(57)【要約】      （修正有）【課題】腹腔鏡手術などの手術を含む低侵襲処置において、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部をクランプするために使用できるクランプデバイスを提供する。【解決手段】バンドクランプデバイス１０は、細長表面部材４１と、表面部材の先端部で表面部材上に載置される可変形物と、可撓性バンド４２とを含む。可撓性バンドの先端部は表面部材の先端部に連結されて、可撓性バンドは可変形物と共に閉ループを形成する。可撓性バンドの基端部は調節可能に引張られるように構成され、可変形物と閉ループを形成する可撓性バンドの部分が短くされたり長くされたりできるようになっている。また、低侵襲手術用のクランプデバイスと、低侵襲手術のための内視鏡ポートにアクセスするように構成されたインジェクションデバイスと、を含む低侵襲手術を実施するためのシステムも提供する。【選択図】図１Ｂ
2018110875.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低侵襲手術用クランプデバイスであって、
ａ）基端部および先端部を有する細長表面部材と、
ｂ）前記表面部材の前記先端部の前記表面部材上に載置された生体適合性可変形物と、
ｃ）基端部および先端部を有する可撓性バンドと、を含み、
前記可撓性バンドの前記先端部は前記表面部材の前記先端部に結合されており、
前記可撓性バンドは前記表面部材上の前記生体適合性可変形物とで閉ループを形成し、前記閉ループは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合可能であり、
前記可撓性バンドの前記基端部は調節可能に引張られるように構成され、それにより前記生体適合性可変形物と閉ループを形成する前記可撓性バンドの一部を縮小または伸長させることができ、それにより前記ループは組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることができる、クランプデバイス。
【請求項２】
基端部および先端部を有する管腔を備えたシースをさらに含み、
前記シースの前記管腔は前記細長表面部材および前記可撓性バンドの一部を被覆しており、
前記表面部材は前記シースよりも長く、それにより、前記シースの前記管腔は前記表面部材の前記先端部で前記揺架内に載置されている前記生体適合性可変形物は被覆していない、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記生体適合性可変形物は、エラストマーフォーム、シリコーン、エラストマー、シリコーンゴム、粘弾性ゲル、ハイドロゲル、および非エラストマーフィルム材料の中から選択された材料で作成される、請求項１または請求項２に記載のクランプデバイス。
【請求項４】
前記材料は、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール修飾（ＰＥＴＧ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、およびシリコーンの中から選択される、請求項３に記載のクランプデバイス。
【請求項５】
前記生体適合性可変形物は、５Ａ〜９５Ａ、１０Ａ〜９５Ａ、２０Ａ〜９５Ａ、２０Ａ〜８５Ａ、２０Ａ〜７０Ａ、２０Ａ〜６０Ａ、２０Ａ〜５０Ａ、２０Ａ〜４０Ａ、３０Ａ〜８５Ａ、３０Ａ〜７０Ａ、３０Ａ〜６０Ａ、３０Ａ〜５０Ａ、３０Ａ〜４０Ａ、４０Ａ〜８５Ａ、４０Ａ〜７０Ａ、４０Ａ〜６０Ａ、４０Ａ〜５０Ａ、５０Ａ〜８５Ａ、５０Ａ〜７０Ａ、５０Ａ〜６０Ａ、６０Ａ〜８５Ａ、６０Ａ〜７０Ａ、または７０Ａ〜８５Ａのデュロメータを有する材料で作成される、請求項１〜請求項４の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項６】
前記生体適合性可変形物はバルーンである、請求項１〜請求項５の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項７】
低侵襲手術用クランプデバイスであって、
ａ）基端部および先端部を有する細長表面部材と、
ｂ）前記表面部材の前記先端部の前記表面部材上に載置された膨脹式バルーンと、
ｃ）基端部および先端部を有する可撓性バンドと、を含み、
前記可撓性バンドの前記先端部は前記表面部材の前記先端部に結合されており、
前記可撓性バンドは前記表面部材上の前記バルーンとで閉ループを形成し、前記閉ループは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合可能であり、
前記可撓性バンドの前記基端部は調節可能に引張られるように構成され、それにより前記バルーンと閉ループを形成する前記可撓性バンドの一部を縮小または伸長させることができ、それにより前記ループは組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることができる、クランプデバイス。
【請求項８】
基端部および先端部を有する管腔を備えたシースをさらに含み、
前記シースの前記管腔は基端部および先端部を有するバルーン膨脹線を含んでおり、前記先端部は前記膨脹式バルーンの前記基端部と連通されて前記バルーンの膨脹を制御するようになっており、
前記シースの前記管腔は、前記細長表面部材、可撓性バンド、およびバルーン膨脹線の一部を被覆しており、
前記表面部材は前記シースよりも長く、それにより、前記シースの前記管腔は前記表面部材の前記先端部で前記揺架内に載置されている前記膨脹式バルーンは被覆していない、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記シースは、前記表面部材の前記シースに被覆されていない前記部分を縮小または伸長するために前記表面部材に沿って直線状に移動可能に構成されている、請求項１〜請求項８の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項１０】
前記表面部材に沿った前記シースの直線状の移動を制御するために調節可能ノブを含み、
前記調節可能ノブは前記シースに動作可能に結合されており、
前記調節可能ノブは前記デバイス上で、前記調節可能ノブの前記シースに対する軸回転が前記シースを前記表面部材に対して直線的に移動させて、前記シースを前記調節可能ノブ内に前進または後退させて、それにより前記シースの前記管腔が被覆する前記表面部材の前記一部を縮小または伸長させる、請求項１〜請求項９の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項１１】
前記表面部材の前記基端部に結合されたハンドルをさらに含み、
ハンドルは、
内側および外側を有するケースと、
操作者が前記可撓性バンドを調節可能に引張るためにアクセスするために前記ケース内に取り付けられる第１引張りホイールと、
前記第１引張りホイールに動作可能に係合する前記可撓性バンドの前記基端部と、を有し、それにより前記引張りホイールの動きが前記細長表面部材の前記先端部で前記生体適合性可変形物またはバルーンと閉ループを形成する前記可撓性バンドの前記一部を縮小または伸長させる、請求項１〜請求項１０の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第１引張りホイールは動作可能に第２引張りホイールに結合され、それにより前記第１引張りホイールの動きが前記第２引張りホイールに同方向への同時の動きを実施させ、
前記第２引張りホイールはその外周周りに前記可撓性バンドを保持するように構成され、それにより前記第１引張りホイールの動きが前記細長表面部材の前記先端部で前記生体適合性可変形物またはバルーンと閉ループを形成する前記可撓性バンドの前記一部を縮小または伸長させる、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記ハンドルはさらに、前記第１引張りホイールの動く方向を制御する、前記ハンドルに取り付けられた可動スイッチを含む、請求項１１または請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記スイッチは、操作者がアクセス可能な前記ケースの外側の部分と、前記スイッチ近傍に配置されたラチェットに動作可能に結合された前記ケースの内側の部分と、を有するように取り付けられ、それにより前記スイッチの移動が前記ラチェットを移動させ、
前記ラチェットの移動により前記第１引張りホイールを係合し、
前記ラチェットの位置が前記第１引張りホイールが動くことのできる方向を決定する、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
ａ）基端部および先端部を有する細長表面部材であって、凹面となっている細長表面部材と、
ｂ）基端部および先端部を有する膨脹式バルーンであって、前記凹面の表面部材によって形成された揺架内に前記細長表面部材の前記先端部に沿って載置されている膨脹式バルーンと、
ｃ）基端部および先端部を有する可撓性バンドであって、
前記可撓性バンドの前記先端部は前記表面部材の前記先端部と結合されており、
前記可撓性バンドは前記表面部材上の前記バルーンとで閉ループを形成する、可撓性バンドと、
ｄ）基端部および先端部を有する管腔を備えたシースであって、
前記シースの前記管腔は基端部および先端部を有するバルーン膨脹線を収容しており、前記先端部が前記バルーンの膨脹を制御するために前記膨脹式バルーンの前記基端部に連通しており、
前記シースの前記管腔は前記細長表面部材、可撓性バンド、およびバルーン膨脹線の一部を被覆しており、前記バルーン膨脹線は前記表面部材の前記揺架内の前記可撓性バンドと表面部材との間に載置されており、
前記表面部材は前記シースよりも長いため、前記シースの前記管腔は前記表面部材の前記先端部の前記揺架内に載置されている前記膨脹式バルーンを被覆しておらず、
前記シースは前記シースが被覆していない前記表面部材の前記一部を縮小または伸長するように前記表面部材に沿って直線的に移動可能に構成されている、シースと、
ｅ）前記シースの前記表面部材に沿った直線的移動を制御するための調節可能ノブであって、
前記調節可能ノブは前記シースの前記基端部に動作可能に結合されており、
前記調節可能ノブは、前記調節可能ノブの前記シースに対する軸回転によって、前記シースを前記表面部材に対して直線的に移動させて前記シースを前記調節可能ノブ内に前進または後退させて、それにより前記シースの前記管腔が被覆する前記表面部材の前記一部を縮小または伸長する、調節可能ノブと、
ｆ）前記調節可能ノブの近傍に配置され、前記表面部材の前記基端部に結合されているハンドルであって、
内側および外側を有するケースと、
操作者が前記可撓性バンドを調節可能に引張るためにアクセスするために前記ケース内に取り付けられる第１引張りホイールと、
前記第１引張りホイールに動作可能に結合されて前記第１引張りホイールの動きがその同方向への同時の動きを実施させる第２引張りホイールであって、その外周周りに前記可撓性バンドの前記基端部を保持するように構成された第２引張りホイールと、
前記ケースの内側に構成され、前記第１引張りホイールに動作可能に結合することができるラチェットであって、前記ラチェットの移動により前記第１引張りホイールを係合するラチェットと、
前記第１引張りホイールの動く方向を制御する、前記ハンドルに取り付けられた可動スイッチであって、前記スイッチは、操作者がアクセス可能な前記ケースの外側の部分と、前記スイッチの内側部分の近傍に配置された前記ラチェットに動作可能に結合された前記ケースの内側の部分とを有するように取り付けられており、前記スイッチの移動により前記ラチェットを移動させて、前記細長表面部材の前記先端部で前記バルーンと前記閉ループを形成する前記可撓性バンドの前記一部を縮小または伸長させるように前記第１引張りホイールを係合して、それにより前記閉ループのサイズが低侵襲手術中に組織または臓器をクランプするために調節可能になる、可動スイッチと、を含むハンドルと、
を含む、請求項６〜請求項１４の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項１６】
前記細長表面部材は低侵襲手術中に内視鏡ポートを通して組織もしくは臓器またはそれらの一部にアクセスするのに十分な長さおよび直径を有している、請求項１〜請求項１５の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項１７】
前記低侵襲手術は腹腔鏡手術である、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部は、肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃、生殖器およびそれらの一部から選択される、請求項１〜請求項１７の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項１９】
前記組織または臓器は肝臓またはその一部である、請求項１〜請求項１８の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２０】
前記肝臓の前記一部は左中葉である、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記ポートは、クランプ対象の前記肝臓の前記一部の上方の腹部上方領域に配置される、請求項１６〜請求項２０の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２２】
前記細長表面部材はその基端部からその先端部までの長さが１００ｍｍ〜６００ｍｍ、１００ｍｍ〜５００ｍｍ、２５０ｍｍ〜４００ｍｍ、３００ｍｍ〜４００ｍｍ、または略これらの長さである、請求項１〜請求項２１の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２３】
前記細長表面部材はその基端部からその先端部までの長さが少なくとも３００ｍｍもしくは少なくとも約３００ｍｍまたは少なくとも４００ｍｍもしくは少なくとも約４００ｍｍである、請求項１〜請求項２２の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２４】
前記可撓性バンドは、閉ループが前記バルーンと前記可撓性バンドとの間にクランプ対象の組織が存在しない開放領域を有し、前記可撓性バンドを引張ることまたは緩めることにより前記バルーンと前記可撓性バンドとの間の前記開放領域に形成された空間を拡大または縮小させるような材料でできている、請求項１〜請求項２３の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２５】
前記可撓性バンドを伸長するために前記可撓性バンドを緩めて、前記閉ループの高さを前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の厚みよりも大きくして、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部を前記閉ループ内に嵌合することができる、請求項１〜請求項２４の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２６】
前記可撓性バンドを伸長するために前記可撓性バンドを緩めて、前記閉ループの高さを、１ｃｍ〜１０ｃｍ、１ｃｍ〜５ｃｍ、２ｃｍ〜４ｃｍ、または３ｃｍ〜４ｃｍにすることができる、請求項１〜請求項２５の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２７】
前記可撓性バンドの前記先端部は前記細長表面部材の前記先端部近傍に調節可能に引張られるように構成され、
前記可撓性バンドはクランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の前記厚みよりも大きい長さ分、前記細長表面部材よりも長い、請求項１〜請求項２６の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２８】
前記可撓性バンドは可撓性ポリマーでできている、請求項１〜請求項２７の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項２９】
前記可撓性バンドは、ポリウレタンまたはポリエチレンでできている、請求項１〜請求項２８の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３０】
前記可撓性バンドは、繊維強化ポリウレタンでできている、請求項１〜請求項２９の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３１】
前記表面部材は前記生体適合性可変形物またはバルーンを載置する揺架を形成するために凹面となっている、請求項１〜請求項３０の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３２】
前記生体適合性可変形物またはバルーンは前記可撓性バンドの前記表面部材との前記結合部近傍の前記可撓性バンドの前記先端部で前記可撓性バンドに取り付けられている、請求項１〜請求項３１の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３３】
前記生体適合性可変形物またはバルーンは前記可撓性バンドに取り付けられておらず、前記閉ループは前記可撓性バンドの、前記表面部材内に載置されている前記生体適合性可変形物またはバルーンの前記先端部近傍の前記表面部材との結合によって形成されている、請求項１〜請求項３１の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３４】
前記生体適合性可変形物またはバルーンは前記表面部材の前記揺架内の前記可撓性バンドと前記表面部材との間に載置されている、請求項１〜請求項３３の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３５】
前記シース内に被覆されている前記バルーン膨脹線は前記表面部材内の前記可撓性バンドと前記表面部材との間に載置されている、請求項７〜請求項３４の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３６】
前記シースは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部へのアクセスを許容する長さおよび直径を有している、請求項２〜請求項３５の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３７】
前記シースの長さは１００ｍｍ〜５００ｍｍまたは２００ｍｍ〜４００ｍｍである、請求項２〜請求項３６の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３８】
前記シースの長さは少なくとも約または約３００ｍｍである、請求項２〜請求項３７の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項３９】
前記シースの直径は少なくとも約または約３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍまたは１５ｍｍである、請求項２〜請求項３８の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４０】
前記シースの直径は少なくとも約または約１０ｍｍである、請求項２〜請求項３９の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４１】
前記シースに被覆されていない前記表面部材の長さは、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部を前記閉ループ内に嵌合するために、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の幅よりも大きい、請求項２〜請求項４０の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４２】
前記シースに被覆されていない前記表面部材の長さは２５ｍｍ〜２００ｍｍ、５０ｍｍ〜１５０ｍｍ、または７５ｍｍ〜１２５ｍｍである、請求項２〜請求項４１の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４３】
前記シースに被覆されていない前記表面部材の長さは７５ｍｍ〜１２５ｍｍである、請求項２〜請求項４２の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４４】
前記シースに被覆されていない前記表面部材の長さは１００ｍｍまたは約１００ｍｍまたは少なくとも１００ｍｍである、請求項２〜請求項４３の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４５】
前記生体適合性可変形物またはバルーンは前記シースよりも長い前記表面部材の前記一部と実質的に同じ長さである、請求項１〜請求項４４の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４６】
前記細長部材の前記先端部で前記揺架内に載置されている前記生体適合性可変形物または膨脹式バルーンの長さは２５ｍｍ〜２００ｍｍ、５０ｍｍ〜１５０ｍｍ、または７５ｍｍ〜１２５ｍｍである、請求項１〜請求項４５の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４７】
前記細長部材の前記先端部で前記揺架内に載置されている前記生体適合性可変形物または膨脹式バルーンの長さは１００ｍｍまたは少なくとも１００ｍｍである、請求項１〜請求項４６の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４８】
前記シースは前記基端部の前記外側表面に雄ねじを含んでおり、
前記調節可能ノブは中空シリンダであって、前記調節可能ノブの前記先端部の前記内側表面に雌ねじを含み、前記調節ノブの前記シース周りの前記シースに対する軸回転により、前記シースを前記表面部材に対して直線的に移動させて前記シースを前記調節ノブ内に前進または後退させて、それにより前記シースの前記管腔に被覆されている前記表面部材の前記一部を縮小または伸長する、請求項１０〜請求項４７の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項４９】
前記第２引張りホイールは歯を含んでおり、
前記可撓性バンドは有歯可撓性ポリマーで作られており、それにより前記可撓性バンドを前記第２引張りホイールの歯に係合させることができる、請求項１２〜請求項４８の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５０】
前記第１引張りホイールの直径は前記第２引張りホイールの直径よりも大きい、請求項１２〜請求項４９の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５１】
前記第１引張りホイール対前記第２引張りホイールの直径比は、２：１〜１０：１である、請求項１２〜請求項５０の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５２】
前記可撓性バンドの長さはクランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の上面、前記表面部材の長さ、および前記可撓性バンドが前記第２引張りホイールと係合するために必要な距離の総路長よりも大きい、請求項１２〜請求項５１の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５３】
前記可撓性バンドの一部は前記引張りホイールに動作可能に結合されておらず、前記ケース内で自由であり、この自由部分は前記引張りホイール上を移動可能であり、これにより前記可撓性バンドの一部が前記閉ループ内で伸長可能となる、請求項１１〜請求項５２の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５４】
前記スイッチの前記ケース外側部分は、前記ケースの一方側に存在している、請求項１３〜請求項５３の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５５】
前記スイッチの前記ケース外側部分は、前記ケースの両側に存在しており、一方側または両側で操作できる、請求項１３〜請求項５３の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５６】
前記ラチェットは、底部と２つの枝部を有する上部とを有するＹ字形状であり、前記底部は前記スイッチの前記ケース内側部に動作可能に結合されており、前記上部が前記第１引張りホイールに動作可能に結合されている、請求項１４〜請求項５５の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５７】
前記スイッチの移動によってラチェットが移動し、それにより一度に１つの枝部のみが前記第１引張りホイールに係合され、それにより前記細長表面部材の前記先端部で前記生体適合性可変形物またはバルーンと前記閉ループを形成する前記可撓性バンドの前記一部を縮小または伸長させるように前記第１引張りホイールを係合して、低侵襲手術中に組織または臓器をクランプするために前記閉ループの大きさが調節可能になる、請求項５６に記載のデバイス。
【請求項５８】
前記細長表面部材は可撓性または剛性である、請求項１〜請求項５７の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項５９】
前記細長表面部材は剛性である、請求項１〜請求項５８の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項６０】
前記表面部材の前記先端部はノッチを有しており、
前記可撓性バンドの前記先端部は前記閉ループを形成するために前記ノッチで前記表面部材の前記先端部に結合される、請求項１〜請求項５９の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項６１】
前記膨脹式バルーンは剛性のバルーン材料でできている、請求項６〜請求項６０の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項６２】
前記膨脹式バルーンは中デュロメータの材料でできている、請求項６〜請求項６１の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項６３】
前記中デュロメータの材料はポリウレタンまたはポリエチレン材料である、請求項６２に記載のデバイス。
【請求項６４】
前記バルーンは、７０Ａ〜８５Ａのショア硬度を有するポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）およびポリエチレンテレフタレートグリコール修飾（ＰＥＴＧ）の中から選択される材料でできている、請求項６〜請求項６３の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項６５】
前記バルーン膨脹線の前記基端部は前記ハンドルの前記底部から延びて、流体または気体の外部供給源に動作可能に結合されている、請求項８〜請求項６４の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項６６】
前記流体または気体の外部供給源はシリンジ、ポンプ、およびタンクの中から選択される、請求項６５に記載のデバイス。
【請求項６７】
前記流体または気体の外部供給源は前記バルーン膨脹線を介して前記膨脹式バルーンを膨脹および収縮させる、請求項６５または請求項６６に記載のデバイス。
【請求項６８】
前記気体は空気である、請求項６５〜請求項６７の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項６９】
組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするための、請求項１〜請求項６８の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項７０】
組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織をクランプするための、請求項１〜請求項６９の何れか一つに記載のデバイス。
【請求項７１】
クランプすることによって前記組織または臓器の区分化を実施して、体循環からの前記組織もしくは臓器またはそれらの一部への血流を止めることができる、請求項６９または請求項７０に記載のデバイス。
【請求項７２】
低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプする方法であって、
ａ）請求項１〜請求項７１の何れか一つに記載の前記デバイスを前記低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、
ｂ）前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように前記生体適合性可変形物で閉ループが形成されるように、前記閉ループ内の前記可撓性バンドを伸長させるように前記可撓性バンドを調節することと、
ｃ）クランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに前記ループを位置決めすることと、
ｄ）前記ループ内の前記可撓性バンドが前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合して、それにより前記組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするように、前記閉ループのサイズを縮小するように前記可撓性バンドを引張ることと、
を含んでいる、方法。
【請求項７３】
低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプする方法であって、
ａ）請求項６〜請求項７１の何れか一つに記載の前記デバイスを前記低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、
ｂ）前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように前記バルーンで閉ループが形成されるように、前記閉ループ内の前記可撓性バンドを伸長させるように前記可撓性バンドを調節することと、
ｃ）クランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに前記ループを位置決めすることと、
ｄ）前記ループ内の前記可撓性バンドが前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合するように、前記閉ループのサイズを縮小するように前記可撓性バンドを引張ることと、
ｅ）前記バルーンが前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に適合して、それにより前記組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするように、前記バルーンを膨脹させることと、
を含んでいる、方法。
【請求項７４】
前記内視鏡ポートは腹腔鏡ポートである、請求項７２または請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部は、前記肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃、生殖器およびそれらの一部から選択される、請求項７２〜請求項７４の何れか一つに記載の方法。
【請求項７６】
前記組織または臓器は前記肝臓またはその一部である、請求項７２〜請求項７５の何れか一つに記載の方法。
【請求項７７】
前記肝臓の一部は左中葉である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ポートはクランプ対象の前記肝臓の一部の上方の腹部上方領域に配置される、請求項７２〜請求項７７の何れか一つに記載の方法。
【請求項７９】
ステップａ）に記載の前記デバイスは収縮されたバルーンを有しており、前記可撓性バンドは前記表面部材上に平坦に配置されている、請求項７３〜請求項７８の何れか一つに記載の方法。
【請求項８０】
ステップｂ）において、前記デバイスの前記先端部方向に前記第１引張りホイールを回し、それにより前記閉ループ内の前記可撓性バンドを伸長させる、請求項７２〜請求項７９の何れか一つに記載の方法。
【請求項８１】
ステップｃ）において、前記ループ内の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の位置を、前記ループ内の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の位置決めを容易にするために外科器具を用いて調節することを含む、請求項７２〜請求項８０の何れか一つに記載の方法。
【請求項８２】
前記外科器具は把持具またはピンセットである、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ループは、ステップｃ）において前記組織または臓器の一部の上に位置決めされる、請求項７２〜請求項８２の何れか一つに記載の方法。
【請求項８４】
ステップｃ）の後、前記調節可能ノブを前記シースに対して軸回転させて、それにより前記シースを前記表面部材に対して直線的に移動させて前記シースに被覆されていない前記表面部材の一部を縮小する、請求項７２〜請求項８３の何れか一つに記載の方法。
【請求項８５】
前記シースに被覆されている前記表面部材の長さは、クランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の前記解剖学的構造に適合するサイズに調節される、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
ステップｄ）において、前記デバイスの前記基端部方向に前記第１引張りホイールを回すことにより、前記生体適合性可変形物またはバルーンとで前記閉ループ内に形成される前記可撓性バンドの量を減少させて、それにより前記可撓性バンドを前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に締め付ける、請求項７２〜請求項８５の何れか一つに記載の方法。
【請求項８７】
前記ループはステップｄ）において、クランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の解剖学的構造に適合するサイズに縮小される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記組織への前記可撓性バンドの張力を張力測定器を用いて監視することをさらに含む、請求項７２〜請求項８７の何れか一つに記載の方法。
【請求項８９】
前記バルーンはステップｅ）において、前記組織またはその一部の解剖学的構造に適合するように膨脹させられ、それによりクランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に対して均一なクランプ圧力を印加する、請求項７３〜請求項８８の何れか一つに記載の方法。
【請求項９０】
前記バルーンは５０ｍｍＨｇ〜２５０ｍｍＨｇの圧力に膨脹させられる、請求項７３〜請求項８９の何れか一つに記載の方法。
【請求項９１】
前記バルーンは１２０ｍｍＨｇを超える圧力に膨脹させられる、請求項７３〜請求項９０の何れか一つに記載の方法。
【請求項９２】
前記圧力を圧力測定器を用いて監視することをさらに含む、請求項７３〜請求項９１の何れか一つに記載の方法。
【請求項９３】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、組織切除または移植のために行う、請求項７２〜請求項９２の何れか一つに記載の方法。
【請求項９４】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、切開、子宮摘出、虫垂切除、（胆石治療のための）胆嚢摘出、肥満外科手術、胃バイパス手術、ラップバンド手術、子宮内膜症のための腹腔鏡手術、ヘルニア修復または消化管疾病の治療のための腹腔鏡手術のために行う、請求項７２〜請求項９３の何れか一つに記載の方法。
【請求項９５】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、前記組織または臓器への体循環からの血流を止め、その結果、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部が体循環から区分化される、請求項７２〜請求項９４の何れか一つに記載の方法。
【請求項９６】
ステップｅ）の後、前記クランプした組織もしくは臓器またはそれらの一部に治療用組成物を投与する、請求項７２〜請求項９５の何れか一つに記載の方法。
【請求項９７】
前記治療用組成物は核酸である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ステップｅ）の後、前記区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部の前記実質組織に直接、核酸分子を投与する、請求項９５または請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
対象に核酸分子を送達する方法であって、
この方法は、請求項１〜請求項７１の何れか一つに記載の前記デバイスを使用して組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることであって、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることにより前記組織または臓器への前記体循環からの血流を止め、その結果、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部が前記体循環から区分化される、クランプすることと、
前記区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部の前記実質組織に直接、核酸分子を投与することと、を含む、方法。
【請求項１００】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることは、
ａ）前記デバイスを低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、
ｂ）前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように前記生体適合性可変形物で閉ループが形成されるように、前記閉ループ内の前記可撓性バンドを伸長させるように前記可撓性バンドを調節することと、
ｃ）クランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに前記ループを位置決めすることと、
ｄ）前記ループ内の前記可撓性バンドが前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合して、それにより前記組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするように、前記閉ループのサイズを縮小するように前記可撓性バンドを引張ることと、
を含んでいる、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることは、
ａ）前記デバイスを前記低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、
ｂ）前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように前記バルーンで閉ループが形成されるように、前記閉ループ内の前記可撓性バンドを伸長させるように前記可撓性バンドを調節することと、
ｃ）クランプ対象の前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに前記ループを位置決めすることと、
ｄ）前記ループ内の前記可撓性バンドが前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合するように、前記閉ループのサイズを縮小するように前記可撓性バンドを引張ることと、
ｅ）前記バルーンが前記組織もしくは臓器またはそれらの一部に適合して、それにより前記組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするように、前記バルーンを膨脹させることと、
を含んでいる、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記核酸分子の投与は、前記組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部の区分化後、５分、４分、３分、２分、１分または３０秒以下の時間行う、請求項９７〜請求項１０１の何れか一つに記載の方法。
【請求項１０３】
前記核酸分子はポリペプチドをコード化する、請求項９７〜請求項１０２の何れか一つに記載の方法。
【請求項１０４】
前記コード化されたポリペプチドは、酵素、ホルモン、凝固または凝血因子、サイトカイン、増殖因子またはその活性部、抗体または抗体の抗原結合性部、血管新生調節物質、免疫調節物質、疼痛調節物質、受容体またはその活性部、輸送タンパク質、調節タンパク質、抗原およびアレルゲンの中から選択される、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記コード化されたポリペプチドは、アデノシンデアミナーゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＴＦＲ）、ガルスルファーゼ、ラロニダーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン  ６−スルファターゼ、フェニルアラニンアンモニアリアーゼ、酸性αグルコシダーゼ、イミグルセラーゼ、アルグルコシダーゼα、サイロトロピン、成長ホルモン、インシュリン、甲状腺ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ｆｌｔ３）、ニューロピリン−２（ＮＰ２）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子αまたはβ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、ＦＧＦＲ拮抗剤（ｓＦＧＦＲ）トランスフォーミング増殖因子受容体（ＴＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、プラスミノゲン活性化物質、ウロキナーゼ、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、フォンヴィレブランド因子、成長ホルモン、メタロプロテイナーゼトロンボスポンジンモチーフ１（ＭＥＴＨ−１）、ＭＥＴＨ−２、トリプトファニル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＴｒｐＲＳ）断片、プロリフェリン関連タンパク質、プロラクチン断片、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、バソスタチン、アンジオスタチン、エンドスタチン、キニノスタチン、フィブリノーゲン−Ｅ断片、トロンボスポンジン、タムスタチン、カンスタチン、レスチン（ｒｅｓｔｉｎ）、溶解性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｓＦｌｔ−１）、溶解性血管内皮増殖因子受容体（ｓＦｌｋ）、溶解性ニューロピリン１（ｓＮＲＰ１）、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）、血小板因子４（ＰＦ−４）、Ｇｒｏ−β、溶解性エフリンタイプＢ受容体４（ｓＥｐｈＢ４）、溶解性エフリンＢ２（ｓｅｐｈｒｉｎＢ２）、ＩＧＦ−１、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ−ＴＫ）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、カルボキシルエステラーゼ（ＣＡ）、シトシンデアミナーゼ（ＣＤ）、チトクロームＰ４５０（ｃｙｔ−４５０）、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）、ニトロレダクターゼ（ＮＲ）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、水痘帯状疱疹ウイルスチミジンキナーゼ（ＶＺＶ−ＴＫ）、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＸＧＰＲＴ）、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、パルミトイルプロテインチオエステラーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ、リソソーム膜貫通タンパク質、システイントランスポーター、酸性セラミダーゼ、酸性α−Ｌ−フコシダーゼ、防御タンパク質／カテプシンＡ、酸性β−グルコシダ���ゼまたはグルコセレブロシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イズロネート−２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性β−マンノシダーゼ、アリルサルファターゼＢ、アリルサルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、ニーマン・ピック病のタイプＣ１（ＮＰＣ−１）、β−ヘキソサミニダーゼＢ、ヘパランＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮａＧｌｕ）、アセチル−ＣｏＡ：αグルコサミニド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｎｄｅ）Ｎ−アセチル移転酵素、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、酸性リパーゼ、ネプリリシン、インシュリン分解酵素インシュリシン、ｔｈｉｍｅｔオリゴペプチダーゼ、カルビンジンＤ２８、パルブアルブミン、低酸素誘導因子１−アルファ（ＨＩＦ１−アルファ）、サーチュイン−２（ＳＩＲＴ−２）、生存運動ニューロンタンパク質−１（ＳＭＮ−１）、ＳＭＮ−２、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＦ）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）、アルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）、ＵＧＴ１Ａ１、グルコース−６−ホスファターゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、ガラクトース−１リン酸ウリジルトランスフェラーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、側鎖アルファ−ケト酸脱水素酵素、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ、メチルマロニル−ＣｏＡムターゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンテターゼ、アデノシンデアミナーゼ、ヒポキサンチン（ｈｙｐｏｓａｎｔｈｉｎｅ）グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ビオチニダーゼ、ベータ−グルコセレブロシダーゼ、ベータ−グルロニダーゼ（ｇｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ（ＰＢＤＧ）、およびｐ５３の中から選択される、請求項１０３または請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記核酸分子は治療成果をコード化する治療核酸分子であり、したがって前記核酸分子の送達が疾病または健康状態の治療に効果をもたらす、請求項９７〜請求項１０５の何れか一つに記載の方法。
【請求項１０７】
前記疾病または健康状態は、関節炎、慢性疼痛、ＨＩＶ関連のＡＩＤＳ、アテローム性動脈硬化、再狭窄、遺伝性酵素欠損症、遺伝性免疫力低下、癌、レトロウイルス感染症、血友病、糖尿病、筋ジストロフィー、循環器疾患、嚢胞性線維症、神経変性疾患、精神的外傷、疼痛、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、炎症性疾患、高血圧症の中から選択され、
前記核酸分子は、血友病Ａ治療のための第ＶＩＩＩ因子、血友病Ｂ治療のための第ＩＸ因子、Ｉ型糖尿病治療のためのインシュリン遺伝子、アルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠損症治療のためのアルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）、ヘモクロマトーシス治療のためのヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ウィルソン病治療のための銅輸送ＡＴＰアーゼ２、Ｉ型クリグラー・ナジャー症候群治療のためのＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）、ＩＩ型オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症治療のためのオルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、家族性高コレステロール血症治療のための低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、無フィブリノーゲン血症治療のためのフィブリノーゲンアルファ（ＦＧＡ）、ベータ（ＦＧＢ）またはガンマ（ＦＧＢ）、Ｉａ型糖原病（ＧＳＤ）治療のためのグルコース−６−リン酸−α、Ｉｂ型ＧＳＤ治療のためのＧ６ＰＴ、ＩＩ型ＧＳＤ（ポンぺ）治療のための酸性αグルコシダーゼ、ムコ多糖症（ＭＰＳ  Ｉ）治療のためのα−Ｌ−イズロニダーゼ、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ治療のためのサルファミダーゼ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ治療のためのα−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮａＧｌｕ）、ＭＰＳ  ＶＩＩ治療のためのβ−グルクロニダーゼ、ファブリー病治療のためのα−ガラクトシダーゼＡ、ゴーシェ病治療のためのグルコセレブロシダーゼ、ニーマン−ピック病治療のための酸性スフィンゴミエリナーゼ、フェニルケトン尿症治療のためのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ、肝線維症治療のためのＴＩＭＰ拮抗薬または抗ＨＳＣ分子、肝虚血再潅流傷害治療のための抗ＲＯＳ分子、アルツハイマー病治療のためのアミロイドβタンパク質分解酵素ネプリライシン、インシュリン分解酵素インシュリシン、またはｔｈｉｍｅｔオリゴペプチダーゼ、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）治療のためのインシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）、カルビンジンＤ２８、パルブアルブミン、ＨＩＦ１−アルファ、ＳＩＲＴ−２、ＶＥＧＦ、ＳＭＮ−１、ＳＭＮ−２、ＧＤＮＦ、または毛様体神経栄養因子（ＣＮＦ）、ガラクトース血症治療のためのガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ、メープルシロップ尿症の治療のための側鎖αケト酸デヒドロゲナーゼ、１型チロシン血症治療のためのフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ、メチルマロン酸血症治療のためのメチルマロニルＣｏＡムターゼ、シトルリン血症治療のためのアルギニノコハク酸シンテターゼ、痛風およびレッシュ・ナイハン症候群治療のためのヒポキサンチン（ｈｙｐｏｓａｎｔｈｉｎｅ）グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、スライ症候群治療のためのベータ−グルロニダーゼ（ｇｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）、ツェルウェガー症候群治療のためのペルオキシソーム膜たんぱく質７０ｋＤａ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染治療のためのエンフビルチド、複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）治療のためのアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、嚢胞性線維症治療のためのＣＦＴＲ、急性間欠性ポルフィリン症治療のためのポルホビリノーゲンデアミナーゼ（ＰＢＤＧ）、多発性硬化症治療のためのインターフェロンβ、リポタンパク質リパーゼ欠乏症（ＬＰＬＤ）���療のためのリポタンパク質リパーゼ、癌治療のためのｐ５３、癌治療のためのアンギオスタチンまたはエンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｉｎ）、およびパーキンソン病治療のためのグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）の中から選択されたタンパク質をコード化する、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記核酸分子は、動物の筋肉の形成を増進し、動物の毛髪の形成を増進し、動物の羊毛の形成を増進し、動物の成長を増進し、あるいは栄養素の合成または利用に関わるポリペプチドをコード化する、請求項９７〜請求項１０３の何れか一つに記載の方法。
【請求項１０９】
前記コード化されたポリペプチドは、
ミオスタチン阻害物質である動物の筋肉の形成を増進するポリペプチド、
成長ホルモン、ＩＧＦ−１、成長ホルモン放出因子またはチキンスキン（ｃｈｉｋｅｎ  Ｓｋｉ）である動物の成長を増進するポリペプチド、および
セリントランスアセチラーゼおよびｏ−アセチルセリンスルフヒドリラーゼである栄養素の合成または利用に関わるポリペプチドの中から選択される、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ミオスタチン阻害物質はフォリスタチンである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記核酸分子は、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、およびアプタマーの中から選択される、請求項９７〜請求項１１０の何れか一つに記載の方法。
【請求項１１２】
前記核酸分子は、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、リボザイムおよびアンチセンス核酸の中から選択される、請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記核酸は媒体で送達される、請求項９７〜請求項１１２の何れか一つに記載の方法。
【請求項１１４】
前記媒体は、脂肪小胞、ウイルスまたは微生物である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項１１５】
前記脂肪小胞はリポソームまたはミセルである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記媒体はウイルスである、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記ウイルスは、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レトロウイルス、ワクシニアウイルスおよび単純ヘルペスウイルスの中から選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記レトロウイルスはレンチウイルスである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記ウイルスはアデノウイルスである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２０】
前記アデノウイルスは、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ３、またはＥ４コード化領域内に削除部分を含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記血清型はアデノウイルス２型またはアデノウイルス５型である、請求項１１９または請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記ウイルスの投与量は、１０または約１０〜１×１０１２粒子、１０〜１×１０６粒子、１×１０３〜１×１０１２粒子、１×１０６〜１×１０１０粒子、または１×１０７〜１×１０９粒子である、あるいは１０または約１０〜１×１０１２ｐｆｕ、１０〜１×１０６ｐｆｕ、１×１０３〜１×１０１２ｐｆｕ、１×１０６〜１×１０１０ｐｆｕ、または１×１０７〜１×１０９ｐｆｕである、
あるいは１×１０１２粒子未満、１×１０１１粒子、１×１０１０粒子、１×１０９粒子、１×１０８粒子、１×１０７粒子、１×１０６粒子、１×１０５粒子、１×１０４粒子、１×１０３粒子またはそれ未満である、あるいは１×１０１２ｐｆｕ未満、１×１０１１ｐｆｕ、１×１０１０ｐｆｕ、１×１０９ｐｆｕ、１×１０８ｐｆｕ、１×１０７ｐｆｕ、１×１０６ｐｆｕ、１×１０５ｐｆｕ、１×１０４ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕまたはそれ未満である、請求項１１６〜請求項１２１の何れか一つに記載の方法。
【請求項１２３】
前記対象は、マウス、ラット、牛、豚、羊、山羊、馬、犬およびヒトの中から選択される、請求項７２〜請求項１２２の何れか一つに記載の方法。
【請求項１２４】
前記対象は１８歳未満のヒトの子供である、あるいはヒトの胎児である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項１２５】
低侵襲手術用に構成されたインジェクションデバイスを使用して前記治療用組成物を投与することを含む、請求項９６〜請求項１２３の何れか一つに記載の方法。
【請求項１２６】
前記デバイスはシリンジおよび針を含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
前記低侵襲手術中に前記組織または臓器へのアクセスを提供するように構成されたポートまたはカニューレ内に前記インジェクションデバイスを挿入することと、
前記流体を前記組織内へ注入するために前記プランジャを押すことと、を含んでいる、請求項１２５または請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
前記第１引張りホイールを前記デバイスの前記先端部方向に回して前記閉ループ内の前記可撓性バンドを伸長させることによって、前記クランプされた組織もしくは臓器またはそれらの一部から前記クランプを外すことをさらに含んでいる、請求項７２〜請求項１２７の何れか一つに記載の方法。
【請求項１２９】
前記バルーンを収縮させることと、前記第１引張りホイールを前記デバイスの前記先端部方向に回して前記閉ループ内の前記可撓性バンドを伸長させることと、によって、前記クランプされた組織もしくは臓器またはそれらの一部から前記クランプを外すことをさらに含んでいる、請求項７３〜請求項１２７の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３０】
前記クランプを外すことによって、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の前記体循環との連通が回復される、請求項１２８または請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
前記クランプを外すステップは、核酸分子を投与した後の所定の時間に実行される、請求項１２８〜請求項１３０の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３２】
前記所定の時間は前記投与された核酸分子が実質細胞に入るのに十分な時間であり、したがって、連通が回復された後、実質細胞に入っていない前記送達薬剤は２０％以下であるか、または前記体循環に露出する前記送達薬剤は２０％以下である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記送達薬剤の１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％以下が前記体循環に露出する、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
前記所定の時間は前記送達薬剤が投与された後、１分〜１２０分である、請求項１３１〜請求項１３３の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３５】
前記所定の時間は、前記送達薬剤を投与した後、少なくとも３０分もしくは少なくとも約３０分、または３０分もしくは約３０分である、請求項１３１〜請求項１３４の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３６】
前記組織もしくは臓器または前記組織もしくは臓器の一部は、肝臓、脳、脊髄、膵臓、心臓、皮膚、腎臓、肺、血管、骨、筋肉、子宮、頸部、前立腺、尿道、および腸の中から選択される、請求項７２〜請求項１３５の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３７】
前記組織もしくは臓器または前記組織もしくは臓器の一部は前記肝臓である、請求項７２〜請求項１３６の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３８】
前記組織もしくは臓器または前記組織もしくは臓器の一部は前記肝臓であり、
前記体循環との連通を回復する前の前記所定の時間は少なくとも３０分もしくは少なくとも約３０分または３０分もしくは約３０分である、請求項１３１〜請求項１３７の何れか一つに記載の方法。
【請求項１３９】
前記ポートから前記デバイス（複数可）を外すことをさらに含んでいる、請求項７２〜請求項１３８の何れか一つに記載の方法。
【請求項１４０】
低侵襲手術を実施するためのシステムであって、
請求項１〜請求項７１の何れか一つに記載の前記デバイスと、
前記低侵襲手術のための内視鏡ポートにアクセスするように構成されたインジェクションデバイスと、
を含んでいる、システム。
【請求項１４１】
組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするための請求項１〜請求項７１の何れか一つに記載のデバイスの使用。
【請求項１４２】
組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするための使用のための請求項１〜請求項７１の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項１４３】
手術中にクランプを実施する、請求項１４１に記載の使用または請求項１４２に記載の使用のためのクランプデバイス。
【請求項１４４】
手術は低侵襲手術である、請求項１４３に記載の使用または使用のためのクランプデバイス。
【請求項１４５】
前記手術は遺伝子療法のための核酸の送達を実施する、請求項１４１〜請求項１４４の何れか一つに記載の使用または使用のためのクランプデバイス。
【請求項１４６】
前記手術は組織切除または移植を実施する、請求項１４１〜請求項１４４の何れか一つに記載の使用または使用のためのクランプデバイス。
【請求項１４７】
前記手術は、切開、子宮摘出、虫垂切除、（胆石治療のための）胆嚢摘出、肥満外科手術、胃バイパス手術、ラップバンド手術、子宮内膜症のための腹腔鏡手術、ヘルニア修復、および消化管疾病の治療のための腹腔鏡手術の中から選択される、請求項１４１〜請求項１４４の何れか一つに記載の使用または使用のためのクランプデバイス。
【請求項１４８】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、前記組織または臓器への前記体循環からの血流を止め、その結果、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部が前記体循環から区分化される、請求項１４１〜請求項１４７の何れか一つに記載の使用または使用のためのクランプデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本願は、２０１３年８月８日に出願され、「低侵襲処置用クランプデバイスおよびその使用」と題する、米国仮特許出願第６１／８６３，９０３号の優先権を主張する。
【０００２】
本願は、米国仮特許出願第６１／８６３，９０３号の優先権を主張して本願と同日に出願され、「低侵襲処置用クランプデバイスおよびその使用」と題する、米国特許出願（代理人整理番号第３３８０９．００５５２．ＵＳ０１／５５２号）に関連している。
【０００３】
本願はまた、２０１３年８月８日に出願され、「低侵襲処置用インジェクションデバイスおよびその使用」と題する、米国仮特許出願第６１／８６３，８８８号の優先権を共に主張し、それぞれ「低侵襲処置用インジェクションデバイスおよびその使用」と題する、本願と同日に出願された米国特許出願（代理人整理番号第３３８０９．００５５３．ＵＳ０１／５５３号）および本願と同日に出願されたＰＣＴ国際出願（代理人整理番号第３３８０９．００５５３．ＷＯ０２／５５３ＰＣ号）に関連している。
【０００４】
本願はまた、２０１２年２月７日に出願され、「核酸送達の区分化された方法および組成物ならびにその使用」と題する、米国仮特許出願第６１／６３３，２８７号の優先権を共に主張し、それぞれ「核酸送達の区分化された方法および組成物ならびにその使用」と題する、２０１３年２月７日に出願された米国特許出願第１３／８１５，２０６号および２０１３年２月７日に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／２５２３４号に関連している。
【０００５】
許可される場合、上記各出願の主題は参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。
【０００６】
［電子的に提供された配列表の参照による組み込み］
配列表の電子版を本明細書と共に提出する。その内容はそれら全体を参照することにより組み込まれる。電子ファイルは２０１４年８月７日に作成され、そのサイズは１キロバイトであり、そのタイトルは５５２ＳＥＱＰＣ１．ｔｘｔである。
【０００７】
本発明は、腹腔鏡手術などの手術を含む低侵襲処置において、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部をクランプするために使用できるクランプデバイスを提供する。本発明はまた、本発明が提供するクランプデバイスを用いて低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプする方法も提供する。本発明はまた、本発明が提供する低侵襲手術用のクランプデバイスと、低侵襲手術のための内視鏡ポートにアクセスするように構成されたインジェクションデバイスと、を含む低侵襲手術を実施するためのシステムも提供する。
【背景技術】
【０００８】
腹腔鏡手術を含む腹腔鏡処置の多くは、処置を行うために組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部をクランプすることを必要とする可能性がある。組織または肝臓、腎臓もしくはその他の臓器などの臓器の全てまたは一部をクランプすることは、組織の一部への血流を止めて、大量の血液が存在しない状態で組織を観察できるようにするために必要となる可能性がある。組織または臓器の周囲で、血流の遮断に十分である一方で組織を傷つけないクランプ圧力を得ることは多くの場合、困難である。したがって、組織への血流を遮断しつつ組織を傷つけないクランプ圧力を得ることができる、低侵襲処置中に使用可能なクランプデバイスが必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書で提供する低侵襲手術用クランプデバイスは、基端部および先端部を有する細長表面部材と、表面部材の先端部の表面部材上に載置された生体適合性可変形物と、基端部および先端部を有する可撓性バンドと、を含み、可撓性バンドの先端部が表面部材の先端部に結合されて表面部材上の生体適合性可変形物とで閉ループを形成し、閉ループは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合可能である。生体適合性可変形物は、組織または臓器の解剖学的構造に適合してクランプ力の均等な分布を確保できるあらゆる材料である。たとえば、生体適合性可変形物は生体適合性を有する低デュロメータまたは中デュロメータの材料である。そのような材料の例としては、これらに限定されないが、エラストマーフォーム、シリコーン（たとえば、低デュロメータシリコーン）、エラストマー（たとえば、低デュロメータエラストマー）、シリコーンゴム、ヴィコ（ｖｉｃｏ）弾性ゲルまたはハイドロゲルが含まれる。いくつかの実施例において、生体適合性可変形物は、膨脹したときに解剖学的構造に適合可能な膨脹式バルーンである。したがって、本明細書で提供する低侵襲手術用クランプデバイスは、基端部および先端部を有する細長表面部材と、表面部材の先端部の表面部材上に載置された膨脹式バルーンと、基端部および先端部を有する可撓性バンドと、を含み、可撓性バンドの先端部が表面部材の先端部に結合されて表面部材上のバルーンとで閉ループを形成し、閉ループは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合可能である。可撓性バンドの基端部は調節可能に引張られるように構成され、それにより、バルーンなどの生体適合性可変形物と閉ループを形成する可撓性バンドの一部を縮小または伸長させてループが低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプできるようになっている。
【００１０】
本明細書で提供する何れの実施例においても、本明細書に提供されるデバイスはさらに、基端部および先端部を有する管腔を備えたシースを含んでいる。本明細書で提供するバルーンを含むクランプデバイスの実施例において、シースの管腔は基端部および先端部を有するバルーン膨脹線を含んでおり、先端部は膨脹式バルーンの基端部と連通されてバルーンの膨脹を制御するようになっている。シースの管腔は、細長表面部材および可撓性バンドの一部を被覆しているが、表面部材がシースよりも長いため、シースの管腔は表面部材の先端部で揺架内に載置されている生体適合性可変形物を被覆していない。たとえば、バルーンを含むデバイスにおいて、シースの管腔は細長表面部材、可撓性バンド、およびバルーン膨脹線の一部を被覆しており、表面部材がシースよりも長いため、シースの管腔は表面部材の先端部で揺架内に載置されている膨脹式バルーンを被覆していない。いくつかの実施例において、クランプデバイスのシースは、表面部材のシースが被覆していない部分を縮小または伸長するために表面部材に沿って直線状に移動可能に構成されている。
【００１１】
本明細書の実施例の何れにおいても、デバイスはさらに、シースの表面部材に沿った直線状の移動を制御するためにシースに動作可能に結合された調節可能ノブも含むことができる。調節可能ノブはデバイス上で、調節可能ノブのシースに対する軸回転がシースを表面部材に対して直線的に移動させて、シースを調節可能ノブ内に前進または後退させて、それによりシースの管腔が被覆する表面部材の一部を縮小または伸長させるように構成される。
【００１２】
本明細書で提供する上記の何れのデバイスも、表面部材の基端部に結合されたハンドルをさらに含むことができる。ハンドルは、内側および外側を有するケースと、操作者が可撓性バンドを調節可能に引張るためにアクセスするためにケース内に取り付けられる第１引張りホイールと、可撓性バンドの基端部とを含んでいる。可撓性バンドの基端部は第１引張りホイールに動作可能に係合しており、引張りホイールの動きにより細長表面部材の先端部でバルーンなどの生体適合性可変形物と閉ループを形成する可撓性バンドの一部を縮小または伸長する。第１引張りホイールは動作可能に第２引張りホイールに結合され、それにより第１引張りホイールの動きが第２引張りホイールの同方向への同時の動きを実施させる。第２引張りホイールはその外周周りに可撓性バンドを保持するように構成され、第１引張りホイールの動きにより細長表面部材の先端部でバルーンなどの生体適合性可変形物と閉ループを形成する可撓性バンドの一部を縮小または伸長する。
【００１３】
そのような実施例の何れにおいても、本明細書で提供するバンドクランプデバイスのハンドルはさらに、第１引張りホイールの動く方向を制御する、ハンドルに取り付けられた可動スイッチを含むことができる。いくつかの実施例において、スイッチは、操作者がアクセス可能なケースの外側の部分と、スイッチ近傍に配置されたラチェットに動作可能に結合されたケースの内側の部分とを有するように取り付けられ、それによりスイッチの移動によりラチェットを移動させ、ラチェットの移動により第１引張りホイールを係合する。ラチェットの位置によって第１引張りホイールが動くことのできる方向が決まる。
【００１４】
本明細書で提供する低侵襲手術用クランプデバイスは、細長表面部材と、生体適合性可変形物と、可撓性バンドと、表面部材および可撓性バンドを被覆する管腔を含むシースと、シースの移動を制御する調節可能ノブと、ケース、第１引張りホイール、第２引張りホイール、ラチェット、およびスイッチを含むハンドルと、を含んでいる。デバイスの実施例において、生体適合性可変形物は、バルーン膨脹線を介して制御される膨脹式バルーンを含むことができる。したがって、本明細書で提供する低侵襲手術用クランプデバイスは、細長表面部材と、膨脹式バルーンと、可撓性バンドと、膨脹式バルーンと結合しているバルーン膨脹線を含む管腔を含むシースであって、表面部材、可撓性バンドおよびバルーン膨脹線を被覆するシースと、シースの移動を制御する調節可能ノブと、ケース、第１引張りホイール、第２引張りホイール、ラチェット、およびスイッチを含むハンドルと、を含んでいる。本明細書で提供するデバイスの細長表面部材は基端部および先端部を有する凹面を有している。膨脹式バルーンなどの生体適合性可変形材料は、凹面部材によって形成される揺架内の細長表面部材の先端部に沿って載置される基端部および先端部を有している。可撓性バンドは基端部および先端部を有し、可撓性バンドの先端部は表面部材の先端部に結合されて、それにより可撓性バンドが表面部材上のバルーンなどの生体適合性可変形物と閉ループを形成するようになっている。
【００１５】
何れのデバイスにおいても、シースは基端部および先端部を有する管腔を含んでいる。シースの管腔は細長表面部材および可撓性バンドを被覆している。バルーンを含むデバイスの実施形態において、シースの管腔はバルーン膨脹線を収容しており、バルーン膨脹線は基端部および先端部を有し、先端部はバルーンの膨脹を制御するために膨脹式バルーンの基端部に連通している。シース内に被覆されているバルーン膨脹線は表面部材内の可撓性バンドと表面部材との間に載置されている。シースの管腔は細長表面部材、可撓性バンド、およびバルーン膨脹線の一部を被覆しており、バルーン膨脹線は表面部材の揺架内の可撓性バンドと表面部材との間に載置されている。表面部材はシースよりも長いため、シースの管腔は、表面部材の先端部の揺架内に載置されている膨脹式バルーンなどの生体適合性可変形物を被覆していない。
【００１６】
何れのデバイスにおいても、シースはシースの管腔が被覆していない表面部材の一部を縮小または伸長するように表面部材に沿って直線的に移動可能に構成されている。調節可能ノブはシースの基端部に動作可能に結合され、シースの表面部材に沿った直線的移動を制御する。調節可能ノブのシースに対する軸回転によって、シースを表面部材に対して直線的に移動させてシースを調節可能ノブ内に前進または後退させて、それによりシースの管腔が被覆する表面部材の一部を縮小または伸長する。
【００１７】
何れのデバイスにおいても、ハンドルは調節可能ノブの近傍に配置され、表面部材の基端部に結合されている。ハンドルは、内側および外側を有するケースと、操作者が可撓性バンドを調節可能に引張るためにアクセスするためにケース内に取り付けられる第１引張りホイールと、第１引張りホイールに動作可能に結合されて第１引張りホイールの動きがその同方向への同時の動きを実施させる第２引張りホイールであって、その外周周りに可撓性バンドの基端部を保持するように構成された第２引張りホイールと、ケースの内側に構成され、第１引張りホイールに動作可能に結合することができるラチェットであって、ラチェットの移動により第１引張りホイールを係合するラチェットと、第１引張りホイールの動く方向を制御する、ハンドルに取り付けられた可動スイッチと、を含んでいる。スイッチは、操作者がアクセス可能なケースの外側の部分と、スイッチの内側部分の近傍に配置されたラチェットに動作可能に結合されたケースの内側の部分とを有するように取り付けられる。スイッチの移動によりラチェットを移動させて、細長表面部材の先端部でバルーンなどの生体適合性可変形物と閉ループを形成する可撓性バンドの一部を縮小または伸長させるように第１引張りホイールを係合して、それにより、閉ループのサイズは低侵襲手術中に組織または臓器をクランプするために調節可能になる。
【００１８】
本明細書で提供する何れのクランプデバイスにおいても、可撓性バンドは、閉ループにバルーンなどの生体適合性可変形物と可撓性バンドとの間にクランプされた組織が存在しない状態で開放領域を形成させて、それにより可撓性バンドを引張ることと緩めることでバルーンなどの生体適合性可変形物と可撓性バンドとの間の開放領域に形成された空間を増加または減少させる材料で作られている。本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、可撓性バンドを伸長するために可撓性バンドを緩めて、閉ループの高さを組織もしくは臓器またはそれらの一部の厚みよりも大きくして、組織もしくは臓器またはそれらの一部を閉ループ内に嵌合することができる。たとえば、可撓性バンドを伸長するために可撓性バンドを緩めて、閉ループの高さを、１ｃｍ〜１０ｃｍ，１ｃｍ〜５ｃｍ，２ｃｍ〜４ｃｍ，または３ｃｍ〜４ｃｍにすることができる。本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、可撓性バンドの先端部は細長表面部材の先端部近傍に調節可能に引張られるように構成され、可撓性バンドはクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の厚みよりも大きい長さ分、細長表面部材よりも長い。本明細書で提供する何れの実施例においても、可撓性バンドの長さは、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の上面、表面部材の長さ、および可撓性バンドが第２引張りホイールと係合するために必要な距離の総路長よりも大きい。可撓性バンドは、ポリウレタンまたはポリエチレンなどの可撓性ポリマーで作ることができる。これはたとえば、繊維強化ポリウレタンなどである。
【００１９】
本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、表面部材は揺架を形成するために凹面となっており、バルーンなどの生体適合性可変形物は揺架内に載置され、可撓性バンドの表面部材との結合部近傍の可撓性バンドの先端部で可撓性バンドに取り付けられている。たとえば、バルーンなどの生体適合性可変形物は、表面部材の揺架内の可撓性バンドと表面部材との間に載置されている。他の実施例では、バルーンなどの生体適合性可変形物は可撓性バンドに取り付けられておらず、閉ループは可撓性バンドの、表面部材内に載置されているバルーンなどの生体適合性可変形物の先端部近傍の表面部材との結合によって形成されている。
【００２０】
本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、細長表面部材は可撓性または剛性であることができる。例示的な１つのデバイスにおいて、細長表面部材は剛性である。本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、表面部材の先端部はノッチを有しており、可撓性バンドの先端部は閉ループを形成するためにノッチで表面部材の先端部に結合される。
【００２１】
本明細書で提供する何れの実施例においても、本明細書で提供するデバイスは、低侵襲手術中に内視鏡ポートを通して組織もしくは臓器またはそれらの一部にアクセスするのに十分な長さおよび直径を有する細長表面部材を備えている。たとえば、低侵襲手術は腹腔鏡手術である。低侵襲手術中にアクセスする組織もしくは臓器またはそれらの一部は、肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃、生殖器およびそれらの一部から選択される。特定の実施例では、組織または臓器は肝臓またはその一部である。肝臓へのアクセス部分は左中葉であることができる。肝臓が組織または臓器であるこのような実施例では、内視鏡ポートは、クランプ対象の肝臓部の上方の腹部上方領域に配置される。
【００２２】
本明細書で提供する何れの実施例においても、細長表面部材は低侵襲手術中に内視鏡ポートを通して組織もしくは臓器またはそれらの一部にアクセスするのに十分な長さおよび直径を有している。したがって、デバイスは、基端部から先端部までの長さが１００ｍｍ〜６００ｍｍ、１００ｍｍ〜５００ｍｍ、２５０ｍｍ〜４００ｍｍ、３００ｍｍ〜４００ｍｍ、または略これらの長さである細長表面部材を備えている。例示的な長さは、少なくとももしくは少なくとも略３００ｍｍ、または少なくとももしくは少なくとも略４００ｍｍである。
【００２３】
本明細書で提供する何れの実施例においても、シースは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部へのアクセスを許容する長さおよび直径を有している。したがって、シースは、長さが１００ｍｍ〜５００ｍｍまたは２００ｍｍ〜４００ｍｍ、および直径が３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍまたは１５ｍｍまでまたは少なくともこれらの直径または略これらの直径である。例示的な長さは３００ｍｍ、直径は１０ｍｍである。
【００２４】
本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、シースに被覆されていない表面部材の長さは、組織もしくは臓器またはそれらの一部を閉ループ内に嵌合するために、組織もしくは臓器またはそれらの一部の幅よりも大きい。たとえば、シースに被覆されていない表面部材の長さは、２５ｍｍ〜２００ｍｍ、５０ｍｍ〜１５０ｍｍまたは７５ｍｍ〜１２５ｍｍである。いくつかの実施例では、シースに被覆されていない表面部材の長さは、７５ｍｍ〜１２５ｍｍである。たとえば、シースに被覆されていない表面部材の長さは、１００ｍｍまたは略１００ｍｍまたは少なくとも１００ｍｍである。それらの実施例の何れにおいても、バルーンなどの生体適合性可変形物は、シースよりも長い表面部材の一部と実質的に同じ長さである。たとえば、細長表面部材の先端部で揺架内に載置されている膨脹式バルーンなどの生体適合性可変形物の長さは、２５ｍｍ〜２００ｍｍ、５０ｍｍ〜１５０ｍｍまたは７５ｍｍ〜１２５ｍｍである。特定の実施例では、細長表面部材の先端部で揺架内に載置されている膨脹式バルーンなどの生体適合性可変形物の長さは、１００ｍｍまたは少なくとも１００ｍｍである。
【００２５】
本明細書で提供する何れのクランプデバイスの実施例においても、シースは基端部の外側表面に雄ねじを含んでおり、調節可能ノブは調節可能ノブの先端部の内側表面に雌ねじを含む中空シリンダである。調節ノブのシース周りのシースに対する軸回転により、シースを表面部材に対して直線的に移動させてシースを調節ノブ内に前進または後退させて、それによりシースの管腔に被覆されている表面部材の一部を縮小または伸長する。
【００２６】
本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、第２引張りホイールは歯を含んでおり、可撓性バンドは有歯可撓性ポリマーで作られており、それにより可撓性バンドを第２引張りホイールの歯に係合させる。本明細書で提供する何れの実施例においても、第１引張りホイールの直径を第２引張りホイールの直径よりも大きくすることができる。たとえば、第１引張りホイール対第２引張りホイールの直径比は、２：１〜１０：１である。本明細書で提供するデバイスの何れの実施例においても、可撓性バンドの一部は引張りホイールに動作可能に結合されておらず、ケース内で自由であり、この自由部分は引張りホイール上を移動可能で、これにより可撓性バンドの一部が閉ループ内で伸長可能となる。
【００２７】
本明細書で提供するデバイスの実施例において、スイッチのケース外側部分は、ケースの一方側に存在しており、その一方側のみで操作できる。他の実施例では、スイッチのケース外側部分は、ケースの両側に存在しており、一方側または両側で操作できる。本明細書で提供する何れの実施例においても、ラチェットは、底部と２つの枝部を有する上部とを有するＹ字形状にでき、スイッチの内側部がＹ字形状のラチェットの底部に動作可能に結合されており、上部が第１引張りホイールに動作可能に結合されている。スイッチの移動によってラチェットが移動し、それにより一度に１つの枝部のみが第１引張りホイールに係合され、それにより細長表面部材の先端部でバルーンなどの生体適合性可変形物と閉ループを形成する可撓性バンドの一部を縮小または伸長させるように第１引張りホイールを係合して、低侵襲手術中に組織または臓器をクランプするために閉ループの大きさを調節可能にする。
【００２８】
本明細書で提供する何れの実施例においても、生体適合性可変形物は低デュロメータまたは中デュロメータ（すなわち、硬度）を有し、組織を傷つけることなくターゲットの組織に適合できるあらゆる材料である。しかしながら、材料のデュロメータは十分であるので、組織もしくは臓器またはそれらの一部が可撓性上側バンドと生体適合性可変形物との間に位置決めされたときに、それらに可撓性上側バンドによってクランプ圧力を印加できる。それはまた、生体適合性を有する材料でもある。そのような材料の例は、エラストマーフォーム、シリコーン（たとえば、低デュロメータシリコーン）、エラストマー（たとえば、低デュロメータエラストマー）、シリコーンゴム、粘弾性ゲルおよびハイドロゲルである。いくつかの実施例において、生体適合性可変形物の直径はシース部の直径以下であり、それによりデバイスのクランプ部が内視鏡ポートを通って嵌るようになっている。たとえば、生体適合性可変形物の直径は、１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍまたはそれ未満などの、１５ｍｍ未満の直径となっている。いくつかの実施例では、生体適合性可変形物は膨脹式バルーンである。バルーンは内視鏡ポートを通して挿入された後に膨脹させることができるため、そのような実施例では、バルーンの直径はシースの直径よりも大きくすることができるが、大略的に、可撓性バンドとバルーンで形成されたクランプの閉ループ内で組織またはその一部の嵌合を損なうほど大きくはない。一般的には、バルーンの直径は、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍまでの直径または少なくともこれらの直径または略これらの直径である。
【００２９】
本明細書で提供するバルーンを含む何れの実施例においても、本明細書で提供するデバイスの膨脹式バルーンは、ポリウレタンまたはポリエチレン材料を含む、中デュロメータの材料などの剛性のバルーン材料で作ることができる。膨脹式バルーンの材料の例としては、７０Ａ〜８５Ａのショア硬度を有するポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）およびポリエチレンテレフタレートグリコール修飾（ＰＥＴＧ）の中から選択される。膨脹式バルーンはバルーン膨脹線に結合されている。何れの実施例においても、バルーン膨脹線の基端部はハンドルの底部から延びて、バルーン膨脹線を介して膨脹式バルーンを膨脹および収縮させるシリンジ、ポンプおよびタンクなどの流体または気体の外部供給源に動作可能に結合されている。いくつかの実施例では、気体は空気である。
【００３０】
本明細書で提供する何れのデバイスの実施例においても、デバイスは、組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織を含む組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするために使用できる。いくつかの実施例では、クランプすることによって組織または臓器の区分化を実施して、体循環からの組織もしくは臓器またはそれらの一部への血流を止めることができる。
【００３１】
さらに本明細書で提供する低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプする方法は、本明細書で提供する上記のクランプデバイスの何れかを低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、クランプ部の下側生体適合性可変形物と上側可撓性バンドとの間に閉ループが形成されて組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように閉ループ内の可撓性バンドを伸長させるように可撓性バンドを調節することと、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りにループを位置決めすることと、可撓性バンドが組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合してそこに圧力を印加するように閉ループのサイズを縮小するように可撓性バンドを引張ることと、を含んでいる。生体適合性可変形物は、可撓性上側バンドが引張られた位置にあるときにターゲット組織の形状に適合することができ、それにより組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプする。
【００３２】
たとえば、本明細書で提供する低侵襲手術中に組織または臓器またはそれらの一部をクランプする方法は、本明細書で提供するバルーンを含む上記のクランプデバイスの何れかを低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、閉ループが形成されて組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように閉ループ内の可撓性バンドを伸長させるように可撓性バンドを調節することと、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りにループを位置決めすることと、ループ内の可撓性バンドが組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合するように閉ループのサイズを縮小するように可撓性バンドを引張ることと、バルーンが組織もしくは臓器またはそれらの一部に適合して、それにより組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするように、バルーンを膨脹させることと、を含んでいる。
【００３３】
それらの何れの方法の実施例においても、内視鏡ポートは腹腔鏡ポートである。何れの方法の実施例においても、組織もしくは臓器またはそれらの一部は、肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃、生殖器またはそれらの一部から選択される。方法の一実施例では、組織または臓器は肝臓またはその一部であり、たとえば、肝臓の一部は左中葉である。ポートはクランプ対象の肝臓の一部の上方の腹部上方領域に配置できる。
【００３４】
本明細書で提供する何れの方法においても、デバイスは、クランプデバイスを低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入するときに、可撓性バンドが表面部材上の生体適合性可変形物の上に平坦に配置できるように設けられている。本明細書で提供する方法において、生体適合性可変形物がバルーンである場合は、デバイスは収縮されたバルーンとともに内視鏡ポートへ挿入するように設けることができる。たとえば、本明細書で提供する何れの方法においても、デバイスは本明細書において、収縮されたバルーンと、本明細書で提供するクランプデバイスを低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入するときに、表面部材上に平坦に配置される可撓性バンドと、を有するように設けられる。
【００３５】
本明細書で提供する何れの方法の実施例においても、閉ループが形成されて組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように閉ループ内の可撓性バンドを伸長させるように可撓性バンドを調節することは、閉ループ内の可撓性バンドを伸長させるためにデバイスの先端部方向に第１引張りホイールを回すことにより実施される。そのような方法の何れにおいても、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りのループの位置は、組織もしくは臓器またはそれらの一部のループ内への位置決めを容易にするために外科器具を用いてループ内で調節することができる。たとえば、外科器具は把持具またはピンセットでもよい。ループは組織または臓器の位置の上に位置決めされる。本明細書で提供する何れの方法においても、ループをクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに位置決めした後、調節可能ノブをシースに対して軸回転させて、それによりシースを表面部材に対して直線的に移動させてシースに被覆されていない表面部材の一部を縮小する。本明細書のそのような方法の何れにおいても、シースに被覆されている表面部材の長さは、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の解剖学的構造に適合するサイズに調節される。
【００３６】
本明細書で提供する何れの方法においても、ループ内の可撓性バンドが組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合するように閉ループのサイズを減少させるように可撓性バンドを引張ることは、デバイスの基端部方向に第１引張りホイールを回して、それによりバルーンなどの生体適合性可変形物とで閉ループ内に形成される可撓性バンドの量を減少させて、可撓性バンドを組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に締め付けることによって達成される。そのような実施例の何れにおいても、ループはクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の解剖学的構造に適合するサイズに縮小される。本明細書の方法の実施例の何れにおいても、組織への可撓性バンドの張力は張力測定器を用いてさらに監視される。膨脹可能なバルーンなどの膨脹可能な生体適合性可変形物を含むデバイスを用いた本明細書の方法の実施例において、バルーンを組織またはその一部の解剖学的構造に適合するように膨脹させて、それによりクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部に対して均一なクランプ圧力を印加して、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプする。たとえば、バルーンは５０ｍｍＨｇ〜２５０ｍｍＨｇの圧力に膨脹させられる。たとえば、バルーンは１２０ｍｍＨｇを超える圧力に膨脹させられる。いくつかの実施例において、圧力は圧力測定器を用いてさらに監視することができる。
【００３７】
本明細書に記載する何れの方法においても、組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、組織切除または移植のために行う。本明細書の他の方法では、組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、切開、子宮摘出、虫垂切除、（胆石治療のための）胆嚢摘出、肥満外科手術、胃バイパス手術、ラップバンド手術、子宮内膜症のための腹腔鏡手術、ヘルニア修復または消化管疾病の治療のための腹腔鏡手術のために行う。いくつかの実施例において、組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、組織または臓器への体循環からの血流を止め、その結果、組織もしくは臓器またはそれらの一部が体循環から区分化される。
【００３８】
本明細書の何れの方法においても、組織もしくは臓器またはそれらの一部にクランプ部を堅固に位置決めすることにより組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプした後、クランプした組織もしくは臓器またはそれらの一部に治療用組成物を投与する。たとえば、組織もしくは臓器またはそれらの一部に適合するようにバルーンを膨脹させることにより組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプした後、クランプした組織もしくは臓器またはそれらの一部に治療用組成物を投与する。いくつかの実施例において、区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織に直接、核酸分子を投与する。
【００３９】
本明細書で提供する例示的な１つの方法は、対象の区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸分子を送達する方法であって、この方法は、本明細書で提供するクランプデバイスを使用して組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることであって、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることにより組織または臓器への体循環からの血流を止め、その結果、組織もしくは臓器またはそれらの一部が体循環から区分化される、クランプすることと、区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織に直接、核酸分子を投与することと、を含む。
【００４０】
区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸を送達する方法の何れの実施例においても、方法は、本明細書で提供するデバイスを低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、閉ループが形成されて組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように閉ループ内の可撓性バンドを伸長させるように可撓性バンドを調節することと、ループをクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに位置決めすることと、ループ内の可撓性バンドが組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合して、生体適合性可変形物が組織もしくは臓器またはそれらの一部の解剖学的構造に適合するように閉ループのサイズを縮小するように可撓性バンドを引張ることと、それにより組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることと、を含んでいる。たとえば、方法は、本明細書で提供するデバイスを低侵襲手術のために内視鏡ポートへ挿入することと、閉ループが形成されて組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに嵌合するように閉ループ内の可撓性バンドを伸長させるように可撓性バンドを調節することと、ループをクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の周りに位置決めすることと、ループ内の可撓性バンドが組織もしくは臓器またはそれらの一部に堅固に嵌合するように閉ループのサイズを縮小するように可撓性バンドを引張ることと、組織もしくは臓器またはそれらの一部に適合するようにバルーンを膨脹させることと、それにより組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることと、を含んでいる。
【００４１】
区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸を送達する方法の何れの実施例においても、核酸分子の投与は、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部の区分化後、５分、４分、３分、２分、１分または３０秒以下の時間、行う。
【００４２】
区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸を送達する方法の何れの実施例においても、例示的な核酸分子はポリペプチドをコード化する核酸分子である。コード化されたポリペプチドは、酵素、ホルモン、凝固または凝血因子、サイトカイン、増殖因子またはその活性部、抗体または抗体の抗原結合性部、血管新生調節物質、免疫調節物質、疼痛調節物質、受容体またはその活性部、輸送タンパク質、調節タンパク質、抗原およびアレルゲンの中から選択される。エンコード化されたポリペプチドは、アデノシンデアミナーゼ、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＴＦＲ）、ガルスルファーゼ、ラロニダーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン  ６−スルファターゼ、フェニルアラニンアンモニアリアーゼ、酸性αグルコシダーゼ、イミグルセラーゼ、アルグルコシダーゼα、サイロトロピン、成長ホルモン、インシュリン、甲状腺ホルモン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ｆｌｔ３）、ニューロピリン−２（ＮＰ２）、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子αまたはβ、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、ＦＧＦＲ拮抗剤（ｓＦＧＦＲ）トランスフォーミング増殖因子受容体（ＴＧＦＲ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、プラスミノゲン活性化物質、ウロキナーゼ、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、フォンヴィレブランド因子、成長ホルモン、メタロプロテイナーゼトロンボスポンジンモチーフ１（ＭＥＴＨ−１）、ＭＥＴＨ−２、トリプトファニル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＴｒｐＲＳ）断片、プロリフェリン関連タンパク質、プロラクチン断片、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）、バソスタチン、アンジオスタチン、エンドスタチン、キニノスタチン、フィブリノーゲン−Ｅ断片、トロンボスポンジン、タムスタチン、カンスタチン、レスチン（ｒｅｓｔｉｎ）、溶解性ｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｓＦｌｔ−１）、溶解性血管内皮増殖因子受容体（ｓＦｌｋ）、溶解性ニューロピリン１（ｓＮＲＰ１）、インターフェロンガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）、血小板因子４（ＰＦ−４）、Ｇｒｏ−β、溶解性エフリンタイプＢ受容体４（ｓＥｐｈＢ４）、溶解性エフリンＢ２（ｓｅｐｈｒｉｎＢ２）、ＩＧＦ−１、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ−ＴＫ）、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、カルボキシルエステラーゼ（ＣＡ）、シトシンデアミナーゼ（ＣＤ）、チトクロームＰ４５０（ｃｙｔ−４５０）、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）、ニトロレダクターゼ（ＮＲ）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮ���）、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、水痘帯状疱疹ウイルスチミジンキナーゼ（ＶＺＶ−ＴＫ）、キサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＸＧＰＲＴ）、アスパルチルグルコサミニダーゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、パルミトイルプロテインチオエステラーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ、リソソーム膜貫通タンパク質、システイントランスポーター、酸性セラミダーゼ、酸性α−Ｌ−フコシダーゼ、防御タンパク質／カテプシンＡ、酸性β−グルコシダーゼまたはグルコセレブロシダーゼ、酸性β−ガラクトシダーゼ、イズロネート−２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸性α−マンノシダーゼ、酸性β−マンノシダーゼ、アリルサルファターゼＢ、アリルサルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、ニーマン・ピック病のタイプＣ１（ＮＰＣ−１）、β−ヘキソサミニダーゼＢ、ヘパランＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮａＧｌｕ）、アセチル−ＣｏＡ：αグルコサミニド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｎｄｅ）Ｎ−アセチル移転酵素、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、酸性リパーゼ、ネプリリシン、インシュリン分解酵素インシュリン、ｔｈｉｍｅｔオリゴペプチダーゼ、カルビンジンＤ２８、パルブアルブミン、低酸素誘導因子１−アルファ（ＨＩＦ１−アルファ）、サーチュイン−２（ＳＩＲＴ−２）、生存運動ニューロンタンパク質−１（ＳＭＮ−１）、ＳＭＮ−２、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＦ）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）、アルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）、ＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）、ＵＧＴ１Ａ１、グルコース−６−ホスファターゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、ガラクトース−１リン酸ウリジルトランスフェラーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、側鎖アルファ−ケト酸脱水素酵素、フマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ、メチルマロニル−ＣｏＡムターゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸シンテターゼ、アデノシンデアミナーゼ、ヒポキサンチン（ｈｙｐｏｓａｎｔｈｉｎｅ）グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ビオチニダーゼ、ベータ−グルコセレブロシダーゼ、ベータ−グルロニダーゼ（ｇｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）、ポルホビリノーゲンデアミナーゼ（ＰＢＤＧ）、およびｐ５３の中から選択される。
【００４３】
区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸を送達する方法の何れの実施例においても、核酸分子は治療成果をコード化する治療核酸分子であり、したがって核酸分子の送達が疾病または健康状態の治療に効果をもたらす。疾病または健康状態は、関節炎、慢性疼痛、ＨＩＶ関連のＡＩＤＳ、アテローム性動脈硬化、再狭窄、遺伝性酵素欠損症、遺伝性免疫力低下、癌、レトロウイルス感染症、血友病、糖尿病、筋ジストロフィー、循環器疾患、嚢胞性線維症、神経変性疾患、精神的外傷、疼痛、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、炎症性疾患、高血圧症の中から選択される。
【００４４】
たとえば、上述の何れの方法においても、核酸分子は、血友病Ａ治療のための第ＶＩＩＩ因子、血友病Ｂ治療のための第ＩＸ因子、Ｉ型糖尿病治療のためのインシュリン遺伝子、アルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠損症治療のためのアルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）、ヘモクロマトーシス治療のためのヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ウィルソン病治療のための銅輸送ＡＴＰアーゼ２、Ｉ型クリグラー・ナジャー症候群治療のためのＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）、ＩＩ型オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症治療のためのオルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）、家族性高コレステロール血症治療のための低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、無フィブリノーゲン血症治療のためのフィブリノーゲンアルファ（ＦＧＡ）、ベータ（ＦＧＢ）またはガンマ（ＦＧＢ）、Ｉａ型糖原病（ＧＳＤ）治療のためのグルコース−６−リン酸−α、Ｉｂ型ＧＳＤ治療のためのＧ６ＰＴ、ＩＩ型ＧＳＤ（ポンぺ）治療のための酸性αグルコシダーゼ、ムコ多糖症（ＭＰＳ  Ｉ）治療のためのα−Ｌ−イズロニダーゼ、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ治療のためのサルファミダーゼ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ治療のためのα−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮａＧｌｕ）、ＭＰＳ  ＶＩＩ治療のためのβ−グルクロニダーゼ、ファブリー病治療のためのα−ガラクトシダーゼＡ、ゴーシェ病治療のためのグルコセレブロシダーゼ、ニーマン−ピック病治療のための酸性スフィンゴミエリナーゼ、フェニルケトン尿症治療のためのフェニルアラニンヒドロキシラーゼ、肝線維症治療のためのＴＩＭＰ拮抗薬または抗ＨＳＣ分子、肝虚血再潅流傷害治療のための抗ＲＯＳ分子、アルツハイマー病治療のためのアミロイドβタンパク質分解酵素ネプリライシン、インシュリン分解酵素インシュリン、またはｔｈｉｍｅｔオリゴペプチダーゼ、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）治療のためのインシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１）、カルビンジンＤ２８、パルブアルブミン、ＨＩＦ１−アルファ、ＳＩＲＴ−２、ＶＥＧＦ、ＳＭＮ−１、ＳＭＮ−２、ＧＤＮＦ、または毛様体神経栄養因子（ＣＮＦ）、ガラクトース血症治療のためのガラクトース−１−リン酸ウリジルトランスフェラーゼ、メープルシロップ尿症の治療のための側鎖αケト酸デヒドロゲナーゼ、１型チロシン血症治療のためのフマリルアセト酢酸ヒドロラーゼ、メチルマロン酸血症治療のためのメチルマロニルＣｏＡムターゼ、シトルリン血症治療のためのアルギニノコハク酸シンテターゼ、痛風およびレッシュ・ナイハン症候群治療のためのヒポキサンチン（ｈｙｐｏｓａｎｔｈｉｎｅ）グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、スライ症候群治療のためのベータ−グルロニダーゼ（ｇｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）、ツェルウェガー症候群治療のためのペルオキシソーム膜たんぱく質７０ｋＤａ、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染治療のためのエンフビルチド、複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）治療のためのアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、嚢胞性線維症治療のためのＣＦＴＲ、急性間欠性ポルフィリン症治療のためのポルホビリノーゲンデアミナーゼ（ＰＢＤＧ）、多発性硬化症治療のためのインターフェロンβ、リポタン���ク質リパーゼ欠乏症（ＬＰＬＤ）治療のためのリポタンパク質リパーゼ、癌治療のためのｐ５３、およびパーキンソン病治療のためのグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）の中から選択されたタンパク質をコード化する。
【００４５】
区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸を送達する方法の何れの実施例においても、核酸分子は、動物の筋肉の形成を増進し、動物の毛髪の形成を増進し、動物の羊毛の形成を増進し、動物の成長を増進し、あるいは栄養素の合成または利用に関わるポリペプチドをコード化し、コード化されたポリペプチドは、ミオスタチン阻害物質である動物の筋肉の形成を増進するポリペプチド、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、成長ホルモン放出因子またはチキンスキン（ｃｈｉｋｅｎ  Ｓｋｉ）である動物の成長を増進するポリペプチド、およびセリントランスアセチラーゼおよびｏ−アセチルセリンスルフヒドリラーゼである栄養素の合成または利用に関わるポリペプチドの中から選択される。たとえば、ミオスタチン阻害物質はフォリスタチンである。
【００４６】
区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸を送達する方法の他の実施例において、核酸分子（ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）は、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、リボザイムおよびアンチセンス核酸を含む、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、およびアプタマーの中から選択される。区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に核酸を送達する方法の何れの実施例においても、核酸は、脂肪小胞、ウイルスまたは微生物などの媒体で送達され、脂肪小胞はリポソームまたはミセルであり、媒体はアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、レトロウイルス、ワクシニアウイルスおよび単純ヘルペスウイルスの中から選択されたウイルスである。たとえば、レトロウイルスはレンチウイルスであり、あるいはウイルスはＥ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ３、またはＥ４コード化領域内に削除部分を有するアデノウイルス等のアデノウイルスである。他の実施例では、血清型はアデノウイルス２型またはアデノウイルス５型である。いくつかの実施例において、投与されるウイルス量は、１０または約１０〜１×１０１２粒子、１０〜１×１０６粒子、１×１０３〜１×１０１２粒子、１×１０６〜１×１０１０粒子、または１×１０７〜１×１０９粒子である、あるいは１０または約１０〜１×１０１２ｐｆｕ、１０〜１×１０６ｐｆｕ、１×１０３〜１×１０１２ｐｆｕ、１×１０６〜１×１０１０ｐｆｕ、または１×１０７〜１×１０９ｐｆｕである、あるいは１×１０１２粒子未満、１×１０１１粒子、１×１０１０粒子、１×１０９粒子、１×１０８粒子、１×１０７粒子、１×１０６粒子、１×１０５粒子、１×１０４粒子、１×１０３粒子またはそれ未満である、あるいは１×１０１２ｐｆｕ未満、１×１０１１ｐｆｕ、１×１０１０ｐｆｕ、１×１０９ｐｆｕ、１×１０８ｐｆｕ、１×１０７ｐｆｕ、１×１０６ｐｆｕ、１×１０５ｐｆｕ、１×１０４ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕまたはそれ未満である。
【００４７】
本明細書で提供する何れの方法においても、対象は、マウス、ラット、牛、豚、羊、山羊、馬およびヒトの中から選択される。たとえば、対象は１８歳未満のヒトの子供である、あるいはヒトの胎児である。他の実施例では、対象はヒトの成年者である。
【００４８】
本明細書で提供する何れの方法も、シリンジおよび針を含むデバイスなどの低侵襲手術用に構成されたインジェクションデバイスを使用して治療用組成物を投与することをさらに含むことができる。方法は、低侵襲手術中に組織または臓器へのアクセスを提供するように構成されたポートまたはカニューレ内にインジェクションデバイスを挿入することと、流体を組織内へ注入するためにプランジャを押すことと、を含んでいる。インジェクションデバイスは、米国仮特許出願第６１／８６３，８８８号の特許請求の範囲に記載されている何れかのデバイスであることができる。たとえば、インジェクションデバイスは本明細書の他の部分に提供する何れかのデバイスであることができる。
【００４９】
本明細書で提供する何れの方法の実施例も、クランプされた組織もしくは臓器またはそれらの一部からクランプを外すことをさらに含んでいる。たとえば、可撓性バンドの張力は、第１引張りホイールをデバイスの先端部方向に回すことによって調節可能であり、それによりバルーンなどの生体適合性可変形物との閉ループ内に形成された可撓性バンドの量を増加させて、それにより組織もしくは臓器またはそれらの一部がデバイスから外されるまたは解放されるように可撓性バンドを緩める。膨脹式バルーンなどの膨脹可能な生体適合性可変形物を含むデバイスを採用している本明細書で提供する方法の実施形態において、クランプは、バルーンを収縮させることと、第１引張りホイールをデバイスの先端部方向に回して閉ループ内の可撓性バンドを伸長させることと、によって外すことができる。クランプを外すことによって、組織もしくは臓器またはそれらの一部の体循環との連通が回復される。クランプは、核酸分子を投与した後、所定の時間に外すことができ、その所定の時間は投与された核酸分子が実質細胞に入るのに十分な時間であり、したがって、連通が回復された後、実質細胞に入っていない送達薬剤は２０％以下であるか、または体循環に露出する送達薬剤は２０％以下である。たとえば、送達薬剤の１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、または５％以下が体循環に露出する。いくつかの実施例では、所定の時間は送達薬剤が投与された後、１分〜１２０分である。例示的な１つの方法では、所定の時間は、送達薬剤を投与した後、少なくとも３０分もしくは少なくとも約３０分、または３０分もしくは約３０分である。
【００５０】
本明細書で提供する何れの方法の実施例においても、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部は、肝臓、脳、脊髄、膵臓、心臓、皮膚、腎臓、肺、血管、骨、筋肉、子宮、頸部、前立腺、尿道、および腸の中から選択される。例示的な１つの方法では、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部は肝臓である。本明細書で提供される方法では、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部は肝臓であり、体循環との連通を回復する前の所定の時間は少なくとも３０分もしくは少なくとも約３０分または３０分もしくは約３０分である。方法はさらに、ポートからデバイス（複数可）を外すことも含んでいる。
【００５１】
本明細書で提供する低侵襲手術を実施するためのシステムは、本明細書で提供する低侵襲手術のためのクランプデバイスと、低侵襲手術のための内視鏡ポートにアクセスするように構成されたインジェクションデバイスと、を含んでいる。システムの実施例において、インジェクションデバイスは２０１３年８月８日に出願され、「低侵襲処置用インジェクションデバイスおよびその使用」と題する、米国仮特許出願第６１／８６３，８８８号の請求項に記載されているものであり、本明細書で提供する低侵襲手術のためのバンドクランプデバイスと共に本明細書で提供されるシステムに含むことができる。
【００５２】
たとえば、インジェクションデバイスは、流体リザーバを提供するシリンジ筒と、デバイス操作者によって制御されて、シリンジ筒内の流体リザーバに流体を充填および流体リザーバから流体を放出するためにシリンジ筒内を移動するように構成されたプランジャと、シリンジ筒に動作可能に結合されて、プランジャを押したときにシリンジ筒内に収容された流体をターゲットの組織内に注入するための流路を提供する注射針と、注射針を収容する内側管腔を含み、かつ注射針のための開口部を含む先端部を有することにより注射針周りを回動可能となっている細長シースと、シースを位置決めするためのコントローラと、を含んでおり、コントローラは、ハウジングであって、注射針の露出を制御するためにその内部に互いに所定の距離をあけて設けられた少なくとも第１および第２のストッパを含むハウジングと、中央管腔であって、その中で移動可能に構成された結合部材を有し、シースの基端部が結合部材の先端部に結合されて結合部材の移動がシースの移動を制御するようにシースに結合されたハウジング内の中央管腔と、ポジショナであって、ハウジング内のストッパ間でその先端部に向かって前進しその基端部に向かって後退するように構成されたハウジングに取り付けられたポジショナと、を含んでいる。ポジショナは、結合部材に動作可能に結合されて結合部材の移動を同じ方向に案内し、それにより先端部に向かう前方へのポジショナの移動は第１ストッパに係合して、注射針をシースの管腔内に被覆するようにシースを移動させ、基端部に向かう後方へのポジショナの移動は第２ストッパに係合して、組織への注入のための注射針の開口部を通して注射針の先端を所定の長さよりも露出させないようにシースを移動させる。インジェクションデバイスの特定の実施例では、細長シースは内視鏡ポートを通って臓器に到達するのに十分な長さおよび幅を有している。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
本明細書で説明する図面は、選択された実施形態のみの説明を目的としており、全ての可能な実施態様を示しておらず、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００５４】
【図１Ａ】本明細書で提供する説明によるバンドクランプデバイスの側面立面図であり、あらゆる生体適合性可変形物を含むデバイスを示す図である。
【図１Ｂ】本明細書で提供する説明によるバンドクランプデバイスの側面立面図であり、膨脹式バルーンである生体適合性可変形物を含み、バルーン膨脹線をさらに含むデバイスを示す図である。
【図２】図１Ａおよび図１Ｂに示すピストル型グリップハンドルおよびシース部分の拡大切り欠き図であり、ケース下に収容されたデバイスの内部の構成要素を示している。
【図３Ａ】図２に示すスイッチ、ラチェット機構および大きい引張りホイールの拡大図であり、下位置にあるスイッチおよび緩め位置にあるラチェット機構を示す図であり、これにより引張りホイールは時計回りに回転可能となる。
【図３Ｂ】図２に示すスイッチ、ラチェット機構および大きい引張りホイールの拡大図であり、上位置にあるスイッチおよび引張り位置にあるラチェット機構を示す図であり、これにより引張りホイールは反時計回りに回転可能となる。
【図４Ａ】クランプ部の構成要素が例示的な位置にある図１Ｂに示すデバイスのバンドクランプ部の拡大図であり、共に細長表面部材上に平坦に配置されている収縮したバルーンおよび引張られた可撓性上側バンドを示す図である。
【図４Ｂ】クランプ部の構成要素が例示的な位置にある図１Ｂに示すデバイスのバンドクランプ部の拡大図であり、可撓性上側バンドが緩め位置に繰り出された後のバンドクランプを示す図である。バルーンは収縮したまま細長表面部材上に載置されている。
【図４Ｃ】クランプ部の構成要素が例示的な位置にある図１Ｂに示すデバイスのバンドクランプ部の拡大図であり、引張り位置にある可撓性上側バンドおよび収縮して細長表面部材上に載置されたバルーンを示す図である。
【図４Ｄ】クランプ部の構成要素が例示的な位置にある図１Ｂに示すデバイスのバンドクランプ部の拡大図であり、引張り位置にある可撓性上側バンドおよび膨脹したバルーンを示す図である。
【図４Ｅ】クランプ部の構成要素が例示的な位置にある図１Ｂに示すデバイスのバンドクランプ部の拡大図であり、図４Ｄの異なる角度の図であり、有歯可撓性上側バンドを示している。
【図５Ａ】図１Ｂに示すバンドクランプ部のターゲット組織に適用された様々な位置を示す図であり、緩め位置にあるバンドおよび収縮して細長表面部材上に載置されているバルーンを示す図である。
【図５Ｂ】図１Ｂに示すバンドクランプ部のターゲット組織に適用された様々な位置を示す図であり、ターゲット組織周りで引張られた位置にあるバンドおよび収縮して細長表面部材上に載置されたバルーンを示す図である。
【図５Ｃ】図１Ｂに示すバンドクランプ部のターゲット組織に適用された様々な位置を示す図であり、ターゲット組織周りで引張られた位置にあるバンドおよびターゲット組織の解剖学的構造に適合し、かつ上側可撓性ベルトを引張った後に残留した空所を埋めるように膨脹したバルーンを示す図である。
【図６Ａ】ヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織への腹腔鏡処置に対する図１Ｂに示すデバイスの使用方法を示しており、図１Ｂに示すデバイスの、腹腔鏡ポートへの挿入前の外観を示す図である。バルーンは収縮しており、可撓性上側バンドは平坦に配置されるように引張られており、何れも細長表面部材上に載置されている。
【図６Ｂ】ヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織への腹腔鏡処置に対する図１Ｂに示すデバイスの使用方法を示しており、腹腔鏡ポートにデバイスを挿入し、バンド引張り／緩めスイッチを下位置に位置決めして、可撓性上側バンドを緩め位置に繰り出すために引張りホイールを時計回りに回した後の、図６Ａのデバイスを示す図である。バルーンは収縮したまま細長表面部材上に載置されている。
【図６Ｃ】ヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織への腹腔鏡処置に対する図１Ｂに示すデバイスの使用方法を示しており、図６Ｂに示すデバイスの、可撓性上側バンドと細長表面部材とで形成された閉ループのヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織上の位置を示す図である。
【図６Ｄ】ヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織への腹腔鏡処置に対する図１Ｂに示すデバイスの使用方法を示しており、図６Ｃに示すデバイスおよびヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織の、シースを前進させてループの長さを所望のサイズに調節するためにシース調節ノブを回した後を示す図である。
【図６Ｅ】ヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織への腹腔鏡処置に対する図１Ｂに示すデバイスの使用方法を示しており、バンド引張り／緩めスイッチが上位置にある、図６Ｄに示すデバイスおよびヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織を示す図であり、これにより、引張りホイールを反時計回りに回して、可撓性上側バンドを所望の位置に引張ることによってターゲット組織上のループの大きさを小さくすることが可能になる。
【図６Ｆ】ヒトの成年者の肝臓などのターゲット組織への腹腔鏡処置に対する図１Ｂに示すデバイスの使用方法を示しており、バルーンがターゲット組織の解剖学的構造に適合するように膨脹した、図６Ｅに示すデバイスのバンドクランプ部の拡大図である。
【図７】治療薬または薬を送達するためにターゲット組織を区分化するためのバンドクランプデバイスの使用を示す図である。
【図８Ａ】腹腔鏡処置中に図１Ａまたは図１Ｂに示すデバイスおよび他の外科器具で使用できる、人体の解剖学的領域に関する腹腔鏡ポートの例示的な位置を示す図である。
【図８Ｂ】腹腔鏡処置中に図１Ａまたは図１Ｂに示すデバイスおよび他の外科器具で使用できる、人体の解剖学的領域に関する腹腔鏡ポートの例示的な位置を示す図である。
【図８Ｃ】腹腔鏡処置中に図１Ａまたは図１Ｂに示すデバイスおよび他の外科器具で使用できる、人体の解剖学的領域に関する腹腔鏡ポートの例示的な位置を示す図である。
【図９Ａ】標準的なシリンジインジェクションデバイスを示す図であり、デバイスの基端部に標準的なシリンジを収容するインジェクションデバイスの例示的な実施形態の斜視図である。
【図９Ｂ】標準的なシリンジインジェクションデバイスを示す図であり、シリンジ筒の針シースコントローラへの接続を示す図である。
【００５５】
【図１０】シリンジ筒がデバイスの先端部で針シース管腔に一体化された一体型シリンジインジェクションデバイスの例示的な実施形態の斜視図である。
【図１１】デバイスの先端部で針シース管腔内で、補助プランジャを収容するシリンジ、筒、および注射針がシリンジアダプタに結合されるように適合されている、ドッキング可能シリンジインジェクションデバイスの例示的な実施形態の斜視図である。
【図１２Ａ】ポジショナによって制御される、インジェクションデバイスの針シースの被覆位置と非被覆位置との間の移動を示す図であり、針シースが被覆位置になるように先端部に向かって位置づけされたポジショナを示す鳥瞰図である。
【図１２Ｂ】ポジショナによって制御される、インジェクションデバイスの針シースの被覆位置と非被覆位置との間の移動を示す図であり、針シースが被覆位置と非被覆位置との間を移動する遷移位置にある、中間または中途位置にあるポジショナを示す鳥瞰図である。
【図１２Ｃ】ポジショナによって制御される、インジェクションデバイスの針シースの被覆位置と非被覆位置との間の移動を示す図であり、針シースが非被覆位置になるように基端部に向かって位置づけされたポジショナを示す鳥瞰図である。
【図１３】図９Ａおよび図９Ｂに示すデバイスの針シースコントローラの拡大断面図である。
【図１４】図１０に示すデバイスの針シースコントローラの拡大断面図である。
【図１５】図１１に示すデバイスの針シースコントローラの拡大断面図である。
【図１６Ａ】図９Ａおよび図９Ｂに示すデバイスの針シースの先端の拡大断面図であり、被覆位置にある針シースを示す図である。
【図１６Ｂ】図９Ａおよび図９Ｂに示すデバイスの針シースの先端の拡大断面図であり、非被覆位置にある針シースを示す図である。
【図１７Ａ】図９Ａおよび図９Ｂに示すデバイスの針シースの拡大斜視図であり、無窓針シースシャフトの被覆位置にある針シースを示す図である。
【図１７Ｂ】図９Ａおよび図９Ｂに示すデバイスの針シースの拡大斜視図であり、無窓針シースシャフトの非被覆位置にある針シースを示す図である。
【図１７Ｃ】図９Ａおよび図９Ｂに示すデバイスの針シースの拡大斜視図であり、可視窓を有する針シャフトの被覆位置にある針シースを示す図である。
【図１７Ｄ】図９Ａおよび図９Ｂに示すデバイスの針シースの拡大斜視図であり、可視窓を有する針シャフトの非被覆位置にある針シースを示す図である。
【図１８Ａ】図１０に示すデバイスの拡大図であり、被覆位置にある針シースの断面図である。
【図１８Ｂ】図１０に示すデバイスの拡大図であり、非被覆位置にある針シースの断面図である。
【図１８Ｃ】図１０に示すデバイスの拡大図であり、被覆位置にある針シースの斜視図である。
【図１８Ｄ】図１０に示すデバイスの拡大図であり、被覆位置にある針シースの斜視図である。
【図１９Ａ】図１１に示すデバイスの拡大図であり、デバイスの先端部の斜視図であり、シリンジアダプタ腔および非結合位置にあるドッキング可能シリンジを有するシリンジアダプタを示している。
【図１９Ｂ】図１１に示すデバイスの拡大図であり、デバイスの先端部の斜視図であり、シリンジアダプタに結合されたドッキング可能シリンジおよび被覆位置にある針シースを示している。
【図１９Ｃ】図１１に示すデバイスの拡大図であり、デバイスの先端部の斜視図であり、シリンジアダプタに結合されたドッキング可能シリンジおよび非被覆位置にある針シースを示している。
【図１９Ｄ】図１１に示すデバイスの拡大図であり、デバイスの先端部の斜視図であり、シリンジアダプタに結合されたドッキング可能シリンジ、非被覆位置にある針シースおよび押された位置にあるドッキング可能シリンジプランジャを示している。
【００５６】
複数の図面において、対応する参照番号が対応する部材を示す。所定の参照番号で当初指定された部材に類似するが同じではない部材については、当初の参照番号にプライム記号（’）を付して示す。小文字の参照番号（たとえばａ、ｂなど）は、同じ部材の異なる位置または状態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
Ａ．  定義
Ｂ．  バンドクランプデバイス
１．デバイスの構成要素
ａ．ピストル型グリップハンドル
ｂ．シース部
ｃ．クランプ部
ｉ．  可撓性上側バンド
ｉｉ．生体適合性可変形物バルーン
２．デバイスの動作
Ｃ．  クランプデバイスの方法および使用
１．核酸送達の区分化された方法
ａ．バンドクランプデバイスを使用した組織または臓器の区分化
ｂ．核酸分子の送達
ｉ．  送達薬剤の実質組織注入
ｉｉ．投薬量
ｃ．区分化の終了／解放
２．切除および移植
３．他の処置
Ｄ．  送達薬剤およびその組成物
１．核酸分子
２．核酸分子を収容する媒体および構成物
ａ．ウイルスおよびウイルスベクター
ｉ．    アデノウイルス
ｉｉ．  アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）
ｉｉｉ．レトロウイルス
ｉｖ．  レンチウイルス
ｂ．非ウイルスベクター
３．例示的な遺伝子治療剤
４．組成物
Ｅ．  インジェクションデバイス
１．標準的なインジェクションデバイス
２．一体型インジェクションデバイス
３．ドッキング可能インジェクション
Ｆ．  システムおよびキット
Ｇ．  実施例
【００５８】
Ａ．定義
別段の規定がない限りにおいて、本明細書に使用する技術的および科学的用語は、本発明（複数可）が属する技術の当業者が共通して理解するものと同じ意味を有するものとする。本明細書の開示全体を通じて言及する全ての特許、特許出願、公開出願および公報、ジェンバンクのシーケンス、データベース、ウェブサイトおよびその他の出版物は、別様に記載されない限り、参照することによりその全体を本明細書に組み込むものとする。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合は、本項に規定する定義を優先するものとする。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスを参照する場合は、そのような識別子は変更可能であり、インターネット上の特定の情報は改変可能であるが、均等の情報をインターネットの検索により探すことができると理解されるものとする。それらを参照することによりそのような情報の入手可能性および公開性が証明される。
【００５９】
本明細書において、「低侵襲手術」または「低侵襲処置」という表現、時には内視鏡とも言う表現は、同じ目的のための開腹手術よりもより侵襲性の低い（外科的その他の）あらゆる処置を意味する。低侵襲処置は、皮膚を通して、あるいは体腔または解剖学的開口部を通して実施される。処置は一般的に、（関節および脊柱用の）関節鏡検査装置または（腹部手術用の）腹腔鏡検査装置などの、処置に適した装置の使用を含んでいる。低侵襲処置は、内視鏡または大型表示パネルを介して手術領域を間接的に監視しながら実施することができ、器具の手動または遠隔操作を含むことができる。例示的な低侵襲処置は腹腔鏡検査である。その他の低侵襲処置には、これらに限定されないが、屈折矯正手術、経皮的手術、関節鏡下手術、冷凍外科手術、顕微鏡下手術、キーホールサージェリー、胸腔鏡下手術、脳血管内手術（血管形成術など）、冠状動脈カテーテル処置、定位脳手術、画像誘導手術、および超音波誘導経皮的エタノール処理がある。
【００６０】
本明細書において、「腹腔鏡検査」または「腹腔鏡下手術」とは、腹部の手術を小さな切開部を通して実施する低侵襲外科手術手技を意味する。切開部は一般的に長さ５ミリメータ（ｍｍ）〜２０ｍｍである。１つまたは複数の切開部を設け、一般的に直径５ｍｍ〜１２ｍｍの腹腔鏡ポートが切開部に挿入される。腹腔鏡ポートを通して腹腔鏡下手術用の器具を挿脱する。
【００６１】
本明細書において、「内視鏡」とは、体内に導入されてその内側部分を見せることができる器具を意味する。「腹腔鏡」とは、腹部内に導入されてその内側部分を見せることができる器具を意味する。
【００６２】
本明細書において、「内視鏡ポート」とは、低侵襲処置のための切開部内に挿入されて、低侵襲装置に皮膚または体腔を通過させる通路を提供する医療用具を意味する。腹腔鏡検査については、「腹腔鏡ポート」とは、腹腔鏡処置のための切開部内に挿入されて、腹腔鏡デバイスを皮膚を通して腹腔内まで通す通路を提供する医療用具を意味する。
【００６３】
本明細書において、低侵襲処置のための装置は、低侵襲処置中に組織または臓器にアクセスするのに十分な長さおよび細さを有する装置である。
【００６４】
本明細書において、腹腔鏡装置は、低侵襲処置中に組織または臓器にアクセスするのに十分な長さおよび細さを有する装置である。
【００６５】
本明細書において、クランプは、臓器、導管または組織などの構造体を押圧するために使用する、手術装置などの装置を意味する。クランプは大略的に、構造体を圧縮するために構造体の両側に圧力または力を印加するために駆動または調節できる対向する側部または部分を有している。クランプは鋸歯状のあご部、ロックハンドルおよび／または膨脹式バルーンを備えることができる。大略的に、クランプ力または圧力は調節可能である。
【００６６】
本明細書において、「実質組織のクランプ」とは、組織または臓器の実質組織を押圧可能なクランプを意味する。
【００６７】
本明細書において、バンドクランプデバイスとは、調節可能な可撓性バンドと、膨脹式バルーンなどの生体適合性可変形物を収容する表面部材とを備え、それらが、組織もしくは臓器またはそれらの一部などの構造体の両側に圧力または力を印加して、構造体を圧縮するために、駆動または調節可能な対向する側部または部分を形成する、クランプを意味する。調節可能な可撓性バンドは構造体に力を印加するように引張ることができ、一方で生体適合性可変形物は構造体に均一な圧力を印加できるように組織または臓器に適合する。たとえば、調節可能な可撓性バンドは構造体に力を印加するように引張ることができ、バルーンは構造体に均一な圧力を印加できるように膨脹させることができる。可撓性バンドとバルーンの組み合わせにより、クランプは確実に、均一のクランプ圧力を印加するようにターゲットの構造体に均一に適合されて構造体の周りに押しつけられる。本明細書に記載するバンドクランプデバイスは、閉ループデバイスである。バンドクランプは組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織をクランプするのに適用可能である。本明細書に記載の目的のために、バンドクランプデバイスは腹腔鏡処置などの低侵襲処置のために構成されており、したがって、処置中に体腔にアクセス可能な細くかつ長い本体を含んでいる。デバイスは低侵襲手術のために使用されるポートの外側で手動で操作することができる。
【００６８】
本明細書において、クランプ部とは、構造体を圧縮するために構造体の両側に圧力または力を印加するために駆動または調節できるバンドクランプデバイスなどのデバイスの一部分を意味する。たとえば、バンドクランプデバイスのクランプ部は、可撓性バンドと、バルーンなどの生体適合性可変形材料を収容する表面部材とで構成されている。本明細書に記載の目的のために、バンドクランプのクランプ部は閉ループである。
【００６９】
本明細書において、バンドクランプデバイスに関する閉ループとは、開放端を有さない連続的なループであるクランプ部を有するクランプを意味する。したがって、クランプはクランプ対象の構造体（たとえば、組織もしくは臓器またはそれらの一部）を取り囲む。
【００７０】
本明細書において、可撓性バンドとは、可撓性でかつ可動であるが、バンドが構造を維持しかつループを形成することができるように十分な柱強度を有する材料でできたバンドを意味する。バンドは、シリコーンおよび可撓性ポリマーなどの材料で作り、繊維などの柱強度を提供する材料で補強することができる。たとえば、可撓性バンドは、ポリウレタンまたはポリエチレン、たとえば繊維で補強されたポリウレタンで作ることができる。
【００７１】
本明細書において、生体適合性可変形物とは、変形可能であり、したがって本明細書で提供するデバイスに採用した場合、組織もしくは臓器またはそれらの一部の解剖学的構造に適合可能な物を意味する。そのような物は、一般的に、低、低〜中、中程度の硬度またはデュロメータを有し、生体適合性を有する材料で作られる。ある程度の変形は可能であるが、生体適合性可変形物は、本明細書で提供するデバイスを使用して組織もしくは臓器またはそれらの一部に比較的均一なクランプ圧力を印加するために、力を印加した場合の変形には十分な耐性を有し、かつ解剖学的構造に適合できるように、十分高いデュロメータの材料で作られている。たとえば、ショアＡ硬度計で判定した材料のデュロメータまたはショア硬度は５Ａ〜９５Ａであってよく、大略的には、２０Ａ〜８５Ａ、２０Ａ〜７０Ａ、２０Ａ〜６０Ａ、２０Ａ〜５０Ａ、２０Ａ〜４０Ａ、３０Ａ〜８５Ａ、３０Ａ〜７０Ａ、３０Ａ〜６０Ａ、３０Ａ〜５０Ａ、３０Ａ〜４０Ａ、４０Ａ〜８５Ａ、４０Ａ〜７０Ａ、４０Ａ〜６０Ａ、４０Ａ〜５０Ａ、５０Ａ〜８５Ａ、５０Ａ〜７０Ａ、５０Ａ〜６０Ａ、６０Ａ〜８５Ａ、６０Ａ〜７０Ａ、または７０Ａ〜８５Ａなどをそれぞれ含む、１０Ａ〜９５Ａまたは２０Ａ〜９５Ａであってもよい。材料はエラストマーでも非エラストマーでもよい。たとえば、生体適合性可変形物は、エラストマーフォーム、シリコーン（たとえば、低デュロメータシリコーン）、エラストマー（たとえば、低デュロメータエラストマー）、粘弾性ゲル、ハイドロゲルまたは非エラストマーフィルムで作ることができる。そのような材料の例としては、これらに限定されないが、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール修飾（ＰＥＴＧ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）またはシリコーンが含まれる。特定の実施例では、生体適合性可変形物はバルーンである。
【００７２】
本明細書において、バルーンまたは膨脹式バルーンへの言及は、本明細書で提供するデバイスに採用した場合、組織もしくは臓器またはそれらの一部の解剖学的構造に適合できるように変形可能な膨脹させられたバルーンを作成するために、その容積を増加させるように空気または気体を充填することができる物を意味する。変形可能である一方で、バルーンは膨脹させられたときに、力を印加した場合の変形には十分な耐性を有し、それによりバルーンは解剖学的構造に適合でき、かつ本明細書で提供するデバイスを使用して組織もしくは臓器またはそれらの一部に対して比較的均一なクランプ圧力を印加することができる。バルーンは、これらに限定されないが、ポリウレタン、ポリエチレン、可撓性ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール（ＰＥＴＧ）、ナイロン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、エチレンメチルアクリレート（ＥＭＡ）、エチレンエチルアクリレート（ＥＥＡ）、スチレンブタジエンスチレン（ＳＢＳ）、およびエチレンプロピレンジエンゴム（ＥＰＤＭ）などのエラストマーまたは非エラストマー材料で作ることができる。一般的には、膨脹式バルーンは中デュロメータ（硬度）の材料などの非エラストマーフィルムでできている。バルーンまたは膨脹式バルーンは、本明細書で提供するデバイスにおいて、本明細書で説明するように膨脹または収縮状態で提供することができる。
【００７３】
本明細書において、デュロメータまたはデュロメータ硬度（ショア硬度とも呼ぶ）とは、通常、ゴムまたはプラスチックなどの材料の変形に対する抵抗を意味し、一般的には、既知の負荷で特定の寸法および形状の圧子による変形に対する抵抗を意味する。デュロメータは、ショア（Ｓｈａｒｅ）ＡおよびＤスケール、およびロックウェルＲスケールに従って測定できる。一般的に、デュロメータはショアＡ硬度スケール（Ａ）によって測定され、これにより、０〜１００の目盛りで、高い数値が硬度のより高い材料を示す、デュロメータ値（Ａ）が得られる。本明細書において、可撓性バンドに関して引張ることとは、組織もしくは臓器またはそれらの一部に力を印加するためにクランプ部の閉ループ内の可撓性バンドの長さを減少させる行為またはプロセスを意味する。
【００７４】
本明細書において、「クランプ圧」または「クランプする圧力」とは、本明細書で提供するクランプデバイスによって組織もしくは臓器またはそれらの一部に対して印加される力を意味する。たとえば、その用語は、デバイスのバンドの張力と生体適合性可変形物との組み合わせによって組織もしくは臓器またはそれらの一部に対して印加される力を意味する。力または圧力の強度は、たとえばバンドの張力度によって制御または調節できる。膨脹式バルーンを含むデバイスの実施例において、圧力は膨脹させられたバルーンの膨脹によっても制御可能であり、バルーンは一般的に組織またはそれらの一部の解剖学的構造に適合するために膨脹させられる。可撓性バンドとバルーンなどの生体適合性可変形物との組み合わせにより、確実にクランプをターゲットの構造体の周りに均一に適合させるとともに加圧させて、均一なクランプ圧力を印加する。このように、腹腔鏡処置中、組織のクランプ領域全体への均一なクランプ圧力を達成でき、すなわち、厚い部分は過度にクランプされず、薄い部分はクランプが不十分にならない。均一なクランプ圧力により、確実にターゲット組織に不十分なクランプまたは過度なクランプになる部分は無くなる。たとえば、均一なクランプ圧力により、過度にクランプされる厚い部分もクランプが不十分な薄い部分も無く、組織を傷つけることなく、ターゲット組織の全体にわたって血流を停止させることができる。
【００７５】
本明細書において、「ラチェット」または「ラチェット機構」とは、一方向のみの回動を許可し、反対方向の動きを阻止する装置を意味する。ラチェットは、たとえば円形ギヤまたはホイールの一方向のみの回動を許可し、反対方向の動きを阻止するあらゆる形状または構成であることができる。たとえば、ラチェットはＹ字形状であることができ、この場合ラチェットの上部はたとえば「Ｙ」の上部を形成する２つの枝部である。一般的に、ラチェットの上部の枝部は円形ギヤまたはホイールの歯と係合する。
【００７６】
本明細書において、可撓性バンドに関して緩めることとは、クランプ部の閉ループ内の可撓性バンドの長さを伸長する行為またはプロセスである。ループ内の可撓性バンドの長さの伸長の範囲は、組織、臓器もしくはそれらの一部に印加される力を部分的にまたは完全に無くすか、あるいは組織、臓器もしくはそれらの一部を可撓性バンドによって印加される力から解放するものであることができる。
【００７７】
本明細書において、臓器または組織とは、特定の機能を実行する、対象の体の分化した部分を意味する。組織とは、一般的に、特定化された機能を形成するために集合した特定のセルの集合体である。たとえば、筋肉組織は収縮することができる特定化された組織である。臓器は機能を実行する組織から構成されている。臓器の例としては、これらに限定されないが、目、耳、肺、肝臓、腎臓、心臓、または肌などがある。
【００７８】
本明細書において、「組織または臓器の一部」という言及は、対象の体の組織または臓器の部分を意味する。部分（ｐａｒｔ）は、組織または臓器の領域、区分、葉、断片または他の部分であることができる。部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）は、一般的に、その部分を組織または臓器の残りの部分からクランプすることを許可するために、組織または臓器の残りの部分から独立して集結または分離することができる。部分はまた、薬剤の送達を行うのに十分であることができる。クランプするのに十分な組織または臓器の一部分の適切なサイズを決定すること、および／または薬剤を有効に送達することは、当業者の技術の範囲内であり、それは特定の臓器、表示治療、投薬量、対象のサイズおよびその他のパラメータによって決まる。一般的に、組織または臓器の一部分の容積は、少なくとも約５ｍｍ３、１０ｍｍ３またはそれ以上である。たとえば、部分は、０．５ｃｍ〜２５ｃｍの長さ、０．５ｃｍ〜２０ｃｍの高さ（厚み）および／または０．５ｃｍ〜１５ｃｍの深さを有する、組織または臓器のあらゆる領域であることができる。一例として、肝臓の葉または区分の部分は、５ｃｍ〜１０ｃｍの長さ、１ｃｍ〜３ｃｍの高さおよび１．５ｃｍ〜３ｃｍの深さ（先端からの）を有している。部分がクランプ可能である限り、より小さな領域または部分もまた考えられる。
【００７９】
本明細書において、デバイスの構成要素またはデバイスに関して「基部の（ｐｒｏｘｉｍａｌ）」とは、デバイス使用中にデバイスを操作する医療従事者に最も近い構成要素またはデバイスの端部を意味する。近位部は構成要素の端部である必要はないが、デバイス使用中にデバイスを操作する医療従事者に最も近い構成要素の部分全体を含むことが理解される。たとえば、可撓性バンドについては、近位部は引張りホイールから自由に垂下しているという事実により、引張りホイールと係合しているか、または引張りホイールと係合できる部分を含んでいる。
【００８０】
本明細書において、デバイスの構成要素またはデバイスに関して「先端の（ｄｉｓｔａｌ）」とは、デバイス使用中に医療従事者から最も遠いデバイスの端部を意味する。
【００８１】
本明細書において、２つの構成要素に言及する場合の「動作可能に」または「動作的に」とは、区分はそれらの意図された目的に一致して機能する、たとえば一構成要素が別の構成要素によって動くように構成されているということを意味する。
【００８２】
本明細書において、「係合された」とは、接触または結合されるように設計された２つの部材が、それらが接触または結合するように設計された方法で互いに物理的に接触または結合されている状態を意味する。たとえば、雌ねじと雄ねじは、それらが結合されるように設計された方法で互いに物理的に結合されたときに係合することができる。
【００８３】
本明細書において、ねじに関して「雌」とは、その外側表面上にねじを含む部材を意味する。
【００８４】
本明細書において、ねじに関して「雄」とは、その内側表面上にねじを含む結合部材を意味する。
【００８５】
本明細書において、表面部材に関して細長いとは、表面部材が幅または直径に関して長いということを意味する。細長い構造により、腹腔鏡処置または手術などの低侵襲処置においてポートを介して体腔にアクセスするためのデバイスの使用が可能になる。
【００８６】
本明細書において、「軸回転」または回転に関して「軸方向に」とは、物体のそれ自身の軸周りの回動を意味する。
【００８７】
本明細書において、直線的にまたは直線移動とは、直線に沿った動きを意味する。この動きは、水平面または垂直面内の線に沿ったものであることができる。たとえば、シースの移動については、シースはその水平面に沿って、デバイスの先端部に向かって前方、またはデバイスの基端部に向かって背後／後方の何れか一方向に、移動することができる。
【００８８】
本明細書において、構成要素または部品に関して取り付けられたとは、基部、裏材、または台に設置することまたは取り付けることを意味する。よって、構成要素または部品は基部、裏材、または台から突出している。構成要素または部品は、部品が基部、裏材、または台から外方に突出していてかつアクセス可能である限り、基部、裏材、または台の上に完全に設置でき、あるいは基部、裏材、または台の内部に設置できる。
【００８９】
本明細書において、「区分化された核酸の送達」とは、区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に対する核酸の送達を意味する。
【００９０】
本明細書において、組織もしくは臓器またはそれらの一部に関する「区分化」、「区分化された」またはそれらの文法的変化（本明細書において循環系の分離または血管系の分離とも言う）とは、組織もしくは臓器またはそれらの一部の体循環からの分離を意味する。分離は、組織もしくは臓器またはそれらの一部を横切っており、かつ体循環に注ぐ、アクセスするまたは他の方法で連通している、１つ以上、大略的には全ての、動脈、静脈、導管または脈管をブロックまたは閉塞することによって達成することができる。組織または臓器の区分化は、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部もしくは領域への血流の停止または阻止を特徴とする。区分化によって、組織および臓器の間、あるいは組織または臓器の一部または領域と身体の他の部分との間の体循環を介した連通またはアクセスが途絶される。区分化は、本明細書に記載するバンドクランプデバイスの使用によるなどの、１つ以上の動脈、静脈、導管または脈管をブロックまたは閉塞するあらゆる方法によって達成することができる。
【００９１】
本明細書において、「組織もしくは臓器またはそれらの一部への血流が削減または排除される」または同様の表現は、組織もしくは臓器またはそれらの一部に機能するまたはそれらを横切る動脈、静脈、導管および／または脈管からの血液の供給または流れに干渉またはブロックが存在し、それにより組織または組織の一部の血液中を搬送される物質へのアクセスを阻害することを意味する。そのようなブロックにより、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部を無酸素または虚血状態にすることができる。組織または臓器への血流の削減または排除を監視することは、当業者の技術レベルの範囲内である。たとえば血流の削減または排除は、組織の色、墨または他の報告可能な染料を使用した電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）酸素測定、組織分光器（ＴｉＳｐｅｃ）の使用、灌流磁気共鳴画像法、陽電子放射断層撮影法、近赤外線（ＮＩＲ）分光、光学的ドップラー断層撮影法、超音波および当業者に公知のその他の方法に基づいて監視することができる。区分化された核酸の送達のために、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部への血流は、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化中に、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、を超えて、また約１００％または１００％まで、削減されなければならない。
【００９２】
本明細書において、「体循環」または「全身循環」とは、左心室から体組織へ酸素を含む血液を運び、静脈血を右心房へ戻す全身循環を意味する。
【００９３】
本明細書において、区分化に関する連通を回復することとは、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部の区分化が停止されて体循環の組織または臓器とのアクセスを回復または再開するプロセスを意味する。これは、組織もしくは臓器またはそれらの一部を横切る１つ以上、全体的には全ての、動脈、静脈、導管または脈管をブロックまたは閉塞するために使用されたデバイス、装置またはプロセスの取り外しまたは解除によって達成される。
【００９４】
本明細書において、体循環との連通の回復の前の区分化の停止に関する所定の時間とは、予め知られていて制御できる限定された時間を意味する。一般的には、所定の時間とは、組織または臓器の実質組織（たとえば、肝臓の肝細胞）の細胞において、送達薬剤の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上もしくは少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％またはそれ以上が細胞内である送達薬剤の投与または送達に続く時間である。大略的には、そのような時間は、区分化の停止によって連通が回復された後、送達薬剤の１０％、５％またはそれ以下が体循環内に存在する時間である。そのような時間は、当業者であれば経験的に決定することができ、たとえば、特定のターゲットの臓器および送達薬剤の作用である。特定の実施例では、所定の時間は、区分化および／または送達薬剤の投与の開始後、少なくとも約１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分もしくは６０分または少なくとも１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分もしくは６０分である。所定の時間は、送達薬剤の細胞による摂取を増加させる方法、機構または技術によって制御することができる。そのような方法は当業者に公知であり、本明細書に説明する。したがって、いくつかの実施例では、所定の時間は５分〜１５分など、１５分未満であることができる。
【００９５】
本明細書において、送達核酸分子に関する「持続した」発現とは、核酸の臓器への導入後の時間であって、その間に、ピークの発現の少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上が観察される時間を意味する。一般的には、コード化されたタンパク質が６カ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２カ月、１６ヶ月、２４ヶ月またはそれ以上を超える期間にわたって発現した場合、発現は持続している。
【００９６】
本明細書において、対象は脊椎動物、より具体的には、哺乳動物（たとえば、ヒト、馬、猫、犬、牛、豚、羊、山羊、マウス、うさぎ、ラット、およびモルモット）、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、およびその他のあらゆる動物とすることができる。この用語は、特定の年齢または性別は表していない。したがって、成年および新生の対象が、雄でも雌でも、含むことを意図する。本明細書において、患者または対象という用語は交換可能に使用してよく、治療薬を必要とする対象を意味することができる。患者または対象と言う用語はヒトおよび獣医学的対象を含む。治療的、産業的、獣医学的および農業的（たとば、産肉）利用を本明細書で開示する。
【００９７】
本明細書において、患者はヒトの対象を意味する。
【００９８】
本明細書において、実質組織とは、臓器の特定の機能を実行し、臓器の容積を構成する、組織および臓器の関連した細胞の部分を意味する。したがって、実質組織とは、臓器の主要な基礎的機能組織である。これらには、上皮組織、筋肉組織、神経組織およびそれらに関連する細胞を含むことができる。実質組織は、結合組織である支質、血管、神経および導管とは異なる。したがって、実質組織は結合組織、血管、神経および導管を含まない。たとえば、肝臓の実質組織は肝細胞を含み、心臓の実質組織は筋細胞などの心筋細胞を含み、腎臓の実質組織はネフロンを含む。皮膚の実質組織は表皮である。
【００９９】
本明細書において、「実質組織細胞」とは、組織または臓器の実質組織内に収容されるまたはそれを構成する細胞を意味する。たとえば、肝細胞は肝臓の主要な組織の細胞であり、肝臓の質量の７０〜８０％を構成している。肺では、全ての肺細胞の７５％が実質組織内に収容されている。これらは、たとえば、タイプ１およびタイプ２細胞（肺細胞）および刷子細胞などの、肺胞を覆う間質および上皮細胞の繊維芽細胞を含む。皮膚では、実質細胞内に見られる細胞は、ケラチノサイトなどの表皮細胞を含む。当業者であれば、様々な組織および臓器ならびにそれらの中の細胞の実質組織に精通している。
【０１００】
本明細書において、実質組織の投薬とは、組織または臓器の実質組織への投薬を意味する。実質組織への投薬は一般的に注入または毛管拡散によって実施される。
【０１０１】
本明細書において、組成物とは、あらゆる混合物を意味する。それは、溶剤、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性、非水系またはそれらのあらゆる組み合わせであることができる。
【０１０２】
本明細書において、流体とは流動可能なあらゆる組成物を意味する。したがって、流体は、半固体、ペースト、溶剤、水成混合物、ゲル、ローション、クリームの状態の組成物および他のそのような組成物を含む。本明細書の目的のため、流体は大略的に注入可能である。
【０１０３】
本明細書において、治療薬とは、治療効果を生成可能な薬剤、製品、化合物、または組成物を意味する。薬剤、製品、化合物、または組成物は小分子の薬品、プロドラッグ、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウイルス、抗体、有機分子、糖類、多糖類、脂質およびそれらの組み合わせまたは結合体から構成することができる。薬剤、製品、化合物、または組成物は、１つ以上の疾病または健康状態の治療に役立つことが当業者に一般的に知られている、他の薬剤的に有効な薬剤を含むことができる。本明細書において例示的な治療薬を説明する。
【０１０４】
本明細書において、治療効果とは、疾病または状態の症状を変化させる、一般的には改善または寛解させる、または疾病または状態を治す、対象の治療の結果得られる効果を意味する。治療上有効な量とは、対象への投与によって治療効果をもたらす組成物、分子、または化合物の量を意味する。
【０１０５】
本明細書において、「遺伝子治療」または「遺伝子療法」は、そのような治療が求められる不調のまたは状態の哺乳類、特にヒトの、一定の細胞、ターゲットの細胞への異種ＤＮＡなどの核酸分子の移植を含む。ＤＮＡは、異種ＤＮＡが発現されかつそれによってコード化された治療用産物が生成されるような方法で選択されたターゲットの細胞内へ導入される。あるいは、異種ＤＮＡは、治療用産物をコード化するＤＮＡの発現を何らかの方法でもたらすことができ、治療用産物の発現を直接的または間接的に何らかの方法でもたらすペプチドまたはＲＮＡなどの産物をコード化することができる。遺伝子治療の使用はまた、欠陥のある遺伝子を交換するために遺伝子産物をコード化する核酸を送達することができるか、またはそれが導入された哺乳類または細胞によって生成された遺伝子産物を補足することができる。導入された核酸は、通常は哺乳類宿主内で生成されない、あるいは治療上有効な量または治療上有用な時間に生成されない、治療用化合物をコード化（たとえば、その増殖因子阻害物、あるいはその受容体などの腫瘍壊死因子またはその阻害物）することができる。治療用産物をコード化する異種ＤＮＡは、産物またはその発現を増進または別様に変更するために、病気の宿主の細胞内に導入する前に改良することができる。
【０１０６】
本明細書において、核酸分子とは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）およびリボ核酸（ＲＮＡ）、ならびにＲＮＡまたはＤＮＡの何れかの類似物または派生物などの、一本鎖および／または二本鎖のポリヌクレオチドを意味する。「核酸」という用語はまた、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ホスホロチオエートＤＮＡなどの核酸の類似物、および他のそのような類似物および派生物も含む。核酸は、たとえば、ポリペプチド、調節ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、低分子阻害ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）および機能ＲＮＡなどの遺伝子産物をコード化することができる。したがって、核酸分子は、ｓｉＲＮＡ、アプタマー、リボザイム、相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、プラスミド、および修飾ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似物を含むＤＮＡを含む、ＤＮＡ分子の全てのタイプおよびサイズを含むことを意味する。
【０１０７】
本明細書において、治療用核酸は治療用産物をコード化するまたは治療効果をもたらすことができる核酸分子である。産物は、制御産物または遺伝子などの核酸であることができるか、または治療作用または効果を有するタンパク質をコード化できる。たとえば、治療用核酸は、リボザイム、アンチセンス、二本鎖ＲＮＡ、タンパク質をコード化する核酸およびその他であることができる。
【０１０８】
本明細書において、「媒体」とは、遺伝子治療のための核酸分子を収容し、かつ核酸分子の細胞への流入および／またはその発現を容易にする、ベクターまたは構造体などの薬剤または導管を意味する。したがって、核酸を収容する媒体は、対象に投与され、かつ媒体に包まれるかまたは関連付けられた核酸分子を収容する、送達薬剤である。媒体の例には、これらに限定されないが、ウイルス、ウイルス様粒子、ミニサークル、プラスミドまたはベクター、リポソームおよび／またはナノ粒子が含まれる。たとえば媒体は、宿主の対象に送達するために、核酸分子もしくは本明細書で提供する非ウイルス性ベクターまたはウイルスなどの他の薬剤と関連付けられた、リポソームなどのリピド系またはその他のポリマー系の組成物、ミセルまたは逆ミセルを含むことができる。媒体の摂取は、エレクトロポーレーション、ソノポーレーション、または「遺伝子銃」などの様々な機構的技術を使用することにより、さらに増加または促進できる。
【０１０９】
本明細書において、ウイルスのゲノム内に収容された核酸に関する異種核酸（外因性核酸または外来核酸とも言う）とは、通常は、そこから発現される有機体またはウイルスによってインビボで生成されない核酸、有機体またはウイルスによって他の場所で生成される核酸、あるいは、転写、翻訳または調節可能な生化学プロセスに作用することによって、ＤＮＡなどの内因性核酸の発現を変更するメディエーターを媒介またはコード化する核酸を意味する。したがって、異種核酸は多くの場合、それが導入される有機体またはウイルスに対して通常は内因的ではない。異種核酸は、同種または他種を含む、同じ有機体または他の有機体内の他のウイルスからの核酸分子を意味することもできる。しかし、異種核酸は、内因的であることもできるが、他の場所から発現されるか、あるいはその発現またはシーケンス（たとえば、プラスミド）において変更される核酸である。したがって、異種核酸は、ＤＮＡなどの対となる核酸分子がゲノム内に見られるように、正確な方向または位置に存在しない核酸分子を含んでいる。大略的には、必ずしもそうではないが、そのような核酸は、通常は有機体またはウイルスによって、またはそれが発現されるウイルス内と同じように生成されない、ＲＮＡおよびタンパク質をコード化する。ＤＮＡなどの、その中で核酸が発現されるウイルスに対して異種、外因的、または外来であると当業者が認識または考えるあらゆる核酸が、本明細書において異種核酸に含まれる。異種核酸の例としては、これらに限定されないが、診断用および／または治療用薬を含む外来性のペプチド／タンパク質をコード化する核酸が含まれる。異種核酸によってコード化されるタンパク質は、ウイルス内で発現されるか、分泌されるか、または異種核酸が導入されたウイルスの表面上に発現されることができる。
【０１１０】
本明細書において、ＤＮＡ構成物は、自然界には見られない方法で結合および並列されたＤＮＡセグメントを含む、一本鎖または二本鎖、線状または環状ＤＮＡ分子である。ＤＮＡ構成物は、人間の操作の結果として存在し、クローンおよびその他の操作された分子のコピーを含む。
【０１１１】
本明細書において、ベクター（またはプラスミド）とは、異種核酸をその発現または複製の何れかのために細胞に導入するために用いられる離散要素を意味する。ベクターは、一般的には遺伝子副体のままであるが、遺伝子またはその一部のゲノムの染色体への融合を行うように設計されることができる。ベクターは、非ウイルス性の発現ベクターなどの非ウイルス性のベクターを含む。また、酵母人工染色体および哺乳類人工染色体などの人工染色体であるベクターも考えられている。ベクターはまた、「ウイルスベクター」または「ウイルス性ベクター」も含む。そのような媒体の選択および使用は当業者に周知である。
【０１１２】
本明細書において、発現ベクターはＤＮＡを発現させることができるベクターを含んでおり、このベクターは、そのようなＤＮＡフラグメントの発現を行うことができる、プロモーター領域などの調節シーケンスに操作可能に連結されている。そのような付加的な部分は、プロモーターシーケンスおよびターミネーターシーケンスを含むことができ、任意で、１つ以上の複製起源、１つ以上の選択可能マーカー、エンハンサー、ポリアデニレーションシグナルなども含むことができる。発現ベクターは、大略的には、プラスミドまたはウイルスＤＮＡから得られるか、あるいは両方の要素を収容することができる。したがって、発現ベクターは、適切な宿主細胞内に導入されると、クローン化ＤＮＡの発現をもたらす、プラスミド、ファージ、組換ウイルスまたは他のベクターなどの、組換ＤＮＡまたはＲＮＡ構成物を意味する。適切な発現ベクターは、当業者に周知であり、真核細胞および／または原核細胞内に複製可能なもの、および遺伝子副体のままのもの、または宿主細胞のゲノム内に融合されるものを含む。
【０１１３】
本明細書において、「ウイルス」とは、宿主細胞無しに成長または複製できない感染性実体の大きな群の何れかを意味する。ウイルスは一般的に、遺伝子材料のＲＮＡまたはＤＮＡの核を被覆するタンパク膜を含むが、半透膜は含んでおらず、生細胞においてのみ成長および増殖可能である。ウイルスは、ウイルスゲノムの全てまたは一部を収容するベクターがそのような粒子の生成のために適切な細胞または細胞株に変換されるときに形成されるものを含む。その結果得られたウイルス粒子には、これに限定されないが、インビトロまたはインビボの何れかにおいて核酸を細胞内へ運ぶことなどの、様々な用途がある。したがって、ウイルスはパッケージングされたウイルスゲノムである。ウイルスは、単粒子、粒子のストック、またはウイルスゲノムを意味することができる。
【０１１４】
本明細書において、ウイルスベクターとは、ウイルス源の少なくとも１つの要素を含み、かつウイルスベクター粒子またはウイルス内にパッケージングされることができる、核酸ベクター構成物を意味する。本明細書におけるウイルスベクターという用語は、それがタンパク質の被覆内にパッケージングされている場合、ウイルスとほとんど同じ意味で使用される。ウイルスベクター粒子またはウイルスは、ＤＮＡ、ＲＮＡまたは他の核酸をインビトロまたはインビボの何れかで細胞内へ運ぶために用いることができる。ウイルスベクターには、これらに限定されないが、レトロウイルスベクター、ワクシニアベクター、レンチウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター（たとえば、ＨＳＶ）、バキュロウイルスベクター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ベクター、パピローマウイルスベクター、シミアンウイルス（ＳＶ４０）ベクター、シンドビスベクター、セムリキ森林熱ウイルスベクター、ファージベクター、アデノウイルスベクター、およびアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターが含まれる。適切なウイルスベクターは、たとえば、米国特許第６，０５７，１５５号、第５，５４３，３２８号、および第５，７５６，０８６号に記載されている。ウイルスベクターは一般的に、外因性の遺伝子を細胞内に（媒体またはシャトルとして）運ぶために外因性の遺伝子に操作可能に結合されている組換ウイルスを含んでいる。
【０１１５】
本明細書において、「アデノウイルスベクター」および「アデノウイルス性ベクター」はほとんど同じ意味で用いられ、アデノウイルスゲノムの全てまたは一部を収容するポリヌクレオチドを意味することが当該技術分野においてよく理解されている。アデノウイルスベクターは、完全ゲノムまたは変更ゲノムをコード化する核酸、または細胞内に運ばれる場合、特に粒子としてパッケージングされる場合、異種核酸を導入するために用いることができる核酸を意味する。アデノウイルスベクターは、これらに限定されないが、ネイキッドＤＮＡ、アデノウイルスのカプシド内に封入されたＤＮＡ、（単純ヘルペス、およびＡＡＶなどの）他のウイルスまたはウイルス様体内にパッケージングされたＤＮＡ、リポソーム内に封入されたＤＮＡ、ポリリジンと複合されたＤＮＡ、合成ポリカチオン分子と複合されたＤＮＡ、トランスフェリンと複合化されたＤＮＡ、免疫学的に分子を「マスキング」および／または半減期を増加するためにＰＥＧなどの化合物と複合されたＤＮＡ、または非ウイルス性タンパク質に複合化されるＤＮＡを含む複数の形態の何れかであることができる。
【０１１６】
本明細書において、「アデノウイルス」または「アデノウイルス粒子」は、全てのグループ、サブグループ、および血清型を含むヒトまたは動物を感染させるあらゆるアデノウイルスを含む、アデノウイルスとして分類できる、あらゆるおよび全てのウイルスを含めるように用いる。文脈によっては、「アデノウイルス」はアデノウイルスベクターを含むことができる。少なくとも５１のアデノウイルスの血清型が存在し、それらは複数のサブグループに分類される。たとえば、サブグループＡは、アデノウイルス血清型１２、１８および３１を含む。サブグループＢは、アデノウイルス血清型３、７、１１ａ、１１ｐ、１４、１６、２１、３４、３５および５０を含む。サブグループＣは、アデノウイルス血清型１、２、５および６を含む。サブグループＤは、アデノウイルス血清型８、９、１０、１３、１５、１７、１９、１９ｐ、２０、２２〜３０、３２、３３、３６〜３９、４２〜４９および５１を含む。サブグループＥは、アデノウイルス血清型４を含む。サブグループＦは、アデノウイルス血清型４０および４１を含む。したがって、本明細書において、アデノウイルスまたはアデノウイルス粒子はパッケージングされたベクターまたはゲノムである。本明細書の目的のために、ウイルスは一般的に、異種核酸をそのゲノムに収容し、アデノウイルスベクターがアデノウイルスのカプシドに封入されるときに形成される組換アデノウイルスである。
【０１１７】
アデノウイルスには、全てのグループ、サブグループ、および血清型を含むヒトまたは動物を感染させるあらゆるアデノウイルスを含む、アデノウイルスとして分類できる、あらゆるおよび全てのウイルスが含まれる。したがって、本明細書において、「アデノウイルス」および「アデノウイルス粒子」は、別段の指摘がある場合を除き、ウイルス自体およびその派生物を意味し、全ての血清型およびサブグループならびに自然起源および組換の形態を含む。アデノウイルスには、ヒトの細胞を感染させるアデノウイルスが含まれる。アデノウイルスは野生型、あるいは当該技術分野で公知のまたは本明細書に開示する様々な方法で変更されたものであることができる。そのような変更には、これに限定されないが、感染性ウイルスを生成するために粒子内にパッケージングされるアデノウイルスのゲノムへの変更が含まれる。変更の例としては、Ｅ１ａ、Ｅ１ｂ、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ３またはＥ４のコード化領域のうちの１つ以上における削除などの、当該技術分野において公知の削除が含まれる。他の例示的な変更には、アデノウイルスのゲノムの全てのコード化領域の削除が含まれる。そのようなアデノウイルスは「ガットレス」アデノウイルスとして知られている。この用語はまた、複製条件付きアデノウイルスも含み、それらは特定のタイプの細胞または組織内で優先的に複製するが、他のタイプではより低い程度の複製または全く複製しないウイルスである。
【０１１８】
本明細書において、形質導入とは、ウイルスによる遺伝子材料の細胞への移動を意味する。
【０１１９】
本明細書において、インジェクションデバイスとは、組織もしくは臓器またはそれらの一部などの、身体または体腔内への流体の送達に使用できるデバイスを意味する。デバイスは大略的には、プランジャと嵌合した中空筒またはシリンジおよびターゲットに侵入するための中空針などの針を含んでいる。本明細書の目的のために、インジェクションデバイスは、腹腔鏡手術または処置などの低侵襲処置のために使用できるものである。
【０１２０】
本明細書において、直接注入とは、たとえば組織もしくは臓器またはそれらの一部に直接などの、ターゲット内に直接注入を行うことを意味する。
【０１２１】
本明細書において、インジェクションデバイスのプランジャに関して伸長されるとは、プランジャの基端部が、プランジャの長さがより大きな面積を覆うように伸長または増加されて動作可能にシリンジ筒に結合されるように、シリンジ筒に対して近位ではないことを意味する。
【０１２２】
本明細書において、シースストッパ間の距離と比較した露出された針の長さに関して「実質的に同じ」とは、その長さとその距離が大部分において同じであるか、または実質的に同じであるが、重要でない程度に僅かに異なる可能性があることを意味する。たとえば、露出された針の長さとシースストッパ間の距離は、露出された針の長さがシースストッパ間の距離よりも、１ｍｍ以下、および大略的には、１ｍｍ未満、０．８ｍｍ、０．６ｍｍ、０．５ｍｍ、０．４ｍｍ以下、長いかまたは短い場合に、実質的に同じである。
【０１２３】
本明細書において、針シースコントローラに関してシースストッパとは、シースの移動を中止または停止または阻止するためにコントローラ内に形成された開口部または溝を意味する。シースのストッパとの係合は直接的である必要はなく、間接的にもできる。たとえば、シースはそれ自体がストッパと係合する構成要素に動作可能に結合できる。本明細書のインジェクションデバイスの実施例では、シースは、シースの移動を中止、停止または阻止するためにストッパに直接的に係合するポジショナに結合される結合部材に結合されている。それにより、ストッパはシースの移動をロックする。ストッパは、シースが２つ以上の位置（たとえば、被覆位置および非被覆位置）で移動可能にロックできるように、互いに異なる長さの位置に配置できる。
【０１２４】
本明細書において、注射針に関して「被覆された」または「被覆された位置」とは、シースがシースの鈍化端部の外側に伸長または露出されないように、シースが針の周りを覆うことを意味する。
【０１２５】
本明細書において、注射針に関して「被覆されていない」または「非被覆位置」とは、針の先端がシースの外側に伸長または露出され、シースが針の先端を覆っていないことを意味する。針の先端が被覆されていない範囲は特定のデバイス（たとえば、シースストッパ）によって決まる。
【０１２６】
本明細書において、軸力とは、物の中心軸に直接作用する力を意味する。本明細書で用いられる軸力は、長手方向軸に沿って印加される。たとえば、軸力はプランジャを押し込むまたは引き戻すために印加されなければならない。軸力は一般的に、たとえばプランジャの押し込みなどの圧縮力、またはたとえばプランジャの引き戻しなどの伸長力である。
【０１２７】
本明細書において、管腔とは、管状構造体の内部空間を意味する。管状構造体は規則的な管状もしくは円筒状の形状、または不規則な管状もしくは円筒状の形状を有することができる。
【０１２８】
本明細書において、腔とは、物の内部の空のもしくは中空の空間、または空の空間に至る開口部を意味する。
【０１２９】
本明細書において、凹所とは、物の一部によって形成され、さらに残りの部分から背部が構築されている、空のもしくは中空の空間を意味する。それは、空間を取り囲む壁によって形成された中空の空間であることもできる。たとえば、凹所は、物を通過させることができるように一端部または両端部に開口部を有する溝であることができる。
【０１３０】
本明細書において、所定の長さとは、デバイスの構成によって設定された長さを意味する。デバイスが構築および構成された後に、所定の長さは変更できない。
【０１３１】
本明細書において、シリンジを充填するとは、シリンジ筒、流体リザーバに流体を充填することを意味する。シリンジ筒は一般的に、プランジャを後方、すなわちデバイスの基端部方向に引くことによって充填される。
【０１３２】
本明細書において、シリンジから流体を放出、解放、排出または噴出することは、プランジャを押し込んでシリンジの先端部を通してシリンジ内の流体を空にすることである。
【０１３３】
本明細書において、内層とは、物の内側表面上に配置された材料の別の層を意味する。たとえば、中空の管状構造物が内側表面上に嵌合した僅かに小さな直径を有する別の中空の管状構造体を有する場合、内側の管状構造体は外側の管状構造体の内層である。
【０１３４】
本明細書において、一体化されたとは、他の部分で物理的に被覆されたまたは包まれた部分を意味する。一体化された部分は、一体化された部分を封入被覆または包む部分から分離できない。一体化されたインジェクションデバイスについては、シリンジ筒はシースに包まれまたは封入被覆されており、シースから分離できない。
【０１３５】
本明細書において、ドッキング可能または取外し可能とは、他の部分のアダプタ内に取付け、ドッキング、スナップフィットまたは載置することができる部分を説明する。ドッキング自在の部分はアダプタ内に取付け、ドッキング、スナップフィットまたは載置でき、その逆も可能である。たとえば、その部分は切り離しまたは取外し、すなわち他の部分から分離可能である。したがって、その部分はドックまたはアダプタを含む他の部分に対して物理的に接着されていない。ドッキング自在シリンジインジェクションデバイスについては、シリンジはシースから取り外しまたは切り離しできる。同様に、標準的なインジェクションデバイスについては、シリンジはデバイスから取外し可能である。
【０１３６】
本明細書において、デッドボリュームとは、シリンジ筒内に充填されたが、デバイスから排出できずにシリンジ筒または針の中に残留する流体の体積である。デッドボリュームの量に影響を与える要因としては、針の長さ、針の直径、およびシリンジ筒の直径が含まれる。
【０１３７】
本明細書において、注入圧とは、流体を流体リザーバからターゲットへ注入するために要求される圧力を意味する。要求される注入圧は、流体の組成の特性（たとえば、粘度）、針の長さおよびターゲットの部位（たとえば、固さ）によって異なる可能性がある。
【０１３８】
本明細書において、圧力低下とは、抗力および摩擦の影響などの要因により、流体が流路を流れるときの圧力の低下を意味する。圧力低下に影響を与え得る要因としては、針の長さ、針の直径、および流体の粘度が含まれる。著しい圧力低下が発生した場合、プランジャに印加される軸力は針において十分な注入圧を付与できない。
【０１３９】
本明細書において、組み合わせとは、２つ以上の要素の間のあらゆる関連を意味する。組み合わせは、２つの組成物または２つの収集物などの２つ以上の別個の物であることができ、２つ以上の物の１つの混合物などのそれらの混合物、またはそれらのあらゆる変種であることができる。組み合わせの構成要素は大略的に機能的に関係または関連している。
【０１４０】
本明細書において、システムは共通の目的のために共に採用されることを目的とする２つ以上の物または構成要素を含む組み合わせである。たとえば、構成要素は、手術、たとえば低侵襲処置または手術などの処置の実施に共に使用することができる。構成要素は共に使用するように製造することができる。
【０１４１】
本明細書において、キットは、追加の試薬およびその組み合わせまたは構成要素の使用のための指示書などの他の構成要素を任意に含むパッケージングされた組み合わせまたはシステムである。キットは任意に使用のための指示書を含む。
【０１４２】
本明細書において、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は文脈が明らかに別段の規定をしない限り、複数形の意味も含んでいる。
【０１４３】
本明細書において、「または」という言葉は、二者択一のみを意味することを明白に示さない限り、または代替物が互いに排他的ではない限り、「および／または」を意味するように用いられている。
【０１４４】
本明細書において、範囲および量は、「約」特定の数値または範囲として表現することができる。「約」は正確な量も含んでいる。したがって、「約５グラム」は「約５グラム」も「５グラム」も意味する。また、本明細書に示す範囲は、範囲内の全ての数字およびそれらの小数を含んでいることも理解される。たとえば、５グラムと２０グラムの間の範囲は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０グラム等の全数値、および、これらに限定されないが、５．２５、６．７２、８．５および１１．９５グラムを含む範囲内の小数を含んでいる。
【０１４５】
本明細書において、「任意の」または「任意で」は、後に記載されるイベントまたは状況が発生するまたは発生しないこと、およびその記載がそのイベントまたは状況が発生する場合および発生しない場合を含んでいることを意味する。
【０１４６】
開示を明確にするために、および限定によってではなく、詳細な説明を以下のサブセクションに分ける。
【０１４７】
Ｂ．バンドクランプデバイス
本明細書において説明するデバイスは、腹腔鏡処置などの低侵襲処置において、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプするために使用できるバンドクランプデバイスである。デバイスは、腹腔鏡ポートなどの内視鏡ポートを介して挿入して、低侵襲処置（たとえば、腹腔鏡処置）中に操縦することができ、したがって低侵襲手術中に組織の一部を血流から遮断するために使用することができる。デバイスは、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることが要求されるあらゆる手術または技術において使用することができる。たとえば、デバイスは、区分化されたターゲット組織またはその一部への核酸の送達を含む遺伝子治療法のために、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプして、体循環からの組織もしくは臓器または組織の一部の区分化を行うことができる。本明細書において説明するデバイスはまた、移植または摘出などの他の組織への手術にも使用することができる。デバイスは、単一ポートまたは複数ポートの処置中に他の低侵襲（たとえば、腹腔鏡）手術用デバイスと併せて使用することができる。
【０１４８】
バンドクランプデバイスはあらゆる組織または臓器の一部をクランプするのに有用である。いくつかの場合、組織または臓器の一部に印加される特定の張力および圧力によっては、クランプすることにより組織または臓器の一部を体循環から区分化することができる。そのような印加される圧力または力の程度は、個々の用途によって決まる。そのような組織または臓器には、これらに限定されないが、肝臓、脳、脊髄、膵臓、心臓、皮膚、腎臓、肺、血管、骨、筋肉、子宮、頸部、前立腺、尿道、または腸が含まれる。当業者であればさらなるターゲットとなる臓器およびその一部を認識すると考えられるため、このリストは網羅的であることを意図していない。特定の実施例では、本明細書で説明するバンドクランプデバイスを使用する組織もしくは臓器またはそれらの一部は、肝臓またはその一部である。
【０１４９】
添付の図面を参照しながら以下にさらに詳細に説明するように、本明細書で提供するバンドクランプデバイスは、内視鏡ポート（たとえば、腹腔鏡ポート）の外側でデバイスを操作するためのハンドルグリップと、内視鏡ポート（たとえば、腹腔鏡ポート）を介して嵌合するのに十分小さい直径を有しかつクランプ部内のデバイスの先端部で終結する、長く延びた可動シースと、を含んでいる。クランプ部は、ハンドルグリップを起点としてシースを横切り、デバイスの先端部で、ハンドルからデバイスの長さ方向に延びる細長表面部材の先端部に取り付けられた可撓性上側バンドを含んでいる。細長表面部材は、その先端面に載置されたバルーンなどの生体適合性可変形物を含んでおり、それにより可撓性バンドと細長表面部材の先端部との結合によって細長表面部材およびバルーンなどの生体適合性可変形物と閉ループが形成されるようになっている。
【０１５０】
細長表面部材、バルーンなどの生体適合性可変形物および可撓性上側バンドで形成された閉ループは、デバイスのクランプ部を形成する。クランプ部は調節可能でかつ組織または臓器の一部の周りに嵌合することができる。本明細書で説明するようなバルーンを含むデバイスの実施形態において、下側バルーンは膨脹および収縮が可能である。クランプ部の対向する可撓性上側バンドおよび下側のバルーンなどの生体適合性可変形物は、組織または臓器の一部の両側に力または圧力を印加するために動態化または調節することができる。クランプ力下で、膨脹式バルーンなどの生体適合性可変形物は、解剖学的構造に適合して、クランプ対象の組織または臓器の一部を均等に圧縮するためにクランプ力の均一な分布を確保することができる。すなわち、バンドクランプは、他のクランプデバイスで発生する、クランプ対象の組織に対するクランプ力の超過または不足の問題を回避する。さらに、バルーンを含むデバイスの実施形態により、ユーザはクランプ力を正確に制御および監視することができる。他の実施例では、クランプ力はバンドの張力によって制御することができる。
【０１５１】
たとえば、可撓性上側バンドは閉ループのサイズを増大（すなわち、緩める）または縮小（すなわち、引張る）させるように調節可能であり、それによりあらゆる所望の組織または臓器の一部にぴったり嵌ることができる。可動シースはさらに、組織または臓器の一部に嵌合するようにクランプ部のサイズを変更または調節するように、軸回転によって直線的に調節することができる。可撓性バンドおよび細長表面部材の可撓性バンドの近傍に載置されたバルーンなどの生体適合性可変形物が閉ループを形成するため、本明細書で提供するバンドクランプデバイスのクランプ部は張力によってあらゆる所望の組織または臓器の一部の解剖学的構造に適合できる。張力は、組織または臓器に損傷を与えるクランプ力を印加することなく、確実に組織または臓器にぴったり嵌るように操作者が調節することができる。可撓性上側バンドおよび可動シースが調節可能であることはまた、多くの種類の厚みの組織への対応を可能にする。
【０１５２】
さらに、ほとんどの組織はサイズが均一ではない（たとえば、組織全体が均一の厚みではない）。特に、成人の肝臓などの肝臓は、構成全体が均一ではない、すなわち、肝臓の厚みは組織全体でばらつきがあり、そのため、腹腔鏡処置中にクランプすることは困難である可能性がある。バンド張力が印加されたときなどに、組織の解剖学的構造に適合する生体適合性可変形物の性能によって、他の方法では組織にクランプ部で接触できないあらゆる空所を埋める。たとえば、バルーンを含むデバイスの実施形態では、バルーンを膨脹させる性能によって、クランプ部をさらに組織の解剖学的構造に適合させ、可撓性バンドが完全に適合しないクランプ部のあらゆる空所を埋める。すなわち、クランプ対象の組織の一部の全体への均一な圧力が得られる。これにより、クランプ部はクランプ対象の部分全体の周りに均一に係合され、選択された領域へのクランプ力の超過または不足を回避する。このように、本明細書に説明するバンドクランプデバイスは、腹腔鏡処置中、組織のクランプ対象領域全体への均一なクランプ力の印加およびクランプ対象の部分全体の区分化を達成する、すなわち、厚い部分へのクランプ力の超過および薄い部分へのクランプ力の不足は無い。
【０１５３】
本明細書に説明するバンドクランプデバイスは、低侵襲処置中、腹腔鏡ポートなどの内視鏡ポートを介して挿入できる。一般的には、ポートのサイズ、すなわち直径は３ｍｍ〜１５ｍｍであり、たとえば、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、もしくは１５ｍｍまでまたは略これらのサイズまでであるが、いくつかの実施例では、より小さい３ｍｍ未満、またはより大きい１５ｍｍを超えるサイズであることもできる。本明細書に説明するデバイスは低侵襲処置に使用される一般的な腹腔鏡ポートなどの一般的なポート内に嵌合するように設計されており、たとえば、ポートの直径は３ｍｍ〜１５ｍｍであり、一般的には直径は少なくとも５ｍｍ、１０ｍｍ、もしくは１２ｍｍまたは少なくとも約５ｍｍ、約１０ｍｍ、もしくは約１２ｍｍであり、大略的には、直径は少なくとも１０ｍｍまたは少なくとも約１０ｍｍである。たとえば、ポートを介して挿入されるデバイスの部分の直径、すなわち本明細書に説明するデバイスのシース部およびクランプ部の直径は、ポートと同じサイズであることができる。たとえば、ポートを介して挿入されるデバイスの部分の直径、すなわち本明細書に説明するデバイスのシース部およびクランプ部の直径は、３ｍｍ〜１５ｍｍの間または略このサイズであり、たとえば、直径は３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、または１５ｍｍまでまたは略これらのサイズまでであるが、いくつかの実施例では、より小さい３ｍｍ未満、またはより大きい１５ｍｍを超えるサイズであることもできる。一般的には直径は少なくとも５ｍｍ、１０ｍｍ、または１２ｍｍあるいは少なくとも約５ｍｍ、約１０ｍｍ、または約１２ｍｍであり、大略的には、直径は少なくとも１０ｍｍまたは少なくとも約１０ｍｍである。一実施例では、ポートを介して挿入されるデバイスの部分の直径、すなわち本明細書に説明するデバイスのシース部およびクランプ部の直径は、１０ｍｍまたは約１０ｍｍである。
【０１５４】
ピストル型グリップハンドル部、シース部およびクランプ部を含むバンドクランプデバイスの各構成要素のサイズおよび寸法は、所望のサイズに調節することができる。たとえば、バンドクランプデバイスのサイズおよび寸法は、これらに限定されないが、実施する処置、デバイスのユーザ、ターゲット組織の固有性および物理的特徴、およびその他の当業者の技量内の事項の要因を含む１つ以上の検討事項に基づいて決定することができる。一実施例として、本明細書で提供するバンドクランプデバイスのサイズおよび寸法は、大略的に肝臓、たとえば成人の肝臓に関連して説明するが、バンドクランプデバイスがあらゆる組織または臓器をクランプできるように調節および変更を行うことができる。
【０１５５】
デバイスの例示的な実施形態を含めて、バンドクランプデバイスを添付の図面を参照して説明する。バンドクランプデバイスは大略的にハンドル端部およびクランプ端部の２つの端部を有している。別段の規定がない限り、本明細書に説明するデバイスの例示的な実施形態は「正面側」が描かれており、クランプ端部は大略的に図面の右側に向かった状態で、ハンドル端部は大略的に図面の左側に向かった状態で描かれている。クランプ端部は大略的に「先端部」として説明し、ハンドル端部は大略的に「基端部」として説明する。「先端部」という用語は、デバイスを保持する人物から最も遠いバンドクランプデバイスの端部を意味することを意図しており、「基端部」という用語は、デバイスの保持者から最も近いバンドクランプデバイスの端部を意味することを意図している。構成要素を他の構成要素に対してより「近位」と説明している場合は、その構成要素は基端部（ハンドル端部）により近い。構成要素を他の構成要素に対してより「遠位」と説明している場合は、その構成要素は先端部（クランプ端部）により近い。
【０１５６】
バンドクランプデバイスのいくつかの構成要素は、時計回りおよび反時計回りに回転または回動できる。「時計回り」および「反時計回り」という用語は、デバイスの正面側から見た場合の回転方向を説明するために用いている。いくつかの構成要素は軸周りに回動または回転することができる。回転は、構成要素がその周りを回動または回転する軸に関して「軸回転」または「軸方向に」として記載している。軸運動はデバイスの正面側への回転およびデバイスの背面側への回転であることができる。「前方回転」という用語は、デバイスの正面側への回転の方向を説明するために用いる。「後方回転」という用語は、デバイスの背面側への回転の方向を説明するために用いる。大略的に、添付の図面において回転方向は矢印で示す。いくつかの構成要素は、直線的に移動、前進または後退することができる。この運動は「直線移動」または運動が関係する他の構成要素に対して「直線的に」として説明する。直線移動はデバイスの先端部へ向かう運動またはデバイスの基端部へ向かう運動であることができる。たとえば、以下に説明するように、シースの直線移動は前方または後方への軸回転によって誘発することができ、それによりシースは直線的に前進または後退する。
【０１５７】
１．デバイスの構成要素
図１Ａおよび図１Ｂは本明細書に説明するバンドクランプデバイスの実施形態を示す図である。本明細書に説明するバンドクランプデバイス１０は大略的に、ピストル型グリップハンドル部２０と、シース部３０と、クランプ部４０と、を含んでいる。細長表面部材４１がピストル型グリップハンドル部２０に結合されており、ピストル型グリップハンドル部２０のケース２６の上部内に固定されている（図３Ａおよび図３Ｂに詳細を示す）。細長表面部材４１はピストル型グリップハンドル部２０に、２つの構成要素を結合しかつ保持することができるあらゆる方法で固定することができ、たとえば、ねじ、ピン、スロット、溝、または溶接もしくは接着剤の使用を含む機械的方法で細長表面部材４１をピストル型グリップハンドル部２０に固定することができる。一実施例では、細長表面部材４１はピストル型グリップハンドル部２０にねじで固定されている。
【０１５８】
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、細長表面部材４１はピストル型グリップハンドル部２０からデバイスの先端部へ水平に延び、シース部３０およびクランプ部４０をピストル型グリップハンドル部２０に結合する基部として機能する。シース部３０の中空シース３２の管腔は、細長表面部材４１を取り巻く筒状であり、図６Ｄを参照して以下に詳細に説明するように、固定された細長表面部材４１に対して直線的に移動することができる。細長表面部材４１は、中空シース３２の先端部から出て、クランプ部４０の長さ方向に延び、クランプ部４０の基部を形成している。
【０１５９】
このように、細長表面部材４１は、バンドクランプデバイス１０のシース部３０およびクランプ部４０の長さ全体に延びており、それが内視鏡ポート（たとえば、腹腔鏡ポート）内に挿入される部分である。シース部３０およびクランプ部４０の全長は、低侵襲処置中に体内にアクセスし（たとえば、腹腔鏡処置）かつ関心対象のターゲットにアクセスするのに十分な長さであり、その長さは大略的には、１００ｍｍ〜５００ｍｍまたは約１００ｍｍ〜約５００ｍｍ、あるいは２５０ｍｍ〜４００ｍｍもしくは３００ｍｍ〜４００ｍｍまたは約２５０ｍｍ〜約４００ｍｍもしくは約３００ｍｍ〜約４００ｍｍなど、１００ｍｍ〜６００ｍｍである。たとえば、シース部３０およびクランプ部４０、すなわち細長表面部材４１の全長は、実施する処置のタイプ、クランプ対象の組織または臓器、または患者のタイプ、たとえば成人の患者であるか子供の患者であるか、およびその他の要因などの要因によって選択される。個々の構成要素および構成について、それぞれ特定の図面を参照して以下により詳しく説明する。
【０１６０】
ａ．ピストル型グリップハンドル
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、ピストル型グリップハンドル部２０はバンドクランプデバイス１０のユーザのための把持部または柄として機能する。ピストル型グリップハンドル部２０の寸法、すなわち長さ、幅および高さは、ユーザにバンドクランプデバイス１０の把持を提供するのに十分である一方、バンドクランプデバイス１０の動作を制御する内部の構成要素を封入するのに十分なあらゆる寸法とすることができる。一般的には、ピストル型グリップハンドル部２０の長さ、すなわち基端部から先端部の長さは１５ｍｍ〜５０ｍｍまたは約１５ｍｍ〜約５０ｍｍ、大略的には２０ｍｍ〜４０ｍｍまたは約２０ｍｍ〜約４０ｍｍであり、たとえば３０ｍｍである。ピストル型グリップハンドル部２０の幅、すなわち正面側から背面側の幅は１０ｍｍ〜４０ｍｍまたは約１０ｍｍ〜約４０ｍｍ、一般的に１５ｍｍ〜３０ｍｍまたは約１５ｍｍ〜約３０ｍｍであり、たとえば２０ｍｍとすることができる。高さ、すなわち上端から下端の高さは７５ｍｍ〜２００ｍｍまたは約７５ｍｍ〜約２００ｍｍ、一般的に１００ｍｍ〜１５０ｍｍまたは約１００ｍｍ〜約１５０ｍｍであり、たとえば１２５ｍｍとすることができる。
【０１６１】
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、ピストル型グリップハンドル部２０は、バンドクランプデバイス１０の動作を制御する内部の構成要素を封入するケース２６を含んでいる。ケース２６はバンド引張り／緩めスイッチ２３を露出する開口部２７を含んでいる。バンド引張り／緩めスイッチ２３はケースの両側に露出させることができ、すなわち、ケース２６の両側にそれぞれ１つの開口部を設けて２つの開口部とすることができ、あるいはバンド引張り／緩めスイッチ２３はケース２６の片側のみに露出させることができ、すなわち、ケース２６に開口部を１つのみ設けることができる。開口部２７はケース２６の何れかの側部または両方の側部に設けることができる。たとえば、スイッチ２３をケース２６の両側に設けてデバイス１０の操作者にデバイスの制御および操作における柔軟性を与えてもよく、たとえば、操作者はスイッチ２３に到達するのに左手または右手の何れかを使うことができる。バンド引張り／緩めスイッチ２３は可動であり、上下、すなわち上位置および下位置に移動可能である（図３Ａおよび図３Ｂ参照）。
【０１６２】
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、ケース２６はバンドクランプデバイス１０の内部の構成要素を封入している。ケース２６は射出成型プラスチックなどの硬質塑性材料であることができる。たとえば、塑性材は射出成型が可能なあらゆるタイプのものであることができ、たとえば、これらに限定されないが、アクリル（すなわち、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ））、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）およびポリカーボネートを含むあらゆる熱可塑性または熱硬化性のポリマーであることができる。ケース２６は金属であることもできる。ケース２６は正面側および背面側を含んでいる。ケース２６の正面側と背面側は１つの連続した構成要素、すなわち１つの部品で構成することができる。ケース２６の正面側と背面側は２つの別の構成要素、すなわち２つの部品で構成することができる。一実施例において、ケース２６の正面側と背面側は２つの別の構成要素、たとえば塑性材料でできた２つの部品で構成されている。２つの構成要素、すなわち２つの部品は、ピストル型グリップハンドル部２０内に配置された内部の構成要素を封入するために閉じて互いに固着することができる。２つの構成要素はケース２６を形成するために、２つの構成要素を結合して保持することができるあらゆる方法で互いに固着することができ、たとえば、２つの構成要素、すなわち２つの部品は、継ぎ目に沿った螺合、接着、熱融着、溶接、または鋳付けによって固着することができる。
【０１６３】
図２は、図１Ａおよび図１Ｂに示す、シース部３０のシース調節ノブ３１およびシース３２と結合しているピストル型グリップハンドル部２０の拡大切り欠き図である。図２の切り欠き図は、ケース２６の下にある、バンドクランプデバイス１０のピストル型グリップハンドル部２０の内部の構成要素を示している。
【０１６４】
図２に示すように、可撓性上側バンド４２の基端部はバンドクランプデバイス１０のピストル型グリップハンドル部２０の内側内に封入されている。可撓性上側バンド４２の一部は第２バンド引張りホイール２２の周りで湾曲して第２バンド引張りホイール２２と係合し、可撓性上側バンド４２の基端部はピストル型グリップハンドル部２０の内側内で自由に垂下している。たとえば、可撓性上側バンド４２の基端部はピストル型グリップハンドル部２０の内側内で固定されておらず、可撓性上側バンド４２を移動可能、すなわち引張りまたは緩め移動可能にしている。可撓性上側バンド４２の先端部は細長表面部材４１の揺架４５内に載置されて揺架４５によって案内され、可撓性上側バンド４２および細長表面部材４１は中空のシース調節ノブ３１の基端部内へ水平に延びている。（図１Ａおよび図１Ｂに示すように）可撓性上側バンド４２はシース調節ノブ３１を通って連続しており、中空のシース３２の長さ方向に延びて、クランプ部４０内まで延びている。
【０１６５】
以下の可撓性バンドの説明に関して、可撓性上側バンド４２の全長、すなわち、ピストル型グリップハンドル部２０内に封入され、シース３２を通って延び、かつクランプ部４０内に延びる可撓性上側バンド４２の長さは、少なくとも、可撓性上側バンド４２が第２バンド引張りホイール２２と係合するのに必要な長さに、シース部３０およびクランプ部４０の長さと、ターゲット組織上に配置するのに十分な大きさのループを形成するために緩めるまたは中空シース３２から繰り出すことができる可撓性上側バンド４２の長さとを加えた長さである（図６Ｂを参照して以下により詳細に説明する）。大略的には、可撓性上側バンド４２の全長は２００ｍｍ〜１０００ｍｍまたは約２００ｍｍ〜約１０００ｍｍであり、一般的には３００ｍｍ〜８００ｍｍ、たとえば、４００ｍｍ〜６００ｍｍであるが、デバイスのサイズおよびクランプ対象の組織のサイズによって、これより長くするか、または短くすることができる。一実施例では、可撓性上側バンド４２の全長は、ターゲット組織が３ｃｍ〜４ｃｍの大きさのループを必要とし、かつシース部３０およびクランプ部４０の長さが４００ｍｍまたは約４００ｍｍである場合、少なくとも４５０ｍｍである。
【０１６６】
図２に示すように、第１バンド引張りホイール２１および第２バンド引張りホイール２２は、ピストル型グリップハンドル部２０の内側の上部に配置される。第１バンド引張りホイール２１は部分的にピストル型グリップハンドル部２０の内側内に封入されており、第２バンド引張りホイール２２は完全にピストル型グリップハンドル部２０の内側内に封入されており、すなわち、第２バンド引張りホイール２２にはピストル型グリップハンドル部２０の外部に存在する部分は無い。第１バンド引張りホイール２１の残りの部分はピストル型グリップハンドル部２０から突出しており、ピストル型グリップハンドル部２０内に封入されていない。
【０１６７】
第１バンド引張りホイール２１は第２バンド引張りホイール２２に結合されている。第１バンド引張りホイール２１および第２バンド引張りホイール２２は、第１バンド引張りホイール２１の中央部またはその近傍で結合されている。第１バンド引張りホイール２１および第２バンド引張りホイール２２は、２つのホイールを固定することができるあらゆる方法で結合され、たとえば、ホイールは融着、螺合、接着、熱融着、溶接、または鋳付けによって結合することができる。第１および第２バンド引張りホイール２１および２２は、それぞれ可動であり、互いに関して動き、すなわち、第１バンド引張りホイール２１および第２バンド引張りホイール２２は、互いに独立して動かない。第１および第２バンド引張りホイール２１および２２は、それぞれ、時計回りおよび反時計回りに回動または回転することができる。第１バンド引張りホイール２１は、回転すると同時に第２バンド引張りホイール２２を回転させ、第２バンド引張りホイール２２上に載置されている可撓性上側バンド４２に係合する。
【０１６８】
図２に示すように、第１バンド引張りホイール２１および第２バンド引張りホイール２２の両方の外側縁部には歯を付けることができる。第１バンド引張りホイール２１の外側縁部に歯を付けることができ、それによりたとえば、第１バンド引張りホイール２１を時計回りまたは反時計回りに回転させるときなど、第１バンド引張りホイール２１を回転させるときにユーザに牽引力を提供することができる。第２バンド引張りホイール２２の外側縁部に歯を付けることができ、それによりたとえば、第１および第２バンド引張りホイール２１および２２がそれぞれ、たとえば時計回りまたは反時計回りに同時に回転するときなどに、第２バンド引張りホイール２２上に載置された可撓性上側バンド４２に係合してそれを移動させることができる。たとえば、上述のように、可撓性上側バンド４２は、可撓性上側バンド４２全体の幅方向または長さ方向に設けられた歯を有するなど、歯を付けることができる。可撓性上側バンド４２の各歯の間の距離、すなわち歯間は、補足的な距離、たとえば第２バンド引張りホイール２２の歯と同じ歯間であることができる。たとえば、可撓性上側バンド４２の歯が幅方向に設けられ、可撓性上側バンド４２の歯間が補足的である場合、たとえば第２バンド引張りホイール２２の歯間と同じである場合、第２バンド引張りホイール２２の歯は可撓性上側バンド４２の歯に係合することができ、それにより、可撓性上側バンド４２が第２バンド引張りホイール２２の周りで湾曲するときに可撓性上側バンド４２を第２バンド引張りホイール２２上の正しい場所に保持し、第１および第２バンド引張りホイール２１および２２がそれぞれ、同時に回転したときに可撓性上側バンド４２を移動させる。
【０１６９】
大略的には、図２に示すように、第１バンド引張りホイール２１は第２バンド引張りホイール２２より直径が大きい。第１バンド引張りホイール２１の直径は２５ｍｍ〜４５ｍｍもしくは約２５ｍｍ〜約４５ｍｍ、または３０ｍｍ〜４０ｍｍもしくは約３０ｍｍ〜約４０ｍｍなど、２０ｍｍ〜５０ｍｍもしくは約２０ｍｍ〜約５０ｍｍであることができるが、所望であれば、それよりも大きくまたは小さくすることもできる。第２バンド引張りホイール２２の直径は５ｍｍ〜２５ｍｍもしくは約５ｍｍ〜約２５ｍｍ、または１０ｍｍ〜２０ｍｍもしくは約１０ｍｍ〜約２０ｍｍなど、５ｍｍ〜３０ｍｍもしくは約５ｍｍ〜約３０ｍｍとすることができるが、所望であれば、それよりも大きくまたは小さくすることもできる。いくつかの実施形態では、第１バンド引張りホイール２１の第２バンド引張りホイール２２に対するサイズ比は、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３．３：１、３：１、２：１、１．５：１、１：１またはそれ未満もしくは略これらの比率である。大略的には、第１バンド引張りホイール２１および第２バンド引張りホイール２２の比率および直径は、デバイス１０の操作者に操作者の親指によって印加される力と（可撓性上側バンド４２の）バンド張力との間の機械的利益を提供するように決定する。たとえば、より大きな第１バンド引張りホイール２１のサイズは生物工学によって決定することができ、第１バンド引張りホイール２１と第２バンド引張りホイール２２との間の比率は、図３Ａおよび図３Ｂを参照して以下に説明するように、ラチェットの１クリック毎の可撓性上側バンド４２の所望の引張り量によって決定することができる。一実施例では、第１バンド引張りホイール２１と第２バンド引張りホイール２２との間の比率は３．３：１である。他の実施例では、第１バンド引張りホイール２１の直径は３３ｍｍであり、第２バンド引張りホイール２２の直径は１０ｍｍである。
【０１７０】
図２は、バンド引張り／緩めスイッチ２３およびラチェット機構２４の配置を示している。バンド引張り／緩めスイッチ２３およびラチェット機構２４は協働して第１バンド引張りホイール２１が回転できる方向、たとえば時計回りまたは反時計回りを制御する。第１バンド引張りホイール２１の時計回りおよび反時計回りの回転は、図６Ｂおよび図６Ｅを参照して詳細に説明するように、可撓性上側バンド４２の繰り出し、すなわち緩め、および引き戻し、すなわち引張りのそれぞれを交互に制御する。
【０１７１】
図２に示すように、バンド引張り／緩めスイッチ２３は第１バンド引張りホイール２１の下方の、ピストル型グリップハンドル部２０の中央部またはその近傍に配置される。スイッチ２３は、図１Ａおよび図１Ｂを参照して上述したように、ケース２６の両側または片側のみの開口部を通して突出し、ケース２６の片側または両側でアクセス可能にできる。バンド引張り／緩めスイッチ２３は、たとえばバンドクランプデバイス１０のユーザによって、手動で上下動させるなど、上下に移動可能である。
【０１７２】
ラチェット機構２４は、図２に示すように、第１バンド引張りホイール２１の下に直接的に配置されている。図３Ａおよび図３Ｂを参照して以下により詳細に説明するように、バンド引張り／緩めスイッチ２３を上位置または下位置に移動させると、同時にラチェット機構２４がそれぞれ引張り位置および緩め位置に移動させられる。ラチェット機構２４はＹ字形状または、バンド引張り／緩めスイッチ２３を上位置または下位置に移動させたときに、第１バンド引張りホイール２１およびバンド引張り／緩めスイッチ２３の両方に接触、すなわち触れることができるあらゆる形状であることができる。たとえば、ラチェット機構２４の底部はバンド引張り／緩めスイッチ２３に接触、すなわち触れることができ、一方でラチェット機構２４の上部は第１バンド引張りホイール２１の底部に接触、すなわち触れることができる。Ｙ字形状のラチェット機構２４の底部はスイッチ２３の側部に対して接しており、図３Ａおよび図３Ｂを参照して以下により詳細に説明するように、スイッチ２３を上下に移動させることによって移動、すなわちシフトさせることができる。Ｙ字形状のラチェット機構２４の上端部は２つの枝部になっている。各枝部の上端は、バンド引張り／緩めスイッチ２３の位置によっては、第１バンド引張りホイール２１の底部に接触、すなわち触れることができる。枝部のサイズは、図３Ａおよび図３Ｂを参照して以下に説明するように、ラチェット機構２４が引張り位置または緩め位置にあるときに第１バンド引張りホイール２１の歯の間に配置される、すなわち止まることができるあらゆるサイズであることができる。Ｙ字形状のラチェット機構２４の下部の（スイッチ２３に対して）基端部側には、図３Ａおよび図３Ｂに詳細に示すように、スイッチ２３を上位置または下位置に移動させたときにバンド引張り／緩めスイッチ２３が嵌入できる１つ以上の溝またはノッチを設けることができる。
【０１７３】
図３Ａおよび図３Ｂは、図１Ａおよび図１Ｂおよび図２に示すピストル型グリップハンドル部２０の拡大切り欠き図であり、第１バンド引張りホイール２１、ラチェット機構２４（２４ａおよび２４ｂ）およびバンド引張り／緩めスイッチ２３（２３ａおよび２３ｂ）の関係を示している。バンド引張り／緩めスイッチ２３（２３ａおよび２３ｂ）およびラチェット機構２４（２４ａおよび２４ｂ）の位置は、第１バンド引張りホイール２１が回転可能な方向（すなわち、時計回りまたは反時計回り）を制御し、それにより可撓性上側バンド４２の動き（すなわち、緩めまたは引張り）を制御する。第１バンド引張りホイール２１の回転によって可撓性上側バンド４２を引張るまたは緩めることができる範囲は、ラチェット機構の１クリックで繰り出されるまたは引き戻される可撓性上側バンド４２の量によって決定することができ、１クリックとは、第１バンド引張りホイール２１の歯がＹ字形状のラチェット機構２４の枝部を超える移動を意味する。たとえば、ラチェット機構の１クリックで繰り出しまたは引き戻しができる可撓性上側バンド４２の量は、０．１ｍｍ〜１ｍｍまたは約０．１ｍｍ〜約１ｍｍ、大略的には０．２５ｍｍ〜０．７５ｍｍ、一般的には約０．５ｍｍとすることができるが、所望であれば、それより長くまたは短くすることもできる。
【０１７４】
バンド引張り／緩めスイッチ２３（２３ａおよび２３ｂ）は、Ｙ字形状のラチェット機構２４（２４ａおよび２４ｂ）を引張り位置または緩め位置に同時に移動させるように、上位置または下位置にそれぞれ移動させることができる。たとえば、以下に説明するように、Ｙ字形状のラチェット機構の一方の枝部２４ａ、たとえばスイッチ２３から遠いほうの枝部の上端は、スイッチ２３ａが下位置にあるときに第１バンド引張りホイール２１の底部に接触、すなわち触れることができ、Ｙ字形状のラチェット機構の他方の枝部２４ｂ、たとえばスイッチ２３から近いほうの枝部の上端は、スイッチが上位置２３ｂにあるときに第１バンド引張りホイール２１の底部に接触、すなわち触れることができる。
【０１７５】
図３Ａは、スイッチ２３ａが下位置にあるときの、第１バンド引張りホイール２１、ラチェット機構２４ａおよびバンド引張り／緩めスイッチ２３ａの互いに対する位置を示している。下位置にあるスイッチ２３ａはラチェット機構２４ａの底部に接触してラチェット機構２４ａを緩め位置に配置または移動させる。ラチェット機構２４ａが緩め位置にあるとき、ラチェット機構２４ａは、ラチェット２４ａの底部がスイッチ２３ａから離れる方向（すなわち、バンドクランプデバイス１０の基端部（ハンドル側）方向）に押され、Ｙ字形状のラチェット２４ａの上部がスイッチ２３ａに向かう方向（すなわち、バンドクランプデバイス１０の先端部（クランプ側）方向）に押されるように配置される。緩め位置において、スイッチ２３から遠いほうの枝部の先端は第１引張りホイール２１の底部に接触する、すなわち触れる。これにより、第１引張りホイール２１を時計回りに回転させ、反時計回りの回転を阻止する。枝部は時計回りに移動するときに第１バンド引張りホイール２１の歯を持ち上げるが、反対方向（すなわち、反時計回り）にはホイール２１の歯に対して停止する。たとえば、Ｙ字形状のラチェット２４ａのスイッチから遠いほうの枝部の先端は第１バンド引張りホイール２１の底部の２つの歯の間に配置され、すなわち入り、それにより反時計回りの回転を阻止する。第１バンド引張りホイール２１の時計回りの回転は、結合された第２引張りホイール２２を同様に時計回りに回転させる（図２を参照して上記で示し説明した）。第１および第２バンド引張りホイール２１および２２の時計回りの回転はそれぞれ、第２バンド引張りホイール２２と係合する可撓性上側バンド４２を繰り出す、すなわち緩める。たとえば、第１および第２バンド引張りホイール２１および２２の時計回りの回転はそれぞれ、中空シース３２を通してクランプ部４０内に可撓性上側バンド４２を繰り出す（図４Ｂを参照して以下に示し説明する）。
【０１７６】
図３Ｂは、スイッチ２３ｂが上位置にあるときの、第１バンド引張りホイール２１、ラチェット機構２４ｂおよびバンド引張り／緩めスイッチ２３ｂの互いに対する位置を示している。上位置にあるスイッチ２３ｂはラチェット機構２４ｂの中央部に接触してラチェット機構２４ｂを引張り位置に配置または移動させる。ラチェット機構２４ｂが引張り位置にあるとき、ラチェット機構２４ｂは、ラチェット２４ｂの底部がスイッチ２３ｂに向かう方向（すなわち、バンドクランプデバイス１０の先端部（クランプ側）方向）に押され、Ｙ字形状のラチェット２４ｂの上部がスイッチ２３ｂから離れる方向（すなわち、バンドクランプデバイス１０の基端部（ハンドル側）方向）に押されるように配置される。引張り位置２４ｂにおいて、スイッチ２３から近いほうの枝部の先端は第１引張りホイール２１の底部に接触する、すなわち触れる。これにより、第１引張りホイール２１を反時計回りに回転させ、時計回りの回転を阻止する。枝部は反時計回りに移動するときに第１バンド引張りホイール２１の歯を持ち上げるが、反対方向（すなわち、時計回り）にはホイール２１の歯に対して停止する。たとえば、Ｙ字形状のラチェット機構２４ｂのスイッチから近いほうの枝部の先端は第１バンド引張りホイール２１の底部の２つの歯の間に配置され、すなわち入り、それにより時計回りの回転を阻止する。第１引張りホイール２１の反時計回りの回転は、結合された第２バンド引張りホイール２２を同様に反時計回りに回転させる（図２を参照して上記で示し説明した）。（図２を参照して上述したように）第１および第２バンド引張りホイール２１および２２の反時計回りの回転はそれぞれ、第２バンド引張りホイール２２と係合する可撓性上側バンド４２を引き戻す、すなわち引張る。たとえば、第１および第２バンド引張りホイール２１および２２の反時計回りの回転はそれぞれ、中空シース３２を通してクランプ部４０から可撓性上側バンド４２を引き戻す、すなわち引張る（図４Ｃを参照して以下に示し説明する）。
【０１７７】
ｂ．シース部
上述のように、ピストル型グリップハンドル部２０は、（図１Ａおよび図１Ｂに示すように）ピストル型グリップハンドル部２０の上側先端部に固定され、かつシース部３０およびクランプ部４０の長さ全体に延びる細長表面部材４１によってシース部３０に結合されている。細長表面部材は軟質または硬質であることができる。通常は、細長表面部材４１は硬質であり、硬く撓まないようになっており、金属または硬質プラスチックなどの曲がらないあらゆる材料で作成することができる。たとえば、細長表面部材４１は、真鍮、ステンレス鋼、チタンまたはアルミニウムなどの金属で作成することができ、あるいはガラス入りナイロンなどの硬質プラスチックで作成することができる。一実施例では、細長表面部材４１は真鍮で作成されている。他の実施例では、細長表面部材４１はステンレス鋼で作成されている。
【０１７８】
細長表面部材４１は平坦または溝付きであることができる。たとえば、図２、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ｂおよび図４Ｃについては、細長表面部材４１は凹形表面として細長表面部材４１の中央に延びる揺架４５を備えることができる。一実施例では、（図２、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ｂおよび図４Ｃに詳細に示すように）細長表面部材４１は細長表面部材４１の全長にわたり、すなわちシース部３０およびクランプ部４０全体に延びる細長表面部材４１の長さにわたり、中央に延びる揺架４５を備えている。細長表面部材４１の揺架４５は、たとえば、デバイス１０のシース部３０およびクランプ部４０内の細長表面部材４１上に載置された可撓性上側バンド４２を定位置に安定させる、すなわち保持するために用いることができる。膨脹式バルーンなどの膨脹可能な生体適合性可変形物を含むデバイスの実施形態において、細長表面部材４１の揺架４５はまた、バルーン膨脹線２５およびシース部３０およびクランプ部４０内の細長表面部材４１上に載置されたバルーン４３をそれぞれ定位置に保持することもできる。
【０１７９】
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、細長表面部材４１はシース３２の先端部から延びてデバイス１０のクランプ部４０の下側部分を形成している。細長表面部材４１の一部分、すなわち、ピストル型グリップハンドル部２０に結合されてピストル型グリップハンドル部２０から先端部方向に延びる細長表面部材の部分は、シース部３０の長さ方向に延びる中空の筒状シャフトであるシース３２によって被覆されている。シース３２はシース調節ノブ３１から先端部方向に延び（以下にさらに説明する）、クランプ部４０の基端部で終結する。
【０１８０】
シース３２はシース調節ノブ３１を介してピストル型グリップハンドル部２０に結合されている。シース調節ノブ３１は、中空シリンダであり、両端部、すなわち基端部および先端部が開口しており、ピストル型グリップハンドル部２０および中空シース３２をそれぞれ収容する調節可能ノブである。シース調節ノブ３１の基端部側開口部はピストル型グリップハンドル部２０に結合されている。シース調節ノブ３１は、シース調節ノブ３１がシース３２周りで回動または回転、たとえば前方回転または後方回転されたときに軸回転自在になるあらゆる方法でピストル型グリップハンドル部２０に結合することができる。たとえば、ピストル型グリップハンドル部２０内の対応する溝内に入ることができるピンまたはねじをシース調節ノブ３１に挿入することができる。他の実施例では、シース調節ノブ３１の内側表面をピストル型グリップハンドル部２０内の対応する溝に係合可能なリングと嵌合させることができる。シース調節ノブ３１の先端部側開口部はシース３２の基端部側端部に結合されている。シース３２の基端部側端部は、（図３Ａおよび図３Ｂに示すように）シースのスクリュー機構３３を介してシース調節ノブ３１の先端部側開口部内にねじ込むことができる。たとえば、シース調節ノブの内側表面を、たとえば雌ねじにねじ切りして、シース３２の基端部側端部の外側表面をスクリュー機構３３の補足的なねじ、たとえば雄ねじにねじ切りすることができる。
【０１８１】
シース調節ノブ３１の各端部の開口部のサイズ、すなわち直径は、基端部側端部にピストル型グリップハンドル部２０を、先端部側端部にシース３２を収容するのに十分なあらゆるサイズとすることができる。たとえば、シース３２の直径が１０ｍｍである場合は、シース調節ノブ３１の先端部側開口部の直径は１０ｍｍよりも僅かに大きい。シース調節ノブ３１は軸回転可能であり、図６Ｄを参照して以下に説明するように、シース３２の移動を制御するように回動または回転させることができる。
【０１８２】
シース調節ノブ３１は、一般的に射出成型プラスチックなどの硬質塑性材料で作成される。たとえば、塑性材は射出成型が可能なあらゆるタイプのものであることができ、たとえば、これらに限定されないが、アクリル（すなわち、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ））、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン（ＡＢＳ）およびポリカーボネートを含むあらゆる熱可塑性または熱硬化性のポリマーであることができる。シース調節ノブ３１の基端部側の外側表面は、ユーザのための把持部をノブ３１に形成するために刻み目または畝を設けることができる。
【０１８３】
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、シース３２は細長表面部材４１に対して直線的に移動可能である。たとえば、シース３２は細長表面部材４１の長さ方向に沿って先端部方向へ、すなわちクランプ端部またはデバイス１０の先端部に向かって、前進させることができ、かつ細長表面部材４１の長さ方向に沿って基端部方向へ、すなわちハンドル部端部またはデバイス１０の基端部に向かって、後退させることができる。シース３２を前進させることにより、中空シース３２の先端部から外へ延びるクランプ部４０の量を減少させ、シース３２を後退させることにより、中空シース３２の先端部から外へ延びるクランプ部４０の量を増大させる。たとえば、シース３２は、シース３２を前進または後退させることにより、それぞれ細長表面部材４１をより多くまたはより少なく被覆するように調節することができる。シース３２の位置および直線移動は、スクリュー機構３３を介してシース調節ノブ３１によって制御される（図６Ｄに詳しく示す）。図３Ａおよび図３Ｂおよび図６Ｄに関して、シース調節ノブ３１の内側表面の先端部は、たとえば雌ねじにねじ切りされており、図６Ｄを参照して以下に説明するように、シース調節ノブ３１を回動または回転させたときに細長表面部材４１に対して直線的にシース３２を前進および後退させるために、雄ねじにねじ切りされたスクリュー機構３３に係合する。
【０１８４】
シース３２の長さは、一般的に１００ｍｍ〜５００ｍｍまたは約１００ｍｍ〜約５００ｍｍ、大略的には２００ｍｍ〜４００ｍｍまたは約２００ｍｍ〜約４００ｍｍ、たとえば３００ｍｍであるが、所望であれば、より長い、すなわち５００ｍｍを超える長さ、またはより短い、すなわち１００ｍｍ未満の長さにすることもできる。一実施例では、シース３２の長さは３００ｍｍまたは約３００ｍｍである。
【０１８５】
一般的に、図１に示すように、中空シース３２の直径は３ｍｍ〜１５ｍｍまたは約３ｍｍ〜約１５ｍｍであり、たとえば、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、もしくは１５ｍｍまで、または略これらの数値まで、または略これらの数値であるが、いくつかの実施例において、より小さい、たとえば３ｍｍ未満、またはより大きい、たとえば１５ｍｍを超える直径にすることもできる。一般的に、シース３２の直径は少なくとも５ｍｍ、１０ｍｍ、もしくは１２ｍｍ、または少なくとも約５ｍｍ、約１０ｍｍ、もしくは約１２ｍｍであり、大略的には少なくとも１０ｍｍまたは少なくとも約１０ｍｍである。一実施例では、シース３２の直径は１０ｍｍまたは約１０ｍｍである。
【０１８６】
シース３２は、たとえばステンレス鋼または耐久性プラスチックなど、一般的に腹腔鏡手術器具に使用されるあらゆる耐久性材料で作成することができる。
【０１８７】
ｃ．クランプ部
図１Ａおよび図１Ｂに示すように、細長表面部材４１は中空シース３２の先端部から外へ延びており、クランプ部４０の底部を形成している。クランプ部４０の長さ、たとえば、図１Ａおよび図１Ｂに示すように中空シース３２から外へ延びる細長表面部材４１の長さは、クランプすることを要求される組織の所望の領域または部分を収容するためのあらゆる長さとすることができる。特定の直径はクランプ対象の組織のサイズおよび物理的特徴、ならびにクランプ対象の組織の特定の量に基づいて決定することができる。たとえば、クランプ対象の組織の量は、たとえば実施する処置の性質またはクランプ対象の特定の組織に基づくことができる。組織のサイズ、したがってクランプのサイズは、組織上のクランプの位置によって変更することができる。たとえば、組織がヒトの肝臓などの肝臓である場合は、組織の端部では組織は薄く、組織の中央部に向かってサイズ、たとえば厚みが大きくなる。クランプ対象の組織のサイズは、たとえば対象によって変更することができる。一実施例では、組織はより大きい、たとえばヒトの大人の肝臓であることができる。他の実施例では、組織はより小さい、たとえばヒトの子供の肝臓であることができる。より大きな組織はより長いクランプ部４０を要求することができる一方、より小さい組織はより短いクランプ部４０を要求することができる。一実施例において、クランプ対象の組織は成人の肝臓などの肝臓であり、本明細書に説明するバンドクランプデバイスでクランプする対象の組織の量は、肝臓の５ｇ〜５０ｇまたは約５ｇ〜約５０ｇなど、一般的に１ｇ〜１００ｇまたは約１ｇ〜約１００ｇである。
【０１８８】
特定の実施例において、たとえばＭＲＩモデリングスタディなどの、３次元モデリングスタディなどのモデリングスタディを、クランプ対象の組織、すなわちターゲット組織に対して実施して、組織の解剖学的構造その他の物理的特徴、および所定の領域または部分を収容するために要求されるクランプのサイズを決定することができる。いくつかの実施例において、モデリングスタディの結果はバンドクランプデバイス１０の構成要素のサイズおよび寸法を決定するために用いられる。一実施例において、たとえば成人の肝臓などの肝臓の３次元ＭＲＩモデリングスタディの結果が、バンドクランプデバイス１０の構成要素のサイズおよび寸法を決定するために用いられる。たとえば３次元ＭＲＩモデリングスタディなどの、３次元モデリングスタディなどのモデリングスタディの結果は、腹腔鏡処置などの処置中にクランプまたは区分化する組織の量を決定するために用いることができる。たとえば、ヒトの肝臓などの組織の３次元モデルは、隔離可能な組織の体積を決定するために漸進的に区分化することができる。体積は隔離すべき組織のものであることができ、クランプ４０の適切な寸法、すなわち幅および高さを決定するために用いることができる。
【０１８９】
一般的に、中空シース３２から外へ延びてクランプ部４０の底部を形成している細長表面部材４１の長さは、５０ｍｍ〜５００ｍｍまたは約５０ｍｍ〜約５００ｍｍ、大略的には、たとえば１００ｍｍまでまたは少なくとも１００ｍｍまたは約１００ｍｍなどの７５ｍｍ〜２００ｍｍまたは約７５ｍｍ〜約２００ｍｍであるが、所望の場合はより長い、すなわち５００ｍｍを超える長さ、またはより短い、すなわち５０ｍｍ未満の長さとすることもできる。一実施例において、クランプ対象の組織は成人の肝臓などの肝臓であり、クランプ部４０の長さ、たとえば中空シース３２から外へ延びる細長表面部材４１の長さは、１００ｍｍまたは約１００ｍｍである。
【０１９０】
ｉ．可撓性上側バンド
細長表面部材４１は、クランプ部４０の先端部で終結する。図１Ａおよび図１Ｂに示すように、細長表面部材４１の先端部にはノッチ４４が設けられている。細長表面部材４１はノッチ４４で可撓性上側バンド４２に結合されている。可撓性上側バンド４２の端部はノッチ４４内に挿入されて、細長表面部材４１と可撓性上側バンド４２との間に閉ループを形成することができる。ノッチ４４のサイズは、可撓性上側バンド４２の端部を収容できるあらゆるサイズ、すなわち深さとすることができる。たとえば、ノッチ４４は可撓性上側バンド４２の厚みと同じまたは略同じ深さとすることができる。細長表面部材４１と可撓性上側バンド４２との間に形成された閉ループはノッチ４４で固定することができる、すなわち、細長表面部材４１および可撓性上側バンド４２はノッチ４４で封止されて封止閉ループを形成することができる。たとえば、可撓性上側バンド４２および細長表面部材４１は接着、熱融着、溶接、または鋳付けによって結合できる。あるいは、細長表面部材４１と可撓性上側バンド４２との間にノッチ４４で形成された閉ループは、着脱可能または固定可能とすることができる、すなわち、たとえばフックを用いて、可撓性上側バンド４２をノッチ４４に挿入して細長表面部材４１と閉ループを形成し、かつノッチ４４から外してループを開くことができる。たとえば、可撓性上側バンド４２を細長表面部材４１内のノッチ４４から外して、必要な時に細長表面部材４１内のノッチ４４に再挿入することができる。
【０１９１】
図１Ａおよび図１Ｂに示す可撓性上側バンド４２は、図２を参照して以下により詳細に説明するように、ピストル型グリップハンドル部２０内を起点として中空シース３２全体に延びている。可撓性上側バンド４２は中空シース３２の先端部から外へ延びており、クランプ部４０の細長表面部材４１のノッチ４４で終結している。中空シース３２から外へ延びる可撓性上側バンド４２の長さは調節可能であり、可撓性上側バンド４２の位置によって決めることができる。たとえば、図４Ａ〜図４Ｄを参照して以下により詳細に説明するように、バンド４２は（図１Ａおよび図１Ｂに示すように）緩み位置、平坦位置、または引張り位置にあることができる。大略的に、中空シース３２から外へ延びる可撓性上側バンド４２の長さは、少なくとも中空シース３２から外へ延びる細長表面部材４１の長さと同じであり、たとえば、少なくとも５０ｍｍ、７５ｍｍ、１００ｍｍ、１５０ｍｍ、２００ｍｍ、２５０ｍｍ、３００ｍｍ、３５０ｍｍ、４００ｍｍ、４５０ｍｍ、もしくは５００ｍｍ以上、または少なくとも略これらの長さである。一実施例では、中空シース３２から外へ延びる可撓性上側バンド４２の長さは、少なくとも１００ｍｍである。
【０１９２】
可撓性上側バンド４２は、図１Ａおよび図１Ｂに示すように、細長表面部材４１とループを形成することができ、バンドが緩められたときまたはシース３２から繰り出されたときに細長表面部材４１上に平坦に載置されないあらゆる材料で作成できる。たとえば、材料は、可撓性上側バンド４２が緩められたまたはシース３２から繰り出されたときに細長表面部材４１とループを形成できるのに十分な剛性および／または形状記憶性を有するあらゆる材料とすることができる。可撓性上側バンド４２に用いることができる材料の例としては、可撓性上側バンド４２が繰り出された後に、細長表面部材４１上に平坦に載置された状態になるよりも、可撓性上側バンド４２が細長表面部材４１とループを形成できる柱強度と柔軟性とを兼ね備えており、引張られたときにターゲット組織の解剖学的構造に適合するのに十分軟質であるあらゆる材料を含む。例示的な材料としては、これらに限定されないが、シリコーンおよびポリウレタンまたはポリエチレンなどの屈曲性重合体、たとえば、繊維強化ポリウレタンなどの可撓性強化ポリウレタンなどの、たとえばタイミングベルトなどのベルトの作成に一般的に用いる材料を含む。いくつかの実施例では、繊維強化材は重合体に完全に封入されているおよび／または生体適合性を有している。
【０１９３】
可撓性上側バンド４２は、歯を設けることができる（たとえば、図４Ｅ参照）。可撓性上側バンドの歯は、可撓性上側バンド４２を横切って全体の長さ方向または幅方向に配置することができる。たとえば、歯は可撓性上側バンド４２の長さ方向全体、すなわち、ピストル型グリップハンドル部２０からシース部３０およびクランプ部４０全体に延びる可撓性上側バンド４２の全長にわたって、可撓性上側バンド４２を横切って全体の長さ方向または幅方向に配置することができる。一実施例では、デバイス１０の一端部、たとえばハンドル部の端部の歯は、可撓性上側バンド４２の一部を横切って幅方向に配置し、デバイス１０の他端部、たとえばクランプ部の端部の歯は、可撓性上側バンド４２を横切って長さ方向に配置することができる。一実施例では、可撓性上側バンド４２は歯付きの可撓性繊維ガラス強化ポリウレタンで作成される。他の実施例では、可撓性上側バンド４２は繊維ガラスで強化されていない成型可撓性ポリウレタン材料で作成される。可撓性上側バンド４２の各歯の間の空間、すなわち歯間は、第２バンド引張りホイール２２上の空間、すなわち歯間と同じになるように選択できる（図２を参照して以下により詳しく示し説明する）。可撓性上側バンド４２の歯間は、これらに限定されないが、可撓性上側バンド４２のサイズもしくは幅、第２バンド引張りホイール２２上の歯間、またはターゲット組織の特徴を含む１つ以上の要因に基づいて選択することができる。一般的には、より小さな歯間は歯の間の間隔を小さくして可撓性上側バンド４２のより精密な制御およびよりスムーズな操作をもたらすことができるため、より小さな歯間が望ましい。大略的には、可撓性上側バンド４２上の歯間は第２バンド引張りホイール２２上の歯間と同じである。
【０１９４】
ｉｉ．生体適合性可変形物
図１Ａに示すように、生体適合性可変形物４は、クランプ部４０の細長表面部材４１上に載置されている。生体適合性可変形物４が細長表面部材４１の先端部に載置され、可撓性バンドが細長表面部材４１の先端部に結合されているため、可撓性バンド４２および生体適合性可変形物４で閉ループも形成されている。閉ループにおいて、生体適合性可変形物４は細長表面部材４１と可撓性上側バンド４２との間に配置されている。形成される閉ループは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合可能となるのに十分である。したがって、生体適合性可変形物４はデバイスのクランプ部の対向する側部の一部を形成し、構造体を圧縮するために組織もしくは臓器またはそれらの一部に圧力または力を印加する。
【０１９５】
本明細書のデバイスの目的のために、生体適合性可変形物は、本明細書のデバイスを使用してクランプ力の均等な分布、したがって均一の圧力を確実にするために組織もしくは臓器またはそれらの一部の解剖学的構造に適合することができるあらゆる物である。生体適合性可変形物４は、ターゲット組織に適合できかつ、ターゲット組織が閉ループ内に配置されてクランプ圧力または力がバンド張力から印加されたときに、組織に損傷を与えることなくターゲット組織に圧力を印加できるあらゆる材料で作成することができる。生体適合性可変形物４は、あらゆる変形可能な高分子材料で作成することができる。生体適合性可変形材料４に使用可能な材料の例としては、低デュロメータ（すなわち、硬度）、低〜中デュロメータまたは中デュロメータの材料である。たとえば、ショアＡ硬度計で判定した材料のデュロメータまたはショア硬度は５Ａ〜９５Ａであることができ、大略的には、２０Ａ〜８５Ａ、２０Ａ〜７０Ａ、２０Ａ〜６０Ａ、２０Ａ〜５０Ａ、２０Ａ〜４０Ａ、３０Ａ〜８５Ａ、３０Ａ〜７０Ａ、３０Ａ〜６０Ａ、３０Ａ〜５０Ａ、３０Ａ〜４０Ａ、４０Ａ〜８５Ａ、４０Ａ〜７０Ａ、４０Ａ〜６０Ａ、４０Ａ〜５０Ａ、５０Ａ〜８５Ａ、５０Ａ〜７０Ａ、５０Ａ〜６０Ａ、６０Ａ〜８５Ａ、６０Ａ〜７０Ａ、または７０Ａ〜８５Ａなどをそれぞれ含む、１０Ａ〜９５Ａまたは２０Ａ〜９５Ａとすることができる。いくつかの場合、ショア００硬度計の材料を使用することができる。特定のターゲット組織、適用、印加すべきクランプ圧力、および他の要因によって、適切な材料を選択することは、当業者の技量内の事項である。生体適合性可変形物４は、エラストマーフォーム、シリコーン（たとえば、低デュロメータシリコーン）、エラストマー（たとえば、低デュロメータエラストマー）、シリコーンゴム、粘弾性ゲル、ハイドロゲルまたは非エラストマーフィルム材料で作ることができる。そのような材料の例としては、これらに限定されないが、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンテレフタレートグリコール修飾（ＰＥＴＧ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）またはシリコーンが含まれる。特定の実施例では、生体適合性可変形物は図１Ｂに例示するバルーン４３などの膨脹可能なあらゆる物であることができる。
【０１９６】
細長表面部材４１は、（上記で説明し、図２、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ｂおよび図４Ｃに詳細に示すように）生体適合性可変形物４を定位置に安定させる、すなわち保持することができ、生体適合性可変形物４がクランプ部４０内の細長表面部材４１から外れることを阻止することができる揺架４５を備えることができる。上述のように、生体適合性可変形物４はクランプ対象の部分の閉ループ内にクランプすることを要求される組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合し、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部全体への均一な圧力の印加を可能とする、サイズである。特定の物、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部、クランプの特定の用途、印加すべき圧力、および他の要因によって、生体適合性可変形物のサイズを調節または選択することは、当業者の技量内の事項である。一般的に、生体適合性可変形物の長さは、シースより長い表面部材の一部と略同じである。たとえば、細長表面部材の先端部の揺架内に載置されている生体適合性可変形物の長さは、２５ｍｍ〜２００ｍｍ、５０ｍｍ〜１５０ｍｍまたは７５ｍｍ〜１２５ｍｍである。特定の実施例では、細長表面部材の先端部の揺架内に載置されている生体適合性可変形物の長さは、１００ｍｍまたは少なくとも１００ｍｍである。
【０１９７】
大略的には、生体適合性可変形物の直径はシース部３２の直径以下であり、デバイスのクランプ部は内視鏡ポートを通して嵌入可能となっている。たとえば、生体適合性可変形物の直径は１４ｍｍ、１３ｍｍ、１２ｍｍ、１１ｍｍ、１０ｍｍ、９ｍｍ、８ｍｍ、７ｍｍ、６ｍｍ、５ｍｍ、４ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍまたはそれ未満などの１５ｍｍ未満の直径である。いくつかの実施例において、生体適合性可変形物は図１Ｂに示すデバイスで例示するような膨脹式バルーンである。バルーンは内視鏡ポートを介して挿入した後に膨脹可能であるため、このような実施例ではバルーンの直径はシースの直径よりも大きくできるが、大略的には、可撓性バンドおよびバルーンで形成されたクランプ部の閉ループへの組織またはその一部の嵌入を損なうほど大きくない。一般的には、バルーンの直径は、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍまでの直径または少なくともこれらの直径または略これらの直径である。
【０１９８】
バルーン
本明細書で提供するデバイスの実施形態において、生体適合性可変形物４は図１Ｂに例示するバルーン４３である。バルーンは、膨脹したときに解剖学的構造に適合してクランプ力の均等な分布を確実にすることができる。バルーンまたは他の膨脹式の物のさらなる有利な設計の特徴は、ユーザがバルーンの圧力を監視することによってクランプ力を正確に制御および監視できることである。たとえば、以下にさらに説明するように、バルーンの圧力は、いつ所望の圧力量が達成されたかを判定するため、または圧力に変化、たとえば低下があったかどうかを判定するために監視することができる。いくつかの場合、クランプ力をバンド張力によって適切に制御できるため、クランプ力または圧力の監視は必要とされない。
【０１９９】
図１Ｂに示すように、バルーン４３はクランプ部４０の細長表面部材４１上に載置されている。細長表面部材４１は、（上記で説明し、図２、図３Ａ、図３Ｂ、図４Ｂおよび図４Ｃに詳細に示すように）バルーン４３を定位置に安定させる、すなわち保持することができ、たとえばバルーン４３が収縮されたとき４３ａ（参照）にバルーン４３がクランプ部４０内の細長表面部材４１から外れることを阻止することができる揺架４５を備えることができる。バルーン４３が細長表面部材４１の先端部に載置され、可撓性バンドが細長表面部材４１の先端部に結合されているため、可撓性バンド４２およびバルーン４３で閉ループも形成されている。閉ループにおいて、バルーン４３は細長表面部材４１と可撓性上側バンド４２との間に配置されている。図１Ｂに示すバルーン４３は、ターゲット組織に適合できかつ、膨脹したときにターゲット組織に圧力を印加できる一方で過度に膨脹して組織を傷つけることのない、あらゆる材料で作成することができる。それらには、エラストマー材料または、たとえば非エラストマーフィルム材料などの非エラストマー材料を含むことができる。一般的には、バルーンは、２０Ａ〜９５Ａなどのショア硬度試験のＡスケールに該当する硬度、たとえば５０Ａ〜７０Ａまたは７０Ａ〜８５Ａなどの４０Ａ〜９０Ａの硬度の材料で作成される。バルーン４３に使用できる材料の例としては、たとえば血管形成術バルーン用材料などの当業者に公知の剛性バルーン材料などの、中デュロメータ（すなわち、硬度）の材料である。たとえば、中デュロメータの材料は、７０Ａ〜８５Ａまたは約７０Ａ〜約８５Ａのショア硬度のポリウレタンなどのポリウレタンであることができる。中デュロメータの材料は、たとえばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）またはポリエチレンテレフタレートグリコール修飾（ＰＥＴＧ）などのポリエチレン材料であることができる。一般的には、バルーン４３の材料は、バルーン４３が膨脹したときにバルーン４３がターゲット組織に圧力を印加せずに膨出するほどの伸縮性はなく、たとえば、一般的にはバルーン４３はラテックスなどの材料では作成されない。
【０２００】
バルーン４３は中空シース３２に近いほうのバルーン４３の端部でバルーン膨脹線２５の先端部に結合されている。図１Ｂに示すように、バルーン膨脹線２５はケース２６の底部の開口部を通してケース２６に入り、ピストル型グリップハンドル部２０およびシース部３０の中空シース３２を通り、中空シース３２の先端部から延出し、クランプ部４０内のバルーン４３の基端部に結合されている。バルーン膨脹線２５はバルーン４３を膨脹および収縮させるために用いることができるが、図６Ｆを参照して以下により詳細に説明する。バルーン膨脹線２５の外側部分（すなわち、基端部）、すなわちケース２６の底部から延出しているバルーン膨脹線２５の一部は、外部のバルーン４３を膨脹および収縮させるために用いることができる流体または気体、たとえば空気の供給源に結合することができる。
【０２０１】
バルーン膨脹線２５は、これらに限定されないが、ウレタン、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレンおよびポリウレタンを含む広範囲の材料で作成することができる。一実施例では、バルーン膨脹線２５はＰＶＣで作成される。他の実施例では、バルーン膨脹線２５はバルーン４３と同じ材料で作成され、たとえば、バルーン膨脹線２５およびバルーン４３は、共にウレタンで作成される。バルーン膨脹線２５のサイズは、バルーンのサイズ、中空シース３２のサイズ、バルーン４３の膨脹に使用される流体または気体の供給源および性質、ならびに実施する処置のタイプなどの１つ以上の要因によって変更することができる。大略的には、バルーン膨脹線２５の内径は０．０１インチ〜０．０５インチまたは約０．０１インチ〜約０．０５インチ、一般的には０．０２インチまたは０．０３インチなどの０．０２インチ〜０．０４インチまたは約０．０２インチ〜約０．０４インチとすることができる。バルーン膨脹線２５の外径は０．０４インチ〜０．０８インチまたは約０．０４インチ〜約０．０８インチ、一般的には０．０６インチなどの０．０５インチ〜０．０７インチまたは約０．０５インチ〜約０．０７インチとすることができる。一実施例では、バルーン膨脹線２５はＰＶＣで作成され、内径が０．０２インチまたは０．０３インチであり、外径が０．０６インチである。
【０２０２】
２．デバイスの操作
本明細書で提供するデバイスは、組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプが要求されるあらゆる手術または技術に使用可能である。たとえば、デバイスは、区分化されたターゲット組織またはその一部への核酸の送達を含む遺伝子治療法のための、体循環からの組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化を行うために、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることができる。本明細書に説明するデバイスはまた、移植および摘出などの他の組織手術にも使用可能である。デバイスはまた、腹腔鏡処置などの低侵襲処置における組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプにも使用可能である。デバイスは腹腔鏡ポートなどの内視鏡ポートを介して挿入されて、低侵襲処置（たとえば、腹腔鏡処置）中に操縦することができ、低侵襲処置中に組織の一部への血流の遮断を行うために使用可能である。デバイスは、単一ポートまたは複数ポート処置の間、他の低侵襲（たとえば、腹腔鏡）手術用デバイスと併用することができる。
【０２０３】
そのような処置におけるデバイスの操作または使用について以下に説明する。以下の説明は、バルーン膨脹線によって膨脹または収縮可能なバルーンである生体適合性可変形材料を含むデバイスを例示して行う。上述のように、そのようなデバイスはユーザによるクランプ力の正確な制御および監視を可能とするため、本明細書で提供する他の生体適合性可変形物よりも有利な点を提供する。しかし、本明細書に説明するように、解剖学的構造に適合できるあらゆる生体適合性可変形物を採用することができる。特に、そのような他の物は、クランプ力のそのような正確な制御および監視を必要としない場合、またはバンド張力などの他のクランプ力の制御手段で十分である場合に使用可能である。生体適合性可変形物を膨脹または収縮することを必要としない場合に、他の生体適合性可変形物に代えること、あるいは実質的に上述のようなデバイスを使用することは、当業者の技量内の事項である。
【０２０４】
図６Ａ〜図６Ｆを参照してより詳細に説明するように、大略的に、クランプ部４０の構成要素およびそれらの位置は、図１Ａ、図１Ｂ、図２、図３Ａおよび図３Ｂを参照して上記に示し説明したように、ピストル型グリップハンドル部２０およびシース部３０内に配置されたバンドクランプデバイス１０の他の構成要素によって制御されている。たとえば、クランプ部４０の可撓性上側バンド４２（４２ａ、４２ｂおよび４２ｃ）の動き、たとえば繰り出しまたは引張りは（図２、図３Ａおよび図３Ｂを参照して上述したように）、ピストル型グリップハンドル部２０の第１バンド引張りホイール２１の時計回りまたは反時計回りのそれぞれの回転によって制御されている。バルーン４３（４３ａおよび４３ｂ）はバルーン膨脹線２５を介して膨脹または収縮することができる。バルーン膨脹線２５は、図１Ｂを参照して上述したように、バルーン４３（４３ａおよび４３ｂ）の先端部に結合され、シース部３０およびピストル型グリップハンドル部２０を通って延び、流体または気体、たとえば空気の外部の供給源に結合されている。
【０２０５】
図４Ａ〜図４Ｅは、図１Ａおよび図１Ｂに示すバンドクランプデバイス１０のクランプ部４０の拡大図である。クランプ部４０は中空シース３２の先端部から延出している。クランプ部４０は、図１Ａおよび図１Ｂを参照して上述したように、細長表面部材４１、可撓性上側バンド４２（４２ａ、４２ｂおよび４２ｃ）およびバルーン４３（４３ａおよび４３ｂ）で構成されている。可撓性上側バンド４２（４２ａ、４２ｂおよび４２ｃ）および細長表面部材４１は、上述のように、ノッチ４４で結合されて閉ループを形成している。
【０２０６】
図４Ａは、バルーン４３ａが収縮状態でかつ可撓性上側バンド４２ａが平坦位置にあるときのクランプ部４０の構成要素の例示的な配置を示している。クランプ部４０は、たとえば、内視鏡ポート（たとえば、腹腔鏡ポート）を介してバンドクランプデバイス１０を挿入する前に、この配置であることができる。クランプ部４０は、たとえば、腹腔鏡ポートを介してバンドクランプデバイス１０を挿入している間、この配置であることができる。バルーン４３ａは、図１Ｂを参照して上述したように、収縮位置にあり、細長表面部材４１の揺架４５（図４Ａでは不可視）内に載置されている。可撓性上側バンド４２ａは平坦位置にあり、収縮したバルーン４３ａおよび細長表面部材４１の上に載置されている。大略的には、可撓性上側バンド４２ａが平坦位置にあるとき、緩みは無い、すなわち、可撓性上側バンド４２ａは細長表面部材４１の上に平坦に載置されており、可撓性上側バンド４２ａと細長表面部材４１との間に空間は存在しない。たとえば、可撓性上側バンド４２ａが平坦位置にあるとき、可撓性上側バンド４２ａは引張られている、すなわち緩みが無い。可撓性上側バンド４２ａが平坦位置にあるとき、中空シース３２の端部から延びる可撓性上側バンド４２ａの長さは、中空シース３２から延出する細長表面部材４１の長さと同じまたは略同じであることができる。一実施例において、中空シース３２から延出する細長表面部材の長さは１００ｍｍまたは約１００ｍｍであり、中空シース３２から延出する可撓性上側バンド４２ａの長さは１００ｍｍまたは約１００ｍｍである。
【０２０７】
図４Ｂは、バンドクランプデバイス１０のクランプ部４０の例示的な配置を示している。バルーン４３ａは収縮状態で細長表面部材４１の揺架４５内に載置されている。揺架４５は、バルーン４３ａを細長表面部材４１の定位置に安定させ、すなわち保持し、バルーン４３ａが収縮位置にあるときに外れることを阻止するように機能する。可撓性上側バンド４２ｂは、緩み位置にある。大略的には、可撓性上側バンド４２ｂが緩み位置にあるときは、可撓性上側バンド４２ｂは中空シース３２を通して繰り出されている。可撓性上側バンド４２ｂを繰り出すことにより、中空シース３２から延出する可撓性上側バンド４２ｂの量（すなわち、長さ）は、可撓性上側バンド４２ａが平坦位置にあるときに中空シース３２から延出する可撓性上側バンドの量（すなわち、長さ）と比較して増大される。可撓性上側バンド４２ｂを繰り出すことにより、可撓性上側バンド４２および細長表面部材４１で形成された閉ループのサイズが広げられる、すなわち増大される。
【０２０８】
図４Ｂに示すように、可撓性上側バンド４２ｂが緩み位置にあるときに繰り出されている可撓性上側バンド４２ｂの量は、ターゲット組織の周りに嵌合するのに十分な大きさ、すなわち広さのループを形成するのに十分なあらゆる量であることができる。たとえば、中空シース３２から繰り出された可撓性上側バンド４２ｂの量は、細長表面部材４１と緩み位置にある可撓性上側バンド４２ｂとの間に広げられたループを形成可能なあらゆる量であることができ、その幅は１ｃｍ〜１０ｃｍまたは約１ｃｍ〜約１０ｃｍ、大略的には、たとえば３ｃｍ〜４ｃｍまたは約３ｃｍ〜約４ｃｍなどの２ｃｍ〜５ｃｍまたは約２ｃｍ〜約５ｃｍであるが、所望であれば、それよりも大きい、すなわち１０ｃｍを超える幅またはそれよりも小さい、１ｃｍ未満の幅とすることができる。一実施例では、細長表面部材４１と緩み位置にある可撓性上側バンド４２ｂとの間に形成された広げられたループのサイズは、約３００ｍｍ〜約４００ｍｍである。クランプ部４０は、たとえば腹腔鏡ポートを介してバンドクランプデバイス１０を挿入した後に、この配置、すなわち可撓性上側バンド４２ｂは緩み位置にあり、細長表面部材４１と広げられたループを形成している配置になることができる。クランプ部４０は、たとえば可撓性上側バンド４２ｂおよび細長表面部材４１によって形成された広げられたループが肝臓などのターゲット組織の周りに配置される前に、この配置、すなわち可撓性上側バンド４２ｂは緩み位置にあり、細長表面部材４１と広げられたループを形成している配置になることができる。
【０２０９】
バンドクランプデバイス１０のクランプ部４０の例示的な配置を図４Ｃに示す。バルーン４３ａは収縮状態で細長表面部材４１の揺架４５内に載置されている。可撓性上側バンド４２ｃは引張り位置にある。大略的には、可撓性上側バンド４２ｃが引張り位置にあるとき、可撓性上側バンド４２ｃは中空シース３２を通して引き戻されている、すなわち、引張られており、ループが締められている（すなわち、引張られている）。可撓性上側バンド４２ｃを引張ることにより、中空シース３２から延出する可撓性上側バンド４２ｃの量（すなわち、長さ）は、可撓性上側バンド４２ｂが緩み位置にあるときに中空シース３２から延出する可撓性上側バンドの量（すなわち、長さ）と比較して縮小される。たとえば、可撓性上側バンド４２ｃが引張り位置にあるとき、中空シース３２から延出する可撓性上側バンド４２ｃの量は、可撓性上側バンド４２が緩み位置４２ｂにあるときに中空シース３２から延出する可撓性上側バンド４２の量よりも小さいが、可撓性上側バンドが平坦位置４２ａにあるときよりも大きくすることができる。可撓性上側バンド４２ｃを引き戻す、すなわち引張ることにより、可撓性上側バンド４２および細長表面部材４１で形成された閉ループを狭める、すなわち小さくする。クランプ部４０は、たとえば内視鏡ポート（たとえば、腹腔鏡ポート）を介してバンドクランプデバイス１０を挿入した後に、この配置になることができる。クランプ部４０は、たとえば可撓性上側バンド４２および細長表面部材４１によって形成された閉ループが肝臓などのターゲット組織の周りに配置され、可撓性上側バンド４２ｃが図５Ｂを参照して以下に説明するように引き戻された、すなわち引張られた後に、この配置になることができる。
【０２１０】
図４Ｃに示すように、可撓性上側バンド４２ｃが引張り位置にあるときに引き戻される可撓性上側バンド４２ｃの量は、図５Ｂを参照して示し以下にさらに詳細に説明するように、可撓性上側バンド４２ｃおよび細長表面部材４１によって形成された閉ループを締めて、ターゲット組織の周りに密接に嵌合し、ターゲット組織の解剖学的構造に適合するのに十分なあらゆる量であることができる。たとえば、引張られたとき、可撓性上側バンド４２ｃはターゲット組織に密接するが、著しいクランプ力は印加しない。一般的に、締められたループの長さは、クランプ対象の組織の上面の長さまたは略その長さであり、締められたループの高さはクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の厚みまたは略その厚みであることができる。いくつかの実施例では、可撓性上側バンド４２ｃがターゲット組織の周りに印加する張力は、図５Ｂを参照して以下にさらに詳細に説明するように、測定可能である。クランプ部４０は、たとえば内視鏡ポート（たとえば、腹腔鏡ポート）を介してバンドクランプデバイス１０を挿入し、肝臓などのターゲット組織の周りに配置し、可撓性上側バンド４２ｃが引き戻された、すなわち引張られた後に、この配置、すなわち、可撓性上側バンド４２ｃが引張り位置にあり、ターゲット組織の周りに細長表面部材４１と締められたループを形成する配置になることができる。
【０２１１】
図４Ｄは、バルーン４３ｂが膨脹位置にあり、かつ可撓性上側バンド４２ｃが引張り位置にある場合のバンドクランプデバイス１０のクランプ部４０の例示的な配置を示している。図６Ｆを参照して以下にさらに詳細に説明するように、バルーン４３ｂは、流体または気体、たとえば空気の外部の供給源に結合することができるバルーン膨脹線２５を介して流体または気体、たとえば空気で膨脹させることができる。大略的には、バルーン４３ｂが膨脹位置にあるとき、バルーン４３ｂは収縮位置にあるバルーン４３ａと比較すると膨脹されている。たとえば、バルーン４３は、たとえば少なくとも５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍまたはそれよりも大きい直径または略これらの直径などの、５ｍｍ〜１５ｍｍまたは約５ｍｍ〜約１５ｍｍの直径まで膨脹させることができる。膨脹したバルーン４３ｂの直径は、実施する処置ならびにデバイス１０のサイズおよび寸法を含むあらゆる１つ以上の要因によって決めることができる。一実施例では、バルーン４３ｂの膨脹した直径は８ｍｍまたは約８ｍｍである。いくつかの実施例では、図５Ｃを参照して以下にさらに詳細に説明するように、膨脹したバルーン４３ｂがターゲット組織に印加する圧力は測定可能である。クランプ部４０は、たとえば可撓性上側バンド４２ｃおよび細長表面部材４１によって形成された閉ループが肝臓などのターゲット組織の周りに配置され、可撓性上側バンド４２ｃが引き戻され、すなわち引張られて締められたループを形成し、バルーン４３ｂが膨脹した後に、この配置になることができる。
【０２１２】
図４Ｅは、図４Ｄに代わる図であり、可撓性上側バンド４２ｃの底面側を示すようにクランプ部４０を後方に傾けた図である。本明細書に説明するバンドクランプデバイスの例示的な実施形態において、可撓性上側バンド４２ｃは歯を付けることができる。一般的に、可撓性上側バンド４２ｃの歯はバンドの幅方向にわたって設けることができる。いくつかの実施形態では、可撓性上側バンド４２ｃの歯はバンドの長さ方向にわたって設けることができる。他の実施形態では、バンド４２ｃの一端部、たとえばハンドル部端部の歯を長さ方向に設け、バンド４２ｃの他端部、たとえばクランプ部端部の歯を幅方向に設けることができる。（図１Ａ、図１Ｂおよび図２を参照して上述したように）可撓性上側バンド４２ｃの個々の歯のそれぞれの間の空間、すなわち歯間は、これらに限定されないが、可撓性上側バンド４２ｃのサイズもしくは幅、ターゲット組織の特徴、または第２バンド引張りホイール２２上の歯間を含む１つ以上の要因によって決めることができる。一実施例では、可撓性上側バンド４２ｃ上の歯間は、第２バンド引張りホイール２２上の歯間と同じである。
【０２１３】
図５Ａ〜図５Ｃは、ターゲット組織５０に適用されたバンドクランプデバイス１０のクランプ部４０の拡大図である。ターゲット組織はあらゆる組織もしくは臓器またはそれらの一部であることができる。クランプを適用できるターゲット組織の限定しない例としては、肝臓、脳、脊髄、膵臓、心臓、皮膚、腎臓、肺、血管、骨、筋肉、子宮、頸部、前立腺、尿道、もしくは腸またはそれらの一部である。図５Ａは、可撓性上側バンド４２ｂが緩め位置にあり、バルーンが収縮位置４３ａにあるクランプ部４０を示す図である。可撓性上側バンド４２ｂは中空シース３２から延出し、細長表面部材４１とノッチ４４で結合されて細長表面部材４１とループを形成している。ノッチ４４の結合は固定、すなわち封着することができ、あるいは、たとえばフックで固締することができる。クランプ対象のターゲット組織５０の一部は、ターゲット組織５０の底部が収縮されたバルーン４３ａおよび細長表面部材４１の上に載置された状態でループ内に配置されている。可撓性上側バンド４２ｂが緩め位置にあるとき、ターゲット組織５０の上部と可撓性上側バンド４２ｂとの間に空間または開口エリアが存在する、すなわち、可撓性上側バンド４２ｂはターゲット組織５０の周りに締めつけられていない、または引張られていない。
【０２１４】
図５Ｂは、可撓性上側バンド４２ｃがクランプ対象のターゲット組織５０の一部の周りで引張られているクランプ部４０を示している。ターゲット組織５０は収縮されたバルーン４３ａおよび細長表面部材４１の上に載置されている。可撓性上側バンド４２ｃは、クランプ対象のターゲット組織５０の周りに密接に嵌合するように引張られる、すなわち、バンドはターゲット組織５０の解剖学的構造に適合するようにターゲット組織５０の周りに締めつけられている。引張られたとき、可撓性上側バンド４２ｃはターゲット組織５０に密接するが、著しいクランプ力は印加しない。たとえば、可撓性上側バンド４２ｃは少なくとも緩みが完全に無くなるまで引張ることができる。所望の場合は、たとえば、可撓性上側バンド４２ｃが組織５０を圧縮し始めて組織５０を可撓性上側バンド４２ｃの何れかの側に変位させるまで、可撓性上側バンド４２ｃをさらに引張ることができる。可撓性上側バンド４２ｃの要求される引張り量は、たとえば、可撓性上側バンド４２ｃを引張るときにターゲット組織５０の周りの可撓性上側バンド４２ｃの張力を目視により監視することで目視により判定、または測定することができる。可撓性上側バンド４２ｃの要求される引張り量は、たとえばスプリングゲージ、デジタルひずみゲージ、アナログゲージなどの張力計または力計などの外部計器などの計器による、視覚的には、たとえば、可撓性上側バンド４２ｃを引張るときにターゲット組織５０の周りの可撓性上側バンド４２ｃの張力を目視により監視することによる、あるいは、たとえば２．２．ボタン式圧縮負荷変換器（アリゾナ州スコッツデールのインターフェース・アドバンスト・フォース・メジャメント）などの圧縮負荷変換器によるなど、当該技術分野において公知の技法を用いて判定、または測定することができる。一実施例では、可撓性上側バンド４２ｃに結合された計器によって直接的に張力を測定することができる。たとえば、計器を可撓性上側バンド４２ｃの一部分に接合することができる。計器は、可撓性上側バンド４２ｃがターゲット組織５０に印加する張力を測定するために用いることができ、所望の引張り量がいつ達成されたかを判定することができる。他の実施例では、可撓性上側バンド４２ｃに可動ベアリングを通過させて、ベアリングの偏向がバンド４２ｃの張力を示すことができるようにして、張力を間接的に測定することができる。
【０２１５】
図５Ｃはターゲット組織５０の一部のクランプを示している。可撓性上側バンド４２ｃは、図５Ｂを参照して上述したように、引張り位置にあり、ターゲット組織５０の周りに密接している。細長表面部材４１の上に載置されているバルーン４３ｂは膨脹されてターゲット組織５０の解剖学的構造に適合している。バルーン４３ｂは５０ｍｍＨｇ〜２５０ｍｍＨｇの圧力に膨脹させることができ、大略的には、１２０ｍｍＨｇ（圧縮期圧）を超える圧力に膨脹させることができる。膨脹したバルーン４３ｂはターゲット組織５０に均一のクランプ圧力を印加する。たとえば、膨脹したバルーン４３ｂは、クランプ対象のターゲット組織５０の一部の物理的寸法、たとえば厚さまたは薄さに関わらず、ターゲット組織５０に均一の圧力を印加する。ターゲット組織５０に印加される均一のクランプ圧力は、バンドクランプデバイス１０の可撓性および適合性のあるクランプ要素、すなわち可撓性上側バンドおよびバルーンによって達成される。均一のクランプ圧力により、ターゲット組織５０にクランプ不足または過度にクランプされた部分が無いことを確実にする。たとえば、均一のクランプ圧力により、過度にクランプされた厚い部分およびクランプ不足の薄い部分も、組織への外傷も無く、ターゲット組織５０全体にわたって血流の遮断が可能となる。
【０２１６】
所望であれば、バルーンの圧力はバルーン４３ｂ（図５Ｃ参照）の膨脹および収縮中およびその後に測定および／または監視することができる。たとえば、バルーンの圧力は、所望の圧力量がいつ達成されたかを判定するため、または変化、たとえば圧力低下があったかどうかを判定するために監視することができる。たとえば、圧力低下は、クランプ部４０がターゲット組織５０の周りからずれた位置にあり、クランプされていないことを示す可能性がある。バルーンの圧力は、たとえば、エクスビボまたはインビボにおいて、コール・パーマー・デジタル圧力測定装置（たとえば、イリノイ州バーノンヒルズのＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ（登録商標））などの、デジタル計器またはアナログ計器などの圧力計を使用することによる、術中超音波による、たとえば圧力ディスプレー、圧力指示ＬＥＤおよびアラームなどを含むことのできるユーザインターフェースを介して、クランプの失敗を示す圧力低下などの圧力の変化を示す電子的な方法による、あるいは、たとえばバルーン４３ｂが膨脹および収縮の間、視覚的に監視できてバルーン４３ｂをより大きく膨脹させるまたはより小さく収縮させることによって所望の圧力に調節できるなど視覚的な方法によるなどの、当該技術分野において公知の技法を用いて判定することができる。一実施例では、たとえば、（図６Ｆを参照して以下に説明するように）バンドクランプデバイス１０の外側のバルーン膨脹線２５の一地点でバルーン膨脹線２５に結合された圧力計によって圧力が監視されている。
【０２１７】
いくつかの実施例では、圧力はクランプ、したがってクランプ域の区分化のレベルを、当該技術分野において公知の様々な他の技法で測定することによって判断することができる。たとえば、メチレンブルーまたはプロモフェノールブルーなどの染料または他の同様の染料を、クランプまたは区分化対象のターゲットの領域または部分に注入してその領域へのその配置を判断することができる。たとえば、クランプを取り除いた後に、クランプが配置されていた両側の組織を解剖して染料の存在を分析することができる。クランプによって達成される区分化などのクランプは、染料が隔離された組織の一部または領域に侵入していない場合、完了する。実質組織の圧縮の全期間中に導管から隔離された組織の領域または一部が存在する限り、クランプの境界周りの周辺領域に（血流を表す）ある程度の染料の漏洩が起こり得ることは理解される。区分化を要求するクランプ処置のために、理想的には、クランプの境界を越えて近傍の組織に染料が侵入しないように区分化が達成される。クランプ圧力の監視または測定は、所望のクランプ圧力を達成するために、腹腔鏡処置などの処置のあらゆる段階中に行うことができ、腹腔鏡処置などの処置のあらゆる段階中に調節および制御を行うことができる。
【０２１８】
例示的な実施形態において、ターゲット組織５０に印加される圧力は、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部を区分化するために血流を遮断するのに十分な圧力であるが、周囲の組織に重大な損傷を与えるほどの圧力ではない。たとえば、ターゲット組織５０に印加する圧力によって、ターゲット組織５０の一部の区分化を行うことができる。大略的には、圧力はデバイス１０のクランプ部４０全体にわたり均一である。クランプおよび印加される圧力は、組織または臓器の一領域または一部分を近傍の組織領域および周囲の血管系から区分化することができなければならない。臓器またはその一部の最適なクランプおよび／または区分化を達成する一方で組織への損傷または外傷を最小化するための理想的な圧力を決定することは、熟練した外科医などの当業者の技量内の事項である。
【０２１９】
図６Ａ〜図６Ｆは、本明細書に説明するバンドクランプデバイス１０の例示的な使用法を示している。本明細書に説明するバンドクランプデバイス１０は、処置の過程で組織またはその一部への血流を遮断することを必要とするあらゆる医療処置または手術のためにターゲット組織の一部をクランプするために使用できる。バンドクランプデバイスが使用できるそのような方法の例は、本明細書の他のセクションであるセクションＣに説明する。本明細書に説明するバンドクランプデバイス１０は、図６Ａ〜図６Ｆに示すように、あらゆる低侵襲処置（たとえば、腹腔鏡処置）、特に組織の部分または一部のクランプが要求される処置に使用することができる。本明細書に説明し、図６Ａ〜図６Ｆに示す例示的な実施形態において、ターゲット組織は肝臓５０１、たとえば成人の肝臓である。
【０２２０】
バンドクランプデバイス１０はまず、内視鏡ポート（たとえば、腹腔鏡ポート）を介して挿入される。図６Ａは、挿入前およびポートを介して挿入中のバンドクランプデバイス１０を示している。バンド引張り／緩めスイッチ２３ｂは上位置にある。上述のように、第１引張りホイール２１は、バンド引張り／緩めスイッチ２３ｂが上位置にあるとき、時計回りの回転を阻止され、可撓性上側バンド４２ａを繰り出すまたは緩めることが阻止される。可撓性上側バンド４２ａは、収縮したバルーン４３ａおよび細長表面部材４１の上に平坦位置で載置されている。バンドクランプデバイス１０は、デバイスのクランプ部の端部でポートを介して挿入される。クランプ部４０およびシース部３０はポートを介して部分的または全体的に挿入され得る。クランプ部４０およびシース部３０の腹腔鏡ポートへの挿入量は、これらに限定されないが、処置のタイプ、クランプ対象の組織の性質および位置、患者、たとえば患者の年齢、身長および／または体重、ならびに体腔内への注入レベルを含む、１つ以上の要因によって決めることができる。腹腔鏡ポートを介して挿入した後、患者内でのバンドクランプデバイス１０の所望の配置が達成されるまで、クランプ部４０およびシース部３０の量は調節することができる。
【０２２１】
バンドクランプデバイス１０を腹腔鏡ポートを介して挿入した後、図６Ｂに示すように、可撓性上側バンド４２ｂをシース３２を通して繰り出すことができる。バンド引張り／緩めスイッチ２３ａを下位置に移動させることによって、第１引張りホイール２１の時計回りの動き、すなわち回転が可能となる。第１引張りホイール２１は時計回りに動くことにより、可撓性上側バンド４２ｂに係合し、シース３２を通してバンドを前方に前進させ、デバイス１０のクランプ部４０の細長表面部材４１と緩んだループ４２ｂを形成する。上述のように、可撓性上側バンド４２ｂは、可撓性上側バンド４２ｂが繰り出されたときに細長表面部材４１と広げられたループを形成できるように適切な剛性および／または形状記憶性を有する材料で作成することができる。たとえば、材料は可撓性上側バンド４２ｂが繰り出されたときに細長表面部材上に平坦状に載置されないような材料である。可撓性上側バンド４２ｂに用いることができる材料の例としては、可撓性上側バンド４２ｂが繰り出された後に、可撓性上側バンド４２ｂが細長表面部材４１上に平坦状に載置されるよりも、細長表面部材４１と広げられたループを形成できる柱強度および柔軟性とを兼ね備えており、かつ引張られたときにターゲット組織の解剖学的構造に適合するのに十分軟質であるあらゆる材料を含む。例示的な材料としては、これらに限定されないが、ポリウレタンまたはポリエチレンなどの屈曲性重合体、たとえば、繊維ガラス強化可撓性ポリウレタンなどの可撓性強化ポリウレタンベルトなどの、たとえばタイミングベルトなどのベルトの作成に一般的に用いる材料を含む。いくつかの実施例では、可撓性上側バンド４２ｂには歯が設けられている。
【０２２２】
形成される広げられたループのサイズ、または高さは、たとえばクランプ対象のターゲット組織の一部のサイズによって決めることができる。たとえば、１ｃｍ〜９ｃｍ、１ｃｍ〜８ｃｍ、１ｃｍ〜７ｃｍ、１ｃｍ〜６ｃｍ、１ｃｍ〜５ｃｍ、１ｃｍ〜４ｃｍ、１ｃｍ〜３ｃｍ、１ｃｍ〜２ｃｍ、２ｃｍ〜１０ｃｍ、２ｃｍ〜９ｃｍ、２ｃｍ〜８ｃｍ、２ｃｍ〜７ｃｍ、２ｃｍ〜６ｃｍ、２ｃｍ〜５ｃｍ、２ｃｍ〜４ｃｍ、２ｃｍ〜３ｃｍ、３ｃｍ〜１０ｃｍ、３ｃｍ〜９ｃｍ、３ｃｍ〜８ｃｍ、３ｃｍ〜７ｃｍ、３ｃｍ〜６ｃｍ、３ｃｍ〜５ｃｍ、３ｃｍ〜４ｃｍ、４ｃｍ〜１０ｃｍ、４ｃｍ〜９ｃｍ、４ｃｍ〜８ｃｍ、４ｃｍ〜７ｃｍ、４ｃｍ〜６ｃｍ、４ｃｍ〜５ｃｍ、５ｃｍ〜１０ｃｍ、５ｃｍ〜９ｃｍ、５ｃｍ〜８ｃｍ、５ｃｍ〜７ｃｍ、５ｃｍ〜６ｃｍ、６ｃｍ〜１０ｃｍ、６ｃｍ〜９ｃｍ、６ｃｍ〜８ｃｍ、６ｃｍ〜７ｃｍ、７ｃｍ〜１０ｃｍ、７ｃｍ〜９ｃｍ、７ｃｍ〜８ｃｍ、８ｃｍ〜１０ｃｍ、８ｃｍ〜９ｃｍ、および９ｃｍ〜１０ｃｍなどの、１ｃｍ〜１０ｃｍまたは約１ｃｍ〜約１０ｃｍの幅とすることができる広げられたループを形成するように、可撓性上側バンド４２ｂを緩めるまたは繰り出すことができる。大略的には、可撓性上側バンド４２ｂと細長表面部材４１との間に形成される広げられたループの高さは１０ｃｍ未満、たとえば５ｃｍ未満である。たとえば、可撓性上側バンド４２ｂと細長表面部材４１との間に形成される広げられたループの高さは、少なくとも１ｃｍ、２ｃｍ、３ｃｍ、４ｃｍ、５ｃｍ、６ｃｍ、７ｃｍ、８ｃｍ、９ｃｍまたは少なくとも約１ｃｍ、約２ｃｍ、約３ｃｍ、約４ｃｍ、約５ｃｍ、約６ｃｍ、約７ｃｍ、約８ｃｍ、約９ｃｍであるが、１０ｃｍ未満とすることができる。一実施例では、ターゲット組織は肝臓、たとえば成人の肝臓であり、可撓性上側バンド４２ｂおよび細長表面部材４１で形成される広げられたループの高さは、３ｃｍ〜４ｃｍなどの２ｃｍ〜５ｃｍまたは約２ｃｍ〜約５ｃｍである。
【０２２３】
可撓性上側バンド４２ｂを繰り出して細長表面部材４１と所望のサイズ、すなわち幅のループを形成した後、ループを、図６Ｃに例示する肝臓５０１などのクランプ対象のターゲット組織の一部の上に配置することができる。この技法は本明細書の他の部分に説明する他の組織もしくは臓器またはそれらの一部に対しても実施することができることが理解される。クランプする組織の量は、たとえば１ｇ（すなわち、１ｃｃ）〜１００ｇ（すなわち、１００ｃｃ）または約１ｇ〜約１００ｇ、大略的には２ｇ〜７５ｇまたは約２ｇ〜約７５ｇ、一般的には５ｇ〜５０ｇまたは約５ｇ〜約５０ｇとすることができる。大略的には、クランプする組織の量はターゲット組織の性質および特性によって決まる。たとえば、ターゲット組織が成人の肝臓５０１などの肝臓である場合、クランプする組織の量は、たとえば５ｇ〜５０ｇもしくは約５ｇ〜約５０ｇなどの１ｇ〜５０ｇもしくは約１ｇ〜約５０ｇなどの、１ｇ〜１００ｇまたは約１ｇ〜約１００ｇ（すなわち、１ｃｃ〜１００ｃｃまたは約１ｃｃ〜約１００ｃｃ）とすることができる。クランプするターゲット組織の量は、たとえばＭＲＩモデリングスタディなどの３次元モデリングスタディなどの、モデリングスタディを実施することにより決定することができる。
【０２２４】
一実施例では、ターゲット組織、たとえば肝臓５０１の５ｇ〜５０ｇまたは約５g〜約５０ｇをクランプする。ターゲット組織、たとえば成人の肝臓などの肝臓５０１の５ｇ〜５０ｇまたは約５g〜約５０ｇをクランプするために、クランプ部４０の広げられたループは、肝臓５０１などのターゲット組織の先端から１ｃｍ〜５ｃｍまたは約１ｃｍ〜約５ｃｍ、一般的には１ｃｍ〜３ｃｍまたは約１ｃｍ〜約３ｃｍ、大略的には肝臓５０１などのターゲット組織の先端から２ｃｍまたは約２ｃｍの位置に配置することができる。クランプ部４０の広げられたループが肝臓５０１の先端から１ｃｍ〜５ｃｍまたは約１ｃｍ〜約５ｃｍ、一般的には２ｃｍの位置に配置される場合、一般的に、成人の肝臓などの肝臓は、幅が５ｃｍ〜１０ｃｍまたは約５ｃｍ〜約１０ｃｍ、大略的には７ｃｍ、厚みが１ｃｍ〜２ｃｍまたは約１ｃｍ〜約２ｃｍ、大略的には１．５ｃｍである。肝臓の厚みは端部から離れるにつれて増大する、すなわち肝臓の厚みは肝臓の中心に向かって増大する。一般的に、肝臓の幅が１０ｃｍまたは約１０ｃｍである場合、肝臓の厚みは３ｃｍまたは約３ｃｍである。
【０２２５】
当初のループのサイズ、すなわち幅がクランプ対象の肝臓５０１などのターゲット組織の一部を囲むのに十分な大きさではない場合は、可撓性上側バンド４２ｂをさらに繰り出して、ループが肝臓５０１などのターゲット組織の所望の量に嵌合できるようになるまでループのサイズ、すなわち幅を増大させるために、第１バンド引張りホイール２１を時計回りの位置に回転または回動させることによって、ループのサイズ、すなわち幅をさらに増大させることができる。バンド引張り／緩めスイッチ２３aは下位置に留まり、それにより、第１バンド引張りホイール２１を時計回りに回転させ、第１バンド引張りホイール２１が反時計回りに回転または回動して可撓性上側バンド４２ｂを引張るのを阻止する。バルーン４３aは収縮位置に留まり、図４Ｂおよび図４Ｃを参照して上述したように、細長表面部材４１の上の揺架４５内に載置されている（揺架４５は図６Ｃでは不可視）。
【０２２６】
図６Ｃに示すようにループに囲まれた肝臓５０１などのターゲット組織の量は、たとえば、肝臓５０１などのターゲット組織の所望の量の上にループを配置して、たとえば、肝臓５０１などのターゲット組織が細長表面部材４１の上に平坦に載置されるようにループを所望の位置に移動させることによって、操作および調節することができる。ループに囲まれた肝臓５０１などのターゲット組織の量は、たとえば、把持具またはピンセットなどの、ループを介して肝臓５０１などのターゲット組織を把持または引張ることができるデバイスを使用して、ループを介して肝臓５０１などのターゲット組織の一部を把持して所望の位置へ引張ることによって、操作および調節することができる。一実施例では、肝臓５０１などのターゲット組織は、可撓性上側バンド４２ｂおよび細長表面部材４１で形成されたループを介して、たとえば把持具で把持して所望の位置へ引張ることができる。いくつかの実施例では、ループを肝臓５０１などのターゲット組織の上に配置する前に、肝臓５０１などのターゲット組織に結合する靱帯を切断することができる。肝臓５０１などのターゲット組織に結合する靱帯は、たとえば腹腔鏡超音波振動メスなどの腹腔鏡処置用メス、または腹腔鏡処置用はさみなどの、当業者に公知の、靱帯を外科的に切断するために使用するあらゆるデバイスまたは方法を用いて切断することができる。一実施例では、ターゲット組織は肝臓５０１であり、クランプ対象の肝臓５０１の一部は、たとえば左中葉などの左葉である。
【０２２７】
図６Ｄに示すように、シース３２の位置は、クランプ部４０の可撓性上側バンド４２ｂおよび細長表面部材４１で形成されたループが肝臓５０１などのクランプ対象のターゲット組織の所望の部分の上に配置された後に、肝臓５０１などのターゲット組織の解剖学的構造に嵌合するために調節することができる。シース３２は、細長表面部材４１に対して直線的に移動可能であり、シース３２の先端部から延びるクランプ部４０のサイズを調節するために細長表面部材４１の長さ方向に沿って前進または後退することができる。シース３２の位置は、スクリュー機構３３を介してシース調節ノブ３１によって制御される。シース調節ノブ３１の内側表面の先端部は雌ねじにねじ切りされており、雄ねじにねじ切りされたスクリュー機構３３に係合して、シース調節ノブ３１を回動または回転させたときにシース３２を前進および後退させる。
【０２２８】
シース調節ノブ３１は、軸回転可能であり、前方、すなわちバンドクランプデバイス１０の正面側に向かって回動または回転させることができ、あるいは後方、すなわちバンドクランプデバイス１０の背面側に向かって回動または回転させることができる。シース調節ノブ３１を図６Ｄに示すように前方に回動または回転させることにより、シース３２をバンドクランプデバイス１０のクランプ端部に向かって細長表面部材４１に対して直線的に前進させる。シース３２の前進により、中空シース３２の端部から延びるクランプ部４０の量が減少する。たとえば、シース３２は細長表面部材４１をより多くまたはより少なく被覆するように調節可能である。たとえば、シース調節ノブ３１を前方に回動させることにより、中空シース３２から延びるクランプ部４０の長さをクランプ対象の肝臓５０１などのターゲット組織の一部のサイズに縮小することができる、すなわち、クランプ部４０をクランプ対象の肝臓５０１の一部の解剖学的構造およびサイズに適合するサイズに縮小することができる。シース３２はクランプ部４０の所望の量を被覆することを要求される限り前進させることができる。たとえば、シース３２はクランプ部４０の全てまたはほとんど全てがシース３２によって被覆されるまで前進することができる。
【０２２９】
シース調節ノブ３１は、後方、すなわちバンドクランプデバイス１０の背面側に向かって回動または回転させることができる（図６Ｄには図示せず）。シース調節ノブ３１を後方に回動または回転させることにより、シース３２をバンドクランプデバイス１０のクランプ端部から離れ、ハンドル部端部に向かって細長表面部材４１に対して直線的に後退させる。シース３２の後退により、中空シース３２の端部から延びるクランプ部４０の量が増大する。たとえば、シース調節ノブ３１を後方に回動させることにより、中空シース３２から延びるクランプ部４０の長さをクランプ対象の肝臓５０１などのターゲット組織の一部のサイズに適応させるように伸長することができる、すなわち、クランプ部４０をクランプ対象の肝臓５０１などのターゲット組織の一部の解剖学的構造およびサイズに適合するサイズに伸長することができる。
【０２３０】
図６Ｅは、肝臓５０１などのターゲット組織の周りに嵌合するための可撓性上側バンド４２ｃの引張りを示している。バンド引張り／緩めスイッチ２３ｂを上位置に移動させることにより、第１バンド引張りホイール２１を反時計回り方向に回動または回転させる。第１バンド引張りホイール２１は反時計回り方向の回転により、可撓性上側バンド４２ｃに係合し、シース３２を通してバンドを引張る、または引き戻す。可撓性上側バンド４２ｃを引張ることにより、デバイス１０のクランプ部４０の可撓性上側バンド４２ｃと細長表面部材４１との間に形成されたループを引張る。可撓性上側バンド４２ｃは、ループのサイズ、すなわち幅が所望のサイズに減少するまで引き戻す、または引張ることができる。たとえば、第１バンド引張りホイール２１は、バンドが肝臓５０１などのターゲット組織に密接するまで可撓性上側バンド４２ｃを引張るが、著しいクランプ力を印加しないように、反時計回りに回動させることができる。可撓性上側バンド４２ｃは、たとえば、肝臓５０１などのターゲット組織の周囲の余剰空間を減らす、すなわち肝臓５０１などのターゲット組織の解剖学的構造に適合するように引張ることができる。図５Ｂを参照して上述したように、可撓性上側バンド４２ｃの張力は、たとえばスプリングゲージ、デジタルひずみゲージ、アナログゲージまたはコール・パーマー・デジタル圧力測定装置（たとえば、イリノイ州バーノンヒルズのＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ（登録商標））などのデジタル圧力計などの張力計または力計などの外部計器などの計器による、視覚的には、たとえば、可撓性上側バンド４２ｃを引張るときにターゲット組織５０の周りの可撓性上側バンド４２ｃの張力を目視により監視することによる、あるいは、たとえば２．２．ボタン式圧縮負荷変換器（アリゾナ州スコッツデールのインターフェース・アドバンスト・フォース・メジャメント）などの圧縮負荷変換器によるなど、当業者に公知のあらゆる方法を用いて測定することができる。
【０２３１】
上述のように、可撓性上側バンド４２は、たとえばポリウレタンなどの、可撓性を有し、かつバンド４２が引張られたときに肝臓５０１などのターゲット組織の解剖学的構造およびサイズに適合できるあらゆる材料で作成することができる。いくつかの実施例では、可撓性上側バンド４２に歯を設けることができる。可撓性上側バンド４２は肝臓５０１を把持できるように歯を設けることができる。たとえば、可撓性上側バンド４２の歯を使用して、クランプ対象の肝臓５０１などのターゲット組織の一部がクランプ部４０から滑り落ちることを阻止することができる、すなわち歯はクランプ部４０をクランプ対象の肝臓５０１などのターゲット組織の一部の周りの所望の位置に保持することができる。
【０２３２】
可撓性上側バンド４２ｃが引張られて肝臓５０１などのターゲット組織のサイズおよび解剖学的構造に適合した後、図６Ｆに示すように、バルーン４３ｂを膨脹させることができる。バルーン４３ｂは、バルーン膨張線２５を介して膨脹させる。上述し、図１に示すように、バルーン膨張線２５は、バルーン４３ｂの基端部に結合され、シース部３０およびピストル型グリップハンドル部２０を通って延び、他端がピストル型グリップハンドル部２０の底部から出て、流体または気体、たとえば空気の外部の供給源に結合されている。バルーン４３ｂは、バルーンを所望のサイズおよび／またはバルーン膨脹圧力に膨脹させることができるあらゆる流体または気体、たとえば空気で膨脹させることができる。流体または気体、たとえば空気の外部の供給源は、プラスチックの注射器またはガラスの注射器、再利用可能または使い捨ての注射器などの注射器、血圧測定用ポンプまたはカフなどのポンプ、あるいは、たとえば加圧ガスタンクまたはシリンダなどのガスタンクまたはシリンダなどのタンクまたはシリンダとすることができる。たとえば、流体または気体、たとえば空気の外部の供給源は、たとえば５００ｍＬ、２５０ｍＬ、１００ｍＬ、７５ｍＬ、５０ｍＬ、３０ｍＬ、２５ｍＬ、２０ｍＬ、１５ｍＬ、１０ｍＬ、５ｍＬ、１ｍＬ、またはそれよりも小さいサイズなどの、あらゆるサイズのガラスの注射器またはプラスチックの注射器などの注射器とすることができる。一実施例では、流体または気体の外部の供給源は、たとえば空気を充填した２０ｍＬの標準的注射器などの注射器である。
【０２３３】
バルーン４３は、たとえば注射器または他の手動ポンプを用いて手動で膨脹および収縮させる、あるいは、たとえばユーザインターフェースを介して電子的に制御されて膨脹および収縮させることができる。膨脹したバルーン４３ｂは、図６Ｆに示すように、肝臓５０１などのターゲット組織の解剖学的構造に適合し、肝臓５０１などのターゲット組織のクランプ領域全体に均等に均一の圧力を印加する。バルーン４３ｂを膨脹させるために使用する流体または気体、たとえば空気の量は、たとえば肝臓５０１などのターゲット組織に膨脹したバルーン４３ｂが印加する圧力量によって決定することができる。膨脹したバルーン４３ｂは、５０ｍｍＨｇ〜２５０ｍｍＨｇの圧力、一般的には１２０ｍｍＨｇを超える圧力（たとえば、収縮期圧）まで膨脹させることができる。膨脹したバルーン４３ｂは、クランプ対象の肝臓５０１などのターゲット組織の一部の物理的寸法、たとえば厚さまたは薄さに関わらず、肝臓５０１などのターゲット組織に均一の圧力を印加することができる、すなわち、均一の圧力が組織の厚い部分および組織の薄い部分の全体に均等に印加される。バルーン４３ｂの膨脹により、所望のクランプ圧力が達成できる。たとえば、バルーン４３ｂは、バルーン４３ｂが肝臓５０１などのターゲット組織の解剖学的構造に適合し、可撓性上側バンド４２ｃと細長表面部材４１との間に形成されたループ内の、肝臓５０１などのターゲット組織の周囲のあらゆる開いた空間を埋めることができるサイズに膨脹させることができる。肝臓５０１などのターゲット組織に印加される均一の圧力は、組織を傷つける恐れのある圧力よりも低く安全である。
【０２３４】
例示的な実施形態において、クランプおよびバルーンの膨脹により、組織または臓器のクランプ部は、組織または臓器の一部に印加される特定の張力および圧力によって、体循環から区分化することができる。たとえば、バルーン４３ｂによって肝臓に均一の圧力を印加することによって、組織への外傷を最小化し、かつ肝臓５０１などのターゲット組織のクランプ部の完全な区分化を確実にする。たとえば、バルーン膨脹圧力の範囲は、５０ｍｍＨｇ〜３００ｍｍＨｇまたは約５０ｍｍＨｇ〜約３００ｍｍＨｇ、一般的には、２００ｍｍＨｇ〜３００ｍｍＨｇなどの、１００ｍｍＨｇ〜３００ｍｍＨｇまたは約１００ｍｍＨｇ〜約３００ｍｍＨｇとすることができる。一実施例では、完全な区分化を達成するために、膨張したバルーン４３ｂによって肝臓５０１などのターゲット組織に印加される均一の圧力は、収縮期圧、すなわち１２０ｍｍＨｇを超えるが、組織を傷つける恐れのある圧力より低い圧力とすることができる。
【０２３５】
図６Ｆに示す、バルーン４３の膨脹および収縮中に、図５Ｃを参照して上述したように、バルーンの圧力を監視または測定することができる。たとえば、バルーンの圧力は、所望の圧力量がいつ達成されたかを判定するため、または変化、たとえば圧力低下があったかどうかを判定するために監視することができる。バルーンの圧力は、たとえば、デジタル計器またはアナログ計器などの圧力計を用いて監視することができる。圧力計はバルーン膨張線２５に、たとえばバンドクランプデバイス１０の外側のバルーン膨張線２５の一点で結合することができる。圧力は、圧力ディスプレー、圧力指示ＬＥＤおよびアラームを含むことのできるユーザインターフェースを介して、たとえば区分化の失敗を示す圧力低下などの圧力の変化を示すために電子的に監視することができる。バルーンの膨脹圧力は、たとえば視覚的に監視することができる。たとえば、バルーン４３は膨脹および収縮中に視覚的に観察して、バルーン４３をさらに膨脹させるかまたはさらに収縮させるかによって、所望の圧力に調節することができる。バルーンの圧力の監視または測定は、腹腔鏡処置などの処置中のあらゆる段階の間に行うことができ、所望のバルーンの圧力を達成するために、腹腔鏡処置などの処置中のあらゆる段階の間に調節および制御することができる。
【０２３６】
Ｃ．クランプデバイスの方法および使用
本明細書で提供するバンドクランプデバイスは、たとえば腹腔鏡処置などのあらゆるタイプの低侵襲外科的処置に使用することができる。本明細書で提供するクランプデバイスは、組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプが要求される、あらゆる低侵襲外科的処置に使用することができる。バンドクランプデバイスは、単一ポートまたは複数ポートの低侵襲外科的処置に使用することができる。バンドクランプが導入されるポートの正確な位置は、クランプ対象の特定のターゲットまたは臓器、およびクランプ処置の特定の目的（たとえば、区分化された遺伝子の送達、移植または摘出）によって決まる。たとえば、腹腔鏡処置は、たとえば肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃、生殖器を含む、腹部内の組織または臓器のクランプに採用することができる。
【０２３７】
大略的には、腹腔鏡処置には、腹腔鏡処置の範囲および性質、ならびに使用する腹腔鏡用器具の量によって、１つ〜６つのポート、一般的には３つまたは４つのポートなどの２つ〜５つのポートが使用される。各ポートの正確なサイズおよび配置は、たとえば処置の性質、ターゲット組織、腹腔鏡用器具のサイズ、および採用される腹腔鏡用器具の数などによって変更可能である。実施例として、図８Ａ〜８Ｃは、肝臓またはその一部をクランプするための例示的な腹腔鏡手術用概略図を示している。図８Ａ〜８Ｃに示すように、上腹部領域に配置されるポートは、クランプ対象の肝臓の一部の上に配置することができる。図８Ａ〜８Ｃに示すように、他のポートは、たとえば以下にさらに説明するように、手術中に使用される他の低侵襲器具のアクセスを提供するために腹部領域に配置することができる。これらには、近位左腰部、臍部または左腰部に配置されるポートも含まれる。たとえば、上腹部の真下の臍部に配置されたポートは、腹腔鏡に使用することができる。
【０２３８】
１．核酸送達の区分化された方法
本明細書で提供するデバイスは、組織もしくは臓器またはそれらの一部を体循環から分離するように一時的にクランプすることによって区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部へ、核酸分子を送達するために使用することができる。この核酸送達の区分化された方法において、この方法は、１）本明細書で提供するバンドクランプデバイスを使用して組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプし、体循環との連通を阻止または実質的に阻止して、臓器またはその一部へのおよびそこからの血流を遮断することと、２）核酸分子を含む送達薬剤を組織またはその一部の組織の実質細胞に直接投与することと、３）選択された薬剤の細胞内取込を可能とするのに十分な期間、導管の隔離を維持することと、を特徴としている。これらの態様の効果とは、ウイルスベクターなどの送達薬剤が体循環に露出されないため、全身性免疫反応を起こさず、全身毒性を回避し、他の非ターゲットの臓器または組織を汚染しないことを意味する。
【０２３９】
さらに、送達薬剤を区分化された組織または臓器の実質細胞に直接投与することにより、細胞内取込を最大化する。薬剤の細胞内取込を最大化するとは、組織または臓器の区分化を解放した後、実質的に全ての送達核酸分子は細胞内の導入遺伝子発現に使用可能であり、体循環に漏れ出し得る送達薬剤の量が削減されるか、または無くなることを意味する。したがって、本明細書で提供される方法は、ターゲットの臓器内の所望の細胞のみをターゲットとすること、および持続した期間の導入遺伝子生成の発現を可能にする。
【０２４０】
以下にさらに説明するように、バンドクランプデバイスは、組織もしくは臓器または組織もしくは臓器の一部もしくは領域への血流を遮断または拘束して、それにより組織もしくは臓器またはそれらの一部を体循環から区分化するために、組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることに使用される。これは、可撓性バンドが組織上に密接して締めつけられるように引張られるように可撓性バンドを調節すること、およびバルーンがクランプ対象の領域に均一の圧力を印加するようにバルーンを膨脹させることにより達成される。以下に説明するように、バンドクランプ部によって実質組織に印加される張力および圧力は血流を遮断するのに十分であるが、周囲の組織に重大な損傷を与えるほど大きくない。したがって、図７に示すように、肝臓５０１などの組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化は、肝臓５０１などのターゲット組織の一部が、細長表面部材４１と引張り位置４２ｃにある可撓性上側バンドとの間に、ループをターゲット組織５０１の先端部の周りに密接に嵌合させた状態でバンドクランプデバイス１０内に配置されたときに実施され得る。バルーンもまた、肝臓５０１などの組織または他のターゲット組織の解剖学的構造に適合するように膨脹位置４３ｂにあり、それによりクランプされた領域全体に均一のクランプ圧力を印加する。以下にさらに説明するように、クランプの程度は、処置の経過中に測定、監視または調節することができる。クランプ部（すなわち、引張バンドおよびバルーンなどの生体適合性可変形物を含む）は、組織もしくは臓器またはそれらの一部を横切る、および流入、アクセス、その他により体循環と連通している１つ以上の、大略的には全ての動脈、静脈、導管または脈管を遮断またはふさぐためにデバイスを使用できるように、適切に調節することができる。
【０２４１】
方法において、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化は、核酸薬剤の投与後、体循環に露出される送達薬剤が１０％未満となり、および／または、臓器またはその一部の細胞によって選択された送達薬剤の細胞内取込が８０％を超えることを可能にするのに十分な期間、維持される。本明細書で提供する方法は、６０日を超える期間、９０日を超える期間、６か月を超える期間、９か月を超える期間、または１年を超える期間、組織もしくは臓器またはそれらの一部内で導入遺伝子生成の発現が持続することを可能にする。
【０２４２】
核酸送達の区分化された方法は、持続的かつ長期間の高レベルの導入遺伝子生成の発現を可能にする。したがって、方法は、これらに限定されないが、欠陥のある遺伝子産物の交換への適用または治療薬の外因的投与への適用を含む医学的利用、移植用臓器の作成、遺伝子導入動物の治療タンパク質（たとえば、バイオリアクタ）の生成、ならびに農業利用、獣医学的利用および産業的利用を含む、多様な用途に利用できる。たとえば、方法は選択されたポリペプチドのインビボの細胞発現に利用することができる。いくつかの実施例では、ポリペプチド剤は、ポリペプチドが対象の不調または体調を治療または改善する、あるいは他の方法で対象の生活の質を向上する場合、治療設定に役立つことができる。他の実施例では、ポリペプチド剤は、たとえば、産肉の質または量を向上する用途の農業用設定に役立つことができる。方法の特定の用途は、投与される特定の核酸分子によって決まる。あらゆる所望の用途に基づいて関連する核酸分子を選択することは、当該技術分野の技量内の事項である。
【０２４３】
特定の実施例において、核酸は、区分化された核酸方法における送達に続く核酸の発現が疾病または体調の治療に有効となるように選択される。そのような核酸の例は、関連する疾病および体調とともに、以下のセクションＤで提供する。区分化された核酸送達方法による核酸分子の送達によって治療可能な疾病または不調の例としては、これらに限定されないが、遺伝性酵素欠損症（たとえば、ムコ多糖症、糖原病、リソソーム蓄積症）、癌、血友病、糖尿病、筋ジストロフィー、循環器疾患、嚢胞性線維症、神経変性疾患、精神的外傷、疼痛、鎌状赤血球貧血、自己免疫疾患、炎症性疾患、遺伝性免疫力低下、高血圧症およびパーキンソン病が含まれる。たとえば、疾病または体調は、Ａ型およびＢ型血友病、Ｉ型糖尿病、アルファ−１−アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠損症、ヘモクロマトーシス、ウィルソン病、Ｉ型クリグラー・ナジャー症候群、ＩＩ型オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症、家族性高コレステロール血症、無フィブリノーゲン血症、Ｉａ型糖原病（ＧＳＤ）、Ｉｂ型ＧＳＤ、ＩＩ型ＧＳＤ（ポンぺ）、ムコ多糖症（ＭＰＳ１）、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ、ＭＰＳ  ＶＩＩ、ファブリー病、ゴーシェ病、ニーマン−ピック病、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（ＯＴＣ）、フェニルケトン尿症、肝線維症、肝虚血再灌流傷害、アルツハイマー病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ガラクトース血症、フェニルケトン尿症、メープルシロップ尿症、１型チロシン血症、メチルマロン酸血症、シトルリン血症、痛風およびレッシュ・ナイハン症候群、スライ症候群、ツェルウェガー症候群、複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、嚢胞性線維症、急性間欠性ポルフィリン症、リポタンパク質リパーゼ欠乏症（ＬＰＬＤ）、または多発性硬化症から選択される。肝臓について例示すると、本明細書の方法は、セクションＤに記載のものなどの、あらゆる核酸を含む送達薬剤を、当該技術分野において遺伝子治療を用いてきたあらゆる疾病を治療するために区分化された肝臓または肝臓の一部に送達するのに利用することができる。たとえば、肝臓（または他の組織もしくは臓器）は、これらに限定されないが、Ａ型血友病治療のための第ＶＩＩＩ因子の送達、Ｂ型血友病治療のための第ＩＸ因子の送達、α（アルファ）１−アンチトリプシン欠損症治療のためのα（アルファ）１−アンチトリプシンの送達、Ｉａ型糖原病（ＧＳＤ）治療のためのグルコース−６−リン酸−αの送達、Ｉｂ型ＧＳＤ治療のためのＧ６ＰＴの送達、ＩＩ型ＧＳＤ（ポンぺ）治療のための酸性−α−グルコシダーゼの送達、ムコ多糖症（ＭＰＳ１）治療のためのα−Ｌ−イズロニダーゼの送達、ＭＰＳ  ＩＩＩＡ治療のためのサルファミダーゼの送達、ＭＰＳ  ＩＩＩＢ治療のためのα−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮａＧｌｕ）の送達、ＭＰＳ  ＶＩＩ治療のためのβ−グルクロニダーゼの送達、ファブリー病治療のためのα−ガラクトシダーゼＡの送達、ゴーシェ病治療のためのグルコセレブロシダーゼの送達、ニーマン−ピック病治療のための酸性スフィンゴミエリナーゼの送達、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症治療のためのオルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）の送達、クリグラー・ナジャー症��群治療のためのＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１（ＵＧＴ１Ａ１）の送達、家族性高コレステロール血症治療のためのＬＤＬ受容体の送達、フェニルケトン尿症治療のためのフェニルアラニンヒドロキシラーゼの送達、メタロプロテアーゼ（ＭＭＰ１またはＭＭＰ８）の送達、肝線維症治療のためのＴＩＭＰ拮抗薬または抗ＨＳＣ分子の送達、肝虚血再灌流傷害治療のための抗ＲＯＳ分子の送達、糖尿病治療のためのβ細胞分化転換のためのプロインシュリン前駆体または転写因子の送達、Ｂ型肝炎治療のためのウイルスＲＮＡに対するＲＮＡｉの送達、Ｃ型肝炎治療のためのウイルスＲＮＡに対するＲＮＡｉの送達、肝癌治療のためのｐ５３の送達、多発性硬化症治療のためのＩＦＮ−βまたは他の抗炎症サイトカインの送達、誘発性肝炎治療のためのインターフェロン−αの送達、リポタンパク質リパーゼ欠乏症（ＬＰＬＤ）治療のためのリポタンパク質リパーゼの送達、または癌治療のためのエンドスタチンまたはアンジオスタチンなどの抗血管新生薬の送達を含む、疾病および体調の治療のための治療薬の送達のために、バンドクランプデバイスを使用して区分化することができる。
【０２４４】
本明細書で提供するバンドクランプデバイスを使用して核酸を送達する方法は、あらゆる哺乳類の対象に実施することができる。腹腔鏡アクセス部の長さおよび／またはクランプ部を含むデバイスのサイズは、特定の対象に適応させるために調節可能である。一般的に、デバイスは調節可能に構成されており、多様な対象に適応させることができる。そのような対象の例としては、これらに限定されないが、マウス、ラット、犬、牛、豚、羊、山羊、馬およびヒトが含まれる。特に、本明細書で提供する方法は、ヒトを対象として実施される。特に、方法は、乳児、幼児および小児などの１８歳未満の子供であるヒトを対象として実施することができる。いくつかの実施例では、方法は子宮内の胎児に実施することができる。方法は、持続的かつ長期間の高レベルの導入遺伝子産物の発現を可能にするため、方法は、これらに限定されないが、欠陥のある遺伝子産物の交換への適用または治療薬の外因的投与への適用を含む医学的利用、移植用臓器の作成、遺伝子導入動物の治療タンパク質（たとえば、バイオリアクタ）の生成、ならびに農業利用、獣医学的利用および産業的利用を含む、多様な用途に利用できる。
【０２４５】
核酸分子の送達のために組織もしくは臓器またはそれらの一部を区分化するためにバンドクランプデバイスを使用する方法は、対象に一回実施することができる、あるいは数回実施することができる。たとえば、バンドクランプデバイスは、特に組織または臓器全体に高レベルの形質導入または発現が求められる場合、複数のターゲットの位置で送達を実施するために、一連の治療の間に位置変更が可能である。あるいは、バンドクランプデバイスの位置を変更する代わりに、腹腔鏡手術中に可動であるおよび／または他の方法で組織またはその一部のクランプしたまたは区分化した領域内の複数の位置に送達を実施できるインジェクションデバイスを用いて方法を実施することができる。そのような実施例では、方法は大略的に方法の最初の適用から数分、数時間または数日以内に繰り返して実施することができる。他の実施例では、方法は最初の適用から数週間、数か月または数年の間、繰り返して実施することができる。
【０２４６】
以下のサブセクションに、方法のステップ、および様々な例示的な本発明の限定しない実施形態を説明する。
【０２４７】
ａ．バンドクランプデバイスを使用した組織または臓器の区分化
本明細書で提供する方法において、本明細書で提供するバンドクランプデバイスを使用して、低侵襲手術において組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプして、組織もしくは臓器またはそれらの一部を血管系から分離することによって区分化する。いくつかの実施例では、特定の組織もしくは臓器またはそれらの一部によっては、導管系および／またはリンパ系からの分離によっても、さらに区分化が達成される。区分化は選択された薬剤の投与の前に開始され、クランプは、選択された薬剤の細胞内取込を可能とするのに十分な時間が経過するまで、組織もしくは臓器またはそれらの一部への血液循環を回復するように解放または終了しない。
【０２４８】
低侵襲手術法に熟練した内科医または外科医がアクセスでき、かつバンドクランプを組織もしくは臓器またはそれらの一部の上で可撓性バンドを引張り、バルーンを膨脹させるように構成できる限り、区分化された領域に核酸を送達するために、あらゆる組織もしくは臓器またはそれらの一部を、バンドクランプによってクランプすることができる。そのような組織または臓器には、これらに限定されないが、肝臓、肺、ＣＮＳ（脳または脊髄）、末梢神経系（たとえば、神経）、膵臓、胆嚢、内分泌腺（脳下垂体、副腎、甲状腺など）、心臓血管組織（たとえば、心臓および血管）、皮膚、泌尿生殖器官（腎臓、子宮、子宮頸部、前立腺、尿道）、呼吸器系組織（たとえば、肺または気道）、骨、筋肉、および腸が含まれる。当業者であればさらなるターゲット臓器およびその一部を認識するため、このリストは排他的であることを意図しない。特定の実施例では、バンドクランプは、核酸の送達のために肝臓またはその一部を区分化するために使用される。
【０２４９】
大略的には、本明細書の方法においてクランプされて区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部は、実質細胞が実質的に全ての送達薬剤を取込むのを可能とするのに十分な期間、導管の隔離を実施できるものである。本明細書における特定の実施例では、本明細書で提供するバンドクランプは、少なくとも１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分またはそれより長い時間、臓器またはその一部の区分化を維持するために、組織もしくは臓器またはそれらの一部上に維持される。大略的には、クランプおよび区分化は少なくとも２０分間でかつ６０分間以内である。たとえば、バンドクランプは、肝臓またはその一部などの、臓器またはその一部を区分化するために少なくとも３０分間でかつ、大略的には６０分間以内の時間、維持される。したがって、特定の送達される薬剤によっては、区分化は、短い期間、臓器組織またはその一部に血流不全を発生させ得る状況の下で維持される。したがって、本明細書の方法で用いられる臓器またはその一部は、短時間の血流不全に耐えられるものである。
【０２５０】
方法は、腹腔鏡などの低侵襲の外科的処置を用いて実施される。バンドクランプデバイスは、血管、動脈、脈管またはリンパ管を圧縮して組織または臓器の領域、葉、部分または区分への血流を遮断するために、組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織をクランプするために使用される。低侵襲手術における使用のために、バンドクランプは、図６Ａ〜図６Ｆを参照して本明細書に説明するように、組織もしくは臓器またはそれらの一部に適用され得る。図６Ａを参照して上述したように、内視鏡アクセス（たとえば、腹腔鏡アクセスまたは他の低侵襲手術タイプ）のためのポートまたはカニューレにクランプを挿入する前に、クランプは、可撓性バンドが細長表面部材の先端部上に平坦に載置され、バルーンが収縮され、バンド引張り／緩めスイッチがその上位置２３ｂに合わせられているように、構成されている。この配置において、クランプ部およびシース部がポートを介して挿入され、一方でハンドル部は可撓性バンドおよびバルーンの操作を行うためにポートの外側に残すことができる。
【０２５１】
バンドクランプが導入されるポートの正確な位置は、核酸の送達のために区分化される特定のターゲットまたは臓器によって決まる。たとえば、内視鏡処置は、たとえば肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃または生殖器を含む、腹部内の組織または臓器をクランプするために採用できる。一実施例として、図８Ａ〜図８Ｃは、肝臓またはその一部をクランプするための例示的な腹腔鏡手術用概略図を示している。図８Ａ〜図８Ｃに示すように、バンドクランプデバイス１０およびインジェクションデバイスは複数ポートの腹腔鏡処置に使用することができる。たとえば、腹腔鏡処置は、図８Ａ〜図８Ｃにおいて黒い丸で示した４つのポートを使用する複数ポートの腹腔鏡処置であり得る。４つのポートは、核酸分子の送達のために区分化を要求される特定のターゲット組織によって、様々な腹部領域に配置することができる。一実施例として、区分化および肝臓への核酸分子の送達のために、４つのポートは上腹部、臍部、近位左腰部および遠位左腰部（たとえば、図８Ａ〜図８Ｃ参照）に配置することができる。図８Ａ〜図８Ｃに示す４つのポートの位置は、ポートが配置できる領域の大略的な図示である。正確な配置および位置は変更可能であり、これらに限定されないが、処置のタイプ、組織の位置、および使用する腹腔鏡用器具の量を含む、何れか１つ以上の要因によって決まる。
【０２５２】
特に、図８Ａ〜図８Ｃが示す様々な概略図において、腹部領域は、本明細書に説明するバンドクランプデバイスを用いて使用される例示的な腹腔鏡処置のための４つの腹腔鏡ポートの肝臓に対する位置を示している。処置は、以下にさらに説明するように、これもまた腹腔鏡処置などの低侵襲手術用に構成された、インジェクションデバイスを併用して実施することができる。上腹部に配置されたポートは、クランプ対象の肝臓の一部の真上に位置している。本明細書で提供するバンドクランプデバイスは、腹腔鏡処置の間に、上腹部のポートへ挿入することができる。臍部に配置されたポートは、上腹部の真下にあり、たとえば腹腔鏡に使用することができる。肝臓に近いほうの左腰部に配置されたポートは、肝臓に近く、かつ上腹部のポートに近い位置に配置されている。近位左腰部のポートは、手術の実施に必要な他の手術用器具に使用することができる。たとえば、あらゆるシリンジまたは針などのインジェクションデバイスを腹腔に挿入するために使用することができる。近位左腰部のポートの位置は、インジェクションデバイスのサイズおよび長さ、ならびにクランプされた組織の位置に基づいて決めることができる。たとえば、近位左腰部のポートは、本明細書に説明するシリンジ型インジェクションデバイスなどのインジェクションデバイスが、ポートを介して挿入されたときにクランプされた領域に治療薬を送達できるように、たとえば肝臓などのターゲット組織に十分近い位置になるように、配置することができる。肝臓から遠いほうの左腰部に配置されたポートは、たとえば把持具またはピンセットなどの、肝臓などのターゲット組織を把持し、移動させることができる処置具に使用することができる。遠位左腰部のポートの位置は、把持用デバイスのサイズおよび長さ、ならびにクランプされた組織の位置に基づいて決めることができる。
【０２５３】
ポートに挿入されるバンドクランプデバイスの量は、外科的処置中、変更することができる。たとえば、外科医は、組織もしくは臓器またはそれらの一部（たとえば、肝臓またはその一部）の所望の部分を適切に目視およびクランプできるまで、腹腔内のデバイスの長さを絶えず調節（出し入れ）することができる。さらに、腹腔鏡処置中のヒトの腹部などの身体の内側のデバイスの量は、処置を実施している対象の解剖学的寸法（たとえば、年齢、体重、身長）によって変更することができる。さらに、外科医は、デバイスを配置するために外科医がどの程度体腔内を目視できるかによって、腹部ガス注入などのガス注入の量を調節することを選択することができる。これは、外科医による目視の程度によっては、組織もしくは臓器またはそれらの一部（たとえば、肝臓またはその一部）のクランプおよび区分化に成功するために体腔内へのデバイスの挿入量を加減するためにガス注入の調節が必要となる可能性があるためである。
【０２５４】
バンドクランプデバイスは、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部近傍の腹腔鏡ポートなどのポートに挿入されると、組織またはその一部のクランプを実施するように調節することができる。たとえば、図６Ｂを参照して説明したように、バンド引張り／緩めスイッチ２３ａは、調節、たとえば可撓性バンドを緩めることができるように、下位置に移動させることができる。引張りホイール２１は、デバイスのクランプ部の細長表面部材の先端部にループが形成されるように、バンドを前方へ前進させるために、時計回りに回動または回転させることができる。
【０２５５】
本明細書の他の部分に説明したように、引張りホイールが動く範囲、およびループを形成するためにシースから繰り出されるバンドの部分は、ループがクランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合するように決定することができる。遺伝子送達法を実施するために、ループの高さは、送達薬剤の送達および注入を実行するのに十分なループを通して組織の領域を引張ることができるのに十分な高さである。たとえば、ループは、肝臓５０１などの組織の５ｇ〜５０ｇまたは約５ｇ〜約５０ｇをクランプできるように調節される。たとえば成人の肝臓などの肝臓の例では、肝臓の先端から１ｃｍ〜５ｃｍまたは約１ｃｍ〜約５ｃｍ、一般的には２ｃｍの位置では、肝臓は、幅が５ｃｍ〜１０ｃｍまたは約５ｃｍ〜約１０ｃｍ、大略的には７ｃｍであり、厚みが１ｃｍ〜２ｃｍまたは約１ｃｍ〜約２ｃｍ、大略的には１．５ｃｍである。肝臓の厚みは端部から遠ざかるにつれて増大する、すなわち、肝臓の厚みは肝臓の中心に向かって増大する。一般的には、肝臓の幅が１０ｃｍまたは約１０ｃｍの場合、肝臓の厚みは３ｃｍまたは約３ｃｍである。したがって、たとえば、成人の肝臓などの肝臓５０１の５ｇ〜５０ｇまたは約５ｇ〜約５０ｇをクランプするためには、ループの高さは３ｃｍ〜４ｃｍまたは約３ｃｍ〜約４ｃｍでなければならず、それにより広げられたループは肝臓の先端から１ｃｍ〜５ｃｍまたは約１ｃｍ〜約５ｃｍ、一般的には１ｃｍ〜３ｃｍまたは約１ｃｍ〜約３ｃｍ、大略的には２ｃｍまたは約２ｃｍの位置に配置できる。特に、ループが肝臓の左中葉に嵌合するように、可撓性バンドは高さ３ｃｍ〜４ｃｍに調節される。
【０２５６】
図６Ｃを参照して本明細書で説明したように、所望のサイズのループを形成するように可撓性バンドを調節した後、ループをクランプ対象のターゲット組織の一部上に配置することができる。いくつかの例では、クランプできるように領域へのアクセスを可能にするために組織または臓器の一部の動態化を必要とする可能性がある。たとえば、組織もしくは臓器またはそれらの一部の、クランプのループを通してアクセスするために十分な部分を露出するために、クランプ対象の組織またはその一部に結合されている靱帯を切断することができる。たとえば、肝臓の解剖学的構造を独立したユニットに区分するため、その特定の葉、区分または部分の区分化が達成される一方で、他の区分への血流は維持される。動態化により、関連する靱帯および／または関連する腺の分割が必要となる可能性がある。肝臓の様々な葉または区分を動態化または隔離するための技法および技術は、当業者にとって周知である。たとえば、尾状葉、左葉、または左中葉は全て、血管的に適度に隔離されかつアクセス可能となっている。哺乳動物の種間の肝臓の解剖学的構造の違いは、特定の領域または葉を、１つの種において他の種よりもより隔離しやすくする可能性がある。当業者であれば、他の動物に比較可能な葉を認識し、本明細書の方法を使用して区分化のための動態化または隔離に適した葉または区分を特定することができるであろう。
【０２５７】
本明細書の特定の実施例では、尾状葉、左葉もしくは左中葉、またはそれらの一部が区分化される。必要であれば、他の領域の組織もしくは臓器または周囲の構造体に損傷または害を与えることなく、脈管構造から適切に区分化できる領域にアクセス可能にするために、肝臓の葉または区分を周囲の付着から後退させ切り離すことができる。たとえば、尾状葉は区分ＩＶの後ろにあり、下大静脈および門脈に密着している。尾状葉の動態化は、胃肝網および背部の尾状葉−大静脈の靱帯を分割することによって達成される。肝臓の左葉は、左の三角靱帯を分割することによって動態化することができる。ヒトまたは他の対象の同等の葉の動態化には同様の技法を用いることができる。
【０２５８】
必要であれば、組織もしくは臓器またはそれらの一部は、腹腔鏡用器具を用いてアクセス可能な把持具またはピンセットを使用してクランプのループ内に引き込むことができる。そのような構成では、収縮したバルーンは全体的に組織の下側にあり、可撓性バンドは組織または臓器の上部の上に延びている。クランプのループ内に収容した後、クランプは、図６Ｄを参照して本明細書に説明するように、たとえばシース調節ノブ３１を用いてシースを調節することによって組織または臓器の一部に嵌合するサイズにすることができる。図６Ｅに示すように、組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプは、バンド引張り／緩めスイッチ２３ｂを上位置に移動させ、可撓性バンドが組織もしくは臓器またはそれらの一部の周囲のループのサイズを縮小するように引張られるように引張りホイールを調節することによって実施される。たとえば、シースは可動であり、可撓性バンドは組織上に密接に嵌合するが、大きすぎるまたは高すぎるクランプ力を印加しないように、引張られる。
【０２５９】
所望であれば、クランプ力は、張力計を使用するなどの、当該技術分野において公知の技法を使用して決定することができる。可撓性バンドが印加する張力の量を直接的または間接的に示すあらゆる張力計を使用することができる。張力計は、機械的または電子的、デジタル式またはアナログ式のものであることができる。たとえば、張力計は可撓性バンドが印加する引張力の量を定量的に表示するデジタルディスプレイを備えることができる。デバイスの片側に張力を示す目盛りを備え、針が直線的に移動する形式で読み出す、直線的アナログ表示のデバイスも使用することができる。表示は、有線または無線でコンピュータにリモートすることもできる。計器は低侵襲手術中、ポート内に個別に導入することができ、あるいはバンドクランプデバイスと共に導入するように構成することができる。たとえば、張力計は、ベルト内の張力を直接的に測定できるようにバンドの一部内に接合することができる。あるいは、バンドクランプは、可撓性バンドをベアリングの上に通す方法で、可動ベアリングを備えて構成することができる。そのようなデバイスでは、ベアリングの偏向に基づいて、組織上の可撓性バンドの張力を間接的に測定することができる。
【０２６０】
クランプ対象の領域全体を区分化するために組織またはその一部を均一に圧縮するために、バルーンも全体的に膨脹させる。本明細書の他の部分で説明するように、バルーンは、バルーンを所望のサイズおよび／またはバルーン膨脹圧力に充填することができるあらゆる外部の供給源を用いて、バルーン膨脹線を通して膨脹させることができる。図６Ｆを参照して本明細書で説明するように、バルーンの膨脹は、クランプ対象の組織もしくは臓器またはそれらの一部の領域に均一のクランプ圧力を印加するように、バルーンを適合させる。
【０２６１】
膨脹、したがって組織に印加される均一の圧力の範囲または量は、クランプ下にある組織または臓器の区分または部分全体にわたって血流を停止または遮断する圧力を達成するあらゆる量とすることができる。組織の損傷または外傷を最小にしながら臓器またはその一部の最適な区分化を達成するための理想的な圧力を判定することは、熟練した外科医などの当業者の技量内の事項である。通常の生理学的血圧範囲が１２０ｍｍＨｇ（収縮期圧）〜８０ｍｍＨｇ（拡張期圧）であることに基づき、組織または臓器の安全かつ有効な区分化は、たとえば２００ｍｍＨｇ〜２５０ｍｍＨｇなどの、１２０ｍｍＨｇ〜２５０ｍｍＨｇなどの、５０ｍｍＨｇ〜３００ｍｍＨｇの範囲のバルーン膨脹圧力によって達成することができる。一般的に、圧力は、血流を完全に遮断するように収縮期圧の１２０ｍｍＨｇを超えるが、組織の損傷が発生するほど高くない圧力である。バルーン内の圧力は、臓器の圧縮を表示するものとして測定することができる。ミリメートル水銀柱の圧力は、コール・パーマー・デジタル圧力測定装置（たとえば、イリノイ州バーノンヒルズのＣｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ（登録商標））などの圧力計または当業者に公知の他の同様の装置を使用して判定することができる。バルーン圧力は外科的処置の間、監視または測定することができる。たとえば、バルーン圧力の変化は、クランプしているデバイスが対象内で移動したこと、バルーンの膨脹が危険な状態になったこと、または引張っているバンドが他の状態に緩んだことを示す可能性がある。バルーン圧力を監視することによって、外科的処置中に確実にバルーン圧力を均一に保つために、デバイスを調節することができる。
【０２６２】
確実に組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化が達成されるためにバンドクランプによって印加された張力および圧力もまた、組織または臓器への血流を評価することができるあらゆる方法によって監視することができる。たとえば、血流の減少または除去は、組織の色、墨または他の報告可能な染料を用いた電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）酸素測定、組織分光器（ＴｉＳｐｅｃ）の使用、灌流磁気共鳴画像法、陽電子放出断層撮影、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、光学的ドップラー断層撮影法、超音波およびその他の当業者に公知の方法に基づいて監視することができる。
【０２６３】
クランプ後、したがって組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化の発生後、送達薬剤が区分化された領域に直接投与される。したがって、区分化の実施のために組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることは、送達薬剤を組織に送達する直前に開始される。以下にさらに説明するように、核酸の送達後、体循環からの領域の区分化は、バンドクランプを解放する前に一定の期間維持される。
【０２６４】
ｂ．核酸分子の送達
組織または臓器をクランプまたは区分化した後、関心対象の核酸分子を含む送達薬剤は、区分化された組織または臓器の領域内の実質組織に送達することができる。送達薬剤は大略的に、臓器またはその一部の区分化の開始後１０分以内、大略的には５分以内などの、臓器またはその一部の区分化の開始直後に投与される。たとえば、送達薬剤は対象に、区分化開始後３０秒、１分、２分、３分、４分、５分、６分、７分、８分、９分または１０分以内に送達される。
【０２６５】
ｉ．送達薬剤の実質組織注入
一般的には、送達薬剤の直接的実質組織内投与が採用される。あらゆる所望の核酸分子または核酸分子を含む送達薬剤、特にセクションＤに記載の何れかを、区分化された組織もしくは臓器またはそれらの一部に送達することができる。特に、送達薬剤は、核酸が臓器もしくは組織またはそれらの一部内の細胞に直接的に送達されるように実質組織内に直接注入することによって投与される。たとえば、肝臓の場合、ターゲットの実質組織は肝実質細胞である一方で、非実質細胞は血管内皮細胞、クッパー細胞および支持間質細胞を含んでいる。実質細胞内または間質腔内への直接注入は、上述の組織細胞の区分化（たとえば、血管除外および隔離）と相まって、組織細胞による送達薬剤の取込の頻度および効率を向上させつつ、全身循環への露出を最小にする。組織細胞による送達薬剤の取込の頻度および効率の向上に加えて、実質組織への送達は送達薬剤の免疫細胞への露出も回避することができる。
【０２６６】
一般的には、送達された送達薬剤は、組成物として提供される。そのような送達薬剤および組成物の例は、セクションＤに記載するものである。送達薬剤は、医薬的に許容される液体または水性担体で送達することができる。送達薬剤は、針または他の同様のデバイスを用いた注入によって、組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織内に直接的に導入することができる。送達される担体内の送達薬剤の体積は、０．５ｍＬ〜５０ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、５ｍＬ〜５０ｍＬ、または５ｍＬ〜２０ｍＬなどの、０．５ｍＬ〜１００ｍＬまたは約０．５ｍＬ〜約１００ｍＬである。
【０２６７】
たとえば、核酸を含む送達薬剤を区分化された領域に送達する方法の何れにおいても、送達される薬剤を収容し、腹腔鏡のアクセスに適したインジェクションデバイスを、核酸分子を含む送達薬剤の送達のために使用することができる（図７および図８Ａ〜図８Ｃ参照）。インジェクションデバイスは、バンドクランプデバイスの一部として構成することができ、あるいは別体のデバイスとすることもできる。たとえば、導管隔離後の送達薬剤のより迅速かつ効率的な送達を可能とするために、バンドクランプデバイスは送達デバイスに対応するように適合または修正または作成することができる。一般的には、別体のインジェクションデバイスが利用され、それにより処置に柔軟性が提供され、核酸の組織への送達が、インジェクションデバイスがバンドクランプまたは結合されたデバイスの構成に近いことによって制限されないようになる。たとえば、図７に示すように、核酸分子を含む送達薬剤は、たとえばインジェクションデバイス５１などの、ターゲット組織に薬剤を送達できる、当業者に公知のあらゆるインジェクションデバイスによって投与することができる。デバイス５１は、一般的に、薬剤のための流体リザーバを含むシリンジ筒と、薬剤の放出および充填を制御するためのプランジャと、ターゲット組織に侵入するための注射針とを含んでいる。一般的に、別体のインジェクションデバイスは、別の腹腔鏡ポートを介して低侵襲手術中に導入されて、使用される。したがって、インジェクションデバイスは腹腔鏡アクセス用に構成されている。本明細書の区分された方法に使用できる例示的なインジェクションデバイスは、セクションＥに説明する腹腔鏡用インジェクションデバイス、および米国仮特許出願第６１／８６３，８８８号に記載の何れかのデバイスである。
【０２６８】
本明細書において、組織または細胞に送達される送達薬剤は、以下にさらに説明するように、滞在細胞が取込むことができるものである。必要であれば、送達薬剤は特定の細胞による侵入を増加または媒介するように修正することができる。たとえば、アデノウイルスの繊維カプソメア改質は、効率的なウイルス侵入のために細胞ターゲットへのウイルスベクターの付着を可能にすることは、当該技術分野において公知である（たとえば、Ｃａｍｐｏｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，７：１８９−２０４；Ｒｕｓｓｅｌ，Ｗ．Ｃ．，（２００９）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．，９０：１−２０を参照）。
【０２６９】
実質組織注入による送達薬剤の送達は、実質組織および細胞を周囲の脈管構造および関連する構造から区別する画像処理技術の使用によって支援することができる。画像処理は、注入の直前、注入と同時および／または注入後に実施することができる。そのような画像処理技術には、これらに限定されないが、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波およびドプラ法などの超音波検査技術が含まれる。たとえば、Ｂ−グロー、三次元イメージングまたはカラードプラが使用できる。必要であれば、画像処理を促進するために造影剤を注入することができる。たとえば、そのような方法はまた、血管系または管系の管腔への薬剤の導入の可能性を最小にするためにも用いることができる。
【０２７０】
必要であれば、組織細胞による送達薬剤の取込の有効性を、当業者に公知の様々な技術を用いて向上することができる。送達薬剤の取込を促進する処置は、細胞によって送達薬剤が十分取込まれることを確実にするために要求される時間をより短くするため、（上述したように）区分化の時間を短縮することができることが理解される。特定の技法の選択は、送達する特定の送達薬剤、投与ルート（たとえば、特定の組織または臓器）および投与される薬剤の投与量によって、当業者が経験的に決定することができる。一実施例では、送達薬剤は、脂質、高分子トランスフェクション試薬、またはその他の薬剤を配合することができる。他の実施例では、送達を促進するために物理的方法を用いることができる。送達薬剤の送達を促進するための物理的方法の例としては、これらに限定されないが、「遺伝子ガン」法、エレクトロポレーション、ソノポレーション、圧力または超音波が含まれる。組織の損傷を最小にしつつインビボの遺伝子送達を促進する他の方法として、医薬組成物をフェムト秒赤外レーザーを使用して投与することができる（ＬＢＧＴ技術）。
【０２７１】
一実施例では、送達薬剤、特にアデノウイルスなどの、ウイルスまたはウイルス様の粒子である送達薬剤の取込は、様々な薬剤の存在によって促進することができる。たとえば、送達薬剤は、ウイルス特異細胞表面レセプターの転写エンハンサーである薬剤または化合物と共に投与することができる。そのような薬剤または化合物には、たとえばヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤が含まれる。ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒドロキサム酸、環状テトラペプチド、ベンズアミド、求電子性ケトンまたは脂肪酸化合物のクラスの阻害剤を含んでいる。たとえば、ＨＤＡＣ阻害剤には、これらに限定されないが、トリスコスタチンＡ、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ＬＡＱ８２４、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、Ｃ１９９、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ロミデプシン（Iｓｔｏｄａｘ）、バルプロ酸、ＰＣＩ−２４７８１、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ケベトリン（Ｋｅｖｅｔｒｉｎ）、またはトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）が含まれる。例示的なＨＤＡＣ阻害剤は、アデノウイルスレセプターＣＡＲおよび治療的導入遺伝子の転写エンハンサーであるバルプロ酸である。研究により、アデノウイルスの取込がバルプロ酸の存在により増加することが証明されている（Ｓｅｇｕｒａ−Ｐａｎｃｈｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｇｅｎｅｔ．Ｖａｃｃｉｎｅｓ  Ｔｈｅｒ．，５：１０）。そのような実施例では、ウイルスベクターが薬剤と一緒にまたは別々に形成される。ウイルスベクターが別に形成される実施例では、転写エンハンサー剤または化合物は送達薬剤の送達の前に送達される。転写エンハンサー剤は、たとえば、４０ｍｇ／ｋｇなどの２０ｍｇ／ｋｇ〜６０ｍｇ／ｋｇまたは約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇなどの、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの量を投与することができる。投与量は、分割して、全投与量を達成するまで別々に投与することができる。たとえば、投与のサイクルは、１日に１回、２回、３回、４回、または５回とすることができる。投与の頻度は、一日計算で少なくとも３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、または２週間とすることができる。薬剤は、皮下注入、静脈注入、経口または局所注入など、あらゆる投与経路で投与することができる。特定の実施例では、薬剤は直接的実質組織投与によって投与される。
【０２７２】
いくつかの実施例では、送達薬剤は、送達薬剤と結合または複合し、細胞への侵入を媒介する薬剤または送達媒体で形成される。例示的な薬剤には、これらに限定されないが、陽イオン性リポソームおよび脂質、リポタンパク、合成ポリマーまたはポリペプチド、ミネラル化合物またはビタミンが含まれる。例示的なポリマーにはポリカチオンまたはポリアニオンが含まれる。たとえば、送達薬剤は、ポリアミン、リン酸カルシウム沈殿物、ヒストンタンパク質、プロタミン、ポリエチレンイミン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｍｉｎｅ）、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリオルニチン、ＤＥＡＥデキストラン（ｄｅｘｔｒａｎｅ）、ポリブレン、高分子両性電解質複合体、スペルミン、スペルミジン、プトレシン（ｐｕｒｔｒｅｓｃｉｎｅ）、ヒト血清アルブミン、ＤＮＡ結合タンパク質、非ヒストン染色体タンパク質、ＤＮＡウイルスからのコートタンパク質およびＮ−置換グリシンのポリマーで形成することができる。
【０２７３】
たとえば、送達薬剤は、対象または対象由来の細胞に送達される前に、脂質に封入するか、またはリポソームにパッケージングすることができる。脂質封入は、大略的に、安定して核酸を結び付ける、あるいは封入して保持することができるリポソームを用いて達成される。凝縮核酸送達薬剤の脂質製剤に対する割合は変更可能であるが、大略的には略、ＤＮＡ１：ｍｇ：脂質１マイクロモル以上である。リポソーム製剤は、陽イオン性の（陽電気を荷電した）、陰イオン性の（負電気を荷電した）、および中性の製剤を含む。そのような製剤は当業者に周知であり容易に入手可能である。たとえば、例示的な陽イオン性脂質には、これらに限定されないが、Ｎ［１−２，３−ｄｉｏｌｅｙｌｏｘｙ］ｐｒｏｐｙｌ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ｔｒｉｅｔｈｙａｍｍｏｎｉｕｍ（ＤＯＴＭＡ：Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（登録商標）の製品ラインにて入手可能）、ＤＤＡＢ／ＤＯＰＥおよびＤＯＴＡＰ／ＤＯＰＥが含まれる。陰イオン性および中性のリポソームもまた容易に入手可能であり、商業的に入手可能なアバンティポーラリピッドの製剤などの、ホスファチジルコリン、コレステロール、ホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）から生成することができる。リポソームには、多層小胞（ＭＬＶ）、小単層小胞（ＳＵＶ）、または大単層小胞（ＬＵＣ）が含まれる。
【０２７４】
いくつかの実施例では、送達薬剤は、たとえばターゲットとなる細胞内で発現されたレセプターに結び付くターゲット分子などの薬剤の細胞送達をさらに支援および増加させるために官能基またはターゲット剤を含むナノ粒子であることができる。官能基またはターゲット剤は、たとえば、薬剤または複合体の細胞との結合を促進する細胞ターゲット化部を含んでいる。細胞ターゲット化部は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、脂質、ステロイド、糖、炭水化物、（非発現の）多核酸または合成化合物であることができる。たとえば、細胞ターゲット化信号は、レセプターへの細胞結合を促進するリガンドを含むことができる。そのようなリガンドは、これらに限定されないが、ＲＧＤシーケンスを含む、インシュリン、増殖因子（ＥＧＦまたはＦＧＦ）、トランスフェリン、ペプチドを含む。他のターゲット化部は、これらに限定されないが、チオールと反応する化学基、細胞上のスルフヒドリルまたはジスルフィド、葉酸および他のビタミンを含む。
【０２７５】
ｉｉ．投薬量
投与される送達薬剤の投与量は、特定の用途および送達される薬剤の特定のタイプ（たとえば、ウイルス）に基づいて経験的に決定することができる。本明細書で提供するバンドクランプデバイスを用いて達成されるなどの、区分化された組織または臓器への核酸の送達は、直線的な投薬−応答の動態をもたらす。たとえば、投与されるアデノウイルス、アデノ随伴ウイルスまたはその他のウイルスなどの、ウイルスなどの送達薬剤の量と、生成される導入遺伝子産物との間に直接的な相関性が存在する。治療上有効量のタンパク質を生成するためには、４０ゲノムの導入ウイルスで十分であるため（たとえば、Ｎａｔｈｗａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｌｏｏｄ，１００：１６６２を参照）、区分化された遺伝子送達を用いて、より少ない量のウイルスを投与することができる。たとえば、量は、細胞ごとに４０ゲノム以上のウイルスを細胞に導入するのに十分な量とすることができる。遺伝子送達の区分化された方法は、細胞ごとのゲノム複写をさらに増加させることができ、それにより従来の方法よりも少ない投与量で産物の持続した発現をさらに増加させることができる。したがって、遺伝子送達の区分化された方法を用いることによって、注入される粒子量、細胞内のゲノムおよび発現したタンパク質の量を正確に関連付けることができる。
【０２７６】
大略的には、核酸送達の区分化された方法を用いることにより、従来の方法に比べて大幅に削減した量の送達薬剤を、治療用核酸分子などの核酸分子の最適な送達を達成するために投与することができる。さらに、投与される送達薬剤の量は、送達薬剤の投与量と生成される治療生成物の量との間の直線的関係により、制御することができる。その結果、核酸送達の区分化された方法を用いることにより、同じ送達薬剤を静脈内に投与するよりも、１００倍までまたは１００倍未満の送達薬剤の投与が可能となる。たとえば、遺伝子送達の区分化された方法を用いて投与される送達薬剤の量は、静脈を介してターゲット臓器または組織に投与される同じ送達薬剤の量よりも、１０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、５０００倍、１００００倍までまたはそれら未満とすることができる。特定の送達薬剤、核酸分子、および治療する疾病または体調に基づいて、投与される送達薬剤の特定の量を決定することは、当業者の技量内の事項である。
【０２７７】
特に、区分化された組織または臓器に投与される送達薬剤の投与量または量は、生成されるタンパク質生成物のレベルが治療または予防効果を実現できる量である。一般的に、その量は、核酸送達の区分化された方法を用いて上記レベルが少なくとも６カ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２カ月、１４ヶ月、１６ヶ月、１８ヶ月、２０ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、４８ヶ月、６０ヶ月、７２ヶ月、８４ヶ月、９６ヶ月、１０年、１５年またはそれを超える期間、維持される量である。投与される送達薬剤および生成される生成物の量に直線的関係が存在するため、そのような投薬量は当業者が決定することができる。投薬量の決定において考慮すべき事柄には、特定の遺伝子治療および治療生成物、タンパク質生成物の半減期、導入遺伝子産物の発現に使用されるプロモーター、特定の送達薬剤および他の同様の要素を含むことができる。
【０２７８】
送達薬剤が非ウイルス性の核酸である場合は、ＤＮＡまたはＲＮＡの有効な投薬量は０．００５ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．００５ｍｇ／体重ｋｇ〜５０ｍｇ／体重ｋｇまたは約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。大略的には、投薬量は０．００５ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．００５ｍｇ／体重ｋｇ〜２０ｍｇ／体重ｋｇまたは約２０ｍｇ／体重ｋｇ、より大略的には０．０５ｍｇ／体重ｋｇまたは約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜５ｍｇ／体重ｋｇまたは約５ｍｇ／体重ｋｇである。たとえば、非ウイルス性の核酸（たとえば、プラスミド、ネイキッドＤＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、低分子ヘアピン型ＲＮＡまたはアンチセンス核酸）については、０．０５ｍｇ〜１５００ｍｇ、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、１０ｍｇ〜１５００ｍｇ、または１００ｍｇ〜１０００ｍｇなどの、０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇが送達される。
【０２７９】
送達薬剤がアデノウイルス、アデノ随伴ウイルスまたはその他のウイルスなどのウイルスである場合は、投薬量は一般的にウイルス粒子（ｖｐ）またはプラーク形成単位（ｐｆｕ）の数によって提供され、投薬量は大略的に、１×１０１２全粒子または１×１０１２ｐｆｕ未満であり、大略的には、１×１０６〜１×１０１０粒子もしくは１×１０７〜１×１０９粒子などの、１０〜１×１０１２粒子、１０〜１×１０６粒子、１×１０３〜１×１０１２粒子の範囲内もしくは略これらの範囲内、または１×１０６〜１×１０１０ｐｆｕもしくは１×１０７〜１×１０９ｐｆｕなどの、１０〜１×１０１２ｐｆｕ、１０〜１×１０６ｐｆｕ、１×１０３〜１×１０１２ｐｆｕの範囲内もしくは略これらの範囲内である。上記の範囲よりも低いまたは高い投薬量を要求することができる。何らかの特定の対象または患者に対する特定の投薬量および治療計画は、特定の遺伝子治療およびその治療生成物、特定の化合物または薬剤の作用、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、規定食、投与時間、排出率、薬の組み合わせ、疾病、体調または症状の重症度および経過、対象または患者の疾病、体調または症状に対する傾向、投薬方法および治療を行う医師の判断を含む、様々な要素によって決めることができる。正確な投薬量を決定することは治療を行う当業者である医師の技量内の事項である。
【０２８０】
ウイルスの組成物の生成のためのウイルスの力価および／または投薬量の決定の方法は、当業者に周知である。たとえば、力価はウイルスＤＮＡおよびタンパク質の濃度を測定するＯＤ２６０分析評価によって決定することができる。増殖媒体内のリンパ液およびその他の要素は吸光読取を妨害する可能性があるため、そのような分析評価を実施するために、純化ウイルスのストックが要求される。たとえば、ウイルスはＣｓＣｌ密度勾配または他の当業者に公知の方法を用いたバンディングによって純化される。一般的に、ウイルスの希釈化が行われる。光学粒子ユニット（ｏｐｕ）または１ｍＬ当りのウイルス粒子（ｖｐ）は吸光度から決定することができる。たとえば、アデノウイルスについては、ｖｐ／ｍＬは１．１×１０１２をＯＤ２６０吸光度およびウイルスの希釈比で掛けることによって決定される。ＯＤ２６０分析評価は生菌と死菌を区別しない。他の実施例では、力価は当該技術分野において公知の標準的な技法を用いてプラーク法を実施することによって決定することができる。一般的に、たとえば２９３細胞などの、単層内で増殖できる細胞は、適度の高密度（たとえば、７０％または約７０％またはそれを超える密度）でプレートに蒔かれ、その後、様々な希釈液でウイルスストックに感染させる。細胞の感染および形質導入に十分な時間の経過後、アガロース溶液を細胞に加える。細胞の溶解によって形成されるプラークは数日後に可視となり、１０日後までに数えることができるようになる（一般的にプラーク領域を差異化することができる染料を使用することによる）。力価はプラーク数を希釈比で割ることによって１ｍＬ当りのプラーク形成ユニット（ｐｆｕ）として計算される。さらなる実施例では、エンドポイント法を用いることができる。この分析評価は、より多くの希釈が行われる（大略的に１０−３〜１０−１０）こと以外は、プラーク法と同様である。また、プラークの特定のためにアガロースで覆う代わりに、感染した細胞のプレートを顕微鏡下で手動で視覚化して細胞変性効果（ＣＰＥ）のための窪みを特定する。プレートの窪みはスピアマン−カーバー法に基づいてエンドポイント希釈度を決定するために評価することができる。
【０２８１】
投薬治療は、単一回投与計画または複数回投与計画とすることができる。投与頻度は、投与される薬剤、対象の疾病または体調の進行、および他の当業者に公知の検討すべき事項によって決めることができる。たとえば、送達薬剤または組成物は１回で送達することができ、あるいは少なくとも２回、３回、４回、５回、６回、７回もしくは８回または略これらの回数の投与などの、複数回の投与で送達することができる。治療はまた、単一のターゲット位置または複数のターゲット位置で実施することができる。たとえば、送達薬剤の送達はターゲット位置ごとに１回の注入とすることができ、あるいはターゲット位置に繰り返し注入することができる。例としては、嚢胞性繊維症のような肺の疾病の治療では、対象の十分な導入遺伝子産物および／または機能的向上を達成するために複数回の注入により肺の少なくとも２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％をターゲットとすることが必要となる可能性がある。したがって、複数の注入用の位置を使用することができる。繰り返し注入は連続して、前回の注入の直後、または数分、数時間、数日または数年後に実施することができる。いくつかの実施例では、送達薬剤は、特に高レベルの形質導入または発現が要求される場合、臓器またはその一部内の１つ超の位置に投与される。たとえば、いくつかの実施形態では、最初の投与位置に加えて、送達薬剤を含む組成物は他の場所または位置に投与される。他の場所または位置は、ターゲット組織の同じ領域または部分内の最初の位置に隣接するまたは近傍の位置とすることができ、あるいは、同じターゲットの臓器内の最初の位置から離れた位置とすることができる（たとえば、肝臓または肺の異なる位置または領域）。
【０２８２】
ｃ．区分化の終了／解放
送達薬剤の送達後、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化は送達薬剤の十分な取込を可能とするおよび／または送達薬剤の体循環への露出を最小にするために十分な期間、維持される。たとえば、区分化は送達薬剤を細胞に侵入させるのに十分な期間、体循環を回避している。区分化の効果とは、毒性および免疫活性化を最小にすることである。大略的には、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化は、（たとえば、局部または全身のサイトカインの発現、好中球およびリンパ球の浸潤などの炎症性浸潤、および／または組織の酵素によって評価されるように）毒性および免疫活性化を限定、最小化または回避するように維持される。投与される特定の送達薬剤、ターゲットの組織もしくは臓器またはそれらの一部、治療対象、または特定の用途を含む要因に基づいて区分化を維持する正確な期間を経験的に決定することは当業者の技量内の事項である。
【０２８３】
区分化の最適な期間は、特定のターゲットの臓器もしくは組織またはそれらの一部、送達薬剤、および送達に用いられる特定の方法を含む様々な要因によって変更することができる。たとえば、異なる組織または臓器に滞在する細胞は、送達薬剤の細胞内取込のための異なるエンドサイトーシスの能力および動きを発揮する。このエンドサイトーシスの機能は特定の送達薬剤によって影響されるか、または異なる可能性がある。たとえば、アデノウイルスなどのウイルスベクターである送達薬剤に対して、アデノウイルス感染の動きは、そのレセプターと結合し反応した後に開始される。アデノウイルスのサブグループＡ、Ｃ〜Ｆに対するレセプターはコクサッキーウイルスＢ  Ａｄレセプター（ＣＡＲ）である。主要レセプターへの結合は関連するウイルスのエンドサイトーシスを媒介する。形質導入後１分以内に、全体的に約２％のウイルスが細胞内に存在する。分解されたアデノウイルスは、エンドソームの内容物を細胞質内へ解放することによりサイトゾルに逃避する。形質導入後３０分以内またはその前に、約８０％のウイルスが細胞内に存在する。さらに分解された後、カプシドは細胞質を介して搬送され、そこで最終的にウイルスＤＮＡを細胞核内に送達する。形質導入後６０分以内またはその前に、全ての導入遺伝子が核内に送達される。
【０２８４】
さらに、導管区分化の最適な持続期間は、組織もしくは臓器またはそれらの一部、およびその中の滞在細胞の、虚血状態に対する耐性によって決めることができ、本明細書の方法において考慮すべき事項である。いくつかの臓器または組織は他に比べて虚血状態に対する耐性が低い。たとえば、肝細胞は大略的に導管隔離に対して神経細胞または心筋細胞よりも長時間、存続可能である。肝臓は大略的に、６０分までまたはそれを超える時間の間、血流の中断に耐える（Ａｂｄａｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ，８４：５６３−５８５）。腎臓の場合は、導管隔離は実質的に全ての核酸を組織細胞に取込ませるための所定の期間、実施できる。腎臓は一般的に２時間までの虚血期間に耐えるが、大略的には１時間以内または３０分以内である（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９７４）ＡＭＡ  Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．，１０９：５５０−５５１およびＴｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１７７：４７１−４７６）。筋肉は４時間まで虚血に耐える（Ｂｌａｉｓｄｅｌｌ  Ｆ．Ｗ．（２００２）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，１０：６２０−６３０）。当業者であれば、十分な細胞内取込を達成し、全身的な暴露を最小化し、可逆的または回復可能な臓器またはその一部への虚血を無くすまたは許容可能な虚血にする期間を決定するために組織または臓器を監視および評価することができる。たとえば、デジタル光処理（ＤＬＰ（登録商標））ハイパースペクトル撮像（ＨＳＩ）は、組織もしくは臓器またはそれらの一部の「リアルタイムの」組織酸素付与図を作成するために利用することができる（Ｂｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｐｒｏｃ．ＳＰＩＥ，７９３２，７９３２０２）。
【０２８５】
特定の実施例では、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化は１５分を超える。たとえば、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化を維持する期間は、区分化開始および／または送達薬剤の投与後、少なくとも１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、もしくは１２０分または略少なくともこれらの期間またはこれらの期間までである。区分化を維持する期間は、取込または侵入を促進することができる薬剤の存在下では１５分より短くすることができることが理解される。したがって、本明細書の実施例では、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化を維持する期間は、少なくとも５分、６分、７分、８分、９分、１０分、１１分、１２分、１３分、１４分、１５分またはそれを超える期間、あるいは略少なくともこれらの期間またはこれらの期間までである。特定の実施形態では、区分化は少なくとも約３０分または３０分まで維持される。大略的には、本明細書の何れの方法においても、組織もしくは臓器またはそれらの一部の区分化は、１５分よりも長いが６０分未満であるなどの、６０分以下である。
【０２８６】
たとえば、肝臓またはその一部が本明細書の方法によって区分化される本明細書の実施例では、肝臓の区分化を維持する期間は、区分化開始および／または送達薬剤の投与後、少なくとも１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分もしくは６０分または略少なくともこれらの期間またはこれらの期間までである。大略的には、本明細書の何れの方法においても、肝臓または肝臓の一部の区分化は、少なくとも１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分あるいは略少なくともこれらの期間であるが６０分未満などの、６０分以下である。たとえば、区分化は１５分〜６０分、１５分〜５０分、１５分〜４０分、１５分〜３０分、２０分〜６０分、２０分〜４０分または略これらの期間、大略的には約または略３０分とすることができる。
【０２８７】
本明細書のいくつかの実施例では、核酸送達の区分化された方法はさらに、臓器もしくはその一部または術野から、細胞外の送達薬剤（すなわち、投与された送達薬剤のうち、区分化された臓器またはその一部の細胞が取込まなかった部分）を除去することも含むことができる。除去のステップには、臓器またはその一部への導管循環の回復後、送達薬剤の全身循環への到達がほとんどまたは全く無いようにするために、吸収、吸引、または洗い流すことを含むことができる。したがって、除去ステップは臓器またはその一部への導管循環を回復する前に実施される。
【０２８８】
区分化期間の後、臓器またはその一部への区分化が終了される。これは、クランプを外すことによって、組織もしくは臓器またはそれらの一部の体循環との連通を回復することによって実施される。たとえば、バンドクランプデバイスによって達成された区分化は、バルーンを収縮させ、バンド引張り／緩めスイッチを下位置に移動させて引張られた可撓性ループを緩め、引張りホイールを時計回りに回動させて可撓性バンドを緩み位置になるように緩めることによって、終了することができる。組織または臓器はその後、クランプ部から外されて、クランプデバイス全体はポートから取り外される。組織もしくは臓器またはそれらの一部への血流を遮断するために用いたデバイス、装置またはプロセスを、その下にある組織、脈管、静脈または動脈、あるいは導管への損傷が発生しないように注意深く取り外すことは、熟練した医師の技量内の事項である。たとえば、クランプの圧力は、組織、臓器またはその一部への血流の回復を制御するために注意深く解放することができる。
【０２８９】
２．切除および移植
本明細書で提供するバンドクランプデバイスは、組織切除手術または移植手術などのあらゆる腹腔鏡外科的処置中に使用することができる。一般的に、切除手術には、腫瘍、悪性腫瘍または他の周囲の組織からの病変などの増殖または異常を含む、臓器、組織または構造体の全てまたは一部の切除が含まれる。組織切除手術は、組織または臓器の一部または全体の除去を必要とするあらゆる組織、臓器またはその一部に対して実施可能である。たとえば、組織切除は肝臓、前立腺、腎臓、腸、肺、脾臓、消化管、胃、膵臓、生殖器、および組織または臓器の一部または全体の除去を必要とするあらゆる他の組織または臓器に対して実施することができる。たとえば、本明細書で提供するクランプデバイスは肝臓切除中に使用することができる。肝臓切除は、肝腫瘍および新生物の根治的治療の最も有効な方法とすることができる。
【０２９０】
本明細書で提供するデバイスは、腹腔鏡移植手術中に使用することができる。移植手術は、一般的に、ドナーから組織または臓器の全てまたは一部を切り離す、すなわち切除することを含んでおり、切除された組織もしくは臓器またはそれらの一部はレシピエントに移される。移植は、ドナーおよびレシピエントが存在する場合に、これらに限定されないが、肝臓、前立腺、腎臓、腸、肺、脾臓、消化管、胃、膵臓、生殖器、および組織または臓器の一部または全体のドナーから切除してレシピエントへ移すことを必要とするあらゆる他の組織または臓器に対して実施することができる。一実施例では、本明細書で提供するデバイスは、たとえば腹腔鏡によるドナーの腎切除術などの臓器移植処置中、たとえば、腎移植処置中に使用することができ、腎臓はドナーから切除されてレシピエントに移植される。大略的には、切除手術または移植手術中に、クランプは所望の組織または臓器上のあらゆる位置に適合し、操作者の操作により様々なサイズの組織または臓器の摘出が可能となる。
【０２９１】
３．他の処置
本明細書で提供するクランプデバイスは、組織もしくは臓器またはそれらの一部のクランプを必要とする他のあらゆるタイプの低侵襲外科的処置に使用することができる。処置の例としては、切除、子宮摘出、虫垂切除、（胆石治療のための）胆嚢摘出、肥満外科手術、たとえば胃バイパス手術、ラップバンド手術、子宮内膜症のための内視鏡手術、ヘルニア修復、クローン病、結腸直腸癌、憩室炎、家族性ポリポーシス、便失禁、直腸脱、潰瘍性大腸炎、結腸ポリープ、慢性腸閉塞などの消化管の疾病の治療のための内視鏡手術、およびその他の組織もしくは臓器またはそれらの一部がクランプできるあらゆる低侵襲手術が含まれる。
【０２９２】
Ｄ．送達薬剤およびその組成物
セクションＣに記載の区分化された核酸の送達方法を使用して、区分化された組織または臓器へ送達することに使用するための送達薬剤は、任意の所望の核酸分子、または、任意の核酸分子を収容する媒体、構成物もしくは複合体であってよい。特に、送達薬剤は、核酸分子であるか、または、所望の機能を有する、もしくは、選択されたポリペプチドを所望の機能でコード化する核酸分子を含む。送達薬剤は、ＤＮＡ（たとえば、二本鎖環状または線状）、ＲＮＡ、リボザイム、またはアプタマーであり得る。さらに、送達薬剤は、これらに限定されないが、ネイキッドＤＮＡ、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、またはアンチセンス核酸等の任意の形態であり得る。送達薬剤は、異種核酸分子を含む構成物として提供され得る。インビトロまたはインビボの何れかでの細胞への核酸送達のための、当業者に既知の多くの構成物が存在する。このような構成物として、ウイルスベースの送達システムおよび非ウイルスベースの送達システムがある。たとえば、送達薬剤は、ナノ粒子（たとえば、ターゲットのまたは放射標識されたナノ粒子）、プラスミドまたはベクター（たとえば、ウイルスベクターまたは発現ベクター）中で送達される核酸分子を含む構成物であり得る。このような構成物は、本分野で周知であり、本明細書で提供する組成物および方法とともに使用するのに容易に適用可能である。
【０２９３】
使用される送達薬剤の選択は、ターゲットの組織または臓器の部位に依存することが理解される。ターゲットの組織または臓器の細胞による細胞摂取に適合する送達薬剤および／または送達方法を経験的に決定および特定することは、当業者の技量内の事項である。たとえば、レトロウイルスベースのベクターは大略的に分裂細胞を積極的に伝達するのみであることは、当業者に既知である。肝臓細胞は、大略的に静止状態であり、よって、レトロウイルスベースのベクターの肝臓細胞への送達には処置が要求され、それにより、方法には、細胞分裂を刺激するステップ（たとえば、部分肝切除術）が含まれる。逆に、アデノウイルスベースのベクターは、非分裂細胞に送達され得る。
【０２９４】
１．核酸分子
区分化された核酸の送達方法に使用される特定の送達薬剤は、核酸分子であるかまたはそれを含み、それによって、ターゲット組織内に存在する際または血流に分泌される際に有用な活性または特性を、その送達および／または発現がもたらす。たとえば、核酸分子の送達および／または発現は、欠損または欠陥（たとえば、部分機能的または非機能的）遺伝子産物の置換をもたらし、遺伝子産物の過剰生成を達成し、ＤＮＡワクチンとしてはたらき、所望の効果または治療作用を有するポリペプチドをコード化し、または、遺伝子発現をコード化する。たとえば、核酸分子は、所望の効果または治療成果を目的としてポリペプチドをコード化するために選択されたものであってよい。別の実施例において、核酸分子は、遺伝子の転写または翻訳の阻害物質等の、遺伝子のまたは遺伝子産物の核酸ベース阻害物質である。たとえば、送達薬剤は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）シーケンス、アンチセンスシーケンスまたはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）シーケンスであり得る。さらなる実施例では、送達薬剤は、予防タンパク質を送達するために予防的に使用され得る。さらなる実施例では、核酸分子の送達および／または発現は、たとえば産肉を改善（たとえば、ミオスタチン生成のブロックにより）するため、農業用途用にタンパク質をコード化し得る。特定の用途または処置される特定の疾病もしくは障害により核酸分子を選択することは、当業者の技量内の事項である。
【０２９５】
核酸分子は、ネイキッドＤＮＡとして送達され得、または、媒体内でもしくは複合体もしくは構成物として送達され得る。よって、送達薬剤が核酸分子であるかまたはそれを含むことが理解される。たとえば、核酸分子は、ウイルスベクターまたは非ウイルスベクター等の、核酸分子を収容するベクターまたはプラスミドを含み得る。核酸分子は、リポソーム内に封入されてもよい。核酸分子は、ターゲットリガンドまたは他の部分等の他の薬剤に複合され、ナノ粒子として送達され得る。
【０２９６】
核酸分子は、プロモータによりエンハンサへと駆動され得、発現を制御または調節する。プロモータは、コード化領域に作動可能に結合される。当業者に既知の任意の強力なプロモータが、ＤＮＡ発現の駆動に使用され得る。プロモータは、ＣＭＶプロモータ、組織特有のプロモータ、誘導性または調節可能プロモータ等の構成型プロモータであり得る。特定の実施形態において、遺伝子治療目的で導入される核酸分子は、核酸の発現が転写の適切な誘導物質の有無の制御により制御可能であるよう、コード化領域に動作可能に結合された誘導性プロモータを含む。大略的に、プロモータは、コード化されたポリペプチドの調節発現を可能にするための、公開されたテトラサイクリン調節システムまたは他の調節可能システム（たとえば、国際公開ＷＯ０１／３０８４３号参照）等の、被調節プロモータおよび転写ファクタ発現システムである。他のプロモータの例は、米国特許第５，９９８，２０５号に記載のもの等の組織選択的プロモータであり、これにはたとえばαフェトプロテイン、ＤＦ３、チロシナーゼ、ＣＥＡ、表面活性剤タンパク質およびＥｒｂＢ２プロモータである。例示的な調節可能プロモータシステムは、たとえばクロンテック（カリフォルニア州パロアルト）から入手可能なＴｅｔ−Ｏｎ（およびＴｅｔ−Ｏｆｆ）システムである。このプロモータシステムは、テトラサイクリンまたはドキシサイクリン等のテトラサイクリン誘導体により制御される導入遺伝子の調節発現を可能とする。他の調節可能プロモータシステムが既知である（たとえば、ホルモン受容体由来のもの等の、リガンド結合ドメインおよび転写調節ドメインを含む遺伝子スイッチを記載した「単鎖、単量体、リガンド依存ポリペプチドスイッチを用いる遺伝子発現の調節」と題された米国公開第２００２−０１６８７１４号参照）。採用可能な他の適切なプロモータには、これらに限定されないが、アデノウイルス主後期プロモータおよび／またはＥ３プロモータ等のアデノウイルスプロモータ、または、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモータ等の異種プロモータ、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）プロモータ、ＭＭＴプロモータやメタロチオネインプロモータ等の誘導性プロモータ、ヒートショックプロモータ、アルブミンプロモータおよびＡｐｏＡＩプロモータがある。
【０２９７】
いくつかの例では、送達薬剤は、所望のポリペプチドをコード化する核酸分子であるか、またはそれを含む。区分化された核酸の送達方法における送達薬剤の送達に際し、コード化されたポリペプチドは、生物学的療法または薬品として使用され得るものであり得る。核酸分子は、サイトカイン、凝結因子または凝固因子、ホルモン、増殖因子、酵素、輸送タンパク質、調節タンパク質、受容体または抗原等の、任意の所望の遺伝子産物をコード化し得る。核酸分子は、細胞成長、細胞分化または代謝を調節するためにホルモンタンパク質をコード化し得る。所望の治療用ポリペプチドをコード化する特定の核酸分子の選択は、処置される特定の疾病または状態に依存し、当業者の技量内の事項である。たとえば、核酸分子は、処置対象がＩ型糖尿病を患っている場合はインシュリンを、処置対象が血友病を患っている場合は特定の血液凝固因子を、処置対象がパーキンソン病を患っている場合はドーパミンを、または、処置対象が家族性高コレステロール血症を患っている場合はＬＤＬ受容体を、コード化する。当業者であれば、処置対象の特定の必要性に基づいて必要なポリペプチドおよびそれをコード化する核酸の選択方法を熟知しているであろう。例示的な核酸分子は、免疫調節タンパク質、酵素、ホルモン、サイトカイン、受容体、抗体または抗血管新生薬剤をコード化する。核酸分子は、融合タンパク質であるタンパク質をコード化し得る。
【０２９８】
免疫刺激タンパク質である、または、免疫調節特性を呈するポリペプチドを、選択された核酸分子はコード化し得る。このような核酸分子には、これらに限定されないが、サイトカイン、たとえばインターロイキン、インターフェロン、顆粒球コロニー刺激因子またはそれらのインターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＴＮＦ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８およびｆｌｔ３等をコード化する遺伝子；免疫細胞（Ｂ７、分化２８（ＣＤ２８）のクラスター、主要組織適合性複合体クラスＩ（ＭＨＣクラスＩ）、ＭＨＣクラスＩＩ、抗原処理（ＴＡＰ）に関連付けられたトランスポーター）との相互作用を刺激するタンパク質；腫瘍関連抗原（Ｔ細胞１（ＭＡＲＴ−１）によって認識されるメラノーマ抗原由来の免疫原性ポリペプチド、ｇｐ１００（メラノサイトタンパクｐｍｅｌ−１７）；チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質１、チロシナーゼ関連タンパク質２、メラノサイト刺激ホルモン受容体、メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ１）、ＭＡＧＥ２、ＭＡＧＥ３、ＭＡＧＥ１２、Ｂメラノーマ抗原（ＢＡＧＥ）、癌−生殖系列抗原（ＧＡＧＥ）、癌−精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、β−カテニン、変異メラノーマ関連抗原１（ＭＵＭ−１）、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ−４）、カスパーゼ８、モノクローナル抗体Ｋｉ−６７（ＫＩＡ）０２０５によって識別される抗原、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−Ａ２Ｒ１７０１、α−フェトプロテイン、テロメラーゼ触媒タンパク質、Ｇ−２５０、ムチン１（ＭＵＣ−１）、癌胎児性タンパク質、ｐ５３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、トリオースリン酸イソメラーゼ、細胞分裂制御タンパク質２７（ＣＤＣ−２７）、低密度脂質受容体ＧＤＰ−ｌ−フコース：β−ｄ−ガラクトシド２−α−ｌ−フコシルトランスフェラーゼ融合タンパク質（ＬＤＬＲ−ＦＵＴ）、テロメラーゼ逆転写酵素、および前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ））、抑制シグナルをブロックするｃＤＮＡコード化抗体（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）遮断）、ケモカイン（マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ１）、ＭＩＰ３、ＣＣＲ７リガンド、およびカルレティキュリン）、および他のタンパク質、が含まれる。
【０２９９】
核酸分子は、受容体またはリガンドに結合するそれらの増殖因子受容体またはその部分に結合するそれらの増殖因子又はその一部であるポリペプチドをコードすることができる。増殖因子および増殖因子受容体は当該技術分野で知られている。たとえば、ＢａｘｌｅｙおよびＳｅｒｒａ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  １１（９）：１０８９−１０２（２０１０）；Ｌｏ，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３（ｌ）：３７−５２（２０１０）；ＢａｒａｋａｔおよびＫａｉｓｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ１８（５）：６３７−４６（２００９）；ＴｒｏｊａｎｏｗｓｋａおよびＶａｒｇａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９（６）：５６８−７３  （２００７）；ＪｉｍｅｎｏおよびＨｉｄａｌｇｏ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １７６６（２）：２１７−２９（２００６）；ＦｉｎｃｈおよびＲｕｂｉｎ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９８（１２）：８１２−２４（２００６）；Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．９５（３）：２１１−８（２００６）；Ｓｃｈｉｌｅｐｈａｋｅ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｒａｌ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．３１（５）：４６９−８４（２００２）；Ｇｅｏｒｇｅ，Ｕｒｏｌｏｇｙ６０（３  Ｓｕｐｐｌ．１）：１１５−２１（２００２）を参照。増殖因子としては、たとえば、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ類）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、形質転換増殖因子αおよびβ、および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）がある。増殖因子受容体としては、たとえば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、または形質転換増殖因子受容体（ＴＧＦＲ）がある。
【０３００】
核酸分子は一本鎖抗体又は抗特発性抗体を含む、抗体または抗体フラグメントであるポリペプチドをコード化することができる。抗体は、当技術分野で周知である。たとえば、ＢｒｅｋｋｅおよびＳａｎｄｌｉｅ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２（ｌ）：５２−６２（２００３）；Ｍｅｌｌｓｔｅｄｔ，Ｄｒｕｇｓ  Ｔｏｄａｙ  ３９（Ｓｕｐｌ．Ｃ）：ｌ−１６（２００３）；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ；  Ｅｄ．Ｄｉｍｉｔｒｏｖ，Ａ．  Ｓ．，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ  （２００９）；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７：３０３−３０６を参照。コード化された抗体またはフラグメントの非限定的な例としては、たとえば、抗胸腺細胞グロブリン、ムロモナブ、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブ、ダクリズマブ（Ｄａｃｌｉｚｕｍａ）、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブまたはトラスツズマブがある。
【０３０１】
核酸分子は、ポリペプチドをコードすることができ、ポリペプチドは、これらに限定されないが、酵素（たとえば、ガルスルファーゼ、ラロニダーゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−スルファターゼ、フェニルアラニンアンモニアリアーゼ、酸アルファグルコシダーゼ、イミグルセラーゼ、アルグルコシダーゼα）、ホルモン（たとえば、甲状腺刺激ホルモン、成長ホルモン、インシュリン、甲状腺ホルモン、エリスロポエチン）、血管形成モジュレーター、免疫調節剤（デニロイキンジフチトクス；インターロイキン−２）、疼痛調節（たとえば、ＮＰ２）、融合タンパク質（たとえば、インシュリン様増殖因子２および酸性αグルコシダーゼ（ＩＧＦ２−ＧＡＡ）；アバタセプト；アレファセプト；エタネルセプト）、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、ヒランまたはヒアルロン酸の他の誘導体、またはアレルゲン（たとえば、ピーナッツまたは他の食物アレルゲン）である。
【０３０２】
たとえば、核酸分子は、ヒトエリスロポエチンまたはその変異体（たとえば、米国特許第４，７０３，００８号、アクセッション番号Ｐ０１５８８を参照）、ヒトＧ−ＣＳＦまたはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ０９９１９を参照）；ヒトＧＭ−ＣＳＦまたはその変異体（たとえば、Ｃａｎｔｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，８２：６２５０−４；アクセッション番号Ｐ０４１４１を参照）；プラスミノーゲン活性化因子またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ００７５０を参照）；ウロキナーゼまたはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ００７４９を参照）；インシュリンまたはその変異体（たとえば、米国特許第４，６５２，５２５号、米国特許第４，４３１，７４０号、Ｇｒｏｓｋｒｅｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：６２４１−５、アクセッション番号Ｐ０１３０８）；インターロイキン１またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ０１５８３、Ｐ０１５８４を参照）、インターロイキン２またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ６０５６８、米国特許第４，７３８，９２７号を参照）、インターロイキン３またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ０８７００、欧州特許公開第２７５，５９８号または第２８２，１８５号を参照）、インターロイキン４またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ０５１１２を参照）、インターロイキン７またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ１３２３２、米国特許第４，９６５，１９５号を参照）などのインターロイキン、インターフェロンまたはその変異体、第ＶＩＩＩ因子またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ００４５１を参照）、第ＩＸ因子またはその変異体（たとえば、Ｐ００７４０を参照）、フォン・ヴィレブランド因子またはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ０４２７５を参照）、またはヒト成長ホルモンまたはその変異体（たとえば、アクセッション番号Ｐ０１２４１、Ｐ０１２４２、米国特許第４，３４２，８３２号を参照）をコード化することができる。
【０３０３】
関心対象の他の核酸分子には、抗血管形成または自殺タンパク質をコード化するものが含まれる。抗血管形成タンパク質は、たとえば、ＭＥＴＨ−１、ＭＥＴＨ−２、ＴｒｐＲＳフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質、プロラクチンフラグメント、ＰＥＤＦ、バソスタチン、細胞外マトリックスタンパク質及び増殖因子／サイトカイン阻害剤の種々のフラグメントを含む。細胞外マトリックスタンパク質の種々のフラグメントは、これらに限定されないが、アンジオスタチン、エンドスタチン、キニノスタチン、フィブリノーゲンＥフラグメント、トロンボスポンジン、タムスタチン、カンスタチン、およびレスチン（ｒｅｓｔｉｎ）を含む。増殖因子／サイトカイン阻害剤は、これらに限定されないが、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、ｓＦｌｔ−１、ｓＦｌｋ、ｓＮＲＰ１、アンジオポエチン／タイアンタゴニスト、ｓＴｉｅ−２、ケモカイン（ＩＰ−１０、ＰＦ−４、Ｇｒｏ−β、ＩＦＮ−γ（Ｍｉｇ）、ＩＦＮ、ＦＧＦ／ＦＧＦＲアンタゴニスト（ｓＦＧＦＲ）、エフリン／Ｅｐｈアンタゴニスト（ｓＥｐｈＢ４および溶解性エフリンＢ２（ｓｅｐｈｒｉｎＢ２））、ＰＤＧＦ、ＴＧＦおよびＩＧＦ−１を含む。自殺タンパク質は、ジフテリア毒素Ａの発現と同様、細胞死につながる可能性があるタンパク質であり、すなわちタンパク質の発現により、細胞を、特定の薬物に対して選択的感受性を有することができるようにし、たとえば、単純ヘルペスチミジンキナーゼ遺伝子（ＨＳＶ−ＴＫ）の発現は、アシクロビル、ガンシクロビルおよびＦＩＡＵ（１−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−ヨードウラシル）などの抗ウイルス化合物に細胞を敏感にさせる。他の自殺タンパク質は、カルボキシペプチダーゼＧ２（ＣＰＧ２）、カルボキシルエステラーゼ（ＣＡ）、シトシンデアミナーゼ（ＣＤ）、シトクロムＰ４５０（ｃｙｔ−４５０）、デオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）、ニトロレダクターゼ（ＮＲ）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、チミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）、水痘帯状疱疹ウイルスチミジンキナーゼ（ＶＺＶ−ＴＫ）、およびキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＸＧＰＲＴ）を含む。他のコード化されたタンパク質は、これらに限定されないが、安全スイッチとして有用である単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ−ＴＫ）（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／２５８６０号として公開された、１９９７年１１月１９日に出願された米国特許出願第０８／９７４，３９１号を参照）、Ｎｏｓ、ＦａｓＬおよびｓＦａｓＲ（可溶性Ｆａｓ受容体）を含む。
【０３０４】
本明細書の他の実施例では、核酸分子は、リソソーム貯蔵障害に関与するタンパク質をコード化するもの、および、特にその中に欠陥がある酵素を含み、これらに限定されないが、アスパルチルグルコサミニダーゼ、ガラクトシダーゼＡ、パルミトイルタンパク質チオエステラーゼ、トリペプチジルペプチダーゼ、リソソーム膜貫通タンパク質、システイントランスポーター、酸性セラミダーゼ、酸α−Ｌ−フコシダーゼ、保護タンパク質／カテプシンＡ、酸βグルコシダーゼまたはグルコセレブロシダーゼ、酸βガラクトシダーゼ、イズロン酸−２−スルファターゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、酸α−マンノシダーゼ、酸β−マンノシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、アリールスルファターゼＡ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、酸性スフィンゴミエリナーゼ、ニーマン・ピック病タイプＣＩ（ＮＰＣ−１）、βヘキソサミニダーゼＢ、ヘパランＮ−スルファターゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮａＧｌｕ）、アセチル−ＣｏＡ：α−グルコサミニド（ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｉｎｄｅ）Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、および酸性リパーゼを含む。様々なリソソーム蓄積疾患におけるこのような酵素の役割は、当業者に知られている（たとえば、米国特許公開第２００８／００２５９５２号参照；第２０１２０００９２６８号を参照）。酵素の選択は、特定のリソソーム障害によって異なる。関心対象の核酸分子の非限定的な例としては、以下をコード化する任意のものが含まれる：ムコ多糖症疾患（たとえば、スライ症候群）の治療のためのβ−グルコロニダーゼ（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）；ハーラー症候群の治療のためのα−Ｌ−イズロニダーゼ；シャイエ症候群またはハーラー−シャイエ症候群の治療のためのα−Ｌ−イズロニダーゼ；ハンター症候群の治療のためのイズロン酸スルファターゼ；サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ  ＩＩＩＡ）の治療のためのヘパリンスルファミダーゼ；サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ  ＩＩＩＢ）の治療のためのＮ−アセチルグルコサミニダーゼ；サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ  ＩＩＩＣ）の治療のためのアセチルＣｏＡ：α−グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ；サンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ  ＩＩＩＤ）の治療のためのＮ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ；モルキオ症候群Ａの処置のためのガラクトース−６−硫酸スルファターゼ；モルキオ症候群Ｂの治療のためのβガラクトシダーゼ；マロトー・ラミー症候群の治療のためのＮ−アセチルガラクトサミン−４−スルファターゼ；ファブリー病の治療のためのα−ガラクトシダーゼ；ゴーシェ病の治療のためのグルコセレブロシダーゼ；またはグリコーゲン蓄積疾患（たとえば、ポンペ病）の治療のためのリソソーム酸性α−グルコシダーゼ。
【０３０５】
関心対象の他の例示的な核酸分子は、これらに限定されないが、以下をコード化する任意のものを含む：メタロエンドペプリダーゼ、たとえば酵素ネプリライシン分解アミロイドβ、インシュリン分解酵素インシュリシン、またはｔｈｉｍｅｔオリゴペプチダーゼなどのアルツハイマー病の処置のためのタンパク質；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染などのウイルス感染症を治療するための抗レトロウイルス剤として作用することができるタンパク質またはペプチド、たとえば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））；これらに限定されるものではないが、インシュリン増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、カルビンジンＤ２８、パルブアルブミン、ＨＩＦｌアルファ、ＳＩＲＴ−２、ＶＥＧＦ、ＳＭＮ−１、ＳＭＮ−２、ＧＤＮＦまたは毛様体神経栄養因子（ＣＮＦ）等の、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置のためのタンパク質；これらに限定されるものではないが、第ＶＩＩＩ因子または第ＩＸ因子等の、血友病を有する対象に欠損しているタンパク質；フューリン切断可能なインシュリン遺伝子等のＩ型糖尿病の処置のためのタンパク質；低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）などの家族性高コレステロール血症の処置のためのタンパク質；リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）のようなリポタンパク質リパーゼ欠損症（ＬＰＬＤ）の処置のためのタンパク質；ＡＡＴのようなα−１アンチトリプシン（ＡＡＴ）欠乏症の治療のためのタンパク質；肝ビリルビンＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼまたはその機能的変異体、たとえば、ＵＧＴｌＡｌ（Ｇｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｔｉｃｓ，１１：３５７−６８）などのクリグラーナジャール症候群タイプＩまたはタイプＩＩの治療のためのタンパク質；グルコース−６−ホスファターゼなどのグリコーゲン貯蔵欠損症タイプ１Ａの処置のためのタンパク質；ホスホエノールピルビン酸−カルボキシキナーゼなどのＰｅｐｃｋ欠損症の治療のためのタンパク質；ガラクトース１リン酸ウリジルトランスフェラーゼなどのガラクトース血症に関するタンパク質；フェニルアラニンヒドロキシラーゼなどのフェニルケトン尿症に関するタンパク質、分岐鎖α−ケト酸デヒドロゲナーゼなどのメープルシロップ尿症に関するタンパク質；フマリルアセト酢酸加水分解酵素などのチロシン血症１型に関するタンパク質；  メチルマロニルＣｏＡムターゼなどのメチルマロン酸血症に関するタンパク質；オルニチントランスカルバミラーゼなどのオルニチントランスカルバミラーゼ欠損症に関するタンパク質；アルギニノコハク酸合成酵素などのシトルリン血症に関するタンパク質；アデノシンデアミナーゼなどの重症複合免疫不全疾患に関するタンパク質；ヒポキサンチン（ｈｙｐｏｓａｎｔｈｉｎｅ）グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼなどの痛風およびレッシュナイハン症候群に関するタンパク質；ビオチニダーゼなどのビオチニダーゼ欠損症に関するタンパク質；ベータグルコセレブロシダーゼなどのゴーシェ病に関するタンパク質；β−グルロニダーゼ（ｇｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）などのスライ症候群に関するタンパク質；ペルオキシソーム膜タンパク質７０ｋＤａなどのゼルウィガー症候群に関するタンパク質；���ルホビリノゲンデアミナーゼ（ＰＢＤＧ）などの急性間欠性ポルフィリン症に関するタンパク質；アルファ１アンチトリプシンなどのアルファ１アンチトリプシン欠損症（肺気腫）に関するタンパク質、ｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子などの癌に関するタンパク質；パーキンソン病の処置のためのタンパク質コード化グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）；またはリソソームスルファミダーゼ、およびα−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ（ＮａＧｌｕ）などの、リソソーム蓄積症、特にサンフィリポ症候群（ムコ多糖症タイプＩＩＩ、ＭＰＳ  ＩＩＩとも呼ばれる）において欠損しているタンパク質。
【０３０６】
関心対象の他の例示的な核酸分子は、癌の処置のためのタンパク質をコード化する任意のものを含むが、これらに限定されない。たとえば、癌は固形腫瘍を含み、これらに限定されないが、乳癌、黒色腫、頭頸部癌、結腸癌、腎臓癌および肉腫を含む。このような癌は、血管新生を阻害する任意の分子で処置することができる。したがって、核酸分子は、血管新生を阻害するタンパク質をコード化することができ、これには、限定されるものではないが、エンドスタチン、アンジオスタチン、バスキュロスタチン、トロンボスポンジン−１、メタロプロテアーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、可溶性血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体およびバソスタチン（カルレティキュリンフラグメント）が含まれる。そのような抗血管新生剤はまた、眼疾患などの他の血管新生疾患または状態の治療に使用することができる。
【０３０７】
あるいは、治療用核酸は、たとえば、アンチセンスメッセージもしくはリボザイム、スプライシングもしくは３’プロセシング（たとえば、ポリアデニル化）に影響を与えるタンパク質、または細胞内の他の遺伝子の発現レベルに影響を与えるタンパク質をコードすることにより、たとえば、ｍＲＮＡ蓄積の変化した割合、ｍＲＮＡ輸送の変更、および／または転写後調節の変化を調節することにより、ＲＮＡのレベルでその効果を発揮することができる。これらは、ＲＮＡｉおよび他の二本鎖ＲＮＡ、アンチセンスおよびリボザイムなどのＲＮＡを含み、他の機能の中で、構造タンパク質、転写因子、ポリメラーゼ、細胞傷害性タンパク質をコード化する遺伝子、ヌクレアーゼ（たとえば、ＲＮアーゼＡ）またはプロテアーゼ（たとえば、トリプシン、パパイン、プロテイナーゼＫおよびカルボキシペプチダーゼ）の操作された細胞質の変異体をコード化する遺伝子などの、増殖に必須のタンパク質をコード化するｍＲＮＡに向けられ得る。
【０３０８】
たとえば、核酸分子は、遺伝子の転写または翻訳の阻害剤などの、遺伝子または遺伝子産物の核酸ベースの阻害剤であることができる。送達される薬剤は、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）シーケンス、アンチセンスシーケンスまたはマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）シーケンスであり得る。ＲＮＡは、１９〜２５または２１〜２５ヌクレオチド長などの１０〜３０ヌクレオチド長であることができる。遺伝子の発現産物が、５’非翻訳（ＵＴ）領域、ＯＲＦ、または３’ＵＴ領域を含む、（たとえば、少なくとも１９〜２５ヌクレオチド長のセグメントに）ターゲット遺伝子転写産物のヌクレオチドセグメントに相補的である特定の二重鎖由来のｓｉＲＮＡヌクレオチドシーケンスによってターゲット化されるｓｉＲＮＡ媒介遺伝子サイレンシング法は、当技術分野で知られている（たとえば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／４４８９５号、ＷＯ０１／７５１６４号、ＷＯ０１／９２５１３号またはＷＯ０１／２９０５８号を参照）。ｓｉＲＮＡシーケンスは、一般的には、正確な相補性でターゲットｍＲＮＡ内の固有のシーケンスに特異的に結合し、ターゲットｍＲＮＡ分子の分解をもたらす。ｓｉＲＮＡシーケンスは、ｍＲＮＡ分子内の任意の場所に結合することができる。ｓｉＲＮＡによってターゲットとされたシーケンスは、目的のポリペプチド、またはそのような遺伝子の上流もしくは下流の調節因子を発現する遺伝子を含む。遺伝子の上流または下流の調節因子の例には、遺伝子プロモーター、目的のポリペプチドと相互作用するキナーゼまたはホスファターゼ、ならびに目的のポリペプチドに影響を与えることができる調節経路に関与するポリペプチドに結合する転写因子を含む。ｍｉＲＮＡシーケンスは、一般的には、正確なまたはやや正確な相補性でターゲットｍＲＮＡ内の固有のシーケンスに特異的に結合し、ターゲットｍＲＮＡ分子の翻訳抑制をもたらす。ｍｉＲＮＡシーケンスは、ｍＲＮＡシーケンス内のどこにでも結合できるが、大略的には、ｍＲＮＡ分子の３’非翻訳領域内に結合する。
【０３０９】
ヌクレオチドｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡシーケンス（たとえば、２１〜２５ヌクレオチド長）は、たとえば、短鎖ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）シーケンス、より長い（たとえば、６０〜８０ヌクレオチド）前駆体シーケンス、の転写によって発現ベクターから製造することができ、これは、その後、ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡシーケンスの何れかを生成するための細胞ＲＮＡｉ機構によって処理される。あるいは、ヌクレオチドｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡシーケンス（たとえば、２１〜２５ヌクレオチド長）は、たとえば、化学的に合成することができる。ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡのシーケンスの化学合成は、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（コロラド州ラファイエット）、キアゲン（カリフォルニア州バレンシア）、およびアンビオン（テキサス州オースティン）などの企業から市販されている。ｓｉＲＮＡまたはｍｉＲＮＡの分子を送達する方法は当技術分野で知られている。たとえば、ＯｈおよびＰａｒｋ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６１（１０）：８５０−６２（２００９）；ＧｏｎｄｉおよびＲａｏ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２２０（２）：２８５−９１  （２００９）；およびＷｈｉｔｅｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．８（２）：１２９−３８（２００９）を参照。
【０３１０】
たとえば、核酸分子は、アンチセンス核酸シーケンスであり得る。ハイブリダイゼーション相互作用により、アンチセンス核酸は、細胞または病原体ｍＲＮＡの発現をブロックする。アンチセンス核酸分子は、たとえば、ターゲットｍＲＮＡおよび／またはターゲットをコード化する内因性遺伝子の少なくとも固有部分に相補的であるＲＮＡを産生するために発現ベクターから転写することができる。特定の細胞状態下でのアンチセンス核酸のハイブリダイゼーションにより、転写および／または翻訳を阻害することによってターゲットタンパク質発現の阻害が生じる。アンチセンス核酸の例としては、これらに限定されないが、以下のＩｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製品が含まれる：高コレステロール用Ｍｉｐｏｍｅｒｓｅｎ；冠動脈疾患、炎症、および腎疾患用ＩＳＩＳ−ＣＲＰＲｘ；高トリグリセリド用ＩＳＩＳ−ＡＰＯＣＩＩＩＲｘ；凝固障害用ＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘ；冠動脈疾患用ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ；２型糖尿病用ＩＳＩＳ−ＳＧＬＴ２Ｒｘ、ＩＳＩＳ−ＰＴＰ１ＢＲｘ、ＩＳＩＳ−ＧＣＧＲＲｘ、およびＩＳＩＳ−ＧＣＣＲＲｘ；肥満用ＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ；癌用ＯＧＸ−０１１ｆ、ＬＹ２１８１３０８、ＩＳＩＳ−ＥＩＦ４ＥＲｘ、ＯＧＸ−４２７、ＩＳＩＳ−ＳＴＡＴ３Ｒｘ；ＡＬＳ用ＩＳＩＳ−ＳＯＤ１Ｒｘ；ＴＴＲアミロイドーシス用ＩＳＩＳ−ＴＴＲＲｘ；脊髄性筋萎縮症用ＩＳＩＳ−ＳＭＮＲｘ；ＣＭＶ網膜炎用Ｖｉｔｒａｖｅｎｅ；潰瘍性大腸炎用Ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ；重症細菌感染症用ＡＣＨＮ−４９０；多発性硬化症用ＡＴＬ１１０２；ローカル線維症用ＥＸＣ００１；眼疾患用ｉＣｏ−００７；および先端巨大症のためＡＴＬ１１０３。本明細書で教示される方法を用いて投与することができるマイクロＲＮＡの例としては、これらに限定されないが、以下のＳａｎｔａｒｉｓＰｈａｒｍａ製品が含まれる：Ｃ型肝炎用Ｍｉｒａｖｉｒｓｅｎ；固形腫瘍用ＥＺＮ−２９６８；癌用ＥＺＮ−３０４２；アンドロゲン受容体用ＥＺＮ−４１７６；高コレステロール用ＳＰＣ４９５５およびＳＰＣ５００１。さらなる治療用マイクロＲＮＡは、癌治療のための以下のＭｉｒｎａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの製品を含む；ｌｅｔ−７、ｍｉＲ−３４、ｍｉＲ−Ｒｘ０２、ｍｉＲ−１６、ｍｉＲ−Ｒｘ−０１、ｍｉＲ−Ｒｘ−０３、ｍｉＲ−Ｒｘ−０６、およびｍｉＲ−Ｒｘ−０７。
【０３１１】
他の例において、核酸分子は、欠陥のある細胞ＲＮＡを修復するために、または望ましくない細胞性または病原体コード化されたＲＮＡを破壊するために設計されたリボザイム（たとえば、ハンマーヘッドまたはヘアピンベースリボザイム）とすることができる（たとえば、Ｓｕｌｌｅｎｇｅｒ（１９９５）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２：２４９−２５３；Ｃｚｕｂａｙｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，４：９４３−９；Ｒｏｓｓｉ（１９９７）Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ．Ｓｙｍｐ．，２０９：１９５−２０４；ＪａｍｅｓおよびＧｉｂｓｏｎ（１９９８）Ｂｌｏｏｄ，９１：３７１−８２；  Ｓｕｌｌｅｎｇｅｒ（１９９６）Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２：２０１−５；Ｈａｍｐｅｌ（１９９８）Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５８：１−３９；またはＣｕｒｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，７４：３１７−３２を参照）。
【０３１２】
２．核酸分子を収容する媒体および構成物
核酸分子は、ベクター、構成物または他の送達媒体中に提供することができる。そのようなものの例は、ウイルスベクター、非ウイルスベクター、ナノ粒子または細胞全体である。送達のためのそのような構成物または媒体を生成する方法は、当業者に周知である。たとえば、核酸分子は、当業者に周知の標準的な方法を用いて、非ウイルスまたはウイルスベクターに挿入することができる。いくつかの例では、ルーチンの分子生物学および組換えＤＮＡ技術が使用可能である（たとえば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９８，Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照）。他の例では、任意の適切な調節シーケンスまたはシーケンスの制御下にあるように、核酸分子を挿入することができる。他の例において、核酸分子は、プロモーターまたはエンハンサーなどの調節エレメントを含む発現カセットの一部として挿入されている。適切な調節エレメントは、たとえば、発現の所望のレベルに基づいて、当業者によって選択することができる。特定の例において、調節エレメントは、組織特異的細胞への遺伝子の発現を制限するために、肝臓特異的プロモーターなどの組織特異的プロモーターを含むように選択することができる。
【０３１３】
ａ．ウイルスおよびウイルスベクター
ウイルスは、送達薬剤として区分化された核酸の送達方法で送達薬剤として用いることができ、それにより外因性核酸シーケンスがウイルスベクターに挿入される。ウイルスは、それらが宿主細胞へのウイルスＤＮＡの転写に効率的であり、それらが感染してウイルス付着タンパク質（たとえば、カプシドまたは糖タンパク質）に応じて特定のターゲット細胞によって取込まれ得、それらは非必須遺伝子を除去し、異種核酸分子を加えるために操作可能であるため、インビボで核酸分子を送達するのに有用である。多くのウイルスベクターが当業者に知られている。本明細書の方法で使用することができるウイルスの例としては、これらに限定されないが、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、アルファウイルス、バキュロウイルス、ヘパドナウイルス（ｈｅｐａｄｅｎａｖｉｒｕｓ）、バキュロウイルス、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、オルトミクソウイルス、パポバウイルス、パラミクソウイルス、およびパルボウイルス（ｐａｒｏｖｉｒｕｓ）がある。特定の例において、ウイルスはアデノウイルスである。ウイルスの選択は、当業者の技量内の事項であり、ウイルスＤＮＡの複製または組み込みの要求、ウイルスの向性、および／またはウイルスの免疫原性などの多数の要因に依存する。このようなウイルスおよびその誘導体は、よく知られており、当業者に利用可能である。たとえば、多くはアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビルのＡＴＣＣ）から、または販売業者（たとえば、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＶｅｃｔｏｒ  Ｂｉｏｌａｂｓ、カナダ、ブリティッシュコロンビア州リッチモンドのＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）から入手可能である。
【０３１４】
組み換えウイルス産生に使用するウイルスベクターは、複製コンピテントウイルスおよび複製欠損ウイルスを含む。複製欠損ウイルスにおいて、ウイルスは、一般的にウイルス複製に関連する１個以上の遺伝子を欠き、感染の第一サイクル以降、複製できない。いくつかの例において、複製欠損ウイルスを産生するために、トランスファーベクター、パッケージングベクターまたはヘルパーウイルスが必要である。たとえば、パッケージングベクターはコスミドとしてまたは欠損ベクターのパッケージングのためのウイルス構造タンパク質を提供する細胞株に提供され得る。
【０３１５】
ウイルスベクターはまた選択した導入遺伝子に操作可能に結合する調節エレメント、たとえばプロモーターおよびエンハンサーを含む発現カセットも含み得る。上記のとおり、あらゆる適切なプロモーターを使用できる。適切なプロモーターおよびエンハンサーは、選択したウイルスベクターにおいて使用するために、当分野で広範に利用可能である。一般的に、プロモーターは構成的プロモーターである。プロモーターの例は、これらに限定されないが、ＣＭＶプロモーター、切断型ＣＭＶプロモーター、ヒト血清アルブミンプロモーターまたはα−１−アンチトリプシンプロモーターを含む。たとえば、プロモーターは、既知転写リプレッサーへの結合部位が欠失している、切断型ＣＭＶプロモーターである。他の例において、プロモーターは、誘発性プロモーターである。たとえば、プロモーターは、誘発性エクジソンプロモーターである。他のプロモーターの例は、ステロイドプロモーター、たとえばエストロゲンおよびアンドロゲンプロモーターおよびメタロチオネインプロモーターを含む。エンハンサーは組織特異的または非特異的エンハンサーであり得る。たとえば、エンハンサーは肝臓特異的エンハンサーエレメントである。エンハンサーエレメントの例は、これらに限定されないが、ヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）エンハンサー、ヒトプロトロンビン（ＨＰｒＴ）エンハンサー、α−１−マイクログロブリンエンハンサー、イントロンアルドラーゼエンハンサーおよびアポリポタンパク質Ｅ肝臓制御領域を含む。
【０３１６】
ｉ．アデノウイルス
アデノウイルスは、関心対象の核酸分子を含む送達薬剤として使用できるウイルスベクターである。アデノウイルスは、約３６ｋｂのゲノムを有する核ＤＮＡウイルスであり、古典的遺伝学および分子生物学を通して十分特徴づけされている（Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｍ．Ｓ．，“Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”ｉｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｆｉｅｌｄｓ，Ｂ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０）。ゲノムは、２種のウイルスタンパク質の一過性産生に照らして、早期（Ｅ１〜Ｅ４として知られる）および後期（Ｌ１〜Ｌ５として知られる）転写単位に分類される。これらの事象の分界はウイルスＤＮＡ複製である。
【０３１７】
アデノウイルスは、呼吸器および消化管の上皮細胞に天然指向性を有する。アデノウイルスはまた肝細胞、たとえば肝細胞および内皮細胞に感染でき、これは、全身投与後に肝臓へのウイルスのクリアランス後に起こり得る。特に、本発明方法において、実質組織への直接注射は、肝細胞による選択的肝細胞取込を促進する。ウイルス表面上のペントンベースおよび繊維タンパク質がウイルス指向性を生じる。アデノウイルス粒子と宿主細胞との間の複数相互作用が、効率的細胞侵入のために必要である（Ｎｅｍｅｒｏｗ（２０００）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２７４：１−４）。サブグループＣアデノウイルス、たとえばアデノウイルス２および５（Ａｄ２またはＡｄ５）について、ウイルス侵入経路は十分特徴づけされており、２個の異なる細胞表面事象を含むと考えられる。第一に、アデノウイルス繊維ノブとコクサッキー−アデノウイルス受容体（ＣＡＲ）との間の高親和性相互作用が細胞表面へのアデノウイルス粒子付着を仲介する。続くペントンと、共受容体として作用する細胞表面インテグリン類αｖβ３およびαｖβ５の結合が、ウイルス内部移行を増進する。肺上皮細胞を含む多くのヒト組織で発現されるＣＡＲ（Ｂｅｒｇｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１３２０−１３２３）は、サブグループＢ以外のほとんどのアデノウイルスサブグループで細胞受容体として機能しているようである（Ｂｅｒｇｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７５：１３２０−１３２３；Ｒｏｅｌｖｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２：７９０９−７９１５）。
【０３１８】
アデノウイルスは５０を超える血清型を含み、これはＡ〜Ｆの６個のサブグループに分割される。アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビルのＡＴＣＣ）および営利および非営利提供者から入手可能なこれらのアデノウイルス血清型の何れも本発明方法において使用でき、または、当分野で知られるとおりさらなる修飾源として使用できる。また、任意の他の供給元から入手可能な任意の他の血清型のアデノウイルスを使用できまたはさらに修飾できる。たとえば、アデノウイルスは、サブグループＡ（たとえば、血清型１２、１８、３１）、サブグループＢ（たとえば、血清型３、７、１１ａ、１１ｐ、１４、１６、２１、３４、３５、５０）、サブグループＣ（たとえば、血清型１、２、５、６）、サブグループＤ（たとえば、血清型８、９、１０、１３、１５、１７、１９、１９ｐ、２０、２２〜３０、３２、３３、３６〜３９、４２〜４９、５１）、サブグループＥ（たとえば、血清型４）、サブグループＦ（たとえば、血清型４０、４１）または任意の他のアデノウイルス血清型のものであり得る。ある実施形態において、アデノウイルスはサブグループＣアデノウイルスであるかまたはサブグループＣアデノウイルスに由来する。サブグループＣアデノウイルスは、これらに限定されないが、Ａｄ２およびＡｄ５を含む。
【０３１９】
アデノウイルスベクターは当分野で入手可能であり（たとえば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビルのＡＴＣＣ）から入手可能）、多くの異なるアデノウイルス血清型からの野生型アデノウイルスタンパク質のシーケンスは当分野で知られる（たとえばＲｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８４）Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５９：１３９６８−１３９７５；Ｃｈｒｏｂｏｃｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１８６：２８０−２８５；Ｓｐｒｅｎｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６８：３７９−３８９；Ｃｈｉｌｌｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７３：２５３７−２５４０；Ｄａｖｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２３４：１３０８−１３１６；ｗｗｗ．ｂｉｎｆ．ｇｍｕ．ｅｄｕ／ｗｉｋｉ／ｉｎｄｅｘ．ｐｈｐ／Ｈｕｍａｎ＿Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ＿Ｇｅｎｏｍｅ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ＿ａｎｄ＿Ａｎｎｏｔａｔｉｏｎｓ）。アデノウイルスベクターは、たとえば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）または他の営利または非営利提供者から当業者が広く利用できる。ＡＴＣＣから、アデノウイルスはＡＴＣＣ番号ＶＲ−１〜ＶＲ−１６１６として入手可能である。たとえば、野生型アデノウイルス２型は、ＡＴＣＣからＶＲ−８４６として入手可能であり、５型はＶＲ−５およびＶＲ−１０８２として入手可能である。当分野でここに記載したとおり、または当業者に知られる任意の適切な方法により、上記の血清型の何れかに由来する多くの組み換えまたは修飾アデノウイルスを産生できる。
【０３２０】
アデノウイルスベクターは遺伝子送達媒体として使用する上でいくつかの利点を有しており、その利点には分裂および非分裂細胞の両者への指向、最小病原性、ベクターストックを製造する上での高力価複製能力および大挿入物を運搬する能力が含まれる  （たとえばＢｅｒｋｎｅｒ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５８：３９−６６；Ｊｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１：５１−６４参照）。
【０３２１】
たとえば、アデノウイルスベクターは、第一早期遺伝子領域（Ｅ１〜Ｅ４）に少なくとも１個の欠失を含む欠損アデノウイルスベクターを含む。アデノウイルスベクターの修飾は、当分野で知られる欠失、たとえばＥ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ３またはＥ４コード領域の１個以上の欠失を含む。たとえば、遺伝子治療のためのアデノウイルスベクターは、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ３および／またはＥ４遺伝子の場所への異種核酸分子の置換により製造できる。欠失は、制限エンドヌクレアーゼ群を使用して実施できる。たとえば、Ｅ１ａ領域は、Ｅ１ａ領域内の都合よい制限エンドヌクレアーゼ部位を使用して欠失できる。しばしば、Ｅ３の部分はまた、新ウイルス粒子にパッケージングするために必要なサイズ制限をなお充足しながら、大きな異質ＤＮＡ片の挿入を可能とするために、制限エンドヌクレアーゼ付加により欠失する。これらの領域の欠失のため、アデノウイルスベクターのクローニングキャパシティは約８ｋｂであり得る。このようなアデノウイルスベクターは、第一ウイルス早期遺伝子領域、たとえばＥ１ａおよびＥ１ｂ領域を含むＥ１における少なくとも１個の欠失のために、一般的に複製欠損アデノウイルスと呼ばれる。
【０３２２】
ウイルスＥ１領域などの早期遺伝子の欠失は、組み換えアデノウイルスを複製欠損とし、その後に感染したターゲット細胞における感染性ウイルス粒子の産生を不可能にする。それゆえに、早期遺伝子欠失アデノウイルスゲノムを複製させ、たとえばＥ１欠失アデノウイルスゲノムを複製させ、ウイルス粒子を産生することを可能にするために、不在遺伝子産物を提供する補完システムが必要である。たとえば、Ｅ１補完は、一般的にＥ１を発現する細胞株、たとえばヒト胚腎臓パッケージング細胞株、すなわち２９３と呼ばれる上皮性細胞株（ＡＴＣＣにアクセッション番号ＣＲＬ−１５７３として寄託）により提供される。細胞株２９３は、細胞株におけるＥ１欠失ウイルスの増殖を“補助”するためのＥ１遺伝子領域産物を提供する、アデノウイルスのＥ１領域を含む（たとえば、Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．３６：５９−７１，１９７７参照）。さらに、アデノウイルスＥ４領域の部分を有する欠損アデノウイルスの産生に有用な細胞株が報告されている（たとえば、国際公開ＷＯ９６／２２３７８号参照）。Ｅ３もベクターから欠失させ得るが、ベクター産生に必要ではないため、補完産生細胞から除いてもよい。
【０３２３】
ベクターとして複製欠損ウイルスを使用する利点は、最初に感染した細胞で複製できるが、新感染性ウイルス粒子を産生できないため、他の細胞型に拡散できる範囲が制限されていることである。複数欠損アデノウイルスベクターおよび補完細胞株も記載されている（たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／３４６７１号、米国特許第５，９９４，１０６号参照）。複製欠損アデノウイルスの構築は記載されている（Ｂｅｒｋｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６１：１２１３−２０（１９８７）；Ｍａｓｓｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．６：２８７２−８３（１９８６）；Ｈａｊ−Ａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．５７：２６７−７４（１９８６）；Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６１：１２２６−３９（１９８７）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １５：８６８−７２（１９９３）；Ｂｅｒｋｎｅｒ（１９８３）Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１１：６００３；Ｇｈｏｓｈ−Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ（１９８７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１４７：９６４；Ｇｉｌａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）ＦＥＢＳ  ２６７：６０；Ｍｉｔｔａｌ（１９９３）Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．２８：６７；Ｙａｎｇ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：４６０１；およびＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９５／０２６４１１号参照）。
【０３２４】
アデノウイルスベクターはまたベクター増殖に必要なＩＴＲおよびΨ以外の全ウイルス遺伝子が除去された“ガットレス”または“ヘルパー依存性型（ｇｕｔｔｅｄ）”ベクターも含む。このようなアデノウイルスベクターは、ベクターゲノムの複製およびパッケージングに必要な最小シス作用性ヌクレオチドシーケンスを含むアデノウイルスのゲノムに由来するため、シュードアデノウイルスベクター（ＰＡＶ）と呼ばれる。ＰＡＶベクターは、ＰＡＶゲノムのパッケージングに必要な複製起点およびシス作用性ヌクレオチドシーケンスを含む５’末端逆位シーケンス（ＩＴＲ）および３’ＩＴＲヌクレオチドシーケンスを含む。これらは、適当な調節エレメント（たとえばプロモーターまたはエンハンサー）と共に１個以上の導入遺伝子を含むように修飾できる。ＰＡＶは、ほとんどのウイルスコーディングシーケンスに欠失を含むため、８ｋｂサイズよりはるかに多い運搬能を有し、最大３６ｋｂサイズである（たとえば米国特許第５，８８２，８８７号または第５，６７０，４８８号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／４０９５５号、ＷＯ９７／２５４６６号、ＷＯ９５／２９９９３号、ＷＯ９７／００３２６号；Ｍｏｒｒａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，１０：２７０９−２７１６，Ｋｏｃｈａｎｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３：５７３１−５７３６；Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３：１３５６５−１３５７０；Ｌｉｅｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７０：８９４４−８９６０またはＦｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２１７：１１−２２参照）。
【０３２５】
ＰＡＶは、“ヘルパー”ウイルスを有する産生細胞の同時感染により増殖し（たとえばＥ１欠失アデノウイルスベクターを使用）、そこで、パッケージング細胞はＥ１遺伝子産物を発現する。ヘルパーウイルスは、粒子集合に必要なウイルス構造タンパク質の産生を含む、不在アデノウイルス機能をトランス補完する。たとえば、ヘルパーアデノウイルスベクターゲノムおよびガットレスアデノウイルスベクターゲノムをパッケージング細胞に送達する。本細胞は、標準細胞維持または増殖条件下に置かれ、これによりヘルパーベクターゲノムおよびパッケージング細胞は、一体となって、アデノウイルスベクター粒子のパッケージングのための補完タンパク質を提供する。このようなガットレスアデノウイルスベクター粒子を標準手法で回収できる。ヘルパーベクターゲノムは標準トランスフェクション手法によりプラスミドまたは類似構成物の形態で送達してよくまたはゲノムを含むウイルス粒子による感染を介して送達してよい。このようなウイルス粒子は一般にヘルパーウイルスと呼ばれる。同様に、ガットレスアデノウイルスベクターゲノムをトランスフェクションまたはウイルス感染により細胞に送達できる。
【０３２６】
アデノウイルスはまた、異種プロモーターの制御下の複製に必須のアデノウイルス遺伝子の配置の結果として、あるタイプの細胞または組織で複製するが、他のタイプではしないウイルスである、複製条件付きアデノウイルスも含む（上記；また米国特許第５，９９８，２０５号、米国特許第５，８０１，０２９号および米国特許公開第２００３−０１０４６２５号として公開され、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００２／０６７８６１号に対応する米国特許出願第１０／０８１，９６９号参照）。
【０３２７】
アデノウイルスはまたたとえば、ウイルスの指向性を変えるために、ターゲティングリガンドに対する受容体（タンパク質、脂質、炭水化物またはそれらの部分）を発現する特異的ターゲット細胞の感染を高めるために、ターゲティングリガンドを含むように修飾されているものを含む。アデノウイルスベクターおよびその他は治療的適用に多くの可能性を秘めるが、特異的細胞型へのアデノウイルスベクターの送達を制限するＣＡＲの広範組織分布のために、その有用性は限られている。さらに、インビボでのある種の細胞上のＣＡＲおよび／またはαｖインテグリン受容体の不在はアデノウイルスベクターによりターゲット化され得る細胞または組織のタイプを制限する。それゆえに、アデノウイルスはまた所望の細胞受容体または組織特異的受容体に対するターゲットリガンドを包含させるために天然受容体への結合を減少するかまたは無くすおよび／またはカプシドタンパク質、たとえばＨＩループ、繊維のＣ末端、ヘキソンのＬ１ループまたはペントンベースのＲＧＤループまたはカプシドタンパク質ＩＸの設計により修飾されているものを含む（たとえばＫｒａｓｎｙｋｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１：３９１−４０５；Ｗｉｃｋｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，７：１１０−４；Ｄｍｉｔｒｉｅｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７２：９７０６−１２；Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，１５：１０３４−４４；Ｗｉｃｋｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７１：８２２１−９；Ｃｕｒｉｅｌ（１９９９）Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８８６：１５８−７１参照）。カプシドタンパク質は、たとえば、ターゲットリガンドの付加または繊維の他のタイプのアデノウイルス繊維での置換により修飾され得る。ターゲットリガンドは、細胞内または細胞上の部分、たとえば細胞表面タンパク質、脂質、炭水化物または他の部分と結合するあらゆるタンパク質またはその部分であり得る。たとえば、ターゲットリガンドは、増殖因子、接着分子、サイトカイン、タンパク質ホルモン、神経ペプチド（神経伝達物質）および一本鎖抗体または適切なその部分を含むが、これらに限定されない。他の例において、アデノウイルスベクターはアダプター分子、たとえばターゲティングリガンドを伴う抗Ａｄ一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）を含む抗体および融合タンパク質またはＣＡＲの細胞外ドメインと複合化してよくまたはターゲティングリガンドを含むポリマー、たとえばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分で化学的修飾される（たとえばＭｉｚｕｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，１５：１０３４−４４；Ｅｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３５４：３−８参照）。
【０３２８】
任意の上記アデノウイルスまたは任意の当分野で知られたものをここでの送達薬剤として使用するために所望の異種核酸分子を含むように修飾できる。所望の異種核酸シーケンスを含むアデノウイルスを、当業者に知られた任意の技法により製造できる（Ｌｅｖｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅ  １０１（１９９１）１９５，欧州特許第１８５，５７３号；Ｇｒａｈａｍ，ＥＭＢＯ  Ｊ．３（１９８４）２９１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／２６４１１号）。特に、このようなウイルスは、アデノウイルスベクターおよび異種ＤＮＡシーケンスを運搬するプラスミド間の相同組換えにより製造できる。相同組換えは、適当な細胞株へのアデノウイルスベクターおよびプラスミドの同時導入後に起こりうる。使用する細胞株は、大略的に形質転換性のものである。トランスフェクションは、アデノウイルス粒子の産生株細胞への侵入を支持する試薬の存在下で実施できる。このような試薬は、これらに限定されないが、ポリカチオン類および二機能性試薬を含む。ある例においては、アデノウイルスが欠損アデノウイルスであるならば（早期遺伝子または繊維タンパク質欠失による）、細胞株は、また組換えのリスクを避けるために、欠損アデノウイルスゲノム部分を補完できるシーケンスを、たとえば組込型で含む。補完細胞株の例は、これに限定されないが、Ａｄ５アデノウイルスのゲノムの左手部分を含むヒト胚腎臓株２９３（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．３６（１９７７）５９）を含む。補完細胞はまた、たとえば、アデノウイルスＥ１遺伝子を含むＰＥＲ．Ｃ６細胞株の細胞（ＰＥＲ．Ｃ６は、たとえば、オランダのＣｒｕｃｅｌｌから入手可能；ＥＣＡＣＣアクセッション番号９６０２２９４０で寄託；またＦａｌｌａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．９：１９０９−１９０７も参照；また、米国特許第５，９９４，１２８号も参照）またはＡＥ１−２ａ細胞（Ｇｏｒｚｉｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７０：４１７３−４１７８；およびＶｏｎ  Ｓｅｇｇｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７９：１４６１−１４６８）参照）を含む。次いで、増幅したアデノウイルスを慣用の分子生物学的手法により回収し、精製する。
【０３２９】
遺伝子治療におけるアデノウイルスの使用を説明する参考文献は、これらに限定されないが、ＶｏｒｂｕｒｇｅｒおよびＨｕｎｔ（２００２）Ｔｈｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，７：４６−５９；Ｂｒｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１：１４９−１６２；Ｓｈｉｒａｋａｗａ（２００９）Ｄｒｕｇｓ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ，２２：１４０−５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌｏｇｙ，９：２９１−３００；およびＳｈｅｒｉｄａｎ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２９：１２１を含む。
【０３３０】
ｉｉ．アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）
送達薬剤として使用するウイルスベクターはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）を含む。ＡＡＶは一本鎖ヒトＤＮＡパルボウイルスであり、そのゲノムのサイズは４．６ｋｂである。ＡＡＶゲノムはｒｅｐ遺伝子およびｃａｐ遺伝子の２個の主要な遺伝子を含む。ｒｅｐ遺伝子はｒｅｐタンパク質をコードする（Ｒｅｐ７６、Ｒｅｐ６８、Ｒｅｐ５２およびＲｅｐ４０）。ｃａｐ遺伝子はＡＡＶ複製、レスキュー、転写および組込みをコードし、一方、ｃａｐタンパク質はＡＡＶウイルス粒子を形成する。ＡＡＶは、ＡＡＶが増殖性感染（すなわち宿主細胞でそれ自体の複製）をすることを可能にする必須遺伝子産物の供給を、アデノウイルスまたは他のヘルパーウイルス（たとえばヘルペスウイルス）に依存することに由来して名づけられている。ヘルパーウイルス非存在下で、ＡＡＶは、ヘルパーウイルス、通常はアデノウイルスで宿主細胞の重感染によりレスキューされるまで、プロウイルスとして宿主細胞の染色体に統合される（Ｍｕｚｙｃｚｋａ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５８：９７−１２９）。
【０３３１】
ＡＡＶウイルスは細胞ゲノムに統合され得る。組込み機構は、ウイルス複製、レスキュー、パッケージングおよび組込みに必要なシス作用性ヌクレオチドシーケンスを含むＡＡＶゲノムの両端の末端逆位シーケンス（ＩＴＲ）の存在が仲介する。トランスでｒｅｐタンパク質が仲介するＩＴＲの組込み機能は、ＡＡＶゲノムがヘルパーウイルス非存在下で感染後に細胞染色体に統合されることを可能にする。ＡＡＶのための組込み部位は十分確立されており、ヒトの染色体１９に局在化している（Ｋｏｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８７：２２１１−２２１５）。組込み部位の知識により、宿主遺伝子を活性化または不活化し得るまたはコーディングシーケンスを中断し得る、細胞ゲノムへの無作為挿入事象の危険性が減る。ＡＡＶはまたその宿主範囲が広く、多くの細胞型への指向性を示すため、遺伝子治療適用にも有用である。ＡＡＶはまた非分裂細胞および分裂細胞の両者に感染できる。
【０３３２】
ＡＡＶベクターは、ＡＡＶ−１、ＡＡＶ−２、ＡＡＶ−３、ＡＡＶ−４、ＡＡＶ−５、ＡＡＶ−６、ＡＡＶ−７、ＡＡＶ−８またはＡＡＶ−９を含む任意の天然に存在するＡＡＶ血清型に由来し得る。このようなウイルスは周知であり、当業者が利用可能である（たとえばＧｒｉｍｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，３：２８１−３０４；Ｍｕｒａｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｖｉｒｏｌ．，２２１：２０８−２１７；Ｃｈｉｏｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７１：６８２３−６８３３；Ｃｈｉｏｒｉｎｉ（１９９９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７３：１３０９−１３１９；  Ｒｕｔｌｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，７２：３０９−３１９；Ｘｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７３：３９９４−４００３；Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９９：１１８５４−１１８５９；Ｋｏｔｉｎ（１９９４）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，５：７９３−８０１参照）。他の血清型も知られ、入手可能であり、ＡＡＶ−８〜ＡＡＶ−１２を含む。たとえば、多くのＡＡＶベクターがアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（メリーランド州ロックビルのＡＴＣＣ；たとえばＶＲ−１９７、ＶＲ−６４５、ＶＲ−６４６、ＶＲ−６８０、ＶＲ−６８１、ＶＲ−１４４９、ＶＲ−１５２３、ＶＲ−１６１６参照）から入手可能である。また利用可能なものは適合性宿主細胞およびヘルパーウイルスである。ＡＡＶベクターはまた“偽型”ＡＡＶベクターを含み、ここでは、ＡＡＶ−２ベクターゲノムが他のＡＡＶ血清型のカプシド内にクロスパッケージされている（Ｂｕｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１０：３０２−１７；米国特許第７，０９４，６０４号）。このような偽型ＡＡＶベクターはＡＡＶ−２由来血清型の制限、たとえばある細胞、たとえば肝臓または筋肉細胞への形質導入における非効率を克服する。
【０３３３】
多くのＡＡＶベクターが、全身発現を達成する送達方法によって、多数組織、たとえば骨格筋および心筋などの広範な形質導入を示す。これらは、たとえば、ＡＡＶ血清型−６、−８および−９を含む。特に、ＡＡＶベクターは、アデノウイルス関連血清型９を含む（ＡＡＶ−９；ジェンバンクアクセッション番号ＡＹ５３０６２９．１；Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７８：６３８１−６３８８）。ＡＡＶ−９は、中枢神経系（ＣＮＳ）をターゲットとするために血液脳関門を迂回できるベクターである（たとえばＦｏｕｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２７：５９−６５；Ｄｕｑｕｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１７：１１８７−１１９６参照）。それゆえに、脳またはＣＮＳに影響するまたは関連するここでの神経変性疾患または他の疾患の例において、ＡＡＶ−９を、送達全身性のための関心対象のタンパク質をコード化する送達薬剤として使用できる（たとえば血中での発現のために肝臓またはその部分に送達）。
【０３３４】
ＡＡＶベクターは、関心対象の異種核酸を含む組み換えＡＡＶベクターを含む。このようなベクターを産生する手技は当業者に知られる。たとえば、ＡＡＶベクター産生のための標準的手法は、ＡＡＶ  ＩＴＲシーケンスに挟まれた関心対象の核酸分子を含むＡＡＶベクターゲノムでの宿主細胞のトランスフェクション、トランスで必要なＡＡＶ  ｒｅｐおよびｃａｐタンパク質の遺伝子をコード化するプラスミドによる宿主細胞のトランスフェクションおよび遺伝子導入された細胞のトランスで必要な非ＡＡＶヘルパー機能を提供するためのヘルパーウイルスでの感染を必要とする（Ｍｕｚｙｃｚｋａ（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５８：９７−１２９；米国特許第５，１３９，９４１号）。ヘルパーウイルスはアデノウイルスまたは他のヘルパーウイルスであり得る。ヘルパーウイルスタンパク質がＡＡＶ  ｒｅｐ遺伝子転写を活性化し、次いでｒｅｐタンパク質がＡＡＶ  ｃａｐ遺伝子転写を活性化する。次いで、ｃａｐタンパク質はＩＴＲシーケンスを使用して、ＡＡＶゲノムをウイルス粒子にパッケージする。
【０３３５】
あるいは、ＡＡＶウイルス粒子の組換えは、複製機能源として使用できる周知ヘルパーウイルスの一つによる感染と組み合わせた、ヘルパー機能遺伝子を含むプラスミドの使用を助ける（たとえば米国特許第５，６２２，８５６号および第５，１３９，９４１号参照）。同様に、当業者は、必要な複製機能を提供するために、ｗｔ  ＡＡＶの感染と組み合わせて、アクセサリー機能遺伝子を含むプラスミドを使用できる。三重トランスフェクション方法も、ｒＡＡＶウイルス粒子の産生に使用でき、これは、ヘルパーウイルスを必要としない方法である（たとえば、米国特許第６，００１，６５０号参照）。これは、ｒＡＡＶウイルス粒子産生のためのＡＡＶヘルパー機能ベクター、アクセサリー機能ベクターおよびｒＡＡＶベクターの３種のベクターの使用により達成される。
【０３３６】
遺伝子治療におけるＡＡＶウイルスの使用を説明する参考文献は、これに限定されないが、Ｓｈｅｒｉｄａｎ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２９：１２１を含む。
【０３３７】
ｉｉｉ．レトロウイルス
送達薬剤として使用するウイルスベクターはレトロウイルスベクターを含む（たとえば、Ｍｉｌｌｅｒ（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５７：４５５−４６０参照）。レトロウイルスベクターは、再配列されていない、単一複製遺伝子を、広範な齧歯類、霊長類およびヒト体細胞に送達する能力により、核酸の細胞への送達によく適合する。レトロウイルスベクターは宿主細胞のゲノム内に統合される。他のウイルスベクターと異なり、これらは分裂細胞にのみ感染する。
【０３３８】
レトロウイルスはＲＮＡウイルスであり、ウイルスゲノムがＲＮＡである。宿主細胞がレトロウイルスに感染したとき、ゲノムＲＮＡはＤＮＡ中間体に逆転写され、これが感染細胞の染色体ＤＮＡに極めて効率的に統合される。この統合されたＤＮＡ中間体はプロウイルスと呼ばれる。プロウイルスの転写および感染性ウイルスへの集合は、適当なヘルパーウイルス存在下または夾雑ヘルパーウイルスの同時産生を伴わず封入を可能にする適当なシーケンスを含む細胞株内で起こる。封入のためのシーケンスが適当なベクターとの同時導入により提供されるならば、ヘルパーウイルスは、組み換えレトロウイルスの産生のために必要ではない。
【０３３９】
レトロウイルスゲノムおよびプロウイルスＤＮＡは、２個の末端反復（ＬＴＲ）シーケンスに挟まれたｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖの３遺伝子を有する。ｇａｇ遺伝子は内部構造（マトリックス、カプシドおよびヌクレオカプシド）タンパク質をコード化し、ｅｎｖ遺伝子はウイルス外被糖タンパク質をコード化する。ｐｏｌ遺伝子は、ウイルスＲＮＡを二本鎖ＤＮＡに転写するＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ逆転写酵素、逆転写酵素により産生されたＤＮＡを宿主染色体ＤＮＡに統合させるインテグラーゼおよびコード化されたｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子のプロセシングに作用するプロテアーゼを含む、産物をコード化する。５’ＬＴＲおよび３’ＬＴＲは、ウイルス粒子ＲＮＡの転写およびポリアデニル化の促進に作用する。ＬＴＲは、ウイルス複製に必要な全ての他のシス作用性シーケンスを含む。
【０３４０】
レトロウイルスベクターは、Ｃｏｆｆｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｔｏｒｖｉｒｕｓｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９９７）により記載されている。レトロウイルスの例は、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭＭＬＶ）またはマウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）である。レトロウイルスベクターは複製コンピテントまたは複製欠損であり得る。一般的に、レトロウイルスベクターは、ウイルス粒子複製およびパッケージングのさらなるラウンドに必要な遺伝子のコード領域が欠失しているかまたは他の遺伝子により複製される複製欠損である。結果として、ウイルスは、最初のターゲット細胞が感染すると、その一般的溶解性経路を継続できない。このようなレトロウイルスベクターおよびこのようなウイルス（たとえばパッケージング細胞株）の産生に必要な材料は市販されている（たとえばＣｌｏｎｔｅｃｈから入手可能なレトロウイルスベクターおよび系、たとえばカリフォルニア州マウンテンビューのＣｌｏｎｔｅｃｈのカタログ番号６３４４０１、６３１５０３、６３１５０１およびその他を参照）。
【０３４１】
このようなレトロウイルスベクターは、複製に必要なウイルス遺伝子を送達する核酸分子で置き換えることにより、送達薬剤として産生できる。得られたゲノムは、各末端にＬＴＲを含み、所望の１個または複数個の遺伝子をその間に有する。レトロウイルスを産生する方法は当業者に知られる（たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９５／２６４１１号参照）。レトロウイルスベクターは、ヘルパープラスミドまたはプラスミドを含むパッケージング細胞株に産生できる。パッケージング細胞株は、ベクターのカプシド産生およびウイルス粒子成熟に必要なウイルスタンパク質を提供する（たとえばｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ遺伝子）。一般的に、少なくとも２種のヘルパープラスミド（別々にｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子；およびｅｎｖ遺伝子を含む）を、ベクタープラスミド間の組換えが起こり得ないように、使用する。たとえば、レトロウイルスベクターは、トランスフェクションの標準的方法、たとえばリン酸カルシウム仲介トランスフェクションを使用して、パッケージング細胞株にトランスファーする。パッケージング細胞株は当業者に周知であり、一般に入手可能である。パッケージング細胞株の例は、ＧＰ２−２９３パッケージング細胞株（Ｃｌｏｎｔｅｃｈのカタログ番号６３１５０５、６３１５０７、６３１５１２）である。ウイルス粒子産生の十分な時間の後、ウイルスを回収する。所望により、回収したウイルスを、たとえば多様な宿主指向性を有するウイルスを産生するために、第二パッケージング細胞株の感染に使用できる。最終結果は、関心対象の核酸を含むが、新規ウイルスが宿主細胞内で形成され得ないように、他の構造遺伝子を欠く、複製無能組み換えレトロウイルスである。
【０３４２】
遺伝子治療におけるレトロウイルスベクターの使用を説明する参考文献は、Ｃｌｏｗｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：６４４−６５１；Ｋｉｅｍ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｂｌｏｏｄ  ８３：１４６７−１４７３；ＳａｌｍｏｎｓおよびＧｕｎｚｂｅｒｇ（１９９３）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ４：１２９−１４１；ＧｒｏｓｓｍａｎおよびＷｉｌｓｏｎ（１９９３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌ．３：１１０−１１４；Ｓｈｅｒｉｄａｎ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２９：１２１；Ｃａｓｓａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｂｌｏｏｄ，１１４：３５４６−３５５６を含む。
ｉｖ．レンチウイルス
【０３４３】
レンチウイルスは、レトロウイルスのサブクラスである。レンチウイルスの例はＨＩＶ、ＳＩＶおよびＦＩＶである。他のレトロウイルスと異なり、レンチウイルスは非分裂細胞のゲノムに統合できる。それゆえに、たとえば、レンチウイルスベクターは、一次肝細胞に効率的に遺伝子を送達することおよび永久に非分裂一次肝細胞のゲノムに統合することが報告されている（ＬｅｗｉｓおよびＥｍｅｒｍａｎ（１９９４）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６８：５１０−６）。レンチウイルスベクターはまたＭＭＬＶレトロウイルスベクターと同じ転写サイレンシング機構を苦にしない。レンチウイルスは、核移入機構と相互作用し、ヌクレオポアを介するウイルス組込み前複合体の活性輸送を仲介する、いくつかのウイルス粒子タンパク質、たとえばマトリックスまたはＶＰＲ、に包含される核親和性決定基を有する点で、他のレトロウイルスと異なる。それゆえに、レンチウイルスの宿主細胞のゲノムへの組込みは細胞分裂に依存しない。
【０３４４】
他のレトロウイルスと同様、レンチウイルスはウイルスタンパク質をコードする主遺伝子であるｇａｇ、ｐｏｌおよびｅｎｖ遺伝子を含む。さらに、また合成の調節、ウイルスＲＮＡのプロセシングおよび他の複製機能に関与する他のアクセサリー遺伝子もある（たとえばＨＩＶのＴａｔおよびＲｅｖ）。これらは、末端反復（ＬＴＲ）シーケンスにより挟まれる。複製サイクルは、ウイルス糖タンパク質の宿主細胞受容体への結合、膜の融合およびウイルスの細胞への侵入により開始される。侵入によりウイルスは脱殻し、逆転写が起こり、組込み前複合体（ＰＩＣ）の形成に至る。ＰＩＣの形成およびレンチウイルスがＰＩＣを介して核外被を通って細胞核へ能動的に進入することにより非分裂細胞に感染する能力を発揮するのは、他のアクセサリー遺伝子である。プロウイルスが核外被に進入すると、それ自体、宿主ゲノムと統合する。
【０３４５】
レンチウイルスベクターの例は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＳＩＶまたはＦＩＶに基づく。安全なレンチウイルスベクターを産生するために、数プラスミドベクター、たとえば、４プラスミドベクター系を含むパッケージング細胞株を産生する。たとえば、第一プラスミドは、プロモーター、転写ウイルスＲＮＡが新規ウイルスの集合に包含されることを可能にするｇａｇおよびｐｏｌおよびＰｓｉパッケージングシーケンスのみを含むように欠失されるアクセサリータンパク質（たとえばｔａｔ、ｂｒｆ、ｖｐｒおよびｎｅｆ）を含み、第二プラスミドは逆転写酵素を含み、第三プラスミドは水疱性口内炎ウイルス外被タンパク質（ＶＳＶ−Ｇ）に置き換わったｅｎｖ遺伝子を含み、第四プラスミドは複製に必要なウイルス遺伝子を、送達する核酸分子で置き換えた関心対象のベクターを含む。
【０３４６】
このようなレンチウイルスベクターおよびレンチウイルスを製造するための系および方法は当分野で知られる（たとえばＢｕｃｈｓｈａｃｈｅｒおよびＷｏｎｇ−Ｓｔａａｌ（２０００）Ｂｌｏｏｄ，９５：２４９９−２５０４；Ｂｌｏｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，７１：６６４１−９；Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，１９：２３６−４６；米国特許第６，２１８，１８６号参照）。レンチウイルスベクターは複製欠損であり、複製に必要な遺伝子を含まない。レンチウイルスを産生するために、数個のパッケージングプラスミドをパッケージング細胞株、大略的にＨＥＫ２９３または他の類似細胞株の誘導体（たとえば２９３ＦＴ細胞、カタログ番号Ｒ７００−０７、カリフォルニア州カールスバッドのＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；２９３ＬＴＶ細胞株、カタログ番号ＬＴＶ−１００、カリフォルニア州サンディエゴのＣｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｎｃ．；レンチ−Ｐａｃ  ２９３Ｔａ細胞株、カタログ番号ＣＬｖ−ＰＫ−０１、メリーランド州ロックビルのＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ）に遺伝子導入する。パッケージングプラスミドは、別々にウイルス粒子タンパク質（たとえばカプシドおよび逆転写酵素）およびベクターにより送達される核酸分子（これはパッケージング細胞株に遺伝子導入できる）をコード化する。一本鎖ＲＮＡウイルスゲノムが転写され、これはウイルス粒子にパッケージングされる。レンチウイルスベクターの産生方法は当業者に周知である（たとえばＮａｌｄｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：２６３−２６７参照）。レンチウイルスベクターおよびウイルス産生のための系は市販されている（たとえば、レンチウイルス発現ベクター、たとえばＣｅｌｌ  Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なｐＳＭＰＵＷレンチウイルスベクターおよびその誘導体およびレンチウイルス発現およびパッケージングシステム参照）。
【０３４７】
レンチウイルスベクターは遺伝子治療適用に使用されている（たとえばＭａｎｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１６：１７−２５；Ｓｈｅｒｉｄａｎ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２９：１２１参照）。特に、レンチウイルスベクターは低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）の送達に使用されている（Ｓａｃｈｄｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７９：１１８−２６）。
【０３４８】
ｂ．非ウイルスベクター
非ウイルスベースの薬剤を送達薬剤として使用できる。これらは非ウイルス発現ベクターを含む。非ウイルス発現ベクターは、関心対象の核酸、たとえばポリペチド、アンチセンスＤＮＡまたはｓｉＲＮＡをコード化する核酸を含み、ここで、該核酸類は発現制御シーケンス（たとえばプロモーター）に操作可能に結合している。適切なベクター骨格は、たとえば、当分野で通常使用されているもの、たとえばプラスミド、ミニサークル類および人工染色体（たとえば哺乳動物人工染色体（ＭＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、酵母人工染色体（ＹＡＣ）または植物人工染色体（ＰＡＣ）を含む。多くのベクターおよび発現系がＮｏｖａｇｅｎ（ウィスコンシン州マディソン）、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（カリフォルニア州パロアルト）、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（カリフォルニア州ラホヤ）およびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カリフォルニア州カールスバッド）から入手可能である。
【０３４９】
ベクターは、一般的に１個以上の調節領域を含み、これは、コード化領域に機能的に結合している。調節領域は、これらに限定されないが、プロモーターシーケンス、エンハンサーシーケンス、ＳＭＡＲＳ（足場マトリックス付着領域）、インスレーター、応答エレメント、タンパク質認識部位、誘発性エレメント、タンパク質結合シーケンス、５’および３’非翻訳領域（ＵＴＲ）、転写開始部位、終結シーケンス、ポリアデニル化シーケンスおよびイントロンを含む。
【０３５０】
哺乳動物宿主細胞でベクターからの転写を制御するプロモーターは種々の源、たとえば、ウイルスのゲノム、たとえばポリオーマ、サルウイルス４０（ＳＶ４０）、アデノウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、最も好ましくはサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）または異種哺乳動物プロモーター、たとえばβ−アクチンプロモーターまたはＥＦ１αプロモーターまたはハイブリッドまたはキメラプロモーター（たとえば、β−アクチンプロモーターに融合したＣＭＶプロモーター）から入手可能である。宿主細胞または関連種からのプロモーターもここで有用である。
【０３５１】
エンハンサーは、一般に転写開始部位から固定された距離がなく、転写単位の５’または３’の何れにも機能できるＤＮＡシーケンスをいう。さらに、エンハンサーは、イントロンならびにそのコーディングシーケンス自体内にあり得る。それらは通常、１０〜３００塩基対（ｂｐ）長であり、シスで機能する。エンハンサーは通常、近くのプロモーターからの転写を増加させるために機能する。エンハンサーはまた転写調節を仲介する応答エレメントも含む。多くのエンハンサーシーケンスが哺乳動物遺伝子で知られているが（グロビン、エラスターゼ、アルブミン、フェトプロテインおよびインシュリン）、一般的に、全般的発現のために真核細胞ウイルス由来のエンハンサーを使用する。例は、複製起点の後期側のＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウイルス早期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサーおよびアデノウイルスエンハンサーである。
【０３５２】
プロモーターおよび／またはエンハンサーは誘発され得る（たとえば化学的または物理的に調節されている）。化学的に調節されたプロモーターおよび／またはエンハンサーは、たとえば、アルコール、テトラサイクリン、ステロイドまたは金属の存在により調節できる。物理的に調節されたプロモーターおよび／またはエンハンサーは、たとえば、環境因子、たとえば温度および光により調節できる。所望により、プロモーターおよび／またはエンハンサー領域は、転写する転写単位の領域の発現を最大化するように、構成的プロモーターおよび／またはエンハンサーとして作用できる。あるベクターにおいて、プロモーターおよび／またはエンハンサー領域は細胞型特異的方法で活性であり得る。所望により、あるベクターにおいて、プロモーターおよび／またはエンハンサー領域は、細胞型と無関係に全真核細胞で活性であり得る。このタイプのプロモーターの例はＣＭＶプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、β−アクチンプロモーター、ＥＦ１αプロモーターおよびレトロウイルス末端反復シーケンス（ＬＴＲ）である。
【０３５３】
ベクターはまた、たとえば、複製起点および／またはマーカーも含み得る。マーカー遺伝子は、細胞に選択可能な表現型（たとえば、抗生物質耐性）を付与するか、他の方法でも検出可能である。検出可能マーカーの例は大腸菌ｌａｃＺ遺伝子、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）およびルシフェラーゼを含む。さらに、発現ベクターは、発現ポリペチドの操作または検出（たとえば、局在化）を容易にするために設計されたタグシーケンスを含み得る。タグシーケンス、たとえばＧＦＰ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、ポリヒスチジン、ｃ−ｍｙｃ、赤血球凝集素またはＦＬＡＧ（商標）タグ（コネチカット州ニューへイブンのＫｏｄａｋ）シーケンスは一般的に、コード化されたポリペチドおよびマーカーを含む融合ポリペチドとして発現される。このようなタグを、カルボキシルまたはアミノ末端を含むコード化されたポリペプチドのどこにでも挿入できる。
【０３５４】
特に、たとえば、関心対象の遺伝子、アンチセンスＤＮＡもしくはｓｉＲＮＡまたは他の核酸分子をコード化する、所望の関心対象の核酸分子を含む、所望の核酸分子発現ベクターは、ネイキッドＤＮＡとして送達薬剤としての送達に使用できる。本発明方法においてネイキッドＤＮＡ送達の効率は、当業者に周知の種々の方法を使用して増加できる（たとえばＬｉおよびＨｕａｎｇ（２００６）Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１３：１３１３−１３１９参照）。このような方法は、たとえば、本明細書の他の場所に記載するとおりおよび当業者に知られるとおり、たとえばエレクトロポレーション、ソノポレーションまたは“遺伝子銃”手法を含む。また、送達効率は、ここに記載するとおりリポソームに封入するかまたはポリマーと複合体化することにより上昇できる。特定の例において、核酸はナノ粒子として送達できる。
【０３５５】
遺伝子治療における非ベクターの使用を説明する参考文献は、Ｓｈｅｒｉｄａｎ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２９：１２１を含む。
【０３５６】
非ウイルスベース送達薬剤は、核酸分子が関心対象の細胞への特異的ターゲティングのための、ターゲティング分子を含む特定の担体に封入されているかまたは複合化している、ナノ粒子（一般的に３〜２００ｎｍ）を含む。遺伝子治療のためのナノ粒子の産生は当分野で周知である（たとえばＣｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，１４：１３１０；Ｊｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．，２３：３２−４１参照）。ナノ粒子は、たとえばポリ（Ｌ−グルタミン酸（ＰＧＡ）、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）およびポリエチレンイミン（ＰＥＩ）からの逐次重合により、ポリマー、たとえばポリマー担体（たとえばポリ乳酸、多糖、ポリ（シアノアクリレート、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド））またはデンドリマーを産生するための分枝ポリマーとして製造できる。使用できる生分解性ポリマーは、たとえば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）またはポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）を含む。他のタイプのナノ粒子を、種々の脂質混合物を使用してリポソームとして、酸化鉄を使用して磁気ナノ粒子として、ＳｉＯ２を使用してシリカナノ粒子としてまたは塩化金酸またはクエン酸ナトリウムを使用して金ナノ粒子として産生できる。ナノ粒子系は当業者に周知である。
【０３５７】
ナノ粒子は、表面上にターゲティング分子、たとえば、ターゲットである細胞に発現される受容体のリガンドであるか他に結合するターゲティング分子を複合化またはコーティングすることにより官能化し得る。このようなターゲティング分子は、これらに限定されないが、リガンド、抗体またはペプチドを含む。具体例において、細胞への選択性を高めるためにデュアルリガンド手法を使用できる。ターゲティング分子の例は、増殖因子、たとえば、線維芽細胞増殖因子受容体をターゲットとする線維芽細胞増殖因子である。ターゲティング分子の選択は、ターゲットとする組織または臓器を含む特定の適用に依存し、当業者により経験的に決定され得る。ターゲット化ナノ粒子は当分野で知られる（たとえば、Ｆｒａｎｚｅｎ（２０１１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．８（３）：２８１−９８；ＦａｒａｊｉおよびＷｉｐｆ（２００９）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１７（８）：２９５０−６２；Ｓａｊｊａ  ｅｔ  ａｌ．，（２００９）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．６（１）：４３−５１参照）。特に、ナノ粒子の組織特異的遺伝子送達方法は当分野で知られる（たとえばＨａｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，３１：９９８−１００６参照）。たとえば、実質肝細胞は、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ−Ｒ）および肝臓レクチンを発現する。それゆえに、肝臓特異的ナノ粒子は当分野で知られ、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ−Ｒ）および、たとえば、アシアロ−フェチュイン（ａｓｉａｌｏ−ｆｅｕｔｉｎ）、アシアロ−トランスフェリン、アシアロ−セルロプラスミン、アシアロ−ラクトフェリン、アシアロ−オロソムコイド、ｌａｃ−ＢＳＡ、ヘパトグロブリン、抗体およびガラクトースを含む他の受容体を認識する薬剤での官能化を含み得る（たとえばＰａｔｈａｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，３：３１−４９参照）。
【０３５８】
３．例示的な遺伝子治療剤
核酸分子含有送達薬剤は、関心対象の核酸、たとえば当業者に知られた任意の遺伝子治療薬剤をコード化する任意のウイルスまたは非ウイルスベクターであり得る。処置する特定の疾患または状態により適当な遺伝子治療薬剤を選択するのは当業者の技量内の事項である。何百もの遺伝子治療剤が治験中であり、そのいくつかは欧州（たとえばＧｌｙｂｅｒａ（登録商標），ＡｄＬＰＬ）および中国（たとえばｒＡｄ５３，Ｇｅｎｄｉｃｉｎｅ（登録商標））で販売承認を受けている（たとえばＳｈｅｒｉｄａｎ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２９：１２１参照）。
【０３５９】
たとえば、遺伝子治療ベクターの例は、アデノウイルス−またはＡＡＶベース治療剤を含む。本発明の方法、使用または組成物において使用するためのアデノウイルスベースのまたはＡＡＶベースの治療剤の非限定的例は、これらに限定されないが、たとえば、癌の処置に使用するための、野生型ヒト腫瘍サプレッサータンパク質ｐ５３をコード化する組み換えアデノウイルスベクターであるｒＡｄ−ｐ５３（別名Ｇｅｎｄｉｃｉｎｅ（登録商標）、Ｇｅｎｋａｘｉｎ（登録商標）、Ｑｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１４：１２９５−１２９７）；宿主ｐ５３を不活性化するためのＥ１Ｂ遺伝子を欠くアデノウイルスであるＡｄ５＿ｄｌ１５２０（別名Ｈ１０１またはＯＮＹＸ−０１５；たとえばＲｕｓｓｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３０：６５８−６７０参照）；ＡＤ５−Ｄ２４−ＧＭ−ＣＳＦ、たとえば、癌の処置に使用するための、サイトカインＧＭ−ＣＳＦ含有アデノウイルス（Ｃｅｒｕｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，７０：４２９７）；ｒＡｄ−ＨＳＶｔｋ、たとえば、癌の処置に使用するための、ＨＳＶチミジンキナーゼ遺伝子を含む複製欠損アデノウイルス（Ｃｅｒｅｐｒｏ（登録商標）として開発、Ａｒｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、たとえば米国特許第６，５７９，８５５号参照；ＡｄｖａｎｔａｇｅｎｅによりＰｒｏｓｔＡｔａｋ（商標）として開発；ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０４９０９４号）；ｒＡｄ−ＴＮＦα、たとえば、癌の処置に使用するための、化学放射線治療誘発性ＥＧＲ−１プロモーター制御下にヒト腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）を発現する複製欠損アデノウイルスベクター（ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）、ＧｅｎＶｅｃ；Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．，９：９５１−７）；ｒＡｄ−ＦＧＦ４、たとえば、血管形成および冠動脈疾患の処置のための、ＦＧＦ−４をコード化するアデノウイルスベクター血清型５（ＧＥＮＥＲＸ，ＢｉｏＤｒｕｇｓ，２００２，１６：７５−６；米国特許第５，７９２，４５３号）；ｒＡｄ−ＶＥＧＦ−Ｄ、たとえば、血管形成関連疾患および状態の処置に使用するための、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ−Ｄ）をコード化する遺伝子を含むアデノウイルスベクター５（Ｔｒｉｎａｍ（登録商標）、Ａｒｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｃｓ；米国特許公開第２０１２０３０８５２２号）；ｒＡｄ−ＰＤＧＦ、たとえば、創傷処置に使用するための、ＰＤＧＦ−Ｂをコード化する遺伝子を含むアデノウイルスベクター５（Ｅｘｃｅｌｌａｒａｔｅ，ＧＡＭ５０１  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｃｏ．；  Ｂｌｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ．，１９：３０２−３０８）；Ａｄ−ＩＦＮβ、たとえば、癌の処置のための、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）最初期プロモーターの指示の下のヒトインターフェロン−ベータ遺伝子を発現する、Ｅ１およびＥ３遺伝子が欠損しているアデノウイルス血清型５ベクター（ＢＧ００００１およびＨ５．１１０ＣＭＶｈＩＦＮ−ベータ、Ｂｉｏｇｅｎ；Ｓｔｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．���１８：８５２−８６０）；たとえば、ＬＰＬＤまたは家族性高カイロミクロン血症の対象の処置のためのリポタンパク質リパーゼ欠損（ＬＰＬＤ）遺伝子をコード化する遺伝子を含むＡＡＶ（ａｌｉｐｏｇｅｎｅ  ｔｉｐａｒｖｏｖｅｃ，  Ｇｌｙｂｅｒａ（登録商標）、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；たとえばＰＣＴ国際公開ＷＯ２０１０／１３４８０６号；ＷＯ２００１０００２２０号、Ｙｌａ−Ｈｅｒｔｔｕａｌａ（２０１２）Ｍｏｌ．  Ｔｈｅｒ．，２０：１８３１−２参照）；ＡＭＴ−０２１、たとえば、急性間欠性ポルフィリン症（ＡＩＰ）の対象の処置のための酵素ポルフォビリノーゲンデアミナーゼ（ＰＢＧＤ）をコード化する遺伝子を含むＡＡＶ（たとえば米国特許公開第ＵＳ２０１１／０２６２３９９号；欧州特許第１，０４９，４８７号参照）；ｒＡＡＶ９−ＣＭＶ−ｈＮａＧｌｕ、ＣＭＶプロモーター制御下にＮａＧｌｕをコード化する遺伝子を含むＡＡＶ−９（たとえばＦｕ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９：１０２５−３３参照）を含む。
【０３６０】
本発明の方法、使用および組成物において使用するための他の遺伝子治療剤の例は、これらに限定されないが、ｒＡｄ−Ｈ１Ｆ１α（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｓｕｎｗａｙ）、Ｖ９３０／Ｖ９３２（Ｍｅｒｃｋ）、ＮＬＸ−Ｐ１０１（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｘ）、Ｔｏｃａ−５１１（Ｔｏｃａｇｅｎ，サンディエゴ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｏｇ））、レンチグロビン（Ｂｌｕｅｂｉｒｄ  Ｂｉｏ）、ＰｒｏＳａｖｉｎ（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ）、ｒＡＡＶ−１−ＣＢ−ｈＡＡＴ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ｒＡＡＶ２−ＣＢ−ヒト網膜色素上皮特異的６５ダルトンタンパク質（ＲＰＥ６５）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＡＭＴ−１０１（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＥＲＥ−１２０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ，サンディエゴ）、ＣＥＲＥ−１１０（Ｃｅｒｅｇｅｎｅ，サンディエゴ）、ＳＥＲＣＡ−２ａ（Ｃｅｌｌａｄｏｎ，ラホヤ）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１（Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ｔｇＡＡＧ７６（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，シアトル）、ｔｇＡＡＣ９４（Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，シアトル）、ＧＸ−１２（韓国、ソウルのＧｅｎｅｘｉｎｅ）、ＳＣ１Ｂ１（イギリス、ノッティンガムのＳｃａｎＣｅｌｌ）、アロベクチン−７（Ｖｉｃａｌ，サンディエゴ）、ＶＭ２０２（ミネソタ州ミネトンカのＶｉｒｏＭｅｄ）またはＲｅｘｉｎ−Ｇナノ粒子（カリフォルニア州サンマリノのＥｐｅｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む。
【０３６１】
４．組成物
組成物、たとえば医薬組成物として送達薬剤を提供し得る。組成物は、インビボ投与に適する。組成物は、実質組織投与用に製剤される。一般的に、ここでの組成物は注射剤として提供され、本明細書で提供される腹腔鏡検査インジェクションデバイスなどの任意のインジェクションデバイスを使用して送達され得る。注射剤は慣用の形態で、溶液または懸濁液、注射前に溶液または懸濁液に溶解するのに適する固体形態またはエマルジョンとして製造できる。大略的に、本明細書に提供される送達薬剤組成物は、液体形態である。
【０３６２】
本組成物は薬学的に許容される担体を含み得る。注射のために、担体は典型的に液体である。特に、医薬担体は、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、すなわち組成物が対象に望まない副作用を誘発することなく投与される、または、包含される医薬組成物中の他の成分と有害な方法で相互作用しない、あらゆる担体である。担体は、活性成分の分解を最小化するためおよび対象への有害副作用を最小化するために選択される。たとえば、細胞に投与するための薬学的に許容される担体は、一般的に注射による送達が許容される担体であり、細胞を損傷させる洗剤または他の化合物のような薬剤は含まない。
【０３６３】
適切な担体およびその製剤はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｄａｖｉｄ  Ｂ．Ｔｒｏｙ，  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に記載されている。投与用組成物は、無菌水溶液または非水溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、たとえばオリーブ油および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルを含む。水性担体は、食塩水および緩衝化媒体を含む、水、アルコール性／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液を含む。注射媒体として、一般に、担体は、注射溶液に有用な添加物、たとえば安定化剤、塩類または食塩水および／または緩衝液を含む水を含む。生理学的に許容される担体の例は、無菌水、食塩水、緩衝化溶液またはデキストロース溶液を含む。たとえば、生理学的担体の例は、生理学的食塩水、リン酸緩衝化食塩水、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）またはリンゲル溶液および肥厚化剤および可溶化剤、たとえばグルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールおよびそれらの混合物を含む溶液を含む。溶液のｐＨは一般的に約５〜約８または約７〜７．５である。必要であれば、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸類、塩基類または緩衝液で調節し、その送達形態の化合物の製剤の安定性を高める。
【０３６４】
送達薬剤（核酸分子であるかまたは核酸分子を含む）は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤できまたは処置する特定の障害のための他の活性剤と組み合わせ得る。所望により、他の薬剤、医薬品、担体、アジュバント、希釈剤をここに提供する組成物に包含させうる。たとえば、任意の１種以上の湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスも本組成物に存在し得る。組成物に包含できる他の薬剤および添加物の例は、たとえば、水可溶性抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム；油可溶性抗酸化剤、たとえばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール；および金属キレート剤、たとえばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸およびリン酸を含む。
【０３６５】
本組成物はまた徐放性製剤のために、たとえばコラーゲンスポンジを含む生物分解可能な支持体に吸着してまたはリポソーム内に製剤できる。徐放性製剤は、選択期間中、たとえば１ヶ月または最大約１年、数回の投与量が投与されるように、多回使用量投与用に製剤できる。それゆえに、たとえば、リポソームは、１回注射により、１回投与量の計約２〜最大約５倍以上が投与されるように、製剤できる。
【０３６６】
本組成物は、急速な排出から保護する担体、たとえば時間放出製剤またはコーティングを施し得る。このような担体は、制御放出製剤、たとえば、これらに限定されないが、マイクロ被包送達系および生分解性、生体適合性ポリマー、たとえばエチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸および体内に直接配置できる他のタイプのインプラントを含む。本組成物はまたペレット、たとえばＥＬＶＡＸペレット（エチレン−ビニルアセテートコポリマー樹脂）でも投与できる。
【０３６７】
組織ターゲット化リポソームを含むリポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体として適する。たとえば、リポソーム製剤は当業者に知られた方法により製造できる（たとえば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｂｉｏｃｈ．Ｂｉｏｐｈ．Ａｃｔａ  ７２８：３３９−３４８；Ａｓｓｉｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１０５：４００；および米国特許第４，５２２，８１１号参照）。送達薬剤は、リポソーム系の水相に被包され得る。
【０３６８】
活性物質は、所望の作用を妨害しない他の活性物質、望まれる作用を補充する物質または他の作用を有する物質、たとえば粘弾性物質、たとえば約３００万の高分子量（ＭＷ）のヒアルロン酸ナトリウムフラクションである商品名ＨＥＡＬＯＮ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｉｎｃ．製造；たとえば、米国特許第５，２９２，３６２号、第５，２８２，８５１号、第５，２７３，０５６号、第５，２２９，１２７号、第４，５１７，２９５号および第４，３２８，８０３号参照）として販売されているヒアルロン酸を含む物質とも混合できる。さらなる活性剤を包含し得る。
【０３６９】
組成物は、１回服用量投与または複数回服用量投与用に製剤され得る。たとえば、１回服用量投与のための組成物中のアデノウイルスの量は、１０プラーク形成単位（ｐｆｕ）〜１×１０１２ｐｆｕ、１×１０２ｐｆｕ〜１×１０１０、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０１０ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０９ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０８ｐｆｕまたは１×１０６ｐｆｕ〜１×１０９ｐｆｕまたは１０粒子〜１×１０１２粒子、１×１０２粒子〜１×１０１０粒子、１×１０３粒子〜１×１０１０粒子、１×１０３粒子〜１×１０９粒子、１×１０３粒子〜１×１０８粒子または１×１０６粒子〜１×１０９粒子である。大略的に、１回服用量投与のための組成物中のアデノウイルスの量は１０ウイルス粒子（ｖｐ）〜１×１０１２ｖｐ、１×１０２ｖｐ〜１×１０１０ｖｐ、１×１０３ｖｐ〜１×１０１２ｖｐ、１×１０３ｖｐ〜１×１０１０ｖｐ、１×１０３ｖｐ〜１×１０９ｖｐ、１×１０３ｖｐ〜１×１０８ｖｐ、１×１０３ｖｐ〜１×１０６ｖｐ、１×１０６ｖｐ〜１×１０１２ｖｐ、１×１０６ｖｐ〜１×１０１０ｖｐまたは正確にまたは約１×１０１２ｖｐ、１×１０１１ｖｐ、１×１０１０ｖｐ、１×１０９ｖｐ、１×１０８ｖｐ、１×１０７ｖｐ、１×１０６ｖｐ、１×１０５ｖｐ、１×１０４ｖｐ、１×１０３ｖｐ、１×１０２ｖｐ、１０ｖｐ未満である。他の例において、１回服用量投与のための組成物中のアデノウイルスの量は、１０ｐｆｕ〜１×１０１２ｐｆｕ、１×１０２ｐｆｕ〜１×１０１０ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０１２ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０１０ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０９ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０８ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０６ｐｆｕ、１×１０６ｐｆｕ〜１×１０１２ｐｆｕ、１×１０６ｐｆｕ〜１×１０１０ｐｆｕまたは正確にまたは約１×１０１２ｐｆｕ、１×１０１１ｐｆｕ、１×１０１０ｐｆｕ、１×１０９ｐｆｕ、１×１０８ｐｆｕ、１×１０７ｐｆｕ、１×１０６ｐｆｕ、１×１０５ｐｆｕ、１×１０４ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ、１×１０２ｐｆｕ、１０ｐｆｕ未満である。本組成物は、１０μＬ〜５ｍＬ、たとえば２０μＬ〜１ｍＬまたは５０μＬ〜５００μＬで製剤され得る。このような組成物において、アデノウイルスは実質組織投与用に製剤される。具体例において、アデノウイルスは肝臓への実質組織投与用に製剤される。
【０３７０】
組成物は、貯蔵および／または使用のためにパッケージできる。薬剤のパッケージングに使用するためのパッケージング物質は当業者に周知である。パッケージング物質の例は、アンプル、ビン、チューブ、バイアル、容器、シリンジおよび選択製剤および実質組織投与に適するあらゆるパッケージング物質を含む。たとえば、組成物をアンプル、使い捨てシリンジまたはガラス、プラスチックまたは他の適切な物質から製造された複数または単回用量バイアルを含む。パッケージング物質は、実質組織投与目的での投与を促進するために針または他のインジェクションデバイスを含み得る。たとえば、組成物は、セクションＥで記述されるインジェクションデバイスでの使用のためのシリンジ筒にパッケージングされ得る。パッケージの選択は特定の送達薬剤による。大略的に、パッケージングはその中に含まれる組成物と非反応性である。また、組成物およびパッケージング物質は無菌である。
【０３７１】
たとえば、送達薬剤を含む組成物を、投与により十分な量の送達薬剤（たとえばウイルス粒子）が送達されるような量を含む、容器、たとえば密閉無菌バイアルまたはシリンジ筒（たとえば、セクションＥで記述されるインジェクションデバイスに適用可能なもの）に提供できる。組成物中の送達薬剤、たとえばアデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスの量は、正確にまたは約１０ｐｆｕ〜１×１０１２ｐｆｕ、１×１０２ｐｆｕ〜１×１０１０、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０１０ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０９ｐｆｕ、１×１０３ｐｆｕ〜１×１０８ｐｆｕまたは１×１０６ｐｆｕ〜１×１０９ｐｆｕまたは１０粒子〜１×１０１２粒子、１×１０２粒子〜１×１０１０粒子、１×１０３粒子〜１×１０１０粒子、１×１０３粒子〜１×１０９粒子、１×１０３粒子〜１×１０８粒子または１×１０６粒子〜１×１０９粒子である。容器中の組成物の体積は５０μＬ〜５０ｍＬ、５０μＬ〜５ｍＬ、５０μＬ〜５００μＬ、１００μＬ〜１０ｍＬ、１００μＬ〜５ｍＬ、１００μＬ〜２ｍＬ、１００μＬ〜１ｍＬ、２００μＬ〜４ｍＬ、２００μＬ〜２ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬまたは１ｍＬ〜２ｍＬであり得る。たとえば、容器は、単回使用または複数回使用投与用に提供され得る。容器中の薬剤の体積は１００μＬ〜１０ｍＬであってよく、ここで、このような体積中の少なくとも約１０〜１０１０プラーク形成単位（ｐｆｕ）または粒子、たとえば１０２〜１０６プラーク形成単位（ｐｆｕ）または粒子を含む約２０〜５ｍＬ、たとえば２０〜５００μｌ、５０〜１５０μｌ、１００μＬ〜１０ｍＬまたは２００μｌ〜２ｍＬが送達される。
【０３７２】
Ｅ．インジェクションデバイス
ターゲット組織への直接注射によるなどの、ターゲット場所への直接注射による、治療剤などの送達流体に使用するために、たとえば、腹腔鏡処置などの低侵襲処置において使用することができるインジェクションデバイスが、本明細書で提供される。デバイスは、小径の細長い針シースを有しており、内部のターゲット部位に到達するために、腹腔鏡ポート、トロカールまたはカニューレのように、内視鏡ポートを介して挿入することができる。本明細書に提供されるデバイスは、大きな標準シリンジおよび切開手術を必要とせずに、直接、ターゲット組織への流体の小さくかつ正確な用量を送達することができる。デバイスは、必要に応じて、同じまたは異なるターゲット部位に複数用量を送達することができる。
【０３７３】
デバイスは、低侵襲性処置のように、ターゲット部位へのアクセスが限定される、ターゲット部位への薬剤の直接注射を必要とする任意の方法で使用することができる。たとえば、腹腔鏡手術に加えて、本明細書で提供されるデバイスはまた、胸腔鏡手術などの他の低侵襲医療または外科的処置の間、治療剤などの流体の直接注入のために使用することができる。本明細書の他の箇所で説明したように、治療用などの任意の流体を投与することができ、その流体には、これらに限定されないが、タンパク質、核酸、小分子、ウイルス、抗体または他の流体が含まれる。デバイスは、単一ポートまたはマルチポート内視鏡（たとえば、腹腔鏡）手術を使用して、他の低侵襲外科装置と共に使用することができる。デバイスは、取り外すことなく、または腹腔鏡ポートからデバイスを除去した後、注射の同一または異なる部位に複数の別個の用量を送達するために使用することができる。
【０３７４】
デバイスの例示的な実施形態を含むデバイスを、添付の図面を参照して説明する。示されたように、符号へのプライム（’）記号の使用は、異なる図示または記載がある場合を除き、図示または説明されている要素が、非プライム要素と同じであることを示している。小文字の符号（たとえばａ、ｂ、等）は、同一部品だが異なる位置または状態を指す。
【０３７５】
デバイスは大略的に、２つの端部、針先端およびプランジャ端部を有する。説明を明確にするために、例示的なデバイスは、大略的に、図面の右側に向かって針先端部が示されており、図面の左側に向かってプランジャ端部が示されていることに留意すべきである。針先端部は、大略的に「先端部」と記述され、プランジャ端部は、大略的に「基端部」と記述される。用語「先端部」は、デバイス保持者から最も遠いインジェクションデバイスの端部を指すことを意図し、用語「基端部」は、デバイス保持者に最も近いデバイスの端部を指すことを意図している。構成要素が他の構成要素よりもより「近位」であると記述されている場合、構成要素は、基（プランジャ）端部により近い。構成要素が他の構成要素よりもより「遠位」であると記述されている場合、構成要素は、先（針先端）端部により近い。
【０３７６】
インジェクションデバイスの一部の構成要素は、他の構成要素に対して相対的に長手方向軸に沿って２つの大略的な方向に移動することができる。たとえば、構成要素は、大略的に、基端部または先端部に向かって移動することができ、または近位方向または遠位方向に移動し得る。遠位方向（針先端）に向かって移動する構成要素は、前進移動と記載されており、近位方向（プランジャ）に向かって移動する構成要素は、後方／後退移動と記載されている。例示的なデバイスはまた大略的に、ポジショナが、デバイスを見下ろし鳥瞰図である図１２Ａ〜図１２Ｃを除いて、上方向に向くように配置された針シースコントローラとともに描かれている。たとえば、ポジショナなどの構成要素のいくつかは、垂直軸に平行に移動することができる。構成要素は、上方向または下方向に移動することができる。ポジショナを針シースコントローラに向かって押すことが、「下向き」に押すことと記載され、ポジショナを解除することが、ポジショナの「上向き」の移動と記載される。
【０３７７】
大略的な実施形態では、本明細書で提供されるインジェクションデバイス、または装置は、針シースおよび針シースコントローラ、被覆および非被覆することができる針先端を伴う注射針、ターゲット組織に送達される治療薬などの流体用のリザーバとして使用されるシリンジ筒、流体の負荷および放出を制御するプランジャ、を含む。針シースは、大略的に剛体のシャフトであるが、可撓性または操縦可能なシャフトを、使用目的に応じて使用することができる。
【０３７８】
たとえば、本明細書中に提供される第一の例示的な実施形態を示す、図９Ａおよび図９Ｂを参照して、シリンジインジェクションデバイスは、参照符号６０によって大略的に示され、かつ針シース７２および針シースコントローラ７１、注射針８１、シリンジ筒９１およびプランジャ９２を備えている。以下に記載されるように、シリンジデバイスの他の実施形態は、図１０および図１１ならびに他の図に記載されている。たとえば、図１０は、参照符号６０’で大略的に示すさらなる実施形態を示し、針シース７２’、針シースコントローラ７１’、注射針８１、シリンジ筒９１’およびプランジャ９２’を含む。本実施形態では、シリンジ筒９１’がデバイス先端部に配置され、かつ、針シース７２’に統合されていること以外は、針シース７２’、針シースコントローラ７１’、シリンジ筒９１’およびプランジャ９２’は、実質的に図９Ａおよび図９Ｂの実施形態と同様であり、したがってプランジャ９２’は、針制御シースコントローラ７１’を介して横断する。図１１は、参照符号６０”で大略的に示すさらなる実施形態を示し、針シース７２”、針シースコントローラ７１’、注射針８１、シリンジ筒９１”およびプランジャ９２”を含む。本実施形態では、シリンジ筒９１”がデバイス先端部に配置され、かつ、針シース７２”にドッキング可能であるように適合されていること以外は、針シース７２”、針シースコントローラ７１’、シリンジ筒９１”およびプランジャ９２”は、実質的に図９Ａおよび図９Ｂの実施形態と同様である。さらに、プランジャ９２”は、針シースコントローラ７１’を横断し、さらに針シースコントローラ７１’の遠位に位置する補助プランジャ９２０と協働するように適合されており、補助プランジャ９２０は、シリンジ筒９１”内で移動するように構成されている。
【０３７９】
本明細書で提供される腹腔鏡デバイスの全ての実施形態では、腹腔鏡デバイスの寸法は、腹腔鏡手術または他の低侵襲性外科処置のための一般的なポートを介してその使用を可能にする。たとえば、器具またはデバイスがそれを通して患者に入る腹腔鏡手術のための一般的なポートは、直径が約５〜１０ｍｍである。デバイスが使用されてターゲット組織に到達して注入され、ターゲット組織は一般的には、臓器の実質組織を含む身体の内部組織または臓器である。デバイスの長さは、制御困難なほど扱いにくいものではないが、腹腔鏡ポートを介して、特定の所望ターゲット組織へのアクセスを可能にするには十分な長さである。デバイスの寸法は、特定のユーザ、ターゲット組織、処置対象、投与薬剤および当業者の技量内の事項であるその他の要因により決定される。大略的に、インジェクションデバイスの針シース７２、７２’または７２”は、関心対象のターゲットへの腹腔鏡下アクセスを可能にするのに十分な長さのものであり、大略的に２５０〜４００ｍｍなどの２００ｍｍ〜６００ｍｍの長さであり、大略的には少なくともまたは略少なくともまたは正確に３００ｍｍである。
【０３８０】
本明細書に提供されるデバイスの全ての態様において、シリンジ筒９１、９１’または９１”は、プランジャがシリンジ筒の内部で前後に移動できるように、プランジャ９２、９２’または９２”に適合することができる中空円筒形状である。シリンジは、プラスチックまたはガラスまたは他の適切な材料から作ることができる。大略的に、シリンジは、ガラス、またはポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネートなどのプラスチックで作られている。生体適合性材料の他のタイプを使用してもよい。シリンジ筒は、溶液の体積を測定または検出するために外面にキャリブレーションまたはマーキングを含むことができる。キャリブレーションは、立方センチメートル（ｃｃ）、ミリリットル（ｍＬ）、ミリリットルの小数点第一位、ミリリットルの小数点第二位または他の目盛などの、任意の目盛でマークすることができる。シリンジ筒の容量は、特定の用途、投与薬剤、使用されているデバイスのタイプおよび他の同様の要因に応じて操作者が選択することができる。たとえば、シリンジ筒の容量は、治療薬などの流体の所望量により決定され得、大略的には、少なくとも５００μＬ、１ミリリットル（ｍＬ）、２ｍＬ、２．５ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ以上などの、２００μＬ〜１０ｍＬ、より一般的には５００μＬ〜２．５ｍＬである。たとえばシリンジ筒は、０．５ｍＬ〜２０ｍＬ（すなわち０．５ｃｃ〜２０ｃｃ）であり得、大略的には、少なくともまたは少なくとも約１ｍＬ（すなわち１ｃｃ）シリンジなどの、０．５ｍＬ〜３ｍＬ（すなわち０．５ｃｃ〜３ｃｃ）である。シリンジ筒はまた、標準的なインシュリンシリンジ（たとえば１００単位が１ｍＬに相関する）上に存在するような単位キャリブレーションを持つことができる。一般的には、治療薬などの流体２００μＬ〜６００μＬがターゲット場所に送達され、シリンジ筒の容量は１ｍＬである。
【０３８１】
シリンジ筒９１、９１’または９１”は常に注射針の近位側に位置しているが、針シースコントローラの何れかの側に、針シースコントローラの近位側または遠位側にあるように配置することができる。たとえば、シリンジ筒が針シースコントローラの近位側に位置し得、または針シース７２、７２’または７２”内部に位置し得る。特定の態様では、図面および以下の説明を参照して、図９Ａおよび図９Ｂは、シリンジ筒９１が針シースコントローラ７１の近位にある装置６０を示している。対照的に、図１０は、シリンジ筒９１’が針シースコントローラ７１’に対して遠位であって、その先端部で針シースと一体化されているデバイス６０’を示している。図１１は、シリンジ筒９１”が針シースコントローラ７１’に対して遠位であって、かつ先端部にて針シースにドッキング可能であり、したがって取外し可能である、デバイス６０”を示している。
【０３８２】
無菌の注射が必要とされる場合には、シリンジ筒には、無菌手術室などの無菌環境において、治療薬などの流体をロードすることができ、または、無菌のプリロードされたシリンジを使用することができる。たとえば、無菌の標準またはドッキング可能なシリンジは、無菌環境において、治療薬などの流体をロードした後にデバイスに接続することができる。他の場合には、デバイス全体は無菌環境で、ロードされ、操作され、動作し得る。
【０３８３】
プランジャは、デバイスの基端部に位置し、それが引張られて、シリンジ筒の内側に沿って押し込むことができるように移動可能である。デバイスの長手方向軸に沿って、プランジャの一部がシリンジ筒内を移動する。プランジャは、円筒形であってシリンジ筒内を移動し、シリンジ筒を通しての移動が容易となる材料で作られている。たとえば、プランジャは大略的に、ポリプロピレンやポリエチレンなどのプラスチックで作られている。プランジャはまた、プランジャを操作するため操作者が簡便に掴むことができる、デバイス基端部におけるヘッドを含む。プランジャヘッドは、操作者からの軸力を遠位または近位の両方向に伝達することができ、プランジャをそれぞれ、押し下げ、引き戻すことができる。プランジャは、治療薬などの流体をシリンジ筒にロードするために引き戻され得、または、ターゲット組織に治療薬などの流体を注入するために押し下げられ得る。プランジャをプルバックすると、治療薬などの流体または空気をシリンジ筒に引き込む。プランジャを押すと、空気または流体または空気をシリンジ筒から外に押し出す。プランジャは、針配置を試験するために注射部位にて引き戻すことができる。
【０３８４】
プランジャの長さは、直接的または間接的にシリンジ筒の内側と関連するのに十分な長さであり、シリンジの先端を通じて（および接続されている場合は針または管へと）治療薬などの流体、または組成物または溶液を吐出することができる。たとえば、本明細書中のいくつかの態様では、操作者にアクセス可能な制御プランジャは、シリンジ筒が遠位に配置されている場合、補助プランジャと共に使用されるように適合させることができる。プランジャの長さは、１０ｍｍ〜３００ｍｍ、１０ｍｍ〜２００ｍｍまたは１０ｍｍ〜１００ｍｍなど５ｍｍ〜５００ｍｍとすることができる。針シースコントローラに対するシリンジ筒の位置決めに応じて、いくつかの態様では、プランジャがまた、針シースコントローラを通って横断する。特定の態様において、図面および以下の説明を参照して、図９Ａおよび図９Ｂは、プランジャ９２が標準のプランジャであって、針シースコントローラに対してデバイスの基端部に位置するシリンジ筒９１内のみ移動するように寸法決めされている装置６０を示す。これとは対照的に、図１０は、プランジャ９２’が、デバイス先端部でシリンジ筒９１’を通って移動する前に、針シースコントローラ７１’および針シースの中空内腔を横断するように伸長されている装置６０’を示している。別の態様において、図１１は、プランジャ９２”が、針シースコントローラ７１’および針シースの中空内腔を横断するが、デバイス先端部でシリンジ筒９１”を通って移動しないように伸長されている装置６０”を示している。代わりに、プランジャは、装置の先端部に位置するシリンジ筒でのみ移動するように寸法決めされている補助プランジャ９２０と適合可能である。
【０３８５】
プランジャ９２，９２’または９２”は、手動で押し下げまたは引き戻すことができ、または自動コントローラは、プランジャを制御するために使用することができる。自動的または機械的なプランジャ機構は、腹腔鏡ポートからインジェクションデバイスを取り除く必要性の有無にかかわりなく、治療薬などの流体のいくつかの固定のまたは可変の用量を送達することができる。たとえば、プランジャ９２、９２’または９２”を押し下げるための手段には、油圧流体ラインを介して各プランジャ９２、９２’または９２”要素へと動作可能に接続された、機械的または電子的作動ピストン・シリンダーアセンブリなどの油圧構成要素が含まれ得る。デバイスは、腹腔鏡ポートからデバイスを引き出すことなく、同じ患者への治療薬などの流体の単回用量または複数回注射の送達のために使用することができる。複数の場所が互いに適度に接近していて、腹腔鏡ポートからの除去が必要でない場合、複数回用量を、異なる注入部位に送達することができる。いくつかの個別用量の注入は、機械的制御および油圧機構などの、異なる制御を使用して達成することができる。たとえば、機械的および／または電子的作動ピストン／シリンダアセンブリや油圧プランジャアクチュエータなどの油圧構成要素は、プランジャを制御するために使用することができ、軸力を伝達するために、ストロークまたは力の増大装置の使用を可能にし、またプランジャ機構のためのフレキシブルシャフトを可能にする。複数回の注射のために、インデックス付きの注射トリガーは、トリガーをそれぞれ引く時に、たとえば１００マイクロリットル（μＬ）の治療薬などの流体の個別の用量を送達するために使用される。複数の注射のための用量は、固定または可変であり得、複数回注射用の用量制御のための容量制御またはフィードバック機構を使用することができる。複数回の用量は、単回大量投与を上回る利点を提供し、組織の位置、幾何学的パラメータおよび時間的パラメータなどのパラメータによって操作することができる。
【０３８６】
本明細書に提供されるデバイスの全ての態様において、針の基端部にてシースの内側に配置され、その遠位先端にて被覆および非被覆とすることができる注射針８１が、デバイスに含まれている。注射針には、組織または臓器を貫入または穿刺するのに十分に傾斜した先端が一般的に含まれている。注射針８１は、直接的または間接的にその先端部に針を通してシリンジ筒内の流体または溶液の通過を可能にする様式で、シリンジ筒の先端部に接続することができる。たとえば、いくつかの態様では、注射針８１は、中間管８３によってシリンジ筒に間接的に接続することができ、中間管８３は、注射針とともに、溶液が移動する連続的な密封流体通路を形成する。中間管は、溶接、接着または成形することにより、注射針８１に直接または間接的に結合されたプラスチックまたは金属管であることができる。中間注入管８３は、針カプラ８５により間接的に注入管８１に結合され得る。針カプラ８５は、金属、プラスチック、およびセラミックを含む、任意の生体適合性および薬物適合性の剛性材料で作ることができ、一般的には、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）などのプラスチックで作られている。任意の結合部材８２は、針カプラ８５の空洞内部に存在することができる。針カプラ８５は、安全で信頼性の高いシールを作成する、溶接、接着、成形またはその他の方法により、中間注入管８３と注入管８１のそれぞれに接続されている。  
【０３８７】
いくつかの変形例では、シリンジ筒の先端部が、それ自体が注射針８１に結合された注射針８１または他の中間管８３の基端部にて針ハブと互換性のあるアダプタを含むことができる。たとえば、図９Ａを参照し、さらに後述するように、シリンジ筒９１の先端部は、中間注入管８３の基端部にて針ハブ８４と互換性のあるルアー嵌合アダプタ９３を含むことができ、それ自体、直接的または間接的に注射針８１に結合される。本明細書のデバイスの他の変形例では、注射針８１に接続される注射針８１または他の中間管８３の基端部は直接、シリンジ筒の先端部に固定され、シリンジ筒から外に延びる。たとえば、図１０および図１１を参照して、注射針８１は、シリンジ筒に直接、接続されている。
【０３８８】
注射針８１の大きさおよび直径は、組織への挿入の容易さ、許容される組織への損傷、流体に必要な粘度、注入力および注入速度などの流体のせん断／流れパラメータ、ターゲット組織の特性、注射後のデバイスに残るデッドボリュームの量、および当業者によって考慮される他の要因に応じて選択される。一般的には、小径針８１は、ターゲット組織または臓器に針を挿入するために必要な力を低減するために、および、ターゲット組織または臓器への外傷を低減するために使用される。大略的に、注射針８１は、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージまたは３１ゲージのように、２５〜３４ゲージの間であり、一般的には２７ゲージである。
【０３８９】
注射針８１の長さは、デバイス内のシリンジ筒の構成（すなわち、シリンジ筒が、デバイスの基端部または先端部に配置されているかどうか）に依存する。注射針８１の長さはまた、針が中間注入管８３に直接、結合されるか、または間接的に針カプラ８５によって中間注入管８３に接続されているかに依存する。このようなパラメータは、許容され得る圧力低下、流体の粘度、許容され得るデッドボリューム、および他の同様の要因に関連し得る。たとえば、圧力低下に影響を与える要因は、針の長さ、針の直径、流体の粘度を含む。一定量の注入圧力が、特定の組織に治療薬などの流体を送達するために必要とされ得る。特定の注入圧力が、特定の流体組成物の送達のために必要とされ得る。必要な注入圧力は、粘度、注入速度、およびターゲット組織圧などの、送達される流体のパラメータなどの要因に依存し得る。
【０３９０】
たとえば、デバイスのいくつかの変形例では、注射針８１を長くすることができ、シースコントローラ７１を介してデバイスの先端部から延び、これは、デバイスの基端部にて、シリンジ筒９１に接続される。したがって、注射針の長さは、１０ｍｍ〜３００ｍｍのような５ｍｍ〜５００ｍｍ以上の範囲とすることができる。大略的に、本明細書のデバイスの実施例において、注射針はより短く、溶液が長い針を介して注入されるときに発生し得る圧力低下の問題を回避する。たとえば、注射針の長さは、大略的に１０ｍｍ〜４０ｍｍのような５ｍｍ〜４０ｍｍの範囲であることができる。たとえば、広く入手可能である一般的な針の長さは、たとえば１２．７ｍｍ、２５．４ｍｍまたは３８．１ｍｍ針を含む。より長いパスが移動する溶液または流体のために必要とされる場合（すなわち、シリンジ筒が、デバイス、たとえば図９Ａおよび図９Ｂの基端部に配置されている）、より小さな注射針８１を、まだ使用することができるが、より大きな直径の中間注入管８３へとより小径の注射針８１を直接的または間接的に結合することによって、圧力低下を回避し得る。たとえば、注射針８１が２７ゲージである場合、中間注入管は、大略的には２０ゲージ〜２５ゲージ、たとえば２１ゲージなどの１５ゲージ〜２５ゲージであることができる。
【０３９１】
デバイスの注射針８１は、注射前に針を被覆および保護し、注射部位で針を非被覆にすることができる、鈍い、細長い針シースによって保護されている。したがって、図９Ａ、図９Ｂ、図１０または図１１に記載のデバイスのような、本明細書に提供される腹腔鏡インジェクションデバイスの全ての実施形態において、針シース７２、７２’または７２”は、注射針８１を被覆および非被覆することができるように適合されている。注射針８１を被覆または非被覆可能とすることによって、デバイスの操作者が、注射針が露出されているときまたは注射針が保護されているときを制御することができる。たとえば、針の被覆により、偶発的注射または貫通、ターゲット組織および非ターゲット組織を含む患者の組織への損傷、エラストマーシールや腹腔鏡ポートのバルブの損傷などの腹腔鏡手術器具の破損、針への損傷、および、腹腔鏡ポートへのデバイスの挿入または腹腔鏡ポートからのデバイスの除去の間の、治療薬などの流体の偶発的なドリップを防止することができる。注入部位で、針を非被覆にすることができ、注射針８１を露出させて、針の先端がターゲット部位に貫入でき、ターゲット臓器の実質組織などのターゲット部位に薬剤を送達し得る。注射針８１は、注射部位以外の組織の偶発的な針穿刺を防止するために、注入後に再び被覆することができる。
【０３９２】
具体的には、針シース７２、７２’または７２”は、針シースコントローラ７１または７１’によって制御されるように適合されている。針シースコントローラ７１または７１’は、針シース７２、７２’または７２”の動きを制御する構成要素を含み、デバイスの基端部および先端部を接続し、インナー管、プランジャまたは他の構成要素がデバイスの基端部と先端部との間で移動することが可能である管路である。針シースコントローラ７１または７１’は、針シースコントローラ７１または７１’の内部の構成要素、および、針シース７２、７２’または７２”の基端部、を取り囲むコントローラハウジング７１０を含む。針シースコントローラハウジング７１０は、プラスチックもしくはゴムを含む任意のポリマー材料、金属、セラミック、複合材料、または当業者に公知の他の適当な材料のような任意の適切な弾性および剛性の材料で作られてよい。一般的には、針シースコントローラハウジング７１０は、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンもしくはシリコーンなどの医療グレードプラスチックを含むプラスチック、ゴムまたはアクリルから作られる。針シースコントローラハウジング７１０は、圧縮成形、熱成形または射出成形を含む当技術分野で公知の任意の技術を用いて成形することができる。ハウジング７１０は、射出成形によるなどの方法を使用して、１つの単一部品から形成することができる。代替的に、ハウジング７１０は、別々に製造され、接着剤、ロッキングジョイント、または他の留め具を用いてなどの二次プロセスで取り付けられる複数の部分を含むことができる。
【０３９３】
図９Ａ、図９Ｂ、図１０および図１１に示すように、針シースコントローラ７１または７１’は、針シース７２、７２’または７２”の近位側に配置されている。針シースコントローラ７１または７１’は、外科医などの操作者によって保持され、操作されるよう構成されている。針シースコントローラ７１または７１’は、操作者がデバイスを保持および操作するのを可能にするのに簡便な任意の形状およびサイズとすることができる。大略的に、針シースコントローラ７１または７１’は、円筒状であり、平均的な人の手のひらに収まることができる。針シース７２、７２’または７２”の基端部を収容するため、針シースコントローラ７１または７１’の直径は、針シース７２、７２’または７２”の直径よりも大きい。たとえば、その直径は、１５ｍｍ〜１００ｍｍであり、大略的には２０〜３５ｍｍであることができる。直径は、均一または可変とすることができる。たとえば、針シースコントローラ７１または７１’の外側は、段つき、輪郭つき、面取りまたは溝つきとすることができる。針シースコントローラ７１または７１’は大略的に、５０ｍｍ〜７５ｍｍのような３０ｍｍ〜２２５ｍｍの長さを有する。針シースコントローラ７１または７１’の外側に、任意のグリップを、デバイスの操作および取り扱いを容易にするために存在させてもよい。
【０３９４】
針シースコントローラ７１または７１’は、注射針８１に対する針シース７２の位置を制御し、外部からアクセス可能なポジショナ７１１を含んでいる。図９Ａ、図９Ｂ、図１０および図１１に見られるように、針シースコントローラ７１または７１’は、操作者にアクセス可能であるように針シースコントローラ７１または７１’から延出するポジショナ７１１を有する円筒状のリングである。ポジショナ７１１は、一体的にハウジング７１０に形成することができるか、あるいは組み立て中にハウジングに結合された別個の部品であってもよい。
【０３９５】
ポジショナ７１１は、針シースコントローラ７１または７１’に対して、前後両方に移動可能であるように、針シースコントローラ７１または７１’において構成されている。ポジショナ７１１の前方または後方への移動により、被覆位置７２ａおよび非被覆位置７２ｃという２つの固定またはロック位置の間の針シース７２、７２’または７２”の移動が制御される。被覆されると、注射針８１は針シースの内側に隠れ、非被覆にすると、注射針８１は針シースの外側に露出される。注射針８１は、しかしながら、固定されて、針シースコントローラ７１または７１’に対して移動しない。したがって、ポジショナ７１１は、針シース７２、７２’または７２”の動きを制御するのみであり、注射針８１およびデバイスの他の構成要素の位置は、ポジショナ７１１の位置にかかわらず静止している。注射針８１の相対位置は、しかしながら、針シース７１または７１’が遠位方向または近位方向に移動するとき、針シース７２、７２’または７２”の動きとともに変化し、注射針８１を隠す、または露出させる。
【０３９６】
図１２Ａに示すように、前方部７１１ａの位置にポジショナが位置決めされると、針シースが注射針を覆って被覆位置７２ａに移動し、注射針が針シースのシャフト内部に隠される。図１２Ｂに示すように、完全に前方または後方にロックされていない中間位置７１１ｂにポジショナを位置決めするまたは動かすと、針が、針シースシャフトの外側から移行位置７２ｂに移行し、移行位置７２ｂでは、針の最大範囲または長さよりも針の露出は少ない。図１２Ｃに示すように、後方７１１ｃの位置にポジショナを位置決めすると、針シースが針シースコントローラに向かってその完全非被覆位置７２ｃまで近位に移動し、それによって注射針８１の最大露出が可能となる。
【０３９７】
ポジショナ７１１は、針シースと係合し、針シースをスライドさせる。図１３〜図１５に見られるように、ポジショナ７１１による針シース７２，７２’または７２”の移動は、接続部材７１３により容易にされる。接続部材７１３は、針シース７２、７２’または７２”の基端部およびポジショナ７１１の下部に接続される。ポジショナ７１１および針シースコネクタ７１３は、溶接、接着剤、ロッキングジョイント、留め具または他の適当な手段によって互いに接続することができる。接続部材７１３の先端部は、針シース７２、７２’または７２” の基端部に接続され、シースは、コントローラハウジング７１０および注射針８１に対して長手方向に移動可能である。具体的に、接続部材７１３の外側の先端部は、その周囲に針シースの管腔７２３内部の近位に係合されている。針シース７２、７２’または７２”は、溶接、接着剤、ロッキングジョイント、留め具または他の適切な手段によって接続部材７１３に接続することができる。
【０３９８】
ポジショナ７１１の下側部分、接続部材７１３および針シース７２、７２’または７２”の基端部は、コントローラハウジング７１０によって囲まれている。図１３〜図１５を参照すると、針シースコントローラハウジング７１０は、十分な長さと直径の針シースコントローラ７１または７１’内部の空洞である針シースコントローラ管腔７１７を伴って成形されており、接続部材７１３の前方および後方への移動に対応する。コントローラ管腔７１７の長さおよび直径は、しかしながら、常に針シースコントローラ７１または７１’の全長および直径よりも小さく、それによって針シースコントローラ７１または７１’の内部にて針シースコネクタ７１３の動きを制限する。コントローラ管腔７１７は、ハウジング本体に沿って、大略的に長手方向である。コントローラの内部または中央管腔７１７の形状は、接続部材７１３が沿ってスライドするトラッキング手段を提供する限り、任意の様々な形状および構成とすることができる。たとえば、コントローラ管腔７１７は、円筒形または長方形であることができる。コントローラ管腔７１７においては、形状、サイズまたは直径を均一または不均一にすることができる。たとえば、先端部と基端部は、同じ直径または異なる直径であり得る。  
【０３９９】
針シースコントローラハウジング７１０はまた、ポジショナ７１１と係合する手段を提供するシースストッパ７１５および７１６として機能するように切欠溝を含む。図１３〜図１５に示すように、ポジショナ７１１は、針シースコントローラ７１または７１’の外に突出す突出頂部またはヘッドを含み、それは、操作者によって前方または後方に移動することができる。針シースコントローラ７１または７１’の内部で、ポジショナ７１１の本体は、その両側にノッチを有するか、またはそうでなければシースストッパと係合するように構成されている。シースストッパ７１５および７１６は、ポジショナのノッチ体にフィットし、ポジショナ７１１をトラップする針シースコントローラハウジング７１０内の溝であり、それにより、ポジショナ７１１は外力なしには移動できない。
【０４００】
ポジショナ７１１は、シースストッパ７１５および７１６内でロック可能および解除可能なように構成され、それによりポジショナがシースストッパに係合しているときにはシースが移動するのを確実に防止するが、シースの動きを制御するために簡便に再配置することができる。たとえば、シースストッパは、ポジショナ用揺架を形成するように構成することができ、それにより、ポジショナ７１１は、シースストッパ内に固定され、ストッパ中で揺架から抜け出すことはあり得ない。ストッパ中で揺架からポジショナ７１１を移動させるには、ポジショナが物理的に揺架から外側に移動する必要があり、それにより、ポジショナ７１１は、再配置することができる。ポジショナをロックするには、ポジショナはストッパ内に作成された揺架と係合するよう内側に（ストッパ中の溝または揺架に向かって）物理的に移動する必要がある。このように、ポジショナ７１１はまた、シースストッパ７１５および７１６からロック解除されるために外側に（ストッパ中の溝または揺架から離れて）移動するように旋回させることができ、その後、位置を変更するため長手方向軸に沿ってスライドされ、内側に（ストッパ中の溝または揺架に向かって）移動するため再度、旋回され、シースストッパ７１５および７１６に係合およびロックされ、ポジショナ７１１および針シース７２をロックする。
【０４０１】
別の方法として、ポジショナ７１１は、シースストッパの溝によるポジショナのロックおよび解除を容易にするロックおよび解除部材を有することができる。図１３は、シースストッパの溝によるポジショナ７１１のロックおよび解除を容易にするために、ポジショナに含有させることができる任意のロックおよび解除部材７１２を示している。たとえば、ロックおよび解除部材７１２は、ばねまたは他の弾性手段とすることができる。ポジショナ７１１を移動させ、またはストッパの溝にフィットさせた場合には、ポジショナ７１１および接続部材７１３に対する下向きの力に抗して垂直方向上向きの力によって、ポジショナ７１１は所定の位置にロックされる。ポジショナ７１１を押すと、ロックおよび解除部材７１２によって印加される垂直方向上向きの力が垂直方向下向きに解除され、ストッパからポジショナが解除される。
【０４０２】
ポジショナ７１１および接続部材７１３が接続されているため、ポジショナ７１１の移動により、接続部材７１３および接続された針シース７２、７２’または７２”の移動を制御することができる。それゆえ、シースストッパ７１５および７１６間のポジショナ７１１の移動により、針シース７２、７２’または７２”を被覆位置と非被覆位置との間で移動させる。他の変形例では、ロックおよび解除機構は、ラッチまたはスイッチとすることができ、それは、たとえば、ラッチをスライドさせるか、またはポジショナ７１１のヘッドに取り付けられたレバーを回動させることにより、その機械的性質に応じて選択的に係合させたり係合解除させたりすることができ、それにより、シースストッパの溝のノッチまたは他の固定機構から外れるようにそれを移動させる。
【０４０３】
たとえば、図１３〜図１５を参照すると、針シースコントローラハウジング７１０は２つのシースストッパ７１５および７１６を含み、それらは、ポジショナ７１１の近位および遠位の側にて針シースコントローラハウジング７１０内に配置されている。図１３を参照すると、ポジショナ７１１がシースストッパ７１５または７１６の何れかに係合するとき、ばねなどのロックおよび解除部材７１２は、ポジショナ７１１に対して垂直方向上向きに、および、接続部材７１３に対して下向きに、力を発揮することができる。ポジショナ７１１を下方に押すことによって、力がロックおよび解除部材７１２に対して印加されない限り、ポジショナ７１１および接続部材７１３は、ロックおよび解除部材７１２によって及ぼされる力に起因して、垂直方向に互いに押し離される傾向を持っている。上向きにポジショナ７１１を押す力によって、ポジショナ７１１を先端シースストッパ７１５または基端シースストッパ７１６のいずれかで所定の位置にロックすることができる。ポジショナ７１１を垂直方向下向きに押圧する場合、ポジショナ７１１を溝から解放し、長手方向の前後方向に移動させることが可能となる。
【０４０４】
図１３〜図１５は、シースストッパに対するポジショナ７１１の代替位置を示している。たとえば、図１３は、ポジショナ７１１が先端シースストッパ７１５に係合するかまたは嵌合する前方位置７１１ａにおけるポジショナ７１１を示している。ポジショナ７１１が先端ストッパ７１５と係合すると、接続部材７１３はコントローラ管腔７１７内の最も遠い先端位置に長手方向に移動し、シースは針の先端を隠す伸長位置にある。図１４は、ポジショナ７１１が後方位置７１１ｃにある場合を示しており、そこでは、ポジショナ７１１は基端ストッパ７１６に係合または嵌合する。ポジショナ７１１が基端ストッパ７１６に係合すると、接続部材は、針シース管腔の基端部に向かって長手方向に移動し、それによって注射針を露出させる。図１５は、シースストッパのいずれかでそのロック位置からポジショナを解除し、長手方向軸に沿ってポジショナをスライドさせた後の、中間位置７１１ｂにあるポジショナ７１１を示している。この位置では、注射針８１は、中間非被覆位置にあるが、完全には露出されていない。
【０４０５】
デバイスの先端部にて露出または非被覆とすることができる注射針８１の範囲または長さは、ポジショナ７１１ひいてはシース位置を制御する接続部材７１３がロック位置間で移動する距離である、第１シースストッパおよび第２シースストッパ間の長手方向軸に沿った距離に関連している。たとえば、図１３〜図１５を参照すると、デバイスの先端部にて露出または非被覆することができる注射針８１の範囲または長さは、先端シースストッパ７１５および基端シースストッパ７１６間の距離と実質的に同じであることができる。しかしながら、露出される注射針の範囲または長さは、非被覆のときの針シース先端部における注射針先端部のわずかな凹部に起因して、第１および第２溝ストッパ間の距離よりも若干長くまたは短くなり得ることは理解されよう。たとえば、注射針８１の先端部が完全被覆位置７２ｃ内の針シース７３先端部から後退している場合、注射針の露出され得る範囲または長さは、第１シースストッパおよび第２シースストッパ間の距離よりも短い。シースストッパ間の距離と実質的に同じくして露出される針は、１ｍｍ以下とわずかしか後退せず、それにより、シースストッパ距離と注射針を露出させ得る長さとの違いは、１ｍｍまたは０．５ｍｍ以下である。例として、注射針８１の先端はやや完全被覆位置７２ｃ内の針シース７３の先端部から後退し、デバイス先端部で露出または非被覆とされ得る注射針の最大範囲または長さは、先端シースストッパ７１５および基端シースストッパ７１６間の距離から、注射針８１の先端および完全被覆位置における針シース７３の先端部の間のわずかな距離を差し引いたものである。
【０４０６】
他の例では、露出したまたは伸長された注射針の長さは、シースストッパ間の距離よりもかなり短い。この場合には、注射針が非被覆位置７２ｃにおける針シース７３先端部の内側に１ｍｍ超、大略的には非被覆位置７２ｃにおける針シース７３先端部から２ｍｍ〜５ｍｍ、後退するように、注射針を配置することができる。このように、注射針８１の先端が完全被覆位置７２ｃにおける針シース７３の先端から後退しておれば、デバイス先端部で露出または非被覆とされ得る注射針の最大範囲または長さは、先端シースストッパ７１５および基端シースストッパ７１６間の距離から、注射針８１の先端および完全被覆位置における針シース７３の先端部の間の距離を差し引いたものである。
【０４０７】
非被覆時に露出される注射針８１の範囲または長さは、経験的に決定することができ、ターゲット組織、治療される特定の対象、投与される薬剤、および、当業者の技量内の事項である他の要因の関数である。たとえば、非被覆となる注射針の範囲は、針の先端が関心対象のターゲット組織の実質組織を貫通可能な程度に十分な長さではあるが、反対側にまでターゲット組織を容易に通過または穿刺できるほどの長さではない。一般的に、非被覆時の露出した注射針の所望の長さは、大略的に５ｍｍ〜１０ｍｍなどの、２ｍｍ〜１０ｍｍまたは約２ｍｍ〜約１０ｍｍである。たとえば、肝臓のような一般的な成体組織は、１０ｍｍ〜３０ｍｍの厚さを有する。組織の厚さは、たとえば、年齢、身長、体重、および／または、組織もしくは臓器の種類、などの対象の解剖学的寸法に応じて変化し得る。したがって、先端シースストッパ７１５および基端シースストッパ７１６間の距離は、大略的には５ｍｍ〜１０ｍｍなど、２ｍｍ〜１２ｍｍ、２ｍｍ〜１０ｍｍ等、２ｍｍ〜１５ｍｍである。
【０４０８】
本明細書におけるインジェクションデバイスの変形例では、２つ超のシースストッパ、たとえば、３、４、５またはそれ以上のシースストッパが、シースをロックするためにポジショナ７１１と別々にそれぞれ係合することができる針シースコントローラハウジング７１０に構成することができる。最も遠位のシースストッパとのポジショナの係合により、針シース内に注射針を完全に隠すよう、その完全な伸長位置にシースがロックされる。最も近位のシースストッパとのポジショナの係合により、針シース外部に注射針を最大露出させるよう、その完全な後退または開放位置にシースがロックされる。他のシースストッパは、その完全被覆または完全非被覆位置から露出注射針の長さを変化させる手段を提供する。したがって、露出した注射針８１の長さは、複数の針シースロック溝を使用して変化させることができる。たとえば、基端７１５および先端７１６針シースストッパに加えて、いくつかの追加のシースストッパが基端および先端ストッパの間に存在してもよく、それにより、ポジショナ７１１および針シース７２、７２’または７２”が、いくつかの異なる位置で、露出注射針８１の異なる長さで、ロックされ得る。一例として、コントローラハウジング７１０は、２ｍｍの距離だけ長手方向軸に沿って分離された４つのシースストッパを含むことができる。よって、ポジショナ７１１は４つの異なる位置にロックすることができ、２ｍｍ、４ｍｍまたは６ｍｍで被覆または露出可能なように注射針の位置決めをもたらすことができる。
【０４０９】
接続部材７１３は、ハウジング本体に沿って長手方向に伸びる中央空洞を含み、針シースコントローラ７１、７１’または７１”を横断するデバイスの構成要素の周りで独立してスライドさせるのに十分な大きさである。たとえば、図１３〜図１５において、注入管またはプランジャは、その長手方向軸を横切って針シースコントローラの内部を横断することができる。特に、図１３は、針シースコントローラの内部を横断する中間注入管８３を示し、接続部材７１３は、注入管８３の周りで独立してスライドする中央空洞を含む。注入管８３は、その基端部にて針シースコントローラ７１に固定されている。図１４〜図１５に示されるように、プランジャ９２’または９２”はそれぞれ、長手方向に針シースコントローラ７１’の内部を横断し、接続部材７１３は、プランジャ９２’または９２”を収容し、その周りでそれから独立してスライドする中央空洞を含む。プランジャは、針シースコントローラ７１’内で移動可能であり、それには固定されていない。空洞の特定の幅や大きさは、それを経由して横断する特定の構成要素に依存している。接続部材７１３は、その内部中央空洞を通る構成要素（たとえば注入管またはプランジャ）から離脱し、独立して移動する。
【０４１０】
本明細書で提供されるインジェクションデバイスの態様では、針シースは、必要に応じて可視窓を有し、それにより、ターゲット臓器における針の配置を試験するために引き戻し流体の可視化を可能にする。広範な血管系を有するターゲット臓器の実質組織への注射のために、引き戻し流体を、実質組織への針の配置を確認するため、および、血管系または胆管への注射を回避するために使用することができる。注射部位で、針が血管またはターゲット臓器に置かれたかどうかを決定するために、少量の流体を引くためにわずかにプランジャを引き戻すことができる。針８１が配置され、ターゲット注入部位を貫通した後、プランジャ９２、９２’または９２”を、ターゲット部位へのシリンジ筒に含まれる治療薬などの流体を送達するために押下することができる。
【０４１１】
シリンジ筒９１，９１’または９１”および／またはデバイスは、使い捨てまたは再使用可能とすることができる。たとえば、シリンジをデバイスと一体化する場合を除いて、シリンジ筒は、治療薬などの流体の注入または排出後に除去することができ、新しいロード済みのシリンジと交換され、またはリロードされ、再接続される。シリンジ筒がデバイス６０で説明したように腹腔鏡ポートの外にある場合、腹腔鏡ポートからデバイスを引き出す必要なしにこれを達成することが可能である。いくつかの場合では、デバイスは、腹腔鏡ポートから引き出すことができ、一回の使用後に処分され得る。ローディングの方法ならびに採用されるシリンジおよびシリンジフォーマットのタイプは、経験的に決定され得、注射目的、ターゲット組織または臓器、必要な注射の用量および頻度、治療薬などの流体の特性、組成物、および外科的環境などの、当業者によって考慮される要因の関数である。
【０４１２】
説明を明確にするために、インジェクションデバイスの例示的な実施形態を以下に説明する。説明される実施形態において、デバイスの大略的態様および構成要素は同じであり、その異なる態様または構成要素は、そのように記載されていることが理解されよう。したがって、特記した場合を除き、様々な例示的な実施形態の説明および上述した実施形態の構造は、インジェクションデバイスの全ての実施形態に適用される。さらに、たとえば、低侵襲手術中におけるターゲット組織への治療薬などの流体の注入のために、インジェクションデバイスを使用する方法が、同様に全ての実施形態に適用される。使用される特定のインジェクションデバイスは、経験的に決定され得、注射目的、ターゲット組織または臓器、必要な注射の用量および頻度、治療薬などの流体の特性、組成物、および外科的環境などの、当業者によって考慮される要因の関数である。  
【０４１３】
１．標準的なインジェクションデバイス
図９Ａ、図９Ｂ、図１３、図１６Ａ、図１６Ｂおよび図１７Ａ〜図１７Ｄは、インジェクションデバイス６０ならびにその構成要素および特徴を示す。図９Ａおよび図９Ｂに示すインジェクションデバイスは、針シース７２、針シースコントローラ７１、注射針８１、シリンジ筒９１およびプランジャ９２を備える。図９Ａを参照すると、大略的に、インジェクションデバイスの針シース７２は、関心対象のターゲットへの腹腔鏡アクセスを可能とする十分な長さを有し、２５０ｍｍ〜４００ｍｍなど、大略的に２００ｍｍ〜６００ｍｍであり、大略的に、少なくとも３００ｍｍまたは略少なくとも３００ｍｍである。デバイスは、大略的に長手方向軸周りに円筒状であり、大略的に、針シース７２領域およびプランジャ９２領域においてより小さな直径を有し、針コントローラ７１領域においてより大きな直径を有する。デバイスの針シース７２部分は、一般的には、腹腔鏡ポートを通して挿入されている。針シース７２の直径は、一般的に大きさが３ｍｍ〜１２ｍｍであり、一般的には５ｍｍ〜１０ｍｍである。腹腔鏡ポート外部のデバイスの部分が１０ｍｍよりも大きい直径を有し得ることが理解されよう。たとえば、針シースコントローラ本体７１は、操作者にとって容易に把持または取扱い可能である限り、十分に大きな直径を有することができる。操作者、一般的には、外科医が、針シースコントローラ本体７１を保持し、プランジャ９２を操作しながら、デバイス６０を操作および位置決めし、針シース７２を制御し、デバイスを支持する。
【０４１４】
シリンジ筒９１は、プランジャがシリンジ筒内部で前後に移動できるようにプランジャ９２に嵌合することができる、中空中心を有する円筒形状である。シリンジ筒は、一般的に透明で透過性である。シリンジ筒９１は、プラスチックまたはガラスまたは他の適切な材料から作製することができ、特に、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネートまたは他の透明な材料のようなプラスチックから作られる。上述したように、シリンジ筒９１は、筒内の薬剤の量を示すために、外表面にキャリブレーションまたはマーキングを含むことができる。上述したように、シリンジ筒９１は、０．５ｍＬ〜２０ｍＬ（すなわち、０．５ｃｃ〜２０ｃｃ）の範囲である容積容量を有することができ、大略的に、少なくとも１ｍＬまたは少なくとも約１ｍＬ（すなわち１ｃｃ）シリンジなどの、０．５ｍＬ〜３ｍＬ（すなわち０．５ｃｃ〜３ｃｃ）である。一般的には、治療薬などの流体２００μＬ〜６００μＬが、ターゲット場所に送達され、シリンジ筒の容量は、１ｍＬである。
【０４１５】
シリンジ筒９１は、注射針８１の近位に配置され、針シースコントローラ７１の基端側に配置される。図９Ａに示すように、シリンジ筒９１の先端部は、針シースコントローラ７１の近位側で針ハブ８４に対応可能なルアー嵌合アダプタ９３を含んでいる。シリンジ筒９１は、ルアー嵌合ロッキング機構の操作により、針シースコントローラ７１および接続された針シース７２に対して、取外しおよび取り付け可能である。図９Ａは、取外し位置９００ａにおけるシリンジを示している。このように、治療薬、組成物または他の溶液などの流体をシリンジ筒へと汲み上げるまたはシリンジにロードするときに、無菌シリンジ筒９１を簡便に使用することができる。所望の場合、別々の無菌針をルアー嵌合アダプタ９３に嵌合することができ、それにより、治療薬などの流体をシリンジ筒９１にローディングすることができる。薬剤がシリンジに引き上げられた後、（針なしの）シリンジ筒９１は、シリンジ筒９１先端部のルアー嵌合アダプタ９３および針シースコントローラ７１基端部の針ハブ８４を介して針シースコントローラ７１に固定することができる。いくつかの場合では、標準的なルアー嵌合アダプタ９３を有するプリロードされたシリンジａを接続することができる。図９Ｂは、連結位置９００ｂにおいて、針シースコントローラに固定されたシリンジ筒９１を有するインジェクションデバイス６０を示している。取外しおよび取り付け可能なシリンジ筒９１を有するデバイス６０の利点として、シリンジ筒のローディングとロードされたシリンジの交換のしやすさがある。標準的なシリンジは、針シースコントローラ７１に接続するために使用することができるので、様々なシリンジタイプを使用することができ、必要に応じてシリンジのいくつかの異なる種類を、一人の患者に使用することができる。シリンジを再ロードする必要がある、または追加の流体が必要とされる場合には、新しいまたはリロードされたシリンジを容易に接続することができる。
【０４１６】
プランジャ９２は、デバイス６０の基端部に位置しており、シリンジ筒９１の内側に沿って引いたり押したりできるように移動可能である。プランジャ９２は、流体をシリンジ筒９１にロードするために引き戻され得、または、ターゲット組織に流体を注入するために押し下げられ得る。プランジャ９２は、針配置を試験するために注入部位にて引き戻すことができる。プランジャは、シリンジ筒９１を通って移動可能な円筒形であり、たとえばポリプロピレンやポリエチレンといったプラスチックなどの、シリンジ筒を通して容易に移動可能な材料で作られている。プランジャは、デバイス基端部にヘッド９５を含み、ヘッド９５は、プランジャを操作するために操作者によって簡便に把持され得る。プランジャヘッド９５はまた、大略的にプラスチックで作られている。プランジャ９２の先端部は、シリンジ筒９１内を移動するときにシリンジ筒９１内に気密シールを提供するために、大略的に、シリコーンまたは他の天然もしくは合成ゴムで作られている。
【０４１７】
プランジャ９２は、シリンジの先端部を通して（および接続されている場合は針や管に）流体を排出するために、シリンジ筒９１の内側との協働を可能にするのに十分な長さである。たとえば、プランジャは、５ｃｍ〜３０ｃｍまたは１０ｃｍ〜２０ｃｍなど、５ｃｍ〜５０ｃｍである。プランジャ９２を引き戻すと、治療薬などの流体、または空気を吸入し、プランジャ９２を押すと、治療薬などの流体、または空気をシリンジ筒の外に押し出す。必要に応じて、プランジャは、プランジャ９２に対してシリンジ筒９１の操作を補助することができるシリンジ筒ベース９４を含むことができる。
【０４１８】
シリンジ筒９１および／またはデバイス６０は、使い捨てまたは再利用可能とすることができる。たとえば、ルアー嵌合アダプタ９３を介して針シースコントローラ７１の基端側に接続されたシリンジ筒９１は、腹腔鏡ポートからデバイスを引き出す必要性の有無にかかわりなく、治療薬などの流体の注入の後に除去することができ、新たなロードされたシリンジと交換可能であり、またはリロードおよび再接続され得る。デバイス６０は、腹腔鏡ポートから取り出し、一回の使用後に廃棄することができる。
【０４１９】
デバイス６０は、針８１の先端部で被覆および非被覆とすることができる針シース７２の内側に配置される注射針８１を含む。図９Ａを参照すると、針シース７３の先端部は、針導管７３３を含み、針導管７３３は、図９Ｂに示すように、非被覆のときに針シース７２の外側に針を案内する。図９Ｂに示すように、注射針８１は、組織または臓器を貫入または穿刺するのに十分な傾斜先端部を含んでいる。
【０４２０】
図１３は、シリンジ筒９１の先端部および針シースコントローラ７１の拡大断面図を示している。図１３に示すように、プランジャ９２は、シリンジ筒９１内に収容され、シリンジ筒９１は必要に応じてシリンジベース９４を含むことができ、プランジャ９２は、シリンジ筒９１内を移動可能である。針シース７２の動きを制御し、デバイスの基端部および先端部を接続し、直接的または間接的に中間注入管８３に接続された注射針８１がデバイスの基端部および先端部の間を移動する導管である構成要素を、針シースコントローラ７１は含む。針シースコントローラ７１は、外科医などの操作者によって保持および操作されるように構成されている。上述したように、針シースコントローラ７１は、操作者がデバイスを保持および操作するのを可能にするのに便利である任意の形状およびサイズとすることができ、一般的には円筒形状である。針シースコントローラ７１の直径は、平均的な大人の手のひらに保持することができるようなものであり、針シースコントローラ７１は、一般的に直径２０ｍｍ〜１００ｍｍおよび長さ５０ｍｍ〜２２５ｍｍである。針シースコントローラ７１は、必要に応じて、取扱いのために外部グリップを含むことができる。
【０４２１】
図９Ａ、図９Ｂおよび図１３に示すように、針シースコントローラ７１は、針シースコントローラ７１内部の構成要素および針シース７２の基端部を囲むコントローラハウジング７１０を含む。上述したように針シースコントローラハウジング７１０は、プラスチックもしくはゴムを含む任意のポリマー材料、金属、セラミック、複合材料、もしくは当業者に公知の他の適当な材料のような、任意の適切な弾性および剛性材料で作ることができる。コントローラハウジング７１０は、一般的には、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコーン、ゴムやアクリルで形成されている。上述したように、ハウジング７１０は、当業者に公知の任意の製法によって作製することができ、１つの単一部品として形成することができ、または、接着剤、ロッキングジョイントもしくは留め具などを用いて、一緒に結合している２つ以上の片から形成することができる。
【０４２２】
図９Ａおよび図９Ｂに示すように、針シースコントローラ７１は、外部アクセス可能なポジショナ７１１を含む。上述したように、ポジショナ７１１が針シースコントローラ７１に対して前後両方に移動可能であるように、ポジショナ７１１は針シースコントローラ７１内に構成されている。前述のように、ポジショナ７１１は、接続部材７１３を介して針シース７２に係合して、針シース７２をスライドさせるために使用することができる。２つの固定またはロック位置、すなわち被覆および非被覆位置、の間の針シースの移動を制御するために、前方または後方位置の間でポジショナ７１１の移動が、この接続により可能である。被覆位置では、注射針が保護されまたは隠され、一方、非被覆位置では、針が露出される。
【０４２３】
図１３を参照すると、接続部材７１３は、針シース７２の基端部およびポジショナ７１１の下部に接続されている。針シース基端部との接続部材７１３の接続により、針シース７２が長手方向に、コントローラハウジング７１０および注射針８１に対して移動可能である。たとえば、接続部材７１３の外側の先端部は、その周囲において針シース７２の近位側内部空洞に係合している。ポジショナ７１１および針シース７２とコントローラ部材７１３との接続は、溶接、接着剤、ロッキングジョイント、留め具または他の適切な手段で行うことができる。
【０４２４】
大略的に上述したように、接続部材７１３は、ハウジング７１０に対して両端で閉じられた針シースコントローラ７１のハウジング７１０の内部に含まれる中空空洞または管腔７１７内部を移動する。接続部材７１３が容易に滑走し、または制限された方法で前方または後方に移動することができるよう、コントローラ管腔７１７は、接続部材７１３を収容する。たとえば、接続部材７１３は、円筒状であってもよく、円筒状の中空の管腔空洞７１７内に嵌合し得る。図１３に示すように、さらに以下に説明するように、接続部材７１３は、通過する注入管８３に嵌合するように内部中空空洞を含んでいる。
【０４２５】
接続部材７１３の移動は、ポジショナ７１１によって制御される。図９Ａ、図９Ｂおよび図１３に示すように、ポジショナ７１１は、針シースコントローラ７１から突出する突出上部またはヘッドを含み、操作者によって前方または後方に移動させられ得る。図１３に示すように、針シースコントローラ７１の内部において、ポジショナ７１１の本体は、その側面が切り欠かれているか、そうでなければシースストッパ７１５または７１６と係合するように構成されている。シースストッパ７１５または７１６は、針シースコントローラハウジング７１０内の溝であり、溝はポジショナのノッチ体に嵌合し、ポジショナ７１１が移動できないように、ポジショナ７１１をトラップする。
【０４２６】
図１３は、シースストッパ７１５または７１６の溝へのポジショナのロックおよび解除を容易にするために、ポジショナ７１１内に構成された任意選択のロックおよび解除部材７１２を示している。たとえば、ロックおよび解除部材７１２は、ばねまたは他の弾性手段であり得る。ロックおよび解除部材７１２によりシースストッパ７１５または７１６の溝でポジショナ７１１のロックおよび解除を制御する機構は、上述の通りであり、これにより、下向きの、縦または横方向の力が、シースストッパ７１５または７１６からポジショナ７１１を解除またはロックする。ポジショナ７１１を押し下げると、ポジショナはスライドして、シースストッパ７１５または７１６の何れかに嵌合し得る。
【０４２７】
シースストッパ７１５および７１６間のポジショナ７１１の移動により、接続部材７１３が移動し、それにより、操作者によるポジショナの制御によって、被覆および非被覆位置から移行できるよう、針シース７２が移動する。図１３に例示するようにポジショナが前方位置７１１ａにあるとき、基端シースストッパ７１６は自由であり、ポジショナ７１１は先端シースストッパ７１５に嵌合し、それにより、注射針が保護されるように、注射針が被覆される。図１３には示されていないが、ポジショナ７１１はまた、図１４に例示するように後方位置７１１ｃにあることができ、先端シースストッパ７１５は自由であり、ポジショナ７１１は基端シースストッパ７１６に嵌合し、それにより、注射針が露出されるように、注射針が非被覆とされる。さらなる位置として、ポジショナ７１１を図１５に例示するように中間位置７１１ｂにもすることができ、そこでは、先端シースストッパ７１５および基端シースストッパ７１６両方が自由であり、ポジショナ７１１と係合してはいない。
【０４２８】
図９Ｂに示す注射針８１は、図９Ａおよび図５に示すように、中間注入管８３を介して間接的にシリンジ筒９１に接続される。注入管８３には、シリンジ筒９１のルアー嵌合アダプタ９３で固定された近位針ハブ８４が含まれている。注入管８３は、針シースコントローラハウジング７１０に直接、固定され、それにより、注入管は、したがってデバイスの先端部にてそこに結合された注射針は、可動ではない。
【０４２９】
図１３に示すように、注入管８３は、針シースコントローラ７１の内部管腔７１７を通過し、接続部材７１３の中央空洞を通過するが、直接、接続部材に接続されていない。したがって、接続部材７１３は、固定された注入管８３の周りを独立して移動することができる。上述したように、針シース７２は直接、コントローラ管腔７１７に含まれる接続部材７１３に接続されているので、注入管８３は、針シースコントローラ７１の内側の針シース７２の管腔７２３に入る。注入管８３は、針シースコントローラ７１の先端部から出て、それが針シース７２の中空空洞内に含まれる。
【０４３０】
図１６Ａおよび図１６Ｂを参照すると、針シース７２を通って注入管８３が遠位方向および長手方向に走行し、それは注射針８１に接続されている。注入管８３および注射針８１は、一体として形成することができ、または、複数の別個の部品として形成することができる。注入管および注射針８１が一体で形成されているとき、注入管８３は、近位領域においてより大きな直径を有し、注射針８１近くの遠位領域においてより小さな直径を有する、細長いテーパー針とすることができる。任意選択的に、同一または異なる材料で作られた針カプラ８５は、間接的に２つの部分を接続するために使用することができる。注入管８３および注射針８１は、同じ材料または異なる材料で作ることができる。注入管８３および注射針８１は、同じ直径または異なる直径を有する。
【０４３１】
図１６Ａおよび図１６Ｂに示すように、注入管８３を間接的に針カプラ８５を介して注射針８１に結合する。カプラ８５は、溶液が通れるよう連続的な密封流体通路を形成するために、注射針８１に注入管８３を接続している。接続は、溶接、接着、成形、または、安全で信頼性の高いシールを作成する他の方法によって行うことができる。カプラ８５は、シールを提供するのに適した任意の生体適合性および薬物適合性材料から形成され得、大略的にプラスチックである。カプラ８５は、透明または透過性または不透明であることができる。たとえば、カプラ８５は、ポリカーボネートまたは他の透明な材料で作ることができる。さらに以下に説明するように、針シース７２に、引き上げられた流体を視認するための任意選択の可視窓７２４が含まれている実施形態では、針カプラ８５は、大略的に、窓を通る流体または溶液の可視化を可能にするために透明または透過性である。
【０４３２】
注射針８１には、組織または臓器を貫入または穿刺するのに十分な傾斜した先端が含まれている。注射針８１は、一般的には、外科用ステンレス鋼または他の医療グレード金属などの、金属または合金からなる。注射針８１の大きさおよび直径は、上記パラメータに基づいて選択される。上述したように、一般的には、小径針８１は、ターゲット組織または臓器に針を挿入するために必要な力を低減するために、および、ターゲット組織または臓器への外傷を低減するために使用される。たとえば、注射針８１は、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージまたは３１ゲージ針などの２５〜３４ゲージであり、一般的には２７ゲージである。
【０４３３】
注入管８３のゲージは、注射針８１と同じでも異なっていてもよい。本明細書で提供されるデバイスは、しかしながら、流体が横断する経路全体にわたって圧力降下を最小にするよう、大略的に設計されている。流体カラム内の圧力に影響を与える要因には、針の長さ、含まれる流体の粘性、流体の送達速度、および針のゲージが含まれる。デバイスは、プランジャ９２を押し下げるための合理的な軸力要件を有するように設計され、それによって十分な射出圧力で腹腔鏡方法で流体の送達を可能にする。たとえば、ターゲット臓器に流体を注入するために、プランジャ９２を押すのに必要な軸力は、一般的には２ポンド（ｌｂｆ）未満の力、好ましくは１ｌｂｆ未満である。プランジャ９２を押し下げるために必要な軸力は、流体送達の所望速度に依存し、最適圧力も、操作者に依存し得る。いくつかの場合では、有意な注入力が、腹腔鏡装置の長い針を介して流体を注入するために必要とされ得る。流体が注入管８３を横切るときの、即時の有意な圧力低下を防止するために、より大きなゲージの注射管を使用することができる。したがって、注入管８３、カプラ８５および注射針８１からなる連続的な密封流体経路によって作成された長い経路のために発生し得る圧力降下を減少させるために、注入管８３は、大略的に、注射針８１よりも大きな直径を有している。
【０４３４】
たとえば、シリンジ筒９１が、注射針８１に対して少なくとも３００ｍｍの近位に配置されており、治療薬などの流体が針シースシャフト７２を通る長い経路を横断する必要がある場合は、有意の圧力降下が発生し得る。この場合には、より大きな直径の注入管８３が使用され得、より小さな直径を有する注射針８１に結合され、狭い針８０を横断する際の大きな圧力降下を防止する。注入管８３を注射針８１と結合させるために、任意選択の針カプラ８５を使用することができる。針カプラ８５には、針シース管腔７２３内の適所に針部品の位置を安定的に保持するために注入管８３と注射針８１を圧入することが可能な凹部が含まれている。針カプラ８５は、必要に応じて針カプラ８５の凹部における注入管８３と注射針８１との結合を容易にするために、結合部材８２を含むことができる。
【０４３５】
注入管８３と注射針８１のゲージが異なる場合は、カプラ８５は、対向する径に適合するような大きさにすることができ、たとえば、それは、その基端部または先端部にて面取りすることができる。特定の例において、注入管８３は、１５ゲージ〜２５ゲージであり、注射針８１は、２５ゲージ〜３４ゲージである。たとえば、注入管８３は、２１ゲージであり、注射針８１は、２７ゲージである。注入管８３は、任意の外科用グレード材料などの、金属またはプラスチックで作ることができる。注入管８３、カプラ８５および注射針８１の組み合わせた長さは、シリンジ筒９１の先端部から針シース７２の先端部へと通過するのに十分な長さであり、それは１００ｍｍ〜６００ｍｍ長であり、大略的には少なくとも３００ｍｍまたは略少なくとも約３００ｍｍである。注入管８３、カプラ８５および注射針８１の特定のサイズは、ユーザが選択することができ、たとえば、利用可能な注射針の利便性に依存し得る。たとえば、一般的に使用される注射針は１２．７ｍｍ、２５．４ｍｍまたは３８．１ｍｍ針のようなサイズとされている。
【０４３６】
注入管８３、カプラ８５および注射針８１によって形成された連続的な密封流体経路は、針シースの空洞または管腔７２３の内部空洞を通過し、横断する。針カプラ８５はまた、注入管８３および注射針８１を保持し、それにより、シースが被覆位置７２ａおよび非被覆位置７２ｃ間を移動する際に、針シース７２が、注入管８３、針カプラ８５および注射針８１を介してスライドできるようになっている。たとえば、針カプラ８５は、中空の円形シース管腔７２３に緩く嵌合する。したがって、針カプラ８５から独立して針シース７２が移動する。針カプラ８５は、金属、プラスチックおよびセラミックなどの任意の生体適合性および薬物適合性の剛性材料で作ることができ、一般的には、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）などのプラスチックで作られている。注入管８３および注射針８１は、針カプラ８５、したがって、ハウジング７１０との安定した固定関係を作成するために、針カプラの凹部に圧入することができる。任意選択の結合部材８２は、針カプラ８５の凹部内部に存在することができ、注入管８３および注射針８１に接続することができる。結合部材８２は、溶接、接着、成形または確実かつ信頼性の高いシールを作成する他の方法によって、中間注入管８３および注入管８１のそれぞれに結合される。結合部材８２は、金属、プラスチック、およびセラミックを含む、任意の生体適合性および薬物適合性の剛性材料で作ることができ、一般的には、ポリカーボネート、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）などのプラスチックで作られている。
【０４３７】
デバイス６０の先端部において、針シース７２は、針導管７３３を含む針シースの先端部７３において終了する。針導管７３３は、注射針８１に嵌合するように十分に寸法決めされ、それにより、針シース７２の移動に伴って、注射針を延ばすことも、針導管７３３を通って後退させることも可能である。図１６Ａでは、注射針８１は、針シース７２によって覆われており、針導管７３３の先端部を横断しない。図１２Ａを参照すると、図１６Ａ中のデバイス６０は被覆位置７２ａにある。図１６Ｂでは、注射針８１は、針シース７２の外に伸長され、針導管７３３の先端部を横断しない。図１２Ｃを参照すると、図１６Ｂ中のデバイス６０は、非被覆位置７２ｃにある。
【０４３８】
非被覆位置では、針シース７２が引き戻されるが、注入管８３、針カプラ８５および注射針８１は固定されており、移動しない。たとえば、図１６Ｂに示すように、針シース７２が引き戻されるので、針カプラ８５の先端部およびデバイスの先端部７３間のシース管腔７２３の寸法は、図１６Ａに示す対応シース管腔の寸法に比べて短縮されている。これは、上記の図１３を参照して説明したように、ポジショナ７１１を使用したシースの移動は、針シース７２の移動を制御するだけであり、一方、デバイスの注射針８１および他の構成部品は、ポジショナ７１１の位置にかかわらず静止していることを示している。
【０４３９】
上記のように、非被覆位置において、注射針８１が伸長される、またはデバイス６０の外部に露出される範囲は、図１３に示すように、シースストッパ７１５および７１６間の距離の関数である。この距離は、デバイスの特定の用途、特定のターゲット組織、処置対象および他の考慮事項の関数である。たとえば、露出している非被覆針は、それが容易にターゲット組織の反対側に貫通することができるほど長くすべきではない。大略的に、大部分のターゲット組織（たとえば、肝臓）に関しては、非被覆または露出可能な、図１６Ｂ、図１７Ｂおよび図１７Ｄに示される注射針８１の部分は、大略的に、２ｍｍ〜１０ｍｍなどの１ｃｍ未満であり、大略的に５ｍｍ以下である。子供の場合は、長さがより小さくなり得、大略的に４ｍｍ未満である。子宮内での用途では、長さは２ｍｍ〜３ｍｍとすることができる。
【０４４０】
針シース７２は、中実であってもよく、または、透過性または透明とすることもできる。いくつかの場合において、針シース７２は、任意選択の可視窓７２４を含んでいる。上述したように、可視窓７２４の存在は、投与薬剤または溶液ならびに引き戻し流体の可視化を可能にする。たとえば、いくつかの用途では、血管または胆管への注入ではなく実質組織への直接注入が必要とされるので、血管系や胆管への注入を回避しつつ、針が貫入している領域から流体を引き戻し、視覚化する能力を使用して、実質組織への針の配置を確認することができる。デバイス６０が長く、プランジャ９２が本体の外にあるので、注入部位により近く、腹腔鏡の視野内にある流体経路を視覚化すると便利である。これを達成するために、可視窓７２４は、必要に応じて透明または透過性の針カプラ８５を介して流体経路を可視化するために、針シース７２内に存在することができる。図１７Ａおよび図１７Ｃは、被覆位置７２ａにある図１６Ａに示す針シースの対応する斜視図を提供する。図１７Ａでは、針シース７２は中実であり、シース内部の注射針を可視化することができない。図１７Ｃでは、針シース７２には、注射針などの針シース７２の内部構成要素の可視化を可能にする可視窓７２４が含まれている。同様に、図１７Ｂおよび図１７Ｄは、非被覆位置７２ｃにある図１６Ｂに示す針シースの対応する斜視図を提供する。図１７Ｂでは、針シース７２は中実であり、シース内部の注射針８１が伸長されるが、それ以外は針シース７２の内側を可視化することができない。図１７Ｄでは、針シース７２には、シースの外に伸長されていない注射針８１の部分を含む針シース７２の内部構成要素の可視化を可能にする可視窓７２４が含まれている。図１７Ｂおよび図１７Ｄにおける可視窓７２４は、例示目的のみであり、可視窓は、任意の所望のサイズとすることができることが理解されよう。たとえば、可視窓はシース全体に拡張することができる。それはまた、遠位方向に延び、針シース７３の先端部の部分を含むことができる。他の変形例も意図されており、この記述を考慮して当業者によって容易に想定され得る。
【０４４１】
シリンジ筒および／またはデバイスは、使い捨てまたは再利用可能とすることができる。たとえば、ルアー嵌合アダプタ９３を介して針シースコントローラ７１の基端側に接続されたシリンジ筒９１は、治療薬などの流体の注入または排出後に除去することができ、腹腔鏡ポートからデバイスを引き出す必要なしに、新しいロード済みシリンジと交換され、またはリロードおよび再接続され得る。いくつかの場合において、デバイス６０は、腹腔鏡ポートから引き出すことができ、一回の使用後に廃棄または再利用することができる。
【０４４２】
上記の図を参照すると、インジェクションデバイス６０の動作モードの例は、治療薬などの流体でシリンジ筒９１及びプランジャ９２を含む標準的なシリンジ（たとえば、１ｍＬのインシュリンシリンジ）をロードすることを含み、その後、シリンジ筒９１のルアー嵌合アダプタ９３と注入管８３に接続された針ハブ８４とを介して針シースコントローラ７１にシリンジが接続される。シリンジ筒９１がロードされ、針シースコントローラ７１に接続されると、針シース７２は、被覆位置７２ａに配置することができ、デバイスは、注射の部位の近くに配置されるように、腹腔鏡ポートに挿入することができる。注射（ターゲット組織）の部位に、針シース７２は、非被覆７２ｃとすることができ、注射針８１は、注射のために露出させることができる。必要であれば、プランジャ９２は、注射部位で注射針８１の配置を試験するために、注射部位から流体を引き出すために引き戻すことができる。任意選択の可視窓７２４は、注射部位から引き戻し流体を可視化するために使用することができる。針の配置部位が決定されると、プランジャ９２は、ターゲット組織において、治療薬などの流体を注入するために、押下することができる。注射後、針シース７２は、非ターゲット臓器を保護し、偶発的な針穿刺を防止するために、被覆位置７２ａに配置することができ、その後、注射部位から腹腔鏡ポートを介して腹腔鏡装置を除去する。
【０４４３】
２．一体型インジェクションデバイス
図１０、図１４および図１８Ａ〜図１８Ｄは、インジェクションデバイス６０  ’とその構成要素および特徴とを示している。図１０に示すように、インジェクションデバイスは、針シース７２’、針シースコントローラ７１’、注射針８１、シリンジ筒９１’およびプランジャ９２’を含む。インジェクションデバイスの針シース７２’は、関心対象のターゲットへの腹腔鏡下アクセスを可能にするのに十分な長さのものであり、大略的に２５０〜４００ｍｍなどの２００ｍｍ〜６００ｍｍ長であり、大略的に、少なくとも３００ｍｍまたは略少なくとも３００ｍｍである。デバイスは、大略的に長手方向軸の周りに円筒状であり、大略的に、針シース７２’領域とプランジャ９２’領域とにおいてより小さな直径を有し、シースコントローラ７１’領域においてより大きい直径を有する。デバイスの針シース７２’は、一般的にポート（たとえば、腹腔鏡ポート）を介して挿入されている。針シース７２’の直径は、一般的に３ｍｍ〜１２ｍｍの大きさであり、一般的には５ｍｍ〜１０ｍｍである。腹腔鏡ポート外部のデバイスの部分が１０ｍｍよりも大きい直径を有し得ることが理解されよう。たとえば、針シースコントローラ本体７１’は、それが容易に操作者により把持または取り扱いされ得る限り、十分に大きな直径を有することができる。操作者、一般的に外科医は、針シースコントローラ本体７１’を保持し、デバイス６０を操作および配置して、プランジャ９２’を操作しながら、針シース７２’を制御し、デバイスを支持する。
【０４４４】
シリンジ筒９１’は、プランジャ９２’に嵌合可能な中空中心を有する円筒形状であり、それにより、プランジャがシリンジ筒内部で前後に移動できる。シリンジ筒は、大略的に透明で透過性である。シリンジ筒は、プラスチックまたはガラスまたは他の適切な材料から作製することができ、特に、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネートまたは他の透明な材料などのプラスチックで作られている。大略的に上記したように、シリンジ筒９１’は、筒内の薬剤の量を示すために、外面にキャリブレーションまたはマーキングを含むことができる。上述したように、シリンジ筒９１’は０．５ｍＬ〜２０ｍＬ（すなわち、０．５ｃｃ〜２０ｃｃ）の範囲である容積容量を有することができ、大略的に、少なくとも１ｍＬまたは約１ｍＬ（すなわち１ｃｃ）シリンジなどの０．５ｍＬ〜３ｍＬ（すなわち０．５ｃｃ〜３ｃｃ）である。一般的には、治療薬などの流体２００μＬ〜６００μＬが、ターゲット場所に送達され、シリンジ筒の容量は、１ｍＬである。
【０４４５】
シリンジ筒９１’は、針シースコントローラ７１’の先端側に位置している。図１０に示すように、シリンジ筒９１’が一体化され、針シース７２’の最先端部管腔の中に含まれている。このように、シリンジ筒は、針シース７２’によって囲まれている。図１８Ａおよび図１８Ｂに示されるように、以下でより詳細に説明するとおり、シリンジ筒９１’は直接、シース空洞の管腔７２３に接続されていないが、それは、針シースコントローラ７１’に対して移動不能であるように配置されている。このように、本実施形態では、シリンジ筒９１’は、針シース７２’から取り外し可能ではない。  
【０４４６】
針シース７２’は、不透明にすることができ、透過性または透明とすることもできる。大略的に、針シース７２’は不透明であるが、統合されたシリンジ筒９１’の可視化のための可視窓７２５が含まれている。デバイス６０’は、針シース７２’内に封入されたシリンジ筒９１’を含むので、さもなければ見えないが、可視窓７２５の存在によりシリンジ筒上の目盛つきマーキングの可視化が可能となり、薬剤または溶液の引き上げを支援する。投与される薬剤または溶液の可視化を可能にすることに加えて、可視窓７２５の存在は引き戻し流体の可視化を可能にする。たとえば、いくつかの用途では、血管または胆管へではなく、実質組織への直接注入を必要とするため、針が貫入している領域から流体を引き戻して視覚化する能力を使用して、血管系や胆管への注射を回避しつつ、実質組織内への針の配置を確認することができる。可視窓７２５は、ガラスあるいはポリカーボネート等の透明プラスチックから形成することができる。可視窓７２５は、針シース７２’の本体に直接、統合されている。可視窓は針シース７２’の全周を囲むことができ、または部分的に針シース７２’の周囲を囲むことができる。可視窓７２５は、任意の所望の長さであり得、シリンジ筒９１’の部分が可視窓７２５下に露出される限り、針シース７２’に沿ってどこにでも配置することができる。大略的に、可視窓７２５は、シリンジ筒９１’の先端部を露出させるが、シリンジ筒９１全体を露出させることはできない。可視窓７２５は１０ｍｍ〜３００ｍｍであり得、大略的に２０ｍｍ〜１００ｍｍ長であることができる。
【０４４７】
プランジャ９２’がデバイス６０’の基端部に配置されており、針シースコントローラ７１’および針シース７２’を通過し、シリンジ筒９１’に係合および到達され得る。プランジャ９２’は、針シースコントローラ７１’、針シース７２’およびシリンジ筒９１’を介して移動可能であり、それにより、シリンジ筒９１’の内側に沿って引いたり押したりすることができる。プランジャ９２’は、シリンジ筒９１’に治療薬などの流体をロードするために引き戻され得、または、ターゲット組織では、治療薬などの流体を注入するために押され得る。プランジャ９２’は、針配置を試験するために注射部位にて引き戻すことができる。プランジャは、円筒形であってシリンジ筒９１’内を移動し、針シースコントローラ７１’、針シース７２’およびシリンジ筒９１’を介して容易に移動可能である材料で作られている。一般的には、プランジャ９２’は、たとえば、ポリプロピレンまたはポリエチレンなどのプラスチックで作られている。プランジャは、デバイス基端部にヘッド９５を含み、ヘッド９５は、プランジャを操作するために操作者によって簡便に把持され得る。プランジャヘッド９５はまた、大略的にプラスチックで作られている。プランジャ９２’の先端部は、シリンジ筒９１’内を移動するときにシリンジ筒９１’内に気密シールを提供するために、大略的に、シリコーンまたは他の天然もしくは合成ゴムで作られている。
【０４４８】
プランジャ９２’は、シリンジの先端部を通して、それに接続されている針８１へと、治療薬などの流体を排出するために、シリンジ筒９１’の内側との協働を可能にするのに十分な長さである。プランジャは本質的にデバイスの長さを伸長するので、プランジャは、大略的にシースと少なくとも同じ長さであり、それは腹腔鏡ポートの外側に延びるので、大略的にはより長い。たとえば、プランジャ９２’は、３００〜６００ｍｍなどの２００ｍｍ〜８００ｍｍであり得、大略的には少なくとも３００〜４００ｍｍまたは略少なくとも３００〜４００ｍｍであり得る。プランジャ９２’を引き戻すと、治療薬などの流体、または空気を吸入し、プランジャ９２’を押すと、治療薬などの流体、または空気をシリンジ筒の外に押し出す。
【０４４９】
デバイス６０’は、針８１の先端部で被覆および非被覆とすることができる、針シース７２’の内側に配置される注射針８１を含んでいる。図１８Ａを参照して、以下でより詳細に説明するように、針シース７３の先端部は、図１０に示すように非被覆である場合に、針シース７２’の外側に針を案内する針導管７３３を含んでいる。図１０に示すように、注射針は、組織または臓器を貫入または穿刺するために十分な傾斜先端部を含んでいる。
【０４５０】
さらに以下に説明するように、注射針８１を直接、デバイスの先端部でシリンジ筒９１’に取り付けているので、注射針は、比較的短い。これは、より長い針で発生し得る圧力降下の問題を回避する。これはまた、シリンジ筒９１’にロードされるが、デバイスから排出されて組織内に注入され得ない流体の容積である、デバイス６０’におけるデッドボリュームが大略的に小さいことを意味する。治療薬はしばしば高価であり、または限りがあるので、デッドボリュームの量を最小化するインジェクションデバイスが有利である。デッドボリュームの量に影響を与える要因には、針の長さ、針の直径、およびシリンジ筒の直径が含まれる。長い針の場合には、針内の空気の量は、多くの場合、患者およびターゲット組織および／または臓器において許容できない。したがって、空気を針から除去する必要があり、針はしばしば「プライミング」されている。注入後、プランジャの先端と注射針８１の先端との間の流路内に残留する流体の量が完全に排出され得ず、したがって、デッドボリュームをもたらす。長い針の場合には、デッドボリュームの量がこのようにより大きくなっている。デバイス６０’において、シリンジ筒９１’は、針シース７２’の先端に密接して位置しており、デッドボリュームがシリンジ筒９１’の先端および注射針８１でのみ発生する。
【０４５１】
図１４は、針シースコントローラ７１’および針シースコントローラ７１’を介して伸長されたプランジャと９２’の拡大断面図を示す。針シースコントローラ７１’は、針シース７２’の基端側に配置されている。針シースコントローラ７１’には、デバイスの基端部および先端部を接続する針シース７２’の動きを制御する構成要素が含まれており、プランジャ９２’がデバイスの基端部および先端部の間で移動する導管である。針シースコントローラ７１’は、外科医などの操作者によって保持および操作されるように構成されている。上述したように、針シースコントローラ７１’は、操作者がデバイスを保持し、操作するのを可能にするのに簡便な任意の形状およびサイズとすることができ、一般的には円筒形状である。針シースコントローラ７１’の直径は、平均的な大人の手のひらに保持することができるようなもので、大略的に直径２０ｍｍ〜１００ｍｍ、長さ５０ｍｍ〜２２５ｍｍである。針シースコントローラには、必要に応じて取扱いのための外側グリップを含めることができる。
【０４５２】
図１０および図１４に示すように、針シースコントローラ７１’は、針シースコントローラ７１’の内部構成要素および針シース７２’の基端部を囲むコントローラハウジング７１０を含む。上述したように、針シースコントローラハウジング７１０は、プラスチックもしくはゴムを含む任意のポリマー材料、金属、セラミック、複合材料、または当業者に公知の他の適切な材料などの、任意の適切な弾性および剛性材料で作ることができる。コントローラハウジング７１０は、一般的には、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコーン、ゴムまたはアクリルで形成されている。上述したように、ハウジング７１０は、当業者に公知の任意の製法によって作製することができ、１つの単一部品として形成することができ、または、接着剤、ロッキングジョイントもしくは留め具などを用いて、一緒に結合している２つ以上の片から形成することができる。
【０４５３】
図１０および図１４に示すように、針シースコントローラ７１’は、外部アクセス可能なポジショナ７１１を含む。上述のように、ポジショナ７１１が針シースコントローラ７１’に対して前後両方に移動可能となるように、ポジショナ７１１は、針シースコントローラ７１’内に構成されている。前述のように、ポジショナ７１１は、接続部材７１３を介して針シース７２’に係合して、針シース７２’をスライドさせるために使用することができる。２つの固定またはロック位置、すなわち被覆および非被覆位置、の間の針シースの移動を制御するために、前方または後方位置の間でポジショナ７１１の移動が、この接続により可能である。被覆位置では、注射針が保護されまたは隠され、一方、非被覆位置では、針が露出される。
【０４５４】
図１４を参照すると、接続部材７１３は、針シース７２’の基端部およびポジショナ７１１の下部に接続されている。針シース基端部との接続部材７１３の接続により、針シース７２’が長手方向に、コントローラハウジング７１０および注射針８１に対して移動可能である。たとえば、接続部材７１３の外側の先端部は、その周囲において針シース７２’の近位側内部空洞に係合している。ポジショナ７１１および針シース７２’とコントローラ部材との接続は、溶接、接着剤、ロッキングジョイント、留め具または他の適切な手段で行うことができる。
【０４５５】
大略的に上述したように、接続部材７１３は、ハウジング７１０に対して両端で閉じられた針シースコントローラ７１’のハウジング７１０の内部に含まれる中空空洞または管腔７１７内部を移動する。接続部材７１３が容易に滑走し、または制限された方法で前方または後方に移動することができるよう、コントローラ管腔７１７は、接続部材７１３を収容する。たとえば、接続部材７１３は、円筒状であってもよく、円筒状の中空の管腔空洞７１７内に嵌合し得る。図１４に示すように、さらに以下に説明するように、接続部材７１３は、通過するプランジャ９２’に嵌合する大きさの内部中空空洞を含んでいる。
【０４５６】
接続部材７１３の移動は、ポジショナ７１１によって制御される。図１０および図１４に示すように、ポジショナ７１１は、針シースコントローラ７１’から突出する突出上部またはヘッドを含み、操作者によって前方または後方に移動させられ得る。図１４に示すように、針シースコントローラ７１’の内部において、ポジショナ７１１の本体は、その側面が切り欠かれているか、そうでなければシースストッパ７１５または７１６と係合するように構成されている。シースストッパ７１５または７１６は、針シースコントローラハウジング７１０内の溝であり、溝はポジショナのノッチ体に嵌合し、ポジショナ７１１が移動できないように、ポジショナ７１１をトラップする。
【０４５７】
例示的なデバイス６０を用いて図１３にて例示したように、シースストッパ７１５または７１６の溝へのポジショナのロックおよび解除を容易にするために、ポジショナ７１１内に構成された任意選択のロックおよび解除部材７１２を、デバイス６０’はまた含んでいる。たとえば、ロックおよび解除部材７１２は、ばねまたは他の弾性手段であり得る。ロックおよび解除部材７１２によりシースストッパ７１５または７１６の溝でポジショナ７１１のロックおよび解除を制御する機構は、上述の通りであり、これにより、下向きの、縦または横方向の力が、シースストッパ７１５または７１６からポジショナ７１１を解除またはロックする。ポジショナ７１１を押し下げると、ポジショナはスライドして、シースストッパ７１５または７１６の何れかに嵌合し得る。
【０４５８】
シースストッパ７１５および７１６間のポジショナ７１１の移動により、接続部材７１３が移動し、それにより、操作者によるポジショナの制御によって、被覆および非被覆位置から移行できるよう、針シース７２’が移動する。図１４に例示するようにポジショナが後方位置７１１ｃにあるとき、先端シースストッパ７１５は自由であり、ポジショナ７１１は基端シースストッパ７１６に嵌合し、それにより、注射針が露出されるように、注射針が非被覆とされる。図１４には示されていないが、ポジショナ７１１はまた、図１３に例示するように前方位置７１１ａにあることができ、基端シースストッパ７１６は自由であり、ポジショナ７１１は先端シースストッパ７１５に嵌合し、それにより、注射針が保護されるように、注射針が被覆される。さらなる位置として、ポジショナ７１１を図１５に例示するように中間位置７１１ｂにもすることができ、そこでは、先端シースストッパ７１５および基端シースストッパ７１６両方が自由であり、ポジショナ７１１と係合してはいない。
【０４５９】
図１４に示すように、プランジャ９２’は、針シースコントローラ７１’の内部管腔７１７を通過し、接続部材７１３の中央空洞を通過するが、直接、針シースコントローラ７１’または接続部材７１３に接続されていない。したがって、接続部材７１３は、プランジャ９２’の周りを独立して移動することができ、プランジャ９２’は、接続部材７１３を通って独立して移動することができる。上述したように、針シース７２’は直接、コントローラ管腔７１７に含まれる接続部材７１３に接続されているので、プランジャ９２’は、針シースコントローラ７１’の内側の針シース７２’の内部空洞に入る。プランジャ９２’は、針シースコントローラ７１’の先端部から出て、それが針シース７２’の管腔７２３内に含まれる。
【０４６０】
図１８Ａおよび図１８Ｂを参照すると、針シース７２’を通ってプランジャ９２’が遠位方向および長手方向に走行し、それはシリンジ筒９１’の基端部に係合している。注射針８１は、シリンジ筒９１’の先端部にて、シリンジ筒９１’の内側に直接、接続されている。注射針８１には、組織または臓器を貫入または穿刺するのに十分な傾斜した先端が含まれている。注射針８１は、一般的には、外科用ステンレス鋼または他の医療グレード金属などの、金属または合金からなる。注射針８１の大きさおよび直径は、大略的に上記パラメータに基づいて選択される。上述したように、一般的には、小径針８１は、ターゲット組織または臓器に針を挿入するために必要な力を低減するために、および、ターゲット組織または臓器への外傷を低減するために使用される。たとえば、注射針８１は、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージまたは３１ゲージ針などの２５〜３４ゲージであり、一般的には２７ゲージである。
【０４６１】
デバイス６０’の先端部において、針シース７２’は、針導管７３３を含む先端部７３において終了する。針導管７３３は、注射針８１に嵌合するように十分に寸法決めされ、それにより、針シース７２’の移動に伴って、注射針を延ばすことも、針導管７３３を通って後退させることも可能である。図１８Ａでは、注射針８１は、針シース７２’によって覆われており、針導管７３３の先端部を横断しない。図１２Ａを参照すると、図１８Ａ中のデバイス６０’は被覆位置７２ａにある。図１８Ｂでは、注射針８１は、針シース７２’の外に伸長され、針導管７３３を横断しない。図１２Ｃを参照すると、図１８Ｂ中のデバイス６０’は、非被覆位置７２ｃにある。
【０４６２】
図１８Ａおよび図１８Ｂに示すように、シリンジ筒９１’が針シース７２’に接続されていないため、針シース７２’は、シリンジ９１’の周りで独立して移動する。非被覆位置では、針シース７２’が引き戻されるが、シリンジ筒９１’および注射針８１は固定されており、移動しない。たとえば、図１８Ｂに示すように、針シース７２’が引き戻されるので、シース管腔７２３の寸法は、針シース７２’が引き戻されない図１８Ａに比べて短縮されている。図１８Ｂに示される非被覆位置では、シリンジ筒９１’の先端部がシースの先端部７３に接触する。非被覆位置７２ｃに位置するときにシリンジ筒９１’を収容するために、ノッチが先端部７３にて構成され得る。これは、上記の図１４を参照して説明したように、ポジショナ７１１を使用したシースの移動は、針シース７２’の移動を制御するだけであり、一方、デバイスのシリンジ筒９１’および注射針８１は、ポジショナ７１１の位置にかかわらず静止していることを示している。
【０４６３】
上記のように、非被覆位置において、注射針８１が伸長される、またはデバイス６０’の外部に露出される範囲は、図１４に示すように、シースストッパ７１５および７１６間の距離の関数である。この距離は、デバイスの特定の用途、特定のターゲット組織、処置対象および他の考慮事項の関数である。たとえば、露出している非被覆針は、それが容易にターゲット組織の反対側に貫通することができるほど長くすべきではない。大略的に、大部分のターゲット組織（たとえば、肝臓）に関しては、非被覆または露出可能な、図１８Ｂに示される注射針８１の部分は、大略的に、２ｍｍ〜１０ｍｍなどの１ｃｍ未満であり、大略的に５ｍｍ以下である。子供の場合は、長さがより小さくなり得、大略的に４ｍｍ未満である。子宮内での用途では、長さは２ｍｍ〜３ｍｍとすることができる。大略的に、デバイス６０’内の注射針８１の全長は、デバイスの外に延びている非被覆針の先端よりも若干長くなっている。図１８Ｂに示すように、余分な長さの範囲は、遠位シース先端部７３の距離と針の基端部がシリンジ筒９１’に接続される範囲とを考慮すれば十分である。たとえば、注射針８１の全体の長さは５ｍｍ〜４０ｍｍ、たとえば、１２．７ｍｍ、２５．４ｍｍまたは３８．１ｍｍ針などの、１０ｍｍ〜４０ｍｍの範囲とすることができる。
【０４６４】
図１８Ｃは、被覆位置７２ａにおける、図１８Ａに示す針シースの対応する斜視図を提供する。図１８Ｄは、非被覆位置７２ｃにおける、図１８Ｂに示す針シースの対応する斜視図を提供する。図１８ＡおよびＤでは、針シース７２’は不透明であるが、被覆または非被覆にかかわらずシリンジ筒９１’および注射針８１を表示するために、可視窓７２５を含む。
【０４６５】
デバイス６０’は、使い捨てまたは再利用可能とすることができる。たとえば、デバイス６０’は、腹腔鏡ポートから引き出すことができ、処分またはリロードおよび再利用され得る。デバイス６０’はまた、無菌デバイスとすることができる。たとえば、デバイス６０’は、無菌手術室などの無菌環境で注射針８１を介してロードすることができる。デバイス６０’は、治療薬などの流体をプリロードし、無菌プリロードシリンジとして提供することができる。さらに、シリンジ筒の針シャフトへの完全な一体化に起因して、デバイス６０’を使用して無菌の使い捨てのプリロードデバイスの配布は容易に行なえ、シリンジ筒およびデバイスが別々にパッケージングまたは保存されなければならないときに発生し得る汚染を最小限に抑えることができる。あるいは、注射針８１は、治療薬などの流体、組成物を有する容器に挿入することができ、プランジャ９２’を引き戻して、シリンジ筒９１’に治療薬などの流体をロードすることができる。
【０４６６】
上述の図面および説明を参照すると、インジェクションデバイス６０’の例示的な動作モードは、治療薬などの流体をデバイス６０’にまずロードすることを含む。非被覆位置７２ｃの針シース７２’で、注射針８１は、治療薬などの流体の、バイアルまたは容器に挿入することができ、統合されたシリンジプランジャ９２’は、治療薬などの流体をシリンジにロードするために引き戻すことができる。必要に応じて、治療用化合物をシリンジにロードするとき、バイアルアダプタが使用され得、シリンジ筒９２’をロードして、長いデバイスを、治療薬などの流体のバイアルまたは容器上にて安定化させることができる。シリンジがロードされると、針シース７２’は、被覆位置７２ａに配置することができ、注射部位の近くにデバイスを配置するために、デバイスを腹腔鏡ポートに挿入することができる。注射の部位（ターゲット組織）にて、針シース７２’を非被覆７２ｃとすることができ、注射針８１は、注射のために露出させることができる。必要であれば、統合されたシリンジプランジャ９２’は、注射部位にて注射針８１の配置を試験するために、注射部位から流体を引き出すために引き戻すことができる。シリンジ可視窓７２５は、プランジャ９２’の引き戻しおよび動きを可視化するために使用することができる。針の配置部位が決定されると、ターゲット組織において治療薬などの流体を注入するために、プランジャ９２’を押下することができる。注射後、針シース７２’は、非ターゲット臓器を保護し、偶発的な針穿刺を防止するために、被覆位置７２ａに配置することができ、その後、注入部位から腹腔鏡ポートを介して腹腔鏡装置を除去する。
【０４６７】
３．ドッキング可能インジェクションデバイス
図１１、図１５および図１９Ａ〜図１９Ｄは、インジェクションデバイス６０”ならびにその構成要素および特徴を示す。インジェクションデバイスは、図１１に示すように、針シース７２”、針シースコントローラ７１’、プランジャ９２”、注射針８１を含むドッキング可能なシリンジ９１０、シリンジ筒９１”、および関連する補助プランジャ９２０を含む。インジェクションデバイスの針シース７２”は、関心対象のターゲットへの腹腔鏡下のアクセスを可能にするのに十分な長さであり、大略的には２５０〜４００ｍｍなどの２００ｍｍ〜６００ｍｍの長さであり、大略的には少なくとも３００ｍｍまたは略少なくとも３００ｍｍである。デバイスは、長手方向軸の周りに大略的に円筒状であり、針シース領域７２”およびプランジャ領域９２”においてより小さい直径を有し、針コントローラ領域７１’においてより大きい直径を有する。デバイスの針シース７２”は、一般的にはポート（たとえば、腹腔鏡ポート）を介して挿入されている。針シース７２”の直径は、一般的には３ｍｍ〜１２ｍｍの大きさであり、一般的には５ｍｍ〜１０ｍｍである。腹腔鏡ポート外部のデバイスの部分が、１０ｍｍよりも大きい直径を有することができることが理解される。たとえば、針シースコントローラ本体７１’は、それが操作者により容易に把持または取扱い可能である限り、十分に大きな直径を有することができる。操作者、一般的には外科医が、針シースコントローラ本体７１’を保持し、プランジャ９２”を操作しながら、デバイス６０”を操作および位置決めし、針シース７２”を制御し、デバイスを支持する。
【０４６８】
インジェクションデバイス６０”は、注射針８１を含むドッキング可能なシリンジ９１０、シリンジ筒９１”および関連する補助プランジャ９２０を一時的にドッキングすることができるよう適合されている。図１１に示すように、シリンジ筒９１”は、プランジャがシリンジ筒の内部に前後に移動できるように、補助プランジャ９２０に嵌合可能な中空の中心を有する円筒形状である。補助プランジャ９２０は、シリンジ筒９１”の近位側に配置され、シリンジ筒９１”の内側に沿って押し引きできるように移動可能である。補助プランジャ９２０は、治療薬などの流体をシリンジ筒９１”にロードするために引き戻すことができ、または、ターゲット組織に流体を排出または注入するために押し下げることができる。補助プランジャ９２０はまた、針配置を試験するために注射部位にて引き戻すことができる。以下に説明するように、デバイスでのドッキング時の補助プランジャ９２０の移動は、プランジャ９２”によって制御される。補助プランジャ９２０は、シリンジ筒９１”内を移動可能なよう円筒形であり、シリンジ筒を通しての移動を容易にする、たとえば、ポリプロピレンやポリエチレンといったプラスチックなどの材料で作られている。
【０４６９】
補助プランジャ９２０は、プランジャを操作するため操作者が簡便に掴むことができるか、またはそうでなければ補助プランジャ９２０の動きを制御するように構成され得る、プランジャ基端部におけるプランジャヘッド９５を含む。たとえば、補助プランジャ９２０は、たとえばドッキング可能なシリンジ９１０が（以下でさらに論じる）ドッキング解除位置にあるときに、独立して移動および制御可能である。他の例では、ドッキング可能シリンジ９１０がデバイス６０”にドッキングされているときに、補助プランジャ９２０の移動は、プランジャアダプタ９５１を介してデバイス６０”の基端部にて、プランジャ９２”によって制御される（以下でさらに論じる）。プランジャヘッド９５も、大略的に、プラスチックで作られている。補助プランジャ９２０の先端部は、シリンジ筒９１”内を移動するときシリンジ筒９１”内に気密シールを提供するために、大略的にシリコーンまたは他の天然もしくは合成ゴムで作られている。
【０４７０】
補助プランジャ９２０は、シリンジ筒９１”の先端部を通して、および、それに接続されている注射針８１内に、治療薬などの流体を排出するために、シリンジ筒９１”の内側との協働を可能にするのに十分な長さである。たとえば、補助プランジャ９２０は、５０ｍｍ〜１００ｍｍ、一般的には７０ｍｍ〜９０ｍｍの長さを有することができる。補助プランジャ９２０を引き戻すと、流体または空気を吸入し、補助プランジャ９２０を押すと、シリンジ筒から流体または空気を押し出す。
【０４７１】
シリンジ筒９１”は、大略的に透明および透過性である。シリンジ筒９１”は、プラスチックまたはガラスまたは他の適切な材料から作製することができ、特に、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネートまたは他の透明な材料のようなプラスチックで作られている。上述したように、シリンジ筒９１”は、筒内の薬剤の量を示すために、外面にキャリブレーションまたはマーキングを含むことができる。上述したように、シリンジ筒９１”は、０．５ｍＬ〜２０ｍＬ（すなわち０．５ｃｃ〜２０ｃｃ）、大略的には、少なくともまたは略少なくとも１ｍＬ（すなわち１ｃｃ）シリンジなどの、０．５ｍＬ〜３ｍＬ（すなわち０．５ｃｃ〜３ｃｃ）の容積容量を有し得る。一般的には、治療薬などの流体２００μＬ〜６００μＬが、ターゲット場所に送達され、シリンジ筒の容量は１ｍＬである。
【０４７２】
デバイス６０”のドッキング可能シリンジ９１０は、シリンジ筒９１”の先端部、したがって、ドッキング可能シリンジ９１０がデバイス６０”にドッキングされたときにはデバイス６０”の先端部、に配置されている注射針８１を含む（さらに以下に説明する）。注射針８１は、シリンジ筒９１”に直接的または間接的に接続することができる。たとえば、注射針８１は直接、シリンジ筒９１”の内部に、シリンジ筒９１”の先端部にて、接着剤、接着または成形などによって、固定することができる。他の例では、シリンジ筒９１”の先端部は、注射針８１の基端部にてハブに対応可能なルアー嵌合または他のアダプタを含むことができる。
【０４７３】
図１１に示すように、注射針には、組織または臓器を貫入または穿刺するのに十分な傾斜した先端が含まれている。注射針８１は、一般的には、外科用ステンレス鋼または他の医療グレード金属などの、金属または合金からなる。注射針８１の大きさおよび直径は、大略的に上記されたパラメータに基づいて選択される。上述したように、一般的には、小径針８１は、ターゲット組織または臓器に針を挿入するために必要な力を低減するために、および、ターゲット組織または臓器への外傷を低減するために使用される。たとえば、注射針８１は、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージまたは３１ゲージ針などの２５〜３４ゲージであり、一般的には２７ゲージである。
【０４７４】
注射針８１を直接、シリンジ筒９１”に取り付けているので、注射針は、比較的短い。これは、より長い針で発生し得る圧力降下の問題を回避する。上記のデバイス６０’と同様、これはまた、デバイス６０”におけるデッドボリュームが大略的に小さいことを意味する。たとえば、注射針８１の全体の長さは５ｍｍ〜４０ｍｍ、たとえば、１２．７ｍｍ、２５．４ｍｍまたは３８．１ｍｍ針などの、１０ｍｍ〜４０ｍｍの範囲とすることができる。大略的には、デッドボリュームおよび圧力降下に関する問題を回避するために、より短い針の使用が望ましい。
【０４７５】
針シース７２”は、不透明であるか、または透過性もしくは透明とすることができる。針シース７２”は、針シース７２０の近位部で大略的に中実であるが、その先端部に開放空洞７２６を含む。補助プランジャ９２０、シリンジ筒９１”および注射針８１を含むドッキング可能シリンジ９１０は、針シース７２”がドッキング可能シリンジ９１０の周りで移動可能なよう、それがシースの開放空洞内にドッキングおよびドッキング解除され得るように構成される。図１１および図１９Ａに示されるように、開放空洞７２６は、針シース７２”の上半分にてカットアウトされる。シースの開放空洞７２６の内側は、シリンジアダプタ内層９６から独立してシースが移動するよう、シリンジアダプタ内層９６でライニングされる。シリンジアダプタ内層９６はまた、実質的に同様のサイズの開放空洞を有する。
【０４７６】
たとえば、図１９Ａおよび図１９Ｂに示すように、シリンジアダプタ内層９６は、シースを通って走行することができ、シースは、シリンジアダプタ内層９６の周りを独立して移動する。シリンジアダプタ内層９６は、その基端部にて針シースコントローラ７１’に接続または固定することができ、ドッキング可能シリンジ用のネストを形成するために、その先端部で開放空洞を有する。たとえば、シリンジアダプタ内層９６は、ドッキング可能シリンジ用のネストを形成するために除去される遠位部分を有する皮下管であることができる。管は、針シース７２”の内側部分よりも小さい直径を有することができ、管はシース内を通して走行し、それが固定位置にて針シースコントローラ７１’に接続することができる。
【０４７７】
シリンジアダプタ内層９６の開放空洞は、プランジャ載置腔９６０、筒載置腔９６２および２つの筒ドック９６１および９６３を含むことができる。筒載置腔９６２には、２つの筒ドック９６１および９６３が側面配置され、それらは、その基端部および先端部にてそれぞれシリンジ筒９１”を設置または固定するよう適合された留め金またはフィッティングである。筒載置腔９６２のサイズおよび２つの筒ドック９６１および９６３間の距離により、シリンジ筒９１”との係合が可能となる。シリンジ筒９１”に筒ドック９６１および９６３に嵌合する溝が含まれる場合、２つの筒ドック９６１および９６３間の長さは、シリンジ筒９１”内の対応する溝の間の長さと同じである。筒ドック９６１および９６３にドッキング可能なシリンジ筒９１”の部分は、ドック９６１および９６３にそれぞれ嵌合するその基端部および先端部にて狭い溝を有するようシリンジ筒９１”を構成することによって制限することができる。これにより確実に、開放空洞７２６に嵌合されたとき、シリンジ筒９１”は、注射針８１の被覆および非被覆のために適切に整列される。筒ドック９６１および９６３は、同様のサイズであり得るか、またはシリンジ筒９１”の特定のサイズおよび構成に応じて異なるサイズとすることができる。筒ドック９６１または９６３は、剛性または可撓性とすることができ、金属またはプラスチックなどのポリマー材料から作ることができる。筒ドック９６１および９６３はシリンジアダプタ内層９６から突出する特徴とすることができ、またはシリンジアダプタ内層９６の露出部に取り付けられた別個の部品とすることができる。筒載置腔９６２とドック９６１および９６３とは直接、針シース７２に接続されず、それにより、針シース７２”は、筒載置腔およびドックを含むシリンジアダプタ内層９６の周りでそれから独立して移動する。
【０４７８】
プランジャ９２”の先端部の一部であるプランジャアダプタ９５１は、腔７２６の基端部に配置されている。プランジャ９２”が伸長位置に引き戻されている場合、プランジャアダプタ９５１は、シリンジアダプタ内層９６の開放腔内に載置されている。以下に説明するように、プランジャ９２”は、補助プランジャ９２０の移動を制御するために、シリンジアダプタ内層９６の管腔内で移動可能である。プランジャ９２”が伸長位置にある（すなわち、シリンジ筒の外に最大長さまでに引き出す）ときの筒ドック９６１およびプランジャアダプタ９５１間の距離により、その伸長位置にて補助プランジャ９２０に嵌合するのに十分なサイズで、シリンジアダプタ内層９６内にプランジャ載置腔９６０が作成される。
【０４７９】
したがって、針シース７２”の開放腔７２６およびシリンジアダプタ内層９６の開放腔の長さは、ドッキング可能シリンジ９１０に嵌合するのに十分である。いくつかの例では、腔は、以下で説明する針シース７３’の先端部を除いて針シース７２”の全長に及ぶことができる。一般的に、オープン腔７２６の長さは５０ｍｍ〜２５０ｍｍである。したがって、針シースの開放空洞７２６と実質的に同様の長さを有するシリンジアダプタ内層９６の開放腔の長さは、５０ｍｍ〜２５０ｍｍである。開放腔の長さも、針シース７２”の直径、ドッキング可能シリンジ９１０の容積、長さおよび直径に依存する。特定の注入のためにシリンジ筒９１”のより大きな容積が必要とされる場合は、シリンジ筒９１”および開放腔の長さをより大きくすることができる。しかしながら、補助プランジャ９２０のストローク長は、完全に伸長された補助プランジャ９２０およびシリンジ筒９１” の両方が針シース７２”および開放腔の長さで嵌合しなければならないため、針シース７２”の全長の半分未満に制限される。プランジャ９２”のストローク長は、補助プランジャ９２０の最大ストローク長に制限されている。したがって、シリンジ筒９１”のより大きな容量が必要とされる場合、針シース７２”の直径をより大きくすることができる。針シース７２０の近位部分の長さを含む、ストローク長および針シース７２”の長さに関連するシリンジ筒９１”の最適な長さおよび直径は、腹腔鏡ポートの直径、手術の種類、および必要なシリンジ筒の容量に基づいて経験的に決定することができる。
【０４８０】
開放腔は、針シース７３’の先端部で終端する。針シース７３’の先端部は、その上面側に開いた針溝７６が含まれていることを除いて、中実である。針溝７６は、注射針８１が針シース７３’の先端に入り込むのに十分に狭い開口部であり、非被覆時に注射針８１を外側に案内するために、針導管７３３と整列することができる。溝７６の長さおよび直径は、注射針８１に嵌合するのに十分である。たとえば、針溝７６の長さは、１０ｍｍ〜４０ｍｍなどの５ｍｍ〜４０ｍｍである。針溝の幅は、０．３〜１ｍｍなどの０．２〜２ｍｍである。
【０４８１】
図１９Ａおよび図１９Ｂは、シリンジアダプタ内層９６および針シース７２”を有するドッキング可能シリンジ９１０のドッキング可能構成およびドッキング解除構成を示している。たとえば、図１９Ａは、ドッキング解除位置９１０ａにおけるドッキング可能シリンジ９１０を示している。図１９Ａに示すように、シリンジアダプタ内層９６は、針シース７２”内にある。針シース７２”の開放腔７２６内へと構成されたシリンジアダプタ内層９６の開放腔は、上述のようにドッキング可能シリンジ９１０に嵌合するように構成されている。図１９Ｂは、ドッキング位置９１０ｂにおけるドッキング可能シリンジ９１０を示している。ドッキング位置９１０ｂにおいて、ドッキング可能シリンジ９１０は針シースコントローラ７１’の遠位側に配置されている。ドッキング位置９１０ｂにあるとき、注射針８１は、針シース７２”の内側に配置されており、以下に説明するように、針８１の先端部で被覆および非被覆とすることができる。
【０４８２】
針シース７２”の開放腔７２６およびシリンジアダプタ内層９６の開放腔によりアクセス可能なシリンジドックにドッキングする能力により、デバイス６０”内のシリンジ筒の可視化が可能となり、それにより、投与薬剤または引き戻し流体を可視化することができる。たとえば、上述したように、いくつかの用途では、血管または胆管への注入ではなく実質組織への直接注入が必要とされるので、血管系や胆管への注入を回避しつつ、針が貫入している領域から流体を引き戻し、視覚化する能力を使用して、実質組織への針の配置を確認することができる。
【０４８３】
さらに、インジェクションデバイス６０”にてシリンジ９１０を除去するか、またはドッキングする能力により、シリンジ筒のローディングの容易さ、ロードされたシリンジの交換、およびシリンジの無菌性などの利点が提供される。たとえば、シリンジ筒への治療薬などの流体、組成物または他の溶液でシリンジを引き上げるか、ロードする際に、無菌シリンジ筒９１”を簡便に使用することができる。所望であれば、ルアー嵌合アダプタによってなど、個別に無菌針８１がシリンジ筒９１”に嵌合可能であり、治療薬などの流体でシリンジ筒９１をロードすることができる。シリンジ筒９１”を、デバイス６０”の使用前に別々にロードすることができ、またはプリロードされたシリンジ筒９１”を使用することができる。また、デバイス６０”とドッキング可能である限り、様々なシリンジタイプおよびサイズを使用することができる。いくつかの場合では、必要に応じてシリンジのいくつかの異なる種類を、一人の患者に使用することができる。シリンジがリロードされる必要があるか、または治療薬などの追加流体が必要とされる場合には、新しいまたはリロードされたシリンジをドッキングさせることができる。
【０４８４】
図１１に示すように、プランジャ９２”がデバイス６０”の基端部に配置され、腹腔鏡ポートの外側にて、操作者がそれを制御し、操作することができる。プランジャ９２”は、針シースコントローラ７１’および針シース７２”の近位部を通過する。プランジャ９２”は大略的に円筒形であり、針シースコントローラ７１’および針シース７２”内で可動である。プランジャ９２”は、針シースコントローラ７１’および針シース７２”を通る移動を容易にする材料で作られている。一般的には、プランジャ９２”は、たとえばポリプロピレンまたはポリエチレンなどのプラスチックで作られている。プランジャ９２”の先端部は、針シース７２”の開放腔７２６を介して露出されたプランジャアダプタ９５１を含み、それは補助プランジャ９２０と協働する。プランジャ９２”の長さは、補助プランジャ９２０が腔７２６にドッキングされたとき、針シース７２”内での補助プランジャ９２０との協働が可能な十分な長さである。たとえば、プランジャ９２”の長さは、１００ｍｍ〜４００ｍｍまたは１００ｍｍ〜２００ｍｍのような５０ｍｍ〜５００ｍｍの範囲とすることができる。プランジャ９２”は、大略的には補助プランジャ９２０よりも長い。
【０４８５】
プランジャアダプタ９５１には、補助プランジャ９２０のプランジャヘッド９５’を介して補助プランジャ９２０と接続するための溝またはノッチが含まれている。プランジャアダプタ９５１は、補助プランジャ９２０のプランジャヘッド９５’がプランジャ載置腔９６０に設置または固定され得るのに十分な大きさおよび形状のものである。。図１９Ｂに示すように、補助プランジャ９２０のプランジャヘッド９５’がプランジャアダプタ９５１に嵌合または固定されると、補助プランジャ９２０およびプランジャ９２”は接続され、それにより、プランジャ９２”の移動によって、補助プランジャ９２０の移動を制御する。プランジャ９２”を、したがって補助プランジャ９２０をも操作する操作者によって簡便に把握することができる、デバイス基端部でのプランジャヘッド９５も、プランジャ９２”は含む。たとえば、プランジャ９２”を押すと、補助プランジャ９２０も押され、シリンジ筒９１”から流体または空気が押し出される。
【０４８６】
図１５は、針シースコントローラ７１’および針シースコントローラ７１’を介して伸長したプランジャ９２”の拡大断面図を示す。針シースコントローラ７１’は、針シース７２”の基端側に配置されている。針シースコントローラ７１’は、針シース７２”の移動を制御する構成要素を含み、デバイスの基端部および先端部を接続し、プランジャ９２”がデバイスの基端部および先端部間で移動する導管である。針シースコントローラ７１’は、外科医などの操作者によって保持および操作されるように構成されている。上述したように、針シースコントローラ７１’は、操作者がデバイスを保持および操作するのを可能にするのに簡便な任意の形状およびサイズとすることができ、一般的には円筒形状である。針シースコントローラ７１’の直径は、平均的な大人の手のひらに保持することができるようなもので、大略的に、直径２０ｍｍ〜１００ｍｍおよび長さ５０ｍｍ〜２２５ｍｍである。針シースコントローラには、必要に応じて取扱い用の外側グリップを含めることができる。
【０４８７】
図１１および図１５に示すように、針シースコントローラ７１’は、針シースコントローラ７１’内部の構成要素および針シース７２”の基端部を囲むコントローラハウジング７１０を含む。上述したように、針シースコントローラハウジング７１０は、プラスチックもしくはゴムを含む任意のポリマー材料、金属、セラミック、複合材料、または当業者に公知の他の適当な材料を含む、任意の適切な弾性および剛性材料で作ることができる。コントローラハウジング７１０は一般的には、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコーン、ゴムやアクリルで作成される。上述したように、ハウジング７１０は、当業者に公知の任意の製法によって作製することができ、１つの単一部品として形成することができ、または、接着剤、ロッキングジョイントもしくは留め具などを用いて、一緒に結合している２つ以上の片から形成することができる。
【０４８８】
図１１および図１５に示すように、針シースコントローラ７１’は、外部からアクセス可能なポジショナ７１１を含む。上述のように、ポジショナ７１１は、針シースコントローラ７１’に対して前後両方に移動可能であるように、針シースコントローラ７１’において構成されている。上述したように、ポジショナ７１１は、接続部材７１３を介して針シース７２”に係合されており、針シース７２”をスライドするために使用することができる。２つの固定またはロック位置、すなわち被覆および非被覆位置、の間の針シース７２”の移動を制御するために、前方または後方位置の間でポジショナ７１１の移動が、この接続により可能である。被覆位置では、注射針が保護されまたは隠され、一方、非被覆位置では、針が露出される。
【０４８９】
図１５を参照すると、接続部材７１３は、針シース７２”の基端部およびポジショナ７１１の下部に接続されている。針シース基端部との接続部材７１３の接続により、針シース７２”が長手方向に、コントローラハウジング７１０および注射針８１に対して移動可能である。たとえば、接続部材７１３の外側の先端部は、その周囲において針シース７２”の近位側内部管腔７２３に係合している。ポジショナ７１１および針シース７２”とコントローラ部材との接続は、溶接、接着剤、ロッキングジョイント、留め具または他の適切な手段で行うことができる。
【０４９０】
大略的に上述したように、接続部材７１３は、ハウジング７１０に対して両端で閉じられた針シースコントローラ７１’のハウジング７１０の内部に含まれる中空空洞または管腔７１７内部を移動する。接続部材７１３が容易に滑走し、または制限された方法で前方または後方に移動することができるよう、コントローラ管腔７１７は、接続部材７１３を収容する。たとえば、接続部材７１３は、円筒状であってもよく、円筒状の中空の管腔空洞７１７内に嵌合し得る。図１５に示すように、さらに以下に説明するように、接続部材７１３は、通過するプランジャ９２”に嵌合するように内部中空空洞を含んでいる。
【０４９１】
接続部材７１３の移動は、ポジショナ７１１によって制御される。図１１および図１５に示すように、ポジショナ７１１は、針シースコントローラ７１’から突出する突出上部またはヘッドを含み、操作者によって前方または後方に移動させられ得る。図１５に示すように、針シースコントローラ７１’の内部において、ポジショナ７１１の本体は、その側面が切り欠かれているか、そうでなければシースストッパ７１５または７１６と係合するように構成されている。シースストッパ７１５または７１６は、針シースコントローラハウジング７１０内の溝であり、溝はポジショナのノッチ体に嵌合し、ポジショナ７１１が移動できないように、ポジショナ７１１をトラップする。
【０４９２】
例示的なデバイス６０を図１３に例示したように、デバイス６０”も、シースストッパ７１５または７１６の溝へのポジショナのロックおよび解除を容易にするために、ポジショナ７１１内に構成された任意選択のロックおよび解除部材７１２を含む。たとえば、ロックおよび解除部材７１２は、ばねまたは他の弾性手段であり得る。ロックおよび解除部材７１２によりシースストッパ７１５または７１６の溝でポジショナ７１１のロックおよび解除を制御する機構は、上述の通りであり、これにより、下向きの、縦または横方向の力が、シースストッパ７１５または７１６からポジショナ７１１を解除またはロックする。ポジショナ７１１を押し下げると、ポジショナはスライドして、シースストッパ７１５または７１６の何れかに嵌合し得る。
【０４９３】
シースストッパ７１５および７１６間のポジショナ７１１の移動により、接続部材７１３が移動し、それにより、操作者によるポジショナの制御によって、被覆および非被覆位置から移行できるよう、針シース７２”が移動する。図１５に例示するようにポジショナが中間位置にあるとき、先端シースストッパ７１５および基端シースストッパ７１６の両方は自由であり、ポジショナ７１１と嵌合されない。図１５には示されていないが、ポジショナ７１１はまた、図１３に例示するように前方位置７１１ａにあることができ、基端シースストッパ７１６は自由であり、ポジショナ７１１は先端シースストッパ７１５に嵌合し、それにより、注射針が保護されるように、注射針が被覆される。さらなる位置として、図１５には示されていないが、ポジショナはまた、図１４に例示するように後方位置７１１ｃにあることができ、先端シースストッパ７１５は自由であり、ポジショナ７１１は基端シースストッパ７１６に嵌合し、それにより、注射針が露出されるように、注射針が非被覆とされる。
【０４９４】
図１５に示すように、プランジャ９２”は、針シースコントローラ７１’の内部管腔７１７を通過し、接続部材７１３の中央空洞を通過するが、直接、針シースコントローラ７１’または接続部材７１３に接続されていない。したがって、接続部材７１３は、プランジャ９２”の周りを独立して移動することができ、プランジャ９２”は、接続部材７１３を通って独立して移動することができる。上述したように、針シース７２”は直接、コントローラ管腔７１７に含まれる接続部材７１３に接続されているので、プランジャ９２”は、針シースコントローラ７１’の内側の針シース７２”の内部空洞に入る。プランジャ９２”は、針シースコントローラ７１’の先端部から出て、それが針シース７２”の中空空洞内に含まれる。
【０４９５】
デバイス６０”の先端部において、針シース７２”は、注射針８１に嵌合するように十分に寸法決めされた針導管７３３を含む針シースの先端部７３’において終了する。ドッキング可能シリンジ９１０が図１９Ｂ〜図１９Ｄに示すドッキング位置９１０ｂにおいてデバイスにドッキングされると、注射針８１は溝７６を通って嵌合し、それは針導管７３３を通過するよう整列され、それにより、注射針８１は針シース７２”の移動に伴って針導管７３３を介して伸長および後退することができる。図１９Ｂでは、注射針８１は、溝７６に嵌合し、針シース７２”に含まれているが、針導管７３３の遠位部を横断しない。図１２Ａを参照すると、図１９Ｂのデバイス６０”は、被覆位置７２ａにある。図１９Ｃでは、注射針８１は、針シース７２”の外に伸長し、針導管７３３を通る遠位部を横断している。図１２Ｃを参照すると、図１９Ｃのデバイス６０”は、非被覆位置にある。
【０４９６】
図１９Ｂおよび図１９Ｃに示すように、シリンジ筒９１”が針シース７２”に接続されていないので、針シース７２”は、シリンジ筒９１”の周りで独立して移動する。図１９Ｃに示すように非被覆位置７２ｃでは、針シース７２”は引き戻されるが、シリンジ筒９１”および注射針８１は固定されており、移動しない。たとえば、図１９Ｃに示すように、針シース７２”が引き戻されるので、シリンジ筒９１”の先端部は、針シース７３の先端部によって隠蔽されている。対照的に、図１９Ｂに示すように被覆位置７２ａでは、シースは、引き戻されず、それにより、シリンジ筒９１”の先端部が針シース７３の先端部によって隠蔽されない。したがって、被覆および非被覆位置間の針シース７２”の移動により、デバイス６０”のドッキングされた腔内に露出しているシリンジ筒９１”の量が短縮される。
【０４９７】
上記のように、図１９Ｃに示す非被覆位置７２ｃにおいて、注射針８１が伸長される、またはデバイス６０”の外部に露出される範囲は、図１５（および関連する図１３および図１４）に示すように、シースストッパ７１５および７１６間の距離の関数である。この距離は、デバイスの特定の用途、特定のターゲット組織、処置対象および他の考慮事項の関数である。たとえば、露出している非被覆針は、それが容易にターゲット組織の反対側に貫通することができるほど長くすべきではない。大略的に、大部分のターゲット組織（たとえば、肝臓）に関しては、非被覆または露出可能な、図１９Ｃに示される注射針８１の部分は、大略的に、２ｍｍ〜１０ｍｍなどの１ｃｍ未満であり、大略的に５ｍｍ以下である。子供の場合は、長さがより小さくなり得、大略的に４ｍｍ未満である。子宮内での用途では、長さは２ｍｍ〜３ｍｍとすることができる。大略的に、デバイス６０”内の注射針８１の全長は、完全非被覆位置にあるデバイスから外に伸長可能な非被覆針の先端よりわずかに長い。図１９Ｃに示すように、余分な長さの範囲は、デバイスが非被覆位置にあるときのシース先端部７３’およびシリンジ筒９１”の先端部に依然として含まれる注射針８１の基端部の部分を考慮すれば十分である。たとえば、注射針８１の全体の長さは５ｍｍ〜４０ｍｍ、たとえば、１２．７ｍｍ、２５．４ｍｍまたは３８．１ｍｍ針などの、１０ｍｍ〜４０ｍｍの範囲とすることができる。
【０４９８】
注射針を介する治療薬または他の溶液などの流体の排出または吐出は、プランジャ９２”を押すことにより制御され、プランジャアダプタ９５１によって達成される接続のため、補助プランジャ９２０の押し下げをもたらす。図１９Ｃを参照すると、プランジャ９２”は伸長位置にあり、それにより、補助プランジャ９２０もまた、伸長位置にある。対照的に、図１９Ｄは、押下げ位置にあるプランジャ９２”を示し、それにより、補助プランジャ９２０もまた、押下げ位置にある。これにより、ターゲット組織への治療薬などの流体の送達が可能となる。針配置を試験するために引き戻しが必要がある場合、プランジャ９２”もまた、注射部位からの流体の引き戻しを制御するために使用することができる。これは、プランジャ９２”を引張ったり引き戻したりすることによって達成され、補助プランジャ９２０との接続を介して、補助プランジャ９２０を引き戻す。引き戻し流体は、針シース７２”によって覆われていないシリンジ筒９１”にて可視とすることができる。
【０４９９】
ドッキング可能シリンジ９１０（補助プランジャ９２０、シリンジ筒９１”）および注射針８１を含む）および／またはデバイス６０”は、使い捨てまたは再利用可能とすることができる。たとえば、シリンジ筒９１”からの治療薬などの流体の注入または排出後、またはそうでなければ望ましいときに、ドッキング可能シリンジ９１０を腹腔鏡ポートから引き抜くことができる。新しくロードされたドッキング可能シリンジ９１０は、デバイス６０”にドッキングすることができる。新たにロードされたドッキング可能シリンジ９１０は、以前に使用されたドッキング可能シリンジ筒９１”を含むことができ、それはリロードすることができ、または新たなプリロードされたドッキング可能シリンジ９１０であり得る。あるいは、デバイス６０”を、腹腔鏡ポートから取り出し、一回の使用後に廃棄することができる。無菌注射が必要とされる場合には、シリンジ筒９１”には無菌手術室などの無菌環境で治療薬などの流体を装填することができ、その後、デバイス６０”にドッキングされる。あるいは、無菌プリロード済みドッキング可能シリンジ９１０を使用することができ、デバイス６０”にドッキングすることができる。
【０５００】
上述の図面および説明を参照すると、インジェクションデバイス６０”の例示的な動作モードは、治療薬などの流体をドッキング可能シリンジ９１０にまずロードすることを含み、その後、針シース７２”内に位置するシリンジアダプタ内層９６内のシリンジアダプタにシリンジをドッキングする。ドッキング可能シリンジ９１０がロードされると、筒ドック９６１および９６３およびプランジャアダプタ９５１との係合によりシリンジはシリンジドックにドッキングされる。針シース７２”は、被覆位置７２ａに配置され得、デバイスを、ターゲット部位の近くに配置するために、腹腔鏡ポートに挿入することができる。注射の部位（ターゲット組織）にて、針シース７２”を非被覆７２ｃとすることができ、注射針８１は、注射のために露出させることができる。必要であれば、制御プランジャ９２”は、注射部位にて注射針８１の配置を試験するために、注射部位から流体を引き出すために引き戻すことができる。引き戻し流体は、針シース７２”内のシリンジ筒９１”の先端部において可視である。ターゲット組織において治療薬などの流体を注入するために、制御プランジャ９２”を押下することができる。注射後、針シース７２”は、非ターゲット臓器を保護し、偶発的な針穿刺を防止するために、被覆位置７２ａに配置することができ、その後、注入部位から腹腔鏡ポートを介して腹腔鏡装置を除去する。
【０５０１】
Ｆ．システムおよびキット
バンドクランプデバイスを用い、特定の医療処置と組み合わせて用いることができる他の医療用材料と組み合わせて、システムまたはキットとしてバンドクランプデバイスを提供することができる。たとえば、バンドクランプデバイスを、他の外科用器具またはツール、とりわけ低侵襲手術のために使用される特定の他のツールと組み合わせてシステムとして提供することができる。具体的には、バンドクランプデバイスを、日常的にバンドクランプデバイスと組み合わせて使用されている把持具、ピンセット、注射デバイス、ポンプ、圧力計、張力計、腹腔鏡または医療デバイスまたは器具と組み合わせたシステムとして提供することができる。システムおよびキットはまた、クランプ処置において使用することができる医薬組成物または他の薬剤物質と組み合わせて提供することができる。
【０５０２】
特定の例では、バンドクランプデバイスを採用した方法および処置で使用することができるインジェクションデバイスと組み合わせて、バンドクランプデバイスはシステムとして提供される。具体的には、インジェクションデバイスは、たとえば生物学、化学療法または遺伝子治療用の治療薬（すなわち、核酸分子）などの流体を、ターゲット組織への直接注入のために保持または貯蔵することが可能であるものとすることができる。たとえば、インジェクションデバイスは、バンドクランプデバイスを使用して区分化されている組織もしくは臓器またはその一部に核酸薬剤を送達するために、本明細書に記載の区分化された核酸送達方法におけるバンドクランプデバイスと組み合わせて使用することができるものとすることができる。一般的には、インジェクションデバイスは、腹腔鏡インジェクションデバイスである。特に、本明細書で提供されるのは、本明細書のセクションＢに記載のバンドクランプおよび本明細書のセクションＥに記載のインジェクションデバイスを含む組合せとして提供されるシステムまたはキットである。このようなシステムまたはキットは、区分化された核酸送達方法に使用することができる。
【０５０３】
システムまたはキットは、インジェクションデバイスと共に使用される医薬組成物を含有するように必要に応じて供給することができる。たとえば、本明細書にて核酸または核酸分子を含有する送達薬剤を含むセクションＤ．４に記載の組成物の何れかが、インジェクションデバイスを含む組合せに含まれるように供給されることができる。組成物は、投与のためのインジェクションデバイスに含まれ得るか、または後で別々に添加されるよう提供することができる。キットは、必要に応じて、デバイスまたは複数のデバイスの使用のための指示、投与量、投薬計画および投与指示を含む適用のための支持を含むことができる。他の試薬も提供することができる。たとえば、キットは必要に応じて、組織または臓器の移動を行うための器具、方法の実施における使用のための区分化および他の試薬を監視するためのタイマを含むことができる。
【０５０４】
Ｇ．実施例
以下の実施例は、例示目的のみのために含まれ、本発明の範囲を限定するものではない。
【０５０５】
実施例１
バンドクランプデバイスの構築
図１〜図５に示し、詳細な説明に記載されたタイプのバンドクランプデバイスが構築された。肝臓の一部への腹腔鏡アクセスを許可するために、シース部３０の直径は１０ｍｍであり、シース部３０とクランプ部４０の長さは３００ｍｍであった（たとえば、図１参照）。可撓性上側バンド４２は、繊維強化ポリウレタン（ニューヨーク州ハイドパークのＳｔｏｃｋ  Ｄｒｉｖｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で作られた（たとえば、図１参照）。バルーン４３は、中デュロメータポリウレタン製の医療用バルーン（ニューハンプシャー州セイラムのＡｄｖａｎｃｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）製であり、クランプ部４０の細長表面部材４１に形成された揺架溝４４に勘合するように長さが約１０ｃｍであった（たとえば、図１参照）。空気で満たされた２０ｍＬ標準シリンジ（ニュージャージー州フランクリンのベクトン＆ディッキンソン社）は、バルーン４３の膨張を制御するために、バルーン膨張線２５に接続された（たとえば、図１を参照）。
【０５０６】
腹腔鏡ポートのカニューレに挿入する前、バルーンは収縮状態４３ａのままであり、第１バンド引張りホイール２１がハンドルに向けて（すなわち、反時計回りに）回転され、それにより、可撓性バンドが収縮バルーン４３ａ上で平坦位置４２ａとなった（たとえば、図４Ａ参照）。バンド引張り／緩めスイッチ２３は上位置（２３ｂ）とされ、第１バンド引張りホイール２１がクランプ端（すなわち、時計回り）に向かって回り、可撓性バンド４２を繰り出すまたは緩めるのを防止する（たとえば、図３Ｂ参照）。
【０５０７】
実施例２
バンドクランプデバイスを使用したブタ死骸肝臓におけるエクスビボクランプ調査
ブタ死骸からの新鮮な全体の／完全な肝臓を地元の肉屋から入手した。実施例１に記載のバンドクランプデバイスを用いて、バンド引張り／緩めスイッチ２３を下位置２３ａに配置し、第１バンド引張りホイール２１を時計回りに回転させて、可撓性バンドを繰り出し、肝臓に合わせて高さ３〜４ｃｍの緩みループ４２ｂを生成した（たとえば、図６Ｂ参照）。肝臓５０１の左中葉が特定され、把持されて、２０ｃｍの葉が、肝臓から切取り／区画化された。クランプ部４０は、肝臓５０１の区画化された部分の上に配置された（たとえば、図６Ｃ参照）。シース調節ノブ３１を回してシースを進め、クランプされる肝臓部分の解剖学的構造と大きさに合うようにするためにクランプ部４０の大きさを減少させた（たとえば、図６Ｄ参照）。第１バンド引張りホイール２１を反時計回りに回転させて、緩みループ４２ｂの大きさを減少させ、肝臓の解剖学的構造に対してぴったり嵌った引張り位置にあるループ４２ｃを生成した（たとえば、図６Ｅ参照）。バルーン線２５に接続されたシリンジを係合することにより、バルーン４３に空気を充填し、膨張バルーン４３ｂを、クランプ部４０に保持された肝臓５０１の下側の解剖学的構造に適合させた（たとえば、図６Ｆ参照）。
【０５０８】
デバイスを配置し、区分化された肝臓の部分の上に嵌めると、スイッチを上位置２３ｂにし、第１バンド引張りホイールが時計回りに移動して、引張られた可撓性ループ４２ｃが繰り出され、または緩められるのを防止する。主要な血管をクランプされた肝臓部分の区分された側面上で特定し、カニューレ管を区分化された肝臓へ３ｃｍ挿入した。ブロモフェノールブルー五十（５０）ｍＬを、カニューレ処置された血管を介してクランプされた肝臓の実質組織に注入した。５０ｍＬが注入されたら、バルーン線２５に接続されたシリンジから空気を回収することによって、バルーン４３を収縮し、スイッチを下位置２３ａに移動させ、引張られた可撓性ループ４２ｃの緩みを可能にし、第１バンド引張りホイールを時計回りに回転させ、可撓性バンドをその緩み位置４２ｂへと緩めた。肝臓５０１を、クランプ部４０から除去した。
【０５０９】
クランプ配置場所の両側の組織を、青色色素の存在により可視化し、分析した。青色色素はカニューレ処置されたクランプ肝臓部分の近位半分側のみに局在し、クランプ組織の反対側には浸透しなかった。したがって、この結果は、バンドクランプデバイスが、循環遮断をシミュレート可能であり、それゆえ、クランプ肝臓部分の遠位側への青色染料溶液の流通を防止することによって、区分化成功を達成したことを示す。  
【０５１０】
実施例３
バンドクランプデバイスを使用した肝臓の区分化に続く、注入アデノウイルスの持続的な可溶性レポータータンパク質の発現
区分化された遺伝子送達方法によって達成可能な長期の遺伝子発現の程度を評価するために、バンドクランプデバイスを使用して３０分間、分泌タンパク質、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）を発現するアデノウイルスを、全身循環から区分化された肝実質組織に注入した。長期の遺伝子発現を決定するために、可溶性タンパク質の存在を、末梢血中に注入後、経時的に評価した。
【０５１１】
Ａ．方法
Ａｄ−ｐＡＬＢ．ＡＦＰと命名したアデノウイルスは、ヒトアデノウイルス５型由来であり、イノシシ血清アルブミン遺伝子によって駆動されるブタ（イノシシ）α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）のｃＤＮＡ（ジェンバンクアクセッション番号ＡＦ５１７７７０．１）、プロモーター領域（ジェンバンクアクセッション番号ＡＹ０３３４７６．１）をコード化する。アデノウイルスは、Ｅ１領域を削除することによって、複製欠損とされた。この削除されたＥ１領域へと、レポーター遺伝子のα−フェトプロテイン（ＡＦＰ）がクローン化され、肝臓への特異性のためにブタアルブミン（ＡＬＢ）プロモーターによって駆動されるように構築した。ＡＬＢプロモーターの制御下にあるイノシシＡＦＰのｃＤＮＡを、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（ニュージャージー州ピスカタウェイ）によって合成し、ｐＵＣ５７プラスミドにクローニングした。ｐＵＣ５７プラスミド中のＡＦＰの発現カセットは、デュアルベーシックアデノウイルスシャトルベクターにサブクローニングされ、Ａｄ５（ＤＥ１／ＤＥ３）ベクター（ペンシルバニア州フィラデルフィアのＶｅｃｔｏｒＢｉｏｌａｂｓ）で組み換えた。Ａｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰと命名されたアデノウイルスを、ＨＥＫ２９３細胞にパッケージングし、塩化セシウム超遠心分離を用いて精製し、従来のＨＥＫ２９３プラークアッセイを用いて滴定した。
【０５１２】
簡潔には、全身麻酔下で２０キログラム（ｋｇ）のベトナムブタ（ｎ＝３）を仰臥位に配置した。無菌化および消毒を行い、腹部を無菌外科用シートを用いてドレスした。１０ｃｍの臍上内側切開を行い、腹腔および肝臓を露出させた。慎重に、１０センチメートル（ｃｍ）の肝臓の左中葉を、腹腔から抽出した。
【０５１３】
左内側葉の遠位部分の約５センチメートル（５ｃｍ）は、実施例１に記載のバンドクランプデバイスを用いて区分化された。実施例１に記載のバンドクランプデバイスを用いて、バンド引張り／緩めスイッチ２３を緩め下位置２３ａに配置し、第１バンド引張りホイール２１をクランプ端部（すなわち、時計回り方向）に回転させて可撓性バンドを繰り出し、肝臓に合わせて高さ３〜４センチの緩みループ４２ｂを生成した（たとえば、図６Ｂ参照）。肝臓５０１の左中葉をピンセットで把持し、クランプ部４０を、肝臓５０１上に配置した（たとえば、図６Ｃ参照）。シース調節ノブ３１を回してシース３２を前進させ、クランプされる肝部部分の解剖学的構造および大きさに合うようにするために、クランプ部４０の大きさを減少させた（たとえば、図６Ｄ参照）。第１バンド引張りホイール２１をハンドル（すなわち、反時計方向）方向に回し、緩みループ４２ｂの大きさを減少させて、臓の解剖学的構造に対してぴったり嵌った引張り位置にあるループ４２ｃを生成した（たとえば、図６Ｅ参照）。バルーン線２５に接続されたシリンジを係合することにより、バルーン４３に空気を充填し、膨張バルーン４３ｂを、クランプ部４０に保持された肝臓５０１の下側の解剖学的構造に適合させた。
【０５１４】
デバイスを配置して、肝臓上に嵌めると、バンド引張り／緩めスイッチを上位置２３ｂに配置し、第１バンド引張りホイール２１がクランプ端部（すなわち、時計回り方向）に回転して、引張られた可撓性ループ４２ｃが繰り出され、または緩められるのを防止する。標準的な１ｍＬインシュリンシリンジを使用して、１．２×ｌ０５ｐｆｕのＡｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰ（ｎ＝２）を含む溶液０．５００ｍＬ（５００μＬ）を、区分化された肝実質組織内に直接、注入した。陰性対照として、第３のブタには、アデノウイルス（ｎ＝１）を注入しなかった。
【０５１５】
腹腔鏡下肝クランプを、３０分間、所定位置に保持し、その後、肝臓から解放した。クランプを解除するには、バンド引張り／緩めスイッチを下位置に移動させて引張られた可撓性ループ４２ｃを緩め、第１バンド引張りホイール２１をクランプ端（すなわち、時計回り）方向に回して可撓性バンドを緩み位置４２ｂに緩めた。肝臓５０１を、クランプ部４０から除去した。出血のために注射部位を１分間観察し、その後、葉を慎重に腹腔内に再導入した。腹筋切開をＶｙｃｒｉｌ  １を使用して縫合した。次に、標準的な外科用ステープルで皮膚を閉じた。切開をドレスし、ブタが回復できるためのケージへとブタを慎重に運んだ。３０分間の葉のクランプを含む同じ外科処置を陰性対照ブタ（ｎ＝１）にも行ったが、ＰＢＳを注射した。
【０５１６】
アデノウイルス注射前の外科手術中と注射および手術後６０日に、末梢血１０ミリリットル（１０ｍＬ）を右頸静脈から採取した。血液は血清分離管（ニュージャージー州フランクリンのＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏｒｐ．）を用いて処理し、サンプルを３０分間、凝固させ、１５分間、１，０００ｇで遠心分離した。血清を除去し、等分し、−８０℃で保存した。ＡＦＰは、製造業者の手順に従ってブタα−フェトプロテイン、ＡＦＰ  ＥＬＩＳＡキット（中国武漢のＣｕｓａｂｉｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して、血清中で検出された。
【０５１７】
アデノウイルス注射群からの１匹のブタと１匹のＰＢＳ注射した対照は、その後１２カ月間、フォローアップされ、各ブタのＡＦＰレベルを評価した。血清を採取し、上記のように処理した。ＡＦＰ  ＥＬＩＳＡキットの感度の問題が原因で、ＡＦＰは、製造業者の手順に従って、固相２サイトシーケンシャル化学発光免疫測定アッセイキットであるＩＭＭＵＬＩＴＥ  ２０００  ＡＦＰ（イギリスグウィネズのシーメンスヘルスケア）を用いて検出した。
【０５１８】
Ｂ．結果
１．初期６０日
６０日フォローアップの結果により、０．４ｎｇ／ｍＬのＡＦＰの平均基礎または背景レベルが、アデノウイルス注入前の動物の末梢血清中で検出されたことが示された。上述のＡｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰアデノウイルスを注射した動物において、平均３６ｎｇ／ｍＬのＡＦＰが、アデノウイルス投与後６０日のブタで検出された。これとは対照的に、ＡＦＰの基礎レベルが、アデノウイルス（０．４ｎｇ／ｍＬ）を受けなかった対照ブタで検出された。これらの結果は、バンドクランプデバイスで区分化された肝臓へのアデノウイルス送達が、アデノウイルス形質導入後の少なくとも６０日（２ヶ月）間の、持続的な導入遺伝子発現を達成することを実証している。
【０５１９】
２．１２ヶ月フォローアップ
表１は、１２ヶ月フォローアップの結果を示し、ＡＦＰレベルが、固相２サイトシーケンシャル化学発光免疫測定アッセイを用いて検出された。Ａｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰを注射した動物では、投与後、試験したすべての時点で、血清ＡＦＰレベルは、１２ヶ月のフォローアップを通じて維持された対照よりも実質的に大きかったことを検出した。これらの結果は、バンドクランプデバイスで区分化された肝臓へのアデノウイルスの送達が、アデノウイルス形質導入後の少なくとも１年（１２ヶ月）間の持続的な導入遺伝子発現を達成することを示している。
【０５２０】
【表１】
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【０５２１】
実施例４
バンドクランプデバイスを使用した肝臓の区分化の間およびその後の注入アデノウイルスの全身検出
アデノウイルスを、バンドクランプデバイスを用いて３０分間、全身循環から区分化された肝臓の実質組織に注入し、クランピングの間およびその後の血流中のその存在を、ウイルス血症が発生するかどうかを決定するために定量的ＰＣＲを用いて評価した。実施例３に記載のＡｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰと命名されたアデノウイルスを、これらの実験に使用した。
【０５２２】
簡潔には、全身麻酔下で２０キログラム（ｋｇ）のブタ（ｎ＝３）を仰臥位に配置した。無菌化および消毒を行い、腹部領域を無菌外科用シートを用いてドレスした。１０ｃｍ臍上内側切開を行い、腹腔および肝臓を露出させた。慎重に、１０センチメートル（ｃｍ）の肝臓の左中葉を、腹腔から抽出した。ブタの肝臓を、バンドクランプデバイスで区分化し、実施例３で説明した１．２×ｌ０１０ｐｆｕのＡｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰ（ｎ＝２）の用量を注入した。陰性対照として、第３のブタには、アデノウイルスを注入しなかった。アデノウイルス注入後（注射後）１、３および５分にて、末梢血５ｍＬを頸静脈から採取した。
【０５２３】
腹腔鏡下肝クランプを、３０分間、所定位置に保持し、その後、肝臓から解放した。クランプを解除するには、バンド引張り／緩めスイッチを下位置に移動させて引張られた可撓性ループ４２ｃを緩め、第１バンド引張りホイール２１をクランプ端（すなわち、時計回り）方向に回して可撓性バンドを緩み位置４２ｂに緩めた。肝臓５０１を、クランプ部４０から除去した。その後、クランプ解除後（クランプ解除の後）１、３および５分にて、末梢血５ｍＬを頸静脈から採取した。注射後）１、３および５分にて、末梢血５ｍＬを頸静脈から採取した。出血のために注射部位を１分間観察し、その後、葉を慎重に腹腔内に再導入した。腹筋切開をＶｙｃｒｉｌ  １を使用して縫合した。次に、標準的な外科用ステープルで皮膚を閉じた。切開をドレスし、ブタが回復できるためのケージへとブタを慎重に運んだ。３０分間の葉のクランプを含む同じ外科処置を陰性対照ブタ（ｎ＝１）にも行ったが、ＰＢＳを注射した。
【０５２４】
得られた血液サンプルを血清分離管（ニュージャージー州フランクリンのＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏｒｐ．）を用いて処理し、サンプルを３０分間、凝固させ、１５分間、１，０００ｇで遠心分離した。血清を除去し、等分し、−８０℃で保存した。定量的ＰＣＲによりＥ４アデノウイルス５遺伝子を増幅することによって、アデノウイルスＤＮＡの存在について血清サンプルを分析した。製造業者によって記載されるようにウィザードゲノムＤＮＡ精製キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて血清サンプル５００μＬからＤＮＡを精製した。ＰＣＲ反応あたりのＤＮＡ１０ｎｇを使用して、アデノウイルスゲノムのコピー数は、ＳＹＢＲグリーンマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）とステップワンプラスシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いたＥ４ヒトアデノウイルス５領域（ジェンバンクＡＢ６８５３７２．１）の増幅によって決定した。ＰＣＲのサイクルは以下の通りであった：９５℃で１０分間の１サイクル、９５℃で１５秒間の４０サイクル、解離プロトコルに続く６０℃で１分間。増幅に用いたプライマーは以下の通りであった：順方向５’−ＧＧＡＧＴＧＣＧＣＣＧＡＧＡＣＡＡＣ−３’（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）および逆方向５’−ＡＣＴＡＣＧＴＣＣＧＧＣＧＴＴＣＣＡＴ−３’（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）（Ｋａｎｅｒｖａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．６，２００２）。アデノウイルスゲノムの定量化のために、サンプルの測定値は、アデノウイルスゲノムコピーの既知の数を増幅することによって作成された標準的な曲線と比較した（１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０および１）。
【０５２５】
結果を表２に示す。この結果は、いかなるゲノムも何れの試験時点においても検出されなかったことを示し、これは、ウイルス血症が発生せず、アデノウイルス注射およびクランプ解除直後に、末梢循環へのウイルス放出がなかったことを示す。
【０５２６】
【表２】
2018110875.tif 000004
【０５２７】
実施例５
バンドクランプデバイスを使用した肝臓の区分化の後の末梢臓器における注入アデノウイルスの検出
さらに、実施例３に記載されたように注入されたウイルスのウイルス血症が発生しなかったという知見を確認するために、末梢臓器におけるウイルスの存在を、区分化肝実質組織へのアデノウイルスの注射後に評価した。ブタ肝臓（ｎ＝２）をバンドクランプデバイスで区分化し、実施例３に記載したようにＡｄ．ｐＡＬＢ−ＡＦＰ１．２×ｌ０１０ｐｆｕの用量を注射した。陰性対照として、３０分間の葉のクランプを含む同じ外科処置をブタ（ｎ＝１）にも行ったが、ＰＢＳを注射した。
【０５２８】
クランプは、３０分後に解除され、実施例３に記載されたようにブタを縫合し、回復させた。区分化肝臓形質導入後８日において、ブタを安楽死させ、組織の３つのランダムサンプルを、注射部位の肝臓、注射部位から遠位の肝臓組織、心臓、肺、腎臓、筋肉、小腸、脾臓、膀胱、大動脈組織および睾丸から得た。処理されるまで、得られた組織サンプルを、−８０℃で保存した。ＤＮＡは、製造業者によって記載されるようにウィザードゲノムＤＮＡ精製キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて組織サンプルから精製した。
【０５２９】
実施例３に記載したように、定量的ＰＣＲによりＥ４アデノウイルス５遺伝子を増幅することによって、組織サンプルから精製されたＤＮＡをアデノウイルスＤＮＡの存在について分析した。結果を表３に示す。この結果は、アデノウイルスを注射した動物における注射部位にてウイルスゲノムが肝臓に存在し、対照動物では存在しなかったことを示す。結果は、ウイルスゲノムが全く、他の分析された臓器／組織の何れにおいても検出されなかったこともさらに示している。したがって、結果は、バンドクランプデバイスが肝臓の区分化を達成すること、および、肝臓の区分化形質導入が非所望の臓器／組織のウイルス形質導入を回避することを示している。
【０５３０】
【表３】
2018110875.tif 000005
【０５３１】
実施例６
バンドクランプデバイスによる区分化およびアデノウイルスベクターの送達後の肝臓組織の損傷の評価
バンドクランプデバイスによる肝臓の区分化およびアデノウイルスベクターの送達に続いて、組織学および肝臓損傷レベルバイオマーカーのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）によって評価して、組織の損傷を決定した。
【０５３２】
Ａ．方法
肝障害の程度を記すのに、バンドクランプデバイスでブタの左中葉を区分化し、本質的に実施例３に記載されているように５００μＬのＡｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰ（用量当たりｎ＝３）の用量１．２×１０１０ｐｆｕ、１．２×１０５ｐｆｕまたは１．２×１０２ｐｆｕを注射した。３０分間の葉のクランプを含む同じ外科処置をブタの陰性対照群（ｎ＝２）にも行ったが、ＰＢＳを注射した。クランプは、３０分後に解除され、実施例３に記載されたようにブタを縫合し、回復させた。末梢血を、クランプ前、および、クランプおよび形質導入後２４、４８、７２、９６、１２０および１４４時間に動物から採取した。区分化肝臓形質導入後８日において、１．２×１０１０ｐｆｕを受けたブタを安楽死させた。
【０５３３】
Ａｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰ１．２×１０５ｐｆｕを受けた１匹のブタとＰＢＳ注入された１匹の対照は、その後１２ヶ月間、毎月フォローアップされ、肝障害バイオマーカーのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の血清レベルを判定した。
【０５３４】
血液サンプルは、血清分離管（ニュージャージー州フランクリンのＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏｒｐ．）を用いて処理し、サンプルを３０分間、凝固させ、１５分間、１，０００ｇで遠心分離した。血清を除去し、等分し、冷凍して、メキシコ国立大学（ＵＮＡＭ）獣医学校に送られ、日立自動分析装置（インディアナ州インディアナポリスのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）にて市販のキット（ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を用いてアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の血中レベルを判定した。
【０５３５】
Ｂ．結果
１．肝障害のバイオマーカー
ａ．アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）
初期の調査の結果では、３０分間のバンドクランプデバイスで区分化を施した対照動物におけるＡＬＴの平均レベルが、ＡＬＴレベルの正常範囲２１〜４６Ｕ／Ｌよりも平均してわずかに高い約５５〜８０Ｕ／Ｌの範囲であったことが示された。アデノウイルスを注射した動物では、アデノウイルスの肝臓形質導入は、試験した用量のいずれにおいても、対照動物で観察されたものと比較してＡＬＴのレベルを有意に増加させなかった。
【０５３６】
１．２×１０５ｐｆｕのＡｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰ肝臓伝達を受けた１匹のブタおよびＰＢＳを注入した１匹の対照の、１２ヶ月フォローアップ調査のＡＬＴレベル判定結果を表４に示す。表４に示すように、最初の６日間、Ａｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰを注射されたブタのＡＬＴレベルは、約６０〜８０Ｕ／Ｌの範囲であった。ＰＢＳを注射されたブタにおいても、バンドクランプデバイスを用いて区分化方法が行われ、その値は約５５〜６０Ｕ／Ｌの範囲であった。これらの結果は、両群において２１〜４６Ｕ／Ｌの正常範囲よりわずかに高いＡＬＴレベルを示している。ＡＬＴレベルは、Ａｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰ注入ブタおよび対照ブタの両方で、大略的には徐々に減少して約５ヶ月（１５０日）以内に正常範囲（２１〜４６Ｕ／Ｌ）内に収まった。
【０５３７】
【表４】
2018110875.tif 000006
【０５３８】
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）
初期の調査の結果では、３０分間のバンドクランプデバイスで区分化を施した対照動物におけるＡＳＴの平均測定レベルが、約６０Ｕ／Ｌ（一匹の動物において８０Ｕ／Ｌ〜１００Ｕ／Ｌ）であり、１５〜５５Ｕ／Ｌの正常範囲を超えるＡＳＴレベルのわずかな増加であったことが示された。アデノウイルスを注射した動物では、アデノウイルスの肝臓形質導入は、試験した用量のいずれにおいても、対照動物で観察されたものと比較してＡＳＴのレベルを有意に増加させなかった。
【０５３９】
１．２×１０５ｐｆｕのＡｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰ肝臓伝達を受けた１匹のブタおよびＰＢＳを注入した１匹の対照の、１２ヶ月フォローアップ調査のＡＳＴレベル判定結果を表５に示す。表５に示すように、最初の６日間、Ａｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰを注射されたブタのＡＳＴレベルは、約６０〜１００Ｕ／Ｌの範囲であった。ＰＢＳを注射されたブタにおいては、その値は約３０〜６０Ｕ／Ｌの範囲であった。これらの結果は、Ａｄ．ｐＡＬＢ．ＡＦＰを注射されたブタにおいて１５〜５５Ｕ／Ｌの正常範囲よりわずかに高いＡＳＴレベルを示している。その後のフォローアップにおいて、ＡＳＴレベルは、両群で、１ヶ月（３０日）に正常範囲の範囲（１５〜５５Ｕ／Ｌ）の範囲内に収まり、レベルは１２ヶ月の時点まで正常範囲内にとどまった。
【０５４０】
【表５】
2018110875.tif 000007
【０５４１】
ｃ．結論
結果は、短期的には（たとえば、バンドクランプデバイスによる区分化およびアデノウイルス形質導入の１〜６日後）、ＡＬＴおよびＡＳＴレベルがアデノウイルス注射群でわずかに正常範囲を超えていたことを示す。しかしながら、わずかな増加は、陰性対照群でも観察され、外科的処置がおそらくわずかな増加の原因であることを示している。
【０５４２】
ＡＬＴおよびＡＳＴレベルは、アデノウイルス投与群で有意に高くはなかった。長期（最長１２ヶ月）にわたり、ＡＬＴおよびＡＳＴレベルは、アデノウイルス注入群および対照群の両方で正常範囲内に回復された。これらの結果は、区分化された肝臓のアデノウイルス形質導入が、免疫活性化事象や肝障害マーカーの同時増加を伴う肝組織を損傷する他の応答を誘発しなかったことを示している。
【０５４３】
２．組織学
区分化肝臓形質導入後８日において、安楽死させた豚の肝臓を採取し、左中葉が処理された。組織を４％パラホルムアルデヒドで固定し、組織経路培地（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に包埋した。４マイクロメートル（４μｍ）厚さの組織切片を調製し、組織ガラススライド上に載せ、ヘマトキシリンおよびエオシンで対比染色し、６０倍および１９０倍の倍率で光学顕微鏡下で観察した。これらの結果は、区分化アデノウイルス肝臓形質導入は、多形核白血球の浸潤の形で肝臓組織の損傷を発生させないことを示している。これはさらに、区画化アデノウイルス肝臓形質導入が、免疫活性化事象や肝組織を損傷する他の応答を誘発しなかったことを照明している。
【０５４４】
実施例７
シリンジインジェクションデバイスの構築
図９Ａに示し、詳細な説明に記載されたタイプのシリンジインジェクションデバイスを構築した。デバイスは、プランジャ９２およびシリンジ筒９１、針シースコントローラ７１、針シース７２、注入管８３ならびに注射針８１を含む。肝臓の一部への腹腔鏡アクセスを行うために、針シース７２の直径は５ｍｍであり、針シース７２の長さは３００ｍｍであった（たとえば、図９Ａ参照）。
【０５４５】
被覆位置にある際に、針シース７２内の針シース管腔７２３が注入管８３および注射針８１を収容するようにデバイスを構築した（たとえば、図９Ａ参照）。注射針は、長さ１０ｍｍの標準的な２７ゲージであり、２７ゲージの注入管８３に直接、接続された。注入管８３および注射針８１はステンレス鋼製であった。注入管８３は、針シースコントローラ７１内の基端部にて針ハブ８４および針シースコントローラ７１に固定された（たとえば、図９Ａ参照）。注射針８１は、針ロックボタン７１１を前方にスライドさせて被覆およびロックされた。シリンジ筒９１およびプランジャ９２を含む標準１ｃｃインシュリンシリンジに、針なしで、０．７ｍＬの溶液を充填し、パージした。シリンジを、ルアー嵌合アダプタ９３を用いて針シースコントローラ７１外の針ハブ８４基端部に取り付けた（図９Ａ参照）。
【０５４６】
実施例８
腹腔鏡シミュレータにおける肝臓の区分化伝達
注射液送達のため、肝臓の左中葉の一部の区分化を達成するために、熟練した外科医／医師によって、腹腔鏡シミュレータで実施例１に記載のバンドクランプデバイス１０および実施例７に記載の腹腔鏡インジェクションデバイス６０が利用された。腹腔鏡シミュレータ（メキシコのＬａｐａ−Ｐｒｏ）を、対象のセミファウラー位をシミュレートするために３５°〜４５°の角度の傾きに配置した。セミファウラー位により、重力を用いて腹部臓器を遠位に移動させて、ヒト肝臓の左葉の先端部へのアクセスが容易になる。対象に関して、シミュレータの入口ポートを次のように配置した：心窩部腹部内の１つの入口ポート、臍腹部内の１つの入口ポート、左腰腹部領域の２つの入口ポート。
【０５４７】
新鮮に得られた死骸ブタの肝臓を腹腔鏡シミュレータ内に配置した。腹腔鏡は、臍部入口ポートを介して挿入した。実施例１に記載のバンドクランプデバイス１０のシース部３０およびクランプ部４０は、心窩部入口ポートを介して挿入した。実施例１に記載したように、腹腔鏡ポートのカニューレ内への挿入のために、デバイスは、バルーン収縮状態４３ａで配置され、第１バンド引張りホイール２１がハンドル端部に向かって（すなわち、反時計回りに）回転し、可撓性バンドが収縮したバルーン４３ａ上で平坦位置４２ａとなり、第１のバンド引張り／緩めスイッチ２３が上位置（２３ｂ）となって、第１バンド引張りホイール２１が時計回りに移動して可撓性バンド４２を繰り出す、または緩めるのを防止する。把持具が遠位の左腰部入口を通して挿入された。
【０５４８】
バンド引張り／緩めスイッチ２３を下位置２３ａに配置し、第１バンド引張りホイール２１をクランプ端部に向かって（すなわち時計回りに）回転させて、可撓性バンドを繰り出し、肝臓に合わせて高さ３〜４ｃｍの緩みループ４２ｂを生成した（たとえば、図６Ｂ参照）。死骸ブタの肝臓の左中葉の遠位部が配置された。少なくとも５ｃｍの肝臓５０１の左中葉を、把持具を用いて慎重にバンドクランプデバイスの繰り出されたループ４２ｂへと操作し、肝臓の一部がクランプ部４０の細長表面部材４１上に平らに置かれた（たとえば、図６Ｃ参照）。シース調節ノブ３１を回してシース３２を進め、クランプされる肝臓部分の解剖学的構造と大きさに合うようにするためにクランプ部４０の大きさを減少させた（たとえば、図６Ｄ参照）。第１バンド引張りホイール２１をハンドル端部に向かって（反時計回りに）回転させて、緩みループ４２ｂの大きさを減少させ、循環遮断または肝臓部分の区分化をシミュレートするために肝臓の解剖学的構造に対してぴったり嵌った引張り位置にあるループ４２ｃを生成した（たとえば、図６Ｅ参照）。バルーン線２５に接続されたシリンジを係合することにより、バルーン４３に空気を充填し、膨張バルーン４３ｂを、クランプ部４０に保持された肝臓５０１の下側の解剖学的構造に適合させた（たとえば、図６Ｆ参照）。
【０５４９】
標準１ｃｃインシュリンシリンジに、０．７ｍＬの水道水の溶液を充填し、パージした。シリンジ筒９１およびプランジャ９２を含む充填されたシリンジを、針シースコントローラ７１の基端部にて針ハブ８４に取り付けた。針シースコントローラ７１の針ロックボタン７１１を後方にスライドさせ、針ロックボタン７１１をロック解除し、針を非被覆とした。シリンジインジェクションデバイス全体を、液体が針の先端で観察される（約２００μＬ）まで、プランジャを押すことによってパージした。針シースコントローラ７１の針ロックボタン７１１をその後、前方にスライドさせ、前方位置７１１ａに針ロックボタン７１１をロックし、注射針８１を被覆した。被覆された針を伴うシリンジインジェクションデバイスを、近位の左腰入口ポートを介してシミュレータに導入した。腹腔鏡モニタを使用して、インジェクションデバイスの先端を、注射部位の近くに配置した。腹腔鏡インジェクションデバイス上の注射針８１は、針ロックボタン７１１を後方にスライドさせて後方位置７１１ｃにボタンをロックすることにより、非被覆とした。注射針８１の先端を実質組織に導入し、確実にそれが組織を貫通しないようにした。注射針８１の先端を慎重に実質組織内に配置した後、液体５００μＬが注入されるまで、プランジャ９２を押した。
【０５５０】
針シースコントローラ７１の針ロックボタン７１１を前方にスライドさせ、前方位置７１１ａに針ロックボタン７１１をロックし、針を被覆した。腹腔鏡インジェクションデバイス６０を、シミュレータから除去した。肝臓からのクランプを解除するために、バルーン４３を、バルーン線２５に接続されたシリンジから空気を回収することによって収縮させ、バンド引張り／緩めスイッチ２３を下位置２３ａに移動させて引張られた可撓性ループ４２ｃの緩みを可能にし、第１バンド引張りホイール２１を時計回りに回転させ、可撓性バンドをその緩み位置４２ｂへと緩めた。解放されると、処置が終わった。肝臓５０１を、クランプ部４０から除去した。バンドクランプデバイス１０を、シミュレータから除去した。
【０５５１】
当業者であれば変更は明白であるため、本発明は添付の請求項の範囲によってのみ限定されることを意図する。
【符号の説明】
【０５５２】
以下に、本明細書に用いる用語および対応する参照番号の一覧を示す。それぞれ、以下の説明および添付の図面に関して参照するものとする。
１０−バンドクランプデバイス
２０−ピストル型グリップハンドル部
２１−第１バンド引張りホイール（大）
２２−第２バンド引張りホイール（小）
２３−バンド引張り／緩めスイッチ
２３ａ−スイッチ−下位置
２３ｂ−スイッチ−上位置
２４−ラチェット機構
２４ａ−ラチェット機構−緩め位置
２４ｂ−ラチェット機構−引張り位置
２５−バルーン膨脹線
２６−ケース
２７−スイッチ（２３）用開口部
３０−シース部
３１−シース調節ノブ
３２−中空シース
３３−シース前進用スクリュー機構
４０−クランプ部
４１−細長表面部材
４２−可撓性上側バンド
４２ａ−可撓性上側バンド−平坦位置
４２ｂ−可撓性上側バンド−緩み位置
４２ｃ−可撓性上側バンド−引張り位置
４−生体適合性可変形物
４３−バルーン
４３ａ−バルーン−収縮状態
４３ｂ−バルーン−膨脹状態
４４−ノッチ
４５−揺架
５０−ターゲット組織
５１−インジェクションデバイス
５０１−肝臓
６０，６０’または６０’’−腹腔鏡インジェクションデバイス
７１または７１’−針シースコントローラ
７１０−針シースコントローラハウジング
７１１−ポジショナ
７１１ａ−ポジショナ−前方位置
７１１ｂ−ポジショナ−中間位置
７１１ｃ−ポジショナ−後方位置
７１２−ロックおよび解除部材
７１３−接続部材
７１５−先端シースストッパ
７１６−基端シースストッパ
７１７−コントローラ管腔
７２，７２’または７２’’−針シース
７２ａ−針シース−被覆位置
７２ｂ−針シース−移行位置
７２ｃ−針シース−非被覆位置
７２０−針シースの基端部
７２３−針シース管腔
７２４−可視窓
７２５−可視窓
７２６−開放腔
７３または７３’−針シース先端
７３３−針導管
７６−針溝
８１−注射針
８２−結合部材
８３−注入管
８４−針ハブ
８５−針カプラ
９００ａ−標準シリンジ−取外し位置
９００ｂ−標準シリンジ−連結位置
９１０−ドッキング可能シリンジ
９１０ａ−ドッキング可能シリンジ−ドッキング解除位置
９１０ｂ−ドッキング可能シリンジ−ドッキング位置
９１，９１’または９１’’−シリンジ筒
９２，９２’または９２’’−プランジャ
９２０−補助プランジャ
９３−ルアー嵌合アダプタ
９４−シリンジ筒ベース
９５または９５’−プランジャヘッド
９５１−プランジャアダプタ
９６−シリンジアダプタ内層
９６０−プランジャ載置腔
９６１−筒ドック
９６２−筒載置腔
９６３−筒ドック
【図１Ａ】
2018110875.tif 000008
【図１Ｂ】
2018110875.tif 000009
【図２】
2018110875.tif 000010
【図３Ａ】
2018110875.tif 000011
【図３Ｂ】
2018110875.tif 000012
【図４Ａ】
2018110875.tif 000013
【図４Ｂ】
2018110875.tif 000014
【図４Ｃ】
2018110875.tif 000015
【図４Ｄ】
2018110875.tif 000016
【図４Ｅ】
2018110875.tif 000017
【図５Ａ】
2018110875.tif 000018
【図５Ｂ】
2018110875.tif 000019
【図５Ｃ】
2018110875.tif 000020
【図６Ａ】
2018110875.tif 000021
【図６Ｂ】
2018110875.tif 000022
【図６Ｃ】
2018110875.tif 000023
【図６Ｄ】
2018110875.tif 000024
【図６Ｅ】
2018110875.tif 000025
【図６Ｆ】
2018110875.tif 000026
【図７】
2018110875.tif 000027
【図８Ａ】
2018110875.tif 000028
【図８Ｂ】
2018110875.tif 000029
【図８Ｃ】
2018110875.tif 000030
【図９Ａ】
2018110875.tif 000031
【図９Ｂ】
2018110875.tif 000032
【図１０】
2018110875.tif 000033
【図１１】
2018110875.tif 000034
【図１２Ａ】
2018110875.tif 000035
【図１２Ｂ】
2018110875.tif 000036
【図１２Ｃ】
2018110875.tif 000037
【図１３】
2018110875.tif 000038
【図１４】
2018110875.tif 000039
【図１５】
2018110875.tif 000040
【図１６Ａ】
2018110875.tif 000041
【図１６Ｂ】
2018110875.tif 000042
【図１７Ａ】
2018110875.tif 000043
【図１７Ｂ】
2018110875.tif 000044
【図１７Ｃ】
2018110875.tif 000045
【図１７Ｄ】
2018110875.tif 000046
【図１８Ａ】
2018110875.tif 000047
【図１８Ｂ】
2018110875.tif 000048
【図１８Ｃ】
2018110875.tif 000049
【図１８Ｄ】
2018110875.tif 000050
【図１９Ａ】
2018110875.tif 000051
【図１９Ｂ】
2018110875.tif 000052
【図１９Ｃ】
2018110875.tif 000053
【図１９Ｄ】
2018110875.tif 000054
【配列表】
2018110875000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月19日(2018.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低侵襲手術用クランプデバイスであって、
ａ）基端部および先端部を有する細長表面部材と、
ｂ）前記表面部材上に載置された生体適合性可変形物と、
ｃ）基端部および先端部を有する可撓性バンドであって、
前記可撓性バンドの前記先端部は前記表面部材の前記先端部に結合されており、
前記可撓性バンドは前記表面部材上の前記生体適合性可変形物とで閉ループを形成し、前記閉ループは低侵襲手術中に組織もしくは臓器またはそれらの一部に嵌合可能であり、
前記可撓性バンドの前記基端部は調節可能に引張られるように構成され、それにより前記生体適合性可変形物と閉ループを形成する前記可撓性バンドの一部を縮小または伸長させることができ、それにより前記ループは組織もしくは臓器またはそれらの一部をクランプすることができる、可撓性バンドと、
ｄ）基端部および先端部を有する管腔を備えたシースであって、
前記シースの前記管腔は前記細長表面部材および可撓性バンドの一部を被覆しており、
前記表面部材は前記シースよりも長いため、前記シースの前記管腔は前記表面部材上の前記生体適合性可変形物を被覆しておらず、
前記シースは前記シースが被覆していない前記表面部材の前記一部を縮小または伸長するように前記表面部材に沿って直線的に移動可能に構成されている、シースと、
ｅ）前記シースの前記表面部材に沿った直線的移動を制御するための調節可能ノブであって、
前記調節可能ノブは前記シースに動作可能に結合されており、
前記調節可能ノブは、前記調節可能ノブの前記シースに対する軸回転によって、前記シースを前記表面部材に対して直線的に移動させて前記シースを前記調節可能ノブ内に前進または後退させて、それにより前記シースの前記管腔が被覆する前記表面部材の前記一部を縮小または伸長する、調節可能ノブと、を備えているクランプデバイス。
【請求項２】
前記細長表面部材は前記生体適合性可変形物を載置する揺架を形成するために凹面となっている、請求項１に記載のクランプデバイス。
【請求項３】
前記生体適合性可変形物は、エラストマーフォーム、シリコーン、エラストマー、シリコーンゴム、粘弾性ゲル、ハイドロゲル、および非エラストマーフィルム材料の中から選択された材料で作成される、請求項１または請求項２に記載のクランプデバイス。
【請求項４】
前記生体適合性可変形物は、前記細長表面部材の前記先端部に沿って載置されている、請求項１〜請求項３の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項５】
前記生体適合性可変形物は、膨脹式バルーンである、請求項１〜請求項４の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項６】
前記膨脹式バルーンは、基端部および先端部を有し、前記凹面の表面部材によって形成された揺架内に前記細長表面部材の前記先端部に沿って載置されている、請求項５に記載のクランプデバイス。
【請求項７】
前記シースの前記管腔は基端部および先端部を有するバルーン膨脹線を含んでおり、前記先端部は前記膨脹式バルーンの前記基端部と連通されて前記バルーンの膨脹を制御するようになっており、
前記シースの前記管腔は、前記細長表面部材、可撓性バンド、およびバルーン膨脹線の一部を被覆している、請求項５または請求項６に記載のクランプデバイス。
【請求項８】
前記表面部材の前記基端部に結合されたハンドルをさらに含み、
ハンドルは、
内側および外側を有するケースと、
操作者が前記可撓性バンドを調節可能に引張るためにアクセスするために前記ケース内に取り付けられる第１引張りホイールと、
前記第１引張りホイールに動作可能に係合する前記可撓性バンドの前記基端部と、を有し、それにより前記引張りホイールの動きが前記細長表面部材の前記先端部で前記生体適合性可変形物と閉ループを形成する前記可撓性バンドの前記一部を縮小または伸長させる、請求項１〜請求項７の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項９】
前記第１引張りホイールは動作可能に第２引張りホイールに結合され、それにより前記第１引張りホイールの動きが前記第２引張りホイールに同方向への同時の動きを実施させ、
前記第２引張りホイールはその外周周りに前記可撓性バンドを保持するように構成され、それにより前記第１引張りホイールの動きが前記細長表面部材の前記先端部で前記生体適合性可変形物と閉ループを形成する前記可撓性バンドの前記一部を縮小または伸長させる、請求項８に記載のクランプデバイス。
【請求項１０】
前記可撓性バンドを伸長するために前記可撓性バンドを緩めて、前記閉ループの高さを前記組織もしくは臓器またはそれらの一部の厚みよりも大きくして、前記組織もしくは臓器またはそれらの一部を前記閉ループ内に嵌合することができる、請求項１〜請求項９の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項１１】
前記細長表面部材は低侵襲手術中に内視鏡ポートを通して組織もしくは臓器またはそれらの一部にアクセスするのに十分な長さおよび直径を有している、請求項１〜請求項１０の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項１２】
前記低侵襲手術は腹腔鏡手術である、請求項１〜請求項１１の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項１３】
前記組織もしくは臓器またはそれらの一部は、肝臓、膵臓、胆嚢、脾臓、胃、生殖器およびそれらの一部から選択される、請求項１〜請求項１２の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【請求項１４】
前記組織または臓器の区分化を実施して、体循環からの前記組織もしくは臓器またはそれらの一部への血流を止めるために、組織もしくは臓器またはそれらの一部の実質組織をクランプするのに使用するための、請求項１〜請求項１３の何れか一つに記載のクランプデバイス。
【外国語明細書】
2018110875000001.pdf