(57)【要約】      （修正有）【課題】７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの改善された製造方法の提供。【解決手段】水酸化マグネシウムの存在下で、アミノ基とカルボキシル基とを縮合させる、トルバプタンの合成中間体である７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンおよび７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸化マグネシウムの存在下で、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドと反応させることを含む、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法。
【請求項２】
水酸化マグネシウムの存在下で、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチルベンゾイルクロライドと反応させることを含む、７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法。
【請求項３】
前記水酸化マグネシウムが、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンまたは１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記反応が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記反応が、アセトニトリル中で行われることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記反応が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒と水との混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項７】
前記反応が、ジクロロメタンと水との混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
（ａ）水酸化マグネシウムの存在下で、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチルベンゾイルクロライドと反応させて７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを製造する工程；および
（ｂ）前記７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを水素化剤の存在下で還元させてトルバプタンを製造する工程
を含む、トルバプタンの製造方法。
【請求項９】
前記水酸化マグネシウムが、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（ａ）の前記反応が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒と水との混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（ａ）の前記反応が、ジクロロメタンと水との混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンが、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを塩化スズと反応させて製造され、
前記７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンが、水酸化マグネシウムの存在下で、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドと反応させて製造されることを特徴とする請求項８〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
前記水酸化マグネシウムが、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンと２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドとの反応が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンと２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドとの反応が、アセトニトリル中で行われることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルバプタンの合成中間体の改善された製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、水酸化マグネシウムの存在下で、アミノ基とカルボキシル基とを縮合させることを含む、トルバプタンの合成中間体である７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンおよび７−クロロ−１−（２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを高い収率で製造する、改善された製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルバプタン（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）は、バソプレシンの拮抗活性を有する化合物であり、心不全、肝硬化、抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）患者等で低ナトリウム血症の治療剤として用いられる。トルバプタンの化学名は、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンであり、下記化学式１の構造を有する（ＵＳ５，２５８，５１０）。
＜化学式１＞
2018012690.tif 000002
【０００３】
トルバプタンの製造方法は、ＵＳ５，２５８，５１０、ＪＰＨ０４−１５４７６５；Ｋａｚｕｍｉ Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７（１９９９）， ｐｐ． １７４３−１７５４等に開示されている。前記製造方法は、下記反応式１のように、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式２）を２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドと反応させて７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式３）を製造する工程；前記化学式３の中間体を塩化スズと反応させて１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式４）を製造する工程；前記化学式４の中間体を２−メチルベンゾイルクロライドと反応させて７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式５）を製造する工程；および前記化学式５の中間体を水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化剤を用いて還元させてトルバプタン（化学式１）を製造する工程を含む。
＜反応式１＞
2018012690.tif 000003
【０００４】
前記反応式１にしたがう製造方法において、化学式２の化合物から化学式３の中間体を製造する工程および化学式４の中間体から化学式５の中間体を製造する工程は、両方アミノ基とカルボキシル基との縮合反応であり、各工程での収率はそれぞれ３２％および５３％に過ぎない欠点がある。
【０００５】
そのような製造方法の問題点を改善するために、ＵＳ２０１３／０１９０４９０は、前記アミノ基とカルボキシル基との縮合反応を重炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で反応させる、改善された製造方法を開示している。ＵＳ２０１３／０１９０４９０にしたがって、重炭酸ナトリウムの存在下で、化学式２の化合物から化学式３の中間体を製造する工程および化学式４の化合物から化学式５の中間体を製造する工程の収率は、それぞれ８５．２％および７３．６％である。ＵＳ２０１３／０１９０４９０の製造方法によって、アミノ基とカルボキシル基との縮合反応の収率を、ある程度改善することができるが、その収率がまだ低いという問題点がある。したがって、トルバプタンの製造中間体のアミノ基とカルボキシル基との縮合反応を改善して、高い収率で中間体を製造することができる方法を開発する必要が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、トルバプタンの製造中間体のアミノ基とカルボキシル基との縮合反応を改善して、高い収率で中間体（すなわち、化学式３の中間体および化学式５の中間体）を製造することができる方法を開発するために多様な研究を行った。驚くべきことに、本発明者らは、特定のアルカリ土金属水酸化物である水酸化マグネシウム［Ｍｇ（ＯＨ）２］の存在下で縮合反応を行うと、化学式３の化合物および化学式５の化合物を両方９５％以上の高い収率で製造することができることを見出した。
【０００７】
したがって、本発明は、水酸化マグネシウムの存在下で縮合反応を行うことを含む、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式３の中間体）の改善された製造方法を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は、水酸化マグネシウムの存在下で縮合反応を行うことを含む、７−クロロ−１−（２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式５の中間体）の改善された製造方法を提供することを目的とする。
【０００９】
また、本発明は、前記水酸化マグネシウムの存在下で縮合反応を行うことを含む、トルバプタンの改善された製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様によって、水酸化マグネシウムの存在下で、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドと反応させることを含む、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法が提供される。
【００１１】
本発明の別の一態様によって、水酸化マグネシウムの存在下で、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチルベンゾイルクロライドと反応させることを含む、７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の一態様によって、（ａ）水酸化マグネシウムの存在下で、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチルベンゾイルクロライドと反応させて７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを製造する工程；および（ｂ）前記７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを水素化剤の存在下で還元させてトルバプタンを製造する工程を含む、トルバプタンの製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１３】
トルバプタンの製造中間体のアミノ基とカルボキシル基との縮合反応を水酸化マグネシウム［Ｍｇ（ＯＨ）２］の存在下で行うと、トルバプタンの合成中間体である７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンおよび７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを９５％以上の高い収率で製造することができることが本発明により見出された。したがって、本発明の製造方法は、トルバプタンの合成中間体を高い収率で製造することができ、さらにトルバプタンの産業的大規模生産に有用に用いられる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、水酸化マグネシウムの存在下で、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドと反応させることを含む、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法を提供する。
【００１５】
前記７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法において、前記水酸化マグネシウムは、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられてもよく、好ましくは１〜５当量比で用いられてもよい。また、前記反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒中で行われてもよく、好ましくはアセトニトリル中で行われてもよい。前記反応は、０ないし３０℃で行われてもよく、好ましくは０ないし２５℃で行われてもよく、より好ましくは約１０℃の温度で行われてもよい。反応時間は、反応温度などにより適切に設定することができるが、約０．５ないし約５時間程度が好ましい。得られた生成物すなわち、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンは、層分離、アルカリｐＨへの調節、有機溶媒を用いた抽出、濃縮などの通常の方法にしたがって単離することができる。
【００１６】
本発明は、また水酸化マグネシウムの存在下で、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチルベンゾイルクロライドと反応させることを含む、７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法を提供する。
【００１７】
前記１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンは、従来の製造方法にしたがって得られたものを制限なく使用することができる。例えば、ＵＳ５，２５８，５１０；Ｋａｚｕｍｉ Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７（１９９９）， ｐｐ． １７４３−１７５４； ＵＳ２０１３／０１９０４９０； ＣＮ１０２０６０７６９等に開示された製造方法にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを制限なく使用することができる。具体的には、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン、好ましくは上記した本発明の製造方法にしたがって得られた７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンと塩化スズを反応させて得られた生成物を、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンとして用いられてもよい。前記反応は、溶媒としてメタノール、エタノール、好ましくはメタノール中で行われてもよい。また、前記反応は０〜２５℃で行われてもよく、好ましくは１０℃以下で行われてもよい。
【００１８】
前記７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法において、前記水酸化マグネシウムは、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられてもよく、好ましくは１〜５当量比で用いられてもよい。また、前記反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒と水との混合溶媒中で行われてもよく、好ましくはジクロロメタンと水との混合溶媒中で行われてもよい。前記反応は、０ないし３０℃で行われてもよく、好ましくは０ないし２５℃で行われてもよく、より好ましくは約１０℃の温度で行われてもよい。反応時間は、反応温度などにより適切に設定することができるが、約０．５ないし約５時間程度が好ましい。得られた生成物すなわち、７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンは、アルカリｐＨへの調節、抽出、濃縮などの通常の方法にしたがって単離することができる。
【００１９】
本発明は、また（ａ）水酸化マグネシウムの存在下で、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチルベンゾイルクロライドと反応させて７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを製造する工程；および（ｂ）前記７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを水素化剤（ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の存在下で還元させてトルバプタン（７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン）を製造する工程を含む、トルバプタンの製造方法を提供する。
【００２０】
本発明にしたがうトルバプタン製造方法において、工程（ａ）は上記したように７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造方法にしたがって行われてもよい。すなわち、前記工程（ａ）において、前記水酸化マグネシウムは、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられてもよく、好ましくは１〜５当量比で用いられてもよい。また、前記反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒と水との混合溶媒中で行われてもよく、好ましくはジクロロメタンと水との混合溶媒中で行われてもよい。
【００２１】
一実施形態において、工程（ａ）で用いられる１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンは、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを塩化スズと反応させて製造され、前記７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンは、上記したように、水酸化マグネシウムの存在下で、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドと反応させて製造してもよい。前記実施形態で、前記水酸化マグネシウムは、７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられてもよく、好ましくは１〜５当量比で用いられてもよい。また、前記７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンと２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドとの反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはその混合物からなる群から選択された有機溶媒で行われてもよく、好ましくはアセトニトリル中で行われてもよい。
【００２２】
前記７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの還元［すなわち、工程（ｂ）の還元］は、水素化剤の存在下で行われてもよい。前記還元は公知の方法、例えばＫａｚｕｍｉ Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ７（１９９９）， ｐｐ. １７４３−１７５４、ＵＳ２０１３／０１９０４９０、ＷＯ２００７／０２６９７１等に開示された方法にしたがって行われてもよい。前記水素化剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ヒドリドホウ酸亜鉛などを用いてもよく、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを用いてもよい。前記水素化剤は、７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１モル当たりに０．１ないし１モルの比率で用いてもよく、好ましくは０．２５ないし０．５モルの比率で用いてもよい。
【００２３】
以下、本発明を下記実施例によりさらに具体的に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。
【００２４】
実施例１：７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造
【００２５】
１Ｌ反応器に７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（９０．０ ｇ、４６０．０ ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６３０ ｍｌ）を加えて溶解させた後、反応混合物を１０℃以下で水酸化マグネシウム（１３４．１６ ｇ、２３００ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。温度を維持しながら、反応混合物に２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライド（１１０．１７ ｇ、５５２．０ ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、５時間撹拌した。反応混合物を濾過して水酸化マグネシウムを除去し、蒸留水（１．３５ Ｌ）およびジクロロメタン（０．９ Ｌ）を入れ、層分離して有機層を得た。得られた有機層に蒸留水（１．５ Ｌ）を入れ、水酸化ナトリウム水溶液を使用して反応混合物のｐＨをｐＨ ９．５〜１０に調節した後、ジクロロメタン（２００ ｍｌ）を入れ、撹拌した後、有機層を分離した。得られた有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮して、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン １５６．７９ ｇを得た（収率：９５％）。
【００２６】
実施例２：７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造
【００２７】
（１）１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの合成
【００２８】
２Ｌ反応器に実施例１で製造した７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（１４０ ｇ、３９０．２１ ｍｍｏｌ）およびメタノール（３００ ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０℃以下で撹拌しながら、塩化スズ二水和物（３３８．９９ ｇ、１５０２．３１ ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ ｍｌ）に溶かして、徐々に加えた。２３時間後、水酸化ナトリウム水溶液を使用して反応混合物のｐＨをｐＨ ８〜９に調節した後、ジクロロメタン（２００ ｍｌ）を入れて撹拌した後、濾過して反応副産物を除去した。得られた濾液にジクロロメタン（３ Ｌ）および蒸留水（２ Ｌ）を入れ、層分離して有機層を得た。得られた有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン １１５.０９ ｇを得た（収率：８９．７０％）。
【００２９】
（２）７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの合成
【００３０】
３Ｌ 反応器に工程（１）で製造した１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（７０．０ ｇ、２１２．９０ ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５６０ ｍｌ）と蒸留水（１４０ ｍｌ）とを入れ、１時間撹拌した。反応混合物を１０℃以下で水酸化マグネシウム（１４．９０ ｇ、１４．９０ ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に２−メチルベンゾイルクロライド（３０．４２ ｍｌ）を徐々に加えた後、３時間撹拌した。反応混合物を濾過して水酸化マグネシウムを除去し、水酸化ナトリウム水溶液を使用して反応混合物のｐＨをｐＨ ８〜９に調節した後、有機層を分離した。得られた有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮して、７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン ９１．３５ ｇを得た（収率：９６％）。
【００３１】
実施例３：７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（トルバプタン）の製造
【００３２】
１Ｌ 反応器に７−クロロ−１−［２−メチル−４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（８０．０ ｇ、１７９．００ ｍｍｏｌ）およびメタノール（６７５ ｍｌ）を入れ、３０分間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２．３７ ｇ、６２．６５ ｍｍｏｌ）を入れ、１時間撹拌した。その後、反応混合物に０．５％ 希鹽酸（２３２ ｍｌ）を徐々に加え、常温で徐々に冷却した。結晶が析出されると、反応混合物を濾過した後、得られた濾過物を減圧乾燥して、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（７３．９ ｇ、９２％）を得た。