(57)【要約】      （修正有）【課題】眼炎症性疾患（ＯＩＤ）、例えばブドウ膜炎又は結膜炎を治療するための方法の提供。【解決手段】眼炎症性疾患に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象を治療するのに有効なラキニモド又は薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記対象に定期的に投与することを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼炎症性疾患に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記対象に定期的に投与することを含む方法。
【請求項２】
ラキニモドの前記治療有効量が、前記対象において前記眼炎症性疾患の症状を軽減する、前記対象において、臨床応答を誘導する、臨床的寛解を誘導もしくは維持する、疾患進行を阻害する、疾患合併症を阻害する、眼内炎症を軽減する、または網膜組織の破壊を軽減するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記眼炎症性疾患が、ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記眼炎症性疾患が、結膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において結膜炎の症状を軽減するのに有効である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記眼炎症性疾患が、ブドウ膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象においてブドウ膜炎の症状を軽減するのに有効である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ブドウ膜炎が、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、またはびまん性ブドウ膜炎である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記眼炎症性疾患が、眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、または視路の炎症であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において前記炎症の症状を軽減するのに有効である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩が、液体またはゲルの形態で投与される、請求項１〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記液体またはゲル中のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、５〜１００ｍｇ／ｍｌ溶液である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記濃度が、１０〜１５ｍｇ／ｍｌ溶液である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．０５〜４．０ｍｇである、請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．０５〜２．０ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり約０．１ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり約０．５ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記眼炎症性疾患が、アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、少なくとも０．２ｍｇ／日である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において前記アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎の症状を軽減するのに有効である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において遅発性の眼のアナフィラキシーを阻害するのに有効である、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象の結膜への好酸球浸潤を軽減するのに有効である、請求項１５〜１７の何れか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記結膜への好酸球浸潤が、結膜中の好酸球密度により測定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記好酸球密度が、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも４０％低減される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記好酸球密度が、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも６０％低減される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩が、液体またはゲルの形態で投与される、請求項１５〜２１の何れか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記液体またはゲル中のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、２０〜１００ｍｇ／ｍｌ溶液である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記濃度が、２０〜５０ｍｇ／ｍｌ溶液である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．２〜４．０ｍｇである、請求項１５〜２４の何れか１項に記載の方法。
【請求項２６】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．２〜２．０ｍｇである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり約０．５ｍｇである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記定期的投与が、１日１回である、請求項１〜２７の何れか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記定期的投与が、経口投与である、請求項１〜２８の何れか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記定期的投与が、眼投与である、請求項１〜２９の何れか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ラキニモドの薬学的に許容される塩が、ラキニモドナトリウムである、請求項１〜３０の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
眼炎症性疾患に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項３５】
アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎に罹患している対象の治療に使用するための医薬組成物であって、少なくとも０．２ｍｇのラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を溶解状態で含有する単位用量の１０μＬの医薬水溶液を含む医薬組成物。
【請求項３６】
自己免疫疾患に伴う眼炎症に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記対象に定期的に眼投与することを含む方法。
【請求項３７】
自己免疫疾患に伴う眼炎症の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本出願の全体を通して、様々な刊行物を参照する。これらの刊行物の開示は、その全体が、本発明が属する技術分野の現状をより完全に記載するために、ここで参照により本出願に組みこまれる。
【０００２】
眼炎症性疾患（「ＯＩＤ」）は、眼または周辺の眼組織の１つ以上の部分に影響を及ぼす炎症を表す一般的な用語である。ブドウ膜炎は、ブドウ膜またはブドウ膜域（uveal tract）の炎症であり、ブドウ膜またはブドウ膜路は、眼の、虹彩、毛様体、および脈絡膜部分を含む。網膜炎と呼ばれるその上にある網膜の炎症、または視神経炎と呼ばれる視神経の炎症は、ブドウ膜炎を伴ってまたは伴わずに生じ得る。解剖学上、ブドウ膜炎は、影響を受けたブドウ膜路の部分に応じて、前部、中間部、後部、またはびまん性に分類することができる。前部ブドウ膜炎は、主に前眼部に限局し、虹彩炎および虹彩毛様体炎を含む。中間部ブドウ膜炎は、周辺部ブドウ膜炎とも呼ばれ、毛様体および扁平部の領域の虹彩および水晶体のすぐ後ろの部位に集中し、したがって、代替の用語は、「毛様体炎」および「扁平部炎」である。後部ブドウ膜炎は、多数の形態の、網膜炎、脈絡膜炎、または視神経炎の何れかを意味する。びまん性ブドウ膜炎は、前部、中間部、および後部の構造を含む、眼のすべての部分にかかわる炎症を含意する（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、１９９９）。
【０００３】
ブドウ膜炎による炎症は、多様な他の眼状態、たとえば、緑内障、白内障、および嚢胞様黄斑浮腫をもたらす場合があり、最終的に永久的な視力喪失につながる場合がある。ブドウ膜炎は、先進国における失明原因の第３位である。ブドウ膜炎または他のＯＩＤの根本的原因は１つではない。原因は、ある種の、細菌、寄生生物、真菌、およびウイルスによる感染；外傷；自己免疫疾患；ある種の薬物、たとえばビスホスホネートまたはスルファオンアミド（sulfaonamides）による誘導；ならびにある種の悪性がん、たとえばリンパ腫による誘導と様々である。
【０００４】
結膜炎は、結膜組織の炎症を引き起こす別のＯＩＤである。結膜は、角膜および目に見える強膜（眼の白い部分）を含む眼の外面を覆っており、また、まぶたの内側も覆っている、組織の薄い透明な層である。結膜は、油および粘液を分泌し、眼の湿潤化および潤滑化をつかさどる。いくつかの種類の結膜炎があり、中には、他と比べて重度のものもある。季節性および通年性のアレルギー性結膜炎（ＳＡＣおよびＰＡＣ）は、一般的に、アレルギー反応に伴う。より重度の春季カタルおよびアトピー性角結膜炎（ＶＫＣおよびＡＫＣ）もまた、アレルゲンに対する過敏症に伴うが、結膜と角膜の両方で炎症が生じる。ＶＫＣは、間欠的であり、季節的に、最も一般には夏季に生じることが多いのに対し、ＡＫＣには、季節的要素はない。ＳＡＣおよびＰＡＣの症状としては、そう痒、腫脹、および流涙が挙げられるのに対し、ＶＫＣおよびＡＫＣの症状はより重度であり、疼痛、視力の低下、および角膜瘢痕が挙げられる。
【０００５】
一般的に、ＯＩＤにより引き起こされるものなどの眼のアレルギー反応は、２つの異なる相の反応、すなわち即時相反応および遅発相反応からなり、各反応は、眼疾患を起こす主要なエフェクター細胞であると考えられる細胞の種類が異なる。即時相反応は、たとえばＳＡＣおよびＰＡＣで生じ、主要なエフェクター細胞として肥満細胞が関与するのに対し、遅発相反応は、たとえばＶＫＣおよびＡＫＣで生じ、主要なエフェクター細胞として好酸球が関与する。
【０００６】
アレルギー性結膜炎に対する現行の療法としては、ＳＡＣの治療のための抗ヒスタミンおよび肥満細胞安定化作用を有する抗アレルギー物質、ＰＡＣのためのステロイド、ならびにＡＫＣおよびＶＫＣのためのステロイドおよび／またはシクロスポリンＡが挙げられる。ＯＩＤのさらなる治療が必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を使用して、眼炎症性疾患（ＯＩＤ）、たとえばブドウ膜炎および結膜炎を治療する方法が開示される。ラキニモドは、経口バイオアベイラビリティが高い新規な合成化合物であり、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）のための経口製剤として提唱されている。ラキニモドおよびそのナトリウム塩形態は、たとえば米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。
【０００８】
本出願は、眼炎症性疾患（ＯＩＤ）に罹患している対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、対象に定期的に投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本出願はまた、眼炎症性疾患に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も提供する。
【００１０】
本出願はまた、ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本出願はまた、アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎に罹患している対象の治療に使用するための医薬組成物であって、少なくとも０．２ｍｇのラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を溶解状態で含有する単位用量の１０μＬの医薬水溶液を含む医薬組成物も提供する。
【００１２】
本出願はまた、自己免疫疾患に伴う眼炎症に罹患している対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、対象に定期的に眼投与することを含む方法も提供する。
【００１３】
本出願はまた、自己免疫疾患に伴う眼炎症の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼用医薬組成物も提供する。
【発明の詳細な説明】
【００１４】
本出願は、眼炎症性疾患（ＯＩＤ）に罹患している対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、対象に定期的に投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
一態様では、眼炎症性疾患は、ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症である。ある態様では、ＯＩＤは、結膜炎である。別の態様では、結膜炎は、細菌性結膜炎である。さらに別の態様では、結膜炎は、ウイルス性結膜炎である。
【００１６】
一態様では、ＯＩＤは、ブドウ膜炎である。別の態様では、ブドウ膜炎は、前部ブドウ膜炎である。別の態様では、ブドウ膜炎は、中間部ブドウ膜炎である。別の態様では、ブドウ膜炎は、後部ブドウ膜炎である。さらに別の態様では、ブドウ膜炎は、びまん性ブドウ膜炎である。
【００１７】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象において眼炎症性疾患の症状を軽減する、対象において、臨床応答を誘導する、臨床的寛解を誘導もしくは維持する、疾患進行を阻害する、疾患合併症を阻害する、眼内炎症を軽減する、または網膜組織の破壊を軽減するのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象においてＯＩＤの１つ以上の症状を軽減するのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、ＯＩＤの進行を逆転させるのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、ＯＩＤに罹患している対象において臨床応答を誘導するまたは臨床的寛解を誘導もしくは維持するのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、ＯＩＤに罹患している対象において疾患進行または疾患合併症を阻害するのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、炎症部位における好酸球浸潤を減少させるのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、眼内炎症を軽減するのに有効である。さらに別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象において網膜組織の破壊を軽減するのに有効である。
【００１８】
本発明の一態様では、ＯＩＤは、結膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象において結膜炎の症状を軽減するのに有効である。本発明の別の態様では、ＯＩＤは、ブドウ膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象においてブドウ膜炎の症状を軽減するのに有効である。本発明のさらに別の態様では、眼炎症性疾患は、眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、または視路の炎症であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象において該炎症の症状を軽減するのに有効である。
【００１９】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、局所的に投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、眼投与である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、経口投与である。別の態様では、定期的投与は、局部投与である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、対象の患眼に投与される。
【００２０】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、液体またはゲルの形態で投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、液体形態で投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、液体点眼剤として投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、ゲル形態で投与される。
【００２１】
一態様では、液体またはゲル中のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、０．５％（５ｍｇ／ｍｌ）〜１０．０％（１００ｍｇ／ｍｌ）である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、１．０％（１０ｍｇ／ｍｌ）〜７．０％（７０ｍｇ／ｍｌ）である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、１．０％（１０ｍｇ／ｍｌ）〜５．０％（５０ｍｇ／ｍｌ）である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、約１．０％（１０ｍｇ／ｍｌ）である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、約５．０％（５０ｍｇ／ｍｌ）である。ある態様では、投与１回当たりの液体またはゲルの体積は、約１０μｌである。ここで使用される場合、「ｍｇ／ｍｌ」は、溶液の体積（１ｍｌ）当たりのラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）を示す。
【００２２】
別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、投与１回当たり０．０５〜４．０ｍｇである。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、投与１回当たり０．０５〜２．０ｍｇである。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、投与１回当たり約０．１ｍｇである。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、投与１回当たり約０．５ｍｇである。さらに別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも０．０２ｍｇ／日である。
【００２３】
ある態様では、定期的投与は、１日に１〜５回である。一態様では、定期的投与は、１日に１回である。別の態様では、定期的投与は、１日に２回である。別の態様では、定期的投与は、１日に３回である。さらに別の態様では、定期的投与は、２日に１回である。
【００２４】
本発明のある態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回２〜１４日間投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回５〜１４日間投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回１０〜１４日間投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回約７日間投与される。
【００２５】
本発明のある態様では、眼炎症性疾患は、ブドウ膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも０．２ｍｇ／日である。
【００２６】
本発明の別の態様では、眼炎症性疾患は、アレルギー性結膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも０．２ｍｇ／日である。別の態様では、ＯＩＤは、季節性アレルギー性結膜炎（ＳＡＣ）または通年性アレルギー性結膜炎（ＰＡＣ）である。別の態様では、ＯＩＤは、アトピー性角結膜炎（ＡＫＣ）または春季カタル（ＶＫＣ）である。
【００２７】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象において結膜炎の症状を軽減するのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象において遅発性の眼のアナフィラキシーを阻害するのに有効である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、対象の結膜への好酸球浸潤を軽減するのに有効である。さらに別の態様では、結膜への好酸球浸潤は、結膜中の好酸球密度により測定される。
【００２８】
一態様では、好酸球密度は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも４０％低減される。別の態様では、好酸球密度は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも４５％低減される。別の態様では、好酸球密度は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも５０％低減される。別の態様では、好酸球密度は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも５５％低減される。別の態様では、好酸球密度は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも６０％低減される。さらに別の態様では、好酸球密度は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも６５％低減される。
【００２９】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、局所的に投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、眼投与である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の投与は、経口投与である。別の態様では、定期的投与は、局部投与である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、対象の患眼に投与される。
【００３０】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、液体またはゲルの形態で投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、液体形態で投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、液体点眼剤として投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、ゲル形態で投与される。
【００３１】
一態様では、液体またはゲル中のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、２．０％（２０ｍｇ／ｍｌ）〜１０．０％（１００ｍｇ／ｍｌ）である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、２．０％（２０ｍｇ／ｍｌ）〜７．０％（７０ｍｇ／ｍｌ）である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、２．０％（２０ｍｇ／ｍｌ）〜５．０％（５０ｍｇ／ｍｌ）である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度は、約５．０％（５０ｍｇ／ｍｌ）である。ある態様では、投与１回当たりの液体またはゲルの体積は、約１０μｌである。ここで使用される場合、「ｍｇ／ｍｌ」は、溶液の体積（１ｍｌ）当たりのラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量（ｍｇ）を示す。
【００３２】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、投与１回当たり０．２〜４．０ｍｇである。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、投与１回当たり０．２〜２．０ｍｇである。さらに別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、投与１回当たり約０．５ｍｇである。
【００３３】
ある態様では、定期的投与は、１日に１〜５回である。一態様では、定期的投与は、１日に１回である。別の態様では、定期的投与は、１日に２回である。別の態様では、定期的投与は、１日に３回である。さらに別の態様では、定期的投与は、２日に１回である。
【００３４】
本発明のある態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回２〜１４日間投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回５〜１４日間投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回１０〜１４日間投与される。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、日に１回約７日間投与される。
【００３５】
一態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物中に存在する。別の態様では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルの形態である。別の態様では、医薬組成物は、液体溶液である。別の態様では、液体溶液は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を、滅菌中性ｐＨ溶液に溶解することにより調製される。一態様では、中性ｐＨ溶液は、生理食塩水である。別の態様では、中性ｐＨ溶液は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。別の態様では、中性ｐＨ溶液は、滅菌水である。
【００３６】
一態様では、医薬組成物は、ゲルである。別の態様では、薬学的に許容される担体は、親水性である。別の態様では、薬学的に許容される担体は、少なくとも１種のゲル化剤または懸濁剤を含む。当技術分野で公知の適切なゲル化剤または懸濁剤の例としては、カルボマー、変性セルロース誘導体、天然に存在する、合成の、もしくは半合成のゴム、たとえば、キサンタンゴム、アカシア、およびトラガカント、変性デンプン、コポリマー、たとえば無水マレイン酸とメチルビニルエーテルから形成されるもの、コロイド状シリカ、ならびに商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｅｓｓｅｎ、ドイツから入手可能）で販売されるメタクリレート誘導体、またはそれらの混合物が挙げられる。別の態様では、薬学的に許容される担体は、存在するあらゆる薬理活性物質または薬学的に許容される成分と適合する少なくとも１種の界面活性剤または乳化剤を含む。一態様では、界面活性剤は、非イオン性、カチオン性、およびアニオン性界面活性剤を含む。別の態様では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、たとえばソルビタン脂肪酸エステル（ＳＰＡＮ（登録商標））および対応するポリオキシエチレン（ＰＯＥ）付加物（ＴＷＥＥＮ（登録商標））を含む。
【００３７】
ある態様では、ラキニモドの薬学的に許容される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム、および鉄を含む。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、たとえば米国特許出願公開第２００５／０１９２３１５号およびＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載されており、それらはそれぞれ、ここで参照により本出願に組み込まれる。一態様では、ラキニモドの薬学的に許容される塩は、ラキニモドナトリウムである。
【００３８】
本発明のある態様では、方法は、ラキニモドナトリウムの５．０％（５０ｍｇ／ｍｌ）溶液を、１日１回１４日間、対象の患眼に局所的に投与することを含む。別の態様では、方法は、ラキニモドナトリウムの５．０％（５０ｍｇ／ｍｌ）溶液を、１日１回１０日間、対象の患眼に局所的に投与することを含む。
【００３９】
ある態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１．０〜１．５ｍｇ／日である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、１．２ｍｇ／日である。別の態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量は、少なくとも０．２ｍｇ／日である。
【００４０】
本発明のある態様では、対象は、ヒトである。
【００４１】
本出願はまた、眼炎症性疾患に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も提供する。
【００４２】
本出願はまた、ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も提供する。
【００４３】
本出願はまた、アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎に罹患している対象の治療に使用するための医薬組成物であって、少なくとも０．２ｍｇのラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を溶解状態で含有する単位用量の１０μＬの医薬水溶液を含む医薬組成物も提供する。ある態様では、医薬組成物は、眼用医薬組成物である。
【００４４】
本出願はまた、ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む医薬組成物も提供する。ある態様では、医薬組成物は、眼用医薬組成物である。
【００４５】
本出願は、対象の結膜組織中の好酸球密度を低減する方法であって、対象の結膜組織中の好酸球密度を低減するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量を、対象に定期的に投与することを含む方法を提供する。本出願はまた、対象において眼内炎症を軽減する方法であって、対象において眼内炎症を軽減するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量を、対象に定期的に投与することを含む方法も提供する。本出願はまた、対象において網膜組織の破壊を軽減する方法であって、対象において網膜組織の破壊を軽減するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量を、対象に定期的に投与することを含む方法も提供する。ある態様では、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量は、治療有効量である。別の態様では、投与は、眼投与である。
【００４６】
本出願はまた、対象の結膜組織中の好酸球密度の低減に使用するための、または対象において眼内炎症もしくは網膜組織の破壊を軽減するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物も提供する。ある態様では、医薬組成物は、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を含む。別の態様では、医薬組成物は、眼用医薬組成物である。
【００４７】
本出願はまた、自己免疫疾患に伴う眼炎症に罹患している対象を治療する方法であって、対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、対象に定期的に眼投与することを含む方法も提供する。
【００４８】
本出願はまた、自己免疫疾患に伴う眼炎症の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼用医薬組成物も提供する。
【００４９】
ここで記載された様々な要素のすべての組合せは、本発明の範囲内にある。
【００５０】
定義
「眼炎症性疾患」または「ＯＩＤ」は、ここで使用される場合、眼または周辺の眼組織の１つ以上の部分に影響を及ぼす炎症であって、自己免疫疾患に起因する炎症以外の炎症を意味する。ＯＩＤとしては、眼窩組織、涙器、まぶた、結膜（結膜炎）、角膜、網膜、視路の構成部分、たとえば視神経、ならびにブドウ膜路の構成部分（ブドウ膜炎）、すなわち、虹彩、毛様体、および脈絡膜の炎症を挙げることができるが、これらに限定されない。ＯＩＤの具体例としては、ブドウ膜炎、急性結膜炎、ウイルス性結膜炎、非淋菌性細菌性結膜炎、成人淋菌性結膜炎、封入体結膜炎、季節性アレルギー性結膜炎、慢性結膜炎、顆粒性結膜炎、通年性アレルギー性結膜炎、上強膜炎、強膜炎、アトピー性角結膜炎、および春季カタルが挙げられる。
【００５１】
ここでの用語ＯＩＤの使用とは異なり、文献では、該用語がそれほど限定的ではなく眼炎症全般を指すのに使用される場合があり、全身性症候（involvement）を伴わない限局性の病的過程を示す炎症とは異なる、基礎にある全身性の炎症性疾患に続発する眼炎症を含めることが多い（Ｇｏｒｄｏｎ、２００６；Ｒｏｔｈｏｖａら、１９９２；Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００２）。たとえば、結膜炎は、結膜組織の原発性症候に起因する場合もあり、または結膜の炎症を起こす他の全身性状態に続発して生じる場合もある（Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００２）。Ｒｏｔｈｏｖａらにより実施された１つの研究では、眼炎症と因果関係があると考えられる全身性疾患が、観察した８６５人のブドウ膜炎患者の２６％において診断された（Ｒｏｔｈｏｖａら）。しかしながら、ここで使用される場合、ＯＩＤは、基礎にある全身性の自己免疫疾患に起因する眼炎症を具体的に除外する。
【００５２】
ここで使用される場合、「自己免疫疾患に伴う眼炎症」は、自己免疫疾患に続発する眼または周辺の眼組織の１つ以上の部分に影響を及ぼす炎症であり、ここでのＯＩＤの定義から具体的に除外される。
【００５３】
本発明により企図される自己免疫疾患としては、細胞媒介性疾患（たとえばＴ細胞）または抗体媒介性（たとえばＢ細胞）障害の何れかが挙げられる。そのような障害は、とりわけ、関節炎状態、脱髄疾患、および炎症性疾患であり得る。たとえば、ここで企図される自己免疫疾患としては、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、クローン病、慢性免疫性血小板減少性紫斑病、大腸炎、接触過敏症、糖尿病、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、特発性粘液水腫、重症筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、関節リウマチ、および全身性エリテマトーデスが挙げられる。
【００５４】
「対象に投与する」は、状態、たとえば病的状態に伴う症状を和らげる、治癒させるまたは軽減するために、対象に、医薬、薬物または治療薬を与える、施すまたは適用することを意味する。投与経路は、たとえば局所経路であり得る。投与経路はまた、効果が局部的（たとえば局所投与の場合）であるかまたは全身的（たとえば腸内または非経口投与の場合）であるかにより分類することもできる。「局部投与」は、ここで使用される場合、その作用が望まれている場所への直接的な化合物または組成物の投与を意味するものとし、全身投与を具体的に除外する。化合物または組成物の「局所投与」は、ここで使用される場合、体表面、たとえば皮膚または粘膜、たとえば眼への化合物または組成物の適用を意味するものとする。「眼投与」は、ここで使用される場合、対象の眼または対象の眼の周りの皮膚（眼周囲の皮膚）への化合物または組成物の適用、すなわち局部投与を意味するものとする。眼投与の例としては、眼への直接的な局所投与、まぶたへの局所適用、または眼もしくは眼窩の一部分への注射が挙げられる。加えて、「眼用医薬組成物」は、ここで使用される場合、眼投与用に製剤化された医薬組成物を意味する。
【００５５】
ミリグラムで測定されたラキニモドの「量」または「用量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中に存在するラキニモド酸のミリグラムを指す。
【００５６】
「単位用量」は、ここで使用される場合、１回の投与で対象に投与される化合物または組成物の量である。ここで開示された単位用量は、日に１回、日に２回、日に３回、日に４回、日に５回、１日おきに、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または週に６回投与することができる。
【００５７】
数値または数値範囲に関連する「約」は、列挙または特許請求された数値または数値範囲の±１０％を意味する。
【００５８】
ここで使用される場合、「治療する」は、たとえば、疾患、障害もしくは状態の、阻害、退縮もしくは静止を誘導すること、または疾患、障害もしくは状態の症状を改善もしくは緩和することを包含する。状態または状況を「改善する」または「緩和する」は、ここで使用される場合、その状態または状況の症状を和らげるまたは減らすことを意味するものとする。対象における疾患進行または疾患合併症の「阻害」は、ここで使用される場合、対象において疾患進行および／または疾患合併症を阻止または軽減することを意味する。
【００５９】
ここで使用される場合、目的を達成するのに有効な量、すなわち「治療有効量」などにおける「有効な」は、本開示の様式で使用したときに、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合って、過度の有害な副作用（たとえば、毒性、刺激、またはアレルギー応答）を伴わず、望ましい治療応答を生じるのに十分な成分の分量を意味する。たとえば、炎症を軽減するのに有効な量である。具体的な有効量は、治療される特定の状態、患者の身体状態、治療される哺乳動物の種類、治療の期間、併用療法（もしあれば）の性質、ならびに用いられる具体的な製剤、および化合物またはその誘導体の構造などの因子によって変動する。
【００６０】
「塩」は、化合物の酸性または塩基性塩を作製することにより修飾された、本発明の化合物の塩である。この点に関して、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。本出願において使用されるラキニモドの薬学的に許容される塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム、および鉄が挙げられる。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、たとえば米国特許第７，５８９，２０８号およびＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載されており、それらは、ここで参照により本出願に組み込まれる。
【００６１】
ラキニモドは、意図された投与形態に対して、また従来の製薬慣行に合致するように適切に選択される、適切な医薬用の、希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（ここでは、薬学的に許容される担体と総称される）と混合して投与することができる。単位は、局所投与に適切な形態である。ラキニモドは、単独で投与することもできるが、一般的には、薬学的に許容される担体と混合される。ここで使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合って、過度の有害な副作用（たとえば、毒性、刺激、およびアレルギー応答）を伴わず、ヒトおよび／または動物での使用に適切な担体または賦形剤を指す。それは、本発明の化合物を対象に送達するための、薬学的に許容される、溶媒、懸濁化剤、またはビヒクルであり得る。
【００６２】
本発明で有用な剤形を作製するための一般的な技術および組成は、以下の参考文献に記載されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９章および第１０章（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。これらの参考文献は、その全体が、ここで参照により本出願に組み込まれる。
【００６３】
パラメータ範囲が提供されている場合、その範囲内のすべての整数もまた、その１０分の１を含め、本発明により提供されていると理解される。たとえば、「５〜１０％」は、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％などから１０．０％までを含む。
【００６４】
免疫調節剤は、ある種の眼炎症性疾患の治療のために提唱されている（Ｆｏｓｔｅｒ  ２００３；Ｍｉｓｈｒａ  ２０１１；Ｓｈａｈ  １９９２）。しかしながら、すべての免疫調節剤が、ＯＩＤに適しているとは限らない。たとえば、免疫調節剤のフィンゴリモド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ製のＧｉｌｅｎｙａ（登録商標））は、ブドウ膜炎の既往を有する患者において黄斑浮腫のリスクをもたらすことが知られている（Ｓｅｒｇｏｔｔ、２０１１）。ＯＩＤに対するラキニモドの効果は、これまでに報告されていない。
【００６５】
加えて、本発明によれば、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量が、眼投与によって対象に送達される。以下の例２において考察する通り、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩のすべての量が、「治療有効量」であるとは限らない。ラキニモドの眼／局部投与のための治療有効量または治療有効量を決定するための手段は、これまでに報告されていない。
【００６６】
本発明は、以下の実験例を参照することによってより良く理解されるが、詳述された具体的な実験は、後続の特許請求の範囲においてより完全に記載された本発明の例示にすぎないことが、当業者には容易に分かるであろう。
【００６７】
実験例
例１
Ｓ抗原誘導性のラット実験的自己免疫性ブドウ膜炎（ＥＡＵモデル）におけるラキニモドの毎日局所投与後の有効性評価
全般。ラキニモドナトリウムの１％（１０ｍｇ／ｍｌ）および５％（５０ｍｇ／ｍｌ）溶液を、滅菌水で調製した。ラキニモド粉末の溶解は、振とう、撹拌、または低速ボルテックスにより達成した。溶液は、最大２週間まで２〜８℃で、および最大２４時間まで室温で保存した。ラキニモド溶液は、遮光下で調製し、実験の期間中光から防御した。シクロスポリンＡを、参照物質として、２５ｍｇ／ｋｇ／ｊの濃度で使用した（Ｆｌｕｋａ）。オリーブ油中１００ｍｇ／４ｍｌの１回用量を、２日ごとに調製し、室温で保存した。
【００６８】
動物および動物の飼育。３２匹のメスのアルビノルイスラット、およそ８週齢を、この研究に使用した。すべてのラットを、少なくとも３日間観察下に置き、健康不良または眼の異常の徴候についてモニタリングした。健康な動物のみが、この研究での使用を認められた。ラットは、相対湿度５５％±１０％、連続換気、および自動の１２時間明暗サイクルの同一環境条件下で収容した。環境条件は、継続的に制御および記録した。動物は、食物および水を自由に摂取できた。
【００６９】
材料および方法。３２匹のメスのアルビノルイスラットを、８匹のラットからなる４つの群に無作為に分けた。１日目に、フロイト（Freud）完全アジュバント（４ｍｇ／ｍｌ）中のヒトＳ抗原（１００μｇ）１００μｌを各ラットの足蹠に注射し、１μｇ／１００μｌの百日咳毒素を腹腔内注射することにより、眼炎症を誘導した。疾患発症は、典型的に、免疫後９〜１２日目に観察され、病状は、１６〜１８日目付近にピークに達した。ビヒクル群の少なくとも６０％が炎症の徴候を示したら、研究を中止した。
【００７０】
７日目に開始して研究の終了まで、各動物群を、表１に示した通り、試験溶液で両眼に処置した：
【表１】
2018024677.tif 000002
【００７１】
各ラットの両眼を、ベースライン時およびその後１０日目から研究の終了まで２日ごとに、細隙灯で検査した。各検査の１５分前に、１０μｌのＭｙｄｒｉａｔｉｃｕｍ（０．５％トロピカミド）を、瞳孔の拡張のために点眼した。
【００７２】
安楽死の直後（すなわち１６日目）に、各群のすべてのラットの両方の眼球を摘出し、組織学的検査のために調製した。それらをブアン−ホランド液に固定し、脱水し、パラフィンワックスに包埋した。それらをその後、およそ５〜７マイクロメートル厚の８つの切片に切断し、マッソントリクローム（Trichome）で染色した。網膜の厚さおよび細胞浸潤を、表２に示したスケールを使用して評価およびスコア化した：
【表２】
2018024677.tif 000003
【００７３】
結果。
【００７４】
動物の体重。誘導および処置の前、そして研究の終了時に、動物の体重を測定し、記録した。ベースライン（処置）時には、１群当たりの平均体重は、１９８〜２０２グラムであり、標準偏差は、±５グラム〜１１グラムであった。研究の終了（１６日目）時には、１群当たりの平均体重は、２０２グラム〜２０９グラムであり、標準偏差は、±９グラムであった。試験物質、ビヒクル、および参照動物群間に、意義のある体重差はなかった。
【００７５】
眼球評価。試験物質および参照物質の眼炎症に対する効果を、細隙灯評価により測定し、表３に示した臨床スコアリングを使用してスコア化した：
【表３】
2018024677.tif 000004
【００７６】
ＥＡＵラットにおいて、ラキニモドは、眼炎症に対する治療効果を示した。１日１回投与した１％ラキニモド溶液は、ビヒクル群と比較して、眼内炎症を軽減した。１６日目における平均臨床スコアは、ビヒクル群では４．８±１．３であったのに対し、１．３±２．１であった。１日１回投与した５％ラキニモド溶液は、ビヒクル群と比較して、眼内炎症を有意に軽減した。１６日目における平均臨床スコアは、ビヒクル群では４．８±１．３であったのに対し、０．６±１．５であった。試験したラット８匹のうち６匹は、眼内炎症を示さなかった。予想通り、１日１回２５ｍｇ／ｋｇで投与した参照物質のシクロスポリンＡは、眼内炎症の完全な阻害を示し、１６日目における平均臨床スコアは、０．０±０．０であった。細隙灯試験のデータを表４にまとめる。
【００７７】
眼球の組織学的検査により、１日１回投与した１％ラキニモドは、ブドウ膜炎を抑制したことが明らかになった。上の段落に記載したスケールを使用した平均組織学的グレードは、ビヒクル群の５．８±２．３に対し、１．２±２．２であった。１６個の眼のうち４個のみが、炎症細胞の浸潤に伴う網膜の有意な破壊を示した。１日１回投与した５％ラキニモドは、組織学的グレード分類により判定して、後部ブドウ膜炎を有意に軽減した。この群の平均組織学的グレードは、０．７±１．９であった。１６個の眼のうち２個のみ（２匹の異なる動物に由来する）が、炎症細胞の浸潤に伴う網膜の破壊を示した。予想通り、１日１回のシクロスポリンＡ（２５ｍｇ／ｋｇ）の平均組織学的グレードは０．０±０．０であり、したがって、網膜の破壊を完全に防御した。組織学的評価の要約データを表５に示す。
【００７８】
１％および５％のラキニモド溶液は、眼炎症の臨床徴候を軽減した。ＥＡＵ臨床スコアの低減は、組織像により判定される、網膜の損傷および免疫細胞浸潤の減少と良好な相関を示した。
【表４】
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【表５】
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【００７９】
例２
オボアルブミンモデルを使用した、マウスにおけるラキニモドの局所眼投与後の眼の能動的アナフィラキシー軽減（遅発相）の評価
全般。ラキニモド溶液を、例１と同様に調製した。
【００８０】
動物および動物の飼育。４０匹のオスのＢａｌｂ／ｃアルビノマウスを、この実験に使用した。マウスは、発注時点で約７〜８週齢であり、少なくとも３日間観察下に置き、健康不良または眼の異常の徴候についてモニタリングした。健康な動物のみが、この研究での使用を認められた。ラットは、相対湿度５５％±１０％、連続換気、および自動の１２時間明暗サイクルの同一環境条件下で収容した。環境条件は、継続的に制御および記録した。動物は、食物および水を自由に摂取できた。
【００８１】
材料および方法。４０匹のＢａｌｂ／ｃアルビノマウスを、それぞれ８匹の動物からなる５つの群に無作為に割り付けた。各動物の右眼のみを、この研究で使用した。動物は、表６に示した通り群分けした：
【表６】
2018024677.tif 000007
【００８２】
感作。１および８日目に、群２〜５の動物は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．３〜７．４）中に５μｇ／ｍｌのオボアルブミンおよび１５ｍｇ／ｍｌのミョウバンを含む混合物０．２ｍｌを、腹腔内に１回注射した。群１の動物は、１および８日目に、ＰＢＳのみの０．２ｍｌの腹腔内注射を含む偽感作（mock sensitization）を受けた。
【００８３】
処置レジメン。ラキニモドまたは対照を、以下のように、右結膜嚢中に送達した：・８日目から１７日目までは、１％ラキニモド、５％ラキニモド、またはビヒクルの何れか１０μｌを、日に４回動物に投薬した。参照群５は、同じレジメンで投薬したが、１５日目に開始した。（＊＊注：技術的過誤のため、群１（陰性ビヒクル）の４匹のマウスは、８日目に投薬されず、群１（陰性ビヒクル）の１匹のマウスは、１１日目に投薬されなかった。これは、研究の成果に影響を及ぼす重大な過誤ではないと思われたため、研究を継続した。）・１８日目には、２回目の曝露（challenge）前の３時間の間に５回（３時間、２時間、１時間、４０分、および１０分）動物に投薬した。
【００８４】
曝露。１５日目（処置レジメンの３０分前）および１８日目（４０分の処置の２時間後）に、ＰＢＳ、ｐＨ７．３〜７．４中の５ｍｇ／ｍｌのオボアルブミン１０μｌを、群２〜５のすべてのラットの右眼に１回投与することにより、アレルギー性結膜炎を成立させた。群１は、１０μｌのＰＢＳのみにより偽曝露（mock challenge）を行った。
【００８５】
１９日目（曝露の１２時間〜２４時間後）に、ペントバルビタールの腹腔内注射を使用して、ラットを安楽死させた。右のまぶたおよび眼球を、ブアン−ホランド液に直ちに２４時間固定し、パラフィンワックスに包埋した。固定したサンプルを、２つの異なる領域−球結膜ならびに円蓋部および眼瞼結膜において、ミクロトームで５〜７マイクロメートル厚の切片に垂直に切断した。切片化の質に基づき、１領域当たり３つの切片を、分析のために選択した。選択した切片を、メイ−グリュンワルド／酸ギムザで染色した。
【００８６】
染色の後、２００倍の倍率を使用したデジタル画像を、Ｌｅｉｃａ光学顕微鏡で撮影した。結膜下組織の総面積を、Ｌｅｉｃａ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｉｔｅ（ＬＡＳ）ソフトウェアを使用して、自動的に測定した。１サンプル当たり３つの切片それぞれの結膜の全体にわたり、好酸球をカウントした。酸ギムザで染色した好酸球の１平方ミリメートル当たりの密度を、各標本について算出した。眼１個当たりの平均細胞密度を、６つの切片の結果から算出した。
【００８７】
結果。
【００８８】
動物の体重。すべての動物は、研究の間、正常な体重変動を示したが、例外として、群５（プレドニゾロン）が、１５日目〜１９日目にわずかな体重減少（約−４％）を示した。この体重減少は、長期的なコルチコステロイド処置の間に一般に観察される。ビヒクル群１および２は、それぞれ２％および３％の体重増加を示した一方、処置群３および４は、それぞれ４％および１％の体重増加を示した。
【００８９】
好酸球浸潤の評価。感作マウスにおける結膜へのオボアルブミン曝露は、結膜下組織への好酸球浸潤を特徴とするアナフィラキシーの遅発相反応を誘発する。好酸球密度を表７にまとめる：
【表７】
2018024677.tif 000008
【００９０】
感作マウスにおける眼への局所オボアルブミン曝露は、結膜組織への顕著な好酸球浸潤を特徴とする遅発相反応を誘導した。上に示した通り、１％プレドニゾロンの局所投与は、好酸球密度の９０％という有意な減少を誘導し、マン−ホイットニーのＵ検定のｐ値は、０．０００８であった。１％ラキニモドの複数回の局所投与は、陽性対照と比較して、好酸球密度を４８％低減したが、これは、統計的に有意であることを示すことができなかった。５％ラキニモドの複数回の局所投与は、ビヒクル群に対し、統計的に有意な６８％の好酸球密度の低減を示し、マン−ホイットニーのＵ検定のｐ値は、０．００２３であった。
【００９１】
結論。実験条件下で、ラキニモドの複数回の局所投与は、マウスにおいて遅発性の眼のアナフィラキシー反応を阻害し、５％の用量で統計的に有意な効果があった。ラキニモドで処置したマウスにおいて、有害な臨床作用は観察されなかった。
【００９２】
例３
種間の用量換算
国立衛生研究所（ＮＩＨ）により、下の等価表面積投与量換算係数表（表８）が提供され、これは、種間の表面積対重量比を説明する換算係数を提供している。
【表８】
2018024677.tif 000009
【００９３】
下の例４〜９において、組成物の投与は、日に１回である。投与は、毎日、１、２、３または４日間から１４日間まで、または必要に応じてそれ以上の期間、繰り返すことができる。
【００９４】
例４
ブドウ膜炎の治療のためのラキニモド
ここで記載されたラキニモド組成物を、ブドウ膜炎に罹患している対象の眼に投与する。本組成物の投与は、ブドウ膜炎に罹患している対象を治療するのに有効である。本組成物の投与はまた、対象において眼内炎症を軽減するのにも有効である。本組成物の投与はまた、対象において網膜組織の破壊を軽減するのにも有効である。
【００９５】
例５
細菌性結膜炎の治療のためのラキニモド
ここで記載されたラキニモド組成物を、細菌性結膜炎に罹患している対象に投与する。本組成物の投与は、細菌性結膜炎に罹患している対象を治療するのに有効である。本組成物の投与はまた、対象において眼内炎症を軽減するのにも有効である。
【００９６】
例６
ウイルス性結膜炎の治療のためのラキニモド
ここで記載されたラキニモド組成物を、ウイルス性結膜炎に罹患している対象に投与する。本組成物の投与は、ウイルス性結膜炎に罹患している対象を治療するのに有効である。本組成物の投与はまた、対象において眼内炎症を軽減するのにも有効である。
【００９７】
例７
眼の炎症の治療のためのラキニモド
ここで記載されたラキニモド組成物を、眼の、眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、または視路の炎症に罹患している対象に投与する。本組成物の投与は、該炎症に罹患している対象を治療するのに有効である。本組成物の投与はまた、対象において眼内炎症を軽減するのにも有効である。
【００９８】
例８
アレルギー性結膜炎の治療のためのラキニモド
ここで記載されたラキニモド組成物を、アレルギー性結膜炎に罹患している対象に、ラキニモド０．２ｍｇ〜０．５ｍｇ／日で投与する。本組成物の投与は、アレルギー性結膜炎に罹患している対象を治療するのに有効である。本組成物の投与はまた、対象において眼内炎症を軽減するのにも有効である。本組成物の投与はまた、対象において遅発性の眼のアナフィラキシーを阻害するのにも有効である。本組成物の投与はまた、対象の結膜への好酸球浸潤を軽減するのにも有効である。
【００９９】
例９
ＯＩＤの治療のためのラキニモド
ここで記載されたラキニモド組成物を、ＯＩＤに罹患している対象に投与する。本組成物の投与は、ＯＩＤに罹患している対象を治療するのに有効である。本組成物の投与はまた、対象において眼内炎症を軽減するのにも有効である。
【０１００】
例１０
ブドウ膜炎の治療のためのラキニモドの眼および経口投与の比較
方法。ラキニモド点眼剤（１％および５％）および経口ラキニモド（ＯＤ）を毎日（ＱＤ）、アルビノラットに投与した。３０〜４０％の動物が疾患を発症したら、動物に７日間投薬した。シクロスポリン（ＰＯ、ＱＤ）を、陽性対照として使用した。
【０１０１】
疾患は、以下のように誘導した：１日目、ヒトＳ抗原（フロイト完全アジュバント（４ｍｇ／ｍＬ  Ｈ３７Ｒａ）中１００μｇ）１００μＬを足蹠に注射、および１μｇ／１００μＬの百日咳毒素を腹腔内注射。
【０１０２】
結果。処置に対する応答を、以下のスケールに基づく臨床スコアにより判定した：０  −  炎症の徴候なし、散瞳薬の点眼後正常な虹彩拡張。
【０１０３】
１  −  虹彩および結膜における別々の炎症。
【０１０４】
２  −  虹彩および結膜血管の拡張。
【０１０５】
３  −  前房におけるチンダル効果を伴うまたは伴わない虹彩の充血。
【０１０６】
４〜７  −  癒着、縮瞳、フィブリン、または前房蓄膿（前房下部への細胞堆積）が観察された場合、＋１ポイントを加算した。
【０１０７】
結果を下の表９にまとめる：
【表９】
2018024677.tif 000010
【０１０８】
組織学的分析の結果を下の表１０に示す：
【表１０】
2018024677.tif 000011
【０１０９】
参考文献
1. U.S. Patent No. 6,077,851, issued June 20, 2000 (Bjork et al). 
2. U.S. Patent Application Publication No. 2005/0192315, published September 1, 2005 (Jansson et al.). 
3. PCT International Application Publication No. WO 2005/074899, published August 18, 2005 (Jansson et al.). 
4. “Ophthalmologic Disorders” The Merck Manual, 17th ed. Mark H. Beers, MD, Robert Berkow, MD, eds. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Labs, 1999. 
5. Foster CS (2003) “Ocular Inflammatory Disease: The Importance of Aggressive Therapy”, Highlights of the American Academy of Ophthalmology 2003 Annual Meeting - Medscape Education. 
6. Gordon (2006) “Orbital inflammatory disease: a diagnostic and therapeutic challenge”, Nature, 20:1196-1206. 
7. Mishra et al. (2011) “Recent Patents and Emerging Therapeutics in the Treatment of Allergic Conjunctivitis”, Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2011 January; 5(1):26-36. 
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9. Sergott (2011) “Oral MS Medication May Increase Risk Of Macular Edema In Some Patients”, Ocular Surgery News U.S. Edition. September 10, 2011. 
10.   Shah et al. (1992) “Low-dose Methotrexate Therapy For Ocular Inflammatory Disease”, Ophthalmology. 1992 Sep; 99(9):1419-23. 
11.   The Merck Manual, Seventeenth Edition. (1999) Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Published by Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ. 
12.   “Optometric Clinical Practice Guideline - Care of the Patient with Conjunctivitis”, American Optometric Association., 1995, 2002, 243 N. Lindbergh Blvd., St Louis, MO 63141-7881.
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月19日(2017.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼炎症性疾患に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記対象に定期的に投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  眼炎症性疾患に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記対象に定期的に投与することを含む方法。
［２］  ラキニモドの前記治療有効量が、前記対象において前記眼炎症性疾患の症状を軽減する、前記対象において、臨床応答を誘導する、臨床的寛解を誘導もしくは維持する、疾患進行を阻害する、疾患合併症を阻害する、眼内炎症を軽減する、または網膜組織の破壊を軽減するのに有効である、［１］に記載の方法。
［３］  前記眼炎症性疾患が、ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症である、［１］または［２］に記載の方法。
［４］  前記眼炎症性疾患が、結膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において結膜炎の症状を軽減するのに有効である、［３］に記載の方法。
［５］  前記眼炎症性疾患が、ブドウ膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象においてブドウ膜炎の症状を軽減するのに有効である、［３］に記載の方法。
［６］  前記ブドウ膜炎が、前部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、またはびまん性ブドウ膜炎である、［５］に記載の方法。
［７］  前記眼炎症性疾患が、眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、または視路の炎症であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において前記炎症の症状を軽減するのに有効である、［３］に記載の方法。
［８］  前記ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩が、液体またはゲルの形態で投与される、［１］〜［７］の何れか１項に記載の方法。
［９］  前記液体またはゲル中のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、５〜１００ｍｇ／ｍｌ溶液である、［８］に記載の方法。
［１０］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記濃度が、１０〜１５ｍｇ／ｍｌ溶液である、［９］に記載の方法。
［１１］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．０５〜４．０ｍｇである、［１］〜［１０］の何れか１項に記載の方法。
［１２］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．０５〜２．０ｍｇである、［１１］に記載の方法。
［１３］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり約０．１ｍｇである、［１２］に記載の方法。
［１４］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり約０．５ｍｇである、［１２］に記載の方法。
［１５］  前記眼炎症性疾患が、アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎であり、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、少なくとも０．２ｍｇ／日である、［１］または［２］に記載の方法。
［１６］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において前記アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎の症状を軽減するのに有効である、［１５］に記載の方法。
［１７］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象において遅発性の眼のアナフィラキシーを阻害するのに有効である、［１５］または［１６］に記載の方法。
［１８］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、前記対象の結膜への好酸球浸潤を軽減するのに有効である、［１５］〜［１７］の何れか１項に記載の方法。
［１９］  前記結膜への好酸球浸潤が、結膜中の好酸球密度により測定される、［１８］に記載の方法。
［２０］  前記好酸球密度が、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも４０％低減される、［１９］に記載の方法。
［２１］  前記好酸球密度が、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を投与されていない対象と比較して、少なくとも６０％低減される、［２０］に記載の方法。
［２２］  前記ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩が、液体またはゲルの形態で投与される、［１５］〜［２１］の何れか１項に記載の方法。
［２３］  前記液体またはゲル中のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の濃度が、２０〜１００ｍｇ／ｍｌ溶液である、［２２］に記載の方法。
［２４］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記濃度が、２０〜５０ｍｇ／ｍｌ溶液である、［２３］に記載の方法。
［２５］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．２〜４．０ｍｇである、［１５］〜［２４］の何れか１項に記載の方法。
［２６］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり０．２〜２．０ｍｇである、［２５］に記載の方法。
［２７］  ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の前記治療有効量が、投与１回当たり約０．５ｍｇである、［２６］に記載の方法。
［２８］  前記定期的投与が、１日１回である、［１］〜［２７］の何れか１項に記載の方法。
［２９］  前記定期的投与が、経口投与である、［１］〜［２８］の何れか１項に記載の方法。
［３０］  前記定期的投与が、眼投与である、［１］〜［２９］の何れか１項に記載の方法。
［３１］  前記ラキニモドの薬学的に許容される塩が、ラキニモドナトリウムである、［１］〜［３０］の何れか１項に記載の方法。
［３２］  前記対象が、ヒトである、［１］〜［３１］の何れか１項に記載の方法。
［３３］  眼炎症性疾患に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［３４］  ブドウ膜炎、細菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、または眼窩組織、涙器、まぶた、角膜、網膜、もしくは視路の炎症に罹患している対象の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
［３５］  アレルギー性結膜炎またはブドウ膜炎に罹患している対象の治療に使用するための医薬組成物であって、少なくとも０．２ｍｇのラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を溶解状態で含有する単位用量の１０μＬの医薬水溶液を含む医薬組成物。
［３６］  自己免疫疾患に伴う眼炎症に罹患している対象を治療する方法であって、前記対象を治療するのに有効なラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、前記対象に定期的に眼投与することを含む方法。
［３７］  自己免疫疾患に伴う眼炎症の治療に使用するための、ラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩を含む眼用医薬組成物。
参考文献
1. U.S. Patent No. 6,077,851, issued June 20, 2000 (Bjork et al). 
2. U.S. Patent Application Publication No. 2005/0192315, published September 1, 2005 (Jansson et al.). 
3. PCT International Application Publication No. WO 2005/074899, published August 18, 2005 (Jansson et al.). 
4. “Ophthalmologic Disorders” The Merck Manual, 17th ed. Mark H. Beers, MD, Robert Berkow, MD, eds. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Labs, 1999. 
5. Foster CS (2003) “Ocular Inflammatory Disease: The Importance of Aggressive Therapy”, Highlights of the American Academy of Ophthalmology 2003 Annual Meeting - Medscape Education. 
6. Gordon (2006) “Orbital inflammatory disease: a diagnostic and therapeutic challenge”, Nature, 20:1196-1206. 
7. Mishra et al. (2011) “Recent Patents and Emerging Therapeutics in the Treatment of Allergic Conjunctivitis”, Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2011 January; 5(1):26-36. 
8. Rothova et al. (1992) “Uveitis and systemic disease”, British Journal of Ophthalmology, 76:137-141. 
9. Sergott (2011) “Oral MS Medication May Increase Risk Of Macular Edema In Some Patients”, Ocular Surgery News U.S. Edition. September 10, 2011. 
10.   Shah et al. (1992) “Low-dose Methotrexate Therapy For Ocular Inflammatory Disease”, Ophthalmology. 1992 Sep; 99(9):1419-23. 
11.   The Merck Manual, Seventeenth Edition. (1999) Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Published by Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ. 
12.   “Optometric Clinical Practice Guideline - Care of the Patient with Conjunctivitis”, American Optometric Association., 1995, 2002, 243 N. Lindbergh Blvd., St Louis, MO 63141-7881.
【外国語明細書】
2018024677000001.pdf