(57)【要約】      （修正有）【課題】信頼できて、薬剤投与の再現性が高い、血管疾患を治療するための改良された埋め込み型医療デバイスの提供。【解決手段】多孔質基材１００から該基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度で突出し、且つ、前記多孔質基材内に少なくとも部分的に伸展している複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶１１０を含む複合材、および、該複合材を含む、医療用バルーン等の医療デバイス。多孔質基材は、延伸ポリテトラフルオロエチレンを含み、ＰＶＡ、ＰＥＩ、及びＰＶＰのうち少なくとも１つでコートされてもよい。【選択図】図１
2018089391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質基材から該基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度で突出し、且つ、前記多孔質基材内に少なくとも部分的に伸展している複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶を含む複合材。
【請求項２】
前記基材はポリマー製基材である、請求項１に記載の複合材。
【請求項３】
前記基材は多孔質微細構造を備えている、請求項１又は２に記載の複合材。
【請求項４】
前記多孔質微細構造は、ノード及び原繊維を含んでいる、請求項３に記載の複合材。
【請求項５】
前記複数のパクリタキセル結晶は針形である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合材。
【請求項６】
前記高アスペクト比の結晶は、大きい方の寸法が小さい方の寸法の少なくとも４倍であるような比を持つ、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合材。
【請求項７】
前記基材は、複数の離散的な結晶を含むか、あるいは、前記基材は、複数の結晶凝集体を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合材。
【請求項８】
前記基材はｅＰＴＦＥを含み、任意には、ＰＶＡ、ＰＥＩ、及びＰＶＰのうちの少なくとも１つでコートされる、請求項１〜７のいずれか１項請求項１に記載の複合材。
【請求項９】
前記基材は、プラズマ処理、コロナ放電、及び界面活性剤処理のうちの少なくとも１つによって改変される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の複合材。
【請求項１０】
前記複数のパクリタキセル高アスペクト比結晶の大部分が、平坦な先端を備えるか、あるいは前記複数のパクリタキセル高アスペクト比結晶の大部分が、ギザギザの先端を備える、請求項１〜９のいずれか１項に記載の複合材。
【請求項１１】
多孔質基材、及び高アスペクト比晶癖の薬物結晶を含む複合材であって、前記結晶が、少なくとも部分的に前記基材内に伸展し、且つ、前記基材に対して約２０〜９０度の角度で前記基材から突出するように前記結晶を含む複合材を調製する方法であって、
有機溶媒中に薬物の溶液を調製する工程、ここで、前記有機溶媒は、基材を濡らすことができる；
前記溶液を多孔質基材に塗布する工程；そして
前記溶媒を蒸発させて、薬物結晶を形成する工程、
を含む方法。
【請求項１２】
前記多孔質基材がｅＰＴＦＥであり、前記薬物がパクリタキセルであり、そして／あるいは前記有機溶媒がメタノールを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記基材は、ノード及び原繊維微細構造を含む、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
溶媒アニーリング、蒸気アニーリング、及び熱アニーリングのうちの少なくとも１つで前記複合材を処理する工程を更に含む、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記溶液を塗布する工程は、ピペッティング、浸漬、及びスプレーのうちの少なくとも１つを含む、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
非溶媒を塗布する工程であって、ここで、前記非溶媒は、水及び酢酸エチルのうちの少なくともいずれかを含む工程を更に含む、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記多孔質基材は、医療デバイスの表面を形成する、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記医療デバイスは、カテーテルベースのデバイスである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
基材を含むドラッグデリバリーデバイスを製造する方法であって、
パクリタキセルを含む溶液を基材に塗布する工程；
前記パクリタキセルを結晶化させる工程；そして、
前記パクリタキセルを蒸気相溶媒に晒して、該パクリタキセルに２０〜９０度の角度で表面から突出する針状結晶晶癖を形成させる工程、
を含み、前記蒸気相溶媒は、適切には、アセトニトリル、メタノール、及びエタノールのうちの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項２０】
多孔質基材を備えた外表面、
前記多孔質基材内に少なくとも部分的に伸展している複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶、
を含む医療デバイスであって、
ここで、前記医療デバイスには第一の直径と第二の直径があり、ここで、前記基材は、第二の直径への拡張によって組織と接触するように構成され、そして、前記複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶は、前記多孔質基材から該基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度で突出する、医療デバイス。
【請求項２１】
前記第一の直径において、前記複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶の少なくとも一部は、基材を越えて突出せず、適切には、前記第二の直径において、前記複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶の少なくとも一部は、前記多孔質基材から該基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度で突出し、適切には、前記多孔質基材は、第一の直径にて第一の厚さがあり、且つ、第二の直径にて第二の厚さがあり、ここで、前記第一の厚さは、前記第二の厚さより厚い、請求項２０に記載の医療デバイス。
【請求項２２】
前記医療デバイスは、血管形成術用バルーンを含み、適切には、前記多孔質基材は、延伸フルオロポリマーを含む、請求項２０又は２１に記載の医療デバイス。
【請求項２３】
延伸フルオロポリマーは、延伸ポリテトラフルオロエチレンである、請求項２２に記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、高アスペクト比の晶癖の配向性薬物結晶を有する基材を含む複合材に関する。特に、本開示は、前記複合材、それらの調製方法、前記複合材を含むデバイス、及びそれらの使用の方法、例えば血管疾患の処置への使用、に関する。本開示はまた、中空且つ高アスペクト比のパクリタキセル結晶にも関する。
【背景技術】
【０００２】
関節硬化症、動脈閉塞、及び再狭窄等の血管疾患は、ヒトの死亡及び罹患の主な原因である。血管疾患はさまざまな原因によって生じ、場合によっては、外科的介入又は血管内介入が必要となる。血管系に対する外傷には、その外傷を受けた組織を治療するために外科的介入が必要となる可能性もある。一般的な血管疾患の処置では、接触部位において血管疾患を予防又は軽減する薬物でコートされた、それぞれ、バルーン又はステント等の血管内医療デバイスと組織との短期又は長期にわたる接触が存在する。病気の血管組織と血管内医療デバイスとの接触によって、薬物が血管内医療デバイスから接触部位の周辺組織に溶出し、それによって、全身的なレベルよりむしろ局所的なレベルで血管疾患を治療する。血管グラフト、ステント−グラフト、及びステントを含めた血管内医療デバイスの長期にわたる接触、例えば、移植、及びカテーテルベースのバルーンを含めた血管用医療デバイスの短期的な接触が、血管疾患及び血管外傷を治療するために度々おこなわれる。
【０００３】
外科的介入又は血管内介入が必要となる可能性のある別の血管疾患又は血管の外傷としては、血管の損傷、血管への予防的介入、静脈炎、内膜肥厚、不安定プラーク、頚動脈プラーク、冠状動脈プラーク、血管プラーク、末梢血管プラーク、動脈瘤疾患、血管剥離、アテローム硬化性プラーク、アテローム硬化性病変、血管感染症、狭穿症、再狭窄、又は血管性敗血症が挙げられるが、これだけに限定されるものではない。
【０００４】
全身的なレベルよりむしろ局所的なレベルにおける血管疾患の処置が好まれることが多い。血管疾患を治療するための標的組織への薬物の局所的投与と比較したときに、薬物の全身性投与は望ましくない副作用を生じさせる可能性がある。薬物コートした血管内医療デバイスの利用は、血管疾患の処置で標準的な技術になった。
【０００５】
薬物溶出バルーン（ＤＥＢ）は、薬物コートした血管内医療デバイスの一例である。文献は、冠動脈疾患や末梢動脈疾患を含めた血管疾患の処置のためのＤＥＢの使用を開示する（例えばＤｒｏｒらに交付された米国特許第５，１０２，４０２号を参照のこと）。Ｄｒｏｒらは、血管壁を処置するために血管管腔内にＤＥＢを配置し、バルーンをふくらませ、そして、管腔血管壁とバルーン表面とを接触させて、薬物を血管壁内に送達すること、を開示する。ＤＥＢを使用した処置部位への薬物の投薬は、大きく変動する可能性があり、且つ、移植後にすぐには予測できないので、血管組織内の局所的な薬物レベルは大きく変動する可能性があり、且つ、長期間予測できない。そのため、信頼できて、薬剤投与の再現性が高い、血管疾患を治療するための改良された埋め込み型医療デバイス及び方法が望ましい。
【０００６】
血管疾患を治療するのに使用される薬物としては、抗増殖薬、抗血小板薬、又は抗凝固薬が挙げられる。コート血管内医療デバイスからの溶出を介した血管疾患の処置のための抗増殖薬の一例がパクリタキセルである。
【０００７】
パクリタキセルは、元々タイヘイヨウイチイの木（Taxus brevifolia）の針葉と樹皮から単離された小分子である。パクリタキセルは、コート血管内医療デバイスからの放出を介した血管疾患の処置で特に成果を挙げることがわかった。血管疾患の処置におけるパクリタキセルの役割は細胞微小管に連結し、安定させるその能力に起因し、これにより、血管平滑筋細胞、繊維芽細胞、及び循環免疫細胞の遊走、有糸分裂、及び過剰増殖を妨げる。
【０００８】
パクリタキセル及び血管疾患の処置のための他の薬物は、血管内医療デバイスをコーティングするのに使用されるとき、及びコート血管内医療デバイスから周辺組織への局所放出に使用されるとき、幾つかの問題を提示する。パクリタキセルは、水又は血液等の体液中で難溶性でしかなく、それは比較的狭い治療濃度域を有する。これにより、パクリタキセルを溶出する血管内医療デバイスが血管疾患の処置に使用されるが、それらはコートの耐久性や薬物溶出の検討を欠くため完全に効果的であるわけではない。
【０００９】
例えば、薬物はまず、接触時間中に、それが短期的な接触であっても、又は長期的な接触であっても、コート血管内医療デバイスから周辺組織に溶出されなければならない。溶出された薬物は、血流によって洗い流されるよりも病気の血管を裏打ちする細胞に移行されなければならない。最終的に、薬物は、その副作用を最小にしながら、その薬理効果を発揮するのに十分な時間及び適当な濃度範囲にて細胞に利用されなければならない。また、薬物コーティングは、血管疾患の有効で商業的に実施可能な処置になるように特定の製造及び臨床上のニーズを満たさなければならない。基質特性と共に、パクリタキセルの多形形態は、コーティングの耐久性の程度と薬物溶出特性に影響を及ぼす可能性がある。
【００１０】
パクリタキセルが幾つかの結晶性多形体及び溶媒和物又は水和物多形体（すなわち、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒又は水を含む結晶形）として存在することが知られている；大部分が非結晶形、無水結晶形、及び二水和物結晶形で存在していることが調べられた。３種類の多形体全部が血管疾患の局所処置のために医療デバイス上にコーティングとしての用途が見出された。これらの多形体は、針、板、柱、不規則粒子、球等を含め、晶癖として当該技術分野で知られている多数の物理的な形状を有する。
パクリタキセルが水性溶液又は体液中に溶解する（すなわち、溶解に参加する）能力は、生物学的利用能及び機械的特性が依存するように、多形体及び晶癖に依存する。様々なパクリタキセル多形体の調製及び物理構造は、これまでに記載されてきた（例えば、SH Pyo, Drying Technology, 25, 1759, 2007; JW Yoon, Korean J Chem Eng, 28, 1918, 2011; Benigniらに対する米国特許第６，８５８，６４４号）。
【００１１】
非結晶性多形体の状態にあるパクリタキセルは、示差走査熱量計測（ＤＳＣ）、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、及び当該技術分野に知られている他の技術によって計測されるように、結晶度の不足を特徴とし得る。非結晶性パクリタキセルは、とりわけ、ジクロロメタン等の低又は非極性溶媒を含む溶液からの溶媒留去によって調製される（例えば、Yoon, op. cit.; JH Lee, Bull Korean Chem Soc, 22, 925, 2001）。当該技術分野では、非結晶性パクリタキセルは一般的に、ガラス、不規則な微粒子、又はブドウ様の粒子といった形態をとると説明している。非結晶性パクリタキセルは、液体製剤として使用するために、ポロキサマーを含めたポリグリコール等の有機薬剤溶媒やオイル中に最も可溶性である。
【００１２】
無水結晶性多形体の状態にあるパクリタキセルは、ＤＳＣによって計測されるように、約２２３℃の融解温度を特徴とする。無水結晶性パクリタキセルは、とりわけ、アセトン等の有機溶媒から酢酸エチル等の混和性有機非溶媒中への沈殿によって調製される。無水結晶性パクリタキセルは更に、とりわけ、アルコール、アセトン、又はアセトニトリル等の極性有機溶媒からの再結晶によって調製される。無水結晶性パクリタキセルは、独特なＸＲＤスペクトル及び独特なＦＴＩＲスペクトルを有する。
【００１３】
二水和物結晶性多形体の状態あるパクリタキセルは、熱重量分析によって計測される加熱による水分の損失損、及びＤＳＣによって計測される７０〜１４０℃の様々な吸熱ピークを特徴とする。二水和物結晶性パクリタキセルは、とりわけ、アセトン等の有機、水混和性溶媒から水等の水性非溶媒中への沈殿によって調製され得る。二水和物結晶性パクリタキセルは、無水多形体とは明らかに異なる独特なＸＲＤスペクトル及び独特なＦＴＩＲスペクトルを有する。二水和物結晶性パクリタキセルの典型的な晶癖は、規則的な針（針状）形状の凝集体及び規則的なプレート形状の凝集体である。二水和物結晶性パクリタキセルは一般的に、３種類の多形体の水性媒体中への最小限の見かけ上の溶解性を有する。
【００１４】
以下に簡単に考察した幾つかの参考文献は、血管内医療デバイスと組み合わせたパクリタキセルの様々な用途を説明している。
【００１５】
パクリタキセルは、溶媒留去プロセスを使用して、多孔質ｅＰＴＦＥを含む血管グラフト等の血管内医療デバイスの微細構造にコートされた（B.H. Lee, "Paclitaxel-coated expanded polytetrafluoroethylene haemodialysis graft inhibit neointimal hyperplasia in porcine model of graft stenosis," Nephrol Dial Transplant, 21, 2432, 2006）。Leeの参考文献に記載のとおり、パクリタキセルは浸漬法を使用してｅＰＴＦＥ血管グラフト上に積み込んだ。簡単に言えば、乾燥パクリタキセルを２ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌでアセトン中に溶解し、そして、ｅＰＴＦＥ血管グラフトをこれらの溶液中に垂直に浸し、３７℃で３０分間インキュベートした。次に、パクリタキセルが積み込まれたｅＰＴＦＥ血管グラフトを、乾燥させ、そして、溶媒を完全に取り除くために真空下で一晩維持した。血管グラフトに接着されたパクリタキセル結晶の高アスペクト比の晶癖に対する教示はなく、ｅＰＴＦＥ血管グラフトからのパクリタキセル結晶の高アスペクト比の晶癖の突出又は伸展を容易にする方法についても教示はなかった。例えば、実施例１２下方を参照のこと、アセトン溶媒が当該開示に関する一例における滑らかで、ガラス状のコーティングをもたらした図１２Ａ下方によって示されている。
【００１６】
McDermottらに対する米国特許出願広報第２０１０／０２６８３２１号が、多孔質ポリマー（例えば、ｅＰＴＦＥ等）及びその多孔質ポリマーの細孔内に形成された結晶を有する埋め込み型医療デバイスについて教示している。前記結晶はパクリタキセルであってもよい。しかしながら、多孔質ポリマー又は医療デバイス内に包埋された薬物結晶の高アスペクト比の晶癖に対する教示はなく、基材に関して薬物結晶の高アスペクト比の晶癖の突出を容易にする方法も教示されていなかった。
【００１７】
Hillらに対する米国特許第６，８２７，７３７号は、特に内部プロテーゼ又は血管グラフトとしての使用に好適な多層性管状構造である埋め込み型複合デバイスについて教示している。前記プロテーゼには少なくとも１つの押出成形ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）チューブが含まれる。更に、前記プロテーゼには、移植部位へのプロテーゼ関連薬物の送達を調整するように設計されたポリマー材料の第二のチューブが含まれる。前記薬物は前記ポリマー内に封入されていてもよい。前記薬物はパクリタキセルであってもよい。高アスペクト比の晶癖を有し、多孔質ポリマー又は医療デバイスから突出している薬物結晶に対する教示はなく、多孔質ポリマー又は医療デバイス内に少なくとも部分的に伸展していなかった。
【００１８】
Kangasらに対する米国特許出願広報第２０１１／００１５６６４号は、ポリマーのＰｅｂａｘ（登録商標）を含むバルーン表面にパクリタキセルが非結晶形でコートされ、次いで、その非結晶性パクリタキセルが、バルーン上のコーティング現場で結晶性薬物を発達させるアニーリング工程において所望の結晶形に変換される薬剤溶出バルーンについて教示している。連続した構成非結晶性パクリタキセルの蒸気アニーリングは、バルーン表面に対して並列に配向した結晶コーティング及び耐久性のある結晶の充填につながる薬物の固相（又は半固相）結晶化をもたらす。対比のポイントとして、この参考文献はまた、折り畳まれた領域内の小さいロッド状結晶を示す折り畳み構造の従来技術のバルーンの横断面図も示しているが、それらは、表面との非常に乏しい連結を示しているので、その表面に対して平行というよりむしろその外側で伸展する多くの結晶が成長してバルーンのひだの下の隙間を軽く満たしているように思える。多孔質ポリマーから突出する薬物結晶の高アスペクト比の晶癖についての教示はなく、多孔質ポリマー内に伸展する薬物結晶の高アスペクト比の晶癖も教示されていなかった。
【００１９】
Kangasらに対する米国特許出願広報第２０１０／０２７２７７３号が、薬物コーティングを有する医療デバイスである血管形成術用バルーンのプロセスであって、該薬物は複数の独特な形態学的な形態を有し、該プロセスは、デバイス上で所定の比の前記形態学的な形態を生じさせるように制御されているプロセスについて教示している。２０／８０のＴＨＦ／ＥｔＯＨからのサンプルは、良好に形成された、バルーンを覆うファン様パクリタキセル結晶を示す。４０／６０のＴＨＦ／ＥｔＯＨからのサンプルは、離散的なロッド状結晶を示す。アニーリングプロセスは、非結晶性パクリタキセルから結晶性形態へのＤＥＢコーティングの変換において有効である。多孔質ポリマーから突出する薬物結晶の高アスペクト比の晶癖、又は多孔質ポリマー内に伸展する薬物結晶の高アスペクト比の晶癖についての教示はない。
【００２０】
多くの血管内治療が、製造及び送達に耐えるように、デバイス基材への薬物粒子の十分な量の付着が必要とされるが、しかし、処置部位との接触によってデバイス基材から組織表面に容易に取り外されることも必要とされる。これにより、取り扱いと製造の操作中、及び医療手順中に大部分は完全な状態を維持するが、しかし、組織接触で外れるような改良された耐久性を有し、且つ、適切に取り付けられている薬物コーティングは有益である。加えて、薬物の分解又はエピマー化を低減する斯かる薬物コーティングも有益である。
【００２１】
発明の概要
本開示は、基材内に部分的に又は完全に伸展し得る、そして更に、約２０°〜約９０°の角度で基材から突出し得る、高アスペクト比の晶癖の薬物結晶を含む複合材料に向けられる。本開示は、前記複合材を含む、医療用バルーン等の医療デバイスに向けられる。前記複合材は、耐久性があるので、デバイスの製造中及び使用中に改良された接続を提供し得る。記載した複合材は血管疾患の局所処置に使用されてもよい。本開示はまた、中空の針状晶癖を有するパクリタキセル結晶に向けられる。
【００２２】
本開示の一態様によると、複合材料が、前記多孔質基材内に少なくとも部分的に伸展し、任意に、基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度にて多孔質基材から突出している複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶を含む。様々な実施形態において、基材はポリマー製基材である。様々な実施形態において、基材は多孔質微細構造を含み、そしてそれは、相互接続されて原繊維又は原繊維で相互接続されてノードを任意に含み得る。様々な実施形態において、複数のパクリタキセル結晶の少なくとも幾つかは、パクリタキセル結晶の長さに沿って伸展する管腔を画定し得る。様々な実施形態において、複数のパクリタキセル結晶の幾つかは、管腔内に位置する第二の材料を含み得る。様々な実施形態において、第二の材料は、水性環境内において、パクリタキセル結晶より溶解性が低いものか又は溶解性が高いもののうちの少なくとも一方である。様々な実施形態において、管腔は密封されていてもよい。様々な実施形態において、複数のパクリタキセル結晶が針形であってもよい。様々な実施形態において、高アスペクト比の結晶が、大きい方の寸法が小さい方の寸法の少なくとも４倍になるような比を有する。様々な実施形態において、基材は複数の離散的な結晶を含む。様々な実施形態において、基材は複数の結晶凝集体を含む。様々な実施形態において、基材はｅＰＴＦＥを含む。様々な実施形態において、ｅＰＴＦＥは、ＰＶＡ、ＰＥＩ、及びＰＶＰのうちの少なくとも１つでコートされ得る。様々な実施形態において、基材は、プラズマ処理、コロナ放電、及び界面活性剤処置のうちの少なくとも１つによって改変され得る。様々な実施形態において、複数のパクリタキセルの高アスペクト比結晶の大部分が平坦な先端を含んでいる。様々な実施形態において、複数のパクリタキセルの高アスペクト比結晶の大部分がギザギザの先端を含んでいる。
【００２３】
本開示の別の態様によると、多孔質基材及び高アスペクト比の晶癖の薬物結晶を含む複合材を調製する方法であって、該結晶が、少なくとも部分的に基材内に伸展し、且つ、基材に対して約２０〜９０度の角度で基材から突出するように含まれ、そして、有機溶媒中に薬物の溶液を調製し、ここで、前記有機溶媒は前記基材を濡らすことができ；前記多孔質基材に前記溶液を塗布し；そして、溶媒を蒸発させて、薬物結晶を形成する工程を含む。様々な実施形態において、基材は、ノードと原繊維の微細構造又は相互接続されて原繊維の微細構造を含んでいてもよい。様々な実施形態において、基材はｅＰＴＦＥを含んでいてもよい。様々な実施形態において、薬物はパクリタキセルを含んでいてもよい。様々な実施形態において、薬物結晶は中空の、針状結晶であってもよい。様々な実施形態において、有機溶媒はメタノールを含む。様々な実施形態において、方法は、溶媒アニーリング、蒸気アニーリング、及び熱アニーリングの少なくとも１つで複合材を処置する工程を更に含んでいてもよい。様々な実施形態において、溶液を塗布することが、ピペッティング、浸漬、及び散布の少なくとも１つを含んでいてもよい。様々な実施形態において、方法は、非溶媒を塗布する工程を更に含んでいてもよく、ここで、前記非溶媒は水及び酢酸エチルのうちの少なくとも１つを含む。様々な実施形態において、多孔質基材は医療デバイスの表面を形成し得る。様々な実施形態において、医療デバイスはカテーテルベースのデバイスであってもよい。
【００２４】
本開示の別の態様によると、局所的に疾患を処置する方法は、第一の直径から第二の直径まで医療デバイスを放射状に拡張する工程を含んでもよく、ここで、前記医療デバイスは基材を含み、その基材は拡張によって組織と接触し、ここで、前記基材は、少なくとも部分的に基材内に伸展し、且つ、基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度にて少なくとも部分的に基材から突出し得る複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶を含むポリマー製基材を含む。様々な実施形態において、基材は、その上又はその中に位置する賦形剤を含んでいてもよい。様々な実施形態において、複数の高アスペクト比パクリタキセル結晶の少なくとも一部は組織に貫入してもよい。
【００２５】
本開示の他の態様によると、薬物結晶は中空結晶晶癖を有するパクリタキセルを含んでいてもよい。様々な実施形態において、中空結晶晶癖は針形である。様々な実施形態において、中空結晶晶癖は別の材料で少なくとも部分的に満たされていてもよい。様々な実施形態において、薬物結晶は医療デバイスの表面に位置している。
【００２６】
本開示の別の態様によると、複合材料は、多孔質微細構造、及び基材に結合した中空結晶晶癖を有するかなりの量の結晶性パクリタキセルを含む基材を含んでいてもよい。様々な実施形態において、中空結晶晶癖は針形である。様々な実施形態において、複数のパクリタキセル結晶のうちのいくつかは、管腔内に位置する第二の材料を含んでいてもよい。様々な実施形態において、第二の材料は、水性環境において、パクリタキセル結晶より溶解性が低いものか又は溶解性が高いのものうちの少なくとも一方である。様々な実施形態において、管腔は密封されていてもよい。様々な実施形態において、基材はポリマー製であってもよい。様々な実施形態において、多孔質微細構造は、相互接続した原繊維か又は原繊維によって相互接続されてノードを含む。様々な実施形態において、基材は延伸ポリテトラフルオロエチレンであってもよい。
【００２７】
本開示の別の態様によると、基材を有するドラッグデリバリーデバイスを作製する方法は、パクリタキセルと有機溶媒とを含む溶液を基材に塗布し；溶媒の留去によってパクリタキセルを結晶化させることを含み、ここで、前記基材はノードと原繊維の微細構造又は相互接続されて原繊維の微細構造を有するポリマーを含み、そして、ここで、前記有機溶媒は前記微細構造を濡らすことができる。様々な実施形態において、ポリマーがｅＰＴＦＥを含んでいてもよい。様々な実施形態において、有機溶媒が、メタノール及びエタノールのうちの少なくとも一方を含んでいてもよい。
【００２８】
本開示の別の態様によると、基材を有するドラッグデリバリーデバイスを作製する方法は、パクリタキセルを含む溶液を基材に塗布し；パクリタキセルを結晶化させ；そして、前記パクリタキセルを蒸気相溶媒に晒して、そのパクリタキセルに２０〜９０度の間の角度で表面から突出している針状結晶晶癖を形成させる工程を含んでいてもよい。様々な実施形態において、蒸気相溶媒は、アセトニトリル、メタノール、及びエタノールのうちの少なくとも１つを含んでいてもよい。
【００２９】
本開示の別の態様によると、医療デバイスは、多孔質基材、及び前記多孔質基材内に少なくとも部分的に伸展している、パクリタキセル結晶等の複数の高アスペクト比薬物結晶を有する外表面を含み、ここで、前記医療デバイスは、第一の直径と第二の直径を有し、そして、前記基材は、第二の直径への拡張によって組織と接触するように構成される。様々な実施形態において、複数の高アスペクト比結晶は、基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度で多孔質基材から突出し得る。様々な実施形態において、第一の直径にて、複数の高アスペクト比結晶の少なくとも一部が、基材を越えて突出せず、任意に、第二の直径にて、複数の高いアスペクト比結晶の少なくとも一部が、基材に対して少なくとも２０〜９０度の角度にて多孔質基材から突出し得る。様々な実施形態において、多孔質基材は、第一の直径にて第一の厚さを有し、第二の直径にて第二の厚さを有し、ここで、前記第一の厚さが第二の厚さより厚い。様々な実施形態において、医療デバイスは血管形成術用バルーンを備える。様々な実施形態において、多孔質基材は、相互接続されて原繊維又は原繊維によって相互接続されてノードを含んでいてもよい。様々な実施形態において、多孔質基材は、延伸フッ素ポリマーを含んでいてもよい。様々な実施形態において、多孔質基材は、延伸ポリテトラフルオロエチレンを含んでいてもよい。様々な実施形態において、延伸ポリテトラフルオロエチレンをプラズマ処理して、最外表面に高密度化領域を作り出す。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
本開示の特徴及び利点は、図面と組み合わせたときに、以下に記載する詳細な説明からより明らかになる。
【００３１】
【図１】図１は、その外表面に多孔質基材を有するバルーンデバイスの図解、及び原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノール溶媒によってコートした結晶性パクリタキセル凝集体を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３２】
【図２】図２は、基材に対する結晶の突出角に関する略図である。
【００３３】
【図３Ａ】図３Ａは、非常に高度に伸長された原繊維を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノールによってコートされた離散的な中空針状パクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３４】
【図３Ｂ】図３Ｂは、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノールによってコートされた離散的な中空針状パクリタキセル結晶を示すより高倍率のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３５】
【図４】図４は、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にコートされた尿素賦形剤を含む針状パクリタキセル結晶凝集体を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３６】
【図５】図５は、ナイロンを含む無孔基材上にアセトニトリル溶媒によってコートされたパクリタキセルを示す走査電顕（ＳＥＭ）顕微鏡写真である。
【００３７】
【図６】図６は、ナイロンを含む無孔基材上にメタノール溶媒によってコートされた結晶性パクリタキセル凝集体を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３８】
【図７】図７は、ナイロンを含む無孔基材上にコートされた尿素賦形剤を含む結晶性パクリタキセル凝集体を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００３９】
【図８】図８は、非常に高度に伸長された原繊維を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にアセトニトリル溶媒によってコートされたパクリタキセルを示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４０】
【図９】図９は、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にコートされた尿素賦形剤を含む結晶性パクリタキセル凝集体を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４１】
【図１０】図１０は、血管組織に噛み合って、その中に包埋されたパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４２】
【図１１Ａ−Ｄ】図１１Ａ〜１１Ｄは、非常に高度に伸長された原繊維を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノール溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４３】
【図１２Ａ−Ｄ】図１２Ａ〜１２Ｄは、非常に高度に伸長された原繊維を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にアセトン溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４４】
【図１３Ａ−Ｄ】図１３Ａ〜１３Ｄは、非常に高度に伸長された原繊維を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノール溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた尿素賦形剤を含む様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４５】
【図１４Ａ−Ｄ】図１４Ａ〜１４Ｄは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノール溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４６】
【図１５Ａ−Ｄ】図１５Ａ〜１５Ｄは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にアセトン溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４７】
【図１６Ａ−Ｄ】図１６Ａ〜１６Ｄは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノール溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた尿素賦形剤を含む様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４８】
【図１７Ａ−Ｂ】図１７Ａ〜１７Ｂは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にアセトニトリル溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００４９】
【図１８Ａ−Ｂ】図１８Ａ〜１８Ｂは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にクロロホルム溶媒及び種々の蒸気アニーリングによってコートされた様々な晶癖のパクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００５０】
【図１９Ａ−Ｄ】図１９Ａ〜１９Ｄは、包埋された薬物結晶を含む多孔質基材の図解であり、ここで、前記多孔質基材は厚さ寸法を圧縮可能であり、そして、包埋された結晶はそれらの軸寸法に沿って圧縮可能ではなく、そして、ここで、その厚さ寸法における多孔質基材の圧縮によって、薬物結晶が前記多孔質基材から突出する。
【００５１】
【図２０Ａ−Ｂ】図２０Ａ及び２０Ｂは、断面図及び平面図で、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造に及びその上に付随するＰＴＦＥの島又はｅＰＴＦＥの高密度化領域を含む多孔質ｅＰＴＦＥ微細構造のＳＥＭ顕微鏡写真を示す。
【００５２】
【図２１Ａ−Ｃ】図２１Ａ〜２１Ｃは、多孔質ｅＰＴＦＥ基材の図解である。
【００５３】
【図２２】図２２は、エチレンオキシド滅菌後に、非常に高度に伸長された原繊維を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノールによってコートされた離散的な中空針状パクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００５４】
【図２３】図２３は、エチレンオキシド滅菌後に、非常に高度に伸長された原繊維を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にコートされた離散的な中空針状パクリタキセル結晶を示すＳＥＭ顕微鏡写真である。
【００５５】
【図２４】図２４は、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造に及びその上に付随するＰＴＦＥの島又はｅＰＴＦＥの高密度化部分を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノールによってコートされたパクリタキセルを示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、ここで、前記結晶は、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造を占めている。
【００５６】
【図２５】図２５は、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造に及びその上に付随するＰＴＦＥの島又はｅＰＴＦＥの高密度化部分を含む微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質基材上にメタノールによってコートされた尿素賦形剤を含むパクリタキセルを示すＳＥＭ顕微鏡写真であり、ここで、前記結晶は、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造を占めている。  開示の詳細な説明
【００５７】
当業者は、本開示の様々な態様が予定の機能を果たすように構成されたいろいろな方法及び装置によって実現できることが容易に分かるだろう。言い換えると、予定の機能を果たすために他の方法及び装置を本明細書中に組み込むことができる。本明細書中で参照する添付図面は、すべてが縮尺どおりに描かれているわけではなく、本開示の様々な態様を例示するために誇張される場合があり、この点に関して、図面は限定的なものと見なされるべきではない。最後に、本開示について様々な原理及び確信に関連して説明するが、本開示は理論に拘束されるべきではない。
【００５８】
本開示は、基材から突出し、且つ、多孔質基材内に少なくとも部分的に伸展する（包埋された？）高アスペクト比の晶癖の薬物結晶を含む基材を含む複合材、並びにそれらの調製方法及び例えば、血管疾患の処置における、それらの使用方法に関する。更に、本開示は、多孔質基材、及び前記多孔質基材から突出している高アスペクト比の晶癖の薬物結晶を含む複合材を用いた血管疾患を処置するか又は予防する方法、並びにそれらの調製方法、及び血管疾患の処置におけるそれらの使用方法に関する。前記高アスペクト比結晶は、パクリタキセルであってもよく、そしてそれは、中空でなくても、又は中空型であってもよい。最後に、本開示はまた、中空の、針状晶癖のパクリタキセル、並びにその使用方法及び調製方法にも向けられる。
【００５９】
結晶の「晶癖」は、血症の目に見える外観を説明する。それは個々の、離散的な結晶、又は結晶の凝集体に適用できる。それは、これだけに限定されるものではないが、肉眼、光学顕微鏡、電子顕微鏡、及びナノインデンセーションを含めたたくさんの手段のいずれかで可視化された結晶に適用できる。
【００６０】
「高アスペクト比」晶癖は、大きい方の寸法の長さと小さい方の寸法の長さを有する結晶晶癖であって、大きい方の寸法の長さが、小さい方の寸法の長さより約４（４）倍長いようなものである。
【００６１】
「多形体」は、２以上の形態として存在する材料の分子結晶構造である。多形体は、水和、溶媒和、及び独特な分子充填の結果であってもよい。材料の非結晶性分子構造の異なった（すなわち、分子の長距離秩序が存在しない）形態もまた、多形体であると見なされる。
【００６２】
「針形」は、長く伸びた、細い、針様又は柱様の構造を特徴とする晶癖である。それは、個々の、離散的な結晶又は結晶の凝集体に適用できる。針状結晶は、高アスペクト比を有する。針状結晶は、中空でなくても、又は中空であってもよい。中空と見なされるとき、針状結晶晶癖は、結晶の少なくとも一部に長軸方向に伸展する管腔がある。
【００６３】
「薬物」という用語と互換的に使用される「治療薬」は、本明細書中に使用されるとき、細胞、組織、臓器、又は哺乳動物を含めた生物体に治療的又は生理活性応答を引き起こすか、又は検出若しくはいくつか他の診断法で役に立つ作用物質である。
【００６４】
「医療デバイス」という用語としては、これだけに限定されるものではないが、医療用バルーン（例えば、血管形成術用バルーン）、ステント、ステントグラフト、グラフト、心臓弁、心臓弁フレーム若しくはプレステント、咬合器、センサー、マーカー、閉鎖デバイス、フィルター、塞栓予防デバイス、アンカー、心臓若しくは神経刺激リード、胃腸スリーブ等が挙げられる。
【００６５】
「血管疾患」という用語としては、これだけに限定されるものではないが、血管の損傷、血管の外傷、血管への予防的介入、内膜肥厚、静脈炎、不安定プラーク、頚動脈プラーク、冠状動脈プラーク、末梢血管プラーク、血管プラーク、動脈瘤疾患、血管剥離、アテローム硬化性プラーク、アテローム硬化性病変、血管感染症、血管炎症、狭穿症、再狭窄、及び血管性敗血症が挙げられる。
【００６６】
「付着」という用語は、表面、例えば、血管の管腔壁に突き刺さるか又は噛み合うことが含まれる。
【００６７】
「貫入（「penetration」、「penetrating」、「penetrate」等）」という用語は付着の一種であり、ここで、対象物は、基材の内部まで基材表面の最外面に入るか、通り抜けるか、包埋されるか、又は貫く。
【００６８】
「突出（「project」、「projecting」、「projection」等）」という用語は、対象物の配向性であり、ここで、前記対象物は、基材の最外面を越えて伸展する。
【００６９】
「突出角（「projection angle」、「angle of projection」等）」という用語は、突出している対象物が基材表面の最外面に対して有する幾何学的角度である。
【００７０】
本開示の一態様によると、図１に関して、基材１００は、治療薬を含み、且つ、基材１００から突出し、そして、任意に基材内に伸展する複数の高アスペクト比結晶１１０を含む。高アスペクト比結晶１１０は、針状晶癖、そして、任意に中空針状晶癖を有していてもよい。基材１００に対する突出角１０１（図２を参照する）は、２０〜９０度の範囲であり得る。複数の結晶１１０が、コート基材の区域のかなりの部分に沿って指定された角度の範囲内で基材から突出し得る。更に、複数の結晶１１０は、基材の平坦な部分、すなわち、折り目のないか、折り重ねられていないか、又はしわがない部分に対して、ある角度にて基材から突出し得る。さらなる実施形態において、基材１００は、（図１９Ａ及び２０Ａのように）多孔質微細構造を含んでいてもよく、そして、任意に、高アスペクト比結晶１１０の少なくとも幾つかは、（図１９Ｂのように）少なくとも部分的に多孔質微細構造内に伸展する。結晶１１０は基材１００上に直接形成される。突出角は、これだけに限定されるものではないが、光学顕微鏡及びＳＥＭを使用した視覚化を含めたたくさんの技術を使用して推定又は計測され得る。
【００７１】
基材１００上で直接形成する際に、基材１００は、あらゆる好適な多孔質微細構造を含んでもよく、ここで、前記微細構造が、基材１００から突出する、そして、任意に、少なくとも部分的に基材内に伸展する結晶生成を容易にする。様々な実施形態において、多孔質微細構造は延伸フルオロポリマー膜を含む。拡張可能なフルオロポリマーの制限されることのない例としては、延伸ＰＴＦＥ、延伸改変ＰＴＦＥ、及びＰＴＦＥの延伸コポリマーが挙げられる。例えば、Brancaに対する米国特許第５，７０８，０４４号；Baillieに対する米国特許第６，５４１、５８９；Sabolらに対する米国特許第７，５３１、６１１号；Fordに対する米国特許第１１／９０６，８７７号；及びXuに対する米国特許第１２／４１０，０５０号等の特許が、拡張可能なＰＴＦＥの混合物、拡張可能な改変ＰＴＦＥ、及びＰＴＦＥの延伸コポリマーに対して出願された。基材１００はまた、多孔質又は線維状構造の超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、多孔質エレクトロスパン材料、並びに他の多孔質ポリマー及び金属をも含む。
【００７２】
微細構造アーキテクチャは、結晶の晶癖タイプ（例えば、集合的又は離散的な結晶、ロッド又は針様結晶、中空のもの及び中空ではないものの両方）、寸法（例えば、厚さ、幅、又はアスペクト比）、外形（例えば、中空の外形対中空ではない外形）、基材に対する方向（例えば、基材から突出する）、並びに純度及び完全性等の結晶特性を変えるように変更されてもよい。多孔質微細構造は、ノードと原繊維を含んでもよく、そのサイズと空間的な特質が変更されてもよい。例えば、幾つかの実施形態において、微細構造は、高度に線維化されたものであっても、或いは区別できないものであっても、又は非常に小さいノードであってもよい。他の実施形態において、微細構造は、大きい又は伸長されたノードを有していてもよい。更に他の実施形態において、微細構造は、例えば中間サイズのノードによる微細構造、の中のどこかのノードと原繊維の微細構造を有していてもよい。更に、微細構造の多孔率又は平均細孔径は、窮屈な微細構造又は隙間の空いた微細構造を作り出す。本明細書中で使用される場合、「窮屈」とは、原繊維、ノード、原繊維とノードの間の間隔が結晶の曝露されている区間の幅より狭いことを意味する。例えば、図１３Ｃでは、結晶１１０が示されていて、結晶１１０の幅は、それらがその上で形成されている微細構造１００よりはるかに大きい。本明細書中で使用される場合、「隙間の空いた」とは、原繊維、ノード、又は原繊維とノードの間の間隔が、結晶の幅より広いか又は同じであることを意味する。例えば、図１では、結晶１１０は、原繊維１０５の隙間を通り抜けることが示されている。両微細構造とも、伸展及び／又は微細構造内への包理を可能にする。結晶の基材からの突出、及び任意に、少なくとも部分的な基材内への伸展及び／又は包理を容易にする他の多孔質微細構造としては、編み物、ニット、フェルト、カード（carded）、回転、レーザードリル、及び／又はニュートロン材料等が挙げられる。前記多孔質微細構造は、例えば、プラズマ、コロナ、及び／又は界面活性剤処理等によって結晶生成を変えるために更に処理又はコートされても、或いはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、又は他のポリマーでコートされてもよい。前記処理及びコーティングは、基材の表面エネルギーを変更し得るか、又は基材の微細構造を変更し得る。例えば、前記基材は、例えば、米国特許第７，７３６，７３９号に記載のもの等の、とりわけ基材表面の三次元微細構造を生じさせるように、高エネルギー処理の組合せと、それに続く加熱によって改変され得る。
【００７３】
同様に、治療薬、及び／又はそれによって結晶が形成される（本明細書中で溶媒系とも呼ばれる）溶媒又は溶媒の混合物の濃度レベルは、結晶の晶癖（例えば、集合的又は離散的な結晶、ロッド又は針様結晶）、寸法（例えば、厚さ、幅、又はアスペクト比）、外形（例えば、中空の外形対中空ではない外形）、基材に対する方向、並びに純度及び完全性を調整するように調整されてもよい。溶媒系は、（単数若しくは複数の）有機溶媒及び／又は超臨界溶媒を含んでいてもよく、ここで、前記溶媒は、基材を濡らす能力を有し、且つ、治療用溶媒を溶解する能力を有する。任意に、微孔性基材は、溶解された治療薬を含む溶媒の浸潤と吸収を助けるか、又は結晶化中の結晶の形成を助けるように表面処理されてもよい。
【００７４】
周囲条件（約２５℃及び約１ａｔｍの気圧）下で発達させた結晶に関して、溶媒系には、容易に蒸発し、且つ、治療薬の過飽和を引き起こすような揮発性及び熱容量を有する。例えば、溶媒留去結晶化技術のための溶媒系は、メタノール及び／又はエタノールを含み得る。一次溶媒としてのメタノール及び／又はエタノールは、一定の条件下で中空の針状結晶を容易にする。溶液濃度は、約０．００１ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ程度であり得る。
【００７５】
溶媒系は、寸法、晶癖、先端特徴等を変化させ得る（単数若しくは複数の）溶媒系添加剤を含んでいてもよい。例えば、溶媒系は、メタノールや尿素を含んでいてもよい。治療薬対尿素の比は、１０：１〜１：１５以上の範囲をとり得る。
【００７６】
また、結晶特性に影響する関連事項は、結晶化の様式である。結晶の高アスペクト比の晶癖は、これだけに限定されるものではないが、溶媒留去や蒸気アニーリングを含めたさまざまなコーティング方法を使用して、ｅＰＴＦＥ等の多孔質基材上又はその中に完全に又は部分的に接着され得る。結晶化方法は、溶媒留去又は蒸気アニーリングのうちの少なくとも１つを含み得る。溶媒留去法を使用すると、薬物が適当な溶媒中に溶解され、基材に塗布され、溶媒の留去中及び留去後すぐに、ｅＰＴＦＥ上に完全又は部分的に包埋されたか、付着したか、又は別の形でコートされた高アスペクト比晶癖として薬物が結晶化される。溶媒は、ピペッティング、浸漬、スプレー、ブラッシング等を含めたさまざまな技術で基材に塗布されてもよい。
【００７７】
蒸気アニーリング法を使用すると、薬物は、適正な溶媒中に溶解され、基材に塗布され、そして、溶媒は留去され、その直後に適当な溶媒蒸気に晒され、多孔質ｅＰＴＦＥ上に完全又は部分的に包埋された、接着した、又は他の形でコートされた高アスペクト比晶癖として薬物が結晶化する。蒸気アニーリングのための溶媒系は、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、イソプロピルアルコール、ヘキサン、及びエタノールのうちの少なくとも１を含み得る。
【００７８】
他の技術又は結晶化後処置としては、熱アニーリング、クエンチング、ガラス化、真空処理、超音波処理等が挙げることができる。前記技術は、晶癖タイプ、寸法、方向、完全性、又は純度を変更するのに利用できる。その一方、結晶化後技術は、晶癖タイプ、寸法、方向、完全性、及び／又は純度を保存するか又はごくわずかしか変化させない。例えば、実施例９に記載のとおり、エチレンオキシドを用いた基材の滅菌は、結晶特性に重大な影響を与えなかった。
【００７９】
結晶の外形、寸法、均一性、完全性、又は純度は、組織への付着、そして任意に、組織内への貫入を容易にする。これらの要因は、溶液の濃度、基材のタイプ、基材の微細構造のアーキテクチャ、（単数若しくは複数の）溶媒のタイプ、結晶化技術又は処理等を変えることによって制御できる。例えば、結晶のアスペクト比は、１：４〜１：５０以上になるように調整され得る。結晶端部の形状もまた調整されることができる。例えば、先端１１１は、概略平坦先端（例えば、図１、３Ａ及び４、並びに図１１Ａ〜１１Ｃに示されているように）或いはもっと先の尖った又はギザギザの先端１１１（例えば、図１４Ａ、１４Ｃ、１４Ｄ、及び１５Ｃに示されているように）である。これらの引用された画像は、説明のための見本として提供されただけであり、本明細書中に提供された平坦、ギザギザ又は先の尖った先端部の唯一の画像でない。別のバリエーションとしては、複数の複数の離散的な結晶１１０（図３Ａに示されているように）、結晶凝集体又は集合（cluster）１１２（図１１Ａに示されているように）で基材をコーティングすることが挙げられる。
【００８０】
本開示によると、再び図１に関して、医療デバイス１２０は、医療デバイスの表面１００に位置すると説明され、そして、表面１００から突出している高アスペクト比結晶１１０を含み得る。医療デバイス１２０は、組織との短期的な接触又は組織との長期間〜永久的な接触を容易にし得る。１０分未満の接触は短期的な接触であり、そして、１０分超の接触は長期的な接触である。前記結晶１１０は、パクリタキセルを含むか又はパクリタキセルからなる。前記結晶１１０は、針状晶癖を有していても、更には、中空の針状晶癖を有していてもよい。
【００８１】
結晶１１０は、血管構造内へのカテーテルの挿入前に、人工血管、或いはステント、ステントグラフト、又はバルーン等のカテーテルベースのデバイス等の医療デバイス１２０にあらかじめコートされていてもよい。例えば、高アスペクト比結晶１１０は、これだけに限定されるものではないが、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管形成術用バルーン、極微針スタッズバルーン、及び他の人工血管を含めた医療デバイス、人工血管又はカテーテルベースのデバイスの少なくとも一部又は一表面にコートされ得る。コーティングは、連続していても又は不連続であってもよく、医療デバイスの少なくとも一部を覆っている。更に、コーティングの結晶１１０は、医療デバイスの少なくとも一表面上に部分的に又は完全に接着し得る（そして任意に、伸展するか又は包埋される）。更なる実施形態において、コーティングの結晶１１０は、約２０°〜約９０°の突出角で前記少なくとも１つの表面から突出し得る。
【００８２】
別の実施形態において、結晶は、図１９Ｃ及び２０Ｂに示されているように、微孔性基材に包埋されていて、前記の少なくとも１つの表面から突出していない。結晶は、基材の外表面を超えた結晶の突出を妨げる技術を使用して微孔性基材にコートされてもよい。前記基材の外表面を越えて突出している結晶のその部分（図１９Ｂに示す部分等）は、これだけに限定されるものではないが、切除ナイフ、レーザ切除、電流への曝露、蒸気曝露、溶媒曝露、熱曝露、機械的剥離、例えばプラズマ又はコロナ等の高エネルギー処理等を含めた当該技術分野に知られている装置（apparati）を使用して削り取られてもよい。この実施形態において、前記基材外表面を越えて突出していない結晶は、製造、保存、解剖学的部位への送達及び初期のデバイス展開中の損傷に対して効果的に保護される。更なる実施形態において、前記の効果的に保護された結晶は、デバイス移植中に、基材の厚さに沿った圧縮を引き起こすことによって前記の微孔性基材の外表面を越えて突出できる。このように、結晶は、図１９Ｄ及び２０Ｃに示されているように、約２０°〜約９０°の突出角にて前記外表面から突出する。
【００８３】
表面１００に対して平行でない高アスペクト比晶癖の結晶１１０を含む医療デバイス１２０のコーティングは、製造中及び臨床診断中に有用な基材へのより耐久性のある接着を容易にすることができ、並びに組織内又は組織の壁内への付着又は任意に貫入を容易にすることができる。高アスペクト比晶癖の結晶１１０の個々の粒子の前記付着そして任意の貫入は、血流又は他の外科手術手技によって部分から洗い流されるより、医療デバイス１２０から接触部分の組織への結晶１１０の改良された移行及び／又は滞留を容易にする。突出した結晶１１０をコートした粒子を製造する能力は、接触中の組織の投薬の精度と信頼性に関して改良された送達を容易にする。
【００８４】
本開示によると、ｅＰＴＦＥの広い表面積、高い透湿率、及び比較的高い熱伝導度は、薬物の溶媒和及び質量移動を容易にすることができるので、微細構造中に完全に又は部分的に伸展する高アスペクト比晶癖の結晶の発達のために必要な急な熱勾配を提供できる。実施例８に説明されるように、斯かる結晶は、結晶の融解及び結晶の完全性を含めて、無孔性基材に付着しているが、しかしそれを貫通していない結晶と異なったＤＳＣ熱挙動を示す。
【００８５】
本開示によると、多孔質基材上で高アスペクト比結晶を形成するか、又は本明細書中に記載のように基材内に少なくとも部分的に伸展するように結晶化される治療薬は、パクリタキセル及びその類似体を含んでいてもよい。他の好適な治療薬としては、ラパマイシン及びその類似体が挙げられる。本開示の実施形態に使用され得る治療薬は、多孔質基材上で針状晶癖を形成するか又は基材内に少なくとも部分的に伸展する任意の治療薬又は物質であってよい。
【００８６】
記載した基材上にコートされた記載の治療薬は、視覚的尺度では連続的に見えるが、顕微鏡的尺度では不連続である。少なくとも部分的に微細構造内に伸展している結晶は、図１９Ｂ、１９Ｃ、及び２０Ｂで図式的に例示されるように、ノード／原繊維がコーティングの連続性を止めているので、連続的ではない。これにより、組織との十分力強い接触中（例えば、組織との加圧接触状態にある膨張型デバイスの所望の圧力）、結晶は、薬物コーティングの分散性の、大きな、連続シート（破片、薄片等）よりむしろ、図１０に図示するように、より小さく、より均一な粒子サイズの場合に組織に貫入する。粒子のサイズは、組織との接触中に予測できるサイズ分布をもたらすようにコーティング工程で制御し得る。
【００８７】
本開示によると、記載した基材は介入技術で利用されてもよい。介入技術は、低侵襲手技に日常的に関与している。多くの場合、この技術は、血管構造の穿刺又は切開、そして、血管構造内に介入アクセス部分を通じたカテーテルの挿入によって開始される。介入アクセス部分としては、これだけに限定されるものではないが、移植された人工血管、腕動脈、頚動脈、腸骨動脈、大腿動脈、大動脈、及び他の動脈又は静脈部分を通じたアクセスが挙げられる。
【００８８】
介入アクセス部分を通じた血管構造内へのカテーテルの挿入後、次いで、カテーテルは、介入アクセス部分から血管の処置を必要としている血管疾患部分（すなわち、血管処置部位）に導かれる。血管処置部位としては、これだけに限定されるものではないが、血管、血管グラフト、血管ステント、血管フィルター、血管吻合部、血管ステントグラフト等の血管導管が挙げられる。介入療法では、医療デバイスが処置部位と接触する。薬物の高アスペクト比晶癖の結晶の少なくとも一部が血管疾患を処置するように血管の処置部位に付着するのに十分な接触時間の後に、医療デバイスは任意に取り除かれてもよい。接触時間は、短期間であっても、長期間であっても、又は永久であってもよい。
【００８９】
例として、本明細書中に記載した薬物の高アスペクト比晶癖の結晶は、血管構造内へのカテーテル挿入前にカテーテルベースのデバイスの少なくとも１つの表面にあらかじめ塗布されても、又はそこで形成されてもよい。例えば、薬物の高アスペクト比晶癖の結晶は、これだけに限定されるものではないが、ステント、ステントグラフト、医療用バルーン（例えば、血管形成術用バルーン又は極微針スタッズバルーン）、及び他の血管グラフトを含めたカテーテルベースのデバイスの少なくとも１つの表面にコートされてもよい。コーティングは、連続していても、又は不連続であってもよく、カテーテルベースのデバイスの少なくとも一部を覆っている。コーティングの結晶は、図１９Ｂに示されているように、カテーテルベースのデバイスの少なくとも１つの表面に完全に又は部分的に付着していて、そして任意に、その中に伸展している、及び／又は包埋されている。加えて、前記針状結晶は、約２０°〜約９０°の突出角で前記の少なくとも１つの表面に対して突出している。
【００９０】
カテーテルベースのデバイスは、血管組織内への挿入前又はその最中に、第一の直径及び第一の表面積を有することが多い。血管組織内への挿入後に、カテーテルベースのデバイスは、血管構造内で第二の直径及び第二の表面積まで機械的に拡張する。カテーテルベースの医療デバイスが第二の直径及び第二の表面積までに機械的に拡張されるとき、医療デバイスの少なくとも１つの表面の突出した結晶は、血管組織の壁面に付着し、そして任意に血管組織の壁内に結晶の一部を伸展する。カテーテルベースの医療デバイスは、任意に、第一の直径及び表面積に戻り、その結果、血管組織から取り除かれることを可能にする。血管組織の壁面に付着し、任意に壁内に貫入した前述の突出した結晶は、カテーテルベースの医療デバイスが第一の直径及び第一の表面積に戻る間、血管組織の壁面に付着し、そして任意に壁内に貫入したままであり、それにより、血管疾患を処置する。
【００９１】
血管組織内へのカテーテルベースのデバイスの挿入前又は挿入中に第一の直径及び第一の表面積を有するカテーテルベースのデバイスの別の実施形態において、図１９Ｃ及び２０Ｂに示されているように、結晶はデバイスの外表面を越えて突出しない。このように、結晶は、微孔性基材中に包埋され、そして、効果的にカプセル化されるので、製造又は保存中の損傷、並びに血管組織内へのデバイス挿入と標的組織までのトラッキング中の早すぎる組織への曝露又は微粒子化（particulation）から機械的に保護される。血管組織内への挿入後に、カテーテルベースのデバイスは、血管構造内で第二の直径及び第二の表面積まで機械的に拡張する。カテーテルベースの医療デバイスが第二の直径及び第二の表面積まで機械的に拡張すると、そのとき、包埋された結晶が、図１９Ｄ及び２０Ｃに示されているように、２０〜９０°の突出角で基材の該表面を越えて突出する。突出した結晶は、血管組織の壁面に付着し、そして任意に、結晶の一部を血管組織の壁内に貫入する。カテーテルベースの医療デバイスは、任意に、第一の直径及び第一の表面積まで戻され、その結果、血管組織からの除去が可能になる。血管組織の壁に付着し、そして任意に、その壁内に貫入した、血管組織について付着して、任意に壁に貫入した前述の突出した結晶は、血管組織からのカテーテルベースの医療デバイスの引き抜きの間でも維持される。様々な実施形態において、カテーテルベースの医療デバイスが第二の直径及び第二の表面積まで機械的に拡張するとき、基材は、ノード、原繊維、又はノード及び原繊維を含んでいてもよい。さらなる実施形態において、これらのノード、原繊維、又はノード及び原繊維は、第二の表面積への拡張中に整列の変更を受け、その結果、前述の包埋された結晶の配向が変化する可能性がある。これが、図１９Ｄ及び２０Ｃに示されたように、結晶が２０〜９０°の突出角での基材外表面を越えて突出するような、結晶の回転、伸展、又は再配向を容易にする。
【００９２】
記載した複合材は、カテーテルベースの血管用デバイス又は非血管用デバイス等の外科又は介入手順で利用されてもよい。血管適用に加えて、記載した複合材は、胃腸、神経、頭側、眼、整形外科、腎臓、肝臓、尿、静脈洞処置等に関連して使用されてもよい。
【００９３】
本開示の別の態様によると、図３Ａ及び３Ｂに関して、高アスペクト比晶癖の結晶１１０は、中空の針状パクリタキセルを含み、そしてそれは、癌又は血管疾患の処置のため等の臨床処置又は配合物に使用されてもよい。斯かる処置又は配合物としては、経口形態、錠剤形態、懸濁液、乳濁液、非経口形態、静脈内形態、経腸形態、注射形態、又は他の配合物への結晶の添加が挙げられる。斯かる配合物は、医療デバイスの必要性を含んでいても又は含んでいなくてもよい。斯かる製剤は、医薬ビヒクル、賦形剤、増量剤、添加剤、ナノ及びマイクロキャリア等の添加を含んでいても又は含んでいなくてもよい。
斯かる結晶は、記載した処置及び配合物に使用するためにそれが形成された基材から取り除かれてもよい。
【００９４】
一実施形態において、中空結晶の管腔は、治療薬、賦形剤、添加剤又は治療薬及び賦形剤若しくは添加剤等の第二の材料で少なくとも部分的に満たされていてもよい。治療薬は、パクリタキセルの中空結晶と比べて同程度の水溶解度を有していても、或いはより高い又はより低い相対水溶解度を有していてもよい。加えて、満たされた時点で、様々な材料のエンドキャップ又はシールが、中空の針状結晶の先端に配置されてもよい。
【００９５】
以下の実施例は、本開示の様式、製造工程、及び使用について説明しているので、制限するというよりむしろ説明に役立つことを意図している。
【実施例】
【００９６】
実施例１
この実施例では、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質サンプル基材の調製を説明する。
【００９７】
約０．０００２インチの厚さのｅＰＴＦＥ膜を、Bacinoらに対する米国特許第７，３０６，７２９号（その全体を参照により本明細書中に援用する）に従って調製した。テトラフルオロエチレン及びペルフルオロメチルビニルエーテルの熱可塑性のコポリマーを含むフルオロポリマー接着剤を、Changらに対する米国特許第７，０４９，３８０号及び同第７，４６２，６７５号（その全体を参照により本明細書中に援用する）に従って調製した。ｅＰＴＦＥ膜を、約２０ｍｍ×５０ｍｍに切り、スライドガラス（#48300-025、VWR）に貼り付けた。接着剤溶液を、約３％の濃度で溶媒（Fluorinert FC-75、３Ｍ）中にフルオロポリマー接着剤を溶解することによって調製した。接着剤溶液の薄いコーティングをスライドガラスに塗布し、そして、ｅＰＴＦＥ膜を貼り付け、そして、平らにしてしわと気泡を取り除き、そして、オーブン内、６０℃でわずかな圧力（約．０２ａｔｍ）下で２４時間加熱して、溶媒を取り除いた。
実施例２
【００９８】
この実施例では、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質サンプル基材の調製を説明する。
【００９９】
約０．０００７インチの厚さのｅＰＴＦＥ膜を、Brancaらに対する米国特許第５，８１４，４０５号（その全体を参照により本明細書中に援用する）に従って調製した。ｅＰＴＦＥ膜を、約２０ｍｍ×５０ｍｍに切り、実施例１のようにスライドガラス（#48300-025、WVR）に貼り付けた。
実施例３
【０１００】
この実施例では、ナイロンを含む無孔サンプル基材の調製を説明する。
【０１０１】
ナイロンバルーン（部品番号BMT-035、Bavaria MedizinTechnologie、Munich Germany）を空気によってふくらませられて、ひだとプリーツを取り除いた。２０×５０ｍｍのフィルムを、カミソリの刃でバルーンから切り取り、セロハン（登録商標）テープを使用してスライドガラス（#48300-025、WVR）に貼った。この基材の無孔性質を図５に示す。
実施例４
【０１０２】
この実施例では、溶媒留去を使用した基材上への薬物結晶の調製のための一般的な手法を説明する。
【０１０３】
パクリタキセル（LC Laboratories、Boston MA）を、任意に１：１対８：１（パクリタキセル：尿素）の質量比で尿素（試薬用、Sigma）を含む、メタノール（ＡＣＳグレード、Aldrich）、アセトニトリル（ＡＣＳグレード、Aldrich）、アセトン（ＡＣＳグレード、Aldrich）、又はクロロホルム（試薬用、Sigma）中に１０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で、撹拌することによって室温で溶解した。そして、ｅＰＴＦＥ又はナイロン基材の表面上にピペッターから溶液を乗せることによって、５０〜５００μｌのパクリタキセル溶液を、実施例１〜３の基材上に流し込んだ。サンプルを、約７７３ｍｍＨｇの大気圧、約２０℃にて層流換気フード内で風乾して、溶媒を蒸発させた。（パクリタキセル溶液は、ブラッシング、スプレー、浸漬、ピペッティング等を含めたさまざまな方法で基材に塗布され得る。）
実施例５
【０１０４】
この実施例では、実施例４に従ってコートした実施例３の基材上に付着させた薬物結晶のＳＥＭ視覚化と配向を説明する。
【０１０５】
図５に示すように、アセトニトリル溶媒（１０ｍｇ／ｍｌ）によってナイロン５０２にコートしたパクリタキセル５００は、高アスペクト比晶、滑らかで、連続したコーティングを生じさせた。図６に示すように、メタノール溶媒（１０ｍｇ／ｍｌ）によってナイロンにコートしたパクリタキセルは、高アスペクト比晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。凝集体は、ナイロン基材上に付着していることが観察されたが、ナイロン基材の大半の中に貫入していないか又は他の方法でも包埋されていなかった。凝集体の大部分は、基材に対して約２０°〜約９０°の突出角でナイロン基材から突出しているのが観察された。図７に示すように、メタノール（１０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）によってナイロンにコートした尿素賦形剤（１：１の質量比）を含むパクリタキセルは、不規則形状、「サンゴ」様の形状、ひげ、ロッド等を含めた複数の晶癖を有するパクリタキセル／尿素結晶の複数の凝集体を生じさせた。凝集体は、ナイロン基材に付着していることが観察されたが、ナイロン基材の大半の中に伸展していなかった。凝集体は、ナイロン基材に対して少しの配向も示さなかった。
実施例６
【０１０６】
この実施例では、実施例４に従ってコートした実施例１の基材に包埋され、配向した薬物結晶のＳＥＭ視覚化と配向を説明する。
【０１０７】
図８に示すように、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥ８４０にアセトニトリル（１０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルは、高アスペクト比晶、滑らか、連続したコーティングを生じさせた。パクリタキセルコーティング８２０は、ひび割れし、そして、分離したので、ｅＰＴＦＥ原繊維の配向及び整列は、コーティングがｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入及び包埋されたことを示した。図３Ａに示すように、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥ上にメタノール（１０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルは、高アスペクト比晶癖を有する複数の離散的な、個々のパクリタキセル結晶を生じさせた。離散的な結晶は、離散的な結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示されたように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入し、包埋されることが観察された。離散的な結晶は、基材に対して約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材から突出するのが観察された。図３Ｂは、図３Ａのより高い倍率であり、離散的な結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードを示し、及び離散的な結晶が基材に対して約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材から突出することを示す。図４に示すように、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥ上にメタノール（１０ｍｇ／ｍｌパクリタキセル）によってコートした、尿素賦形剤（１：１質量比）を含むパクリタキセルは、高アスペクト比晶癖を有する複数のパクリタキセル／尿素結晶の凝集体を生じさせた。凝集体は、凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に伸展するのが観察された。凝集体は、複数の凝集体が基材面に対して平行になりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
実施例７
【０１０８】
この実施例では、実施例４に従ってコートした実施例２の基材に付着し、配向した薬物結晶のＳＥＭ視覚化及び配向を説明する。
【０１０９】
図１に示すように、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥ上にメタノール（１０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルは、高アスペクト比晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードが示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に伸展するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向することが観察された。図９に示すように、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥ上にメタノール（１０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）によってコートした、尿素賦形剤（１：１質量比）を含むパクリタキセルは、高アスペクト比晶癖、柱、板、不規則形状等を含めた複数の晶癖を有するパクリタキセル／尿素結晶の複数の凝集体を生じさせた。凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に伸展するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向することが観察された。
実施例８
【０１１０】
この実施例では、基材に応じたパクリタキセル結晶の高アスペクト比晶癖の熱挙動を説明する。
【０１１１】
実施例５、６、及び７の代表なサンプルを、窒素下、４０秒ごとに＋／−０．５℃の振動率で、５℃／分の加熱ランプ一つを使用した、−３０℃〜２３０℃の変調ＤＳＣ（Model #Q2000, TA Instruments, New Castle, DE）下で実験した。標準的なＴ zeroパンを使用した。
【０１１２】
変調ＤＳＣは、加熱ランプの発振中の結晶の熱特性に対する熱力学的貢献と動力学的貢献を区別できる。全熱流量は、リバーシング（reversing）（熱力学的）熱流量とノンリバーシング（non-reversing）（動力学的）熱流量とに分けられる。ノンリバーシング熱流量は、ノンリバーシング吸熱転移として記録される結晶純度に関連する、結晶融解等の転移を含めた発振加熱ランプに対応しないそれらの事象である。リバーシング熱流量は、サンプルの熱容量に由来する；結晶の完全性に関連する、結晶多形体晶癖の脱組織化／再組織化、原子スケール群運動、結晶多形体晶癖の再組織化等の現象が、リバーシング吸熱転移として記録される過剰熱容量に貢献する。これらの転移は、発振加熱ランプに応じる可逆的な事象である。
【０１１３】
図６、１、及び３Ａに示すように、各サンプルのパクリタキセル結晶は、同様の形態を有する高アスペクト比晶癖を有する。驚いたことに、それぞれの熱特性は、独特であって、基材に依存する。
【０１１４】
実施例５に従って調製したサンプルに関して、ＤＳＣサーモグラムは複雑であった。水分損失を示す様々な吸熱事象が約５０℃〜約１０５℃にあった。ノンリバーシング吸熱が約１６０℃にあり、それに続いて、激しいノンリバーシング発熱が約１６５℃にあり、約１６５℃と約１７０℃のリバーシング過剰熱容量の変化と一致した。第二のノンリバーシング吸熱が約１７５℃にあり、再びそれに続いて、リバーシング過剰熱容量の変化が約１８３℃と約２０３℃にあった。第三のノンリバーシング吸熱が約２０７℃にあった。
【０１１５】
実施例６に従って調製したサンプルに関して、ＤＳＣサーモグラムはそれほど複雑でなかった。転移が約１９℃にあり（ｅＰＴＦＥの三斜晶−六方晶転移）、それに続いて、水分損失を示す様々な吸熱事象が約５０℃〜約１０５℃にあった。ノンリバーシング吸熱が約１６０℃にあった。幅広いノンリバーシング発熱が約１７０℃にあり、それに続いて、別のノンリバーシング吸熱が約２１５℃にあった。
【０１１６】
実施例７に従って調製したサンプルに関して、ＤＳＣサーモグラムは実施例６に従って調製したものと同様であった。実施例７に従って調製したサンプルに関して、転移が約１９℃にあり（ｅＰＴＦＥの三斜晶−六方晶転移）、水分損失を示す様々な吸熱事象が約５０℃〜約１０５℃にあった。ノンリバーシング吸熱が約１６０℃にあった。幅広いノンリバーシング発熱が１７５℃にあり、それに続いて、別のノンリバーシング吸熱が約２１５℃にあった。
【０１１７】
主要な熱事象を表１にまとめる。
【表１】
2018089391.tif 000003
【０１１８】
表１に示すように、高アスペクト比晶癖は外観が似ているが、ＤＳＣサーモグラムは異なっている。ナイロンと比較して、両ｅＰＴＦＥ微細構造上のパクリタキセル結晶は、リバーシング過剰熱容量が存在しないそれらのノンリバーシング吸熱におけるより高い温度へのシフトを示し、これらの結晶が、類似した高アスペクト比晶癖を共有しているが、より純粋であって、且つ、より完全であったことが示唆された。更に、実施例６に従って調製したパクリタキセル結晶の高アスペクト比晶癖は、最も高いノンリバーシング発熱転移を示し、結晶の凝集体と比較されて、離散的な、個々の結晶が最も完全であることが示唆された。
【０１１９】
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、発明者らは、適当な溶媒及び製造条件に組み合わせられた多孔質ｅＰＴＦＥ基材の独特な微細構造が、約２０°〜約９０°の突出角で多孔質ｅＰＴＦＥ内に伸展する高アスペクト比晶癖としての薬物の結晶化のための鋳型として優先的に作用すると考える。発明者らは、ｅＰＴＦＥの広い表面積、高い透湿率、及び比較的高い熱伝導度が、約２０℃〜約９０°の突出角で完全又は部分的に包埋されている高アスペクト比晶癖の結晶の成長のために必要な、薬物溶媒和及び質量移動の手段、並びに急な熱勾配の手段を提供すると考える。
【０１２０】
この実施例では、基材の大半における高アスペクト比薬物結晶の包理、基材に対する結晶の配向、並びに結晶構造の純度及び完全性に、驚いたことに、そして、意外にも基材が影響することを示唆している。
実施例９
【０１２１】
この実施例では、滅菌後に実施例４に従ってコートした、実施例１及び２の基材上に包埋及び配向された薬物結晶のＳＥＭ視覚化と配向を説明する。
【０１２２】
実施例６及び７の代表サンプルを、約２４時間の調整、約２２時間のＥｔＯガス滞留時間、６４℃の設定点温度、及び約１２時間の通気時間の条件下でエチレンオキシド滅菌にかけた。そして、サンプルをＳＥＭで視覚化した。パクリタキセル結晶の針状晶癖、それらの外形、ｅＰＴＦＥ微孔性基材内へのそれらの貫入、及びそれらの突出の角度は、エチレンオキシド滅菌によって影響を受けなかった。例えば、図２２は、エチレンオキシド滅菌後の、図３Ａに示したコート基材のＳＥＭ顕微鏡写真である。別の例に関して、図２３は、エチレンオキシド滅菌後の、図１に示したコート基材のＳＥＭ顕微鏡写真である。
実施例１０
【０１２３】
この実施例では、ｅＰＴＦＥ基材から血管組織への薬物結晶の生体外移動を説明する。
【０１２４】
実施例１及び２のｅＰＴＦＥの基材を、実施例４に従ってパクリタキセル（１０ｍｇ／ｍｌ）又はパクリタキセル／尿素（１：１の質量比；１０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）でコートした。その基材をＳＥＭ下で観察して、ｅＰＴＦＥ微細構造内に包埋された及び配向した高アスペクトパクリタキセルの結晶晶癖を確認した。
【０１２５】
２年齢超の豚（Animal Technologies Inc., Tyler TX）から新たに採取した頚動脈に、手術用メスの刃を使用して軸方向に切り込みを入れ、複数の部分に細長く切り分け、裏返し、そして、それらの部分を、管腔面を上にしてシアノアクリレート系接着剤（Loctite）を使用して顕微鏡用スライドガラスに接着した。使用するまでリン酸緩衝食塩水を使用して組織部分を湿った状態に保った。
【０１２６】
コートｅＰＴＦＥ基材上に、動脈部分を含む顕微鏡用スライドガラスを、組織側を下にしてそっと置いて、内皮層をパクリタキセル結晶に晒した。内皮層を、コートｅＰＴＦＥ基材に対して約５．４ａｔｍで６０秒間押し付けた。そして、動脈部分を含む顕微鏡用スライドガラスをＳＥＭ下で調べた。
【０１２７】
図１０は、コートｅＰＴＦＥ基材に５．４ａｔｍで６０秒間晒した後の動脈部分の代表的なＳＥＭ顕微鏡写真である。内皮層の「玉石」形態を左側に見ることができる。内皮層の右側は、噛み合い、包埋されたパクリタキセル結晶で広範囲にわたって覆われていて、ｅＰＴＦＥ基材から血管組織への移動が示唆された。結晶の高アスペクト比は完全であり、５．４ａｔｍで６０秒の圧迫中の、結晶の機械的安定性と機械的強度が示唆された。実施例４に従ってパクリタキセル又はパクリタキセル／尿素でコートした実施例１及び実施例２の、調べたｅＰＴＦＥ基材の全部が同様の結果を示した。
実施例１１
【０１２８】
この実施例では、蒸気アニーリングを使用して基材に付着したか又は別の方法で包埋された薬物結晶の調製のための一般的な手法を説明する。
【０１２９】
実施例４のスライドガラス上の基材を、５０ｍｌのポリプロピレン遠沈管（ＶＷＲ）内に入れた。１００μｌの溶媒（メタノールＡＣＳグレード、エタノール２００度の絶対グレード、アセトニトリルＡＣＳグレード、又は脱イオン水）を管の円錐底部にピペットで慎重に加え、確実にスライドガラスに接触しないようにし、管にしっかりふたをして、そして、基材が上を向くように管を横にした。溶媒を留去することで管内の雰囲気は溶媒蒸気で飽和された。サンプルを、約７７３ｍｍＨｇの大気圧、約２０℃で４８時間、この状態で維持した。
実施例１２
【０１３０】
この実施例では、実施例１１に従ってコートした実施例１の基材に付着した、そして、配向した薬物結晶のＳＥＭ視覚化と配向を説明する。
【０１３１】
図１１Ａ〜１１Ｄは、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥ上にメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１３２】
図１１Ａは、蒸気アニーリング工程なしにｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、中空の針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材から突出するのが観察された。
【０１３３】
図１１Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。これらの晶癖が密閉された末端を有する中空であるかどうか、又は中空晶癖が中空でない晶癖に変換されたかどうかが不明瞭である。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１３４】
図１１Ｃは、エタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、中空の針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１３５】
図１１Ｄは、メタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有する複数の離散的なパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入する及び包埋されるのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１３６】
図１２Ａ〜１２Ｄは、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥ上にアセトン（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１３７】
図１２Ａは、蒸気アニーリング工程なしにｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高アスペクト比晶、滑らかで、連続したコーティングを生じさせた。
【０１３８】
図１２Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、薄くて、不規則な針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１３９】
図１２Ｃは、エタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１４０】
図１２Ｄは、メタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有する複数の離散的なパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。結晶は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１４１】
図１３Ａ〜１３Ｄは、非常に高度に伸長された原繊維を含む第一の微細構造のｅＰＴＦＥ上に尿素（８：１の質量比、パクリタキセル：尿素）を含むメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１４２】
図１３Ａは、蒸気アニーリング工程なしにｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１４３】
図１３Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高密度のマット状に細長くて、不規則な針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１４４】
図１３Ｃは、エタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１４５】
図１３Ｄは、メタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有する複数の離散的なパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１４６】
この実施例では、滑らかなガラス状のコーティングを、約２０°〜約９０°の突出角で多孔質基材から突出する結晶に蒸気アニーリングを使用して変換した。
実施例１３
【０１４７】
この実施例では、実施例１１に従ってコートした実施例２の基材に包埋され、そして、配向した薬物結晶のＳＥＭ視覚化と配向を説明する。
【０１４８】
図１４は、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥ上にメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１４９】
図１４Ａは、蒸気アニーリング工程なしにｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、中空の針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半に貫入する及び包埋されるのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１５０】
図１４Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。これらの晶癖が密閉された末端を有する中空であるかどうか、又は中空晶癖が中空でない晶癖に変換されたかどうかが不明瞭である。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の全体にわたって相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半に貫入する及び包埋されるのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１５１】
図１４Ｃは、エタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、中空の針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶の先端は不規則に見えた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１５２】
図１４Ｄは、メタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。これらの晶癖が密閉された末端を有する中空であるかどうか、又は中空晶癖が中空でない晶癖に変換されたかどうかが不明瞭である。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１５３】
図１５Ａ〜１５Ｄは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥ上にアセトン（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１５４】
図１５Ａは、蒸気アニーリング工程なしにｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、多数の割れがあり、ｅＰＴＦＥの大半の中に包埋され、且つ、高アスペクト比晶癖がまったく存在しない、滑らかで、連続したコーティングを生じさせた。
【０１５５】
図１５Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、薄くて、細長く、不規則な針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１５６】
図１５Ｃは、エタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有するパクリタキセル結晶の複数の凝集体を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１５７】
図１５Ｄは、メタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高密度のマット状に針状晶癖を有する複数の離散的なパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１５８】
図１６Ａ〜１６Ｄは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥ上に尿素（８：１の質量比、パクリタキセル：尿素）を含むメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１５９】
図１６Ａは、蒸気アニーリング工程なしにｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、凝集体に融合した針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶及び凝集体は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。凝集体は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１６０】
図１６Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高密度のマット状に細長くて、不規則な針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１６１】
図１６Ｃは、エタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、針状晶癖を有する複数の離散的なパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶凝集体の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。結晶は、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１６２】
図１６Ｄは、メタノール蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高密度のマット状に、細長く、不規則な針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１６３】
図１７Ａ〜１７Ｄは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥ上にアセトニトリル（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１６４】
図１７Ａは、水蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高アスペクト比晶癖がまったく存在しない、滑らかで、連続したコーティングをｅＰＴＦＥ上に生じさせた。
【０１６５】
図１７Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高密度のマット状に、細長く、不規則な針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１６６】
図１８Ａ〜１８Ｄは、原繊維によって相互接続されて非常に高度に伸長されたノードを含む第二の微細構造のｅＰＴＦＥ上にクロロホルム（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ顕微鏡写真である。
【０１６７】
図１８Ａは、水蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、高アスペクト比晶癖がまったく存在しない、滑らかで、連続したコーティングを生じさせた。コーティングはひび割れし、そして、分離したので、ｅＰＴＦＥ原繊維の配向及び整列は、コーティングがｅＰＴＦＥ基材の大半の中に貫入及び包埋されたことを示した。
【０１６８】
図１８Ｂは、アセトニトリル蒸気アニーリング工程を用いてｅＰＴＦＥ上にコートしたパクリタキセルであり、多数の個々の離散的な結晶と共に、針状晶癖を有する複数のパクリタキセル結晶を生じさせた。結晶は、結晶の間で相互接続されて伸長されたｅＰＴＦＥノードで示したように、ｅＰＴＦＥ基材内に貫入するのが観察された。結晶は、多くの結晶が基材面に対して平行にもなりながら、約２０°〜約９０°の突出角でｅＰＴＦＥ基材に対して配向するのが観察された。
【０１６９】
この実施例では、滑らかなガラス状のコーティングは、蒸気アニーリングを使用して、基材に対して２０〜９０°で突出する結晶に変換された。
実施例１４
【０１７０】
この実施例は、薬物結晶を更に含む、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造に取り付けられたか又はその上に隆起したＰＴＦＥの島又はｅＰＴＦＥの高密度化部分を含む第三の微細構造のｅＰＴＦＥを含む多孔質サンプル基材の調製を説明するが、ここで、前記結晶は、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造を占めている。この実施例では、前記薬物結晶を使用した組織の処置のための前記コート基材の有用性を更に説明する。
【０１７１】
Kranzlerらに対する米国特許第５，６４１，５６６号（その全体を参照により本明細書中に援用する）に従って調製した、１４層のラミネートを含むｅＰＴＦＥ膜を得た。ｅＰＴＦＥ膜を、Lutzらに対する米国特許第７，７３６，７３９号（その全体を参照により本明細書中に援用する）に従って、プラズマ処理とそれに続く加熱工程を含む高エネルギー表面処理を使用して加工した。簡単に言えば、ｅＰＴＦＥ膜を、高出力型大気中アルゴンプラズマ（モデル#PT-2000P; Tri-Star Technologies , El Segundo, CA）に３分間晒し、ピンフレーム内に拘束して、次に、３６０℃で８分間加熱した。このタイプのｅＰＴＦＥ膜の微細構造を示す代表的なＳＥＭ顕微鏡写真を、断面図で図２０Ａに、及び平面図で図２０Ｂに示す。高密度化ｅＰＴＦＥ領域又は台地様の構造２００２が、材料の隆起表面に示された。これらの台地様の構造の下に、ｅＰＴＦＥ基本材料のノード２００４及び原繊維２００６からなる微細構造が見られる。膜を、実施例４に従って、任意に尿素賦形剤を含む、パクリタキセル結晶によってコートした。
【０１７２】
図２４は、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造に取り付けられた又はその上に隆起したＰＴＦＥの島又はｅＰＴＦＥの高密度化部分を含む第三の微細構造のｅＰＴＦＥを含むｅＰＴＦＥ膜上にメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ画像である。台地様の構造を形成するｅＰＴＦＥの高密度化は、パクリタキセル結晶が台地様の構造２００２に接着するのを防いだ。代わりに、離散的な、個々の結晶及び結晶凝集体は、ｅＰＴＦＥ微細構造の基本的な原繊維２００６に結合及び包埋され、且つ、約２０°〜約９０°の角度でそこから突出した。
【０１７３】
図２５は、基本的なｅＰＴＦＥ微細構造に取り付けられた又はその上に隆起したＰＴＦＥの島又はｅＰＴＦＥの高密度化部分を含む第三の微細構造のｅＰＴＦＥを含むｅＰＴＦＥ膜上に、尿素賦形剤（８：１の質量比、パクリタキセル：尿素）を含むメタノール（３０ｍｇ／ｍｌ）によってコートしたパクリタキセルのＳＥＭ画像である。パクリタキセル／尿素結晶は、高密度化領域２００２に接着しなかった。代わりに、離散的な、個々の結晶及び結晶凝集体は、ｅＰＴＦＥ微細構造の基本的な原繊維２００６に結合及び包埋され、且つ、約２０°〜約９０°の角度でそこから突出した。
【０１７４】
図２１Ａ〜２１Ｃは、図２０Ａ、２０Ｂ、２４、及び２５に示したｅＰＴＦＥ基材材料の図解であるが、その中で、ｅＰＴＦＥの高密度化領域２００２は、図２１Ａに示されるノード２００４及び原繊維２００６によって例示され、薬物結晶２１１０を更に含む、基本的な、密度が低い、又は繊維状ｅＰＴＦＥ微細構造に取り付けられるか又はその上に隆起する、ここで、前記結晶２１１０は基本的なｅＰＴＦＥ微細構造を占めていて、ここで、多前記孔質基材は、厚さ寸法で圧縮性であるが、突出した結晶はそれらの軸寸法（図２１Ｂ）では圧縮性でなく、そしてここで、厚さ寸法での多孔質基材の圧縮によって、薬物結晶は、図２１Ｃに示されているように、多孔質基材から突出する。
【０１７５】
以上の説明において、装置及び／又は方法の構造及び機能の詳細と一緒に様々な代替策を含めて多数の特徴及び利点を示した。開示は単に例示的なものであり、網羅的であることを意図しない。当業者には、特に、構造、材料、要素、構成部品、形状、サイズ及び部品の配列に関して、特許請求の範囲において表示される用語の広義の一般的意味によって示される全ての範囲で、本発明の原則内での組合せを含めて様々な改変を加えることができることが、明らかであろう。これらの様々な改変が請求項の主旨及び範囲から逸脱しない限り、これらの改変は本発明に包含される。
【図１】
2018089391.tif 000004
【図２】
2018089391.tif 000005
【図３Ａ】
2018089391.tif 000006
【図３Ｂ】
2018089391.tif 000007
【図４】
2018089391.tif 000008
【図５】
2018089391.tif 000009
【図６】
2018089391.tif 000010
【図７】
2018089391.tif 000011
【図８】
2018089391.tif 000012
【図９】
2018089391.tif 000013
【図１０】
2018089391.tif 000014
【図１１Ａ−Ｄ】
2018089391.tif 000015
【図１２Ａ−Ｄ】
2018089391.tif 000016
【図１３Ａ−Ｄ】
2018089391.tif 000017
【図１４Ａ−Ｄ】
2018089391.tif 000018
【図１５Ａ−Ｄ】
2018089391.tif 000019
【図１６Ａ−Ｄ】
2018089391.tif 000020
【図１７Ａ−Ｂ】
2018089391.tif 000021
【図１８Ａ−Ｂ】
2018089391.tif 000022
【図１９Ａ−Ｄ】
2018089391.tif 000023
【図２０Ａ−Ｂ】
2018089391.tif 000024
【図２１Ａ−Ｃ】
2018089391.tif 000025
【図２２】
2018089391.tif 000026
【図２３】
2018089391.tif 000027
【図２４】
2018089391.tif 000028
【図２５】
2018089391.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月29日(2018.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空結晶晶癖を有するパクリタキセルを含む薬物結晶。
【請求項２】
前記中空結晶晶癖が針形である、請求項１に記載の薬物結晶。
【請求項３】
前記中空結晶晶癖が別の材料で少なくとも部分的に満たされている、請求項１に記載の薬物結晶。
【請求項４】
前記薬物結晶が医療デバイスの表面に位置している、請求項１に記載の薬物結晶。
【請求項５】
多孔質微細構造を含む基材、及び
前記基材に結合した中空結晶晶癖を有する、一定量の結晶性パクリタキセル、
を含む複合材。
【請求項６】
前記中空結晶晶癖が針形である、請求項５に記載の複合材。
【請求項７】
前記基材がポリマー製である、請求項５に記載の複合材。
【請求項８】
前記多孔質微細構造がノード及び原繊維を含む、請求項５に記載の複合材。
【請求項９】
前記基材が延伸ポリテトラフルオロエチレンである、請求項５に記載の複合材。