合物Ａ若しくはＢ又は薬学的に許容さ
れるその塩の薬学的組み合わせを提供し、ｃ−ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼインヒ
ビター、好ましくは２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル
）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド）又は薬
学的に許容されるその塩は、本明細書に開示されている組み合わせ、医薬組成物及び剤形
に、２０：１〜２：１、より好ましくは２０：１〜５：１の範囲の比でそれぞれ毎日存在
することができる。
【０１３２】
好ましい実施形態において、本発明は、治療剤の化合物Ｃ又は薬学的に許容されるその
塩の薬学的組み合わせを提供し、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター、
好ましくは２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容
されるその塩は、毎日１：１〜１：４、より好ましくは毎日１：１又は１：２の範囲の投
与量比で存在する。
【０１３３】
好ましい実施形態において、本発明は、治療剤の化合物Ｄ又は薬学的に許容されるその
塩の薬学的組み合わせを提供し、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター、
好ましくは２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容
されるその塩は、８：１〜１：１、より好ましくは４：１〜２：１〜１：１の範囲の投与
量比でそれぞれ毎日存在する。
【０１３４】
毒性を有することなく効力を生じる薬物化合物の最適比、個別の及び組み合わせた投与
量、並びに濃度は、標的部位へ治療剤利用能の動態学に基づいており、当業者に既知の方
法を使用して決定される。
【０１３５】
更に、本発明は、治療剤としての本発明の組み合わせを、増殖性疾患の治療におけるそ
の同時の、別々の又は連続した投与のための使用説明書と一緒に含む、商業的な包装を提
供する。好ましい実施形態において、増殖性疾患は、ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患であ
る。好ましい実施形態において、増殖性疾患は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠
芽腫である。
【０１３６】
以下の実施例は、上記に記載された本発明を例示しているが、本発明の範囲をいかよう
にも制限することを意図しない。本発明の薬学的な組み合わせの有益な効果は、それ自体
当業者に既知の他の試験モデルによって決定することもできる。
【０１３７】
本明細書に記載されている本発明の組み合わせの有用性は、インビトロ、動物試験の方
法、並びに臨床研究によって実証することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物
の有用性において、以下に記載されている方法によって実証することができる。
【０１３８】
〔実施例１〕
非小細胞肺癌における化合物Ａとの組み合わせ
材料及び方法
ＰＩ３Ｋインヒビター（化合物Ａ）及びｃ−ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼインヒ
ビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダ
ゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドを、非小細胞肺癌モ
デルにおいて組み合わせにより評価する。両方の化合物の化合物貯蔵物をＤＭＳＯにより
個別に調製する。化合物を、Ｔｅｃａｎ分配器の使用により、約１０００×の範囲の濃度
を網羅するように連続的に希釈する。実験に使用した最高濃度は、以下である。化合物Ａ
＝２．７μＭ及び２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）
−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド＝０．２７
μＭ。単一の作用物質及び組み合わせの両方を、対照及び１つの自己交差を伴って、複数
の濃度で試験する。
【０１３９】
細胞培養及び生存度の測定
この研究に使用される細胞系は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｌｌｅ
ｃｔｉｏｎから購入され、ヒト非小細胞肺癌細胞系ＥＢＣ−１（ｃ−Ｍｅｔ増幅を担持す
る）、ＮＣＩ−Ｈ１９９３（ｃ−ＭＥＴ増幅を担持する）、ＮＣＩ−Ｈ１６４８（ｃ−Ｍ
ｅｔ増幅を担持する）、ＮＣＩ−Ｈ１５７３（ｃ−Ｍｅｔ増幅及びＫＲＡＳ突然変異を担
持する）、並びにＨＣＣ２９３５（ＥＧＦＲ突然変異）が含まれる。全ての細胞系は、提
供者により指定された対応する培養培地に維持されている。
【０１４０】
組み合わせの効果を評価するため、細胞を３８４ウェルプレートに５００細胞／ウェル
で接種し、一晩インキュベートする。化合物マスタープレートの内容物を、１：２００（
１μＬの化合物溶液対２００μＬの、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６０培
養培地）に前希釈してから、５μＬのこの前希釈物を、２０μＬの細胞培養培地を含有す
る細胞プレートに移して、標的とする最終化合物濃度並びにビヒクル（ＤＭＳＯ）濃度の
０．０９％を達成する。
【０１４１】
細胞生存度に対する単一の作用物質、及びこれらの組み合わせの効果を、３７℃／５％
ＣＯ２による７２時間のインキュベーションの後、条件１つあたり２５μＬ試薬／ウェル
及びｎ＝２複製プレートを使用する細胞ＡＴＰレベルの定量化（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌ
ｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）により評価する。化合物添加時の細胞の数／生存度も同様に評価し
、細胞系の個体群倍加時間の推定に使用する。
【０１４２】
未処理及び処理レベルＵ及びＴでは、阻害は、式：Ｉ＝１−Ｔ／Ｕを使用して計算され
、完全阻害の０％〜１００％の範囲である。「増殖阻害」は、Ｔ＜Ｕ０の場合、ＧＩ＝１
−（Ｔ−Ｕ０）／Ｖ０であり、そうでなければ１−（Ｔ−Ｕ０）／（Ｕ−Ｕ０）であり、
ここでＵ０は、０時点での未処理レベルである。ＧＩレベルの０、１００％及び２００％
は、不活性、細胞増殖阻害性及び細胞障害性の化合物に相当する。
【０１４３】
化合物の活性、相乗作用及び選択性の計算
それぞれの化合物における単一の作用物質の活性は、形式：Ｉ＝ＩｍａｘＣα／［Ｃα
＋ＥＣ５０α］のＳ字形ヒル関数を当てはめることにより特徴決定され、ここで、Ｃは濃
度であり、ＥＣ５０は変曲点であり、αはＳ字曲線性である。ＩＣ５０交差点は、当ては
めた曲線が５０％の阻害を達成した場所を計算する。
【０１４４】
組み合わせでは、相乗作用の計算は、Ｌｏｅｗｅ相加モデル（有効用量を添加すること
によりもたらされる「薬物それ自体」の期待値）が参照される。Ｌｏｅｗｅ期待値［Loew
e S., Ergebn Physiol 27: 47−187 (1928)）は、数値最適化を使用して、（ＣＸ／ＩＣ
Ｘ）＋（ＣＹ／ＩＣＹ）＝１であり、ＩＣＸ.Ｙが、当てはめた単一作用物質の曲線ＩＬ
ｏｅｗｅで有効濃度であるような阻害ＩＬｏｅｗｅを見出すことによって、それぞれの用
量対ＣＸ，Ｙについて計算される［Berenbaum MC, J Theor Biol 114: 413−431 (1985)
］。「相乗作用スコア」Ｓは、おそらく薬物のオフターゲット効果により占められている
用量マトリックスにおける最高濃度点を除いて、試験した全ての組み合わせ用量点にわた
ってＩｄａｔａとＩＬｏｅｗｅの差を平均することにより計算される。ＧＩｍａｘは、全
体的な組み合わせの有効性の測度である、マトリックスにおける（最高用量対を除いた）
最大増殖阻害である。
【０１４５】
選択的相乗作用は、試験した全ての細胞系における組み合わせについて相乗作用スコア
を比較することによって評価される。単一の細胞系におけるその組み合わせの「選択性ス
コア」は、ＳＳ＝ａｂｓ（Ｓ）＊ＧＩｍａｘ＊（Ｓ−μ）／σとして計算され、ここで、
μは中央値であり、σは全ての細胞系にわたるＳの絶対偏差中央値である。重み付けＺス
コアは、細胞系において際だって相乗的である及びそれ自体が有効でもあり、相乗的でも
ある組み合わせを強調する。
【０１４６】
全ての計算は、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウエア（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ  ＭＡ）を使用して実施される。この実験では、ＧＩｍａｘデータは、以下のよう
なスケールとして解釈される。（ａ）ＧＩｍａｘ＝「０」は、阻害なしを示し、（ｂ）Ｇ
Ｉｍａｘ＝およそ「１」は、１００％の阻害及び静止を示し、（ｃ）ＧＩｍａｘ＝２は、
２００％の阻害及び癌細胞の完全な消滅又は死を示す。この手順を使用して、最高濃度を
除く組み合わせの有効性（ＧＩｍａｘ）が以下のように示される。
【０１４７】
【表１】
2018035188.tif 000011
【０１４８】
この実験において、相乗作用スコア（ＳＳ）は、以下のように解釈される。（ａ）ＳＳ
＝「０」は、相乗作用を示し、（Ｂ）ＳＳ＝「０．１」は、高い相乗作用を示し、（ｃ）
ＳＳ＝「−０．０１〜−０．０７」の負の値は、相加性を示す。最高濃度を除いた組み合
わせにより得られる選択的相乗作用スコアが、以下のように示される。
【０１４９】
【表２】
2018035188.tif 000012
【０１５０】
〔実施例２〕
非小細胞肺癌における化合物Ｃとの組み合わせ
上記の実施例１に記載された実験手順に従って、ＰＩ３Ｋインヒビターの化合物Ｃ及び
ｃ−ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−
［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジ
ン−２イル］ベンズアミドの組み合わせの効力及び相乗作用を、非小細胞肺癌モデルにお
いて組み合わせにより評価する。化合物を、Ｔｅｃａｎ分配器の使用により、約１０００
×の範囲の濃度を網羅するように連続的に希釈する。実験に使用した最高濃度は、以下で
ある。化合物Ｃ＝１１μＭ及び２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イ
ル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミ
ド＝０．２７μＭ。単一の作用物質及び組み合わせの両方を、対照及び１つの自己交差を
伴って、複数の濃度で試験する。
【０１５１】
全ての計算は、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウエア（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ  ＭＡ）を使用して実施される。この手順を使用して、最高濃度を除く組み合わせ
の有効性（ＧＩｍａｘ）が以下のように示される。
【０１５２】
【表３】
2018035188.tif 000013
【０１５３】
更に、最高濃度を除いた組み合わせの選択的相乗作用スコアが、以下のように示される
。
【０１５４】
【表４】
2018035188.tif 000014
【０１５５】
〔実施例３〕
非小細胞肺癌における化合物Ｄとの組み合わせ
上記の実施例１に記載された実験手順に従って、ＰＩ３Ｋインヒビターの化合物Ｄ及び
ｃ−ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−
［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジ
ン−２イル］ベンズアミドの組み合わせの効力及び相乗作用を、非小細胞肺癌モデルにお
いて組み合わせにより評価する。化合物を、Ｔｅｃａｎ分配器の使用により、約１０００
×の範囲の濃度を網羅するように連続的に希釈する。実験に使用した最高濃度は、以下で
ある。化合物Ｄ＝１１μＭ及び２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イ
ル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミ
ド＝０．２７μＭ。実験に使用した最低濃度は、以下である。化合物Ｄ＝０．１５μＭ及
び２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１
，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド＝０．０００３μＭ。単一
の作用物質及び組み合わせの両方を、対照及び１つの自己交差を伴って、複数の濃度で試
験する。
【０１５６】
全ての計算は、Ｃｈａｌｉｃｅソフトウエア（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ  ＭＡ）を使用して実施される。この手順を使用して、最高濃度を除く組み合わせ
の有効性（ＧＩｍａｘ）が以下のように示される。
【０１５７】
【表５】
2018035188.tif 000015
【０１５８】
更に、最高濃度を除いた組み合わせの選択的相乗作用スコアが、以下のように示される
。
【０１５９】
【表６】
2018035188.tif 000016
【０１６０】
〔実施例４〕
神経膠芽腫における化合物Ｃとの組み合わせ
方法
ＰＩ３Ｋインヒビターの化合物Ｃ及びｃ−ＭＥＴレセプターチロシンキナーゼインヒビ
ターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドを、神経膠芽腫腫瘍モ
デルにおいて組み合わせにより評価する。化合物Ｃ（１０ｍＭ）及び２−フルオロ−Ｎ−
メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，
４］トリアジン−２イル］ベンズアミド（１０ｍＭ）をＤＭＳＯに溶解し、アリコートに
より−２０℃で保存する。
【０１６１】
細胞培養及び細胞生存度アッセイ
ヒト神経膠芽腫細胞系のＵ−８７ＭＧ（ＰＴＥＮ突然変異及びＨＧＦ発現系）、Ｈ４（
ＰＴＥＮ突然変異及びＨＧＦ発現系）、Ａ１７２（低ＨＧＦ発現レベルのＰＴＥＮ突然変
異）、並びにＬＮ−２２９（ＰＴＥＮ野生型及び低ＨＧＦ）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐ
ｅ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから購入し、推奨された培地中で３７℃、５％ＣＯ
２の加湿インキュベーターにより維持する。４つの細胞系全てが、検出されたＭＥＴをｍ
ＲＮＡレベルで発現する。
【０１６２】
細胞は、１週間に２回継代され、培地は２〜３日毎に交換される。細胞生存度アッセイ
では、細胞を、ＴｒｙＰＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓの使用によりトリプシン処理し、透明底９
６ウェル黒色プレート（Ｃｏｓｔａｒ、＃３９０４）により三連で平板培養（４０００細
胞／ウェル）し、一晩かけて付着させ、続いて多様な濃度のインヒビター作用物質又は作
用物質の組み合わせと共に７２時間インキュベートする。
【０１６３】
細胞生存度は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（ＣＴＧ）発光細胞生存度ア
ッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の使用により細胞ＡＴＰ内容物を測定することによって決定さ
れる。単一作用物質及び組み合わせによる細胞の各処理を、対照又は等量の培地で処理さ
れた細胞と比較する。等量のＣＴＧ試薬を、化合物処理の終了時に各ウェルに加え、発光
をＥｎｖｉｓｉｏｎプレート読み取り機（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に記録する。発光
シグナル値の低減又は増強（応答）を、未処理（対照）細胞と比べて計算する。
【０１６４】
組み合わせの効果を計算する方法
このｃＭＥＴインヒビターを伴うこのＰＩ３Ｋインヒビターの抗増殖性活性を偏りのな
い方法で評価するため、並びに全ての可能な濃度での相乗効果を同定するため、研究を「
用量マトリックス」により実施する。これには、連続希釈単一作用物質の全ての可能な並
べ換えを利用し、「用量マトリックス」は、以下から構成される。
・５用量の２×連続希釈に付され、高用量が２．４μＭであり、低用量がおよそ１５０
ｎＭである、化合物Ｃ。
・５用量の２×連続希釈に付され、高用量が１μＭであり、低用量がおよそ１２ｎＭで
ある、ｃ−ＭＥＴインヒビター。
相乗的相互作用（Ｃｈａｌｉｃｅソフトウエア［ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ、Ｃａｍｂｒｉ
ｄｇｅ  ＭＡ］を使用して分析）は、薬剤それ自体の用量相加参照モデルに対して、組み
合わせによる応答と、単独で作用する作用物質による応答とを比較することによって計算
される。用量相加の偏差は、組み合わせ効果の全体的な強度を定量化する組み合わせ指数
（ＣＩ）により数値的に評価することができる。この計算（実質的には、体積スコア）は
、以下の通りである。
ＶＨＳＡ＝ΣＸ，Ｙ  ｌｎｆＸ  ｌｎｆＹ（Ｉｄａｔａ−ＩＨＳＡ）
加えて、ＣＩは、データと、単一作用物質希釈因数に正規化される最高単一作用物質表面
から計算される（Lehar J et al (2009), “Synergistic drug combinations tend to im
prove therapeutically relevant selectivity”, Nature Biotechnology 27: 659-66 (2
009)）。
【０１６５】
データ解析
データ評価及びグラフ生成は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌソフトウエア及びＣｈ
ａｌｉｃｅソフトウエアを使用して実施される。
【０１６６】
結果
化合物Ｃ及び２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドの効果を、上
記に考察された「用量マトリックス」スキームにより評価する。４つの細胞全てを、化合
物Ｃ及び２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダ
ゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミドにより、９８ウェル
フォーマットで２日間処理する。細胞生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセ
イの使用により測定し、阻害％データを６×６用量格子として数値的に表示する。本明細
書の図１〜４は、前述の手順の結果のまとめを提供する。各データポイントは、３つのウ
ェルの平均データを表し、また色の範囲は、阻害レベルを表す。太線長方形は、組み合わ
せが同じ用量の単一作用物質より有効である領域を強調する。
【０１６７】
用量格子全体にわたる阻害の百分率が、本明細書の図１〜４において示されている。化
合物Ｃは、４つの細胞系全てにおいて濃度依存性の抗増殖性活性を示し、ＰＴＥ野生型（
ＬＮ２２９）である１つの細胞系では活性が低い。２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７
−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２イル］ベンズアミドは、２つ高ＨＧＦ細胞系（Ｕ８７ＭＧ及びＨ４）において中程度の
活性のみを示し、他の２つ（Ａ１７２及びＬＮ２２９）では完全に不活性である。一緒に
使用すると、相乗作用はＨ４とＵ８７−ＭＧの両方において観察されたが、Ａ１７２とＬ
Ｎ２２９では観察されず、本明細書の図１〜４に示されている強調領域、並びにアイソボ
ログラムにおけるそれぞれの単一作用物質による増強された増殖阻害によって証明されて
いる。
【０１６８】
このデータは、この組み合わせが神経膠芽腫細胞系の亜集団の増殖を相乗的に阻害する
こと、ＰＴＥＮ突然変異、並びに高ＨＧＦ細胞系が、単一作用物質のそれぞれに対してよ
り感受性があると思われること、組み合わせがより顕著な増殖阻害をもたらすことを示唆
している。
【０１６９】
〔実施例５〕
神経膠芽腫異種移植モデルにおける化合物Ｃとの組み合わせ
この実験では、Ｕ−８７ＭＧヒト神経膠芽腫異種移植モデルを使用して、ＰＩ３Ｋイン
ヒビターの化合物Ｃ及びｃ−Ｍｅｔインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７
−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２イル］ベンズアミドの抗腫瘍効力を、単一作用物質又は組み合わせとして評価する。国
立癌研究所から得たＵ−８７ＭＧ腫瘍細胞は、発癌性と思われる変種のＣＤＫＮ２Ａ、Ｃ
ＤＫＮ２Ｃ、ＣＤＫＮ２ａ及びＰＴＥＮとホモ接合性であると報告されており、ＭＥＴ、
ＰＩＫ３ＣＡ又は新生物細胞及びＨＧＦ発現において頻繁に改変する５８個の他の遺伝子
において突然変異は検出されない。
【０１７０】
マウスを、１７．７及び３５．３ｍｇ／ｋｇのｃ−Ｍｅｔインヒビター、並び３２．７
ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃの単剤療法により、１７．７：３２．７のｃ−Ｍｅｔインヒビター
／化合物Ｃの二重療法により、２１日間、毎日治療する。５８．８：５．４ｍｇ／ｋｇ用
量比のｃ−Ｍｅｔインヒビター／化合物Ｃの組み合わせを、この研究に含めた。対照マウ
スは、両方のビヒクルを受け、標準的な前臨床テモゾロミドレジメンにより、腫瘍モデル
の性能をモニターした。経口治療は、１日目（Ｄ１）から、確立された皮下腫瘍を有する
ヌードマウスにおいて開始した。それぞれの動物は、腫瘍が所定の２０００ｍｍ３の終点
体積に達したとき又はＤ６０のいずれか早いほうで安楽死させた。この試験はＤ５１に終
了した。短期効力は、あらゆる群において５０％を超えるマウスが試験を離脱する前の最
終日である、Ｄ１３の腫瘍体積変化の平均及び中央値から決定された。全体的な効力は、
腫瘍が体積終点に進行するまでに要した時間から、並びにＤ５１の生存及び退縮率から決
定された。この報告は、Ｕ８７ＭＧ−ｅ３２６腫瘍増殖遅延実験の方法及び結果を記載す
る。
【０１７１】
マウス
メスヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、試験のＤ１に１０
週齢であり、１５．５〜２７．３ｇの体重（ＢＷ）範囲を有した。動物には、水（逆浸透
、１ｐｐｍのＣｌ）、並びに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪及び５．０％
の粗線維から構成されるＮＩＨ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ
Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を適宜に給餌する。マウスを、２０〜２２℃（６８〜７
２°Ｆ）及び４０〜６０％の湿度で１２時間の明サイクルにより照射された静止マイクロ
アイソレーター（microisolator）中のＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収容する。
【０１７２】
腫瘍埋め込み及び測定
Ｕ−８７ＭＧ腫瘍系をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔ
ｉｏｎから得て、ヌードマウスへの一連の生着により維持する。腫瘍フラグメント（１ｍ
ｍ３）を、それぞれの試験マウスの腹部右側の皮下に埋め込む。腫瘍をカリパスにより二
次元で測定して、平均体積が所望の１００〜１５０ｍｍ３の範囲に達するように、増殖を
モニターする。腫瘍サイズ（ｍｍ３）は、腫瘍体積＝（幅２×長さ）／２により計算され
、ここで幅及び長さ（ｍｍ）は、腫瘍の測定値である。腫瘍重量は、１ｍｇが１ｍｍ３の
腫瘍体積と同等であるという前提によって推定することができる。腫瘍細胞の埋め込みの
１４日後、研究のＤ１に、個別の腫瘍体積の６３〜１９６ｍｍ３を有するマウスを７群に
分け、群の平均腫瘍体積は１２２〜１２７ｍｍ３である。
【０１７３】
試験物品
ｃ−Ｍｅｔインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル
−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド
（ジ−ＨＣｌ塩、８４．９８％の遊離塩基）を４℃で保存し、脱イオン水に最終濃度の２
×で加え、溶解するまで超音波処理する。等量の脱イオン水中０．５％メチルセルロース
及び０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を加えて、脱イオン水中０．２５％メチルセル
ロース及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０中の５．８８４ｍｇ／ｍＬの投与溶液
（ビヒクル１）をもたらす。この溶液の一部をビヒクル１で希釈して、３．５３及び１．
７６５ｍｇ／ｍＬの投与溶液をもたらす。
【０１７４】
化合物Ｃ（ＨＣｌ塩、９１．８５％の遊離塩基）を−２０℃で保存し、脱イオン水中の
１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０に加え、超音波処理して、最終濃度の２×で均一の懸濁
液を得る。等量の脱イオン水中１％メチルセルロースを加え、混合物を撹拌し、超音波処
理して、脱イオン水中０．５％メチルセルロース及び０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８
０中の不透明無色の３．２６６ｍｇ／ｍＬの投与懸濁液（ビヒクル２）を得る。０．５４
４ｍｇ／ｍＬの投与懸濁液は、最初の懸濁液の一部をビヒクル２で希釈することにより得
られる。
【０１７５】
テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎ、１００ｍｇカプセル剤、ロット番号ＩＲＳＡ００１）は、脱イオン水への懸濁によ
り１回調製し、４℃で保存する。
【０１７６】
治療計画
試験剤とビヒクルの両方を、経口胃管栄養投与（ｐ．ｏ．）により、１日１回、連続２
１日間（ｑｄ×２１）にわたって投与する。組み合わせ療法では、化合物Ａをｃ−Ｍｅｔ
インヒビター後の６０分以内に投与する。テモゾロミドを、ｐ．ｏ．により１日１回、連
続５日間（ｑｄ×５）にわたって投与する。全ての群において、投与量の１０ｍＬ／ｋｇ
（０．２ｍＬ／２０ｇマウス）が各動物の体重に対して計られ、以前のＢＷが繰り越され
る週末を除いて、投与日に決定される。
【０１７７】
７群のヌードマウス（ｎ＝１０匹／群）が以下のように治療される。群１のマウスは、
ビヒクル１及び２を受け、全ての分析において対照として機能する。Ｄ７において、この
群には不用意にＩｇＧの負の対照抗体が投与され、この誤りは対照腫瘍増殖に対して影響
がなかったと結論づけられた。群２及び３は、それぞれ１７．７及び３５．５ｍｇ／ｋｇ
（１５及び３０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基と同等）の単剤療法である、ｃ−Ｍｅｔ単剤療法を
受ける。群４は、化合物Ｃの単剤療法を３２．７ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇの遊離塩基
）で受けた。群５は、１７．７ｍｇ／ｋｇのｃ−Ｍｅｔインヒビターを、３２．７ｍｇ／
ｋｇの化合物Ｃと組み合わせて受けた。群６は、５８．８ｍｇ／ｋｇのｃ−Ｍｅｔインヒ
ビターを、５．４ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃと組み合わせて受けた（それぞれ５０及び５ｍｇ
／ｋｇの遊離塩基と同等）。群７は、参照群であり、テモゾロミド単剤療法を１００ｍｇ
／ｋｇで受けた。
【０１７８】
腫瘍増殖の阻害
短期効力は、Ｄ１３に決定される。Ｄ１３より前では、二重腫瘍を有する群１の１匹の
動物が、腫瘍体積の合計が終点まで進行したので、離脱している。最後に記録されたこの
動物の腫瘍体積は、Ｄ１３のデータに含まれる。Ｄ１（投与の開始）と終点日の腫瘍体積
の差であるΔＴＶを、それぞれの動物において決定した。それぞれの治療群では、終点日
の応答は、以下の関係式の１つにより計算した。
ΔＴ＞０では、Ｔ／Ｃ（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ
ΔＴ＜０では、Ｔ／Ｔ０（％）＝１００×ΔＴ／Ｔ０
式中、
ΔＴ＝（終点日の治療群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の治療群の平均腫瘍体積）であり、
ΔＣ＝（終点日の対照群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の対照群の平均腫瘍体積）であり、
Ｔ０＝Ｄ１の治療群の平均腫瘍体積である。
【０１７９】
負のＴ／Ｔ０値は、群の正味の腫瘍低減を表す。Ｔ／Ｃ値の４０％以下は、潜在的な治
療活性を示唆している。
【０１８０】
腫瘍増殖の遅延
それぞれの動物は、その新生物が終点体積（２０００ｍｍ３）に達したとき又は研究の
最終日（Ｄ５１）に安楽死させる。腫瘍が終点体積に達した各動物では、終点時間（ＴＴ
Ｅ）を以下の方程式により計算した。
ＴＴＥ＝（ｌｏｇ１０（終点体積）−ｂ）／ｍ
式中、ＴＴＥは日数で表され、終点体積はｍｍ３であり、ｂは切片であり、ｍは対数変換
腫瘍増殖データセットの線形回帰により得られた線の勾配である。データセットは、研究
の終点体積を超える最初の観察及び終点体積を得た直後の３つの連続した観察から構成さ
れる。終点に達していない腫瘍を有する任意の動物には、研究の最終日と等しいＴＴＥ値
が割り当てられる。ＴＲの原因で死亡したと分類される任意の動物には、死亡日と等しい
ＴＴＥ値が割り当てられる。ＮＴＲの原因（転移以外）で死亡したと分類される任意の動
物は、ＴＴＥの計算から除外される。
【０１８１】
治療効力は、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から決定され、これは、対照群と比較した治療群
のＴＴＥ中央値の増加と定義され、
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
日数により又は対照群のＴＴＥ中央値の百分率として表され、
％ＴＧＤ＝［（Ｔ−Ｃ）Ｃ］×１００
ここで、
Ｔ＝治療群のＴＴＥ中央値であり、
Ｃ＝指定された対照群のＴＴＥ中央値である。
【０１８２】
退縮応答のＭＴＶ及び基準
治療効力は、最終日に研究に残っている動物の腫瘍体積から及び退縮応答の数から決定
することもできる。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍が終点体積を得ていない残った動物の数ｎにお
ける、Ｄ５１の腫瘍体積中央値と定義される。治療は、動物において腫瘍の部分的な退縮
（ＰＲ）又は完全な退縮（ＣＲ）を引き起こすことができる。ＰＲは、腫瘍体積が研究の
間の３回の連続測定でＤ１の体積の５０％以下であり、これらの３回の測定の１回以上が
１３．５ｍｍ３以上であることを示す。ＣＲは、腫瘍体積が研究の間の３回の連続測定で
１３．５ｍｍ３未満であることを示す。研究の最終日にＣＲ応答を表す任意の動物は、無
腫瘍生存者（ＴＦＳ）と追加的に分類される。
【０１８３】
毒性
動物を、１〜５日目、各治療日（週末を除く）、その後は研究が終了するまで、１週間
に２回、計量する。群平均ＢＷ最下点決定は、群の５０％を超える評価可能なマウスが研
究から離脱した後の測定値を除外し、研究の間にＮＴＲ死亡と分類された任意の動物も除
外した。最大耐量（ＭＴＤ）の許容される毒性は、試験の間の１５％未満の群平均ＢＷ減
少及び１０匹の動物中の１匹以下のＴＲ死亡と定義される。３回の連続測定で１５％を超
えるＢＷ減少を有する又は１回の測定で２０％を超えるＢＷ減少を有する任意の動物を安
楽死させ、群における最初の死でない限り、ＴＲ死亡と分類する。死亡は、死亡が治療の
副作用に関連する及び死亡が投与終了後の１４日間を超えて生じる証拠がない場合、非治
療関連（ＮＴＲ）と分類される。ＮＴＲ死亡は、ＮＴＲａ（事故若しくは誤りに起因する
）、ＮＴＲｕ（不明な原因に起因する）又はＮＴＲｍ（浸潤及び／若しくは転移による屍
検確認腫瘍播種）と分類される。最大限の情報を提供している間に動物を保存するため、
群における最初の死亡をＮＴＲｕと分類し、そのようなＮＴＲ死亡を、２つの連続したＴ
Ｒ死亡が同じ群で記録される場合にはＴＲと再分類した。
【０１８４】
統計的及び図式分析
全ての統計的及び図式分析は、ウインドウズ用のＰｒｉｓｍ  ３．０３（ＧｒａｐｈＰ
ａｄ）により実施する。群１〜７の平均腫瘍体積変化を、バートレットの検定を用いて分
散分析（ＡＮＯＶＡ）により最初に比較した。バートレットの検定が分散における有意な
差（Ｐ＜０．０００１）を示す場合、群をクラスカルワリス分析により比較し、腫瘍体積
変化の中央値に有意な差（Ｐ＜０．０００１）を示す。事後Ｄｕｎｎ多重比較検定は、薬
剤治療群を対照群１と比較する。非母数検定を１回繰り返して、組み合わせ療法群の１つ
を、対応する単剤療法と比較する。
【０１８５】
生存率は、カプランメイヤー法により分析される。ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ
）検定を用いて、２群の全生存経験（生存曲線）の差の有意性を分析する。ログランク検
定は、非治療関連（ＮＴＲ）死亡として除外されたものを除いて、郡中の全ての動物の個
別のＴＴＥを分析する。両側統計分析を、Ｐ＝０．０５で実施する。Ｐｒｉｓｍは、検定
結果を、Ｐ＞０．０５で有意ではない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意である（
「＊」と表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意である（「＊＊」）、Ｐ≦０．
００１で極めて有意である（「＊＊＊」）とまとめる。統計的有意性の検定は、群間の差
の大きさについての推定値を提供しないので、全ての有意性のレベルは、有意である又は
有意ではない、とこの報告の文章内に記載されている。
【０１８６】
結果
上記の手順に従って、以下の結果が研究において得られる。
【０１８７】
【表７】
2018035188.tif 000017
【０１８８】
１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇによるｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法は、それぞ
れ５％及び１％のＴ／Ｃをもたらした。３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃは、３１％のＴ／Ｃを
もたらす。１５ｍｇ／ｋｇのｃ−Ｍｅｔインヒビターと３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃとの組
み合わせは、Ｔ／Ｔ０：−８３％の腫瘍退縮を達成し、これは単一作用物質のいずれか単
独よりも良好な有意性がある。
【０１８９】
治療が終了した後、腫瘍増殖遅延のパーセント（％ＴＧＤ）は、腫瘍増殖をモニターし
、終点時間（ＴＴＥ）を記録することによって評価される。ビヒクル治療群は、１１．７
日で終点に達した。１５ｍｇ／ｋｇ及び３０ｍｇ／ｋｇのｃ−Ｍｅｔインヒビターは、Ｔ
ＴＥ中央値を、それぞれ２１．４日間（１８３％のＴＧＤ）及び２３．４日間（２００％
のＴＧＤ）増加する。３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃは、ＴＴＥ中央値を９．３日間（７９％
のＴＧＤ）増加した。１５ｍｇ／ｋｇのｃ−Ｍｅｔインヒビターと３０ｍｇ／ｋｇの化合
物Ｃとの組み合わせは、２８．７日のＴＴＥ中央値を示し、これは２４５％のＴＧＤであ
る。
【０１９０】
〔実施例６〕
非小細胞肺癌異種移植モデルにおける化合物Ｄとの組み合わせ
この実験では、ＮＣｌ−Ｈ１９９３ヒト非小細胞肺癌異種移植モデルを使用して、ＰＩ
３Ｋインヒビターの化合物Ｄ及びｃ−Ｍｅｔインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−
４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリ
アジン−２イル］ベンズアミドの抗腫瘍効力を、単一作用物質又は組み合わせとして評価
する。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）
から得たＮＣｌ−Ｈ１９９３ヒト腫瘍細胞は、病期３Ａの肺腺癌及び喫煙歴を有する患者
のリンパ節転移から誘導されている。
【０１９１】
マウス
メス胸腺欠損ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅ
ｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、試験のＤ１に８週齢であり、１６．１〜２６．２ｇの体重（ＢＷ）
範囲を有する。動物には、水（逆浸透、１ｐｐｍのＣｌ）、並びに１８．０％の粗タンパ
ク質、５．０％の粗脂肪及び５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  
ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を適宜に給餌する。マウ
スを、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）及び４０〜６０％の湿度で１２時間の明サイクル
により照射された静止マイクロアイソレーター中のＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収容する。
【０１９２】
腫瘍埋め込み及び測定
ＮＣｌ−Ｈ１９９３腫瘍系をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌ
ｅｃｔｉｏｎから得て、１００単位／ペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸
ストレプトマイシン、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、１０％のウシ胎児血清及び２ｍ
Ｍのグルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中のＤＲＳ＿ＮＣに維持する。腫瘍細
胞を、５％ＣＯ２及び９５％空気の雰囲気下で３７℃の加湿インキュベーターにおける組
織培養フラスコにより培養する。
【０１９３】
埋め込みに使用される腫瘍細胞は、対数期増殖の際に採取し、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ
（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有する冷ＰＢＳに再懸濁する。それぞれ
のマウスには、１×１０７細胞（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を腹部右側の皮下に注射する
。腫瘍をカリパスにより二次元で測定して、平均体積が所望の２００〜２５０ｍｍ３の範
囲に達するように、増殖をモニターする。腫瘍サイズ（ｍｍ３）は、腫瘍体積＝（幅２×
長さ）／２により計算され、ここで幅及び長さ（ｍｍ）は、腫瘍の測定値である。腫瘍重
量は、１ｍｇが１ｍｍ３の腫瘍体積と同等であるという前提によって推定することができ
る。腫瘍細胞の埋め込みの１４日後、研究のＤ１に、個別の腫瘍体積の１７２〜２５６ｍ
ｍ３を有するマウスを１０匹の群に分け、群の平均腫瘍体積は２０６〜２１５ｍｍ３であ
る。
【０１９４】
試験物品
ｃ−Ｍｅｔインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル
−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド
（ＨＣｌ塩、８４．９８％の遊離塩基）を４℃で保存し、最終体積の１／２に等しい脱イ
オン水の量に加え、溶解して均一の２×懸濁液を得るまで超音波処理する。等量の０．５
％メチルセルロース：０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０を加えて、脱イオン水中０．
２５％メチルセルロース及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０の最終ビヒクル濃度
を有する１．７７ｍｇ／ｍＬの溶液（ビヒクル１）をもたらす。新たな溶液を、１日に１
回、午後の投与のために調製し、午前の投与まで室温で保存する。
【０１９５】
化合物Ｄを、脱イオン水中０．５％メチルセルロースに３．０ｍｇ／ｍＬで懸濁する。
ビヒクルを少量ずつ、最終体積の１／３に等しい部分を加える。懸濁液をそれぞれの添加
後に撹拌し、最後にプローブにより氷上で超音波処理して、均質で白色の懸濁液をもたら
す。新たな懸濁液を毎週調製し、４℃で保存し、投与前に再懸濁する。
【０１９６】
ビヒクル２は、３５％  Ｄ５Ｗ（水中５％デキストロース）：５％の１０％Ｔｗｅｅｎ
（登録商標）８０（最終濃度０．０５％）：６０％の１００ｍＭ酢酸緩衝液  ｐＨ４．５
の最終ビヒクル濃度で調製される。
【０１９７】
治療計画
ｃ−Ｍｅｔインヒビター及びビヒクルは、経口胃管栄養投与（ｐ．ｏ．）により、研究
の期間にわたって１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．（終了まで））それぞれ投与される。化合物Ｄ
は、経口胃管栄養投与（ｐ．ｏ．）により、研究の期間にわたって１日１回（ｑｄ（終了
まで））投与される。併用療法では、化合物Ｄをｃ−Ｍｅｔインヒビター後の３０分以内
に投与する。全ての群において、投与量の１０ｍＬ／ｋｇ（０．２ｍＬ／２０ｇマウス）
が各動物の体重に対して計られ、以前のＢＷが繰り越される週末を除いて、投与日に決定
される。
【０１９８】
ヌードマウスの群（ｎ＝１０匹／群）が以下のように治療される。群１は、ビヒクル１及
びビヒクル２を受け、研究の対照として機能する。群２は、１７．７ｍｇ／ｋｇのｃ−Ｍ
ＥＴインヒビター単剤療法を研究の期間にわたって１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．（終了まで）
）受ける。群３は、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄの単剤療法を研究の期間にわたって１日１
回（ｑｄ（終了まで））受ける。群４は、１７．７ｍｇ／ｋｇのｃ−ＭＥＴインヒビター
ｂ．ｉ．ｄ．（終了まで）を、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｄ  ｑｄ（終了まで）と組み合
わせて受ける。
【０１９９】
腫瘍増殖の阻害
短期効力は、２０日目（Ｄ２０）に決定される。Ｄ２０以前に、群１の１匹の動物及び
群３の１匹の動物が、腫瘍進行のために離脱し、それぞれの最終腫瘍体積は、繰り越され
、群の平均体積に含まれる。
【０２００】
Ｄ１（投与の開始）と終点日の腫瘍体積の差であるΔＴＶを、それぞれの動物において
決定した。それぞれの治療群では、終点日の応答は、以下の関係式の１つにより計算した
。
ΔＴ＞０では、Ｔ／Ｃ（％）＝１００×ΔＴ／ΔＣ
ΔＴ＜０では、Ｔ／Ｔ０（％）＝１００×ΔＴ／Ｔ０
式中、
ΔＴ＝（終点日の治療群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の治療群の平均腫瘍体積）であり、
ΔＣ＝（終点日の対照群の平均腫瘍体積）−（Ｄ１の対照群の平均腫瘍体積）であり、
Ｔ０＝Ｄ１の治療群の平均腫瘍体積である。
【０２０１】
負のＴ／Ｔ０値は、群の正味の腫瘍低減を表す。Ｔ／Ｃ値の４０％以下は、潜在的な治
療活性を示唆している。
【０２０２】
腫瘍増殖の遅延
腫瘍を１週間に２回、カリパスにより測定し、それぞれの動物を、新生物が終点体積（
６００ｍｍ３）に達したとき又は研究の最終日（Ｄ７１）のいずれか早いほうで安楽死さ
せた。それぞれのマウスの終点時間（ＴＴＥ）を以下の方程式により計算する。
ＴＴＥ＝（ｌｏｇ１０（終点体積）−ｂ）／ｍ
式中、ＴＴＥは日数で表され、終点体積はｍｍ３であり、ｂは切片であり、ｍは対数変換
腫瘍増殖データセットの線形回帰により得られた線の勾配である。それぞれのデータセッ
トは、研究の終点体積を超える最初の観察及び終点体積を得た直後の３つの連続した観察
から構成される。終点に達していない腫瘍を有する任意の動物には、研究の最終日と等し
いＴＴＥ値が割り当てられる。治療関連（ＴＲ）の原因で死亡したと分類される任意の動
物には、死亡日と等しいＴＴＥ値が割り当てられる。非治療関連（ＮＴＲ）の原因（転移
以外）で死亡したと分類される任意の動物は、ＴＴＥの計算から除外される。
【０２０３】
治療効力は、腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）から決定され、これは、対照群と比較した治療群
のＴＴＥ中央値の増加と定義され、
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
日数により又は対照群のＴＴＥ中央値の百分率として表され、
％ＴＧＤ＝［（Ｔ−Ｃ）Ｃ］×１００
ここで、
Ｔ＝治療群のＴＴＥ中央値であり、
Ｃ＝指定された対照群のＴＴＥ中央値である。
【０２０４】
退縮応答のＭＴＶ及び基準
治療効力は、最終日に研究に残っている動物の腫瘍体積から及び退縮応答の数から決定
することもできる。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍が終点体積を得ていない残った動物の数ｎにお
ける、Ｄ７１の腫瘍体積中央値と定義される。
【０２０５】
治療は、動物において腫瘍の部分的な退縮（ＰＲ）又は完全な退縮（ＣＲ）を引き起こ
すことができる。ＰＲは、腫瘍体積が研究の間の３回の連続測定でＤ１の体積の５０％以
下であり、これらの３回の測定の１回以上が１３．５ｍｍ３以上であることを示す。ＣＲ
は、腫瘍体積が研究の間の３回の連続測定で１３．５ｍｍ３未満であることを示す。
【０２０６】
毒性
動物を、１〜５日目、各治療日（週末を除く）、その後は研究が終了するまで、１週間
に２回、計量する。最大群平均体重（ＢＷ）減少は、Ｄ１とＤ２０の間の間隔において、
並びに研究全体にわたって決定される。群平均ＢＷ最下点の決定は、群における５０％を
超える評価可能なマウスが研究から離脱した後の測定値を除外し、研究の間に非治療関連
（ＮＴＲ）死亡と分類された任意の動物も除外する。最大耐量（ＭＴＤ）の許容される毒
性は、試験の間の１５％未満の群平均ＢＷ減少及び１０匹の動物中の１匹以下のＴＲ死亡
と定義される。３回の連続測定で１５％を超えるＢＷ減少を有する又は１回の測定で２０
％を超えるＢＷ減少を有する任意の動物を安楽死させ、群における最初の死亡でない限り
、ＴＲ死亡と分類する。死亡は、死亡が治療の副作用に関連する及び死亡が投与終了後の
１４日間を超えて生じる証拠がない場合、ＮＴＲと分類される。ＮＴＲ死亡は、ＮＴＲａ
（事故若しくは誤りに起因する）、ＮＴＲｕ（不明な原因に起因する）又はＮＴＲｍ（浸
潤及び／若しくは転移による屍検確認腫瘍播種）と分類される。最大限の情報を提供して
いる間に動物を保存するため、群における最初の死亡をＮＴＲｕと分類し、そのようなＮ
ＴＲ死亡を、２つの連続したＴＲ死亡が同じ群で記録される場合にはＴＲと再分類した。
【０２０７】
統計的及び図式分析
統計的及び図式分析は、ウインドウズ用のＰｒｉｓｍ  ３．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ）
により実施する。全群の平均腫瘍体積変化を、等しい分散のためにバートレットの検定を
用いて一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）により比較する。分散における差が有意である（Ｐ
＜０．０１）ので、群を、クラスカルワリス分析及びＤｕｎｎの事後多重比較検定により
比較する。これらの後者の検定を繰り返して、組み合わせと、その成分の単剤療法とを比
較する。
【０２０８】
生存は、ＴＴＥ値に基づいてカプランメイヤー法により分析される。ログランク検定を
用いて、２群の全生存経験（生存曲線）の差の有意性を決定する。両側統計分析を、Ｐ＝
０．０５で実施する。Ｐｒｉｓｍは、検定結果を、Ｐ＞０．０５で有意ではない（ｎｓ）
、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意である（「＊」と表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１で
非常に有意である（「＊＊」）、Ｐ≦０．００１で極めて有意である（「＊＊＊」）とま
とめる。統計的有意性の検定は、群間の差の大きさについての推定値を提供しないので、
全ての有意性のレベルは、有意である又は有意ではない、とこの報告の文章内に記載され
ている。
【０２０９】
結果
上記の手順に従って、以下の結果が上記に定義された研究の終了時に得られる。
【０２１０】
【表８】
2018035188.tif 000018
【０２１１】
１７．７ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．  ｂ．ｉ．ｄ．（終了まで）でのｃ−Ｍｅｔインヒビタ
ー単剤療法は、変動する応答及び腫瘍体積範囲の重複した変化に起因して、対照（群１）
と比べて有意な阻害を達成しない。３０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．  ｑｄ（終了まで）での化
合物Ｄの単剤療法は、有意ではない腫瘍増殖加速中央値をもたらす。ｃ−Ｍｅｔインヒビ
ターと化後物Ｄの組み合わせは、−１７％のＴ／Ｔ０及び有意な活性中央値（Ｐ＜０．０
１、Ｄｕｎｎｅｔｔの検定）をもたらすが、２０日目のｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法
に対して有意に改善しない。
【０２１２】
全体的に、ｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法は、ＴＴＥ中央値を９７％増加し、生存期
間を有意に延長し（Ｐ＜０．００１、ログランク検定）、４匹のＤ７１生存者及び１匹の
ＰＲを生じる。十分に耐容性がある化合物Ｄ単剤療法は、対照（群１）と比べて、有意で
はないより短い全生存期間をもたらす。
【０２１３】
ｃ−Ｍｅｔインヒビターと化合物Ｄの組み合わせは、ＴＴＥ中央値を最大限１８４％増
加する。組み合わせ群は、８匹の生存者及び１匹の部分退縮を有する。組み合わせは、両
方の単剤療法に対して有意に改善する。本明細書の図５は、結果のまとめを提供する。
【０２１４】
まとめると、１７．７ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．（終了まで）でのｃ−Ｍｅｔインヒビ
ター単剤療法は、１５％のＴ／Ｃ及び有意ではないＤ２０腫瘍増殖阻害を生じるが、ＴＴ
Ｅ中央値に９７％の増加及び有意な生存延長を生じる。３０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ（終了まで
）での化合物Ｄ単剤療法は、有意に活性ではない（不活性である）。組み合わせは、Ｄ２
０に腫瘍低減をもたらすこと及びＴＴＥ中央値に最大限１８４％の増加を生じることによ
り、好ましい薬剤相互作用を示す。ｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法に対する有意な改善
は、Ｄ２０に観察されないが、組み合わせは、両方の対応する単剤療法に対して生存期間
を有意に延長する。ｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法の際の１匹の死亡及び併用療法の際
の２匹の死亡は、個別の体重減少に起因する。群平均体重減少は、ゼロ又は無視できる程
であるので、ｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法が最大終末用量であるか及び組み合わせが
モデルの最大終末用量を超えているか、については不明である。
【図１】
2018035188.tif 000023
【図２】
2018035188.tif 000024
【図３】
2018035188.tif 000025
【図４】
2018035188.tif 000026
【図５】
2018035188.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月14日(2017.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物であって、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と組み合わせて用いる、増殖性疾患の治療における医薬組成物。
【請求項２】
ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターが、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
増殖性疾患が癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
増殖性疾患が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などの良性及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
増殖性疾患が、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物の投与が同時、別々又は連続である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１または２に記載の医薬組成物と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌を有する対象において転移の形成を阻害するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
増殖性疾患又は癌が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などの良性及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療が、治療剤（ａ）の量及び治療剤（ｂ）の量を別々に又は連続して投与することを含む、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩と、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１３に記載の医薬組成物であって、
前記増殖性疾患が、（ａ）ｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患、（ｂ）癌、または（ｃ）、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などからなる群から選択される癌である、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１４】
まとめると、１７．７ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．（終了まで）でのｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法は、１５％のＴ／Ｃ及び有意ではないＤ２０腫瘍増殖阻害を生じるが、ＴＴＥ中央値に９７％の増加及び有意な生存延長を生じる。３０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄ（終了まで）での化合物Ｄ単剤療法は、有意に活性ではない（不活性である）。組み合わせは、Ｄ２０に腫瘍低減をもたらすこと及びＴＴＥ中央値に最大限１８４％の増加を生じることにより、好ましい薬剤相互作用を示す。ｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法に対する有意な改善は、Ｄ２０に観察されないが、組み合わせは、両方の対応する単剤療法に対して生存期間を有意に延長する。ｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法の際の１匹の死亡及び併用療法の際の２匹の死亡は、個別の体重減少に起因する。群平均体重減少は、ゼロ又は無視できる程であるので、ｃ−Ｍｅｔインヒビター単剤療法が最大終末用量であるか及び組み合わせがモデルの最大終末用量を超えているか、については不明である。
本願は以下の発明に関するものである。
[１]  （ａ）式（Ｉ）：
【化１０】
2018035188.tif 000028
［式中、
Ｒ１は、ナフチル又はフェニルであり、ここで前記フェニルは、ハロゲン；非置換又はハロゲン、シアノ、イミダゾリル若しくはトリアゾリルで置換されている低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシ及び低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基で置換されているアミノ；非置換又は低級アルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されているピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；及びトリアゾリルからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基により置換されており；
Ｒ２は、Ｏ又はＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換若しくはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシで置換されているピリジル又は非置換若しくは低級アルキルで置換されているピペラジニル；非置換又は低級アルコキシで置換されているピリミジニル；非置換又はハロゲンで置換されているキノリニル；キノキサリニル；又はアルコキシで置換されているフェニルであり；
Ｒ５は、水素又はハロゲンであり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ６は、オキシドであり；
但し、ｎ＝１である場合、Ｎ原子を担持しているラジカルＲ６は、陽電荷を有し；
Ｒ７は、水素又はアミノである］の化合物、若しくは
式（ＩＩ）：
【化１１】
2018035188.tif 000029
［式中、Ｗは、ＣＲｗ又はＮであり、ここで、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、 
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ2は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（7）置換及び非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、並びに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂからなる群から選択され、ここで、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、
（ａ）水素及び
（ｂ）置換又は非置換アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ3は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換及び非置換アルキル、
（６）置換及び非置換アルケニル、
（７）置換及び非置換アルキニル、
（８）置換及び非置換アリール、
（９）置換及び非置換ヘテロアリール、
（１０）置換及び非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換及び非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換又は非置換アルキル、
（ｃ）置換及び非置換アリール、
（ｄ）置換及び非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換及び非置換ヘテロシクリル、並びに
（ｆ）置換及び非置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素及び
（２）ハロゲンからなる群から選択される］の化合物、並びに
式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2018035188.tif 000030
［式中、
Ａは、以下：
【化１３】
2018035188.tif 000031
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基：（１）非置換又は置換、好ましくは置換Ｃ１〜Ｃ７アルキル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ又は１〜２つの以下の部分Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルの１つ以上、好ましくは１〜９つから独立して選択される）；（２）場合により置換されているＣ３〜Ｃ５シクロアルキル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニルの１つ以上、好ましくは１〜４つから独立して選択される）；（３）場合により置換されているフェニル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシの１つ以上、好ましくは１〜２つから独立して選択される）；（４）場合により一又は二置換されているアミン（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル（非置換又は重水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、フェニルスルホニル（非置換又はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシの１つ以上、好ましくは１つにより置換されている）から独立して選択される）；（５）置換スルホニル（ここで前記置換基は、以下の部分：Ｃ１〜Ｃ７アルキル（非置換又は重水素、フルオロの群から選択される１つ以上の置換基で置換されている）、ピロリジノ（非置換又は重水素、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つ以上の置換基により、特に１つのオキソにより置換されている）から選択される）；（６）フルオロ、クロロ、のうちの１つを表し；
Ｒ2は、水素を表し；
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）場合により置換されているメチル（ここで前記置換基は、以下の部分：重水素、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノの１つ以上、好ましくは１〜３つから独立して選択される）を表す］の化合物
からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩と、（ｂ）少なくとも１つのｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビター又は薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患の治療における同時の、別々の又は連続した投与のための薬学的な組み合わせ。
[２]  ホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターが、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル（化合物Ａ）、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩である、前記[１]に記載の薬学的な組み合わせ。
[３]  ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターが、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド、ＡＲＱ１９７（チバンチニブ）、ＡＭＧ４５８、ＧＳＫ１３６３０８９（ＸＬ８８０若しくはフォレチニブ（foretinib））、ＰＦ２３４１０６６（クリゾチニブ）又は薬学的に許容されるその塩である、前記[１]に記載の薬学的な組み合わせ。
[４]  増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、前記[１]に記載の薬学的な組み合わせ。
[５]  増殖性疾患が癌である、前記[１]に記載の薬学的な組み合わせ。
[６]  増殖性疾患が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などの良性及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、前記[１]に記載の薬学的な組み合わせ。
[７]  増殖性疾患が、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）又は神経膠芽腫である、前記[１]に記載の薬学的な組み合わせ。
[８]  前記[１]から[３]のいずれか一項に記載の薬学的な組み合わせと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[９]  増殖性疾患を治療する方法であって、前記[１]項に記載の薬学的な組み合わせを、前記増殖性疾患に対して共同で治療上有効である分量で、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
[１０]  癌を有する対象において転移の形成を阻害する方法であって、治療有効量の前記[１]に記載の薬学的な組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
[１１]  増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、前記[９]に記載の方法。
[１２]  増殖性疾患又は癌が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などの良性及び悪性腫瘍からなる群から選択される癌である、前記[９]又は[１０]に記載の方法。
[１３]  治療が、治療剤（ａ）の量及び治療剤（ｂ）の量を別々に又は連続して投与することを含む、前記[９]又は[１０]に記載の方法。
[１４]  増殖性疾患の治療のための医薬品の調製における、前記[１]に記載の組み合わせの使用。
[１５]  増殖性疾患がｃ−Ｍｅｔ依存性の増殖性疾患である、前記[１４]記載の使用。
[１６]  増殖性疾患が癌である、前記[１４]に記載の使用。
[１７]  増殖性疾患が、乳房、膀胱、子宮頸部、肝内胆管癌、結腸直腸、食道、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、卵巣、膵臓、前立腺、甲状腺、子宮内膜、筋骨格系の肉腫、軟部組織肉腫の肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、神経膠芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫及びウィルムス腫瘍などからなる群から選択される癌である、前記[１４]に記載の使用。
[１８]  ５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）及び（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ｄ）又は薬学的に許容されるその塩からなる群から選択されるホスファチジルイノシトール３−キナーゼインヒビターと、ｃ−Ｍｅｔレセプターチロシンキナーゼインヒビターの２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−キノリン−６−イル−メチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２イル］ベンズアミド又は薬学的に許容されるその塩とを含む、増殖性疾患の治療における使用のための、薬学的な組み合わせ。
[１９]  前記[１]〜[３]に記載の薬学的な組み合わせを、増殖性疾患の治療におけるその同時の、別々の又は連続した投与のための使用説明書と一緒に含む、商業的包装。
【外国語明細書】
2018035188000001.pdf