(57)【要約】【課題】ミトコンドリア機能障害または酸化ストレスが関与する疾患、具体的には癌、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、心筋梗塞、脳梗塞、老化疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、慢性閉塞性肺疾患、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）等の治療および／または予防薬の提供。【解決手段】式（１）：2018083799.tif 000057 [式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基等を表し、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基等を表す］で表される化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018083799.tif 000047
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
置換されていてもよいＣ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）、
置換されていてもよい３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である］
で示される、化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該３〜８員の複素環基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｋ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｌ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｍ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、請求項１に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｇ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、請求項１または２に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｆ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよい、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である、
請求項１に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該基は、１個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）
であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、１個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ６−１０アリール基、および
４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であり、Ｒ８とＲ９が、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
下記の化合物群から選択される、請求項１または７に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩：
【化２−１】
2018083799.tif 000048
【化２−２】
2018083799.tif 000049
【化２−３】
2018083799.tif 000050
【化２−４】
2018083799.tif 000051
【化２−５】
2018083799.tif 000052
【化２−６】
2018083799.tif 000053
【化２−７】
2018083799.tif 000054
【化２−８】
2018083799.tif 000055
【化２−９】
2018083799.tif 000056
。
【請求項１０】
下記の化合物群から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩：
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イ
ミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イ
ミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
４−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イ
ミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール
−４−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール
−４−イル］−３−メチルベンゾニトリル、および
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療剤および/または予防剤。
【請求項１３】
治療および/または予防が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１０のいずれか
１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および/または予防方法
。
【請求項１４】
酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および/または予防に使用するための、請求
項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な２−置換アミノ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩に関する。より詳しくは２−置換アミノ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する医薬組成物に関する。あるいは、２−置換アミノ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩を含有する治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化ストレスとは、外的あるいは内的な要因によって生じる活性酸素に対して生体の処理能力が追い付かなくなり生じる。活性酸素（過酸化水素、スーパーオキシドラジカル等）は、細胞内の種々の酵素反応の主産物あるいは副産物として生成している。生体は通常の状態においても多くの酸化ストレスに曝されているが、抗酸化システムを主体とする様々な機構を駆使することで酸化還元状態の恒常性を維持している。過剰な活性酸素や過酸化物等によって、あるいは抗酸化システムの破綻によって酸化還元状態に不均衡が生じると、タンパク質、脂質およびＤＮＡが障害され、それによりさまざまな細胞内器官が障害を受ける。従って、酸化ストレスは癌、生活習慣病、中枢神経系疾患、肺疾患、心疾患、腎疾患、虚血性疾患、老化関連疾患等の多くの疾患に関与すると考えられる。具体的には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、多系統萎縮症（ＭＳ）、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老年性認知障害、老化疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、難聴、脊髄性筋委縮症候群（ＳＭＡ）が挙げられる。
【０００３】
一方、ミトコンドリアは、真核細胞の細胞小器官の一つであり、その主な機能は、細胞が生きるために必要なエネルギーであるＡＴＰ（アデノシン三リン酸）を供給することである。さらにミトコンドリアは正常状態における生理的活性酸素供給源であることから、ミトコンドリアの機能に異常が発生した場合、活性酸素の供給バランスが崩れ、酸化ストレスを発生あるいは増加させると考えられる。このように、ミトコンドリアと酸化ストレスとの間には密接な関係があると考えられる。
【０００４】
以上より、酸化ストレスを抑制する、つまり活性酸素／抗酸化システムのバランスを正常に戻すことにより、上記の疾患に加え、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患、例えばミトコンドリア病、神経変性疾患、老化関連疾患等の様々な疾患を治療できる可能性がある。ミトコンドリア機能障害に関連する疾患としては具体的には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）等の疾患が挙げられる。（非特許文献１〜７）
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Kevin  J.  Barnham  et  al.  Nature  Drug  Discovery,  2004,  vol.  3,  p205-214
【非特許文献２】Michael  T.  Lin1  et  al.  Nature,  2006,  vol.  443,  p787-795
【非特許文献３】Bayani  Uttara  et  al.  Current  Neuropharmacology,  2009,  7,  p65-74
【非特許文献４】Toren  Finkel  et  al.  Nature,  2000,  vol408,  p239-247
【非特許文献５】Jiang  et  al.  (2015)  Translational  Neurodegeneration,  4:  14-19.
【非特許文献６】Edens  B.  M.,  Miller  N.,  and  Ma  Y.  C.  (2016)  Front.  Cell.  Neurosci.,  10:  44-59.
【非特許文献７】D.  Simon  et  al.  (2004)  The  Journal  of  Neuroscience,  February  25,  2004,  24(8):  1987-1995.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（１）で表される新規化合物が酸化ストレスやミトコンドリア機能障害による細胞死を強力に抑制することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］
式（１）：
【０００８】
【化１】
2018083799.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
置換されていてもよいＣ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）、
置換されていてもよい３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である］
で示される、化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項２］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、もしくは置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該３〜８員の複素環基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｋ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｌ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｍ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、項１に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項３］
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｇ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、項１または２に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項４］
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｆ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｈ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｉ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよい、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｇ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｈ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項５］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成する、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項６］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成する、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項７］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって置換されていてもよい３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３は、
置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、または
置換されていてもよい５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（但し、該基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）である、
項１に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項８］
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、
Ｃ１−６アルキル基（該基は、１個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）
であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、１個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ３が、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
Ｃ１−６アルキル基（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ６−１０アリール基、および
４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子もしくはＣ１−１０アルキル基であり、Ｒ８とＲ９が、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成していてもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項９］
下記の化合物群から選択される、項１または７に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩：
【００１０】
【化２−１】
2018083799.tif 000003
【００１１】
【化２−２】
2018083799.tif 000004
【００１２】
【化２−３】
2018083799.tif 000005
【００１３】
【化２−４】
2018083799.tif 000006
【００１４】
【化２−５】
2018083799.tif 000007
【００１５】
【化２−６】
2018083799.tif 000008
【００１６】
【化２−７】
2018083799.tif 000009
【００１７】
【化２−８】
2018083799.tif 000010
【００１８】
【化２−９】
2018083799.tif 000011
。
［項１０］
下記の化合物群から選択される、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩：
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
４−（２−メチルフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−メチルフェニル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
４−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−（ジメチルアミノ）−４−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−オン、
２−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル］ベンゾニトリル、
４−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−４−イル］−３−メチルベンゾニトリル、および
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ナフト[１，２−ｄ]イミダゾール−５−オン。
［項１１］
項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項１２］
項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療剤および/
または予防剤。
［項１３］
治療および/または予防が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１０のいずれか１項
に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および/または予防方法。
［項１４］
酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患の治療および/または予防に使用するための、項１
〜１０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
［項１５］
前記酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または前記酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）である、項１２に記載の治療剤および/または予防剤。
［項１６］
前記酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または前記酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）である、項１３に記載の治療および/または予防方法。
［項１７］
前記酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または前記酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）である、項１４に記載の化合物もしくはその還元体、またはそれらの製薬学的に許容される塩。
【００１９】
本発明において、上記１または複数の実施形態または特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに任意に組み合わせて提供され得ることが意図される。本発明のなおさらなる実施形態および利点は、以下の詳細な説明から当業者に認識される。
【発明の効果】
【００２０】
本発明化合物は酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老化疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、慢性閉塞性肺疾患、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症およびキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ））の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の化合物は、式（１）の化合物に加えその還元体である下記、式（２）および（３）の化合物も含む。
【００２２】
【化３】
2018083799.tif 000012
【００２３】
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあり、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
【００２４】
式（１）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合および幾何異性や軸性キラリティを生じる場合があるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体も本発明の式（１）で表される化合物に包含される。また、一般式（１）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（１）で表される化合物に包含される。
【００２５】
式（１）で表される化合物の製薬学上許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩の具体例としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩の具体例としては、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。
【００２６】
本発明は、本発明化合物またはその製薬学上許容される塩のプロドラッグも含む。一般的に、該プロドラッグは、必要な化合物に生体内で容易に変換され得る本発明の化合物の機能性誘導体である。
【００２７】
本明細書中で用いられるように、特に断らない限り、用語「溶媒和物」は、非共有分子間力により結合した定比または不定比の量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。本発明において溶媒和物は１種または２種以上を組合せて用いることができる。溶媒が水の場合、該溶媒和物は水和物である。
【００２８】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２９】
本明細書において、「置換されていてもよい」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。「置換基」の定義における炭素原子の数を、例えば、「Ｃ1-6」等と表記する場合もある。具
体的には、「Ｃ1-6アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
また、本明細書において、「置換されていてもよい」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。
【００３０】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
【００３１】
「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ１−１０アルキル基」は炭素原子数が1〜４、１〜６、1〜１０のアルキル基をそれぞれ意味する。具体例として、「Ｃ１−４アルキル基」の場合には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル基」の場合には、前記に加え、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、「Ｃ１−１０アルキル基」の場合には、さらに前記に加え、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
【００３２】
「アルケニル基」は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルケニル基」は、２〜６個の炭素原子を有し、１〜３個の二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。該「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、例えば、ビニル基、プロペニル基、メチルプロペニル基、ブテニル基、メチルブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００３３】
「アルキニル基」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル基」は、２〜６個の炭素原子を有し、三重結合を１個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。該「Ｃ２−６アルキニル基」の具体例としては、例えば、プロピニル基、メチルプロピニル基、ブチニル基、メチルブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００３４】
「脂環式炭化水素基」とは、単環又は多環式炭化水素基であって、該環が、脂肪族炭化水素環である基を意味する。該環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよいが、芳香族ではない。「脂環式炭化水素基」には、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基が挙げられる。「脂環式炭化水素基」は、置換されていてもよい。「脂環式炭化水素基」は、芳香環（ベンゼン、ナフタレン、ピリジン等）と縮環していてもよい。例えば、「Ｃ３−１０脂環式炭化水素基」とは、脂環式環部分の炭素原子数が３〜１０の基を意味する。「脂環式炭化水素基」が芳香環と縮環した場合の具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
【００３５】
【化４】
2018083799.tif 000013
【００３６】
なお、「Ｃ３−１０」は脂環式炭化水素基の炭素原子数を示しているので、縮環した場合は、この基に含まれる炭素原子の総数は１０個以上になることもある。
【００３７】
「シクロアルキル基」とは、単環又は多環式飽和炭化水素基を意味し、架橋された構造のものも含まれる。例えば「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキル基を意味する。具体例として、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の場合には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、アダマンチル基等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」挙げられる。
【００３８】
「シクロアルケニル基」は、少なくとも１個の二重結合を含む環状の不飽和炭化水素基を意味し、架橋された構造のものも含まれる。「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」の具体例としては、シクロプロペニル基、メチルシクロプロペニル基、シクロブテニル基、メチルシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
【００３９】
「シクロアルキニル基」は、少なくとも１個の三重結合を含む環状の不飽和炭化水素基を意味し、架橋された構造のものも含まれる。「シクロアルキニル基」の具体例としては、シクロオクチニル基等が挙げられる。
【００４０】
「アルコキシ基」とは、酸素原子を介して母骨格に結合している直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシ基を意味する。具体例として、「Ｃ１−６アルコキシ基」の場合には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、１−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチロキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、ヘキシロキシ基、４−メチルペンチロキシ基、３−メチルペンチロキシ基、２−メチルペンチロキシ基、１−メチルペンチロキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ基」が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、メチルエチルアミノスルホニル基等のモノまたはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記の「Ｃ１−６アルキル基」と同義である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」としては、好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、１−メチルエチルカルボニル基、ブチルカルボニル基、２−メチルプロピルカルボニル基、１−メチルプロピルカルボニル基、１，１−ジメチルエチルカルボニル基等が挙げられる。
【００４４】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」と同義である。好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルコキシ基」が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」の具体例としては、例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチロキシ基、シクロヘキシロキシ基、シクロヘプチロキシ基等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数が６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基等が挙げられる。
【００４６】
「アリール基またはヘテロアリール基の２つ以上の置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族環」とは、アリール基またはヘテロアリール基の原子と共に、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種の原子を３〜６個有してなる５〜８員の非芳香族環を意味する。好ましくは、５〜７員の環であり、より好ましくは５員もしくは６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。アリール基またはヘテロアリール基に２つの非芳香族環が縮環した場合および、さらに該２つの非芳香族環どうしが縮環した場合も含まれる。「アリール基またはヘテロアリール基の２つ以上の置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）」の具体例としては、例えば、下記で表される構造のアリールまたはヘテロアリール部分に縮環した環等が挙げられる。
【００４７】
【化５】
2018083799.tif 000014
【００４８】
「アリール基またはヘテロアリール基の２つの置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族環」とは、アリール基またはヘテロアリール基の原子と共に、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種の原子を３〜６個有してなる５〜８員の非芳香族環を意味する。好ましくは、５〜７員の環であり、より好ましくは５員もしくは６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。「アリール基またはヘテロアリール基の２つの置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）」の具体例としては、例えば、下記で表される構造のアリールまたはヘテロアリール部分に縮環した環等が挙げられる。
【００４９】
【化６】
2018083799.tif 000015
【００５０】
「アリール基またはヘテロアリール基の２つの置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族複素環」とは、アリール基またはヘテロアリール基の原子と共に、炭素原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種の原子を３〜６個有してなり、ただしそのうち少なくとも１個以上がヘテロ原子である５〜８員の非芳香族複素環を意味する。好ましくは、５〜７員の環であり、より好ましくは５員もしくは６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。「アリール基またはヘテロアリール基の２つの置換基が結合し形成した５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）」の具体例としては、例えば、下記で表される構造のアリールまたはヘテロアリール部分に縮環した環等が挙げられる。
【００５１】
【化７】
2018083799.tif 000016
【００５２】
「ヘテロアリール基」とは、５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基を意味し、該基は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、５〜１０員の単環式もしくは多環式の基が挙げられ、より好ましくは、５員もしくは６員の単環式のヘテロアリール基が挙げられる。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、キノリル基、イソキノリル基、トリアゾリル基、トリアジニル基、テトラゾリル基、インドリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、キノキサリル基、シンノリル基、キナゾリル基、インダゾリル基、ナフチリジル基、キノリノリル基、イソキノリノリル基等が挙げられる。「多環式のヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記で示される位置に結合点を有する基等が挙げられる。
【００５３】
【化８】
2018083799.tif 000017
【００５４】
(矢印の先が母骨格との結合位置を表す。)
「３〜８員の複素環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有してなる３〜８員の複素環基を意味する。該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい。好ましくは、４〜７員の基であり、より好ましくは５員もしくは６員の基である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。「複素環基」の具体例としては、ピラニル基、フリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ヘキサメチレンイミニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピリジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。尚、該基には架橋構造を有する複素環基も含まれる。
【００５５】
前記「複素環基」は、６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、５員もしくは６員の複素環基が６員の芳香族炭化水素または６員のヘテロアリールと縮合した場合も複素環基に含まれる。６員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンが挙げられる。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。縮合環を形成した場合の複素環基の具体例としては、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソインドリル基、ジヒドロプリニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、インダゾリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、またはテトラヒドロナフチリジニル基等が挙げられる。
【００５６】
「３〜８員の含窒素複素環」とは、一個の窒素原子に加え、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を０〜２個有してなる３〜８員の複素環基を意味する。該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい。好ましくは、４〜７員の環であり、より好ましくは５員もしくは６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。「３〜８員の含窒素複素環」の具体例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アゾカン等が挙げられる。尚、該基には架橋構造を有する含窒素複素環基も含まれる。
【００５７】
「４〜１０員の含窒素複素環」とは、一個の窒素原子に加え、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を０〜２個有してなる４〜１０員の複素環基を意味する。該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい。好ましくは、４〜７員の環であり、より好ましくは５員もしくは６員の環である。前記窒素原子、酸素原子、硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。「４〜１０員の含窒素複素環」の具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アゾカン、オクタメチレンイミン等が挙げられる。尚、該基には架橋構造を有する含窒素複素環基も含まれる。
【００５８】
「４〜７員の環状アミノ基」とは、飽和または不飽和の４〜７員の環状アミノ基を意味し、当該環内にさらに１〜２個の窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子および/またはカルボニル炭素を含んでいてもよい。好ましくは５員も
しくは６員の基である。「４〜７員の環状アミノ基」の具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アゼパニル基、ホモピペラジニル基等が挙げられる。尚、該基には架橋構造を有する環状アミノ基も含まれる。
【００５９】
式（１）またはその還元体の式（２）もしくは（３）で表される本発明の化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３の好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００６０】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、もしくはＣ２−６アルキニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該３〜８員の複素環基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成する。
【００６１】
Ｒ１およびＲ２は、より好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（４）３〜８員の複素環基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｄ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該３〜８員の複素環基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｅ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよい）、または
（６）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）および
（ｅ）アミノ基（該基は１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜４個の基で置換されてもよく、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ１とＲ２が結合する窒素原子と結合する）であるか、あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成する。
【００６２】
Ｒ１およびＲ２は、更に好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であるか、
あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよく、該複素環は、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてもよい）を形成する。
Ｒ１およびＲ２は、最も好ましくは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい）、または
（３）Ｃ３−１０脂環式炭化水素基（該基は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）であるか、
あるいは、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成する。
【００６３】
Ｒ３は、好ましくは、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｋ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｌ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｍ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｊ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｋ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｌ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｍ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｎ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つ以上の置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環（該複素環は、１つまたは複数の不飽和結合を含んでいてもよい）を形成してもよい。
【００６４】
Ｒ３は、より好ましくは、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｉ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）、および（ｌ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、フッ素原子、Ｃ１−６アルコキシ基および水酸基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、
（ｉ）−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｋ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｌ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよく、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００６５】
Ｒ３は、更に好ましくは、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｇ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｈ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｊ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｋ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｇ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｈ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｊ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｋ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族環（該環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよく、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００６６】
Ｒ３は、最も好ましくは、
（１）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５、
（ｇ）−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
（ｉ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該Ｃ６−１０アリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）を形成してもよい）、または
（２）５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基（該基は、
（ａ）フッ素原子、
（ｂ）塩素原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｇ）−Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＲ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、
（ｉ）アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）および
（ｊ）４〜７員の環状アミノ基（該基は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
からなる群から独立して選択される１〜９個の置換基で置換されていてもよく、あるいは該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基の２つの置換基が結合し５〜８員の非芳香族複素環（該複素環は、１〜２個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよい）
を形成してもよく、但し、該５〜１２員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基は、その環上の炭素原子において、Ｒ３が結合する炭素原子と結合する）であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子もしくは１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であるか、または、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９およびＲ１２とＲ１３が、それぞれ独立して、一緒になって４〜１０員の含窒素複素環を形成してもよい。
【００６７】
置換基を持つ場合の置換基数は、Ｒ１およびＲ２においては、１〜４、１〜３、１〜２、１つ等が挙げられ、Ｒ３においては、１〜９、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、１つ等が挙げられる。
【００６８】
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。これらの反応は単なる例示であり、本発明化合物は、有機合成化学に習熟している者の知識に基づき、公知の原料化合物と常法またはそれに準じた製造方法とを適宜組み合わせることにより製造することもでき、使用する原料化合物が市販されている場合はそのような市販されている化合物を用いることもできる。
【００６９】
本発明の式（１）で示される化合物は、例えば以下の製造法により製造される。なお、下記の製造法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、塩を形成していてもよい。
製造法
式（１）で表される化合物又はその塩は、たとえば下記に示される方法によって製造される。
【００７０】
【化９】
2018083799.tif 000018
【００７１】
化合物（４）は、市販品もしくは既知の合成法により製造したものを用いることができる。化合物（５）は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、国際公開第２００５／０７０９３４号パンフレット）により製造したものを用いることができる。化合物（７ａ）および化合物（７ｂ）は、市販品もしくは既知の合成法により製造したものを用いることができる。なお、化合物（５）、化合物（７ａ）および化合物（７ｂ）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３は、前記に定義される基を表す。
工程１：化合物（６）の製造工程
化合物（６）は、化合物（４）と化合物（５）を反応させることにより製造される。具体的には、化合物（４）に塩基存在下、化合物（５）を反応させることにより化合物（６）を得る工程である。塩基としては、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは、炭酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはアセトニトリルが挙げられる。本工程は、０〜１５０℃において、通常０．５〜２４時間の範囲で行われる。
工程２：化合物（１）の製造工程
化合物（１）は、化合物（６）と化合物（７ａ）または（７ｂ）を反応させることにより製造される。具体的には、上記工程１で得られた化合物（６）に触媒および塩基存在下、化合物（７ａ）または（７ｂ）とカップリングし化合物（１）を得る工程である。触媒としては、パラジウム等の遷移金属やその塩、その錯体、それらをポリマー等の担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは１，２−ジメトキシエタンと水の混合溶媒が挙げられる。本工程は、０〜１５０℃において、通常０．５〜２４時間の範囲で行われる。
【００７２】
上記工程１および工程２において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）のような有
機塩基類が挙げられる。
【００７３】
上記工程１および工程２において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、エチルメチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N-メチル-2-ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（DMSO）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は2種類以上混合して用いることができ
る。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
【００７４】
式（１）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等）、再結晶等が挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻等に記載された方法等を用いることができる。
【００７５】
式（１）で表される本発明化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の製造方法に従って製造することができる。具体的な製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法、途中の段階で不斉を導入する方法、製造工程の適当な段階で光学分割等を行う方法等が挙げられる。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン等）または芳香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン等）等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させるジアステレオマー法により、光学分割を行うこともできる。
【００７６】
ジアステレオマー法において塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【００７７】
式（１）で表される化合物は、容易に還元されて式（２）または（３）で表される化合物に変換される。例えば、下記実施例に記載のＬＣ-ＭＳの測定において、溶媒にギ酸を
含むＡ液を用いた場合、式（１）の化合物の還元体である式（２）または（３）の化合物の存在が確認できる。また、これらの式（２）および（３）の還元体化合物も式（１）の化合物と同様に酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果を示すと考えられる。従って、本発明の化合物は、式（１）の化合物に加えその還元体である式（２）および（３）の化合物も含む。
【００７８】
以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【００７９】
本発明化合物およびその製薬学的に許容される塩は、酸化ストレスやミトコンドリア機能障害に起因するか、または酸化ストレスやミトコンドリア機能障害によって悪化する疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、多系統萎縮症（ＭＳ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老化疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、肺線維症、難聴、脊髄性筋委縮症候群（ＳＭＡ）、慢性閉塞性肺疾患、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症およびキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）、またはペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害））の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。特に、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病に有用である。（非特許文献１〜７、G.  Nagesh  Babu  et  al.,  Neurochemistry  International,  2008,  52,  p.  1284-1289,  Matthias  L.  Jauslin、Human  Molecular  Genetics,  2002,  Vol.  11,  No.  24、p.  3055-3063、Luis  H.  Barbeito,  Brain  Research  Reviews,  2004,  47,  p.  263-274、Sian  C.  Barber,  Biochimica  et  Biophysica  Acta、2006,  1762,  p.  1051-1067）。なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。
【００８０】
本発明化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、エダラボンのような脳保護薬（フリーラジカルスカベンジャー）と組み合わせて用いることができる。また、抗癌剤、筋萎縮性側索硬化症治療薬、クロイツフェルト・ヤコブ病治療薬、マチャド・ジョセフ病治療薬、脊髄小脳失調症治療薬、多系統萎縮症（ＭＳ）治療薬、脊髄性筋委縮症候群（ＳＭＡ）治療薬、ハンチントン病治療薬、パーキンソン病治療薬、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）治療薬、アルツハイマー病治療薬、アテローム動脈硬化症治療薬、心筋梗塞治療薬、脳梗塞治療薬、老年性認知障害治療薬、老化疾患治療薬、糖尿病治療薬、アルコール性肝障害治療薬、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、、肺線維症治療薬、難聴治療薬、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）治療薬、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）治療薬、Ｌｅｉｇｈ脳症治療薬、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）治療薬、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）治療薬、赤色ぼろ線維・ミオクローヌスてんかん症候群（福原病、マーフ（ＭＥＲＲＦ）、ミオクローヌスてんかん、ミオクローヌスてんかん症候群）治療薬、ペアソン病（汎血球減少症、多臓器障害）治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。また、その副作用の抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬、昇圧剤、抗血液凝固薬等の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００８１】
本発明化合物の医薬品としての有用性は、薬理作用を確認できる薬理試験、体内動態を確認できる薬物動態試験、安全性を確認できる安全性試験等により証明され、例えば、以下のような試験により証明される。これらの試験は、一般にマウス、ラット、イヌ、およびサル等で行うことができる。また、必要に応じて覚醒または麻酔下で実施することができる。
【００８２】
これらの試験は、生理活性および安全性を確認できるものであれば特に限定されないが、例えば以下の試験により証明される。
【００８３】
薬理試験としては、神経細胞あるいは線維芽細胞を用いた各種酸化ストレス誘発の細胞死抑制試験等が挙げられる。例えば、試験例に記載のフリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いた細胞生存率評価試験、ＡＬＳ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いたＮＯストレス誘発細胞死における評価試験、ＡＬＳ動物モデル試験等が具体例として挙げられる。
【００８４】
薬物動態試験としては、例えば、血中濃度評価試験、脳移行性評価試験、Ｐ−糖タンパク基質認識試験、薬物相互作用試験、薬物代謝経路同定試験、ダンシルグルタチオン付加試験、シアノ付加試験等が挙げられる。例えば、好ましい化合物としては、高い脳内移行性を示す化合物があげられる。
【００８５】
安全性試験としては、例えばｈＥＲＧ阻害試験、細胞毒性試験、ＡＭＥＳ等のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に加えて、血圧や心拍数の測定試験、心電図測定試験、一般症状観察、一般毒性試験等が挙げられる。
【００８６】
医薬品化合物が生体内に取り込まれた後、代謝を受けることにより化学構造が変化し、反応性の高い中間体、すなわち反応性代謝物が生成し、毒性（肝毒性、アレルギー、組織壊死、変異原性やがん原性等）を発現することがある。例えばシアノ付加試験より算出されるＣＬｉｎｔ.ＣＮ値が高い化合物ほど、全身に暴露された場合、上記の毒性リスクが
高まる。
【００８７】
本発明化合物は、ＣＬｉｎｔ.ＣＮ値が極めて低いことから、肝毒性等のリスクが低く
、長期にわたって安全に投与できることが期待される。
【００８８】
本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
【００８９】
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００９０】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００９１】
本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差を置いて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．１〜１０００重量部用いればよい。
【実施例】
【００９２】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【００９３】
記載の簡略化のために、本明細書を通じて次の略語を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
ｔｅｒｔ：ターシャリー又は第三級
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ：ダブルドダブレット（ｄｏｕｂｌｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６：重アセトン
参考例および実施例におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラム、およびアミノシリカゲルカラムを用いた。ＬＣ−ＭＳは下表１に示す種々の条件を用いて測定を行った。リテンションタイム（Ｒ.Ｔ.）はＬＣ−ＭＳ測定におけるマススペクトルピークが現れた時間を表す。
【００９４】
【表１】
2018083799.tif 000019
【００９５】
特に断らない限り、原料化合物、反応試薬および溶媒は市販のものを使用した。
参考例１
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５−
オン
【００９６】
【化１０】
2018083799.tif 000020
【００９７】
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキノン（５０ｇ）、１，１−ジメチルグアニジン硫酸塩（３０ｇ）、炭酸カリウム（４６ｇ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、クロロホルムを加え、反応溶液を濾過した。得られたろ液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加え、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、目的物を再結晶させることにより参考例１（３２ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.12  (1H,  dd,  J  =  7.3,  1.8  Hz),  8.05  (1H,  dd,  J  =  7.6,  1.6  Hz),  7.64-7.55  (2H,  m),  3.60  (3H,  s),  3.50  (3H,  s).
LC-MS  :  R.T.  0.82,  260.6  (M+1)
参考例２〜６
参考例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、下記表に示す参考例２〜６の化合物を得た。
【００９８】
【化１１】
2018083799.tif 000021
【００９９】
【表２】
2018083799.tif 000022
【０１００】
矢印の先が母骨格との結合位置を表す。
実施例１
２−（ジメチルアミノ）−４−（４−メトキシフェニル）−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン
【０１０１】
【化１２】
2018083799.tif 000023
【０１０２】
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５
−オン（２．０ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．７ｇ）、炭酸カリウム（３．１ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４４ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（２００ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）の混合液に加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライト濾過後、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムと水を加え、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた固体をメタノールで洗浄し実施例１の化合物（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.11  (1H,  dd,  J  =  7.3,  1.4  Hz),  8.04  (1H,  dd,  J
=  7.1,  1.6  Hz),  7.89  (2H,  d,  J  =  9.2  Hz),  7.58-7.56  (2H,  m),  6.97  (2H,  d,  J  =  9.2  Hz),  3.85  (3H,  s),  3.56  (3H,  s),  3.43  (3H,  s).
LC-MS  :  R.T.  0.98,  332.6  (M+1)
実施例２〜７０
実施例１に記載の方法に準じ、参考例１〜６の化合物と、対応する原料を用いて、下記表に示す実施例２〜７０の化合物を得た。
【０１０３】
【化１３】
2018083799.tif 000024
【０１０４】
【表３−１】
2018083799.tif 000025
【０１０５】
【表３−２】
2018083799.tif 000026
【０１０６】
【表３−３】
2018083799.tif 000027
【０１０７】
【表３−４】
2018083799.tif 000028
【０１０８】
【表３−５】
2018083799.tif 000029
【０１０９】
【表３−６】
2018083799.tif 000030
【０１１０】
【表３−７】
2018083799.tif 000031
【０１１１】
【表３−８】
2018083799.tif 000032
【０１１２】
【表３−９】
2018083799.tif 000033
【０１１３】
【表３−１０】
2018083799.tif 000034
【０１１４】
【表３−１１】
2018083799.tif 000035
【０１１５】
矢印の先が母骨格との結合位置を表す。
実施例７１
２−［（２−ジメチルアミノ）−５−オキソ−５Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【０１１６】
【化１４】
2018083799.tif 000036
【０１１７】
４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）−５Ｈ−ナフト［１,２−ｄ］イミダゾール−５
−オン（２００ｍｇ）、２−（２−シアノフェニル）−４，４，５，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５３ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合液に加え、マイクロウェーブ照射下１２０℃で３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に水およびクロロホルムを加え、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、実施例７１（１５．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR  (CDCl3)  δ:  8.17-8.15  (1H,  m),  8.11-8.09  (1H,  m),  7.76-7.74  (1H,  m),  7.67-7.58  (4H,  m),  7.45-7.43  (1H,  m),  3.60  (3H,  s),  3.41  (3H,
s).
LC-MS  :  R.T.  0.93,  327.5  (M+1)
実施例７２〜８１
実施例７１に記載の方法に準じ、参考例１〜６の化合物と、対応する原料を用いて、下記表に示す実施例７２〜８１の化合物を得た。
【０１１８】
【化１５】
2018083799.tif 000037
【０１１９】
【表４−１】
2018083799.tif 000038
【０１２０】
【表４−２】
2018083799.tif 000039
【０１２１】
矢印の先が母骨格との結合位置を表す。
実施例８２〜９６
実施例１に記載の方法に準じ、参考例１〜２の化合物と、対応する原料を用いて、下記表に示す実施例８２〜９６の化合物を合成した。
【０１２２】
【化１６】
2018083799.tif 000040
【０１２３】
【表５−１】
2018083799.tif 000041
【０１２４】
【表５−２】
2018083799.tif 000042
【０１２５】
【表５−３】
2018083799.tif 000043
試験例１：フリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いた細胞生存率評価試験
Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）の添加によりストレスをかけたフリードライヒ運動失調症患者由来線維芽細胞をレスキュー（ｒｅｓｃｕｅ）するそれらの能力について試験した。
【０１２６】
ＭＥＭα培地およびＭｅｄｉｕｍ１９９培地はＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ウシ胎児血清はＤＳファーマから入手した。塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂ−ＦＧＦ）はフナコシ、上皮成長因子（ＥＧＦ）は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン、およびウシの膵臓由来のインシュリンは、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭはＤＯＪＩＮＤＯから購入した。アッセイ培地は６４％ＭＥＭα培地および２５％Ｍｅｄｉｕｍ１９９培地の培地で、１０％ウシ胎児血清、最終濃度１０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦおよび１０μｇ／ｍＬインシュリンを含む。細胞はＣｏｒｉｅｌｌ社から購入した。
【０１２７】
試験化合物はＤＭＳＯで溶解し、１ｍＭあるいは１０ｍＭのストック溶液とした。このストック溶液からさらにＤＭＳＯにて段階希釈溶液を調製しアッセイに使用した。
【０１２８】
フリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞をアッセイ培地にて懸濁し、６５０細胞／ウェル／２０μｌで３８４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％二酸化炭素インキュベータで一晩培養した。段階希釈溶液（ＤＭＳＯ）からアッセイ培地にて最終濃度の５倍濃度に調製した試験化合物溶液を、細胞を播種したプレートの各ウェルあたり１０μＬ添加した後、１５０μＭのＢＳＯ溶液を１０μＬ添加した。反応液量が最終５０μＬになるように調整し、３０μＭの最終ＢＳＯ濃度とした。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした後、全てのウェルから培地を除去し、ＰＢＳにて５５０倍希釈したカルセインＡＭ液を２０μｌ各ウェルに添加した。プレートを３７℃で２０〜３０分間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにて蛍光（４８５ｎｍ／５２５ｎｍの励起／放射波長）を測定した。
【０１２９】
ＢＳＯで処理しなかった線維芽細胞の生存性を１００％、ＢＳＯのみ(化合物なし)で処理した細胞の生存性を０％とし、化合物で処理した細胞の生存率を計算した。
【０１３０】
【表６−１】
2018083799.tif 000044
【０１３１】
【表６−２】
2018083799.tif 000045
【０１３２】
【表６−３】
2018083799.tif 000046
表６に示すように、本発明の化合物はフリードライヒ運動失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いた細胞生存率評価試験において、ＢＳＯの添加によりストレスをかけたフリードライヒ運動失調症患者由来線維芽細胞をｒｅｓｃｕｅする活性を示した。尚、表６中の「２０−１００」という記載はＥＣ５０値が２０ｎｍｏｌ／Ｌから１００ｎｍｏｌ／Ｌの間の値であることを、「＜２０」および「＜３」という記載はそれぞれＥＣ５０値が２０ｎｍｏｌ／Ｌおよび３ｎｍｏｌ／Ｌより低い濃度であることを、「＞１００」という記載はＥＣ５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌより高い濃度であることを示すものであり、詳細な数値は省略する。
【０１３３】
試験例２：ＡＬＳ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を用いたＮＯストレス誘発細胞死における評価試験
ＡＬＳ症患者由来線維芽細胞にＳＩＮ−１などを添加することにより引き起こされるＮＯストレス誘発細胞死のレスキュー（ｒｅｓｃｕｅ）度合を測定することにより、化合物を評価することができる。（T.  Aguirre,  MSc,  Annals  of  Neurology,  43-4  (1998)  452-457参照）
試験例３：ＡＬＳ動物モデル試験
ＡＬＳ様症状を自然発症するＡＬＳモデルマウスに化合物を所定の期間投与し、運動機能等について測定することにより、化合物を評価することができる。（Takeo  Ishiyama,
Brain  Research  1019  (2004)  226-236参照）
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１３４】
以上で説明したように、本発明化合物は、癌、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、マチャド・ジョセフ病、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）、アルツハイマー病、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、老化疾患、糖尿病、アルコール性肝障害、慢性閉塞性肺疾患、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、Ｌｅｉｇｈ脳症およびキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）等の治療および／または予防薬として有用である。