(57)【要約】【課題】皮膚貯留性改善剤及びこれを含む抗真菌外用製剤を提供する。【解決手段】  下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤。【化１】2018145127.tif 000008（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤。
【化１】
2018145127.tif 000007
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
【請求項２】
前記脂肪酸がステアリン酸である請求項１に記載の皮膚貯留性改善剤。
【請求項３】
前記抗真菌薬がテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩である請求項１又は請求項２に記載の皮膚貯留性改善剤。
【請求項４】
更に多価アルコールと界面活性剤を含む請求項１乃至請求項３に記載の皮膚貯留性改善剤。
【請求項５】
前記界面活性剤がポリオキシエチレンラウリルエーテルである請求項４に記載の皮膚貯留性改善剤。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５の何れか１項に記載の皮膚貯留性改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤。
【請求項７】
前記抗真菌剤が、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩である請求項６に記載の抗真菌外用製剤。
【請求項８】
スティック剤の形態である請求項６又は請求項７に記載の抗真菌外用製剤。
【請求項９】
水虫の治療に用いるための請求項６乃至請求項８の何れか１項に記載の抗真菌外用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に皮膚真菌は、皮膚の最外層部を覆っている角質層の内部に繁殖するものであり、そして、通常の組成物の状態では、該組成物中のテルビナフィン等の抗真菌剤は皮膚組織に浸透し難く、また、一旦抗真菌剤が皮膚組織に浸透しても、該抗真菌剤が真菌の生息する皮膚組織に長く貯留されず、さらに皮下組織に移行してしまうため、皮膚真菌による寄生性皮膚疾患を完全に治癒することは困難であった。
そのため、テルビナフィン等の抗真菌剤の皮膚浸透性や皮膚貯留性を高めるための提案が幾つかなされている。
【０００３】
例えば、特開平０８−０２０５２７号公報（特許文献１）には、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油またはメントールの１種もしくは２種以上を配合することで、テルビナフィン等の抗真菌剤の角質浸透性・貯留性を高めることが可能となることが報告されており、また、特開２００２−２８４７０２号公報（特許文献２）には、抗ヒスタミン剤、メントール等のテルペン類化合物および尿素を配合することで、テルビナフィン等の抗真菌剤の皮膚浸透性や皮膚滞留（貯留）性を高めることができることが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０８−０２０５２７号公報
【特許文献２】特開２００２−２８４７０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載のサリチル酸メチルやサリチル酸グリコールは皮膚刺激性があり、また、ハッカ油やメントールは、過度の発赤や熱感を引き起こす場合があり、また、特許文献２に記載のメントール等のテルペン類化合物もまた、過度の発赤や熱感を引き起こす場合があり、そのため、特許文献１、２に記載の製剤は、皮膚に対する高い安全性が確保された製剤であるとは必ずしもいえるものではなかった。
加えて、特許文献２において、抗真菌剤の皮膚滞留（貯留）性を高めることができるとされる尿素は、水の存在下において、徐々に分解されることが記載されているため、水性の外用剤に適するとは考え難いものであった。
【０００６】
一方、本発明者等は、テルビナフィン製剤において、低級アルコールであるエタノールを配合することでも、テルビナフィンの皮膚貯留性を高めることができることを見出した。
しかし、エタノールを配合した場合におけるテルビナフィンの高い皮膚貯留性は、比較的短い時間で達成されていることから、エタノールが皮膚の角質層を破壊し、それにより、テルビナフィンが容易に皮膚内に浸透して皮膚内に貯留したと考えるのが妥当なものであり、そのため、エタノールを配合した製剤は、皮膚に対する高い安全性を確保し得る製剤になるとは考え難いものである。
実際、一般的に、エタノールが、皮膚荒れ、発疹、刺激症状等を引き起こす場合があることはよく知られている。
【０００７】
そのため、本発明は、テルビナフィン等の抗真菌薬の優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤の提供を課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の構造を有する脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを配合すると、テルビナフィンの皮膚貯留量が、比較的短時間（例えば、８時間後）では、低い値となるものの、時間が経過すると（例えば、２４時間後）、高い値となることを見出したが、これは、角質層が破壊されず、そのため、テルビナフィンの皮膚内への浸透が緩徐に生じ、そして、ある程度時間が経過した後に、テルビナフィンが皮膚内に十分に蓄積されて、高い皮膚貯留量になったものと考えられる。これは、特定の構造を有する脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する剤が、テルビナフィンの優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩の皮膚貯留性改善剤となり得ること及び該改善剤と、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩とを含有する剤が、テルビナフィンの優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌外用製剤となり得ることを意味する。
以上より、本発明者等は、テルビナフィン等の抗真菌薬の優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤を提供し得ることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち本発明は、第１観点として、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤に関する。
【化１】
2018145127.tif 000002
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
第２観点として、前記脂肪酸がステアリン酸である第１観点に記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第３観点として、前記抗真菌薬がテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩である第１観点又は第２観点に記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第４観点として、更に多価アルコールと界面活性剤を含む第１観点乃至第３観点の何れか１つに記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第５観点として、前記界面活性剤がポリオキシエチレンラウリルエーテルである第４観点に記載の皮膚貯留性改善剤に関する。
第６観点として、第１観点乃至第５観点の何れか１つに記載の皮膚貯留性改善剤と、抗
真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤に関する。
第７観点として、前記抗真菌剤がテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩である第６観点に記載の抗真菌外用製剤に関する。
第８観点として、スティック剤の形態である第６観点又は第７観点に記載の抗真菌外用製剤に関する。
第９観点として、水虫の治療に用いるための第６観点乃至第８観点の何れか１つに記載の抗真菌外用製剤に関する。
尚、本発明において、「皮膚貯留性改善剤」とは、薬効成分（抗真菌薬）を皮膚内に持続的且つ緩徐に貯留することができ、それにより、高い安全性が期待できる剤を意図する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、抗真菌薬の優れた皮膚貯留性を有し、且つ、皮膚に対する高い安全性を確保し得る、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤並びに該改善剤と、抗真菌薬とを含有する、抗真菌外用製剤が提供される。
角質浸透性を向上させる、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ハッカ油、メントール、エタノール等は、その多くが皮膚刺激性を有し、そのため、これらの物質が有する角質浸透性の向上は、皮膚に直接影響（刺激）して皮膚の角質の構造に何らかの変化をもたらし、それにより、薬効成分が角質を通過し易くなったためと考えることができるが、結果として、皮膚刺激性を回避できないこととなるため、コンプライアンスの点から必ずしも十分なものといえるものではなかった。
一方、本発明の皮膚貯留性改善剤は、薬効成分（例えば抗真菌薬として、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩）を皮膚内に持続的且つ緩徐に貯留するものであるため、角質の構造には全く影響しないか又は殆ど影響していないと考えられ、そのため、皮膚に対する高い安全性が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなる脂質ペプチド型化合物と脂肪酸とを含有する、抗真菌薬の皮膚貯留性改善剤に関する。
【化２】
2018145127.tif 000003
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ3は−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）
【００１３】
本発明はまた、上述の皮膚貯留性改善剤と、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩とを含有する、抗真菌外用製剤にも関する。
ここで、本発明のテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩の皮膚貯留性改善剤は、それ自体が単独で使用されるものではなく、実際の使用においては、テルビナフィン又
はその薬学的に使用可能な塩を含む剤、即ち、抗真菌外用製剤として使用されるものである。
そのため、以下に記載する詳細な説明は、主に本発明の抗真菌外用製剤、つまり、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩が添加された皮膚貯留性改善剤に関するものとなる。
［脂質ペプチド型化合物］
本発明の抗真菌外用製剤に使用し得る脂質ペプチド型化合物は、下記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的に使用可能な塩（疎水性部位である脂質部と親水性部位であるペプチド部とを有する低分子化合物）である。
【化３】
2018145127.tif 000004
【００１４】
上記式（１）において、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ1は不飽和結合を０乃至２個有し得る炭素原子数１１乃至２３の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
Ｒ1と隣接するカルボニル基とで構成される脂質部（アシル基）の具体例としては、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドノイル基、エイコシルカルボニル基、ベヘノイル基、エルシノイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセロイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、特に好ましいものとして、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、マルガロイル基、ステアロイル基、オレオイル基、エライドイル基及びベヘノイル基が挙げられる。
【００１５】
上記式（１）において、ペプチド部に含まれるＲ2は、水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００１６】
上記Ｒ2は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ−プロピル基である。
【００１７】
上記式（１）において、Ｒ3は−（ＣＨ2）n−Ｘ基を表す。上記−（ＣＨ2）n−Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、−ＣＯＮＨ2基、又は
窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環、又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。
上記Ｒ3を表す−（ＣＨ2）n−Ｘ基において、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ2基）、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基であり、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記−（ＣＨ2）n−Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記−（ＣＨ2）n−Ｘ基は、好ましくはアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基、４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイルプロピル基、２−グアニジノエチル基、３−グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、４−イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３−インドールメチル基を表し、より好ましくは４−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−グアニジノプロピル基、４−イミダゾールメチル基又は３−インドールメチル基を表し、さらに好ましくは４−イミダゾールメチル基である。
【００１８】
上記式（１）で表される化合物において、脂質ペプチド型化合物として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部（アミノ酸集合部）から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称としては、アラニン（Ａｌａ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）を表す。：ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｇｌｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ａｓｎ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｔｒｐ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｌｙｓ。
【００１９】
最も好ましいものとして、ラウロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ラウロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ミリストイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、パルミトイル−Ａｌａ−Ｈｉｓ；ステアロイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ、ステアロイル−Ａｌａ−Ｈｉｓが挙げられる。
【００２０】
本発明において、脂質ペプチド型化合物の配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば０．０１乃至３０質量％、好ましくは、０．１乃至１５質量％、より好ましくは１乃至１０質量％である。
本発明において用いられる脂質ペプチド型化合物は、上記式（１）で表される化合物（脂質ペプチド）又はその薬学的な使用可能な塩のうちの少なくとも一種からなり、これら化合物を単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２１】
［脂肪酸］
本発明の抗真菌外用製剤に使用し得る脂肪酸としては、好ましくは炭素原子数１０乃至
２０の飽和脂肪酸及び不飽和脂肪酸並びにそれら脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも１種であり、好ましくは、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸が挙げられる。さらに好ましくは、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸が挙げられ、ステアリン酸が好ましい。
本発明において、脂肪酸の配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば０．０１乃至３質量％、好ましくは、０．０５乃至２質量％、より好ましくは０．１乃至１質量％である。
本発明において用いられる脂肪酸は、単独で、或いは二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２２】
［抗真菌薬］
本発明の抗真菌外用製剤に配合される抗真菌薬としては、外用に用いることのできるものであれば特に制約はないが、具体例としては、チオコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、イソコナゾール、スルコナゾール、クロコナゾール、ケトコナゾール、ネチコナゾール、ラノコナゾール、フルコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、オモコナゾール、フェンチコナゾール、ターコナゾール、ビホナゾール、ジエチルジチオカルバミン酸、トルナフタート、トルシクラート、リラナフタート（ピリテトレート）、テルビナフィン、ナフチフィン、エキサラミド、ブテナフィン、アモロルフィン、ハロプロジン、シクロピロクスオラミン、グアニジノチアゾール、トリコマイシン、バリオチン、シッカニン、ピロールニトリン、ウンデシレン酸、フェニル−１１−ヨード−１０−ウンデシノエート、チアントール、ナイスタチン、２，４，６−トリブロムフェニルカプロン酸エステル、トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェネート、イオウ、木槿皮などが挙げられる。
【００２３】
更に、上記化合物の塩、具体例としては、硝酸エコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸スルコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸ブテナフィンなどの有機酸塩又は無機酸塩や、ジエチルジチオカルバミン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛などの金属塩が挙げられる。これらの抗真菌薬は、１種または２種以上を組合せて使用することができる。
好ましい抗真菌薬としては、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩が挙げられ、具体的には、テルビナフィン、テルビナフィン塩酸塩等が挙げられる。
本発明において、抗真菌薬の配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば０．０１乃至１０質量％、好ましくは、０．０５乃至５質量％、より好ましくは０．１乃至２質量％である。
尚、本発明の皮膚貯留性改善剤には、抗真菌薬は含まれない。
【００２４】
本発明の抗真菌外用製剤は、更に多価アルコールと界面活性剤を含み得る。
［多価アルコール］
本発明の抗真菌外用製剤において多価アルコールを使用する場合において使用し得る多価アルコールとしては、外用に用いることのできるものであれば特に制約はないが、具体例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコールなどが挙げられ、これらの中でも、プロピレングリコールが特に好ましい。
【００２５】
本発明の抗真菌外用製剤において多価アルコールを使用する場合におけるその配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば、５乃至７０質量％、好ましくは１０乃至６０質量％、より好ましくは２０乃至５０質量％である。
【００２６】
［界面活性剤］
本発明の抗真菌外用製剤において界面活性剤を使用する場合において使用し得る界面活性剤としては、非イオン界面活性剤を用いることができ、例えば、ラウレス（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）類、セテス（ポリオキシエチレンセチルエーテル）類、ステアレス（ポリオキシエチレンステアリルエーテル）類、ベヘネス類（ポリオキシエチレンベヘニルエーテル）、イソステアレス（ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル）類、オクチルドデセス（ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル）類等の種々のポリオキシエチレン付加数のポリオキシエチレンアルキルエーテル類が挙げられ、好ましくは、ラウレス（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）類が挙げられ、また、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【００２７】
本発明の抗真菌外用製剤において界面活性剤を使用する場合におけるその配合量は、得られる抗真菌外用製剤の総質量に対して、例えば、０．１乃至３０質量％、好ましくは０．５乃至２０質量％、より好ましくは１乃至１０質量％である。
【００２８】
本発明の抗真菌外用製剤は、上述した成分以外に、本発明の目的を損なわない範囲で、保湿剤、清涼剤、消炎剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、防腐剤、香料、色素等を配合する事もできる。
さらに、本発明の抗真菌外用製剤は、上述した成分以外に、溶媒として水を含む。
水としては、精製水を用いることができる。抗真菌外用製剤に含まれる水の量は、通常、上述した各成分の合計量を１００質量％から差し引いた残部である。
抗真菌外用製剤に含まれる水の量は、通常、抗真菌外用製剤の総質量に基づいて、４０乃至６０質量％程度となる。
尚、本発明の抗真菌外用製剤は、好ましくは、エタノールを含有しない。
【００２９】
［抗真菌外用製剤の調製］
本発明に使用し得る抗真菌外用製剤は、例えば、上述した成分と、溶媒として水を混合し、必要に応じて加熱、攪拌等の処理を行って、上記の成分を溶解することにより調製することができるが、事前に、脂質ペプチド型化合物及び脂肪酸等を含む調製液を調製しておき、これをテルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩を含む溶液に添加し、必要に応じて加熱、攪拌等の処理を行う２段階の調製方法でも調製することができ、２段階の調製方法により調製するのが好ましい。
【００３０】
上記２段階の調製方法は、具体的には、例えば、脂質ペプチド型化合物、脂肪酸、所望により、界面活性剤、多価アルコール及びその他の成分を攪拌混合した後、水を添加して攪拌溶解して調製液を調製し、これを、テルビナフィン又はその薬学的に使用可能な塩、所望により、多価アルコール及びその他の成分を攪拌溶解した溶液に添加し、更に水を添加して攪拌混合することにより達成される。
【００３１】
かくして得られる本発明の抗真菌外用製剤の形態は、患部に適用できる形態であれば特に制限されない。その形態の例としては、液剤、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、スティック剤などが挙げられる。また、その形態に応じて、各種任意成分、例えば、溶解剤、溶解補助剤、溶剤、湿潤剤、乳化剤、賦形剤、粘着剤、粘稠剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、界面活性剤、防腐剤、ｐＨ調整剤などを適宜使用することができる。
【００３２】
本発明の抗真菌外用製剤は、真菌の寄生により生じる種々の皮膚疾患、例えば、水虫、いんきんたむし、ぜにたむし、爪白癬、カンジダ、癜風等の治療、特に、水虫の治療への使用において、高い治療効果を有し且つ皮膚に対して非常に安全性が高い極めて有用な治療薬となり得るものである。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００３４】
［合成例１：脂質ペプチド型化合物（Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ）の合成］
本実施例で用いた脂質ペプチド型化合物は、以下に示す方法で合成した。
５００ｍＬの４つ口フラスコに、ヒスチジン１４．２ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−パルミトイル−Ｇｌｙ−メチル３０．０ｇ（９１．６ｍｍｏｌ）、トルエン３００ｇを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド２８％メタノール溶液３５．３ｇ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加え、油浴で６０℃に加熱し１時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、２５℃まで放冷し、この溶液をアセトン６００ｇで再沈殿させ、濾取した。ここで得られた固体を、水６００ｇとメタノール７５０ｇの混合溶液に溶解し、ここに６規定塩酸３０．５ｍｌ（１８３．２ｍｍｏｌ）を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン１２０ｇと水３０ｇの混合液に６０℃で溶解させ、酢酸エチル１５０ｇを加え、６０℃から３０℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン１２０ｇとアセトニトリル６０ｇ溶剤中に溶解し、６０℃に加熱し、１時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水１２０ｇで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いＮ−パルミトイル−Ｇｌｙ−Ｈｉｓフリー体（以下、単にＰａｌ−ＧＨとも称する）の白色の結晶、２６．９ｇ（収率６５％）を得た。
【００３５】
(１-１)抗真菌外用製剤の製造
実施例１
後掲の表１に示す組成に基づき、合成例１で得た脂質ペプチド型化合物１５．００ｇ、ポリオキシエチレンラウリルエーテル１２．００ｇ、オクタンジオール６．００ｇ、ステアリン酸０．７５ｇ、及びプロピレングリコール（１）１５．００ｇを撹拌混合した後、水（１）２６．２５ｇを添加して、撹拌溶解した(調製液)。更に、テルビナフィン塩酸塩３．００ｇに、セタノール３．００ｇ、及びプロピレングリコール（２）８７．００ｇを添加して撹拌溶解した後、上述した調製液の全量、及び水（２）１３２．００ｇを添加して、撹拌混合し、調製した。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
比較例１
薬効成分として、製剤１ｇ中にテルビナフィン塩酸塩を１０ｍｇ、並びにエタノールを含有（約２０質量％）している、市販の外用液剤(商品名：ラミシール外用液１％、ノバ
ルティス・ファーマ社製)。
【００３８】
比較例２
薬効成分として、製剤１ｇ中にテルビナフィン塩酸塩を１０ｍｇ含有している、市販のクリーム剤(商品名：ラミシールクリーム１％、ノバルティス・ファーマ社製)。
【００３９】
(１-２)経皮吸収性試験
ヘアレスマウス摘出皮膚（７週齢、雄）を、フランツ型拡散セル（有効面積２．０１ｃｍ2）に装着し、ドナー側に製剤０．０８ｇを、レシーバー側にリン酸緩衝生理食塩液(ＰＢＳ、ｐＨ７．２)を適用した。実験温度は３２℃とし、適用２４時間後の皮膚を取り出し、皮膚中テルビナフィン塩酸塩の濃度を測定した。また、テルビナフィン塩酸塩の濃度の測定は、皮膚表面をＰＢＳに浸漬したキムワイプで拭き取った後、製剤適用部位をテープストリッピングし、テープ中のテルビナフィン塩酸塩をメタノール溶液中で超音波照射により抽出した後、液体クロマトグラフィーにより行った。以下の表皮は細断後、メタノール溶液中でホモジネートして、テルビナフィン塩酸塩の濃度を測定した。
【００４０】
(１-３)液体クロマトグラフィーの試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８２ｎｍ）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：室温
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム１ｇを水／アセトニトリル／リン酸混液（４００:６００:１）１０００ｍＬに溶かす。
流量：テルビナフィンの保持時間が約６．５分になるように調整する。（１．５ｍＬ/分）
試料注入量：５μＬ
【００４１】
これらの結果から、２４時間後の皮膚貯留量では、実施例１は、比較例１とほぼ同程度の値を示し、比較例２に対して、約１０倍の高い値を示しており、皮膚浸透性、及び皮膚貯留性に優れることが分かる。
また、比較例１の８時間後の皮膚貯留量は、実施例１や比較例２の８時間後の皮膚貯留量の各々約３倍、約１０倍と非常に高い値を示しているが、これは、比較例１の製剤中に含まれるエタノールが、皮膚の最外層部を覆っている角質層を破壊し、皮膚のバリアー機能を低下させることで、抗真菌薬の皮膚浸透性を高めていると考えられる。そのため、この上述した現象は、治療患者の皮膚への副作用を発生させることになると考えられる。
上記に対して、実施例１は、エタノールを含有しない比較例２の約３倍の皮膚貯留量であることから、比較例１のような、治療患者の皮膚への副作用を発生させないと考えられる。
【００４２】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の抗真菌外用製剤は、含有した抗真菌薬の皮膚透過性、及び皮膚貯留性が優れており、更に、皮膚に対する特異的な刺激感や使用感が低減された製剤である。
【００４４】
従って、本発明の抗真菌外用製剤は、治療患者の皮膚に対する副作用が低く、抗真菌薬が速やかに皮膚中に浸透し、しかも十分な時間貯留して寄生した真菌に作用を有するものであり、真菌の寄生により生じる種々の皮膚疾患、例えば、水虫、いんきんたむし、ぜにたむし、爪白癬、カンジダ、癜風等の治療に極めて有用なものである。