(57)【要約】      （修正有）【課題】癌、又は真性赤血球増加症等の治療に有効な、ヤヌスキナーゼ阻害剤である化合物の提供。【解決手段】式Ｉで表わされるピラゾロピリジン化合物及び前記化合物を含む組成物。2018083828.tif 000407［Ｒ１はＨ、アルキル等；Ｒ２は５−６員環の複素芳香族；Ｒ３はフェニル、５−６員環の複素芳香族、３−６員環のシクロアルキル、又は３−１０のヘテロシクロアリル］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2018083828.tif 000397
［上式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２  は１から３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５−６員環のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３から１０員環のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は１から５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）３−６員環のヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）５−６員環のヘテロアリール又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒ６及びＲ７は独立してＲ２０で置換されていてもよく、又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立してオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン又はオキソで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はハロゲン若しくはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル、５−６員環のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１６とＲ１７は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１６とＲ１７はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１８とＲ１９は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１８とＲ１９はそれらが結合している原子と一緒になってオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２０はオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；及び
Ｒ２０とＲ２１は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ２０とＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成する］
の化合物であり、
但し、前記化合物が、Ｎ−（５−メチル−４−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；  Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；又はＮ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド以外である化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は水素又は−ＮＨ２である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は１−３個のＲ４で置換されていてもよいピラゾール又はチアゾリルから選択される、請求項１及び２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は
2018083828.tif 000398
であり、ここで、
Ｒ１０は水素又はＲ４である、請求項１から３の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は独立して−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７若しくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７若しくは−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３であり、ここで、Ｒ４  は独立してＲ１５で置換されていてもよい請求項１から４の化合物。
【請求項６】
Ｒ４  は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮ、
2018083828.tif 000399
2018083828.tif 000400
2018083828.tif 000401
2018083828.tif 000402
2018083828.tif 000403
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を表す請求項１から５の化合物。
【請求項７】
Ｒ３はフェニル、ピリジニル又は４−６員環のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３はＲ５で置換されていてもよい請求項１から６の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、オキソ、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい請求項１から７の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は
2018083828.tif 000404
2018083828.tif 000405
から選択され、ここで、波線がＲ２の結合点を表す請求項１から８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は１−２個のＲ５で置換されていてもよいフェニルである請求項１から９の化合物。
【請求項１１】
−Ｒ２−Ｒ３は
2018083828.tif 000406
であり、ここで、
ｎは０、１、２又は３である、請求項１から１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は１−３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３は１−５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−（Ｃ０−Ｃ６  アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６−員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６−員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になってハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成する請求項１の化合物であり、
但し、前記化合物が、Ｎ−（５−メチル−４−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；  Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；又はＮ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド以外である化合物そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
実施例１−５０８から選択される請求項１から１２の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３の化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、ビヒクルを含む薬学的組成物。
【請求項１５】
患者のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状の重篤性を予防、治療又は低減する方法であって、前記患者に請求項１から１３の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記疾患又は症状が癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応である請求項１５の方法。
【請求項１７】
癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、関節リウマチ、炎症性腸症候群、クローン病、乾癬、接触皮膚炎又は遅延型過敏反応の治療のための請求項１から１３の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００９年７月２日に提出した米国仮出願第６１／２２２，９１８号の利益を主張するものであり、出典明示によりここにその全体が取り込まれる。
【０００２】
一又は複数のヤヌスキナーゼの阻害剤である式Ｉのピラゾロピリミジン化合物、並びにこれら化合物を含む組成物、及び限定しないが、哺乳動物細胞のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療を含む使用方法。
【背景技術】
【０００３】
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの側面を含む広範囲の生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びＩＩ型サイトカインレセプターと結合し、サイトカインシグナル伝達を調節する細胞質プロテインキナーゼである。同族レセプターとのサイトカインの結合がレセプター関連ＪＡＫの活性化を惹起し、これが、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化と最終的には特異的遺伝子セットの転写活性化に導く（Schindler等, 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示す一方、ＪＡＫ３の発現は白血球に限られている。サイトカインレセプターは、典型的にはヘテロ二量体として機能的であり、その結果、ＪＡＫキナーゼの一を越えるタイプが通常はサイトカインレセプター複合体と関連する。異なったサイトカインレセプター複合体と関連した特異的ＪＡＫは、遺伝子研究を通して多くの場合に決定されており、他の実験的証拠によって実証されている。
【０００４】
ＪＡＫ１は最初は新規なキナーゼのスクリーニングにおいて同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝子及び生化学研究では、ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＩ型インターフェロン（例えばＩＦＮγ）、ＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカインレセプター複合体に機能的かつ物理的に関連している（Kisseleva等, 2002, gene 285:1-24；Levy等, 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea等, 2002, Cell, 109 (追補): S121-S131）ことが示された。ＪＡＫ１ノックアウトマウスはＬＩＦレセプターシグナル伝達における欠陥のため周産期に死ぬ（Kisseleva等, 2002, gene 285:1-24；O’Shea等, 2002, Cell, 109 (追補): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスから取り出した組織の特徴付けからＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６経路における該キナーゼの重要な役割が証明された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は中程度から重篤の関節リウマチの治療に対して欧州委員会によって最近承認された（Scheinecker等, 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００５】
生化学的及び遺伝学的研究では、ＪＡＫ２と単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３とインターフェロンガンマサイトカインレセプターファミリーの間の関係を示した(Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24; Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662; O’Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。このことに一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死ぬ(O’Shea等, 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。ＪＡＫ２（例えば、ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）におけるキナーゼ活性化変異はヒトの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）と関連している。
【０００６】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１サイトカインレセプター複合体中に存在するγ共通サイトカインレセプター鎖に専ら結合する。ＪＡＫ３はリンパ球系細胞の発生及び増殖に重要であり、ＪＡＫ３の変異は重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）（O’Shea等, 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）を生じる。リンパ球の調節におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制適応症（例えば移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的とされてきた（Baslund等, 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian等, 2003, Science 302: 875-878）。
【０００７】
ＴＹＫ２はＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインレセプター複合体に結合する（Kisseleva等, 2002, gene 285:1-24；Watford, W.T.及びO’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。これと一致して、ＴＹＫ２欠損のヒトから取り出された初代細胞はＩ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のシグナル伝達に欠陥がある。ＩＬ−１２及びＩｌ−２３サイトカインの共有のｐ４０サブユニットを標的とする完全なヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）は、中程度から重篤の尋常性乾癬の治療に対して欧州委員会によって最近承認された（Krueger等, 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich等, 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。また、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体について、クローン病の治療のための臨床実験がなされている（Mannon等, 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【発明の概要】
【０００８】
一実施態様は、式Ｉ：
2018083828.tif 000002
の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩を含み、ここで、Ｒ１、 Ｒ２はここに記載の通りである。
【０００９】
他の実施態様は、式Ｉの化合物と薬学的に許容可能な担体、アジュバンド又はビヒクルを含む薬学的組成物を含む。
【００１０】
他の実施態様は、患者のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２から選択される一又は複数のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状の重篤性を治療又は低下する方法を含む。該方法は、式Ｉの化合物の治療的な有効量の患者への投与を含む。
【００１１】
他の実施態様は、治療のための式Ｉの化合物の使用を含む。
【００１２】
他の実施態様は、疾患の重篤性を予防、治療又は低下するための式Ｉの化合物の使用を含む。一実施態様では、疾患は自己免疫疾患である。
【００１３】
他の実施態様は、疾患の重篤性の予防、治療又は低下のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含む。一実施態様では、疾患は自己免疫疾患である。
【００１４】
他の実施態様はヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害の治療のためのキットを含む。該キットは、式Ｉの化合物を含む第一の薬学的組成物と使用のための指示書を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、その例が付随する構造及び式に例証される所定の実施態様を詳細に参照する。本発明は、列挙する実施態様について記載するが、本発明は、特許請求の範囲により定まる本発明の範囲に含まれうる全ての代替例、変形例及び均等物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施に使用できるここに記載のものに類似し又は均等な多くの方法及び材料が分かるであろう。
【００１６】
「アルキル」なる用語は、飽和した直鎖状又は分岐鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基はここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一例では、アルキル基は１〜１８の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１８）である。他の例では、アルキル基はＣ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル及び１−オクチルを含む。
【００１７】
（Ｃ０−Ｃｎアルキル）Ｒ型の基は、置換可能な基の任意の原子におけるＲ基で置換されたアルキル基を含む（例示的な実施態様では、ｎは１から６の番号であり、Ｒは-OH, -OCH3, -NH2, -N(CH3)2, -CN, ハロゲン, C3-C6 シクロアルキル, フェニル又は３から９員のヘテロシクリルである。）例えば、（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮなる基は、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ２ＣＮ）ＣＨ３なる基を含む。例えば、（Ｃ０−Ｃ２アルキル）Ｃ３シクロアルキルなる基は、基：
2018083828.tif 000003
を含む。
【００１８】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。一例では、アルケニル基はＣ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例としては、限定しないが、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニルが含まれる。
【００１９】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一例では、アルキニル基は２から１８の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１８）である。他の例では、アルキニル基は、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６又はＣ２−Ｃ３である。例としては、限定しないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルが含まれる。
【００２０】
「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の炭化水素環を意味し、ここで、シクロアルキル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。一例では、クロアルキル基は３から１２の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例では、シクロアルキルはＣ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。他の例では、二環として、シクロアルキル基はＣ７−Ｃ１２である。他の例では、スピロ系として、シクロアルキル基はＣ５−Ｃ１２である。単環のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルが含まれる。７から１２の環原子を有する二環シクロアルキルの例示的な構造は、限定しないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含む。例示的な架橋二環シクロアルキルは、限定しないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。
【００２１】
「アリール」は、場合によってはここに記載された一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい環状芳香族炭化水素基を意味する。一例では、アリール基は６−２０の炭素原子（Ｃ６−Ｃ２０）である。他の例では、アリール基はＣ６−Ｃ１０である。他の例では、アリール基はＣ６−Ｃ９である。他の例では、アリール基はＣ６アリール基である。アリールは、縮合した非芳香族又は部分的に飽和した環と共に芳香環を含む二環式基を含む。例示的なアリール基は、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。一例では、アリールはフェニルを含む。
【００２２】
「ハロゲン(Halogen)」又は「ハロゲン(halogen)」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００２３】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、それぞれの場合で、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、（ｉ）飽和又は部分的に不飽和環式基（つまり、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）（「ヘテロシクロアルキル」）、又は（ｉｉ）芳香族環式基（「ヘテロアリール」）を意味する。ヘテロシクリル基は、場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。一実施態様では、ヘテロシクリルは、１から９の炭素環原子（Ｃ１−Ｃ９）を有し、残りの環原子がＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である単環又は二環を含む。他の例では、ヘテロシクリルは、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５を有し、残りの環原子がＮ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択されるヘテロ原子である単環又は二環を含む。他の実施態様では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含み、３から７員環又は３から６員環を含む。他の例では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む、単環式３、４、５、６又は７員環を含む。他の実施態様では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む、二又は多環式又は架橋４、５、６、７、及び９員環を含む。二環系の例には、限定されないが、［３，５］、［４，５］、［５，５］、［３，６］、［４，６］、［５，６］、又は［６，６］系が含まれる。架橋環式の例には、限定されるものではないが、［２．２．１］、［２．２．２］、［３．２．２］及び［４．１．０］構造を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１から３のヘテロ原子を有する架橋環系を含む。他の実施態様では、ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される１から４のヘテロ原子を有するスピロ基を含む。ヘテロシクリル基は炭素結合基又はヘテロ原子結合基でありうる。「ヘテロシクリル」はシクロアルキル基に縮合したヘテロシクリル基を含む。
【００２４】
例示的なヘテロシクリル基は、限定しないが、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されているヘテロシクリル基の例は、ピリミジノニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。ここでのヘテロシクリル基は、場合によってはここに記載された一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。ヘテロ環は、Paquette, Leo A.; "Principles of Modern heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；"The Chemistry of ヘテロcyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。
【００２５】
「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である芳香族炭素環基を意味する。ヘテロアリール基は、場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で置換されていてもよい。一例では、ヘテロアリール基は、１から９の炭素環原子（Ｃ１−Ｃ９）を含む。他の例では、ヘテロアリール基はＣ１−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５又はＣ４−Ｃ５である。一実施態様では、例示的なヘテロアリール基は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む単環式芳香族５、６及び７員環を含む。他の実施態様では、例示的なヘテロアリール基は、少なくとも一の芳香環が窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む９までの炭素原子の縮合環系を含む。「ヘテロアリール」は、アリール、シクロアルキル又は他のヘテロシクリル基と縮合したヘテロアリール基を含む。ヘテロアリール基の例には、限定しないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルが含まれる。
【００２６】
ある実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、炭素結合性である。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合ヘテロシクリルはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はピロリジンの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位での結合配置を含む。（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル）。
【００２７】
ある実施態様では、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、窒素結合性である。例を挙げると、限定ではないが、窒素結合ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、又はモルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ−カルボリンの９位での結合配置を含む。
【００２８】
「治療する」及び「治療」は、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである治癒的処置と予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延化又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的であろうと完全であろうと）を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することをまた意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに（例えば遺伝子変異を通して）症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００２９】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防し、（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除き、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
【００３０】
「生物学的利用能」は、患者に投与される薬剤の所定の量の全身性利用率（つまり、血液／血漿レベル）を意味する。生物学的利用能は、投与された投薬形態から全身循環に達する時間（速度）及び薬剤の全量（度合い）の双方を示す絶対的用語である。
【００３１】
ここで使用される「炎症性疾患」は、過剰な又は調節されない炎症反応が過剰な炎症性徴候、宿主組織損傷、又は組織機能の喪失に導く任意の疾病、疾患、又は症候群を意味しうる。「炎症性疾患」はまた白血球の流入及び／又は好中球走化性によって媒介される病理的状態を意味する。
【００３２】
ここで使用される「炎症」は、傷害性薬剤と損傷した組織の双方を破壊し、希釈し、囲んできれいにする（隔離する）ように作用する、組織の損傷又は破壊によって誘発される局在化された保護反応を意味する。炎症には特に白血球の流入及び／又は好中球走化性が伴う。炎症は、病原性生物及びウイルスでの感染から、また外傷又は心筋梗塞又は卒中後の再灌流、外来性抗原への免疫応答、及び自己免疫応答のような非感染手段から生じうる。従って、式Ｉの化合物での治療に受け入れられる炎症性疾患は、特異的防御系の反応並びに非特異的防御系の反応に関連した疾患を包含する。
【００３３】
「特異的防御系」は、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を意味する。特異的防御系の反応から生じる炎症の例は、外来性抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅発型過敏症反応を含む。 慢性炎症性疾患、固形移植組織及び器官、例えば腎臓及び骨髄移植の拒絶、及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００３４】
ここで使用される「非特異的防御系」なる用語は、免疫記憶が不可能な白血球（例えば顆粒球、及びマクロファージ）によって媒介される炎症性疾患を意味する。非特異的防御系の反応から少なくとも部分的に生じる炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器傷害症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症性成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症疾患、例えば脳卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血後症候群；及びサイトカイン誘発毒性を含む。
【００３５】
ここで使用される「自己免疫疾患」は、組織傷害が、体自体の成分への体液又は細胞媒介性応答を伴う任意の疾患群を意味する。
【００３６】
ここで使用される「アレルギー疾患」は、アレルギーから生じるあらゆる症状、組織損傷、又は組織機能の消失を意味する。ここで使用される「関節炎疾患」は、様々な病因に起因しうる関節の炎症性病巣によって特徴付けられる任意の疾患を意味する。ここで使用される「皮膚炎」は、様々な病因に起因しうる皮膚の炎症によって特徴付けられる皮膚疾患の大きなファミリーの任意のものを意味する。ここで使用される「移植片拒絶」は、移植された及び周りの組織の機能の消失、疼痛、腫脹、白血球増多、及び血小板減少によって特徴付けられる、器官又は細胞（例えば骨髄）のような移植された組織に対して生じる任意の免疫反応を意味する。本発明の治療方法は、炎症性細胞活性化に関連する疾患の治療方法を含む。
【００３７】
「炎症性細胞活性化」は、増殖性細胞応答の刺激（限定しないが、サイトカイン、抗原又は自己抗体を含む）による誘発、可溶性メディエーター（限定しないが、サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作動性アミン）の生産、又は炎症性細胞（限定しないが、単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含む）における新しい又は増加した数のメディエーター（限定しないが、主要組織適合抗原又は細胞接着分子を含む）の細胞表面発現を意味する。これらの細胞におけるこれらの表現型の一つ又は組合せの活性化が炎症性疾患の開始、永続化、又は増悪に寄与しうる。
【００３８】
「ＮＳＡＩＤ」なる用語は、「非ステロイド性抗炎症性薬剤」に対するアクロニムであって、鎮痛、解熱（上昇した体温を低下させ、意識を損なうことなく痛みを軽減する）に対するもので、高用量では、抗炎症効果（炎症の低減）を持つ治療剤である。「非ステロイド」なる用語は、（他の効果を含む広い範囲のなかでも）類似のエイコサノイド抑制の抗炎症作用を有するステロイドからこれら薬剤を区別するために使用される。鎮痛薬として、ＮＳＡＩＤは、それらが非麻薬性である点で通常ではない。ＮＳＡＩＤはアスピリン、イブプロフェン、及びナプロキセンを含む。ＮＳＡＩＤは、通常、疼痛及び炎症が存在する急性又は慢性症状の治療に効能がある。ＮＳＡＩＤは次の症状の対症的軽減に一般的に効能がある：関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、急性痛風、月経困難症、転移部骨痛、頭痛及び偏頭痛、術後疼痛、炎症及び組織傷害による軽度から中等度の疼痛、発熱、腸閉塞、及び腎疝痛。殆どのＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）アイソザイムの双方を阻害する酵素シクロオキシゲナーゼの非選択的阻害剤として作用する。シクロオキシゲナーゼは、（それ自体ホスホリパーゼＡ<SUB>２</SUB>による細胞性リン脂質二重層から誘導された）アラキドン酸からのプロスタグランジン及びトロンボキサンの形成を触媒する。プロスタグランジンは（とりわけ）炎症過程におけるメッセンジャー分子として作用する。ＣＯＸ−２阻害剤は、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブを含む。
【００３９】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味する。「腫瘍」は一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００４０】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／Ｂｉｏｇｅｎ Ｉｄｅｃ、Ｉｎｃ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾデパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレデパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレデパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特に、ブラタシン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎ）及びブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；ドゥオカルマイシン（ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ）（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）であり、特に、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)）；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、例えばディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ(登録商標)（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含まない）、パクリタキセルのアルブミン処理されたナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｎｍｂｕｃｉｌ）；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；並びに上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００４１】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦインヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及び（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤；及び（ｘ）上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００４２】
本発明のヤヌスキナーゼ阻害剤と併用される薬剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アダリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、ウテキヌマブ、ビシリズマブ、及びインターロイキン−１２ ｐ４０プロテインを認識するように遺伝子的に改変された組換え排他的ヒト配列完全長ＩｇＧ１λ抗体である抗インターロイキン−１２（ＡＢＴ−８７４／Ｊ６９５，Wyeth Research and Abbott Laboratories）を含む。
【００４３】
この出願において使用される「プロドラッグ」なる用語は、親薬剤と比較して患者にそれほど効果的でなく、又は腫瘍細胞にそれほど細胞傷害性でなく、又は酵素又は加水分解により活性化され得るか又はより活性な親形態に変換され得る薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp375-382, 615th Meeting Belfast(1986)及びStella等, "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery", Directed Drug Delivery,Borchardt等(編), pp247-267, Humana Press(1985)を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、限定しないが、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ又は置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシン及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられる。本発明において使用されるプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、上述の化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本発明の化合物及び場合によっては化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な一又は複数の脂質、リン脂質及び／又はサーファクタントからなる小胞体である。リポソームの成分は、生体膜の脂質配置と同様に、二層構造でありうる。
【００４５】
「パッケージ挿入物」なる用語は、適応、用法、用量、投与、禁忌及び／又はかかる治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を意味するために使用される。
【００４６】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００４７】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
【００４８】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００４９】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００５０】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００５１】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（つまり、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００５２】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００５３】
「保護基」又は「Ｐｇ」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させながら特定の官能基をブロックし又は保護するためによく用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能基をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９-フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切なヒドロキシ保護基にはアセチル、トリアルキルシリル、ジアルキルフェニルシリル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、メチル、メトキシメチル、トリアリールメチル、及びテトラヒドロピラニルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能基をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、T. W. Greene及びP. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3版, John Wiley & Sons, New York, 1999；及びP. Kocienski, 保護基, 3版, Verlag, 2003を参照のこと。
【００５４】
「患者」なる用語はヒト患者及び動物患者を含む。「動物」なる用語は、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ及びウマ）、食料源動物、動物園動物、海洋動物、鳥及び他の類似の動物種を含む。
【００５５】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
【００５６】
「ＪＡＫキナーゼ」及び「ヤヌスキナーゼ」なる用語は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２プロテインキナーゼを意味する。
【００５７】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」なる用語は、他に示されない限り、式Ｉ及びＩａの化合物及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを包含する。別の記載がなされない限り、ここに示された構造は、また、一又は複数の同位体的にリッチにされた原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、一又は複数の水素原子は、重水素又は三重水素で置換されているか、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ−又は１４Ｃ−リッチ化炭素によって置換されている式Ｉ及びＩａの化合物は、この発明の範囲内にある。
【００５８】
ピラゾロピリミジンヤヌスキナーゼ阻害剤化合物
一実施態様では、一又は複数のヤヌスキナーゼの阻害に応答性である疾病、症状及び／又は疾患の治療に有用である式Ｉの化合物、及びその薬学的製剤が提供される。
【００５９】
他の実施態様は、式Ｉ：
2018083828.tif 000004
［上式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２  は１から３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５−６員環のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は３から１０員環のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３は１から５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）３−６員環のヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）５−６員環のヘテロアリール又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８，−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｒ６及びＲ７は独立してＲ２０で置換されていてもよく、又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９  はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは独立してオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン又はオキソで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はハロゲン若しくはオキソで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、３−６員環のヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル、５−６員環のヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、Ｒ１５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ１８、−ＮＲ１８Ｒ１９で置換されていてもよく；
Ｒ１６とＲ１７は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１６とＲ１７はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１８とＲ１９は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ１８とＲ１９はそれらが結合している原子と一緒になってオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、３−６員環のヘテロシクリル又は５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２０はオキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよく；及び
Ｒ２０とＲ２１は独立して水素又はオキソ若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ２０とＲ２１はそれらが結合している原子と一緒になって、オキソ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい３−６員環のヘテロシクリルを形成する］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩。
【００６０】
他の実施態様は、  式Ｉ：
2018083828.tif 000005
［上式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７又はハロゲンであり；
Ｒ２は５又は６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２は１から３個のＲ４で置換されていてもよく；
Ｒ３はフェニル、５−６員環のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ３は１から５個のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく；
Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３−６員環のヘテロシクリル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（５−６員環のヘテロアリール）又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、ここで、Ｒ５は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよく；又は
２個のＲ５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−を形成し；
Ｒ６は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ９又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ６とＲ７はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ８及びＲ９は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ８とＲ９  はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１１は独立して水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）１−２Ｒ１４又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ１３Ｒ１４であり、ここで、前記アルキルは独立してオキソ、ＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１２は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲンで置換されていてもよく；又は
Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１３及びＲ１４は独立して水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；又は
Ｒ１３とＲ１４はそれらが結合している原子と一緒になって、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ３又はＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５又は６員環のヘテロシクリルを形成する］
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー又は薬学的に許容可能な塩を含む。
【００６１】
他の実施態様は、Ｎ−（５−メチル−４−（４−プロピルフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；又は
Ｎ−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
以外の式Ｉの化合物を含む。
【００６２】
特定の実施態様では、Ｒ２はピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾール、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はフラザニルであり、ここで、Ｒ２は１から３個のＲ４で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２は１から３個のＲ４で置換されていてもよいピリジニル又はピラゾールから選択される。
【００６３】
特定の実施態様では、Ｒ２は１から３個のＲ４で置換されていてもよいチアゾリル、ピリジニル又はピラゾールから選択される。
【００６４】
特定の実施態様では、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３から６員のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。
【００６５】
特定の実施態様では、Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）３から６員のヘテロシクリル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニル、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）５から６員のヘテロアリール又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３から６員のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立してＲ１５で置換されていてもよい。
【００６６】
特定の実施態様では、Ｒ３はフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾール、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル又はフラザニルであり、ここで、Ｒ３は１から５個のＲ５で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルである。
【００６７】
特定の実施態様では、Ｒ３はフェニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾール、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペリジニル、ピリジノイル、ピロリジニル又はフラザニルであり、ここで、Ｒ３は１から５個のＲ５で置換されていてもよい。
【００６８】
特定の実施態様では、Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３又は−ＣＦ３であり、前記アルキルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００６９】
特定の実施態様では、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり；及びＲ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ１１、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ１３又は−（Ｃ０−Ｃ３  アルキル）ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７０】
特定の実施態様では、Ｒ３はフェニル、ピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピリジノイル、イミダゾリル又はイソオキサゾリルであり、ここで、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよく；及び、Ｒ５は独立してオキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＭｅ２、オキソ又は−ＣＦ３で置換されていてもよい。
【００７１】
特定の実施態様では、Ｒ１は水素、ＯＲ８又は−ＮＲ６Ｒ７である。一実施態様では、Ｒ１は水素である。一実施態様では、Ｒ１は−ＮＨ２である。
【００７２】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６であり、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであって、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ６であって、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７３】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３であり、ここで、Ｒ４は独立してＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３であり、ここで、Ｒ４は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７４】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３から６員のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３から６員のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７５】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、Ｒ４は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７６】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−（Ｃ０−Ｃ６  アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７であり、ここで、Ｒ４は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、ここで、Ｒ４は独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７７】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４はＣ０−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４はＣ０−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７８】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮであり、ここで、Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮであり、ここで、Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００７９】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、ここで、Ｒ４はオキソ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル又は５から６員のヘテロシクリルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロゲン又はオキソで置換されていてもよい５から６員のヘテロシクリルであり、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロゲン又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよい−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７であり、又はオキソ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロゲン又はＣ１−Ｃ３  アルキルで置換されていてもよい−ＣＨ２（５から６員のヘテロシクリル）であり、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよい。
【００８０】
特定の実施態様では、Ｒ２はＲ４で置換されていてもよいピラゾールであり、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（４から６員のヘテロシクリル）であり、ここで、Ｒ４はオキソ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルで置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルである。
【００８１】
特定の実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいピリジニルであり、前記アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいピリジニルであり、前記アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ３は１から３個のＲ５で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ５は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１又は−ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ１３又は−ＮＲ１３Ｒ１４で置換されていてもよい。
【００８２】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲ６又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＳＲ６であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ４は
2018083828.tif 000006
2018083828.tif 000007
から選択され、ここで、波線はＲ２に対する結合点を示す。 
【００８３】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＦ３であり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ４は
2018083828.tif 000008
から選択され、ここで、波線はＲ２に対する結合点を示す。
【００８４】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキルは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ４は、
2018083828.tif 000009
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００８５】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６  アルキル）（３から６員のヘテロシクリル）であり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、前記３から６員のヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＯＲ８  ｏｒ  −ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいオキセタニル、モルフォニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノイル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル及びテトラヒドロピラニルである。一実施態様では、Ｒ４は
2018083828.tif 000010
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００８６】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（３から６員のヘテロシクリル）であり、ここで、前記アルキル及びヘテロシクリルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、前記３から６員のヘテロシクリルはハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいオキセタニル、モルフォニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピロリル及びテトラヒドロピラニルである。一実施態様では、Ｒ４は、
2018083828.tif 000011
2018083828.tif 000012
から選択され、波線はＲ２への結合点を示す。
【００８７】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）であり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）であり、ここで、前記シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいシクロペンチル又はシクロヘキシルである。一実施態様では、Ｒ４は、
2018083828.tif 000013
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００８８】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＮＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、前記アルキルは独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ４は
2018083828.tif 000014
2018083828.tif 000015
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００８９】
特定の実施態様では、Ｒ４はハロゲン、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルである。一実施態様では、Ｒ４は、
2018083828.tif 000016
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００９０】
特定の実施態様では、Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＣＮであり、ここで、前記アルキルは、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ８又は−ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ又は−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＮである。
【００９１】
特定の実施態様では、Ｒ４はハロゲンである。一実施態様では、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。一実施態様では、Ｒ４はＦ又はＣｌである。
【００９２】
特定の実施態様では、Ｒ３は、
2018083828.tif 000017
であり、ここで、ｎは０、１、２又は３であり、波線はＲ２への結合点を示す。一実施態様では、ｎは２である。一実施態様では、Ｒ３は、
2018083828.tif 000018
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００９３】
特定の実施態様では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３又は−ＣＦ３で置換されていてもよいフェニル又はピリジニルであり、ここで、前記アルキルは独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ８又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。一実施態様では、Ｒ３は、
2018083828.tif 000019
2018083828.tif 000020
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。一実施態様では、Ｒ３は、
2018083828.tif 000021
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００９４】
特定の実施態様では、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲ６、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲ６、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３又は−ＣＦ３で置換されていてもよい４から６員のヘテロシクリルであり、前記アルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３  アルキル）ＯＲ８又は−（Ｃ０−Ｃ３  アルキル）ＮＲ８Ｒ９で置換されていてもよい。特定の実施態様では、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォニル、テトラヒドロピリジニル、及びピリジノイルから選択される。特定の実施態様では、Ｒ３は
2018083828.tif 000022
から選択され、ここで、波線はＲ２への結合点を示す。
【００９５】
特定の実施態様では、Ｒ２は、
2018083828.tif 000023
から選択され、ここで、Ｒ１０は独立して水素又はＲ４から選択され、波線は式Ｉへの結合点を示す。
【００９６】
特定の実施態様では、Ｒ２は、
2018083828.tif 000024
から選択され、ここで、Ｒ１０は独立して水素又はＲ４から選択され、波線は式Ｉへの結合点を示す。
【００９７】
特定の実施態様では、Ｒ２は、
2018083828.tif 000025
から選択され、ここで、Ｒ１０は独立して水素又はＲ４から選択され、波線は式Ｉへの結合点を示す。
【００９８】
特定の実施態様では、Ｒ２は
2018083828.tif 000026
から選択され、Ｒ３は、  
2018083828.tif 000027
又はピリジニルであり、Ｒ１０は水素又はＲ４であり、波線はそれぞれ式Ｉ及びＲ２への結合点を示す。
【００９９】
特定の実施態様では、式Ｉの−Ｒ２−Ｒ３は、
2018083828.tif 000028
であり、ここで、Ｒ１０は独立して水素又はＲ４から選択され、波線は式Ｉへの結合点を示す。
【０１００】
特定の実施態様では、式Ｉの−Ｒ２−Ｒ３は、
2018083828.tif 000029
であり、ここで、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒ１０は水素又はＲ４であり、波線は式Ｉへの結合点を示す。
【０１０１】
他の実施態様は、他のヤヌスキナーゼ活性の各々の阻害よりも一つのヤヌスキナーゼ活性の阻害において少なくとも１５倍、あるいは１０倍、又は５倍又はそれ以上選択的であるＫｉ及び／又はＥＣ５０を有する式Ｉの化合物を含む。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、不斉又はキラル中心を含む場合があり、従って、異なった立体異性体形態で存在する場合がある。限定しないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体並びにその混合物、例えばラセミ混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。また、本発明は全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合又は縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方、並びに混合物が本発明の範囲に包含される。例えばピリミジニル及びピロゾリル環のＮ酸化から生じるもの、又は本発明の化合物のＥ及びＺ型（例えばオキシム部分）のような単一の位置異性体及び位置異性体の混合物の双方がまた本発明の範囲にある。
【０１０３】
ここで示された構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が考慮され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の構造を表す実線の楔又は破線によって特定されている場合、その立体異性体がそのように特定され定義される。
【０１０４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態並びに水、エタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在し得、 特許請求の範囲によって定まる本発明は溶媒和形態及び非溶媒和形態の双方を包含することが意図される。
【０１０５】
ある実施態様では、式Ｉのの化合物は異なった互変異性体形態で存在し得、全てのそのような形態が、特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲内に包含される。「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体としても知られている）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えば、ケト−エノール異性及びイミン−エナミン異性を包含する。原子価互変異性体は、結合電子のうちの幾つかの再編成による相互変換を包含する。
【０１０６】
本発明は、ここに記載されたものと同一であるが、一又は複数の原子が天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される式Ｉの化合物の同位体標識された化合物をまた包含する。特定された任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が本発明の範囲にあると考えられる。本発明の化合物に導入することができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉを含む。ある種の同位体標識がなされた式Ｉの化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素（つまり、３Ｈ）及び炭素−１４（つまり、１４Ｃ）同位体は、その調製及び検出性の容易性のために有用である。更に、重水素（つまり、２Ｈ）のようなより重い同位体との置換は、より大なる代謝安定性から生じる所定の治療的利点（例えば、増加したインビボ半減期又は減少した必要な投薬量）をもたらし得、よってある状況下では好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬に置換することによって、ここでのスキーム及び／又は実施例に開示されたものと類似した手順に従って調製することができる。
【０１０７】
ピラゾロピリミジンＪＡＫ阻害剤化合物の合成
式Ｉの化合物は、ここに記載の合成経路によって合成することができる。ある実施態様では、化学技術分野において周知である方法を、ここに含まれる記載に加えて、又はそれに鑑みて、使用することができる。出発材料は、一般にAldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.)などの商業的供給元から入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999版)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 追補を含む(またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である))、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky及びRees, Pergamon Press, 1984に概ね記載されている方法によって調製される（またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である）。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物もしくは１０〜１００種の式Ｉの化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数の平行な合成によって、当業者に既知の手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、式Ｉの少なくとも２種の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１０９】
以下に示したスキーム１−１３は、例示を目的として、本発明の化合物並びに重要な中間体を調製するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記の実施例のセクションを参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは分かるであろう。特定の出発材料及び試薬がスキームに記載され、以下に検討されるが、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために、その他の出発材料及び試薬で簡単に代用できる。また、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、この開示に照らして、当業者に周知である常套的化学を使用して更に改変することができる。
【０１１０】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠位の官能基（例えば第１級又は第２級アミン）の保護が必要である場合がある。かかる保護の必要性は、遠位の官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変動する。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。このような保護の必要性は当業者によって即座に決定される。保護基及びその使用法の一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１１１】
本発明の化合物は、以下の反応スキーム１−２１に示した一般的な方法を使用して、直ぐに入手できる出発材料から調製することができる。
【０１１２】
2018083828.tif 000030
式Ｉの化合物は反応スキーム１に示されるようにして合成することができる。例えば、市販の安息香酸をカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び塩化マグネシウムの存在下で３−エトキシ−３−オキソプロピオン酸カリウムと反応させて、β−ケト−エステル２を得ることができる。化合物２を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ＤＭＦＤＭＡ）と共に加熱して化合物３を得ることができる。エタノール中のヒドラジンを用いた化合物３の環化によりピラゾール化合物４が得られる。塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でのヨードメタンを用いた化合物４のメチル化により、位置異性体５ａ及び５ｂの混合物が得られる。エチルエステルの加水分解と、続くジフェニルホスホン酸アジド（ｄｐｐａ）及びｔ−ブタノールを利用するクルチウス転位により、ｔ−ブチルカルバメート保護アミノ−ピラゾールが得られ、これをＨＣｌでアンマスクしてアミノ−ピラゾール化合物６ａ及び６ｂを得る。位置異性体６ａ及び６ｂはこの段階でシリカクロマトグラフィーを使用して分離させることができる。７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で市販のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を別個に用いての各位置異性体のカップリングにより式１ａ及び１ｂの化合物が得られる。
【０１１３】
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式Ｉの化合物の合成の代替法を反応スキーム２に例証する。水酸化ナトリウム及び様々なα−ブロモケトン７とのイミノ二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのアルキル化により化合物８が得られる。化合物８をＤＭＦＤＭＡと共に加熱して化合物９を得ることができる。エタノール中のヒドラジンを用いた化合物９の環化によりピラゾール化合物１０が得られる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で化合物１０をピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とカップリングし、式１ｃの化合物が得られる。式１ａ及び１ｂの化合物を得るために、式１ｃの化合物は炭酸セシウムの存在下でのヨードメタンを用いてアルキル化してもよい。
【０１１４】
2018083828.tif 000032
反応スキーム３は式１ｄの化合物の合成を例証する。市販のアニリンにジアゾ化及び塩化スズ媒介還元を施すと化合物１１が得られる。エタノール性塩酸中で３−アミノクロトニトリルと化合物１１を縮合させると、アミノ−ピラゾール化合物１２が得られる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で化合物１２をピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とカップリングし、式１ｄの化合物が得られる。
【０１１５】
2018083828.tif 000033
反応スキーム４は式１ｅの化合物乃合成を例証する。５−ブロモ−２−メチルピリジンをｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化して、化合物１３が得られる。化合物１３の窒化にいより化合物１４を得、続く塩化スズ還元によりアミノ−ピリジン１５を得る。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸は、塩化オキサリルを用いて対応する酸に変換し得、その後化合物１５又は他の市販のアミノピリジンと反応させ化合物１６を生じ得る。これらの化合物にアリールボロン酸を用いたスズキカップリング条件を施し、式１ｅの化合物を得られる。
【０１１６】
2018083828.tif 000034
式１の化合物の合成の代替法を反応スキーム５に記載する。α−ブロモケトンを用いたフタルイミドカリウムのアルキル化により化合物１７が得られる。ＤＭＦＤＭＡとの縮合により化合物１８が得られる。式１８の化合物を、Ｎ−メチルヒドラジンを用いて環化して、分離可能な位置異性体６ａ及び６ｂの混合物が得られる。ヘキサフルオロホスフェートｏ−（７−アザベンゾ−トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）を用いたアミド形成方法によりそれぞれの異性体を個別に市販のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸と反応させ、式１ａ及び１ｂの化合物を得る。
【０１１７】
2018083828.tif 000035
反応スキーム６は式１ｇ及び１ｆの化合物の合成法を例証する。化合物１８をヒドラジンを用いて環化して化合物１０を得、次いでアミド形成条件下でＨＡＴＵを用いてピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とカップリングして式１ｃの化合物が得られる。炭酸セシウムの存在下アルキルハライドを用いて化合物１ｃをアルキル化し式１ｆの化合物を得る。炭酸セシウムの存在下の２，２−ジメチルオキシランと化合物１ｃの反応により式１ｇの化合物を得る。
【０１１８】
2018083828.tif 000036
反応スキーム７は式１ｈの化合物の合成法を例証する。４−ブロモ１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸と共にＨＡＴＵを用いたアミド形成により化合物１９を得る。種々のボロン酸を用いた化合物１９のパラジウム触媒スズキカップリングにより式１ｈの化合物を得る。
【０１１９】
2018083828.tif 000037
反応スキーム８は式１ｉの化合物の合成法を例証する。適切に置換したフェニルヒドラジンの溶液をエタノールのような溶媒中で過剰のアクリロニトリルと共に還流して加熱し、式２１の化合物が得られる。ヒドラジン２１を希硫酸中で硫酸鉄（ＩＩＩ）を用いて酸化し、式２２の化合物を得る。化合物２２を希釈した水酸化ナトリウム溶液中で環化し、式２３の化合物が得られる。事前に調製したピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライドと２２の反応により、式１ｉの最終の化合物を得る。
【０１２０】
2018083828.tif 000038
式１ａ及び１ｂの化合物の合成の代替法を反応スキーム９に記載する。市販の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基を用いて、水酸化ナトリウム及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランで処理することにより、保護し得る。得た化合物２４をパラジウム触媒条件下で臭化又はヨウ化アリールを用いてアリール化して、式２５の４−ニトロ−５−アリール−ピラゾールが得られる。化合物２５のニトロ基を、塩化鉄及びアンモニウムの存在下で還元し、アミノピラゾール２６が得られる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下、市販のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とのアミドカップリングにより、化合物２７を得る。エタノール中のＨＣｌ水溶液によるＳＥＭ保護基の除去により、化合物１ｃを得、これは、炭酸セシウムのような適切な塩基又はマイケル受容体の存在下のアルキルハライドを用いてアルキル化され、式１ａ及び１ｂの化合物が得られる。
【０１２１】
2018083828.tif 000039
反応スキーム１０は式１ｊ及び１ｋの化合物の合成法を例証する。（反応スキーム２又は反応スキーム９の何れかにおいて記載の通りに調製した）ピラゾール化合物１ｃは、炭酸セシウムの存在下、適切なエポキシドを用いてアルキル化され、式１ｊ及び１ｋの位置異性体化合物が得られる。
【０１２２】
2018083828.tif 000040
式１ｍの化合物は、反応スキーム１１に示す通り合成し得る。市販のアセトフェノンをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び酢酸エチルを用いてアシル化し、式２８のジケトン化合物が得られる。化合物２８を酢酸及び水の存在下亜硝酸ナトリウムで処理し、ヒドロキシイミノ化合物２９を得、これは、次いでヒドラジンを用いて環化され、アミノ−ピラゾール化合物３０が得られる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下、市販のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とのアミドカップリングにより、式１ｍの化合物を得る。
【０１２３】
2018083828.tif 000041
式１ａ及び１ｂの化合物の合成の代替法を反応スキーム１２に記載する。市販の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを、炭酸セシウムの存在下、５５℃で１２時間、臭化アルキルと反応させ、化合物３１が得られる。化合物３１を、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、炭酸カリウム及び酢酸トリメチルの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で臭化アリールと反応させ、化合物３２ａ及び３２ｂを得る。生成物３２ａ：３２ｂの比は、置換基Ｒ１に応じて変化するが、反応は生成物３２ｂを形成しやすい。化合物３２ａ及び３２ｂは、エタノールと水中で、塩化鉄及びアンモニウムの存在下、化合物３３ａ及び３３ｂに還元され得る。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下、化合物３３ａ及び３３ｂとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とのカップリングにより、式１ａ及び１ｂの化合物が得られる。
【０１２４】
2018083828.tif 000042
式１ｎの化合物は、反応スキーム１３に示す通り合成し得る。トリクロロアセトニトリルは、シアノ酢酸エチルエステルと反応させ、化合物３４が得られる。化合物３４は、ヒドラジンと縮合し、化合物３５が得られ、これは、１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと縮合して化合物３６が得られる。アミン３６は、二重にＢｏｃ保護され、化合物３７が得られ、これを、水酸化リチウムを用いて加水分解し、カルボン酸３８が得られる。カルボン酸３８は、次いで、ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下、種々のアミンとカップリングし、式１ｎの化合物が得られる。
【０１２５】
2018083828.tif 000043
式１ｏの化合物は、反応スキーム１４に示す通り合成し得る。（反応スキーム２又は反応スキーム９の何れかにおいて記載の通りに調製した）ピラゾール化合物１ｃは、炭酸セシウムの存在下、アリールハライドを用いてアルキル化され、式３９ａ及び３９ｂの位置異性体化合物が得られる。位置異性体化合物はシリカゲルクロマトグラフィーで分離し得、適切な異性体をＮ−メチルモルフォリノ−Ｎ−オキシドの存在下、四酸化オスミウムと反応させ、式１ｏの化合物が得られる。
【０１２６】
2018083828.tif 000044
式１ｐ及び１ｑの化合物は、反応スキーム１５に示す通り合成し得る。（反応スキーム２又は反応スキーム９の何れかにおいて記載の通りに調製した）ピラゾール化合物１ｃは、炭酸セシウムの存在下、２−（クロロメチル）オキシランを用いてアルキル化され、次いでアミンと反応させ、式１ｐ及び１ｑの位置異性体化合物が得られる。
【０１２７】
2018083828.tif 000045
反応スキーム１６は式１Ｒの化合物の合成を例証する。反応スキーム９の通り調製した、ニトロ−ＳＥＭピラゾール化合物２４を、低温でリチウムヘキサメチルジシラジドを用いて位置選択的に脱プロトン化し、ヘキサクロロエタンを用いてクエンチして４０が得られる。ＲＲ’がそれらが結合している窒素と共にＲ３を形成する（例えば、３から１０員のヘテロシクリル基）、アミンＨＮＲＲ’と共にマイクロ波中で加熱し、この化合物は４１に変換され得る。中間体４１のニトロ基は、塩化鉄及びアンモニウムの存在下還元され、アミノピラゾール４２を生成し得る。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下、市販のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とのアミドカップリングにより、１Ｒを得る。１Ｒは、反応スキーム９、１０、１４、１５、１８、又は１９の通り、ＳＥＭ基の除去により変化し、機能化される。
【０１２８】
2018083828.tif 000046
式１０の化合物の合成の代替法を反応スキーム１７に記載する。反応スキーム９の通りに調製した、ニトロ−ＳＥＭピラゾール化合物２４を、低温でリチウムヘキサメチルジシラジドを用いて位置選択的に脱プロトン化し、ヨウ素を用いてクエンチして４３が得られる。化合物４３のニトロ基を塩化鉄及びアンモニウムの存在下、還元し、続くＢｏｃ保護により、化合物４４が得られる。化合物４４はスズキ条件下、ホウ酸アリール又はアリールボロネートとカップリングし、化合物４５が得られる。四塩化スズを用いたＢｏｃ基の切断後、式１０の化合物を得る。
【０１２９】
2018083828.tif 000047
式１ｓの化合物は、反応スキーム１８に示す通り合成し得る。（反応スキーム２又は反応スキーム９の何れかにおいて記載の通りに調製した）ピラゾール化合物１ｃは、炭酸セシウムの存在下、ｔ−ブチル−ブロモ酢酸を用いてアルキル化され、中間体４６が得られる。４６をトリフルオロ酢酸で処理して酸４７を得、次いでこれを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなカップリング試薬の存在下、第一又は第二級アミンと反応させ、式１ｓの化合物が得られる。
【０１３０】
2018083828.tif 000048
式１ｔの化合物は、反応スキーム１９に示す通り合成し得る。（反応スキーム２又は反応スキーム９の何れかにおいて記載の通りに調製した）ピラゾール化合物１ｃは、炭酸セシウムの存在下、２−クロロエチルパラトルエンスルホン酸を用いてアルキル化され、塩化アルキル４８が得られる。４８を次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下、第一又は第二級アミンと反応させ、式１ｔの化合物が得られる。
【０１３１】
2018083828.tif 000049
式１ｕの化合物は、反応スキーム２０に示す通り合成し得る。例えば、市販の置換ベンズアルデヒドを、塩化アンモニウム及び水酸化アンモニウムの存在下、シアン化ナトリウムのようなシアニド源で処理することにより化合物４９に変換し得る。化合物４９は、ＨＡＴＵのようなアミドカップリング試薬及びジイソプロピルエチルアミンのような塩基を用いてカルボン酸とカップリングし、化合物５０が得られる。化合物５０を、過酸化水素と炭酸カリウムで処理し、化合物５１が得られる。ローソン試薬とピリジンを用いた自アミド化合物５１の環化により、アミノチアゾール化合物５２を得る。式１ｕの化合物は、事前に調製したピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライドを用いてピリジン中で処理することにより調製され得る。
【０１３２】
2018083828.tif 000050
その代わりに式１ｕの化合物は、反応スキーム２１に示す通り合成し得る。例えば、化合物５３は、市販の置換アセトフェノンを炭酸ジエチルで処理し、次いでジオキサン中の例えば臭素を用いて臭素化することにより調製し得る。適切に置換したチオアミド又はチオウレアを用いた化合物５３の処理によりチアゾール化合物５４を得る。化合物５４を、ＴＨＦのような相同性溶媒中で、水酸化カリウムのような塩基水溶液を用いて加水分解し化合物５５が得られる。化合物５６は、ｔｅｒｔ−ブタノール中でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を用いて化合物５５を処理して調製し得る。酸性条件下で化合物５６を脱プロトン化し、アミノ化合物５２を得る。式１ｕの化合物は、化合物５２を、事前調製したピリジン中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライドで処理して調製し得る。
【０１３３】
適切な官能基が存在する箇所において、種々の式に記載の化合物、又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、置換、酸化、還元又は切断反応を使用し、一又は複数の標準的な合成方法により、さらに誘導体化されてもよい、と理解されるであろう。特定の置換アプローチには、従来からのアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、硝酸化、ホルミル化及びカップリング手順が含まれる。
【０１３４】
さらなる実施例において、第１級アミン又は第２級アミン基は、アシル化により、アミド基(-ＮＨＣＯＲ'又は-ＮＲＣＯＲ')に転換されうる。アシル化は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な酸塩化物と反応させることにより、又はＨＡＴＵ(Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)等の適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切なカルボン酸と反応させることにより、実施してもよい。同様に、アミン基は、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な塩化スルホニルと反応させることにより、スルホンアミド基(-ＮＨＳＯ２Ｒ'又は-ＮＲ''ＳＯ２Ｒ')基に転換されうる。第１級又は第２級アミン基は、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切な適切なイソシアナートと反応させることにより、尿素基(-ＮＨＣＯＮＲ'Ｒ''又は-ＮＲＣＯＮＲ'Ｒ'')に転換させることができる。
【０１３５】
アミン(-ＮＨ２)は、例えば、パラジウム担持、例えば炭素等の金属触媒の存在下、酢酸エチル又はアルコール、例えばメタノールといった溶媒中において、水素等を使用する接触水素化により、ニトロ(-ＮＯ２)基の還元により得られうる。また、変換は、塩酸等の酸の存在下、スズ又は鉄等の金属を使用して化学的に還元させることによって実施されうる。
【０１３６】
さらなる実施例において、アミン(-ＣＨ２ＮＨ２)基は、金属触媒、例えばパラジウム担持、例えば炭素、又はラネーニッケルの存在下、エーテル、例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン等の溶媒中において、-７８℃から溶媒の還流温度までの温度で、水素等を使用する接触水素化により、ニトリル(-ＣＮ)の還元により得られうる。
【０１３７】
さらなる実施例において、アミン(-ＮＨ２)基は、クルチウス再配列及び得られたイソシアナート(-Ｎ=Ｃ=Ｏ)の加水分解で、対応するアシルアジド(-ＣＯＮ３)に転換させることにより、カルボン酸基(-ＣＯ２Ｈ)から得られうる。
【０１３８】
アルデヒド基(-ＣＨＯ)は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン等、又はエタノール等のアルコールといった溶媒中において、必要ならば酢酸等の酸の存在下、周囲温度で、アミン、及びホウ化水素、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又はシアノホウ化水素ナトリウムを使用する還元的アミン化方法により、アミン基(-ＣＨ２ＮＲ'Ｒ'')に転換されてもよい。
【０１３９】
さらなる実施例において、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件下、適切なホスホラン又はホスホナートを使用するウィティング又はウォズワース-エモンズ反応の使用により、アルケニル基(-ＣＨ=ＣＨＲ')に転換されうる。
【０１４０】
アルデヒド基は、トルエン等の適切な溶媒中において、ジイソブチルアルミニウム水素化物を使用し、エステル基(例えば-ＣＯ２Ｅｔ)又はニトリル類(-ＣＮ)の還元により得られうる。またアルデヒド基は、当業者に公知の任意の適切な酸化剤を使用するアルコール基の酸化によっても得られうる。
【０１４１】
エステル基(-ＣＯ２Ｒ')は、Ｒの性質に応じて、酸-又は塩基-触媒性加水分解により、対応する酸基(-ＣＯ２Ｈ)に転換されうる。Ｒがｔ-ブチルであるならば、酸-触媒性加水分解は、水性溶媒においてトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することにより、又は水性溶媒において塩酸等の無機酸で処理することにより、実施可能である。
【０１４２】
カルボン酸基(-ＣＯ２Ｈ)は、ＨＡＴＵ等の適切なカップリング剤の存在下、ジクロロメタン等の適切な溶媒中において、適切なアミンと反応させることにより、アミド(ＣＯＮＨＲ'又は-ＣＯＮＲ'Ｒ'')に転換されうる。
【０１４３】
さらなる実施例において、カルボン酸は、対応する酸塩化物(-ＣＯＣｌ)に転換され、続いてArndt-Eistert合成することで、一炭素(すなわち-ＣＯ２Ｈから-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)により承認されうる。
【０１４４】
さらなる例において、-ＯＨ基は、金属水素化物錯体、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフランにおいて水素化アルミニウムリチウム、又はメタノール等の溶媒においてホウ化水素ナトリウムを使用する還元により、対応するエステル(例えば-ＣＯ２Ｒ')、又はアルデヒド(-ＣＨＯ)から生じうる。またアルコールは、テトラヒドロフラン等の溶媒において水素化アルミニウムリチウムを使用し、又はテトラヒドロフラン等の溶媒においてボランを使用して、対応する酸(-ＣＯ２Ｈ)を還元することにより調製されうる。
【０１４５】
アルコール基は、当業者に公知の条件を使用し、離脱基、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、特にアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ、特にｐ-トルエンスルホニルオキシ基に転換されうる。例えばアルコールは、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン)において、塩化チオイルと反応させることで、対応する塩化物が生じる。また塩基(例えばトリエチルアミン)が反応に使用されてもよい。
【０１４６】
他の例において、アルコール、フェノール又はアミド基は、テトラヒドロフラン等の溶媒中において、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、及びジエチル-、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシレート等のアクチベーターの存在下、アルコールと、フェノール又はアミドをカップリングさせることによりアルキル化されてもよい。またアルキル化は、水素化ナトリウム等の適切な塩基を使用して脱プロトン化し、続いてアルキルハロゲン化物等のアルキル化剤を添加することにより達成されうる。
【０１４７】
化合物における芳香族ハロゲン置換基は、塩基、例えばリチウム塩基、特にｎ-ブチル又はｔ-ブチルリチウムを用い、場合によっては約−７８℃の低温で、テトラヒドロフラン等の溶媒において処理することによる、ハロゲン-金属交換を受け、ついで、求電子試薬でクエンチされて、所望の置換基が導入される。よって、例えばホルミル基は、求電子試薬としてＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを使用して導入されうる。また芳香族ハロゲン置換は金属(例えばパラジウム又は銅)触媒反応を受け、例えば酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ-又はアミノ置換基が導入される。使用されうる適切な手順は、ヘック、スズキ、スティル、バックワルド又はハートウィグに記載のものに含まれる。
【０１４８】
芳香族ハロゲン置換基は、求核置換を受け、アミン又はアルコール等の適切な求核試薬と反応させてよい。有利には、このような反応は、マイクロ波照射の存在下、高温で実施されうる。
【０１４９】
分離方法
例示的スキームの各々において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製（以下、分離とする）される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
【０１５０】
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。
【０１５１】
適切な分離方法の選択は、関連した材料の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での材料の安定性等である。当業者であれば所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１５２】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によってなど、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、本発明の化合物のあるものはアトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１５３】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まないエナンチオマーは、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性のジアステレオマー塩の形成及び分別結晶又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離及び純立体異性体への変換、及び（３）直接キラル条件下における実質的に純粋な又は濃縮した立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離し単離することができる。Drug Stereochemistry, Analytical Methods及びPharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１５４】
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸及びスルホン酸などの酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶又はイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸などの、キラルカルボン酸又はスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１５５】
あるいは、分割される基質がキラル化合物の一種のエナンチオマーと反応してジアステレオマー対が形成される（Eliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、それに続くジアステレオマーの分離及び加水分解によって純粋な又は濃縮したエナンチオマーを得ることにより、形成することができる。光学純度を測定する方法は、塩基又はモッシャーエステル、ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）の存在下、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートなどのキラルエステルを作製し、２種のアトロプ異性鏡像体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離方法に従って（国際公開第９６／１５１１１号）順相及び逆相クロマトグラフィーにより、分離し単離することができる。方法（３）では、２種のエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製されたエナンチオマーは、旋光度及び円偏光二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１５６】
本発明の化合物及びその合成のための中間体の位置異性体、例えばＥ及びＺ型は、ＮＭＲ及び分析的ＨＰＬＣのような特徴付け方法によって観察されうる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い所定の化合物では、Ｅ及びＺ異性体は、例えば調製ＨＰＬＣによって分離されうる。
【０１５７】
生物学的評価
過去の研究は、ヒトＪＡＫ２の単離されたキナーゼドメインがインビトロキナーゼアッセイにおいてペプチド基質をリン酸化することを示している。Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)。ヒトＪＡＫ２の触媒的に活性なキナーゼドメインは、ヒトＪＡＫ２キナーゼドメイン（ＧｅｎＢａｎｋ配列受託番号ＮＰ＿００４９６３．１の番号付けによるアミノ酸残基Ｄ８１２−Ｇ１１３２）をコードする組換えバキュロウイルス発現ベクターで感染させたＳＦ９昆虫細胞の抽出物から精製された。ＪＡＫ２キナーゼドメインの活性は、ヒトＪＡＫ３タンパク質から取り出されたペプチド基質のリン酸化の定量を含む多くの直接的及び間接的方法によって測定することができる（Saltzman等, Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)）。ＪＡＫ２キナーゼドメインの活性は、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術を使用してＪＡＫ３誘導ペプチドのリン酸化をモニターすることによってインビトロで測定した（実施例参照）。
【０１５８】
本発明の化合物は、ヤヌスキナーゼ活性及び活性化（一次アッセイ）を阻害するその能力について、ここに記載の増殖細胞に対するその生物学的効果について（二次アッセイ）、試験される。適切なヤヌスキナーゼ活性及び活性化アッセイ（実施例Ａ及びＢを参照）において１０μＭ未満（好ましくは５μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは０．５μＭ未満）のＩＣ５０を、適切な細胞アッセイ（実施例Ｃを参照）において２０μＭ未満（好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満）のＥＣ５０を有する化合物がヤヌスキナーゼ阻害剤として有用である。
【０１５９】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の投与
他の実施態様は、患者において、ヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげる方法を含む。該方法は治療的有効量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む。一実施態様では、疾患は自己免疫疾患である。
【０１６０】
他の実施態様は、治療のための式Ｉの化合物の使用を含む。
【０１６１】
他の実施態様は、疾患を予防、治療するか又はその重篤性を和らげる式Ｉの化合物の使用を含む。一実施態様では、疾患は自己免疫疾患を含む。
【０１６２】
他の実施態様は、疾患を予防、治療するか又はその重篤性を和らげる医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含む。一実施態様では、疾患は自己免疫疾患である。
【０１６３】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、ヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答性である疾患又は症状を治療し又はその重篤性を和らげるために治療的に有効な量で患者に投与され、前記化合物は、一又は複数の他のヤヌスキナーゼ活性阻害に対する一のヤヌスキナーゼ活性の阻害において少なくとも１５倍、又は１０倍、又は５倍又はそれ以上選択的である。
【０１６４】
一実施態様では、疾患又は症状は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、循環器疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー疾患、炎症、神経疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する症状、免疫不全疾患、破壊性骨疾患、増殖性疾患、感染症、細胞死に関連する症状、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化に関与する病的免疫症状、ＣＮＳ疾患又は骨髄増殖性疾患である。
【０１６５】
一実施態様では、疾患又は症状は癌である。
【０１６６】
一実施態様では、疾患は骨髄増殖性疾患である。
【０１６７】
一実施態様では、骨髄増殖性疾患は、真性多血症、本態性血小板増加症、骨髄線維症又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。
【０１６８】
一実施態様では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌，前立腺癌、精巣癌、陰茎癌、泌尿生殖器癌、セミノーマ、食道癌、喉頭癌、胃癌（gastric及びstomach）、胃腸癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、濾胞腺癌、メラノーマ、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺扁平上皮癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、乳頭癌、膀胱癌、肝癌、胆汁道癌、腎臓癌、骨癌、骨髄疾患、リンパ系疾患、毛様細胞癌、口腔癌及び咽頭（口腔）、口唇癌、舌癌、口癌、唾液腺癌、咽頭、小腸、結腸癌、直腸癌、肛門癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、大腸癌、子宮内膜癌、子宮癌、脳腫瘍、中枢神経系癌、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。
【０１６９】
一実施態様では、循環器疾患は、再狭窄、心肥大、アテローム硬化症,心筋梗塞又は鬱血性心不全である。
一実施態様では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病,及び脳虚血、及び外傷、グルタミン酸神経毒性又は低酸素症によって引き起こされる神経変性疾患である。
【０１７０】
一実施態様では、炎症性疾患は関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎又は遅延型過敏反応である。
一実施態様では、自己免疫疾患は、狼瘡又は多発性硬化症である。
【０１７１】
本発明の化合物による薬剤誘導免疫抑制の評価は、例えば誘発関節炎の齧歯類モデル及び疾患スコア、Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）、及び遅発型過敏症（ＤＴＨ）を評価するための治癒的又は予防的処置のようなインビボ機能試験を使用して実施することができる。感染に対する生体防御又は腫瘍抵抗のマウスモデルを含む他のインビボ系（Burleson GR, Dean JH,及びMunson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995）は、観察された免疫抑制の性質又は機序を解明するために考慮されうる。インビボ試験系は、免疫能力の評価のための十分に確立されたインビトロ又はエキソビボの機能アッセイによって補完されうる。これらのアッセイは、マイトジェン又は特異的抗原に応答するＢ又はＴ細胞増殖、Ｂ又はＴ細胞又は不死化されたＢ又はＴ細胞株における一又は複数のヤヌスキナーゼ経路を通したシグナル伝達の測定、Ｂ又はＴ細胞シグナル伝達に応答する細胞表面マーカー、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞活性、マスト細胞活性、マスト細胞脱顆粒、マクロファージファゴサイトーシス又は死滅活性、及び好中球酸化バースト及び／又は化学走化性の測定を含みうる。これらの試験の各々において、特定のエフェクター細胞（例えばリンパ球、ＮＫ、単球／マクロファージ、好中球）によるサイトカイン生産の定量が含まれうる。ビトロ及びエキソビボアッセイは、リンパ系組織及び／又は末梢血を使用する前臨床及び臨床試験の双方において適用されうる（House RV. "Theory及びpractice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27；Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods；19:8-16; Lebrec H等(2001) Toxicology 158:25-29）。
【０１７２】
ヒト関節炎を模倣する自己免疫メカニズムを使用する６週間のコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）の詳細な研究；ラット及びマウスモデル（実施例６８）。コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）は、ヒト関節リウマチ（ＲＡ）の最も一般的に使用される動物モデルの一つである。ＣＩＡの動物において発症する関節炎症は、ＲＡの患者において観察される炎症と強く類似している。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のブロックは、それがＲＡ患者の治療において非常に効果的な治療法であるように、ＣＩＡの効果的な治療法である。ＣＩＡはＴ細胞と抗体（Ｂ細胞）の双方によって媒介される。マクロファージが、疾患発症中の組織損傷を媒介するのに重要な役割を果たしていると思われる。ＣＩＡは、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）に乳化させたコラーゲンで動物を免役することによって誘発される。それは、ＤＢＡ／１マウス株において最も一般的に誘発されるが、該疾患はまたルイスラットにおいても誘発されうる。
【０１７３】
Ｂ細胞が自己免疫及び／又は炎症性疾患の病因において重要な役割を果たしているという良い証拠が存在する。リツキサンのようなＢ細胞を枯渇させるタンパク質ベースの治療剤は、関節リウマチのような自己抗体駆動炎症性疾患に対して効果的である（Rastetter等(2004) Annu Rev Med 55:477）。ＣＤ６９は、Ｔ細胞、胸腺細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球、及び好酸球を含む白血球における早期活性化マーカーである。ＣＤ６９ヒト全血アッセイ（実施例６９）は、ヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭで表面ＩｇＭを架橋することによって活性化させたヒト全血中におけるＢリンパ球によるＣＤ６９の生産を阻害する能力を定量する。
【０１７４】
Ｔ細胞依存性抗体応答（ＴＤＡＲ）は、化合物の潜在的な免疫毒性効果を研究する必要がある場合における免疫機能試験のための予測アッセイである。抗原としてヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を使用するＩｇＭプラーク形成細胞（ＰＦＣ）アッセイは、現在広く許容され検証された標準的試験である。ＴＤＡＲは、合衆国国家毒性プログラム（ＮＴＰ）データベースに基づくマウスでの成人暴露免疫毒性検出の高度に予測性のあるアッセイであることが証明されている（M.I. Luster等(1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210）。このアッセイの有用性は、それが免疫応答の幾つかの重要な成分を含むホリスティックな測定である点から生じる。ＴＤＡＲは次の細胞区画の機能に依存性である：（１）抗原提示細胞、例えばマクロファージ又は樹状細胞；（２）応答の起源、並びにアイソタイプスイッチにおいて重要な担い手であるヘルパーＴ細胞；及び（３）究極のエフェクター細胞であり、抗体生産の原因であるＢ細胞。何れか一つの区画における化学的に誘発された変化がＴＤＡＲ全体において有意な変化を生じせしめうる（M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean及びA.E. Munson編, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108）。通常、このアッセイは、可溶性抗体の測定のためのＥＬＩＳＡ(R.J. Smialowizc等 (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175)として又はプラーク（又は抗体）形成細胞アッセイ（L. Guo 等 (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227）として、抗原特異的抗体を分泌する形質細胞を検出するために実施される。選択される抗原は全細胞（例えばヒツジ赤血球）か又は可溶性タンパク質抗原（T. Miller等(1998) Toxicol. Sci. 42:129-135)の何れかである。
【０１７５】
式Ｉの化合物は、治療される疾患又は症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、及び鼻内を含む。局所的免疫抑制治療では、化合物は、灌流又はその他移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は、例えばレシピエントの症状と変動しうることが理解される。式Ｉの化合物が経口的に投与される場合、それを、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と共に、丸薬、カプセル、錠剤等として製剤化されうる。式Ｉの化合物が非経口的に投与される場合、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に、及び単位投薬注射形態で製剤化されうる。
【０１７６】
ヒト患者を治療するための用量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉの化合物の範囲であり得る。典型的な用量は、約１００ｍｇから約３００ｍｇの式Ｉの化合物の範囲であり得る。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排泄を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日に一回（ＱＤ）、一日二回（ＢＩＤ）、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性要因は投薬量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合には、丸薬、カプセル剤、又は錠剤が特定の期間の間、毎日又はより少ない頻度で摂取されうる。レジメンは多数の治療サイクルの間、繰り返されうる。
【０１７７】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の薬学的製剤
他の実施態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む薬学的組成物を含む。
【０１７８】
一実施態様では、薬学的組成物は、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤をまた含む。
【０１７９】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント又はビヒクルを含む薬学的製剤中に、ヤヌスキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【０１８０】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、薬学的製剤中に、ヤヌスキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在し、一又は複数の他のＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ−２活性の阻害に対して一のヤヌスキナーゼ活性の阻害において少なくとも１５倍又は１０倍、又は５倍又はそれ以上、選択的である。
【０１８１】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存する。溶媒は一般的に哺乳動物に安全に投与されると当業者によって認識される（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水と、水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びその混合物を含む。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料及び薬剤（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の審美的提供をもたらし又は薬学的製品（つまり、医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【０１８２】
製剤は、一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は化合物の安定化形態、例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤での錯体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、薬剤の容易に制御可能な投薬をもたらし所定のレジメンに患者が服薬遵守することを可能にするように製剤化される。
【０１８３】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤の投与に使用される方法に応じて様々な形で包装されうる。一般に、流通品は、薬学的組成物を適切な形態でそこに収容した容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、ビン（プラスチック及びガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属筒等のような材料を含む。容器はまたパッケージの内容物への無思慮なアクセスを防止するために不正開封防止組合せを含む。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがその上に付着される。ラベルはまた適切な注意事項を含む。
【０１８４】
本発明の化合物の薬学的な製剤は、投与の様々な経路及びタイプに対して調製されうる。所望の度合いの純度を有する本発明の化合物を、場合によっては、凍結乾燥製剤、粉砕粉末、又は水溶液の形態で、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合する（Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16版, Osol, A.編）。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、所望の度合いの純度で室温にて混合することにより、なされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主として依存するが、約３から約８の範囲とできる。ｐＨ５のアセテートバッファーの製剤が適切な実施態様である。
【０１８５】
一実施態様では、薬学的組成物に使用される式Ｉの化合物は実質的に無菌である。通常、化合物は固形組成物として保存されるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容可能である。
【０１８６】
本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、課程、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。ここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に既知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」は、このような考慮により決定され、疾患を防止し、軽減し、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、宿主に毒性である量以下であることが好ましい。
【０１８７】
一般的な事項として、一用量当たりに非経口投与される阻害剤の当初の薬学的に有効な量は、約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇの範囲、つまり一日当たり患者の体重に対して約０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１８８】
許容できる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる投与量及び濃度ではレシピエントに対して無毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸等のバッファー；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン類、例えばメチル又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール)；低分子量(残基数約１０個未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性重合体；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリン等の単糖類、二糖類及び他の炭水化物、ＥＤＴＡ等のキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類、ナトリウム等の塩形成対イオン；金属錯体(例えば、Ｚｎ-タンパク質錯体)；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール(ＰＥＧ)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセルに、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル)中、又はマイクロエマルション中に封入されうる。このような技術は、Remington's Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
【０１８９】
徐放性調製物を調製してもよい。徐放性調製物の好適な例は、本発明の化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とγエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシブチル酸を含む。
【０１９０】
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならず、これは、滅菌濾過膜を通した濾過により容易に達成される。
【０１９１】
製剤はここに詳細に記載する投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投薬形態で提供され得、薬学の分野でよく知られている方法の何れかによって調製することができる。一般に技術及び製剤はRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液状担体又は細かに分断された固形担体又はその双方と均一かつ密に混合し、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【０１９２】
経口投与に適した本発明の式Ｉの化合物の製剤は、それぞれ予め定まった量の式Ｉの化合物を含んでいる丸薬、カプセル剤、カシェー又は錠剤のような不連続単位として調製されうる。
【０１９３】
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１９４】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための本発明の化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、口に合う製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１９５】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の感染に対しては、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに製剤化することができる。
【０１９６】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【０１９７】
本発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に一乳化剤（他にエマルジェント(emulgent)としても知られている）を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わないで乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適したエマルジェント及びエマルション安定化剤には、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））６０、スパン（Ｓｐａｎ（登録商標））８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１９８】
本発明の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキルオキシド（例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド）の縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１９９】
本発明の化合物の薬物学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として常套的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意の無菌性の固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０２００】
単一投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬物学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０２０１】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０２０２】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０２０３】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０２０４】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０２０５】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるようなＨＩＶ感染の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
【０２０６】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０２０７】
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０２０８】
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０２０９】
併用療法
式Ｉの化合物は単独で又は免疫疾患（例えば乾癬又は炎症）又は過剰増殖疾患（例えば癌）のようなここに記載された疾病又は疾患の治療のための他の治療剤と併用されて用いることができる。特定の実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖又は化学療法特性を有し、炎症、免疫反応疾患、又は過剰増殖疾患（例えば癌）の治療に有用な第二化合物と、薬学的併用製剤又は併用療法としての投薬計画で併用することができる。第二の治療剤はＮＳＡＩＤ又は他の抗炎症剤でありうる。第二の治療剤は化学療法剤であり得る。薬学的併用製剤又は投薬計画の第二化合物は好ましくは互いに悪影響を及ぼさないように併用の式Ｉの化合物に相補的な活性を持つ。そのような分子は、好適には、意図された目的に効果的な量で併用薬中に存在する。一実施態様では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを、ＮＳＡＩＤのような治療剤と組み合わせて含有する。
【０２１０】
従って、他の実施態様は、患者におけるヤヌスキナーゼの阻害に応答性である疾病又は疾患を治療し又はその重篤度を和らげる方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を上記患者に投与することを含み、第二の化学療法剤を投与することを更に含む方法を含む。
【０２１１】
併用療法は同時又は逐次の計画として投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
【０２１２】
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【０２１３】
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【０２１４】
抗癌治療の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグは、ここに記載されているもののような他の化学療法剤、ホルモン剤又は抗体薬剤と組み合わせてもよく、また外科療法及び放射線療法と合わせてもよい。よって、本発明による併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、あるいはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と、投与の相対的タイミングが、所望の組合わせた治療効果を達成するために選択される。
【０２１５】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の代謝産物
他の実施態様は、本発明の投与された化合物のインビボ代謝産物を含む。そのような産物は例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解等々から生じうる。
【０２１６】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを動物、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、式Ｉの化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０２１７】
製造品
他の実施態様は、式Ｉの化合物乃製造方法を含む。該方法は、式（ｉ）の化合物：
2018083828.tif 000051
ここで、Ｒ１は式Ｉおいて定義され、Ｘは脱離基、例えば、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）である；を式（ｉｉａ−ｃ）の化合物：
2018083828.tif 000052
ここで、Ｒ５は式Ｉおいて定義され、Ｒ１０は水素又はＲ４であり、Ｒ４は式Ｉで定義される；と、式Ｉの化合物を形成するため十分な条件下において反応させることを含む。
【０２１８】
一実施態様では、前記条件は、塩基条件、例えば、ジアルキル又はトリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン又はジエチルアミン）のような、ピリジン又はアルキル化アミンのようなアミン塩基のような塩基の存在下の反応を実施することを含む。
【０２１９】
一実施態様では、前記条件は、例えば、ジイソプロピルアミンのようなＰｙＡＯＰ、ＤＭＡＰ及びアルキル化アミンの存在下における反応を実施することのような、カップリング条件を含む。
【０２２０】
他の実施態様は、ヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害のためのキットを含む。キットは、式Ｉの化合物を含む第一の薬学的組成物；及び使用のための指示書を含む。
【０２２１】
他の実施態様では、キットは更に化学療法剤を含む、第二の薬学的組成物を含む。
【０２２２】
一実施態様では、指示書は、上記第一及び第二の薬学的組成物をそれを必要とする患者に同時に、逐次に又は別個に投与するための指示書を含む。
【０２２３】
一実施態様では、第一及び第二組成物は別個の容器に含まれる。
一実施態様では、第一及び第二組成物は同じ容器に含まれる。
【０２２４】
使用される容器は、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに有効な本発明の化合物又はその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる）。容器は本発明の少なくとも一の化合物を含有する組成物を含む。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物が疾患を治療するのに使用できることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が過剰に活性な又は不規則なキナーゼ活性によって特徴付けられる疾患を持つ者であることを示しうる。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の疾患を治療するのに使用できることを示しうる。
【０２２５】
製造品は、（ａ）そこに本発明の化合物を含む第一の容器と；（ｂ）そこに第二の薬学的製剤を含む第二の容器とを含み得、ここで第二の薬学的製剤は化学療法剤を含有する。本発明のこの実施態様における製造品は、第一及び第二化合物が発作、血栓又は血栓症疾患の危険のある患者を治療することができることを示すパッケージ挿入物を更に含みうる。あるいは、又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二（又は第三）の容器を更に含んでもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【０２２６】
本発明を例証するために次の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は発明を限定するものではなく、発明を実施する方法を単に示唆するものであることが理解されなければならない。当業者には、記載された化学反応を本発明の他の化合物を調製するために容易に適合化でき、本発明の化合物を調製する別の方法も本発明の範囲にあることが分かるであろう。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば干渉基を適切に保護し、記載したもの以外の当該分野で知られた他の適切な試薬を利用し、及び／又は反応条件の常套的な改変を行うことによって、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施されうる。あるいは、ここに開示され又は当該分野で知られている他の反応も本発明の他の化合物の調製のための利用性を有していることが分かるであろう。
【実施例】
【０２２７】
生物学的実施例
式Ｉの化合物を、インビトロ及びインビボにおいて、ヤヌスプロテインキナーゼ,チロシンキナーゼ, 更なるセリン／スレオニンキナーゼ, 及び／又は二重特異性キナーゼの活性を調節する能力についてアッセイすることができる。インビトロアッセイは、キナーゼ活性の阻害を決定する生化学及び細胞ベースアッセイを含む。別のインビトロアッセイは、キナーゼに結合する式Ｉの化合物の能力を定量し、結合前に式Ｉの化合物を放射標識し、式Ｉの化合物／キナーゼ複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定するか、又は式Ｉの化合物が既知の放射標識リガンドと共にインキュベートされる競合実験を実施するかの何れかによって測定することができる。これらの及び他の有用なインビトロアッセイは当業者によく知られている。
【０２２８】
一実施態様では、式Ｉの化合物は、例えば、ヤヌスキナーゼ活性、更なるセリン／スレオニンキナ−ゼ、及び／又は特定のキナーゼのような、チロシンキナーゼ活性を、制御、調節又は阻害するために使用され得る。したがって、これらは、新規の生物学的試験、アッセイ及び、新規の薬学的製剤の探索における使用の薬学的標準として有用である。
【０２２９】
実施例Ａ
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２阻害アッセイプロトコル
単離されたＪＡＫ１、ＪＡＫ２又はＴＹＫ２キナーゼドメインの活性を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用する５−カルボキシフルオセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）から誘導されたペプチドのリン酸化をモニターすることによって測定した。実施例１から５０８の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯに連続希釈し、１．５ｎＭのＪＡＫ１、０．２ｎＭの精製ＪＡＫ２又は１ｎＭの精製ＴＹＫ２酵素、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１．５μＭのペプチド基質、２５μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含む５０μＬのキナーゼ反応物に加えた。反応物を３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中で２２℃で３０分インキュベートし、ついで、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１５０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって停止させ、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の終結後、リン酸化産物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００を製造者の仕様に従って使用し、全ペプチド基質の分率として決定した。ついで、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎタイトバインディングモデルを使用して決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W.及びMorrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
【０２３０】
ＪＡＫ３阻害アッセイプロトコル
単離されたＪＡＫ３キナーゼドメインの活性を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を使用する５−カルボキシフルオセインでＮ末端を蛍光標識したＪＡＫ３（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ）から誘導されたペプチドのリン酸化をモニターすることによって測定した。実施例１から５０８の阻害定数（Ｋｉ）を決定するために、化合物をＤＭＳＯに連続希釈し、５ｎＭの精製ＪＡＫ３酵素、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１．５μＭのペプチド基質、２５μＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＤＴＴを２％の最終ＤＭＳＯ濃度で含む５０μＬのキナーゼ反応物に加えた。反応物を３８４ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレート中で２２℃で３０分インキュベートし、ついで、２５μＬのＥＤＴＡ含有溶液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１５０ｍＭのＥＤＴＡ）の添加によって停止させ、５０ｍＭの最終ＥＤＴＡ濃度を生じた。キナーゼ反応の終結後、リン酸化産物の割合を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００を製造者の仕様に従って使用し、全ペプチド基質の分率として決定した。ついで、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎタイトバインディングモデルを使用して決定した。Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W.及びMorrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)。
【０２３１】
実施例Ｃ
細胞ベースの薬理学的アッセイ
実施例１から５０８の活性をヤヌスキナーゼ依存性シグナル伝達又は増殖を測定するように設計されている細胞ベースアッセイにおいて決定した。化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、ウェル当たり１０５細胞の最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度のＲＰＭＩ培地中で、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異体タンパク質を発現するＳｅｔ−２細胞（German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany）と共に３７℃で１時間、インキュベートした。ついで、ＳＴＡＴ５リン酸化に対する化合物媒介効果を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg、Maryland）を製造者のプロトコルに従ってインキュベートした細胞の可溶化物中で測定し、ＥＣ５０値を決定した。別法では、連続希釈した化合物を、ウェル当たり２５００細胞の最終細胞密度と０．３％の最終ＤＭＳＯ濃度で、１０％のウシ胎仔血清(Invitrogen Corp.; Carlsbad, CA)を含むＲＰＭＩ培地中で３８４ウェルマイクロタイタープレートに添加した。細胞生存率は製造者のプロトコルに従って(Promega; Madison, WI)、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率(Luminescent Cell Viability)アッセイを用いて測定し、ＥＣ５０値を決定した。別法では、連続希釈した化合物を、９６ウェルマイクロタイタープレートにおいて、ウェル当たり１０５細胞の最終細胞密度と０．５７％の最終ＤＭＳＯ濃度のＲＰＭＩ培地中で、ＮＫ９２細胞（American Type Culture Collection (ATCC); Manassas, VA）に加えた。ヒト組換えＩＬ−１２（R&D systems; Minneapolis, MN）をついで１０ｎｇ／ｍｌの最終濃度で、ＮＫ９２細胞及び化合物を含むマイクロタイタープレートに加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ついで、ＳＴＡＴ４リン酸化に対する化合物媒介効果を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, Maryland）を製造者のプロトコルに従ってインキュベートした細胞の可溶化物中で測定し、ＥＣ５０値を決定した。
【０２３２】
調製実施例
略語
ＣＤ３ＯＤ     重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３          重クロロホルム
ＤＡＳＴ      三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６  重ＤＭＳＯ
ＤＭＥ        １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ      ジフェニルホスホリル  アジド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＯＡｃ      酢酸
ｇ            グラム
ＨＡＴＵ      （Ｏ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ        塩酸
ＨＭ−Ｎ      Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎは珪藻土の変性形態である
ＩＭＳ        工業用変性アルコール
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｇ          ミリグラム
ｍＬ          ミリリットル
ＰＯＣｌ３     オキシ塩化リン
ＮａＨ        水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３   重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＮＥｔ３       トリエチルアミン
Ｐｄ２ｄｂａ３    トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰｙＡＯＰ    （７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ローソン試薬  ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド
ＮＥｔ３      トリエチルアミン
Ｐｄ２ｂａ３    トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＳＰＥ    プレパックＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
Ｓｉ−ＩＳＣＯ    プレパックＩＳＣＯ（登録商標）シリカフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＳＥＭ        ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
【０２３３】
一般的実験条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計、ＢＢＩブロードバンドインバース５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ分光計（４００ＭＨｚ）、三重共鳴５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＤＲＸ４００（４００ＭＨｚ）分光計、ＱＮＰ（Ｑｕａｄ核検出）５ｍｍプローブを用いたＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ分光計（５００ＭＨｚ）を使用して室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表している。次の略語を使用した：ｂｒ＝広幅シグナル，ｓ＝一重線，ｄ＝二重線，ｄｄ＝二重の二重線，ｔ＝三重線，ｑ＝四重線，ｍ＝多重線。
【０２３４】
保持時間（ＲＴ）と関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は次の方法の一つを使用して実施した。
【０２３５】
方法Ａ：実験は、ダイオードアレイ検出器を備えたヒューレットパッカードＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ四極子質量分析計で実施した。該システムは、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍｌ／分の流量を使用する。初期溶媒系は０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初の一分に、続いて次の１４分に対して５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に５分間一定に保った。
【０２３６】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流量を使用し、ダイオードアレイ検出器及び１００ポジション自動サンプラーを備えたヒューレットパッカードＨＰ１１００ ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四極子質量分析計で実施した。溶媒系は、最初の０．５０分は０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で、続いて次の４分に対して５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に０．５０分間一定に保った。
【０２３７】
特定の化合物を精製するために、分取高速高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した。使用したシステムは、自動ＵＶトリガーフラクションコレクターとＧｅｍｉｎｉ  ＮＸカラム（３ｘ１０ｃｍ）を備えたＶａｒｉａｎＬＣであった。移動相は、１０分に渡る、０．１％のギ酸又は水酸化アンモニウムを含む、水中の５から８５％のグラジエントであった。
【０２３８】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を幾つかのラセミ化合物をそれらの成分のエナンチオマーに分離するために使用した。使用したシステムは、自動ＵＶトリガーフラクションコレクターを備えたＢｅｒｇｅｒ  Ｐｒｏｎｔｏ  ＳＦＣであった。キラルテクノロジーＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、又はＡＳ（２１．２  ｘ  ２５０ｍｍ）は使用したカラムの例である。操作時間は、５から１０分間で変化し、５から５０％のＭｅＯＨ：二酸化炭素からなる等張移動相を用いた。
【０２３９】
マイクロ波実験は、シングルモード共鳴器と動的フィールドチューニングを用いたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０（商標）を使用して実施した。４０−２５０℃の温度を達成でき、３０ｂａｒまでの圧力に達しうる。
【０２４０】
実施例１
2018083828.tif 000053
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000054
エチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（１．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１等量）の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１．６４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．０１等量）を添加し、攪拌を２０分間攪拌し、アシル−イミダゾールを生成した。個別に、エチルマロン酸カリウム（４．０８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２．３９等量）と塩化マグネシウム（１．１５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．２０等量）を２０ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁した。塩化マグネシウム混合物にアシル−イミダゾール溶液を添加した。攪拌を５０℃で１．５時間継続した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、セライトパッドで濾過し、濃縮してエチル ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアートを得、これを更に精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２５７．２。
【０２４１】
2018083828.tif 000055
エチル  ２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート
エチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（１０．０２ｍｍｏｌ、１等量）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン  （３．０  ｍＬ、２２  ｍｍｏｌ、２．２等量）の攪拌混合物を９０℃で２時間加熱した。過剰の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを濃縮後、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から８０％の酢酸エチル）で精製し２．４９３ｇ（８０％）の２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３１２．２。
【０２４２】
2018083828.tif 000056
エチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
２０ｍＬのエタノール中のエチル  ２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（２．４９ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１等量）及びヒドラジン（０．４０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、１．６等量）の溶液を７０℃で２時間加熱した。溶媒と過剰のヒドラジンを次いで濃縮し、エチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２８１．３。
【０２４３】
2018083828.tif 000057
エチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
２０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２．２４ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に炭酸セシウム（３．４１７ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、１．３等量）とヨードメタン（０．６０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。反応混合物を、４０℃で４時間攪拌し、次いでヨードメタンを添加した  （０．２０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．４等量）。更に２．５時間後、反応混合物を酢酸エチルと水で分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から３５％の酢酸エチル）で精製し、２．１８ｇ（９２％）の１：１位置異性体生成物、エチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート及びエチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートの混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２９５．１。
【０２４４】
2018083828.tif 000058
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
１５ｍＬのエタノール中のエチル  ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート及びエチル  ５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１：１の位置異性体の混合物、２．１８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ、４．０等量）で処理した。反応混合物を５０℃で１４時間加熱した。エタノールを濃縮後、残渣を水で希釈し、１．０Ｍのリン酸水溶液を用いてｐＨを２に調整した。この水溶液をジクロロメタンで２回抽出した。集めた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して即時次に用いる１．７９ｇ（９１％）の対応するカルボン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２６７．２。１５ｍＬのジオキサン中のこの材料の溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、４．３等量）及びジフェニルホスホン酸アジド（１．６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ、２．２等量）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、この時反応を９０℃で加熱し、１５ｍＬのｔ−ブチルアルコールを添加した。９０℃で２．５時間攪拌後、溶媒を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から５０％の酢酸エチル）で精製し、２つの位置異性体を分離して５４３．２ｍｇ（４８％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３８．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、３．８９（重複ｓ及びｓ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、及び７７３．７ｍｇ（６８％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３８．３；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．８９（重複ｓ及びｓ、６Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
【０２４５】
2018083828.tif 000059
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（５４３．２ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ、１等量）の攪拌溶液に、塩化水素（５．０ｍＬの１，４−ジオキサン中の４．０Ｍの溶液、０．０２０ｍｏｌ、１２等量）を添加した。反応混合物を室温で９時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。固体残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間で分離した。水相を、もう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２３８．２；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２４６】
2018083828.tif 000060
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２５８ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５７ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．１１等量）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（５４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、２．６等量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３０．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、０．２９等量）の混合物を５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、２３２．３ｍｇ（７０％）の粗生成物を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０２４７】
実施例２
2018083828.tif 000061
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３．０ｍＬのジクロロメタン中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  （１４５  ｍｇ、０．３７９  ｍｍｏｌ、１  等量）の溶液に、三臭化ホウ素（１．１ｍＬのジクロロメタン中の１．０Ｍの溶液、１．１ｍｍｏｌ、２．９等量）を添加した。反応を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を次いでメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得た固体の物質を２ｍＬのＤＭＳＯを用いて粉砕し、固体を回収し、真空で乾燥して、４７．８ｍｇ（３４％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０２４８】
実施例３
2018083828.tif 000062
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000063
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（７７４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、塩酸（１，４−ジオキサン中の６．０ｍＬの４．０Ｍ溶液、２４ｍｍｏｌ、１０等量）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。固体残渣を、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分離した。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、これを精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２３８．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２２（重複ｓ及びｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０２４９】
2018083828.tif 000064
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１００ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１等量）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７７．２ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１．１２等量）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２６９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１．２３等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、２．０等量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２０．１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、０．３９等量）の混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して８２．２ｍｇ（５１％）のＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５１（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｏｆｄ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０２５０】
実施例４
2018083828.tif 000065
Ｎ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
及び
実施例５
2018083828.tif 000066
Ｎ−（５−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000067
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−オキソエチルイミノジカルボネート
炉乾燥フラスコにおいて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシラート  （２．５６６ｇ、１１．８１  ｍｍｏｌ、１．１０  等量）を水酸化ナトリウム（６０％  ｏｎ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｏｉｌ，  ０．５８６ｇ、１４．６  ｍｍｏｌ、１．３７  等量）及び３０  ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと組み合わせた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、２−ブロモ−１−（２，５−ジメチルフェニル）エタノン  （２．４３２ｇ、１０．７１  ｍｍｏｌ、１  等量）を添加した。反応を室温で更に１．５時間攪拌し、次いで酢酸エチルと水で分離した。有機相を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．００８ｇ（７７％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル−イミノジカルボネートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｎａ＝３８６．２。
【０２５１】
2018083828.tif 000068
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ジメチルアミノ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イルイミノジカルボネート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−オキソエチルイミノジカルボネート（３．００８ｇ、８．２７５ｍｍｏｌ、１等量）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（６．０ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、５．４等量）の攪拌混合物を７０℃で１７時間、次いで１００℃で２４時間加熱した。過剰の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを濃縮後、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から５０％の酢酸エチル）で精製し、１．３０５ｇ（３８％）のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ジメチルアミノ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イルイミノジカルボネートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４１９．３。
【０２５２】
2018083828.tif 000069
３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ジメチルアミノ）−３−（２，５−ジメチルフェニル）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イルイミノジカルボネート（１．３０５ｇ、３．１１８  ｍｍｏｌ、１  等量）とヒドラジン（０．２０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、２．０等量）を１５ｍＬのエタノール中に共に溶解した。反応混合物を７０℃で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮して乾燥した。固体残渣を８ｍＬのジクロロメタンと塩酸（１，４−ジオキサン中の８．０ｍＬの４．０Ｍの溶液、０．１０ｍｏｌ、４０等量）に溶解し、室温で３．５時間攪拌した。溶媒と過剰の塩酸を濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムとジクロロメタンで分離した。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、これを精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１８８．３。
【０２５３】
2018083828.tif 000070
Ｎ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．３００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１等量）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２８９．２ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ、１．１１等量）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．０８７ｇ、２．０９６ｍｍｏｌ、１．３１等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、３．６等量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（４２．３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、０．２２等量）の混合物を、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中４０から１００％の酢酸エチル）で精製し、２９９．８ｍｇ（５６％）のＮ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３３．３；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６７（ｓ、０．７Ｈ）、９．５５（ｓ、０．３Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５４】
2018083828.tif 000071
Ｎ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000072
Ｎ−（５−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．２５５ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液にヨードメタン（６０．０μＬ、０．９６４ｍｍｏｌ、１．２６等量）と炭酸セシウム（０．５６２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．２５等量）を添加した。反応混合物を４０℃で２．５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。位置異性体生成物の混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０から９０％の酢酸エチル）で精製し、８４．３ｍｇ（３２％）のＮ−（３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３４７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、及び８１．８ｍｇ（３１％）のＮ−（５−（２，５−ジメチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３４７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０２５５】
実施例６
2018083828.tif 000073
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000074
（５−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン  塩酸塩
１０ｍＬの水中の５−クロロ−２−メチルアニリン（１．４３６ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ、１．等量）の攪拌懸濁液に、０℃で１０ｍＬの濃塩酸を添加した。この反応混合物に５ｍＬ水中の亜硝酸ナトリウム（０．７９１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．１３等量）の溶液を滴下して添加した。８ｍＬの濃塩酸に溶解した無水塩化スズをゆっくりと添加しながら、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。固体が形成する間、攪拌を維持するために、必要に応じて水を添加した。反応を４５分間０℃で維持した。白色固体を濾過し、２回、５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空で乾燥して、１．４９ｇ（７６％）の（５−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８（ｓ、３Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５６】
2018083828.tif 000075
１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
８ｍＬのエタノール中の（５−クロロ−２−メチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．４９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、塩化水素（４．０  ｍＬの５Ｍの水溶液，  ２０  ｍｍｏｌ、２  等量）と３−アミノクロトノニトリル（０．６６４ｇ、８．０９  ｍｍｏｌ、１．０５  等量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中性のｐＨにした。得た溶液を２回ジクロロメタンで抽出し、集めた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得、これを精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２２．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、２．０４（重複ｓ及びｓ、６Ｈ）。
【０２５７】
2018083828.tif 000076
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９５．３ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１等量）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７９．５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．１３等量）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２９０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．３０等量）、  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２．７等量）、及び  ４−ジメチルアミノピリジン（１１．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２１等量）の混合物を７５℃で３日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで濾過して精製し、凍結乾燥して５０．０ｍｇ（３０％）のＮ−（１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６７．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄのｄ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０２５８】
実施例７
2018083828.tif 000077
Ｎ−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000078
５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド
３０ｍＬのクロロホルム中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．０等量）とｍ−クロロ過安息香酸（７０％、２．８９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１．１等量）の溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を次いでジクロロメタンと２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分離した。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１８９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０２５９】
2018083828.tif 000079
５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド
５−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド（２．２６９ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ、１等量）を硫酸（４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、６等量）に溶解し、０℃で冷却した。発煙硝酸（３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、５等量）を滴下して添加した。硝酸の添加が完了したら、反応混合物を最初に室温まで温め、次いで９０℃まで加熱した。２時間後、反応は氷浴で冷却し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ１０までゆっくりと調整した。この溶液をジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し２．５４ｇ（９０％）の５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシドを得た。ＬＭＣＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２３３．０。
【０２６０】
2018083828.tif 000080
５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−アミン
１０ｍＬの濃塩酸中の５−ブロモ−２−メチル−４−ニトロピリジン１−オキシド（２．５４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に無水塩化スズ（９．９６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、４．０１等量）を添加した。反応混合物を９０℃で２４時間攪拌し、次いで追加の無水塩化スズ（３．１５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．２７等量）及び５ｍＬの濃塩酸を添加した。反応混合物を９０℃で更に２４時間維持し、次いで室温まで冷却し、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で中性ｐＨに調整した。溶液をジクロロメタンで３回抽出し、集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１８７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０７（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６１】
2018083828.tif 000081
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
６ｍＬのジクロロメタン中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６５．０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ、１．２  等量）に、オキサリルクロライド（０．９０ｍＬのジクロロメタン中の２．０Ｍの溶液、１．８ｍｍｏｌ、２．１等量）と３滴の  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。室温で１時間攪拌後、反応混合物を濃縮し真空で乾燥し塩化アシルを得た。固体残渣を６ｍＬのジクロロメタンに再溶解し、この溶液に５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−アミン（１５７．６ｍｇ、０．８４２６ｍｍｏｌ、１．０等量）とトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、４．２等量）を添加した。反応を室温で１時間攪拌し、次いでシリカ上に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から１００％の酢酸エチル）で精製し、１９７．５ｍｇ（７１％）のＮ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３２．２。
【０２６２】
2018083828.tif 000082
Ｎ−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８２．２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１等量）、２，５−ジクロロフェニルボロン酸（１２２．１ｍｇ、０．６３９９ｍｍｏｌ、２．５９等量）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１５．４ｍｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ、０．０９等量）を、マイクロ波バイアル中で組み合わせた。これらの固体に、炭酸ナトリウム（１．０ｍＬの１．０Ｍの水溶液、１．０ｍｍｏｌ、４．０等量）と３．０ｍＬのアセトニトリルを添加した。バイアルを密封しマイクロ波照射（１２０℃、３０Ｗ）を３０分間行った。反応を酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して４５．３ｍｇ（４６％）のＮ−（５−（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチルピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３９８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄのｄ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０２６３】
実施例８
2018083828.tif 000083
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000084
２−（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
１５ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの２−ブロモ−３’−クロロアセトフェノン（０．９２７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１等量）とフタルイミドカリウム（０．８１３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．１等量）の混合物を５０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。得た固体を酢酸エチルで砕き、濾過した。集めた固体を真空で乾燥し、２−（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得、これを、精製せずに次に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。
【０２６４】
2018083828.tif 000085
２−（３−（３−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（２−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（７８２．２ｍｇ、２．６１０ｍｍｏｌ、１等量）と１，１−ジメトキシ−Ｎ、Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、４．３等量）の攪拌混合物を、１００℃で１８時間加熱した。過剰の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを真空で除いた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０から１００％の酢酸エチル）で精製し７４０ｍｇ（８０％）の２−（３−（３−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（ｄのｄ、２Ｈ）、７．７７（ｄのｄ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３７（重複ｄ及びｓ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、３．００（ｓ、６Ｈ）。
【０２６５】
2018083828.tif 000086
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
５０ｍＬのエタノール中の２−（３−（３−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．３０ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｎ−メチルヒドラジン（１．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ、４．０等量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いでシリカゲル上で濃縮した。位置異性体の粗混合物を分離し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から８０％の酢酸エチル）で精製し、７１５ｍｇ（５３％）の３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２０８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ＣＤＣｌ３と重複、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、及び２７４．６ｍｇ（２０％）の５−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２０８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３８（重複ｄ及びｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０２６６】
2018083828.tif 000087
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（２，５−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４００．０ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ、１等量）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３４２．９ｍｇ、２．１０２ｍｍｏｌ、１．０９等量）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２０５ｇ、２．３２４ｍｍｏｌ、１．２１等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．４等量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（４３．４ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、０．１８等量）の混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンと水で分離し、水相をもう一度ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から７０％の酢酸エチル（２％のメタノール含有））で分離した。得た固体物質を酢酸エチルで砕いた。超音波処理後、固体を濾過して回収し、真空で乾燥して０．５０２ｇ（７４％）のＮ−（３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．００（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄのｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２６７】
実施例９
2018083828.tif 000088
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000089
３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
１０ｍＬのエタノール中の２−（３−（３−クロロフェニル）−１−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５５ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１等量）とヒドラジン（０．１５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、６．６等量）の混合物を２時間還流下で攪拌した。エタノールと過剰のヒドラジンを真空で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０から１００％の酢酸エチル）で精製し、１１１．４ｍｇ（８０％）の３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１９４．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７５（ブロード、１Ｈ）、７．６５（ブロード、１Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．３２及び７．３０（重複ｓ及びｓ、２Ｈ）。
【０２６８】
2018083828.tif 000090
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９５．３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１等量）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９０．６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１．１３等量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（２４７．３ｍｇ、０．６５０４ｍｍｏｌ、１．３２等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、２．３等量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２４．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、０．４０等量）の混合物を５０℃で３時間攪拌した反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して３３．８ｍｇ（２０％）のＮ−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０５（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄのｄ、１Ｈ）。
【０２６９】
実施例１０
2018083828.tif 000091
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６８．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１等量）を４ｍＬのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液に、炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、２．２３等量）とヨウ化イソプロピル（２３．０μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．１３等量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して４７．２ｍｇ（６１％）のＮ−（３−（３−クロロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄのｄ、１Ｈ）、４．５９（ｄのｑ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、，６Ｈ）。
【０２７０】
実施例１１
2018083828.tif 000092
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５８．９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１等量）を５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液にイソブチレンオキシド（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３０等量）と炭酸セシウム（５６．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．０等量）を添加し、反応混合物を５０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して３３．１ｍｇ（４６％）のＮ−（３−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４１１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄのｄ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０２７１】
実施例１２
2018083828.tif 000093
Ｎ−（１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000094
Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５ｍＬのＮ，Ｎ−メチルホルムアミド中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１６５．５ｍｇ、１．０１４ｍｍｏｌ、１．０１等量）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１７７．４ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（４９７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．３０等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１．４等量）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３３．８ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、０．２７等量）の溶液を５０℃で４日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン（５％メタノール含有）中の２０から８０％の酢酸エチル）によって精製し、２０３．６ｍｇ（６３％）のＮ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１６（ｄ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄのｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０２７２】
2018083828.tif 000095
Ｎ−（１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに、Ｎ−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１等量）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（１２６．６ｍｇ、０．６６６６ｍｍｏｌ、２．１３等量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２６．８ｍｇ、０．０３８２ｍｍｏｌ、０．１２等量）、炭酸ナトリウム（１．０ｍＬｏｆａ２．０Ｍ水溶液、２ｍｍｏｌ、６等量）、及び３ｍＬのアセトニトリルを添加した。反応混合物を１３０℃で３０分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して４．７ｍｇ（４％）のＮ−（１−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄのｄ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０２７３】
実施例１３
2018083828.tif 000096
Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000097
３−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジニル）プロパンニトリル
アクリロニトリル（１０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）及び２，５−ジフルオロフェニルヒドラジン（７９０ｍｇ）の溶液を還流まで２日間加熱した。反応を真空で濃縮し、塩化メチレンを用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製し、７９０ｍｇ（７３％）の３−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジニル）プロパンニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１９８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．３８（ｔｔ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．１９（ｔｄ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）。
【０２７４】
2018083828.tif 000098
（Ｅ）−３−（（２，５−ジフルオロフェニル）ジアゼニル）プロパンニトリル
１５ｍＬの２Ｎの硫酸中の３−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジニル）プロパンニトリル（７９０ｍｇ）の溶液に、２．０ｇの硫酸鉄（ＩＩＩ）水和物を添加した。硫酸鉄がゆくり溶解し、黄色油が沈殿したら、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過し、濃縮して７１０ｍｇ（９１％）の（Ｅ）−３−（（２，５−ジフルオロフェニル）ジアゼニル）プロパンニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１９６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．０８（ｍ、３Ｈ）、４．５４−４．３１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、２Ｈ）。
【０２７５】
2018083828.tif 000099
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
（Ｅ）−３−（（２，５−ジフルオロフェニル）ジアゼニル）プロパンニトリル（７１０ｍｇ）と２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨの混合物を、攪拌しながら還流まで３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで抽出した。エーテル相を、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルプラグを通して濾過した。真空で濃縮して、６３０ｍｇ（８８％）の１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１９６．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．００（ｍ、３Ｈ）、５．６３（ｄ、１Ｈ）、３．９６−３．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０２７６】
2018083828.tif 000100
Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ），３ｍＬのホスホリルクロライド及び３２μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１２０℃で２時間濃縮して乾燥した。残渣をジクロロメタンに取り、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｌｙエチルアミン（３２μＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に添加し、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の９５／５  ジクロロメタン／７ＭのＮＨ３）で精製し、８．０ｍｇ（２０％）のＮ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３４１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、１Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）。
【０２７７】
実施例１４
2018083828.tif 000101
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
及び
実施例１５
2018083828.tif 000102
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
及び
2018083828.tif 000103
４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
攪拌子を備えた炉乾燥フラスコにおいて、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６．５９８ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに溶解した。水素化ナトリウム（４．８３ｇのミネラルオイルを用いた６０％分散、１２１ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却しながら添加し、反応を次いで室温で１０分間攪拌した。［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロライド（１２．０ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応を室温で１．５時間攪拌した。反応を５０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得た粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から３０％の酢酸エチル）で精製し、１４．１ｇ（９９％）の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２４４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、２Ｈ）。
【０２７８】
2018083828.tif 000104
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．２６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−４−クロロアニソール（３．３５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１９７．２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（４６９．５ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．２７ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、及びトリメチル酢酸（０．４５２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）．を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを１０分間反応混合物を通して泡立て、反応を次いで１２０℃で６時間加熱した。反応を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（ヘプタン中の０から２５％の酢酸エチル）、６．７１９ｇ（８９％）の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄのｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０２７９】
2018083828.tif 000105
３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
２５ｍＬのエタノール中の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．９７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０ｍＬの水、塩化アンモニウム（３．３７ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（４．３６７ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して５．５０ｇ（１００％）の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５４．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄのｄ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、２Ｈ）、０．８５（ｔ、２Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０２８０】
2018083828.tif 000106
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７９．６ｍｇ、０．５０７５ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９１ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３２６ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１１．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮して０．２１２ｇ（８４％）のＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４９９．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．１、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６、１Ｈ）、７．０４−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０２８１】
2018083828.tif 000107
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１０５ｍＬのエタノールのＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．７５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（水中の８．０ｍＬの５Ｍの溶液、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで７０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、生成物を明黄色固体として濾過し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液の体積を減少し、更なる固体を濾過した。集めた回収固体を真空で乾燥して１．８１ｇ（８９％）のＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６９．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０２８２】
2018083828.tif 000108
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000109
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３９．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１０９．７ｍｇ、０．３３６７ｍｍｏｌ）と４−（２−クロロエチル）モルフォリンＨＣｌを添加した。反応混合物を５０℃で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。位置異性体生成物の混合物を分離し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、１９．４ｍｇ（３８％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４８２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄｄ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｍ、４Ｈ）；及び９．３ｍｇ（１８％）ｏｆＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−モルフォリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４８２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）。
【０２８３】
実施例１６
2018083828.tif 000110
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０２．７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチレンオキシド（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１８０．０ｍｇ、０．５５２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して４９．３ｍｇ（４０％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４４１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）。
【０２８４】
実施例１７
2018083828.tif 000111
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000112
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８．０ｍＬのジクロロメタン中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１４に記載の方法に従って合成した）（１９３．９ｍｇ、０．５０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１．５０ｍＬの１．０Ｍの溶液、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間攪拌した。反応を次いで１ｍＬのメタノールでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムと食塩で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１９１．５ｍｇ（１００％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６９．１。
【０２８５】
2018083828.tif 000113
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３．０ｍＬのアセトン中のＮ−（３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６１．１ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（２６．０μＬ，０．３２５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７０．６ｍｇ，０．５１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４５℃で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して３４．８ｍｇ（５４％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３９７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）。
【０２８６】
実施例１８
2018083828.tif 000114
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000115
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
２５ｍＬのＤＭＦ中に２−ブロモ−４−クロロフェノール（４．９８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムクロロジフルオロアセテート（８．４２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ），炭酸セシウム（１０．９７ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ）及び２．５ｍＬの水を添加した。反応を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から２０％酢酸エチル）によって精製し、透明、無色油として、２．９８ｇ（４８％）の２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚシグナルなし；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）。
2018083828.tif 000116
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、標題の化合物を実施例１４に記載の合成手順に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４１９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、２．０、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０２８７】
実施例１９
2018083828.tif 000117
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000118
（４−クロロ−２−ヨードフェニル）（メチル）スルファン
５．０ｍＬの水と５．０ｍＬのアセトニトリル中の濃硫酸（０．３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）に５−クロロ−２−（メチルチオ）アニリン（４７２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１ｍＬの水中の溶液として、亜硝酸ナトリウム（２１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。この混合物を、次いでゆっくりと、５ｍＬの水中のヨウ化カリウム（６９１．７ｍｇ、４．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応を１時間攪拌し、氷浴を室温まで温めた。反応混合物を次いで水と酢酸エチルで分離した。有機相を食塩水と硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から３０％酢酸エチル）によって精製し、５９８．４ｍｇ（７７％）の（４−クロロ−２−ヨードフェニル）（メチル）スルファンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚシグナルなし；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
【０２８８】
2018083828.tif 000119
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（メチルチオ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
（４−クロロ−２−ヨードフェニル）（メチル）スルファンを用いて、標題の化合物を実施例１４に記載の合成手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３９９．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
【０２８９】
実施例２０
2018083828.tif 000120
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000121
２−ブロモ−４−クロロ−１−エトキシベンゼン
２５ｍＬのアセトン中の２−ブロモ−４−クロロフェノール（２．１２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（０．８５０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．０８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して２．３７ｇ（９８％）の２−ブロモ−４−クロロ−１−エトキシベンゼンを黄色油として得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚシグナルなし；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６７（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）。
【０２９０】
2018083828.tif 000122
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−エトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−ブロモ−４−クロロ−１−エトキシベンゼンを用いて、標題の化合物を実施例１４及び１６に記載の合成手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）。
【０２９１】
実施例２１
2018083828.tif 000123
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８ｍＬのエタノール中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１４に記載の合成手順に従って調製した）（１０４．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）溶液にヒドラジン（７８μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して１７．７ｍｇ（１５．４％）のＮ−（１−（２−アミノエチル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４１２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．２、２Ｈ）。
【０２９２】
実施例２２
2018083828.tif 000124
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
及び
実施例２３
2018083828.tif 000125
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ラセミ体のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６に記載の通りに調製した）をキラルＳＦＣクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．８、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．７、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．１、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２、６Ｈ）。
【０２９３】
実施例２４
2018083828.tif 000126
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000127
１−（ヨードメチル）シクロペンタノール
１００ｍＬのフラスコ中に、サマリウム粉末（４０メッシュ、３．０７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を入れ、このフラスコを氷浴中の窒素下で、冷却した。滴下用漏斗に、５０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、シクロペンタン（０．９０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）とジヨードメタン（２．４０ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を入れ、この溶液を、１時間かけて攪拌サマリウム粉末に滴下して添加した。添加が完了したら、反応を０℃で更に１時間攪拌した。反応を４０ｍＬの１ＮのＨＣｌ水溶液で処理し、１００ｍＬのジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を４％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から３０％の  酢酸エチル）によって精製し、黄色油として１．１７ｇ（５１％）の１−（ヨードメチル）シクロペンタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４７（ｓ、２Ｈ）、１．７０−１．９２（ｍ、８Ｈ）。
【０２９４】
2018083828.tif 000128
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３ｍＬのＤＭＦの溶液に、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  （実施例１４に記載の通りに調製した、１１５．４ｍｇ，０．３１３ｍｍｏｌ）１−（ヨードメチル）シクロペンタノール（１９５．４ｍｇ，２．７６２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３９．２ｍｇ，３．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を密封容器で１４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、他の位置異性体生成物から分離し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して３２．１ｍｇ（２２％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４６７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６１（ｍ、８Ｈ）。
【０２９５】
実施例２５
2018083828.tif 000129
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000130
１−（３−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン
２０ｍＬのＴＨＦ中の３−クロロアセトフェノン（１．３０  ｍＬ、１０．０  ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１１．０ｍＬのＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，１１．０ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸エチル（１．０５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で２時間、次いで５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から５０％酢酸エチル）によって精製し、０．７５ｇ（３８％）の１−（３−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１９７．２。
【０２９６】
2018083828.tif 000131
１−（３−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ブタン−１，３−ジオン
１５ｍＬの酢酸中の０℃の１−（３−クロロフェニル）ブタン−１，３−ジオン（０．７５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１．５ｍＬの水中の溶液として、亜硝酸ナトリウム（０．５６０ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。更に４時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、３回ジクロロメタンで抽出した。集めた抽出液を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して７６５．７ｍｇ（８９％）の１−（３−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ブタン−１，３−ジオンを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０２９７】
2018083828.tif 000132
５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
５ｍＬのエタノール中の  ０℃の１−（３−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ブタン−１，３−ジオン（２２４．８ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン（０．３０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応を室温まで温め、１５時間攪拌した。粗反応混合物を、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０から１００％酢酸エチル）で精製し、１１３．３ｍｇ（５５％）の５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２０８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２０（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
【０２９８】
2018083828.tif 000133
Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１１３．３ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０９．５ｍｇ、０．６７１２ｍｍｏｌ）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３３８．２ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１９．１ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して８６．９ｍｇ（４５％）のＮ−（３−（３−クロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５３．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９０（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．３、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１２．１、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．４、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）。
【０２９９】
実施例２６
2018083828.tif 000134
N-(5-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-1-イソペンチル-１Ｈ-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
2018083828.tif 000135
１−イソペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
５．０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール  （２３４  ｍｇ，  ２．０６  ｍｍｏｌ、１．０  等量），  １−ブロモ−３−メチルブタン  （０．３０  ｍｌ，  ２．４８  ｍｍｏｌ、１．２  等量），及び炭酸セシウム  （１．０１ｇ、３．１０  ｍｍｏｌ、１．５  等量）の混合物を、５５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を次いで濃縮し、残渣を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー  （シリカ，  ヘプタン中０−８０％  酢酸エチルで３０分間）で精製し、３５７．６ｍｇ（９４．３２％）のイソペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１８４．１１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．１、２Ｈ）、１．６０（ｄｐ、Ｊ＝１３．４、６．７、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）。
【０３００】
2018083828.tif 000136
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−イソペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の１−イソペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３５６．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）、２−ブロモ−４−クロロアニソール（０．３７ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ、１．４０等量）、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）アセテート（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２０等量）、Ｄｉ（１−ａｄａｍｎｔｙｌ）−ｎ−ブチルホスフィン（２０９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．３０等量）、炭酸カリウム（８０７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、３．００等量）及びトリメチル酢酸（５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．２６等量）の混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍの酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を次いで濃縮し、次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２４．３。
【０３０１】
2018083828.tif 000137
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
５．０ｍＬのエタノールと１０ｍＬの水中の５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−イソペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）、鉄（６４２．５ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、５．９０等量）、及び塩化アンモニウム（５００．７ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ、４．８０等量）の混合物を７５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出した。集めたジクロロメタン相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。樺色油を次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２９３．８。
【０３０２】
2018083828.tif 000138
Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５７３．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３４９．９ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ、１．１０等量）、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．２４等量）、及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ、２．８等量）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して１０５．２ｍｇ（１２．３％）のＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４３９．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７３−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２、１Ｈ）、３．９７（ｄｑ、Ｊ＝１６．６、６．８、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．６、６Ｈ）。
【０３０３】
実施例２７
2018083828.tif 000139
２−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【０３０４】
2018083828.tif 000140
（Ｚ）−エチル  ３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エノアート
エタノール（６３ｍＬ）中のトリクロロアセトニトリル（３８ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）とシアノ酢酸エチルエステル（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は赤色に変化し始め、約１分後に発熱が起きた。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで室温までゆっくりと温めながら、２時間攪拌した。反応混合物を、真空で濃縮して赤色油とし、これをＤＣＭに取り、シリカゲルのプラグを通して濾過し、真空で濃縮して、４４．９５ｇ（９０％）の（Ｚ）−エチル３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エノアートをゆっくりと白色固体に固化する無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１９（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）。
【０３０５】
2018083828.tif 000141
エチル  ３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ヒドラジン（２．１９ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−アミノ−４，４，４−トリクロロ−２−シアノブタ−２−エノアート（１５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１００℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＤＭＦを真空で除去し、次いで残渣をＤＣＭ：２Ｍのメタノールアンモニア溶液の９５：５の混合物中でスラリーとした。得た沈殿を濾過して除き、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの９５：５の混合物で洗浄し、真空で乾燥して５．７２ｇ（５８％）のエチル３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．５３（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｂｒ、４Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、１．３３−１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）。
【０３０６】
2018083828.tif 000142
エチル２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
エチル３，５−ジアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ），１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（２．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を１００℃で１４時間加熱し、次いで、更に２ｍＬの１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを添加した。追加の１，１，３，３−テトラメトキシプロパンを追加後、かなりの副生成物が観察されたので、加熱を即時停止した。藩王を室温まで冷却し、ＤＭＦを真空で除いた。残渣をＤＣＭと水で分離し、次いで有機相を濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、９５：５のＤＣＭ：２Ｍのメタノールアンモニア溶液で溶出し、４２０ｍｇ（３５％）のエチル２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．６、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．６、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、４．４、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）。
【０３０７】
2018083828.tif 000143
エチル  ２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（１．３０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中のエチル２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（８１０ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９６ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で３時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分離し、次いで相分離し、有機相を食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、９７：３のＤＣＭ：２Ｍのメタノールアンモニア溶液で溶出し、３７０ｍｇ（３１％）のエチル２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．８，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０３０８】
2018083828.tif 000144
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
エタノール（１５ｍＬ）中の２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２２０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬの１０％の水酸化リチウム水溶液を添加した。反応混合物を７０℃まで１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。１５ｍＬのクエン酸の１０％水溶液を添加し、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとクエン酸の飽和水溶液で分離し、次いで有機相を水と食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、１５０ｍｇの２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．７、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．３、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０３０９】
2018083828.tif 000145
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルバメート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｙＡＯＰ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水で２回、食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出して、９８ｍｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８５（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．７、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．７、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．３、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。
【０３１０】
2018083828.tif 000146
２−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルカルバメート（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５５ｍｇ（９０％）の２−アミノ−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３９８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．６、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．６、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、４．５、１Ｈ）、６．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０３１１】
表１に示した実施例２８から１３１は、上記の実施例に従って一般的には調製される。表１に示す各化合物は、以下の実施例の番号は、方法欄に示される。
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【０３１２】
実施例１３２
2018083828.tif 000168
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000169
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１４．０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０１．４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）との懸濁液に、４−ブロモ−２−メチル−２−ブテン（５３μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃを添加した。有機相を水及び飽和食塩水溶液で各１回洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）で精製し、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブト−２−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを明黄色泡として得た（６７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）。アセトンと水（各１ｍＬ）、次いでオスミウムテトラオキシド（１．８９ｍｇ，０．００７４ｍｍｏｌ）及び水中のＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド（１：１、Ｎ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド：水、３７ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。セライトを添加し、混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃ＊：ヘキサン、＊ＥｔＯＡｃはまた１０％のＭｅＯＨを含む）、次いでキラルＳＦＣでエナンチオマーを分離して精製し精製し、１１．２ｍｇと１５．８ｍｇの標題の化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４７１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝４．０、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．６、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝６．３、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１３．５、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、１０．１、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０３１３】
実施例１３３
2018083828.tif 000170
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（アゼチジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２１２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（２６．３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳ解析は、開始物質の完全な消費を示した。アゼチジン（４４ｕＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１６時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物を白色固体として得た（７．８ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４８２．２；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝５．４、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、３．８、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．９、４Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝１２．０、５．９、２Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
実施例１３４
2018083828.tif 000171
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000172
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ），ｔ−ブチル−ブロモアセテート（０．８８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を集め、３０℃で終夜攪拌した。混合物を６５℃まで温め、その時点で追加のカルボネートとｔ−ブチルブロモアセテートを追加し、８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ／水で分離した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ｆシリカゲルを通して濾過し、固体まで濃縮した。固体を１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、１．８５ｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートを黄色結晶として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４８３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ０、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。
【０３１６】
2018083828.tif 000173
２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
５０ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１．８５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）に３０ｍｌのＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡＣで再結晶して、１．４ｇ（８６％）の２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４２７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ９．９５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
【０３１７】
2018083828.tif 000174
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１ｍＬのＤＭＦ中の２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（３１．９ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）に３，３−ジメチルピロリジンＨＣｌ（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）次いでＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）次いでトリエチルアミン（４２ｕＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、全てを３０分間攪拌した。粗混合物を粗混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、２８．９ｍｇ（７６％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝５０８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、１Ｈ）、１．７４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１８】
実施例１３５
2018083828.tif 000175
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000176
２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ酢酸
１．５ＤＭＦ中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３７．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌し、この時点でエチルブロモフルオロアセテート（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜攪拌し、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して１３．３ｍｇ（３０％）の２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ酢酸を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４４５．１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝５６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０３１９】
2018083828.tif 000177
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１．０ｍＬのＤＭＦ中の２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フルオロ酢酸（３９．１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ｔｒｉピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し凍結乾燥して９．１ｍｇ（２１％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−フルオロ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４８４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．７７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝５０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、０．６４−０．５７（ｍ、２Ｈ）。
【０３２０】
実施例１３６
2018083828.tif 000178
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
及び
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３．０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドとＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  （トランスエナンチオマーの混合物；１０７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（５０．６ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８１．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアゾジカルボキシラート（４７．０μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで５０℃で２．５時間加熱した。４−ニトロ安息香酸（５１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８６ｍｇ）、及びジエチルアゾジカルボキシラート（５３μＬ）を次いで添加し、反応混合物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から１００％の酢酸エチル）にかけ、トリフェニルホスフィンオキシドを伴う混合物として、（１Ｒ，２Ｓ）−と（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル４−ニトロ安息香酸のエナンチオマーの混合物を得た。この物質を更に精製せずに次に用いた。
【０３２１】
前工程粗物質を水（１．０ｍＬ）中の５．０Ｍの水酸化ナトリウムを伴う３ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、２Ｍの水酸化ナトリウムで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。．粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して８．５ｍｇのＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドとＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのエナンチオマーの混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４６７．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｔｄ、Ｊ＝１２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．６２（ｄｔ、Ｊ＝２６．０、１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３２２】
実施例１３７
2018083828.tif 000179
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
−７８℃の５．０ｍＬのテトラヒドロフラン中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７１．１ｍｇ、０．３７９５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムを添加した。反応混合物を−６０℃で４時間維持し、次いでテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムを添加した。反応混合物を−２５℃で８時間維持した。テトラヒドロフラン（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムを添加し、ケトンの還元がＬＣＭＳにより完了したと判断されるまで−２５℃で更に６時間維持した。反応混合物を次いで−４０℃まで冷却し、３ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。室温まで温めた後、この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して３４ｍｇ（２０％）のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５３．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、２Ｈ）。
【０３２３】
実施例１３８
2018083828.tif 000180
N-(3-(5-クロロ-2-シクロプロピルフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
2018083828.tif 000181
４−クロロ−２−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール
１７ｍＬのジクロロメタン中の５−（５−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１４に記載の手順に従って調製した）（１．１９３ｇ、２．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に３ｍＬの水次いでジクロロジシアノキノン（１．２２０８ｇ）を添加した。反応を室温で４８時間攪拌し、次いで更にジクロロジシアノキノン（０．４９４６ｇ）を添加した。更に２４時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から３５％の酢酸エチル）で精製し、７４５．２ｍｇ（８３％）の４−クロロ−２−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２７０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝６５．１、１０．８、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、０．７４（ｔ、２Ｈ）、−０．０８（ｓ、９Ｈ）。
【０３２４】
2018083828.tif 000182
４−クロロ−２−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸
−４０℃の８ｍＬのジクロロメタン中の４−クロロ−２−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（１９０．４ｍｇ，０．５１４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）次いで無水トリフルオロメタスルホン酸（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で３０分後、反応混合物を、室温まで温めた。３時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から３０％酢酸エチル）で精製し、２３９．８ｍｇ（９３％）の４−クロロ−２−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｎａ＝５２４．０。
【０３２５】
2018083828.tif 000183
５−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
４−クロロ−２−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホン酸（７２．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５５．０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９．２ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５２．７ｍｇ、０．７１９４ｍｍｏｌ）、及び臭化ナトリウム（１４９．２ｍｇ、１．４５０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１３．０μＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）とトルエン（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、９０℃で７２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から３０％酢酸エチル）で精製し、３０．１ｍｇ（５３％）の５−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｎａ＝４１６．２。
【０３２６】
2018083828.tif 000184
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
標題の化合物を５−（５−クロロ−２−シクロプロピルフェニル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールから実施例１４に記載の手順に従って合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３９３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、０．７９（ｄｔ、Ｊ＝６．２、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．６６−０．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０３２７】
実施例１３９
2018083828.tif 000185
Ｎ−（３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000186
１−（アリルオキシ）−２−ブロモ−４−クロロベンゼン
２０ｍＬのＤＭＦの２−ブロモ−４−クロロフェノール（７．７８９７ｇ、３７．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５．７８４ｇ、４１．８５ｍｍｏｌ）と臭化アリル（３．３０ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、９．４ｇ（１００％）の１−（アリルオキシ）−２−ブロモ−４−クロロベンゼンを得、これをさらに精製せずに次に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、６．１０−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１．４、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１．３、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝５．０、２Ｈ）。
【０３２８】
2018083828.tif 000187
２−アリル−６−ブロモ−４−クロロフェノール
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の１−（アリルオキシ）−２−ブロモ−４−クロロベンゼン（４．１２２ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、２００℃で１５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと１ＭのＨＣｌ水溶液で分離し、有機相を追加の１ＭのＨＣｌ水溶液と続く食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から２０％の酢酸エチル）で精製し、３．１７６１ｇ（７７％）の２−アリル−６−ブロモ−４−クロロフェノールを無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３３（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、５．９４（ｄｄｔ、Ｊ＝１６．８、１０．３、６．６、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、５．１８−５．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）。
【０３２９】
2018083828.tif 000188
２−ブロモ−４−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェノール
２０ｍＬのジクロロメタン中の２−アリル−６−ブロモ−４−クロロフェノール（１．３７８ｇ、５．５６７ｍｍｏｌ）を−７８℃で冷却した。この温度で攪拌しながら、オゾンを反応溶液を通して６．５時間バブリングした。−７８℃において、反応容器を酸素でフラッシュした後、反応をテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．０６４ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応を室温まで温め、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０から６０％酢酸エチル）で精製し、０．５９１１ｇ（４２％）の２−ブロモ−４−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
2018083828.tif 000189
７−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン
２−ブロモ−４−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（９９．８ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の０℃の混合物に、メタンスルホン酸クロライド（５６．０μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で１．５時間攪拌し、この時点で追加のメタンスルホン酸クロライド（１０μＬ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。終夜攪拌後、反応混合物を０℃まで再冷却し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）とメタンスルホン酸クロライド（１５μＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を、酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から３０％の酢酸エチル）で精製し、４０．０ｍｇ（４０％）の７−ブロモ−５−クロロ−２、３−ジヒドロベンゾフランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、４．６７（ｔ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）。
【０３３１】
2018083828.tif 000190
Ｎ−（３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
標題の化合物を７−ブロモ−５−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフランを用いて、実施例１４及び１６に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．５、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）。
【０３３２】
実施例１４０
2018083828.tif 000191
Ｎ−（１−メチル−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000192
５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
炉乾フラスコにおいて、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４１２．４ｍｇ，１．６９５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液にゆっくりとテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのリチウムヘキサジシラジドを添加した。−７８℃で３０分間攪拌後、３ｍＬＴＨＦ中のヘキサクロロエタン（４５５．２ｍｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で追加の時間維持し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、０．４５９２ｇ（９８％）の５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２０．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５２（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８３（ｍ、２Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０３３３】
2018083828.tif 000193
３−メチル−１−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
１ｍＬのｎ−ブタノール中の５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（３４８．３ｍｇ，１．２５４ｍｍｏｌ）の溶液に３−メチル−ピペリジン（０．２０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射にかけた。溶媒を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から４０％の酢酸エチル）で精製し４８６．５ｍｇの３−メチル−１−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３４１．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０４（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．９６−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８７（ｍ、５Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３３４】
2018083828.tif 000194
Ｎ−（１−メチル−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
標題の化合物を３−メチル−１−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを用いて実施例１４に記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３４０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、１Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｓ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７、３Ｈ）。
【０３３５】
実施例１４１
2018083828.tif 000195
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000196
５−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
炉乾フラスコにおいて、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５１９２ｇ、６．２４３２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−７８℃で冷却した。この溶液にテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドをゆっくりと添加した。−７８℃で４０分間攪拌後、８ｍＬのＴＨＦ中のヨウ素（１．７６０２ｇ、６．９３５１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃に更に１．５時間維持し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと半飽和のＮａ２Ｓ２Ｏ水溶液で分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から１５％の酢酸エチル）で精製し、２．２３４９ｇ（９７％）の５−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０３３６】
2018083828.tif 000197
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
エタノール（２０ｍＬ）中の５−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．２３４ｇ、６．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（１．３０３ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ），鉄粉（１．６９５ｇ、３０．３５ｍｍｏｌ）、及び水（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を次いで７０℃で４５分間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、更にジクロロメタンで洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウムを濾液に添加し、相分離させた。水相をもう一度ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得た残渣をジオキサン（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（１．５１３ｇ、６．９３２ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を６０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から４０％の酢酸エチル）で精製し、１．４３５３ｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０３３７】
2018083828.tif 000198
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（３９０．７ｍｇ、０．８８９２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシ−ピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステル（３６４．０ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４８．５ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（７４．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５９７．１ｍｇ、２．８１３ｍｍｏｌ）、及び１−ブタノール（１０ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、次いで８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から５０％の酢酸エチル）で精製し、２１２．３ｍｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、０．７０（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、−０．１０（ｓ、９Ｈ）。
【０３３８】
2018083828.tif 000199
５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
５ｍＬの酢酸エチル中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート（２１１．７ｍｇ、０．４６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、四塩化スズ（０．５２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣油を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分離し、水相を２回以上酢酸エチルで抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から２０％のメタノール）で精製し３２．４ｍｇ（３１％）の５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２２５．１。
【０３３９】
2018083828.tif 000200
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
標題の化合物を５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを用いて、実施例４と１６に記載される手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４４２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０３４０】
実施例１４２
2018083828.tif 000201
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000202
３−ブロモ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
クロロホルム（２０ｍＬ）の３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．００９７ｇ、４．１７２４  ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸銀（１．１９６４ｇ、４．３３８８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．４０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。追加のヨウ化メチル（０．４０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４０℃で更に１５時間維持した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０から８０％の酢酸エチル）で精製し、０．５２９７ｇ（５０％）の３−ブロモ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（ｄ、Ｊ＝０．９、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０３４１】
2018083828.tif 000203
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（１−メチル−２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
標題の化合物を３−ブロモ−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例１４及び１６に記載の手順に従って調整した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４７６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２３（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．６、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．７、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０３４２】
実施例１４３
2018083828.tif 000204
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000205
４−ヨード−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
炉乾フラスコにおいて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを溶解した。この混合物を−７８℃で冷却し、次いで、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．６０ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。これと同一の温度で４０分間攪拌後、１−クロロ−２−ヨードエタン（０．６０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を−７８度で更に３０分間維持し、次いで飽和の塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を室温まで温め、酢酸エチルと水で分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から４０％の酢酸エチル）で精製し、０．３１２８ｇ（１６％）の４−ヨード−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０３４３】
2018083828.tif 000206
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
標題の化合物を４−ヨード−５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて実施例１４及び１６に記載の手順に従って調整した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４７６．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝６．９、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝３．８、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０３４４】
実施例１４４
2018083828.tif 000207
Ｎ−（３−（６−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000208
Ｎ−（３−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000209
６−ブロモ−５−メトキシピコリノニトリル
及び
2018083828.tif 000210
６−ヨード−３−メトキシピコリノニトリル
Ｎ−メチルピロリジノン（１０  ｍＬ）中のＮ−２−ブロモ−６−ヨード−３−メトキシピリジン（６２７．４ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）の溶液にシアン化銅（２０２．６ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。粗反応を酢酸エチルと水で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０から１００％の酢酸エチル）で精製し、１５７．８ｍｇ（３７％）の６−ブロモ−５−メトキシピコリノニトリル及び６−ヨード−３−メトキシピコリノニトリルの２個の位置異性体の混合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．７５Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、０．７５Ｈ）、３．９８（重複ｓ及びｓ、６Ｈ）。
【０３４５】
2018083828.tif 000211
Ｎ−（３−（６−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000212
Ｎ−（３−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
標題の化合物を６−ブロモ−５−メトキシピコリノニトリルと６−ヨード−３−メトキシピコリノニトリルの混合物を用いて、実施例１４と１６に記載の手順に従って調製し、２つの位置異性体最終生成物を逆相ＨＰＬＣによって分離し、Ｎ−（３−（６−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４３３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５５（ｓ、２Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、６Ｈ）、１．１２（ｓ、１２Ｈ）。
【０３４６】
及びＮ−（３−（６−シアノ−５−メトキシピリジン−２−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４３３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．９７（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。
【０３４７】
実施例１４５
2018083828.tif 000213
Ｎ−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000214
５−（３−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に１，３−ｄｉブロモ−ベンゼン（４．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２４２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（５６５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．２８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、及びトリメチル酢酸（５５２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを反応混合物を通して１０分間バブリングし、反応を次いで１２０℃で１２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０から２５％の酢酸エチル）で精製し８００ｍｇ（１２％）の５−（３−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３９８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３４８】
2018083828.tif 000215
５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
２５ｍＬのエタノール中の５−（３−ブロモフェニル）−４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に５０ｍＬの水、塩化アンモニウム（６３６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（８０６ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液を１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に添加し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して５３０ｍｇ（７１％）の５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６８．０。
2018083828.tif 000216
Ｎ−（５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５３３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（２６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を室温まで温め、次いでこの温度で終夜攪拌した。混合物を濃縮して、７４２ｍｇ（９９％）のＮ−（５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝５１３．１。
【０３４９】
2018083828.tif 000217
Ｎ−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２０ｍＬのエタノール中のＮ−（５−（３−ブロモフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７４２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（水中の１．０ｍＬの６Ｍの溶液、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで７０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成し、これを濾過して単離し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液の体積を減少し、更なる固体を濾過した。集めた回収固体を真空で乾燥して３２０ｍｇ（５８％）のＮ−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３５０】
実施例１４６
2018083828.tif 000218
２０ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（５−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液にイソブチレンオキシド（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して１４．２ｍｇ（６％）の所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５６．８．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ１０．１６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３−８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．７６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）。
【０３５１】
実施例１４７
2018083828.tif 000219
Ｎ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000220
４−メトキシ−３−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル
５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）に３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ），パラジウム（ＩＩ）アセテート（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）、及びトリメチル酢酸（２００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを反応混合物を通して１０分間バブリングし、反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から２５％の酢酸エチル）で精製し、７３０ｍｇ（１２％）の４−メトキシ−３−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３７５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、５．２７（ｑ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）。
【０３５２】
2018083828.tif 000221
３−（４−アミノ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メトキシベンゾニトリル
２５ｍＬのエタノール中の４−メトキシ−３−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に５０ｍＬの水、塩化アンモニウム（６３６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（８０６ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液を、１５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、ジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して７１７ｍｇ（８４％）の３−（４−アミノ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メトキシベンゾニトリルを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３７５．１。
【０３５３】
2018083828.tif 000222
Ｎ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−（４−アミノ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−メトキシベンゾニトリル（７１７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に０℃のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（２６２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温まで温め、次いで、この温度で終夜攪拌した。混合物を濃縮して１．０ｇ（９８％）のＮ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４９０．１。
【０３５４】
2018083828.tif 000223
Ｎ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２０ｍＬのエタノール中のＮ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（水中の２．０ｍＬの６Ｍの溶液、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで７０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成しし、これを濾過して除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して更なる固体の生成物を沈殿させ、これを濾過して除いた。集めた回収固体を真空で乾燥して５３０ｍｇ（７２％）のＮ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６０．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｄｄ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）。
【０３５５】
実施例１４８
2018083828.tif 000224
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２０ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソブチレンオキシド（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３６３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して２７．２ｍｇ（１１％）の所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４３１．９．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｑ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。
【０３５６】
実施例１４９
2018083828.tif 000225
Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000226
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
２５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアミド中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９８ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（３．５４ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ），パラジウム（ＩＩ）アセテート（１４４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（３３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）、及びトリメチル酢酸（３３０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で攪拌しながら、窒素ガスを反応混合物を通して１０分間バブリングし、反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から２５％の酢酸エチル）で精製し、１．０ｇ（２２％）の５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３６８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、２．０３（ｔ、２Ｈ）、０．９２（ｑ、２Ｈ）、０（ｓ、９Ｈ）。
【０３５７】
2018083828.tif 000227
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
８ｍＬのエタノール中の５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に１６ｍＬ水，塩化アンモニウム（５７０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（７６０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液を１５０ｍＬの飽和水酸化ナトリウム水溶液に添加し、ジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して６４０ｍｇ（７０％）の５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、２Ｈ）、０（ｓ、９Ｈ）。
【０３５８】
2018083828.tif 000228
Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５８０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）に０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（３２０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温まで温め、次いで、この温度で終夜攪拌し、混合物を濃縮して３３０ｍｇ（４０％）のＮ−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得、これを更に精製せずに次に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４８３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｑ、２Ｈ）、０（ｓ、９Ｈ）
【０３５９】
2018083828.tif 000229
Ｎ−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１４ｍＬのエタノール中のＮ−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．０ｍＬの水中の６Ｍの溶液、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで７０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成し、これを濾過して除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃縮して更なる生成物を沈殿させ、これを濾過して除いた。集めた回収固体を真空で乾燥して、２２０ｍｇ（９２％）のＮ−（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５３．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６８（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄｄ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｄ、３Ｈ）。
【０３６０】
実施例１５０
2018083828.tif 000230
Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１０ｍＬのＤＭＦ中の化合物８（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にイソブチレンオキシド（０．４１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して６９．５ｍｇ（２９％）の所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｎａ＝４４７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、６Ｈ）。
【０３６１】
実施例１５１
2018083828.tif 000231
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000232
５−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）安息香酸メチル
３００ｍＬの無水ＤＭＦ中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５４．０６ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に２−クロロエチル４−メチルベンゼンスルホナート（８１．６ｇ、０．３５ｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１４２ｇ、０．４４ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０から７０℃で終夜攪拌し、次いで水を添加した。溶液から白色固体が沈殿し、これを濾過して回収し、トルエンで共沸し、７６．１ｇ（８８％）の５−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、２Ｈ）。
【０３６２】
2018083828.tif 000233
５−クロロ−２−（ビニルオキシ）安息香酸メチル  
０℃の６００ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（４０．４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を一部ずつ０℃の６００ｍＬのＴＨＦ中の５−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）安息香酸（７６ｇ、０．３ｍｏｌ）の溶液に添加した。この温度で１時間攪拌後、ＴＬＣは、開始物質が完全に消費されたことを示し、混合物を氷水に注いだ。水相を２回ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、集めた有機相を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１から３０：１）で精製し、２２ｇ（３４％）の５−クロロ−２−（ビニルオキシ）安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０３６３】
2018083828.tif 000234
５−クロロ−２−シクロプロポキシ安息香酸メチル  
１００ｍＬのジクロロメタン中の５−クロロ−２−（ビニルオキシ）安息香酸メチルの溶液にＮ２雰囲気下、ジエチル亜鉛（１Ｍのヘキサン溶液）（２００ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を添加した。溶液を氷浴で冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１６ｍＬ）の溶液を非常にゆっくりと混合物に滴下した。２０分間攪拌後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（１６．４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。更に２０分間攪拌後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ビニルオキシ）安息香酸メチル（２１．３ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、氷浴を除いた。８時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾燥し２１ｇ（９２％）の５−クロロ−２−シクロプロポキシ安息香酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｑ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０３６４】
2018083828.tif 000235
５−クロロ−２−シクロプロポキシ安息香酸
５−クロロ−２−シクロプロポキシ安息香酸メチルをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、４００ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化ナトリウム（１６ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでｐＨを４ＮのＨＣｌ水溶液を用いて４まで調節し、生成物の沈殿を得た。沈殿を濾過して回収し、トルエンで共沸して、１９ｇ（９６％）の５−クロロ−２−シクロプロポキシ安息香酸を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．９６（ｂｒ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｑ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｍ、４Ｈ）。
【０３６５】
2018083828.tif 000236
５−クロロ−２−シクロプロポキシベンゾイル  クロライド
５−クロロ−２−シクロプロポキシ安息香酸（１８．５ｇ、８７  ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２に溶解し、溶液を４時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、次いでトルエンで共沸し、所望の酸クロライドを無色油として得、これを直接次の工程に用いた。
2018083828.tif 000237
エチル  ３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−３−オキソプロパノアート
アセトニトリル（２００ｍＬ）をＮ２下の３つ口フラスコ中の３−カリウム３−エトキシ−３−オキソプロパノアート（３１．１ｇ、１８２．７ｍｍｏｌ）に攪拌しながら添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、トリエチルアミン（３８．８ｍＬ、２７８．４ｍｍｏｌ）、次いでＭｇＣｌ２（２０．７１ｇ、２１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、更に２．５時間攪拌した。得たスラリーを０℃まで冷却し、５−クロロ−２−シクロプロポキシベンゾイルクロライド（１８．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その後更にトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜攪拌し、真空で濃縮した。１Ｌのトルエンを添加し、混合物を０℃まで冷却し、次いで１２５ｍＬのＨＣｌ（１３％水溶液）を添加した。氷浴を除き、混合物を３０分間攪拌し、次いで相を分離し、有機相を水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅｓ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、２１．８ｇのエチル３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−３−オキソプロパノアートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２８３．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｔ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、４Ｈ）。
【０３６６】
2018083828.tif 000238
エチル  ２−（５−クロロ−２−シクロプロポキシベンゾイル）−３−（ジメチルアミノ）アクリレート
エチル  ３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（２１．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＭＦ−ＤＭＡ中に溶解した。混合物を還流まで２時間加熱した。濃縮して黄色固体を得、これを更に精製せずにつぎの工程に用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７７−０．７１（ｍ、４Ｈ）。
【０３６７】
2018083828.tif 000239
エチル  ３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
１５０ｍＬのＨＯＡｃ中にエチル２−（５−クロロ−２−シクロプロポキシベンゾイル）−３−（ジメチル−アミノ）アクリレート（２４ｇ、７１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで水（２５ｍＬ）中の８５％のヒドラジンを滴下して添加した。混合物を室温まで温め、６時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：２で精製し、２４ｇの標題の化合物をシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１３．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ、０．５Ｈ）、７．８８（ｓ、０．５Ｈ）、７．４９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．７３−０．４６（ｍ、４Ｈ）
【０３６８】
2018083828.tif 000240
エチル  ３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
及び
2018083828.tif 000241
エチル  ５−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル  ３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１２ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液にミネラルオイル（１．７２ｇ、４３ｍｍｏｌ）中の６０％の水素化ナトリウムを添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。ＳＥＭＣｌ（７．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬｘ２）で抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して１６ｇの標題の化合物を得た。
【０３６９】
2018083828.tif 000242
３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
及び
2018083828.tif 000243
５−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
最終工程から得た粗エステルを２００ｍＬの水に溶解した。NaOH (7.32ｇ、0.18 mmol）を溶液に添加し、混合物を６時間還流し、次いで室温まで冷却し、４ＮのＨＣｌでｐＨ約７まで中和した。得た沈殿を濾過して回収し、次いでＭｅＯＨに溶解した。得た固体を濾過して除き、廃棄し、濾液を濃縮して乾燥し、標題の化合物（１１．９ｇ）を黄色固体として得た。
【０３７０】
2018083828.tif 000244
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
及び
2018083828.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメート
前の工程からの生成物（８．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解した。ＤＰＰＡ（５．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し混合物を室温で１時間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２．５ｇの標題の化合物（分離せず）を得、これを直接次の工程に用いた。
【０３７１】
2018083828.tif 000246
３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートとｔｅｒｔ−ブチル５−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバメートを５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。５０ｍＬの４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨを滴下して添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濃縮して乾燥し、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、０．２５ｇの３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２４９．８．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１２．３２−１２．１０（ｂｒ、１Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４−３．８８（ｍ、３Ｈ）、０．７９−０．７４（ｍ、４Ｈ）
【０３７２】
2018083828.tif 000247
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
１５ｍＬの無水ＴＨＦ中に３−（５−クロロ−２−シクロプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を溶解した。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（０．１７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液としてＥｔＯＡｃ）で精製し、０．３ｇの標題の化合物を得た。収率：９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：１２．９３（ｄ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、０．５Ｈ）、８．０５（ｓ、０．５Ｈ）、７．５５−７．２５（ｍ、４Ｈ）、３．９７−３．９４（ｍ、１Ｈ）、０．７０−０．４４（ｍ、４Ｈ）。
【０３７３】
実施例１５２
2018083828.tif 000248
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000249
５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
２０ｍＬのＤＣＭ中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（２６２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで溶媒を濃縮して、残渣をＤＣＭで共沸した。残渣をＤＣＭと水で分離した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して９３ｍｇの５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０３７４】
2018083828.tif 000250
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１４４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して５８．３ｍｇ（３２％）のＮ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、６Ｈ）。
【０３７５】
実施例１５３
2018083828.tif 000251
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５４７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して２．２ｍｇ（３２％）のＮ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０３７６】
実施例１５４
2018083828.tif 000252
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000253
３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（０．２５ｇ、２．２  ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＳＯＣｌ２に溶解し、２時間還流した。混合物を濃縮して乾燥し、トルエンで濃縮した。得た白色固体（０．２ｇ）を更に精製せずに次の工程に用いた。
【０３７７】
2018083828.tif 000254
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解し、次いで、３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．４１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでセライトを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し、４４．８ｍｇ（２３％）のＮ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０３７８】
実施例１５５
2018083828.tif 000255
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000256
５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＳＯＣｌ２に溶解し、２時間還流した。混合物を濃縮して乾燥し、トルエンで濃縮した。得た白色固体（約０．１ｇ）を更に精製せずに次の工程に用いた。
【０３７９】
2018083828.tif 000257
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．２１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩（約０．１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．５７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し、６０．８ｍｇ（２３％）のＮ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５５．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０３８０】
実施例１５６
2018083828.tif 000258
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000259
２−ヒドロキシアセトヒドラジド
エチル−２−ヒドロキシアセテート（６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（１０．４ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。混合物を真空で濃縮し、所望の生成物を得、これを精製せずに次の工程に用いた。収率：９７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．８２（ｓ、１Ｈ）、５．３２−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）。
【０３８１】
2018083828.tif 000260
２−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルビミドチオ酸
ＥｔＯＨ中の２−ヒドロキシアセトヒドラジド（４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液にメチルイソチオシアナート（３．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を冷却しながら滴下して添加した。添加が完了後、反応混合物を室温にし、次いで６０℃で２４時間攪拌した。氷水を次いで添加し、攪拌を１５分間続けた。反応混合物を真空で濃縮し、標題の化合物を得た。収率：１００％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１６４．０。
【０３８２】
2018083828.tif 000261
（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
５ＮのＮａＯＨ（５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中の２−（２−ヒドロキシアセチル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルビミドチオ酸（８．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで混合物を６０℃で４時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌで約５−６に調整した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空で乾燥して、標題の化合物を得た。収率：８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）。
【０３８３】
2018083828.tif 000262
（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
ＮａＮＯ２（７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で５ＮのＨＮＯ３（１０ｍＬ）に添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、次いで、（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（３６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで、室温まで温め、１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、次いで得た混合物を、固体のＫ２ＣＯ３を用いてｐＨが約７−８となるまで中和した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）に溶解し、濾過し、真空で濃縮し、標題の化合物を得た。収率：９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ：８．３８（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。
【０３８４】
2018083828.tif 000263
３−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（２６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流し、次いで、真空で濃縮して所望の化合物を得た。収率：１００％。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１３２．１。
【０３８５】
2018083828.tif 000264
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、３−（クロロメチル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁した。混合物を室温で終夜攪拌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２３．２ｍｇ、収率：１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ：９．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｑ、Ｊ＝４．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。
【０３８６】
実施例１５７
2018083828.tif 000265
Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000266
１−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−３−オン
オキサリルクロライド（０．８２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（１．０７ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で１−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−３−オール（２．０ｇ，５．８５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いでＥｔ３Ｎ（４．１ｍＬ、２９．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、更に９０分間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製し、１．９ｇ（９５％）の１−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−３−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｍ、２Ｈ）、０（ｓ、９Ｈ）。
【０３８７】
2018083828.tif 000267
３，３−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン
２０ｍＬのエタノール中の１−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン−３−オン（１．８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（１．３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１００ｍＬの水を混合物に添加した。混合物を２回ジクロロメタンで抽出し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．４ｇ（７３％）の３，３−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０（ｓ、９Ｈ）。
【０３８８】
2018083828.tif 000268
５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
２０ｍＬのエタノール中の３，３−ジフルオロ−１−（４−ニトロ−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペリジン（１．４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に４０ｍＬの水、塩化アンモニウム（０．８２ｍｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）、及び鉄粉（１．０８ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、更なるジクロロメタンで洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出し、次いで集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、１．２ｇ（９３％）の５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３３．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｍ、６Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、１．９６（ｓ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、０（ｓ、９Ｈ）。
【０３８９】
2018083828.tif 000269
Ｎ−（５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３０ｍＬのＴＨＦ中の５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）とピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（７２０ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了後、混合物を室温まで温め、終夜攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１から１：１）で精製し、１．０ｇ（６０％）のＮ−（５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４７８．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、６Ｈ）、２．０６（ｓ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、２Ｈ）、０（ｓ、９Ｈ）。
【０３９０】
2018083828.tif 000270
Ｎ−（３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
５０ｍＬのエタノール中のＮ−（５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（（トリメチルシリル）メトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１．７５ｍＬの水中の６Ｍの溶液、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、明黄色沈殿が形成し、これを濾過して除き、メタノールとジエチルエーテルで洗浄した。濾液を次いで濃縮し、更なる生成物を濾過して単離した。集めた回収固体を真空で乾燥して、０．７７ｇ（９４％）のＮ−（３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３４８．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．５９（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．８４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３９１】
実施例１５８
2018083828.tif 000271
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000272
６−ヒドロキシ−５−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチノニトリル
標題の化合物は、Ｎ−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−イソペンチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールについて記載の手順に従って調製した。
【０３９２】
2018083828.tif 000273
６−Ｍエトキシ−５−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチノニトリル
１：１のメタノール／トルエン中の６−メトキシ−５−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチノニトリル  （５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１  等量）の氷冷溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン  （０．８  ｍＬ、１．６  ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の２．０  Ｍの溶液）を添加した。反応混合物を５０分間２４℃まで温め、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘプタン／酢酸エチル）による精製により、生成物（３．３ｍｇ、５．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．６３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）、−０．０２（ｓ、９  Ｈ）。
【０３９３】
2018083828.tif 000274
５−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシニコチノニトリル
メタノール（４ｍＬ）中の６−メトキシ−５−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチノニトリル（１１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、３０℃で炭素触媒カートリッジ上のパラジウムを装着したＨ−キューブ−継続−フロー水素化反応器（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）を通して循環した。得た溶液を真空で濃縮して、生成物（７．１ｍｇ、７０％の粗収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：８．５２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０３９４】
2018083828.tif 000275
Ｎ−（３−（５−シアノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
アセトニトリル（２ｍＬ）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２２．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、６．５６等量）、５−（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（７．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１等量）、及び２−クロロ−２，４−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（２３．７ｍｇ、０．１３５等量、６．５６等量）の溶液に、４−メチルモルフォリン（２３ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１０等量）を２４℃で添加した。２日後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和食塩水水溶液（２ｍＬ）、及び酢酸エチル（５ｍＬ）の間で分離した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、エタノール（３ｍＬ）と６Ｎの塩酸水溶液（１ｍＬ）に溶解し、５０℃まで加熱した。５時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで分離して、白色固体を得た（１．１ｍｇ、１５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝３６１．１
【０３９５】
実施例１５９
2018083828.tif 000276
Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ、１等量），ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジンｅ−１−カルボキシラート（２３０．３ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ、６．００等量），及び炭酸セシウム（１７７ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ、４．００等量）の溶液を、５０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を飽和食塩水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中に２４℃で溶解した。５時間後、反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物（１２．７ｍｇ、２２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｍ、１Ｈ）、８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  Ｍ＋Ｈ  ＝  ４２４．１。
【０３９６】
実施例１６０
2018083828.tif 000277
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−（オキセタン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000278
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１等量）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモプロパノアート（０．５４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１．２等量）、及び炭酸セシウム（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２等量）の懸濁液を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得た残渣を半飽和の塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中９０％酢酸エチル）で精製し、生成物（０．９４５ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４９７．２。
【０３９７】
2018083828.tif 000279
２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート（０．９４５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１等量）に滴下して添加した。２時間後、反応混合物を真空で濃縮して粗生成物（定量）を得、これを、更に精製せずに用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４４１．１。
【０３９８】
2018083828.tif 000280
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（１−（オキセタン−３−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（６６．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１等量）、オキセタン−３−アミン塩酸塩（４１．０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、２．５０等量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、２．００等量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２２μＬ、２．９９ｍｍｏｌ、２０．０等量）の溶液を、５０℃で加熱した。６時間後、反応混合物を濃縮し、得た残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）で分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（３９ｍｇ、５１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｍ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４９６．１。
【０３９９】
実施例１６１
2018083828.tif 000281
Ｎ−（１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000282
エチル  ２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１等量），エチル２−ブロモイソブチレート（０．５９７ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ、１．５０等量），及び炭酸セシウム（１．７７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、２．００等量）の溶液を５０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を死因空で濃縮し、得た残渣を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）で分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た（１．１３ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４８３．２。
【０４００】
2018083828.tif 000283
２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸
エチル  ２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート（０．９１８ｇ、１．９０  ｍｍｏｌ、１  等量）の溶液に２Ｎの水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を添加した。１８時間後、追加の２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を添加した。５時間後、反応混合物を真空で濃縮し、得たｚんさを水に溶解した（１５ｍＬ）。水溶液を６Ｎの塩酸水溶液でｐＨ＝２まで酸性化した。得た水溶液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相をお無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗酸（定量）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４５５．１。
【０４０１】
2018083828.tif 000284
Ｎ−（１−（１−（アゼチジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン酸（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１等量）、アゼチジン（１８．５μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、２．５０等量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．００等量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０μＬ、２．２ｍｍｏｌ、２０等量）の溶液を５０℃で加熱した。６時間後、反応混合物を濃縮し、得た残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）で分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して生成物（３２ｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４９４．１。
【０４０２】
実施例１６２
2018083828.tif 000285
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000286
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１等量），２−クロロエチルパラ−トルエンスルホナート（７４５μＬ，４．１１ｍｍｏｌ、１．５等量），及び炭酸セシウム（２．１６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、２．４等量）懸濁液を５０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を真空で濃縮し、得た残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）と半飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で分離した。水溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、生成物（９５０ｍｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４３２．１。
【０４０３】
2018083828.tif 000287
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１等量）、３−アミノテトラヒドロフラン塩酸塩（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．５０等量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、４．５等量）の溶液を１００℃で加熱した。１８時間後、反応混合物を酢酸エチルと半飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、生成物（１３．３ｍｇ、３０％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：  Ｍ＋Ｈ＝４８２．２。
【０４０４】
実施例１６３
2018083828.tif 000288
Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（１−（２−アミノエチル）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１等量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、４．０等量）の溶液にシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０２０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３．０等量）を２４℃で添加した。１時間後、反応混合物を真空で濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、生成物を得た。（１６．５ｍｇ、４７％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、０．６２−０．７１（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４８０．２。
【０４０５】
実施例１６４
2018083828.tif 000289
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）２−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１等量）、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−ｏｌ（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２．５等量）、トリエチルアミン（２０μＬ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウラニウムヘキサフルオロホスフェート（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０等量）の溶液を８０℃で加熱した。６時間後、反応混合物を真空で濃縮し、得た残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）で分離した。水相を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで分離して生成物（１７ｍｇ、２９％収率）を得た（１７ｍｇ、２９％ｙｉｅｌｄ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、２Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３  Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋Ｈ＝４８４．２。
【０４０６】
実施例１６５
2018083828.tif 000290
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000291
（Ｒ）−３−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホン酸
窒素雰囲気下、無水ジクロロメタン（３．５ｍＬ、０．１Ｍ）中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８８．７ｍｇ，０．３７２４ｍｍｏｌ、Ｈ  ＮＭＲで決定した８８：１２のピラゾール位置異性体の混合物）の溶液に塩化メシル（６１μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、次いで脱気したトリエチルアミン（１６４μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１６．５時間の攪拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。真空で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール，１００：０−９６：４）で精製して、標題の化合物を黄色固体（１９８．１ｍｇ、９０％）として得た；ＲＦ＝０．２８（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，９５：５）；主な位置異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．７５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）。
【０４０７】
2018083828.tif 000292
（Ｅ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０６Ｍ）中の（Ｒ）−３−（３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホン酸（３５．４ｍｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）、及びジメチルアミン塩酸塩（１５５ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射（１８０℃）に４５分間かけた。ジクロロメタンで希釈し、固体の濾過後、有機相を濃縮して乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール、１００：０−９５：５）で精製して標的の化合物を黄色固体（１８．８ｍｇ、５８％）として得た。ＲＦ＝０．３６（ＣＨ２Ｃｌ２：ｉＰｒＯＨ、９０：１０）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４６３．１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０４０８】
実施例１６６
2018083828.tif 000293
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000294
２−アミノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル
メタノール（８０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（米国特許第４６０２０３５号に従って調製した）（２．０４ｇ、１２．０  ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の水酸化アンモニウム水溶液（３３％溶液、３０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（０．９０ｇ）と塩化アンモニウム（１．５０ｇ）の攪拌溶液に添加し、室温まで１８時間温め、食塩水で洗浄し、真空で濃縮し、２．２１ｇ（９４％）の２−アミノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリルをオレンジ油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝１９７．２。
2018083828.tif 000295
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−メチルブタンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−アミノ−２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メチル−酪酸（欧州特許第２０２５６６７号に従って調製した）（５９０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９６６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１８時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）と食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から５０％の酢酸エチル）で精製し、７４０ｍｇ（７３％）の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−メチルブタンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４１１．４。
【０４０９】
2018083828.tif 000296
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタンアミド
過酸化水素（５０％の水溶液４１３μＬ）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−メチルブタンアミド（７４０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６０９ｍｇ，４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、１８時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水と食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥して６６７ｍｇ（８６％）のＮ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタンアミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４２９．３。
【０４１０】
2018083828.tif 000297
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミン
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタンアミド（３２７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（３０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｍＬ）の混合物を９５℃で１８時間加熱した。ＤＣＭを添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）と食塩水で洗浄し、次いで、濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、１０７ｍｇ（３３％）の２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４２７．３。
【０４１１】
2018083828.tif 000298
Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライド（５２．０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ），２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミン（１０３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）の溶液を６０度で２時間、次いで室温で更に７２時間攪拌した。ＤＣＭを添加し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から２０％の酢酸エチル）で精製し、９０．６ｍｇのＮ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝５７２．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４５（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；９．３８（ｄｄ、１Ｈ）；８．７６（ｓ、１Ｈ）；８．７３−８．７２（ｍ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．０６（ｓ、２Ｈ）；１．３２（ｓ、６Ｈ）；０．９０（ｓ、９Ｈ）；０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０４１２】
2018083828.tif 000299
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中のＮ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ，３５．０μｍｏｌ）溶液を７日間室温で攪拌した。反応を真空で濃縮して、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、次いで凍結乾燥して１１．３ｍｇ（７１％）のＮ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４５８．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；９．３８（ｄｄ、１Ｈ）；８．７４（ｄｄ、１Ｈ）；８．７３（ｓ、１Ｈ）；７．５１（ｄｄ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｓ、１Ｈ）；７．３２−７．３１（ｍ、１Ｈ）；４．７６（ｓ、１Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．０１（ｓ、２Ｈ）；１．１９（ｓ、６Ｈ）。
【０４１３】
実施例１６７
2018083828.tif 000300
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000301
Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
アミノ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルと３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸を用いて、標題の化合物を、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−メチルブタンアミドについて記載の合成手順に従って合成し、Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２９７．１。
【０４１４】
2018083828.tif 000302
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドを用いて、標題の化合物をＮ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタンアミドに記載の合成手順に従って合成し、Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドを黄色ガムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｎａ＝３３７．４。
【０４１５】
2018083828.tif 000303
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）チアゾール−５−アミン
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（２４０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ローソン試薬（３０８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。冷却後、ＤＣＭを添加し、混合物を、水、ナトリウム水素カルバメート（飽和水溶液）及び食塩水で洗浄し、濃縮し、乾燥した。４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）チアゾール−５−アミン（５１．０ｍｇ）を淡黄色固体として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２９５．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｄ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）；６．２４（ｔ、１Ｈ）；５．５０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；２．０２（ｄ、３Ｈ）；１．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０４１６】
2018083828.tif 000304
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）チアゾール−５−アミンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル  クロライドを用いて、標題の化合物をＮ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドついて記載の合成手順に従って更に逆相ＨＰＬＣで更に精製し、合成して、Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（２−メチルプロプ−１−エニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４４０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５０（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；９．３９（ｄｄ、１Ｈ）；８．７４（ｄ、１Ｈ）；８．７３（ｓ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄｄ、１Ｈ）；６．４７（ｔ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；２．１６（ｓ、３Ｈ）；１．９７（ｓ、３Ｈ）。
【０４１７】
実施例１６８
2018083828.tif 000305
Ｎ−（２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000306
エチル３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％分散、２．１７ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を一部ずつ０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。混合物を次いで１０分間攪拌し、その後炭酸ジエチル（７．６８ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで更に１時間攪拌した。混合物を室温まで２時間温め、次いで６５℃まで２時間加熱した。ジエチルエーテルを添加し、有機相を水と食塩水で洗浄し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０から１００％のジクロロメタン）で精製し、３．４１ｇのエチル３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２５７．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、２Ｈ）；３．９５（ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；１．２４（ｔ、３Ｈ）。
【０４１８】
2018083828.tif 000307
エチル２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート
臭素（０．７０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）中のエチル３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（３．３９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１時間攪拌した。反応を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相を水と食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥し、エチル２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３３７．２
【０４１９】
2018083828.tif 000308
エチル  ２−アミノ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラート
エタノール（２５ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（１３．２ｍｍｏｌと想定）とチオ尿素（１．０１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、還流まで３時間加熱し、次いで室温まで１８時間冷却した。得た固体を濾過して除き、濾液を真空で濃縮した。ＤＣＭを残渣に添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水及び食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残渣を砕き（ＤＣＭ）、１．３０ｇ（３１％）のエチル２−アミノ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラートを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３１３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７７（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；７．３９（ｄｄ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、１Ｈ）；４．００（ｑ、２Ｈ）；３．７０（ｓ、３Ｈ）；１．０４（ｔ、３Ｈ）。
【０４２０】
2018083828.tif 000309
エチル  ２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラート
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の臭化銅（１．０７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を窒素で脱気し、０℃まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．８０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、アセトニトリル（２０ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラート（１．２５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応を真空で濃縮し、酢酸エチルを添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮して１．４０ｇ（９３％）のエチル２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３７８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｄｄ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、１Ｈ）；７．１４（ｄ、１Ｈ）４．１６（ｑ、２Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｔ、３Ｈ）。
【０４２１】
2018083828.tif 000310
２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラート（１．４０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２７８ｍｇ）の混合物を、室温で２０時間攪拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（約８ｍＬ、２等量）で処理し、ＤＣＭを添加し、有機相を分離し、濃縮して乾燥し、１．２３ｇ（９５％）の２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５０．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７（ｄｄ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、１Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０４２２】
2018083828.tif 000311
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（１．２２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（９６３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を８５℃で４時間攪拌した。冷却後、反応を酢酸エチルと水で分離し、有機相を分離し、次いで、食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。得た残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の５０から１００％のジクロロメタン）で精製し、９７０ｍｇ（６６％）のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルカルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４２１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０４２３】
2018083828.tif 000312
２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミン
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（３滴）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルカルバメート（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ中に取り、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水、及び食塩水で洗浄し、真空で濃縮し２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミンをオレンジ色の残渣として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３６（ｄ、１Ｈ）；７．３４−７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、１Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０４２４】
2018083828.tif 000313
Ｎ−（２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライドを用いて、標題の化合物を  Ｎ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドについて記載の合成手順に従って、更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０から４０％の酢酸エチル）精製して調製し、Ｎ−（２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４６５．８。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；９．４１（ｄｄ、１Ｈ）；８．７８（ｓ、１Ｈ）；８．７６（ｄｄ、１Ｈ）；７．５７（ｄｄ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、１Ｈ）；７．３７−７．３４（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０４２５】
実施例１６９
2018083828.tif 000314
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．２０ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（１０．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を窒素下、マイクロ波バイアル中に密封し、マイクロ波照射を用いて１３０℃で１０分間加熱した。反応を冷却し、ＤＣＭを次いで添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水と食塩水で洗浄し、濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０から４０％の酢酸エチル）、次いで更なる逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して１１．１ｍｇ（２７％）のＮ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドをベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３８６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）；９．３９（ｄｄ、１Ｈ）；８．７４−８．７３（ｍ、３Ｈ）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、１Ｈ）；７．３７（ｄ、１Ｈ）；７．３４（ｄｄ、１Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０４２６】
実施例１７０
2018083828.tif 000315
Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
2018083828.tif 000316
エチル  ４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキシラート
２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルとチオアセトアミドを用いて、標題の化合物をエチル２−アミノ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラートについて記載の合成手順に従って、更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０から１００％のＤＣＭ）で精製して調製し、エチル４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２１．４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ、１Ｈ）；７．３３（ｄｄ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、１Ｈ）；４．２０（ｑ、２Ｈ）；３．７５（ｓ、３Ｈ）；２．７６（ｓ、３Ｈ）；１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【０４２７】
2018083828.tif 000317
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸
ＴＨＦ（１８ｍＬ）と水（４．５ｍＬ）中のエチル４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボキシラート（５２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（１２５ｍｇ）の混合物を室温で２０時間攪拌し、次いで７５℃で更に８時間攪拌した。溶液を１ＭのＨＣｌ溶液（ｐＨ２）で処理し、ＤＣＭを用いて抽出した。有機相を濃縮して乾燥し、４５０ｍｇ（９５％）の４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２８４．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４３（ｄｄ、１Ｈ）；７．３１（ｄ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、１Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；２．６９（ｓ、３Ｈ）。
【０４２８】
2018083828.tif 000318
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−イルカルバメート
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸を用いて、標題の化合物をｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルカルバメートについて記載の合成手順に従って調製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−イルカルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３５５．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４０（ｄｄ、１Ｈ）；７．３２（ｄ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、１Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｓ、３Ｈ）；１．４２（ｓ、９Ｈ）。
【０４２９】
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４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−アミン
ＴＦＡ（４．０ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（３滴）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−イルカルバメート（３１５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥し２１５ｍｇ（９５％）の４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−アミンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝２５５．２。
【０４３０】
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Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−アミンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロライドを用いて、標題の化合物をＮ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドについて記載の合成手順に従って、更にシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１００％の酢酸エチル）で精製して合成し、Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルチアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドをオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４００．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；９．３８（ｄｄ、１Ｈ）；８．７５−８．７３（ｍ、１Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄｄ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、１Ｈ）；７．３４−７．３２（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；２．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０４３１】
実施例１７１
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Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
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Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
アミノ−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリルとテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いて、標題の化合物を３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）−３−メチルブタンアミドについて記載の合成手順に従って調製し、Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３０９．３。
【０４３２】
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Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
Ｎ−（（５−クロロ−２−メトキシフェニル）（シアノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを用いて、標題の化合物をＮ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタンアミドについて記載の合成手順に従って調製し、Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２７．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ、ｂｒ、１Ｈ）；７．３１−７．３１（ｍ、２Ｈ）；７．２４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；７．１３（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；７．０５−７．０１（ｄ、１Ｈ）；５．６２（ｄ、１Ｈ）；３．９１−３．８１（ｍ、２Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）；３．３０−３．２４（ｍ、２Ｈ）；２．５５−２．５４（ｍ、１Ｈ）；１．５６−１．５５（ｍ、４Ｈ）。
【０４３３】
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４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−５−アミン
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを用いて、標題の化合物を２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミンについて記載の合成手順に従って調製し、４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−５−アミンを白色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝３２５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３８（ｄ、１Ｈ）；７．３１（ｄｄ、１Ｈ）；７．０９（ｄ、１Ｈ）；５．３１（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）；３．９０（ｄ、２Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ）；３．４３（ｍ、２Ｈ）；３．０４−２．９９（ｍ、１Ｈ）；１．９０（ｄ、２Ｈ）；１．６６−１．６６（ｍ、２Ｈ）。
【０４３４】
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Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−アミノ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを用いて、標題の化合物をＮ−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル）−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドについて記載の合成手順に従って更にジエチルエーテルで粉砕することにより更に精製して調製し、Ｎ−（４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ＋Ｈ＝４７０．０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４４（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）；９．３８（ｄｄ、１Ｈ）；８．７５（ｄｄ、１Ｈ）；８．７３（ｓ、１Ｈ）；７．５２（ｄｄ、１Ｈ）；７．４６（ｄ、１Ｈ）；７．３５（ｄ、１Ｈ）；７．３２−７．３１（ｍ、１Ｈ）；３．９５−３．９４（ｍ、２Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．２３（ｍ、１Ｈ）；２．００（ｄｄ、２Ｈ）；１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０４３５】
表２に示す実施例１７２から５０８は、上記の実施例に従って調製した。表２に示すそれぞれの化合物について、実施例番号を方法の列に示した。
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実施例１−５０８の化合物は、上記アッセイ（実施例Ａ−Ｃ）で試験され、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼの一方又は双方の阻害について、約１μＭ未満のＫｉを有していることが見出された。実施例１−１３２の化合物は、上記アッセイ（実施例Ａ−Ｃ）で試験され、ＪＡＫ２キナーゼ阻害について約１μＭ未満のＫｉを有していることが見出された。実施例１３２−５０８の化合物は、上記アッセイ（実施例Ａ−Ｃ）で試験され、ＪＡＫ１キナーゼ阻害について約１μＭ未満のＫｉを有していることが見出された。
【０４３６】
以下の表３は、上記アッセイ（実施例Ａ−Ｃ）で進められた本発明の所定の化合物に対する酵素活性データ（Ｋｉ、μＭ）を示す。
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【０４３７】
あらゆる目的に対してその全体が出典明示によりここに援用される２００９年７月２日に出願の米国仮出願第６１／２２２９１８号が参照される。
【０４３８】
本発明をある程度の特定性をもって説明し例証したが、本開示は単に例示のためになしたもので、部分の組合せ及び配置の数多くの変形が、特許請求の範囲によって定まる本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者によってなされうることが理解される。
【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年1月25日(2018.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
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