(57)【要約】【課題】シロドシンの苦みを抑制し、類縁物質の生成を抑制するシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法を提供する。【解決手段】本発明の一実施形態に係るシロドシン含有粒子の製造方法は、シロドシンを含む混合粉末を水で練合して練合物を得て、前記シロドシン１００質量部に対して、１２５質量部以上８００質量部以下のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの粉末を前記練合物に添加して、混合し、得られた混合物を前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱すること、を特徴とする。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロドシンを含む混合粉末を水で練合して練合物を得て、
前記シロドシン１００質量部に対して、１２５質量部以上８００質量部以下のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの粉末を前記練合物に添加して、混合し、
得られた混合物を前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱すること、を特徴とする、シロドシン含有粒子の製造方法。
【請求項２】
混合練合機を用いてシロドシンを含む混合粉末を水で練合すること、を特徴とする、請求項１に記載のシロドシン含有粒子の製造方法。
【請求項３】
前記シロドシンを含む混合粉末が、部分α化デンプン、Ｄ−マンニトール、乳糖、沈降炭酸カルシウム、クムライト、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンからなる群から選択される１つ以上を含むこと、を特徴とする、請求項１又は２に記載のシロドシン含有粒子の製造方法。
【請求項４】
請求項１乃至３の何れか一に記載のシロドシン含有粒子と、所定の添加剤とを混合し、
得られた混合物を打錠すること、を特徴とする、シロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法に関する。特に、本発明は、シロドシンの苦みを抑制し、類縁物質の生成を抑制するシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シロドシン（(-)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-([2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl]amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indole-7-carboxamide）は、前立腺、尿道及び膀胱三角部のα1A受容体サブタイプの高い選択性で結合し、交感神経系の伝達を遮断する。これにより、シロドシンは、下部尿路組織平滑筋の緊張を緩和し、尿道内圧の上昇を抑制して前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する。
【０００３】
前立腺肥大症の患者には高齢者が多いため、患者が服用しやすい口腔内崩壊錠への需要は高まりを見せている。口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊し、口腔内の唾液や少量の水で服用可能な固形製剤である。しかし、シロドシンには苦味があるため、服用しやすい口腔内崩壊錠とするには、苦味のマスキングが必要である。
【０００４】
シロドシンの苦味をマスキングした口腔内崩壊錠として、例えば、特許文献１及び２には、シ口ドシンの微粉末を含有する薬物粒子を、非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で造粒又は被覆して、非腸溶性高分子含量が、シロドシン１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子と、そのマスキング粒子を含有する口腔内崩壊錠が記載されている。また、特許文献１及び２には、非腸溶性高分子として、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテー卜又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ等を含有することが記載されている。
【０００５】
特許文献３には、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と、塩基性コポリマーとしてオイドラギット（登録商標）Ｅとの混合物を含む経口投与用医薬品が記載されている。特許文献３の経口投与用医薬品が、オイドラギットＥを含有することにより、苦味をマスキングするとともに、光および温度の作用下での保存安定性を改善することが記載されている。
【０００６】
このような苦味のマスキングには、特許文献４にも記載されているように、オイドラギットＥのようなメタクリル酸コポリマーが一般に用いられている。なお、特許文献４においては、不快な味を有する薬物とカルメロースカルシウム及びメタクリル酸コポリマーを併用することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１５７１３７号
【特許文献２】国際公開第２０１６／０５１７８２号
【特許文献３】特表２０１３−５３２６５１号公報
【特許文献４】特開２０１１−１６２４５８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
シロドシン含有口腔内崩壊錠においては、苦味のマスキングのみならず、シロドシンの安定化が重要な課題となる。特許文献３には、オイドラギットＥを含有することにより、苦味をマスキングするとともに、光および温度の作用下での保存安定性を改善することが記載されているものの、実施例の記載がない。このため、特許文献３により保存安定性がどのように改善されるかが明らかではない。特許文献３には、シロドシンまたはその薬学的に許容される塩と塩基性コポリマーとをａ）溶媒の存在下で必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される添加剤とともに混合し、次いで造粒し、該造粒物を必要に応じて乾燥し、必要に応じて乾燥させた該造粒物を必要に応じて篩過する工程、ｂ）必要に応じて加えたさらなる薬学的に許容される添加剤とともに溶媒に溶解し、次いで該溶液をスプレー乾燥する工程、またはｃ）必要に応じてさらなる薬学的に許容される添加剤を加えて溶融押出する工程により加工すること、および必要に応じてさらなる薬学的に許容される添加剤を加え、工程ａ）、ｂ）またはｃ）の生成物を単位剤形に製剤化する製造方法が記載されているが、製造方法による苦味のマスキングや保存安定性への影響について言及されていない。
【０００９】
また、特許文献１及び２には、苦味のマスキングのみについての記載しかなく、シロドシンの安定性については言及されていない。特許文献１には、（ａ）シロドシンの微粉末と添加剤を混合又は造粒して薬物粒子を調製する工程、及び（ｂ）工程（ａ）で得られた薬物粒子に非腸溶性高分子を含有するコーティング剤で、高速混合撹拌造粒法、転動流動層造粒法、流動層造粒法等により造粒又は被覆して、非腸溶性高分子含量が、シロドシン１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子を調製する工程を包含する製造方法が記載されている。特許文献２には、（ａ）苦味を有する薬剤と添加剤を混合又は造粒して薬物粒子を調製する工程、及び（ｂ）工程（ａ）で得られた薬物粒子にメタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体を含有するコーティング剤で、核顆粒コーティング法、造粒マトリックス法、造粒コーティング法等により造粒又は被覆して、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体含量が、苦味を有する薬剤１００質量部に対して８０質量部〜４００質量部である、マスキング粒子を調製する工程を包含する製造方法が記載されている。
【００１０】
また、特許文献４には、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーのいずれか、又は、その両方を、主薬と均一に混合する必要があること、主薬、カルメロースカルシウム、メタクリル酸コポリマーは、撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、圧縮造粒法、押出造粒法、溶融造粒法、噴霧造粒法などにより、それぞれ前もって造粒したものを用いても良いことが記載されているが、製造方法による苦味のマスキングへの影響について言及されていない。
【００１１】
一方、シロドシンは水に対して極めて溶けにくいことが知られており、口腔内崩壊錠において、シロドシンの溶出性は重要な課題の一つとなる。
【００１２】
本発明の一つの目的は、シロドシンの苦みを抑制し、類縁物質の生成を抑制するシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法を提供することである。また、本発明の一つの目的は、シロドシンの溶出性を改善するシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施形態によると、シロドシンを含む混合粉末を水で練合して練合物を得て、前記シロドシン１００質量部に対して、１２５質量部以上８００質量部以下のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの粉末を前記練合物に添加して、混合し、得られた混合物を前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱すること、を特徴とする、シロドシン含有粒子の製造方法が提供される。
【００１４】
前記シロドシン含有粒子の製造方法において、混合練合機を用いてシロドシンを含む混合粉末を水で練合してもよい。
【００１５】
前記シロドシン含有粒子の製造方法において、前記シロドシンを含む混合粉末が、部分α化デンプン、Ｄ−マンニトール、乳糖、沈降炭酸カルシウム、クムライト、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンからなる群から選択される１つ以上を含んでもよい。
【００１６】
また、本発明の一実施形態によると、前記何れかのシロドシン含有粒子と、所定の添加剤とを混合し、得られた混合物を打錠すること、を特徴とする、シロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の一実施形態によると、シロドシンの苦みを抑制し、類縁物質の生成を抑制するシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。また、本発明の一実施形態によると、シロドシンの溶出性を改善するシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本発明の実施例に係るシロドシン含有口腔内崩壊錠の評価結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明に係るシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法について説明する。但し、本発明のシロドシン含有粒子の製造方法及びシロドシン含有口腔内崩壊錠の製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【００２０】
本発明者らが検討した結果、特許文献１及び２のシロドシン含有口腔内崩壊錠においては、高温多湿条件下で保存すると、類縁物質として、インドール体が生成することが明らかとなった。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥはシロドシンの苦味の抑制には効果的であるため、更に検討した結果、本発明者らは、混合練合機を用いた撹拌造粒法によりシロドシン含有粒子を造粒するとともに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱し造粒物の表面にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの皮膜を形成することにより、類縁物質の生成を抑制可能であることを見出した。
【００２１】
（シロドシン含有粒子）
本発明に係るシロドシン含有粒子は、一実施形態において、シロドシンと、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを含む。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びジメチルアミノエチルメタクリレートで構成される塩基性コポリマーであり、例えば、Evonik Nutrition & Care GmbHのオイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることができる。
【００２２】
本発明に係るシロドシン含有粒子は、一実施形態において、好ましくはシロドシン１００質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを１２５質量部以上８００質量部以下、より好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを２００質量部以上６００質量部以下含有することができる。
【００２３】
本発明に係るシロドシン含有粒子は、一実施形態において、賦形剤として、Ｄ−マンニトール、乳糖、沈降炭酸カルシウム、クムライト、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンからなる群から選択される１つを含む。これらの賦形剤は、シロドシン含有口腔内崩壊錠においてシロドシンの溶出性に影響を与えることがなく、好ましい。
【００２４】
また、本発明に係るシロドシン含有粒子は、一実施形態において、賦形剤としては、崩壊剤として記載した添加剤の他に、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、乳酸カルシウム、乳糖、果糖、Ｄ−マン二卜ール、エリスリ卜ール、キシリ卜ール、マル卜ース、Ｄ−ソルビ卜ール、マルチ卜ール等が挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプン類、結晶セルロース、ヒド口キシプ口ピルセルロース、ヒプ口メロース、ポビドン、デキス卜リン、ゼラチン、フルラン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【００２５】
また、本発明に係るシロドシン含有粒子は、一実施形態において、甘味料として、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等を添加することもできる。酸味剤として、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸等を添加することもできる。発泡剤として、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等を添加することもできる。矯昧剤として、例えば、Ｌ−アスパラギン酸、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を添加することもできる。香料として、例えば、ストロベリー、ヨーグル卜、バナナ、パイナップル、オレンジ、レモン、メン卜ール、ピーチ、アップル、チョコレート、ココア、バニラ、紅茶、抹茶等を添加することもできる。着色剤として、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、カラメル色素、酸化チタン等を添加することもできる。
【００２６】
（シロドシン含有粒子の製造方法）
本発明に係るシロドシン含有粒子は、一実施形態において、シロドシンを含む混合粉末を水で練合して練合物を得て、練合物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの粉末を添加して、混合し、得られた混合物をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱することにより、製造する。
【００２７】
特許文献１及び２に記載された流動層造粒では、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥがシロドシン含有粒子表面を均一に被覆して苦味を抑制している。さらに糖や糖アルコールをシロドシン含有粒子に流動層造粒によりオーバーコートしている。このような長時間の製造工程により、特許文献１及び２に記載された流動層造粒では、類縁物質が生成したものと考えられる。後述する比較例に示すが、特許文献１及び２に記載された流動層造粒に準じて、シロドシン含有粒子内部のシロドシンのみを均一に被覆しても、シロドシンの苦味を抑制することはできない。
【００２８】
また、特許文献１及び２に記載された流動層造粒では、シロドシン含有口腔内崩壊錠におけるシロドシンの溶出率を低下させる。
【００２９】
本発明者らが検討した結果、混合練合機を用いた練合法によりシロドシン含有粒子を造粒するとともに、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱し造粒物の表面にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの皮膜を形成することにより、類縁物質の生成を抑制可能である。
【００３０】
一実施形態において、混合粉末には、部分α化デンプン、Ｄ−マンニトール、乳糖、沈降炭酸カルシウム、クムライト、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプンからなる群から選択される１つを含む。また、上述した賦形剤、結合剤及び滑沢剤を含むことができる。
【００３１】
混合粉末の練合には精製水を用いることが好ましい。混合粉末に精製水を添加し、乳鉢を用いて練合する。得られた練合物にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを粉末で添加して、混合する。本発明においては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥとして、オイドラギットＥＰＯを用いることが好ましい。粉末であるオイドラギットＥＰＯは、水分散液として用いるのが一般的であるが、本発明においては、オイドラギットＥＰＯを粉末の状態で、練合物の表面に付着させる。
【００３２】
練合物の表面に粉末のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを付着させた混合物を、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱する。例えば、オイドラギットＥＰＯのガラス転移点は４８℃であるため、これより高い温度で混合物を加熱して、混合物を乾燥する。一実施形態において、混合物の加熱温度は、５０℃以上７０℃以下であることが好ましい。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥをガラス転移点より高い温度で加熱することにより、混合物の表面のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥがガラス化し、混合物の表面が被覆される。
【００３３】
このため、本発明に係るシロドシン含有粒子の製造方法においては、一実施形態において、好ましくはシロドシン１００質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを１２５質量部以上８００質量部以下、より好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを２００質量部以上６００質量部以下添加する。本発明に係るシロドシン含有粒子の製造方法においては、上記の添加割合でアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを添加して混合物の表面を被覆することにより、シロドシンの苦味を抑制することができる。
【００３４】
得られた乾燥物を粉砕機により整粒することにより、本発明に係るシロドシン含有粒子を製造することができる。
【００３５】
本発明に係るシロドシン含有粒子の製造方法においては、混合練合機を用いた練合法によりシロドシン含有粒子を製造するため、製造に掛かる時間が短く、シロドシンの類縁物質であるインドール体の生成が抑制される。また、シロドシン含有粒子の表面にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの皮膜をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱することによって形成するため、シロドシン含有口腔内崩壊錠におけるシロドシンの溶出性を向上させることができる。
【００３６】
（シロドシン含有口腔内崩壊錠）
本発明に係るシロドシン含有口腔内崩壊錠は、シロドシン含有粒子と、シロドシン含有粒子に用いた添加剤から選択される所定の添加剤とを混合し、得られた混合物を打錠することにより製造することができる。本発明に係るシロドシン含有口腔内崩壊錠は、一実施形態において、１錠あたり２ｍｇ又は４ｍｇのシロドシンを含有するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３７】
本発明に係るシロドシン含有口腔内崩壊錠は、混合練合機を用いた練合法によりシロドシン含有粒子を製造するため、製造に掛かる時間が短く、シロドシンの類縁物質であるインドール体の生成が抑制される。また、シロドシン含有粒子の表面にアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥの皮膜をアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥのガラス転移点より高い温度で加熱することによって形成するため、シロドシン含有口腔内崩壊錠におけるシロドシンの溶出性を向上させることができる。本発明に係るシロドシン含有口腔内崩壊錠は、シロドシン１００質量部に対して、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを１２５質量部以上８００質量部以下、より好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを２００質量部以上６００質量部以下添加してシロドシン含有粒子を製造し、シロドシンの苦味を十分にマスクすることができる。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）
本発明の実施例１として、シロドシン含有粒子を製造した。シロドシン２０ｇ、部分α化デンプンとして旭化成株式会社のＰＣ−１０を７３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとして富士化学工業株式会社のノイシリン（登録商標）ＦＨ２を１０ｇ、タルクとして富士タルク社のタルクを５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロースとして日本曹達株式会社のＨＰＣ（ＳＳＬ）２５ｇをビニール袋で混合し、篩３０号で篩過した。
【００３９】
篩過した混合粉末に精製水を添加して、ハイスピードミキサー（ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ、深江パウテック株式会社）を用いて練合した。得られた練合物に、Evonik Nutrition & Care GmbHのオイドラギット（登録商標）ＥＰＯを４０ｇ添加し、混合した。得られた混合物をミニジェットオーブン（株式会社フジマック）で、６０℃、３時間加熱して、乾燥させた。
【００４０】
乾燥させた混合物をパワーミルφ１ｍｍ（ダルトン株式会社）にて整粒し、実施例１のシロドシン含有粒子を得た。
【００４１】
次に、実施例１のシロドシン含有粒子を用いて、実施例１の口腔内崩壊錠を製造した。実施例１のシロドシン含有粒子３４．７ｇに、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１５４．３ｇ、富士化学工業株式会社のノイシリン（登録商標）ＦＨ２を６ｇ、黄色三二酸化鉄を１．６ｇ、三二酸化鉄を０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）３ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（菊水製作所社、機種：VELA5）を用いて打錠前粉末を打錠し、重量２００ｍｇの実施例１の口腔内崩壊錠を得た。
【００４２】
（実施例２）
実施例１においては、シロドシン１００質量部に対して２００質量部となるようにオイドラギットＥＰＯを添加した。実施例２においては、シロドシン１００質量部に対して１２５質量部となるようにオイドラギットＥＰＯを２５ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。また、実施例２のシロドシン含有粒子３１．７ｇを用いて、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１５７．３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、重量２００ｍｇの実施例２の口腔内崩壊錠を製造した。
【００４３】
（実施例３）
実施例３においては、シロドシン１００質量部に対して４００質量部となるようにオイドラギットＥＰＯを８０ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。また、実施例３のシロドシン含有粒子４２．７ｇを用いて、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１４６．３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、重量２００ｍｇの実施例３の口腔内崩壊錠を製造した。
【００４４】
（実施例４）
実施例４においては、シロドシン１００質量部に対して４２５質量部となるようにオイドラギットＥＰＯを８５ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。また、実施例４のシロドシン含有粒子４３．７ｇを用いて、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１４５．３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、重量２００ｍｇの実施例４の口腔内崩壊錠を製造した。
【００４５】
（実施例５）
実施例５においては、シロドシン１００質量部に対して６００質量部となるようにオイドラギットＥＰＯを１２０ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。また、実施例５のシロドシン含有粒子５０．７ｇを用いて、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１３８．３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、重量２００ｍｇの実施例５の口腔内崩壊錠を製造した。
【００４６】
（実施例６）
実施例６においては、シロドシン１００質量部に対して８００質量部となるようにオイドラギットＥＰＯを１６０ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。また、実施例６のシロドシン含有粒子５８．７ｇを用いて、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１３０．３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、重量２００ｍｇの実施例６の口腔内崩壊錠を製造した。
【００４７】
（比較例１）
比較例１として、特許文献１の実施例に準じて、シロドシン含有粒子を製造した。シロドシンを４０ｇ、部分α化デンプンとして旭化成株式会社のＰＣ−１０を１４７ｇ、タルクとして富士タルク社のタルクを１０ｇビニール袋で混合し、篩３０号で篩過した。
【００４８】
ヒドロキシプロピルセルロースとして日本曹達株式会社のＳＳＬ  ３．０ｇを精製水に溶解し、造粒液を調製した。篩過した混合粉末に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（フロイント産業株式会社、機種：MP-01）にて流動層造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物をパワーミルφ１ｍｍ（ダルトン株式会社）にて整粒した。
【００４９】
オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを７０ｇ、タルクとして富士タルク社のタルクを２５ｇ、Kao Indonesia Chemical社のラウリル硫酸ナトリウムを７ｇ、AVANTOR社のステアリン酸を１０ｇ、精製水に添加してコーティング剤を調製した。整粒物にコーティング剤を噴霧して、流動層造粒装置（フロイント産業株式会社、機種：MP-01）にて流動層造粒し、乾燥した。
【００５０】
さらに、Ｄ−マンニトールとして三菱商事フードテック株式会社のマンニットＰを３０ｇ、精製水に添加してコーティング剤を調製した。得られたフィルムコート顆粒にコーティング剤を噴霧して、流動層造粒装置（フロイント産業株式会社、機種：MP-01）にて、オーバーコートし、比較例１のシロドシン含有粒子を得た。
【００５１】
次に、比較例１のシロドシン含有粒子を用いて、比較例１の口腔内崩壊錠を製造した。比較例１のシロドシン含有粒子３４．２ｇに、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１４３．４ｇ、トウモロコシデンプンとして日本食品化工株式会社のｘｘ１６ｗを１４ｇ、スクラロースとして三栄源エフ・エフ・アイ株式会社のＰを２ｇ、軽質無水ケイ酸としてフロイント産業株式会社のアドソリダー（登録商標）１０１を２ｇ、オレンジオイルを０．２ｇ、黄色三二酸化鉄を０．２ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）４ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（菊水製作所社、機種：VELA5）を用いて打錠前粉末を打錠し、重量２００ｍｇの比較例１の口腔内崩壊錠を得た。
【００５２】
（比較例２）
比較例２として、流動層造粒工程を１回でシロドシン含有粒子を製造した。シロドシンを２０ｇ、部分α化デンプンとして旭化成株式会社のＰＣ−１０を７３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとして富士化学工業株式会社のノイシリン（登録商標）ＦＨ２を１０ｇ、タルクとして富士タルク社のタルクを５ｇ及びEvonik Nutrition & Care GmbHのオイドラギット（登録商標）ＥＰＯ８５ｇ、黄色三二酸化鉄を１．５ｇ及び三二酸化鉄を０．５ｇ、ビニール袋で混合し、篩３０号で篩過した。
【００５３】
ヒドロキシプロピルセルロースとして日本曹達株式会社のＳＳＬ  ５ｇを精製水に溶解し、造粒液を調製した。篩過した混合粉末に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（フロイント産業株式会社、機種：MP-01）にて流動層造粒し、乾燥して造粒物を得た。得られた造粒物をパワーミルφ１ｍｍ（ダルトン株式会社）にて整粒し、比較例２のシロドシン含有粒子を得た。
【００５４】
次に、比較例２のシロドシン含有粒子を用いて、比較例２の口腔内崩壊錠を製造した。比較例２のシロドシン含有粒子４０．１ｇに、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１４９．３ｇ、富士化学工業株式会社のノイシリン（登録商標）ＦＨ２を６ｇ、黄色三二酸化鉄を１．６ｇ、三二酸化鉄を０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）３ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（VELA5、菊水製作所社、機種：VELA5）を用いて打錠前粉末を打錠し、重量２００．４ｍｇの比較例２の口腔内崩壊錠を得た。
【００５５】
（比較例３）
比較例３として、乳鉢を用いた練合法によりシロドシン含有粒子を製造した。比較例３においては、実施例１とは異なり、オイドラギットＥＰＯを混合粉末に添加して、練合した。シロドシンを２０ｇ、部分α化デンプンとして旭化成株式会社のＰＣ−１０を７３．５ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとして富士化学工業株式会社のノイシリン（登録商標）ＦＨ２を１０ｇ、タルクとして富士タルク社のタルクを５ｇ、黄色三二酸化鉄を１．５ｇ、三二酸化鉄を０．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロースとして日本曹達株式会社のＳＳＬを５ｇ及びEvonik Nutrition & Care GmbHのオイドラギット（登録商標）ＥＰＯ  ８５ｇをビニール袋で混合し、篩３０号で篩過した。
【００５６】
篩過した混合粉末に精製水を添加して、乳鉢を用いて練合した。得られた練合物をミニジェットオーブン（株式会社フジマック）で、６０℃、３時間加熱して、乾燥させた。
【００５７】
乾燥させた混合物をパワーミルφ１ｍｍ（ダルトン株式会社）にて整粒し、比較例３のシロドシン含有粒子を得た。
【００５８】
次に、比較例３のシロドシン含有粒子を用いて、比較例３の口腔内崩壊錠を製造した。比較例３のシロドシン含有粒子４０．１ｇに、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１４９．３ｇ、富士化学工業株式会社のノイシリン（登録商標）ＦＨ２を６ｇ、黄色三二酸化鉄を１．６ｇ、三二酸化鉄を０．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）３ｇを混合して、打錠前粉末を得た。打錠機（菊水製作所社、機種：VELA5）を用いて打錠前粉末を打錠し、重量２００．４ｍｇの比較例３の口腔内崩壊錠を得た。
【００５９】
（比較例４）
比較例４においては、シロドシン１００質量部に対して７５質量部となるようにオイドラギットＥＰＯを１５ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。また、比較例４のシロドシン含有粒子２９．７ｇを用いて、ROQUETTE PHARMAのPearlitol（登録商標）Flashを１５９．３ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、重量２００ｍｇの比較例４の口腔内崩壊錠を製造した。
【００６０】
（比較例５）
比較例５においては、苦味マスキング剤として、非腸溶性高分子であるポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（三菱化学フーズ株式会社のＡＥＡ（登録商標））を用いた。シロドシン１００質量部に対して８００質量部となるようにＡＥＡを１６０ｇ添加したこと以外は、実施例６と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。しかし、ＡＥＡを練合物に十分に付着させることができず、整粒時に分離してしまい、比較例５のシロドシン含有粒子は製造できなかった。
【００６１】
（比較例６）
比較例６においては、苦味マスキング剤として、非腸溶性高分子であるポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（三菱化学フーズ株式会社のＡＥＡ（登録商標））を用いた。シロドシン１００質量部に対して２００質量部となるようにＡＥＡを４０ｇ添加したこと以外は、実施例１と同様に、シロドシン含有粒子を製造した。しかし、ＡＥＡを練合物に十分に付着させることができず、整粒時に分離してしまい、比較例６のシロドシン含有粒子は製造できなかった。
【００６２】
苦味マスキングに利用可能なポリマーとして、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、エチルセルロースが知られている。しかし、シロドシンは胃内で速やかに溶出することが望ましいため、腸溶性のポリマーであるメタクリル酸コポリマーＬ及びメタクリル酸コポリマーＳは、シロドシンを胃内で速やかに溶出させることができず、体内への吸収を遅延させることから本発明に係るシロドシン含有粒子には好ましくない。また、ｐＨ非依存型徐放性を示すポリマーであるアンモニオアルキルメタクリレートコポリマー及びエチルセルロースも、体内への吸収を遅延させることから、本発明に係るシロドシン含有粒子には好ましくない。例えば、エチルセルロース（日新化成株式会社、エトセル７ＦＰ）を用いて実施例６と同様に、シロドシン含有粒子を製造することが可能である。エチルセルロースを用いることにより苦味は抑制されるが、腸溶性のポリマーであるため、本発明に係るシロドシン含有粒子及び口腔内崩壊錠には不適である。
【００６３】
（苦味の評価）
上述した実施例１〜６及び比較例１〜４のシロドシン含有口腔内崩壊錠について苦味を評価した。苦味の評価は、官能試験により行った。評価結果を図１に示す。
【００６４】
（安定性試験）
上述した実施例１〜６及び比較例１〜４のシロドシン含有口腔内崩壊錠について安定性を評価した。安定性の評価は、初期状態（イニシャル）、６０℃、湿度６０％の開放条件下で１週間および２週間保存後について、液体クロマトグラフィーを用いて純度試験を実施し、類縁物質としてインドール体の割合を算出した。評価結果を図１に示す。
【００６５】
（溶出試験）
上述した実施例１〜６及び比較例１〜４のシロドシン含有口腔内崩壊錠について、第１６改正日本薬局方  溶出試験法  パドル法に準じ、有効成分であるシロドシンの１５分当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水及び溶出試験第２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加える）を用いて、１５分値の溶出率をそれぞれ測定した。測定結果を図１に示す。
【００６６】
図１の結果から、引用文献１の実施例に準じた比較例１の口腔内崩壊錠では、シロドシンの苦味の抑制はできるものの、インドール体が生成することが明らかである。また、比較例１の口腔内崩壊錠では水に対する溶出性が低いことが明らかとなった。また、流動層造粒を１工程とした比較例２の口腔内崩壊錠では、シロドシンの苦味が抑制できないことが明らかとなった。
【００６７】
乳鉢を用いた練合法で製造した比較例３の口腔内崩壊錠でも、シロドシンの混合粉末にオイドラギットＥＰＯを添加して練合すると、シロドシンの苦味が抑制できないことが明らかとなった。
【００６８】
一方、本発明の実施例１〜６の口腔内崩壊錠では、シロドシンの苦味を抑制すると共に、インドール体の生成も抑制された。また、溶出試験において、精製水及び溶出試験第２液に対して、良好は溶出性を示し、比較例１の口腔内崩壊錠よりもシロドシンの溶出性が向上した。
【００６９】
本発明の実施例１と同様の製造方法を用いた比較例４の口腔内崩壊錠では、オイドラギットＥＰＯの添加量が本願の割合よりも低いため、シロドシンの苦味が抑制できないことが明らかとなった。
【図１】
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