(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物送達に適した、アルデヒド又はケトンを有する新規なポリマー、その製造方法、該ポリマーを含有するミセル、ならびに該ポリマーを含有する薬物複合体の提供。【解決手段】式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、式（Ｉ）で表される繰り返し単位（Ｉ）、及び式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー。2018030932.tif 000017（Ｐは繰り返し単位（Ｉ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位；ＲはＮＨ２、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又はＬ（＝Ｏ）Ｈ；Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基；ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２；ＲｘはＨ、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基；Ｒｘ１及びＲｘ２は夫々独立にＨ、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、
下記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位（Ｉ）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有することを特徴とするポリマー。
【化１】
2018030932.tif 000012
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位を表す。ＲはＮＨ２、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又はＬ（＝Ｏ）Ｒ１１を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【請求項２】
ポリマーの製造方法であって、
下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’）で表される繰り返し単位（Ｉ’）、及び下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（１ａ−１）とを反応させて、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２−１）を得る工程（１）を含む、ポリマーの製造方法。
【化２】
2018030932.tif 000013
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【請求項３】
更に、前記ポリマー（Ｐ２−１）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｐ）、前記繰り返し単位（Ｉ−１）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２）を含む、請求項２に記載のポリマーの製造方法。
【化３】
2018030932.tif 000014
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【請求項４】
ポリマーの製造方法であって、
下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’）で表される繰り返し単位（Ｉ’）、及び下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（１ａ−２）とを反応させて、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’−２）で表される繰り返し単位（Ｉ’−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２−２）を得る工程（１）と、
前記ポリマー（Ｐ２−２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｐ）、前記繰り返し単位（Ｉ’−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２）と、
前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（３）と、
を含むポリマーの製造方法。
【化４】
2018030932.tif 000015
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【請求項５】
カチオン性ペプチドと、
請求項１に記載のポリマーと、
を含有するミセル。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）中、ＲがＬ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し、前記一般式（ＩＩ）中、ＸがＯＨを表す、請求項５に記載のミセル。
【請求項７】
請求項１に記載のポリマー、及び
前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物
を含有する薬物複合体。
【請求項８】
下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、
下記一般式（Ｉａ）で表される繰り返し単位（Ｉａ）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有するポリマーを含有する請求項７に記載の薬物複合体。
【化５】
2018030932.tif 000016
［式中、式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉａ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＢＭは生理活性分子を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリマー、ポリマーの製造方法、及び薬物複合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルデヒド基又はケトン基を含有するポリマー（以下、「アルデヒド／ケトン含有ポリマー」という場合がある。）は、アミノ基、イミノ基、ヒドラジド基等の官能基を有する生理活性分子を、ｐＨ感受性シッフ塩基形成により結合させるのに用いることが出来る。また、アルデヒド基含有ポリマーは、カチオン性ポリペプチドのコア架橋にも用いることが出来る。このため、アルデヒド／ケトン含有ポリマーは、薬物送達のキャリアとして、特に医薬分野において注目されている。
アルデヒドをポリマーに導入する方法として、４−ビニルベンズアルデヒドのＲＡＦＴ重合によりアルデヒド導入ポリマーを得る方法が知られている（例えば、非特許文献１〜４参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Synthesis of Aldehyde functionalized and degradable block copolymer and their bioconjugation. Jian-bing Huang, Zhong-peng Xiao, Hui Liang, Jiang Lu Acta Polymerica SInica, 2015, issue 4, 459-465
【非特許文献２】Synthesis of Functional Core, Star Polymers via RAFT Polymerization for Drug Delivery Applications. Jinna Liu, Hien Duong, Michael R. Whittaker, Thomas P. Davis, Cyrille Boyer, Macromolecular Rapid Communications, Volume 33, Issue 9 Pages 760-766
【非特許文献３】A Well-Defined Novel Aldehyde-Functionalized Glycopolymer: Synthesis, Micelle Formation, and Its Protein Immobilization. Nai-Yu Xiao, An-Long Li, Hui Liang, and Jiang Lu, Macromolecules, 2008, 41, 2374-2380.
【非特許文献４】Well-defined polymers with activated ester and protected aldehyde side chains for bio-functionalization. Jungyeon Hwang, Ronald C. Li, Heather D. Maynard, Journal of Controlled Release 122 (2007) 279-286
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、非特許文献１〜４の方法では、芳香族アルデヒドしか導入出来ないため、脂肪族アルデヒド、芳香族アルデヒド、脂肪族ケトン及び芳香族ケトンを選択的に導入することが出来ないという問題があった。また、非特許文献１〜４の方法はＲＡＦＴ重合のため、ホモポリマーしか得られず、他の官能基を導入する場合、反応工程が煩雑になるという問題もあった。
非特許文献４では、アセタール基導入メタクリレートが用いられている。しかし、エステル結合を介してベースポリマーに結合しているため、生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）では解離してしまい、薬物送達には不適切であった。
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、新規なポリマー、その製造方法、ならびに該ポリマーを含有する薬物複合体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するために、本発明は以下の構成を採用した。
（１）下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、
下記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位（Ｉ）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有することを特徴とするポリマー。
【０００６】
【化１】
2018030932.tif 000002
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位を表す。ＲはＮＨ２、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又はＬ（＝Ｏ）Ｒ１１を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【０００７】
（２）  ポリマーの製造方法であって、
下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’）で表される繰り返し単位（Ｉ’）、及び下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（１ａ−１）とを反応させて、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２−１）を得る工程（１）を含む、ポリマーの製造方法。
【０００８】
【化２】
2018030932.tif 000003
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【０００９】
（３）  更に、前記ポリマー（Ｐ２−１）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｐ）、前記繰り返し単位（Ｉ−１）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２）を含む、前記（２）に記載のポリマーの製造方法。
【００１０】
【化３】
2018030932.tif 000004
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【００１１】
（４）ポリマーの製造方法であって、
下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’）で表される繰り返し単位（Ｉ’）、及び下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（１ａ−２）とを反応させて、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’−２）で表される繰り返し単位（Ｉ’−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２−２）を得る工程（１）と、
前記ポリマー（Ｐ２−２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｐ）、前記繰り返し単位（Ｉ’−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２）と、
前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（３）と、
を含むポリマーの製造方法。
【００１２】
【化４】
2018030932.tif 000005
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【００１３】
（５）カチオン性ペプチドと、前記（１）に記載のポリマーと、を含有するミセル。
（６）前記一般式（Ｉ）中、ＲがＬ（＝Ｏ）Ｒ１１を表し、前記一般式（ＩＩ）中、ＸがＯＨを表す、前記（５）に記載のミセル。
（７）前記（１）に記載のポリマー、及び前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物を含有する薬物複合体。
【００１４】
（８）下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、
下記一般式（Ｉａ）で表される繰り返し単位（Ｉａ）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有するポリマーを含有する前記（７）に記載の薬物複合体。
【００１５】
【化５】
2018030932.tif 000006
［式中、式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉａ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＢＭは生理活性分子を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、脂肪族アルデヒド及び芳香族アルデヒドが選択的に導入された新規なポリマー、その製造方法、ならびに該ポリマーを含有する薬物複合体が提供出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明の１実施形態にかかるランダムコポリマー（メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジルアスパラテート）−（γ−ベンジルグルタメート）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図２】本発明の１実施形態にかかるランダムコポリマー（メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジルアスパラテート）−（γ−ベンジルグルタメート）のアミノリシス生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３】本発明の１実施形態にかかるブロックコポリマー（メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジルアスパラテート）−（γ−ベンジルグルタメート）の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図４】本発明の１実施形態にかかるブロックコポリマー（メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジルアスパラテート）−（γ−ベンジルグルタメート）のアミノリシス生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
＜ポリマー＞
本実施形態のポリマーは、下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、
下記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位（Ｉ）、及び
下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）
を有する
【００１９】
【化６】
2018030932.tif 000007
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位を表す。ＲはＮＨ２、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又はＬ（＝Ｏ）Ｒ１１を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【００２０】
前記一般式（Ｐ）中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位（以下、「繰り返し単位（Ｐ）」という場合がある。）を表す。
繰り返し単位（Ｐ）としては、親水性の繰り返し単位が好ましく、例えば、ポリエチレングリコールから誘導される繰り返し単位、ポリ（エチルエチレンホスフェート）から誘導される繰り返し単位、ポリビニルアルコールから誘導される繰り返し単位、ポリビニルピロリドンから誘導される繰り返し単位、ポリ（オキサゾリン）から誘導される繰り返し単位、ポリ（Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド）（ＰＨＰＭＡ）から誘導される繰り返し単位等が挙げられる。中でも、繰り返し単位（Ｐ）としては、ポリエチレングリコールから誘導される繰り返し単位が好ましい。
【００２１】
前記一般式（Ｉ）中、ＲはＮＨ２、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基又はＬ（＝Ｏ）Ｒ１１を表す。
Ｒの脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロヘキシル基、トリハロメチル基が挙げられる。
Ｒの芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ヒトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
ＲがＬ（＝Ｏ）Ｒ１１の場合、Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。
Ｌの２価の芳香族炭化水素基としては、フェニレン基、ベンジレン基等が挙げられる。Ｌの２価の芳香族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ニトロ基、ハロゲン化物等が挙げられる。
２価の脂肪族炭化水素基としては、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基等が挙げられる。Ｌの２価の脂肪族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン化物等が挙げられる。
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ１１の脂肪族炭化水素基は、置換基を有していてもよい。該置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロヘキシル基、トリハロメチル基等が挙げられる。
Ｒ１の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ニトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
中でも、ＲとしてはＬ（＝Ｏ）Ｒ１１が好ましく、Ｌとしては、エチレン基、プロピレン基、ベンジレン基が好ましく、ベンジレン基がより好ましい。
【００２２】
前記一般式（Ｉ）中、ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。
前記一般式（Ｉ）中、Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒｘの脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、てｒｔ−ペンチル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
Ｒｘの芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ニトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒｘ１及びＲｘ２の脂肪族炭化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロヘキシル基、トリハロメチル基挙げられる。
Ｒｘ１及びＲｘ２の芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ベンジル基、ピリジル基、ナフチル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、キシリル基、メチルフェニル基、ヒトロフェニル基、クロロフェニル基、フロオロフェニル基、ヨードフェニル基、ブロモフェニル基等が挙げられる。
中でも、ＸとしてはＯＲｘが好ましく、ＯＨ（ヒドロキシ基）がより好ましい。
【００２３】
本実施形態において、繰り返し単位（Ｐ）、（Ｉ）及び（ＩＩ）の含有量は特に限定されない。
繰り返し単位（Ｐ）の含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、０〜９５モル％が好ましく、２０〜９０モル％がより好ましく、５０〜８０モル％が更に好ましい。
繰り返し単位（Ｉ）の含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、５〜１００モル％が好ましく、１０〜８０モル％がより好ましく、２０〜５０モル％が更に好ましい。
繰り返し単位（ＩＩ）の含有量は、ポリマーを構成する全繰り返し単位の合計（１００モル％）に対し、０〜８０モル％が好ましく、１０〜６０モル％がより好ましく、２０〜４０モル％が更に好ましい。
【００２４】
本実施形態のポリマーの分子量は、２０００〜１００００００Ｄが好ましく、５０００〜１０００００Ｄがより好ましく、１００００〜４００００Ｄがさらに好ましい。
【００２５】
＜ポリマーの製造方法（１）＞
本実施形態のポリマーの製造方法（以下、「製造方法（１）」という場合がある）は、下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’）で表される繰り返し単位（Ｉ’）、及び下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（１ａ−１）とを反応させて、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ−１）で表される繰り返し単位（Ｉ−１）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２−１）を得る工程（１）を含む。
【００２６】
【化７】
2018030932.tif 000008
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【００２７】
前記一般式（Ｐ）、（Ｉ’）及び（ＩＩ’）中、Ｐ、Ｒ１及びＲ２は、前記一般式（Ｐ）、（Ｉ）及び（ＩＩ）中のＰ、Ｒ１及びＲ２と同様である。
前記一般式（１ａ−１）及び（Ｉ−１）中、Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。
Ｒ１ａの脂肪族炭化水素基としては、前記一般式（Ｉ）中のＲの脂肪族炭化水素基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１ａの芳香族炭化水素基としては、前記一般式（Ｉ）中のＲの芳香族炭化水素基と同様のものが挙げられる。
【００２８】
（工程（１））
製造方法（１）の工程（１）は、ポリマー（Ｐ１）と化合物（１ａ）とのアミノリシス反応である。工程（１）により、ポリマー（Ｐ１）の繰り返し単位（Ｉ’）の側鎖に選択的に化合物（１ａ−１）の残基（ＮＨＲ１ａ）が導入される。
工程（１）の反応温度は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ−１）の残基（ＮＨＲ１ａ）が導入される条件であれば特に限定されないが、通常室温〜４０℃である。
工程（１）の反応時間は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ−１）の残基（ＮＨＲ１ａ）が導入される条件であれば特に限定されないが、通常４℃〜１００℃であり、室温〜４０℃が好ましい。
【００２９】
（工程（２））
製造方法（１）は、更に、前記ポリマー（Ｐ２−１）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｐ）、前記繰り返し単位（Ｉ−１）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（２）を含んでいてもよい。
【００３０】
【化８】
2018030932.tif 000009
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１ａはＮＨ２、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【００３１】
前記一般式（Ｐ）、（Ｉ−１）及び（ＩＩ）中、Ｐ、Ｒ１ａ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、前記一般式（Ｐ）、（１ａ−１）及び（ＩＩ）中のＰ、Ｒ１ａ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２と同様である。
工程（２）においては、ポリマー（Ｐ２−１）を所定の処理に付すことにより、繰り返し単位（ＩＩ’）の側鎖に所望の官能基を導入することができる。
アルカリ条件下の加水分解は、例えば、０．５ＮのＮａＯＨ溶液とＤＭＳＯとの混合物（体積比：５０／５０）中、室温で３０分処理する方法、ＤＭＳＯ中トリエチルアミンで室温にて１時間処理する方法、ＤＭＳＯ中ジイソプロピルエチルアミンで室温にて１時間処理する方法等が挙げられる。アルカリ条件下の加水分解により得られるカルボン酸残基は、後述するミセルのコア中のプロトンを引き寄せ、ヒドラゾン結合の加水分解を容易にし、低ｐＨ条件下において生体材料の放出を可能とする。
アミノリシスは、例えば、エチレンジアミン又はジアミノプロパンによりエステルを開裂してアミノ官能基を導入することができる。アミノ基導入により、蛍光色素と結合させることができる。また、他のカルボン酸基を有する画像診断剤と、公知のアミノカップリングに付すこともできる。アセタール構造及びケタール構造は、このようなアミノ基導入条件下では安定なので、ポリマーの多官能ナノキャリアデザインに供することができる。
アルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングは、例えば、アルカリ条件下の加水分解によりエステル残基を処理後、生成したカルボン酸をエステル交換反応もしくは公知のカップリング剤を用いたアミドカップリングに付すことができる。ヒドロキシ／アミン官能基による適切な構造モチーフにより、ポリマーの親水性／疎水性のバランスを所望のものとすることができ、極性又は非極性溶媒中での自己組織化に寄与する。
【００３２】
＜ポリマーの製造方法（２）＞
本実施形態のポリマーの製造方法（以下、「製造方法（２）」という場合がある）は、
下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’）で表される繰り返し単位（Ｉ’）、及び下記一般式（ＩＩ’）で表される繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ１）と下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（１ａ−２）とを反応させて、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ’−２）で表される繰り返し単位（Ｉ’−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ’）を有するポリマー（Ｐ２−２）を得る工程（１）と、
前記ポリマー（Ｐ２−２）をアルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、並びにアルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングからなる群より選ばれる少なくとも１種の処理に付し、前記繰り返し単位（Ｐ）、前記繰り返し単位（Ｉ’−２）及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマー（Ｐ３）を得る工程（２）と、
前記ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解して、前記繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉ−２）で表される繰り返し単位（Ｉ−２）及び前記繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを得る工程（３）と、
を含む。
【００３３】
【化９】
2018030932.tif 000010
［式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉ’）及び（ＩＩ’）以外の繰り返し単位を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【００３４】
前記一般式（Ｐ）、（Ｉ’）、（ＩＩ’）、（１ａ−２）、（Ｉ’−２）、（ＩＩ）及び（Ｉ−２）中、Ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、Ｒ１１、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は前記と同様である。
前記一般式（１ａ−２）中、Ｒａ１１及びＲａ１２はそれぞれ独立にメチル基若しくはエチル基を表す、又はＲａ１１及びＲａ１２は相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す。Ｒａ１１及びＲａ１２が相互に結合してエチレン基若しくはプロピレン基を表す場合、化合物（１ａ−２）は環状アセタール又は環状ケタールとなる。
【００３５】
（工程（１））
製造方法（２）の工程（１）は、ポリマー（Ｐ１）と化合物（１ａ−２）とのアミノリシス反応である。工程（１）により、ポリマー（Ｐ１）の繰り返し単位（Ｉ’）の側鎖に化合物（１ａ−２）のアセタール構造が選択的に導入される。
工程（１）の反応温度は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ−２）のアセタール構造が導入される条件であれば特に限定されないが、通常室温〜４０℃である。
工程（１）の反応時間は、ポリマー（Ｐ１）の側鎖に化合物（１ａ−２）のアセタール構造が導入される条件であれば特に限定されないが、通常４℃〜１００℃であり、室温〜４０℃が好ましい。
【００３６】
（工程（２））
製造方法（２）の工程（２）では、ポリマー（Ｐ２−２）を所定の処理に付すことにより、繰り返し単位（Ｉ’−２）がアセタール構造で保護された状態で、繰り返し単位（ＩＩ’）の側鎖に所望の官能基を導入することができる。
アルカリ条件下の加水分解、エステル交換反応、アミノリシス、アルカリ条件下の加水分解及びアミドカップリングは、前記製造方法（１）と同様である。
【００３７】
（工程（３））
製造方法（２）の工程（３）において、ポリマー（Ｐ３）を中性条件下又は弱酸性条件下で加水分解し、ポリマー（Ｐ３）の繰り返し単位（Ｉ’−２）のアセタール構造をアルデヒドに変換する。
加水分解は、ポリマー（Ｐ２）の繰り返し単位（Ｉ’）のアセタール構造をアルデヒドに変換できる条件であれば特に限定されない。例えば、（ｉ）０．１Ｎ塩酸で３０分程度処理する方法、（ｉｉ）アセトン及びインジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（触媒）の存在下で処理する方法、（ｉｉｉ）３０℃の水中で触媒量のテトラキス（３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸ナトリウムを用いる方法、（ｉｖ）室温でウェットニトロメタン中、１〜５モル％のＥｒ（ＯＴｆ）３を用いる方法、（ｖ）ほぼ中性のｐＨ条件下、室温でウェットニトロメタン中、触媒量のセリウム（ＩＩＩ）トリフレートを用いる方法等、公知の方法が挙げられる。
【００３８】
＜ミセル＞
本実施形態のミセルは、カチオン性ペプチドと、前記ポリマーと、を含有する。本実施形態のミセルにおいては、前記ポリマーが、繰り返し単位（Ｉ）の側鎖の−ＮＨＲを介してカチオン性ペプチドに架橋していてもよい。
カチオン性ペプチドとしては特に限定されず、メリチン、マガイニンＩＩ、ディフェンシン、プロテグリン、セクロピン、ＬＴＸ−３１５等が挙げられる。
本実施形態のミセルは、公知の手法により調製することができる。例えば、前記薬物複合体を親油性又は親水性の溶媒に溶解又は懸濁し、当該溶解液又は懸濁液を親水性又は親油性の溶媒に滴下して撹拌することにより、前記薬物複合体を含有するミセルを調製することができる。
本実施形態のミセルにおいては、前記一般式（Ｉ）中、ＲがＬ（＝Ｏ）Ｈを表し、前記一般式（ＩＩ）中、ＸがＯＨを表すことが好ましい。本実施形態のミセルはこのような構成により、カチオン性ペプチドの安定性を高め、カチオン性ペプチドを送達することができる。
【００３９】
＜薬物複合体＞
本実施形態の薬物複合体は、前記ポリマー、及び前記ポリマーに結合した少なくとも１種の薬物を含有する。
前記薬物は、特に限定されず、所望の活性を有する薬物を結合させることができる。なお、本明細書において、前記薬物は、「活性分子」と表記されることもある。ここで、活性分子とは、何らかの生理学的又は化学的活性を有する分子をいう。活性分子が有する生理学的活性又は化学的活性の種類は特に限定されず、医薬品の有効成分として公知の化合物が有する生理活性や、体内に投与されて使用される診断薬が有する化学的又は生理学的活性を含み得る。前記薬物（活性分子）の例としては、例えば、抗癌剤、シグナル伝達阻害剤、代謝拮抗剤、鎮痛剤、抗炎症剤、造影剤等が挙げられるが、これらに限定されない。抗癌剤としては、例えば、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、ＯＳＵ−０３０１２などのＣＯＸ−２選択的非ステロイド性抗炎症剤、（＋）−ＪＱ１などのＢＥＴブロモドメイン阻害剤、Ｋ２５２Ａなどのスタウロスポリン類縁体、ヒドララジンなどの脱メチル化剤、ベンダムスチン及びクロラムブシルなどのアルキル化剤、ＡＺＤ３９などのファシネルトランスフェラーゼ阻害剤、フルルビプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤等を挙げることができる。前記ポリマーとの薬物複合体とすることにより、副作用により用量が制限される抗癌剤のような薬物であっても、副作用の緩和が期待できる。そのため、そのような薬物は、前記ポリマーと結合させる薬物の好適な例である。そのような薬物の例としては、例えば、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド系化合物を挙げることができる。
【００４０】
前記ポリマーと前記薬物との結合は、前記薬物にアルデヒド基とシッフ塩基を形成し得る窒素原子含有基（以下、「シッフ塩基形成基」という場合がある）がある場合には、当該シッフ塩基形成基と、前記ポリマーの繰り返し単位（Ｉ）に含まれるアルデヒド基とを反応させることにより行うことができる。そのようなシッフ塩基としては、例えば、アミノ基、イミノ基、ヒドラジド基等が挙げられる。また。前記薬物がシッフ塩基形成基を有しない場合には、シッフ塩基形成基を当該薬物に導入すればよい。シッフ塩基形成基の導入は、公知の方法により行うことができる。
【００４１】
例えば、ビンブラスチンにはシッフ塩基形成基が存在しないため、ヒドラジド基を導入してデスアセチルビンブラスチン・ヒドラジド（ＤＡＶＢＮＨ）とすることにより、前記ポリマーに結合させることができる。また、ＢＥＴブロモドメインインヒビター（＋）−ＪＱ１についても、同様の方法によりシッフ塩基形成基を導入することが出来る。
【００４２】
本実施形態の薬物複合体は、下記一般式（Ｐ）で表される繰り返し単位（Ｐ）、下記一般式（Ｉａ）で表される繰り返し単位（Ｉａ）、及び下記一般式（ＩＩ）で表される繰り返し単位（ＩＩ）を有するポリマーを含有することが好ましい。
【００４３】
【化１０】
2018030932.tif 000011
［式中、式中、Ｐは繰り返し単位（Ｉａ）及び（ＩＩ）以外の繰り返し単位を表す。Ｌは２価の芳香族炭化水素基又は２価の脂肪族炭化水素基を表す。Ｒ１１は水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。ＢＭは生理活性分子を表す。ＸはＯＲｘ、ＳＲｘ又はＮＲｘ１Ｒｘ２を表す。Ｒｘは水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。Ｒｘ１及びＲｘ２はそれぞれ独立に水素原子、脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基を表す。］
【００４４】
前記一般式（Ｐ）、（Ｉａ）及び（ＩＩ）中、Ｐ、Ｌ、Ｒ１、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２は、前記一般式（Ｐ）、（Ｉ）及び（ＩＩ）中のｍ、Ｌ、Ｒ１、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｘ１及びＲｘ２と同様である。
前記一般式（Ｉａ）中、ＢＭは活性分子を表す。活性分子としては、前記薬物において例示した化合物等が挙げられる。
【００４５】
本実施形態の薬物複合体によれば、種々の薬物をポリマーに担持して生体内に搬送できる。前記ポリマーでは、導入するアルデヒド基又はケトン基の量を制御することができ、アルデヒド基又はケトン基に結合させる薬物の量も制御することができる。そのため、薬剤投与量を適切に制御することができる。また、前記ポリマーにおいては、導入するアルデヒド基又はケトン基を、芳香族アルデヒド基、脂肪族アルデヒド、芳香族ケトン基、脂肪族ケトン基から選択することができる。芳香族アルデヒド基又は芳香族ケトン基のシッフ塩基は、脂肪族アルデヒド基又は脂肪族ケトン基のシッフ塩基よりも安定であるため、芳香族アルデヒド基を導入した場合には、薬物がより安定に保持される。そのため、疾患の状態や薬物の種類により、導入するアルデヒド基又はケトン基の種類を選択することにより、薬物の徐放性を制御することができる。さらに、本実施形態の薬物複合体では、薬物が前記ポリマーに保持されている間、薬物は安定に維持され、毒性も緩和されるため、副作用を軽減して治療効果を高めることができる。
【００４６】
前記薬物複合体は、そのまま生体に投与することもできるが、公知の手法により、適宜他の成分と混合して製剤化されてもよい。したがって、本発明はまた、前記薬物複合体を含む医薬組成物も提供する。前記薬物複合体が製剤化される場合、剤型は特に限定されず、乳剤、エマルション剤、液剤、ゲル状剤、カプセル剤、軟膏剤、貼付剤、バップ剤、顆粒剤、錠剤、造影剤等とすることができる。また、前記薬物複合体は、ミセルの形態としてもよい。前記薬物複合体を含有するミセルは、公知の手法により調製することができる。例えば、前記薬物複合体を親油性又は親水性の溶媒に溶解又は懸濁し、当該溶解液又は懸濁液を親水性又は親油性の溶媒に滴下して撹拌することにより、前記薬物複合体を含有するミセルを調製することができる。
前記薬物複合体を含む医薬組成物は、任意に前記薬物複合体の他の成分を含んでもよい。他の成分は、医薬品分野において一般的に使用される成分を特に制限なく使用することができる。例えば、前記医薬組成物は、前記薬物複合体を薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁したものであってもよい。薬学的に許容される担体としては、医薬分野において常用されるものを特に制限なく使用することができ、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝液、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド、エタノール、グリセロール、ミネラルオイル等を挙げることができる。また、他の成分としては、その他に、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧調整剤、防腐剤、着色剤、香料等が挙げられる。
【００４７】
前記医薬組成物の投与経路は、特に限定されず、経口又は非経口経路で投与することができる。なお、非経口経路は、経口以外の全ての投与経路、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内及び腹腔内等への投与を包含する。また、投与は、局所投与であっても全身投与であってもよい。
前記医薬組成物は、単回投与又は複数回投与を行うことが可能であり、その投与期間及び間隔は、薬物の種類、疾患の種類及び状態等、投与経路、投与対象の年齢、体重及び性別等によって、適宜選択することができる。
前記医薬組成物の投与量は、その投与期間及び間隔は、薬物の種類、疾患の種類及び状態等、投与経路、投与対象の年齢、体重及び性別等によって、適宜選択することができる。前記医薬組成物の投与量は、治療的有効量とすることができ、例えば、１回につき体重１ｋｇあたり０．０１〜１０００ｍｇ程度とすることができる。
【実施例】
【００４８】
本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明の実施態様は、これら実施例の記載に限定されるものではない。
【００４９】
［合成例１］メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジル−アスパルテート）−ｂ−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）（ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡＢＬＧ）のランダムポリマーの合成
アルゴン雰囲気下、冷凍乾燥したメトキシアミノポリエチレングリコール（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＮＨ２）（２５０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）に溶解した。次いで、β−ベンジルＬ−アスパルテートＮ−カルボキシ無水物（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とγ−ベンジルＬ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物（１６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）に溶解した。得られた混合物のＤＭＦ溶液を、アルゴン雰囲気下、ＰＥＧのＤＣＭ溶液に加えた。得られた溶液を３５℃で５日間撹拌した。得られたメトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジル−アスパルテート）−ｂ−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡＢＬＧ）のランダムポリマー（５７０ｍｇ）をジエチルエーテル沈殿により分離した。ＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡＢＬＧランダムポリマーの組成を１Ｈ−ＮＭＲにより分析した。１Ｈ−ＮＭＲ解析結果を図１に示す。
図１に示されるように、ポリ（β−ベンジル−アスパルテート）（ＰＢＬＡ）及びポリ（γ−ベンジルグルタメート）（ＰＢＬＧ）の重合度（ＰＢＬＡ及びＰＢＬＧの合計ユニット数）は、５４個であった。アスパラテートのβ炭素に帰属するピーク及びグルタメートの（β＋γ）炭素に帰属するピークを分析した結果、ＰＢＬＡユニットは約３０個、ＰＢＬＧユニットは約２４個確認された。ランダムポリマーの場合、グルタミン酸骨格のα炭素のプロトンピークは、４．２ｐｐｍ付近に確認された。
【００５０】
［合成例２］［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メタンアミンによるＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡＢＬＧランダムポリマーのアミノリシス反応
ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡＢＬＧ（５０ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メタンアミン（３０μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４０℃で５日間撹拌した。得られた芳香族アセタールポリマーをジエチルエーテル沈殿で回収した。生成物の一部を酸性化したｄ６ＤＭＳＯ（５％  ０．１Ｎ  ＤＣｌ溶液）でＮＭＲ分析した。ＮＭＲ解析結果を図２に示す。
図２に示されるように、グルタメートベンジルエステル残渣に由来する残渣アリールプロトンピークが確認された。また、アルデヒドピークも、ユニット数１５個確認された。このアルデヒドピークは、［４−（ジメトキシメチル）フェニル］メタンアミンによるアスパラテート残渣のアミノリシス、及びその後酸性ＮＭＲ溶液によるアセタールの加水分解によるアルデヒドへの変換に由来していると推測される。残りのアスパラテートユニット（１５個）は、ジエチルエーテル沈殿の際に加水分解されたと推測される。
【００５１】
［合成例３］メトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジル−アスパルテート）−ｂ−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）の合成
β−ベンジルＬ−アスパルテートＮ−カルボキシ無水物（１６４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、得られた混合物に冷凍乾燥したＭｅＯ−ＰＥＧ−ＮＨ２（３０６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を加えた。３５℃で２日間撹拌した後に、γ−ベンジルＬ−グルタメートＮ−カルボキシ無水物（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）溶液を加え、３５℃で４日間撹拌した。得られたメトキシ−ポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（β−ベンジル−アスパルテート）−ｂ−ポリ（γ−ベンジルグルタメート）（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡ−ｂ−ＰＢＬＧ）のトリブロックポリマーを（５６０ｍｇ）をジエチルエーテル沈殿により分離した。ＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡ−ｂ−ＰＢＬＧトリブロックポリマーの組成を１Ｈ−ＮＭＲにより分析した。１Ｈ−ＮＭＲ解析結果を図３に示す。
図３に示されるように、ポリ（β−ベンジル−アスパルテート）（ＰＢＬＡ）及びポリ（γ−ベンジルグルタメート）（ＰＢＬＧ）の重合度（ＰＢＬＡ及びＰＢＬＧの合計ユニット数）は、４０個であった。アスパラテートのβ炭素に帰属するピーク及びグルタメートの（β＋γ）炭素に帰属するピークを分析した結果、ＰＢＬＡユニットは約１８個、ＰＢＬＧユニットは約２２個確認された。トリブロックポリマーの場合、グルタミン酸骨格のα炭素のプロトンピークは、３．９ｐｐｍ付近に確認された。
【００５２】
［合成例４］１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンによるＭｅＯ−ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡ−ｂ−ＰＢＬＧトリブロックポリマーのアミノリシス反応
ＰＥＧ−ｂ−ＰＢＬＡ−ｂ−ＰＢＬＧ（５０ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパン（５００μＬ、過剰）を加え、反応液を４０℃で４時間撹拌した。得られた脂肪族アセタールポリマーをジエチルエーテル沈殿で回収した。生成物の一部をｄ６ＤＭＳＯ（５％  ０．１Ｎ  ＤＣｌ溶液）でＮＭＲ分析した。ＮＭＲ解析結果を図４に示す。 
図４に示されるように、グルタメートベンジルエステル残渣に由来する残渣アリールプロトンピークが確認された。また、１．１ｐｐｍのピークは、アセタール残渣のメチル基に帰属すると推測される。また、脂肪族アセタール構造ユニットが１２個確認された。
【図１】
2018030932.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【図４】
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