(57)【要約】      （修正有）【課題】ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の選択的阻害剤の提供。【解決手段】Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド等のアミノピリミジン誘導体および薬学的に許容されるその塩。該化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、がん、例えば造血由来のがんまたは固形腫瘍の処置に有効となり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
2018141005.tif 000108
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ
６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、
Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つが、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキルアミノにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；ま
たはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドで
ある］。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−
ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し
、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されてい
るＣ２〜Ｃ６アルケニルである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシに
より任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、フルオロであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンを
表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表し、
Ｒ１２は、水素であり、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルであ
る、
請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノ
ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−
２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−
３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４
−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ
）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル
−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル
）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノ
ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−
２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミ
ジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フ
ルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エ
トキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリ
ミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−
フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−
エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）
−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）
ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−
２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズア
ミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）
−Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オ
キソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチ
ル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル
）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズア
ミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミ
ジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フ
ルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）
エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン
−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオ
ロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）
ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−
２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキ
シ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピ
ル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プ
ロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリ
ミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−
フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−
６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−
２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−
６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル
）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−
ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）
フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−
２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４
−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−
２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−
２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒド
ロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（
２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−
２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４
−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−
２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−
２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４
−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−
２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−
６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル
）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シク
ロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−
６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル
）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−
６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−
６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−
２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
および
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および１種以上の薬学的
に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され
るその塩、および１種以上の治療活性併用剤を含む、組合せ。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され
るその塩を対象に投与することを含む、対象においてＢｔｋ活性を調節する方法。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬
学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｂｔｋにより媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、請求項
１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な薬物候補である新規アミノピリミジン誘導体を記載する。
【０００２】
本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の選択的阻害を一般に示す
ことができる。
【背景技術】
【０００３】
自己免疫疾患におけるＢｔｋの本質的な役割は、関節リウマチ（JanssonおよびHolmdah
l、1993年）、全身性エリテマトーデス（Steinbergら、1982年）、ならびにアレルギー性
疾患およびアナフィラキシー（Hataら、1998年）に関する標準的な前臨床モデルにおいて
、Ｂｔｋ欠陥マウスが保護されるという観察により、重要性が示されている。さらに、多
くのがんおよびリンパ腫はＢｔｋを発現し、またＢｔｋ機能（Davisら、2010年）に依存
しているように見える。自己免疫性、炎症およびがんを含む疾患における、ＢＴＫの役割
が、最近、概説された（Tanら  2013年、Rickert  2013年）。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、本発明の化合物によるＢｔｋ活性の阻害は、広範囲の障害、特にＢｔｋ関
連疾患または障害の処置において有用となり得る。これには、以下に限定されないが、関
節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは脈管炎状態などの、自己免疫障害および炎症
性疾患が含まれ得る。それには、以下に限定されないが、アレルギー性疾患、喘息および
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、または遅延型もしくは即時型過敏反応お
よびアナフィラキシーにより引き起こされる状態が含まれ得る。それには、以下に限定さ
れないが、急性もしくは慢性移植拒絶または移植片対宿主病が含まれ得る。それには、以
下に限定されないが、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他の
Ｂ細胞リンパ腫を含めた、造血由来のがんまたは固形腫瘍が含まれ得る。
【０００５】
より詳細には、実施形態１では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され
るその塩；
【０００６】
【化１】
2018141005.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ
６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、
Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換され
ているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ
６アルキルアミノにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；ま
たはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドで
ある］
を提供する。
【０００７】
本発明の実施形態２は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、あるいは
Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが
結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していても
よく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ
６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
【０００８】
本発明の実施形態３は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、あるいは
Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが
結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していても
よく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ
６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
【０００９】
本発明の実施形態４は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−
ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、そ
れらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成して
いてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ
１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
【００１０】
本発明の実施形態５は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し
、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
るか、あるいは
Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結
合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよ
く、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６
アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
【００１１】
本発明の実施形態６は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
【００１２】
本発明の実施形態７は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任
意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換
されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］
を提供する。
【００１３】
本発明の実施形態８は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを
表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されてい
るＣ２〜Ｃ６アルケニルである］
を提供する。
【００１４】
本発明の実施形態９は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであ
り、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ
１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６
シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒に
なって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン
、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に
置換されていてもよく、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシに
より任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである］
を提供する。
【００１５】
本発明の実施形態１０は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、フルオロであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンを
表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表し、
Ｒ１２は、メチルであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルであ
る］
を提供する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物に関して、以下の重要な点は、本発明のさらなる実施形態を独立して
、まとめて、または任意の組合せで、あるいはそれらの任意の部分組合せで表す。
１．Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
２．Ｒ２は、水素またはフルオロである。
３．Ｒ３は、水素である。
４．Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素
またはフルオロである。
５．Ｒ４は、水素である。
６．Ｒ４はＲ５と一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
７．Ｒ５は、フルオロである。
８．Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特に、シクロプロピル
である。
９．Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、特に、シクロプロピル
である。
１０．Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表す。
１１．Ｒ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それ
らが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成してい
てもよく、この環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ア
ルコキシにより任意に置換されていてもよい。
１２．Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アル
キルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成してい
てもよい。
１３．Ｒ１２は、水素であり、Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されて
いるＣ２〜Ｃ６アルケニルを表す。
１４．ｎ＝０である。
１５．Ｒ１２は、メチルである。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、Ｂｔｋにより媒介される疾患または障害の処置に使用す
るための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３
−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−
シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）
ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−
２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）
オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジ
ン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フル
オロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エト
キシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロ
ピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミ
ジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フ
ルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エ
ンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミ
ド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−
Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキ
ソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル
）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）
−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミ
ド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジ
ン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フル
オロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エ
トキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリ
ミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−
フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン−
４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロ
ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ
）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル
−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロ
ポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミ
ジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フ
ルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２
−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４
−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）
−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−
メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロ
キシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２
Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−
メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−
フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル）
メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）
−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−
イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
および
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−
イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、最大６個の炭素原子を有す
る、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り
、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜２個の
炭素原子を有する炭化水素部位を指す。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
などが含まれる。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有
する、不飽和の分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、Ｃ２〜
Ｃ６アルケニルは、２〜６個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、または２〜４個の炭素原
子を有する部位を指す。アルケニルの代表例には、以下に限定されないが、エテニル、ｎ
−プロペニル、イソ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、イソ−ブテニル、
ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、ｎ−ヘキセニ
ルなどが含まれる。
【００２２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有
する、不飽和の分岐または非分岐の炭化水素部位であって、少なくとも１つの三重結合を
含有する、炭化水素部位を指し、この部位は、単結合により分子の残りに結合している。
したがって、用語「Ｃ２〜４アルキニル」と解釈すべきである。Ｃ２〜６アルキニルの例
には、以下に限定されないが、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペン
タ−１−イニルおよびペンタ−１，４−ジイニルなどが含まれる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、
アルキルは本明細書の上記で定義されている。アルコキシの代表例には、以下に限定され
ないが、メトキシ、エトキシル、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオ
キシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素
原子、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００２４】
本明細書で使用する場合、用語「ジＣ１〜６アルキルアミノ」は、各Ｒａが、上記で定
義した通り同一または異なっていてもよいＣ１〜６アルキルである、式−Ｎ（Ｒａ）−Ｒ
ａの部位を指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子
からなる、飽和単環式炭化水素基を指す。シクロアルキルは、さらに、存在する炭素原子
数を参照して、炭素環式環と称することもでき、またその逆でもある。特に提示されない
限り、シクロアルキルは、３〜６個の間の環炭素原子または３〜４個の間の環炭素原子を
有する、環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「Ｃ２〜Ｃ６アルキレニルオキシド」は、エポキシ基を含み
、かつ２〜６個の炭素原子を有する、分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。代表的な
例には、エチレニルオキシド、プロピレニルオキシド、ブチレニル１，２−オキシド、ブ
チレニル２，３−オキシド、ブチレニル３，４−オキシド、ペンチレニルオキシド、ヘキ
シレニルオキシドなどが含まれる。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「アザ環式」環は、「シクロアルキル」について定義し
た、３〜７個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式炭化水素基を指し、炭素原
子の１個が窒素原子により置き換えられている。この環はまた、「アザシクロアルキル」
または「アザ炭化水素」とも称され得る。特に提示されない限り、アザシクロアルキルは
、２〜６個の間の環炭素原子と１個の窒素原子、２〜４個の間の環炭素原子と１個の窒素
原子、または２〜３個の間の環炭素原子と１個の窒素原子を有する、環式アザ炭化水素基
を指す。例示的なアザ環式基には、以下に限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル
、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジヒドロアゼピニルなどが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ、およびヨードを指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合
物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含
まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物的有効性および特性を
保持しており、生物的または別の面で望ましくないものが通常ない塩を指す。多くの場合
、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似し
た基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００３０】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例え
ば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重
炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロ
ロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フ
マル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩
／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸
塩、ナプシル酸塩（napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン
酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素
塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリ
チル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００３１】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン
酸などが含まれる。
【００３２】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、
シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチ
ル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に
形成することができる。
【００３３】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ
〜ＸＩＩの列からの金属の塩が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カ
リウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され
る。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネ
シウムの塩が含まれる。
【００３４】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然
由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる
。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate
）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロ
メタミンが含まれる。
【００３５】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部位または酸性部位から、従来的な化学方法
により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸体と化
学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）
とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸
とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中もしくは
有機溶媒中、または前記２種の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エ
タノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的
な場合に望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば「Remington's Pharmaceutical S
ciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1985年)、ならびにStahl
およびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, an
d Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）において見出すことができる。
【００３６】
本明細書において与えられている任意の式は、本化合物の非標識形態および同位体標識
形態を表すものと意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原
子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書におい
て与えられている式によって図示されている構造を有する。本発明の化合物に取り入れる
ことができる同位元素の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５
Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、
酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。本発明には、本明細書において定
義した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素、また
は２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。こ
うした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１
４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、あるいは陽電子放射断
層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など
の検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線処置において有用である
。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ま
しいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技
法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用
する、添付の実施例および調製例において記載した技法と類似した方法により調製するこ
とができる。
【００３７】
さらに、より重い同位元素、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、
より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは必要投与量の低減、ま
たは治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本
文脈における重水素は、化学式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。
こうしたより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義
することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同
位元素の、同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が
重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少な
くとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも
４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）
、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重
水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３
（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なく
とも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の
重水素取込み）の同位元素濃縮係数を有する。
【００３８】
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得る
もの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００３９】
本発明の化合物、すなわち、水素結合に対する供与体および／または受容体として作用
することができる基を含有している式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤（co-cryst
al former）と共に共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形
成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。こうした手順には、粉砕、
加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式（Ｉ）の化合物と共結
晶形成剤との接触、および、こうして形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形
成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがっ
て、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思わ
れる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（
例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、
添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる
（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、19
90年、1289〜1329頁を参照されたい）。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない
場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００４１】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物的または医学的応答、例え
ば酵素もしくはタンパク質の活性の低下または阻害、あるいは症状の寛解、状態の緩和、
疾患の進行の鈍化（slow）もしくは遅延あるいは予防などを引き出すことになる、本発明
の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に
投与された場合、（１）（ｉ）Ｂｔｋにより媒介される、もしくは（ｉｉ）Ｂｔｋ活性に
関連する、または（ｉｉｉ）Ｂｔｋの（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もし
くは障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻止する、予防するおよび／または
寛解させるか、あるいは（２）Ｂｔｋの活性を低下させるまたは阻害するか、あるいは（
３）Ｂｔｋの発現を低減するまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す
。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞もしくは組織または非細胞
性生物物質、あるいは培地に投与した場合、Ｂｔｋの活性を少なくとも一部低下させるま
たは阻害する、あるいはＢｔｋの発現を部分的もしくは完全に低減するまたは阻害するの
に有効な本発明の化合物の量を指す。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。
対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ
、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対
象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、
または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状もしくは障害または疾患の
軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置す
ること（treating）」またはそれらの「処置（treatment）」という用語は、一実施形態
では、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症
状の発症を遅らせる、阻止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「処
置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者により認識することができないも
のを含めた、少なくとも１つの身体パラメーターの緩和または寛解を指す。さらに別の実
施形態では、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身
体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメーターの安
定化）、またはそれらの両方のいずれかを調節することを指す。さらに別の実施形態では
、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の発生（onset
）または発症あるいは進行の予防または遅延を指す。
【００４５】
本明細書で使用する場合、対象がこうした処置から、生物的に、医学的に、またはクォ
リティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は、処置を「必要とする
」。
【００４６】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈に
おいて）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似用語は、本明細書において
特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶ
ものと解釈すべきである。
【００４７】
本明細書において記載されるすべての方法は、本明細書中に特に指摘がない限り、また
は明確に文脈と矛盾しない限り、いかなる適切な順序でも行うことができる。本明細書に
おいて提示される任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」
）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することだけが意図されて
おり、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
【００４８】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミで、また
は鏡像異性体が豊富な、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存
在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立
体配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰、少なくとも６０％の鏡像異性体過
剰、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰、少なくと
も９０％の鏡像異性体過剰、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰、または少なくとも９９
％の鏡像異性体過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場
合、ｃｉｓ−（Ｚ）−体またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−体で存在することができる。
【００４９】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、考えられる異性体、回転異
性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の一形態、例えば、実質的に
純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、
それらのラセミ体または混合物として存在することができる。
【００５０】
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、
クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾
何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００５１】
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体も、公知の方法により、例えば、
光学活性な酸または塩基により得られる、そのジアステレオマー塩を分割して、その光学
活性な酸化合物または塩基化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができ
る。特に、こうして、塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化によ
り本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラ
ルクロマトグラフィー、例えばキラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００５２】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、ま
たはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的
に許容される溶媒（水を含む）と、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成することがで
きる。したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図さ
れる。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ
以上の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、レシピエントに無害（例え
ば、水、エタノールなど）であることが知られている、製薬技術において一般に使用され
るものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５３】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは意図的に多
形体を形成することができる。
【００５４】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組
成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の
投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カ
プセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を限定することなく含む）、または液体
形態（液剤、懸濁剤または乳剤を限定することなく含む）に作製することができる。本医
薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、かつ／または慣用的な不活
性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩
衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【００５５】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソル
ビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカ
ルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン
、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／
またはポリビニルピロリドン、望ましい場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または
発泡性混合物、および／または
ｅ）吸収剤（absorbent）、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００５６】
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコートまたは腸溶コートのどちらかが
なされてもよい。
【００５７】
経口投与に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性また
は油性懸濁剤、分散可能な散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬もしくは軟カプセル剤
、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、
医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、こうし
た組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着
色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。
錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤と混合して含
有することができる。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ
クトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤、造粒剤およ
び崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼ
ラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊
および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、公
知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステ
アリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤
は、活性成分が、不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたは
カオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油
性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼ
ラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００５８】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性
エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、
ならびに／あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用
塩および／または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらに、この組成物はまた
、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、慣用的な混合法、
造粒法またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の
活性成分を含む。
【００５９】
経皮適用に適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送
達に適した担体には、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒
が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材（backing member）、任意に担体と共
に化合物を含有する貯蔵部、制御された所定の速度で長期間かけて宿主の皮膚の本化合物
を送達するための任意選択の速度制御障壁物（barrier）、および、皮膚にデバイスを固
定するための手段を含む、帯具（bandage）の形態である。
【００６０】
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリー
ム、ゲル、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含ま
れる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの処置、例えば日焼け止
めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。したがって、
局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用製剤を含む局所使用に適している。こうした
ものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤（tonicity enhancing agent）、緩衝剤および
保存剤を含んでもよい。
【００６１】
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関することができる
。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物として、例え
ばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれ
か）の形態で、あるいは、適切な噴射剤を使用してもしくは使用しないで、加圧容器、ポ
ンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態で送達
することができる。
【００６２】
水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、活性成分とし
て本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【００６３】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水
分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物が調製されて
、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、
水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ
得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、気密密封箔、プラス
チック、単位投与量用容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップ
パック（strip pack）が含まれる。
【００６４】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解することになる速度を低下さ
せる、１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。こうした作用剤とは、
本明細書では「安定剤」のことを指し、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩
衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
【００６５】
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば、次のセク
ションにおいて提示するインビトロおよびインビボ試験により示される、例えばＢｔｋ調
節特性を示し、したがって治療に適応される。
【００６６】
利用性
本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉
塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカ
イン産生またはリンパ器官形成が異常もしくは望ましくない疾患（関節リウマチ、全身型
若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、
全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫
溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血
栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接
触皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化症、１型糖尿病、２型糖尿病、炎
症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群
、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、
Ｂ細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む）、血栓塞栓性障害、心筋
梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、
白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジ
キンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨
髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の
処置に有用となり得る。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患
、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶、がん、例えば造
血由来のがんまたは固形腫瘍の処置に有用となり得る。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病
、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、非ホジキン
リンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬
化症、および／またはワルデンシュトレーム病を含む、造血由来のがんの処置に有用とな
り得る。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピ
ー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化、１型糖尿病、２
型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパス
チャー症候群、橋本甲状腺炎、および／またはバセドウ病の処置に有用となり得る。
【００７０】
アミノ−ピリミジンを合成する方法
本発明の試剤、すなわち式（Ｉ）の定義による化合物は、以下のスキーム１に示す通り
、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル２による４−アミノ−６−クロロピリミジ
ン−５−オール１のアルキル化、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）
ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒を使用するボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカ
ップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を使用する脱保護、続いて、Ｔ３Ｐなど
の適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用するアンモニウム塩もし
くは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用する酸塩
化物とのアミド形成を含む、反応順序によって調製することができる。
【００７１】
【化２】
2018141005.tif 000003
【００７２】
あるいは、本発明の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応でアミノヒドロキシピリミジン
１とヒドロキシルアミノ−アルキル誘導体２’とを反応させて、中間体３を得て、次に、
スキーム１に既に記載されている通り、この中間体３をＳｕｚｕｋｉカップリングにより
反応させて、中間体５を得て、次に、脱保護して中間体６を得て、次に、酸または酸塩化
物によりアミド化して最終生成物７を得るステップを含む、代替反応順序（以下に示され
ている）によって調製することができる。
【００７３】
【化３】
2018141005.tif 000004
【００７４】
実験項
略語：
ＢＩＳＰＩＮ：ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ：Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈｒ：時間
Ｍ：モル濃度
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｒｔ：保持時間
ＲＴ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
Ｓｍｏｐｅｘ−３０１：ポリマー担持トリフェニルホスフィン
ＳＰＥ：固相抽出
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビ
フェニル
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で測定した。
顕著なピークを順に作表する。すなわち、プロトンの多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；
ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード；ｖ、多）および番号である。エ
レクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
ＳＱＤ質量分析計で測定した。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
【００７６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ法：
ＰＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムを装備した、Ｗ
ａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ装置。ピーク検出は、２１０〜４５０ｎＭの全ス
キャンで報告する。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
【００７７】
溶離液Ａ：水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム。
溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
流速：１ｍＬ／分
グラジエント：
【００７８】
【表１】
2018141005.tif 000005
【００７９】
これらの実施例において利用したすべての試薬、出発原料および中間体は、商業的供給
元から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に調製される。
【００８０】
アミノピリミジン誘導体の合成
本発明の試剤は、スキーム１に示す通り、適切な塩基を使用する、ハロゲン化アルキル
（２）による４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール（１）のアルキル化、ビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切なパラジウム触媒
を使用するボロン酸エステル（４）とのＳｕｚｕｋｉカップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌ
などの適切な酸を使用する脱保護による中間体６の形成、この中間体６を、Ｔ３Ｐなどの
適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用して適切な酸もしくは酸塩
化物と、または酸塩化物の場合、ＤＩＰＥＡなどの塩基を使用して反応させて、化合物７
、すなわち本発明の化合物を得る、ステップを含む反応順序によって調製することができ
る。
【００８１】
【化４】
2018141005.tif 000006
【実施例１】
【００８２】
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド
【００８３】
【化５】
2018141005.tif 000007
（１）３−（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキシ）アゼチジン−１
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＩＮＴ１
【００８４】
【化６】
2018141005.tif 000008
【００８５】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（６．８４ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３
７ｍＬ）溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール（２．００ｇ、１３．
７４ｍｍｏｌ）、次いで、炭酸カリウム（５．７０ｇ、４１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。
この反応混合物を１００℃で１６時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。
合わせた有機層を水（２×）およびブライン（２×）により洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水してろ過し、濃縮した。粗製物を真空で３０分間、乾燥した。この残さをフラッシュ
クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜５％）により精製した。単
離した残さをシクロヘキサンにより粉末にした。得られたオフホワイトの固体をろ別し、
シクロヘキサンにより洗浄して真空で乾燥し、オフホワイトの固体として表題化合物ＩＮ
Ｔ１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０１．０、ｒｔ＝０．８３分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 4.93-4.70 (m, 1H), 4.23-3.
95 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).
【００８６】
（２）２−（５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、ＩＮＴ２
【００８７】
【化７】
2018141005.tif 000009
【００８８】
ジオキサン（２００ｍＬ）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−
ベンゼン（５．０ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＩＳ
ＰＩＮ（８．１４ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸カリウム（７．３４ｇ、７４．
７９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で６時間、撹拌した。冷却後、褐色
混合物を水（２００ｍＬ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液およびブライン（２×）により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して
ろ過し、濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、黄色オイルとしてＩＮＴ２が得られた。
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.31 (s, 12
H).
【００８９】
（３）５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、ＩＮＴ３
【００９０】
【化８】
2018141005.tif 000010
【００９１】
ＩＮＴ２（１２．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ
／Ｃ１０％（４．０ｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で１８時間、水素化
した。この混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｒ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）でろ過し、ろ液を濃縮した。
残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色
固体としてＩＮＴ３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 6.52-6.46 (m,
2H), 5.13 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.29 (s, 12H).
【００９２】
（４）４−シクロプロピル−２−フルオロ安息香酸メチル、ＩＮＴ４
【００９３】
【化９】
2018141005.tif 000011
【００９４】
トルエン（２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（２０．００ｇ
、８５．８２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９．６８ｇ、１１２．６９ｍｍｏｌ
）およびリン酸カリウム（３５．７０ｇ、１６８．００ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンに
より５分間、脱気した。次に、トリシクロヘキシルホスフィン（２．３６ｇ、８．４１ｍ
ｍｏｌ）および水（１．８２ｍＬ、１０１．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を再度、
アルゴンにより５分間、脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９４ｇ、４．２１ｍｍ
ｏｌ）を加え、この反応混合物を１００℃で一晩、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと
水との間に分配した。この懸濁液をセライトパッドでろ過した。ろ液の相を分離し、水層
をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
ブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。残さをフラッシ
ュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１５％）によ
り精製し、オレンジ色オイルとしてＩＮＴ４が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  １９５．０、ｒｔ＝１．１１分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 7.83 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.0
0-1.96 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.84-0.73 (m, 2H).
【００９５】
（５）４−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベ
ンズアミド、ＩＮＴ５
【００９６】
【化１０】
2018141005.tif 000012
【００９７】
ＩＮＴ３（５．８８ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ４（５．００ｇ、２５．７
０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ
、３５．１ｍＬ、３５．１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で２時
間、撹拌し、次に、追加のＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、５．０ｍＬ、５．００ｍ
ｍｏｌ）を加えた。さらに１時間、撹拌した後、さらなるＮａＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中、
１Ｍ、５．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに２時間、撹拌した。
この混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで
洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この粗製物をＥ
ｔＯＡｃに懸濁させて、ろ過した。採集した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥し、
ベージュ色固体として化合物ＩＮＴ５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１４．２、ｒｔ＝１．４５分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.70 (br s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H
), 7.10-7.00 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.31 (s, 12H), 1.08-0.99 
(m, 2H), 0.82-0.73 (m, 2H).
【００９８】
（６）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フ
ルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オ
キシ）アゼチジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ６
【００９９】
【化１１】
2018141005.tif 000013
【０１００】
ＤＭＥ（８．４ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中のＩＮＴ１（５００ｍｇ、１．６６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ５（７５６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム
水溶液（１Ｍ、４．９９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンによ
り１０分間、脱気し、次に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロ
リド（５８．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用
反応器中、１１０℃で１０分間、撹拌した。さらなるＩＮＴ５（１３７ｍｇ、０．３３ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１１０℃でさらに１０分
間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配し
た。固体をろ別し、水およびＥｔＯＡｃにより洗浄して真空で乾燥し、オフホワイトの固
体として化合物ＩＮＴ６が得られた。このろ液である母液を、分液漏斗に移送し、これら
の層を分離した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより
洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、オ
フホワイトの固体としてさらなるＩＮＴ６が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５２．３、ｒｔ＝１．１５分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.58 (d, 1H), 7
.21-6.91 (m, 5H), 4.31-4.16 (m, 1H), 3.77-3.46 (m, 4H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよ
びm, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87-0.73 (m, 2H).
【０１０１】
（７）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−
イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベン
ズアミド、ＩＮＴ７
【０１０２】
【化１２】
2018141005.tif 000014
【０１０３】
ＩＮＴ６（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（
０．２１０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩、
撹拌した。この混合物を濃縮し、残さを真空で乾燥し、褐色オイルとしてＴＦＡ塩として
の粗製ＩＮＴ７が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５２．３、ｒｔ＝０．７３分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, br, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (s, b
r, 2H), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 4.54-45 (m, 1H)
, 3.92-3.46 (m, br, 4H), 2.10-2.01 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.
83-0.77 (m, 2H).
【０１０４】
（８）Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−ア
ミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピ
ル−２−フルオロベンズアミド
【０１０５】
アクリル酸（７３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥ
Ａ（０．４７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ溶液（ＤＭＦ中、５０％）（０．
５１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０分間、撹拌した。ＩＮ
Ｔ７（２．５当量のＴＦＡを含有）（４９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ
（０．３６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．３ｍＬ）溶液に、０℃で上記の溶液
を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で９０分間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡ
ｃにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。水層をＥｔＯＡｃによ
り逆抽出した。合わせた有機層を水およびブライン（２×）により洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；
ＤＣＭ／（２％水性水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）のグラジエント、０〜１０％）
により精製し、ジエチルエーテルで粉末にした後に、白色固体として実施例１の表題化合
物が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．２、ｒｔ＝０．９３分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.
2-7.0 (m, 5H), 6.15 (dd, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.61 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4
.11-3.95 (m, 2H), 3.8-3.66 (m, 2H), 2.08-1.99 (重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.08-1.02 
(m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2H).
【実施例２】
【０１０６】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３
−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−
シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０１０７】
【化１３】
2018141005.tif 000015
【０１０８】
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ８においてアクリル酸を（Ｅ）−ブタ−２
−エン酸と置き換える実施例１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２、ｒｔ＝０．９７分。
【実施例３】
【０１０９】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）
ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−
２−フルオロベンズアミド
【０１１０】
【化１４】
2018141005.tif 000016
【０１１１】
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ８においてアクリル酸をプロピオール酸に
置き換える実施例１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４．２、ｒｔ＝０．９５分。
【実施例４】
【０１１２】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）
オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
【０１１３】
【化１５】
2018141005.tif 000017
【０１１４】
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ８においてアクリル酸を２−ブチン酸に置
き換える実施例１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１８．２、ｒｔ＝０．９７分。
【実施例５】
【０１１５】
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド
【０１１６】
【化１６】
2018141005.tif 000018
【０１１７】
表題化合物は、スキーム１に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチ
ジンをＮ−Ｂｏｃ−４−ブロモピペリジンに置き換える実施例１と同様の手順に準拠して
調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３４．２、ｒｔ＝０．９４分。
【０１１８】
あるいは、本発明の試剤は、以下のスキーム２に示す通り、ＤＩＡＤなどの適切なアゾ
ジカルボキシレート、およびＳｍｏｐｅｘ−３０１またはトリフェニルホスフィンを使用
する、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オールと式２’のアルコールとのＭｉｔ
ｓｕｎｏｂｕ反応、その後に、スキーム１の反応順序を行うこと、すなわち、ビス（トリ
フェニル−ホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切な触媒を使用する、
ボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を
使用する脱保護、続いて、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切
な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤＩＰ
ＥＡなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成により本発明の化合物、すなわ
ち式７の化合物を得ることを含む、反応順序により調製することができる。
【０１１９】
【化１７】
2018141005.tif 000019
【実施例６】
【０１２０】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジ
ン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フル
オロベンズアミド
【０１２１】
【化１８】
2018141005.tif 000020
【０１２２】
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イル）オキ
シ）エチル）（メチル）カルバメート、ＩＮＴ８
【０１２３】
【化１９】
2018141005.tif 000021
【０１２４】
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−オール（含有量９０％、２．００ｇ、１２．
３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シエチルアミン（６．０７ｇ、３４．６４ｍｍｏｌ）、続いてＳＭＯＰＥＸ−３０１（１
ｍｍｏｌ／ｇ、３０．９０ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＤＩＡＤ（６．０
１ｍＬ、３０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応
混合物を６０℃で３時間、撹拌した。この混合物をセライトパッドでろ過した。このろ液
を濃縮して、オイルが得られ、このオイルをＥｔＯＡｃにより粉末にして白色沈殿物が形
成した。この固体をろ別し、ＩＮＴ８が得られた。母液を濃縮し、残さをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精
製し、ベージュ色固体としてさらなるＩＮＴ８が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０３．１、ｒｔ＝０．８６分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.97 (s, 1H), 7.26 (s, br, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.54 (
t, 2H), 2.89 (s, br, 3H), 1.39 (s, 9H).
【０１２５】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−
フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）
オキシ）エチル）（メチル）カルバメート、ＩＮＴ９
【０１２６】
【化２０】
2018141005.tif 000022
【０１２７】
ＤＭＥ（７．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＩＮＴ８（４４７ｍｇ、１．４８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ５（６３８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、続いて炭酸ナトリウム
水溶液（１Ｍ、４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をアルゴンによ
り１０分間、脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（
４９．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器
中、１１０℃で１０分間、撹拌した。さらなるＩＮＴ５（２３２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ
）を加え、この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、１１０℃でさらに１５分間、撹拌
した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この
有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、
０〜１００％）により精製し、オフホワイトの固体としてＩＮＴ９が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５４．３、ｒｔ＝１．２１分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H) 7
.20-6.85 (m, 5H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.08-1.99 
(重複s, 3Hおよびm, 1H), 1.34および1.28 (s, 9H), 1.10-1.02 (m, 2H), 0.84-0.77 (m,
2H).
【０１２８】
（３）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４
−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベ
ンズアミド、ＩＮＴ１０
【０１２９】
【化２１】
2018141005.tif 000023
【０１３０】
ＩＮＴ９（３３５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（
０．４７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１５時間、撹拌し
た。この混合物を減圧下で濃縮した。この残さを真空で乾燥し、褐色オイルとしてＴＦＡ
塩としてのＩＮＴ１０が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．３、ｒｔ＝０．７３分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 10.02 (s, 1H), 9.07-8.13 (s, v br, Hの数を割り当てること
ができない), 8.58 (s, 1H), 8.51 (s, br, 2H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 1H
), 7.14-7.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.48 (s, 3H, 溶媒ピ
ークと重複), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 0.83-0.76 (m, 2
H).
【０１３１】
（４）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド
【０１３２】
アクリル酸（６２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥ
Ａ（０．３０２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、続いてＴ３Ｐ溶液（ＤＭＦ中、５０％）（０
．４３８ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌した
。ＩＮＴ１０（３．０当量のＴＦＡを含有、含有量９０％、５１０ｍｇ、０．５７７ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３０２ｍＬ、１．７３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ
）溶液に、０℃で上記の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で３０分間、撹拌
した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水（２ｘ）お
よびブライン（２ｘ）により洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した。こ
の残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（２％水性水酸化アンモニウ
ムを含むＭｅＯＨ）のグラジエント、０〜９％）により精製し、白色固体として実施例６
の表題化合物が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．３、ｒｔ＝０．９５分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.77および9.56 (s, 計1H), 8.25-8.14 (m, 1H), 7.
79-7.50 (m, 2H), 7.17-6.93 (m, 5H), 6.70-6.55 (m, 1H), 6.06 (t, 1H), 5.59 (d, 1H
), 3.63-3.40 (m, 4H), 2.80および2.49 (s, 計3H, 2.49のピークは溶媒ピークと重複), 
2.09-1.93 (m, 4H), 1.11-1.00 (m, 2H), 0.85-0.76 (m, 2H).
【実施例７】
【０１３３】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エト
キシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロ
ピル−２−フルオロベンズアミド
【０１３４】
【化２２】
2018141005.tif 000024
【０１３５】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ４においてアクリル酸を（Ｅ）−ブタ−２
−エン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２２．２、ｒｔ＝０．９７分。
【実施例８】
【０１３６】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミ
ジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フ
ルオロベンズアミド
【０１３７】
【化２３】
2018141005.tif 000025
【０１３８】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ４においてアクリル酸をプロピオール酸に
置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０６．３、ｒｔ＝０．９５分。
【実施例９】
【０１３９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エ
ンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０１４０】
【化２４】
2018141005.tif 000026
（１）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４
−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベ
ンズアミド、ＩＮＴ１１
【０１４１】
【化２５】
2018141005.tif 000027
【０１４２】
ＩＮＴ９（２．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジ
エチルエーテル中、２Ｍ、２０．０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合
物を室温で４時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残さを真空で乾燥し、白色
固体として塩酸塩としてのＩＮＴ１１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．２、ｒｔ＝０．７０分。1H N
MR (MeOD-d3): δ (ppm) 8.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.41-7.36 
(m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.10-3.80 (m, br, 2H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2
.70 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2
H).
【０１４３】
（２）（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−
２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、ＩＮＴ１０をＩＮＴ１１（塩酸塩）に置き換え、かつアクリル酸を（Ｅ
）−４−メトキシ−ブタ−２−エン酸に置き換える実施例６のステップ４と同様の手順に
従って調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５２．２、ｒｔ＝０．９３分。
【実施例１０】
【０１４４】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド
【０１４５】
【化２６】
2018141005.tif 000028
【０１４６】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置
き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２、ｒｔ＝０．９６分。
【実施例１１】
【０１４７】
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミ
ド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−
Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド
【０１４８】
【化２７】
2018141005.tif 000029
【０１４９】
ＴＢＨＰ（デカン中、５．５Ｍ、０．０７９ｍＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
．０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ、０．１４５
ｍＬ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−７８℃で１０分間、撹拌した。次
に、実施例６（１４７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）の溶液を加え
、この反応混合物を室温で５時間、撹拌した。この混合物を水により希釈し、ＥｔＯＡｃ
により抽出した。この有機層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、ろ過して濃縮した。残さを分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ１５０、水／アセトニトリル
のグラジエント）により精製し、凍結乾燥後に白色固体として実施例１１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２４．４、ｒｔ＝０．８８分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.83および9.58 (s, 計1H), 8.26-8.15 (m, 1H), 7.
78-7.61 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 1H), 7.22-6.90 (m, 5H), 3.84-3.39 (m, 5H), 2.89 (
s, 1.2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.44 (s, 1.8H, 溶媒ピークと重複)
, 2.10-1.93 (m, 4H), 1.12-0.99 (m, 2H), 0.87-0.74 (m, 2H).
【実施例１２】
【０１５０】
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキ
ソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル
）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【０１５１】
【化２８】
2018141005.tif 000030
【０１５２】
（１）２−（３−クロロフェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−
１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ１２
【０１５３】
【化２９】
2018141005.tif 000031
【０１５４】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の、１−クロロ−３−ヨードベンゼン（０．４３９ｍｌ、３．
５４ｍｍｏｌ）、６−シクロプロピル−８−フルオロ−イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
（６００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．
０９４ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２０２０ｍｇ、６．２０ｍｍｏ
ｌ）の混合物をアルゴンにより、５分間、脱気した。ヨウ化銅（Ｉ）（１１２ｍｇ、０．
５９ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを密封して、この混合物を１２０℃で１６時間、撹
拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。得ら
れたスラリーをＨｙｆｌｏでろ過し、ろ過ケーキをＥｔＯＡｃにより洗浄した。このろ液
を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ
のグラジエント、５〜４０％）により精製し、黄色固体としてＩＮＴ１２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１４．１、ｒｔ＝１．２５分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.61 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.26 
(s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.14-1.05 (m, 2H), 0.92-
0.83 (m, 2H).
【０１５５】
（２）６−シクロプロピル−８−フルオロ−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル
−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン、ＩＮＴ１３
【０１５６】
【化３０】
2018141005.tif 000032
【０１５７】
ジオキサン（１３ｍＬ）中の、ＩＮＴ１２（８０８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、ＢＩＳ
ＰＩＮ（９８１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２３ｍｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）および酢酸カリウム（７５８ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で５分
間、脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１８ｍｇ、０
．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応フラスコを密封した。この反応混合物を１０５℃で２
時間、撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈｙｆｌｏでろ過し、ろ過ケーキをＥｔ
ＯＡｃにより洗浄した。このろ液にトリフェニルホスフィン（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍ
ｏｌ）を加えた。このろ液を濃縮し、残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シ
クロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、５〜４０％）により精製した。残さをジエチ
ルエーテルとペンタン（１：１）との混合物により粉末にし、ろ過した。ろ過ケーキをペ
ンタンで洗浄し、真空で乾燥し、白色固体としてＩＮＴ１３が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．３、ｒｔ＝１．４０分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.75-7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.44 
(d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.31 (s, 1
2H), 1.13-1.06 (m, 2H), 0.91-0.84 (m, 2H).
【０１５８】
（３）２−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４
−イル）フェニル）−６−シクロプロピル−８−フルオロイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン、ＩＮＴ１４
【０１５９】
【化３１】
2018141005.tif 000033
【０１６０】
中間体ＩＮＴ１４は、スキーム２に従い、ステップ２においてＩＮＴ５をＩＮＴ１３に
置き換え、かつステップ３において塩基による後処理を行うことにより、実施例６のステ
ップ２および３と同様の手順に準拠して調製して、遊離アミンとしてＩＮＴ１４を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４６．３、ｒｔ＝０．７１分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.63 (t, 1H), 7.51 (t, 2
H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.73-3.64 (m, 2
H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 2H), 0.92-
0.83 (m, 2H).
【０１６１】
（４）Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１
−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）
エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
ＩＮＴ１４（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８６μｌ、０．４９２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液に、−２０℃で塩化アクリロイル（１４μｌ、０
．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を−２０℃で１０分間、撹拌した。この混
合物を炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）および水により希釈し、ＤＣＭ（３×）により抽出
した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをＳＦＣによ
り精製し、白色固体として実施例１２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５００．４、ｒｔ＝０．９３分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.26-8.18 (m, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.64-7.43
(m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.16-7.03 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.85および6.69 (dd
, 計1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.71-
3.60 (m, 2H), 3.04および2.76 (s, 計3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 2H), 0.
93-0.83 (m, 2H).
【実施例１３】
【０１６２】
Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）
−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミ
ド
【０１６３】
【化３２】
2018141005.tif 000034
【０１６４】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＮ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシエチルアミンに置き換える実施例
６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９４．２、ｒｔ＝０．９１分。
【実施例１４】
【０１６５】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジ
ン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フル
オロベンズアミド
【０１６６】
【化３３】
2018141005.tif 000035
【０１６７】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシエチルアミンに置き
換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２２．４、ｒｔ＝０．９９分。
【実施例１５】
【０１６８】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エ
トキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
【０１６９】
【化３４】
2018141005.tif 000036
（１）ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ベンジルオキシ）エチル）（２−フルオロエチル）カル
バメート、ＩＮＴ１５
【０１７０】
【化３５】
2018141005.tif 000037
【０１７１】
２−フルオロエタンアミン塩酸塩（４．３５ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ）および２−（ベ
ンジルオキシ）−アセトアルデヒド（６．０４ｇ、５．６５ｍＬ、４０．２２ｍｍｏｌ）
のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．４４ｇ、
４９．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。この混合物
を濃縮した。この残さをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
ブラインで洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さ
をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１７５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（１７．６５ｇ、８０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室
温で一晩、撹拌した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃにより希釈した。層を分離した。
水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインにより洗浄し、
硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１０％）により精製し、淡無
色オイルとしてＩＮＴ１５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８．３．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.41-7.24 (
m, 5H), 4.59-4.39 (m, 4H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.44-3.36 (m, 2H), 1.46-1.31 (m, 9
H).
【０１７２】
（２）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ヒドロキシエチルアミン、ＩＮＴ
１６
【０１７３】
【化３６】
2018141005.tif 000038
【０１７４】
ＩＮＴ１５（３．４０ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ
−Ｃ１０％（３４０ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で７時間、水素化
した。Ｐｄ−Ｃ１０％（３４０ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温および常圧で一晩、
水素化した。さらなるＰｄ−Ｃ１０％（３４０ｍｇ）を加え、この反応混合物を室温およ
び常圧でさらに４時間、水素化した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトパッド
でろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製ＩＮＴ１６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２０８．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.70-4.63 (
m, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.46 (t, 3H), 3.28-3.21 (m, 2H
), 1.39 (s, 9H).
【０１７５】
（３）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミ
ド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シ
クロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ１６に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製
した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４０．３、ｒｔ＝０．９６分。
【実施例１６】
【０１７６】
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリ
ミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−
フルオロベンズアミド
【０１７７】
【化３７】
2018141005.tif 000039
（１）Ｎ−Ｂｏｃ−１−（ヒドロキシメチル）−シクロプロピルアミン、ＩＮＴ１７
【０１７８】
【化３８】
2018141005.tif 000040
【０１７９】
１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロパンカルボン酸メチル（
９．３０ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素リチウム
溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ、４０．０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物
を室温で一晩、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水により注意深くクエンチした
。この混合物をジエチルエーテル（２ｘ）により抽出した。合わせた有機層を水およびブ
ラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、白色固体として粗製
ＩＮＴ１７が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  １８８．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.03 (s, 1H
), 4.55 (t, 1H), 3.38 (d, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.63-0.50 (m, 4H).
【０１８０】
（２）Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミ
ノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル
−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ１７に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製
した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．４、ｒｔ＝０．９５分。
【実施例１７】
【０１８１】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン−
４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロ
ベンズアミド
【０１８２】
【化３９】
2018141005.tif 000041
【０１８３】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノールに置き換
える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０８．２、ｒｔ＝０．９５分。
【実施例１８】
【０１８４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピ
リミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２
−フルオロベンズアミド
【０１８５】
【化４０】
2018141005.tif 000042
【０１８６】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノールに置き換
え、かつステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手
順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２、ｒｔ＝０．９７分。
【実施例１９】
【０１８７】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ
）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル
−２−フルオロベンズアミド
【０１８８】
【化４１】
2018141005.tif 000043
（１）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−アミノプロポキシ）ピリミジン−４
−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベ
ンズアミド、ＩＮＴ１８
【０１８９】
【化４２】
2018141005.tif 000044
【０１９０】
ＩＮＴ１８は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−１−プロパノールに置き換
え、かつステップ３においてＴＦＡをＨＣｌに置き換えるＩＮＴ１０と同様の手順に準拠
して調製し、ＩＮＴ１８を塩酸として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５４．３、ｒｔ＝０．７３分。
【０１９１】
（２）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）プロ
ポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ１９
【０１９２】
【化４３】
2018141005.tif 000045
【０１９３】
ＩＮＴ１８（ＨＣｌ２当量を含有、５９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０
ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８９ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．３
２１ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ベンズアルデヒド（１３１ｍｇ、１．２
３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を室温で１時間、撹拌し、
次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反
応混合物を室温で１時間、撹拌した。さらなるシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ
、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに１時間、撹拌した。ホルムアルデヒ
ド（水中、３７％、１．００ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）を加え、もう１時間、撹拌を継
続した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し
た。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、
０〜１００％）により精製し、白色固体としてＩＮＴ１９が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５８．４、ｒｔ＝０．９０分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7
.34-7.14 (m, 7H), 7.12-6.95 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1
H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.11-
0.99 (m, 2H), 0.83-0.70 (m, 2H).
【０１９４】
（３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）プロポキシ）ピリ
ミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−
フルオロベンズアミド、ＩＮＴ２０
【０１９５】
【化４４】
2018141005.tif 000046
【０１９６】
ＩＮＴ１９（４７０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−
Ｃ１０％（４７ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で１８時間、水素化し
た。さらなるＰｄ−Ｃ１０％（４７ｍｇ）を加え、この反応物を室温および常圧で一晩、
水素化した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液を
濃縮し、残さを真空で乾燥し、灰褐色固体として粗製ＩＮＴ２０が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６８．４、ｒｔ＝０．７６分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.58-7.49 (m, 1
H), 7.28 (s, br, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.17 (s, br, 1H), 2.
17-1.98 (m, 7H), 1.67 (s, br, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H).
【０１９７】
（４）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロ
ポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ＩＮＴ１０をＩＮＴ２０に置き換える実施例６のス
テップ４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２２．３、ｒｔ＝０．９９分。
【実施例２０】
【０１９８】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロ
ポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
【０１９９】
【化４５】
2018141005.tif 000047
（１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）−
６−（３−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロプロピルベンズアミド
）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）カルバメート、ＩＮＴ２１
【０２００】
【化４６】
2018141005.tif 000048
【０２０１】
実施例１８（１５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥ
Ａ（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
（２３３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４ｍｇ、０
．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。さらなるジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合
物を室温で１．５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残さをフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％
）により精製し、黄色残さとしてＩＮＴ２１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ８２０．４、ｒｔ＝１．４８分。
【０２０２】
（２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（６−（３−（Ｎ−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロプロピル−ベンズアミド）−５−フルオロ−
２−メチルフェニル）−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピ
リミジン−４−イル）カルバメート、ＩＮＴ２２
【０２０３】
【化４７】
2018141005.tif 000049
【０２０４】
ＩＮＴ２１（２５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４０ｍＬ、
０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（鉱物油中、６０％、
２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温まで温めながら、１．５
時間、撹拌した。この混合物を水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）
により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ
過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／Ｅｔ
ＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、ＩＮＴ２２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ８３４．５、ｒｔ＝１．４９分。
【０２０５】
（３）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド
）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シ
クロプロピル−２−フルオロベンズアミド
ＩＮＴ２２（１１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ
（０．２００ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）、続いて１滴の水を加えた。この反応混合物を室
温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機層
をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜１５％）
により精製し、次いでＳＦＣにより精製し、実施例２０が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３４．３、ｒｔ＝１．０２分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.65-8.54 (m, 1H), 8.38および8.33 (s, 計1H), 8.19
-8.05 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 1H), 5.76および5.23 (s, 計2H), 4
.99-4.92および4.76-4.68 (m, 計1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.43-3.37および3.28-3.21 (
m, 計1H), 2.91および2.65 (s, 計3H), 2.16 (s, 3H), 2.03-1.92 (重複sおよびm, 計4H)
, 1.15-1.08 (m, 2H), 1.01および0.95 (d, 計3H), 0.83-0.77 (m, 2H).
【実施例２１】
【０２０６】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミ
ジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フ
ルオロベンズアミド
【０２０７】
【化４８】
2018141005.tif 000050
【０２０８】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−３−ヒドロキシプロピルアミンに置
き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２２．４、ｒｔ＝０．９５分。
【実施例２２】
【０２０９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２１０】
【化４９】
2018141005.tif 000051
【０２１１】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに
置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３４．３、ｒｔ＝１．００分。
【実施例２３】
【０２１２】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２
−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４
−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２１３】
【化５０】
2018141005.tif 000052
【０２１４】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンを（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに
置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同
様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４６．３、ｒｔ＝１．０２分。
【実施例２４】
【０２１５】
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）
−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２１６】
【化５１】
2018141005.tif 000053
（１）２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１
Ｈ）−イル）−４−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンジルアセテート、ＩＮＴ２３
【０２１７】
【化５２】
2018141005.tif 000054
【０２１８】
ＩＮＴ２３は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを酢酸
２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イル）−ベンジルエステルに置き換えるＩＮＴ２と同様の手順に準拠して調
製した（ＷＯ２０１０／０００６３３）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８０．４、ｒｔ＝１．３６分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.76 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.10 
(d, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.65-3.58 
(m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H), 1.05
-1.00 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H).
【０２１９】
（２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イ
ル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ２４
【０２２０】
【化５３】
2018141005.tif 000055
【０２２１】
ＩＮＴ２４は、スキーム２に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルア
ミンを（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジンに置き換える実施例６
のステップ１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２９．２、ｒｔ＝０．９７分。
【０２２２】
（３）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピ
ル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−
２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）ピロリジ
ン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ２５
【０２２３】
【化５４】
2018141005.tif 000056
【０２２４】
ＤＭＥ（３．０ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）中のＩＮＴ２４（含有量６６％、２０
０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ２３（２１２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、
続いて炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．２０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この
混合物をアルゴンにより１０分間、脱気し、次に、ビス（トリフェニルホスフィン）−パ
ラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合
物を９０℃で６時間、撹拌した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．０ｍ
Ｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２０分間、撹拌した。この混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。この有機層を
水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１０
０％）により精製し、ベージュ色固体としてＩＮＴ２５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０４．５、ｒｔ＝１．２０分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7
.11 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.87 (s, br, 2H), 4.86-4.66 (m, 1H), 4.31 (m, 2H
), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 2H), 3.35-3.00 (m, 4H), 2
.03-1.97 (m, 1H), 1.64-1.44 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.79-
0.76 (m, 2H).
【０２２５】
（４）（Ｓ）−２−（３−（６−アミノ−５−（ピロリジン−２−イルメトキシ）ピリミ
ジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプ
ロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ２６
【０２２６】
【化５５】
2018141005.tif 000057
【０２２７】
ＩＮＴ２６は、スキーム２に従い、ＩＮＴ９をＩＮＴ２５に置き換える実施例６のステ
ップ３と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０４．４、ｒｔ＝０．７５分。
【０２２８】
（５）（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ
）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェ
ニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物は、スキーム２に従い、ＩＮＴ１０をＩＮＴ２６に置き換える実施例６のス
テップ４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５８．４、ｒｔ＝０．９８分。
【実施例２５】
【０２２９】
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジ
ヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【０２３０】
【化５６】
2018141005.tif 000058
（１）２−（３−（６−アミノ−５−（２−（メチルアミノ）エトキシ）ピリミジン−４
−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−フェニル）−６−シクロプロピル
−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ＩＮＴ２７
【０２３１】
【化５７】
2018141005.tif 000059
【０２３２】
ＩＮＴ２７は、スキーム２に従い、ステップ３においてＩＮＴ２４をＩＮＴ８に置き換
えるＩＮＴ２６と同様の手順に準拠して調製し、このＴＦＡ塩をＳＰＥカートリッジ（Ｐ
Ｌ−ＨＣＯ３ＭＰ樹脂）で精製し、ステップ４において遊離アミンとしてＩＮＴ２７が得
られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７８．３、ｒｔ＝０．６２分。
【０２３３】
（２）Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，
４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチ
ル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
ＩＮＴ２７（遊離アミン、１３０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．
２３８ｍｌ、１．３６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に、−２０℃で塩化アク
リロイル（２４．６４ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）溶液を加えた
。この反応混合物を−２０℃で１０分間、撹拌した。この混合物をＤＣＭにより希釈し、
ブラインに注ぎ入れた。この水層をＤＣＭにより逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウムで脱水し、ろ過した。このろ液をシリカカートリッジに直接、担持し、フラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／アセトンのグラジエント、０〜８０％）により
精製し、白色固体が得られた。残さをアセトニトリル中で粉末にし、ろ別してアセトニト
リルによりすすいだ。固体を真空で乾燥し、白色固体として実施例２５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３０．５、ｒｔ＝０．８９分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体8.23-8.16 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.43-7.32
(m, 1H), 7.20-7.04 (m, 5H), 6.70-6.60 (m, 1H), 6.11-6.00 (m, 1H), 5.69-5.53 (m,
1H), 4.77-4.61 (m, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H)
, 3.68-3.55 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.
89-2.55 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H), 0.81-0.74 (m, 2H).
【実施例２６】
【０２３４】
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２３５】
【化５８】
2018141005.tif 000060
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−メトキシピロリジン−２−カルボン酸、ＩＮＴ
２８
【０２３６】
【化５９】
2018141005.tif 000061
【０２３７】
ＩＮＴ２８は、ＷＯ２００２／１０２７９０と同様の手順に従い調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−  ２４４．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4
.05-3.97 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.25-2.11 
(m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.39および1.33 (s, 計9H).
【０２３８】
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジ
ン、ＩＮＴ２９
【０２３９】
【化６０】
2018141005.tif 000062
【０２４０】
ＩＮＴ２８（５．００ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃
でボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、３０．６ｍＬ、３０．６ｍｍｏ
ｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で６時間、撹拌した。この混合物を０℃ま
で冷却し、水（８０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間、撹拌し、
次に、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮した
。この残さを真空で乾燥し、無色液体として粗製ＩＮＴ２９が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋  １７６．１。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.6
9 (t, 1H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, v br, 1H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.31-3.22 (
m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
【０２４１】
（３）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン
−５−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮ
Ｔ３０
【０２４２】
【化６１】
2018141005.tif 000063
【０２４３】
ＩＮＴ３０は、スキーム２に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルア
ミンをＩＮＴ２９に置き換える実施例６のステップ１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．３、ｒｔ＝０．９１分。
【０２４４】
（４）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジ
ン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ２においてＩＮＴ８をＩＮＴ３０に置き換
える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４．４、ｒｔ＝０．９８分。
【実施例２７】
【０２４５】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−
メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２４６】
【化６２】
2018141005.tif 000064
【０２４７】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ２９に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を
２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７６．４、ｒｔ＝１．０１分。
【実施例２８】
【０２４８】
２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロ
キシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２
Ｈ）−オン
【０２４９】
【化６３】
2018141005.tif 000065
【０２５０】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ３においてＩＮＴ２４をＩＮＴ３０に置き
換える実施例２４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８８．５、ｒｔ＝０．９５分。
【実施例２９】
【０２５１】
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２５２】
【化６４】
2018141005.tif 000066
（１）（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−メトキシピロリジン−２−カルボキシレ
ート、ＩＮＴ３１
【０２５３】
【化６５】
2018141005.tif 000067
【０２５４】
（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレー
ト（３．００ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、酸化銀（
２．８３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１５．０ｍＬ、２４０．９５
ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を８５℃で４時間、撹拌した。さらなるヨードメタ
ン（５．０ｍＬ、８０．３２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８５℃でさらに５時間、撹
拌した。この混合物をセライトパッドでろ過した。このろ液をジエチルエーテルにより希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。この水層をジエチルエーテルによ
り逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ
過して濃縮し、淡黄色オイルとして粗製ＩＮＴ３１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２６０．３．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体4
.30-4.23 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.64および3.61 (s, 計3H), 3.55-3.50 (m, 1H)
, 3.27-3.21 (m, 1H), 3.17および3.16 (s, 計3H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 
1H), 1.41および1.34 (s, 計9H).
【０２５５】
（２）（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジ
ン、ＩＮＴ３２
【０２５６】
【化６６】
2018141005.tif 000068
【０２５７】
ＩＮＴ３１（３．１０ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃
で水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ、１１．９６ｍＬ、２３．９１ｍｍｏｌ）
を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、氷水
に注いだ。この混合物を、室温で１５分間、撹拌し、次にジエチルエーテルにより抽出し
た。この水層をジエチルエーテルにより逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗
浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製ＩＮＴ３２が
得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３２．３．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 4.64 (t, 1H
), 3.87 (s, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (
m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
【０２５８】
（３）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジ
ン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３２に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製
した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４．４、ｒｔ＝０．９９分。
【実施例３０】
【０２５９】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−
メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２６０】
【化６７】
2018141005.tif 000069
【０２６１】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３２に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を
２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５７６．４、ｒｔ＝１．０２分。
【実施例３１】
【０２６２】
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２６３】
【化６８】
2018141005.tif 000070
（１）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸、ＩＮＴ
３３
【０２６４】
【化６９】
2018141005.tif 000071
【０２６５】
（２Ｓ，４Ｒ）メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート
（２５０ｇ、１．０２ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４０１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ
）および安息香酸（１８７ｇ、１．５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５０Ｌ）溶液を内部温度
−４℃に到達するよう冷却し、次に、ＴＨＦ（１．５０Ｌ）中のジエチルアゾジカルボキ
シレート溶液（トルエン中、４０％、６２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を１時間以内に加
えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で一晩、撹拌した。この混合物を濃縮した。
残さをジエチルエーテル（２．５Ｌ）に溶解し、この混合物を１時間、還流した。この懸
濁液を０℃まで冷却し、白色固体をろ別して冷エタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。
残さを温ヘキサン／ＥｔＯＡｃの４：１混合物（１．５Ｌ）に溶解し、室温で１時間、撹
拌した。この混合物を１０℃まで冷却し、ヘキサン（２５０ｍＬ）により処理した。この
混合物を室温で３０分間、撹拌し、沈殿物が形成した。この固体をろ別し、冷ヘキサン（
１５０ｍＬ）により洗浄した。このろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製し、白色固体として（２Ｓ，４
Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−カルボキシレ
ートが得られた。
【０２６６】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−２−
カルボキシレート（２４８ｇ、０．７１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．５Ｌ）溶液に、炭酸ナ
トリウム（９８ｇ、０．９２ｍｏｌ）、続いてさらなるＭｅＯＨ（０．５Ｌ）を加えた。
この反応混合物を室温で４時間、撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮して体積を
約１Ｌにした。この溶液をＥｔＯＡｃ（５．０Ｌ）により希釈し、５℃に冷却して水によ
り洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）により逆抽出した。合わせた有機層をブライン、
およびブラインと水との１：１混合物により洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、
濃縮した。残さをＤＣＭ／ヘキサンから結晶化させると、白色固体として（２Ｓ，４Ｓ）
−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキシレートが得られ
た。
【０２６７】
（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボキ
シレート（２７０ｇ、１．１０ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６Ｌ）溶液に、−８０℃で三フッ
化（ジエチルアミノ）硫黄（５６７ｍＬ、４．２９ｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応
混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、次に、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に加えて、−１０℃まで冷却した。添加の間、内部温度を５℃未満に維
持した。次に、この混合物を０℃で３０分間、撹拌した。この層を分離し、水層をＤＣＭ
により逆抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
；ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、１０〜４０％）により精製し、黄色オイルとし
て（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボキシ
レートが得られた。
【０２６８】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボキシ
レート（１３．０ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２７０ｍＬ）溶液に、１５℃
で水酸化ナトリウム（４．２ｇ、１０５．００ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を滴下し
て加えた。この混合物を７℃まで冷却し、このスラリーを７℃で一晩、撹拌した。酢酸（
８０ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭにより希釈した。この層を分離し、水層をＤＣＭ
により逆抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過して濃縮した。残さをジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、白色固体としてＩ
ＮＴ３３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−  ２３２．２．1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体1
2.72 (s, br, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.58-
3.36 (m, 1H), 2.60-2.44 (m, 1H, 溶媒ピークと重複), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.41および
1.36 (s, 計9 H).
【０２６９】
（２）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−フルオロピロリジ
ン、ＩＮＴ３４
【０２７０】
【化７０】
2018141005.tif 000072
【０２７１】
ＩＮＴ３３（５．００ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０５ｍＬ）溶液に、０℃
でボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中、１Ｍ、３２．２ｍＬ、３２．２０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却
し、水（１００ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間、撹拌し、次に
、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、濃縮し、黄色
オイルとして粗製ＩＮＴ３４が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋  １６４．２。1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 5.2
3 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 2H), 3.4
1-3.23 (m, 1H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
【０２７２】
（３）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジ
ン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３４に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製
した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５２．５、ｒｔ＝１．００分。
【実施例３２】
【０２７３】
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−
フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２７４】
【化７１】
2018141005.tif 000073
【０２７５】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２
−ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３４に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸
を２−ブチン酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４．５、ｒｔ＝１．０３分。
【実施例３３】
【０２７６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２７７】
【化７２】
2018141005.tif 000074
（１）（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン、ＩＮＴ３５
【０２７８】
【化７３】
2018141005.tif 000075
【０２７９】
ＩＮＴ３５は、スキーム２に従い、ＩＮＴ２８を（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−２
−カルボン酸に置き換える実施例２６のステップ２と同様の手順に準拠して調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  １８８．１．
【０２８０】
（２）（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ
）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シ
クロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３５に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製
した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．２、ｒｔ＝０．９６分。
【実施例３４】
【０２８１】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル）
メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロ
プロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２８２】
【化７４】
2018141005.tif 000076
【０２８３】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシエチルアミンをＩＮＴ３５に置き換え、かつステップ４においてアクリル酸を
プロピオール酸に置き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１８．３、ｒｔ＝０．９６分。
【実施例３５】
【０２８４】
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）
−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０２８５】
【化７５】
2018141005.tif 000077
（１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−イ
ル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ３６
【０２８６】
【化７６】
2018141005.tif 000078
【０２８７】
ＩＮＴ３６は、スキーム２に従い、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ヒドロキシエチルアミン
をＩＮＴ３５に置き換える実施例６のステップ１と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１５．１、ｒｔ＝０．９１分。
【０２８８】
（２）（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ
）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェ
ニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ３においてＩＮＴ２４をＩＮＴ３６に置き
換える実施例２４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４４．４、ｒｔ＝０．９４分。
【実施例３６】
【０２８９】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２９０】
【化７７】
2018141005.tif 000079
【０２９１】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１において（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジ
ン−２−カルボン酸を（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン−２−カルボン酸に置き換える実
施例３３と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２０．３、ｒｔ＝０．９９分。
【実施例３７】
【０２９２】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−６
−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプ
ロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２９３】
【化７８】
2018141005.tif 000080
【０２９４】
表題化合物は、スキーム２に従い、ステップ１においてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ヒド
ロキシエチルアミンを（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−（ヒドロキシルメチル）ピペリジンに置
き換える実施例６と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４８．５、ｒｔ＝１．０２分。
【０２９５】
あるいは、本発明の試剤は、例えば、ルイス酸を用いる４，６−ジクロロ−５−メトキ
シピリミジン８の脱保護により４，６−ジクロロ−５−ヒドロキシオキシ−ピリミジン９
を得て、次いで、ＤＩＡＤなどの適切なアゾジカルボキシレート、およびＳｍｏｐｅｘ−
３０１またはトリフェニルホスフィンを使用する、ピリミジノールとアルコール化合物２
’とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、中間体１０を得て、次いで、例えば、アンモニア
水により芳香族求核置換を行い、アミノピリミジン中間体３を得ることを含む、反応順序
により調製することができる。その後、以下のスキーム３に示す通り、先に記載されてい
るスキーム１および／またはスキーム２の反応順序、すなわち、ビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切な触媒を使用するボロン酸エステルと
のＳｕｚｕｋｉカップリング、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な酸を使用する脱保護、続
いて、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用するア
ンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤＩＰＥＡなどの適切な塩
基を使用する酸塩化物とのアミド形成により、中間体３を本発明の最終化合物、すなわち
化合物７に変換する。
【０２９６】
【化７９】
2018141005.tif 000081
【実施例３８】
【０２９７】
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフ
ェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０２９８】
【化８０】
2018141005.tif 000082
（１）４，６−ジクロロピリミジン−５−オール、ＩＮＴ３７
【０２９９】
【化８１】
2018141005.tif 000083
【０３００】
４，６−ジクロロ−５−メトキシピリミジン（５．００ｇ、２７．９３ｍｍｏｌ）のＤ
ＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アルミニウム（５．４８ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ）
を１回で加えた。この反応混合物を５０℃で６時間、激しく撹拌した。この混合物を０℃
まで冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、４０ｍＬ）、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくり
と加えた。この混合物を室温で１０分間、激しく撹拌し、次に、水により希釈してＤＣＭ
／ＭｅＯＨ（１０：１、２×１００ｍＬ）の混合物、およびＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ベージュ色
固体として粗製ＩＮＴ３７が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ−Ｈ］−  １６３．０、ｒｔ＝０．４５分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 11.71 (s, br, 1H), 8.39 (s, 1H).
【０３０１】
（２）（２Ｓ，３Ｓ）２−メチルＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキ
シレート、ＩＮＴ３８
【０３０２】
【化８２】
2018141005.tif 000084
【０３０３】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４．１０
ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（４．０
０ｇ、２８．９４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（１．３ｍＬ、２０．７９ｍｍｏｌ）
を加えた。この反応混合物を室温まで温め、室温で４時間、次に、９０℃で１時間、撹拌
した。室温まで冷却した後、ヨードメタン（０．７０ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）を加え
、この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。この混合物をブラインにより希釈し、ＥｔＯ
Ａｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮
した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグ
ラジエント、０〜５０％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ３８が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４６．２．1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.4
2 (s, br, 1H), 4.29および4.18 (s, 計1H), 3.74 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 3H), 2.13-2
.03 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.46および1.41 (s, 計9H).
【０３０４】
（３）（２Ｓ，３Ｓ）２−メチルＮ−Ｂｏｃ−３−メトキシピロリジン−２−カルボキシ
レート、ＩＮＴ３９
【０３０５】
【化８３】
2018141005.tif 000085
【０３０６】
ＩＮＴ３８（２．５３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）溶液に、ヨ
ードメタン（３．２ｍＬ、５１．６０ｍｍｏｌ）、次いで酸化銀（Ｉ）（７．１８ｇ、３
１．００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で、週末にかけて撹拌した。この混
合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液をブライン、１０
％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、無色オイルとして粗製ＩＮＴ３９が得ら
れた。
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.41および4.26 (s, 計1H), 3.94-3.87 (m, br, 1
H), 3.75 (s, 3H), 3.69-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.46および
1.41 (s, 計9H).
【０３０７】
（４）（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ピロリジン
、ＩＮＴ４０
【０３０８】
【化８４】
2018141005.tif 000086
【０３０９】
ＩＮＴ３９（２．２８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、塩化リチ
ウム（１．１２ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）、次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ
、２６．４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温
で４時間、撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。この混合物
をＥｔＯＡｃにより抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水し、ろ過して濃縮した。この水層を飽和塩化アンモニウム水溶液により希釈し、ＥｔＯ
Ａｃにより逆抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、
ろ過して濃縮した。合わせた残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキ
サン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、１５〜１００％）により精製し、無色液体としてＩＮ
Ｔ４０が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３２．２．1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体4.0
3-3.92および3.89-3.77 (m, br, 計2H), 3.72-3.55 (m, br, 2H), 3.52-3.30 (重複m, 2H
およびs, 3H), 2.01-1.92 (m, br, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０３１０】
（５）（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４，６−ジクロロピリミジン−５−
イル）オキシ）メチル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮＴ４１
【０３１１】
【化８５】
2018141005.tif 000087
【０３１２】
ＩＮＴ３７（１０５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ４０（２２１ｍｇ、０．９
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０．
９６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＡＤ（０．１８６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴下
して加えた。この反応混合物を６０℃で一晩、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した
。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジ
エント、０〜４０％）により精製し、無色残さとしてＩＮＴ４１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋  ３２２．１、ｒｔ＝１．１７
分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.57および8.54 (s, 計1H), 4.35-3.91 (m, 4
H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.24-1.97 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０３１３】
（６）（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−クロロピリミジン
−５−イル）オキシ）メチル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート、ＩＮ
Ｔ４２
【０３１４】
【化８６】
2018141005.tif 000088
【０３１５】
ＩＮＴ４１（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５．０ｍＬ）溶液
に、３３％水酸化アンモニウム水溶液（２．７ｍＬ、２２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応混合物を封管中、８０℃で５時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残
さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜
５０％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ４２が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５９．２、ｒｔ＝０．９２分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.08 (s, 1H), 6.22および5.78 (s, br, 計2H), 4.25-
3.95 (m, br, 4H), 3.61-3.37 (m, 5H, sを含む, 3H, δ3.40), 2.18-1.95 (m, 2H), 1.4
6 (s, 9H).
【０３１６】
（７）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジ
ン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ４３
【０３１７】
【化８７】
2018141005.tif 000089
【０３１８】
ＩＮＴ４３は、スキーム３に従い、ＩＮＴ８をＩＮＴ４２に置き換える実施例６のステ
ップ２と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６１０．５、ｒｔ＝１．２１分。
【０３１９】
（８）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−２
−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４
−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ４４
【０３２０】
【化８８】
2018141005.tif 000090
【０３２１】
ＩＮＴ４４は、スキーム３に従い、ＩＮＴ９をＩＮＴ４３に置き換える実施例６のステ
ップ３と同様の手順に準拠して調製し、この粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ＤＣＭ／（２％の水性水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）のグラジエント、５〜
６５％）により精製し、遊離アミンとしてＩＮＴ４４が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０．３、ｒｔ＝０．７７分。
【０３２２】
（９）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジ
ン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
表題化合物は、スキーム３に従い、ＩＮＴ１０をＩＮＴ４４に置き換える実施例６のス
テップ４と同様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６４．３、ｒｔ＝０．９８分。1H N
MR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体8.60および8.55 (s, 計1H), 8.42および8.36 (s, 計1H
), 8.20-8.13 (m, 1H), 8.13-8.04 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.96-6.83 (m, 2H), 6
.47-6.32 (m, 2H), 5.79 (s, v br, 2H), 5.72-5.66 (m, 1H), 4.21-4.16および3.70-3.4
2および3.33-3.28 (m, 計6H), 3.26および3.20 (s, 計3H), 2.15 (s, 3H), 2.01-1.88 (m
, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H).
【０３２３】
あるいは、本発明の試剤は、炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用する、臭化ベンジル
による４，６−ジクロロ−５−ヒドロキシ−ピリミジン９のアルキル化、次いで、水酸化
アンモニウムを用いる芳香族求核置換によりアミノピリミジン１２を得て、ビス（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適切な触媒を使用する、ボロ
ン酸エステル４とのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、ベンジル化中間体１３を得ること
を含む、反応順序により調製することができる。以下のスキーム４に示す通り、例えば、
水素化によるベンジル基の開裂、次いで、ＤＩＡＤなどの適切なアゾジカルボキシレート
、およびＳｍｏｐｅｘ−３０１またはトリフェニルホスフィンを使用する、ピリミジノー
ルと式２’のアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、ＴＦＡまたはＨＣｌなどの適切な
酸を使用する脱保護、続いて、Ｔ３Ｐなどの適切なカップリング試薬とＤＩＰＥＡなどの
適切な塩基を使用するアンモニウム塩もしくは遊離アミンと酸とのアミド形成、またはＤ
ＩＰＥＡなどの適切な塩基を使用する酸塩化物とのアミド形成による、本発明の最終化合
物、すなわち式７の化合物を得ることである。
【０３２４】
【化８９】
2018141005.tif 000091
【実施例３９】
【０３２５】
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−
イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０３２６】
【化９０】
2018141005.tif 000092
（１）５−（ベンジルオキシ）−４，６−ジクロロピリミジン、ＩＮＴ４５
【０３２７】
【化９１】
2018141005.tif 000093
【０３２８】
ＩＮＴ３７（含有量９０％、６．５０ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ
）溶液に、臭化ベンジル（８．４２ｍＬ、７０．９０ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（
１４．７０ｇ、１０６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間、撹
拌した。この混合物を濃縮した。この残さをＥｔＯＡｃと水との間に分配した。この有機
層を水およびブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残
さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエン
ト、０〜１０％）により精製し、無色オイルとしてＩＮＴ４５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５５．１、ｒｔ＝１．１５分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.72 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H), 5.19 
(s, 2H).
【０３２９】
（２）５−（ベンジルオキシ）−６−クロロピリミジン−４−アミン、ＩＮＴ４６
【０３３０】
【化９２】
2018141005.tif 000094
【０３３１】
オートクレーブ中、ＩＮＴ４５（８．２４ｇ、３２．３０ｍｍｏｌ）の２−プロパノー
ル（１００ｍＬ）溶液に、２６％水酸化アンモニウム水溶液（９３ｍＬ、６１４ｍｍｏｌ
）を加えた。この反応混合物を８０℃で１２時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。こ
の残さをＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、ろ過して濃縮し、白色固体として粗製ＩＮＴ４６が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２３６．１、ｒｔ＝０．８４分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.25 
(s, br, 2H), 4.95 (s, 2H).
【０３３２】
（３）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ピリミジン−４−イル）−５−
フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、Ｉ
ＮＴ４７
【０３３３】
【化９３】
2018141005.tif 000095
【０３３４】
ＤＭＥ（７．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のＩＮＴ４６（含有量９０％、５００
ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ５（９４７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、続い
て炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．８６ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、こ
の混合物をアルゴンにより１０分間、脱気した。ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）ジクロリド（６７．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合
物を、マイクロ波用反応器中、１２０℃で１５分間、撹拌した。この混合物を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。この有機層を水およびブラインによ
り洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、
黄色固体としてＩＮＴ４７が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８７．４、ｒｔ＝１．１５分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.80 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7
.26-7.18 (m, 3H), 7.11-6.91 (m, 7H), 4.55 (s, 2H), 2.08-1.95 (重複sおよびm, 計4H
), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
【０３３５】
（４）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル）−５−フルオロ
−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ４８
【０３３６】
【化９４】
2018141005.tif 000096
【０３３７】
ＩＮＴ４７（１．１６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ
（１１６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温および常圧で４８時間、水素化した。こ
の混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）により希釈し、セライトパッドでろ過した。このろ液を
濃縮した。この残さをＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（０．９１８ｍＬ、１１．
９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間、撹拌し、次に、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの混合物に注いだ。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、ろ過して濃縮し、ベージュ色固体としてＩＮＴ４８が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．２、ｒｔ＝０．８０分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 9.76 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7
.59-7.48 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 1H), 6.66 (s, br, 2H), 2.11-1
.94 (重複sおよびm, 計4H), 1.14-0.98 (m, 2H), 0.87-0.71 (m, 2H).
【０３３８】
（５）（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピ
ロリジン−２−カルボキシレート、ＩＮＴ４９
【０３３９】
【化９５】
2018141005.tif 000097
【０３４０】
（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレー
ト（１１．５０ｇ、４６．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（
９．７０ｍＬ、５５．５４ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（４．３０ｍＬ、５
５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。さらなるＤＩＰ
ＥＡ（１．５０ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．６０ｍＬ、
７．７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温でさらに１時間、撹拌した。この混合
物を濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ
のグラジエント、５〜１５％）により精製し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（
シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により２回目の精
製を行うと、黄色オイルとしてＩＮＴ４９が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２４．２．1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体5.2
4 (m, br, 1H), 4.55-4.48および4.44-4.37 (m, 計1H), 3.84-3.70 (重複sおよびm, 計5H
), 3.02 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, br, 2H), 1.48および1.43 (s, 計9 H).
【０３４１】
（６）（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（（メチルスルホ
ニル）オキシ）ピロリジン、ＩＮＴ５０
【０３４２】
【化９６】
2018141005.tif 000098
【０３４３】
ＩＮＴ４９（１２．５２ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０
℃で水素化ホウ素リチウム溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ、６７．６ｍＬ、１３５．００ｍｍｏｌ
）を滴下して加えた。この反応混合物を一晩、撹拌し、室温まで温めた。この混合物を０
℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を
ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。この水層を飽和塩
化アンモニウム水溶液により希釈し、ＥｔＯＡｃにより逆抽出した。有機層をブラインに
より洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。２つの残さをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、２５〜１００％
、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜１０％）により精製し、無色の樹脂
状物としてＩＮＴ５０が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋  ２４０．１。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転
異性体5.15-5.10 (m, br, 1H), 4.37-4.29および4.07-3.87 (m, 計2H), 3.81-3.62 (m, 2
H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.37-2.25および2.11-2.02 (m, 計2H), 1.40お
よび1.38 (s, 計9H).
【０３４４】
（７）（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキ
シメチル）−４−（（メチルスルホニル）オキシ）−ピロリジン、ＩＮＴ５１
【０３４５】
【化９７】
2018141005.tif 000099
【０３４６】
ＩＮＴ５０（１１．００ｇ、３７．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、イ
ミダゾール（４．３０ｇ、６３．１６ｍｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェ
ニルシラン（１１．０ｍＬ、４２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３
時間、撹拌した。この懸濁液をセライトの薄い層でろ過した。このろ液を水およびブライ
ンにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜５０％）によ
り精製し、無色オイルとしてＩＮＴ５１が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋  ５３４．３、ｒｔ＝１．５０
分。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.69-7.62 (m, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 5.2
8-5.16 (m, br, 1H), 4.17-4.07および4.05-3.97 (m, 計1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.87-
3.80 (m, 1H), 3.64-3.50 (m, 2H), 2.91 (s, br, 3H), 2.71-2.61および2.40-2.30 (m, 
計2H), 1.43および1.33 (s, 計9H), 1.06 (s, 9H).
【０３４７】
（８）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキ
シメチル）−４−（シアノ）ピロリジン、ＩＮＴ５２
【０３４８】
【化９８】
2018141005.tif 000100
【０３４９】
ＩＮＴ５１（５．０６ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に、シアン化
ナトリウム（１．３９ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で
３時間、撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。この有機層をブライ
ンにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜２５％）によ
り精製し、無色の樹脂状物としてＩＮＴ５２が得られた。
1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 回転異性体7.65-7.55 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 4.13-4.
05および4.02-3.91および3.78-3.57 (m, 計5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.52-2.21 (m, 2H)
, 1.48および1.34 (s, 計9H), 1.05 (s, 9H).
【０３５０】
（９）（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（ヒドロキシメチル）−４−（シアノ）ピロリ
ジン、ＩＮＴ５３
【０３５１】
【化９９】
2018141005.tif 000101
【０３５２】
ＩＮＴ５２（２．９５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ
（ＴＨＦ中、１．０Ｍ、７．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室
温で２．５時間、撹拌した。この混合物を濃縮し、残さをＥｔＯＡｃに溶解した。有機相
を水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮した。残さを
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント、
０〜１００％）により精製し、無色残さとしてＩＮＴ５３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋  １７１．１。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 4.14-
3.83 (m, br, 2H), 3.75-3.53 (m, 4H), 3.35-3.19 (m, br, 1H), 2.40-2.26および2.23-
2.10 (m, 計2H), 1.47 (s, 9H).
【０３５３】
（１０）（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（４−アミノ−６−（３−（４−シ
クロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリ
ミジン−５−イル）オキシ）メチル）−４−シアノピロリジン−１−カルボキシレート、
ＩＮＴ５４
【０３５４】
【化１００】
2018141005.tif 000102
【０３５５】
ＩＮＴ４８（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ５３（２７４ｍｇ、１．２
１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＳＭＯＰＥＸ−３０１（１ｍｍｏｌ／ｇ、１
．５１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃まで加熱し、この温度でＤ
ＩＡＤを滴下して加えた。この反応混合物を６０℃で２時間、撹拌した。この混合物をセ
ライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
；ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜１００％）により精製し、無色オイルとし
てＩＮＴ５４が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ６０５．３、ｒｔ＝１．１４分。
【０３５６】
（１１）Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノピロリジン−２
−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４
−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、ＩＮＴ５５
【０３５７】
【化１０１】
2018141005.tif 000103
【０３５８】
ＩＮＴ５４（含有量８３％、３１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶
液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）、続いて１滴の水を加えた。この反応
混合物を室温で１．５時間、撹拌した。この混合物を濃縮した。この残さをフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／（２％水性水酸化アンモニウムを含むＭｅＯＨ）の
グラジエント、０〜４０％）により精製し、無色残さとして遊離アミンとしてのＩＮＴ５
５が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０５．３、ｒｔ＝０．７５分。
【０３５９】
（１２）Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジ
ン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０３６０】
【化１０２】
2018141005.tif 000104
【０３６１】
ＩＮＴ５５（１０２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１
．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．０２０
ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。この反応混合物を０℃で３０分
間、撹拌した。この混合物を濃縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのグラジエント、０〜２０％）により精製し、次いでＳＦＣにより
精製し、凍結乾燥後に白色固体として実施例３９が得られた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５９．４、ｒｔ＝０．９６分。1H N
MR (DMSO-d6): δ (ppm) 回転異性体9.81 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 7.72-7.63 (m, 1H), 
7.57-7.47 (m, 1H), 7.17-6.91 (m, 5H), 6.48-6.39および6.32-6.21 (m, 計1H), 6.15-6
.05 (m, 1H), 5.68-5.56 (m, 1H), 4.29-4.22および4.18-4.12 (m, 計1H), 3.73-3.62お
よび3.53-3.45 (m, 計3H), 3.35-3.25および3.17-3.08 (m, 計2H), 2.26-1.95 (重複mお
よびs, 計6H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.85-0.75 (m, 2H).
【実施例４０】
【０３６２】
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−
イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０３６３】
【化１０３】
2018141005.tif 000105
【０３６４】
表題化合物は、スキーム４に従い、ステップ５において（２Ｓ，４Ｓ）−メチルＮ−Ｂ
ｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを（２Ｓ，４Ｒ）−メチルＮ−
Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートに置き換える実施例３９と同
様の手順に準拠して調製した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５９．４、ｒｔ＝０．９４分。
【０３６５】
生物学的パート
Ｂｔｋ酵素活性の阻害
Ｂｔｋに対する本化合物の阻害活性を生化学的酵素アッセイにおいて評価した。Ｉｎｎ
ｏｖａｄｙｎｅ  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ  ＣａｔＸ
ワークステーションで試験化合物について、３８４ウェルフォーマットにおけるアッセイ
プレートを８点段階希釈により調製した。アッセイプレートは、９０％ＤＭＳＯの化合物
溶液をウェルあたり５０ｎｌ添加することにより調製した。キナーゼ反応は、キナーゼ緩
衝液（ＨＥＰＥＳ５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＤＴＴ１ｍＭ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０
．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、ベータ−グリセロリン酸塩１０ｍＭ、およびオルト
バナジン酸ナトリウム１０μＭ、ＭｇＣｌ２  １８ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ）中のペプ
チド／ＡＴＰ溶液（４μＭ  ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＴＳＥＬＫＫＶＶＡＬＹＤＹＭＰＭＮＡ
ＮＤ−ＮＨ２、１６４μＭ  ＡＴＰ）をウェルあたり４．５μｌ、およびキナーゼ緩衝液
中の酵素溶液（６．４ｎＭの完全長ヒト組み換えＢＴＫ）をウェルあたり４．５μｌ滴下
して加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、
続いて、停止液（ＨＥＰＥＳ１００ｍＭ、ｐＨ  ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌ
ｉｐｅｒ  ｃｏａｔｉｎｇ試薬、ＥＤＴＡ１０ｍＭおよび０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）を
ウェルあたり１６μｌ添加することにより停止させた。キナーゼ反応はリン酸化ペプチド
および非リン酸化ペプチドを分離することにより、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００ワーク
ステーションで分析し、キナーゼ活性は新しく形成したホスホ−ペプチドの量から算出し
た。阻害データは、酵素がない（１００％阻害）、および阻害剤がない（０％阻害）対照
反応に対する比較により算出した。５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤の濃度は、阻
害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
【０３６６】
【表２】
2018141005.tif 000106
【０３６７】
血液中のＢｔｋ活性の阻害
他に、血中における本化合物の阻害活性を以下のインビトロＢ細胞活性化アッセイにお
いて評価した。麻酔をしたオスＬｅｗｉｓラットの成体の腹大動脈から全血を採取し、ナ
トリウムヘパリン１００Ｕ／ｍｌにより血液凝固を阻止した。次に、血液をペニシリン１
００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、５０ｍｇ
／ｍｌのデキストラン４０および５％ＦＣＳ（Ｆｅｔａｃｌｏｎｅ  Ｉ、Ｇｉｂｃｏ）を
補給した高グルコースＤＭＥＭ（Ａｍｉｍｅｄ）により５０％まで希釈した。次に、９６
ウェルＵ底マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）中で、事前希釈した血液１９０μｌを
ＤＭＳＯ中の試験化合物の段階希釈液１０μｌと混合した。培養は、３７℃、５％ＣＯ２
で１時間インキュベートし、次に、ラットＩＬ−４（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏ
ｎ、最終濃度５ｎｇ／ｍｌ）３０μｌおよびヤギ抗ラットＩｇＭ（Ｓｅｒｏｔｅｃ、最終
濃度１５ｕｇ／ｍｌ）を加えて、この培地を２４時間インキュベートした。Ｂ細胞の活性
化は、ＰＥ−Ｃｙ５標識抗ラットＣＤ４５ＲＡ（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）
を含むＢ細胞サブセットおよび活性化マーカーＣＤ８６（ＰＥ標識抗ラットＣＤ８６（Ｂ
ｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を染色した後、フローサイトメトリーにより測定し
た。染色手順はすべて、ＢＤ  Ｌｙｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉ
ｃｋｉｎｓｏｎ）を含むＶ型深底９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ
）中、暗室においてＲＴで３０分行った。血球計算のデータはＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒフ
ローサイトメトリー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得し、リンパ球の部分母集団
にサイズおよび粒度に従ってゲートをかけ、さらにＣＤ４５ＲＡおよび活性化マーカーの
発現について分析した。Ｂ細胞活性化の阻害データは、ＣＤ４５ＲＡの陽性母集団内の活
性化マーカーが確かに染色された細胞の百分率から計算した。阻害データは、抗ＩｇＭお
よびＩＬ−４がない（１００％阻害）、および阻害剤がない（０％阻害）対照培地に対す
る比較により算出した。５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度
に応答する阻害から算出した。
【０３６８】
【表３】
2018141005.tif 000107
【０３６９】
利用性
例えば、動物実験結果に基づくと、本発明の化合物は、一般に、
自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ
）などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ
器官形成が異常または望ましくない疾患（関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎（Ｓ
ＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス
、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細
胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病
、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性
鼻炎）、アテローム性動脈硬化症、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸
炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレー
ヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞媒介性の過急性、
急性および慢性の移植拒絶反応を含む）、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、
虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血
病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫
、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデ
ンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の処置において有用となり
得る。
【０３７０】
さらなる実施形態では、その治療は、ブルトン型チロシンキナーゼのアンタゴニストに
より処置することができる疾患から選択される。
【０３７１】
別の実施形態では、本発明は、治療上許容可能な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を
投与することを含む、Ｂｔｋの調節により処置される疾患の処置方法を提供する。さらな
る実施形態では、その疾患は先に列挙した一覧から選択される。
【０３７２】
組合せ
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後のいずれ
かで投与することができる。本発明の化合物は同一もしくは異なる投与経路により個別に
投与されてもよく、または他の作用剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
【０３７３】
式（Ｉ）の化合物は単一の活性成分として、あるいは例えば、異型もしくは異種移植片
の急性または慢性拒絶反応、あるいは炎症、あるいは自己免疫障害の処置あるいは予防の
ため、例えばアジュバントとして他の薬物、例えば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬、また
は他の抗炎症剤と一緒に、あるいは化学治療剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と一緒に併用し
て投与してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルシニューリン阻害剤（例えば、シ
クロスポリンＡまたはＦＫ５０６）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ
−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５
７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリム
ス−７またはバイオリムス−９）、免疫抑制特性を有するアスコマイシン（例えば、ＡＢ
Ｔ−２８１、ＡＳＭ９８１など）、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオ
プレン、メトトレキサート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸または塩、ミ
コフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリンもしくは免疫抑制性同族体、
類似体またはそれらの誘導体、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ
０３／８２８５９（例えば、実施例５６または７０の化合物）に開示されている）、ＪＡ
Ｋ３キナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シ
アノアセトアミド  α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムア
ミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ４９０）、プロディジオシン２５Ｃ（ＰＮＵ１５６８
０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン
］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ
−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロ
モ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ
９７、ＫＲＸ−２１１、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−
オキソ−プロピオニトリル（遊離形態または薬学的に許容される塩の形態、例えば、一ク
エン酸塩（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ０４／０５２３５９または
ＷＯ０５／０６６１５６に開示されている化合物）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体
モジュレーター（ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）またはＷＯ２００５／０００８３３に
開示されている化合物など）、免疫抑制性モノクローナル抗体（例えば、白血球受容体に
対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８
、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６
またはそれらのリガンド）、他の免疫調節性化合物（例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメイ
ンまたはその変異体の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えば、非ＣＴＬＡ４
タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分、例
えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、登録番号ＡＴＣＣ６８６２９）またはその変異体、例え
ば、ＬＥＡ２９Ｙ）、接着分子阻害剤（例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−
１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニ
スト）、または化学療法剤（例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ド
キソルビシンまたは５−フルオロウラシル）、あるいは抗感染剤と組み合わせて使用する
ことができる。式（Ｉ）の化合物に対するさらなる組合せパートナーは、ＰＩ３Ｋ阻害剤
（例えば、ｐａｎ、またはアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ選択体（selective））、
ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ１ベータ阻害剤、ＩＬ１７阻害剤、およびＩＬ６またはＩＬ受容体の
阻害剤から選択することができる。
【０３７４】
本明細書で利用される、「共投与」または「併用投与」あるいは同様の用語は、選択し
た治療剤を単一の患者への投与を包含することを意味しており、またその作用剤が必ずし
も同一の投与経路により、または同時に投与されない処置レジメンを含むことが意図され
る。
【０３７５】
本明細書で使用する「薬学的組合せ」という用語は２種以上の活性成分を混合するか、
または組み合わせて生じる製品を意味しており、活性成分の固定された組合せおよび固定
されていない組合せを含む。用語「固定された組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）
の化合物と併用剤（co-agent）の両方が、単一の実体（entity）または投与の形態で、患
者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」とは、活性成分
、例えば、式（Ｉ）の化合物と併用剤の両方が、個別の実体として、同時にすなわち一緒
に、または特定の時間制限なく逐次に患者に投与されることを意味しており、こうした投
与は患者の体内で２種の化合物の治療上有効なレベルを実現する。後者の固定されていな
い組合せはまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０３７６】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、個別または逐次使用のための組合せ調
製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する
。一実施形態では、その治療とは、Ｂｔｋキナーゼにより媒介される疾患または状態の処
置である。組合せ調製物として提供される製品には、同一の医薬組成物中に式（Ｉ）の化
合物およびその他の治療剤（複数可）を含む組成物、または式（Ｉ）の化合物とその他の
治療剤（複数可）を個別の形態、例えばキットの形態で含む組成物が含まれる。
【０３７７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤（複数可）を含む医薬
組成物を提供する。任意に、上で記述した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される添加
剤を含むことができる。
【０３７８】
一実施形態では、本発明は、２種以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、その
医薬組成物の少なくとも１種は化学式（Ｉ）の化合物を含有しているキットを提供する。
一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、
前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセ
ル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０３７９】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば経口および非経口）を投与するため、異なる投
与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を増量（titrating）
するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキット
は、通常、投与に関する説明書を含む。
【０３８０】
本発明の併用療法では、本発明の化合物およびその他の治療剤は、同一または異なる製
造者により製造されてもよく、かつ／または配合されてもよい。さらに、本発明の化合物
およびその他の治療薬（therapeutic）は、（ｉ）医師に組合せ製品を公開する（release
）前に（例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）
投与直前に医師自身により（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合
物およびその他の治療剤の逐次投与中に患者自身において、併用療法と一緒にしてもよい
。
【０３８１】
したがって、本発明は、Ｂｔｋキナーゼにより媒介される疾患または状態を処置するた
めの式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤と一緒に投与するために調製さ
れる、使用を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置す
るための他の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、使用
を提供する。
【０３８２】
本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用す
るための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与するた
めに調製される、化合物を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または
状態を処置する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（
Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、治療剤を提供する。本発明はまた、Ｂ
ｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の
化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与される、化合物を提供する
。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用す
るための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、
治療剤を提供する。
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月14日(2018.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８２】
本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与するために調製される、化合物を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、治療剤を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与される、化合物を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を処置する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、治療剤を提供する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
【化１０４】
2018141005.tif 000109
［式中、
Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つが、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである］。
［２］  Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであるか、
あるいはＲ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［３］  Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
［１］または［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［４］  Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［５］  Ｒ１は、水素、ヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４およびＲ５は、互いに結合して、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表すか、あるいはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１のいずれか２つは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員の飽和炭素環式環を形成していてもよく、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、
あるいはＲ１２と、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ、Ｒ’、Ｒ１０もしくはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［６］  Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［７］  Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレニルオキシドである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［８］  Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
ＲおよびＲ’は、水素であり、
Ｒ１２は、水素、またはハロゲンにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［９］  Ｒ１は、水素、またはヒドロキシにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、ハロゲンであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、ヒドロキシルにより任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシにより任意に置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはハロゲンを表し、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ１２と、Ｒ１０またはＲ１１のいずれか１つは、それらが結合している原子と一緒になって、４、５、６または７員のアザ環式環を形成していてもよく、この環は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されていてもよく、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル；またはＣ１〜Ｃ６アルキルもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルキニルである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１０］  Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、フルオロであり、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈを表し、
Ｒ１２は、水素であり、
ｎは、０であり、
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意に置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニルである、
［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１１］  Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）アゼチジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルオキシラン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−８−フルオロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドエトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−（２−フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（１−アクリルアミドシクロプロピル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（２−アクリルアミドプロポキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（２−（Ｎ−メチルブタ−２−インアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（（４−アミノ−６−（３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
２−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ブタ−２−イノイル）−４−フルオロピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−アミノ−５−（（１−プロピオロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｓ）−２−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−シクロプロピル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルアゼチジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−アクリロイル−３−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
および
Ｎ−（３−（５−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−４−シアノピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−アミノピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
から選択される、［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１２］  治療有効量の［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［１３］  治療有効量の［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種以上の治療活性併用剤を含む、組合せ。
［１４］  治療有効量の［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＢｔｋ活性を調節する方法。
［１５］  医薬として使用するための、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１６］  Ｂｔｋにより媒介される障害または疾患を処置するための医薬の製造における、［１］から［１１］のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。