(57)【要約】【課題】  D-アロース骨格を有する新たな放射性ハロゲン標識化物質、その製造方法等を提供する。【解決手段】  本発明の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ‐D-アロース誘導体は、下記一般式（１）もしくは下記一般式（２）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。前記式（１）および（２）において、Ｘは、ハロゲンの放射性同位元素であり、例えば、18Fである。【化１】 2018030823.tif 000072 【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）もしくは下記一般式（２）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体。
【化１】
2018030823.tif 000059
前記式（１）および（２）において、
Ｘは、ハロゲンの放射性同位元素である。
【請求項２】
下記一般式（１’）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする非放射性デオキシフルオロ‐D-アロース誘導体。
【化２】
2018030823.tif 000060
【請求項３】
下記一般式（Ｉ）もしくは下記一般式（II）で表される化合物またはその塩であることを特徴とするピラノース型誘導体。
【化３】
2018030823.tif 000061
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式（II）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項４】
前記式（Ｉ）および（II）において、ＲおよびＲ’は、鎖式アルキル基、環式アルキル基、アリール基、またはそれらのハロゲン化炭素基である、請求項３記載のピラノース型誘導体。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である、請求項３または４記載のピラノース型誘導体。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は、−ＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である、請求項３または４記載のピラノース型誘導体。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３であり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である、請求項３または４記載のピラノース型誘導体。
【請求項８】
前記式（II）において、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である、請求項３または４記載のピラノース型誘導体。
【請求項９】
下記一般式（III）もしくは下記一般式（IV）で表される化合物またはその塩であることを特徴とするピラノース型誘導体。
【化４】
2018030823.tif 000062
前記式（III）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式（IV）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項１０】
前記式（III）および（IV）において、ＲおよびＲ’は、鎖式アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、またはそれらのハロゲン化炭素基である、請求項９記載のピラノース型誘導体。
【請求項１１】
前記式（III）において、Ｒ１は、−ＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である、請求項９または１０記載のピラノース型誘導体。
【請求項１２】
前記式（IV）において、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である、請求項９または１０記載のピラノース型誘導体。
【請求項１３】
下記一般式（I-1）で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ１について、６位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、
前記ハロゲン化された前駆体Ａ１について、１位、２位、３位および４位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ‐D-アロース誘導体の製造方法。
【化５】
2018030823.tif 000063
前記式（I-1）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項１４】
前記ハロゲン化工程に先立って、さらに、
下記一般式(I-0)で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ０について、６位に脱離基を導入して、前記前駆体Ａ１を合成する合成工程を含む、請求項１３記載の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化６】
2018030823.tif 000064
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項１５】
下記一般式（III-1）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ１について、３位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、
前記ハロゲン化された前駆体Ｂ１について、１位、２位、４位および６位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化７】
2018030823.tif 000065
前記式（III-1）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項１６】
前記ハロゲン化工程に先立って、さらに、
下記一般式(III-0)で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ０について、３位に脱離基を導入して、前記前駆体Ｂ１を合成する合成工程を含む、請求項１５記載の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化８】
2018030823.tif 000066
前記式（III-0）において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項１７】
下記一般式（V）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ２について、３位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、
前記ハロゲン化された前駆体Ｂ２について、５位および６位の保護基を脱保護して６員環を形成する環化工程とを含むことを特徴とする放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化９】
2018030823.tif 000067
前記式（V）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項１８】
下記一般式（II）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｃ１について、１位、２位、３位および４位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化１０】
2018030823.tif 000068
前記式（II）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項１９】
前記ヒドロキシル化工程に先立って、さらに、
下記一般式(I-0)で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ０について、６位を非放射性Fでフッ素化して、前記前駆体Ｃ１を合成する合成工程を含む、請求項１８記載の非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化１１】
2018030823.tif 000069
前記式（I-0）において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項２０】
下記一般式（IV）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｄ１について、１位、２位、４位および６位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化１２】
2018030823.tif 000070
前記式（IV）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【請求項２１】
前記ヒドロキシル化工程に先立って、さらに、
下記一般式(VI)で表される化合物またはその塩である前駆体Ｄ０について、３位を非放射性Fでフッ素化して、前記前駆体Ｄ１を合成する合成工程を含む、請求項２０記載の非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体の製造方法。
【化１３】
2018030823.tif 000071
前記式（VI）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の無担体放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース、非放射性デオキシフルオロ-D-アロース、およびそれらの前駆体、ならびにそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポジトロンエミッショントモグラフィー(PET)におけるトレーサーとして、診断検査が保険適用となっている2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-D-グルコースをはじめとして、様々な標識位置のデオキシ[18F]フルオロ-D-グルコースが合成され(非特許論文１，２，３，４)、診断、臨床試験、トランスポーター等の研究に使用されている。
【０００３】
一方、グルコースのエピマーであるD-アロースは、近年、虚血の再灌流時における神経細胞死からの保護作用(非特許論文７)、ガン細胞増殖抑制作用(非特許論文８)等が報告されている。しかし、生体内におけるD-アロースの動態は、必ずしも明らかとなっていない。
【０００４】
このD-アロースを標識化したトレーサーとしては、担体（非放射性の19F体）との混合物である2-デオキシ-2-[18F]フルオロ-D-アロースが報告されており(非特許論文５)、乳ガンの検出への利用が試みられている(非特許論文６)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Basic Hydrolysis of 2-[18F]Fluoro-1,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucose in the Preparation of 2-[18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose, Fuchtner, F.; Steinbach, J.; Mading, P.; Johannsen, B. Appl. Radiat. Isot. 1996, 47, 61-66.
【非特許文献２】[18F]-Labeled 3-Deoxy-3-Fluoro-D-Glucose: Synthesis and Preliminary Biodistribution Data, Tewson, T. J.; Welch, M. J.; Raichle, M. E. J. Nucl. Med. 1978, 19, 1339-1345.
【非特許文献３】Functional expression of SGLTs in rat brain, Yu, A. S.;Hirayama, B. A.; Timbol, G.; Liu, J. Basarah, E.; Kepe, V.; Satyamurthy, N.; Huang, S.-C.; Wright, E. M.; Barrio, J. R. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2010, 299, C1277-C1284.
【非特許文献４】Synthesis of [18F]-6-deoxy-6-fluoro-D-glucose([18F]6FDG), a potential tracer of glucose transport, Neal, T. R.; Schumann, W. C.; Berridge, M. S.; Landau, B. R. J. Label. Compd. Radiopharm. 2005, 48, 845-854.
【非特許文献５】Two-step regio- and stereoselective syntheses of [19F]- and [18F]-2-deoxy-2-(R)-fluoro-β-D-allose, Ashique, R.; Chirakal, R. V.; Hughes, D. W.; Schrobilgen, G. J. Carbohydr. Res. 2006, 341, 457-466.
【非特許文献６】Reactivity and Selectivity of F2 Toward 3,4,6-Tri-O-acetyl-D-Glucal in Anhydrous HF: Synthesis of [18F]2-Fluoro-2-deoxy-β-D-allose and Its Use for the Detection of a Breast Tumor, Ashique, R.; Chirakal, R.; Schrobilgen, G. J.; Hughes, D. W.; Farncombe, T.; Gulenchyn, K.; Labiris, R.; Truman, T.; Saab, C. In ACS symposium series (fluorinated heterocycles), Gakh, A. A.; Kirk, K. L. (Eds.) 2009, 1003, pp. 211-235.
【非特許文献７】Neuroprotective Effects of D-Allose against Retinal Ischemia&#8211;Reperfusion Injury, Hirooka, K; Miyamoto, O.; Jinming, P.; Du, Y.; Itano, T.; Baba, T.; Tokuda, M.; Shiraga, F. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47, 1653-1657.
【非特許文献８】Growth Inhibitory Effect of D-allose on Human Ovarian Carcinoma Cells In Vitro, Sui, L.; Dong, Y.; Watanabe, Y.; Yamaguchi, F.; Hatano, N.; Izumori, K.; Tokuda, M. Anticancer Res. 2005, 25, 2639-2644.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
D-アロースは、正常な細胞では通常使用されないため、D-アロース骨格を有する新たな標識化物質は、例えば、PET動態解析によるD-アロースの作用機序の研究、腫瘍細胞等のイメージング薬剤研究、腫瘍細胞等の選択的内用照射薬剤研究等に、トレーサーの候補物質として使用し得ると考えられる。
【０００７】
そこで、本発明は、D-アロース骨格を有する新たな放射性ハロゲン標識化物質、その製造方法等の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体は、下記一般式（１）もしくは下記一般式（２）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。
【化１】
2018030823.tif 000002
前記式（１）および（２）において、Ｘは、ハロゲンの放射性同位元素である。
【０００９】
本発明の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体は、以下、放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体ともいう。
【００１０】
本発明の非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体は、下記一般式（１’）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。本発明の非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体は、放射性ハロゲン（18F）で標識化されていないコールドの化合物またはその塩であることから、以下、18F未標識D-アロース誘導体ともいう。下記式において、Fは、非放射性F（19F）である。
【化２】
2018030823.tif 000003
【００１１】
本発明の非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体は、以下、非放射性D-アロース誘導体ともいう。
【００１２】
本発明のピラノース型誘導体は、下記一般式（Ｉ）もしくは下記一般式（II）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。下記式において、Fは、非放射性F（19F）である。
【化３】
2018030823.tif 000004
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式（II）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。なお、前記式において、RCOO-および-OCORは、それぞれ、R-C(=O)-O-および-O-C(=O)-Rである（以下、同様）。
【００１３】
本発明のピラノース型誘導体は、下記一般式（III）もしくは下記一般式（IV）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。
【化４】
2018030823.tif 000005
前記式（III）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式（IV）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。−ＳＯ２Ｒ’は、R’-SO2-および-SO2R’で表される。
【００１４】
本発明の各種ピラノース型誘導体は、本発明の18F標識化D-アロース誘導体および非放射性D-アロース誘導体の合成に使用できることから、以下、前駆体ともいう。
【００１５】
本発明の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法は、下記一般式（I-1）で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ１について、６位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、前記ハロゲン化された前駆体Ａ１について、１位、２位、３位および４位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする。
【化５】
2018030823.tif 000006
前記式（I-1）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００１６】
本発明の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法は、下記一般式（III）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ１について、３位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、前記ハロゲン化された前駆体Ｂ１について、１位、２位、４位および６位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする。
【化６】
2018030823.tif 000007
前記式（III-1）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００１７】
本発明の放射性ハロゲン標識化デオキシハロゲノ-D-アロース誘導体の製造方法は、下記一般式（V）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ２について、３位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、
前記ハロゲン化された前駆体Ｂ２について、５位および６位の保護基を脱保護して６員環を形成する環化工程とを含むことを特徴とする。
【化７】
2018030823.tif 000008
前記式（V）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００１８】
本発明の非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体の製造方法は、下記一般式（II）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｃ１について、１位、２位、３位および４位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする。
【化８】
2018030823.tif 000009
前記式（II）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００１９】
本発明の非放射性デオキシフルオロ-D-アロース誘導体の製造方法は、下記一般式（IV）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｄ１について、１位、２位、４位および６位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする。
【化９】
2018030823.tif 000010
前記式（IV）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体は、新規の化合物であり、例えば、D-アロースの動態解析等のトレーサー候補として有用である。また、本発明の未標識D-アロース誘導体も、新規の化合物であり、同様にトレース候補として、また、放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体（例えば、ハロゲンが18F）に対する非放射性標品として使用できる。また、本発明の前駆体を使用すれば、例えば、無担体（非放射性のハロゲンを含まない）の状態で、本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体を合成できる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
＜放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体＞
本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体は、前述のように、下記一般式（１）もしくは下記一般式（２）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。
【化１０】
2018030823.tif 000011
【００２２】
前記式（１）および（２）において、Ｘは、ハロゲンの放射性同位元素である。ハロゲンの放射性同位元素は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａｔ、Ｕｕｓの放射性ハロゲン核種であり、具体例として、放射性ハロゲン核種である18F、77Br、123I、125I、131I、211At等があげられる。
【００２３】
本発明において、前記一般式（１）で表される化合物は、6-デオキシ-6-放射性ハロゲノ-D-アロースであり、その塩を含めて、以下、[放射性X]6XAlloともいう。本発明において、前記一般式（２）で表される化合物は、3-デオキシ-3-放射性ハロゲノ-D-アロースであり、その塩を含めて、以下、[放射性X]3XAlloともいう。具体例として、Xが18Fの場合、前記一般式（１）で表される化合物は、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースであり、その塩を含めて、以下、[18F]6FAlloともいう。本発明において、前記一般式（２）で表される化合物は、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースであり、その塩を含めて、以下、[18F]3FAlloともいう。
【００２４】
本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体は、例えば、D-アロースの動態解析のトレーサーの候補として使用できる。
【００２５】
本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体の製造方法は、特に制限されないが、例えば、以下の本発明の製造方法により合成することができる。
【００２６】
＜[放射性X]6XAlloの製造方法＞
本発明の[放射性X]6Xalloの製造方法は、前述のように、下記一般式（I-1）で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ１について、６位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、前記ハロゲン化された前駆体Ａ１について、１位、２位、３位および４位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする。
【化１１】
2018030823.tif 000012
前記式（I-1）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、それらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００２７】
前記ハロゲン化反応およびヒドロキシル化工程は、例えば、下記式で表すことができる。下記式において、18Fは、例えば、他の放射性ハロゲンでもよい。
【化１２】
2018030823.tif 000013
【００２８】
本発明の製造方法によれば、例えば、無担体（非放射性ハロゲン（例えば、19F）を含まない）の[放射性X]6XAlloを合成できる。本発明において、「非放射性X（例えば、19F）を含まない」とは、後述する非放射性6XAllo（例えば、非放射性6FAllo）を実質的に含まないことを意味し、実質的に含まないとは、例えば、検出限界未満である。
【００２９】
本発明の製造方法によれば、６位を放射性ハロゲンでハロゲン化することから、前記式（I-1）において、例えば、６位の置換基（−ＯＲ１）が脱離基であり、１位〜４位の置換基（−ＣＯＲ）が保護基である。
【００３０】
前記式（I-1）のＲ’またはＲにおいて、前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素基、またはそれらの前記ハロゲン化炭素の炭素数は、特に制限されず、例えば、０、１〜１７、１〜１０、２〜１０、１〜６、２〜６である。前記鎖式は、例えば、直鎖でも分岐鎖でもよい。Ｒにおける炭素数が０の場合、−OCORは、例えば、-O-C(=O)Hである。前記鎖式の飽和炭化水素基は、具体例として、アルキル基（鎖式アルキル基）等があげられ、具体例として、例えば、メチル基（Me）、エチル基、ヘプチル基、ヘプタデシル基、i-プロピル基、t-ブチル基等があげられる。前記環式の飽和炭化水素基は、例えば、シクロアルキル基（環式アルキル基）、シクロアルケニリデン基、アダマンチル基等があげられる。前記鎖式の不飽和炭化水素基は、例えば、アルケニル基、アリル基等があげられる。前記環式の不飽和炭化水素基は、例えば、アリール基、炭化水素置換アリール基等があげられ、具体例として、例えば、フェニル基（Ph）、トルイル基、キシリル基、メシチル基、ナフチル基等があげられる。前記ハロゲン化炭素基は、例えば、フッ化炭素基、塩化炭素基等があげられ、具体例として、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロフェニル基等があげられる。
【００３１】
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ’の場合、例えば、−ＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒ１が−ＣＲ’３の場合、例えば、−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３である。Ｒは、例えば、全て同じであり、フェニル基（Ph）またはメチル基（Me）である。
【００３２】
本発明の製造方法は、例えば、下記一般式（I-1）で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ１を合成する工程を含んでもよい。具体的には、前記ハロゲン化工程に先立って、例えば、さらに、下記一般式(I-0)で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ０について、６位に脱離基を導入して、前記前駆体Ａ１を合成する合成工程を含んでもよい。
【化１３】
2018030823.tif 000014
前記式（I-0）において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式（I-1）のＲと同様である。
【００３３】
前記前駆体Ａ１の合成工程は、例えば、下記式で表すことができる。
【化１４】
2018030823.tif 000015
【００３４】
前記前駆体Ａ０は、例えば、下記式の反応により得ることができる。下記式において、Ｔｒは、−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３であり、Ｒは、前記式（I-0）と同様である。
【化１５】
2018030823.tif 000016
【００３５】
本発明の製造方法のスキームの一例を以下に示すが、本発明は、これには制限されない。下記スキームにおいて、18Fは、例えば、他の放射性ハロゲンでもよい。下記式において、R’SO2O-は、R’-S(=O)2-O-である。
【化１６】
2018030823.tif 000017
【００３６】
＜[放射性X]3XAlloの製造方法＞
本発明の[放射性X]3Xalloの第１の製造方法は、前述のように、下記一般式（III-1）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ１について、３位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、前記ハロゲン化された前駆体Ｂ１について、１位、２位、４位および６位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程とを含むことを特徴とする。
【化１７】
2018030823.tif 000018
前記式（III-1）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００３７】
前記ハロゲン化反応およびヒドロキシル化工程は、例えば、下記スキームで表すことができる。下記式（III-1）において、−ＯＲ１は、−ＯＳＯ２Ｒ’である。下記スキームにおいて、前記ハロゲン化反応はフッ素化反応である。下記スキームにおいて、18Fは、例えば、他の放射性ハロゲンでもよい。
【化１８】
2018030823.tif 000019
【００３８】
本発明の製造方法によれば、例えば、無担体（非放射性ハロゲン（例えば、19F）を含まない）の[放射性X]3XAllo（例えば、[18F]3FAllo）を合成できる。本発明において、「非放射性ハロゲン（例えば、19F）を含まない」とは、後述する非放射性3XAllo（例えば、非放射性3FAllo）を実質的に含まないことを意味し、実質的に含まないとは、例えば、検出限界未満である。
【００３９】
本発明の製造方法によれば、３位を放射性ハロゲンでハロゲン化することから、前記式（III-1）において、例えば、３位の置換基（−ＯＲ１）が脱離基であり、１位、２位、４位および６位の置換基（−ＣＯＲ）が保護基である。
【００４０】
前記（III-1）のＲ’またはＲにおいて、前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基は、前記式（I-1）のＲ’またはＲと同様である。
【００４１】
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ’の場合、例えば、−ＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒ１が−ＣＲ’３の場合、例えば、−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３である。Ｒは、例えば、全て同じであり、フェニル基（Ph）またはメチル基（Me）である。
【００４２】
本発明の製造方法は、例えば、下記一般式（III-1）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ１を合成する工程を含んでもよい。具体的には、前記ハロゲン化工程に先立って、例えば、さらに、下記一般式(III-0)で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ０について、３位に脱離基を導入して、前記前駆体Ｂ１を合成する合成工程を含んでもよい。
【化１９】
2018030823.tif 000020
前記式（III-0）において、       
Ｒ１は、水素であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式（III-1）のＲ’またはＲと同様である。
【００４３】
前記前駆体Ｂ１の合成工程は、例えば、下記式で表すことができる。
【化２０】
2018030823.tif 000021
【００４４】
本発明の製造方法のスキームの一例を以下に示すが、本発明は、これには制限されない。下記スキームにおいて、18Fは、例えば、他の放射性ハロゲンでもよい。
【化２１】
2018030823.tif 000022
【００４５】
本発明の[放射性X]3XAlloの第２の製造方法は、前述のように、下記一般式（V）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｂ２について、３位の脱離基を脱離して放射性ハロゲンでハロゲン化するハロゲン化工程と、前記ハロゲン化された前駆体Ｂ２について、５位および６位の保護基を脱保護して６員環を形成する環化工程とを含むことを特徴とする。
【化２２】
2018030823.tif 000023
前記式（V）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基は、前記式（I-1）のＲ’またはＲと同様である。
【００４６】
前記ハロゲン化反応および環化工程は、例えば、下記スキームで表すことができる。下記スキームにおいて、前記ハロゲン化反応は、フッ素化反応である。下記スキームにおいて、18Fは、例えば、他の放射性ハロゲンでもよい。
【化２３】
2018030823.tif 000024
【００４７】
本発明の製造方法のスキームの一例を以下に示すが、本発明は、これには制限されない。下記スキームにおいて、18Fは、例えば、他の放射性ハロゲンでもよい。
【化２４】
2018030823.tif 000025
【００４８】
＜非放射性D-アロース誘導体＞
本発明の非放射性D-アロース誘導体は、前述のように、下記一般式（１’）またはその塩であることを特徴とし、以下、非放射性6FAlloともいう。本発明の非放射性6FAlloは、例えば、本発明の[18F]6FAlloに対する非放射性標品となる。下記一般式（１’）において、６位の非放射性（安定）同位体Fは、他の非放射性同位体ハロゲン（Cl、Br、I）でもよい。
【化２５】
2018030823.tif 000026
【００４９】
本発明の非放射性D-アロース誘導体は、前述のように、下記一般式（２’）またはその塩であることを特徴とし、以下、非放射性3FAlloともいう。本発明の非放射性3FAlloは、例えば、本発明の[18F]3FAlloに対する非放射性標品となる。下記一般式（２’）において、３位の非放射性（安定）同位体Fは、他の非放射性同位体ハロゲン（Cl、Br、I）でもよい。
【化２６】
2018030823.tif 000027
【００５０】
本発明の非放射性D-アロース誘導体の製造方法は、特に制限されないが、例えば、以下の本発明の製造方法により合成することができる。
【００５１】
＜非放射性6FAlloの製造方法＞
本発明の非放射性6FAlloの製造方法は、前述のように、下記一般式（II）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｃ１について、１位、２位、３位および４位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする。
【化２７】
2018030823.tif 000028
前記式（II）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記式（II）において、前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素、またはそれらのハロゲン化炭素基は、前記式（I-1）のＲ’またはＲと同様である。
【００５２】
本発明の製造方法は、例えば、下記一般式（II）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｃ１を合成する工程を含んでもよい。具体的には、前記ヒドロキシル化工程に先立って、例えば、さらに、前記一般式(I-0)で表される化合物またはその塩である前駆体Ａ０について、６位を非放射性Fでフッ素化して、前記前駆体Ｃ１を合成する合成工程を含む。
【化２８】
2018030823.tif 000029
前記式（I-0）において、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００５３】
前記前駆体Ｃ１の合成工程は、例えば、下記式で表すことができる。
【化２９】
2018030823.tif 000030
【００５４】
本発明の製造方法のスキームの一例を以下に示すが、本発明は、これには制限されない。
【化３０】
2018030823.tif 000031
【００５５】
＜非放射性3FAlloの製造方法＞
本発明の非放射性3FAlloの製造方法は、前述のように、下記一般式（IV）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｄ１について、１位、２位、４位および６位の保護基を脱保護してヒドロキシル化する工程を含むことを特徴とする。
【化３１】
2018030823.tif 000032
前記式（IV）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式（I-1）のＲと同様である。
【００５６】
前記前駆体Ｄ１のヒドロキシル化工程は、例えば、下記式で表すことができる。
【化３２】
2018030823.tif 000033
【００５７】
本発明の製造方法は、例えば、下記一般式（IV）で表される化合物またはその塩である前駆体Ｄ１を合成する工程を含んでもよい。具体的には、前記ヒドロキシル化工程に先立って、例えば、さらに、下記一般式(VI)で表される化合物またはその塩である前駆体Ｄ０について、３位を非放射性Fでフッ素化して、前記前駆体Ｄ１を合成する合成工程を含む。
【化３３】
2018030823.tif 000034
前記式（VI）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。前記飽和炭化水素基または前記不飽和炭化水素基は、前記式（IV）のＲと同様である。
【００５８】
前記前駆体Ｄ１の合成工程は、例えば、下記式で表すことができる。
【化３４】
2018030823.tif 000035
【００５９】
本発明の製造方法のスキームの一例を以下に示すが、本発明は、これには制限されない。
【化３５】
2018030823.tif 000036
【００６０】
＜ピラノース型誘導体＞
本発明のピラノース型誘導体は、前述した、本発明の[放射性X]6XAlloの製造方法、[放射性X]3XAlloの製造方法、非放射性6FAlloおよび非放射性3FAlloの製造方法における各種前駆体として使用できる。
【００６１】
本発明のピラノース型誘導体は、下記一般式（Ｉ）もしくは下記一般式（II）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。
【化３６】
2018030823.tif 000037
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１は、水素、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式（II）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００６２】
前記式（I）のＲ’もしくはＲまたは前記式（II）のＲにおいて、前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素基、またはそれらの前記ハロゲン化炭素の炭素数は、特に制限されず、例えば、０〜１７、１〜１７、１〜１０、２〜１０、１〜６、２〜６である。前記鎖式は、例えば、直鎖でも分岐鎖でもよい。前記鎖式の飽和炭化水素基は、具体例として、アルキル基（鎖式アルキル基）等があげられ、具体例として、例えば、メチル基（Me）、エチル基、ヘプチル基、ヘプタデシル基、i-プロピル基、t-ブチル基等があげられる。前記環式の飽和炭化水素基は、例えば、シクロアルキル基（環式アルキル基）、シクロアルケニリデン基、アダマンチル基等があげられる。前記鎖式の不飽和炭化水素基は、例えば、アルケニル基、アリル基等があげられる。前記環式の不飽和炭化水素基は、例えば、アリール基、炭化水素置換アリール基等があげられ、具体例として、例えば、フェニル基（Ph）、トルイル基、キシリル基、メシチル基、ナフチル基等があげられる。前記ハロゲン化炭素基は、例えば、フッ化炭素基、塩化炭素基等があげられ、具体例として、例えば、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロフェニル基等があげられる。Ｒにおける炭素数が０の場合、−OCORは、例えば、-O-C(=O)Hである。
【００６３】
前記式（Ｉ）および（II）において、ＲおよびＲ’は、例えば、鎖式アルキル基、環式アルキル基、アリール基、またはそれらのハロゲン化炭素基である。
【００６４】
前記式（Ｉ）において、例えば、Ｒ１は、−Ｈであり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である。
【００６５】
前記式（Ｉ）において、例えば、Ｒ１は、−ＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である
【００６６】
前記式（Ｉ）において、例えば、Ｒ１は、−Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３であり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である。
【００６７】
前記式（II）において、例えば、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である。
【００６８】
本発明のピラノース型誘導体は、下記一般式（III）もしくは下記一般式（IV）で表される化合物またはその塩であることを特徴とする。
【化３７】
2018030823.tif 000038
前記式（III）において、
Ｒ１は、−ＳＯ２Ｒ’または−ＣＲ’３であり、
Ｒ’は、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基であり、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基であり、
前記式（IV）において、
Ｒは、同じでも異なってもよく、鎖式もしくは環式の飽和炭化水素基、または鎖式もしくは環式の不飽和炭化水素基である。
【００６９】
前記式（III）のＲ’もしくはＲまたは前記式（IV）のＲにおいて、前記飽和炭化水素基、前記不飽和炭化水素基、またはそれらのハロゲン化炭素基は、前記式（I）と同様である。
【００７０】
前記式（III）および（IV）において、例えば、ＲおよびＲ’は、鎖式アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、またはそれらのハロゲン化炭素基である。
【００７１】
前記式（III）において、例えば、Ｒ１は、−ＳＯ２ＣＦ３であり、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である。
【００７２】
前記式（IV）において、例えば、Ｒは、−Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３である。
【実施例】
【００７３】
つぎに、本発明の実施例について説明する。なお、本発明は、下記の実施例により制限されない。
【００７４】
（１）1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノースの合成
D-アロース(540mg、3mmol)をピリジン(3mL)に懸濁し、塩化トリチル(1g、3.6mmol)とクロロホルム(6mL)を加え40°Cで3日間攪拌した。反応混合物を冷水で室温に冷却し、塩化ベンゾイル(2.2mL、19mmol)を加え室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、氷(10g)を含む氷冷水(20mL)に加え、クロロホルム(15mL)で3回抽出した。合わせた有機層を、水(15mL)で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、トルエン(50mL)で2回置換し、完全にピリジンを留去した。残留物にジクロロメタン(30mL)を加え溶解した後、塩化鉄(III)六水和物(1.6g、6mmol)を加え、室温で1日攪拌した。水(40mL)、クロロホルム(10mL)を加えた後、有機層を分離し、水層からさらにクロロホルム(20mL)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(90g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=3:1)を用いて精製し、減圧濃縮後、メタノールから再結晶して、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(395mg、収率22%)を得た。
【００７５】
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース：mp (from MeOH, colorless prisms) 181-182°C; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.10 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ph), 7.57-7.50 (m, 4H, Ph), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ph), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 6.61 (d, J=8.9 Hz, 1H, H-1), 6.33 (t, J=2.8 Hz, 1H, H-3), 5.70 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H, H-2), 5.56 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1H, H-4), 4.51 (ddd, J=9.6, 4.8, 2.1 Hz, 1H, H-5), 3.95 (ddd, J=12.4, 5.5, 2.1 Hz, 1H, H-6a), 3.76 (ddd, J=12.4, 5.5, 4.8 Hz, 1H, H-6b), 2.50 (t, J=5.5 Hz, 1H, OH); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ165.34 (2C), 165.10, 164.82, 133.91, 133.70, 133.66, 133.45, 130.15 (2C), 129.87 (2C), 129.81 (4C), 129.29, 128.79 (3C), 128.72, 128.57 (2C), 128.54, 128.49 (2C), 128.40 (2C), 91.35, 74.12, 69.48, 68.91, 66.68, 61.25; IR (KBr, cm-1) 3491, 1733, 1267.
【化３８】
2018030823.tif 000039
【００７６】
（２）1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノースの合成
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(1194mg、2mmol)、2,6-ルチジン(927μL、8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、0°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(673μL、4mmol)を加え、0°Cで1時間攪拌後、水(40mL)を加えた。ジクロロメタン(40mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。トルエン(100mL)で4回置換し、完全に2,6-ルチジンを留去した後、残留物をシリカゲル(72.9g、展開溶媒：ジクロロメタン)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧濃縮後、ジクロロメタン(4mL)-ヘキサン(16mL)から再結晶して1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(1398mg、収率96%)を得た。
【００７７】
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース： mp (from CH2Cl2-hexane, colorless powder) 102-104°C (dec.); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.07 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 2H, Ph), 8.05 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 2H, Ph), 7.87 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 2H, Ph), 7.84 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 2H, Ph), 7.67, (tt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H, Ph), 7.59-7.52 (m, 4H, Ph), 7.46 (tt, J=7.5, 1.2 Hz, 1H, Ph), 7.44 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 2H, Ph), 7.37 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 2H, Ph), 7.28 (dd, J=8.3, 7.5 Hz, 2H, Ph), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 1H, H-1), 6.36 (t, J=3.0 Hz, 1H, H-3), 5.72 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H, H-2), 5.51 (dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H, H-4), 4.76 (ddd, J=10.3, 5.1, 2.3 Hz, 1H, H-5), 4.75 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H, H-6a), 4.69 (dd, J=11.4, 5.1 Hz, 1H, H-6b); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ165.14, 164.81, 164.66, 164.63, 134.00, 133.86, 133.83, 133.54, 130.17 (2C), 129.82 (4C), 129.80 (2C), 129.02, 128.86 (2C), 128.65, 128.62 (2C), 128.57 (2C), 128.42 (2C), 128.38 (2C), 118.50 (q, JF=320.1 Hz), 91.04, 73.34, 71.05, 68.90, 68.48, 66.46; IR (KBr, cm-1) 1731, 1261.
【化３９】
2018030823.tif 000040
【００７８】
（３）1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース(非放射性標品)の合成
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(418mg、0.7mmol)をジクロロメタン(1.4mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(370μL、2.8mmol)を加え、室温で1日間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温に温め2時間攪拌した。クロロホルム(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(21g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=9:1)を用いて精製し、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース(137mg、収率33%)を得た。
【００７９】
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース：mp (from MeOH, colorless powder) 169-170°C; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.07 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ph), 7.58-7.51 (m, 4H, Ph), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ph), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 2H, Ph), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-1), 6.35 (t, J=2.8 Hz, 1H, H-3), 5.73 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H, H-2), 5.58 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H, H-4), 4.710 (dd, JF=47.4 Hz, J=4.1 Hz, 1H, H-6a), 4.707 (dd, JF=49.4 Hz, J=2.1 Hz, 1H, H-6b), 4.60 (dddd, JF=21.3 Hz, J=10.3, 4.1, 2.1 Hz, 1H, H-5); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ165.21, 164.99, 164.72, 164.67, 133.90, 133.71, 133.60, 133.45, 130.19 (2C), 129.80 (6C), 129.22, 128.78 (4C), 128.55 (2C), 128.52, 128.48 (2C), 128.40 (2C), 91.23, 81.13 (d, JF=176.3 Hz), 72.51 (d, JF=18.8 Hz), 69.15, 68.65, 66.10 (d, JF=7.2 Hz); IR (KBr, cm-1) 1734, 1263.
【化４０】
2018030823.tif 000041
【００８０】
（４）6-デオキシ-6-フルオロ-D-アロース(非放射性標品)の合成
1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース(60mg、0.1mmol)を1,4-ジオキサン(2.6mL)に溶解し、0.6mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。室温で1.5時間攪拌後、1mol/L酢酸水溶液(1.2mL)を加え、減圧濃縮し、水(5mL)で2回置換した。水(5mL)に溶解し、シリンジフィルター(孔径0.45μm)でろ過後、ろ液を減圧濃縮し、分取HPLC(カラム：Cosmosil  5C18-PAQ、20  mmID  x  50+250  mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：10mL/min)で精製し、6-デオキシ-6-フルオロ-D-アロース(7.7mg、収率42%)を得た。
【００８１】
6-デオキシ-6-フルオロ-D-アロース：β-ピラノース型(D2O中約83%)：1H NMR (600 MHz, D2O) δ4.81 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-1), 4.60 (ddd, JF=47.5 Hz, J=11.0, 2.0 Hz, 1H, H-6a), 4.56 (ddd, JF=47.5 Hz, J=11.0, 4.1 Hz, 1H, H-6b), 4.09 (t, J=2.8 Hz, 1H, H-3), 3.64 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H, H-4), 3.82 (dddd, JF=27.5 Hz, J=10.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H, H-5), 3.32 (dd, J=8.2, 2.8 Hz, 1H, H-2); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ93.65, 82.89 (d, JF=167.6 Hz), 72.25 (d, JF=17.3 Hz), 71.17, 71.07, 65.75 (d, JF=5.8).
【化４１】
2018030823.tif 000042
【００８２】
α-ピラノース型(D2O中約17%)：1H NMR (600 MHz, D2O) δ5.06 (d, J=4.1 Hz, 1H, H-1), 4.60 (ddd, JF=47.5 Hz, J=11.0, 2.0 Hz, 1H, H-6a), 4.56 (ddd, JF=47.5 Hz, J=11.0, 4.1Hz, 1H, H-6b), 4.09 (t, J=2.8 Hz, 1H, H-3), 4.00 (dddd, JF=21.3 Hz, J=10.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H, H-5), 3.64 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H, H-4), 3.61 (t, J=2.8 Hz, 1H, H-2); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ93.06, 82.89 (d, JF=167.6 Hz), 71.61, 66.97, 65.93 (d, JF=17.3 Hz), 65.19 (d, JF=5.8 Hz).
【化４２】
2018030823.tif 000043
【００８３】
（５）1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノースを前駆体とする6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースの合成
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters  Sep-Pak  Accell  Plus  QMA  Plus  Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)／[2.2.2]クリプタンド(34μmol)／水(0.2mL)／アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(30mg、42μmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率:88%)を、TLC(Rf  0.36、展開溶媒：トルエン／酢酸エチル=9:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後、室温に冷却し、THF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、30分間放置した。1mol/L酢酸水溶液(1mL)を加え、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:26%)を、TLC(Rf  0.39、展開溶媒：クロロホルム／メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム：Cosmosil  Sugar-D、10  mmID  x  20+250  mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：2mL/min)で分取し、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
【化４３】
2018030823.tif 000044
【００８４】
（６）1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノースの合成
D-アロース(9.021g、50mmol)をピリジン(100mL)に懸濁し、塩化トリチル(15.336g、55mmol)を加え40°Cで5日間攪拌した。反応混合物を冷水で室温に冷却し、無水酢酸(37.8mL、400mmol)を加え、室温で6日間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水(100mL)を加え、クロロホルム(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮後、トルエン(100mL)で4回置換し、完全にピリジンを留去した。残留物をシリカゲル(50g、展開溶媒：ジクロロメタン／酢酸エチル=9:1)を用いて精製し、減圧濃縮後、トルエンから再結晶して、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノース(18.426g、収率62%)を得た。
【００８５】
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノース：mp (from toluene, colorless prisms) 216-217°C; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.43 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 6H, Ph), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 6H, Ph), 7.22 (dt, J=7.8, 1.3 Hz, 3H, Ph), 6.01 (d, J=8.6 Hz, 1H, H-1), 5.71 (t, J=2.9 Hz, 1H, H-3), 5.23 (dd, J=10.2, 2.9 Hz, 1H, H-4), 5.08 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H, H-2), 4.06 (ddd, J=10.2, 3.7, 2.2 Hz, 1H, H-5), 3.39 (dd, J=10.6, 2.2 Hz, 1H, H-6a), 3.03 (dd, J=10.6, 3.7 Hz, 1H, H-6b), 2.16 (s, 3H, Ac), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.03 (s, 3H, Ac), 1.75 (s, 3H, Ac); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ169.87, 169.33, 169.12, 168.76, 143.58 (3C), 128.70 (6C), 127.79 (6C), 127.01 (3C), 90.36, 86.42, 72.36, 68.49, 68.32, 66.04, 61.54; IR (KBr, cm-1) 1757, 1221.
【化４４】
2018030823.tif 000045
【００８６】
（７）1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノースの合成
10%パラジウム／活性炭(21.291g)を1,2-ジクロロエタン(360mL)に懸濁し、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノース(11.813g、20mmol)を加え溶解し、続いて少しずつ98%ギ酸(40mL)加え、室温で3時間攪拌した。セライトろ過の後、沈殿をクロロホルムで洗浄した。合わせたろ液を減圧濃縮した後、トルエン(40mL)で3回置換し、完全にギ酸を留去した。残留物をシリカゲル(118.1g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=1:2)を用いて精製し、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノース(6.713g、収率96%)を得た。
【００８７】
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノース：mp (from MeOH, colorless prisms) 122-123°C; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.02 (d, J=8.6 Hz, 1H, H-1), 5.73 (t, J=3.0 Hz, 1H, H-3), 5.03 (dd, J=10.3, 3.0 Hz, 1H, H-4), 4.97 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1H, H-2), 4.06 (ddd, J=10.3, 4.3, 2.3 Hz, 1H, H-5), 3.79 (ddd, J=12.6, 6.9, 2.3 Hz, 1H, H-6a), 3.59 (ddd, J=12.6. 6.9, 4.3 Hz, 1H, H-6b), 2.19 (t, J=6.9 Hz, 1H, OH), 2.17 (s, 3H, Ac), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 2.02 (s, 3H, Ac); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ169.88, 169.61, 169.41, 169.09, 90.10, 73.29, 68.45, 68.29, 65.77, 61.00, 20.93, 20.70, 20.60, 20.54; IR (KBr, cm-1) 3589, 3507, 1750, 1225.
【化４５】
2018030823.tif 000046
【００８８】
（８）1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノースの合成
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノース(349mg、1mmol)、2,6-ルチジン(463μL、4mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、0°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(337μL、2mmol)を加え、0°Cで1時間攪拌後、水(20mL)を加えた。ジクロロメタン(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。トルエン(50mL)で4回置換し、完全に2,6-ルチジンを留去した後、残留物をシリカゲル(24.0g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=2:1)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧濃縮後、酢酸エチル(0.8mL)-ヘキサン(7.2mL)から再結晶して、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(419mg、収率87%)を得た。
【００８９】
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース：mp (from AcOEt-hexane, colorless needles) 81-82°C (dec.); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.02 (d, J=8.6 Hz, 1H, H-1), 5.76 (t, J=2.9 Hz, 1H, H-3), 5.00 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H, H-2), 4.96 (dd, J=10.3, 2.9 Hz, 1H, H-4), 4.59 (dd, J=11.2, 2.3 Hz, 1H, H-6a), 4.55 (dd, J=11.2, 4.4 Hz, 1H, H-6b), 4.31 (ddd, J=10.3, 4.4, 2.3 Hz, 1H, H-5), 2.18 (s, 3H, Ac), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 2.03 (s, 3H, Ac); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ169.64, 169.14, 168.89, 168.85, 118.41 (q, JF=319.3 Hz), 89.88, 73.21, 70.23, 67.89, 67.77, 65.72, 20.79, 20.63, 20.48, 20.38; IR (KBr, cm-1) 1755, 1744, 1245, 1212.
【化４６】
2018030823.tif 000047
【００９０】
（９）1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース(非放射性標品)の合成
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-β-D-アロピラノース(2.704g、7.75mmol)をジクロロメタン(23.3mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(5g、31mmol)を加え、室温で20時間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加え、室温に温め1時間攪拌した。クロロホルム(50mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(135.8g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=1:2)を用いて精製し、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(574mg、収率21%)を得た。
【００９１】
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-6-フルオロ-β-D-アロピラノース：mp (from MeOH, colorless prisms) 119-120°C; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.02 (d, J=8.6 Hz, 1H, H-1), 5.75 (t, J=2.9 Hz, 1H, H-3), 5.04 (dd, J=10.3, 2.9 Hz, 1H, H-4), 5.00 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H, H-2), 4.56 (ddd, JF=47.5 Hz, J=10.6, 2.0 Hz, 1H, H-6a), 4.47 (ddd, JF=46.9 Hz, J=10.6, 3.6 Hz, 1H, H-6b), 4.19 (dddd, JF=24.9 Hz, J=10.3, 3.6, 2.0 Hz, 1H, H-5), 2.17 (s, 3H, Ac), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.03 (s, 3H, Ac), 2.02 (s, 3H, Ac); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ169.79, 169.32, 168.99, 168.95, 90.00, 80.93 (d, JF=174.9 Hz), 71.72 (d, JF=18.8 Hz), 68.16, 68.02, 65.30 (d, JF=7.3 Hz), 20.90, 20.66, 20.51 (2C); IR (KBr, cm-1) 1755, 1222.
【化４７】
2018030823.tif 000048
【００９２】
（１０）1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノースを前駆体とする6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースの合成
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters  Sep-Pak  Accell  Plus  QMA  Plus  Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)／[2.2.2]クリプタンド(34μmol)／水(0.2mL)／アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-アロピラノース(20mg、42μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率:88%)を、TLC(Rf  0.58、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=1:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後、室温に冷却し、残留物をTHF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、5分間放置した。1mol/L酢酸水溶液(0.5mL)を加え、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:63%)を、TLC(Rf  0.38、展開溶媒：クロロホルム／メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム：Cosmosil  Sugar-D、10  mmID  x  20+250  mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：2mL/min)で分取し、6-デオキシ-6-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
【化４８】
2018030823.tif 000049
【００９３】
（１１）1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノースの合成
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノース(596mg、1mmol)、ピリジン(193μL、2.4mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、-17°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(202μL、1.2mmol)を加え、室温で1時間攪拌後、-17°Cに冷却し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。ジクロロメタン(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、トルエン(20mL)で4回置換し、完全にピリジンを留去した後、イソプロパノール(20mL)から再結晶し、結晶として1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(626mg、収率86%)を得た。
【００９４】
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース：mp (from i-PrOH, colorless powder) 130-131°C (dec.); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.06-7.99 (m, 8H, Ph), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ph), 7.57-7.51 (m, 3H, Ph), 7.46-7.37 (m, 8H, Ph), 6.20 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-1), 5.92 (dd, J=9.6, 8.2 Hz, 1H, H-2), 5.88 (t, J=9.6 Hz, 1H, H-4), 5.54 (t, J=9.6 Hz, 1H, H-3), 4.65 (dd, J=12.4, 3.5 Hz, 1H, H-6a), 4.46 (dd, J=12.4, 4.8 Hz, 1H, H-6b), 4.31 (ddd, J=9.6, 4.8, 3.5 Hz, 1H, H-5); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ165.99, 164.64 (2C), 164.39, 134.08, 133.97, 133.85, 133.22, 130.25 (2C), 130.08 (2C), 129.99 (2C), 129.82 (2C), 129.32, 128.61 (4C), 128.55 (2C), 128.39 (2C), 128.21, 128.18, 128.04, 118.06 (q, JF=320.8 Hz), 92.31, 84.06, 72.74, 69.85, 68.22, 62.25; IR (KBr, cm-1) 1737, 1267.
【化４９】
2018030823.tif 000050
【００９５】
（１２）1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(非放射性標品)の合成
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-グルコピラノース(596mg、1mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(528μL、4mmol)を加え、室温で9日間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温に温め2時間攪拌した。クロロホルム(20mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(18g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=9:1)を用いて精製し、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(304mg、収率51%)を得た。
【００９６】
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース:mp (from MeOH, colorless powder) 151-152°C; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.10-8.00 (m, 8H, Ph), 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ph), 7.57-7.52 (m, 3H, Ph), 7.46-7.38 (m, 8H, Ph), 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-1), 5.55 (ddd, JF=27.5 Hz, J=8.2, 2.1 Hz, 1H, H-2), 5.51 (dt, JF=51.5 Hz, J=2.1 Hz, 1H, H-3), 5.48 (ddd, JF=28.8 Hz, J=10.3, 2.1 Hz, 1H, H-4), 4.74-4.68 (m, 2H, H-5 and H-6a), 4.52 (dd, J=12.4, 4.8 Hz, 1H, H-6b); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ166.09, 165.08, 165.01, 164.67, 133.78 (2C), 133.68, 133.15, 130.13 (2C), 129.97 (4C), 129.79 (2C), 129.52, 128.72, 128.69, 128.57 (2C), 128.51 (3C), 128.48 (2C), 128.37 (2C), 90.67 (d, JF=2.9 Hz), 88.04 (d, JF=185.0 Hz), 70.75 (d, JF=2.9 Hz), 69.50 (d, JF=15.9 Hz), 67.66 (d, JF=17.3 Hz), 62.82; IR (KBr, cm-1) 1728, 1272.
【化５０】
2018030823.tif 000051
【００９７】
（１３）3-デオキシ-3-フルオロ-D-アロース(非放射性標品)の合成
1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(121mg、0.2mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解し、0.2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。室温で2時間攪拌後、0.2mol/L塩酸(12mL)を加え、減圧濃縮した。分取HPLC(カラム：Cosmosil  Sugar-D、20  mmID  x  20+250  mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：10mL/min)で精製し、3-デオキシ-3-フルオロ-D-アロース(27mg、収率75%)を得た。
【００９８】
3-デオキシ-3-フルオロ-D-アロース：β-ピラノース型(D2O中約90%)：1H NMR (600 MHz, D2O) δ4.87 (dt, JF=53.5 Hz, J=2.1 Hz, 1H, H-3), 4.77 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-1), 3.74 (dd, J=12.3, 2.0 Hz, 1H, H-6a), 3.66 (ddd, J=10.1, 5.4, 2.0 Hz, 1H, H-5), 3.60 (ddd, JF=29.1 Hz, J=10.1, 2.1 Hz, 1H, H-4), 3.57 (dd, J=12.3, 5.4 Hz, 1H, H-6b), 3.37 (ddd, JF=30.1 Hz, J=8.3, 2.1 Hz, 1H, H-2); 13C NMR (150 MHz, D2O) δ93.58, 93.38 (d, JF=173.4 Hz), 73.74, 70.39 (d, JF=15.8 Hz), 65.86 (d, JF=17.4 Hz), 60.82.
【化５１】
2018030823.tif 000052
【００９９】
α-ピラノース型(D2O中約10%)：1H NMR (600 MHz, D2O) δ5.08 (d, J=4.4 Hz, 1H, H-1), 4.85 (dt, JF=54.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H, H-3), 3.86 (ddd, J=10.5, 5.0, 2.2 Hz, 1H, H-5), 3.73 (dd, J=12.2, 5.0 Hz, 1H, H-6a), 3.68 (dd, J=12.2, 2.2 Hz, 1H, H-6b), 3.67 (ddd, JF=28.1 Hz, J=4.4, 2.4 Hz, 1H, H-2), 3.67-3.56 (m, overlapped according to 1H-1H cosy, H-4); 13C NMR (150 MHz, D2O) δ92.59 (d, JF=176.3 Hz), 91.29, 66.723 (d, JF=15.9 Hz), 66.718, 65.12 (d, JF=18.8 Hz), 60.49.
【化５２】
2018030823.tif 000053
【０１００】
（１４）1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノースを前駆体とする3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの合成
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters  Sep-Pak  Accell  Plus  QMA  Plus  Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)／[2.2.2]クリプタンド(34μmol)／水(0.2mL)／アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(30mg、42μmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率:85%)を、TLC(Rf  0.39、展開溶媒：トルエン／酢酸エチル=9:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後室温に冷却し、THF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、30分間放置した。1mol/L塩酸(1mL)を加え、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:33%)を、TLC(Rf  0.38、展開溶媒：クロロホルム／メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム：Cosmosil  Sugar-D、10  mmID  x  20+250  mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：2mL/min)で分取し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
【化５３】
2018030823.tif 000054
【０１０１】
（１５）1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノースの合成
1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース(699mg、2mmol)、ピリジン(645μL、8mmol)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、-17°Cに冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(673μL、4mmol)を加え、室温で30分間攪拌後、-17°Cに冷却し水(40mL)を加えた。ジクロロメタン(40mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、トルエン(100mL)で3回置換し、完全にピリジンを留去した後、残留物をシリカゲル(48.0g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=3:1)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、減圧濃縮後、酢酸エチル(5mL)-ヘキサン(45mL)から再結晶して1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(896mg、収率93%)を得た。
【０１０２】
1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース：mp (from AcOEt-hexane, colorless needles) 87-88°C (dec.); 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ5.71 (d, J=8.3 Hz, 1H, H-1), 5.323 (t, J=9.7 Hz, 1H, H-4), 5.318 (dd, J=9.7, 8.3 Hz, 1H, H-2), 5.05 (t, J=9.7 Hz, 1H, H-3), 4.28 (dd, J=12.6, 4.3 Hz, 1H, H-6a), 4.13 (dd, J=12.6, 2.3 Hz, 1H, H-6b), 3.82 (ddd, J=9.7, 4.3, 2.3 Hz, 1H, H-5), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.12 (s, 3H, Ac), 2.11 (s, 3H, Ac), 2.10 (s, 3H, Ac); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.53, 168.94, 168.76, 168.68, 118.23 (q, J=319.3 Hz), 91.44, 84.07, 72.52, 69.15, 66.83, 61.11, 20.71, 20.67, 20.39, 20.33; IR (KBr, cm-1) 1755, 1210.
【化５４】
2018030823.tif 000055
【０１０３】
（１６）1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(非放射性標品)の合成
1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノース(697mg、2mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、-17°Cに冷却した後、(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(1585μL、12mmol)を加え、室温で14日間攪拌した。再度-17°Cに冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)を加え、室温に温め2時間攪拌した。クロロホルム(30mL)で3回抽出後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(35.0g、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=1:1)を用いて精製し、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース(106mg、収率15%)を得た。
【０１０４】
1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノース：mp (from MeOH, colorless prisms) 86-87°C; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ6.02 (d, J=8.6 Hz, 1H, H-1), 5.15 (dt, JF=53.6 Hz, J=2.1 Hz, 1H, H-3), 4.94 (ddd, JF=27.0 Hz, J=10.2, 2.1 Hz, 1H, H-4), 4.93 (ddd, JF=27.4 Hz, J=8.6, 2.1 Hz, 1H, H-2), 4.33 (dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H, H-6a), 4.23 (ddd, J=10.2, 4.1, 1.9 Hz, 1H, H-5), 4.18 (dd, J=12.4, 1.9 Hz, 1H, H-6b), 2.133 (s, 3H, Ac), 2.128 (s, 3H, Ac), 2.121 (s, 3H, Ac), 2.09 (s, 3H, Ac); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ170.65, 169.45, 169.38, 168.99, 89.73 (d, JF=4.3 Hz), 87.58 (d, JF=183.5 Hz), 70.39 (d, JF=2.9 Hz), 68.99 (d, JF=17.3 Hz), 66.40 (d, JF=17.4 Hz), 61.71, 20.88, 20.74, 20.63 (2C); IR (KBr, cm-1) 1764, 1747, 1737, 1243, 1234, 1209.
【化５５】
2018030823.tif 000056
【０１０５】
（１７）1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノースを前駆体とする3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの合成
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters  Sep-Pak  Accell  Plus  QMA  Plus  Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)／[2.2.2]クリプタンド(34μmol)／水(0.2mL)／アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-O-トリフリル-β-D-グルコピラノース(20mg、42μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を加え、85°Cで5分間攪拌し、1,2,4,6-テトラ-O-アセチル-3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-β-D-アロピラノースの生成(放射化学的転換率：88%)を、TLC(Rf  0.60、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル=1:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮後室温に冷却し、残留物をTHF(1mL)に溶解した後、0.3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え振とうし、5分間放置した。1mol/L酢酸水溶液(0.5mL)を加え、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率：76%)を、TLC(Rf  0.38、展開溶媒：クロロホルム／メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム：Cosmosil  Sugar-D、10  mmID  x  20+250mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：2mL/min)で分取し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
【化５６】
2018030823.tif 000057
【０１０６】
（１８）1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-α-D-グルコフラノースを前駆体とする3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの合成
50-60MBqの無担体[18F]F−を含む[18O]ターゲット水を水で薄めたもの(約1mL)を、1mol/L炭酸カリウム水溶液(10mL)および水(30mL)を通して調製したWaters  Sep-Pak  Accell  Plus  QMA  Plus  Lightカートリッジ(強陰イオン交換カートリッジ)に通し、吸着させた。炭酸カリウム(17μmol)／[2.2.2]クリプタンド(34μmol)／水(0.2mL)／アセトニトリル(0.7mL)の混合液で[18F]F−を溶離させ、濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加え濃縮した後、1,2:5,6-ジ-O-イソプロピリデン-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-α-D-グルコフラノース(42μmol)のアセトニトリル(1mL)溶液を加え、85°Cで1時間攪拌した。濃縮後、1mol/L塩酸(1mL)を加え、85°Cで50分間攪拌し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースの生成(放射化学的転換率:4%)を、TLC(Rf  0.39、展開溶媒：クロロホルム／メタノール=2:1)による非放射性標品との同一性により確認した。濃縮した後、セミ分取HPLC(カラム：Cosmosil  Sugar-D、10ID  x  20+250mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：2mL/min)で分取し、3-デオキシ-3-[18F]フルオロ-D-アロースを精製した。
【化５７】
2018030823.tif 000058
【０１０７】
（１９）1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノースの塩化鉄(III)六水和物を用いた脱トリフェニルメチル化反応
1,2,3,4-テトラ-O-アセチル-6-O-トリフェニルメチル-β-D-アロピラノース(59mg、0.1mmol)にジクロロメタン(2mL)を加え溶解した後、塩化鉄(III)六水和物(59mg、0.22mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。水(20mL)、クロロホルム(20mL)を加えた後、有機層を分離し、水層からさらにクロロホルム(10mL)で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(0.9g、展開溶媒：酢酸エチル)を用いて精製し、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-β-D-アロピラノース(32mg、収率91%)を得た。得られた生成物は1H  NMR(600  MHz,  CDCl3)および13C  NMR(150  MHz,  CDCl3)により、前記（７）の生成物と一致していることを確認した。
【０１０８】
（２０）1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフリル-β-D-グルコピラノースとフッ化カリウム／[2.2.2]クリプタンドの反応による1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノースの生成と続く脱保護による3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノースの合成
フッ化カリウム(20mg、0.34mmol)、[2.2.2]クリプタンド(129mg、0.34mmol)を水(0.34mL)に溶解し濃縮した。残留物にアセトニトリル(1mL)を加えて濃縮する工程を3回繰り返した後、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-O-トリフルオロメタンスルホニル-β-D-グルコピラノース(125mg、0.172mmol)のアセトニトリル(0.7mL)溶液を加え、80°Cで1時間攪拌し、1,2,4,6-テトラ-O-ベンゾイル-3-デオキシ-3-フルオロ-β-D-アロピラノースを一部生成した。濃縮後、室温に冷却し、THF(4.3mL)に溶解した後、0.2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4.3mL)を加え、室温で4時間攪拌した。1mol/L塩酸(3.44mL)を加え、減圧濃縮し、シリンジフィルター(孔径0.45μm)でろ過し、少量の水で洗浄した。ろ液をセミ分取HPLC(カラム：Cosmosil  Sugar-D、20  mmID  x  50+250  mm、展開溶媒：アセトニトリル／水=3:1、流速：10mL/min)で分取し、6-デオキシ-6-フルオロ-D-アロース(6.0mg、収率19%)を得た。得られた生成物は、1H  NMR(600  MHz,  D2O)および13C  NMR(150  MHz,  D2O)により、前記（１３）の生成物と一致していることを確認した。
【０１０９】
糖の骨格をピラノース骨格とし、脱離基をトリフルオロメタンスルホネート基とした前駆体を使用することによって、優れた効率でフッ素化反応が可能となり、優れた［18F］の放射化学的転換率が得られた。また、保護基をベンゾイル基（−CO-Ph）やアセチル基(−CO-Me)とした前駆体を使用することによって、良好な［18F］の放射化学的転換率が得られた。
【産業上の利用可能性】
【０１１０】
本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体は、新規の化合物であり、例えば、D-アロースの動態解析等のトレーサー候補として有用である。また、本発明の18F未標識D-アロース誘導体も、新規の化合物であり、同様にトレース候補として、また、18F標識化D-アロース誘導体に対する非放射性標品として使用できる。また、本発明の前駆体を使用すれば、例えば、無担体（非放射性のハロゲン（例えば、19F）を含まない）の状態で、本発明の放射性ハロゲン標識化D-アロース誘導体を合成できる。