(57)【要約】      （修正有）【課題】ツーピースハードカプセルのカプセル部分の間に耐酸性シールを提供するためにハードカプセルをバンディングする方法の提供。【解決手段】バンディング組成物をカプセル部分上にバンドとして適用することを含み、ここで該バンディング組成物が、少なくとも１つの耐酸性ポリマー、少なくとも１つのアルカリ化合物および水を含み、ここで前記カプセルが、ディップ成形または射出成形された、耐酸性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ハードカプセルからなる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
耐酸性ツーピースハードカプセルのための耐酸性バンディング組成物であって、少なくとも１つの耐酸性ポリマー、少なくとも１つのアルカリ化合物および水を含む前記耐酸性バンディング組成物。
【請求項２】
耐酸性ポリマーが、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニル誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１つのアルカリ化合物が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、水酸化アンモニウム、アンモニア、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が、室温で約５０ｃＰから約１０，０００までの粘度を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
組成物が、約１００ｃＰから約５０００ｃＰまでの粘度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
組成物が、約１５００ｃＰから約３１００ｃＰまでの粘度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）であり、かつ少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）であり、かつ少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）であり、かつ少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
耐酸性ツーピースハードカプセルのための耐酸性バンディング組成物であって、
フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）および酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）からなる群から選択される少なくとも１つの耐酸性ポリマー；
アンモニア；および
水
を含む前記耐酸性バンディング組成物。
【請求項１５】
耐酸性バンディング溶液を製造するための方法であって、
少なくとも１つの耐酸性ポリマーを混合下で水中に分散すること；そして
該少なくとも１つの耐酸性ポリマーが熔解するまで、穏やかな攪拌下で少なくとも１つのアルカリ化合物を徐々に加えること
を含む前記方法。
【請求項１６】
バンディング溶液の製造が、室温で実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
バンディング溶液のポリマー濃度を調整することによって、該溶液の粘度を調整することを更に含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
粘度が、室温で約５０ｃＰから約１０，０００ｃＰまでである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
粘度が、約１００ｃＰから約５０００ｃＰまでである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
粘度が、約１５００ｃＰから約３１００ｃＰまでである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更にバンディング溶液に添加することを含む、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
ヒトまたは動物への少なくとも１つの医薬、獣医製品、食品および栄養補助食品の経口投与に使用するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の耐酸性バンディング組成物を含む耐酸性ハードカプセル。
【請求項２３】
カプセルが、ディップ成形または射出成形された耐酸性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ハードカプセルを含む、請求項２２に記載のカプセル。
【請求項２４】
少なくとも１つの耐酸性ポリマー、少なくとも１つのアルカリ化合物および水を含む耐酸性バンディング組成物を用いて耐酸性ハードカプセルをバンディングする方法であって、
望ましいバンディング組成物量を決定すること；
必要なバンディング組成物を測定すること；そして
バンディング組成物を耐酸性カプセルに適用すること
を含む前記方法。
【請求項２５】
カプセルが、ディップ成形または射出成形されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）耐酸性ハードカプセルを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
耐酸性ポリマーが、メタクリル酸コポリマー；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニル誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つのアルカリ化合物が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、水酸化アンモニウム、アンモニアおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）であり、かつ少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）であり、かつ少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）であり、かつ少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
バンディング組成物を室温でカプセルに適用する、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１１年１１月９日に出願の特許文献１および２０１１年１２月１９日に出願の特許文献２に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は、耐酸性ツーピースハードカプセル（two piece hard capsules）をバンディ
ングするための耐酸性バンディング溶液（banding solutions）、ならびに、例えばヒト
または動物に少なくとも１つの医薬、獣医製品、食品および栄養補助食品を経口投与するためのこのようなカプセルの使用に関する。
【０００３】
ツーピースハードカプセルは、患者によって好まれる経口剤形であり、１世紀を超える間、慣用的にゼラチンから作られてきた。過去２０年にわたって、代替原料、主にヒプロメロースおよびプルランを用いて、新たなタイプのハードカプセルが開発されてきた。これらのカプセルはすべて速放性であるか、または投与後に胃の中でその内容物を急速に放出するように設計されている。
【０００４】
ハードカプセルに特定の機能を付与する努力が為された。最も成功した例は、遅延放出または腸内放出により、内容物を酸性条件から保護することができる胃耐性（gastric resistant）ハードカプセルである。一般に、このようなカプセルは、医薬および食品産業
で利用されており、薬剤、ビタミン剤のような薬学的活性物質ならびに固形および液体の両方の他の食物を保持し、かつ胃の中の酸性条件からそれらを保護している。
【０００５】
胃の酸性条件に耐性がある遅延放出カプセルは、ホルムアルデヒド処理によるゼラチン不溶化を用いて早くから開発された。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００６】
カプセルコーティング技術の発展により、腸溶ハードカプセル（「腸溶カプセル」）は、医薬市場においてより普及するようになった。例えば、非特許文献２を参照のこと。
【０００７】
上のいずれの場合も、カプセル自体は、即放性であり、その耐酸性は、製薬会社の現場で、一般にカプセルを充填した後、カプセル剤の製造後処理によって達成される。
【０００８】
最近になって、本質的に耐酸性ＨＰＭＣハードカプセルが開発され、ＣＡＰＳＵＧＥＬ(R)によるＤＲＣＡＰＳTMカプセルの名称で販売されている。このカプセルは、耐酸性Ｈ
ＰＭＣ方式で作られる。その結果、カプセルシェル自体が耐酸性であり、耐酸性を達成するための充填後処理を必要としない。
【０００９】
ＤＲＣＡＰＳTMカプセルのさらなる評価は、カプセルの２つの部分について、いくつかの条件下、例えば、in vitro溶解試験の機械的ストレス下、特に酸性条件下のin vitro崩壊試験中に本体とキャップとが分離するリスクが残ることを示している。同様に、本体とキャップとの間の隙間を通して溶解媒体が密閉カプセル中へ拡散する、かつ／または内容物がカプセルから拡散するというリスクが残る。
【００１０】
その結果、in vitro溶解試験中に本体−キャップ分離および隙間を通した拡散を効果的に防止し、したがって最終的な剤形のin vivo耐酸性の性能を改善する方法を開発する必
要がある。
【００１１】
本体−キャップの隙間を通した漏出を低下させる多くの溶液が開発されている。例えば、ゼラチンバンディング溶液を用いてバンディングする硬ゼラチンカプセルは、貯蔵中の
内容物の漏出を防止するために一般に用いられる。
【００１２】
漏出を低下させる別の方法は、「シーリング液（sealing fluid）」によってカプセル
のキャップと本体とを互いに直接密封することである。例えば、特許文献３；特許文献４；特許文献５、特許文献６；特許文献７；特許文献８；特許文献９；および特許文献１０を参照のこと。ツーピースハードカプセルをバンディングする方法、およびバンディング用の装置は、例えば、特許文献１１；特許文献１２；特許文献１３；特許文献１４；特許文献１５；特許文献１６；特許文献１７および特許文献１８に開示されており、これらは、すべて参照により本明細書に組み込まれている。
【００１３】
さらにまた、耐酸性カプセル、および例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ＤＲＣＡＰＳTM（ＣＡＰＳＵＧＥＬ(R)）カプセルのようなヒプロメロースカ
プセルの開発には、バンディングされたカプセルの耐酸性を保証するためにバンディング溶液の組成物をポリマーの性質に適合させる必要性が生じる。例えば、特許文献１９；特許文献２０を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国仮出願第６１／５５７，６２３号
【特許文献２】米国仮出願第６１／５７７，１２７号
【特許文献３】Ｕ．Ｓ．３，０７１，５１３
【特許文献４】Ｕ．Ｓ．２，９２４，９２０
【特許文献５】ＦＲ２，１１８，８８３
【特許文献６】ＥＰ０１５２５１７
【特許文献７】Ｕ．Ｓ．４，７５６，９０２
【特許文献８】ＦＲ２１１８８８３
【特許文献９】ＥＰ０１５２５１７
【特許文献１０】Ｕ．Ｓ．４，７５６，９０２
【特許文献１１】米国特許第８，１８１，４２５号
【特許文献１２】米国特許第７，２２９，６３９号
【特許文献１３】米国特許第７，０９４，４２５号
【特許文献１４】米国特許第５，０５４，２０８号
【特許文献１５】米国特許第４，９４０，４９９号
【特許文献１６】米国特許第４，９２２，６８２号
【特許文献１７】米国特許第４，７６１，９３２号
【特許文献１８】米国特許第４，７３４，１４９号
【特許文献１９】ＷＯ２００７／０２０５２９
【特許文献２０】ＷＯ２０１１／０３６６０１
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ridgway et al., Hard Capsule Development & Technology, The Pharmaceutical Press, 1978, p. 11
【非特許文献２】Ridgway et al., Hard Capsule Development & Technology, The Pharmaceutical Press, 1978, pp. 229-232
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
以前から知られているバンディングの方法は、どれも適当な耐酸性を示さず、そのためin vitro試験中に酸性媒体に溶解し、また胃の酸性条件中でも溶解する。したがって、本体とキャップとの分離および隙間を通した拡散を防止する耐酸性カプセルに使用するため
の安全かつ有効な方法を開発する必要がある。
【００１７】
定義
本明細書に用いるように、以下の用語、成句および記号は、それらを用いる文脈が、特に明記する場合を除き、一般に、以下に記載する意味を有するものとする。
【００１８】
「場合による」または「場合により」という用語は、その後に記述する事象、成分または状況が、存在してもよい、または存在しなくてもよく、かつ、この説明には、これらの事象、成分または状況が存在する場合と、存在しない場合とが包含されることを意味する。
【００１９】
「約」という用語は、およそ、ほぼ、だいたい、またはその付近を意味するものとする。「約」という用語を数値範囲に関連して用いるとき、それは、記載された数値の上および下に境界を拡張することによってその範囲を変更している。特に明記しない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値的パラメータは近似値であることを理解すべきである。数値的パラメータは、少なくとも、かつ特許請求の範囲と同等の原則の適用を限定しようとするものではなく、報告された有意な桁数および通常の丸め技術の適用を考慮して読みとらなければならない。
【００２０】
特に明記しない限り、「酢酸フタル酸セルロース」は、ＣＡＰとも呼ばれており、ポリマーの分野では以下の別の名称により一般に知られている：ＣＡＳ登録番号９００４−３８−０；化学一般の同義語、例えば：アセチルフタリルセルロース（acetyl phthalyl cellulose）、酢酸水素１,２−ベンゼンジカルボン酸セルロース（cellulose acetate hydrogen 1,2-benzene dicarboxylate）、酢酸水素フタル酸セルロース（cellulose acetate hydrogen phthalate）、酢酸モノフタル酸セルロース（cellulose acetate monophthalate）、アセトフタル酸セルロース（cellulose acetophthalate）、およびアセチルフタル
酸セルロース（cellulose acetyl phthalate）；ならびに非商標名、例えば：セラセフェート（cellacephate）（イギリス薬局方）、酢酸フタル酸セルロース（cellulose acetate phthalate）（日本薬局方）、酢酸フタル酸セルロース（cellulosi acetas phthalas）（欧州薬局方）、およびセラセフェート（cellacefate）（米国薬局方）。
【００２１】
特に明記しない限り、「酢酸トリメリト酸セルロース（cellulose acetate trimellitate）」は、ＣＡＴとも呼ばれている。
【００２２】
特に明記しない限り、「酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate）」は、ＨＰＭＣＡＳとも呼ばれている。
【００２３】
特に明記しない限り、「フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropyl methylcellulose phthalate）」は、ＨＰＭＣＰとも呼ばれている。
【００２４】
特に明記しない限り、「カルボキシメチルエチルセルロース（carboxy methyl ethyl cellulose）」は、ＣＭＥＣとも呼ばれている。
【００２５】
特に明記しない限り、「ポリビニル誘導体」には、ＰＶＡＰとも呼ばれているポリビニルアセテートフタレート（polyvinyl acetate phthalate）が含まれるが、これに限定さ
れるわけではない。
【００２６】
特に明記しない限り、「室温」という用語は、１８℃〜約２８℃、より詳しくは約２０℃〜約２４℃（２２℃±２℃）を意味する。
【００２７】
特に明記しない限り、「耐酸性ツーピースハードカプセル」という用語は、耐酸性と記述された、もしくは耐酸性配合物（acid resistant formulas）から製造された、または
カプセル製造後の適当な処理によって得られたツーピースハードカプセルのことであり、ＷＯ２０１１／０３０９５２、ＥＰ２２２３６８５１および／またはＵ．Ｓ．２０１０／１１３６２０Ａ１に記述されたカプセルを含むが、これらに限定されるわけではない。
【００２８】
ここで、本明細書に組み込まれ、かつその一部を構成する添付の図面は、本開示の実施態様を説明しており、そして上記の一般的な説明と共に、下記の実施態様の詳細な説明は、本開示の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ｐＨ１．２の崩壊試験である。
【図２】時間の関数としての溶解試験である。
【００３０】
詳細な説明
したがって、本開示の一態様は、耐酸性ツーピースハードカプセルをバンディングするための耐酸性バンディング溶液であって、上記カプセルが、伸縮自在に係合したカプセル部分を含み、かつ密閉されているがバンディングされてないこのようなカプセルと比較して改善された耐酸性の性質が与えられている耐酸性バンディング溶液を提供する。
【００３１】
別の態様において、本開示は、耐酸性ポリマー、アルカリ化合物のような少なくとも１つの中和化合物、および溶媒として水を含む耐酸性バンディング組成物を提供する。
【００３２】
別の態様において、本開示は、カプセル部品の間に耐酸性シールを施し、増加したin vitro耐酸性を達成する、ツーピースカプセルをバンディングする方法を提供する。
【００３３】
さらなる態様において、本開示は、耐酸性カプセル用のバンディング溶液、および耐酸性バンディング溶液を用いて耐酸性カプセルをバンディングする方法に関し、これは有機溶媒を用いることなく、かつ従来のバンディング技術および装置を利用して達成することができる。例えば、F. Podczeck and B. Jones, Pharmaceutical Capsules, 2nd Ed., Pharmaceutical Press (2004), pp.182-183を参照のこと。
【００３４】
一実施態様において、少なくとも１つの耐酸性ポリマー、少なくとも１つのアルカリ化合物および水を含む、耐酸性ハードカプセルをバンディングするためのバンディング組成物および方法が提供される。
【００３５】
別の実施態様において、ハードカプセル用のバンディング組成物中の少なくとも１つの耐酸性ポリマーは、メタクリル酸コポリマー（メタクリル酸とメタクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルとのコポリマー、例えばポリ（メタクリル酸−コ−アクリル酸エチル）１：１）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）；カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）；ポリビニル誘導体（例えば、ポリビニルアセテートフタレート）、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３６】
別の実施態様において、バンディング組成物の少なくとも１つのアルカリ化合物は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、水酸化アンモニウム、アンモニアおよびそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化
合物である。
【００３７】
一実施態様において、耐酸性バンディング組成物は、耐酸性カプセルに適用され、したがって、それを更に含み、そして別の実施態様において、耐酸性バンディング組成物は、ディップ成形または射出成形されたヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）耐酸性カプセルに適用され、したがって、それを更に含む。別の実施態様において、耐酸性バンディング組成物は、ディップ成形されたＨＰＭＣＡＳまたはＣＡＰカプセルのような腸溶カプセルに適用され、したがって、それを含む。
【００３８】
一実施態様において、バンディング組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤を場合により更に含む。
【００３９】
さらなる実施態様において、本開示によるバンディング組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される着色剤を更に含んでもよい。
【００４０】
また、本開示は、少なくとも１つの耐酸性ポリマーを混合下で水中に分散すること；および少なくとも１つの耐酸性ポリマーが溶解するまで、穏やかな撹拌下で少なくとも１つのアルカリ化合物を徐々に加えることを含む耐酸性バンディング溶液を製造する方法を提供する。
【００４１】
別の実施態様において、本開示による方法は、室温で実施するバンディング溶液の製造を提供する。別の実施態様において、本開示による方法は、室温で実施されるハードカプセルのバンディングによるバンディング溶液の使用を提供する。バンディング方法には、自動化された方法および手作業による方法がある。例えば、Capsule Filling by D.K. Lightfoot, Tablets and Capsules Magazine, CSC Publishing (January 2007)を参照のこ
と。
【００４２】
さらなる実施態様において、耐酸性バンディング溶液を製造する方法は、粘度をハードカプセルバンディング方法に適したレベルに調整することを更に含む。耐酸性ハードカプセルバンディング溶液および方法に適した粘度の非限定的な例は、例えば、室温で約５０ｃＰから約１０，０００ｃＰまで；約１００ｃＰから約５０００ｃＰまで；そして約１５００ｃＰから約３１００ｃＰまでの粘度である。望ましい粘度は、溶液の濃度を調整することによって（すなわち、水の量および／またはポリマーの量を変えることによって）得られる。
【００４３】
別の実施態様において、耐酸性バンディング溶液を製造する方法は、少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される着色剤を溶液に加えることを更に含む。
【００４４】
薬学的に許容されるまたは食品に許容される着色剤の例としては、タルトラジンＥ１０２、ＦＤ＆Ｃイエロー５Ｄ＆Ｃイエロー１０；サンセットイエローＥ１１０、ＦＤ＆Ｃイエロー６；Ｄ＆ＣレッドＮｏ.２２；Ｄ＆ＣレッドＮｏ.２８；Ｄ＆ＣレッドＮｏ.３３（
酸性フシン（Acid Fushine））；アルラレッドＥ１２９、ＦＤ＆Ｃレッド４０；インジゴカルミンＥ１３２、ＦＤ＆Ｃブルー２；ブリリアントブルーＦＣＦ Ｅ１３３、ＦＤ＆Ｃ
ブルー１；カラメル、ＵＳＰ Ｅ１５０ｃ；ＦＤ＆Ｃグリーン３；ＦＤ＆Ｃレッド３／エ
リトロシン；アゾルビン；ブリリアントブラック；銅クロロフィリン錯体または銅クロロフィリンナトリウム；ポンソー４Ｒ；パテントブルーＶ；キノロンイエロー；クルクミン、赤キャベツ；およびそれらの混合物を含む可溶性の染料が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容されるまたは食品に許容される着色剤の他の例としては、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、黒色酸化鉄、カンドリン銀微粉（Candurin
silver fine）、およびそれらの混合物を含む顔料が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。
【００４５】
また、本開示は、少なくとも１つの耐酸性ポリマー、少なくとも１つのアルカリ化合物および水を含む耐酸性バンディング組成物を用いる、本明細書に記述された耐酸性ハードカプセルをバンディングする方法を提供する。この方法は、所望のバンディング組成物量を決定すること、必要なバンディング組成物を測定すること、およびバンディング組成物を酸抵抗性のカプセルに適用することを含む。
【００４６】
また、本開示は、バンド厚または質量が低くても、例えば１０ｍｇ未満、または５ｍｇ未満でも有効な耐酸性ハードカプセルの耐酸性バンディングを提供する。これらの値は、バンディング溶液の量、沈着物および濃度ならびにサイズ０のカプセルの乾燥バンド質量に対する得られる結果に基づいて計算され、より小さなカプセルでは比例することになる。バンド質量は、カプセルサイズの関数として適合させる。
【００４７】
以下の非限定的な実施例は、本開示を明らかにするために提供するのであって、本特許請求の範囲を限定しようとするものではない。バンディングの実施例に用いた耐酸性カプセルは、ＣＡＰＳＵＧＥＬ(R)からの自然の透明な（Ｎ．Ｔ．）サイズ０のＤＲｃａｐｓTMカプセル（ＨＰＭＣ）であるが、どのような耐酸性カプセルを用いてもよい。本開示に
よるバンディング溶液および方法は、あらゆるサイズのＤＲｃａｐｓTMカプセルまたはあらゆるサイズの他の耐酸性ツーピースカプセルに適用することができる。本開示のバンディング溶液は、耐酸性の性能を有するあらゆるツーピースハードカプセルに適用することができ、例えば、限定されるわけではないが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）から、または酢酸フタル酸セルロースＣＡＰ）から作った腸溶カプセルを、本開示によるバンディング溶液および方法を用いてバンディングしてもよい。
【００４８】
実施例
バンディング溶液の３つの試料を、耐酸性ポリマーとして、それぞれＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、ＣＡＰまたはＨＰＭＣＡＳを用いて調製した。使用したアルカリ化合物は、ＮＨ3濃度３５％のアンモニア水溶液（Fisher Scientificからのアンモニア溶液０．８８Ｓ．Ｇ．（３５％ＮＨ3））であった。最初に、ポリマー粉末の質量による適当な量を、室
温、撹拌下で水中に分散させて所望の質量比を得た（表１を参照のこと）。次いで、ポリマー粒子がすべて溶解するまで指示量のアンモニア溶液を穏やかな撹拌下で徐々に分散液に加えた。パテントブルーＶ−Ｃ．Ｉ．フードブルー５Ｅ１３１の０．１％溶液（ポリマー質量に基づく）を加えてバンディングの目視を補助した。表１は、得られたバンディング溶液の組成物および特徴を示す。
【００４９】
【表１】
2018030863.tif 000002
【００５０】
ＤＲｃａｐｓTMカプセル、サイズ０を、これらのバンディング試験に用いた。最初に、目視崩壊試験（visual disintegration testing）または溶解用量試験（dissolution dosage testing）のため、それぞれラクトースおよびＦＤ＆Ｃブルー２またはアセチルパラ
ミノフェノール（ＡＰＡＰ）の混合物をカプセルに充填した。
【００５１】
有効な耐酸性バンディングを提供するために必要なバンドの厚さまたは量を、カプセル上に適用したバンディング溶液量のスクリーニングによって決定した。カプセル上に適用するバンディング溶液の量は、バンディング処置の前および直後にカプセルを計量し、得られた質量を比較することによって決定した。バンディングは、ＭＧ２からの実験室規模のバンディング装置（モデルＳＬ／Ｍ）において室温条件下で乾燥しながら実施した。
【００５２】
バンディングしたカプセルを、米国薬局方（United States Pharmacopeia）（「ＵＳＰ」）崩壊方法（第７０１章）を用いてｐＨ１．２の媒体中で試験し、目視手法によって評価した。したがって、試料カプセルに、ラクトースおよびＦＤ＆Ｃブルー２の混合物を充填した。表２に、サイズ０のカプセルに関する試験の目視結果をまとめる。
【００５３】
【表２】
2018030863.tif 000003
【００５４】
ＨＰ−５５バンディング溶液は、サイズ０カプセルについて約２０ｍｇまたはそれより多いバンディング溶液質量で有効であった。ＣＡＰバンディング溶液は、サイズ０カプセルについて試験したすべての質量、すなわち、約１０ｍｇまたはそれより多いバンディング溶液質量で有効であった。ＨＰＭＣＡＳポリマーバンディング溶液は、約１５ｍｇまたはそれより多いバンディング溶液質量で有効であった。バンディング溶液質量がカプセルサイズ（すなわち、直径）に比例するため、より小さなカプセルでは、より少ない質量のバンディング溶液が必要となるので、サイズ０カプセル（直径約０．３インチの）につい
てのこれらの結果からより小さなカプセルを推定してもよい。
【００５５】
ＡＰＡＰを充填してバインディングしたカプセルを、ＵＳＰ崩壊方法を用いてｐＨ１．２の媒体中で試験し、用量手法によって評価し、この手法ではｐＨ１．２で１時間崩壊試験後に溶解したＡＰＡＰの％を測定する。表３および図１に、試験の結果をまとめる。
【００５６】
【表３】
2018030863.tif 000004
【００５７】
表４および図２は、ＵＳＰ溶解試験（第７１１章）および日本薬局方溶解試験（第９．４１章）方法によって、最大２４０分の期間にわたって溶解したＡＰＡＰの％を決定するために、用量方法アッセイ（溶解媒体中のＡＰＡＰ（アセトアミノフェン）濃度を３００ｎｍの波長でＵＶ分光光度計により測定し、既知濃度標準と比較した）によって、ＡＰＡＰを充填してバンディングしたカプセルを用いて得られた結果を示す。各データポイントについて６つのカプセルを試験した。
【００５８】
【表４】
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【００５９】
試験したすべてのバンディング溶液は、ツーピースＨＰＭＣハードカプセルの耐酸性を保持する点で有効であり、試験したバンディング溶液を用いたカプセルは、バンディングなしの密閉カプセルと比較してin vitro試験においてより大きな耐酸性を有した。
【００６０】
ＤＲＣＡＰTMカプセルに加えて、腸溶カプセル（例えばＨＰＭＣＡＳからまたはＣＡＰから作ったもの）も、また、実施例による方法により、およびバンディング試験（例えば本明細書に記述したＵＳＰ崩壊方法）において用いることができる。
【００６１】
さらなる利点および変更は、当業者にとって容易に実施されることになる。したがって、そのより広い態様における本開示は、本明細書に示され、かつ記述された具体的な詳細および代表的な実施態様に限定されるわけではない。したがって、添付の特許請求の範囲およびそれと同等のものによって定義されるような本発明の普遍的な概念の精神または範囲を逸脱することなくさまざまな変更を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年9月27日(2017.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ツーピースハードカプセルのカプセル部分の間に耐酸性シールを提供するためにハードカプセルをバンディングする方法であって、該方法はバンディング組成物を前記カプセル部分上にバンドとして適用することを含み、
ここで該バンディング組成物が、少なくとも１つの耐酸性ポリマー、少なくとも１つのアルカリ化合物および水を含み、ここにおいて、該耐酸性ポリマーが、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ポリビニル誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択され；かつ、該少なくとも１つのアルカリ化合物が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸三ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、水酸化アンモニウム、アンモニア、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
ここで前記カプセルが、ディップ成形または射出成形された、耐酸性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ハードカプセルからなることを特徴とする上記方法。
【請求項２】
前記組成物が、室温で５０ｃＰから１０，０００まで、好ましくは１００ｃＰから５０００ｃＰまで、より好ましくは１５００ｃＰから３１００ｃＰまでの粘度を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）であり、かつ前記少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）であり、かつ前記少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの耐酸性ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣＡＳ）であり、かつ前記少なくとも１つのアルカリ化合物がアンモニアである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記バンディング組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、前記請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ヒトまたは動物への少なくとも１つの医薬、獣医製品、食品および栄養補助食品の経口投与に使用するための請求項１〜６のいずれか１項で定義されるバンディング組成物の耐酸性バンドを含む耐酸性ハードカプセル。
【請求項８】
望ましいバンディング組成物量を決定すること；
必要なバンディング組成物を測定すること；そして
バンディング組成物を耐酸性カプセルに適用すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記バンディング組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容されるまたは食品に許容される可塑剤および／または着色剤を更に含む、請求項８に記載の方法。
【外国語明細書】
2018030863000001.pdf