(57)【要約】【課題】化学純度及び光学純度の極めて高い（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を高収率で得る製造方法を提供する。【解決手段】  ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルと、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を得た後、該酒石酸塩を１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行い、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法であって、
ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルと、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を得た後、該酒石酸塩を１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行い、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする製造方法。
【請求項２】
前記晶析における溶媒として、さらにハロゲン化炭化水素を含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記ハロゲン化炭化水素がクロロホルム、ジクロロメタンから選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記晶析における溶媒量が、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩１質量部に対して５〜２０容量部であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化炭化水素の溶媒量が、晶析における溶媒量１００容量部に対し０〜３０容量部であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記晶析における晶析温度が０℃〜８０℃の範囲であることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。 
【請求項７】
前記晶析において晶析温度が４０℃〜８０℃の範囲で前記酒石酸塩を析出せしめた後、さらに前記酒石酸塩を含む溶液を０℃〜４０℃まで冷却することを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。 
【請求項８】
ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルと、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を得る際の溶媒として１−ブタノールを含む溶媒を用い、次いで晶析を行う請求項１〜７記載のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
１−ブタノールを含む溶媒をラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル１質量部に対して４〜１５容量部用いることを特徴とする請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法によって（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を製造した後、得られた（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を用いて、（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法、及び該酒石酸塩を用いた（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル及びその塩の製造方法（以下、「エスシタロプラム」ともいう。）は以下の構造（６）を持ち、その蓚酸塩（７）は周知の抗うつ薬である。
【０００３】
【化１】
2018090521.tif 000002
【０００４】
前記エスシタロプラム（６）は、以下の合成経路で製造する方法が知られており、エスシタプラム蓚酸塩（７）として単離されている。
【０００５】
【化２】
2018090521.tif 000003
【０００６】
（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４）は、エスシタロプラムの重要中間体であり、ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（３）と（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて製造する方法が知られている（下記特許文献１参照）。
【０００７】
前記方法では、ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（（３）の誘導体）の製造後に光学分割が行われ、エナンチオ選択率が９１〜９８％である酒石酸塩（４）が得られることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第４９６６９３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記特許文献１の製造方法では、５０％以上の１−プロパノールを含む溶媒中でラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（３）と（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて、光学分割を行い、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４）を得ている。しかしながら、本発明者らがこの方法によって得た酒石酸塩は（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（３）と（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸のエステル体である不純物１及び不純物２の不純物量が増加することが判明した。当該不純物を除去するためには、酒石酸塩の精製を繰り返す必要があり、大きく収率を損失することとなった。そのため、前記光学分割で酒石酸塩を得る工程において、精製工程を不要とするため、高い化学純度及び光学純度で酒石酸塩を得ることが望まれていた。
【００１０】
【化３】
2018090521.tif 000004
【００１１】
したがって、本発明の目的は、前記工程において高い化学純度及び光学純度で（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４）を得ることにより、高い化学純度、及び光学純度のエスシタロプラム（６）及びその塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らが、化学純度及び光学純度の高い酒石酸塩を得る方法について鋭意検討を行ったところ、ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルと、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を得た後、該酒石酸塩を１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行い、晶析体として当該酒石酸塩を得ることで、不純物である上記エステル体の含有量が低く、高い化学純度及び光学純度を満足する該酒石酸塩が、高収率で得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】
すなわち、第一の本発明は、
（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩の製造方法であって、
ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルと、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を得た後、該酒石酸塩を１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行い、晶析体として当該酒石酸塩を得ることを特徴とする製造方法である。
【００１４】
上記本発明の製造方法においては、以下の態様が好適に採り得る。
［１］前記晶析における溶媒として、さらにハロゲン化炭化水素を含むこと。
［２］前記ハロゲン化炭化水素がクロロホルム、ジクロロメタンから選ばれる少なくとも１種であること。
［３］前記晶析における溶媒量が、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩１質量部に対して５〜２０容量部であること。
［４］前記ハロゲン化炭化水素の溶媒量が、晶析における溶媒量１００容量部に対し０〜３０容量部であること。
［５］前記晶析における晶析温度が０℃〜８０℃の範囲であること。 
［６］前記晶析において晶析温度が４０℃〜８０℃の範囲で前記酒石酸塩を析出せしめた後、さらに前記酒石酸塩を含む溶液を０℃〜４０℃まで冷却すること。 
さらに第二の本発明は、上記の製造方法によって（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を製造した後、得られた（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を用いて、（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリルを製造する方法である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、光学分割工程において、高収率で化学純度及び光学純度の極めて高い（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を得ることが可能である。この製造方法によって得られた前記酒石酸塩よりエスシタロプラム及びその塩を製造することで、高収率で化学純度及び光学純度の極めて高いエスシタロプラム及びその塩を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
＜本発明における酒石酸塩（４）の製造方法＞
本願発明の製造方法は、ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルと、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸とを反応させて、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩を得た後、該酒石酸塩を１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行い、晶析体として当該酒石酸塩を得ることが特徴である。本発明における酒石酸塩（４）は、下記の合成経路により製造することができる。
【００１７】
【化４】
2018090521.tif 000005
【００１８】
ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの遊離体（３ｂ）の製造には、公知の方法を用いることができる。例えば、ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの酸塩（３ａ）を、有機溶媒と水の２層系の溶媒中で塩基を反応させて遊離体（３ｂ）を得ることができる。
【００１９】
ちなみに、前記ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの酸塩は、例えば、以下のように製造することができる。すなわち、化合物（１）と４−ブロモフルオロベンゼンのグリニヤール反応を行い、得られた化合物（２）と塩化３，３−ジメチルアミノプロピルのグリニャール反応を行うことにより、当該酸塩を得ることができる。
【００２０】
前記酸塩における酸として、様々な酸を使用することができるが、例えば、臭化水素酸、酢酸などを挙げることができる。前記酸塩を遊離化させる前記塩基としては、様々な塩基を使用することができるが、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどを挙げることができる。
【００２１】
前記遊離化の溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタンを使用することができ、好ましくは、クロロホルムを使用することができる。前記遊離化の溶媒の溶媒量としては、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル１質量部に対して３〜２０容量部、好ましくは４〜８容量部の溶媒を使用することができる。前記遊離化の反応温度としては、０〜６０℃の範囲で適宜決定することができる。
【００２２】
前記ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの遊離体（３ｂ）を酒石酸化して、前記酒石酸塩（４）を得ることができる。セミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの遊離体（３ｂ）を有機溶媒に溶解し、ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を溶解した溶液を加え、遊離体（３ａ）を酒石酸塩化させることで、酒石酸塩が析出する。この時、ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸として、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を用いた場合には、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４ａ）が選択的に析出する。一方ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸として、（−）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を用いた場合には、（１Ｒ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（−）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩が選択的に析出する。従って、用いるジ-(p-トルオイル)酒石酸によって、光学純度がおよそ９３％以上の光学分割された酒石酸塩を得ることができる。
【００２３】
前記酒石酸塩化の際の溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、１−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどを使用することができる。酒石酸塩化の際の溶媒量としてはラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（３ａ）１質量部に対して４〜１５容量部の溶媒を使用することができ、好ましくは８〜１２容量部、最も好適には６〜９容量部の範囲であることが好ましい。
【００２４】
また、酒石酸塩化に用いる溶媒にはアキラルな酸を含んでもよい。アキラルな酸は遊離体（３）のエナンチオマーと塩を形成し、光学異性体の溶解度を向上させる効果があり、光学異性体の分離効果を更に高くする。具体的にアキラルな酸は、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸を使用することができ、特に酢酸を使用することが好ましい。
【００２５】
前記酒石酸塩化に用いる（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸の使用量としては、ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル（３ａ）に対して０．２５〜１．０当量の該酒石酸を使用し、好ましくは０．３〜０．５当量の該酒石酸を使用することができる。
【００２６】
（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸の添加方法としては、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を固体のまま添加してもよく、或いは（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸を溶媒に溶解させて、溶液の状態で添加してもよい。
【００２７】
また、酒石酸塩化の温度としては、０〜８０℃の範囲で行うことができ、特に５０〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。
【００２８】
なお、上記生成した酒石酸塩（４）を単離した後、後述する晶析を行っても良いし、あるいは、酒石酸塩（４）が析出した反応溶媒からそのまま晶析を行っても良い。また、反応溶媒からそのまま晶析を行う際には、反応溶媒を除去後、１−ブタノールを含む溶媒を添加して晶析を行っても良いし、反応溶媒として１−ブタノールを含む溶媒を用いて、反応終了後、そのまま晶析を行っても良い。
【００２９】
酒石酸塩化を行う際に、反応温度が高い程酒石酸塩化は速やかに進行するが、一方で反応温度が高い程、エステル体の副生も増加する傾向にある。後述するとおり、１−ブタノールは、酒石酸塩（４）の溶解度が低く、酒石酸塩化によって生成した酒石酸塩が反応系で析出するため、反応温度が高くてもエステル体の副生を抑制することができること、及び、工程が簡便化されるという点で、反応溶媒として１−ブタノールを含む溶媒を用い、反応終了後、そのまま１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行うことが特に好ましい。
【００３０】
＜本発明にかかる酒石酸塩（４）の晶析＞
本発明の製造方法では、上記方法にて（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４）を得た後、該酒石酸塩を１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行い、晶析体として当該酒石酸塩を得ることが特徴である。本発明の製造方法により、高収率で化学純度及び光学純度の極めて高い酒石酸塩（４）を得ることが可能である。
【００３１】
晶析時において、晶析体として化学純度の高い酒石酸塩を得るためには、酒石酸塩を一旦溶媒に溶解させることが必要であるが、上記のとおり溶媒に溶解した状態で加熱すると、エステル体の副生が増加する傾向にある。表１は主な溶媒に対する２５℃での酒石酸塩（４）の溶解度を示すものである。
【００３２】
【表１】
2018090521.tif 000006
【００３３】
表からもわかるとおり、メタノールをはじめとする炭素数１〜３のアルコール溶媒は酒石酸塩（４）の溶解度が比較的高いため、晶析時の熱履歴によってエステル体が副生しやすい。一方本発明の製造方法で用いる１−ブタノールは、これらの溶媒と比して酒石酸塩の溶解度が極めて低く、比較的高温でも酒石酸塩（４）が析出する。一旦析出した酒石酸塩（４）は再溶解することがなく、結果として、晶析時の熱履歴によるエステル体の副生を抑制することができ、且つ１−ブタノール自体が酒石酸塩（４）に対する貧溶媒となるため、高収率で化学純度及び光学純度の極めて高い酒石酸塩（４）を得ることが可能である。
【００３４】
本発明の製造方法において晶析時に用いる１−ブタノールを含む溶媒の使用量としては、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩１質量部に対して５〜２０容量部が好ましい。８〜１２容量部の範囲であることが好ましい。
【００３５】
前記のとおり、酒石酸塩化の溶媒として１−ブタノールを含む溶媒を用い、反応終了後、そのまま１−ブタノールを含む溶媒にて晶析を行う場合には、エステル体の副生の抑制効果、収率、化学純度及び光学純度の観点から遊離体（３ｂ）１質量部あたり４〜１５容量部が好ましい。光学純度の向上効果、及び収率の観点から、特に５〜１０容量部、最も好適には６〜９容量部の範囲であることが好ましい。酒石酸塩化の溶媒量を上記の範囲とすることで、晶析時の溶媒量を前記範囲内とすることができる。
【００３６】
上記１−ブタノールを含む溶媒としては、他の溶媒との混合溶媒としても良い。混合溶媒として用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒の中でも光学純度の向上効果が期待できるため、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素を用いることが特に好ましい。
【００３７】
上記他の溶媒の使用量は、得られる酒石酸塩（４）の単離収率や、反応釜の収量、化学純度、光学純度等を勘案して適宜決定すれば良いが、１−ブタノールを含む溶媒全体を１００容量部とした場合に０〜３０容量部の範囲、特に５〜２５容量部で用いることが好ましい。
【００３８】
本発明の製造方法における酒石酸塩（４）の晶析温度は特に制限されないが、高収率、且つ高純度で酒石酸塩（４）を得るという観点から０℃〜８０℃の範囲であることが好ましい。高純度で酒石酸塩（４）を得るためには、晶析溶媒に酒石酸塩を溶解させた後に、酒石酸塩（４）を析出させるのが好ましく、４０〜８０℃の範囲、特に５０〜７０℃の範囲で酒石酸塩（４）の溶解、及び析出を行うことが好ましい。
【００３９】
また酒石酸塩（４）の析出には、種晶を添加することもできる。種晶を添加することで、結晶の析出を制御することができ、純度の高い酒石酸塩（４）を取得することができる。種晶の添加量は（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４）１００質量部に対して、０．０１質量部〜１質量部が好ましく、特に０．１〜０．５質量部が好ましい。
【００４０】
また、上記温度で酒石酸塩（４）を析出、熟成した後、析出した酒石酸塩（４）を単離することも可能であるが、さらに高収率で酒石酸塩（４）を得ることが可能であることから、上記酒石酸塩（４）を含む溶液を０℃〜４０℃まで冷却し、さらに酒石酸塩（４）を析出させることが好ましい。この時、冷却速度が速すぎると粒子サイズの細かい結晶が析出しやすく、ろ過性が低下する傾向にあるため、冷却速度の好ましい範囲は、１０〜５０℃／ｈｒであり、好ましくは２０〜３０℃／ｈｒである。さらに上記酒石酸塩（４）を含む溶液の冷却後は上記温度を保持して酒石酸塩（４）析出の熟成を行うことが好ましい。熟成時間は、１〜１２時間より好ましくは２〜６時間あれば十分である。
【００４１】
前記方法で得られた酒石酸塩（４）の単離には、例えば、加圧ろ過、減圧ろ過、遠心分離など公知の分離方法を用いることができる。
【００４２】
単離後の酒石酸塩（４）の乾燥には、例えば、減圧乾燥などの方法を用いることができる。減圧乾燥においては、２０〜５０℃の温度で行うことができ、好ましくは３０〜４０℃で行うことができる。
【００４３】
上記方法で得られた酒石酸塩（４）は、リスラリーや晶析（再結晶を含む）等の公知の方法にて純度を向上させることができる。リスラリーや晶析（再結晶を含む）等に用いられる溶媒としては、例えば、1-プロパノール、イソプロピルアルコール、2-プロパノール、1-ブタノール等が挙げられる。
【００４４】
＜本発明にかかる酒石酸塩（４）＞
上記本発明の製造方法によって得られる酒石酸塩（４）、すなわち、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４）は、その化学純度が９９％以上、不純物のエステル体が０．１％以下、光学純度が９７％以上と極めて高い純度を有し、更に高収率で得ることができる。
【００４５】
＜エスシタロプラム及びその塩の製造方法＞
本発明にかかる酒石酸塩（４）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００４７】
＜化学純度の測定＞
本願発明にかかる酒石酸塩（４）の化学純度の測定は、ＨＰＬＣ法を用いて以下の条件で行った。
【００４８】
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２３７ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラ
フィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの
移動相Ａ：アセトニトリル／緩衝液＝１０／９０
移動相Ｂ：アセトニトリル／緩衝液＝６５／３５
緩衝液：リン酸二水素カリウム３．４ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えて
ｐＨ３．０に調製する
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する
カラム温度：４５℃付近の一定温度
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
【００４９】
【表２】
2018090521.tif 000007
【００５０】
＜光学純度の測定＞
本願発明にかかる酒石酸塩（４）の光学純度の測定は、ＨＰＬＣ法を用いて以下の条件で行った。
【００５１】
装置：ウォーターズ社製２６９５
検出器：紫外吸光光度計（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：２４０ｎｍ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５
μｍのセルロース誘導体をコーティングしたシリカゲルが充填されたもの）
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９８／２／０．１
流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２．０ｍｇ／ｍＬ
なお、酒石酸塩（４）の光学純度とは、得られたクロマトグラムにおける酒石酸塩（４）のピーク面積値の、Ｓ体とＲ体の面積値の合計に対する百分率で示した値である。また、該条件によるＨＰＬＣ分析における酒石酸塩（４）の保持時間は３４．１分付近である。またＲ体の酒石酸塩の保持時間は３７．５分付近である。
【００５２】
＜本発明における遊離体（３）＞
撹拌翼、温度計を取り付け、アルゴン置換した１０００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ４８０ｍＬを加え、マグネシウム１２．１ｇ（４９９．９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフルオロベンゼン６．６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌し、３５℃に昇温した。昇温後、ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬１．２ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を加え、還流温度まで昇温した。昇温後、４−ブロモフルオロベンゼン７９．２ｇ（４５２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下後還流温度で１時間攪拌する。撹拌後、室温付近の温度まで冷却し、ブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬を調製した。
【００５３】
撹拌翼、温度計を取り付け、アルゴン置換した５００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ１８０ｍＬを加え、マグネシウム１０．３ｇ（４２３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンのグリニャール試薬２．５ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）を加え、還流温度に昇温した。昇温後、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン４．６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）、トルエン６．５ｍＬを加え、３０分撹拌する。撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン４５．９ｇ（３７７．０ｍｍｏｌ）、トルエン６５ｍＬを滴下し、滴下後還流温度で１時間攪拌した。撹拌後、室温付近の温度まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンのグリニャール試薬を調製した。
【００５４】
撹拌翼、温度計を取り付け、アルゴン置換した２０００ｍＬの四つ口フラスコに、ＴＨＦ１５０ｍＬ、５−シアノフタリド（１）６０ｇ（３７７．０ｍｍｏｌ）を加え、０〜１５℃で撹拌する。０〜１５℃の温度範囲内でブロモフルオロベンゼンのグリニャール試薬を滴下時間３時間で滴下した。滴下後、１時間攪拌し、０〜１５℃の温度範囲内でＮ，Ｎ−ジメチルプロピルアミンのグリニャール試薬を滴下時間３時間で滴下した。滴下後、１時間攪拌し、蒸留水１８ｍＬを０〜１５℃の温度範囲内で滴下した。その後、酢酸１００ｇ蒸留水２２０ｍＬを混合し、酢酸水溶液を調整し、酢酸水溶液を０〜３０℃の温度範囲内で滴下した。滴下後、外温４０〜６０℃の温度範囲で減圧濃縮を行い、ＴＨＦを濃縮した。濃縮残渣に、蒸留水３６０ｍＬ、トルエン４８０ｍＬ、２５％アンモニア水５０ｇを加え、６０℃で３０分撹拌する。撹拌後、有機層と水層に分液し、水層にトルエン９０ｍＬを加え、６０℃で３０分撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分液し、得られた２つの有機層を混合する。混合した有機層に蒸留水９０ｍＬを加え、６０〜８０℃で３０分撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分液し、得られた有機層を外温６０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に、ジエチルエーテル３６０ｍＬを加え、２５℃で撹拌し、溶液を均一化し、蒸留水３６０ｍＬ、４８％臭化水素酸１９．１ｇ（１１３．１ｍｍｏｌ）を室温付近の温度で加え、３０分撹拌し結晶の析出を確認した。結晶の析出確認後、４８％臭化水素酸４１．３ｇ（２４５．１ｍｍｏｌ）を室温付近の温度で加え、減圧濃縮を行い、ジエチルエーテルを濃縮した。ジエチルエーテル濃縮後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、蒸留水１２０ｍＬ、ジエチルエーテル１２０ｍＬにより、濾別した結晶を洗浄した。得られた白色結晶を３０〜５０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの臭化水素酸塩１１８．１ｇ（２７９．０ｍｍｏｌ）を得た。
【００５５】
撹拌翼、温度計を取り付けた２０００ｍＬの四つ口フラスコに、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの臭化水素酸塩を加え、クロロホルム４７２ｍＬ、蒸留水３７４ｍＬ、２３％水酸化ナトリウム水溶液９７．０ｇを加え、２５℃で３０分撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分液し、有機層に蒸留水１１８ｍＬを加え、３０分撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分液し、得られた有機層を外温５０℃で減圧濃縮し、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル遊離体（３）９５．４ｇ（２７９．０ｍｍｏｌ、収率７４％）を取得した。
【００５６】
実施例１
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、ラセミ体の４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル遊離体（３）１０ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）、１−ブタノール４５ｍＬ（遊離体（３）１質量部に対して４．５容量部）、クロロホルム４．４ｍＬ（遊離体（３）１質量部に対して０．４４容量部）を加えた。得られた混合液を６０℃に加熱し、１−ブタノール３０ｍＬ（遊離体（３）１質量部に対して３．０容量部）、酢酸０．４ｍＬの混合溶液に溶解した（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸４．５ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を混合し、遊離体（３）を酒石酸塩化した。酒石酸塩化後、１−ブタノール７５ｍＬ（酒石酸塩（４）１質量部に対して９．４容量部）、クロロホルム４．４ｍＬ（酒石酸塩（４）１質量部に対して０．４４容量部）の溶媒組成のまま、種晶２５ｍｇを加え、６０℃で１時間撹拌し、結晶が析出したのを目視により確認した。結晶の析出確認後、冷却速度２０℃／ｈｒで２０℃まで冷却し、さらに同温度で３時間熟成し結晶を析出させた。熟成後、減圧濾過により析出した結晶を濾別し、１−ブタノール１０ｍＬ（遊離体（３）１質量部に対して１容量部）により、濾別した結晶を２回洗浄した。得られた白色結晶を４０℃で１２時間減圧乾燥し、白色結晶として（酒石酸塩（４）５．４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を得た(収率：３８％、化学純度９９．８３％、不純物１  ０．００２％、不純物２  ０．０１５％、光学純度９８．８３％）。
【００５７】
実施例２〜９、比較例１〜２
溶媒と溶媒量を表２記載の条件とした以外は実施例１と同様にして酒石酸塩（４）を得た。結果を表２に示す。なお、１−ブタノールの使用量は４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリル遊離体（３）の１−ブタノール溶液と（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸の１−ブタノール溶液の混合後の量であり、（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸は遊離体（３）１質量部に対して３．０容量部の１−ブタノールに溶解して使用した。
【００５８】
【表３】
2018090521.tif 000008
【００５９】
＜本発明にかかる酒石酸塩の光学純度＞
実施例１〜９により得られた本発明にかかる酒石酸塩（４）の収率は３５〜４３％、化学純度は９８．５３〜９９．８５％、光学純度は９６．７５〜９９．８４％と高収率、高純度であることを示した。特に化学純度は、不純物１、不純物２の生成が抑制されているため、従来法など（比較例１及び２）により得られる酒石酸塩（４）の化学純度（９８．０２％又は９７．５５％）をはるかに超えるものである。なお、比較例２は前記特許文献１の方法による。
【００６０】
＜（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）酒石酸塩（４ｂ）からエスシタロプラム蓚酸塩（７）への製造例＞
＜本発明にかかる酒石酸塩（４）の遊離化＞
本発明にかかる酒石酸塩（４）を脱酒石酸して遊離体（５）とする遊離化反応を行い、次に該遊離体の閉環反応によりエスシタロプラム（６）を得ることができる。更に、エスシタロプラム（６）に酸付加する塩化反応により、エスシタロプラムの塩を得ることができる。特に、個体として得るためにエスシタロプラム蓚酸塩（７）とすることが好ましい。これらの製造方法としては、公知の方法を特に制限なく用いることができる。以下に、エスシタロプラム（６）及びエスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造の実施例を示した。
【００６１】
実施例１０
＜（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルヘミ（＋）−ジ−（ｐ−トルオイル）遊離体（５）の製造＞
撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１で取得した再結晶体（４ｂ）４．３ｇ（８．０ｍｍｏｌ、純度９９．８３％、光学純度９８．８３％）、トルエン２１ｍＬ、水２１ｍＬ、２３％水酸化ナトリウム水溶液２．８ｇを加え２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分離し、有機層を４．３ｍＬの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの遊離体（５）２．７ｇ（８．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を取得した。
【００６２】
＜エスシタロプラム（６）の製造＞
（１Ｓ）−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシブチル］−３−（ヒドロキシメチル）−ベンゾニトリルの遊離体（５）２．７ｇにトルエン２４ｍＬ、トリエチルアミン１．８ｇを加え−５℃で３０分撹拌した。塩化トシルのトルエン溶液（１．７ｇ／８ｍＬ）を加え、５℃で１時間撹拌した。次いで水５ｍＬ、２５％アンモニア水１．４ｇを加え、２５℃で３０分間撹拌した。撹拌後、有機層と水層を分離し、有機層を水５ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し、（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（エスシタロプラム）２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ、収率８９％）の黄色オイルを取得した。
【００６３】
＜エスシタロプラム蓚酸塩（７）の製造＞
得られたエスシタロプラム（６）２．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を撹拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの三つ口フラスコに加え、アセトニトリル１２ｍＬを加え溶解し、５０℃で３０分撹拌した。撹拌後、蓚酸０．７ｇ（７．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１２ｍＬに溶解した溶液を加え、３０分撹拌し、種晶２．３ｍｇを加え、結晶の析出を確認した。撹拌後、溶液を５℃まで冷却し1時間熟成した。減圧ろ過を行い、アセトニトリル２．３ｍＬで２回洗浄することによって得られた白色結晶を４０℃で１５時間減圧乾燥し、（１Ｓ）−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル蓚酸塩（エスシタロプラム蓚酸塩）の白色結晶２．６ｇ（６．４ｍｍｏｌ）を得た（収率８９％、純度９９．９０％、光学純度９８．８１％）。