(57)【要約】      （修正有）【課題】高胆汁血症の処置で使用される組成物の提供。【解決手段】頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、高胆汁血症の処置で使用される組成物であって、該処置が、治療上有効な量の組成物を、必要としている個体に非全身的に投与することを含む、組成物。【選択図】図３
2018030855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、高胆汁血症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物を、必要としている個体に非全身的に投与することを含む、組成物。
【請求項２】
ＡＳＢＴＩが患者において血清胆汁酸または肝胆汁酸の値を少なくとも２０％減少させる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＡＳＢＴＩの１０％未満が全身的に吸収される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物であり、
【化１】
2018030855.tif 000067
ここで、
ｑは１から４の整数であり、
ｎは０から２の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、フェニレンによって置き換えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルシクロアルキルを形成し、
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、および、ＳＯ３Ｒ９からなる群から独立して選択され、Ｒ９とＲ１０は上で定義されたとおりであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４はともに、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または、＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義したとおりであり、ただし、Ｒ３とＲ４は両方とも、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではあり得ず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され、
ここで、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基によってさらに置換することができ、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、および、
Ｇ、ＴおよびＶはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、または、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ７およびＲ８は水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、Ｃ（Ｏ）Ｍでさらに置換することができ、および、
ここで、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１はから選択され、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素が、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または、ポリアルキルによって随意に取り替えられ、
ここで、前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物において、１つ以上の炭素が、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、Ｐ（Ｏ）Ｒ９と随意に取り替えられ、
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
ただし、Ｒ５とＲ６の両方とも水素またはＳＨにはなり得ず、
ただし、Ｒ５またはＲ６がフェニルであるとき、Ｒ１またはＲ２の一方だけがＨであり、
ただし、ｑ＝１でありＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるとき、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ｑが１であり、
ｎが２であり、
ＲｘはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨであり、
Ｒ１とＲ２はアルキルであり、
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり、
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選択され、
ここで、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、および、
Ｇ、ＴとＶはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、または、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上に定義された通りであり、Ｒ３とＲ４の両方ともＯＨ、ＮＨ２、ＳＨにはなり得ず、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に環式の環を形成し、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項４に記載の組成物。
【化２】
2018030855.tif 000068
【請求項７】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項４に記載の組成物。
【化３】
2018030855.tif 000069
【請求項８】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項４に記載の組成物。
【化４】
2018030855.tif 000070
【請求項９】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項４に記載の組成物。
【化５】
2018030855.tif 000071
【請求項１０】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項４に記載の組成物。
【化６】
2018030855.tif 000072
【請求項１１】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項４に記載の組成物。
【化７】
2018030855.tif 000073
【請求項１２】
ＡＳＢＴＩは、式Ｉの化合物、および、その塩、溶媒和物、ならびに、生理学的に機能的な誘導体であり、
【化８】
2018030855.tif 000074
ここで：
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４はピリジンまたは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり、式中、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、および、−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、ＷはＯまたはＮＨであり、および、Ｒ３１は以下から選択され、
【化９】
2018030855.tif 000075
ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ６とＲ７は結合して、以下の基を形成し、
【化１０】
2018030855.tif 000076
ここで、Ｒ１２とＲ１３は先に定義した通りであり、ｍは１または２であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物は以下のとおりである、請求項１２に記載の組成物。
【化１１】
2018030855.tif 000077
【請求項１４】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩの化合物、または、その薬学的に許容可能なプロドラッグであり、
【化１２】
2018030855.tif 000078
ここで、
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８−員環を形成し、
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は一緒に単結合を形成し、
Ｘはそれぞれ独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｙはそれぞれ独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
ＬはＡｎであり、
ここで、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ｍはそれぞれ独立して０−２であり、
ｎは０−７であり、
Ｋは全身吸収を防ぐ部分であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが−Ｌ−Ｋである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物およびその塩であり、
【化１３】
2018030855.tif 000079
ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４はピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、同じであるか、または、異なり、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、および、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１から４の整数であり、
ｎは０から３の整数であり、および、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は以下の式の基であり、
【化１４】
2018030855.tif 000080
ここで、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換されてもよく、
アルキル基は１つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく、
Ｒ１６は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または、−ＣＯＯＥｔであり、
Ｒ１７はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または、ＣＯＯＲ１８であり、
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
ＡＳＢＴＩは、式Ｖの化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、または、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ基上で形成されたインビボの加水分解性のエステルまたはアミドであり、
【化１５】
2018030855.tif 000081
ここで、
Ｒｖは水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１とＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう一方は、Ｃ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ａは０から２であり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０から５であり、
Ｒ４とＲ５の１つは式（ＶＡ）の基であり、
【化１６】
2018030855.tif 000082
Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、
ここで、Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０から２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は式（ＶＢ）の基であり、
【化１７】
2018030855.tif 000083
ここで、
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、窒素は、Ｒ２６から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３０から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１４は式（ＶＣ）の基であり、
【化１８】
2018030855.tif 000084
Ｒ１５は水素またはＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３８から選択された基によって随意に置換されてもよく、
ｍは１から３であり、ここで、Ｒ７の値は同じでも異なってもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、および、Ｒ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、および、Ｒ３７は独立して、１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３５から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、または、Ｒ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０から２であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０から２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、および、Ｒ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択され、
ここで「ヘテロアリール」とは、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、３から１２の原子を包含している完全に不飽和の単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、
ここで「ヘテロシクリル」とは、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、３から１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の、単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、−ＣＨ２−基は、随意に−Ｃ（Ｏ）−基と取り替えることができ、環硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化させてもよく、および、
ここで「カルボシクリル」とは、３から１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−ＣＨ２−基は、随意にＣ（Ｏ）基と取り替えることができる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
式Ｖの化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン、
または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ＡＳＢＴＩは、式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、そのような塩の溶媒和物、あるいは、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性のエステル、あるいは、その利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性のアミドであり、
【化１９】
2018030855.tif 000085
ここで、
ＲｖとＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１とＲ２のうちの１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう一方はＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、あるいは、ＲｘとＲｙのうちの１つが水素またはＣ１−６アルキルであり、もう一方がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０から５であり、
Ｒ４とＲ５の１つは式（ＶＩＡ）の基であり、
【化２０】
2018030855.tif 000086
Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０から２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は式（ＶＩＢ）の基であり、
【化２１】
2018030855.tif 000087
ここで、
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２６から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３０から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１４は式（ＶＩＣ）の基であり、
【化２２】
2018030855.tif 000088
Ｒ１５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、
ｎは１から３であり、ここで、Ｒ７の値は同じでも異なってもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、または、Ｒ３１は独立して、１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３５から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され、ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０から２であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０から２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
式ＶＩの化合物は、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
または、その薬学的に許容可能な塩である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約３００μｇ／ｋｇ／日の間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
ＡＳＢＴＩの投与量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約２８０μｇ／ｋｇ／日の任意の投与量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
ＡＳＢＴＩの投与量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約１４０μｇ／ｋｇ／日の任意の投与量である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
投与量は０．１ｍｇから２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含む、組成物。
【請求項２５】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、
ＡＳＢＴＩが式ＩＩの化合物であり、
【化２３】
2018030855.tif 000089
ここで、
ｑは１から４の整数であり、
ｎは０から２の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、フェニレンによって置き換えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、シクロブチルを形成し、
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、および、ＳＯ３Ｒ９からなる群から独立して選択され、Ｒ９とＲ１０は上で定義されたとおりであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４はともに、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または、＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義したとおりであり、ただし、Ｒ３とＲ４は両方とも、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではあり得ず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され、
ここで、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基によってさらに置換することができ、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、および、
Ｇ、ＴおよびＶはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、または、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ７およびＲ８は水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物からなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、Ｃ（Ｏ）Ｍでさらに置換することができ、および、
ここで、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１はから選択され、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素が、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または、ポリアルキルによって随意に取り替えられ、
ここで、前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物において、１つ以上の炭素が、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、Ｐ（Ｏ）Ｒ９と随意に取り替えられ、
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
ただし、Ｒ５とＲ６の両方とも水素またはＳＨにはなり得ず、
ただし、Ｒ５またはＲ６がフェニルであるとき、Ｒ１またはＲ２の一方だけがＨであり、
ただし、ｑ＝１でありＲｘがスチリル、アニリド、またはアニリノカルボニルであるとき、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルである、組成物。
【請求項２６】
ｑが１であり、
ｎが２であり、
ＲｘはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨであり、
Ｒ１とＲ２はアルキルであり、
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり、
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選択され、
ここで、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、および、
Ｇ、ＴとＶはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、または、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上に定義された通りであり、Ｒ３とＲ４の両方ともＯＨ、ＮＨ２、ＳＨにはなり得ず、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に環式の環を形成し、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項２５に記載の組成物。
【化２４】
2018030855.tif 000090
【請求項２８】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項２５に記載の組成物。
【化２５】
2018030855.tif 000091
【請求項２９】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項２５に記載の組成物。
【化２６】
2018030855.tif 000092
【請求項３０】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項２５に記載の組成物。
【化２７】
2018030855.tif 000093
【請求項３１】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項２５に記載の組成物。
【化２８】
2018030855.tif 000094
【請求項３２】
式ＩＩの化合物は以下のとおりである、請求項２５に記載の組成物。
【化２９】
2018030855.tif 000095
【請求項３３】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、
ＡＳＢＴＩが式Ｉの化合物、および、その塩、溶媒和物、並びに、生理学的に機能的な誘導体であり、
であり、
【化３０】
2018030855.tif 000096
ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４はピリジンまたは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり、式中、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、および、−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、ＷはＯまたはＮＨであり、および、Ｒ３１は以下から選択され、
【化３１】
2018030855.tif 000097
ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ６とＲ７は結合して、以下の基を形成し、
【化３２】
2018030855.tif 000098
ここで、Ｒ１２とＲ１３は先に定義した通りであり、ｍは１または２であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される、組成物。
【請求項３４】
式Ｉの化合物は以下のとおりである、請求項３３に記載の組成物。
【化３３】
2018030855.tif 000099
【請求項３５】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、
ここで、ＡＳＢＴＩが、式ＩＩＩの化合物、または、その薬学的に許容可能なプロドラッグであり、
【化３４】
2018030855.tif 000100
ここで、
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８−員環を形成し、
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ６とＲ７はともに単結合を形成し、
Ｘはそれぞれ独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｙはそれぞれ独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
ＬはＡｎであり、
ここで、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ｍはそれぞれ独立して０−２であり、
ｎは０−７であり、
Ｋは全身吸収を防ぐ部分であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが−Ｌ−Ｋである、組成物。
【請求項３６】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、
ＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物およびその塩であり、
【化３５】
2018030855.tif 000101
ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４はピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、同じであるか、または、異なり、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、および、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１から４の整数であり、
ｎは０から３の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は以下の式の基であり、
【化３６】
2018030855.tif 000102
ここで、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換されてもよく、
アルキル基は１つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく、
Ｒ１６は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または、−ＣＯＯＥｔであり、
Ｒ１７はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または、ＣＯＯＲ１８であり、
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、組成物。
【請求項３７】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、
ＡＳＢＴＩは、式Ｖの化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、または、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ基上で形成されたインビボの加水分解性のエステルまたはアミドであり、
【化３７】
2018030855.tif 000103
ここで、
Ｒｖは水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１とＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう一方は、Ｃ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ａは０から２であり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０から５であり、
Ｒ４とＲ５の１つは式（ＶＡ）の基であり、
【化３８】
2018030855.tif 000104
Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、
ここで、Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０から２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は式（ＶＢ）の基であり、
【化３９】
2018030855.tif 000105
ここで、
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、窒素は、Ｒ２６から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３０から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１４は式（ＶＣ）の基であり、
【化４０】
2018030855.tif 000106
Ｒ１５は水素またはＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３８から選択された基によって随意に置換されてもよく、
ｍは１から３であり、ここで、Ｒ７の値は同じでも異なってもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、および、Ｒ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、および、Ｒ３７は独立して、１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３５から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、または、Ｒ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０から２であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０から２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、および、Ｒ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択され、
ここで「ヘテロアリール」とは、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、３から１２の原子を包含している完全に不飽和の単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、
ここで「ヘテロシクリル」とは、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、３から１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の、単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、−ＣＨ２−基は、随意に−Ｃ（Ｏ）−基と取り替えることができ、環硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化させてもよく、および、
ここで「カルボシクリル」とは、３から１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−ＣＨ２−基は、随意にＣ（Ｏ）基と取り替えることができる、組成物。
【請求項３８】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物の、必要としている個体への非全身的な投与を含み、
ＡＳＢＴＩは、式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、そのような塩の溶媒和物、あるいは、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性のエステル、あるいは、その利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性のアミドであり、
【化４１】
2018030855.tif 000107
ここで、
ＲｖとＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１とＲ２のうちの１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう一方はＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、あるいは、ＲｘとＲｙのうちの１つが水素またはＣ１−６アルキルであり、もう一方がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０から５であり、
Ｒ４とＲ５の１つは式（ＶＩＡ）の基であり、
【化４２】
2018030855.tif 000108
Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０から２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は式（ＶＩＢ）の基であり、
【化４３】
2018030855.tif 000109
ここで、
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２６から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３０から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１４は式（ＶＩＣ）の基であり、
【化４４】
2018030855.tif 000110
Ｒ１５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、
ｎは１から３であり、ここで、Ｒ７の値は同じでも異なってもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、または、Ｒ３１は独立して、１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３５から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され、ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０から２であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０から２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択される、組成物。
【請求項３９】
ＡＳＢＴＩは、血清胆汁酸または肝胆汁酸の値を減少させ、ビリルビンを減少させ、肝酵素を減少させ、腸内細胞胆汁酸／塩を低下させ、または、肝細胞の構造に対する壊死および／または損傷を減少させる、請求項２４−３８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４０】
ＡＳＢＴＩは、リポタンパク質Ｘの値の上昇、ＡＰ（アルカリホスファターゼ）の値の上昇、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）の値の上昇、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）の値の上昇、５’−ヌクレオチダーゼの値の上昇、そう痒症、抱合型ビリルビンの血清中濃度の上昇、非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清中濃度の上昇、および、黄色腫の存在を減少させる、請求項２４−３９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４１】
胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性の胆汁うっ滞、非閉塞性の胆汁うっ滞、肝外の胆汁うっ滞、肝内の胆汁うっ滞、原発性肝内胆汁うっ滞、続発性肝内胆汁うっ滞、進行性の家族性の肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、ＰＦＩＣ３型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞（ＢＲＩＣ）、ＢＲＩＣ１型、ＢＲＩＣ２型、ＢＲＩＣ３型、完全静脈栄養に関連する胆汁うっ滞、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞、シュタウファー症候群、妊娠期の肝内胆汁うっ滞、避妊薬に関連する胆汁うっ滞、薬物に関連する胆汁うっ滞、感染症に関連する胆汁うっ滞、デュビン・ジョンソン症候群、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、アラジール症候群、デュビン・ジョンソン症候群、胆道閉鎖症、葛西手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝損傷、ＭＲＰ２脱落症候群、または新生児の硬化性胆管炎である、請求項２４−４０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４２】
胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、硬変、高胆汁血症、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清中濃度の増加、胆汁酸の肝臓濃度の増加、ビリルビンの血清中濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕、肝不全、肝腫大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨細胞の形成、肝細胞癌、消化管出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲低下、食欲不振、独特な匂い、暗色尿、軽い便通、脂肪便、成長障害、および腎不全から選択された１つ以上の症状を特徴とする、請求項２４−４１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４３】
ＡＳＢＴＩの１０％未満は全身的に吸収される、請求項２４−４２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４４】
ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、または、タウロウルソデオキシコール酸から選択された第２の薬剤をさらに含む、請求項２４−４３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４５】
ＡＳＢＴＩは食事の摂取前に投与され、随意に、ＡＳＢＴＩは食事の摂取の約６０分よりも前に、または、約３０分よりも前に、投与される、請求項２４−４４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４６】
ＡＳＢＴＩは経口で投与される、請求項２４−４５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４７】
ＡＳＢＴＩは、回腸のｐＨ感受性放出製剤、または、腸溶コーティング製剤として、投与される、請求項２４−４６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４８】
ビタミンサプリメントをさらに含む、請求項２４−４７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項４９】
ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
脂溶性ビタミンはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、または、Ｋである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
コレスチラミン、抗ヒスタミン剤、リファンピン、ナラキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、および、コルヒチンからなる群から選択される薬剤をさらに含む、請求項２４−５０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５２】
部分的な胆汁外瘻術（ＰＥＢＤ）の使用をさらに含む、請求項２４−５１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５３】
個体はウルソジオールに反応しない、請求項２４−５２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５４】
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；および、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン、
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩をさらに含む、請求項２４−５３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５５】
胆汁酸捕捉剤または結合剤をさらに含む、請求項２４−５４のいずれか１つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年１０月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／５５３，０９４号と、２０１２年３月６日に出願された米国仮特許出願第６１／６０７，４８７号の利益を主張するものであり、これらのはそのまま引用されることによって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
高胆汁血症（Ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｍｉａ）と胆汁うっ滞性肝疾患は、肝細胞中における胆汁酸／塩の細胞内蓄積に関連し、および、しばしばしこの細胞内蓄積に伴う、胆汁分泌障害（すなわち、胆汁うっ滞）に関連付けられる肝疾患である。高胆汁血症は、胆汁酸または胆汁酸塩の血清中濃度の上昇を特徴とする。胆汁うっ滞は、閉塞性の、しばしば肝外の胆汁うっ滞と、非構造的なまたは肝内の胆汁うっ滞の２つの主要な分類に臨床病理学的に分類することができる。非閉塞性の肝内胆汁うっ滞は、構成的に不完全な胆汁分泌に由来する原発性肝内胆汁うっ滞と、肝細胞損傷に由来する続発性肝内胆汁うっ滞の２つの主要な下位集団に分類することができる。原発性肝内胆汁うっ滞は、同様の臨床症状を伴う主として成体形である良性の再発性肝内胆汁うっ滞と、子どもに影響を与える進行性の家族性の肝内胆汁うっ滞１型、２型および３型のような疾患を含んでいる。新生児呼吸窮迫症候群と肺炎は、しばしば妊娠期の肝内胆汁うっ滞に関連している。積極的治療と予防は限定的である。現在、高胆汁血症と胆汁うっ滞性肝疾患の有効な処置は、外科手術、肝移植、および、稀にウルソジオールの投与を含んでいる。
高胆汁血症と胆汁うっ滞性肝疾患に有効で安全な薬物が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善するための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供されている。特定の実施形態では、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。
【０００４】
特定の実施形態では、非全身的に吸収された頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、任意の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたは本明細書に記載されるその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、任意の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩、および、本明細書に記載の第２の薬剤を含む、組成物が本明細書で提供される。
【０００５】
そう痒症を処置するまたは改善するための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。
【０００６】
血清胆汁酸値または濃度、あるいは、肝胆汁酸値または濃度を低下させるための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、血清胆汁酸値または濃度あるいは、肝胆汁酸値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、血清胆汁酸値または濃度、あるいは、肝胆汁酸値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。
【０００７】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物および方法は、本明細書で提供される組成物の投与前の値と比較して、または、対照被験体と比較して、少なくとも５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％、血清または肝胆汁酸値を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも３０％減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも２５％減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも２０％減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清または肝胆汁酸値を少なくとも１５％減少させる。
【０００８】
黄色腫を処置するまたは改善するための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、黄色腫を処置するまたは改善するための方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、黄色腫を処置するまたは改善するための方法が本明細書で提供される。
【０００９】
血清リポタンパク質Ｘ値または濃度を低下させるための治療用の組成物および方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、血清リポタンパク質Ｘの値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む、血清リポタンパク質Ｘの値または濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。
【００１０】
特定の実施形態では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を非全身的に投与する工程を含む、個体における、ビリルビン、γ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはγ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、あるいは、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴおよびＡＳＴなどの肝酵素の血清中濃度を低下させるための組成物および方法が本明細書に記載されている。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の非全身的に吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【００１１】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管内の胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞（ｉｎｔｒａｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）胆汁酸／塩を減少させるか、あるいは、壊死および／または、腸または肝細胞の構造に対する損傷を減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は、腸のＬ細胞による腸内分泌ペプチド分泌を増強する。
【００１２】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、後に糞便で排泄される胆汁酸／塩の腔内の濃度を上昇させることによって、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善し、それによって、それを必要としている個体において胆汁酸、血清胆汁酸、または、肝胆汁酸の負荷を全体的に減少させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って腔内の胆汁酸濃度上昇させることは、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた個体の肝臓および／または腸の完全性を保護および／または制御する。
【００１３】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要としている個体において、胆汁酸／塩の腔内の濃度を上昇させることによって、および／または、胆汁酸／塩の血清中濃度または肝性濃度を低下させることによって、そう痒症を処置するまたは改善する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って腔内の胆汁酸濃度を上昇させることは、胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた個体の肝臓および／または腸の完全性を予防および／または制御する。
【００１４】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要としている個体において、胆汁酸／塩の腔内の濃度を上昇させることによって、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って腔内の胆汁酸濃度を上昇させることは、胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた個体の肝臓および／または腸の完全性を予防および／または制御する。
【００１５】
特定の実施形態では、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位回腸に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位回腸に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。
【００１６】
特定の実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の処置で使用されるＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の処置で使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは、非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、および／または直腸に非全身的に投与するのに適している。
【００１７】
特定の実施形態では、そう痒症の処置で使用されるＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、そう痒症の処置で使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物は、ＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、および／または直腸に非全身的に投与するのに適している。
【００１８】
特定の実施形態では、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるのに使用されるＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供され、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるのに使用される医薬組成物が本明細書で提供され、医薬組成物はＡＳＢＴＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含み、ＡＳＢＴＩは非全身的に吸収されるか、または、非全身的に吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、遠位の回腸、結腸、および／または直腸に非全身的に投与するのに適している。
【００１９】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、最小限吸収されるか、または、最小限吸収されるように処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体において、遠位の回腸、結腸、および／または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の回腸、結腸または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満が、非全身的に吸収される。好ましい実施形態では、ＡＳＢＴＩの１０％未満が非全身的に吸収される。別の好ましい実施形態では、ＡＳＢＴＩの５％未満が非全身的に吸収される。別の好ましい実施形態では、ＡＳＢＴＩの１％未満が非全身的に吸収される。
【００２０】
１つの態様では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身的に投与する工程を含む、個体における高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を予防または処置する方法が本明細書で提供される。１つの態様では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身的に投与する工程を含む、個体におけるそう痒症を予防または処置する方法が本明細書で提供される。１つの態様では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体の遠位の胃腸管に非全身的に投与する工程を含む、個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は空腸、回腸、結腸または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は回腸、結腸または直腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は空腸である。幾つかの実施形態では、遠位の胃腸管は回腸である。
【００２１】
特定の実施形態では、胆汁うっ滞および／または胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性の胆汁うっ滞、非閉塞性の胆汁うっ滞、肝外胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、原発性肝内胆汁うっ滞、続発性肝内胆汁うっ滞、進行性の家族性の肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、ＰＦＩＣ１型、ＰＦＩＣ２型、ＰＦＩＣ３型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞（ＢＲＩＣ）、ＢＲＩＣ１型、ＢＲＩＣ２型、ＢＲＩＣ３型、および、完全静脈栄養に関連する胆汁うっ滞、腫瘍随伴性の胆汁うっ滞（ｐａｒａｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ）、シュタウファー症候群（Ｓｔａｕｆｆｅｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、妊娠期の肝内胆汁うっ滞、避妊薬に関連する胆汁うっ滞、薬物に関連する胆汁うっ滞、感染症に関連する胆汁うっ滞、デュビン・ジョンソン症候群、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、胆石、アラジール症候群、胆道閉鎖症、葛西手術後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆道閉鎖症、肝移植後の胆汁うっ滞、肝移植後に関連する肝疾患、腸不全に関連する肝疾患、胆汁酸媒介性の肝損傷、ＭＲＰ２脱落症候群、または新生児の硬化性胆管炎である。幾つかの実施形態では、小児性胆汁うっ滞性肝疾患は、本明細書に記載の肝疾患の小児の形態である。
【００２２】
特定の実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患は、黄疸、そう痒症、硬変、新生児呼吸窮迫症候群、肺炎、胆汁酸の血清中濃度の増加、胆汁酸の肝臓濃度の増加、ビリルビンの血清中濃度の増加、肝細胞損傷、肝臓瘢痕、肝不全、肝腫大、黄色腫、吸収不良、脾腫、下痢、膵臓炎、肝細胞壊死、巨細胞の形成、肝細胞癌、消化管出血、門脈圧亢進症、難聴、疲労、食欲低下、食欲不振、独特な匂い、暗色尿、軽い便通、脂肪便、成長障害から選択された１つ以上の症状を特徴とする。
【００２３】
場合によっては、上記の方法または組成物のいずれかは、それを必要としている小児の個体において、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の症状を減らすまたは改善し、並びに／あるいは、症状の重症度を低下させ、並びに／あるいは、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の再発を減らす。場合によっては、上記の方法または組成物のいずれかは、それを必要としている小児の個体において、そう痒症を減少させるか、または、改善する。場合によっては、上記の方法または組成物のいずれかは、それを必要としている小児の個体において、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は２歳未満の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後０〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後１〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後２〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後３〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後４〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後６〜１８か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後１８〜２４か月の幼児である。場合によっては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は生後６〜１２か月の幼児である。幾つかの例においては、本明細書に記載の方法および／または組成物のいずれかに関して、個体は約２歳から約１０歳までの子どもある。例によっては、個体は１０歳未満である。例によっては、個体は１０歳よりも以上である。例によっては、個体は、成人である。
【００２４】
特定の実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を用いる、治療用の方法および組成物が本明細書で提供される。特定の例においては、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管での胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞の胆汁酸／塩を減らす、並びに／あるいは、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた回腸または肝細胞の構造への損傷を減らす、並びに／あるいは、腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身的に送達された全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、全身性化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は、腸のＬ細胞による腸内分泌ペプチド分泌を増強する。
【００２５】
特定の実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは、そう痒症の処置のための任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を用いる、治療用の方法および組成物が本明細書で提供される。特定の例においては、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管での胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞胆汁酸／塩を減らす、並びに／あるいは、胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた回腸または肝細胞の構造への損傷を減らす、並びに／あるいは、腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身的に送達された全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は全身性化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は、腸のＬ細胞によって腸内分泌ペプチド分泌を増強する。
【００２６】
特定の実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）を阻害する化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは、血清胆汁酸濃度を低下させるための任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を用いる、治療用の方法および組成物が本明細書で提供される。特定の例において、本明細書で提供される化合物の使用は、胃腸管での胆汁酸塩の再利用を減らすまたは阻害する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、腸内細胞胆汁酸／塩を減らす、並びに／あるいは、胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた回腸または肝細胞の構造への損傷を減らす、並びに／あるいは、腸の内層または肝臓の再生を可能にする。幾つかの実施形態では、胆汁輸送阻害剤は、非全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は、非全身的に送達された全身性化合物である。他の実施形態では、胆汁酸輸送体阻害剤は全身性化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁輸送阻害剤は腸のＬ細胞によって腸内分泌ペプチド分泌を増強する。
【００２７】
上記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載のように、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載のように、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載のように、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載のように、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載のように、式Ｖの化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。上記の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、本明細書に記載のように、式ＶＩまたは式ＶＩＤの化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩である。
【００２８】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む、血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供される。
【００２９】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。
【００３０】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＩＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。
【００３１】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。
【００３２】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。
【００３３】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供され、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に非全身的に投与する工程を含む、そう痒症を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における腸内分泌ペプチドまたはホルモンの値を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされている個体における血清胆汁酸濃度を低下させる方法が本明細書で提供され、該方法は、治療上有効な量の式ＶＩのＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、該個体に非全身的に投与する工程を含む。
【００３４】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、個体の胃腸管での胆汁酸／塩の再利用を阻害する、本明細書に記載の任意の化合物である。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−二酸化物；（「化合物１００Ａ」）、あるいは、その任意の他の塩またはアナログである。前述の実施形態のいずれかの特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド（ｄｉｏｘｉｄｏ）−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ（ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタンメタンスルホン酸塩（「化合物１００Ｂ」）、あるいは、その他の塩またはアナログである。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミド−ジカルボンイミドジアミド（ｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ  ｄｉａｍｉｄｅ）（「化合物１００Ｃ」）、あるいは、その任意の塩またはアナログである。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、限定されないが、ＳＤ−５６１３、Ａ−３３０９、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＡＲ  ５４８３０４、ＢＡＲＩ−１７４１、ＨＭＲ−１４５３、ＴＡ−７５５２、Ｒ−１４６２２４、または、ＳＣ−４３５を含む、任意の市販のＡＳＢＴＩである。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｅｐｉｎｅ）；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−���−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル（ｓｕｌｐｈｏｅｔｈｙｌ））カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ｛（Ｓ）−１−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１��１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；あるいは、薬学的に許容可能な塩、１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール；あるいは、カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）硫酸エタノラート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）水化物。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、２６４Ｗ９４（Ｇｌａｘｏ）、ＳＣ−４３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＤ−５６１３（Ｐｆｉｚｅｒ）、または、Ａ３３０９（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）である。
【００３５】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［Ｎ��（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；または、その薬学的に許容可能な塩ではない。
【００３６】
特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、ウルソジオール、ＵＤＣＡ、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒダミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄａｍｉｎｅ）、リファンピン、ナラキソン（ｎａｌａｘｏｎｅ）、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、随意にポリエチレングリコール、亜鉛を含むＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、ＥまたはＫ、胆汁酸を吸収する樹脂または捕捉剤、あるいは、そのアナログから選択された第２の薬剤の投与をさらに含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、毒性の低下した胆汁酸または塩、あるいは、ウルソジオール、ノルウルソジオール（ｎｏｒｕｒｓｏｄｉｏｌ）、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、または、タウロウルソデオキシコール酸などの親水性の胆汁酸から選択された第２の薬剤の投与を含む。
【００３７】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１μｇ／ｋｇ／日と約１０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約５μｇ／ｋｇ／日と約１ｍｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約３００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約２８０μｇ／ｋｇ／日の任意の投与量である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１４μｇ／ｋｇ／日から約１４０μｇ／ｋｇ／日の任意の投与量である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約５μｇ／ｋｇ／日と約２００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約２００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１７５μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１５０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約２５μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約５０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約７０μｇ／ｋｇ／日と約１４０μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１０μｇ／ｋｇ／日と約１００μｇ／ｋｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３５μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、５０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、６０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、７０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、８０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、９０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１００μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１１０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１２０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１３０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１４０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１５０μｇ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１７５μｇ／ｋｇ／日である。
【００３８】
特定の実施形態において、１４μｇ／ｋｇ／日と１４０μｇ／ｋｇ／日の間の、または、１４μｇ／ｋｇ／日と２８０μｇ／ｋｇ／日の間のＡＳＢＴＩの投与量が本明細書で提供される。
【００３９】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約０．５ｍｇ／日と約４０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約０．５ｍｇ／日と約３０ｍｇ／日の間である。
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１ｍｇ／日と約２０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１ｍｇ／日と約１０ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、約１ｍｇ／日と約５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２０ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と４．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と４ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と３．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と３ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と２．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と２ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と１．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日と１ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と４．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と４ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と３．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と３ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と２．５ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日と２ｍｇ／日の間である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、０．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、２．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、３．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４．５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、５ｍｇ／日である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の小児用量は投与された全組成物の投与量である。
【００４０】
幾つかの実施形態では、剤形は０．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は１ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は２．５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は５ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は１０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。幾つかの実施形態では、剤形は２０ｍｇのＡＳＢＴＩを含む。
【００４１】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は毎日与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、朝に一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、正午に、一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、夕方または夜に、一日に一度与えられる。幾つかの実施形態では、物質の投与量は一日に二度与えられる。幾つかの実施形態では、幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は一日に二度与えられる。ＡＳＢＴＩの投与量は、朝と正午に一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、朝と夕方に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、朝と夜に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、正午と夕方に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、正午と夜に、一日二度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、一日三度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は毎日三度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、一日四度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、毎日四度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、４時間ごとに与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は４時間おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、一日おきに与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、隔日に与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１週間で三度与えられる。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの投与量は、１週間に三度与えられる。
【００４２】
特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩、および、担体を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患および／またはそう痒症の処置で使用される、あるいは、血清胆汁酸値または肝胆汁酸値を低下させるために使用される、方法および剤形（例えば、経口剤形または直腸剤形）が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の最小限吸収されるＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、該方法は、治療上有効な量の最小限吸収されたＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、必要としている個体に投与する工程を含む。特定の実施形態では、剤形は、腸溶製剤、回腸のｐＨ感受性放出製剤、あるいは、坐薬または他の適切な形態である。
【００４３】
幾つかの実施形態では、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患またはそう痒症の処置で、あるいは、血清胆汁酸濃度を低下させる際に使用される組成物は、展着剤または湿潤剤の少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、組成物は吸収阻害剤を含む。場合によっては、吸収阻害剤は、粘膜付着性薬剤（例えば、粘膜付着性ポリマー）である。特定の実施形態では、粘膜付着性薬剤は、メチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびこれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチド分泌強化剤は、吸収阻害剤に共有結合される。特定の実施形態では、医薬組成物は腸溶コーティングを含む。幾つかの実施形態では、上記の胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性肝疾患、またはそう痒症の処置で使用される組成物は、担体を含む。特定の実施形態において、担体は直腸に適した担体である。特定の実施形態では、本明細書に記載の任意の医薬組成物は、坐薬、浣腸溶液、直腸フォーム（ｒｅｃｔａｌ  ｆｏａｍ）、または、直腸ゲルとして処方される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の任意の医薬組成物は経口に適した担体を含む。
【００４４】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの非全身的な回腸、直腸、結腸での送達のために処方された医薬組成物が本明細書で提供される。
【００４５】
場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ＡＳＢＴＩの投与は、それを必要としている個体における腸内細胞の胆汁酸／塩を減少させる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要としている個体の回腸の腸細胞における胆汁酸／塩の蓄積を減らす。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ＡＳＢＴＩの投与は、それを必要としている個体の腸細胞への回腸管腔からの胆汁酸／塩の輸送を阻害する。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ＡＳＢＴＩの投与は、それを必要としている個体における回腸の管腔の胆汁酸／塩を増加させる。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ＡＳＢＴＩの投与は、それを必要としている個体における高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患、あるいは、血清胆汁酸または肝胆汁酸の増加に関連付けられる、腸（例えば、回腸細胞）または肝細胞（例えば肝臓細胞）構造に対する損傷を減らす。場合によっては、上記の方法のいずれかについて、ＡＳＢＴＩの投与は、胆汁うっ滞性肝疾患に苦しむ個体の高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患によって傷ついた腸の内層または肝臓細胞の再生を可能にする。
【００４６】
幾つかの実施形態では、上記の方法はさらに、ウルソジオール、ノルウルソジオール、ＵＤＣＡ、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒダミン）、リファンピン、ナラキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、随意にポリエチレングリコール、亜鉛を含むＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、ＥまたはＫ、胆汁酸を吸収する樹脂または捕捉剤から選択された第２の薬剤の投与を含む。
【００４７】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩとウルソジオールの組み合わせを、必要としている個体に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の、ＡＳＢＴＩと胆汁酸を吸収するための樹脂または捕捉剤の組み合わせを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の処置のための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、ウルソジオール、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、ＵＤＣＡ、コレスチラミン／樹脂、抗ヒスタミン剤（例えば、ヒドロキシジン、ジフェンヒダミン）、リファンピン、ナラキソン、フェノバルビタール、ドロナビノール（ＣＢ１アゴニスト）、メトトレキサート、コルチコステロイド、シクロスポリン、コルヒチン、随意にポリエチレングリコール、亜鉛を含むＴＰＧＳ−ビタミンＡ、Ｄ、ＥまたはＫ、胆汁酸を吸収する樹脂または捕捉剤からなる群から選択された１つ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
【００４８】
他の実施形態において、ＡＳＢＴＩは経口投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、個体の遠位の回腸、結腸、および／または直腸にＡＳＢＴＩを送達する、回腸のｐＨ感受性放出製剤として投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは腸溶コーティングされた製剤として投与される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、当該技術分野で周知のように、任意の数のメカニズムによって胃腸管に薬物を徐放または持続放出するために、製剤を含み得る。これらは、限定されないが、小腸の変動するｐＨに基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセルの緩慢な侵食、製剤の物理的性質に基づいた胃内での滞留、腸管の粘膜内層への剤形の生体接着、または、剤形からの活性薬物の酵素放出を含む。意図した効果は、活性薬物の分子が剤形の操作によって作用部位（回腸）に送達される時間を伸ばすことである。したがって、腸溶コーティングと腸溶コーティングを施した制御放出製剤は、本発明の範囲内である。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、および、メタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマーを含んでいる。
【００４９】
方法の幾つかの実施形態においては上に記載した。ＡＳＢＴＩは食物の摂取の前に投与される。上記の方法のいくつかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、食物の摂取によって、または、食物の消化後に、投与される。
【００５０】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患の個体において、ビタミン、とりわけ、脂溶性ビタミンの消化の減少を補うために、ビタミンサプリメントの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む。幾つかの実施形態では、脂溶性ビタミンはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、または、Ｋである。
【００５１】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、そう痒症の個体において、ビタミン、とりわけ、脂溶性ビタミンの消化の減少を補うためにビタミンサプリメントの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む。幾つかの実施形態では、脂溶性ビタミンはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、または、Ｋである。
【００５２】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、血清胆汁酸濃度が増加した個体において、ビタミン、とりわけ、脂溶性ビタミンの消化の減少を補うためにビタミンサプリメントの投与をさらに含む。いくつかの実施形態において、ビタミンサプリメントは脂溶性ビタミンを含む。ある実施形態では、脂溶性ビタミンはビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、または、Ｋである。
【００５３】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法および組成物は、胃腸の副作用を減らすために、胆汁酸捕捉剤または結合剤の投与をさらに含む。幾つかの実施形態では、方法は不安定な胆汁酸捕捉剤を投与する工程を含み、不安定な胆汁酸捕捉剤は、少なくとも１つの胆汁酸に対して、個体の結腸または直腸中で低い親和性を有している。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸捕捉剤は、ヒトの結腸または直腸で胆汁酸を放出する。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸捕捉剤は、糞便中に排泄または排出するために胆汁酸を隔離しない。幾つかの実施形態では、本明細書で提供される不安定な胆汁酸捕捉剤は、非全身性の不安定な胆汁酸捕捉剤である。幾つかの実施形態では、非全身性の不安定な胆汁酸捕捉剤は、１％、２％  ３％  ４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％未満、非全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、リグニンまたは修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、ポリカチオンポリマーまたはコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は、１つ以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザニウム（ａｚａｎｉｕｍ）残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザニウム残基；１つ以上のアルケニル−アミン残基；コレスチラミン、コレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、または、コレセベルアモール（ｃｈｏｌｅｓｅｖｅｌａｍｏｒ）、その組み合わせを含む、ポリマーまたはコポリマーである。
【００５４】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、部分的な胆汁外瘻術（ＰＥＢＤ：ｐａｒｔｉａｌ  ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｂｉｌｉａｒｙ  ｄｉｖｅｒｓｉｏｎ）を含む。
【００５５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物（例えば、直腸投与のために処方された医薬組成物）と、直腸または結腸内の局所的な送達のための装置を含むキットが提供される。特定の実施形態では、装置は、シリンジ、バッグ、または加圧容器である。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】２６４Ｗ９４の経口投与は、糞便中の胆汁酸を用量依存的に増加させた。糞便中の胆汁酸濃度は、ビヒクルで処置したラットと比較して、０．１７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０で、６．５倍まで上昇した。糞便のＮＥＦＡは、２６４Ｗ９４で処置したラットでわずかに増加した。血漿胆汁酸濃度は、２６４Ｗ９４で処置したラットで用量依存的に減少した。
【図２】漸増用量のＳＣ−４３５およびＬＵＭ００２の投与後のＺＤＦラットの血漿胆汁酸値。オスのＺＤＦラット（ｎ＝４）に、２週間にわたって一日に二度、経口の経管栄養によって、ビヒクル、ＳＣ−４３５（１、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）、または、ＬＵＭ００２（０．３、１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。血漿胆汁酸値を第２週の終わりに測定した。データを平均値±ＳＥＭとして表現した。
【図３】漸増する複数回の経口投与量のＬＵＭ００１の投与後の健康な被験体の血清胆汁酸（ＳＢＡ）分析、無作為化した二重盲検のプラセボ対照試験。グラフには、０．５（ｎ＝１６）、１．０（ｎ＝８）、２．５（ｎ＝８）、５．０（ｎ＝８）、および、１０（ｎ＝８）ｍｇの投与群からのデータが示されている。１日目に、朝食の前後約３０分と、昼食と夕食の３０分後、基準ＳＢＡについて血液の結果を引き出した。サンプルを１４日目に得た。
【図４】漸増する複数回の経口投与量のＬＵＭ００１の投与後の健康な被験体の糞便中の胆汁酸分析、無作為化した二重盲検のプラセボ対照試験。９日目から１４日目、および、２３日目から２８日目に、用量漸増パネル、２．５（２）および５ｍｇの（２）以外のすべてのパネルについて、糞便サンプルを採取した。
【図５】１２歳未満の小児における絶食時の血清胆汁酸値と午前中の食後のピーク。１４日間、朝に一日に一度（ＱＤ）、ＬＵＭ００１を投与した。プラセボ患者は、８．６μｍｏｌ／Ｌの平均的な絶食時の血清胆汁酸値と、１１．９μｍｏｌ／Ｌの食後の最大血清胆汁酸値を有していた。ＬＵＭ００１で処置された患者について、値はそれぞれ６．５μｍｏｌ／Ｌと９．２μｍｏｌ／Ｌであり、２４％と２３％の減少を表す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
胆汁酸／塩は、消化酵素を活性化するとともに脂肪と脂溶性ビタミンを可溶性にする重要な役割を果たし、肝臓、胆汁、および、腸の疾患に関与する。胆汁酸は、多段階的な複数の細胞小器官経路によって、肝臓で合成される。ヒドロキシル基はステロイド構造の特定の部位に加えられ、コレステロールＢ環の二重結合は減少し、炭化水素鎖は３つの炭素原子によって短くされ、それによって鎖の末端でカルボキシル基が生じる。最も一般的な胆汁酸は、コール酸とケノデオキシコール酸（「一次胆汁酸」）である。肝細胞を出て胆汁を形成する前に、胆汁酸は、グリシン（グリココール酸またはグリコケノデオキシコール酸を生成する）またはタウリン（タウロコール酸またはタウロケノデオキシコール酸（ｔａｕｒｏｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）を生成する）のいずれかと共役する。共役胆汁酸は胆汁酸塩と呼ばれ、その両親媒性の性質ゆえに、胆汁酸塩は胆汁酸よりも効率的な界面活性剤となる。胆汁酸ではなく胆汁酸塩は、胆汁で見られる。
【００５８】
胆汁酸塩は肝細胞によって小管へと排泄されて、胆汁を形成する。小管は左右の肝管へ流れこんでおり、胆汁は胆嚢に流れる。胆汁は胆嚢から放出され、十二指腸に移動する。十二指腸では、胆汁は脂質の代謝および分解に寄与する。胆汁酸塩は末端回腸で再吸収され、門脈を介して肝臓に再度輸送される。胆汁酸塩は、糞便によって排泄される前に、多くの腸肝循環をしばしば経験する。ごく一部の胆汁酸塩が、受動的な、または、担体媒介性の輸送プロセスによって、近位の腸で再吸収されることもある。ほとんどの胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）と呼ばれるナトリウム依存性の頂端側に位置する胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）によって、遠位回腸で再利用される。腸細胞の側底面では、ＡＳＢＴの切断型が、胆汁酸／塩の門脈循環へのベクトル移動に関与する。腸肝循環の完了は、主としてナトリウム依存性の胆汁酸輸送体によって媒介される輸送プロセスにより、肝細胞の側底面で生じる。腸の胆汁酸輸送は胆汁酸塩の腸肝循環に重要な役割を果たす。このプロセスの分子分析は近年、腸の胆汁酸輸送の生物学、生理学、および病態生理学について理解する際に重要な進歩につながった。
【００５９】
腸管腔内部では、胆汁酸濃度は、遠位の腸で生じる再取り込みの大部分に応じて変わる。胆汁酸／塩は、腸内での細菌叢の成長を変化させる。腸管腔内での胆汁酸濃度を制御し、それによって、肝臓中の胆汁酸の蓄積によって引き起こされた肝細胞損傷を制御する特定の組成物および方法が、本明細書に記載されている。
【００６０】
別の態様において、本明細書で提供される組成物および方法は、腸内での増加胆汁酸濃度を上昇させる。上昇した胆汁酸／塩の濃度は、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、そう痒症に関連付けられる胆汁うっ滞性肝疾患、あるいは、血清胆汁酸濃度の上昇または肝胆汁酸濃度の上昇に関連付けられる胆汁うっ滞性肝疾患）によって腸が損傷を被ったときに、腸の完全性を保護および制御する因子のその後の分泌を刺激する。
【００６１】
また別の態様では、本明細書に記載の組成物および方法は、非全身的に吸収された薬剤を上回る利点を備えている。本明細書に記載の組成物および方法は、非全身的に吸収されないＡＳＢＴ阻害剤を利用する。したがって、組成物は、腸管内腔を去ることなく効果的であり、それによって、全身吸収に関連付けられる任意の毒性および／または副作用を低減する。
【００６２】
さらなる態様では、本明細書に記載の組成物および方法は、腸内分泌ホルモンＧＬＰ−２およびＰＹＹの放出を刺激する。ＧＬＰ−２またはＰＹＹの分泌の増加によって、適応プロセスを制御し、腸損傷を和らげ、細菌移行を減らし、遊離基酸素の放出を阻害し、炎症誘発性のサイトカインの産生を阻害することで、または、これらの任意の組み合わせにより、高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、そう痒症に関連する胆汁うっ滞性肝疾患、または血清胆汁酸濃度の上昇または肝胆汁酸濃度の上昇に関連する胆汁うっ滞性肝疾患）を予防または処置することが可能となる。
【００６３】
個体の高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患（例えばそう痒症に関連した胆汁うっ滞性肝疾患、または高い血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度に関連した胆汁うっ滞性肝疾患）を処置するまたは改善するために、胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が、本明細書で記載されている。特定の実施形態では、個体のそう痒症を処置するまたは改善するために、胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が、本明細書で記載されている。特定の実施形態では、個体の血清胆汁酸濃度または肝胆汁酸濃度を低下させるために、胃腸（ＧＩ）管で活性なＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が、本明細書で記載されている。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）を個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収されない。そのような実施形態のいくつかにおいて、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぐ、減らす、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。他の幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。
【００６４】
特定の実施形態では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたは薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体の遠位回腸に非全身的に投与する工程を含む、肝疾患を処置するまたは改善する方法が本明細書で提供されており、肝疾患は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、血色素症、ウィルソン病、虚血性肝炎、肝炎、肝繊維症、または慢性肝疾患である。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかの実施形態において、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。他の幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。
【００６５】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、または１％未満が、全身的に吸収される。特定の実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸、および／または、直腸）中での回復力のある胆汁酸塩輸送体による胆汁酸塩の除去を阻害する。
【００６６】
例によっては、胆汁酸塩の再利用の阻害は、遠位の胃腸管またはその一部（例えば、遠位の小腸および／または結腸および／または直腸）の管腔に高濃度の胆汁酸塩を結果として生じさせる。本明細書で使用されているように、遠位の胃腸管は遠位回腸から肛門まで領域を含んでいる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、腸内細胞胆汁酸／塩またはその蓄積を減らす。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、胆汁うっ滞および／または胆汁うっ滞性肝疾患に関連した肝細胞または腸の構造に対する損傷を減少させる。
【００６７】
（哺乳類のマイクロバイオーム、胆汁酸プール、および代謝相互作用）
腸管腔内の胆汁酸プールの代謝統合は、宿主とマイクロバイオーム共生体間の複雑な生化学的相互作用に役立つ。
【００６８】
胆汁酸／塩は、多重酵素協調型のプロセスによって肝臓中のコレステロールから合成され、腸内の食事脂肪および脂溶性ビタミンの吸収に必要不可欠である。胆汁酸／塩は、腸の細菌の異常増殖とトランスロケーションを防ぎ、同様に、腸内細菌による基盤組織の侵襲を防ぐために、腸のバリア機能を維持する役割を果たす。
【００６９】
正常条件下（すなわち、個体が高胆汁血症および／または胆汁うっ滞性肝疾患に苛まされていない場合）では、共生の腸微生物（マイクロバイオーム）は、宿主の代謝と密接に相互作用し、健康状態の重要な決定要因である。腸内での多くの細菌種が胆汁酸／塩を修飾し、新陳代謝させることができ、腸内細菌叢は、代謝と炎症のような全身的なプロセスに影響を与える。
【００７０】
胆汁酸／塩は、強力な抗菌効果と抗ウイルス剤効果−欠損が細菌の異常増殖と脱共役の増加をもたらす−を有しており、その結果として回腸ではさほど吸収されない。動物では、共役胆汁酸を与えることで、細菌の異常増殖をなくし、リンパ節への細菌移行を減少させ、エンドトキシン血症を減少させる。
【００７１】
したがって、本明細書に記載の方法および組成物は、胃腸管の異なる領域への胆汁酸／塩の置換、移動、および／または方向転換を可能にし、それによって、感染症に関連する胆汁うっ滞および／または胆汁うっ滞性肝疾患を引き起こし得る微生物の成長に影響を与える（例えば、阻害するまたは遅らせる）。
【００７２】
（胆汁うっ滞と胆汁うっ滞性肝疾患の分類）
本明細書で使用されているように、「胆汁うっ滞」は、胆汁形成および／または胆汁の流れの機能障害を含む疾患または症状を意味している。本明細書で使用されているように、「胆汁うっ滞性肝疾患」は、胆汁うっ滞に関連した肝疾患を意味する。胆汁うっ滞性肝疾患はしばしば黄疸、疲労およびそう痒症に関連付けられる。胆汁うっ滞性肝疾患のバイオマーカーは、血清胆汁酸濃度の上昇、血清アルカリ性フォスファターゼ（ＡＰ）の増加、γ−グルタミルトランスペプチダーゼ（ｇｌｕｔａｍｙｌｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄｅａｓｅの増加）、抱合型高ビリルビン血症の増加、および、血清コレステロールの増加を含んでいる。
【００７３】
胆汁うっ滞性肝疾患は、閉塞性の、しばしば肝外の胆汁うっ滞と、非構造的なまたは肝内の胆汁うっ滞の２つの主要な分類に臨床病理学的に分類することができる。前者では、胆汁の流れが胆石または腫瘍によって、あるいは、肝外胆道閉鎖症のように機械的に閉塞されるときに、胆汁うっ滞は生じる。
【００７４】
非閉塞性の肝内胆汁うっ滞を有している後の群は、２つの主要なサブグループに分類される。第１のサブグループにおいて、胆汁の分泌と修飾、または、胆汁の成分の合成のプロセスが、肝細胞損傷で二次的に非常に深刻に巻き込まれ、その結果、胆汁形成を促進する機能を含む多くの機能の非特異的な機能障害が予想され得るときに、胆汁うっ滞が生じる。第２のサブグループでは、肝細胞損傷の推定される原因を確認することができない。そのような患者における胆汁うっ滞は、胆汁の分泌または修飾、あるいは、胆汁の成分の合成における工程の１つが構造的に損傷をうけたときに生じるように思われる。そのような胆汁うっ滞は、原発性であると考えられる。
【００７５】
したがって、胆汁うっ滞および／または胆汁うっ滞性肝疾患を有する個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再生および／または適応プロセスの強化を刺激するための方法および組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態の幾つかでは、該方法は、腸管腔において胆汁酸の濃度および／またはＧＬＰ−２の濃度を増加させる工程を含む。
【００７６】
胆汁酸の値の増加、および、ＡＰ（アルカリホスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）、および、５’−ヌクレオチダーゼは、胆汁うっ滞および胆汁うっ滞性肝疾患の生化学的特徴である。したがって、胆汁うっ滞の個体、および、ＡＰ（アルカリホスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼまたはＧＧＴ）、および／または５’−ヌクレオチダーゼを有する個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再生および／または適応プロセスの強化を刺激するための方法および組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のいくつかでは、方法は腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便において胆汁酸の分泌による全体的な胆汁酸の負荷を減少させる工程を含む、高胆汁血症、および、ＡＰ（アルカリホスファターゼ）、ＬＡＰ（白血球アルカリホスファターゼ）、ガンマＧＴ（ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ）、および、５’−ヌクレオチダーゼの値の上昇を減少させるための方法および組成物が本明細書で提供される。
【００７７】
そう痒症はしばしば高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患に関連付けられる。そう痒症は、末梢性疼痛の求心性神経に作用する胆汁酸塩に由来することが示唆されてきた。そう痒症の程度は、個体（すなわち、個体のなかには胆汁酸／塩の値の上昇により感受性の高いものもいる）に応じて変わる。血清胆汁酸濃度を低下させる薬剤の投与は、特定の個体のそう痒症を減少させることが示されてきた。したがって、本明細書では、そう痒症の個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再形成および／または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくらかでは、方法は腸管腔内の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中の胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、そう痒症を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。
【００７８】
高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の別の症状は、抱合型ビリルビンの血清中濃度の増加である。抱合型ビリルビンの高い血清中濃度は、黄疸と暗色尿をもたらす。抱合型ビリルビンの血中濃度と、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の重症度の間には何の関係も確立されていないため、上昇の大きさは診断に関しては重要ではない。抱合型ビリルビン濃度は３０ｍｇ／ｄＬをめったに超えない。したがって、抱合型ビリルビンの血清中濃度の高い個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再形成および／または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中の胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高い血清中濃度の抱合型ビリルビンを処置するのための方法および組成物が本明細書で提供される。
【００７９】
非抱合型ビリルビンの血清中濃度の増加も、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の診断に役立つと考えられる。血清ビリルビンの一部はアルブミン（デルタビリルビンまたはビリタンパク質）に共有結合する。この画分が、胆汁うっ滞性黄疸の患者における総ビリルビンの大部分を説明するかもしれない。大量のデルタビリルビンの存在は長期にわたる胆汁うっ滞を示す。新生児の臍帯血または血液中のデルタビリルビンは、誕生よりも前に起こる胆汁うっ滞／胆汁うっ滞性肝疾患を示す。したがって、非抱合型ビリルビンまたはデルタビリルビンの血清中濃度の高い個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再形成および／または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高い血清中濃度の非抱合型ビリルビンおよびデルタビリルビンを処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。
【００８０】
胆汁うっ滞と胆汁うっ滞性肝疾患は高胆汁血症をもたらす。代謝性の胆汁うっ滞の間に、肝細胞は胆汁酸塩を保持する。胆汁酸塩は肝細胞から血清へと逆流し、その結果、末梢循環における胆汁酸塩の濃度が上昇する。さらに、門脈血における肝臓に入る胆汁酸塩の取り込みは非能率的であり、その結果、胆汁酸塩が流出して末梢循環に入る。したがって、高胆汁血症の個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再形成および／または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が本明細書で提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高胆汁血症を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。
【００８１】
高脂血症は、すべてではないがいくつかの胆汁うっ滞性の疾患の特徴である。血清コレステロールは、コレステロールの代謝および分解に起因する胆汁酸塩の循環の減少によって、胆汁うっ滞で増加する。コレステロールの保持は、膜コレステロール含有量の増加と、膜流動性および膜機能の低下に関連する。さらに、胆汁酸塩がコレステロールの代謝産物であるため、コレステロール代謝の低下は結果的に、胆汁酸／塩の合成の減少をもたらす。胆汁うっ滞の子供で観察される血清コレステロールは、約１，０００ｍｇ／ｄＬと約４，０００ｍｇ／ｄＬの間の範囲に及ぶ。したがって、本明細書では、高脂血症の個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再形成および／または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、高脂血症を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。
【００８２】
高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患を抱える個体では、黄色腫は、循環コレステロールが真皮に過剰に沈着することで進行する。黄色腫の進行は、肝細胞の胆汁うっ滞よりも閉塞性の胆汁うっ滞の方の特徴である。扁平黄色腫はまず目の周囲に生じ、その後、手掌と足の裏のしわに、その後、頚部に現れる。結節状黄色腫は、慢性の長期的な胆汁うっ滞に関連する。したがって、本明細書では、黄色腫の個体の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再形成および／または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、本明細書では、糞便での胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、黄色腫を処置するための方法および組成物が提供される。
【００８３】
慢性の胆汁うっ滞を抱えた子どもでは、高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の主な結果の１つは、成長障害である。成長障害は、脂肪の非効率的な消化および吸収に起因する、腸への胆汁酸塩の送達の減少と、ビタミンの取り込みの減少（ビタミンＥ、Ｄ、Ｋ、およびＡはすべて、胆汁うっ滞では吸収が不十分である）の結果である。さらに、結腸への脂肪の送達は、結果的に、結腸での分泌と下痢をもたらしかねない。成長障害の処置は、長鎖中性脂肪、中鎖脂肪、およびビタミンによる食事の代用と補給を含んでいる。幾つかの胆汁うっ滞性疾患を処置するために使用されるウルソデオキシコール酸は、混合ミセルを形成せず、脂肪吸収に効果がない。したがって、本明細書では、成長障害を有する個体（例えば、子ども）の腸内において、上皮の増殖および／または腸の内層の再形成および／または適応プロセスの強化を刺激する方法と組成物が提供される。そのような実施形態のうちのいくつかでは、方法は腸管腔中の胆汁酸濃度を増加させる工程を含む。さらに、糞便中の胆汁酸の排泄により全体の胆汁酸負荷を軽減する工程を含む、成長障害を処置するための方法および組成物が本明細書で提供される。
【００８４】
高胆汁血症および胆汁うっ滞性肝疾患の症状は、胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔｏｌｓ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンによって処置されてきた。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に開示される方法の幾つかはさらに、以下から選択される追加の活性薬剤の投与を含む：胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせ。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤（例えば、ウルソジオール）、フェノバルビタール、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシルおよびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、およびそれらの組み合わせによる処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、胆汁分泌薬剤による処置に反応しない個体を処置するために使用される。幾つかの実施形態では、方法は、ウルソジオールによる処置に反応しない個体を処置するために使用される。
【００８５】
（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））
原発性胆汁性肝硬変は、毛細胆管の破壊によって特徴付けられる肝臓の自己免疫疾患である。毛細胆管への損傷は、肝臓での胆汁の蓄積をもたらす（すなわち、胆汁うっ滞）。肝臓での胆汁の停留は肝臓組織に損傷を与え、瘢痕、繊維症、および硬変につながることもある。ＰＢＣは通常、成年期（例えば、４０歳以上）に現れる。ＰＢＣを抱える個体はしばしば、疲労、そう痒症、および／または黄疸を示す。個体に少なくとも６か月間のＡＰ濃度の上昇、ガンマＧＴ値の上昇、血清中の抗ミトコンドリア抗体（ＡＭＡ）（≧１：４０）、および、鮮紅色の胆管病変があるとき、ＰＢＣと診断される。血清ＡＬＴおよび血清ＡＳＴおよび抱合型ビリルビンも上昇することもあるが、これらは診断に役立つとは考えられない。ＰＢＣに関連する胆汁うっ滞は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡまたはウルソジオール）の投与によって処置または改善されてきた。コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンとブデソニド）および免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシル、および、ミコフェノール酸）は、ＰＢＣに関連する胆汁うっ滞を処置するために使用されてきた。スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、およびラミブジンもＰＢＣに関連する胆汁うっ滞を処置するまたは改善すると示されている。
【００８６】
特定の実施形態では、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体の原発性胆汁性肝硬変を処置する方法が本明細書に開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぐ、減らす、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えばウルソジオール）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンとブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはその任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【００８７】
（進行性の家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ））
ＰＦＩＣ１
ＰＦＩＣ１（バイラー病またはＦＩＣ１欠損症としても知られている）は、ＡＴＰ８Ｂ１遺伝子（ＦＩＣ１としても指定される）における変異に関連する。Ｐ型ＡＴＰａｓｅをコードするこの遺伝子はヒト染色体１８に位置し、より穏やかな表現型、良性の再発性肝内胆汁うっ滞１型（ＢＲＩＣ１）、および、Ｇｒｅｅｎｌａｎｄの家族性の胆汁うっ滞で変異する。ＦＩＣ１タンパク質は、肝細胞の胆管側膜に位置しているが、肝臓内では、胆管細胞において主として発現する。Ｐ型ＡＴＰａｓｅは、外葉と比較して、原形質膜の内葉上でホスファチジルセリンおよびホスファチジルエタノールアミン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）の濃縮を維持する役割のあるアミノリン脂質輸送体であるように見える。膜二重層における脂質の非対称的な分布は、毛細胆管の内腔における高い胆汁酸塩の濃度に対する保護的な役割を果たす。異常なタンパク質機能は、胆汁酸の胆汁分泌を間接的に妨害することもある。胆汁酸／塩の異常な分泌は、肝細胞の胆汁酸の過負荷につながる。
【００８８】
ＰＦＩＣ−１は典型的には幼児（例えば、生後６−１８か月）で見られる。幼児は、そう痒症、黄疸、腹部膨満、下痢、栄養障害、および低身長の徴候を示し得る。生化学的に、ＰＦＩＣ−１を抱える個体は、血清トランスアミナーゼの増加、ビリルビンの増加、血清胆汁酸値の上昇、および低値のガンマＧＴを有する。個体は肝臓繊維症も抱えていることもある。ＰＦＩＣ−１の個体は典型的には胆管増殖を有していない。ＰＦＩＣ−１の個体のほとんどは、１０歳までに末期の肝疾患を進行させるであろう。ＰＦＩＣ−１の長期的な処置に有益であると証明された医学的処置はない。肝外の症状（例えば、栄養障害および成長障害）を低減するために、子どもはしばしば、中鎖トリグリセライドと脂溶性ビタミンを投与される。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ−１を有する個体に有効であるとは実証されていない。
【００８９】
特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体のＰＦＩＣ−１を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えばウルソジオール）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾンとブデソニド）、免疫抑制剤（例えばアザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【００９０】
ＰＦＩＣ２
ＰＦＩＣ２（Ｂｙｌｅｒ  ＳｙｎｄｒｏｍｅまたはＢＳＥＰ欠損症としても知られている）は、ＡＢＣＢ１１遺伝子（ＢＳＥＰとも指定される）における変異に関連する。ＡＢＣＢ１１遺伝子は、ヒト肝臓のＡＴＰ依存性の胆管胆汁酸塩輸送体（ＢＳＥＰ）をコードし、ヒト染色体２上に位置する。肝細胞の胆管側膜で発現するＢＳＥＰタンパク質は、極端な濃度勾配に対する一次胆汁酸／塩の主要な輸送体である。このタンパク質における変異は、罹患患者において記載される胆管の胆汁酸塩分泌の減少の原因であり、その結果、胆汁の流れを減らし、進行中の重度の肝細胞損傷を抱えた肝細胞の内部で胆汁酸塩を蓄積させる。
【００９１】
ＰＦＩＣ−２は典型的に、幼児（例えば、６−１８か月）に現れる。幼児はそう痒症の兆候を示すこともある。生化学的に、ＰＦＩＣ−２を抱えた個体は、血清トランスアミナーゼの増加、ビリルビンの増加、血清胆汁酸値の上昇、および低値のガンマＧＴを有する。個体は門脈炎症および巨細胞性肝炎も抱えていることもある。さらに、個体はしばしば肝細胞癌を進行させる。ＰＦＩＣ−１の長期的な処置に有益であると証明された医学的処置はない。肝外の症状（例えば、栄養障害および成長障害）を低減するために、子どもはしばしば、中鎖トリグリセライドと脂溶性ビタミンを投与される。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ−２を有する個体に有効であるとは実証されていない。
【００９２】
特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体においてＰＦＩＣ−２を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えばウルソジオール）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾンとブデソニド）、免疫抑制剤（例えば、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【００９３】
ＰＦＩＣ３
ＰＦＩＣ３（ＭＤＲ３欠損症としても知られている）は、染色体７に位置するＡＢＣＢ４遺伝子（ＭＤＲ３とも指定される）における遺伝子欠損によって引き起こされる。クラス３多剤耐性（ＭＤＲ３）Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）は、肝細胞の胆管側膜における胆汁リン脂質（ホスファチジルコリン）の分泌に関与するリン脂質トランスロケーターである。ＰＦＩＣ３は、洗浄性の胆汁酸塩がリン脂質によって不活性化されない胆汁の毒性に起因し、毛細胆管および胆管の上皮損傷につながる。
【００９４】
ＰＦＩＣ−３は幼児学齢前期にも現れる。ＰＦＩＣ−１およびＰＦＩＣ−２とは対照的に、個体では、ガンマＧＴ値が上昇する。個体は門脈炎症、線維症、肝硬変症、および塊状の（ｍａｓｓｉｖｅ）胆管増殖も有する。個体は肝内の胆石症を進行させることもある。ウルソジオールは、ＰＦＩＣ−３を処置または改善するのに有効であった。
【００９５】
特定の実施形態では、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、非全身的に投与する工程を含む、それを必要としている個体においてＰＦＩＣ−３を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の結腸または直腸に非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えば、ウルソジオール）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾンとブデソニド）、免疫抑制剤（例えばアザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【００９６】
（良性の再発性肝内胆汁うっ滞（ＢＲＩＣ））
ＢＲＩＣ１
ＢＲＩＣ１は、肝細胞の胆管側膜におけるＦＩＣ１タンパク質の遺伝子欠損によって引き起こされる。ＢＲＩＣ１は典型的に、正常な血清コレステロールおよびγ−グルタミルトランスペプチダーゼの値に関連しているが、血清胆汁酸塩の増加には関連していない。残りのＦＩＣ１の発現および機能はＢＲＩＣ１に関連する。胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患が再発して襲いかかってくるにもかかわらず、大多数の患者では慢性肝疾患は進行しない。この再発の間、患者はひどい黄疸にかかり、そう痒症、脂肪便を抱え、体重が減少する。患者のなかには腎結石、膵臓炎および糖尿病にかかるものもいる。
【００９７】
ＢＲＩＣ２
ＢＲＩＣ２は、ＡＢＣＢ１１における変異によって引き起こされ、肝細胞の胆管側膜における不完全なＢＳＥＰの発現および／または機能につながる。
【００９８】
ＢＲＩＣ３
ＢＲＩＣ３は、肝細胞の胆管側膜におけるＭＤＲ３の不完全な発現および／または機能に関連している。ＭＤＲ３欠損症を有する患者は、通常の、または、わずかに上昇した胆汁酸値の存在下で、血清ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ値の増加を示す。
【００９９】
デュビン・ジョンソン症候群（ＤＪＳ）
ＤＪＳはＭＲＰ２の遺伝性の機能障害による抱合型高ビリルビン血症を特徴とする。肝機能は罹患患者で保存されている。幾つかの異なる変異がこの疾病に関係しており、罹患患者における免疫組織化学的に検知可能なＭＲＰ２の完全な欠如、または、タンパク質の成熟と選別の障害をもたらす。
【０１００】
（後天性の胆汁うっ滞性の疾患）
原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）
ＰＢＣは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。ＰＢＣでは、炎症過程は小胆管に主に影響を与える。
【０１０１】
原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）
ＰＳＣは、ほとんどの罹患患者において末期肝不全にゆっくりと進行する慢性の炎症性肝障害である。ＰＳＣの炎症のなかでは、大型のおよび中型の肝内および肝外の小管の繊維症および閉塞が顕著である。
【０１０２】
妊娠期の肝内胆汁うっ滞（ＩＣＰ）
ＩＣＰは、エストロゲンの循環値が高いとき、妊娠第三期典型的に生じる妊婦における、一時的な胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の発生を特徴とする。ＩＣＰは、様々な重症度のそう痒症および生化学的な胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患に関連しており、早産と子宮内胎児死亡の危険因子となっている。遺伝学的素因は、強力な局所的な集団形成、ＩＣＰ患者の女性の家族における高い罹患率、および、経口避妊法などの他のホルモン誘発下で肝内胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を進行させやすいＩＣＰ患者の感受性によって疑われてきた。ＭＤＲ３遺伝子欠損の不均質な状態は、遺伝学的素因を表わすこともある。
【０１０３】
胆石症
胆石症は、白人女性で最大１７％の罹患率を有する、すべての消化器病の中で最も一般的で多大な損害をもたらす症状の１つである。コレステロールを含有する胆石は、胆石の主要な形態であり、コレステロールと胆汁の過飽和はそれゆえに、胆石形成の必要条件である。ＡＢＣＢ４の変異は、コレステロール結石疾患の病因に関与することもある。
【０１０４】
薬物誘発性胆汁うっ滞
薬物によるＢＳＥＰ機能の阻害は、薬物誘発性胆汁うっ滞の重要なメカニズムであり、胆汁酸塩の肝臓蓄積とその後の肝細胞損傷につながる。薬物のなかにはＢＳＥＰ阻害に関係しているものもあった。リファンピシン、シクロスポリン、グリベンクラミド、またはトログリタゾンなどのこれらの薬物のほとんどは、競合的な方法でＡＴＰ依存性のタウロコール酸塩輸送を直接的にシス阻害し（ｃｉｓ−ｉｎｈｉｂｉｔ）、一方で、エストロゲンおよびプロゲステロンの代謝物質は、Ｍｒｐ２による胆細管への分泌後にＢｓｅｐを間接的にトランス阻害する（ｔｒａｎｓ−ｉｎｈｉｂｉｔｓ）。あるいは、ＭＲＰ２の薬物媒介性の刺激は、胆汁組成を変化させることによって胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患を促進しかねない。
【０１０５】
完全非経口栄養法に関連する胆汁うっ滞
ＴＰＮＡＣは最も重症な臨床シナリオの１つであり、このとき、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患は急速に発症し、早期死亡に密接に関連する。一般的に未熟であり、かつ、腸切除を受けた幼児は、成長のためにＴＰＮに依存しており、通常生後６か月前に、線維症、肝硬変症、および門脈圧亢進症に急速に進行する、胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患をしばしば進行させる。これらの幼児における胆汁うっ滞または胆汁うっ滞性肝疾患の程度、および、生存のチャンスは、腸粘膜への繰り返される細菌移行によって開始される可能性の高い敗血症の発症の数に関連付けられてきた。これらの幼児において、静注製剤からの胆汁うっ滞性の効果はあるが、敗血症の媒介物質が変質した肝臓機能に最も寄与する可能性が高い。
【０１０６】
アラジール症候群
アラジール症候群は、肝臓および他の臓器に影響を与える遺伝病である。それは、幼年期（例えば、６−１８か月）から幼児学齢前期（例えば、３−５歳）の間にしばしば現れ、１０歳を過ぎると安定することもある。症状は、慢性の進行性胆汁うっ滞、胆管減少症、黄疸、そう痒症、黄色腫、先天性の心臓障害、肝内胆管の不足、乏しい直線的増殖、ホルモン抵抗、後部胎生環、アクセンフェルド異常、色素性網膜炎、瞳孔異常、心雑音、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、動脈管開存症、およびファロー四徴症を含み得る。アラジール症候群と診断された個体は、ウルソジオール、ヒドロキシジン、コレスチラミン、リファンピシン、およびフェノバルビタールによって処置されてきた。脂溶性ビタミンを吸収する能力の減少が原因で、アラジール症候群の個体は、高用量の複合ビタミン剤をさらに投与される。
【０１０７】
特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要としている個体に非全身に投与する工程を含む、個体においてアラジール症候群を処置する方法が本明細書で開示されている。幾つかの実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的には吸収されない。そのような実施形態のうちのいくつかでは、そのような胆汁酸塩輸送阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を防ぎ、減らし、または、阻害する、部分または基を含んでいる。幾つかの実施形態では、化合物上の荷電した部分または基は、化合物が胃腸管から出るのを防ぎ、減らし、または、阻害し、全身吸収による副作用の危険を低下させる。幾つかの他の実施形態では、そのようなＡＳＢＴ阻害剤は全身的に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸への非全身的な送達のために処方される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは最小限に吸収される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは、それを必要としている個体の結腸または直腸に、非全身的に投与される。幾つかの実施形態では、方法は、治療上有効な量の二次胆汁酸（例えば、ウルソジオール）、コルチコステロイド（例えばプレドニゾンとブデソニド）、免疫抑制剤（例えばアザチオプリン、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、クロラムブシル、およびミコフェノール酸）、スリンダク、ベザフィブラート、タモキシフェン、ラミブジン、またはこれらの任意の組み合わせを投与する工程をさらに含む。
【０１０８】
胆道閉鎖症
胆道閉鎖症は、肝臓内または肝臓外の胆管が正常な開口部を有していない幼児における生命を脅かす疾病である。胆道閉鎖症によって、胆汁は閉じ込められ、蓄積し、肝臓を損傷する。損傷は、瘢痕化、肝臓組織の喪失、および肝硬変につながる。処置をしなければ、肝臓は最終的に肝不全となり、幼児は生きるために肝移植が必要となる。胆道閉鎖症の２つのタイプは、胎生期および周産期の胆道閉鎖症である。胎生期の胆道閉鎖症は、赤ん坊が子宮にいる間に現われる。周産期の胆道閉鎖症ははるかにより一般的であり、出産の２乃至４週後までは明らかにならない。
【０１０９】
葛西手術後の胆道閉鎖症
胆道閉鎖症は、葛西手術と呼ばれる手術または肝移植によって処置される。葛西手術は通常、胆道閉鎖症の第１の処置である。葛西手術の間に、小児外科医は、幼児の損傷を受けた胆管を取り除き、腸の係蹄を持ち出し、それらを取り替える。葛西手術が胆汁の流れを回復させ、胆道閉鎖症によって引き起こされた多くの障害を治療することができる一方で、外科手術では胆道閉鎖症は治らない。葛西手術が成功しなければ、幼児は通常、１〜２歳以内で肝移植を必要とする。手術が成功した後でさえ、胆道閉鎖症を有するほとんどの幼児は、数年にわたってゆっくりと肝硬変を進行させ、成年期までに肝移植を必要とする。葛西手術後に起こり得る合併症は、復水症、細菌性胆管炎、門脈圧亢進症、およびそう痒症を含む。
【０１１０】
肝移植後の胆道閉鎖症
閉鎖症が完全なものである場合、肝移植は唯一の選択肢である。肝移植は胆道閉鎖症を処置する際に成功に終わることが一般的であるが、臓器拒絶反応などの合併症を伴うこともある。さらに、ドナーの肝臓は入手できないこともある。加えて、患者によっては、肝移植が胆道閉鎖症を治癒するのに失敗することもある。
【０１１１】
黄色腫
黄色腫は、皮膚状態に関連付けられる胆汁うっ滞性肝疾患であり、そこでは、特定の脂肪が皮膚の表面下に蓄積する。胆汁うっ滞は、リポタンパク質Ｘと呼ばれる血液中の異常な脂質粒子の形成につながる、脂質代謝の妨害をもたらす。リポタンパク質Ｘは、肝臓から血液への胆汁脂質の逆流によって形成され、正常なＬＤＬのように、身体全体で細胞にコレステロールを送達するためにＬＤＬレセプターに結合することはない。リポタンパク質Ｘは、肝臓のコレステロール生成を５倍増加させ、肝臓による血液からのリポタンパク質粒子の正常な除去を阻害する。
【０１１２】
（化合物）
幾つかの実施形態において、遠位の回腸、結腸および／または直腸を含む、遠位の胃腸（ＧＩ）管において再循環する胆汁酸を減少させるまたは阻害するＡＳＢＴ阻害剤が本明細書で提供される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは全身的に吸収される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは全身的には吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩは、非全身的になるように、修飾または置換（例えば、−Ｌ−Ｋ基で）される。特定の実施形態では、任意のＡＳＢＴ阻害剤は、１以上の荷電基基（例えば、Ｋ）で、および、随意に１つ以上のリンカー（例えば、Ｌ）で修飾されるか置換され、ＬとＫは本明細書で定義された通りである。
【０１１３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、式Ｉの化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
【０１１４】
【化１】
2018030855.tif 000003
ここで：
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４はピリジンまたは随意に置換されたフェニルまたは−Ｌｚ−Ｋｚであり、式中、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または、異なり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、および、−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、ＷはＯまたはＮＨであり、および、Ｒ３１は以下から選択され、
【０１１５】
【化２】
2018030855.tif 000004
ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
あるいは、Ｒ６とＲ７は結合して、以下の基を形成し、
【０１１６】
【化３】
2018030855.tif 000005
ここで、Ｒ１２とＲ１３は本明細書で先に定義した通りであり、ｍは１または２であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１７】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４は随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシから独立して選択され、
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＨＮＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、および、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、
ここで、ｎ、ｐ、および、Ｒ１２−Ｒ１５は、本明細書で先に定義したとおりであり、
ただし、Ｒ５からＲ８の少なくとも２つが水素ではない。
【０１１８】
本明細書に記載の方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４は非置換されたフェニルであり、
Ｒ５は水素またはハロゲンであり、
Ｒ６とＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、または、ヒドロキシから独立して選択され、
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、および、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１から４の整数であり、ｎは０から３の整数であり、ならびに、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、および、Ｒ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１１９】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
Ｒ１はメチル、エチル、または、ｎ−プロピルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、または、ｎ−ペンチルであり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４は非置換されたフェニルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６とＲ８は、水素、フッ素によって随意にされたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、あるいはヒドロキシから独立して選択され、
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、および、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１から４の整数であり、ｎは０から３の整数であり、および、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、並びにＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１２０】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は以下の化合物、および、その塩、溶媒和物、および、生理学的に機能的な誘導体であり、
Ｒ１はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルであり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４は非置換されたフェニルであり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６はＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ７はＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は水素または随意に置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８は水素またはハロゲンであり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−６アルキルから選択される。
【０１２１】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｐｉｎ）−４−オール（ｏｌ）１，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−オール  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５���フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド塩酸塩；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルバルデヒド−１，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；３、３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール  １，１−ジオキシド；（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール−１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−オール  １，１−ジオキシド；（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−トリオール  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン  １，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；３，３ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−オール  １，１−ジオキシド；（±）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩；または、３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル硫酸水素塩である。
【０１２２】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下である。
【０１２３】
【化４】
2018030855.tif 000006
【０１２４】
【化５】
2018030855.tif 000007
【０１２５】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は以下である。
【０１２６】
【化６】
2018030855.tif 000008
【０１２７】
幾つかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下のように示す構造ではない。
【０１２８】
【化７】
2018030855.tif 000009
【０１２９】
式中、ｍは１または２の整数を表し、相互に異なることもあるＲ３およびＲ４はそれぞれ、１〜５つの炭素原子を有するアルキル基を表す。
【０１３０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
【０１３１】
【化８】
2018030855.tif 000010
式中、
ｑは１から４の整数であり、
ｎは０から２の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、および、シクロアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、フェニレンによって置き換えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０およびＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル（ａｍｍｏｎｉｕｍａｌｋｙｌ）、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキル（ａｌｋｙｌａｍｍｏｎｉｕｍａｌｋｙｌ）からなる群から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる炭素と一緒に取り込まれ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、複素環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、および、ＳＯ３Ｒ９からなる群から独立して選択され、Ｒ９とＲ１０は上で定義されたとおりであり、あるいは、
Ｒ３とＲ４はともに、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、または、＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義したとおりであり、ただし、Ｒ３とＲ４は両方とも、ＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨではあり得ず、あるいは、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子とともに、環式の環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール（ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ  ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され、
ここで、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基によってさらに置換することができ、および、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、およびポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、および、
Ｇ、ＴおよびＶはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、または、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、および、
Ｒ７およびＲ８は水素とアルキルからなる群から独立して選択され、および、
１つ以上のＲｘは独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物からなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、複素環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、Ｃ（Ｏ）Ｍでさらに置換することができ、および、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキルからなる群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、アルキル、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素が、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、または、ポリアルキルによって随意に取り替えられ、
ここで、前記のポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、および、炭水化物において、１つ以上の炭素が、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、または、Ｐ（Ｏ）Ｒ９と随意に取り替えられ、
ここで、四級複素環および四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
ただし、Ｒ５とＲ６の両方が水素またはＳＨにはなり得ず、
ただし、Ｒ５またはＲ６がフェニルであるとき、Ｒ１またはＲ２の一方だけがＨであり、
ただし、ｑ＝１でありＲｘがスチリル、アニリド（ａｎｉｌｉｄｏ）、またはアニリノカルボニルであるとき、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルである。
【０１３２】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
ここで、
ｑは１から４の整数であり、
ｎは２であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および、アルキルチオからなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、および、アルキルチオは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換され、
各Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、および、アリールアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、および、ＳＯ２Ｒ９からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上のように定義された通りであり、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上で定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、ＳＨにはなり得ず、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され、
ここで、ｚは１または２であり、それぞれのＬは独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、および、複素環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、および、ＣＲ１３からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基で置換することができ、
Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および、四級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、あるいは、
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に、環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、および、
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、および、ＣＯＲ１３からなる群から独立して選択され、
ただし、Ｒ５とＲ６の両方が水素にはなり得ず、
Ｒ５またはＲ６がフェニルであるとき、Ｒ１またはＲ２の１つだけがＨであり、ｑ＝１であり、Ｒｘがスチリル、アニリドまたはアニリノカルボニルであるとき、Ｒ５またはＲ６の１つだけがアルキルである。
【０１３３】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
ここで、
ｑが１であり、
ｎが２であり、
ＲｘはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨであり、
Ｒ１とＲ２はアルキルであり、
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり、
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選択され、
式中、ｚは、１、２、または、３であり、それぞれのＬは、独立して、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、
それぞれのＫは全身吸収を防ぐ部分であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって置換することができ、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、および、
Ｇ、ＴとＶはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、または、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上に定義された通りであり、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、ＳＨにはなり得ず、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に環式の環を形成し、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換され、
Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
ｑは１であり、
ｎは２であり、
ＲｘはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ７とＲ８は独立してＨであり、
Ｒ１とＲ２は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＯＨであり、
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、Ｒ１５、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、および、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−からなる群から独立して選択された１つ以上の置換基によって置換されたアリールであり、
ここで、Ａ−は薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８からなる群から選択された１つ以上の置換基でさらに置換することができ、および、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができ、および、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、および、−Ｇ−Ｔ−Ｖ−Ｗからなる群から独立して選択され、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルは、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、Ｃ２−Ｃ７ポリオール、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、および、
Ｇ、ＴおよびＶはそれぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｎ（Ｈ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換のアルケニルアルキル、アルキニルアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換の複素環、置換または非置換のカルボキシアルキル、置換または非置換のカルボアルコキシアルキル、あるいは、置換または非置換のシクロアルキルであり、および、
Ｗは、四級複素環、四級ヘテロアリール、四級ヘテロアリールアルキル、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、ＯＳ（Ｏ）２ＯＭ、または、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上に定義したとおりであり、ただし、Ｒ３とＲ４の両方ともＯＨ、ＮＨ２、ＳＨにはなり得ず、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられる窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から選択された１つ以上の基によって随意に置換され、
Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９およびＭを構成する置換基から独立して選択され、あるいは、
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と一緒に環式の環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、および、アリールアルキルからなる群から選択される。
ある。
【０１３５】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は以下の化合物であり、
ここで、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アリール、複素環、四級複素環、および、四級ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロアリール、四級複素環、および、四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から選択された１つ以上の基で随意に置換される。
【０１３６】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は以下の化合物であり、
ここで、
Ｒ５またはＲ６は−Ａｒ（Ｒｙ）ｔであり、
ｔは０から５の整数であり、
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｏｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、および、ベンゾイソチアゾリルからなる群から選択され、および、
１つ以上のＲｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＯＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、および、−Ｌｚ−Ｋｚからなる群から独立して選択され、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、アリールアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、および、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８、および  または、フェニレンからなる群から選択された１つ以上の置換基でさらに置換することができ、
ここで、前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、および、複素環は、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、または、フェニレンによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有することができる。
【０１３７】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５またはＲ６が以下の通りである、化合物である。
【０１３８】
【化９】
2018030855.tif 000011
【０１３９】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが１または２である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１とＲ２が独立してＨまたはＣ１−７アルキルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｃ１−７アルキルが独立してエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３とＲ４が独立してＨまたはＯＲ９である、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨである、化合物である。
【０１４０】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが式ＩＩのベンゾ環の７−、８−、または、９−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒｘが式ＩＩのベンゾ環の７−位置にある、化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが独立してＯＲ１３とＮＲ１３Ｒ１４から選択される、化合物である。
【０１４１】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は以下の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、プロドラッグであり、
ここで、
ｑは１または２であり、
ｎは２であり、
Ｒ１とＲ２はそれぞれアルキルであり、
Ｒ３はヒドロキシであり、
Ｒ４とＲ６は水素であり、
Ｒ５は以下の式を有しており
【０１４２】
【化１０】
2018030855.tif 000012
【０１４３】
ここで、ｔは０から５の整数であり、
１つ以上のＲＹはＯＲ１３またはＯＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１３とＲ１４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、四級複素環、四級ヘテロアリール、および、四級ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、
前記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、複素環、および、ポリアルキルの基は、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、または、ポリペプチドによって取り替えられた１つ以上の炭素を随意に有しており、
Ｒ１３とＲ１４は、スルホアルキル、四級複素環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、および、Ｃ（Ｏ）ＯＭからなる群から独立して選択された１つ以上の基で随意に置換され、
ここで、Ａは薬学的に許容可能な陰イオンであり、Ｍは薬学的に許容可能な陽イオンであり、
Ｒ９およびＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、複素環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、および、アルキルアンモニウムアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、複素環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、および、ＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から独立して選択され、Ｒ９とＲ１０は上に定義された通りであり、ただし、Ｒ３とＲ４は両方ともＯＨ、ＮＨ２、およびＳＨにはなり得ず、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが付けられている窒素または炭素原子と一緒に、環式の環を形成し、および、
Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され、
Ｒ７とＲ８は水素であり、および、
１つ以上のＲｘは、アルコキシ、アルキルアミノとジアルキルアミノ、ならびに、−Ｗ−Ｒ３１から独立して選択され、ＷはＯまたはＮＨであり、Ｒ３１は以下から選択される。
【０１４４】
【化１１】
2018030855.tif 000013
【０１４５】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、以下の通りである。
【０１４６】
【化１２】
2018030855.tif 000014
【０１４７】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は以下の通りである。
【０１４８】
【化１３】
2018030855.tif 000015
【０１４９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、化合物１００Ｃの非全身的なアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、荷電基を含むように修飾または置換された化合物１００Ｃのアナログである。特定の実施形態において、化合物１００Ｃのアナログは、アンモニウム基（例えば、環式のまたは非環式のアンモニウム基）である荷電基によって修飾または置換される。特定の実施形態では、アンモニウム基は、四級窒素を包含している非プロトンアンモニウム基である。
【０１５０】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の通りである。
【０１５１】
【化１４】
2018030855.tif 000016
【０１５２】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール、または、ＳＡ  ＨＭＲ１７４１（別名ＢＡＲＩ−１７４１）である。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は以下の通りである。
【０１５４】
【化１５】
2018030855.tif 000017
【０１５５】
幾つかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）硫酸塩エタノール水和物またはＳＡＲ５４８３０４Ｂ（別名ＳＡＲ−５４８３０４）である。
【０１５６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩの化合物、または、その薬学的に許容可能なプロドラッグであり、
【０１５７】
【化１６】
2018030855.tif 000018
ここで、
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキルアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられている窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８−員環を形成し、
各Ｒ３、Ｒ４は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ６とＲ７はともに単結合を形成し、
Ｘはそれぞれ独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｙはそれぞれ独立して、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
ＬはＡｎであり、
ここで、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ｍはそれぞれ独立して０−２であり、
ｎは０−７であり、
Ｋは全身吸収を防ぐ部分であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つが−Ｌ−Ｋである。
【０１５８】
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ３は−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｌ−Ｋである。
【０１５９】
幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、またはヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はＨである。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＨである。幾つかの形態では、Ｒ６とＲ７はともに単結合を形成する。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、または、Ｏ−アルキルである。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ３は−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ３とＲ４は−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる窒素と一緒に、３−８員環を形成し、環は−Ｌ−Ｋで置換される。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されたアリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されたアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されたアルキル−アリールである。幾つかの実施形態では、Ｒ１またはＲ２またはＲ３またはＲ４は、−Ｌ−Ｋで随意に置換されたヘテロアルキルである。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、ＬはＣ１−Ｃ７アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｌはヘテロアルキルである。特定の実施形態では、ＬはＣ１−Ｃ７アルキル−アリールである。幾つかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１−Ｃ７アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【０１６２】
特定の実施形態では、Ｋは非プロトン荷電基である。幾つかの特定の実施形態では、Ｋはそれぞれアンモニウム基である。幾つかの実施形態では、Ｋは環式の非プロトンアンモニウム基である。幾つかの実施形態では、Ｋはそれぞれ非環式の非プロトンアンモニウム基である。
【０１６３】
特定の実施形態では、Ｋはそれぞれ以下の構造の環式の非プロトンアンモニウム基である。
【０１６４】
【化１７】
2018030855.tif 000019
【０１６５】
特定の実施形態では、Ｋは以下の構造の非環式の非プロトンアンモニウム基であり、
【０１６６】
【化１８】
2018030855.tif 000020
【０１６７】
ｐ、ｑ、Ｒ９、Ｒ１０およびＺは、上に定義される通りである。特定の実施形態では、ｐは１である。他の実施形態では、ｐは２である。さらなる実施形態では、ｐは３である。幾つかの実施形態では、ｑは０である。他の実施形態において、ｑは１である。いくつかの他の実施形態では、ｑは２である。
【０１６８】
化合物は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｒ１１ＳＯ３−、（ＳＯ３−−Ｒ１１ＳＯ３−）、Ｒ１１ＣＯ２−、（ＣＯ２−−Ｒ１１ＣＯ２−）、（Ｒ１１）２（Ｐ＝Ｏ）Ｏ−、および、（Ｒ１１）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ２２−から選択された１つ、２つ、３つ、または４つの陰イオン性の対イオンをさらに含み、ここで、Ｒ１１は上に定義された通りである。幾つかの実施形態では、対イオンは、Ｃｌ−、Ｂｒ、Ｉ−、ＣＨ２ＣＯ２−、ＣＨ３ＳＯ３−、または、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−、または、ＣＯ２−−（ＣＨ２）２−ＣＯ２−である。幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は１つＫ基と１つの対イオンを有している。他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、１つＫ基を有しており、式ＩＩＩの化合物の２つの分子は１つの対イオンを有している。さらに他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、２つＫ基と２つの対イオンを有している。幾つかの他の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、２つのアンモニウム基を有する１つＫ基と、２つの対イオンを有している。
【０１６９】
同様に、式ＩＩＩＡを有する化合物が本明細書に記載されており、
【０１７０】
【化１９】
2018030855.tif 000021
【０１７１】
式中、
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、または、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１とＲ２は、それらが付けられる窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８員環を形成し、および、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、ＬおよびＫは、上に定義された通りである。
【０１７２】
式ＩＩＩＡの化合物の幾つかの実施形態において、ＬはＡｎであり、Ａはそれぞれ、置換または非置換のアルキル、または、置換または非置換のヘテロアルキルであり、ｎは０−７である。式ＩＩＩＡの化合物の特定の実施形態では、Ｒ１はＨである。式ＩＩＩＡの幾つかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる窒素と一緒に、−Ｌ−Ｋで随意に置換される３−８員環を形成する。
【０１７３】
さらに、式ＩＩＩＢを有する化合物が本明細書に記載されており、
【０１７４】
【化２０】
2018030855.tif 000022
式中、
各Ｒ３、Ｒ４は独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、または、−Ｌ−Ｋであり、および、
Ｒ１、Ｒ２、ＬおよびＫは、上に定義された通りである。
【０１７５】
式ＩＩＩＢの特定の実施形態では、Ｒ３はＨである。特定の実施形態では、Ｒ３とＲ４はそれぞれ−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態では、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、１つまたは２つの−Ｌ−Ｋ基を包含する置換または非置換のアルキル−アリールである。
【０１７６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩＣの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩であり、
【０１７７】
【化２１】
2018030855.tif 000023
【０１７８】
式中、
各Ｒ１、Ｒ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、または−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが付けられる窒素と一緒に、Ｒ８で随意に置換される３−８−員環を形成し、
各Ｒ３、Ｒ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ６、Ｒ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、あるいは、Ｒ６とＲ７はともに単結合を形成し、
Ｘはそれぞれ独立して、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｙはそれぞれ独立して、ＮＨ、ＳまたはＯであり、
Ｒ８は、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアルキル−アリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−シクロアルキル、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、あるいは、−Ｌ−Ｋであり、
ＬはＡｎであり、
ここで、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、あるいは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ｍはそれぞれ独立して０−２であり、
ｎは０−７であり、
Ｋは全身吸収を防ぐ部分である。
【０１７９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩのいくつかの特定の実施形態では、Ｋは以下から選択される。
【０１８０】
【化２２】
2018030855.tif 000024
【０１８１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物およびその塩であり、
【０１８２】
【化２３】
2018030855.tif 000025
ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ３は水素または基ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素、随意に置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルカルボニル基であり、
Ｒ４はピリジルまたは随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、同じであるか、または、異なり、各々は、
水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換されたＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、および、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１から４の整数であり、
ｎは０から３の整数であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、水素および随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ７は以下の式の基であり、
【０１８３】
【化２４】
2018030855.tif 000026
ここで、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、または、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７によって置換されてもよく、
アルキル基は１つ以上のヒドロキシル基で置換されてもよく、
Ｒ１６は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、または、−ＣＯＯＥｔであり、
Ｒ１７はＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または、ＣＯＯＲ１８であり、
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、または、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、および、
Ｒ９とＲ１０は同じであるか、または、異なり、各々は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡまたは式ＩＶＢの構造を有する。
【０１８５】
【化２５】
2018030855.tif 000027
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＣの構造を有する。
【０１８７】
【化２６】
2018030855.tif 000028
【０１８８】
式ＩＶの実施形態では、ＸはＯであり、Ｒ７は以下から選択される。
【０１８９】
【化２７】
2018030855.tif 000029
【０１９０】
幾つかの実施形態では、式ＩＶの化合物は次のとおりである。
【０１９１】
【化２８】
2018030855.tif 000030
【０１９２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、式Ｖの化合物、あるいは、薬学的に許容可能な塩、または、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ基上で形成されたインビボの加水分解性のエステルまたはアミドであり、
【０１９３】
【化２９】
2018030855.tif 000031
【０１９４】
式中、
Ｒｖは水素またはＣ１−６アルキルから選択され、
Ｒ１とＲ２の１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう一方は、Ｃ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ａは０から２であり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０から５であり、
Ｒ４とＲ５の１つは式（ＶＡ）の基であり、
【０１９５】
【化３０】
2018030855.tif 000032
【０１９６】
Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、
ここで、Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０から２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ（ａｍｍｏｎｉｏ）、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）−スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は式（ＶＢ）の基であり、
【０１９７】
【化３１】
2018030855.tif 000033
【０１９８】
式中、
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、窒素は、Ｒ２６から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３０から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１４は式（ＶＣ）の基であり、
【０１９９】
【化３２】
2018030855.tif 000034
【０２００】
Ｒ１５は水素またはＣ１−６アルキルであり、および、Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、
あるいは、Ｒ１５とＲ１６は、それらが付けられる窒素と一緒に、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３８から選択された基によって随意に置換されてもよく、
ｍは１から３であり、ここで、Ｒ７の値は同じでも異なってもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、および、Ｒ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、および、Ｒ３７は独立して、１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３５から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、または、Ｒ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０から２であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０から２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、および、Ｒ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択され、
ここで「ヘテロアリール」とは、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、３から１２の原子を包含している完全に不飽和の単環式または二環式の環であり、ヘテロアリールは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、
ここで「ヘテロシクリル」とは、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄および酸素から選択される、３から１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の、単環式または二環式の環であり、ヘテロシクリルは、特に指定されない限り、炭素または窒素に結合してもよく、−ＣＨ２−基は、随意に−Ｃ（Ｏ）−基と取り替えることができ、環硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化させてもよく、および、
ここで「カルボシクリル」とは、３から１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−ＣＨ２−基は、随意にＣ（Ｏ）基と取り替えることができる。
【０２０１】
幾つかの実施形態では、Ｒ４とＲ５はＳ−ＣＨ３ではなく、および／または、以下でもなく、
【０２０２】
【化３３】
2018030855.tif 000035
【０２０３】
Ｒ１はＨまたはヒドロキシルであり、および、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、または、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。
【０２０４】
幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−｛（Ｓ）−１−［��−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；または、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピンではない。
【０２０５】
幾つかの実施形態では、式Ｖの化合物は以下ではない。
【０２０６】
【化３４】
2018030855.tif 000036
【０２０７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適しているＡＳＢＴＩは、式ＶＩの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または、そのような塩の溶媒和物、あるいは、その利用可能なカルボキシまたはヒドロキシ上で形成されたインビボの加水分解性のエステル、あるいは、その利用可能なカルボキシ上で形成されたインビボの加水分解性のアミドであり、
【０２０８】
【化３５】
2018030855.tif 000037
式中、
ＲｖとＲｗは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、
Ｒ１とＲ２のうちの１つは、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、もう一方はＣ１−６アルキルから選択され、
ＲｘとＲｙは、水素またはＣ１−６アルキルから独立して選択され、あるいは、ＲｘとＲｙのうちの１つが水素またはＣ１−６アルキルであり、もう一方がヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシであり、
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから選択され、
ｎは０から５であり、
Ｒ４とＲ５の１つは式（ＶＩＡ）の基であり、
【０２０９】
【化３６】
2018030855.tif 000038
Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、または、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、ここで、Ｒａは水素またはＣ１−６アルキルであり、ｂは０から２であり、
環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、または、ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
および、ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２０から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ９は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり、ここで、Ｒ１０はＲ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２４から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１０は式（ＶＩＢ）の基であり、
【０２１０】
【化３７】
2018030855.tif 000039
式中、
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１２とＲ１３は独立して、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ２６から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から選択され、ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３０から選択された基によって随意に置換されてもよく、あるいは、Ｒ１４は式（ＶＩＣ）の基であり、
【０２１１】
【化３８】
2018030855.tif 000040
Ｒ１５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１６は水素またはＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換されてもよく、
ｎは１から３であり、ここで、Ｒ７の値は同じでも異なってもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９またはＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、カルボシクリル（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−、または、ヘテロシクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−から独立して選択され、ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、または、Ｒ３１は独立して、１つ以上のＲ３４によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−基を包含する場合、その窒素は、Ｒ３５から選択された基によって随意に置換されてもよく、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２またはＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、または、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され、ここで、Ｒ３６は水素またはＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０から２であり、
ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、０から２から独立して選択され、
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０またはＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、および、フェニルスルホニルから独立して選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＤの構造、または、その薬学的に許容可能な塩を有し、
【０２１３】
【化３９】
2018030855.tif 000041
【０２１４】
式中、
Ｒ１とＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され、Ｒ４とＲ５のうちの１つは式（ＶＩＥ）の基であり、
【０２１５】
【化４０】
2018030855.tif 000042
【０２１６】
Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、ここで、Ｒ３とＲ６、および、Ｒ４とＲ５のもう一方は、１つ以上のＲ１４によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｒ７は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ（ｓｕｌｐｈｉｎｏ）、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）、または、Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）であり、ＲａとＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、あるいは、Ｒ７は式（ＶＩＦ）の基であり、
【０２１７】
【化４１】
2018030855.tif 000043
【０２１８】
Ｒ８とＲ９は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、または飽和した環式基であり、あるいは、Ｒ８とＲ９は一緒にＣ２−６アルキレンを形成し、ここで、Ｒ８およびＲ９は、または、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、Ｒ１５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で独立して置換されてもよく、および、前記の飽和した環式基が、−ＮＨ−部分を包含する場合、その窒素は、１以上のＲ２０で随意に置換されてもよく、
Ｒ１０は水素またはＣ１−４アルキルであり、ここで、Ｒ１０は、Ｒ２４から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１１は、Ｒ１６から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、
前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を包含する場合、その窒素は、１つ以上のＲ２１によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１２は、水素またはＣ１−４アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１２は、Ｒ１７から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を包含する場合、その窒素は、１つ以上のＲ２２によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｃ）、または、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）であり、ＲｃとＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、
ｍは１から３であり、ここで、Ｒ８とＲ９の値は同じでも異なってもよく、
ｎは１から３であり、ここで、Ｒ１１の値は同じでも異なってもよく、
ｐは１から３であり、ここで、Ｒ１２の値は同じでも異なってもよく、
Ｒ１４とＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルから独立して選択され、Ｒ１４とＲ１６は独立して、１つ以上のＲ１８によって炭素上で随意に置換されてもよく、
Ｒ１５とＲ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）、または、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（Ｒｆ）から独立して選択され、ここで、ＲｅとＲｆはＣ１−６アルキルから独立して選択され、Ｒ１５とＲ１７は独立して、１つ以上のＲ１９によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を包含する場合、その窒素は、１つ以上のＲ２３によって随意に置換されてもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２５は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立して選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２６は独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、および、フェニルであり、
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（ａは０から２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、および、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボシクリル、ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２４は、１つ以上のＲ２５によって炭素上で随意に置換されてもよく、および、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を包含する場合、その窒素は、１つ以上のＲ２６によって随意に置換されてもよく、
ここで、任意の飽和した環式基とは、その０−４の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、３−１２の原子を包含している、完全にまたは部分的に飽和した単環式または二環式の環であり、これは炭素または窒素に結合してもよく、
ここで、任意のヘテロシクリルとは、その少なくとも１つの原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、３−１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の環であり、これは炭素または窒素に結合してもよく、−ＣＨ２−基は随意に−Ｃ（Ｏ）−と取り替えることができ、あるいは、環硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化してもよく、および、
ここで、任意のカルボシクリルは、３−１２の原子を包含している、飽和した、部分的に飽和した、または、不飽和の単環式または二環式の炭素環であり、−ＣＨ２−基は随意に−Ｃ（Ｏ）−と取り替えることができる。
【０２１９】
幾つかの実施形態では、式ＶＩの化合物は、１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン；
または、これらの塩である。
【０２２０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物は、任意の適切な方法を使用して、胆汁酸に共有接合する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、シクロデキストリンまたは生分解性ポリマー（例えば、多糖類）に共有結合する。
【０２２１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は全身的には吸収されない。さらに、個体の胃腸管における胆汁酸塩の再利用を阻害する化合物が本明細書で提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、腸管内腔から輸送されなくてもよく、および／または、ＡＳＢＴと相互に作用しなくてもよい。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、脂肪の消化および／または吸収に影響しない、または、最小限に影響する。特定の実施形態では、本明細書に記載された治療上有効な量の任意の化合物の投与は、個体の胃腸障害または乳酸アシドーシスをもたらさない。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は経口で投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは遠位回腸内に放出される。本明細書に記載の方法に適合したＡＳＢＴＩは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の、直接阻害剤、アロステリック阻害剤、または、部分的な阻害剤であってもよい。
【０２２２】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＥＰ１８１０６８９号、米国特許第６，４５８，８５１号、第７４１３５３６号、７５１４４２１号、
米国出願公開公報２００２／０１４７１８４号、２００３／０１１９８０９号、２００３／０１４９０１０号、２００４／００１４８０６号、２００４／００９２５００号、２００４／０１８０８６１号、２００４／０１８０８６０号、２００５／００３１６５１号、２００６／００６９０８０号、２００６／０１９９７９７号、２００６／０２４１１２１号、２００７／００６５４２８号、２００７／００６６６４４号、２００７／０１６１５７８号、２００７／０１９７６２８号、２００７／０２０３１８３号、２００７／０２５４９５２号、２００８／００７０８８８号、２００８／００７０８９２号、２００８／００７０８８９号、２００８／００７０９８４号、２００８／００８９８５８号、２００８／００９６９２１号、２００８／０１６１４００号、２００８／０１６７３５６号、２００８／０１９４５９８号、２００８／０２５５２０２号、２００８／０２６１９９０号、ＷＯ２００２／５００２７号、ＷＯ２００５／０４６７９７号、ＷＯ２００６／０１７２５７号、ＷＯ２００６／１０５９１３号、ＷＯ２００６／１０５９１２号、ＷＯ２００６／１１６４９９号、ＷＯ２００６／１１７０７６号、ＷＯ２００６／１２１８６１号、ＷＯ２００６／１２２１８６号、ＷＯ２００６／１２４７１３号、ＷＯ２００７／０５０６２８号、ＷＯ２００７／１０１５３１号、ＷＯ２００７／１３４８６２号、ＷＯ２００７／１４０９３４号、ＷＯ２００７／１４０８９４号、ＷＯ２００８／０２８５９０号、ＷＯ２００８／０３３４３１号、ＷＯ２００８／０３３４６４号、ＷＯ２００８／０３１５０１号、ＷＯ２００８／０３１５００号、ＷＯ２００８／０３３４６５号、ＷＯ２００８／０３４５３４号、ＷＯ２００８／０３９８２９号、ＷＯ２００８／０６４７８８号、ＷＯ２００８／０６４７８９号、ＷＯ２００８／０８８８３６号、ＷＯ２００８／１０４３０６号、ＷＯ２００８／１２４５０５号、および、ＷＯ２００８／１３０６１６号に記載の化合物であり、回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、これらの文献に記載された化合物は、引用文によって本明細書に組み込まれる。
【０２２３】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＷＯ９３／１６０５５号、ＷＯ９４／１８１８３号、ＷＯ９４／１８１８４号、ＷＯ９６／０５１８８号、ＷＯ９６／０８４８４号、ＷＯ９６／１６０５１号、ＷＯ９７／３３８８２号、ＷＯ９８／３８１８２号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ９８／４０３７５号、ＷＯ９９／６４４０９号、ＷＯ９９／６４４１０号、ＷＯ００／０１６８７号、ＷＯ００／４７５６８号、ＷＯ００／６１５６８号、ＤＥ１９８２５８０４号、ＷＯ００／３８７２５号、ＷＯ００／３８７２６号、ＷＯ００／３８７２７号（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を備えたこれらの化合物を含む）、ＷＯ００／３８７２８号、ＷＯ０１／６６５３３号、ＷＯ０２／５００５１号、ＥＰ０８６４５８２号（例えば、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ−チアゼピン−８−イル（β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））、ＷＯ９４／２４０８７号、ＷＯ９８／０７７４９号、ＷＯ９８／５６７５７号、ＷＯ９９／３２４７８号、ＷＯ９９／３５１３５号、ＷＯ００／２０３９２号、ＷＯ００／２０３９３号、ＷＯ００／２０４１０号、ＷＯ００／２０４３７号、ＷＯ０１／３４５７０号、ＷＯ００／３５８８９号、ＷＯ０１／６８６３７号、ＷＯ０１／６８０９６号、ＷＯ０２／０８２１１号、ＷＯ０３／０２０７１０号、ＷＯ０３／０２２８２５号、ＷＯ０３／０２２８３０号、ＷＯ０３／０２２２８６１号、ＪＰ１００７２３７１号、米国特許第５，９１０，４９４号、５，７２３，４５８号、５，８１７，６５２号、５，６６３，１６５号、５，９９８，４００号、６，４６５，４５１号、５，９９４，３９１号、６，１０７，４９４号、６，３８７，９２４号、６，７８４，２０１号、６，８７５，８７７号、６，７４０，６６３号、６，８５２，７５３号、５，０７０，１０３号、６，１１４，３２２号、６，０２０，３３０号、７，１７９，７９２号、ＥＰ２５１３１５号、ＥＰ４１７７２５号、ＥＰ４８９−４２３号、ＥＰ５４９９６７号、ＥＰ５７３８４８号、ＥＰ６２４５９３号、ＥＰ６２４５９４号、ＥＰ６２４５９５号、ＥＰ８６９１２１号、ＥＰ１０７０７０３号、ＷＯ０４／００５２４７号に記載された化合物、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  ２４，  ４２５−４３０  （１９９９），  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４８，  ５８３７−５８５２，  （２００５）  ａｎｄ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １３，  ９９７−１０１６，  （２００６）においてＩＢＡＴ活性を有していると開示された化合物であり、回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、これらに記載された化合物、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン（１，２−ベンゾチアゼピン、１，４−ベンゾチアゼピン、１，５−ベンゾチアゼピン、および／または、１，２，５−ベンゾチアジアゼピンを含む）である。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴまたは任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、限定されないが、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７号、ＷＯ９３／０８１５５号で開示された）、ＷＯ９６／０５１８８で開示された２６４Ｗ９４（ＧＳＫ）、ＳＣ−４３５（１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルフォナート塩、ＳＣ−６３５（Ｓｅａｒｌｅ）；２１６４Ｕ９０（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド）；ＢＡＲＩ−１７４１（Ａｖｅｎｔｉｓ  ＳＡ）、ＡＺＤ７５０８（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；ｂａｒｉｘｉｂａｔ（１１−（Ｄ−グルコンアミド）−Ｎ−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（２−ピリジル）−１−（２−ピリジルアミノ）プロピル］フェニル｝ウンデカンアミド）等またはその組み合わせを含んでいる。いくつかの実施形態では、ＡＳＢＴＩは以下の通りである。
【０２２５】
【化４２】
2018030855.tif 000044
【０２２６】
【化４３】
2018030855.tif 000045
【０２２７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物に１つ以上のキラル中心を有している。そのようなものとして、すべての立体異性体は本明細書で描かれている。
様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体で存在している。本発明の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を持つ、ラセミの、光学活性の、位置異性体の、および、立体異性の形態またはその組み合わせを包含する。光学活性形態の調製は、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ体の形態の分解、光学的に活性な出発物質からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離を含む、任意の適切な方法で実現される。幾つかの実施形態では、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載の治療用の化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上のキラル中心を含んでいる。これらの化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物のエナンチオ選択的合成および／または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、非限定的な例として、化学プロセス、酵素プロセス、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどを含む任意の手段によって達成される。
【０２２８】
本明細書に記載の化合物、および、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載の技術と材料を用いて、および、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９），  Ｍａｒｃｈ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．  Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，  ２００１），  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらはすべては開示のための引用によって組み込まれる）に定義されるように、合成される。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提供される式で見られる様々な成分を導入するために、適切な試薬および条件を用いて修飾される。参考のために、以下の合成方法が利用されてもよい。
【０２２９】
（求核試薬を用いた求電子試薬の反応による共有結合の形成）
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を使用して修飾されることで、新たな官能基又は置換基を形成する。「共有結合及びその前駆体の例（Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｌｉｎｋａｇｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」という題の表Ａには、共有結合及び共有結合をもたらす前駆体の官能基の選択された限定しない例がリストされる。表Ａは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子試薬と求核試薬との組み合わせに対する指針として使用される。前駆体の官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
【０２３０】
【表１】
2018030855.tif 000046
【０２３１】
（保護基の使用）
記載される反応において、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基などの反応性官能基を保護する必要があり、反応の不必要な関与を避けるために、これらは、最終生成物において所望される。保護基は、幾つか又は全ての反応性部分を遮断するために、及び保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与することを避けるために使用される。幾つかの実施形態では、各保護基が異なる手段によって除去可能であることが考慮される。全く異なる反応条件下で開裂される保護基は、差次的な（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）除去の要件を満たす。
【０２３２】
幾つかの実施形態では、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能である、Ｃｂｚ基、及び塩基不安定性である、Ｆｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下において、カルボキシ及びヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定基で、又は安定しているが加水分解で除去可能な酸又は塩基の両方である、カルバメートで遮断されるアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基で遮断される。
【０２３３】
幾つかの実施形態では、カルボン酸及びヒドロキシの反応性部分は、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基で遮断される一方で、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性の基で遮断される。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含む、本明細書で例示されるような単純エステルの化合物への変換によって保護され、又は２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基で遮断される一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性（ｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｌａｂｉｌｅ）のシリルカルバメートで遮断される。
【０２３４】
アリル遮断基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下で有用であり、これは前者が、安定しており、そのため金属又はπ酸の触媒によって除去可能であるからである。
例えば、アリルで遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメート又は塩基不安定性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護される。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間物が付けられる樹脂である。
残基が樹脂に付けられている限り、その官能基は、遮断され、反応しない。
一旦樹脂から解放されると、官能基は、反応することができる。
【０２３５】
典型的に、遮断基／保護基は、以下から選択される：
【０２３６】
【化４４】
2018030855.tif 000047
【０２３７】
保護基の生成及びその除去に適用可能な技術の詳細な説明に加えて、他の保護基が、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載され、これらはこのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２３８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、例えば、ＷＯ９６／０５１８８、米国特許第５，９９４，３９１号；第７，２３８，６８４号；第６，９０６，０５８号；第６，０２０，３３０号；及び第６，１１４，３２２号に記載されるように合成される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、商用源から利用可能であるか、又は本明細書に概説される手順を使用して調製される、化合物から始めて、合成される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、模式図１に明記される過程に従って調製される：
【０２３９】
【化４５】
2018030855.tif 000048
【０２４０】
特定の実施形態では、合成は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンの４−ヨード−１−クロロブタンとの反応で始まり、構造１−Ｉの化合物を提供する。
そのような化合物は、例えば、Ｔｒｅｍｏｎｔ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，５８３７−５８５２に明記されるように、任意の適切な方法で調製される。その後、構造１−Ｉの化合物は、フェネチルアミンとの反応にさらされ、構造１−ＩＩの化合物を提供する。その後、構造１−ＩＩの化合物は、ジシアノジアミドと反応することが可能となり、式Ｉの化合物を提供する。
【０２４１】
幾つかの実施形態では、式ＩＩＩの第１化合物は、さらなる反応にさらされ、以下の模式図２に示されるように式ＩＩＩの第２化合物を提供する。
【０２４２】
【化４６】
2018030855.tif 000049
【０２４３】
式ＩＩＩの第１の化合物（１−ＩＡ）は、ヨードメタンとアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＢの第２化合物を提供する。構造２−ＩＩの化合物との１−ＩＢのアルキル化は、式ＩＩＩ、ＩＣのさらなる化合物を提供する。代替的な実施形態では、式ＩＩＩ、１−ＩＡの第１化合物は、構造２−Ｉの化合物とアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＣの第２化合物を提供する。
【０２４４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の模式図３に明記される過程に従って調製される：
【０２４５】
【化４７】
2018030855.tif 000050
【０２４６】
【化４８】
2018030855.tif 000051
【０２４７】
（一般的な定義）
用語「胆汁酸」は、本明細書に使用されるように、限定しない例として、コール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコレート、ヒオデオキシコール酸、ヒドロキシコレート、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、ウルソジオール、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂメチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩（ｌｉｔｈｏｃｏｌａｔｅ）などを含む、動物（例えば、ヒト）の胆汁において見られる、ステロイド酸（及び／又はそのカルボン酸アニオン）、及びその塩を含む。タウロコール酸及び／又はタウロコール酸塩は、本明細書ではＴＣＡと呼ばれる。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸、１つ及び１つのみの胆汁酸、１以上の胆汁酸、又は少なくとも１つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、及び「胆汁酸／塩」は、特に他に明示されない限り、本明細書で交換可能に利用される。本明細書で使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、胆汁酸又はその塩への言及を含む。さらに、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、本明細書に記載される「胆汁酸」、例えば、アミノ酸（例えば、グリシン又はタウリン）に抱合された胆汁酸／塩として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換又は非置換のアルキルエステル、置換又は非置換のヘテロアルキルエステル、置換又は非置換のアリールエステル、置換又は非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシン又はタウリンのいずれかと抱合されたコール酸：それぞれ、グリココール酸塩及びタウロコール酸塩（及びその塩）を含む。本明細書に使用される胆汁酸へのあらゆる言及は、自然に又は合成的に調製された同一の化合物への言及を含む。さらに、本明細書で使用される成分（胆汁酸またその他）へのあらゆる単数の言及が、そのような成分の、１つ及び１つのみ、１以上、又は少なくとも１つを含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書に使用される成分へのあらゆる複数の言及は、特に他に言及のない限り、そのような成分の、１つ及び１つのみ、１以上、又は少なくとも１つへの言及を含む。
【０２４８】
用語「被験体」、「患者」又は「個体」は、本明細書に交換可能に使用され、例えば、本明細書に記載される障害に苦しむ、哺乳動物及び非哺乳動物を指す。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、及び他の類人猿及びサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法及び組成物の１つの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２４９】
用語「約」は、本明細書で使用されるように、記載される値の１０％以内にある任意の値を含む。
【０２５０】
用語「〜の間（ｂｅｔｗｅｅｎ）」は、本明細書で使用されるように、範囲の上下の数値を包含する。
【０２５１】
用語「結腸」は、本明細書で使用されるように、盲腸、上行結腸、右結腸曲、左結腸曲、下行結腸、及びＳ字結腸を含む。
【０２５２】
用語「組成物」は、本明細書で使用されるように、組成物及び本明細書に記載されるような方法で投与された組成物の両方の開示を含む。さらに、幾つかの実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されるような、「製剤」、経口剤形又は直腸剤形であるか又はそれらを含む。
【０２５３】
本明細書で使用されるような、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び他の文法上の同義語は、疾患又は疾病の、症状を緩和、阻害する又は減少させる、重症を減少させる又は阻害する、事例を減少させる、発症を減少させる又は阻害する、発病を遅らせる、発症を遅らせる、疾患又は疾病の症状を緩和又は改善する、症状の根底にある原因を改善する、疾患又は疾病を阻害する、例えば、疾患又は疾病の進行を阻止する、疾患又は疾病を和らげる、疾患又は疾病を退行させる、疾患又は疾病により生じた疾病を和らげる、又は疾患又は疾病の症状を止めることを含む。該用語はさらに、治療効果の達成を含む。治療効果は、処置されている根本的な障害の根絶又は寛解、及び／又は改善は患者において観察されるような、根本的な疾患に関連する生理学的な症状の１つ以上の根絶又は寛解を意味する。
【０２５４】
本明細書で使用されるような、用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、及び他の文法上の同義語は、追加の症状を予防する、症状の根本的な原因を予防する、疾患又は疾病を阻害する、例えば、疾患又は疾病の進行を阻止することを含み、予防法を含むように意図される。該用語はさらに、予防効果の達成を含む。予防効果のために、組成物は、特定の疾患を進行させる危険のある患者、疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者、又は疾患の再発の危険のある患者に随意に投与される。
【０２５５】
併用療法又は予防方法が考慮される場合、本明細書に記載される薬剤が、組み合わせの特定の性質によって制限されるようには意図されない。例えば、本明細書に記載される薬剤は、簡素な混合物に加えて化学的な混成物と組み合わせて随意に投与される。
後者の例は、薬剤が、標的とする担体又は活性な製薬に共有結合される場合である。
共有結合は、限定されないが、市販の架橋剤の使用などの、多くの方法で達成することができる。さらに、併用療法は、随意に、別々又は同時に投与される。
【０２５６】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」、「追加の治療を施すこと（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）」「追加の治療剤を投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ  ａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）」などは、１つを超える活性成分の混合又は組み合わせから結果として生じる薬学的治療を指し、及び活性成分の固定及び非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定した組み合わせ（ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、及び助剤の少なくとも１つが、両方とも、単一の実体又は用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ（ｎｏｎ−ｆｉｘｅｄ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、及び助剤の少なくとも１つが、可変的な介入する時間制限を有して、同時に、平行して、又は連続して別々の実体として患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の身体において有効なレベルの２つ以上の薬剤を提供する。幾つかの例では、助剤は、１回又は一定期間投与され、その後、薬剤が、１回又は一定期間以上投与される。他の場合では、助剤は、一定期間投与され、その後、助剤及び薬剤の両方の投与を含む治療が施される。さらに他の実施形態では、薬剤は、１回又は一定期間以上投与され、その後、助剤が、１回又は一定期間以上投与される。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０２５７】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「〜と併用して投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ）」及びそれらの文法上の同義語は、１人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味し、治療薬が同じ又は異なる投与の経路によって、あるいは同じ又は異なる時間に投与される、処置レジメンを含むように意図される。記載の幾つかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、他の薬剤と共同投与される。これらの用語は、薬剤及び／又はその代謝物質が、同時に動物において存在するような、動物に対する２つ以上の薬剤の投与を包含する。それらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤及び他の薬剤は、単一の組成物において投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される薬剤及び他の薬剤は、組成物において混合される。
【０２５８】
用語「有効な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、所望の結果、例えば、処置されている疾患、障害又は１つ以上の症状をある程度和らげることを達成する、投与されている少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。特定の例では、結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の変更である。特定の例では、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患において臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書で明記されるような薬剤を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２５９】
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望の部位への薬剤又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内の経路、（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は注入を含む）非経口注射、局所投与及び直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤及び方法と随意に利用される投与技術は、ソース、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａにおいて見られる。特定の実施形態では、本明細書に記載される薬剤及び組成物は、経口で投与される。
【０２６０】
本明細書で使用されるような、用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物学的な活性又は特性を抑止せず、且つ、比較的無毒である（即ち、物質の毒性が、物質の効果を著しく上回る）物質を指す。幾つかの例では、薬学的に許容可能な物質は、所望されない生物学的作用を引き起こさずに、又はその中に含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２６１】
本明細書で使用されるような用語「担体」は、特定の例において、細胞又は組織への薬剤の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学薬剤を指す。
【０２６２】
本明細書で使用されるような用語「非全身性の（ｎｏｎ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）」又は「最小限に吸収された（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ａｂｓｏｒｂｅｄ）」は、投与された化合物の低い全身性のバイオアベイラビリティ及び／又は吸収を指す。幾つかの例では、非全身性の化合物は、大幅に全身に吸収されない化合物である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩ組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸、及び非全身に（例えば、ＡＳＢＴＩの大部分は、全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量（重量％又はｍｏｌ％）の＜０．１％、＜０．３％、＜０．５％、＜０．６％、＜０．７％、＜０．８％、＜０．９％、＜１％、＜１．５％、＜２％、＜３％又は＜５％である。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の＜１０％である。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の＜１５％である。幾つかの実施形態では、非全身性の化合物の体内吸収は、投与量の＜２５％である。代替的な手法では、非全身性のＡＳＢＴＩは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身性のバイオアベイラビリティと比較して、より低い全身性のバイオアベイラビリティを有している化合物である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される非全身性のＡＳＢＴＩのバイオアベイラビリティは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のバイオアベイラビリティの＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％又は＜７０％である。
【０２６３】
別の代替的な手法では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜１０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜２０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜３０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜４０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜５０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜６０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投与量の＜７０％を全身に送達するために製剤される。幾つかの実施形態では、体内吸収は、合計の循環する量、投与後に整理された量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０２６４】
用語「ＡＳＢＴ阻害剤」は、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送又は任意の回復させる胆汁酸塩輸送を阻害する化合物を指す。用語、頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体（ＡＳＢＴ）は、用語、回腸型胆汁酸輸送体（Ｉｌｅａｌ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）（ＩＢＡＴ）と交換可能に使用される。
【０２６５】
用語「腸内分泌ペプチドの分泌の増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｅｎｔｅｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）」は、例えば、本明細書に記載される任意の疾患又は障害を処置するための、腸内分泌ペプチド薬剤のレベルの十分な増加を指す。幾つかの実施形態では、増強された腸内分泌ペプチドの分泌は、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患の症状を逆転させるか又は緩和する。
【０２６６】
様々な実施形態では、本明細書に記載される薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスファート、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などを含む。さらに、薬学的に許容可能な塩は、限定しない例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存又はカリウム）、アンモニウム塩などを含む。
【０２６７】
用語「随意に置換した（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」又は「置換した（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、１つ以上の追加の基によって置換された、参照された基を意味する。特定の実施形態では、１つ以上の追加の基は、ヘテロ脂環式なので、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル（ａｌｋｏｙｌ）、アルコイルオキソ（ａｌｋｏｙｌｏｘｏ）、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから個々に及び独立して選択される。
【０２６８】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は「飽和したアルキル」及び／又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、又は環式の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、及びヘキシルを含む。幾つかの実施形態では、典型的なアルキル基は、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素の任意の１つを、付けられた適切な数の水素原子を有するヘテロ原子と置換する（例えば、ＮＨ基又はＯ基に対するＣＨ２基）。
【０２６９】
用語「アルキレン」は、二価のアルキルラジカルを指す。上述された単価のアルキル基はいずれも、アルキルからの第２水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。１つの態様では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである。別の態様では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【０２７０】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０２７１】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは、本明細書に定義される通りであり、ｘ及びｙは、ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０の基から選択される。ｘ＝２の場合、窒素と共に得られ、窒素に付けられている、アルキル基は、環式の環系を随意に形成する。
【０２７２】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ｎＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であり、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）の中から選択される。
【０２７３】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを有する化学的部分を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ脂環式から成る群から選択される
【０２７４】
本明細書で使用されように、用語「アリール」は、芳香環を指し、ここで環を形成する原子の各々は、炭素原子である。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は、随意に置換される。アリール基の例は、限定されないが、フェニル及びナフタレニルを含む。
【０２７５】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、エレクトロン、ここでｎは、整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０又は１０より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「芳香族複素環」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式、又は縮合環の多環式（即ち、近接する対の炭素原子を共有する環）の基を含む。
【０２７６】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子の各々（即ち骨格原子）は、炭素原子である。様々な実施形態では、シクロアルキルは、飽和されるか、又は部分的に不飽和である。幾つかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香環と縮合される。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、限定されないが、以下の部分などを含む：
【０２７７】
【化４９】
2018030855.tif 000052
単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。
【０２７８】
用語「ヘテロシクロ」は、各々がＯ、Ｓ及びＮから選択された、１乃至４の環ヘテロ原子を含有している、複素芳香族及び複素脂環式の基を指す。特定の例では、各複素環基は、環系において４乃至１０の原子を有し、これには、前記基の環が、２つの隣接したＯ又はＳの原子を含んでいないという条件が付く。非芳香族複素環基は、その環系において、３の原子を有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系において少なくとも５の原子を有さなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員複素環基の例は、（アジリジンに由来する）アジリジニルである。４員複素環基の例は、（アゼチジンに由来する）アゼチジニルである。５員複素環基の例は、チアゾリルである。６員複素環基の例は、ピリジルであり、１０員複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルノリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニル。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【０２７９】
用語「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」又は「複素芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」の部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である、芳香族基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式又は多環式である。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む：
【０２８０】
【化５０】
2018030855.tif 000053
【０２８１】
「複素脂環式」の基又は「ヘテロ脂環式」の基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。幾つかの実施形態では、ラジカルは、アリール又はヘテロアリールとともにある。非芳香族複素環としても呼ばれる、ヘテロシクロ基の実例は、以下などを含む：
【０２８２】
【化５１】
2018030855.tif 000054
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形状を含む。
【０２８３】
用語「ハロ」又は代替的に「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０２８４】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１以上のハロゲンによって置換されるアルキル及びアルコキシの構造を含む。実施形態では、１つを超えるハロゲンが基に含まれている場合、ハロゲンは、同じであるか又は異なる。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素である、ハロアルキル及びハロアルコキシの基を含む。
【０２８５】
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、珪素、又はそれらの組み合わせから選択される１以上の骨格鎖原子を有する、随意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニルのラジカルを含む。特定の実施形態では、ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれる。例は、限定されないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−Ｈ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。幾つかの実施形態では、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続している。
【０２８６】
「シアノ」基は、ＣＮ基を指す。
【０２８７】
「イソシアナート」基は、ＮＣＯ基を指す。
【０２８８】
「チオシアナート」基は、ＣＮＳ基を指す。
【０２８９】
「イソチオシアナート」基は、ＮＣＳ基を指す。
【０２９０】
「アルコイルオキシ（Ａｌｋｏｙｌｏｘｙ）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０２９１】
「アルコイル（Ａｌｋｏｙｌ）」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０２９２】
用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本明細書で使用されるように、いくらかの影響を与えることを指す（例えば、特定のレベルを増加させる、増強する、又は維持する）。
【０２９３】
用語「随意に置換した」又は「置換した」は、参照された基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６複素脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アラルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、及びＣ１−Ｃ６アルキルアミノを含む、アミノ、及びそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される、１以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり得、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ｎＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；及び各Ｒは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、及びＣ１−Ｃ６へテロアルキルから独立して選択される。随意に置換した非芳香族基は、１以上のオキソ（＝Ｏ）によって置換され得る。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどの参考文献において見られ得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるアルキル基は、２つの隣接した炭素原子に結合される（すなわち、エポキシドを形成する）Ｏによって随意に置換される。
【０２９４】
本明細書に使用されるような、用語「治療上有効な量」又は「有効な量」は、被験体又は個体において所望の効果を提供するための治療上十分な量の活性薬剤を指す。
幾つかの実施形態では、「治療上有効な量」又は「有効な量」の「ＡＳＢＴＩ」は、被験体又は個体において胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための十分な量のＡＳＢＴＩを指す。
【０２９５】
（Ｌ細胞）
発明者は、腸内分泌Ｌ細胞が修復に役割を果たすことを発見した。上皮性関門もまた、宿主側防御における重要な成分である。さらなるグルカゴン前駆体の組換え生成物（ｐｒｅ−ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ  ｓｐｌｉｃｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、ＧＬＰ−２は、遠位の小腸において腸内分泌Ｌ細胞によって分泌され、ＴＧＦ−Ｂ（抗炎症性サイトカインＴＧＦ−Ｂ）、媒介した過程（ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｒｏｃｅｓｓ）、大腸よりも良く反応する小腸において腸の創傷治癒を改善すると示された。ＧＬＰ−２もまた、実験的なストレス及び食物アレルギーによって誘発された、バリア機能障害を改善すると示された。また、Ｌ細胞は、管腔の栄養素によって活性化され、ＴＰＮで観察された、障壁が危険にさらされること（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）は、腸内の刺激の欠如下でのその分泌不全を部分的に反映し得る。その上、ＧＬＰ−２はまた、少なくとも部分的に、短い腸のモデルで観察される、成長及び適応の役割も担っている。それ故、異常な腸内分泌細胞（ＥＥＣ）機能は、ＧＩ炎症性障害にかかりやすく、根本的な栄養素−ＥＥＣ−迷走神経の経路は、本実施形態で熟考されるように損傷した腸において標的とされる。
【０２９６】
Ｌ細胞は、十二指腸から直腸までの腸の上皮層の全体にわたって分散され、回腸、結腸、及び直腸において最も多く生じている。それらは、先端の微絨毛が腸管内腔に面しており、分泌小胞が側底膜に隣接して位置付けられている、開放した細胞（ｏｐｅｎ−ｃｅｌｌ）の形態を特徴とし、それ故、腸管腔において栄養素と直接接触する。さらに、Ｌ細胞は、ニューロン及び腸の微小血管系の両方に近接して位置し、それによって、Ｌ細胞が、神経及びホルモンの信号によって影響を受けることが可能となる。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及びグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）と同様に、Ｌ細胞はまた、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、及びグルタミン酸を分泌する。細胞は、グレリン、ＧＩＰ、コレシストキニン、ソマトスタチン、及びセクレチンを含む、様々なホルモンを分泌する、腸内分泌細胞のかなり大きなファミリーのたった１つのメンバーであり、これは、腸生理学の局所的調整に関係する他に、サイトカイン放出の制御、及び／又は適応性のある過程の制御、腸障害の低減、細菌移行の減少、遊離ラジカル酸素の放出の阻害、又はそれらの任意の組み合わせにおいて、より広い役割を果たすことに関係する。Ｌ細胞は、胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸及び直腸中）の遠位の部分におけるより高い濃度内で、胃腸管において不均等に分配される。
【０２９７】
（胆汁酸）
胆汁は、水、電解液、及び胆汁酸、コレステロール、リン脂質及びビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆汁は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、及び胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸／塩は、小腸中の脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収にとって重要である。成人は、一日に４００乃至８００ｍＬの胆汁を作り出す。胆汁の分泌は、２つの段階で生じると考えることができる。最初は、肝細胞が、胆汁を小管へと分泌し、そこから胆汁は、胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロール及び他の有機分子を含有する。その後、胆汁は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から水様性の、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆汁は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に５倍濃縮される。
【０２９８】
胆汁の流れは、絶食中に最も少なく、その大多数は、濃縮のために胆嚢へと送達される。摂取された食事からの粥状液が、小腸に入るときに、酸性及び部分的に消化された脂肪及びタンパク質は、コレシストキニン及びセクレチンの分泌を刺激し、これら両方は、胆汁の分泌及び流れにとって重要である。コレシストキニン（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏ＝胆嚢、及びｋｉｎｉｎ＝移動）は、胆嚢及び総胆管の収縮を刺激するホルモンであり、結果として、胆液は腸へと送達される。コレシストキニンの放出のための最も強力な刺激は、十二指腸中の脂肪の存在である。セクレチンは、十二指腸中の酸に反応して分泌されたホルモンであり、胆管細胞を刺激することで、重炭酸塩と水を分泌し、それによって、胆汁の量を増やし、腸への流れを増加させる。
【０２９９】
胆汁酸／塩は、コレステロールの誘導体である。食事の一部として摂取された、あるいは肝臓の合成に由来する、コレステロールは、肝細胞中の胆汁酸／塩に変えられる。このような胆汁酸／塩の例は、コール酸及びケノデオキシコール酸を塩含み、これらは、その後、アミノ酸（グリシン又はタウリンなど）に抱合され、細管（ｃａｎｎａｌｉｃｕｌｉ）へと活発に分泌される、抱合された形態をもたらす。ヒトにおける最も豊富な胆汁酸塩は、コラート及びデオキシコール酸塩であり、それらは、通常、グリシン又はタウリンのいずれかと抱合され、それぞれ、グリココール酸塩又はタウロコール酸塩をもたらす。
【０３００】
遊離コレステロールは、水溶液中で実質的には不溶性であるが、胆汁中では、胆汁酸／塩及び脂質の存在によって可溶性になる。胆汁酸／塩の肝臓の合成は、身体中の大多数のコレステロール分解の原因である。ヒトにおいて、毎日、およそ５００ｍｇのコレステロールが、胆汁酸／塩に変えられ、胆汁中で除去される。それ故、胆汁への分泌は、コレステロールの除去のための主要な経路である。大量の胆汁酸／塩は、毎日、腸へと分泌されるが、比較的少量だけが身体から失われる。これは、十二指腸に送達された胆汁酸／塩のおよそ９５％が、「腸肝再循環」として知られているプロセスによって、回腸内の血液へと吸収され戻されるからである。
【０３０１】
回腸からの静脈血は、門脈へと真っすぐに、故に肝臓の洞様血管を通って進む。肝細胞は、類洞内血液から胆汁酸／塩を非常に効率的に抽出し、健康な肝臓から逃げて全身循環することはほとんどない。その後、胆汁酸／塩は、肝細胞を横切って運ばれ、小管へと再分泌される。この腸肝再循環の正味の影響は、それぞれの胆汁酸塩分子が、約２０回、しばしば一回の消化段階の間に２回又は３回再使用されるということである。胆汁の生合成は、コレステロールの主要な代謝経路を表わし、これは、平均的な成人が代謝プロセス中に使い果たすおよそ８００ｍｇ／日のコレステロールの半分以上を占めている。それに比べて、ステロイドホルモンの生合成は、１日当たり約５０ｍｇのコレステロールしか消費しない。４００ｍｇよりさらに多くの胆汁酸塩が、１日当たり必要とされ、腸管へと分泌され、これは、胆汁酸塩を再循環させることによって達成される。小腸の上部領域へと分泌された胆汁酸塩のほとんどは、食物脂質と共に吸収され、それらは、小腸の下端で乳化される。それらは食物脂質から分離され、再利用のために肝臓に戻される。したがって、再循環によって、毎日、２０乃至３０ｇの胆汁酸塩を小腸へと分泌することができる。
【０３０２】
胆汁酸／塩は、両親媒性であり、コレステロール由来の部分は、疎水性（脂溶性）及び極生（親水性）両方の部分を含有しているが、一方で、アミノ酸複合体は、一般に極性且つ親水性である。この両親媒性の性質によって、胆汁酸／塩は、２つの重要な機能：水性環境における、脂質凝集の乳化と、脂質の溶解化及び中の輸送を実行することができる。胆汁酸／塩は、脂肪球を分解するか又は乳化させる食事脂肪の分子に対する清浄作用を有している。乳化は、脂質滴の内側にアクセスできないリパーゼによる消化に利用可能な、脂肪の表面積を大幅に拡大するため重要である。さらに、胆汁酸／塩は、脂質担体であり、ミセルを形成することによって多くの脂質を可溶性にすることができ、脂溶性ビタミンの輸送及び吸収のために重要である。
【０３０３】
（医薬組成物及び使用の方法）
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体又は個体に対す腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸、及び／又は結腸の送達のために製剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、Ｓ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるであろう。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身の又は局所的な送達のために製剤され、経口で投与される。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体内で胆汁うっ滞及び胆汁うっ滞性肝疾患の症状を緩和するための、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含む組成物、及び随意に、薬学的に許容可能な担体が提供される。
【０３０５】
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤及び吸収阻害剤を含む。具体的な実施形態では、吸収阻害剤は、組み合わせる具体的な腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（又はその少なくとも１つ））の吸収を阻害する阻害剤である。幾つかの実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、及び担体（例えば、意図した投与の様式に依存する、経口的に適切な担体又は直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、及び１つ以上のコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、及び湿潤剤を含む。
【０３０６】
他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又はＳ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸を含む結腸に対する、胆汁酸塩の活性成分の非全身の又は局所的な送達のために経口で投与される。具体的な実施形態では、経口投与のために製剤された組成物は、限定しない例として、錠剤及び／又はカプセル剤などの、腸溶コーティングされた又は製剤された経口剤形である。用語「被験体」及び「個体」が、本明細書で交換可能に利用され、例えば、処置を必要としている、ヒト及びヒト患者を含むことが理解されるであろう。
【０３０７】
（吸収阻害剤）
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩの非全身性の送達のために製剤されるような本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、胆汁酸／塩の吸収を阻害する、薬剤又は薬剤の群を含む。
【０３０８】
（吸収阻害薬剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）としても本明細書に記載される）適切な胆汁酸の吸収阻害剤は、限定しない例として、アニオンの交換マトリックス、ポリアミン、ポリマーを含有している第四級アミン、第四級アンモニウム塩、ポリアリルアミンポリマー及びコポリマー、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ（（クロロメチル）オキシラン，２−プロペン−１−アミン及びＮ−２−プロペニル−１−デカンアミン塩酸塩を有する、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−（２−プロペニルアミノ）−１−ヘキサンアミニウム塩化ポリマー）、シクロデキストリン、キトサン、キトサン誘導体、胆汁酸を結合する炭水化物、胆汁酸を結合する脂質、胆汁酸を結合するタンパク質及びタンパク質物質、及び胆汁酸を結合する抗体及びアルブミンを含む。適切なシクロデキストリンは、限定しない例として、β−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの、胆汁酸／塩を結合するものを含む。適切なタンパク質は、限定しない例として、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、カゼイン、α−酸性糖タンパク、ゼラチン、大豆タンパク質、ピーナッツタンパク質、アーモンドタンパク質、及び小麦植物タンパク質などの、胆汁酸／塩を結合するものを含む。
【０３０９】
特定の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチラミンである。具体的な実施形態では、コレスチラミンは、胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチラミンは、ジビニルベンゼンによって交差結合された第四アンモニウム基を含有しているスチレンポリマーである。他の実施形態では、吸収阻害剤は、コレスチポールである。
具体的な実施形態では、コレスチポールは胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチポールは、ジエチレントリアミン及び１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマーである。
【０３１０】
本明細書に記載される組成物及び方法の特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩは、吸収阻害剤に連結され、一方、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩ及び吸収阻害剤は、個別の分子実体である。
【０３１１】
（コレステロールの吸収阻害剤）
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ（ＳＣＨ  ５８２３５）、エゼチミベアナログ、ＡＣＴ阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン（ｓｐｏｎｉｎｓ）、植物ステロール、フィトスタノ−−ル調剤物ＦＭ−ＶＰ４、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−ＣｏＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、ＳＣＨ  ４８４６１、ＳＣＨ  ５８０５３などを含む。適切なＡＣＴ阻害剤は、限定しない例として、Ｃｌ−９７６、３−［デシルジメチルシリル］−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、（３Ｒ−４Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンなどを含む。
【０３１２】
（ペプチダーゼ阻害剤）
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、及び変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（ＤＰＰ−４）は、限定しない例として、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉ）、２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、シタグリプチン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ｄ  ｉｅｎ−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノ−１−オン、サクサグリプチン、及び（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラート及びエカドトリル（Ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）を含む。
【０３１３】
（展着剤／湿潤剤）
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び／又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ）セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ）グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−ｎ−オクチルエーテル、Ｃｅｔｉｏｌ（商標）ＯＥ、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Ａｅｔｈｏｘａｌ（商標）Ｂ）、２−エチルヘキシルパルミタート、Ｃｅｇｅｓｏｆｔ（商標）Ｃ  ２４）、及びイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
【０３１４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、湿潤剤を含む。
幾つかの実施形態では、湿潤剤は、結腸及び直腸中の組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤は、限定しない例によって、界面活性剤を含む。
幾つかの実施形態では、界面活性剤は、限定しない例として、ポリソルベート（例えば、２０又は８０）、ヘプタン酸ステアリルステアリル（ｓｔｅａｒｙｌ  ｈｅｔａｎｏａｔｅ）、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和した脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン脂肪酸エステル、イソステアリルジグリセリンイソステアリン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、及びイソプロピルミリステート／イソプロピルステアリン酸塩／イソプロピルパルミタート混合物から選択される。
【０３１５】
（ビタミン）
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、１つ以上のビタミンを投与する工程をさらに含む。
【０３１６】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、ベータカロチン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、ビタミンは、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、ベータカロチン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンなどの、脂溶性のビタミンである。好ましい実施形態では、脂溶性のビタミンは、トコフェロールポリエチレングリコール琥珀酸塩（ＴＰＧＳ）である。
【０３１８】
（胆汁酸の捕捉剤／結合剤）
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、酵素依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、酵素は、細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸において見られる濃度に対する、ヒトの結腸又は直腸中の高濃度において見られる細菌酵素である。マイクロフローラで活性化された系の例は、活性薬剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏヒドロゲル及び／又はグリコシド複合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの複合体）を含む剤形を含む。胃腸のマイクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。
【０３１９】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、時間依存性の胆汁酸の捕捉剤である。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０秒間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、又は１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０秒間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０分間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、又は約１５、２０、２５、３０、３５、４５、５０又は５５分間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、捕不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４時間の隔離後に分解される。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸を放出するか、又は１、２又は３日間の隔離後に分解される。
【０３２０】
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、一次胆汁酸に対して高い親和性及び二次胆汁酸対して低い親和性を有する。
【０３２１】
幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ｐＨ依存性の胆汁酸の捕捉剤である。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び６より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び６．５より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．１以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．１より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．２以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．２より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．３以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．３より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．４以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．４より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．５以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．５より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．６以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．６より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．７以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．７より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．８以下のｐＨで胆汁酸に対して高親和性及び７．８より高いｐＨで胆汁酸に対して低い親和性を有する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、６．５より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．１より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．２より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．３より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．４より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．５より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．６より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．７より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．８より高いｐＨで分解する。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸捕捉剤は、７．９より高いｐＨで分解する。
【０３２２】
特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、リグニン又は修飾されたリグニンである。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、ポリカチオン性ポリマー又はコポリマーである。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸の捕捉剤は、１以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１以上のアルケニル−アミン残基；
又はそれらの組み合わせを含む、ポリマー又はコポリマーである。
【０３２３】
幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチラミン、及び例えば、米国特許第３，３８３，２８１号；第３，３０８，０２０号；第３，７６９，３９９号；第３，８４６，５４１号；第３，９７４，２７２号；第４，１７２，１２０号；第４，２５２，７９０号；第４，３４０，５８５号；第４，８１４，３５４号；第４，８７４，７４４号；第４，８９５，７２３号；第５，６９５，７４９号；及び第６，０６６，３３６号に記載される、コレスチラミンを含む様々な組成物である。幾つかの実施形態では、胆汁酸の結合剤は、コレスチポール又はコレセベラムである。
【０３２４】
（方法）
本明細書には、特定の実施形態では、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量のＡＳＢＴＩの非全身性の投与を含む。本明細書には、特定の実施形態では、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体の、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む、胃腸管と接触させる工程を含む。また本明細書には、個体の腸内の胆汁酸を減少させ、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた、肝細胞又は腸の構造に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩをそれを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体において胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法が提供され、該方法は、個体の回腸又は結腸に本明細書に記載される治療上効果的な量の任意のＡＳＢＴＩを送達する工程を含む。特定の実施形態では、治療上有効な量の胆汁酸塩、胆汁酸模倣体、又は胆汁酸塩模倣体は、コレステロールを可溶化し、水性液におけるコレステロールの分散を促進し、粘度を低下させ、及び／又は胆汁の流れを改善する。
【０３２６】
本明細書には、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患から肝細胞又は腸の構造又は細胞に対する損傷を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量のＡＳＢＴＩの投与を含む。特定の実施形態では、本明細書には、腸内の胆汁酸／塩を減少させるための方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。
【０３２７】
幾つかの実施形態では、方法は、個体に対する本明細書に記載される化合物いずれかの投与後に再循環する胆汁酸塩の阻害を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、投与後に全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書のＡＳＢＴＩは、個体に経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、個体の遠位の回腸において送達及び／又は放出される。
【０３２８】
特定の例では、個体の遠位の回腸の、ＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）との接触は、胆汁酸の再取込みを阻害し、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸中のＬ細胞の近くにおける胆汁酸／塩の濃度を増加させ、それによって、腸内の胆汁酸を減少させ、血清及び／又は肝胆汁酸のレベルを減少させ、全体的な胆汁酸負荷を減少させ、及び／又は胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患によって引き起こされた、回腸の構造に対する損傷を減少させる。あらゆる特定の理論に限定されることなく、血清及び／又は肝胆汁酸のレベルを減少させることによって、胆汁うっ滞及び／又は胆汁うっ滞性の疾患が改善される。
【０３２９】
本明細書に記載される化合物の投与は、限定しない例として、経口、腸溶、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸、又は経皮の投与経路を含む、任意の適切な方法によって達成される。本明細書に記載される任意の化合物又は組成物は、新生児又は幼児を処置するのに適切な方法又は製剤で投与される。本明細書に記載される任意の化合物又は組成物は、新生児又は幼児を処置するために、経口製剤（例えば、固体又は液体）で投与される。本明細書に記載される任意の化合物又は組成物は、食物の摂取前に、食物と一緒に、又は食物の摂取の後に投与される。
【０３３０】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物又は化合物を含む組成物は、予防的な及び／又は治療的な処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病に苦しむ個体に投与される。様々な例では、この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、個体の健康状態、体重、薬物への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３３１】
予防上の適用において、本明細書に記載される化合物又は化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又はその危険のある個体に投与される。この使用の特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、個体の健康状態、体重などに依存する。さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又は組成物が個体に投与されるときに、この使用に有効な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、個体の健康状態及び薬への反応、ならびに処置を行う医師の判断に依存する。
【０３３２】
特定の例では、選択された用量の本明細書に記載される化合物又は組成物の投与後に、個体の疾病が改善しない場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物又は組成物の投与は、個体の障害、疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ抑制又は制限するために、慢性的に、即ち、個体の生涯にわたる期間を含む長期間の間、随意に投与される。
【０３３３】
特定の実施形態では、有効な量の所与の薬剤は、特定の化合物、処置を必要とする被験体又は宿主の疾患又は疾病及びその重症度、アイデンティティー（例えば、体重）などの要因の１つ以上によって変わり、例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、処置されている疾病、及び処置されている被験体又は宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境によって決定される。幾つかの実施形態では、投与される用量は、最大の耐容量までの用量を含む。幾つかの実施形態では、投与される用量は、新生児又は幼児による最大の耐容量までの用量を含む。
【０３３４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される、１日当たり約０．００１−５０００ｍｇ、１日当たり約０．００１−１５００ｍｇ、約０．００１乃至約１００ｍｇ／日、約０．００１、乃至約５０ｍｇ／日、又は約０．００１乃至約３０ｍｇ／日、又は約０．００１乃至約１０ｍｇ／日の化合物は、それを必要としている個体に投与される。
様々な実施形態では、所望の投与量は、都合よく、単回投与で提供されるか、又は同時に（もしくは短時間で）投与される、又は適切な間隔で、例えば１日に２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量として投与される分割用量で提供される。様々な実施形態では、単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約５００ｍｇ／ｋｇである。
様々な実施形態では、単回投与は、約０．００１、０．０１、０．１、１、又は１０ｍｇ／ｋｇから約１０、５０、１００、又は２５０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回投与は、６時間ごと、１２時間ごと、２４時間ごと、４８時間ごと、７２時間ごと、９６時間ごと、５日ごと、６日ごとに、又は週１回投与される。
【０３３５】
患者の状態が改善する場合、医師の判断で、ＡＳＢＴＩは、随意に、継続的に与えられる。代替的に、投与されている薬物の投与量は、特定の期間、一時的に減らされるか、一時的に中止される（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、随意に２日から１年の間で変わり、これは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、又は３６５日を含む。休薬期間中の用量減少は、１０％から１００％を含み、これは、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩの合計の単回投与は、上に記載される範囲内にある。
【０３３６】
一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。次に、投与量もしくは投与頻度、又はこれら両方は、症状に応じて、改善された疾患、生涯又は疾病が維持される水準まで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状のいかなる再発後にも長期的に間欠的処置を必要とする。
【０３３７】
特定の例では、個々の処置レジメンに関して多くの変数があり、これらの推奨された値からの逸脱（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎｓ）は、本明細書に記載される範囲内で考慮される。本明細書に記載される投与量は、限定しない例として、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び開業医の判断などの、多くの変数によって随意に変更される。
【０３３８】
このような処置レジメンの毒性及び治療の効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）及びＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）を含む、細胞培養物又は実験動物におけるの薬学的手順によって随意に決定される。
毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。他の実施形態では、ヒトに使用する投与量の範囲を策定する際に、細胞培養アッセイ及び動物研究から得られるデータが用いられる。具体的な実施形態では、本明細書中に記載される化合物の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、利用される投与形態及び利用される投与の経路によって、この範囲内で随意に変わる。
【０３３９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含むＡＳＢＴＩ）の全身暴露は、治療上有効な量の任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含むＡＳＢＴＩ）のＡＵＣは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば化合物１００Ａ、１００Ｃ）のＡＵＣと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％、減少される。
【０３４０】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４１】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％、減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％、減少される。
【０３４２】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ｃの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４３】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＶの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４４】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｖの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｖの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４５】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＶＩ又はＶＩＤの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）の全身暴露は、治療上有効な量の化合物１００Ａの全身暴露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＶＩ又はＶＩＤの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％、減少される。
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式ＶＩ又はＶＩＤの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない、治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、本明細書に記載される、Ｌ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含む式ＶＩ又はＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物１００ＡのＡＵＣと比較して、約７５％減少される。
【０３４６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載されるＬ−Ｋ又は他の基などの非全身性の部分を含むＡＳＢＴＩ）のＣｍａｘは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば化合物１００Ａ）のＣｍａｘと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％、減少される。
【０３４７】
一例として、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％又は約９０％、減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約２５％減少される。特定の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約５０％減少される。他の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ又はＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物１００ＣのＣｍａｘと比較して、約７５％減少される。
【０３４８】
特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上効果的な量の、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、又は胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤及び担体（例えば、意図される投与の様式による、経口で適切な担体又は直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、使用される又は投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、又は胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、担体、及びコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、及び湿潤剤の１つ以上を含む。
【０３４９】
別の具体的な実施形態では、経口剤形を調製するために使用される又は経口で投与される医薬組成物は、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣物、又は胆汁酸塩の模倣物、吸収阻害剤、経口で適切な担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、及び随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、経口で投与された組成物は、肛門直腸の反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸の反応は、結腸及び／又は直腸（例えば、結腸及び／又は直腸の上皮層におけるＬ細胞）における細胞による、１以上の腸内分泌の分泌の増加である。幾つかの実施形態では、肛門直腸の反応は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４時間持続する．他の実施形態では、肛門直腸の反応は、２４時間と４８時間の間で持続し、一方、他の実施形態では、肛門直腸の反応は、４８時間を超える間持続する。
【０３５０】
（投与経路及び投与量）
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び本明細書に記載される方法で投与される組成物は、胆汁酸再取込みを阻害するか又は血清又は肝胆汁酸のレベルを低下させるために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸又は経口での投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、そのような製剤は、それぞれ、直腸又は経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又は結腸（Ｓ状結腸、横行結腸、又は上行結腸）に対する組成物の局所送達のためのデバイスと組み合わされる。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の泡、直腸のエアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤、又は保持浣腸剤として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、結腸に対する経口投与及び腸溶送達のために製剤される。
【０３５１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物又は方法は、非全身性である。
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、及び非全身に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、及び非全身に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、及び非全身に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の本質的な部分は全身に吸収されない）、ＡＳＢＴＩを送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの９０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの８０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの７０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの６０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの４０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの３０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの２０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの１０ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、ＡＳＢＴＩの５ｗ／ｗ％未満を全身に送達する。幾つかの実施形態では、体内吸収は、合計の循環する量、投与後に整理された量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０３５２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤は、１日に少なくとも１回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日に少なくとも２回投与され、一方、他の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日に少なくとも３回投与される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩを含有している製剤は、１日５回まで投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩを含有している組成物の投与レジメンが、患者の年齢、性別、及び食事などの、様々な因子を考慮することによって決定されることが理解されるであろう。
【０３５３】
本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約１Ｍの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約７５０ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態で、本明細書に記載される製剤中で投与される濃度は、約２５ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約５０ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約１００ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤中で投与されるＡＳＢＴＩの濃度は、約２００ｍＭから約５００ｍＭの範囲である。
【０３５４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、治療上有効な量の（例えば、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための）ウルソジオールを含む。幾つかの実施形態では、ウルソジオールは、任意の他の治療上の胆汁酸又は塩と置換され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、０．０１ｍｇ乃至約１０ｇのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｇ乃至約１０ｍｇのウルソジオールを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｍｏｌのウルソジオールを含み、又は本明細書に記載される方法は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｍｏｌのウルソジオールを投与する工程を含む。様々な実施形態では、特定の胆汁酸／塩は、異なる効能を有し、それしたがって、薬注は随意に調節される。
【０３５５】
特定の実施形態では、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸）を標的とすることによって、本明細書に記載される組成物及び方法は、（例えば、遠位の胃腸管を標的としない経口量と比較して）腸内分泌ペプチドの分泌促進剤のされた用量を有する（例えば、微生物生育を減少させる及び／又は胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患の症状を緩和することの）効力を提供する。
【０３５６】
（直腸投与製剤）
直腸及び／又は結腸への本明細書に記載される化合物の非全身性の送達のために本明細書に記載される医薬組成物は、直腸の浣腸剤、直腸の泡、直腸のゲル剤、及び肛門坐剤として直腸投与のために製剤される。そのような製剤の成分は、本明細書に記載されている。本明細書で使用されるように、医薬組成物及び組成物が、本明細書に記載されるような製剤であるか又はそれを含むことが理解されるであろう。幾つかの実施形態では、直腸製剤は、直腸の浣腸剤、泡、ゲル剤、又は坐剤を含む。
【０３５７】
特定の実施形態では、組成物中の液体担体ビヒクル又は共溶媒及び／又は本明細書に記載される製剤は、限定しない例として、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ポリエチレングリコール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−３−オル（アリルアルコール）、プロピレングリコール、グリセロール、２−メチル−２−プロパノール、ホルムアミド、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、炭酸プロピレン、１，２−ブチレンカーボネート、２，３−ブチレンカーボネート、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピルビン酸アルデヒド、ジメチルアセタール、ジメチルイソソルビド、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３５８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される安定剤は、限定されないが、ポリオキシエチレン系の飽和脂肪酸の部分グリセリドを含む。
【０３５９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される界面活性剤／乳化剤は、限定しない例として、ポリオキシエチレン脂肪酸によってエステル化されたソルビタンとのセトステアリル（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌｉｃ）アルコールの混合物、ポリオキシエチレン、脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン、脂肪酸エステル、脂肪酸、硫酸化した脂肪酸、リン酸化した脂肪酸、スルホサクシネート、両性界面活性剤、非イオン性ポロキサマー、非イオン性メロキサポール（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ  ｍｅｒｏｘａｐｏｌｓ）、石油誘導体、脂肪族アミン、ポリシロキサン誘導体、
ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス−４、ＰＥＧ−２ジラウレート、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ココアンホプロピオン酸塩（ｃｏｃｏａｍｐｈｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ポロキサマー１８８、メロキサポール２５８、トリエタノールアミン、ジメチコーン、ポリソルベート６０、ソルビタンモノステアリン酸塩、その薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３６０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される非イオン性界面活性剤は、限定しない例として、リン脂質、アルキルポリ（酸化エチレン）、ポロキサマー（例えばポロキサマー１８８）、ポリソルベート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ（商標）−３０（Ｌａｕｒｅｔｈ−４）、Ｂｒｉｊ（商標）−５８（Ｃｅｔｅｔｈ−２０）及びＢｒｉｊ（商標）−７８（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、Ｂｒｉｊ（商標）−７２１（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）、
Ｃｒｉｌｌｅｔ−１（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−２（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ４０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−３（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ６０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ４５（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）Ｍｙｒｊ−５２（ＰＥＧ−４０Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｍｙｒｊ−５３（ＰＥＧ−５０Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ７７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２１７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ８７（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ９８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６２（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６４（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８４）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ８１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ９２（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ２８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１０１（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３３）、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１０８ＮＦ（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ３３８）、及びＰｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ１２７ＮＦ（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７）及びそれらの組み合わせを含む。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）ポリマーは、ＢＡＳＦ、ＵＳＡ及びＧｅｒｍａｎｙから市販で購入である。
【０３６１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される陰イオン性界面活性剤は、限定しない例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、硫酸アルキル塩、アルキルベンゼンスルフォネート、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３６２】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される陽イオン性界面活性剤は、限定しない例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化アヘキサデシルトリメチルアンモニウム、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジウム、ポリエトキシル化した獣脂、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３６３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される増粘剤は、限定しない例として、天然多糖類、半合成ポリマー、合成ポリマー、及びそれらの組み合わせを含む。天然多糖類は、限定しない例として、アカシア、寒天、アルギナート、カラギーナン、グアー、アラビアアカシア、トラガカントゴム、ペクチン、デキストラン、ジェラン及びキサンタンガムを含む。半合成ポリマーは、限定しない例として、セルロースエステル、加工デンプン、加工セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。合成ポリマーは、限定しない例として、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール及びポロキサマーを含む。他の増粘剤は、限定しない例として、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、セチルアルコール、Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌ３００イソステアリン酸塩、プロピレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、及び脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など）を含む。
【０３６４】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用されるキレート剤は、限定しない例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又はその塩、リン酸塩及び組み合わせを含む。
【０３６５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤において使用されるキレート剤又は薬剤の濃度は、適切な濃度、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、０．５％（ｗ／ｖ）である。
【０３６６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される防腐剤は、限定しない例として、パラベン、パルミチン酸アスコルビル、安息香酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、モノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、カリウムソルビトール、クロルブタノール、フェノキシエタノール、塩化セチルピリジウム、硝酸フェニル水銀、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３６７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される抗酸化剤は、限定しない例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酸素、キノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、エリソルビン酸、オリーブ（オリーブの木（ｏｌｅａ  ｅｕｒｐａｅａ））油、ペンテト酸5ナトリウム（ｐｅｎｔａｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｅｔｅｔａｔｅ）、ペンテト酸、トコフェリル、酢酸トコフェリル、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３６８】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤において使用される抗酸化剤の濃度は、所望の結果を達成するのに十分な濃度である（例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、又は０．５％（ｗ／ｖ））。
【０３６９】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される平滑剤は、限定しない例として、天然又は合成の脂肪又は油（例えば、トリス脂肪酸グリセリン酸塩な）を含む。幾つかの実施形態では、平滑剤は、限定しない例として、グリセリン（グリセリン、グリセロール、１，２，３−プロパントリオール、及びトリヒドロキシプロパンとも呼ばれる）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリイソブテン、ポリエチレンオキシド、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、ポリジメチルシロキサン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３７０】
特定の実施形態では、粘膜付着性及び／又は生体付着性ポリマーは、直腸又は結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害するための薬剤として、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される。生体付着性及び／又は粘膜付着性ポリマーは、限定しない例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシドホモポリマー、ポリビニルエーテル−マレイン酸コポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カーボポール、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレン（ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｉｎｅ）、オキシドコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレン、ポリプロピレン、レクチン、キサンタンガム、アルギナート、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、キトサン、ヒアルロン酸及びそのエステル誘導体、酢酸ビニルホモポリマー、カルシウムポリカルボフィル、ゼラチン、天然のガム、カラヤ、トラガカント、アルギン、キトサン、スターチ、ペクチン、及びそれらの組み合わせを含む。
【０３７１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される緩衝剤／ｐＨ調節薬剤は、限定しない例として、リン酸、一塩基性ナトリウム又はリン酸カリウム、トリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＥＳ、Ｔｒｉｚｍａ、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、炭酸塩、重炭酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、無水物、クエン酸ナトリウム二水和物及びそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、酸又は塩基は、ｐＨを調節するために加えられる。適切な酸又は塩基は、限定しない例として、ＨＣＬ、ＮａＯＨ、及びＫＯＨを含む。
【０３７２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される直腸製剤において使用される緩衝剤又は薬剤の濃度は、生理学的に望ましいｐＨを達成又は維持するのに十分な濃度である（例えば、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、０．９％、又は１．０％（ｗ／ｗ））。
【０３７３】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤において使用される浸透圧調節剤は、限定しない例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール又はグルコースを含む。
【０３７４】
（結腸送達のための経口投与）
特定の態様では、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む組成物又は製剤は、結腸及び／又は直腸にＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の化合物の局所送達のために経口投与される。このような組成物の単位剤形は、結腸への腸送達のために製剤化された丸剤、錠剤又はカプセルを含む。特定の実施形態では、このような丸剤、錠剤又はカプセル剤は、微小球に封入された又は埋め込まれた本明細書に記載の組成物を含む。幾つかの実施形態では、微小球は、非限定的な例として、キトサンマイクロコア（ｍｉｃｒｏｃｏｒｅ）ＨＰＭＣカプセル及びセルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）微小球を含む。特定の実施形態では、経口剤形は、医薬製剤の分野の当業者に周知の従来の方法を用いて調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤処理手順及び装置を使用して製造される。錠剤を形成するための例示的な方法は、単独で、又は１つ以上の担体、添加剤等と組み合わせて、活性薬剤を含有する粉末、結晶又は顆粒組成物の直接圧縮によるものである。代替の実施形態では、錠剤は、湿式造粒又は乾式造粒プロセスを用いて調製される。幾つかの実施形態では、錠剤は、湿った又は他の扱いやすい物質から始め、成形されるよりもむしろ圧縮される。
【０３７５】
特定の実施形態では、経口投与のために調製された錠剤は、非限定的な例として、結合剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、香味剤等を含む様々な賦形剤を含有する。幾つかの実施形態では、結合剤は、錠剤に凝集性を付与するために使用されて、それによって、錠剤が圧縮後に損傷を受けないままであることを確実にする。好適なバインダー材料は、非限定的な例として、デンプン（トウモロコシデンプン及びα化デンプンを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース及びラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、及び天然及び合成ゴム、例えば、アカシアアルギン酸ナトリウム（ａｃａｃｉａ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｇｉｎａｔｅ）、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等を含む）、Ｖｅｅｇｕｍ、及びそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、希釈剤は、実用的なサイズの錠剤が提供されるように錠剤の容量を増大させるように利用される。適切な希釈剤は、非限定的な例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉末糖、及びそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、錠剤の製造を促進するために使用され；適切な潤滑剤の例としては、非限定的な例として、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油などの植物油、及びカカオ脂、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及びそれらの組み合わせの油を含む。幾つかの実施形態では、崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、非限定的な例として、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、架橋ポリマー、及びそれらの組み合わせを含む。充填剤は、非限定的な例として、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース及び微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム及びソルビトールなどの可溶性材料を含む。特定の実施形態では、安定剤は、一例として、酸化反応を含む薬物分解反応を阻害又は遅延させるために用いられる。特定の実施形態では、界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は非イオン性界面活性剤である。
【０３７６】
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ、又は本明細書に記載の他の化合物は、遠位胃腸管（例えば、遠位回腸、結腸及び／又は直腸）への送達に適した担体と共に経口的に投与される。
【０３７７】
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＡＳＢＴＩ、又はマトリックス（例えば、ヒプロメロースを含むマトリックス）関連して本明細書に記載される他の化合物を含む。該マトリックスは、回腸及び／又は結腸の遠位部において活性薬剤の制御放出を可能にする。幾つかの実施形態では、組成物は、ｐＨ感受性であり、かつ回腸の遠位部において活性薬剤の制御放出を可能にするポリマー（例えば、Ｃｏｓｍｏ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）を含む。制御放出に適したこのようなｐＨ感受性ポリマーの例としては、ポリアクリルポリマー（例えば、メタクリル酸及び／又はメタクリル酸エステルのアニオン性ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）を含むが、これらに限定されない。該ポリアクリルポリマーは、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含み、腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７〜約８のｐＨ）で膨潤する。幾つかの実施形態では、遠位回腸における制御放出に適した組成物は、微粒子活性薬剤（例えば、微粉化活性薬剤）を含む。幾つかの実施形態では、非酵素的に分解ポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コアは、遠位回腸に腸内分泌ペプチドの分泌増強剤（例えば、胆汁酸）を送達するのに適している。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌増強剤（例えば、胆汁酸）を含む剤形は、遠位回腸及び／又は結腸への部位特異的送達のための腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸のアニオン性ポリマー、メタクリル酸エステル等）でコーティングされている。幾つかの実施形態では、細菌により活性化されたシステムは、回腸の遠位部への標的送達に適している。ミクロフローラ活性化系の例としては、活性剤のペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏヒドロゲル及び／又はグリコシド抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシド等の抱合体）を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例としては、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシド等などの細菌グリコシダーゼを含む。
【０３７８】
本明細書に記載の医薬組成物は、随意に、本明細書に記載の追加の治療化合物、及び例えば、適合性の担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれらの１つ以上の組み合わせなどの１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。幾つかの様態では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているような標準的なコーティング手順を用いて、フィルムコーティングは、式Ｉの化合物の製剤の周囲に設けられる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部又は全てはコーティングされている。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子の一部又は全部は、マイクロカプセル化されている。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子は、マイクロカプセル化されておらず、コーティングされていない。
【０３７９】
さらなる実施形態では、ＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の他の化合物を含む錠剤又はカプセル剤は、胃腸管内の標的部位への送達のためにフィルムコーティングされている。腸溶性フィルムコートの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、仮性エチルセルロース（ｐｓｅｕｄｏ  ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アミロペクチン等を含むが、これらに限定されない。
【０３８０】
（胆汁酸捕捉剤）
特定の実施形態では本明細書に記載されている任意の方法に使用するための経口製剤は、例えば不安定な胆汁酸捕捉剤と関連するＡＳＢＴＩである。不安定な胆汁酸捕捉剤は胆汁酸との不安定な親和性を持つ胆汁酸捕捉剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載の胆汁酸捕捉剤は胆汁酸を捕捉する（例えば、吸収又は荷電する）薬剤又は／及びその塩である。
【０３８１】
具体的な実施形態においては、不安定な胆汁酸捕捉剤は胆汁酸を捕捉する（例えば、吸収又は荷電する）薬剤又は／及びその塩であり吸収された又は荷電した胆汁酸及び／又はその塩の少なくとも部分を胃腸管（例えば結腸、上行結腸、Ｓ字結腸、遠位結腸、直腸又はそれらの組合せ）に放出する。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は酵素依存性胆汁酸捕捉剤である。具体的な実施形態においては酵素は細菌の酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は小腸における濃度と比較してヒトの結腸又は直腸において高濃度で見られる細菌の酵素である。マイクロフローラ活性化系の例としてはペクチン、グルコマンナン及び／又はアゾハイドロゲル及び／又は活性薬剤のグリコシド複合体（例えば、Ｄ―ガラクトシド又はβ−Ｄ−キシロピラノシド等）含む。胃腸のマイクロフローラの酵素の例は、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α―Ｌ―アラビノフラノシダーゼ、β―Ｄ―キシロピラノシダーゼ等の細菌のグリコシダーゼが含まれる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は時間依存性胆汁酸捕捉剤（すなわち、この胆汁酸が胆汁酸及び／又はその塩である、そして放出時期の後は少なくとも胆汁酸及び／又はその塩の部分を隔離する）である。幾つかの実施形態では、時間依存性胆汁酸捕捉剤は時間の経過とともに水性環境で分解する薬剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸捕捉剤は胆汁酸とその塩に低い親和性を持つ胆汁酸捕捉剤であり、そこで胆汁酸が高い濃度で存在する環境において胆汁酸捕捉剤に胆汁酸及び／又はその塩の捕捉を継続することができ、胆汁酸／塩及び／又はその塩が比較的低い濃度で存在する場所での放出を可能にする。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤は初期胆汁酸に高い親和性を持ち二次胆汁酸に低い親和性を持ち、胆汁酸捕捉剤に初期胆汁酸とその塩を捕捉させ、そして初期胆汁酸が２次胆汁酸に変換（例えば代謝）されるにつれて次に２次胆汁酸及びその塩の放出をさせる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸捕捉剤はｐＨ依存性胆汁酸捕捉剤である。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性胆汁酸捕捉剤はｐＨ６以下において胆汁酸に高い親和性を持ち、ｐＨ６以上で胆汁酸に低い親和性を持つ。特定の実施形態では、このｐＨ依存性胆汁酸捕捉剤はｐＨ６以上で分解する。
【０３８２】
幾つかの実施形態では、明細書に記載される不安定な胆汁酸捕捉剤は任意の化合物、例えばマクロ構造化した化合物を含み、それは胆汁酸／塩及び／又はその塩を任意の適切な機構で捕捉することができる。例えば、特定の実施形態では胆汁酸捕捉剤は胆汁酸／塩及び／又はその塩をイオン相互作用、極性相互作用、静電的相互作用、疎水相互作用、親油性相互作用、親水性相互作用、立体構造相互作用等によって捕捉する。特定の実施形態ではマクロ構造化した化合物は胆汁酸／塩及び／又はその塩をそのマクロ構造化した化合物のポケットに補足することによって胆汁酸／塩及び／又はその塩を捕捉する。そして、随意で上に記載した他の相互作用も使用される。幾つかの実施形態では、胆汁酸捕捉剤（例えば不安定な胆汁酸捕捉剤）は限定されない例として、リグニン、修飾リグニン、ポリマー、ポリ陽イオン性ポリマーそしてコポリマー、どれか１つ以上のＮ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基、１以上のＮ，Ｎ，Ｎ，−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ−アルケニルアミノ）アルケニル−アザニウム残基、１以上のＮ，Ｎ，Ｎ，−トリアルキル−Ｎ―アルケニル−アザニウム残基、１以上のアルケニル−アミン残基、又はそれらの混合あるいは任意のそれらの混合ポリマー及び／又はコポリマーを含む。
【０３８３】
（薬剤の担体との共有結合）
幾つかの実施形態では結腸を標的としての送達使用される戦略として、限定されない例として、ＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載される他の化合物の担体への共有結合は、剤形を結腸のｐＨ環境への送達のためにｐＨ感受性のポリマーでコーティングする、酸化還元感受性ポリマーの使用、時間放出製剤の使用、直腸のバクテリアによって具体的に分解されるコーティングの利用、生物接着性システムと浸透圧制御薬剤送達システムの利用が含まれる。
【０３８４】
本明細書に記載のＡＳＢＴＩ又は他の化合物を含む組成物の経口投与の特定の実施例は、担体への共有結合を含み、ここで経口投与において結合された部分は胃や小腸においては無傷である。結腸へ入る時、共有結合はｐＨの変化、酵素及び／又は腸のマイクロフローラによって破壊される。ある種の実施形態においては、ＡＳＢＴＩと担体の間の共有結合は、限定されない例として、アゾ結合、グルコシド複合体、グルクロニド複合体、シクロデキストリン複合体、デキストラン複合体、及びアミノ酸複合体（担体アミノ酸の高い親水性と長い鎖長）を含む。
【０３８５】
（ポリマーでのコーティング：ｐＨ感受性ポリマー）
幾つかの実施形態では、本明細書に記載の経口剤形はＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の他の化合物の結腸及び／又は直腸への送達を促進するために腸溶コーティングをされる。特定の実施形態では、腸溶コーティングは胃の低ｐＨにおいては無傷であるが、腸溶コーティングの化学組成に依存する特有のコーティングに適した分解ｐＨに到達した時容易に溶解する。コーティングの厚さはコーティング材料の溶解の特性に依存する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のある組成物に用いられるコーティングの厚さは約２５μｍから約２００μｍである。
【０３８６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物又は製剤は、組成物又は製剤のＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の他の化合物が腸の上部で吸収されること無く結腸及び／又は直腸へ送達される。具体的の実施形態においては、結腸及び／又は直腸への具体的な送達が結腸のｐＨ環境のみで分解するポリマーで投与剤系をコーティングすることにより達成することができる。代替的な実施形態においては、組成物は腸のｐＨで溶解する腸溶コーティング及び腸内でゆっくり侵食される外側のマトリックスを有するコーティングをされる。幾つかの実施形態は、上記マトリックスは腸内分泌ペプチドの分泌促進薬剤（及び、幾つかの実施形態ではその薬剤の吸収阻害剤）のみの核組成物を残し結腸又は／及び直腸まで送達されるまで侵食される。
【０３８７】
特定の実施形態では、ｐＨ依存性システムは、胃（ｐＨ１−２、それは消化の間に４まで増加する）からのヒト消化管（ＧＩＴ）における、消化の場所である小腸（ｐＨ６−７）及び遠位の回腸のそれの７−８までにそっての漸進的なｐＨの増加を利用する。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の経口投与の剤形はｐＨ感受性ポリマーでコーティングされ、遅延放出と腸内分泌ペプチドの分泌促進薬剤の胃液からの保護を提供する。特定の実施形態では、そのようなポリマーは胃と近位の小腸の低ｐＨ値に持ちこたえるが、中性あるいはわずかにアルカリのｐＨの回腸末端部及び／又は回盲部で分解する。それゆえ、特定の実施形態では、本明細書において提供されるのはコーティング、ｐＨ感受性ポリマーを備えたコーティングを備えた経口剤形である。幾つかの実施形態では、結腸及び／又は直腸標的としては限定されない例として、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸及びメタクリル酸塩のコポリマー、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ−３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＦＳ−３０Ｄ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００−５５、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、セルロースアセテートトリメリエート、セルロースアセテートフタレート及びその混合物を含む。
【０３８８】
特定の実施形態では、結腸及び／又は直腸への送達に適した経口剤形は生体分解性及び／又は細菌分解性ポリマー又は結腸のマイクロフローラ（細菌）で分解するポリマーを有するコーティングを含む。そのような生分解性のシステムに適切なポリマーは、限定されない例として、アゾポリマー、連続型でセグメント化されたポリウレアを含むアゾ基、ポリガラクトマンナン、ペクチン、グルタルアルデヒドで架橋されたデキストラン、多糖、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、イナゴマメガム、コンドロイチン硫酸、キトサン、ポリ（−カプロラクトン）、ポリ乳酸及びポリ（Ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−グリコール酸）。
【０３８９】
１以上のＡＳＢＴＩ又は本明細書に記載の他の化合物をふくむ経口投与の特定の実施形態では、この組成物は結腸のマイクロフローラ（細菌）によって分解される酸化還元感受性ポリマー剤形のコーティングにより腸の上部で吸収されること無く結腸に送達される。そのようなポリマーのような生分解システムは限定されない例として、アゾ及び／又はジスルフィド結合をバックボーンに含む酸化還元感受性ポリマーを含む。
【０３９０】
幾つかの実施形態では、結腸及び／又は直腸への送達のために製剤された組成物は持続放出のために設計される。幾つかの実施形態では持続放出製剤は胃の酸性環境に耐え、その結果、投与製剤が結腸及び／又は直腸に入るまで腸内分泌ペプチドの分泌促進薬剤の放出を遅延させる。
【０３９１】
特定の実施形態では、本明細書に記載される持続放出製剤はハイドロゲルのプラグを有するカプセル（腸内分泌ペプチドの分泌促進薬剤と適切な吸収阻害剤を含む）を含む。特定の実施形態においては、カプセルとハイドロゲルのプラグは水溶性のキャップで被覆され、全体が腸溶ポリマーでコーティングされる。カプセルが小腸に入る場合、腸溶コーティングは溶解し、一定時間後ハイドロゲルプラグが膨潤しカプセルから取り除かれ、組成物がカプセルから放出される。ハイドロゲルの量は内容物を放出する時間を合わせるために使用される。
【０３９２】
幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるのは多層のコーティングを備えた経口剤形である。ここで異なったｐＨに対して感受性の異なったポリマーの層を含む。コーティングされた剤形がＧＩＴから移動するに従って異なった層が遭遇する異なったｐＨによって溶解する。そのような製剤に使用されるポリマーは、限定されない例として、適切なｐＨ分解特性を持つポリメタクリル酸塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（内層）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（外層）を含む。他の実施形態においては剤形はヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）の外殻を持つ腸溶コーティングをされた錠剤である。
【０３９３】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供されるのは以下のコーティングを含む経口剤形である。セルロースブチレートフタレート、フタル酸水素セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロースフタレート、酢酸セルローストリメリエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジオキシプロピルメチルセルロースサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸から形成されたポリマー及びコポリマー、メタクリル酸、及びそれらの混合。
【０３９４】
（脂溶性ビタミンとの併用療法）
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法は１以上のビタミンの投与を含む。幾つかの実施形態では、ビタミンはビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、葉酸、パントテン酸、ナイアシン、リボフラビン、チアミン、レチノール、βカロテン、ピリドキシン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、トコフェロール、フィロキノン、メナキノンである。
【０３９５】
幾つかの実施形態では、ビタミンは以下の様な脂溶性ビタミンである。ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、レチノール、βカロテン、コレカルシフェロール、トコフェロール、フィロキノンである。好ましい実施形態として、脂溶性ビタミンはトコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）である。
【０３９６】
（部分的胆汁外ろう術（ＰＥＢＤ）との併用療法）
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される方法はさらに、部分的胆汁外ろう術を未だ肝硬変に至っていない患者への処置として使用する工程を含む。この処置は多くの患者において、合併症をへらし初期の移植を防ぐため肝臓内の胆汁酸の循環を減らすことを助ける。
【０３９７】
この外科的技術は１０ｃｍの長さの腸の部分を胆汁酸の導管（胆汁の通過のためのチャネル）として使用するため、腸の残りの部分から分離することを含む。導管の一端を胆嚢つけ、そして他端は間質から皮膚への出口を形成するために皮膚へ運ばれる（外科的に形成された廃液を通過させるための開口）。部分的胆汁外ろう術は全ての医療治療に無反応でである患者、特に年をとった大きな患者に対して使用される。この手法は幼児のような若い患者にとっては助けにならないかもしれない。部分的胆汁外ろう術は痛みの強度と異常な低レベルのコレステロールを減らすかもしれない。
【０３９８】
（ＡＳＢＴＩ及びウルソジオールとの併用療法）
ウルソジオール
幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩはウルソジオール又はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、タウロコール酸、ウルソコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸塩、グリコケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸と投与される。幾つかの例では、遠位の腸の胆汁酸／塩の濃度の増加が腸の再生、腸の損傷の緩和、細菌の移行の減少、酸素フリーラジカルの放出の阻害、炎症性サイトカインの産生の阻害又は任意のそれらの組合せを誘導する。
【０３９９】
ＡＳＢＴＩ及び二次的な活性成分は併用が治療的に有効である量で使用される。治療的に有効な量はＡＳＢＴＩ及び他の活性成分（例えばウルソジオール）ここでそれぞれは治療的に有効な量で使用される、又は併用から生じる相加あるいは相乗的な効果によって、それぞれはまた亜臨床的に治療的に有効な量で使用される。すなわち、もし単剤で使用されたなら明細書に記載された治療目的の効果を減少させるような量で使用されるが、併用が治療的に有効であること条件とする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のＡＳＢＴＩ及び他の活性成分の併用はＡＳＢＴＩ又は他の活性成分が治療上に有効な存在する場合の併用を包含し、もう一方は場合は亜臨床的に有効な量存在するが、併用がその相加的な又は相乗効果により治療的に有効であることを条件とする。本明細書に使用されている用語、「相加効果」はそれぞれの単剤の際与えられる効果の合計と等しい効果をもつ、２（より多い）医薬的に活性な薬剤の併用効果を記載する。相乗効果はある２（より多い）医薬的に活性な薬剤の併用効果がそれぞれの単剤の際与えられる効果の合計より大きい効果をいう。任意の適切なＡＳＢＴＩの１以上の先に記載の医薬的に活性な含有物及び随意で１以上の他の医薬的に活性な物質との併用は明細書に記載されている方法の範囲として検討されている。
【０４００】
幾つかの実施形態では、化合物の特定の選択は担当医の診断による固体の疾病及び処置プロトコルの彼らの判断に依存する。化合物は疾患、障害、疾病の性質、固体の疾病、特定の例においての使用される化合物の実際の選択に依存して随意で同時（同時に、本質的に同時に又は同じ処置プロトコルの中で）又は続いてに投与される。特定の例において、投与の順序、処置プロトコルの間のそれぞれの治療薬剤の投与の繰り返しの回数決定は処置される固体の疾病の疾患の評価に基づく。
【０４０１】
幾つかの実施形態では、治療的に有効な投与量は処理において併用で使用された場合は変化する。併用処置レジメンでの使用のための薬剤及び他の薬剤の治療的に有効な投与量を実験的に決定する方法は文献に記載されている。
【０４０２】
本明細書に記載の併用療法の幾つかの実施形態では、共投与される化合物の投与量は使用される補助薬物（ｃｏ−ｄｒｕｇ）の種類、使用される具体的薬物、処置される病状、状態及びその以後によって変化する。さらに、１以上の生物学的に活性な薬剤の共投与の場合、本明細書によって提供される化合物は随意で生物学的に活性な薬剤と同時に又は連続して投与される。特定の例において、もし投与が連続的である場合、主治医が追加の治療薬剤との併用での本明細書に記載の適切な治療化合物の順番を決定する。
【０４０３】
複数の治療薬剤（少なくともその中の一つが本明細書に記載の治療化合物）は随意で任意の順番で又は同時に投与される。もし同時の場合、複数の治療薬剤は随意で単一で統一した形式又は多形（例としては、一つの錠剤又は２つの分かれた錠剤として）で提供される。特定の実施形態では、治療薬剤の一つは随意で複数の投与で与えられる。他の例においてその両方は随意で複数の投与で与えられる。もし同時でない場合、複数の投与の間のタイミングは任意の適切なタイミングである。例えばゼロ週以上４週間未満である。加えて、この併用法、組成及び製剤は２つの薬剤の使用に限られない。複数の治療併用もまた想定されている（明細書に記載の２以上の化合物を含む）。
【０４０４】
特定の実施形態では、緩和が求められる状態を処置、予防する、改善する投与レジメンは様々な要因に従って変更される。それらの要因は対象が苦しむ疾患に加え、被験体の年齡、体重、性別、食習慣及び対象の医学的状態を含む。すなわち、様々な実施形態では実際に使用される投与レジメンは明細書に明記されている投与レジメンから変化及び逸脱する。
【０４０５】
幾つかの実施形態では、明細書に記載の併用療法を構成する医薬薬剤は併用剤形又は実質的に同時の投与を目的とした別々の剤形で提供される。特定の例では、併用療法を構成する医薬薬剤は連続して投与され、治療化合物は２段階投与を必要とする投与レジメンを用いて投与される。幾つかの実施形態では、２段階投与レジメンは活性薬剤の連続投与又は間隔の空いた活性薬剤の別々の投与を要求する。ある特定の実施形態では複数投与の工程の期間は変化する。限定されない例として、それぞれの医薬薬剤の特性、例えば、効果、溶解性、バイオアベイラビリティー、血漿半減期及び速度論的プロフィール等の性質に依存して数分から数時間に変化する。
【０４０６】
特定の実施形態では、明細書において併用療法が提供されている。特定の実施形態では、明細書に記載のこの組成物は追加の治療薬剤を含む。幾つかの実施形態では、明細書に記載の方法は、この組成物は追加の治療薬剤を備えた２番目の剤形を含む。特定の実施形態では併用療法は明細書に記載の組成物がレジメンの一部として投与される。それゆえ、追加の治療薬剤及び／又は追加の薬学の剤形は本明細書に記載されている組成物及び製剤に付随して又は連続して患者に直接又は間接に適用することができる。
【０４０７】
（キット）
別の態様では、本明細書には提供されたキットは直腸投与用の充填された医薬品組成物である。特定の実施形態では、本明細書に記載されているものとしてキットは経口投与用のデバイス及び医薬組成物を含んでいる。特定の実施形態では、キットは経口投与のための予め充填された小袋又はボトルを含む、一方他の実施形態においては直腸ゲル投与のための予め充填された袋を含んでいる。特定の実施形態では、キットは経口の浣腸剤（ｏｒａｌ  ｅｎｅｍａｓ）のための予め充填された注射器を含み、一方他の実施形態においては直腸ゲル投与のための予め充填された注射器を含んでいる。特定の実施形態では、直腸フォームの投与のために予め充填された加圧缶を含む。
【０４０８】
（医薬組成物）
特定の実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の化合物を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。特定の例では、該医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載の任意のＡＳＢＴＩ）を含む。
【０４０９】
特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、活性化合物を医薬用途に適した調剤に加工することを促進する賦形剤及び助剤を１つ以上の生理学的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤化される。特定の実施形態では、適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｒｏｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）に見られる。
【０４１０】
本明細書で使用されるように、医薬組成物とは、本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉ〜ＶＩの化合物と、その他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤との混合物を指す。特定の例では、医薬組成物は、個体又は細胞への化合物の投与を促進する。本明細書において提供される治療又は使用の方法を実施する特定の実施形態では、本明細書に記載の治療上有効な量の化合物は、治療すべき疾患、障害、又は状態を有する個体に医薬組成物で投与される。具体的実施形態では、個体はヒトである。本明細書で論じたように、本明細書に記載の化合物は、単独で又は１つ以上の追加の治療薬剤と組み合わせて使用される。
【０４１１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、１つ以上の複数の投与経路、例えば非限定的な例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔、局所、直腸、経皮投与経路を含む任意の方法で個体に投与される。
【０４１２】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、遊離酸又は遊離塩基の形態で、あるいは薬学的に許容可能な塩の形態で、活性成分として本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、Ｎ−オキシドとしてあるいは結晶質又は非晶質（すなわち、多形体）の形態で利用される。いくつかの状況では、本明細書に記載の化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体が、本明細書において提示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物又は溶媒和物の形態で存在し、溶媒和物の形態は、任意の薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等を含む。本明細書において提示される化合物の溶媒和物の形態もまた、本明細書に記載されているとみなされる。
【０４１３】
「担体」は、幾つかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉ〜ＶＩのいずれかの化合物との相溶性、及び所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。典型的な担体物質としては、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９）参照。
【０４１４】
さらに、特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、製剤として製剤化される。したがって、幾つかの実施形態では、個体に投与するのに適した本明細書に記載の化合物を含む剤形が、本明細書において提供される。特定の実施形態では、適切な剤形としては、非限定的な例として、水性経口分散物、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁剤、固形経口製剤、エアロゾル、徐放性製剤、即溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒状製剤、ならびに混合即時放出及び徐放性製剤が挙げられる。
【０４１５】
（遠位の回腸及び／又は結腸での放出）
特定の実施形態では剤形は活性薬剤の遠位の空腸、近位の回腸、遠位の回腸及び／又は結腸での制御放出を可能にするマトリックス（例えばヒプロメロースを含むマトリックス）を含む。幾つかの実施形態では剤形はｐＨ感受性（例えば、Ｃｏｓｍｏ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（登録商標）マトリックス）であり、活性薬剤の回腸及び／又は結腸での制御放出を可能にする。制御放出に適しているｐＨ感受性ポリマーの例は限定されないが、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）ポリアクリル酸ポリマー（メタクリル酸の陰イオン性ポリマー及び／又はメタクリル酸エステルポリマー例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））を含み腸の塩基性のｐＨ（例えば約ｐＨ７から約ｐＨ８）で膨張する。幾つかの実施形態では遠位の回腸での制御放出に適した剤形は微粒子の活性薬剤を含む（例えば、微粉にされた活性薬剤）。幾つかの実施形態では非酵素的に分解するポリ（乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ））コアは遠位の回腸へのＡＳＢＴＩの送達に適している。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む剤形は回腸及び／又は結腸への部位特異的送達のため腸溶ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アニオンポリマーのメタクリル酸又はメタクリル酸エステル等）でコーティングされる。幾つかの実施形態では細菌活性化系が回腸に対する標的送達に適している。マイクロフローラ活性化系の例はペクチン、ガラクトマンナン、及び／又は、アゾヒドロゲル及び／又は活性薬剤のグルコシド複合体（Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシド等）を含む。胃腸のマイクロフローラの酵素の例は例えばＤ−ガラクトシダーゼ、β―Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼ等の細菌グリコシダーゼを含む。
【０４１６】
本明細書に記載された医薬固体剤形は本明細書に記載の追加の薬剤、互換性を持つ担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色料、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、透過促進剤、加湿剤、抗起泡剤、酸化防止剤、防腐剤、又はそれら一以上の組み合わせ等の一以上の薬学的に許容可能な添加物を随意に含む。幾つかの態様においてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）に記載されているような一般的なコーティング手法を使用して薄膜コーティングが化合物の式Ｉ−ＶＩの製剤の周囲に提供されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は粒子の形態をしており、化合物のいくつか又は全ての粒子がコーティングされている。特定の実施形態にでは、本明細書で記載されている化合物のいくつか又は全ての粒子はマイクロカプセル化される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の粒子はマイクロカプセル化されず、またコーティングされていない。
【０４１７】
ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物）は胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患の予防的及び／又は治療処置のための薬剤の調製に使用される。本明細書に記載の任意の疾患及び疾病をそのような処置を必要とする固体に処置するための方法はこの明細書に記載の少なくとも一つのＡＳＢＴ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ又はその薬学的に許容可能な溶媒和物を含む治療上有効医薬組成物を有効な量で固体に投与する工程を含む。
【０４１８】
（スクリーニングプロセス）
特定の実施形態に提供されているものは胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を処置するために適切な化合物を同定するためのプロセスとキットである。特定の実施形態において本明細書で提供されているのは以下によって選択的にＡＳＢＴを阻害する化合物を特定するためのアッセイである：
ａ．腸細胞のモデルの細胞を提供する；
ｂ．細胞を化合物と接触させる（例えば、この明細書に記載の化合物）；
ｃ．化合物のＡＳＢＴ活性の阻害に対する効果を検出又は測定する。
【０４１９】
特定の実施形態では、明細書で提供されるものは以下によって非全身性化合物（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）を特定するためのアッセイである：
ａ．腸浸透のモデルの細胞を提供する（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞）；
ｂ．複数ウェル培養プレート内のウェルにフィットする半透過性のプラスチックの支持体上で細胞を単層として培養する；
ｃ．細胞の頂端側又は基低則部を化合物（例えば本明細書に記載の化合物）と接触させ適切な長さの間インキュベートする；
ｄ．単層の両側の化合物の濃度を液体クロマトグラフィー−マススペクトロメトリー（ＬＣ−ＭＳ）を用いて検出又は測定し、化合物の腸透過率を計算する。
【０４２０】
特定の実施形態では、非全身性化合物は平行人工膜透過アッセイ（ＰＡＭＰＡ）によって特定する。
【０４２１】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は分離された血管灌流腸調製（ｖａｓｃｕｌａｒ−ｐｅｒｆｕｓｅｄ  ｇｕｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）によって特定される。
【０４２２】
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは以下によって胆汁酸の再循環を阻害する化合物を特定するためのアッセイである：
ａ．頂端側の胆汁酸輸送体を有する腸細胞のモデルを提供する（例えばＢＨＫ細胞、ＣＨＯ細胞）；
ｂ．細胞を化合物（例えば明細書に記載の化合物）及び／又は放射性標識胆汁酸（例えば、１４Ｃタウロコール酸）とともに適切な時間インキュベートする；
ｃ．適切な緩衝剤（例えばリン酸緩衝生理食塩水）によって細胞を洗浄する；
ｄ．細胞内の放射性標識胆汁酸の残留濃度を検出又は測定する。
【０４２３】
（実施例）
（実施例１：１−フェネシル１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボン酸（ｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ）ジアミド，ヨウ素化物塩の合成）
【０４２４】
【化５２】
2018030855.tif 000055
【０４２５】
工程１：５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル−）―１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
【０４２６】
【化５３】
2018030855.tif 000056
【０４２７】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンはＴＨＦに懸濁される。ジヨードペンタンは滴下的に加えられ、混合物は一晩還流される。反応混合液はろ過される。
【０４２８】
工程２：Ｎ−フェネシル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１―ヨードペンタン、ヨウ化物塩の合成
【０４２９】
【化５４】
2018030855.tif 000057
【０４３０】
５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル−）―１−ヨードペンタン、ヨウ化物塩はアセトニトリルに懸濁される。フェネシルアミンは滴下的に加えられ、混合物は一晩還流される。反応混合液はろ過される。
【０４３１】
工程３：１−フェネシル１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）ｉｍｉｄｏｄｉｃａｒｂｏｍｉｄｉｃジアミド，ヨウ素化物塩の合成
【０４３２】
Ｎ−フェネシル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１―ヨードペンタン、ヨウ化物塩はジシアノジアミドと共にｎ−ブタノール中で４時間加熱される。反応混合物は減圧下で濃縮される。
【０４３３】
表１の化合物は本明細書に記載の方法で調製され、適切な出発物質を使用している。
【０４３４】
【表２−１】
2018030855.tif 000058
【表２−２】
2018030855.tif 000059
【０４３５】
（実施例２：ＡＳＢＴを介した胆汁酸の取り込みの阻害のインビトロアッセイ）
赤ん坊のハムスターの腎臓（ＢＨＫ）細胞をヒトＡＳＢＴのｃＤＮＡで形質転換する。細胞は９６ウェル組織培養プレートに６０，０００細胞／ウェルで植える。アッセイは植え付けから２４時間以内に行う。
【０４３６】
アッセイの当日に細胞の単層は１００ｍＬのアッセイ緩衝剤で洗浄される。試験化合物はそれぞれのウェルに６ｍＭのタウロコール酸を含むアッセイバッファーとともに加えられる。（それぞれのウェルに最終濃度で３ｍＭ［１４Ｃ］タウロコール酸塩）。細胞培養は３７℃で２時間インキュベートされる。上記ウェルはＰＢＳで洗浄される。それぞれのウェルにシンチレーションカウンター溶液が加えられ、細胞はそれぞれのウェルの放射線の量の測定の前に３０分間振盪される。有意なＡＳＢＴ阻害活性を有した試験化合物は、低いレベルの放射線が細胞内に観察される。
【０４３７】
（実施例３：ＧＬＰ−２の分泌のインビトロアッセイ）
ヒトＮＣＩ−Ｈ７１６細胞がＬ細胞のモデルとして使用される。それぞれのアッセイ実験の２日前に細胞は細胞の接着を誘導するためにマトリゲル（登録商標）でコーティングした１２ウェル培養プレートに植えられる。アッセイの日細胞はバッファーで洗浄される。細胞は培地のみで又は試験化合物と共に２時間インキュベートされる。細胞外の培地がＧＬＰ−２の存在をアッセイされる。培地中のペプチドが逆層吸着によって集められ、抽出物がアッセイまで保存される。ＧＬＰ−２の存在はＥＬＩＳＡを使用してアッセイされる。試験化合物を含むウェル内の増加したＧＬＰ−２のレベルの検出により試験化合物をＬ細胞からのＧＬＰ−２の分泌を促進する化合物として特定する。
【０４３８】
（実施例４：インビボでのバイオアベイラビリティーアッセイ）
試験化合物は生理食塩水溶液で溶解される。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは体重に対して２−１０ｍｇ／ｋｇで点滴と経口投与で投与された。末梢血サンプルが大腿動脈から８時間までの選択された時期に採取された。化合物の血漿濃度が定量的ＨＰＬＣ及び／又は質量分析によって決定された。クリアランスとＡＵＣ値は化合物に対して決定された。
【０４３９】
経口投与のために、バイオアベイラビリティーが同様に門脈から取得の血漿サンプルを用いて計算された。カニューレが大腿動脈及び肝臓門脈に挿入され、肝臓の初回通過クリアランス無しでの合計の薬物吸収の推測値を得た。吸収された画分（Ｆ）は以下の式によって計算された。
Ｆ＝ＡＵＣｐｏ／ＡＵＣｉｖ
【０４４０】
（実施例５：回腸の腸表皮細胞及び直腸の胆汁酸レベルを決定するためのアッセイ）
ＳＤラットの回腸内腔の胆汁酸レベルが無菌の遠位の回腸の切片を洗い流すことにより決定された。追加のＰＢＳで洗い流した後、前記回腸切片は計量され、腸表皮細胞の胆汁酸のレベルを決定するために新鮮なＰＢＳ中でホモジナイズされる。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムがコール酸、ＤＣＡ、ＬＣＡ、ケノデオキシコール酸及びウルソデオキシコール酸レベルを評価するために用いられる。
【０４４１】
（実施例６：胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患に対する治療の効果を決定するための動物）
胆汁うっ滞モデルのＭｄｒ２ノックアウトマウス又は胆汁うっ滞性肝疾患が引き起こされた（四塩化炭素／フェノバルビタールによって）がこの明細書に記載の試験組成物のテストのために用いられた。動物は以下のようなＡＳＢＴＩを含む組成物を経口的に投与される。１００Ｂ；２６４Ｗ９４；ＳＤ５６１３；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンゾイル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチオジアゼピン。  
【０４４２】
胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患は血清の全胆汁酸とビリルビンの量のプラセボを投与された対照マウス／ラットのものと比較することにより定量される。血清胆汁酸／塩はコール酸及びＣＣＤＣＡに対する特異的抗体を用いたＥＬＩＳＡによって決定される。血清ビリルビンレベルは自動化されたルーチンアッセイにより決定される。代替的にマウスの肝臓は集められ肝実質細胞の損傷の病理学的像が測定された。
【０４４３】
（実施例７：正常ラットにおいて経口的に送達されたＬＵＭ００１と１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−ｙｌ］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ（ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタンメタンスルフォネート（化合物１００Ｂ）の血漿ＧＬＰ−２レベルに関する研究）
１２週齢のオスのＨＳＤラットを１６時間絶食させ、０、３、３０、１００ｍｇ／ｋｇのＡＳＢＴＩであるＬＵＭ００１又は１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−ｙｌ］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルフォネート（Ｎａｏｓｙｎ  Ｉｎｃ，  ＣＡ，  ＵＳＡによって合成された。）をバリン−ピロリジンの水での混合で経口投与で与えた（ｎ＝５  グループ当たり）。０．６ｍＬの血液サンプルが化合物の投与及び血漿ＧＬＰ−２レベルが決定された０、１、３、及び五時間後のそれぞれの時点にヘパリン処理されたキャピラリーを用いて尾部静脈から取得された。アプロチニンと血液１ｍＬ当たり１０μＬのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が１０分間の遠心分離の間の保護と−７０℃又は以下での血液サンプルの貯蔵のために使用された。ＧＬＰ−２（Ａｃｔｉｖｅ  ｐＭ）は任意の市販のＥＬＩＳＡキットで試験される。
【０４４４】
（実施例８：錠剤製剤）
１０ｋｇの式Ｉ―ＶＩの化合物が適切なふるいで一回目のふるいをかけられる（例えば５００ミクロン）。２５ｋｇのラクトース一水和物、８ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、ふるいをかけられた式Ｉ−ＶＩの化合物及び５ｋｇのリン酸水素カルシウム（無水）はその後適切なブレンダー（例えばタンブルミキサー）に加えられ、混合される。混合物は適切なふるい（例えば５００ミクロン）を通じてふるいをかけられる再混合される。約５０％の潤滑剤（２．５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム塩）がふるいをかけられ、混合物に加えられ簡潔に混合された。残りの潤滑剤（２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム塩）はふるいをかけられ混合に加えられ簡潔に混合される。上記顆粒は目的のサイズの顆粒粒子状物質を得るためにふるい（例えば２００ミクロン）にかけられる。幾つかの実施形態では顆粒剤はポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はメタクリル酸コポリマーのような薬物放出制御ポリマーにコーティングされ徐放製剤を提供する。顆粒剤はゼラチンカプセルに充填される。
【０４４５】
（実施例９：小児用製剤）
崩壊する錠剤製剤：以下の例は式Ｉ―ＶＩのＡＳＢＴＩ化合物の大規模な調製（１００ｋｇ）を記載している（例えばＬＵＭ―００１又はＬＵＭ―００２）。
【０４４６】
【表３】
2018030855.tif 000060
【０４４７】
ＡＳＢＴＩ（２．５ｋｇ）、ラクトース一水和物ＮＦ（４７．５ｋｇ）、アルファ化デンプンＮＦ（１８ｋｇ）、微結晶セルロースＮＦ（１７ｋｇ）、クロスカルメロースナトリウム（６．５ｋｇ）及びポビドンＫ２９／３２ＵＳＰ（８．５ｋｇ）を＃１０メッシュスクリーンに通す。ふるいにかけた材料を６００コルトミキサーにかける。チョッパー無しで低速で６分間混合する。前の工程から直接の混合物を２０立方フィートのＶシェルＰＫブレンダー（Ｍｏｄｅｌ  ２６６２００）に加える。ステアリン酸マグネシウム塩ＮＦ（０．５ｋｇから１ｋｇ）を１０メッシュスクリーンを通して適切に用意された容器に入れる。およそ半分のステアリン酸マグネシウム塩をＰＫブレンダーのそれぞれの側に加え混合する。前の工程からの混合物をＫｉｋｕｓｕ打錠機に錠剤への圧縮のために加える。この打錠機は５０ｍｇ錠剤、７５ｍｇ錠剤及び１００ｍｇ錠剤を加工する（ｍａｋｅ  ｔｏｏｌｉｎｇ）ため備えられている。
【０４４８】
（実施例１０：チュアブル錠）
エタノール中のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００の４０％（ｗ／ｗ）溶液が混合しながら活性成分に加えられ、顆粒が形成されるまで混合された。結果の顆粒は乾燥され、そして１６メッシュのスクリーンでふるいにかけられた。
【０４４９】
【表４】
2018030855.tif 000061
【０４５０】
活性成分の顆粒及び顆粒外の賦形剤はコーンブレンダーに入れられ完全に混合された。結果の混合物はブレンダーから取り出され、適切なパンチとフィットする回転式打錠機で圧縮された。
【０４５１】
（実施例１１：動物研究）
動物の準備：オスのＺｕｃｋｅｒ糖尿病肥満ラット（ＺＤＦ／ＧｍｉＣｒｌ−ｆａ／ｆａ）はＣｈａｒｌｓ  Ｒｉｖｅｒ（Ｒａｌｅｉｇｈ，  ＮＣ）から購入され、げっ歯類の餌（Ｐｕｒｉｎａ５００８，  Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  ＩＮ）に自由にアクセルできる制御された状態で飼育された（１２：１２明暗サイクル、２４℃及び５０％の相対湿度）。全てのラットは７週齢で到着した（±３日）。一週間の順応期間の後、ラットはイソフルレン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＩＬ）で麻酔され、尾静脈血液サンプルが午前９時に絶食なしで集められた。血中グルコースレベルは血糖計（Ｂａｙｅｒ，  Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定された。平均化された処置グループであることを確認するために、ＺＤＦラットはベースラインのグルコースに基づいて６の処置グループに割り当てられた。：ビヒクル（０．５％ＨＰＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）及び２６４Ｗ９４の５の投与量（０．００１、０．０１、０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ）。すべての処置は一日に二度の経口強制飼養で行われその後二週間の動物血液サンプルがそれぞれの週の終わりに午前９時に尾静脈から集められる。糞便のサンプルが処置の二週目の間２４時間の間集められた。
【０４５２】
臨床化学パラメーターの測定：非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）、胆汁酸、及び糞便抽出物の胆汁酸はＯｌｙｍｐｕｓ  ＡＵ６４０臨床化学分析装置（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，  Ｉｒｖｉｎｇ，  ＴＸ）で測定された。
【０４５３】
糞便胆汁酸抽出物及び血漿胆汁酸の濃度の変化：２６４Ｗ９４の経口投与は投与量依存的に糞便中の胆汁酸の量を増加させた。糞便の胆汁酸の濃度はビヒクル処置ラットと比較した時、０．１７ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を伴って６倍まで上昇した。２６４Ｗ９４処置ラットにおいて糞便のＮＥＦＡも同様にわずかに上昇した。反対に、２６４Ｗ９４処置ラットにおいて血漿胆汁酸濃度は投与量依存的に減少した。図１参照。
【０４５４】
ＺＤＦラットのＳＣ−４３５及びＬＵＭ００２の投与量を上昇させた投与後の血漿胆汁酸レベル：オスのＺＤＦラット（ｎ＝４）はビヒクル、ＳＣ−４３５（１、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）又はＬＵＭ００２（０．３、１、３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を一日に二度の経口強制飼養で２週間の間投与された。血漿の胆汁酸レベルは２週目の最後に決定された。血漿胆汁酸レベルはＳＣ−４３５及びＬＵＭ００２の全ての投与量に置いて減少した。データは平均値±ＳＥＭで表現された。図２参照。
【０４５５】
（実施例１２：ビーグル犬におけるＬＵＭ００１の経口単投与の食後の全胆汁酸量におけるＡＳＢＴＩの活性作用の期間及び開始時期の動物研究）
試験化合物：ＬＵＭ００１−Ｆｏｒｍ１
【０４５６】
投与の調製及び投与：ＬＵＭ００１は投与に必要な０．２ｍＬ／ｋｇの溶液の投与が必要な濃度で水に溶解された。溶液はゼラチンカプセル（Ｔｏｒｐａｃ  Ｉｎｃ．，  ｓｉｚｅ  １３  Ｂａｔｃｈ  ５９４，  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ  ＮＪ，）に入れられ、経口的に投与された。
【０４５７】
イヌ：オスのビーグル犬がＣｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｃｕｍｂｅｒｌａｎｄ  ＶＡ又はＭａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｏｒｔｈ  Ｒｏｓｅ  ＮＹから入手された。合計２０匹の１から５歳、体重６．８から１５．６ｋｇのイヌが実験に使用された。上記イヌは１２時間の明／暗サイクルに調製され及び一日に一時間、７−８時の食物（Ｒｉｃｈｍａｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ  Ｃａｎｉｎｅ  Ｄｉｅｔ  ＃５００７，  ＰＭＩ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）へのアクセスの給餌制約の条件を維持された。イヌは特別の食事（１  ｃａｎ．  ３９７ｇ，  Ｅｖａｎｇｅｒ’ｓ  １００％  Ｂｅｅｆ  ｆｏｒ  Ｄｏｇｓ，  Ｅｖａｎｇｅｒ’ｓ  Ｄｏｇ  ａｎｄ  Ｃａｔ  Ｆｏｏｄ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  Ｗｈｅｅｌｉｎｇ  ＩＬ，５０ｍｇのシャープなチェダーチーズと混合して使用された）を提示された時に簡潔に２０分以内に食べるように訓練された。
【０４５８】
血清全胆汁酸量（ＳＢＡ）測定：ＳＢＡは酵素アッセイにより測定された。ＳＢＡの値は血清中の全胆汁酸のμｇで表現された。
【０４５９】
全身血清胆汁酸の増加と上昇の期間を推定するための対照実験：過去の実験は先に述べたようにビーグル犬のＳＢＡが給餌の一時間後にピークレベルに達し、４時間のプラトーで維持され、その後減少した。プラトーの詳細を推定するために、６匹のイヌが試験食を与えられ、ＳＢＡ測定のために給餌から−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０、１８０、２４０、３６０、４８０、７２０、１４１０及び１４４０分後の血液が集められた。全ての残りの食物は最初にイヌのまえに出されてから２０分後に取り除かれた。上昇したＳＢＡのプラトーを拡大する方法を確立するために、６匹のイヌに０時間の時点で食物を与え、追加の１／２の大きさの食物を四時間後に再度与えた。血液サンプルは０、１、２、３、４、４．５、６、７及び８時間に取得された。この実験で得られたＳＢＡレベル対時間はＬＵＭ００１の実験の中で血液サンプリングの時間を決定するための参考として機能した。いつでも可能であれば、実験計画法が許せば、試験化合物の実験ではそれぞれのイヌはイヌ自体の同時に行われる対照として提供された。そして１時間のＳＢＡ値の平均値は他の全ての比較される平均値の参考として機能した。
【０４６０】
ＬＵＭ００１の活性が開始する時間を測定するための実験：ＬＵＭ００１が標準実験食物の給餌から１時間後に０、０．０１、０．０５、０．２及び１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．でイヌ（ｎ＝６）に投与された。ＳＢＡ測定のための血液サンプルは給餌から−３０、０、３０、６０、６５、７０、８０、９０、１２０及び１８０分後に取得された。それぞれのイヌはそれぞれ自身の対照として提供された、そして平均のＳＢＡレベルは６０分時の平均のＳＢＡレベルと比較された。
【０４６１】
【表５】
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【０４６２】
ＬＵＭ００１の効果の期間を測定するための実験：イヌにおいては一回の実験的食事は一時間後にピークとなりその後３時間一定となり食後にＳＢＡが増加をもたらす。以前の実験（２）でＬＵＭ００１は４．５時間以上活性を維持することを示す。
食後のＳＢＡレベルを使用してＡＳＢＴ阻害剤の効果の期間を測定するためには、対照の状況がＳＢＡレベルが上昇しそのまま化合物の効果の全期間一定であること、食後の上昇が起こるずっと以前での化合物の投与されること、及びＳＢＡレベルが給餌のずっと前に空の消化系の中で活性を維持することが必要とされる。したがって、２つの別法がＡＳＢＴ阻害剤の作用の持続期間を測定するために使用され得る持続的なＳＢＡ上昇の測定法を提供するために使用された。
【０４６３】
方法１：ＳＢＡ上昇の拡大のための二回の食物：ＬＵＭ００１がイヌへの給餌の一時間後に投与された０．０５及び０．２  ｍｇ／ｋｇ、  ｐ．ｏ．でイヌ（ｎ＝６）に投与された。給餌の四時間後に、１度目の食物の１／２の大きさの２回目の食物が与えられた。それは一度目の食物と同様に迅速に完全に消費され、そして拡大された一定のＳＢＡのプラトーをもたらした。ＳＢＡ測定のための血液サンプルは最初の給餌から０、１、１．５、２、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５及び８時間後に取得された。ＳＢＡレベルの平均値は１時間時の平均値と比較され、そして、それぞれのイヌはそれぞれ自身の対照として提供された。活性の終了は平均のＳＢＡ値が１時間の平均値より有意に低くない時点で生じると考えられる。
【０４６４】
【表６】
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【０４６５】
全ての動物は全量の食物を０時間で給餌され、経口的に１時間の時点で化合物を投与され、４時間の時点で追加の二分の一の食物を給餌された。＊＝ｐ＜０．０５（１時間時点の同じ曲線の平均値とｔ検定（ｔｗｏ−ｔａｉｌｅｄ  ｐａｉｒｅｄ  ｔｗｏ−ｓａｍｐｌｅ  ｔ−ｔｅｓｔ）で比較したもの）
【０４６６】
方法２：一回の食事及び投与と給餌の間の延長された間隔：代替的に、６匹のイヌは水又はＬＵＭ００１を０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＰＯで給餌の１．５時間前に投与され、あるいは０．０５、あるいは０．２ｍｇ／ｋｇを給餌の二時間前に投与された。これはＳＢＡの上昇されたプラトーを投与時から適時移動させた。ＳＢＡ測定のための血液サンプルは投与の直前（０又は０．５時間）、給餌時（２時間）、給餌から２．５、３、４及び５時間後に取得された。これは２回目のイヌの給餌を行わなかった場合投与から５．５及び６時間後に活性の検出を可能にした。平均のＳＢＡレベルは一致する水で処置された対照の平均のＳＢＡレベルと比較された。活性の終了は平均のＳＢＡ値が１時間の平均値より有意に低くない時点で生じると考えられる。
【０４６７】
【表７】
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【０４６８】
結論：イヌのＳＢＡモデルにおいて、給餌後一時間後のＬＵＭ００１の経口投与におけるＥＤ５０投与量は、投与の３０分以内に血清胆汁酸レベルが有意に低下し、そして、それらのレベルは少なくとも６時間の間有意に低下を維持した。比較すると、しきい値の投与量０．０５ｍｇ／ｋｇではＳＢＡレベルが投与後からおよそ１時間から２時間以内に有意に低下したが、減少は投与後３時間を超えては維持されなかった。投与量のＥＤ５０レベルを超える投与量１ｍｇ／ｋｇまでの増加させることは有意なＳＢＡレベルの減少の開始時間を短縮せず、そして投与後二時間後も最大限の抑制レベルを維持した。ＬＵＭ００１が給餌の二時間前に投与された場合、０．２ｍｇ／ｋｇの投与量が給餌後少なくとも２−３時間維持されるという有意な効果を生み出すために必要とされた。これらの研究のこの結果はおそらく薬剤の小腸での残留時間を変化させることにより、ＧＩ管での食物の存在がＡＳＢＴ阻害剤の薬物動態に有意な影響を持つことを示している、。
【０４６９】
（実施例１３：健康な成人における、ＬＵＭ００１の用量漸増複数回の経口投与によるランダム化された、二重盲検化された、プラセボ制御された、安全性、認容性、薬物動態、薬力学研究）
この第一相試験は健康な成人被験体におけるランダム化された、二重盲検化された、プラセボ制御された、用量漸増複数経口投与研究であった。この研究は単一センター（ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｎｔｅｒ）で実行された。１３のＬＵＭ００１投与パネルがあった：１０、２０、６０、１００、及び毎朝に２０ｍｇ（ｑＡＭ）（２）（すなわち、このレジメンはこの研究においては二回試験された）、毎夕に５ｍｇ（ｑＰＭ）、０．５、１、２．５、５、２．５（２）、５（２）、及び０．５から５ｍｇのｑＡＭ投与滴定．ほとんどの投与パネルは一致するプラセボ処置された被験体を含んでいた。グラフに表されるのは０．５（ｎ＝１６）、１．０（ｎ＝８），２．５（ｎ＝８），５．０（ｎ＝８）及び１０（ｎ＝８）ｍｇの投与のグループのデータである。
【０４７０】
ｑＡＭ投与パネルにおいてはおよそ８時の朝食のすぐ前に、そして任意の必要なの血液研究が取得された後、ＬＵＭ００１又はプラセボが処置の期間（２８日間）それぞれの日に投与された。
【０４７１】
血清胆汁酸（ＳＢＡ）分析：一日目においては朝食の、およそ３０分前及びおよそ３０分後に、及び昼食と夕食の３０分後にベースラインのＳＢＡのため血液が取得された。治療期間の間の２、１４及び２８（１４日の結果は図３に示す）日目に毎日の三回のおのおのの食事の−３０、３０、６０１２０、及び２４０分後に分析のためのサンプルが取得された。それぞれのサンプルとして、およそ３ｍＬの静脈血が静脈穿孔又は生理食塩水ロック（ｓａｌｉｎｅ  ｌｏｃｋ）によって集められた。
【０４７２】
それぞれの時点で集められた血清サンプルは日常の臨床分析の一部として分析された。
【０４７３】
糞便胆汁酸分析：糞便サンプルは容量滴定パネル、２．５（２）及び５ｍｇ（２）を除いて、９日から１４日及び２３日から２８日全てのパネルにおいて集められた（データは図４に示す）。２４時間のＦＢＡ外分泌物は９日から１４日及び２３日から２８日においてファルマシアによって定量された。糞便は８時に開始し２４時間後に終了する２４時間の回収容器によって集められた。この手法は９日目から１４日目及び２３日目から２８日目において２４時間ごとに新しい回収容器を使用して続けられた。２４時間の糞便の回収はＣＲＦに記録された。標本は２４時間容器に保存され、分析までおよそ−８０℃で保存された。
【０４７４】
２３日から２８日に集められたそれぞれの２４時間の糞便サンプルの一定量は混合され、ホモジナイズされ、胆汁酸種の濃度をＡＮＡＰＨＡＲＭで分析された。評価された糞便胆汁酸種量は、ケノデオキシコール酸、コール酸、デオキシコール酸及びリソコール酸を含を含む。
【０４７５】
結論：結果は血清胆汁酸の有意な減少及び糞便胆汁酸の有意な増加を示した。
【０４７６】
（実施例１４：血清胆汁酸を減少させる際のＡＳＢＴＩの有効性を試験するためのヒト研究）
ＬＵＭ００１が１８歳以下の４０人の患者に投与された。下の表はＬＵＭ００１を受けた典型的な５人の患者の特徴を示す。薬剤は１４日間の間、一日に一度（ＱＤ）朝に投与された。ＬＵＭ００１の全身暴露のレベルは８日目に測定され、そして薬剤は患者に最小限吸収されたことが確認された。これらの投与量は胆汁うっ滞疾患を有する患者への処置のために使用されるものと同様である。
【０４７７】
【表８】
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【０４７８】
ＬＵＭ００１の有効性は投与８日後の小児及び１８歳以下の青年の全血清胆汁酸を測定することにより決定された。次の投与の３０分前、およそ朝の８ａｍに血清胆汁酸レベルは測定された。この小児は上記サンプルの前１２時間は食物を控えており、それゆえ絶食時の血清胆汁酸レベルを提供した。朝食後、血清胆汁酸レベルは次の４時間まで（８ａｍから正午まで）測定され、血清胆汁酸レベルのピークが記録された。ＬＵＭ００１は一般的に場合絶食と食事後の両方のピークにおいて血清胆汁酸レベルの減少を示した（表参照）。下の表においてプラセボ患者は平均絶食時血清胆汁酸レベルは８．６μｍｏｌ／Ｌ及び食後のピークの血清胆汁酸レベルは１１．９μｍｏｌ／Ｌであった。ＬＵＭ００１で処置された患者においては、この値は６．５μｍｏｌ／Ｌ及び９．２であり、それぞれ２４％及び２３％の減少を示した（図５参照）。
【０４７９】
【表９】
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【０４８０】
（実施例１５：胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験）
この研究は胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患を患う患者に対する処置におけるＡＳＢＴＩの有効性を決定するために行われうる。
【０４８１】
１８歳以上で、胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患と臨床的に診断された被験体が登録される。被験体は黄だん、そう痒、全血清胆汁酸／ビリルビンの上昇等の症状を診断されてもよい。
【０４８２】
生命に危険のある腎臓病、循環器系疾患又は先天的な以上を有する患者は除外される。
【０４８３】
被験体は遠位の回腸で放出されるよう製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日で経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０４８４】
この主要評価項目は、例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースライン兆候及び症状に寛解又は改善を示した割合である。
【０４８５】
（実施例１６：進行性家族性肝内胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ−１）における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験）
この研究はＰＦＩＣ−１を患う患者に対する処置のためのＡＳＢＴＩ有効性を決定するために行われる。
【０４８６】
ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１又はＡＢＣＢ４遺伝子に異常を有すると遺伝学的に診断され及び現在ＰＦＩＣ−１を患う患者は登録する資格がある。
【０４８７】
包含基準は、重度のそう痒（グレードＩＩ以上）、ウルソジオールに無反応、生来の肝臓（ｎａｔｉｖｅ  ｌｉｖｅｒ）、ＰＦＩＣ１又はアラジール症候群と遺伝学的又は免疫組織科学的にと一致する結果、インフォームドコンセント、１２ヶ月以上の年齢を含む。
【０４８８】
除外基準は、ＩＶ溶液又は栄養点滴を必要とする慢性の下痢、腸肝循環の手術による阻害、又は非代償的肝硬変（（ＰＴ＞１６ｓ、ａｌｂ＜３．０ｇｒ／ｄｌ、腹水症、利尿薬療法、静脈瘤出血、脳障害）を含む。
【０４８９】
被験体は、遠位の回腸で放出されるよう製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日で経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。
【０４９０】
ステージ１は、患者における最小容認用量を決定するための４週間の用量漸増研究が行われる。投与１：７日間の１４ｕｇ／ｋｇ／日、投与２：７日間の３５ｕｇ／ｋｇ／ｄａ、投与３：７日間の７０ｕｇ／ｋｇ／日、投与４：１４０ｕｇ／ｋｇ／日。
【０４９１】
ステージ２は２重盲検、プラセボ制御、交差研究が行われる。最大認容投与量又はプラセボを８週間無作為化、続いて２週間の休薬期間があり、そして代替的なレジメンを８週間受けるために交差研究する。
【０４９２】
この主要評価項目は、例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースラインサイン及び症候に寛解又は改善を示した割合である。
【０４９３】
（実施例１７：良性再発性肝内胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患（ＢＲＩＣ）における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験）
この研究の目的は、ＢＲＩＣに対する処置におけるＡＳＢＴＩ非全身性懸濁液の有効性を決定するために行われる。ＡＳＢＴＩの腸溶回腸ｐＨ放出懸濁液は被験体に一日に一度投与されても良い。
【０４９４】
ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１、又はＡＢＣＢ４遺伝子に遺伝学的に異常を持つと診断されそして現在非慢性ではあるが再発性の胆汁うっ滞又胆汁うっ滞性肝疾患を有する患者が登録される。
【０４９５】
被験体は遠位の回腸で放出されるよう製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日で経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＤ５６１３；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。この主要評価項目は例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースライン兆候及び症状に寛解又は改善を示した割合である。
【０４９６】
（実施例１８：非経口栄養投与に関連する胆汁うっ滞又は胆汁うっ滞性肝疾患（ＴＰＮ−ＡＣ）における処置及び／又は症状の緩和のＡＳＢＴＩの有効性を試験するための臨床試験）
この研究の目的は、ＡＳＢＴＩ非全身性懸濁液のＴＰＮ−ＡＣに対する処置の有効性を決定するために行われる。ＡＳＢＴＩの腸溶回腸ｐＨ放出懸濁液は被験体に一日に一度投与されても良い。
【０４９７】
臨床的にＴＰＮ−ＡＣ及び関連する症状を有すると診断された患者は登録される。
【０４９８】
被験体は遠位の回腸で放出されるよう製剤された化合物ＬＵＭ００１を毎日で経口用量で投与された。代替的に以下の化合物が臨床試験の主題となることができる：２６４Ｗ９４；ＳＤ５６１３；ＳＡＲ５４８３０４Ｂ；ＳＡ  ＨＭＲ１７４１；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルフォエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−［（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル］カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−（（Ｒ）−α−カルボキシ−４−ヒドロキシベンジル）カルバモイルメトキシ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン。この主要評価項目は例えば黄だん、血清胆汁酸／塩レベル及び／又はビリルビン、そう痒のようなベースライン兆候及び症状に寛解又は改善を示した割合である。
【０４９９】
（実施例１９：ＦＩＣ１疾患又はアラジール症候群における処置及び／又は症状の緩和のＬＵＭ００１の有効性を試験するための臨床試験）
ＦＩＣ１疾患（ｎ＝１５）及びアラジール症候群（ｎ＝２０）を患う年齢１２ヶ月以上の小児管患者が試験された。
【０５００】
包含基準は、（１）ルーチンの薬理治療に無反応な重度そう痒患者（≧グレードＩＩ）、（２）生来の肝臓（ｎａｔｉｖｅ  ｌｉｖｅｒ）、（３）ＦＩＣ１疾患と遺伝学的又は臨床的に一致する結果、アラジール症候群の遺伝学的な結果、及び（４）インフォームドコンセント及び適切な同意。
【０５０１】
除外基準は、（１）その下痢及び／又は余病に特定の点滴溶液又は栄養点滴を必要とする慢性の下痢、（２）胃腸循環の外科手術による阻害、（３）非代償的肝硬変（ＰＴ＞１６ｓ、ａｌｂ＜３．０ｇｒ／ｄｌ、腹水症、利尿薬療法、静脈瘤出血、脳障害）を含む。
【０５０２】
ステージ１：患者の最大認容投与量を決定するために４週間のＬＵＭ００１の投与量の上昇。投与量１−７日間の１４μｇ／ｋｇ／日、投与量２−７日間の３５μｇ／ｋｇ／日、投与量３−７日間の７０μｇ／ｋｇ／日、投与量４−７日間の１４０μｇ／ｋｇ／日。
【０５０３】
ステージ２：２重盲検、プラセボ制御、交差研究が行われる。最大認容投与量又はプラセボを８週間無作為化、続いて２週間のウォッシュアウト（ｗａｓｈｏｕｔ）する、そして代替的なレジメンを８週間受けるために交差研究する。
【０５０４】
非盲検ラベル治療もありうるステージ３。
【０５０５】
主要評価項目：ＬＵＭ００１の安全性と認容性
【０５０６】
副次的評価項目：そう痒のスコア、臨床検査、糞便への胆汁酸分泌、血清胆汁酸及び血清７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−ｏｎｅ（７αＣ４）の変化
【０５０７】
ベースラインアセスメントは、以下を含む：ＦＩＣ１又はＪａｇｇｅｄ１遺伝子型検査、完全な病歴、健康診断結果（Ｐｈｙｓｉｃａｌ）、包括的な臨床検査プロファイル、７２時間の糞便胆汁酸の回収、胆汁酸及び胆汁酸合成マーカー（７αＣ４）の血清レベル
【０５０８】
ステージ１  ベースラインアセスメント（遺伝子型診断、病歴、健康診断を除く）は７日間のそれぞれの処置期間の終わりに繰り返される。そう痒のスコアはそれぞれの投与の開始と最後に保護者、小児（可能であれば）及び医療技術者によって評価される。
【０５０９】
ステージ２  ベースラインアセスメント（遺伝子型診断、病歴、健康診断を除く）は８週間のそれぞれの処置期間の終わりに繰り返される。
【０５１０】
ＬＵＭ００１は、小児の複数回投与研究において忍容性が良好であることが示された：２週間毎日、５ｍｇ、ｑ．ｄ．（１０−１７歳の３９人の処置被験体）。
【０５１１】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されていることは当業者には明白である。
ここで、本明細書から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることが当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義する物で有り、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造がそれによって包含されることが意図される。
【図１】
2018030855.tif 000111
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年10月3日(2017.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
頂端側ナトリウム依存性胆汁輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、高胆汁血症の処置で使用される組成物であって、
該処置が、治療上有効な量の組成物を、必要としている個体に非全身的に投与することを含む、組成物。
【外国語明細書】
2018030855000001.pdf
2018030855000002.pdf
2018030855000003.pdf
2018030855000004.pdf