(57)【要約】【課題】化学療法誘発末梢神経障害の処置を提供すること。【解決手段】本発明は化学療法誘発末梢神経障害を処置するための方法および組成物を提供する。本発明の１つの実施形態は、少なくとも１つのチオセミカルバゾン化合物を、必要とする患者に投与することによって、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法に関する。本発明は、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法に関する。本発明の別の実施形態は、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンまたはその類似体を含む組成物を、必要とする患者に投与することによって、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
化学療法誘発末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、化学療法の投与量の低減や早期中止につながって、癌処置の有効性を低減し得る最も一般的で深刻な副作用の一つである。それは衰弱性の症状を引き起こし、また患者の生活の質に大きな影響を及ぼし得る。化学療法で処置された癌患者の推定３０〜４０％がＣＩＰＮを経験する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経系（ＰＮＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）に刺激を伝える刺激受容体からのびる感覚ニューロン、および脊髄から行動を起こす効果器までのびる運動ニューロンから構成される。ＣＩＰＮでは、抗癌剤は、感覚機能と運動機能の両方の機能を損ない得る。その症状は通常、手および／または足で始まり、腕や脚まで広がる（ｃｒｅｅｐ  ｕｐ）。時にはその症状がうずきやしびれのように感じられる。その他の時には、その症状は、むしろ、電撃痛および／または灼熱痛、あるいは温度に対する感受性である。これには鋭い、刺すような痛みを含み得る。ＣＩＰＮはまた、聴力損失、かすみ目、および味覚の変化につながり得る。ＣＩＰＮは、シャツのボタンを掛ける、硬貨を財布の中にえり分ける、または歩行のような通常の日々の作業を実行することを困難にし得る。また、運動ニューロンの機能不全は、けいれん、細かい運動活動（例えば、書くことや電話のダイヤルを回すこと）の困難さ、歩行障害、麻痺、ひきつけ、震えおよび虚弱として現われる。
【０００３】
ＣＩＰＮは、多数の化学療法剤の使用から生じ得るものであり、それらの化学療法剤としては、限定されないが、イクサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａキット）、三酸化ヒ素（トリセノックス）、シタラビン（シトサル−Ｕ、デポシト、ジェネリック医薬品）、エトポシド、ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン［ヘキサレン］）、イホスファミド（イフェックス、ジェネリック医薬品）、メトトレキサート（トレキサール、ジェネリック医薬品）、プロカルバジン（マチュレーン）およびビンブラスチンが挙げられる。最も一般的にＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬としては、白金化合物（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンクリスチン、タキサン（ドセタキセル、パクリタキセル）、エポチロン（イクサベピロン）、ボルテゾミブ（ベルケイド）、サリドマイド（サロミド）およびレナリドマイドが挙げられる。
【０００４】
ＣＩＰＮに関連する痛みを処置するために、有望だと思われる薬剤としては、セロトニン／ノルエピネフリンの両方の再取り込み阻害剤である抗うつ剤のデュロキセチンおよびベンラファキシンが挙げられる。別の有望な薬剤は、筋弛緩バクロフェンの局所化合物、抗うつ剤アミトリプチリン、および鎮痛剤ケタミンである。臨床試験外では、ＣＩＰＮ症状は、他のタイプの神経痛と同様に、すなわち、マッサージや鍼などの物理的療法の補完療法と、ステロイド、抗うつ剤、抗てんかん薬、および激痛のためのオピオイドを挙げることができる薬物療法との組み合わせで、一般的に管理されている。しかし、これらの療法は、ＣＩＰＮのための真の有効性を実証しておらず、末梢神経障害を処置するための薬物の実質的にすべては、固有の副作用を有している。
【０００５】
細胞および組織レベルでのＣＩＰＮの実際の原因は、まだ大部分は憶測の域を出ない。酸化ストレスがＣＩＰＮで重要な役割を果たし得る。化学療法を受けている癌患者（ｐａｔｅｎｔｓ）の抗酸化の機構（例えば、血漿グルタチオン（ＧＳＨ）とα−およびγ−トコフェロール濃度）が減少し、ＧＳＨの酸化還元状態がより酸化された状態になっていることが見出された。痛みを伴うオキサリプラチン誘発神経障害のラットモデルにおいて、酸化ストレスは痛みを媒介する重要な構成要素であることが見出された。オキサリプラチンで処置したラットの血漿中での、坐骨神経と脊髄でのカルボニル化タンパク質およびチオバルビツール酸反応性物質の増加は、それぞれ、これらの場所での結果的なタンパク質の酸化と脂質過酸化を示した。酸化的不均衡は、炎症性疼痛を媒介するものとしても明らかにされる。抗癌剤シスプラチンの使用は、結果として、酸化ストレスの増加に続く後根神経節由来の感覚ニューロンの深刻な細胞死に到る。酸化ストレスはまた、自律神経系を損なうことも見出され、聴力損失などの症状に現れる。抗酸化剤からの結果はまた、ＣＩＰＮの媒介における酸化ストレスの重要な役割を支持している。抗酸化剤シリビニンまたはα−トコフェロールの抗神経障害効果は、約５０％のオキサリプラチン誘発行動変化を示している。ＴＲＰＡ１依存性過敏症を誘発する抗癌剤ボルテゾミブまたはオキサリプラチンの投与により、酸化ストレスの副産物であるカルボキシメチルリジンの血漿中での急速で一過性の増加がもたらされた。ＨＣ−０３００３１またはα−リポ酸（抗酸化剤）のいずれかでの短期全身処置が、細胞毒性薬物の前に投与した場合に、完全に過敏症を防ぐことができた。これらの知見は、ＣＩＰＮを引き起こす際の、酸化ストレスの副産物によるＴＲＰＡ１の早期活性化／感作のための重要な役割を強調している。ＣＩＰＮの発症を防止するために、グルタチオン、アセチル−Ｌ−カルニチンおよびα−リポ酸のような多くの抗酸化ストレス剤のさらなる臨床試験が提案されてきた。
【０００６】
ＣＩＰＮの根底にある別のメカニズムは、グルタミン酸の放出増加によりＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体が強制的に開いたままとなり、ニューロンへの増加したカルシウム流入が可能となり、過興奮そして最終的にニューロン破裂に到る、興奮毒性である。このプロセスの最終結果は、神経因性疼痛としても知られている、疼痛性刺激なしで生じる疼痛である。Ｎ−アセチル−アスパルチル−グルタミン酸（ＮＡＡＧ）は、中枢神経系および末梢神経系に広く分布する豊富な神経ペプチドであり、酵素グルタミン酸カルボキシペプチダーゼによりＮ−アセチル−アスパルチル（ＮＡＡ）およびグルタミン酸へ生理学的に加水分解される。グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ阻害は、ラットにおいて化学療法誘発末梢神経毒性の重症度を低下させることができた。
【０００７】
何ら証明された処置が存在しないため、適切に化学療法誘発末梢神経障害を処置するための方法の必要性がある。本発明は、まさにこのような方法を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法に関する。
【０００９】
本発明の１つの実施形態は、少なくとも１つのチオセミカルバゾン化合物を、必要とする患者に投与することによって、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法に関する。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンまたはその類似体を含む組成物を、必要とする患者に投与することによって、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法に関する。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを含む組成物を、必要とする患者に投与することによって、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法であって、投与するステップが静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所的、経皮または経口である、方法に関する。
【００１２】
本発明は、さらに、式Ｉ：
【化１】
2018090647.tif 000002
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、アミノ−Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ（ａｌｋｏｘｙｅ）−Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルカノイルからなる群から選択され、またはＮＲ１Ｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１または２個の追加の環ヘテロ原子を含んでもよい３〜７員環を一緒になって形成し、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アミノまたはＣ１〜８アルキルであり、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、ハライド、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ヒドロキシアミノ、モノ−Ｃ１〜８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニルおよびＣ２〜８アルキニルからなる群から選択される）
の化合物またはその類似体を含む組成物を投与することによって、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法を含む。
【００１３】
本発明は、さらに、式ＩＩ：
【化２】
2018090647.tif 000003
の化合物またはその類似体を含む組成物を投与することによって、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
簡単および例示の目的のために、本発明の原理を、その種々の例示的な実施形態を参照することによって記載する。本発明の好ましい実施形態が特に本明細書に開示されているが、同原理が他のシステムに等しく適用可能であり、他のシステムで実施され得、そして、そのような変形はいずれも、本発明の範囲から離れるものではない改変の範囲内であることを、当業者は容易に認識するであろう。本発明の開示された実施形態を詳細に説明する前に、本発明は他の実施形態が可能であるので、本発明は、示されるいかなる特定の設定の詳細にもその適用が限定されるものではないことを理解すべきである。本明細書で使用される専門用語は、説明の目的のためであり、限定の目的のためではない。さらに、特定の方法が、特定の順序で本明細書に提示される特定のステップを参照して説明されるが、多くの場合、当業者によって理解されるように、これらのステップはいかなる順序で実行されてもよく、そして、それらの方法は、本明細書に開示されたステップの特定の設定に限定されるものではない。
【００１５】
本発明は、患者にチオセミカルバゾン化合物を含む組成物を投与する工程を含む、化学療法誘発末梢神経障害の処置のための方法に関する。本発明の方法に有用なチオセミカルバゾン化合物の合成のための手段は当技術分野において周知である。このような合成スキームは、米国特許第５，２８１，７１５号、第５，７６７，１３４号、第４，４４７，４２７号、第５，８６９，６７６号および第５，７２１，２５９号に記載されており、これらのその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１６】
ＰＡＮ−８１１の類似体の化学構造が、米国特許第７，４５６，１７９号および特許出願第２００９／０２７５５８７号、第２００６／０１９４８１０号および第２００６／０１６０８２６号に記載されており、それらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１７】
本発明によって必要とされる医薬組成物は、典型的には、本発明の方法において有用な化合物および薬学的に許容され得る担体を含む。本明細書で使用される場合に「薬学的に許容され得る担体」としては、生理学的に適合性である任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが挙げられる。担体のタイプは、意図する投与経路に基づいて選択され得る。種々の実施形態では、担体は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所、経皮または経口投与に適しているものである。薬学的に許容される担体としては、滅菌水溶液または分散液、ならびに滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。いかなる従来の媒体または薬剤も活性化合物と不適合でない限り、本発明の医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。また補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。
【００１８】
治療用組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。その組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の指示された構造物として製剤化され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびそれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持され得る。多くの場合において、組成物中に、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを含めることが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらされ得る。さらに、化合物は、持続放出製剤、例えば、徐放性ポリマーを含む組成物で投与され得る。活性化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、化合物を急速な放出から保護するであろう担体を用いて調製され得る。生分解性生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー（ＰＬＧ）などを用いることができる。そのような製剤の調製のための多くの方法は、一般に当業者に知られている。
【００１９】
無菌の注射用溶液は、上記に列挙した成分の一つまたは組合せとともに必要量の活性化合物を、必要に応じて、適切な溶媒中に組み込み、次いで濾過滅菌によって調製され得る。一般に、分散液は、基本的な分散媒および上記に列挙したものからの他の必要な成分を含む滅菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥であり、凍結乾燥により、その予め滅菌濾過した溶液から活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末が得られる。
【００２０】
投与経路に応じて、化合物は、薬剤を不活性化し得る酵素、酸および他の自然条件の作用から保護するために、材料中でコーティングされてもよい。例えば、化合物は、酵素阻害剤とともに同時投与される適当な担体または希釈剤で、またはリポソームなどの適当な担体で、対象に投与され得る。薬学的に許容され得る希釈剤としては、生理食塩水および水性緩衝溶液が挙げられる。酵素阻害剤としては、膵臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＥＰ）およびトラシロールが挙げられる。リポソームとしては、従来のリポソームのみならず、水中油中水型エマルジョンが挙げられる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、ならびに油中で調製され得る。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有してもよい。
【００２１】
組成物中の活性薬剤（すなわち、１つまたはそれを超えるチオセミカルバゾン）は、好ましくは、治療有効量で組成物中に製剤化される。「治療有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の治療結果を達成し、それによって特定の疾患状態の治療のコースに影響を与えるのに有効な量を指す。活性薬剤の治療有効量は、個体の疾患の状態、年齢、性別および体重、および個体において所望の応答を誘発する薬剤の能力などの要因に応じて変動し得る。投与計画は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。治療有効量はまた、薬剤のいかなる毒性または有害な効果も治療的に有益な効果が上回る量である。別の実施形態では、活性薬剤は、予防有効量で組成物中に製剤化される。「予防有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患前または疾患の初期段階で対象において使用されるため、予防有効量は治療有効量よりも少ないであろう。
【００２２】
組成物中の活性化合物の量は、個体の疾患の状態、年齢、性別および体重などの要因に応じて変動し得る。投与計画は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量を比例的に減少または増加させてもよい。投与の容易性および投与量の均一性のために、単位投与形態で非経口用組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書において使用される単位投与形態は、処置すべき哺乳動物対象のための均一投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体とともに所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位投与形態の仕様は、（ａ）活性化合物のユニークな特徴および達成されるべき特定の治療効果、および（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を配合することの当技術分野に固有の制限によって、決定され、そして、直接的に依存している。
【００２３】
本発明の化合物は、該化合物がその中で唯一の活性薬剤である医薬組成物に製剤化され得る。あるいは、医薬組成物は、追加の活性薬剤を含有し得る。例えば、本発明の２つまたはそれを超える化合物を組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
１９５．２４Ｄａの分子量を有する３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン（以下、「ＰＡＮ−８１１」）は、いくつかの神経変性モデルにおいて強力な神経保護活性を証明してきた。ＰＡＮ−８１１は、ＤＮＡ合成に必要な鍵となる酵素であるリボヌクレオチド還元酵素を阻害するその能力により、もともと癌治療のために開発された。本発明者らの以前の研究により、ＰＡＮ−８１１は、０．４５μΜの濃度で虚血性神経変性を十分に阻止し、１．２μΜの濃度で低酸素誘発神経細胞死を完全に停止させることが証明された。ＰＡＮ−８１１は、動脈閉塞後１時間でラット１匹あたり５０μｇの用量で、脳室内に（ｉ．ｃ．ｖ．）投与された。連続した脳切片の染色およびコンピュータ支援定量分析により、ＰＡＮ−８１１は、ＰＡＮ−８１１処置ラットで梗塞体積を５９％減少させることが証明された。本発明者らはまた、ＰＡＮ−８１１の単回静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス注射の効果を調べた。７５％またはそれを超える脳血流の減少を伴う２時間の中大脳動脈閉塞（ＭＣＡｏ）により、梗塞形成、脳浮腫および有意な数の早死がもたらされた。ＰＡＮ−８１１処置により、２ｍｇ／ｋｇの用量で最大５０％の保護で、用量依存的に梗塞体積が減少した。ＰＡＮ−８１１処置（２ｍｇ／ｋｇ）はまた、脳浮腫の体積の７０％の減少をもたらした。したがって、ＰＡＮ−８１１処置群の死亡率は、まとめて４４％減少した（Ｊｉａｎｇら、２００８）。機構的に、ＰＡＮ−８１１は、グルタミン酸誘発興奮性細胞毒性、Ｃａ２＋流入に関連したベラトリディン誘発ナトリウムチャネルの開口、およびスタウロスポリン誘発アポトーシスを防ぐ。細胞を予め１０μΜ  ＰＡＮ−８１１で２４時間処置した場合、グルタメート傷害（ｉｎｓｕｌｔ）に対してほぼ完全な神経保護が培養神経細胞で観察される。培養では、虚血状態により、細胞内遊離カルシウムの１９倍の増加がもたらされる。ＰＡＮ−８１１の５μΜの用量では、この上昇したレベルを７２％減少させた。陽性対照としてＥＤＴＡを取ることによる無細胞系では、ＰＡＮ−８１１がＥＤＴＡと同じように効率的に遊離カルシウムをキレート化する。また、ＰＡＮ−８１１は多くの方法で効果的に酸化ストレスを抑制する。ＰＡＮ−８１１は、約０．５５μΜのＥＣ５０で、１μΜと低い濃度では過酸化水素誘発ＬＤＨ放出をインビトロで７８％抑制し（未処置／Ｈ２Ｏ２傷害群と比較して、Ｐ＜０．０１で）、１０μΜの濃度では最大の保護（未処置およびＨ２Ｏ２傷害群と比較して、９０％）を達成した。ＰＡＮ−８１１はまた、細胞内の反応性酸素種の抑制によって、ヒトのアルツハイマー病に由来し年齢にマッチした嗅神経上皮細胞の酸化的ストレス誘発細胞死を阻害した。重要なことは、ＰＡＮ−８１１は、無細胞系においてフリーラジカルスカベンジャーとして明らかにされ、そこで５００μΜの安定なフリーラジカルのジフェニルピクリルヒドラジルの７０％を減少させた。まとめると、ＰＡＮ−８１１は、２つの薬剤標的、すなわち酸化ストレスおよび遊離カルシウムを有する強力な神経保護剤として明らかにされた。
【００２５】
化学療法誘発末梢神経障害における興奮性神経毒性と酸化ストレスの重要な役割、およびまたＰＡＮ−８１１の強力な遊離カルシウムキレート化および抗酸化効果に基づき、本発明者らは、ＰＡＮ−８１１が化学療法誘発末梢神経障害の治療薬剤であることを発見した。ＰＡＮ−８１１は、代謝拮抗剤（シタラビン、グルダラビン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、メトトレキサート、チオグアニン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素）、有糸分裂阻害剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（トポテカン、イリノテカン（ｉｒｅｎｏｔｅｃａｎ））、パクリタキセル、ドセタキセルおよびアスパラギナーゼのみならず、アルキル化剤（ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イホサミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、ダカルバジン、プロカルバジン）、抗腫瘍抗生物質（ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシド、テニポシド）および放射線療法によっても引き起こされる化学療法誘発末梢神経障害を阻害するはずである。また、ＰＡＮ−８１１は、イクサベピロン、三酸化ヒ素、エトポシド、ヘキサメチルメラミン、イホスファミド、メトトレキサート、プロカルバジン、エポチロン、ボルテゾミブ、サリドマイドおよびレナリドマイドなどの他の抗癌剤によって引き起こされる化学療法誘発末梢神経障害を阻害するはずである。
【００２６】
特定の例示的な実施形態を参照して本発明を記載したが、当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、記載した本発明の実施形態に種々の改変を行うことができる。本明細書で使用される用語および記載は、例示のみのために記述されたものであって、制限を意図するものではない。特に、本発明を例により記載したが、種々の組成物およびプロセスが本明細書に記載された本発明の概念を実施することになるであろう。本発明を種々の用語および特定の実施形態で記載し開示したが、本発明の範囲がそれらによって限定されることを意図するものではなく、またそれらによって限定されるとみなされるべきではなく、それによって限定されるものではなく、本明細書の教示によって示唆され得るそのような他の改変または実施形態も、特にここに添付される特許請求の範囲の広がりと範囲内にあるとして、特に保有される。次の特許請求の範囲に定義されている発明およびその同等物の範囲内で、これらおよび他の変形が可能であることを当業者は認識するであろう。
本発明の特定の実施形態では、以下の項目が提供される。
（項目１）
少なくとも１つのチオセミカルバゾン化合物またはその類似体を含む組成物を患者に投与するステップを含む、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法。
（項目２）
前記少なくとも１つのチオセミカルバゾン化合物が３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン（ＰＡＮ−８１１）を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記投与するステップが静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所的、経皮または経口である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記組成物が注射可能および／または注入可能な溶液である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記組成物がマイクロエマルジョンとして製剤化される、項目２に記載の方法。
（項目６）
前記組成物がリポソームとして製剤化される、項目２に記載の方法。
（項目７）
少なくとも１つのチオセミカルバゾン化合物（式Ｉ）：
【化３】
2018090647.tif 000004
またはその類似体を含む組成物を患者に投与することを含む、化学療法誘発末梢神経障害を処置する方法。
（項目８）
前記少なくとも１つのチオセミカルバゾン化合物が、式ＩＩ：
【化４】
2018090647.tif 000005
の化合物またはその類似体を含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記投与するステップが静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、局所的、経皮または経口である、項目７に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物が注射可能および／または注入可能な溶液である、項目７に記載の方法。
（項目１１）
前記組成物がマイクロエマルジョンとして製剤化される、項目７に記載の方法。
（項目１２）
前記組成物がリポソームとして製剤化される、項目７に記載の方法。
【外国語明細書】
2018090647000001.pdf