(57)【要約】      （修正有）【課題】癌に対する強力な抗体として知られている、ジャスモン酸誘導体から選択される活性成分、並びにナノキャリヤー又はミクロキャリヤーを含んでなる医薬製剤の提供。【解決手段】ジャスモン酸誘導体からなる活性成分がナノキャリヤー又はミクロキャリヤー内に封入されているか、その内部にあるか、それと結合しているか、複合体化しているか、及び／又はそこで保持され、ナノキャリア又はミクロキャリヤーは、リポソーム、デンドリマー、分枝したスペーサーを持つ線形ビスポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ポリマー、ヒアルロン酸ポリマー、ペプチドナノ小胞、脂質ナノチューブ、カチオン性固体脂質ミクロ粒子、ゼラチンナノ粒子、ポリ乳酸グリコール酸ナノ粒子、ヒドロゲルミクロ粒子、キトサン、タンパク質、リポ糖タンパク質、又は植物細胞を含む、医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジャスモン酸メチル、ジャスモン酸、９，１０−ジヒドロジャスモン酸、２，３−ジデヒドロジャスモン酸、３，４−ジデヒドロジャスモン酸、３，７−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロ−７−イソジャスモン酸、ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸ラクトン、１２−ヒドロキシジャスモン酸、１２−ヒドロキシジャスモン酸ラクトン、１１−ヒドロキシジャスモン酸、８−ヒドロキシジャスモン酸、ホモジャスモン酸、ジホモジャスモン酸、１１−ヒドロキシ−ジホモジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジホモジャスモン酸、ツベロン酸、ツベロン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、ククルビン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、５，６−ジデヒドロジャスモン酸、６，７−ジデヒドロジャスモン酸、７，８−ジデヒドロジャスモン酸及びそれらの低級アルキルエステルからなる群から選択される活性成分、並びにナノキャリヤー又はミクロキャリヤーを含んでなる医薬製剤であって、活性成分がナノキャリヤー又はミクロキャリヤー内に封入されているか、その内部にあるか、それと結合しているか、複合体化しているか、及び／又はそこで保持され、ナノキャリア又はミクロキャリヤーは、リポソーム、デンドリマー、分枝したスペーサーを持つ線形ビスポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ポリマー、ヒアルロン酸ポリマー、ペプチドナノ小胞、脂質ナノチューブ、カチオン性固体脂質ミクロ粒子、ゼラチンナノ粒子、ポリ乳酸グリコール酸ナノ粒子、ヒドロゲルミクロ粒子、キトサン、タンパク質、リポ糖タンパク質、又は植物細胞を含む、前記医薬製剤。
【請求項２】
癌の治療において使用するための、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
ウイルス性、細菌性、又は真菌性疾病の治療において使用するための、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
ジャスモン酸メチル、ジャスモン酸、９，１０−ジヒドロジャスモン酸、２，３−ジデヒドロジャスモン酸、３，４−ジデヒドロジャスモン酸、３，７−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロジャスモン酸、４，５−ジデヒドロ−７−イソジャスモン酸、ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸、６−エピ−ククルビン酸ラクトン、１２−ヒドロキシジャスモン酸、１２−ヒドロキシジャスモン酸ラクトン、１１−ヒドロキシジャスモン酸、８−ヒドロキシジャスモン酸、ホモジャスモン酸、ジホモジャスモン酸、１１−ヒドロキシ−ジホモジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジホモジャスモン酸、ツベロン酸、ツベロン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、ククルビン酸−Ｏ−β−グルコピラノシド、５，６−ジデヒドロジャスモン酸、６，７−ジデヒドロジャスモン酸、７，８−ジデヒドロジャスモン酸及びそれらの低級アルキルエステルからなる群から選択される活性成分、並びにナノキャリヤー又はミクロキャリヤーを含んでなる美容製剤であって、
活性成分がナノキャリヤー又はミクロキャリヤー内に封入されているか、その内部にあるか、それと結合しているか、複合体化しているか、及び／又はそこで保持され、
ナノキャリヤー又はミクロキャリヤーが、リポソーム、キトサン、デンドリマー、分枝したスペーサーを持つ線形ビスポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）ポリマー、ヒアルロン酸ポリマー、ペプチドナノ小胞、脂質ナノチューブ、カチオン性固体脂質ミクロ粒子、ゼラチンナノ粒子、ポリ乳酸グリコール酸ナノ粒子、ヒドロゲルミクロ粒子、タンパク質、リポ糖タンパク質、又は植物細胞を含む、前記美容製剤。
【請求項５】
本願に記載された発明、例えば明細書及び図面に実質的に示された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジャスモン酸ファミリーの化合物（ＣＡ２６３０６６６）と、ナノ又はミクロカプセル化系を形成する能力を有する幾つかの化合物とを組合せた製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジャスモン酸ファミリーの化合物は、シクロペンタノン型の構造を持つ化合物として定義され；これは、植物の生長及び発生を調節することを援助する植物ホルモンの一つの群である。ジャスモン酸は、ジャスモン酸及びそのエステル、並びに例えば：ジャスモン酸メチル（ＭｅＪａ）のような多くの他の誘導体を含む。哺乳動物中で見出される関連するプロスタグランジンホルモンのように、ジャスモン酸は、脂肪酸から生合成的に誘導されるシクロペンタノン誘導体である。これらは、リノレイン酸からシクロペンタノン環とのオクタデカノイド経路によって生合成される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＣＡ  ２，６３０，６６６
【特許文献２】ＥＰ  １８１４８９４
【特許文献３】ＵＳ２００２／０１７３４７
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｄｒｕｍｏｎｄ  Ｗ．Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｈ．“Ｓｉｎｔｅｓｅ  ｅ  Ｃａｒａｃｔｅｒｉｚａｃａｏ  ｄｏ  ｃｏｐｏｌｉｍｅｒｏ  Ｐｏｌｉ  ａｃｉｄｏ  ｌａｔｉｃｏ−Ｂ−Ｇｌｉｃｏｌ  Ｅｔｉｌｅｎｉｃｏ”  Ｐｏｌｉｍｅｒｏｓ：Ｃｉｅｎｃｉａ  ｅ  Ｔｅｃｎｏｌｏｇｉａ，１４，ｎ２，ｐ．７４−７９，２００４
【非特許文献２】Ｒａｊｅｗｓｋｉ  ＲＡ，Ｓｔｅｌｌａ  ＶＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ．２  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １９９６；８５（１１）：１１４２−６９
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、更に、人工的に改変された、又は改変されていない処方された構造を持つジャスモン酸を含み、これは、アミン分子及び又はアミド分子及び又は任意の他の物質による置換またはその含有でジャスモン酸の効果を増加し、例えば、シクロペンタノン環のシクロペンテノン環への転換、任意の種類の他の任意の成分の含有、及び又は置換、及び又は結合、及び又は付加、及び又は還元、及び又は任意の他の化学的過程を伴う、或いは伴わず、単一分子、及び又は混合分子化合物として、ナノキャリヤー又はミクロキャリヤーの内部においてジャスモン酸を含む。
【０００６】
ナノキャリヤー又はミクロキャリヤーは、封入（inclusion）化合物を形成するために
使用することができる化合物である。例えば、シクロデキシトリン（ＣＤ）の、更に具体的には天然のＣＤ、α−、β−及びγ−ＣＤのホストファミリーとなる。あるいは、本出願人等は、封入化合物を製造することができる全ての系がＣＤのための好都合な別法であることが可能であると考える。
【０００７】
これらの用語中で、一連のホスト分子、及び又は粒子、及び又は凝集体がナノキャリヤーとして一般的に定義され、例えば、ポリマー、及び又は交互ポリマー、及び又はコポリ
マー、及び又はリポソーム、及び又はデンドリマー、及び又は金属ナノ球体、及び又は混合ポリマー、及び又は生体高分子、及び又は炭素構造担体、及び又はシリカ構造担体、及び又はケイ素構造担体、及び又は注射可能なミクロ及び又はナノキャリヤーが挙げられ、、及び又はナノキャリヤーは向上した透過性及び保持効果により腫瘍選択的集積を達成し、ナノキャリヤーに接続された抗体、ペプチド、リガンド、又は核酸のような標的分子は、標的組織によるその認識及び内部移行を更に向上し、及び又はナノキャリヤーは細胞外雰囲気及び又は細胞内雰囲気において刺激−活性化し、及び又はナノ懸濁物、及び又はナノチューブ、及び又はナノワイヤー、及び又はナノカチオン性ＳＬＮ担体、及び又はゼラチンＮＰ担体、及び又はＰＬＧＡ  ＮＰ、及び又はＰＬＧＡナノ球体、及び又はヒドロゲルＮＰ構造担体、及び又はＣＰＰ  ＮＰ構造担体、及び又は高分子ミセルは免疫ミセル、及び又は感応化された（functionalized）ＮＰ、及び又はナノ結晶構造担体として知られる。
【０００８】
一般的に、前述の現象は、以下のスキーム：
【０００９】
【化１】
2018030868.tif 000002
【００１０】
のような形成の例としての例示的反応によって特徴づけられる。幾つかの一般的な反応は、（英文明細書の）７頁の等式３に対応する。
これらの処方によって形成される化合物は、ジャスモン酸ファミリーのメンバー及び誘導体を放出し、狙った特異的標的細胞における巨視鏡的に作用するための有効な系として特徴づけられる。これらの標的細胞は、癌細胞としてか、またはそうでなく、又はいずれかの他の部位として特徴づけられる。これらの封入化合物は、ジャスモン酸ファミリーのメンバー及び誘導体の毒性の有意な減少、並びに例えば加水分解及び又は酸化その他の任意の反応に対するジャスモン酸ファミリーのメンバー及び誘導体の分子構造の化学的安定性を伴って、効率の良い性能で作用することができる（ＥＰ１８１４８９４）。
【００１１】
本明細書中で提供されるこれらの製剤は、封入現象、ホスト及びゲストの相互作用の原理を含み、治療の分野における有意な発達及び同様に多くの他の有用な特性を伴う最終産物をもたらす。
【００１２】
背景技術
ジャスモン酸化合物は、シクロペンタノン環によって特徴づけられ、そして植物のストレス状態において製造され、そして放出される植物ホルモンとしてすでに知られている。シクロペンタノンとして評価した場合、ジャスモン酸は、Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ等によって証明されているようにｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて強力な抗体であり、そしてｉｎ  ｖｉｖｏにおいて腫瘍細胞を減少するために有効である（ＵＳ２００２／０１７３４７０）。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ａ）α−、ｂ）β−及びｃ）γ−ＣＤの平面及び側面図である。
【図２】図２は、ジャスモン酸とａ）α−、ｂ）β−及びｃ）γ−ＣＤ間の分子構造の平面及び側面図である。
【図３】図３は、ジャスモン酸メチルとａ）α−、ｂ）β−及びｃ）γ−ＣＤ間の分子構造の平面及び側面図である。
【図４】図４は、ＰＡＭＡＭ型デンドリマーの分子構造である。
【図５】図５は、デンドリマーのジャスモン酸メチルとの会合に対する実験結果である。
【図６】図６は、β−ＣＤのジャスモン酸メチルとの会合に対する実験結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ジャスモン酸ファミリーは：ジャスモン酸メチル、ジャスモン酸、７−イソ−ジャスモン酸、９，１０−ジヒドロジャスモン酸、２，３−ジヒドロジャスモン酸、３，４−ジヒドロジャスモン酸、３，７−ジヒドロジャスモン酸、４，５−ジヒドロジャスモン酸、ジヒドロ−７−イソジャスモン酸、ｃｕｒｃｕｂｉｃ酸、６−ｅｐｙ−ｃｕｒｃｕｂｉｃ  酸ラクトン、１２−ジヒドロジャスモン酸、１２−ジヒドロジャスモン酸ラクトン、１１−ヒドロジャスモン酸、８−ヒドロジャスモン酸、ホモジャスモン酸、ジホモジャスモン酸、１１−ヒドロキシ−ジホモジャスモン酸、８−ヒドロキシ−ジホモジャスモン酸、ツベロン酸、ツベロン酸−Ｏ−グルコピラノシド酸、５，６−ジヒドロジャスモン酸、６，７−ジヒドロジャスモン酸、７，８−ジヒドロジャスモン酸、ｃｉｓ−ジャスモン酸、ジヒドロジャスモン酸、メチルヒドロジャスモン酸、アミノ酸と結合したジャスモン酸、及び全ての可能な置換基と連結した低級アルキル鎖とのエステル並びに立体異性体と定義される。
【００１５】
所望により、ジャスモン酸ファミリーの化合物は、アミド及び又はエステル鎖、及び又は他のものによるプロドラッグとして会合することができる。プロドラッグの定義は、動物の身体の化学的環境内で代謝された後、加水分解又は酸化／還元、或いは任意の代謝性又は異化性の有機反応のような反応が、時に特異的鎖を分解し、そして代謝性、又は異化性の作用を伴う二つ又はそれより多い他のものを、医薬物及び他のものとして産生する幾つかの構造に関する。具体的には、本発明において、この種の組合せは、それを使用する最終産物のより良好な性能を得るために有用であることができる。
【００１６】
これらの薬物は、本発明の場合カプセル化されるために、油性及び低溶解度に関係するジャスモン酸ファミリーのメンバー、並びにその誘導体の側面は、経口、皮膚内、皮膚、外科手術、表皮及び粘膜使用のような局所、皮膚貼布、表皮法並びに開口部内使用、機械的又は誘導式腹膜鏡手術、非経口栄養法、脳内手術、腰椎穿刺、美容整形手術、皮下手術、任意の組織手術、経皮、脊椎穿刺又は手術、筋肉内、吸入、眼球、歯科、内因性投与として、舌下、皮下、直腸使用、又は粘膜を経由する任意の他の使用として製造されることができる産物を製造するための、より良好な薬物動態を可能にするものである可溶性の分子に転換することができる。更に、ジャスモン酸ファミリーのナノ又はミクロ保持された要素は、多くの異なった目標に対するその作用を改良するために、その構造を改変することができる。これは、そのシクロペンタノン環において、その効果を改良するために、置換を増加し、又は置換を行い、これをシクロペンテノンに転換し、又は多くの他の要素をその構造に加えて変化することができる。ジャスモン酸ファミリーの要素は、更にナノ、及び又はミクロキャリヤーのその内部に封入されるための新しい化合物を処方するために使用することもできる。
【００１７】
分子の制御放出に適用するミクロ又はナノ粒子の指名は、拡張され、そして本発明中で言及される分子を保持することができる、ナノ球体、ナノカプセル、ミクロ球体及びミクロカプセル担体を形成することが可能な全ての種類の異なった構造を指す。命名されるものは、活性な本質が高分子マトリックスの内部で均一に分散又は溶解される系であるナノ球体である。この意味において、得られる系は、独特であり、そしてホストとゲスト分子間を区別することは不可能である。さもなければ、ナノカプセルは、二つの相の化合物を確認することが可能な系である。これらの化合物において、活性な本質は、二つの系、即ちホストとゲスト間の差を区別することが可能である。時には二つの系は、異なった相、即ち固体及び液体相中で形成される。これらの場合、物質は、核と絶縁された高分子マトリックス、即ち通常一枚の膜と共に含まれる。
【００１８】
シクロデキストリン（ＣＤ）は、−１，４−Ｃ−Ｏ−Ｃ鎖によって連結されたＤ−Ｌ（＋）−グルコース単位によって形成される環式オリゴ糖である。ＣＤは、デンプンのＣＧＴアーゼグルコトランスフェラーゼによる酵素的分解によって得られる。
天然のＣＤは、グルコース単位の数によって定義され、α−、β−及びγ−ＣＤは、６、７及び８個のグルコース単位を伴って得られる。図１は、これらの天然のＣＤの分子構造を示す。
【００１９】
構造的な観点から、ＣＤは、円錐形の分子である。ＣＤの分子構造において、二つの、即ち疎水性及び親水性側面の側面を有する。ＣＤの空洞の内部において、一つの疎水性の特徴が優勢である。この特徴は、ゲスト分子を、空洞の内部に自然発生的に位置させるように誘導するために重要である。この原理は、封入化合物形成現象と呼ばれる。熱力学的側面において、自然発生的形成則、即ちより低いエネルギーの系が起こりやすい。ミセルの古典的実験による形成のように。封入化合物の形成は、これが疎水性効果を持つ分子間でより低いエネルギー状態であるために起こる。さもなければ、ＣＤ空洞の外側の親水性部分が、形成された封入化合物の安定性に寄与する。この現象は、低溶解性又は高毒性の分子の医薬産物の活性本質としての使用の可能性を与える。今日、この種の技術は、すでに確立され、そして製薬工業及び他の技術の適用において有用である。
【００２０】
ＣＤは、多数のゲスト化合物と封入化合物を形成することができ、そして医薬、食品及び化粧品産物における異なった適用で使用されている。分子のカプセル化は、最も古い産物の新しい製剤に実用的な利益を示す。過去において工業界によって無視された多くの既知の分子は、これらのミクロキャリヤー及び又はナノキャリヤーを伴う新しい製剤において研究することができ、そして新しい産物が多数の適用を残す大きな可能性がある。本出願人等は、ＣＤについて記述したが、しかしその内側に薬物及び多くの他の物質を保持することが可能なナノキャリヤーを構築することが計画される、天然、合成及び半合成及び又は混合物の多くの他の要素及び分子がある。それぞれが、その効果を示すための具体的な目標又は特性を有する。
【００２１】
本特許において、本出願人等は、これらの要素及び化合物分子から製造される、ジャスモン酸ファミリーのメンバー内の、その純粋な形態の及び又は混合物の、天然の又はそうではない、半合成の物質、又はそうではない、合成の物質、又はそうではない要素、その効果を増加することができる任意の他の薬物又は複数の薬物又は物質と結合した、ミクロ又はナノカプセル又はキャリヤーの新しい製剤を製造する化合物、その構造に沿った任意の部分において改変されたその構造を伴う、純粋な又は、微生物からの要素及び基質を含む植物又は任意の動物から誘導された、任意の他の物質、及び又は薬物、及び又は薬物及び活性分子の毒性を減少するジャスモン酸を補助因子又は補助ヘルパーとして有する任意の活性主体に伴われた、又は他の薬物又は有機分子、有機基質、純粋な、混合物の又は結合した有機要素、及び又は無機要素を有する、ジャスモン酸ファミリーのメンバーを使用する、及び又は合成の、及び又は半合成の、補助ヘルパーとして作用する改良のための、又はジャスモン酸ファミリーのメンバー及び又はそれから誘導された要素の活性主体を増加する、任意の化学反応から製造される、ミクロキャリヤー、及び又はナノキャリヤーのような全てのミクロ、及び又はナノキャリヤーを予想している。
【００２２】
有用であるために、例として：医薬の分野において、その全ての範囲において、処方された分子を、単一の又は、任意の他の要素及び分子、タンパク質、糖タンパク質、脂質、有機要素、無機要素により増加される：化学、物理、機械、構造、農業、獣医、化粧品、任意の種類の工業界の製品の製造における要素の生産の分野においても同様に使用されるような多構造化合物分子としての任意の他の分子と結合したジャスモン酸要素及びファミリー、及び又はその誘導体のメンバーの作用を増加させるものであるミクロ、及び又はナノカプセル、又はキャリヤー、及び又はバイオマーカーを構築するための任意の可能な成
分を使用して、狙った標的に到達させる。
【００２３】
本特許において、その純粋な形態、改変された、結合した、混合物の、複合体の、又はジャスモン酸ファミリーのメンバー、又はそれからの誘導体のより良好な効果を展開する特性を伴うミクロ、及び又はナノキャリヤーとして形成されることが可能な要素又は分子におけるその関与を伴う任意の他の分子を含むそれと共に形成された：磁気的特性、電気的特性、化学的特性、光感受特性、形態的特性、生体受容特性、非拒絶特性、生理学的特性、身体反応特性、保護特性、歯科的特性、器官性及び又は非器官性運動失調効果、全ての種類の運動失調特性、放射特性、ミクロ、及び又はナノホストに対する遠隔操作誘導特性、蛍光特性、熱的特性、より良い担体化合物のために物理的に計画された新しい構造のような一つ、又はそれより多い混合物の特性を有する任意の要素としての、全ての可能な分子を伴う、ジャスモン酸ファミリーのメンバー、又はそれからの誘導体、並びにそれのより形成された全ての可能な分子、更に純粋な又は合成の又は改変された、又は有機成分との混合物と付加又は結合した、改変された、純粋な又は合成の又は改変された、又は脂質成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は無機成分との混合物と付加又は接合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は金属成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は炭素成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は上記の全ての要素のコンピューターで選択した成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は細菌、又は混合物の成分に、それへ、それと共に、加えて使用する部分として製造された細胞、ミクロ及び又はナノキャリヤーとの混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は分子成分及び又はウイルス、又は混合物の成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は分子成分及び又は真菌、又は混合物の成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は分子成分及び又は又は身体の固体要素又は混合物の成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は分子成分又は体液、リンパ液及び血液の要素、混合物の成分との混合物と付加又は結合した、純粋な又は合成の又は改変された、又は分子成分との混合物と付加又は結合した、形態学的表面のポリマーを含むことは予測されている。
【００２４】
本特許中で意図するミクロ及びナノキャリヤーのような封入体のような構造を形成して相互作用することができる分子の他の群は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃのような比較的親水性のポリマーであるブロックコポリマー、及びε−カプロラクトン環の、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ及びスズ化（ｅｓｔａｎｏｓｏ）オクタンの触媒の存在中の分解によって得られるポリ−ε−カプロラクトンである（Ｄｒｕｍｏｎｄ  Ｗ．Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｓ．Ｈ．、２００４）。本特許において、その予測される目的における分子のより良好な効果を提案するキャリヤー構造として使用することができることが予想される他の生体高分子が存在するか、又は存在しない。
【００２５】
本発明は、ナノキャリヤー又はミクロキャリヤー、及び又はナノ乳剤、及び上述の全ての可能性を産生するために使用することができる他のものとして、安定な封入化合物を形成する多くの異なった要素と会合した、ジャスモン酸ファミリーのメンバーの構造及び他の分子、及び可能な化合物、それからの誘導体と接続した、多数の製剤であることができる。同様に、これらの要求特許における本発明の使用は、純粋な、及び又は改変された、及び又は混合物の、及び又は封入されたジャスモン酸ファミリーのメンバー及びその誘導体分子、及び可能な由来する化合物、並びにミクロ及びナノキャリヤー内の、及び又はそこにおける、及び又はそれに伴うその各種の製剤の放出の改良を得ることである。
【００２６】
本発明は、更に正常な又は癌組織における低酸素状態に対する阻害性薬物のメンバーとしての任意の薬物と相互作用するように使用される、ジャスモン酸由来の化合物、及び又
は純粋な、及び又は改変された、及び又は混合物の、及び又は結合した、そしてミクロ及びナノキャリヤー内の、及び又はそこにおける、及び又はそれに伴う、その各種の製剤内の、及び又はそれに伴う、及び又はそれにおけるミクロ及びナノ粒子に言及する。その中の純粋な、又は最初無酸素性解糖として無酸素状態下で展開され、無酸素で最良に機能し、そして無酸素の癌細胞において上方制御されるこれらの経路である、多くの基礎的生化学の経路−ＤＮＡ合成、転写、翻訳、遺伝子制御及びエネルギー産生−においてその効果を作用することができる分子のメンバーとの混合物の製剤としての、キャリヤーとしてのミクロ粒子中に又はそしてナノ粒子中へ封入されるか、又は封入化合物を形成するジャスモン酸ファミリーのメンバー、及びその誘導体のメンバー並びにそれに伴う可能な分子の相互作用を、発明として要求する。
【００２７】
本発明の分子の効果は、トランス活性化領域（ＴＡＤ）アミノ酸組成への作用を伴い、これはトランス活性化のために必須であるか又はＴＡＤにおいて最も豊富なアミノ酸であるかのいずれかであり、ＴＡＤ基の発生に使用される。転写因子Ｇａｌ４によるトランス活性化は、酸性アミノ酸によって提供されることが見いだされ、そして従ってＧａｌ４は、酸性活性化領域を持つ転写因子と呼ばれる。この系列で、Ｇｃｎ４は、疎水性活性化領域を持つ転写因子と呼ばれる。
【００２８】
九つのアミノ酸トランス活性化領域（９ａａＴＡＤ）は、酵母中のＧａｌ４、Ｏａｆ１、Ｌｅｕ３、Ｒｔｇ３、Ｐｈｏ４、Ｇｌｎ３、Ｇｃｎ４及びｐ５３、ＮＦＡＴ、ＮＦ−κＢ、核又は核以外の任意の他の遺伝子転写因子並びに哺乳動物のＶＰ１６によって代表される真核生物転写因子の大きいスーパーファミリーに共通の新規な領域を定義する。
【００２９】
ＤＮＡ、細胞のＲＮＡ、ｍＲＮＡ、クローン、発癌遺伝子、原癌遺伝子、アポトーシス促進細胞の群、抗アポトーシス細胞の群、抗又は疲労促進、及び又は老化、及び又はウイルス、及び又は真菌、及び又は細菌に対するその作用を伴う本発明の分子の効果。
【００３０】
免疫学的細胞並びにそのメンバー及び又はその基質に関係する任意の前述の作用を伴う本発明の分子の効果。以下に記述する作用：リン酸化過程、解糖、任意のミトコンドリア過程、及び又は電子運搬鎖に関係する無酸素性、及び又は有酸素性エネルギー代謝過程、及び又はカスパーセと呼ばれるシステインプロテアーゼの群の活性の抑制又は活性化、及び又はアポトーシス誘発因子、及び又はＦａｓ受容体（ＦａｓＲ）、及び又は細胞死誘発シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）に関係する任意の基、及び又はアダプター分子ＦＡＤＤを伴う任意の官能基、及び又は更に普通にはカスパーゼ−８と呼ばれる、ＦＡＤＤ様ＩＣＥ（ＦＬＩＣＥ）のＤＥＤへの結合を容易にするそのアミノ末端近傍の細胞死エフェクター領域（ＤＥＤ）、タンパク質分解性開裂のような任意の細胞間の相互作用、及び又は組込みに関与する本発明の分子の全ての前述の作用を伴う本発明の分子の効果、及び又は純粋又はそうではない、結合した又はそうではない、カスパーゼ−８に対する、又はそれとして、又はそれへのその作用を伴う本発明の分子の効果は、アポトーシス促進性のＢＨ３のみのタンパク質Ｂｉｄの、その切断された形態ｔＢｉｄへの開裂を触媒する。更に、記述した全ての予測したミクロ及び又はナノ分子が、ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ）と排他的に関与するＢｃｌ−２ファミリーのＢＨ−３のみのメンバーと、任意の環境で又は任意の様式で関係する場合、本発明の分子が、Ｂａｋ及びＢａｘが外部のミトコンドリア膜に移動することを可能に、又は増加することを可能にすることができる任意の作用、それを透過するように作用し、そしてアポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤のアンタゴニストであるシトクロームｃ及びＳｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯのようなアポトーシス促進タンパク質の放出を容易にすることができる全ての過程。
【００３１】
純粋であるか又はそうでない、結合しているか又はそうではない、任意の環境で又は任意の様式で、Ｆａｓにより仲介されるアポトーシスから保護するためのＢｃｌ−２ファミ
リー（即ちＢｃｌ−２及びＢｃｌ−ｘＬ）の抗アポトーシスメンバーの無能力さによって特徴づけられるタイプ１細胞と呼ばれる細胞に対して、又は関係するようなその作用を伴う本発明の分子の効果。
【００３２】
本特許において予測されるように形成された全ての分子が、任意の環境で又は任意の様式で、Ｈ９、ＣＨ１、ＳＫＷ６．４及びＳＷ４８０を含む特徴づけされたタイプ１細胞と関係する場合、これらの全ては、結腸腺癌系列である後者を除き、リンパ球系列である。
【００３３】
純粋な又はそうではない、結合しているか又はそうではない、増加機能、減少機能、補助ヘルパー、上方制御、下方制御、阻害因子としての作用、活性化因子に対するその作用を伴う、及び又は任意の代謝性及び異化性細胞作用に単独で又は結合して関与する、細胞の補助因子としての任意の作用として関与する、全ての次の細胞内部位：ＳＴＡＴ、ＣＲ、ＭＡＰＫ、ＳＶ４０プロモーター−１（ＳＰ１）、Ｅ２６（Ｅｔｓ）、ＮＦ−ＡＴ、ＧＡＴＡ−３、ＪＮＫ、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＩｋＢｓ及びＮＦ−κＢの全ての形態、ＮＦ−κＢ複合体に属する全てのタンパク質、核受容体のアゴニスト又はアンタゴニストとしてのＡＰ−１、炎症性過程に関係する任意の薬剤と相互作用する基質又は薬剤として全てのサイトカイン及びＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２を伴うＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１として、全てのプロスタグランジンのアゴニスト又はアンタゴニストとしてのリポ−多糖分子と反応する全てのＰＰａｒｓ、純粋な又はそうではないロイコトリエン、ケモサイトカインを伴うトロンボキサン、癌細胞を保持するモノクローナル細胞、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＣＤ１、ＣＤ４、ＣＤ８及びその任意の下位群、記憶細胞、天然のキラー細胞、及び全ての血液細胞、純粋な又はそうではない、結合した又はそうではない血液タンパク質、天然の又は人工のクローン細胞で、又はこれらと共に関与する本発明の分子の作用。
【００３４】
増加機能、減少機能、補助ヘルパー、上方制御、下方制御、阻害因子として作用するもの、及び又はＶＥＧＦの活性化因子、及び全ての成長因子、及び全ての他のサイトカインの細胞受容体としての全てのメタルプロテイナーゼ、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦに対する全てのその細胞受容体に対するその作用、ＴＫ細胞膜受容体、Ｇタンパク質仲介の細胞膜受容体、任意の他の細胞受容体、細胞基質誘導因子、生体分子誘導因子、免疫学的誘導因子に対するその作用、ＰＤＧＦ、ＨＩＦ、ポリペプチド成長因子、ＴＧＦα及びＴＧＦβ、（ＴＧＦβは、三つの既知のサブタイプ、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２及びＴＧＦβ３でヒト中に存在する）、インターフェロン、Ｉｌ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、カヘキシン又はカケクチン、そして正式には腫瘍壊死因子−アルファとして知られる）、リンフォトキシン（更に腫瘍壊死因子−ベータとしても知られる）及び任意の分子の産生に伴う直接又は間接的なその作用を伴う、純粋な又はそうではない、結合した又はそうではない、本発明の分子。任意の次の標的：脊椎動物の身体の幾つかの細胞及び組織中に普遍的に存在し、そして免疫グロブリン（抗体）と構造的相同性を共有する免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリー、細胞接着分子、及び幾つかのサイトカインにおいてさえ結合する全てのサイトカイン。例えば：ＩＬ−１受容体型。
【００３５】
任意の種類の、経路又はそのメンバーがその細胞外アミノ酸領域においてある種の保存されたモチーフを有する造血性成長因子（タイプ１）ファミリーとの結合に関係する、任意の前述の作用を伴う本発明の分子の効果。ＩＬ−２受容体は、この鎖に属し、そのγ−鎖（幾つかの他のサイトカインに共通）欠損は、インターフェロン（タイプ２）ファミリーの、重症複合免疫不全症のｘ−連結型（Ｘ−ＳＣＩＤ）に直接的な原因があり、そのメンバーは、ＩＦＮβ及びγに対する受容体である。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）（タイプ３）ファミリーは、そのメンバーがシステインに富んだ共通の細胞外結合領域を共有し、そしてこのファミリーは、それに基づきファミリーが命名されたリガンド（ＴＮＦ）の他に、ＣＤ４０、ＣＤ２７及びＣＤ３０のような幾つかの他の非サイトカインリガンドを含む。
【００３６】
任意の種類、経路又は結合に関係する、任意の上述の作用を伴う本発明の分子の、動物界の偏在性の受容体型の七つの及び／又は／いずれかの膜貫通ヘリックスファミリーとの効果。全てのＧタンパク質に結合した受容体（ホルモン及び／又は神経伝達物質のための）は、このファミリーに属する。その二つがＨＩＶに対して結合タンパク質として作用する（ＣＸＣＲ４及びＣＣＲ５）ケモカイン受容体も、更にこのファミリーに属する。形成において属し、そして関係する全ての要素、及び又は免疫学的反応において直接又は間接的に製造される関係する分子並びに未熟の及び成熟した樹枝状細胞の複合基質。
【００３７】
本発明の物理的及び化学的特徴づけ
一つの例として、全てのナノカプセル及びミクロカプセル封入物又はそれに保持されるジャスモン酸ファミリーのメンバー、及びその誘導体を使用する方法を含む、天然のＣＤ並びにジャスモン酸メチル及びジャスモン酸に対する完全な研究を行った。封入化合物の形成の特徴づけである最も一般的な方法の一つは、ＨＹＰＥＲＣＨＥＭソフトウェアと共に適用される半経験的方法を使用する、理論的な定量的構造活性相関（ＱＳＡＲ）であった。この意味において、ＱＳＡＲを、全ての天然のＣＤの内部でジャスモン酸及びジャスモン酸メチル間で形成される封入化合物の安定性を推定するために使用した。計算は、０．１ｋｃａｌ・（オングストローム・ｍｏｌ）−１のｒｍｓを持つＰｏｌａｋ−Ｒａｂｉｅｒｅ共役勾配を使用するＡＭ１半経験的方法でおこなった。
【００３８】
ΔＧ≒ΔＨと仮定して、封入化合物の形成の反応の平行定数を、エントロピー項の関数として：
ΔＧ＝−ＲＴｌｎＫ                                ［１］
と書くことができ、ここで
ΔＨ≒−ＲＴｌｎＫ                                ［２］
である。
【００３９】
定量的に、ΔＨ（＝Ｅｂｉｎｄｉｎｇ）の測定値は、封入化合物の形成が起こった場合の系の全エネルギーの最低値を反映する。
従って、Ｅｂｉｎｄｉｎｇによって示される反応の安定性は、封入化合物の形成の反応の全ての個々の成分の全エネルギーから、以下：
Ｓ＋ＣＤ→Ｓ：ＣＤ                                ［３］
のように推定することができる。
【００４０】
この方法で：
ΔＨ＝ΔＨｆＳ：ＣＤ−（ΔＨｆＳ＋ΔＨｆＣＤ）            ［４］
と書くことができる。
【００４１】
表１は、ジャスモン酸メチル及びジャスモン酸と、天然のＣＤ間の封入化合物の形成に対する計算の結果を示す。
【００４２】
【表１】
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【００４３】
表１を観察すると、幾つかの有意な結果を識別することができる。第１に、α−ＣＤとジャスモン酸メチル間の複合体を除き、ジャスモン酸及びジャスモン酸メチルと天然のＣＤ間の全ての封入化合物は、安定である。第２に、β−ＣＤとの複合体は、両方の場合において最も安定である。他の結果はそれほど明確ではない。ジャスモン酸とのα−ＣＤは、γ−ＣＤより最も安定であり、ジャスモン酸メチルとのものは逆である。図２は、ジャスモン酸に対する低エネルギーの分子構造を示し、そして図３は、ジャスモン酸メチルに対する結果を示す。α−ＣＤの場合、ゲスト分子は、両方の場合共、他のＣＤより空洞の僅か外側にあることを注記する。
【００４４】
他のナノキャリヤーとの一般的相関を証明するために、本出願人等は、分析成分を比較するために、デンドリマー及びＣＤに対するＧＣ／ＭＳ装置による実験的分析を行った。使用したデンドリマーの群がＰＡＭＡＭであることに注意されたい。図４は、ＰＡＭＡＭデンドリマーの一般的構造を示す。両方共ジャスモン酸メチルとの、図５は、デンドリマーに対する結果を示し、そして図６は、β−ＣＤに対する結果を示す。
【００４５】
実験データは、５０℃の温度のカラムを持つＧＣで、２５０℃の注入温度、直線の流量制御モード、５０．０ｍＬ／分の全流量、１．７０ｍＬ／分のカラム流量で行われ、ジャスモン酸メチルの組込みに対するパーセントは、β−ＣＤ中においての９８−９９％であり、デンドリマーＰＡＭＡＭにおいて９５％より多かった。ピーク１を２と比較すると、ピーク２はジャスモン酸メチル単独であり、そしてピーク１は、形成された封入化合物であり、両方の場合とも、ピーク１は、明確に異なり、そして分子の会合を証明する。
【００４６】
本発明の調製の例
ジャスモン酸とナノキャリヤー又はミクロキャリヤー間の封入化合物は、ゼロではない１ｍｏｌまでの濃度のモルを、ホスト分子の当量の部分と混合することによって調製することができる。調製の方法は、水又は他の溶液中の溶液のジャスモン酸ファミリーの化合物を、医薬的に受容可能な塩と混合機にかけることができる。得られた溶液を、成分が溶媒中に完全に溶解するまで撹拌する。通常混合機にかける時間は数時間であり、混合物は熱力学的平衡になる（Ｒａｊｅｗｓｋｉ  ＆  Ｓｔｅｌｌａ，１９９６）。
【００４７】
要約
ジャスモン酸ファミリーの化合物は、既知であり、そして癌の治療に使用するために研究され、Ｆｌｅｓｃｈｅｒ及び共同研究者の特許が得られている（米国２００２／０１７３４７）。ジャスモン酸化合物の感覚受容性の記載において、癌の治療における、そして従って薬物、及び各種の他の化合物及び分子の製造のための物質としての多くの他の使用が大きな問題として指摘され、そしてそれに基づく産物の製造に対する不可能性として示され、ジャスモン酸ファミリーのメンバー及びその誘導体は、その分子構造への改変を伴って、及び／又は他の要素、及び又は物質と結合する及び／又はそれに結合するための任意
の化学反応を伴って製造されている。本発明は、別の方法として、全てのナノキャリヤー及び／又はミクロキャリヤーに、及び／又はそこで、及び／又はその中に組合せて保持されたこれらのジャスモン酸の使用を指摘する。具体的には、本発明は、副作用を最小にし、そして医薬、及び／又は化粧品の製造、及び／又は食品工業、及び／又は任意の製造法におけるより良好な溶液を促進するナノキャリヤー、及び／又はミクロキャリヤー内の、及び／又はそこにおける、及び／又はそれに複合された、及び／又はそれに封入された、及び／又はそれと会合した、及び／又はそれと結合したジャスモン酸ファミリーの化合物の医薬製剤である。更に具体的には、本発明は、ジャスモン酸ファミリーのメンバー、及び／又はその誘導体の、改変された又はされていない、天然の又は合成の、半合成の、混合物の範囲の多くの種類のホストからの、その構造中への任意の要素を伴う、及び／又は任意の効果を改良するためにその構造分子が人工的に改変された、及び／又はその予測される目的に対するより良好な効果を遂行するために結合要素により又は任意の他の物理的−化学的反応により構造的に改変された、ミクロ及び／又はナノキャリヤー中に保持された、任意の要素の医薬製剤である。所望により、保持されたジャスモン酸ファミリーのメンバーの化合物、及びその全ての上述の誘導体は、他の活性要素、並びにもう一つの活性物質の組成物のための成分としてのミクロ、及び／又はナノで保持された任意の他の形態内で、及び／又は、及び／又はそこにおいて、及び／又は封入されて形成されたこれらのミクロ分子、及び／又はナノ分子の可能な使用によりもう一つの化合物を形成することができ、又はこの分子、及び／又は化合物は、形成することができ、そして同様に本発明のジャスモン酸ファミリーのメンバー及びその誘導体が改変されるか又はされない場合、任意のマイクロキャリヤー及び／又はナノキャリヤーによって保持されることができ、構造は、プロドラッグとしてアミン、及び／又はエステル連結、及び／又は任意の他の要素の、含有及び／又は置換、及び／又は結合、及び又は物理的及び／又は化学的方法としてその分子構造と結合、及び／又は化学的に連結したとの経由して伴われることができる。この今日の有用な既知の誘導は、ジャスモン酸ファミリーのメンバー、及び全てのその上述の誘導体の感覚受容性の問題を最小にする良好な別の方法であることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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