(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒストン脱アセチル化酵素（例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３）の阻害活性を有する化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物あるいは薬学的に許容可能な塩。2018012718.tif 000045［ｎ＝１である場合、ＺはＲ１−Ｘ−Ａｒ／Ｈｅｔ；Ａｒ／Ｈｅｔはピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル等；Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３等；Ｒ３はＨ、Ｆ、又はＣｌ］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
2018012718.tif 000044
但し式中、ｎ  ＝  ０  又は１であり；
Ｉ．              ｎ  ＝  １である場合、  Ｚ  は  Ｒ１−Ｘ−Ａｒ／Ｈｅｔ  であり、但し式中：
Ａｒ／Ｈｅｔ  は：
（ｉ）   ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルから成る群より選択される５員環のヘテロアリール；又は
（ｉｉ）   ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の８―、９−、又は１０員環ヘテロアリール
であり；
Ｘ  は：
（ｉ）   ―Ｙ―［Ｃ（Ｒａ）２］ａ―Ａ―［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ―Ｂ―であり；
但し式中：
Ｙ  は結合、ＣＲｃ＝ＣＲｄ、Ｏ、ＮＲｅ、又はＳ（Ｏ）ｍであり；
Ａ  及びＢ  のそれぞれは個別に、一個の結合、Ｏ、ＮＲｆ、又はＳ（Ｏ）ｍであり；
ａ  は  １−３であり；
ｂ  は０−３であり；
ｍ  は０−２であり；
各箇所の  Ｒａ  及びＲｂ  は個別に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは以下のうちの一つ以上を  Ｒａ  及びＲｂに適用することができ：
いずれか二つのＲａは、各々が結合した炭素と一緒になって、共に３乃至６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき前記ヘテロシクリル  環原子の一つは  Ｏ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及びＮＲｇから選択され；これらの実施態様では、いずれか残りの箇所の  Ｒａ  及びいずれかの箇所の  Ｒｂ  は、  Ｒａ  及び  Ｒｂに関する前述又は以下の定義のいずれか一つ以上に従ってそれぞれ個別に定義され；あるいは
一つのＲａ  及び一つの  Ｒｂは、それぞれが結合した炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、前記ヘテロシクリル環原子の一つは  Ｏ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及びＮＲｇから選択され；これらの実施態様では、その他の  Ｒａ、その他のＲｂ、及びいずれか他の残りの箇所の  Ｒａ  及びＲｂ  は、Ｒａ  及び  Ｒｂに関する前述又は以下の定義のいずれか一つ以上に従ってそれぞれ個別に定義され；あるいは
いずれか二つのＲｂは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、前記環原子の一つは  Ｏ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及びＮＲｇから選択され；これらの実施態様では、各箇所のＲａ及びいずれか他の残りの箇所のＲｂ  は、Ｒａ  及び  Ｒｂに関する前述又は以下の定義のいずれか一つ以上に従ってそれぞれ個別に定義され；
Ｒｃ  及びＲｄ  のそれぞれは、個別に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ５  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ５  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
あるいはＲｃ  及び  Ｒｄは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含む  Ｃ５−Ｃ７  シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリル環原子の１乃至２個はＯ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及び  ＮＲｇ’から個別に選択され；
各箇所の  Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ  及び  Ｒｇ’  は個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、ＳＯ２−Ｒｈから選択され、但し式中の  Ｒｈ  は  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及びＣ６−Ｃ１０  アリールから選択され；そして各箇所の  Ｒｉ  は個別に  Ｈ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及び  Ｃ６−Ｃ１０  アリールから選択され（いくつかの実施態様では、Ｒｈ  及び  Ｒｉ中の前記アリール及びヘテロアリール部分は選択的に、例えばＦ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、又は  シアノなどの、一つ以上の個別に選択される置換基などで置換され得）；  
更にここで：
（ａ）   Ａ及びＢ  のそれぞれが一個の結合であり、そしてｂ  が０である場合、Ｘ  は以下の式を有する：  ―Ｙ―［Ｃ（Ｒａ）２］ａ―；  
（ｂ）  ｂ  が  ０  又は  １（例えば、０）である場合、Ａ  及びＢは両者ともがヘテロ原子であってはならず（即ち、Ｏ、ＮＲｅ、又はＳ（Ｏ）ｍで定義した通り）；そして
（ｃ）   Ａ  又は  Ｂ  がＸ  のＡｒ／Ｈｅｔへの結合点としては働き、そしてＡｒ／Ｈｅｔが  Ｘ  にＡｒ／Ｈｅｔ中の窒素環原子を介して連結する場合、Ａ  又はＢ  結合子はヘテロ原子（即ち、Ｏ、ＮＲｅ、又は  Ｓ（Ｏ）ｍ）ではあり得ず；
あるいはＸ  は：
（ｉｉ）  直接結合；又は
（ｉｉｉ）  Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒｊ）２−Ｃ（＝Ｏ）、又は  Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｊ）２、ＳＯ２−ＮＲｋ、ＮＲｋ−ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｋ  及び  ＮＲｋ−Ｃ（＝Ｏ）であり；このとき：
各箇所の  Ｒｊ  は個別にＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
又はＲｊ−Ｃ−Ｒｊ  は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル  又は  ヘテロシクリルを形成し、この場合、前記ヘテロシクリル環原子の一つは  Ｏ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及び  ＮＲｊ’から選択され；
各箇所の  Ｒｊ’  及び  Ｒｋ  は個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｎ）２、及びＳＯ２−Ｒｍから選択され、この場合、Ｒｍ  はＣ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−ヘテロアリール、ＣＨ２−アリール、及びアリールから選択され；そして各箇所の  Ｒｎ  は個別にＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及び  Ｃ６−Ｃ１０  アリールから選択され  （いくつかの実施態様では、Ｒｍ  及びＲｎ中のアリール及びヘテロアリール部分は選択的には、例えば、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、又はシアノなどの、一つ以上の個別に選択された置換基で置換され得）；
Ｒ４  及びＲ５  のそれぞれは、個別に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル  及びＦから選択され；
Ｒ１  は：
（ｉ）  水素；又は
（ｉｉ）  １乃至３個のＲｏで選択的に置換されるＣ６−Ｃ１０  アリール、又は
（ｉｉｉ）  ５乃至１０個の環原子を含み、１乃至３個のＲｏで選択的に置換される単環式もしくは二環式  ヘテロアリール；但し前記環原子のうちの１乃至４個はＯ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ、及びＳから個別に選択されるヘテロ原子であり；又は
（ｉｖ）  ４乃至１０個の環原子を含み、１乃至３個のＲｏで選択的に置換されるヘテロシクリル；但し前記環原子のうちの１乃至４個はＯ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ、及びＳから個別に選択されるヘテロ原子であり；
そして
各箇所の  Ｒｏ  は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●Ｃ１−Ｃ６  アルキル；フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
●Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ；フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；
●（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
●（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）ＮＨ−；  （Ｃ１−Ｃ６  アルキル）２Ｎ−  （例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；  
●−Ｎ＊（Ｒｏ’）２、但し式中、Ｒｏ’−Ｎ＊−Ｒｏ’  は一緒になって、５又は６個の環原子を含む飽和環を形成し、このとき１又は２個の環原子（即ち、Ｎ＊  環原子に加え、１又は２個の環原子）は選択的にはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、又はＳから個別に選択されるヘテロ原子であり（−Ｎ＊（Ｒｏ’）２  は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式アミノを含む）；
●ホルミル；  ホルミル（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  シアノ；  シアノ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  
●ベンジル；  ベンジルオキシ；  
●（ヘテロシクリル）−（Ｃ０−Ｃ６、例えば、Ｃ１−Ｃ６）  アルキル、この場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子のうちの１又は２個はＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、又はＳから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が（即ち、Ｃ１−Ｃ６）が存在する場合、前記アルキル部分はＲ１への結合点として働き、（即ち、前記（ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ６）  アルキルはＲ１に前記アルキル部分を介して結合し）；そうでなく  Ｃ０  アルキル（即ちアルキル部分が存在しない場合）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子が前記ヘテロシクリルの  Ｒ１への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子の１乃至４個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ’’、及びＳから個別に選択されるヘテロ原子であり、その各々は１乃至３個の個のＲｏ’’で選択的に置換され；
●ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  及び
●ニトロ；
：から成る群より個別に選択され、
各箇所の  Ｒｏ’’  は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●Ｃ１−Ｃ６  アルキル；  フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
●Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ；  フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；  
●（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
●（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）ＮＨ−；  （Ｃ１−Ｃ６  アルキル）２Ｎ−  （例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；  
●−  ホルミル；  ホルミル（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  シアノ；  シアノ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  
●ベンジル；  ベンジルオキシ；  
●ヘテロシクリル）−（Ｃ０−Ｃ６、例えば、Ｃ１−Ｃ６）  アルキル、但しこの場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子の１又は２個は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、又は  Ｓから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキルが存在する場合（即ち、Ｃ１−Ｃ６）、前記アルキル部分は、Ｒ１への結合点として働き  （即ち、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ６）  アルキルはＲ１にアルキル部分を介して結合し）；そうでなく  Ｃ０  アルキルの場合には（即ち、アルキル部分が存在しない場合には）、ヘテロシクリル炭素環原子がヘテロシクリルのＲ１への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、前記環原子の１乃至４個はＯ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル），  及びＳから個別に選択されるヘテロ原子であり；
●ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  及び
●ニトロ；
から個別に選択され、
ＩＩ．             ｎ  ＝  ０である場合、Ｚ  は  Ｒ１−Ｖ−Ｃｙ−Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  であり、但しこの場合：
Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は：
（ｉ）  そのそれぞれが選択的に１乃至３個のＲｐで置換される、フェニル、ピリジル、又はピリミジニル；但し条件として、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のＵへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合  Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  ）及びフェニル、ピリジル、又はピリミジニルのアミドカルボニルへの結合点  （即ち、式Ｉ中の結合  Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ）  ）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に１，２−の関係とはならず（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のＵ  及びＣ（Ｏ）の結合点は相互にｏｒｔｈｏではなく）；このとき各箇所における  Ｒｐ  は、個別に、Ｈ、Ｆ、クロロ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、及び  ＯＣＨＦ２から選択され；
（ｉｉ）  そのそれぞれが選択的に１乃至３個のＲｐで置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリール；但し条件として、前記５員環のヘテロアリール上のＵへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合  Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  ）及び前記５員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合  Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ）  ）の結果、  前記５員環のヘテロアリール上で相互に１，２−の関係とはならず（即ち、前記５員環のヘテロアリール上のＵ  及びＣ（Ｏ）  への結合点は相互に隣接しておらず）；
（ｉｉｉ）  そのそれぞれが選択的に１乃至３個のＲｐで置換される；ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される８−、９−、又は１０員環の二環式ヘテロアリール；
であり、
Ｒ１  が：
（ｉ）  水素；又は
（ｉｉ）  選択的に１乃至３個のＲｐで置換されるＣ６−Ｃ１０  アリール；又は
（ｉｉｉ）  選択的に１乃至３個のＲｐで置換され、５乃至１０個の環原子を含む単環式もしくは二環式  ヘテロアリール；この場合、前記環原子の１乃至４個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ、及び  Ｓから個別に選択されるヘテロ原子であり；又は
（ｉｖ）  選択的に１乃至３個のＲｐで置換され、４乃至１０個の環原子を含むヘテロシクリル  ；  但しこの場合、前記環原子の１乃至４個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ、及び  Ｓから個別に選択されるヘテロ原子であり；そして  
であり、
各箇所の  Ｒｑ  は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●Ｃ１−Ｃ６  アルキル；  フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
●Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ；  フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；  
●（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
●  （Ｃ１−Ｃ６  アルキル）ＮＨ−；  （Ｃ１−Ｃ６  アルキル）２Ｎ−  （例えば、  −ＮＭｅ２、  −ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；
●−Ｎ＊（Ｒｑ’）２、但し式中、Ｒｑ’−Ｎ＊−Ｒｑ’  は一緒になって、５又は６個の環原子を有する飽和環を形成し、このとき１又は２個の前記  環原子  （即ち、Ｎ＊  環原子に加え１又は２個の環原子は選択的にはＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、又はＳから個別に選択されるヘテロ原子であり  （−Ｎ＊（Ｒｑ’）２  は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式アミノを含む）；
●ホルミル；  ホルミル（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  シアノ；  シアノ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  
●ベンジル；  ベンジルオキシ；  
●ヘテロシクリル）−（Ｃ０−Ｃ６，  例えば、Ｃ１−Ｃ６）  アルキル、但しこの場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子の１又は２個は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、又は  Ｓから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキルが存在する場合（即ち、Ｃ１−Ｃ６）、前記アルキル部分は、Ｒ１への結合点として働き  （即ち、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ６）  アルキルはＲ１にアルキル部分を介して結合し）；そうでなく  Ｃ０  アルキルの場合には（即ち、アルキル部分が存在しない場合には）、ヘテロシクリル炭素環原子がヘテロシクリルのＲ１への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、前記環原子の１乃至４個は、それぞれが１乃至３個のＲｐで置換される、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ’’、及び  Ｓ  から個別に選択されるヘテロ原子であり；
●ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  及び
●ニトロ；
から成る群より個別に選択され、
各箇所の  Ｒｑ’’  は、以下のもの（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
●ハロゲン；
●Ｃ１−Ｃ６  アルキル；  フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  
●ヒドロキシル；
●ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；
●Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ；  フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ；  
●（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）Ｃ（Ｏ）−；
●  （Ｃ１−Ｃ６  アルキル）ＮＨ−；  （Ｃ１−Ｃ６  アルキル）２Ｎ−  （例えば、  −ＮＭｅ２、−ＮＭｅ（ｉＰｒ）を含む）；  
●−  ホルミル；  ホルミル（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  シアノ；  シアノ（Ｃ１−Ｃ４） アルキル；  
●ベンジル；  ベンジルオキシ；  
●ヘテロシクリル）−（Ｃ０−Ｃ６、例えば、  Ｃ１−Ｃ６）  アルキル、但しこの場合、前記ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子の１又は２個は、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｏ、又は  Ｓから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキルが存在する場合（即ち、Ｃ１−Ｃ６）、前記アルキル部分は、Ｒ１への結合点として働き  （即ち、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ６）  アルキルはＲ１にアルキル部分を介して結合し）；そうでなく  Ｃ０  アルキルの場合には（即ち、アルキル部分が存在しない場合には）、ヘテロシクリル炭素環原子がヘテロシクリルのＲ１への結合点として働き；
●５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、前記環原子の１乃至４個は、それぞれが１乃至３個のＲｐで置換される、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、及び  Ｓ  から個別に選択されるヘテロ原子であり；
●ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；  及び
●ニトロ；  
から成る群より個別に選択され、
Ｕ  は：
（ｉ）  ＝ＣＲｒ  （明確化のために、これらの実施態様では、＝ＣＲｒ  中の炭素原子はＣｙの環原子（例えば環炭素原子）に二重結合することで環外二重結合を形成しており、例えば化合物  Ｆ１−Ｆ７を参照されたい）；又は
（ｉｉ）  −Ｕ’−Ｃ（Ｒｓ）２−  又は  −Ｃ（Ｒｓ）２−Ｕ’−；
から選択され；
但しこの場合：
Ｒｒ  は水素、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及び  シアノであり；
各箇所の  Ｒｓ  はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ  Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは
Ｒｓ−Ｃ−Ｒｓ  は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又は  ヘテロシクリルを形成し、このとき、前記ヘテロシクリル  環原子の一つは  Ｏ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）  及び  ＮＲｕから選択され；
各箇所の  Ｒｕ  はＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、ＳＯ２−Ｒｖから個別に選択され、但しこの場合、Ｒｖ  はＣ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及びＣ６−Ｃ１０  アリールから選択され；そして  各箇所の  Ｒｗ  は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及びＣ６−Ｃ１０  アリールから個別に選択され（例えば、いくつかの実施態様では、Ｒｖ  及び  Ｒｗ中の前記アリール及びヘテロアリール部分は、例えばＦ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、又はシアノなどの一つ以上の個別に選択される置換基などで選択的に置換され得）；
Ｕ’  は一個の結合；Ｏ；  ＮＲｕ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）；  ＣＨ２；及びＵ’’−ＣＨ２−であり；但し式中、Ｕ’’  は  Ｏ；  ＮＲｕ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）であり；
Ｃｙ  は、そのそれぞれが１乃至３個のＲｘ  で選択的に置換され、４乃至１０個（例えばＣ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ６）の環原子を含むＣ４−Ｃ１０シクロアルキル又は飽和ヘテロシクリルであり（但しこの場合、各箇所の  Ｒｘ  は  Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ  Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される）、このとき１乃至３個のヘテロ原子は   Ｏ、Ｎ−Ｈ、ＮＲｘ’  （この場合、Ｒｘ’  は  Ｒｑ’’）、と定義される）及び  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）から個別に選択され；この場合、前記ヘテロシクリルが二次アミンをその構造部分として含有する場合：
（ｉ）  Ｖ  は前記ヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を介して結合し；そして
（ｉｉ）  Ｕ  は  Ｃｙ  にＣｙ  環炭素原子を介して結合子；但しＵ  とＣｙ  環炭素との間の結合は単結合又は二重結合であり；そして
（ｉｉｉ）  Ｖ−Ｃｙ  及びＣｙ−Ｕ  は１，２関係とはならず（即ち、Ｕに結合する  Ｃｙ  環炭素原子はＶに結合するＣｙ環窒素原子には隣接せず）；
Ｖ  は：
（ｉ）  −Ｖ’−Ｃ（Ｒｙ）２−  又は−Ｃ（Ｒｙ）２−Ｖ’−；あるいは
（ｉｉ）  Ｏ、ＮＲｚ、又は  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）；あるいは
（ｉｉｉ）  −ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｙ）２−、−ＳＯ２ＮＲｚ、ＮＲｚＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚ、及びＮＲｚＣ（＝Ｏ）；  
から選択され、この場合：
各箇所の  Ｒｙ  はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ  Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは
Ｒｙ−Ｃ−Ｒｙ  は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、前記ヘテロシクリル  環原子の一つはＯ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）  及びＮＲａａから選択され；
各箇所の  Ｒｚ  及び  Ｒａａ  は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、ＳＯ２−Ｒｖ（但し式中、  Ｒｖ  はＣ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及びＣ６−Ｃ１０  アリールから個別に選択され；そして  各箇所の  Ｒｗ  は  Ｈ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及び  Ｃ６−Ｃ１０  アリールから個別に選択され；
Ｖ’  一個の結合；Ｏ；  ＮＲｕ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）；  −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｙ２）０−２−、−（ＣＲｙ２）０−２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｒｙ）２、Ｃ（Ｒｙ）２−Ｃ（Ｒｙ）２；  −（Ｒｙ）２−Ｖ’’；  及び  Ｖ’’−Ｃ（Ｒｙ）２−であり；但し式中、  Ｖ’’  は  Ｏ；  ＮＲｚ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）であり；この場合の各箇所の  Ｒｙ  は個別に上に定義した通りであり；
Ｒ２  はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、フェニル；  置換フェニル  （例えば、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）  アルキル  Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される１乃至３個の置換基で置換されたフェニルなど）；  チエニル；  チアゾリル；  及びピラゾール−１−イルであり；そして
Ｒ３  は  Ｈ、Ｆ、又はＣｌであり；
あるいは薬学的に許容可能なその塩  である、式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、引用をもってその全文をここに援用することとする、２０１１年２月２８日出願の米国仮出願第６１／４４７，４１６号に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本発明は広くヒストン脱アセチル化（「ＨＤＡＣ」）酵素（例えばＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３の阻害に関する。
【背景技術】
【０００３】
今日までのところ、１８種のＨＤＡＣがヒトで同定されており、このヒトの１８種のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）が機能面で重複していない証拠がますます増えている。ＨＤＡＣは酵母タンパク質に対するそれらのホモロジーに基づき、三つの主なグループに分類されている。クラスＩにはＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８  があり、酵母ＲＰＤ３に対してホモロジーを有する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ７、及びＨＤＡＣ９  はクラス  ＩＩａ  に属し、酵母ＨＤＡＣ１に対するホモロジーを有する。ＨＤＡＣ６  及びＨＤＡＣ１０は二つの触媒部位を含み、クラスＩＩｂと分類されるが、他方、ＨＤＡＣ１１  は、その触媒中心にクラスＩ及びＩＩ脱アセチル化酵素に共通の保存残基を有し、クラスＩＶに分類される。これらのＨＤＡＣはその触媒部位に亜鉛を含有し、トリコスタチンＡ  （ＴＳＡ）  及びボリノスタット［スベロイルアニリドヒドロキサミン酸  （ＳＡＨＡ）］のような化合物によって阻害される。クラスＩＩＩＨＤＡＣはサーチュインとして公知である。これらは酵母Ｓｉｒ２に対してホモロジーを有し、ＮＡＤ＋  をコファクターとして要し、触媒部位に亜鉛を含有しない。概して、亜鉛依存的ＨＤＡＣのＨＤＡＣ  阻害剤はＺｎ結合基や、表面認識ドメインを含む。
【０００４】
ＨＤＡＣは数多くの細胞プロセスの調節に関与している。ヒストンアセチル基転移酵素  （ＨＡＴ）  及びＨＤＡＣは、ヒストンタンパク質のＮ末端にあるリジン残基をアセチル化及び脱アセチル化することで、転写活性に影響する。これらは更に、α−チューブリンなどの少なくとも５０種の非ヒストンタンパク質の翻訳後アセチル化を調節することが示されている（例えばＫａｈｎ，  Ｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ４０９  （２００８）  ５８１，  Ｄｏｋｍａｎｏｖｉｃ，  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５  （２００７）  ９８１を参照されたい）。
【０００５】
クロマチン修飾を通じた遺伝子発現の変更は、ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）酵素の阻害を通じて達成することができる。ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化は、細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおいて主要な事象である、細胞内の転写調節を達成する機序であるという証拠がある。これらの効果は、ヌクレオソーム中のコイル状のＤＮＡのヒストンタンパク質への親和性を変化させることにより、クロマチンの構造変化を通じて起きるという仮説が立てられている。ヒストンタンパク質の低アセチル化は、ヒストンとＤＮＡリン酸骨格との相互作用を増すと考えられている。ヒストンタンパク質とＤＮＡとの間の結合が強くなると、ＤＮＡは転写調節因子及び機序の影響を受けにくくなる。ＨＤＡＣは、コアヒストンのＮ末端伸長に存在するリジン残基のε−アミノ基からのアセチル基の離脱を触媒することで、ヒストンの低アセチル化を引き起こし、転写機序及び調節因子を遮断することが示されている。
【０００６】
従ってＨＤＡＣの阻害は、腫瘍抑制遺伝子のヒストン−脱アセチル化酵素媒介型転写脱抑制につながり得る。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤で処置された培養細胞は、細胞周期停止において重要な役割を果たすキナーゼ阻害剤ｐ２１を必ず誘導することが示されている。ＨＤＡＣ阻害剤は、ｐ２１遺伝子の領域にあるヒストンの高アセチル化状態を伝播させることにより、この遺伝子に転写機序の影響を受けさせてｐ２１の転写速度を上昇させると考えられる。更に、細胞死及び細胞周期の調節に関与する非ヒストンタンパク質もまた、ＨＤＡＣ及びヒストンアセチル基転移酵素（ＨＡＴ）によりリジンアセチル化及び脱アセチル化を起こす。
【０００７】
この証拠は、多様な種類の癌を処置する際のＨＤＡＣ阻害剤の使用を裏付けている。例えばボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ））は、ＦＤＡにより、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を処置するために認可されており、充実性及び血液性腫瘍の処置について調査中である。更に、急性骨髄性白血病、ホジキン病、骨髄形成不全症候群及び充実腫瘍性癌の処置のための他のＨＤＡＣ阻害剤が開発中である。
【０００８】
更に、ＨＤＡＣ阻害剤は自己免疫性及び炎症性障害に関与するものなど（例えばＴＮＦ−α）などの炎症誘発性サイトカインを阻害することも示されている。例えば、ＨＤＡＣ阻害剤ＭＳ２７５はラット及びマウスモデルでコラーゲン誘発性関節炎において疾患の進行や間接破壊を遅らせることも示されている。他のＨＤＡＣ阻害剤は、例えばクローン病、大腸炎及び軌道炎症及び過剰応答などの疾患のｉｎ  ｖｉｖｏモデル又は検査で、炎症性障害又は状態を処置もしくは寛解させる際に効験を有することが示されている。更にＨＤＡＣ阻害剤は、実験的自己免疫脳脊髄炎において脊髄炎症、脱髄や、神経細胞及び軸索の損傷を軽減することも示されている（例えばＷａｎｆ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  ８  （２００９）  ９６９を参照されたい）。
【０００９】
ゲノムＤＮＡの三塩基組反復配列の伸長は、筋緊張性ジストロフィー、棘筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、筋委縮性側索硬化症、ケネディー病、脊髄及び延髄の筋委縮、フリードライヒ失調症及びアルツハイマー病を含め、数多くの神経学的状態（例えば神経変性及び神経筋肉病）に関連する。三塩基組反復配列の伸長は遺伝子発現を変化させることで疾患を起こし得る。例えばハンチントン病、脊髄小脳失調症、脆弱性Ｘ染色体症候群、及び筋緊張性ジストロフィーにおいては、反復配列の伸長の結果、遺伝子がサイレントになる。フリードライヒ失調症では、ＦＲＤＡ患者の９８％に見られるＤＮＡ異常は、フラタキシン遺伝子の一番目のイントロンのＧＡＡ三重項の不安定な過剰伸長であり（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１：１４２３  （１９９６）を参照されたい）その結果フラタキシンが欠乏して進行性の脊髄小脳神経変性症が引き起こされる。これらは転写に影響し、おそらくは転写の調節不全を補正し得るため、ＨＤＡＣ阻害剤は検査されてきており、神経変性疾患の正の影響を与えることが示されている（フリードライヒ失調症についてはＨｅｒｍａｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  ２  ５５１  （２００６）  を、ハンチントン病についてはＴｈｏｍａｓ  ＥＡ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０５  １５５６４  （２００８）  を参照されたい）。
【００１０】
またＨＤＡＣ阻害剤は認知関連状態及び疾患における役割も果たしているかも知れない。実際、長期記憶プロセスにとって転写は鍵となる因子であることが次第に明らかになってきている  （Ａｌｂｅｒｉｎｉ  ＣＭ，  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  ８９  １２１  （２００９））  ため、ＣＮＳ浸透的なＨＤＡＣ阻害剤の別の役割が強調される。酪酸ナトリウムなどの非特異的ＨＤＡＣ阻害剤による処置が長期記憶の形成につながることが研究で示されてはいる（Ｓｔｅｆａｎｋｏ  ＤＰ  ｅｔ  ａｌ，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０６  ９４４７  （２００９））が、特定のアイソフォームの役割についてはほとんど知られていない。限られた数の研究が、クラスＩのＨＤＡＣ内では、認識研究で用いられる原型の阻害剤である酪酸ナトリウムの主なターゲットであるＨＤＡＣ２  （Ｇｕａｎ  Ｊ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  ４５９  ５５  （２００９））  及び  ＨＤＡＣ３  （ＭｃＱｕｏｗｎ  ＳＣ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１  ７６４  （２０１１））  が記憶のプロセスを調節することが示されており、限定はしないが、アルツハイマー病、外傷後ストレス性障害又は薬物中毒などの記憶に関係する状態において記憶の亢進又は消去にとっての興味深いターゲットであることが示されている。
【００１１】
概要
ある局面では式（Ｉ）の化合物を特徴とし：
【００１２】
【化１】
2018012718.tif 000002
【００１３】
但し式中、n = 0 又は 1であり；
I．n = 1である場合、Z はR1-X-Ar/Het であり、但しこのとき：
Ar/Het は：
(i)   ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び1,2,4-トリアゾリルから成る群より選択される５員環のヘテロアリール；（いくつかの実施態様では、Ar/Het の定義には更に3,5-ジメチルピラゾリルを含めることができる）；又は
(ii)  ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の8-、9-、又は10-員環のヘテロアリールであり；
X は：
(i)  ―Y―[C(Ra)2]a―A―[C(Rb)2]b―B―であり；
但しこのとき：
Yは結合、CRc=CRd、O、NRe、又は S(O)mであり；
A 及び B のそれぞれは、個別に、一個の結合、O、NRf、又はS(O)mであり；
a は 1-3 (例えば1 又は2、例えば1)であり；
b は 0-3 (例えば0、又は0以外、例えば1；又は2もしくは3)であり；
m は0-2であり；
Ra 及びRb は、各箇所において、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；あるいは
以下のうちの一つ以上を Ra 及びRbに適用することができ：
いずれか二つのRaは、各々が結合した炭素と一緒になって、一緒に３個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、該ヘテロシクリル環原子の一つは O; S(O)m 及びNRgから選択され、これらの実施態様においては、いずれかの他の箇所のRa 及びいずれかの箇所のRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され、あるいは
一つのRa 及び一つの Rbは、各々が結合する炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合、該ヘテロシクリル環原子の一つは O; S(O)m 及びNRgから選択され；その他のRa、その他のRb、及びいずれか他の残った箇所のRa 及びRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され；あるいは
いずれか二つのRbは、各々が結合した炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合の環原子の一つは、O; S(O)m 及びNRgから選択され、これらの実施態様においては、いずれかの他の箇所のRa 及びいずれかの他の残った箇所のRb はそれぞれ個別に、Ra 及びRbに関する前述の又は以下の定義のうちのいずれか一つ又はそれ以上に従って定義され；
Rc 及びRd のそれぞれは個別に、 H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C5 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C5 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
あるいはRc 及び Rdは、各々が結合した炭素と一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC5-C7 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき該ヘテロシクリル環原子の１乃至２個は 個別にO; S(O)m 及びNRg’から選択され；
各箇所の Re、Rf、Rg 及びRg’ は個別に H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rh、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(=O)N(Ri)2、SO2-Rhから選択され、但しこの場合のRh はC1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから選択され；そして各箇所の Ri は個別に H、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリール から選択され（いくつかの実施態様では、Rh 及び Ri中の該アリール及びヘテロアリール位置は選択的に、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどの個別に選択される置換基の一つ以上などで、置換され得）；
更に式中：
(a) A及びBのそれぞれが一個の結合であり、そしてbが0である場合、X は以下の式を有する：
―Y―[C(Ra)2]a―; 
(b) b が 0 又は 1 (例えば、0)である場合、A 及びB は両者ともヘテロ原子であってはならず（即ち、 O、NRe、又は S(O)m)で定義した通りであり）、そして
(c)  A 又はB が X 対 Ar/Hetの結合点として働き、そして Ar/Het が X にAr/Het中の窒素環原子を介して結合している場合、 A 又はB 結合子はヘテロ原子であってはならず（即ち O、NRe、又は S(O)m)で定義した通り）； 
あるいはXは：
(ii) 直接結合；又は
(iii) C=O、C(Rj)2-C(=O)、又は C(=O)-C(Rj)2、SO2-NRk、NRk-SO2、C(=O)NRk 及び NRk-C(=O)であり；但しこの場合：
各箇所の Rj は個別にH、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから選択され；
あるいはRj-C-Rj は一緒になって、３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、この場合の該ヘテロシクリル環原子の一つはO; S(O)m 及び NRj’から選択され；
各箇所のRj’ 及び Rk は個別にH、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rm、C(=O)O(C1-C6 
アルキル)、C(=O)N(Rn)2、及び SO2-Rmから選択され、但し式中、 Rm はC1-C6 アルキル、CH2-ヘテロアリール、CH2-アリール、及びアリールから選択され；そして各箇所の Rn は個別にH、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリール から選択され（いくつかの実施態様では、Rm 及びRn 中のアリール及びヘテロアリール部分は選択的に、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどから個別に選択される一つ以上の置換基などで置換することができる）；
R4 及びR5のそれぞれは、個別に、H、C1-C6 アルキル 及び Fから選択され；
R1 は：
(i) 水素；又は
(ii) 選択的に１乃至３個のRoで置換される C6-C10 アリール；又は
(iii) 選択的に１乃至３個のRoで置換される、５乃至１０個の環原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリール（但しこの場合、環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である）；又は
(iv) 選択的に１乃至３個のRoで置換される、４乃至１０個の環原子を含むヘテロシクリル、（但しこの場合、環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である）；
であり、
（いくつかの実施態様では、R1 はH以外である）；そして
各箇所の Ro は（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル； 
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ；フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・ (C1-C6 アルキル)NH-; (C1-C6 アルキル)2N- (例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む)；
-N*(Ro’)2、但しこの場合、Ro’-N*-Ro’ は一緒になって、５又は６個の環原子を有する飽和環を形成し、この場合の１又は２個の環原子（即ちN* 環原子に加え、１又は２個の環原子）は選択的にはNH、N(アルキル)、O、又はS から個別に選択されるヘテロ原子であり、(-N*(Ro’)2 は、例えば、ピロリジニル及びモルホリニルなどの環式のアミノを含む)；ホルミル；ホルミル(C1-C4) アルキル；シアノ；シアノ(C1-C4) アルキル；ベンジル; ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えばC1-C6) アルキル、但し該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、この場合の環原子の１又は２個はNH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1への結合点として働き（即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキル はR1に該アルキル部分を介して結合する）；それ以外にC0 アルキル（即ちアルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く； 
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、該環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Ro’’、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そのそれぞれは選択的に、１乃至３個のRo’’で置換される； 
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され、
・いくつかの実施態様では、Ro は上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Ro は、上に列挙した置換基の下位集団のうちのいずれか一つ以上であってよく（例えば上に報告したものなど）；例えばRo は、ここで記載する化
合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってもよい；
各箇所の Ro’’ は、（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル; フルオロ(C1-C6)アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ； フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・ (C1-C6 アルキル)NH-； (C1-C6 アルキル)2N- （例えば、-NMe2、-NMe(iPr)などを含む)；
・- ホルミル； ホルミル(C1-C4) アルキル； シアノ；シアノ(C1-C4) アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき該環原子の１又は２個はNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1への結合点として働き（即ち、該(ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する）；そうでなければ、C0 アルキル （即ち、アルキル部分が存在しない）の場合には、該ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く；
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、この場合、該環原子の１乃至４個は 、O、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である； 
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され；
いくつかの実施態様では、Ro’’ は、Ro は上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Ro は、上に列挙した置換基の下位集団のうちのいずれか一つ以上であってよく（例えば上に報告したものなど）；例えばRo は、ここで記載する化合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってもよい；
ＩＩ．  n = 0である場合、Z はR1-V-Cy-U-Ar’/Het’ であり、ここで：
Ar’/Het’ は：
(i) フェニル、ピリジル、又はピリミジニル  （それぞれは選択的に、１乃至３個のRp で置換される）；但し条件として前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニルのUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合U-Ar’/Het’ ）及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニルのアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O)）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に1,2-関係が生じず（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でのU 及びC(O) への結合点が相互に ortho でない）；このとき各箇所のRp は、個別に、H、F、クロロ、CH3、CF3、OCH3、OCF3、及びOCHF2 から選択され；又は
(ii) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリール；但し条件として前記５員環のヘテロアリールのUへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 U-Ar’/Het’ ）及び前記５員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合 Ar’/Het’-C(=O) ）の結果、前記５員環のヘテロアリール上で相互に1,2-関係が生じず（即ち、前記５員環のヘテロアリール上でのU 及びC(O) への結合点が相互に隣接しない）；又は
(iii) ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される8-、9-又は10-員環の二環式ヘテロアリール；そのそれぞれは選択的に１乃至３個のRpで置換される；
であり、
（いくつかの実施態様では、Ar’/Het’ は、それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、イソインドロニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、キノリニル、及びナフチリジニルから選択される8-、9-又は10-員環の二環式ヘテロアリール以外であり；それぞれは選択的に１乃至３個のRpで置換される。）
R1 は：
(i) 水素；又は
(ii) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、C6-C10 アリール；又は
(iii) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、５乃至１０個の環原子を含む単環式又は二環式のヘテロアリール；このとき前記環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である；又は
(iv) それぞれが選択的に１乃至３個のRpで置換される、４乃至１０個の環原子を含むヘテロシクリル；このとき前記環原子の１乃至４個はO、N、N-H、N-Rq、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である；
であり、そして
各箇所の Rq は、（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル；フルオロ(C1-C6)アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ；フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・（例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む） (C1-C6 アルキル)NH-；(C1-C6 アルキル)2N-；
・ -N*(Rq’)2、但しこの場合、Rq’-N*-Rq’ は一緒になって、５又は６個の環原子を有する飽和環を形成し、このとき１又は２個の環原子（即ち、N* 環原子に加え１又は２個の環原子）は、選択的に、NH、N(アルキル)、O、又は Sから個別に選択されるヘテロ原子である（-N*(Rq’)2 は、例えば、ピロリジニル 及びモルホリニルなどの環状アミノを含む）； 
・ホルミル； ホルミル(C1-C4) アルキル； シアノ； シアノ(C1-C4) アルキル；
・ベンジル； ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき該環原子の１又は２個はNH、N(アルキル)、O、or Sから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6)、前記アルキル部分はR1 への結合点として働き（即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する）；そうでなければ、C0 アルキル（即ち、アルキル部分が存在しない）の場合には、ヘテロシクリル炭素環原子は ヘテロシクリルのR1への結合点として働く；
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子のうちの１乃至４個はO、N、N-H、N-Rq’’、及びSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そのそれぞれは選択的に１乃至３個の Rq’’で置換される；
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され、
・いくつかの実施態様では、Rq は、上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Rq は、上に列挙した置換基の下位集団のいずれか一つ又はそれ以上であってよく；例えば、Rq は、ここに記載した化合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく；
・各箇所の Rq’’ は、（ハロゲンから以下のニトロまでを含む）：
・ハロゲン；
・C1-C6 アルキル；フルオロ(C1-C6)アルキル；
・ヒドロキシル；
・ヒドロキシ(C1-C4)アルキル；
・C1-C6 アルコキシ；フルオロ(C1-C6)アルコキシ；
・(C1-C6 アルキル)C(O)-；
・（例えば、-NMe2、-NMe(iPr)を含む）(C1-C6 アルキル)NH-；(C1-C6 アルキル)2N- ；
・-ホルミル; ホルミル(C1-C4) アルキル；シアノ；シアノ(C1-C4) アルキル；
・ベンジル；ベンジルオキシ；
・ヘテロシクリル)-(C0-C6、例えば、C1-C6) アルキル、但しこの場合、該ヘテロシクリル部分は５又は６個の環原子を含み、このとき前記環原子のうちの１又は２個はNH、N(アルキル)、O、又はSから個別に選択されるヘテロ原子であり、そして前記アルキル部分が存在する場合（即ち、C1-C6）、前記アルキル部分はR1への結合点として働き（即ち、該 (ヘテロシクリル)-(C1-C6) アルキルはR1に該アルキル部分を介して結合する）；そうでなければ、C0 アルキル の場合には（即ち、アルキル部分が存在しない）、ヘテロシクリル炭素環原子はヘテロシクリルのR1への結合点として働く； 
・５乃至６個の環原子を含むフェニル又はヘテロアリール、但しこの場合、前記環原子のうちの１乃至４個はO、N、N-H、N-(C1-C6 アルキル)、及びSから個別に選択されるヘテロ原子である； 
・SO2-(C1-C6)アルキル； SO-(C1-C6)アルキル；及び
・ニトロ；
から成る群より個別に選択され；
・いくつかの実施態様では、Rq’’ は、上に列挙した置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく、及び／又は、Rq’’ は、上に列挙した置換基の下位集団のいずれか一つ又はそれ以上であってよく；例えば、Rq’’ は、ここに記載した化合物中に存在する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）、及び／又は、前記化合物中に存在するものを包含する置換基のいずれか一つ（又はそれ以上）であってよく；
U は：
(i) =CRr （明確化を目的とすると、これらの実施態様では、=CRr の炭素原子はCyの環原子（例えば環炭素原子）に二重結合していることで、環外二重結合を形成しており、例えば、化合物 F1-F7を参照されたい）；又は
(ii) -U’-C(Rs)2- 又は -C(Rs)2-U’-；
但しこの場合：
Rr は水素、F、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノであり；
各箇所の Rs は、H、F、OH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、NH2、OCO-(C1-C6 アルキル)、OCO-(C3-C6 シクロアルキル)、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；又は
Rs-C-Rs は一緒になって３乃至６個の環原子を含むC3-C6 シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき該ヘテロシクリル 環原子の一つはO; S(O)m 及び NRuから選択され；
各箇所の Ru は、H、C1-C6 アルキル、-C(=O)H、-C(=O)Rv、C(=O)O(C1-C6 アルキル)、C(
=O)N(Rw)2、SO2-Rv（この場合のRv は、C1-C6 アルキル、CH2-（５乃至１０個の環原子を含む ヘテロアリール）、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールからに選択され）；そして各箇所の Rw は、H、C1-C6 アルキル、CH2-(５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール)、CH2-(C6-C10 アリール)、及びC6-C10 アリールから個別に選択され （例えば、いくつかの実施態様では、Rv 及びRw 中のアリール及びヘテロアリール部分は、選択的に置換され得、例えばF、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 フルオロアルコキシ、又はシアノなどから個別に選択される一つ以上の置換基で置換され得）；
U’ は一個の結合；O; NRu; S(O)m (m = 0-2); CH2；及び U’’-CH2-であり；この場合U’’ はO; NRu; S(O)m (m = 0-2)であり；
から選択され；
Cy は、そのそれぞれが１乃至３個のRx で選択的に置換される、４乃至１０個（例えば、４乃至８子、４乃至６個）の環原子を含む、C4-C10（例えば、C4-C8、C4-C6) シクロアルキル又は飽和ヘテロシクリル（但しこの場合、各箇所の Rx は、F、OH、C1-C6 アルキル、フルオロ C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、C1-C6 アルコキシ C1-C6 フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される）、このとき１乃至３個のヘテロ原子はO、N-H、NRx’ （このときRx’ はRq’’と定義される）、及びS(O)m (m = 0-2)から個別に選択され；但しこの場合、該ヘテロシクリルが二次アミンをその構造部分として含有する場合；
(i) V は該ヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を通じて結合し；及び
(ii) U は Cy にCy 環炭素原子を介して結合し；U 及びCy 環炭素環の結合は、一個の単結合又は二重結合であり；及び
(iii) V-Cy 及び Cy-U は1,2 関係にはならない（即ち、Uに結合するCy 環炭素原子は、 Vに結合するCy 環窒素原子に隣接しない；
明確化を目的にすると、ここで用いられる場合の文言「ヘテロシクリルは二次アミンをその構造部分として含有する」及び「二次アミンをその構造部分として含有するヘテロシクリル」とは、親ヘテロ環が、以下の式：
【００１４】
【化２】
2018012718.tif 000003
【００１５】
の環窒素原子をその構造部分として含むことをを意味し；但しこの場合、波線を交差させた結合は、親ヘテロ環中の窒素原子と他の環原子との間の結合を指し（親ヘテロ環の上記の部分は、時にはここでは、「二次アミン」部分として言及される）；他の付加的なヘテロ原子（他の二次アミン窒素を含む窒素）もまた、このような親ヘテロ環中に存在してもよく、しかし、一つ（又はそれ以上）の二次アミンが親ヘテロ環中に存在する場合、この（又はその中の一つの）二次アミン窒素原子が、可変項Ｖへのヘテロ環の結合点として働き（即ち、Ｖは、親ヘテロ環中のＮ−ＨのＨを置換する；例えば化合物Ｆ１−Ｆ７を参照されたい）；  このような親ヘテロ環の例には、限定はしないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ジアゼパン、イソキサゾリジン、チアゾリジノン、イミダゾリジノン、ピロリジノン、アザビシクロオクタン（つまりトロパン）、アザビシクロヘプタン、アザビシクロヘキサンがあり；従って、二次アミンをその構造部分として含有するヘテロシクリルの例には、限定はしないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ピロリジノニル、アザビシクロオクタニル（つまりトロパニル）、アザビシクロヘプタニル、アザビシクロヘキサニルがあり；    
Ｖ  は：
（ｉ）  −Ｖ’−Ｃ（Ｒｙ）２−  又は  −Ｃ（Ｒｙ）２−Ｖ’−；又は
（ｉｉ）  Ｏ、ＮＲｚ、又は  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）；又は
（ｉｉｉ）  −ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ＝Ｏ、Ｃ（Ｒｙ）２−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒｙ）２−、−ＳＯ２ＮＲｚｔ、ＮＲｚＳＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚ、及び  ＮＲｚＣ（＝Ｏ）
から選択され；但しこの場合：
各箇所の  Ｒｙ  は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ  Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択され；又は
Ｒｙ−Ｃ−Ｒｙ  は、一緒になって、３乃至６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、このとき、該ヘテロシクリル環原子の一つは   Ｏ；Ｓ（Ｏ）ｍ  及び  ＮＲａａから選択され；
各箇所の  Ｒｚ  及びＲａａ  は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｖ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）２、ＳＯ２−Ｒｖ、から個別に選択され、但し式中の  Ｒｖ  はＣ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及び  Ｃ６−Ｃ１０  アリールから選択され；そして  各箇所の  Ｒｗ  はＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、ＣＨ２−（５乃至１０個の環原子を含むヘテロアリール）、ＣＨ２−（Ｃ６−Ｃ１０  アリール）、及び  Ｃ６−Ｃ１０  アリールから個別に選択され；
Ｖ’  は一個の結合；  Ｏ；ＮＲｕ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲｙ２）０−２−、−（ＣＲｙ２）０−２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｒｙ）２、Ｃ（Ｒｙ）２−Ｃ（Ｒｙ）２；−（Ｒｙ）２−Ｖ’’；及び  Ｖ’’−Ｃ（Ｒｙ）２−であり；但し式中、Ｖ’’  は  Ｏ；ＮＲｚ  ；Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）であり；但しこの場合、各箇所の  Ｒｙ  は個別に上に定義した通りであり；
（いくつかの実施態様では、Ｖ’  は一個の結合；Ｏ；ＮＲｕ  ；Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−、−（ＣＨ２）０−２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ２；  −ＣＨ２−Ｖ’’；及び  Ｖ’’−ＣＨ２−であり；但し式中、Ｖ’’  は  Ｏ；ＮＲｚ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）であり）；
Ｒ２  は  Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、フェニル；  置換フェニル  （例えば、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）  アルキル  Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される１乃至３個の置換基で置換されたフェニル）；  チエニル；チアゾリル；及びピラゾール−１−イルから選択され；そして  
Ｒ３  はＨ、Ｆ、又はＣｌ；あるいはこれらの塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）である。
【００１６】
別の局面では、式中、ｎ  ＝  １であり、そしてｎ＝１  （や  Ｒ２  及びＲ３）に関連する付属の定義の各々が、ここのどこかで定義された通りであってもよい、式（Ｉ）の化合物を特徴とする（いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  の定義に更に３，５−ジメチルピラゾリルを含めることができる）。
【００１７】
別の局面では、そしてｎ＝０  （や  Ｒ２  及びＲ３）に関連する付属の定義の各々が、ここのどこかで定義された通りであってもよい、式（Ｉ）の化合物を特徴とする式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
【００１８】
更なる局面では、ここに特に記載した式（Ｉ）の化合物（又はその塩、例えば、その薬学的に許容可能な塩）  （例えば、化合物  Ａ１−Ａ１２、Ｂ１−Ｂ６、Ｃ１−Ｃ３、Ｄ１−Ｄ１６、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ１−Ｆ７、Ｇ１  及び  Ｇ２）を特徴とする。
【００１９】
ある局面では、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば薬学的に許容可能な塩）及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物（例えば医薬組成物）を特徴とする。いくつかの実施態様では、当該組成物には、有効量の当該化合物又は塩を含めることができる。いくつかの実施態様では、当該組成物には更に付加的な治療薬を含めることができる。
【００２０】
別の局面では、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば薬学的に許容可能な塩）の約０．０５  ミリグラム  乃至約２，０００  ミリグラム（例えば、約０．１  ミリグラム乃至約１，０００  ミリグラム、約  ０．１  ミリグラム乃至  約  ５００  ミリグラム、約  ０．１  ミリグラム乃至約  ２５０  ミリグラム、約  ０．１  ミリグラム乃至約  １００  ミリグラム、約  ０．１  ミリグラム  乃至約  ５０  ミリグラム、又は約  ０．１  ミリグラム乃至約  ２５  ミリグラム）を含む剤形を特徴とする。該剤形には更に、薬学的に許容可能な担体及び／又は付加的な治療薬を含めることができる。
【００２１】
本発明は概して、ＨＤＡＣ  （例えば、ＨＤＡＣ１  又はＨＤＡＣ２；例えばＨＤＡＣ３）を、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）で阻害することに関する。いくつかの実施態様では、本方法は、例えば、試料（例えば細胞又は組織）中のＨＤＡＣ  （例えば、ＨＤＡＣ１又はＨＤＡＣ２；例えば、ＨＤＡＣ３）をここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に接触させるステップを含むことができる。他の実施態様では、本方法は、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与するステップを含むことができる。従って、更に別の局面では、本発明は、  一種以上のＨＤＡＣ  （例えば、ＨＤＡＣ１  又は  ＨＤＡＣ２；例えば  ＨＤＡＣ３）を阻害する（例えば選択的に阻害する）化合物についてスクリーニングする方法を含む。
【００２２】
ある局面では、試料（例えば細胞又は組織）中のＨＤＡＣ３を、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に接触させるステップ；又は、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与するステップ、を含むＨＤＡＣ３を選択的に阻害する方法を特徴とする。
【００２３】
ある局面では、試料（例えば細胞又は組織）中のＨＤＡＣ１又はＨＤＡＣ２（例えばＨＤＡＣ１）を、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）に接触させるステップ；又は、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を対象（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与するステップ、を含むＨＤＡＣ１又はＨＤＡＣ２（例えばＨＤＡＣ１）を選択的に阻害する方法を特徴とする。
【００２４】
ある局面では、ＨＤＡＣ１又はＨＤＡＣ２が媒介する疾患又は障害を治療する必要のある対象（例えばヒトなどの哺乳動物）を治療する（例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる）又は防止する（例えば、発症を遅らせる又は発症するリスクを減らす）方法であって、  ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を前記対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００２５】
ある局面では、ＨＤＡＣ３が媒介する疾患又は障害を治療する必要のある対象（例えばヒトなどの哺乳動物）を治療する（例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる）又は防止する（例えば、発症を遅らせる又は発症するリスクを減らす）方法であって、  ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を前記対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００２６】
ある局面では、例えば  フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌）；炎症性疾患（例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒；プラズモディウム−ファルシパルム（原語：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ）感染症（例えば、マラリア）や他の寄生生物感染を治療する必要のある対象（例えばヒトなどの哺乳動物）を治療する（例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる）又は防止する（例えば、発症を遅らせる又は発症するリスクを減らす）方法であって、  ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を前記対象に投与するステップを含む方法を特徴とする。
【００２７】
ある局面では、医療におけるここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を特徴とする。
【００２８】
ある局面では：
●ＨＤＡＣ１又はＨＤＡＣ２が媒介する疾患又は障害；
●ＨＤＡＣ３が媒介する疾患又は障害；
●フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌）；炎症性疾患（例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒；プラズモディウム−ファルシパルム（原語：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ）感染症（例えば、マラリア）や他の寄生生物感染
の処置のための、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を特徴とする。
【００２９】
ある局面では：
●ＨＤＡＣ１又はＨＤＡＣ２が媒介する疾患又は障害；
●ＨＤＡＣ３が媒介する疾患又は障害；
●フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；癌（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、及び結腸直腸癌）；炎症性疾患（例えば、乾癬、リウマチ様関節炎、及び変形性関節症）；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒；プラズモディウム−ファルシパルム（原語：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ）感染症（例えば、マラリア）や他の寄生生物感染
の処置のための医薬の調製における、ここのどこかで定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）の使用を特徴とする。
【００３０】
いくつかの実施態様では、前記対象は、それを必要とする対象であってよい（例えば、このような処置を必要とすると特定された対象、例えばここに記載した疾患又は状態のうちの一つ以上を有する、又は有するリスクがある、対象など）。
【００３１】
ある実施態様では、このような処置を必要とする対象の特定は、対象又は保険専門家の判断でもよく、そして主観的（例えば意見）又は客観的（例えば、検査又は診断法による測定可能なもの）であってもよい。いくつかの実施態様では、対象は哺乳動物であってよい。いくつかの実施態様では、対象はヒトであってよい。
【００３２】
ある局面では、ここに記載する化合物を作製する方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、本方法は、ここに記載する中間化合物のいずれか一つを採取するステップと、一つ以上のステップでそれを一種以上の化学試薬に反応させて、ここのどこかに定義した通りの式（Ｉ）の化合物又はその塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）を生成するステップとを含む。
【００３３】
ここに記載する式（Ｉ）の化合物のいくつかは、高められた（例えば増加した、例えば約２以上の因数で増加した）  安定性を酸中で有する。いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、分解に対して高められた耐性を有し、例えば、胃内での酸条件を模倣することを意図した酸性状態など、酸性ｐＨに暴露したとき、５０℃及び約２．０のｐＨで約４時間のインキュベーション（例えば１０μＭの溶液中）をしたときなどに、約  ２５％未満の分解  （例えば、  約  ２０％の分解、約  １５％  未満の分解、又は約  １０％  未満の分解など）  を有する。酸性ｐＨでの分解又は代謝に対する化合物の耐性は、薬学的物質（例えば薬物）にとって有用な特徴であろう。低ｐＨでの安定性増加は、例えば塩形成など、所望の塩の著しい分解を起こさせないままの加工調製ステップを可能にする。加えて、経口投与される医薬は胃の酸性ｐＨにとって適するものであることが好ましい。いくつかの実施態様では、化合物は、ｐＨ２及び５０℃で、例えば、例えば１８時間又は２４時間など１２時間を超える安定性半減期など、酸性ｐＨへの暴露時に高められた安定性を示す。
【００３４】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物はＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ３をＨＤＡＣ１  及びＨＤＡＣ２  に比べて選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示す、例えば２５倍以上の選択性を示すなど）。理論に縛られることを望むわけではないが、ＨＤＡＣ３選択的阻害剤はフラタキシンの発現を増加させると考えられ、従って神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症など、フラタキシン発現の減少に関係する神経学的状態）の処置において有用であろう。また、ＨＤＡＣ３  阻害は記憶の固定において重要な役割を果たすとも考えられている（ＭｃＱｕｏｗｎ  ＳＣ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ３１  ７６４  （２０１１））。ＨＤＡＣ３  の選択的阻害剤は、他のＨＤＡＣの阻害に関係する毒性を減らすことにより、神経学的状態の処置にとって、広域ＨＤＡＣ阻害剤の使用を超える利点を提供することができよう。このような特異的ＨＤＡＣ３  阻害剤は、より高い治療指数を提供することで、慢性又は長期の処置中の患者による寛容性をより良好にするであろう。
【００３５】
いくつかの更なる実施態様では、化合物はＨＤＡＣ１  及び／又は  ＨＤＡＣ２  を選択的に阻害する（例えば５倍以上の選択性を示す、例えば２５倍以上の選択性を示すなど）。
【００３６】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物はクラスＩヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが示されており、この阻害の結果、フリードライヒ運動失調症患者末梢血単核細胞  （ＰＢＭＣ）でフラタキシンｍＲＮＡ発現がｉｎ  ｖｉｔｒｏで増加した。他の実施態様では、本発明の化合物は、結腸直腸癌細胞の増殖をｉｎ  ｖｉｔｒｏで用量依存的に阻害することが示されている。更なる実施態様では、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで長期記憶を増加させることが新規な物体認識パラダイムを用いて実証されている。
【００３７】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物は、高められた脳通過を示す。例えば、マウスにここに記載する式（Ｉ）の化合物をいくらか投与した場合、約  ０．２５  を超える（例えば、約  ０．５０を超える、約  １．０を超える、約  １．５を超える、又は約  ２．０を超えるなど）を超える脳／血漿比が観察されている。従ってこのような化合物は、脳を標的とする治療法（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄小脳失調、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び及び延髄の筋委縮、及びアルツハイマー病などの神経学的障害；記憶障害状態；外傷後ストレス障害；薬物中毒など）に特に有用であると予測される。
【００３８】
いくつかの実施態様では、ここに記載する式（Ｉ）の化合物  はＨＤＡＣ３を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ３を  ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ２  に比べて選択的に阻害し（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示すなど）、高められた脳通過を示す（例えば上述するようになど）。
【００３９】
いくつかの実施態様では、，  ここに記載する式（Ｉ）の化合物はＨＤＡＣ１  及び／又は  ＨＤＡＣ２を選択的に阻害し、例えば、ＨＤＡＣ１  及び／又は  ＨＤＡＣ２  を  ＨＤＡＣ３に比べて選択的に阻害し（例えば、５倍以上の選択性を示す、例えば、２５倍以上の選択性を示すなど）、高められた脳通過を示す（例えば上述するようになど）。
【００４０】
実施態様には以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００４１】
［Ｉ］  ｎ  は１である（即ち、この場合のＺ  はＲ１−Ｘ−Ａｒ／Ｈｅｔである）。Ｎが１である実施態様には、下の項［Ａ］乃至［Ｆ］で説明する以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００４２】
［Ａ］  可変項Ｘ
【００４３】
［１］  いくつかの実施態様では、Ｘ  は  ―Ｙ―［Ｃ（Ｒａ）２］ａ―Ａ―［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ―Ｂ―である。実施態様には、下の項［Ａ］乃至［Ｆ］で説明する以下の特徴のうちの一つ以上も更に含めることができる。
【００４４】
［ａ］
Ａ  は一個の結合であり、及び／又は、Ｂ  は一個の結合である（いくつかの実施態様では、  Ａ  及びＢ  のそれぞれは一個の結合である；又は  Ａ  及び  Ｂ  の一方（例えば、Ｂ）は一個の結合であり、そして  Ａ  及びＢ  の他方（例えば、Ａ）は一個の結合以外であり、例えば、Ｏ  又はＮＲｆであり、例えば、Ｏであり；いくつかの実施態様では、Ａ  及び  Ｂ  のそれぞれはＳ（Ｏ）ｍ）以外である。
【００４５】
各箇所の  Ｒａ  及びＲｂ  （存在する場合）  は  Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ  Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及び  シアノから個別に選択される。
【００４６】
各箇所の  Ｒａ  及びＲｂ  （存在する場合）は個別にＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、及びＣ３−Ｃ６  シクロアルキルから選択される。
【００４７】
各箇所の  Ｒａ  及びＲｂ  （存在する場合）は  Ｈである。
【００４８】
以下のうちの一つ以上（例えば一つ）が当てはまる：
いずれか二つのＲａは、各々が結合する炭素と一緒になって、３−６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又は  ヘテロシクリルを共に形成し、この場合  、ヘテロシクリル  環原子のうちの一つは、Ｏ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及びＮＲｇから選択され；これらの実施態様においては、いずれか残りの箇所の  Ｒａ  及びいずれかの箇所のＲｂ  は各々、Ｒａ  及び  Ｒｂに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義され；あるいは
一つのＲａ  及び一つのＲｂは、各々が結合する炭素と一緒になって、３−６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又は  ヘテロシクリルを共に形成し、この場合、ヘテロシクリル  環原子のうちの一つはＯ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及びＮＲｇから選択され；これらの実施態様においては、他方の  Ｒａ、他方のＲｂ、及びいずれか残りの箇所の  Ｒａ  及び  Ｒｂ  は各々、Ｒａ  及び  Ｒｂに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義され；あるいは
いずれか二つのＲｂは、各々が結合する炭素と一緒になって、３−６個の環原子を含むＣ３−Ｃ６  シクロアルキル又は  ヘテロシクリルを共に形成し、該環原子の一つはＯ；  Ｓ（Ｏ）ｍ  及びＮＲｇから選択され、各箇所の  Ｒａ  及びいずれか他の残りの箇所の  Ｒｂ  は各々、Ｒａ  及び  Ｒｂに関する前記又は後記の定義のいずれか一つ以上に従って個別に定義される。
【００４９】
［ｂ］
いくつかの実施態様では、Ｙ  はＣＲｃ＝ＣＲｄ  である（いくつかの実施態様では、ＣＲｃ  及び  ＣＲｄ  間の二重結合はｔｒａｎｓ  配置を有する；他の実施態様では、ＣＲｃ  及びＣＲｄ  間の二重結合はｃｉｓ  配置を有する）。実施態様には、以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００５０】
ＣＲｃ  及びＣＲｄ  間の二重結合はｔｒａｎｓ  配置を有する。Ｒｃ  及び  Ｒｄ  のそれぞれは、個別に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ５  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ５  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒｃ  及びＲｄ  のそれぞれはＨである。
【００５１】
Ａ  は一個の結合であり、及び／又は、Ｂ  は一個の結合である（いくつかの実施態様では、Ａ及びＢのそれぞれが一個の結合である）。
【００５２】
Ｒａ  及びＲｂ  のそれぞれは、ここの他の箇所で定義する通りであってよい（例えば  項［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］で上に記載したＲａ  及びＲｂ  の特徴を参照されたい）。
【００５３】
ａ  は  １  又は  ２（例えば  １）である。  ｂ  は  ０  又は  １  （例えば、０）である。
【００５４】
ａ  は  １  又は２であり、例えば、１であり；そして  ｂ  は  ０  又は  １であり、例えば、  ０  である（更なる実施態様では、Ａ及びＢのそれぞれもまた一個の結合である）。
【００５５】
ｂ  は  ０である（いくつかの実施態様では、ａ  は１  又は２、例えば１であり；更なる実施態様では、Ａ及びＢのそれぞれもまた一個の結合である。
【００５６】
Ｘ  は―ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒａ）２−である。  いくつかの実施態様では、各Ｒａ  は水素である。他の実施態様では、各  Ｒａ  は水素以外の置換基（例えばＣ１−Ｃ６  アルキルであり）、そして各Ｒａ  は同じでも、又は異なっていてもよく、例えば同じでもよい。例えば各Ｒａ  はＣＨ３などの同じ  Ｃ１−Ｃ６  アルキルであってよい。
【００５７】
Ｘ  は―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｒａ）−である。いくつかの実施態様では、Ｒａ  は水素であり；他の実施態様では、Ｒａ  は水素以外の置換基（例えば、上述した通り）である。
【００５８】
Ｘ  は  ―ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒａ）２−Ｃ（Ｒａ）２である。いくつかの実施態様では、各Ｒａ  は水素である。他の実施態様では、各Ｒａ  は水素以外の置換基  （例えば、Ｃ１−Ｃ６  アルキル）であり、そして各Ｒａは同じでも、又は異なっていてもよく、例えば同じでもよい。例えば、各  Ｒａ  はＣＨ３などの同じ  Ｃ１−Ｃ６  アルキルであってよい。更に他の実施態様では、  Ｒａ’のジャーミナル（原語：ｇｅｒｍｉｎａｌ）対中で、各Ｒａ  は水素であり；そしてＲａ’中の他のジャーミナル対中、各Ｒａ  は水素以外の置換基（例えば、上述した通り）である。
【００５９】
Ｘ  は―ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｒａ）ＣＨ（Ｒａ）である。いくつかの実施態様では、各Ｒａ  は水素である；他の実施態様では、各  Ｒａ  は水素以外の置換基である；更に他の実施態様では、一つのＲａ  は水素である。そして他方は水素以外の置換基である。
【００６０】
例えば、Ｘ  は  ―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−  又は  ―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−  である（例えば、前述の実施態様では、二重結合は  ｔｒａｎｓ  型を有することができ；そして更にＡ及びＢの各々は一個の結合であってよい）。いくつかの実施態様では、Ｘ  は  ―ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−  （例えば  ｔｒａｎｓ）である。
【００６１】
［ｃ］
いくつかの実施態様では、Ｙ  は  Ｏ、ＮＲｅ、又は  Ｓ（Ｏ）ｍであり；例えば、Ｙ  はＯ  又は  ＮＲｅである。実施態様には以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００６２】
Ｙは  Ｏである。
【００６３】
Ｙ  はＮＲｅ  （例えば、Ｒｅ  は  Ｃ１−Ｃ６  アルキル）である。
【００６４】
Ａ  は一個の結合であり、及び／又は、Ｂ  は一個の結合である（いくつかの実施態様では、Ａ  及び  Ｂ  のそれぞれは一個の結合である）。
【００６５】
Ｒａ  及びＲｂ  のそれぞれはここの他所で定義した通りであってよい（例えば、  項  ［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］で上述したＲａ  及び  Ｒｂ  の特徴）。
【００６６】
ａ  は  ２  又は３  （例えば、２）であり、そしてｂは選択的に０以外（例えば、１  又は  ２）である；いくつかの実施態様では、Ａ  は一個の結合であり；あるいは  Ａ  は一個の結合以外であり、例えば、Ｏ  又はＮＲｆであり；例えばＯであり；そしてＢ  は一個の結合である。いくつかの例を下に挙げる：
●ａは２又は３であり（例えば２）、ｂは０であり、そしてＡ及びＢのそれぞれは一個の結合である。
●ａは２又は３であり（例えば２）、ｂは０以外であり（例えば１又は２）、そしてＡ及びＢのそれぞれは一個の結合である。
●ａは２又は３であり（例えば２）、ｂは０以外であり（例えば１又は２）、Ａは一個の結合以外であり、例えば、  Ｏ  又は  ＮＲｆ、例えば、Ｏであり、そしてＢ  は一個の結合である。
【００６７】
例えば  Ｘ  ｉｓ  −Ｏ−（ＣＨ２）２−３（例えば、  ２）  又は  −Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−３（例えば、  ２）である。
【００６８】
［ｄ］
いくつかの実施態様では、Ｙは一個の結合である。実施態様には、以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【００６９】
Ａ  は一個の結合、Ｏ、又はＮＲｅ  （例えば、Ａ  は一個の結合又はＯであり、例えば、  Ａ  は一個の結合である）  及び／又は  Ｂは一個の結合である。いくつかの実施態様では、Ａは一個の結合であり、そしてＢ  は一個の結合である。
【００７０】
Ｒａ  及び  Ｒｂ  のそれぞれはここのどこかで定義した通りであってよい（例えば、項［Ｉ］［Ａ］［１］［ａ］で上述したＲａ  及び  Ｒｂ  の特徴）。
【００７１】
ｂ  は  ０  であり（いくつかの実施態様では、ａ  は１、  ２、又は３  （例えば、１）  であってよく、そして以下のうちの一つ以上が当てはまるであろう：  Ａ  は一個の結合であり、  Ａ  は、例えばＯなど、一個の結合以外であり；Ｂ  は一個の結合であり、Ｒａ  のそれぞれはＨであり；例えば、Ａは一個の結合であり、ａ  は  １であり、Ｂ  は一個の結合であり；例えば、Ｘ  は  ＣＨ２であるなど）。
【００７２】
ｂ  は  １、  ２、又は３  である（いくつかの実施態様では、ａは１、  ２、  又は３  であってよく、そして以下のうちの一つ以上が当てはまるであろう：Ａ  は一個の結合であり、Ａ  は例えばＯなど、一個の結合以外であり；Ｂ  は一個の結合であり、Ｒａ  のそれぞれはＨであり、  Ｒｂ  のそれぞれはＨである）。  これらの実施態様のいくつかでは、Ｘ  は４原子以下のスパンを有する。
【００７３】
［２］        いくつかの実施態様では、Ｘ  は一個の結合である。
【００７４】
［Ｂ］       可変項Ｒ４  及びＲ５
いくつかの実施態様では、Ｒ４  及びＲ５  のそれぞれは  Ｈである。
【００７５】
［Ｃ］  可変項  Ａｒ／Ｈｅｔ
［１］
いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルから選択される５員環のヘテロ芳香族（いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  の定義には、更に  ３，５−ジメチルピラゾリルを含めることができる）；又はベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、及びナフチリジニル（いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  はフラニル及び１，２，４−トリアゾリル以外である。いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  はフラニル以外である；いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は１，２，４−トリアゾリル以外である）から選択される二環式の８−、９−、又は１０−員環のヘテロ芳香族である。
【００７６】
いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び  １，２，４−トリアゾリル（いくつかの実施態様では、  Ａｒ／Ｈｅｔ  はフラニル及び  １，２，４−トリアゾリル以外であり；いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は  フラニル以外であり；  いくつかの実施態様では、  Ａｒ／Ｈｅｔ  は１，２，４−トリアゾリル以外である）  から選択される５員環のヘテロ芳香族である。いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  はピラゾリルである。いくつかの実施態様では、  Ａｒ／Ｈｅｔ  の定義には更に  ３，５−ジメチルピラゾリルを含めることができる。
【００７７】
いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔはフラニル及び１，２，４−トリアゾリル以外である。いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  はフラニル以外である。いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は１，２，４−トリアゾリル以外である。
【００７８】
［２］
いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノロニル、ナフチリジニル、インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、トリアゾロチアゾリル、及びトリアゾロオキサゾリルから成る群より選択される二環式の８−、９−、又は１０員環ヘテロアリールである。
【００７９】
いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、１，２，４−  トリアゾロチアゾリル、及び１，２，４−  トリアゾロオキサゾリルなどの二環式の８−、９−、又は１０−員環のａｚａ架橋ヘテロ芳香族である。
【００８０】
［Ｄ］       可変項Ｒ１
［１］
いくつかの実施態様では、Ｒ１は、１乃至３個のＲｏ  で選択的に置換される  Ｃ６−Ｃ１０  アリールである。  いくつかの実施態様では、Ｒ１  は、１乃至３個のＲｏで選択的に置換されるフェニル又はナフチル（例えば、フェニル）である（いくつかの実施態様では、各Ｒｏ  は個別にＦ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）  アルキル  Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される）。   
【００８１】
他の実施態様では、Ｒ１  は、フェニル環を非芳香族環に縮合させて含有すると共に１乃至３個のＲｏ  で選択的に置換される（例えば、インダニル又はテトラリニルで選択的に置換される）Ｃ８−Ｃ１０  アリールである
【００８２】
［２］
いくつかの実施態様では、Ｒ１  は  ５−１０個の環原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり、選択的に１乃至３個のＲｏで置換され、この場合、環原子の１−４個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ、及び  Ｓから個別に選択されるヘテロ原子である。
【００８３】
いくつかの実施態様では、Ｒ１  はピリジルなどの単環式ヘテロアリールである。
【００８４】
他の実施態様では、Ｒ１  は、例えばインドリル等、完全に芳香族であるものなどの二環式ヘテロアリールである。
【００８５】
更に他の実施態様では、Ｒ１  は、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリルなど、橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有する二環式ヘテロアリールである。
【００８６】
Ｒ１  ヘテロアリール基の他の例には、限定はしないが、ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名、  メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオロ  （ＣＦ２）  類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニル  Ｎ−オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、フサリミド、及び、完全に不飽和の環系のジヒドロ  及びテトラヒドロ  同族体がある。
【００８７】
［３］
いくつかの実施態様では、Ｒ１  は４−１０個の環原子を含むヘテロシクリルであり、１乃至３個のＲｏで選択的に置換され；この場合、環原子の１−４個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｏ、及び  Ｓから個別に選択されるヘテロ原子である（例えば、橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有する二環式  ヘテロシクリルなど）。
【００８８】
Ｒ１  ヘテロシクリル基の例には、限定はしないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル  、チアゾリジニル、イミダゾリニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル  スルホキシド、チアモルホリニル  スルホン、ジオキサニル、トロパニル及び他の架橋二環式アミン、キニクリジニルがある。
【００８９】
［４］
いくつかの実施態様では、Ｒ１  はＨである。
【００９０】
［Ｅ］       可変項Ｒ２  及びＲ３
［１］
いくつかの実施態様では、Ｒ２  は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール−１−イル）であり、そしてＲ３  は水素である。いくつかの実施態様では、当該化合物はＨＤＡＣ  １  及び／又は  ２に対して選択性を示すことができる。
【００９１】
［２］
いくつかの実施態様では、Ｒ２  は水素であり、そしてＲ３  は水素以外の置換基  （例えば、  フルオロ）である。いくつかの実施態様では、当該化合物は  ＨＤＡＣ  ３に対して選択性を示すことができる。
【００９２】
［３］
いくつかの実施態様では、Ｒ２及びＲ３のそれぞれは水素である。
【００９３】
［Ｆ］       ［Ｉ］［Ａ］  乃至［Ｉ］［Ｅ］  の非限定的な組合せ（ｉ．ｅ．，  ｎ  ＝  １）
いくつかの実施態様では、  ［Ａ］［１］［ａ］、  ［Ａ］［１］［ｂ］、  ［Ａ］［１］［ｃ］、及び［Ａ］［１］［ｄ］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、  及び／又は  ［Ｃ］［１］  及び  ［Ｃ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、  及び／又は  ［Ｄ］［１］、  ［Ｄ］［２］、  ［Ｄ］［３］、  及び［Ｄ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、  及び／又は［Ｅ］［１］、  ［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９４】
いくつかの実施態様では、  ［Ａ］［１］［ａ］、  ［Ａ］［１］［ｂ］、  ［Ａ］［１］［ｃ］、及び［Ａ］［１］［ｄ］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び［Ｃ］［１］及び  ［Ｃ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、  ［Ｄ］［１］、  ［Ｄ］［２］、  ［Ｄ］［３］、及び［Ｄ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、  ［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９５】
いくつかの実施態様では、  ［Ａ］［１］［ａ］、  ［Ａ］［１］［ｂ］、  ［Ａ］［１］［ｃ］、及び［Ａ］［１］［ｄ］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び［Ｃ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］、及び［Ｄ］［４］のうちの一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９６】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ａ］、［Ａ］［１］［ｂ］、［Ａ］［１］［ｃ］、及び［Ａ］［１］［ｄ］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び、  ［Ｃ］［１］  及び［Ｃ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、  ［Ｄ］［１］  及び［Ｄ］［４］  の一方又は両方（例えば、［Ｄ］［１］）で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９７】
いくつかの実施態様では、  ［Ａ］［１］［ａ］、［Ａ］［１］［ｂ］、［Ａ］［１］［ｃ］、及び［Ａ］［１］［ｄ］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び［Ｃ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｄ］［１］  及び  ［Ｄ］［４］の一方又は両方（例えば、［Ｄ］［１］）で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９８】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｂ］  で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び、  ［Ｃ］［１］  及び  ［Ｃ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、  ［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］、及び［Ｄ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【００９９】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｂ］  で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び、  ［Ｃ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、  ［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］、及び［Ｄ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１００】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｂ］  に記載された特徴の一つ以上を：  ［Ｂ］に記載された特徴、及び、  ［Ｃ］［１］  及び［Ｃ］［２］の一方又は両方に記載された特徴の一つ以上、［Ｄ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｂ］  で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び  ［Ｃ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び、  ［Ｄ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び［Ｅ］［３］で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｄ］  で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び  ［Ｃ］［１］  及び  ［Ｃ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］、及び  ［Ｄ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｄ］  で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び［Ｃ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］、及び［Ｄ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０４】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｄ］  に記載された特徴の一つ以上を：［Ｂ］で記載された特徴、及び  ［Ｃ］［１］  及び  ［Ｃ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｄ］［１］  及び  ［Ｄ］［４］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０５】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［１］［ｄ］  に記載された特徴の一つ以上を：  ［Ｂ］に記載された特徴、及び  ［Ｃ］［１］に記載された特徴の一つ以上、及び［Ｄ］［１］  及び  ［Ｄ］［４］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、［Ａ］［２］  の一つ以上に記載された特徴の一つ以上を：  ［Ｂ］で記載された特徴、及び／又は  ［Ｃ］［１］  及び［Ｃ］［２］の一方又は両方（例えば、［Ｃ］［２］）で記載された特徴のうちの一つ以上及び／又は  ［Ｄ］［１］、［Ｄ］［２］、［Ｄ］［３］、及び  ［Ｄ］［４］  の一つ以上（例えば、［Ｄ］［４］）で記載された特徴のうちの一つ以上及び／又は  ［Ｅ］［１］、［Ｅ］［２］、及び  ［Ｅ］［３］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。  
【０１０７】
［ＩＩ］       ｎ  は  ０  である（即ち、この場合のＡ  はＺ  はＲ１−Ｖ−Ｃｙ−Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’である）。ｎ  が０  である実施態様には、下記の項［ＡＡ］  乃至  ［ＧＧ］  を通じて記載された以下の特徴のうちの一つ以上を含めることができる。
【０１０８】
［ＡＡ］    可変項Ａｒ’／Ｈｅｔ’
［１］
いくつかの実施態様では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は、その各々が１乃至３個のＲｐで選択的に置換されるフェニル、ピリジル、又は  ピリミジニルであり；但し条件として前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のＵへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  ）及び前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合  Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ）  ）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に１，２−の関係とはならず（即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でＵ及びＣ（Ｏ）への結合点は相互に  ｏｒｔｈｏ  ではない）。
【０１０９】
いくつかの実施態様では、、Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は、その各々が１乃至３個のＲｐで選択的に置換されるフェニル、ピリジル、又は  ピリミジニルであり；この場合、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上のＵへの結合点（即ち、  式Ｉ中の結合  Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  ）及び前記フェニル、ピリジル、又は  ピリミジニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合  Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ）  ）の結果、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上で相互に１，４の関係になる  （即ち、前記フェニル、ピリジル、又はピリミジニル上でＵ及びＣ（Ｏ）への結合点は相互に  ｐａｒａ  である）。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は、１乃至３個のＲｐで選択的に置換されるフェニルであり；但し条件として、前記フェニル上のＵ  への結合点（即ち、式Ｉ中の結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  ）及び前記フェニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合  Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ）  ）の結果、前記フェニル上で相互に１，２の関係とはならない（即ち、前記フェニル上でＵ  及びＣ（Ｏ）  への結合点は相互に  ｏｒｔｈｏ  ではない）。
【０１１１】
いくつかの実施態様では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は、１乃至３個のＲｐで選択的に置換されるフェニルであり；この場合、前記フェニルのＵへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  ）及び前記フェニル上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合  Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ）  ）の結果、前記フェニル上で相互に１，４の関係となる（即ち、前記フェニル上での  Ｕ  及びＣ（Ｏ）  への結合点は相互に  ｐａｒａ  である）。．
【０１１２】
［２］
いくつかの実施態様では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は、その各々が１乃至３個のＲｐで選択的に置換される、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルから選択される５員環のヘテロアリールであり；但し条件として前記５員環のヘテロアリール上のＵへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合Ｕ−Ａｒ’／Ｈｅｔ’  ）及び前記５員環のヘテロアリール上のアミドカルボニルへの結合点（即ち、式Ｉ中の結合Ａｒ’／Ｈｅｔ’−Ｃ（＝Ｏ）  ）の結果、前記５員環のヘテロアリール上で相互に１，２の関係とはならない（即ち、前記５員環のヘテロアリール上のＵ  及びＣ（Ｏ）  への結合点は相互に隣接しない）。
【０１１３】
［３］
いくつかの実施態様では、Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は、その各々が１乃至３個のＲｐで選択的に置換される；ベンゾチエニル，  ベンゾフラニル、  ベンゾチオアゾリル、ベンゾキサゾリル、インドリル、  イソインドロニル、  インドリジニル、  ピロロピリミジニル、  ピラゾロピリジニル、  イミダゾピリジニル、  イミダゾピリダジニル、  トリアゾロピリジニル、  イミダゾチアゾリル、  イミダゾオキサゾリル、  キノリニル、  及びナフチリジニルから選択される  ８−、９−  又は  １０−員環の二環式  ヘテロアリールである。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、、  Ａｒ’／Ｈｅｔ’  はその各々が１乃至３個のＲｐで選択的に置換される；インドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、  イミダゾチアゾリル、及びイミダゾオキサゾリルから選択される、８−、  ９−  又は  １０−員環の二環式ヘテロアリールである。
【０１１５】
［ＢＢ］    可変項Ｃｙ
［１］
いくつかの実施態様では、Ｃｙ  は、その各々が１乃至３個のＲｘ  （このとき各箇所の  Ｒｘ  は個別にＦ、  ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、  フルオロ  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、  Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、  Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ  Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される）で選択的に置換される、４−１０  個（例えば、４−８個、  ４−６個）の環原子を含む飽和ヘテロシクリルであり、この場合、１乃至３個のヘテロ原子は個別に  Ｏ、Ｎ−Ｈ、ＮＲｘ’  （この場合のＲｘ’  Ｒｑ’’として定義される）、及び  Ｓ（Ｏ）ｍ  （ｍ  ＝  ０−２）から選択され；このときヘテロシクリルは二次アミンをその構造の一部として含有し、次に：
（ｉ）  Ｖ  はヘテロシクリルの二次アミン部分の窒素を介して連結し；そして
（ｉｉ）  Ｕ  はＣｙ  にｖｉａ  ａ  Ｃｙ  環炭素原子を介して連結し；このときＵ  とＣｙ  環炭素との間の結合は単結合又は二重結合であり；そして
（ｉｉｉ）  Ｖ−Ｃｙ  及びＣｙ−Ｕ  は  １，２  の関係にならず（即ち、Ｕに結合した  Ｃｙ  環炭素原子は、Ｖに結合した  Ｃｙ  環窒素原子に隣接しない）。
【０１１６】
いくつかの実施態様では、Ｃｙ  は二次アミンをその構造の一部として含有するヘテロシクリル  である。
【０１１７】
いくつかの実施態様では、  Ｃｙ  はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジノニル、イミダゾリジノニル、  ピロリジノニル、アザビシクロオクチル（つまりトロパニル）、アザビシクロヘプタニル、又はアザビシクロヘキサニルである。
【０１１８】
いくつかの実施態様では、  Ｃｙ  はアゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル（例えば、アゼチジニル又はピペリジニル）である。
【０１１９】
［２］
いくつかの実施態様では、  Ｃｙ  はシクロアルキル（例えば、  シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）である。
【０１２０】
［ＣＣ］    可変項Ｖ
いくつかの実施態様では、Ｖ  は−Ｖ’−Ｃ（Ｒｙ）２−  又は  −Ｃ（Ｒｙ）２−Ｖ’−である。
【０１２１】
いくつかの実施態様では、各箇所の  Ｒｙ  はＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ  Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから個別に選択される。
【０１２２】
いくつかの実施態様では、各箇所の  Ｒｙ  は個別にＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、及びＣ３−Ｃ６  シクロアルキルから選択される。
【０１２３】
いくつかの実施態様では、各箇所の  Ｒｙ  はＨである。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、Ｖ’  は一個の結合である。
【０１２５】
［ＤＤ］    可変項Ｕ
いくつかの実施態様では、  Ｕ  は＝ＣＲｒであり、Ｒｒ  は水素である。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、Ｕ  は−Ｕ’−Ｃ（Ｒｓ）２−  又は  −Ｃ（Ｒｓ）２−Ｕ’−である。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、各箇所の  Ｒｓ  は個別にＨ、Ｆ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、ＯＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６  アルキル）、ＯＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシＣ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、各箇所の  Ｒｓ  は個別にＨ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ６  アルキル、及びＣ３−Ｃ６  シクロアルキルから選択される。
【０１２９】
いくつかの実施態様では、各箇所の  Ｒｓ  はＨである。
【０１３０】
いくつかの実施態様では、  Ｕ’  は一個の結合である。
【０１３１】
［ＥＥ］    可変項Ｒ１
［１］
いくつかの実施態様では、Ｒ１  は１乃至３個のＲｑ  で選択的に置換されるＣ６−Ｃ１０  アリールである。いくつかの実施態様では、  Ｒ１は  １乃至３個のＲｑ  で選択的に置換されるフェニル又はナフチル（例えば、フェニル）である  （いくつかの実施態様では、各Ｒｑ  は個別に  Ｆ、ＯＨ、  Ｃ１−Ｃ６  アルキル、フルオロ（Ｃ１−Ｃ６）  アルキル  Ｃ３−Ｃ６  シクロアルキル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６  アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６  フルオロアルコキシ、及びシアノから選択される）。
【０１３２】
［２］
いくつかの実施態様では、Ｒ１  は、１乃至３個のＲｑ  で選択的に置換される、５−１０個の環原子を含む単環式又は二環式ヘテロアリールであり；該環原子の１−４個は、Ｏ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ、及びＳから個別に選択されるヘテロ原子である。
【０１３３】
いくつかの実施態様では、Ｒ１  はピリジルなどの単環式  ヘテロアリールである。
【０１３４】
他の実施態様では、Ｒ１  は、例えばインドリル等の完全に芳香族であるものなど、二環式  ヘテロアリールである。
【０１３５】
更に他の実施態様では、Ｒ１  は、橋頭窒素環原子と、選択的に例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリルなどの他のヘテロ原子環原子とを含有する二環式ヘテロアリールである。
【０１３６】
Ｒ１  ヘテロアリール基の他の例には、限定はしないが、  ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル  （つまり、メチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオロ  （ＣＦ２）  類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニルＮ−オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、  イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル（イサチン）、  フサリミド、  及び、完全に不飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ  同族体がある。
【０１３７】
［３］
いくつかの実施態様では、Ｒ１  は、４−１０個の環原子を含み、１乃至３個のＲｑ  で選択的に置換されるヘテロシクリルであり；このとき環原子  の１−４個はＯ、Ｎ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−Ｒｑ、及びＳ  （例えば、橋頭窒素環原子と、選択的に他のヘテロ原子環原子とを含有する二環式ヘテロシクリル）から個別に選択されるヘテロ原子である。
【０１３８】
Ｒ１  ヘテロシクリル基の例には、限定はしないが、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル  、チアゾリジニル、イミダゾリニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニル  スルホン、ジオキサニル、トロパニル及び他の架橋二環式アミン、キニクリジニルがある。
【０１３９】
［４］
いくつかの実施態様では、Ｒ１  はＨである。
【０１４０】
［ＦＦ］     可変項Ｒ２及びＲ３
［１］
いくつかの実施態様では、Ｒ２  は水素以外の置換基（例えばフェニル、置換フェニル、  チエニル、  チアゾリル、  及びピラゾール−１−イル）であり、そしてＲ３は水素である。いくつかの実施態様では、該化合物はＨＤＡＣ  １  及び／又は２に対する選択性を有することができる。
【０１４１】
［２］
いくつかの実施態様では、Ｒ２  は水素であり、そしてＲ３  は水素以外の置換基（例えば  フルオロ）である。  いくつかの実施態様では、該化合物はＨＤＡＣ  ３に対して選択性を呈することができる。
【０１４２】
［３］
いくつかの実施態様では、Ｒ２  及びＲ３  のそれぞれは水素である。
【０１４３】
［ＧＧ］   ［ＩＩ］［ＡＡ］  乃至  ［ＩＩ］［ＦＦ］  （即ち  ｎ  ＝  ０）の非限定的な組合せ
いくつかの実施態様では、  ［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］、及び［ＡＡ］［３］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：［ＤＤ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び／又は  ［ＣＣ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び／又は   ［ＢＢ］［１］  及び［ＢＢ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、  及び／又は  ［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］、及び  ［ＥＥ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び／又は  ［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］、及び［ＦＦ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、  ［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］、及び［ＡＡ］［３］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［ＤＤ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＣＣ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＢＢ］［１］及び  ［ＢＢ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］、及び  ［ＥＥ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］、及び  ［ＦＦ］［３］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、［ＡＡ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上を；  ［ＤＤ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＣＣ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び［ＢＢ］［１］  及び［ＢＢ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］、及び  ［ＥＥ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］、及び［ＦＦ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、  ［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］、及び［ＡＡ］［３］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［ＤＤ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び［ＣＣ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＢＢ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び［ＥＥ］［１］、［ＥＥ］［２］、［ＥＥ］［３］、及び  ［ＥＥ］［４］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］、及び［ＦＦ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、  ［ＡＡ］［１］、［ＡＡ］［２］、及び  ［ＡＡ］［３］  の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上を：［ＤＤ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＣＣ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＢＢ］［１］  及び  ［ＢＢ］［２］の一方又は両方で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＥＥ］［２］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］、及び  ［ＦＦ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４８】
いくつかの実施態様では、［ＡＡ］［１］  で記載された特徴のうちの一つ以上を：  ［ＤＤ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＣＣ］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び［ＢＢ］［１］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＥＥ］［２］で記載された特徴のうちの一つ以上、及び  ［ＦＦ］［１］、［ＦＦ］［２］、及び［ＦＦ］［３］の一つ以上で記載された特徴のうちの一つ以上と組み合わせることができる。
【０１４９】
いくつかの実施態様では、ｎ  は  １であり、そして  Ｘ  は―Ｙ―［Ｃ（Ｒａ）２］ａ―Ａ―［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ―Ｂ―である。
【０１５０】
いくつかの実施態様では、ｎ  は  １であり、そしてＸ  は  ―Ｙ―［Ｃ（Ｒａ）２］ａ―Ａ―［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ―Ｂ―であり、そしてＹ  は  ＣＲｃ＝ＣＲｄである。実施態様にはここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば、以下のうちの一方又は両方である：Ｒ１  は、１乃至３個のＲｑ  で選択的に置換される  Ｃ６−Ｃ１０  アリール（例えば、フェニル）であり；そして  Ａｒ／Ｈｅｔは、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルから選択される５員環のヘテロ芳香族であり（いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は１，２，４−トリアゾリル及び／又はフラニル以外である）、例えばＡｒ／Ｈｅｔはピラゾリルである。いくつかの実施態様では、Ｒ４  及びＲ５  のそれぞれは水素であり；及び／又は、以下：  （ｉ）  Ｒ２  は水素以外の置換基である（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール−１−イル）のうちの一つ以上であり、そしてＲ３は水素である。いくつかの実施態様では、該化合物はＨＤＡＣ  １  及び／又は２に対して選択性を示すことができ；（ｉｉ）  Ｒ２  は水素であり、そしてＲ３  は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、いくつかの実施態様では、該化合物は  ＨＤＡＣ  ３に対して選択性を有することができ；そして  （ｉｉｉ）  Ｒ２  及び  Ｒ３  のそれぞれは水素である。
【０１５１】
いくつかの実施態様では、ｎ  は１であり、そして  Ｘ  は―Ｙ―［Ｃ（Ｒａ）２］ａ―Ａ―［Ｃ（Ｒｂ）２］ｂ―Ｂ―であり、そしてＹ  は  Ｏ  又はＮＲｅ  である（例えば  Ｙ  は  Ｏである）。実施態様には、ここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば以下のうちの一方又は両方である：  Ｒ１  は、１乃至３個のＲｑ  で選択的に置換される  Ｃ６−Ｃ１０  アリール  （例えば、．、フェニル）であり；そしてＡｒ／Ｈｅｔ  は、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、及び１，２，４−トリアゾリルから選択される５員環のヘテロ芳香族である（いくつかの実施態様では、Ａｒ／Ｈｅｔ  は１，２，４−トリアゾリル  及び／又は  フラニル以外である）、例えば、Ａｒ／Ｈｅｔ  はピラゾリルである。いくつかの実施態様では、Ｒ４  及びＲ５  のそれぞれは水素であり；  及び／又は、以下のうちの一つ以上である：   （ｉ）  Ｒ２  は水素以外の置換基（例えばフェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール−１−イル）であり、そしてＲ３  は水素である。いくつかの実施態様では、該化合物はＨＤＡＣ  １  及び／又は  ２に対して選択性を示すことができ；  （ｉｉ）  Ｒ２  は水素であり、そしてＲ３  は水素以外の置換基（例えばフルオロ）であり、いくつかの実施態様では、該化合物はＨＤＡＣ  ３に対して選択性を示すことができ、そして（ｉｉｉ）  Ｒ２  及びＲ３  のそれぞれは水素である。
【０１５２】
いくつかの実施態様では、ｎ  は１であり、そしてＡｒ／Ｈｅｔ  は  二環式の  ８−、９−、又は１０員環のアザ架橋ヘテロ芳香族、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル、１，２，４−  トリアゾロチアゾリル、及び１，２，４−  トリアゾロオキサゾリルなどである。実施態様にはここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば、Ｘ  は一個の結合であり、そしてＲ１  は  Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ４及びＲ５  のそれぞれは水素である。；  及び／又は以下のうちの一つ以上である：  （ｉ）  Ｒ２  は水素以外の置換基  （例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール−１−イル）であり、そしてＲ３  は水素である。いくつかの実施態様では、当該化合物は  ＨＤＡＣ  １  及び／又は  ２に対して選択性を示すことができ；  （ｉｉ）  Ｒ２  は水素であり、そしてＲ３  は水素以外の置換基  （例えば、フルオロ）であり、  いくつかの実施態様では、当該化合物は、ＨＤＡＣ  ３に対して選択性を示すことができ；そして  （ｉｉｉ）  Ｒ２及びＲ３のそれぞれ  は水素である。
【０１５３】
いくつかの実施態様では、ｎ  は  ０であり、そしてＵ  は  ＝ＣＲｒ  （例えば、Ｒｒ  は水素である。）である。実施態様にはここで記載された特徴のうちのいずれか一つ以上を含めることができる。例えば、以下のうちの一方又は両方である：  Ａｒ’／Ｈｅｔ’  は、１乃至３個のＲｑ  で選択的に置換されるフェニルであり；そしてここのどこかで記載された但し書きを有し；Ｃｙ  は   ヘテロシクリル  （例えば、二次アミンをその構造の一部として含有するヘテロシクリルなど）である。いくつかの実施態様では、以下のうちの一つ以上が当てはまる：   （ｉ）  Ｒ２  は水素以外の置換基（例えば、フェニル、置換フェニル、チエニル、チアゾリル、及びピラゾール−１−イル）あり、そしてＲ３  は水素である。いつかの実施態様では、当該化合物はＨＤＡＣ  １  及び／又は  ２に対して選択性を示すことができる；  （ｉｉ）  Ｒ２  は水素であり、そしてＲ３  は  水素以外の置換基（例えばフルオロ）である。いくつかの実施態様では、当該化合物はＨＤＡＣ  ３に対して選択性を示すことができ；そして  （ｉｉｉ）  Ｒ２及びＲ３  のそれぞれは水素である。
【０１５４】
定義
用語「哺乳動物」には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、及びヒトを含む生物が含まれる。
【０１５５】
「有効量」とは、処置を受けた対象で治療効果（例えば、疾患、障害、又はその状態もしくは症状を処置する、例えば、制御する、緩和する、改善する、軽減する、又は進行を遅らせる；あるいは、例えば、発症を遅らせる又は発症のリスクを減らすなど、妨げる）  をもたらす化合物量を言う。治療効果は客観的（即ち、何らかの検査又はマーカーで測定可能）でも、又は主観的（即ち、対象が効果を示すか、又は感じる）でもよい。上記の化合物の有効量は、約  ０．０１  ｍｇ／ｋｇ  乃至約  １０００  ｍｇ／ｋｇ（例えば、約  ０．１  ｍｇ／ｋｇ  乃至  約  １００  ｍｇ／ｋｇ、約  １  ｍｇ／ｋｇ  乃至約  １００  ｍｇ／ｋｇ）の範囲でよい。有効量はまた、投与経路や、他の薬剤との共用の可能性に応じても変わるであろう。
【０１５６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれかのラジカルを言う。
【０１５７】
概して、そうでないと示唆しない限り、置換基（ラジカル）の接頭辞は、（ｉ）親水素化物「ａｎｅ」を接尾辞「ｙｌ」に置換するか、又は（ｉｉ）親水素化物の「ｅ」を接尾辞「ｙｌ」に置換する（ここで、明示された場合に遊離電荷を持つ原子は、親水素化物のいずれか確立された番号と一致するようにできるだけ小さい数を与えられる）のいずれかにより、親水素化物を由来とする。受け容れられる短縮名称、例えば、フリル、ピリジル、及びピペリジル、並びに慣用名、例えば、フェニル及びチエニルもここ全般を通じて用いられている。更に従来の番号付け／標記システムにも、置換基の番号付けでは従っている。
【０１５８】
以下の定義が、他にそうでないと記載しない限り、用いられている。ラジカル、置換基、及び範囲について、下に挙げた具体的及び概略的数値は例示のみを目的としている。これらは、他の定義された数値、あるいは、ラジカル及び置換基に関して定義された範囲内の他の数値を除外しない。アルキル、アルコキシ等は直鎖及び分枝鎖の基の両方を指す。
【０１５９】
ここで用いられる場合の用語「アルキル」とは、単独でも、又は他の用語の組合せられた場合でも、直鎖でも分子鎖でもよい飽和炭化水素基を言う。いくつかの実施態様では、アルキル基は１  乃至  １２個、１  乃至  ８個、又は１  乃至  ６  個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例には、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどのより高分子のホモログ等がある。いくつかの実施態様では、アルキル部分はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、又は２，４，４−トリメチルペンチルである。
【０１６０】
定義全体を通して、用語「Ｃｙ−Ｃｚ」（例えば、Ｃ１−Ｃ６等）が用いられるが、この場合、ｙ  及び  ｚ  は整数であり、炭素の数を指し、このとき  ｙ−ｚ  は、終点を含む範囲を指す。
【０１６１】
ここで用いられる場合の用語「アルコキシ基」とは、式−Ｏ（アルキル）の基を言う。アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、又はヘキシルオキシであってよい。
【０１６２】
ここで用いられる場合の用語「アリール」は、単独でも、又は他の用語との組合せでも、少なくとも一つの芳香族環を含む単環式芳香族炭化水素部分又は多環式炭化水素部分（例えば、２、３  又は  ４  個の縮合環を有するなど）を言う。例には、限定はしないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダリル及びテトラリニルがある。いくつかの実施態様では、アリール基は６  乃至  １０  個の炭素原子を有する。
【０１６３】
ここで用いられる場合の「ヘテロアリール」とは、それぞれが少なくとも一個（典型的には一個乃至約三個）の窒素、酸素、又は硫黄環原子（二個以上が存在する場合には個別に選択される）を含有する、少なくとも一個の芳香族環を含む芳香族の単環式又は縮合した二環式環を言う。ヘテロアリール基の例には、限定はしないが、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、２−オキソ−インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル（別名でメチレンジオキシフェニル）及び対応するジフルオロ  （ＣＦ２）  類似体、チアゾリル、２−オキソピリジニル、ピリジニル  Ｎ−オキシド、ピリミジニル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラジニル、イソチアゾリル、１，２−チアジニル−１，１−ジオキシド、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチエニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジオキソインドリル  （イサチン）、フサリミド；橋頭窒素環原子及び選択的に他のヘテロ原子環原子を含有するヘテロアリール、例えばインドリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリアジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾチアゾリル、イミダゾオキサゾリル）；並びに完全に非飽和の環系のジヒドロ及びテトラヒドロ  同族体がある。
【０１６４】
ここで用いられる場合の文言「選択的に置換された」とは、非置換（例えばＨで置換された）又は置換されたことを意味する。ここで用いられる場合の用語「置換された」とは、水素原子が取り除かれ、置換基によって置換されていることを意味する。ある原子の置換は原子価の制限を受けると理解されている。修飾語句の「選択的に置換された」又は「置換された」のない、アルキルなどの置換基（ラジカル）接頭辞の使用は、特定の置換基が置換されていないことを意味するものと理解される。しかしながら、修飾語句の「選択的に置換された」又は「置換された」のない「フルオロ  Ｃｙ−Ｃｚ  アルキル」の使用もやはり、少なくとも一個の水素がフルオロで置換されたアルキル基を意味するものと理解される。
【０１６５】
そうでないと明示しない限り、ここで明確に定義していない置換基の名称は、官能基の終点を呼名し、それに続く、結合点に対する隣接する官能基を呼名することで、想到される。一般的には、ある置換基の結合点はその基の最後の用語によって指定される。例えば、（ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルとは、ヘテロアリール−アルキレン−の部分を言い、この場合アルキレン・リンカーは  １  乃至  ６  個の炭素を有し、置換基はこのアルキレン・リンカーを介して結合する。
【０１６６】
ここで用いられる場合の用語「シクロアルキル」は、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、飽和した環式炭化水素部分を言う。例えばシクロアルキル基には、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルがある。
【０１６７】
ここで用いられる場合の用語「シアノ」は、単独でも、又は他の用語との組合せでも、式―ＣＮの基を言い、この場合、当該の炭素及び窒素原子は相互に三重結合によって結合している。
【０１６８】
ここで用いられる場合の用語「ハロＣｙ−Ｃｚ  アルキル」等は、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、同じでも、又は異なっていてもよい一個のハロゲン原子乃至  ２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を言い、該式中の「ｎ」は、アルキル基中の炭素原子の数である。いくつかの実施態様では、該ハロゲン原子はフルオロ原子である。
【０１６９】
ここで用いられる場合の「ハロアルコキシ」とは、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、式―Ｏ−ハロアルキルの基を言う。ハロアルコキシ基の一例は  ＯＣＦ３である。いくつかの実施態様では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。
【０１７０】
ここで用いられる場合の用語「ヘテロシクリル」とは、単独でも、又は他の用語との組合せで用いられても、  炭素環原子と、窒素、硫黄、及び酸素（二個以上が存在する場合には個別に選択される）から選択される少なくとも一個のヘテロ原子環原子とを有する飽和環系を言う。該ヘテロシクリル基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、このヘテロ原子は同じでも、又は異なっていてもよい。  ヘテロシクリル基は単環式又は二環式（例えば、２個の縮合環を有するなど）環系を含むことができる。更にヘテロシクリル基は  橋頭ヘテロシクロアルキル基も含むことができる。ここで用いられる場合の「橋頭ヘテロシクリル基」とは、少なくとも一つの橋頭ヘテロ原子（例えば、窒素）を含有するヘテロシクリル部分を言う。いくつかの実施態様では、ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子又はヘテロ原子を酸化させてカルボニル、又はスルホニル基（又は他の酸化結合）を形成させるか、あるいは  窒素原子を四級化させることができる。
【０１７１】
一個以上の置換基を含有する上記の基のいずれについても、もちろん、このような基は、立体的に実用的でない、及び／又は、合成上不可能ないずれの置換又は置換パターンも含有しないと理解される。加えて、本発明の化合物には、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的異性体が含まれる。
【０１７２】
そうでないと定義しない限り、ここで用いる全ての技術的及び化学的用語は、本発明が属する、当業者が通常理解する意味と同じ意味を有する。ここで記載されたものと同様又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は検査で用いることもできるが、適した方法及び材料を下に記載する。ここで言及された全ての文献、特許出願、特許、及び他の参考文献の全文を、引用をもってここに援用することとする。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書を上位とする。加えて、材料、方法、及び例は単に例示的なものであり、限定を意図してはいない。
【０１７３】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、及び請求項から明白であろう。
【０１７４】
明晰性のために、別の実施態様の文脈で説明された本発明の特定の特徴は、更に単一の実施態様と組み合わせて提供し得ると理解される。反対に、簡潔性のために単一の実施態様の文脈で説明された本発明の多様な特徴は、別々でも、又はいずれか適した下位の組合せでも提供され得る。
【０１７５】
従って、提示が容易となるように、本明細書では、ある基は、「ここのどこかで定義された通り」（等）と定義されているが、その特定の基に関する定義は、最初の箇所及び最も広い一般的な定義や、この明細書のどこかで描写されたいずれかの下位−一般的及び特定の定義を含むとも理解される。更に、提示が容易となるように、「水素以外の置換基」という定義は、その特定の可変項の水素以外の可能性をまとめて言うものである。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】図１は、物体の認識に関する長期記憶に対する化合物の効果を示す棒グラフである。当該のデータは、既知及び新規な物体の間の識別指数を化合物及び用量の関数として提示している。一番左の棒の塊では、左から右で表される投与量は（０、３、１０、３０  ｍｇ／ｋｇ）であり；中央及び一番右の棒の塊では、左から右に向かって表される投与量は  （３、１０、３０  ｍｇ／ｋｇ）である。
【０１７７】
詳細な説明
ここで記載する式（Ｉ）の化合物は、一箇所以上の非対称中心を含んでもよく、従ってラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として生じ得る。式（Ｉ）では立体化学を考慮せずに示されているが、本発明はこのような光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマー；や、ラセミ体で、かつ分解したエナンチオマー的に純粋なＲ及びＳ立体異性体；や、Ｒ及びＳ立体異性体の他の混合物、並びにこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。これらの化合物の使用は、ラセミ混合物、又はキラルエナンチオマーのいずれかを網羅することを意図している。
【０１７８】
ここで記載された式（Ｉ）の化合物はまた結合（例えば、炭素対炭素の結合、炭素対窒素の結合、例えばアミド結合など）も含んでよく、この場合、結合の回転はその特定の結合の制限を受け、例えば環又は二重結合の存在による制限などを受ける。従って、全てのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  及びＥ／Ｚ  異性体及び回転異性体が、本発明に含まれることを明示しておく。
【０１７９】
当業者であれば、ここで記載された化合物の互変異性体が存在し得ることも認識されよう。本発明は、ここの式で示されてはいなくとも、全てのこのような互変異性体を含む。このような化合物のこのような異性体型はすべて、本発明に含まれることを明示しておく。
【０１８０】
光学異性体は、当業者に公知の標準的な手法によって純粋な形で得ることができ、その中には、限定はしないが、ジアステレオマー塩形成法、動的分解法、及び非対称合成がある。例えば、引用をもってそれぞれの全文をここに援用することとするＪａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８１）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５  （１９７７）；  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．Ｌ．  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ＮＹ，  １９６２）；  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．Ｈ．  Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．  ２６８  （Ｅ．Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ，  Ｅｄ．，  Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，  ＩＮ  １９７２）を参照されたい。本発明は、限定はしないがカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高性能液体クロマトグラフィーを含め、当業者に公知の標準的な手法によって純粋な形で得ることができる全ての可能な位置異性体、及びその混合物を包含するとも理解されている。
【０１８１】
ここで記載された化合物には、多様な水和型及び溶媒和型の化合物も含まれる。
【０１８２】
ここで記載された化合物には、中間生成物又は最終化合物で発生する全ての同位体原子も含めることができる。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するような原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウム及びデューテリウムがある。
【０１８３】
ここで記載された化合物には、更に、ここで開示する化合物の薬学的に許容可能な塩も含まれる。ここで用いられる場合の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能な酸又は塩基の、ここで開示する化合物への添加によって形成される塩を言う。ここで用いられる場合の文言「薬学的に許容可能な」とは、毒性学的観点から薬剤用途での使用に許容可能であると共に、有効成分に有害な相互作用をしない物質を言う。単塩及び酸性塩を含め、薬学的に許容可能な塩には、限定はしないが、有機及び無機酸、例えば、しかし限定はしないが、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、及び同様に公知の許容可能な酸などを由来とするものが含まれる。適した塩のリストは、それぞれの全文を引用をもってここに援用することとするＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５，  ｐ．  １４１８；  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２  （１９７７）；  及び  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ；  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  Ｃ．  Ｇ．  ａｎｄ  Ｓｔａｈｌ，  Ｐ．  Ｈ．  （ｅｄｓ．）  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２  ［ＩＳＢＮ  ３−９０６３９０−２６−８］  に見られる。
【０１８４】
いくつかの実施態様では、当該化合物はプロドラッグである。ここで用いられる場合の「プロドラッグ」とは、患者に投与されたときにここで記載された化合物を放出する部分を言う。プロドラッグは、修飾が慣例的な操作又はｉｎ  ｖｉｖｏで切断されると親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより、調製することができる。プロドラッグの例には、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシ基に一つ以上の分子部分を付着させて含有すると共に、患者に投与されたときにｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシ基を形成するような、ここで記載された通りの化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定はしないが、ここで記載された化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が含まれる。プロドラッグの調製及び使用は、両者とも、その全文を引用をもってここに援用することとするＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７に論じられている。
【０１８５】
式（Ｉ）の化合物の合成
ここで記載された化合物は、有機合成の当業者に公知の多様な方法で調製することができる。ここで記載された化合物は、ここの以下で記載した方法を、合成有機化学法又は、当業者が理解するその変法と共に用いて合成することができる。
【０１８６】
本発明の化合物は、実施例の項で概略する手法に従って、市販の開始材料、文献で公知の化合物、又は容易に調製された中間生成物から、従来の合成法及び当業者に公知の手法を用いて、便利に調製することができる。有機分子の調製や、官能基の変形及び操作のための従来の合成法及び手法は、関連する科学文献又は当業の標準的な教本から容易に得ることができる。典型的又は好適なプロセス条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等）が挙げられているが、そうでないと述べない限り、他のプロセス条件も用いることができることは理解されよう。最適な反応条件は、用いる特定の反応体又は溶媒によって様々であろうが、このような条件は、慣例的な最適化法により、当業者であれば決定することができる。有機合成の当業者であれば、提示した合成ステップの性質及び順序は、ここで記載された化合物の形成を最適化する目的のために変更してもよいことを認識されよう。
【０１８７】
ここで記載された化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当業で公知であり、その中には、例えばＲ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｄ．ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９９９）；  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （２００７）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；  ａｎｄ  Ｌ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）及びこれらのその後の版で記載されたものがある。化合物の調製には、多様な化学基の保護及び脱保護を含めることができる。保護及び脱保護の必要性や、適した保護基の選択は当業者であれば容易に判断することができる。保護基の化学は、例えば、その全文を引用をもってここに援用することとするＷｕｔｓ  ＰＧＭ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡに見ることができる。ここで記載された保護基への調節、並びに形成及び切断法は、多様な置換基を考慮して必要に応じて調節してもよい。
【０１８８】
ここで記載されたプロセスの反応は、有機合成の当業者であれば容易に選択することのできる適した溶媒中で行うことができる。適した溶媒は、反応を行わせる温度、即ち、溶媒凍結温度から溶媒沸騰温度の間で様々であろう温度で、開始材料（反応体）、中間生成物、又は生成物に対して実質的に非反応性であってよい。記載された反応は、一個の溶媒中でも、又は二種以上の溶媒の混合物中でも、行わせることができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１８９】
ここで記載されたプロセスは、当業で公知のいずれかの適した方法で観察することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈ  及び／又は  １３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視線）などの分光手段、又は質量分析法、又は高性能液体クロマトグラフィー  （ＨＰＬＣ）  又は薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって観察することができる。
【０１９０】
ここで記載された化合物を反応混合液から分離し、更に、例えばカラムクロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー  （ＨＰＬＣ）、又は再結晶化法などの方法によって精製することができる。
【０１９１】
当業者であれば、実施例の項で記載されたものに加え、式（Ｉ）の化合物を生成する更なる方法があることを認識されよう。
【０１９２】
使用
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）はここで記載された通り、アセチル化した標的タンパク質からのアセチル基の除去（脱アセチル化）を触媒するポリペプチドに特徴的な特徴を有すればいずれのポリペプチドであってもよい。ＨＤＡＣに特徴的な特徴は当業で公知である（例えばＦｉｎｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４０１：１８８を参照されたい）。このように、ＨＤＡＣ  は、例えば、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ２Ａ、及びＨ２Ｂなど、ヌクレオソームを形成するヒストンのＮ末端に位置する保存リジン残基のε−アミノ基を脱アセチル化することにより遺伝子転写を抑制するポリペプチドであってよい。  ＨＤＡＣはまた、ｐ５３、Ｅ２Ｆ、α−チューブリン、及びＭｙｏＤ  などの他のタンパク質も脱アセチル化する（例えば  Ａｎｎｅｍｉｅｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ３７０：７３７を参照されたい）。ＨＤＡＣはまた核に移行することもでき、特定のＨＤＡＣは核と細胞質の両方に見ることができる。
【０１９３】
ここで記載された式（Ｉ）の化合物はいずれのＨＤＡＣと相互作用してもよい。いくつかの実施態様では、ここで記載された式（Ｉ）の化合物は、一種以上の他のＨＤＡＣ（例えば、クラスＩＩａ、ＩＩｂ、又はＩＶのうちの一種以上の  ＨＤＡＣ）に比較して少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、又は２０倍）以上の、クラス  Ｉ  ＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、又はＨＤＡＣ３）  を阻害する活性を有するであろう。
【０１９４】
本発明は、ここで記載されたＨＤＡＣ阻害剤又は薬学的に許容可能なその塩を治療上、投与するステップを含む、癌の処置を必要とする患者を処置する方法を特徴とする。いくつかの実施態様では、該癌は充実腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、又はリンパ腫である。いくつかの実施態様では、白血病には、急性白血病及び慢性白血病、例えば急性リンパ球性白血病  （ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病  （ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病  （ＣＭＬ）  及びヘアリー細胞白血病；リンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫  （ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ増殖性ウィルスに関連するリンパ腫  （ｆＩＴＬＶ）、例えばＴ細胞白血病／リンパ腫  （ＡＴＬＬ）、ホジキン病及び非ホジキンリンパ腫、大細胞リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫  （ＤＬＢＣＬ）；バーキットリンパ腫；原発性中枢神経系  （ＣＮＳ）  リンパ腫；多発性骨髄腫；小児の充実腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽腫、網膜芽腫、ウィルムス腫瘍、骨の腫瘍、及び軟組織の肉腫、成人の通常の充実腫瘍、例えば頭部及び頸部の癌（例えば、口腔、喉頭及び食道）、生殖器−泌尿器の癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸及び結腸）、肺癌、乳癌が含まれる。
【０１９５】
いくつかの実施態様では、当該の癌は（ａ）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；（ｂ）肺：気管支癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様血腫、中皮腫；（ｃ）胃腸管：食道（扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経芽腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）；（ｄ）泌尿器管：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平細胞癌、移行性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形性癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺癌、類腺腫、脂肪腫）；（ｅ）肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（ｆ）骨：骨形成性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨種（骨軟骨外骨腫症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び大細胞腫瘍；（ｇ）神経系：頭蓋骨（骨腫、上皮血管腫、肉芽腫、黄色腫、奇形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性グリア芽細胞腫、乏突起膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、肉腫）；（ｈ）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸管（子宮頸管癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌）、未分類の癌腫（顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維癌、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平細胞癌、ブドウ状肉腫）、胎児性横紋筋肉腫、ファロピアン管（癌腫）；（ｉ）血液性：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；（ｊ）皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び（ｋ）副腎；神経芽腫状態、である。
【０１９６】
別の局面では、本発明は、ここで記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能なその塩を治療上有効量、投与するステップを含む、炎症性障害を処置する必要のある対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施態様では、該炎症性障害は、急性及び慢性炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、酸化ストレスに関連する疾患、並びに細胞過剰増殖を特徴とする疾患である。非限定的な例は、リウマチ様関節炎（ＲＡ）及び乾癬性関節炎を含む、関節の炎症状態；クローン病及び潰瘍性腸炎などの炎症性腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性乾癬を含む）及び炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、蕁麻疹（例えば、壊死性、皮膚性、及び過敏性血管炎）；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；皮膚もしくは臓器の白血球浸潤のある癌、脳虚血を含む虚血性損傷（例えば、それぞれ神経変性につながる可能性のある外傷、てんかん、出血又は脳卒中の結果の脳損傷）；ＨＩＶ、心不全、慢性、急性もしくは悪性の肝疾患、自己免疫甲状腺炎；全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、肺疾患（例えば、ＡＲＤＳ）；急性膵炎；筋委縮性側索硬化症  （ＡＬＳ）；アルツハイマー病；悪液質／食欲不振；喘息；アテローム性硬化症；慢性疲労症候群、発熱；糖尿病（例えば、インシュリン性糖尿病又は若年発症性糖尿病）；糸球体腎炎；移植片対宿主拒絶（例えば、移植における）；出血性ショック；  痛覚過敏；炎症性腸疾患；多発性硬化症；ミオパチー（例えば、筋タンパク質代謝、特に敗血症）；変形性関節症；骨粗鬆症；パーキンソン病；疼痛；早産；乾癬；再潅流損傷；サイトカイン誘発性毒性（例えば、敗血症性ショック、内毒素ショック）；  放射線療法の副作用、一時性の下顎関節疾患、腫瘍転移；又は挫傷、捻挫、軟骨損傷、火傷などの外傷、整形外科の手術、感染又は他の疾患プロセスを原因とする炎症状態である。
【０１９７】
アレルギー性疾患及び状態には、限定はしないが、喘息、アレルギー性鼻炎、などの呼吸器アレルギー疾患、過敏性肺疾患、過敏性肺実質炎、好酸球性肺炎（例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎）、遅発性過敏性、間質性肺疾患  （ＩＬＤ）  （例えば、特発性肺線維症、又はリウマチ様関節炎に伴うＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎）；全身性アナフィラキシー又は過敏反応、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、昆虫刺傷アレルギー等がある。
【０１９８】
別の局面では、本発明は、ここで記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を治療上有効量、投与するステップを含む、記憶関連障害を処置する必要のある患者において記憶関連障害を防止する又は処置する方法を提供するものである。式（Ｉ）の化合物は；健忘症、痴呆及び譫妄などの直接的認知障害；恐怖症、パニック障害、心理−社会ストレス（例えば、災害、カタストロフィ、又は暴力被害者に見られるもの）、強迫性障害、全般的不安障害及び外傷後ストレス障害；うつ病及び双極性障害などの気分障害；及び分裂病及び妄想性障害などの精神障害に伴う記憶障害のある患者を処置することができる。限定はしないが、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症  （ＡＬＳ）、脊髄脳運動失調症や加齢などの神経変性疾患の目印である記憶障害も、式（Ｉ）の化合物を用いることにより、処置することができる。加えて、本発明の化合物は、薬物探索行動の消去を通じて薬物依存を処置するために用いることができる。
【０１９９】
更なる局面では、本出願は、神経学的状態を有する患者にここで記載される式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、アルツハイマー病又は分裂病、双極性障害、及び関連疾患）を処置する方法を特徴とする。
【０２００】
別の局面では、本出願は、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、又はアルツハイマー病）；記憶に影響する状態又は疾患、癌；又は炎症性障害、又はプラスモディウム−ファルシパルム（原語：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染（例えばマラリア）を処置する又は防止する医薬の調製における、ここで記載された式（Ｉ）の化合物の使用を特徴とする。
【０２０１】
更なる局面では、本発明は、（ｉ）ここで記載された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、（ＩＩ）前記患者に前記化合物を投与するための指導を含む指示書とを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、又はアルツハイマー病）；記憶に影響する状態又は疾患、癌；又は炎症性障害、又はプラスモディウム−ファルシパルム（原語：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染（例えばマラリア）から選択される障害の処置又は防止を必要とする患者の処置又は防止のためのキットを提供する。
【０２０２】
上記の方法のいくつかの実施態様では、本方法は更に、神経学的状態（例えば、フラタキシン、ハンチンチン、脳由来神経栄養因子  （ＢＤＮＦ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ・コアクチベーター１、アルファ  （ＰＧＣ１Ａ）、アタキシン、脆弱性Ｘ染色体性精神遅滞  （ＦＭＲ１）、筋緊張性ジストロフィータンパク質キナーゼ  （ＤＭＰＫ）、又はアンドロゲン受容体）においてその発現が減少している一種以上の遺伝子の発現を増加させる候補化合物の活性の活性を検定するステップを含む。いくつかの実施態様では、，  神経学的状態においてその発現が減少している一種以上の遺伝子の発現を増加させる候補化合物の活性は、例えば該神経学的状態の動物モデルなど、動物で測定される。
【０２０３】
上記の方法のいくつかの実施態様では、複数種の化合物で繰り返される（例えば、少なくとも１０種、２０種、５０種、１００種、２００種、５００種、又はｌ０００  種の検査化合物）。
【０２０４】
別の局面では、本出願は、上記の方法のいずれかを行うステップと、候補化合物を医薬組成物に調合するステップと、前記医薬組成物を、神経学的状態を有する患者に投与するステップとを含む、神経学的状態（例えば、フリードライヒ運動失調症、筋緊張性異栄養症、脊髄筋委縮、脆弱性Ｘ染色体症候群、ハンチントン病、脊髄脳運動失調症、ケネディー病、筋委縮性側索硬化症、脊髄及び延髄の筋委縮、又はアルツハイマー病）を処置する方法を特徴とする。
【０２０５】
ＨＤＡＣ  阻害剤は抗マラリア活性を有することが示されている  （Ａｎｄｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，  ３０：７６１−７６８；  Ａｎｄｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ５２：１４５４−６１）。本発明は、プラスモディウム−ファルシパルム感染（例えばマラリア）を処置する必要のある患者を処置する方法を提供する。
【０２０６】
医薬組成物
ＨＤＡＣ阻害剤は、そのまま投与することも、又は医薬組成物として調合することもできる。医薬組成物には、適した担体及び選択的に他の有用な成分と組み合わされた適量のＨＤＡＣ阻害剤が含まれる。
【０２０７】
ここに記載する式（Ｉ）の化合物の許容可能な塩には、限定はしないが、以下の酸から調製されるものが含まれる：１乃至４個のヒドロキシルで選択的に置換された、１乃至２０個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリール  モノ−、ジ−  及びトリカルボン酸、；１乃至４個のヒドロキシルで選択的に置換された、１乃至２０個の炭素原子のアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール及びアルケニルアリールモノ−、ジ−  及びトリスルホン酸；二塩基性酸及び鉱酸。例には：塩酸；臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸；乳酸（（＋）−Ｌ−乳酸、（＋／−）−ＤＬ−乳酸を含む）；フマル酸；グルタル酸；マレイン酸；酢酸；サリチル酸；ｐ−  トルエンスルホン酸；酒石酸（（＋）−Ｌ−酒石酸を含む）；クエン酸；メタンスルホン酸；ギ酸；マロン酸；コハク酸；ナフタレン−２−スルホン酸；及びベンゼンスルホン酸がある。更に、薬学的に許容可能な塩は、アミン塩類、アンモニア塩類、あるいはカルボン酸基のナトリウム、カリウム又はカルシウム塩などのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の塩類として調製することができる。これらはアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基から、又はアミン化合物から、形成される。
【０２０８】
経口投与に適した、ここで記載された式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、（１）それぞれが所定量のＨＤＡＣ阻害剤を含有する、カプセル、サシェ剤、錠剤、又はロゼンジなどの離散した単位；（２）粉末又は顆粒；（３）巨丸剤、舐剤、又はペースト；（４）水性の液体又は非水性の液体による溶液又は懸濁液；あるいは（５）水中油液体乳液又は油中水液体乳液の形を採ることができる。例えば頬側又は舌下など、口内の局所投与に適した組成物にはロゼンジがある。非経口投与に適した組成物には、水性もしくは非水性の無菌懸濁液又は注射液がある。直腸投与に適した組成物は座薬として提供することができる。
【０２０９】
ここで記載された式（Ｉ）の化合物の医薬組成物は、固体又は液体の担体を用いて調合することができる。固体又は液体の担体は、調合物の他の成分と適合性があり、かつ、レシピエントにとって無害でなければならない。医薬組成物が錠剤型の場合、ＨＤＡＣ阻害剤を必要な圧縮特性を有する担体と適した比率で混合し、所望の形状及び大きさで圧縮する。組成物が粉末形状である場合、担はを、微細に分割された活性成分と混合した状態で微細に分割された固体である。粉末及び錠剤は、最高で９９％の活性成分を含有することができる。適した固体の担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融解ワックス及びイオン交換樹脂がある。固体の担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、推進剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤として作用することのできる一種以上の物質を含むことができる。適した担体はまた、封入材料であってもよい。
【０２１０】
組成物が溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル、又は加圧組成物である場合、液体の担体を用いることができる。この場合、本ＨＤＡＣ阻害剤を薬学的に許容可能な液体の担体に溶解又は懸濁させる。経口及び非経口投与用の液体担体の適した例には（１）水；（２）アルコール、例えばグリコールなどの１価のアルコール及び多価アルコール、及びそれらの誘導体；（３）油類、例えばヤシ油及び落花生油、がある。非経口投与の場合、担体はまた、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。圧縮組成物用の液体の担体には、ハロゲン化炭化水素又は他の薬学的に許容可能な推進剤がある。液体の担体は、例えば可溶加剤；乳化剤；緩衝剤；保存剤；甘味料；着香料；懸濁剤；増粘剤；着色剤；粘性調節剤；安定化剤；浸透圧調節剤；カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；抗酸化剤；及び静菌剤など、他の適した医薬用添加剤を含むことができる。他の担体には、ショ糖、アカシアゴム、トラガカント、ゼラチン及びグリセリンなど、ロゼンジの調合に用いられるものや、ココアバター又はポリエチレングリコールなど、座薬を調合する際に用いられるものがある。
【０２１１】
組成物を輸注又は注射で静脈内又は腹腔内投与する場合、ＨＤＡＣ  阻害剤の溶液を、選択的には非特性の界面活性剤と混合して水中に調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物並びに油中に調製することができる。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の成長を抑えるために保存剤を含有する。注射又は輸注に適した組成物は、選択的にはカプセルに被包された、無菌の注射可能もしくは輸注可能な溶液又は分散液の即時調製に適合された、活性成分を含む無菌の水性の溶液又は分散液又は無菌粉末を含むことができる。いずれの場合も、最終的な剤形は無菌、流動性かつ、製造及び保存条件下で安定でなくてはならない。液体の担体又は賦形剤は、上述した通りの溶媒又は液体の分散媒であってよい。適した流動性は、例えば、リポソームの形成、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持、あるいは、界面活性剤の使用などにより、維持することができる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の多様な抗菌剤及び抗カビ剤により、達成することができる。多くの場合、例えば糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の吸収を長引かせるには、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる物質を組成物中に用いることにより可能である。無菌の注射可能な溶液は、必要量のＨＤＡＣ阻害剤を、必要に応じて上に列挙した他の成分のいくつかと一緒に適した溶媒中に必要量を取り入れた後、フィルタろ過することにより、調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合には、好適な調製法は真空乾燥及び凍結乾燥であり、その結果、ＨＤＡＣ阻害剤と、予め無菌ろ過された溶液中に存在する付加的な所望の成分との粉末が生じる。
【０２１２】
医薬組成物は単位用量又は複数回用量型でも、あるいは、ＨＤＡＣ阻害剤の遅延又は制御放出を可能にする形であってもよい。各単位用量は、錠剤、カプセル、又は、例えばパケット上の粉末、液体を含有するバイアル、アンプル、充填済みシリンジ又はサシェなどの梱包された組成物の形であってよい。単位用量型はまた、適した数のいずれかのこのような組成物の梱包型であってもよい。複数回用量型の医薬組成物は、密封されたアンプル及びバイアルなどの容器に梱包することができる。この場合、本ＨＤＡＣ阻害剤は、使用直前に無菌の液体担体を加えるのみを要する、凍結乾燥（凍結乾燥）条件で保存することができる。加えて、即時注射溶液及び懸濁液は、前に記載した種類の無菌の粉末、過流、及び錠剤から調製することができる。
【０２１３】
実施例
方法Ａ
【０２１４】
【化３】
2018012718.tif 000004
【０２１５】
Ｒ１、Ｘ、Ａｒ／Ｈｅｔ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５  がここのどこかで記載された通りに定義される、ここで記載された化合物は、当業者に公知の方法を用いて合成された  単環式又は二環式複素環アルデヒド又はケトンとウィッティヒ又はホーナー−ワズワース−エモン反応体との反応によりγ置換アクリレート・エステルを形成することにより得ることができる（例えば  Ｊｏｕｌｅ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｓ  Ｋ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡを参照されたい）。加水分解後、置換又は非置換のＮ−（ο−アミノフェニル）アミドは、アクリル酸と、保護された又は保護されていない置換もしくは非置換のο−フェニレンジアミンとのアミド形成反応により調製されるが、このときのＰ  はＷｕｔｓ  ＰＧＭ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡに定義される通りの保護基である。本発明の化合物は、必要であれば脱保護の後で、当業者に公知であり、例えばＷｕｔｓ  ＰＧＭ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｂｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡに記載されている方法を用いて得ることができる。
【０２１６】
実施例１：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−アルピリジン−３−イル）アクリルアミドＡ６の塩酸塩
【０２１７】
【化４】
2018012718.tif 000005
【０２１８】
（Ｅ）−エチル  ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリレート
【０２１９】
（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン  （０．７２  ｇ，  ２．０５  ｍｍｏｌ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド  （０．２５  ｇ，  １．７１  ｍｍｏｌ）  の無水テトラヒドロフラン  （ＴＨＦ）  （２０ｍＬ）  溶液に室温で加えた。この反応混合液を一晩、６５ｏＣで加熱した。ＨＰＬＣで示された反応終了後、反応混合液を酢酸エチル  （ＥｔＯＡｃ）  （２０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液  （１０  ｍＬ）で反応終了させた。その有機層を水  （３  ｘ  ２０  ｍＬ）  及びブライン  （１５  ｍＬ）で洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで  ５０−８０％  ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて精製して、純粋な  （Ｅ）−エチル  ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリレート  （０．１９  ｇ）  を白色の固体として生成させた。．  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２１７．
【０２２０】
（Ｅ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリル酸
ＫＯＨ  （２．２  ｍＬ）  の１Ｍの水溶液を  （Ｅ）−ｅｔｈｙｌ  ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリレート  （０．１９  ｇ，  ０．８８  ｍｍｏｌ）  のＥｔＯＨ：ＴＨＦ溶液に加えた  （１：１  ｖ／ｖ）  （１０  ｍＬ）。できた溶液を  ５０ｏＣ  に３時間、加熱した。反応終了後、反応混合液を蒸発させ、水（１０  ｍＬ）  を残渣に加えた。この溶液を３  Ｍ  のＨＣｌ  水溶液で慎重に酸性化させて  ｐＨ  ４  にした。この生成物  （Ｅ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリル酸は水溶性であるため、この溶液を減圧下で濃縮して固体の残渣を次の段階で直接、用いた。ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  １８９．
【０２２１】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート
ジイソプロピルエチルアミン  （ＤＩＰＥＡ，  ０．３４  ｇ，  ２．６３  ｍｍｏｌ）  を  （Ｅ）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリル酸  （０．１７  ｇ，  ０．８８  ｍｍｏｌ）  の２０  ｍＬ  のジクロロメタン  （ＤＣＭ）溶液に加えた。ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバメート  （０．２２  ｇ，  １．６５  ｍｍｏｌ）  及び  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート  （ＨＡＴＵ，  ０．４３  ｇ，  １．１４  ｍｍｏｌ）の添加後、この反応混合液を一晩、窒素雰囲気下で室温で撹拌した。ＨＰＬＣで示される反応終了後、この反応混合液を飽和二炭酸ナトリウム  （ＮａＨＣＯ３）及びブラインで洗浄した。それを  Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメートを得た。その固体を酢酸エチル  （５０  ｍＬ）  及び飽和ＮａＨＣＯ３  で洗浄して、純粋な生成物を明るい色の固体として得た  （０．１１  ｇ）。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７９．
【０２２２】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド
ＨＣｌ  のジオキサン  （２．５  ｍＬ）  溶液４Ｍを、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート  （０．１１  ｇ，  ０．２９  ｍｍｏｌ）  のジオキサン溶液  （２．５  ｍＬ）に加えた。この混合液を３時間、室温で撹拌した。沈殿物の形成を観察した。ＨＰＬＣ／ＭＳで示される反応の終了後、反応混合液をジエチルエーテル  （２０  ｍＬ）  で希釈し、その塩をろ過し、エーテルで洗浄し、一晩乾燥させて  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）アクリルアミド  （８０  ｍｇ）  のＨＣＬ塩を灰色がかった白の固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ９．０４  −  ９．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  −  ８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７９．２
【０２２３】
【表１】
2018012718.tif 000006
2018012718.tif 000007
2018012718.tif 000008
【０２２４】
方法Ｂ
【０２２５】
【化５】
2018012718.tif 000009
【０２２６】
ｎ＝１、そしてＲ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ／Ｈｅｔ  がここのどこかで定義されている通りの、ここで記載される化合物は、進んだ中間生成物Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３（ＮＨ−Ｐ）  の調製を通じたものであってよく、この場合のＰ  は、例えば  Ｗｕｔｓ  ＰＧＭ  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ  ＴＷ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡで定義された通りの保護基であり、そしてＮＨ−Ｐ  は   ＣＯ−ＮＨ  基に対してｏｒｔｈｏ、即ち、芳香族環の１及び２の位置にある。
【０２２７】
このように、アルブゾフ反応などの当業者に公知の方法によって調製された、ウィティッヒ又はホーナー−ワズワース−エモンズカルボン酸試薬を適宜モノ保護された置換又は非置換ο−フェニレンジアミンと反応させることができる。次にこの化合物を単環式又は二環式複素環式アルデヒド又はケトンと反応させて対応するγ−置換アクリルアミドを形成させる。限定はしないが、例えばスズキ・カップリング、ヘック・カップリング、アルキル化、アシル化など、当業者に公知のカップリング技術を用いて異なるＲ１−Ｘ含有試薬と反応させることにより、この進んで中間生成物を誘導体化して本発明の化合物を生成することができる。また、この同じ中間生成物を単に脱保護して、Ｒ１  が  Ｈであり、そしてＸ  が一個の単結合である化合物を形成することもできる。
【０２２８】
実施例２：進んだ中間生成物（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート
【０２２９】
【化６】
2018012718.tif 000010
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド）フェニル）カルバメート
ＤＩＰＥＡ  （５．１６  ｇ，  ６．９０  ｍＬ，  ４０  ｍｍｏｌ）  及び  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノフェニルカルバメート  （２．０８ｇ，  １０  ｍｍｏｌ）を２−（ジエトキシホスホリル）酢酸  （２．１５ｇ，  １１  ｍｍｏｌ）  のＤＣＭ溶液  （１２０  ｍＬ）に加えた。この混合液を１０分間、撹拌した後、ＨＡＴＵ  （４．５６ｇ，  １２  ｍｍｏｌ）  を反応液に加え、撹拌を窒素雰囲気下で室温で６時間、延長した。ＨＰＬＣで示される反応終了後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３  及びブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、ろ過した。ろ過物を真空下で蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物を３０％  ｖ／ｖ  ヘキサンのＥｔＯＡｃ  溶液で３０分間、滴定した。固体をろ過し、３０％  ヘキサンのＥｔＯＡｃ  溶液で洗浄し、乾燥させて２．９２ｇのｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド）フェニル）カルバメート  を灰色がかった固体として７６％  の収率で得た。  １ＨＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ｄ  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝１．８  Ｈｚ，  ８．１  Ｈｚ），  ７．０７−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ２１．９  Ｈｚ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３５  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ），  ＭＳ：  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：  ４１０
【０２３１】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート
ＮａＨ  をパラフィン油  （１９２ｍｇ，  ５ｍｍｏｌ）  に入れた６０％懸濁液を均等に０ｏＣの  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−（ジエトキシホスホリル）アセトアミド）フェニル）カルバメート  （１．９３ｇ，  ５ｍｍｏｌ）  の無水  ＴＨＦ  （２５ｍＬ）  溶液に加えた。この反応混合液を３０分間、撹拌してから室温まで温めた。次に無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた１Ｈ−ピラゾールｅ−４−カルバルデヒド  （４００  ｍｇ，  ４．１６ｍｍｏｌ）  を加え、この反応混合液を７２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。ＨＰＬＣで示される反応終了後、混合液をＥｔＯＡｃ  （８０  ｍＬ）  で希釈し、飽和  ＮＨ４Ｃｌ  溶液  （１０  ｍＬ）で反応終了させた。有機層を分離し、水  （４０ｍＬ）  及びブライン  （２０ｍＬ）で洗浄した。それを無水Ｎａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、その固体をろ過した。ろ過物を真空下で蒸発させた。分離された粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−１００％  の勾配のＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液で精製して  ９８６ｍｇ  の  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメートを白色の固体として提供した。  １ＨＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ｄ  ７．９３  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．４５  ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），  ７．１１−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ），  ＭＳ：  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：  ３５１
【０２３２】
実施例３：（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  Ｂ５の塩酸塩
【０２３３】
【化７】
2018012718.tif 000011
【０２３４】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１−（２−（３−クロロ、−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート
炭酸セシウム  （９８ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）  を  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート  （１００ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）  の無水ＤＭＦ  （４ｍＬ）溶液に加えた。次に、１−（２−ブロモエトキシ）−３−クロロ−５−フルオロベンゼン  （７６ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）  の  ＤＭＦ  （１  ｍＬ）  溶液を加え、この反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。それをＥｔＯＡｃ  （３０  ｍＬ）  で希釈し、水  （２ｘ４０ｍＬ）  及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、ろ過した。蒸発させた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで  ０−１００％の勾配にしたＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を用いて精製し、１４４ｍｇ  の  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメートを白色の固体として提供した。  ＭＳ：  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：  ５２３
【０２３５】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３−クロロ、−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
ＨＣｌ  のジオキサン  （２  ｍＬ）の４Ｍの溶液を   （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート  （１１８ｍｇ，  ０．２３ｍｍｏｌ）  のジオキサン（３  ｍＬ）  溶液に加え、この混合液を６時間、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次にその反応混合液を  ＥｔＯＡｃ  （１５  ｍＬ）で希釈した。その塩をろ過し、ＥｔＯＡｃ  で洗浄し、一晩乾燥させて  ９９ｍｇ  の  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩を灰色がかった固体として生じさせた。  ＭＳ：  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：  ４２３
【０２３６】
実施例４：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  Ｂ３の塩酸塩
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート
上記のＢ５の合成で解説したように、炭酸セシウム  （６４ｍｇ，  ０．２７ｍｍｏｌ）  、次に  １−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼン  （７６ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）  のＤＭＦ  （１  ｍＬ）  溶液を（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート  （９０ｍｇ，  ０．２７ｍｍｏｌ）  の無水  ＤＭＦ  （４ｍＬ）溶液に加えた。その反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次にそれを  ３０  ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、水  （２ｘ４０ｍＬ）  及びブライン  （１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を  無水  Ｎａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、ろ過した。濃縮したろ過物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−１００％  の勾配のＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を用いて精製し、プールした画分を減圧下で蒸発させた後、１２３ｍｇ  の  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメートを白色の固体として提供した。  ＭＳ：  ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：  ５０７
【０２３７】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート  （１１３ｍｇ，  ０．２３ｍｍｏｌ）  のジオキサン  （３  ｍＬ）  溶液を、ＨＣｌ  のジオキサン  （２  ｍＬ）溶液４Ｍと混合した。この混合液を６時間、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。次に、この反応混合液を酢酸エチル  （１５  ｍＬ）で希釈した。その塩をろ過し、ＥｔＯＡｃ  で洗浄し、一晩、乾燥させて９２  ｍｇ  の  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩を灰色がかった固体とした。  ＭＳ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  −  ６．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）ＥＳ＋（Ｍ＋Ｎａ）＋：  ４０７
【０２３８】
表：方法Ｂ
【表２】
2018012718.tif 000012
2018012718.tif 000013
【０２３９】
方法Ｃ
【化８】
2018012718.tif 000014
【０２４０】
ｎ  ＝１  であり、そしてＲ２，  Ｒ３，  Ｒ４，  Ｒ５  がここのどこかで定義した通りであり、  Ａｒ／Ｈｅｔ  が、遊離アミノ基を持つ単環式又は二環式複素環であり、そしてＲ６  が  Ｒ１−Ｘを表す、ここで記載された化合物は、例えば、しかし限定はしないが  １Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド、１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン、  １Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒドをジアルコキシホスホノ酢酸エステルなどの対応する複素環式アルデヒド又はケトンと反応させて対応するγ−（Ｎ−アルキル複素環）アクリレートエステルを生じさせるホーナー−ワズワース−エモンス法  を用いて調製することができる。当該のエステルを加水分解させ、その酸を、保護された又は脱保護された置換もしくは非置換ο−フェニレンジアミンと反応させて、必要であれば、当業者に公知であり、Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ例えば、ｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどに記載された脱保護法の後に、本発明の化合物を得ることができる。
【０２４１】
実施例５：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  Ｃ２
【０２４２】
【化９】
2018012718.tif 000015
【０２４３】
（Ｅ）−ｍエチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
Ｃｓ２ＣＯ３  （１．３０４ｇ，  ４  ｍｍｏｌ）  を室温の１Ｈ−ピラゾールｅ−４−カルバルデヒド  （０．１９２  ｇ，  ２  ｍｍｏｌ）  のジオキサン  （８  ｍＬ）溶液に加えた。トリメチルホスホノアセテート  （０．３６４ｇ，  ０．４０  ｍｍｏｌ）  をこの懸濁液に加えた後、ＤＭＳＯ  （２  ｍＬ）を加えた。この反応混合液を  １００ｏＣ  に一晩、加熱した。次にそれをＥｔＯＡｃ  （４０  ｍＬ）で希釈し、水  （４０  ｍＬ）  及びブライン  （２０  ｍＬ）で洗浄した。その有機層を真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−１００％  の勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて精製して  （Ｅ）−メチル  ３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （０．２７８  ｇ）を提供した。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  １６７  
【０２４４】
（Ｅ）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸
（Ｅ）−メチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （０．２４  ｇ，  １．４５  ｍｍｏｌ）  をＭｅＯＨ  （１０  ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＨ  （５．８  ｍＬ）  の１Ｍの溶液を加え、その混合液を７０ｏＣ  で一晩、加熱した。次にその反応混合液を減圧下で蒸発させ、水  （１０  ｍＬ）  を残渣に加えた。この溶液を３Ｍ  のＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化させて  ｐＨ  ４  にした。カルボン酸を沈殿させ、酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水（２  ｘ  １０  ｍＬ）  及びブライン  （１  ｘ  １５  ｍＬ）で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて  （Ｅ）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸  を白色の固体（１６０  ｍｇ）  として生じさせた。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  １５３
【０２４５】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （５−フルオロ−２−（３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート
ＤＩＰＥＡ  （０．１６  ｇ，  １．２０  ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバメート  （０．１４  ｇ，  ０．６４  ｍｍｏｌ）  及び  ＨＡＴＵ  （０．２０  ｇ，  ０．５２  ｍｍｏｌ）  を（Ｅ）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸  （０．０６１  ｇ，  ０．４０１   ｍｍｏｌ）  のＤＣＭ  （１０  ｍＬ）溶液に加えた。その反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。ＨＰＬＣで示される反応終了後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３  で、次にブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （５−フルオロ−２−（３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメートを、カラムクロマトグラフィーにより  ２０−８０％  の勾配の  ＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物（０．１５  ｇ）  を灰色がかった固体として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６１．
【０２４６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （５−フルオロ−２−（３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート  （０．１５  ｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）  をジオキサン  （４  ｍＬ）に溶解させた。  ＨＣｌ  のジオキサン（４  ｍＬ）  溶液４Ｍを加え、その混合液を室温で３時間、撹拌した。塩沈殿を観察した。次に反応混合液を  ジエチルエーテル  （２０  ｍＬ）で希釈し、粗塩酸塩をろ過した。それを飽和重炭酸ナトリウム（過剰量）と一緒に撹拌し、ろ過した。沈殿物を水で洗浄し、真空乾燥させた。（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  （７３  ｍｇ）  を灰色がかった固体として得た。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ４Ｈ）；  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２６１．
【０２４７】
実施例６：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  Ｃ３
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （４−フルオロ−２−（３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメート
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （４−フルオロ−２−（３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）フェニル）カルバメートの合成のための上記のプロトコルを用いて  ４−フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバメート  （０．１４  ｇ，  ０．６４  ｍｍｏｌ）  を  ５−フルオロ  類似体に置換した。このように、  （Ｅ）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸  （０．０６１  ｇ，  ０．４０１  ｍｍｏｌ）  のＤＣＭ  溶液（１０  ｍＬ）から開始して  ０．１０  ｇ  の純粋な  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （４−フルオロ−２−（３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）  フェニル）カルバメートを、シリカ・ゲル・クロマトグラフィー後に灰色がかった固体として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６１．
【０２４８】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
保護基除去は、ＨＣｌ  のジオキサン（２．５ｍＬ）  溶液４Ｍを  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （４−フルオロ−２−（３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）  フェニル）カルバメート  （０．１０  ｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）  のジオキサン（２．５  ｍＬ）溶液に添加することで行われた。この混合液を室温で３時間、撹拌した。その反応混合液をジエチルエーテル  （２０  ｍＬ）で希釈し、沈殿した  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（１−メチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  の塩酸塩をろ過した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液に懸濁させ、その混合液を撹拌した。固体をろ過し、水で洗浄した後に真空下で乾燥させて、純粋な生成物  （５８  ｍｇ）  を灰色がかった固体として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２６１．
【０２４９】
表：方法３
【表３】
2018012718.tif 000016
【０２５０】
方法Ｄ
【０２５１】
【化１０】
2018012718.tif 000017
【０２５２】
ｎ  ＝１であり、そしてＲ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＡｒ／Ｈｅｔ  がここのどこかで定義された、ここで記載された化合物は、当業者に公知であり、例えば  Ｊｏｕｌｅ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｓ  Ｋ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡに詳述された方法によって調製することのできる単環式又は二環式複素環アルデヒド又はケトンを、ジアルコキシホスホリル酢酸エステル又はトリアルキル、又はトリフェニル  ホスホールアニリデン酢酸エステルと反応させて対応するγ−（複素環）アクリレートエステル  Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＯＲ７を生じさせることにより、調製することができる。次に、限定はしないが、ヘック・カップリング法、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含む、当業者に公知の合成法により、この中間生成物に当該Ｒ１−Ｘ−  部分を添加することができる。代替的には、ウィティッヒ又はホーナー−ワズワース−エモンス反応前に該Ｒ１−Ｘ−置換基をアルデヒド又はケトンにカップリングして、同じ中間体エステルを得ることもできる。次に該エステルを加水分解して、その酸を、保護された又は保護されていない置換もしくは非置換ο−フェニレンジアミンと反応させて、必要に応じて当業者に公知であると共に、例えばＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ例えば、ｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどに記載された脱保護の後に、本発明の化合物を得ることができる。
【０２５３】
実施例７：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  Ｄ３
【０２５４】
【化１１】
2018012718.tif 000018
【０２５５】
又は代替的には、
【０２５６】
【化１２】
2018012718.tif 000019
【０２５７】
（Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
炭酸セシウム  （０．４９０ｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）  及び１−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン  （０．２６１  ｇ，  １．３０  ｍｍｏｌ）  を  室温の（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （０．１６７  ｇ，  １  ｍｍｏｌ）  のＡＣＮ  （８  ｍＬ）溶液に加えた。その懸濁液を一晩、８０°Ｃで撹拌した。次にその反応混合液を室温まで冷却し、沈殿した固体をろ過で取り出した。ろ過物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで  ０−６０％  の勾配の  ＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物  （０．２０３ｇ，  ７１％）  を無色の油として提供した。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２８７
【０２５８】
（Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸
（Ｅ）−エチル  ３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （０．１４３  ｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）  のＥｔＯＨ  （６  ｍＬ）溶液に  ＫＯＨ  （０．１６８ｇ，  ３ｍｍｏｌ）  の水（２  ｍＬ）  溶液を加え、その溶液を６０°Ｃ  で６時間、加熱した。次にその反応混合液を真空下で蒸発させ、水  （１０  ｍＬ）  を残渣に加えた。この溶液を水性３Ｎ  ＨＣｌで酸性化してｐＨ  ４  にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、  Ｎａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、真空で蒸発させて酸  （０．１１７ｇ，  ９１％）  を白色の固体として得た。ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２５９
【０２５９】
代替的合成：  １−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
水素化ナトリウム  （６０％，  ６．３  ｇ，  １．０  ｅｑ）  を０°Ｃの１Ｈ−ピラゾールｅ−４−カルバルデヒド  （１５  ｇ，  １５６  ｍｍｏｌ）  のＤＭＦ  （１５０  ｍｌ）  溶液に加えた。この混合液を温め、室温で撹拌した。次に、  （２−ブロモエトキシ）ベンゼン  （３０．２  ｇ，  １  ｅｑ）を加え、できた混合液を一晩、室温で撹拌した。それに水性塩化アンモニウムを添加することで反応を終了させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。配合した有機層を  Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ  勾配  （１０：１  ｔｏ  ０：１００）を用いて精製した。純粋な画分を配合し、減圧下で蒸発させて  １−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド  （２４  ｇ，  ７１％）を生じさせた。
【０２６０】
代替合成：  （Ｅ）−メチル  ３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
トリメチルホスホノアセテート  （２０．６  ｇ，  １１２  ｍｍｏｌ）  を  ３５０  ｍＬ  のＴＨＦに溶解させた。次に、２５％  ｗ／ｗの  ＮａＯＭｅ  溶液  （２５  ｍＬ）  を室温で加え、できた混合液を３０分間、撹拌した。  １５０  ｍＬ  のＴＨＦに溶解させた  １−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾールｅ−４−カルバルデヒド  （２４  ｇ，  １１１  ｍｍｏｌ）  を加え、その反応混合液を５時間、撹拌してから、水性塩化アンモニウムで反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。配合した有機層を  Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、勾配にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃ  （３０：１  乃至  １：２）  を用いて精製して  （Ｅ）−メチル  ３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （２２  ｇ，  ７２．７％）を生じさせた。
【０２６１】
代替的合成：  （Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
ＮａＯＨ  （８０ｍＬ）  の水溶液３Ｍを室温の  （Ｅ）−メチル  ３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （２２  ｇ，  ８１  ｍｍｏｌ）  のＭｅＯＨ  （１５０  ｍＬ）  溶液に加え、その混合液を一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。濃縮した溶液をジエチルエーテルで洗浄し、希塩酸でｐＨ  ＝  ２  に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。配合した有機抽出物を水及びブラインで洗浄してから  Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。塩をろ過し、洗浄し、ろ過物を減圧下で蒸発させた。静置により、濃縮後の溶液から生成物を沈殿させた。それをろ過し、減圧下で乾燥させて対応する（Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸  （１８  ｇ，  ８６％）を得た。
【０２６２】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド、  Ｄ３
ＨＡＴＵ  （０．２２８ｇ，  ０．６０  ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ  （０．２５８ｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ）  及びο−フェニレンジアミン  （０．１２９ｇ，  １．２０  ｍｍｏｌ）  を  （（Ｅ）−３−（１−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸  （０．１０３ｇ，  ０．４０  ｍｍｏｌ）の  ＤＣＭ  （２５  ｍＬ）溶液に加えた。その溶液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ  （４０  ｍＬ）中に採取した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３  及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）  、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液で０−８０％  の勾配にしたもの）で精製して  Ｄ３  を灰色がかった固体として得た  （０．０９４ｇ，  ６８％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  −  ６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．７３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４９．
【０２６３】
実施例８：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  Ｄ２の塩酸塩
【０２６４】
【化１３】
2018012718.tif 000020
【０２６５】
（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
［（エトキシカルボニル）メチレン］トリフェニルホスホラン  （０．８３６ｇ，  ２．４  ｍｍｏｌ）室温の１Ｈ−ピラゾールｅ−４−カルバルデヒド  （０．１９２  ｇ，  ２  ｍｍｏｌ）  の  ＴＨＦ  （６  ｍＬ）  溶液に加えた。この溶液を   ７０ｏＣ  で窒素雰囲気下で８時間、加熱した。  ＨＰＬＣ／ＭＳ  分析で反応の終了が示され、生成物のＥ及びＺ異性体の両方が観察された。反応混合液を室温まで冷却し、真空で蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−８０％  ＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を溶出液として用いて精製して、プールした画分の蒸発後に純粋な  （Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （０．１９８ｇ，  ６０％）  を白色の固体として提供した。ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  １６７
【０２６６】
（Ｅ）−エチル  ３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
炭酸セシウム  （０．４９０ｇ，   １．５  ｍｍｏｌ）  を室温の（Ｅ）−エチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （０．１６７  ｇ，  １  ｍｍｏｌ）  のＡＣＮ  （８  ｍＬ）  溶液に加えた。この懸濁液を撹拌し、１−（（Ｅ）−３−ブロモプロプ−１−エニル）ベンゼン  （０．２５６  ｇ，  １．３０  ｍｍｏｌ）  を加えた。この混合液を一晩、  ４０°Ｃ  で加熱した。室温まで冷却した後、沈殿した固体をろ過した。ろ過物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで０−６０％  の勾配のＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を用いて精製して、標題の化合物を無色の油として提供した。  （０．２１４ｇ，  ７６％）．  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２８３
【０２６７】
（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸
エタノールに（ＥｔＯＨ，  ６  ｍＬ）溶解させた、  （Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸  （０．１４１  ｇ，  ０．５  ｍｍｏｌ）  のエチルエステルをＫＯＨ  （０．１６８ｇ，  ３ｍｍｏｌ）  の水溶液  （２ｍＬ）を添加することで加水分解させた。その混合液を  ６０°Ｃ  まで加熱し、この温度を６時間、維持した。次に溶媒を真空下で蒸発させ、水  （１０  ｍＬ）  を残渣に加えた。この溶液を３ＭのＨＣｌの水溶液で慎重に酸性化させてｐＨ  ４  にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。それを乾燥させ  （Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて当該の酸を白色の固体として得た。  （０．１１８ｇ，  ９３％）．  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２５５
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）−５−フルオロフェニル）カルバメート
（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸  （０．１１０ｇ，  ０．４３  ｍｍｏｌ）  をＤＣＭ  （２５  ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ  （０．２４６ｇ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ  （０．２７８  ｇ，  ２．１５  ｍｍｏｌ）  及び  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメート  （０．１４７ｇ，  ０．６５  ｍｍｏｌ）  を加え、この混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を  ＥｔＯＡｃ  （４０  ｍＬ）に採取した。次にそれを飽和ＮａＨＣＯ３  及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下でろ過及び蒸発させて粗生成物を得た。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで  ０−７０％の勾配の  ＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を用いて精製してｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）−５−フルオロフェニル）カルバメート５  （０．１３８ｇ，  ７６％）  を灰色がかった固体として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｎａ）＋  ４８５．  
【０２６９】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドの塩酸塩
ＨＣｌ  のジオキサン（４  ｍＬ）  溶液４Ｍを窒素下でｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（Ｅ）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド）−５−フルオロフェニル）カルバメート  （０．１３８ｇ，  ０．３０  ｍｍｏｌ）  のジオキサン（１２  ｍＬ）溶液と混合した。この混合液を４時間、室温で窒素下で撹拌した。塩沈殿を観察した。その不均質な混合液を  ＥｔＯＡｃ  （１２  ｍＬ）で希釈し、沈殿物をろ過し、溶媒で洗浄し、真空下で一晩、乾燥させて  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−３−（１−シンナミル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  （０．１１０ｇ，  ９２％）  の純粋な塩酸塩を灰色がかった固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５６  −  ６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．８，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６３
【０２７０】
【表４】
2018012718.tif 000021
2018012718.tif 000022
2018012718.tif 000023
2018012718.tif 000024
2018012718.tif 000025
2018012718.tif 000026
【０２７１】
方法Ｅ
【０２７２】
【化１４】
2018012718.tif 000027
【化１５】
2018012718.tif 000028
【０２７３】
ｎ  ＝  １であり、そしてＲ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５  がここのどこかで定義した通りである、ここで記載された化合物は、例えばその例を  Ｊｏｕｌｅ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｓ  Ｋ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡに見ることのできる、当業者に公知の方法を用いて複素環形成法により調製することができる。この方法により、単環式  及び二環式複素環系の両方の合成が可能である。本発明で記載された前の方法に比較して、方法５は、  Ｒ１−Ｘ  及び／又は  Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−ＣＯＮＨ（Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３（ＮＨ２））  又は保護されたもしくは保護されていない合成前駆体を担持する単環式又は二環式型の構築から成る（概略的な例については上記のスキームを参照されたい）。例えば  ハンチ（原語：Ｈａｎｔｓｃｈ）  チアゾール合成、フィッシャー・インドール合成、ダビッドソン又はロビンソン−ガブリエルオキサゾール合成や、相補的な二官能性試薬を用いて閉環及び芳香族化を行う他のアヌレーション反応を用いて、このように、充分に置換された試薬をカップリングして複素環系を形成することができる。同様な技術を用いて、単環式類似体を伸長することにより二環式複素環を調製することができる。例えば、アザ架橋トリアゾロチアゾール及びトリアゾロオキサゾールは、例えばＰｉｌｌａ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０  （２０１０）  ７５２１などに記載された方法により得ることができ；  ピラゾロピリジンは、例えば  Ｒｉｅｔｈｅｒ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５３  （２０１０）  ６６８１に詳述された通りに調製することができる。置換インドラジンの合成もまた、数多くの文献に詳述されている。
【０２７４】
実施例９：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド  Ｅ１
【０２７５】
【化１６】
2018012718.tif 000029
【０２７６】
（Ｅ）−エチル  ３−（２−アミノチアゾール−５−イル）アクリレート
２−アミノチアゾール−５−カルバルデヒド  （０．２５  ｇ，  ２  ｍｍｏｌ）  を無水  ＴＨＦ  （２０ｍＬ）に溶解させた。  （エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン  （０．７９０  ｇ，  ２．２  ｍｍｏｌ）  を室温で加え、その反応混合液を一晩、６５ｏＣで加熱した。その反応混合液を次に、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで  ５０−８０％  の勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて精製して純粋な  （Ｅ）−エチル  ３−（２−アミノチアゾール−５−イル）アクリレート  （０．２４ｇ）を白色の固体として提供した。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  １９９．
【０２７７】
（Ｅ）−エチル  ３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレート
１，３−ジクロロアセトン  （０．２５２ｇ，  ２ｍｍｏｌ）を  （Ｅ）−エチル  ３−（２−アミノチアゾール−５−イル）アクリレート  （０．１９９ｇ，  １ｍｍｏｌ）  のＥｔＯＨ  （５ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を、密封したバイアルで一晩、８０ｏＣ  で加熱した。次にこの反応混合液を蒸発させ、残渣を飽和  ＮａＨＣＯ３  溶液  （２０  ｍＬ）で処理した。それを  ＥｔＯＡｃ  （３０  ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、  Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （５０−１００％  の勾配の  ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）  で精製して純粋な  （Ｅ）−エチル  ３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレート  （０．０８０ｇ）  を黄褐色の固体として提供した。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２８１．
【０２７８】
（Ｅ）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリル酸
（Ｅ）−エチル  ３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレート  （０．０８０  ｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）  のＥｔＯＨ  （５  ｍＬ）  溶液を  １Ｍ  の  ＫＯＨ水溶液  （１  ｍＬ）で処置した。この混合液を６時間、５０ｏＣ  に加熱した。次にこの反応混合液を減圧下で蒸発させ、水（１０  ｍＬ）  をその残渣に加えた。この溶液を３Ｍの水性ＨＣｌで慎重に酸性化させて  ｐＨ  ４  にした。生成物は水溶性であったため、酸性化させた溶液を真空で蒸発させて  （Ｅ）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリル酸  をＨＣ塩として無機の固体と一緒に得、これこれを更なる精製なしで次のステップで用いた。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２５３．
【０２７９】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド）フェニル）  カルバメート
（Ｅ）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリル酸の粗ＨＣｌ  塩  （（Ｅ）−エチル  ３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリレートに基づいて０．０８０  ｇ，  ０．２８  ｍｍｏｌ）を  ＤＣＭ  （１０  ｍＬ．  ＤＩＰＥＡ  （０．２２  ｇ，  １．６８  ｍｍｏｌ）に懸濁させ、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバメート  （０．０８７  ｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）  及びＨＡＴＵ  （０．１６０  ｇ，  ０．４２  ｍｍｏｌ）  を加え、その反応混合液を一晩、室温で窒素下で撹拌した。ＨＰＬＣで示された反応終了後、その反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３  及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥  （Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで  ０  −  ８％  の勾配のＭｅＯＨのＤＣＭ  溶液を用いて純粋な  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド）フェニル）  カルバメート  （０．０３３ｇ）を黄褐色の固体として提供した。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｎａ）＋  ４６５．
【０２８０】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド）フェニル）  カルバメート  （０．０３３  ｇ，  ０．０７１  ｍｍｏｌ）  をジオキサン  （２ｍＬ）に溶解させた。次にＨＣｌ  のジオキサン（２．  ｍＬ）  溶液４Ｍを加え、その混合液を室温で３時間、撹拌した。塩の沈殿を観察した。次に反応混合液をろ過し、  ＤＣＭ  （３  ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を飽和ＮａＨＣＯ３  溶液で処置して酸を中和した。水で洗浄し、真空下で乾燥させた後、純粋な（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（６−（エトキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）アクリルアミド  （１４ｍｇ）  を黄褐色の固体として得た。ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４３．
【０２８１】
実施例１０：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリルアミド，  Ｅ２
【０２８２】
【化１７】
2018012718.tif 000030
【０２８３】
（Ｅ）−４−フェニルブト−３−エナミド  
（Ｅ）−４−フェニルブト−３−エン酸  （１．５  ｇ，  ９．２５  ｍｍｏｌ）  のジクロロメタン  （１００  ｍＬ）  溶液を０°Ｃに冷却した。次に塩化オキサリル  （１．７６  ｇ，  １３．８６  ｍｍｏｌ）  を滴下で加えた。無水ＤＭＦを三滴、添加した後に、反応混合液を室温にし、２時間、撹拌した。ジクロロメタンを真空で蒸発させた。その粗残渣をトルエン（２５  ｍＬ）  に溶解させ、真空で濃縮した。この操作を２回、繰り返して酸塩化物を生じさせ、この酸塩化物をＴＨＦ（３０  ｍＬ）  に溶解させ、水酸化アンモニウム水溶液（３０％）  （２０  ｍＬ）  で処置して対応するアミドを生じさせた。２０−１００％  の勾配のＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、純粋な  （Ｅ）−４−フェニルブト−３−エンアミド  （１．３  ｇ）  を白色の固体として得た。
【０２８４】
（Ｅ）−４−フェニルブト−３−エンチオアミド
ローソン試薬  （１．８８  ｇ，  ４．６５  ｍｍｏｌ）を  （Ｅ）−４−フェニルブト−３−エンアミド  （５００  ｍｇ，  ３．１０  ｍｍｏｌ）  のトルエン溶液（２５  ｍＬ）に加えた。この反応混合液を２４時間、再潅流させてから室温まで冷却した。次に溶媒を減圧下で取り除いた。その粗残渣を２回、カラムクロマトグラフィーで精製して、９０％を超える純度の  （Ｅ）−４−フェニルブト−３−エンチオアミド  （３２０  ｍｇ）を得た。
【０２８５】
（Ｅ）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリル酸
（Ｅ）−４−フェニルブト−３−エンチオアミド  （１２０  ｍｇ，  ０．６８  ｍｍｏｌ）  をエタノール（２０  ｍＬ）に溶解させた。  次に（Ｅ）−５−ブロモ−４−オキソペント−２−エン酸  （２９０  ｍｇ，  １．５０  ｍｍｏｌ）を室温で加え、その反応混合液を１時間、撹拌した。この溶液を濃縮し、その粗残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して  （Ｅ）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリル酸  （９０  ｍｇ）を得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２７２．
［注：  （Ｅ）−５−ブロモ−４−オキソペント−２−エン酸を市販の  （Ｅ）−４−オキソペント−２−エン酸から（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウムトリブロミドのＴＨＦ溶液を用いて合成した］
【０２８６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリルアミド
ＤＩＰＥＡ  （０．２１  ｇ，  ０．５４  ｍｍｏｌ）、ο−フェニレンジアミン（３９  ｍｇ，  ０．３６  ｍｍｏｌ）  及びＨＡＴＵ  （８９  ｍｇ，  ０．２３  ｍｍｏｌ）  を  （Ｅ）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリル酸  （５０  ｍｇ，  ０．１８  ｍｍｏｌ）  のＤＣＭ  （２０  ｍＬ）溶液に加え、この反応混合液を一晩、室温で窒素下で撹拌した。ＨＰＬＣで示される終了反応後、この反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３  及びブラインで洗浄した。次に有機層を乾燥  （Ｎａ２ＳＯ４）  させ、蒸発させて粗生成物を得た。０．１％  ＮＨ３  の  ＤＣＭを含有する、  ０−１０％  の勾配の  ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーを繰り返すｓことで、純粋な（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（２−シンナミルチアゾール−４−イル）アクリルアミド  （２６  ｍｇ）  を黄褐色の固体として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６２．  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７  −  ７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．９，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．１  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０２８７】
方法Ｆ
【０２８８】
【化１８】
2018012718.tif 000031
【０２８９】
ｎ  ＝０であり、Ｃｙ  が単環式又は二環式複素環式アミンである、ここで記載された化合物は、他の可能なアプローチの中でも、ウィティッヒ又はホーナー−ワズワース−エモンズ・カップリングによるＮ保護された単環式又は二環式アミノ複素環式ケトンの、例えば、しかし限定はしないが、エステル又はアミドなどの４−α−ホスホールアニリデンメチル又はホスホネート置換もしくは非置換４−アルキル又はアラルキル安息香酸誘導体とのカップリングにによって調製することができる。環外アルケン置換された、保護された複素環式アミン誘導体は、当業者に公知であり、また例えばＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ    ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡに見ることのできる方法によって脱保護することができる。次に該アミンを例えば、しかし限定はしないが、アシル化、アルキル化、還元的アミン化のような多様な方法を用いてＲ１−Ｖ置換基で誘導体化することができる。存在する場合のベンゾエートエステルのサポニン化により、保護されたもしくは保護されていない、置換もしくは非置換のο−フェニレンジアミンとの酸の反応が可能になる。代替的には、保護された又は保護されていない、置換もしくは非置換ο−フェニレンジアミンを合成の早い段階で導入することもできる。本発明の化合物、Ｒ１−Ｖ−Ｃｙ−Ｕ−Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３−ＮＨ２は、当業者に公知の方法を用いたアミノ基の脱保護後に得られる。Ｃｙ  と  Ｕとの間の二重結合を水素化により還元して飽和類似体を得ることもできる。
【０２９０】
実施例１１：  ４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロベンズアミドＦ５
【０２９１】
【化１９】
2018012718.tif 000032
【０２９２】
（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド
メチル  ３−クロロ−４−メチルベンゾエート  （２．２０  ｇ，  １１．９６  ｍｍｏｌ）  を、四塩化炭素（３０  ｍＬ）  に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド  （２．１０  ｇ，  １１．８０  ｍｍｏｌ）  を加えてから触媒量の過酸化ベンゾイル  （２５  ｍｇ）を加えた。この反応混合液を６時間、再潅流させた。（ほぼ  ９０％  の転化）。室温に冷却した後、沈殿物をろ過した。ろ過物を濃縮して粗臭素化中間生成物  （３．２０  ｇ）を得、この中間生成物を更なる精製なしに次のステップで用いた。上記の臭素化中間生成物  （３．２０  ｇ，  １２．１７  ｍｍｏｌ）  をトルエン  （１００  ｍＬ）  に溶解させ、トリフェニルホスフィン  （６．５０  ｇ，  １２．１７  ｍｍｏｌ）  を加えた。この反応混合液を  ７０  ｏＣ  で６時間、加熱した。沈殿がすぐに観察された。ＴＬＣで観察される終了時に反応混合液を室温に冷却し、トルエン（１００  ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥させて  ４．６８  ｇ  の  （２−クロロ、−４−（ｍエトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド  を白色の固体として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４５．１．
【０２９３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート
（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジル）トリフェニルホスフィニウムブロミド（  １．０４  ｇ，  １．９８  ｍｍｏｌ）  をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （ＤＭＦ，  ２０  ｍＬ）  に溶解させ、その溶液を冷却して  ０ｏＣにした。  ＮａＨ  の６０％パラフィン油懸濁液  （８０  ｍｇ，  ２．００  ｍｍｏｌ）  を加え、その反応混合液を０ｏＣ  で１５分間、撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル   ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート  （０．３２  ｇ，  １．８７  ｍｍｏｌ）  の無水ＤＭＦ  （５  ｍＬ）  溶液を加え、その反応混合液を一晩、  ６５ｏＣで加熱した。  ＨＰＬＣ／ＭＳで示される反応終了後、冷却後の反応混合液をＥｔＯＡＣ  （２０ｍＬ）  で希釈し、飽和  ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０  ｍＬ）で反応終了させた。有機層を水（３  ｘ  ２０  ｍＬ）  及びブライン  （１５  ｍＬ）で洗浄した。次にそれを無水  Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、５０−８０％  の勾配にしたＥｔＯＡｃ  のヘキサン溶液を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシレートｅ  （０．２７  ｇ）  を白色の固体として提供した。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｎａ）＋  ３６０．
【０２９４】
メチル  ４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−クロロベンゾエート
ＨＣｌ  のジオキサン（５  ｍＬ）  溶液４Ｍをｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）ベンジリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート  （０．２７  ｇ，  ０．６６  ｍｍｏｌ）  のジオキサン：ＤＣＭ  （１：１  ｖ／ｖ，１０  ｍＬ）  溶液に加え、その混合液を室温で３時間、撹拌した。塩沈殿が観察された。その反応混合液をジエチルエーテル  （２０  ｍＬ）で希釈した。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、一晩、乾燥させて  メチル  ４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−クロロベンゾエート  （０．１２  ｇ）  のＨＣｌ塩を灰色がかった固体として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ２３８
【０２９５】
メチル  ４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンゾエート
メチル  ４−（アゼチジン−３−イリデンメチル）−３−クロロベンゾエート  （０．２０  ｇ，  ０．７３  ｍｍｏｌ）  の塩酸塩のＴＨＦ：ＤＣＭ  （２：１）  （２５  ｍＬ）  溶液を、トリエチルアミン  （０．１４  ｍＬ，  ０．８８  ｍｍｏｌ）を加えることで中性化した。室温で２０分間、撹拌した後、インドール−６−カルボキキサルデヒド（０．１６  ｇ，  １．００  ｍｍｏｌ）  及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド  （０．５０  ｇ，  ２．３７  ｍｍｏｌ）  を加え、この反応混合液を  ５０ｏＣ  で一晩、加熱した。次にそれを  ＤＣＭ  （５０  ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム  （３  ｘ  ２５  ｍＬ）  及びブライン  （１  ｘ  １５  ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥  （Ｎａ２ＳＯ４）  させ、ろ過した。ろ過物を真空下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を、１０−４０％  の勾配のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶出液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて０．３  ｇ  のメチル  ４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンゾエート  （０．３０  ｇ）  を無色の油として得た。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３６７
【０２９６】
４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸
ＫＯＨ  （１．５  ｍＬ）  の水溶液２Ｍをメチル  ４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンゾエート  （０．３  ｇ，  ０．８２  ｍｍｏｌ）  のＭｅＯＨ  （７  ｍＬ）  溶液に加え、この混合液を室温で一晩、撹拌した。次にこの混合液を減圧下で蒸発させて、水  （１０  ｍＬ）  を残渣に加えた。この溶液を３ＭのＨＣｌ水溶液で慎重に酸性化させてｐＨ  ５  にした。沈殿した固体を酢酸エチルで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水  （２  ｘ  １０  ｍＬ）及びブライン  （１  ｘ  １５  ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、真空で濃縮して  ４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸を白色の固体（０．２６  ｇ）として得た。ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３５３．
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンズアミド）フェニル）カルバメート
４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロ安息香酸  （０．２６  ｇ，  ０．７４   ｍｍｏｌ）  の  ＤＣＭ  （２５  ｍＬ）  溶液に、  ＤＩＰＥＡ  （０．２９  ｇ，  ２．２２  ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−２−アミノフェニルカルバメート  （０．２７  ｇ，  １．１８  ｍｍｏｌ）  及び  ＨＡＴＵ  （０．３７  ｇ，  ０．９６  ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を一晩、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。ＨＰＬＣで示される反応終了後に、この混合液を飽和重炭酸ナトリウム  （２  ｘ  ２０  ｍＬ）  及びブライン  （１  ｘ  １５  ｍＬ）で洗浄した。それを乾燥  （Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得、この粗生成物をカラムクロマトグラフィー  （１０％  ＭｅＯＨ：  ９０％  ＤＣＭ）で精製した。純粋な生成物のプール画分を蒸発させた後、  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンズアミド）フェニル）カルバメート  （０．２  ｇ）  が灰色がかった固体として分離された。  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ５４３．
【０２９８】
４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロベンズアミド
ＨＣｌ  のジオキサン  （５  ｍＬ）溶液４Ｍをｔｅｒｔ−ブチル  （２−（４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−３−クロロベンズアミド）フェニル）カルバメート  （０．２０  ｇ，  ０．３７  ｍｍｏｌ）  のジオキサン  （５  ｍＬ）  溶液に加え、この混合液を室温で３時間、撹拌した。塩の沈殿が観察された。ＨＰＬＣ／ＭＳで示される反応終了後、この混合液をジエチルエーテル  （２０  ｍＬ）  で希釈し、その塩をろ過して  １１０  ｍｇ  のほぼ  ８５％  純粋な生成物を得た。  ４５  ｍｇ  マス−トリガード逆相自己精製  （０．１％  ＮＨ４ＯＨ  を添加剤として）  で精製して  ８  ｍｇ  の純粋な  ４−（（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）アゼチジン−３−イリデン）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロベンズアミドを得た。  １Ｈ  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｑｕｉｎ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２３  −  ４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ４４３．
【０２９９】
【表５】
2018012718.tif 000033
2018012718.tif 000034
2018012718.tif 000035
【０３００】
方法Ｇ
【０３０１】
【化２０】
2018012718.tif 000036
【０３０２】
ｎ  ＝１であり、そしてＲ１、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及び  Ａｒ／Ｈｅｔ  がここのどこかで定義した通りである、ここで記載された化合物は、当業者に公知の交差カップリング反応、例えばミゾロキ−ヘックスズキ−ミヤウラ・カップリング、ネギシ・カップリングや、例えば  Ａｌｏｎｓｏ  ＤＡ  ａｎｄ  Ｎａｊｅｒａ  Ｃ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４７  （２０１０），  ４３９−４８２などに記載されると共に、上記の概略的スキーム（式中、反応体ｉ  （ｉ  ＝  ５−８）が、上記の様々なカップリング戦略に対して適宜選択される反応性部分であり、Ｐ  及びＰ’  が、当業者に公知の方法を用いて導入することのできる、例えばＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどに記載された、適切な保護基である）で提示された他のこのような方法を用いて調製することができる。例えば、当業者に公知であり、例えば  Ｊｏｕｌｅ  ＪＡ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｓ  Ｋ，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ  に詳述された方法を用いて調製することのできる単環式もしくは二環式ハロゲン化複素環、又は単環式もしくは二環式複素環トリフレート（反応体５  ＝  ハロゲン、ＯＴｆ、但しこの場合のＴｆ  はトリフルオロメチルスルホニル又はトリフリルを表す）と、活性化アルケン、即ち置換もしくは非置換アクリルエステル  （反応体６  ＝  Ｈ）とのミゾロキ−ヘック反応を用いて、対応するγ−（複素環）アクリレートエステル  Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＯＲ７を、必要に応じて複素環上に保護基を用いて生じさせることにより、本発明の化合物を調製することができる。次に、Ｒ１−Ｘ  部分を、限定はしないが、ヘック・カップリング、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含む当業者に公知の合成法によりこの中間生成物に添加することができる。代替的には、Ｒ１−Ｘ置換基を、ヘック反応の前に単環式又は二環式複素環にカップリングして同じ中間エステルを生じさせることができる。いずれの場合でも、Ｒ１−Ｘ  部分は、当業者に公知の合成化学法を用いて、複数のステップで骨格上に構成することができる。次に、このエステルを加水分解し、その酸を、保護された又は保護されていない、置換もしくは非置換ο−フェニレンジアミンと反応させ、必要であれば、当業者に公知の、そして例えばＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  ２００６，  Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｈｏｂｏｋｅｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡなどに記載された方法を用いた脱保護後に、本発明の化合物を生じさせることができる。代替的には、上述の中間生成物である保護された又は保護されていないγ−（複素環）アクリレート���ステル  Ａｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＯＲ７  のエステルを加水分解させ、その酸を、保護された又は保護されていない、置換もしくは非置換ο−フェニレンジアミンを反応させ、必要であれば当業者に公知の脱保護後に、本発明の化合物を生じさせることもできよう。最後に、保護された又は保護されていない、ハロゲン化単環式もしくは二環式複素環又は単環式もしくは二環式  複素環トリフレートのヘック反応は、当業者に公知の方法で調製された対応する置換もしくは非置換アクリル酸を、保護された置換もしくは非置換ο−フェニレンジアミンと反応させることで調製された置換もしくは非置換アクリルアミドを用いても行えよう。次にそのＲ１−Ｘ  部分を、必要であればＡｒ／Ｈｅｔの脱保護後に、限定はしないがヘック・カップリング、スズキ反応、アルキル化、アシル化を含む当業者に公知の合成法により中間アミドＡｒ／Ｈｅｔ−ＣＲ４＝ＣＲ５−ＣＯＮＨ（ο−Ｎ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ６Ｈ２Ｒ２Ｒ３）  に添加することができる。代替的には、Ｒ１−Ｘ  置換基は、ヘック反応の前に単環式又は二環複素環にカップリングさせることができる。上述したように、Ｒ１−Ｘ  部分は、当業者に公知であり、限定はしないが、酸化、還元、カップリング、保護、及び脱保護を含む合成化学法を用いて複数のステップで分子上に構築することができる。本発明の化合物は当業者に公知の方法を用いて、アミド上のｏｒｔｈｏ−アミンの脱保護により、得ることができる。
【０３０３】
実施例１２：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド  Ｇ１
【０３０４】
【化２１】
2018012718.tif 000037
【０３０５】
１−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
塩化アセチル  （３８．２  ｍＬ，  １．０７  等量）  及びトリエチルアミン  （８６  ｍＬ，  １．２  等量）  を  ０°Ｃ  で  ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール  （１００ｇ，  ０．５１５  ｍｏｌ）  のジクロロメタン  （１  Ｌ）溶液に加えた。この混合液を一晩、室温で撹拌した。この反応混合液を水に注ぎ入れた。その水層をジクロロメタンで抽出した。、配合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム  （Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、ろ過した。濃縮により得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１  乃至  １：１）  で精製して  Ｎ−アセチル  ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを固体（１１０ｇ，  ９１％）として得た。
【０３０６】
（Ｅ）−メチル  ３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
５−Ｌ  マルチネック・フラスコに機械的攪拌器、ガス注入口アダプター及び温度計を取り付け、塩−氷槽内で冷却して  −１０  乃至  −１５°Ｃにした。この系を乾燥窒素で数分間、パージした。１−（４−ｉｏｄｏ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン  （１００  ｇ，  ０．４２５  ｍｏｌ）１．２  Ｌ  の  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）  の溶液を加えた後、メチルアクリレート  （１１０  ｇ，  １．２７５  ｍｏｌ）、トリエチルアミン  （６４  ｍＬ，  ０．４５８  ｍｏｌ）、トリメチルホスファイト  （５．２７  ｇ，  ４２．５  ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム  （４．７６  ｇ，  ２１．２５  ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を  １１０°Ｃ  まで乾燥窒素雰囲気下で加温した後、１時間、撹拌した。一アリクォートをＬＣ／ＭＳ  分析したところ、僅かに  １０％  の生成物形成しか示されなかった。次にトリメチルホスファイト  （５．２７  ｇ，  ４２．５  ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム  （４．７６  ｇ，  ２１．２５  ｍｍｏｌ）  をこの反応混合液に加えた。反応は、ＬＣ／ＭＳで観察したところ、更に１．５時間後に終了した。この混合液を冷まして室温にし、ＤＭＦを減圧下で取り除いた。残渣を  １．５  Ｌ  の塩化メチレンと一緒に撹拌し、その懸濁液をシリカ・ゲルのプラグを通してろ過した。ろ過物を採集し、１  Ｌ  の  ３％  塩酸、１  Ｌ  の水、及び  １  Ｌ  の飽和ブラインで洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１  乃至  １：１）  で精製して  （Ｅ）−メチル  ３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  を固体として得た  （７０ｇ，  ８４％）。
【０３０７】
（Ｅ）−メチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
炭酸水素ナトリウムＮａＨＣＯ３  （３２  ｇ，  １．１５  等量）を、保護された化合物  （Ｅ）−メチル  ３−（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （６５  ｇ，  ０．３３  ｍｏｌ）のＭｅＯＨ  （６００  ｍＬ）の懸濁液に加えた。この混合液を７時間、室温で撹拌した。次にその固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー  （ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：１  乃至  １：２）  で精製して標題の化合物（４７ｇ，  ９２％）を固体として得た。
【０３０８】
（Ｅ）−メチル  ３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
トリフェニルホスフィン  （３９３  ｍｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）  及び、上述の通りに調製された  （Ｅ）−メチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （１２  ｍｇ，  １  ｍｍｏｌ）  を  Ｎ−メチル４−ヒドロキシメチルピペリジン  （１６５  ｍｇ，  １．２５  ｍｍｏｌ）  のテトラヒドロフラン  （ＴＨＦ，  ２  ｍＬ）溶液に加えた。  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート  （３４５  ｍｇ，  １．５  ｍｍｏｌ）の添加後、その反応液を一晩、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーで勾配を  １：１  乃至０：１００  ｖ／ｖにしたヘキサンのＥｔＯＡｃ  溶液を用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、蒸発させて２２０  ｍｇ  の純粋な物質  （０．８４  ｍｍｏｌ，  ８４％）を得た。
【０３０９】
（Ｅ）−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸
３Ｎ  の水酸化ナトリウム  の水溶液  （２  ｍＬ）  を（Ｅ）−メチル  ３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （２２０  ｍｇ）  の  ＭｅＯＨ  （５  ｍＬ）  溶液に加え、ＴＨＦ  （３  ｍＬ）  を水性ＮａＯＨ  （３Ｎ，  ２ｍＬ）  に入れて加えてメチルエステルをサポニン化した。実施例１で記載した通りに作業を行って２０９  ｍｇ  の純粋な生成物  （０．８４  ｍｍｏｌ，  １００％）を得た。
【０３１０】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＧ１
上述の通りの調製されたアクリル酸のＤＭＦ  （２  ｍＬ）  溶液を  ０°Ｃのｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノフェニル）カルバメート  （１１４  ｍｇ，  ０．５５  ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  （２６２  ｍｇ，  １．２  等量）、及びジイソプロピルエチルアミン  （ＤＩＰＥＡ，  ０．３４  ｍＬ）  で処置した。この溶液を放置して温めた。室温で１６時間、撹拌した後、その反応混合液を塩酸アンモニウム水溶液で反応停止させた。その混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで希釈した。
【０３１１】
有機相を飽和ＮａＨＣＯ３  及びブラインで洗浄した。それをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を調整用ＨＰＬＣで精製して純粋な  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル  Ｇ１  （５６  ｍｇ，  ０．１３  ｍｍｏｌ，  ２５％）を得た。
【０３１２】
ジオキサン  （１  ｍＬ）  のＭｅＯＨ  （１  ｍＬ）  溶液を４  Ｍ  ＨＣｌ  のジオキサン  （０．５  ｍＬ）溶液で一晩、処置することで、アミノ基の脱保護を上述の通りに達成した。調整用ＨＰＬＣによる精製を行うと、化合物Ｇ１  がＨＣｌ  塩として得られた。この生成物を  ＮａＨＣＯ３  の溶液で中和化し、調整用  ＨＰＬＣ  で再精製して純粋なＧ１  （１８  ｍｇ，  ０．０５３  ｍｍｏｌ，  ４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６−３．４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．１−２．９  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．２２  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．９５−１．８０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．７−１．４５  （ｂｒ，  ２Ｈ）；  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３４０．
【０３１３】
実施例１３：  （Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＧ２
【０３１４】
【化２２】
2018012718.tif 000038
【０３１５】
（Ｅ）−メチル  ３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
ジメチルピラゾリルアクリレートの調製を  （Ｅ）−メチル  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （実施例１２）の合成について記載した通りの同様なプロトコルを用いて行った。従って、１．１  ｇ  の  ４−ヨード−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール  （５  ｍｍｏｌ）から４４０  ｍｇ  の  （Ｅ）−メチル  ３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  を単離した  （３段階で２．４４  ｍｍｏｌ，  ４９％  ）。
【０３１６】
（Ｅ）−メチル  ３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
（Ｅ）−メチル  ３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （３６０  ｍｇ，  ２  ｍｍｏｌ）を  ＤＭＦ  （６  ｍＬ）に溶解させた。温度を０°Ｃに維持しながら、水酸化ナトリウム、（ＮａＨ  ６０％  分散液、８０  ｍｇ，  １  等量）  を少量ずつ、加えた。次にこの混合液を室温で１時間、撹拌した。混合液を  ０°Ｃ  まで冷却し、臭化シンナミル  （３９４  ｍｇ，  １  等量）  を加えた。次に、この混合液を一晩、室温で撹拌した。それを塩化アンモニウム水溶液で反応停止させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。配合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、勾配にしたヘキサン／ＥｔＯＡｃ  （１０：１  乃至０：１００  ｖ／ｖ）で精製した。純粋な生成物を含有する画分を配合し、溶媒を減圧下で取り除いて  （Ｅ）−メチル  ３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート  （４０１  ｍｇ，  ６８％）を生じさせた。
【０３１７】
（Ｅ）−３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリル酸
当該の酸は、実施例１２及び１３で上述した通りに得られた。従って、１２４  ｍｇ  （０．４２  ｍｍｏｌ  ）の塩基加水分解により、４４  ｍｇ  の純粋な酸  （０．１６  ｍｍｏｌ）  を３８％の収率で得た。
【０３１８】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−シンナミル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミドＧ２
当該の酸  （４４  ｍｇ，  ０．１６  ｍｍｏｌ）  を  ｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノフェニル）  カルバメートにカップリングした後、酸脱保護することにより、上述する通りの２段階で標題の化合物  Ｇ２を得た。中和した水酸化塩の調整用ＨＰＬＣによる精製により、純粋なＧ２  （２５  ｍｇ，  ０．０６５  ｍｍｏｌ，  ４２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  ｄ：  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ  ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４−６．３  （２  ｍｕｌｔｉｐｌｅｔｓ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳ＋  （Ｍ＋Ｈ）＋  ３７３．
【０３１９】
【表６】
2018012718.tif 000039
【０３２０】
方法
ＨＤＡＣ  酵素阻害
ＨＤＡＣ  活性阻害検定を以下の通りに行って、検査化合物のＨＤＡＣ酵素活性阻害能を判定した。ＨＤＡＣ  阻害剤の連続希釈液を  ＨＤＡＣ  検定緩衝液  （２５  ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，  ｐＨ  ８．０，  １３７  ｍＭ  ＮａＣｌ，  ２．７  ｍＭ  ＫＣｌ，  １  ｍＭ  ＭｇＣｌ２，  ｐＨ  ８）  で９６ウェル検定プレート  （Ｆｉｓｈｅｒ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  ＃０７−２００−３０９）  に調製し、それぞれ１．２５、１．３２、及び０．１６７μｇ／ｍＬの濃度の１２５μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ  と、精製済み  ＨＤＡＣ１  （ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ，  ＃５００５１）、ＨＤＡＣ２  （ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ＃５００５３）、又はＨＤＡＣ３／ＮｃｏＲ２  （ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  ＃５０００３）の存在下で室温で２時間、プレインキュベートした。プレインキュベート後、Ｆｌｕｏｒ−ｄｅ−ＬｙｓＴＭ  基質  （Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  ＰＡ，  ＢＭＬ−ＫＩ１０４−００５０）  を最終濃度１０μＭ  まで加え、プレートを室温で更に３０分間、インキュベートした。酵素反応をトリコスタチン  Ａ  （ミズーリ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，   ＃Ｔ８５５２，  最終濃度：  １００  ｎＭ）  の添加で停止させ、トリプシン  （ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｓｏｌｏｎ，  ＯＨ，  ＃０２１０１１７９）  を加えて最終濃度  １００μｇ／ｍＬに達させた。室温で１５分間、インキュベートした後、蛍光をＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２  フルオロメーター  （カリフォルニア州サニーベール、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）  で励起を３６５ｎｍ、そして放射を４６０  ｎｍにして用いて記録した。ＩＣ５０  は、ウィンドウズ（登録商標）用  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）  ５   （ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ）でシグモイド用量応答（可変スロープ）等式を用いて計算された。選択された本発明の化合物のＨＤＡＣ活性阻害検定における結果を表１に挙げる  （ＩＣ５０  範囲：  ＩＡ  ＞  ２０μＭ，  Ａ  ＜  １μＭ，  １  ＜  Ｂ  ＜  ５μＭ，  ５  ＜  Ｃ  ＜  １０μＭ，  １０  ＜  Ｄ  ＜  ２０μＭ，  ＮＤ：  判定されず）
【０３２１】
表１：  ＨＤＡＣ１、２、及び３  異性体の阻害に関するＩＣ５０
【表７】
2018012718.tif 000040
2018012718.tif 000041
【０３２２】
酸安定性の判定
１０  ｍＭ  ＤＭＳＯ  ストック溶液を、ＨＣｌ  の脱イオン水溶液０．０１  Ｍ  で希釈することにより、検査化合物の１００μＭの溶液を調製した。混合すぐに、一アリクォート  （１００  ｍＬ）  を採取し、ＨＰＬＣ／ＵＶで解析した。化合物ピーク下の面積を判定し、時点ゼロ基準点として用いた。この酸試料の残りを  ５０°Ｃ  でインキュベートし、２、４、及び２４  時間のインキュベート後に試料を採取した。  ２、３の場合に、試料を２４時間目ではなく３０時間目に採取した。これらを同じＨＰＬＣ／ＵＶ  法で解析し、検査化合物に対応するピークの面積を測定した。次に、任意の時点で残っているパーセントを、インキュベート後のピーク下の面積、対、時点ゼロのそれの比を１００倍したものとして計算した。３０時間目の時点を記録した場合には、単分子プロセスを想定した、残分のパーセント、対、時間曲線の補間、即ち単一指数崩壊を得ることにより、２４時間目で残っているパーセントを得た。２４時間のインキュベート後に残っているパーセントを下の表２に挙げるが、同表においてＡは６０％を超える部分に相当し、Ｂ  は４０  と６０％との間、  Ｃ  は２０  乃至  ４０％をカバーし、そしてＤ  は２０％未満を意味する。
【０３２３】
脳透過研究
３０％  ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、１００  ｍＭの酢酸ナトリウム  ｐＨ  ５．５、５％  ＤＭＳＯで０．５  ｍｇ／ｍｌ  又は５  ｍｇ／ｍｌの検査化合物を調製した。Ｃ５７／ＢＬ６／Ｊ  マウスに５  ｍｇ／ｋｇ  又は  ５０  ｍｇ／ｋｇを皮下投与、あるいは  ５  ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。投与前、投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、及び４時間後に動物を安楽死させ、血漿及び脳を得た。一時点当り一用量当り３匹の動物を用いた。血漿及び脳内の化合物のレベルを標準的なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で判定した。脳／血漿比  （ＢＰＲ）  は  Ｃｍａｘ（脳）／Ｃｍａｘ（血漿）の比として計算した。結果を表２に示すが、同表において  ＩＡ  は０．１未満の  ＢＰＲに相当し、Ｄ  は０．１  と０．２の間であり、Ｃ  は  ０．２  乃至０．５であり、Ｂ  は０．５  乃至１を含み、そして  Ａは  １を超える。
【０３２４】
細胞内脱アセチル化酵素阻害検定（ＤＡＣ検定）
ＧＭ  １５８５０（リンパ芽球細胞株）細胞を、１０％  ｖ／ｖ  ウシ胎児血清  （ＦＢＳ）、１％  ｖ／ｖ  ペニシリン／ストレプトマイシン、及び１％  ｖ／ｖ  Ｌ−グルタミンを含有する９０μＬ  ＲＰＭＩ１６４０  培地中に適度な密度  （１００，０００  細胞／ウェル）  にして９６ウェル・プレートに播種した。化合物希釈液を  １００％  ＤＭＳＯで作製した後、  ２％  ＤＭＳＯを加えた媒質で平行希釈した。１０  μｌ  の化合物希釈液を細胞に加えて所望の濃度を達成した。各ウェル中のＤＭＳＯ  の最終濃度は  ０．２％だった。細胞を４時間、３７°Ｃ  で  ５％  ＣＯ２と一緒にインキュベートした。インキュベート後、細胞を遠心分離して沈降させ、上清を取り除いた。細胞ペレットを  １００  μＬ  ホスフェート−緩衝生理食塩水  （ＰＢＳ）  で洗浄した後、  ４５μＬ  溶解緩衝液  （ｐＨ  ８．０のＨＤＡＣ  検定緩衝液（２５  ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，  １３７  ｍＭ  ＮａＣｌ，  ２．７  ｍＭ  ＫＣｌ，  １  ｍＭ  ＭｇＣｌ２）  ＋  １％  ｖ／ｖ  Ｉｇｅｐａｌ  ＣＡ−６３０）で溶解させた。反応を開始させるために、ＨＤＡＣ  基質  ＫＩ−１０４  （ニューヨーク州ファーミングデール、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）  を最終濃度  ５０μＭになるまで加えた。３０分間のインキュベート後に５０  μＬ  展開剤  （６  ｍｇ／ｍＬ  トリプシンの  ＨＤＡＣ検定緩衝液溶液）を添加することで、反応を停止させた。室温で３０分間、反応を展開させ、励起及び放射波長をそれぞれ  ３６０  ｎｍ  及び  ４７０  ｎｍ  にした蛍光計  （カリフォルニア州サニーベール、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて蛍光シグナルを検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０  （カリフォルニア州ラホーヤＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）の可変スロープでこのデータをシグモイド用量応答等式に合わせて  ＩＣ５０を判定した。曲線の底及び最上部を、それぞれ細胞なし、又は化合物がない細胞を入れたコントロール・ウェルの平均蛍光応答に合わせた。ＩＣ５０表２で報告されているが、同表においてＡ  は１μＭ未満の  ＩＣ５０  を表し、Ｂ  は  １  と５μＭの間を表し、  Ｃは５  乃至１０μＭを表し、  Ｄ  は１０  乃至２０μＭを表し、そして  ＩＡは２０μＭを超えるＩＣ５０を表す。
【０３２５】
細胞増殖検定
１０％  ｖ／ｖ  ＦＢＳ、１％  ｖ／ｖ  ペニシリン／ストレプトマイシン及び  １％  ｖ／ｖ  Ｌ−グルタミンを含有する８０  ｍＬ  のＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ  媒質に入れたＨＣＴ１１６  細胞  （５０００  細胞／ウェル）  を、９６ウェル・プレートで多様な濃度の化合物と一緒に  ５％  ＣＯ２  雰囲気中で３７°Ｃ  で７２時間、インキュベートした。化合物希釈液は  １００％  ＤＭＳＯで作製された後、媒質で平行希釈した。各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は０．０５％だった。７２時間後、  ２０μＬ  の  一Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ９６  水溶液  （ウィスコンシン州マジソン、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）  を細胞に加え、そのプレートを  ３７°Ｃ  で更に４時間、インキュベートした。次に  ４９０ｎｍ  での吸光度を９６ウェル・プレートリーダー（カリフォルニア州サニーベール、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ２，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に記録した。データ解析は  Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  （Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ，  Ｒｅｄｍｏｎｄ，  ＷＡ）  で行われた。（  （Ｏ．Ｄ．  試料  ―  平均的  Ｏ．Ｄ．  正のコントロール）／（平均的Ｏ．Ｄ．  負のコントロール  ―  平均的Ｏ．Ｄ．  正のコントロール））＊１００（この場合の  Ｏ．Ｄ．は測定された吸光度であり、Ｏ．Ｄ．  正のコントロールは、５μＭのトリコスタチンＡと一緒にインキュベートされた細胞の吸光度であり、そしてＯ．Ｄ．負のコントロールは、いずれの化合物もなしでインキュベートした細胞から測定された吸光度である）を化合物濃度に対して表にし、ＩＣ５０  を、細胞成長の５０％阻害に必要な濃度に図式補間によって判定した。ＩＣ５０を表２に挙げるが、同表において  Ａ  は５μＭ未満のＩＣ５０を表し、Ｂ  は  ５  乃至１０μＭの範囲をカバーし、Ｃ  は１０  乃至２０μＭであり、そしてＩＡ  は２０μＭを超える  ＩＣ５０  に用いられている。
【０３２６】
フラタキシン  （ＦＸＮ）  ｍＲＮＡ  発現に対するＨＤＡＣ阻害の効果
フリードライヒ運動失調症患者ドナーから、抗凝固剤ＥＤＴＡを含有する試験管内に血液を採取する。初代リンパ球をリンパ球分離媒質（オハイオ州ソロン、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）  をメーカーの指示に従い、そしてＲｅｐｌｉｇｅｎの作製した２、３の改変を含めて用いて分離する。リン酸緩衝生理食塩水  （ＰＢＳ）での最終的な洗浄後、細胞を細胞成長媒質に入れて６ウェル細胞培養プレートに分散させる。検査ＨＤＡＣ阻害剤化合物を用量上昇的態様（通常は１乃至１０μＭの濃度範囲）で細胞に加え、  ０．１％  ＤＭＳＯ  を、処置なしコントロールとして細胞の一つのウェルに加える。細胞を４８時間、３７°Ｃ  で  ＣＯ２  インキュベータ内でインキュベートし；Ｃｏｕｎｔｅｓｓ  自動細胞計数器  （カリフォルニア州カールスバッド、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて細胞数を計数する。全ての処置条件について等しい数の細胞を遠心分離によりペレットにし、細胞溶解緩衝液に再懸濁させる。総ＲＮＡ  をほぼ１ｘ１０６  個の初代リンパ球からＲＮｅａｓｙ  ミニ・キット（カリフォルニア州バレンシア、Ｑｉａｇｅｎ）をメーカーの指示通りに、そして至適オン−カラムＤＮＡｓｅ消化ステップを用いて分離する。この分離は、手動か、又は分離手法の多くを自動化する装置である  ＱＩＡｃｕｂｅ  （Ｑｉａｇｅｎ，  Ｖａｌｅｎｃｉａ，  ＣＡ）を用いて行う。ＲＮＡ収率及び濃度は、  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  分光光度計（マサチューセッツ州ウォルサム、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて行い、ＲＮＡ濃度に応じて、二つのプロトコルの一方を用いて  フラタキシン  （ＦＸＮ）  転写レベルを測定する。少なくとも１５  ｎｇ／μＬ  のＲＮＡ  を含有する試料の場合には、  ＴａｑＭａｎ（登録商標）  Ｐｒｏｂｅ−ｂａｓｅｄ  （カリフォルニア州カールスバッド、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）  ｑＲＴ−ＰＣＲ  法を用いるが、１５  ｎｇ／μＬ  未満のＲＮＡ  を含有する試料には、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ｑＲＴ−ＰＣＲ  法を用いる。  ＦＸＮ  及びＧＡＰＤＨ  のためのＴａｑＭａｎ（登録商標）  Ｐｒｏｂｅ−ｂａｓｅｄ  法特異的なプライマー／プローブ対  を各反応で多重化する。ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  法では、ＦＸＮ  及びＧＡＰＤＨを複数の反応で増幅する。両方の方法において、単一の連続した反応でｃＤＮＡ合成及びＰＣＲ増幅に必要な全ての成分を含有するワン・ステップ  ｑＲＴ−ＰＣＲ  マスター・ミックスを用いて各ＲＮＡ試料を三重（好ましい）又は二重（最低限）にして分析する。サイクルが終了後、採集されたデータをＭｘＰｒｏ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  （カリフォルニア州サンタ−クララ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）  を用いて解析し、コントロール試料に対する  ＦＸＮ  ｍＲＮＡ  の相対量を判定する。基線補正のためには、アルゴリズムが各ウェル及び各染料について適した基線サイクルを自動的に選択する適合基線法を用いる。増幅ベースの閾値を設定し、対応する閾値サイクル、即ち  Ｃｔを、標的濃度を計算するために得る。各複製シリーズについての各標的遺伝子  （ＦＸＮ  及び  ＧＡＰＤＨ）  のＣｔ値を平均化する。試料中のＦＸＮ  （又は  ＧＡＰＤＨ）  量を標準物質に対する相対量と決定し、こ���場合の標準物質試料は１の任意量を割り当てられる。以下の等式を用いる：標準物質に対する相対量  ＝  ２−ＤＣｔ  この場合  ＤＣｔ  ＝  （Ｃｔ＿遺伝子）未知  ―  （Ｃｔ＿遺伝子）標準物質であり、遺伝子は  ＦＸＮ  又はＧＡＰＤＨであり、標準物質はＤＭＳＯコントロール試料であり、そして未知は  ＨＤＡＣｉ  処理試料である。ＦＸＮ  の相対量を細胞数及びＲＮＡ  投入量に対して正規化する。データを下の表２報告するが、同データにおいてＦＸＮ  ｍＲＮＡ  の２倍の増加に必要な濃度は、５μＭ未満である場合にはＡとして、５と１０μＭとの間である場合にはＢとして、１０μＭを超える場合にはＣとして報告されている。
【０３２７】
表２：  酸安定性、細胞脱アセチル化酵素阻害、抗増殖、フラタキシンｍＲＮＡ発現及び組織分布検定結果
【表８】
2018012718.tif 000042
2018012718.tif 000043
物体認識に関する長期記憶に対する化合物の効果
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  オスのマウスを５日間、１乃至２分間、取り扱い、物体のない状態で連続４日間、一日当たり５分間、実験装置に馴化させた。訓練治験中、二つの個別の物体を入れた実験装置内にマウスを配置し、短期もしくは長期記憶に至らない３分間、これらの物体を探索させた  （Ｓｔｅｆａｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。訓練直後、マウスに賦形剤（２０％  グリセロール、  ２０％  ＰＥＧ  ４００、２０％  プロピレングリコール、及び１００  ｍＭ  酢酸ナトリウム、ｐＨ  ５．４）、基準化合物１、ＲＧＦＰ１０９、クラスＩＩ  ＨＤＡＣ  阻害剤、  （３、１０、３０  ｍｇ／ｋｇ）、基準化合物２、ＲＧＦＰ１３６  （３、１０、３０  ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物  Ｄ２  （３、１０、３０  ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射で投与した。２４時間後に、認識のある物体を新規なものに置き換える物体認識記憶課題  （ＯＲＭ）を用いてマウスを記憶保持について（５分間）検査した。訓練及び検査治験はすべてビデオテープに録画し、処置条件及び被検体の遺伝子型について盲検にした個人によって分析された。マウスが１の距離以内でその頭を物体に向けているとき、又はその鼻が物体に触れているとき、物体を探索しているとして採点した。相対的探索時間を記録し、識別指数  ［ＤＩ  ＝  （ｔ新規  ―  ｔ認識有り）／（ｔ新規  ＋  ｔ認識有り）  ×  １００］で表した。
【０３２８】
全ての用量の化合物が、賦形剤処置マウスに比べて長期記憶形成を著しく向上させた（図１）。用量依存的効果はＲＧＦＰ  １０９  及び１３６で見られたが、Ｄ２については用量の効果はなかった。Ｄ２  で観察された用量効果なしは、その高い脳透過性が原因である可能性が高く、その結果  ３  ｍｇ／ｋｇで、完全な行動効果を生むのに充分である。図１を参照されたい。
【０３２９】
他の実施態様
本発明の数多くの実施態様を解説してきた。しかし、本発明の精神及び範囲から逸脱することな多様な改変が可能であると理解されよう。従って、他の実施態様は以下の請求の範囲内にある。
【図１】
2018012718.tif 000046