(57)【要約】      （修正有）【課題】アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの形成を阻害し、Ａβ関連の病理、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群及びβアミロイド血管症等の治療及び／又は予防のための薬剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。脳アミロイド血管症又は遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病のような疾患に関連する神経変性又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の治療及び／又は予防のための、前記化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物。2018083840.tif 000355【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩としての式（Ｉ）：
【化１】
2018083840.tif 000354
（式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ9又はＯＲ8であり、ここにおいて、該Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルは、１〜３個のＲ7で場合により置換され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して水素、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール又はＣ1-6アルキルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ1-6アルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されるか；
又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、又はＯＲ8から独立して選択され
る１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系又は多環式系を形成し；
Ｒ7は、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＯＣ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ2-6アルケニルであり、ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＯＣ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ2-6アルケニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合
により置換され；
Ｒ8は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ及びＣ1-6アルキルから選択される基で
場合により置換され；
Ｒ9は、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シア
ノ、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場合により置換される）
による化合物。
【請求項２】
Ｒ1がＣ1-3アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ1がメチル又はエチルである、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しう
る塩。
【請求項４】
Ｒ2が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9又
はＯＲ8であり、ここにおいて、該アリール、ヘテロアリール、又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置換される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒ5及びＲ6が、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルは、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系又は多環式系を形成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、それはＯＲ8で置換される、請求項１〜４又は６のいずれか１項に記載の化合物、又はそ
の薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ7が、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルであり、ここにおいて、
該Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6ア
ルキル又はＣ2-6アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル
、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｒ8が、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ1-6ハロアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒ9が、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シア
ノ、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場合により置換される、請求項１〜
９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）中、
Ａが、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり；
ｎが、０又は１であり；
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2が、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9又はＯＲ8であり；ここにおいて、該Ｃ0-6アルキルアリール、
Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置換
され；
Ｒ5及びＲ6が、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ又はＯＲ8から独立して
選択される１又は２個の置換基で場合により置換されるか；
又はＲ5及びＲ6が、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式又は多環式系を形成し；
Ｒ7が、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルであり、ここにおいて、
該Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6ア
ルキル又はＣ2-6アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル
、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ8が、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ1-6ハロアルキルであり；ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ又はＣ1-6アルキルから選択される基で場合により置換され；
Ｒ9が、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シア
ノ、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場合により置換される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）中、
Ａが、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり；
ｎが、０又は１であり；
Ｒ1が、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ2が、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9又
は  ＯＲ8であり、ここにおいて、該アリール、ヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置換され；
Ｒ5及びＲ6が、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルは、Ｃ1-6アルキルから独立して選択される２個の置換基で場合により置換されるか
；
又はＲ5及びＲ6が、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系を形成し；
Ｒ7が、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルであり、ここにおいて、
該Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6ア
ルキル又はＣ2-6アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル
、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ8が、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ1-6ハロアルキルであり、ここにおいて、該Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ又はＣ1-6アルキルから選択される基で場合により置換され；そして
Ｒ9は、ヘテロアリールであり、ここにおいて、該ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ
、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場合により置換される、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
・６−（３,５−ジクロロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダ
ゾール］−４'−アミン；
・６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−
イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（３,５−ジフルオロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（３,５−ジメチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２,５−ジメトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２,３−ジフルオロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２,５−ジメチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−ブタ−２−インオキシ−ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−ブタ−２−インオキシ−ピラジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−メチル−チオフェン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
・６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［４−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−２−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）ベンゼン−１,３−ジカルボニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロベンゾ
ニトリル；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２−フルオロベン
ゾニトリル；
・６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン；
・６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−ブロモピリミ
ジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロ−３−
メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−３,５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロピリジ
ン−２−カルボキサミド；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−３'Ｈ−
ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ
［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン；
・６'−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン
；
・６'−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン
］−４−アミン；
・６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサ
ン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・Ｎ−（４''−アミノ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロピ
リジン−２−カルボキサミド；
・５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［
１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５'−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン；
・６'−（３−クロロフェニル）−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン；
・６'−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン；
・６−ブロモ−５'−メチル−２−テトラヒドロピラン−３−イル−スピロ［クロマン
−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（３−クロロフェニル）−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
３−イル）−２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（３−クロロフェニル）−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）−５'−メチル−２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロ−３−
メチルピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロピリ
ジン−２−カルボキサミド；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−４−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニ
ル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン；
・６'−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４,４−ジフルオロ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''
−イミダゾール］−４''−アミン；
・５'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［
シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−５'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・７'−ブロモ−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン；
・７'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ
−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン；
・５−メチル−７'−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン；
・６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（シクロプロピルエチニル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチ
ル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン；
・６'−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチ
ル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［４−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−
イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５''−エチル−４−メトキシ−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）ピリジン−３−カル
ボニトリル；
・３−（４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）ベンゾニトリル；
・６'−［５−（ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−
５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン；
・４''−アミノ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４−オール；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−メチルベンゾ
ニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベン
ゾニトリル；
・６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン
−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−
インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
・４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−
１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−カルボニトリル；
・４−メトキシ−６'−［３−（メトキシメチル）フェニル］−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−［３−フルオロ−５−（メトキシメチル）フェニル］−４−メトキシ−５''−
メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−｛５−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）
メチル］ピリジン−３−イル｝−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−メチルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（ジフルオロ
メチル）ベンゾニトリル；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２−フルオロ−３
−メトキシベンゾニトリル；
・６'−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−フェニル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−メトキシベン
ゾニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−ブロモベンゾ
ニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−エチルベンゾ
ニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（メトキシメ
チル）ベンゾニトリル；
・６'−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−
アミン；
・６'−（２,５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−３−クロロ−２−
フルオロベンゾニトリル；
・６'−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−４−フルオロベン
ゾニトリル；
・６'−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（２,３−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５
−フルオロベンゾニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５
−メトキシベンゾニトリル；
・４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５
−クロロベンゾニトリル；
・４−（ジフルオロメトキシ）−６'−（３,５−ジフルオロフェニル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２
−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル；
・４−メトキシ−４,５''−ジメチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''
−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（シクロブチルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−｛５−［（2Ｈ3）プロパ−１−イン−１−イル
］ピリジン−３−イル｝−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１Ｈ］インデン−１'（３'Ｈ）,２''−［２Ｈ］イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−
５−フルオロベンゾニトリル；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオ
キシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・６'−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−５''−メ
チル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン；
・５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−６'−［５−（プロパ−１−イン−
１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−［２−クロロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−メトキ
シ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５''−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−
５−クロロベンゾニトリル；
・６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２−フルオロ−３
−（メトキシメチル）ベンゾニトリル；
・６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチ
ル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン；
・６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−エトキシ−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベン
ゾニトリル；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（ジフルオロ
メチル）ベンゾニトリル；及び
・４−エトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は任意の上記化合物の薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イン
デン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］
−５−クロロベンゾニトリルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（異性体１）である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
活性成分として治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤と併せて、含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤として使用するための、請求項１〜１６いずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１９】
Ａβ関連の病理を治療又は予防するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ａβ関連の病理を治療又は予防するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩であって、該Ａβ関連の病理が、ダウン症候群、βアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
アルツハイマー病を治療又は予防するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
Ａβ関連の病理の治療又は予防を必要とする患者においてＡβ関連の病理を治療又は予防する方法であって、治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩を前記患者に投与することを含む、上記方法。
【請求項２３】
前記Ａβ関連の病理がダウン症候群、βアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症である、請求項２２に記載された方法。
【請求項２４】
アルツハイマー病の治療又は予防を必要とする患者においてアルツハイマー病を治療又は予防する方法であって、該患者に治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、投与することを含む、上記方法。
【請求項２５】
Ａβ関連の病理の治療又は予防を必要とする患者においてＡβ関連の病理を治療又は予防する方法であって、該患者に治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載された化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び少なくとも１つの認知増強剤、記憶増強剤又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物及びその治療上許容しうる塩、それらの医薬組成物、それらの製造方法並びにさまざまな疾患の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用に関する。特に、本発明は、βセクレターゼの阻害剤であり、そのためアミロイドβ（Ａβ）ペプチドの形成を阻害し、Ａβ関連の病理、例えばアルツハイマー病、ダウン症候群及びβアミロイド血管症、例えば、限定されるわけではないが、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、限定されるわけではないが、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病若しくは血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の治療及び／又は予防に用いられる化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）を特徴づける主な神経病理学的事象は、脳実質及び大脳血管における４０〜４２残基のアミロイドβペプチド（Ａβ）の沈着である。遺伝的、生化学的及びin vivoの大量のデータは、最終的にＡＤに至る病理学的カスケードにおけるＡβ
の重要な役割を支持している。患者は、通常、人生の６０代又は７０代で初期症状（一般に記憶喪失）を示す。その疾患は、認知症の増悪及びＡβの沈着増大に伴って進行する。並行して、過剰にリン酸化された形態の微小管関連タンパク質タウがニューロン内に蓄積され、ニューロンの機能に過度の悪影響を及ぼす。Ａβとタウ病理との時間的関係に関する広く知られた作業仮説では、ヒト及び動物の疾患モデルにおいてＡβ沈着がタウ凝集に先行すると言われている。これに関して、この病理学的機能を仲介するＡβの正確な分子的性質が、現在、精力的に研究されている問題であることに注目することは、価値がある。おそらく、より低いオーダーのＡβオリゴマーからＡβ原線維のような超分子集合体にわたる毒性種の連続体があると考えられる。
【０００３】
Ａβペプチドは、ヒト組織中で偏在的に発現されるタンパク質、Ｉ型タンパク質ＡＰＰ（Ａβアミロイド前駆体タンパク質）の不可欠な断片である。可溶性Ａβは、血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）の両方、並びに培養細胞の培地において見いだすことができるため、ＡＰＰはタンパク質分解を受けなければならない。ＡＤの病理生物学に関連するＡＰＰの主な切断には、いわゆるα切断、β切断及びγ切断の３つがある。ＡＰＰ中のＡβドメインのほぼ中央で起こるα切断は、メタロプロテアーゼＡＤＡＭ１０又はＡＤＡＭ１７（後者は、ＴＡＣＥとしても知られている）によって実行される。ＡβのＮ末端で起こるβ切断は、膜貫通アスパルチルプロテアーゼBeta site APP Cleaving Enzyme1（ＢＡＣＥ１）によって生じる。ＡβのＣ末端で生じて、その後、ペプチドを放出するγ切断は、γセクレターゼと称するマルチサブユニットアスパルチルプロテアーゼによって実施される。ＡＤＡＭ１０／１７切断、続いてγセクレターゼ切断により可溶性ｐ３ペプチド、Ｎ末端切断型Ａβ断片が放出され、ヒトにおけるアミロイド沈着物の形成に失敗する。このタンパク質分解経路を、一般に非アミロイド形成経路（non−amyloidogenic pathway）と称する。ＢＡＣＥ１及びγセクレターゼによる連続的な切断は、無傷のＡβペプチドを生じ、そのため、この処理スキームは、アミロイド形成経路と称する。この知識を用いて、Ａβ産生を低下可能な２つの方法、すなわち、非アミロイド形成処理を刺激するか、又はアミロイド形成処理を阻害する若しくは調整することを想定することができる。本願は、後者の戦略、アミロイド形成処理の阻害又は調整に焦点を合わせる。
【０００４】
また、アミロイド形成プラーク及び血管性アミロイド血管症は、２１トリソミー（ダウ
ン症候群）患者の脳、オランダ型アミロイド−シスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害の特徴を表している。また、認知症に由来する障害を含む他の神経変性障害では、神経原線維変化が生じる（非特許文献１）。βアミロイド沈着物は、主にＡβペプチドの凝集物であり、それは、さらに、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解の生成物である。より具体的には、Ａβペプチドは、βアミロイド形成経路の一部として、１つ又はそれ以上のγセクレターゼによってＣ末端で、そしてβセクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）によってＮ末端で、ＡＰＰの切断から生じ、アスパルチルプロテアーゼ若しくはＡｓｐ２又はBeta site APP Cleaving Enzyme（ＢＡＣＥ）として
も知られている。
【０００５】
ＢＡＣＥ活性は、ＡＰＰからのＡβペプチドの生成に直接関連しており（非特許文献２）、研究では、ＢＡＣＥの阻害がＡβペプチドの産生を抑制することが益々指摘されている（非特許文献３）。ＢＡＣＥは、部分活性なプロ酵素として合成され、脳組織中で大量に発現される膜結合１型タンパク質である。それは、大きなβセクレターゼ活性を示すと考えられ、アミロイドβペプチド（Ａβ）産生の律速段階であると考えられる。
【０００６】
従って、ＢＡＣＥ活性を低下させる又はブロックする薬物は、脳又はＡβ若しくはその断片が沈着する他の場所においてＡβレベル及びＡβ断片のレベルを低下させ、そのため、アミロイド斑の形成及びＡＤ又はＡβ若しくはその断片の沈着を伴う他の疾患の進行を遅らせるはずである。従って、ＢＡＣＥは、Ａβ関連の病理、例えばダウン症候群、βアミロイド血管症、例えば、限定されるわけではないが、脳アミロイド血管症又は遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、例えば、限定されるわけではないが、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病又は血管及び変性由来の混合型認知症、初老期認知症、老年認知症及びパーキンソン病に関連する認知症を含む認知症のような疾患に関連する神経変性、進行性核上性麻痺又は皮質基底核変性症の治療及び／又は予防する薬物開発の重要な候補物質である。従って、本明細書に提供する化合物のような阻害剤を通してＢＡＣＥを阻害することによってＡβ及びその部分の沈着を阻害することは有用であると考えられる。Ａβの沈着を阻害する治療的可能性に刺激されて、多くのグル−プが、セクレターゼ酵素を単離して特徴づけ、そしてそれらの潜在的阻害剤を同定している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625−4630
【非特許文献２】Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537−540
【非特許文献３】Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317−1324
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩としての式（Ｉ）：
【化１】
2018083840.tif 000002
（式中、
Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6ハロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ9又はＯＲ8であり、ここにおいて、前記Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキル、又はＣ1-6ハロアルキルは、１〜３個のＲ7で場合により置換され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して水素、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール又はＣ1-6アルキルであり、ここにおいて、前記ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はＣ1-6アルキルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されるか；
又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ、又はＯＲ8から独立して選択され
る１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系又は多環式系を形成し；
Ｒ7は、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＯＣ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ2-6アルケニルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、ＯＣ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ2-6アルケニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｏ
Ｃ1-6アルキル、及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ8は、独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり；ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、及びＣ1-6アルキルから選択される
基で場合により置換され；
Ｒ9は、ヘテロアリールであり；ここにおいて、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シ
アノ、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場合により置換される）
による化合物に関する。
【０００９】
本発明の一実施態様において、Ａは−ＣＨ2−である。
【００１０】
本発明の一実施態様において、ｎは０である。
【００１１】
本発明の一実施態様において、Ｒ1はＣ1-3アルキルである。本発明の別の実施態様において、Ｒ1はメチル又はエチルである。さらに別の実施態様において、Ｒ1はメチルである。
【００１２】
本発明の一実施態様において、Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9又はＯＲ8であり、ここにおいて、前記アリール、ヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル又はＯＲ8であり、
ここにおいて、前記アリール、ヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置換される。
【００１３】
本発明の一実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、独立して水素又はヘテロシクリルであり
、ここにおいて、前記ヘテロシクリルは、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換される。
【００１４】
本発明の一実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系又は多環式系を形成する。
【００１５】
本発明の別の実施態様において、Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル単環式環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基によって場合により置換される。さらに別の実施態様において、Ｒ5及び
Ｒ6は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、それはＯ
Ｒ8で置換される。
【００１６】
本発明の一実施態様において、Ｒ7は、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＣ2-6アル
キニルであり、ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル
、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、又はＣ2-6アルキニルは、ハロゲン、シアノ、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換される。本発明の別の実施態様において、Ｒ7は、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルであり、ここにおいて、前記Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル、又はＣ2-6アルキニルは、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合に
より置換される。
【００１７】
本発明の一実施態様において、Ｒ8は、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル又は
Ｃ1-6ハロアルキルである。本発明の別の実施態様において、Ｒ8は、独立してＣ1-6アル
キル又はＣ1-6ハロアルキルである。
【００１８】
本発明の一実施態様において、Ｒ9は、ヘテロアリールであり；ここにおいて、前記ヘ
テロアリールは、ハロゲン、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場
合により置換される。
【００１９】
本発明の一実施態様において、
Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ0-6アルキルアリール、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9又はＯＲ8であり；ここにおいて、前記Ｃ0-6アルキルアリール
、Ｃ0-6アルキルヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置
換され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノ又はＯＲ8から独立し
て選択される１又は２個の置換基で場合により置換されるか；
又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロ
アルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式又は多環式系を形成し；
Ｒ7は、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルであり、ここにおいて、
前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6
アルキル又はＣ2-6アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキ
ル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ8は、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ1-6ハロアルキルであり；ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、又はＣ1-6アルキルから選択される基で場合により置換され；
Ｒ9は、ヘテロアリールであり、ここにおいて、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シ
アノ、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場合により置換される。
【００２０】
本発明の一実施態様において、
Ａは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ1は、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ2-6アルキニル、ハロゲン、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9又
はＯＲ8であり、ここにおいて、前記アリール、ヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置換され；
Ｒ5及びＲ6は、独立して水素又はヘテロシクリルであり、ここにおいて、前記ヘテロシクリルは、Ｃ1-6アルキルから独立して選択される２個の置換基で場合により置換される
か；
又はＲ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になって環Ｂを形成し、それは３〜１４員シクロアルキル若しくはヘテロシクリル単環式環、又は９〜１４員二環式シクロアルキル若しくはヘテロシクリル環であり；そして、ここにおいて、環Ｂは、オキソ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル又はＯＲ8から独立して選択される１又は２個の置換基によって場合により置換され；そして環Ｂは、アリール又はヘテロアリールと場合により縮合して二環式系を形成し；
Ｒ7は、独立してＣ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6アルキル又はＣ2-6アルキニルであり、ここにおいて、
前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ0-6アルキルＣ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、ＯＣ1-6
アルキル又はＣ2-6アルキニルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキ
ル、ＯＣ1-6アルキル及びＯＣ1-6ハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換され；
Ｒ8は、独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル又はＣ1-6ハロアルキルであり；ここにおいて、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ又はＣ1-6アルキルから選択される基で場合により置換され；そして
Ｒ9は、ヘテロアリールであり、ここにおいて、前記ヘテロアリールは、ハロゲン、シ
アノ、ＯＲ8、Ｃ1-6ハロアルキル又はＣ1-6アルキルで場合により置換される。
【００２１】
本発明の一実施態様において、
Ａは、−ＣＨ2−であり；
ｎは、０であり；
Ｒ1は、メチル又はエチルであり；
Ｒ2は、アリール、ヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルであり、ここにおいて、前記アリール、ヘテロアリール又はＣ2-6アルキニルは、１〜３個のＲ7で場合により置換され；
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、それはＯＲ8で置換され；
Ｒ7は、独立してＣ1-3アルキル、ハロゲン、シアノ又はＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ8は、Ｃ1-3アルキルである。
【００２２】
本発明の一実施態様において、
Ａは、−ＣＨ2−であり；
ｎは、０であり；
Ｒ1は、メチル又はエチルであり；
Ｒ2は、フェニル又はピリジニルであり、ここにおいて、前記フェニル、又はピリジニ
ルは、１又は２個のＲ7で場合により置換され；
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素と一緒になってシクロヘキシル環を形成し、それはメトキシで置換され；
Ｒ7は、独立してクロロ、フルオロ、シアノ又はプロパ−１−イン−１−イルである。
【００２３】
一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の配置：
【化２】
2018083840.tif 000003
を有する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、
・６−（３,５−ジクロロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−
イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（３,５−ジフルオロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（３,５−ジメチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２,５−ジメトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２,３−ジフルオロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２,５−ジメチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−クロロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−ブタ−２−インオキシ−ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−ブタ−２−インオキシ−ピラジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−メチル−チオフェン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボキサミド；
・６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
【００２５】
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［４−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−２−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）ベンゼン−１,３−ジカルボニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロベンゾ
ニトリル；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２−フルオロベン
ゾニトリル；
・６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン；
・６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−ブロモピリミ
ジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロ−３−
メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−３,５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロピリジ
ン−２−カルボキサミド；
【００２６】
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ
［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン；
・６'−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン
；
・６'−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン
］−４−アミン；
・６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサ
ン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・Ｎ−（４''−アミノ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロピ
リジン−２−カルボキサミド；
・５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［
１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５'−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン；
・６'−（３−クロロフェニル）−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン；
・６'−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン；
・６−ブロモ−５'−メチル−２−テトラヒドロピラン−３−イル−スピロ［クロマン
−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−（３−クロロフェニル）−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
３−イル）−２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
【００２７】
・６−（３−クロロフェニル）−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）−５'−メチル−２,３−ジヒドロスピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロ−３−
メチルピリジン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロピリ
ジン−２−カルボキサミド；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−４−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニ
ル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン；
・６'−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４,４−ジフルオロ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''
−イミダゾール］−４''−アミン；
・５'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［
シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−５'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・７'−ブロモ−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン；
・７'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ
−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン；
・５−メチル−７'−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン；
・６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
【００２８】
・６'−（シクロプロピルエチニル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチ
ル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン；
・６'−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチ
ル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［４−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−
イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５''−エチル−４−メトキシ−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）ピリジン−３−カル
ボニトリル；
・３−（４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）ベンゾニトリル；
・６'−［５−（ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−
５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン；
・４''−アミノ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４−オール；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−メチルベンゾ
ニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベン
ゾニトリル；
【００２９】
・６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−
インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロベンゾニトリル；
・４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−
１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−カルボニトリル；
・４−メトキシ−６'−［３−（メトキシメチル）フェニル］−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−［３−フルオロ−５−（メトキシメチル）フェニル］−４−メトキシ−５''−
メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−｛５−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）
メチル］ピリジン−３−イル｝−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−メチルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（ジフルオロ
メチル）ベンゾニトリル；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２−フルオロ−３
−メトキシベンゾニトリル；
・６'−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−フェニル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−メトキシベン
ゾニトリル；
【００３０】
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−ブロモベンゾ
ニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−エチルベンゾ
ニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（メトキシメ
チル）ベンゾニトリル；
・６'−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（２,５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−３−クロロ−２−
フルオロベンゾニトリル；
・６'−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−４−フルオロベン
ゾニトリル；
・６'−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（２,３−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５
−フルオロベンゾニトリル；
・３−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５
−メトキシベンゾニトリル；
・４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５
−クロロベンゾニトリル；
【００３１】
・４−（ジフルオロメトキシ）−６'−（３,５−ジフルオロフェニル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２
−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル；
・４−メトキシ−４,５''−ジメチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''
−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（シクロブチルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−｛５−［（2Ｈ3）プロパ−１−イン−１−イル
］ピリジン−３−イル｝−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１Ｈ］インデン−１'（３'Ｈ）,２''−［２Ｈ］イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−
５−フルオロベンゾニトリル；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオ
キシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・６'−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−５''−メ
チル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン；
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン；
・５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−６'−［５−（プロパ−１−イン−
１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
【００３２】
・６'−［２−クロロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−メトキ
シ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−ブロモ−５''−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−
５−クロロベンゾニトリル；
・６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・５−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−２−フルオロ−３
−（メトキシメチル）ベンゾニトリル；
・６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチ
ル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン；
・６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・４−エトキシ−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベン
ゾニトリル；
・６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−（ジフルオロ
メチル）ベンゾニトリル；及び
・４−エトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジ
ン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン、
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又は任意の上記化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−
３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダ
ゾール］−４''−アミン；
・３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロベンゾ
ニトリル；及び
・４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［
シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン、
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又は任意の上記化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン；
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−
クロロベンゾニトリル；及び
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン、
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又は任意の上記化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３５】
別の実施態様において、本発明は、
・（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イ
ンデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン；
・３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル
］−５−クロロベンゾニトリル；及び
・（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''
−アミン（異性体１）；
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物又は任意の上記化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３６】
さらに別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関するが、ただし、任意の特定の実施例については、それぞれ請求権を放棄する。
【００３７】
従って、さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関するが、ただし、その化合物は、４−メトキシ−５''−メチル−６'−
（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘ
キサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンではない。
【００３８】
なおさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関するが、ただし、その化合物は、３−（４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾ
ール］−６'−イル）−５−クロロベンゾニトリルではない。
【００３９】
なおさらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関するが、ただし、その化合物は、４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２
−メチルプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンではない。
【００４０】
本発明は、上記定義された式（Ｉ）の化合物及びその塩の使用に関する。医薬組成物に
使用するための塩は、薬学的に許容しうる塩であるが、式（Ｉ）の化合物の製造においては他の塩も有用でありうる。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物を提供するプロドラッグの形態で投与してもよい。プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステルが含まれる。カルボキシ又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能な（又は切断可能な）エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親酸又はアルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。さまざまな形態のプロドラッグが、当分野で知られている。
【００４２】
本願に記載された定義は、本願の全体を通じて用いた用語を明確にするためのものである。「本明細書において」という用語は、本願全体を意味する。
【００４３】
本発明におけるさまざまな化合物は、特定の幾何学的形態又は立体異性形態で存在してもよい。本発明は、互変異性体、シス異性体及びトランス異性体、Ｒエナンチオマー及びＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、それらのラセミ混合物、及び本発明の範囲内で保護される他の混合物を含むすべてのこのような化合物を考慮する。アルキル基のような置換基には、さらなる不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこのような異性体と同様にそれらの混合物は、本発明に含まれるものとする。本明細書に記載された化合物は、非対称中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性な又はラセミ体の形態で単離してもよい。例えばラセミ形態の分割、光学活性な出発物質からの合成、又は光学活性な試薬を用いた合成によって、光学活性な形態を製造する方法は、当分野でよく知られている。必要に応じて、ラセミ物質の分割は、当分野で知られた方法によって達成することができる。また、本明細書に記載された化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何学的異性体が存在することができ、すべてのこのような安定な異性体は、本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として又は分割された異性形態として単離してもよい。特定の立体化学又は異性形態が具体的に示されていなければ、すべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体の形態及び構造のすべての幾何学的異性形態のことである。
【００４４】
置換基への結合が、環中の２個の原子をつないでいる結合を交差して示されている場合、このような置換基は、環上の任意の原子に結合してもよい。置換基が、どの原子を介して、記載された式化合物の残りに結合するか示されることなく、このような置換基が記載されている場合、このような置換基は、このような置換基の任意の原子を介して結合されてもよい。置換基の組み合わせ、置換基及び／又は可変部分の位置は、このような組み合わせにより安定な化合物が生じる場合にしか許容されない。
【００４５】
本明細書に用いられるように、「場合により置換された」という用語は、置換が任意選択であることを意味し、そのため、原子又は部分は、非置換であることが可能である。
【００４６】
本明細書に用いられるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキル」は、１個から１２個までの炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を対象とする、分枝鎖及び直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ0-6アルキル」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭
素原子を有するアルキルを表す。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。下付き文字が整数０（ゼロ）である場合、下付き文字が関与している基は、その基が存在しなくてもよい、すなわち、その基の間には直接結合があることを示している。
【００４７】
本明細書に用いられるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルケニル」は、２個から１２個までの炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を対象とする、脂肪族炭化水素基を含有する分枝鎖及び直鎖アルケン又はオレフィンを含むものとする。例えば、「Ｃ2-6アルケニル」は、２、３、
４、５又は６個の炭素原子を有するアルケニルを表す。アルケニルの例には、ビニル、アリル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル及び４−ヘキセニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４８】
本明細書に用いられるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「アルキニル」は、２個から１２個までの炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を対象とする、脂肪族炭化水素基を含有する分枝鎖及び直鎖アルキニル又はオレフィンを含むものとする。例えば、エチニル、プロピニル（例えば１−プロピニル、２−プロピニル）、３−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル及び１−メチルペンタ−２−イニル。
【００４９】
本明細書に用いられるように、「芳香族」とは、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、かつ１４個までの炭素原子を含む、１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有するヒドロカルボニル基のことをいう。さらに、「複素芳香族」とは、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する、炭素及び１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素又は硫黄を含有する、１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基のことをいう。
【００５０】
本明細書に用いられるように、「アリール」という用語は、５個から１４個までの炭素原子で構成された芳香環構造のことをいう。５、６、７及び８個の炭素原子を含有する環構造は、単環芳香族基、例えば、フェニルである。８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４個を含有する環構造は、多環式（例えばナフチル）である。芳香環は、上記のような置換基によって１つ又はそれ以上の環位置で置換されうる。また、「アリール」という用語は、２つ又はそれ以上の環式環を有する多環式環系であって、２個又はそれ以上の炭素が、隣接している２つの環に共通であり（環は「縮合環」である）、ここにおいて、環の少なくとも一方が芳香族であり、例えば、もう一方の環式環が、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであることができる、多環式環系を含む。多環式環の例には、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン及び２,３−ジヒドロ−１−ベンゾフランが含まれるが、それらに限定されるわけではな
い。
【００５１】
本明細書に用いられるように、「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」という用語は、明記された炭素原子数を有する飽和環基を含むものとする。これらは、縮合又は架橋された多環式系を含んでもよい。シクロアルキルは、その環構造中に３個から１４個までの炭素原子を有する。一実施態様において、シクロアルキルは、環構造中に３、４、５、又は６個の炭素を有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルとしてこのような基を表す。
【００５２】
本明細書に用いられるように、「シクロアルケニル」という用語は、明記された炭素原子数を有する不飽和環基を含むものとする。これらは、縮合又は架橋された多環式系を含んでもよい。シクロアルケニルは、それらの環構造中に３個から１０個までの炭素原子を有してもよい。一実施態様において、シクロアルケニルは、環構造中に３、４、５、又は６個の炭素を有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シク
ロブテニル、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルのような基を表す。
【００５３】
本明細書に用いられるように、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのことをいう。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、サルフェート、トシラート、ベンゼンスルホナート、アンモニウム、リチウムイオン及びナトリウムイオンなどのような、負又は正に荷電された小さな種を表すために用いられる。本明細書に用いられるように、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」又は「複素環」という用語は、（特に明記しない限り）３個から２０個の原子を含有し、そのうちの１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択され、それらは、特に明記しない限り、炭素又は窒素結合されていてもよい、飽和、不飽和、又は部分飽和の、単環式、二環式又は三環式環であって、−ＣＨ2−基が、場合により−Ｃ（Ｏ）−に
よって置換されており；特に記載がなければ、環窒素又は硫黄原子は、場合により酸化されてＮ−オキシド若しくはＳ−オキシドを形成するか、又は環窒素は、場合により四級化され；環−ＮＨは、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルで場合により置換され；そして環は１つ又はそれ以上のハロで場合により置換される、飽和、不飽和、又は部分飽和の、単環式、二環式又は三環式環のことをいう。ヘテロシクリル中のＳ及びＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、互いに隣接しないと理解される。前記ヘテロシクリル基が二環式又は三環式である場合、その環の少なくとも１つは、場合により複素芳香族又は芳香環であってもよいが、ただし、環の少なくとも１つは非複素芳香族である。前記ヘテロシクリル基が単環式である場合、それは芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例には、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、テトラヒドロチオピラン１,１−ジオキシド、１Ｈ−ピリジン−２−オン、及び２,５−ジオキソイミダゾリジニルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５４】
本明細書に用いられるように、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個のヘテロ原子環員、例えば硫黄、酸素、又は窒素を有する複素芳香族複素環のことをいう。ヘテロアリール基は、単環式及び多環式（例えば、２つ、３つ又は４つの縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例には、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザ−ベンゾオキサゾリルイミダゾチアゾリル、ベンゾ［１,４］ジオキシニル、ベンゾ
［１,３］ジオキソリルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつか
の実施態様において、ヘテロアリール基は、１個から２０個までの炭素原子、そしてさらなる実施態様において３個から２０個までの炭素原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、３個から１４個、４個から１４個、３個から７個、又は５個から６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１個から４個、１個から３個、又は１個から２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子を有する。
【００５５】
本明細書に用いられるように、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として用いられる「ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有し、かつ１個から１２個までの炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が示されている場合、その特定の数を対象とする、分枝鎖及び直鎖脂肪族飽和炭化水素基の両方を含むものとする。例えば「Ｃ0-6ハロ
アルキル」は、０、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを表す。ハ
ロアルキルの例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、１−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２−クロロプロピル、３,４−ジフルオロブチルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５６】
本明細書に用いられるように、「保護基」という成句は、反応可能性のある官能基を望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにアルデヒド及びケトンのそれぞれアセタール及びケタールが含まれる。保護基化学の領域は、精査されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley:
New York, 1999）。
【００５７】
本明細書に用いられるように、「薬学的に許容しうる」は、適正な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比で相応した、それらの化合物、物質、組成物及び／又は剤形のことをいうものとして本明細書に用いられる。
【００５８】
本明細書に用いられるように、「薬学的に許容しうる塩」とは、親化合物を、その酸又は塩基性塩の製造によって変化させた、開示された化合物の誘導体のことをいう。薬学的に許容しうる塩の例には、アミンのような塩基性残基の無機又は有機の酸性塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ又は有機塩；などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容しうる塩は、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような非毒性塩は、塩酸のような無機酸から誘導されたものを含む。
【００５９】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、従来の化学方法によって、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることによって製造することができ、一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が用いられる。
【００６０】
さらに、本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性形態を含む。本明細書に用いられるように、「互変異性体」とは、水素原子の移動から生じる平衡にある別の構造異性体を意味する。例えば、ケト−エノール互換異性では、生成した化合物は、ケトン及び不飽和アルコールの両方の性質を有する。互変異性の別の例には、２Ｈ−イミダゾール−４−アミン及びその互変異性体１,２−ジヒドロイミダゾール−５−イミン、並びに２Ｈ−イ
ミダゾール−４−チオール及びその互変異性体１,２−ジヒドロイミダゾール−５−チオ
ンが含まれる。本明細書の全体にわたる化合物の表記において、化合物の可能な互変異性体の一方しか表示又は列記されていないことが理解される。
【００６１】
本明細書に用いられるように、「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離及び有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に強い化合物を指すことを意味する。本発明の化合物は、水和物及び溶媒和物をさらに含む。本発明は、本発明の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体標識」又は「放射性標識」化合物は、１個又はそれ以上の原子が、性質において典型的に見いだされる（すなわち、天然の）原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込まれうる適した同位体には、2Ｈ（重水素はＤとも表示される）、3Ｈ（トリチウムはＴとも表示される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、
76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の具体的な用途に左右される。例えば、in vitroでの受容体標識化及び競合アッセイでは、3Ｈ、14Ｃ、82Ｂｒ、125Ｉ、131Ｉ、又は35Ｓを組み込む化合物が、一般に最も有用であ
る。放射性画像化用途には、11Ｃ、18Ｆ、125Ｉ、123Ｉ、124Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ又は77Ｂｒが、一般に最も有用である。
【００６２】
「放射性標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施態様において、放射性核種は、3Ｈ、14Ｃ、125Ｉ、35Ｓ及び82Ｂｒからなる群から選択される。
【００６３】
本発明の化合物は、経口的に、非経口的に、口内に、膣に、直腸に、吸入、通気、舌下に、筋肉内に、皮下に、局所的に、鼻腔内に、腹腔内に、胸郭内に、静脈内に、硬膜外に、クモ膜下腔内に、脳室内に及び関節への注射によって投与してもよい。特定の患者について最適なものとして個々のレジメン及び用量レベルを決定する場合、用量は、投与経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、並びに主治医によって通常考えられる他の因子によって決まる。投与される化合物の量は、治療される患者によって異なり、１日当たり約１００ｎｇ／ｋｇ体重から１００ｍｇ／ｋｇ体重まで変化する。例えば、用量は、本開示及び当分野の知識から当業者によって容易に確定することができる。従って、熟練技術者は、本発明の方法において投与される、組成物中の化合物及び任意選択の添加剤、媒体及び／又は担体の量を容易に決定することができる。
【００６４】
別の態様において、本発明は、例えばＡβ関連の病理を治療又は予防する薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、Ａβ関連の病理を治療又は予防する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の使用に関する。
【００６６】
別の態様において、本発明は、ヒトのような哺乳動物においてＡβ関連の病理を治療又は予防する方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、それによってＡβ関連の病理、例えば、限定されるわけではないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、βアミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知障害に関連する障害、ＭＣＩ（「軽度認知障害」）、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病に関連する神経変性、混合型血管性起源の認知症、変性起源の認知症、初老期認知症、老年認知症、パーキンソン病に関連する認知症、進行性核上性麻痺、外傷性脳損傷及び皮質基底核変性症を治療する方法を提供する。別の態様において、本発明は、活性成分として治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は希釈剤と併せて含む医薬組成物に関する。
【００６７】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）による化合物を用いたＢＡＣＥの活性を阻害する方法に関する。
【００６８】
別の態様において、本発明は、ヒトのような哺乳動物においてＡβ関連の病理を治療又は予防する方法であって、前記患者を治療上有効量の式（Ｉ）による化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、及び少なくとも１つの認知増強剤、記憶増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含み、ここにおいて、前記Ａβ関連の病理がアルツハイマー病である、方法に関する。
【００６９】
別の態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、（ｉｉ）さらなる治療剤、又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容しうる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００７０】
別の態様において、本発明は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、（ｉｉ）認知増強剤、記憶増強剤、及びコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容しうる賦形剤、担体又は希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００７１】
本明細書に定義されたＡβ関連の病理の治療は、単独療法として適用してもよいし、又は本発明の化合物に加えて、本明細書に引用された１つ又はそれ以上の疾患状態の治療に価値がある従来の療法との共同治療を含んでもよい。このような従来の療法は、以下のカテゴリーの薬剤：アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗炎症剤、認知及び／又は記憶増強剤又は非定型抗精神病剤の１つ又はそれ以上を含んでもよい。認知増強剤、記憶増強剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤には、ドネペジル（アリセプト（Aricept））、
ガランタミン（レミニール（Reminyl）又はラザダイン（Razadyne））、リバスチグミン
（エクセロン（Exelon））、タクリン（コグネックス（Cognex））、及びメマンチン（ナメンダ（Namenda）、アクスラ（Axura）又はエビクサ（Ebixa））が含まれるが、それら
に限定されるわけではない、非定型抗精神病剤には、オランザピン（ジプレキサ（Zyprexa）として市販）、アリピプラゾール（アビリファイ（Abilify）として市販）、リスペリドン（リスパダール（Risperdal）として市販）、クエチアピン（セロクエル（Seroquel
）として市販）、クロザピン（クロザリル（Clozaril）として市販）、ジプラシドン（ジオドン（Geodon）として市販）及びオランザピン／フルオキセチン（シンビアックス（Symbyax）として市販）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７２】
このような共同治療は、治療の個々成分を同時に、逐次的に又は別々に投与して達成してもよい。このような配合剤に、本発明の化合物を用いる。
【００７３】
さらなる従来の療法は、以下のカテゴリーの薬剤の１つ又はそれ以上を含んでもよい：（ｉ）抗うつ剤、例えばアゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン  ドロキセチン、エルザゾナン、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、サ−トラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物。
（ｉｉ）非定型抗精神病剤、例えばクエチアピン並びにその薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｉｉｉ）抗精神病剤、例えばアミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノクス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス、ドロキセチン、エスゾ
ピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリジン、ロクサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｉｖ）抗不安剤、例えばアルネスピロン、アザピロン、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、例えばアジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム
、ブロマゼパム、ブロチゾラム、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼペ−ト、クロルジ
アゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェンヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ホサゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバメート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾレート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｖ）抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトサクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトロジン、レベチラセタム、オキスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、ルフィナミド、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン、ゾニサミド並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｖｉ）アルツハイマー病治療剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝物を含む。
（ｖｉｉ）パーキンソン病治療剤、例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、リキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン（selegine）及びラザジリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマー、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチン作動剤、ドーパミン作動剤及びニューロン一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｖｉｉｉ）片頭痛治療剤、例えばアルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロラールフェナゾン、ジヒドロエルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、ピゾチフェン、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性
体及び代謝産物を含む。
（ｉｘ）脳卒中治療剤、例えば、例としてアックチバ−ゼを用いた血栓溶解治療剤、及びデスモテプラーゼ、アブシキシマブ、シチコリン、クロピドグレル、エプチフィバチド、ミノサイクリン、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。（ｘ）尿失禁治療剤、例えばダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサ−ト、オキシ
ブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｘｉ）神経因性疼痛治療剤、例えばリドカイン、カプサイシン、及び抗痙攣剤、例えばガバペンチン、プレガバリン、及び抗うつ剤、例えばドロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、クロミプラミン（klomipramine）、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療剤、例えばパラセタモール、ＮＳＡＩＤ及びコキシブ、例えばセレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ヴァルデコキシブ、パレコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナブメトン、メロキシカム、ピロキシカム及びオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドン、ブプレノルフィン（buprenorfin）、トラマドール並びにそれらの同等物及び薬学
的に活性な異性体及び代謝産物。
（ｘｉｉｉ）不眠症治療剤、例えばアゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート、デキスクラモール、エチクロルビノール、エトミデート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メタカロン、ミダフルル、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ラメルテオン、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
（ｘｉｖ）気分安定剤、例えばカルバマゼピン、ジバルプロエクス、ガバペンチン、ラモトリジン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの同等物及び薬学的に活性な異性体及び代謝産物を含む。
【００７４】
このような配合剤は、本明細書に記載された用量範囲内の本発明の化合物及び承認された用量範囲及び／又は刊行文献に記載された用量内の他の薬学的に活性な化合物又は複数の化合物を用いる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１Ａ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例２０ｄ異性体１を、分解能１．８Åで示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．７で輪郭を描いた。
【図１Ｂ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例２０ｄ異性体１を、分解能１．８Åで示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．７で輪郭を描いた。
【図２Ａ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例４８異性体１を、分解能１．４０で示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．３で輪郭を描いた。
【図２Ｂ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例４８異性体１を、分解能１．４０Åで示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．３で輪郭を描いた。
【図３Ａ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例４８異性体８を、分解能１．４５Åで示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．１で輪郭を描いた。
【図３Ｂ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例４８異性体８を、分解能１．４５Åで示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．１で輪郭を描いた。
【図４Ａ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例４８異性体７を、分解能１．３５Åで示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．３で輪郭を描いた。
【図４Ｂ】ＢＡＣＥ活性部位に結合した実施例４８異性体７を、分解能１．３５Åで示す。２Ｆｏ−Ｆｃマップは、シグマ１．３で輪郭を描いた。
【００７６】
化合物の製造
本発明の化合物は、下記の方法によって遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩として製造することができる。このような方法の以下の説明を通して、必要に応じて、有機合成の当業者によって容易に理解されるやり方で、適した保護基をさまざまな反応物及び中間体に加え、その後、そこから除去することが理解される。このような保護基を用いる従来の方法及び適した保護基の例は、例えば、T.W. Greene, P.G.M Wutz, 3rd Edition, Wiley−Interscience, New York, 1999によるProtective Groups in Organic Synthesisに記
載されている。別法として、マイクロ波（ＭＷ）を、反応混合物の加熱に使用できることが理解される。本発明の別の態様は、特に明記しない限り、Ｒ1〜Ｒ9、ｎ及びＡが、上の式（Ｉ）に定義されたとおりであるか、又は後の変換でＲ1〜Ｒ9若しくはＡに変換できる基である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の製造方法を提供する。式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の同等物であってもよい。ＬＧは、ハロゲン（例えば塩素、臭素、又はヨウ素）又はアルキル−、アリール−若しくはハロアルキル−スルホナート（例えばトリフラート）のような脱離基を表し、ＰＧは、保護基を表す。      
【００７７】
前記方法は、以下を含む：
方法（ｉ）：式（ＩＩＩａ）の対応する化合物の形成：
【化３】
2018083840.tif 000004
【００７８】
式（ＩＩ）のケトンを、（ビス置換された）アルキルハライド、トリフラート又はメシラートの存在下で水素化ナトリウム、ＫＯｔＢｕ、又はＬＤＡのような適した塩基で処理
して式（ＩＩＩａ）の化合物を得る（スキーム１）。前記反応は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような適した溶媒中、−７８℃から＋５０℃までの温度範囲で実施してもよい。アルキル化は、中間体を単離して精製する逐次的な方法か、又はワンポットの段階的な方法で実施することができる。反応によりオレフィン、シアノ、スルホン又は同様のもので置換された生成物を得た場合、それを、場合により、Dieckman環化、ＲＣＭ、求核置換又は環化付加によってさらに反応させて高度に置換されたスピロ環式中間体を得ることができる。
【００７９】
方法（ｉｉ）：式（ＩＩＩａ）の対応する化合物の形成：
【化４】
2018083840.tif 000005
【００８０】
式（ＩＩ）のケトンを、ベンゼン又はトルエンのような適した溶媒中、ボロン酸（例えばＰｈＢ（ＯＨ）2）のような任意のプロチン酸の存在下、又はＮ−メチルアニリニウム
トリフルオロアセテートの存在下、室温から＋１００℃までの温度範囲でホルムアルデヒドのようなアルデヒド又はケトンと反応させる（スキーム２）。Ｚ及びＹが、例えば水素又はアルキルとして定義される中間体（ＩＶ）は、場合により封管中、室温から＋２２０℃までの温度範囲でディールス・アルダ−反応を用いてさまざまなジエンと反応させることができる。その反応は、ニートで（neat）又はベンゼン、トルエン若しくはＴＨＦのような適した溶媒中で実施することができる。ルイス酸又は反応を促進しうる任意の他の薬剤を加えて、富化された（enriched）エナンチオマー又はジアステレオマーを得ることができる。生成したスピロ環式環は、場合により１つ又はそれ以上の置換基を含有してもよく、それを、知られている官能基変換によってさらに変換してもよい。
【００８１】
方法（ｉｉｉ）：式（ＩＩＩａ）の対応する化合物の形成：
【化５】
2018083840.tif 000006
【００８２】
シアノ、カルボン酸又はアルキルエステルのような電子吸引基Ｘを含有する、アルキル又はシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル誘導体（Ｖ）は、場合により置換されたオルト−ハロベンジルブロミド又はクロリド（ＶＩ）（Ｙ＝ブロモ又はクロロのようなハロゲン）を用いてアルキル化することができる（スキーム３）。前記反応は、ベンゼン、ＴＨＦ又はトルエンのような溶媒中、−７８℃から８０℃までの温度範囲で、ＬＤＡ、ＮａＨ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基によって促進される。アルキル化された中間体（ＶＩＩ）は、単離してＴＨＦのような溶媒中でＢｕＬｉ又はＬＤＡのような塩基にかけて環化を
実施することができる。別法として、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はトルエンのような溶媒中、トリエチルアミン又は炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、室温から＋１００℃までの温度範囲で、ホスフィン誘導体又はアミンのようなキレート剤を含有するＰｄ、Ｃｕ又はＲｈのような遷移金属化学を用いることもできる。反応からの生成物（ＶＩＩ）がオレフィン、スルホン、シアノなどのような置換基を含有する場合、それらを、ＲＣＭ、環化付加、求核置換又は任意の他の知られた反応によってさらに操作して（スキーム３）高度に置換されたスピロ環式化合物（ＩＩＩａ）を得ることができる。
【００８３】
方法（ｉｖ）：式（ＸＩａ）の対応する化合物の形成：
【化６】
2018083840.tif 000007
【００８４】
式（ＩＩＩ）のケトンを、アンモニアと反応させて中間体（ＶＩＩＩ）を形成する（スキーム４）。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、場合により単離せず、ワンポット系で直ちに次のステップにかけてもよい。化合物（ＶＩＩＩ）をエチル２−オキソプロパノエートとさらに反応させて式（ＩＸ）のイミダゾール化合物を形成する。前記反応は、適した溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロピルアルコール中、室温から＋１６０℃までの温度範囲で実施してもよい。次いで、式（ＩＸ）のアルコールを、ピリジンのような塩基の存在下で五硫化リンのような硫化試薬と反応させて中間体（Ｘａ）を形成することによってアミノイミダゾール化合物（ＸＩａ）を得てもよい（スキーム４）。式（ＸＩａ）の化合物への変換は、場合によりｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化剤の存在下で、式（Ｘａ）の中間体をアンモニアと反応させることによって実施してもよい。
【００８５】
方法（ｖ）：式（ＸＩ）の対応する化合物の形成：
【化７】
2018083840.tif 000008
【００８６】
式（ＩＩＩ）のケトンを、アンモニアの存在下、エタンビス（チオアミド）と反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する（スキーム５）。前記反応は、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールのような適した溶媒中、室温から＋１８０までの温度範囲で実施してもよい。ヨウ化メチルのようなアルキル化剤と式（ＸＩＩＩ）のチオイミダゾールとを反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を形成する（スキーム５）。前記化合物（ＸＩＶ）を、［１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロリ
ドのような適した触媒の存在下で、メチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミドのような有機金属試薬と反応させることによって、Ｒ1がメチル又はエチルのよ
うなアルキル基である式（ＸＩ）の化合物に、さらに変換してもよい。別法として、式（ＸＩ）（Ｒ1は、メチル又はエチルのようなアルキルである）の化合物は、ＴＨＦ、２−
メチル−テトラヒドロフラン又はトルエンのような適した溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのような適した触媒の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物を、ヨウ化亜鉛及びメチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬の混合物と反応させることによって得てもよい。
【００８７】
方法（ｖｉ）式（ＸＩ）の対応する化合物の形成：
【化８】
2018083840.tif 000009
【００８８】
式（ＶＩＩＩ）のイミンを、エタンビス（チオアミド）と反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する（スキーム６）。前記反応は、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールのような適した溶媒中、＋１２０℃から＋１８０℃までの温度範囲で実施してもよい。ヨウ化メチルのようなアルキル化剤と式（ＸＩＩＩ）のチオイミダゾールとを反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を形成する（スキーム６）。前記化合物（ＸＩＶ）を、［１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロリドのような
適した触媒の存在下で、メチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミドのような有機金属試薬と反応させることによって、Ｒ1がメチル又はエチルのようなアルキ
ル基である式（ＸＩ）の化合物にさらに変換してもよい。また、別法として、式（ＸＩ）（Ｒ1は、メチル又はエチルのようなアルキルである）の化合物は、ＴＨＦ、２−メチル
−テトラヒドロフラン又はトルエンのような適した溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのような適した触媒の存在下で、式（ＸＩＶ）の化合物を、ヨウ化亜鉛及びメチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬の混合物と反応させることによって得てもよい。
【００８９】
方法（ｖｉｉ）式（ＸＶ）の対応する化合物の形成：
【化９】
2018083840.tif 000010
【００９０】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｒ11がアルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチルのような）である式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによって得てもよい。反応は、Ｒ12がアルキル（例えばエチル又はイソプロピル）である式（ＸＶＩＩ）の化合物のような適したルイス酸の存在下で実施する。反応は、ジクロロメタン、２−メチル−テ
トラヒドロフラン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中、室温から還流温度までの温度で、場合により反応で形成されたアルコールを除去するため共沸蒸留により実施する。
【００９１】
方法（ｖｉｉｉ）式（ＸＶＩＩＩ）の対応する化合物の形成：
【化１０】
2018083840.tif 000011
【００９２】
式（ＸＩＸ）の化合物は、水とエタノールのような適したアルコールとの混合物のような適した溶媒中、還流温度で、式（ＩＩＩ）の化合物を、塩酸ヒドロキシルアミン及び酢酸カリウムのような塩基と反応させることによって得てもよい（スキーム８）。前記化合物（ＸＩＸ）を、Ｒ13がアルキル又はアリールである式（ＸＸ）の化合物と反応させることによって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物にさらに変換してもよい。反応は、ジクロロメタンのような適した溶媒中、トリエチルアミンの存在下、−７８℃から室温までの温度で実施する。
【００９３】
方法（ｉｘ）式（ＸＸＩ）の対応する化合物の形成：
【化１１】
2018083840.tif 000012
【００９４】
Ｒ14がメチルのようなアルキルである式（ＸＸＩ）の化合物は、ジクロロメタン、２−メチル−テトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物をＬｉＨＭＤＳのようなケイ素化合物と反応させることによって得てもよい（スキーム９）。
【００９５】
方法（ｘ）式（ＸＩａ）の対応する化合物の形成：
【化１２】
2018083840.tif 000013
【００９６】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、保護基ＰＧの適した除去方法を用いて、化合物（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＰＧは、例えば、Ｓ（Ｏ）Ｒ11（方法（ｖｉｉ）、式ＸＶ）、ＳｉＲ14（例えばＳｉＭｅ3）（方法（ｉｘ）、式ＸＸＩ）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ13）2）（方法（ｖｉｉｉ）、式ＸＶＩＩＩ）、Ｓ（Ｏ）2アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＨ又はＯアルキルのよ
うな保護基である）反応させてイミン（ＶＩＩＩ）を形成することによって得てもよい（スキーム１０）。適した方法は、前記化合物ＸＸＩＩＩを適した溶媒（例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン）中、乾燥条件下、塩酸のような酸を用いた処理、又はメタノールのようなプロトン性溶媒（ＰＧ＝ＳｉＭｅ3の場合）を用いた処理であってもよいが、
それらに限定されるわけではない。化合物（ＶＩＩＩ）は、単離してもよいし、又は単離することなくさらに反応させてもよい。式（ＶＩＩＩ）の化合物を、メタノールのような溶媒中、場合によりオルトギ酸トリエチルの存在下、室温から還流温度までの温度で、場合によりディ−ン−スタ−ク条件下、２−オキソプロパンチオアミド（Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51−64に記載）とさらに反応さ
せて式（Ｘａ）の化合物を得る。式（ＸＩａ）の化合物への変換は、場合によりｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化剤の存在下で、式（Ｘａ）の中間体をアンモニアと反応させることによって実施してもよい。スキーム１０に記載された方法において２−オキソプロパンチオアミドを、２−オキソブタンチオアミドと交換すると、（Ｘａ）及び（ＸＩａ）の代わりに式（Ｘｂ）及び（ＸＩｂ）の化合物が得られる。
【００９７】
【化１３】
2018083840.tif 000014
【００９８】
方法（ｘｉ）式（ＸＩａ）の対応する化合物の形成：
【化１４】
2018083840.tif 000015
【００９９】
式（Ｘａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から得てもよい（スキーム１１）。式（ＶＩＩＩ）のイミンを、メタノールのような溶媒中、室温から還流温度までの温度で２−オキソプロパンチオアミド（Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51−64に記載）と反応させて式（Ｘａ）の化合物を得る。化合物（ＶＩ
ＩＩ）は、式（ＩＩＩ）のケトンから得てもよいし（スキーム４）、又は当業者に知られた方法によって製造してもよい。式（Ｘａ）の化合物を、その後、アンモニアで処理して式（ＸＩａ）の化合物を得る。スキーム１１に記載された方法において２−オキソプロパンチオアミドを２−オキソブタンチオアミドと交換すると、（Ｘａ）及び（ＸＩａ）の代わりに式（Ｘｂ）及び（ＸＩｂ）の化合物が得られる（上記参照）。
【０１００】
方法（ｘｉｉ）式（ＸＩａ）の対応する化合物の形成：
【化１５】
2018083840.tif 000016
【０１０１】
式（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＰＧは、例えばＳ（Ｏ）Ｒ11（方法（ｖｉｉ）、式ＸＶ）、ＳｉＲ14（例えばＳｉＭｅ3、方法（ｉｘ）、式ＸＸＩ）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ13）2）（方法（ｖｉｉｉ）、式ＸＶＩＩＩ）、Ｓ（Ｏ）2アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＨ又はＯア
ルキルのような保護基である）の化合物を、アセトニトリルのような溶媒中、＋１００℃から＋１６０℃までの温度範囲で、２−オキソプロパンチオアミド（Asinger et al. Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51−64に記載）と反応させて式（
Ｘａ）の化合物を得る（スキーム１２）。その後、式（Ｘａ）の化合物を、メタノール、ＴＨＦ又は２−メチル−テトラヒドロフランのような適した溶媒中、場合によりｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化剤の存在下、室温から１５０℃まで間の温度で、場合により閉鎖系において、アンモニアで処理して式（ＸＩａ）の化合物を得る。スキーム１２に記載された方法において、２−オキソプロパンチオアミドを２−オキソブタンチオアミドと交換すると、（Ｘａ）及び（ＸＩａ）の代わりに式（Ｘｂ）及び（ＸＩｂ）（上記参照）の化合物が得られる。
【０１０２】
方法（ｘｉｉｉ）式（ＸＩ）の対応する化合物の形成：
【化１６】
2018083840.tif 000017
【０１０３】
式（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＰＧは、例えばＳ（Ｏ）Ｒ11（方法（ｖｉｉ）、式ＸＶ）、ＳｉＲ14（例えばＳｉＭｅ3、方法（ｉｘ）、式ＸＸＩ）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ13）2）（方法（ｖｉｉｉ）、式ＸＶＩＩＩ）、Ｓ（Ｏ）2アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、ＯＨ又はＯア
ルキルのような保護基である）の化合物を、エタンビス（チオアミド）と反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成する（スキーム１３）。前記反応は、メタノール、エタノール又はイソプロピルアルコールのような適した溶媒、中、場合によりアンモニアの存在下、還流温度から＋１８０℃までの温度範囲で実施してもよい。ヨウ化メチルのようなアルキル化剤と式（ＸＩＩＩ）のチオイミダゾールとを反応させて式（ＸＩＶ）の化合物を形成する（スキーム１３）。前記化合物（ＸＩＶ）を、［１,３−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）クロリドのような適した触媒の存在下、メチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミドのような有機金属試薬と反応させることによって、Ｒ1がメチル又はエチルのようなアルキル基である式（ＸＩ）の化合物にさらに
変換してもよい。別法として、式（ＸＩ）（Ｒ1は、メチル又はエチルのようなアルキル
である）の化合物は、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン又はトルエンのような適した溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのような適した触媒の存在下、式（ＸＩＶ）の化合物を、ヨウ化亜鉛及びメチルマグネシウムブロミド又はエチルマグネシウムブロミドのようなグリニャール試薬の混合物と反応させることによって得てもよい。
【０１０４】
方法（ｘｉｖ）式（Ｉ）の対応する化合物の形成：
【化１７】
2018083840.tif 000018
【０１０５】
Ｒ2が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、
例えば、式（ＸＸＩＶ）の化合物から出発して、前記式（ＸＸＩＶ）の化合物を、パラジウム触媒、例えば［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）、パラジウムジフェニルホスフィンフェロセンジクロリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、又はナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）のような遷移金属触媒の存在下で、式Ｔ−Ｒ2（式中、Ｔは、例えばＢ（ＯＨ）2、Ｂ（Ｏアルキル）2、又はＳｎＲ3であり、そしてＲ2は場合により置換されたアリール又はヘテ
ロアリールである）のボロン酸又はボロン酸エステル又はスタナンと反応させることによって得てもよい（スキーム１４）。場合により、適したリガンド、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート、又は亜鉛及びナトリウムトリフェニルホスフィントリメタスルホナートを用いる。適した塩基、例えばフッ化セシウム、アルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、又は水酸化ナトリウムを反応に用いてもよい。前記反応は、適した溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル若しくは
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はそれらの混合物中で実施してもよい。別法として、
Ｒ2が場合により置換されたアリール又はヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、化
合物（ＸＸＩＶ）から、化合物（Ｉａ）（式中、Ｔは上記のとおりである（Ｂ（ＯＨ）2
又はＢ（Ｏアルキル）2））へ変換することによって製造することができる（スキーム１
４ａ）。次いで、化合物（Ｉａ）を、化合物Ｒ2−ＬＧ（式中、Ｒ2は、場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、そしてＬＧは、ハロゲンのような脱離基である）と反応させて化合物（Ｉ）を得る。
【０１０６】
【化１８】
2018083840.tif 000019
【０１０７】
方法（ｘｖ）式（Ｉ）の対応する化合物の形成：
Ｒ2がシアノである式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＬＧがハロゲン（例えばヨウ化物、
ブロミド又は塩素）のような脱離基である式（ＸＸＩＶ）の化合物から出発して、前記式（ＸＸＩＶ）の化合物を、シアン化銅（Ｉ）のような金属シアノ試薬と反応させることによって得てもよい（スキーム１４）。
方法（ｘｖｉ）式（Ｉ）の対応する化合物の形成：
Ｒ2がメチルのようなアルキル基である式（Ｉ）の化合物は、例えばビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド）のような遷移金属触媒の影響下でヨウ化亜鉛及びメチルマグネシウムブロミドから生成させた有機金属試薬との反応によって、ＬＧがハロゲン（例えばヨウ化物、ブロミド又は塩素）のような脱離基を表す式（ＸＸＩＶ）（スキーム１４）の化合物から生成させてもよい。
方法（ｘｖｉｉ）式（Ｉ）の対応する化合物の形成：
Ｒ2がアルキンである式（Ｉ）の化合物は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）のような遷移金属触媒の影響下、トリエチルアミン及びヨウ化銅（Ｉ）のような塩基の存在下で、アルキルエチン又はシクロアルキルエチンのようなアルキンとの反応によって、ＬＧがハロゲン（例えばヨウ化物又はブロミド）のような脱離基を表す式（ＸＸＩＶ）（スキーム１４）の化合物から生成させてもよい。アルキンを、場合によりシリル化する。前記反応は、ＴＨＦ又はトルエンのような適した溶媒中、室温から還流温度までの温度範囲で実施してもよい。
方法（ｘｖｉｉｉ）式（Ｉ）の対応する化合物の形成：
Ｒ2がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１４に従って、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適したパラジウム触媒の存在下、場合によりキサントホスのような適したリガンドの存在下で、式（ＸＸＩＶ）の化合物を化合物Ｒ9Ｃ（Ｏ）ＮＨ2と反応させることによって製造してもよい。前記反応は、ＴＨＦ又は２−メチル−テトラヒドロフランのような適した溶媒中、炭酸セシウムのような適した塩基の存在下、還流温度から１６０℃まで間の温度で実施する。
【０１０８】
方法（ｘｉｘ）式（Ｉ）の対応する化合物の形成：
Ｒ2がＮＨＣ（Ｏ）Ｒ9である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１５に示すように式（ＸＸＩＶ）の化合物から得てもよい。
【化１９】
2018083840.tif 000020
【０１０９】
式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ＤＭＳＯのような溶媒中、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、炭酸カリウム、及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、室温から１５０℃まで間の温度でアンモニアと反応させて式（ＸＸＶ）の化合物を得る。前記式（ＸＸＶ）の化合物を、Ｒ9が上に定義されたとおりである式（ＸＸＶＩ）のカルボン酸とさらに反応させる。
反応は、ＤＭＦのような溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのような適したアミドカップリング剤の存在下、場合により塩酸の存在下で実施する。
【０１１０】
方法（ｘｘ）式（ＩＩＩｂ）の対応する化合物の形成：
【化２０】
2018083840.tif 000021
【０１１１】
式（ＩＩＩｂ）の化合物は、ベンゼン、トルエン、メタノール若しくはエタノール又は水とメタノール若しくはエタノールのような適したアルコールとの混合物のような適した溶媒中、ピロリジン、ピペリジン、プロリン、モルホリン又はホウ砂（Borax）のような
塩基の存在下、室温から＋１８０℃までの温度範囲で、式（ＸＩＩ）のケトンを、式（ＸＸＩＩ）のアルデヒド又はケトと反応させることによって得てもよい（スキーム１６）。
【０１１２】
方法（ｘｘｉ）式（Ｉ）の化合物の形成
【化２１】
2018083840.tif 000022
【０１１３】
Ｒ2がＯＲ8である式（Ｉ）の化合物は、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適したパラジウム触媒の存在下、場合により２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１,１'−ビナフチルのような適したリガンドの存在下で、ＬＧがハロゲン（例えばヨウ化物又はブロミド）のような脱離基を表す式（ＸＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）のアルコールと反応させることによって製造してもよい（スキーム１７）。前記反応は、ＴＨＦ、２−メチル−テトラヒドロフラン又はトルエンのような適した溶媒中、炭酸セシウムのような適した塩基の存在下、２０℃から１６０℃までの間の温度で実施する。
【０１１４】
方法（ｘｘｉｉ）式（ＩＩ）の化合物の形成
【化２２】
2018083840.tif 000023
【０１１５】
Ｒ2がＯＲ8である式（ＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ＤＭＦ、若しくはＤＭＳＯ、又はそれらの混合物のような適した溶媒中、アルカリ炭酸塩、例えばＣｓ
2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3のような適した塩基の存在下、０〜１５０℃の温度で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、ＬＧがハロゲン（例えばクロリド、ブロミド又はヨウ化物）、又はトリフルオロメチルスルホナートのような適した脱離基を表す式（ＸＸＩＸ）の化合物と反応させることによって製造してもよい（スキーム１８）。
【０１１６】
方法（ｘｘｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物の形成
【化２３】
2018083840.tif 000024
【０１１７】
Ｒ2がＯＲ8である式（ＩＩ）の化合物は、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、若しくはＤＭＦ又はそれらの混合物のような適した溶媒中、トリフェニルホスフィンのような適したホスフィン源の存在下、ジエチルアゾジカルボキシレートのような適した活性化剤の存在下、０〜１００℃の温度で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と反応させることによって製造してもよい（スキーム１９）。
【０１１８】
方法（ｘｘｉｖ）式（ＸＸＸ）の化合物の形成
【化２４】
2018083840.tif 000025
【０１１９】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、例えばスキーム２０に示すように方法（ｖｉｉ）及び方法（ｘ）によって得てもよい。前記式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中、乾燥条件下で、化合物（ＸＶａ）を、塩酸のような酸と反応させることによって得てもよい。化合物（ＶＩＩＩａ）は、単離してもよいし、又は単離することなくさらに反応させてもよい。式（ＶＩＩＩａ）の化合物を、メタノールのような溶媒中、場合によりオルトギ酸トリエチルの存在下、室温から還流温度までの温度で、場合により共沸蒸留条件下で、２−オキソプロパンチオアミド（Asinger et al.
Justus Liebigs Annalen der Chemie 1971, vol 744, p. 51−64に記載）とさらに反応
させて式（Ｘｃ）の化合物を得る。式（Ｘｄ）の化合物は、アセトニトリルのような適した溶媒中、ヨウ化第一銅の影響下、室温から還流温度までの温度で、式（Ｘａ）の化合物を式（ＸＸＸＩ）の化合物のような適したフッ素化剤と反応させることによって得てもよい。式（ＸＸＸ）の化合物への変換は、場合によりｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化剤の存在下で、式（Ｘｄ）の化合物をアンモニアと反応させることによって実施してもよい。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）（ＸＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＶＩ）、及び（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又は文献に知られているか、又はそれらは、当分野で知られている標準方法によって製造される。
【０１２０】
一般的な方法
使用したすべての溶媒は、分析グレードであり、商業的に入手可能な無水溶媒を、常用的に反応に用いた。使用した出発物質は、商業的な供給源から入手可能であるか、又は文献方法に従って製造した。室温とは、２０〜２５℃のことをいう。溶媒混合物の組成は、体積百分率又は体積比として記載する。マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚの連続照射をもたらすBiotage Creator、Initiator又はSmith Synthesizer Single−modeマイクロ波空洞中で実施した。マイクロ波は、反応混合物の加熱に使用できることが理解される。
【０１２１】
薄層クロマトグラフィー（ＴｌＣ）は、Merck TlCプレート（Silica gel 60 F254)上で実施し、スポットをＵＶ視覚化した。順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（「フラッシュクロマトグラフィー」）は、Merck Silica gel 60（０．０４０〜０．０６３ｍｍ
）において手動で、又はRediSep順相フラッシュカラムを用いるISCO Combiflash(R) CompanionTM系を用い、指示された溶媒系を用いて自動的に実施した。相分離は、場合によりIsoluteTM相分離器において実施した。
【０１２２】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルは、適した配置のプロ−ブを備えた４００〜６００ＭＨｚのＮＭＲ分光計において記録した。スペクトルは、特に明記しない限り周囲温度で記録した。化学シフトは、ＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）からの高磁場及び低磁場をｐｐｍで示した。1Ｈ−Ｎ
ＭＲでは、以下の参照シグナル：ＴＭＳ ０．００、又はＤＭＳＯ−ｄ6 δ２．４９、Ｃ
Ｄ3ＯＤ ３．３０、アセトン−ｄ6 ２．０４又はＣＤＣｌ3 ７．２５残留溶媒シグナルを用いた（特に明記しない限り）。共鳴多重度は、一重線、二重線、三重線、四重線、多重線、広い及び明瞭について、それぞれｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍ、ｂｒ及びａｐｐと表す。場合によっては、特徴的なシグナルのみを報告した。
【０１２３】
ＨＰｌＣ、ＨＰｌＣＭＳ、及びｌＣＭＳ分析：
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰｌＣ）は、逆相（ＲＰ）カラムにおいて実施した。例えば移動相Ａ（５％ＣＨ3ＯＨ又は５％ＣＨ3ＣＮ（水性）又は０．１％ＮＨ3（水性）
又は０．１％ギ酸（水性）中の１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ）及びＢ（ＣＨ3ＯＨ又はＣＨ3ＣＮ）を用いて直線勾配を適用した。質量分析（ＭＳ）分析は、エレクトロスプレ−イオン化（ＥＳＩ＋／−）及び／又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ＋／−）を用いて陽イオン及び／又は陰イオンモ−ドで実施した。
【０１２４】
ＧＣＦＩＤ及びＧＣＭ分析：
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）は、質量分析計（ＭＳ）又は水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）を備えたＧＣにおいて実施した。ＭＳイオン源は、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ、反応体ガスメタン）であった。分離のため、キャピラリ−カラム、例えばDB−5MS（J&W Scientific）を用いた。直線温度勾配を適用した。
【０１２５】
分取クロマトグラフィー：
分取クロマトグラフィーは、自動化されたフラクションコレクターを具備したオートサンプラー（Waters 2767）、勾配ポンプ（Waters 2525）、カラムスイッチ（Waters CFO）及びＰＤＡ（Waters 2996）を備えたWaters FractionLynx系において行った。カラム；XBridge(R) Prep C8 １０μｍ ＯＢＤ−１９×３００ｍｍは、ガ−ドカラム；XTerra(R) Prep MS C8 １０μｍ １９×１０ｍｍカ−トリッジを備える。Ｂ（１００％ＭｅＣＮ）中のＡ（MilliQ水中９５％０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ及び５％ＭｅＣＮ）の勾配又はＢ（１００
％ＭｅＯＨ）中のＡ（MilliQ水中９５％０．１Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ及び５％ＭｅＯＨ）、Ａ（MilliQ水中の０．２％ＮＨ3）若しくはＡ（MilliQ水中の０．２％ギ酸）の勾配を、流速
２０ｍｌ／分で、ｌＣ分離に適用した。異性体分離のための分取キラルクロマトグラフィーは、指定されたカラム及び移動相系を用いて、例えばLaPrep(R)系で行った。
【０１２６】
ＳＦＣ分析：
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、順相カラムにおいて実施した。移動相Ａ（ＣＯ2）及び、例えば移動相Ｂ（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＩＰＡ）を用いて一定流量を
適用した。
【０１２７】
順相ＨＰｌＣ分析：
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰｌＣ）は、順相カラムにおいて実施した。例えば移動相Ａ（ヘプタン）及びＢ（ＥｔＯＨ又はＩＰＡ）を用いて、直線勾配又は一定流量を適用した。正確な質量測定のための高解像度質量分析（ＨＲＭＳ）は、LockSpray源を具備
し、かつPDA検出器及びAcquity UPlC BEH C18カラムを備えたAcquity UPlC系に接続され
たWaters Synapt−G2質量分析計において実施した。測定した質量から、３ｐｐｍ以内の
元素組成を確認した。
【０１２８】
略語
ＡＣＮ                アセトニトリル
ａｑ                  水性
Ａｔｍ                大気圧
Ｂｏｃ                ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｒａｘ            四ホウ酸二ナトリウム又はホウ酸ナトリウム又は四ホウ酸ナトリウム
Ｃｂｚ                ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ                １,１'−カルボニルジイミダゾール
ＤＢＡ                ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＥＡ                ジエチルアミン
ＤＩＢＡＬＨ          ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ              １,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｅｔ2Ｏ               ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ             酢酸エチル
ＥｔＯＨ               エタノール
ｅｑ．又はequiv.       同等物
ｈ                     時間
ＨＰｌＣ               高性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                 イソプロパノール
ｌＣＭＳ               液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＨＭＤＳ           リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ               メタノール
ｍｉｎ                 分
ＭＳ                   質量分析
ＭＷ                   マイクロ波
ＮＨ4ＯＡｃ            酢酸アンモニウム
ＮＭＲ                 核磁気共鳴
ｏｘ                   酸化
Ｐｓｉ                 平方インチ当たりのポンド
quant.                 定量的
ＲＣＭ                 閉環メタセシス
ｒ.ｔ.                  室温
ｓａｔ．               飽和
ＳＦＣ                 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴｌＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ            テトラメチルエチレンジアミン
ＵＰｌＣ              超高性能液体クロマトグラフィー
２−ＭｅＴＨＦ        ２−メチルテトラヒドロフラン
化合物は、Advanced Chemistry Development, Inc.（ACD/Labs）、Toronto ON, Canada、www.acdlabs.com,からのソフトウェア、CambridgeSoft MedChem ELN v2.2 若しくは ACD/Name、バージョン１０．０若しくは１０．０６、若しくはバージョン１２．０１、又はOpenEyeからのソフトウェア、Lexichem、バージョン１．９を用いて命名した。
【実施例】
【０１２９】
以下、本発明の化合物の多数の非限定的な実施例を示す。
【０１３０】
中間体１
Ｎ−（６−ブロモクロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２５】
2018083840.tif 000026
６−ブロモクロマン−４−オン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。チタンエトキシド（１０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、６０℃で２日間加熱した。追加分のチタンエトキシド（１．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を１２時間後に加えた。混合物をヘプタンで混合し、シリカゲル上に蒸発させた。シリカ上のフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により表題化合物（６．０ｇ、収率８３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 9 H) 3.26−3.32 (m, 1 H) 3.47−3.54 (m, 1 H) 4.28−4.40 (m, 2 H) 6.83 (d, 1 H) 7.46 (dd, 1 H) 8.06 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 330 [M+H]+.
【０１３１】
中間体２
２−オキソプロパンチオアミド
【化２６】
2018083840.tif 000027
２−メチル−テトラヒドロフラン（８５０ｍＬ）中のアセチルシアニド（１４０ｍＬ、１７６４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化水素（Sigma−Aldrichレクチャーボトル）をバブリングさせながら、溶液を−１０℃で撹拌した。１５分後、硫化水素の添加を停止し、撹拌混合物に、２−メチル−テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．２３０ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた（発熱反応）。硫化水素の添加を、５℃で３時間、１０℃で３時間、及び１５℃で一夜継続した。窒素ガスを溶液に３０分間バブリングさせ、続いて揮発性物質を蒸発させた。残留物にヘプタン（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の混合物を加えた。固形物を濾過し（７９ｇ、収率４３％）、濾液を、ヘプタン中の５０％酢酸エチルで溶離するショートプラグシリカゲルクロマトグラフィー（short−plug silica gel Chromatography）によって精製して表
題化合物７９ｇ（収率４３％）を得た。ＧＣ−ＭＳによれば両方の生成物（全１５８ｇ、収率８７％）には、妥当な純度の表題生成物が含まれていた：MS (ES+) m/z 104 [M+H]+.
【０１３２】
中間体３
６−ブロモ−４'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−５'（１'Ｈ）−
チオン
【化２７】
2018083840.tif 000028
Ｎ−（６−ブロモクロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、中間体１）を、乾燥ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ、６０,００ｍｍｏｌ）を加えた。白色沈殿が形成し始めた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を乾燥Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈
し、真空濾過した。濾過ケークを乾燥Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで直ちにＮａ
ＨＣＯ3（水性）及びＣＨ2Ｃｌ2中の振盪によって溶解した。有機相を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）
させ、蒸発させて６−ブロモクロマン−４−イミン（１．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を得た。固形物を、２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ、中間体２）と共に乾燥メタノール（５ｍＬ）に溶解し、生成した溶液を６０℃で１２時間加熱した。シリカ上の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ）による精製により表題化合物（０．３９ｇ、収率２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 4.35−4.40 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
【０１３３】
中間体４
６−ブロモ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
【化２８】
2018083840.tif 000029
６−ブロモ−４'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−５'（１'Ｈ）
チオン（０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、中間体３）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を密閉バイアル中、６０℃で１２時間加熱した。溶液を真空で蒸発させた。同じ方法で、７Ｍアンモニアを用いた処理を、もう１回繰り返した。真空蒸発により表題化合物（７３ｍｇ、収率７７％）を得、さらに精製することなく以下のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.11 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 4.53 (m, 2 H), 4.98 (br s, 2 H), 6.66 (m, 1 H),
6.78 (d, 1 H), 7.22 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 294 [M+H]+.
【０１３４】
中間体５
６'−ブロモ−４−メトキシ−スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インダン］−１'−オン方法Ａ
ステップ１：６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン
【化２９】
2018083840.tif 000030
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．５０ｇ、６６．８１ｍｍｏｌ）を、氷浴中、冷却下でＴＨＦ（５５ｍＬ）中の６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
（１１．７５ｇ、５５．６７ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（１１．０５ｍＬ、１２２．５ｍｍｏｌ）に少しずつ加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（８０ｍＬ）及びＫＯＨ（３．１２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃、次いで６０℃で一夜加熱した。混合物を０℃に冷却し、形成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させて表題化合物（１１．６９ｇ、収率７２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.83
−1.92 (m, 2 H), 2.15−2.27 (m, 2 H), 2.40−2.50 (m, 2 H), 2.71 (dt, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.92 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
【０１３５】
ステップ２：６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
］−１'（３'Ｈ）−オン
【化３０】
2018083840.tif 000031
６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体５ステップ１、６．１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２０ｍＬ）に溶解し、−６５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．３５４ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、冷浴を除去した。混合物を０℃に達するにまかせた（約３０分）。水（１０ｍＬ）
を加え、ほとんどの有機溶媒を蒸発によって除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、
蒸発させて生成物を得、それを、６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン１４．６ｇから出発して同様の方法で得られた、さらな
る生成物と合わせた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ、勾配溶離：ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９０：１０））によって精製して表題化合物１３．６ｇ（収率６６％）を得た。得られた物質は、異性体１及び異性体２の８０：２０混合物で構成された。フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって異性体の分析サンプルを単離して以下を得た：
【０１３６】
異性体１：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン：
【化３１】
2018083840.tif 000032
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.20−1.43 (m, 4 H), 1.49−1.62 (m, 2 H), 1.79−1.89 (m, 2 H), 2.99 (s, 2 H), 3.39−3.50 (m, 1 H), 4.68 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+及び
【０１３７】
異性体２：（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン：
【化３２】
2018083840.tif 000033
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.07−1.20 (m, 2 H), 1.51−1.63 (m, 2 H), 1.65−1.76 (m, 2 H), 1.93 (td, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.83 (d, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 7.51−7.55 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 317 [M+Na]+.
【０１３８】
ステップ３：６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］
−１'（３'Ｈ）−オン
【化３３】
2018083840.tif 000034
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オンの異性体の混合物（中間体５ステップ２、１２．７ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）
を、Ｎ2下でＴＨＦ（２１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド（５．７９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で２５分間撹拌した。ヨウ化メチル（４．３０ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４８３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を、それぞれ２時間及び３時間後、２回加えてから、混合物を２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、生成した溶液をＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。水相を、追加分のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて以下の混合物（約８０：２０）
１２．５ｇ（収率９４％）を得た：
【０１３９】
異性体１：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン：
【化３４】
2018083840.tif 000035
【０１４０】
及び異性体２：（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン：
【化３５】
2018083840.tif 000036
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6, 異性体１のシグナル) δ ppm 1.20−1.32 (m, 2 H), 1.40
−1.48 (m, 2 H), 1.51−1.62 (m, 2 H), 1.97−2.07 (m, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 3.15−3.23 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 309 [M+H]+.
【０１４１】
方法Ｂ
ステップ１：６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン
【化３６】
2018083840.tif 000037
２−メチル−テトラヒドロフラン（４Ｌ）中の６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
インデン−１−オン（８００ｇ、３．７９ｍｏｌ）及びメチルアクリレート（７８７ｍＬ、８．７２ｍｏｌ）を２８℃で撹拌した。３０℃から４３℃までの間の温度を保ちながら、トルエン中のカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド溶液（１．７Ｍ、２．６８Ｌ、４．５５ｍｏｌ）を滴加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。水（４Ｌ）を加え、１０分後ＫＯＨ（３８３ｇ、６．８２ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流に加熱し、４時間の間に有機溶媒を留去した。混合物を１０℃に冷却し、形成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させて表題化合物（８３７ｇ、収率７５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.74−1.85 (m, 2 H), 1.94 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.52−2.60 (m, 2 H), 3.27 (s,
2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.79−7.83 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 293 [M+H]+.
【０１４２】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化３７】
2018083840.tif 000038
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］
−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体５ステップ１、５０．５２ｇ、１７２．３ｍｍｏｌ
）に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のボランｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（５．７０ｇ、６５．４９ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり入れた。４０分後、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）、続いて２０％ＮａＣｌ（７０ｍＬ）を入れた。混合物を室温に達するにまかせ、３０分間撹拌した。相を分離し、水相にＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を入れた。有機相を合
わせ、濃縮し、真空下で一夜乾燥させて表題生成物（収率８３％）及び他のジアステレオマー（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（１７％）の混合物として表題生成物（５２．４ｇ、収率１００％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3, 両異性体のシグナル) δ ppm 1H NMR (500
MHz, CDCl3) ( ppm 1.39−1.50 (m, 3 H), 1.67−1.85 (m, 3 H) 2.05−2.12 (m, 2 H) 2.96 (s, 0.34 H), 2.98 (s, 1.68 H), 3.76 (m, 0.83 H), 4.04 (m, 0.17 H), 7.34 (m,
1 H) 7.70 (m, 1 H) 7.88 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 295 [M+H]+.
【０１４３】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化３８】
2018083840.tif 000039
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体５ステップ２、５０．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）（（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン１７％を含有する）、ヨウ化メチル（１８．３３ｍＬ、２９３．１ｍｍｏｌ）及び２−ＭｅＴＨＦ（３６０ｍＬ）を、Ｎ2下で３０℃に加熱した。トルエ
ン中のカリウムｔｅｒｔ−ペントキシド溶液（トルエン中１．７Ｍ、２０３ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。混合物を室温に達するにまかせ、１時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）を加え、１０分撹拌した後、相を分離した。有機相を水（１４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、真空乾燥させて固形物を得た。ＭｅＯＨ３００ｍＬを固形物に加え、混合物を還流に加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、続いて５分間還流させた。混合物をゆっくり室温に達するにまかせた。混合物を室温で一夜撹拌した。固形物を濾過して単一異性体（３１ｇ、収率５８％）として表題化合物を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm
1.38 (m, 2 H) 1.52 (m, 2 H) 1.77 (td, 2 H) 2.16 (m, 2 H) 2.98 (s, 2 H) 3.28 (m,
1 H) 3.40 (s, 3 H) 7.35 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.88 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 309
[M+H]+.
【０１４４】
方法Ｃ
ステップ１：６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン
【化３９】
2018083840.tif 000040
メチルアクリレート（６．６Ｌ、７３ｍｏｌ）を３等分（各２．２Ｌ、２４．６ｍｏｌ）して、６−ブロモ−１−インダノン（８．００ｋｇ、３７．９ｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６Ｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｇ、１．８７ｍｏｌ）の混合物に約２０〜３０℃で徐々に入れた。ＴＨＦ（０．３９Ｌ）に溶解した追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６ｇ、０．７７ｍｏｌ）を、初回分のメチルアクリレートの後に入れた。ＴＨＦ（０．３９Ｌ）中に溶解したさらなるカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８６ｇ、０．７７ｍｏｌ）を、第２回分のメチルアクリレートの後に入れた。次いで、さらなるＴＨＦ（２１Ｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６４ｋｇ、４１．３ｍｏｌ）溶液を、約２０〜３０℃で徐々に入れた。溶媒（２１．５Ｌ）を約６５℃で留去し、次いで水（４９Ｌ）及び５０％水性ＫＯＨ（２．３Ｌ、３０ｍｏｌ）の混合物を、６０℃より下で約１０分かけて加えた。反応を６０℃で約６時間保持し、次いで２０℃に１時間冷却し、次いで２０℃で約１２時間保持した後、濾過した。固形物を水（８Ｌ）及びＴＨＦ（４Ｌ）の混合物で洗浄し、次いで乾燥させて表題化合物を得た。（７．４７ｋｇ、ＮＭＲアッセイ９２％ｗ／ｗで、２３．４ｍｏｌ、収率６２％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.78−1.84 (m, 2 H), 1.95 (td, 2 H), 2.32−2.38 (m, 2 H), 2.51−2.59 (m, 2 H),
3.27 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
【０１４５】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化４０】
2018083840.tif 000041
６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体５ステップ１、７５０ｇ、２．５６ｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（９．８５５Ｌ）を還流に加熱し、粉砕したＮａＯＨ（１００ｇ、２．５０ｍｏｌ）を、２つに分けて混合物に加えた。混合物を還流に２時間加熱した。溶媒５Ｌを真空蒸留によって除去した。トルエン（２Ｌ）を加え、溶媒２Ｌを真空蒸留によって除去した。トルエン（３Ｌ）、続いて２Ｍ ＨＣｌ（１．２７８Ｌ、２．５６ｍｏｌ）を、撹拌下の混合物に加えた
。相を分離し、有機相を水（２．０Ｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、トルエン（２Ｌ）を加え、次いで混合物を濃縮した。２−メチル−テトラヒドロフラン（１Ｌ）を加え、次いで０．５Ｌの溶媒を真空蒸留によって除去し、生成した混合物を、次のステップにそのまま用いた。表題化合物は、７：３の比率（ＨＰｌＣ及び核磁気共鳴分析法によって確定された）のジアステレオマー（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オンを含む混合物であった：1H NMR (500 MHz, CDCl3, 両異性体のシグナル) δ ppm 1.40−1.52 (m, 3 H), 1.70−1.84 (m, 3
H), 2.04−2.11 (m, 2 H), 2.97 (s, 0.62 H), 3.00 (s, 1.38 H), 3.73−3.81 (m, 0.7
H), 4.04 (m, 0.3 H), 7.31−7.38 (m, 1 H), 7.67−7.73 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
【０１４６】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化４１】
2018083840.tif 000042
ＤＣＭ（３．６Ｌ）に溶解したボランｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体（８２０ｇ、９．４のｍｏｌ）を、約０〜５℃で、約４０分かけてＤＣＭ（４１Ｌ）中の６'−ブロモスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体５ステップ
１、７．４６ｋｇ、ＮＭＲアッセイ９２％ｗ／ｗで、２３．４ｍｏｌ）のスラリーに入れた。約１時間後、ＮａＣｌ溶液（２．６８ｋｇ）、水（１２．９Ｌ）及び３７％塩酸（２．５Ｌ、３１ｍｏｌ）を入れた。混合物を約１５℃に温まらせ、層中に沈降後、相を分離した。（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体５ステップ２）を含有するＤＣＭ相を、メチルメタンスルホナート（２．５９Ｌ、３０．５ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムクロリド（１３０ｇ、０．４７ｍｏｌ）と共に反応器に戻した。次いで、水性５０％ＮａＯＨ（１３Ｌ、２２９のｍｏｌ）を、激しく撹拌された反応混合物に約２０℃で約１時間かけて入れた。約１６時間保持した後、水（１９Ｌ）を加え、分離後、水相を捨てた。溶媒（３４Ｌ）を大気圧で留去し、次いでＥｔＯＨ（２０Ｌ）を５等分して加えながら、さらに溶媒（２０Ｌ）を留去した。ＥｔＯＨ（１４Ｌ）を加え、溶液を２５℃に冷却した。冷却中に４０℃でサンプル（０．３Ｌ）を採取した。サンプルは、自発的に結晶化し、それを２５℃で反応器に再び入れた。約４０℃に再加熱した後、水（１４Ｌ）を約２０分かけて入れた。スラリーを約２０℃に冷却し、１６時間保持した後、濾過した。固形物を、水（４．８Ｌ）及びＥｔＯＨ（６．４Ｌ）の混合物で洗浄し、次いで乾燥させて表題化合物（ＨＰｌＣ分析によって異性体２：（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン４．６％を含有する）（５．５７ｋｇ、ＮＭＲアッセイ９１％で、１６．４ｍｏｌ、収率７０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.22−1.32 (m, 2 H), 1.41−1.48 (m, 2 H), 1.56 (td, 2 H), 1.99−2.07 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.16−3.23 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 7.56 (d,
1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H).
【０１４７】
中間体１０
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ［インデン−２,４'−ピラン］−１
（３Ｈ）−オン
【化４２】
2018083840.tif 000043
ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で１５分かけて２−メチル−テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−インダノン（３．５３ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１５分後、ビス（２−ブロモエチル）エーテル（２．１０２ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で５時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９３８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ4Ｃｌ（１５０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。水層を
ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）及びＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブ
ライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。生成
した残留物をＤＣＭに溶かし、シリカゲル上に濃縮し、シリカゲルカラム上でヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃにより溶離して精製して表題化合物１．１４ｇ（収率２４％）を
得た；MS (ES+) m/z 281 [M+H]+.
【０１４８】
中間体１１
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インダン］−１'
−オン
【化４３】
2018083840.tif 000044
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−
１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体５方法Ａステップ１、２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶
液を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２,６−ジメチルフェニル
サルファートリフルオリド（FLUOLEADTM）（３．２４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．１５９ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温に達するにまかせ、一夜撹拌した。反応混合物を、冷却した１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）に注ぎ
、混合物を室温で６０分間撹拌した。水相をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をシリカカラム上で精製した（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン０〜２０％の勾配）。２つのバッチを集めた。バッチ１から２．２ｇを得（ＨＰｌＣによる純度、ｕｖ検出４２％）、バッチ２から８１９ｍｇを得た（ＨＰｌＣによる純度、ｕｖ検出６２％）。化合物を次のステップにそのまま用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57−1.66 (m, 2 H), 1.83−1.98 (m, 2 H), 2.00−2.08 (m, 2 H), 2.26−2.38 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.89 (d, 1 H).
【０１４９】
中間体１２
５−ブロモ−４'−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン］
−３−オン
ステップ１：２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル
【化４４】
2018083840.tif 000045
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０．４５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．２０３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルシリルシアニド（１８．２４ｇ、１８３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空で濃縮して表題化合物４５．８ｇ（定量的収率）を得、それをさらに精製することなく、次のステップに直接用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.00 Hz, 1 H).
【０１５０】
ステップ２：（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（１−ヒドロキシ−４−メトキシシクロヘキシル）メタノン
【化４５】
2018083840.tif 000046
ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１６５ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を、−７８℃でアセトニトリル（２５０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（トリメチルシリル）オキシ）アセトニトリル（中間体１２ステップ１、４５．８０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−メトキシシクロヘキサノン（Lee, C. K.; Lee, I.−S. H.; Noland, W. E. Heterocycles, 2007, 71, 419−428）（２０．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加え、−７８℃での撹拌を３時間継続した。１Ｍ水性ＨＣｌ（３００ｍＬ）を、−７８℃で加え、混合物を室温にゆっくり温まるのにまかせ、一夜撹拌した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗物質５７ｇを得た。粗生成物（３０ｇ）の一部を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物９．２４ｇを得た。
【０１５１】
ステップ３：５−ブロモ−４'−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２,１'−シク
ロヘキサン］−３−オン
【化４６】
2018083840.tif 000047
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（１−ヒドロキシ−４メトキシシクロヘキシル）メタノン（中間体１２ステップ２、１．０５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器中、７０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物を、ヘキサン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物３８８ｍｇ（収率３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.71 (m, 6 H), 2.31 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 7.03 (d, J=9.20 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.80, 2.00 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.00 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z
312 [M+H]+.
【０１５２】
中間体１４
３−ブロモ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン
【化４７】
2018083840.tif 000048
窒素雰囲気下、３,５−ジブロモピリジン（３０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ
）（７．２４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２０ｍＬ）中で混合した。１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（２６．３６ｍＬ、１６４．５ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン（５３．０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１２．６６ｍＬ、１２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流に加熱し、窒素下で一夜撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加え、濾過し、相を分離した。有機相を１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮した。混合物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルを用いて蒸発乾固させ、次いでシリカゲルカラム（３００ｇ）に移した。生成物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜５％）の勾配で溶離した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて表題化合物（１６．３９ｇ、収率６６％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm
2.08 (s, 3 H), 7.82 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 197.0 [M+H]+.
【０１５３】
中間体１５
５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸
【化４８】
2018083840.tif 000049
３−ブロモ−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン（中間体１４、２５ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、トルエン（２００ｍＬ）及びトリイソプロピルボレート（３３．２ｍＬ、１４０．７８ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を−５０℃に冷却した。冷やした混合物にｎ−ＢｕＬｉ（５９．８ｍＬ、１４９．５ｍｍｏｌ）を３０分間滴加した。混合物を−５０℃で６０分間撹拌した。水性２Ｍ ＨＣｌ（１
００ｍＬ）を加えた。次いで、混合物を室温に達するにまかせ、２０分間撹拌した。有機物及び水相を分離した。有機相をＮａＯＨ（２Ｍ水性）（２×１００ｍＬ）で抽出した。水相を合わせ、ｐＨをｐＨ５に調整した。生成物を２−メチル−ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物（１６．４７ｇ、収率８７％）を得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2.11 (s, 3 H) 8.21 (br.
s., 1 H) 8.53 (m, 2 H); MS (APCI+) m/z 162.2 [M+H]+.
【０１５４】
中間体１６
２−ブロモ−４−（プロパ−１−イニル）ピリジン
【化４９】
2018083840.tif 000050
トルエン（８５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ヨードピリジン（２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８０ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（１．０５４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．２５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、７．０４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、生成した残留物を、水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配し、相分離器に注いだ。有機相を集め、水相をＤＣＭ（
１０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機物を濃縮し、ヘプタン中の０％〜３０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１．１９５ｇ、収率８７％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.11 (s, 3 H), 7.42 (dd,
1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 196 [M+H]+; MS (APCI+) m/z 196 [M+H]+.
【０１５５】
中間体１７
４−（プロパ−１−イニル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン
【化５０】
2018083840.tif 000051
２−ブロモ−４−（プロパ−１−イニル）ピリジン（中間体１６、１．０７７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、１,１,１,２,２,２−ヘキサメチル
ジスタンナン（２．２７８ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６３５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。トルエン（２０ｍＬ）を加え、混合物を真空で濃縮して表題化合物を得、それを次のステップにそのまま用いた：MS (APCI+) m/z 282 [M+H]+.
【０１５６】
中間体１８
メチル５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピコリネ−ト
【化５１】
2018083840.tif 000052
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のブタ−２−イン−１−オール（０．６３５ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル５−ヒドロキシピコリネ−ト（１．３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．３４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５０７ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応混合物を室温に達するにまかせ、２日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物１．４２ｇ（収率８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.87 (t, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.79 (q, 2 H), 7.41 (dd, 1 H), 8.11−8.20 (m, 1 H), 8.49 (d, 1 H).
【０１５７】
中間体１９
５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピコリン酸
【化５２】
2018083840.tif 000053
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピコリネ−ト（中間体１８、１．４２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）に溶解した水酸化リチウム（０．８７１ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）を、室温で反応混合物に加えた。撹拌３日後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して表題化合物０．６０ｇ
（収率４５％）を得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.84 (t, 3 H), 4.87 (q, 2 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.14 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 192 [M+H]+.
【０１５８】
中間体２６
６−ブロモ−５',６'−ジヒドロ−４'Ｈ−スピロ［クロメン−２,３'−ピラン］−４（３Ｈ）−オン
【化５３】
2018083840.tif 000054
トルエン（８０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．２ｇ、３８．１３ｍｍｏｌ）、ジヒドロ−ピラン−３−オン（４．９６ｇ、４９．５７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（４．１２ｍＬ、４９．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で１時間撹拌した。温度を還流に高め、反応物を２２時間還流させた。追加のジヒドロ−ピラン−３−オン（０．５ｇ  ５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２４時間還流させた。混合物を室温に達するにまかせ、次いで水（５０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を濃縮し、残留物を、ヘプタンからヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（９ｇ、収率７９％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.57 (m, 1 H), 1.72 (ddd, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 3.51 (d, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.86 (m,
2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.57 (dd, 5 H), 7.97 (d, 4 H); MS (ES+) m/z 297 [M+H]+.
【０１５９】
中間体２７
６−ブロモ−２−テトラヒドロピラン−３−イル−クロマン−４−オン
【化５４】
2018083840.tif 000055
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１８ｇ、８３．７０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド（９
．５５ｇ、８３．７０ｍｍｏｌ）及びピロリジン（６．９５ｍＬ、８３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流に４．５時間加熱した。混合物を室温に達するにまかせ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（８０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃからヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１８ｇ、収率６９％）を得た：1H NMR
(500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.50 (m, 3 H), 1.79 (m, 0.5 H), 1.94 (m, 1.5 H), 2.67 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.78 (m, 1 H), 3.84 (m, 0.5 H), 4.04 (dd, 0.5 H), 4.44 (m, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.79 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
【０１６０】
中間体２８
６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）クロマン−４−オ
ン
【化５５】
2018083840.tif 000056
ＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１３．５ｇ、６２．７８ｍｍｏｌ）、２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−カルバルデヒド（９．４０ｇ、６２．７８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（５．２２ｍＬ、６２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流に３時間加熱した。混合物を室温に達するにまかせ、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ（６０
ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で順に洗浄した。有機相を
濃縮し、残留物を、ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃからヘプタン中の４０％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１６．２２ｇ、収率７６％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.15 (m, 6 H), 1.26 (m, 2 H), 1.52 (m, 1 H), 1.76 (m, 1 H), 2.12 (ddd, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.83 (m, 1
H), 3.57 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 4.32 (ddd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H); MS (ES−) m/z 337 [M−H]-.
【０１６１】
中間体２９
２−オキソブタンチオアミド
【化５６】
2018083840.tif 000057
２−メチル−テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のプロピオニルシアニド（２５ｇ、３００．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、硫化水素を−１０℃で１０分間バブリングした。硫化水素の添加を停止し、トリエチルアミン（０．４１９ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ、２−メチル−テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液として）を、１０分かけて滴加した。硫化水素の添加を−１０℃で１．５時間継続した後、添加を停止し、フラスコを窒素で２．５時間フラッシュし、その間、反応混合物は室温に達するにまかせた。混合物を濃縮し、生成した残留物を、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１：１に溶かし、シリカのショートプラグを通過させて表題化合物３０．２ｇ（収率８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 
0.99 (t, 3 H), 2.93 (q, 2 H), 9.79 (br. s., 1 H), 10.20 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 118 [M+H]+.
【０１６２】
中間体３０
５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４',６−ジアミン
【化５７】
2018083840.tif 000058
ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中の６−ブロモ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イ
ミダゾール］−４'−アミン（中間体４、１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トランス−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１６２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。アンモニア（Ｈ2Ｏ中３０〜３３％、０．３７ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ
）を加え、混合物を、１１０℃で３時間、マイクロ波照射にかけた。混合物をＤＭＳＯ及び水で希釈し、珪藻土のパッドを通して濾過した。ＮａＣｌを加え、水性混合物をＥｔＯＡｃ（５×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４ｇ、溶離液：ＣＨＣｌ3／（ＭｅＯＨ／ＮＨ3）勾配）によって精製して表題化合物（５９ｍｇ、収率６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.76−1.92 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 4.18−4.34 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 2 H), 5.69 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.45 (br. s., 2 H), 6.50 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 231 [M+H]+.
【０１６３】
中間体３１
１−ブロモ−３−（プロパ−１−イニル）ベンゼン
【化５８】
2018083840.tif 000059
トルエン（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−ヨードベンゼン（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（１．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液を加えた。生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。混合物を水とＥｔ2Ｏとの間で分配し、有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカのプラグを通して濾過し、ヘプタン（４×２５ｍＬ）で溶離し、表題化合物（１．６ｇ、収率８０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.05 (s, 3H), 7.30 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.52−7.56 (m, 1H), 7.56−7.58 (m, 1H); MS (CI) m/z 195 [M+H]+.
【０１６４】
中間３２
２−クロロ−４−（プロパ−１−イニル）ピリジン
【化５９】
2018083840.tif 000060
４−ブロモ−２−クロロピリジン（１．００ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、１−（トリメチルシリル）−１−プロピン（０．８４６ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のトルエン（１４ｍＬ）に溶かした。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、マイクロ波反応器中、１００℃で２０分間加熱した。冷却した後、珪藻土を通して混合物を濾過し、次いで真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（５３０ｍｇ、収率６７％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.11 (s, 3 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 8.37 (d, 1 H).; MS (ES+) m/z 152 [M+H]+.
【０１６５】
中間体３３
４−ブロモ−２−（プロパ−１−イニル）ピリジン
【化６０】
2018083840.tif 000061
４−ブロモ−２−ヨードピリジン（１．４２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）から出発して、中間体３２に記載したように表題化合物（０．５６０ｇ、収率５７％）を製造した：1H NMR
(500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.08 (s, 3 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 8.39 (d, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 196 [M+H]+.
【０１６６】
中間３４
３−（プロパ−１−イニル）フェニルボロン酸
【化６１】
2018083840.tif 000062
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．７ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−３−（プロパ−１−イニル）ベンゼン（中間体３１、１．６６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（２．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を３０分間撹拌してから室温に達するにまかせ、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、３Ｍ水性塩酸を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を、固形ＫＯＨの添加によって塩基性にした。２−メチル−テトラヒドロフランを撹拌下
で加え、得られた固形物を濾過によって集め、表題化合物１．０ｇ（収率７５％）を得た1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.01 (s, 3 H), 6.92−7.03 (m, 1 H), 7.09−7.20
(m, 1 H), 7.55−7.79 (m, 2 H).
【０１６７】
中間体３５
３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾニトリル
【化６２】
2018083840.tif 000063
ジオキサン（５ｍＬ）中の４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ
（１,３,２−ジオキサボロラン）（６６５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（３４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３８６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン流で数分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐ
ｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（５３．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2下、還流で４
時間加熱した。混合物を冷却するにまかせ、次いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製し、表題化合物（６９ｍｇ、収率２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.30 (s, 12 H), 7.88 (dd, 1 H), 7.90−7.94 (m, 1 H), 8.19 (dd, 1 H); MS (CI) m/z 264 [M+H]+.
注：生成物にはＵＶ反応がなかったが、リンモリブデン酸及びＣｅ（ＳＯ4）2を含有する可視化剤によってＴｌＣ上で視覚化した。
【０１６８】
中間体３６
５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸
【化６３】
2018083840.tif 000064
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（０．７９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のスラリーに、２−ブチン−１−オール（３．７４ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６５℃で一夜加熱した。反応混合物を２Ｍ ＨＣｌで中和し、次いで真空下
で濃縮した。粗物質の一部（４００ｍｇ）を、０．５Ｍ ＮａＯＨとヘプタン及びＥｔＯ
Ａｃの１：１混合物との間で分配した。水相を、１Ｍ ＨＣｌの添加によって弱酸性（ｐ
Ｈ３〜４）にした。得られた懸濁液にＮａＣｌを加えて混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させて表題化合物０．１１ｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.84 (t, 3 H), 5.06 (q, 2 H), 8.42 (d, 1 H),
8.82 (d, 1 H), 13.38 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 193 [M+H]+.
【０１６９】
中間体３７
１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）シクロブタンカルボニトリル
【化６４】
2018083840.tif 000065
リチウムジイソプロピルアミド（３．３４ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロブタンカルボニトリル（０．４１７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227−2239.参照、２．５１ｇ、６．６
８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴加し、反応物を室温に達するにまかせた。混合物をさらに３時間撹拌し、次いで水でクエンチした。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル１２：１）によって精製して表題化合物（１．７１ｇ、収率８９％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.08−2.34 (m, 4 H), 2.47−2.58 (m, 2 H), 3.18−3.23 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 8.03 (d, 1 H); GC MS (EI) m/z 375 M+.
【０１７０】
中間体３８
６'−ブロモスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化６５】
2018083840.tif 000066
乾燥フラスコに入れた１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）シクロブタンカルボニトリル（中間体３７、２．６０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。生成した混合物を−７８℃に冷却し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、８．１３ｍＬ、１３．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、続いて水性塩酸（２Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチした。生成した溶液を濃縮して有機溶媒を除去し、次いでＤＣＭと水との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成
物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２ ０：
１〜１５：１〜１０：１）によって精製して表題化合物（１．１ｇ、収率６３％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.97−2.13 (m, 3 H), 2.13−2.24 (m, 1 H), 2.45
−2.60 (m, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.88 (d, 1 H); GC
MS (EI) m/z 250 M+.
【０１７１】
中間体３９
６'−（シクロブチルメトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４
（３'Ｈ）−ジオン
【化６６】
2018083840.tif 000067
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン（３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブチルメタノール（２．１０ｍＬ、２
２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．９８ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、週末にかけて撹拌したままにした。粗生成物を、ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２．５６ｇ（収率５８％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81−2.03 (m, 4 H), 2.11−2.20 (m, 2 H), 2.69−2.74 (m, 2 H), 2.78 (dt, 1 H), 3.04−3.12 (m,
2 H), 3.96 (d, 2 H), 7.17−7.22 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 217 [M+H]+.
【０１７２】
中間体４０
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化６７】
2018083840.tif 000068
６'−（シクロブチルメトキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',
４（３'Ｈ）−ジオン（中間体３９、２．３５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ
フラン（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．１９ｍＬ、７８．７６ｍｍｏｌ）に溶解した。ボラン−トリメチルアミン錯体（１．２６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。クエン酸一水和物（２３．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、一度にすべて加え、続いて水（２．８４ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3及びブラインで
洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）上で精製して表題化合物（１．８４ｇ、収率７８％、（１ｓ,４ｓ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン２９％を含有する）を得た。化合物を、次のステップにそのまま用いた：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.10 (m, 少ない方の異性体), 1.2−1.4
(m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.71 (m, 少ない方の異性体), 1.75−1.95 (m, 6H), 2.07 (m,
2H), 2.71 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.84 (m, 少ない方の異性体), 3.98
(d, 2H), 4.42 (d, 少ない方の異性体), 4.66 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.44 (m, 1H); MS (ES+) m/z 301.1 [M+H]+.
【０１７３】
中間体４１
３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピリジン
【化６８】
2018083840.tif 000069
２,３−ジブロモ−５−クロロピリジン（１．３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、メチルボロ
ン酸（０．３０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、７．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ2（ｇ）
雰囲気下に置いた。反応物を還流に５時間加熱した。反応を５０℃で一夜撹拌し、次いでさらに１時間還流に加熱した。メチルボロン酸（０．１４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間還流させて、室温に冷却するにまかせた。混合物を、シリカプラグを通
して濾過した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、相を分離した。有機相を、水でさらに２回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １２ｇ、ＤＣＭ中０．１Ｍ ＮＨ3を含有する０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な生成物を含有する画分を貯め、濃縮し、表題化合物（１２３ｍｇ、収率１３％）を得た：1H NMR (DMSO−d6) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 8.29 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H); MS (CI) m/z 206 [M+H]+.
【０１７４】
中間体４２
ジエチル２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）マロネ−ト
【化６９】
2018083840.tif 000070
マロン酸ジエチル（０．８７ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中５５％、０．２７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。氷浴を除去し、混合物をＮ2下、室温で２０分間撹拌した。５−ブロモ−２,３−ジクロロピリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で一夜撹拌した。混合物を冷却するにまかせ、次いでＮａＣｌ含有水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得、それを、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2 ２５ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して未反応のマロン酸エステル残留物を含有する表題化合物（０．８ｇ、２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。MS (ES+) m/z
350 [M+H]+.
【０１７５】
この物質の一部を、その後のステップにそのまま用いた。
中間体４３
５−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジン
【化７０】
2018083840.tif 000071
純粋でないジエチル２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）マロネ−ト（中間体４２、０．４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び水性濃ＨＣｌ（３ｍＬ）の溶液を還流で３時間加熱した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をアセトニトリルと共蒸発させた。残留固形物（カルボキシル基を１つ除去された酸）をジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解し、還流で一夜加熱した。揮発性物質を真空で除去した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して表題化合物（０．１２ｇ、収率５１％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 7.82
(d, 1 H), 8.46 (d, 1 H); MS (CI) m/z 206 [M+H]+.
【０１７６】
中間体４４
３−クロロ−２−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）ピリジン
【化７１】
2018083840.tif 000072
ジオキサン（５ｍＬ）中の４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ
（１,３,２−ジオキサボロラン）（０．８３６ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジン（中間体４３、０．３４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．４８５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ2（ｇ）流で数分間脱気し
た。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（０．０６７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混
合物をＮ2（ｇ）下、還流に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、次
いで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４０ｇ、ヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで勾配溶離）によって精製して表題化合物（０．４４ｇ、定量的収率）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 12 H), 2.65 (s, 3 H), 7.95−8.03 (m, 1 H), 8.69 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 172 [M+H]+（ボロン酸に相当する質量）.
【０１７７】
中間体４５
３−ブロモ−４−メチル−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン
【化７２】
2018083840.tif 000073
３,５−ジブロモ−４−メチルピリジン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−（トリ
メチルシリル）−１−プロピン（０．３５ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴン流によって数分間脱気した。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＮ2下、７０℃で一夜加熱
した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ3を含有する水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2 ４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して表題化合物（０．０６７ｇ、収率１６％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 8.48 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]+.
【０１７８】
中間体４６
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化７３】
2018083840.tif 000074
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体４０、異性体２９％を含有する、１．８４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．４９８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９６２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を３５℃で１時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．９６２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。さらに３０分後、追加分のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１０３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。全４時間後、十分な変換が得られた。水（６ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を乾燥させて濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）上で精製して表題化合物（１．４８０ｇ、７７％）を得た。生成物は、（１ｓ,４ｓ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１（３'Ｈ）−オン２９％を含
有し、次のステップにそのまま用いた：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.11 (m, 
少ない方の異性体), 1.26 (m, 2H), 1.40 (d, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.75−1.95 (m, 5H),
2.0−2.1 (m, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.95 (s, 少ない方の異性体), 3.19 (m, 1H), 3.24 (s, 少ない方の異性体), 3.26 (s, 3H), 3.45 (m, 少ない方の異性体), 3.99 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.45 (m, 1H); MS (ES+) m/z 315.1 [M+H]+.
【０１７９】
中間体４７
６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン
【化７４】
2018083840.tif 000075
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン（３．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７．９７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及び３,３,３−トリフルオロプロパン−１−オール（１．９６３ｍＬ、２２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．９８ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で一夜撹拌したままにした。出発物質が残っていたので、３,３,３−トリフルオロ−１−プロパノール（０．８９２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を継続した。３０分後、混合物を４０℃に加熱し、１時間後、混合物を濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてヘプタン中の０〜１２％ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物（若干のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを含有する）１．０８ｇ（収率２２％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.65 (qt, 2 H), 2.71−2.77 (m, 2 H), 3.05−3.13 (m, 2 H), 4.23 (t, 2 H), 7.17−7.23 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 245 [M+H]+.
【０１８０】
中間体４８
３−ブロモ−５−（ブタ−１−イニル）−ピリジン
【化７５】
2018083840.tif 000076
氷水浴中で冷却した無水アセトニトリル中にブタ−１−イン（ｇ）を５分間穏やかにバブリングさせた。生成した溶液は、１ｍＬ当たり約１７０ｍｇのブタ−１−インを含有し
た。ブタ−１−イン（４．５７ｍＬ、１４．３６ｍｍｏｌ）の溶液及びジイソプロピルアミン（３．７２ｍＬ、２６．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でアセトニトリル（１５ｍＬ）中の３,５−ジブロモピリジン（３．０９ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．４５８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．２４９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に順に加えた。生成した混合物を室温で一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのショートプラグを通過させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ（ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２．４０ｇ（収率８７％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (t, 4 H), 2.47 (q, 3 H), 8.11 (t, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 210 [M+H]+.
【０１８１】
中間体４９
５−（ブタ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸
【化７６】
2018083840.tif 000077
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４６ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、−５０℃で２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ブタ−１−イニル）ピリジン（中間体４８、２．３９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルボレート（３．１５ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。温度を−５０℃から−４０℃までの間に保ちながら、混合物を１．５時間撹拌した。混合物を冷浴から引き上げ、２Ｍ水性ＨＣｌ（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加え、続いて２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水相のｐＨが約１２になるまで、水性ＮａＯＨ（２Ｍ）を加えた。相を分離し、有機相を希釈した水性ＮａＯＨ及び水で抽出した。合わせた水相をＥｔＯＡｃで洗浄し、濃ＨＣｌの添加によってｐＨ５に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して表題化合物１．５２２ｇ（収率７６％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11−1.37 (m, 3 H), 2.26−2.58 (m, 2 H), 7.46−10.34 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 176 [M+H]+.
【０１８２】
中間体５０
３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル
【化７７】
2018083840.tif 000078
１,３−ジブロモ−５−メチルベンゼン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、シアン化銅（
０．１７９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３２３ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１９０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却するにまかせ、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）及びＮＨ3水溶液（２５〜３５％ＮＨ3、１０ｍＬ）の溶液に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥（Ｍｇ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶離）によって精製して表題化合物（０．５８ｇ、収率７４％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 7.41 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H); MS (EI) m/z 195 M+.
【０１８３】
中間体５１
１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）シクロプロパンカルボニトリル
【化７８】
2018083840.tif 000079
シクロプロパンカルボニトリル（１．９６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（Caruso, A.; Tovar, J., D. J. Org. Chem. 2011, 76, 2227−2239参照）（４．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）から出発して、１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）シクロブタンカルボニトリル（中間体３７）に記載されたとおり表題化合物（２．１ｇ、収率５５％）を製造した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
ppm 1.02−1.07 (m, 2 H), 1.33−1.37 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 8.02 (d, 1 H); MS (CI) m/z 362 [M+H]+.
【０１８４】
中間体５２
６'−ブロモスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化７９】
2018083840.tif 000080
乾燥フラスコに１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）シクロプロパンカルボニトリル（中間体５１、３．２９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。生成した混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．２７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温に達するにまかせた。反応物を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ、５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで２回抽
出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。ＨＣｌ（１
Ｍ、４ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、有機相を集めた。これを２回繰り返した。水相を飽和ＮａＨＣＯ3で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を、相分離器を
通して乾燥させ、蒸発乾固して表題化合物（１．１ｇ、収率５１％）を得た：MS (CI) m/z 237 [M+H]+.
【０１８５】
中間体５３
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン
【化８０】
2018083840.tif 000081
ＮａＨ（鉱油中の６０％ディスパ−ジョン、２４５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール（１．１９５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ガス発生が終了した後、ＭｅＩ（０．４５５ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を室温で１６時間撹拌した。追加分のＮａＨ（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、シリカ上でフラッシュクロマ
トグラフィー（ヘプタン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して表題化合物
０．８１０ｇ（収率６３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.30 (s, 3 H), 4.38−4.46 (m, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.44−7.50 (m, 1 H); MS (EI) m/z 218 M+.
【０１８６】
中間体５４
３−ブロモ−５−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン
【化８１】
2018083840.tif 000082
２,２,２−トリフルオロエタノール（０．４３４ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（０．１９８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。ガス発生が終了したときに、ＤＭＦ中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（ＷＯ２００７／０７６２４７参照；１．１０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生成した混合物を室温で２時間撹拌してから揮発性溶媒を蒸発させた。残っている溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ4
で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃによる勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２２７ｍｇ（収率２０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.92 (q, 2 H), 4.70 (s, 2 H), 7.87 (m, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.66 (d, 1 H); MS (EI) m/z 269 M+.
【０１８７】
中間体５５
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（
トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８２】
2018083840.tif 000083
丸底フラスコ中、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ
（１,３,２−ジオキサボロラン）（２．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中で混合した。雰囲気をアルゴンに交換し、混合物を１１０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、溶離
液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（４９５ｍｇ、収率３３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 12 H), 7.98 (m, 1 H), 8.26 (s, 2 H); MS (ES+) m/z 297 [M+H]+.
【０１８８】
中間体５６
３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化８３】
2018083840.tif 000084
４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロ
ラン）（６４３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ジ−μ−メトキシビス（１,５−シクロオク
タジエン）ジイリジウム（Ｉ）（５０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び４,４'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２'−ジピリジル（８２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合した。雰囲気をアルゴンに交換した。アルゴン雰囲気が維持しながら、ヘキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。ヘキサン（５ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（７７６ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８５／１５
）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物１９２ｍｇ（収率１３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 12 H), 6.68 (s, 1 H) 7.86−7.91 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.18−8.22 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 279 [M+H]+.
【０１８９】
中間体５７
３−クロロ−２−フルオロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化８４】
2018083840.tif 000085
ジオキサン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（０．９５９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（２．０８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、［１,１'
−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２３４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．２０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波バイアル中に置いた。混合物をアルゴン流で数分間脱気し、次いで反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７０／３０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１．２２ｇ、定量的収率）を得た：GC MS (EI) m/z 282 M+.
【０１９０】
中間体５８
３−ブロモ−５−エチルベンゾニトリル
【化８５】
2018083840.tif 000086
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１,３−ジブロモ−５−エチルベンゼン（２．７ｇ、１０．２
ｍｍｏｌ）、シアン化銅（０．９１６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．６５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）及びアンモニア（２５％水溶液、２０ｍＬ）の溶液に注ぎ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮し
た。生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離によるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。GCMS (CI) m/z 210 [M+1]+.
【０１９１】
中間体５９
３−ブロモ−５−（メトキシメチル）ベンゾニトリル
【化８６】
2018083840.tif 000087
ＭｅＯＨ（０．０８８ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のスラリーに加えた。ガス発生が終了したときに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（ＷＯ２００９／１００１６９参照；２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加
えることによって反応物をクエンチした。混合物をトルエン（５ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間で分配した。トルエン層を集め、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を減圧で乾燥させ、次のステップに用いた：GCMS (CI) m/z 226 [M+H]+.
【０１９２】
中間体６０
６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
］−１'（３'Ｈ）−オン
【化８７】
2018083840.tif 000088
メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、３．４１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、−１５℃及びＡｒ下で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間５方法Ａステップ１、３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温に達するにまかせた。混合物を−１５℃に冷却し、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、３．４１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、
次いでＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。Chiralpak AD−Hカラム（２０＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II System並び
に５０ｍＬ／分の流速の４０％ＭｅＯＨ（０．１％のＤＥＡを含む）及び６０％ＣＯ2か
らなる移動相を用いて、異性体生成物を分離して以下を得た：
【０１９３】
異性体１：保持時間３．９分の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（１１４ｍｇ、収率１１％）：
【化８８】
2018083840.tif 000089
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (s, 3 H), 1.48 (m, 4 H), 1.60 (m, 4 H), 2.98
(s, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES−) m/z 307 [M−H]-、及び
【０１９４】
異性体２：保持時間９．４分の（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、収率１６％）：
【化８９】
2018083840.tif 000090
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (d, 2 H), 1.14 (s, 3 H), 1.43 (td, 2 H), 1.56 (d, 2 H), 1.95 (td, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 4.11 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H); MS (ES−) m/z 307 [M−H]-.
【０１９５】
中間体６１
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化９０】
2018083840.tif 000091
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体６０、異性体１、０．１１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．０４６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中１．７Ｍ、０．２８２ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を３０分間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中１．７Ｍ、０．２１７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物を加え、生成した混合物を１０分間撹拌した。有機相を集め、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。表題化合物（１１９ｍｇ、収率８７％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (s, 3 H), 1.48 (br. s., 4 H), 1.53 (m, 4 H), 1.66 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H), 2.86 (s, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 7.23 (d, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H); MS (ES+)
m/z 323 [M+H]+.
【０１９６】
中間体６２
６−（３−フルオロプロポキシ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化９１】
2018083840.tif 000092
ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロプロパン−１−オール（１．６７ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９７ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５．９８ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。さらに３−フルオロプロパノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を４５℃に加熱した。２時間後、混合物を濃縮し、粗生成物を、溶離液としてヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物３．４２ｇ（収率８１％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.12−2.26 (m, 2 H), 2.68−2.76 (m, 2 H), 3.04−3.12 (m, 2 H), 4.14 (t, 2 H), 4.61 (t, 1 H), 4.70 (t, 1 H), 7.17−7.22 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H); MS (EI) m/z 208 M+.
【０１９７】
中間体６３
６'−（３−フルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',
４（３'Ｈ）−ジオン
【化９２】
2018083840.tif 000093
２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６−（３−フルオロプロポキシ）−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−オン（中間体６２、３．４２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（３．２６ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２１ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。室温で１時間撹拌した後、水（２２．５ｍＬ）及びＫＯＨ（０．９２１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で４.５時間加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、ブライ
ンを加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物３．１４ｇ（収率６６％）を得た。それをさらに精製することなく、次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82−1.91 (m, 2 H), 2.13−2.27 (m, 4 H), 2.41−2.52 (m, 2 H), 2.70 (dt, 2 H), 3.16 (s,
2 H), 4.11−4.17 (m, 2 H), 4.60 (t, 1 H), 4.72 (t, 1 H), 7.21−7.27 (m, 2 H), 7.39 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 291 [M+H]+.
【０１９８】
中間体６４
６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−
インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化９３】
2018083840.tif 000094
６'−（３−フルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体６３、３．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ
フラン（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．３８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）に溶解した。ボラン−トリメチルアミン錯体（１．７４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を一夜撹拌した。クエン酸一水和物（３１．８ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を一度にすべて加え、続いて水（３．９０ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空
で濃縮した。生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜１０％）の勾配を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物１．９４（収率６１％）を得、それをさらに精製することなく、次のステップに用いた。MS (ES+) m/z 307 [M+H]+.
【０１９９】
中間体６５
６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イ
ンデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化９４】
2018083840.tif 000095
６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'
−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体６４、１．９４ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．８３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。冷浴を除去し、混合物を室温で一夜撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、生成した溶液を、追加の水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で
乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーを用いて単離して表題化合物０．６１１ｇ（収率３０％）を得た：MS (ES+) m/z 307 [M+H]+.
【０２００】
中間体６６
６−イソブトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化９５】
2018083840.tif 000096
ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−
オン（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3（９．３３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（５．５０ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した橙色混合物を室温で一夜撹拌し、次いで６０℃に２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃ
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物４．９８ｇ（収率７２％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, 6 H), 2.10 (dt, 1 H), 2.69−2.75 (m, 2 H), 3.04−3.11 (m, 2 H), 3.75 (d, 2 H), 7.17−7.22 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 205 [M+H]+.
【０２０１】
中間体６７
６'−イソブトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジ
オン
【化９６】
2018083840.tif 000097
６−イソブトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（中間体６６、３．
０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（２．９２ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６３に記載された方法を用いて表題化合物（３．０２ｇ、収率７２％）を製造した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (m, 8 H) 1.86 (m, 2 H) 2.11 (dt, 1 H) 2.21 (m, 2 H) 2.47 (m, 3 H) 2.70 (m, 2 H) 3.15 (s, 2 H) 3.76 (m, 3 H) 7.20 (m, 1 H) 7.25 (m, 1 H) 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 287 [M+H]+.
【０２０２】
中間体６８
（１ｒ,４ｒ）−４−ヒドロキシ−６'−イソブトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化９７】
2018083840.tif 000098
６'−イソブトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体６７、３．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びボラン−トリメチルアミン錯体（１．６９ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）から出発して、６'−（３−フルオロプロポキシ）
−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体６４）に記載された方法を用いて、表題化合物（１．２０ｇ、収率４０％、もう一方の異性体５％を含有する）を製造した。生成物を、溶離液としてヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (d, J = 6.82 Hz, 7 H), 1.38−1.52 (m, 5 H), 1.76−1.87 (m, 2
H), 2.02−2.16 (m, 4 H), 2.97 (s, 2 H), 3.70−3.82 (m, 4 H), 7.17 (d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.19−7.24 (m, 1 H), 7.34 (dd, J = 8.34, 0.51 Hz, 1 H); MS (ES+) m/z 289 [M+H]+.
【０２０３】
中間体６９
（１ｒ,４ｒ）−６'−イソブトキシ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化９８】
2018083840.tif 000099
（１ｒ,４ｒ）−４−ヒドロキシ−６'−イソブトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体６８、１．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ヨウ化メチル（０．３３８ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を３５℃で１時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を
加え、撹拌を継続した。さらに３０分間後、追加分のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。全４時間後、十分な変換が得られ、水（６ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して表題化合物１．２３ｇ（収率９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 (d, 6 H) 1.38 (m, 2 H) 1.50 (dt, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.09 (m, 1
H) 2.15 (m, 2 H) 2.96 (s, 2 H) 3.27 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.75 (d, 2 H) 7.17 (d, 1 H) 7.21 (m, 1 H) 7.34 (dd, 1 H). MS (ES+) m/z 303 [M+H]+.
【０２０４】
中間体７０
３−ブロモ−５−［（2Ｈ3）プロパ−１−イン−１−イル］ピリジン
【化９９】
2018083840.tif 000100
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下及び０℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−エチニルピリジン（ＷＯ２００５／０９４８２２参照、２００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。混合物を１時間撹拌した。ヨードメタン−ｄ３（０．５６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム溶液（水性飽和、２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、ｎ−ヘプタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（７７ｍｇ、収率３５％）を得た：1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 199 [M+H]+.
【０２０５】
中間体７１
６''−ブロモジスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキサン−４',２''−イ
ンデン］−１''（３''Ｈ）−オン
【化１００】
2018083840.tif 000101
トルエン（１００ｍＬ）中のエタン−１,２−ジオール（０．９６８ｍＬ、１７．４ｍ
ｍｏｌ）、６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体５方法Ａステップ１、５．０９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１６５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、還流に一夜加熱した。混合物を室温に冷却した後、分液ロ−トに移し、ＮａＨＣＯ3（飽和水性）で洗浄した。水
相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄した。形成された固形物を濾過し、濾液を濃縮した。濾液残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。さらに、形成された固形物を濾過によって集めた。この方法を、固形物が形成されなくなるまでさらに３回繰り返した。合わせた固形物を真空下で一夜乾燥させて表題化合物３．７６ｇを得た。残っている有機相を濃縮して表題化合物１．９ｇを得た。固形物を合わせて表題化合物（５．６６ｇ、収率９７％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (dt, 2 H) 1.66−1.74 (m, 2 H) 1.92 (dt, 2 H) 2.06 (td, 2 H) 3.01 (s, 2 H) 3.97−4.03 (m,
4 H) 7.34 (d, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 7.89 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 337 [M+H]+.
【０２０６】
中間体７２
６'−ブロモ−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化１０１】
2018083840.tif 000102
６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体５ステップ２、３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）（異性体（１ｒ,４ｒ）及び（１ｓ,４ｓ）の比率６４：３６）を、不活性雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）
に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ヨードメタン−ｄ３（０．６３３ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．６０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。さらに３０分後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。全４時間後、水及びブラインを加えた。相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜
１５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して主要な異性体（１ｒ,４ｒ）及び少ない方の異性体（１ｓ,４ｓ）の混合物として表題化合物１．６６ｇ（収率５２％）を得た。主要な異性体：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.20−1.28 (m, 1 H), 1.32−1.43 (m, 1 H), 1.48−1.64 (m, 3 H), 1.77 (td, 1 H), 2.00−2.11 (m, 1 H), 2.12−2.20 (m, 1 H), 2.98 (s, 2 H), 3.23−3.32 (m, 1 H), 7.31−7.38 (m, 1 H),
7.66−7.73 (m, 1 H), 7.87−7.90 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 312 [M+H]+.
【０２０７】
中間体７３
３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン
【化１０２】
2018083840.tif 000103
５−ブロモニコチンアルデヒド（５．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（４．２９ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２１℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3 １５ｍＬでクエンチした。相を分離し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、溶離液としてヘプ
タン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
表題化合物（３．６６ｇ、収率６５％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.15 (t, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 8.91 (s, 1 H); MS (EI) m/z 207 M+.
【０２０８】
中間体７４
３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ピリジン
【化１０３】
2018083840.tif 000104
ジオキサン（７０ｍＬ）中の４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−
ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（８．９５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（中間体７３、３．６７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．１９ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン流で数分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（０．１７９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物
をＮ2下、還流で４時間加熱した。混合物を冷却するにまかせ、濾過した。濾過ケークを
ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン中のＥｔＯＡｃで勾配溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。若干の不純物をなお含有する表題化合物（２．０ｇ）を、次のステップにそのまま用いた：MS (EI) m/z 207 M+.
【０２０９】
中間体７５
１−ブロモ−２−クロロ−３−（プロパ−１−イニル）ベンゼン
【化１０４】
2018083840.tif 000105
マイクロ波バイアルに１,３−ジブロモ−２−クロロベンゼン（７８０ｍｇ、２．８９
ｍｍｏｌ）、トリメチル（プロパ−１−イニル）シラン（０．６４５ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2
（１１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．６６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１．２３ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。バイアルにふたをし、アルゴンでパ−ジし、混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１時間照射した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出し、相分離器を通して乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１００％ヘプタン）によって精製して表題化合物１４６ｍｇ（収率２２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 2.13 (s, 3 H) 7.24 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.57, 1.26 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.04, 1.42 Hz, 1 H); MS (CI) m/z 231 [M+H]+.
【０２１０】
中間体７６
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１０５】
2018083840.tif 000106
４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（５．００ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、硫酸（０．０１４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物をディ−ン−スタ−ク条件下で１６時間反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層
をブラインで洗浄し、真空で濃縮して表題化合物（５．６４ｇ、収率９９％）を得た：1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (d, 1 H) 1.19−1.30 (m, 2 H) 1.38−1.50 (m,
3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.91−3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.01−7.26 (m, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.01 (d, 2
H) 8.22 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 449 [M+H]+ 及び (ES−) m/z 447 [M−H]-.
【０２１１】
中間体７７
エチル１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１０６】
2018083840.tif 000107
エチル４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７６、１．４９２ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、溶液を−７８℃に冷却した。温度を−７８℃に保ちながら、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ）（４．０７ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で３０分間を撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（Caruso, A.; Tovar, J., D. J.
Org. Chem. 2011, 76, 2227−2239.参照、２．５０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を、シリン
ジで加えた。２時間撹拌しながら、混合物を室温に達するにまかせた。水（１０ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を反応混合物に加えた。相を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（
溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５）によって精製して表題化合物（２．４１ｇ、
収率６９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22−1.27 (m, 3 H) 1.29−1.43 (m, 4 H) 1.82−1.90 (m, 2 H) 1.82−1.90 (m, 3 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.28−2.36
(m, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 4.18 (q, 3 H) 6.91 (m, 1 H) 7.38 (m, 1 H) 7.99 (m, 1 H);
MS (ES+) m/z 520 [M+H]+.
【０２１２】
中間体７８
６'−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
］−１'（３'Ｈ）−オン
【化１０７】
2018083840.tif 000108
エチル１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体７７、２．４１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。雰囲気をアルゴンに交換し、溶液を−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド（ＴＨＦ中１．３Ｍ）（２．８６ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物を、３０分間撹拌しながら、室温に温まるのにまかせた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌでクエンチした。ブラインを加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィー（XBridge C18（１０μｍ、５０×２５０ｍｍ）カラム、１００ｍＬ／分の流速で１５分かけて（９５％ MilliQ水中０．０５Ｍ ＮＨ4ＯＡｃ及び５％ＭｅＣＮ）中の５０〜１００％ＭｅＣＮ
の勾配）によって精製した。精製により表題化合物（０．８４９ｇ、収率５２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51−1.61 (m, 3 H) 1.75−1.84 (m, 2 H) 1.97 (m, 2 H) 2.18 (m, 2 H) 2.90 (s, 2 H) 7.29 (dd, 1 H) 7.69 (dd, 1 H) 7.84 (d, 1 H); MS (ES+) 346 [M+H]+.
【０２１３】
中間体７９
２−フルオロ−３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１０８】
2018083840.tif 000109
２−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（３０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４,
４'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２,２'−ジピリジル（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びビ
ス（ピナコラト）ジボロン（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコをアルゴンでフラッシュし、次いでヘキサン（６ｍＬ）を入れた。次いで混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、粗生成物を、シリカカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン）上で精製して表題化合物（３６２ｍｇ、ＨＰｌＣによる純度７３％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.63−7.55 (m, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H); MS (EI) m/z 277 M+.
【０２１４】
中間体８０
６'−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ
）−オン
【化１０９】
2018083840.tif 000110
異性体（中間体５ステップ２、１０．４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の２：１混合物として６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'
Ｈ）−オン及びヨウ化エチル（３．６ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で２−ＭｅＴ
ＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。内部温度を３０℃より下に保ちながら、ＫＯｔ−Ｂｕ（７．６５ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ反応混合物に加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。水（４０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）を加え、混合物を５分間さらに撹拌した。２層が形成されるまで、混合物をブライン及び２−Ｍｅ−ＴＨＦで希釈した。相を分離し、活性炭を有機層に加え、次いでそれを１０分間撹拌した。珪藻土を加え、混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を、シリカゲル及び珪藻土のプラグを通して濾過し、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ７：３ですすいだ。濾液を濃縮した。濾過手順を繰り返し、表題化合物４．０ｇ（収率３６％）（異性体の２：１混合物として）を得た：1H NMR (300 MHz,
CDCl3) δ ppm 1.22 (t, 3 H), 1.32−1.45 (m, 2 H), 1.45−1.52 (m, 2 H), 1.77 (dt, 2 H), 2.07−2.16 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 3.30−3.40 (m, 1 H), 3.57 (q, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.87 (d, 1 H).
【０２１５】
中間体８１
６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン
【化１１０】
2018083840.tif 000111
６−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１
−オン（中間体４７、１．０８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びメチルアクリレート（８７８μＬ、９．７３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６３に記載された方法を用いて表題化合物（８５４ｍｇ、収率５８％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82−1.92 (m, 2 H), 2.17−2.27 (m, 2 H), 2.42−2.53 (m, 2 H), 2.60−2.75 (m, 4 H), 3.14
−3.20 (m, 2 H), 4.22−4.27 (m, 2 H), 7.19−7.22 (m, 1 H), 7.25 (dd,1 H), 7.41 (d, 1 H): MS (ES+) m/z 327 [M+H]+.
【０２１６】
中間体８２
（１ｒ,４ｒ）−４−ヒドロキシ−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化１１１】
2018083840.tif 000112
６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−イン
デン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン（中間体８１、６８９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び
ボラン−トリメチルアミン錯体（３３９ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）から出発して、中間体６４に記載された方法を用いて表題化合物（３５７ｍｇ、収率５１％、もう一方の異性体１６％を含有する）を製造した。生成物を、溶離液としてヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40−1.52 (m, 4 H), 1.82 (td, 2 H), 2.03−2.13 (m, 2 H), 2.65 (qt, 2
H), 2.99 (s, 2 H), 3.73−3.82 (m, 1 H), 4.23 (t, 2 H), 7.16−7.20 (m, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+.
【０２１７】
中間体８３（（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化１１２】
2018083840.tif 000113
（１ｒ,４ｒ）−４−ヒドロキシ−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体８２、３５７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で２−ＭｅＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。ヨウ化メチル（８８μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。生成した混合物を室温で１時間撹拌した。いくらかアルコールが残ったので、さらにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を継続した。３０分後、水及びブラインを加えた。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶離
液としてヘプタン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２０１ｍｇ（収率５４％）（もう一方の異性体１１％を含有する）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32−1.44 (m, 2 H), 1.51 (d, 2 H), 1.78 (td, 2 H), 2.12−2.21 (m, 2 H), 2.59−2.70 (m, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.24−3.32 (m,
1 H), 3.41 (s, 3 H), 4.23 (t, 2 H), 7.16−7.23 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 343 [M+H]+.
【０２１８】
中間体８４
３−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１１３】
2018083840.tif 000114
ＭＢＳ（１．７２９ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．２５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を還流させ、次いで安息香酸過酸化無水物（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一夜還流させ、次いで室温に冷却し、水を加えた。水相を捨て、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液としてヘプタン
中ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１．３９ｇ、収率７０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 4.75 (s, 2 H) 7.43 (t, 1 H) 7.93 (t, 2 H); MS (EI) m/z 213 M+.
【０２１９】
中間体８５
２−フルオロ−３−（メトキシメチル）ベンゾニトリル
【化１１４】
2018083840.tif 000115
３−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（中間体８４、１．３９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．２３８ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、次いで真空下で濃縮した。生成した残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．９００ｇ、収率８４％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 3.32 (s, 3 H) 4.52 (br. s, 2 H) 7.42 (t, 1 H) 7.77−7.84 (
m, 1 H) 7.86−7.92 (m, 1 H); MS (EI) m/z 166 M+.
【０２２０】
中間体８６
２−フルオロ−３−（メトキシメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２
−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
【化１１５】
2018083840.tif 000116
４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロ
ラン）（１．１５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）ジ−μ−メトキシビス（１,５−シクロオクタ
ジエン）ジイリジウム（Ｉ）（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び４,４'−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２、２′−ジピリジル（７２．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに加えた。雰囲気をアルゴンに交換した。アルゴン雰囲気を維持しながら、ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物の色は、赤くなった。ヘキサン（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−（メトキシメチル）ベンゾニトリル（中間体８５、７４８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を２時間還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶離液系を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２５４ｍｇ（収率１９％）を得た：MS (EI) m/z 291 M+.
【０２２１】
中間体８７
メチル４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１６】
2018083840.tif 000117
−７８℃の乾燥ＴＨＦ中の４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（５．４４ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−メチルスルフィド錯体（１９．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。混合物を３時間撹拌し、次いで室温にゆっくり達するにまかせた。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮して２つ
のジアステレオマーの混合物として表題化合物（４．８０ｇ、収率９５％）を得た：MS (EI) m/z 172 M+.
【０２２２】
中間体８８
メチル４−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート
【化１１７】
2018083840.tif 000118
ＤＣＭ中のメチル４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８７、４．０８ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（９．９５ｇ、１１８ｍ
ｍｏｌ）、続いてデス・マーティンペルヨ−ジナン（１２．１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２．５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ3水溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）及びチオ硫酸ナトリウムの２０％水性溶液（４０ｍＬ）を
加えた。生成した混合物を一夜撹拌した。相を分離し、水相をＥｔ2Ｏで抽出した。有機
相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物（４
．０ｇ、収率９９％）を得た：MS (EI) m/z 170 M+.
【０２２３】
中間体８９
メチル４−（ジフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１８】
2018083840.tif 000119
メチル４−ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート（中間体８８、４．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解した。ビ（２−メトキシエチル）アミノ−サルファートリフルオリド（３．４２ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。反応混合物を１．５時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を滴加し、反応混合物を２分間撹拌した。相分離器を用いて有機相を水相から分離し、真空で蒸発させて表題化合物（４．２８ｇ、収率９５％）を得た：MS (CI) m/z 193 [M+H]+.
【０２２４】
中間体９０
メチル１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）−４−（ジフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１９】
2018083840.tif 000120
メチル４−（ジフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体８９、２．４６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。雰囲気をＮ2（ｇ）に交
換し、溶液を−７８℃に冷却した。温度を−７８℃に保ちながら、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ）（８．５１ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、−７８℃で６０分間撹拌した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の４
−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−ヨードベンゼン（Caruso, A.; Tovar, J., D. J.
Org. Chem. 2011, 76, 2227−2239.参照、４．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、シ
リンジで加えた。反応物を、冷浴から除去し、２．５時間撹拌しながら、室温に達するにまかせた。水（３０ｍＬ）、続いてＤＣＭ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー
（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ2 ２２０ｇ）によって精製して表題化合物（３．２９ｇ、収率５３％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11−1.20 (m, 2 H), 1.39 (td, 2 H), 1.67−1.80 (m, 3 H), 2.30 (d, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 5.49 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), MS (CI) m/z 487 [M+H]+.
【０２２５】
中間体９１
６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］
−１'（３'Ｈ）−オン
【化１２０】
2018083840.tif 000121
メチル１−（４−ブロモ−２−ヨードベンジル）−４−（ジフルオロメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（中間体９０、２．３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。雰囲気をＮ2（ｇ）に交換し、溶液を−２０℃に冷却した。イソプロピ
ルマグネシウムブロミド−リチウムクロリド（ＴＨＦ中１．３Ｍ、４．００ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。反応混合物を−２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を冷浴から除去し、１．５時間撹拌しながら、室温に温まるのにまかせた。反応物を、室温で一夜撹拌し、次いで４０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。生成した混合物を一夜撹拌した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）、続いて分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．５６２ｇ、収率２４％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.46−1.65 (m,
4 H), 1.75−1.96 (m, 5 H), 2.93 (s, 2 H), 6.00 (dt, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H).
【０２２６】
実施例１
６−（３,５−ジクロロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
【化１２１】
2018083840.tif 000122
６−ブロモ−５''−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、中間体４）、３,５−ジクロロフェニルボロン酸（９５
ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、窒素を５分間通過させて脱気した。次いで、（１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密閉バイアル中、１００℃で一夜加熱した。（１,１'−ビ（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波オーブン中、１３０℃で２×１時間加熱を継続した。分取ＨＰｌＣによって精製して表題化合物（１３ｍｇ、収率１４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04−2.30 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 4.50−4.69 (m, 2 H), 4.88 (br s, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.22−7.35 (m, 4 H); MS (ES+) m/z 360 [M+H]+.
【０２２７】
実施例２
６−（５−クロロピリジン−３−イル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミ
ダゾール］−４'−アミン
【化１２２】
2018083840.tif 000123
６−ブロモ−５''−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体４）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（水性、０．２０ｍＬ、０．４１ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、窒素を５分間通過させて脱気した。次いで、（１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、１０μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間加熱した。分取クロマトグラフィーＨＰｌＣによって精製して表題化合物（４２ｍｇ、収率６３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.17 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 4.59 (m, 2 H), 5.04 (br s, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 327 [M+H]+.
【０２２８】
実施例３
６−（３,５−ジフルオロフェニル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
【化１２３】
2018083840.tif 000124
６−ブロモ−５''−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
（中間体４、０．１０ｇ、０,３４ ｍｍｏｌ）、３,５−ジフルオロフェニルボロン酸（
０．１１ｇ、０,６８ ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ2ＣＯ3（水性、０．３４ｍＬ、０．６９ｍ
ｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中で混合し、窒素を５分間通過させて脱気した。次いで、（１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波オーブン中、１３０℃で１時間加熱した。分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１７ｍｇ、収率１５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.25 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 4.57 (m, 2 H), 6.66−6.86 (m, 2 H), 6.89−7.05 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 8.1−9.0 (br m, 2 H); MS (ES+) m/z 328 [M+H]+.
【０２２９】
実施例４〜１２
【化１２４】
2018083840.tif 000125
１,４−ジオキサン、ＥｔＯＨ及び水（２ｍＬ、ｖ：ｖ：ｖ＝４：１：１）の混合物中
の６−ブロモ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン（中間体４、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び対応するボロン酸Ｒ2−Ｂ（ＯＨ）2（０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、窒素下でＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＸ−Ｐｈｏｓ（０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてＮａ2Ｃ
Ｏ3（０．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を、９０℃で一夜撹拌した
。粗生成物を、分取ＴｌＣによって精製して表１のそれぞれの化合物を得た。
【０２３０】
【表１】
2018083840.tif 000126
【０２３１】
【表２】
2018083840.tif 000127
【０２３２】
実施例１３ａ
Ｎ−（４'−アミノ−５'メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−クロロピコリンアミド
【化１２５】
2018083840.tif 000128
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ
、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５−クロロピリジン−２−カルボン酸（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４',６−ジアミン（中間体３０、５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ（０．１１７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に２分かけて滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を真空で除去した。水性残留物を（飽和）ＮａＨＣＯ3でアルカリ化し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させて生成物を得、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、ヘプタン中の勾配溶離（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3））によって精製し、表題化合物（
２７ｍｇ、収率３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.92 (br. s., 2 H), 2.23 (s, 3 H), 4.23−4.54 (m, 2 H), 6.56 (br. s., 2 H), 6.80 (d, 1 H), 7.05 (br. s., 1 H), 7.54−7.72 (m, 1 H), 8.04−8.12 (m, 1 H), 8.13−8.23 (m, 1 H), 8.72 (br. s., 1 H), 10.41 (s, 1 H); HPlC, MS (APCI+) m/z 370 [M+H]+.
【０２３３】
実施例１３ｃ
Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
【化１２６】
2018083840.tif 000129
５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５'−メ
チルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４',６−ジアミン（中間体３０、５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３ａに記載したように表題化合物（４４ｍｇ、収率）を製造した：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.85−1.98 (m, 2 H),
2.24 (s, 3 H), 4.30−4.50 (m, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 7.02−7.10 (m, 1 H), 7.62−7.71 (m, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.46 (dd, 1 H), 9.01−9.10 (m, 1 H),
10.57 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 404 [M+H]+.
【０２３４】
実施例１３ｄ
Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピコリンアミド
【化１２７】
2018083840.tif 000130
５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピコリン酸（中間体１９、４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４',６−ジアミン（
中間体３０、５４．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して実施例１３ａに記載したように表題化合物（１５ｍｇ、収率１６％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm
1.87 (t, 3 H), 2.03 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 2.39 (m, 3 H), 4.50 (m, 1 H), 4.62
(m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.49 (m,
1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 9.61 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H]+.
【０２３５】
実施例１３ｅ
Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
【化１２８】
2018083840.tif 000131
５−（ブタ−２−イニルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体３６、５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４',
６−ジアミン（中間体３０、６３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３ａ
に記載したように表題化合物（２８ｍｇ、収率２４％）を製造した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ４ｇ、勾配溶離（ヘプタン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3（８０／２０／１））、続いて分取クロマトグラフィーによって精製した。純粋
な画分を合わせ、蒸発させた。残留油を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタンで蒸発乾固した：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.85 (t, 3 H), 1.88−1.96 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H),
4.28−4.48 (m, 2 H), 5.07 (q, 2 H), 6.55 (s, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 7.02−7.10 (m, 1 H), 7.55−7.64 (m, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 10.26 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 405 [M+H]+.
【０２３６】
実施例１３ｆ
Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
【化１２９】
2018083840.tif 000132
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（３２．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５'
−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４',６−ジアミン（中間体３０、５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３ａに記載したように表題化合物（４５．５ｍｇ、収率５７％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.91 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 4.39 (m, 2 H), 6.55 (s, 2 H), 6.73 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 9.86 (s, 1 H);
MS (ES+) m/z 355 [M+H]+.
【０２３７】
実施例１３ｉ
Ｎ−（４'−アミノ−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−６−イル）−３,５−ジクロロピコリンアミド
【化１３０】
2018083840.tif 000133
３,５−ジクロルピコリン酸（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４',６−ジアミン（中間体３０、５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３ａに記載したように表題化合物（５９ｍｇ、収率６２％）を製造した：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.82−2.01 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 4.29−4.49 (m, 2 H), 6.57 (s, 2 H), 6.75−6.85 (m, 2 H), 7.48−7.57 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 10.39 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 404 [M+H]+.
【０２３８】
実施例１５
６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化１３１】
2018083840.tif 000134
【０２３９】
ステップ１：Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１３２】
2018083840.tif 000135
乾燥２−メチル−テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中のチタンエトキシド（０．７３３ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．４１１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間５ステップ２異性体１）（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、３日間還流させた。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．４１１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（０．７３３ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、混合物をさらに４日間還流させた。冷却された混合物を、ＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3
（水性飽和）（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に加えた。生成したスラリーを９０分間撹拌し、次いで珪藻土及びＮａ2ＳＯ4の混合物を通して濾過し、次いで真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ（４０：１〜３０：１〜２０：１）の勾配を用いる
フラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．３９８ｇ、収率５９％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.21−1.78 (m, 15 H), 1.83 (m, 2 H),
2.96−3.01 (m, 2 H), 3.44 (m, 1 H), 4.63−4.72 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.73−7.82 (m, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 398 [M+H]+.
【０２４０】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジ
スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化１３３】
2018083840.tif 000136
Ｎ2（ｇ）下、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−
ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１５ステップ１）（２．２１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（１３．８７ｍＬ、５５．４
８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ及びＥｔ
2Ｏを加えると、固形物が形成された。固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物をＤＣＭに溶解した。ＮａＨＣＯ3（飽和水性）を加え、混合物を相分離器に注いだ。有機相
を集め、濃縮した。（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−１'−イミノ−１',３'−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−４−オール及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１．５５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を含有する残留物を、乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ2（ｇ）下、６０℃で一夜加熱した。形成された固形物を濾過した
。濾液を濃縮した。ｎ−ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１．３３４ｇ、収率６３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 1.05−1.32 (m, 4 H), 1.43 (m, 2 H), 1.70 m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.98 (d, 1 H), 3.06 (d, 1 H), 3.26 (m, 1 H), 4.58 (d,1 H), 6.97 (d,1 H), 7.35 (d,1 H), 7.51 (dd, 1 H), 12.34 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
【０２４１】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン
【化１３４】
2018083840.tif 000137
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シ
クロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１５ステップ２、５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮと共に２回共蒸発させ、その後、乾燥ＭｅＣＮ（１９ｍＬ）中に懸濁させ、ヨウ化第一銅（２５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を、アルゴン下、６０℃で５分間加熱した。２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．２１７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を流れに加え、反応混合物を６０℃で加熱した。１時間後、さらに２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．２１７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間加熱した後、水、Ｅｔ2Ｏ及びＥｔＯＡｃを加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで１回
抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、濃縮した。（１ｒ,４ｒ
）−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオンを含有する残留物に、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４０分間マイクロ波処理した。混合物を濃縮し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）中に再溶解し、１００℃で４０分間、再びマイクロ波処理した。混合物を濃縮し、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ ３０：１〜２０：１の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（４１１ｍｇ、収率７６％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.95−1.06 (m, 1 H), 1.35−1.54 (m, 5 H), 1.79 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.93 (d, 1 H), 3.04 (d, 1 H), 3.87 (m, 1
H), 6.61 (s, 2 H), 6.65 (m, 2 H), 7.26 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 412 [M+H]+.
【０２４２】
実施例１９
６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
方法Ａ
ステップ１：（Ｎ−（５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イ
ンデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド）
【化１３５】
2018083840.tif 000138
６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'
Ｈ）−オン（中間５方法Ａステップ３、異性体の混合物、１．１４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６７０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（１．５１９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、還流に２６時間加熱した。反応物を、室温に冷却したままにした。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3（飽和、１５ｍＬ）を、撹拌下で加えた。次いで、混合
物を、１５分間撹拌することなく放置した。有機相を、濾過によって集め、ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、濃縮した。ｎ−ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物（１．００ｇ、収率６６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN, 主要な異性体のシグナル) δ ppm 0.85−0.91 (m, 1 H), 1.27 (s, 9 H), 1.25−1.86 (多重線, 5 H), 2.01−2.10 (m, 2 H), 3.02 (br. s, 2 H), 3.18−3.26 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 7.37 (d, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), MS (ES+)
m/z 413 [M+H]+.
【０２４３】
ステップ２：６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］
−１'（３'Ｈ）−イミン
【化１３６】
2018083840.tif 000139
無水１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ−（５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１９ステップ１、異性体の混合物、２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４−ジオキサン（１２．１２ｍＬ、４８．５０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。直ちに白色沈殿が形成され、生成した濁った混合物を、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）との間で分配し
た。相を分離し、有機層を濃縮した。粗表題化合物（１．４１ｇ）を、次のステップに直接用いた。MS (EI) m/z 307 M+.
【０２４４】
ステップ３：６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化１３７】
2018083840.tif 000140
６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'
Ｈ）−イミン（実施例１９ステップ２、１．４１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１．４２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、生成した溶液を窒素雰囲気下、６０℃で加熱した。１５時間後、反応物を室温に冷却するにまかせた。沈殿が形成され、それを濾過し、真空で乾燥させ、異性体の混合物として表題化合物（１．１６ｇ、収率６４％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO
−d6) δ ppm 1.18 (m, 4 H), 1.47 (m, 2 H), 1.87 (m, 2 H), 2.27 (m, 3 H), 3.03 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 394 [M+H]+.
【０２４５】
ステップ４：６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化１３８】
2018083840.tif 000141
６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１９ステ
ップ３、０．９３６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）に溶かし、生成した混合物をアルゴンでバブリングし、次いでマイクロ波反応器中、１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。アンモニア（ＭｅＯＨ、６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ中７Ｍ）を加え、反応物をアルゴンでバブリングし、ＭＷを用いて、再び、１２０℃で６０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンでバブリングし、次いでＭＷを用いて１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、再び、反応物を１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、再び、反応物を１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＭＷを用いて、再び、反応物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成した残留物を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）及びブライン（×２）に溶かし、相分離器に注いだ。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて異性体の
混合物として表題化合物（０．７３６ｇ、収率８２％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (td, 1 H), 1.27−1.49 (m, 3 H), 1.62−1.74 (m, 2 H), 1.93−2.01 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.04−3.18 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 6.90 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 376 [M+H]+.
６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ４、８
０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、分取クロマトグラフィー（XBridge(R) Prep C8 １０μ
ｍ OBDTM １９×２５０ｍｍカラム及びガ−ドカラム；XTerra(R) Prep MS C8 １０μｍ 
１９×１０ｍｍカ−トリッジを備えたWaters FractionLynx系。MilliQ水中の０．２％Ｎ
Ｈ3中の３５〜７０％ＭｅＯＨの直線勾配を流速２０ｍＬ／分で適用した）を用いて精製
して以下を得た：
【０２４６】
異性体混合物１
（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（最初に溶離さ
れたもの、少ない方の異性体、２．０ｍｇ、収率２．５％）：
【化１３９】
2018083840.tif 000142
1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.15−1.25 (m, 2 H), 1.36 (td, 1 H), 1.45−1.59 (m, 2 H), 1.63−1.74 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.98−3.06 (dd, 2 H), 3.20 (s, 3 H), 3.32 (t, 1 H), 5.19−5.39 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
及び
【０２４７】
異性体混合物２
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（２番目に溶離されたもの、主要な異性体、収率未決定）：
【化１４０】
2018083840.tif 000143
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (td, 3.47 Hz, 1 H), 1.27−1.49 (m, 3 H), 1.62−1.74 (m, 2 H), 1.93−2.01 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 3.04−3.18 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 6.90 (d, 1 H), 7.20 (d1 H), 7.38 (dd, 1.73 Hz, 1 H), MS (MM−ES+APCI)+
m/z 378 [M+H]+.
【０２４８】
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
異性体混合物２の異性体を、LuxC4；４．６＊２５０ｍｍ；５μｍカラムを備えたSFC Berger Multigram II、並びに流速５０ｍＬ／分の１５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び８５％ＣＯ2からなる移動相を用いて分離して以下を得た：
【０２４９】
異性体１：保持時間６．１分の（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾ
ール］−４''−アミン（９ｍｇ、収率１１％）：
【化１４１】
2018083840.tif 000144
1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.05 (dd, 1 H), 1.23 (dt, 2 H), 1.39 (d, 1 H), 1.49 (ddd, 2 H), 1.81−1.89 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.94−3.10 (m, 3 H), 3.23 (s,
3 H), 5.32 (br. s., 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), MS (MM
−ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+;
及び
【０２５０】
異性体２：保持時間９．５分の（１ｒ,１'Ｓ,４Ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾ
ール］−４''−アミン（１５ｍｇ、収率１９％）：
【化１４２】
2018083840.tif 000145
1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.00−1.09 (m, 1 H), 1.17−1.31 (m, 2 H), 1.39 (td, 1 H), 1.50 (ddd, 2 H), 1.86 (dt, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.94−3.10 (m, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 5.32 (br. s., 2 H), 6.76 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), MS (MM−ES+APCI)+ m/z 378 [M+H]+.
【０２５１】
（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（主要）及び（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（少ない方）を含有する混合物１．７ｇを、以下の条件：カラム：XBridge C18；５０＊３００ｍｍ；１
０μｍ、移動相：２０分かけて０．１％水性ＮＨ3中の２０〜６０％ＭｅＣＮ、流速：１
２０ｍＬ／分を用いる分取クロマトグラフィーによって精製した。次いで、保持時間１５分で得られた少ない方の異性体（上の異性体混合物１の同等物）を、以下の系：Berger Multigram II SFC系、カラム：ChiralCel OD−H;２０＊２５０ｍｍ；５μｍ、移動相：１
０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）／９０％ＣＯ2、流速：５０ｍＬ／分を用い
る分取ＳＦＣによってその異性体に分離して以下を得た：
６．５分保持時間の、未確定の絶対配置を有する異性体３（７７ｍｇ、収率５％）：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.05−1.17 (m, 2 H), 1.24 (td, 1 H), 1.36−1.54 (m, 2 H), 1.57−1.74 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.85−3.07 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H)
；MS (APCI+) m/z 376 [M+H]+、及び
保持時間１２分の、未確定の絶対配置を有する異性体４（６４ｍｇ、収率４％）：1H NMR
(400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.05−1.17 (m, 2 H), 1.24 (td, 1 H), 1.36−1.55 (m, 2 H), 1.57−1.74 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.85−3.06 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 3.29 (br. s., 1 H), 6.58 (s, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 376 [M+H]+.
【０２５２】
方法Ｂ
ステップ１：Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１４３】
2018083840.tif 000146
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体５方法Ｂステップ３、３１ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びチタンエトキシド（４１．３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、１００℃に加熱して７４℃で共沸混合物を得た。共沸蒸留を８時間継続し、次いで混合物を一夜還流させた。共沸蒸留をさらに８時間継続し、次いで混合物を一夜還流させた。混合物を室温に冷却した。追加の２−ＭｅＴＨＦを加えて最初の濃度の混合物を得た。水（１５０ｍＬ）中の硫酸（１１．１４ｍＬ、２００．５ｍｍｏｌ）及びＮａ2Ｓ
Ｏ4（３５．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。次いで、反応混合物を、酸性溶
液の４／５体積に２０分かけて加えた。相を分離し、有機相を、残っている酸性溶液、続いて水（７５ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（１５．４６ｇ、２００．５ｍｍｏｌ）及び水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、真空で一夜乾燥させて表題化合物（４０．８ｇ、収率９９％）を得た：MS (ES+) m/z 412 [M+H]+.
【０２５３】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン塩酸塩
【化１４４】
2018083840.tif 000147
ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ、９９ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解したＮ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１９ステップ１、４０．８ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）に５分かけて滴加した。混合物を６０分間撹拌した後、それを濾過した。濾過ケークをＥｔ2
Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物（３１．３ｇ、収率９２％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.28 (m, 2 H) 1.70 (d, 2 H) 2.04 (m, 4 H) 3.17 (s, 2 H) 3.23 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 7.61 (d, 1 H) 8.04 (dd, 1 H) 8.81 (s, 1 H); MS (EI) m/z 307 M+.
【０２５４】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２'−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）
−チオン
【化１４５】
2018083840.tif 000148
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン］−１'（３'Ｈ）−イミン塩酸塩（実施例１９ステップ２、９５ｇ、２００ｍｍｏｌ）（３０％（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン塩酸塩を含有する）をＤＣＭ（６００ｍＬ）と２Ｍ水性ＮａＯＨ（４００ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、２−プロパノール（２００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。生成した（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン、オルトギ酸トリメチル（６６ｍＬ、６０２ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（３００ｍＬ）を８０℃に加熱した。温度を６５℃より上に保ちながら、４０分の間に２−プロパノール（２５０ｍＬ）中の２−オキソプロパンチオアミド（５１．５ｇ、５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、７５℃で２時間撹拌した。混合物を約１／２体積に濃縮し、０℃で一夜放置した。固形物が形成され、それを濾過し、真空キャビネット中、４０℃で３時間乾燥させて表題化合物（６１．２４ｇ、収率７８％、（１ｓ,４ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２'−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン１４％を含有する）を得た：MS (EI) m/z 392 M+.
【０２５５】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化１４６】
2018083840.tif 000149
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１９ステップ３、２２．７ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１８０ｍＬ、１．２６ｍｏｌ）を圧力反応器中に置き、７４℃に一夜加熱した。残留物を室温に達するにまかせ、混合物を濃縮した。残留物を、２Ｍクエン酸（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）との間で分配した。任意の不溶性物質を濾過し、未反応の出発物質であると決定された。有機相（ｏｒｇ１）を真空で濃縮してさらなる未反応の出発物質を得た。水相にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、次いでｐＨ約１２まで５０％ＮａＯＨを加え、混合物を１０分間撹拌した。生成した有機相（ｏｒｇ２）を保存した。ｏｒｇ１からの残留物と、濾過した固形物とを合わせ、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１８０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）中で懸濁し、圧力反応器中に置き、１００℃で一夜加熱した。得られた溶液を真空で濃縮した。残留物を、２Ｍクエン酸（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）との間で分配した。水相にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、次いでｐＨ約１２まで５０％ＮａＯＨを加え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を、上のｏｒｇ２と合わせた。活性炭を有機相に加え、混合物を３０分間撹拌した後、珪藻土を通してそれを濾過した。有機相を濃縮し、真空下で一夜乾燥させて固形物を得た。固形物にジイソプロピルエーテル（１２５ｍＬ）を加え、混合物を一夜還流させた。混合物を室温に達するにまかせ、固形物を濾過して表題化合物（上の実施例１９の異性体混合物２と同等物）（１５ｇ、収率６９％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.93 (m, 1 H) 1.1−1.25 (m, 2 H) 1.35−1.45 (m, 3 H) 1.81 (br. d, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.87−3.03 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 6.59 (br. s., 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1
H); ES+) m/z 376 [M+H]+.
【０２５６】
ステップ５：（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''メチル−３'Ｈ−
ジスピロ［シクロヘキサン−１',２''−インデン−１',２''イミダゾール］−４''−アミン
【化１４７】
2018083840.tif 000150
１Ｌ丸底フラスコに（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、６１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（９９．５％、６００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を加えて均一な混合物を得、それを７０℃に加熱した。混合物を、高められた温度で３０分間撹拌し、続いてＤ（＋）−１０−カンファースルホン酸（１８．８ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで２時間かけて２０℃に達するにまかせ、続いて２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過して固形物を得、それを真空オーブン中５０℃で１０時間乾燥させてＤ（＋）−１０−カンファースルホン塩（３７ｇ、収率３７％）として表題化合物を得た。エナンチオマー比率を、Chiralpak AD−Hカラム（４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Analytix系並びに流速３ｍＬ／分の１０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び９０％ＣＯ2からなる移動相における分析によって決定した。保持時間３．６８分の第
１のピーク（面積２．５％）は、（１ｒ,１'Ｓ,４Ｓ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダ
ゾール］−４''−アミン、異性体２の同等物に相当した。保持時間４．５８分の第２のピーク（面積９７．５％）は、表題化合物（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１',２''−インデン−１',２''イ
ミダゾール］−４''−アミン、異性体１の同等物に相当した。塩から表題化合物の遊離は、ジクロロメタン（４ｍＬ）中に懸濁されたカンファースルホン酸塩（０．３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ＫＯＨ（０．３２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の水溶液（４ｍＬ）と共に室温で３０分間撹拌することによって実施した。有機相を分離し、真空で濃縮してエナンチオマー過剰率９５％（上で決定された）で定量的に表題化合物を得た。
【０２５７】
方法Ｃ
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン塩酸塩
【化１４８】
2018083840.tif 000151
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体５ステップ３方法Ｃ、ＮＭＲアッセイ９１％で１９．２０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を、チタン（ＩＶ）エトキシド（２４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−テトラヒドロフラン（４４ｍＬ）と共に約８２℃で加熱することによって２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．９０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）と反応させた。それぞれ０．５時間、７．５時間及び８時間の加熱期間後、溶媒を３回に分けて（１回当たり約２６ｍＬ）留去し、各蒸留が終了した後、追加の２−メチル−テトラヒドロフラン（１回当たり２６ｍＬ、３回分）を加えた。追加分の溶媒（約２６ｍＬ）を１７．５時間後に留去した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５２．５ｍＬ）で希釈し、次いでＮａ2ＳＯ4（１７．９％ｗ／ｗ）、水（７２．２％ｗ／ｗ）及び硫酸（９．９％ｗ／ｗ）から調製した溶液（９２ｍＬ、１１３ｇ）に約４分かけて徐々に加えた。ＤＣＭ
（５２．５ｍＬ）を用いて反応フラスコ及び添加ロ−トを洗浄し、次いで処理フラスコに加えた。層を分離した後、有機相を、水（１７．５ｍＬ）と、Ｎａ2ＳＯ4（１７．９％ｗ／ｗ）、水（７２．２％ｗ／ｗ）及び硫酸（９．９％ｗ／ｗ）から調製した溶液（１８．５ｍＬ、２３ｇ）との混合物で洗浄した。混合物を、Ｎａ2ＳＯ4（８．７５ｇ）で約６時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１７．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、溶媒（約１０８ｍＬ）を留去することによって濃縮した。追加のＤＣＭ（５２．５ｍＬ）を加え、同体積の溶媒（５２．５ｍＬ）を留去した。乾燥溶液を約２０℃に冷却し、ＤＣＭ（１７．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（８．７ｍＬ）で希釈した。次いで、ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ）（３４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を、約２０分かけて徐々に加えた。生
成したスラリーを約２０℃で約４５分間保持した後、濾過した。濾過ケークを、等体積のＤＣＭ及びＥｔ2Ｏから調製した溶液（１回当たり１７．５ｍＬ、３回分）で洗浄し、次
いで真空で乾燥させてもう一方の異性体約４％を含有する表題化合物を得た（ＮＭＲアッセイ８８％ｗ／ｗで１７．４１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、収率７９％）（ＮＭＲアッセイでは、残留ＤＣＭ６．８％ｗ／ｗ及びアンモニウムクロリド２．９％ｗ／ｗが検出された）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.30 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 H), 1.98 (m, 2 H),
2.10 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 7.61 (d, 1 H), 8.04
(dd, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 12.90 (br s, 2 H).
【０２５８】
実施例２０ａ
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化１４９】
2018083840.tif 000152
【０２５９】
方法Ａ
５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、０．０４４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''
−アミン（実施例１９方法Ａステップ４、０．０８５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（９．２９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水性、１．３５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を混合し、ＭＷを用いて１００℃に２×３０分間加熱した。２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）を
加え、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで濃縮した。粗物質をＤＣＭ
に溶解し、Ｈ2Ｏで洗浄した。相分離器を通して有機相を分離し、真空で乾燥させた。粗
生成物を、分取クロマトグラフィーで精製した。溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏ相をＤＣＭで抽
出した。相分離器を通して有機相を分離し、乾燥させて表題化合物（０．０３３ｇ、収率３６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.04−1.13 (m, 1 H), 1.23−1.35 (m, 2 H), 1.44 (td, 1 H), 1.50−1.58 (m, 2 H), 1.84−1.91 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00 (ddd, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.25 (br. s., 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), MS (MM−ES+APCI)+m/z 413 [M+H]+.
【０２６０】
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イル
ピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２０ａ、０．１４４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、分取クロマトグラフィー（SFC Berger Multigram II、カラム：ChiralCel OD−H；２０＊２５０ｍｍ；５μｍ、移動相：３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）；７０％ＣＯ2、流量：５０ｍＬ／分、注入総数：４）を用いて精製した。生成物を含有する
画分を合わせ、ＭｅＯＨを蒸発させて以下を得た：
【０２６１】
異性体１：保持時間２．５分の（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（４９ｍｇ、収率３４％）：
【化１５０】
2018083840.tif 000153
1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.07−1.17 (m, 1 H), 1.23−1.39 (m, 2 H), 1.47 (td, 1 H), 1.57 (ddq, 2 H), 1.86−1.94 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.98−3.07 (m, 1 H), 3.11 (d, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 5.30 (br. s., 2 H), 6.91 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), MS (MM−ES+APCI)+ m/z 413.2 [M+H]+;及び
【０２６２】
異性体２：保持時間６．６分の（１ｒ,１'Ｓ,４Ｓ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン：（５０ｍｇ、収率３５％）
【化１５１】
2018083840.tif 000154
1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.02−1.13 (m, 1 H), 1.20−1.35 (m, 2 H), 1.44 (d, 1 H), 1.54 (ddd, 2 H), 1.84−1.91 (m, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00
(tt, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.26 (br. s., 2 H), 6.88 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), MS (MM−ES+APCI)+ m/z 413.2 [M+H]+.
【０２６３】
方法Ｂ
容器に（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、７．５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、３．３７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、２．０Ｍ
水性Ｋ2ＣＯ3（２９．９ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を入れた。容器を真空下でパ−ジし、雰囲気をアルゴンと交換した。ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（０．１４７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（０．２６７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、内容物を還流に１６時間加熱した。内容物を３０℃に冷却し、相を分離した。水相を２−メチル−テトラヒドロフラン（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、活性炭（２．０ｇ）で処理した。珪藻土上で混合物を濾過し、次いで２−メチル−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を約５０ｍＬの体積に濃縮し、次いで水（３００μＬ）を加え、種物質を加えて結晶化を促進しながら内容物を激しく撹拌した。生成物が結晶し始め、混合物を室温で２時間、次いで氷浴中、０〜５℃で３０分間撹拌した後、濾過した。濾過ケークを、冷２−メチル−テトラヒドロフラン１０ｍｌで洗浄し、次いで真空オーブン中、４５℃で乾燥させてラセミ体の表題化合物（５．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た：MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
【０２６４】
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（異性体１）
【化１５２】
2018083840.tif 000155
【０２６５】
方法Ｃ
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−プロパ−１−イン−１−イルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２０ａ方法Ｂ、４．８５ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（７５ｍＬ）の溶液を、５５℃で撹拌した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２．２７１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を継続した。２分後、沈殿が形成し始めた。混合物を２時間撹拌した後、３０℃にゆっくり冷却し、次いでさらに１６時間撹拌した。加熱器を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを、冷却したＥｔＯＨ（４５ｍＬ）で洗浄した。固形物を真空オーブン中４５℃で５時間乾燥させ、次いでその物質を容器に入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び２．０ＭＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭ１０ｍＬで抽出した。有機相を真空で濃縮して残留物を得、ＥｔＯＨ２０ｍＬを加えた。生成した溶液を室温で撹拌しながら、水（１５ｍＬ）を容器にゆっくり加えた。沈殿がゆっくり形成し始め、生成した混合物を１０分間撹拌した後、追加の水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークを水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、４５℃で１６時間乾燥させて表題化合物（１．７８ｇ、収率３６％）を得た：MS (ES+) m/z 413 [M+H]+. この物質は、上の実施例２０ａ異性体１に対する同等物である。
【０２６６】
方法Ｄ
５００ｍＬ丸底フラスコに、Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,
１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２'−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法
Ｂステップ５、２５．４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性ＫＯＨ（１００ｍＬ）及び２−メチル−テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し
、その後、混合物を分液ロ−トに移し、沈降させた。相を分離し、有機相を２Ｍ水性Ｋ2
ＣＯ3（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を５００ｍＬ丸底フラスコへ移し、続いて５−
（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、６．７２ｇ、４１．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．０Ｍ、６２．６ｍＬ、１２５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にＡｒを５分間バブリングすることによって混合物を脱気した。次いで、混合物に、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（０．３０７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（０．５６０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、続いて混合物を還流（８０℃）で一夜加熱した。反応混合物を、室温に冷却するにまかせ、相を分離した。水相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、活性炭で処理した。混合物を珪藻土上で濾過し、濾過ケークを２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して１７．７ｇを得、それを別の実施からの２．８ｇと合わせた。その物質を加温下で２−Ｍｅ−ＴＨＦに溶解し、シリカ（約５００ｇ）上に置いた。２−Ｍｅ−ＴＨＦ／Ｅｔ3Ｎ（１０
０：０−９７．５：２．５）で溶離して生成物を得た。溶媒を蒸発させ、次いでＥｔＯＨ（無水、２５０ｍＬ）と共蒸発させて（９．１ｇ、収率５３％）を得た。ＨＣｌ塩を製造して生成物をさらに精製した。すなわち、生成物を、穏やかな加温下でＣＨ2Ｃｌ2（１２５ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）中のＥｔ2Ｏ（約１５ｍＬ）中のＨＣｌを加え、続いてＥｔ2Ｏ（約３００ｍＬ）を添加し、沈殿を得、それを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄してＨＣｌ塩を得た。ＣＨ2Ｃｌ2及び２Ｍ水性ＮａＯＨを加え、相を分離した。有機相を濃縮し、次いでＭｅＯＨと共蒸発させた。形成された固形物を、真空キャビネット中、４５℃で一夜乾燥させて表題化合物（７．４ｇ、収率４３％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (d, 1 H) 1.12−1.30 (m, 2 H) 1.37−1.51 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.89−3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.54 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.54 (d, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.51 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H); HRMS−TOF (ES+) m/z 413.2338 [M+H]+ (計算値 413.2341); エナンチオマー純度 >99.5%; NMR 強度 97.8 ±0.6% (水を含まず).
【０２６７】
実施例２０ｂ
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［４−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化１５３】
2018083840.tif 000156
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３７．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（５．４３ｍｇ、６．６４μｍｏｌ）を、マ
イクロ波バイアル中のジオキサン（１ｍＬ）に溶かした。反応容器を密閉し、Biotage Initiator中、１１０℃で２０分間加熱した。冷却した後、Ｋ2ＣＯ3（３６．７ｍｇ、０．
２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（７．６８ｍｇ、６．６４μｍｏｌ）及び水（０．３００ｍＬ）、続いてジオキサン（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（プロパ−１−イニル）ピリジン（中間体３２、２２．１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、Biotage Initiator中、１１０℃で３０分間加熱した。冷却した後、混合物を濾
過し、真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の勾配、次
いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１８ｍｇ、収率３２％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.95 (m, 1 H), 1.12−1.31 (m, 2 H), 1.39−1.54 (m, 3 H), 1.77−1.87 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.90−3.12 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (m, 2 H),
7.25 (dd, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 8.55 (d, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+.
【０２６８】
実施例２０ｃ
５−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］ベンゼン
−１,３−ジカルボニトリル
【化１５４】
2018083840.tif 000157
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び５−（４,４,５,５−テトラ
メチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソフタロニトリル（L. Echegoyen, F. Diederich et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4659−4673）（１３５ｍｇ、０．５３
ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２０ｄに記載したように表題化合物（７９ｍｇ、収率５３％）を製造した：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90−1.04 (m, 1 H), 1.10−1.30 (m, 2 H), 1.34−1.52 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.86−3.13 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.54 (s, 2 H), 6.96 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.34−8.42 (m, 3 H); MS (APCI+) m/z 424 [M+H]+.
【０２６９】
実施例２０ｄ
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−ク
ロロベンゾニトリル
【化１５５】
2018083840.tif 000158
方法Ａ
ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３ｍｇ、１０μｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘ
キサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（４,４,５,５−テト
ラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体３５、７５
ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（０．２９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、混合物をＮ2（ｇ）流によって数分間脱気した。
反応混合物を還流で２時間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ3の混合物への勾配溶離液）によって精製した。得られた物質を、分取ク
ロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、有機溶媒を蒸発させた。残留物を１Ｍ水性ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で濃縮して表題化合物（３１ｍｇ、収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO
−d6) δ ppm 0.90−1.03 (m, 1 H), 1.10−1.31 (m, 2 H), 1.34−1.53 (m, 3 H), 1.74−1.89 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.87−3.14 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.55 (br. s., 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 8.01 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 433 [M+H]+.
【０２７０】
３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
５−クロロベンゾニトリル（異性体１）
【化１５６】
2018083840.tif 000159
【０２７１】
方法Ｂ
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９異性体１）から出発して、上の実施例２０ｄに記載したように、表題化合物を、２つの別々のバッチ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ及び４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で製造した。フラッシュクロマトグラフィー及び分取クロマトグラフィーによって精製した後、生成物を、アセトニトリル及び水から凍結乾燥させた。得られた生成物を、真空、４０℃でさらに乾燥させて単一エナンチオマー（１２７ｍｇ、収率５８％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H), 1.10−1.30 (m, 2 H),
1.34−1.51 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.88−3.13 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.95 (dt, 2
H), 8.02 (t, 1 H); MS (APCI+) m/z 433 [M+H]+.
【０２７２】
方法Ｃ
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、３６．６ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（４４０ｍＬ）及び２Ｍ水性ＫＯＨ（３３０ｍＬ）を３０分間撹拌した。有機相を２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（１４８ｍＬ）で洗浄した。３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾニトリル（中間体３５、２４．９７ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水性Ｋ2
ＣＯ3（９０ｍＬ、１８０．４ｍｍｏｌ）を有機相に加えた。混合物を脱気した。ナトリ
ウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（０．４５６ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニウム）プロパンスルホナート（０．８３２ｇ、３．０１ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いてＮ2（ｇ）下で還流に加熱した。混合物を、還流温度で２２０分
間撹拌した。混合物に、追加の３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．６００ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、さらに１４０分間、Ｎ2（ｇ）下で還流させた。次いで、混合物を２０
℃に達するにまかせ、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物に、水（２１０ｍＬ）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２１１ｍＬ）を加え、続いて１０分間撹拌した。有機相をブライン（２１１ｍＬ）及び水（２１１ｍＬ）で洗浄した。有機相を数回蒸留し、追加の２−Ｍｅ−ＴＨＦを加えた。次いで、混合物を濃縮して固形物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ＭｅＯＨ中の２％ＮＨ3、２％ＭｅＯＨ、９６％ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３５）によって精製して固形物として生成物を得た。固形物に９９．５％ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、続いて混合物を減圧下で蒸留して固形物を得た。その手順を４回繰り返した。固形物に９９．５％ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）を加えた。混合物を内部Ｔ＝７０℃に加熱した。混合物を２時間の間に４５℃に冷却し、その間に結晶化が起こり、続いて４５℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を１時間の間に２２℃に達するにまかせ、２２℃で２時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、３時間撹拌し、続いて濾過して固形物を得、それを９９．５％冷ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で洗浄して固形物として生成物を得、それを真空オーブン中、５０℃で２０時間乾燥させて表題化合物（１５．６６ｇ；収率６０％）を得た。Chiralpak OD−Hカラム（４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Analytix系並びに３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び６５％ＣＯ2か
らなる移動相において測定したエナンチオマー過剰率は、９９．５％であった。保持時間１．８７分の第１のピーク（面積９９．７５％）は、表題化合物３−［（１ｒ,１'Ｒ,４
Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン
−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−クロロベンゾニト
リルに相当した。保持時間４．０８分の第２のピーク（面積０．２５％）は、３−［（１ｒ,１'Ｓ,４Ｓ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−クロロ
ベンゾニトリルに相当した：HRMS−TOF (ES+) m/z 433.1801 [M+H]+ (計算値: 433.1795); NMR 強度 90.0 ±0.2 %（残留溶媒エタノールが７．２±０．１％で検出された）。他
の分析データ（ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰｌＣ）は、その化合物について以前に記載されたものと一致した。
【０２７３】
実施例２０ｅ
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン
【化１５７】
2018083840.tif 000160
【０２７４】
方法Ａ
ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．１３ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（５．７１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−
ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（３５．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、バイアルに加えた。２−メチル−テトラ
ヒドロフラン（１ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（２Ｍ水性）（０．３１９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、ふたをした。混合物をマイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱した。水を加え、残留物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。相分離器を用いて有機相を乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーで精製した。所望の画分を濃縮した。水及びＤＣＭを加え、相を相分離器に注いだ。有機相を集め、真空で濃縮して表題化合物（３２ｍｇ、収率３７％）を得た。1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ ppm 0.98 (td, 1 H), 1.13−1.29 (m, 2 H), 1.37−1.50 (m, 3 H), 1.83
(d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91−2.98 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.54 (br. s., 2 H), 6.85−6.90 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.09 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 409 [M+H]+.
【０２７５】
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン（異性体１）
【化１５８】
2018083840.tif 000161
【０２７６】
方法Ｂ
ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（０．０１４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９異性体１、０．１９０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（０．１００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、バイアルに加えた。２−メチル−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び炭酸カリウム（２Ｍ水性）（０．７５７ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、ふたをした。混合物をマイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱した。水を加え、残留物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、フ
ラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２５ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の５％アイソクラチック０．１Ｍ ＮＨ3）を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させて表題化合物（０．０８５ｇ、収率４１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.06−1.21 (m, 1 H), 1.27−1.44 (m, 2 H), 1.44−1.56 (m, 1 H), 1.56−1.70 (m,
2 H), 1.96 (d, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.09 (t, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.03−8.09 (m, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), MS (ES+) m/z 409 [M+H]+.
【０２７７】
実施例２０ｆ
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン
【化１５９】
2018083840.tif 000162
５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（４８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びプレ触媒１３（下記参照）８．３６ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密閉し、アルゴンで排気した（３回繰り返した）。脱気したＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解した（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、シリンジで加えた。脱気した０．５Ｍ Ｋ3ＰＯ4溶液（１．２７６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、シ
リンジで加えた。バイアルを、マイクロ波反応器中、１２０℃で１５分間加熱した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びプレ触媒１３（図１）（８．３６ｍｇ、１０．６３μｍｏｌ）を加えた。反応物を排気し、アルゴンで再充填した。溶液を室温で約１０分間撹拌し、次いでＭＷを用いて１２０℃で１５分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（３４．５ｍｇ、収率４１％）を得た。1H NMR
(500 MHz, CD3CN) ppm 1.05−1.14 (m, 1 H), 1.23−1.35 (m, 2 H), 1.44 (td, 1 H), 1.50−1.57 (m, 2 H), 1.84−1.91 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.00 (tt, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.27 (br. s., 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.65−7.71 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.60 (t, 1 H), MS (MM−ES+APCI)+ m/z 393.2 [M+H]+. 
【化１６０】
2018083840.tif 000163
プレ触媒１３の調製については、Kinzel, T.; Yong Zhang, Y.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 14073−14075を参照のこと。
【０２７８】
実施例２０ｇ
５−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−２−フ
ルオロベンゾニトリル
【化１６１】
2018083840.tif 000164
【０２７９】
方法Ａ：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−４−フルオロ
フェニルボロン酸（４０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２０ｅに記載したように表題化合物（１８ｍｇ、収率２０％）を製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO
−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H), 1.13−1.28 (m, 2 H), 1.37−1.50 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.90−2.96 (m, 1 H), 2.98 (d, 1 H), 3.05−3.11 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.53 (br s, 2 H), 6.81−6.84 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.49−7.57 (m, 2 H), 7.89−7.95 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H) MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
【０２８０】
５−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
２−フルオロベンゾニトリル（異性体１）
【化１６２】
2018083840.tif 000165
方法Ｂ：Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イン
デン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸（７４．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８３の手順を用いて表題化合物（３４ｍｇ、収率２０％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (m, 1 H), 1.21 (m, 2 H), 1.46 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 3.01 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.53 (br. s, 2 H), 6.83 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.92 (m, 1 H), 8.10 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
【０２８１】
実施例２０ｈ
（１ｒ,４ｒ）−６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メトキシ−
５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン
【化１６３】
2018083840.tif 000166
アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、０．１５７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３,３−ジメチルブタ−１−イン（０．０４５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ
）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で５分間撹拌した。ヨウ化第一銅（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で一夜撹拌した。反応混合物を室温に達するにまかせ、次いでブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した
。残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．０４７ｇ、収率３
０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.82−0.97 (m, 1 H), 1.24 (m, 11
H), 1.34−1.48 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.86−3.08 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
【０２８２】
（１ｒ,４ｒ）−６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メトキシ−
５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
（１ｒ,４ｒ）−６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−４−メトキシ
−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン（実施例２０時間、０．０４７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の異性体を、Chiralpak OD−Hカラム（２０＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II分取ＨＰｌＣ、並びに流速５０ｍＬ／分の１０％ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び９０％ＣＯ2からなる移動相を用いて分離して以下を得た：
保持時間４．９分の未確定の絶対配置を有する異性体１（１６ｍｇ、収率３３％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.84−0.98 (m, 1 H), 1.24 (m, 11 H), 1.34−1.47 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.88−3.06 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+；及び
保持時間６．７分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１６．０ｍｇ、収率３４％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.81−0.99 (m, 1 H), 1.24 (m, 11 H), 1.34−1.50 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.87−3.07 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.47 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.09−7.18 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 378
[M+H]+.
【０２８３】
実施例２０ｉ
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化１６４】
2018083840.tif 000167
ＣｕＩ（４６．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びビ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４３．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に計り込んだ。バイアルにふたをし、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６'−ブロモ−４−メトキシスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体５方法Ａステップ３、７６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、バイアルをアルゴンでフラッシュし、続いてエチニルシクロプロパン（４８７ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０２８ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）を順に添加した。ＭＷを用いて、反応混合物を１００℃に１時間加熱した。ＣｕＩ（５６ｍｇ）、ビ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５２ｍｇ）及びエチニルシクロプロパン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのショートプラグに通過させ、さらにＥｔＯＡｃで溶離した。溶出液を濃縮し、残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＣｕＩ（６２ｍｇ）、ビ（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（ＩＩ）クロリド（５４ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（１７０８ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、エチニルシクロプロパン（０．５ｍＬ）を加えた。生成した混合物を、ＭＷを用いて１００℃に９０分間加熱した。ＣｕＩ（６０ｍｇ）、ビ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５７ｍｇ）及びエチニルシクロプロパン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカのショートプラグを通過させ、濃縮した。残留物を、同じ反応の以前のバッチ（６'−ブロモ−４−メトキシスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン２４３ｍｇから出発）からの粗生成物と合わせた。合わせたバッチを、ヘプタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を分取クロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物４９８ｍｇ（収率５２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78−0.84 (m, 2 H), 0.85−0.92 (m, 2 H), 1.29
−1.54 (m, 5 H), 1.71−1.82 (m, 2 H), 2.10−2.20 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.21−3.32 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.71−7.77 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 295 [M+H]+.
【０２８４】
ステップ２：Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１６５】
2018083840.tif 000168
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（実施例２０ｉステップ１、４９４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６６ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｔｉ（ＯＥｔ）4（０．
７０４ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を８０℃に７０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ）で希釈した。水（３ｍＬ）を、激しい撹拌下で加え、次いで混合物を１時間、そのままにした。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を、勾配溶離０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物４７０ｍｇ（収率７０％）を得た。1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 (m, 2 H), 0.87 (m, 2 H), 1.29−1.91 (m, 16 H),
2.12 (m, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 3.20−3.33 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 7.27 及び 7.29 (溶媒とオーバーラップするm, 2 H), 7.49 (dd, 1 H). MS (ES+) m/z 398 [M+H]+.
【０２８５】
ステップ３：６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン
−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化１６６】
2018083840.tif 000169
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、５℃で乾燥ジオキ
サン（５ｍＬ）中のＮ−（５'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシスピロ［シ
クロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２０ｉステップ２、４７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物が室温になるのにまかせ、１時間撹拌し、次いで０℃で一夜保存し、次いで濃縮した。生成物（塩酸塩として）をＤＣＭに溶解し、水性飽和ＮａＨＣＯ3
で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。表題化合物３６３ｍｇ（定量的収率）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78−0.85 (m, 2 H), 0.85−0.91 (m, 2 H), 1.34−1.49 (m, 3 H), 1.54−1.63 (m, 2 H), 1.68−1.84 (m, 2 H), 2.08−2.19 (m, 2 H),
2.98 (s, 2 H), 3.23−3.33 (m, 1 H), 3.38−3.43 (m, 3 H), 7.27 (m, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.69 (br. s., 1 H). MS (ES+) m/z 294 [M+H]+.
【０２８６】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン
【化１６７】
2018083840.tif 000170
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例２０ｉステップ３、３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、３８０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃に１８時間加熱した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中の７Ｍ溶液アンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、ＭＷを用いて１２０℃に４５分間加熱した。反応混合物を濃縮し、追加分のＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（２０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を残留物に加え、混合物を、ＭＷを用いて１２０℃に４５分間加熱した。濃縮、アンモニア添加及び加熱のこのサイクルをさらに２回繰り返した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカのプラグを通過させ、それをさらにＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（約５０：５０）で溶離した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、残留物をＨＰｌＣによってさらに精製して表題化合物８５ｍｇ（収率１９％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71
−0.76 (m, 2 H), 0.79−0.85 (m, 2 H), 1.09 (td, 1 H), 1.26−1.42 (m, 3 H), 1.42
−1.50 (m, 1 H), 1.60−1.71 (m, 2 H), 1.87−2.00 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 3.02−3.10 (m, 1 H), 3.10−3.19 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H),
7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 362 [M+H]+, (ES−) m/z 360 [M−H]-.
【０２８７】
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロプロピルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''
−アミン（実施例２０ｉステップ４、６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の異性体を、Chiralpak OD−H；２０＊２５０ｍｍ；５μｍカラムを備えたSFC Berger Multigram II分取ＨＰｌＣ、並びに流速５０ｍＬ／分の２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び８０％ＣＯ2からなる移動相を用いて分離して以下を得た：
保持時間２．９分の未確定の絶対配置を有する異性体１（２２ｍｇ、収率３５％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.67 (m, 2 H), 0.83 (m, 2 H), 0.93 (br. s., 1 H), 1.18 (m, 2 H), 1.43 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.96 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 6.48 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (APCI+
) m/z 362 [M+H]+.及び
保持時間４．０分の未確定の絶対配置を有する異性体２（２２ｍｇ、収率３５％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.67 (m, 2 H), 0.83 (m, 2 H), 0.93 (m, 1 H), 1.18 (m, 2 H), 1.42 (m, 4 H), 1.80 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.97 (m, 3 H), 3.18 (s, 3
H), 6.48 (s, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z
362 [M+H]+.
【０２８８】
実施例２０ｊ
Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−ブ
ロモピリミジン−２−カルボキサミド
ステップ１：（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',６'−ジアミン
【化１６８】
2018083840.tif 000171
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５４．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中で混合した。混合物を、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。Ｈ2Ｏ中の３０〜３３％アンモニア（０．３８９ｍＬ、６
．２２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波合成装置中、１１０℃で３時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中の０％〜１００％（０．１Ｎ Ｎ
Ｈ３を含有するＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）の勾配を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（９９ｍｇ、収率７６％）を得た。1H NMR
(500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.86 (td, 1 H), 1.07−1.25 (m, 2 H), 1.33−1.50 (m, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.80 (m, 2 H), 2.91 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H),
4.71 (s, 2 H), 5.82 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.41 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 313 [M+H]+.
【０２８９】
ステップ２：Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イ
ル］−５−ブロモピリミジン−２−カルボキサミド
【化１６９】
2018083840.tif 000172
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５．５
ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−カ
ルボン酸（４４．４のｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４'',６'−ジアミン（実施例２０ｊステップ１、５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ
ＨＣｌ（０．０９１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に２分かけて滴加した。混合
物を０℃で１０分間撹拌し、次いで一夜、室温に達するにまかせた。溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（１０ｍｇ、収率１１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.85−1.00 (m, 1 H), 1.08−1.31 (m, 2 H), 1.38−1.52 (m, 3 H), 1.77−1.87 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.87−3.06 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 6.50−6.60 (m, 2 H), 7.15−7.20 (m, 1 H), 7.22−7.29 (m, 1 H), 7.50−7.63 (m, 1 H), 9.18 (s, 2 H), 10.53−10.64 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 497.1 [M+H]+.
【０２９０】
実施例２０ｋ
Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミド
【化１７０】
2018083840.tif 000173
キサントホス（２０．７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．０５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルをアルゴンでフラッシュした。乾燥ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ａステップ４、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、ＭＷを用いて１５０℃で１時間加熱した。キサントホス（２０．７６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．０５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、再び、反応物を１５０℃で１時間加熱した。キサントホス及びＰｄ（ＯＡｃ）2を添加して加熱する同じ手順を、もう１
回繰り返した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに溶解した。混合物をブラインで抽出し、相分離器を通して濾過した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の０〜１０％０．１Ｍ ＮＨ3）を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させた。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いてさらに精製して表題化合物（１０ｍｇ、収率９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (td, 1 H), 1.30−1.42 (m, 2 H), 1.52−1.62 (m, 1
H), 1.63−1.78 (m, 2 H), 1.91−2.01 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.03−3.13 (m, 1 H), 3.13−3.24 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 7.35 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.87 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 486 [M+H]+.
【０２９１】
実施例２０ｎ
Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−６−ク
ロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化１７１】
2018083840.tif 000174
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５．５
ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸（４６．１のｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−４−メ
トキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',６'−ジアミン（実施例２０ｊステップ１、５７ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ（０．０９１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）氷冷溶液に２分か
けて滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで一夜、室温に達するにまかせた。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（７ｍｇ、収率８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.86−0.97 (m, 1 H),
1.08−1.32 (m, 2 H), 1.41−1.51 (m, 3 H), 1.79−1.87 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.89−3.08 (m, 3 H), 3.21 (s, 3 H), 6.57 (br. s, 2 H), 7.15 (s, 1 H), 7.23−7.29 (m, 1 H), 7.51−7.55 (m, 1 H), 7.56−7.60 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H). MS (ES+) m/z 505.2 [M+H]+.
【０２９２】
実施例２０ｏ
Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−３,５−ジクロロピリジン−２−カルボキサミド
【化１７２】
2018083840.tif 000175
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．８
ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３,５−ジクロルピコリン酸（
４３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた溶液を５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサ
ン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',６'−ジアミン（実施例２０ｊステップ１、７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ（０．１１２ｍＬ、０．２
２ｍｍｏｌ）氷冷溶液に２分かけて滴加した。混合物を０℃で６０分間撹拌した。混合物を室温で２日間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、分取クロマトグラフィーによって精製した。画分を貯め、ＤＣＭ（×３）で抽出し、有機相を相分離器に通過させた。溶媒を除去して表題化合物（１９．５ｍｇ、収率１８％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (td, J=13.56, 3.78 Hz, 1 H), 1.26−1.43 (m, 2 H), 1.56 (td, J=13.56, 3.15 Hz, 1 H), 1.61−1.73 (m, 2 H), 1.89−1.99 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 3.03−3.10 (m, 1 H), 3.10−3.20 (m, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 7.25 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 9.66 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 486 [M+H]+.
【０２９３】
実施例２０ｑ
Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−ク
ロロピリジン−２−カルボキサミド
【化１７３】
2018083840.tif 000176
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７．５
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−クロロピコリン酸（２８．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。溶液を、室温で５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中の４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘ
キサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',６'−ジアミン（実施例２０ｊ、ステップ１、４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ（０．０７５ｍＬ、
０．１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に２分かけて滴加した。混合物を０℃で２分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製した。純粋な生成物を含有する画分を集め、ＤＣＭで抽出し、相分離器を通して乾燥させ、蒸発させて表題化合物（３１．５ｍｇ、収率４６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.04 (td, 1 H), 1.17−1.28 (m, 2 H), 1.45 (td, 1 H), 1.53 (d, 2 H), 1.83−1.89 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.93−3.06 (m, 2 H), 3.06−3.18 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 5.27 (br. s., 2 H), 7.14 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.99 (dd, 1 H), 8.15
(d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 9.80 (br. s., 1 H), MS (ES+) m/z 452 [M+H]+.
【０２９４】
実施例２０ｔ
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−イソブトキシ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１７４】
2018083840.tif 000177
（１ｒ,４ｒ）−６'−イソブトキシ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体６９、１．２４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８９５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を、２−メチル−テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．７２ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を還流に一夜加熱した。追加の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を継続した。一日後、混合物を室温に冷却するにまかせ、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）を加え、続いて激しい撹拌下、水（１５ｍＬ）を滴加した。１０分間撹拌した後、混合物を１時間静置した後、形成された固形物を濾過した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物１．０３６ｇ（収率６２％）を得た：1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 1.01−1.07 (m, 6 H), 1.31−1.36 (s, 9 H), 1.36−1.46 (m, 2 H), 1.52−1.67 (m, 4 H), 2.07−2.14 (m, 3 H), 2.96 (s, 2 H), 3.22−3.33 (m, 1 H), 3.38−3.42 (m, 3 H), 3.73−3.84 (m, 2 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.75
−8.03 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 406 [M+H]+.
【０２９５】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−イソブトキシ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化１７５】
2018083840.tif 000178
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、６．４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−イソブトキシ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２０ｔ、ステップ１、１．０３６ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した混合物を、Ｎ2下、室温で１時間撹拌した。混合物を１
／３の体積に濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。形成された固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物を、ＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ3との間で分配した。相を分離し
、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物（６３５ｍｇ、収率８２％）を、次のステップにそのまま直ちに用いた：MS (EI) m/z 301 M+.
【０２９６】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化１７６】
2018083840.tif 000179
２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、６５２ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−イソブトキシ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例２０ｔ、ステップ２、６３５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、生成した溶液を窒素雰囲気下、６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、溶媒を真空で蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物６７８ｍｇ（収率８３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
1.00 (d, 6 H), 1.12−1.48 (m, 5 H), 1.56−1.80 (m, 3 H), 2.01−2.09 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 3.06 (s, 2 H), 3.03−3.14 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.63 (d, 2 H), 6.43 (d, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 387 [M+H]+.
【０２９７】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
【化１７７】
2018083840.tif 000180
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例２０ｔステップ３、６７８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した（一定の保持時間）。混合物を真空で濃縮し、残留物をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。これ（濃縮、アンモニアの添加及び加熱）を２回繰り返された（合計４回の実施）。溶媒の蒸発後、残留物を、ＥｔＯＡｃと２Ｍクエン酸との間で分配した。相を分離し、有機層を２Ｍクエン酸で抽出した。有機層を捨てると同時に、合わせた水相を、５０％ＮａＯＨ（水性）の添加によってｐＨ１２の塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空で濃縮して表題化合物４３２ｍｇ（収率６７％）を得た：1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.89 (d, 1 H), 0.93 (d, 6 H), 1.08−1.26 (m, 2 H), 1.35−1.49 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.86−1.97 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.81
−2.98 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.58 (dd, 2 H), 6.05 (d, 1 H), 6.50 (br. s., 2 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.15 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 370 [M+H]+.
【０２９８】
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（２−メチルプロポキシ）−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体（実施例２０ｔステップ４、３７６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、LuxC4
（２０＊２５０ｍｍ；５μｍ）カラムを備えたSFC Berger Multigram II分取ＨＰｌＣ、
並びに５０ｍＬ／分の流速の３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７０％ＣＯ2からなる移動相を用いて分離して以下を得た：
保持時間２．６分の未確定の絶対配置を有する異性体１（１２８ｍｇ、収率３４％）：1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.89 (d, 1 H), 0.93 (d, 6 H), 1.08−1.27 (m, 2 H), 1.35−1.47 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.86−1.98 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.82
−2.99 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.58 (dd, 2 H), 6.05 (d, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 370 [M+H]+; 及び
保持時間３．５分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１４６ｍｇ、収率３９％）：1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.89 (d, 1 H), 0.93 (d, 6 H), 1.08−1.26 (m, 2 H), 1.35−1.47 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.87−1.98 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.81
−2.98 (m, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 3.58 (dd, 2 H), 6.05 (d, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 6.70 (dd, 1 H), 7.14 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 370 [M+H]+.
【０２９９】
実施例２０ｕ
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−［（１ｒ,１'Ｅ,４ｒ）−４−メトキシ−６'−（３,３,３−トリフルオ
ロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１７８】
2018083840.tif 000181
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体８３、３２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、２−メチル−テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した。チタン（ＩＶ）エトキシド（０．３９１ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、週末にかけて還流で加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、続いて激しい撹拌下、水（５ｍＬ）を滴加した。１０分撹拌した後、混合物を１時間静置させた後、形成された固形物を濾過した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物２７０ｍｇ（収率６５％）（もう一方の異性体５％を含有する）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.32−1.35 (m, 9 H), 1.36−1.45 (m, 2 H), 1.52−1.57 (m, 1 H), 1.60−1.68 (m, 1 H), 1.72−2.07 (m, 2 H), 2.13 (d, 2 H), 2.63 (dt, 2 H), 2.97 (s, 2 H), 3.21−3.32 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 4.26 (td, 2 H), 7.11 (dd, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.87−8.13 (m, 1 H); MS (ES+)
m/z 446 [M+H]+.
【０３００】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化１７９】
2018083840.tif 000182
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（１．５２ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２０ｕのステップ１、２７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した混合物を、Ｎ2下、室温で
２時間撹拌した。混合物を約１／３の体積に濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。固
形物が形成され、それを濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3との間で分配した。相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した
。もう一方の異性体９％を含有する生成物（１７４ｍｇ、８４％）を、直ちに次のステップにそのまま用いた：MS (ES+) m/z 342 [M+H]+.
【０３０１】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化１８０】
2018083840.tif 000183
２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１５８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例２０ｕ、ステップ２、１７４ｍｇ、０．
５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、生成した橙色溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、溶媒をを真空で蒸発させた。溶離液としてヘプタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製してもう一方の異性体５％を含有する表題化合物１７５ｍｇ（収率８１％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.15−1.24 (m, 1 H), 1.34−1.53 (m, 2 H), 1.56−1.69 (m, 2 H), 1.75 (dd, 1 H), 2.02 (dt, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.53−2.64 (m, 2 H), 3.08 (s, 2 H), 3.09−3.13 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 4.12 (t, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 8.84 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 387 [M+H]+.
【０３０２】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン
【化１８１】
2018083840.tif 000184
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３,３,３−トリフルオロプロポキシ）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例２０ｕステップ３、１７５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱した。この手順（濃縮、アンモニアの添加及び加熱）を２回繰り返した（合計４回の実施）。溶媒の蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃと２Ｍ水性クエン酸との間で分配した。相を分離し、有機層を２Ｍクエン酸で抽出した。有機層を捨てると同時に、合わせた水相を、５０％水性ＮａＯＨの添加によってｐＨ１２の塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を真空で濃縮した。分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物６４ｍｇ（収率３８％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90 (td, 1 H), 1.08−1.27 (m, 2 H), 1.34−1.49 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.69 (tt, 2 H), 2.82−2.99 (m, 3 H), 3.15−3.22 (m, 3 H), 4.00−4.10 (m, 2 H), 6.08 (d, 1 H), 6.51 (br. s., 2 H), 6.75 (dd, 1 H), 7.18 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 410 [M+H]+.
【０３０３】
実施例２０ｖ
（１ｒ,４ｒ）−６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（５'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘ
キサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１８２】
2018083840.tif 000185
６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−
インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体６５、６１１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３５ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、２−メチル−テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。チタン（ＩＶ）エトキシド（０．８４ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を週末にかけて８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８５ｍＬ）で希釈した。水（３ｍＬ）を、激しい撹拌下で加え、次いで混合物を１時間放置したままにした。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜７０％）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２４４ｍｇ（収率３０％）を得た：MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
【０３０４】
ステップ２：６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン
−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化１８３】
2018083840.tif 000186
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１．４８９ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ−（５'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキ
シスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２０ｖ、ステップ１、２４４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。白色沈殿が直ちに形成され、生成した濁った混合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ3（水性）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。表題化合物２０４ｍｇ（定量的収率）を得、それ
を、なんら精製することなく次のステップに用いた：MS (ES+) m/z 306 [M+H]+.
【０３０５】
ステップ３：６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'（３'Ｈ）−チオン
【化１８４】
2018083840.tif 000187
６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−
インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例２０ｖ、ステップ２、２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．１９３ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（５ｍＬ）を、ＭＷバイアルに加えた。バイアルを密閉し、混合物を６０℃（油浴）で加熱した。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１３８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を６０℃で一夜撹拌し、次いで真空で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて単離して表題化合物（１６７ｍｇ、収率６４％）を得た：MS (ES+) m/z 391 [M+H]+.
【０３０６】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン
【化１８５】
2018083840.tif 000188
６'−（３−フルオロプロポキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例２０ｖ、ステップ３、１６７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に置いた。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。濃縮、アンモニアの添加及びＭＷによる１２０℃の加熱のサイクルを、５回繰り返した。混合物を真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて単離して表題化合物４０ｍｇ（収率２５％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.93 (td, J=13.40, 2.84 Hz, 1 H) 1.07−1.27 (m, 2 H) 1.31−1.48 (m, 3 H) 1.81 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 1.95−2.10 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.83−2.99 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.88−3.95 (m, 2 H) 4.51 (t, J=5.99 Hz, 1 H) 4.61 (t, J=5.99 Hz,
1 H) 6.14 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=8.20, 2.52 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.20 Hz, 1 H) MS (ES+) m/z 374 [M+H]+.
【０３０７】
実施例２０ｗ
Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−ク
ロロ−３−メチルピリジン−２−カルボキサミド
【化１８６】
2018083840.tif 000189
ＤＣＭ／ＤＭＦ／ＴＨＦ（２．０：２．０：０．５ｍＬ）の混合物中の５−クロロ−３−メチルピコリン酸（３７．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のスラリーに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。活性化された酸を含有する混合物を、アルゴン下で２０分間撹拌した後、それを、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',
６'−ジアミン（実施例２０ｊ、ステップ１、５７．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、塩酸
（３Ｍ）（０．３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０９９ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の冷たい（０℃、外部温度）撹拌溶液に加えた。２時間後、上のように調製した追加分の活性化された酸を、０℃で加えた。混合物を０℃で５分間、次いで室温で１時間撹拌した後、温度を３０℃に３０分間高めた。反応物を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物を減圧で濃縮して粗生成物を得、それを分取クロマトグラフィーによって精製した。単離した物質を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌで処理して塩酸塩（１５ｍｇ、収率１８％）として表題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (m, 1 H), 1.28−1.44 (m, 3 H), 1.64−1.78 (m, 2 H),
1.96−2.10 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.05−3.16 (m, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 7.32−7.36 (m, 2 H), 7.62−7.66 (m, 2 H), 8.37 (d, 1 H), 10.05 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 466 [M+H]+.
【０３０８】
実施例２０ｘ
Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−フ
ルオロピリジン−２−カルボキサミド
【化１８７】
2018083840.tif 000190
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９．１
ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−フルオロピコリン酸（２６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。溶液を、室温で１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中の４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',６'−ジアミン（実施例２０ｊ、ステップ１、４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＨＣｌ（０．０７８ｍ
Ｌ、０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴加した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含有する画分を貯め、ＭｅＯＨを蒸発させた。ＤＣＭを加え、有機相を抽出し、相分離器を通して乾燥させ、蒸発させて表題化合物（２５ｍｇ、収率３７％）を得た：1H NMR (500 MHz,
CD3CN) δ ppm 0.99−1.10 (m, 1 H), 1.18−1.27 (m, 2 H), 1.45 (td, 1 H), 1.50−1.57 (m, 2 H), 1.83−1.90 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.94−3.06 (m, 2 H), 3.06−3.1
5 (m, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 5.29 (br. s., 2 H), 7.15 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.72 (td, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 9.78 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 436 [M+H]+.
【０３０９】
実施例２０ｙ
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［２−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−４−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化１８８】
2018083840.tif 000191
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９、７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５５．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐ
ｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（８．１４ｍｇ、９．９７μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。反応容器を密閉し、Biotage Initiator中、１１
０℃で３０分間、次いで１２０℃で１５分間加熱した。冷却した後、Ｋ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１１．５ｍｇ、９．９７μｍｏｌ）及び水（０．３ｍＬ）、続いてジオキサン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（プロパ−１−イニル）ピリジン（中間体３３、３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、Biotage Initiator中、１１０℃で３０分間加熱した。冷却した後、混合物を濾過し、真
空で濃縮した。生成物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃ（０〜１００％）の勾配、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（７ｍｇ、収率９％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (m, 1 H), 1.12−1.29 (m, 2 H), 1.39−1.50 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90−3.13 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 8.49 (d, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+.
【０３１０】
実施例２０ｚ
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン
【化１８９】
2018083840.tif 000192
アルゴン下、ジオキサン（２ｍＬ）中のナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（２．９ｍｇ、９．７０μｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（５．２ｍｇ、２０．０μｍｏｌ）、（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９、７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３
−（プロパ−１−イニル）フェニルボロン酸（中間体３４、４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で一夜加熱した。３−（プロパ−１−イニル）フェニルボロン酸（４６．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を４時間継続した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、
分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物４．０ｍｇ（収率５％）を得た。1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.91−1.02 (m, 1 H), 1.10−1.32 (m, 2 H), 1.40−1.54 (m, 3 H), 1.84 (d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.92−3.13 (m, 3 H),
3.21 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.30−7.35 (m, 1 H), 7.35−7.42 (m, 2 H), 7.44−7.50 (m, 3 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 412 [M+H]+.
【０３１１】
実施例２０ａａ
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン
【化１９０】
2018083840.tif 000193
ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９、１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'
−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１３２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（
ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１３６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を、ＭＷを用いて１２０℃に３０分間加熱した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１４．１ｍｇ、０．０２ｍ
ｍｏｌ）及び３,５−ジブロモピリジン（１２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合
物を、ＭＷを用いて１２０℃に３０分間加熱した。３,５−ジブロモピリジン（１２３ｍ
ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐ
ｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び水（１００μＬ）を加え、混合物を１２０℃で３０分間加熱した。３,５−ジブロモピリジン及び触媒の添加
並びにその後の加熱のサイクルをもう１回行った。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘプタン（０〜１００％）、次いでＭｅＯＨ及びＤＣＭ（０〜５％）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。分取クロマトグラフィーによってさらに精製して表題化合物２２ｍｇ（収率１４％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H), 1.13−1.30 (m, 2 H), 1.36−1.52 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91−2.98 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.54 (s, 2 H), 6.86 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 8.19 (t, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 453 [M+H]+ 及び (ES−) m/z 451 [M−H]-.
【０３１２】
実施例２５
６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［イ
ミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ［インデン−２,４'−ピラン］−３（１Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１９１】
2018083840.tif 000194
チタン（ＩＶ）エトキシド（２．１１９ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、２−メチル−テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピ
ロ［インデン−２,４'−ピラン］−１（３Ｈ）−オン（中間体１０、１．１４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及び２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．６８８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生成した混合物を７０℃で一夜撹拌した。室温に冷却したときに、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで珪藻土を通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶離す
るシリカゲルカラム上で精製して表題化合物５４５ｍｇ（収率３５％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.54 (br. s., 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 3.88 (dd, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.14 (s, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.24 (m, 11 H), MS (ES+) m/z 384 [M+H]+.
【０３１３】
ステップ２：６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ［インデン−２,４'−
ピラン］−１（３Ｈ）−イミン
【化１９２】
2018083840.tif 000195
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（０．６８３ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を、無水
１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ［インデン−２,４'−ピラン］−３（１Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２５ステップ１、１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）を加
え、沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）に溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層を集め、濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０３１４】
ステップ３：６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−
ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４（３Ｈ）−チオン
【化１９３】
2018083840.tif 000196
６−ブロモ−２',３',５',６'−テトラヒドロスピロ［インデン−２,４'−ピラン］−
１（３Ｈ）−イミン（実施例２５ステップ２、２３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１７３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ
（５ｍＬ）に溶かし、生成した混合物を窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却したときに、混合物を、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラム上で濃縮し、精製して表題化合物３８５ｍｇ（収率９５％）を得た；1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.40 (br. s, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 3.71 (td, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.15 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.64 (s, 1 H), 1.55 (s, 1 H), 1.27 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 365 [M+H]+.
【０３１５】
ステップ４：６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−
ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン
【化１９４】
2018083840.tif 000197
６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［
イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４（３Ｈ）−チオン（実施例２５ステップ３、４１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＮＨ3（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１３ｍＬ
、９１ｍｍｏｌ）に溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で２×１時間加熱した。混合物を濃縮し、生成した残留物をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）に溶かし、次いで１２０℃で１時間再び加熱した。混合物を濃縮し、生成した残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）に溶かし、相分離
器に注いだ。有機層を集め、ＤＣＭ中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の０．１Ｍ ＮＨ3）で溶離するシリカゲルカラム上で濃縮し、精製して表題化合物２９５ｍｇ（収率７５％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.36 (dd, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.65 (br. s, 1 H), 3.65 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.66 (td, 1 H), 1.19 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 348[M+H]+.
【０３１６】
実施例２６ａ
６'−（３−クロロフェニル）−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'
Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン
【化１９５】
2018083840.tif 000198
６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［
イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン（実施例２５、７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（４０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．８６ｍｇ、１０．７７μｍｏｌ）、２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（０．２１５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物をバイアル中で混合し、マイク
ロ波反応器中、１３０℃で１５分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をブライン（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、生成した残留物を分取クロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を含有する画分を貯め、溶媒を真空で除去し、生成した水性残留物を、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機物を相分離器に通過させ、濃縮した。生成した残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、真空オーブン中、４０℃で週末にかけて乾燥させて表題化合物３６ｍｇ（収率４４％）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.55 (t, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.39 (m, 3 H), 6.80 (d, 1 H), 6.61 (br. s, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.40 (td, 1 H), 3.22 (d, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.72 (td, 1 H), 1.22 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 380 [M+H]+.
【０３１７】
実施例２６ｃ
６'−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−
４−アミン
【化１９６】
2018083840.tif 000199
６'−ブロモ−５−メチル−２'',３'',５'',６''−テトラヒドロ−３'Ｈ−ジスピロ［
イミダゾール−２,１'−インデン−２',４''−ピラン］−４−アミン（実施例２５、７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロベンゼンボロン酸（４５．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２６ａに記載したように、表題化合物を収率４２％で合成した；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 7.72 (dd, 1 H), 7.52 (m, 2
H), 7.42 (m, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 6.60 (br. s, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 3.48 (t, 1 H), 3.40 (m, 1 H), 3.20 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.71 (td, 1 H), 1.23 (m, 3 H), ; MS (ES+) m/z 398 [M+H]+.
【０３１８】
実施例２７
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−
１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（５'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１９７】
2018083840.tif 000200
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'
（３'Ｈ）−オン（中間体１１、８１９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン
−２−スルフィンアミド（６３０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（１．８７４ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、ＭＷを用いて１２０℃に１時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3（水性、飽和、２
ｍＬ）を撹拌下で加えた。混合物を撹拌することなく１時間放置したままにした。有機相を濾過によって集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ｎ−ヘプタン中の０〜５０％Ｅ
ｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより表題化合物（３４０ｍｇ、収率３１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 1.56−1.71 (m, 2 H), 2.10 (br. s., 6 H), 3.12 (s, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 8.43−8.63 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 418 [M+H]+.
【０３１９】
ステップ２：６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化１９８】
2018083840.tif 000201
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、３．３８ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−（５'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２７ステップ１、５６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）を
加え、沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物をＤＣＭ（８ｍＬ）と飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3（８ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１（３'Ｈ）−イミン（４１８ｍｇ、収率９９％）を得、それを次のステップに直接用いた
。MS (ES+) m/z 314 [M+H]+.
【０３２０】
ステップ３：６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化１９９】
2018083840.tif 000202
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'
（３'Ｈ）−イミン（実施例２７ステップ２、４１８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び２−
オキソプロパンチオアミド（中間体２、４１２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、生成した溶液を、Ｎ2（ｇ）下、６０℃で一夜加熱した。反応混
合物を室温に冷却するにまかせ、形成された沈殿を濾過し、真空で乾燥させ、表題化合物（３８７ｍｇ、収率７３％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.29−1.47 (m, 2 H), 1.49−1.62 (m, 2 H), 1.81−2.08 (m, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 3.09 (d, 1 H),
3.15 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 12.42 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 399.0 [M+H]+.
【０３２１】
ステップ４：６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２００】
2018083840.tif 000203
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）中の６'−ブロモ−
４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例２７ステップ３、５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応器中、１００℃で４０分間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）中に再溶解し、ＭＷを用いて１００℃で４０分間加熱した。混合物を濃縮した。ＣＨＣｌ3／Ｍｅ
ＯＨ ４０：１〜３０：１〜２０：１の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
る粗生成物の精製により表題化合物（２１ｍｇ、収率３９％）を得た：1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ ppm 1.15−1.29 (m, 1 H), 1.47 (m, 2 H), 1.61−1.73 (m, 1 H), 1.73
−1.97 (m, 4 H), 2.18 (s, 3 H), 2.98 (d, 1 H), 3.08 (d, 1H), 6.67 (m, 3 H), 7.26
(d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 382 [M+H]+.
【０３２２】
実施例２８ｃ
６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−
ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２０１】
2018083840.tif 000204
ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（７．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（７．０２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シ
クロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２７、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（５２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加え、２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水性）（０．３９２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、ふたをした。混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で４５分間加熱した。追加のナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（７．７０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（７．０２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び０．５当量の５−クロロピリジン−３−イルボロン酸を反応混合物に加え、それを９０℃に１時間加熱した。水を加え、残留物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮
した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＳｉＯ2 ４ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ９：１中の７Ｍ ＮＨ3／ＤＣＭ０〜１００％）上で精製して表題化合物（４１ｍｇ、収率３８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.23−1.32 (m, 1 H), 1.52 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 1 H), 1.79−1.98 (m, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 3.08 (d, 1 H), 3.16 (d, 1
H), 6.62 (br. s., 2 H), 6.90 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H). MS (APCI+) m/z 415.2 [M+H]+.
【０３２３】
実施例２８ｄ
Ｎ−（４''−アミノ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロピリジ
ン−２−カルボキサミド
ステップ１：４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',６'−ジアミン
【化２０２】
2018083840.tif 000205
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン
−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２７、１１６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１２６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中の乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中で混合した。混合物を、アルゴン下、室温で３０分間撹拌した。アンモニア（Ｈ2Ｏ
中３０〜３３％）（０．２８５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、マイクロ波合成装置中、１１０℃で３時間加熱した。追加のヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１１０℃に４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空で濃縮した。残留物を、シリカ（ＳｉＯ2 ４ｇ）のショートカラムに適用し、ＤＣＭ中の０〜１００％（ＭｅＯＨ及びＤＣＭ１：９中の７Ｍ 
ＮＨ3）で溶離して表題化合物（４６ｍｇ、収率４８％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (t, 1 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.64−1.96 (m, 5 H), 2.11−2.17 (m, 3 H), 2.83 (d, 1 H), 2.90 (d, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 6.37 (dd, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 6.90 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 319.1 [M+H]+.
【０３２４】
ステップ２：Ｎ−（４''−アミノ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−
クロロピリジン−２−カルボキサミド
【化２０３】
2018083840.tif 000206
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の５−クロロピコリン酸（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。得られた橙色溶液を５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４'',６'−ジアミン（実施例２８ｄステップ１、４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水性ＨＣｌ（０．０７２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に２分かけて滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで一夜、室温に達するにまかせた。溶媒を蒸発させた。粗物質を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（１１ｍｇ、収率１７％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.23 (d, 1 H), 1.51 (d, 2 H), 1.66−1.98 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H), 2.99 (d, 1 H), 3.08 (d, 1 H), 6.63 (br. s., 1 H), 7.23−7.29 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 8.18 (dd, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 458.1 [M+H]+.
【０３２５】
実施例２８ｈ
４,４−ジフルオロ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン
【化２０４】
2018083840.tif 000207
６'−ブロモ−４,４−ジフルオロ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン
−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２７、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、５０．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２８ｃに記載したように表題化合物（２６ｍｇ、収率２４％）を製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) 
δ ppm 1.22−1.30 (m, 1 H), 1.51 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 1 H), 1.78−1.97 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 3.06 (d, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 6.61 (s, 2 H), 6.85 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H). MS (APCI+) m/z 419.2 [M+H]+.
【０３２６】
実施例２９
５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］
ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（５−ブロモ−４'−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２,１'
−シクロヘキサン］−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２０５】
2018083840.tif 000208
メチルＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−４'−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフ
ラン−２,１'−シクロヘキサン］−３−オン（中間体１２、２．８ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０２４ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、チタンエトキシド（３．７１ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流に加熱した。２１時間後、反応物を室温に冷却するにまかせ、その後、それをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。水（１２ｍＬ）を、激しい撹拌下で１０分かけて滴加し、次いで混合物を、撹拌することなく１．５時間放置したままにした。固形物を濾過し、有機物を蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中の０％〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物２．４１ｇ（収率６５％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 9 H), 1.81 (m, 6 H), 2.12 (d, 2 H), 3.33 (m, 1 H), 3.42 (s, 3 H), 6.94 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 8.53 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 415 [M+H]+.
【０３２７】
ステップ２：５−ブロモ−４'−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２,１'−シク
ロヘキサン］−３−イミン
【化２０６】
2018083840.tif 000209
無水１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のＮ−（５−ブロモ−４'−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン］−３−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例２９ステップ１、２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、１,４−ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１２．０７ｍＬ、４８．２７ｍｍｏｌ）を加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、沈
殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（４０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層を濃縮し、粗表題化合物１．３７ｇを得、それを、次のステップに直ちに用いた：MS (EI) m/z 309 M+.
【０３２８】
ステップ３：５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化２０７】
2018083840.tif 000210
５−ブロモ−４'−メトキシ−３Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−２,１'−シクロヘキサン
］−３−イミン（実施例２９ステップ２、１．３７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、０．９０９ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、生成した橙色溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で一夜加熱した。追加の２−オキソプロパンチオアミド（４００ｍｇ）を加え、撹拌を継続した。２４時間後、混合物を室温に冷却するにまかせ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物３７３ｍｇ（収率２１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (m, 1 H), 1.47 (m, 3 H), 1.87 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 4.11 (m, 1
H), 6.99 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
【０３２９】
ステップ４：５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２０８】
2018083840.tif 000211
５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１
］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例２９ステップ３、３６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中に調製した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（４ｍＬ）に溶解し、ＭＷを用いて、もう１回、１２０℃
で３０分間加熱した。再び、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で加熱した。混合物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨに溶解し、シリカパッドを通して濾過し、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで溶離した。有機層を濃縮した後、残留物にＤＣＭを加えた。形成された固形物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、表題化合物９４ｍｇ（収率２７％）を得た。母液を濃縮し、Ｅｔ2Ｏを加え、固形物を濾過し、乾燥させ、表題化合物の第２の収穫物（８５ｍｇ、収
率２４％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19 (d, 1 H), 1.43 (m, 3 H), 1.80 (d, 2 H), 1.95 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 3.07 (d, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 6.68 (d, 1 H), 6.74 (br. s., 2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
【０３３０】
実施例３０ｂ
５'−（３−クロロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン
−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２０９】
2018083840.tif 000212
３−クロロフェニルボロン酸（４７．７のｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５'−ブロモ−
４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２９、７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．３７ｍｇ、１０．１８μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に置き、乾燥ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。Ｋ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液（０．２０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで脱気し、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２０分間加熱した。混合物を、５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン１０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）からの第２の反応物と合わせ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物
を、分取クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物３８．５ｍｇ（収率４１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.21 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.82 (m, 2
H), 1.98 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 6.71 (br. s., 2
H), 6.85 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H); MS (APCI+) m/z 410 [M+H]+.
【０３３１】
実施例３０ｄ
５'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２１０】
2018083840.tif 000213
ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（２．２９４ｍｇ、７．８０μｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（４．１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（２５．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２９、５９
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、バイアルに加えた。２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（０．２３４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液に窒素ガスをバブリングすることよって混合物を脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱し、粗混合物を、５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチ
ルジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン２０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）からの第２の反応物と合わせた。水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ中、ＭｅＯ
Ｈ中の７Ｍ ＮＨ3を１．２％含有するＭｅＯＨの０〜１０％の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物３６ｍｇ（収率５６％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.22 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 6.71 (br. s., 2 H), 7.01 (m, 2 H), 7.61 (dd, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 411 [M+H]+.
【０３３２】
実施例３０ｅ
４−メトキシ−５''−メチル−５'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−
３−イル］ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２１１】
2018083840.tif 000214
５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、５７．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．７９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び５'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチルジスピロ［シクロヘ
キサン−１,２'−［１］ベンゾフラン−３',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２９、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ：ＥｔＯＨ：水の６：３：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１５０℃で１５分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）との間で分配した。
層を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。分取クロマトグラフィーによっ
て粗生成物を精製して表題化合物４１ｍｇ（収率４２％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.22 (m, 1 H), 1.46 (m, 3 H), 1.81 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 415 [M+H]+.
【０３３３】
実施例４５
６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,
４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン
ステップ１：Ｎ−（６−ブロモ−５',６'−ジヒドロ−４'Ｈ−スピロ［クロメン−２,３'−ピラン］−４（３Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２１２】
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６−ブロモ−５',６'−ジヒドロ−４'Ｈ−スピロ［クロメン−２,３'−ピラン］−４（３Ｈ）−オン（中間体２６、２．００７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２２８ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（２．７８ｍＬ、１３．５１ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解し、還流に１９時間加熱した。反応物を室温に冷却したままにして、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3（飽和、５ｍＬ）を撹拌下で加えられた。混合物を、１時間放置したままにした。
有機相を、濾過によって集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン
中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を蒸発させて、ＮＭＲによって決定された１：１の比率のジアステレオマー混合物として表題化合物を得た（２．６３ｇ、収率９７％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 9H), 1.50−1.57 (m, 0.5H), 1.60−1.68 (m, 1H), 1.73 (m, 0.5H) 1.87−2.09 (m, 2H), 2.99 (d, 0.5H), 3.26 (d, 0.5H), 3.33 (d, 0.5H), 3.45−3.61 (m, 2H), 3.64 (d, 0.5H), 3.77−3.93 (m, 2H), 6.88−6.93 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H); MS (ES+) m/z 401.9 [M+H]+.
【０３３４】
ステップ２：６−ブロモ−５',６'−ジヒドロ−４'Ｈ−スピロ［クロメン−２,３'−ピラン］−４（３Ｈ）−イミン
【化２１３】
2018083840.tif 000216
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（０．３９５ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）を、無
水１,４−ジオキサン（６ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−５',６'−ジヒドロ−４'Ｈ−ス
ピロ［クロメン−２,３'−ピラン］−４（３Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例４５ステップ１、５２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。沈殿が形成された。沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。次いで、固形物を、ＤＣＭ及び飽和水性ＮａＨＣＯ3に溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層を集め、濃縮した。表題化合物を、さらになんら精製することなく、次のステップに直接用いた。
【０３３５】
ステップ３：６'−ブロモ−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４（３Ｈ）−チオン
【化２１４】
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２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、２８９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−５',６'−ジヒドロ−４'Ｈ−スピロ［クロメン−２,３'−ピラン］−４（３Ｈ）−イミン（実施例４５ステップ２、３３１．４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解し、ＭＷを用いて、１２０℃に２０分間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製したが、副生物と共に共溶出された。完全に純粋ではない生成物を、混合物として次のステップに用いた。
【０３３６】
ステップ４：６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン
【化２１５】
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６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４（３Ｈ）−チオン（実施例４５ステップ３、３１９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）に溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１０ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ）を加え、ＭＷを用いて、反応物を１２０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成した残留物をＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ3に溶かし、相分離器に注いだ。有機相を乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、続いてＤＣＭ中の１％ＮＨ3入り０〜４０％ＭｅＯＨの勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。所望の画分を蒸発させて、ＮＭＲによって決定された１：１の比率のジアステレオマー混合物として表題化合物（１３０ｍｇ、収率４３％）を得た：1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ ppm 1.41−1.49 (m), 1.76−1.89 (m), 1.89−1.95 (m), 1.95−2.06 (m), 2.21 (s), 2.23 (s), 3.16 (m), 3.41 (d), 3.51 (dd), 3.69 (dd), 3.92 (t), 4.07−4.12 (m), 6.45 (d), 6.47 (d), 6.57 (br. s.), 6.61 (br. s.), 6.82 (d), 7.25 (d), 7.26 (d); MS (ES+) m/z 366.0 [M+H]+.
【０３３７】
６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,
４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミンの異性体の分離
６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン（実施例４５ステップ４）のジアステレオマー混合物を、分取クロマトグラフィー（流速１００ｍＬ／分で１５分かけてＡ（９５％MilliQ水中の０．０５Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ及び５％ＭｅＣＮ）中の１５〜５５％Ｂ（１
００％ＭｅＣＮ）の勾配を適用するXBridge C18 １０μｍ ５０×２５０ｍｍカラムを備
えたGilson Prep.系）を用いて、分離（３回の別々の注入）して以下を得た：
未確定の絶対配置を有し、保持時間１２．５分の異性体１（０．１４３ｇ、収率１１．５％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54−1.61 (m, 1 H), 1.84 (ddd, 2 H), 1.96
−2.06 (m, 1 H), 2.13−2.18 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 3.57 (ddd, 1 H), 3.70 (d, 1
H), 3.80−3.86 (m, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.25 (dd,
1 H); MS (ES+) m/z 366.0 [M+H]+.
未確定の絶対配置を有し、保持時間１３．１分の異性体２（０．１０９ｇ、収率９％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52−1.60 (m, 1 H), 1.72 (br. s., 2 H), 1.86 (ddd, 1 H), 1.95−2.06 (m, 1 H), 2.20−2.26 (m, 1 H), 2.37 (s, 3 H), 3.57 (ddd, 1 H), 3.66 (d, 1 H), 3.80−3.86 (m, 1 H), 3.95 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 366.0 [M+H]+.
【０３３８】
実施例４６ａ
６'−（３−クロロフェニル）−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン
【化２１６】
2018083840.tif 000219
【０３３９】
異性体１
６'−ブロモ−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン（実施例４５異性体１、１１６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（６４．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水性）（０．３１８ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物をマイクロ波バイアルに加えた。バ
イアルにふたをし、排気し、アルゴンを充填した。バイアルを、マイクロ波反応器中１３０℃で２０分間加熱した。ブラインを加え、残留物をＤＣＭ（×３）で抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮した。水及びＤＣＭを加え、層を分離した。有機相を相分離器で乾燥させ、濃縮して、未確定の配置を有する表題化合物の異性体１（３８．５ｍｇ、収率３０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.44−1.53 (m, 1 H), 1.83−1.92 (m, 3 H), 2.01 (d, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 3.41−3.48 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.67−3.73 (m, 1 H), 3.99 (d, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.31
−7.39 (m, 2 H), 7.39−7.47 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
【０３４０】
異性体２
６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,
４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン（実施例４５異性体２、１０２ｍｇ、
０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例４６ａ、異性体１に記載されたように処理して、未確定の配置を有する表題化合物の異性体２（５２ｍｇ、収率４６％）を得た：1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ ppm 1.45−1.51 (m, 1 H), 1.80−1.91 (m, 3 H), 2.04 (d, 1 H), 2.06
−2.11 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 3.40−3.47 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.68−3.74 (
m, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.32−7.36 (m, 1 H), 7.36−7.40 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.43−7.47 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
【０３４１】
実施例４６ｂ
６'−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン
【化２１７】
2018083840.tif 000220
【０３４２】
異性体１
６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,
４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン（実施例４５異性体１、７７ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（４７．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例４６異性体１に記載された条件を用いて反応させて、未確定の配置を有する表題化合物の異性体１（３３ｍｇ、収率３８％）を得た：1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ ppm 1.44−1.52 (m, 1 H), 1.81−1.92 (m, 3 H), 1.97−2.05 (m, 2 H),
2.22 (s, 3 H), 3.41−3.48 (m, 1 H), 3.56 (d, 1 H), 3.67−3.74 (m, 1 H), 3.98 (d, 1 H), 6.57 (s, 2 H), 6.60 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.38−7.46 (m, 3 H), 7.60 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
【０３４３】
異性体２
６'−ブロモ５−メチル−５'',６''−ジヒドロ−４''Ｈ−ジスピロ［イミダゾール−２,
４'−クロメン−２',３''−ピラン］−４−アミン（実施例４５異性体２、７７ｍｇ、０
．２１ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（４７．９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例４６異性体１に記載された条件を用いて反応させて、未確定の配置を有する表題化合物の異性体２（２４ｍｇ、収率２７％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41−1.54 (m, 1 H), 1.78−1.92 (m, 3 H), 1.99−2.13 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.40−3.47 (m, 1 H), 3.54 (d, 1 H), 3.68−3.74 (m, 1 H), 3.94 (d, 1 H), 6.53 (br. s, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.39−7.46 (m, 3 H), 7.58−7.63 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
【０３４４】
実施例４７
６−ブロモ−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［ク
ロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
ステップ１：Ｎ−（６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２１８】
2018083840.tif 000221
６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−４−オン（中間体２７、１．５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０５２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥２−メチル−テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。ニートのチタンエトキシド（１．７８８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を、ＭＷによって１３０℃で６０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を激しく撹拌しながら、水（４０ｍＬ）を滴加した。撹拌を１５分間継続した。固形物をデカントし、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、シリカ（約１０ｇ）のパッドを通
して直接、真空濾過し、真空で濃縮して表題化合物（１．８ｇ、収率９０％）を得た。MS
(ES+) m/z 414 [M+H]+.
【０３４５】
ステップ２：６−ブロモ−４'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル
）スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−５'（１'Ｈ）−チオン
【化２１９】
2018083840.tif 000222
Ｎ−（６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）クロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例４７ステップ１、０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、０．３７３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、乾燥マイクロ波バイアル中の乾燥アセトニトリル（４．０ｍＬ）に溶解した。バイアルを密閉し、ＭＷを用いて１３０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させて粗表題化合物を得、それを、次の反応に直接用いた。MS (ES+) m/z 395 [M+H]+.
【０３４６】
ステップ３：６−ブロモ−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル
）スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
【化２２０】
2018083840.tif 000223
６−ブロモ−４'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル'）スピロ［
クロマン−４,２'−イミダゾール］−５'（１'Ｈ）−チオン（実施例４７ステップ２、３．７８ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニア溶液（３０．１ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）に溶解し、ＭＷを用いて１００℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに再溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧で濃縮した。２つの異性体混合物を、０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム中のアセトニトリルの勾配溶離によるX−Bridge C18（５０×２５０ｍｍカラム）を備えたGilson RP HPlC系を用い
て分離して以下を得た：
保持時間１３．７５分の異性体混合物１（２４１ｍｇ、収率７％）：MS (ES+) m/z 378 [M+H]+、及び
保持時間１４．５３分の異性体混合物２（２０６ｍｇ、収率６％）：MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
【０３４７】
ステップ４：６−ブロモ−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル
）スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミンの異性体の分離
実施例４７ステップ３からの異性体混合物１中の異性体６０ｍｇを、ChiralCel OD−H
；４．６＊２５０ｍｍ；５μｍカラム並びに流速３ｍＬ／分の１０％ＭｅＯＨ（０．１％ジエチルアミンを含有する）及び９０％ＣＯ2からなる移動相を用いるキラルＳＦＣ上で
分離して以下の未確定の絶対配置を有する立体異性体を得た：
保持時間７．６３分の異性体１（１３．７ｍｇ、収率１１％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (m, 2 H), 1.66 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.98 (ddt, 1 H), 2.41 (s,
3 H), 2.48 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.33 (ddd, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
保持時間８．６７分の異性体２（１５．７ｍｇ、収率１３％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (m, 1 H), 1.53 (dd, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.99 (dtd, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.50 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.92 (d, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 4.32 (ddd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
保持時間１０．６０分の異性体３（７．６ｍｇ、収率６％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (m, 1 H), 1.56 (dd, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.97 (dtd, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.40 (t, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.47 (ddd, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
保持時間１１．６４分の異性体４（７．８ｍｇ、収率６．５％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (m, 1 H), 1.55 (dd, 1 H), 1.67 (m, 2 H), 1.83 (dt, 1 H), 1.97 (dtd, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.40 (m, 1 H), 3.38 (m, 2 H), 3.93 (d, 1 H), 4.26 (dd, 1 H), 4.47 (ddd, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
【０３４８】
実施例４７ステップ３からの異性体混合物２中の異性体６０ｍｇを、Chiralpak AD−H
；２０＊２５０ｍｍ；５μｍカラム；並びに流速５０ｍＬ／分の１５％ＩＰＡ（０．１％ジエチルアミンを含有する）及び８５％ＣＯ2からなる移動相を用いてキラルＳＦＣ上で
分離して、以下の未確定の絶対配置を有する立体異性体を得た：
保持時間５．４９分の異性体５（１４．２ｍｇ、収率１１％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (d, 1 H), 1.66 (m, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.57 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
保持時間６．２７分の異性体６（４．４ｍｇ、収率４％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
ppm 1.49 (d, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.48 (m, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 4.53 (ddd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
保持時間７．１７分の異性体７（１４．３ｍｇ、収率１２％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (d, 1 H), 1.66 (m, 3 H), 1.99 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.57 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.93 (m, 2 H), 4.41 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 7.24 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
保持時間８．９８分の異性体８（４.５ｍｇ；収率４％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (m, 1 H), 1.63 (m, 3 H), 1.94 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 2.31 (m, 3 H), 2.47 (t, 1 H), 3.43 (m, 2 H), 3.94 (m, 2 H), 4.53 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.23 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 378 [M+H]+.
【０３４９】
実施例４８ａ
６−（３−クロロフェニル）−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−
イル）スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
【化２２１】
2018083840.tif 000224
６−ブロモ−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［
クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン（実施例４７ステップ３、０．１８１
ｇ、０．４８ｍｍｏｌからの異性体混合物１）、３−クロロフェニルボロン酸（０．１１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水性）（０．４７９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（４ｍＬ）の混合物を、バイ
アル中で混合し、マイクロ波反応器中、１３０℃で１５分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をブライン（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、生成した残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かし、濾過し、分取クロマトグラフィーによって精製した。立体異性体を、Phenomenex Lux C4；４．６＊２５
０ｍｍ；５μｍカラム上のキラルＳＦＣ ＨＰｌＣ、並びに２０％ＭｅＯＨ（０．１％ジ
エチルアミンを含有する）及び８０％ＣＯ2からなる移動相及び流速５０ｍＬ／分を用い
て分離して以下を得た：
【０３５０】
保持時間６．７７分の異性体１ （２Ｓ,４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５'−メ
チル−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−２,３−ジヒドロス
ピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン：
【化２２２】
2018083840.tif 000225
（２３ｍｇ、収率１２％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.70 (m, 4 H), 1.86 (m,
1 H), 2.02 (ddt, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.57 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.94 (d, 1 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.39 (ddd, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H)
, 7.29 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
保持時間７．８５分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１９ｍｇ、収率１０％）：1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.57 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.94 (d, 1 H), 4.30 (dd, 1 H), 4.40 (ddd,
1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (qd, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.39 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+
保持時間１０．０３分の未確定の絶対配置を有する異性体３（１２ｍｇ、収率６％）：1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (m, 4 H), 1.86 (m, 1 H), 2.01 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.47 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.94 (m, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 4.54 (m, 1
H), 6.75 (d, 1 H), 6.98 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H),
7.40 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+
【０３５１】
保持時間１１．６５分の異性体４ （２Ｒ,４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５'−
メチル−２−［（３ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１',２,３,３'−
テトラヒドロスピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン：
【化２２３】
2018083840.tif 000226
（１０ｍｇ、収率５％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (m, 4 H), 1.86 (d, 1
H), 2.01 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.47 (t, 1 H), 3.40 (m, 2 H), 3.95 (d, 1 H), 4.31 (dd, 1 H), 4.54 (ddd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.40 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
６−ブロモ−５'−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）スピロ［
クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン（実施例４７ステップ３からの異性体
混合物２、０．１４６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、上記のように３−クロロフェニルボロン酸（０．０９１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させた。異性体を、キラルＨＰｌＣ方法を用いて分離した：
方法１：OD−H；２０＊２５０ｍｍ；５μｍカラムを備えたＳＦＣ ＨＰｌＣ並びに流速５０ｍＬ／分の１５％（０．１％ジエチルアミンを含有するＩＰＡ／ＥｔＯＨ  ５０：５０）及び８５％ＣＯ２からなる移動相により以下を得た：
保持時間８．９４分の未確定の絶対配置を有する異性体５（２９ｍｇ、収率１５％）：1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 (m, 4 H), 2.02 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.65 (t, 1 H), 3.44 (td, 1 H), 3.52 (t, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.46 (m, 1 H), 6.60 (d, 1
H), 6.99 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H);
MS (ES+) m/z 410 [M+H]+. 及び
保持時間１１．１１分の未確定の絶対配置を有する異性体６（９ｍｇ、収率５％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.60 (m, 4 H), 1.98 (td, 1 H), 2.07 (d, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.56 (t, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.51 (t, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.60 (dd, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.41 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
また、異性体混合物１を、方法２：Phenomenex Lux C4；２０＊２５０ｍｍ；５μｍカラ
ムを備えたＳＦＣ ＨＰｌＣ、並びに流速５０ｍＬ／分の２０％ＭｅＯＨ（０．１％ジエ
チルアミンを含有する）及び８０％ＣＯ2からなる移動相を用いてさらに分離して以下を
得た：
【０３５２】
保持時間６．６４分の異性体７ （２Ｒ,４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５'−メ
チル−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１',２,３,３'−テ
トラヒドロスピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン：
【化２２４】
2018083840.tif 000227
（８ｍｇ、収率４％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 (m, 4 H), 1.98 (dd, 1 H), 2.08 (d, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.55 (t, 1 H), 3.43 (td, 1 H), 3.51 (t, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 4.61 (m, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.41 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+. 及び
【０３５３】
保持時間１０．３０分の異性体８ （２Ｓ,４Ｒ）−６−（３−クロロフェニル）−５'−
メチル−２−［（３ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］−１',２,３,３'−
テトラヒドロスピロ［クロメン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン：
【化２２５】
2018083840.tif 000228
（２５ｍｇ、収率１３％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (m, 4 H), 2.01 (m,
2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.64 (t, 1 H), 3.45 (td, 1 H), 3.52 (t, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 4.47 (m, 1 H), 6.60 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.39 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
【０３５４】
実施例４９
６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'−メチル−スピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
ステップ１：Ｎ−（６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）クロマン−４−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２２６】
2018083840.tif 000229
チタン（ＩＶ）エトキシド（６．１８ｍＬ、２９．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、乾
燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）クロマン−４−オン（中間体２８、４ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を５分間撹拌した後、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７１５ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）をひとかたまりで添加した。反応物を、加熱浴温度８０℃で週末にかけて（約７０時間）で還流させた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）を、激しい撹拌下で加えた。
５分後、珪藻土を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。珪藻土を通してスラリーを濾過し（ＥｔＯＡｃで洗浄し）、濾液を減圧で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して表題化合物（４．９３ｇ、収率９５％）を得た：MS (ES+) m/z 442 [M+H]+.
【０３５５】
ステップ２：６−ブロモ２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）−４'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−５'（１'Ｈ）−チオン
【化２２７】
2018083840.tif 000230
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、３．２９ｇ、３１．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下、乾燥マイクロ波バイアル中のＮ−（６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）クロマン−４−
イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例４９ステップ１、４．７１ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）に加えた。バイアルを密閉し、１２０℃で３０分間加熱した。生成物を単離せず、次の反応の溶液に直接用いた：MS (ES−) m/z 421 [M−H]-.
【０３５６】
ステップ３：６−ブロモ２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
【化２２８】
2018083840.tif 000231
前のステップからの６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イル）−４'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−５'（１'Ｈ）
−チオン（実施例４９ステップ２）を、マイクロ波バイアル中の乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）に直接溶解した。ＭｅＯＨ中の７Ｍアンモニア（１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、１００℃で６０分間加熱した（一定の保持時間）。混合物を濃縮し、残留物をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。このサイクルを、さらに３回繰り返した。溶媒を蒸発させた後、残っている生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ（ＮＨ3））にかけて異性体の混合物（１．２
９ｇ、２つのステップで収率３０％）として表題化合物を得た：MS (ES+) m/z 406 [M+H]
+.
【０３５７】
ステップ４：６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミンの異性体の分離：
６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン（実施例４９ステップ３
、１．２８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、X−Bridge C18（５０×２５０ｍｍカラム）を備
えたGilson RP HPlC系を用いて０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム中のアセトニトリルの勾配溶離により精製した。精製により異性体の２つの混合物を得た：
保持時間８．１１分の異性体混合物１：（１８２ｍｇ、収率１４％）：MS (ES+) m/z 406
[M+H]+.
保持時間８．６８分の異性体混合物２：（６０８ｍｇ、収率４７％）：MS (ES+) m/z 406
[M+H]+.
【０３５８】
実施例５０
６−（３−クロロフェニル）−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン
【化２２９】
2018083840.tif 000232
６−ブロモ−２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン（実施例４９ステップ
４からの異性体混合物１、０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．０４６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性Ｋ2
ＣＯ3溶液（０．１９７ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を、バイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾液を濃縮し、生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物の異性体混合物１（３０ｍｇ、収率３５％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (m, 7 H), 1.48 (m, 3 H), 1.64 (d, 1 H), 1.91 (t, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.51 (t, 1 H), 3.74 (td, 1 H), 3.85 (td, 1 H), 4.48 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.40 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 438 [M+H]+.
上と同じ手順を用いるが、６−ブロモ２−（２,２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）−５'−メチルスピロ［クロマン−４,２'−イミダゾール］−４'−アミン（実施例４９ステップ４からの異性体混合物２、０．１０２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物の異性体混合物２（３５ｍｇ、収率３２％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (m, 6 H), 1.50 (m, 3 H), 1.66 (d, 1 H), 1.90 (d, 1 H),
2.17 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.62 (m, 1 H), 3.74 (td, 1 H), 3.86 (dd, 1 H), 4.29 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.40 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 438 [M+H]+.
【０３５９】
実施例５１
７'−ブロモ−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール−２,１'
−ナフタレン］−４−アミン
【化２３０】
2018083840.tif 000233
【０３６０】
ステップ１：Ｎ−（７−ブロモ−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）
−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２３１】
2018083840.tif 000234
７−ブロモ−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５ｇ、２２．２１ｍｍ
ｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．０４ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（９．１５ｍＬ、４４．４３ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、還流に２２時間加熱した。反応物を室温に冷却したままにし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（飽和、５ｍＬ）及び水を撹拌下で加えた。混合物を、撹
拌することなく１時間放置したままにした。有機相を濾過によって集め、ＭｇＳＯ4で乾
燥させ、真空で濃縮して表題化合物（７．２９ｇ）を得、それを精製することなく、次のステップに用いた：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 9 H), 2.00−2.10 (m, 2
H), 2.77−2.86 (m, 2 H), 3.01−3.12 (m, 1 H), 3.28 (ddd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 8.25 (d, 1 H), MS (ES+) m/z 328[M+H]+.
【０３６１】
ステップ２：７−ブロモ−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミン
【化２３２】
2018083840.tif 000235
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（６．７５ｍＬ、２２２．０７ｍｍｏｌ）を、無
水１,４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮ−（７−ブロモ−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例５１ステップ１、７．２９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。形成された沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し。次いで、
固形物をＤＣＭ及び飽和水性ＮａＨＣＯ3に溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層
を集め、濃縮した。生成物を、次のステップに直接用いた。
【０３６２】
ステップ３：７'−ブロモ−４−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾ
ール−２,１'−ナフタレン］−５（１Ｈ）−チオン
【化２３３】
2018083840.tif 000236
７−ブロモ−３,４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イミン（実施例５１ステップ
２、３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。２−オキソプロパンチオアミド（４．１４ｇ、４０．１６ｍｍｏｌ、中間体２）を加えた。溶液を６０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、形成された沈殿を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させた。母液を濃縮した。合わせた沈殿及び濃縮した母液を、その後の２種のフラッシュクロマトグラフィー（１：ＳｉＯ2 ４０ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ中の０〜３０％０．２ＮＨ3、２：ＳｉＯ2 ８０ｇ、ＤＣＭ中の
ＭｅＯＨ中の０〜１０％０．２Ｍ ＮＨ3）を用いて精製して表題化合物（１．０５ｇ、収率２５％）を得た。MS(ES+)m/z 309 [M+H]+.
【０３６３】
ステップ４：７'−ブロモ−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾ
ール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン
【化２３４】
2018083840.tif 000237
７'−ブロモ−４−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−５（１Ｈ）−チオン（実施例５１ステップ３、１ｇ、３．２３ｍｍｏ
ｌ）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、ＭＷを用いて、再び反応物を１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、ＭＷを用いて、再び反応物を１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。生成した混合物を、０．１Ｍクエン酸（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てると同時に、５０％ＮａＯＨ（水性）の添加によって水相をｐＨ１２の塩基性にし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を相分離器で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物（０．６１９ｇ、収率６５％）を得た。生成物２０ｍｇを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４ｇ、ＭｅＯＨ中の０．１Ｍ ＮＨ3中のＤＣＭ）を用いて精製して表題化合物（１０ｍｇ）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88−1.99 (m, 2 H), 2.07−2.16 (m, 1 H), 2.20 (dqd, 1 H), 2.31−2.37 (m, 3 H), 2.92 (t, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H); 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.84 (ddd, 1 H), 1.94 (ddd, 1 H), 2.03−2.12 (m, 1 H), 2.15 (dtd, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.91 (t, 2 H), 6.69 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.29 (dd, 1 H), MS (ES+) m/z 292 [M+H]+.
【０３６４】
実施例５２
７'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−ス
ピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン
【化２３５】
2018083840.tif 000238
ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．５２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（６．４３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（５１．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び７'−ブロモ−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール
−２,１'−ナフタレン］−４−アミン（実施例５１ステップ４、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（２Ｍ水性）（０．３５９ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2（ｇ）バブリン
グによって脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成
物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４ｇ、ＤＣＭ中の０．１Ｍ ＮＨ3を含有する０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、表題化合物（２６ｍｇ、収率３３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.85−1.94 (m, 1 H), 2.01 (ddd, 1 H), 2.08−2.17 (m, 1 H), 2.17−2.27 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.97 (t, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 325 [M+H]+.
【０３６５】
実施例５３
５−メチル−７'−（５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン
【化２３６】
2018083840.tif 000239
５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び７'−ブロモ−５−メチル−３',４'−ジヒドロ−２'Ｈ−スピロ［
イミダゾール−２,１'−ナフタレン］−４−アミン（実施例５１、７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５２に記載したように表題化合物（１９ｍｇ、収率２２％）を製造した。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.86−1.93 (m, 1 H), 2.01 (ddd, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 2.09−2.17 (m, 1 H), 2.17−2.26 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 3.02 (t, 2 H), 6.80 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 329 [M+H]+.
【０３６６】
実施例５４
６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（５'−ブロモスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン］−３'（１'
Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２３７】
2018083840.tif 000240
６'−ブロモスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間
体３８、１．１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及びチタンエトキシド（１．８０５ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を、メチルＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、還流に一夜加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、次いでそれをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。水（２２ｍＬ）を、激しい撹拌下で１０分かけて滴加し、次いで混合物を、撹拌することなく１．５時間放置したままにした。固形物を濾過し、有機物を蒸発させ、粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル８：１）によって精製して表題化合物（２．１ｇ、収率７７％）を得、次のステップにそのまま用いた：MS (ES+) m/z 354 [M+H]+.
【０３６７】
ステップ２：６'−ブロモスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−
イミン
【化２３８】
2018083840.tif 000241
塩酸（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１４．８９ｍＬ、５９．５５ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（６０ｍＬ）中のＮ−（５'−ブロモスピロ［シクロブタン−１,２'−イ
ンデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例５４ステップ１、２．１１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生成した混合物を、アルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）を加え、沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）との間で分配
した。相を分離し、有機層を濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製することなく、そのまま用いた。
【０３６８】
ステップ３：６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化２３９】
2018083840.tif 000242
６'−ブロモスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実
施例５４ステップ２、１．４９ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１．８４４ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、生成した溶液を、アルゴン雰囲気下、６０℃で一夜加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、次いで濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １２：１〜１０：１）によって精製して表題化合物（１．
６２ｇ、収率８１％）を得た：NMR: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73−2.07 (m, 6
H), 2.42 (s, 3 H), 3.13−3.38 (m, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.42−7.47 (m, 1 H), 9.15 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 337 [M+H]+.
【０３６９】
ステップ４：６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２４０】
2018083840.tif 000243
６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例５４ステップ３、１．６２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で一緒に混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）に溶解し、もう１回、マイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱した。このサイクルを、さらに４回繰り返した。溶媒を蒸発させた後、粗物質を、２Ｍ水性塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を、塩基性のｐＨに達するまで２Ｍ ＮａＯＨで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。次いで、有機相を２Ｍクエン酸で酸性化した。水相を、塩基性のｐＨに達するまで、２Ｍ ＮａＯＨで処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。表題化合物を
含有する有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶
解し、５０％水性ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して表題化
合物（１．０ｇ、収率６５％）を得た：NMR: 1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δppm 1.48−1.67 (m, 4 H), 1.73−1.86 (m, 1 H), 2.08−2.17 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 3.06−3.20 (m, 2 H), 6.65 (br. s., 2 H), 6.71 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 318 [M+H]+.
【０３７０】
実施例５５
６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２４１】
2018083840.tif 000244
ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（２．７７ｍｇ、９．４３μｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（５．０６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（４０．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例５４、６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、バイアルに加えた。２−メチル−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（０．２８３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2（ｇ）バブリングに
よって脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、９０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＤＣＭ中、Ｍ
ｅＯＨ中の１．２％７Ｍ ＮＨ3を含有する、０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（収率７７％）５１ｍｇを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.62 (m, 4 H) 1.83 (d, 1 H) 2.16 (s, 1 H) 2.21 (s,
3 H) 3.23 (d, 2 H) 6.60 (s, 2 H) 6.94 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 8.10 (t, 1 H) 8.57 (d, 1 H) 8.71 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 351 [M+H]+.
【０３７１】
実施例５６
５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２４２】
2018083840.tif 000245
６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例５４）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、５３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例５５に記載した方法によって表題化合物（６０ｍｇ、収率６８％）を製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.59 (m, 4 H) 1.83 (d, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.16 (d, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 3.23 (m, 2 H) 6.60 (s, 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.54 (dd, 1 H) 7.91 (t, 1 H) 8.52 (d, 1 H) 8.67 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 355 [M+H]+.
【０３７２】
実施例５７
５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−
３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''
−アミンの異性体（実施例５６、４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ChiralCel OD−H；
２０＊２５０ｍｍ；５μｍカラムを備えたSFC Berger Multigram II分取ＨＰｌＣ、並び
に流速５０ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７０％ＣＯ2か
らなる移動相を用いて分離して以下を得た：
保持時間２．４分の未確定の絶対配置を有する異性体１（１６ｍｇ、収率３４％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.58 (m, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 3.23 (m, 2 H), 6.59 (m, 2 H), 6.89 (m, 1 H), 7.41 (m, 1
H), 7.55 (m, 1 H), 7.91 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 8.67 (m, 1 H); MS (APCI+) m/z 355 [M+H]+; 及び
保持時間７．２分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１５ｍｇ、収率３３％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.61 (br. s., 4 H), 1.82 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 3.23 (d, 2 H), 6.60 (s, 2 H), 6.89 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (APCI+)
m/z 355 [M+H]+.
【０３７３】
実施例５８
６'−（シクロプロピルエチニル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１、２'−インデン−１'、２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２４３】
2018083840.tif 000246
アルゴン下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例５４、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルシクロプロパン（０．０３１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で５分間撹拌した後、ヨウ化第一銅（８．９８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一夜撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．０４６ｇ、収率４８％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.60−0.73 (m, 2 H), 0.77−0.89 (m, 2 H), 1.46 (tt, 1 H), 1.50−1.65 (m, 4 H), 1.72−1.85 (m, 1 H), 2.08−2.16 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 3.07−3.23 (m, 2 H), 6.54 (d, 1 H), 6.60 (s, 2
H), 7.16 (dd, 1 H), 7.20−7.27 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 304 [M+H]+.
【０３７４】
実施例５９
６'−（３,３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロブタン−１、２'−インデン−１'、２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２４４】
2018083840.tif 000247
アルゴン下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロブタン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例５４、０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３,３−ジメチルブタ−１−イン（０
．０３９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ヨウ化第一銅（８．９８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で一夜撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それを分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（０．０３９ｇ、収率３８％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.24 (s, 9 H), 1.47−1.66 (m, 4 H), 1.73−1.84 (m, 1 H), 2.09−2.17 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 3.16 (d, 2 H), 6.53 (d, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 320 [M+H]+.
【０３７５】
実施例６０
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン
【化２４５】
2018083840.tif 000248
４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロ
ラン）（２８７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン（実施例１９、２１３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１６７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を加え、混合物をアルゴン（ｇ）流で数分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（３２．４ｍｇ、
０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ2雰囲気下で還流に１．５時間加熱した。４,４,
４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（
１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流に一夜加熱した。揮発性物質を真空で除去し、残留物（（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（４,４,５,
５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（MS(ES+)m/z
424[M+H]+）８０ｍｇを、５−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジン（中間体４３、４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）と混合した。混合物を、アルゴン（ｇ）流で数分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアル
を密閉し、マイクロ波反応器中、１４０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をブライン及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮
した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １２ｇ、ＤＣＭ中の０．１Ｍ ＮＨ3を含有する０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。粗生成物を分取クロマトグラフィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。水相をＤＣＭで抽出し、相分離器を用いて相を分離した。有機相を真空中で濃縮し、表題化合物（５ｍｇ、収率６％）を得た：1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.11 (td, 1 H), 1.24−1.43 (m, 2 H), 1.49 (td, 1 H), 1.63 (td, 2 H), 1.90−2.00 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 3.04−3.12 (m, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 3.25 (d, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 6.99 (d, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+.
【０３７６】
実施例６１
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（５−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''
−イミダゾール］−４''−アミン
【化２４６】
2018083840.tif 000249
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−
４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、０．４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、２−メチル−テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。水（３ｍＬ）中のＫＯＨ（０．４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、水相を除去し、残留物を２Ｍ Ｋ2ＣＯ3溶液（３ｍＬ）で洗浄した。水相を除去し、有機
相をマイクロ波バイアルへ移した。３−クロロ−２−メチル−５−（４,４,５,５−テト
ラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（中間体４４、０．２００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ、０．９８６ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ（ｇ）を混合物にバブリングした。ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（９．６７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（０．０１８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを閉じ、ＭＷを用いて１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、水及び２−ＭｅＴＨＦを加え、水相を除去した。有機相をブライン及び水で洗浄し、真空で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４０ｇ、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）、続いてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４０ｇ、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ（０．２Ｍ ＮＨ3を含有する）の勾配溶離）を用いて精製して表題化合物（０．０６５ｇ、収率２３％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90−1.02 (m, 1 H), 1.09−1.31 (m, 2 H), 1.35−1.55 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.52−2.59 (m, 3 H), 2.89−3.03 (m, 2 H), 3.03−3.13 (m, 1 H), 3.19 (s,
3 H), 6.54 (br. s., 2 H), 6.84 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.00 (s,
1 H), 8.58 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 423 [M+H]+.
【０３７７】
実施例６２
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン
【化２４７】
2018083840.tif 000250
３−ブロモ−５−クロロ−２−メチルピリジン（中間体４１、４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（４,４,５,５−テトラメ
チル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−
１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例６０で製造、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、０．３８ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）を加え、混合物をアルゴン流で数分間脱気した。ＰｄＣｌ2（
ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、１４０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、反応物をブライン及び水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した
。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 １２ｇ、ＤＣＭ中の０．１Ｍ 
ＮＨ3を含有する０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製した。粗生成物を分取クロマトグラ
フィーで精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥させ、表題化合物（５ｍｇ、収率６％）を得た：1H NMR (CD3OD) δ ppm 1.07−1.19 (m, 1 H), 1.29−1.44 (m, 2 H), 1.49 (td, 1 H), 1.57−1.72 (m, 2 H), 1.92−2.00 (m, 2 H), 2.30 (s, 3
H), 2.37 (s, 3 H), 3.04−3.13 (m, 1 H), 3.17 (d, 1 H), 3.26 (d, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 6.66−6.72 (m, 1 H), 7.26 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+.
【０３７８】
実施例６３
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［４−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−
インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２４８】
2018083840.tif 000251
ジオキサン（３ｍＬ）中の４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ
（１,３,２−ジオキサボロラン）（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチル−５−（プロパ−１−イニル）ピリジン（中間体４５、６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン流で数分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＣＨ2Ｃｌ2（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、
混合物をＮ2下、還流で４時間加熱した。混合物を冷却するにまかせ、濾過し、真空下で
濃縮した。得られた残留物（８０ｍｇ、４−メチル−３−（プロパ−１−イニル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン）を
、ジオキサン（３ｍＬ）中のナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン（実施例１９、９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をアルゴンの流で数分間脱気し、次いで還流で加熱した。反応混合物を冷却するにまかせ、溶媒を真空下で除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。
有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させて粗生成物を得、それを、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４ｇ、ヘプタン−（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９０：１０
：１）勾配によって精製した。得られた物質を、分取クロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を貯め、有機溶媒を真空で除去した。残留物を、１Ｍ ＮａＯ
ＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、蒸発させて油性残留物を得、それを、アセトニトリルと共蒸発させることによって凝固させ、真空、４０℃で乾燥させた後、表題化合物（１５ｍｇ、収率１５％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO
−d6) δ ppm 0.98 (t, 1 H), 1.11−1.34 (m, 2 H), 1.34−1.57 (m, 3 H), 1.83 (d, 2
H), 2.13 (m, 9 H), 2.87−3.13 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.50 (d, 3 H), 7.18 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 8.16 (br. s., 1 H), 8.46 (br. s., 1 H); MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+.
【０３７９】
実施例６４
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化２４９】
2018083840.tif 000252
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１．８０７ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１９方法Ｂステップ１、０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。沈殿が形成された。Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。固形物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間で分配
した。相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（１．６５８ｇ）を得、それを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２−オキソブタンチオアミド（中間体２９、１．８９１ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）と混合した。生成した混合物を、１８時間還流させた。反応混合物を濃縮し、生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）によって精製して表題化合物（１．８ｇ、収率８２％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (td,
1 H), 1.33 (m, 6 H), 1.63 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 2.02 (m, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 3.09 (m, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 7.04 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 8.97 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 407 [M+H]+.
【０３８０】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２５０】
2018083840.tif 000253
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例６４ステップ１、０．３２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液、７．０４ｍＬ、４９．３１ｍｍｏｌ）中に溶解し、混合物をマイクロ波オーブン中、９０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液、７．０４ｍＬ、４９．３１ｍｍｏｌ）に再溶解し、９０℃で３０分間加熱した。この手順をもう１回繰り返した。溶媒を真空で濃縮し、残留物をクエン酸（２Ｍ水溶液、１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）との間で分配した。ガス発生が終わるまで、水層を固形ＮａＨＣＯ3で中和し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧で濃縮して表題化合物（０．１６８ｇ、収率５４％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.08 (td, 1 H), 1.38 (m, 6 H), 1.67 (m, 2 H), 1.96 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 3.06 (m, 1 H), 3.12 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 6.87 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 390 [M+H]+.
【０３８１】
実施例６５
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−エチル−４−メトキシ
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン
【化２５１】
2018083840.tif 000254
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例６４、０．０８４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、０．２１５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物をバイ
アル中で混合し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（４６ｍｇ、収率５１％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.38 (m, 6 H), 1.72 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 2.74 (q, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.23 (d, 1 H), 3.30 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.79 (t, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.63 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 423 [M+H]+.
【０３８２】
実施例６６
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミンの異性体の分離
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン（実施例６５、３９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ChiralCel OD−Hカラ
ム（４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II系並びに流速５０
ｍＬ／分の２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７５％ＣＯ2からなる移動
相を用いるキラルＨＰｌＣ分離にかけて以下を得た：
保持時間３．２分の未確定の絶対配置を有する異性体１（１５ｍｇ、収率３９％）：1H NMR (600 MHz,) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.42 (m, 3 H), 1.71 (t, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.44 (s, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.49 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+. 及び
保持時間８．９分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１１ｍｇ、収率２９％）：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (m, 1 H) 1.32 (t, 3 H) 1.39 (m, 2 H) 1.50 (m, 1 H) 1.72 (t, 2 H) 1.97 (d, 2 H) 2.61 (dquin, 2 H) 3.08 (m, 1 H) 3.24 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 6.89 (s, 1 H) 7.43 (m, 2 H) 7.78 (s, 1 H) 8.49 (m, 1 H) 8.62 (s, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 423 [M+H]+.
【０３８３】
実施例６７
（１ｒ,４ｒ）−５''−エチル−４−メトキシ−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２５２】
2018083840.tif 000255
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例６４、８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５に記載した方法によって表題化合物（４０ｍｇ、収率４３％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.34 (t, 3 H), 1.41 (m, 3 H), 1.70 (dd, 1 H), 1.77 (d, 1 H), 2.05 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.80 (q, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.22 (d, 1
H), 3.30 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 7.03 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.64 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
【０３８４】
実施例６８
（１ｒ,４ｒ）−５''−エチル−４−メトキシ−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの異性体の分離
（１ｒ,４ｒ）−５''−エチル−４−メトキシ−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例６７、２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ChiralCel OD−Hカラム（４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II系並びに流速５０ｍＬ／分の２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７５％ＣＯ2からなる移動相を用いるキラルＨＰｌＣ分離にかけて以下を得た：
保持時間３．４分の未確定の絶対配置を有する異性体１（１１ｍｇ、収率３９％）：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.41 (m, 3 H), 1.72 (m,
2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.66 (m, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 3.24 (m,
2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.44 (q, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.53 (br. s.,
1 H), 8.62 (br. s., 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 427 [M+H]+. 及び
保持時間８．７分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１１ｍｇ、収率３９％）：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 1.49 (m,
1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.61 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 427 [M+H]+.
【０３８５】
実施例６９
５−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］ピリジン
−３−カルボニトリル
【化２５３】
2018083840.tif 000256
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例６４、８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及び５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５に記載した方法によって表題化合物（４４ｍｇ、収率５２％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (td, 1
H), 1.37 (m, 6 H), 1.72 (m, 2 H), 2.04 (m, 2 H), 2.73 (q, 2 H), 3.10 (m, 1 H), 3.24 (d, 1 H), 3.31 (d, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 8.06 (t, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 414 [M+H]+.
【０３８６】
実施例７０
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］ベンゾニ
トリル
【化２５４】
2018083840.tif 000257
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例６４、８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び３−シアノフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６５に記載した方法によって表題化合物（７３ｍｇ、収率８５％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.13 (td, 1 H), 1.38 (m, 6 H), 1.72 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 2.76 (q, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 3.22 (d, 1 H),
3.30 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.52 (m, 2 H), 7.61
(d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.32 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
【０３８７】
実施例７１
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］ベンゾニ
トリルの異性体の分離
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−５''−エチル−４−メトキシ−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］ベンゾ
ニトリル（実施例７０、３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ChiralCel OD−Hカラム（４
．６＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II系並びに流速５０ｍＬ／
分の２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７５％ＣＯ2からなる移動相を用
いるキラルＨＰｌＣ分離にかけて以下を得た：
保持時間３．４分の未確定の絶対配置を有する異性体１（２２ｍｇ、収率６５％）：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.33 (t, 3 H), 1.42 (m, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 1.98 (d, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.48 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+. 及び
保持時間１１．６分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１９ｍｇ、収率５６％）：1H
NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (m, 1 H), 1.32 (t, 3 H), 1.39 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.72 (t, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.62 (dquin, 2 H), 3.08 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H), 6.89 (s, 1 H), 7.42 (s, 2 H), 7.47 (t, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 413 [M+H]+.
【０３８８】
実施例７２
（１ｒ,４ｒ）−６'−［５−（ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２５５】
2018083840.tif 000258
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（９．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、５−（ブタ−１−イニル）ピリジン−３−
イルボロン酸（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に計り込んだ。ＤＭＥ、水及びＥｔＯＨ（６：３：１）の混合物（５ｍＬ）を加え、バイアルをアルゴンでフラッシュした。生成した混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃に１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物３７ｍｇ（収率３９％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.27 (t, 2 H), 1.29−1.44 (m, 2 H), 1.50 (td, 1 H), 1.65−1.77 (m, 2 H), 1.92−2.01 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.45 (q, 2 H), 3.02−3.15 (m, 1 H), 3.17−3.28 (m, 2 H),
3.34 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 7.78 (t, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.61
(d, 1 H); MS (APCI+) m/z 427 [M+H]+.
【０３８９】
実施例７３
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン−１',２''−イミダゾール］−４−オール
【化２５６】
2018083840.tif 000259
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン
−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イン
デン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例２０ａ異性体１、５１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の（メチルチオ）トリメチ
ルシラン（１．２４９ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）に加え、続いてヨウ化亜鉛（２．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（６９７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、水酸化バリウムの５％水溶液、次いで水で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を含有する））にかけて表
題化合物（１００ｍｇ、収率２０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.89−1.02 (m, 1 H) 1.13−1.35 (m, 2 H) 1.41 (br. s., 3 H) 1.66 (br. s., 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.04 (dd, 2 H) 3.18−3.27 (m, 1 H) 4.55 (br. s, 1 H) 6.53 (br. s., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.53 (dd, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.51 (d, 1 H) 8.66 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 399 [M+H]+.
【０３９０】
実施例７４
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−メ
チルベンゾニトリル
【化２５７】
2018083840.tif 000260
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、４１４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２１６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（４４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Biotage１０〜２０ｍＬマイクロ波バイアル中のジオキサン（８ｍＬ）に溶かした。反応容器を密閉し、Biotage Initiator中、１３０℃で３５＋２０分間加熱した。（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン混合物を含有する得られた混合物を、直接用いた。Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水性、２．２０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（６３．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（中間体５０、２１６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、Biotage Initiator中、１３０℃で２０分間加熱した。冷却した後、容器のふたをはずし
、混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で
濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題生成物の化合物（６２ｍｇ、収率１６％）を得た：1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H) 1.11−1.30 (m, 2 H) 1.35−1.52 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.90−2.97 (m, 1 H) 2.97−3.11 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.53 (br. s, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.39 (d, 1 H) 7.52 (d, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
【０３９１】
実施例７５
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−フ
ルオロベンゾニトリル
【化２５８】
2018083840.tif 000261
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（１４５のｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（５９．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２Ｍ
Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７９７ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物をバイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。室温に冷却したとき、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾液を濃縮し、生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１９０ｍｇ、収率５７％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90−1.03 (m, 1 H) 1.11−1.31 (m, 2 H) 1.36−1.53 (m, 3 H) 1.82 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.88−2.98 (m, 1 H) 2.96−3.12 (m, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 6.56 (br. s, 2 H) 6.90 (d, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.58 (dd, 1 H) 7.73−7.84 (m, 2 H) 7.90 (t, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
【０３９２】
実施例７６
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−フ
ルオロベンゾニトリルの異性体の分離
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−
フルオロベンゾニトリル（実施例７５、１５７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＤＥＡに溶解し、生成した溶液を、流量５０ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７０％ＣＯ2からなる移動相を用いるLuxC4（４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ）カラムを備えたSFC Berger Multigram II系に注入（２回の別々の注入）して以下を
得た：
保持時間４．８分の未確定の絶対配置を有する異性体１（５６ｍｇ、収率３６％）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.88−1.05 (m, 1 H) 1.09−1.30 (m, 2 H) 1.35−1.52
(m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.88−2.98 (m, 1 H) 3.04 (q, 2 H) 3.19 (s,
3 H) 6.53 (br. s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.74−7.84 (m,
2 H) 7.90 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+; 及び
保持時間１３分の未確定の絶対配置を有する異性体２（５６ｍｇ、収率３６％）：1H NMR
(500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.92−1.06 (m, 1 H) 1.11−1.30 (m, 2 H) 1.36−1.56 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.89−2.97 (m, 1 H) 3.04 (q, 2 H) 3.20 (s, 3
H) 6.53 (br. s., 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.59 (d, 1 H) 7.73−7.83 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
【０３９３】
実施例７７
６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（５'−ブロモスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン］−３'（１
'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２５９】
2018083840.tif 000262
６'−ブロモスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中
間体５２、１．４１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１９方法Ａステップ１に記載したように表題化合物を定量的収率で製造した：MS (ES+) m/z 342 [M+H]+.
【０３９４】
ステップ２：６'−ブロモスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）
−イミン
【化２６０】
2018083840.tif 000263
Ｎ−（５'−ブロモスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イ
リデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例７７ステップ１、２．０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１９方法Ａステップ２に記載したように表題化合物（０．６１ｇ、収率４４％）を製造した：MS (ES+) m/z 236 [M+H]+.
【０３９５】
ステップ３：６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化２６１】
2018083840.tif 000264
６'−ブロモスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（
実施例７７ステップ２、０．６１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１９の方法Ａステップ３に記載したように表題化合物（０．５１ｇ、収率６３％）を製造した。1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55−0.62 (m, 1 H), 0.64−0.73 (m, 2 H), 0.79−0.87 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.91 (d, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.21 (d,
1 H), 7.48 (dd, 1 H), MS (ES+) m/z 321 [M+H]+.
【０３９６】
ステップ４
６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２６２】
2018083840.tif 000265
６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例７７ステップ３、０．５１ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１９方法Ａステップ４に記載したように表題化合物（０．３３ｇ、収率６８％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.23 (ddd, 1 H), 0.42−0.57 (m, 1 H), 0.65 (dt, 1 H), 0.79 (ddd, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.87 (d, 1 H), 3.42 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), MS (ES+) m/z 304 [M+H]+.
【０３９７】
実施例７８
３−（４''−アミノ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−イン
デン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル）−５−クロロベンゾニトリル
【化２６３】
2018083840.tif 000266
６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロプロパン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例７７、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンゾニトリル（中間体３５、０．１２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（０．４９３ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を、マイクロ波バイアルに加えた。混合物にＮ2（ｇ）をバブリングするこ
とによって混合物を脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、１３０℃で３０分間加熱した。［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物にＮ2（ｇ）をバブリング
することによって混合物を脱気した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、１３０℃で３０分間加熱した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、混合物を１．０Ｍ ＨＣｌ（２×
１０ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てると同時に、１Ｍ ＮａＯＨ（水性）の添加によっ
て水相をｐＨ１２の塩基性にした。塩基性の水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。相分離器を通して有機相を乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、ＭｅＯＨ中の０〜１０％０．１Ｍ ＮＨ3、ＳｉＯ2 ２５ｇカラム）によって精製した。生成物を、第２のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ2 ２５ｇカラム）、続いて分取クロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。ＤＣＭを加え、有機相を集め、相分離器を通して乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率８％）を得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.14−0.23 (m, 1 H), 0.50−0.58 (m, 1 H), 0.62−0.70 (m, 1 H), 0.80 (ddd, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.96 (d,
1 H), 3.49 (d, 1 H), 7.02−7.08 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H); MS (MM−ES+ APCI)+ m/z 361 [M+H]+.
【０３９８】
実施例７９
（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−イル］カルバメート
【化２６４】
2018083840.tif 000267
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応物を、室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮
して表題化合物（１１２ｍｇ、収率８８％）を得た：MS (ES−) m/z 474 [M−H]-. ｔＢ
ｕＯＣ（Ｏ）−基の位置は、的確には確定されなかった。
【０３９９】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−カルボニ
トリル
【化２６５】
2018083840.tif 000268
無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−イル］カルバメート（実施例７９ステップ１、１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１７０℃で６０分間照射し、次いで室温で一夜放置した。混合物を濃ＮＨ3（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、相分離器カラム
を通して乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（５ｍｇ、収率６％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (m, 1 H) 1.34 (m, 3 H) 1.66 (m, 2 H) 2.04 (m, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 2.66 (s, 2 H) 3.04
−3.15 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 7.17 (s, 1 H) 7.48 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) MS (ES+) m/z 323 [M+H]+.
【０４００】
実施例８０
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−６'−［３−（メトキシメチル）フェニル］−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン
【化２６６】
2018083840.tif 000269
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ４方法Ｂ、１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（３１７ｍｇ、０．９７ｍｍ
ｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に置いた。ＤＭＥ、水及びＥｔＯＨの６：３：１混合物（５ｍＬ）中の３−（メトキシメチル）フェニルボロン酸（１０５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、チューブにふたをし、アルゴンでフラッシュした。混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を、珪藻土及びＭｇＳＯ4のプラ
グを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物５４ｍｇ（収率２６％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.94
(td, 1 H), 1.12−1.31 (m, 2 H), 1.43−1.52 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.91−3.01 (m, 2 H), 3.05−3.11 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 4.45
(s, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.35−7.40 (m, 2 H), 7.40−7.44 (m, 2 H), 7.44−7.47 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 418 [M+H]+.
【０４０１】
実施例８１
（１ｒ,４ｒ）−６'−［３−フルオロ−５−（メトキシメチル）フェニル］−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン
【化２６７】
2018083840.tif 000270
１−ブロモ−３−フルオロ−５−（メトキシメチル）ベンゼン（中間体５３、１３９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（
１,３,２−ジオキサボロラン）（１７７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐ
ｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１８７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に計り込んだ。２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、バイアルをアルゴンでフラッシュした。混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃に３０分間加熱した。この反応混合物から、ジオキサン中の推定０．３Ｍ溶液として、形成された２−（３−フルオロ−５−（メトキシメチル）フェニル）−４,４,５,５−
テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（０．９４５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を溶かした。溶液を、マイクロ波チューブ中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．３３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）の混合物に加えた。チューブをアルゴンでフラッシュし、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。それを活性炭で５分
間処理し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＨＰｌＣによって精製して表題化合物１９ｍｇ（収率２０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.94 (m, 1 H), 1.12−1.30 (m, 2 H), 1.40−1.51 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91−3.02 (m, 2 H), 3.05−3.11 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 4.46 (s, 2 H), 6.56
(br. s., 2 H), 6.79 (s, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 7.23−7.30 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47−7.51 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 436 [M+H]+.
【０４０２】
実施例８２
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−｛５−［（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'
−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２６８】
2018083840.tif 000271
３−ブロモ−５−（（２,２,２−トリフルオロエトキシ）メチル）ピリジン（中間体５４、２２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、１４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８１に記載したように表題化合物（３７ｍｇ、収率１９％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.91−1.01 (m, 1 H), 1.13−1.31 (m, 2 H), 1.44−1.52 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.90−3.04 (m, 2 H), 3.05−3.14 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 4.16 (q, 2 H), 4.76 (s, 2 H), 6.56 (s, 2 H), 6.80−6.85 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.50−7.56 (m, 1 H), 7.83−7.90 (m, 1 H), 8.48−8.52 (m, 1 H), 8.70 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 487 [M+H]+.
【０４０３】
実施例８３
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（５−メチルピリジン−３−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン
【化２６９】
2018083840.tif 000272
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、２−メチル−テトラヒドロフラン（３ｍＬ）で処理した。ＫＯＨ水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。水相を除去し、懸濁液をＫ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、有機層を、マイクロ波バイアル中の（５−メチル−３−ピリジニル）−ボロン酸（４０．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（８．８０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（１６．０５ｍｇ、０．０６ｍ
ｍｏｌ）の混合物に加えた。Ｋ2ＣＯ3（２．０Ｍ、０．３２０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを閉じ、雰囲気をアルゴンに交換した。反応混合物を、マイクロ波照射によって１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残
留物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１８ｍｇ、収率１９％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (td, 1 H) 1.12−1.29 (m, 2 H) 1.41−1.52 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.89−2.98 (m, 1 H) 3.04 (q, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.50 (dd, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.52 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 389 [M+H]+.
【０４０４】
実施例８４
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',
２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２７０】
2018083840.tif 000273
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−ボロン酸（５６．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８３に記載したように表題化合物（３５ｍｇ 
収率３２％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.87−1.06 (m, 1 H) 1.11−1.31 (m, 2 H) 1.38−1.54 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.96 (m, 1 H) 3.06 (q, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s, 2 H) 6.93 (d, 1 H) 7.45 (d, 1 H) 7.63 (dd, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 8.91 (d, 1 H) 9.05 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 443 [M+H]+.
【０４０５】
実施例８５
３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２７１】
2018083840.tif 000274
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２
−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体５５、７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８３に記載したように表題化合物（３４ｍｇ、収率３
４％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (br. s., 1 H) 1.12−1.29 (m, 2 H) 1.40−1.50 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.91−3.13 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.64 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 467 [M+H]+.
【０４０６】
実施例８６
３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
５−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２７２】
2018083840.tif 000275
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体５６、７１．５ｍｇ、０．
２６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（５０ｍｇ、収率４９％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (d, 1 H) 1.19−1.30 (m, 2 H) 1.38−1.50 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.91−3.12 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 6.55 (br. s., 2 H) 6.89 (d, 1 H) 7.01−7.26 (m, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.01 (d, 2 H) 8.22 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 449 [M+H]+ and (ES−) m/z 447 [M−H]-.
【０４０７】
実施例８７
５−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
２−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル
【化２７３】
2018083840.tif 000276
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、０．１５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−
１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体７９、０．０８２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、反応時間が１時間であることを除いて、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（１３ｍｇ、収率１２％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H), 1.22 (m, 2 H), 1.43 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H),
2.17 (s, 3 H), 2.95 (m, 2 H), 3.08 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 6.53
(s, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.58 (dd, 1 H); MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+.
【０４０８】
実施例８８
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（３,５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メ
チル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
【化２７４】
2018083840.tif 000277
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３,５−ジフルオロフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）
から出発して、反応温度が１２０℃であることを除いて、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（４９ｍｇ、収率４８％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.0 (td, 1 H), 1.1−1.3 (m, 2 H), 1.4−1.5 (m, 3 H), 1.8 (m, 2 H), 2.2 (s, 3
H), 2.9−3.0 (m, 2 H), 3.0−3.1 (m, 1 H), 3.2 (s, 3 H), 6.5 (s, 2 H), 6.8 (s, 1
H), 7.1−7.2 (m, 1 H), 7.2−7.3 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H), 7.5−7.6 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
【０４０９】
実施例８９
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン
【化２７５】
2018083840.tif 000278
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４,４,５,５−テトラ
メチル−１,３,２−ジオキサボロラン（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（４９ｍｇ、収率４７％）を製造した：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.94 (td, 1 H), 1.10−1.33 (m, 2 H), 1.39−1.54 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.90−3.03 (m, 2 H), 3.04−3.13 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.89 (td, 1 H), 7.08−7.19 (m, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 422 [M+H]+.
【０４１０】
実施例９０
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−フェニル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２７６】
2018083840.tif 000279
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１４９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（３０＋６ｍｇ、０．２４＋０．０５ｍｍｏｌ）から出発して、反応時間が３０＋１５分であることを除いて、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（４１ｍｇ、収率４４％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.95 (td, 1 H) 1.12−1.30 (m, 2 H) 1.43−1.51 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.16 (s, 3 H) 2.91−2.96 (m, 1 H) 2.96−3.00 (m, 1 H) 3.06−3.10 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H)
6.54 (br. s., 2 H) 6.75 (d, 1 H) 7.28−7.33 (m, 1 H) 7.35−7.47 (m, 4 H) 7.47−7.52 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 374 [M+H]+.
【０４１１】
実施例９１
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−メ
トキシベンゾニトリル
【化２７７】
2018083840.tif 000280
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３−シアノ−５−メトキシフェニルボロン酸（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、０．２３１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１,４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合
物を、バイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（３７ｍｇ、収率３７％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (m, 1 H), 1.22 (m, 2 H), 1.44 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.99 (m, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 6.83 (d, 1 H), 7.37 (m, 3 H), 7.54 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 430 [M+H]+.
【０４１２】
実施例９２
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−メ
トキシベンゾニトリルの異性体の分離
実施例９１からの３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
６'−イル］−５−メトキシベンゾニトリルのラセミ混合物（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏ
ｌ）を、ChiralCel OD−Hカラム（４．６＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II系並びに流量５０ｍＬ／分の２５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７５％ＣＯ2からなる移動相を用いて分離して以下を得た：
【０４１３】
異性体１：保持時間３．５分の３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキ
シ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−６'−イル］−５−メトキシベンゾニトリル（２ｍｇ 収率１０％）：
【化２７８】
2018083840.tif 000281
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (td, 1 H), 1.29 (m, 2 H), 1.42 (td, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 1.89 (d, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.01 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 (s, 2 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+;及び
【０４１４】
異性体２：保持時間９．５分の３−［（１ｒ,１'Ｓ,４Ｓ）−４''−アミノ−４−メトキ
シ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−６'−イル］−５−メトキシベンゾニトリル（１ｍｇ、収率５％）：
【化２７９】
2018083840.tif 000282
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (m, 1 H), 1.29 (m, 3 H), 1.43 (m, 1 H), 1.63
(m, 2 H), 1.89 (d, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 3.00 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H),
7.33 (s, 2 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+.
【０４１５】
実施例９２
異性体１（別法）
３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
５−メトキシベンゾニトリル
【化２８０】
2018083840.tif 000283
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−５−メトキシフェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、反応時間が３０＋３０分であることを除いて、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（２６ｍｇ、収率２４％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (td, 1 H), 1.42 (m, 3 H), 1.74 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.39 (s,
3 H), 3.11 (m, 1 H), 3.25 (q, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.93 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.46 (m, 2 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+.
【０４１６】
実施例９３
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−ブ
ロモベンゾニトリル
【化２８１】
2018083840.tif 000284
ジオキサン（２ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１３ｍｇ、０．０２ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、バイアル中で混合し、マイクロ波反応器中、１３０℃で３５分間加熱した。ｌＣＭＳによって（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンの形成が観察された（MS (ES+) m/z 342, 425 [M+H]+、ボロン酸エステル及び加水分解されたボロン酸の両方に相当する質量が検出された）。得られた混合物を、そのまま用いた。ジオキサン（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、０．３１９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び３,５−ジブロモベンゾニトリル（１
２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンを含有する上の混合物に加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮して生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して
表題化合物（４５ｍｇ、収率３０％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97
(m, 1 H), 1.21 (m, 2 H), 1.44 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.94 (m, 1 H), 3.00 (d, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (br. s., 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 8.07 (m, 3 H); MS (ES+) m/z 477 [M+H]+.
【０４１７】
実施例９４
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−ブ
ロモベンゾニトリルの異性体の分離
実施例９３からの３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル
−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
６'−イル］−５−ブロモベンゾニトリルのラセミ混合物（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）を、ChiralCel OD−Hカラム（２０＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II系並びに流量５０ｍＬ／分の３５％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び６５％ＣＯ2からなる移動相を用いて分離して以下を得た
保持時間２．０分の未確定の絶対配置を有する異性体１（１３ｍｇ、収率２２％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.50 (m, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.08 (m, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.87 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.70 (dt, 2 H), 7.87 (t, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 477 [M+H]+; 及び
保持時間４．９分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１５ｍｇ、収率２５％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.51 (td, 1 H), 1.70 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (t, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.70 (m, 2 H), 7.87 (t, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 477 [M+H]+.
【０４１８】
実施例９５
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−エ
チルベンゾニトリル
【化２８２】
2018083840.tif 000285
３−ブロモ−５−エチルベンゾニトリル（中間体５８、０．１２４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン）（実施例１９方法Ｂステップ４、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９３に記載したように表題化合物（３８ｍｇ、収率１７％）を製造した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (td, 1 H) 1.27 (t, 3 H) 1.36 (m, 3 H) 1.71 (m, 2 H) 2.00 (m, 2
H) 2.39 (s, 3 H) 2.72 (q, 2 H) 3.10 (m, 1 H) 3.23 (m, 2 H) 3.35 (s, 3 H) 6.95 (m, 1 H) 7.45 (m, 3 H) 7.54 (s, 1 H) 7.59 (m, 1 H) 8.49 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
【０４１９】
実施例９６
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−（
メトキシメチル）ベンゾニトリル
【化２８３】
2018083840.tif 000286
３−ブロモ−５−（メトキシメチル）ベンゾニトリル（中間体５９、６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−
ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン）（実施例１９方法Ｂステップ４、１０９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例９３に記載したように表題化合物（５２ｍｇ、収率４０％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (td, 1 H), 1.39 (m, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.20 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 4.52 (s, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.48 (m, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.69 (d,
2 H), 8.41 (br. s., 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 443 [M+H]+.
【０４２０】
実施例９７
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−
（メトキシメチル）ベンゾニトリルの異性体の分離
実施例９６（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）からラセミ混合物を、ChiralCel OD−Hカ
ラム（２０＊２５０ｍｍ；５μｍ）を備えたSFC Berger Multigram II系並びに流速５０
ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡを含有する）及び７０％ＣＯ2からなる移動
相を用いて分離して以下を得た：
保持時間２．５分の未確定の絶対配置を有する異性体１（１４ｍｇ、収率３５％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.51 (td, 1 H), 1.72 (td, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3
H), 3.43 (s, 3 H), 4.50 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 443 [M+H]+; 及び
保持時間７．５分の未確定の絶対配置を有する異性体２（１３ｍｇ、収率３３％）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.38 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.97 (d, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 4.50 (s, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.70 (s, 2 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 443 [M+H]+.
【０４２１】
実施例９８
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン
【化２８４】
2018083840.tif 000287
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（４２＋２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から出発して、反応時間が３０＋３０分であることを除いて、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物を製造した。生成した物質を、Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン８０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を用いて出発する同一反応の実施からの生成物と合わせ、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物３８ｍｇ（収率２４％％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.94 (m, 1 H) 1.21 (m, 2 H) 1.47 (m, 3 H) 1.83 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.94 (m, 1 H) 3.04 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 6.54 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.88 (m, 2 H) 7.17 (t, 1 H) 7.36 (m,
2 H); MS (ES+) m/z 422 [M+H]+.
【０４２２】
実施例９９
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（２,５−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メ
チル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
【化２８５】
2018083840.tif 000288
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び２,５−ジフルオロフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）
から出発して、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（２４．４ｍｇ、１６％の収率）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.94 (m, 1 H) 1.21 (m, 2 H) 1.46 (m, 3 H) 1.83 (m, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 2.94 (m, 1 H) 3.05 (dd, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.54 (s, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.38 (d, 2 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
【０４２３】
実施例１００
５−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル
【化２８６】
2018083840.tif 000289
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−２−フルオロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体５７、９０ｍｇ、０．３２
ｍｍｏｌ）から出発して、実施例８３に記載した手順に従って表題化合物（２２ｍｇ、収率２０％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07−1.17 (m, 1 H), 1.29−1.44 (m, 3 H), 1.50 (br. s., 2 H), 1.65−1.75 (m, 4 H), 1.98 (d, , 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.04−3.13 (m, 1 H), 3.23 (d, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 6.85 (d, 1 H), 7.35−7.39 (m, 1 H), 7.41−7.45 (m, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 7.77 (dd, 2.36 Hz, 1 H) ; MS
(ES+) m/z 451 [M+H]+.
【０４２４】
実施例１０１
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（２,３−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メ
チル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
【化２８７】
2018083840.tif 000290
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）及びＫＯＨ水溶液（水３ｍＬ中のＫＯＨ０．４ｇ）で処理した。反応物を３０分間撹拌した後、水相を除去し、残っている懸濁液を２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。水溶液を除去し、有機相をマイクロ波バイ
アルに移した。２,３−ジフルオロフェニルボロン酸（１２６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）
、続いてＮａ2ＣＯ3（５９８μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液にアルゴンをバブリングすることによって溶液を脱気した。１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間照射した。水／ＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。有機相をブライン及び水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（６１ｍｇ、収率６０％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (d, 1 H) 1.42 (d, 3 H) 1.67−1.81 (m, 2 H) 1.94−2.12 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 3.11 (m, 1 H) 3.16 20 (m, 1 H) 3.29 (m, 1
H) 3.36 (s, 3 H) 6.97 (s, 1 H) 7.06−7.15 (m, 3 H) 7.44 (m, 1 H) 7.50 (m, 1 H) 8.35 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 410 [M+H]+.
【０４２５】
実施例１０２
３−［（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−
４−フルオロベンゾニトリル
【化２８８】
2018083840.tif 000291
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び５−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（１３１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１０１に記載した手順を用いて表題化合物（２０ｍｇ、収率１９％）を製造した：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (td, 1 H) 1.31−1.47 (m, 3 H) 1.67−1.79 (m, 2 H) 1.95−2.11 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.12 (m, 1 H) 3.22
(m, 1 H) 3.30 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 6.95 (s, 1 H) 7.23 (dd, 1 H) 7.41−7.52 (m, 2 H) 7.61 (ddd, 1 H) 7.70 (dd, 1 H) 8.38 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 417 [M+H]+.
【０４２６】
実施例１０３
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−メトキシ−５''−メ
チル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
【化２８９】
2018083840.tif 000292
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２,４−ジフルオロフェニルボロン酸（４８．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏ
ｌ）から出発して、実施例８３に記載した手順に従って、表題化合物（５６ｍｇ、収率５３％）を製造した。表題化合物を、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨから再結晶させた：1H NMR (500
MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.95 (m, 1 H), 1.12−1.32 (m, 2 H), 1.39−1.55 (m, 3 H), 1.84 (d, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.91−3.01 (m, 2 H), 3.11 (d, 1 H), 3.21 (s, 3 H),
6.55 (s, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.14 (td, 1 H), 7.26−7.35 (m, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 410.1 [M+H]+.
【０４２７】
実施例１０４
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−（２,３−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−５''−メチ
ル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''−アミン
【化２９０】
2018083840.tif 000293
Ｄ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２,３−ジクロロフェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）
から出発して、実施例１０１に記載した手順を用いて表題化合物（１９ｍｇ、収率１１％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.01 (m, 1 H) 1.13−1.34 (m, 2 H) 1.41 (t, 1 H) 1.49 (d, 2 H) 1.84 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.95 (m, 1 H) 3.03 (m,
1 H) 3.12 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 6.61 (s, 1 H) 7.25 (dd, 2 H) 7.35−7.41 (m, 2 H) 7.61 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 442 [M+H]+.
【０４２８】
実施例１０５
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−
イル］−５−フルオロベンゾニトリル
【化２９１】
2018083840.tif 000294
３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥２−メチル−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イン
デン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１５ステップ３、９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。Ｋ2ＣＯ3（２．０Ｍ水性、０．３２７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＡｒ（ｇ）をバブリング（１分）することによって混合物を脱気した。次いで、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．２ｍｇ、１０．９２μｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（５．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４０分間マイクロ波処理した。３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．２ｍｇ、１０．９２μｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（５．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１時間マイクロ波処理した。水、２−メチル−テトラヒドロフラン及びＥｔＯＡｃを混合物に加え、相を分離した。有機相をブライン及び水で１回洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ（３０：１〜２０：１）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（１３ｍｇ、収率１３％）を得た：1H
NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.05 (m, 1 H), 1.37−1.58 (m, 5 H), 1.81 (d, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 3.03 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.79 (m, 2 H), 7.91 (
s, 1 H); MS (ES+) m/z 453.0 [M+H]+.
【０４２９】
実施例１０６
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−
イル］−５−メトキシベンゾニトリル
【化２９２】
2018083840.tif 000295
３−メトキシ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンゾニトリル（１３９＋１３９ｍｇ、０．５４＋０．５４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１５ステップ３、１８４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１０５に記載した手順を用いて表題化合物（４５ｍｇ、収率２２％）を製造した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で４０分、続いて１２０℃で合計３時間運転した。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.04 (m, 1 H), 1.38−1.58 (m, 5 H), 1.81 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.02 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 3.81−3.93 (m, 4 H), 6.56 (s, 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.33−7.43 (m, 3 H), 7.50−7.59 (m, 2 H); MS (ES+) m/z 465.1 [M+H]+.
【０４３０】
実施例１０７
（１ｒ,４ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデ
ン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化２９３】
2018083840.tif 000296
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−
（トリフルオロメチル）ピリジン（９９＋９９ｍｇ、０．３６＋０．３６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジ
スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１５ステップ３、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１０５に記載した手順を用いて表題化合物（６８．５ｍｇ、収率５９％）を製造した。反応物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で４０＋３０分間加熱した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96−1.11 (m, 1 H), 1.39−1.47 (m, 1 H), 1.47−1.60 (m, 4 H), 1.82 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.05 (d, 1 H), 3.14 (d, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 6.58 (br. s., 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 479.1 [M+H]+.
【０４３１】
実施例１０８
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−
イル］−５−クロロベンゾニトリル
【化２９４】
2018083840.tif 000297
３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾニトリル（中間体３５、９６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）
−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１５ステップ３、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１０５に記載した手順を用いて表題化合物（２０ｍｇ、収率１７％）を製造した。反応物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で４０＋３０＋３０分間加熱した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.05 (m, 1 H), 1.38−1.57 (m, 5 H), 1.81 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 3.03 (d, 1 H), 3.12 (d, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 6.56 (s, 2 H), 6.66 (t, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.95 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 469.1 [M+H]+.
【０４３２】
実施例１０９
（１ｒ,４ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−６'−（３,５−ジフルオロフェニル）−
５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミ
ダゾール］−４''−アミン
【化２９５】
2018083840.tif 000298
２−（３,５−ジフルオロフェニル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（６２＋３４＋３４ｍｇ、０．２６＋０．１４＋０．１４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピ
ロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１５ステップ３、９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１０５に記載した手順を用いて表題化合物を製造した。反応物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で、それぞれ３０＋３０＋２０分間、加熱した。XBridge C18；２１＊２５０ｍｍ；５μｍカ
ラム及び流速２０ｍＬ／分の移動相として４０〜８０％ＭｅＣＮ／０．１％水性ＮＨ3を
用いる分取クロマトグラフィー（２回の別々の注入）によって精製して保持時間１２．４分の表題化合物を得た。所望の画分を貯め、アセトニトリルを蒸発させ、残っている水相をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、真空、４５℃で一夜乾燥させて表題化合物（４４．５ｍｇ、収率４２％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.98−1.08 (m, 1 H) 1.40−1.46 (m, 1 H) 1.46−1.56 (m, 4 H) 1.77−1.85 (m, 2 H) 2.18
(s, 3 H) 3.01 (d, 1 H) 3.11 (d, 1 H) 3.84−3.93 (m, 1 H) 6.56 (s, 2 H) 6.83 (s,
1 H) 7.17 (tt, 1 H) 7.27 (d, 2 H) 7.39 (d, 1 H) 7.52−7.57 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 446.0 [M+H]+.
【０４３３】
実施例１１０
５−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−
イル］−２−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル
【化２９６】
2018083840.tif 000299
２−フルオロ−３メトキシ５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体７９、８９＋３０ｍｇ、０．３２＋０１１ｍｍｏｌ）及び（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン（実施例１５ステップ３、８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１０５に記載した手順を用いて表題化合物（２２ｍｇ、収率２１％）を製造した。反応混合物を、ＭＷを用いて１２０℃で３０＋３０＋１５分間加熱した。XBridge C18；４
．６＊２５０ｍｍ；５μｍカラム及び流速２０ｍＬ／分の移動相として３０〜７０％ＭｅＣＮ／０．１％水性ＮＨ3を用いる分取クロマトグラフィー（３回の別々の注入）によっ
て精製して保持時間１６．２分の表題化合物を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.98−1.08 (m, 1 H) 1.40−1.55 (m, 5 H) 1.76−1.86 (m, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 3.02
(d, 1 H) 3.11 (d, 1 H) 3.83−3.93 (m, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 6.56 (s, 2 H) 6.66 (t,
1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.41 (d, 1 H) 7.53−7.57 (m, 2 H) 7.58 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 483.0 [M+H]+.
【０４３４】
実施例１１１
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−４,５−ジメチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１
−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−［（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化２９７】
2018083840.tif 000300
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体６１、０．６１３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．９１９ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（２．１６３ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨ
Ｆ（６ｍＬ）に溶解し、還流で６日間加熱した。反応物を室温に冷却するにまかせ、その後、それをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水（２０ｍＬ）を、激しい撹拌下で加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。珪藻土を加え、混合物を、撹拌することなく１時間放置したままにした。混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮して粗表題化合物（０．７ｇ、収率８７％）を得、さ
らに精製することなく、次のステップに用いた。MS (ES+) m/z 428 [M+H]+.
【０４３５】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化２９８】
2018083840.tif 000301
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１．９ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６４８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、実施例１１１ステップ１）の溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。沈殿が形成された。Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。固形物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間で分
配した。相を分離し、有機層を、Ｎａ2ＳＯ4を乾燥させ、真空で濃縮して粗表題化合物を得、それを、次のステップに直接用いた：GCMS (CI) m/z 322 [M+H]+.
【０４３６】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４,５−ジメチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化２９９】
2018083840.tif 000302
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４−メチルスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（０．５１５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、実施例１１１ステップ２）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、０．４９５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、１８時間還流させた。反応物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルパッドに通過させ、ＤＣＭ（副生成物の除去）及びＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）（生成物を溶離するため）を用いて溶離した。生成物溶液を濃縮して表題化合物（０．５３６ｇ、収率８２％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (s, 3 H), 1.35 (m, 3 H), 1.60 (m, 8 H), 2.40 (s, 3 H), 3.08 (s, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 7.06 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 407 [M+H]+.
【０４３７】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４,５−ジメチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３００】
2018083840.tif 000303
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４,５−ジメチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（０．５３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ実施例１１１ステップ３）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１６．８９ｍＬ、１１８．２ｍｍｏｌ）に溶解し、混合物を、マイクロ波を用いて９０℃で６０分間加熱した。混合物を濃縮し、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１８．７６ｍｌ、１３１．３ｍｍｏｌ）に溶解し、それをマイクロ波で再び９０℃に３０分間加熱した。この手順（濃縮及びマイクロ波反応器中のアンモニア処理）を、さらに１回繰り返した。混合物を濃縮し、生成物を、ＤＣＭ（ＭｅＯＨ中の６％７Ｎ ＮＨ3を含有する）中の０〜６％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (s, 3 H), 1.56 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 3.11 (d, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 6.84 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.33 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 392 [M+H]+.
【０４３８】
ステップ５：（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−４,５−ジメチル−６'−［５−（プロパ−
１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３０１】
2018083840.tif 000304
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−４,５−ジメチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１１１、ステップ４、８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、［１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水溶液、０．２１５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）及び１,４
−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。室温に冷却したときに、混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（５３ｍｇ、収率５８％）を得た：1H NMR (CDCl3) δ ppm 1.15 (s, 3 H), 1.29 (d, 1 H), 1.65 (m, 7 H), 2.10 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.20 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.27 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.45 (m, 2 H), 7.78 (t, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 8.62 (d, 1
H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 427 [M+H]+.
【０４３９】
実施例１１２
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルエチニル）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３０２】
2018083840.tif 000305
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、０．１６８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．０９３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．１０ｍｇ、０．０３ｍｍ
ｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（０．１０２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）（Kozhushkov, S. I.; Wagner−Gillen, K.; Khlebnikov A. F.; de Meijere, A. Synthesis 2010 (23), 3967−3973参照）を加えた。反応混合物の雰囲気
をアルゴンに交換し、混合物を７０℃に一夜加熱した。反応物を室温に達するにまかせた。ＥｔＯＡｃ及びブラインを加えた。有機相はＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃
縮した。残留物を、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（７３ｍｇ、収率４４％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.28 (d, 1 H), 1.49 (d, 2 H), 1.70−1.83 (m, 3 H), 2.10−2.21 (m, 3 H), 2.21−2.31 (m, 1 H), 2.41 (td, 2 H),
2.50 (s, 3 H), 2.55−2.65 (m, 2 H), 3.23−3.42 (m, 3 H), 3.50−3.59 (m, 4 H), 6.85 (s, 1 H), 6.88 (s, 2 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 376 [M+H]+.
【０４４０】
実施例１１３
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾー
ル］−４''−アミン
【化３０３】
2018083840.tif 000306
アルゴン下、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾ
ール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、０．１５３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルブタ−１−イン（０．０２８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で５分間撹拌し、次いでヨウ化第一銅（０．０１２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィ
ーによって精製して表題化合物（０．０３５ｇ、収率２４％）を得た：1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ ppm 0.87−0.98 (m, 1 H), 1.09−1.26 (m, 8 H), 1.35−1.48 (m, 3 H),
1.81 (d, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.73 (dt, 1 H), 2.88−3.08 (m, 3 H), 3.18 (s, 3H), 6.49 (s, 1 H), 6.54 (s, 2 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.24 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 364 [M+H]+.
【０４４１】
実施例１１４
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−｛５−［（2Ｈ3）プロパ−１−イン−１−イル］ピリジン−３−イル｝−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'
−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３０４】
2018083840.tif 000307
２−ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤ（＋）−１０−カンファースルホン酸塩として（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９ステップ５、１３５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をＫＯＨ（１Ｍ水性、３．５ｍＬ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ4で乾燥
させ、濃縮した。残留物を１,４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ビス（ピナコラト）
ジボロン（６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え
た。得られた混合物を、マイクロ波を用いて１３０℃で４０分間加熱した。冷却した後、容器のふたをはずし、ジオキサン（１ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（２Ｍ水性、０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−［（2Ｈ3）プロパ−１−イン−１−イル］ピリジン（中間体７０、５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、マイクロ波を用いて１３０℃で２０分間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真
空で濃縮した。生成物を、分取クロマトグラフィー（XBridgeカラム１９×２５０ｍｍ、
５μｍ、流速１５ｍＬ／分の０．１％水性アンモニア中の２０〜６０％ＭｅＣＮの移動相を用いる）によって精製して表題化合物を得た（１５ｍｇ、収率１６％、保持時間１４分）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.37 (m, 2 H), 1.50 (m, 1 H),
1.72 (m, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.09 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.35
(s, 3 H), 6.92 (s, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 7.77 (t, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 416 [M+H]+.
【０４４２】
実施例１１５
３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１Ｈ］インデン−１'（３'Ｈ）,２''−［２Ｈ］イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
ステップ１：Ｎ−（６''−ブロモジスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキ
サン−４',２''−インデン］−１''（３''Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３０５】
2018083840.tif 000308
６''−ブロモジスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキサン−４',２''−
インデン］−１''（３''Ｈ）−オン（中間体７１、３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、２
−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（０．３９１ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、還流に一夜加熱した。反応を停止し、室温に冷却させた。ＥｔＯＡｃ及び水を撹拌下で加えた。混合物を２時間静置したままにした。有機相を濾過によって集め、相分離器を用いて乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２９０ｍｇ、収率６９％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.48−1.54 (m, 1 H)
1.61 (dd, 1 H) 1.67−1.77 (m, 2 H) 1.81−1.90 (m, 2 H) 2.10 (br. s., 2 H) 2.95
−3.05 (m, 2 H) 3.95−4.02 (m, 4 H) 7.25 (s, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.62 (br. s., 1
H); MS (ES+) m/z 440.0 [M+H]+.
【０４４３】
ステップ２：６'−ブロモ−１'−イミノ−１',３'−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−
１,２'−インデン］−４−オン
【化３０６】
2018083840.tif 000309
Ｎ2（ｇ）下、１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ−（６''−ブロモジスピロ［１,３
−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキサン−４',２''−インデン］−１''（３''Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１１５、ステップ１、２８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、１．６３５ｍＬ
、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和水性）で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した
。合わせた有機物を、相分離器を用いて乾燥させ、濃縮して表題化合物（２２０ｍｇ、定量的収率）を得、それを、次のステップに直接用いた：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.13−1.24 (m, 2 H) 1.25−1.35 (m, 2 H) 1.66−1.75 (m, 2 H) 1.83−1.93 (m, 2
H) 2.86 (s, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 7.40 (d, 1 H) 7.64 (dd, 1 H) 7.69 (d, 1 H) ; MS (ES+) m/z 292 [M+H]+.
【０４４４】
ステップ３：６'−ブロモ−４''−メチル−５''−チオキソ−１'',５''−ジヒドロ−３'
Ｈ,４Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４−オン
【化３０７】
2018083840.tif 000310
２−プロパノール（２５ｍＬ）中の６'−ブロモ−１'−イミノ−１',３'−ジヒドロス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−４−オン（実施例１１５、ステップ２、２．３７ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２．５ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱した。２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解した２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１．６７３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせた後、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を濃縮して表題化合物（０．５６３ｇ、収率１８％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.69 (ddd, 1 H), 1.74−1.81 (m, 1 H), 1.90−1.96 (m, 1 H), 2.
00−2.05 (m, 1 H), 2.40 (s, 4 H), 2.42−2.55 (m, 3 H), 3.25−3.35 (m, 2 H), 7.11
(d, 1 H), 7.26 (br. s., 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 8.67 (br. s., 1 H); MS (ES+) m/z 377 [M+H]+.
【０４４５】
ステップ４：６''−ブロモ−５'''−メチル−３''Ｈ−トリスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキサン−４',２''−インデン−１'',２'''−イミダゾール］−４'''
（３'''Ｈ）−チオン
【化３０８】
2018083840.tif 000311
トルエン（８ｍＬ）中のエタン−１,２−ジオール（０．０７４ｍＬ、１．３３ｍｍｏ
ｌ）、６'−ブロモ−４''−メチル−５''−チオキソ−１'',５''−ジヒドロ−３'Ｈ,４Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４−オン（実施例１１５ステップ３、０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を還流に一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＮａＨＣＯ3（飽和水性）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物（０．５０６
ｇ、収率９１％）を得た：MS [ES+] m/z 423 [M+H]+.
【０４４６】
ステップ５：６''−ブロモ−５'''−メチル−３''Ｈ−トリスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキサン−４',２''−インデン−１'',２'''−イミダゾール］−４'''
−アミン
【化３０９】
2018083840.tif 000312
６''−ブロモ−５'''−メチル−３''Ｈ−トリスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキサン−４',２''−インデン−１'',２'''−イミダゾール］−４'''（３'''Ｈ）−チオン（実施例１１５ステップ４、０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）に溶かし、生成した混合物を、マイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空で蒸発させ、同じ手順（アンモニアの添加、加熱及び蒸発）を３回繰り返した。溶媒を蒸発させて表題化合物（０．５６８ｇ、定量的収率）を得、それをさらに精製することなく用いた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35−1.49 (m, 2 H), 1.61 (d, 2 H), 1.69−1.81 (m, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 3.14 (s, 2 H), 3.87−3.98 (m, 4 H), 6.88 (d, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.35 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 404 [M+H]+.
【０４４７】
ステップ６：４''−アミノ−６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ,４Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４−オン
【化３１０】
2018083840.tif 000313
６''−ブロモ−５'''−メチル−３''Ｈ−トリスピロ［１,３−ジオキソラン−２,１'−シクロヘキサン−４',２''−インデン−１'',２'''−イミダゾール］−４'''−アミン（
実施例１１５ステップ５、０．５６８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）に溶解した。混合物を、６０℃で１．５時間、次いで８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、水相を抽出した。水相を捨てた。クエン酸水溶液（０．１Ｍ）を有機相に加え、相を分離した。有機相をクエン酸（０．１Ｍ水性）でさらに１回抽出した。合わせたクエン酸相を、１Ｍ ＮａＯＨ
で塩基性にし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を、相分離器で乾燥させ、真空で蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ２４ｇ、ＤＣＭ中の０〜２０％（ＭｅＯＨ中の０．１Ｍ ＮＨ3）の勾配溶離）によって精製して表題化合物（０．１１６ｇ、収率２３％）を得た：1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (t, 1 H), 1.55 (td, 1 H), 1.88 (dd, 2 H), 2.15−2.30 (m, 2 H), 2.30−2.38 (m, 3 H), 2.42−2.60 (m, 2 H), 3.27 (s, 1 H), 3.33−3.41 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 360.0 [M+H]+.
【０４４８】
ステップ７：３−（４''−アミノ−５''−メチル−４−オキソジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−［１Ｈ］インデン−１'（３'Ｈ）,２''−［２Ｈ］イミダゾール］−６'−イル）−５−フルオロベンゾニトリル
【化３１１】
2018083840.tif 000314
４''−アミノ−６'−ブロモ−５''−メチル−３'Ｈ,４Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン
−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４−オン（実施例１１５ステップ６、９２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）及びＫ2ＣＯ3（２Ｍ水性、０．３８３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密閉し、ＭＷ中、１００℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、有機相を集め、相分離器を通して乾燥させ、真空で蒸発乾固した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（３９ｍｇ、収率３８％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6)
δ ppm 1.45 (td, 1 H), 1.67−1.78 (m, 2 H), 1.78−1.90 (m, 1 H), 2.08 (d, 1 H),
2.14−2.23 (m, 4 H), 2.34−2.48 (m, 2 H), 3.20−3.32 (m, 2 H), 6.61 (br. s., 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.74−7.87 (m, 2 H), 7.93 (s, 1
H); MS (MM−ES+APCI)+ m/z 401 [M+H]+.
【０４４９】
実施例１１６
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２,
３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３１２】
2018083840.tif 000315
３−メチル−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−
イル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（１
ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキ
サン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例８１に記載した手順と類似の手順に従った。生成物を、ＤＣＭ中の０〜１０％０．２Ｍメタノール性アンモニアの勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物６５ｍｇ（収率４４％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90−1.01 (m, 1 H), 1.13−1.33 (m, 2 H), 1.46−1.54 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.91−3.03 (m, 2 H), 3.05−3.12 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.56 (br. s.,
2 H), 6.81 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47−7.53 (m, 1 H), 7.93−7.98 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 11.31 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 428 [M+H]+.
【０４５０】
実施例１１７
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−
ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：（１ｒ,４ｒ）−Ｎ−｛６'−ブロモ−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３１３】
2018083840.tif 000316
６'−ブロモ−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］スピロ［シクロヘキサン−１,２'−イン
デン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体７２、１．６６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（２．１９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、週末にかけて還流に加熱した。混合物を室温に冷却するにまかせ、その後、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。水（１５ｍＬ）を、激しい撹拌下で滴加した。１０分後、混合物を、撹拌することなく１時間静置したままにした。固形物を濾過し、有機層を濃縮した。溶離液としてヘプタン中の０〜２５％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、主要な（１ｒ,４ｒ）及び少ない方の（１ｓ,４ｓ）異性体の混合物として表題化合物１．４４ｇ（収率６５％）を得た。主要な異性体（１ｒ,４ｒ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.31−1.36 (m, 9 H), 1.38 (m, 1 H), 1.52−1.68 (m, 4 H),
1.96−2.07 (m, 1 H), 2.13 (dt, 2 H), 2.97 (d, 2 H), 3.20−3.33 (m, 1 H), 7.22−7.26 (m, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 8.46−8.71 (m, 1 H). MS (ES+) m/z 415 [M+H]+.
【０４５１】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化３１４】
2018083840.tif 000317
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ、８．６７ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−｛６'−ブロモ−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］スピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１１７ステップ１、１．４４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。白色沈殿が直ちに形成され、生成した濁った混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で４５分間撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物を、ＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ3との間で分配した。相を分離し、有
機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して異性体（１ｒ,４ｒ）（主要な）及び（１ｓ,４ｓ）（少ない方の混合物として表題化合物９９９ｍｇ（収率９３％）を得た。それを次のステップに直接用いた。MS (ES+) m/z 311 [M+H]+.
【０４５２】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］
−４''（３''Ｈ）−チオン
【化３１５】
2018083840.tif 000318
６'−ブロモ−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］スピロ［シクロヘキサン−１,２'−イン
デン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例１１７ステップ２、０．９９９ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１０ｍＬ）中のオルトギ酸トリメチル（１．０６ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を８０℃に加熱した。２−プロパノール（６ｍＬ）に溶解した２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、０．８２８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を、約１０分かけて滴加し、生成した橙色混合物を、Ｎ2下、８０℃で撹拌した。３時間後、混合物を、約
１／２の体積に濃縮し、４℃で一夜放置した。形成された固形物を濾過し、冷ＭｅＯＨで洗浄し、真空で乾燥させ、異性体（（１ｒ,４ｒ）及び（１ｓ,４ｓ）の８３：２７）の混合物として表題化合物０．７０１ｇ（収率５５％）を得た。母液を濃縮し、粗生成物を、ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して異性体（（１ｒ,４ｒ）及び（１ｓ,４ｓ）の９４：６）の混合物として、さらに表題化合物０．１８１ｇ（収率１４％）を得た。主要な異性体（１ｒ,４ｒ）：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 1.16−1.32 (m, 4 H), 1.47 (dd, 2 H), 1.81−1.92 (m, 2 H),
2.23−2.29 (m, 3 H), 2.95−3.09 (m, 3 H), 6.98 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 12.35 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
【０４５３】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
【化３１６】
2018083840.tif 000319
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１１７ステップ３、０．７０１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中で混合した。バイアルを密閉し、反応物をマイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した（一定の保持時間）。混合物を濃縮し、残留物を新たなアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１２ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中、再び１００℃で３０分間加熱した。この、濃縮、アンモニアの添加及び加熱を、もう１回繰り返した（合計３回の実施）。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ＥｔＯＡｃと２Ｍクエン酸との間で分配した。相を分離し、有機層を２Ｍクエン酸で抽出した。有機層を捨てると同時に、合わせた水相を、５０％ＮａＯＨ（水性）の添加によってｐＨ１２の塩基性にし、ＥｔＯＡｃ×２で抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、珪藻土を通して濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃですすぎ、有機相を濃縮し、異性体（（１ｒ,４ｒ）及び（１ｓ,４ｓ）７５：２５）の混合物として表題化合物０．５２１ｇ（収率７８％）を得た。XBridge C18（１５０＊１９
ｍｍ；５μｍ）カラムを備えたWaters FractionLynx分取ＨＰｌＣ、並びに流速２０ｍＬ
／分及び４５℃の温度で１８分かけて０．１Ｍ水性ＮＨ4ＯＡｃ中の５〜４０％ＭｅＣＮ
からなる移動相を用いて（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（２Ｈ３）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミンの純粋なサンプルを得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 0.88−0.98 (m, 1 H), 1.09−1.26 (m, 2 H), 1.35−1.46 (m, 3 H), 1.81 (d, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.86−3.04 (m, 3 H), 6.59 (br. s., 2 H), 6.65 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (dd, 1 H). MS (ES+) m/z 379 [M+H]+.
【０４５４】
実施例１１８
３−｛（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−
３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル｝−５−フルオロベンゾニトリル
【化３１７】
2018083840.tif 000320
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１１７、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（７．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中に置いた。２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）、続いてＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ、０．３９５ｍＬ、０．
７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した。次いで、混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。水及びＥｔＯＡｃを加え、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、分取クロマ
トグラフィー、続いてＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ（０．１Ｍ ＮＨ3を含有する）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物４０ｍｇ（収率３７％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 0.94−1.03 (m, 1 H), 1.13−1.28 (m, 2 H), 1.36−1.50 (m, 3 H), 1.82 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90−2.98 (m, 1 H), 2.98−3.11 (m, 2 H), 6.53 (s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.79 (dd, 2 H), 7.91 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 420 [M+H]+.
【０４５５】
実施例１１９
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン
【化３１８】
2018083840.tif 000321
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１１７、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（０．０５４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１１８に記載した方法を用いて表題化合物（２３ｍｇ、収率２１％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 0.93−1.02 (m, 1 H), 1.13−1.29 (m, 2 H), 1.40−1.50 (m, 3 H), 1.80−1.85 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.91−2.98 (m, 1 H), 2.98−3.13 (m, 2 H), 6.54 (s, 2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.09 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H). MS (ES+) m/z 412 [M+H]+.
【０４５６】
実施例１２０
（１ｒ,４ｒ）−６'−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イ
ミダゾール］−４''−アミン
【化３１９】
2018083840.tif 000322
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＭＷバイアル中の２−ＭｅＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチ
ル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（中間体７４、１８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ水性）（１．５９５ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．１５
ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、系を閉じ、ＭＷ反応器中、１００℃で３０分間運転した。水及び２−ＭｅＴＨＦを加えた。水相を排除した。有機相をブライン及び水で１回洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物７ｍｇ（収率１．５％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (m,
1 H) 1.12−1.31 (m, 2 H) 1.38−1.55 (m, 3 H) 1.83 (d, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.91−2.99 (m, 1 H) 3.05 (q, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 6.56 (br. s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.18 (t, 1 H) 7.44 (d, 1 H) 7.59 (dd, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 8.92 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 425 [M+H]+.
【０４５７】
実施例１２１
（１ｒ,４ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダ
ゾール］−４''−アミン
【化３２０】
2018083840.tif 000323
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−
オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2付加物（１１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）
及び酢酸カリウム（８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に置いた。２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、バイアルを排気し、アルゴンで再び満たした。混合物を、マイクロ波装置中、１００℃に３０分間加熱した。生成した混合物に、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（７．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（０．４３８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを排気し、アルゴンで再び満たした。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％（ＭｅＯＨ中の０．２Ｍアンモニア）の勾配溶離を用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物５６ｍｇ（収率４４％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.94 (m, 1 H), 1.12
−1.32 (m, 2 H), 1.49 (m, 3 H), 1.84 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.90−3.01 (m, 2 H), 3.03−3.12 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 6.55 (s, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.30−7.38 (m, 2 H), 7.46 (m, 1 H), 7.54 (s, 1
H), 10.75 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
【０４５８】
実施例１２２
（１ｒ,４ｒ）−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３２１】
2018083840.tif 000324
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１１７、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．８８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（７．０７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中に置いた。２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）、続いて水性Ｋ2ＣＯ3（２．０Ｍ、０．３９５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、雰囲気をアルゴンに交換し、混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に達するにまかせ、ＥｔＯＡｃ及びブラインを加えた。有機相をＭｇＳＯ4で乾
燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取クロマトグラフィー（XBridge C18
（１５０×１９ｍｍ、５μｍ）カラム及び流速２０ｍＬ／分、４５℃で１８分かけて５０ｍＭ水性ＮＨ4ＯＡｃ中の１０〜４０％ＭｅＣＮの勾配）によって精製して表題化合物（
５５ｍｇ、収率５０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90−1.04 (m, 1
H), 1.11−1.31 (m, 2 H), 1.37−1.55 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.89−3.14 (m, 3 H), 6.53 (br. s., 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 416 [M+H]+.
【０４５９】
実施例１２３
（１ｒ,４ｒ）−６'−［２−クロロ−３−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−
１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３２２】
2018083840.tif 000325
マイクロ波バイアル中、（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、０．２１８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、４,４,
４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（
０．１６２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１,１'−ビ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．１１４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１３０℃で４０分間照射した。混合物に、Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ水性、０．５７８ｍＬ、１．１６ｍｍ
ｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−（プロパ−１−イニル）ベンゼン（中間体７５、１４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、１３０℃で２０分間加熱した。冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物
を、分取クロマトグラフィーを用いて単離して表題化合物２５ｍｇ（収率１０％）を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (td, J=13.40, 2.84 Hz, 1 H) 1.30−1.47 (m,
3 H) 1.67−1.75 (m, 1 H) 1.79 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 1.96−2.10 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.11 (br. s., 1 H) 3.20 (m, 1 H) 3.29 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 6.87 (s, 1 H) 7.18 (q, J=7.99 Hz, 2 H) 7.35−7.44 (m, 3 H) 8.33 (br. s., 2 H); MS (ES+) m/z 446 [M+H]+.
【０４６０】
実施例１２４
６'−ブロモ−５''−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（５'−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン
−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３２３】
2018083840.tif 000326
乾燥２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）中のチタンエトキシド（２．０３ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．８９５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）及び６'−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−イ
ンデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体７８、１．７１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱して７４℃で共沸混合物を得た。共沸蒸留を５時間継続し、次いで混合物を２日間還流させた。混合物を室温に冷却した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を、連続撹拌下で加え、その間に固形物が形成された。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで形成された固形物を、１時間沈降したままにした。混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６５／３５）によって精製して表題化合物（４０
０ｍｇ、収率１８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34−1.37 (m, 9 H) 1.56 (s, 4 H) 1.73−1.82 (m, 2 H) 2.13 (br. s., 5 H) 2.89 (d, 2 H) 7.22 (d, 1 H) 7.60 (dd, 1 H) 8.53 (d, 1 H); MS (ES+) 451 [M+H]+.
【０４６１】
ステップ２：６'−ブロモ−５''−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化３２４】
2018083840.tif 000327
Ｎ−（５'−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−
インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１２４ステップ１、４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。雰囲気をアルゴンに交換した。塩酸（ジオキサン中４Ｍ）（２．２２ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２１℃で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（約４〜６ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ2Ｏ（１４ｍＬ）を加え、固形物
を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固形物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（８ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機層を真空で濃縮した。得られた固形物（３４０ｍｇ）、オルトギ酸トリメチル（０．２９２ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３０７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中で８０℃に１０分間加熱し、次いで２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、１８３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させた。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘプタン／
ＥｔＯＡｃ ８０／２０）によって精製して表題化合物（４０ｍｇ、収率１０％）を得た
：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37−1.50 (m, 6 H) 1.66−1.83 (m, 6 H) 1.89−2.04 (m, 4 H) 2.07−2.22 (m, 2 H) 2.44 (s, 4 H) 3.00 (d, 2 H) 7.01 (d, 1 H) 7.18 (d, 1 H) 7.45 (dd, 1 H) 9.04−9.13 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 433 [M+H]+ and (ES−) m/z 431 [M−H]-.
【０４６２】
ステップ３：６'−ブロモ−５''−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３２５】
2018083840.tif 000328
６'−ブロモ−５''−メチル−４−（トリフルオロメチル）−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１２４ステップ２、４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）に溶解した。バイアルにふたをし、マイクロ波反応器中、１１０℃に３０分間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１１０℃に加熱した。すべての出発物質が生成物（に変換されるまで、このサイクル（濃縮、アンモニアの添加及び加熱）を繰り返した（６回）。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（８ｍｇ、収率２１％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19−1.38 (m, 4 H) 1.42−1.59 (m, 3 H) 1.84−1.92 (m, 1 H) 1.98 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.76−2.94 (m, 2 H) 6.55−6.62 (m, 3 H) 7.22 (m, 1 H) 7.34 (m, 1 H); MS (APCI+) 416 [M+H]+.
【０４６３】
実施例１２５
３−｛（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−
３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル｝−５−クロロベンゾニトリル
【化３２６】
2018083840.tif 000329
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−５''−メチル−４−［（2Ｈ3）メチルオキシ］−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１１７、０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間
体３５、０．１１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１１８に記載した方法を用いて表題化合物（４０ｍｇ、収率３５％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6)
δ 0.91−1.04 (m, 1 H), 1.11−1.30 (m, 2 H), 1.35−1.51 (m, 3 H), 1.82 (d, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.90−2.96 (m, 1 H), 2.96−3.12 (m, 2 H), 6.54 (br. s., 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 8.01 (s, 1 H). MS (APCI+) m/z 436 [M+H]+.
【０４６４】
実施例１２６
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ
−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３２７】
2018083840.tif 000330
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体４６、１．４８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０２７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶解し、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．９７ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を還流に一夜加熱した。２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５６０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６時間還流させた。追加の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５６０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜還流させた。追加の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５６０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応が転化率８０％に達する時間まで、混合物を一夜還流させた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）を撹拌下で加えた。混合物を、１時間静
置したままにした。有機相を、珪藻土を通した濾過によって集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ
、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）上で精製して（１ｓ,４ｓ）異性体３０％を含有する表題化合物（１．１２
ｇ、収率５７％）を得た。それを、次のステップにそのまま用いた：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.26 (m, 11 H), 1.50 (m, 3 H), 1.87 (m, 5 H), 2.06 (m, 4 H), 2.73 (m, 1 H), 2.96 (m, 2 H), 3.17 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.95 (d, 2 H), 7.22 (m,
1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.83 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 418.2 [M+H]+.
【０４６５】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化３２８】
2018083840.tif 000331
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（６．７０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（８ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１２６ステップ１、１．１２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）を反応混合物に加えた
。相を分離し、有機層を濃縮して表題化合物（０．８４０ｇ、定量的収率）を得、それを、次のステップに直接用いた：MS (ES+) m/z 314.15 [M+H]+.
【０４６６】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化３２９】
2018083840.tif 000332
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例１２６ステップ２、０．８４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、０．８２９ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、生成した橙色溶液をＮ2（ｇ）
下、６０℃で一夜加熱した。追加の２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、０．８２９ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、それを６０℃に６時間加熱したが、所望の生成物は、混合物中になかった。反応混合物を濃縮し、溶媒を２−プロパノール（１２ｍＬ）に変え、オルトギ酸トリメチル（０．８８０ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃に約２日間加熱した（転化率２０％）。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次いで水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム（ｎ−ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）上で精製して表題化合物（０．１４０ｇ、収率１３％）を得た。生成物は、（１ｓ,４ｓ）異性体１５％を含有し、次のステップ
にそのまま用いた：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.09 (m, 1 H) 1.24 (m, 3 H) 1.49 (m, 2 H) 1.85 (m, 6 H) 2.03 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 2.64 (dt, 1 H) 2.97 (m, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.85 (m, 2 H) 6.30 (d, 1 H) 6.87 (dd, 1 H) 7.23 (d, 1 H) 12.2
9 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 399.1 [M+H]+.
【０４６７】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール
］−４''−アミン
【化３３０】
2018083840.tif 000333
（１ｒ,４ｒ）−６'−（シクロブチルメトキシ）−４−メトキシ−５''−メチル−３'
Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１２６ステップ３、１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を、１００℃で４０分間マイクロ波処理した。混合物を濃縮し、次いでアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）に再溶解した。混合物を、１１０℃で４０分間マイクロ波処理した。この手順（濃縮、アンモニアに溶解及び加熱）を４回繰り返した。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＳｉＯ2 ４ｇ、ＤＣＭ中の０〜１００％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ １：９中の７
ＭＮＨ3）の勾配溶離）続いて分取クロマトグラフィーで精製して表題化合物（４４．０
ｍｇ、収率２８％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.90 (t, 1 H) 1.17 (m, 2 H) 1.41 (m, 3 H) 1.82 (m, 9 H) 2.01 (m, 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.62 (m, 1 H) 2.90 (m, 3 H) 3.18 (s, 3 H) 3.78 (m, 2 H) 6.05 (s, 1 H) 6.46 (br. s, 2 H) 6.70 (d,
1 H) 7.14 (d, 1 H); MS (APCI+) m/z 382.2 [M+H]+.
【０４６８】
実施例１２７
５−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−２−フ
ルオロ−３−（メトキシメチル）ベンゾニトリル
【化３３１】
2018083840.tif 000334
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１９方法Ｂステップ４、３２８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。２−フルオロ−３−（メトキシメチル）−５−（４,４,５,５−テトラメチル−
１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体８６、２５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ水性）（１．３ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を上の溶液に加えた。ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（６５．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ＭＷバイアルを閉じ、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。混合物を分離ロ−トに移し、水及び２−ＭｅＴＨＦを加えた。水相を排除した。有機相をブライン及び水で１回洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、生成物を分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物（２３ｍｇ、収率５％）
を得た：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (td, 1 H), 1.31−1.45 (m, 2 H), 1.45−1.56 (m, 1 H), 1.71 (t, 2 H), 1.98 (d, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 3.04−3.15 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 6.89 (s, 1 H), 7.36−7.45 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H); (ES+) m/z 461 [M+H]+.
【０４６９】
実施例１２８
６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−（５'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−
１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３３２】
2018083840.tif 000335
チタンエトキシド（０．８９３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３１５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及び６'−ブロモ−４−（ジフル
オロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン（中間体９１、０．７１３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃に一夜加熱した。２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３１５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（０．８９３ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７時間還流させた。追加分の試薬を加え、混合物を一夜還流させた。反応物を室温に達するにまかせ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を
滴加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４０ｇ、ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して表題化合物（５６４ｍｇ、収率６０％）を得た：MS (ES+) m/z 432 [M+H]+.
【０４７０】
ステップ２：６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１,２'
−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化３３３】
2018083840.tif 000336
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（３．２６ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（５'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）スピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１２８ステップ１、０．５６４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。形成された沈殿を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。次いで固形物をＤＣＭ及び飽和水性ＮａＨＣＯ3に溶解した。混合物を相分離器に注ぎ、有機層を集め、濃縮して表題化合物を得、それを、次のステップにそのまま用いた：MS (CI) m/z 328 [M+H]+.
【０４７１】
ステップ３：６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ
［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化３３４】
2018083840.tif 000337
６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）スピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン
］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例１２８ステップ２、０．３１０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．２０９ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（４ｍＬ）を８０℃に加熱した。２−プロパノール（１ｍＬ）中の２−オキソプロパンチオアミド（中間体２、０．２４４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３．５時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでＭｅＯＨを加えた。反応物を週末にかけて冷蔵庫に放置したままにした。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 ４０ｇ、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して表題化合物（３００ｍｇ、収率７７％）を得た：MS (ES+) m/z 413 [M+H]+.
【０４７２】
ステップ４：６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３３５】
2018083840.tif 000338
６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１２８ステップ３、０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（６．２２ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）に溶かし、生成した混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。同量のアンモニアを加え、混合物を加熱し、濃縮した（５回）。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解した。クエン酸水溶液（０．１Ｍ）を加え、相を分離した。クエン酸相を、１Ｍ ＮａＯＨで塩基性にし、ＤＣＭで２回抽出
した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮して表題化合物（０．１２０ｇ、収率４２％）を得た。生成物２０ｍｇを、分取クロマトグラフィーによって精製して表題化合物１１ｍｇを得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.19−1.31 (m, 3 H), 1.34−1.48 (m, 3 H), 1.66−1.82 (m, 2 H), 1.90 (d, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.80−2.95 (m, 2 H), 5.53−5.97 (m, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.59 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 396 [M+H]+.
【０４７３】
実施例１２９
６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−
３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３３６】
2018083840.tif 000339
６'−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１２８、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（０．０４８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（６．７７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（３．７１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ＭｅＴＨＦ（２ｍＬ）及び水性Ｋ2ＣＯ3（２．０Ｍ、０．３７９ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに加えた。バイアルを密閉し、排気し、Ａｒ（ｇ）で再び満たし、次いでマイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。同量のＰｄ触媒、リガンド及びボロン酸エステルを加え、バイアルは密閉し、排気し、Ａｒ（ｇ）で再び満たした。バイアルを、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、有機相を抽出し、相分離器を通して乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を、分取クロマトグラフィーを用いて精製して表題化合物（１２ｍｇ、収率１１％）を得た：1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ ppm 1.24−1.41 (m, 4 H), 1.45−1.54 (m, 3 H), 1.71−1.86 (m, 1 H), 2.00 (dt, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.98 (d, 1 H), 3.07 (d, 1 H), 5.32 (br. s., 2 H), 5.64 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.93 (t, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H); MS (MM
−ES+APCI)+ m/z 429 [M+H]+.
【０４７４】
実施例１３０
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロ
ヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
ステップ１：Ｎ−［（１ｒ,１'Ｅ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化３３７】
2018083840.tif 000340
６'−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'
Ｈ）−オン（異性体の２：１混合物として中間体８０、３．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（８．２６ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、還流に４８時間加熱した。反応物を、冷却したままにした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ3（水性飽和、３０ｍＬ）を、撹拌下で加えた。混合物を、１時間静
置させた。有機相を濾過によって集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。ｎ−ヘプタン
中の０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（２回）により表題化合物（１．４８ｇ、収率３０％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.10 (t,
3 H) 1.24 (s, 9 H) 1.30 (m, 2 H) 1.44−1.57 (m, 2 H) 1.66 (br. s, 2 H) 1.99 (d,
2 H) 3.01 (s, 2 H) 3.23−3.32 (m, 1 H) 3.48 (q, 2 H) 7.48 (d, 1 H) 7.78 (d, 1 H
) 8.53 (br. s, 1 H); MS (ES+) m/z 426 [M+H]+.
【０４７５】
ステップ２：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１,
２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン
【化３３８】
2018083840.tif 000341
ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（１２．７ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を、無水１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（実施例１３０ステップ１、２．１７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、生成した混合物を、窒素雰囲気下、室温で９０分間撹拌した。白色沈殿が形成された。Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）を加え、固形物を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。固形物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間で分
配した。相を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（１．２ｇ、収率７３％）を、次のステップに直接用いた：MS (EI) m/z 322 M+.
【０４７６】
ステップ３：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化３３９】
2018083840.tif 000342
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン（実施例１３０ステップ２、１．２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及び２−オキソブタンチオアミド（中間体２、１．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、６０℃で一夜加熱した。反応物を濃縮し、得られた生成物を、次のステップにそのまま用いた：MS (ES+) m/z 407 [M+H]+.
【０４７７】
ステップ４：（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジス
ピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３４０】
2018083840.tif 000343
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン（実施例１３０ステップ３）を、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）に溶解し、マイクロ波バイアル中に置いた。バイアルを密閉し、反応物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をアンモニア（Ｍｅ
ＯＨ中７Ｍ）（１８ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）に溶解し、もう１回、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。この手順（濃縮、アンモニアの添加及び加熱）を、さらに３回繰り返した。溶媒を蒸発させた後、残留物を、溶離液としてＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨ（ＮＨ3を含有する）を用いるフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取クロマト
グラフィーによる精製にかけ、表題化合物（６００ｍｇ、２ステップで収率４１％）を得た：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.87−0.98 (m, 1 H), 1.06 (t, 3 H), 1.11−1.32 (m, 2 H), 1.35−1.48 (m, 3 H), 1.78 (dt, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.90 (d, 1 H), 2.97−3.08 (m, 2 H), 3.39 (q, 2 H), 6.58 (br. s, 2 H), 6.64 (d, 1 H), 7.25 (d,
1 H), 7.34 (dd, 1 H); MS (ES+) m/z 390 [M+H]+.
【０４７８】
実施例１３１
（１ｒ,４ｒ）−４−エトキシ−５''−メチル−６'−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−
イミダゾール］−４''−アミン
【化３４１】
2018083840.tif 000344
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１３０、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、２−ＭｅＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（７３．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いてＫ2ＣＯ3（２．０Ｍ水性、０．３８４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、上の溶液に加えた。次いでナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）（１０．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）プロパンスルホナート（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、系を閉じ（ＭＷバイアル）、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間運転した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を集め、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を分取
クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物２５ｍｇ（収率２１％）を得た：1H NMR
(500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H), 1.07 (t, 3 H), 1.14−1.34 (m, 2 H), 1.37−1.51 (m, 3 H), 1.81 (dt, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.96−3.18 (m, 3 H), 3.41 (q, 2 H), 6.55 (br. s, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.63 (dd, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.05 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 457 [M+H]+.
【０４７９】
実施例１３２
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−フ
ルオロベンゾニトリル
【化３４２】
2018083840.tif 000345
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１３０、０．８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から出発して、実施例１３１に記載した方法を用いて表題化合物（９ｍｇ、収率９％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.91 (m, 1 H), 1.00 (t, 3 H), 1.06−1.27 (m, 2 H), 1.27−1.43 (m, 3 H), 1.67−1.82 (m,
2 H), 2.11 (s, 3 H), 2.88−3.07 (m, 3 H), 3.34 (q, 2 H), 6.46 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.65−7.80 (m, 2 H), 7.84 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 431 [M+H]+.
【０４８０】
実施例１３３
（１ｒ,４ｒ）−６'−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−
４''−アミン
【化３４３】
2018083840.tif 000346
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１３０、８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−３−イルボロン酸（５３．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発して、反応時間が３０分であり、かつ生成物を分取クロマトグラフィーによって精製したことを除いて、実施例２６ａに記載した方法を用いて表題化合物（３４ｍｇ、収率３６％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H), 1.06 (t, 3 H), 1.13−1.32 (m, 2 H), 1.35−1.49 (m, 3 H), 1.74
−1.86 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.96−3.14 (m, 3 H), 3.40 (q, 2 H), 6.53 (br. s,
2 H), 6.87 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 8.08 (t, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 423 [M+H]+.
【０４８１】
実施例１３４
３−［（１ｒ,４ｒ）−４''−アミノ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−６'−イル］−５−（
ジフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３４４】
2018083840.tif 000347
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１３０、８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３−（ジフルオロメチル）−５−（４,４,５,５
−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（中間体５６、８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から出発して、反応物を３０分間加熱し、かつ生成物を分取クロマトグラフィーによって精製したことを除いて、実施例２６ａに記載した方法を用いて表題化合物（５０ｍｇ、収率４８％）を製造した：1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) 
δ ppm 0.96 (m, 1 H), 1.07 (t, 3 H), 1.14−1.33 (m, 2 H), 1.40−1.50 (m, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.96−3.14 (m, 3 H), 3.41 (q, 2 H), 6.55 (br. s, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 8.22 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 463 [M+H]+.
【０４８２】
実施例１３５
（１ｒ,４ｒ）−４−エトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化３４５】
2018083840.tif 000348
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−エトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シク
ロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン（実施例１３０、１１３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸（中間体１５、５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、反応物を３０分間加熱して生成物を分取クロマトグラフィーによって精製したことを除いて、実施例２６ａに記載したように表題化合物（５０ｍｇ、収率４０％）を製造した：1H NMR (500 MHz,
DMSO−d6) δ ppm 0.97 (td, 1 H), 1.06 (t, 3 H), 1.13−1.33 (m, 2 H), 1.35−1.51
(m, 3 H), 1.80 (dd, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.94−3.13 (m, 3 H), 3.41 (q, 2 H), 6.53 (br. s., 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H); MS (ES+) m/z 427 [M+H]+.
【０４８３】
バイオアッセイ
以下の方法を用いて、化合物の活性レベルを試験した。
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴに用いたβ−セクレターゼ酵素を、以下のように調製した：
ヒトβ−セクレターゼの可溶性部分のｃＤＮＡ（ＡＡ１−ＡＡ４６０）を、ＡＳＰ２−Ｆｃ１０−１−ＩＲＥＳ−ＧＦＰ−ｎｅｏＫ哺乳動物発現ベクタ−を用いてクローン化し
た。遺伝子を、ＩｇＧ１（親和性標識）のＦｃドメインに融合し、ＨＥＫ２９３細胞中に安定にクローン化した。精製したｓＢＡＣＥ−Ｆｃを、Ｔｒｉｓ緩衝液ｐＨ９．２中、−８０℃で保存し、それは純度４０％を有した。
【０４８４】
酵素（切断型）を、反応緩衝液（NaAcetate、chaps、トリトンｘ−１００、ＥＤＴＡ 
ｐＨ４．５）中、６μｇ／ｍＬ（ストック１．３ｍｇ／ｍＬ）に希釈し、基質（Europium）CEVNLDAEFK（Ｑｓｙ７）を２００ｎＭ（ストック１２０μＭ）に希釈した。すべての液体取扱いには、ロボット系Biomek FX及びVelocity 11を用い、ロボット系に入れるまで酵素及び基質溶液を氷上に保った。酵素（９μｌ）をプレートに加え、次いでジメチルスルホキシド中の化合物１μｌを加え、混合し、１０分間プレインキュベートした。次いで基質（１０μｌ）を加え、混合し、反応を室温で１５分間進めた。停止液（７μｌ、NaAcetate、ｐＨ９）の添加により反応を停止した。生成物の蛍光を、励起波長３４０ｎｍ及び
発光波長６１５ｎｍを用いてVictor IIプレートリーダー上で測定した。アッセイは、Costar３８４ウェル丸底低容積の非結合性表面プレート（Corning #3676）中で実施した。酵素の最終濃度は、２．７μｇ／ｍｌであり、基質の最終濃度は、１００ｎＭ（Ｋｍ約２５０ｎＭ）であった。試験化合物の代わりに、ジメチルスルホキシド対照により１００％活性レベルを定義し、酵素がないウェル（反応緩衝液と置き換えた）により０％活性を定義した。また、対照阻害剤を、用量反応アッセイに用い、約１５０ｎＭのＩＣ５０を有した。
【０４８５】
希釈ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
５０倍少ない酵素及び暗所中、室温で６．５時間の長さの反応時間を用いた他は、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイについて上に記載した条件の希釈ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで、高い親和性を有する化合物をさらに試験した。
【０４８６】
ｓＡＰＰβ放出アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、Glutamax、１０％ＦＣＳ及び１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で培養し、バイアル当たり７．５〜９．５×１０6細胞の濃度、−１４０
℃で低温保存して保存した。細胞を解凍し、Glutamax、１０％ＦＣＳ及び１％非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ／Ｆ−１２中約１００００細胞／ウェルの濃度で、３８４ウェル組織培養処理プレートに、１００μｌ細胞懸濁液／ウェルを播種した。次いで、細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ2で７〜２４時間インキュベートした。細胞培地を除去し、続いてGlutamax、１０％ＦＣＳ、１％非必須アミノ酸及び１％ＰｅＳｔを含むＤＭＥＭ／Ｆ−１
２中、１％ＤＭＳＯの最終濃度に希釈された化合物３０μｌを添加した。化合物を、細胞と共に３７℃、５％ＣＯ2で１７時間（一夜）インキュベートした。ｓＡＰＰβ放出の検
出には、Meso Scale Discovery（ＭＳＤ）プレートを用いた。ＭＳＤｓＡＰＰβプレートを、Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液（４０μＬ／ウェル）中の１％ＢＳＡ中、室温で１時間振盪してブロックし、Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液（４０μＬ／ウェル）で１回洗浄した。培地２０μＬを、プレブロックして洗浄したＭＳＤｓＡＰＰβマイクロプレートに移し、細胞プレートをＡＴＰアッセイにさらに用いて細胞毒性を測定した。ＭＳＤプレートを、室温で２時間振盪してインキュベートし、培地を捨てた。ウェル当たり１０μＬ検出抗体（１ｎＭ）を加え、続いて室温で２時間振盪してインキュベーションし、次いで捨てた。ウェル当たりRead Buffer４０μＬを加え、プレートをSECTOR Imager中で読み取った。
【０４８７】
ＡＴＰアッセイ
ｓＡＰＰβ放出アッセイに示したように、ｓＡＰＰβ検出のための細胞プレートからの培地２０μＬを移した後、プレートを用い、全細胞ＡＴＰを測定する、Cambrex BioScienceからのViaLightTM Plus細胞増殖／細胞毒性キットを用いて細胞毒性を分析した。アッ
セイは、製造元のプロトコールに従って実施した。簡潔には、ウェル当たり細胞溶解試薬１０μｌを加えた。プレートを室温で１０分間インキュベートした。再構成ViaLightTM P
lus ATP試薬２５μＬを添加した２分後、Wallac Victor2 1420マルチラベルカウンターにおいて発光を測定した。Ｔｏｘ閾値は、対照の７５％より下のシグナルである。
【０４８８】
結果
本発明の化合物の典型的なＩＣ50値は、約０．１〜約１００,０００ｎＭの範囲にある
。例示した最終化合物の生物学的データを、下の表２に示す。
【０４８９】
【表３】
2018083840.tif 000349
【０４９０】
【表４】
2018083840.tif 000350
【０４９１】
【表５】
2018083840.tif 000351
【０４９２】
【表６】
2018083840.tif 000352
【０４９３】
ＢＡＣＥ１タンパク質と共に共結晶化した実施例化合物のＸ線結晶構造測定
タンパク質発現、精製及び結晶化
ヒトＢＡＣＥ、ＣＩＤ１３２８ １４〜４５３を、以前に公開されたプロトコール（Patel, S., Vuillard, L., Cleasby, A., Murray, C.W., Yon, J. J Mol Biol 2004, 343, 407）に従って、クローン化し、発現し、再び折り畳み、活性化し、精製した。タンパク質緩衝液を、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌに交換し、３．５ｍｇ
／ｍＬに濃縮した。濃縮したタンパク質を、室温で１１％ＰＥＧ６ｋのストック、１００ｍＭ 酢酸ＮａｐＨ５．０と１：１混合し、シード添加と組み合わせた蒸気拡散技術を用
いて結晶化させた。結晶を、１０ｍＭの実施例化合物、１０％ＤＭＳＯ、１８％ＰＥＧ６０００、９０ｍＭ酢酸Ｎａ ｐＨ４．８５、１８ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．５及び１３５ｍ
Ｍ ＮａＣｌと共に２４時間浸漬し、凍結防止剤として２０％グリセロールを用いて液体
窒素中で瞬間凍結させた。
【０４９４】
データ収集及び精密化
実施例４８異性体１、実施例４８異性体７又は実施例４８異性体８の浸漬した結晶のＸ線回折データを、European Synchrotron Radiation FacilityビームラインＩＤ２３−１
及びＩＤ２９、Grenoble Franceで１．３５〜１．４５Åの分解能まで集めた。実施例２
０ｄ異性体１の化合物データを、Rigaku FR−E+ SuperBright回転陽極及びＨＴＣイメ−
ジングプレートにおいて１．８０Åの分解能まで集めた。すべてのデータに、MOSFLM（Leslie, A.G.W. Joint CCP4+ESF−EAMCB Newsletter on Protein Crystallography 1992, 26, 27）によりインデックスを付け、統合し、格子定数（cell dimensions）約［４８,７
６,１０５］の空間群Ｐ２１２１２１におけるSCALA（Collaborative Computational Project 4, 1994）を用いて測定し、非対称単位当たり１モノマーを有するMatthews係数２．
２Å３／Ｄａを得た。実施例４８異性体１、実施例４８異性体７及び実施例４８異性体８の構造は、Ｒｅｆｍａｃ５（Murshudov, G.N., Vagin, A.A., Dodson, E. J. Acta Crystallogr., Sect. D 1997, 53, 240）を用いて、公開された１ＦＫＮ構造に基づいて以前に決定されたＢＡＣＥ−１構造の剛体精密化（rigid body refinement）によって決定した
（Hong, L., Koelsch, G., Lin, X., Wu, S., Terzyan, S., Ghosh, A.K., Zhang, X.C.,
Tang, J. Science 2000, 290, 5489, 150−153）。最初のモデルを、オオバン（Coot）
の再建モデルの別のサイクル（Emsley, P., Cowtan, K. Acta Crystallogr., Sect. D 2004, 60, 2126）並びにＲｅｆｍａｃ５及びＡｕｔｏＢｕｓｔｅｒにおける精密化（Bricogne, G., Blanc, E., Brandl, M., Flensburg, C., Keller, P., Paciorek, W., Roversi,
P., Sharff, A., Smart, O., Vonrhein, C., Womack, T. Global Phasing Ltd, Cambridge, UK 2010）によってさらに精密化した。ＢＡＣＥ活性部位の近くの強力な５〜１５シ
グマＦｏ−Ｆｃ密度は、結合した化合物の位置を示した。実施例４８の異性体の拘束（restraints）を、Writedict（Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D 2006, 62, 741−749）によって生成し、Flynn（Wlodek S., Skillman A.G., Nicholls A., Acta Crystallogr., Sect. D 2006, 62, 741−749）によって用いて、精密化されたオミットマップ（refined omit maps）に基づいて目的化合物の絶対配置を決定
した。ＢＡＣＥ−阻害剤複合体の最終的な精密化を、Ｒｅｆｍａｃ５及びＡｕｔｏＢｕｓｔｅｒにおいて実施した。実施例２０ｄ異性体１、実施例４８異性体１、実施例４８異性体７及び実施例４８異性体８の生成した２Ｆｏ−Ｆｃマップを、図１〜４に参照することができる。十分なデータ収集及び精密化統計を、表３に見いだすことができる。
【０４９５】
【表７】
2018083840.tif 000353
【図１Ａ】
2018083840.tif 000356
【図１Ｂ】
2018083840.tif 000357
【図２Ａ】
2018083840.tif 000358
【図２Ｂ】
2018083840.tif 000359
【図３Ａ】
2018083840.tif 000360
【図３Ｂ】
2018083840.tif 000361
【図４Ａ】
2018083840.tif 000362
【図４Ｂ】
2018083840.tif 000363
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月15日(2018.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１ｒ,１'Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−５''−メチル−６'−［５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン
【化１】
2018083840.tif 000364
又はその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
５−（プロパ−１−イニル）ピリジン−３−イルボロン酸
【化２】
2018083840.tif 000365
を、
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミン、
【化３】
2018083840.tif 000366
と、遷移金属触媒及び塩基の存在下で反応させる、方法。
【請求項２】
遷移金属触媒が、［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド又はナトリウムテトラクロロパラデート（ＩＩ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
塩基が、Ｋ2ＣＯ3である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''−アミンが、
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオン
【化４】
2018083840.tif 000367
をアンモニアと反応させることを含む方法によって製造される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシ−５''−メチル−３'Ｈ−ジスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン−１',２''−イミダゾール］−４''（３''Ｈ）−チオンが、
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン塩酸塩
【化５】
2018083840.tif 000368
を２−オキソプロパンチオアミドと反応させることを含む方法によって製造される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−イミン塩酸塩が、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルの存在下で、２−オキソプロパンチオアミドと反応する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−イ
ンデン］−１'（３'Ｈ）−イミン塩酸塩が
Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６】
2018083840.tif 000369
を酸と反応させることを含む方法によって製造される、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｎ−（（１ｒ,４ｒ）−５'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−３'（１'Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド）が、
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化７】
2018083840.tif 000370
を２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと、チタンエトキシドの存在下で、反応させることを含む方法によって製造される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−メトキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オンが、
（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オン
【化８】
2018083840.tif 000371
をヨウ化メチルと、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの存在下で、反応させることを含む方法によって製造される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記（１ｒ,４ｒ）−６'−ブロモ−４−ヒドロキシスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１'（３'Ｈ）−オンが、６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオン
【化９】
2018083840.tif 000372
をボランｔｅｒｔ−ブチルアミン錯体と反応させることを含む方法によって製造される、
請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記６'−ブロモスピロ［シクロヘキサン−１,２'−インデン］−１',４（３'Ｈ）−ジオンが、
６−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン
【化１０】
2018083840.tif 000373
をメチルアクリレートと、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドの存在下で、反応させることを含む、請求項１０に記載の方法。
【外国語明細書】
2018083840000001.pdf