(57)【要約】【課題】脊椎動物の神経伝達障害を改善して末梢身体部分の運動活動に影響を及ぼすための有効なシステム及び方法を提供する。【解決手段】末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給するように構成された第１の信号供給構成要素と、運動皮質領域にパルス状運動皮質刺激信号を供給するように構成された第２の信号供給構成要素と、神経脊髄接合部において直流脊髄刺激信号を供給するように構成された略ＤＣ信号供給構成要素と、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号のタイミングを制御するように構成されたコントローラ構成要素とを含む、脊椎動物の神経伝達障害を改善して末梢身体部分の運動活動に影響を及ぼすための有効なシステム及び方法。【選択図】図２Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊椎動物の神経伝達障害を改善して末梢身体部分の運動活動に影響を及ぼすためのシステムであって、前記システムは、
前記末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給するように構成された第１の信号供給構成要素と、
運動皮質領域にパルス状運動皮質刺激信号を供給するように構成された第２の信号供給構成要素と、
神経脊髄接合部において直流脊髄刺激信号を供給するように構成された略ＤＣ信号供給構成要素と、
前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号のタイミングを制御するように構成されたコントローラ構成要素と
を含み、前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号の前記タイミングは、前記末梢身体部分からのパルス状運動信号及び前記運動皮質領域からのパルス状運動信号が、前記神経脊髄接合部が前記略ＤＣ信号により刺激されている時に前記神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように制御される、システム。
【請求項２】
前記略ＤＣ信号供給構成要素が、前記脊髄接合部と関係する領域に陰極刺激を供給するようにも構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記コントローラ構成要素が、
前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号の前に前記神経脊髄接合部において前記直流脊髄刺激信号を供給し、
続いて遠位領域における筋肉に影響を及ぼすための末梢刺激信号として第１のパルスを供給し、
前記第１のパルスを供給した後のある遅延時間後に、前記遠位領域における前記筋肉に影響を及ぼすための前記末梢刺激信号として第２のパルスを供給し、そして
前記第１及び第２のパルスを供給した後の別の遅延時間後に、前記パルス状運動皮質刺激信号を供給する
ように構成されており、
前記遅延時間及び前記別の遅延時間は、前記遠位領域における前記筋肉からの前記運動信号及び前記運動皮質からの前記パルス状運動信号が、前記神経脊髄接合部が前記略ＤＣ信号により刺激されている時に前記神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記遅延時間と前記別の遅延時間との合計が、約３０ｍｓであり、且つ前記別の遅延時間が、約１７ｍｓ〜約２８ｍｓである、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記遅延時間と前記別の遅延時間との合計が、約３０ｍｓであり、且つ前記別の遅延時間が、約１８ｍｓ〜約２７ｍｓである、請求項３に記載のシステム。
【請求項８】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記略ＤＣ信号供給構成要素が、スポンジ電極を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項１０】
前記スポンジ電極の特性寸法が、所定の電流密度に基づいて選択される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
脊椎動物の神経伝達障害を改善して末梢身体部分の運動活動に影響を及ぼすための方法であって、前記方法は、
前記末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給することと、
運動皮質領域にパルス状運動皮質刺激信号を供給することと、
神経脊髄接合部において直流脊髄刺激信号を供給することと
を含み、そして、
前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号のタイミングは、前記末梢身体部分からの運動信号及び前記運動皮質領域からのパルス状運動信号が、前記神経脊髄接合部が前記直流脊髄刺激信号により刺激されている時に前記神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される、方法。
【請求項１２】
前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号の前に前記直流脊髄刺激信号が前記神経脊髄接合部において供給され、続いて遠位領域における筋肉に影響を及ぼすための末梢刺激信号として第１のパルスが供給され、前記第１のパルスを供給することからのある遅延時間後に、前記遠位領域における前記筋肉に影響を及ぼすための前記末梢刺激信号として第２のパルスが供給され、そして、前記第１及び第２のパルスを供給することからの別の遅延時間後に、前記パルス状運動皮質刺激信号が供給され、前記遅延時間及び前記別の遅延時間は、前記遠位領域からの前記運動信号及び前記運動皮質からの前記パルス状運動信号が、前記神経脊髄接合部が前記直流脊髄刺激信号により刺激されている時に前記神経脊髄接合部において実質的に同時に存在することとなるように選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記遅延時間と前記別の遅延時間との合計が、約３０ｍｓであり、且つ前記別の遅延時間が、約１７ｍｓ〜約２８ｍｓである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記遅延時間と前記別の遅延時間との合計が、約３０ｍｓであり、且つ前記別の遅延時間が、約１８ｍｓ〜約２７ｍｓである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記筋肉に前記影響を及ぼすことが、前記筋肉を刺激するために前記末梢身体部分において神経に前記パルス状末梢刺激信号を印加することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記パルス状末梢刺激信号が、前記末梢身体部分において、神経の幹に、前記神経と関係する筋肉を刺激するために印加される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記筋肉に前記影響を及ぼすことが、前記筋肉を刺激するために前記末梢身体部分において神経に前記パルス状末梢刺激信号を印加することを含む、請求項３に記載のシステム。
【請求項２１】
前記パルス状末梢刺激信号が、前記筋肉を刺激するために前記末梢身体部分において神経に印加される、請求項３に記載のシステム。
【請求項２２】
前記パルス状末梢刺激信号が、前記末梢身体部分において、神経の幹に、前記神経と関係する筋肉を刺激するために印加される、請求項３に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本教示は、一般的には、中枢神経系組織、筋肉、神経、又はそれらの組み合わせの刺激を供給する分野に関し、より具体的には、多点刺激によって神経又は神経筋伝達障害を改善するためのシステム及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経系は、中枢及び末梢神経系を含む。中枢神経系は、脳及び脊髄からなり、末梢神経系は、その他の神経要素の全て、すなわち、脳及び脊髄の範囲外の神経及び神経節からなる。
【０００３】
神経系の損傷は、穿通性外傷若しくは鈍的外傷などの外傷性損傷、又は、これらに限定されないが、出生時欠損、脳性麻痺、アルツハイマー病、多発性硬化症、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性神経障害、老年認知症、脳卒中及び虚血を含む疾患若しくは障害の結果としてもたらされ得る。
【０００４】
脊髄損傷（ＳＣＩ）後に、中枢神経系の被害を受けていない領域は、損傷した経路を自発的に修復することが可能であるが、このプロセスは非常に限られている。さらに、損傷した脊髄全体の接続を改善するための多くの有望な処置戦略があるにも関わらず、損なわれた脊髄の接続強度及び機能回復は、依然として満足できるものではない。
【０００５】
中枢神経系及び末梢神経系の電気的刺激は、ニューロン接続を改善するものであり、ニューロン損傷後の機能回復を改善するために採用され得る。これは、機能的接続の数を増やすことが可能であり得る応答性新芽形成（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｓｐｒｏｕｔｉｎｇ）を促進する有効な方法である。電気的刺激はまた、既存の弱いシナプスを強化することにより及び／又はシナプス形成を促進することにより、機能的接続を改善することができる。発展しつつある概念の１つは、神経系が、電気的刺激又は薬理学的操作によって覚醒され得る潜在的経路を含有しているというものである。
【０００６】
電気的刺激を採用する方法の大多数は、障害をもった神経経路のある点において単極刺激又は双極刺激が送出される１点又は２点パラダイムを利用する。この刺激の有効性は、活動電位の能動的伝播に依存する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
神経運動機能不全をより効果的に処置又はさらには逆転させるために、電気的刺激の有効性を改善したいという大きな要望がある。処置システムは非常に複雑であり得る。依然として安全に運動制御及び機能を改善する、操作がより単純な処置システムに対する必要性をも満たしつつリスクを低減した装置に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
脊椎動物の神経伝達障害を改善して末梢身体部分の運動活動に影響を及ぼすための有効なシステム及び方法が、本明細書において以下に開示される。
【０００９】
脊髄は、運動皮質に接続しており、運動活動を駆動するために、運動皮質が発する活動電位を我々の遠位筋肉に伝達する。脊髄は、脊柱に沿って伸び、作動させることが意図される筋肉（１つ又は複数）と関係する神経（１つ又は複数）にそのような活動電位信号を運ぶために上肢及び下肢に枝分かれしている。我々は、この神経伝達路を「神経経路」と称する。
【００１０】
連合性刺激（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）は、スパイクタイミング依存可塑性のヘブ概念に基づく神経系の永続的変化を引き起こす。本発明によれば、経脊髄直流刺激（ｔｓＤＣ）は、連合性可塑性を調節する。連合性刺激とｔｓＤＣとを組み合わせることは、機能不全筋肉における標的神経に到達する皮質で誘発された活動電位信号の振幅を増加させることにより、本発明の種々の実施形態における本発明の実施において、運動回復に対して大きな長く続く効果を有している。
【００１１】
本明細書において、神経経路は、関心のある遠位末梢筋肉と関係する運動皮質の領域から脊髄の下方に走る又は辿られ得るものであり、次いでこの経路は、腕又は脚へと枝分れし、関心のある筋肉と関係する制御神経において終結するものであることが一般化され得る。この神経分岐の脊髄位置を、我々は、本明細書において、神経経路の「脊髄接合部」と称する。運動皮質は、関心のある筋肉の活動を誘発するためにこの経路を下って脊髄接合部を通って標的神経まで伝播する信号を発することにより筋肉活動を誘発する。
【００１２】
本発明のいくつかの実施において、機能不全神経運動経路の３重の刺激は、機能不全を緩和するのに極めて有効であることが分かる。説明的な実施形態において、関心のある機能不全筋肉（１つ又は複数）と関係する遠位神経（１つ又は複数）が、パルス状刺激信号（パルス状「遠位刺激」）で刺激され、関心のある神経経路上の脊髄接合部が、実質的に連続的な不変の信号（一定の「脊髄接合部刺激」）で刺激され、皮質活動電位が通過する神経経路上の脊髄接合部よりも上の位置が、パルス状刺激信号（「パルス状皮質刺激」）で刺激される。
【００１３】
パルス状皮質刺激は、例えば電気パルス又は磁気パルスの印加により印加され得る。パルス状皮質刺激は、運動皮質において印加されるか、又は、脊髄接合部よりも約１０ｃｍ上のところ（パルス状磁気刺激が使用される場合）か、若しくは脊髄接合部よりも上のどこか（電気刺激が使用される場合）である、脊髄接合部よりも上の位置において運動皮質から下行する関心のある神経経路に沿って印加されるが、但し、接合部が腰部領域にある場合は、その時は、配置は、胸部位置から頸部位置の間の任意のところである。脊髄接合部の頸部位置については、パルス状皮質電気刺激は、皮質脊髄路を活性化するために、乳様突起のレベルで（両側に）印加され得る。（頭蓋に印加されるパルス状磁気刺激は、経頭蓋磁気刺激（「ＴＭＳ」）として知られる。
【００１４】
遠位刺激及び皮質刺激は、各々、関心のある神経経路に沿って脊髄接合部に向かって伝達される応答性信号、すなわち、誘導パルス状遠位刺激信号及び誘導パルス状皮質刺激信号を誘導する。最初に脊髄接合部刺激信号が脊髄接合部位置に印加され、次いで遠位刺激及び皮質刺激の印加が、それらの誘導信号がその機能不全神経経路上の既に刺激されている脊髄接合部に同時に到着することとなるように、各々、タイミング調節される。
【００１５】
本発明によれば、一定の脊髄接合部刺激（例えば、ｔｓＤＣ）は、連合性刺激と組み合された場合に連合性可塑性を調節し、運動回復に対して大きな長く続く効果を有している。本発明は、神経運動機能不全を解決する、逆転させる、又は改善する。多くの場合、そのような機能不全は、うまく働かない四肢（例えば、痙性麻痺に冒された、弱っている、又は麻痺した腕又は脚、手又は足など）において示される。大小の神経が刺激され得る。我々の３重刺激システム、方法、及び装置の実施形態の実施において、連合性刺激（皮質及び末梢）と組み合わされた我々のｔｓＤＣの組み合わせは、機能不全の実質的な減少を示した。
【００１６】
１つ以上の実施形態において、これらの教示のシステムは、関心のある末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給するように構成された第１の信号供給構成要素と、運動皮質活動電位信号を誘発するためにパルス状運動皮質刺激信号を供給するように構成された第２の信号供給構成要素と、神経脊髄接合部においてＤＣ電流又は指向性フラックス刺激信号を供給するように構成された略連続的平坦信号供給構成要素と、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号のタイミングを制御するように構成されたコントローラ構成要素とを含み、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号のタイミングは、末梢身体部分からの末梢信号及び運動皮質領域からのパルス状運動信号が、神経脊髄接合部が略連続的ＤＣ脊髄信号により刺激されている時に神経脊髄接合部において実質的に同時に存在することとなるように制御される。
【００１７】
後者のＤＣ信号は、陰極経脊髄直流刺激（ｔｓＤＣ）とも呼ばれ、信号継続期間の初めと終わりに小さなランプ波形を含み得る平坦な連続的ＤＣ刺激信号の供給源の陰極から印加される。脊髄接合部に適用される指向性刺激エネルギー源の他の実施もまた本発明の範囲及び実施の範囲内にあり、それは、一実施形態において、反復性ＴＭＳ、又は陰極極性刺激等価物を、そのように考案された場合には含み得るであろう（例示によるものであるが、本発明の範囲を限定するものではない）。
【００１８】
１つ以上の実施形態において、これらの教示の方法は、末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給することと、パルス状運動皮質刺激信号を運動皮質領域に供給することと、神経脊髄接合部において略直流陰極脊髄刺激信号を供給することとを含み、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号のタイミングは、末梢身体部分からの逆行的な運動信号及び運動皮質領域からのパルス状運動信号が、神経脊髄接合部が脊髄刺激信号により刺激されている時に神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される。
【００１９】
種々の他の実施形態が開示される。
【００２０】
本教示並びに本教示の他のさらなる必要性の一層の理解のために、添付の図面及び詳細な説明が参照され、添付の特許請求の範囲においてその範囲が示される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、これらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図２Ａ】図２Ａは、これらの教示のシステム及び方法の一実施形態の適用を示している。
【図２Ｂ】図２Ｂは、これらの教示のシステム及び方法の一実施形態の適用を示している。
【図３】図３は、これらの教示のシステムの別の実施形態を示している。
【図４】図４は、これらの教示のシステムの構成要素の一実施形態を示している。
【図５Ａ】図５Ａは、ｔｓＤＣ＋皮質−坐骨及び脊髄−坐骨（ＣＳＡ）プロトコルのためのこれらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ｔｓＤＣ＋皮質−坐骨及び脊髄−坐骨（ＣＳＡ）プロトコルのためのこれらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図５Ｃ】図５Ｃは、ｔｓＤＣ＋皮質−坐骨及び脊髄−坐骨（ＣＳＡ）プロトコルのためのこれらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図５Ｄ】図５Ｄは、ｔｓＤＣ＋皮質−坐骨及び脊髄−坐骨（ＣＳＡ）プロトコルのためのこれらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図６Ａ】図６Ａは、ｔｓＤＣ＋脊髄−坐骨（ＳＳＡ）プロトコルのためのこれらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ｔｓＤＣ＋脊髄−坐骨（ＳＳＡ）プロトコルのためのこれらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図６Ｃ】図６Ｃは、ｔｓＤＣ＋脊髄−坐骨（ＳＳＡ）プロトコルのためのこれらの教示のシステムの一実施形態を示している。
【図７Ａ】図７Ａは、これらの教示の方法及びシステムの１つの例示的な適用の結果を示している。
【図７Ｂ】図７Ｂは、これらの教示の方法及びシステムの１つの例示的な適用の結果を示している。
【図７Ｃ】図７Ｃは、これらの教示の方法及びシステムの１つの例示的な適用の結果を示している。
【図７Ｄ】図７Ｄは、これらの教示の方法及びシステムの１つの例示的な適用の結果を示している。
【図８】図８は、手のための処置が正常な被験体において短縮されたペグボード時間をもたらすペグ試験を示している。
【図９】図９は、全処置後に著しく増大した手首関節における動きの加速度を示している。
【図１０】図１０は、脳性麻痺に罹っている１名の被験体の３週間にわたる力改善評価を示している。非処置側は変化しなかった。処置側は、把持能の著しく改善された力を明白に示す。
【図１１】図１１は、１名の被験体（ＣＰ）についての前、間及び後の結果を示している。
【図１２Ａ】図１２Ａは、１１ａ〜ｆのＣＰ被験体の３週間にわたる評価を示している。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、１１ａ〜ｆのＣＰ被験体の３週間にわたる評価を示している。
【図１３Ａ】図１３Ａは、図１０〜１２の同じＣＰ被験体における三角筋前部から記録された経時的電気生理学的変化を示している。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、図１０〜１２の同じＣＰ被験体における三角筋前部から記録された経時的電気生理学的変化を示している。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、図１０〜１２の同じＣＰ被験体における三角筋前部から記録された経時的電気生理学的変化を示している。
【図１３Ｄ】図１３Ｄは、図１０〜１２の同じＣＰ被験体における三角筋前部から記録された経時的電気生理学的変化を示している。
【図１４Ａ】図１４Ａは、異なるＣＰ被験体についての処置前及び処置（６週間）後のペグ試験課題の間の右手の握りを示している。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、異なるＣＰ被験体についての処置前及び処置（６週間）後のペグ試験課題の間の右手の握りを示している。
【図１５Ａ】図１５Ａは、脳卒中被験体について、左肘関節の３Ｄ動作の改善を示している。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、脳卒中被験体について、左肘関節の３Ｄ動作の改善を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下の詳細な説明は、現在企図されている本発明を実施する形態を提示する。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により最も良く定義されるものであるので、この説明は、限定的な意味で解されるべきものではなく、単に本発明の一般的な原理を説明する目的で行われるものである。
【００２３】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００２４】
別段の指摘がある場合を除き、明細書及び特許請求の範囲において使用される成分量、反応条件などを表す全ての数値は、全ての場合において用語「約」により修飾されるものと理解されるべきである。
【００２５】
脊椎動物の神経伝達障害を改善して末梢身体部分の運動活動に影響を及ぼすための有効なシステム及び方法が、本明細書において以下に開示される。
【００２６】
本教示、方法、及び装置の一実施形態は、運動皮質から遠位筋肉への運動信号伝達を改善することにより運動性機能不全に対処する麻痺処置のためのシステム及び方法を提供する。麻痺及び関連機能不全の実質的な逆転が、実験用マウス及びヒト被験体において示された。種々の実施形態において、本教示の運動性処置は、開示される刺激処置センターの操作を通して投与される。
【００２７】
本運動性処置の一実施形態は、筋肉機能を明らかに妨害する神経運動信号伝達障害を逆転させるために疑わしい運動経路に適用される。機能不全は、そのような機能不全の根本原因に関係なく処置される。処置は、麻痺又は様々な病理に基づく他の悪化した運動性状態の逆転を示した。
【００２８】
処置は、タイミング調節された皮質、脊髄及び関連神経／筋肉の刺激の組み合わせに基づく。一例において、遠位筋肉に伝達される運動信号を改善するために、３つの同時の刺激信号が、診断された衰え行く神経運動経路に沿った戦略的な位置において印加される。説明的な処置において、一定レベルの経脊髄直流（ｔｓＤＣ）刺激が、対象神経経路が標的筋肉（１つ又は複数）に枝分かれするところの脊髄神経接合部の上の表面領域に印加される。スポンジ電極又は接触ジェルが、脊髄接合部における連続的な一定レベルの経脊髄ＤＣ刺激の送出を確実にするため及び印加される刺激の電流密度を管理するために使用される。
【００２９】
本発明の説明的な実施において、機能不全標的筋肉と関係する運動皮質の領域のパルス状刺激と機能不全標的筋肉と関係する神経領域に印加されるパルス状刺激とを含む刺激の組み合わせを含む。運動皮質刺激は、非接触パルス状磁気刺激であるか、又は代替的にパルス状ＤＣ電気刺激で刺激される。末梢神経は、パルス状ＤＣで刺激される。電気刺激は、従来の電極を用いて達成される。
【００３０】
説明的な実施形態において、運動皮質及び遠位筋肉の刺激は、一般的に、連合性対刺激（ｐａｉｒｅｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ＰＡＳ）として知られている。我々は、３重刺激プロトコルの間に皮質（長期遅延パルス）及び脊髄（短期遅延パルス）において変化を誘導するための２重末梢パルスを生成するために１つのサイクルにおいて２つのパルスを印加することによる、ＰＡＳの修正形態を使用する。同時のｔｓＤＣ及び任意のＰＡＳの特異な組み合わせの効果は、衰え行く経路内の運動信号伝達を実質的に向上させることである。次に、増強された運動信号が関心のある筋肉に印加されると、（力、速度、運動範囲、及び／又は器用さなどで測定可能な）運動性の測定された改善という結果となる。
【００３１】
１つ以上の実施形態において、これらの教示のシステムは、末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給するように構成された第１の信号供給構成要素と、運動皮質領域にパルス状運動皮質刺激信号を供給するように構成された第２の信号供給構成要素と、神経脊髄接合部において比較的一定のレベルの直流脊髄刺激信号を供給するように構成された略一定電流ＤＣ信号供給構成要素と、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号のタイミングを制御するように構成されたコントローラ構成要素とを含む。一実施において、いくつかの末梢パルスが、皮質パルス１つ当たりに起こる。パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号のタイミングは、末梢身体部分からの逆行的運動信号及び運動皮質からの下行性運動信号が、神経脊髄接合部が略一定ＤＣ信号により既に刺激されており且つ刺激されている状態にある時に神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように、コントローラによって制御される。
【００３２】
一構成において、略ＤＣ信号供給構成要素の活性電極が、脊髄接合部において陰極刺激を供給する。さらなる例において、コントローラ構成要素は、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号が印加される前に神経脊髄接合部において直流脊髄刺激信号を供給し、そして続いて関心のある筋肉において神経に末梢刺激信号として第１のパルスを供給し、そして第１のパルスを供給した後のある遅延時間（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ）後にその筋肉において神経に末梢刺激信号の第２のパルスを供給し、そして第１及び第２のパルスを供給した後の別の遅延時間後にパルス状運動皮質刺激信号を供給するように構成され、その遅延時間及びもう１つの遅延時間は、筋肉の刺激された神経からの逆行的運動信号及び運動皮質からのパルス状運動信号が、神経脊髄接合部が略ＤＣ信号により刺激されている時に神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される。
【００３３】
図１ａの実施形態において、末梢刺激器１０３は、ｉ／ｏコネクタ１６１から延びて示される＋／−リード線を介して患者に対してパルス状ＤＣ刺激を発する。リード線は、機能不全に陥っている筋肉と関係する神経のところに取り付けられる。末梢刺激電極は、神経上に位置決めされ、大きな筋肉群を刺激するためには主要神経幹のところに配置され得る。配置は、機能不全に罹っている筋肉（１つ又は複数）と関係する神経のところに行われる。例えば、電極は、脚の上、膝の裏側、足の上、腕の上、手首又は肩に配置され得るであろうが、いずれも、その患者についての標的によって決まる。
【００３４】
種々の実施形態
これらの教示のシステムの実施形態が図１〜４に示されており、図１〜４において、刺激システム１００は、運動皮質刺激を供給する第１の刺激器１０１を含む。１つの例示的な実施形態において、第１の刺激器１０１は、例えば、従来のパルス状磁気刺激器又は従来のパルス状ＤＣ刺激器であり得るであろうが、これらに限定されない。第２の刺激器１０２は、神経脊髄接合部に連続的な経脊髄ＤＣ刺激を供給する。１つの例示的な実施形態において、第２の刺激器は、スポンジ電極を使用し、刺激の初めと終わりに短いランプアップ及びランプダウンを伴って（全て開始を緩和しアーチファクトを遮断するため）、連続的な選択された低電流信号を極僅かな変化を伴って送出することが可能な従来の連続的ＤＣ刺激供給源であり得るであろうが、これに限定されない。第３の刺激器１０３は、関心のある機能不全領域／筋肉（１つ又は複数）と関係する末梢神経（１つ又は複数）の刺激を供給する。例示的な実施形態において、第３の刺激器は、パルス状ＤＣ刺激を送出することが可能な従来のパルス刺激器であり得るが、これに限定されない。
【００３５】
刺激器１０１は、運動皮質にパルス状刺激を供給する。例えば、これは、パルス状磁気刺激であってもよいし、パルス状ＤＣ電気刺激であってもよく、独立型ユニットであってもよいし、制御センター１０５内に組み込まれていてもよい。システム１００の説明的な実施形態において、磁気刺激器１０１は、運動皮質へのパルス状磁気刺激の非接触送出のための独立型磁気刺激システムとして含まれる。
【００３６】
制御センター１０５はさらに、刺激器１０１、１０２、１０３を制御し且つ／又は同期化するように構成されたシステムコントローラ／シンクロナイザ１０４を含み、一実施形態において、非一時的なコンピュータ使用可能媒体（例えば、これに限定されないが、ＲＡＭ）及びコントローラ１０４から外部刺激器（例えば、第１の刺激器１０１）に同期化、制御及び又はタイミング信号を供給するためのＩ／Ｏ構成要素１０４Ａを含む。図１の説明的な実施形態において、コントローラ／シンクロナイザ１０４は、以下でさらに述べられる本発明の実施に従い刺激器１０１をトリガーするために、Ｉ／Ｏ１０４Ａからトリガー信号１２７を送出する。
【００３７】
説明的な実施形態において、システムはさらに、チャネル増幅器１０６、データ記録装置１０７（これは筋肉運動誘発電位及びＥＭＧの捕捉も含み得る）及びコンピュータ１０８を含む支援装置を含み、当該コンピュータはさらに、同期化、制御及び／又は刺激並びにデータ取得を支援する。コンピュータ１０８及び又はシステムコントローラ／シンクロナイザ１０４は、一実施形態において、図４にさらに示されるように１つ以上のプロセッサ１２０及びコンピュータ使用可能媒体１３０を含み得、当該コンピュータ使用可能媒体は、当該１つ以上のプロセッサにおいて実行される時に当該１つ以上のプロセッサにこれらの教示の方法を実施させるコンピュータ可読コードをその中に組み入れて有する。図４に示される実施形態において、１つ以上のプロセッサ１２０は、接続構成要素（例えば、コンピュータバス１３５）によってコンピュータ使用可能媒体１３０に作動可能に接続されている。
【００３８】
図２ａは、経脊髄刺激器１０２、適切な脊柱部分上に配置される陰極刺激を供給するスポンジ電極１１５を含む、本発明のさらなる実施形態を示している。本発明の実施形態の実施において、スポンジ電極１１５は、上肢刺激についてはＣ６〜Ｔ１の領域における頸部部分に配置され、下肢についてはＴ１０及びＬ１椎骨レベルの領域に配置される。これらの領域は、当業者により理解されるように、関心のある標的筋肉と関連する遠位神経との知られている関係を有している。リターン電極は、骨ばった位置（例えば、下腿）に配置される。
【００３９】
説明的な実施形態において、処置の間、患者は、肘掛け椅子に気楽に腰掛けている。陰極ｔｓＤＣ電極１１５は、適切な脊柱部分（例えば、部分１１３）の上に適用される。ＴＭＳコイルは、上肢群については上肢の運動皮質再現の上又は下肢群については下肢の再現の上に配置される。末梢電極は、関心のある神経の上に配置される。
【００４０】
説明的な実施において、ｔｓＤＣ及びＴＭＳ刺激は、マルチパルス末梢刺激と同時にセッションの開始時に印加され、継続期間の間オンのままである。当業者により理解されるように、従来の１０／２０システムが、皮質におけるコイル（又は代替的に電極）刺激の適切な配置の位置を特定するために使用される。典型的な刺激セッションは、２０分間継続し、多くの週にわたって週に数回、関心のある処置される筋肉（１つ又は複数）の改善のレベルに従って、必要に応じて繰り返される。
【００４１】
誘発電位又は誘発応答は、脳波検査（ＥＥＧ）、筋電図検査（ＥＭＧ）、又は他の電気生理学的記録方法によって検出される自発電位と異なる、刺激の提示に続いて生成される神経系の電位である。本発明の実施において、刺激の間、運動誘発電位（ＭＥＰ）が、２．５ｃｍの固定された電極間距離の双極表面電極を介して従来の方式を用いて記録され、ＥＭＧが、必要に応じて上肢及び下肢における（刺激された運動皮質に対して）同側及び対側の筋肉から記録される。
【００４２】
説明的な実施形態において、刺激強度は、活性閾値の約１１５％に調整される。活性運動閾値は、一定の運動誘発応答を生じさせる最小の刺激強度として定義される。説明的な実施形態において、刺激器１０１の磁気刺激は、０．３Ｈｚの周波数で印加される。図２ａ及び図３に示される説明的な「８字形」磁気刺激器コイル１４０において、そのような刺激を印加するために使用され、説明的なシステム１００の一部としての後者は、医療用椅子１４２などの患者プラットホームに関連して作動するものであり、その両方が、セッションの間、患者の安心を提供するであろう。１つの例示的な実施形態において、運動皮質刺激は、図２ａ及び図３に示される、Ｍ１領域の上方に位置決めされたコイル１４０を用いて実施される。他の例示的な実施形態において、運動皮質電気刺激は、運動皮質刺激をもたらすための１つ以上の電極を用いて実施される。
【００４３】
説明的であるが限定的でない実施形態において、ＴＭＳは、Ｍ１領域（このような領域は当業者に知られている）の上方に位置決めされた８字形コイル１４０を用いて行われる。被験体は、肘掛け椅子に気楽に腰かけている。頭は、コイル１４０に対する相対移動を防止するために、ヘッドレストに縛り付けられる。コイルは、頭骨に対して接線方向に配置される。コイルは、容易な調節を可能にするコイルスタンドなどによって安定的に維持される。
【００４４】
説明的な実施形態において、刺激器１０２は、関心のある脊髄接合部１１３に経脊髄直流刺激（ｔｓＤＣ）を送出し、感じられる作用に対する患者の許容度に応じて約５ｍＡ又はそれ以上までの範囲の安全な一定の電流で維持される。典型的なセッションは、２０分である。刺激器１０２の活性陰極電極（刺激器１０２「−」）は、脊柱の脊髄部分の選択された上方又は下方の領域の上に配置される。図１１ａの非限定的なイラストに示されるように、上肢運動機能不全問題の処置のためには、スポンジ電極１１５が、Ｃ６〜Ｔ１辺りの上方の脊髄に適用され、示されるように、リターンスポンジ電極１１７が、重大でない、神経以外の位置（例えば、脚の骨ばった部分）の上に配置される。スポンジ電極は、不快なアーチファクトなしに脊髄接合部において一定レベルの経脊髄ＤＣ刺激を送出するために使用される。大型のスポンジ電極１１７が、脚における陽性リターン電極上で使用される。
【００４５】
当業者により理解されるように、活性陰極スポンジ電極１１５の大きさ、すなわち脊柱のところで皮膚に提示される表面領域の量は、印加されるエネルギーのレベル、電流密度、エネルギー散逸に関する考慮事項、及び患者の既知の特徴データを考慮して、安全上の考慮事項に従って選択される。そのような患者の特徴の説明的な非限定的な例としては、例えば、寸法、体重、年齢、診断、既往歴、及び特別な要求が挙げられ得る。説明的な実施形態において、そのようなデータ１１８は、制御センター１０５においてシステム１００中にロードされる。
【００４６】
本発明の実施形態は、皮質パルスを誘発するために運動皮質又はその延長部分又はその代用物に適用される皮質に影響を及ぼすための反復刺激並びに１つは皮質刺激のため及び１つは脊髄刺激のための複数の末梢誘発パルスを誘発するために標的四肢及び関心のある筋肉（１つ又は複数）において遠位神経に印加される対になったパルス状末梢刺激と組み合わされる、一定の経脊髄ＤＣ刺激を脊髄接合部において印加することによる、関心のある脊髄接合部における脊髄ニューロンの同時の条件付けから得られる。標的四肢の末梢刺激は、脊髄接合部における経脊髄刺激の連続印加の間、運動皮質刺激と同期化される。
【００４７】
一般的に、遠位電極は、上肢処置のためには上肢の神経の上又は付近に及び下肢処置のためには下肢の神経の上又は付近に配置される。電極は、神経領域の上に電流がそれを通過するように配置される。説明的な実施形態において、パルス状ＤＣ刺激が、四肢筋肉（脚、腕など）に印加される。従来の刺激電極が、関心のある四肢神経（１つ又は複数）に位置決めされる。大きな標的において、一方の電極は、大きな筋肉群を刺激するために主要神経幹の近くに配置され得、他方の電極は、遠位神経刺激路を定めるためにそのような神経領域上に並置される。
【００４８】
刺激器、刺激、電極及び磁界生成構成要素の例示的及び説明的な実施形態が、本明細書に開示される。これらの教示は、これらの実施形態のみに限定されるものではないこと、及びこれらの実施形態は、開示される発明の広さ及び範囲を限定することなしにこれらの教示をさらに説明するために提示されるものであることが、留意されるべきである。
【００４９】
本発明の実施形態の実施において、コイル１４０の所望の位置は、ＴＭＳ刺激が最も強力な対側肢ＭＥＰを誘発する場所として定義される。表面筋電図検査（ＥＭＧ）は、筋腹モンタージュにおける接着性電極の使用により筋肉から記録され得る。運動皮質興奮性は、上肢の筋肉（例えば、三角筋前部、上腕二頭筋、上腕三頭筋、尺側手根屈筋、指伸筋、及び短母指外転筋）の安静時及び活動時の運動閾値を決定することにより測定される。当業者により理解されるように、この筋肉群における変化を評価することで、処置に続く上肢全体における機能変化を理解できるようになる。
【００５０】
説明的であるが非限定的な実施形態において、閾値は、安静又は筋肉収縮のいずれかの間において、検出可能なＭＥＰを誘発するために必要とされる刺激の強度として定義される。安静は、低レベルのブロー（ｂｌｏｗ）０．５ｍＶを超えず、且つ０．０１ｍＶを超えないように、ＥＭＧをモニタリングすることにより決定される。活動時閾値は、被験体が引力に逆らって収縮を維持する間に関心のある各筋肉について測定される。例えば、被験体は、（この説明においては）手首伸筋閾値の試験時に、ほぼ最大限の範囲に手首関節を維持するであろう。
【００５１】
経頭蓋刺激は、この実施形態においてはＭａｇＳｔｉｍ  Ｒａｐｉｄ２刺激器を用いて実施される。筋肉運動誘発電位は、２．５ｃｍの固定された電極間距離の双極表面電極を介して記録される。ＥＭＧは、上肢又は下肢における（刺激された運動皮質に対して）同側及び対側の筋肉から記録される。強度は、活動時閾値の１１５％に調整される。これはまた、安静時運動閾値の９５％に相当する。活動時運動閾値は、一定の運動誘発応答を生じさせる最小の刺激強度として定義される。
【００５２】
説明的な実施形態において、成人における運動皮質のパルス状刺激は、１００〜４００ｍＡ（およそ２００）、１００〜３００マイクロ秒（およそ２００）のパルス幅、０．５〜３Ｈｚの繰り返し数、作動電圧４００〜８００において変動する。小児については、１００マイクロ秒での７０〜１００ミリアンペアが目標である。磁気刺激は、当業者により理解されるように同様に印加される。説明的なパルス状磁気刺激において、０．５〜３Ｈｚの繰り返し数、２００マイクロ秒のパルス幅で送出され、電気刺激に相当する刺激電流レベルに達する。
【００５３】
末梢刺激を調節するために、我々は、標的筋肉群（１つ又は複数）全体が引きつった状態になるまで電流強度を調整しながら（但しこれは、患者の許容度に基づいて調整される）、患者が許容し得る限りの高いレベルまでパルス状ＤＣを高める。この２つの基準は、患者許容度及び筋肉収縮について末梢パルス強度を調整するためにある。収縮が多いほど増強は大きくなる。患者の疼痛許容度と所望の結果を生じるための筋肉収縮量との間にバランスが存在しなければならない。この許容レベルは、セッション特異的であり、セッション毎に見出されなければならない。
【００５４】
本発明の実施において、１．５テスラのフラックス密度を生じる磁気刺激器コイルが使用された。最大の約７５〜８５％での刺激が、０．３Ｈｚ（すなわち、３秒毎に１つのパルス）の周波数（セッションの間継続）で成功した。非限定的な最大刺激レベルは、平均的な通常の刺激については１．５テスラに設定される。
【００５５】
一実施形態において、末梢刺激は、末梢筋肉を刺激するためのＤｉｇｉｔｉｍｅｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（型式ＤＳ７ＡＨ）を用いて供給される。刺激電極は、大きな筋肉群を刺激するために主要神経幹の近くに位置決めされる、又はこの処置を１つの標的筋肉により狭く集中させるために単一の神経の近くに位置決めされる。電極は、上肢プロトコルについては上肢上に、下肢プロトコルについては下肢上に配置される。
【００５６】
１つ以上の実施形態において、これらの教示の方法は、末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給することと、運動皮質領域にパルス状運動皮質刺激信号を供給することと、神経脊髄接合部において一定の直流脊髄刺激信号を供給することとを含み、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号のタイミングは、刺激された末梢身体部分からの逆行的運動信号及び運動皮質領域からのパルス状運動信号が、神経脊髄接合部が一定の直流脊髄刺激信号により刺激されている時に神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される。
【００５７】
図１１ｂに関連して図１１ａを参照すると、これらの教示のシステム及び方法の一実施形態の適用が示されており、この実施形態において、神経経路１１０は、運動皮質１１１から脊髄１１２を下って神経脊髄接合部１１３の位置まで走る点線によって特定され、神経脊髄接合部１１３で、神経経路１１０は脊髄から枝分かれし、末梢上肢の方に（すなわち、腕１０９及び関心のある遠位神経／筋肉１１４の方に）下って延びる。神経経路１１０は、脊髄接合部１１３を通って運動皮質１１１を遠位神経／筋肉１１４に接続する。本刺激発明は、脊髄神経運動興奮性を刺激することにより遠位神経／筋肉１１４に到着する運動皮質活動電位を増加させ、増幅された運動活動並びに改善された機能及び運動性を結果としてもたらす。
【００５８】
本発明の説明的な実施において、直流脊髄刺激信号が、プロトコルを開始するために神経脊髄接合部１１３において供給され、次いで、パルス状末梢刺激信号及びパルス状運動皮質刺激信号が印加される。より具体的には、脊髄刺激が印加された後に、システムコントローラ／シンクロナイザ１０４Ａは、遠位領域における関心のあるうまく働かない筋肉と関係する末梢神経に第１の刺激パルスを印加するために刺激器１０３に第１の刺激信号を印加する。第１のパルスＰ１を供給した後の第１の遅延時間後に、第２のパルスＰ２が、次の末梢刺激信号として遠位領域における関心のある筋肉に仕える神経に供給される。第２のパルスの供給から続く第２の遅延時間後に、パルス状運動皮質刺激信号が印加される。第１及び第２の遅延時間は、遠位領域における神経／筋肉からの神経経路上の所謂「逆行」する運動信号が神経脊髄接合部に向かって流れるその間に運動皮質からのパルス状運動信号が神経接合部に流れ（全て関心のある神経経路上でのこと）、その結果として、神経脊髄接合部が連続的な経脊髄直流刺激信号により刺激されている時にそれらが脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される。遅延時間は、出発点から終点まで（例えば、末梢信号の脊髄接合部に向かう上行（ａｓｓｅｎｔ）の開始から脊髄接合部への到着まで）の信号移動の遅延により調整される。実際の遅延時間は、移動される距離によって決まり、それに応じて調整される（以下でさらに述べる）。
【００５９】
パルス状運動皮質刺激は、電気によるか別の方法により得る。説明的な例において、パルス状運動皮質刺激は、ＴＭＳによって生成されるパルス状磁界信号により供給される。パルス状運動皮質刺激は、以後、時々、限定としてではなく簡便さのために、ＴＭＳと称される。そのようなＴＭＳ刺激は、本発明の実施形態の実施の範囲内において非ＴＭＳパルス状刺激により供給され得ることが理解されるであろう。
【００６０】
説明的な実施形態において、経脊髄直流刺激（ｔｓＤＣ）として供給される直流脊髄刺激信号は、最初に印加され、他の刺激信号が関心のある標的脊髄接合部に向けて同時に印加されている間、連続的な固定された（すなわち、実質的に変化しない）ＤＣ電流レベルで存続する。第１のパルスＰ１が、遠位領域における支援を必要としている（ｎｅｅｄｙ）標的筋肉と関係する神経に、第１の末梢刺激として供給される。Ｐ１から第１の遅延時間後に、第２のパルスＰ２が、その神経に、第２の末梢刺激信号として供給される。第２の末梢刺激信号を供給した後の第２の遅延時間後に、パルス状運動皮質刺激信号（例えば、ＴＭＳ）が、運動皮質領域に供給される。第１の遅延時間及び第２の遅延時間は、標的遠位筋肉における神経から脊髄接合部に移動する運動信号及び運動皮質から脊髄接合部に向かうパルス状運動信号が、脊髄接合部が直流脊髄刺激信号により同時に刺激されている時に脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される。標的遠位筋肉における神経から脊髄接合部に移動する運動信号は、通常の神経信号流が脊髄接合部から関心のある神経に向かうものであるという意味において、反転している又は逆行して移動していると言われ得る。
【００６１】
したがって、説明的な実施形態において、遠位神経は２重に刺激され（神経の第１の誘発応答は、コントローラ／シンクロナイザ１０４からの次の直接的な皮質刺激の効果を高めるために脳に移動して体性感覚皮質を活性化することになる第１の刺激信号を供給する）、次いで、脊髄接合部へ向かうパルス刺激信号を生成するための運動皮質の次の直接的な刺激を誘発するために、タイミング信号がコントローラ／シンクロナイザ１０４により印加され、そしてコントローラ／シンクロナイザ１０４が、脊髄接合部に向かって逆行して神経経路上を移動することになるパルス状信号を誘発するために遠位神経にタイミング信号を印加したのであるが、その両方が、脊髄接合部においてｔｓＤＣ刺激と共に同時に脊髄接合部に影響を及ぼすようにタイミング調節されるということが理解されるであろう。
【００６２】
本発明の実施形態の実施において例えば脊髄損傷後に運動改善を示すさらなる実施形態において、陰極ｔｓＤＣが、皮質−坐骨連合性（ＣＳＡ）刺激プロトコル内において組み合わされる（すなわち、神経筋肉機能不全と関連する遠位神経からの誘発パルス状刺激及び運動皮質からの別の誘発パルス状刺激がｔｓＤＣの間に存在し、本発明の実施において、その両方が、接続しようとする神経経路を通り、ｔｓＤＣ刺激の間に脊髄接合部に同時に存在する）。説明的な実施形態において、神経は２重に刺激され（神経の第１の誘発応答は第１の刺激信号を供給する）、次いで、脊髄接合部へ向かうパルス刺激信号を生成するための運動皮質の次の直接的な刺激を誘発するために、タイミング信号がコントローラ／シンクロナイザ１０４により印加され、そして脊髄接合部に向かって逆行して神経経路上を移動することになるパルス状信号を誘発するために、タイミング信号が遠位神経に印加されるのであるが、その両方が、脊髄接合部においてｔｓＤＣ刺激と共に同時に脊髄接合部に影響を及ぼすようにタイミング調節される。
【００６３】
本発明の実施形態の実施において例えば脊髄損傷後に運動改善を示す別の実施形態において、陰極ｔｓＤＣが、脊髄−坐骨連合性（ＳＳＡ）刺激プロトコルと組み合わされる（すなわち、標的遠位神経における誘発パルス状刺激及び運動皮質における直接的な刺激の位置的代用物（ｌｏｃａｌ  ｐｒｏｘｙ）としてある脊髄位置において誘発されるパルス状皮質刺激がｔｓＤＣの間に存在する。このプロトコルは、他の点ではＣＳＡと同様に進行するが、皮質刺激は、運動皮質上への直接的な刺激なしに達成される。
【００６４】
ｔｓＤＣ刺激と共にＳＳＡ又はＣＳＡを適用することは、ＳＳＡ又はＣＳＡのみと対立するものとして、それらの即時的且つ長期的な効果を著しく向上させる。各プロトコルにおいて、刺激は、刺激間間隔の継続期間によるが、それぞれ誘導される脊髄出力及び皮質出力の即時的な向上を生じ、反復的なＳＳＡ又はＣＳＡ刺激が、それぞれ脊髄出力及び皮質出力の長期的な増強を生じる。ＳＳＡ又はＣＳＡをｔｓＤＣ刺激の間に適用することは、それらの即時的且つ長期的な効果を著しく向上させる。
【００６５】
一実施形態において、片側ＳＣＩに罹っているマウスに行動させながら（ｂｅｈａｖｉｎｇ）の、ＣＳＡ＋ｔｓＤＣの４つの連続的な２０分間セッションは、水平はしご歩行試験においてエラー率を著しく低下させた。この人為的に向上させた連合性接続の形態は、練習又は経験に依存しない運動再学習の形態ということになる。注目すべきことに、有利な結果は短期的であることが分かった。別の実施形態において、反復的ＳＳＡ＋ｔｓＤＣは、適用の間のベースラインデータと比較した著しい改善及び試験前と比較した試験後の能力の著しい増大を誘導した。
【００６６】
運動皮質の直接的な電気刺激については、カソードが運動皮質位置に配置され、次いで、基準電極が近くに配置される。ＥＥＧ電極が、導電性ジェルと一緒に皮質刺激のために使用され得る。
【００６７】
ＳＳＡ刺激については、運動皮質の延長部分又は代用物が使用される。説明的な実施形態において、上肢処置については、電極は、頭上の乳様突起位置上に配置される。別の説明的な実施形態において、下肢については、脊柱胸部が使用され得る。どちらの場合においても、脊髄接合部は、関心のある経路上の皮質刺激部位と末梢刺激部位との間にある。
【００６８】
図５〜６に示されるように、さらなる使用もまた本発明の実施の範囲内にあり、被験体の処置において、３重刺激がＳＳＡ又はＣＳＡのいずれかと成功裏に組み合された。その図５〜６のテキストが参照される。
【００６９】
さらなる例示的な実施形態が、本明細書において以下に開示される。これらの教示は、その例示的な実施形態だけに限定されるわけではなく、例示的な実施形態は、これらの教示を説明するために提供されるものである。
【００７０】
図２ｂに示される同期化タイミングプロトコルの説明的な実施形態において、刺激サイクルが開始され、刺激器１０３により、関心のある遠位筋肉に仕える末梢神経に第１の遠位刺激パルス（Ｐ１）が印加される。いくらかの遅延時間後に、刺激器１０１により、運動皮質に運動皮質パルス（ＴＭＳ）が印加される。そのＴＭＳパルスを印加する前に、刺激器１０３により、同じ末梢神経に第２のパルス（Ｐ２）が印加される。この神経におけるＰ２パルスは、生成される末梢神経信号が、ＴＭＳ生成皮質パルスが脊髄接合部に到着するのにかけることになるよりも長い時間をそこに到着するのにかけることになるので、より早く印加される。ｔｓＤＣは、このセッションの間、連続的に脊髄接合部の領域に印加される。
【００７１】
末梢神経に印加される第１のパルスは、刺激の部位において感覚応答を起こさせる。この感覚応答は、脳に移動して体性感覚皮質を活性化することになり、皮質パルスが運動皮質に印加される時間の間効果を有する。したがって、本発明の実施形態において、タイミングは、本発明の一部として、脊髄接合部の所望の同時の３重刺激を達成するように設定される。
【００７２】
腕の機能不全筋肉を処置する１つの説明的な実施形態において、２つの末梢パルスが、皮質パルスの前に印加される。一方の末梢パルスは、皮質パルスのおよそ３０ｍｓ前に送出され、もう一方の末梢パルスは、ＴＭＳパルスの前に３〜１２ｍｓの間の範囲の遅延で送出される。次に、運動皮質で発されるパルスは、およそ４〜６ｍｓで神経接合部に到着して、腕からの末梢パルスと出会うことになる。このパラダイムの１つの影響は、一次運動皮質と脊髄との間の接続を強化することである。
【００７３】
【表１】
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【００７４】
脊髄に存在する運動ニューロン細胞体に到達するための刺激部位からの末梢遅延（逆行性活動電位の時間）の推定の説明的な実施形態において、Ｆ波についての公知文献が拠り所にされる。Ｆ波は、以下のプロセスの時間を表す：１）刺激部位における活動電位の生成；２）活動電位の後方伝播（脊髄に向かうすなわち逆行性）；３）軸索起始部における起始部分（ｉｎｉｔｉａｌ  ｓｅｇｍｅｎｔ）における開始の時間；４）末梢部位への前方伝播（順行性）の時間。全てのこれらのプロセスのうち、著しい遅延を伴う２つは、逆行性及び順行性の伝播である。全てのこれらのプロセスを考慮した後の、最終推定末梢遅延が表１に示される。
【００７５】
中枢遅延（皮質脊髄経路）の推定：これは、皮質運動刺激に応答した脊髄電位が脊髄表面から直接記録された公知文献から得られた。これらの報告から、頸部で記録される皮質脊髄斉射の遅延は、電気刺激の場合は４．１７ｍｓであり、ＴＭＳの場合は４．０である。腰髄から記録される皮質脊髄斉射の遅延は、８〜１４ｍｓにわたる。
【００７６】
上記のデータ（末梢遅延及び皮質脊髄遅延）は、連合性事象を脊髄のレベルで生じさせるために使用されるべきＩＳＩを推定するために使用した。上記のデータにおいて見られるように、末梢遅延は常に中枢遅延よりも長い。したがって、末梢電気パルスは常に皮質パルスの前に開始することになり、ＩＳＩは皮質脊髄遅延を引いた末梢遅延に値することになるであろう。
【００７７】
各被験体についての運動誘発電位（ＭＥＰ）の検討において、総遅延（末梢＋皮質脊髄）が、その被験体についてのＭＥＰ遅延に値することになる。異なる身体位置についての初期ＩＳＩの表が表１に示される。このＩＳＩは、刺激プロトコルを生成するために使用されるコンピュータにプログラムされる。
【００７８】
パルス状のＤＣ刺激又は磁気刺激が、皮質上に使用された。ＤＣは、不利な影響なしに直接脳に印加され得るが、磁気刺激は、皮膚表面においてアーチファクトが全く存在しないので有益である。パルス状ＤＣは、末梢刺激のために使用される。これらの教示の方法の一実施形態において、当該方法は、脳卒中、脳性麻痺などに罹っている被験体及び健康な被験体を改善された運動機能を得るために処置するために、脊髄ｔｓＤＣを（遠位筋肉から運動皮質への電気誘導体性感覚刺激により増強される）運動皮質刺激及び遠位末梢刺激と共に含む。
【００７９】
これらの教示をさらに説明するために、例示的なヒト調査実施形態からの結果が以下に提示されるが、その実施形態において、十一（１１）名の被験体（Ｎ＝１１）がＣＰ／脳卒中（「ＣＰ／Ｓ」）調査の一部として処置された。ＣＰ／Ｓ調査は、２週間にわたり２つのセッション（１つは偽物、そして１つは本物）にわたって処置された６名の健康な被験体と、６週間にわたり処置された４名のＣＰ患者及び１名の脳卒中患者とからなる。
【００８０】
ＣＰ／Ｓ調査からの分析データは、挙動の回復が、本プロトコルの、組み合され且つタイミング調節された、皮質、脊髄及び関連筋肉の刺激により誘導され得ること、並びにこの種の人為的に誘導される連合性接続が、練習又は経験に依存しない運動学習の一形態ということになることを示す、我々の動物調査から収集された前臨床データと一致する。
【００８１】
本処置により挙動の改善が生じた最も明白な作用機序は、損傷の対側の被害を受けていない又は新たに発生した下行性運動接続に印加されるｔｓＤＣ＋ＰＡＳによる神経運動経路の直接的な強化に基づいている。これは、神経可塑性、及び１つの回路における可塑性が別の回路における同時の又は続いて起こる可塑性を促進する転移（ｔｒａｎｓｆｅｒｅｎｃｅ）に対する肯定的な表現である。
【００８２】
本発明の一実施は、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１３  Ｍａｒ  １３；３３（１１）：４９３５−４６という刊行物において述べられており、この刊行物は、参照によりその全体があらゆる目的のために本明細書において援用され、また、参照される仮出願の一部でもある。
【００８３】
ヒトにおけるさらなる処置
Ｉ．正常な被験体：Ｎ＝６
電気生理学的評価：
６名の正常者（健康）が２つのセッション（１週間に１つ）に参加した。一方のセッションは偽物であった。本プロトコルの有効なセッションにおいて、６名の正常な被験体が処置され、皮質で誘発された筋肉収縮及び増幅された電位を示した（図７ａ〜ｄの複合グラフを参照されたい）。偽物で処置された被験体は、増幅を全く示さなかった。偽物実験においては、被験体は、ｔｓＤＣ＋（−）を急速にオン及びオフにしたこと以外は本物処置におけると同様に準備された。（偽物は示されていない。）
【００８４】
本プロトコルの前後における器用さ試験の結果の検討は、ペグ試験及び８位置試験（ｅｉｇｈｔ−ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）の両方において時間の短縮を示す。図８は、処置後に３つの難易度の下で行われた短縮されたペグボード時間を示している。ペグ試験の難易度：可変−逆（Ｖ−Ｒ）、一定−逆（Ｃ−Ｒ）、及び指示なし（Ｎ−０）。さらに、筋肉強度（握り及び撮み）が増大した（示されていない）。
【００８５】
図９は、全処置後に著しく増大した手首関節における動きの加速度を示している。処置後のより長い棒は、より大きな加速度及びより良好な握り機能を示している。図９に示されるように、関節の動きの速度（加速度）は、本プロトコルの１つのセッションに続いて著しく改善された。手首関節における動きの加速度は、処置後に著しく増大した。処置後のより長い棒は、改善された運動制御及び機能の尺度としてより大きな加速度を示している。
【００８６】
ＩＩ．脳性麻痺に罹っている被験体：Ｎ＝４
４名全ての患者が機能回復の著しい改善を示したが、以下に図１０〜１２において示されるように、分析結果は、ＣＰ被験体のうちの１名について現在利用可能であり、前／後の写真が、別のＣＰ被験体について利用可能である（図１３）。
【００８７】
図１０は、脳性麻痺に罹っている１名の被験体の３週間にわたる評価を示している。処置側（右側）において、組み合わされた処置は把持能の力を著しく改善したが、非処置側における把持能力は変化しなかった。把持具を用いて、５つの握り位置における力を測定した。力はポンド単位である。改善は大きく、実施可能にするもの（ｅｎａｂｌｉｎｇ）である。
【００８８】
図１１において、図１０からの同じ被験体は、処置前（前）には右腕を持ち上げることも親指を関連付ける（ａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）こともできなかった。３週間後、被験体は、腕を部分的に持ち上げることができたが、肩における限られた回転を伴った；親指を関連付けることはできなかった（３週間）。６週間にわたる処置後に、被験体は、腕を高く上げて維持すること、及び親指を有効に関連付けることができた（後）。
【００８９】
図１２は、図１０〜１１の同じＣＰ被験体の３週間にわたる評価を示している。ＡにおけるＥＭＧ脳追跡（ｂｒａｉｎ  ｔｒａｃｅ）は、右手（処置側）の処置された短母指外転筋（ａｂｄｕｃｔｏｒ  ｐｏｌｉｃｉ  ｂｒｅｖｉｓ  ｍｕｓｃｌｅ）の自発的収縮を示している。処置前には、ＥＭＧ活動が全くないことにより示されるように（Ａ、前）、参加者は、右親指を外転（外側への動き）の状態へと収縮することができなかった。しかしながら、３週間にわたる処置後に、ＥＭＧ活動の増加により示されるように（Ａ、後）、この患者は、動きを生じることができた。
【００９０】
Ｂに示されるように、短母指外転筋（ａｂｄｕｃｔｏｒ  ｐｏｌｉｃｉ  ｂｒｅｖｉｓ  ｍｕｓｃｌｅ）から記録された運動誘発電位が著しく改善された。ＭＥＰは、処置前（前）には極僅かであった。ＭＥＰの良好な改善が、３週間にわたる処置プロトコルの後に認められ、安静（後−安静）時及び活動（後−活動）時の両方において記録されたのであるが、このことは収縮能力の回復を示しており、したがって親指を有用にした。
【００９１】
図１３は、図１０〜１２の同じＣＰ被験体における三角筋前部から記録された経時的電気生理学的変化を示している。三角筋は、肩関節の主要な（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）屈筋である。データは、この被験体についての肩の動きの改善の基本的機序を示している。被験体は、７回（介入の間に６回及び介入の４週間後に１回）評価された。ＴＭＳパルスの強度及び刺激の位置は、評価中一定に保たれた。
【００９２】
パネルＡは、６週間にわたる介入を開始する前（上方の信号、青）及び介入が終了してから４週間後の評価７の間（下方の信号、赤）に記録された運動誘発電位（ＭＥＰ）の例を示している。これらは、被験体が引力に逆らって屈曲位に肩関節を維持している活動状態の間に記録されたものであることに留意されたい。
【００９３】
沈黙期（ＳＰ）は、刺激アーチファクトに続くＭＥＰ追跡の平坦な部分であって、筋肉活動が不在であった（沈黙していた）部分である。パネルＡにおいて、介入が開始する前に得られた沈黙期は、縦線（青）に繋がる平坦な部分として示される。縦線（赤）に繋がる比較的より長い平坦な追跡が、６週間にわたる介入が終了してから４週間後の評価７の間に記録された。大幅に増大した沈黙期が、後者において見受けられる。
【００９４】
沈黙期（赤）の増大した持続期間は、皮質又は／及び脊髄阻害機序の強化を示している。沈黙期は、皮質レベルで神経伝達物質ＧＡＢＡにより媒介されており、ＧＡＢＡは、ここにおいて明らかに増強されている。増大した沈黙期は、痙性の減少及びこのＣＰ被験体についての介入の結果として示されたより良好な運動制御に繋がる基本的機序であり得るであろう。パネルＤは、７つの評価についての沈黙期の平均値を示している。
【００９５】
図１３のパネルＢは、このＣＰ被験体についての各評価における活動状態の間のＭＥＰの平均値を示している。この棒グラフは、平均値及び平均値の標準誤差を示している。塗りつぶされた丸は、個々のデータポイント（各記録セッションから７〜１１ポイント）である。図１３のパネルＣは、被験体が肩を休ませていた安静状態の間のＭＥＰの平均値を示している。
【００９６】
このデータは、介入の間にわたる改善された能力を示している。介入の終わりにおいて明らかであった運動活動の電気生理学的向上が、介入停止の４週間後の評価７において維持された。
【００９７】
図１４は、異なるＣＰ被験体について処置の前後を示している。処置が開始する前のペグ試験課題の間の機能不全の右手の握りが示されている。６週間にわたる介入の完了後の著しく改善された握る能力が示されている。
【００９８】
ＩＩＩ．脳卒中に罹っている被験体：Ｎ＝１
運動能力：
この脳卒中被験体についてのペグボード時間は、１０３秒から７７秒に低減した（２５％）。
【００９９】
筋力：
以下の表は、脳卒中被験体についての６週間にわたる処置の前から後までの筋力の変化を示している。（数値はポンド単位であり、したがって、変化は実施可能にする結果（ｅｎａｂｌｉｎｇ  ｏｕｔｃｏｍｅ）を意味しているということに留意されたい。）
【０１００】
【表２】
2018192298.tif 000004
【０１０１】
図１５は、この脳卒中被験体について、左肘関節の３Ｄ動作の改善を示している。パネルＡ．前は、処置の前の関節の動きの加速度を示し、後は、処置後の加速度を示しており、処置後において、器用さが回復した。パネルＢ．前．処置前の動きの範囲が、実質的に改善された動作範囲を示す後と比較される。
【０１０２】
システム
本発明は、当該技術分野において現在知られている電気及び磁気刺激器技術を、新規且つ非自明の商業的に実行可能な意味のある実施形態に組み込む。本明細書に記載される要素及び構成要素はさらに、本発明の様々な実施において同じ機能を果たすために、さらなる構成要素に分割され得るか、又は一緒に合わされてより少数の構成要素を形成し得ることが理解されるであろう。以下の情報は、限定としてではなく説明として提供される。
【０１０３】
図１を参照すると、そこに示される実施形態において、刺激器１０１は、運動皮質刺激を供給するものである。本発明の実施形態において、第１の刺激器１０１は、例えば、これらに限定されないが、所望のパルス状磁気刺激を供給するための市販の刺激器（例えば、経頭蓋磁気刺激ユニットである知られているＭａｇｓｔｉｍ  Ｒａｐｉｄ２磁気刺激器）に類似した特性を有する自家商標の刺激器であり得る本明細書における開示された実施と一致するパルス状磁気刺激の供給源であり得、又は代替的に、Ａｘｅｌｇａａｒｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇからの標準的な市販のヒドロゲル電極でのパルス状運動皮質刺激のために本発明において使用され得る一般的経頭蓋刺激のために使用される市販のパルス状ＤＣ電気刺激器（例えば、Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ  Ｄ１８５  Ｍｕｌｔｉｐｕｌｓｅ刺激器）であり得る。
【０１０４】
刺激器１０２は、脊髄神経接合部において一定レベルの連続的脊髄刺激を供給するものであり、これに限定されないが、経脊髄直流刺激（ｔｓＤＣ）であり得、これは、例えば、これに限定されないが、５，５００μＡまでの調整可能な電流範囲を有する、単一チャネルの単極（ＤＣ）刺激を供給する、マイクロプロセッサ制御の一定電流供給源として使用され得る市販の刺激器（例えば、Ｎｅｕｒｏｃｏｎｎ  ＤＣ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）に類似した特性を有する自家商標の刺激器により供給され得る。刺激器１０２は、陰極スポンジ電極を介して一定電流ｔｓＤＣ刺激を脊柱に印加するものであり、リターン電極もまた、導電性生理食塩水又はジェルの付いたスポンジである。
【０１０５】
刺激器１０３は、末梢神経／筋肉の刺激を供給するものであり、これは、例えば本明細書における開示された実施と一致するパルス状ＤＣ刺激の供給源であり得、自家商標の刺激器又は市販の刺激器（例えば、知られているＤｉｇｉｔｉｍｅｒ  Ｄ１８５  Ｍｕｌｔｉｐｕｌｓｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）であり得る。例示的な実施形態において、Ｄｉｇｉｔｉｍｅｒ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ＤＳ７ＡＨが、Ａｘｅｌｇａａｒｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇからの標準的な市販のヒドロゲル電極と一緒に、末梢筋肉において運動皮質又は神経のいずれかを刺激するために使用される。
【０１０６】
システムコントローラ／シンクロナイザ１０４は、刺激を制御及び同期化するように構成されており、一実施形態において、非一時的なコンピュータ使用可能媒体（例えば、これに限定されないが、ＲＡＭ）を含み得る。いくつかの実施形態において、システムは、チャネル増幅器１０６、データ記録装置１０７及びコンピュータ１０８を含み得、当該コンピュータは、刺激、同期化及びデータ取得のためのシステムコントローラの一部である。ＭＥＰは、従来の方式を用いて検出される。
【０１０７】
本開示は、現在開示される主題と共に使用され得る機能を実行するように構成されたデバイス（以後、コンピューティングデバイスと称される）の記述を例として含む。コンピューティングデバイスの種々の構成要素の記述は、何らかの特定の構成又は特定の構成要素相互連結方法を表すことが意図されるものではない。より少数の又はより多数の構成要素を有する他のシステムもまた、開示される主題と共に使用され得る。通信デバイスは、コンピューティングデバイスの一形態を構成し得、コンピューティングデバイスを少なくとも含み得る。コンピューティングデバイスは、インターコネクト（例えば、バス及びシステムコアロジック）を含み得、インターコネクトは、コンピューティングデバイスのそのような構成要素を、データ処理デバイス（例えば、プロセッサ（１つ又は複数）又はマイクロプロセッサ（１つ又は複数））又は部分的若しくは完全にプログラム可能な若しくは予めプログラムされたデバイスの他の形態（例えば、物理的に組み込まれた及び若しくは特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）にカスタマイズされた論理回路（例えば、コントローラ若しくはマイクロコントローラ）、デジタル信号プロセッサ、又は命令を取り出し、予めインストールされた／予めプログラムされた命令、及び／若しくは本開示の工程並びに本開示において記述される全プロセス及び機能性を一緒に実施する論理演算を行うための物理的に組み込まれた若しくはカスタマイズされた回路において見出される後に続く命令に基づいて作動し得るデバイスの任意の他の形態）と相互接続し得る。
【０１０８】
各コンピュータプログラムは、任意のプログラミング言語（例えばアセンブリ言語、機械言語、高水準手続き型プログラミング言語、又はオブジェクト指向プログラミング言語）で実施され得る。プログラミング言語は、コンパイラ型又はインタープリタ型プログラミング言語であり得る。
【０１０９】
各コンピュータプログラムは、コンピュータプロセッサによる実行のためのコンピュータ可読記憶デバイスに実体的に組み入れられたコンピュータプログラムプロダクトで実施され得る。本発明の方法工程は、本発明の機能を果たすためのコンピュータ可読媒体上に実体的に組み入れられたプログラムを実行するコンピュータプロセッサによって、入力に基づいて作動し且つ出力を生成することにより実施され得る。
【０１１０】
本明細書において、様々な機能、機能性及び／又は動作は、記述を簡単にするために、ソフトウェアプログラムコードによって果たされる又はもたらされるものとして記述され得る。しかしながら、当業者は、そのような表現の意味するところが、これらの機能は上述のコンピューティングデバイス（例えば、プロセッサ（例えば、マイクロプロセッサ）、マイクロコントローラ、又は論理回路などを含むもの）によるプログラムコード／命令の実行の結果としてもたらされるものであるということであることを認識するであろう。代替的に又は組み合わせて、これらの機能及び動作は、プログラム可能か、部分的にプログラム可能か又は物理的に組み込まれたものであり得る特定目的回路を用いて（例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）又はフィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）を用いて）、ソフトウェア命令あり又はなしで実施され得る。特定用途向け集積回路（「ＡＳＩＣ」）ロジックは、例えば、ゲートアレイ又はスタンダードセルなどであり得、カスタマイズされたロジックをベースゲートアレイＡＳＩＣアーキテクチャのメタライゼーションインターコネクト（ｍｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ（ｓ）ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｓ）によって実施し得るか、又は製造業者の機能ブロックなどのライブラリ中に含まれるスタンダードセル機能ブロックの間のメタライゼーションインターコネクト（ｍｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ（ｓ）ｉｎｔｅｒｃｏｎｎｅｃｔｓ）を選択し提供し得る。したがって、実施形態は、物理的に組み込まれた回路をプログラムソフトウェアコード／命令なしに用いて、又はプログラムされたソフトウェアコード／命令を用いる回路と組み合わせて用いて実施され得る。
【０１１１】
したがって、これらの技術は、ハードウェア回路及びソフトウェアのいずれかの特定の組み合わせに限定されるものではないし、コンピューティングデバイス内のデータプロセッサ（１つ又は複数）によって実行される命令のためのいずれかの特定の有形の源に限定されるものでもない。一部の実施形態は、完全に機能するコンピュータ及びコンピュータシステムにおいて実施され得るが、様々な実施形態は、例えば様々な形態を含むコンピューティングデバイスとして配布されることが可能であり、機能及び動作の実行並びに／又は機能、機能性及び／若しくは動作の実行の分配を実際に行うために使用される機械又は有形コンピュータ可読媒体の特定の種類に関わらず適用されることが可能である。
【０１１２】
インターコネクトは、データ処理デバイスを接続して、メモリを含む論理回路を定義し得る。インターコネクトは、データ処理デバイスの内部にあり得、例えば、マイクロプロセッサをオンボードキャッシュメモリ若しくは（マイクロプロセッサの）外部のメモリ（例えば、メインメモリ）若しくはディスクドライブに又はコンピューティングデバイスの外部（例えば、リモートメモリ、ディスクファーム又は他の大容量記憶デバイスなど）に連結し得る。市販のマイクロプロセッサ（そのうちの１つ以上はコンピューティングデバイス又はコンピューティングデバイスの一部であり得るであろう）には、例として、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＣｏｍｐａｎｙからのＰＡ−ＲＩＳＣシリーズマイクロプロセッサ、Ｉｎｔｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの８０×８６若しくはＰｅｎｔｉｕｍシリーズマイクロプロセッサ、ＩＢＭからのＰｏｗｅｒＰＣマイクロプロセッサ、Ｓｕｎ  Ｍｉｃｒｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．からのＳｐａｒｃマイクロプロセッサ、又はＭｏｔｏｒｏｌａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの６８ｘｘｘシリーズマイクロプロセッサが含まれる。
【０１１３】
マイクロプロセッサ（１つ又は複数）及びメモリなどを相互接続することに加えて、インターコネクトはまた、そのような要素を、ディスプレイコントローラ及びディスプレイデバイスに、並びに／又は他の周辺デバイス（例えば、入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイス）に、例えば入力／出力コントローラ（１つ又は複数）を介して相互接続し得る。典型的なＩ／Ｏデバイスとしては、マウス、キーボード（１つ又は複数）、モデム（１つ又は複数）、ネットワークインターフェイス（１つ又は複数）、プリンタ、スキャナ、ビデオカメラ及び当該技術分野において良く知られている他のデバイスが挙げられ得る。インターコネクトは、種々のブリッジ、コントローラ及び／又はアダプタを介して互いに接続された１つ以上のバスを含み得る。一実施形態において、Ｉ／Ｏコントローラは、ＵＳＢ（汎用シリアルバス）周辺機器を制御するためのＵＳＢアダプタ、及び／又はＩＥＥＥ−１３９４周辺機器を制御するためのＩＥＥＥ−１３９４バスアダプタを含む。
【０１１４】
メモリは、任意の有形コンピュータ可読媒体を含み得、その有形コンピュータ可読媒体としては、記録可能型及び非記録可能型媒体（例えば、揮発性及び不揮発性メモリデバイス（例えば、メモリ内のデータをリフレッシュ又は維持するために連続的に電力を必要とするダイナミックＲＡＭ（ＤＲＡＭ）として典型的に実施される揮発性ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリ）、並びに不揮発性ＲＡＭ（読み出し専用メモリ）、及び他の種類の不揮発性メモリ（例えば、ハードドライブ、フラッシュメモリ、取り外し可能メモリスティックなど）））が挙げられ得るが、これらに限定されない。不揮発性メモリは、典型的に、磁気ハードドライブ、光磁気ドライブ、若しくは光学ドライブ（例えば、ＤＶＤ  ＲＡＭ、ＣＤ  ＲＡＭ、ＤＶＤ又はＣＤ）、又はシステムから電力が除去された後もデータを維持する他の種類のメモリシステムを含み得る。
【０１１５】
本教示を記述及び定義する目的のために、用語「実質的に／略（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」は、本明細書において、任意の定量的比較、値、測定値、又は他の表現が有すると考えられ得る不確実性の固有の程度を表すために利用されることに留意されたい。用語「実質的に／略」はまた、本明細書において、定量的表現が、問題となっている主題の基本的機能の変化を結果としてもたらすことなしに記載された基準から変わり得る程度を表すために利用される。
【０１１６】
本発明は特定の実施形態に関して記載されてきたが、上述の記述を考慮すると、数多くの代替物、改変物及び変形物が当業者に明らかになることは明白である。したがって、本発明は、本発明の範囲及び趣旨並びに以下の特許請求の範囲の範囲内にある全てのそのような代替物、改変物及び変形物を包含することが意図される。
【図１】
2018192298.tif 000005
【図２Ａ】
2018192298.tif 000006
【図２Ｂ】
2018192298.tif 000007
【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
2018192298.tif 000013
【図６Ａ】
2018192298.tif 000014
【図６Ｂ】
2018192298.tif 000015
【図６Ｃ】
2018192298.tif 000016
【図７Ａ】
2018192298.tif 000017
【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
2018192298.tif 000019
【図７Ｄ】
2018192298.tif 000020
【図８】
2018192298.tif 000021
【図９】
2018192298.tif 000022
【図１０】
2018192298.tif 000023
【図１１】
2018192298.tif 000024
【図１２Ａ】
2018192298.tif 000025
【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
2018192298.tif 000031
【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
2018192298.tif 000033
【図１５Ｂ】
2018192298.tif 000034
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月11日(2018.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊椎動物の神経伝達障害を改善して末梢身体部分の運動活動に影響を及ぼすためのシステムであって、
前記末梢身体部分においてパルス状末梢刺激信号を供給するように構成された第１の信号供給構成要素と、
運動皮質領域にパルス状運動皮質刺激信号を供給するように構成された第２の信号供給構成要素と、
神経脊髄接合部において直流脊髄刺激信号を供給するように構成されたＤＣ信号供給構成要素と、
前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号のタイミングを制御するように構成されたコントローラ構成要素と、を含み、
前記コントローラ構成要素は、前記パルス状運動皮質刺激信号の効果を高めるために、前記パルス状末梢刺激信号のタイミングを制御して、前記末梢身体部分において体性感覚反応を誘発するように構成され、
前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号の前記タイミングは、前記末梢身体部分からのパルス状運動信号及び前記運動皮質領域からの増強されたパルス状運動信号が、前記神経脊髄接合部が前記ＤＣ信号により刺激されている時に前記神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように制御される、システム。
【請求項２】
前記ＤＣ信号供給構成要素が、前記脊髄接合部と関係する領域に陰極刺激を供給するようにも構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記ＤＣ信号供給構成要素が、スポンジ電極を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記スポンジ電極の特性寸法が、所定の電流密度に基づいて選択される、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記パルス状末梢刺激信号が、前記末梢身体部分において、前記筋肉を刺激するために神経に印加される、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記パルス状末梢刺激信号が、前記末梢身体部分において、神経と関係する筋肉を刺激するために前記神経の幹に印加される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記コントローラ構成要素が、
前記パルス状末梢刺激信号及び前記パルス状運動皮質刺激信号の前に前記神経脊髄接合部において前記直流脊髄刺激信号を供給し、
続いて遠位領域における筋肉に影響を及ぼすための末梢刺激信号として第１のパルスを供給し、
前記第１のパルスを供給した後のある遅延時間後に、前記遠位領域における前記筋肉に影響を及ぼすための前記末梢刺激信号として第２のパルスを供給し、そして
前記第１及び第２のパルスを供給した後の別の遅延時間後に、前記パルス状運動皮質刺激信号を供給する
ようにさらに構成されており、
前記遅延時間及び前記別の遅延時間は、前記遠位領域における前記筋肉からの前記運動信号及び前記運動皮質からの前記パルス状運動信号が、前記神経脊髄接合部が前記ＤＣ信号により刺激されている時に前記神経脊髄接合部に実質的に同時に存在することとなるように選択される、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記遅延時間と前記別の遅延時間との合計が、３０ｍｓであり、且つ前記別の遅延時間が、１７ｍｓ〜２８ｍｓである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記遅延時間と前記別の遅延時間との合計が、３０ｍｓであり、且つ前記別の遅延時間が、１８ｍｓ〜２７ｍｓである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記パルス状運動皮質刺激信号が、磁界信号である、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記筋肉に影響を及ぼすことが、前記筋肉を刺激するために前記末梢身体部分において神経に前記パルス状末梢刺激信号を印加することを含む、請求項８に記載のシステム。
【外国語明細書】
2018192298000001.pdf