(57)【要約】      （修正有）【課題】少ない使用量でも高い効果を示す医用抗真菌剤の提供。【解決手段】式(I)などで表される化合物並びにそれらの塩から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有する、医用抗真菌剤。2018035128.tif 000018（Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、ＣＲaＲbＲc、ＳＲd、Ｓ（＝Ｏ）Ｒd又はＳＯ2Ｒd；Ｒa、ＲbおよびＲcは夫々独立にＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基又は水酸基；ＲdはＣ１〜６アルキル基；Ｘ1はハロゲノ基又はＣ１〜６アルキル基；ｎは、０〜５のいずれかの整数；Ｘ2は、ハロゲノ基；ｍは、０〜４のいずれかの整数；Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立してＮまたはＣを示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)および式(II)で表される化合物並びにそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有する、医用抗真菌剤。
2018035128.tif 000016
（式(I)中、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、ＣＲaＲbＲcで表される基、ＳＲdで表される基、Ｓ（＝Ｏ）Ｒdで表される基、またはＳＯ2Ｒdで表される基を示す。Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ独立してＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基または水酸基を示す。Ｒdは、Ｃ１〜６アルキル基を示す。
Ｘ1は、ハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは、０〜５のいずれかの整数を示す。ｎが２以上の場合、Ｘ1同士は、同一でも相異してもよい。
Ｘ2は、ハロゲノ基を示す。ｍは、０〜４のいずれかの整数を示す。ｍが２以上の場合、Ｘ2同士は、同一でも相異してもよい。
Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示す。）
2018035128.tif 000017
（式(II)中、
Ｘ3は、ハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基を示す。ｋは、０〜６のいずれかの整数を示す。ｋが２以上の場合、Ｘ3同士は、同一でも相異してもよい。
Ｘ4は、ハロゲノ基を示す。ｈは、０〜４のいずれかの整数を示す。ｈが２以上の場合、Ｘ4同士は、同一でも相異してもよい。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基または水酸基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医用抗真菌剤に関する。より詳細に、本発明は、少ない使用量でも高い効果を示す医用抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１および２は、本発明に関連する化合物を開示し、この化合物が農園芸用殺菌剤の有効成分として有用であると述べている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ２０１０／０１８６８６  Ａ
【特許文献２】ＷＯ  ２０１１／０８１１７４  Ａ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、少ない使用量でも高い効果を示す医用抗真菌剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の目的を達成すべく検討した結果、以下の態様を包含する本発明を完成するに至った。
〔１〕式(I)および式(II)で表される化合物並びにそれらの塩からなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有する、医用抗真菌剤。
2018035128.tif 000002
（式(I)中、
Ｒ1は、シアノ基、ニトロ基、ＣＲaＲbＲcで表される基、ＳＲdで表される基、Ｓ（＝Ｏ）Ｒdで表される基、またはＳＯ2Ｒdで表される基を示す。Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ独立してＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基または水酸基を示す。Ｒdは、Ｃ１〜６アルキル基を示す。
Ｘ1は、ハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基を示す。ｎは、０〜５のいずれかの整数を示す。ｎが２以上の場合、Ｘ1同士は、同一でも相異なっていてもよい。
Ｘ2は、ハロゲノ基を示す。ｍは、０〜４のいずれかの整数を示す。ｍが２以上の場合、Ｘ2同士は、同一でも相異してもよい。
Ａ1およびＡ2は、それぞれ独立して窒素原子または炭素原子を示す。）
2018035128.tif 000003
（式(II)中、
Ｘ3は、ハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基を示す。ｋは、０〜６のいずれかの整数を示す。ｋが２以上の場合、Ｘ3同士は、同一でも相異してもよい。
Ｘ4は、ハロゲノ基を示す。ｈは、０〜４のいずれかの整数を示す。ｈが２以上の場合、Ｘ4同士は、同一でも相異してもよい。
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基または水酸基を示す。）
【発明の効果】
【０００６】
アムホテリシンＢ（amphotericin B）、ナイスタチン（Nystatin）などのポリエン系抗生物質はカンジダ（Candida）属などの真菌感染症の治療薬として知られている。しかし、これらは腎毒性がある。
本発明の医用抗真菌剤は、Aspergillus属菌、Trichophyton属菌などの真菌に対して少ない使用量でも高い抗菌活性を示すので、低い腎毒性が期待できる。
本発明の医用抗真菌剤は、白癬菌による白癬（水虫、たむし、およびしらくも）、カンジダによるカンジダ症、クリプトコックスによるクリプトコックス症、アスペルギルスによるアスペルギルス症などの真菌感染症の治療薬または予防薬として使用が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下に、本発明の実施形態を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０００８】
本発明の医用抗真菌剤は、式(I)で表される化合物（以下、化合物(I)と表記することがある。）、式(II)で表される化合物（以下、化合物(II)と表記することがある。）、化合物(I)の塩、および化合物(II)の塩からなる群から選ばれる少なくとも一つを有効成分として含有するものである。
【０００９】
式（1）中のＸ1は、ハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｃ１〜６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができる。Ｃ１〜６アルキル基は、一部または全部の水素原子が、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の基で置換されていてもよい。該置換基としては、ハロゲノ基、水酸基などを挙げることができる。
ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基を挙げることができる。
ｎは、Ｘ1の数であり且つ０〜５のいずれかの整数を示す。ｎが２以上の場合、Ｘ1同士は、同一でも相異なっていてもよい。
【００１０】
式(I)中のＸ2は、ハロゲノ基を示す。ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基を挙げることができる。
ｍは、Ｘ2の数であり且つ０〜４のいずれかの整数を示す。ｍが２以上の場合、Ｘ2同士は、同一でも相異してもよい。
【００１１】
式(I)中のＲ1は、シアノ基、ニトロ基、ＣＲaＲbＲcで表される基、ＳＲdで表される基、Ｓ（＝Ｏ）Ｒdで表される基、またはＳＯ2Ｒdで表される基を示す。
【００１２】
Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ独立してＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基または水酸基を示す。Ｒa、ＲbおよびＲcにおけるＣ１〜６アルキル基としては、Ｘ1におけるＣ１〜６アルキル基として例示したものと同じものを挙げることができる。Ｃ１〜６アルキル基は、一部または全部の水素原子が、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の基で置換されていてもよい。該置換基としては、ハロゲノ基、水酸基などを挙げることができる。
Ｃ１〜６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。
【００１３】
Ｒdは、Ｃ１〜６アルキル基を示す。ＲdにおけるＣ１〜６アルキル基としては、Ｘ1におけるＣ１〜６アルキル基として例示したものと同じものを挙げることができる。Ｃ１〜６アルキル基は、一部または全部の水素原子が、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の基で置換されていてもよい。該置換基としては、ハロゲノ基、水酸基などを挙げることができる。
【００１４】
式(I)中のＡ1は、炭素原子または窒素原子を示す。Ａ1における炭素原子は置換基Ｘ2を有してもよい。Ａ1が炭素原子であるときは、ＣＨまたはＣＸ2であることを意味する。
【００１５】
式(I)中のＡ2は、炭素原子または窒素原子を示す。Ａ2における炭素原子は置換基Ｘ1を有してもよい。Ａ2が炭素原子であるときは、ＣＨまたはＣＸ1であることを意味する。
【００１６】
式(II)中のＸ3は、ハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基を示す。
Ｘ3におけるハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基としてはＸ1におけるハロゲノ基またはＣ１〜６アルキル基として例示したものと同じものを挙げることができる。Ｃ１〜６アルキル基は、一部または全部の水素原子が、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の基で置換されていてもよい。該置換基としては、ハロゲノ基、水酸基などを挙げることができる。
ｋは、Ｘ3の数であり且つ０〜６のいずれかの整数である。ｋが２以上の場合、Ｘ3同士は、同一でも相異なっていてもよい。
【００１７】
式(II)中のＸ4は、ハロゲノ基を示す。ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基を挙げることができる。
ｈは、Ｘ4の数であり且つ０〜４のいずれかの整数を示す。ｈが２以上の場合、Ｘ4同士は、同一でも相異してもよい。
【００１８】
式(II)中のＲ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル基または水酸基を示す。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5におけるＣ１〜６アルキル基としてはＸ1におけるＣ１〜６アルキル基として例示したものと同じものを挙げることができる。Ｃ１〜６アルキル基は、一部または全部の水素原子が、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の基で置換されていてもよい。該置換基としては、ハロゲノ基、水酸基などを挙げることができる。
【００１９】
化合物(I)または化合物(II)の具体例としては、式(Ia)、(Ib)および(IIa)で表される化合物を挙げることができる。
なお、表１は式(Ia)中の置換基の組み合わせを示す。表２は式(Ib)中の置換基の組み合わせを示す。表３は式(IIa)中の置換基の組み合わせを示す。
【００２０】
2018035128.tif 000004
【００２１】
【表１】
2018035128.tif 000005
【００２２】
2018035128.tif 000006
【００２３】
2018035128.tif 000007
【００２４】
2018035128.tif 000008
【００２５】
2018035128.tif 000009
【００２６】
【表２】
2018035128.tif 000010
【００２７】
2018035128.tif 000011
【００２８】
2018035128.tif 000012
【００２９】
2018035128.tif 000013
【００３０】
【表３】
2018035128.tif 000014
【００３１】
2018035128.tif 000015
【００３２】
化合物(I)の塩および化合物(II)の塩は、薬学的に許容される塩であれば特に限定されず、具体的には、真菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味し、さらに具体的には、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩を挙げることができる。
【００３３】
化合物(I)およびその塩並びに化合物(II)およびその塩は、公知の製法によって得ることができる。例えば、特許文献１、特許文献２などに開示されている製法によって得ることができる。
【００３４】
本発明の医用抗真菌剤の有効成分として使用される化合物(I)およびその塩並びに化合物(II)およびその塩は、光学異性体が存在する場合、実質的に純粋な光学異性体であることが好ましい。
【００３５】
本発明の医用抗真菌剤に含有する有効成分の量は、医用抗真菌剤の質量に対して、好ましくは８５質量％以下、より好ましくは５０質量％以下である。
【００３６】
本発明の医用抗真菌剤は、薬学的に許容される添加剤を含むことができる。添加剤は、公知の医用薬剤において、使用されているものであれば特に制限されない。これらは、当然ながら、無菌であり、発熱性がない。また、添加剤は、医用抗真菌剤の剤型や投与方法などに応じて、適宜、選択することができる。
【００３７】
本発明の医用抗真菌剤が採り得る剤型は、特に限定されず、例えば、錠剤、顆粒剤、トローチ（飴）などの固体剤；シロップ、乳濁剤、懸濁剤、溶液などの液体剤；エアロゾル、蒸気などの気体剤；ナノ粒子製剤などを挙げることができる。
本発明の医用抗真菌剤の投与は、公知の方法で行うことができる。投与方法としては、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（intrasternally）等への注入（注射）；  肛門、膣などへの挿入、皮膚表面への塗布や散布などの経皮投与；  口から服用などの経口投与；  吸気などによる経鼻投与などを挙げることができる。
【００３８】
経口投与用の固体剤の場合、本発明の医用抗真菌剤に使用できる添加剤としては、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン等の溶解補助剤；ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、またはジャガイモデンプン等の希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、もしくはステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；デンプン、アラビアゴム（arabic gums）、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン等の結合剤；デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコール酸デンプンナトリウム等の脱凝集剤（disaggregating agents）；発泡性混合物（effervescing mixtures）；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸（laurylsulphates）等の湿潤剤、；または一般に医薬製剤に用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質等を挙げることができる。これら添加剤は、混合、造粒、打錠、糖衣、またはフィルムコーティング等の公知の方法により本発明の医用抗真菌剤に含有させることができる。
【００３９】
経口投与用の液体剤の場合、本発明の医用抗真菌剤に使用できる添加剤としては、シクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン等の溶解補助剤、サッカロースを、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコール等を挙げることができる。
【００４０】
筋肉内注射用の液体剤の場合、本発明の医用抗真菌剤に使用できる添加剤としては、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコール等のグリコール類；シクロデキストリン、修飾シクロデキストリン等の溶解補助剤等を挙げることができる。さらに必要に応じて適切な量のリドカイン塩酸塩を含ませることもできる。
【００４１】
静脈注射用の液体剤の場合、本発明の医用抗真菌剤に使用できる添加剤としては、滅菌水等の担体；シクロデキストリン、修飾シクロデキストリン等の溶解補助剤等を挙げることができる。これらは滅菌した等張生理食塩水溶液の形態で含ませることもできる。
【００４２】
本発明の医用抗真菌剤の適用が可能な真菌（カビ）としては、例えば、absidia corymbiferaなどのAbsidia属；  Acremonium属；  Alternaria alternataなどのAlternaria属；  Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus、Aspergillus nidulans、Aspergillus niger、Aspergillus parasiticus、Aspergillus terreusなどのAspergillus属；  Bipolaris属；  Blastomyces dermatitidis などのBlastomyces属；  Blumeria graminis などのBlumeria属；  Candida albicans、Candida glabrata、Candida krusei、Candida parapsilosis、Candida tropicalis などのCandida属；  Cladosporium cladosporoides、Cladosporium herbarium などのCladosporium属；  Coccidioides immitis、Coccidioides posadasii などのCoccidioides属；  Colletotrichium trifolii などのColletotrichium属；  Cryptococcus neoformans などのCryptococcus属；  Curvularia lunata などのCurvularia属；  Encephalitozoon cuniculiなどのEncephalitozoon属；  Epicoccum nigrum などのEpicoccum属；  Epidermophyton floccosum などのEpidermophyton属；  Exophiala属；  Exserohilum rostratum などのExserohilum属；  Fusarium graminarium、Fusarium solani、Fusarium sporotrichoides などのFusarium属；  Histoplasma capsulatumなどのHistoplasma属；  Leptosphaeria nodorumなどのLeptosphaeria属；  Microsporum canis などのMicrosporum属；  Mycosphaerella graminicolaなどのMycosphaerella属；  Neurospora属；  Paecilomyces lilanicus、Paecilomyces varioti などのPaecilomyces属；  Penicillium chrysogenumなどのPenicillium属；  Phytophthora capsici、Phytophthora infestansなどのPhytophthora属；  Plasmopara viticola などのPlasmopara属；  Pneumocystis jiroveciなどのPneumocystis属；  Pyricularia oryzaeなどのPyricularia属；  Pythium ultimumなどのPythium属；  Puccinia coronata、Puccinia graminis などのPuccinia属；  Rhizoctonia solaniなどのRhizoctonia属；  Rhizomucor属；  Scedosporium apiospermum、Scedosporium prolificansなどのScedosporium属；  Scopulariopsis brevicaulisなどのScopulariopsis属；  Trichophyton mentagrophytes、Trichophyton interdigitale、Trichophyton rubrum、Trichophyton tonsuransなどのTrichophyton属；  Trichosporon asahii、Trichosporon beigeliiなどのTrichosporon属およびUstilago属などを挙げることができる。これらの中、本発明の医用抗真菌剤は、Aspergillus属、Trichophyton属またはCandida属に対して好適であり、Aspergillus fumigatusまたはTrichophyton tonsuransに対して特に好適である。
【００４３】
本発明の医用抗真菌剤は、全身性真菌感染症、表在性真菌感染症などのいずれにも適用できる。真菌感染症の具体例としては、肺アスペルギルス症、全身性アスペルギルス症（骨髄受容者またはAIDS患者などの免疫抑制患者において発症しやすい）などのアスペルギルス（Aspergillus）症、全身性カンジダ症などのカンジダ（Candida）症、クリプトコッカス（Cryptococcus）髄膜炎、鼻脳型ムコール症（rhinocerebral mucomycosis）、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症（coccidiomycosis）、パラコクシジオイデス症（paracoccidiomycosis）、ロボ真菌症、スポロトリクム症、クロモブラストミコーシス、フェオフィホ真菌症、接合菌症、クリプトコッカス症、播種性スポロトリクム症、白癬（ring worm）、体部白癬（たむし）、股部白癬（いんきん）、足白癬（水虫）、爪白癬（爪水虫）、皮膚、口、または膣のカンジダ症、慢性粘膜皮膚カンジダ症等が挙げられる。
また、  本発明の医用抗真菌剤は、真菌によって引き起こされるアレルギー疾患、例えば、アレルギー性気管支肺喘息（allergic bronchopulmonary asthma）（ABPA）；喘息、鼻副鼻腔炎、または副鼻腔炎等にも適用可能である。
【００４４】
本発明の医用抗真菌剤の用量は、投与方法、感染した真菌の種類、患者の年齢、体重、症状等に応じて適宜選択することができる。例えば、成人に対しては、経口または非経口（注射、点滴等）的投与の場合、１日に１または数回、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ-体重にて投与することができる。
また、本発明の医用抗真菌剤は、他の薬剤と組み合わせで使用することができる。
【実施例１】
【００４５】
（アスペルギルス抗菌活性評価試験）
Aspergillus fumigatus ATCC 26430の分生胞子を、分生胞子終濃度が５０００個胞子／ｍｌになるように、糸状菌培養用培地に添加し、分散させて懸濁液を得た。
該懸濁液１９８μＬに、有効成分０．１質量％およびジメチルスルホキシド９９．９質量％を含む医用抗真菌剤２μＬを添加して、有効成分濃度１０ｐｐｍの液体剤を得た。
液体剤を９６穴マイクロプレートに分注し、暗所、２６℃で３日間培養した。その後、マイクロプレートリーダーで波長４０５ｎｍにおける濁度（処理区濁度）を測定した。
対照例として、医用抗真菌剤を添加しなかった以外は上記と同じ方法で濁度（無処理区濁度）を測定した。
アスペルギルス生育阻害率を下式で算出した。
アスペルギルス生育阻害率（％）＝１００−処理区濁度／無処理区濁度×１００
【００４６】
化合物番号a-104、a-130、b-52、a-61およびc-22の化合物を有効成分として含む医用抗真菌剤についてアスペルギルス抗菌活性評価試験を行った。化合物番号a-104、a-130、b-52、a-61、およびc-22の化合物を有効成分として含む医用抗真菌剤のアスペルギルス生育阻害率は、それぞれ、９８％、２６％、９９％、１００％および１００％であった。
【実施例２】
【００４７】
（トリコフィトン抗菌活性評価試験）
Trichophyton tonsuransの分生胞子を、分生胞子終濃度が１０００個胞子／ｍｌになるように、糸状菌培養用培地に添加し、分散させて懸濁液を得た。
該懸濁液１９８μＬに、有効成分０．１質量％およびジメチルスルホキシド９９．９質量％を含む医用抗真菌剤２μＬを添加して、有効成分濃度１０ｐｐｍの液体剤を得た。
液体剤を９６穴マイクロプレートに分注し、暗所、２６℃で３日間培養した。その後、マイクロプレートリーダーで波長４０５ｎｍにおける濁度（処理区濁度）を測定した。
対照例として、医用抗真菌剤を添加しなかった以外は上記と同じ方法で濁度（無処理区濁度）を測定した。
トリコフィトン生育阻害率を下式で算出した。
トリコフィトン生育阻害率（％）＝１００−処理区濁度／無処理区濁度×１００
【００４８】
化合物番号a-104、a-130、b-52、a-61およびc-22の化合物を有効成分として含む医用抗真菌剤についてトリコフィトン抗菌活性評価試験を行った。化合物番号a-104、a-130、b-52、a-61、およびc-22の化合物を有効成分として含む医用抗真菌剤のトリコフィトン生育阻害率は、それぞれ、９９％、９９％、９８％、９６％および９９％であった。
【００４９】
以上の結果から、本発明の医用抗真菌剤は、Aspergillus属菌、Trichophyton属菌などの真菌に対して少ない使用量でも高い抗菌活性を示すことが分かる。