(57)【要約】【課題】本発明は、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを有するドライアイの治療用点眼剤。
【請求項２】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を０．０１〜０．７重量／容量％の濃度で含む、請求項１に記載の点眼剤。
【請求項３】
ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩がジクロフェナクナトリウムである、請求項１または２に記載の点眼剤。
【請求項４】
さらに、ポリソルベート８０、ホウ砂、またはポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の点眼剤。
【請求項５】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、角膜表面障害を抑制するための、角膜表面障害を有するドライアイの治療用点眼剤。
【請求項６】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を０．０１〜０．７重量／容量％の濃度で含む、請求項５に記載の点眼剤。
【請求項７】
ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩がジクロフェナクナトリウムである、請求項５または６に記載の点眼剤。
【請求項８】
さらに、ポリソルベート８０、ホウ砂、またはポリビニルピロリドンを含む、請求項５〜７のいずれかに記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドライアイ治療用点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイは、様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、目の不快感や視機能異常を伴う疾患である。ドライアイは、欧米および日本では成人の１０〜２０％が罹患している主要な眼疾患であり、ディスプレイ画面の使用時間の増加、空調設備による空気の乾燥、コンタクトレンズの使用等により、患者数は増加傾向にある。
【０００３】
ドライアイは、涙腺における涙液の分泌量の減少や、涙液中の脂質やムチン質の異常による水分量の蒸発促進によって、涙液の量が減ることにより引き起こされる。涙液の減少によって、角膜表面および結膜表面の慢性的な刺激や炎症が生じ、患者の生活の質の低下につながる。従来、炎症を抑制してドライアイを治療するためにステロイド剤が用いられてきたが、安全性が充分とはいえず、副作用を生じる傾向もある。ステロイド剤に代えて炎症を抑制する薬剤として、ジクロフェナクやブロムフェナク等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が知られている。特許文献１は、ジクロフェナクを有効成分として含む抗炎症点眼剤を開示している。
【０００４】
ドライアイの治療方法としては、炎症抑制作用による治療法が知られているが、ドライアイの病因としては、炎症の他にも、加齢、ホルモンの変化、環境要因、自己免疫等が関連することが疑われており、抗炎症以外の作用機序によるドライアイの治療法が必要とされていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭５８−１７４３１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤に関する。
【０００８】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を０．０１〜０．７重量／容量％の濃度で含むことが好ましい。
【０００９】
ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩がジクロフェナクナトリウムであることが好ましい。
【００１０】
さらに、ポリソルベート８０、ホウ砂、またはポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のドライアイ治療用点眼剤は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含むことにより、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制し、ドライアイを効果的に治療できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】実施例１および比較例１の結果を示した図である。
【図１Ｂ】実施例１および比較例１の結果を示した図である。
【図２Ａ】実施例２および比較例２の結果を示した図である。
【図２Ｂ】実施例２および比較例２の結果を示した図である。
【図３Ａ】実施例３および比較例３の結果を示した図である。
【図３Ｂ】実施例３および比較例３の結果を示した図である。
【図３Ｃ】実施例３および比較例３の結果を示した図である。
【図４Ａ】実施例４および比較例４の結果を示した図である。
【図４Ｂ】実施例４および比較例４の結果を示した図である。
【図４Ｃ】実施例４および比較例４の結果を示した図である。
【図５Ａ】実施例５および比較例５の結果を示した図である。
【図５Ｂ】実施例５および比較例５の結果を示した図である。
【図５Ｃ】実施例５および比較例５の結果を示した図である。
【図５Ｄ】実施例５および比較例５の結果を示した図である。
【図５Ｅ】実施例５および比較例５の結果を示した図である。
【図６】実施例６および比較例６の結果を示した図である。
【図７】実施例７および比較例７の結果を示した図である。
【図８】実施例８および比較例８の結果を示した図である。
【図９】実施例９および比較例９の結果を示した図である。
【図１０】実施例１０および比較例１０の結果を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩を含む、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するための、ドライアイ治療用点眼剤に関する。
【００１４】
ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩の、点眼剤中の濃度は、０．０１〜０．７重量／容量％であることが好ましく、０．０５〜０．５重量／容量％であることがより好ましい。０．０１重量／容量％未満では、治療効果が弱くなる傾向がある。０．７重量／容量％を超えると、組成物の調製が困難となる傾向がある。
【００１５】
ジクロフェナクの薬学的に許容可能な塩としては、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウムが挙げられる。
【００１６】
点眼剤のｐＨは、６．０〜８．５であることが好ましく、７．０〜８．０であることがより好ましい。ｐＨ６．０未満では眼刺激の緩和が得られない傾向があり、ｐＨ８．５を超えると生理的ｐＨから外れることになる。
【００１７】
点眼剤の浸透圧比は０．９〜１．４が好ましい。なお、ここでいう浸透圧比は、生理食塩液と比較した場合の浸透圧比を意味する。
【００１８】
本発明の点眼剤は、ジクロフェナクまたはその薬学的に許容可能な塩に加えて、緩衝剤、等張化剤、保存剤、増粘剤、溶解補助剤、洗浄剤を含んでいてもよい。
【００１９】
緩衝剤として、リン酸とリン酸塩との組み合わせ、ホウ酸とホウ砂との組み合わせ、有機酸と有機酸塩との組み合わせ等が挙げられる。この中でも、ホウ酸とホウ砂との組み合わせが好ましい。点眼剤における緩衝剤の含有量は、０．０１〜１０重量／容量％であることが好ましく、０．１〜３重量／容量％であることがより好ましい。０．０１重量／容量％未満では本発明の効果を充分に奏し難い傾向がある。１０重量／容量％を超えると眼刺激が生じる傾向がある。
【００２０】
等張化剤として、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等の糖アルコール等が挙げられる。この中でも、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。点眼剤における等張化剤の含有量は、０．０１〜１０重量／容量％であることが好ましく、０．１〜３重量／容量％であることがより好ましい。
【００２１】
保存剤として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびグルコン酸クロルヘキシジン等の逆性石鹸類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール等のアルコール類が挙げられる。この中でも、クロロブタノールが好ましい。点眼剤における保存剤の含有量は０．００１〜０．５重量／容量％であることが好ましい。
【００２２】
増粘剤として、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。この中でも、ポリビニルピロリドンが好ましい。
【００２３】
溶解補助剤として、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、商品名Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセライド、ポリエチレングリコール、αまたはβ−シクロデキストリン等が挙げられる。この中でも、ポリソルベート８０が好ましい。
【００２４】
眼刺激を緩和するためにカルシウム塩またはマグネシウム塩を含んでいてもよい。このような塩として、例えばパントテン酸カルシウム、塩化カルシウム、プロピオン酸カルシウム、酢酸カルシウム、乳酸カルシウム、グルコン酸カルシウム等のカルシウム塩、または相当するマグネシウム塩が挙げられる。この中でも、パントテン酸カルシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムが好ましい。
【００２５】
本発明の点眼剤は、高浸透圧によるアポトーシス抑制効果を増強するために、前記併用成分の中でも、ポリソルベート８０、ホウ砂、またはポリビニルピロリドンを含むことが好ましい。
【００２６】
高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるポリソルベート８０の濃度は、０．１〜５．０重量／容量％であることが好ましく、０．３〜３．０重量／容量％であることがより好ましい。
【００２７】
高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるホウ砂の濃度は、０．１〜２０.０重量／容量％であることが好ましく、０．３〜１５．０重量／容量％であることがより好ましい。
【００２８】
高浸透圧によるアポトーシス抑制効果の増強のためには、点眼剤におけるポリビニルピロリドンの濃度は、１．０〜１５.０重量／容量％であることが好ましく、２．０〜１０．０重量／容量％であることがより好ましい。
【００２９】
本発明の点眼剤は、点眼剤の中でも、涙液の高浸透圧によるアポトーシスを抑制するためのドライアイ治療用点眼剤に関する。通常、ドライアイでは、涙液が減少し、涙液の浸透圧が上昇する。この上昇にともない、細胞内から水分が排出され、細胞が縮小するという浸透圧ストレスにさらされる。これに対して、細胞は外部のナトリウムイオン等を細胞内に取り込み、細胞内のイオン強度が上昇して、アポトーシスが生じる。アポトーシスが生じる眼組織として、角膜、結膜、涙腺が挙げられる。より具体的には、アポトーシスが生じる細胞として、角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、涙腺細胞が挙げられる。
【００３０】
本発明の点眼液に使用するジクロフェナクは、ＮＦＡＴ５（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔ−ｃｅｌｌｓ  ５）遺伝子の発現および核内移行を促進することにより、涙液の高浸透圧条件下でもアポトーシスを抑制する。ＮＦＡＴ５遺伝子産物は、ＢＧＴ−１（ｂｅｔａｉｎｅ／ＧＡＢＡ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−１）遺伝子等を活性化する。その結果、細胞は、浸透圧ストレスに対して、イオン強度に影響しない有機性の浸透圧調節物質の細胞内への取り込みにより対応することが可能になる。細胞内のイオン強度上昇を回避できるので、涙液の高浸透圧条件でもアポトーシスが抑制されると考えられる。本発明の点眼剤は、涙液の高浸透圧による、角膜、結膜、涙腺におけるアポトーシスを抑制する効果を奏する。より具体的には、角膜上皮細胞、結膜上皮細胞、涙腺細胞のアポトーシスを抑制する効果を奏する。
【００３１】
本発明の点眼剤を使用する際、１回あたりの片眼に対する点眼量は、１〜３滴であることが好ましく、１〜２滴であることがより好ましい。また、１回あたりの片眼に対する点眼量を容量で表すと、１０〜３００μＬであることが好ましく、２０〜２００μＬであることがより好ましく、３０〜１００μＬであることが更に好ましい。本発明の点眼剤の投与間隔は、１日１〜６回であることが好ましく、１日１〜３回であることがより好ましい。
【実施例】
【００３２】
実施例において、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３３】
（実施例１）高浸透圧条件での細胞障害の抑制効果
ＨＣＥ細胞（ヒト角膜上皮細胞）を、ジクロフェナクを含む高浸透圧培地で培養した。培地は、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２８０ｍＭのグルコース、または２８０ｍＭのソルビトールにより高浸透圧条件とした。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、コントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値を算出した。結果を図１Ａおよび図１Ｂに示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
【００３４】
（比較例１）
ジクロフェナクに代えて、その他の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を用いた以外は実施例１と同じ操作を行った。結果を図１Ａに示した。
【００３５】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の中でも、特にジクロフェナクが高浸透圧条件での細胞障害の抑制効果が高いことが確認された。
【００３６】
（実施例２）高浸透圧条件でのアポトーシス抑制および細胞増殖効果
ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナク、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で培養した。６時間培養後のカスパーゼ３様活性を、蛍光ペプチド基質を使用して測定し、結果を図２Ａに示した。また、１２時間培養後、細胞増殖をＢｒｄＵ取り込みアッセイにより検討し、その結果をコントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値として記載した。結果を図２Ｂに示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
【００３７】
（比較例２）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例２と同じ操作を行った。結果を図２Ａ〜Ｂに示した。
【００３８】
ジクロフェナクが、高浸透圧条件でのアポトーシスを抑制し、さらに細胞増殖効果を奏することが確認された。
【００３９】
（実施例３）ＣＯＸ−阻害への非依存性
ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および／またはＰＧＥ２を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、コントロール（等張圧条件）の吸光度に対する相対値として記載した。結果を図３Ａ、および図３Ｃに示した。
【００４０】
また、ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナクを含む培地で３０分間、前培養し、１０μＭのアラキドン酸およびジクロフェナクを含む培地でさらに３０分培養した。なお、アラキドン酸はＰＧＥ２を誘導するために添加したものである。培養液に含まれるＰＧＥ２の量を、ＥＩＡにより測定した。結果を図３Ｂに示した。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
【００４１】
（比較例３）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例３と同じ操作を行った。結果を図３Ａ〜Ｃに示した。
【００４２】
図３ＡにおいてＰＧＥ２を添加しても生細胞数は変化しなかった。図３Ｂおよび図３Ｃにおいて、ＰＧＥ２を減少させるために必要なジクロフェナクの濃度が０．１ｎＭであったのに対し、図３Ｃにおいて高浸透圧による細胞障害を低減するために必要な濃度が１００ｎＭであった。一般に、炎症はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）がプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の生産を増強することにより生じることが知られているので、図３Ａ〜Ｃの結果から、ジクロフェナクの効果が、ＣＯＸを阻害してＰＧＥ２の発現量を減少させる作用とは別個独立の作用によるものであることが確認された。
【００４３】
（実施例４）ＮＦＡＴ５の発現向上および核内移行促進効果
ＨＣＥ細胞を、ジクロフェナク、および１５０ｍＭのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で６時間（図４Ａおよび図４Ｃ）、または１時間（図４Ｂ）培養した。全細胞破砕液（図４Ａおよび図４Ｂ）、または核抽出液（図４Ｂ）を、ＮＦＡＴ５、アクチンまたはラミンＢに対する抗体を使用して、イムノブロット法により解析した。ＮＦＡＴ５のバンドの強度を測定し、コントロール（ジクロフェナクを含まない等張圧条件）に対する相対値として記載した（図４Ａおよび図４Ｂ）。ｂｇｔ１  ｍＲＮＡの相対的な発現量をリアルタイムＲＴ−ＰＣＲで測定し、アクチンの発現量により基準化した数値を、コントロール（ジクロフェナクを含まない等張圧条件）に対する相対値として記載した（図４Ｃ）。数値は平均±Ｓ．Ｄ．（ｎ＝３）、＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１である。
【００４４】
（比較例４）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例４と同じ操作を行った。結果を図４Ａ〜Ｃに示した。
【００４５】
ジクロフェナクが、ＮＦＡＴ５の発現向上および核内移行促進の作用により、高浸透圧条件でアポトーシス抑制していることが確認された。
【００４６】
（実施例５）ラットの角膜表面障害治療効果
ラットの涙腺を除去し、ドライアイモデルを作製した。涙腺除去の１〜５週間後、ジクロフェナク（０．１％、３．１ｍＭ）を含む目薬（５μｌ）を１日３回投与した。涙液量をコットン糸テストにより測定し、結果を図５Ａに示した。フルオロセイで染色された角膜の画像を図５Ｂに示した。フルオレセインのスコアを算出し、図５Ｃに示した。涙腺除去の５週間後に眼組織の切片を作製し、ＴＵＮＥＬアッセイおよびＤＡＰＩ染色を行い、結果を図５Ｄに示した（スケールバーは５０μｍ）。ＴＵＮＥＬ陽性細胞数を図５Ｅに示した。数値は平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．、＊Ｐ＜０．０１であり、ｎ．ｓ．はｎｏｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔを意味する。
【００４７】
（比較例５）
ジクロフェナクに代えて、ブロムフェナクを用いた以外は実施例５と同じ操作を行った。結果を図５Ａ〜Ｅに示した。
【００４８】
ジクロフェナクが、ドライアイモデルの角膜表面障害を治療する効果を奏することが確認された。
【００４９】
（実施例６）ジクロフェナクとポリソルベート８０の併用
ＨＣＥ細胞を、０μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ、または１０μｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含む培地で２４時間、前培養した。さらに、１μＭのジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および前培養と同じ濃度のポリソルベート８０を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、結果を図６に示した。
【００５０】
（比較例６）
ジクロフェナクを用いない以外は、実施例６と同じ操作を行い、結果を図６に示した。
【００５１】
ポリソルベート８０を併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
【００５２】
（実施例７）ジクロフェナクとホウ砂の併用
ＨＣＥ細胞を、０μｇ／ｍｌ、４μｇ／ｍｌ、または４０μｇ／ｍｌのホウ砂を含む培地で２４時間、前培養した。さらに、１μＭのジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および前培養と同じ濃度のホウ砂を含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、結果を図７に示した。
【００５３】
（比較例７）
ジクロフェナクを用いない以外は、実施例７と同じ操作を行い、結果を図７に示した。
【００５４】
ホウ砂を併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
【００５５】
（実施例８）ジクロフェナクとポピドンの併用
ＨＣＥ細胞を、０μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ、または１００μｇ／ｍｌのポピドンを含む培地で２４時間、前培養した。さらに、１μＭのジクロフェナク、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および前培養と同じ濃度のポピドンを含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定し、結果を図８に示した。
【００５６】
（比較例８）
ジクロフェナクを用いない以外は、実施例８と同じ操作を行い、結果を図８に示した。
【００５７】
ポピドンを併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
【００５８】
（実施例９）ホウ砂、ホウ酸、クロロブタノール、ポピドン、およびポリソルベート８０を併用した点眼薬（以下、併用点眼液という）による効果
ＨＣＥ細胞を、１μｇ／ｍｌの併用点眼薬を含む培地で２４時間、前培養した。さらに、３μＭの併用点眼薬、１５０ｍＭのＮａＣｌを含む高浸透圧培地で２４時間培養した。生細胞の数をＭＴＴ法により測定した。また、併用点眼薬に代えてジクロフェナクを使用して同じ操作を行った。結果を図９に示した。なお、併用点眼液は処方例３の組成の点眼薬である。
【００５９】
（比較例９）
ジクロフェナクまたは併用点眼薬を用いない（ＣＴＲＬ）、または緩衝液を用いた（Ｖｅｈｉｃｌｅ）以外は、実施例９と同じ操作を行い、結果を図９に示した。
【００６０】
ホウ砂、ホウ酸、クロロブタノール、ポピドン、およびポリソルベート８０を併用することによりジクロフェナクの効果を向上できることが確認された。
【００６１】
（実施例１０）
ラットの涙腺を除去し、ドライアイモデルを作製した。涙腺除去の１週間後、ジクロフェナク（０．０５％、１．５５ｍＭ、または０．１％、３．１ｍＭ）を含む目薬（５μｌ）を１日３回投与した。投与４週間後に涙液をフルオレセインで染色しそのスコアを算出した。結果を図１０に示した。
【００６２】
（比較例１０）
ジクロフェナクに代えて緩衝液を用いた（Ｖｅｈｉｃｌｅ）以外は、実施例１０と同じ操作を行い、結果を図１０に示した。
【００６３】
ジクロフェナク０．０５％によりドライアイモデルの角膜表面障害を治療できることが確認された。
【００６４】
（処方例１）
ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇ、ホウ砂５７３ｍｇ、ホウ酸８６８ｍｇ、塩化ナトリウム２９０ｍｇ、およびβ−シクロデキストリン１００ｍｇを蒸留水約８０ｍｌに溶解し、これに乳酸カルシウム１５０ｍｇを添加して溶解し、蒸留水で希釈して１００ｍｌとし、除菌濾過して点眼剤を得る。
【００６５】
（処方例２）
ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇ、ＮａＨ２ＰＯ４（無水）２００ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４（無水）７１０ｍｇ、塩化ナトリウム３００ｍｇおよびβ−シクロデキストリン１０００ｍｇを蒸留水約８０ｍｌに溶解し、これにパントテン酸カルシウム１５０ｍｇを加えて溶解し、蒸留水で希釈して１００ｍｌとし、除菌濾過して点眼剤を得る。
【００６６】
（処方例３）
ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇ、ホウ砂４５０ｍｇ、ホウ酸１５００ｍｇ、クロロブタノール５００ｍｇ、ポリビニルピロリドンＫ２５  ３０００ｍｇおよびポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）５００ｍｇを滅菌精製水で溶解して全量１００ｍｌとし点眼剤を得る。
【図１Ａ】
2018083848.tif 000002
【図１Ｂ】
2018083848.tif 000003
【図２Ａ】
2018083848.tif 000004
【図２Ｂ】
2018083848.tif 000005
【図３Ａ】
2018083848.tif 000006
【図３Ｂ】
2018083848.tif 000007
【図３Ｃ】
2018083848.tif 000008
【図４Ａ】
2018083848.tif 000009
【図４Ｂ】
2018083848.tif 000010
【図４Ｃ】
2018083848.tif 000011
【図５Ａ】
2018083848.tif 000012
【図５Ｂ】
2018083848.tif 000013
【図５Ｃ】
2018083848.tif 000014
【図５Ｄ】
2018083848.tif 000015
【図５Ｅ】
2018083848.tif 000016
【図６】
2018083848.tif 000017
【図７】
2018083848.tif 000018
【図８】
2018083848.tif 000019
【図９】
2018083848.tif 000020
【図１０】
2018083848.tif 000021