(57)【要約】      （修正有）【課題】ソリスロマイシンに代表される、トリアゾール含有ケトライド抗生物質を静脈内に急速投与するための医薬組成物において、前記抗生物質を高濃度で含有するとともに、投与時に薬理疼痛等の副作用を生じない組成物の提供。【解決手段】ソリスロマイシン又はその薬学的に許容される塩と、アスパラギン酸、グルタミン酸及びヒスチジンからなる群から選択される１つ若しくは複数のアミノ酸又はそれらの薬学的に許容される塩と、を含む、静脈内投与用医薬組成物であって、前記アミノ酸又はその塩の少なくとも１つは、天然に存在する立体配置を有する、医薬組成物。【選択図】図１
2018030848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリスロマイシン又はその薬学的に許容される塩と、
アスパラギン酸、グルタミン酸、及びヒスチジンからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸、それらの組合せ、ならびに前記のものの薬学的に許容される塩と、を含む、静脈内投与のために適合させた医薬組成物であって、
少なくとも１つのアミノ酸またはその塩が、天然に存在する立体配置を有する、医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１つのアミノ酸が、Ｌ−ヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのアミノ酸が、Ｌ−アスパラギン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのアミノ酸が、Ｌ−グルタミン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
Ｌ−ヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩、Ｌ−アスパラギン酸またはその薬学的に許容される塩、およびＬ−グルタミン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
各々のアミノ酸またはその塩が、約５ｍＭ以上存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
各々のアミノ酸またはその塩が、約１０ｍＭ以上存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
各々のアミノ酸またはその塩が、約１５ｍＭ以上存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
アミノ酸またはその塩の総量が、約１５ｍＭ以上である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
アミノ酸またはその塩の総量が、約３０ｍＭ以上である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
アミノ酸またはその塩の総量が、約４５ｍＭ以上である、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
マンニトールをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
約３％〜約５％のマンニトールをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
水を含む液体ビヒクルをさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記液体ビヒクルが、約０．９％以下の塩化ナトリウムを含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記液体ビヒクルが、約０．４５％以下の塩化ナトリウムを含有する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記液体ビヒクルが、塩化ナトリウムを実質的に含有しない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
組成物がクエン酸またはその塩を実質的に含有しない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物が約３．５〜約６の範囲のｐＨを有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
組成物が約４〜約５．５の範囲のｐＨを有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
組成物が約４〜約５の範囲のｐＨを有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
組成物が約４．２〜約４．５の範囲のｐＨを有する、請求項１から１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物と、その薬学的に許容される輸液を調製するための指示書とを含むキット。
【請求項２４】
細菌感染を治療するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の組成物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ.１１９（ｅ））に基づき、いずれも参照により本明細書に組み込まれる２０１２年３月２７日出願の米国特許仮出願第６１／６１６，１９６号および２０１３年３月１４日出願の米国特許仮出願第６１／７８３，０２６号の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本明細書に記載の本発明は、トリアゾール含有マクロライド抗生物質の、静脈内投与を含めた非経口投与に適合させた医薬組成物ならびに細菌感染、原虫感染、および他の感染の治療においてそれを使用するための方法に関する。特に、本明細書に記載の本発明は、ソリスロマイシンとしても知られているＣＥＭ-１０１などのケトライド抗生物質および関連化合物の、静脈内投与を含めた非経口投与に適合させた医薬組成物ならびに細菌感染、原虫感染、および他の感染の治療においてそれを使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景および概要
１個または複数のデオキシ糖、通常はクラジノースおよびデソサミンが結合している大きなラクトン環によって特徴付けられるマクロライド抗生物質は、好気性および嫌気性グラム陽性球菌に対して活性な抗微生物薬であり、気道および軟部組織の感染症を含めたいくつかの感染症を治療するために処方される。天然産物のポリケチド群に属するマクロライドは、細菌リボソームの５０Ｓサブユニットに可逆的に結合し、タンパク質合成を遮断し、かつ細菌の増殖および再生産を防止することによって機能する。この作用は主に静菌性であるが、ある種のトリアゾール含有フルオロケトライドマクロライドは殺菌性である。他のマクロライドは、高濃度で殺菌性であり得る。
【０００４】
１４員のマクロライドエリスロマイシンＡの半合成誘導体であるケトライドは、呼吸器感染症を治療するために使用される薬物群に属する。これらの薬物は、細菌リボソーム上の２つの部位に結合するその能力によって、マクロライド耐性菌に対して有効である。それにも関わらず、２３Ｓ細菌リボソームの転写後メチル化などによって、マクロライドに対する獲得細菌耐性が発生し得る。この耐性は、マクロライド、リンコサミド、およびストレプトグラミンに対する交差耐性をもたらす。まれではあるが、獲得耐性は、エステラーゼまたはキナーゼなどの薬物不活性化酵素の産生、さらには、マクロライドを細胞外へと輸送する活性なＡＴＰ依存性流出タンパク質の産生からも生じ得る。肺炎球菌のうちのかなりの割合が、現在利用可能な抗生物質に対して耐性がある。
【０００５】
現在承認されているマクロライド抗生物質のうちには、エリスロマイシンならびに半合成誘導体であるアジスロマイシンおよびクラリスロマイシンがある。テリスロマイシンおよびセスロマイシンは、抗生物質のケトライド群に属する。経口投与は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、およびアジスロマイシンを包含する多くのマクロライドおよびケトライドで達成されている。エリスロマイシンは他にも、ラクトビオン酸塩として注射用に製剤化されており；アジスロマイシンは他にも、クエン酸塩として注射用に製剤化されており；かつクラリスロマイシンは、いくつかの国ではラクトビオン酸塩として、注射用に利用可能である。テリスロマイシンおよびセスロマイシンなどのケトライドは、静脈内投与（ＩＶ）を含めた非経口投与のためには承認されていない。経口用の対応品とは異なり、公知のマクロライドおよびケトライド、特に、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、およびアジスロマイシンなどの承認されているマクロライドの、静脈内（ＩＶ）および筋肉内（ＩＭ）投与などの対応する非経口投与は、投与時の薬理疼痛と、経口投与と比較して有意に異なる薬物動態および薬力学を伴う非経口投与から生じ得る有害な副作用とによって妨害されている。例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシンは、非経口投与する場合に有痛性を有し、このことが、その使用制限、患者コンプライアンスの問題、他の欠点につながっていることが報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、静脈内投与を含めた非経口投与が承認されているケトライドは存在しない。したがって、細菌感染、原虫感染、および他の感染の治療におけるケトライドの代替の非経口製剤およびそのような非経口製剤を使用するための方法が必要とされている。加えて、より高濃度で、かつより迅速な速度で投与することができるケトライドの非経口製剤およびそのような非経口製剤を使用するための方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ラクトビオン酸塩、クエン酸塩、および／または生理食塩水を包含する製剤などの従来の製剤は、トリアゾール含有ケトライド抗生物質との使用には容易に適合し得ないことが予期せず発見された。そのような従来の製剤は、過剰な疼痛または他の有害な副作用を伴うことなく、細菌感染、原虫感染、および他の感染を治療するための組成物および方法を提供するためには、過度の最適化を必要とする。特に、そのような従来の製剤は、疼痛または他の有害な副作用によって、高濃度または急速度で投与することができない。
【０００８】
また、１種もしくは複数の乳酸、１種もしくは複数のアミノ酸、またはこれらの組合せ（上記のものの任意の薬学的に許容される塩を含めて）を包含するトリアゾール含有ケトライド抗生物質の製剤は、そのようなトリアゾール含有ケトライド抗生物質を非経口送達するために有用であることが予期せず発見された。
【０００９】
例示的なトリアゾール含有ケトライド抗生物質には、ＷＯ２００４／０８０３９１に記載されている化合物および関連化合物が包含される。さらなる例示的なトリアゾール含有ケトライド抗生物質には、下式の化合物：
【化１】
2018030848.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物が包含される
［式中、
Ｒ１０は、水素、アシル、またはプロドラッグ部分であり；
ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になって、カルボニルを形成しており；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたは（ＣＨ２）ｎなどのＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、ｎは１〜１０、２〜６、または３〜５の整数であり；かつ
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイル、またはアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル（それぞれ場合によって置換されている）である］。
【００１０】
さらなる例示的なトリアゾール含有ケトライド抗生物質には、ケミカルアブストラクツ登録番号７６０９８１−８３−７であり、次の構造式を有するフルオロケトライド化合物ソリスロマイシン（ＳＯＬ）：
【化２】
2018030848.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグが包含される。ＳＯＬは、国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０８０３９１にも記載されている。ソリスロマイシンは、ＣＥＭ−１０１およびＯＰ−１０６８としても知られている。ＳＯＬおよび関連化合物の製剤は、ＷＯ２００９／０５５５５７に記載されている。上述の各刊行物および本明細書において挙げる追加の各刊行物の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
他にも、低溶解度および／または低塩基性度によって特徴付けられるような他の治療用化合物のための固体、溶液、および液体製剤を本明細書では記載する。意外にも、１種もしくは複数の乳酸、１種もしくは複数のアミノ酸、またはこれらの組合せ（上記のものの任意の薬学的に許容される塩を含めて）を包含する本明細書に記載の製剤は、そのような低溶解度および／または低塩基性度の治療用化合物を非経口送達するために有用であることが発見された。
【００１２】
理論に束縛されることはないが、本明細書に記載の製剤は、弱塩基性であるそのような治療用化合物を含めたそのような治療用化合物の溶解度を向上させると、本明細書では考えている。別の実施形態では、低溶解度および／または低塩基性度の治療用化合物を非経口投与するために適合させた、乳酸およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を本明細書では記載する。別の実施形態では、低溶解度および／または低塩基性度の治療用化合物を非経口投与するために適合させた、アミノ酸およびその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を本明細書では記載する。別の実施形態では、低溶解度および／または低塩基性度の治療用化合物を非経口投与するために適合させた、乳酸およびアミノ酸ならびにその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を本明細書では記載する。本明細書に記載の固体、液体、および溶液製剤は、トリアゾール含有マクロライド抗生物質などの低溶解度および／または弱塩基性治療用化合物の投与に関する問題を解決する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】輸液の注射時の沈殿を評価するための動的インビトロ装置を示す図である。
【図２】０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入した０．４５％生理食塩水中に３ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤についての動的沈殿モデルの痕跡を示すグラフである（注入はｔ＝１．０分に開始した）。
【図３】０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入した５％マンニトール中に３ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤についての動的沈殿モデルの痕跡を示すグラフである（注入はｔ＝１．０分に開始した）。
【図４】０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入した５％マンニトール中に１ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤についての動的沈殿モデルの痕跡を示すグラフである（注入はｔ＝１．０分に開始した）。
【図５】５ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４）中に３ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤（ＣＥＭ−１０１）と、０．４５％生理食塩水中に３ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤（ＣＥＭ−１０１）とを１ｍＬ／分（ｔ＝１分）、２ｍＬ／分（ｔ＝３分）、および３ｍＬ／分（ｔ＝５分）の注入速度で比較するための、動的沈殿モデルにおける痕跡を示すグラフである。
【図６Ａ】０．５％生理食塩水中の０．５％乳酸緩衝液（ｐＨ４）中に２ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤（ＣＥＭ−１０１）を１ｍＬ／分（ｔ＝１ｍｉｎ）、２ｍＬ／分（ｔ＝４分）、および３ｍＬ／分（ｔ＝７分）の注入速度で評価し、かつ０．４５％生理食塩水中に２ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤（ＣＥＭ−１０１）と比較するための動的沈殿モデルにおける痕跡を示すグラフである。
【図６Ｂ】０．５％生理食塩水中の０．５％乳酸緩衝液（ｐＨ４）中に２ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤（ＣＥＭ−１０１）を１ｍＬ／分（ｔ＝１ｍｉｎ）、２ｍＬ／分（ｔ＝４分）、および３ｍＬ／分（ｔ＝７分）の注入速度で評価し、かつ０．４５％生理食塩水中に２ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤（ＣＥＭ−１０１）と比較するための動的沈殿モデルにおける痕跡を示すグラフである。
【図７】０．４５％生理食塩水中の１％乳酸塩緩衝液（ｐＨ４）中に２ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤（ＣＥＭ−１０１）を１ｍＬ／分（ｔ＝１分）、２ｍＬ／分（ｔ＝３分）、および３ｍＬ／分（ｔ＝５分）の注入速度で評価するための動的沈殿モデルにおける痕跡を示すグラフである。
【図８】それぞれ０．５％生理食塩水ビヒクル中の２５ｍＭヒスチジン＋２５ｍＭグルタミン酸＋２５ｍＭ酢酸の製剤（ｐＨ５．０）中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬの３ｍＬ／分（ｔ＝６．５分）を評価するための動的沈殿モデルの痕跡を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一例示的実施形態では、低溶解度および／または低塩基性度を有すると特徴付けられる薬物または他の治療薬を含む固体医薬組成物を記載する。一態様では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。一変形形態では、当該製剤は、１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。他の変形形態では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、および１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。別の実施形態では、当該固体製剤は、静脈内投与などの非経口投与に適合されている。例えば、当該固体製剤は、静脈内投与などの非経口投与のために、薬学的に許容されるビヒクル中で再構成または溶解され得る。
【００１５】
別の例示的実施形態では、ＳＯＬ、関連化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含む固体医薬組成物を記載する。一態様では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。一変形形態では、当該製剤は、１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。他の変形形態では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、および１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。別の実施形態では、当該固体製剤は、静脈内投与などの非経口投与に適合されている。例えば、当該固体製剤は、静脈内投与などの非経口投与のために、薬学的に許容されるビヒクル中で再構成または溶解され得る。
【００１６】
本発明の別の例示的実施形態では、低溶解度および／または低塩基性度を有すると特徴付けられる薬物または他の治療薬を含む液体および／または溶液医薬組成物を記載する。一態様では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。一変形形態では、当該製剤は、１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。他の変形形態では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、および１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。別の実施形態では、当該液体および／または溶液製剤は、水などの担体またはビヒクルをさらに含む。
【００１７】
別の例示的実施形態では、ＳＯＬ、関連化合物、および／またはその薬学的に許容される塩を含む液体および／または溶液医薬組成物を記載する。一態様では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。一変形形態では、当該製剤は、１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。他の変形形態では、当該製剤は、乳酸乳酸またはその薬学的に許容される塩、および１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの組合せを含む。別の実施形態では、当該液体および／または溶液製剤は、水などの担体またはビヒクルをさらに含む。
【００１８】
別の実施形態では、本明細書に記載の製剤には、下式の１種または複数の化合物
【化３】
2018030848.tif 000005
およびその薬学的に許容される塩が包含される
［式中、
Ｒ１０は、水素、アシル、またはプロドラッグ部分であり；
ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になって、カルボニルを形成しており；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）であり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンであるか、またはＢは、（ＣＨ２）ｎなどのＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり、ここで、ｎは１〜１０、２〜６、３〜５、３〜４の整数であるか、またはｎは３であり；かつ
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイル、またはアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル（それぞれ場合によって置換されている）である］。
【００１９】
別の実施形態では、Ｒ１０は水素である。別の実施形態では、ＷはＨまたはＦである。別の実施形態では、ＷはＦである。別の実施形態では、ＡはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｂは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは１〜１０の範囲の整数である。別の実施形態では、Ｂは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは２〜６の範囲の整数である。別の実施形態では、Ｂは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは３〜５の範囲の整数である。別の実施形態では、Ｂは（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは３である。別の実施形態では、Ｃは、場合によって置換されているアリールである。別の実施形態では、Ｃはアミノアリールである。別の実施形態では、Ｃは３−アミノフェニルである。また、Ｒ１０Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ａ、Ｂ、およびＣのそれぞれについての選択は、可能なすべての組み合わせで本明細書に記載されていることを理解されたい。例えば、別の実施形態では、Ｒ１０は水素であり、かつＷはＨまたはＦであり；ならびにＲ１０は水素であり、ＷはＦであり、かつＡはＣＨ２である。加えて、あらゆる上述のものの薬学的に許容される塩も本明細書に記載されていることを理解されたい。
【００２０】
別の実施形態では、本明細書に記載の製剤には、下式の化合物：
【化４】
2018030848.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグが包含される。次の酸解離定数がＳＯＬについて観察される：ｐＫａ１＝９．４４；ｐＫａ２＝３．５。このような解離定数は、低塩基性度を有すると特徴付けられ得る化合物を例証している。
【００２１】
本発明のいくつかの例示的実施形態を、次に列挙する条項によって記載する：
１．
１種または複数の抗生物質化合物および配合剤（formulating agent）を含み、その際、当該配合剤が、乳酸、アミノ酸、およびその組合せ、ならびに上述のものの薬学的に許容される塩からなる群から選択され；かつ１種または複数の抗生物質化合物が、下式の化合物
【化５】
2018030848.tif 000007
およびその薬学的に許容される塩：
［式中、
Ｒ１０は、水素、アシル、またはプロドラッグ部分であり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニレンまたはＣ１〜Ｃ１０アルキレンであり；かつ
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、もしくはカルバモイル、またはアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル（それぞれ場合によって置換されている）である］
である、非経口投与のために適合させた医薬組成物。
２．
Ｒ１０が水素である、条項１に記載の組成物。
３．
ＷがＨまたはＦである、条項１または２のいずれか一条項に記載の組成物。
４．
ＷがＦである、条項１から３のいずれか一条項に記載の組成物。
５．
ＡがＣＨ２である、条項１から４のいずれか一条項に記載の組成物。
６．
ＢがＣ１〜Ｃ１０アルキレンである、条項１から５のいずれか一条項に記載の組成物。
６．１．
ＢがＣ２〜Ｃ６アルキレンである、条項１から５のいずれか一条項に記載の組成物。
６．２．
ＢがＣ３〜Ｃ６アルキレンである、条項１から５のいずれか一条項に記載の組成物。
６．３．
ＢがＣ３〜Ｃ５アルキレンである、条項１から５のいずれか一条項に記載の組成物。
６．４．
ＢがＣ３〜Ｃ４アルキレンである、条項１から５のいずれか一条項に記載の組成物。
６．５．
ＢがＣ４アルキレンである、条項１から５のいずれか一条項に記載の組成物。
６．６．
ＢがＣ３アルキレンである、条項１から５のいずれか一条項に記載の組成物。
６．７．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、１〜１０の整数である、条項１から６のいずれか一条項に記載の組成物。
７．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、２〜６の整数である、条項１から６．１のいずれか一条項に記載の組成物。
８．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、３〜５の整数である、条項１から６．３のいずれか一条項に記載の組成物。
８．１．
Ｂが（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、３〜４の整数である、条項１から６．４のいずれか一条項に記載の組成物。
９．
Ｂが（ＣＨ２）３である、条項１から６．４のいずれか一条項に記載の組成物。
１０．
Ｃが、場合によって置換されているアリールである、条項１から９のいずれか一条項に記載の組成物。
１０．１．
Ｃが、場合によって置換されているフェニルである、条項１から９のいずれか一条項に記載の組成物。
１１．
Ｃがアミノアリールである、条項１から９のいずれか一条項に記載の組成物。
１１．１．
Ｃがアミノフェニルである、条項１から９のいずれか一条項に記載の組成物。
１２．
Ｃが３−アミノフェニルである、条項１から９のいずれか一条項に記載の組成物。
１３．
化合物のうちの１種がソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の組成物。
１４．
当該配合剤が、乳酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１３のいずれか一条項に記載の組成物。
１４．１．
当該配合剤が、乳酸または乳酸のナトリウム塩、あるいはその組合せである、条項１から１３のいずれか一条項に記載の組成物。
１５．
当該乳酸または当該ナトリウム塩が、Ｌ−乳酸およびＤ−乳酸ならびにそのナトリウム塩の任意の混合物を含む、条項１４に記載の組成物。
１６．
当該乳酸または当該ナトリウム塩が、Ｌ−乳酸またはそのナトリウム塩である、条項１４に記載の組成物。
１７．
当該乳酸または当該ナトリウム塩が、ＤＬ−乳酸またはそのナトリウム塩である、条項１４に記載の組成物。
１８．
当該配合剤が、１種もしくは複数のアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
１９．
当該配合剤が、１種もしくは複数のアルファアミノ酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２０．
当該配合剤が、天然に存在するアミノ酸から選択される１種もしくは複数のアミノ酸およびその立体異性体、および上述のものの薬学的に許容される塩、ならびにその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２１．
当該配合剤が、天然の立体配置を有する天然に存在するアミノ酸から選択される１種または複数のアミノ酸およびその薬学的に許容される塩、ならびにその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２２．
当該配合剤が、生理学的条件下でイオン化可能な側鎖官能基を有する天然の立体配置を有する天然に存在するアミノ酸から選択される１種または複数のアミノ酸およびその薬学的に許容される塩、ならびにその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２３．
当該配合剤が、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２４．
当該配合剤が、ヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２５．
当該配合剤が、アスパラギン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２６．
当該配合剤が、グルタミン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２７．
当該配合剤が、ヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩およびアスパラギン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２８．
当該配合剤が、ヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩およびグルタミン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
２９．
当該配合剤が、アスパラギン酸またはその薬学的に許容される塩およびグルタミン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３０．
当該配合剤が、ヒスチジンまたはその薬学的に許容される塩、アスパラギン酸またはその薬学的に許容される塩、およびグルタミン酸またはその薬学的に許容される塩、あるいはその組合せである、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３１．
その水溶液を凍結乾燥させることによって調製される、上記条項のいずれか一条項に記載の組成物。
３１．１．
液体ビヒクルをさらに含む、条項１から３１のいずれか一条項に記載の組成物。
３１．２．
当該液体ビヒクルが水を含む、条項３１．1に記載の組成物。
３１．３．
当該ビヒクルが、約０．９％未満生理食塩水を含有する、条項３１．１から３１．２のいずれか一条項に記載の組成物。
３１．４．
当該液体ビヒクルが、約０．４５％未満生理食塩水を含有する、条項３１．１から３１．３のいずれか一条項に記載の組成物。
３１．５．
当該液体ビヒクルが、塩化ナトリウムを実質的に含有しない、条項３１．１から３１．４のいずれか一条項に記載の組成物。
３１．６．
当該液体ビヒクルが、クエン酸またはその塩を実質的に含有しない、条項３１．１から３１．５のいずれか一条項に記載の組成物。
３１．７．
当該液体ビヒクルがマンニトールを含む、条項３１．１〜３１．６のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．
当該製剤が約３．５〜約６の範囲のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．１．
当該製剤が約４〜約６の範囲のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．２．
当該製剤が約４〜約５．５の範囲のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．３．
当該製剤が約４．２〜約５．５の範囲のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．４．
当該製剤が約４〜約５の範囲のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．５．
当該製剤が約４．２〜約５の範囲のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．６．
当該製剤が約４．２〜約４．５の範囲のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．７．
当該製剤が約４．５のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３２．８．
当該製剤が約４．２のｐＨを有する、条項１から１７のいずれか一条項に記載の組成物。
３３．
条項１から３２．８のいずれか一条項に記載の組成物と、その薬学的に許容される輸液を調製するための指示書とを含むキット。
３４．
細菌感染を有する患者を治療するための方法であって、当該患者に、治療有効量の、条項１から３２．８のいずれか一条項に記載の組成物を非経口投与するステップを含む方法。
３５．
当該投与ステップを静脈内注射によって行う、条項３４に記載の方法。
【００２２】
上述の一群の条項の列挙において、特徴のあらゆる可能な組合せ、ならびにあらゆる可能な部分的群および部分的組合せが記載されていることを理解されたい。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」には、場合によって分枝している炭素原子の鎖が包含される。本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」には、場合によって分枝していて、それぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を包含する炭素原子の鎖が包含される。アルキニルは１個または複数の二重結合を包含することもあることを理解されたい。さらに、ある種の実施形態では、アルキルは有利には、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含めた限られた長さのアルキルであり得ることを理解されたい。さらに、ある種の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルはそれぞれ有利には、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含めた限られた長さのアルキルであり得ることを理解されたい。比較的短いアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基は、より低い親油性を化合物に付加し得、したがって、異なる薬物動態挙動を有するはずであると、本明細書では認識している。例示的なアルキル基は、これらに限られないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどである。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」には、場合によって分枝している炭素原子の鎖であって、その鎖の少なくとも一部が環式である鎖が包含される。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってよいことを理解されたい。例示的なシクロアルキルには、これだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエト−２−イル、アダマンチルなどが包含される。本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」には、場合によって分枝していて、かつ少なくとも１個の二重結合を包含する炭素原子の鎖であって、その鎖の少なくとも一部が環式である鎖が包含される。１個または複数の二重結合は、シクロアルケニルの環式部分および／またはシクロアルケニルの非環式部分にあってよいことを理解されたい。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であってよいことを理解されたい。例示的なシクロアルケニルには、これだけに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが包含される。さらに、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は有利には、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ５〜Ｃ６を含めた限られた長さの鎖であることを理解されたい。シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する比較的短いアルキルおよび／またはアルケニル鎖はそれぞれ、より低い親油性を化合物に付加し得、したがって、異なる薬物動態挙動を有するはずであると、本明細書では認識している。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」には、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を包含し、かつ場合によって分枝している原子の鎖が包含される。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、および硫黄が包含される。ある種の変形形態では、例示的なヘテロ原子には、リンおよびセレンも包含される。本明細書で使用する場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含めた用語「シクロヘテロアルキル」には、ヘテロアルキルなどの炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を包含し、かつ場合によって分枝している原子の鎖であって、その鎖の少なくとも一部が環式である鎖が包含される。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、および硫黄が包含される。ある種の変形形態では、例示的なヘテロ原子には、リンおよびセレンも包含される。例示的なシクロヘテロアルキルには、これだけに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが包含される。
【００２６】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」には、それぞれ場合によって置換されていてもよい単環式および多環式芳香族炭素環式基が包含される。本明細書に記載の例示的な芳香族炭素環式基には、これだけに限定されないが、フェニル、ナフチルなどが包含される。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」には、それぞれ場合によって置換されていてもよい芳香族複素環式基が包含される。例示的な芳香族複素環式基には、これだけに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが包含される。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」には、基ＮＨ２、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノが包含され、その際、ジアルキルアミノ中の２個のアルキル基は、同じでも、または異なってもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノであってよい。例示的には、アミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが包含される。加えて、アミノアルキルまたはアシルアミノなど、アミノが他の用語を修飾しているか、または他の用語によって修飾されている場合、用語アミノの上記の変形形態は、本明細書に包含されることを理解されたい。例示的には、アミノアルキルには、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが包含される。例示的には、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが包含される。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「アミノおよびその誘導体」には、本明細書に記載のアミノ、およびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノ（それぞれ場合によって置換されている）などが包含される。用語「アミノ誘導体」は、尿素、カルバマートなども包含する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシおよびその誘導体」には、ＯＨ、およびアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシ（それぞれ場合によって置換されている）などが包含される。用語「ヒドロキシ誘導体」には、カルバマートなども包含される。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「チオおよびその誘導体」には、ＳＨ、およびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオ（それぞれ場合によって置換されている）などが包含される。用語「チオ誘導体」には、チオカルバマートなども包含される。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「アシル」には、ホルミル、およびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニル（それぞれ場合によって置換されている）などが包含される。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボン酸およびその誘導体」には、基ＣＯ２Ｈおよびその塩、ならびにそのエステルおよびアミド、ならびにＣＮが包含される。
【００３３】
用語「場合によって置換されている」には、本明細書で使用する場合、場合によって置換されているラジカル上で、水素原子が他の官能基に置き換えられていることが包含される。そのような他の官能基には例示的に、これだけに限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが包含される。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれも、場合によって置換されている。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「場合によって置換されているアリール」および「場合によって置換されているヘテロアリール」には、場合によって置換されているアリールまたはヘテロアリール上で、水素原子が他の官能基に置き換えられていることが包含される。そのような他の官能基には例示的に、これだけに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが包含される。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれも、場合によって置換されている。
【００３５】
例示的な置換基には、これだけに限定されないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺｘ（式中、ｘは、０〜６の整数であり、Ｚｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含めたアルカノイルオキシ、場合によって置換されているアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含めたアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含めたアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含めたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含めたシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含めたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含めたアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含めたハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含めたハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含めたハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含めたハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択されるか；またはＺｘは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立に、存在する毎に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）が包含される。
【００３６】
用語「プロドラッグ」は、本明細書で使用する場合一般的に、生物系に投与されると、１種または複数の自発的化学反応（複数可）、酵素に触媒される化学反応（複数可）、および／または代謝による化学反応（複数可）、あるいはその組合せの結果として、生物学的に活性な化合物を生成する任意の化合物を指す。インビボにおいて、プロドラッグは典型的には、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物学的化学作用、または他のプロセスによる作用を受けて、インビボで、より薬理学的に活性な薬物を遊離または再生成する。この活性化は、内因性宿主酵素、またはプロドラッグを投与する前に、その後に、もしくはその間に宿主に投与される非内因性酵素の作用を介して生じ得る。プロドラッグの使用の追加の詳細は、米国特許第５，６２７、１６５号；およびＰａｔｈａｌｋら、Ｅｎｚｙｍｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌ．  Ｂｉｏｃａｔａｌ．  ７７５〜７９７（２０００）に記載されている。標的化送達、安全性、安定性などの目標が達成され、続いて、プロドラッグを形成している基の放出残分が後で迅速に除去されるとすぐに、プロドラッグは有利に、元の薬物に変換されると、認識されている。
【００３７】
最終的にインビボで切断される基を、−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの化合物上に存在する１個または複数の官能基に結合させることによって、プロドラッグを本明細書に記載の化合物から調製することができる。例示的なプロドラッグには、これだけに限定されないが、カルボキシラートエステル（その際、その基は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルである）、さらには、ヒドロキシル、チオール、およびアミンのエステル（その際、結合される基は、アシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスファート、またはスルファートである）が包含される。例示的なエステルは、活性エステルとも称され、これには、これだけに限定されないが、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を含めたジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；およびフタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基が包含される。
【００３８】
さらなる例示的なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の溶解度および安定性を増大させるように機能するアミドまたはリン基などの化学部分を含有する。アミノ基のためのさらなる例示的なプロドラッグには、これだけに限定されないが、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；非置換のアロイル、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ１〜３個のハロゲン原子のうちの１個もしくは複数で場合によってさらに置換されている）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているアロイルなどの場合によって置換されているアロイル；非置換か、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ１〜３個のハロゲン原子で場合によってさらに置換されている）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているアリールまたはヘテロアリールラジカルなどの場合によって置換されているアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイルおよび場合によって置換されているヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；ならびに非置換か、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（それぞれ、１〜３個のハロゲン原子で場合によってさらに置換されている）からなる群から選択される１〜３個の置換基によって置換されているヘテロアリールラジカルなどの、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子をヘテロアリール部分に、かつ２〜１０個の炭素原子をアルカノイル部分に有する場合によって置換されているヘテロアリールアルカノイルが包含される。例示した基は、例であって、網羅的なものではなく、従来のプロセスによって調製することができる。
【００３９】
プロドラッグ自体は有意な生物学的活性を有し得ないが、代わりに、１種または複数の自発的化学反応（複数可）、酵素に触媒される化学反応（複数可）、および／もしくは代謝による化学反応（複数可）、またはその組合せをインビボ投与の後に受けて、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を生成することは理解されるであろう。しかしながら、場合によっては、プロドラッグが生物学的に活性であると認識されている。また、プロドラッグは多くの場合に、経口生物学的利用能、薬力学的半減期などの向上を介して、薬物の有効性または安全性を向上させるために役立ち得ると認識されている。プロドラッグはまた、望ましくない薬物特性を単にマスキングするか、または薬物送達を向上させる基を包含する本明細書に記載の化合物の誘導体を指す。例えば、１種または複数の本明細書に記載の化合物は、臨床的薬物適用において薬理学的、医薬的、または薬物動態的障壁になり得、遮断または最小化されることが有利な望ましくない特性、例えば、低い経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、および不十分な患者受容（味の悪さ、悪臭、注射部位での疼痛など）を示し得る。プロドラッグまたは可逆的な誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床適用の最適化において有用であり得ると、本明細書では認識している。
【００４０】
用語「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、研究者、獣医師、医師、または他の臨床家が求めている、治療されている疾患または障害の症状の緩和を包含する生物学的または医学的応答を組織系、動物、またはヒトにおいて誘発する活性化合物または薬剤の量を指す。一態様では、治療有効量は、あらゆる医学的治療に対して適用可能で合理的なベネフィット／リスク比で疾患または疾患の症状を治療または緩和し得る量である。しかしながら、本明細書に記載の化合物および組成物の総一日使用量は、適正な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることを理解されたい。任意の特定の患者についての具体的な治療的に有効な用量レベルは、治療する障害およびその障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性別、および食事：使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、またはそれと同時に使用する薬物；ならびに通常の技能の研究者、獣医師、医師、または他の臨床家によく知られている同様の因子を含めた様々な因子に左右され得る。
【００４１】
また、治療有効量は、単独療法または併用療法に関するかに関わらず、有利には、１種または複数の本明細書に記載の化合物を投与する間に生じるかもしれないあらゆる毒性または他の望ましくない副作用に関連して選択されると認識されている。さらに、本明細書に記載の併用療法は、そのような毒性または他の望ましくない副作用を示す化合物をより低い用量で投与することを可能にし得、その際、その低い用量は、毒性の閾値未満であるか、または他の方法では、併用療法が存在しない状態で投与された場合よりも治療ウィンドウにおいて下方にあると認識されている。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は一般的に、規定の成分を規定の量で含む任意の製品、さらに、規定の成分の規定の量での組合せから直接的または間接的に生じる任意の製品を指す。本明細書に記載の組成物は、明細書に記載の単離化合物から、または本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物，および他の形態から調製することができることを理解されたい。また、組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な非晶質、非−非晶質、部分結晶質、結晶質、および／または他の形態型から調製することができることを理解されたい。また、組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製することができることを理解されたい。したがって、本明細書に記載の化合物を列挙するそのような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な形態型および／または溶媒和物もしくは水和物のそれぞれ、またはその任意の組合せを包含することを理解されたい。例示的には、組成物は、１種または複数の担体、希釈剤、および／または賦形剤を包含し得る。本明細書に記載の化合物またはそれを含有する組成物は、治療有効量で、本明細書に記載の方法に適した任意の従来の剤形で製剤化することができる。そのような製剤を含めた本明細書に記載の化合物またはそれを含有する組成物は、本明細書に記載の方法のための幅広い様々な従来の経路によって、かつ幅広い様々な剤形で、公知の手順を利用して投与することができる（一般的には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy（２１版、２００５）を参照されたい）。
【００４３】
したがって、ＳＯＬなどの薬物または治療薬の供給源は限定的ではないことを、本明細書では理解されたい。例えば、ＳＯＬは、その中性形態または１種もしくは複数の塩形態から出発して本明細書に記載の製剤中に包含されていてよい。別法では、ＳＯＬは、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ国際出願、米国特許出願公開第２０１１／０２７９８４号に記載されている組成物であるＣＥＭ−１０１  ｌｙｏを含めたＳＯＬの様々な凍結乾燥形態のうちのいずれかなど、再構成可能な形態から出発して本明細書に記載の製剤中に包含されていてよい。さらに、上述のいずれにおいても、ＳＯＬは、そのそれぞれの開示が参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ国際出願、米国特許出願公開第２００４／００６６４５号および同第２０１１／０２９４２４号に記載されているものなど、非晶質Ｉ型、ＩＩ型などの任意の形態型から出発して本明細書に記載の製剤中に包含されていてよい。
【００４４】
別の実施形態では、本明細書に記載の組成物中で使用される化合物はＳＯＬである。別の実施形態では、ＳＯＬは中性である。別の実施形態では、ＳＯＬは非晶質である。別の実施形態では、ＳＯＬはＩ型である。別の実施形態では、ＳＯＬはＩＩ型である。別の実施形態では、ＳＯＬは薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、ＳＯＬは酒石酸塩塩である。別の実施形態では、ＳＯＬは塩酸塩である。別の実施形態では、ＳＯＬは、ＳＯＬ、マンニトール、および酒石酸を含む凍結乾燥物である。別の実施形態では、ＳＯＬは、ＳＯＬ、ヒスチジン、グルタミン酸、およびアスパラギン酸を含む凍結乾燥物である。
【００４５】
別の実施形態では、製剤はアミノ酸を含む。本明細書に記載の固体、溶液、または液体製剤に含まれてよい例示的なアミノ酸には、あらゆるアルファまたはベータアミノ酸、およびその薬学的に許容される塩が包含される。一実施形態では、アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸およびその立体異性体、ならびに上述のものの薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アミノ酸は、天然立体配置を有する天然に存在するアミノ酸、およびその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アミノ酸は、生理学的条件下でイオン化可能な側鎖官能基を有する天然立体配置を有する天然に存在するアミノ酸およびその薬学的に許容される塩から選択される。別の実施形態では、アミノ酸は、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、およびその薬学的に許容される塩から選択される。
【００４６】
別の実施形態では、本明細書に記載の固体、溶液、または液体製剤は、Ｌ−（−）−ヒスチジンなどのヒスチジンおよびその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態では、本明細書に記載の固体、溶液、または液体製剤は、Ｌ−（＋）−グルタミン酸などのグルタミン酸およびその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態では、本明細書に記載の固体、溶液、または液体製剤は、Ｌ−（＋）−アスパラギン酸などのアスパラギン酸およびその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態では、本明細書に記載の固体、溶液、または液体製剤は、Ｌ−乳酸およびＤＬ−乳酸などの乳酸、ならびにその薬学的に許容される塩を包含する。別の実施形態では、本明細書に記載の固体、溶液、または液体製剤は、Ｄ−（＋）−マンニトールなどのマンニトールを包含する。
【００４７】
別の実施形態では、担体またはビヒクル中で再構成するために適合させた本明細書に記載の化合物の固体製剤を、本明細書では記載する。別の実施形態では、固体製剤は、ＳＯＬ、ヒスチジン、グルタミン酸、およびアスパラギン酸を含む。
【００４８】
用語「投与すること」には、本明細書で使用する場合、これだけに限定されないが、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、眼、膣内、直腸などを含めた、本明細書に記載の化合物および組成物の液体または溶液製剤を患者に導入するすべての手段が包含される。本明細書に記載の化合物および組成物は、従来の非毒性で薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する単位剤形および／または製剤で投与することができる。
【００４９】
本明細書に記載するとおりの疾患に応じて、本明細書に記載の化合物および組成物は、局所または全身に投与することができる。
【００５０】
例示的には、投与には、疾患、損傷、または欠陥の部位に局所的に投与する場合などの局所使用が包含される。例示的な局所投与は、開腹術、または疾患、損傷、もしくは欠陥の部位にアクセス可能な他の手順の間に行うことができる。局所投与は、非経口送達を使用して行うことができ、その際、本明細書に記載の化合物または組成物を、治療されている患者の多数の他の非標的部位に全般的に分布させることなく、その部位に局所的に堆積させる。局所投与は、疾患部位に直接的であってもよいし、または周辺組織に局所的であってもよいと、さらに認識されている。臓器などの特定の組織種への局所送達に関する同様の変形形態も、本明細書に記載する。例示的には、化合物を、ポンプデバイスを備えているか、または備えていない頭蓋内または脊椎内の針および／またはカテーテルを介しての送達によって、これらに限られないが、投与の脳内、心室内、脳室内、髄腔内、槽内、髄腔内、および／または傍脊柱（peri-spinal）経路を含めた神経系に直接投与することができる。
【００５１】
本明細書に記載の方法では、同時投与または組合せの個々の成分を、任意の適切な手段によって、同時に、一斉に、連続して、別々に、または単一の医薬処方物で投与することができることを理解されたい。同時投与する化合物または組成物を別々の剤形で投与する場合には、各化合物について１日につき投与する投与回数は、同じでも、または異なってもよい。化合物または組成物は、同じか、または異なる投与経路を介して投与することができる。化合物または組成物を、同時または交互レジメンに従って、療法経過の間の同じか、または異なる時間に、同時に分割形態または単一の形態で投与することができる。
【００５２】
非経口投与の例示的な経路には、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外（epidurial）、尿道内、胸骨内、筋肉内、および皮下、さらには、当技術分野で認められている任意の他の非経口投与経路が包含される。非経口投与の例示的な手段には、針（マイクロニードルを包含）注射器、無針注射器、および注入技法、さらには、当技術分野で認められている非経口投与の任意の他の手段が包含される。
【００５３】
特許請求の範囲に記載の組合せの各化合物の投与量は、投与方法、治療する状態、状態の重症度、状態が治療されるのか、または防止されるのか、ならびに治療される人の年齢、体重、および健康を含めたいくつかの因子に左右される。加えて、特定の患者についての薬理ゲノミクス（薬物動態、薬力学的、または治療薬の有効性プロファイルに対する遺伝子型の作用）情報が、使用する投与量に影響を及ぼし得る。
【００５４】
上述の例示的な投与量および投与プロトコルに加えて、本明細書に記載の化合物のうちの任意の１種または混合物の有効量を、担当診断医または医師であれば、公知の技法を使用することによって、かつ／または類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定することができることを理解されたい。有効量または用量の決定においては、担当診断医または医師は、これらに限られないが、ヒトを包含する哺乳類の種類、そのサイズ、年齢、および全身健康、関係する具体的な疾患または障害、疾患または障害の関与程度または重症度、個々の患者の応答、投与する特定の化合物、投与方式、投与する製剤の生物学的利用能特性、選択された用量レジメン、随伴薬物の使用、ならびに他の関連状況を含めたいくつかの因子を考慮する。
【００５５】
非経口組成物。非経口医薬組成物は、注射、注入、または移植（静脈内、筋肉内、皮下など）によって、従来の非毒性で薬学的に許容される担体およびアジュバントを含有する剤形、製剤で、または適切な送達デバイスまたは移植を介して投与することができる。そのような組成物の製剤および調製物は、医薬製剤の当業者によく知られている。
【００５６】
非経口使用のための組成物を、単位剤形で（例えば、単回用量アンプルで）、複数回用量を含有し、適切な保存剤（下記を参照されたい）が加えられていてよいバイアルで、または予め充填されたシリンジで提供し得る。
【００５７】
上記で示したとおり、本明細書に記載の医薬組成物は、滅菌注射に適した形態のものであってよい。そのような組成物を調製するために、適切な活性薬物（複数可）を非経口許容される液体ビヒクルに溶解または懸濁させる。例示的なビヒクルおよび溶媒には、これだけに限定されないが、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウム、または適切な緩衝液を加えることによって適切なｐＨに調節された水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液が包含される。水性製剤は、１種または複数の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、またはｎ−プロピル）を含有してもよい。化合物のうちのいずれかが僅か、または多少しか水に可溶性ではない場合には、溶解促進剤または可溶化剤を加えることができるか、または溶媒が、プロピレングリコールなど１０〜６０％ｗ／ｗを包含してよい。加えて、担体は、これらに限られないが、３〜５％マンニトール、３％マンニトール、４％マンニトール、４．３％マンニトール、および５％マンニトールなどのマンニトール、リン酸塩、酢酸塩、追加の酒石酸塩、生理食塩水（０．９％）、１／２生理食塩水（０．４５％）、および０．５％生理食塩水などの生理食塩水を含めた等張化剤の任意の組合せを包含してもよい。
【００５８】
別の実施形態では、非経口製剤は、低張性マンニトール製剤である。別の実施形態では、非経口製剤は、等張性マンニトール製剤である。別の実施形態では、非経口製剤は、約２５０以下の重量モル浸透圧濃度を有する。別の実施形態では、非経口製剤は、約２５０以下の重量モル浸透圧濃度を有する。別の実施形態では、非経口製剤は、約３５０以下の重量モル浸透圧濃度を有する。
【００５９】
本明細書に記載の溶液または液体製剤のｐＨは、広範な生理学的に許容されるか、または薬学的に許容される値のうちのいずれであってもよい。例示的には、ｐＨは、約２〜約８、約３〜約７、約４〜約６．５などの範囲である。別の実施形態では、本明細書に記載の溶液または液体製剤のｐＨは、ほぼ中性である。別の実施形態では、本明細書に記載の溶液または液体製剤のｐＨは、約４〜約６、約４〜約５．５、約４〜約５、約４〜約４．５、約４．５〜約６．５、約４．５〜約６、約４．５〜約５．５、または約４．５〜約５の範囲である。
【００６０】
患者および臨床的条件の必要性に応じて、静脈内経路による薬物の投与が、全身循環への迅速な導入および高い生物学的利用能、ならびに経口投与した場合の胃腸管における安定性、肝臓に関係する吸収、分布、および代謝作用または毒性作用の問題を回避することによって得られる他の利点を含めたいくつかの異なる理由により好ましいことがある。しかしながら、血液への薬物の溶解度によって、薬物を静脈内経路によって投与することができる濃度または速度が制限され得る。
【００６１】
理論に束縛されることはないが、薬物が、そのビヒクルの成分および薬物が注射される血液によって形成される相から分離すると、油性の液滴または結晶の相が静脈中で形成され得ると、本明細書では考えている。分離した相は、比較的迅速に血液中に再溶解し得るので、有効性を失うことなく、生物学的利用能において僅かな遅延のみが生じる。別段には、この作用は、一様ではないか、または遅延した生物学的利用能であり得る。理論に束縛されることはないが、結晶質粒子としての治療薬の沈殿は、その粒子が血管壁に沿って移動するので、細胞擦傷の原因となり得、この作用は、純粋に物理的であって、薬理学的ではないと、本明細書では考えている。血管壁の炎症である静脈炎は、静脈内注射に関連する微粒子物質の作用に関連している。非経口薬物の注射速度が血液の流速を上回らない従来の投与条件下では、この問題を、注射ビヒクル中での治療薬の濃度を低下させることによってか、または注射時間を延長することによって克服し得るが、これらはそれぞれ、望ましくない変更である。別法では、注射する薬物の組成物の処方を変更することによって、この問題を改善することができる。
【００６２】
理論に束縛されることはないが、他にも、注射静脈炎は、ｐＨ、張性、微粒子物質、および血流中で希釈された際の沈殿を含めたいくつかの異なる因子に起因し得ると、本明細書では考えている（例えば、Ｗａｒｄら、１９９３．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｌｅｂｉｔｉｓ  ＶＩ：  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｉｄｏａｒｏｎｅ  ＨＣｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．４７（４）。１６１〜１６５）を参照されたい）。ｐＨ７．４超またはｐＨ７．４未満で製剤化された薬物の注射は、希釈に伴って溶解度の指数的低下をもたらし得る。このことによって、希釈の際の濃度の直線的な低下、それによる沈殿の生成が克服され得る（例えば、Ｎａｒａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７．  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ  Ｕｐｏｎ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐＨ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ．４（４）、５５０〜５５５を参照されたい）。緩衝液を使用して、血液に注射した塩基性薬物付近でのｐＨの上昇を最小化することによって、沈殿を阻害することができる。他方で、緩衝液を使用することは、薬物と酸性緩衝液イオンとの間での不溶性塩の形成につながり得る。
【００６３】
インビボ沈殿およびインビボ静脈炎を測定するために、いくつかの動物モデルが開発されているが、治療薬を注射する際の沈殿を測定するためには、定量インビトロモデルを利用することが望まれ得る（例えば、Ｙａｌｋｏｗｓｋｙら、１９９８．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、８７（７）、７８７〜７９６を参照されたい）。例えば、等張性Ｓｏｒｅｎｓｅｎリン酸緩衝液（ＩＳＰＢ）を血液代用物として使用する装置および動的沈殿モデルが記載されている（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎら、２００３  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ−  Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｈｌｅｂｉｔｉｓ：  Ａ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｍｏｄｅｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、９２（８）、１５７４〜１５８１を参照されたい）。
【００６４】
本明細書に詳細に記載の動的沈殿モデルでは、ＳＯＬなどの試験化合物の溶液を０．４５％生理食塩水中に１ｍｇ／ｍＬ以上のＳＯＬの酒石酸緩衝溶液として、約１ｍＬ／分以上で投与すると、沈殿が示され得る。この沈殿は、約１ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度および約１ｍＬ／分よりも速い注入速度でのＳＯＬの静脈内注射は、沈殿に関連し、沈殿誘発静脈炎に関連する疼痛をもたらし得ることを示唆している。したがって、そのような沈殿を回避するために、この投与速度は例えば、ＳＯＬ４００ｍｇの用量を投与するためにほぼ７時間を必要とする。そこで、臨床使用のためにＳＯＬをより高い濃度および／またはより速い速度で投与することを可能にする医薬組成物が必要とされている。
【００６５】
アジスロマイシンは、動的沈殿モデルにおいて、０．４５％生理食塩水中のクエン酸緩衝溶液として２ｍｇ／ｍＬおよび４ｍＬ／分で投与すると、沈殿を示さず；したがって、アジスロマイシンを静脈内注射すると観察される疼痛はおそらく、沈殿が原因ではない。その代わり、アジスロマイシン注射で観察される疼痛は、薬理学的疼痛であり得ることが報告されている。しかしながら、ＳＯＬは、薬理学的疼痛を示さないことが発見されている。それにも関わらず、クエン酸緩衝液中で同様に製剤化したＳＯＬは、疼痛の原因となり得る。理論に束縛されることはないが、クエン酸塩は３個の緩衝性カルボキシラート単位を有するが、ＳＯＬは、約１ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度および約１ｍＬ／分より速い注入速度ではまだ沈殿を示し得ると、本明細書では考えている。
【００６６】
中等度に重症から重症までの市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）などの疾患を治療するために適したＳＯＬおよび関連化合物の静脈内輸液が必要である。３％マンニトール中に１ｍｇ／ｍＬのＳＯＬの酒石酸緩衝溶液を約１ｍＬ／分で注入して投与するイヌおよびサルにおける２８日間の毒性学研究は、疼痛または他の有害事象の証拠を伴うことなく成功裏に完了する。しかしながら、理論に束縛されることはないが、臨床的設定においてさらに望ましいより高い濃度および／またはより速い注入速度での注入は、他のマクロライド、エノリド、およびケトライド化合物と比較してＳＯＬおよび関連化合物で観察されるかなり低い溶解度によって、現行の製剤を用いる場合には、実際的ではあり得ないと、本明細書では考えている。
【００６７】
意外にも、乳酸塩配合剤を使用することで、ソリスロマイシンの溶解度がかなり向上することが見出された。したがって本明細書では、フルオロケトライド抗生物質ＳＯＬおよび関連化合物を非経口投与するために適合させた乳酸塩配合剤を含む医薬組成物、さらには、細菌感染、原虫感染、および他の感染を治療する際にそれらを使用するための方法を提供する。
【００６８】
意外にも他にも、アミノ酸配合剤を使用することで、ソリスロマイシンの溶解度がかなり向上することが見出された。したがって、本明細書では、フルオロケトライド抗生物質ＳＯＬおよび関連化合物を非経口投与するために適合させたアミノ酸配合剤を含む医薬組成物、さらには、細菌感染、原虫感染、および他の感染を治療する際にそれらを使用するための方法を提供する。
【００６９】
本明細書では、ソリスロマイシン自体は薬理学的疼痛の原因となり得ないが、ソリスロマイシン溶液の溶解度および溶液特性の変化が、例えば、沈殿による疼痛の原因となり得ることを理解されたい。以下でさらに記載するとおり、アジスロマイシンでの通常の院内使用に匹敵する用量および速度でのそのような静脈内注入に関連した疼痛の潜在性を評価するために、ＳＯＬの静脈内輸液を、ウサギ耳介静脈モデルにおいて、比較のために注射用のアジスロマイシンを使用して評価する。本明細書に記載のとおりのＳＯＬ製剤の静脈内輸液は、ウサギ耳介静脈モデルを使用する単回投与および複数回投与研究において十分に許容されることが見出された。対照的に、注射用のアジスロマイシンは、通常の院内使用の濃度および注入速度では、かなりの疼痛の原因となった。
【００７０】
動的沈殿モデルによって決定したところ、静脈内投与用のＳＯＬの製剤において乳酸緩衝液を使用すると、沈殿の劇的な低減が観察されることが発見された。他にも、動的沈殿モデルによって決定したところ、静脈内投与用のＳＯＬの製剤においてアミノ酸緩衝液を使用すると、沈殿の劇的な低減が観察されることが発見された。
【００７１】
動的沈殿モデルを使用する本明細書に記載の実施例において示すとおり、ＳＯＬおよび関連化合物を０．４５％生理食塩水中に３ｍｇ／ｍＬで施与すると、１．０ｍＬ／分以上の速度で沈殿が認められた。より低い濃度である０．４５％生理食塩水中に２ｍｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬでは、１．０ｍＬ／分超の速度で沈殿が認められ、１．０ｍＬ／分がボーダーラインである。５％マンニトール中での沈殿量は、マンニトールを加えられていない０．４５％生理食塩水中のものと同様であった。
【００７２】
対照的に、ＳＯＬおよび関連化合物を、０．４５％生理食塩水中の０．５％および１％の両方の乳酸緩衝液（ｐＨ４）中で使用すると、このモデルにおける沈殿は、１ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬで３ｍＬ／分の速度で、静脈炎の潜在性を伴う沈殿を決定するための表示オパシティ値（delineating opacity value）未満に低減する。Ｌ−乳酸緩衝液またはＤＬ−乳酸緩衝液のいずれかを使用することで、すべてのケースにおいて、沈殿が低減した。しかしながら、０．４５％生理食塩水中で０．５、１、および５ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４）を使用すると、２ｍｇ／ｍＬおよび３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ濃度での動的沈殿モデルにおいて、沈殿は有意に低減しない。同様に、０．４５％生理食塩水中の１０または２５ｍＭ酒石酸緩衝液（ｐＨ４）は、２ｍｇ／ｍＬおよび３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ濃度での動的沈殿モデルにおいて、沈殿を有意に低減させない。クエン酸または酒石酸の共緩衝液を乳酸緩衝液に加えると、動的沈殿モデルにおいて軽微な効果があった。沈殿が観察されるすべてのケースにおいて、沈殿の量は、吸光度の量によって反映されるとおり、注射速度および濃度に伴って増大する。
【００７３】
加えて、様々な乳酸、リン酸、および酢酸緩衝液中、様々なｐＨレベルで、０．４５％生理食塩水、３〜５％マンニトールなどの適切な張性担体中でＳＯＬ／アミノ酸製剤を使用した場合、当該モデルにおける沈殿は、１ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬで３ｍＬ／分の速度で、静脈炎の潜在性を伴う沈殿を決定するための表示オパシティ値未満に低減する。
【００７４】
アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンは、静脈内投与について承認されている。しかしながら、それらの使用は報告によると、炎症、薬理学的疼痛、肝毒性、および／またはＱＴ延長などの有害な心臓作用によって、限定されている。そのような副作用は、経口投与と比較して非経口投与で生じる高い曝露によって悪化すると、本明細書では認識している。例えば、クラリスロマイシンは報告によると、心臓組織に蓄積する。加えて、アジスロマイシンは高い心臓組織曝露の原因とはならないが、アジスロマイシンは報告によると、最小限の曝露を心がけることが必要であり得るような、ＱＴ延長を惹起する高い効力を有する。テリスロマイシンなどのケトライドは報告によると、望ましくない副作用によって、静脈内投与などの非経口投与に特に適していない。
【００７５】
予期せず本明細書において、本明細書に記載のトリアゾール含有ケトライド化合物および組成物は、有意な薬理学的疼痛、肝毒性、またはＱＴ延長などの心臓作用を誘発しないことが発見された。疼痛を伴わないか、または実質的に疼痛を伴わない、静脈内投与含めた非経口に適合させた組成物を本明細書では記載する。肝毒性の原因とならないか、または実質的に肝毒性の原因とにならない、静脈内投与を含めた非経口に適合させた組成物を本明細書では記載する。ＱＴ延長などの有害な心臓作用を伴わないか、または実質的に疼痛を伴わない、静脈内投与を含めた非経口に適合させた組成物を本明細書では記載する。炎症の原因とならないか、または実質的に炎症の原因とならない、静脈内投与を含めた非経口に適合させた組成物を本明細書では記載する。
【００７６】
次の実施例で、本発明の具体的な実施形態をさらに説明する；しかしながら、次の例示的な実施例は、本発明を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
【００７７】
実施例
実施例。本明細書に記載の製剤を調製する際には、ＳＯＬのあらゆる供給源を使用することができる。例示的には、ＳＯＬの供給源は、ＷＯ２０１１／１１２８６４に一般的に記載されているとおりの再構成可能な凍結乾燥物である。例示的には、ＳＯＬの供給源は、次の水溶液から調製される再構成可能な凍結乾燥物である。理論量は、オーバーフィルをカバーするために６％の過剰を包含する。ＳＯＬ溶液の密度は約１．０３０ｇ／ｍＬである。
【表１】
2018030848.tif 000008
【００７８】
実施例。任意の供給源からのＳＯＬを、本明細書に記載の製剤溶液に直接溶かすことができる。例示的には、次の最終製剤は、１５０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭグルタミン酸、および１５０ｍＭアスパラギン酸をｐＨ４．５で含む。
【００７９】
実施例。任意の供給源からのＳＯＬを、本明細書に記載の製剤溶液に直接溶かすことができる。例示的には、次の配合剤を、本明細書に記載の医薬組成物の調製において使用する。１５０ｍＭヒスチジン、１５０ｍＭグルタミン酸、および１５０ｍＭアスパラギン酸溶液の密度は周囲温度で、約１．０２７ｇ／ｍＬである。
【表２】
2018030848.tif 000009
【００８０】
実施例。本明細書に記載の製剤の調製においては、ＳＯＬのあらゆる供給源を使用することができる。例示的には、ＳＯＬの供給源は、次の水溶液から調製される再構成可能な凍結乾燥物である。理論量は、オーバーフィルをカバーするために７％を包含する。注射用水を凍結乾燥の間に除去する。充填溶液の密度は約１．０４１ｇ／ｍｌである。製剤の最終標的ｐＨは４．５である。
【表３】
2018030848.tif 000010
【００８１】
実施例。生理食塩水ビヒクルを０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）から調製するか、または注射用水で０．４５％まで希釈する。すべての製剤を場合によって、Ａｌｌｔｅｃ  ０．４５μＭフィルターなどの０．４５μＭフィルターを使用して濾過する
【００８２】
方法の実施例。動的沈殿モデル。動的沈殿装置を図１に示すが、これはJohnsonら（２００３）にも記載されている。装置は、注射針の先端とＵＶフローセルとの間に所定の距離、例示的には１５ｃｍの距離を含み、血流および薬物の種々の注入速度をシミュレートするための３つの主要な構成部品を含む。例示的には、Ｃｏｌｅ−Ｐａｌｍｅｒ−Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ（登録商標）７５２０−００ぜん動ポンプを使用して、血液代用物の流を５ｍＬ／分で送る。例示的には、Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｐｕｍｐ  ２２を使用して、薬物製剤をシステム内に様々な注射速度で注入する。例示的には、１．００ｃｍのフローセルを有するＣａｒｙ  ＵＶ−５０  Ｂｉｏ分光光度計を使用して、製剤−血液代用物システムにおける沈殿の測度として吸光度をモニタリングする。
【００８３】
試験化合物の指示最終濃度に適しているように、試験化合物および配合剤を水またはビヒクルに溶かし、かつ１Ｍ  ＨＣｌまたは１Ｍ  ＮａＯＨのいずれかを用いて、ｐＨを調節することによって、各試料を調製する。所定の重量の固体または液体を水に溶かし、かつ１Ｍ  ＨＣｌまたは１Ｍ  ＮａＯＨのいずれかを用いて、ｐＨを調節することによって、乳酸、クエン酸、および酒石酸配合剤の原液を製造する。
【００８４】
血液代用物（等張性Ｓｏｒｅｎｓｅｎリン酸緩衝液、０．０６７Ｍ、ｐＨ７．４）を、レザバーから、２つのＩＶ設定Ｙ注射部位を備えたＴｙｇｏｎ（登録商標）配管（Ｒ−６３０６）を介してポンプ導入するが、これは、フローセルを通過し、廃棄コンテナを終点とする。タイマーおよびメスシリンダーと共にＤｗｙｅｒ  ＭＭＡ−３５流量計を使用して、システムを通過する代用血流の速度を測定する。例示的には、流速は５ｍＬ／分である。
【００８５】
試験化合物製剤を種々の測度で、下流の第２のＹ注射部位を介して、フローセルに入る血液代用物の流に注入する。試験化合物をそれぞれ注入した後に、０．００１Ｍ  ＨＣｌ溶液を第１のＹ注射部位に注射して、下流の配管およびフローセルをフラッシュする。すべての注射を２５℃で行う。一定の吸光度、例示的には５００ｎｍを時間に対して読み取るように、分光光度計ソフトウェア（Ｃａｒｙ  ＵＶＷｉｎ）を設定する。
【００８６】
記載しているとおりの緩衝液および薬物を用いて、試料を製造する。５ｍＬ／分の流速が確認された後に、５００ｎｍでの吸光度を５〜１０分間記録するように、分光光度計を設定し、かつ規定のとおりの種々の測度で、注射を行う。配管またはフローセル内にどのような残留沈殿も付着することを防ぐために、ｐＨ３のＨＣｌのフラッシュを各注射の合間に行う。操作の間に、フローセルを場合によって、沈殿の存在について目視検査する。試験化合物製剤を血液代用物中で２倍系列希釈し、微粒子の存在を決定するためにレーザーポインターをチンダルビームとして使用することによって、静的沈殿測定も場合によって行う。
【００８７】
０．００３の吸光度（オパシティ値）を、検出し、かつ静脈炎の潜在性を有する沈殿を評価するための閾値レベルであるとみなす。対照（プラセボ／ビヒクル）製剤は、約０．００３未満の吸光度を示す。０．０５以上の吸光度は、静脈炎の潜在性を有する沈殿を評価するための閾値レベルであるとみなす。約０．０５以下の吸光度は、静脈炎の潜在性を有する沈殿に関して許容される潜在性であるとみなす。約０．０３以下の吸光度は、静脈炎の潜在性を有する沈殿に関して低い潜在性であるとみなす。約０．０１以下の吸光度は、静脈炎の潜在性を有する沈殿に関して非常に低い潜在性であるとみなす。
【００８８】
対照ビヒクルである０．４５％生理食塩水および５．０％マンニトールを試験したところ、定量可能限界未満（ＢＱＬ）の吸光度を示す。
【００８９】
比較例。従来の賦形剤を使用するＳＯＬ製剤。様々なＳＯＬ塩をビヒクルに溶かし、動的沈殿モデルにおいて試験した。すべての水を、１８ＭΩ・ｃｍの固有抵抗で水を出すＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｉ−Ｑウォーターシステムで濾過し、かつ０．４５μｍ（Ａｌｌｔｅｃｈ）膜フィルターを使用して濾過した。１Ｍ  ＨＣｌまたは１Ｍ  ＮａＯＨを用いて、必要に応じてｐＨを調節した。アジスロマイシンクエン酸塩およびエリスロマイシンラクトビオン酸塩をそれぞれ陽性対照として使用したが、これらは、ＢＱＬ（＜０．００３）を示した。
【表４】
2018030848.tif 000011
（−）＝≧０．０５
（＋）＝＜０．０５
（＋＋）＝＜０．０３
（＋＋＋）＝＜０．０１
（＋＋＋＋）＝＜０．００３のＢＱＬ
【００９０】
比較例。３％マンニトール中の３８．５ｍＭ酒石酸および０．５％モノチオグリセロール中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ（ｐＨ４．０）を、２ｍＬ／分、３ｍＬ／分、または４ｍＬ／分で、５分間の注入期間で注射すると、軽微な沈殿が示される。
【００９１】
比較例。３８．５ｍＭ酒石酸中、かつ５％マンニトール中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ（ｐＨ４．０）を、２ｍＬ／分、３ｍＬ／分、または４ｍＬ／分で、５分間の注入期間で注射すると、軽微な沈殿が示される。
【００９２】
比較例。５％マンニトール中の２０ｍＭ酒石酸中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ（ｐＨ４．２）を、３ｍＬ／分で、１分間の注入期間で注射すると、軽微な沈殿が示される。
【００９３】
比較例。５％マンニトール中の１０ｍＭ酒石酸中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ（ｐＨ４．２）を、３ｍＬ／分で、１分間の注入期間で注射すると、軽微な沈殿が示される。
【００９４】
比較例。２ｍＬ／分または３ｍＬ／分で注射する５％マンニトール中の５ｍＭ酒石酸中に３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ（ｐＨ４．２）と、２ｍＬ／分または３ｍＬ／分で注射する５％マンニトール中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬとを、それぞれ２分間の注入期間で比較する。酒石酸の添加は、両方の注入速度で、観察される沈殿の量をかなり減少させる。
【００９５】
比較例。０．４５％生理食塩水ビヒクル中に３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ：
０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入すると（ｔ＝１．０分で注入を開始）、１．０ｍＬ／分以上の速度で沈殿が認められ、それぞれ、ＢＱＬ、約０．０２、約０．１、および約０．３を示す。
【００９６】
比較例。０．４５％生理食塩水ビヒクル中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ：
０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入すると（ｔ＝１．０分で注入を開始）、３．０および６．０ｍＬ／分の速度で沈殿が認められ；１．０ｍＬ／分がボーダーラインであり、それぞれ、ＢＱＬ、ＢＱＬ、約０．０２、および約０．１を示す。
【００９７】
比較例。０．４５％生理食塩水ビヒクル中に１ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ：
０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入すると（ｔ＝１．０分で注入を開始）、３．０および６．０ｍＬ／分の速度で沈殿が認められ；１．０ｍＬ／分がボーダーラインであり、それぞれ、ＢＱＬ、ＢＱＬ、ＢＱＬ、および約０．１を示す。
【００９８】
比較例。５％マンニトールビヒクル中に３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ：
０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入すると（ｔ＝１．０分で注入を開始）、１．０ｍＬ／分以上の速度で沈殿が認められ、それぞれＢＱＬ、約０．１、約０．４、および約０．６を示す。
【００９９】
比較例。５％マンニトールビヒクル中に２ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ：
０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入すると（ｔ＝１．０分で注入を開始）、１．０ｍＬ／分以上の速度で沈殿が認められ、それぞれ、ＢＱＬ、約０．０３、約０．０６、および約０．１を示す。
【０１００】
比較例。５％マンニトールビヒクル中に１ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ：
０．３、１．０、３．０、および６．０ｍＬ／分の注射速度で注入すると（ｔ＝１．０分で注入を開始）、３．０ｍＬ／分以上の速度で沈殿が認められ、それぞれ、ＢＱＬ、ＢＱＬ、０．０１、および約０．０５を示す。一般的に、マンニトールの添加は、沈殿の観察量を低下させる。
【０１０１】
実施例。乳酸をベースとする製剤。ＣＥＭ−１０１  ｌｙｏ（緩衝液１として示される酒石酸塩を包含）を使用して、次の例示的製剤を調製し、その際、乳酸の作用を、０．４５％生理食塩水のみと比較する。
【表５】
2018030848.tif 000012
各ケースにおいて、乳酸の添加は、沈殿の観察量をＢＱＬまで低下させた。
【０１０２】
実施例。クエン酸塩を包含する乳酸をベースとする製剤。ＣＥＭ−１０１  ｌｙｏ（緩衝液１として示される酒石酸塩を包含）を使用して、次の例示的製剤を調製し、その際、乳酸の作用を、０．４５％生理食塩水のみおよびクエン酸塩と比較する。
【表６】
2018030848.tif 000013
各ケースにおいて、乳酸の添加は、沈殿の観察量をＢＱＬまで低下させる。乳酸の添加は他にも、クエン酸塩を包含する試料において観察される沈殿の量を低下させる。０．４５％生理食塩水中、２ｍｇ／ｍＬおよび４ｍＬ／分で、クエン酸緩衝液として注入されるアジスロマイシンは、沈殿を示さない（ＢＱＬ）。１ｍＬ／分、２ｍＬ／分、および３ｍＬ／分の注入速度で、５ｍＭクエン酸緩衝液中に３ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１（ｐＨ４）を、０．４５％生理食塩水中に３ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１と比較すると、すべての注入速度で、両方の溶液から沈殿が示されるが、１ｍＬ／分での沈殿は、５ｍＭクエン酸緩衝液で低減され、その際、１ｍＬ／分で＜０．０５の吸光度が観察され、２または３ｍＬ／分で、＞０．０５の吸光度が観察された。クエン酸緩衝液希釈剤の使用は、乳酸塩が存在しない状態では、沈殿を劇的に低減することはなかった。
【０１０３】
乳酸塩形態および緩衝液濃度の変化
実施例。０．４５％生理食塩水ビヒクル中の乳酸をベースとする製剤。ＣＥＭ−１０１  ｌｙｏ（ＣＥＭ−１０１  １グラムあたり酒石酸塩０．０１２％および緩衝液１として示されている濃度に必要な任意の追加の酒石酸塩を包含）および示されている乳酸緩衝液を使用して、次のものを調製する。
【表７】
2018030848.tif 000014
【表８】
2018030848.tif 000015
【０１０４】
０．５％生理食塩水中の０．５％乳酸緩衝液（ｐＨ４）中に２ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１  ｌｙｏをベースとする製剤（ＣＥＭ−１０１）を１ｍＬ／分、２ｍＬ／分、および３ｍＬ／分の注入速度で評価すると、３つの速度それぞれで、０．００３の閾値吸光度レベル未満の沈殿が示される（０．４５％生理食塩水中に２ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１  ｌｙｏをベースとする製剤（ＣＥＭ−１０１）との比較を示している）。すべての乳酸塩含有製剤が吸光度＜０．０１を示した。すべての乳酸塩不含物は、少なくとも１つの注入／濃度の組合せにおいて、約０．０３の吸光度を示した。
【０１０５】
０．５％生理食塩水中の１％乳酸塩製剤（ｐＨ４）中に２ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１  ｌｙｏを様々なビヒクルと共に、１ｍＬ／分、２ｍＬ／分、および３ｍＬ／分の注入速度で注入すると一般に、３つの速度それぞれで、０．００３の閾値吸光度レベル未満の沈殿が示される。３ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１  ｌｙｏをベースとする製剤を同様に注入すると、１％乳酸緩衝液を含まない製剤と比較すると多大に低減された沈殿が示されるか、または０．００３の閾値吸光度レベル未満の沈殿が示される。総じて、１．０％および０．５％Ｌ−乳酸塩を使用すると、０．２５％Ｌ−乳酸塩よりもかなり大きな沈殿の低減が生じる。
【０１０６】
ＤＬ−乳酸緩衝液を使用している溶液を注入すると、Ｌ−乳酸緩衝液を使用している溶液の結果に匹敵する結果が得られ、０．５％生理食塩水、０．５％生理食塩水中の０．５％Ｌ−乳酸緩衝液（ｐＨ４）、０．５％生理食塩水中の０．５％ＤＬ−乳酸緩衝液（ｐＨ４）、および０．５％生理食塩水中の０．５％Ｌ−乳酸緩衝液＋５ｍＭ酒石酸緩衝液（ｐＨ４）中に２ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１  ｌｙｏをベースとする製剤（ＣＥＭ−１０１）の１ｍＬ／分、２ｍＬ／分、および３ｍＬ／分の注入速度での注入が示されている。
【０１０７】
追加の酒石酸緩衝液の使用は、沈殿を劇的に低減させることはなかった。Ｌ−乳酸緩衝液またはＤＬ−乳酸緩衝液のいずれかの使用は、すべてのケースにおいて、沈殿を低減させた。
【０１０８】
まとめると、０．４５％生理食塩水中の０．５、１、および５ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ４）は、２ｍｇ／ｍＬおよび３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ製剤の濃度での動的沈殿モデルにおいて沈殿を有意に低減させることはない。０．４５％生理食塩水中の１０または２５ｍＭ酒石酸緩衝液（ｐＨ４）は、２ｍｇ／ｍＬおよび３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬ製剤の濃度での動的沈殿モデルにおいて沈殿を有意に低減させることはない。０．４５％生理食塩水中の０．５％および１％の両方の乳酸緩衝液（ｐＨ４）においては、沈殿が、１ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬで、３ｍＬ／分の速度で、０．００３吸光度レベル未満に低減する。乳酸緩衝液へのクエン酸または酒石酸共緩衝液の添加は、動的沈殿モデルに軽微な作用を有した。
【０１０９】
実施例。アミノ酸製剤。ＳＯＬを使用して、次の例示的な製剤を調製する。本明細書に記載しているとおり、任意のＳＯＬ供給源を使用することができることは理解されるであろう。例示的な製剤を動的沈殿モデルで試験すると、約０．０１未満の吸光度を示す。
【表９】
2018030848.tif 000016
2018030848.tif 000017
2018030848.tif 000018
2018030848.tif 000019
【０１１０】
方法の実施例。ウサギへの静脈内注入後の疼痛認容性の評価。単回投与ウサギ耳介静脈モデル研究。体重２．５〜３．２ｋｇの雌のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギを、試験化合物の静脈内注入後の疼痛、耳介炎症、および静脈炎について評価する。市販のアジスロマイシンクエン酸塩を陽性対照として使用する。
【０１１１】
ＣＥＭ−１０１  ｌｙｏ（ＳＯＬ（２５０．０ｍｇ）、マンニトール（ＵＳＰ）（２５０．０ｍｇ）、Ｌ（＋）−酒石酸（ＵＳＰ）（２９．０ｍｇ）、水酸化ナトリウム（ＮＦ）（ｐＨ４．２へのｐＨ調節用））を、本明細書に記載のとおりのビヒクルまたは製剤中で再構成する。プラセボは、ＳＯＬを含まない同じ製剤である。再構成したＳＯＬまたはプラセボを、０．４５％生理食塩水、０．４５％生理食塩水中の０．５％乳酸（ｐＨ４）、０．４５％生理食塩水中の０．５％乳酸および１０ｍＭ酒石酸（ｐＨ４）などの適切なビヒクルに溶かす。ＣＥＭ−１０１  ｌｙｏを、適切なビヒクルに、２ｍｇ／ｍＬまたは３ｍｇ／ｍＬの濃度で溶かす。ＣＥＭ−１０１プラセボ製剤を、０．４５％生理食塩水に溶かす。投与体積を計算するために、すべてのウサギを秤量する。
【０１１２】
アジスロマイシン凍結乾燥バイアルは、静脈内投与用のアジスロマイシン５００ｍｇに相当する、１０ｍＬバイアル中の凍結乾燥された形態の市販の注射用アジスロマイシンクエン酸塩（ＺＩＴＨＲＯＭＡＸ  ＩＶ）である。ラベルの指示に従って再構成すると、静脈内注射用のＺＩＴＨＲＯＭＡＸ約５ｍＬが生じ、その際、１ｍＬあたり、アジスロマイシン１００ｍｇに相当するアジスロマイシン二水和物を含有する。再構成したアジスロマイシンクエン酸塩、２ｍｇ／ｍＬを、そのビヒクルである０．４５％生理食塩水に溶かす。
【０１１３】
２匹のウサギに、ビヒクルを、次いで、アジスロマイシンクエン酸塩を、辺縁耳介静脈での静脈内注入を介して、５ｍＬの用量体積および４ｍＬ／分の注入速度で投与する。２匹のウサギに、ビヒクル（４ｍＬ／分）を、次いで、本明細書に記載の製剤中の試験化合物を、または比較可能な製剤生理食塩水を、辺縁耳介静脈での静脈内注入を介して、５ｍＬの用量体積ならびに／あるいは２ｍｇ／ｍＬおよび／または３ｍｇ／ｍＬの濃度で、１、２、３、および／または４ｍＬ／分の注入速度で投与する。評価の後に、研究を、乳酸塩含有ビヒクル中のＣＥＭ−１０１／マンニトール／酒石酸塩製剤の投与で続けた。すべてのウサギが、ビヒクル、０．５Ｎの生理食塩水（アジスロマイシンクエン酸塩）、または０．４５％生理食塩水中のＣＥＭ−１０１プラセボ製剤（ＣＥＭ−１０１投与動物）を左の耳介に、かつ試験物を右の耳介に投与された。同じ動物への各注入の合間には、３０分を経過させた。
【０１１４】
各注入の間、およびその後（３０分間）に動物を観察し、反応を、改変Ｄｒａｉｚｅ  Ｓｃｏｒｅに従ってスコアリングし、記録した。試験物投与に対するウサギの反応を評価するために使用した改変Ｄｒａｉｚｅ  Ｓｃｏｒｅは次のとおりであった：
０  −  反応なし
１  −  静脈内輸液を投与すると、耳介の僅かなれん縮
２  −  耳介れん縮および頭部運動
３  −  投与時に頭部の激しい運動、ただし、２０秒で静止
４  −  発声と共に、耳介、頭部、および身体の激しい運動
【０１１５】
０．４５％生理食塩水中のＳＯＬを投与されたウサギは、試験物の投与時の耳介の僅かなれん縮から、投与時の激しい頭部の運動までの有害作用を経験したが、約２０秒で静止した。反応の重症度は、注入速度の漸増と相関した。いずれかの乳酸製剤中のＳＯＬを投与されたウサギは、いずれの濃度（２ｍｇ／ｍＬまたは３ｍｇ／ｍＬ）でのいずれの注入の間にも、試験物の投与時に反応を示さず、疼痛、炎症、および静脈炎は観察されなかった。
【０１１６】
アジスロマイシンクエン酸塩を投与されたウサギは、試験物の投与時に、発声と共に耳介、頭部、および身体の激しい運動を経験し、そのウサギを研究から外した。
【表１０】
2018030848.tif 000020
【０１１７】
方法実施例。ウサギへの静脈内注入後の忍容性評価。多回投与ウサギ耳介静脈モデル研究。体重２．５〜３．２ｋｇの雌のＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギを、試験化合物の静脈内輸液を１日１回５日間投与した後に疼痛、耳介炎症、および静脈炎について評価する。
【０１１８】
ＳＯＬを、０．５％乳酸製剤（ｐＨ４）に溶かし、次いで、２ｍｇ／ｍＬまたは３ｍｇ／ｍＬの濃度で０．４５％生理食塩水に溶かす。
【０１１９】
４匹のウサギに投与する；１匹にはビヒクルを投与し、１匹ずつ、２ｍｇ／ｍＬ（３ｍＬ／分の速度）、３ｍｇ／ｍＬ（３ｍＬ／分の速度）、および３ｍｇ／ｍＬ（４ｍＬ／分の速度）を投与する。すべてのウサギが、５ｍＬの用量体積を投与され、右側辺縁耳介静脈での静脈内注入を介して１日１回５日間投与される。各注入の間およびその後（３０分）に動物を観察し、反応を記録する。
【０１２０】
１日目および２日目には、いずれのウサギにおいても、有害作用は観察されなかった。４日目および５日目に、針から遠位での反応はなかったが、針刺し周囲での機械的刺激が、ビヒクル処理および２ｍｇ／ｍＬ（３ｍＬ／分の速度）のウサギで見られた。３ｍｇ／ｍＬの濃度および３ｍＬ／分または４ｍＬ／分の速度でＳＯＬを投与されたウサギは、血管の膨張および針刺し周囲とその先において刺激を経験し、それは、３日目に始まり、５日目まで続いた。３ｍｇ／ｍＬのＳＯＬを４ｍＬ／分の速度で投与されたウサギにおいて、頭部および耳介のれん縮も観察された。
【０１２１】
方法実施例。皮膚紅斑、浮腫、および静脈炎モデル。試験化合物を、対応するビヒクル対照と比較する。試験製剤およびビヒクル対照製剤は、投与日に新たに調製し、調製から４時間以内に使用する。対照の注射用０．９％ＮａＣｌ（ＵＳＰ）は、供給されたままで使用する。ビヒクル対照を投与開始の５日前に、５日目までの処理期間に十分な量で調製する。すべての製剤を、注射用滅菌水（ＵＳＰ）を使用して調製する。２６匹のオスのＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギ（Ｏｒｙｃｔｏｌａｇｕｓ  ｃｕｎｉｃｕｌｕｓ）をこの実施例では使用する。ウサギは概して３〜４ヶ月齢であり、それらの体重は２．３〜３．６ｋｇの範囲である。試験化合物を単回投与として２または２０分間かけて（１０ｍＬの総体積）、静脈内注入によってＮｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  Ｗｈｉｔｅウサギ（ｎ＝３）に投与する。試験化合物を辺縁耳介静脈（右耳介）に、使い捨て留置カテーテルを介して注射する。対応するビヒクル対照を辺縁耳介静脈（左耳介）に、使い捨て留置カテーテルを介して注射する。陽性対照群を、注射用０．９％ＮａＣｌ（ＵＳＰ）でそれぞれの耳介において試験する。すべての試験動物を、耳介皮膚紅斑および／または浮腫について評価する。注入速度は一定で、動物の体重から独立している。最終用量レベル（ｍｇ／ｋｇ）は、個々の動物体重に依存している。
【表１１】
2018030848.tif 000021
2018030848.tif 000022
【０１２２】
投与の後、すべての動物を約２４時間観察し、次いで、安楽死させ、外部検査に掛け、続いて、組織病理学的検査のために組織を収集した。モニタリングしたパラメーターには、死亡率、臨床観察、体重、皮膚変化（改変Ｄｒａｉｚｅスコアリングスキームを使用）、ならびに耳介（投与部位）および頚静脈の巨視的および顕微鏡（組織病理学的）検査が包含される。群３（０．９％生理食塩水ビヒクル中の１５ｍＭ  Ｌ−（−）−ヒスチジン、１５ｍＭ  Ｌ−（＋）−グルタミン酸、１５ｍＭ  Ｌ−（＋）−アスパラギン酸（ｐＨ４．５））のうちの１匹のウサギのみが、投与後２３時間目に十分に画定される紅斑を発生させた。耳介浮腫は、いずれの注入条件下でのいずれの群においても観察されなかった。屍検での巨視的所見は、いずれの処置群でも観察されなかった。カテーテルの先端から１ｃｍおよび約２ｃｍの最も遠位（耳介と頭部との接合部）での組織病理学的所見は、すべての群において軽微であるか、または中程度であった。５ｍＬ／分または０．５ｍＬ／分で投与されたいずれの群においても、頸静脈部位で、所見は観察されなかった。
【図１】
2018030848.tif 000023
【図２】
2018030848.tif 000024
【図３】
2018030848.tif 000025
【図４】
2018030848.tif 000026
【図５】
2018030848.tif 000027
【図６Ａ】
2018030848.tif 000028
【図６Ｂ】
2018030848.tif 000029
【図７】
2018030848.tif 000030
【図８】
2018030848.tif 000031