(57)【要約】      （修正有）【課題】抗線維症剤として有用なアリールカルボニル及びヘテロアリールカルボニルアントラニル酸塩を提供する。【解決手段】例えば、次式群で例示される化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。2018012700.tif 000160【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2018012700.tif 000139
｛式中、Wは、CR7及びNからなる群から選択され；
Aは、-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-及び-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-
からなる群から選択され、ここでYは、O、S、NR12からなる群から選択され、p及びsはそ
れぞれ、0、1、及び2からなる群から独立して選択される整数であり、q及びrはそれぞれ0及び1からなる群から独立して選択される整数であり、p+q+r+sは、1、2、及び3からなる
群から選択される整数であり；
Z1-Z2は、N-C=及びC=Cからなる群から選択され；
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択され；
X2は、NR13及び(CH2)tからなる群から選択され、ここでtは0及び1からなる群から独立
して選択される整数である；
Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
ケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任
意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH
、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任
意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されて
いてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14
、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはR2及びR3は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R12、R13、R15、R16、及びR17は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R14は、H、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
mは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；並びに
m+nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
式中、R2は-X3-R18であり、R3は-X4-R19であり、ここで
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル(cyclokalkyl)、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリ
ール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び、複素環式若しくは縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR20R21、O、NR22及びSからなる群から選択され
る；
R20及びR21は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10
ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択される；並びに
R22は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R18及びR19が縮合して5または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Z1-Z2はC=Cである、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
Dはフェニル、、C3-C6シクロアルキル、C2-C5ヘテロシクロアルキル、C2-C5ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R5はCOOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16、SO2R14及びSONR15R16からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R5は、COOH、CONH2、CONHCH3、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及びSON(CH3)2
からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Dは、フェニル及びC2-C5ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
R5置換基は、X2に対してオルトである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Dは、C3-C6シクロアルキル及びC2-C5ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、
請求項１〜７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
R5置換基は、X2に対してジェミナルまたはビシナルのいずれかである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
R6は、H及びハロゲンからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１３】
X1は、C=O及びSO2からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化
合物。
【請求項１４】
X2はNR13である、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１５】
R13はH及び任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
WはCR7である、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１７】
R7はHである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
AはCH、CH2CH2、CH=CH、O、OC(O)、OC(S)、OCH2、C(O)O、C(S)O、SCH2、SC(O)、SC(S)、S、SO2CH2、SO2、C(O)S、C(O)NH、C(S)S、NH、NH(CO)、N、N=CH、及びNHCH2からなる群か
ら選択される、請求項１〜１７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１９】
R2及びR3は、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２０】
任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシはC1-C12フルオロアルキルオキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシはC2-C12アルキニルアルキルオキシである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
R1はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項１〜２２のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２４】
R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２５】
R4はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜２４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２６】
R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択さ
れる、請求項１〜２５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２７】
以下の
【化２】
2018012700.tif 000140
【化３】
2018012700.tif 000141
【化４】
2018012700.tif 000142
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤
またはキャリヤを含む、医薬的組成物。
【請求項２９】
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、請求項１〜２７のいずれか1
項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療
法であって、請求項１〜２７のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療
の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
被験者において線維症を抑制する方法であって、請求項１〜２７のいずれか1項に記載の
化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
線維症を抑制するための請求項１〜２７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
線維症に関連する疾患または症状の治療における請求項１〜２７のいずれか1項に記載の
化合物の使用。
【請求項３５】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療における請求項１〜２７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における請求項１〜２７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療用薬剤の製造における請求項１〜２７のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項３８】
式(II)：
【化５】
2018012700.tif 000143
｛式中、
Aは-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-及び-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-か
らなる群から選択され、ここでYは、O、S、及びNR12からなる群から選択され、p及びsは
それぞれ、0、1、及び2からなる群から独立して選択される整数であり、q及びrはそれぞ
れ0及び1からなる群から独立して選択される整数であり、及びp+q+r+sは1、2、及び3からなる群から選択される整数であり；
X1は、C=O、CF2、及びSO2、PO2からなる群から選択され；
X2は、NR13または(CH2)tからなる群から選択され、ここでtは0及び1からなる群から選
択される整数であり；
Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
ケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
R1、R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル
、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立し
て選択されるか；またはR2及びR3は、縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置
換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロ
アルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びア
シルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R12、R13、R15、R16、及びR17は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R14は、H、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
mは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；及び
m+nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項３９】
式中、R1は-X3-R18であり、及びR2は-X4-R19であり、ここで
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR20R21、O、NR22、及びSからなる群から選択さ
れ；
R20及びR21は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10
ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R22は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
式中、R2は-X3-R18であり、R3は-X4-R19であり、ここで
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR20R21、O、NR22、及びSからなる群から選択さ
れ；
R20及びR21は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R22はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
R18及びR19は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、請求項
３９または４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Dはフェニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C5ヘテロアリールからなる群から選択される、
請求項３８〜４１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４３】
R5はH、CN、NO2、及びC1-C6アルキルからなる群から選択される、請求項３８〜４２のい
ずれか1項に記載の化合物。
【請求項４４】
R6はCOOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16、及びSO2R14及びSONR15R16からなる群から選択される、請求項３８〜４３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４５】
R6はCOOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及びSON(CH3)2か
らなる群から選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Dは、フェニル及びC2-C5ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項３８〜４５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４７】
前記R6置換基はX2に対してオルトである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
DはC3-C6シクロアルキル及びC2-C5ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請
求項３８〜４５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項４９】
前記R6置換基は、X2に対してジェミナルまたはビシナルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
R7はH及びハロゲンからなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５１】
X1はC=O及びSO2からなる群から選択される、請求項３８〜４９のいずれか1項に記載の化
合物。
【請求項５２】
X2はNR13である、請求項３８〜５１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５３】
R13はH及び任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルからなる群から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
AはCH2CH2、CH=CH、C(O)O、C(O)S、C(O)NR12、OC(O)、SC(O)、NR12C(O)、CH2CH2CH2、CH=CHCH2、CH2CH=CH、OCH2CH2、SCH2CH2、NR12CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR12、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)NR12CH2、CH2OC(O)、CH2SC(O)、及びCH2NR12C(O)からなる群から
選択される、請求項３８〜５３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５５】
R1、R2及びR3は任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項３８〜５４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５６】
任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシはC1-C12フルオロアルキルオキシである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシはC2-C12アルキニルアルキルオキシである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
R1はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項３８〜５７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５９】
R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項３８〜５８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６０】
R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項３８〜５９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６１】
R1及びR2は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択さ
れる、請求項３８〜６０に記載の化合物。
【請求項６２】
R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択さ
れる、請求項３８〜６０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６３】
以下の
【化６】
2018012700.tif 000144
【化７】
2018012700.tif 000145
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項６４】
請求項３８〜６３のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形
剤またはキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項６５】
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、請求項３８〜６３のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、
前記方法。
【請求項６６】
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療
法であって、請求項３８〜６３のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治
療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６８】
被験者において線維症を抑制する方法であって、請求項３８〜６３のいずれか1項に記載
の化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６９】
線維症を抑制するための請求項３８〜６３のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
線維症に関連する疾患または症状の治療における請求項３８〜６３のいずれか1項に記載
の化合物の使用。
【請求項７１】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療における請求項３８〜６３のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項７２】
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における請求項３８〜６３のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療用薬剤の製造における請求項３８〜６３のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項７４】
式(III)：
【化８】
2018012700.tif 000146
｛Aは、-(CR9R10)p-(Y)q-(C(O))r-(CR11R12)s-及び-(CR9R10)p-(C(O))r-(Y)q-(CR11R12)s-からなる群から選択され、、ここでYは、O、S、NR13からなる群から選択され、p及びsはそれぞれ0、1、及び2からなる群から独立して選択される整数であり、q及びrはそれぞれ0及び1からなる群から独立して選択される整数であり、及びp+q+r+sは1、2、及び3からな
る群から選択される整数であり；
Tは単結合、二重結合、三重結合及び
【化９】
2018012700.tif 000147
からなる群から選択され；
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択され；
X2は、CR17及びNからなる群から選択され；
Z1、Z2、Z3、及びZ4はCR8及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R1、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R15及びR16はH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20
、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任
意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよい
C3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18
、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；R2及びR3は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R6及びR7は、Tが単結合、二重結合または
【化１０】
2018012700.tif 000148
であるときに存在し、Tが三重結合であるときには存在せず、R6及びR7はH、NO2、CN、任
意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH
、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R13、R19、R20及びR21はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、
任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R18はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2
-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；及び
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項７５】
式中、R2は-X3-R22であり、R3は-X4-R23であり、ここで
R22及びR23は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR24R25、O、NR26、及びSからなる群から選択さ
れ；
R24及びR25は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R26はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
R22及びR23は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
X1はC=O及びSO2からなる群から選択される、請求項７４〜７６のいずれか1項に記載の化
合物。
【請求項７８】
X2はNである、請求項７４〜７７のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７９】
AはCH2CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR13、CH2CH=CH、CH=CHCH2、CH=CHC(O)、C(O)CH=CH、C=NC(O)、CH2OC(O)、C(O)OC(O)、CH2SC(O)、C(O)SC(O)、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)CH2NR13、C(O)CH2S、C(O)CH2O、C(S)CH2O、OC(O)、CH2O、C(O)O、CH2S、CH2NR13、CH2CH2、SC(O)、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)NR13、C(S)NR13からなる群から選択される、請求
項７４〜７８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８０】
R2及びR3は任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項７４〜７９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８１】
任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシはC1-C12フルオロアルキルオキシである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシはC2-C12アルキニルアルキルオキシである、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８３】
R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項７４〜８２のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８４】
R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項７４〜８３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８５】
R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択さ
れる、請求項７４〜８４のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８６】
Tは二重結合及び
【化１１】
2018012700.tif 000149
からなる群から選択される、請求項７４〜８５のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８７】
R6はH及びC1-C6アルキルからなる群から選択される、請求項７４〜８６のいずれか1項に
記載の化合物。
【請求項８８】
R7はH、CN、NO2及びC1-C6アルキルからなる群から選択される、請求項７４〜８７のいず
れか1項に記載の化合物。
【請求項８９】
R1はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される、請求項７４〜８８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９０】
R4はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される、請求項７４〜８９のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９１】
R5はHである、請求項７４〜９０のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９２】
R8はH、ハロゲン、COOR18、COR18、CONR19R20、R19R20、SO2R18、及びSONR19R20からなる
群から選択される、請求項７４〜９１のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９３】
R8はH、ハロゲン、COOH、CONH2、CONHCH3、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及
びSON(CH3)2からなる群から選択される、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
nは１である、請求項９２または９３に記載の化合物。
【請求項９５】
以下の
【化１２】
2018012700.tif 000150
【化１３】
2018012700.tif 000151
【化１４】
2018012700.tif 000152
【化１５】
2018012700.tif 000153
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項９６】
請求項７４〜９５のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形
剤またはキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項９７】
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、請求項７４〜９５のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、
前記方法。
【請求項９８】
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療
法であって、請求項７４〜９５のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治
療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１００】
被験者において線維症を抑制する方法であって、請求項７４〜９５のいずれか1項に記載
の化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１０１】
線維症を抑制するための請求項７４〜９５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１０２】
線維症に関連する疾患または症状の治療における請求項７４〜９５のいずれか1項に記載
の化合物の使用。
【請求項１０３】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療における請求項７４〜９５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１０４】
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における請求項７４〜９５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１０５】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療用薬剤の製造における請求項７４〜９５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１０６】
式(IV)：
【化１６】
2018012700.tif 000154
｛式中、
Z-X-Yは、N=C-N、N-C=N、O-C=N、S-C=N、N=C-O、N=C-S、C=C-NH、C=C-O、C=C-S、及びC(O)-C=Nからなる群から選択され；
Aは、結合、SO2、C、C=S、C=O、C=NR9、及びNR9からなる群から選択され；
Tは、結合、二重結合、三重結合、及び
【化１７】
2018012700.tif 000155
からなる群から選択され；
Z1、Z2、Z3、及びZ4はCR8及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R1、R4、R5、R8、R10、及びR11は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換され
ていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルか
らなる群からそれぞれ独立して選択され；
R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任
意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置
換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12
、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはR2及びR3は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R6及びR7は、Tが単結合、二重結合または
【化１８】
2018012700.tif 000156
であるときに存在し、Tが三重結合であるときには存在せず、R6及びR7はH、NO2、CN、任
意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH
、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R9、R13、R14、及びR15はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R12はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意
に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Nは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１０７】
式中、R2は-X2-R16であり、R3は-X3-R17であり、ここで
R16及びR17は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X2及びX3は同一または異なり、結合、CR18R19、O、NR20、及びSからなる群から選択さ
れ；
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R20はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
R16及びR17は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
R2及びR3は任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１０６〜１０８のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１０】
任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシがC1-C12フルオロアルキルオキシである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシがC2-C12アルキニルアルキルオキシである、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１３】
R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１４】
R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択さ
れる、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１５】
Tは二重結合及び
【化１９】
2018012700.tif 000157
からなる群から選択される、請求項１０６〜１１４のいずれか１項の化合物。
【請求項１１６】
R6はH及びC1-C6アルキルからなる群から選択される、請求項１０６〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
R7はH、CN、NO2、及びC1-C6アルキルからなる群から選択される、請求項１０６〜１１６
のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
R1はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される、請求項１０６〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
R4はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される、請求項１０６〜１１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
R5はHである、請求項１０６〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２１】
R8はH、ハロゲン、COOR12、COR12、CONR13R14、NR13R14、SO2R12、及びSONR13R14からな
る群から選択される、請求項１０６〜１２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２２】
R8はH、ハロゲン、COOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及
びSON(CH3)2からなる群から選択される、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
nは１である、請求項１２１または１２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２４】
R8基はY基に対してオルトの位置である、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
以下の
【化２０】
2018012700.tif 000158
【化２１】
2018012700.tif 000159
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１２６】
請求項１０６〜１２５のいずれか1項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、
賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項１２７】
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、請求項１０６〜１２５のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含
む、前記方法。
【請求項１２８】
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、請求項１２７に記載の方法。
【請求項１２９】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療
法であって、請求項１０６〜１２５のいずれか1項に記載の化合物の治療的有効量をかか
る治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３０】
被験者において線維症を抑制する方法であって、請求項１０６〜１２５のいずれか1項に
記載の化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３１】
線維症を抑制するための請求項１０６〜１２５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３２】
線維症に関連する疾患または症状の治療における請求項１０６〜１２５のいずれか1項に
記載の化合物の使用。
【請求項１３３】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療における請求項１０６〜１２５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３４】
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における請求項１０６〜１２５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１３５】
炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治
療用薬剤の製造における請求項１０６〜１２５のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、線維症に関連する病状の治療に有用でありうる化合物に関する。特に本発明は、2-[[(2E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プロプ-2-エノイル]アミノ]安息香酸の縮合
環誘導体、これらの誘導体化合物を含む医薬組成物並びに、組織線維症に関連する特定の症状の治療における誘導体化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
線維症は、臓器または組織で過剰の線維性結合組織が形成または発達するときに発症する。線維症は、肉体的なけが、炎症、感染症、毒への暴露及び他の原因で生じる組織損傷後の創傷治癒過程の一部として起きることがある。組織線維症と関連する症状の例としては、真皮の瘢痕形成、ケロイド、肝線維症、腎臓の線維症(糖尿病性ネフロパシーを含む)、肝硬変、肺間質線維症、糸球体腎炎、心不全(虚血性及び非虚血性)、糖尿病性ネフロパシー、強皮症、手術または装置挿入後の過剰瘢痕組織、進行性腎疾患、高血圧、虚血性心疾患による心不全、心臓弁膜症、高血圧性心疾患、及び肥厚性瘢痕が挙げられる。
【０００３】
細胞外マトリックスの同化は、線維増殖性腫瘍の進行及び転移にも関与する。従って、細胞外マトリックスの蓄積を低減させる戦略は、糖尿病及び非糖尿病の状態の両方における心不全の治療及び予防の潜在的な戦略として推奨されてきた。
【０００４】
現在のところ、線維症の発病メカニズム(病理学的機構)は完全には理解されていない。一般に、線維芽細胞の増殖及び機能は、正常な状態では厳密に制御されている。しかしながら、炎症または組織損傷が深刻だったり長引いたりするような病的状態の場合には、組織修復機構は過度に働いてしまい、制御機構は停止する。過剰な組織修復は、おそらく線維芽細胞の異常増殖及び細胞外マトリックスの代謝異常により、結合組織タンパク質の過剰生産により生じる。そのような現象を生じるサイトカインとしては、線維芽細胞成長因子(FGFファミリー)、形質転換成長因子(TGF-β)、血小板由来の成長因子(PDGF)などが挙
げられる。
【０００５】
抗炎症性物質は、慢性的な炎症を抑制する目的で線維症の治療に使用されてきたが、この治療では効能及び副作用に関して不十分なことがある。線維症に関与すると考えられるサイトカインの産生または活性を抑制する物質を得ようと、多くの研究がなされてきた。トラニラスト(Tranilast)(n-[3,4-ジメトキシシンナモイル]アントラニル酸)は、ケロイ
ド及び強皮症などの線維化皮膚疾患(fibrotic  skin  disorder)の治療に関して日本で使用されている抗炎症性物質である。トラニラストの詳細なメカニズム及び作用様式はいまだ明らかでないが、TGF-βシグナル伝達での主要な中間体であるERKリン酸化を阻止する
能力が、その抗線維化効果(antifibrotic  effect)の根底にあるのかもしれない。トラニラストの既知の作用としては、広範な細胞種におけるTGF-β誘導細胞外マトリックス産生の阻害がある。トラニラストは、糖尿病性心疾患の実験モデルを使用して、心臓線維芽細胞におけるTGF-β誘導コラーゲン合成を弱めること、及びアレルギー性鼻炎及び気管支喘息などのアレルギー性疾患における炎症を抑えることも知られていた。さらに、ラニラストは、抗増殖活性を持つことも知られていた。
【０００６】
しかしながら、近年、特定の患者での遺伝因子がトラニラスト誘導高ビルビリン血症に感受性を与えうることが知見された。どのようにして生じるかという一つの可能性は、グルクロノシルトランスフェラーゼUGT1A1のギルバート症候群多相性(Gilbert's  syndrome
polymorphism)の存在であり、これはトラニラスト誘導高ビルビリン血症に対して高い
感受性となる。そのような高ビルビリン血症は、この症候群に罹患している個体に存在す
る低レベルのUGT1A1グルクロノシルトランスフェラーゼによるのかもしれない。トラニラストそれ自体及びその主要な代謝産物N3(4-デスメチル-トラニラスト)は、UGT1A1の阻害
剤であることが判明しており、ビルビリンの異常代謝及びその蓄積を潜在的に引き起こす。
【０００７】
従って、トラニラストをベースとする化合物は、線維症に関連する疾患、炎症または腫瘍性疾患(良性及び悪性の両方)を特徴とする疾患の治療または予防用の、及びトラニラストに対する代替/アジュバントとしての潜在的な抗線維性、抗炎症性及び抗増殖性または
抗新生物活性を有する、有用な、改善された医薬特性をもつものと予測されるさらなる生物学的活性化合物を提供する可能性をもつ。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様において、本発明は、式(I)：
【化１】
2018012700.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを提供する：
｛式中、
Wは、CR7及びNからなる群から選択され；
Aは、-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-及び-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-
からなる群から選択され、ここでYは、O、S、NR12からなる群から選択され、p及びsはそ
れぞれ、0、1、及び2からなる群から独立して選択される整数であり、q及びrはそれぞれ0及び1からなる群から独立して選択される整数であり、p+q+r+sは、1、2、及び3からなる
群から選択される整数であり；
Z1-Z2は、N-C=及びC=Cからなる群から選択され；
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択され；
X2は、NR13及び(CH2)tからなる群から選択され、ここでtは0及び1からなる群から独立
して選択される整数である；
Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
ケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、及びR11は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任
意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキ
ルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH
、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR15R16、NR15R16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任
意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14
、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはR2及びR3は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R12、R13、R15、R16、及びR17は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R14は、H、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
mは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；並びに
m+nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である｝。
【０００９】
特定の有用性をもつ構造的に関連する化合物の任意のグループに関しては、式（I）の
化合物の変数の特定の態様は、その最終用途において特に有用でありうる。
【００１０】
本発明の第一の側面のある態様においては、R2は-X3-R18であり、R3は-X4-R19であり、ここで
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び、複素環式若しくは縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR20R21、O、NR22及びSからなる群から選択され
る；
R20及びR21は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択される；並びに
R22は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１１】
本発明は、式(Ia)：
【化２】
2018012700.tif 000003
の化合物を提供する。
【００１２】
本発明の第一の側面のある態様においては、R18及びR19は縮合して5または6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の第一の側面のある態様においては、Dはフェニル、、C3-C6シクロアルキル、C2
-C5ヘテロシクロアルキル、C2-C5ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１４】
本発明の第一の側面のある態様においては、R5はCOOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16
、SO2R14及びSONR15R16からなる群から選択される。たとえば、R5は、COOH、CONH2、CONHCH3、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及びSON(CH3)2からなる群から選択される。
【００１５】
本発明の第一の側面のある態様においては、Dは、フェニル及びC2-C5ヘテロアリールからなる群から選択され、R5置換基は、X2に対してオルトである。他の態様においては、D
は、C3-C6シクロアルキル及びC2-C5ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記R5置換基は、X2に対してジェミナルまたはビシナルのいずれかである。
【００１６】
本発明の第一の側面のある態様においては、R6は、H及びハロゲンからなる群から選択
される。
【００１７】
本発明の第一の側面のある態様においては、X1は、C=O及びSO2からなる群から選択される。
【００１８】
本発明の第一の側面のある態様においては、X2はNR13からなる群から選択される。
【００１９】
本発明の第一の側面のある態様においては、R13はH及び任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルからなる群から選択される。
【００２０】
本発明の第一の側面のある態様においては、WはCR7である。
【００２１】
本発明の第一の側面のある態様においては、R7はHである。
【００２２】
本発明の第一の側面のある態様においては、AはCH、CH2CH2、CH=CH、O、OC(O)、OC(S)
、OCH2、C(O)O、C(S)O、SCH2、SC(O)、SC(S)、S、SO2CH2、SO2、C(O)S、C(O)NH、C(S)S、NH、NH(CO)、N、N=CH、及びNHCH2からなる群から選択される。
【００２３】
R2及びR3は、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００２４】
本発明の第一の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシはC1-C12フルオロアルキルオキシである。
【００２５】
本発明の第一の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシはC2-C12アルキニルアルキルオキシである。
【００２６】
本発明の第一の側面のある態様においては、R1はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される。
【００２７】
本発明の第一の側面のある態様においては、R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００２８】
本発明の第一の側面のある態様においては、R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の第一の側面のある態様においては、R4はH及び任意に置換されていてもよいC1-
C6アルコキシからなる群から選択される。
【００３０】
本発明の第一の側面のある態様においては、R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択される。
【００３１】
本発明の第一の側面のある態様においては、式(I)の化合物は、以下の
【化３】
2018012700.tif 000004
【化４】
2018012700.tif 000005
【化５】
2018012700.tif 000006
またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。
【００３２】
第二の側面では、本発明は式(II)：
【化６】
2018012700.tif 000007
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを提供する：
｛式中、
Aは-(CR8R9)p-(Y)q-(C(O))r-(CR10R11)s-及び-(CR8R9)p-(C(O))r-(Y)q-(CR10R11)s-か
らなる群から選択され、ここでYは、O、S、及びNR12からなる群から選択され、それぞれp及びsは、0、1、及び2からなる群から独立して選択される整数であり、それぞれq及びrは0及び1からなる群から独立して選択される整数であり、及びp+q+r+sは1、2、及び3からなる群から選択される整数であり；
X1は、C=O、CF2、及びSO2、PO2からなる群から選択され；
X2は、NR13または(CH2)tからなる群から選択され、ここでtは0及び1からなる群から選
択される整数であり；
Dは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアル
ケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
R1、R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル
、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C
12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立し
て選択されるか；またはR2及びR3は、縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置
換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びア
シルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R12、R13、R15、R16、及びR17は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R14は、H、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；
mは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数であり；
nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数であり；及び
m+nは、1、2、3、4、及び5からなる群から選択される整数である｝。
【００３３】
本発明の第二の側面のある態様においては、式中、R1は-X3-R18であり、及びR2は-X4-R19であり、ここで
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR20R21、O、NR22、及びSからなる群から選択さ
れ；
R20及びR21は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R22は、H、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３４】
本発明は式(IIa)：
【化７】
2018012700.tif 000008
の化合物を提供する。
【００３５】
本発明の第二の側面のある態様においては、式中、R2は-X3-R18であり、R3は-X4-R19であり、ここで
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR20R21、O、NR22、及びSからなる群から選択さ
れ；
R20及びR21は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R22はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３６】
本発明は式(IIb)：
【化８】
2018012700.tif 000009
の化合物を提供する。
【００３７】
本発明の第二の側面のある態様においては、R18及びR19は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の第二の側面のある態様においては、Dはフェニル、C3-C6シクロアルキル、C2-C5ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３９】
本発明の第二の側面のある態様においては、R5はH、CN、NO2、及びC1-C6アルキルから
なる群から選択される。
【００４０】
本発明の第二の側面のある態様においては、R6はCOOR14、COR14、CONR15R16、NR15R16
、及びSO2R14及びSONR15R16からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の第二の側面のある態様においては、R6はCOOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2
、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及びSON(CH3)2からなる群から選択される。
【００４２】
本発明の第二の側面のある態様においては、Dは、フェニル及びC2-C5ヘテロアリールからなる群から選択され、前記R6置換基はX2に対してオルトである。
【００４３】
本発明の第二の側面のある態様においては、DはC3-C6シクロアルキル及びC2-C5ヘテロ
シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6置換基は、X2に対してジェミナルまたはビシナルである。
【００４４】
本発明の第二の側面のある態様においては、R7はH及びハロゲンからなる群から選択さ
れる。
【００４５】
本発明の第二の側面のある態様においては、X1はC=O及びSO2からなる群から選択される。
【００４６】
本発明の第二の側面のある態様においては、X2はNR13である。
【００４７】
本発明の第二の側面のある態様においては、R13はH及び任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルからなる群から選択される。
【００４８】
本発明の第二の側面のある態様においては、AはCH2CH2、CH=CH、C(O)O、C(O)S、C(O)NR12、OC(O)、SC(O)、NR12C(O)、CH2CH2CH2、CH=CHCH2、CH2CH=CH、OCH2CH2、SCH2CH2、NR12CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR12、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)NR12CH2、CH2OC(O)、CH2SC(O)、及びCH2NR12C(O)からなる群から選択される。
【００４９】
本発明の第二の側面のある態様においては、R1、R2及びR3は任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００５０】
本発明の第二の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシはC1-C12フルオロアルキルオキシである。
【００５１】
本発明の第二の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシはC2-C12アルキニルアルキルオキシである。
【００５２】
本発明の第二の側面のある態様においては、R1はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００５３】
本発明の第二の側面のある態様においては、R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００５４】
本発明の第二の側面のある態様においては、R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００５５】
本発明の第二の側面のある態様においては、R1及びR2は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択される。
【００５６】
本発明の第二の側面のある態様においては、R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択される。
【００５７】
本発明の第二の側面のある態様においては、式(II)の化合物は以下の
【化９】
2018012700.tif 000010
【化１０】
2018012700.tif 000011
またはその医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグからなる群から選択される。
【００５８】
第三の側面において、本発明は式(III)：
【化１１】
2018012700.tif 000012
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを提供する：
｛式中、
Aは、-(CR9R10)p-(Y)q-(C(O))r-(CR11R12)s-及び-(CR9R10)p-(C(O))r-(Y)q-(CR11R12)s-
からなる群から選択され、、ここでYは、O、S、NR13からなる群から選択され、p及びsは
それぞれ0、1、及び2からなる群から独立して選択される整数であり、q及びrはそれぞれ0及び1からなる群から独立して選択される整数であり、及びp+q+r+sは1、2、及び3からな
る群から選択される整数であり；
Tは単結合、二重結合、三重結合及び
【化１２】
2018012700.tif 000013
からなる群から選択され；
X1はC=O、CF2またはSO2、PO2からなる群から選択され；
X2は、CR17及びNからなる群から選択され；
Z1、Z2、Z3、及びZ4はCR8及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R1、R4、R5、R8、R9、R10、R11、R12、R15及びR16はH、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C
10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20
、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任
意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18
、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；R2及びR3は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R6及びR7は、Tが単結合、二重結合または
【化１３】
2018012700.tif 000014
であるときに存在し、Tが三重結合であるときには存在せず、R6及びR7はH、NO2、CN、任
意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されてい
てもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR18、SO3H、SO2NR19R20、SO2R18、SONR19R20、SOR18、COR18、COOH
、COOR18、CONR19R20、NR19COR18、NR19COOR18、NR19SO2R18、NR19CONR20R21、NR19R20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R13、R19、R20及びR21はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、
任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R18はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；及び
nは0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である｝。
【００５９】
本発明の第三の側面のある態様においては、式中、R2は-X3-R22であり、R3は-X4-R23であり、ここで
R22及びR23は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X3及びX4は同一または異なり、結合、CR24R25、O、NR26、及びSからなる群から選択さ
れ；
R24及びR25は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR14、SO3H、SO2NR15R16、SO2R14、SONR15R16、SOR14、COR14、COOH、COOR14、CONR15R16、NR15COR14、NR15COOR14、NR15SO2R14、NR15CONR16R17、NR15R16、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R26はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されてい
てもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６０】
本発明の第三の側面のある態様においては、R22及びR23は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい。
【００６１】
本発明の第三の側面のある態様においては、X1はC=O及びSO2からなる群から選択される。
【００６２】
本発明の第三の側面のある態様においては、X2はNである。
【００６３】
本発明の第三の側面のある態様においては、AはCH2CH2CH2、CH2CH2O、CH2CH2S、CH2CH2NR13、CH2CH=CH、CH=CHCH2、CH=CHC(O)、C(O)CH=CH、C=NC(O)、CH2OC(O)、C(O)OC(O)、CH2SC(O)、C(O)SC(O)、C(O)OCH2、C(O)SCH2、C(O)CH2NR13、C(O)CH2S、C(O)CH2O、C(S)CH2O、OC(O)、CH2O、C(O)O、CH2S、CH2NR13、CH2CH2、SC(O)、C(S)O、C(O)S、C(S)S、C(O)NR13、C(S)NR13からなる群から選択される。
【００６４】
本発明の第三の側面のある態様においては、R2及びR3は任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００６５】
本発明の第三の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシはC1-C12フルオロアルキルオキシである。
【００６６】
本発明の第三の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシはC2-C12アルキニルアルキルオキシである。
【００６７】
本発明の第三の側面のある態様においては、R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００６８】
本発明の第三の側面のある態様においては、R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００６９】
本発明の第三の側面のある態様においては、R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の第三の側面のある態様においては、Tは二重結合及び
【化１４】
2018012700.tif 000015
からなる群から選択される。
【００７１】
本発明の第三の側面のある態様においては、R6はH及びC1-C6アルキルからなる群から選択される。
【００７２】
本発明の第三の側面のある態様においては、R7はH、CN、NO2及びC1-C6アルキルからな
る群から選択される。
【００７３】
本発明の第三の側面のある態様においては、R1はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の第三の側面のある態様においては、R4はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される。
【００７５】
本発明の第三の側面のある態様においては、R5はHである。
【００７６】
本発明の第三の側面のある態様においては、R8はH、ハロゲン、COOR18、COR18、CONR19R20、R19R20、SO2R18、及びSONR19R20からなる群から選択される。
【００７７】
本発明の第三の側面のある態様においては、R8はH、ハロゲン、COOH、CONH2、CONHCH3
、CONHOH、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及びSON(CH3)2からなる群から選択される。
【００７８】
本発明の第三の側面のある態様においては、nは１である。
【００７９】
本発明の第三の側面のある態様においては、式(III)の化合物は、以下の
【化１５】
2018012700.tif 000016
【化１６】
2018012700.tif 000017
【化１７】
2018012700.tif 000018
【化１８】
2018012700.tif 000019
【００８０】
第四の側面において、本発明は式(IV)：
【化１９】
2018012700.tif 000020
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグを提供する：
｛式中、
Z-X-Yは、N=C-N、N-C=N、O-C=N、S-C=N、N=C-O、N=C-S、C=C-NH、C=C-O、C=C-S、及びC(O)-C=Nからなる群から選択され；
Aは、結合、SO2、C、C=S、C=O、C=NR9、及びNR9からなる群から選択され；
Tは、結合、二重結合、三重結合、及び
【化２０】
2018012700.tif 000021
からなる群から選択され；
Z1、Z2、Z3、及びZ4はCR8及びNからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R1、R4、R5、R8、R10、及びR11は、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換され
ていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキ
ル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルか
らなる群からそれぞれ独立して選択され；
R2及びR3は、H、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任
意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12
、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはR2及びR3は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
R6及びR7は、Tが単結合、二重結合または
【化２１】
2018012700.tif 000022
であるときに存在し、Tが三重結合であるときには存在せず、R6及びR7はH、NO2、CN、任
意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されてい
てもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH
、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R9、R13、R14、及びR15はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
R12はH、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択され；及び
nは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択される整数である｝。
【００８１】
本発明の第四の側面のある態様においては、式中、R2は-X2-R16であり、R3は-X3-R17であり、ここで
R16及びR17は同一または異なり、H、ハロゲン、C1-10アルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C10シクロアルキルメチル、C3-C10アルケン、C3-C10アルキン、アリール、C5-C20アルカリール、縮合C5-C20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
X2及びX3は同一または異なり、結合、CR18R19、O、NR20、及びSからなる群から選択さ
れ；
R18及びR19は同一または異なり、H、ハロゲン、OH、NO2、CN、NH2、任意に置換されて
いてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC2-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいC6-C18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルアミノ、SR12、SO3H、SO2NR13R14、SO2R12、SONR13R14、SOR12、COR12、COOH、COOR12、CONR13R14、NR13COR12、NR13COOR12、NR13SO2R12、NR13CONR14R15、NR14R15、及びアシルから
なる群から選択され；及び
R20はH、N-保護基、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキル、任意に置換されてい
てもよいC2-C12アルケニル、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニル、任意に置換されていてもよいC1-C10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいC3-C12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいC1-C12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいC6-C18アリール、及び任意に置換されていてもよいC1-C18ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００８２】
本発明の第四の側面のある態様においては、R16及びR17は縮合して5若しくは6員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい。
【００８３】
本発明の第四の側面のある態様においては、R2及びR3は任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００８４】
本発明の第四の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC1-C12アルキルオキシはC1-C12フルオロアルキルオキシである。
【００８５】
本発明の第四の側面のある態様においては、任意に置換されていてもよいC2-C12アルキニルオキシはC2-C12アルキニルアルキルオキシである。
【００８６】
本発明の第四の側面のある態様においては、R2はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００８７】
本発明の第四の側面のある態様においては、R3はH3CO、F2HCF2CO、F2HCO、F3CO、及びCHCCH2Oからなる群から選択される。
【００８８】
本発明の第四の側面のある態様においては、R2及びR3は一緒になってOCF2CF2CO、OCH2CH2O、OCF2O、及びOCH2Oからなる群から選択される。
【００８９】
本発明の第四の側面のある態様においては、Tは二重結合及び
【化２２】
2018012700.tif 000023
からなる群から選択される。
【００９０】
本発明の第四の側面のある態様においては、R6はH及びC1-C6アルキルからなる群から選択される。
【００９１】
本発明の第四の側面のある態様においては、R7はH、CN、NO2、及びC1-C6アルキルから
なる群から選択される。
【００９２】
本発明の第四の側面のある態様においては、R1はH及び任意に置換されていてもよいC1-C6アルコキシからなる群から選択される。
【００９３】
本発明の第四の側面のある態様においては、R4はH及び任意に置換されていてもよいC1-
C6アルコキシからなる群から選択される。
【００９４】
本発明の第四の側面のある態様においては、R5はHである。
【００９５】
本発明の第四の側面のある態様においては、R8はH、ハロゲン、COOR12、COR12、CONR13R14、NR13R14、SO2R12、及びSONR13R14からなる群から選択される。
【００９６】
本発明の第四の側面のある態様においては、R8はH、ハロゲン、COOH、CONH2、CONHOH、CONHCH3、NH2、SO2CH3、SO2NH2、SONHCH3、及びSON(CH3)2からなる群から選択される。
【００９７】
本発明の第四の側面のある態様においては、nは１である。
【００９８】
本発明の第四の側面のある態様においては、R8基はY基に対してオルトの位置である。
【００９９】
本発明の第四の側面のある態様においては、式(IV)の化合物は、以下の
【化２３】
2018012700.tif 000024
【化２４】
2018012700.tif 000025
またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグからなる群から選択される。
【０１００】
本発明は、本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物と、医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物も提供する。
【０１０１】
本発明はまた、線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法を提供する。前記疾患または症状は、線維性皮膚疾患(fibrotic  skin  disorder)、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択されることができる。
【０１０２】
本発明はまた、炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患
または症状の治療法であって、本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、被験者において線維症を抑制する方法であって、本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１０４】
本発明はまた、線維症を抑制するための本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の使用を提供する。
【０１０５】
本発明はまた、線維症に関連する疾患または症状の治療における本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の使用を提供する。
【０１０６】
本発明はまた、炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾
患または症状の治療における本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の使用を提供する。
【０１０７】
本発明はまた、線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の使用を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾
患または症状の治療用薬剤の製造における本発明の上記第一、第二、第三または第四の側面のいずれかの化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT98によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図２】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT108によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図３】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT109によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図４】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT113によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図５】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT121によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図６】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT122によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図７】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT126によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図８】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT128によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図９】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT129によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図１０】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT130によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。
【図１１】10μM、30μM及び100μM(SEM)における化合物FT132によるTGF-β刺激プロリン取り込みの平均%阻害を示すグラフである。100%を超える平均%阻害は、図５、６及び９において細胞ストレスまたは死を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
本明細書において、当業者によく知られる多くの用語を使用する。明確にするために、多くの用語を定義する。
【０１１１】
本明細書中で使用するように、「非置換(置換されていない：unsubstituted)」なる用
語は、置換基がまったくないか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
【０１１２】
本明細書中で使用される「任意に置換されていてもよい(optionally  substituted)」
なる用語は、その基が一つ以上の水素でない置換基で(縮合多環式系を形成するために)さらに置換されていても融合されていてもよいし、またはさらに置換も融合もされていないことを意味する。特定の態様では、置換基は、ハロゲン、=O、=S、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、-COOH、-COR11、-C(O)OR11、CONHR11、NHCOR11、NHCOOR11、NHCONHR11、C(=NOH)R11、-SH、-SR11、-OR11及びアシルからなる群から独立して選択される一つ以上の基である。
【０１１３】
基または基の一部としての「アルキル」は、他に記載しない限り、直鎖若しくは分岐脂肪族炭化水素基、好ましくはC1-C14アルキル、より好ましくはC1-C10アルキル、最も好ましくはC1-C6を意味する。好適な直鎖若しくは分岐C1-C6アルキル置換基としては、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。前記基は末端基または橋架基であってもよい。
【０１１４】
「アルキルアミノ」としては、他に特記しない限り、モノ-アルキルアミノ及びジアル
キルアミノが挙げられる。「モノ-アルキルアミノ」は、アルキルが上記定義の通りであ
る-NH-アルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」は、それぞれのアルキルが同一または異なり、それぞれアルキルに関して上記定義の通りである-N(アルキル)2基を意味する
。アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。前記基は末端基でも橋架基であって
もよい。
【０１１５】
「アリールアミノ」としては、他に特記しない限り、モノ-アリールアミノ及びジ-アリールアミノのいずれをも含む。式：アリールNH-(式中、アリールは本明細書中で定義の通りである)の基を意味する。ジアリールアミノは、式：(アリール)2N-（式中、各アリールは同一または異なり、それぞれアリールに関して定義したとおりである）の基を意味する。前記基は末端基または橋架基であってもよい。
【０１１６】
「アシル」は、アルキル-CO-基(式中、アルキルは本明細書中に定義の通りである)を意味する。アシルの例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１１７】
基として、または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、これは好ましくは直鎖に2〜14個の炭素原子、2〜12個の炭素原子、最も好ましくは直鎖に2〜6個の炭素原子をもつ、直鎖または分岐であってもよい。前記基は、直鎖に複数の二重結合を含むことができ、それぞれの幾何学的位置は独立してEまたはZである。例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル及びノネニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１１８】
「アルコキシ」は、-O-アルキル(式中、アルキルは本明細書に定義の通りである)をさ
す。好ましくは、前記アルコキシはC1-C6アルコキシである。例としては、メトキシ及び
エトキシが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１１９】
「アルケニルオキシ」は、-O-アルケニル基（式中、アルケニルは本明細書に定義の通
りである）をさす。好ましいアルケニルオキシ基はC1-C6アルケニルオキシ基である。前
記基は末端基または橋架基であってもよい。
【０１２０】
「アルキニルオキシ」は、-O-アルキニル基（式中、アルキニルは本明細書に定義の通
りである）をさす。好ましいアルキニルオキシ基は、C1-C6アルキニルオキシ基である。
前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２１】
「アルコキシカルボニル」は、-C(O)-O-アルキル基（式中、アルキルは本明細書に定義の通りである）をさす。前記アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。例として
はメトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２２】
「アルキルスルフィニル」は、-S(O)-アルキル基(式中、アルキルは上記定義の通りで
ある)をさす。前記アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。例示的なアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２３】
「アルキルスルホニル」は-S(O)2-アルキル基(式中、アルキルは上記定義の通りである)をさす。前記アルキル基は好ましくはC1-C6アルキル基である。例としては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２４】
基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を含む脂肪族炭化水
素基を意味し、これは好ましくは直鎖に2〜14個の炭素原子、より好ましくは2〜12個の炭素原子、より好ましくは2〜6個の炭素原子をもつ直鎖または分岐であってもよい。例示的
な構造としては、エチニル及びプロピニルが挙げられるが、これらに限定されない。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２５】
「アルキルアミノカルボニル」は、アルキルアミノ-カルボニル基(式中、アルキルアミノは上記定義の通りである)をさす。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２６】
「シクロアルキル」は、他に特記しない限り、好ましくは一つの環当たり3〜9個の炭素を含む、飽和または部分的に飽和した、単環式または縮合若しくはスピロ多環式、炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどをさす。これは、単環式系、たとえばシクロプロピル及びシクロヘキシル、二環式系、たとえばデカリン、並びに多環式系、たとえばアダマンタンが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２７】
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合を含み、好ましくは一
つの環当たり5〜10個の炭素原子を持つ非芳香族単環式または多環式環系を意味する。例
示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクヘプテニルが挙げられる。前記シクロアルケニル基は一つ以上の置換基で置換されていてもよい。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１２８】
アルキル及びシクロアルキル置換基の上記議論は、他の置換基のアルキル部分、たとえばアルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルエステル置換基などに適用されるが、これらに限定されない。
【０１２９】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル-アルキル基(ここで、前記シクロアルキル及びアルキル部分は既に記載されている)を意味する。例示的なモノシクロアルキル
アルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１３０】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【０１３１】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つの環に窒素、硫黄、酸素から選択される
少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和または部分飽
和の単環式、二環式、または多環式環をさす。それぞれの環は、好ましくは3〜10員であ
り、より好ましくは4〜7員である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例としては、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、1,3-ジアゼパン、1,4-ジアゼパン、1,4-オキサゼパン及び1,4-オキサチアパンが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１３２】
「ヘテロシクロアルケニル」は、上記の通りであるが、少なくとも1つの二重結合を含
むヘテロシクロアルキルをさす。前記基は末端基または橋架基であってもよい。
【０１３３】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル-アルキル基(式中、前記ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分は先に記載の通りである)をさす。例示的なヘテ
ロシクロアルキルアルキル基としては、(2-テトラヒドロフリル)メチル、(2-テトラヒド
ロチオフラニル)メチルが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１３４】
「ヘテロアルキル」は、その一つ以上がS、O、P及びNから選択されるヘテロ原子で置換された、鎖の中に好ましくは2〜14個の炭素原子、より好ましくは2〜10個の炭素原子をも
つ直鎖または分岐鎖アルキル基をさす。例示的なヘテロアルキルとしては、アルキルエーテル類、二級及び三級アルキルアミン類、アミド、アルキルスルフィドなどが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。本明細書中で使用するように、橋架基の文脈で使用する場合、直鎖(normal  chain)は、橋架基の二つの末端部分を連結している原
子のまっすぐな鎖(direct  chain)をさす。
【０１３５】
基または基の一部としての「アリール」は、(i)好ましくは1つの環当たり5〜12個の原
子をもつ、任意に置換されていてもよい単環式、または縮合多環式、芳香族炭素環(全て
が炭素である環原子をもつ環構造)を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナ
フチル；(ii)任意に置換されていてもよい部分飽和二環式芳香族炭素環部分(ここでフェ
ニル及びC5-7シクロアルキルまたはC5-7シクロアルケニル基は一緒に縮合して、環式構造、たとえばテトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルを形成する)が挙げられ
る。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１３６】
「アリールアルケニル」は、アリールアルケニル基(ここで、前記アリール及びアルケ
ニルは先に記載の通りである)を意味する。例示的なアリールアルケニル基としてはフェ
ニルアリルが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１３７】
「アリールアルキル」は、アリールアルキル基(ここで、前記アリール及びアルキル部
分は先に記載の通りである)を意味する。好ましいアリールアルキル基は、C1-5アルキル
部分を含む。例示的なアリール-アルキル基としては、ベンジル、フェネチル及びナフテ
レンメチルが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１３８】
単独または基の部分としての「ヘテロアリール」は、芳香環に環原子として一つ以上のヘテロ原子をもち、環原子の残りは炭素原子である芳香環(好ましくは5若しくは6員の芳
香環)を含む基をさす。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられる。
ヘテロアリールの例としては、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト[2,3-b]チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロー
ル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジ
ン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、2-、3-若しくは4-ピリジル、2-、3-、4-、5-、若しくは8-キノリル、1-、3-、4-、若しくは5-イソキノリニル、1-、2-、若しくは3-インドリル及び2-、若しくは3-チエニルが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１３９】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール-アルキル基(ここで前記ヘテロアリール及びアルキル部分は先に記載の通りである)を意味する。好ましいヘテロアリールアル
キル基は低級アルキル部分を含む。例示的なヘテロアリールアルキル基としてはピリジルメチルが挙げられる。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１４０】
他に特記しない限り、基としての「低級アルキル」は、鎖に1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素をもつ直鎖または分岐であってもよい脂肪族炭化水素基を意味し、たとえばメチル、エチル、プロピル(n-プロピル若しくはイソプロピル)またはブチル(n-ブチ
ル、イソブチルまたは三級-ブチル)である。前記基は末端基でも橋架基であってもよい。
【０１４１】
当業者には理解されるように、式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物の合成を通して、化合物の他の官能基を反応させる間に、反応性のアミノまたはカルボキシル官能基を可逆
的に保護するために、アミノ基及び/またはカルボキシル基について保護基を使用するこ
とが必要である場合がある。そのような場合、式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物の遊離アミノ基及び/または遊離カルボキシル基は、アミノ基の脱保護に続いて酸部分を脱保
護するか、またはその逆(酸保護の脱保護に続いてアミノ基を脱保護する)のいずれかにより遊離させることができる。
【０１４２】
使用し得る好適なアミノ保護基の例としては、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、及びウレタン型のブロッキング基)、たとえばベンジルオキシカルボニル(CBz)、4-フェニルベンジルオキシカルボニル、2-メチルベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、4-フルオロベンジルオキシカルボニル、4-クロロベンジルオキシカルボニル、3-クロロベンジルオキシカルボニル、2-クロロベンジルオキシカルボニル、2,4-ジクロロベンジルオキシカルボニル、4-ブロモベンジルオキシカルボニル、3-ブロモベンジルオキシカルボニル、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、4-シアノベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル(tBoc)、2-(4-キセニル)-イソプロポキシカルボニル、1,1-ジフェニル
エト-1-イルオキシカルボニル、1,1-ジフェニルプロプ-1-イルオキシカルボニル、2-フェニルプロプ-2-イルオキシカルボニル、2-(p-トルイル)-プロプ-2-イルオキシカルボニル
、シクロペンタニルオキシ-カルボニル、1-メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、
シクロヘキサニルオキシカルボニル、1-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、2-(4-トルイルスルホノ)-エトキシカルボニル
、2-(メチルスルホノ)エトキシカルボニル、2-(トリフェニルホスフィノ)-エトキシカル
ボニル、フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エニルオキシカ
ルボニル、5-ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、4-アセトキシベンジルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-エチニル-2-プロポキシカルボニル、
シクロプロピルメトキシカルボニル、4-(デシクロキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、1-ピペリジルオキシカルボニルなど；ベンゾイルメチルスルホノ基、2-ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィンオキシドなどが挙げられる。誘導体形成されたアミノ基が続く(単数または複数の)反応条件に合っていて、他の(
単数または複数の)保護基を含む分子の残りの部分を実質的に阻害することなく必要に応
じて選択的に除去することができる限り、実際に使用されるアミノ保護基は重要ではない。好ましいアミノ保護基は、t-ブトキシカルボニル(Boc)、及びベンジルオキシカルボニ
ル(Cbz)である。これらの基のさらなる例は、以下の文献に知見される：Greene，T．W．
及びWuts，P．G．M.，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，第二版；Wiley-Interscience：1991年；第7章；McOmie，J．F．W．(編)、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、Plenum  Press、1973年；及びKocienski，P．J．，Protecting  Groups、第二版、Theime  Medical  Pub．，2000年。
【０１４３】
使用しうるカルボキシル保護基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、p-ニトロベンジル、p-メチルベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4'-ジメ
トキシベンズヒドリル、2,2'4,4'-テトラメトキシベンズヒドリル、t-ブチル、t-アミル
、トリチル、4-メトキシトリチル、4,4'-ジメトキシトリチル、4,4,'4"-トリメトキシト
リチル、2-フェニルプロプ-2-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェ
ナシル、2,2,2-トリクロロエチル、β-(ジ(n-ブチル)メチルシリル)エチル、p-トルエン
スルホノエチル、4-ニトロベンジルスルホノエチル、アリル、シンナミル、1-(トリメチ
ルシリルメチル)プロプ-1-エン-3-イルなどが挙げられる。好ましいカルボニル保護基は
メチル及びt-ブチルである。これらの基のさらなる例は、以下のものに知見される：Greene，T.W.及びWuts，P.G.M．，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis，第二版；W
iley-Interscience：1991年；McOmie，J.F．W.(編)，Protective  Groups  in  Organic 
Chemistry，Plenum  Press，1973年；及びKocienski，P.J.，Protecting  Groups、第二版、Theime  Medical  Pub．，2000年。
【０１４４】
式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物の群には、異性体形、たとえばジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体及び幾何異性体、「E」若しくは「Z」立体配置異性体またはEとZ異性体の混合物として含まれると理解される。ジアステレオ異性体、エナンチオマー及び幾何異性体などの異性体は、物理的及び/または化学的方法により、及び当業者
により分離することができると理解される。
【０１４５】
開示された態様の化合物の幾つかは、単一の立体異性体、ラセミ化合物、及び/または
エナンチオマー及び/またはジアステレオマーの混合物として存在することができる。か
かる単一立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物は、本明細書の範囲内に含まれるものであり、請求されている。
【０１４６】
開示の態様の化合物の幾つかは、一般式：
【化２５】
2018012700.tif 000026
をもつ置換シクロプロパン類である。示された構造は、ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含むシクロプロパンの異性体を含むものとする。
【０１４７】
さらに式(I)〜(IV)は、必要に応じ、化合物の溶媒和形並びに非溶媒和形を含めるもの
とする。従って、それぞれの式は、水和化形並びに非水和形(non-hydrated  form)を含む、表示の構造をもつ化合物を包含する。
【０１４８】
式(I)〜(IV)の化合物に加えて、種々の態様の化合物としては、医薬的に許容可能な塩
、プロドラッグ、N-オキシド及びかかる化合物の活性代謝産物、並びにかかる活性代謝産物の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。
【０１４９】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は、上記定義の化合物の所望の生物学的活性を保持する塩をさし、医薬的に許容可能な酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。式(I)〜(IV)の
化合物の好適な医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。かかる無機酸の例としては、塩酸、硫酸及びリン酸がある。好適な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式カルボン酸並びに、有機酸のスルホン種から選択され、その例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。式(I)〜(IV)の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩基付加塩としては、
リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム及び亜鉛から製造された金属塩、並びに塩素、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から製造した有機塩が挙げられる。有機塩の他の例としては、アンモニウム塩、四級塩、たとえばテトラメチルアンモニウム塩；アミノ酸付加塩、たとえばグリシン及びアルギニンとの塩がある。医薬的に許容可能な塩の追加情報は、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第19版、Mack  Publishing  Co．，Easton、PA  1995年に知見することができる。
固体である薬剤の場合には、当業者は本発明の化合物、薬剤及び塩は様々な結晶または多形で存在することができ、これらは全て本発明及び規定された式の範囲内に含まれるもの
と理解される。
【０１５０】
「プロドラッグ」は、代謝(たとえば加水分解、還元または酸化)によりインビボで式(I)〜(IV)の化合物に転換可能である化合物を意味する。たとえば、ヒドロキシル基を含む
式(I)〜(IV)の化合物のエステルプロドラッグは、インビボ加水分解により親分子に転換
可能である。ヒドロキシル基を含む式(I)〜(IV)の化合物の好適なエステルとしては、た
とえば酢酸エステル(アセテート)、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン-ビス-β-ヒドロキ
シナフトエート、ゲンチジン酸エステル、イソチオン酸エステル、ジ-p-トルオイル酒石
酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルがある。別の例として、カルボキシ基を含む式(I)〜(IV)の化合物のエ
ステルプロドラッグは、インビボ加水分解により親分子に転換可能である。(エステルプ
ロドラッグの例は、F.J.Leinweber、Drug  Metab.Res.,18巻：379頁，1987年に記載され
ているものがある)。
【０１５１】
「治療する(treating)」、「治療する(treat)」、または「治療(treatment)」なる用語は、一般に、一度症状が定まったら、その病名のついた症状の改善または除去をさす。「予防」は通常、症状をみちびきうる病名のついた症状またはプロセスの開始を予防(「一
次」予防)、または症状の兆候の再発を予防するための治療をさす。
【０１５２】
「被験者(subject)」なる用語は、通常、これらに限定されないが、マウス、モルモッ
ト、ブタ、犬、馬、またはヒトなどの任意の温血動物をさす。一態様において、前記被験者はヒトである。
【０１５３】
「治療的有効量」または「有効量」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るのに十分な量である。有効量は、一回以上の投与で投与することができる。有効量は通常、病状の進行を緩和、改善、安定化、逆行、減速または遅延させるのに十分である。
【０１５４】
「医薬的に許容可能な」なる用語は、一般に製剤などの他の成分、及び/または治療さ
れる被験者と化学的及び/または毒物学的に適合性(compatible)である物質または組成物
をさす。
【０１５５】
「本発明の化合物」(他に具体的に特定しない限り)なる用語は通常、化合物、そのプロドラッグ、前記化合物及び/またはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩、及び前記化合
物、塩及び/またはプロドラッグの水和物または溶媒和物、並びに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む)、互変異性体及び同位体で標識された化合物
をさす。本発明の化合物は、非溶媒和形並びに水、エタノールなどの医薬的に許容可能な溶媒と溶媒和形で存在することができ、本発明は、溶媒和形及び非溶媒和形の両方の形を包含するものとする。
【０１５６】
本発明の化合物に関連して使用する場合に「その誘導体」なる用語は、通常、プロドラッグ、本化合物及び/またはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩、及び本化合物、塩及
び/またはプロドラッグの水和物または溶媒和物をさす。
【０１５７】
本発明の化合物は、式(I)の化合物：
【化２６】
2018012700.tif 000027
｛式中、W、A、Y、Z1-Z2、p、s、q、r、X1、X2、t、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、m、及びnはそれぞれ、式(I)に関連し
て先に定義されたとおりである｝を包含する。
【０１５８】
本発明の化合物は、式(II)：
【化２７】
2018012700.tif 000028
｛式中、A、Y、p、s、q、r、X1、X2、D、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、m、及びnは、それぞれ式(II)に関連して先に定義さ
れたとおりである｝を包含する。
【０１５９】
本発明の化合物は、式(III)：
【化２８】
2018012700.tif 000029
｛式中、A、Y、p、s、T、X1、X2、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20及びR21並びにnはそれぞれ、式(III)に関連して先に定義されたとおりである｝も包含する。
【０１６０】
本発明の化合物は、式(IV)：
【化２９】
2018012700.tif 000030
｛式中、Z-X-Y、A、T、Z1、Z2、Z3、Z4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15及びnはそれぞれ、式(IV)に関連して先に定義されたとおりである｝も包含する。
【０１６１】
本発明の具体的な化合物としては、以下のもの：
【化３０】
2018012700.tif 000031
【０１６２】
【化３１】
2018012700.tif 000032
【０１６３】
【化３２】
2018012700.tif 000033
【０１６４】
【化３３】
2018012700.tif 000034
【０１６５】
【化３４】
2018012700.tif 000035
【０１６６】
【化３５】
2018012700.tif 000036
【０１６７】
【化３６】
2018012700.tif 000037
【０１６８】
【化３７】
2018012700.tif 000038
【０１６９】
【化３８】
2018012700.tif 000039
またはその医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０１７０】
本発明の化合物はトラニラスト(2-[[(2E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エノ
イル]アミノ]安息香酸)の縮合環類似体であることは、上記の記載から明らかであろう。
本発明の化合物は、それ自体、ERKリン酸化を阻害するの能力をもちうるので、被験者に
投与すると、抗線維症剤として作用する能力をもちうる。しかしながら、本発明の化合物
は、ERKリン酸化の阻害を介して作用する抗線維症剤に限定されず、ERKリン酸化の阻害を含まないメカニズムを介する抗線維症活性をもつことも可能である。
【０１７１】
従って、本発明の化合物は、線維症を抑制、改善または阻害する能力を使用し得る複数の用途を見出すことができる。たとえば、式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物は、線維症と関連する、または炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患を特徴とする疾患ま
たは症状の治療に使用することができる。
【０１７２】
線維症に関連する疾患または症状は、線維性皮膚疾患(fibrotic  skin  disorder)、たとえばケロイド、肥厚性瘢痕及び強皮症；肺病、たとえば肺線維症；心疾患、たとえば虚血性心疾患、心臓弁膜症及び高血圧性心疾患による心不全、糖尿病性心筋症及び高血圧症；並びに腎臓病、たとえば進行性腎疾患、肝硬変、糸球体腎炎並びに糖尿病性ネフロパシーから選択することができる。具体的な態様では、疾患または症状は、糖尿病性心疾患、糖尿病性腎臓病、または糖尿病性心筋症である。
【０１７３】
糖尿病性心筋症は、被験者のI型またはII型糖尿病のどちらかの合併症である、被験者
での任意の一種以上の心臓病理学及び/または心臓機能障害をさす。糖尿病は、徴候性で
あっても無徴候性であってもよい。糖尿病性心筋症の特徴である心臓病理学としては、筋細胞肥大(myocellular  hypertrophy)、心筋線維症、及び場合により左心室肥大が挙げられる。想定される病理学は、冠状動脈疾患から発生する合併症から独立して発生するが、糖尿病の合併症及び冠状動脈の合併症はいずれも同じ被験者で見られる可能性がある。拡張機能障害、たとえば、拡張早期雑音の機能障害、等容性弛緩の長期化及び高い心房充満(increased  atrial  filling)は、糖尿病性心筋症の特徴を示しており、ドップラー二次元心エコー検査法(たとえばRedford  MMら.，JAMA(2003年)289巻：194-203頁)などのドップラー法、または初期若しくは温和な機能障害の放射性核種イメージングを使用して、及びより深刻な機能障害に関しては標準的な心エコー検査により同定することができる。
【０１７４】
心臓線維症(cardiac  fibrosis)は、心臓の内膜及び筋肉における細胞成分及び細胞外
成分を含む、線維組織の形成をさす。十分な量で存在する場合には、線維組織によって、心臓の一つ以上の領域で収縮性が低下して、心拍出量で機能障害が起きる。
【０１７５】
あるいは、またはさらに、本化合物は、炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患
により特徴付けられる疾患または症状の治療に有用であるとも予測される。炎症により特徴付けられる疾患または症状は、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、I型及びII型糖尿病、全身性エリトマトーデス、エリトマトーデス、拒絶反
応及び炎症性大腸疾患から選択することができる。良性若しくは悪性腫瘍性疾患は、当業者に知られる任意のものであってよい。
【０１７６】
本化合物は、線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造に使用することができる。あるいは本発明の化合物、炎症及び/または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特
徴付けられる疾患または症状の治療用薬剤の製造に使用することができる。
【０１７７】
式(I)、(II)、(III)及び(IV)の化合物は、経口若しくは直腸などの経腸投与用の任意の許容モードにより、または皮下、筋肉内、静脈内及び皮内経路などの非経口投与によりヒトに投与することができる。注射はボーラス投与(急速静注：bolus)または持続輸注若し
くは間欠的注入により実施することができる。活性化合物は通常、医薬的に許容可能なキャリヤ若しくは希釈剤に、治療的有効用量を患者に送達するのに十分な量で含める。
【０１７８】
化合物を使用する際、これらは化合物を生物学的に利用可能にする任意の形態または様式(mode)で投与することができる。製剤を製造する当業者は、選択した化合物の特定の特
徴、治療すべき症状、治療すべき症状の段階、及び他の関連する状況に依存して、投与の適切な形態及び様式を容易に選択することができる。詳細は、Remingtons  Pharmaceutical  Sciences、第19版、Mack  Publishing  Co．(1995年)を参照されたい。
【０１７９】
本化合物は、単独で、または医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤若しくは賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形状で投与することができる。化合物は、それ自体としてまたはその医薬的に許容可能な塩若しくは誘導体の形状で投与することができる。
【０１８０】
しかしながら本化合物は、所望の投与様式に依存して配合される医薬組成物の形状で通常使用される。さらなる態様では、本発明は、式(I)、(II)、(III)または(IV)の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤ、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本組成物は、当業者に知られる方法で製造する。
【０１８１】
他の態様では、本発明は、本発明の一種以上の医薬成分を充填した一つ以上の容器を含む医薬パック(pharmaceutical  pack)またはキットを提供する。かかるパックまたはキットには、(単数または複数の)薬剤の単位服用量の入った容器を知見することができる。キットは、(凍結乾燥した組成物を含む)濃縮物として効果的な薬剤を含む組成物を含むことができ、これは使用前にさらに希釈することができるか、使用濃度で提供することができ、ここでバイアルは一回以上の用量を含むことができる。好都合には、キットには医師がバイアルを直接使用することができるように、滅菌バイアルに一回分の用量を準備することができ、バイアルは(単数または複数種類の)薬剤の所望量及び濃度を含む。(単数また
は複数の)そのような容器と共に、使用説明書、または製造を制限する政府機関により規
定された形式の承認を示す通知書、医薬品若しくは生物学的薬剤の使用または販売、ヒトへの投与の用法または販売などの資料を含むことができる。
【０１８２】
本化合物は、記載の疾患/疾病の治療用の(単数または複数種類の)一種以上の追加の薬
剤と組み合わせて使用または投与することができる。成分は、同一製剤または別々の製剤で投与することができる。別々の製剤で投与する場合、本発明の化合物は、(単数または
複数種類の)他の薬剤と連続してまたは同時に投与することができる。
【０１８３】
一種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与できることに加えて、本化合物は、併用療法で使用することができる。併用療法を実施する場合には、通常、化合物は互いに組み合わせて投与する。従って、本発明の一種以上の化合物は、所望の効果を達成するために、(
混合製剤として)同時にまたは連続して投与することができる。二種類の薬剤の併用効果
が優れた治療効果をもたらすようにそれぞれの化合物の治療プロフィールが異なっている場合に、これは特に望ましい。
【０１８４】
注射剤(parenteral  injection)用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な滅菌
の水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション並びに、使用前に滅菌の注射可能な溶液または分散液に再構築するための滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性キャリヤ、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール類(
たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそ
の好適な混合物、植物油(たとえばオリーブ油)、並びに注射可能な有機エステル類、たとえばオレイン酸エチルが挙げられる。好適な流動性は、たとえばレシチンなどのコーティング材料を使用して、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより保持することができる。
【０１８５】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントも含むことができる。微生物の作用を阻止することは、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤を含めることにより確保することができる。糖
、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めるのも望ましい。注射可能な医薬形の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムとゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらすことができる。
【０１８６】
所望により、及びさらに有効に分配するために、本化合物は、ポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフィアなど徐放性または標的指向性送達系(targeted  delivery 
system)に配合することができる。
【０１８７】
注射可能な製剤は、細菌保持フィルター(bacterial-retaining  filter)を通して濾過
することにより、または使用直前に滅菌水(sterile  water)若しくは他の滅菌の注射可能な媒体に溶解若しくは分散することができる滅菌の固体組成物の形状に滅菌剤を配合することによって滅菌することができる。
【０１８８】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒(granule)が挙
げられる。そのような剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも一種の不活性の、医薬的に許容可能な賦形剤またはキャリヤ、及び/または(a)スターチ、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール及びケイ酸(salicic  acid)などのフィラーまたは増量剤(extender)、(b)カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖及びアカシアなどのバインダー、(c)グリセロールなどの吸湿剤(humectant)、(d)寒天培地、炭酸カルシウム、ジャガイモ
若しくはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)パラフィンなどの溶液遅延剤(solution  retarding  agent)、(f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート
などの湿潤剤、(h)カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、及び(i)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム並びにその混合物などの滑剤と混合する。カプセル、錠剤及びピルの場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。
【０１８９】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどとして賦形剤を使用することによりソフト-及びハード-充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用することもできる。
【０１９０】
錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル及び顆粒の固体剤形は、医薬製剤業界で知られる腸溶性コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及びシェルと共に製造することができる。これらは場合により乳白剤を含むことができ、場合により遅延様式で、腸管の特定の部位でのみまたは選択的に(単数または複数種類の)活性成分を放出する組成物であることもできる。使用し得る包埋組成物(embedding  composition)の例としては、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。
【０１９１】
本活性化合物は、適切な場合には、一種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化形にもすることができる。
【０１９２】
経口投与用の液体剤形としては、医薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常使用される不活性希釈剤、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に綿実油、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ひまし油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び、ソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物を含みえる。
【０１９３】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物はアジュバント、たとえば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、フレーバー剤及び香料を含み得る。
【０１９４】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシアルキレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム(aluminium  metahydroxide)、ベントナイト、寒天培地、及びトラガカント、並びにその混合物を含みえる。
【０１９５】
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは好適な非刺激性賦形剤若しくはキャリヤ、室温で固体であるが、体温では液体であるので、直腸または膣腔中で融解して活性化合物を放出する、たとえばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスと前記化合物とを混合することにより製造することができる座薬である。
【０１９６】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては、粉末、パッチ、スプレー、軟膏及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、医薬的に許容可能なキャリヤ及び任意の必要な防腐剤、緩衝剤または必要により噴射剤と共に滅菌条件下で混合する。
【０１９７】
投与される化合物量は、好ましくは症状を治療及び軽減する。治療的有効量は、慣用法を使用して及び、同様の状況下で得られた結果を観察することにより、診断に注意を払って容易に決定することができる。治療的有効量を決定する際には、動物の種類、その大きさ、年齢及び全体的な健康、関与する具体的な症状、症状の重篤度、患者の治療に対する応答、投与した特定の化合物、投与様式、投与した製剤の生物利用能、選択した投与計画、他の薬剤の使用及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されない多くの因子を考慮に入れるべきである。
【０１９８】
典型的な用量は、約0.01〜1000mg/体重kg/日を変動する。小用量(0.01〜1mg/kg/日)を
最初に投与し、続いて約1000mg/kg/日まで用量を増加することができる。患者における応答がかかる用量で不十分な場合、より多い用量(または別のより局所的輸送経路により効
果的な高い用量)を患者の耐容性が許す程度まで使用することができる。より好ましい用
量は、0.1〜300mg/体重kg/日、より好ましくは0.1〜100mg/体重kg/日を変動する。好適な用量は、1日に、一回分の用量以下を複数回(multiple  sub-dose)投与することができる
。
【０１９９】
本化合物は、市販されているか、または既知の手順若しくはその適用を使用して合成しうる出発物質を使用して、当業界で利用可能な方法を使用して、以下に記載の反応経路及び合成スキームを使用して製造することができる。特定の化合物の製造法を以下に概説したが、当業者は記載された化学反応は、様々な態様の他の多くの薬剤を製造するために容易に適合しうることを理解するだろう。たとえば、例示していない化合物の合成は、干渉基(interfering  group)を好適に保護することにより、当業界で知られる他の好適な試薬に変えることにより、または反応条件を日常的に修正することにより、当業者に明らかな修正によりうまく実施することができる。有機合成における好適な保護基のリストは、T.W.Greene's  Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、第3版、John  Wiley  &  Sons、1991年に知見することができる。あるいは、本明細書に開示または当業界で知られ
る他の反応は、種々の態様の他の化合物を製造する適用性をもつものと認識される。
【０２００】
化合物を合成するのに有用な試薬は、当業界で知られる方法に従って得られるか、または合成することができる。
【０２０１】
式(I)の化合物は、アミノベンゼンの酸クロリドへのN-アシル化により合成することが
でき、酸クロリドはカルボン酸から誘導しうる。
【化３９】
2018012700.tif 000040
【０２０２】
カルボン酸前駆体を合成するのに使用する経路は、その前駆体がO-、S-、C-またはN-ベースの誘導体であるかどうかに依存する。
【０２０３】
C-ベース：カルボン酸、エステル及びアルデヒド前駆体合成は以下に示すとおりである。生成したエステルまたはアルデヒド前駆体は、それぞれ標準的な加水分解または酸化反応を使用して対応するカルボン酸に容易に転換することができる。
【０２０４】
【化４０】
2018012700.tif 000041
O-ベース：カルボン酸、エステル及びアルデヒド前駆体合成は以下に示すとおりである。生成したエステルまたはアルデヒド前駆体は、それぞれ標準的な加水分解または酸化反応を使用して対応するカルボン酸に容易に転換することができる。
【化４１】
2018012700.tif 000042
【０２０５】
S-ベース：エステル合成を以下に示す。これらのメチル及びエチルエステル前駆体は、一段階で対応するカルボン酸に容易に転換することができる。
【化４２】
2018012700.tif 000043
【化４３】
2018012700.tif 000044
【０２０６】
N-ベース：エステル合成を以下に示す。これらのメチル及びエチルエステル前駆体は、一段階で対応するカルボン酸に容易に転換することができる。
【化４４】
2018012700.tif 000045
【化４５】
2018012700.tif 000046
【０２０７】
式(II)の化合物は、アミノベンゼンの酸クロリドへのN-アシル化により合成することができ、酸クロリドはカルボン酸から誘導しうる。
【化４６】
2018012700.tif 000047
【０２０８】
5,6-複素環式カルボン酸前駆体を合成する合成スキームを以下に示す。
【化４７】
2018012700.tif 000048
【０２０９】
6,6-複素環式カルボン酸前駆体を合成する合成スキームを以下に示す。
【化４８】
2018012700.tif 000049
【化４９】
2018012700.tif 000050
【０２１０】
式(III)の化合物は、、桂皮酸から誘導した対応する桂皮酸クロリドに、市販で入手可
能なアリールアミン/アミドをN-アシル化することにより合成することができる。
【化５０】
2018012700.tif 000051
【０２１１】
市販で入手可能な前駆体のリスト及びその対応するCAS番号を以下に示す。これらはそ
れぞれ、対応する桂皮酸クロリドと反応させることによりN-アシル化することができる。
【化５１】
2018012700.tif 000052
【０２１２】
式(IV)の化合物は、3-メチル-1H-キノキサリン-2-オン、2-メチル-4H-3,1-ベンゾキサ
ジン-4-オンまたは2-メチル-3H-キナゾリン-4-オンと、置換ベンズアルデヒドを縮合させて合成することにより、縮合複素環式トラニラスト誘導体を提供することができる。中間体は、以下に示すようにしても合成することができる。
【化５２】
2018012700.tif 000053
【０２１３】
置換ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾールは、2-アミノフェノール、2-アミノチオフェノール及びo-フェニレンジアミンとアルデヒドと、触媒として4-メトキシ-TEMPOラジカルを用いる反応により得ることができる。
【化５３】
2018012700.tif 000054
【０２１４】
式(I)〜(IV)の化合物及びこれらの合成における中間体は、標準的な仕上げ及び生成手
順を使用して反応混合物から単離することができる。好適な手順としては、溶媒抽出、クロマトグラフィー(薄層または厚層クロマトグラフィー、HPLC、フラッシュクロマトグラ
フィー、MPLCなど)、再結晶などが挙げられる。
【０２１５】
本発明は、式(I)〜(IV)の化合物の塩を含む。塩は、化合物の精製若しくは他のもの、
たとえば医薬的に許容可能な酸付加塩などの製造における中間体として機能することができるか、またはこれらは同定、キャラクタリゼーション若しくは精製に有用でありうる。塩は分子の酸性または塩基性部分と連結して存在し得、酸付加塩、一級、二級、三級若しくは四級アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩として存在することができる。通常、酸付加塩は、酸と式(I)〜(IV)の化合物との反応により製造する。アルカリ
金属及びアルカリ土類金属塩は通常、所望の金属塩の水酸化物の形状と式(I)〜(IV)の化
合物との反応により製造する。
【０２１６】
酸付加塩は好ましくは、好適な酸、たとえば無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸若しくはリン酸、または有機酸、たとえば有機カルボン酸、たとえばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、o-アセトキシ安息香酸、または有機スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン-p-スルホン酸、若しくはナフタレン-2-スルホン酸との医薬的に許容可能な、非毒性付加塩である。
【０２１７】
本発明は、式(I)〜(IV)の化合物のエステルも包含し、かかるエステルとしては、アル
キルエステルなどの脂肪族エステルがある。式(I)〜(IV)の化合物のエステルは、医薬的
に許容可能な代謝的に不安定な(metabolically  labile)エステルである。これらは、イ
ンビボで加水分解して式(I)〜(IV)の化合物及び医薬的に許容可能なアルコールを提供す
る式(I)〜(IV)の化合物のエステル誘導体である。代謝的に不安定なエステルの例として
は、アルカノールと共に形成されたエステルが挙げられ、ここで前記アルカノール部分は任意にアルコキシ基で置換されていてもよく、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール及びメトキシエタノールが挙げられる。
【０２１８】
様々な態様の化合物は、容易に利用可能な出発物質を使用して、当業界で利用可能な方法を使用して、上記の反応経路及び合成スキームを使用して製造することができる。当業者は、記載された化学反応は他の多くの化合物を製造するために容易に適合させえることを理解するだろう。たとえば、例示していない化合物の合成は、当業者には明らかな変形、たとえば干渉基を好適に保護することにより、当業界で知られる好適な試薬に変更することにより、または反応条件を日常的に変更することによってうまく実施することができる。有機合成における好適な保護基のリストは、T.W.Greene's  Protective  Groups  in
Organic  Synthesis、第三版、John  Wiley  &  Sons、1991年に知見することができる。化合物を合成するのに有用な試薬は、当業界で知られる方法に従って得ることができるか、または製造することができる。
【０２１９】
式(I)〜(IV)の化合物の抗線維症効果は、以下の方法のいずれかを使用して試験するこ
とができる。
【０２２０】
(i)成長因子β-刺激を形質転換した後、プロリン取り込みを測定することにより、腎臓細胞株において；
(ii)マトリックス合成は、血小板由来の成長因子(PDGF)により刺激することができる。従って、PDGFと共に培養したメサンギウム細胞を使用して、プロリン取り込みを立証することができ、これは、マトリックス合成の指標であるので、線維症のモデルである；または
(iii)マトリックス合成は、アンジオテンシンIIまたは形質転換成長因子ベータ(TGF-β)の両方により刺激することができる。従って、アンジオテンシンIIまたはTGF-βと培養
した新生児線維芽細胞を使用して、プロリン取り込みを立証することができ、これはマトリックス合成の指標であるので、線維症のモデルである。
【０２２１】
本発明の化合物と共に使用するための材料及び方法の例を提供する。これらの実施例において、以下の記載の具体的な特徴は上記記載の一般性を限定するものではないことを理解すべきである。
【実施例】
【０２２２】
エレクトロスプレーイオン化(ESI)高解像度質量分析(HRMS)は、FinniganハイブリッドLTQ-FT質量分析計(Thermo  Electron  Corp.)で得た。核磁気共鳴(1H-NMR)及びプロトンデカップル炭素核磁気共鳴(13C-NMR)スペクトルは、1Hについては400及び500MHz、13Cにつ
いては100または125MHzで操作するUnity  400、Innova  400またはInnova  500装置(Melbourne，Australia)で得た。全てのシグナルは、溶媒ピークを参照した(CDCl3：1Hに関し
ては7.26ppm及び13Cに関しては77.0ppm；DMSO-d6：1Hに関しては2.49ppm及び13Cに関しては39.5ppm)。赤外線(IR)スペクトルは、セレン化亜鉛/ダイアモンド・ユニバーサルATRサンプリングアクセサリーを付けたPerkin  Elmer  Spectrum-One  FT-IR分光計で得た。融点は、Reichert-Jungホットステージ装置を使用して、補正した。分析薄層クロマトグラ
フィー(TLC)は、2mm厚のシリカゲルGF254で実施した。化合物は、エタノール中20%w/wリ
ンモリブデン酸、水中20%w/w過マンガン酸カリウムまたはUV(365nm)下で可視化した。フ
ラッシュクロマトグラフィーはメルクシリカゲル(Merck  Silica  Gel)60で実施した。ペトロール(petrol)は、40〜60℃で沸騰する画分をさす。他の全ての試薬は入手したままで使用した。
【０２２３】
式(I)〜(IV)の化合物の合成
(E)-3-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル]-4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-1,1-ジ
オキシド(FT98)
【化５４】
2018012700.tif 000055
2-アミノベンゼンスルホンアミド(0.25g，1.4mmol)を、MeCN(5ml)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(0.25g，1.2mmol)、HBTU(0.55g，1.4mmol)及びNEt3(0.67mL，4.8mmol)の懸濁液に添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。MeCN(5mL)中の過剰量のNEt3(0.67mL，4.8mmol)を添加し、反応物を室温で64時間攪拌した。この溶液を酸性化し、沈殿を濾過により集めた。熱EtOH(15mL)を粗な生成物に添加して、未溶解固体を熱時濾過により集めると、(E)-3-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エテニル]-4H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-1,1-ジオキシド(58mg，14%)が無色結晶質固体状で得られた。融点：276〜279℃。
【化５５】
2018012700.tif 000056
【０２２４】
(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン(FT102)
【化５６】
2018012700.tif 000057
CH2Cl2(5mL)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(0.25g，1.2mmol)の懸濁
液を塩化オキサリル(0.41mL，4.8mmol)で処理した。この溶液を室温で１時間攪拌し、溶
媒を減圧下で除去すると、黄色い固体状の酸クロリドが得られた。3-アミノニコチン酸(0.25g，1.4mmol)をピリジン(2.0mL)中の酸クロリド(1.2mmol)の溶液に添加し、懸濁液を室温で7日間攪拌した。この溶液を水で希釈し、沈殿を濾過により集めると、緑〜黄色固体
状の(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)-4H-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン-4-オン(0.16g
，41%)が得られた。融点：228〜231℃。
【化５７】
2018012700.tif 000058
【０２２５】
(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT106)
2-[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸
【化５８】
2018012700.tif 000059
アントラニル酸(300g，2.08mol)をトルエン(2.0L)中のメルドラム酸(272g，1.98mol)の溶液に添加した。反応フラスコにディーン・スターク装置をつけて、懸濁液を加熱して3
時間還流した。この懸濁液を冷却し、濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥した。2-[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(381g，86%)が無色固体状で得られた。融点：171〜173℃
。
【化５９】
2018012700.tif 000060
【０２２６】
(E)-2-[[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(トラ
ニラスト)
【化６０】
2018012700.tif 000061
ピペリジン(0.96mL，9.7mmol)をトルエン(5.0mL)中の3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.6g，9.7mmol)及び2-[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(1.9g，8.6mmol)の懸濁液に添加した。反応フラスコにディーンスターク装置をつけ、加熱して4時間還流させてか
ら、室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をMeOH(5.0mL)と水(2.0mL)に40℃で溶かし、この溶液を濃HClで酸性化した。沈殿物を濾
過すると、黄色結晶質固体状の(E)-2-[[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(トラニラスト)(2.1g，74%)が得られた。融点：208〜209℃。文献
値2：206℃。
【化６１】
2018012700.tif 000062
【０２２７】
(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT106)
【化６２】
2018012700.tif 000063
無水酢酸(3mL)中の(E)-2-[[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(0.5g，1.5mmol)の溶液を加熱して3時間還流して攪拌した。この反応物を室
温に冷却し、得られた懸濁液を水で希釈した。この懸濁液を室温で１時間攪拌し、沈殿物を濾過により集めると、黄色結晶質固体状の(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.41g，88%)が得られた。融点：175〜179℃。
【化６３】
2018012700.tif 000064
【０２２８】
(E)-2-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT107)
3-メトキシ-4-プロパルギルオキシベンズアルデヒド
【化６４】
2018012700.tif 000065
臭化プロパルギル(293mL，80%w/v，1.97mol)をMeCN(2.0L)中のバニリン(250g，1.64mol)及び炭酸カリウム(681g，4.93mol)の懸濁液に添加した。この懸濁液を加熱して6時間還
流し、溶媒を減圧下で除去した。水を添加し、水性相をEtOAcで抽出し、水、塩水で洗浄
し、乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色結晶質固体状の3-メトキシ-4-プロパル
ギルオキシベンズアルデヒド(302g，97%)が得られた。融点：95℃。
【化６５】
2018012700.tif 000066
【０２２９】
(E)-2-[[3-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸
【化６６】
2018012700.tif 000067
ピペリジン(158mL，1.59mol)をトルエン(1.5L)中の3-メトキシ-4-プロパルギルオキシ
ベンズアルデヒド(302g，1.59mol)及び2-[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(322g，1.44mol)の懸濁液に添加した。反応フラスコにディーンスターク装置をつけ、加熱して30分間還流した。次いで反応物を室温に冷却し、得られた懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をMeOH(4L)及び水(1L)に50℃で溶解し、溶液を50%AcOH水溶液で
酸性化した。沈殿物を濾過し、粗な生成物をEtOH(35mL/g)から再結晶し、濾過し、冷EtOHで洗浄すると、黄色結晶質固体状の(E)-2-[[3-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(309g，61%)が得られた。融点：201〜203℃。
【化６７】
2018012700.tif 000068
【０２３０】
(E)-2-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT107)
【化６８】
2018012700.tif 000069
(E)-2-[[3-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(0.5g，1.4mmol)の無水酢酸(3mL)中の溶液を加熱して、3時間還流し、攪拌した。反応物を室温に冷却し、得られた懸濁液を水で希釈した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、沈殿物を濾過により集めると、(E)-2-(3-メトキシ-4-プロパルギルオキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.44g，93%)が黄色結晶質固体状で得られた。融点
：177〜178℃。
【化６９】
2018012700.tif 000070
【０２３１】
(E)-2-(3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)スチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オ
ン(FT108)
(E)-2-[[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安
息香酸
【化７０】
2018012700.tif 000071
ピペリジン(100μL，1.01mmol)をトルエン（5.0mL）中の3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(240mg，1.01mmol)及び2-[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(204mg，0.92mmol)の懸濁液に添加した。反応フラスコにディーンスターク装置をつけ、加熱
して30分間還流した。次いで反応物を室温に冷却し、得られた懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をMeOH(5mL)及び水(2mL)に溶解し、溶液を50%AcOH水溶液
で酸性化した。粗な生成物を濾過により集め、EtOH/水から再結晶化し、濾過し、水洗す
ると、無色結晶質固体状の(E)-2-[[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(259mg，71%)が得られた。融点：190〜193℃。
【化７１】
2018012700.tif 000072
【０２３２】
(E)-2-(3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)スチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オ
ン(FT108)
【化７２】
2018012700.tif 000073
無水酢酸(3mL)中の(E)-2-[[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(0.5g，1.2mmol)の溶液を加熱し、３時間還流し攪拌した。この
反応物を室温に冷却し、得られた懸濁液を水で希釈した。この懸濁液を室温で１時間攪拌し、沈殿物を濾過により集めると、無色結晶質固体状の(E)-2-(3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)スチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.41g，86%)が得られた。融点：113〜115℃。
【化７３】
2018012700.tif 000074
【０２３３】
(E)-2-(4-アセトキシ-3-メトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT109)
(E)-2-[[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息
香酸
【化７４】
2018012700.tif 000075
ピペリジン(0.50mL，5.1mmol)を、トルエン(5.0mL)中の4-ヒドロキシ-3-メトキシベン
ズアルデヒド(0.77g，5.1mmol)及び2-[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(1.0g，4.5mmol)の懸濁液に添加した。反応フラスコにディーンスターク装置をつけ、加熱して3時間還流した。次いで室温に冷却し、得られた懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をMeOH(12.0mL)及び水(12.0mL)に40℃で溶解し、この溶液を濃HClで酸性化し
た。沈殿物を濾過すると、黄色結晶質固体状の(E)-2-[[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(1.1g，78%)が得られた。融点：207.5〜208.5℃。文献値5：230〜233℃。
【化７５】
2018012700.tif 000076
【０２３４】
(E)-2-(4-アセトキシ-3-メトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT109)
【化７６】
2018012700.tif 000077
無水酢酸(3mL)中の(E)-2-[[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(0.5g，1.6mmol)の溶液を加熱して、3時間還流し、攪拌した。この反応物を室温に冷却し、得られた懸濁液を水で希釈した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、沈殿物を濾過により集めると、薄茶色固体状の(E)-2-(4-アセトキシ-3-メトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.52g，97%)が得られた。融点：185〜186℃。
【化７７】
2018012700.tif 000078
【０２３５】
(E)-2-(3-アセトキシ-4-メトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT110)
(E)-2-[[3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息
香酸
【化７８】
2018012700.tif 000079
ピペリジン(0.25mL，2.5mmol)を、トルエン(5.0mL)中の3-ヒドロキシ-4-メトキシベン
ズアルデヒド(0.39g，2.5mmol)及び2-[(カルボキシアセチル)アミノ]安息香酸(0.50g，2.2mmol)の懸濁液に添加した。反応フラスコにディーンスターク装置をつけ、加熱して３時間還流し、次いで室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄した。ピペリジニウム塩をMeOH(5.0mL)と水(2.0mL)に40℃で溶解し、溶液を濃HClで酸性化した。沈
殿物を濾過すると、黄色結晶質固体状の(E)-2-[[3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(0.53g，76%)が得られた。融点：215〜216℃。
文献値5：219〜222℃。
【化７９】
2018012700.tif 000080
【０２３６】
(E)-2-(3-アセトキシ-4-メトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(FT110)
【化８０】
2018012700.tif 000081
無水酢酸(3mL)中の(E)-2-[[3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]アミノ]安息香酸(0.5g，1.6mmol)の溶液を加熱して、3時間還流し、攪拌した。この反応物を室温に冷却し、得られた懸濁液を水で希釈した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、沈殿物を濾過により集めると、黄色固体状の(E)-2-(3-アセトキシ-4-メトキシスチリル)-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4-オン(0.50g，93%)が得られた。融点：187〜190℃。
【化８１】
2018012700.tif 000082
【０２３７】
(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(インドリン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(FT113)
【化８２】
2018012700.tif 000083
CH2Cl2(5mL)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(0.50g，2.4mmol)の懸濁
液を塩化オキサニル(0.80mL，9.6mmol)で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌し、溶
媒を減圧下で除去すると、酸クロリドが得られた。インドリン(0.27g，2.4mmol)をCH2Cl2(5mL)とNEt3(0.67mL，4.8mmol)中の酸クロリドの溶液に添加した。この混合物を室温で16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集め、EtOAcから再結晶化すると、無色結晶質固体状の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1-(イ
ンドリン-1-イル)プロプ-2-エン-1-オン(0.15g，20%)が得られた。融点：118〜120℃。
【化８３】
2018012700.tif 000084
【０２３８】
(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(FT121)
【化８４】
2018012700.tif 000085
エチレングリコール(10mL)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(416mg，2.0mmol)及びo-フェニレンジアミン硫酸(412mg，2.0mmol)の混合物を加熱して3時間還流し
た。次いでこの混合物を室温に冷却し、水(50mL)に注いだ。溶液のpHはNaHCO3で＞7に調
節し、DCMで抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を減圧下で濃縮し、溶離液として石油エーテル/酢酸エチル2：1(v：v)を使用するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(E)-2-(3,4-ジメトキシス
チリル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(130mg，23%)が得られた。
【化８５】
2018012700.tif 000086
【０２３９】
(E)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(FT122)
3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン
【化８６】
2018012700.tif 000087
乾燥DMF(10mL)中の2-アミノフェノール(1.0g，9.2mmol)及び炭酸カリウム(6.36g，46mmol)の懸濁液に、1,2-ジブロモエタン(2.59g，13.8mmol)を添加した。次いで混合物を125
℃で15時間加熱した。冷却後、混合物を砕いた氷で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として酢酸エチル/石油エーテル1：10(v：v)を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、赤い油状の3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.81g，65%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温7.51分；m/zC8H9NO[M+H]+の計算値：136.1：実測値：136.1。
【０２４０】
(E)-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(FT122)
【化８７】
2018012700.tif 000088
DCM(15mL)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(0.46g，2.22mmol)及び3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(0.20g，1.48mmol)の溶液に、EDC.HCl(0.71g，3.70mmol)、HOBt(0.60g，3.70mmol)及びEt3N(0.37g，3.70mmol)を添加した。この混合物を
室温で一晩攪拌し、次いで水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として石油エーテル/酢酸エチル5：1(v：v)を使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、(E)-1-(2,3-ジ
ヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)プロプ-2-エン-1-オン(230mg，32%)が得られた。
【化８８】
2018012700.tif 000089
【０２４１】
(E)-1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(FT123)
(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイルクロリド
【化８９】
2018012700.tif 000090
トルエン(10mL)中の3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(416mg，2mmol)の懸濁液に、塩化チオニル(1.45mL，20mmol)を添加した。この溶液を50℃で１時間加熱し、溶媒を減圧下で除去すると、(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイルクロリドが得られ、これを精製することなく次段階で使用した。
【０２４２】
(E)-1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン
【化９０】
2018012700.tif 000091
DMF(10mL)中の1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(268mg，2mmol)の懸濁液に、0℃
で60%油性(oily)水素化ナトリウム(88mg，2.2mmol)を添加した。水素の発生が停止したら、DMF(3mL)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイルクロリド(240mg，0.75mmol)の溶液を添加し、反応混合物を放置して室温に温め、1時間攪拌した。反応物は1N塩酸を添加してクエンチし、DCMで抽出した。混和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュカラム(ヘキサン-EtOAc，25：10)で精製すると、(E)-1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2(3H)-オン(240mg，37%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温9.02分；m/z  C18H16N2O4の計算値：[M+H]+325.1；実測値：325.0及び347.0([M+Na]+)。
【０２４３】
(E)-1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(FT123)
【化９１】
2018012700.tif 000092
DMF(5mL)中の(E)-1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-1H-ベンゾ[d]イミダ
ゾール-2(3H)-オン(240mg，0.75mmol)、ヨードメタン(68uL，1.1mmol)及びK2CO3(204mg，1.5mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した
。混和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOHから再結晶して精製すると、(E)-1-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロ
イル)-3-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(200mg，79%)が得られた。
【化９２】
2018012700.tif 000093
【０２４４】
(E)-3-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(FT124)
【化９３】
2018012700.tif 000094
DCM(10mL)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリル酸(208mg，1.0mmol)及びベン
ゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(162mg，1.2mmol)の溶液に、EDC.HCl(230mg，1.2mmol)、HOBt(196mg，1.2mmol)及びEt3N(304mg，3.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し
、次いで水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧
下で除去した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル3：2(v：v)を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、(E)-3-(3-(3,4-d)アクリロイル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(225mg，70%)が得られた。
【化９４】
2018012700.tif 000095
【０２４５】
(E)-4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(FT125)
3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
【化９５】
2018012700.tif 000096
DMF(50mL)中のo-フェニレンジアミン(1.08g，10mmol)の溶液に、Et3N(2.9mL，21mmol)
及びエチル2-ブロモアセテート(1.2mL，11mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間
攪拌し、次いで80℃で3時間攪拌した。DMFを減圧下、蒸発させ、反応混合物をH2OとEtOAcの間で分配した。EtOAc層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減
圧下で蒸発させて、粗な残渣は、石油エーテル/EtOAc(4/1)で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製すると、黄色固体状の3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(560mg，38%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温7.40分；m/zC8H8N2O計算値[M+H]+：149.0；
実測値：149.0。
【０２４６】
(E)-4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(FT125)
【化９６】
2018012700.tif 000097
無水THF(15mL)中の3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(142mg，0.96mmol)及びトリ
エチルアミン(0.16mL，1.14mmol)の攪拌溶液に、0℃でTHF(2mL)中の(E)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイルクロリドの溶液を滴下添加した。この反応混合物を室温に放置
して温め、2時間添加した。反応物を１N塩酸を添加してクエンチし、DCMで抽出した。混
和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗な生成物が得られた。これをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-EtOAc，25：10)で精製すると、(E)-4-(3-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロイル)-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン(160mg，47%)が得られた。
【化９７】
2018012700.tif 000098
【０２４７】
2-(5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキサミド)安息香酸(FT126)
2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド
【化９８】
2018012700.tif 000099
EtOH(100mL)中の3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(2.00g，12.0mmol)の溶液に、窒素下でヨウ素(3.65g，14.4mmol)と硫酸銀(4.49g，14.4mmol)を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、水を添加し、混合物をDCMで抽出した。有機抽出物を塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として石油エーテル/酢酸エチル2：1(v：v)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製する
と、2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.81g，80%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温8.52分；m/z  C9H9IO3[M+H]+計算値：293.0；実測値：293.0。
【０２４８】
メチル5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキシレート
【化９９】
2018012700.tif 000100
2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド(292mg，1.0mmol)、CoCl2(dppe)錯体(26.4mg，0.05mmol)、dppe(19.9mg，0.05mmol)及び亜鉛粉末(179.8mg，2.75mmol)をバイアルに
いれ、これを隔膜(septum)でシールし、数回窒素でフラッシュした。アセトニトリル(3mL)及びメチルアクリレート(172mg，2.0mmol)を順に添加し、混合物を80℃で一晩加熱した
。次いで水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、溶離液として石油エーテル/酢酸エチル8：1(v：v)を使用するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製すると、5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキシレート(50mg，21%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温7.89分；m/z  C13H14O4[M+H]+計算値：235.1；実測値：235.1。
【０２４９】
5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボン酸
【化１００】
2018012700.tif 000101
THF(8mL)及びMeOH(4mL)中のメチル5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキシレート(330mg，1.41mmol)の攪拌溶液に、2N  NaOH溶液(3.5mL)を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、反応物を1N  HCl溶液でクエンチした。次いで混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、固体を真空下で乾燥すると、5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボン酸(150mg，48%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温8.44分；m/z  C12H12O4[M-H]-計算値：219.1；実測値：219.1。
【０２５０】
メチル2-(5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキサミド)ベンゾエート
【化１０１】
2018012700.tif 000102
DCM(10mL)中の5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボン酸(230mg，1.05mmol)及びDMF(20μL)の攪拌混合物に、塩化オキサリル(267mg，2.10mmol)を室温で滴下添加した。得られた混合物を2時間攪拌し、次いで濃縮し、高真空下で乾燥した。得られた酸クロリドをDCM(10mL)に取り出し、0℃でDCM(10mM)中のメチル2-アミノベンゾエート(174mg，1.16mmol)
及びトリエチルアミン(159.1mg，1.58mmol)の攪拌混合物に滴下添加した。次いで混合物
を室温で一晩攪拌してから、水を添加し、DCMで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として石油エーテル/酢酸エチル5：1(v：v)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製すると、メチル2-(5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキサミド)ベンゾエート(140mg，38%)が得られた。LC-MS(ES-API
)；室温9.35分；m/z  C20H19NO5[M+H]+計算値：354.1：実測値：354.1。
【０２５１】
2-(5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキサミド)安息香酸(FT126)
【化１０２】
2018012700.tif 000103
THF(6mL)及びMeOH(3mL)中のメチル2-(5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキサミド)ベンゾエート(120mg，0.34mmol)の攪拌溶液に、2N  NaOH溶液(0.85mL)を滴下添加した。
得られた混合物を室温で2時間攪拌し、次いで1N  HCl溶液でクエンチし、DCMで抽出した
。有機抽出物を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで溶媒を減圧下で除去すると、2-(5,6-ジメトキシ-1H-インデン-2-カルボキサミド)安息香酸(100mg
，87%)が得られた。
【化１０３】
2018012700.tif 000104
【０２５２】
2-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)安息香酸(FT127)
メチル2-アミノベンゾエート
【化１０４】
2018012700.tif 000105
MeOH(70mL)中の2-アミノ安息香酸(2.0g，14.59mmol)の攪拌溶液に、0℃でSOCl2(7.4g，145.9mmol)を滴下添加した。混合物を還流下で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮した。DCM及び飽和NaHCO3水溶液を添加し、水性相をDCMで抽出した。混和した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、メチル2-アミノベンゾエート(2.05g，93%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温8.46分；m/zC8H9NO2[M+H]+計算値：152.0；実測値：152.1。
【０２５３】
メチル2-(2-クロロアセトアミド)ベンゾエート
【化１０５】
2018012700.tif 000106
THF(12mL)及び水(12mL)中のメチル2-アミノベンゾエート(906mg，6.0mmol)及びNaHCO3(554.4mg，6.6mmol)の攪拌溶液に、0℃で2-クロロアセチルクロリド(806mg，7.2mmol)を滴下添加した。2時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮すると、粗な生成物が得られた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、メチル2-(2-クロロアセトアミド)ベンゾエート(1.31g，96%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温8.65分：m/zC10H10ClNO3[M+Na]+計算値：250.0；実測値：250.0。
【０２５４】
メチル2-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾエート
【化１０６】
2018012700.tif 000107
CH3CN(27mL)中の4,5-ジメトキシベンゼン-1,2-ジアミン(1.08g，4.5mmol)、NaHCO3(756mg，9.0mmol)、メチル2-(2-クロロアセトアミド)ベンゾエート(1.03g，4.5mmol)及び硫黄(216mg，6.75mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で2時間攪拌した。この混合
物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望のメチル2-(5,6-
ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)ベンゾエート(190mg，12%)が
得られた。LC-MS(ES-API)；室温9.12分；m/z  C18H17N3O5[M+Na]+計算値：378.1；実測値：378.1。
【０２５５】
2-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)安息香酸(FT127)
【化１０７】
2018012700.tif 000108
THF(10mL)及びMeOH(5mL)中のメチル2-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-
カルボキサミド)ベンゾエート(200mg，0.56mmol)の攪拌溶液に、2N  NaOH溶液(1.4mL)を
滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。反応物を1N  HCl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、2-(5,6-ジメトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド)安息香酸(90mg，47.1%)が得られた。
【化１０８】
2018012700.tif 000109
【０２５６】
2-(1,1-ジオキソ-5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)安息香酸(FT128)
メチル5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレート
【化１０９】
2018012700.tif 000110
DMF(50mL)中の2-フルオロ-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.10g，6mmol)の攪拌溶液に、メチル2-メルカプトアセテート(0.58mL，6.6mmol)及び炭酸カリウム(2.48g，18mmol)を添加した。次いで得られた混合物を60℃で15分間加熱した。DMFをロータリーエバポレ
ーションにより除去し、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、メチル5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシレートが薄黄色固体状で得られた(1.0g，67%)。LC-MS(ES-API)；室温8.48分；m/z  C12H12O4S[M+Na]+計算値：275.0；実測値：275.0。
【０２５７】
5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
【化１１０】
2018012700.tif 000111
MeOH(20mL)及びTHF(10mL)中のメチル5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキ
シレート(1.0g，4mmol)の攪拌溶液に、2N  NaOH(10mL)を室温で滴下添加した。得られた
混合物を室温で２時間攪拌してから、1N  HClでpHを3に調節し、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥すると、白色固体状の5,6-ジメトキシベンゾ[b]チ
オフェン-2-カルボン酸が得られた(890mg，94%)。LC-MS(ES-API)；室温8.17分；m/z  C11H10O4S[M+Na]+計算値：261.0；実測値：260.9。
【０２５８】
メチル2-(5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)ベンゾエート
【化１１１】
2018012700.tif 000112
無水DCM(20mL)中の5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(714mg，3mmol)
及びDMF(20μl)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.5mL，6mmol)を0℃で滴下添加した。次
いで混合物を室温に放置して温め、酸が完全に消費されるまで(約1時間)攪拌を継続した
。溶媒を減圧下で除去し、粗な5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリドを次段階に直接使用した。無水DCM(20mL)中のメチル2-アミノベンゾエート(500mg，3.3mmol)及びEt3N(1.25mL，9mmol)の攪拌溶液に、無水DCM(2mL)中の5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロリドを0℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩
攪拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧下で除去し、粗な生成物をEtOHから再結晶させると、白色固体状のメチル2-
(5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)ベンゾエートが得られた(650mg，55%)。LC-MS(ES-API)；室温9.38分；m/z  C19H17NO5S[M+H]+計算値：372.1；実測値：372.1。
【０２５９】
2-(5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)安息香酸
【化１１２】
2018012700.tif 000113
MeOH(9mL)及びTHF(20mL)中のメチル2-(5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボ
キサミド)ベンゾエート(650mg，1.75mmol)の攪拌溶液に、室温で2N  NaOH(9mL)を滴下添
加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応物を1N  HClでクエンチし、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥すると、2-(5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)安息香酸(550mg，88%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室
温：9.22分；m/z  C18H15NO5S[M+Na]+計算値：380.1；実測値：380.0。
【０２６０】
2-(1,1-ジオキソ-5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)安息香酸(FT128)
【化１１３】
2018012700.tif 000114
CH3COOH(100mL)、CH3CN(50mL)及びDCM(50mL)中の2-(5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)安息香酸(500mg，1.4mmol)の攪拌溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(1.2g，7mmol)を室温で添加した。得られた溶液を室温で48時間、出発物質がTLC分析により完全に消費されるまで攪拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。混和
した有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は、溶離液としてDCM/MeOH(30：1〜10：1)を使用するフラッシュカラムで精製した。CH3CNからさらに再結晶により精製すると、2-(1,1-ジオキソ-5,6-ジメトキシベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキサミド)安息香酸(220mg，40%)が得られた。
【化１１４】
2018012700.tif 000115
【０２６１】
2-(6,7-ジメトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-3-カルボキサミド)安息香酸(FT129)
6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
【化１１５】
2018012700.tif 000116
MeOH(50mL)中の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン(3.09g，15mmol)
の攪拌溶液に、NaBH4(680mg，18mmol)を0.5時間かけて少しずつ添加した。得られた混合
物を室温で一晩攪拌した。反応物を1N  HClでクエンチし、水で希釈し、DCMで抽出した。混和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、黄色油状の6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オールが得られた(2.9g，93%)。LC-MS(ES-API)；室温7.96分；m/z  C12H16O3[M+Na]+計算値：231.1；実測値：231.1。
【０２６２】
6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボアルデヒド
【化１１６】
2018012700.tif 000117
乾燥DMF(5mL)中の6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(208mg，1mmol)の溶液を氷浴中で冷却し、塩化ホスホリル(0.2mL，2.3mmol)を滴下添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱し、次いで冷却し、酢酸ナトリウムの冷飽和水溶液(2mL)で処理し、室温で10分間攪拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出した。混和した有機相を塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。次いで溶媒を減圧下で除去すると、白色固体状の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボアルデヒド(160mg，46%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温8.23分；m/z  C13H14O3[M+H]+計算値：219.1；実測値：219.0。
【０２６３】
6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボン酸
【化１１７】
2018012700.tif 000118
EtOH(30mL)中の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボアルデヒド(2.2g，1
0mmol)の混合物を、水(16mL)中の硝酸銀(5.0g，30mmol)の溶液で処理した。水(50mL)中のNaOH(6.0g，150mmol)の溶液を攪拌し続けながら添加し、得られた混合物を室温で一晩攪
拌した。次いで反応混合物をDCMで抽出し、混和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液として石油エーテル/酢酸エチル(6：1〜3：1、v：v)を使用するフラッシュカラムで精製すると、6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボン酸(1.8g，77%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温8.23分；m/z  C13H14O4[M+H]+計算値：235.1；実測値：235.0。
【０２６４】
メチル2-(6,7-ジメトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-3-カルボキサミド)ベンゾエート
【化１１８】
2018012700.tif 000119
トルエン(20mL)中の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボン酸(476mg，2mmol)及びSOCl2(1.5mL，20mmol)の混合物を50℃で1時間加熱した。次いで溶媒を減圧下で
除去すると、6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボニルクロリドが得られ、これをさらに精製することなく次段階に直接使用した。無水DCM(20mL)中のメチル2-アミ
ノベンゾエート(332mg，2.2mmol)及びEt3N(0.8mL，6mmol)の攪拌溶液に、無水DCM(2mL)中の6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボニルクロリドを0℃で滴下添加した
。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した。混
和した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、石油エーテル/酢酸
エチル(10：1)で溶離するフラッシュカラムで残渣を精製すると、メチル2-(6,7-ジメトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-3-カルボキサミド)ベンゾエート(330mg，45%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温9.27分；m/z  C21H21NO5[M+Na]+計算値：390.1；実測値：390.1。
【０２６５】
2-(6,7-ジメトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-3-カルボキサミド)安息香酸(FT129)
【化１１９】
2018012700.tif 000120
MeOH(6mL)及びTHF(3mL)中のメチル2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)ベンゾエート(440mg，1.2mmol)の攪拌混合物に、2N  NaOH(3mL)を室温で滴下添加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、次いで1N  HClでクエンチし、水で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、固体を減圧下で乾燥すると、2-(6,7-ジメトキシ-1,2-ジヒドロナフタレン-3-カルボキサミド)安息香酸(350mg，83%)が得られた。
【化１２０】
2018012700.tif 000121
【０２６６】
2-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-3-カルボキサミド)安息香酸(FT130)
【化１２１】
2018012700.tif 000122
MeOH(50mL)及びTHF(50mL)中の2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド)安息香酸(350mg，1mmol)及び10%Pd/C(35mg)の混合物を、H2下で一晩、室温で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、2-(6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-3-カルボキサミド)安息香酸(250mg，71%)が得られた。
【化１２２】
2018012700.tif 000123
【０２６７】
(Z)-2-(2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)アセトアミド)安息香酸(FT131)
2-ヨード-4,5-ジメトキシ安息香酸
【化１２３】
2018012700.tif 000124
CH3CN(25mL)中の2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.0g，3.42mmol)の攪拌溶液に、水(15mL)中のKMnO4(0.76g，4.79mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。得られた混合
物を室温で一晩攪拌した。反応が完了した後、pHを1N  HClで＜7に調節した。混合物をDCMで抽出し、有機層を混和し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると
、2-ヨード-4,5-ジメトキシ安息香酸(0.89g，85%)が得られた。
【０２６８】
エチル2-(2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド)アセテート
【化１２４】
2018012700.tif 000125
乾燥DCM(500mL)中に2-ヨード-4,5-ジメトキシ安息香酸(24.6g，80mmol)、エチル2-アミノアセテート塩酸塩(11g，88mmol)、EDCI(17g，88mmol)及びHOBt(14g，88mmol)の攪拌溶
液に、Et3N(55mL，400mmol)を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し
、次いで水でクエンチし、DCMでよく抽出した。混和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、溶離液として石油エーテル/酢酸エチル3：1(v：v)を使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、エチル2-(2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド)アセテート(29g，95%)が得られた。
【０２６９】
N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド
【化１２５】
2018012700.tif 000126
LiBH4(63mg，3mmol)をTHF(2mL)中のエチル2-(2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド)
アセテート(379mg，1mmol)の攪拌溶液に−10℃で添加した。反応物を5分間攪拌し、メタ
ノール(0.22mL)を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、30分間攪拌し、水を添加してクエンチした。THFを減圧下で除去し、水性の残渣をDCMでよく抽出した。混和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると粗な生成物が得られた。これをEtOAcとヘキサンから再結晶させて精製すると、N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド(280mg，80%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温：7.60分；m/z 
C11H14INO4[M+H]+計算値：352.0；実測値：352.0。
【０２７０】
(Z)-エチル4-(2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド)ブト-2-エノエート
【化１２６】
2018012700.tif 000127
DCM(2mL)中の乾燥DMSO(0.453mL，6.4mmol)をDCM(5mL)中の塩化オキサリル(0.338mL，4mmol)の溶液に−78℃で滴下添加した。反応物を−78℃で30分間攪拌し、DCM(3mL)中のN-(2-ヒドロキシエチル)-2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド(702mg，2mmol)溶液をカニューレを介して添加した。混合物を−78℃で１時間攪拌し、次いで乾燥Et3N(1.7mL，12mmol)をゆっくりと添加した。攪拌を−78℃で1時間継続し、これまでにアルデヒドの形成が完了した(TLCでモニターした)。次いで、固体Ph3P=CHCOOEt(1.0g，3mmol)を添加し、次いで反応物を放置して一晩で室温にゆっくりと温めた。溶媒を減圧下で除去し、粗な生成物は、溶離液として石油エーテル/酢酸エチル(6：1〜3：1)を使用するフラッシュカラムによ
り精製すると、(Z)-エチル4-(2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド)ブト-2-エノエート(280mg，34%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温：8.46分；m/z  C15H18INO5[M+H]+計算値：420.0；実測値：420.0。
【０２７１】
(Z)-エチル2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-イリデン)アセ
テート
【化１２７】
2018012700.tif 000128
乾燥CH3CN(20mL)中のPd(OAc)2(16mg，0.07mmol)、PPh3(61mg，0.23mmol)、Et3N(0.58mL，4.2mmol)及び(Z)-エチル4-(2-ヨード-4,5-ジメトキシベンズアミド)ブト-2-エノエート(860mg，2.1mmol)の攪拌溶液をアルゴン雰囲気下、70℃で一晩、加熱した。反応物を室温に放置して冷却し、次いで減圧下で濃縮した。溶離液としてDCM/MeOH100：1(v：v)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、(Z)-エチル2-(6,7-ジメト
キシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)アセテート(510mg，83%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温：7.56分；m/zC15H17NO5[M+H]+計算値：292.1；実測値：292.1。
【０２７２】
(Z)-2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)酢酸
【化１２８】
2018012700.tif 000129
MeOH(20mL)及びTHF(40mL)中の(Z)-エチル2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)アセテート(1.45g，5mmol)の攪拌溶液に、2N  LiOH(5mL)を
室温で滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応物は1N  HClを添加して
クエンチし、溶媒は減圧下で除去した。混合物を水で希釈し、冷却し、沈殿物を濾過により集めると、(Z)-2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)酢酸(1.0g，77%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温：7.21分；m/z  C13H13NO5[M-H]-
計算値：262.0；実測値：262.1。
【０２７３】
(Z)-メチル2-(2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデ
ン)アセトアミド)ベンゾエート
【化１２９】
2018012700.tif 000130
乾燥DMF(30mL)中の(Z)-2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)酢酸(789mg，3mmol)、メチル2-アミノベンゾエート(544mg，3.6mmol)、HOBt(587mg，3.6mmol)、EDCI(688mg，3.6mmol)及びDMAP(439mg，3.6mmol)の攪拌溶液に、Et3N(2mL，15mmol)を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで反応物
を水でクエンチし、DCMで抽出した。混和した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発させると、粗な生成物が得られた。これを溶離液としてDCM/MeOH40：1(v
：v)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、(Z)-メチル2-(2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)アセトアミド)ベンゾ
エート(280mg，80%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温：8.39分；m/z  C21H20N2O6[M+Na]+計算値：419.1；実測値：419.1。
【０２７４】
(Z)-2-(2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)アセトアミド)安息香酸(FT131)
【化１３０】
2018012700.tif 000131
MeOH(4mL)及びTHF(8mL)中の(Z)-メチル2-(2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロ
イソキノリン-4(1H)-イリデン)アセトアミド)ベンゾエート(140mg，0.35mmol)に、室温で2N  LiOH(0.7mL)を滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで反応物を1N  HClを加えてクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。混合物を水で希釈し、冷却し、沈殿物を濾過により集めると、(Z)-2-(2-(6,7-ジメトキシ-1-オキソ-2,3-ジヒドロイソキノリン-4(1H)-イリデン)アセトアミド)安息香酸(125mg，93%)が得られた。
【化１３１】
2018012700.tif 000132
【０２７５】
(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(FT132)
メチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエート
【化１３２】
2018012700.tif 000133
MeOH(80mL)中の2-アミノ-3-ヒドロキシ安息香酸(1.22g，8.0mmol)の攪拌溶液に、0℃でSOCl2(9.52g，80.0mmol)を滴下添加した。次いで混合物を一晩、還流下加熱した。メタノールの殆どを除去し、残渣をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。有機相を塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去すると、メチル2-アミノ-3-ヒ
ドロキシベンゾエート(1.27g，95%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温：8.09分；m/z  C8H9NO3[M+H]+計算値：168.1；実測値：168.1。
【０２７６】
メチル2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート
【化１３３】
2018012700.tif 000134
キシレン(10mL)中のメチル2-アミノ-3-ヒドロキシベンゾエート(167mg，1.0mmol)、塩
化アセチル(86mg，1.1mmol)及びトリエチルアミン(101mg，1.1mmol)の溶液を0℃で2時間
攪拌した。ピリジン(20mg，0.25mmol)及びTsOH(43mg，0.25mmol)を添加し、混合物を一晩、還流下加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。混和した有機抽出物を水洗し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として石油エーテル/酢酸エチル5：1(v：v)で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより残渣を精製すると、メチル2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート(151mg，79%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温8.08分；m/z  C10H9NO3[M+H]+計算値：192.1；実測値：192.1。
【０２７７】
(E)-メチル2-(3,4-ジメトキシスチリル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート
【化１３４】
2018012700.tif 000135
THF(25mL)及びt-BuOH(5mL)中のメチル2-メチルベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート(0.63g，4.12mmol)及び3,4-ジメトキシベンズアルデヒド(0.68g，4.12mmol)の溶液を−50℃に窒素下で冷却し、THF中のt-BuOK(1.0mol/L，4.94mL，4.94mmol)の溶液で、内部
反応温度が−46℃を超えないような速度で処理した。−50℃で2時間後、冷却浴を外し、
混合物を暗所、室温で12時間攪拌した。水を添加し、1N  HCl溶液を添加して混合物をや
や酸性にし、次いでDCMで抽出した。有機層を混和し、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。溶離液として石油エーテル：酢酸エチル2：1(v：v)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、(E)-メチル2-(3,4-ジメトキシスチリル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボキシレート(0.30g，27%)が得られた。LC-MS(ES-API)；室温9.25分；m/z  C19H17NO5[M+H]+計算値：340.1；実測値：340.1。
【０２７８】
(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)ベンゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(FT132)
【化１３５】
2018012700.tif 000136
THF(10mL)及びMeOH(5mL)中の(E)-メチル2-(3,4-ジメトキシスチリル)ベンゾ[d]オキサ
ゾール-4-カルボキシレート(240mg，0.71mmol)の攪拌溶液に、2N  NaOH溶液(1.77mL)を室温で滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、次いで1N  HCl溶液でクエンチした。次いで混合物をDCMで抽出し、有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥した。次いで溶媒を減圧下で除去すると、(E)-2-(3,4-ジメトキシスチリル)ベン
ゾ[d]オキサゾール-4-カルボン酸(170mg，74%)が得られた。
【化１３６】
2018012700.tif 000137
【０２７９】
1097ラットメサンギウム細胞
十分に特徴付けしたクローン化メサンギウム細胞系(Kakizaki  Y，Kraft  N，Atkins  RC：Differential  control  of  mesangial  cell  proliferation  by  interferon-gamma．Clin  Exp  Immunol  85：157〜163，1991年)を加湿5%CO2雰囲気中、37℃で、5%FBS、100U/mLペニシリン及び100ug/mLストレプトマイシンを補ったDMEM(5mMグルコース)中で培養した。細胞は、40継代までを使用した。
【０２８０】
プロリン取り込みアッセイ
細胞は、DMEM/5%FBS中の24ウエル培養皿に播種し、一晩放置して接着させた。次いでサブコンフルーエント(subconfluent)細胞を一晩、DMEM/0.1%FBS及び150uM  L-アスコルビ
ン酸中で一晩飢餓処理(starve)させてから、任意にFibroTech化合物を使用して、0.1%DMSO中、10、30または100uM終濃度で4時間前処理した。5ng/mL(Peprotech)でTGF-ベータ1及
び1uCi/mLでトリチウム化プロリン(Perkin-Elmer、(2,3,4,5-3H)-プロリン)を添加し、さらに44時間、培養を継続した。処理は三重に実施した。
【０２８１】
培養後、細胞を氷上に置き、氷冷PBSで三回洗浄した。次いでこれらを10%TCAと共に氷
上で30分間培養し、続いて冷10%TCAで最終洗浄した。細胞は、0.75mLの1M  NaOH中、37℃で45分間、または４℃で45分間可溶化した。可溶化細胞のアリコートを等量の1M  HCl中
で中和し、ベータカウンター中、シチラント中で計測した。中和した可溶化細胞のアリコートは、BioRad  Bradford  Protein  Assayを使用してプロテインに関して分析した。プロリン取り込みは、プロテイン含有量(cpm  3H-プロリン取り込み/プロテインug)に関し
て標準化した。
【０２８２】
異なる日で実施した実験結果を比較するために、プロリン取り込みの阻害率は、TGF処
理を0%阻害及び対照(媒体単独で培養)を100%阻害に設定することにより、それぞれの処置に関して計算した。
【０２８３】
【表１】
2018012700.tif 000138
【０２８４】
本発明で記載された具体的な態様の詳細は、限定するものとして構築すべきではない。
本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な等価物及び変形することができるが、かかる等価な態様は本発明の一部であると理解されよう。
【図１】
2018012700.tif 000161
【図２】
2018012700.tif 000162
【図３】
2018012700.tif 000163
【図４】
2018012700.tif 000164
【図５】
2018012700.tif 000165
【図６】
2018012700.tif 000166
【図７】
2018012700.tif 000167
【図８】
2018012700.tif 000168
【図９】
2018012700.tif 000169
【図１０】
2018012700.tif 000170
【図１１】
2018012700.tif 000171
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月25日(2017.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018012700.tif 000172
｛式中、Ｗは、ＣＲ7及びＮからなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＲ8Ｒ9）p−（Ｙ）q−（Ｃ（Ｏ））r−（ＣＲ10Ｒ11）s−及び−（ＣＲ8Ｒ9）p−（Ｃ（Ｏ））r−（Ｙ）q−（ＣＲ10Ｒ11）s−からなる群から選択され、ここでＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12からなる群から選択され、ｐ及びｓはそれぞれ、０、１、及び２からなる群から独立して選択される整数であり、ｑ及びｒはそれぞれ０及び１からなる群から独立して選択される整数であり、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓは、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
Ｚ1−Ｚ2は、Ｎ−Ｃ＝及びＣ＝Ｃからなる群から選択され；
Ｘ1はＣ＝Ｏ、ＣＦ2またはＳＯ2、ＰＯ2からなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮＲ13及び（ＣＨ2）tからなる群から選択され、ここでｔは０及び１からなる群から独立して選択される整数である；
Ｄは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはＲ2及びＲ3は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、Ｈ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ14は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり；
ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；並びに
ｍ＋ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【手続補正書】
【提出日】平成29年10月19日(2017.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2018012700.tif 000173
｛Ａは、−（ＣＲ9Ｒ10）p−（Ｙ）q−（Ｃ（Ｏ））r−（ＣＲ11Ｒ12）s−及び−（ＣＲ9Ｒ10）p−（Ｃ（Ｏ））r−（Ｙ）q−（ＣＲ11Ｒ12）s−からなる群から選択され、ここでＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ13からなる群から選択され、ｐ及びｓはそれぞれ０、１、及び２からなる群から独立して選択される整数であり、ｑ及びｒはそれぞれ０及び１からなる群から独立して選択される整数であり、及びｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓは１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
Ｔは単結合、二重結合、三重結合及び
【化２】
2018012700.tif 000174
からなる群から選択され；
Ｘ1はＣ＝Ｏ、ＣＦ2またはＳＯ2、ＰＯ2からなる群から選択され；
Ｘ2は、ＣＲ17及びＮからなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4はＣＲ8及びＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15及びＲ16はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ18、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、ＳＯＮＲ19Ｒ20、ＳＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、ＮＲ19ＣＯＲ18、ＮＲ19ＣＯＯＲ18、ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ19Ｒ20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ18、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、ＳＯＮＲ19Ｒ20、ＳＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、ＮＲ19ＣＯＲ18、ＮＲ19ＣＯＯＲ18、ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ19Ｒ20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；Ｒ2及びＲ3は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Ｒ6及びＲ7は、Ｔが単結合、二重結合または
【化３】
2018012700.tif 000175
であるときに存在し、Ｔが三重結合であるときには存在せず、Ｒ6及びＲ7はＨ、ＮＯ2、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ18、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、ＳＯＮＲ19Ｒ20、ＳＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、ＮＲ19ＣＯＲ18、ＮＲ19ＣＯＯＲ18、ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ19Ｒ20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ13、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はＨ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ18はＨ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され；及び
ｎは０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
式中、Ｒ2は−Ｘ3−Ｒ22であり、Ｒ3は−Ｘ4−Ｒ23であり、ここで
Ｒ22及びＲ23は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル、Ｃ3−Ｃ10アルケン、Ｃ3−Ｃ10アルキン、アリール、Ｃ5−Ｃ20アルカリール、縮合Ｃ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
Ｘ3及びＸ4は同一または異なり、結合、ＣＲ24Ｒ25、Ｏ、ＮＲ26、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ24及びＲ25は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群から選択され；及び
Ｒ26はＨ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ22及びＲ23は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ1はＣ＝Ｏ及びＳＯ2からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ2はＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＡはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＣ（Ｏ）、ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ13、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ、Ｃ（Ｓ）ＣＨ2Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ2Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＮＲ13、ＣＨ2ＣＨ2、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ13、Ｃ（Ｓ）ＮＲ13からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2及びＲ3は任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシはＣ1−Ｃ12フルオロアルキルオキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシはＣ2−Ｃ12アルキニルアルキルオキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2及びＲ3は一緒になってＯＣＦ2ＣＦ2ＣＯ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＯＣＦ2Ｏ、及びＯＣＨ2Ｏからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔは二重結合及び
【化４】
2018012700.tif 000176
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ6はＨ及びＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ7はＨ、ＣＮ、ＮＯ2及びＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5はＨである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ8はＨ、ハロゲン、ＣＯＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、Ｒ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、及びＳＯＮＲ19Ｒ20からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ8はＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨＣＨ3、及びＳＯＮ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎは１である、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
以下の
【化５】
2018012700.tif 000177
【化６】
2018012700.tif 000178
【化７】
2018012700.tif 000179
【化８】
2018012700.tif 000180
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物。
【請求項２４】
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状を治療することに用いるための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺疾患、心臓疾患、腎臓病から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
被験者において線維症を抑制することに用いるための、請求項２３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
本発明で記載された具体的な態様の詳細は、限定するものとして構築すべきではない。本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、様々な等価物及び変形することができるが、かかる等価な態様は本発明の一部であると理解されよう。
例えば、本発明によれば以下の発明が提供され得る。
［項目１］
式（Ｉ）：
【化１】
2018012700.tif 000181
｛式中、Ｗは、ＣＲ7及びＮからなる群から選択され；
Ａは、−（ＣＲ8Ｒ9）p−（Ｙ）q−（Ｃ（Ｏ））r−（ＣＲ10Ｒ11）s−及び−（ＣＲ8Ｒ9）p−（Ｃ（Ｏ））r−（Ｙ）q−（ＣＲ10Ｒ11）s−からなる群から選択され、ここでＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ12からなる群から選択され、ｐ及びｓはそれぞれ、０、１、及び２からなる群から独立して選択される整数であり、ｑ及びｒはそれぞれ０及び１からなる群から独立して選択される整数であり、ｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓは、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
Ｚ1−Ｚ2は、Ｎ−Ｃ＝及びＣ＝Ｃからなる群から選択され；
Ｘ1はＣ＝Ｏ、ＣＦ2またはＳＯ2、ＰＯ2からなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮＲ13及び（ＣＨ2）tからなる群から選択され、ここでｔは０及び１からなる群から独立して選択される整数である；
Ｄは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはＲ2及びＲ3は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、Ｈ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ14は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり；
ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；並びに
ｍ＋ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
［項目２］
式中、Ｒ2は−Ｘ3−Ｒ18であり、Ｒ3は−Ｘ4−Ｒ19であり、ここで
Ｒ18及びＲ19は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル（ｃｙｃｌｏｋａｌｋｙｌ）、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル、Ｃ3−Ｃ10アルケン、Ｃ3−Ｃ10アルキン、アリール、Ｃ5−Ｃ20アルカリール、縮合Ｃ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール及び、複素環式若しくは縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
Ｘ3及びＸ4は同一または異なり、結合、ＣＲ20Ｒ21、Ｏ、ＮＲ22及びＳからなる群から選択される；
Ｒ20及びＲ21は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群から選択される；並びに
Ｒ22は、Ｈ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
［項目３］
Ｒ18及びＲ19が縮合して５または６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、項目２に記載の化合物。
［項目４］
Ｚ1−Ｚ2はＣ＝Ｃである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
［項目５］
Ｄはフェニル、、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ5ヘテロシクロアルキル、Ｃ2−Ｃ5ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
［項目６］
Ｒ5はＣＯＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14及びＳＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目７］
Ｒ5は、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨＣＨ3、及びＳＯＮ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、項目６に記載の化合物。
［項目８］
Ｄは、フェニル及びＣ2−Ｃ5ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
［項目９］
Ｒ5置換基は、Ｘ2に対してオルトである、項目８に記載の化合物。
［項目１０］
Ｄは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル及びＣ2−Ｃ5ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１１］
Ｒ5置換基は、Ｘ2に対してジェミナルまたはビシナルのいずれかである、項目１０に記載の化合物。
［項目１２］
Ｒ6は、Ｈ及びハロゲンからなる群から選択される、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１３］
Ｘ1は、Ｃ＝Ｏ及びＳＯ2からなる群から選択される、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１４］
Ｘ2はＮＲ13である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１５］Ｒ13はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から選択される、項目１４に記載の化合物。
［項目１６］
ＷはＣＲ7である、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１７］
Ｒ7はＨである、項目１６に記載の化合物。
［項目１８］
ＡはＣＨ、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＯＣＨ2、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、ＳＣＨ2、ＳＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｓ）、Ｓ、ＳＯ2ＣＨ2、ＳＯ2、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、ＮＨ、ＮＨ（ＣＯ）、Ｎ、Ｎ＝ＣＨ、及びＮＨＣＨ2からなる群から選択される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１９］
Ｒ2及びＲ3は、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２０］
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシはＣ1−Ｃ12フルオロアルキルオキシである、項目１９に記載の化合物。
［項目２１］
任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシはＣ2−Ｃ12アルキニルアルキルオキシである、項目１９に記載の化合物。
［項目２２］
Ｒ1はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、項目１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２３］
Ｒ2はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２４］
Ｒ3はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２５］
Ｒ4はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２６］
Ｒ2及びＲ3は一緒になってＯＣＦ2ＣＦ2ＣＯ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＯＣＦ2Ｏ、及びＯＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目２７］
以下の
【化２】
2018012700.tif 000182
【化３】
2018012700.tif 000183
【化４】
2018012700.tif 000184
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
［項目２８］
項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤
またはキャリヤを含む、医薬的組成物。
［項目２９］
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目３０］
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
［項目３１］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療法であって、項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目３２］
被験者において線維症を抑制する方法であって、項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目３３］
線維症を抑制するための項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目３４］
線維症に関連する疾患または症状の治療における項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目３５］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療における項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目３６］
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目３７］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目１〜２７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目３８］
式（ＩＩ）：
【化５】
2018012700.tif 000185
｛式中、
Ａは−（ＣＲ8Ｒ9）p−（Ｙ）q−（Ｃ（Ｏ））r−（ＣＲ10Ｒ11）s−及び−（ＣＲ8Ｒ9）p−（Ｃ（Ｏ））r−（Ｙ）q−（ＣＲ10Ｒ11）s−からなる群から選択され、ここでＹは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ12からなる群から選択され、ｐ及びｓはそれぞれ、０、１、及び２からなる群から独立して選択される整数であり、ｑ及びｒはそれぞれ０及び１からなる群から独立して選択される整数であり、及びｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓは１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
Ｘ1は、Ｃ＝Ｏ、ＣＦ2、及びＳＯ2、ＰＯ2からなる群から選択され；
Ｘ2は、ＮＲ13または（ＣＨ2）tからなる群から選択され、ここでｔは０及び１からなる群から選択される整数であり；
Ｄは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環からなる群から選択され；
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはＲ2及びＲ3は、縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ12、Ｒ13、Ｒ15、Ｒ16、及びＲ17は、Ｈ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ14は、Ｈ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり；
ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数であり；及び
ｍ＋ｎは、１、２、３、４、及び５からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
［項目３９］
式中、Ｒ1は−Ｘ3−Ｒ18であり、及びＲ2は−Ｘ4−Ｒ19であり、ここで
Ｒ18及びＲ19は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル、Ｃ3−Ｃ10アルケン、Ｃ3−Ｃ10アルキン、アリール、Ｃ5−Ｃ20アルカリール、縮合Ｃ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
Ｘ3及びＸ4は同一または異なり、結合、ＣＲ20Ｒ21、Ｏ、ＮＲ22、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ20及びＲ21は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群から選択され；及び
Ｒ22は、Ｈ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される、項目３８に記載の化合物。
［項目４０］
式中、Ｒ2は−Ｘ3−Ｒ18であり、Ｒ3は−Ｘ4−Ｒ19であり、ここで
Ｒ18及びＲ19は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル、Ｃ3−Ｃ10アルケン、Ｃ3−Ｃ10アルキン、アリール、Ｃ5−Ｃ20アルカリール、縮合Ｃ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
Ｘ3及びＸ4は同一または異なり、結合、ＣＲ20Ｒ21、Ｏ、ＮＲ22、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ20及びＲ21は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群から選択され；及び
Ｒ22はＨ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される、項目３８に記載の化合物。
［項目４１］
Ｒ18及びＲ19は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、項目３９または４０のいずれかに記載の化合物。
［項目４２］
Ｄはフェニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ5ヘテロアリールからなる群から選択される、項目３８〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
［項目４３］
Ｒ5はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、及びＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、項目３８〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
［項目４４］
Ｒ6はＣＯＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15Ｒ16、及びＳＯ2Ｒ14及びＳＯＮＲ15Ｒ16からなる群から選択される、項目３８〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
［項目４５］
Ｒ6はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨＣＨ3、及びＳＯＮ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、項目４４に記載の化合物。
［項目４６］
Ｄは、フェニル及びＣ2−Ｃ5ヘテロアリールからなる群から選択される、項目３８〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目４７］
前記Ｒ6置換基はＸ2に対してオルトである、項目４６に記載の化合物。
［項目４８］
ＤはＣ3−Ｃ6シクロアルキル及びＣ2−Ｃ5ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項３８〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目４９］
前記Ｒ6置換基は、Ｘ2に対してジェミナルまたはビシナルである、項目４８に記載の化合物。
［項目５０］
Ｒ7はＨ及びハロゲンからなる群から選択される、項目３８〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
［項目５１］
Ｘ1はＣ＝Ｏ及びＳＯ2からなる群から選択される、項目３８〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
［項目５２］
Ｘ2はＮＲ13である、項目３８〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
［項目５３］
Ｒ13はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルからなる群から選択される、項目５２に記載の化合物。
［項目５４］
ＡはＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ12、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲ12Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ2ＣＨ2、ＳＣＨ2ＣＨ2、ＮＲ12ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ12、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＲ12ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）、及びＣＨ2ＮＲ12Ｃ（Ｏ）からなる群から選択される、項目３８〜５３のいずれか１項に記載の化合物。
［項目５５］
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目３８〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
［項目５６］
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシはＣ1−Ｃ12フルオロアルキルオキシである、項目５５に記載の化合物。
［項目５７］
任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシはＣ2−Ｃ12アルキニルアルキルオキシである、項目５５に記載の化合物。
［項目５８］
Ｒ1はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目３８〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
［項目５９］
Ｒ2はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目３８〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
［項目６０］
Ｒ3はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目３８〜５９のいずれか１項に記載の化合物。
［項目６１］
Ｒ1及びＲ2は一緒になってＯＣＦ2ＣＦ2ＣＯ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＯＣＦ2Ｏ、及びＯＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目３８〜６０に記載の化合物。
［項目６２］
Ｒ2及びＲ3は一緒になってＯＣＦ2ＣＦ2ＣＯ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＯＣＦ2Ｏ、及びＯＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目３８〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
［項目６３］
以下の
【化６】
2018012700.tif 000186
【化７】
2018012700.tif 000187
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
［項目６４］
項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物。
［項目６５］
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目６６］
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、項目６５に記載の方法。
［項目６７］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療法であって、項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目６８］
被験者において線維症を抑制する方法であって、項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目６９］
線維症を抑制するための項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目７０］
線維症に関連する疾患または症状の治療における項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目７１］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療における項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目７２］
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目７３］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目３８〜６３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目７４］
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2018012700.tif 000188
｛Ａは、−（ＣＲ9Ｒ10）p−（Ｙ）q−（Ｃ（Ｏ））r−（ＣＲ11Ｒ12）s−及び−（ＣＲ9Ｒ10）p−（Ｃ（Ｏ））r−（Ｙ）q−（ＣＲ11Ｒ12）s−からなる群から選択され、、ここでＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ13からなる群から選択され、ｐ及びｓはそれぞれ０、１、及び２からなる群から独立して選択される整数であり、ｑ及びｒはそれぞれ０及び１からなる群から独立して選択される整数であり、及びｐ＋ｑ＋ｒ＋ｓは１、２、及び３からなる群から選択される整数であり；
Ｔは単結合、二重結合、三重結合及び
【化９】
2018012700.tif 000189
からなる群から選択され；
Ｘ1はＣ＝Ｏ、ＣＦ2またはＳＯ2、ＰＯ2からなる群から選択され；
Ｘ2は、ＣＲ17及びＮからなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4はＣＲ8及びＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ15及びＲ16はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ18、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、ＳＯＮＲ19Ｒ20、ＳＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、ＮＲ19ＣＯＲ18、ＮＲ19ＣＯＯＲ18、ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ19Ｒ20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ18、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、ＳＯＮＲ19Ｒ20、ＳＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、ＮＲ19ＣＯＲ18、ＮＲ19ＣＯＯＲ18、ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ19Ｒ20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；Ｒ2及びＲ3は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Ｒ6及びＲ7は、Ｔが単結合、二重結合または
【化１０】
2018012700.tif 000190
であるときに存在し、Ｔが三重結合であるときには存在せず、Ｒ6及びＲ7はＨ、ＮＯ2、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ18、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、ＳＯＮＲ19Ｒ20、ＳＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、ＮＲ19ＣＯＲ18、ＮＲ19ＣＯＯＲ18、ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18、ＮＲ19ＣＯＮＲ20Ｒ21、ＮＲ19Ｒ20、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ13、Ｒ19、Ｒ20及びＲ21はＨ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ18はＨ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され；及び
ｎは０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩またはプロドラッグ。
［項目７５］
式中、Ｒ2は−Ｘ3−Ｒ22であり、Ｒ3は−Ｘ4−Ｒ23であり、ここで
Ｒ22及びＲ23は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル、Ｃ3−Ｃ10アルケン、Ｃ3−Ｃ10アルキン、アリール、Ｃ5−Ｃ20アルカリール、縮合Ｃ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
Ｘ3及びＸ4は同一または異なり、結合、ＣＲ24Ｒ25、Ｏ、ＮＲ26、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ24及びＲ25は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ14、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、ＳＯ2Ｒ14、ＳＯＮＲ15Ｒ16、ＳＯＲ14、ＣＯＲ14、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ14、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＲ15ＣＯＲ14、ＮＲ15ＣＯＯＲ14、ＮＲ15ＳＯ2Ｒ14、ＮＲ15ＣＯＮＲ16Ｒ17、ＮＲ15Ｒ16、及びアシルからなる群から選択され；及び
Ｒ26はＨ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される、項目７４に記載の化合物。
［項目７６］
Ｒ22及びＲ23は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、項目７５に記載の化合物。
［項目７７］
Ｘ1はＣ＝Ｏ及びＳＯ2からなる群から選択される、項目７４〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
［項目７８］
Ｘ2はＮである、項目７４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
［項目７９］
ＡはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＣＨ2ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ13、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＣ（Ｏ）、ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ2ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＳＣＨ2、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＮＲ13、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ、Ｃ（Ｓ）ＣＨ2Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、ＣＨ2Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ2Ｓ、ＣＨ2ＮＲ13、ＣＨ2ＣＨ2、ＳＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ13、Ｃ（Ｓ）ＮＲ13からなる群から選択される、請求項７４〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８０］
Ｒ2及びＲ3は任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目７４〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８１］
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシはＣ1−Ｃ12フルオロアルキルオキシである、項目８０に記載の化合物。
［項目８２］
任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシはＣ2−Ｃ12アルキニルアルキルオキシである、項目８０に記載の化合物。
［項目８３］
Ｒ2はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目７４〜８２のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８４］
Ｒ3はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目７４〜８３のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８５］
Ｒ2及びＲ3は一緒になってＯＣＦ2ＣＦ2ＣＯ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＯＣＦ2Ｏ、及びＯＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目７４〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８６］
Ｔは二重結合及び
【化１１】
2018012700.tif 000191
からなる群から選択される、項目７４〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８７］
Ｒ6はＨ及びＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、項目７４〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８８］
Ｒ7はＨ、ＣＮ、ＮＯ2及びＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、項目７４〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
［項目８９］
Ｒ1はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、項目７４〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
［項目９０］
Ｒ4はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、項目７４〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
［項目９１］
Ｒ5はＨである、項目７４〜９０のいずれか１項に記載の化合物。
［項目９２］
Ｒ8はＨ、ハロゲン、ＣＯＯＲ18、ＣＯＲ18、ＣＯＮＲ19Ｒ20、Ｒ19Ｒ20、ＳＯ2Ｒ18、及びＳＯＮＲ19Ｒ20からなる群から選択される、項目７４〜９１のいずれか１項に記載の化合物。
［項目９３］
Ｒ8はＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3、ＣＯＮＨＯＨ、ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨＣＨ3、及びＳＯＮ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、項目９２に記載の化合物。
［項目９４］
ｎは１である、項目９２または９３に記載の化合物。
［項目９５］
以下の
【化１２】
2018012700.tif 000192
【化１３】
2018012700.tif 000193
【化１４】
2018012700.tif 000194
【化１５】
2018012700.tif 000195
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
［項目９６］
項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物。
［項目９７］
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目９８］
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、項目９７に記載の方法。
［項目９９］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療法であって、項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目１００］
被験者において線維症を抑制する方法であって、項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目１０１］
線維症を抑制するための項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１０２］
線維症に関連する疾患または症状の治療における項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１０３］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療における項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１０４］
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１０５］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目７４〜９５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１０６］
式（ＩＶ）：
【化１６】
2018012700.tif 000196
｛式中、
Ｚ−Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｃ−Ｎ、Ｎ−Ｃ＝Ｎ、Ｏ−Ｃ＝Ｎ、Ｓ−Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ−Ｏ、Ｎ＝Ｃ−Ｓ、Ｃ＝Ｃ−ＮＨ、Ｃ＝Ｃ−Ｏ、Ｃ＝Ｃ−Ｓ、及びＣ（Ｏ）−Ｃ＝Ｎからなる群から選択され；
Ａは、結合、ＳＯ2、Ｃ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＲ9、及びＮＲ9からなる群から選択され；
Ｔは、結合、二重結合、三重結合、及び
【化１７】
2018012700.tif 000197
からなる群から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、及びＺ4はＣＲ8及びＮからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8、Ｒ10、及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ12、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ12、ＣＯＲ12、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯＲ12、ＮＲ13ＣＯＯＲ12、ＮＲ13ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ2及びＲ3は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ12、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ12、ＣＯＲ12、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯＲ12、ＮＲ13ＣＯＯＲ12、ＮＲ13ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか；またはＲ2及びＲ3は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい；
Ｒ6及びＲ7は、Ｔが単結合、二重結合または
【化１８】
2018012700.tif 000198
であるときに存在し、Ｔが三重結合であるときには存在せず、Ｒ6及びＲ7はＨ、ＮＯ2、ＣＮ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ12、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ12、ＣＯＲ12、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯＲ12、ＮＲ13ＣＯＯＲ12、ＮＲ13ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ9、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15はＨ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ12はＨ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択され；及び
Ｎは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数である｝
の化合物またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
［項目１０７］
式中、Ｒ2は−Ｘ2−Ｒ16であり、Ｒ3は−Ｘ3−Ｒ17であり、ここで
Ｒ16及びＲ17は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−10アルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル、Ｃ3−Ｃ10アルケン、Ｃ3−Ｃ10アルキン、アリール、Ｃ5−Ｃ20アルカリール、縮合Ｃ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール及び複素環式または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群から選択され、そのいずれも任意に置換されていてもよい；
Ｘ2及びＸ3は同一または異なり、結合、ＣＲ18Ｒ19、Ｏ、ＮＲ20、及びＳからなる群から選択され；
Ｒ18及びＲ19は同一または異なり、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、ＮＨ2、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリール、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニルオキシ、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールオキシ、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルアミノ、ＳＲ12、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯＮＲ13Ｒ14、ＳＯＲ12、ＣＯＲ12、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ12、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13ＣＯＲ12、ＮＲ13ＣＯＯＲ12、ＮＲ13ＳＯ2Ｒ12、ＮＲ13ＣＯＮＲ14Ｒ15、ＮＲ14Ｒ15、及びアシルからなる群から選択され；及び
Ｒ20はＨ、Ｎ−保護基、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルケニル、任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ10ヘテロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ3−Ｃ12シクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12ヘテロシクロアルケニル、任意に置換されていてもよいＣ6−Ｃ18アリール、及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ18ヘテロアリールからなる群から選択される、項目１０６に記載の化合物。
［項目１０８］
Ｒ16及びＲ17は縮合して５若しくは６員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは任意に置換されていてもよい、項目１０７に記載の化合物。
［項目１０９］
Ｒ2及びＲ3は任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシ及び任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシからなる群からそれぞれ独立して選択される、項目１０６〜１０８のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１１０］
任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ12アルキルオキシがＣ1−Ｃ12フルオロアルキルオキシである、項目１０９に記載の化合物。
［項目１１１］
任意に置換されていてもよいＣ2−Ｃ12アルキニルオキシがＣ2−Ｃ12アルキニルアルキルオキシである、項目１０９に記載の化合物。
［項目１１２］
Ｒ2はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目１０９に記載の化合物。
［項目１１３］
Ｒ3はＨ3ＣＯ、Ｆ2ＨＣＦ2ＣＯ、Ｆ2ＨＣＯ、Ｆ3ＣＯ、及びＣＨＣＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目１０９に記載の化合物。
［項目１１４］
Ｒ2及びＲ3は一緒になってＯＣＦ2ＣＦ2ＣＯ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ、ＯＣＦ2Ｏ、及びＯＣＨ2Ｏからなる群から選択される、項目１０８に記載の化合物。
［項目１１５］
Ｔは二重結合及び
【化１９】
2018012700.tif 000199
からなる群から選択される、項目１０６〜１１４のいずれか１項の化合物。
［項目１１６］
Ｒ6はＨ及びＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、項目１０６〜１１５のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１１７］
Ｒ7はＨ、ＣＮ、ＮＯ2、及びＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、項目１０６〜１１６のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１１８］
Ｒ1はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、項目１０６〜１１７のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１１９］
Ｒ4はＨ及び任意に置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、項目１０６〜１１８のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１２０］
Ｒ5はＨである、項目１０６〜１１９のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１２１］
Ｒ8はＨ、ハロゲン、ＣＯＯＲ12、ＣＯＲ12、ＣＯＮＲ13Ｒ14、ＮＲ13Ｒ14、ＳＯ2Ｒ12、及びＳＯＮＲ13Ｒ14からなる群から選択される、項目１０６〜１２０のいずれか１項に記載の化合物。
［項目１２２］
Ｒ8はＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＣＨ3、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯＮＨＣＨ3、及びＳＯＮ（ＣＨ3）2からなる群から選択される、項目１２１に記載の化合物。
［項目１２３］
ｎは１である、項目１２１または１２２のいずれかに記載の化合物。
［項目１２４］
Ｒ8基はＹ基に対してオルトの位置である、項目１２３に記載の化合物。
［項目１２５］
以下の
【化２０】
2018012700.tif 000200
【化２１】
2018012700.tif 000201
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ。
［項目１２６］
項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬的に許容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリヤを含む医薬組成物。
［項目１２７］
線維症に関連する疾患または症状を治療する方法であって、項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目１２８］
前記疾患または症状が、線維性皮膚疾患、肺病、心臓疾患及び腎臓病からなる群から選択される、項目１２７に記載の方法。
［項目１２９］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療法であって、項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量をかかる治療の必要な被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目１３０］
被験者において線維症を抑制する方法であって、項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を前記被験者に投与することを含む、前記方法。
［項目１３１］
線維症を抑制するための項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１３２］
線維症に関連する疾患または症状の治療における項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１３３］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療における項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１３４］
線維症に関連する疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
［項目１３５］
炎症及び／または良性若しくは悪性腫瘍性疾患により特徴付けられる疾患または症状の治療用薬剤の製造における項目１０６〜１２５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【外国語明細書】
2018012700000001.pdf