(57)【要約】【課題】ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む安定な錠剤を提供すること。【解決手段】ビタミンＢ１類、ニコチン酸類およびシリカを含む錠剤であって、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１質量部以上含むことを特徴とする錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＢ１類、ニコチン酸類およびシリカを含む錠剤であって、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１質量部以上含むことを特徴とする錠剤。
【請求項２】
ビタミンＢ１類が、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
ニコチン酸類が、ニコチン酸アミドである請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
シリカが、軽質無水ケイ酸または含水二酸化ケイ素である、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
錠剤中のシリカの含有量が、錠剤全質量部に対して３％質量部以上５０％質量部以下である、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
ビタミンＢ１類とニコチン酸類とシリカを、物理的に分離されていない状態で含む、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
ビタミンＢ１類およびニコチン酸類を含む錠剤の膨張を抑制する方法であって、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１質量部以上配合することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＢ１類とニコチン酸類とシリカとを含有する錠剤、特に外観上安定な錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミン補給を目的として販売されている医薬品およびサプリメントは、複数のビタミンが同時に配合されていることが多い。ビタミンの１種であるビタミンＢ１類は糖質からのエネルギー産生および神経の機能維持に有益であり、ビタミンＢ１類としては、チアミン硝化物、チアミン塩化物塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩、ベンフォチアミン、ビスベンチアミン、塩酸ジセチアミン等が知られている。ビタミンＢ１類は数多くの医薬品およびサプリメントに配合されているが、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２と同時配合されていることが多い。同じくビタミンの１種であるニコチン酸は皮膚の機能保持や血流改善効果を期待して医薬品およびサプリメントに配合される。ニコチン酸アミドはニコチン酸の誘導体であり、ビタミンＣ、ビタミンＥと同時配合されていることが多い。
しかし、ビタミン類は互いに安定性に影響を与えることも知られており、複数のビタミンを同時に配合する場合は細心の注意をもって安定性を確認する必要がある。
【０００３】
特許文献１は、アスコルビン酸、チアミンまたはピリドキシンと共に、パントテン酸カルシウムを配合した製剤において各ビタミン類の安定性を確保する方法を開示する。本文献の応用例にはビタミンＢ１とニコチン酸アミドを同時に配合した製剤が記載されている（２０７頁右上欄表３）。具体的には、２錠合計１２００．０ｍｇ中にビタミンＢ１を１６．２ｍｇ、ニコチン酸アミドを１００．０ｍｇおよび無水ケイ酸１２．０ｍｇを含有する製剤を製造し、５０℃、ＲＨ６８％に２週間または４週間保存した場合にパントテン酸カルシウムの安定化が得られた旨が記載されている。
【０００４】
特許文献２は、ビタミンＥとビタミンＢ１２類を配合した両ビタミンが安定な顆粒状組成物、錠剤および糖衣錠の製造方法を開示する。本文献の表３には、ビタミンＥおよびビタミンＢ１２類とともに、ビタミンＢ１類として塩酸ジセチアミンを配合して打錠した素錠に中間層を被覆後、ニコチン酸アミドを配合したフィルム層を被覆することでビタミンＢ１類とニコチン酸アミドを同時に配合した製剤を得た旨が記載されている（１４〜１５頁、表３）。
【０００５】
特許文献３は、コンドロイチンとビタミンＢ１２類を同時に配合した製剤であって、不安定なビタミンＢ１２類が安定化されている製剤を開示する。本文献の実施例１には、コンドロイチンと共に硝酸チアミン、ベンフォチアミンまたはビスベンチアミンを配合した錠剤が記載されている。本文献の実施例１では、さらにニコチン酸アミドを配合した錠剤が記載されており、このような場合もビタミンＢ１２類が安定な旨が記載されている。
【０００６】
一方、シリカは、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）によって構成される化合物の広く一般的に用いられている総称である。シリカは日本薬局方においては軽質無水ケイ酸として規定されており、流動化剤、滑沢剤等の用途を有する。
特許文献１の応用例では錠剤中に無水ケイ酸が１％質量部配合されており、これはニコチン酸アミドに対して０．１２質量部に相当する。
非特許文献１は、錠剤の製造でシリカを用いる場合、流動化剤（Ｇｌｉｄａｎｔｓ）として錠剤全質量部に対し１％質量部以下の量で配合されることを記載する。
非特許文献２は、軽質無水ケイ酸は、一般的な錠剤では全体に対して１％質量部で配合されることを記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平０３−１２３７２９号
【特許文献２】特開２００６−１４３６１３号
【特許文献３】特開２００７−２９７３０９号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Remington The Science and Practice of Pharmacy, Chapter 45 Oral Solid Dosage Forms（第２１版，  ２００５年）．
【非特許文献２】製剤機械技術ハンドブック（第２版，  ２０１０年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の文献はいずれもパントテン酸、ビタミンＥまたはビタミンＢ１２類の安定性に着目するものであり、ビタミンＢ１類とニコチン酸アミドの安定性には着目しておらず、その配合の結果による錠剤膨張という外観安定性に影響を与える問題については全く記載も示唆もない。特許文献１に記載の製剤はビタミンＢ１を配合しているものの、具体的にどのようなビタミンＢ１類を用いているのか記載されておらず、保存後の外観変化についても記載されていない。特許文献２に記載される製剤も保存後の外観安定性については何ら検討されていないが、ビタミンＢ１を含有する素錠とニコチン酸アミドを配合したフィルム層との間に中間層を設けているため、ビタミンＢ１とニコチン酸アミドがそもそも接触していない。特許文献３はベンフォチアミンおよびニコチン酸アミドを含有する錠剤を密栓したガラス瓶中で５０℃８週間保存した後、ビタミンＢ１２の残存率を測定してビタミンＢ１２の安定性が向上した旨を記載するが、ベンフォチアミンおよびニコチン酸アミドの安定性、ならびに錠剤の外観安定性については何ら記載していない。
【００１０】
本発明者らは、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む錠剤を６０℃ガラス瓶密栓下で保存すると、厚み膨張が起き、錠剤に亀裂を生じる等の著しい外観変化をきたすことを見出した。さらに、４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓下で保存しても厚み膨張が起き、錠剤に亀裂を生じる等の著しい外観変化をきたすことを見出した。また、この現象は、ビタミンＢ１類の中でもチアミン塩化物塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩、ニコチン酸類の中でもニコチン酸アミドを用いたときに顕著であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は鋭意検討した結果、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む錠剤の膨張という外観変化に対して、錠剤中にシリカを配合すれば解決できることを見出した。また、その効果は、ニコチン酸類１質量部に対して、シリカを１質量部以上配合する時に顕著であることを見出した。すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］ビタミンＢ１類、ニコチン酸類およびシリカを含む錠剤であって、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１質量部以上含むことを特徴とする錠剤。
［２］ビタミンＢ１類が、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩である［１］に記載の錠剤。
［３］ニコチン酸類が、ニコチン酸アミドである［１］または［２］に記載の錠剤。
［４］シリカが、軽質無水ケイ酸または含水二酸化ケイ素である、［１］〜［３］のいずれかに記載の錠剤。
［５］錠剤中のシリカの含有量が、錠剤全質量部に対して３％質量部以上５０％質量部以下である、［１］〜［４］のいずれかに記載の錠剤。
［６］ビタミンＢ１類とニコチン酸類とシリカを、物理的に分離されていない状態で含む、［１］〜［５］のいずれかに記載の錠剤。
［７］ビタミンＢ１類およびニコチン酸類を含む錠剤の膨張を抑制する方法であって、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１質量部以上配合することを特徴とする方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む錠剤であっても、保存中に厚み膨張、亀裂等の著しい外観変化を生じない外観的に優れた錠剤を提供することができる。このように錠剤の形状、特に厚みが安定な製剤であれば、フィルムコーティングまたは糖衣層で被覆しても外観にワレ等の問題が生じにくく、非常に商品価値の高い錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明では、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１質量部以上配合する。好ましくは、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１．５質量部以上３質量部以下配合する。
【００１４】
シリカは二酸化ケイ素の通称名であり、別名で無水ケイ酸ともいう。本発明で用いるシリカとしては、日本薬局方適合の軽質無水ケイ酸、医薬品添加物規格適合の含水二酸化ケイ素が好ましい。
シリカは種々市販されており、日本アエロジル社製のアエロジル、フロイント産業社製のアドソリダー、富士シリシア化学社製のサイリシア、富田製薬社製のＡ−１などが挙げられる。
本発明で用いるシリカの平均粒子径（Ｄ５０）は、好ましくは１μｍ以上であり、より好ましくは３０μｍ以上３００μｍ以下である。平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定する。
【００１５】
本発明で用いるシリカは、水に５％濃度で懸濁した場合のｐＨが４〜９であるものが好ましく、ｐＨが６〜８であるものがより好ましい。
【００１６】
本発明に用いるビタミンＢ１類は、例えばフルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、ジセチアミン、ジセチアミン塩酸塩、ジセチアミン塩酸塩水和物、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジスルフィド硝化物、チアミンジセチル硫酸エステル塩、セトチアミン塩酸塩水和物、ビスチアミン硝酸塩、ベンゾイルチアミンジスルフィド、アリチアミン、プロスルチアミン等であり、好ましくはフルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩であり、特に好ましくはフルスルチアミン塩酸塩である。
【００１７】
本発明におけるビタミンＢ１類の錠剤中の含有量は、１錠当たり、通常１ｍｇから２００ｍｇである。好ましくは５ｍｇから１５０ｍｇである。
【００１８】
本発明に用いるニコチン酸類は、例えばニコチン酸およびその塩（例えばニコチン酸）、ニコチン酸アミド等であり、特に好ましくはニコチン酸アミドである。
【００１９】
本発明におけるニコチン酸類の錠剤中の含有量は、１錠当たり、通常１ｍｇから１００ｍｇである。好ましくは５ｍｇから８０ｍｇである。
【００２０】
本発明におけるシリカの錠剤中の含有量は、１錠当たり、通常３％質量部から５０％質量部である。好ましくは５％質量部から３０％質量部である。
【００２１】
本発明が解決しようとする課題であるビタミンＢ１類とニコチン酸類を含む錠剤における保存中の膨張、亀裂等の著しい外観変化は、ビタミンＢ１類とニコチン酸類が接触することにより生じていると考えられる。したがって、本発明の錠剤としては、特に、ビタミンＢ１類とニコチン酸類とシリカが、互いに接触し得るような、物理的に分離されていない状態で含まれる錠剤が挙げられる。ここで、「物理的に分離されていない状態」とは、ビタミンＢ１類とニコチン酸類とシリカが、物理的に分離されておらず、互いに接触し得る状態であれば特に限定されない。このような錠剤としては、例えば、ビタミンＢ１類とニコチン酸類とシリカを混合して打錠した錠剤、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を別群で造粒末した後に混合・打錠して製造した錠剤などが含まれる。一方、ビタミンＢ１類とニコチン酸類を分離した層に含み、その間にコーティング層を含む２層錠などの多層錠など、ビタミンＢ１類とニコチン酸類とシリカが、物理的に分離され、互いに接触できないような製剤は本発明に含まれない。
【００２２】
本発明において、ビタミンＢ１類およびニコチン酸類以外に配合できる薬物としては、その他のビタミン類、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、消炎薬、鼻炎用薬、胃腸薬、止瀉薬、生薬、アミノ酸等が挙げられる。その他のビタミン類としては、ビタミンＡ類（レチノール、レチノイン酸、レチナール、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、ビタミンＡ油、肝油、強肝油）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール）、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リボフラビン誘導体（例：リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酢酸エステル、リボフラビン酪酸エステル等のリボフラビンエステル；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）及びその塩（例：リボフラビンリン酸エステルナトリウム））、ビタミンＢ６類（ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、それらの誘導体（例：ピリドキシンリン酸エステル、ピリドキサールリン酸エステル水和物、ピリドキサミンリン酸エステル、ピリドキシンパルミチン酸エステル）およびその塩（例：ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩））、ビタミンＢ１２類（コバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、ヒドロキソコバラミン酢酸塩）、パントテン酸類（例：パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、パントテン酸ナトリウム）、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、コンドロイチン硫酸ナトリム、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、酢酸トコフェロールアスコルビン酸エステル）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α−トコフェロールカルシウム、コハク酸トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール）、ビタミンＫ類、葉酸等が挙げられる。
【００２３】
解熱鎮痛薬として、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、無水カフェイン、カフェイン等が挙げられる。
【００２４】
鎮咳去痰薬として、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸メチルエフェドリン、ノスカピン、塩酸メチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等が挙げられる。
【００２５】
消炎薬として、塩化リゾチーム、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２６】
鼻炎用薬として、塩酸プソイドエフェドリン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、グリチルリチン酸ジカリウム等が挙げられる。
【００２７】
胃腸薬として、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス、アロエ、ウイキョウ、ウコン、オウバク、オウレン、加工大蒜、コウジン、コウボク、ショウキョウ、センブリ、ケイヒ、ダイオウ、チクセツニンジン、チンピ、トウヒ、ニガキ、ニンジン、ハッカ、ホップ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、Ｌ−メントール、塩酸ベタイン、塩化カルニチン、乾燥酵母、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、胆汁末等が挙げられる。
【００２８】
止瀉薬としては、アクリノール、塩化ベルべリン、グアヤコール、クレオソート、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、カオリン、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
【００２９】
生薬としては、アカメガシワ、アセンヤク、アセンヤク末、アマチャ、アマチャ末、アロエ、アロエ末、アンソッコウ、イレイセン、インチンコウ、インヨウカク、ウイキョウ、ウイキョウ末、ウコン、ウヤク、ウワウルシ、エイジツ、エイジツ末、エンゴサク、オウギ、オウゴン、オウゴン末、オウセイ、オウバク、オウバク末、オウレン、オウレン末、オンジ、オンジ末、カゴソウ、カシュウ、ガジュツ、カッコン、カノコソウ、カノコソウ末、カロコン、カンキョウ、カンゾウ、カンゾウ末、カンテン、カンテン末、キキョウ、キキョウ末、キクカ、キササゲ、キジツ、キョウカツ、キョウニン、クコシ、クジン、クジン末、ケイガイ、ケイヒ、ケイヒ末、ケツメイシ、ケンゴシ、ゲンチアナ、ゲンチアナ末、ゲンノショウコウ、ゲンノショウコウ末、コウカ、コウジン、コウブシ、コウブシ末、コウボク、コウボク末、ゴオウ、ゴシツ、ゴシュユ、ゴボウシ、ゴミン、コメデンプン、コロンボ、コロンボ末、コンズランゴ、サイコ、サイシン、サフラン、サンキライ、サンキライ末、サンシシ、サンシシ末、サンシュユ、サンショウ、サンショウ末、サンソウニン、サンヤク、サンヤク末、ジオウ、シゴカ、ジコッピ、シコン、シツリシ、シャクヤク、シャクヤク末、ジャショウシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、ジュウヤク、シュクシャ、シュクシャ末、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウズク、ショウマ、シンイ、セッコウ、セネガ、セネガ末、センキュウ、センキュウ末、センコツ、センソ、センナ、センナ末、センブリ、センブリ末、ソウジュツ、ソウジュツ末、ソウハクヒ、ソボク、ソヨウ、ダイオウ、ダイオウ末、ダイソウ、タクシャ、タクシャ末、チクセツニンジン、チクセツニンンジン末、チモ、チョウジ、チョウジ末、チョウトウコウ、チョレイ、チョレイ末、チンピ、テンマ、テンモンドウ、トウガシ、トウガラシ、トウガラシ末、トウキ、トウキ末、トウニン、トウニン末、トウヒ、トコン、トコン末、トチュウ、トラガント、トランガント末、ニガキ、ニガキ末、ニンジン、ニンジン末、ニンドウ、バイモ、バクモンドウ、ハチミツ、ハッカ、ハマボウフウ、ハンゲ、ビャクシ、ビャクジュツ、ビャクジュツ末、ビワヨウ、ビンロウジ、ブクリョウ、ブクリョウ末、ブシ、ブシ末、ベラドンナコン、ヘンズ、ボウイ、ボウコン、ボウフウ、ボタンピ、ボタンピ末、ホミカ、ボレイ、ボレイ末、マオウ、マクリ、マシニン、モクツウ、モッコウ、ヤクチ、ユウタン、ヨクイニン、ヨクイニン末、リュウコツ、リュウタン、リュウタン末、リョウキョウ、レンギョウ、レンニク、ロジン、ロートコン等が挙げられる。
アミノ酸としては、Ｌ−システイン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロシン、タウリン等が挙げられる。
【００３０】
本発明において、錠剤を製造するために賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、ｐＨ調節剤、甘味剤、香料等を配合してもよい。
【００３１】
賦形剤としては、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、乳糖、還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖、麦芽糖、ラクチトール、コーンスターチ、結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。
【００３２】
結合剤としては、例えば、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポビドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プルラン、デキストリン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、トラガント末、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が挙げられる。
【００３３】
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、クロスポビドン等が挙げられる。
【００３４】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、マクロゴール６０００等が挙げられる。
【００３５】
流動化剤としては、例えば、カオリン等が挙げられる。着色剤としては、例えば、リボフラビン、ビタミンＢ１２、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用緑色３号、食用青色１号、食用青色２号、銅クロロフィルナトリウム、銅クロロフィル等が挙げられる。
【００３６】
ｐＨ調節剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸カルシウム、リン酸、リン酸二カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
【００３７】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸ジカリウム、アセスルファームＫ、スクラロース等が挙げられる。
【００３８】
香料としては、例えば、Ｌ−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、オレンジ油、チョウジ油、テレビン油、ウイキョウ油、バニリン等が挙げられる。
【００３９】
本発明における錠剤の製造法は、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）、製剤機械技術ハンドブック（第２版、製剤機械技術研究会設立２０周年記念出版編集委員会編、製剤機械技術研究会）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。
【００４０】
錠剤は、水溶性高分子（ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等）、不溶性高分子（エチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー等）、糖質（精製白糖、エリスリトール等）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦ）等でコーティングしてもよい。
コーティングには、賦形剤（タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン等）や滑剤（マクロゴール６０００、ステアリン酸マグネシウム等）、結合剤（アラビアゴム末、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）等）、色素（リボフラビン、黄色三二酸化鉄等）を配合してもよい。また、プレミックスコーティング液（Ｏｐａｄｒｙ、日本カラコン）を用いてもよい。
【００４１】
本発明における錠剤としては、素錠、フィルム錠、糖衣錠、薄層糖衣錠、シュガーレス薄層糖衣錠、口腔内速崩壊錠、チュアブル錠、チョコレート剤等が挙げられる。さらに、二層錠、三層錠、有核錠も挙げられる。
また、本発明における錠剤としては、顆粒剤または細粒剤含有の錠剤等も挙げられる。
【００４２】
また、本発明は、ビタミンＢ１類およびニコチン酸類を含む錠剤の膨張を抑制する方法であって、ニコチン酸類１質量部に対してシリカを１質量部以上配合することを特徴とする、方法を提供する。この方法における各要件（成分、使用量など）は、本発明の錠剤について記載したとおりである。
【実施例】
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００４４】
（実施例１）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）３０ｇ、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）３０ｇ、シリカ（含水二酸化ケイ素、Ａ−１、富田製薬）４５ｇ、乳糖（ダイラクトースＳ、フロイント産業）４９ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）３ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２１７ｍｇになるように、打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用いて打錠圧１５０ＭＰａで打錠し素錠を得た。
【００４５】
（実施例２）
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにチアミン塩化物塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）３０ｇを用いたことを除き、実施例１と同様にして素錠を得た。
【００４６】
（比較例１）
フルスルチアミン塩酸塩（三國製薬）３０ｇ、ニコチン酸アミド（ロンザジャパン）３０ｇ、乳糖（ダイラクトースＳ、フロイント産業）９４ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成）５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２１５ｍｇになるように、打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用いて打錠圧１５０ＭＰａで打錠し素錠を得た。
【００４７】
（比較例２）
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにチアミン塩化物塩酸塩（ＢＡＳＦジャパン）３０ｇを用いたことを除き、比較例１と同様にして素錠を得た。
【００４８】
（実施例３）
ニコチン酸アミド３０ｇとシリカ（含水二酸化ケイ素、Ａ−１、富田製薬）３０ｇを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。一方、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、乳糖、コーンスターチを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を噴霧することにより、造粒および乾燥した後、整粒機（パワーミル）にて整粒し、整粒末を得た。整粒末の組成比はフルスルチアミン塩酸塩２７．２％、リボフラビン２．９％、ピリドキシン塩酸塩５．０％、乳糖４８．５％、コーンスターチ１２．２％、ＨＰＣ−Ｌ  ４．２％であった。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末６０ｇ、整粒末１２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２００ｍｇになるように打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用いて打錠圧１５０ＭＰａで打錠し素錠を得た。
【００４９】
（実施例４）
ニコチン酸アミド３０ｇとシリカ（含水二酸化ケイ素、Ａ−１、富田製薬）４５ｇを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末７５ｇ、実施例１と同じ組成・製造法の整粒末１２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２１５ｍｇになるように打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用いて打錠圧１５０ＭＰａで打錠し素錠を得た。
【００５０】
（実施例５）
ニコチン酸アミド３０ｇとシリカ（含水二酸化ケイ素、Ａ−１、富田製薬）９０ｇを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末１２０ｇ、実施例１と同じ組成・製造法の整粒末１２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２６０ｍｇになるように打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用いて打錠圧１５０ＭＰａで打錠し素錠を得た。
【００５１】
（比較例３）
ニコチン酸アミド３０ｇとシリカ（含水二酸化ケイ素、Ａ−１、富田製薬）２０ｇを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末５０ｇ、実施例１と同じ組成・製造法の整粒末１２９ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ）１０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量２００ｍｇになるように打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用いて打錠圧１５０ＭＰａで打錠し素錠を得た。
【００５２】
（比較例４）
実施例３と同じ組成・製造法の整粒末１２９ｇ、ニコチン酸アミド３０ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ１０１、旭化成ケミカルズ）３０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用い、素錠質量２００ｍｇになるように、打錠圧１５０ＭＰａで打錠し、素錠を得た。
【００５３】
（比較例５）
ニコチン酸アミド３０ｇと無水リン酸水素カルシウム（フジカリンＳＧ、富士化学）４５ｇを混合し、ニコチン酸アミド・無水リン酸水素カルシウム混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・無水リン酸水素カルシウム混合末７５ｇ、実施例１と同じ組成・製造法の整粒末１２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用い、素錠質量２１５ｍｇになるように、打錠圧１５０ＭＰａで打錠し、素錠を得た。
【００５４】
（比較例６）
ニコチン酸アミド３０ｇとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンＵＳ２、富士化学）４５ｇを混合し、ニコチン酸アミド・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合末７５ｇ、実施例１と同じ組成・製造法の整粒末１２９ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ２１、信越化学）１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）１ｇを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機（ＴａｂＡｌｌ  Ｎ−３０ＥＸ、岡田精工）にて８ｍｍφ、平面杵を用い、素錠質量２１５ｍｇになるように、打錠圧１５０ＭＰａで打錠し、素錠を得た。
【００５５】
（実施例６）
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにジベンゾイルチアミン塩酸塩（三菱化学フーズ）３０ｇを用いたことを除き、実施例１と同様にして素錠を得た。
【００５６】
（比較例７）
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにジベンゾイルチアミン塩酸塩（三菱化学フーズ）３０ｇを用いたことを除き、比較例１と同様にして素錠を得た。
【００５７】
（試験例）
素錠の安定性（錠剤厚み率の評価）
実施例１〜６および比較例１〜７の素錠を、それぞれ４０℃７５％ＲＨガラス瓶で開栓保存し、保存前後の素錠の錠剤厚みを測定した。下記式を用いて１錠づつの錠剤厚み率を算出し、５錠の錠剤厚み率の平均値を錠剤厚み率とした。
【００５８】
【数１】
2018145181.tif 000002
【００５９】
比較例１、２および７では、４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率は１３８．１％、１４６．９％および１２９．１％であり、錠剤は大きく膨張した。しかし、シリカを配合した実施例１、２および６の錠剤厚み率はそれぞれ、１１１．６％、１１３．２％および１０４．７％であり、シリカを配合していない比較例と比べて明らかに錠剤形状が安定であることがわかった（表１）。
【００６０】
シリカ（含水二酸化ケイ素）を配合した実施例３から実施例５はいずれも４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率は小さく、安定であった。一方、シリカ（含水二酸化ケイ素）の配合比が少ない比較例３やシリカ未配合の比較例４は、４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率が１２０％を超えるほど大きく、不安定であった（表２）。また、シリカの代わりに無水リン酸水素カルシウムを配合した比較例５、シリカではないがケイ酸を含む無機物であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した比較例６は、いずれも４０℃７５％ＲＨガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率が１２０％を超えるほど大きく、不安定であった（表３）。
従って、ビタミンＢ１類とニコチン酸アミドを配合した場合の錠剤の膨張は、シリカを配合することにより有意に抑制されることが明らかとなった。
【００６１】
【表１】
2018145181.tif 000003
【００６２】
【表２】
2018145181.tif 000004
【００６３】
【表３】
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【産業上の利用可能性】
【００６４】
シリカを配合することにより、ビタミンＢ１類およびニコチン酸アミドを含有していても外観上安定な錠剤を提供することができる。このような錠剤は、錠剤のワレ、欠けといった外観上の不良を生じず、良好な安定性を示す。