(57)【要約】【課題】本発明は、含有している活性成分が圧縮成形性に乏しくても、圧縮成形性及び流動性に優れる成形体組成物等を提供する。【解決手段】平均重合度が１００〜３５０であり、レーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であるセルロース粒子を含有することを特徴とする、セルロース分散液；平均重合度が１００〜３５０であるセルロースと活性成分とを含有しており、前記セルロースが、真球度が０．６〜１．０の粒子であり、超音波処理により水に分散させた時のレーザー回折式粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が５〜２０μｍ、２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上、及び半値幅が５〜３０μｍであることを特徴とする、成形体組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均重合度が１００〜３５０であり、レーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であるセルロース粒子を含有することを特徴とする、セルロース分散液。
【請求項２】
固形分濃度が１０質量％以下である、請求項１に記載のセルロース分散液。
【請求項３】
天然セルロース質物質を加水分解し、セルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液を遠心分離し、上澄みを、平均重合度が１００〜３５０であるセルロース粒子を含むセルロース分散液として回収する工程と、
を有し、
前記セルロース粒子のレーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であることを特徴とする、セルロース分散液の製造方法。
【請求項４】
平均重合度が１００〜３５０であるセルロースと活性成分とを含有しており、
前記セルロースが、真球度が０．６〜１．０の粒子であり、超音波処理により水に分散させた時のレーザー回折式粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が５〜２０μｍ、２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上、及び半値幅が５〜３０μｍであることを特徴とする、成形体組成物。
【請求項５】
前記セルロースの含有量が組成物全体に対し０．５〜２０質量％である、請求項４記載の成形体組成物。
【請求項６】
重量０．５ｇを打圧１０ｋＮで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体の硬度が５０Ｎ以上である、請求項４又は５に記載の成形体組成物。
【請求項７】
前記活性成分が、水難溶性である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の成形体組成物。
【請求項８】
前記活性成分が、前記セルロースの粒子に担持されている、請求項４〜７のいずれか一項に記載の成形体組成物。
【請求項９】
前記活性成分が、医薬品薬効成分である、請求項４〜８のいずれか一項に記載の成形体組成物。
【請求項１０】
請求項４〜９のいずれか一項に記載の成形体組成物を含有することを特徴とする、成形体。
【請求項１１】
前記活性成分の含有量が、成形体全体に対し８０質量％以上である、請求項１０に記載の成形体。
【請求項１２】
天然セルロース質物質を加水分解し、セルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液を遠心分離し、上澄みをセルロース分散液として回収する工程と、
前記セルロース分散液と、活性成分と含む混合液を調製する工程と、
前記混合液を乾燥し、平均重合度が１００〜３５０であるセルロースと前記活性成分とを含有する成形体組成物を得る工程と、
を有し、
前記成形体組成物中のセルロースが、真球度が０．６〜１．０の粒子であり、超音波処理により水に分散させた時のレーザー回折式粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が５〜２０μｍ、２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上、及び半値幅が５〜３０μｍであることを特徴とする、成形体組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記セルロース分散液が、平均重合度が１００〜３５０であり、レーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であるセルロース粒子を含有する、請求項１２に記載の成形体組成物の製造方法。
【請求項１４】
前記セルロース分散液が、固形分濃度が１０質量％以下である、請求項１２又は１３に記載の成形体組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、食品、工業用途において使用されるセルロース粒子を含む成形体組成物に関する。より詳細には、医薬・健康食品用途において、圧縮成形性の乏しい活性成分の圧縮成形性を大幅に改善し、付着凝集性の高い活性成分のブロッキングを防止し高い流動性をも付与できる成形体組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬・健康食品用途の活性成分は、概して圧縮成形性に乏しく、活性成分以外に、圧縮成形性の高い賦形剤を配合し、錠剤とすることが一般的である。圧縮成形性の高い賦形剤としてはセルロース粉末がある。活性成分には、その効果発現のため、高用量を必要とするものがあり、１錠あたりの含有量が１ｇを超えるものも存在する。高用量が必要な活性成分の錠剤を得る場合には、大型化による割欠け防止や服用性の改善等の観点から、賦形剤などの添加剤を極力減らし、可能な限り小さくすることが好ましい。このような課題に対し、医薬・健康食品用途では、高成形性のセルロース粉末が用いられている。
【０００３】
高成形性のセルロース粉末としては特許文献１〜４が知られている。また、特許文献５には加水分解セルロースのスラリーを用いることで、噴霧乾燥したときに、医薬成分を含む顆粒組成物の改良された圧縮性をもたらすことが記載されている。
【０００４】
また、最近の医薬分野においては、分子レベルでの薬効改善・副作用低減が行われてきており、活性成分が難溶化する方向にある。このような活性成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、クロスポビドン等のポリマーとの固体分散体とすることで水溶解度を高めることが行われる。活性成分の再結晶化による溶解度低下を防ぐために、固体分散体化に必要なポリマー量は多くなる方向にあり、１回投与に必要な活性成分の用量は益々多くなり、錠剤が大型化する傾向にある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４７３７７５４号公報
【特許文献２】特許第５１１０７５７号公報
【特許文献３】特許第５２４０８２２号公報
【特許文献４】特許第４９６９１０４号公報
【特許文献５】特許第４１８３２７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
圧縮成形性が極端に乏しい活性成分を多量に含有する固体製剤を成形するに当たり、得られた固体製剤に充分な硬度を付与し、摩損度を低減するためには、より成形性に優れた賦形剤が求められる。しかし、従来の高成形性のセルロース粉末や加水分解セルロースのスラリーでは、実用的な機械強度が付与された固形製剤を調製するためには多量の賦形剤が必要となるため、得られる固形製剤は大型化し、摩損しやすく、服用し難いという問題がある。飲みやすさや服用遵守の観点から、錠剤をできるだけ小さくすることが理想的であるが、極少量の添加で活性成分の圧縮成形性を大幅に改善できる賦形剤は知られていなかった。
【０００７】
また、活性成分とポリマーとの固体分散体を調製する場合には、スプレードライ法により調製したものでは固体分散体の流動性が悪いといった課題や、ホットメルト法により調製したものでは成形性や崩壊性が悪いといった課題がある。このため、固体分散体化が必要な活性成分を大型の錠剤にする場合には、成形性、流動性及び崩壊性を達成することは困難であり、これら課題の解決が望まれている。
【０００８】
上述した課題に鑑み、本発明は、含有している活性成分が圧縮成形性に乏しいものであっても、圧縮成形性及び流動性に優れる成形体組成物及びその製造方法、当該成形体組成物を製造するためのセルロース分散液及びその製造方法、並びに当該成形体組成物を成形した成形体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、賦形剤として使用するセルロース微細粒子の粉体物性を特定範囲とすることにより、圧縮成形性の乏しい活性成分へ優れた圧縮成形性を付与できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１０】
［１］  平均重合度が１００〜３５０であり、レーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であるセルロース粒子を含有することを特徴とする、セルロース分散液。
［２］  固形分濃度が１０質量％以下である、前記［１］のセルロース分散液。
［３］  天然セルロース質物質を加水分解し、セルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液を遠心分離し、上澄みを、平均重合度が１００〜３５０であるセルロース粒子を含むセルロース分散液として回収する工程と、
を有し、
前記セルロース粒子のレーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であることを特徴とする、セルロース分散液の製造方法。
［４］  平均重合度が１００〜３５０であるセルロースと活性成分とを含有しており、
前記セルロースが、真球度が０．６〜１．０の粒子であり、超音波処理により水に分散させた時のレーザー回折式粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が５〜２０μｍ、２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上、及び半値幅が５〜３０μｍであることを特徴とする、成形体組成物。
［５］  前記セルロースの含有量が組成物全体に対し０．５〜２０質量％である、前記［４］の成形体組成物。
［６］  重量０．５ｇを打圧１０ｋＮで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体の硬度が５０Ｎ以上である、前記［４］又は［５］の成形体組成物。
［７］  前記活性成分が、水難溶性である、前記［４］〜［６］のいずれかの成形体組成物。
［８］  前記活性成分が、前記セルロースの粒子に担持されている、前記［４］〜［７］のいずれかの成形体組成物。
［９］  前記活性成分が、医薬品薬効成分である、前記［４］〜［８］のいずれかの成形体組成物。
［１０］  前記［４］〜［９］のいずれかの成形体組成物を含有することを特徴とする、成形体。
［１１］  前記活性成分の含有量が、成形体全体に対し８０質量％以上である、前記［１０］の成形体。
［１２］  天然セルロース質物質を加水分解し、セルロース水分散液を得る工程と、
前記セルロース水分散液を遠心分離し、上澄みをセルロース分散液として回収する工程と、
前記セルロース分散液と、活性成分と含む混合液を調製する工程と、
前記混合液を乾燥し、平均重合度が１００〜３５０であるセルロースと前記活性成分とを含有する成形体組成物を得る工程と、
を有し、
前記成形体組成物中のセルロースが、真球度が０．６〜１．０の粒子であり、超音波処理により水に分散させた時のレーザー回折式粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が５〜２０μｍ、２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上、及び半値幅が５〜３０μｍであることを特徴とする、成形体組成物の製造方法。
［１３］  前記セルロース分散液が、平均重合度が１００〜３５０であり、レーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であるセルロース粒子を含有する、前記［１２］の成形体組成物の製造方法。
［１４］  前記セルロース分散液が、固形分濃度が１０質量％以下である、前記［１２］又は［１３］の成形体組成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係るセルロース分散液を用いることによって、含有する活性成分が圧縮成形性に乏しいものであっても、優れた圧縮成形性を有し、硬度に優れた錠剤の製造が可能である医薬用組成物を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１において、セルロース分散液を３０００ｒｐｍ×１０分間、５０００ｒｐｍ×１０分間、又は８０００ｒｐｍ×１０分間で遠心分離した上澄みのセルロース分散液の粒径分布である。
【図２】実施例６において、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末の電子顕微鏡写真（加速電圧５ｋＶ、倍率４０００倍）である。
【図３】実施例６において調製したメトフォルミン塩酸塩の粉末の写真である。
【図４】実施例６において調製したセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末の写真である。
【図５】実施例６で製造したセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末（ＵＰＳ／ＭｔＨ）、実施例１２で製造したセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末（ＵＰＳ／ＶＣ）、実施例１７で製造したセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末（ＵＰＳ／ＧＭ−Ｃ）、比較例２のセルロースＧ（ＳＣＰ−１００）、及び比較例３のセルロースＨ（ＣＰ−０５１Ｘ）をそれぞれ水に再分散させた分散液の粒度分布である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
［セルロース分散液］
本発明に係るセルロース分散液は、平均重合度が１００〜３５０であり、レーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が０．５〜１２μｍかつ０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であるセルロース粒子を含有する。本発明に係るセルロース分散液に含有されているセルロース粒子（以下、「本発明のセルロース微細粒子」ということがある。）は、比較的大きさが揃った非常に微細な粒子であり、それゆえに成形性が高い。このため、本発明のセルロース微細粒子は、固形の成形体を成形するための賦形剤として有用である。本発明に係るセルロース分散液は、本発明のセルロース微細粒子を、分散媒体に分散させた分散液である。本発明に係るセルロース分散液の固形分濃度は、１０質量％以下であることが好ましく、５質量％以下であることがより好ましい。
【００１４】
本発明のセルロース微細粒子は、比較的少量の使用によっても、活性成分の圧縮成形性を大幅に改善することができる。このため、当該セルロース微細粒子は、特に、圧縮成形性が乏しい活性成分を成形する際に用いられる賦形剤として好適である。当該セルロース微細粒子を賦形剤とすることにより、過度に大型化させることなく、実用上充分な硬度の固形製剤を得ることができる。
【００１５】
また、高速で連続成型する際に、重量ばらつきを低減するためには、流動性の高い賦形剤が必要となる。本発明のセルロース微細粒子は、付着凝集性の高い活性成分のブロッキング防止にも有効であり、活性成分の流動性を大幅に改善できるという効果も有する。この特性により、本発明のセルロース微細粒子は、散剤などの添加剤としても好適に適用できる。また、本発明のセルロース微細粒子は、充填性改善のためにカプセル剤に配合することも可能である。なお、「ブロッキング」とは、粉体同士がくっついて固まる（ダマになる）現象を示す。
【００１６】
本発明のセルロース微細粒子は、その平均重合度が１００〜３５０であり、好ましくは１５０〜３００、より好ましくは１８０〜２５０である。後記の成形体組成物に優れた成形性及び流動性を付与するためには、本発明のセルロース微細粒子を構成するセルロースの平均重合度は１００以上３５０以下であることが必要である。
【００１７】
＜粒度の測定＞
本発明及び本願明細書において、セルロース粒子の粒度は、レーザー回折粒度分布計により測定される。また、より精確な粒度分布を得るために、粒度分布の測定は、予め超音波処理により粒子を充分に分散させた状態で測定されることが好ましい。具体的には、例えば、本発明に係るセルロース分散液の粒度分布は、まず、セルロース分散液に対して超音波処理を行ったものを、レーザー回折式粒度分布計（Ｈｏｒｉｂａ製、ＬＡ−９１０、屈折率１．２０）に設置して測定する。超音波処理の時間は、セルロース粒子が充分に分散すればよく、使用する超音波処理装置の機種や強度等を考慮し、適宜設定される。
【００１８】
本発明のセルロース微細粒子は、レーザー回折粒度分布計（Ｈｏｒｉｂａ製、ＬＡ−９１０、屈折率１．２０、超音波処理１分間）により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径（粒子全体の体積に対して、積算体積が５０％になるときの粒子の球形換算直径）が０．５〜１２μｍであり、０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上である。なお、以降において、「レーザー回折粒度分布計により測定される積算体積５０％粒子径」は「平均粒子径」ということがある。
【００１９】
セルロース微細粒子の平均粒子径が小さく、かつ大きさが揃っているほど、成形性や流動性付与の点で好ましい。本発明のセルロース微細粒子の平均粒子径は、０．５〜７μｍであることが好ましく、０．５〜５μｍであることがより好ましい。また、本発明のセルロース微細粒子のレーザー回折粒度分布計により測定される粒度分布としては、０．５〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であることが好ましく、０．５〜７μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であることがより好ましく、０．５〜４μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であることがさらに好ましい。特に、セルロース微細粒子の平均粒子径が０．５〜５μｍ、０．３〜２５μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上であることにより、当該セルロース微細粒子を含むセルロース分散液を乾燥させることにより、後述の本発明に係るセルロース粒子（超音波処理により水に分散させた時のレーザー回折式粒度分布計により測定される粒度分布が、積算体積５０％粒子径が５〜２０μｍ、２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上、及び半値幅が５〜３０μｍであるセルロース粒子）が得られる可能性が高くなる。
【００２０】
＜分散媒体＞
本発明のセルロース微細粒子を適当な媒体に分散させることによって、本発明に係るセルロース分散液が得られる。分散媒体としては、工業的に使用されるものであれば特に制限はないが、例えば水及び／又は有機溶剤を使用することができる。有機溶剤としてば、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、２−メチルブチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類等が挙げられる。特に、有機溶剤は医薬品に使用されるものが好ましく「医薬品添加剤事典２００７」（薬事日報社（株）発行）に溶剤として分類されるものが挙げられる。水及び有機溶媒は、それを単独で使用してもよく、２種以上を併用することもできる。また、１種の分散媒体で一旦分散させたのち、当該分散媒体を除去し、異なる分散媒体に分散させてもよい。
【００２１】
＜セルロース原料＞
本発明のセルロース微細粒子は、セルロース原料を、平均重合度と粒度分布が前記範囲になるように微細化することによって調製できる。本発明のセルロース微細粒子を調製するためのセルロース原料としては、天然セルロース質物質（セルロースを含有する天然物由来の繊維質物質）が好ましい。天然セルロース質物質としては、植物性でも動物性でもよく、微生物由来であってもよい。天然セルロース質物質としては、例えば木材、竹、麦藁、稲藁、コットン、ラミー、ホヤ、バガス、ケナフ、ビート、バクテリアセルロース等のセルロースを含有する天然物由来の繊維質物質が挙げられる。一般に入手できる天然セルロース質物質としては、例えばセルロースフロックや結晶セルロース等の粉末形態である天然セルロース質物質（粉末セルロース）が挙げられる。
【００２２】
セルロースの結晶形としては、Ｉ型、II型、III型、IV型などが知られており、その中でも特にＩ型及びII型は汎用されており、III型、IV型は実験室スケールでは得られているものの工業スケールでは汎用されていない。本発明のセルロース微細粒子のセルロース原料としては、構造上の可動性が比較的高く、圧縮時の塑性変形性が充分であり、成形体に十分な硬度を付与しやすいことから、セルロースＩ型の結晶構造を有していることが好ましい。
【００２３】
本発明のセルロース微細粒子のセルロース原料としては、１種の天然セルロース質物質を使用してもよく、２種類以上の天然セルロース質物質を組み合わせて使用してもよい。また、セルロース原料は、精製パルプの形態で使用することが好ましいが、パルプの精製方法には特に制限はなく、溶解パルプ、クラフトパルプ、ＮＢＫＰパルプ等いずれのパルプを使用してもよい。
【００２４】
＜セルロースの平均重合度＞
セルロースの平均重合度は、「第十五改正日本薬局方解説書（廣川書店発行）」の確認試験（３）に記載の銅エチレンジアミン溶液による還元比粘度法に従って測定することができる。
【００２５】
＜セルロースの加水分解＞
セルロースの平均重合度を制御する方法としては、加水分解処理等が挙げられる。加水分解処理によって、セルロース繊維質内部の非晶質セルロースの解重合が進み、平均重合度が小さくなる。また同時に、加水分解処理により、上述の非晶質セルロースに加え、ヘミセルロースやリグニン等の不純物も取り除かれるため、繊維質内部が多孔質化する。それにより、後記の成形体組成物において、活性成分がセルロース粒子に担持されやすくなる。
【００２６】
加水分解の方法は、特に制限されないが、酸加水分解、アルカリ酸化分解、熱水分解、スチームエクスプロージョン、マイクロ波分解等が挙げられる。これらの方法は、単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。酸加水分解の方法では、例えば、繊維性植物からパルプとして得たα−セルロースをセルロース原料とし、これを水系媒体に分散させた状態で、プロトン酸、カルボン酸、ルイス酸、ヘテロポリ酸等を適量加え、攪拌させながら加温することにより、容易に平均重合度を制御できる。この際の温度、圧力、時間等の反応条件は、セルロース種、セルロース濃度、酸種、酸濃度により異なるが、目的とする平均重合度が達成されるよう適宜調製されるものである。例えば、２質量％以下の鉱酸水溶液を使用し、１００℃以上、加圧下で、１０分間以上セルロースを処理するという条件が挙げられる。この条件のとき、酸等の触媒成分がセルロース繊維内部まで浸透し、加水分解が促進され、使用する触媒成分量が少なくなり、その後の精製も容易になる。なお、加水分解時のセルロース原料の分散液には、水の他、本発明の効果を損なわない範囲において有機溶媒を少量含んでいてもよい。
【００２７】
＜セルロースの微細化＞
本発明のセルロース微細粒子は、平均重合度を所定の範囲内に調整したセルロースを微細化することによって調製することができる。例えば、セルロース加水分解物を一度乾燥させ、得られた乾燥粉末を粉砕処理又は摩砕処理することによって、本発明のセルロース微細粒子を得ることができる。粉砕処理又は摩砕処理は、カッターミル、ハンマーミル、ピンミル、ジェットミル等の公知の粉砕機等を用いて常法により行うことができる。また、セルロース加水分解物から大きい粒子を除去することによって、本発明のセルロース微細粒子を得ることもできる。
【００２８】
歩留りが良好な点から、本発明のセルロース微細粒子の製造は、天然セルロース質物質を加水分解し、セルロース水分散液を得る工程と、前記セルロース水分散液を遠心分離し、上澄みを、平均重合度が１００〜３５０であるセルロース粒子を含むセルロース分散液として回収する工程と、により行うことが好ましい。遠心分離処理は、一般的な遠心分離機を用いて常法により行うことができる。加水分解処理時の酸濃度や反応温度、反応時間、遠心分離処理時のスケール（容量）や回転数（Ｇ）、遠心分離の処理時間、遠心分離処理後に回収する上澄みの量（遠心分離前の容量に対する比）等を適宜調整することにより、レーザー回折粒度分布計により測定される粒子の大きさが２５μｍ超のセルロース粒子を選択的に沈殿させることができ、含まれている粒子の９０％以上の大きさが２５μｍ以下であり、かつ平均粒子径が０．５〜１２μｍである上澄み液を回収することができる。
【００２９】
本発明に係るセルロース分散液のｐＨは中性付近（５〜８．５）、ＩＣ（電気伝導度）は２００μＳ／ｃｍ以下であることが好ましい。ＩＣが２００μＳ／ｃｍ以下であれば、粒子の水中での分散性が向上し、当該セルロース分散液を用いて調製された成形体組成物を成形した成形体の崩壊性も良好となる。本発明に係るセルロース分散液のＩＣとしては、１５０μＳ／ｃｍ以下であることがより好ましく、１００μＳ／ｃｍ以下であることがさらに好ましい。
【００３０】
本発明に係るセルロース分散液は、分散液の状態のまま、成形体組成物の製造に用いてもよく、乾燥させて本発明のセルロース微細粒子の乾燥粉末としてもよい。セルロース分散液の乾燥方法は特に制限はない。当該乾燥方法としては、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚段乾燥、気流乾燥、真空乾燥、及び有機溶剤と共に乾燥する乾燥方法等が挙げられる。
【００３１】
［成形体組成物］
本発明に係る成形体組成物は、平均重合度が１００〜３５０であるセルロースと活性成分とを含有しており、成形体を形成するために用いられる組成物である。当該成形体組成物に含まれているセルロースは、特定の真球度と粒度分布である粒子である。具体的には、当該セルロースは、真球度が０．６〜１．０の粒子であり、超音波処理により水に分散させた時のレーザー回折式粒度分布計により測定される粒度分布が、平均粒子径が５〜２０μｍ、２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合が９０％以上、及び半値幅が５〜３０μｍである。本発明に係る成形体組成物は、真球度が高く、平均粒子径が特定の範囲内であり、大きさが比較的揃ったセルロース粒子を賦形剤として含むため、圧縮成形性に乏しい活性成分であっても、優れた圧縮成形性を付与し、錠剤の作成を可能とする。
【００３２】
本発明に係る成形体組成物において、活性成分は、セルロース粒子とは独立した粒子として存在していてもよいが、セルロース粒子に担持されている方が好ましい。セルロース粒子に担持させることにより、当該活性成分の水への溶解性を改善することができ、また、得られた成形体組成物のブロッキングを防止できることに加えて、圧縮成形性の改善効果をより充分に得ることができる。
【００３３】
＜活性成分＞
本発明に係る成形体組成物に含有される活性成分は、特に限定されるものではなく、医薬品薬効成分、健康食品成分、食品成分、農薬成分、肥料成分、飼料成分、化粧品成分、触媒成分等が挙げられる。成形体組成物中の活性成分の形状も特に限定されるものではなく、粉体状、結晶状、油状、溶液状などいずれの形状でもよい。また、溶出制御、苦味低減等の目的でコーティングを施したものであってもよい。
【００３４】
例えば医薬品薬効成分としては、漢方薬、生薬の他、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤など、経口で投与されるものが対象となる。薬効成分は、それを単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３５】
本発明で使用される医薬品薬効成分としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ及びこれらのエキス等、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３６】
本発明で使用される医薬品薬効成分としては、水難溶性活性成分を用いることが好ましい。水難溶性活性成分とは、例えば、医薬品活性成分であり、第１４改正日本薬局方において、溶質１ｇを溶かすのに必要な水量が３０ｍＬ以上であるもののことを指す。活性成分が水に難溶性の場合でも、セルロース粒子に担持させることにより、水への溶解性を改善することができる。
【００３７】
例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、キニーネ、グルコン酸カルシウム、ジメチルカプロール、スルフアミン、テオフィリン、テオプロミン、リボフラビン、メフェネシン、フェノバービタル、アミノフィリン、チオアセタゾン、クエルセチン、ルチン、サリチル酸、テオフィリンナトリウム塩、ピラピタール、塩酸キニーネ、イルガピリン、ジキトキシン、グリセオフルビン、フェナセチン等の解熱鎮痛薬、神経系医薬、鎮静催眠薬、筋弛緩剤、血圧硬化剤、抗ヒスタミン剤等、アセチルスピラマイシン、アンピシリン、エリスロマイシン、キサタマイシン、クロラムフェニコール、トリアセチルオレアンドマイシン、ナイスタチン、硫酸コリスチン等の抗生物質、メチルテストステロン、メチルアンドロステトロンジオール、プロゲステロン、エストラジオールベンゾエイト、エチニレストラジオール、デオキシコルチコステロン・アセテート、コーチゾンアセテート、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾンアセテート、ブレドニゾロン等のステロイドホルモン剤、ジエンストロール、ヘキサストロール、ジエチルスチルベステロール、ジエチルスチルベステロールジブロヒオネイト、クロロトリアニセン等の非ステロイド系卵黄ホルモン剤、その他脂溶性ビタミン類、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フィトナジオン、ビタミンＡ油、フェニペントール、ビタミンＤ、ビタミンＥ等のビタミン類、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等の高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等の油溶性香味料、地竜カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物等を挙げることができ、上記から選ばれる１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。本発明に係る成形体組成物は、上記の水難溶性活性成分に加えて、さらに他の活性成分を添加してもよい。
【００３８】
最近、固体分散体化が検討されている活性成分として、ナビロン（Nabilone）等の制吐薬、イトラコナゾール（Itraconazole）、ポサコナゾール（Posaconazole）等の抗真菌薬、タクロリムス（Tacrolimus）等の免疫抑制薬、エトラビリン（Etravirine）、リトナビル（Ritonavir）、テラプレビル（Telaprevir）等の抗ウイルス薬、エベロリムス（Everolimus）、ベムラフェニブ（Vemurafenib）等の抗腫瘍薬、イバカフトール（Ivacaftor）等の嚢胞性線維症治療薬、フェノフィブレート（Fenofibrate）等の高脂血症治療薬、ニフェジピン（Nifedipine）等の高血圧治療薬があるが、これらを活性成分とする本発明に係る成形体組成物は成形性が高く、これらの活性成分を含む錠剤を小型化できる。
【００３９】
また、圧縮成形性が乏しい活性成分として、例えば、アスコルビン酸など、キャッピングやスティッキング等の打錠障害を起こしやすい活性成分、アセトアミノフェンなどの解熱鎮痛剤、メトフォルミン塩酸塩などの糖尿病薬、グルコサミン塩酸塩などの健康食品成分、抗ＨＩＶ薬等の抗ウイルス薬等がある。これらを活性成分とする本発明に係る成形体組成物から、圧縮成形性が顕著に改善される結果、実用上充分な硬度を持つ比較的小型の錠剤を製造することができる。
【００４０】
本発明において用いられる活性成分としては、付着凝集性が高い活性成分も好ましい。本発明のセルロース粒子に担持させることにより、ブロッキングが防止される結果、活性成分の流動性が大幅に改善される。付着凝集性が高い活性成分としては、例えば、メトフォルミン塩酸塩等が挙げられる。
【００４１】
＜セルロース粒子＞
本発明に係る成形体組成物に含有されているセルロース粒子（以下、「本発明のセルロース粒子」ということがある。）は、平均重合度が１００〜３５０であるセルロースを主たる構成成分とする粒子である。当該成形体組成物に含有されている粒子のうち少なくとも一部には活性成分が担持されていることが好ましい。本発明に係る成形体組成物は、活性成分を特定の大きさのセルロース粒子に担持させていることにより、圧縮成形性をより顕著に改善することができる。
【００４２】
本発明のセルロース粒子の粒度分布は、本発明に係るセルロース分散液に含有されているセルロース微細粒子と同様に、適当な分散媒体中で超音波処理により充分に分散させた状態でレーザー回折式粒度分布計により測定できる。本発明のセルロース粒子を分散させる分散媒体としては、本発明のセルロース微細粒子を分散させる媒体として挙げられた媒体と同様のものを用いることができる。
【００４３】
本発明のセルロース粒子は、レーザー回折粒度分布計（Ｈｏｒｉｂａ製、ＬＡ−９１０、屈折率１．２０、超音波処理１時間）により測定される粒度分布において、平均粒子径が５〜２０μｍである。セルロース粒子の平均粒子径が小さいほど、成形性、流動性付与の点で好ましい。このため、本発明のセルロース粒子の平均粒子径は、上限が概ね２５μｍ程度であることが好ましく、２０μｍ以下であることがより好ましく、１５μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００４４】
本発明のセルロース粒子は、レーザー回折粒度分布計（Ｈｏｒｉｂａ製、ＬＡ−９１０、屈折率１．２０、超音波処理１時間）により測定される粒度分布において、２μｍ以上５０μｍ以下の範囲に存在する粒子の体積の積算値が全体の９０％以上であることが必要である。５０μｍを超える粗大な粒子や、２μｍ未満の超微小粒子の割合が少ないことにより、優れた成形性と流動性が得られる。２〜５０μｍの範囲にある粒子の体積割合は、９５％以上であることが好ましく、１００％が最も好ましい。
【００４５】
本発明のセルロース粒子は、レーザー回折粒度分布計（Ｈｏｒｉｂａ製、ＬＡ−９１０、屈折率１．２０、超音波処理１時間）により測定される粒度分布において、半値幅が５〜３０μｍである。成形体組成物に含有されているセルロース粒子は、大きさが揃っているほど、成形性、流動性付与の点で好ましい。このため、本発明のセルロース粒子の粒度分布の半値幅は、５〜２０μｍの範囲内であることが好ましい。
【００４６】
本発明のセルロース粒子は、電子顕微鏡（日本分光（株）製、ＪＳＭ−５５１０ＬＶ、加速電圧５ｋＶ、倍率４０００倍）で観察した場合の真球度が０．６〜１．０である。真球度が０．６以上であることにより、セルロース粒子及びこれに担持された活性成分の分散性が良好となり、成形性、流動性が改善できるため好ましい。本発明のセルロース粒子の真球度は、１．０に近いほど好ましく、より詳細には、０．７〜１．０であることが好ましく、０．７５〜１．０であることがより好ましい。
【００４７】
本発明のセルロース粒子は、比表面積が広いほど、成形性の点で好ましい。本発明のセルロース粒子としては、比表面積が、１ｍ２／ｇ以上であることが好ましく、１．３ｍ２／ｇ以上であることがより好ましく、２．０ｍ２／ｇ以上であることがさらに好ましい。当該比表面積の上限値は特に限定されず、せいぜい２０ｍ２／ｇ程度である。摩砕処理などを施したセルロース粒子では比表面積が狭くなり、比表面積が狭くなりすぎると、成形性が発現し難くなるおそれがある。
【００４８】
本発明に係る成形体組成物が含有するセルロース粒子の含有量は特に限定されないが、０．５質量％以上２０質量％以下であることが好ましい。当該範囲内であれば、十分な成形性と優れた流動性を両立しやすい傾向にある。少量の賦形剤で成形性と流動性を両立させるという本発明の利点を考慮すれば、本発明に係る成形体組成物が含有するセルロース粒子の含有量は、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下がさらに好ましい。
【００４９】
本発明に係る成形体組成物が含有する活性成分の含有量は特に限定されないが、８０質量％以上９９．５質量％以下であることが好ましい。成形体組成物全体に占める活性成分の割合を充分に高くすることにより、当該成形体組成物を用いて錠剤等の成形体を形成する際に、高用量が必要とされる活性成分の成形体の大きさを極めて効率良く小さくすることが可能となる。
【００５０】
本発明に係る成形体組成物は、例えば、本発明に係るセルロース分散液と活性成分と含む混合液を調製する工程と、調製された混合液を乾燥し、平均重合度が１００〜３５０であるセルロースと前記活性成分とを含有する成形体組成物を得る工程と、により製造することができる。本発明に係るセルロース分散液と活性成分とを同時に乾燥させることにより、特定の大きさであって、少なくとも一部に活性成分が担持されたセルロース粒子に調製することができる。
【００５１】
本発明に係るセルロース分散液と活性成分と含む混合液を調製する際に、混合する順序、方法は特に限定されず、公知の方法を採用することができる。当該混合液を調製するための混合媒体は、上述した分散媒体と同様のものを使用できる。セルロース分散液の分散媒体を混合媒体として使用してもよく、別の媒体に置換してもよい。一例として、水に分散させたセルロース分散液を濾過し、有機溶媒で洗浄を繰り返すことにより、セルロースが有機溶媒中に分散した分散液を調製することができ、この分散液と活性成分を有機溶媒に溶解してもよい。その他、水と相溶する有機溶媒に予め活性成分を溶解させておき、この活性成分の有機溶媒溶液を、水に分散させた本発明に係るセルロース分散液と混合してもよい。有機溶媒に一度溶解させた後、本発明のセルロース粒子に担持させることによって、活性成分の水溶解度を大幅に向上させることができる。固体分散体中では活性成分が非晶質となっているため、保存中に再結晶化する懸念があるのに対し、本発明のセルロース粒子を用いる方法ではその懸念が少ないという利点を有する。
【００５２】
上述の工程で得られた本発明に係るセルロース分散液と活性成分と含む混合液を乾燥することにより、本発明に係る成形体組成物を得ることができる。当該混合液の乾燥は、公知の方法であれば何ら制限されない。例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、ドラム乾燥、棚乾燥、気流乾燥、真空乾燥のいずれを使用してもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。経済的観点からは噴霧乾燥が好ましい。
【００５３】
噴霧乾燥する際の噴霧方法は、ディスク式、加圧ノズル、加圧二流体ノズル、加圧四流体ノズル等のいずれの噴霧方法でもよく、１種を単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。噴霧乾燥機内のノズル(ノズル方式)又はディスク（ロータリーアトマイザー方式）の種類には、加圧二流体ノズル、二流体ノズル、ツインジェットノズル、ディスク型ノズル、ローキャップノズルがあり、加圧一流体、加圧二流体ノズル、二流体ノズルが好ましい。噴霧乾燥機は、一般的にスプレードライヤーと呼ばれるものであり、セルロース分散液を瞬時に乾燥させ粒子にする乾燥装置（大川原化工機製、マツボー、ＧＥＡプロセスエンジニアリング、パウダリングジャパン、日本化学機械、藤崎電機等のメーカーがある）を使用できる。
【００５４】
本発明に係るセルロース分散液と活性成分と含む混合物を噴霧乾燥する際には、分散液の表面張力を下げる目的で、微量の水溶性高分子又は界面活性剤を添加してもよく、媒体の気化速度を促進させる目的で、発泡剤又はガスを分散液に添加してもよい。
【００５５】
なお、乾燥工程において溶媒を完全に除去する必要は無く、あえて湿潤粉体としたのち、湿潤粉体打錠法を用いることも可能である。
【００５６】
［成形体］
本発明に係る成形体とは、本発明に係る成形体組成物を含み、混合、攪拌、造粒、打錠、整粒、乾燥等の公知の方法を適宜選択して加工した成形物をいう。成形体の例としては、医薬品に用いる場合、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、エキス剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤、パップ剤の固形製剤等が挙げられる。医薬品に限らず、菓子、健康食品、食感改良剤、食物繊維強化剤等の食品、固形ファンデーション、浴用剤、動物薬、診断薬、農薬、肥料、セラミックス触媒等に利用されるものも、本発明に係る成形体に含まれる。
【００５７】
本発明に係る成形体において、本発明のセルロース粒子の含有量は特に限定されないが、好ましくは成形体重量に対して０．５質量％以上２０質量％以下である。この範囲内であれば、十分な成形性と優れた流動性を両立しやすい傾向にある。少量の賦形剤で成形性と流動性を両立させるという本発明の利点を考慮すれば、成形体全体に対する本発明のセルロース粒子の含有量は、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましい。
【００５８】
本発明に係る成形体は、重量０．５ｇを打圧１０ｋＮで圧縮して得られる直径１．１３ｃｍの円柱状成形体としたときの硬度が、５０Ｎ以上であることが好ましく、６０Ｎ以上であることがより好ましく、７０Ｎ以上であることがさらに好ましい。また、本発明に係る成形体は、摩損度が、１％以下であることが好ましく、０．５％以下であることがより好ましく、０．３％以下であることがさらに好ましい。
【００５９】
さらに、本発明に係る成形体は、セルロースと活性成分の他に、必要に応じて崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色料、甘味剤、界面活性剤等の他の添加剤を含有することも自由である。
【００６０】
崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース類、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、クロスポビドン等が挙げられる。クロスポビドンは、固体分散体の基剤としても用いることができる。
【００６１】
結合剤としては、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖などの糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等の糖アルコール類、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、コンニャクマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等の水溶性多糖類、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アルファー化デンプン、デンプン糊等のデンプン類、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等の合成高分子類等、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機類等が挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等は、固体分散体の基剤としても用いうる。
【００６２】
流動化剤としては含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク等が挙げられる。
矯味剤としてはグルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、ｌ−メントール等が挙げられる。
【００６３】
香料としてはオレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等の油類、緑茶末等が挙げられる。
着色剤としては食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等の食用色素、銅クロロフィリンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等が挙げられる。
【００６４】
甘味剤としてはアスパルテーム、サッカリン、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等が挙げられる。
界面活性剤としては、リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００６５】
本発明に係る成形体組成物からの成形体の製造方法は、主に、圧縮成形法と鋳型を用いる成形方法の２種類の方法に大別できる。
【００６６】
圧縮成形法は、本発明に係る成形体組成物を圧縮成形し、成形体を調製する方法である。成形体が錠剤である場合は、圧縮成形は一般的な方法であり、好ましい。圧縮成形の方法としては、直接打錠法、顆粒圧縮法、後末法、湿潤粉体打錠法等の公知の方法が挙げられる。
【００６７】
また、糖衣錠においては、糖衣の補強剤、押出造粒における押出性改善剤、破砕造粒、流動層造粒、高速攪拌造粒、転動流動造粒等における造粒助剤等の目的で湿式造粒においても使用することができ、顆粒剤や打錠用の顆粒を調製することが可能である。打錠用顆粒の調製には、乾式造粒法を用いてもよい。さらに、このように公知の方法で得られた打錠用顆粒に本発明に係る成形体組成物を添加して圧縮成型する方法（後末法）で錠剤化することも可能である。
【００６８】
鋳型を用いる成形方法は、本発明に係る成形体組成物をそのまま、又は適切な混合媒体に分散させた状態で鋳型に流し込み、そのまま乾燥させることにより、成形する方法である。鋳型は賦形できるものなら何でも良く、公知の方法を採用することができる。当該混合媒体としては、上述した分散媒体と同様のものを使用できる。
【実施例】
【００６９】
本発明を、下記の実施例により説明する。ただし、これらは、本発明の範囲を制限するものではない。なお、実施例、比較例における各物性の測定方法は以下の通りである。
【００７０】
（１）平均重合度（−）
第１５改正日本薬局方、結晶セルロースの確認試験（３）に記載された銅エチレンジアミン溶液粘度法により測定した値を、セルロースの平均重合度とした。
【００７１】
（２）水に分散した時の平均粒子径（μｍ）、粒径分布（μｍ）
セルロース微細粒子、セルロース粒子、又はセルロース粒子を含有する成形体を水５０ｍｇに入れ、超音波処理１時間行ってセルロース粒子を十分分散させたのち、レーザー回折式粒度分布計（Ｈｏｒｉｂａ製、ＬＡ−９１０、屈折率１．２０、超音波処理１分間又は１時間）で測定するとき、積算体積として５０％に相当する粒子径とした。粒径分布は、観測された最小の粒子径が下限値、最大の粒子径が上限値とした。
【００７２】
（３）セルロース粒子の真球度（−）
セルロース粒子を、必要に応じて乾燥し、カーボンテープを貼った試料台に載せ、白金パラジウムを真空蒸着（この際の蒸着膜の膜厚は２０ｎｍ以下）し、電子顕微鏡（日本分光製、ＪＳＭ−５５１０ＬＶ、加速電圧６ｋＶ、倍率４０００倍）で観察した。個々の粒子について、最小径を最大径で割った値を求め、数平均値として算出した。個数は多いほど良く、少なくとも１００個以上の平均値とした。
【００７３】
（４）セルロース分散液の積算体積５０％粒子径、粒径分布（μm）
セルロース分散液の積算体積５０％粒子径は、レーザー回折式粒度分布計（Ｈｏｒｉｂａ製、ＬＡ−９１０、屈折率１．２０、超音波処理１分間）で測定した場合の、積算体積として５０％に相当する粒子径とした。粒径分布は、観測された最小の粒子径が下限値、最大の粒子径が上限値とした。
【００７４】
（５）硬度（Ｎ）
円柱状成形体又は錠剤に対して、シュロインゲル硬度計（フロイント産業（株）製、６Ｄ型）を用いて、円柱状成形体又は錠剤の直径方向に荷重を加え、破壊したときの荷重を硬度として測定した。各サンプルの硬度は、試料５個の数平均値で示した。
【００７５】
（６）錠剤の摩損度（％）
錠剤２０個の重量（Ｗａ）を測定し、これを錠剤摩損度試験器（ＰＴＦＲ−Ａ、ＰＨＡＲＭＡ  ＴＥＳＴ製）に入れ、２５ｒｐｍ、４分間回転した後、錠剤に付着している微粉を取り除き、再度重量を測定し（Ｗｂ）、次式より計算した。
【００７６】
摩損度  ＝  １００×（Ｗａ−Ｗｂ）／Ｗａ                      
【００７７】
なお、実用上の使用に耐える錠剤とするには、錠剤重量が０．５ｇ以下の場合は摩損度が０．５％以下、錠剤重量が０．５ｇ以上の場合は摩損度が１．０％以下である必要がある。
【００７８】
［実施例１］
市販ＳＰパルプ２ｋｇを細断し、０．１４Ｎ（０．４９％）塩酸水溶液３０Ｌに入れ、１２１℃、１時間の条件で加水分解した。得られた酸不溶解残渣はヌッチェを使用して濾過し、濾過残渣をさらに７０Ｌの純水で４回洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、スリーワンモーターで攪拌しながら濃度１７％のセルロース分散液を得た（ｐＨ；６．４、ＩＣ；６４μＳ／ｃｍ）。
これを遠心分離（３０００ｒｐｍ×１０分間、５０００ｒｐｍ×１０分間、又は８０００ｒｐｍ×１０分間）し、セルロース水分散液を得た。各回転速度で遠心分離した上澄みのセルロース分散液の粒径分布を図１に示す。８０００ｒｐｍ×１０分間で遠心分離した上澄みのセルロース分散液（固形分１．７８質量％）をセルロース分散液Ａとし、その物性値を調べた。セルロース分散液Ａの物性値を表１に示す。
【００７９】
［実施例２］
市販ＫＰパルプ２ｋｇと４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０Ｌ ＧＬ反応器）に入れて５０ｒｐｍで攪拌しながら、４０℃、４８時間の条件で加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、濾過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１５質量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和した。中和後のｐＨは７．５〜８．０であった。得られたセルロース分散液を遠心分離（５０００ｒｐｍ×１０分間）し、固形分１．２０質量％のセルロース分散液Ｂを得た。セルロース分散液Ｂの物性値を表１に示す。
【００８０】
［実施例３］
市販ＫＰパルプ２ｋｇと５Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株）製、５０Ｌ ＧＬ反応器）に入れて３０ｒｐｍで攪拌しながら、４０℃、２０時間の条件で加水分解し、酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、純水で十分に洗浄した後、濾過し、９０Ｌポリバケツに導入し、全固形分濃度が１８質量％になるように純水を加え３−１モーターで攪拌しながら、アンモニア水で中和した。中和後のｐＨは７．５〜８．０であった。得られたセルロース分散液を遠心分離（３０００ｒｐｍ×１０分間）し、固形分２．０質量％のセルロース分散液Ｃを得た。セルロース分散液Ｃの物性値を表１に示す。
【００８１】
［実施例４］
市販ＫＰパルプを細断し、０．７％塩酸水溶液に入れ、１２５℃、１５０分間の条件で加水分解した。加水分解後に得られた酸不溶解残渣を中和、洗浄、濾過して湿ケークとし、ニーダー中で十分磨砕した後、純水を加え３−１モーターで攪拌しセルロース分散液を得た。得られたセルロース分散液を遠心分離（３０００ｒｐｍ×１０分間）し、固形分４．０質量％のセルロース分散液Ｄを得た。セルロース分散液Ｄの物性値を表１に示す。
【００８２】
［実施例５］
市販結晶セルロース「セオラス  ＵＦ−７０２」（旭化成（株）製）を湿式摩砕（ＴＫホモミキサー、８０００ｒｐｍ、１０分間、分散液濃度１４．８％）を２回実施し、得られたセルロース分散液を遠心分離（５０００ｒｐｍ×１０分間）し、固形分３．７質量％のセルロース分散液Ｅを得た。セルロース分散液Ｅの物性値を表１に示す。
【００８３】
［比較例１］
市販ＫＰパルプ２ｋｇと４Ｎ塩酸水溶液３０Ｌを、低速型攪拌機（池袋琺瑯工業（株） 製、５０Ｌ ＧＬ反応器、翼径約３０ｃｍ）に入れ、５ｒｐｍで攪拌しながら、４０℃、２４時間の条件で加水分解し、平均重合度が３１０の酸不溶解性残渣を得た。得られた酸不溶解性残渣は、ヌッチェを使用し、固形分４０％となるよう濾過し、濾過残渣を更に純水で洗浄し、アンモニア水で中和後、９０Ｌのポリバケツに入れ、純水を加えて、スリーワンモーター（ＨＥＩＤＯＮ製、タイプ１２００Ｇ、８Ｍ／Ｍ 、攪拌翼径５ｃｍ）で、攪拌速度５ｒｐｍで攪拌することにより、固形分濃度１０％のセルロース分散液とした。得られたセルロース分散液を遠心分離（５０００ｒｐｍ×１０分間）し、固形分１．６５質量％のセルロース分散液Ｆ得た。セルロース分散液Ｆの物性値を表１に示す。
【００８４】
［比較例２］
市販ＫＰパルプを細断し、１０％塩酸水溶液に入れ、１０５℃、６０分間の条件で加水分解した。加水分解後に得られた酸不溶性残渣を濾過、洗浄して固形分約４０％のケーク状物を得た。このケーク状物に、万能混合攪拌機で１時間磨砕処理を施した。この磨砕処理したケーク状物に水を加え、ホモミキサーで固形分１３質量％セルロース分散液とした。得られたセルロース分散液に対して、高圧破砕装置で１２０ＭＰａの条件で３回通過させる破砕処理を施した後、粒子径、ｐＨ、ＩＣを調整し、約８ｃｍの回転盤を用い、回転盤回転数約５０００ｒｐｍ、流量約６Ｌ／時、給気温度約１７０℃、排気温度約８５℃の条件で噴霧乾燥し、目開き１５０μｍの篩で粗粒子を除去し、目開き６３μｍの篩で微粒子を篩過して除き、セルロース粒子Ｇ(特許４０６２４３６号の実施例６に相当）を得た。セルロース粒子Ｇの物性値を表１に示す。
【００８５】
［比較例３］
結晶セルロース（平均重合度２５０）１．５ｋｇを高速攪拌造粒機に仕込み、蒸留水９００ｇを加え、３０分間練合した。練合して得られた湿顆粒２．４ｋｇを転動流動型コーティング装置に仕込み、蒸留水を７．８ｇ／分の速度で３４０ｇ供給しながら、給気温度２５℃で４５分転動させ、その後さらに３０分転動させた。その後、給気温度を１００℃に上げて乾燥させ、乾燥後目開き７５μｍの篩と４５μｍの篩でふるい、４５〜７５μｍの留分をセルロース粒子Ｈ（特許５４６１１７９号の実施例３に相当）として得た。セルロース粒子Ｈの物性値を表１に示す。
【００８６】
［実施例６］
セルロース分散液Ａにメトフォルミン塩酸塩を溶解した後、スプレードライし、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末（本発明に係る成形体組成物に相当）を得た（組成；メトフォルミン塩酸塩／本発明のセルロース粒子Ａ＝９５／５、質量％）。当該粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示す。図２に、当該粉末の電子顕微鏡写真（加速電圧５ｋＶ、倍率４０００倍）を示す。メトフォルミン塩酸塩は保存中に固結したのに対し（図３参照。）、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩は、保存中の固結もなく、流動性のある粉末（安息角４７°）であった（図４参照。）。
【００８７】
セルロース分散液Ａに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩０．５ｇを臼（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２，３を使用）に入れ、直径１．１３ｃｍ（底面積が１ｃｍ２）の平面杵（菊水製作所製、材質ＳＵＫ２、３を使用）で１０ｋＮで圧縮し、その応力を１０秒間保持し錠剤を製造した。圧縮機はアイコーエンジニアリング製、ＰＣＭ−１Ａを使用し、圧縮速度は１０ｃｍ／分程度とした。当該錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対して、セルロース分散液Ａに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は１０５Ｎと大幅に改善されていた。
【００８８】
［実施例７］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｂとした以外は実施例６と同様にして、セルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤を製造した。セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示し、製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。メトフォルミン塩酸塩は保存中に固結したのに対し、セルロース分散液Ｂに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩は、保存中の固結もなく、流動性のある粉末（安息角４９°）であった。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対して、セルロース分散液Ｂに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は１２０Ｎと大幅に改善されていた。
【００８９】
［実施例８］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｃとした以外は実施例６と同様にして、セルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤を製造した。セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示し、製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。メトフォルミン塩酸塩は保存中に固結したのに対し、セルロース分散液Ｃに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩は、保存中の固結もなく、流動性のある粉末（安息角４５°）であった。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｃに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は１１０Ｎと大幅に改善されていた。
【００９０】
［実施例９］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｄとした以外は実施例６と同様にして、セルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤を製造した。セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示し、製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｄに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は５３Ｎであり、改善効果が見られた。
【００９１】
［実施例１０］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｅとした以外は実施例６と同様にして、セルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤を製造した。セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示し、製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｅに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は１１５Ｎと大幅に改善されていた。
【００９２】
［比較例４］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｆとした以外は実施例６と同様にして、セルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤を製造した。セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示し、製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｆに由来するセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は４５Ｎと改善効果はなかった。
【００９３】
［比較例５］
セルロース粒子Ｇとメトフォルミン塩酸塩の混合粉末（組成；メトフォルミン塩酸塩／セルロース粒子Ｇ＝９５／５、質量％）を調製した。当該混合粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。セルロース粒子Ｇの真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示し、製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｇを５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は２５Ｎであり、改善効果はなかった。
【００９４】
［比較例６］
セルロース粒子ＧをセルロースＨとした以外は比較例５と同様にして、セルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤を製造した。セルロース粒子Ｈの真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布を測定した結果を、セルロースの重合度と共に表２に示し、製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したメトフォルミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は４５Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｈを５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤硬度は３０Ｎであり、改善効果はなかった。
【００９５】
［実施例１１］
実施例６で得たセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩を、ロータリー打錠で圧縮し錠剤を作成した（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２、φ１２ｍｍ、７６０ｍｇ錠、ターンテーブル回転数３０ｒｐｍ、打圧１２ｋＮ）。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。結晶セルロース「セオラス」ＫＧ−１０００／メトフォルミン塩酸塩＝５／９５（質量比）の錠剤では、錠剤硬度が４０Ｎであり、摩損度が１％を超えたのに対し、実施例６で得たセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の錠剤の硬度は２５０Ｎと高く、摩損度は０．８％と良好であった。
【００９６】
現在までのところ、市販されている結晶セルロースで最高成形性のＫＧ−１０００を使用しても、処方：メトフォルミン塩酸塩／ＫＧ−１０００／崩壊剤／無水ケイ酸／ステアリン酸マグネシウム＝８０／１７／２／０．５／０．５（質量比）のロータリー打錠（条件は上記と同様）では、錠剤硬度７０Ｎ、摩損度１％を超えるため、メトフォルミン塩酸塩を８０質量％以上含有する直接打錠を作ることはできない。これに対して、本発明のセルロース粒子を用いれば、メトフォルミン含量９５質量％含有する城剤を成形できることを確認した。
【００９７】
［実施例１２］
セルロース分散液Ａにアスコルビン酸を溶解した後、スプレードライし、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末（本発明に係る成形体組成物に相当）を得た（組成；アスコルビン酸／本発明のセルロース粒子＝９５／５、質量％）。当該粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例６で得たセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。当該粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤硬度は１００Ｎと大幅に改善されていた。
【００９８】
［実施例１３］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｂとした以外は実施例１２と同様にして、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤硬度は１１０Ｎと大幅に改善されていた。なお、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例７で得たセルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【００９９】
［実施例１４］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｃとした以外は実施例１２と同様にして、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤硬度は１０５Ｎと大幅に改善されていた。なお、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例８で得たセルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１００】
［実施例１５］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｄとした以外は実施例１２と同様にして、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビンの錠剤硬度は５４Ｎであり、改善効果が見られた。なお、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例９で得たセルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１０１】
［実施例１６］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｅとした以外は実施例１２と同様にして、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビンの錠剤硬度は１０２Ｎと大幅に改善されていた。なお、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例１０で得たセルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１０２】
［比較例７］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｆとした以外は実施例１２と同様にして、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビンの錠剤硬度は３０Ｎであり、改善効果は小さかった。なお、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例４で得たセルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１０３】
［比較例８］
セルロース粒子Ｇとアスコルビン酸の混合粉末（組成；アスコルビン酸／セルロース粒子Ｇ＝９５／５、質量％）を調製した。当該混合粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例５で得た混合粉末と同程度であった。当該混合粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｇを５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤硬度は０Ｎであり、改善効果はなかった。
【０１０４】
［比較例９］
セルロース粒子Ｇをセルロース粒子Ｈとした以外は比較例８と同様にして、セルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアスコルビン酸のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｈを５質量％含有するアスコルビンの錠剤硬度は４Ｎであり、改善効果は小さかった。なお、セルロース粒子Ｈとアスコルビン酸の混合粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例６で得た混合粉末と同程度であった。
【０１０５】
［実施例１７］
セルロース分散液Ａにグルコサミン塩酸酸を溶解した後、スプレードライし、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末（本発明に係る成形体組成物に相当）を得た（組成；グルコサミン塩酸塩／本発明のセルロース粒子＝９５／５、質量％）。当該粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例６で得たセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。当該粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は８５Ｎと大幅に改善されていた。
【０１０６】
［実施例１８］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｂとした以外は実施例１７と同様にして、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は１００Ｎと大幅に改善されていた。なお、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例７で得たセルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１０７】
［実施例１９］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｃとした以外は実施例１７と同様にして、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は９０Ｎと大幅に改善されていた。なお、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例８で得たセルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１０８】
［実施例２０］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｄとした以外は実施例１７と同様にして、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は５５Ｎであり、改善効果が見られた。なお、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例９で得たセルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１０９】
［実施例２１］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｅとした以外は実施例１７と同様にして、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は９５Ｎと大幅に改善されていた。なお、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例１０で得たセルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１１０】
［比較例１０］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｆとした以外は実施例１７と同様にして、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は３０Ｎであり、改善効果は小さかった。なお、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例４で得たセルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１１１】
［比較例１１］
セルロース粒子Ｇとグルコサミン塩酸塩の混合粉末（組成；グルコサミン塩酸塩／セルロース粒子Ｇ＝９５／５、質量％）を調製した。当該混合粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例５で得た混合粉末と同程度であった。当該混合粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｇを５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は０Ｎであり、改善効果はなかった。
【０１１２】
［比較例１２］
セルロース粒子Ｇをセルロース粒子Ｈとした以外は比較例１１と同様にして、セルロース粒子Ｈを５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したグルコサミン塩酸塩のみの錠剤の硬度は０Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｈを５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の錠剤硬度は３Ｎであり、改善効果は小さかった。なお、セルロース粒子Ｈとグルコサミン塩酸塩の混合粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例６で得た混合粉末と同程度であった。
【０１１３】
［実施例２２］
セルロース分散液Ａにアセトアミノフェンを溶解した後、スプレードライし、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの粉末（本発明に係る成形体組成物に相当）を得た（組成；アセトアミノフェン／本発明のセルロース粒子＝９５／５、質量％）。当該粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例６で得たセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。当該粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤の硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤は、硬度は６０Ｎと大幅に改善されており、摩損度は０．２５％で良好であった。
【０１１４】
［実施例２３］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｂとした以外は実施例２２と同様にして、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤の硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤は、硬度は８０Ｎと大幅に改善されており、摩損度は０．１９％であった。なお、セルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例７で得たセルロース分散液Ｂ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１１５】
［実施例２４］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｃとした以外は実施例２２と同様にして、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤の硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤は、硬度は７０Ｎと大幅に改善されており、摩損度は０．４５％であった。なお、セルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例８で得たセルロース分散液Ｃ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１１６】
［実施例２５］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｄとした以外は実施例２２と同様にして、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤の硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤は、硬度は５１Ｎと改善効果が見られ、摩損度は０．８５％であった。なお、セルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例９で得たセルロース分散液Ｄ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１１７】
［実施例２６］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｅとした以外は実施例２２と同様にして、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤の硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤は、硬度は８５Ｎと大幅に改善されており、摩損度は０．６１％であった。なお、セルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、実施例１０で得たセルロース分散液Ｅ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１１８】
［比較例１３］
セルロース分散液Ａをセルロース分散液Ｆとした以外は実施例２２と同様にして、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤の硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤硬度は１０Ｎであり、改善効果は小さかった。なお、セルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアセトアミノフェンの粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例４で得たセルロース分散液Ｆ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末と同程度であった。
【０１１９】
［比較例１４］
セルロース粒子Ｇとアセトアミノフェンの混合粉末（組成；アセトアミノフェン／セルロース粒子Ｇ＝９５／５、質量％）を調製した。当該混合粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例５で得た混合粉末と同程度であった。当該混合粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｇを５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤硬度は０Ｎであり、改善効果はなかった。
【０１２０】
［比較例１５］
セルロース粒子Ｇをセルロース粒子Ｈとした以外は比較例１４と同様にして、セルロース粒子Ｈを５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの場合の錠剤硬度は３Ｎであったのに対し、セルロース粒子Ｈを５質量％含有するアセトアミノフェンの錠剤硬度は５Ｎであり、改善効果は小さかった。なお、セルロース粒子Ｈとアセトアミノフェンの混合粉末の真球度、比表面積、及び水に分散させた時の粒度分布は、比較例６で得た混合粉末と同程度であった。
【０１２１】
［実施例２７］
セルロース分散液Ａに、アセトニトリルに溶解させたフェノフィブラートを入れ、完全溶解した状態で、防爆型スプレードライで乾燥し、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５０質量％含有するフェノフィブラートの粉末（本発明に係る成形体組成物に相当）を得た（組成；フェノフィブラート／本発明のセルロース粒子＝５０／５０、質量％）。当該粉末に対して日本薬局方１液を用いた溶出試験を行ったところ、フェノフィブラートの溶解度は大幅に改善されていた。当該粉末をガラス瓶に入れ、４０℃、７５％ＲＨで６か月保存した後も、溶出プロファイルはほとんど変わらなかった。セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子が非常に小さく、フェノフィブラートの結晶形は元のままであるため、溶出プロファイルが経時変化しないものと思われた。
【０１２２】
［比較例１６］
特許文献５に記載の加水分解セルロースのスラリー（２．５Ｎ塩酸、沸騰水浴中で１５分間加水分解した後、水で洗浄、精製したものを使用）にアセトアミノフェンを溶解した後、スプレードライし、加水分解セルロースを５質量％含有するアセトアミノフェンの粉末を得た（組成；アセトアミノフェン／加水分解セルロース＝９５／５、質量％）。当該粉末０．５ｇから実施例６と同様にして錠剤を製造した。製造された錠剤の硬度の値を表３に示す。また、使用した加水分解セルロースのスラリーの物性値を表１に示す。同様にして製造したアセトアミノフェンのみの錠剤の硬度は３Ｎであったのに対し、当該粉末の錠剤硬度は３０Ｎと改善効果は小さく、摩損度が１％を超え実用に供さないものであった。
【０１２３】
特許文献５に記載の加水分解セルローススラリーは、遠心分離処理はされていないため、本発明に係るセルロース分散液の平均粒子径、粒度分布よりも大きな粒子を９５質量％以上含んでいる。これらの大きな粒子が存在する場合には、活性成分が成形体組成物中の８５質量％を超えると、得られた成形体に十分な硬度、摩損度を付与できない場合があった。これらの実施例及び比較例の結果から、加水分解セルローススラリー中の５質量％程度の微細なセルロース粒子が、結晶セルロースの成形性を付与する本質的な成分であり、それ以外の成分の存在は、特に活性成分の量が多くなるほど、成形性や活性成分のブロッキング防止の効果を阻害してしまうことが驚くべきことに明らかになった。
【０１２４】
【表１】
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【０１２５】
【表２】
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【０１２６】
【表３】
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【０１２７】
図５に、実施例６で製造したセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末（ＵＰＳ／ＭｔＨ）、実施例１２で製造したセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末（ＵＰＳ／ＶＣ）、実施例１７で製造したセルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末（ＵＰＳ／ＧＭ−Ｃ）、比較例２のセルロースＧ（ＳＣＰ−１００）、及び比較例３のセルロースＨ（ＣＰ−０５１Ｘ）をそれぞれ水に再分散させた分散液の粒度分布を示す。図５に示すように、活性成分にかかわらず、セルロース分散液Ａから製造された成形体組成物の粒度分布はほぼ同じであり、粒度分布の半値幅は、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するメトフォルミン塩酸塩の粉末が１４μｍ、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するアスコルビン酸の粉末が１７．３μｍ、セルロース分散液Ａ由来のセルロース粒子を５質量％含有するグルコサミン塩酸塩の粉末が１５．１μｍであった。実施例６、１２、及び１７で製造した粉末を水に再分散させた分散液の粒度分布がほぼ同じであったのは、これらの粉末を水に再分散させると活性成分は溶解するため、セルロース粒子自体の粒度分布になるためである。このため、比較例５等で製造された粉末を水に再分散させた分散液の粒度分布は図５のセルロース粒子Ｇの分散液とほぼ同じであり、比較例６等で製造された粉末を水に再分散させた分散液の粒度分布は図５のセルロース粒子Ｈの分散液はとほぼ同じになる。
【産業上の利用可能性】
【０１２８】
本発明に係る成形体組成物は、圧縮成形性の乏しい活性成分に優れた圧縮成形性を付与し、かつ付着凝集性の高い活性成分のブロッキングを防止し流動性を大幅に改善できる。このため、本発明に係る成形体組成物は、高用量が必要とされる活性成分の錠剤の大きさを極めて効率良く小さくすることを可能とし、飲みやすさやコンプライアンスの改善に寄与しうる。また、難溶性の活性成分の可溶化にも寄与しうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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