(57)【要約】【課題】  微粒子の利用効率が高く、かつ、微粒子の発光強度が高いことから、安定した生体イメージング方法が可能な微粒子分散液を提供すること。【解決手段】  蛍光体からなる微粒子が分散されている微粒子分散液であって、微粒子分散液の微粒子の累積粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０が２０〜８０ｎｍであり、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ−Ｈａｌｌの式を用いて算出される前記微粒子の結晶子径が６．５ｎｍ以上である。【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
蛍光体からなる微粒子が分散されている微粒子分散液であって、
前記微粒子分散液の微粒子の累積粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０が２０〜６０ｎｍであり、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ−Ｈａｌｌの式を用いて算出される前記微粒子の結晶子径が６．５ｎｍ以上であることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項２】
請求項１に記載の微粒子分散液において、前記Ｄ５０をｘ（ｎｍ）とし、前記結晶子径をｙ（ｎｍ）としたとき、ｘ／ｙが５．０よりも小さいことを特徴とする微粒子分散液。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の微粒子分散液において、前記微粒子は、発光波長の少なくとも一部が７００〜１２００ｎｍの範囲に含まれる蛍光体であることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の微粒子分散液において、前記微粒子がＬｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項５】
請求項４に記載の微粒子分散液において、前記Ｌｎの８０モル％以上がＧｄであることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項６】
請求項４に記載の微粒子分散液において、前記Ｌｎの８０モル％以上がＹであることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項７】
請求項４に記載の微粒子分散液において、前記Ｌｎの８０モル％以上がＬｕであることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の微粒子分散液において、前記微粒子の表面が両親媒性高分子で表面処理されていることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか１項に記載の微粒子分散液において、前記微粒子の表面が糖類又はタンパク質で修飾されていることを特徴とする微粒子分散液。
【請求項１０】
混合すると合成反応により蛍光体からなる微粒子を生成する複数種の原料溶液を準備する第１工程と、
前記複数種の原料溶液を混合する原料混合工程を有するマイクロリアクター法を用いて微粒子を生成させた第１の微粒子分散液を得る第２工程と、
前記第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１００℃以上に保持して、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ−Ｈａｌｌの式を用いて算出される前記微粒子の結晶子径を６．５ｎｍ以上に成長させた第２の微粒子分散液を得る第３工程と、
前記第２の微粒子分散液から所定の粒径の微粒子を分離し、分散媒に分散して第３の微粒子分散液を得る第４工程と、
を有することを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記複数種の原料溶液が酸性原料からなる原料溶液と塩基性原料からなる原料溶液とを含むことを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記原料混合工程を１０〜８０℃で行うことを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記原料混合工程を３０〜６０℃で行うことを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１４】
請求項１０乃至１３のいずれか１項に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記原料混合工程をｐＨ７．５〜１１．０で行うことを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１５】
請求項１０乃至１４のいずれか１項に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記第３工程の微粒子の分離に遠心分離を用いることを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１６】
請求項１０乃至１５のいずれか１項に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記微粒子がＬｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記Ｌｎの８０モル％以上がＧｄであり、前記第３工程において第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１２５℃以上に保持することを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の微粒子分散液の製造方法において、前記Ｌｎの８０モル％以上がＹであり、前記第３工程において第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１３５℃以上に保持することを特徴とする微粒子分散液の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体イメージング方法に好適な微粒子分散液及びその製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、蛍光体の新たな用途として生体イメージング方法への応用に注目されている。生体イメージング方法は、特定の生体組織に集まる物質と発光物質とを組み合わせて生体内に注入し、特定の生体組織で発光物質を発光させ、生体外からその発光を観察することで特定の生体組織をイメージングすることができる。
【０００３】
発光物質には蛍光体からなる微粒子が用いられる。生体外からその発光を観察するため、蛍光体の発光強度は高いことが望まれる。また、蛍光体からなる微粒子は分散液として生体内に注入されるが、微粒子の粒径が小さすぎると腎臓でろ過され、又は、蛍光体の粒径が大きすぎると肝臓でろ別されて、生体外に排出されるため、安定した生体イメージング方法を行うことが難しい。微粒子が生体外に排出されないためには、微粒子の粒径は２０〜８０ｎｍであることが好ましい。例えば、特許文献１には、難溶性塩を含有する水溶液又は懸濁液を噴霧、熱分解して平均粒径が２〜５０ｎｍの近赤外蛍光体微粒子を得る方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００８／１５２８９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この微粒子の粒度分布は不明だが、粒径の制御を行っていないため２０ｎｍ以下又は８０ｎｍ以上の粒子を多く含むと考えられる。また、粒径が小さな一次粒子は凝集力が大きくなるため、一部は凝集して粒径が大きな二次粒子を形成していると考えられる。このような微粒子を微粒子分散液として生体内に注入すると、所定の範囲外の粒径を有する微粒子は生体外に排出されやすい。このため、微粒子の利用効率が低下し、安定した生体イメージング方法を行うことが難しい。したがって、生体イメージング方法にさらに好適な微粒子が求められている。
【０００６】
本発明の幾つかの態様は、微粒子の利用効率が高く、かつ、微粒子の発光強度が高いことから、安定した生体イメージング方法が可能な微粒子分散液及びその製造方法を提供することを目的とする。
【０００７】
なお、本発明において一次粒子（primary particle）とは、一般的な粉体系における単位粒子（ultimate particle）をいい、一次粒子が複数個集合した粒子を二次粒子（secondary particle）という。また、微粒子とは、分散状態の一次粒子と、一次粒子の一部が凝集力によって凝集した二次粒子の集合体をいう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（１）本発明の一態様は、蛍光体からなる微粒子が分散されている微粒子分散液であって、前記微粒子分散液の微粒子の累積粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０（篩下の累積粒度分布が５０％となる粒子の粒径）が２０〜６０ｎｍであり、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ−Ｈａｌｌの式を用いて算出される前記微粒子の結晶子径が６．５ｎｍ以上であることを特徴とする微粒子分散液に関する。Ｄ５０が２０〜６０ｎｍの微粒子が分散されている微粒子分散液が生体内に注入されると、粒径が小さくて腎臓でろ過される、又は、粒径が大きくて肝臓でろ別される微粒子が少ない。微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上する。また、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ−Ｈａｌｌの式を用いて算出される結晶子径が６．５ｎｍ以上である微粒子は結晶性が高く、発光強度が高い。このような微粒子分散液は生体イメージング方法に好適である。
【０００９】
（２）本発明の一態様では、前記Ｄ５０をｘ（ｎｍ）とし、前記結晶子径をｙ（ｎｍ）としたとき、ｘ／ｙが５．０よりも小さいことが好ましい。このような微粒子は小さくても発光強度がより高いため、安定した生体イメージング方法が可能になるからである。
【００１０】
（３）本発明の一態様では、前記微粒子は、発光波長の少なくとも一部が７００〜１２００ｎｍの範囲に含まれる蛍光体であることが好ましい。この波長はいわゆる生体の窓（７００〜１２００ｎｍ）に含まれるため、蛍光体が発光した近赤外線を生体外から観察することができるからである。
【００１１】
（４）本発明の一態様では、前記微粒子がＬｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることが好ましい。Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）は生体の窓に含まれる波長でより強く発光するからである。
【００１２】
（５）本発明の一態様では、前記Ｌｎの８０モル％以上がＧｄであることが好ましい。前記Ｌｎの８０モル％以上がＧｄであると、生体の窓に含まれる波長での発光強度がさらに高くなるからである。
【００１３】
（６）本発明の一態様では、前記Ｌｎの８０モル％以上がＹであることが好ましい。前記Ｌｎの８０モル％以上がＹであると、生体の窓に含まれる波長での発光強度がさらに高くなるからである。
【００１４】
（７）本発明の一態様では、前記Ｌｎの８０モル％以上がＬｕであることが好ましい。前記Ｌｎの８０モル％以上がＬｕであると、生体の窓に含まれる波長での発光強度がさらに高くなるからである。
【００１５】
（８）本発明の一態様では、前記微粒子の表面が両親媒性高分子で表面処理されていることが好ましい。両親媒性高分子で表面処理されることによって微粒子の凝集力を弱め、分散性をより高めることができるからである。凝集が抑制されるため、微粒子が生体外に排出されにくく、微粒子の利用効率が向上する。
【００１６】
（９）本発明の一態様では、前記微粒子の表面が糖類又はタンパク質で修飾されていることが好ましい。例えば、がん細胞は細胞分裂のためにブドウ糖を異常に消費するため、微粒子をがん細胞に集中させることができるように、微粒子を生体内の特定の生体組織に集中させることができるからである。その結果、特定の生体組織をイメージングすることができる。
【００１７】
（１０）本発明の他の態様は、混合すると合成反応により蛍光体からなる微粒子を生成する複数種の原料溶液を準備する第１工程と、前記複数種の原料溶液を混合する原料混合工程を有するマイクロリアクター法を用いて前記微粒子を生成させた第１の微粒子分散液を得る第２工程と、前記第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１００℃以上に保持して、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ−Ｈａｌｌの式を用いて算出される前記微粒子の結晶子径（Ｗ−Ｈ法による結晶子径）を６．５ｎｍ以上に成長させた第２の微粒子分散液を得る第３工程と、前記第２の微粒子分散液から所定の粒径の微粒子を分離し、分散媒に分散して第３の微粒子分散液を得る第４工程と、を有することを特徴とする微粒子分散液の製造方法に関する。混合すると合成反応により蛍光体からなる微粒子を生成する複数種の原料溶液を用いたマイクロリアクター法によって、均一性及び分散性が高い微粒子を生成させた第１の微粒子分散液を得ることができる（第２工程）。第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１００℃以上に保持することによって、Ｗ−Ｈ法による前記微粒子の結晶子径を６．５ｎｍ以上に成長させた第２の微粒子分散液を得ることができる。第２の微粒子分散液から所定の粒径の微粒子を分離し、分散媒に分散することによって、微粒子の粒径の均一性及び分散性が極めて高い第３の微粒子分散液を得ることができる。第３の微粒子分散液の微粒子は粒径の均一性及び分散性が極めて高いため、生体内に注入すると生体外に排出されにくく、利用効率が高い。また、微粒子の結晶子径が大きいため発光強度が高い。よって、生体イメージング方法に好適な微粒子分散液を製造することができる。
【００１８】
（１１）本発明の他の態様では、前記複数種の原料溶液が酸性原料からなる原料溶液と塩基性原料からなる原料溶液とを含むことが好ましい。酸性原料からなる原料溶液と塩基性原料からなる原料溶液とを用いることによって、ｐＨ等、第２、第３工程の反応条件を容易に制御できるからである。
【００１９】
（１２）本発明の他の態様では、前記原料混合工程を１０〜８０℃で行うことが好ましい。原料溶液の混合を１０〜８０℃で行うことによって、得られる微粒子の結晶性を向上させることができるからである。
【００２０】
（１３）本発明の他の態様では、前記原料混合工程を３０〜６０℃で行うことが好ましい。原料溶液の混合を３０〜６０℃で行うことによって、得られる微粒子の結晶性をさらに向上させることができるからである。
【００２１】
（１４）本発明の他の態様では、前記原料混合工程をｐＨが７．５〜１１．０で行うことが好ましい。原料混合工程をｐＨが７．５〜１１．０で行うことによって、得られる微粒子の結晶性を向上させることができるからである。
【００２２】
（１５）本発明の他の態様では、前記第４工程の微粒子の分離に遠心分離を用いることが好ましい。所定の粒径の微粒子をより確実に分離することができるからである。
【００２３】
（１６）本発明の他の態様では、前記微粒子がＬｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることが好ましい。Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）は生体の窓に含まれる波長でより強く発光するからである。
【００２４】
（１７）本発明の他の態様では、前記Ｌｎの８０モル％以上がＧｄであり、前記第３工程において第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１２５℃以上に保持することが好ましい。前記Ｌｎの８０モル％以上がＧｄであり、前記第３工程において第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１２５℃以上に保持すると、生体の窓に含まれる波長での発光強度がさらに高くなるからである。
【００２５】
（１８）本発明の他の態様では、前記Ｌｎの８０モル％以上がＹであり、前記第３工程において第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１３５℃以上に保持することが好ましい。前記Ｌｎの８０モル％以上がＹであり、前記第３工程において第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１３５℃以上に保持すると、生体の窓に含まれる波長での発光強度がさらに高くなるからである。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本実施形態に用いられたマイクロリアクターを概略的に示す。
【図２】実施例２、４で得られた第３の微粒子分散液の粒度分布を示す。
【図３】実施例１〜２、比較例２〜３で得られた微粒子（蛍光体）のフォトルミネッセンス（ＰＬ）スペクトルを示す。
【図４】実施例３〜４、比較例４〜５で得られた微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、以下に説明する本実施形態は、特許請求の範囲に記載された本発明の内容を不当に限定するものではなく、本実施形態で説明される構成の全てが本発明の解決手段として必須であるとは限らない。
【００２８】
（１）微粒子分散液の製造方法
本実施形態における微粒子分散液の製造方法は、混合すると合成反応により蛍光体からなる微粒子を生成する複数種の原料溶液を準備する第１工程と、複数種の原料溶液を混合する原料混合工程を有するマイクロリアクター法を用いて蛍光体からなる微粒子を生成させた第１の微粒子分散液を得る第２工程と、第１の微粒子分散液をオートクレーブ内で１００℃以上に保持して、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ−Ｈａｌｌの式を用いて算出される前記微粒子の結晶子径（Ｗ−Ｈ法による結晶子径）を６．５ｎｍ以上に成長させた第２の微粒子分散液を得る第３工程と、記第２の微粒子分散液から所定の粒径の微粒子を分離し、分散媒に分散して第３の微粒子分散液を得る第４工程と、を有する。以下、さらに詳しく説明する。
【００２９】
（１−１）第１工程
第１工程で準備される複数種の原料溶液は酸性原料からなる原料溶液と塩基性原料からなる原料溶液とを含み、混合すると合成反応により蛍光体からなる微粒子を生成する。酸性原料及び塩基性原料は、合成反応の目的物に応じて適当な材料が選択される。酸性原料としては水和物が好ましい。合成反応の目的物がＹＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂの場合、酸性原料としては、例えば、酢酸イットリウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙ・４Ｈ２Ｏ）、酢酸ネオジウム一水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｎｄ・Ｈ２Ｏ）、酢酸イッテルビウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙｂ・４Ｈ２Ｏ）及びクエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）の混合水溶液が選択される。酢酸イットリウム四水和物、酢酸ネオジウム一水和物及び酢酸イッテルビウム四水和物の濃度は、それぞれ０．０１〜５Ｍが好ましい。酸性原料のｐＨは１〜６．５が好ましく、例えば、クエン酸ナトリウム二水和物等を用いて調整される。
【００３０】
塩基性原料としては、例えば、バナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の混合水溶液が選択される。バナジウム酸ナトリウムの濃度は、０．０１〜５Ｍが好ましい。塩基性原料のｐＨは１０〜１４が好ましく、例えば、水酸化ナトリウム等を用いて調整される。
【００３１】
（１−２）第２工程
（１−２−１）マイクロリアクター法
第２工程で用いられる、いわゆるマイクロリアクター法とは、断面積が０．００１〜１００ｍｍ２の流路に、複数種の原料溶液を混合した原料混合物を供給し、流路として形成される微小反応領域を原料混合物が通過する間に連続的に合成反応を行うものである。マイクロリアクター法の長所としては、以下のように合成反応条件の制御が容易であることが挙げられる。
・複数種の原料溶液の混合が容易であること
・均一な混合が容易であること
・単位流量に対する表面積（表面積／単位流量）が大きいこと
・合成反応条件の均一化が容易であること
・合成反応における温度制御が容易であること
・合成反応時間の制御が容易であること
・スケールアップが容易であること
【００３２】
マイクロリアクター法では、特に、微小反応領域の断面積は重要である。断面積をある程度小さくすると、原料混合物を均一にすることや、合成反応の重要なパラメーターの一つである原料混合物のｐＨを制御することが容易になる。
【００３３】
第２工程で用いられるマイクロリアクター法は、第１工程で準備した複数種の原料溶液を混合して原料混合物を得る原料混合工程と、原料混合物の合成反応により蛍光体からなる微粒子を生成させて第１の微粒子分散液を得る反応工程と、を有する。以下、本実施形態に用いられたマイクロリアクター法を、図１を用いて説明する。図１は、いわゆるマイクロリアクター１１を概略的に示す。
【００３４】
（１−２−２）原料混合工程
原料混合工程で混合される複数種の原料溶液は、酸性原料１２及び塩基性原料１３を含む。酸性原料１２及び塩基性原料１３の例は第１工程で説明したとおりである。酸性原料１２及び塩基性原料１３はそれぞれ原料供給路１４，１５に送液ポンプ１６，１７を介して連続的に供給される。酸性原料１２の流速は０．０１〜１０ｍｌ／分が好ましく、０．５〜２ｍｌ／分がより好ましい。塩基性原料１３の流速は０．０１〜１０ｍｌ／分が好ましく、０．５〜２ｍｌ／分がより好ましい。送液ポンプ１６，１７としては、例えば、シリンジ型ポンプやマイクロロータリーポンプが好適である。送液の脈動を抑え、正確な流速の連続送液を行うことができる。
【００３５】
酸性原料１２及び塩基性原料１３の原料供給路１４，１５はコネクター１８に接続される。原料供給路１４，１５の材料については特に制限はなく、例えば、ガラス、石英及びセラミック等の無機材料、ポリオレフィン樹脂、ポリアクリル樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリエステル樹脂及びシリコーン樹脂等の熱可塑性樹脂、エポキシ樹脂及びフェノール樹脂等の熱硬化性樹脂並びにテフロン（登録商標）等のフッ素系樹脂を用いることができる。コネクター１８内にはＹ字形等の流路が形成されており、原料供給路１４，１５はＹ字形等の流路の結節点に形成される混合空間１９で合流する。したがって、酸性原料１２及び塩基性原料１３は混合空間１９で連続的に混合され、原料混合物が得られる（原料混合工程）。コネクター１８内の流路の形状については、酸性原料１２と塩基性原料１３を混合することができれば特に制限はなく、Ｙ字形の他、例えば、Ｔ字形を用いてもよい。コネクター１８内の流路の内径２０は０．５〜２ｍｍ程度が好ましい。コネクター１８の材料については特に制限はなく、例えば、原料供給路１４，１５用に記載された公知の材料を用いることができる。
【００３６】
原料混合工程の温度は、１０〜８０℃が好ましく、１５〜７０℃がより好ましく、３０〜６０℃がさらに好ましく、４０〜５５℃が特に好ましい。ここで、原料混合工程の温度とは、コネクター１８の温度をいい、コネクター１８を外部から加熱することによって調整することができる。酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨは、７．５〜１１．０が好ましく、８．０〜９．０がより好ましく、８．２〜８．８が特に好ましい。得られる微粒子の結晶性又は発光強度を向上させることができる。酸性原料１２と塩基性原料１３が混合される際のｐＨを調整するために、酸性原料１２と塩基性原料１３とは異なる酸性又は塩基性の化合物をさらに別の流路（図１には図示されない）から加えてもよい。
【００３７】
（１−２−３）反応工程
コネクター１８内の混合空間１９で酸性原料１２と塩基性原料１３が混合された原料混合物内で合成反応が開始する。原料混合物は、反応チューブ２１内の流路として形成される微小反応領域に供給される。反応チューブ２１の形状については、合成反応が連続的に行われるための微小反応領域が確保されていれば特に制限はなく、チューブ状の他、キャピラリー状や基板状でもよい。反応チューブ２１の材料については特に制限はなく、例えば、原料供給路１４，１５用に記載された公知の材料を用いることができる。反応チューブ２１（微小反応領域）内の流路の内径は通常３ｍｍ以下であり、好ましくは０．５〜２ｍｍである。反応チューブ２１（微小反応領域）の長さは、合成反応の目的物や合成反応の条件等に応じて適宜決定されるが、一般的には５０〜１５０００ｍｍ程度である。原料混合物が反応チューブ２１（微小反応領域）を通過する間に合成反応が連続的に生じ、微粒子が生成され、第１の微粒子分散液２３が得られる（反応工程）。
【００３８】
連続的な合成反応を安定させるため、反応チューブ２１は超音波恒温槽２２内に配置されることが好ましい。超音波恒温槽２２は５０〜９０℃、好ましくは６０〜８０℃の間の一定の温度に保持される。これによって原料混合物の温度が一定に保持される。反応チューブ２１（微小反応領域）を通過する原料混合物の流速は、反応チューブ２１（微小反応領域）の通過時間、即ち、合成反応時間等に基づいて適宜決定される。反応チューブ２１に超音波を照射することが好ましい。超音波によって原料混合物が均一に撹拌されるため、合成反応が促進され、原料溶液の利用効率が向上し、また、微粒子の結晶性が向上する。さらに、一次粒子が撹拌されるため、二次粒子が形成されにくい。このように、安定した合成反応を所定時間行うことによって、高い分散性と高い結晶性を有する第１の微粒子分散液２３を高効率で得ることができる。即ち、第１の微粒子分散液において、微粒子は、一部は凝集して二次粒子を形成している可能性はあるものの、多くは分散状態を保持すると考えられる。
【００３９】
（１−３）第３工程
第３工程のオートクレーブ内の温度は１００℃以上であり、好ましくは１２５℃以上であり、より好ましくは１３５℃以上であり、さらに好ましくは１４５℃以上であり、特に好ましくは１５５℃以上である。オートクレーブ内では水熱合成が行われ、第１の微粒子分散液２３中の微粒子は所定の大きさに成長（熟成）させる。その際、Ｗ−Ｈ法による微粒子の結晶子径も成長し、微粒子の結晶性を向上させた第２の微粒子分散液を得ることができる。
【００４０】
（１−４）第４工程
第４工程では、第３工程で得られた第２の微粒子分散液から、公知の分離方法を用いて所定の粒径の微粒子を分離し、分散媒に分散することによって、第３の微粒子分散液を得ることができる。分離方法としては、特に制限はなく、例えば、遠心分離、ろ過等、公知の方法を用いることができるが、より確実に分離することができるため、遠心分離が好ましい。また、第２の微粒子分散液から所定の粒径の微粒子を分離する工程は、複数回繰り返すことが好ましい。微粒子の均一性及び分散性が極めて高い第３の微粒子分散液を得ることができる。分散媒は、生理食塩水や純水等、目的に応じて適宜決定される。
【００４１】
（２）微粒子
本実施形態の第３の微粒子分散液において、微粒子は、発光波長の少なくとも一部が７００〜１２００ｎｍの範囲に含まれる蛍光体であることが好ましい。この波長はいわゆる生体の窓（７００〜１２００ｎｍ）に含まれるため、蛍光体が発光した近赤外線を生体外から観察することができる。
【００４２】
また、微粒子は、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ、Ｌｎ２Ｏ３：Ｎｄ，Ｙｂ、ＬｎＶＯ４：Ｎｄ及びＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂから選ばれるいずれか１種の組成を有する蛍光体（但し、ＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）であることが好ましい。Ｌｎは８０モル％以上がＧｄであることが好ましく、９０モル％以上がＧｄであることがより好ましく、１００モル％がＧｄであることがさらに好ましい。また、Ｌｎは８０モル％以上がＹであることが好ましく、９０モル％以上がＹであることがより好ましく、１００モル％がＹであることがさらに好ましい。さらに、Ｌｎは８０モル％以上がＬｕであることが好ましく、９０モル％以上がＬｕであることがより好ましく、１００モル％がＬｕであることがさらに好ましい。これらの組成を有する蛍光体は、生体の窓に含まれる波長でより強く発光する。
【００４３】
また、微粒子は、Ｗ−Ｈ法による結晶子径が６．５ｎｍ以上であり、好ましくは８．０ｎｍ以上であり、より好ましくは１０ｎｍ以上であり、さらに好ましくは１３ｎｍ以上である。結晶子径が大きいと結晶性が高くなり、一般に発光強度が高くなる。
【００４４】
さらに、微粒子は、シェラーの式を用いて算出される結晶子径（シェラー法による結晶子径）が最大となる面における結晶子径が１０ｎｍ以上であり、好ましくは１３ｎｍ以上であり、より好ましくは１５ｎｍである。例えば、微粒子がＬｎＶＯ４：Ｎｄ又はＬｎＶＯ４：Ｎｄ，Ｙｂいずれかの組成を有する蛍光体（但しＬｎはＬａ、Ｇｄ、Ｙ、Ｈｏ、Ｓｃ、Ｌｕから選ばれる１種又は２種以上の元素）の場合、シェラー法による結晶子径が最大となる面は（２００）面である。
【００４５】
（３）第３の微粒子分散液
本実施形態の第３の微粒子分散液において、微粒子の累積粒度分布を、動的光散乱法を用いて測定すると、Ｄ５０（篩下の累積粒度分布が５０％となる粒子の粒径）は２０〜６０ｎｍであり、好ましくは２５〜５０ｎｍであり、より好ましくは３０〜４５ｎｍである。また、Ｄ９０（篩下の累積粒度分布が９０％となる粒子の粒径）／Ｄ１０（篩下の累積粒度分布が１０％となる粒子の粒径）は３以下であり、より好ましくは２以下であり、さらに好ましくは１．５以下である。微粒子分散液が生体内に注入されたとき、粒径が均一な微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上する。
【００４６】
また、第３の微粒子分散液において、Ｄ５０の値をｘ（ｎｍ）とし、Ｗ−Ｈ法による結晶子径の値をｙ（ｎｍ）としたとき、ｘ／ｙは５．０よりも小さく、好ましくは４．０よりも小さく、より好ましくは３．６よりも小さい。微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上するとともに、結晶性が高いため、発光強度が高くなる。
【００４７】
（４）生体イメージング方法への応用
微粒子の表面は、両親媒性高分子で表面処理されてもよい。両親媒性高分子はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がより好ましい。両親媒性高分子で表面処理された微粒子は凝集力が弱まり、分散性が向上する。凝集によって粒径が８０ｎｍを超える微粒子が少なくなるため、生体内に注入したとき肝臓でろ別されにくく、微粒子の利用効率が向上する。
【００４８】
微粒子の表面を両親媒性高分子で表面処理する方法は、例えば、両親媒性高分子を所定の割合でｐＨ７．０の分散媒に添加する工程と、この分散媒に微粒子分散液を添加、撹拌する工程を有する。
【００４９】
微粒子の表面は、糖類又はタンパク質で修飾されてもよい。糖類はブドウ糖がより好ましい。例えば、がん細胞は細胞分裂のためにブドウ糖を異常に消費するため、微粒子をがん細胞に集中させることができる。その結果、がん細胞を生体イメージングすることができる。
【００５０】
微粒子の表面を糖類又はタンパク質で修飾する方法は、例えば、両親媒性高分子（好ましくはＰＥＧ）で表面処理された微粒子の分散液にブドウ糖を添加、撹拌する工程を有する。
【実施例】
【００５１】
以下、本発明の実施例について詳細に説明する。
【００５２】
（１）実施例１
（１−１）第１工程
目的の微粒子（蛍光体）の組成をＹ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５とし、酸性原料１２として、０．９２５Ｍの酢酸イットリウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙ・４Ｈ２Ｏ）、０．０５０Ｍの酢酸ネオジウム一水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｎｄ・Ｈ２Ｏ）、０．０２５Ｍの酢酸イッテルビウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｙｂ・４Ｈ２Ｏ）及び０．３０８Ｍのクエン酸ナトリウム二水和物（Ｃ６Ｈ５Ｎａ３Ｏ７・２Ｈ２Ｏ）からなる混合水溶液（原料溶液）を準備した。酸性原料１２（原料溶液）のｐＨは５．０であった。次に、塩基性原料１３として、１．０００Ｍのバナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４）及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる混合水溶液（原料溶液）を準備した。塩基性原料１３（原料溶液）のｐＨを１２．４に調整した。
【００５３】
（１−２）第２工程（マイクロリアクター法）
酸性原料１２は流速１．５ｍｌ／分、塩基性原料１３は流速０．９ｍｌ／分で原料供給路１４，１５に供給され、流路の内径２０が１．０ｍｍのテフロン（登録商標）製のコネクター１８を通過させることによって原料混合物を得た（原料混合工程）。原料混合工程の温度（コネクター１８の温度）は５０℃とした。
【００５４】
原料混合物は長さ１００００ｍｍのテフロン（登録商標）製の反応チューブ２１（微小反応領域）を通過させた（反応工程）。反応チューブ２１（微小反応領域）は、７０℃に保持された超音波恒温槽２２内に配置され、超音波を照射した。反応チューブ２１（微小反応領域）を通過する原料混合物の流速は２．４ｍｌ／分とし、合成反応開始からすべての原料混合物が反応チューブ２１（微小反応領域）を通過し終えるまでの時間を２分とした。
【００５５】
（１−３）第３、第４工程
得られた第１の微粒子分散液２３は、オートクレーブ内で１４０℃に６時間保持して、Ｗ−Ｈ法による微粒子の結晶子径を成長（熟成）させた（第３工程）。その後、１２０００回毎分で１時間の遠心分離を行い、ゲル状の微粒子を回収した。ゲル状の微粒子を純水（分散媒）に分散し、遠心分離を行なう操作をさらに２回行なった。回収したゲル状の微粒子を純水（分散媒）に分散することで粒径の均一性及び分散性が極めて高い微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た（第４工程）。また、回収したゲル状の微粒子の一部を分取し、凍結乾燥してＹ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）を得た。
【００５６】
（２）実施例２
第１の微粒子分散液２３をオートクレーブ内で１８０℃に保持した以外は実施例１と同様にして、Ｙ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００５７】
（３）実施例３
目的の微粒子（蛍光体）の組成をＧｄ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．５０，Ｙｂ０．０２５とし、酸性原料１２の一部として酢酸イットリウム四水和物に代えて酢酸ガドリニウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｇｄ・４Ｈ２Ｏ）を用いた以外は実施例１と同様にして、Ｇｄ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００５８】
（４）実施例４
第１の微粒子分散液２３をオートクレーブ内で１８０℃に保持した以外は実施例３と同様にして、Ｇｄ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００５９】
（５）比較例１
第１の微粒子分散液２３をオートクレーブ内で１３０℃に保持した（第３工程）以外は実施例１と同様にして、Ｙ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００６０】
（６）比較例２
酸性原料１２を撹拌しながら塩基性原料１３を滴下し、微粒子分散液を得た（第２工程）以外は実施例１と同様にして、Ｙ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００６１】
（７）比較例３
第２工程で得られた微粒子分散液をオートクレーブ内で１８０℃に保持した（第３工程）以外は比較例２と同様にして、Ｙ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００６２】
（８）比較例４
目的の微粒子（蛍光体）の組成をＧｄ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５とし、酸性原料１２の一部として、酢酸イットリウム四水和物に代えて酢酸ガドリニウム四水和物（（ＣＨ３ＣＯＯ）３Ｇｄ・４Ｈ２Ｏ）を用いた以外は比較例２と同様にして、Ｇｄ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００６３】
（９）比較例５
第２工程で得られた微粒子分散液をオートクレーブ内で１８０℃に保持した（第３工程）以外は比較例４と同様にして、Ｇｄ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５，Ｙｂ０．０２５の組成を有する微粒子（蛍光体）及びその微粒子が分散された第３の微粒子分散液を得た。
【００６４】
実施例１〜４及び比較例１〜５の製造方法の概要を表１に示す。
【表１】
2018141111.tif 000003
【００６５】
（１０）評価方法
実施例１〜４及び比較例１〜５で得られた第３の微粒子分散液及び微粒子（蛍光体）について、粒度分布測定、フォトルミネッセンス（ＰＬ）測定又はＸ線回折（ＸＲＤ）測定を行い、物性を評価した。ＰＬ測定に用いた励起光の波長は６００ｎｍとした。それぞれの測定に用いた装置は以下のとおりである。
＜粒度分布測定＞
日機装製動的光散乱式ナノトラック粒子系分布測定装置ＵＰＡ−ＥＸ１５０
＜ＰＬ測定＞
日本分光製分光蛍光光度計ＦＰ−８７００
＜ＸＲＤ測定＞
Ｒｉｇａｋｕ製試料水平型多目的Ｘ線回折装置Ｕｌｔｉｍａ−ＩＶ
【００６６】
（１１）評価結果
図２に実施例２、４で得られた第３の微粒子分散液の粒度分布を示す。いずれの粒度分布も４０〜５０ｎｍの間に非常にシャープなピークを有し、粒径が均一な微粒子分散液であることがわかる。また、実施例２、４の累積粒度分布のＤ５０（篩下の累積粒度分布が５０％となる粒子の粒径）はそれぞれ４０．１ｎｍ、４５．３ｎｍであった。
【００６７】
図３に実施例１〜２、比較例２〜３で得られたＹ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５０Ｙｂ０．０２５微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトル、図４に実施例３〜４、比較例４〜５で得られたＧｄ０．９２５ＶＯ４：Ｎｄ０．０５０Ｙｂ０．０２５微粒子（蛍光体）のＰＬスペクトルを示す。また、実施例１〜４及び比較例１〜５の微粒子分散液のＤ１０、Ｄ５０、Ｄ９０及びＤ９０／Ｄ１０並びにＷ−Ｈ法による微粒子の結晶子径、シェラー法による（２００）面の結晶子径、ｘ／ｙ（ただし、ｘはＤ５０（ｎｍ）、ｙはＷ−Ｈ法による結晶子径（ｎｍ））及び発光強度を表１に示す。なお、発光強度はピーク波長（９８５ｎｍ）における発光強度を示し、実施例４で得られた蛍光体の発光強度を１としたときの相対値で示す。
【表２】
2018141111.tif 000004
【００６８】
実施例１〜４のＤ９０／Ｄ１０はいずれも２．５以下であり、Ｄ１０とＤ９０が極めて接近し、粒径が均一な微粒子分散液であることが裏付けられている。また、Ｄ５０はいずれも６０ｎｍ以下である。このような微粒子分散液を生体内に注入すると、微粒子は生体外に排出されにくいため、微粒子の利用効率が向上する。また、実施例１〜４の結晶子径はいずれも６．５ｎｍ以上である。このような微粒子（蛍光体）は結晶性が高く、結晶子径が６．５ｎｍよりも小さい微粒子（蛍光体）（例えば、比較例１、２、４）と比較して発光強度が高い。さらに、実施例１〜４のｘ／ｙは５．０より小さい。このような微粒子分散液は微粒子が小さくても発光強度が高いため、安定した生体イメージング方法が可能になる。
【００６９】
なお、上記のように本実施形態について詳細に説明したが、本発明の新規事項及び効果から実体的に逸脱しない多くの変形が可能であることは当業者には容易に理解できるであろう。したがって、このような変形例はすべて本発明の範囲に含まれる。例えば、明細書において、少なくとも一度、より広義又は同義の異なる用語とともに記載された用語は、明細書のいかなる箇所においても、その異なる用語に置き換えることができる。
【符号の説明】
【００７０】
１１  マイクロリアクター、１２  酸性原料（原料溶液）、１３  塩基性原料（原料溶液）、１４，１５  原料供給路、１６，１７  送液ポンプ、１８  コネクター、１９  混合空間、２０  コネクター内の流路の内径、２１  反応チューブ（微小反応領域）、２２  超音波恒温槽、２３  前駆体分散液（第１の微粒子分散液）
【図１】
2018141111.tif 000005
【図２】
2018141111.tif 000006
【図３】
2018141111.tif 000007
【図４】
2018141111.tif 000008