(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬や農薬の中間体として有用な３−置換−４−トリフルオロメチルピラゾール誘導体及び３−置換−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体の新規な製造方法、並びに前記方法における新規な中間体化合物の提供。【解決手段】化合物（１）と化合物（２）を反応させて化合物（３）を得て、つぎに化合物（３）と化合物（４）とを反応させる、ピラゾール誘導体（５）の製造方法、及びピラゾール誘導体（５）を加水分解することを特徴とするピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。2018083758.tif 000029【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させて下式（３）で表される化合物を得て、つぎに前記式（３）で表される化合物と下式（４）で表される化合物とを反応させて下式（５）で表されるピラゾール誘導体を得ることを特徴とするピラゾール誘導体の製造方法。
【化１】
2018083758.tif 000024
［ただし、
Ｒ１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、置換基を有するヘテロアリール基又はエステル基。
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。
ＲＡは、ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５（ただし、Ｒ３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基。Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ４及びＲ５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。）。
Ｘは、ハロゲン原子。
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ６Ｒ７・Ａ−（ただし、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ａ−は、カウンターアニオン。）。
また、式（３）における波線は、ＲＡの結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項２】
下式（３）で表される化合物と下式（４）で表される化合物とを反応させて、下式（５）で表されるピラゾール誘導体を得ることを特徴とするピラゾール誘導体の製造方法。
【化２】
2018083758.tif 000025
［ただし、
Ｒ１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、置換基を有するヘテロアリール基又はエステル基。
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。
ＲＡは、ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５（ただし、Ｒ３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基。Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基、又は置換基を有するアリール基。またはＲ４及びＲ５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。）。
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ６Ｒ７・Ａ−（ただし、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ａ−は、カウンターアニオン。）。
また、式（３）における波線は、ＲＡの結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項３】
Ｒ１がジフルオロメチル基である請求項１又は２に記載のピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項４】
下式（５ａ）で表される化合物を、加水分解することを特徴とする下式（６）で表されるピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【化３】
2018083758.tif 000026
（ただし、
Ｒ１１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基（ただし、トリハロメチル基を除く）、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基。
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。）
【請求項５】
Ｒ１がジフルオロメチル基である請求項４に記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
加水分解を酸の存在下に行う請求項４又は５に記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項７】
酸が発煙硫酸である請求項６に記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項８】
式（５ａ）で表される化合物を請求項１又は２に記載の製造方法により得る、請求項４〜７のいずれかに記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項９】
Ｒ１がジフルオロメチル基である、請求項４〜８のいずれかに記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】
下式（３ｃ）で表される化合物。
【化４】
2018083758.tif 000027
［ただし、
ＲＡ１は、ＯＲ１３又はＮＲ１４Ｒ１５（ただし、Ｒ１３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基。Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ１４及びＲ１５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。）。
Ｙ１１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ１６Ｒ１７・Ａ−（ただし、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ１６及びＲ１７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ａ−は、カウンターアニオン。）。
また、式（３ｃ）における波線は、ＲＡ１の結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【請求項１１】
下式（５ｂ）で表される化合物。
【化５】
2018083758.tif 000028
（ただし、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬の中間体として有用な３−置換−４−トリフルオロメチルピラゾール誘導体及び３−置換−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体の新規な製造方法、並びに前記方法における新規な中間体化合物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
３−置換−４−トリフルオロメチルピラゾール誘導体及び３−置換−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体は医薬や農薬の中間体として有用であり、これまでその製法が幾つか報告されている。例えば、炎症の治療に有用なピラゾール化合物の中間体として、４，４，４−トリフルオロ−ブチン酸エチルとトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させて、４−トリフルオロメチルピラゾール−３−カルボン酸エチルを得る製法が報告されている（例えば、特許文献１参照）。また、４，４，４−トリフルオロ-ブチン酸エチルと３−メチルシドノンを反応させて、１−メチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルを得る製法が報告されている（例えば、特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開公報第２００７／０４５８６８号
【特許文献２】国際公開公報第２００７／０７１９００号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、これらの製法の一方の原料である、４，４，４−トリフルオロ−ブチン酸エチルは高価であり、また他方の原料であるトリメチルシリルジアゾメタンや３−メチルシドノンは不安定で取扱いが難しく、これらの製法は、工業的に適した製法ではない。  本発明の目的は、３−置換−４−トリフルオロメチルピラゾール誘導体及び３−置換−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体を製造するためのより容易でより経済的に実用的な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下のとおりである：
［１］  下式（１）で表される化合物と下式（２）で表される化合物とを反応させて下式（３）で表される化合物を得ること、及び前記式（３）で表される化合物と下式（４）で表される化合物とを反応させて下式（５）で表されるピラゾール誘導体を得ることを特徴とするピラゾール誘導体の製造方法。
【化１】
2018083758.tif 000002
［ただし、
Ｒ１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、置換基を有するヘテロアリール基又はエステル基。
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。
ＲＡは、ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５（ただし、Ｒ３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基。Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ４及びＲ５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。）。
Ｘは、ハロゲン原子。
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ６Ｒ７・Ａ−（ただし、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ａ−は、カウンターアニオン。）。
また、式（３）における波線は、ＲＡの結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【０００６】
［２］  下式（３）で表される化合物と下式（４）で表される化合物とを反応させて、下式（５）で表されるピラゾール誘導体を得ることを特徴とするピラゾール誘導体の製造方法。
【化２】
2018083758.tif 000003
［ただし、
Ｒ１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、置換基を有するヘテロアリール基又はエステル基。
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。
ＲＡは、ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５（ただし、Ｒ３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基。Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ４及びＲ５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。）。
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ６Ｒ７・Ａ−（ただし、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ａ−は、カウンターアニオン。）。
また、式（３）における波線は、ＲＡの結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【０００７】
［３］  Ｒ１がジフルオロメチル基である上記［１］又は［２］に記載のピラゾール誘導体の製造方法。
【０００８】
［４］  下式（５ａ）で表される化合物を、加水分解することを特徴とする下式（６）で表されるピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【化３】
2018083758.tif 000004
（ただし、
Ｒ１１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基（ただし、トリハロメチル基を除く）、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基。
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。）
【０００９】
［５］  Ｒ１１がジフルオロメチル基である上記［４］に記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【００１０】
［６］  加水分解を酸の存在下に行う上記［４］又は［５］に記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【００１１】
［７］  酸が発煙硫酸である上記［６］に記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【００１２】
［８］  式（５ａ）で表される化合物を上記［１］又は［２］に記載の製造方法により得る、上記［４］〜［７］のいずれかに記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【００１３】
［９］  Ｒ１がジフルオロメチル基である、上記［４］〜［８］のいずれかに記載のピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法。
【００１４】
［１０］  下式（３ｃ）で表される化合物。
【化４】
2018083758.tif 000005
［ただし、
ＲＡ１は、ＯＲ１３又はＮＲ１４Ｒ１５（ただし、Ｒ１３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基。Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ１４及びＲ１５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。）。
Ｙ１１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ１６Ｒ１７・Ａ−（ただし、Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ１６及びＲ１７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ａ−は、カウンターアニオン。）。
また、式（３ｃ）における波線は、ＲＡ１の結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。］。
【００１５】
［１１］  下式（５ｂ）で表される化合物。
【化５】
2018083758.tif 000006
（ただし、
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。）。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法によれば、医薬や農薬の中間体として有用な３−置換−４−トリフルオロメチルピラゾール誘導体及び３−置換−ピラゾール−４−カルボン酸誘導体を、容易に製造できる。また該製造に有用な新規な化合物を提供する。また本発明の製造方法は、高価な原料を用いることなく、また選択性や収率も高いことから、工業的及び経済的においても優れた方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。
[用語の定義]
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。Ｃ１とは炭素数が１であることを示し、他の表現においても同様である。
【００１８】
本発明において、「Ｃ１〜８のアルキル基」は、炭素数１〜８の、直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等を例示できる。
【００１９】
「Ｃ１〜８のハロアルキル基」は、前記アルキル基の水素原子の１個以上が、ハロゲン原子で置換された基を意味する。ハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、および塩素原子が挙げられる。該Ｃ１〜８のハロアルキル基としては、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、４−ブロモブチル基、５−ブロモペンチル基、６−ブロモヘキシル基、ヨードメチル基、２−ヨードエチル基、３−ヨードプロピル基、４−ヨードブチル基、５−ヨードペンチル基、６−ヨードヘキシル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、トリブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基等を例示できる。
【００２０】
「Ｃ３〜８のシクロアルキル基」は、炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等を例示できる。
【００２１】
「置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基」は、前記シクロアルキル基の水素原子の１個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、アリール基等が挙げられる。置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基の炭素数は、置換基の炭素数を含めて３〜８である。置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基の例としては、２−メチルシクロプロピル基、１−メチルシクロペンチル基、４−メチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２２】
「Ｃ１〜８のアルコキシ基」は、基ＲＯ−（ここで、Ｒは、Ｃ１〜８のアルキル基）を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００２３】
「Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基」は、基Ｒ’Ｏ−（ここで、Ｒ’は、Ｃ３〜８のシクロアルキル基）を意味し、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００２４】
「アリール基」は、炭素数６〜１８の芳香族炭化水素基を意味し、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等を例示できる。
【００２５】
「置換基を有するアリール基」は、前記アリール基の水素原子の１個以上が、置換基で置換された基を意味する。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。置換基を有するアリール基の例として、２−メチルフェニル基（ｏ−トリル基）、３−メチルフェニル基（ｍ−トリル基）、４−メチルフェニル基（ｐ−トリル基）、２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−クロロフェニル基等を例示できる。
【００２６】
「ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の１価の芳香族複素環基を意味し、例としては、フリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、カルバゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラザニル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、アゼピニル、キノリル、インドリジニル、シンノリニル、プリニル、カルボニリル、フェナントロリニル、イミダゾピリミジニル等が挙げられる。
【００２７】
「置換基を有するヘテロアリール基」とは、前記ヘテロアリール基の水素原子の１個以上が置換基で置換された基をいう。該置換基としては、本発明の製造方法における反応に関与しない基から選択され、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基等が挙げられる。
【００２８】
「エステル基」とは、基−ＣＯＯＲ”（ここで、Ｒ”は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基又はアリール基）を意味し、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を例示できる。
【００２９】
Ｒ４及びＲ５、並びに、Ｒ６及びＲ７が、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成してもよい５〜６員のヘテロ環基であるとは、少なくとも１個の窒素原子を含み、場合により窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１個の追加のヘテロ原子を含む、５〜６員の１価の飽和又は不飽和の複素環基を意味する。５〜６員のヘテロ環基の例としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル等が挙げられる。
【００３０】
ハロゲン原子は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子を意味する。
【００３１】
カウンターアニオンは、ハロゲン化物イオン、フルオロハイドロジェネートアニオン（（ＨＦ）ｎＦ−、ただしｎは整数を表す。）、ハロゲンオキソ酸イオン、無機酸イオン及び有機酸イオンからなる群から選ばれる陰イオンが好ましい。ハロゲン化物イオンの例として、フッ化物イオン（Ｆ−）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、臭化物イオン（Ｂｒ−）又はヨウ化物イオン（Ｉ−）等を挙げることができる。ハロゲンオキソ酸イオンの例として、次亜塩素酸イオン（ＣｌＯ−）、亜塩素酸イオン（ＣｌＯ２−）、塩素酸イオン（ＣｌＯ３−）、過塩素酸イオン（ＣｌＯ４−）、次亜臭素酸イオン（ＢｒＯ−）、亜臭素酸イオン（ＢｒＯ２−）、臭素酸イオン（ＢｒＯ３−）、過臭素酸イオン（ＢｒＯ４−）、次亜ヨウ素酸イオン（ＩＯ−）、亜ヨウ素酸イオン（ＩＯ２−）、ヨウ素酸イオン（ＩＯ３−）、過ヨウ素酸イオン（ＩＯ４−）等を挙げることができる。無機酸イオンの例として、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硝酸イオン、ホウ酸イオン又はテトラフルオロホウ酸イオン等を挙げることができる。有機酸イオンの例として、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン又はテトラフェニルホウ酸イオン等を挙げることができる。
【００３２】
[本発明の製造ルート]
以下のスキーム１に、本発明の製造ルートの概要を示す。以下、本発明の実施態様について、スキーム１の工程毎に詳細に説明するが、本発明の実施態様では、各工程はそれぞれ独立に実施してもよく、また一部又は全部を連続的に実施してもよい。「化合物（ｎ）」は、式（ｎ）で表される化合物を意味する。
【００３３】
【化６】
2018083758.tif 000007
【００３４】
ただし、式中の記号が以下の意味を示す。
Ｒ１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基、置換基を有するヘテロアリール基又はエステル基。
Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基。
ＲＡは、ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５（ただし、Ｒ３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基。Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ４及びＲ５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。）。
Ｘは、ハロゲン原子。
Ｙ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ６Ｒ７・Ａ−（ただし、Ｒ６及びＲ７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基。又はＲ６及びＲ７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ａ−は、カウンターアニオン。）。
Ｒ１１は、Ｃ１〜８のアルキル基、Ｃ１〜８のハロアルキル基（ただし、トリハロメチル基を除く）、Ｃ３〜８のシクロアルキル基、置換基を有するＣ３〜８のシクロアルキル基、アリール基、置換基を有するアリール基、ヘテロアリール基又は置換基を有するヘテロアリール基。
また、式（３）における波線は、ＲＡの結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。
【００３５】
[化合物（３）の製造工程（工程１）]
化合物（３）は、下式（１）で表される化合物を、下式（２）で表される化合物と反応させて製造できる。以下、化合物（１）から化合物（３）を製造する工程を工程１という。
【００３６】
【化７】
2018083758.tif 000008
【００３７】
化合物（１）において、ＲＡは、ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５である。ＲＡがＯＲ３である化合物（１）は、下式（１ａ）で表される化合物である。ＲＡがＮＲ４Ｒ５である化合物（１）は、下式（１ｂ）で表される化合物である。
【化８】
2018083758.tif 000009
【００３８】
Ｒ３は、前記と同義であり、好ましくは、メチル基、エチル基又はフェニル基である。
Ｒ４及びＲ５は、前記と同義であり、好ましくは、メチル基、エチル基又はフェニル基、またはＲ４及びＲ５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニルを形成する。
化合物（１）は、市販品として容易に入手できる１−クロロ−３，３，３−トリフルオロプロペンと対応するアルコール（Ｒ３ＯＨ）又はアミン（ＮＨＲ４Ｒ５）等の化合物から公知の方法（アルコールは、例えばJournal of Fluorine Chemistry 129 (2008) 35-39、アミンは、例えば特開２００６−１２４２８３号公報）に準じて製造できる。
【００３９】
工程１における化合物（２）のＹ１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ６Ｒ７・Ａ−である。Ｙ１が酸素原子である化合物（２）は、下式（２ａ）で表されるアシルハライド化合物である。Ｙ１がＮ＋Ｒ６Ｒ７・Ａ−である化合物（２）は、下式（２ｂ）で表されるイミニウム塩化合物である。
【化９】
2018083758.tif 000010
【００４０】
Ｒ１は、前記と同義であり、好ましくは、Ｃ１〜８のハロアルキル基である。
Ｘは、前記と同義であり、好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
Ｒ６及びＲ７は、前記と同義であり、好ましくは、メチル基、エチル基もしくはフェニル基であるか、又は互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを形成する。
Ａ−は、前記と同義であり、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン等のハロゲン化物イオン、又はテトラフルオロホウ酸アニオン（ＢＦ４−）である。
【００４１】
化合物（２ａ）は市販されており、例えば２，２−ジフルオロ酢酸クロリドは容易に市販品を入手できる。また市販品である対応するカルボン酸（Ｒ１ＣＯＯＨ）等から公知の方法（例えば、Journal of Fluorine Chemistry 23 (1983) 383-388）に準じて製造できる。
化合物（２ｂ）は、市販品である対応するアミン（Ｒ１ＣＸ２ＮＲ６Ｒ７）とカウンターアニオン源となりうる酸から公知の方法（例えば、国際公開第２００８−０２２７７７号公報）に準じて製造できる。
【００４２】
工程１における反応は、二重結合にＣＦ３が結合した化合物（１）に対する、基−Ｃ（＝Ｙ１）Ｘを有する化合物（２）の反応であるが、このような反応例はこれまで報告がない。本発明の反応によれば、Ｒ１−Ｃ（＝Ｙ１）−部分の構造が異なる様々な化合物（２）を用いて、二重結合にＲ１−Ｃ（＝Ｙ１）−構造が導入された化合物（３）を得て、該化合物（３）を環化することにより、ピラゾール環に所望のＲ１基を導入できる。
工程１における化合物（１）と化合物（２）の添加順序に特に制限はない。化合物（２）の使用量は、特に限定されず、経済性の観点から、化合物（１）１モルに対して、０．８〜３．０モルが好ましく、０．９〜２．０モルがより好ましく、１．０〜１．８モルが更に好ましい。
【００４３】
化合物（１）と化合物（２）の反応は、溶媒の存在下に行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒などが挙げられる。溶媒は１種のみであっても、２種類以上の混合溶媒であってもよい。溶媒は、反応率の観点から、芳香族炭化水素系溶媒又はニトリル系溶媒が好ましく、トルエン又はアセトニトリルが更に好ましい。
【００４４】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（１）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【００４５】
化合物（１）と化合物（２）の反応は、塩基の存在下に実施してもよい。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；イミダゾール、ピリジン、２，６−ルチジン、ｓ−コリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンを含むトリ（Ｃ１〜４アルキル）アミン等の有機アミン；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩等を例示できる。塩基としては、収率が向上することから、有機アミンが好ましく、さらにピリジン又はトリエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（１）に対して１モルに対して、０．８〜３．０モルが好ましく、０．９〜２．０モルがより好ましく、１．０〜１．８モルが更に好ましい。
【００４６】
工程１における反応温度は、下限を−７０℃程度とし、上限は溶媒の沸点として適宜調節するのが好ましく、反応速度と反応効率の観点から、−４０℃〜１５０℃が好ましく、−２０℃〜１００℃がより好ましく、−２０℃〜６０℃が更に好ましい。反応時間は、基質や溶媒の量、種類、及び反応温度等に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜２４時間が好ましく、１０分〜６時間がより好ましく、３０分〜２時間が更に好ましい。反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよく、大気圧が好ましい。反応雰囲気は、空気中、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【００４７】
化合物（１）と化合物（２）の反応により生成する反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいが、通常の場合は反応粗生成物中から、化合物（３）を精製して単離するのが好ましい。精製方法としては、当業者に公知ないしは周知の方法が採用でき、溶媒抽出、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の方法が挙げられる。
【００４８】
[化合物（５）の製造工程（工程２）]
化合物（５）は、下式（３）で表される化合物を、下式（４）で表される化合物と反応させて製造できる。以下、化合物（３）から化合物（５）を製造する工程を工程２という。化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、環化反応が起こる。環化反応により、目的とする化合物（５）とともに、ピラゾール環の置換基（Ｒ１、Ｒ２、ＣＦ３）の置換位置が異なる位置異性体が生成しうるが、本発明においては、位置異性体の生成が極めて少なく、化合物（５）を高収率で得ることができる。また化合物（５）と化学的な性質が類似する位置異性体分離が容易である点は、工業的実施において極めて有利である。
【００４９】
【化１０】
2018083758.tif 000011
【００５０】
工程２の化合物（３）において、Ｒ１、ＲＡ及びＹ１の定義及び好ましい態様は、前記と同義である。
【００５１】
工程２のヒドラジン化合物（４）において、Ｒ２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基であり、ヒドラジン（Ｒ２が水素原子である化合物）、メチルヒドラジン（Ｒ２がメチル基である化合物）、エチルヒドラジン（Ｒ２がエチル基である化合物）等を例示できる。これらは市販品が容易に入手できる。ヒドラジン化合物（４）は水和物や水溶液であるものを用いてもよい。例えば、ヒドラジン一水和物やメチルヒドラジン４０％水溶液を用いることもできる。
【００５２】
工程１における化合物（３）と化合物（４）の添加順序に特に制限はない。化合物（４）の使用量は、特に限定されず、経済性の観点から、化合物（３）１モルに対して、０．８〜３．０モルが好ましく、０．９〜２．０モルがより好ましく、１．０〜１．８モルが更に好ましく、１．１〜１．５モルが特に好ましい。
【００５３】
化合物（３）と化合物（４）の反応は、溶媒の存在下に行ってもよい。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジクロリド等の脂肪族ハロゲン系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、又はそれらと水の混合溶媒等を使用できるが、これに限定されるものではない。これらの溶媒は１種を用いても２種類以上を混合して使用してもよい。溶媒は、反応率の観点から、脂肪族ハロゲン系溶媒又はニトリル系溶媒を用いることが好ましく、塩化メチレン又はアセトニトリルを用いることが更に好ましい。
【００５４】
溶媒の使用量は、特に制限はなく、化合物（３）に対して、１〜５０倍量（重量基準）が好ましく、２〜１０倍量（重量基準）がより好ましい。
【００５５】
工程２における反応温度は、下限を−５０℃程度とし、上限は溶媒の沸点として適宜調節するのが好ましく、反応速度と反応効率の観点から、−４０℃〜１００℃が好ましく、−２０℃〜室温（約２５℃）が更に好ましい。反応時間は、基質や溶媒の量、種類、及び反応温度等の条件に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜２４時間が好ましく、１０分〜８時間がより好ましく、３０分〜４時間が更に好ましい。反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよく、大気圧が好ましい。反応雰囲気は、空気中、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【００５６】
化合物（３）と化合物（４）の反応により生成する反応粗生成物は、そのまま次の反応に用いてもよいが、通常の場合は反応粗生成物中から、化合物（５）を精製して単離するのが好ましい。精製方法としては、当業者に公知ないし周知の方法が採用でき、溶媒抽出、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の方法が挙げられる。
【００５７】
[化合物（６）の製造工程（工程３）]
化合物（６）は、下式（５ａ）で表される化合物を加水分解することにより製造できる。以下、化合物（５ａ）から化合物（６）を製造する工程を工程３という。
【００５８】
【化１１】
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【００５９】
Ｒ１１及びＲ２の定義及び好ましい態様は、前記と同義である。
工程３における加水分解反応は、公知ないしは周知の手法が適用でき、化合物（５ａ）を酸又は塩基と水との存在下に反応させる方法、化合物（５ａ）を酸又は塩基の存在下に反応させた後に水と接触させる方法により実施するのが好ましく、化合物（５ａ）を酸の存在下に反応させた後に水と接触させる方法によるのが好ましい。酸としては、硫酸、リン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、発煙硫酸等が挙げられ、発煙硫酸が好ましい。酸の量は、化合物（５ａ）に対して１当量以上が好ましく、１〜１５０当量がさらに好ましい。水の量は、化合物（５ａ）に対して２当量以上が好ましく、１０〜５０当量が特に好ましい。
【００６０】
工程３は、化合物（５ａ）と酸との反応は、溶媒の存在下又は不存在下で行うことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒から選択するのが好ましく、反応温度や基質の溶解性等に応じて適宜選択される。工程３は、溶媒の不存在下で行うことが好ましい。
【００６１】
化合物（５ａ）と酸との反応は、下限を０℃程度とし、上限は溶媒又は酸の沸点として適宜調節するのが好ましく、反応速度と反応効率の観点から、室温（約２５℃）〜１６０℃が好ましく、室温〜１００℃が更に好ましい。反応時間は、基質や酸の量、種類、及び反応温度等の条件に応じて適宜設定され、反応速度と反応効率の観点から、５分〜２４時間が好ましく、１０分〜８時間がより好ましく、３０分〜４時間が更に好ましい。反応圧力は、必要に応じて適宜設定され、加圧、減圧、大気圧のいずれでもよく、大気圧が好ましい。反応雰囲気は、空気中、又は窒素もしくはアルゴン等の不活性ガス雰囲気下が好ましい。
【００６２】
化合物（５ａ）と酸との反応により得られる化合物（６）を含む反応粗生成物からは、化合物（６）を精製して単離するのが好ましい。精製方法としては、当業者に公知ないしは周知の方法が採用でき、溶媒抽出、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の方法が挙げられる。
【００６３】
［中間体化合物］
化合物（１）と化合物（２）との反応で生成する化合物のうち下式（３ｃ）で表される化合物は、新規で有用な化合物である。すなわち、本発明は、新規な下式（３ｃ）で表される化合物を提供する。
【化１２】
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【００６４】
ＲＡ１は、ＯＲ１３又はＮＲ１４Ｒ１５である。
Ｒ１３は、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基又は置換基を有するアリール基であり、好ましくは、メチル基、エチル基又はフェニル基である。
Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基であるか、又はＲ１４及びＲ１５は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ｒ１４及びＲ１５は、好ましくは、メチル基、エチル基もしくはフェニル基であるか、又はＲ１４及びＲ１５は、好ましくは、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを形成する。
Ｙ１１は、酸素原子又はＮ＋Ｒ１６Ｒ１７・Ａ−である。
Ｒ１６及びＲ１７は、互いに独立して、Ｃ１〜８のアルキル基、アリール基もしくは置換基を有するアリール基であるか、又はＲ１６及びＲ１７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜６員のヘテロ環基を形成してもよい。Ｒ１６及びＲ１７は、好ましくは、メチル基、エチル基もしくはフェニル基であるか、又はＲ１６及びＲ１７は、互いに結合して、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する。
化合物（３ｃ）において、Ａ−は、カウンターアニオンである。Ａ−は、好ましくはフッ化物イオン、塩化物イオン等のハロゲン化物イオン又はテトラフルオロホウ酸イオン（ＢＦ４−）である。
また、式（３ｃ）における波線は、ＲＡ１の結合位置がＥであってもＺであってもよいことを示す。
【００６５】
化合物（３ｃ）の具体例は、下記化合物が挙げられる。
【化１３】
2018083758.tif 000014
【００６６】
化合物（３）と化合物（４）の反応で生成する化合物（５）のうち、下式（５ｂ）で表される化合物は新規な化合物である。すなわち、本発明は、新規な下式（５ｂ）で表される化合物を提供する。
【化１４】
2018083758.tif 000015
【００６７】
Ｒ１２は、水素原子又はＣ１〜８のアルキル基であり、好ましくは、水素原子、メチル基又はエチル基である。
化合物（５ｂ）で表される化合物の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
【化１５】
2018083758.tif 000016
【００６８】
化合物（３ｃ）及び化合物（５ｂ）は、本発明の製造方法において有用な中間体化合物である。これらの中間体を経由して製造される化合物（５）及び化合物（６）は、医薬や農薬の中間体として有用である。
本発明によれば、新規で有用な中間体である化合物（３ｃ）及び化合物（５ｂ）を、安価な原料から、工業的な実施に有利な反応条件で製造できる。
本発明の製造方法に用いられる化合物（３）、化合物（５）は化学的に安定であり、取扱いが容易であることから、これらの中間体を経由する本発明の製造方法および本発明の製造方法により得られたこれらの化合物を出発物質として医薬や農薬を製造する方法は、従来の方法よりも工業的な実施に適した方法である。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの例に限定されない。以下において「化合物ｎ」は、式（ｎ）で表される化合物を意味する。各実施例で得た生成物をＮＭＲ（日本電子製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００）で構造決定した。ＮＭＲから求まる収率の単位はモル％である。
【００７０】
［実施例１］
２−ジフルオロアセチル−３，３，３−トリフルオロ−１−プロペン−１−イルピペラジンの合成
【化１６】
2018083758.tif 000017
【００７１】
窒素雰囲気下、トリエチルアミン１．９g(１８．６mmol)と３，３，３−トリフルオロプロペニルピペリジン２．６g(１４．３mmol)をトルエン２０mlに溶解し、−２０℃に冷却した。そこに、ジフルオロ酢酸クロリド２．１g(１８．６mmol)をゆっくり加えた後、室温まで昇温して１時間撹拌した。水とトルエンを加えて分液し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水、飽和ＮａＣｌ水で洗浄した後、エバポレーターで濃縮して２−ジフルオロアセチル−３，３，３−トリフルオロプロペニルピペラジンを９４％の収率で得た。
【００７２】
1H NMR(CDCl3)  δ= 1.75(m, 6H), 3.50(m, 4H), 6.14(t, 1H), 7.66(br, 1H)
19F NMR(CDCl3)  δ= -124.5(br, 2F), -51.7(br, 3F)
【００７３】
［実施例２］
１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−トリフルオロメチルピラゾールの合成
【化１７】
2018083758.tif 000018
【００７４】
窒素雰囲気下、塩化メチレン５mlに４０％メチルヒドラジン水溶液（４０％ＭＭＨ）０．６ｇ(５．０mmol)を加えて−２０℃に冷却した。次いで、２−ジフルオロアセチル−３,３,３−トリフルオロプロペニルピペラジン１．１g(４．２mmol)を塩化メチレン３mlに溶解させてゆっくりと加えた。−２０℃で1時間撹拌後、室温に昇温して1時間撹拌した。水を加えて分液し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後にエバポレーターで濃縮して１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−トリフルオロメチルピラゾールを８０％の収率で得た。
【００７５】
1H NMR(CDCl3)  δ= 3.94(s, 3H), 6.72(t, 1H), 7.72(s, 1H)
19F NMR(CDCl3)  δ= -113.3(d, 2F), -56.2(t, 3F)
【００７６】
［実施例３］
１Ｈ−３−ジフルオロメチル−４−トリフルオロメチルピラゾールの合成
【化１８】
2018083758.tif 000019
【００７７】
窒素雰囲気下、塩化メチレン５mlにヒドラジン一水和物０．４g(７．５mmol)を加えて氷冷した。次いで、２−ジフルオロアセチル−３,３,３−トリフルオロプロペニルピペラジン１．６g(６．２mmol)を塩化メチレン３mlに溶解させてゆっくりと加えた。０℃で１時間撹拌後、室温に昇温して１時間撹拌した。水を加えて分液し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後にエバポレーターで濃縮して１Ｈ−３−ジフルオロメチル−４−トリフルオロメチルピラゾールを４４％の収率で得た。
【００７８】
1H NMR(CDCl3)  δ= 6.82(t, 1H), 7.95(s, 1H)
19F NMR(CDCl3)  δ= -113.9(d, 2F), -56.2(s, 3F)
【００７９】
［実施例４］
Ｎ−（１,１−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル)−ブト−３−エン−２−イリデン)−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートの合成
【化１９】
2018083758.tif 000020
【００８０】
窒素雰囲気下、１９％ＢＦ３−アセトニトリル溶液９．５g(３０．７mmol)とアセトニトリル１０mlを氷冷した後、Ｎ−１,１,２,２−テトラフルオロエチルジメチルアミン４．５g(３０．７mmol)をゆっくり加えた。氷冷下３０分撹拌した後、３，３，３−トリフルオロプロペニルピペリジン３．２g(１７．７mmol)をゆっくり加えた。その後、６０℃に昇温して２時間撹拌した。エバポレーターでアセトニトリルを濃縮してＮ−（１,１−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル)−３−(トリフルオロメチル)−ブト−３−エン−２−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムテトラフルオロボレートを８２%の収率で得た。
【００８１】
19F NMR(アセトニトリル)  δ= -122.2(d, 2F), -51.9(s, 3F)
【００８２】
［実施例５］
１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−トリフルオロメチルピラゾール合成
【化２０】
2018083758.tif 000021
【００８３】
窒素雰囲気下、１９％ＢＦ３-アセトニトリル溶液１．９g(６．１mmol)とアセトニトリル５mlを氷冷した後、Ｎ−１,１,２,２−テトラフルオロエチルジメチルアミン０．９g(６．１mmol)をゆっくり加えた。氷冷下３０分撹拌した後、３，３，３−トリフルオロプロペニルピペリジン１．０g(５．５mmol)をゆっくり加え、６０℃に昇温して２時間撹拌した。その後反応液を−４０℃に冷却し、９８％メチルヒドラジン０．３g(６．７mmol)をゆっくり加え、−４０℃で１時間撹拌した後、室温まで昇温した。エバポレーターでアセトニトリルを濃縮した後、水と塩化メチレンで分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレーターで濃縮して1-メチル-3-ジフルオロメチル-4-トリフルオロメチルピラゾールを３２％の収率で得た。
【００８４】
［実施例６］
１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸の合成
【化２１】
2018083758.tif 000022
【００８５】
窒素雰囲気下、１−メチル−３−ジフルオロメチル−４−トリフルオロメチルピラゾール０．５g(２．５mmol)を60%発煙硫酸１０mlに加え１５０℃で５時間加熱した。その後反応液を氷水に加えて、酢酸イソプロピルで抽出した。有機層をエバポレーターで濃縮して、１−メチル−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸を６０％の収率で得た。
【００８６】
1H NMR(アセトン-d6)  δ= 4.00(s, 3H), 7.18(t, 1H), 8.23(s, 1H)
19F NMR(アセトン-d6)  δ= -113.6(d, 2F)
【００８７】
［実施例７］
１Ｈ−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸の合成
【化２２】
2018083758.tif 000023
【００８８】
窒素雰囲気下、１Ｈ−３−ジフルオロメチル−４−トリフルオロメチルピラゾール０．１g(０．５mmol)を60%発煙硫酸５mlに加え５０℃で３時間加熱した。その後反応液を氷水に加えて、酢酸イソプロピルで抽出した。有機層をエバポレーターで濃縮して、１Ｈ−３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボン酸を１９％の収率で得た。
【００８９】
1H NMR(アセトン-d6)  δ= 7.19(t, 1H), 8.23(s, 1H)
19F NMR(アセトン-d6)  δ= -113.6(d, 2F)