(57)【要約】【課題】STING作動活性を有し、STING関連疾患の予防または治療薬として有用であると期待される化合物を提供する。【解決手段】本発明は、式（Ｉ）：2018090562.tif 000198［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018090562.tif 000192
［式中、
部分構造：
【化２】
2018090562.tif 000193
は、下式（ＩＩＡ）：
【化３】
2018090562.tif 000194
で表される部分構造、または下式（ＩＩＢ）：
【化４】
2018090562.tif 000195
で表される部分構造を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｂ１は、
【化５】
2018090562.tif 000196
で表される基を示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａを示し；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを示し；
Ｒ１ａは、水素原子または置換基を示し；
Ｂ２は、
【化６】
2018090562.tif 000197
で表される基を示し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａを示し；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを示し；
Ｒ２ａは、水素原子または置換基を示し；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項３】
ＳＴＩＮＧ作動薬である、請求項２記載の医薬。
【請求項４】
癌の予防または治療薬である、請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、STING (stimulator of interferon genes)作動活性を有し、癌等の予防または治療薬として有用であると期待される環状ジヌクレオチドに関する。
【０００２】
（発明の背景）
STING はTLR (toll-like receptor)とは異なる核酸を認識する受容体である。認識する天然型のリガンドとしては細菌や原虫由来のcyclic dinucleotide (CDN)または上流のcGAS (cyclic GMP-AMP synthase)によって合成された2',3'-cGAMPなどがある（非特許文献1）。天然型リガンドの1つの2',3'-cGAMPはピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼの1種であるENPP1 (ecto-nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase)によって分解されることや他のCDNはホスホジエステラーゼによって分解されることが報告されている（非特許文献2, 3, 4）。STINGはこれらの天然型リガンドによって活性化され、下流でTBK1 (TANK binding kinase 1)のリン酸化を誘導し、その下流でIRF3 (Interferon regulatory factor 3)のシグナルおよびNFkBのシグナルを活性化することによってI型インターフェロン（IFN）応答を誘導する（非特許文献1）。STINGシグナルのがんにおける重要性はノックアウトマウスを用いた試験によって示されている。STINGおよび下流シグナルのIRF3のノックアウトマウスを用いた同種腫瘍移植マウスでは、癌免疫系の抑制により、癌細胞が野生型マウスよりも増殖することが報告されている（非特許文献5）。また同種腫瘍移植マウスにおいて放射線治療を施すとがん細胞の増殖が抑えられるが、STINGおよび下流シグナルで産生されるI型IFNの受容体IFNAR1 (Interferon (alpha and beta) receptor 1)のノックアウトマウスを用いた場合、この放射線による効果が減弱することも報告されている（非特許文献6）。これらのことからSTINGはがん細胞の増殖抑制に対して重要な役割を果たしており、STINGの活性化によって誘導される免疫シグナルの活性化は抗がん作用に結びつくと考えられる。よってSTINGアゴニストはがん免疫を狙った抗がん剤として使用できる可能性がある。またSTINGの活性化は自然免疫を活性化することからワクチンの免疫効果に重要な役割を果たすと考えられている（非特許文献7）。このことからSTINGアゴニストは種々のワクチンのアジュバントとして使用できる可能性がある。
【０００３】
環状ジヌクレオチドとして、以下の化合物が知られている。
特許文献１には、下記式：
【０００４】
【化１】
2018090562.tif 000002
【０００５】
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、STING-dependent TBK1活性化剤であり、癌（特に固形癌）等の治療に有用であり、またアジュバントとして有用である旨が記載されている。
【０００６】
特許文献２には、下記式：
【０００７】
【化２】
2018090562.tif 000003
【０００８】
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、STINGを介する免疫促進剤であり、癌等の治療に有用である旨が記載されている。
【０００９】
特許文献３および非特許文献８には、下記式：
【００１０】
【化３】
2018090562.tif 000004
【００１１】
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、STINGアゴニストであり、癌等の治療に有用である旨が記載されている。
【００１２】
特許文献４および非特許文献９には、c-di-AMP, c-di-GMP, c-di-IMP, c-AMP-GMP, c-AMP-IMP, およびc-GMP-IMPがSTING-dependent TBK1活性化剤である旨が記載されている。
【００１３】
特許文献５には、下記式：
【００１４】
【化４】
2018090562.tif 000005
【００１５】
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が、STING依存シグナル伝達を阻害し、自己免疫疾患等の治療に有用である旨が記載されている。
【００１６】
特許文献６には、下記式：
【００１７】
【化５】
2018090562.tif 000006
【００１８】
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］
で表される化合物が、STINGモジュレーターであり、炎症、アレルギー性自己免疫疾患、癌等の治療に有用であり、また、ワクチンアジュバントとして有用である旨が記載されている。
【００１９】
特許文献７には、下記式：
【００２０】
【化６】
2018090562.tif 000007
【００２１】
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］
で表される化合物が、Type Iインターフェロン産生増加薬であり、癌、自己免疫疾患、アレルギー反応等の治療に有用であり、またアジュバントとして有用である旨が記載されている。
【００２２】
特許文献８および非特許文献１０には、下記式：
【００２３】
【化７】
2018090562.tif 000008
【００２４】
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］
で表される化合物が、Type Iインターフェロン産生増加薬であり、炎症で特徴付けられる疾患、自己免疫疾患、シェーングレン症候群等の治療に有用である旨が記載されている。
【００２５】
特許文献９には、下記式：
【００２６】
【化８】
2018090562.tif 000009
【００２７】
で表される化合物が、STINGモジュレーターであり、癌、自己免疫疾患等の治療に有用であり、また、ワクチンとして有用である旨が記載されている。
【００２８】
特許文献１０には、下記式：
【００２９】
【化９】
2018090562.tif 000010
【００３０】
で表される化合物が、STINGアゴニストであり、癌 (特に、固形膵臓癌) 等の治療に有用である旨が記載されている。
【００３１】
特許文献１１には、下記式：
【００３２】
【化１０】
2018090562.tif 000011
【００３３】
で表される化合物が、STINGアゴニストである旨が記載されている。
【００３４】
特許文献１２には、下記式：
【００３５】
【化１１】
2018090562.tif 000012
【００３６】
で表される化合物が、STINGアゴニストである旨が記載されている。
【００３７】
特許文献１３には、下記式：
【００３８】
【化１２】
2018090562.tif 000013
【００３９】
で表される化合物が、STINGアゴニストである旨が記載されている。
【００４０】
特許文献１４には、下記式：
【００４１】
【化１３】
2018090562.tif 000014
【００４２】
［式中、各記号は特許文献１４で定義される通りである。］
で表される化合物が、STINGアゴニストである旨が記載されている。
【００４３】
特許文献１５には、下記式：
【００４４】
【化１４】
2018090562.tif 000015
【００４５】
［式中、各記号は特許文献１５で定義される通りである。］
で表される化合物が、STINGアゴニストである旨が記載されている。
【００４６】
特許文献１６には、下記式：
【００４７】
【化１５】
2018090562.tif 000016
【００４８】
［式中、各記号は特許文献１６で定義される通りである。］
で表される化合物が、STINGアゴニストである旨が記載されている。
【００４９】
特許文献１７には、下記式：
【００５０】
【化１６】
2018090562.tif 000017
【００５１】
［式中、各記号は特許文献１７で定義される通りである。］
で表される化合物が、STINGアゴニストである旨が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５２】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０９３９３６号
【特許文献２】国際公開第２０１４／１８９８０５号
【特許文献３】国際公開第２０１５／０７７３５４号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１８５０５２号
【特許文献５】国際公開第２０１４／１８９８０６号
【特許文献６】国際公開第２０１５／１８５５６５号
【特許文献７】国際公開第２０１４／１７９７６０号
【特許文献８】国際公開第２０１４／１７９３３５号
【特許文献９】国際公開第２０１５／０１７６５２号
【特許文献１０】国際公開第２０１６／０９６５７７号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／００３０２５号
【特許文献１２】国際公開第２０１６／０９６１７４号
【特許文献１３】国際公開第２０１６／１２０３０５号
【特許文献１４】国際公開第２０１６／１４５１０２号
【特許文献１５】国際公開第２０１７／０２７６４６号
【特許文献１６】国際公開第２０１７／０７５４７７号
【特許文献１７】国際公開第２０１７／０２７６４５号
【非特許文献】
【００５３】
【非特許文献１】Trends in Immunology 35, 88-93 (2014).
【非特許文献２】Nat Chem Biol 10, 1043-1048 (2014).
【非特許文献３】Cell Res 25, 539-550 (2015).
【非特許文献４】Biochemistry 55, 837-849 (2016).
【非特許文献５】Immunity 41, 830-842 (2014).
【非特許文献６】Immunity 41, 843-852 (2014).
【非特許文献７】Ther Adv Vaccines 1, 131-143 (2013).
【非特許文献８】Cell reports 11，1018-1030(2015)．
【非特許文献９】Sci.Transl.Med. 283，283ra52(2015)．
【非特許文献１０】Mol. Cell 154，748-762(2013)．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５４】
本発明の目的は、STING作動活性を有し、癌等の予防または治療薬として有用であると期待される化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、STING作動活性を有し、従って、癌等の予防または治療薬として有用であり得ることを見出し、本発明を完成した。
【００５６】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式（Ｉ）：
【００５７】
【化１７】
2018090562.tif 000018
【００５８】
［式中、
部分構造：
【００５９】
【化１８】
2018090562.tif 000019
【００６０】
は、下式（ＩＩＡ）：
【００６１】
【化１９】
2018090562.tif 000020
【００６２】
で表される部分構造、または下式（ＩＩＢ）：
【００６３】
【化２０】
2018090562.tif 000021
【００６４】
で表される部分構造を示し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を示し；
Ｂ１は、
【００６５】
【化２１】
2018090562.tif 000022
【００６６】
で表される基を示し；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａを示し；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを示し；
Ｒ１ａは、水素原子または置換基を示し；
Ｂ２は、
【００６７】
【化２２】
2018090562.tif 000023
【００６８】
で表される基を示し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａを示し；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを示し；
Ｒ２ａは、水素原子または置換基を示し；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示し；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。
［２］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［３］  ＳＴＩＮＧ作動薬である、上記［２］記載の医薬。
［４］  癌の予防または治療薬である、上記［２］記載の医薬。
【発明の効果】
【００６９】
本発明によれば、優れたSTING作動活性を有し得、癌等の予防または治療薬として有用となり得る化合物を提供できる。
【００７０】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００７１】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００７２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００７３】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００７４】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００７５】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００７６】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００７７】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００７８】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００７９】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００８０】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００８１】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００８２】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００８３】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００８４】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００８５】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００８６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００８７】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００８８】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
【００８９】
部分構造：
【００９０】
【化２３】
2018090562.tif 000024
【００９１】
は、下式（ＩＩＡ）：
【００９２】
【化２４】
2018090562.tif 000025
【００９３】
で表される部分構造、または下式（ＩＩＢ）：
【００９４】
【化２５】
2018090562.tif 000026
【００９５】
で表される部分構造を示す。
【００９６】
部分構造：
【００９７】
【化２６】
2018090562.tif 000027
【００９８】
は、好ましくは、式（ＩＩＡ）：
【００９９】
【化２７】
2018090562.tif 000028
【０１００】
で表される部分構造である。
【０１０１】
式（ＩＩＡ）：
【０１０２】
【化２８】
2018090562.tif 000029
【０１０３】
で表される部分構造は、好ましくは、式（ＩＩＡａ）：
【０１０４】
【化２９】
2018090562.tif 000030
【０１０５】
で表される部分構造であり、より好ましくは、式（ＩＩＡｂ）：
【０１０６】
【化３０】
2018090562.tif 000031
【０１０７】
で表される部分構造である。
【０１０８】
式（ＩＩＢ）：
【０１０９】
【化３１】
2018090562.tif 000032
【０１１０】
で表される部分構造は、好ましくは、式（ＩＩＢａ）：
【０１１１】
【化３２】
2018090562.tif 000033
【０１１２】
で表される部分構造であり、より好ましくは、式（ＩＩＢｂ）：
【０１１３】
【化３３】
2018090562.tif 000034
【０１１４】
で表される部分構造である。
【０１１５】
部分構造：
【０１１６】
【化３４】
2018090562.tif 000035
【０１１７】
は、好ましくは、
【０１１８】
【化３５】
2018090562.tif 000036
【０１１９】
であり、より好ましくは、
【０１２０】
【化３６】
2018090562.tif 000037
【０１２１】
である。
【０１２２】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を示す。
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して、ヒドロキシ基またはフッ素原子である。
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基である。
Ｒ２は、好ましくは、ヒドロキシ基またはフッ素原子である。
【０１２３】
Ｂ１は、
【０１２４】
【化３７】
2018090562.tif 000038
【０１２５】
で表される基を示す。
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａを示す。
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５およびＺ１６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを示す。
Ｒ１ａは、水素原子または置換基を示す。
【０１２６】
Ｒ１３は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ１４は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、水素原子またはアミノ基であり、特に好ましくは、水素原子である。
Ｒ１５は、好ましくは、水素原子である。
さらに好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５が、ともに水素原子であり、かつＲ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基（特に、水素原子またはアミノ基）であり、特に好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が、すべて水素原子である。
【０１２７】
Ｒ１６は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ１７は、好ましくは、水素原子である。
【０１２８】
Ｙ１１は、好ましくは、Ｎである。
Ｙ１２は、好ましくは、ＮまたはＣＨであり、特に好ましくは、Ｎである。
Ｙ１３は、好ましくは、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり、より好ましくは、ＮまたはＣＦであり、特に好ましくは、ＣＦである。
より好ましくは、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮまたはＣＨであり、かつＹ１３がＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）である。
さらに好ましくは、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮまたはＣＨであり、かつＹ１３がＮまたはＣＦである。
さらにより好ましくは、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、または
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。
特に好ましくは、Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦである。
【０１２９】
Ｙ１４は、好ましくは、Ｎである。
Ｙ１５は、好ましくは、Ｎである。
Ｙ１６は、好ましくは、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり、より好ましくは、ＮまたはＣＦであり、特に好ましくは、Ｎである。
より好ましくは、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）である。
さらに好ましくは、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮまたはＣＦである。
さらにより好ましくは、
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、または
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。
特に好ましくは、Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮである。
【０１３０】
Ｚ１１は、好ましくは、Ｃである。
Ｚ１２は、好ましくは、Ｃである。
Ｚ１３は、好ましくは、Ｎである。
より好ましくは、Ｚ１１がＣであり、Ｚ１２がＣであり、かつＺ１３がＮである。
【０１３１】
Ｚ１４は、好ましくは、Ｃである。
Ｚ１５は、好ましくは、Ｃである。
Ｚ１６は、好ましくは、Ｎである。
より好ましくは、Ｚ１４がＣであり、Ｚ１５がＣであり、かつＺ１６がＮである。
【０１３２】
Ｂ２は、
【０１３３】
【化３８】
2018090562.tif 000039
【０１３４】
で表される基を示す。
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａを示す。
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５およびＺ２６は、それぞれ独立して、ＮまたはＣを示す。
Ｒ２ａは、水素原子または置換基を示す。
【０１３５】
Ｒ２３は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ２４は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、水素原子またはアミノ基であり、特に好ましくは水素原子である。
Ｒ２５は、好ましくは、水素原子である。
【０１３６】
Ｒ２６は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ２７は、好ましくは、水素原子である。
【０１３７】
Ｙ２１は、好ましくは、Ｎである。
Ｙ２２は、好ましくは、Ｎである。
Ｙ２３は、好ましくは、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり、より好ましくは、ＮまたはＣＦであり、特に好ましくは、ＣＦである。
より好ましくは、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）である。
さらに好ましくは、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮまたはＣＦである。
さらにより好ましくは、
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、または
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。
特に好ましくは、Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦである。
【０１３８】
Ｙ２４は、好ましくは、Ｎである。
Ｙ２５は、好ましくは、ＮまたはＣＨであり、より好ましくは、Ｎである。
Ｙ２６は、好ましくは、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり、より好ましくは、ＮまたはＣＦであり、特に好ましくは、Ｎである。
より好ましくは、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮまたはＣＨであり、かつＹ２６がＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）である。
さらに好ましくは、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮまたはＣＨであり、かつＹ２６がＮまたはＣＦである。
さらにより好ましくは、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか、または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。
特に好ましくは、Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮである。
【０１３９】
Ｚ２１は、好ましくは、ＮまたはＣであり、特に好ましくは、Ｃである。
Ｚ２２は、好ましくは、Ｃである。
Ｚ２３は、好ましくは、ＮまたはＣであり、特に好ましくは、Ｎである。
より好ましくは、Ｚ２１がＮまたはＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮまたはＣである。
さらに好ましくは、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。
特に好ましくは、Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮである。
【０１４０】
Ｚ２４は、好ましくは、ＮまたはＣであり、より好ましくは、Ｃである。
Ｚ２５は、好ましくは、Ｃである。
Ｚ２６は、好ましくは、ＮまたはＣであり、より好ましくは、Ｎである。
より好ましくは、Ｚ２４がＮまたはＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮまたはＣである。
さらに好ましくは、
Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、または
Ｚ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。
特に好ましくは、Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮである。
【０１４１】
Ｂ１およびＢ２は、好ましくは、それぞれ独立して、
【０１４２】
【化３９】
2018090562.tif 000040
【０１４３】
である。ここで、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０１４４】
【化４０】
2018090562.tif 000041
【０１４５】
であることが好ましく、この場合、他方が、
【０１４６】
【化４１】
2018090562.tif 000042
【０１４７】
であることがより好ましい。
特に好ましくは、Ｂ１が、
【０１４８】
【化４２】
2018090562.tif 000043
【０１４９】
であり、かつＢ２が、
【０１５０】
【化４３】
2018090562.tif 000044
【０１５１】
である。
【０１５２】
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣである。
【０１５３】
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｘ１およびＸ２は、好ましくは、共に酸素原子である。
【０１５４】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｑ１は、好ましくは、酸素原子である。
Ｑ３は、好ましくは、酸素原子である。
より好ましくは、Ｑ１およびＱ３が、ともに酸素原子であり、かつ、Ｑ２およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である。
別の実施態様として、より好ましくは、
Ｑ１が、酸素原子であり、
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり、
Ｑ３が、酸素原子であり、かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である。
【０１５５】
化合物（Ｉ）は、好ましくは、式（Ｉａ）：
【０１５６】
【化４４】
2018090562.tif 000045
【０１５７】
（式中、部分構造：
【０１５８】
【化４５】
2018090562.tif 000046
【０１５９】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０１６０】
【化４６】
2018090562.tif 000047
【０１６１】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０１６２】
【化４７】
2018090562.tif 000048
【０１６３】
で表される部分構造である。）
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）ともいう）であり、より好ましくは、式（Ｉｂ）：
【０１６４】
【化４８】
2018090562.tif 000049
【０１６５】
（式中、部分構造：
【０１６６】
【化４９】
2018090562.tif 000050
【０１６７】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０１６８】
【化５０】
2018090562.tif 000051
【０１６９】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０１７０】
【化５１】
2018090562.tif 000052
【０１７１】
で表される部分構造である。）
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）ともいう）である。
【０１７２】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
【０１７３】
［化合物Ａ１］
部分構造：
【０１７４】
【化５２】
2018090562.tif 000053
【０１７５】
が、式（ＩＩＡ）：
【０１７６】
【化５３】
2018090562.tif 000054
【０１７７】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０１７８】
【化５４】
2018090562.tif 000055
【０１７９】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０１８０】
【化５５】
2018090562.tif 000056
【０１８１】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１８２】
［化合物Ｂ１］
部分構造：
【０１８３】
【化５６】
2018090562.tif 000057
【０１８４】
が、式（ＩＩＡ）：
【０１８５】
【化５７】
2018090562.tif 000058
【０１８６】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０１８７】
【化５８】
2018090562.tif 000059
【０１８８】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、または
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、または
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０１８９】
【化５９】
2018090562.tif 000060
【０１９０】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、または
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか、または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、または
Ｚ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉ）。
【０１９１】
［化合物Ａ１−ａ］
部分構造：
【０１９２】
【化６０】
2018090562.tif 000061
【０１９３】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０１９４】
【化６１】
2018090562.tif 000062
【０１９５】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０１９６】
【化６２】
2018090562.tif 000063
【０１９７】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０１９８】
【化６３】
2018090562.tif 000064
【０１９９】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉａ）。
【０２００】
［化合物Ｂ１−ａ］
部分構造：
【０２０１】
【化６４】
2018090562.tif 000065
【０２０２】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０２０３】
【化６５】
2018090562.tif 000066
【０２０４】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０２０５】
【化６６】
2018090562.tif 000067
【０２０６】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、または
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、または
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２０７】
【化６７】
2018090562.tif 000068
【０２０８】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、または
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか、または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、または
Ｚ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉａ）。
【０２０９】
［化合物Ａ１−ｂ］
部分構造：
【０２１０】
【化６８】
2018090562.tif 000069
【０２１１】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０２１２】
【化６９】
2018090562.tif 000070
【０２１３】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０２１４】
【化７０】
2018090562.tif 000071
【０２１５】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２１６】
【化７１】
2018090562.tif 000072
【０２１７】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉｂ）。
【０２１８】
［化合物Ｂ１−ｂ］
部分構造：
【０２１９】
【化７２】
2018090562.tif 000073
【０２２０】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０２２１】
【化７３】
2018090562.tif 000074
【０２２２】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０２２３】
【化７４】
2018090562.tif 000075
【０２２４】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、または
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、または
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２２５】
【化７５】
2018090562.tif 000076
【０２２６】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、または
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか、または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、または
Ｚ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉｂ）。
【０２２７】
［化合物Ａ２］
部分構造：
【０２２８】
【化７６】
2018090562.tif 000077
【０２２９】
が、式（ＩＩＡ）：
【０２３０】
【化７７】
2018090562.tif 000078
【０２３１】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０２３２】
【化７８】
2018090562.tif 000079
【０２３３】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０２３４】
【化７９】
2018090562.tif 000080
【０２３５】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２３６】
【化８０】
2018090562.tif 000081
【０２３７】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉ）。
【０２３８】
［化合物Ｂ２］
部分構造：
【０２３９】
【化８１】
2018090562.tif 000082
【０２４０】
が、式（ＩＩＡ）：
【０２４１】
【化８２】
2018090562.tif 000083
【０２４２】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０２４３】
【化８３】
2018090562.tif 000084
【０２４４】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０２４５】
【化８４】
2018090562.tif 000085
【０２４６】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、または
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、または
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２４７】
【化８５】
2018090562.tif 000086
【０２４８】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、または
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか、または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、または
Ｚ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉ）。
【０２４９】
［化合物Ａ２−ａ］
部分構造：
【０２５０】
【化８６】
2018090562.tif 000087
【０２５１】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０２５２】
【化８７】
2018090562.tif 000088
【０２５３】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０２５４】
【化８８】
2018090562.tif 000089
【０２５５】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０２５６】
【化８９】
2018090562.tif 000090
【０２５７】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２５８】
【化９０】
2018090562.tif 000091
【０２５９】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉａ）。
【０２６０】
［化合物Ｂ２−ａ］
部分構造：
【０２６１】
【化９１】
2018090562.tif 000092
【０２６２】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０２６３】
【化９２】
2018090562.tif 000093
【０２６４】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０２６５】
【化９３】
2018090562.tif 000094
【０２６６】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０２６７】
【化９４】
2018090562.tif 000095
【０２６８】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、または
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、または
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２６９】
【化９５】
2018090562.tif 000096
【０２７０】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、または
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか、または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、または
Ｚ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉａ）。
【０２７１】
［化合物Ａ２−ｂ］
部分構造：
【０２７２】
【化９６】
2018090562.tif 000097
【０２７３】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０２７４】
【化９７】
2018090562.tif 000098
【０２７５】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０２７６】
【化９８】
2018090562.tif 000099
【０２７７】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｂ１が、
【０２７８】
【化９９】
2018090562.tif 000100
【０２７９】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＲ１ａ（式中、Ｒ１ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２８０】
【化１００】
2018090562.tif 000101
【０２８１】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＲ２ａ（式中、Ｒ２ａは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）である。）であり；
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子であり；かつ
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４が、それぞれ独立して、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉｂ）。
【０２８２】
［化合物Ｂ２−ｂ］
部分構造：
【０２８３】
【化１０１】
2018090562.tif 000102
【０２８４】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０２８５】
【化１０２】
2018090562.tif 000103
【０２８６】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０２８７】
【化１０３】
2018090562.tif 000104
【０２８８】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０２８９】
【化１０４】
2018090562.tif 000105
【０２９０】
で表される基であり；
Ｒ１３が、水素原子であり；
Ｒ１４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ１５が、水素原子であり；
Ｒ１６が、水素原子であり；
Ｒ１７が、水素原子であり；
Ｙ１１が、Ｎであり；
Ｙ１２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ１３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＣＦであるか、
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＮであり、かつＹ１３がＮであるか、または
Ｙ１１がＮであり、Ｙ１２がＣＨであり、かつＹ１３がＮである。）
Ｙ１４が、Ｎであり；
Ｙ１５が、Ｎであり；
Ｙ１６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＮであるか、または
Ｙ１４がＮであり、Ｙ１５がＮであり、かつＹ１６がＣＦである。）
Ｚ１１が、Ｃであり；
Ｚ１２が、Ｃであり；
Ｚ１３が、Ｎであり；
Ｚ１４が、Ｃであり；
Ｚ１５が、Ｃであり；
Ｚ１６が、Ｎであり；
Ｂ２が、
【０２９１】
【化１０５】
2018090562.tif 000106
【０２９２】
で表される基であり；
Ｒ２３が、水素原子であり；
Ｒ２４が、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒ２５が、水素原子であり；
Ｒ２６が、水素原子であり；
Ｒ２７が、水素原子であり；
Ｙ２１が、Ｎであり；
Ｙ２２が、Ｎであり；
Ｙ２３が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＣＦであるか、または
Ｙ２１がＮであり、Ｙ２２がＮであり、かつＹ２３がＮである。）
Ｙ２４が、Ｎであり；
Ｙ２５が、ＮまたはＣＨであり；
Ｙ２６が、ＮまたはＣＦであり；
（好ましくは、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＮであるか、
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＮであり、かつＹ２６がＣＦであるか、または
Ｙ２４がＮであり、Ｙ２５がＣＨであり、かつＹ２６がＮである。）
Ｚ２１が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２２が、Ｃであり；
Ｚ２３が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２１がＣであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＮであるか、または
Ｚ２１がＮであり、Ｚ２２がＣであり、かつＺ２３がＣである。）
Ｚ２４が、ＮまたはＣであり；
Ｚ２５が、Ｃであり；
Ｚ２６が、ＮまたはＣであり；
（好ましくは、
Ｚ２４がＣであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＮであるか、または
Ｚ２４がＮであり、Ｚ２５がＣであり、かつＺ２６がＣである。）
但し、
ｉ）Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５およびＹ１６のうち少なくとも一つはＣＲ１ａであるか、
ｉｉ）Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５およびＹ２６のうち少なくとも一つはＣＲ２ａであるか、または
ｉｉｉ）Ｚ１３、Ｚ１６、Ｚ２３およびＺ２６のうち少なくとも一つはＣであり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉｂ）。
【０２９３】
［化合物Ｃ２］
部分構造：
【０２９４】
【化１０６】
2018090562.tif 000107
【０２９５】
が、式（ＩＩＡ）：
【０２９６】
【化１０７】
2018090562.tif 000108
【０２９７】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０２９８】
【化１０８】
2018090562.tif 000109
【０２９９】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、
【０３００】
【化１０９】
2018090562.tif 000110
【０３０１】
であって、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０３０２】
【化１１０】
2018090562.tif 000111
【０３０３】
である［好ましくは、他方が、
【０３０４】
【化１１１】
2018090562.tif 000112
【０３０５】
である。］；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉ）。
【０３０６】
［化合物Ｃ２−ａ］
部分構造：
【０３０７】
【化１１２】
2018090562.tif 000113
【０３０８】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０３０９】
【化１１３】
2018090562.tif 000114
【０３１０】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０３１１】
【化１１４】
2018090562.tif 000115
【０３１２】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、
【０３１３】
【化１１５】
2018090562.tif 000116
【０３１４】
であって、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０３１５】
【化１１６】
2018090562.tif 000117
【０３１６】
である［好ましくは、他方が、
【０３１７】
【化１１７】
2018090562.tif 000118
【０３１８】
である。］；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉａ）。
【０３１９】
［化合物Ｃ２−ｂ］
部分構造：
【０３２０】
【化１１８】
2018090562.tif 000119
【０３２１】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０３２２】
【化１１９】
2018090562.tif 000120
【０３２３】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０３２４】
【化１２０】
2018090562.tif 000121
【０３２５】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１およびＢ２は、それぞれ独立して、
【０３２６】
【化１２１】
2018090562.tif 000122
【０３２７】
であって、Ｂ１およびＢ２のうち、少なくとも一方が、
【０３２８】
【化１２２】
2018090562.tif 000123
【０３２９】
である［好ましくは、他方が、
【０３３０】
【化１２３】
2018090562.tif 000124
【０３３１】
である。］；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉｂ）。
【０３３２】
［化合物Ｄ２］
部分構造：
【０３３３】
【化１２４】
2018090562.tif 000125
【０３３４】
が、式（ＩＩＡ）：
【０３３５】
【化１２５】
2018090562.tif 000126
【０３３６】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢ）：
【０３３７】
【化１２６】
2018090562.tif 000127
【０３３８】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０３３９】
【化１２７】
2018090562.tif 000128
【０３４０】
であり；
Ｂ２が、
【０３４１】
【化１２８】
2018090562.tif 000129
【０３４２】
であり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉ）。
【０３４３】
［化合物Ｄ２−ａ］
部分構造：
【０３４４】
【化１２９】
2018090562.tif 000130
【０３４５】
が、式（ＩＩＡａ）：
【０３４６】
【化１３０】
2018090562.tif 000131
【０３４７】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢａ）：
【０３４８】
【化１３１】
2018090562.tif 000132
【０３４９】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０３５０】
【化１３２】
2018090562.tif 000133
【０３５１】
であり；
Ｂ２が、
【０３５２】
【化１３３】
2018090562.tif 000134
【０３５３】
であり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉａ）。
【０３５４】
［化合物Ｄ２−ｂ］
部分構造：
【０３５５】
【化１３４】
2018090562.tif 000135
【０３５６】
が、式（ＩＩＡｂ）：
【０３５７】
【化１３５】
2018090562.tif 000136
【０３５８】
で表される部分構造、または式（ＩＩＢｂ）：
【０３５９】
【化１３６】
2018090562.tif 000137
【０３６０】
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、ヒドロキシ基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基またはフッ素原子であり；
Ｂ１が、
【０３６１】
【化１３７】
2018090562.tif 000138
【０３６２】
であり；
Ｂ２が、
【０３６３】
【化１３８】
2018090562.tif 000139
【０３６４】
であり；
Ｘ１およびＸ２が、ともに酸素原子であり；
Ｑ１が、酸素原子であり；
Ｑ２が、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｑ３が、酸素原子であり；かつ
Ｑ４が、酸素原子または硫黄原子である；
化合物（Ｉｂ）。
【０３６５】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜２０および３ａの化合物が挙げられる。
【０３６６】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が塩である場合、トリエチルアミンまたはナトリウムとの塩が好ましく、トリエチルアミンとの塩がより好ましい。
【０３６７】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。
【０３６８】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のものが挙げられる。
【０３６９】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【０３７０】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【０３７１】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【０３７２】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【０３７３】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【０３７４】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【０３７５】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【０３７６】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【０３７７】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０３７８】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０３７９】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【０３８０】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０３８１】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
水酸基（例えば、アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基）の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステル、安息香酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基が挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基が挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基が挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基が挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミド、ベンズアミド、イソブチルアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基；メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基が挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、（例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法）を用いて行うことができる。
【０３８２】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０３８３】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０３８４】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０３８５】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０３８６】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０３８７】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０３８８】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾール）と塩基（例、有機塩基類）が用いられる。
【０３８９】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０３９０】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類などが挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０３９１】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０３９２】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０３９３】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０３９４】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸が挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０３９５】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０３９６】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０３９７】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
【０３９８】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０３９９】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０４００】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０４０１】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０４０２】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０４０３】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。上記酸の例としては、ピリジン  ２，２，２−トリフルオロアセタートが挙げられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０４０４】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０４０５】
各工程において、使用される水酸基の保護基は、前記のほかに、例えば、ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルエーテルなどのエーテル型保護基も用いることができる。
【０４０６】
各工程において、使用されるアミノ基の保護基としては、前記のほかに、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドなどのイミドアミド型保護基も用いることができる。
【０４０７】
各工程において、脱保護反応は、前記のほかに、例えば、酢酸、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール、トリエチルアミン  三フッ化水素酸塩、メチルアミン、２−メチルプロパン−２−アミン、フッ化水素−ピリジン、トリフルオロ酢酸を用いて行うこともできる。
【０４０８】
各工程において、転移反応を行う場合、使用される試薬としては、例えば、トリエチルアミンなどの塩基が挙げられる。
【０４０９】
各工程において、ホスホロアミダイト化反応を行う場合、試薬としてはホスホロアミダイト化剤（例、３−（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリルなどのホスホロジアミダイト類；２−シアノエチル  ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトなどのクロロホスホロアミダイト類）と塩基（例、有機塩基類）が用いられる。
【０４１０】
各工程において、チオホスホロアミダイト化反応を行う場合、試薬としてはチオホスホロアミダイト化剤（例、２−シアノエチル  ジプロパン−２−イルホスホロアミドクロリドチオイット）と塩基（例、有機塩基類）が用いられる。
【０４１１】
各工程において、Ｈ−ホスホネート化反応を行う場合、使用されるＨ−ホスホネート化剤としては、亜リン酸ジフェニルなどが挙げられる。
【０４１２】
各工程において、Ｈ−チオホスホネート化反応を行う場合、使用されるＨ−チオホスホネート化剤としては、亜リン酸ジフェニルなどの活性化剤と硫化リチウムなどの硫黄原子源の組み合わせなどが挙げられる。
【０４１３】
各工程において、縮合反応を行う場合、使用される活性化剤としては、ピリジン  ２，２，２−トリフルオロアセタート、１Ｈ−テトラゾール、５−（エチルスルファニル）−２Ｈ−テトラゾールなどが挙げられる。
【０４１４】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、前記のほかに核酸合成に通常使用されている、ヨウ素などのハロゲン単体なども挙げられる。
【０４１５】
各工程において、硫化反応を行う場合、使用される硫化剤としては、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン、３Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２］ジチオール−３−オン  １，１−ジオキシド、（（ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾリン−３−チオンなどが挙げられる。それ以外にも、例えば、硫黄の２，６−ルチジン懸濁液、硫黄の二硫化炭素溶液、テトラエチルチウラムジスルヒド（ＴＥＴＤ）（Ｈ．  Ｖｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３２，  ３００５−３００８  （１９９１））、Ｂｅａｕｇｅ試薬（Ｒ．Ｐ．  Ｌｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １１２，  １２５３−１２５４  （１９９０））、ローソン試薬も硫化反応に用いることができる。他にも、ホスホロジチオエート構造の構築法としては、Ｍａｒｓｈａｌｌらの文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５９：  １５６４−１５７０，  １９９３）やＣａｒｕｔｈｅｒｓおよびＮｉｅｌｓｅｎの文献（ＷＯ１９８９／０１１４８６）を参考にできる。
【０４１６】
各工程において、環化反応を行う場合、使用される活性化剤としては、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド、ピバロイルクロリド、２−（ベンゾイルトリアゾール−１−イルオキシ）−１，３−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−１，３，２−ジアザホスホリジニウム  ヘキサフルオレート（ＢＯＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド（ＢｏｐＣｌ）、ピロリン酸などが挙げられる。活性化剤を使用しない場合は加熱することで代用できる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、有機塩基類などが挙げられる。
【０４１７】
各工程において、核酸塩基とリボースとの結合形成反応を行う場合、使用される活性化剤としては、トリメチルシリル  Ｎ−（トリメチルシリル）アセトイミダート、トリメチルシリル  トリフルオロメタンスルホナートなどが挙げられる。
【０４１８】
部分構造：
【０４１９】
【化１３９】
2018090562.tif 000140
【０４２０】
が、式（ＩＩＡ）：
【０４２１】
【化１４０】
2018090562.tif 000141
【０４２２】
で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＡ）は、化合物（１ａ）または（１ｂ）と化合物（２ａ）または（２ｂ）より以下の方法で製造することができる。
【０４２３】
【化１４１】
2018090562.tif 000142
【０４２４】
［式中、ＰＧａは水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
【０４２５】
あるいは、部分構造：
【０４２６】
【化１４２】
2018090562.tif 000143
【０４２７】
が、式（ＩＩＡ）で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＡ）は化合物（８ａ）または（８ｂ）と化合物（９ａ）または（９ｂ）より以下の方法でも製造することができる。
【０４２８】
【化１４３】
2018090562.tif 000144
【０４２９】
［式中、ＰＧｂは水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
【０４３０】
部分構造：
【０４３１】
【化１４４】
2018090562.tif 000145
【０４３２】
が、式（ＩＩＢ）：
【０４３３】
【化１４５】
2018090562.tif 000146
【０４３４】
で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＢ）は、化合物（１５ａ）または（１５ｂ）と化合物（２ａ）または（２ｂ）より以下の方法で製造することができる。
【０４３５】
【化１４６】
2018090562.tif 000147
【０４３６】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０４３７】
あるいは、部分構造：
【０４３８】
【化１４７】
2018090562.tif 000148
【０４３９】
が、式（ＩＩＢ）で表される部分構造であるとき、化合物（ＩＢ）は化合物（８ａ）または（８ｂ）と化合物（２１ａ）または（２１ｂ）より以下の方法でも製造することができる。
【０４４０】
【化１４８】
2018090562.tif 000149
【０４４１】
［式中、ＰＧｃは水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
【０４４２】
ＰＧａ、ＰＧｂまたはＰＧｃで示される水酸基の保護基としては、ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチルエーテル、３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニルエーテルなどのエーテル型保護基が好適である。
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水酸基である場合、当該水酸基はそれぞれ保護されていてもよい。好適な水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニルエーテルなどのエーテル型保護基が挙げられる。
Ｒ１が水酸基である場合、当該水酸基とＰＧａで示される水酸基は、１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル基：
【０４４３】
【化１４９】
2018090562.tif 000150
【０４４４】
で保護されていてもよい。この場合、ＰＧａを除去する脱保護反応では、Ｒ１の水酸基が３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニル基：
【０４４５】
【化１５０】
2018090562.tif 000151
【０４４６】
で保護された化合物が生成する。
Ｂ１が官能基を有する場合、当該官能基は保護されていてもよい。例えば、Ｂ１が
【０４４７】
【化１５１】
2018090562.tif 000152
【０４４８】
で表される基であって、Ｒ１４が−ＮＨ２基の場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。また、例えば、Ｂ１が
【０４４９】
【化１５２】
2018090562.tif 000153
【０４５０】
で表される基である場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。
【０４５１】
Ｂ２が官能基を有する場合、当該官能基は保護されていてもよい。例えば、Ｂ２が
【０４５２】
【化１５３】
2018090562.tif 000154
【０４５３】
で表される基であって、Ｒ２４が−ＮＨ２基の場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。また、例えば、Ｂ２が
【０４５４】
【化１５４】
2018090562.tif 000155
【０４５５】
で表される基である場合、当該−ＮＨ２基は保護されていてもよい。
【０４５６】
−ＮＨ２基の好適な保護基としては、ベンズアミド、イソブチルアミドなどのアミド型保護基や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドなどのイミドアミド型保護基が挙げられる。
【０４５７】
前述の化合物（１ａ）、（１ｂ）、（９ａ）および（９ｂ）は、化合物（２７）より以下の方法で製造することができる。
【０４５８】
【化１５５】
2018090562.tif 000156
【０４５９】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０４６０】
前述の化合物（２ａ）、（２ｂ）、（８ａ）および（８ｂ）は、化合物（２９）より以下の方法で製造することができる。
【０４６１】
【化１５６】
2018090562.tif 000157
【０４６２】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０４６３】
前述の化合物（１５ａ）、（１５ｂ）、（２１ａ）および（２１ｂ）は、化合物（３１）より以下の方法で製造することができる。
【０４６４】
【化１５７】
2018090562.tif 000158
【０４６５】
［式中の記号は前記と同義である。］
【０４６６】
このようにして得られた化合物（Ｉ）における置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。
置換基の導入や官能基変換の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル−オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換；ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換；エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換；カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換；カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換；カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換；カルボニル基の還元的アミノ化；カルボニル基のオキシム化；アミノ基のアシル化；アミノ基のウレア化；アミノ基のスルホニル化；アミノ基のアルキル化；アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化；ヒドロキシ基のアルキル化；ヒドロキシ基の置換またはアミノ化が挙げられる。
この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０４６７】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０４６８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造し得る。
また、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造し得る。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１1Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
【０４６９】
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０４７０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物）；
が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造し得る。
【０４７１】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【０４７２】
化合物（Ｉ）は、抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）−薬物複合体におけるペイロード（上記、薬物に該当する部分）としても使用され得る。化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、化合物（Ｉ）はリンカーを介して抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）と結合し得る。
化合物（Ｉ）が上記ペイロードとして使用された場合の例として、
(1) Ｂ１が、
【０４７３】
【化１５８】
2018090562.tif 000159
【０４７４】
で表される基である化合物（Ｉ）、および
(2) Ｂ２が、
【０４７５】
【化１５９】
2018090562.tif 000160
【０４７６】
で表される基である化合物（Ｉ）
が挙げられる。
【０４７７】
化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）−薬物複合体として、化合物（Ｉ）を以下のように変換したものを使用することができる。
(1) 式（Ｉ）におけるＢ１を、
【０４７８】
【化１６０】
2018090562.tif 000161
【０４７９】
で表される基に、または式（Ｉ）におけるＢ２を、
【０４８０】
【化１６１】
2018090562.tif 000162
【０４８１】
で表される基に変換する。
ここで、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、
(i) Ｃ１−６アルキル基、
(ii) アシル基、または
(iii) 式：
【０４８２】
【化１６２】
2018090562.tif 000163
【０４８３】
で表される基であり、式中のＲは、抗体ないしペプチド性の抗原認識配列が結合（当該結合は、抗体ないしペプチド性の抗原認識配列の側鎖に存在する官能基とリンカーとの共有結合である）したリンカーを、各Ｒ’は水素原子または置換基を示す。
(2) 式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２を、それぞれ独立して、式：−ＯＲ３（式中、Ｒ３は、
(i) Ｃ１−６アルキル基、
(ii) アシル基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基）、
(iii) 式：
【０４８４】
【化１６３】
2018090562.tif 000164
【０４８５】
で表される基、
(iv) 式：
【０４８６】
【化１６４】
2018090562.tif 000165
【０４８７】
で表される基、
(v) 式：
【０４８８】
【化１６５】
2018090562.tif 000166
【０４８９】
で表される基、
(vi) 式：
【０４９０】
【化１６６】
2018090562.tif 000167
【０４９１】
で表される基、
(vii) 式：
【０４９２】
【化１６７】
2018090562.tif 000168
【０４９３】
で表される基、
(viii) 式：
【０４９４】
【化１６８】
2018090562.tif 000169
【０４９５】
で表される基、または
(ix) 式：
【０４９６】
【化１６９】
2018090562.tif 000170
【０４９７】
で表される基を示す。）で表される基に変換する。なお、式中の各Ｒおよび各Ｒ’は、前記と同義である。
【０４９８】
(3) 式（Ｉ）におけるＱ２ＨおよびＱ４Ｈを、それぞれ独立して、
(i) 式：−ＳＲ４（式中、Ｒ４は、
(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) アシル基、
(c) 式：−ＳＲで表される基、
(d) 式：
【０４９９】
【化１７０】
2018090562.tif 000171
【０５００】
で表される基、
(e) 式：
【０５０１】
【化１７１】
2018090562.tif 000172
【０５０２】
で表される基、
(f) 式：
【０５０３】
【化１７２】
2018090562.tif 000173
【０５０４】
で表される基、
(g) 式：
【０５０５】
【化１７３】
2018090562.tif 000174
【０５０６】
で表される基、
(h) 式：
【０５０７】
【化１７４】
2018090562.tif 000175
【０５０８】
で表される基、または
(i) 式：
【０５０９】
【化１７５】
2018090562.tif 000176
【０５１０】
で表される基を示す。）で表される基、
(ii) 式：−ＯＲ５（式中、Ｒ５は、
(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) アシル基、
(c) 式：
【０５１１】
【化１７６】
2018090562.tif 000177
【０５１２】
で表される基、
(d) 式：
【０５１３】
【化１７７】
2018090562.tif 000178
【０５１４】
で表される基、
(e) 式：
【０５１５】
【化１７８】
2018090562.tif 000179
【０５１６】
で表される基、または
(f) 式：
【０５１７】
【化１７９】
2018090562.tif 000180
【０５１８】
で表される基を示す。）で表される基、または
(iii) 式：−ＮＨＲ６（式中、Ｒ６は、
(a) Ｃ１−６アルキル基、
(b) アシル基、
(c) 式：
【０５１９】
【化１８０】
2018090562.tif 000181
【０５２０】
で表される基、
(d) 式：
【０５２１】
【化１８１】
2018090562.tif 000182
【０５２２】
で表される基、または
(e) 式：
【０５２３】
【化１８２】
2018090562.tif 000183
【０５２４】
で表される基を示す。）で表される基に変換する。なお、式中の各Ｒおよび各Ｒ’は、前記と同義である。
また、化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、Chem.Rev., 114, 9154-9218 (2014)、Pharma. Res. 32, 3526-3540 (2015)、Bioconjugate Chem. 21, 5-13 (2010)、The AAPS journal, 17, 339-351 (2015)、国際公開第２０１１／００５７６１号などに記載されているようなリンカーを用いてもよい。
【０５２５】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、これらをまとめて「本発明化合物」と略記することがある）は、STING 作動活性を有し、癌の予防または治療薬、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤として有用であり得る。
本発明化合物は、STING に対する作動活性を示し、かつ、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（例、吸収性、分布、代謝、排泄）、溶解性（例、水溶性）、他の医薬品との相互作用（例、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性、中枢毒性）、安定性（例、化学的安定性、酵素に対する安定性）の点でも優れているので、医薬として有用であり得る。
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、STING 活性を亢進するために用いることができる。
本発明化合物は、STING により影響される可能性のある疾患（本明細書中、「ＳＴＩＮＧ関連疾患」と略記することがある）、例えば、癌［例、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）の治療剤等の医薬として用いられ得る。
特に、本発明化合物は、大腸癌、乳癌、皮膚癌、悪性リンパ腫、肺癌の医薬として用いられ得る。
【０５２６】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）などの放出制御製剤であってもよい。
本発明の医薬の剤形として、ナノ粒子製剤や細菌由来膜を用いた製剤を用いることもできる。
【０５２７】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
【０５２８】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
【０５２９】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
【０５３０】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。
【０５３１】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
【０５３２】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
【０５３３】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
【０５３４】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
【０５３５】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
【０５３６】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
【０５３７】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０５３８】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）製剤が用いられ得る。
【０５３９】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
【０５４０】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０５４１】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０５４２】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包PEGリポソーム）が用いられ得る。
【０５４３】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０５４４】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ-1抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられ得る。
【０５４５】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
【０５４６】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。
【０５４７】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。
【０５４８】
上記の薬物の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｌ−アルギナーゼ、アルギニンデイミナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ，Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンツキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いられ得る。
【０５４９】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
【０５５０】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
【０５５１】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０５５２】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
【０５５３】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
【０５５４】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【実施例】
【０５５５】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、Diolと記載した場合は、3-（2,3-ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびHPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
LC/MSの測定においては、以下の条件で実施した[カラム：L-Column2 ODS、3.0 mmI.D.×50 mm、移動相：アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム緩衝液 = 900/100）]。
【０５５６】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp : 融点
MS : マススペクトル
[M+H]+、[M-H]- ： 分子イオンピーク
M ： モル濃度
N : 規定
CDCl3： 重クロロホルム
DMSO-d6： 重ジメチルスルホキシド
D2O ： 重水
1H NMR ： プロトン核磁気共鳴
31P NMR ： リン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI : ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI : Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化
THF ：テトラヒドロフラン
DMF ：N,N-ジメチルホルムアミド
1H NMR、31P NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【０５５７】
実施例1
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
【０５５８】
A) 7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン（6.26 g）のピリジン（100 mL）溶液に、4,4'-ジメトキシトリチル クロリド（8.92 g）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.65 g) を得た。
MS: [M-H]-  586.0.
【０５５９】
B) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン（2.65 g）のDMF（20 mL）溶液にイミダゾール（0.614 g）およびtert-ブチルジメチルクロロシラン（0.816 g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 （1.1 g）を得た。
MS: [M-H]- 700.2.
【０５６０】
C) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (5.43 g) を無水トルエンと3回共沸脱水し、無水N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解した。この溶液に3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル (3.19 mL)、1H-テトラゾール (0.542 g) 及び1-メチル-1H-イミダゾール (0.306 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DIOL、酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。得られた粗生成物を再度 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5％トリエチルアミン含有)で精製することにより、標題化合物 (4.22 g) を2種のジアステレオマーの混合物 として得た。
MS: [M-H]-901.2.
【０５６１】
D) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
N-ベンゾイル-2'-デオキシ-2'-フルオロ-3'-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)アデノシン (1.2 g) と7-(5-O-[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル]-3-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-2-O-{(2-シアノエトキシ)[ジイソプロピルアミノ]ホスフィノ}-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (3.4 g) を無水アセトニトリルと共沸脱水した後、無水アセトニトリル (15 mL) および無水テトラヒドロフラン (5 mL) を加えた。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (1.07 g) と無水アセトニトリル (10 mL) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下55 ℃で2時間撹拌した後、70％ tert-ブチル ヒドロペルオキシド (1.12 mL) を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (5920 mg) と水 (3 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に80% 酢酸 (30 mL) を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(1.1 g) を得た。
MS: [M+H]+ 952.2
【０５６２】
E) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (350 mg) を無水アセトニトリルおよび無水ピリジンと共沸脱水した後、無水ピリジン (15 mL) を加えた。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (238 mg) を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、水 (232 μL) とヨウ素 (121 mg) を加え、室温でさらに20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム5水和物 (91 mg) と水 (1 mL) の混合物を加えて室温で5分間撹拌した後、トルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣に無水アセトニトリル (15 mL) および 2-メチルプロパン-2-アミン （5.26 mL) を加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(332 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 897.1
【０５６３】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (332 mg) に40％メチルアミン エタノール溶液 (7.6 mL) を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、標題化合物 (106.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 793.1
【０５６４】
G) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (106.4 mg) にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (1094 μL) を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、室温まで冷却した後、エトキシ(トリメチル)シラン (6266 μL) を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にエトキシ(トリメチル)シラン (6266 μL) およびメタノール (1 mL) を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製して、標題化合物 (82 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.18 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (12H, q, J = 7.4 Hz), 4.01-4.14 (2H, m), 4.17-4.26 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 3.4 Hz), 4.42-4.50 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.86-4.99 (2H, m), 5.38-5.60 (1H, m), 6.30-6.45 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, s).
31P NMR (162 MHz, D2O) δ -2.16, -1.66.
【０５６５】
実施例２
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０５６６】
A) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体)
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (700 mg) を無水アセトニトリルおよび無水ピリジンと共沸脱水した後、無水ピリジン(50 mL) を加えた。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (475 mg) を室温で加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、水 (464 μL) と3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (186 mg) を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (913 mg) と水 (3 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に無水アセトニトリル (30 mL) および 2-メチルプロパン-2-アミン (10 mL) を加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、得られた残渣に40％メチルアミン エタノール溶液 (7.3 mL) を加え、アルゴン雰囲気下室温で30分撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、2種のジアステレオマー(LC/MSにて保持時間の小さい方から順に tR1, tR2)に分割し、標題化合物 (70 mg, tR1) および標題化合物 (150 mg, tR2) を得た。
MS (tR1): [M+H]+ 809.1
MS (tR2): [M+H]+ 809.1
【０５６７】
B) 7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン （光学異性体）(70 mg, tR1由来) にメタノール (3.0 mL) およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (1.41 mL) を加えた。反応混合物を濃縮しメタノールを留去した後55℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、エトキシ(トリメチル)シラン (7.8 mL) を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製して、標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.23 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (12H, q, J = 7.3 Hz), 4.15-4.23 (3H, m), 4.37-4.50 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 10.3 Hz), 4.61 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.96 (2H, dt, J = 7.9, 3.9 Hz), 5.77-5.95 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.40 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.99 (2H, d, J = 13.7 Hz), 8.23 (1H, s).
31P NMR (162 MHz, D2O) δ-2.43, 54.03.
【０５６８】
実施例３
7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル]-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  1.7 トリエチルアンモニウム塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）(150 mg, tR2由来) にメタノール (3.0 mL) およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (3.02 mL) を加えた。反応混合物を濃縮しメタノールを留去した後55℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、エトキシ(トリメチル)シラン (16.4 mL) を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製して、標題化合物 (155 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.23 (15H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (10H, q, J = 7.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 11.7, 4.9 Hz), 4.18 (1H, dd, J = 11.6, 2.8 Hz), 4.29-4.47 (3H, m), 4.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 3.9 Hz), 4.93-5.14 (2H, m), 5.44-5.64 (1H, m), 6.33-6.45 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.95 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.24 (1H, s).
31P NMR (162 MHz, D2O) δ-2.41，55.33.
【０５６９】
実施例３a
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２ナトリウム塩（光学異性体）
エンプティーカラムにAG(商品名) 50W-X8 陽イオン交換樹脂 (100-200 mesh, 25.3 g) を充填させたカラムに脱イオン水 (400 mL) を透過させた。更に、1 M水酸化ナトリウム水溶液(240 mL) および脱イオン水 (450 mL) を透過させた。上記の前処理を実施した樹脂に7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 （光学異性体）(1.30 g) を含む脱イオン水 (45 mL) を透過させた後、脱イオン水 (60 mL) を透過させ、標題化合物を含む水溶液を得た。
エンプティーカラムにAG(商品名) 50W-X8 陽イオン交換樹脂 (100-200 mesh, 26.3 g) を充填させたカラムに脱イオン水 (400 mL) を透過させた。更に、1 M水酸化ナトリウム水溶液(270 mL) および脱イオン水 (540 mL) を透過させた。上記の前処理を実施した樹脂に7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-10,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 （光学異性体）(1.18 g) を含む脱イオン水 (54 mL) を透過させた後、脱イオン水 (63 mL) を透過させ、標題化合物を含む水溶液を得た。標題化合物を含む２つの水溶液を混ぜ合わせ、凍結乾燥することで標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.97-4.07 (1H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.27-4.42 (3H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.88-5.12 (2H, m), 5.34-5.59 (1H, m), 6.30-6.40 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.18 (1H, s). 
31P NMR (121 MHz, D2O) δ -2.38, 55.3. 
【０５７０】
実施例４
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
【０５７１】
A) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
N-ベンゾイル-2'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3'-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)アデノシン(369 mg)と7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(817 mg) を無水アセトニトリル (3回）と共沸脱水し、無水アセトニトリル (3.6 mL)および無水テトラヒドロフラン(1.2 mL) に懸濁した。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (262 mg) と無水アセトニトリル (2.4 mL) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間半撹拌した。反応液に70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド (0.276 mL) を加え、室温でさらに40分撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(636 mg)および水 (2 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を80％酢酸(5 mL) に溶解し、室温で2時間半撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、無水アセトニトリル及びトルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (538 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1064.3.
【０５７２】
B) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(538 mg) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (12 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (327 mg) を加え、室温で1時間撹拌した後、水 (0.319 mL) とヨウ素 (167 mg) を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(208 mg)および水 (2 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (509 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1062.3.
【０５７３】
C) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (509 mg) を33％メチルアミン エタノール溶液 (10 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、標題化合物 (227 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 905.2.
【０５７４】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(227 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.818 mL) を加えて、50℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて中和し、再び溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (103 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.26 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (12H, q, J = 7.4 Hz), 4.06-4.29 (3H, m), 4.34-4.52 (3H, m), 4.62 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.69-4.83 (1H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 4.98-5.09 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.99 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.25 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ-1.96，-1.21．
【０５７５】
実施例5
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 (光学異性体)
【０５７６】
A) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (835 mg) をピリジン(4 mL) に溶解し、亜リン酸ジフェニル (0.456 mL) を加えた。室温で2時間撹拌した後、水 (1 mL) および水酸化アンモニウム (2 mL) を加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (611 mg) を得た。
MS: [M-H]-764.1.
【０５７７】
B) 7-(3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (611 mg) および80%酢酸 (4 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (358 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 464.1.
【０５７８】
C) (2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
7-(3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(358 mg) およびN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)アデノシン (1.02 g) の混合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセトニトリル (10 mL) に懸濁した。ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (386 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (199 mg) を加え、室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム (250 mg) の水溶液 (2.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (10 mL) に溶解し、室温で30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (328 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1080.3.
【０５７９】
D) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体)
(2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (328 mg) および無水ピリジン (10 mL) の混合物に、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン2-オキシド (196 mg) を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、水 (0.5 mL) および3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (61 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、さらにC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル) で精製して標題化合物(光学異性体) (92 mg、tR4) を得た。
MS: [M+H]+ 1094.3.
【０５８０】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体)
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体) (90 mg) を40%メチルアミン-メタノール溶液 (3.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (32 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 937.1.
【０５８１】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 (光学異性体)
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体) (32 mg) およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩 (0.12 mL) の混合物を50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル) で精製した。得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (21 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.23 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (12H, q, J = 7.4 Hz), 3.99-4.09 (1H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 4.30-4.41 (2H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 4.47-4.54 (1H, m), 4.83-4.88 (2H, m), 4.96-5.13 (3H, m), 6.11 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.95 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.25, 54.88.
【０５８２】
実施例６
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０５８３】
A) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン（2.65 g）のDMF（20 mL）溶液にイミダゾール（0.614 g）およびtert-ブチルジメチルクロロシラン（0.816 g）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物（1.2 g）を得た。
MS: [M-H]-  700.3.
【０５８４】
B) 7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(2.37 g)をジメチルホルムアミド(6.75 mL)に溶解し、この溶液に3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル (2.15 mL)、1H-テトラゾール (0.237 g) 及び1-メチル-1H-イミダゾール (0.134 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で20時間半撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン含有) で精製して標題化合物 (2.67 g) を得た。
MS: [M-H]- 900.2.
【０５８５】
C) 7-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン 
7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(1.54 g)をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、ピリジン2,2,2-トリフルオロアセタート (0.396 g)および水(0.062 mL)を室温で加えて、室温で50分撹拌した。反応液に2-メチルプロパン-2-アミン (8.07 mL)を室温で加えて、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に80%酢酸(8.54 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。
同様に7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(1.13 g)をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、ピリジン2,2,2-トリフルオロアセタート (0.290 g)および水(0.045 mL)を室温で加えて、室温で50分撹拌した。反応液に2-メチルプロパン-2-アミン (5.92 mL)を室温で加えて、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に80%酢酸(6.27 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。
反応混合物をあわせて減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (961 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 464.0.
【０５８６】
D) (2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート 
7-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(400 mg)とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)アデノシン(1.02 g) を無水アセトニトリル (3回）と共沸脱水し、無水アセトニトリル (6 mL) に懸濁した。ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (333 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、(ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (195 mg) を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(316 mg)および水 (0.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(5 mL) に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、無水アセトニトリル及びトルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (556 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1080.3.
【０５８７】
E) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-14-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(光学異性体)
((2R,3R,4R,5R)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (556 mg) を無水アセトニトリルおよび無水ピリジンと共沸脱水した後、無水ピリジン (15 mL)に溶解した。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド(332 mg) を室温で加え、アルゴン雰囲気下室温で30分撹拌した後、水 (1 mL) と3H-1,2-ベンゾジチオール-3-オン (108 mg) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、4種のジアステレオマー(LC/MSにて保持時間の小さい方から順に tR1, tR2,tR3, tR4)に分割し、標題化合物 (120 mg, tR2) および標題化合物 (183 mg, tR4) を得た。
tR2 MS: [M+H]+ 1094.3.
tR4 MS: [M+H]+ 1094.3.
【０５８８】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (光学異性体) 
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-14-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体、tR2由来) (120 mg) を33％メチルアミン エタノール溶液 (5.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (84.4 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 937.2.
【０５８９】
G) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 (光学異性体) 
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン （光学異性体、tR2由来）(84.4 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.294 mL) を加えて、50℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (58.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.26 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (12H, q, J = 7.3 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.28-4.45 (2H, m), 4.50 (2H, brs), 4.59 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.71-4.81 (1H, m), 5.32 (2H, d, J = 10.6 Hz), 6.23-6.32 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.66 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ55.8，59.2．
【０５９０】
実施例７
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０５９１】
A) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-14-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (光学異性体、tR4由来)(183 mg) を33％メチルアミン エタノール溶液 (5.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (107 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 937.1.
【０５９２】
B) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 （光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体、tR4由来）(107 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.372 mL) を加えて、50℃で2時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (78 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.26 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (12H, q, J = 7.2 Hz), 4.09-4.18 (1H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 4.33-4.43 (1H, m), 4.51 (2H, brs), 4.65-4.71 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.99-5.11 (1H, m), 5.29-5.42 (1H, m), 6.23-6.31 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.03 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.56 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.8，55.1．
【０５９３】
実施例8
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
【０５９４】
A) N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(4-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート(14.09 g)を17個の封管容器に分け、2 Mアンモニアイソプロパノール溶液(20 mL)をそれぞれに加えた。各々の混合物をマイクロウェーブ照射下130 ℃で5時間撹拌した。得られた各々の混合物を集約し、減圧濃縮した。得られた残留物をトルエンを用いて2回共沸させた後、ピリジン(100 mL)を加え0 ℃に冷却した。塩化ベンゾイル(26.6 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物にピリジン(350 mL)、エタノール(100 mL)を加え0 ℃に冷却し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(103 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。さらに1 M水酸化ナトリウム水溶液(45.7 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に強酸性陽イオン交換樹脂ダウエックスTM 50Wx4 100-200 (95 g)を室温で加え、固形物をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた生成物（5.71 g）にピリジン(60 mL)、4,4'-ジメトキシトリチルクロリド(5.98 g)を加え室温で4時間撹拌した。4,4'-ジメトキシトリチルクロリド(5.98 g)をさらに加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(8.50 g)を得た。
MS: [M+H]+ 691.2.
【０５９５】
B) N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
N-(7-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(7.51 g)とDMF(30 mL)の混合物にイミダゾール(1.924 g)とtert-ブチルジメチルクロロシラン(2.13 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.94 g)を得た。
MS, found: 501.2.
【０５９６】
C) N-ベンゾイル-7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン
N-(7-((2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(1.03 g)を無水トルエンと共沸脱水し、アルゴン雰囲気下、無水DMF(5 mL)を加えた。3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(0.771 g)、1H-テトラゾール(0.090 g)と1-メチル-1H-イミダゾール(0.051 mL)を加え、6時間撹拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5％トリエチルアミン含有酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.17 (3H, d, J = 2.6 Hz), -0.04-0.00 (3H, m), 0.78 (9H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.13-1.23 (9H, m), 2.32 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.68 (1H, td, J = 6.4, 1.9 Hz), 3.21-3.36 (1H, m), 3.42-3.71 (4H, m), 3.79 (6H, d, J = 1.1 Hz), 3.85-4.05 (1H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 4.64-4.82 (1H, m), 6.39 (1H, dd, J = 14.2, 5.9 Hz), 6.74-6.89 (4H, m), 7.19-7.41 (8H, m), 7.43-7.67 (5H, m), 7.98 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.50 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０５９７】
D) (2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
N-ベンゾイル-7-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(1.12 g)にアセトニトリル (5 mL) 、水 (40 μL) とピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (258 mg) を加えた。室温で10分間撹拌した後、tert-ブチルアミン (5.43 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、80％酢酸 (5.5 mL) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(527 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 567.2.
【０５９８】
E) (2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(527 mg)と3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-N-イソブチリルグアノシン(1.083 g)を無水アセトニトリル と3回共沸脱水し、無水アセトニトリル (10 mL)を加えた。ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (359 mg) を加え、室温で30分間撹拌した後、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド (382 μL) を加え、室温でさらに20分間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (693 mg)と水(1 mL)を加え、減圧濃縮した。残留物に80％酢酸 (5 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエン で3回共沸脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(175 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1149.4.
【０５９９】
F) N-(7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル]-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (175 mg) を無水アセトニトリル と3回共沸脱水し、無水ピリジン (3 mL)、2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (98 mg) を加え、室温でアルゴン雰囲気下10分間撹拌した後、水 (96 μL) とヨウ素 (50 mg) を加え、室温でさらに20分間かき混ぜた。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(98 mg)と水 (0.4 mL)の混合物を加え、5分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で2回精製し、標題化合物 (48 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1147.6.
【０６００】
G) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
N-(7-[(5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル]-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(48 mg) を無水アセトニトリル と2回共沸脱水し、33％メチルアミンエタノール溶液 (2 mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC（L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 920.3.
【０６０１】
H) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(5 mg) とトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (200 μL) の混合物を50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、1 M炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液で中和した。反応混合物をC18カラムクロマトグラフィー(アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製し、目的画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより、標題化合物 (3.2 mg) を得た。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 1.23 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.15 (12H, q, J = 7.3 Hz), 4.06-4.11 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.21-4.26 (1H, m), 4.31-4.37 (2H, m),4.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 15.2, 4.3 Hz), 4.61-4.68 (1H, m), 5.00 (1H, ddd, J = 8.5, 6.6, 4.5 Hz), 5.60 (1H, td, J = 7.9, 4.1 Hz), 5.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.26 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.10 (1H, s).
【０６０２】
実施例１０
1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
【０６０３】
A) (2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート
4-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン（20 g）にギ酸（123 mL）および水(30 mL)を室温で加え、100 ℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣に濃塩酸(100 mL)を加え、100 ℃で1時間攪拌した。混合液を減圧下濃縮した後、残渣をMeOH(100 mL)およびジイソプロピルエーテル(100 mL)に懸濁させ、トリエチルアミン(50 mL)を加えた。生じた固体をろ取し、アセトニトリル(600 mL)に溶かした後、トリメチルシリル N-(トリメチルシリル)アセトイミダート（38.2 mL）を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物に、(2S,3R,4R,5R)-2-アセトキシ-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート（79.0 g）を室温で加えた後、80 ℃に加熱した。反応液にトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート（28.2 mL）を加え、アルゴン雰囲気下80 ℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、水(500 mL)を加え生じた固体をろ取した。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (25.9 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.65-4.96 (3H, m), 5.91 (2H, brs), 6.23-6.42 (1H, m), 6.64 (1H, brs), 7.15 (1H, brs), 7.32-7.56 (9H, m), 7.92-8.15 (7H, m), 12.11-12.50 (1H, m).
MS: [M+H]+580.1
【０６０４】
B) 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
(2R,3R,4R,5R)-2-((ベンゾイルオキシ)メチル)-5-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート（30.0 g）に40％メチルアミン メタノール溶液 (200 mL) を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘキサン-酢酸エチルで再結晶し標題化合物 (11.2 g) を得た。
MS: [M+H]+268.1
【０６０５】
C) 1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン（18.0 g）のピリジン（140 mL）溶液に、4,4'-ジメトキシトリチル クロリド（18.46 g）を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (18.2 g) を得た。
MS: [M+H]+ 570.2
【０６０６】
D) 1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン
1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン（18.02 g）のDMF（158 mL）溶液にイミダゾール（4.30 g）およびtert-ブチルジメチルクロロシラン（5.72 g）を加えた後、室温で3時間撹拌した。さらにtert-ブチルジメチルクロロシラン（2.38 g）を追加した後3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。単離した標題化合物の位置異性体をMeOHとトリエチルアミンに溶かし、終夜室温で撹拌した。その反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物（11.5 g）を得た。
MS: [M+H]+ 684.2
【０６０７】
E) (2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
1-((2R,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4(5H)-オン (8.0 g) およびピリジン (117 mL) の混合物に、亜リン酸ジフェニル (4.5 mL) を加えた。室温で1時間撹拌した後、水 (20 mL) を反応混合物に加えた。室温で30分撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (8.5 g) を得た。
MS: [M+H]+ 748.3
【０６０８】
F) (2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (8.2 g) および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (30 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。メタノール (10 mL)を加えて60 ℃で1時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで再結晶し標題化合物 (4.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 446.1
【０６０９】
G) (2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (250 mg) とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)アデノシン(776 mg) を無水アセトニトリルと共沸脱水した後、無水アセトニトリル (5.61 mL) を加えた。混合物にピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (271 mg) を加え、室温で40分撹拌した後、70％ tert-ブチル ヒドロペルオキシド (231 μL) を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (1.3 g) と水 (3 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣に1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール (15 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (170 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1046.3
【０６１０】
H) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-7-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)オクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (160 mg) を無水ピリジンと共沸脱水した後、無水ピリジン (3.0 mL) を加えた。混合物に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (99 mg) を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、水 (96 μL) とヨウ素 (50.5 mg) を加え、室温でさらに20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (190 mg) と水 (0.4 mL) の混合物を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (10.6 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1044.3
【０６１１】
I) 1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-10-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-7-(4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)オクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド（10.6 mg）に40％メチルアミン エタノール溶液 (5.0 mL) を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (9.0 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 887.2
【０６１２】
J) 1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン
1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,5-ジヒドロ-4H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-オン(9.0 mg) にメタノール (1.0 mL) およびトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (165 μL) を加えた。反応混合物を濃縮しメタノールを留去した後55℃で1時間撹拌した。室温まで冷却した後、エトキシ(トリメチル)シラン (0.90 mL) を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣をC18カラムクロマトグラフィー (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)で精製して、標題化合物 (0.3 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) a 4.15 (2H, d, J = 11.5 Hz), 4.46 (4H, brs), 4.56-4.62 (1H, m), 4.98-4.99 (2H, m), 6.05-6.20 (2H, m), 6.79-6.87 (1H, m), 7.06-7.12 (1H, m), 8.00 (1H, s), 7.96-8.10 (1H, m), 8.23 (2H, s).
31P NMR (162 MHz, D2O) δ -2.36，-1.94.
【０６１３】
実施例１１
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
【０６１４】
A) N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,5-O-(ジ-tert-ブチルシリレン)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン
N-ベンゾイル-1-(beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(2.41 g)をDMF (25 mL)に溶解し、ジ-tert-ブチルシランジイル ビス(トリフルオロメタンスルホナート) (2.32 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で75分撹拌した。ジ-tert-ブチルシランジイル ビス(トリフルオロメタンスルホナート) (0.63 mL)を0 ℃で加え、0 ℃でさらに30分撹拌した。ジ-tert-ブチルシランジイル ビス(トリフルオロメタンスルホナート) (0.63 mL)を0 ℃で加え、0 ℃でさらに35分撹拌した。反応混合物に1H-イミダゾール (2.22 g)を加えて室温で10分撹拌した。tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.18 g)を加えて、60 ℃で1時間半撹拌した。tert-ブチルジメチルクロロシラン (0.294 g)を加えて、60 ℃で14時間半撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.28 g) を得た。
MS: [M+H]+ 625.2.
【０６１５】
B) N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン 
ピリジニウムポリ(ヒドロゲンフルオリド) (1.86 mL)を0 ℃でピリジン(10 mL)に溶解し、N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3,5-O-(ジ-tert-ブチルシリレン)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(1.64 g)のテトラヒドロフラン(13 mL)溶液に0 ℃で加えて、0 ℃で8分撹拌した。本反応を二回繰り返した。反応液を合わせて水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.24 g) を得た。
MS: [M+H]+ 485.1.
【０６１６】
C) N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン 
N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(2.24 g)をピリジン(25 mL)に溶解し、4,4'-ジメトキシトリチル クロリド (2.04 g) を室温で加え、室温で4時間半撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.29 g) を得た。
MS: [M+H]+ 787.3.
【０６１７】
D) N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン
N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン (3.29 g) を無水N,N-ジメチルホルムアミド (9.5 mL) に溶解し、この溶液に3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル (2.98 mL)，1H-テトラゾール (0.328 g) 及び1-メチル-1H-イミダゾール (0.185 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で2時間半撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、0.5%トリエチルアミン含有) で精製して標題化合物 (3.85 g) を得た。
MS: [M+H]+ 987.4.
【０６１８】
E) N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン 
N-ベンゾイル-1-(5-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン (3.85 g)をアセトニトリル（30 mL）に溶解し、ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (0.904 g)および水(0.141 mL)を室温で加えて、室温で30分撹拌した。反応液に2-メチルプロパン-2-アミン (9 mL)を室温で加えて、室温で40分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(25 mL)を加えて、室温で3時間半撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸(20 mL)および水(5 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.85 g) を得た。
MS: [M+H]+ 549.1.
【０６１９】
F) (2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート 
N-ベンゾイル-1-(2-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-3-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-アミン(300 mg)と5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-N-イソブチリルグアノシン(637 mg) を無水アセトニトリル (3回）と共沸脱水し、無水アセトニトリル (6 mL) に懸濁した。ピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート (264 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド (0.225 mL) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(400 mg)および水 (1.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を80％酢酸(5 mL) に溶解し、室温で45分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、無水アセトニトリル及びトルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (469 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1131.4.
【０６２０】
G) N-(1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(4-ベンズアミド-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(469 mg) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (10 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (268 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で15分間撹拌した後、水 (1 mL) とヨウ素 (158 mg) を加え、室温でさらに13分撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(170 mg)および水 (0.5 mL) でクエンチした後、減圧下溶媒を留去し、トルエンで共沸脱水した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (419 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1129.3.
【０６２１】
H) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン
N-(1-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-(イソブチリルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-4-イル)ベンズアミド(419 mg) を33％メチルアミン エタノール溶液 (10.0 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で18.5時間撹拌した。33％メチルアミン エタノール溶液 (5 mL)を加えてさらに3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を33％メチルアミン エタノール溶液 (10.0 mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (173 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 902.3.
【０６２２】
I) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(4-アミノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン(173 mg) にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.625 mL) を加えて、50℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、1 M 重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (123 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.25 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.17 (12H, q, J = 7.2 Hz), 3.87-4.10 (1H, m), 4.11-4.30 (3H, m), 4.32-4.45 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 3.8 Hz), 4.65 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.97-5.10 (1H, m), 5.79 (1H, brs), 5.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.68-7.78 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.94-8.26 (1H, m).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ-1.36．
【０６２３】
実施例１２
8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン  ２トリエチルアミン（光学異性体）
【０６２４】
A) 8-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
4-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(17.3 g)と炭酸カリウム(24.6 g)のDMF(200 mL)溶液にエチル ホルムイミダート ヒドロクロリド(19.5 g)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物にジエチル カルボナート(126 g)を室温で加え、反応混合物を100 ℃で1時間攪拌した。反応混合物に室温で20%ナトリウムエトキシドエタノール溶液(60.6 g)を加えた。反応混合物を100 ℃で30分撹拌した。反応混合物を室温で、酢酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.79 g) を得た。
MS: [M+H]+ 539.1.
【０６２５】
B) 8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
8-((2S,3S,4R,5R)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-((ベンジルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(3.49 g)と20%パラジウム含有水酸化パラジウム(1.37 g)のメタノール(30 mL)溶液を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.72 g) を得た。
MS: [M+H]+ 269.0.
【０６２６】
C) 8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(1.72 g)の脱水ピリジン(30 mL)溶液に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(2.39 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(0.217 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下3時間撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(0.217 g)を室温で加えた。反応混合物を室温でアルゴン雰囲気下３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.62 g) を得た。
MS: [M-H]-569.1.
【０６２７】
D) 8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
tert-ブチルジメチルクロロシラン(536 mg)と硝酸銀(I)(604 mg)を8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(1.69 g)と脱水ピリジン(1.20 mL)の脱水THF(20 mL)溶液に室温、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した後、反応混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン(89 mg)と硝酸銀(I)(101 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (740 mg) を得た。
MS: [M-H]-683.1.
【０６２８】
E) (2R,3R,4S,5S)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
亜リン酸ジフェニル(0.41 mL)を8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(740 mg)のピリジン(10 mL)溶液に室温で加えた。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物に水(20 mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物を水に室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (300 mg) を得た。
MS: [M-H]-747.1.
【０６２９】
F) (2R,3R,4S,5S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4S,5S)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(300 mg)に80%酢酸水溶液(10 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (170 mg) を得た。
MS: [M+H]+447.0.
【０６３０】
G) (2R,3R,4S,5S)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4S,5S)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(190 mg)とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエチル)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)アデノシン(505 mg)に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を３回実施した。残渣に脱水アセトニトリル(5 mL)とピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート(164 mg)を加えた。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で10分間撹拌し、((ジメチルアミノ-メチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (96 mg)を反応混合物に加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム(0.2 g)の水溶液(0.2 mL)を加えた後、減圧下で濃縮した。残渣に80%酢酸水溶液(5 mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、反応混合物にアセトニトリルを加えて共沸操作を２度実施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (260 mg) を得た。
MS: [M+H]+1063.2.
【０６３１】
H) 8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(光学異性体)
(2R,3R,4S,5S)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(4-オキソ-3,4-ジヒドロピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(260 mg)に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を2度実施した。残渣に脱水ピリジンを加え、共沸操作を1度実施した。残渣の脱水ピリジン(5 mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド(158 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で20分撹拌した。反応混合物に水(0.15 mL)と3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (49.4 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、更にHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、保持時間の最も大きい画分を減圧濃縮した。残渣に33%メチルアミンエタノール溶液(5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (25 mg) を得た。
MS: [M+H]+920.2.
【０６３２】
I) 8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン  ２トリエチルアミン（光学異性体）
8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-7-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2,10-ジヒドロキシ-2,10-ジスルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(光学異性体)(25 mg)のメタノール(2 mL)溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.177 mL) を室温で加えて、50 ℃で2時間撹拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(5 mL)を室温で加え、10分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (13 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.02-4.19 (3H, m), 4.32-4.42 (2H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 4.59-4.64 (1H, m), 4.76-4.80 (1H, m), 4.95-5.04 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.31 (1H, ddd, J = 9.8, 8.7, 4.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.49 (1H, s).
【０６３３】
実施例１３
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-14-(4-アミノピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
【０６３４】
A) (2S,3S,4R,5R)-2-(4-(N-ベンゾイルベンズアミド)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート
(2S,3R,4S,5R)-2-(4-アミノピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジオール(2.98 g)およびN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(1.36 g)の脱水ピリジン(50 mL)溶液にベンゾイルクロリド(12.5 g)を氷冷下で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物にベンゾイルクロリド(3.13 g)を氷冷下で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.51 g) を得た。
MS: [M+H]+ 788.2.
【０６３５】
B) N-(8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
(2S,3S,4R,5R)-2-(4-(N-ベンゾイルベンズアミド)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-5-((ベンゾイルオキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3,4-ジイル ジベンゾアート(6.51 g)のピリジン(50 mL)およびエタノール(25 mL)の混合溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液(49.6 mL)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に強酸性陽イオン交換樹脂ダウエックスTM 50Wx4 100-200 (40 g)を室温で加え、室温で15分撹拌した。固形物をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣にメタノールを加え、得られた固体をろ取して標題化合物(1.82 g)を得た。
MS: [M+H]+ 372.1.
【０６３６】
C) N-(8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
N-(8-((2S,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド (1.89 g)の脱水ピリジン(30 mL)溶液に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド (517 mg)を氷冷下で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温で3時間撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(517 mg)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に4,4'-ジメトキシトリチル クロリド(1035 mg)を室温で加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2160 mg) を得た。
MS: [M-H]-672.1.
【０６３７】
D) N-(8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
N-(8-((2S,3R,4S,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド(2.16 g)の脱水THF(30 mL)溶液に硝酸銀(I)(708 mg)および脱水ピリジン(1.22 g)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で15分撹拌後、tert-ブチルジメチルクロロシラン(628 mg)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物に硝酸銀(I)(163 mg)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(145 mg)および 脱水ピリジン(507 mg)を室温で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に硝酸銀(I)(436 mg)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(387 mg)および脱水ピリジン(761 mg)を室温で加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (980 mg) を得た。
MS: [M-H]-786.2.
【０６３８】
E) (2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
N-(8-((2S,3R,4R,5R)-5-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド (980 mg)に脱水トルエンを加え、共沸操作を２度実施後、脱水DMF(10 mL)に溶解させた。反応混合物に、3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル(487 mg)、1H-テトラゾール(87 mg)および1-メチル-1H-イミダゾール (51 mg)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (0.5%トリエチルアミン含有酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた混合物のアセトニトリル(10 mL)溶液に水(0.04 mL)およびピリジン 2,2,2-トリフルオロアセタート(256 mg)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分撹拌後、tert-ブチルアミン(5.38 mL)を加え、室温で45分撹拌した。減圧下で溶媒を留去した。残渣に80%酢酸水溶液(5.4 mL)を加え、室温で1時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(530 mg)を得た。
MS: [M+H]+550.2.
【０６３９】
F) (2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(240 mg)と5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2'-O-((2-シアノエチル)(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)-N-イソブチリルグアノシン(635 mg)の混合物に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を３回実施した。残渣に脱水アセトニトリル(5 mL)、脱水THF(2.5 mL)および、あらかじめ脱水アセトニトリルと共に共沸操作を実施した5-(エチルチオ)-2H-テトラゾール(171 mg)の脱水アセトニトリル(2.5 mL)溶液を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した後、70%tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液(0.179 mL)を加え、室温下で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム５水和物(0.12 g)の水溶液(0.12 mL)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に80%酢酸水溶液(3 mL)を加え、室温で１時間撹拌した。残渣にアセトニトリルを加え、共沸操作を２回実施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物を含む粗精製物(420 mg)を得た。
MS: [M+H]+1132.3.
【０６４０】
G) N-(8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4S,5S)-5-(4-ベンズアミドピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((((2R,3R,4R,5R)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)-2-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナートを含む粗精製物(430 mg)に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を２度実施した。得られた残渣に脱水ピリジンを加え、共沸操作を１度実施した。得られた残渣の脱水ピリジン(3 mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド(245 mg)を加え、室温でアルゴン雰囲気下10分撹拌した。反応混合物に水(0.239 mL)およびヨウ素(125 mg)を加え、室温で20分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム５水和物(245 mg)の水溶液(0.4 mL)を加え、室温で5分撹拌した後、トルエンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物を含む粗精製物(553 mg)を得た。
MS: [M+H]+1130.4.
【０６４１】
H) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aS,16R)-14-(4-アミノピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-8-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩
N-(8-((5R,7R,8R,12aR,14S,15S,15aR,16R)-15,16-ビス((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-2-ヒドロキシ-7-(2-((2-メチルプロパノイル)アミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)ピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4-イル)ベンズアミド (553 mg)と33%メチルアミンエタノール溶液(20 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した、更にHPLC (ODS、移動相：水/アセトニトリル (5mM 酢酸アンモニウム含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。得られた残渣のメタノール(3 mL)溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.072 mL) を室温で加えて、50 ℃で４時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.181 mL) を室温で加えて、50℃で終夜攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.181 mL) を室温で加えて、50℃で5時間攪拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(1.034 mL)を室温で加え、5分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (10 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.99-4.08 (1H, m), 4.11-4.31 (4H, m), 4.34-4.42 (1H, m), 4.52-4.60 (2H, m), 4.94-5.05 (1H, m), 5.27-5.35 (1H, m), 5.51-5.62 (1H, m), 5.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.08 (1H, s).
【０６４２】
実施例１４
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２ナトリウム塩（光学異性体）
【０６４３】
A) (2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
7-(3-O-(tert-ブチル(ジメチル)シリル)-2-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-beta-D-リボフラノシル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(8.89 g) とN-ベンゾイル-5'-O-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メチル)-3'-O-((2-シアノエトキシ)(ジイソプロピルアミノ]ホスフィノ)-2'-デオキシ-2'-フルオロアデノシン (18.5 g) に脱水アセトニトリルを加え、共沸操作を３回実施した。残渣に無水アセトニトリル(40 mL) 、無水THF (20 mL) および5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール(7.49 g) の無水アセトニトリル溶液 (40 mL) を加えた。反応混合物を室温、アルゴン雰囲気下で30分間撹拌し、((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (4.33 g) を反応混合物に加え、室温で30分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム (5.24 g) を含む水溶液 (5 mL) を加えた後、減圧下で濃縮した。残渣に80%酢酸水溶液 (100 mL) を加え、室温で1時間撹拌した後、反応混合物にトルエンを加えて共沸操作を実施した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (14.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 968.3.
【０６４４】
B) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド（光学異性体）
(2R,3R,4R,5R)-5-((((((2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)(2-シアノエトキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.07 g) に脱水ピリジンを加え、共沸操作を3度実施した。残渣の無水ピリジン(150 mL)溶液に2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (4.66 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で30分撹拌した。反応混合物に3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン(1.46 g) と水 (4.55 mL) を室温で加え、反応混合物を30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した後、HPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて分取し、保持時間の最も大きい画分を減圧濃縮して標題化合物 (379 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 982.1.
【０６４５】
C) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-2-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-10-オキシド-10-スルファニル-2-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド （光学異性体）(379 mg) の40%メチルアミンメタノール溶液 (10 mL) をアルゴン雰囲気下室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(319 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 825.1.
【０６４６】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-16-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-15-フルオロ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）(319 mg) のメタノール (1 mL) 溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (2.52 mL) を室温で加えて、50 ℃で3時間攪拌した後、メタノール (10 mL) で希釈した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン (12 mL) を室温で加え、10分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールで希釈した後、再度濃縮した。残渣に酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液を加え、固体をろ別し、アセトニトリルで固体を洗浄し、白色固体を得た。得られた白色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ODS、10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製した。一方、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ODS、10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ODS、10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル) により得られた標題化合物を含む画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して標題化合物 (195 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 711.0.
【０６４７】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２ナトリウム塩（光学異性体）
エンプティーカラムにAG(商品名) 50W-X8 陽イオン交換樹脂 (100-200 mesh, 3.9 g) を充填させたカラムに脱イオン水 (60 mL) を透過させた。更に、1 M水酸化ナトリウム水溶液(36 mL) および脱イオン水 (68 mL) を透過させた。上記の前処理を実施した樹脂に7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-16-ヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2,10-ジスルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン ２トリエチルアミン塩（光学異性体） (195 mg) を含む脱イオン水(15 mL) を透過させた後、脱イオン水 (19 mL) を透過させ、得られた水溶液を凍結乾燥することで標題化合物 (165 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 4.00-4.08 (1H, m), 4.22-4.45 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 4.81-4.84 (1H, m), 4.98-5.14 (2H, m), 5.40-5.61 (1H, m), 6.33-6.43 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.94 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.21 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ 52.1, 55.3. 
【０６４８】
実施例１５
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０６４９】
A) 5-フルオロ-7-((6aR,8R,9R,9aS)-9-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-((2R,3R,4S,5R)-3,4-ジヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(37.9 g) をピリジン (760 mL) 溶液に1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(44.4 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル、水を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をIPEで希釈し室温で終夜撹拌した。固体をろ取し標題化合物 (32.3 g) を得た。母液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (13.3 g) を得た。
MS: [M+H]+ 528.2.
【０６５０】
B) 2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト
5-フルオロ-7-((6aR,8R,9R,9aS)-9-ヒドロキシ-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-8-イル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(20 g) を無水アセトニトリルと3回共沸脱水し、無水N,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) に溶解した。この溶液に3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル (24.1 mL)，1H-テトラゾール (2.79 g) および1-メチル-1H-イミダゾール (1.65 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン，0.5％トリエチルアミン含有)で精製することにより、標題化合物 (20.8 g) を2種のジアステレオマーの混合物 として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.19 (40H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.46-3.73 (2H, m), 3.78-4.12 (5H, m), 4.47-4.61 (2H, m), 6.02-6.12 (1H, m), 7.14-7.23 (1H, m), 7.84-7.91 (1H, m), 12.00-12.40 (1H, br).
【０６５１】
C) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(3.48 g) および2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (7.82 g) の混合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセトニトリル (25 mL) と無水THF(15 mL)に懸濁した。あらかじめ無水アセトニトリルで共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (3.11 g) を無水アセトニトリル (6 mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (3.27 g) を加え、室温でさらに30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(6.73 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1096.2.
【０６５２】
D) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (6.73 g) をテトラヒドロフラン (74.8 mL) と水 (16.6 mL) の混合液に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸 (16.6 mL) を加え、0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に重曹 (25.8 g) の水溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (6.43 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1114.2.
【０６５３】
E) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-4-フルオロテトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(6.43 g) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (130 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (3.73 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、水 (5.17 mL) とヨウ素 (1.90 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(7.16 g)および水 (3.6 mL) でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.60 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1112.2.
【０６５４】
F) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(6.42 g) に40％メチルアミンメタノール溶液 (30 mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC（L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(420 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 955.2.
【０６５５】
G) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2,16-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩 (光学異性体)
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-フルオロ-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-10-スルファニルオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体、tR2由来）(420 mg)にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (9.68 mL) を加えて、50℃で7時間半撹拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(36.3 mL)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (298 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.13-1.29 (16H, m), 3.12 (11H, q, J = 7.2 Hz), 3.99-4.29 (4H, m), 4.31-4.43 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.81-5.08 (3H, m), 5.39-5.61 (1H, m), 6.30-6.42 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.19 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.2，1.63．
【０６５６】
実施例１６
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,18-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０６５７】
A) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1S,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (2.00 g) と 2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (4.23 g) を無水アセトニトリル (約50 mL，3回）で共沸脱水し、無水THF (16 mL) に懸濁した。あらかじめ無水アセトニトリル (約30 mL，3回) で共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (1.75 g) を無水アセトニトリル (16 mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン気流下に室温で15時間かき混ぜた後、70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド (1.86 mL) を加え、室温でさらに30分間かき混ぜた。反応混合物を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液 (13 mL) でクエンチした後、減圧濃縮した。アセトニトリル (約80 mL) 及びトルエン (約80 mL) で順次共沸脱水した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル)、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (5.36 g) を白色アモルファス (2種のジアステレオマーの混合物) として得た。
MS: [M+H]+ 1090.2.
【０６５８】
B) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (5.36 g) をTHF (60 mL) と水 (13 mL) の混合液に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸 (13.18 mL) を加え、0 ℃で4時間かき混ぜた。反応混合物に重曹 (20.65 g) の水 (250 mL) 溶液を少しずつ加えてクエンチした後、食塩で飽和させ、酢酸エチル−THF (3：1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル)、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (3.06 g) を白色アモルファス (2種のジアステレオマーの混合物) として得た。
MS: [M+H]+ 1108.3.
【０６５９】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (3.06 g) を無水アセトニトリル (約100 mL）及び無水ピリジン (約100 mL）で順次共沸脱水し、無水ピリジン (75 mL) に溶解した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (1.78 g) を加え、アルゴン気流下に室温で1時間かき混ぜた後、水 (1.74 mL) とヨウ素 (911 mg) を加え、室温でさらに15分間かき混ぜた。反応混合物を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液 (7.5 mL) でクエンチした後、減圧濃縮した。残留物を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル−THF (3:1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。トルエン (約100 mL) を加えて再度減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル)、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (2.38 g) を白色アモルファス (2種のジアステレオマーの混合物) として得た。
MS: [M+H]+ 1106.3.
【０６６０】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (2.38 g) を40％メチルアミン メタノール溶液 (40 mL) に溶解し、室温で1時間かき混ぜ、反応混合物を減圧濃縮した。トルエン (約80 mL) を加えて再度減圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し (メタノール/酢酸エチル）、目的画分を減圧濃縮することにより、標題化合物 (756 mg) を白色固体として得た。
MS: [M+H]+ 949.2.
【０６６１】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,18-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン (756 mg) をメタノール (2 mL) とトリエチルアミン(0.8 mL) に溶解し、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (3.90 mL) を加え、50℃で2時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、1 M炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液 (110 mL) で中和し、室温で15分間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮した後、残留物をODSカラムクロマトグラフィーに付し (アセトニトリル/10 mM酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液)、目的画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより、標題化合物 (504 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.20 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.12 (12H, q, J = 7.2 Hz), 4.02-4.16 (4H, m), 4.23-4.37 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.82-4.93 (3H, m), 6.12 (1H, s), 6.39 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.17 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ -1.91, -1.80.
【０６６２】
実施例１７
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０６６３】
A) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (3.71 g) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン(70 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (2.15 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、3H-ベンゾ[c][1,2]ジチオール-3-オン (674 mg) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.78 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1122.2
【０６６４】
B) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (2.78 g) を40％メチルアミン メタノール溶液 (50 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、標題化合物 (30 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 965.3.
【０６６５】
C) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-10-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシド-2-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）(30 mg) にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.70 mL) およびメタノール (1 mL) を加えて、50℃で3時間撹拌した。反応液にエトキシ(トリメチル)シラン (2.5 mL) を加え、室温で30分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル) で精製し、得られた固体を凍結乾燥して標題化合物 (25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.19 (18H, t, J = 7.4 Hz), 3.11 (12H, q, J = 7.2 Hz), 3.99-4.09 (3H, m), 4.09-4.17 (2H, m), 4.22-4.29 (1H, m), 4.34-4.38 (1H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 4.90-4.96 (1H, m), 5.06 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.16 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ 55.76, -1.56.
【０６６６】
実施例１８
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０６６７】
A) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1S,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート(3.0 g) および2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (5.86 g) の混合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水THF(25 mL)に懸濁した。あらかじめ無水アセトニトリルで共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (2.62 g) を無水アセトニトリル (25 mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (2.75 g) を加え、室温でさらに30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(4.96 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1106.3.
【０６６８】
B) (1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (4.96 g) をTHF (60 mL) と水 (12 mL) の混合液に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸 (12.1 mL) を加え、0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に重曹 (18.8 g) の水(100 mL)溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチル−THF (3：1)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.77 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1124.2.
【０６６９】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-10-オキシド-2-スルフィドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(1R,3R,4R,7S)-3-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-1-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)-2,5-ジオキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル 水素 ホスホナート (3.77 g) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (70 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (2.17 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、水 (2.12 mL) とヨウ素 (1.11 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(15 mL)でクエンチした後、溶媒を減圧留去した。残渣を水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル−THF (3：1)で抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (2.21 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1122.2.
【０６７０】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-10-オキシド-2-スルフィドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14(12H)-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド (2.38 g) に40％メチルアミンメタノール溶液 (40 mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC（L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(710 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 965.2.
【０６７１】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,18-ジヒドロキシ-2,10-ジオキシド-10-スルファニルヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,18R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10-ジヒドロキシ-18-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドヘキサヒドロ-14H-15,12a-(エポキシメタノ)-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7(12H)-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体、tR2由来）(710 mg)のメタノール(20 mL)溶液にトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (4.80 mL) を加えて、50℃で3時間撹拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(2.29 mL)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (530 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.22 (18H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (12H, q, J = 7.6 Hz), 4.03-4.19 (4H, m), 4.25-4.41 (3H, m), 4.65 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.84 (1H, d, J= 4.5 Hz), 4.91 (1H, s), 4.99 (1H, ddd, J = 10.1, 8.2, 4.3 Hz), 6.14 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.97 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.19 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.5，1.74．
【０６７２】
実施例１９
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０６７３】
A) (2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
2'-デオキシ-2'-フルオロ-3'-O-(ヒドロキシ(オキシド)ホスホラニル)-N-イソブチリルグアノシン (680 mg)と2-シアノエチル(6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (1535 mg) を無水アセトニトリル (3回) と共沸脱水し、無水THF (10.00 ml) に懸濁した。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (633 mg) と無水アセトニトリル (10 ml) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、室温で7時間撹拌した。混合物に無水アセトニトリルと共沸脱水した2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (1181 mg, 1.62 mmol)と無水アセトニトリル (3 ml) の混合物および無水アセトニトリルと共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (633 mg) と無水アセトニトリル (3 ml) の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に70％tert-ブチル ヒドロペルオキシド (0.674 mL) を加え、室温でさらに30分撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム5水和物 (2817 mg) と水 (4 mL) の混合物を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(1260mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1062.3.
【０６７４】
B) (2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1.26 g)、THF (16 ml) および水（4 ml） の混合物に0℃でトリフルオロ酢酸 (3.18 ml)を加え、4時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム (4.98 g) 水溶液を加えた後、塩化ナトリウムでで飽和させた。混合物を酢酸エチル/THFで抽出し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1000mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1080.3.
【０６７５】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド
(2R,3R,4R,5R)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(2-イソブチルアミド-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (1 g)を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (24 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (598 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で15分撹拌した後、水 (0.584 mL) とヨウ素 (305 mg) を加え、室温でさらに25分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(800 mg) を得た。
MS: [M+H]+ 1078.2
【０６７６】
D) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-10-(2-シアノエトキシ)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-2-イル)-2-メチルプロパンアミド(800 mg, 0.74 mmol) に33％メチルアミン エタノール溶液 (30 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をHPLC (L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル) にて精製し、標題化合物 (163.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 955.3.
【０６７７】
E) 2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10,16-トリヒドロキシ-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
2-アミノ-9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-フルオロ-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-2,10-ジオキシドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オン （光学異性体）(21.4 mg)、トリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.183 mL) およびメタノール (0.07 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下50℃で1時間撹拌した。反応混合物にエトキシ(トリメチル)シラン (1.046 mL) を加え、さらに室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (4.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.20 (18H, t, J = 7.3 Hz), 3.13 (12H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, d, J = 11.1 Hz), 4.25 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.33-4.99 (4H, m), 5.04-5.25 (1H, m), 5.41-5.70 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 19.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.79 (1H, brs), 7.95 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ -1.61, -1.52.
【０６７８】
実施例２０
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
【０６７９】
A) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート(3.0 g) および2-シアノエチル (6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル ジイソプロピルホスホロアミダイト (5.36 g) の混合物を、無水アセトニトリルと共沸脱水し、無水アセトニトリル (25 mL) と無水THF(15 mL)に懸濁した。あらかじめ無水アセトニトリルで共沸脱水した5-(エチルスルファニル)-2H-テトラゾール (2.13 g) を無水アセトニトリル (15 mL) に溶解して上記懸濁液に加え、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、((ジメチルアミノメチリデン)アミノ)-3H-1,2,4-ジチアゾリン-3-チオン (2.24 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(5.15 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1208.3.
【０６８０】
B) (2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((6aR,8R,9R,9aR)-8-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-2,2,4,4-テトライソプロピルテトラヒドロ-6H-フロ[3,2-f][1,3,5,2,4]トリオキサジシロシン-9-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (5.15 g) をTHF (48 mL) と水 (10 mL) の混合液に溶解して氷冷し、トリフルオロ酢酸 (11.5 mL) を加え、0 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に重曹(12.5 g) の水(100 mL)溶液を加えてクエンチした後、酢酸エチル-THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (5.13 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1226.4.
【０６８１】
C) N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド
(2R,3R,4R,5R)-5-(6-ベンズアミド-9H-プリン-9-イル)-4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-((((2-シアノエトキシ)(((2R,3R,4R,5R)-2-(5-フルオロ-4-オキソ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7(4H)-イル)-4-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサニル)オキシ)-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)ホスホロチオイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イル 水素 ホスホナート (5.13 g) を無水アセトニトリル及び無水ピリジンで共沸脱水し、無水ピリジン (100 mL) に懸濁した。2-クロロ-5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサホスフィナン 2-オキシド (2.70 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、水 (2.64 g) とヨウ素 (1.38 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム(5.19 g)および水 (2.64 g) でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.53 g) を得た。
MS: [M+H]+ 1224.4.
【０６８２】
D) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-(((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ)オクタヒドロ-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラキス(1-メチルエチル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィド-5,8-メタノ-12H-フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体）
N-(9-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-15-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)-10-(2-シアノエトキシ)-7-(5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-ヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラ(プロパン-2-イル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-14-イル)-9H-プリン-6-イル)ベンズアミド(3.5 g) に40％メチルアミンメタノール溶液 (50 mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製した後、得られた残渣をHPLC（L-column2 ODS、50×150 mm、移動相：5 mM 酢酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル）で精製し、得られた画分を減圧濃縮・凍結乾燥することにより標題化合物(210 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1067.4.
【０６８３】
E) 7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aS,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-2,10,15,16-テトラヒドロキシ-2-オキシド-10-スルフィドオクタヒドロ-12H-5,8-メタノフロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン  ２トリエチルアミン塩（光学異性体）
7-((5R,7R,8R,12aR,14R,15R,15aR,16R)-14-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-15-(((1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル)オキシ)オクタヒドロ-2,10-ジヒドロキシ-16-((3-ヒドロキシ-1,1,3,3-テトラキス(1-メチルエチル)ジシロキサニル)オキシ)-2-オキシド-10-スルフィド-5,8-メタノ-12H-フロ[3,2-l][1,3,6,9,11,2,10]ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン-7-イル)-5-フルオロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン（光学異性体、tR2由来）(210 mg)のメタノール(1.0 mL)-トリエチルアミン(0.4 mL)溶液ににトリエチルアミン 三フッ化水素酸塩 (0.962 mL) を加えて、50℃で2時間半撹拌した。反応混合物にエトキシトリメチルシラン(4.59 mL)を室温で加え、30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をC18シリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 mM 酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液/アセトニトリル)で精製し、凍結乾燥して標題化合物 (125 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ1.13-1.28 (18H, m), 3.12 (12H, q, J = 7.2 Hz), 4.02-4.11 (1H, m), 4.13-4.25 (2H, m), 4.27-4.40 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.73-4.79 (2H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 5.02 (1H, td, J = 8.8, 4.2 Hz), 6.08 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.18 (1H, s).
31P NMR (121 MHz, D2O) δ52.4，1.21．
【０６８４】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。実施例９の化合物は、実施例８と同様の方法で合成した。
【０６８５】
【表１−１】
2018090562.tif 000184
【０６８６】
【表１−２】
2018090562.tif 000185
【０６８７】
【表１−３】
2018090562.tif 000186
【０６８８】
【表１−４】
2018090562.tif 000187
【０６８９】
試験例１
STING結合試験
アッセイバッファ（0.01% 脂肪酸不含のウシ血清アルブミン(和光純薬)を含むDulbecco's Phosphate-Buffered Saline (和光純薬)）を用いて、2 μLの被験化合物、4 μLのStreptavidin- Terbium (Cisbio)とFluorescein標識した2',3'-cGAMP (c[G(2',5')p-2'-Fluo-AHC-A(3',5')p]) (Biolog, Germany)、2 μLのビオチン化STINGタンパク(野生型、WT)を混合し、3時間室温で静置した(終濃度は、Streptavidin-Terbium 1/1000希釈、FITC-cGAMP 1 μM、ビオチン化STINGタンパク 100 nM)。EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)により、520 nmと486 nmの波長でTime-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET)を測定した。520 nmでのカウントを486 nmでのカウントで割った比を用いて、被験化合物による野生型STINGタンパクと2',3'-cGAMPとの結合阻害率を算出した。その結果を表２に示す。
前記ビオチン化STINGタンパク(野生型(WT))は、以下の方法で作成した。
【０６９０】
＜ビオチン化野生型STINGタンパクの調製法＞
ECOS（商品名） Competent E.coli BL21(DE3)はニッポンジーンから購入した。アンピシリン、カナマイシン、NaCl、Glycerol、isopropylthiogalactoside、(+)-Biotin、Imidazole, SEM Nuclease recombinant, BCA protein assay kitは和光純薬から購入した。Tryptone, Bacto、Yeast Extract, Bacto はDifco Laboratories から、Tris Buffered Saline (TBS) Tablets, pH7.6はタカラバイオから、Lysozyme(Egg White),6x Crystは生化学工業株式会社から、cOmplet（商品名）, EDTA-free Protease Inhibitor CocktailはRocheから購入した。Ni-NTA Superflow CartridgeはQIAGEN製、HiLoad 26/60 Superdex 200 pgはGE Healthcare製を使用した。
Multiple Cloning Site を改変した pRSF1b (Novagen)  に大腸菌BirAを挿入し、ECOS JM109 に導入して pRH8/FLAG-BirAを構築した。試験例2に後述する方法で構築したpET21HH/His-Avi-SUMO-FLAG-hTMEM173(139-379)(H232R)とAviタグビオチン化用のpRH8/FLAG-BirAをECO（商品名） Competent E.coli BL21(DE3)に同時に形質転換し、His-Avi-SUMO-FLAG-hSTING (139-379, H232R)の発現株を作製した。この発現株を100 μg/L アンピシリン及び50 μg/L カナマイシンを含むLB培地 (10 g/L Tryptone, 5 g/L Yeast Extract, 5 g/L NaCl)に添加し、30℃で前培養を行った後、同様の抗生物質を含むTB培地 (12 g/L Tryptone, 24 g/L Yeast Extract, 4 mL/L Glycerol, 2.3 g/L KH2PO4, 12.5 g/L K2HPO4)に拡張し、37℃で培養した。培養液の濁度が500 KUに達したところで培養温度を16℃に下げ、0.1 mM isopropylthiogalactosideと50 μM (+)-Biotinを添加し、更に16時間培養した。
培養液を遠心し、得られた菌体をLysis Buffer (50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, 20 mM Imidazole, 1 mg/mL Lysozyme, 5 U/mL SEM Nuclease, recombinant, Complete EDTA-free, pH7.6)に懸濁後、超音波破砕によりタンパクを抽出した。抽出液の塩濃度を300 mM NaClとなるよう試薬を添加し、遠心を経て上清を回収した。得られた上清をWash Buffer (50 mM TrisHCl, 300 mM NaCl, 20 mM Imidazole, pH7.6)で平衡化したNiNTA superflowCartridgeに通し、Wash BufferでCartridgeを洗浄後、Elution Buffer (50 mM TrisHCl, 300 mM NaCl, 250 mM Imidazole, pH7.6)で溶出した。この溶出液をStorage Buffer (50 mM TrisHCl, 150 mM NaCl, pH7.6)で平衡化したHiLoad 26/60 Superdex 200 pgカラムに通し、溶出画分をビオチン化His-Avi-SUMO-FLAG-hSTING (139-379, H232R)として回収した。タンパク濃度はBCA protein assay kitを用いて測定し、使用まで-80℃で凍結保存した。
【０６９１】
【表２】
2018090562.tif 000188
【０６９２】
この結果、野生型STINGタンパクとその天然型リガンドである2',3'-cGAMPとの結合を本願化合物が阻害すること、すなわち、野生型STINGタンパクと本願化合物が結合することが明らかとなった。
【０６９３】
試験例2
レポータージーンアッセイ
＜各種プラスミドの作成＞
(i)ヒト TMEM173 などの発現 Plasmid の構築
ヒト STING (本明細書中、ヒトTMEM173と称することもある) の大腸菌での発現 Plasmid は、ヒト TMEM173 cDNA Clone (GeneCopoeia) を鋳型として、変異導入のために Overlap Extension PCR を行なって取得した。まず 2 種類の Primer （5'-CCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTG-3' (C-hTMEM(139aa)-F) 及び5'-GTAAACCCGATCCTTGATGCCAGCACGGTCACCGGTC-3' (hTMEM173(H232R)-R)）と 2 種類の Primer （5'-CTGCCCCAGCAGACCGGTGACCGTGCTGGCATCAAG-3' (hTMEM173(H232R)-F) 及び5'-ATAATAGCGGCCGCTCAAGAGAAATCCGTGCGGAGAGG-3' (hTMEM173-st-Not-R)）を用いて PCR を行なった。PCR はPrimeStar MAX DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いてそれぞれ、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、10 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。さらに得られた断片を鋳型として 2 種類の Primer （C-hTMEM(139aa)-F  及びhTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行なった。PCR は PrimeStar GXL DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、1.5 分を 35 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。これを Not I (タカラバイオ) で切断後、pET21a (Novagen) に His-Avi-SUMO Tag を付加したベクターの Stu I/Not I部位に Ligation High (東洋紡) を用いて挿入し、ECOS JM109 (ニッポンジーン) に導入して pET21HH/His-Avi-SUMO-hTMEM173(139-379)(H232R) を構築した。
さらにこの Plasmid を鋳型として 2 種類の Primer （5'-CGACTACAAGGACGACGATGACAAGGGATCCCTGGCCCCAGCTGAGATCTCTG-3' (C-FLAG-Bam-hTMEM173(139aa)-F) 及び hTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行なった。PCR は PrimeStar MAX DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、10 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。これをNot I で切断後、上記と同様に His-Avi-SUMO Tag を付加した pET21a の Stu I/Not I 部位に Ligation High を用いて挿入し、ECOS JM109 に導入して pET21HH/His-Avi-SUMO-FLAG-hTMEM173(139-379)(H232R)を構築した。
Reporter Assay のための発現 Plasmid は、上記と同様にヒトTMEM173 cDNA Clone を鋳型として、変異導入ために Overlap Extension PCR を行なって取得した。まず 2 種類の Primer （5'-GTACCCATACGATGTTCCAGATTACGCTGGATCCGCCACCATGCCCCACTCCAGCCTGCATC-3' (HA-Bam-ko-hTMEM173-F) 及び hTMEM173(H232R)-R） と 2 種類の Primer （hTMEM173(H232R)-F 及び hTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行なった。PCR は PrimeStar MAX DNA Polymerase を用いてそれぞれ、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、10 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。さらに得られた断片を鋳型として 2 種類の Primer （5'-ATAATATCTAGAATTCGCCACCATGTACCCATACGATGTTCCAGATTACGC-3' (Xba-Eco-ko-HA-F) 及び hTMEM173-st-Not-R） を用いて PCR を行なった。PCR はPrimeStar GXL DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と65℃、 5 秒と72℃、1.5 分を 35 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。これを Xba I (タカラバイオ) 及び Not I  で切断後、pcDNA3.3 (Invitrogen) に Multiple Cloning Site を挿入し薬剤耐性を Zeocin に替えたベクターの Nhe I/Not I部位に Ligation High を用いて挿入し、ECOS JM109 に導入して pcDNA3.3zeo/HA-hTMEM173(H232R)を構築した。
ヒト 変異型TMEM173 （R232H）を発現するPlasmid は、ヒト TMEM173 cDNA Clone (GeneCopoeia) を鋳型として 2 種類の Primer （5'-TTCCAGATTACGCTGGATCCGCCACCATGCCCCACTCCAGCCTGCATC-3' (Bam-ko-hTEME173v1-F) 及び5'-CCTCTAGACTCGAGCGGCCGCTCAAGAGAAATCCGTGCGGAGAGG-3' (hTMEM173-st-Not-R2)） を用いた PCR を行なって構築した。PCR は PrimeStar MAX DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と68℃、10 秒を 30 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。得られた断片は Gibson Assembly (NEB) を用いて、pcDNA3.1(+) (ThermoFischer) に HA-Tag を付加したベクターの Bam HI/Not I 部位に挿入し、ECOS JM109 (ニッポンジーン) に導入して pcDNA3.1HA/HA-hTMEM173v1を構築した。
ヒト 野生型TMEM173 (H232R)を発現する Plasmid は、pcDNA3.3zeo/HA-hTMEM173(H232R) plasmid を鋳型として 2 種類の Primer （5'-GGAGACCCAAGCTGGCTAGCGCCACCATGTACCCATACGATG-3' (Nhe-ko-HA-F) 及び5'-CCTCTAGACTCGAGCGGCCGCTCAAGAGAAATCCGTGCGGAGAGG-3' (hTMEM173-st-Not-R2)） を用いた PCR を行なって構築した。PCR は PrimeStar MAX DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と72℃、35 秒を 30 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。得られた断片は、Gibson Assembly を用いて pcDNA3.1zeo (ThermoFischer) の Nhe I/Not I 部位に挿入し、ECOS JM109 に導入して pcDNA3.1zeo/HA-hTMEM173(H232R) を構築した。
【０６９４】
(ii)ホタル Luciferase の発現 Plasmid の構築
ホタル Luciferase の発現 Plasmid は、CMV Promoter を Reporter ベクターに挿入して構築した。pcDNA3.1(+) ベクター (Invitrogen) を鋳型として 2 種類の Primer (5'-ATAATAAGATCTGTTGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAG-3' (CMVPro-BglII-F) 及び5'-ATAATAAAGCTTGAGCTCTGCTTATATAGACCTCCC-3' (CMVPro-HindIII-R)) を用いた PCR を行なった。PCR はPrimeStar MAX DNA Polymerase を用いて、(1)98℃、1 分の後、(2)98℃、10 秒と68℃、3 秒を 25 回繰り返し、(3)72℃、1 分反応した。これをBgl II 及び Hind III (タカラバイオ) で切断後、Ligation High (東洋紡) を用いて pGL4.17 (プロメガ) のBgl II/Hind III 部位に挿入し、ECOS JM109 に導入して pGL4.17/CMV Proを構築した。
【０６９５】
＜レポータージーンアッセイ（１）＞
pNL[NLucP/ISRE/Hygro]vector (Promega, Fitchburg, WI, US)を導入した293T安定発現細胞株を構築した。この細胞に、pcDNA3.3zeo/HA-hTMEM173(H232R)を、FugeneHD(Promega, Fitchburg, WI, US)を用いてトランスフェクトした。10% ウシ胎児血清を含むDulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)(和光純薬)を用いて1日培養した。細胞を回収し、セルバンカー１(日本全薬工業株式会社)で凍結保存した。
アッセイ当日、白色384ウェルプレート（Corning, NY, US）に、アッセイバッファ（0.1% 脂肪酸不含のウシ血清アルブミンを含むDMEM）で希釈した被験化合物を10 μL/wellで分注した。凍結細胞を融解し、アッセイバッファに懸濁した細胞を10 μL/well（10000 cells/well）で播種した。37℃、5% CO2環境下で20時間培養した後、20 μL のNanoGlo reagent(Promega, Fitchburg, WI, US)溶液を添加した。5分インキュベートした後、EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いて発光を測定した。30 μMの2',3'-cGAMPで処理した細胞でのカウントを100%、溶媒で処理した細胞でのカウントを0%として被験化合物の活性値を算出した。その結果を表３に示す。
【０６９６】
【表３】
2018090562.tif 000189
【０６９７】
この結果、本願化合物が野生型STINGに対するアゴニスト活性を有することが明らかとなった。
【０６９８】
＜レポータージーンアッセイ（２）＞
pNL[NLucP/ISRE/Hygro]vector (Promega, Fitchburg, WI, US)を導入した293T安定発現細胞株を構築した。ホタルLuciferaseの発現プラスミドとともに、pcDNA3.1zeo/HA-hTMEM173(H232R)またはpcDNA3.1HA/HA-hTMEM173v1を、FugeneHD(Promega, Fitchburg, WI, US)を用いてこの細胞にトランスフェクトした懸濁液を、384ウェルプレート（Corning, NY, US）に播種して2日培養した。培養液を除去した後、アッセイバッファ（50 mM HEPES pH 7.0, 100 mM KCl, 3 mM MgCl2, 85 mM Sucrose, 0.1 mM DTT, 0.2% BSA, 1 mM ATP, 0.1 mM GTP, 10 μg/ml Digitonin）で希釈した被験化合物を15 μL/wellで分注した。37℃、5% CO2環境下で30分間培養した後、アッセイバッファを除去した。10% ウシ胎児血清を含むDulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM)(和光純薬)を20 μL/well添加し、37℃、5% CO2環境下で4時間培養した。Nano-Glo Dual-Luciferase Reporter  Assay System (Promega, Fitchburg, WI, US)のプロトコルに基づき、ホタルLuciferaseおよびNanoLuc Luciferase由来の発光シグナルを、EnVision (PerkinElmer, Waltham, MA, US)を用いてそれぞれ測定した。NanoLuc LuciferaseのカウントをホタルLuciferaseのカウントで割った比を計算に用いた。30 μMの2',3'-cGAMPで処理した細胞での比を100%、溶媒で処理した細胞での比を0%として被験化合物の活性値を算出した。その結果を表４に示す。
【０６９９】
【表４】
2018090562.tif 000190
【０７００】
この結果、本願化合物が野生型STINGおよび変異型STING(R232H)に対してアゴニスト活性を有することが明らかとなった。
【０７０１】
試験例3
FaDu細胞におけるリン酸化IRF3タンパク質検出
ヒト咽頭がん細胞株FaDu細胞 (ATCC)を播種し、播種から1日後に培地を無血清培地に置換した。上記置換後1日培養したあと、細胞に天然型リガンド2',3'-cGAMP (最終濃度30μM) ならびに試験化合物（最終濃度15μMまたは 30μM）を添加した。上記添加から6時間後に細胞をPBSで洗浄した後、細胞抽出液を調製し、ELISA法またはウェスタンブロッティング法によりリン酸化IRF3タンパク質を検出した。試験化合物のIRF3タンパク質リン酸化活性は、天然型リガンド2',3'-cGAMPを終濃度30μM添加したサンプルでの値を100%として算出した。その結果を表５に示す。
【０７０２】
【表５】
2018090562.tif 000191
【０７０３】
この結果、天然型リガンドである2',3'-cGAMPと同様に、本願化合物がSTINGの下流シグナルであるIRF3のリン酸化を亢進すること、すなわち、本願化合物がSTINGアゴニストとしてSTING 下流のシグナルを活性化することが明らかとなった。
【０７０４】
製剤例
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース              ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
１カプセル                  １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０７０５】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ              １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
１錠                ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０７０６】
本発明化合物は、STING作動活性を有し得る。したがって、本発明化合物は、STING作動薬として使用することができ、癌等を含むSTING関連疾患の予防または治療薬として有用であり得る。
【配列表】
2018090562000001.app