(57)【要約】【課題】長期安定性は、薬剤処方、使用期限、保存期限、および製造に関する重要な考慮事項である。それ自体として、これらおよび他の抗精神病薬が、例えば、加水分解および／または酸化を経て薬物分解しない安定な医薬処方物が望まれている。【解決手段】本発明は、加水分解不安定性抗精神病薬の長期安定性を提供する医薬組成物に関する。【選択図】図１
2018090629.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗精神病薬および水性媒体を含む組成物に、（ａ）非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントおよび（ｂ）水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤を添加することを含む、加水分解不安定性抗精神病薬の生体外分解を最小限にする方法。
【請求項２】
前記非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントが、前記抗精神病薬の生体外分解を最小限にするのに十分な量で提供される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記生体外分解を最小限にするのに十分な量が、全組成物の０．２５〜０．４５重量％である請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記生体外分解を最小限にするのに十分な量が、全組成物の０．３〜０．４重量％である、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記生体外分解を最小限にするのに十分な量が、全組成物の０．５重量％を超えない、請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントが、前記全組成物を少なくとも２４ヶ月放置後に、５０ｐｐｍ未満の前記加水分解された抗精神病薬分解生成物をもたらす量で提供される、請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記分解が、２５℃〜４０℃のいずれかから選択される温度で、１ヶ月〜２４ヶ月のいずれかから選択される期間に渡って最小限にされる、請求項２記載の方法。
【請求項８】
加水分解不安定性抗精神病薬を含む水性医薬組成物の製造方法であって、前記方法が、前記抗精神病薬および水性媒体を含む組成物に、（ａ）安定化させる量の非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントおよび（ｂ）水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤を添加することを含む方法。
【請求項９】
前記組成物が、すぐ使用できる形態である、請求項１または８記載の方法。
【請求項１０】
前記非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントが、カルボン酸が４〜２０個の炭素原子を含む前記カルボン酸のソルビタンエステルである、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤が、カルボン酸が８〜１４個の炭素原子を含む前記カルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ソルビタンエステルが、ラウリン酸ソルビタンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体が、ポリソルベート２０である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記抗精神病薬が、化合物Ａまたは化合物１：
【化１】
2018090629.tif 000038
である請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記加水分解生成物が、次の化合物：
【化２】
2018090629.tif 000039
または
【化３】
2018090629.tif 000040
のひとつである、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
（ａ）加水分解不安定性抗精神病薬；
（ｂ）非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント；
（ｃ）水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤；および
（ｄ）水性媒体
を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、少なくとも２４ヶ月放置後に、５０ｐｐｍ未満の前記抗精神病薬の前記加水分解生成物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、少なくとも２４ヶ月放置後に、３０ｐｐｍ未満の前記加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントが、カルボン酸が４〜２０個の炭素原子を含む前記カルボン酸のソルビタンエステルである、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤が、カルボン酸が８〜１４個の炭素原子を含む前記カルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ソルビタンエステルが、ラウリン酸ソルビタンである、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体が、ポリソルベート２０である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記抗精神病薬が、化合物Ａまたは化合物１：
【化４】
2018090629.tif 000041
である請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記加水分解生成物が、１つ以上の次式：
【化５】
2018090629.tif 000042
または
【化６】
2018090629.tif 000043
のものである、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記抗精神病薬の大部分が、前記非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント内で溶解する、請求項１６〜２３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤が、カルボン酸が８〜１４個の炭素原子を含む前記カルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記ソルビタンエステルが、ラウリン酸ソルビタンである、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１６〜２６のいずれか１つに記載の組成物の効果量を、その治療を必要とする個体に投与することを含む、中枢神経系障害を治療する方法。
【請求項２８】
（ａ）２４〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化７】
2018090629.tif 000044
；
（ｂ）０．３〜０．４重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む医薬組成物。
【請求項２９】
（ａ）約２６．６重量％の化合物Ｉ：
【化８】
2018090629.tif 000045
；
（ｂ）約０．３７重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）約０．１５重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加水分解不安定性抗精神病薬の長期安定性を提供する医薬組成物に関する。
【０００２】
関連出願
本願は、２０１２年９月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／７０２，８８１号および２０１３年３月１３日に出願された米国特許仮出願第６１／７８０，８６２号の優先権を主張する。これらの出願の全内容は、その全文の参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第４，７３４，４１６号および同第５，００６，５２８号には、統合失調症、双極性疾患、うつ病および他の中枢神経系障害の治療に有用な非定型抗精神病薬として、アリピプラゾール、７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンまたは７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルが開示されている。アリピプラゾールは、次の化学構造を有する：
【化１】
2018090629.tif 000003
【０００４】
アリピプラゾールは、商品名Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）として販売されている。ドーパミンＤ２部分アゴニスト、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニストとして作用し、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体のアンタゴニストである。Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）は、現在、Ａｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）錠剤、Ａｂｉｌｉｆｙ  Ｄｉｓｍｅｌｔ（登録商標）（アリピプラゾール）口腔内崩壊錠剤およびＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）（アリピプラゾール）経口溶液として、１日１回の用法で経口投与される。ひとつの実施形態では、筋肉内用途のＡｂｉｌｉｆｙ（登録商標）注射剤は、統合失調症および双極性疾患に関連する激越治療用即効性液製剤である。精神病薬の１日１回の用法で、低下して気まぐれな患者コンプライアンスが報告されている。
【０００５】
オランザピン（１，２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン）は、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標）として販売されている次世代抗精神病薬である。統合失調症、双極性障害、精神病性うつ病、およびトゥレット症候群などの障害治療用に有用である。この活性医薬成分は、Ｄ１／Ｄ２ドーパミン受容体だけでなく、５−ＨＴ２セロトニン受容体のアンタゴニストとして作用し、一方では、抗コリン作用薬および抗ムスカリン薬としての作用も示す。オランザピンは、ベンゾジアゼピン系に属し、次の構造を有する：
【化２】
2018090629.tif 000004
【０００６】
この化合物は、例えば、米国特許第５，２２９，３８２号および同第６，１６９，０８４号に開示されている。水不溶性塩であるパモ酸オランザピン一水和物を含有する徐放性筋肉内注射製剤は、統合失調症用途で認可されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，７３４，４１６号
【特許文献２】米国特許第５，００６，５２８号
【特許文献３】米国特許第５，２２９，３８２号
【特許文献４】米国特許第６，１６９，０８４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
長期安定性は、薬剤処方、使用期限、保存期限、および製造に関する重要な考慮事項である。それ自体として、これらおよび他の抗精神病薬が、例えば、加水分解および／または酸化を経て薬物分解しない安定な医薬処方物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書で、（ａ）加水分解不安定性抗精神病薬；（ｂ）非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント；（ｃ）水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤；および（ｄ）水性媒体を含む医薬組成物であって、該医薬組成物が、特定の期間放置後に、最小限量の抗精神病薬の加水分解生成物を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬組成物は、様々な温湿度条件において、特定の期間放置後に、最小限量の抗精神病薬の加水分解生成物を含む。例えば、医薬組成物は、２４ヶ月まで、またはそれ以上放置後に、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満含み得る。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月放置後に、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。
【００１０】
ある実施形態では、医薬組成物は、２５℃、相対湿度６０％；４０℃、相対湿度７５％；または３０℃、相対湿度７５％などの特定の温湿度条件で、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、２５℃〜４０℃の温度で、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、分解は、２５℃〜４０℃のいずれかから選択される温度で、１ヶ月〜２４ヶ月のいずれかから選択される期間、例えば、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月に渡って、最小限にされる。他の実施形態では、医薬組成物は、２５℃〜４０℃の温度で、５０ｐｐｍ、４９ｐｐｍ、４８ｐｐｍ、４７ｐｐｍ、４６ｐｐｍ、４５ｐｐｍ、４４ｐｐｍ、４３ｐｐｍ、４２ｐｐｍ、４１ｐｐｍ、４０ｐｐｍ、３９ｐｐｍ、３８ｐｐｍ、３７ｐｐｍ、３６ｐｐｍ、３５ｐｐｍ、３４ｐｐｍ、３３ｐｐｍ、３２ｐｐｍ、３１ｐｐｍ、３０ｐｐｍ、２９ｐｐｍ、２８ｐｐｍ、２７ｐｐｍ、２６ｐｐｍ、２５ｐｐｍ、２４ｐｐｍ、２３ｐｐｍ、２２ｐｐｍ、２１ｐｐｍ、２０ｐｐｍ、１９ｐｐｍ、１８ｐｐｍ、１７ｐｐｍ、１６ｐｐｍ、１５ｐｐｍ、１４ｐｐｍ、１３ｐｐｍ、１２ｐｐｍ、１１ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、９ｐｐｍ、８ｐｐｍ、７ｐｐｍ、６ｐｐｍ、５ｐｐｍ、４ｐｐｍ、３ｐｐｍ、２ｐｐｍ、または１ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。
【００１１】
ある実施形態では、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントは、カルボン酸が４〜２０個の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルである。このソルビタンエステルの限定されない例は、ラウリン酸ソルビタンである。別の実施形態では、水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤は、カルボン酸が８〜１４個の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である。かかるソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体の限定されない例は、ポリソルベート２０である。
【００１２】
本明細書に記載のように、加水分解不安定性抗精神病薬は、加水分解し易いいくつもの抗精神病薬化合物であり得る。特定の実施形態では、化合物は、プロドラッグの形態である。ひとつの実施形態では、抗精神病薬は、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物）から成る群から選択される。かかる化合物の限定されない例は、下記、化合物Ａまたは化合物１：
【化３】
2018090629.tif 000005
である。
【００１３】
医薬組成物の実施形態では、最小限に生成された加水分解された薬剤生成物は、アリピプラゾール製剤：
【化４】
2018090629.tif 000006
および／または次式：
【化５】
2018090629.tif 000007
（本明細書では、「Ｎ−ヒドロキシメチル化合物」または「Ｎ−ヒドロキシメチルアリピプラゾール」と呼ぶ）を有するＮ−メチレンヒドロキシ化合物であり得る。
【００１４】
医薬組成物の特定の実施形態では、抗精神病薬の大部分は、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント内で溶解する。医薬組成物の別の特定の実施形態では、抗精神病薬は、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント内で溶解する。
【００１５】
ある実施形態では、医薬組成物は、注射可能である。さらに、組成物は、使用者により、例えば、投与前に短時間の手振盪により、容易に再懸濁され得る。従って、医薬組成物は、再構成（すなわち、使用前の散剤への注射媒体の添加）を必要としないので、医薬組成物は、本明細書では、「すぐに使える」と呼ぶことができる。
【００１６】
成分（ｂ）および（ｃ）を含む組成物は、様々な比でこれらの成分を含み得る。特定の実施形態では、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比は、重量比で、おおよそ５対２である。
【００１７】
組成物は、約０．２〜１重量％、約０．４〜０．７重量％、または約０．５重量％の成分（ｂ）を含み得る。成分（ｂ）がラウリン酸ソルビタンであるとき、組成物は、約０．２〜１重量％、約０．４〜０．７重量％、または約０．５重量％のラウリン酸ソルビタンを含み得る。ある実施形態では、組成物は、０．５重量％以下のラウリン酸ソルビタンを含む。
【００１８】
組成物は、約０．２５〜０．４５重量％、約０．３〜０．４重量％、または約０．３７重量％の成分（ｂ）も含み得る。成分（ｂ）がラウリン酸ソルビタンであるとき、組成物は、約０．２５〜０．４５重量％、約０．３〜０．４重量％、または約０．３７重量％のラウリン酸ソルビタンも含み得る。特定の実施形態では、組成物は、約０．３７重量％のラウリン酸ソルビタンを含む。
【００１９】
組成物は、約０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０、約０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０、約０．２重量％、または約０．１５重量％の成分（ｃ）を含み得る。成分（ｃ）が、ポリソルベート２０であるとき、組成物は、約０．０５〜０．８重量％のポリソルベート２０、約０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０、約０．２重量％、または約０．１５重量％のポリソルベート２０を含み得る。特定の実施形態では、組成物は、約０．１５重量％のポリソルベート２０を含む。
【００２０】
組成物は、医薬組成物中に、様々な量の抗精神病薬を含み得る。例えば、組成物は、１５〜３５重量％、例えば、２０〜３０重量％、例えば、２０〜２６重量％の抗精神病薬から成り得る。ある実施形態では、組成物は、１５〜３５重量％、例えば、２０〜３０重量％、例えば、２０〜２６重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）から成り得る。
【００２１】
別の実施形態では、組成物は、１５〜３５重量％、例えば、２０〜３０重量％、例えば、２４〜３０重量％、例えば、約２６．６重量％の抗精神病薬から成り得る。ひとつの実施形態では、組成物は、１５〜３５重量％、例えば、２０〜３０重量％、例えば、２４〜３０重量％、例えば、約２６．６重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）から成り得る。
【００２２】
ひとつの実施形態では、医薬組成物は、水不溶性抗精神病薬を受容者に送達する用途で処方される。好ましい実施形態では、受容者はヒトである。組成物は、非経口（例えば、筋肉内、皮内、または皮下）投与用途を意図され得る。特定の実施形態では、組成物は、受容者に針を通して送達する用途で処方される。従って、組成物は、針を装着したシリンジを通した注射での送達用に処方され得、最終使用者は、使用前に組成物を再懸濁する。
【００２３】
特定の実施形態では、医薬組成物は、水性媒体として、緩衝液を含む。緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩緩衝液から選択され得る。特定の実施形態では、緩衝液は、リン酸塩緩衝液である。
【００２４】
本明細書では、上記医薬組成物を製造する方法も提供される。方法は、放置中の薬剤の生体外分解を最小限にするために、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントを加水分解不安定性抗精神病薬に添加することを含む。方法のひとつの実施形態では、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントは、様々な温湿度条件において、放置中の薬剤の生体外分解を最小限にする。
【００２５】
従って、ひとつの態様では、本明細書で、抗精神病薬および水性媒体を含む組成物に、（ａ）非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントおよび（ｂ）水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤を添加することを含む、加水分解不安定性抗精神病薬の生体外分解を最小限にする方法を提供する。
【００２６】
さらに別の態様では、本明細書で、加水分解不安定性抗精神病薬を含む水性医薬組成物の製造方法であって、方法が、抗精神病薬および水性媒体を含む組成物に、（ａ）安定化する量の非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントおよび（ｂ）水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤を添加することを含む方法を提供する。成分（ａ）がラウリン酸ソルビタンであるとき、安定化する量は、約０．２〜１重量％、約０．４〜０．７重量％、または約０．５重量％のラウリン酸ソルビタンであり得る。ある実施形態では、安定化する量は、０．５重量％以下のラウリン酸ソルビタンである。
【００２７】
成分（ａ）がラウリン酸ソルビタンであるとき、安定化する量は、約０．２５〜０．４５重量％、約０．３〜０．４重量％、または約０．３７重量％の成分（ｂ）でもあり得る。特定の実施形態では、安定化する量は、約０．３７重量％のラウリン酸ソルビタンである。
【００２８】
方法のひとつの実施形態では、得られた処方物は、すぐに使用できる処方物である。
【００２９】
方法のひとつの実施形態では、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントは、抗精神病薬の生体外分解を最小限にするために十分な量で提供される。別の実施形態では、エステル系コサーファクタントがラウリン酸ソルビタンであるとき、約０．２〜１重量％、約０．４〜０．７重量％、または約０．５重量％のラウリン酸ソルビタンは、抗精神病薬の生体外分解を最小限にするために十分な量である。他の実施形態では、方法は、０．５重量％以下のラウリン酸ソルビタンを添加することを含む。
【００３０】
さらに別の実施形態では、エステル系コサーファクタントがラウリン酸ソルビタンであるとき、０．２５〜０．４５重量％、約０．３〜０．４重量％、または約０．３７重量％は、抗精神病薬の生体外分解を最小限にするために十分である。特定の実施形態では、方法は、約０．３７重量％のラウリン酸ソルビタンを添加することを含む。
【００３１】
方法のさらに別の実施形態では、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントは、全組成物を少なくとも２４ヶ月間放置した後、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物をもたらす量で提供される。
【００３２】
本明細書では、前述の組成物のいずれかの効果量を、かかる治療を必要とする個体に投与することを含む、中枢神経系障害の治療方法も提供される。
【００３３】
ひとつの実施形態では、障害は、不安症またはうつ病である。別の実施形態では、障害は、双極性障害である。さらに別の実施形態では、障害は、自閉症関連過敏症である。さらに別の実施形態では、障害は、精神病状態である。精神病状態は、統合失調症または統合失調症様障害であり得る。あるいは、精神病状態は、急性躁病であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】特定のアリピプラゾールプロドラッグが、生体外（放置）加水分解して、Ｎ−ヒドロキシメチル加水分解生成物、次いでアリピプラゾールになることを示すスキームである。実例項で示されたように、これらの加水分解生成物の生成は、本明細書に記載の医薬処方物中、生体外（すなわち、放置を通して）で最小限化される。
【図２】非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント濃度の増加に伴い、化合物１の溶解性の増加を示すグラフである。実験は、プロドラッグ加水分解生成物全濃度が、２５日間、懸濁液の激しい手振盪後、全媒体中、５ｐｐｍ未満であったことを示す。
【図３】本明細書に記載の医薬組成物の生体外（放置）研究を示す表である。この試験は、２５℃、相対湿度６０％で行われた。試験は、プロドラッグ加水分解生成物全濃度が、１２ヶ月放置後、６ｐｐｍを超えないこと、２４ヶ月放置後、２２ｐｐｍを超えないことを示した。
【図４】本明細書に記載の医薬組成物の生体外（放置）研究を示す表である。この試験は、４０℃、相対湿度７５％で行われた。試験は、プロドラッグ加水分解生成物全濃度が、６ヶ月放置後、１６ｐｐｍを超えないことを示した。
【図５】本明細書に記載の医薬組成物の生体外（放置）研究を示す表である。この試験は、３０℃、相対湿度７５％で行われた。試験は、プロドラッグ加水分解生成物全濃度が、１２ヶ月放置後、６ｐｐｍを超えないこと、２４ヶ月放置後、２２ｐｐｍを超えないことを示した。
【図６】本明細書に記載の医薬組成物中に低レベルのアルデヒド生成があることを示す表である。この試験は、４０℃、相対湿度７５％で行われた。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
医薬組成物
本明細書で、（ａ）加水分解不安定性抗精神病薬；（ｂ）非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント；（ｃ）水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤；および（ｄ）水性媒体を含む医薬組成物であって、医薬組成物が、特定の時間放置後、最小限量の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む医薬組成物が提供される。例えば、医薬組成物は、２４ヶ月まで、または以上放置後、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月間放置後、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。
【００３６】
ある実施形態では、医薬組成物は、２５℃、相対湿度６０％；４０℃、相対湿度７５％；および３０℃、相対湿度７５％などの特定の温湿度条件で、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、２０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満、例えば、７ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、２５℃、３０℃、または４０℃などの特定の温度で、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、２０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満、例えば、７ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、２５℃〜４０℃などの特定の温度で、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月などの特定の期間に渡って、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、２０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満、例えば、７ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、２５℃〜４０℃などの特定の温度で、１ヶ月〜２４ヶ月などの特定の期間に渡って、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、２０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満、例えば、７ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、分解は、２５℃〜４０℃のいずれかから選択される温度で、１ヶ月〜２４ヶ月のいずれか、例えば、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月から選択される期間に渡って、最小限化される。
【００３７】
ある実施形態では、医薬組成物は、組成物が、世界保健機関が、規定「通常の貯蔵条件」（ＷＨＯ技術レポートシリーズ、第９０８号、２００３、付録９医薬品の優良貯蔵基準ガイド、付録：貯蔵とラベル条件参照）と呼ぶ条件：１５〜２５℃の温度、または３０℃までの臨床条件に依存する温度で、乾燥し換気の良い施設内での貯蔵で保存されるとき、加水分解生成物の生成を最小限にする。本明細書で提供される組成物は、ＷＨＯにより定義された気候帯での「通常の貯蔵条件」だけでなく、全気候帯において、例えば、加水分解を経た薬物分解を最小限にするのに効果的である。
【００３８】
【表１】
2018090629.tif 000008
【００３９】
気候帯Ｉの地域例は：米国、日本、英国、北欧、カナダ、およびロシアである。
【００４０】
ある実施形態では、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタントが、カルボン酸が４〜２０個の炭素原子を含むカルボン酸のソルビタンエステルである。好ましいソルビタンエステルは、ラウリン酸ソルビタンである。別の実施形態では、水混和性および／または可溶性非イオン性界面活性剤が、カルボン酸が８〜１４個の炭素原子を含む前記カルボン酸のソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体である。好ましいポリオキシエチレン誘導体は、ポリソルベート２０である。
【００４１】
本明細書で提供される医薬組成物は、それらが、活性薬剤の優れた保存性を提供するので、有利である。特に、研究は、加水分解不安定性抗精神病薬が、様々な期間（図３〜５参照）、放置（例えば、貯蔵中の放置）後、最小の生体外加水分解が起こることを示した。この遅い分解は、注射媒体組成物中の薬剤溶解性の増加にもかかわらず観察され、このことは、予想外であった（図２参照）。理論に制約されることなく、治療薬の遅い分解は、媒体の水性部分に対立するものとして、非イオン性水不溶性および／または不混和性エステル系コサーファクタント、例えば、ラウリン酸ソルビタン中の化合物のより高溶解性に起因し得ると考えられる。
【００４２】
ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも２４ヶ月放置後、５０ｐｐｍ未満、例えば、３０ｐｐｍ未満、例えば、１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、または２４ヶ月放置後、５０ｐｐｍ未満、３０ｐｐｍ未満、または１０ｐｐｍ未満の加水分解された抗精神病薬分解生成物を含む。
【００４３】
医薬組成物は、本明細書に記載のいずれかの医薬成分だけでなく、リン酸緩衝食塩水などの水性媒体をさらに含み得る。
【００４４】
医薬組成物は、再懸濁性および許容できる注射可能性を共に最適化しながら、最小限の賦形剤レベルも提供し、抗精神病薬の良好な生理化学的性状を維持する。組成物は、例えば、手振盪での再懸濁回数を減らす必要がある。ひとつの実施形態では、医薬組成物は、１〜６０秒以内の手振盪で、注射用に再懸濁され得る。従って、本明細書に記載の医薬組成物は、「すぐ使用できる」とも呼ばれ得る。
【００４５】
上記再懸濁性および安定性の利点に加えて、本明細書で提供される医薬組成物は、結果的に、注射時の組織反応を減少する。
【００４６】
医薬組成物が、これに限定されないが、針を通した注射、または無針注入を含む注射組成物として使用されることになるとき、通常の注射可能な媒体中に処方され得る。適当な媒体としては、生体適合性および薬剤的に許容可能な溶液および／または乳液が挙げられる。
【００４７】
本明細書に記載の医薬組成物中の成分（ｂ）として使用され得るソルビタンエステル類の代表図を下記に示す。ラウリン酸ソルビタンは、「モノラウリン酸ソルビタン」とも呼ぶことができる：
【化６】
2018090629.tif 000009
【００４８】
医薬組成物中の成分（ｃ）として使用されるカルボン酸ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体の代表図を下記に示す：
【化７】
2018090629.tif 000010
【００４９】
特定の実施形態では、成分（ｃ）は、商品名ＴＷＥＥＮ（登録商標）として販売されているポリソルベート２０である。ポリソルベートは、製剤の表面張力を減少または製剤の懸濁安定性を促進する量で添加され得る。
【００５０】
（ｂ）および（ｃ）の比は変わり得る。ひとつの実施形態では、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比は、重量比で、おおよそ１０対０．５、例えば、１０対１、例えば、８対１、例えば、５：２である。別の実施形態では、成分（ｃ）に対する成分（ｂ）の比は、重量比で、おおよそ５対２である。さらに別の実施形態では、組成物は、成分（ａ）、ラウリン酸ソルビタン、およびポリソルベート２０を含み、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベート２０の比は、重量比で、おおよそ５対２である。さらに別の実施形態では、組成物は、ラウリン酸ソルビタン、およびポリソルベート２０を含み、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベート２０の比は、重量比で、おおよそ３対１である。別の実施形態では、組成物は、ラウリン酸ソルビタン、およびポリソルベート２０を含み、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベート２０の比は、重量比で、おおよそ２対１である。さらに別の実施形態では、組成物は、ラウリン酸ソルビタン、およびポリソルベート２０を含み、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベート２０の比は、重量比で、おおよそ３対１〜２対１の範囲内である。特定の実施形態では、組成物は、ラウリン酸ソルビタン、およびポリソルベート２０を含み、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベート２０の比は、重量比で、おおよそ３対１〜２の範囲の比である。別の特定の実施形態では、組成物は、ラウリン酸ソルビタン、およびポリソルベート２０を含み、ラウリン酸ソルビタンおよびポリソルベート２０の比は、重量比で、おおよそ３対１．２である。
【００５１】
下表に記載の通り、ラウリン酸ソルビタン／ポリソルベート２０の比は、おおよそ０．６２５、１、１．２５、２、２．５、または５であり得、０．６２５〜５の範囲である。
【００５２】
【表２】
2018090629.tif 000011
【００５３】
成分（ｂ）および（ｃ）の重量％は、本明細書で提供される医薬組成物中で、変わり得る。ひとつの実施形態では、組成物は、約０．２〜１重量％の成分（ｂ）、例えば、ラウリン酸ソルビタンを含む。別の実施形態では、組成物は、約０．４〜０．７重量％の成分（ｂ）、例えば、ラウリン酸ソルビタンを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．５重量％の成分（ｂ）、例えば、ラウリン酸ソルビタンを含む。
【００５４】
別の実施形態では、組成物は、約０．２５〜０．４５重量％の成分（ｂ）、例えば、ラウリン酸ソルビタンを含む。別の実施形態では、組成物は、約０．３〜０．４重量％の成分（ｂ）、例えば、ラウリン酸ソルビタンを含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．３７重量％の成分（ｂ）、例えば、ラウリン酸ソルビタンを含む。
【００５５】
別の実施形態では、組成物は、約０．０５〜０．８重量％の成分（ｃ）、例えば、ポリソルベート２０を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．１〜０．３重量％の成分（ｃ）、例えば、ポリソルベート２０を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．２重量％のポリソルベート２０を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、約０．１５重量％のポリソルベート２０を含む。
【００５６】
本明細書で提供される組成物は、加水分解不安定性抗精神病薬の様々な量も有し得る。ある実施形態では、抗精神病薬は、アリピプラゾールプロドラッグまたはオランザピンプロドラッグである。特定の実施形態では、抗精神病薬は、アリピプラゾールプロドラッグである。ひとつの実施形態では、組成物は、おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。別の実施形態では、組成物は、おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、おおよそ２０〜２６重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。別の実施形態では、組成物は、おおよそ２４〜２６重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。
【００５７】
ひとつの実施形態では、組成物は、おおよそ１５〜３５重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。別の実施形態では、組成物は、おおよそ２０〜３０重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、おおよそ２４〜３０重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。特定の実施形態では、組成物は、おおよそ２６．６重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）を含む。
【００５８】
ある実施形態では、医薬組成物は：
（ａ）１５〜３５重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）０．２〜１重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む。
【００５９】
別の実施形態では、医薬組成物は：
（ａ）２４〜３０重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）；
（ｂ）０．３〜０．４重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む。
【００６０】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は：
（ａ）約２６．６重量％のアリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物）；
（ｂ）約０．３７重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）約０．１５重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む。
【００６１】
ある実施形態では、医薬組成物は：
（ａ）１５〜３５重量％の化合物Ｉ：
【化８】
2018090629.tif 000012
；
（ｂ）０．２５〜０．４５重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）０．２〜１重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む。
【００６２】
別の実施形態では、医薬組成物は：
（ａ）２４〜３０重量％の化合物Ｉ：
【化９】
2018090629.tif 000013
；
（ｂ）０．３〜０．４重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）０．１〜０．３重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む。
【００６３】
ある実施形態では、医薬組成物は：
（ａ）約２６．６重量％の化合物Ｉ：
【化１０】
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；
（ｂ）約０．３７重量％のラウリン酸ソルビタン；
（ｃ）約０．１５重量％のポリソルベート２０；および
（ｄ）水性媒体
を含む。
【００６４】
ひとつの実施形態では、医薬品は、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解が、組成物が、２５℃および６０％相対湿度、６ヶ月間、貯蔵されるとき、５ｐｐｍ未満であるように、高貯蔵安定性を有する。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および６０％相対湿度、６ヶ月間、貯蔵されるとき、５ｐｐｍ未満であろう。
【００６５】
別の実施形態では、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および相対湿度６０％、９ヶ月間、貯蔵されるとき、６ｐｐｍを超えないだろう。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および相対湿度６０％、９ヶ月間、貯蔵されるとき、６ｐｐｍを超えないだろう。
【００６６】
別の実施形態では、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および相対湿度６０％、１８ヶ月間、貯蔵されるとき、１４ｐｐｍを超えないだろう。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および相対湿度６０％、１８ヶ月間、貯蔵されるとき、１４ｐｐｍを超えないだろう。
【００６７】
さらに別の実施形態では、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および相対湿度６０％、２４ヶ月間、貯蔵されるとき、２４ｐｐｍを超えないだろう。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および相対湿度６０％、２４ヶ月間、貯蔵されるとき、２４ｐｐｍを超えないだろう。
【００６８】
別の実施形態では、医薬品は、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解が、組成物が、３０℃および相対湿度７５％、６ヶ月間、貯蔵されるとき、５ｐｐｍ未満であるように、高貯蔵安定性を有する。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、２５℃および相対湿度６０％、６ヶ月間、貯蔵されるとき、５ｐｐｍ未満であろう。
【００６９】
さらに別の実施形態では、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解は、組成物が、３０℃および相対湿度７５％、１２ヶ月間、貯蔵されるとき、６ｐｐｍを超えないだろう。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、３０℃および相対湿度７５％、１２ヶ月間、貯蔵されるとき、６ｐｐｍを超えないだろう。
【００７０】
さらに別の実施形態では、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解は、組成物が、３０℃および相対湿度７５％、２４ヶ月間、貯蔵されるとき、２４ｐｐｍを超えないだろう。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、３０℃および相対湿度７５％、２４ヶ月間、貯蔵されるとき、２４ｐｐｍを超えないだろう。
【００７１】
さらに別の実施形態では、医薬品は、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解が、組成物が、４０℃および相対湿度７５％、３ヶ月間、貯蔵されるとき、５ｐｐｍ未満であるように、高貯蔵安定性を有する。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、４０℃および相対湿度７５％、３ヶ月間、貯蔵されるとき、５ｐｐｍ未満であろう。
【００７２】
別の実施形態では、加水分解不安定性抗精神病薬プロドラッグ（例えば、アリピプラゾールプロドラッグ、例えば、化合物Ｉ）のその抗精神病薬加水分解生成物への分解は、組成物が、４０℃および相対湿度７５％、１２ヶ月間、貯蔵されるとき、１６ｐｐｍを超えないだろう。ひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、化合物Ｉ）のＮ−ヒドロキシメチル加水分解生成物への分解は、組成物が、４０℃および相対湿度７５％、１２ヶ月間、貯蔵されるとき、１６ｐｐｍを超えないだろう。
【００７３】
特定の実施形態では、組成物は、封管された（例えば、セプタムで栓をされた）無色ガラスバイアル中で貯蔵される。
【００７４】
本明細書で提供される医薬組成物の水性媒体は、緩衝液であり得る。緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩緩衝液から選択され得る。特定の実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液である。
【００７５】
本明細書で提供される医薬組成物は、追加の成分をさらに含み得る。例えば、医薬組成物中への追加の湿潤剤または界面活性剤の使用は、１つ以上の次のことを促進し得る：
（１）表面張力低下、これは、「低表面張力」液体は、「高表面張力」より容易に、表面または粒子を濡らすので、濡れ性を促進し得る。液体の表面張力が低いほど、泡の発生率も低下させ得る。液体の表面張力は、界面活性剤を添加すると低下する。
（２）ミセル形成（すなわち、不溶解性成分を溶解可能にする溶液中の球状または非球状界面活性剤構造）；および／または
（３）懸濁物理安定度の増加。
【００７６】
医薬組成物は、薬剤を希釈および懸濁する媒体である水性媒体も含み得る。本明細書で対象の媒体は、薬剤的に許容可能（ヒトへの投与に安全で無毒性）であり、再構築処方物の調製に有用なものである。実例となる媒体としては、滅菌水、注射用滅菌水（ＷＦＩ）、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌生理食塩水、リンゲル液、またはデキストロース溶液が挙げられる。緩衝液は、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、または酢酸塩であり得る。特定の実施形態では、媒体は、リン酸緩衝食塩水であり、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムのいずれか、およびリン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムのいずれかを含有する水性塩溶液である。ひとつの実施形態では、リン酸緩衝液は、ｐＨ４．０〜９．０、例えば、５．０〜８．０、例えば、５．０〜７．５で、５〜５０ｍＭリン酸緩衝液を含む等張食塩水を含む。
【００７７】
医薬組成物は、水と有機ポリマー溶液間の界面、水／空気界面または有機溶媒／空気界面などの２つの不混和性相間の界面に、選択的に吸着する追加の界面活性剤をさらに含み得る。適当な界面活性剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびセチルアルコールなどの脂肪アルコールが挙げられるが、これに限定されない。
【００７８】
任意に、医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、またはその混合物などの分散媒をさらに含むこともできる。特定の実施形態では、医薬組成物は、カルボキシメチルセルロースを含む。
【００７９】
医薬組成物は、成分の酸化を抑制する抗酸化剤も含んでもよい。抗酸化剤のいくつかの例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２−および３−第三級ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドロガレチン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔａｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジ第三級ブチルフェノール、α−トコフェロール、および没食子酸プロピルが挙げられるが、これに限定されない。
【００８０】
医薬組成物は、脂質、例えば、中性脂質をさらに含み得る。中性脂質としては、約４と９の間のｐＨで、電荷的に中性のままであるいずれもの脂質が挙げられる。中性脂質としては、コレステロール、他のステロールおよびその誘導体、リン脂質、およびその組み合わせが挙げられるが、これに限定されない。リン脂質としては、リポソームを形成可能ないずれもの一リン脂質またはリン脂質の組み合わせが挙げられる。それらとしては、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルエタノールアミン類、レクチンおよびその断片、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジルセリン類、プラスマロゲン類およびスフィンゴミエリン類が挙げられる。ホスファチジルコリン類としては、卵、ダイズ、もしくは他の植物源から得られるもの、または部分的もしくは全体的に合成または種々の脂質鎖長および不飽和であるもの、ＰＯＰＣ、ＯＰＰＣ、天然もしくは水素化ダイズＰＣ、天然もしくは水素化卵ＰＣ、ＤＭＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＯＰＣ、およびその誘導体が挙げられるが、これに限定されない。ひとつの実施形態では、ホスファチジルコリン類は、ＰＯＰＣ、非水素化ダイズＰＣおよび非水素化卵ＰＣである。ホスファチジルエタノールアミン類としては、ＤＯＰＥ、ＤＭＰＥおよびＤＰＰＥおよびその誘導体が挙げられるが、これに限定されない。ホスファチジルグリセロール類としては、ＤＭＰＧ、ＤＬＰＧ、ＤＰＰＧ、およびＤＳＰＧが挙げられるが、これに限定されない。ホスファチジン酸類としては、ＤＳＰＡ、ＤＭＰＡ、ＤＬＰＡ、およびＤＰＰＡが挙げられるが、これに限定されない。
【００８１】
医薬組成物は、糖、例えば、マンニトールもしくはソルビトールなどの密度増強剤、および／または塩化ナトリウムもしくはグリセロールなどの張性調節剤を有利に使用することもできる。
【００８２】
本明細書で提供される医薬組成物に使用され得る他の医薬担体としては、水、水性メチルセルロース溶液、生理食塩水、デキストロース溶液、エタノール、または動物油、植物油、もしくは合成起源油も挙げられる。該医薬担体は、当技術分野で公知の保存剤、および緩衝液も含み得る。
【００８３】
「医薬組成物」、「処方物」、「注射可能な組成物」などの語は、本出願を通して、同意語として使用される。
【００８４】
本明細書に記載の医薬組成物は、乳剤の形態でもあり得る。本明細書で使用の「乳剤」という語は、１つの相が他相中に微細に分散している２相系を表す。乳化剤は、乳剤を生成するために、医薬組成物中に使用され得る。本発明により使用されるとき、乳化剤という語は、２相系の表面張力および界面張力を低下および／または除去できる薬剤を表す。かかる薬剤は、乳化剤中に、親水性基および親油性基の両方を有する。
【００８５】
本明細書に記載の医薬組成物は、分散剤の形態でもあり得る。本明細書で、「分散剤」という語は、１つの物質（例えば、薬剤）の微細粒子が、もう１つの物質（例えば、液体）にくまなく散乱している混合物として、理解されるものとする。分散剤としては、懸濁剤およびコロイド剤が挙げられる。
【００８６】
本発明の方法は、本明細書に記載の組成物の投与を含み、それにより患者内で、持続放出または徐放性プロファイルを得る。「持続放出」または「徐放」は、その時間経過および／または位置の薬物放出特性が、溶液または即時放出剤形などの通常剤形により提供されない治療または便宜目的を達成するために選択される剤形を包含する。持続放出プロファイルは、抗精神病薬、例えば、アリピプラゾールプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）、またはオランザピンプロドラッグ（例えば、式ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物）の治療効果量を達成する送達を含み、少なくとも約７日間、好ましくは、少なくとも、約１４日間、またはより好ましくは、少なくとも約２１日間、あるいは、少なくとも２、３、４、６もしくは８週間または３ヶ月ほどもの間、個体の血漿中に存在する。
【００８７】
ひとつの実施形態では、医薬組成物は、単一または単独（分割しない）用量として投与され得る。しかしながら、組成物は、数時間、数日、数週、数ヶ月またはそれ以上に渡って、反復投与を受けるものなどの定常または長期治療を要するそれらの個体にも有用である。かかる投与レジメンでは、方法は、１番目の持続放出組成物の１番目の投与および２番目の持続放出組成物の２番目の投与を含み得る。２番目の組成物は、１番目と同じ、実質的に同じまたは異なり得、同じ活性剤または異なる活性剤を含み得る。例えば、２番目の組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ以上の期間、薬物放出をもたらす１番目の投与後、少なくとも約１４日、または少なくとも約１７日などの約７日またはそれ以上で、投与され得る。
【００８８】
本明細書に記載の注射可能な医薬組成物は、多くの方法で、患者に注射され得る。本明細書で、「注射可能」という語は、シリンジまたはカートリッジを使用するものを含む注射器具を用いるなど、注射により個体に送達されるのに適切である組成を表し、例えば、手動注射器具または自動注射器具中に収容され得る。具体的に、注射可能組成物は、非経口投与に適切である。本明細書で、「非経口投与」という語は、注射または点滴を経た投与を表す。非経口投与としては、静脈内投与、皮内投与、皮下投与または筋肉内投与が挙げられるが、これに限定されない。「静脈内投与」という語は、静脈中への投与を意味する。「皮内投与」は、皮膚（すなわち、真皮）の上層、ちょうど、表皮の真下への注射である。「皮下投与」は、ちょうど皮膚の下への投与を表す。「筋肉内投与」は、直接、筋肉中への注射である。
【００８９】
抗精神病薬
上記の通り、本明細書で提供される医薬組成物は、加水分解不安定性抗精神病薬を、対象に投与するために有用である。具体的には、医薬組成物は、医薬組成物が改善された有効期限を有するように、放置中にその中に含有される加水分解不安定性抗精神病薬の加水分解生成物の生成を最小にする。本明細書で、「抗精神病薬」という語は、精神病治療のために使用される全ての薬剤を表す。抗精神病薬が処方される共通の症状としては、抗精神病薬が、他の診断の広範囲に関連する精神病を治すためにも使用されるが、統合失調症、躁病、および妄想性障害が挙げられる。抗精神病薬は、双極性障害（精神病の症状が存在しないときでさえ）の治療のために適切にする気分安定剤としても作用する。本明細書で提供される医薬組成物は、注射可能組成物への水不溶性抗精神病薬の処方に、特に、有用である。
【００９０】
ひとつの実施形態では、医薬組成物の抗精神病薬は、アリピプラゾールプロドラッグである。アリピプラゾールプロドラッグは、結晶形、非結晶形または非晶形のアリピプラゾールプロドラッグ、アリピプラゾールプロドラッグ溶媒和物（エタノール付和物および水和物を含む）、または他のアリピプラゾールプロドラッグ多形体を含み得、から本質的に成り得、またはから成り得る。
【００９１】
「プロドラッグ」という語は、当技術分野で認識されており、生理的条件下、活性化合物、例えば、本明細書に記載のものに転換される化合物を包含するものとする。プロドラッグを製造する共通方法は、所望の化合物を得るための生理的条件下、加水分解またはさもなければ切断される部分を選択することである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性により転換される。
【００９２】
医薬組成物中に使用され得る好ましいアリピプラゾールプロドラッグとしては、米国特許出願公開第２０１１／０００３８２８号（その全文を参照することにより、本明細書中に組み入れられる）に記載のプロドラッグが挙げられる。
【００９３】
特定の実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
【化１１】
2018090629.tif 000015
（式中、
Ｒａは、存在しなくて、Ｒｂは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
または
Ｒｂは、存在しなくて、Ｒａは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
Ｒｃは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１であり；
各Ｒ１は、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、および置換または非置換アリールから成る群から選択され；および
各Ｒ２は、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから成る群から選択され；
【化１２】
2018090629.tif 000016
は、薬剤的に許容可能な対イオンであり；および
【化１３】
2018090629.tif 000017
は、一重結合または二重結合を表す）
の化合物である。
【００９４】
適当な対イオンとしては、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、酒石酸、クエン酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、カンシル酸、グルセプチン酸（ｇｌｕｃｅｐａｔｅ）、メシル酸、ナプシル酸、パモ酸、有機カルボン酸の共役塩基および同様のものが挙げられる。
【００９５】
式（Ｉ）のひとつの実施形態では、アリピプラゾールプロドラッグは、式（Ｉ’）：
【化１４】
2018090629.tif 000018
（式中、
Ｒａは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１は、置換または非置換脂肪族から選択される）の化合物である。
【００９６】
式（Ｉ’）の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）４ＣＨ３（化合物Ａ）である。式（Ｉ’）の別の特定の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０ＣＨ３（化合物Ｉ）である。化合物Ａおよび１を、下記に図示する：
【化１５】
2018090629.tif 000019
【００９７】
医薬組成物のある実施形態では、加水分解不安定性抗精神病薬が、アリピプラゾールプロドラッグであるとき、最小限度のみ生成される加水分解薬剤生成物は、アリピプラゾール剤形：
【化１６】
2018090629.tif 000020
および／または次式：
【化１７】
2018090629.tif 000021
を有するＮ−メチレンヒドロキシ化合物であり得る。
【００９８】
別の実施形態では、医薬組成物の抗精神病薬は、オランザピンプロドラッグである。オランザピンプロドラッグ物質は、結晶形、非結晶形または非晶形のオランザピンプロドラッグ、オランザピンプロドラッグ溶媒和物（エタノール付和物および水和物を含む）、または他のオランザピンプロドラッグ多形体を含み得、から本質的に成り得、またはから成り得る。
【００９９】
オランザピン薬剤物質は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１８】
2018090629.tif 000022
（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃは、独立して、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＯＣ（Ｏ）（Ｇ１２）ｍＲ６であり；
Ｒ１は、独立して、水素、置換または非置換脂肪族、および置換または非置換アリールから成る群から選択され；
各Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アリールまたは置換アリール；好ましくは、水素またはメチルから選択され；
Ｇ１２は、ＮＨ、ＣＨ２、−Ｓ−または−Ｏ−から選択され；
ｍは、０または１であり；
Ｒ６は、Ｃ１３〜Ｃ２６アルキル、置換Ｃ１３〜Ｃ２６アルキル、Ｃ１３〜Ｃ２６アルケニル、置換Ｃ１３〜Ｃ２６アルケニル、Ｃ１３〜Ｃ２６アルキニル、置換Ｃ１３〜Ｃ２６アルキニル、Ｃ１３〜Ｃ２６シクロアルキル、および置換Ｃ１３〜Ｃ２６シクロアルキル、アリール−Ｃ１３〜Ｃ２６アルキル、置換アリール−Ｃ１３〜Ｃ２６アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ１〜Ｃ１０アリール、ヘテロアリール−Ｃ１３〜Ｃ２６アルキル、置換ヘテロアリール−Ｃ１３〜Ｃ２６アルキル；置換されていてもよいＣ１３〜Ｃ２６アルキルアリール、置換されていてもよいＣ１３〜Ｃ２６アルケニルアリールおよび置換されていてもよいＣ１３〜Ｃ２６アルキニルアリールから選択され；および
【化１９】
2018090629.tif 000023
は、薬剤的に許容可能な対イオンである）
のオランザピンプロドラッグも含み得る。
【０１００】
適当な対イオンとしては、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、酒石酸、クエン酸、プロピオン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、カンシル酸、グルセプチン酸（ｇｌｕｃｅｐａｔｅ）、メシル酸、ナプシル酸、パモ酸、有機酸の共役塩基および同様のものが挙げられる。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）のひとつの実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１３〜Ｃ２６アルキルから選択される。式（ＩＩＩ）の特定の実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１４ＣＨ３（化合物Ｏ−５６）である。式（ＩＩＩ）の別の特定の実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１６ＣＨ３（化合物Ｏ−１１１）である。式（ＩＩＩ）のさらに別の特定の実施形態では、Ｒ３ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１８ＣＨ３（化合物Ｏ−１１２）である。化合物Ｏ−５６、Ｏ−１１１およびＯ−１１２を、下記に図示する：
【化２０】
2018090629.tif 000024
【０１０２】
式（ＩＶ）のひとつの実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ１３〜Ｃ２６アルキルから選択される。式（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１４ＣＨ３（化合物Ｏ−７）である。式（ＩＶ）の別の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１６ＣＨ３（化合物Ｏ−８）である。式（ＩＶ）のさらに別の特定の実施形態では、Ｒ３ｂは、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１８ＣＨ３（化合物Ｏ−９）である。化合物Ｏ−７、Ｏ−８およびＯ−９を、下記に図示する：
【化２１】
2018090629.tif 000025
【０１０３】
従って、アリピプラゾール、またはオランザピン、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物は、「抗精神病薬」または「加水分解不安定性抗精神病薬」と呼ばれ得る。
【０１０４】
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和（例えば、一重結合）または１つ以上の不飽和単位、例えば、二重および／または三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖または環式であり、炭素、水素を含み、または１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、置換または非置換であり得る。
【０１０５】
脂肪族基は、リンカーとして使用されるとき、好ましくは、約１個と約２４個の間の原子、より好ましくは、約４個〜約２４個の原子、より好ましくは、約４個〜約１２個の原子、より典型的には、約４個と約８個の間の原子を含む。脂肪族基は、置換基として使用されるとき、好ましくは、約１個と約３０個の間の原子、より好ましくは、約４個〜約１９個の原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、ポリアルキレングリコール類、ポリアミン類、およびポリイミン類などのポリアルコキシアルキルを含む。かかる脂肪族基は、さらに置換され得る。脂肪族基が、本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基を含み得ると理解される。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明の脂肪族基は、５〜１１個の炭素原子を含むアルキル鎖である。他の実施形態では、脂肪族基は、１５〜１９個の炭素原子を含むアルキル鎖である。
【０１０７】
「アリール」という語は、単独または併用で、１つ、２つまたは３つの環で、かかる環が依存して一緒に結合または縮合し得る環を含む炭素環式芳香族系を意味する。「アリール」という語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。ある実施形態では、アリールは、非置換または、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、またはＯ−Ｃ１〜６アルキルで、独立して、１回以上置換される。
【０１０８】
「ヘテロアリール」という語は、不飽和複素環式ラジカルを包含する。ヘテロアリールラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、他）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、他）、他；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、他）、他；酸素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、ピラニル、フリル、他；硫黄原子を含有する不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、チエニル、他；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、他）他；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、他）；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜６員複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、他）他；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、他）および同様のものが挙げられる。
【０１０９】
「置換」という語は、所与の構造中の１つ以上の水素ラジカルの、これに限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、および脂肪族を含む特定の置換基ラジカルによる置換を表す。置換基は、さらに置換され得ると理解される。
【０１１０】
簡単にするために、定義され、あらゆる場所で参照される化学部分は、当業者に明白な適切な構造的状況下であるならば、一価化学部分（例えば、アルキル、アリール、他）または多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価ラジカル（例えば、ＣＨ３−ＣＨ２−）を表され得、または他の例では、二価連結部分は、「アルキル」であり得、その場合、当業者は、「アルキレン」という語に均等である二価ラジカル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−）になるアルキルと理解するだろう。同様に、二価部分が、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」であると必要とされ、言及される状況では、当業者は、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロ環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」という語は、対応する二価部分を表すと理解するだろう。
【０１１１】
「化合物」という語は、本明細書では、本明細書に記載の式を有する化合物の薬剤的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体および同様なものを含むと定義される。
【０１１２】
治療方法
本明細書で提供される医薬組成物は、それを必要とする対象の様々な障害の治療用途に使用され得る。例えば、開示された組成物は：心臓バイパス手術および移植後に続いて起こる脳欠損などの障害、脳卒中、脳虚血症、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖性神経障害、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、原因不明および薬物性パーキンソン病、振戦を含む筋痙直関連性筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、てんかん重積持続状態に続発する脳欠損、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）（片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）を含む）、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン系薬、コカイン、鎮静剤、睡眠薬、他を含む）、精神障害、統合失調症、不安症（全般性不安障害、パニック障害、対人恐怖症、強迫性障害、および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を含む）、概日リズム障害（時差ぼけおよび交替勤務性を含む）、三叉神経痛、難聴、耳鳴症、嘔吐、眼の黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動障害、および行動障害から選択される症状を治療するために使用され得る。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の、アンギナ、不整脈、および高血圧症などの心障害および心血管障害の治療方法を提供する。方法は、本発明の組成物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療効果量を、対象に投与することを含む。
【０１１４】
本発明は、本発明の組成物またはその薬剤的に許容可能な塩の治療効果量を対象に投与することを含む、それを必要とする患者の発熱、糖尿病、アレルギー、喘息、感染症、炎症、および潰瘍の治療にさらに関する。
【０１１５】
本発明は、本発明の組成物の投与を含む睡眠調整の治療にさらに関する。睡眠調整としては、睡眠開始時間の増加、平均睡眠期間長さの増加、および最大睡眠期間長さの増加が挙げられる。
【０１１６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、患者の不安症、うつ病、双極性障害、自閉症関連過敏症、および急性躁病を含む精神病状態、統合失調症、および統合失調症様障害を治療するために使用され得る。
【０１１７】
「治療した」、「治療する」または「治療」という語は、少なくとも１つの精神病に関連する症状または関連する中枢神経障害の減少または軽減を包含する。疾病または症状に関して使用されるとき、「治療した」、「治療する」または「治療」という語は、疾病または症状の発症の予防もしくは遅延、進行の防止もしくは遅延、進行の停止、または根絶するために、かかる疾病または症状に介入することを意味するものとする。
【０１１８】
本明細書で、「調節」または「調節する」という語は、生物活性、特に、注射部位反応に関連する生物活性を変化する効果を表す。
【０１１９】
「対象」という語は、これに限定されないが、急性躁病を含む精神病状態、統合失調症および統合失調症様障害、双極性障害、不安症およびうつ病を含む、精神障害または関連性中枢神経障害に関連する認知症を患うまたは悩まされることが可能な動物を含むことを意図される。対象の例としては、哺乳類、例えば、ヒト、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および形質転換非ヒト動物が挙げられる。特定の実施形態では、対象は、ヒト、例えば、本明細書に記載の疾病のいずれかを患っている、患うリスクがある、または潜在的に患う可能性があるヒトである。
【０１２０】
「約」または「おおよそ」という語は、通常、所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、およびさらに最も好ましくは５％以内を意味する。あるいは、特に、生物システムでは、「約」という語は、約１対数（すなわち、１桁）以内、好ましくは、所与の値の２つの因子以内を意味する。
【０１２１】
ひとつの実施形態では、薬剤の治療効果量は、本明細書で提供される医薬組成物を用いて、対象に与えられる。「治療効果量」という語は、いずれものパラメーターまたは臨床症状の改善をもたらす量の定義であると、さらに意味する。実際の用量は、各患者で変わり得、全病徴を全部取り除くことを示す必要はない。抗精神病薬の場合では、精神症状の再燃管理および寛解維持は、治療の主な目標であり、特定の疾病の適切な薬剤および用量の選択は、これらの目標を、薬剤に起因する有害事象を最小限にすることとバランスさせる。
【０１２２】
本明細書に記載の治療に使用される化合物の治療効果量は、従来技術の使用および同類の状況下で得られる結果の観察により、当業者である担当診断医により、容易に決定され得る。治療効果用量の決定では、多くの要因が、担当診断医により考慮され、これに限定されないが：哺乳類の種；その大きさ、年齢、および健康状態；関与する特定の疾病；疾病の程度または合併症もしくは重篤度；個々の患者の応答；投与された特定化合物；投与方法；投与された製剤の生体利用度特性；選択された用量レジメン；併用薬の使用；および他の関連状況が挙げられる。
【０１２３】
本明細書に記載の治療に使用される化合物の好ましい適当な用量は、全活性剤が、およそ約１ｍｇ程度〜約６００ｍｇ、好ましくは、約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０〜約６００ｍｇである。服薬スケジュールは、最適な治療反応を得るために調整され得る。例えば、投与は、１日から数日、数週、数ヶ月およびたとえ数年までの時間経過の間、１日に１回〜３回であり得、患者の一生の間でさえあり得る。事実上、本明細書に記載の治療で使用されるいずれもの所与の組成物の単位用量は、臨床医の判断、患者の必要性などに依存して、様々な服薬スケジュールで投与され得る。特定の服薬スケジュールは、当業者に公知であろうし、または常法により実験的に決定され得る。実例となる服薬スケジュールとしては、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、隔日毎、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回などが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で提供される単位用量製剤は、約２０〜約９００ｍｇ、例えば、６０〜約８００ｍｇ（アリピプラゾールベース当量）の範囲で、アリピプラゾール、式Ｉの化合物もしくは式ＩＩの化合物を含み得る。本明細書で提供される単位用量製剤は、４０〜約５００ｍｇ（オランザピンベース当量）の範囲で、オランザピン、式ＩＩＩの化合物もしくは式ＩＶの化合物を含み得る。本明細書で提供される単位用量製剤は、１６０〜約１０００ｍｇ（ルラシドンベース当量）の範囲で、式Ｖの化合物を含み得る。
【０１２４】
選択された投与方法に従った好ましい量を、当業者は決定することができる。医薬組成物は、当技術分野で公知の技術を利用して、製造され得る。典型的に、治療効果量の化合物は、薬剤的に許容可能な担体と混合されるだろう。
【実施例】
【０１２５】
本発明を、次の実施例により、さらに例示する。本実施例は、さらに限定するものと解釈すべきではない。
【０１２６】
実施例Ｉ−安定性試験
図１は、特定のアリピプラゾールプロドラッグのＮ−メチル−ヒドロキシ加水分解生成物への生体外加水分解を示す。下記のように、これらの加水分解性生成物の生成は、本明細書に記載の医薬処方物中、生体外で（すなわち、放置中）、最小になる。
【０１２７】
化合物１の溶解性は、１０ｍＭのｐＨ７のリン酸緩衝液、０．２％ポリソルベート２０（ＰＳ）、０．８％生理食塩水、および様々な量のモノラウリン酸ソルビタン（ＳＭＬ）を含有する媒体中で決定された。図２に示すように、化合物１は、ＳＭＬ濃度の増加とともに溶解性の増加を示した。所与のＳＭＬ濃度において、ｐＨの関数として化合物１濃度の傾向は、約７の推定ｐＫａと合致する。化合物１、アリピプラゾールおよびＮ−ヒドロキシメチルアリピプラゾールの加水分解生成物の全濃度は、２５日間の懸濁液の激しい振盪後、全媒体中に５ｐｐｍ未満であることが分かった。溶解した化合物１の分解を、０．５０％ＳＭＬおよび０．２％ＰＳを含有する薬剤媒体中で、さらに追跡した。理論に縛られないで、溶解性の増加にもかかわらず、２５℃、３０℃および４０℃での化合物１の観察された遅い分解は、媒体の水性部分とは対照的に、ＳＭＬの有機液滴中の化合物１のより高溶解性により説明され得る。
【０１２８】
図３は、本明細書に記載の医薬組成物の生体外（放置）試験を示す表である。この試験は、２５℃、相対湿度６０％で実施された。試験は、プロドラッグ加水分解生成物の全濃度が、１２ヶ月の放置後６ｐｐｍまたは２４ヶ月の放置後２２ｐｐｍを超えなかった。
【０１２９】
図４は、本明細書に記載の医薬組成物の生体外（放置）試験を示す表である。この試験は、３０℃、相対湿度７５％で実施された。試験は、プロドラッグ加水分解生成物の全濃度が、６ヶ月の放置後１６ｐｐｍを超えなかった。
【０１３０】
図５は、本明細書に記載の医薬組成物の生体外（放置）試験を示す表である。この試験は、４０℃、相対湿度７５％で実施された。試験は、プロドラッグ加水分解生成物の全濃度が、１２ヶ月の放置後６ｐｐｍまたは２４ヶ月の放置後２２ｐｐｍを超えなかった。
【０１３１】
図６は、本明細書に記載の医薬組成物の生体外（放置）試験を示す表である。この試験は、４０℃、相対湿度７５％で実施された。
【０１３２】
実施例ＩＩ−プロドラッグ合成手順
アリピプラゾールプロドラッグの合成
【０１３３】
【化２２】
2018090629.tif 000026
【０１３４】
化合物Ａ−１：７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【０１３５】
アリピプラゾール（２０ｇ、４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、７０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を、８０℃まで、２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈して、水／塩水（１：１、３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発乾固して、白色固体としてヘミアミナールＡ−１（１８．６ｇ、２５％のアリピプラゾールを含有、Ａ−１に基づいて収率６５％）を得た。
【０１３６】
化合物１：酢酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１３７】
【化２３】
2018090629.tif 000027
【０１３８】
化合物Ａ−１（５０．６３ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８０ｍＬ）溶液を、無水酢酸（１５．３ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）で処理して、６０℃（油浴）で、２．０時間加熱した。上記溶液に、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を添加して、６０℃で、１６時間撹拌した。溶媒を、ロータリーエバポレーターを用いて除去した。得られた粗混合物に、酢酸エチル（１５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を添加した。溶液を、ＮａＨＣＯ３（５％水溶液、２５０ｍＬ）で洗浄した。２層を分離後、水層のｐＨを７以上に調整した。水層を、有機混合物を用いて、さらに抽出した。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、脱イオン水、および塩水で洗浄した。溶液を、無水ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、濾過して、真空下蒸発させた。得られた生成物を、溶離液として、エタノール：酢酸エチル（５：９５）を使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせて、ｄ−酒石酸（１２．５ｇをエタノール：水（６０：５）に溶解）を添加し、所望生成物の沈殿物（４８．７８ｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
化合物１：ドデカン酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１４０】
【化２４】
2018090629.tif 000028
【０１４１】
化合物１を、化合物１と同様の方法で合成した。所望の生成物を結晶固体として単離した（０．３ｇ、収率２１％）。分子量を質量分析計による分析で確認した。図２−６は、所望生成物のＰＸＲＤ、ＩＲ、ラマン、ＴＧＡスペクトルを示す。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，３Ｈ），１．２４（ｍ，１６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｄｄ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
化合物Ａ−２８：ベンジルカルバミン酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１４３】
【化２５】
2018090629.tif 000029
【０１４４】
ヘミアミナールＡ１（４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ベンジルイソシアネート（１．０３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２４時間撹拌した。それから、反応混合物を、３５℃で、２０時間加熱し、冷却して、水／塩水（１：１、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空下蒸発させた。残渣を、シリカ上でのクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノール（１：１：０．１）で溶離して、さらに精製して、所望の生成物を、オフホワイト泡状物として得た（５３０ｍｇ、収率１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ１．５８−１．８８（ｍ，４Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３００−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｔ，２Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），５．１３（ＮＨ），５．９６（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）６１１．１２および６１３．１０。
【０１４５】
化合物Ａ：ヘキサン酸（７−（４−（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブトキシ）−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル
【０１４６】
【化２６】
2018090629.tif 000030
【０１４７】
化合物Ａを、化合物Ａ−２８と同様の方法で合成した。所望の生成物を、黄色固体として単離した（３．６９ｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ０．７８（ｔ，３Ｈ），１．１１−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８３（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）５７６．４および５７８．４。
【０１４８】
オランザピンプロドラッグ
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［Ａ］の合成
【０１４９】
オランザピン（１８．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を、３５℃まで温め、一旦、透明の溶液を生成して、反応物を５℃まで冷却した。これに、クロロギ酸クロロメチル（７．６ｍＬ、８６．５ｍｍｏｌ）を、２０分かけて添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌し、室温まで温めた。室温で１５分後、反応混合物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、それから、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７５ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。それから、有機相を真空下、４５℃で、約１５０ｍＬの容積まで濃縮した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈して、約２０〜３０ｍＬを、真空下、さらに蒸発させた。混合物を、室温まで冷却して、得られた固体沈殿物を、濾過して、酢酸エチルで洗浄した。３５℃で、９０分間真空下で乾燥後、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［Ａ］を黄色固体として得た（１７．１ｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．１４（４Ｈ，ｍ），６．２７−６．２２（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．６９（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．２３（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．６３（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．２２（１０Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
［Ａ］由来脂肪族カルボン酸置換化合物の合成の一般的手順：
【０１５１】
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸クロロメチル［Ａ］（１当量）のジメチルホルムアミド（１３ｍＬ／［Ａ］ｇ）溶液に、炭酸セシウム（１当量）および適当な脂肪族カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合物を、出発物質［Ａ］が消費されるまで（出発物質の減少を、ＴＬＣにより測定）、６０℃で、２〜６時間加熱した。反応混合物を冷却して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ／［Ａ］ｇ）およびジエチルエーテル（７５ｍＬ／［Ａ］ｇ）で希釈した。１５分間撹拌後、混合物を、セライトを通して濾過して、有機相を分離した。これを、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残渣を、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ中３０％ＴＨＦで溶離して、精製して、フラクションを含む生成物を合わせて、蒸発させた。残渣を、ヘキサンから共沸した。
【０１５２】
化合物Ｏ−５６：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（パルミトイルオキシ）メチル
【０１５３】
【化２７】
2018090629.tif 000031
【０１５４】
６０℃で１日間加熱することを除き、上記手順を使用して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（パルミトイルオキシ）メチルを黄色油として得た（１．５１ｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．２６−６．２０（１Ｈ，ｍ），５．６６−５．３５（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．２４（８Ｈ，ｍ），１．６１−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．１５（２４Ｈ，ｍ），０．９２−０．８１（３Ｈ，ｍ）
【０１５５】
化合物Ｏ−１１１：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル
【０１５６】
【化２８】
2018090629.tif 000032
【０１５７】
上記手順を使用して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル（１．５１ｇ、７５％）を、黄色油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．１９（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．５６（１．５Ｈ，ｍ），５．３８−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．５４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．２４（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．５０（２Ｈ，ｓ），１．３４−１．２０（３０Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．１４。
【０１５８】
化合物Ｏ−１１２：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（イコサノイルオキシ）メチル
【０１５９】
【化２９】
2018090629.tif 000033
【０１６０】
上記手順を使用して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボン酸（イコサノイルオキシ）メチルを、黄色油として得た（１．５１ｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．２８−６．１９（１Ｈ，ｍ），５．６７−５．５７（１．５Ｈ，ｍ），５．３７−５．３４（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．５３（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．２４（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．５０（２Ｈ，ｓ），１．３４−１．２０（３４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｔ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８１．１９。
【０１６１】
化合物７〜９の合成の一般的手順
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸クロロメチル［Ｃ］の合成
【０１６２】
オランザピン（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、テトラメチルエチレンジアミン（２．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、次いで、２Ｍｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（８．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、５分間かけて添加した。反応混合物を、１５分間撹拌し、それから、クロロギ酸クロロメチル（２．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、さらに３０分間撹拌した。それから、反応混合物を、室温まで温めて、１時間撹拌して、水（５０ｍＬ）で反応停止した。この混合物を、塩水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、残渣を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／ジクロロメタン／酢酸エチル（０．２：１：１）で溶離して、さらに精製して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸クロロメチル［Ｃ］（５．６ｇ、１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより約５０％純度）を得た。これをさらに精製することなく、次の反応で直接使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２−７．３０（４Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｓ），５．７８−５．９２（１．５Ｈ，ｍ），５．５２−５．６０（０．５Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．５５（７Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．０
【０１６３】
［Ｃ］由来脂肪族カルボン酸置換化合物の合成の一般的手順：
【０１６４】
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸クロロメチル（Ｃ：１当量）のジメチルホルムアミド（１３ｍＬ／［Ｃ］ｇ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１当量）および適当な脂肪族カルボン酸（２当量）を添加した。反応混合物を、出発物質［Ａ］が消費（出発物質の減少を、ＴＬＣにより測定）されるまで、６５℃で２〜６時間加熱した。反応混合物を、冷却して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ／［Ｃ］ｇ）および酢酸エチル（７５ｍＬ／［Ｃ］ｇ）で希釈した。１５分間撹拌後、混合物を、セライトを通して濾過して、有機相を分離した。これを、ＭｇＳＯ４で乾燥して、蒸発させた。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、メタノール／酢酸エチル（１：９）で溶離して、フラクションを含有する生成物を蒸発後、残渣をヘキサン（２×１０ｍＬ／［Ｃ］ｇ）で共沸した。
【０１６５】
化合物Ｏ−７：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ヘキサデカノイルオキシ）メチル
【０１６６】
【化３０】
2018090629.tif 000034
【０１６７】
パルミチン酸および１．０ｇの中間体［Ｃ］を使用し、上記一般手順を使用して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ヘキサデカノイルオキシ）メチル（化合物Ｏ−７）を、淡黄色油として得た（１．６０ｇ、収率３９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００−７．２５（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），５．６２−５．９０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６６（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．５６（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（２６Ｈ），０．８７（３Ｈ，ｔ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．０７。
【０１６８】
化合物Ｏ−８：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル
【０１６９】
【化３１】
2018090629.tif 000035
【０１７０】
ステアリン酸および２．８ｇの中間体［Ｃ］を使用し、上記一般手順を使用して、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（ステアロイルオキシ）メチル（化合物Ｏ−８）を、淡黄色油として得た（１．４４ｇ、収率３２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９−７．２２（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｓ），５．６２−５．８８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６６（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．６６（１０Ｈ，ｍ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．３４（３０Ｈ），０．８７（３Ｈ，ｔ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．２１。
【０１７１】
化合物Ｏ−９：２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（アラキドイルオキシ）メチル
【０１７２】
【化３２】
2018090629.tif 000036
【０１７３】
化合物Ｏ−９を、上記一般手順を使用し、アラキドン酸および中間体［Ｃ］を使用して、合成し得、それから、２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１０Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボン酸（アラキドイルオキシ）メチル（化合物Ｏ−９）を得ることができた。
【０１７４】
実施例ＩＩＩ−実例となるアリピプラゾールプロドラッグ処方物
【０１７５】
【表３】
2018090629.tif 000037
【０１７６】
参照による引用
本明細書中に引用した全ての特許文献、公開特許出願、および他の文献の全内容は、その全文を参照することにより、明示的に、本明細書に組み込まれる。
【図１】
2018090629.tif 000046
【図２】
2018090629.tif 000047
【図３】
2018090629.tif 000048
【図４】
2018090629.tif 000049
【図５】
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【図６】
2018090629.tif 000051