(57)【要約】【課題】光学純度の極めて高い(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩、及び当該酒石酸塩より得られる光学純度の極めて高いエスシタロプラム及びその塩を提供することを目的とする。【解決手段】(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を、アルコールと水との混合溶媒で、且つアルコールと水との混合溶媒における水の含有量が３．０〜１５．０質量％である混合溶媒で再結晶することで、光学純度の極めて高い該酒石酸塩の再結晶体を得る製造方法を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法であって、
１）  ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルから(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を得る工程、及び
２）  上記塩前記工程によって得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を、アルコールと水との混合溶媒で、且つアルコールと水との混合溶媒における水の含有量が３．０〜１５．０質量％である混合溶媒で再結晶する精製工程、
を含む、製造方法。
【請求項２】
前記アルコールに含まれる炭素数が３〜４個であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルコールが、1-プロパノール、2-プロパノール及び1-ブタノールからなる群から選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする 請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法によって(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の再結晶体を製造した後、得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の再結晶体を用いて、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルを製造する方法。
【請求項５】
光学純度が９９．９０％以上の(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(＋)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（以下、「エスシタロプラム」ともいう。）は以下の構造（６）を持ち、その蓚酸塩（７）は周知の抗うつ薬である。
【０００３】
【化１】
2018012653.tif 000002
【０００４】
前記エスシタロプラム（６）は、以下の合成経路で製造する方法が知られており、エスシタプラム蓚酸塩（７）として単離されている。
【０００５】
【化２】
2018012653.tif 000003
【０００６】
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４）は、エスシタロプラムの重要中間体であり、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３）と(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸とを反応させて製造する方法が知られている（下記特許文献１参照）。
【０００７】
前記方法では、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（（３）の誘導体）の製造後に光学分割が行われ、エナンチオ選択率が９９％である酒石酸塩（４）が得られることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第４９６６９３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記特許文献１の製造方法では、製造された酒石酸塩を反応系から晶析によって単離し、単離した酒石酸塩を1-プロパノールのリスラリーによって精製している。しかしながら、この方法によって得られる酒石酸塩のエナンチオ選択率は最高で９９．６％であり、酒石酸塩以降のエスシタロプラム及びその塩の製造工程において光学純度を向上させるプロセスがないため、前記光学分割後の酒石酸を得る工程において更に高い光学純度で酒石酸塩を得ることが望まれていた。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、前記工程において更に高い光学純度で（1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩を得ることにより、更に光学純度の高いエスシタロプラム及びその塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、光学純度の高い酒石酸塩を得る方法について鋭意検討を行った。粗体として酒石酸塩（下記４ａ）を得た後に再結晶によって光学純度の高い酒石酸塩（下記４ｂ）を得る方法について検討を行ったところ、アルコールと水との混合溶媒で再結晶を行うことで、光学純度を向上させることができるという知見を得た。さらにアルコールと水との混合溶媒系による上記酒石酸塩の再結晶条件について検討を進めた結果、アルコールと水との混合溶媒において、水を特定量用いることにより、光学純度９９．９％以上の極めて高い光学純度の高い酒石酸塩を得ることができることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は［１］〜［６］の各発明である。
［１］
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の製造方法であって、
１）  ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルから(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を得る工程、及び
２）  前記工程によって得られた(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の粗体を、アルコールと水との混合溶媒で、且つアルコールと水との混合溶媒における水の含有量が３．０〜１５．０質量％である混合溶媒で再結晶する精製工程を含む、製造方法。
［２］
前記アルコールに含まれる炭素数が３〜４個であることを特徴とする［１］に記載の方法。
［３］
前記アルコールが、1-プロパノール、2-プロパノール及び1-ブタノールからなる群から選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする［１］に記載の方法。
［４］
［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法によって(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩の再結晶体を製造した後、得られた該酒石酸塩の再結晶体を用いて、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル及びその塩を製造する方法。
［５］
光学純度が９９．９０％以上の(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、再結晶という簡便な操作によって光学純度の極めて高い(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩を得ることが可能である。この製造方法によって得られた前記酒石酸塩よりエスシタロプラム及びその塩を製造することで、光学純度の極めて高いエスシタロプラム及びその塩を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に、本発明の実施形態を詳細に説明する。
【００１５】
本発明において、「粗体」とは、ラセミ体から光学分割操作によって得られた光学活性体、または得られた光学分割体を精製操作により光学純度を向上させたものであり、下記本発明の方法によって光学純度を向上せしめることができる化合物を言う。
【００１６】
本発明において「粗体」とは、特に、光学分割後の(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩粗体（下記４ａ）のことをいう。
【００１７】
本発明において、「再結晶」とは、粗体である酒石酸塩を、完全溶解させた後結晶を析出させることをいう。
【００１８】
本発明においては、特に、前記酒石酸塩粗体（４ａ）から更に精製された酒石酸再結晶体（４ｂ）を得るために「再結晶」を用いる。
【００１９】
＜本発明における粗体の製造方法＞
本願発明における粗体（４ａ）は、下記の合成経路により製造することができる。
【００２０】
【化３】
2018012653.tif 000004
【００２１】
ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)遊離体（３ｂ）の製造には、公知の方法を用いることができる。例えば、ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの酸塩（３ａ）を、有機溶媒と水の２層系の溶媒中で塩基を反応させて遊離体（３ｂ）を得ることができる。
【００２２】
ちなみに、前記ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルの酸塩は、例えば、以下のように製造することができる。すなわち、化合物（１）と4-ブロモフルオロベンゼンのグリニヤール反応を行い、得られた化合物（２）と塩化3,3-ジメチルアミノプロピルのグリニャール反応を行うことにより、当該酸塩を得ることができる。
【００２３】
前記酸塩における酸として、様々な酸を使用することができるが、例えば、臭化水素酸、酢酸などを挙げることができる。前記酸塩と反応させる前記塩基としては、様々な塩基を使用することができるが、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができる。
【００２４】
前記遊離化の溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンを使用することができ、好ましくは、クロロホルムを使用することができる。前記遊離化の溶媒の溶媒量としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル１００質量部に対して３００〜２０００質量部、好ましくは４００〜８００質量部の溶媒を使用することができる。前記遊離化の反応温度としては、０〜６０℃の範囲で適宜決定することができる。
【００２５】
前記ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)遊離体（３ｂ）を酒石酸化して、前記酒石酸塩の粗体（４ａ）を得ることができる。前記粗体（４ａ）を得る方法としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）を有機溶媒に溶解し、ジ-(p-トルオイル)酒石酸を溶解した溶液を加え、遊離体（３ａ）を酒石酸塩化させることで、酒石酸塩が析出する。この時、ジ-(p-トルオイル)酒石酸として、(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を用いた場合には、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ａ）が選択的に析出する。一方ジ-(p-トルオイル)酒石酸として、(-)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸を用いた場合には、(1R)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩が選択的に析出する。従って、用いるジ-(p-トルオイル)酒石酸によって、光学純度がおよそ９３％以上の光学分割された酒石酸塩を得ることができる。
【００２６】
上記粗体（４ａ）は、本発明の再結晶において光学純度が向上するものであれば、その光学純度は特に制限されるものではないが、効率的に純度の向上が行うことができるという観点から、光学純度が好ましくは、８０．００％以上９９．９０％未満、特に好ましくは９０．００％以上９９．９０％未満の範囲にある粗体（４ａ）を用いることが好ましい。また、化学純度においても特に制限されるものではないが、好ましくは、９０．０％以上、特に好ましくは９９．０％以上の範囲にある粗体（４ａ）を用いることが好ましい。
【００２７】
また、上記方法にて得られた粗体（４ａ）を下記の再結晶体の製造方法に供する前に１-プロパノール、イソプロピルアルコール、2-プロパノール、1-ブタノール等によるリスラリーにより粗体（４ａ）の化学純度を向上させても良い。
【００２８】
前記酒石酸塩化の際の溶媒としては、例えば、ＩＰＡ、1-ブタノールなどを使用することができ、好ましくはＩＰＡを用いることができる。酒石酸塩化の際の溶媒量としては4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）１００質量部に対して３００〜２０００質量部の溶媒、好ましくは５００〜１０００質量部の溶媒を使用することができる。
【００２９】
前記酒石酸塩化に用いる(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸の使用量としては、4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル（３ａ）に対して０．２５〜１．０当量の該酒石酸を使用し、好ましくは０．３〜０．５当量の該酒石酸を使用することができる。
【００３０】
＜本発明にかかる再結晶体の製造方法＞
前記粗体（４ａ）の再結晶の溶媒としては、アルコールと水の混合溶媒で、且つアルコールと水との混合溶媒における水の含有量が３．０〜１５．０質量％である混合溶媒であることが必要である。アルコールについては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、1-ペンタノールなどのアルコールを挙げることができる。このうち、酒石酸塩の温度による溶解度差が大きい点及び水との混合の容易性等から、アルコールに含まれる炭素数が３〜４個であることが好ましく、特に1-プロパノール、2-プロパノール及び1-ブタノールからなる群から選ばれる少なくとも１つであることが好ましい。アルコールは１種類のみでも良いし、複数を混合して用いても良い。
【００３１】
前記混合溶媒の水の量としては、アルコールと水との混合溶媒における水の含有量が上記範囲であれば良いが、光学純度の向上効果、及び再結晶における収率の観点から、特に５．０〜１０．０質量％であることが好ましい。なお、上記アルコールとして複数のアルコールを用いた場合の水の含有量は、複数のアルコールと水の合計に対する水の含有量の割合である。
【００３２】
前記アルコールと水の混合溶媒の溶媒量としては、酒石酸塩の粗体１００質量部あたり１００〜２０００質量部が好ましい。特に２００〜１０００質量部、最も好適には３００〜８００質量部の範囲であることが好ましい。
【００３３】
前記混合溶媒に酒石酸塩が溶解しない場合には、酒石酸塩を溶解させるために加熱しても良い。加熱温度の好ましい範囲は、６０〜８０℃とすることができる。
【００３４】
前記粗体（４ａ）を溶媒に溶解させた後には、結晶を析出させるために冷却を行う。冷却速度の好ましい範囲は、１０〜５０℃／ｈｒであり、好ましくは２５〜３５℃／ｈｒである。保持する温度及び保持する時間の好ましい範囲は、それぞれ０〜３０℃及び１〜２４時間である。
【００３５】
再結晶で得られた前記再結晶体（４ｂ）の単離には、例えば、加圧ろ過、減圧ろ過、遠心分離など公知の分離方法を用いることができる。
【００３６】
単離後の前記再結晶体（４ｂ）の乾燥には、例えば、減圧乾燥などの方法を用いることができる。減圧乾燥においては、２０〜５０℃の温度を用いることができ、好ましくは３０〜４０℃を用いることができる。
【００３７】
＜本発明にかかる再結晶体＞
上記本発明の製造方法によって得られる再結晶体、すなわち、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ｂ）は、その光学純度が９９．９％以上と既知の該酒石酸塩ではなかった極めて高い光学純度を有する。
【００３８】
＜エスシタロプラム及びその塩の製造方法＞
本発明にかかる再結晶体（４ｂ）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００４０】
＜光学純度の測定＞
本願発明にかかる前記粗体及び再結晶体の光学純度の測定は、ＨＰＬＣ法を用いて以下の条件で行った。
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍのセルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが充填されたもの）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９８／２／０．１
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２．０ｍｇ／ｍＬ
【００４１】
なお、酒石酸塩（４）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおける酒石酸塩（４）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）の保持時間は３４．１分付近である。またＲ体の酒石酸塩の保持時間は３７．５分付近である。
【００４２】
＜本発明における粗体＞
ラセミ体の4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（３ｂ）１０ｇを１０ｍＬの1-プロパノールに溶解し、 (+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸４．５ｇを溶解した３５ｍＬの1-プロパノール溶液を加え、遊離体（３ｂ）を酒石酸塩化させて析出させ、光学活性な粗体、すなわち(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ａ）４．７ｇを得た（光学純度９４．１４％、純度９９．８６％）。
【００４３】
＜本発明にかかる再結晶体＞
前記粗体（４ａ）を、表１（実施例１〜６）のそれぞれの溶媒及び溶媒量を用いて晶析し、冷却して晶析体を得た。実施例１〜６及び比較例１〜３の操作を以下に示す。
【００４４】
実施例１
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、酒石酸塩（４ａ）１０ｇ（１８．７ｍｍｏｌ、光学純度９４．１４％、純度９９．８６％）、2-プロパノール７０ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１００質量部に対して５５０質量部）、水３．５ｍＬ（酒石酸塩（４ａ）１００質量部に対して３５質量部、溶媒１００質量部当たり６質量％）を加えた。得られた混合液を７０℃で１０分攪拌し、酒石酸塩（４ａ）が溶解したのを目視により確認した。溶解確認後、冷却速度３０℃／ｈｒで５℃まで冷却し、さらに同温度で１時間熟成し結晶を析出させた。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、再結晶溶媒１０ｍＬにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）８．７ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）を得た(収率：８７％、化学純度：９９．９５％、光学純度：９９．８７％)。
【００４５】
実施例２〜６
溶媒と溶媒量、及び水の含有量を表１記載の条件とした以外は実施例１と同様にして酒石酸塩（４ａ）の再結晶体を得た。結果を表１に示す。
【００４６】
比較例１〜３
溶媒と溶媒量、及び水の含有量を表１記載の条件とし表１記載の温度で１０分加熱攪拌したところ、酒石酸塩（４ａ）は完全には溶解しなかった。その後、冷却速度３０℃／ｈｒで５℃まで冷却し、さらに同温度で１時間熟成し結晶を析出させた。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、再結晶溶媒１０ｍＬにより、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４ｂ）を得た。結果を表１に示す。
【００４７】
＜本発明にかかる再結晶体の光学純度＞
前記粗体（４ａ）の光学純度９４．１４％（上記＜本発明における粗体＞の項参照）から実施例１〜６により得られた本発明にかかる前記再結晶体（４ｂ）の光学純度は９９．８８〜９９．９５％と、極めて高い光学純度を示した。この光学純度は、従来法など（比較例１及び２）により得られる前記再結晶体（４ｂ）の光学純度（９６．７３％又は９７．０１％）をはるかに超えるものである。なお、比較例１は前記特許文献１の方法による。
【００４８】
【表１】
2018012653.tif 000005
【００４９】
＜本発明にかかる再結晶体の塩＞
本発明にかかる再結晶体（４ｂ）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。以下に、エスシタロプラム（６）及びエスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造の実施例を示した。
【００５０】
実施例７
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルヘミ(+)-ジ-(p-トルオイル)酒石酸塩（４ｂ）からエスシタロプラム蓚酸塩（７）への製造例
＜(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル遊離体（５）の製造＞
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１で取得した再結晶体（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ、純度９９．８７％、光学純度９９．９５％）、ジエチルエーテル４３ｍＬ、水４３ｍＬ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分離し、有機層を４．３ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリルのフリー体２．７ｇ（８．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を取得した。
【００５１】
＜エスシタロプラム（６）の製造＞
(1S)-4-[4-(ジメチルアミノ)-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-(ヒドロキシメチル)-ベンゾニトリル２．７ｇにトルエン２４ｍＬ、トリエチルアミン１．８ｇを加え５℃で３０分撹拌した。塩化トシルのトルエン溶液（１．７ｇ／８ｍＬ）を加え、５℃で１時間撹拌した。次いで水５ｍＬ、２５％アンモニア水１．４ｇを加え、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分離し、有機層を水５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリル（エスシタロプラム）のフリー体２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率８９％）の黄色オイルを取得した。
【００５２】
＜エスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造＞
得られたエスシタロプラム（６）２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、アセトン１８ｍＬを加え溶解し、４５℃で３０分撹拌した。撹拌後蓚酸０．７ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌し、結晶の析出を確認した。溶液を２５℃まで冷却し1時間熟成した。減圧ろ過を行い、アセトン２．３ｍＬで２回洗浄することによって得られた白色結晶を４０℃で１５時間減圧乾燥し、(1S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-カルボニトリルシュウ酸塩（エスシタロプラムシュウ酸塩）の白色結晶２．４ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を得た（収率８１％、純度９９．４９％、光学純度９９．９４％）。