(57)【要約】      （修正有）【課題】高純度マグネシウムを使用して、生分解性の特性はそのままに、汎用されているチタンやチタン合金製のインプラントと強度面で遜色のない高純度マグネシウム素材を製造する方法及び、これを用いたインプラントの提供。【解決手段】真空蒸留法によって、Ｚｎが０．００１０〜０．００７０質量％の範囲であって、Ｓｉ，Ａｌ，Ｍｎは検出限界以下であり、残余がＭｇからなる高純度マグネシウムを用いて、押出成形法等によって強度を高めた後にインプラントを製造することにより、強度が強く、生体内で吸収されるインプラントを製造する方法。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラントとして用いる純度９９．９９％以上のマグネシウムであって、
Ｚｎが０．００１０〜０．００７０質量％の範囲であって、
Ｓｉ，Ａｌ，Ｍｎは検出限界以下であり、
強度が１００Ｎ・ｍｍ以上であって、
生体内に６ヶ月留置後の強度が３５Ｎ・ｍｍ以上であることを特徴とする高純度マグネシウム。
【請求項２】
インプラントとして用いるマグネシウムの精製方法であって、
９９．９質量％以上９９．９９質量％未満の純度のマグネシウムを
０．４質量％以上〜１．２質量％以下のアルミニウムとともに蒸留精製することを特徴とするマグネシウムの精製方法。
【請求項３】
インプラントとして用いるマグネシウムの製造方法であって、
請求項２に記載の方法で精製されたマグネシウムを用い、
押出荷重３．５〜５．０トン/ｃｍ２、押出温度は２９０℃〜３５０℃、圧縮温度４００℃〜４５０℃の条件で押出成形をすることを特徴とするマグネシウムの製造方法。
【請求項４】
インプラントとして用いるマグネシウムの製造方法であって、
請求項３記載の方法で製造されたマグネシウムを用い、
押出方向と直角の方向に型鍛造を行うことを特徴とするマグネシウムの製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の高純度マグネシウムを用いることを特徴とするインプラント。
【請求項６】
前記インプラントが、
ボーンプレート、ステント、又は止血クリップであることを特徴とする請求項５に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度マグネシウム素材を用いたインプラント、及びその製造方法に関する。特に、生分解性を備えた高純度マグネシウム、及び該高純度マグネシウムの強度をインプラントに適した強度の素材にする製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、骨の損傷部分又は骨折部分等の接合術又は再建術において骨の固定、補綴等に用いられるインプラントの材料としては、強度等の機械的性質及び加工性に優れた金属材料が用いられてきた。特に、生体適合性が良く、強度の強いステンレス、タンタル、チタン又はチタン合金が用いられている。
【０００３】
しかしながら、上記金属製のボーンプレートやステントは、治療後も長期、もしくは半永久的に体内に留置することから生じるリスクが問題となっている。具体的には、長期にわたり留置しておくとインプラントが骨に代わって荷重を支持することになり、骨量が減少したり骨が脆弱化する虞がある。また、成長期の小児に前記インプラントを用いると骨の成長を阻害することが懸念される。
【０００４】
そこで、骨の損傷又は骨折の治療後に再手術によりボーンプレートを抜去することが行われている。しかし、再手術を行うことは患者の負担が大きいことから、再手術を行う必要のないボーンプレートの開発が望まれている。
【０００５】
また、ステントの場合は、ステント血栓症のリスクやステント本体の血管壁に対してメカニカルストレスが生じるために慢性的な炎症が起こる可能性が指摘されている。また、バイパス手術やＣＴ撮影の邪魔になるという問題もある。そのため、一定期間後に分解される素材の使用が望まれていた。
【０００６】
このような再手術等を必要としない生分解性のある素材として、ポリ乳酸や９９．９９質量％以上の高純度マグネシウム材料を用いるインプラントが提案されている（特許文献１、２）。しかしながら、ポリ乳酸も高純度マグネシウムも強度が低いという問題点がある。特に、ポリ乳酸は生分解性はよいものの強度が弱い。そのため骨折の治療に使用されるボーンプレートのように強度が必要とされる医療用部材に用いると荷重を支えきれず、また、ステントに用いた場合には拡張した血管を支えきれないという問題が生ずる。また、高純度マグネシウムも、金属としてはやわらかいため、強度、特に引張強度の点で問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０２１９１３号
【特許文献２】国際公開第００／１３７３７号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】井上  誠、長岡技術科学大学平成１１年博士論文「マグネシウム合金の精製および耐食性に関する研究」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
高純度マグネシウムを使用して、生分解性の特性はそのままに、すでに汎用されているチタンやチタン合金製のインプラントと強度面で遜色のないインプラントを提供することを課題とする。そのために安定して高純度マグネシウムを精製すること、さらにその強度をボーンプレート、ステント等のインプラントとした場合にも十分に耐えられる強度とする高純度マグネシウム素材を製造することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明のインプラントとして用いる純度９９．９９％以上のマグネシウムは、Ｚｎが０．００１０〜０．００７０質量％の範囲であって、Ｓｉ，Ａｌ，Ｍｎは検出限界以下であり、強度が１００Ｎ・ｍｍ以上であって、生体内に６ヶ月留置後の強度が３５Ｎ・ｍｍ以上であることを特徴とする。
【００１１】
インプラントとして用いるマグネシウム素材としては９９．９９質量％以上、すなわち４Ｎ以上（Ｎ表記は連続する９の桁数を示す）の純度のマグネシウムであることが生分解性の点から望ましい。４Ｎ以上の高純度マグネシウムは耐食性に優れていることがすでに知られている。骨折の治療、血管の拡張といった治療目的で生体内に留置した場合に、少なくとも６ヶ月は生体内で十分な強度を備えていることが必要とされる。３Ｎ程度の純度のマグネシウムは耐食性が低いことが指摘されており、体内での吸収が早いため６ヶ月後には十分な強度を保つことができない。したがって、４Ｎ以上の純度の耐食性に優れたマグネシウムであることがボーンプレート、ステント等のインプラントの素材として要求される。
【００１２】
しかしながら、高純度マグネシウムは強度が低く、真空蒸留により精製を行った状態のままでは荷重を十分に支える強度を得ることができない。本発明では、マグネシウム蒸留精製後の押出成形等の加工によって、ボーンプレートやステント等のインプラントとして用いた際に、十分な強度が得られ、生体内に６ヶ月留置後であっても３５Ｎ・ｍｍ以上の強度を得ることができた。また、生体内に６ヶ月留置後の強度が３５Ｎ・ｍｍ以上であれば、ボーンプレートとして用いた場合にも、治癒途上にある骨を支えるのに十分な強度である。
【００１３】
本発明のインプラントとして用いるマグネシウムの精製方法は、９９．９質量％以上９９．９９質量％未満の純度のマグネシウムをマグネシウム地金に対して０．４質量％以上〜１．２質量％以下のアルミニウムとともに蒸留精製することを特徴とする。
【００１４】
マグネシウム素材を真空蒸留する際に、アルミニウム箔とともに真空蒸留することによって、安定して４Ｎ以上の高純度のマグネシウムインゴットが得られるとともに、Ｓｉ，Ａｌ，Ｍｎの含有量が検出限界以下となる。また、これら以外の元素についても、融点及び蒸発温度の低いアルミニウム箔を一定濃度加えてに真空蒸留しているのにもかかわらず、アルミニウムが検出限界以下であることから、検出限界以下であることが推認される。Ｓｉ，Ａｌ，Ｍｎが検出限界以下であることにより、また、Ｚｎしか含まれないことにより、インプラントとして必要な耐食性を担保することができる。また、この方法によって精製することによって安定して高純度マグネシウムを精製することが可能となる。
【００１５】
本発明のインプラントとして用いるマグネシウムの製造方法は、前記マグネシウムを用い、押出荷重３．５〜５．０トン/ｃｍ２、押出温度は２９０℃〜３５０℃、圧縮温度４００℃〜４５０℃の条件で押出成形をすることを特徴とする。
【００１６】
真空蒸留によって精製したマグネシウムインゴットは耐食性に優れているが、このまま用いると強度がやや低いという問題がある。そこで、真空蒸留後のマグネシウムを、上記範囲の条件で押出成形を行い、丸棒、角材などに成形後、インプラントを製造することによって、ボーンプレートやステント等のインプラントとして用いた場合であっても十分な強度のマグネシウム材料を得ることができる。
【００１７】
本発明のインプラントとして用いるマグネシウムの製造方法は、前記マグネシウムを用い、押出方向と直角の方向に型鍛造を行うことを特徴とする。
【００１８】
押出装置により製造されたマグネシウムは、押出方向に組織が揃っており、このままインプラントを製造すると、その方向性が強度を低下させる一因となっている。これを取り除くために、押出方向と直角な方向に型鍛造を行い、組織としての方向性を無くすことにより、さらに十分な強度を備え、また、生体内での吸収速度も適切なマグネシウム素材を得ることができる。
【００１９】
本発明のインプラントは、前記高純度マグネシウムを用いることを特徴とする。また、前記インプラントが、ボーンプレート、ステント、又は止血クリップであることを特徴とする。
【００２０】
本発明の方法によって、製造したマグネシウム部材を用いて作成したインプラントは強度も高く、また生分解性もよく生体内の吸収分解様式およびＺｎ以外の金属が検出限界以下であることからヒトでの臨床使用において安全性も高い。したがって、ボーンプレート、ステント、止血クリップとして用いた場合でも必要な強度を備えている。また、生体に吸収されることから、再手術によって取り除く必要がなく、患者の負担が少ない。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の高純度マグネシウムを用いて製造したインプラントは、生体内で吸収されることから、抜去するために再手術の必要がない。また、生体内で吸収されるもののその吸収速度が比較的遅いことから骨折の治療に用いた場合でも、長期間荷重を支えるだけの十分な強度を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】生体内に６ヶ月留置した本発明のマグネシウムインプラントの断面を示すＳＥＭ写真。
【図２】生体内に留置した本発明のマグネシウムインプラントの分解吸収経過を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明者らは、真空蒸留法によってマグネシウムを精製する際に、アルミニウムを共存させることによって、高純度マグネシウムが得られることを見出した。具体的には市販の純度９９．９％質量以上９９．９９質量％未満のマグネシウムに、アルミニウム箔をマグネシウム地金に対して０．４質量％〜１．２質量％のアルミニウムになるよう加え、真空蒸留法により精製する。
【００２４】
真空蒸留装置は一般的に用いられている真空蒸留装置を用いればよい。ここでは、非特許文献１に記載の自製の装置と基本的に同形の装置を用いて真空蒸留を行った。具体的には、原料となるマグネシウム及びアルミニウム箔を坩堝に収容し、１２０Ｐａ以下の減圧下、５６０℃以上の温度に加熱することにより溶融させる。大気圧（約１００ｋＰａ）下におけるマグネシウムの融点は６５０℃であり、沸点は１０９１℃であるが、１２０Ｐａ以下の減圧にすることにより融点及び沸点は低下する。減圧下でマグネシウム材料を５６０℃以上に加熱することによって溶融させ、さらに溶融されたマグネシウムを気化させることにより精製することができる。
【００２５】
次に、気化させたマグネシウム蒸気を坩堝の上方に配設された凝縮器に凝縮させる。前記のように１２０Ｐａ以下の減圧下、５６０℃以上の温度に加熱する状態を１１時間から２０時間程度保持することにより、４Ｎ以上のマグネシウムを得ることができる。
【００２６】
原料となるマグネシウム材料としては、市販のマグネシウム地金を用いることができる。マグネシウム地金は３Ｎ級マグネシウム材料であればよく、９９．９９質量％未満のマグネシウムと残部の不純物からなる。不純物としては、ベリリウム、アルミニウム、ケイ素、カルシウム、マンガン、鉄、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、銀、カドミウム、スズ、ランタン、セリウム、ネオジム、鉛、水銀、ナトリウム等が含まれる。
【００２７】
ここでは、マグネシウム９９．９３質量％、亜鉛０．００２５質量％、鉄０．００２４質量％、ケイ素０．００１６質量％、ニッケル０．０００５質量％、銅０．００１１質量％、アルミニウム０．０１５質量％、マンガン０．０１６質量％、ナトリウム０．００３質量％からなるマグネシウム地金を用いて精製を行った。
【００２８】
実施例１では上記マグネシウム材料に対して、０．６９質量％、実施例２では０．８１質量％のアルミニウム箔とともに真空蒸留を行った。実施例１、２ともに真空蒸留の条件は、１００Ｐａ以下の減圧下、温度６００℃、１２時間で行った。
【００２９】
真空蒸留により精製された試料の成分分析の方法及び結果を以下に示す。真空蒸留によって精製したインゴットは筒状をしており、その成分は均質なわけではない。マグネシウム以外の不純物にも固有の融点、沸点があるため、蒸留の時期によって蒸留される成分が異なるからである。そこで、試料を横断する方向において中心部、中間部、周辺部から試料を採取しそれぞれ成分分析を行いその平均値を求めた。
【００３０】
分析方法は以下のとおりである。得られた試料を酸で溶解し、ＩＣＰ質量分析法でＺｎ、Ｍｎ、酸可溶性Ａｌ（ｓｏｌ．Ａｌ）を分析した。酸溶解残渣はアルカリ溶解後、酸で溶解し、原子吸光分析法で酸不溶性Ａｌ（ｉｎｓｏｌ．Ａｌ）を分析した。また、Ｓｉはモリブドン酸青吸光光度法で測定した。成分分析の結果を表１に示す。なお、比較例としては、アルミニウム箔を加えずに精製した試料を分析した結果を示す。
【００３１】
【表１】
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マグネシウムの融点が６５１℃、蒸発温度が４４３℃であるのに対し、亜鉛の融点は４１９℃、蒸発温度は３４３℃と低いことから、マグネシウムを真空蒸留によって精製する過程で亜鉛を除去するのが困難であり、マグネシウムインゴットには亜鉛を不純物として含むものが多い。そのためマグネシウム精製後の純度をインゴット中の亜鉛を除いたマグネシウムの純度で規定することが多い。しかし、本願発明では、「マグネシウムの純度」はマグネネシウムインゴット中に含まれるマグネシウム以外のすべての元素を不純物として測定し算出したマグネシウムの純度をいう。
【００３２】
本発明の方法によれば、マグネシウムインゴットとして、Ｚｎが０．００１０〜０．００７０質量％の範囲であって、Ｓｉ，Ａｌ，Ｍｎ及び他の元素は検出限界以下（Ｓｉ、酸不溶性Ａｌは０．００１質量％未満、酸可溶性Ａｌ、Ｍｎは０．０００１質量％未満）の高純度マグネシウムが得られた。これに対し、比較例のマグネシウムインゴットでは、Ｚｎ及び酸不溶性Ａｌの含有量は本発明のマグネシウムと同等であるものの、Ｓｉ、酸可溶性Ａｌ、Ｍｎの含有量の高いインゴットが得られている。特に、酸可溶性アルミニウム、マンガンの含有量が高くなっている。
【００３３】
本発明のマグネシウムの精製方法でも、比較例の精製方法や、特許文献１に記載の精製方法であってもマグネシウムの純度は９９．９９質量％以上の純度、すなわち４Ｎ級の純度が得られる。しかしながら、不純物として含まれる元素の組成が異なっている。
【００３４】
高純度マグネシウム、特に４Ｎ以上のマグネシウムは生分解性の点で優れているといわれている。本発明者らも３Ｎ級の純度の低いマグネシウムを疑似体液に浸漬させ、生体内での吸収を模した試験を行ったところ溶解が早く、数ヶ月で元の形状を留めなくなった。また、純度だけではなく、どのような不純物が含まれているかが生分解性や強度の点で重要である。Ｆｅ、Ｎｉ、及びＣｕは、マグネシウムの生体内での安定性に関与すると言われており、含有量が少ない方が安定となる。本発明のマグネシウム素材はこれら元素もほとんど含まれておらず、生体内での安定性の高いインプラントの製造が可能である。
【００３５】
また、真空蒸留によって精製したマグネシウムインゴットをそのままボーンプレートの素材として用いると高い強度の素材を得ることができない。実際に、４Ｎ以上の高純度マグネシウムであっても、真空蒸留しただけのマグネシウムインゴットからインプラントを作製し生体内に埋め込むと６ヶ月後にはその形状を留めていない。そこで押出装置を用いて押出成形を行うことにより強度を高めた。ここでは押出装置（光栄製作所社製）を用いて丸棒又は角材の部材を成形し強度が向上するか検討した。丸棒、角材ともに、押出温度は２９０℃〜３５０℃、圧縮温度４００℃〜４５０℃で行った。
【００３６】
押出成形後の角材を用いＪＩＳ  Ｔ  ０３１１：２００９「金属製骨接合用品の曲げ試験方法」に基づいた曲げ強度試験を行った。具体的には３ｍｍ×２０ｍｍ×２ｍｍの角材を作成し曲げ強度を１ｋＮ  試験機（インストロン社製、型式：Ｅ１０００）、２ｋＮ  ロードセル（インストロン社製、型式：２５２７−１２９）により測定した。曲げ強度の測定は静的３点曲げ試験（ＪＩＳＴ０３１１：２００９「金属製骨接合用品の曲げ試験方法」）に準拠して行った。その結果、曲げ強度は１６３Ｎ・ｍｍであった。また、押出成形を行わないものの強度は５０Ｎ・ｍｍであった。すなわち、本発明の条件で押出成形を行うことにより、３倍以上曲げ強度の強い素材を得ることができる。
【００３７】
この強度はチタン、又はチタン合金の強度と比べると低い値ではあるものの、ポリ乳酸を主成分としてすでに販売されているラクトソーブ（商標、メディカルＵ＆Ａ社製）の強度と比較して１．５倍以上の強度を備えており、ボーンプレートとして用いても十分に荷重を支える強度である。
【００３８】
この素材を用いてボーンプレートを作成し生体内に留置し、経時的に生分解により吸収されることによって減少する断面積の比率を求めた。厚さ１．５ｍｍの生体吸収性ボーンプレート及びスクリューを作成し、Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラットの頭部に埋め込み１ヶ月、２ヶ月、６ヶ月後に取り出し、経時的に生体への吸収を測定した。
【００３９】
ラットに麻酔剤を投与し、十分な麻酔深度に達したラットを動物固定板に腹臥位の状態で四肢を固定した。頭皮切開後、頭蓋骨骨膜下を剥離して頭蓋骨を露出した。露出した頭蓋骨の上にアセトン洗浄した本インプラント製品を留置した。その後、可及的に骨膜で被覆した。切開創を縫合閉鎖した後、ラットを覚醒させ、飼育ケージにて1ケージあたり1匹、飼育した。
【００４０】
埋入後、１、２、６ヶ月後に各群のラットから、埋入したインプランを取り出し、写真撮影、重量検査を行い吸収具合の測定を行った。インプラント埋入直後、摘出直前を含め、各月末に被験ラットの全身および手術部位の状態を確認した。確認には、視診、触診、体重測定、超音波検査を行った。また、血液生化学検査等の生化学検査、尿中の排泄金属検査や摘出後に病理学的検査を行い、インプラントが生体組織等に悪影響を与えていないか確認を行った。
【００４１】
図１はラットに埋入後６ヶ月後に摘出した本発明のインプラントの断面のＳＥＭ写真である。６ヶ月後であってもインプラントの形状を留めており、写真に示すように周辺部において吸収が見られる程度である。
【００４２】
図２は生体内に留置したボーンプレートの切断面をＳＥＭによる形態観察を行うとともに断面積を測定し、生体内留置前のプレートと経時的に生分解により吸収され残存した断面積の比率を示している。本発明の高純度マグネシウムからなるインプラントを用いた場合には、６ヶ月後であっても７０％以上は生体内に残存し体内における吸収速度が遅いことが見出された。このことは、尿中に排泄されたＭｇ量の推移からも一致している。残存している断面積の比率から６ヶ月後の強度を計算により求めると３５Ｎ・ｍｍ以上の強度となる。骨折等、骨の損傷の治癒を考慮に入れると、６ヶ月後に３５Ｎ・ｍｍの強度かつ７０％以上残存していれば十分な強度を備えていると考えられる。また、いずれの時点における血液生化学検査等によっても異常は認められなかった。
【００４３】
さらに、ＳＥＭ観察時に併せてＥＤＸ分析を行った。吸収分解様式として体内にて金属表面にＭｇＯを形成しており、金属表面から非常に緩徐に吸収・排せつされることを見出した。
【００４４】
押出装置を用いて成形を行い強度を高めることを確認したが、さらに強度及び生分解性を向上させるために、押出素材の押出方向の組織の方向性を無くす必要がある。押出装置を用いて成形した丸棒又は角材の部材を用いて、押出方向と直角な方向に型鍛造を行い、組織としての方向性を無くすことを行った。
【００４５】
具体的には、丸棒又は角材を一定の長さに切断し、鍛造により押出方向に沿って金型に材料を押し込む。押し込まれた材料は押出方向と直角な方向に流れるように金型を製造する。これにより、押出方向の組織の方向性が直角方向に広がり、方向性はなくなる。
【００４６】
その後この材料から厚み３〜５ｍｍの板材を鍛造により製造し、その板材から切り出した３ｍｍ×２０ｍｍ×２ｍｍの角材を作成して、前記の試験方法で曲げ強度を測定したところ、２５０Ｎ・ｍｍであった。これは、ポリ乳酸を主成分としてすでに販売されているスーパーフィクソーブ（商標、メディカルＵ＆Ａ社製）の強度と比較してほぼ同等の強度を備えている。したがって、ボーンプレートとして用いても、荷重を支える十分な強度を備えている。
【００４７】
本発明の精製方法、製造方法によれば、ボーンプレート、ステントとしても十分な強度を備え、また、臨床使用において生体内での吸収速度も適切なマグネシウム素材を得ることができる。
【図１】
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【図２】
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