(57)【要約】      （修正有）【課題】現在利用可能な薬剤の限られた有効性及び／又は許容されない副作用を考慮して、ナトリウムチャネルの遮断によって作用する、より効果的で安全な鎮痛剤の提供。【解決手段】式１で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物。2018012701.tif 000155（Ｚは下式の化合物；ＨＥＴが置換ピリジル系、ピリミジニル系、ピラジニル系、ピリダジニル系、又はトリアジニル系カルボキサミド；Ｅはアミド基又は１，２−グリコール基）2018012701.tif 000156【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018012701.tif 000144
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｚが、
【化２】
2018012701.tif 000145
であり、
ＨＥＴが、
【化３】
2018012701.tif 000146
からなる群から選択される６員窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｅが、
【化４】
2018012701.tif 000147
からなる群から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択されるが、
但し、Ｒ１及びＲ２のうちの少なくとも１つが水素であることを条件とし、
Ｒ３が、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）ハロアルキル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｆ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｇ）Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及び
ｈ）Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
１）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ１が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
ｉ）Ｒ２が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロア
ルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、ヒド
ロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミ
ノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサ
ミド）アルキル、及び（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択されるか、も
しくは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）ア
ルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、また
は
２）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ２が、水素であるとき、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロア
ルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、（ア
ミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シク
ロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、及び
（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）ア
ルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、を条
件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３、ＨＥＴ−４、ＨＥＴ−１２、ＨＥＴ
−１３、ＨＥＴ−１９、ＨＥＴ−２０、ＨＥＴ−２１、及びＨＥＴ−２２からなる群から
選択される、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物。
【請求項３】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−５、ＨＥＴ−６、ＨＥＴ−７、ＨＥＴ−１４、ＨＥＴ−１５、ＨＥ
Ｔ−２３、及びＨＥＴ−２４からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−８及びＨＥＴ−１６からなる群から選択される、請求項１に記載の
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−９、ＨＥＴ−１０、ＨＥＴ−１１、ＨＥＴ−１７、及びＨＥＴ−１
８からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−２５及びＨＥＴ−２６からなる群から選択される、請求項１に記載
の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３、ＨＥＴ−４、ＨＥＴ−５、ＨＥＴ−
６、ＨＥＴ−７、ＨＥＴ−８、ＨＥＴ−９、ＨＥＴ−１０、及びＨＥＴ−１１からなる群
から選択される、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしく
は溶媒和物。
【請求項８】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−１２、ＨＥＴ−１３、ＨＥＴ−１４、ＨＥＴ−１５、ＨＥＴ−１６
、ＨＥＴ−１７、及びＨＥＴ−１８からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
ＨＥＴが、ＨＥＴ−１９、ＨＥＴ−２０、ＨＥＴ−２１、ＨＥＴ−２２、ＨＥＴ−２３
、ＨＥＴ−２４、ＨＥＴ−２５、及びＨＥＴ−２６からなる群から選択される、請求項１
に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化５】
2018012701.tif 000148
を有する請求項１、２、または７のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、クロロ、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される、請求項
１０に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化６】
2018012701.tif 000149
を有し、式中、
Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）（アミノ）アルキル、
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ニトロ）アルキル、及び
ｎ）（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択される、請求項１、２、または７
のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
。
【請求項１３】
Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）（ヘテロシクロ）アルキル、及び
ｃ）（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される、請求項１２に記載の前
記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３が、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される、請求項１３に記
載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式ＩＶ：
【化７】
2018012701.tif 000150
を有し、式中、Ｒ２が、ヘテロアリール、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ハロアルキ
ルアミノ）アルキルからなる群から選択される、請求項１、２、または７のいずれか１項
に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ３が、シアノ及びハロアルキルからなる群から選択される、請求項１５に記載の前記
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
式Ｖ：
【化８】
2018012701.tif 000151
を有し、式中、Ｒ４が、
ａ）アリールアミノ、
ｂ）（アリールアミノ）アルキル、
ｃ）（アリールオキシ）アルキル、
ｄ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、及び
ｇ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１、２、また
は７のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。
【請求項１８】
式ＶＩ：
【化９】
2018012701.tif 000152
を有し、式中、Ｒ５が、
ａ）アリールアミノ、
ｂ）（アリールアミノ）アルキル、
ｃ）（アリールオキシ）アルキル、
ｄ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、及び
ｇ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１、２、また
は７のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒
和物。
【請求項１９】
Ｒ３が、フルオロである、請求項１７または１８に記載の前記化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｅが、
【化１０】
2018012701.tif 000153
である、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｅが、
【化１１】
2018012701.tif 000154
からなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の前記化合物、または
その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
６−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（３−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリ
ンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリ
ンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）
ピコリンアミド、
４−（（５−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキシ
）ベンジル（メチル）アミノ）安息香酸、
６−（３−（（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェ
ノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）
ピコリンアミド、
６−（３−（エトキシメチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンア
ミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル
）ピコリンアミド、
６−（４−４−フルオロフェノキシ）−３−（モルホリノメチル）フェニル）ピコリンア
ミド、
６−（２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４′−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）−［１，１′−ビフェニル］−３
−イル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）
フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（メトキシメチル）フェニル）ピコリンア
ミド、
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）フ
ェニル）ピコリンアミド、
６−（３−（（４−シアノフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）フェ
ニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド、
６−（４−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド、
６−（４−（２−（（（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ）
メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ）
フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−（２−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（（４′−アミノ−５−シアノ−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）オキ
シ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（チオフェン−３−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリ
ンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェノキシ）フェニ
ル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド、
６−（４−（４−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ
）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ
）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェノキシ）フェ
ニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェノキシ）フェニ
ル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−シアノ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）フェニ
ル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）メチル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル
）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル
）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−６−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル
）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェ
ニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−（２−（（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−（２−（（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）−
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノキ
シ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノキ
シ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸塩、
６−（４−（２−（（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−６−（４−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（４−（トリフルオロメチル）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）アミノ）メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（３−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニルピコリンアミド、
６−（４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フ
ェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フ
ェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（３−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−４−（２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）
フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−２−オン、
（Ｓ）−１−（６−（４−（２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メ
チル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタ
ン−１，２−ジオール、
６−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）エチル）−
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−６−（４−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−（トリフル
オロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェ
ニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）エチル）−
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソ−１−（プロピルアミノ）エチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（２−アミノ−１−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、及び
６−（４−（２−（２−アミノ−１−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を、前記障害を患う哺乳動物において治療す
る方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜２２のい
ずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを含む、前記方法。
【請求項２５】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、請求項２４に記
載の前記方法。
【請求項２６】
ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、請求項２４に記
載の前記方法。
【請求項２７】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、請求項２４に記
載の前記方法。
【請求項２８】
脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳虚血及び局所脳虚血に続
くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、
精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈を治
療するため、または哺乳動物において局所麻酔を提供するための方法であって、そのよう
な治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記方法が、疼痛を治療するためである、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
前記方法が、疼痛の先制的または一次緩和的治療のためである、請求項２９に記載の前
記方法。
【請求項３１】
前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛か
らなる群から選択される、請求項２９に記載の前記方法。
【請求項３２】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物において
ナトリウムチャネルを調節する方法。
【請求項３３】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、請求項３２に記載の前記方法。
【請求項３４】
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するための、請求項１〜２２の
いずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を
含む、医薬組成物。
【請求項３５】
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療する際に使用するための、請求
項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶
媒和物。
【請求項３６】
前記化合物が、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識される、請求項１〜２２のいずれ
か１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の放射標識化合物を使用して、タンパク質上の結合部位に結合する能
力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の前記放射標識
化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質、またはその断片に導入して混合物を形成する
ことと、ｂ）前記混合物を候補化合物で滴定することと、ｃ）前記候補化合物の前記結合
部位への結合を決定することと、を含む、前記方法。
【請求項３８】
治療上有効な量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、医薬
組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、医薬化学の分野内である。本発明は、新規の置換ピリジル系、ピリミジニル
系、ピラジニル系、ピリダジニル系、及びトリアジニル系カルボキサミドを提供する。特
定の実施形態において、本化合物は、１つ以上の電位開口型ナトリウム（Ｎａ＋）チャネ
ルの遮断剤として使用される。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、全ての興奮性細胞内で見出される。中
枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）の神経細胞内で、ナトリウムチャネルは、
活動電位の急速な立ち上がりの生成に主に関与する。このようにして、ナトリウムチャネ
ルは、神経系における電気信号の開始及び伝播に必須である。したがって、ナトリウムチ
ャネルの適切な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。結果として、異常なナト
リウムチャネル機能は、多様な医的障害の根底にあると考えられ（遺伝性イオンチャネル
障害の概要については、Ｈｕｂｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１
１：２４３５−２４４５（２００２）を参照）、これには、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａ
ｒｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ５：５８９−６０２（２００４
））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９９：５
７５５−５７５６（２００２））、筋緊張症（Ｃａｎｎｏｎ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．５
７：７７２−７７９（２０００））、及び疼痛（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒ
ｏｂｉｏｌ．，６１：５５−７１（２００４））が含まれる。
【０００３】
ＶＧＳＣは、チャネルのコアを形成し、電位依存性開口及びイオン透過に関与する、１
つのα−サブユニット、ならびにいくつかの補助β−サブユニットからなる（例えば、Ｃ
ｈａｈｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４−１５８（２００８）ａｎｄ  Ｋｙｌｅ  
ａｎｄ  Ｉｌｙｉｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３−２５８８（２００７）を
参照）。α−サブユニットは、４つの相同ドメインからなる巨大タンパク質である。各ド
メインは、６つのα−らせん状膜貫通セグメントを含む。現在、電位開口型ナトリウムチ
ャネルα−サブユニットのファミリーには、９つの既知のメンバーがある。このファミリ
ーの名称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、及びＮａｖｘ．ｘが含まれる（下の表１を参照）
。ＶＧＳＣファミリーは、２つのサブファミリーＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全て）
及びＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に系統発生的に分類されている。Ｎａｖ１．ｘサブファ
ミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ
−ｓ）及びテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるもの（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ
−ｒ）の２つの群に機能的に細分され得る。
【０００４】
ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルのサブグループには、３つのメンバーがある。ＳＣＮ
５Ａ遺伝子産物（Ｎａｖ１．５、Ｈｌ）は、ほぼ心組織内のみで発現され、多様な不整脈
及び他の伝導障害の根底にあることが示された（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  ３：１７３−１７９（２００３））。結果として、Ｎａ
ｖ１．５の遮断剤には、そのような障害の治療における臨床的有用性が見出された（Ｓｒ
ｉｖａｔｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｃａｒｄｉｏｌ．Ｒｅｐ．４：４０１−４１０
（２００２））。残りのＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルＮａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ，
ＰＮ３、ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ，ＮａＮ，ＳＮＳ２）は、末梢神経系
内で発現され、一次侵害受容ニューロン内で優先的発現を示す。これらのチャネルのヒト
遺伝的変異体は、いずれの遺伝性臨床的障害とも関連付けられていなかった。しかしなが
ら、Ｎａｖ１．８の異常発現は、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、及び
またＭＳの齧歯類モデルにおいても見出された（Ｂｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：１１５９８−１１５６０２（２０００））
。侵害受容への関与の証拠は、連合性（侵害受容ニューロン内の優先的発現）及び直接的
（遺伝子ノックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８−ヌルマウスは、急性侵害刺激に反
応して典型的な侵害挙動を呈したが、関連痛及び痛覚過敏が著しく欠如していた（Ｌａｉ
ｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：８３５２−８３５６（２００２））
。
【表１】
2018012701.tif 000002
【０００５】
Ｎａｖ１．７（ＰＮｌ、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドロキシンによる遮断に感受
性であり、末梢交感神経及び感覚ニューロン内で優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子
は、ヒト、ラット、及びウサギを含むいくつかの種からクローン化されており、ヒト遺伝
子とラット遺伝子との間に約９０％のアミノ酸同一性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４：１５２７−１５３
２（１９９７））。
【０００６】
Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性、及び／または神経障害性の疼痛を含む、様々な疼痛状
態において重要な役割を果たすことを、益々多くの証拠が示唆している。マウスの侵害受
容ニューロン内のＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的及び熱的疼痛の閾値の増加、ならび
に炎症性疼痛反応の低減または消失につながった（Ｎａｓｓａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：１２７０６−１２７１１（２００４
））。
【０００７】
ナトリウムチャネル遮断剤は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告
され、局所麻酔として（例えば、リドカイン及びブピバカイン）、ならびに不整脈（例え
ば、プロパフェノン及びアミオダロン）及びてんかん（例えば、ラモトリジン、フェニト
イン、及びカルバマゼピン）の治療における特定の用途が見出された（Ｃｌａｒｅ  ｅｔ
ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ５：５０６−５１０（２０００
）、Ｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．
４４：３７１−３９７（２００４）、Ａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．４４：１１５−１３７（２００１）、及びＣａｔｔｅｒａｌｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７））。これらの薬剤のそれぞれは、ナ
トリウムイオンの急速な流入を妨害することによって作用すると考えられている。
【０００８】
ＢＷ６１９Ｃ８９及びリファリジン等の他のナトリウムチャネル遮断剤は、全脳及び局
所脳虚血の動物モデルにおいて神経保護的であることが示された。（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４−８５９（１９
９４）、Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５
：１４２５−１４３２（１９９５））。
【０００９】
ナトリウムチャネル遮断剤は、急性、慢性、炎症性、神経障害性、及び他の種類の疼痛
を含む疼痛、例えば、発作性激痛障害と典型的に関連する直腸、眼部、及び顎下疼痛の治
療（例えば、Ｋｙｌｅ  ａｎｄ  Ｉｌｙｉｎ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３
−２５８８（２００７）、Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：５
５−７１（２００４）、Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２２：２７−３１（２００１）、及びＬａｉ  
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １
３：２９１−２９７（２００３）を参照）、神経障害、例えば、てんかん、発作、熱性発
作を伴うてんかん、良性の家族性新生児小児発作を伴うてんかん、遺伝性疼痛障害（例え
ば、原発性肢端紅痛症及び発作性激痛障害）、家族性片まひ性片頭痛、及び運動障害の治
療、ならびに自閉症、小脳萎縮、運動失調、及び精神遅滞等の他の精神疾患の治療（例え
ば、Ｃｈａｈｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＮＳ  ＆  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏ
ｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ７：１４４−１５８（２００８）及びＭｅｉｓ
ｌｅｒ  ａｎｄ  Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：２０１０−２
０１７（２００５）を参照）において有用であり得ることも報告された。上述の臨床的用
途に加えて、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、及び他の形態の神経損傷等による神経障害
性疼痛を治療するために、カルバマゼピン、リドカイン、及びフェニトインが使用される
（Ｔａｙｌｏｒ  ａｎｄ  Ｍｅｌｄｒｕｍ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ
．１６：３０９−３１６（１９９５））。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいくつかの
類似性に基づいて（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｔｏｌ．１８：５７７−５８５（１９９
７）、Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１−２７５（１９８７））、耳
鳴りは、慢性痛覚の形態として見なされるべきであると提案された（Ｓｉｍｐｓｏｎ，ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｔｉｐ．２０：１２−１８（１９９９））。実際に、リドカイン及びカルバ
マゼピンは、耳鳴りを治療する際に有効であることが示された（Ｍａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５−１８０（１９８３）、
Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７−９５１（１９８１）
）。
【００１０】
急性疼痛障害または慢性疼痛障害のいずれかを有する多くの患者は、現在の疼痛治療に
ほとんど反応せず、鎮静剤に対する耐性または不感受性の発達が一般的である。加えて、
現在利用可能な治療の多くは、望ましくない副作用を有する。
【００１１】
現在利用可能な薬剤の限られた有効性及び／または許容されない副作用を考慮して、ナ
トリウムチャネルを遮断することによって作用する、より効果的かつ安全な鎮痛剤の差し
迫った必要性がある。
【発明の概要】
【００１２】
一態様において、本開示は、下の式Ｉ、Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ
、及びＩＶ〜ＶＩＩによって表される、ピリジル系、ピリミジニル系、ピラジニル系、ピ
リダジニル系、及びトリアジニル系カルボキサミド、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物を提供し、本明細書において集合的に「本開示の化合物」と称される。
【００１３】
別の態様において、本開示は、１つ以上のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤とし
ての本開示の化合物の使用を提供する。
別の態様において、本開示は、１つ以上のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤を調製
するために使用され得る合成中間体として化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、１つ以上のナトリウムチャネルに反応
する障害を治療するための方法を提供し、該方法は、有効量の本開示の化合物を哺乳動物
に投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本開示は、疼痛（例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、
及び炎症性疼痛を含むが、それらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛）を治療
するための方法を提供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の
本開示の化合物を投与することを含む。具体的には、本開示は、そのような治療を必要と
する哺乳動物に、有効量の本開示の化合物を投与することによる、疼痛の先制的または一
次緩和的治療のための方法を提供する。
【００１５】
別の態様において、本開示は、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作
、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全脳及び局所脳虚血に
続くニューロン脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運
動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病
、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、筋緊
張症、運動障害、または不整脈を治療する、あるいは局所麻酔を提供するための方法を提
供し、該方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本開示の化合物を投
与することを含む。
【００１６】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物及び１つ以上の薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の態様において、本開示は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療
するための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と
の混合物中に有効量の本開示の化合物を含む。
【００１８】
別の態様において、本開示は、哺乳動物においてナトリウムチャネルを調節する方法を
提供し、該方法は、有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を哺乳動物に投与すること
を含む。
【００１９】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、疼痛、例えば、急性疼痛、神経障害
性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手
術上の疼痛を治療する際に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００２０】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損
傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全
脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛
障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキンソン病）、躁う
つ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供
する際に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００２１】
別の態様において、本開示は、放射標識された本開示の化合物、及び任意の適切に選択
される競合結合アッセイ及びスクリーニング手法における放射性リガンドとしてのそのよ
うな化合物の使用を提供する。それ故に、本開示は、放射標識された本開示の化合物を使
用して、候補化合物を、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャネルサブユニットに結
合するその能力についてスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形
態において、化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識される。この競合結合ア
ッセイは、任意の適切に選択される手法を使用して行うことができる。一実施形態におい
て、スクリーニング方法は、ｉ）固定濃度の放射標識化合物を、可溶性または膜関連ナト
リウムチャネル、サブユニット、または断片を含むインビトロ調製物に、放射標識化合物
がチャネル、サブユニット、または断片にそれぞれ結合して複合体を形成するのを可能に
する条件下で導入することと、ｉｉ）複合体を候補化合物で滴定することと、ｉｉｉ）候
補化合物が放射標識化合物を該チャネル、サブユニット、または断片から外す能力を判定
することと、を含む。
【００２２】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において疼痛を治療するための薬剤の製造に使
用するための本開示の化合物を提供する。一実施形態において、本開示は、急性疼痛、慢
性疼痛、または手術上の疼痛等の疼痛の一次緩和的または先制的治療のための薬剤の製造
における本開示の化合物の使用を提供する。
【００２３】
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損
傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全
脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛
障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキンソン病）、躁う
つ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供
するための薬剤の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００２４】
本開示の追加の実施形態及び利点は、以下の説明に一部記載され、その説明に由来する
か、または本開示の実践によって学ぶことができる。本開示の実施形態及び利点は、添付
の特許請求の範囲内で特に指定される要素及び組み合わせによって認識され、達成される
であろう。
【００２５】
前述の要約及び以下の詳細な説明の両方が単に例示的かつ説明的であり、特許請求され
る本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本開示の一態様は、本明細書に提供される新規の化合物の発見に基づく。特定の実施形
態において、本発明は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤として本開示の化合物を
提供する。他の実施形態において、本開示の化合物は、ナトリウムイオンチャネルの遮断
に反応する障害を治療するために有用である。一実施形態において、本開示の化合物は、
疼痛を治療するために有用である。
【００２７】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化１】
2018012701.tif 000003
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
Ｚが、
【化２】
2018012701.tif 000004
であり、
ＨＥＴが、６員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Ｅが、
【化３】
2018012701.tif 000005
からなる群から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）任意に置換される（カルボキサミド）アルキル、
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
ｒ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｔ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｕ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｖ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｗ）ＣＯＲ１ａ、
ｘ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｙ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化４】
2018012701.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ１ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｒ７ａが、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）（アミノ）アルキル、
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）アリール、
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル、及び
ｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
Ｒ２が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）ハロアルキル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｆ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｇ）Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及び
ｈ）Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０が、
ａ）水素、
ｂ）ジヒドロキシアルキル、
ｃ）カルボキシ、
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｅ）（アセトキシ）アルキル、
ｆ）−Ｙ−Ｒ１１、及び
ｇ）カルボキサミドからなる群から選択され、
Ｙが、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１１が、
【化５】
2018012701.tif 000007
からなる群から選択され、
Ｒ１２が、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ１４ａＲ１４ｂからなる群から選択さ
れ、
Ｒ１４ａが、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）アラルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）（アミノ）アルキル、
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（カルボキサミド）アルキル、
ｊ）（シアノ）アルキル、
ｋ）アルコキシアルキル、
ｌ）ヒドロキシアルキル、及び
ｍ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが、結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成する。
【００２８】
式Ｉ−Ａの特定の実施形態において、Ｅ、Ｚ、及びＲ１０基は、別個の炭素原子を介し
てＨＥＴに結合されることが理解される。
【００２９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａによって表される化合物、及びそ
の薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
１）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ１が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
ｉ）Ｒ２が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロア
ルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、ヒド
ロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミ
ノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサ
ミド）アルキル、及び（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択されるか、も
しくは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）ア
ルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または
２）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ２が、水素であるとき、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミ
ノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロ
アルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、（
アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シ
クロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（
ハロアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、（アミノ）（シアノ
）アルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、（ヘテロアリールアミノ）アルキル、（ヘテ
ロアリール）アルキル、ＣＯＲ１ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、
及び
【化６】
2018012701.tif 000008
からなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ
）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３０】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａによって表される化合物、なら
びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｘが、ＣＲ１であるとき、Ｒ
１及びＲ２のうちの少なくとも１つが水素であり、以下のように提供されるもの等の実施
形態を含む：
１）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ２が水素であるとき、Ｒ１が、任意に置換されるヘテロア
リール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、
任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ
アミノ）アルキル、アルカノールアミン、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アル
キル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）
アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（ハロアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシ
）（シアノ）アルキル、（アミノ）（シアノ）アルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、
（ヘテロアリールアミノ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ＣＯＲ１ａ、ＳＯ２
ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化７】
2018012701.tif 000009
からなる群から選択されるか、または
１）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ１が水素であるとき、Ｒ２が、任意に置換されるヘテロア
リール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、
任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ
アミノ）アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（
アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）
アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、及び（ハロアルキルアミ
ノ）アルキルからなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ：
【化８】
2018012701.tif 000010
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中
、
Ｚが、
【化９】
2018012701.tif 000011
であり、
ＨＥＴが、６員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Ｅが、
【化１０】
2018012701.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）ハロアルキル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｆ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｇ）Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及び
ｈ）Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａによって表される化合物、ならび
にその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｅは
【化１１】
2018012701.tif 000013
であり、全ての他の変数は、式ＩまたはＩ−Ａに記載されるように定義される。
【００３３】
式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物において、Ｅ基及びＺ基は、別個の炭素原子
を介してＨＥＴに結合される。
【００３４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物
、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
１）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ１が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
ｉ）Ｒ２が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミ
ノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロ
アルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、ヒ
ドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルア
ミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキ
サミド）アルキル、及び（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択されるか、
もしくは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしく
は
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ
）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または
２）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ２が、水素であるとき、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミ
ノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロ
アルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、（
アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シ
クロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、及
び（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしく
は
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ
）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩまたはＩ−Ａによって表される化合物
、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１及びＲ２のうちの
少なくとも１つが、水素であり、例えば、
１）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ２が、水素であるとき、Ｒ１が、任意に置換されるヘテロ
アリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル
、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシク
ロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、
（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ
）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、及び（ハロアルキルア
ミノ）アルキルからなる群から選択されるか、または
２）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ１が、水素であるとき、Ｒ２が、任意に置換されるヘテロ
アリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル
、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシク
ロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、
（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ
）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、及び（ハロアルキルア
ミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００３６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
【化１２】
2018012701.tif 000014
からなる群から選択される。
【００３７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、ＨＥＴがピリジルで
あり、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３、ＨＥＴ−４、ＨＥＴ−
１２、ＨＥＴ−１３、ＨＥＴ−１９、ＨＥＴ−２０、ＨＥＴ−２１、及びＨＥＴ−２２か
らなる群から選択される。
【００３８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、ＨＥＴがピリミジニ
ルであり、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−５、ＨＥＴ−６、ＨＥＴ−７、ＨＥＴ−１４、Ｈ
ＥＴ−１５、ＨＥＴ−２３、及びＨＥＴ−２４からなる群から選択される。
【００３９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、ＨＥＴがピラジニル
であり、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−８及びＨＥＴ−１６からなる群から選択される。
【００４０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、ＨＥＴがトリアジニ
ルであり、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−９、ＨＥＴ−１０、ＨＥＴ−１１、ＨＥＴ−１７
、及びＨＥＴ−１８からなる群から選択される。
【００４１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、ＨＥＴがピリダジニ
ルであり、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−２５及びＨＥＴ−２６からなる群から選択される
。
【００４２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−２、ＨＥＴ−３、ＨＥＴ−４、ＨＥＴ−５、ＨＥＴ−６、ＨＥＴ−
７、ＨＥＴ−８、ＨＥＴ−９、ＨＥＴ−１０、及びＨＥＴ−１１からなる群から選択され
る。
【００４３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
ＨＥＴ−１２、ＨＥＴ−１３、ＨＥＴ−１４、ＨＥＴ−１５、ＨＥＴ−１６、ＨＥＴ−１
７、及びＨＥＴ−１８からなる群から選択される。
【００４４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
ＨＥＴ−１９、ＨＥＴ−２０、ＨＥＴ−２１、ＨＥＴ−２２、ＨＥＴ−２３、ＨＥＴ−２
４、ＨＥＴ−２５、及びＨＥＴ−２６からなる群から選択される。
【００４５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
ＨＥＴ−１、ＨＥＴ−５、及びＨＥＴ−９からなる群から選択される。
【００４６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉまたは式Ｉ−Ａによって表される化合
物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
ＨＥＴ−１及びＨＥＴ−５からなる群から選択される。
【００４７】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａによって表される化合物、ならびに
その薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、水素である。
【００４８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａによって表される化合物、ならび
にその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、ジヒドロキシアルキ
ル（例えば、１，２−ジヒドロキシエチル）である。
【００４９】
さらに別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａによって表される化合物、
ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、−Ｙ−Ｒ１１
である。一実施形態において、Ｒ１１は、
【化１３】
2018012701.tif 000015
の群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１１は、
【化１４】
2018012701.tif 000016
の群から選択され、式中、Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル、エチル、及
びプロピル等）であり、Ｒ１３が、−ＮＲ１４ａＲ１４ｂ（例えば、−ＮＨ２）である。
【００５０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ：
【化１５】
2018012701.tif 000017
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中
、Ｅ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、式ＩまたはＩ−Ａに関連して上に定義される
通りである。さらなる実施形態において、Ｒ５は、水素、クロロ、及びＣ１〜４ハロアル
キルからなる群から選択される。
【００５１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【化１６】
2018012701.tif 000018
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式
中、Ｅ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ１０が、式Ｉ−Ａに関連して上に定義され
る通りである。
【００５２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ：
【化１７】
2018012701.tif 000019
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式
中、
Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）（アミノ）アルキル、
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ニトロ）アルキル、及び
ｎ）（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択され、
Ｅ及びＲ３は、式Ｉに関連して上に定義される通りである。さらなる実施形態において
、Ｒ１は、任意に置換されるヘテロアリール、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ジアル
キルアミノ）アルキルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は、
ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される。
【００５３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
【化１８】
2018012701.tif 000020
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中
、
Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）ヒドロキシアルキル、
ｊ）（アミノ）アルキル、
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（ニトロ）アルキル、
ｏ）（カルボキサミド）アルキル、
ｐ）（ハロアルキルアミノ）アルキル、
ｑ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｒ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｔ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｕ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｖ）ＣＯＲ１ａ、
ｗ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｘ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化１９】
2018012701.tif 000021
からなる群から選択され、
Ｅ、Ｒ３、及びＲ１０は、式Ｉ−Ａに関連して上に定義される通りである。
【００５４】
式ＩＩＩ−Ａの一実施形態において、Ｒ１は、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｃ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｄ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｅ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｆ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｇ）ＣＯＲ１ａ、
ｈ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｉ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化２０】
2018012701.tif 000022
からなる群から選択される。
【００５５】
式ＩＩＩ−Ａの別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＲ１ａである。一実施形態におい
て、Ｒ１ａは、ＮＲ７ａＲ７ｂである。
【００５６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶ：
【化２１】
2018012701.tif 000023
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式
中、Ｅ、Ｒ２、及びＲ３は、式ＩまたはＩ−Ａに関連して上に定義される通りである。さ
らなる実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（
ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、
Ｒ３は、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される。
【００５７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ：
【化２２】
2018012701.tif 000024
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式
中、Ｒ４が、
ａ）アリールアミノ、
ｂ）（アリールアミノ）アルキル、
ｃ）（アリールオキシ）アルキル、
ｄ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、及び
ｇ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｅ及びＲ３は、式ＩまたはＩ−Ａに関連して上に定義される通りである。さらなる実施
形態において、Ｒ３は、フルオロである。
【００５８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩ：
【化２３】
2018012701.tif 000025
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中
、Ｒ５が、
ａ）アリールアミノ、
ｂ）（アリールアミノ）アルキル、
ｃ）（アリールオキシ）アルキル、
ｄ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、及び
ｇ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｅ及びＲ３は、式Ｉに関連して上に定義される通りである。さらなる実施形態において
、Ｒ３は、フルオロである。
【００５９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩＩ：
【化２４】
2018012701.tif 000026
によって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式
中、
Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）ヒドロキシアルキル、
ｊ）（アミノ）アルキル、
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（ニトロ）アルキル、
ｏ）（カルボキサミド）アルキル、
ｐ）（ハロアルキルアミノ）アルキル、
ｑ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｒ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｔ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｕ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｖ）ＣＯＲ１ａ、
ｗ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｘ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化２５】
2018012701.tif 000027
からなる群から選択され、
Ｅ、Ｒ３、及びＲ１０は、式Ｉ−Ａに関連して上に定義される通りである。
【００６０】
式ＶＩＩの一実施形態において、Ｒ１は、任意に置換されるヘテロアリール、（ヘテロ
シクロ）アルキル、及び（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される。別個
の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択され
る。
【００６１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ
のうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び
溶媒和物であり、式中、Ｅが、
【化２６】
2018012701.tif 000028
である。
【００６２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＶ
ＩＩのうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、Ｅが、
【化２７】
2018012701.tif 000029
である。
【００６３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及びＶＩ
のうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び
溶媒和物であり、式中、Ｅが、
【化２８】
2018012701.tif 000030
からなる群から選択される。
【００６４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＶ
ＩＩのうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、Ｅが、
【化２９】
2018012701.tif 000031
からなる群から選択される。
【００６５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＶ
ＩＩのうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、−Ｙ−Ｒ１１であり、Ｙが、−Ｏ−である。
【００６６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＶ
ＩＩのうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、−Ｙ−Ｒ１１であり、Ｙが、−ＮＨ−である。
【００６７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、及びＶ
ＩＩのうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩
及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリールである。別の実施
形態において、Ｒ１は、
【化３０】
2018012701.tif 000032
からなる群から選択される、任意に置換されるヘテロアリールである。
【００６８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、または
ＶＩＩのうちのいずれか１つによって表される化合物、ならびにその薬学的に許容される
塩及び溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、
ａ）水素、
ｂ）ジヒドロキシアルキル、及び
ｃ）−Ｙ−Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｙが、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１１が、
【化３１】
2018012701.tif 000033
からなる群から選択され、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例えば、メチル）である。
【００６９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表２の化合物、ならびにその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物である。
【表２−１】
2018012701.tif 000034
2018012701.tif 000035
2018012701.tif 000036
2018012701.tif 000037
2018012701.tif 000038
2018012701.tif 000039
2018012701.tif 000040
2018012701.tif 000041
2018012701.tif 000042
2018012701.tif 000043
2018012701.tif 000044
2018012701.tif 000045
2018012701.tif 000046
2018012701.tif 000047
2018012701.tif 000048
2018012701.tif 000049
2018012701.tif 000050
2018012701.tif 000051
【００７０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表２Ａの化合物、ならびにその薬学的に許
容される塩及び溶媒和物である。
【表２−２】
2018012701.tif 000052
2018012701.tif 000053
2018012701.tif 000054
2018012701.tif 000055
2018012701.tif 000056
2018012701.tif 000057
2018012701.tif 000058
2018012701.tif 000059
2018012701.tif 000060
2018012701.tif 000061
2018012701.tif 000062
2018012701.tif 000063
2018012701.tif 000064
【００７１】
一態様において、本開示は、以下の特定の実施形態を対象とする。
実施形態Ｉ：式Ｉ−Ａ：
【化３２】
2018012701.tif 000065
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、式中、
Ｚが、
【化３３】
2018012701.tif 000066
であり、
ＨＥＴが、６員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Ｅが、
【化３４】
2018012701.tif 000067
からなる群から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣＲ１からなる群から選択され、
Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）任意に置換される（カルボキサミド）アルキル、
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
ｒ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｔ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｕ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｖ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｗ）ＣＯＲ１ａ、
ｘ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｙ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化３５】
2018012701.tif 000068
からなる群から選択され、
Ｒ１ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｒ７ａが、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）（アミノ）アルキル、
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）アリール、
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル、及び
ｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択される
か、または
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、一緒になって形成一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテ
ロシクロを形成し、
Ｒ２が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）ハロアルキル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｆ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｇ）Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及び
ｈ）Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０が、
ａ）水素、
ｂ）ジヒドロキシアルキル、
ｃ）カルボキシ、
ｄ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｅ）（アセトキシ）アルキル、
ｆ）−Ｙ−Ｒ１１、及び
ｇ）カルボキサミドからなる群から選択され、
Ｙが、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、
Ｒ１１が、
【化３６】
2018012701.tif 000069
からなる群から選択され、
Ｒ１２が、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１３が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−ＮＲ１４ａＲ１４ｂからなる群から選択さ
れ、
Ｒ１４ａが、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）アラルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）（アミノ）アルキル、
ｇ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）（カルボキサミド）アルキル、
ｊ）（シアノ）アルキル、
ｋ）アルコキシアルキル、
ｌ）ヒドロキシアルキル、及び
ｍ）ヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１４ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ１４ａ及びＲ１４ｂが、結合される窒素原子と一緒になって、３〜８員の任意に置換
されるヘテロシクロを形成する。
【００７２】
実施形態ＩＩ：実施形態Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物
であり、Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ１が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
ｉ）Ｒ２が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロア
ルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、ヒド
ロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミ
ノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサ
ミド）アルキル、及び（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択されるか、ま
たは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）ア
ルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換される
アリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７３】
実施形態ＩＩＩ：実施形態Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和
物であり、Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ２が、水素であるとき、
ｉ）Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、（アラルキルアミノ
）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、（ヘテロシクロア
ルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、アルカノールアミン、（ア
ミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シク
ロアルキルアミノ）アルキル、（ニトロ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（ハ
ロアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、（アミノ）（シアノ）
アルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、（ヘテロアリールアミノ）アルキル、（ヘテロ
アリール）アルキル、ＣＯＲ１ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及
び
【化３７】
2018012701.tif 000070
からなる群から選択されるか、または
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）
アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換され
るアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ
）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換さ
れるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７４】
実施形態ＩＶ：実施形態Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
【化３８】
2018012701.tif 000071
からなる群から選択され、
上記Ｚ−ＨＥＴ−Ｅ基のそれぞれが、Ｒ１０によって（式Ｉ−Ａに記載される通り）さら
に置換される。
【００７５】
実施形態Ｖ：実施形態Ｉ〜ＩＶのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、水素である。
【００７６】
実施形態ＶＩ：実施形態Ｉ〜Ｖのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００７７】
実施形態ＶＩＩ：実施形態Ｉ〜Ｖに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、
ａ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｂ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｃ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｄ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）ＣＯＲ１ａ、
ｇ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｈ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化３９】
2018012701.tif 000072
からなる群から選択される。
【００７８】
実施形態ＶＩＩＩ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−１、Ｈ
ＥＴ−２、ＨＥＴ−３、ＨＥＴ−４、ＨＥＴ−１２、ＨＥＴ−１３、ＨＥＴ−１９、ＨＥ
Ｔ−２０、ＨＥＴ−２１、及びＨＥＴ−２２からなる群から選択される。
【００７９】
実施形態ＩＸ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−５、ＨＥＴ
−６、ＨＥＴ−７、ＨＥＴ−１４、ＨＥＴ−１５、ＨＥＴ−２３、及びＨＥＴ−２４から
なる群から選択される。
【００８０】
実施形態Ｘ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−８及びＨＥＴ
−１６からなる群から選択される。
【００８１】
実施形態ＸＩ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−９、ＨＥＴ
−１０、ＨＥＴ−１１、ＨＥＴ−１７、及びＨＥＴ−１８からなる群から選択される。
【００８２】
実施形態ＸＩＩ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−２５及び
ＨＥＴ−２６からなる群から選択される。
【００８３】
実施形態ＸＩＩＩ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−１、Ｈ
ＥＴ−２、ＨＥＴ−３、ＨＥＴ−４、ＨＥＴ−５、ＨＥＴ−６、ＨＥＴ−７、ＨＥＴ−８
、ＨＥＴ−９、ＨＥＴ−１０、及びＨＥＴ−１１からなる群から選択される。
【００８４】
実施形態ＸＩＶ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学
的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−１２、Ｈ
ＥＴ−１３、ＨＥＴ−１４、ＨＥＴ−１５、ＨＥＴ−１６、ＨＥＴ−１７、及びＨＥＴ−
１８からなる群から選択される。
【００８５】
実施形態ＸＶ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、ＨＥＴ−１９、ＨＥ
Ｔ−２０、ＨＥＴ−２１、ＨＥＴ−２２、ＨＥＴ−２３、ＨＥＴ−２４、ＨＥＴ−２５、
及びＨＥＴ−２６からなる群から選択される。
【００８６】
実施形態ＸＶＩ：式ＩＩ−Ａ：
【化４０】
2018012701.tif 000073
を有する、実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩのいずれか１つに記載の化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【００８７】
実施形態ＸＶＩＩ：実施形態ＸＶＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ５が、水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、
及びブロモ）、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される。
【００８８】
実施形態ＸＶＩＩＩ：式ＩＩＩ−Ａ：
【化４１】
2018012701.tif 000074
を有する、実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に
許容される塩もしくは溶媒和物。
【００８９】
実施形態ＸＩＸ：実施形態ＸＶＩＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール（例えば、ピロリル、１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、チオフェニル、及びピリジル）、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）ヒドロキシアルキル、
ｊ）（アミノ）アルキル、
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（ニトロ）アルキル、
ｏ）（カルボキサミド）アルキル、
ｐ）（ハロアルキルアミノ）アルキル、
ｑ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｒ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｔ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｕ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｖ）ＣＯＲ１ａ、
ｗ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｘ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化４２】
2018012701.tif 000075
からなる群から選択される。
【００９０】
実施形態ＸＸ：実施形態ＸＩＸに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もし
くは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）（アミノ）アルキル、
ｊ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｋ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ニトロ）アルキル、及び
ｎ）（カルボキサミド）アルキルからなる群から選択される。
【００９１】
実施形態ＸＸＩ：実施形態ＸＩＸに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩も
しくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、任意に置換されるヘテロアリール、（ヘテロシク
ロ）アルキル、及び（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００９２】
実施形態ＸＸＩＩ：実施形態ＸＶＩＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、
ａ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｂ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｃ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｄ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｆ）ＣＯＲ１ａ、
ｇ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｈ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化４３】
2018012701.tif 000076
からなる群から選択される。
【００９３】
実施形態ＸＸＩＶ：実施形態ＸＸＩＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、ＣＯＲ１ａである。
【００９４】
実施形態ＸＸＶ：実施形態ＸＸＩＶに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１ａが、ＮＲ７ａＲ７ｂである。
【００９５】
実施形態ＸＸＶＩ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩのいずれか１つに記載の化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式ＩＶ：
【化４４】
2018012701.tif 000077
を有し、式中、Ｒ２が、ヘテロアリール、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ハロアルキ
ルアミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００９６】
実施形態ＸＸＶＩＩ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩのいずれか１つに記載の
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式Ｖ：
【化４５】
2018012701.tif 000078
を有し、式中、Ｒ４が、
ａ）アリールアミノ、
ｂ）（アリールアミノ）アルキル、
ｃ）（アリールオキシ）アルキル、
ｄ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、及び
ｇ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９７】
実施形態ＸＸＶＩＩＩ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩのいずれか１つに記載
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式ＶＩ：
【化４６】
2018012701.tif 000079
を有し、式中、Ｒ５が、
ａ）アリールアミノ、
ｂ）（アリールアミノ）アルキル、
ｃ）（アリールオキシ）アルキル、
ｄ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｅ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、及び
ｇ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
【００９８】
実施形態ＸＸＩＸ：実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩもしくはＸＩＩＩのいずれか１つに記載の化
合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式ＶＩＩ：
【化４７】
2018012701.tif 000080
を有する。
【００９９】
実施形態ＸＸＸ：実施形態ＸＸＩＸに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、
ａ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｂ）ヘテロアルキル、
ｃ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｅ）任意に置換されるアリール、
ｆ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｈ）アルカノールアミン、
ｉ）ヒドロキシアルキル、
ｊ）（アミノ）アルキル、
ｋ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｌ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（ニトロ）アルキル、
ｏ）（カルボキサミド）アルキル、
ｐ）（ハロアルキルアミノ）アルキル、
ｑ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｒ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｔ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｕ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｖ）ＣＯＲ１ａ、
ｗ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｘ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化４８】
2018012701.tif 000081
からなる群から選択される。
【０１００】
実施形態ＸＸＸＩ：実施形態Ｉ、ＸＶＩＩＩ、もしくはＸＸＸのいずれか１つに記載の
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１が、任意
に置換されるヘテロアリールである。
【０１０１】
実施形態ＸＸＸＩＩ：実施形態Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその
薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ１０が、水素、ジヒドロキシアルキル、及び−Ｙ−Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１が、
【化４９】
2018012701.tif 000082
からなる群から選択され、Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０２】
実施形態ＸＸＸＩＩＩ：実施形態ＸＸＸＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、−Ｙ−Ｒ１１である。
【０１０３】
実施形態ＸＸＸＩＶ：実施形態ＸＸＸＩＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙが、−ＮＨ−である。
【０１０４】
実施形態ＸＸＸＶ：実施形態ＸＸＸＩＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｙが、−Ｏ−である。
【０１０５】
実施形態ＸＸＸＶＩ：実施形態ＸＸＸＩＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容さ
れる塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、ジヒドロキシアルキルである。
【０１０６】
実施形態ＸＸＸＶＩＩ：実施形態ＸＸＸＶＩに記載の化合物、またはその薬学的に許容
される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ１０が、
【化５０】
2018012701.tif 000083
からなる群から選択される、ジヒドロキシアルキルである。
【０１０７】
実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ：実施形態Ｉ〜ＸＸＸＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｅが、
【化５１】
2018012701.tif 000084
である。
【０１０８】
実施形態ＸＸＸＩＸ：実施形態Ｉ〜ＸＸＸＶＩＩのいずれか１つに記載の化合物、また
はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｅが、
【化５２】
2018012701.tif 000085
からなる群から選択される。
【０１０９】
実施形態ＸＬ：実施形態Ｉ〜ＸＸＸのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的
に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、Ｒ３が、ハロ、シアノ、及びハロアルキ
ルからなる群から選択される。
【０１１０】
実施形態ＸＬＩ：
（Ｓ）−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール、
６−（４−（２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
メチル６−（４−（２−（シアノ（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）ピコリン酸塩、
６−（４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（メチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フ
ェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ジエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）
フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル
）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｚ）−６−（４−（２−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロ
メチル）安息香酸、
６−（４−（２−（２−オキソ−１，２−ジ（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（１Ｓ）−１−（６−（４−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒ
ドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオー
ル、
６−（４−（２−（２−オキソ−１−（３−オキソピペラジン−１−イル）−２−（ピロ
リジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコ
リンアミド、
６−（４−（２−（アミノ（シアノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ
）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（チアゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
６−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｒ）−１−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール、
６−（４−（２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド
６−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）メチル）−
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル）−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン
−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド、
１−（２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）
フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミ
ド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（６−（１，２
−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド、
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド、
６−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（６−カルバモイル−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）エチル酢酸塩、
２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−２−（４−（２−（モルホリノ
メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（トリフル
オロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミ
ノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
６−カルバモイル−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
６−カルバモイル−２−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボン酸、
（Ｒ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カルボ
キサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
２−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド、
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド、
（Ｓ）−６−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）−４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリ
ンアミド、
（Ｓ）−６−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）−４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコリ
ンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）−４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−（
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−
４−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フ
ェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン
−４−カルボキサミド、
からなる群から選択される、実施形態Ｉに記載の化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物。
【０１１１】
実施形態ＸＬＩＩ：実施形態Ｉ〜ＸＬＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０１１２】
実施形態ＸＬＩＩＩ：ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を、該障害を患う哺乳
動物において治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の
実施形態Ｉ〜ＸＬＩのいずれか１つに記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される
塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【０１１３】
実施形態ＸＬＩＶ：ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療され
る、実施形態ＸＬＩＩＩに記載の方法。
【０１１４】
実施形態ＸＬＶ：ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される
、実施形態ＸＬＩＶに記載の方法。
【０１１５】
実施形態ＸＬＶＩ：Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療され
る、実施形態ＸＬＶに記載の方法。
【０１１６】
実施形態ＸＬＶＩＩ：脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及
び局所脳虚血に続くニューロン脱落、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害
、小脳萎縮、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障
害、または不整脈を治療する、あるいは哺乳動物において局所麻酔を提供するための方法
であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の実施形態Ｉ〜ＸＬＩのいず
れか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物投与するこ
とを含む。
【０１１７】
実施形態ＸＬＶＩＩＩ：該方法が、疼痛を治療するためである、実施形態ＸＬＶＩＩに
記載の方法。
【０１１８】
実施形態ＸＬＩＸ：該方法が、疼痛の先制的または一次緩和的治療のためである、実施
形態ＸＬＶＩＩＩに記載の方法。
【０１１９】
実施形態Ｌ  該疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術
上の疼痛からなる群から選択される、実施形態ＸＬＩＸに記載の方法。
【０１２０】
実施形態ＬＩ：実施形態Ｉ〜ＸＬＩのいずれか１つに記載の少なくとも１つの本開示の
化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを
含む、哺乳動物においてナトリウムチャネルを調節する方法。
【０１２１】
実施形態ＬＩＩ：Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、実施形態ＬＩに記載
の方法。
【０１２２】
実施形態ＬＩＩＩ：実施形態Ｉ〜ＸＬＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬
学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応す
る障害を治療するための医薬組成物。
【０１２３】
実施形態ＬＩＶ：ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療する際に使用
するための、実施形態Ｉ〜ＸＬＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物。
【０１２４】
実施形態ＬＶ：医薬組成物を調製する方法であって、治療上有効な量の実施形態Ｉ〜Ｘ
ＬＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を、薬学的に許容される担体と混合することを含む、方法。
【０１２５】
本開示は、ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療する際に使用するた
めの、実施形態Ｉ〜ＸＬＩのいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容され
る塩もしくは溶媒和物をさらに提供する。
【０１２６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキル」という用
語は、１個〜１２個、すなわち、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個
、８個、９個、１０個、１１個、もしくは１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アル
キル）または指定された数の炭素原子（すなわち、メチル等のＣ１アルキル、エチル等の
Ｃ２アルキル、プロピルもしくはイソプロピル等のＣ３アルキル）を含有する、直鎖また
は分岐鎖脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜１０ア
ルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３〜１０アル
キル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基
から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３〜６アルキル基から
選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基から選択さ
れる。別の実施形態において、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される
。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖または分岐鎖Ｃ３〜４-アルキル基から選
択される。非限定の例示的なＣ１〜１０アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、３−ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が含まれる。非限定の例示的なＣ
１〜４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びｉｓｏ−ブチルが含まれる。
【０１２７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
ルキル」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハ
ロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウ
レイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル等から独立して
選択される、１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを
意味する。一実施形態において、任意に置換されるアルキルは、２つの置換基で置換され
る。別の実施形態において、任意に置換されるアルキルは、１つの置換基で置換される。
非限定の例示的な任意に置換されるアルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ
１１等が含まれる。
【０１２８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「シクロアルキル」と
いう用語は、３個〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または指
定された数の炭素を有する１〜３つの環を含む、飽和及び部分的に不飽和（１つもしくは
２つの二重結合を含む）環式脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキ
ル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有す
る。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つまたは２つの環、好ましくは１つの
環を含み、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、または１２個
の炭素原子を有する飽和環式脂肪族炭化水素である。別の実施形態において、シクロアル
キル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロア
ルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定の例示的なシクロアルキ
ル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル等
が含まれる。
【０１２９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるシ
クロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、また
はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキ
ル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）ア
ルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、
２つ、または３つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態
において、任意に置換されるシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形
態において、任意に置換されるシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定の
例示的な任意に置換されるシクロアルキル基には、
【化５３】
2018012701.tif 000086
が含まれる。
【０１３０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「シクロアルケニル」
という用語は、上に定義される部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態に
おいて、シクロアルケニルは、１つの炭素−炭素二重結合を有する。別の実施形態におい
て、シクロアルケニル基は、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を有するＣ
４〜８シクロアルケニル基から選択される。例示的なシクロアルケニル基には、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。
【０１３１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるシ
クロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニルが、非置換であるか、
またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ
、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロア
ルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホ
ンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールス
ルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコ
キシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）ア
ルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アル
キル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキ
ルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるかのいずれかで
あることを意味する。一実施形態において、任意に置換されるシクロアルケニルは、２つ
の置換基で置換される。別の実施形態において、任意に置換されるシクロアルケニルは、
１つの置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは、非置換である
。
【０１３２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルケニル」という
用語は、１つ、２つ、または３つの炭素−炭素二重結合を含む、上に定義されるアルキル
基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、２個、３個、４個、５個、または６個
の炭素原子を有するＣ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アル
ケニル基は、２個、３個、または４個の炭素原子を有するＣ２〜４アルケニル基から選択
される。非限定の例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、
ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが含まれる。
【０１３３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
ルケニル」という用語は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキ
サミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしく
はヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるか
のいずれかであることを意味する。
【０１３４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキニル」という
用語は、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含む、上に定義されるアルキル基を指す。一実
施形態において、アルキニルは、１つの炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態におい
て、アルキニル基は、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有するＣ２〜６
アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、２個、３個、ま
たは４個の炭素原子を有するＣ２〜４アルキニル基から選択される。非限定の例示的なア
ルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、及びヘ
キシニル基が含まれる。
【０１３５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
ルキニル」という用語は、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキ
サミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニ
ル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、もしく
はヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されるか
のいずれかであることを意味する。
【０１３６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ハロアルキル」とい
う用語は、１つ以上のフッ素、塩素、臭素、及び／またはヨード原子によって置換された
アルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ
素及び／または塩素原子によって置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は
、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定の例示的なハロアルキル基には、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−
ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，
３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロプロピル、及びトリクロロメ
チル基が含まれる。
【０１３７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヒドロキシ）ハロ
アルキル」という用語は、１つ以上のハロゲン原子及び１つのヒドロキシ基によって置換
されたアルキル基を指す。非限定の例示的な（ヒドロキシ）ハロアルキル基は、−ＣＨ（
ＯＨ）ＣＦ３である。
【０１３８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル
」という用語は、１つ以上、例えば、１つ、２つ、または３つのヒドロキシ基で置換され
たアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシア
ルキル基であり、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、
ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２つのヒドロキシ
基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシ
アルキル基から選択される。非限定の例示的なヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチル基、例えば、１−
ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、
２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、及び１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルが含
まれる。
【０１３９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（シクロアルキル）
アルキル」という用語は、少なくとも１つの任意に置換されるシクロアルキル基で置換さ
れたアルキル基を指す。非限定の例示的な（シクロアルキル）アルキル基には、
【化５４】
2018012701.tif 000087
が含まれる。
【０１４０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヒドロキシ（シクロ
アルキル）アルキル」という用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換される（シク
ロアルキル）アルキル基を指す。ヒドロキシ基（複数可）は、いずれの利用可能な位置に
もあり得る。非限定の例示的なヒドロキシ（シクロアルキル）アルキル基には、
【化５５】
2018012701.tif 000088
が含まれる。
【０１４１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルコキシ」という
用語は、末端酸素原子に結合した、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロ
アルキル、任意に置換されるアルケニル、または任意に置換されるアルキニルを指す。一
実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形
態において、アルコキシ基は、末端酸素原子、例えば、メトキシ、エトキシ、及びｔｅｒ
ｔ−ブトキシに結合したＣ１〜４アルキルから選択される。
【０１４２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルチオ」とい
う用語は、任意に置換されるアルキル基によって置換された硫黄原子を指す。一実施形態
において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定の例示的
なアルキルチオ基には、−ＳＣＨ３、及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
【０１４３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル
」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なアルコ
キシアルキルには、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチ
ル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシ
メチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメ
チル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、及び
ペンチルオキシメチルが含まれる。
【０１４４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアルキル」と
いう用語は、１個〜１０個、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８
個、９個、または１０個の炭素原子、及びＯ、Ｎ、またはＳから選択される、同じまたは
異なり得る少なくとも２個のヘテロ原子を含有する安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジ
カルを指し、１）窒素原子（複数可）及び硫黄原子（複数可）が任意に酸化され得る、及
び／または２）窒素原子（複数可）が任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアル
キル基の任意の内部位置、またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合される位置に置か
れ得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。非限定
の例示的なヘテロアルキル基には、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が含まれる。
【０１４５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ハロアルキル」とい
う用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非限定の例示的なハロアルキル
基には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及び２，２，
２−トリフルオロエトキシが含まれる。
【０１４６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリール」という用
語は、６個〜１４個、すなわち、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１
３個、または１４個の炭素原子（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１４アリール）を有する、単環式ま
たは二環式芳香族環系を指す。非限定の例示的なアリール基には、フェニル（「Ｐｈ」と
省略される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビ
フェニル、ビフェニレニル、及びフルオレニル基が含まれる。一実施形態において、アリ
ール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。
【０１４７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるア
リール」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ
、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアル
キル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル
オキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリー
ルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カル
ボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒ
ドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル
、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシ
クロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ）ア
ルキル、もしくは（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜５つの置換基
で置換されるかのいずれかであることを意味する。一実施形態において、任意に置換され
るアリールは、任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、任意に置換され
るフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されるフェニ
ルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されるフェニルは、２
つの置換基を有する。別の実施形態において、任意に置換されるフェニルは、１つの置換
基を有する。非限定の例示的な置換アリール基には、２−メチルフェニル、２−メトキシ
フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチ
ルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−
メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、
４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２
−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メ
トキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５
−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、及び３−クロ
ロ−４−フルオロフェニルが含まれる。任意に置換されるアリールという用語は、縮合し
た任意に置換されるシクロアルキル及び縮合した任意に置換されるヘテロシクロ環を有す
る基を含むことが意図される。例には、
【化５６】
2018012701.tif 000089
が含まれる。
【０１４８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールオキシ」と
いう用語は、末端酸素原子に結合した任意に置換されるアリールを指す。非限定の例示的
なアリールオキシ基は、ＰｈＯ−である。
【０１４９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアリールオキ
シ」という用語は、末端酸素原子に結合した任意に置換されるヘテロアリールを指す。非
限定の例示的なヘテロアリールオキシ基には、
【化５７】
2018012701.tif 000090
が含まれる。
【０１５０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」
という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を指す。非限定の例示的なアラルキ
ルオキシ基は、ＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【０１５１】
本開示の目的で、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、５個〜１
４個の環原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１４ヘテロアリール）、ならびに酸素、窒素、及び硫
黄から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する単環式及
び２環式芳香族環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子
を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の
実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において
、ヘテロアリールは、Ｃ５ヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリー
ルは、Ｃ６ヘテロアリールである。非限定の例示的なヘテロアリール基には、チエニル、
ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベン
ゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテ
ニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダ
ゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリ
ニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボ
リニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェ
ナンジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソキサゾリル、フラザ
ニル、及びフェノキサジニルが含まれる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエ
ニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリル
及び３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及び１Ｈ−ピロール−
３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及び２Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル、及び１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−
イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミ
ジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、及びピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例
えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、及びチアゾール−５−イル）、イ
ソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、及びイ
ソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾ
ール−４−イル、及びオキサゾール−５−イル）、ならびにイソキサゾリル（例えば、イ
ソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、及びイソキサゾール−５−イル）
から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能性のあるＮ−オキシドを含むこ
とも意図される。例示的なＮ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシド等を含む。
【０１５２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるヘ
テロアリール」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、また
はハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハ
ロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラ
ルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、
アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ
、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキ
ル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）ア
ルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘ
テロシクロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４
つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されるかのいずれかであることを意
味する。一実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは、１つの置換基を有す
る。一実施形態において、任意に置換されるは、任意に置換されるピリジル、すなわち、
２−、３−、または４−ピリジルである。いずれの利用可能な炭素原子または窒素原子も
置換され得る。別の実施形態において、任意に置換されるヘテロアリールは、任意に置換
されるインドールである。
【０１５３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「複素環」または「ヘ
テロシクロ」という用語は、３個〜１４個の環構成員（すなわち、３員、４員、５員、６
員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、または１４員ヘテロシクロ）
を有する１つ、２つ、または３つの環、及び少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和
及び部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含む）環式基を指す。各ヘ
テロ原子は、四級化され得る、酸素、硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）、ならび
に／または窒素原子からなる群から独立して選択される。「ヘテロシクロ」という用語は
、２−イミダゾリジノン等の環式ウレイド基、ならびβ−ラクタム、γ−ラクタム、δ−
ラクタム、及びε−ラクタム等の環式アミド基を含むことが意図される。「ヘテロシクロ
」という用語は、縮合した任意に置換されるアリール基を有する基、例えば、インドリニ
ルを含むことも意図される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環及び１つ
または２つの酸素及び／または窒素原子を含有する、５員または６員環式基から選択され
る。ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を介して分子の残部に任意に結合され得る
。非限定の例示的なヘテロシクロ基には、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダ
ゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、及びインドリ
ニルが含まれる。
【０１５４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換されるヘ
テロシクロ」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはハロ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオ
キシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリール
カルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボ
キシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒド
ロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、
（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシク
ロ）アルキル、及び（ヘテロアリール）アルキル等から独立して選択される、１〜４つの
置換基で置換されるかのいずれかであることを意味する。置換は、いずれの利用可能な炭
素原子または窒素原子上でも起こり得、スピロ環を形成し得る。非限定の例示的な任意に
置換されるヘテロシクロ基には、
【化５８】
2018012701.tif 000091
2018012701.tif 000092
が含まれる。
好ましくは、「任意に置換されるヘテロシクロ」という用語はまた、縮合ベンゾ基（この
ベンゾ基は１個以上のハロゲン原子で任意に置換される）をさらに含み、かつオキソ（＝
Ｏ）をさらに含む、上に列挙される置換基から独立して選択される１〜４つの置換基で置
換される、複素環も含む。
【０１５５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アミノ」という用語
は、−ＮＨ２を指す。
【０１５６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルアミノ」と
いう用語は、−ＮＨＲ１５を指し、式中、Ｒ１５がアルキルである。
【０１５７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ジアルキルアミノ」
という用語は、−ＮＲ１６ａＲ１６ｂを指し、式中、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂが、それぞれ
独立してアルキルであるか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂが一緒になって、３員〜８員の
任意に置換されるヘテロシクロを形成する。
【０１５８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル
アミノ」という用語は、−ＮＨＲ１７を指し、式中、Ｒ１７が、ヒドロキシアルキルであ
る。
【０１５９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールアミノ」と
いう用語は、−ＮＲ１８ａＲ１８ｂを指し、式中、Ｒ１８ａが、任意に置換されるアリー
ルであり、Ｒ１８ｂが、水素またはアルキルである。
【０１６０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「シクロアルキルアミ
ノ」という用語は、−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを指し、式中、Ｒ１９ａが、任意に置換される
シクロアルキルであり、Ｒ１９ｂが、水素またはアルキルである。
【０１６１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアリールアミ
ノ」という用語は、−ＮＲ２０ａＲ２０ｂを指し、式中、Ｒ２０ａが、任意に置換される
ヘテロアリールであり、Ｒ２０ｂが、水素またはアルキルである。
【０１６２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロシクロアミノ
」という用語は、−ＮＲ２１ａＲ２１ｂを指し、式中、Ｒ２１ａが、任意に置換されるヘ
テロシクロであり、Ｒ２１ｂが、水素またはアルキルである。
【０１６３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アミノ）アルキル
」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なアミノアル
キル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＮＨ２等が含まれる。
【０１６４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ジアミノアルキル」
という用語は、２つのアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的なジアミ
ノアルキルには、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【０１６５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アルキルアミノ）
アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例
示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【０１６６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ジアルキルアミノ
）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基によって置換されたアルキル基を指す。
非限定の例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で
ある。
【０１６７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（シクロアルキルア
ミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す
。非限定の例示的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基には、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロ
プロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが含ま
れる。
【０１６８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（Ｃ１〜Ｃ４ハロア
ルコキシ）アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基で置換されたアルキル
基を指す。非限定の例示的な（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル基には、−ＣＨ２Ｏ
ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＯＣＦ３が含まれる。
【０１６９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（シアノ）アルキル
」という用語は、１つ以上のシアノ、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。
非限定の例示的な（シアノ）アルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２ＣＮ、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが含まれる。
【０１７０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヒドロキシ）（シ
アノ）アルキル」という用語は、シアノ基及びヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指
す。非限定の例示的な（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル基は、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＮであ
る。
【０１７１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アミノ）（シアノ
）アルキル」という用語は、シアノ基及びアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限
定の例示的な（アミノ）（シアノ）アルキル基は、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＮである。
【０１７２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロアリールア
ミノ）アルキル」という用語は、１つのヘテロアリールアミノ基で置換されたアルキル基
を指す。非限定の例示的な（ヘテロアリールアミノ）アルキル基は、
【化５９】
2018012701.tif 000093
である。
【０１７３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「カルボキサミド」と
いう用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂのラジカルを指し、式中、Ｒ２４ａ及び
Ｒ２４ｂが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるア
リール、もしくは任意に置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ２４ａ及びＲ２４
ｂが、結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する。一実施形
態において、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、水素または任意に置換される
アルキルである。非限定の例示的なカルボキサミド基には、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ
）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、及びＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１７４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「スルホンアミド」と
いう用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂのラジカルを指し、式中、Ｒ２３ａ及びＲ２
３ｂが、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、もしくは任意に置換され
るアリールであるか、またはＲ２３ａ及びＲ２３ｂが、結合される窒素と一緒になって、
３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する。非限定の例示的なスルホンアミド基には、−ＳＯ
２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが含まれる。
【０１７５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル
」という用語は、アルキル基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）
−を指す。非限定の例示的なアルキルカルボニル基は、−ＣＯＣＨ３である。
【０１７６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールカルボニル
」という用語は、任意に置換されるアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち、−
Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定の例示的なアリールカルボニル基は、−ＣＯＰｈである。
【０１７７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル
」という用語は、上述の任意に置換されるアルキル基のうちのいずれかによって置換され
たスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を指す。非限定の例示的なアルキルスルホニル基
は、−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１７８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アリールスルホニル
」という用語は、上述の任意に置換されるアリール基のうちのいずれかによって置換され
たスルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を指す。非限定の例示的なアリールスルホニル基
は、−ＳＯ２Ｐｈである。
【０１７９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「メルカプトアルキル
」という用語は、−ＳＨ基によって置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す
。
【０１８０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「カルボキシ」という
用語は、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。
【０１８１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル
」という用語は、−ＣＯＯＨで置換された上述のアルキル基のうちのいずれかを指す。非
限定の例示的なカルボキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１８２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニ
ル」という用語は、アルコキシ基によって置換されたカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝
Ｏ）−を指す。非限定の例示的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅ及び−ＣＯ２
Ｅｔである。
【０１８３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アセトキシ」という
用語は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−のラジカルを指す。
【０１８４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アセトキシ）アル
キル」という用語は、アセトキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定の例示的な（
アセトキシ）アルキルは、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。
【０１８５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アラルキル」という
用語は、１つ、２つ、または３つの任意に置換されるアリール基で置換されたアルキル基
を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１つの任意に置換されるアリール基で置
換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェ
ネチル、−ＣＨＰｈ２、及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が含まれる。
【０１８６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ウレイド」という用
語は、式−ＮＲ２２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２２ｂＲ２２ｃのラジカルを指し、式中、Ｒ２
２ａは、水素、アルキル、もしくは任意に置換されるアリールであり、Ｒ２２ｂ及びＲ２
２ｃが、それぞれ独立して、水素、アルキル、もしくは任意に置換されるアリールである
か、またはＲ２２ｂ及びＲ２２ｃが、結合される窒素と一緒になって、４員、５員、６員
、７員、もしくは８員ヘテロシクロ基を形成する。非限定の例示的なウレイド基には、−
ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２及び−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が含まれる。
【０１８７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「グアニジノ」という
用語は、式−ＮＲ２５ａ−Ｃ（＝ＮＲ２６）−ＮＲ２５ｂＲ２５ｃのラジカルを指し、式
中、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、及びＲ２５ｃが、それぞれ独立して、水素、アルキル、または
任意に置換されるアリールであり、Ｒ２６が、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホ
ニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである。非限定の例
示的なグアニジノ基には、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＮ）−Ｎ
Ｈ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３等が含まれる。
【０１８８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アジド」という用語
は、式−Ｎ３のラジカルを指す。
【０１８９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロ）ア
ルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意に置換されるヘテロシクロ基で置
換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの
任意に置換されるヘテロシクロ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例示的
な（ヘテロシクロ）アルキル基には、
【化６０】
2018012701.tif 000094
が含まれる。
【０１９０】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「任意に置換される（
ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、ヘテロシクロ及び／またはアルキル部分におい
て１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つの同じ、もしくは異なる置換基で任意に置
換される（ヘテロシクロ）アルキル基を指す。適切な任意の置換基には、アルキル基のた
めのもの及びヘテロシクロ基のためのもの（上に定義される）が含まれる。
【０１９１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロアリール）
アルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意に置換されるヘテロアリール基
で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は
、１つの任意に置換されるヘテロアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限
定の例示的な（ヘテロアリール）アルキル基には、
【化６１】
2018012701.tif 000095
が含まれる。
【０１９２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル
アミノ」という用語は、アミノに結合したアルキルカルボニル基を指す。非限定の例示的
なアルキルカルボニルアミノ基は、−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０１９３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロアルキル」と
いう用語は、１個〜１０個、すなわち、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８
個、９個、または１０個の炭素原子、及びＯ、Ｎ、またはＳから選択される、同じまたは
異なり得る少なくとも２つのヘテロ原子を含有する安定な直鎖または分岐鎖炭化水素ラジ
カルを指し、１）窒素原子（複数可）及び硫黄原子（複数可）が任意に酸化され得る、及
び／または２）窒素原子（複数可）が任意に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアル
キル基の任意の内部位置もしくは末端位置、またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合
される位置に置かれ得る。一実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を
含有する。別の実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個の窒素原子を含有する。他
の実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の窒素原子及び１個の酸素原子を含有す
る。非限定の例示的なヘテロアルキル基には、
−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ
Ｈ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が含まれる。
【０１９４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロ）ア
ルキル」という用語は、１つの任意に置換されるヘテロシクロ基、及び任意に１つのヒド
ロキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキ
ルは、１つの任意に置換されるヘテロシクロ基、及び任意に１つのヒドロキシ基で置換さ
れたＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１
つの任意に置換されるヘテロシクロ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例
示的な（ヘテロシクロ）アルキル基には、
【化６２】
2018012701.tif 000096
が含まれる。
【０１９５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（カルボキサミド）
アルキル」という用語は、１つのカルボキサミド基、及び任意に１つのヘテロシクロ基、
アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す
。一実施形態において、（カルボキサミド）アルキルは、１つのカルボキサミド基、及び
任意に１つのヘテロシクロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基
で置換されたＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、（カルボキサミド）アル
キルは、１つのカルボキサミド基、及び１つのヘテロシクロ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、またはジアルキルアミノ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例示的
な（カルボキサミド）アルキル基には、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮ
Ｈ２、−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、
【化６３】
2018012701.tif 000097
が含まれる。
【０１９６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ヘテロシクロアルキ
ルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ１７ａを指し、式中、Ｒ１７ａが、ヘテロシクロアル
キルである。非限定の例示的なヘテロシクロアルキルアミノ基は、
【化６４】
2018012701.tif 000098
である。
【０１９７】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロアル
キルアミノ）アルキル」という用語は、１つのヘテロシクロアルキルアミノ基で置換され
たアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキルは
、１つのヘテロシクロアルキルアミノ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の
例示的な（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル基は、
【化６５】
2018012701.tif 000099
である。
【０１９８】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ヘテロシクロアミ
ノ）アルキル」という用語は、１つのヘテロシクロアミノ基で置換されたアルキル基を指
す。一実施形態において、（ヘテロシクロアミノ）アルキルは、１つのヘテロシクロアミ
ノ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例示的な（ヘテロシクロ）アルキル
基には、
【化６６】
2018012701.tif 000100
が含まれる。
【０１９９】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アラルキルアミノ」
という用語は、−ＮＲ１９ｃＲ１９ｄを指し、式中、Ｒ１９ｃが、任意のアラルキル基で
あり（「アラルキル」は、上に定義される通りである）、Ｒ１９ｄが、水素または任意の
アルキル基である（「アルキル」は、上に定義される通りである）。非限定の例示的なア
ラルキルアミノ基には、
【化６７】
2018012701.tif 000101
が含まれる。
【０２００】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アラルキルアミノ
）アルキル」という用語は、１つのアラルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
一実施形態において、（アラルキルアミノ）アルキルは、１つのアラルキルアミノ基で置
換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例示的な（アラルキルアミノ）アルキル基に
は、
【化６８】
2018012701.tif 000102
が含まれる。
【０２０１】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「アルカノールアミン
」という用語は、１つのヒドロキシル基、及び１つのアミノ基、アルキルアミノ基、また
はジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。アルカノールアミンは、任意に、
炭素原子を介して分子の残部に結合される。一実施形態において、アルカノールアミンは
、エタノールアミンである。非限定の例示的なアルカノールアミン基には、
【化６９】
2018012701.tif 000103
が含まれる。
【０２０２】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ニトロ）アルキル
」という用語は、１つのニトロ（−ＮＯ２）基、及び任意に１つのヒドロキシ基で置換さ
れたアルキル基を指す。一実施形態において、（ニトロ）アルキルは、１つのニトロ基、
及び任意に１つのヒドロキシ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例示的な
（ニトロ）アルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２及び−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＯ２が含
まれる。
【０２０３】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「ハロアルキルアミノ
」という用語は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ１９ｆを指し、式中、Ｒ１９ｆが、任意のヘテロアルキル
基である（「ヘテロアルキル」は、上に定義される通りである）。非限定の例示的なハロ
アルキルアミノ基には、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が
含まれる。
【０２０４】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（ハロアルキルアミ
ノ）アルキル」という用語は、１つのハロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指
す。一実施形態において、（ハロアルキルアミノ）アルキルは、１つのハロアルキルアミ
ノ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定の例示的なハロアルキルアミノ基には
、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が含まれる
。
【０２０５】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アリールアミノ）
アルキル」という用語は、１つのアリールアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実
施形態において、（アリールアミノ）アルキルは、１つのアリールアミノ基で置換された
Ｃ１〜４アルキルである。非限定の例示的な（アリールアミノ）アルキル基には、−ＣＨ
２Ｎ（Ｈ）Ｐｈ及び−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｐｈが含まれる。
【０２０６】
本開示の目的で、それ自体または別の基の一部として使用される「（アリールオキシ）
アルキル」という用語は、１つのアリールオキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実
施形態において、（アリールオキシ）アルキルは、１つのアリールオキシ基で置換された
Ｃ１〜４アルキルである。非限定の例示的な（アリールオキシ）アルキル基には、−ＣＨ
２ＯＰｈ、−ＣＨ２Ｏ−４−Ｆ−Ｐｈ、及び−ＣＨ２Ｏ−４−ＣＮ−Ｐｈが含まれる。
【０２０７】
本開示は、１つ以上の原子を異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換さ
せることにより同位体標識された（すなわち、放射標識された）、本開示の化合物のうち
のいずれをも包含する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、
窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、
１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６
Ｃｌ（例えば、３Ｈ、１１Ｃ、及び１４Ｃ）が含まれる。同位体標識された本開示の化合
物は、当該技術分野において既知の方法によって調製することができる。
【０２０８】
本開示は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識された本開示の化合物、及びナトリウ
ムチャネルに結合するそれらの能力のため放射性リガンドとしての任意のそのような化合
物の使用を包含する。例えば、本開示の標識化合物の１つの用途は、特定の受容体結合の
特性評価である。標識された本開示の化合物の別の用途は、構造−活性関係の評価のため
の動物試験に対する代替手段である。例えば、受容体アッセイは、固定濃度の標識された
本開示の化合物において行うことができ、競合アッセイでは漸増濃度の試験化合物におい
て行うことができる。例えば、トリチウム化された本開示の化合物は、トリチウムを特定
の化合物に導入することによって、例えば、トリチウムを用いる触媒脱ハロゲン化によっ
て調製され得る。この方法は、化合物の適切にハロゲン置換された前駆体を、適切な触媒
、例えば、Ｐｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下でトリチウムガスと反応させ
ることを含み得る。トリチウム化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，
Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ  Ａ）
，Ｃｈａｐｔｅｒ６（１９８７）において見出され得る。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭
素を有する出発物質を用いることによって調製され得る。
【０２０９】
本開示の化合物のうちのいくつかは、１つ以上の非対称中心を含有し得、したがって、
エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。本開示は、全ての
そのような可能性のある形態の使用、ならびにそれらのラセミ体と分離体、及びそれらの
混合物を包含することが意図される。個々のエナンチオマーは、本開示を考慮し、当該技
術分野において既知の方法に従って分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレ
フィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含むとき、特に指定がない限り、それ
らはＥ及びＺ幾何学的異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も同様に
、本開示によって包含されることが意図される。
【０２１０】
本明細書において使用されるとき、「立体異性体」という用語は、空間中のそれらの原
子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用語である。それは、互い
の鏡像ではない複数のキラル中心を持つ化合物のエナンチオマー及び異性体を含む（ジア
ステレオマー）。
【０２１１】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合される炭素原子を指す。
【０２１２】
「エナンチオマー」及び「エナンチオマー性」という用語は、その鏡像に重畳されるこ
とができないため、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏光平面をある
方向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光平面を反対方向に回転させる。
【０２１３】
「ラセミ」という用語は、等量部のエナンチオマーの混合物を指し、その混合物は、光
学的に不活性である。
【０２１４】
「分離」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態のうちの一方の分離または濃
縮または枯渇を指す。
【０２１５】
「１つの（ａ及びａｎ）」という用語は、１つ以上を指す。
【０２１６】
「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語は、回復または治癒の目
的で、本開示の化合物を対象に投与することを包含することが意図され、先制的及び一次
緩和的治療を含む。一実施形態において、「治療する」、「治療すること」、または「治
療」という用語は、回復または治癒の目的で、本開示の化合物を対象に投与することを包
含することが意図される。
【０２１７】
「約」という用語は、測定した量との関連で本明細書において使用されるとき、測定を
行い、測定の目的及び測定装置の正確性に見合うレベルに注意を払う当業者によって予想
される、その測定した量における正常変動を指す。
【０２１８】
本開示は、非毒性の薬学的に許容される塩を含む、本開示の化合物の塩の調製及び使用
を包含する。薬学的に許容される付加塩の例には、無機酸及び有機酸付加塩ならびに塩基
性塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩、セシ
ウム塩等）、アルカリ土類金属（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、有機アミン塩（ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジクロロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン塩等）、無機
酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸塩（クエン酸塩、乳酸塩、
酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、オキサル酸塩、ギ酸塩等）、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）、及びアミン酸塩（アルギニン酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１９】
酸付加塩は、特定の本開示の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の酸、例えば
、塩化水素酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、
オキサル酸、ジクロロ酢酸等の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、
本開示の化合物の溶液を、薬学的に許容される非毒性の塩基、例えば、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム等の溶液と混合することによって形成
され得る。
【０２２０】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、典型的
に、化合物の生理活性または毒性を著しく変化させず、それ自体は薬理学的等価物として
機能することができる。「溶媒和物」という用語は、本明細書において使用されるとき、
本開示の化合物と溶媒分子、例えば、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物との複
合、物理的会合、及び／または溶媒和であり、溶媒分子対本開示の化合物の比は、それぞ
れ約２：１、約１：１、または約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む、異
なる程度のイオン結合及び二価結合を必要とする。ある特定の例において、溶媒和物は、
例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに単離され得る
。したがって、「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含
する。本開示の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、メタノール、エタノー
ル等との溶媒和形態として提示され得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態及び非溶
媒和形態の両方を含むことが意図される。一種類の溶媒和物は、水和物である。「水和物
」は、溶媒分子が水である、特定のサブグループの溶媒和物に関する。溶媒和物は、典型
的に、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当該技術分野に
おいて既知である。例えば、酢酸エチル及び水を用いるフルコナゾールの溶媒和物の調製
について説明している、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃ
ｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物
、水和物等の同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  
Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、及び
Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２
００１）に記載されている。溶媒和物を調製する典型的な非限定のプロセスは、本開示の
化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）中に、２０℃超〜約２５℃の
温度で溶解すること、次にその溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却すること、
及び結晶を既知の方法、例えば、濾過によって単離することを必要とする。赤外線分光法
等の分析技法を使用し、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０２２１】
本開示の化合物は、ナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤であるため、ナトリウムイ
オン流入によって媒介されるいくつかの疾患及び状態が、これらの化合物を用いることに
よって治療され得る。したがって、本開示は、概して、該障害を患うか、または患う危険
性のある動物においてナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を治療するための方法を
対象とし、該方法は、有効量の１つ以上の本開示の化合物をその動物に投与することを含
む。
【０２２２】
本開示はさらに、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルを調節する方法を
対象とし、該方法は、調節有効量の少なくとも１つの開示化合物を動物に投与することを
含む。
【０２２３】
より具体的には、本開示は、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、全脳及
び局所脳虚血に続くニューロン脱落（例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、及
び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛）、神経変
性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキン
ソン病）、偏頭痛、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療する、
あるいは局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態において、本開示は、疼痛を治
療する方法を提供する。別の実施形態において、疼痛の種類は、慢性疼痛である。別の実
施形態において、疼痛の種類は、神経障害性疼痛である。別の実施形態において、疼痛の
種類は、術後疼痛である。別の実施形態において、疼痛の種類は、炎症性疼痛である。別
の実施形態において、疼痛の種類は、手術上の疼痛である。別の実施形態において、疼痛
の種類は、急性疼痛である。別の実施形態において、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、術
後疼痛、もしくは炎症性疼痛等の慢性疼痛、急性疼痛、または手術上の疼痛）の治療は、
先制的である。別の実施形態において、疼痛の治療は、一次緩和的である。各例において
、そのような治療の方法は、そのような治療を必要とする動物に、該治療を達成する際に
治療上有効な量の本開示の化合物を投与することを必要とする。一実施形態において、そ
のような化合物の量は、ナトリウムチャネルをインビトロで遮断するために有効な量であ
る。一実施形態において、そのような化合物の量は、ナトリウムチャネルをインビボで遮
断するために有効な量である。
【０２２４】
慢性疼痛には、炎症性疼痛、術後疼痛、癌疼痛、転移癌に伴う変形性関節症疼痛、三叉
神経痛、急性ヘルペス性及びヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢裂
離、後頭神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、通風、幻肢痛、火傷痛、
ならびに他の形態の神経痛性、神経障害性、及び特発性疼痛症候群が含まれるが、これら
に限定されない。疼痛の種類は、神経障害性疼痛である。
【０２２５】
慢性体性痛は、一般に、神経絞扼、外科手術、癌または関節炎等の組織損傷に対する炎
症反応から生じる（Ｂｒｏｗｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ１８：３
８７−３９１（２０００））。
【０２２６】
炎症過程は、組織損傷または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的
及び細胞的事象である（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐａｉｎ，Ｉｎ：Ｔ
ｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，Ｗａｌｌ  ａｎｄ  Ｍｅｌｚａｃｋ  ｅｄｓ．，３ｒ
ｄ  ｅｄ．，１９９４）。炎症は、多くの場合、損傷組織または異物の部位において起こ
り、組織修復及び治癒の過程に寄与する。炎症の基本的な徴候には、紅斑（赤み）、熱、
浮腫（腫れ）、疼痛、及び機能喪失（同上）が含まれる。炎症性疼痛の患者の大半は、継
続的に疼痛を経験しないが、むしろ炎症部位が動かされるか、または触られるときに増強
した疼痛を経験する。炎症性疼痛には、骨関節炎及び関節リウマチに伴うものが含まれる
が、これらに限定されない。
【０２２７】
慢性神経障害性疼痛は、原因不明の異質性疾患状態である。慢性神経障害性疼痛におい
て、疼痛は、複数の機序によって媒介され得る。この種類の疼痛は、一般に、末梢神経組
織または中枢神経組織への損傷から生じる。これらの症候群には、脊髄損傷、多発性硬化
症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、及び反射性交感神経性ジストロフ
ィーに伴う疼痛、ならびに腰痛が含まれる。慢性疼痛は、患者が、自発痛、継続的表在灼
熱痛、及び／または深くうずく痛みとして説明され得る異常な痛覚を患うという点におい
て、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱刺激、冷刺激、及び機械刺激に対する痛覚過敏によ
って、または、熱刺激、冷刺激、及び機械刺激に対する異痛症によって誘発され得る。
【０２２８】
神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引き起こされ得る。それに
は、末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、四肢
切断、及び脈管炎からの疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛は、
慢性アルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、または
ビタミン欠乏症からの神経損傷によっても引き起こされる。卒中（脊髄または脳）及び脊
髄損傷も神経障害性疼痛を誘発し得る。癌関連の神経障害性疼痛は、腫瘍成長による隣接
した神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる。さらに、化学療法及び放射線治療を含む癌
治療もまた、神経損傷を引き起こし得る。神経障害性疼痛には、例えば、糖尿病患者が患
う疼痛等の神経損傷によって引き起こされる疼痛が含まれるが、これに限定されない。
【０２２９】
本開示は、ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害（例えば、上に列挙される障害の
うちのいずれか）を、該障害を患う動物において治療するための薬剤の製造における本開
示の化合物の使用も対象とする。
化合物の一般合成
【０２３０】
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に既知の方法を使用するか、または下記の
一般スキームに示される例示説明の方法によって調製される。
【０２３１】
【化７０】
2018012701.tif 000104
式Ａを有する化合物は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中のＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下
のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２等の適切な触媒の存在下で、式Ｂを有する化合物等の適切な
ホウ素試薬との反応によって式Ｃを有する化合物に変換される。
【０２３２】
【化７１】
2018012701.tif 000105
式Ｃを有する化合物は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中のＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下
で、式Ｄを有する化合物との反応によって式Ｅを有する化合物に変換される。
【０２３３】
【化７２】
2018012701.tif 000106
式ｄＥを有する化合物（式中、Ｒ６が、ハロゲン、メシレート、またはトリフレート等
の適切な基である）は、ＤＭＦ等の適切な溶媒中のＫ２ＣＯ３等の適切な塩基の存在下の
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２等の適切な触媒の存在下で、式Ｆを有する化合物等の適切なホ
ウ素試薬との反応によって式Ｇを有する化合物に変換される。
【０２３４】
【化７３】
2018012701.tif 000107
式Ｅを有する化合物（式中、Ｒ６が、アルデヒド等の適切な基である）は、多くの場合
、分子篩等の脱水剤の存在下でＤＣＭまたはＡＣＮ等の適切な溶媒中の適切なアミンとの
反応によってイミンに変換される。イミンは、ＤＣＭまたはＡＣＮ等の適切な溶媒中のＮ
ａＢＨ（ＯＡｃ）３等の適切な還元剤との反応によって還元され、式Ｈを有する化合物を
生じる。
【０２３５】
【化７４】
2018012701.tif 000108
式Ｅを有する化合物（式中、Ｒ６が、アルデヒド等の適切な基である）は、未希釈また
はトルエン等の適切な溶媒中のいずれかで、酢酸アンモニウム等の適切な触媒の存在下、
ニトロアルカンとの反応によって式Ｉ′を有する化合物に変換される。式Ｉ′を有する化
合物は、それをＭｅＯＨ等の適切な溶媒中のラネーニッケル上の水素化等の適切な還元条
件に供することによって、式Ｊを有する化合物に還元される。
【０２３６】
【化７５】
2018012701.tif 000109
式Ｅを有する化合物（式中、Ｒ６が、アルデヒド等の適切な基である）は、ＴＨＦ等の
適切な溶媒中、適切なウィッティヒ試薬（例えば、Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ａ．Ｏｒｇ．Ｒｅ
ａｃｔ．１４：２７０−４９０（１９６５）、または他のそのような試薬との反応によっ
て、式Ｋを有する化合物に変換される。式Ｋを有する化合物は、単独で、あるいは過ヨウ
素酸ナトリウム等の添加剤とともに、またはＡｄ−Ｍｉｘ−αもしくはβ等のキラル試薬
の一部としてのいずれかで、四酸化オスミウム等の適切な酸化試薬との反応によって、式
Ｌを有する化合物に変換される。式Ｋを有する化合物は、クロロホルム等の適切な溶媒中
のｍＣＰＢＡ等の適切な試薬との反応によって、式Ｍを有する化合物に変換される。式Ｍ
を有する化合物は、ＥｔＯＨ等の適切な溶媒中の適切なアミンでの処理によって、式Ｎを
有する化合物に変換される。
【０２３７】
【化７６】
2018012701.tif 000110
式Ｅを有する化合物（式中、Ｒ６が、ニトリル等の適切な基である）は、それをＭｅＯ
Ｈ等の適切な溶媒中のラネーニッケル上の水素化等の適切な還元条件に供することによっ
て、式Ｏを有する化合物に還元される。
【０２３８】
【化７７】
2018012701.tif 000111
式Ｐを有する化合物は、ＴＨＦ等の適切な溶媒中の適切なウィッティヒ試薬または他の
そのような試薬との反応によって、式Ｑを有する化合物に変換される。式Ｑを有する化合
物は、単独で、あるいは過ヨウ素酸ナトリウム等の添加剤とともに、またはＡｄ−Ｍｉｘ
−αもしくはβ等のキラル試薬の一部としてのいずれかで、四酸化オスミウム等の適切な
酸化試薬との反応によって、式Ｒを有する化合物に変換される。式Ｒを有する化合物中の
ジオールは、クロロホルム等の適切な溶媒中のＰＴＳＡ等の適切な酸触媒の存在下で、２
，２−ジメトキシプロパン等の適切な試薬での処理によって保護され、化合物Ｓを生じ、
これは一般スキーム１及び後次の一般スキームにおいて式Ａを有する化合物について記載
されるものと同様の方法でさらに反応され得る。
【０２３９】
【化７８】
2018012701.tif 000112
式Ｅを有する化合物（式中、Ｒ６が、アルデヒド等の適切な基である）は、ストレッカ
ーアミノニトリル合成条件（例えば、Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．
Ｒｅａｃｔ．７０：１（２００８））に供され、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ混合液等の適切な溶
媒中、適切なアミン及びＺｎ（ＣＮ）２等の適切なシアニドでの処理によって、式Ｔを有
する化合物を生じる。式Ｔを有する化合物は、ＤＭＳＯ中の過酸化水素等の適切な試薬と
の反応によって、式Ｕを有する化合物に変換され得る。
【０２４０】
化合物の試験
本開示の化合物を、ナトリウム動員及び／または電気生理学的アッセイによって、ナト
リウムチャネル遮断剤の活性について評価した。本開示の一態様は、ナトリウムチャネル
遮断剤としての本開示の化合物の使用に基づいている。この特性に基づいて、本開示の化
合物は、例えば、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、熱性発作を伴
う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン
脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調
症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索
硬化症（ＡＬＳ）、もしくはパーキンソン病）、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害
、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供する際に有用であると考えられる。
本開示の化合物は、疼痛、例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼
痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛を治療する際にも有効
であると予想される。
【０２４１】
より具体的には、本開示は、ナトリウムチャネルの遮断剤である本開示の化合物を対象
とする。本開示によれば、有用なナトリウムチャネル遮断特性を有するそれらの化合物は
、ナトリウム動員及び／または電気生理学的アッセイにおいて、約１００μＭ以下、例え
ば、約５０μＭ以下、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、または約１μＭ
以下のＮａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．５、Ｎａ
ｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８、及び／またはＮａｖ１．９に対してＩＣ５０を
呈する。特定の実施形態において、本開示の化合物は、１００μＭ以下、約５０μＭ以下
、約２５μＭ以下、約１０μＭ以下、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約０．５μＭ以下、
約０．１μＭ以下、約０．０５μＭ以下、または約０．０１μＭ以下のＮａｖ１．７に対
してＩＣ５０を呈する。本開示の化合物は、当該技術分野において既知の方法を使用し、
以下の蛍光撮像及び電気生理学的インビトロアッセイ及び／またはインビボアッセイによ
って、それらのＮａ＋チャネル遮断活性について試験することができる。
【０２４２】
一実施形態において、本開示の化合物は、哺乳動物においてＣＮＳ血液脳関門の透過を
実質的に示さない。そのような化合物は、それらのＰＮＳ対ＣＮＳ組織選択性を指定する
手段として「末梢に制限された」と称される。
【０２４３】
一実施形態において、末梢に制限された本開示の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比は、約
５：１、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約５０：１、約１００：１、約２５０：
１、約５００：１、約１０００：１、約５，０００：１、約１０，０００：１、またはそ
れ以上である。本開示の化合物は、当該技術分野において既知のインビトロ及びインビボ
方法を使用して、それらの中枢神経系を透過する能力について試験することができる。
【０２４４】
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換えＮａｖ１．７細胞株。ヒトＮａＶ１．７（受託番号ＮＭ＿００２９７７）のαサ
ブユニット（Ｎａｖ１．７、ＳＣＮ９ａ、ＰＮ１、ＮＥ）をコードするｃＤＮＡを発現す
る組換え細胞株において、インビトロアッセイを行った。この細胞株は、イェール大学の
研究者によって提供された（Ｃｕｍｍｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８
（２３）：９６０７−９６１９（１９９８））。Ｎａｖ１．７を発現するクローンの優性
選択の場合、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を共発現した。ＣＭＶ主要後期
プロモータの影響下で、ヒト胎児由来腎臓細胞株ＨＥＫ２９３において細胞株を構築し、
限界希釈クローニング、及びネオマイシン類似体Ｇ４１８を使用する抗生物質の選択を使
用して、安定なクローンを選択した。組換えβ及びγサブユニットは、この細胞株に導入
されなかった。他の種からクローニングされた組換えＮａｖ１．７を発現する追加の細胞
株を、単独で、または様々なβサブユニット、γサブユニット、もしくはシャペロンとと
もに使用することもできる。
【０２４５】
天然のＮａｖ１．７を発現する非組換え細胞株。代替として、天然の非組換えＮａｖ１
．７、例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎか
ら入手可能なＮＤ７マウス神経芽細胞腫Ｘラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッド細胞
株ＮＤ７／２３を発現する細胞株において、インビトロアッセイを行うことができる（カ
タログ番号９２０９０９０３、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ
Ｋｉｎｇｄｏｍ）。様々な種からの天然の非組換えＮａｖ１．７を発現する他の細胞株
において、または様々な種から単離された後根神経節（ＤＲＧ）細胞等の新鮮な感覚神経
もしくは保存された感覚神経の培養物中でアッセイを行うこともできる。他の電位開口型
ナトリウムチャネルの一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニングを行うことも
でき、細胞株は、当該技術分野において既知の方法を使用して構築され得るか、共同研究
者または民間組織から購入することができ、それらは組換えチャネルまたは天然チャネル
のいずれかを発現し得る。一次カウンタースクリーニングは、ＨＥＫ２９３宿主細胞内で
発現された中枢ニューロン性ナトリウムチャネル、ＮａＶ１．２（ｒＢＩＩａ）のうちの
１つに対するものである（Ｉｌｙｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
１４４：８０１−８１２（２００５））。これらのカウンタースクリーニングのための薬
理学的プロファイリングは、下記の一次または代替Ｎａｖ１．７アッセイと同様の条件下
で行われる。
【０２４６】
細胞の維持。特に断りのない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｈｅｒｎｄ
ｏｎ，ＶＡ）から購入された。組換えＮａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞は、１０％ウシ胎
仔血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ
（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ））を含有するダルベッコ最小必須培地、１００Ｕ／ｍＬペニシリン
、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２〜４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び５００ｍｇ
／ｍＬ  Ｇ４１８からなる増殖培地内で日常的に培養された。天然の非組換え細胞株の場
合、選択用抗生物質は省略され、必要に応じて追加の培地配合物が適用され得る。
【０２４７】
アッセイ緩衝液。アッセイ緩衝液は、１Ｌ瓶の新鮮な滅菌ｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃ
ｈ，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）から１２０ｍＬを取り除き、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋（Ｇｉ
ｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含有しない１００
ｍＬの１０Ｘ  ＨＢＳＳ、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓ
ｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＢＰ２９９−１００）を添加することによって配合され
た。最終緩衝液は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）、１．２６１ｍＭ  ＣａＣｌ２
、０．４９３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４０７ｍＭ  Ｍｇ（ＳＯ）４、５．３３ｍＭ  ＫＣ
ｌ、０．４４１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３３６ｍＭ  Ｎａ２Ｈ
ＰＯ４、及び０．５５６ｍＭ  Ｄ−グルコースで構成され（Ｈａｎｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．７１：１９６（１９４９））、簡易配合
物は、アッセイ全体（すなわち、全ての洗浄及び添加ステップ）を通して、典型的に塩基
性緩衝液であった。
【０２４８】
一次蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭ  Ｎａ＋染料。一次蛍光
アッセイにおいて使用される蛍光指示薬は、細胞透過性バージョンのＣｏｒｏＮａ（商標
）グリーン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ
，ＯＲ）、蛍光範囲内で発光する染料であった（Ｈａｒｏｏｔｕｎｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６４（３２）：１９４５８−１９４６７（１９８９））。
波長範囲ではなく、この発光の強度は、染料がＮａ＋イオンに曝露されると増加し、それ
が部位選択性と結合し得る。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞
は、蛍光アッセイの直前にＣｏｒｏＮａ（商標）グリーン染料を担持し、次に作動薬刺激
の後、Ｎａ＋イオンが細胞外液から活性化ナトリウムチャネル孔を通じて細胞質に流入す
ると、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料を凍結乾燥粉末として暗所に保管し、次に
細胞担持手順の直前に製造者の指示に従って、アリコートをＤＭＳＯ中１０ｍＭのストッ
ク濃度まで溶解した。次に、アッセイ緩衝液中で４倍濃縮標準溶液に希釈し、細胞担持緩
衝液中の染料の最終濃度を５μＭにした。
【０２４９】
代替蛍光アッセイのための膜電位染料。代替蛍光アッセイにおいて使用され得る蛍光指
示薬は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，
Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であり、膜電位の変化に続く分子の変化を検出する染料であ
る。蛍光の増加は、作動薬刺激が膜電位の変化を誘発する場合に予想される。Ｎａｖ１．
７を発現する細胞または他のナトリウムチャネルは、蛍光アッセイの３０〜６０分前に膜
電位染料とともにインキュベートされる。このアッセイのＫＣｌ予備刺激バージョンの場
合、染料及び全ての他の成分がアッセイの直前に洗い落とされ、次に染料が置換される。
ＫＣｌ予備刺激を欠失するバージョンにおいて、染料は細胞上に残留し、洗い落とされな
いか、または置換されない。染料を凍結乾燥粉末として暗所に保管し、次にアリコートを
アッセイ緩衝液に溶解して、数週間使用できる２０倍濃縮ストック溶液を形成する。
【０２５０】
作動薬。蛍光アッセイにおいて、２つの作動薬、つまり１）ベラトリジン及び２）黄色
サソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｈｅｂｒａｅｕｓ）の毒を
複合して使用した。ベラトリジンは、不活性化を阻害することによってチャネル開口の捕
捉を促進するアルカロイド小分子であり、サソリ毒は、電位開口型ナトリウムチャネルの
異なるサブセットに選択的なペプチド毒素を含む、天然調製物である。これらのサソリ毒
は、それらの同族標的チャネルの速い不活性化を阻害する。作動薬のストック溶液を、Ｄ
ＭＳＯ（ベラトリジン）中４０ｍＭ及びｄＨ２Ｏ（サソリ毒）中１ｍｇ／ｍＬに調製し、
次に希釈してアッセイ緩衝液中の４倍または２倍ストック（特定アッセイに応じて）を作
製し、最終濃度は１００μＭ（ベラトリジン）及び１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）であった
。両方の作動薬は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し
た。
【０２５１】
試験化合物。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、１０ｍＭのストック溶液を産生した。
ストック溶液を、１０個のポイントを有する１：３連続希釈ステップにおいて、ＤＭＳＯ
を使用してさらに希釈した（１０，０００μＭ、３．３３３μＭ、１．１１１μＭ、３７
０μＭ、１２３μＭ、４１μＭ、１４μＭ、４．６μＭ、１．５μＭ、及び０．５μＭ）
。０．８％のＤＭＳＯ濃度を有する４倍ストック連続希釈として、アッセイ緩衝液（１：
１２５）中でストック溶液をさらに希釈し（このアッセイでは、化合物成分からの最終［
ＤＭＳＯ］＝０．２％）、アッセイにおける化合物の最終濃度を、２０μＭ、６．７μＭ
、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、及び０．０８μＭ、０．０３μＭ、０．０
１μＭ、０．００３μＭ、及び０．００１μＭにした。特定の試験物品が特に有力である
と考えられる場合、より関連する濃度範囲内で用量反応を行うために、例えば、１０倍低
い濃度に濃度曲線を調整する。染料担持及び予備刺激ステップの間、次に蛍光アッセイ中
に再度、及び動的リードの早期に、化合物希釈液を添加した。化合物希釈液を、９６ウェ
ルプレートの中央の８０ウェルに渡って重複行で添加し、一方で完全に刺激された対照及
び完全に阻害された対照（陽性及び陰性）を、アッセイプレートの左側及び右側の上部４
つの側方ウェル及び下部４つの側方ウェルにそれぞれ配置した。
【０２５２】
データ分析。当業者に既知の方法に従って、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商標）プリ
ズムプログラム、バージョン４．０以上（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能）を使用してデータを分析し、試験物品のＩＣ５０を決
定した。少なくとも１つの標準参照化合物を、各実験中に評価した。
【０２５３】
ＫＣｌ及び試験物品プレインキュベーションを用いるＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ。組換えＨＥＫ２９３細胞、ま
たは組換えもしくは非組換えの天然ＮａＶ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細胞
を、単独で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、９６ウェル黒クリアボトムの
ＰＤＬでコーティングされたプレートに、１ウェル当たり約４０，０００細胞の密度でプ
レーティングすることによって細胞を調製した。このアッセイは、所望される場合、比例
してより少ない細胞及びより少ない培地を使用して、３８４ウェルまたは１，５３６ウェ
ルフォーマットに適合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生
物質を含むか、または含まない増殖培地中で終夜、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でイ
ンキュベートした。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングの場
合、手順は非常に類似しているが、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、特
定の細胞株またはアイソフォームに対して微調整され得る。
【０２５４】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、１ウェル当たり５０μＬのア
ッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない１倍ハンクス平衡塩
溶液、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを１回洗浄し、次に試験物品、Ｃｏ
ｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭナトリウム染料（細胞担持の場合）、及びＫＣｌ（全細胞
集団におけるチャネルの再極性化及び同期の場合）でプレインキュベートした。この染料
担持及び予備刺激ステップの場合、洗浄ステップの後直ちに成分を次のように添加した。
１）最初に、化合物希釈液及び対照を、アッセイ緩衝液中４倍濃度として１ウェル当たり
５０μＬで添加した、２）ＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭ染料を、ストック溶液から
アッセイ緩衝液中２０μＭ（４倍濃縮）に希釈し、１ウェル当たり５０μＬでプレートに
添加した、３）最後に、２Ｍストック溶液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８
０ｍＭ  ＫＣｌの溶液（２倍）を調製し、溶液を１ウェル当たり１００μＬで細胞に添加
した。細胞を、それらの蛍光を測定する前に３０分間、暗所において２５℃でインキュベ
ートした。
【０２５５】
次に、染料担持細胞を含むプレートを振り払ってプレインキュベーション成分を除去し
、１ウェル当たり１００μＬのアッセイ緩衝液で１回洗浄した。１ウェル当たり１００μ
Ｌのアッセイ緩衝液のアリコートを再度プレートに添加し、リアルタイムアッセイを開始
した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８
４（登録商標），ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，
ＣＡ）を使用して、細胞の蛍光を測定した。試料をレーザーまたはＰＭＴ光源のいずれか
によって励起し（励起波長＝４７０〜４９５ｎＭ）、発光をフィルター処理する（発光波
長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞に基づく中〜高スループットアッセイにおける化合
物及びチャネル活性化剤の添加は、蛍光プレートリーダー上で行い、結果（相対蛍光単位
として表される）を１秒〜３秒毎のカメラ撮影によって捕捉し、次にリアルタイムで表示
し、保存した。一般に、１５秒のベースラインがあり、１．５秒毎にカメラ撮影を行った
後、試験化合物を添加し、次にさらに１２０秒のベースラインを行って３秒毎にカメラ撮
影を行い、最後に作動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ毒を含有する）を添加した。Ｎａ
＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）グリーン染料との結合に起因する蛍光増加の振幅を、そ
の後約１８０秒間捕捉した。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、刺激の後半の間
の最大信号を使用するか、または作動薬刺激期間中の最大値から最小値を引くか、または
全刺激期間の曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
【０２５６】
このアッセイは、一次スクリーニングの間、マルチウェルプレートのうちのたった１つ
または２つのウェル中に標準量（例えば、１０μＭ）で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に（複数回）プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験された。
【０２５７】
ＫＣｌ及び試験物品プレインキュベーションを用いるＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ。組換えＨＥＫ２９３細胞、または組換
えもしくは非組換えの天然ＮａＶ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細胞を、単独
で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、９６ウェル黒クリアボトムのＰＤＬで
コーティングされたプレートに、１ウェル当たり約４０，０００細胞の密度でプレーティ
ングすることによって細胞を調製した。このアッセイは、所望される場合、比例してより
少ない細胞及び培地を使用して、３８４ウェルまたは１，５３６ウェルフォーマットに適
合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生物質を含むか、また
は含まない増殖培地中で終夜、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートする（
例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ１０（４）
：３６５−３７３（２００５）を参照）。他の電位開口型ナトリウムチャネルのスクリー
ニング及びカウンタースクリーニングの場合、アッセイプロトコルは非常に類似している
が、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、試験される特定の細胞株またはナ
トリウムチャネルアイソフォームに対して微調整され得る。
【０２５８】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、１ウェル当たり５０μＬのア
ッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない１倍ハンクス平衡塩
溶液、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを１回洗浄し、次に試験物品、膜電
位染料（細胞担持の場合）、及びＫＣｌ（全細胞集団におけるチャネルの再極性化及び同
期の場合）でプレインキュベートした。この染料担持及び予備刺激ステップの場合、洗浄
ステップの後直ちに成分を次のように添加する。１）最初に、化合物希釈液及び対照を、
アッセイ緩衝液中４倍濃度として１ウェル当たり５０μＬで添加する、２）膜電位染料を
、ストック溶液からアッセイ緩衝液（４倍濃縮）に希釈し、１ウェル当たり５０μＬでプ
レートに添加する、３）最後に、２Ｍストック溶液をアッセイ緩衝液に希釈することによ
って１８０ｍＭ  ＫＣｌの溶液（２倍）を調製し、溶液を１ウェル当たり１００μＬで細
胞に添加する。細胞を、それらの蛍光を測定する前に３０分〜６０分間、暗所において３
７℃でインキュベートする。
【０２５９】
次に、染料担持細胞を含有するプレートを振り払ってプレインキュベーション成分を除
去し、１ウェル当たり５０μＬのアッセイ緩衝液で１回洗浄する。１ウェル当たり５０μ
Ｌの膜電位染料のアリコートを再度プレートに添加し、リアルタイムアッセイを開始する
。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ３８４（
登録商標），ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ
）を使用して、細胞の蛍光を測定する。試料をレーザーまたはＰＭＴ光源のいずれかによ
って励起し（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）、発光をフィルター処理する（発光波長＝
５６５〜６２５ｎＭ）。これにおける化合物（最初）及びチャネル活性化剤（後次）の添
加は、蛍光プレートリーダー上で行い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果を、
１秒〜３秒毎のカメラ撮影によって捕捉し、次にリアルタイムで表示し、保存する。一般
に、１５秒のベースラインがあり、１．５秒毎にカメラ撮影を行った後、試験化合物を添
加し、次にさらに１２０秒のベースラインを行って３秒毎にカメラ撮影を行い、最後に作
動薬溶液（ベラトリジン及びサソリ毒を含有する）を添加する。膜電位変化の検出に起因
する蛍光増加の振幅を、その後約１２０秒間捕捉する。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）
で表され、刺激の後半の間の最大信号を使用するか、または刺激期間中の最大値から最小
値を引くか、または全刺激期間の曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
【０２６０】
このアッセイは、一次スクリーニングの間、マルチウェルプレートのうちのたった１つ
または２つのウェル中に標準量（例えば、１０μＭ）で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に（複数回）プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験される。
【０２６１】
ＫＣｌ及び試験物品プレインキュベーションを用いないＦＬＩＰＲ（登録商標）または
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ。組換えＨＥＫ２９３細胞、
または組換えもしくは非組換えの天然ＮａＶ１．７αサブユニットを発現する他の宿主細
胞を、単独で、または様々なβ及びγサブユニットとともに、９６ウェル黒クリアボトム
のＰＤＬでコーティングされたプレートに、１ウェル当たり約４０，０００細胞の密度で
プレーティングすることによって細胞を調製する。このアッセイは、所望される場合、比
例してより少ない細胞及び培地を使用して、３８４ウェルまたは１，５３６ウェルフォー
マットに適合され得る。次に、アッセイの準備として、プレートを、選択用抗生物質を含
むか、または含まない増殖培地中で終夜、３７℃、５％  ＣＯ２、湿度９５％でインキュ
ベートする。他の電位開口型ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングの場合、手
順は非常に類似しているが、細胞、培地、及び後次アッセイ成分の最適密度は、特定の細
胞株またはアイソフォームに対して微調整され得る。
【０２６２】
翌日、アッセイの開始時に、培地を細胞から払い落とし、１ウェル当たり５０μＬのア
ッセイ緩衝液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドを含まない１倍ハンクス平衡塩
溶液、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３）でウェルを１回洗浄する。次に、アッセイ緩
衝液中のストック（ここでは４倍濃縮）の新たに希釈された試料から、膜電位染料を９６
ウェルプレートの各ウェルに添加する（１ウェル当たり５０μＬ）。細胞を、それらの蛍
光を測定する前に３０分〜６０分間、暗所において３７℃でインキュベートする。
【０２６３】
この標準膜電位アッセイにおいて、次に、染料担持細胞を含有する９６ウェルプレート
を、染料溶液を吸引することなく、または細胞の任意のさらなる洗浄なしにプレートリー
ダーの上に直接装填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ま
たはＦＬＩＰＲ３８４（（登録商標），ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，
Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、細胞の蛍光を測定する。試料をレーザーまたは
ＰＭＴ光源のいずれかによって励起し（励起波長＝５１０〜５４５ｎＭ）、発光をフィル
ター処理する（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動的アッセイにおける化合物（最
初、４倍ストックプレートから１ウェル当たり５０μＬ）及びチャネル活性化剤（後次、
２倍ストック溶液から１ウェル当たり１００μＬ）の添加は、蛍光プレートリーダー上で
行い、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表される結果を、１秒〜３秒毎のカメラ撮影によっ
て捕捉し、次にリアルタイムで表示し、保存する。一般に、１５秒のベースラインがあり
、１．５秒毎にカメラ撮影を行った後、試験化合物を添加し、次にさらに１２０秒のベー
スラインを行って３秒毎にカメラ撮影を行い、最後に作動薬溶液（ベラトリジン及びサソ
リ毒を含有する）を添加する。膜電位変化の検出に起因する蛍光増加の振幅を、その後約
１２０秒間捕捉する。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、刺激の後半の間の最大
信号を使用するか、または刺激期間中の最大値から最小値を引くか、または全刺激期間の
曲線下の面積を得ることによって決定され得る。
【０２６４】
このアッセイは、一次スクリーニングの間、マルチウェルプレートのうちのたった１つ
または２つのウェル中に標準量（例えば、１０μＭ）で存在する試験物品を用いて、スク
リーニングアッセイとして同様に行うことができる。このスクリーニングにおけるヒット
は、典型的に、より網羅的に（複数回）プロファイルされ、用量反応または競合アッセイ
に供され、他の電位開口型ナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に
対するカウンタースクリーニングにおいて試験される。
【０２６５】
電気生理学的アッセイ
細胞。ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を、標準ＤＭＥＭ培養培地（Ｍｅ
ｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）中のポリ−Ｄ−リシンで前コーティ
ングされた３５ｍｍ培養皿上に置き、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて３７℃でイン
キュベートする。培養された細胞を、プレーティングの約１２時間〜４８時間後に使用す
る。
【０２６６】
電気生理学。実験の日に、新鮮な記録培地で培養皿を継続的に潅流する潅流システムを
備える倒立顕微鏡の台に３５ｍｍ皿を置く。重力駆動表面過融解システムを使用し、試験
溶液を評価段階にある細胞に直接適用する。このシステムは、電動水平変換器に接続され
た一連のガラスピペットグラスで構成される。シューターの出口は、関心対象の細胞から
約１００μｍに位置する。
【０２６７】
Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ  ＣＡ）、１３２２Ａ  Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、
及びｐＣｌａｍｐソフトウェア（バージョン８、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を
使用する全細胞パッチクランプ構成を使用して、全細胞電流を記録し、ＰＣに保存する。
ギガシールが形成され、全細胞構成が電圧固定モードで確立され、ｈＮａｖ１．７によっ
て生成された膜電流がギャップフリーモードで記録される。ホウケイ酸塩ガラスピペット
は、ピペット溶液で充填されるとき、１．５〜２．０ＭΩの抵抗値を有し、直列抵抗（＜
５ＭΩ）は、７５〜８０％補償される。信号は、５０ｋＨｚで試料採取され、３ｋＨｚで
ローパスフィルター処理される。
【０２６８】
電圧プロトコル。全細胞構成を電圧固定モードで確立した後、２つの電圧プロトコルを
実行し、各細胞に対して１）保持電位及び２）試験電位を確立する。
【０２６９】
静止遮断。チャネルの大半が静止状態にある膜電位を決定するために、標準定常状態不
活性化（ＳＳＩＮ）プロトコルを、１００ｍｓプレパルスｘ１０ｍＶ脱分極ステップを使
用して実行する。静止遮断を試験するための保持電位（Ｖｈ１）は、不活性化プロトコル
を用いて不活性化が観察される最初の電位よりも２０ｍＶ多く過分極される。
【０２７０】
この保持電位から、標準Ｉ−Ｖプロトコルを実行し、最大電流（Ｉｍａｘ）が励起され
た電位を決定する。この電位は、試験電位（Ｖｔ）である。
【０２７１】
化合物試験プロトコルは、１０秒〜１５秒毎に繰り返されるＶｈ１（ＳＳＩＮから決定
される）からＶｔ（Ｉ〜Ｖプロトコルから決定される）までの一連の１０ｍｓ脱分極化で
ある。安定なベースラインが確立された後、高濃度の試験化合物（最高濃度溶解度が許す
か、または約５０％の遮断を提供するもの）が適用され、電流の遮断が評価される。いっ
たん定常状態の遮断が観察されると、対照溶液と過融解することによって化合物の洗い出
しを試みる。部分的反応は、以下の通り計算される。
ＦＲ＝Ｉ（薬剤後）／Ｉ（対照）、
式中、Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断解離定数Ｋｒを推定するために使用され、
Ｋｒ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
式中、［薬剤］は、薬剤の濃度である。
【０２７２】
不活性化チャネルの遮断。不活性化チャネルの遮断を評価するために、保持電位を脱分
極化し、上記と同じＶｔにパルスされるとき、電流振幅の２０〜５０％が低減される。こ
の脱分極化の大きさは、初期電流振れ幅、及び緩徐な不活性化に起因する電流損失率に依
存する。これは、第２の保持電位（Ｖｈ２）である。電流減少を記録し、この電位（ｈ）
において利用可能なチャネルの部分を決定する。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ
【０２７３】
この膜電圧において、チャネルの一部は不活性化状態にあり、したがって、遮断剤によ
る阻害は、静止チャネル及び不活性化チャネルの両方との相互作用を含む。
【０２７４】
不活性化チャネル上の試験化合物の電位を決定するために、一連の電流は、Ｖｈ２から
Ｖｔまでの１０ｍｓ電圧ステップによって１０秒〜１５秒毎に励起される。安定なベース
ラインを確立した後、低濃度の化合物が適用される。電流の４０〜６０％を遮断する濃度
を特定するために、多重累積濃度を適用する必要があり得る。ベースラインを再確立する
ために、洗い出しを試みる。予測ベースラインに関して部分的反応を測定し、Ｋａｐｐを
決定した。
Ｋａｐｐ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、
式中、［薬剤］は、薬剤の濃度である。
【０２７５】
このＫａｐｐ値を、計算されたＫｒ及びｈ値とともに使用し、以下の等式を使用して、
不活性化チャネルに対する化合物の親和性を計算する（Ｋｉ）。
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ））
【０２７６】
溶液及び化学物質。電気生理学的記録の場合、外部溶液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐ
ＨがＮａＯＨで７．３４に調整され、オスモル濃度が３２０に調整された）を補充した標
準ＤＭＥＭ、または１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨがＮａＯＨで７．４に調整され、オスモ
ル濃度が３２０に調整された）を補充したタイロード塩溶液（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）のい
ずれかである。内部ピペット溶液は、ＮａＣｌ（１０ｍＭ）、ＣｓＦ（１４０ｍＭ）、Ｃ
ａＣｌ２（１ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１１ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０
：ｐＨ７．４、３０５ｍＯｓｍ）を含有した。化合物は、ＤＭＳＯ中の一連のストック溶
液として最初に調製された後、外部溶液に溶解され、最終希釈液中のＤＭＳＯ含有量は、
０．３％を超えなかった。この濃度において、ＤＭＳＯは、ナトリウム電流に影響を及ぼ
さなかった。ベースラインを確立するために使用されるビヒクル溶液も、０．３％ＤＭＳ
Ｏを含有した。
【０２７７】
データ分析。Ｃｌａｍｐｆｉｔ（商標）ソフトウェア（ｐＣｌａｍｐ、バージョン８、
Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、データをオフラインで分析し、Ｇｒａ
ｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍ（登録商標）（バージョン４．０以上）ソフトウェアを使用して
グラフ化する。
【０２７８】
疼痛のインビボアッセイ
本開示の化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔ
ｈｏｄｓ  １４：６９−７６（１９８５）に記載されるホルマリンモデルにおけるそれら
の抗侵害受容作用について試験され得る。雄スイスウェブスターＮＩＨマウス（２０〜３
０ｇ、Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）が、全ての実験において使用され得る
。実験の日に食餌離脱される。マウスをプレキシガラス瓶に入れ、少なくとも１時間環境
に順応させる。順応期間に続いて、マウスを計量し、関心対象の化合物を腹腔内もしくは
経口のいずれかで、または適量のビヒクル（例えば、１０％  Ｔｗｅｅｎ−８０もしくは
０．９％生理食塩水、及び他の薬学的に許容されるビヒクル）を対照として付与する。腹
腔内投薬後１５分及び経口投薬後３０分に、右後足の背面にホルマリン（生理食塩水中２
０μＬの５％ホルムアルデヒド溶液）をマウスに注入する。マウスをプレキシガラス瓶に
移し、注入された足を舐めるか、または噛んで過ごした時間の量について監視する。ホル
マリン注入後１時間の間、舐める期間及び噛む期間を５分間隔で記録する。全ての実験は
、明周期中に盲検で行われる。ホルマリン反応の早期段階は、０〜５分の間舐めている／
噛んでいると測定され、後期段階は、１５〜５０分の間と測定される。ビヒクル群と薬剤
治療群との差異は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析され得る。Ｐ値＜０．
０５が有意と見なされる。化合物は、それらがホルマリンに誘導された足を舐める活動の
早期段階及び第２段階の両方を遮断する際に活性を有する場合、急性疼痛及び慢性疼痛を
治療するために適正であると考えられる。
【０２７９】
炎症性疼痛または神経障害性疼痛のインビボアッセイ
試験動物。各実験には、実験の開始時に体重２００ｇ〜２６０ｇのラットを使用する。
これらのラットはグループで収容され、投薬前の１６時間、食餌が除去される試験化合物
の経口投与前を除いて、食餌及び水にいつでも自由にアクセスできる。対照群は、本開示
の化合物で治療されたラットとの比較となる。対照群には、試験化合物に使用される担体
が投与される。対照群に投与される担体の量は、試験群に投与される担体及び試験化合物
の量と同じである。
【０２８０】
炎症性疼痛。炎症性疼痛の治療に対する本開示の化合物の作用を評価するために、炎症
性疼痛のフロイントの完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルが使用される。ラット後足
のＦＣＡ誘導性炎症は、持続的な炎症性機械的痛覚過敏及び温熱性痛覚過敏の進行と関連
付けられ、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼性ある予測を提供する（Ｂａｒ
ｔｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ′ｓ  Ａｒｃｈｉｖｅ
ｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６−６７０（１９９０））。損傷前に、動
物は、下記の通り逃避閾値（ＰＷＴ）を決定することによって、有害な機械刺激に対する
反応について評価されるか、または逃避潜時（ＰＷＬ）を決定することによって、有害な
熱刺激に対する反応について評価される（ベースラインＰＷＴもしくはＰＷＬ）。次に、
各動物の左後足に５０μＬの５０％ＦＣＡ足底注入を投与する。注入の２４時間後にＰＷ
ＴまたはＰＷＬを再度評価する（投与前ＰＷＴまたはＰＷＬ）。次に、試験化合物または
３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（例えば、インドメタシン）のいずれかの単回注入をラ
ットに投与する。次に、有害な機械刺激または熱刺激に対する反応を、投与後１時間、３
時間、５時間、及び２４時間に決定する（投与後ＰＷＴまたはＰＷＬ）。各動物の痛覚過
敏の好転率は、次の通り定義される。
【数１】
2018012701.tif 000113
【０２８１】
神経障害性疼痛。神経障害性疼痛の治療のための試験化合物の作用を評価するために、
ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルが使用され得る。
【０２８２】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の坐骨神経部分結紮モデルを使用し、
ラットにおいて神経障害性痛覚過敏を生じさせる（Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａ
ｉｎ４３：２０５−２１８（１９９０））。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン／Ｏ
２吸入麻酔下で行われる。麻酔の導入に続いて、ラットの左太腿を剃毛し、小さな切開を
通して太腿の高さレベルで坐骨神経を露出して、後方二頭筋の半腱様筋神経が共通の坐骨
神経から分岐する点に対して直遠位側の転子近くの部位において、周囲の結合組織を慎重
に取り除く。３／８先曲、逆角極小針を用いて、７−０シルク縫合糸を神経に挿入し、神
経厚さの背部３分の１〜２分の１が結紮糸内に保持されるように堅く結紮する。単一筋肉
縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びＶｅｔｂｏｎｄ組織糊で創傷を閉じる。
手術に続いて、創傷領域に抗生物質粉末を振りかける。偽治療されるラットは、坐骨神経
が操作されないことを除いて、同一の外科手術を受ける。手術に続いて、動物を計量し、
それらが麻酔から回復するまで温パッドの上に置く。次に、行動試験を開始するまで、動
物をそれらのホームケージに戻す。手術前（ベースライン）、次に動物の同側（損傷側）
後足に対する薬剤またはビヒクルのいずれかの投与の直前及び投与の１時間、３時間、及
び５時間後に、下記の通りＰＷＴを決定することによって、有害な機械刺激に対する反応
について動物を評価する。神経障害性痛覚過敏の好転率は、次の通り定義される。
【数２】
2018012701.tif 000114
【０２８３】
Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルを使用し
、ラットにおいて機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、及び触覚異痛症を生じさせる。手術
は、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で行われる。麻酔の導入に続いて、３ｃｍ切開し、Ｌ
４〜Ｓ２レベルで左傍脊椎筋を棘突起から分離する。Ｌ６横突起を、小ロンジュールで慎
重に除去し、Ｌ４〜Ｌ６脊髄神経を視覚的に特定する。左Ｌ５（またはＬ５及びＬ６）脊
髄神経（複数可）を単離し、シルク糸で堅く結紮する。完全止血を確認し、ナイロン縫合
糸またはステンレス鋼ステープル等の非吸収性縫合糸を使用して創傷を縫合する。偽治療
されるラットは、脊髄神経（複数可）が操作されないことを除いて、同一の外科手術を受
ける。手術に続いて、動物を計量し、生理食塩水またはリンゲル乳酸塩の皮下（ｓ．ｃ．
）注入を投与して、創傷領域に抗生物質粉末を振りかけ、麻酔から回復するまで動物を温
パッドの上に置く。次に、行動試験を開始するまで、動物をそれらのホームケージに戻す
。手術前（ベースライン）、次に動物の左後足に対する本開示の化合物またはビヒクルを
投与してから１時間、３時間、及び５時間後に、下記の通りＰＷＴを決定することによっ
て、有害な機械刺激に対する反応について動物を評価する。有害な熱刺激に対する反応に
ついて、または触覚異痛症について、下記の通り動物を評価することもできる。神経障害
性疼痛のＣｈｕｎｇモデルは、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ５０（３）：３５５−
３６３（１９９２）に記載されている。
【０２８４】
触覚異痛症。無害の機械刺激に対する感受性を動物において測定し、触覚異痛症を評価
することができる。ワイヤメッシュ床を有する高架式試験ケージにラットを移し、５分〜
１０分間順応させる。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の底面に適用し、
動物の逃避閾値を決定する。使用される第１のフィラメントは、９．１グラム（０．９６
ログ値）の座屈重量を有し、最大５回適用して、それが逃避反応を引き出すかどうかを見
る。動物が逃避反応を有する場合、シリーズの中で次の最軽量フィラメントを最大５回適
用し、それも反応を引き出すかどうかを決定する。反応がなくなり、反応を引き出す最軽
量フィラメントの識別が記録されるまで、後次のより少ないフィラメントを用いてこの手
順を繰り返す。動物が初期９．１グラムフィラメントからの逃避反応を有しない場合、フ
ィラメントが反応を引き出し、このフィラメントの識別が記録されるまで、増加重量の後
次フィラメントを適用する。各動物に対して、全ての時点で３回の測定を行い、平均逃避
閾値を決定する。投薬前、ならびに投薬後１時間、２時間、４時間、及び２４時間に試験
が行われ得る。
【０２８５】
機械的痛覚過敏症。代表的な本開示の化合物は、ラットのＳＮＬ誘導性機械的痛覚過敏
症モデルにおいて試験され得る。動物において足加圧試験を使用して、有害な機械刺激に
対する感受性を測定し、機械的痛覚過敏症を評価する。ラットにおいて、有害な機械刺激
に反応する、グラムで測定される後足逃避閾値（「ＰＷＴ」）は、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ３１：４５１−４５５（１９８８））に記載の通り
、鎮痛作用測定装置（モデル７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｉｔａｌｙから市販）を
使用して決定される。ラットの足を小さな台の上に置き、点状おもりを最大２５０グラム
まで段階的に適用した。エンドポイントは、足が完全に逃避する重さと見なされる。ＰＷ
Ｔは、各ラットに対して各時点で１回決定される。ＰＷＴは、損傷した足のみにおいて、
または損傷した足及び損傷していない足の両方において測定され得る。手術前にラットを
試験し、ベースライン、または正常ＰＷＴを決定する。手術後２〜３週間、投薬前、及び
投薬後（例えば、１時間、３時間、５時間、及び２４時間）の異なる時点でラットを再度
試験する。投薬に続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏症を低減することを
示す。
【０２８６】
抗けいれん作用のインビボアッセイ
本開示の化合物は、静脈内、経口、または腹腔内注入後のインビボ抗けいれん作用につ
いて、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含む、多くの抗けいれん試験のうちのいず
れかをマウスまたはラットに使用して試験され得る。最大電気ショック発作は、体重１５
〜２０ｇの雄ＮＳＡマウス、及び体重２００〜２２５ｇのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
ラットにおいて、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（モデル７８０１）を使用する
電流の印加によって誘導される（マウスの場合、５０ｍＡ、６０パルス／秒、０．８ミリ
秒パルス幅、１秒持続、直流；ラットの場合、９９ｍＡ、１２５パルス／秒、０．８ミリ
秒パルス幅、２秒持続、直流）。マウスの背面上のたるんだ皮膚を把持することによって
マウスを拘束し、生理食塩水でコーティングされた角膜電極を２つの角膜に対して軽く保
持する。ラットをベンチ上で自由に移動させ、耳クリップ電極を使用する。電流を印加し
、最大３０秒間、緊張性後肢伸展反応の発生について動物を観察する。緊張性発作は、身
体の平面からの９０度を超える後肢の伸展として定義される。結果は、素量的様態で処理
され得る。
【０２８７】
医薬組成物
本開示の化合物は、任意の他の成分の存在なしに、原化学物質の形態で哺乳動物に投与
され得る。本開示の化合物は、適切な薬学的に許容される担体と複合された化合物を含有
する医薬組成物の一部としても哺乳動物に投与され得る。そのような担体は、薬学的に許
容される賦形剤及び補助剤から選択され得る。
【０２８８】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が、１つ以上の薬学的に許容される担
体と複合される全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図
される治療目的を実現するために有効な量で組成物中に存在する。個々のニーズは異なり
得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の範囲内である。典型的に
、本開示の化合物は、１日当たり経口的に哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５〜
約１５００ｍｇの用量で、または等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、
哺乳動物、例えば、ヒトに投与し、特定の障害を治療することができる。哺乳動物に投与
される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５
〜約５０ｍｇ、または等量のその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。筋肉内
注入の場合、用量は、典型的に経口用量の約半分である。
【０２８９】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ
〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．
０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用
量は、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または等量のその薬学的に許
容される塩もしくは溶媒和物を含有する、１つ以上の錠剤もしくはカプセルとして１日１
回以上投与され得る。
【０２９０】
本開示の薬学的に許容される組成物は、本開示の化合物の有益な効果を経験することが
できる任意の動物に投与され得る。そのような動物の中で筆頭は、哺乳動物、例えば、ヒ
ト及び伴侶動物であるが、本開示はそれに限定されることを意図しない。
【０２９１】
本開示の医薬組成物は、その目的を実現する任意の手段によって投与され得る。例えば
、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸
、膣内、もしくは口腔経路によって、または吸入によってであり得る。投与される用量及
び投与の経路は、特定対称の状況に応じて、またレシピエントの年齢、性別、健康、及び
体重、治療される状態または障害、現行治療の種類、もしあれば、治療の頻度、ならびに
所望される効果の性質等の要素を考慮して異なる。
【０２９２】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口的に投与され得、錠剤、糖衣錠、カ
プセル、または経口液体調製物に配合される。一実施形態において、経口配合物は、本開
示の化合物を含む押出多粒子を含む。
【０２９３】
代替として、本開示の医薬組成物は、直腸的に投与され得、坐薬に配合される。
【０２９４】
代替として、本開示の医薬組成物は、注入によって投与され得る。
【０２９５】
代替として、本開示の医薬組成物は、経皮的に投与され得る。
【０２９６】
代替として、本開示の医薬組成物は、吸入によって、または鼻腔内もしくは経粘膜投与
によって投与され得る。
【０２９７】
代替として、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与され得る。
【０２９８】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量％、及び好ましくは約０．２５〜７５重
量％の活性化合物（複数可）を含有し得る。
【０２９９】
本開示の方法、例えば、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルの遮断に反
応する障害を治療するための方法は、第２の治療薬を、本開示の化合物とともに動物に投
与することをさらに含み得る。一実施形態において、他の治療薬が有効量で投与される。
【０３００】
有効量の他の治療薬は、当業者に既知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効
量範囲を決定することは、十分に熟練者の権限の範囲内である。
【０３０１】
本開示の化合物（すなわち、第１の治療薬）及び第２の治療薬は、付加的に、または一
実施形態では相乗的に作用し得る。代替として、第２の治療薬を使用し、第１の治療薬が
投与される障害または状態とは異なる障害または状態を治療することができ、この障害ま
たは状態は、本明細書に定義される状態もしくは障害であり得るか、またはそうでなくて
もよい。一実施形態において、本開示の化合物は、第２の治療薬と同時に投与され、例え
ば、有効量の本開示の化合物及び有効量の第２の治療薬の両方を含む単一組成物が投与さ
れ得る。したがって、本開示は、本開示の化合物、第２の治療薬、及び薬学的に許容され
る担体の複合を含む医薬組成物をさらに提供する。代替として、有効量の本開示の化合物
を含む第１の医薬組成物、及び有効量の第２の治療薬を含む第２の医薬組成物が同時に投
与され得る。別の実施形態において、有効量の本開示の化合物は、有効量の第２の治療薬
の投与前または後に投与される。この実施形態において、障害または状態を治療するため
に、本開示の化合物が投与される一方、第２の治療薬がその治療効果を発揮するか、また
は第２の治療薬が投与される一方、本開示の化合物がその治療効果を発揮する。
【０３０２】
第２の治療薬は、オピオイド作動薬、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、抗
偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−交感神経遮断薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗癌剤
、嗜癖障害を治療するための薬剤、パーキンソン病及びパーキンソニズムを治療するため
の薬剤、不安症を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、発作を治療する
ための薬剤、卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療
するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、偏頭痛
を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動機能異常を治療するための薬剤
、もしくはうつ病を治療するための薬剤、またはそれらの混合物であり得る。
【０３０３】
本開示の医薬組成物は、それ自体が本開示を考慮して知られる方法で、例えば、従来の
混合、造粒、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥のプロセスによって製造される。
したがって、経口用途のための医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と複合することに
よって得ることができ、任意に結果として得られる混合物を粉砕し、所望される場合、ま
たは必要に応じて適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって錠
剤または糖衣錠コアを得る。
【０３０４】
適切な賦形剤には、充填剤、例えば、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニ
トール、もしくはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン
酸三カルシウム、もしくはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤、例えば、デンプン
のり（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、もしくはジャガイモ
デンプン）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン
が含まれる。所望される場合、１つ以上の崩壊剤、例えば、上述のデンプン及びカルボキ
シメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギニン酸、もしくは
アルギニン酸ナトリウム等のその塩が添加され得る。
【０３０５】
補助剤は、典型的に、流れ調整剤及び潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸
、またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、
及びポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、胃液に対して抵抗性の適切なコー
ティングが提供される。この目的のため、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピ
ロリドン、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好
適な有機溶媒または溶媒混合物を含有する濃縮された糖溶液が使用されてもよい。胃液に
対して抵抗性のコーティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルメチル−フタル酸セルロース等の適切なセルロース調製物の溶液が使用さ
れ得る。染料またはピグメントは、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特
徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてもよい。
【０３０６】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物の例には、ゼラチンで作られた押込嵌めカプセ
ル、またはゼラチン及びグリセロールもしくはソルビトール等の可塑剤で作られた軟性、
密封カプセルが含まれる。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結
合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸ナトリウム等の潤滑剤、ならびに任意に
安定剤と混合され得る、顆粒の形態で、あるいは押出多粒子の形態で化合物を含有し得る
。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは脂肪油または流動パラフィン等の適
切な液体中で溶解または懸濁される。加えて、安定剤が添加され得る。
【０３０７】
直腸投与のための可能な薬学的調製物には、例えば、１つ以上の活性化合物と坐薬基剤
との複合からなる坐薬が含まれる。適切な坐薬基剤には、特に天然及び合成トリグリセリ
ド、及びパラフィン族炭化水素が含まれる。活性化合物と基剤材料、例えば、液体トリグ
リセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン族炭化水素との複合からなるゼラ
チン直腸カプセルを使用することも可能である。
【０３０８】
非経口投与に適した配合物には、水溶性形態の活性化合物の水性溶液、例えば、水溶性
塩、アルカリ溶液、または酸性溶液が含まれる。代替として、活性化合物の懸濁液は、油
性懸濁液として調製され得る。例えば、懸濁液に適した親油性溶媒または媒体には、脂性
油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセ
リド、またはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥ
Ｇ−４００））が含まれ得る。水性懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させるために、例えば
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランを
含む、１つ以上の物質を含有してよい。懸濁液は、任意に安定剤を含有してもよい。
【０３０９】
以下の実施例は、本開示の化合物、組成物、及び方法の例証であるが、限定的ではない
。臨床治療において通常遭遇し、本開示を考慮して当業者に明らかである、様々な状態及
びパラメータの適切な修正及び適合は、本開示の趣旨及び範囲内である。
【実施例】
【０３１０】
表３に記載の省略形は、以下の実施例で使用される。
【表３】
2018012701.tif 000115
【０３１１】
実施例１
化合物４の合成
【化７９】
2018012701.tif 000116
２００ｍＬのＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）中の化合物１（２０．０ｇ、９２．０ｍｍｏｌ
）及びＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｇ）の混合物を、７０℃で４時間加熱した。室温に冷却した
後、溶媒を真空下で除去し、残渣を水で洗浄し、乾燥させて化合物２を白色固体（１５．
０ｇ）として得た。
【０３１２】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）／水（０．０５ｍＬ）中の化合物２（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏ
ｌ）、化合物３（３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８．０ｇ）、及びＰｄ（
Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．８ｇ）の懸濁液を、８０℃、アルゴン下で１８時間加熱した。
室温に冷却した後、反応液を水（２００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）
で抽出した。複合有機層を水（２×５０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し
、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精
製して化合物４を白色固体（４．０ｇ）として得た。収率７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８８−８．０２（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３１３】
実施例２
化合物６の合成
【化８０】
2018012701.tif 000117
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物５（３．２０ｇ、１６ｍｍｏｌ，ＡＣＲＯＳ）、化合物
４（３．５０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．５０ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合
物を、９０℃、窒素下で４時間加熱した。反応混合液を、氷水で冷却し、ゆっくり水（３
０ｍＬ）を添加した。固体を回収し、ＡＣＮ（２５ｍＬ）／水（１０ｍＬ）中に０℃で１
５分間懸濁した。固体を回収し、乾燥させて化合物６を白色固体（６．０ｇ）として得た
。収率９３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１
．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４−７．９
８（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，
Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【化８１】
2018012701.tif 000118
化合物７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．
０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ
＝７．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７
．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２
１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），
５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
化合物８．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．０／４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３
７．２）。
【０３１６】
６−（４−（２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコ
リンアミド（化合物９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．６０（
ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７
．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，
２Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．
４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
化合物１０．１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．４０（ｓ，１Ｈ）
，８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７
．９７−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
化合物１１．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８３．３）。
【０３１９】
化合物１２．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４００．４）。
【０３２０】
化合物１３．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３１９．３）。
【０３２１】
実施例３
６−（４−（４−シアノ−２−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド（化合物１５）の合成
【化８２】
2018012701.tif 000119
ＥｔＯＨ／ＤＭＦ（１／１）（８ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の化合物６（０．２２
ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、化合物１４（０．１２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０
．３０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、アルゴンで洗浄した。反応混合液を密封し、１３０℃で１時間マイク
ロウェーブ処理した。室温に冷却した後、反応混合液を水（２０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯ
Ａｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１
８，０〜１００％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して化
合物１５をＴＦＡ塩（０．１５ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ８．７８−８．８１（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８
．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９
−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，
ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９２．４）。
【０３２２】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
６−（４−（４−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリ
ンアミド（化合物１６）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９
２．４）。
【０３２３】
６−（４−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）フェノキシ
）フェニル）ピコリンアミド（化合物１７）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ
］＋（計算値：３９４．４）。
【０３２４】
６−（４−（（４′−アミノ−５−シアノ−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）オ
キシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物１８）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ
＋Ｈ］＋（計算値：４０６．４）。
【０３２５】
６−（４−（４−シアノ−２−（チオフェン−３−イル）フェノキシ）フェニル）ピコ
リンアミド（化合物１９）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３
９７．４）。
【０３２６】
６−（４−（４−シアノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェノキシ）フェ
ニル）ピコリンアミド（化合物２０）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（
計算値：４２２．４）。
【０３２７】
６−（４−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキ
シ）フェニル）ピコリンアミド（化合物２１）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋
Ｈ］＋（計算値：３９５．４）。
【０３２８】
６−（４−（４−シアノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキ
シ）フェニル）ピコリンアミド（化合物２２）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋
Ｈ］＋（計算値：３９５．４）。
【０３２９】
６−（４−（４−シアノ−２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェノキシ）フ
ェニル）ピコリンアミド（化合物２３）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：４０８．４）。
【０３３０】
６−（４−（４−シアノ−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェノキシ）フェ
ニル）ピコリンアミド（化合物２４）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（
計算値：４２２．４）。
【０３３１】
６−（４−（４−シアノ−２−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノキシ）フェ
ニル）ピコリンアミド（化合物２５）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（
計算値：４２２．４）。
【０３３２】
６−（４−（４−シアノ−３−（ピリジン−４−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリ
ンアミド（化合物２６）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９
２．４）。
【０３３３】
６−（４−（４−シアノ−３−（ピリジン−３−イル）フェノキシ）フェニル）ピコリ
ンアミド（化合物２７、Ｖ１２２１８６）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］
＋（計算値：３９２．４）。
【０３３４】
６−（４−（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）
フェニル）ピコリンアミド（化合物２８）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．０［Ｍ＋Ｈ］
＋（計算値：４３５．４）。
【０３３５】
６−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）
フェニル）ピコリンアミド（化合物２９）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．０［Ｍ＋Ｈ］
＋（計算値：４３５．４）。
【０３３６】
実施例４
６−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３０）の合成
【化８３】
2018012701.tif 000120
ＤＣＭ／ＡＣＮ（１／１）（２ｍＬ）中の化合物９（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）
、ピロリジン（０．０２８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及び４Ａ分子篩の混合物を、室温で
１時間振とうした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、反応混合液を室温で２４時間振とうした。反応液を水（２ｍＬ）で急冷し、ＣＨＣ
ｌ３（６ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８
，０〜１００％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して化合
物３０をＴＦＡ塩として白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ
］＋（計算値：４４１．４）。
【０３３７】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
６−（４−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３１）ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５８．５）。
【０３３８】
６−（４−（２−（（（４−スルファモイルフェネチル）アミノ）メチル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３２）。ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５７０．６）。
【０３３９】
６−（４−（２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３３）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７０．５）。
【０３４０】
６−（４−（２−（（（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）アミノ
）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合
物３４）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９９．５）。
【０３４１】
６−（４−（２−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３５）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７０．４）。
【０３４２】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３６）。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．４）。
【０３４３】
６−（４−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３７）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７２．５）。
【０３４４】
６−（４−（２−（（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）メチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３８）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７２．５）。
【０３４５】
６−（４−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物３９）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ
＋Ｈ］＋（計算値：４１５．４）。
【０３４６】
６−（４−（２−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４０）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３１．４）。
【０３４７】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチ
ル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４１
）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１．５）。
【０３４８】
（Ｒ）−６−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチ
ル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４２
）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１．５）。
【０３４９】
６−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フ
ェニル）ピコリンアミド（化合物４３）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：４５７．４）。
【０３５０】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）メチル）−４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４４）。ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８４．５）。
【０３５１】
６−（４−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４５、Ｖ１２２２６
３）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７７．４）。
【０３５２】
（Ｓ）−６−（４−（２−（（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）メチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４６）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７０．４）。
【０３５３】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸塩
（化合物４７、Ｖ１２２２６９）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算
値：５５６．６）。
【０３５４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノ
キシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸
塩（化合物４８）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５５６．６
）。
【０３５５】
６−（４−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物４９）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２［
Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５５．５）。
【０３５６】
６−（４−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５０）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７．２［
Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２７．４）。
【０３５７】
６−（４−（２−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５１）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１．５）。
【０３５８】
６−（４−（２−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−（
トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５２）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４５．４）。
【０３５９】
６−（４−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５３）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２８．０［
Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２７．４）。
【０３６０】
（Ｓ）−６−（４−（３−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５４）。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．４）。
【０３６１】
６−（４−（４−（トリフルオロメチル）−３−（（（３，３，３−トリフルオロプロ
ピル）アミノ）メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５５）。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８３．４）。
【０３６２】
６−（４−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５６）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．０［
Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４１．４）。
【０３６３】
６−（４−（２−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物５８）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５
６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５５．５）。
【０３６４】
６−（４−（（６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フ
ェニル）ピコリンアミド（化合物５９）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：３７４．４）。
【０３６５】
実施例５
６−（４−（２−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６０）の合成
【化８４】
2018012701.tif 000121
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物４７（２０．０ｍｇ、０．０３５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合液を、０℃で２時間攪拌した。溶媒を真空下
で蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％の水中０．１％ＴＦＡ／Ａ
ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して化合物６０をＴＦＡ塩として白色固体（１５ｍ
ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２
（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．５０−
３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５０（ｍ，１
Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：４５６．５）。
【０３６６】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
６−（４−（２−（（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６１）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５６．５）。
【０３６７】
６−（４−（３−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６２）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４２．４）。
【０３６８】
実施例６
６−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６３）
及び
６−（４−（２−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）
フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物６４）の合成
【化８５】
2018012701.tif 000122
化合物９（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（
０．４ｍＬ）、及び触媒量の酢酸アンモニウム（０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ
ウェーブにおいて１００℃で４０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、混合物を逆相
分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）
によって精製して化合物６３を白色固体（５０ｍｇ）として得た。収率２２％。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９
９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１
Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）
，６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝３，９．６Ｈｚ，１Ｈ
），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝９，１２．
６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４７．４）
。
【０３６９】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物６３（４０．０ｍｇ）の溶液を、室温で３０分間Ｈ−
Ｃｕｂｅ（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ、１ａｔｍ、３０℃、１ｍＬ／分）に通した。溶媒
を蒸発させ、産生物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％の水中０．１％ＴＦＡ／
ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して化合物６４をＴＦＡ塩として白色固体（４０
ｍｇ）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１７．４
）。
【０３７０】
実施例７
６−（４−（２−（アミノメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル
）ピコリンアミド（化合物６５）の合成
【化８６】
2018012701.tif 000123
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２Ｎ  ＮＨ３中の化合物１１（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、３０分間Ｈ−Ｃｕｂｅ（Ｒａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ、５ａｔｍ、３０℃、
１ｍＬ／分）に通した。溶媒を蒸発させ、産生物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１０
０％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して化合物６５をＴ
ＦＡ塩として白色固体（９０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．９３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計
算値：３８７．４）。
【０３７１】
実施例８
（Ｓ）−４−（２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）
フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−２−オン（化合物７
４）の合成
【化８７】
2018012701.tif 000124
ｎ−ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｎ、５５．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０
０ｍＬ）中の化合物６７（１９．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に−３０℃で添加した。
混合液をアルゴン下、−２０℃で１時間攪拌し、黄色の溶液を得た。ＴＨＦ（５０ｍＬ）
中の化合物６６（１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌａ  Ｃｈｅｍｂｉｏ）の溶液を
５分かけて添加した。反応混合液を１時間かけて室温に温め、３５℃で１０時間加熱した
。反応液を水（１５０ｍＬ）で急冷し、ＣＨＣｌ３（３×１５０ｍＬ）で抽出した。複合
有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３３％ＣＨＣｌ３／ヘキサ
ン）によって精製して化合物６８を無色の油（７．０ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２（ｄｄ，７．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７
（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，０．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ
ｄ，１０．２，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，１．０，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）
，５．４４（ｄｄ，０．８，１７．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７２】
Ａｄ−Ｍｉｘ−α（１８ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ｔ−ＢｕＯＨ／水（１／１）（１５
０ｍＬ）中の化合物６８（３．６０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反
応液を室温に温め、２４時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮し、水（２００ｍＬ）
を添加して、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し
てアセトン／ＣＨＣｌ３（１／１）（２０ｍＬ）中に溶解された黄色の油を得た。この溶
液に、２，２−ジメトキシプロパン（４ｍＬ、過剰）及びＰＴＳＡ（０．３７ｇ、１．９
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で７２時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）
及び２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。複
合有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して化合物６９を茶色の油（４．０ｇ）として得た。
収率７９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．
６，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝０
．６，０．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７
（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．５Ｈｚ，
１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０３７３】
化合物６９（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、化合物３（０．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、
Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合液に入れ、アルゴンで
パージした。１００℃で３時間加熱した後、反応液を水（４０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５
０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）によって精製して化合物７０を茶色の油（０．８ｇ）として
得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：２７１．３）。
【０３７４】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物７１（０．７８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、化合物７０（１
．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、
９０℃、窒素下で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）で急冷し
て、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、フラッシュ
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して化合物
７２を黄色の油（１．５ｇ）として得た。収率９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８
，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．
５５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７５】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の化合物７２（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びピペラジン−
２−オン（化合物７３）（３３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で２時間振と
うした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温
で２４時間振とうした。反応混合液を、水（２ｍＬ）で急冷し、ＣＨＣｌ３（２×４ｍＬ
）で抽出し、濃縮して油を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した後、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍ
Ｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間振とうした。反応液を水（２ｍＬ）で急冷
し、ＣＨＣｌ３で抽出し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％の水中０．
１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）によって精製して化合物７４をＴＦＡ塩として
白色固体（６０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．
０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８Ｈｚ，１Ｈ），７
．８９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（
ｄｄ，Ｊ＝２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ
，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．７−３．８４（ｍ，４Ｈ），３
．３６−３．４５（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値
：４８７．４）。
【０３７６】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
（Ｓ）−１−（６−（４−（２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エ
タン−１，２−ジオール（化合物７５）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：４７４．５）。
【０３７７】
【化８８】
2018012701.tif 000125
化合物７６．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８４．４）。
【０３７８】
（Ｒ）−６−（４−（２−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物７７）。Ａｄ−Ｍｉｘ−β（Ａｌｄ
ｒｉｃｈ）を使用して化合物７６から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ
），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．０９−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３，１１．５Ｈｚ
，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１
９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１８．４）。
【０３７９】
実施例９
６−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−（３−オキソピペラジン−１−イル）エチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物７９）
【化８９】
2018012701.tif 000126
ｍＣＰＢＡ（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の化合物７６
（０．１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合液を、０℃で１
時間、及び室温で３６時間攪拌した。反応液を２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）で急冷した
。有機層を分離し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３上で濾過し、
濃縮して粗化合物７８（ｃａ０．２ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋
Ｈ］＋（計算値：４００．３）。
【０３８０】
１ｍＬのＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３（４／１）中の粗化合物７８（６０ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌ）及び化合物７３（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で７２時間振と
うし、７５℃で４時間振とうした。室温に冷却した後、反応液を０．１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍ
Ｌ）で急冷し、ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）で抽出し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０
〜１００％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）によって精製して化合物
７９をＴＦＡ塩として白色固体（２０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，４
Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１
０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．７０（ｍ
，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５００．５）。
【０３８１】
実施例１０
６−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）エチル）−
４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物８１）
【化９０】
2018012701.tif 000127
ピロリジン（７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（３／１）（４ｍＬ
）中の化合物９（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＺｎ（ＣＮ）２（０．１２ｇ、１．
０ｍｍｏｌ）の混合液に室温で添加した。得られた混合液を８０℃で３時間振とうした。
室温に冷却した後、反応液を水（４ｍＬ）の添加によって急冷し、ＣＨＣｌ３（６ｍＬ）
で抽出した。有機層を氷水浴で冷却し、水（２×３ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨで処
理してｐＨ１０にした。溶媒を真空下で除去して、粗化合物８０を産生し、これを次のス
テップにおいて直接使用した。
【０３８２】
前ステップからの化合物８０を、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（４０ｍｇ）
、２Ｎ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）、及び３０％Ｈ２Ｏ２（２０ｍｇ）を添加して、得られ
た混合液を室温で１時間攪拌した。反応液を水の添加によって急冷し、ＣＨＣｌ３で抽出
した。有機層を飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（
Ｃ１８、０〜１００％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）によって精製
して化合物８１をＴＦＡ塩として白色固体（６０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２
（ｄｄ，Ｊ＝７．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ
），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
，６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ
），２．９９−３．２３（ｍ，３Ｈ），１．８１−２．０１（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８４．５）。
【０３８３】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
６−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）エチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物８２）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９８．５）。
【０３８４】
６−（４−（２−（２−アミノ−２−オキソ−１−（プロピルアミノ）エチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物８３）。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７２．５）。
【０３８５】
６−（４−（２−（２−アミノ−１−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物８４）。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５８．４）。
【０３８６】
６−（４−（２−（２−アミノ−１−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物８５）。ＬＣ／
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８６．５）。
【０３８７】
実施例１１
以下の化合物を、実施例１〜１０に記載されるものと同様の方法で調製した。
【０３８８】
６−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合
物８６）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２．７）。
【０３８９】
６−（３−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合
物８７）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２．７）。
【０３９０】
６−（３−シアノ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合
物８９）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３４．３）。
【０３９１】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコ
リンアミド（化合物９０）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３
７６．３）。
【０３９２】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピコ
リンアミド（化合物９１）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３
７６．３）。
【０３９３】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル
）ピコリンアミド（化合物９２）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算
値：４１３．４）。
【０３９４】
４−（（５−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェノキ
シ）ベンジル）（メチル）アミノ）安息香酸（化合物９３）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７
２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１．５）。
【０３９５】
６−（３−（（４−クロロ−２−ヨードフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフ
ェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物９４）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５７５．２
［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５７４．７）。
【０３９６】
６−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル
）ピコリンアミド（化合物９５）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算
値：３９３．５）。
【０３９７】
６−（３−（エトキシメチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリン
アミド（化合物９６）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６６
．４）。
【０３９８】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニ
ル）ピコリンアミド（化合物９７）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計
算値：３９１．４）。
【０３９９】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（モルホリノメチル）フェニル）ピコリ
ンアミド（化合物９８）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０
７．４）。
【０４００】
６−（２−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化
合物９９）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２６．３）。
【０４０１】
６−（４′−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）−［１，１′−ビフェニル］−
３−イル）ピコリンアミド（化合物１００）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ
］＋（計算値：４１８．９）。
【０４０２】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェ
ニル）ピコリンアミド（化合物１０１）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：３７６．３）。
【０４０３】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル
）フェニル）ピコリンアミド（化合物１０２）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋
Ｈ］＋（計算値：４２７．５）。
【０４０４】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（メトキシメチル）フェニル）ピコリン
アミド（化合物１０３）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５
２．４）。
【０４０５】
６−（４−（４−フルオロフェノキシ）−３−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）
フェニル）ピコリンアミド（化合物１０４）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ
］＋（計算値：４３２．４）。
【０４０６】
６−（３−（（４−シアノフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェノキシ）フ
ェニル）ピコリンアミド（化合物１０５）。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］
＋（計算値：４３９．４）。
【０４０７】
６−（４−（３−（（３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）−フェニル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１０６）：１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
，８．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．
８８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０
７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．３
５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．８８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７１．１［
Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７０．４）。
【０４０８】
（Ｓ）−１−（６−（４−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）−ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオールの
ＴＦＡ塩（化合物１０７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３
４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０６
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．
９５−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ
，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８−１．３１（ｍ，５Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝１
１．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７２．
５）。
【０４０９】
６−（４−（２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）−フェニル）−ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１０８）：１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．４７（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．３
Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７
．６８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．７
２（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），
１．４９−１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算
値：４５５．５）。
【０４１０】
６−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）−ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１０９）：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２
７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６−８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ
．，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，
１Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ
）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９３．５）。
【０４１１】
以下の構造を持つメチル２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノキ
シ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（化合物１１０）
【化９１】
2018012701.tif 000128
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１６．４）。
【０４１２】
６−（４−（２−（２−オキソ−１，２−ジ（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−
（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１
１１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，２Ｈ），７．８８−８．０７（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．８３（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６４−３．７７（ｍ，１Ｈ
），３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｂ
ｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），
１．６４−１．９８（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算
値：５３８．６）。
【０４１３】
６−（４−（２−（２−オキソ−１−（３−オキソピペラジン−１−イル）−２−（ピ
ロリジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピ
コリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１１２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８８−８．１０（ｍ，４Ｈ），７．６
７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．７３（
ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．５１（ｍ，６Ｈ
），３．０７−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，
ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５６７．６）。
【０４１４】
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドのＴ
ＦＡ塩（化合物１１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２７（ｄ
，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ
，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．
７９−４．００（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．１８（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１
０．５）。
【０４１５】
６−（４−（２−（（チアゾール−２−イルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）−フェニル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１１４）：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９
０−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，
Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，
Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ
＋Ｈ］＋（計算値：４７０．５）。
【０４１６】
（Ｒ）−１−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール（
化合物１１５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝５
．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８
８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．
５４（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６０．２
［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５９．５）。
【０４１７】
（Ｓ）−１−（２−（４−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−４−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）エタン−１，２−ジオール（
化合物１１６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝５
．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５
Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８
８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，３Ｈ），２．
５４（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６０．２
［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５９．５）。
【０４１８】
６−（４−（２−（（エチル（メチル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）−フェニル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１１７）：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１
２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９
６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．６３（
ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．
１０−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２９．４）。
【０４１９】
６−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノ
キシ）フェニル）−ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１１８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，４Ｈ），１．２４（
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：
４４３．５）。
【０４２０】
６−（４−（２−（（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−４−（トリ
フルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１１９）
：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ
），８．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７
４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），
６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．７５（
ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ））．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４
５９．５）。
【０４２１】
６−（４−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）メチル）
−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合
物１２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．
６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６
−２．９（ｍ，１０Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８
７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８６．５）。
【０４２２】
６−（４−（２−（（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル）−４−（トリ
フルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピコリンアミドのＴＦＡ塩（化合物１２１）
：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０−８．４０（ｍ，２Ｈ）
，７．８８−８．１８（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０
（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ
，１Ｈ），４．３４−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１
１−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．９０（ｍ
，１Ｈ），１．３６−２．０２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ
］＋（計算値：４９８．５）。
【０４２３】
（Ｓ）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピリ
ミジン−４−カルボキサミド（化合物１２２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ８．４７−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ
＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０
３（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．４８（ｍ，１
Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，
１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値
：４９９．４）。
【０４２４】
６−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物１２３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．１０（ｍ
，３Ｈ），７．７７−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．４３（
ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３９．０
［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３８．４）。
【０４２５】
２−（６−カルバモイル−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−ピリミジン−４−イル）エチル酢酸塩（化
合物１２４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．
７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．
０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５６（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．
３１（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．３２
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値
：５３０．５）。
【０４２６】
２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロ
メチル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１２５）：１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
８．４３−８．５３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−
７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，
１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値
：４３９．４）。
【０４２７】
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）
アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，２Ｈ
），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），
６．９５−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−
４．７５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．
４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝
５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５３７．５）。
【０４２８】
６−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−２−（４−（２−（モルホリ
ノメチル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カ
ルボキサミド（化合物１２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８
７（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
６３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０
−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８２
（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５２（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５５
３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５５２．６）。
【０４２９】
（Ｓ）−２−（４−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（トリフ
ルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）ア
ミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１２８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５２（ｓ，２Ｈ），８．３３−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．７４
（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７
．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ
，２Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．１２
（ｓ，６Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２５（ｍ，１Ｈ）．Ｌ
Ｃ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５７８．６）。
【０４３０】
（Ｓ）−２−（４−（２−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル
）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１２９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２
．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７
．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ），２．５２−２．
５６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５７
９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５７８．５）。
【０４３１】
（Ｓ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物１３０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１
−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ
），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９
（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，
Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０
４．５）。
【０４３２】
６−カルバモイル−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフル
オロメチル）フェノキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（化合物１３１）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
，８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ
＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４
Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋
Ｈ］＋（計算値：４８８．５）。
【０４３３】
６−カルバモイル−２−（４−（２−（モルホリノメチル）−４−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ）フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（化合物１３２）：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３
７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７
，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８
．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．３４（
ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０２．
４）。
【０４３４】
（Ｒ）−２−（４−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）−６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−４−カル
ボキサミド（化合物１３３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６２
−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ
），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４７
（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，
Ｊ＝１１．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０
４．５）。
【０４３５】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（２−（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１３４）：１Ｈ  ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５
０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．
６９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，６Ｈ），１．
３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計
算値：５６６．５）。
【０４３６】
（Ｓ）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−（４−（２−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）−フェノキシ）フェニル）ピコ
リンアミド（化合物１３５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１９
−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．８４
（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ
，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），
４．８３−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，２
Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９８．５）。
【０４３７】
（Ｓ）−６−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピコ
リンアミド（化合物１３６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０５
−８．１１（ｍ，３Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．
４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．
５８Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ
＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），４．
４２（ｄｄ，Ｊ＝６．７１，１０．４５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，２Ｈ）
，３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ
／ｚ＝５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０５．９）。
【０４３８】
（Ｓ）−２−（４−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−４−クロロフェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル
）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１３７）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１
．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４２，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２
（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８０
Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．７６
Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．８２（ｍ，１Ｈ），４
．４４−４．５６（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．７７
（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ
＋Ｈ］＋（計算値：５４５．０）。
【０４３９】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１３８）：１Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−
７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２１
（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．９８
Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，
Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５
２５．５）。
【０４４０】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ）フェニル）ピリミジン
−４−カルボキサミド（化合物１３９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：
δ８．３９−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ
，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３
−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３
（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ
），４．５０−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．５）
。
【０４４１】
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−（４−
（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−フェノキシ）フェニル）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物１４０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
：δ８．３５−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２６（
ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
，３．３９−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．
３６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６９．５
）。
【０４４２】
（Ｓ）−２−（４−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
フェノキシ）フェニル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジ
ン−４−カルボキサミド（化合物１４１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
：δ８．２１−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１
Ｈ），６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．
７４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．４６
−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝５０
４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０３．９）。
【０４４３】
以下の構造を有する（Ｓ）−１−（２−（４−（６−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロフェニル）−
２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（化合物１４２）
【化９２】
2018012701.tif 000129
ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６１．４）。
【０４４４】
以下の構造を有するメチル（Ｓ）−２−（４−（６−（２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキソラン−４−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル
）安息香酸塩（化合物１４３）
【化９３】
2018012701.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８
（ｄｄ，Ｊ＝２．８ａｎｄ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７
．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．４ａｎｄ６．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）
，１．５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７
３．４）。
【０４４５】
メチル６−（４−（２−（シアノ（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル
）フェノキシ）フェニル）−ピコリン酸塩（化合物１４４）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２
９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８．４）。
【０４４６】
６−（４−（２−（アミノ（シアノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキ
シ）フェニル）ピコリンアミド（化合物１４５）：ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ
＋Ｈ］＋（計算値：４１２．４）。
【０４４７】
実施例１２
（Ｓ）−６−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−クロロ
ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１５０）
【化９４】
2018012701.tif 000131
２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸（化合
物１４６、３４．８ｇ、０．２０ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、オキシ塩化リン（１００ｍ
Ｌ、１．０９ｍｏｌ）、及び２０滴のＤＭＦの混合液を、１１０℃で終夜加熱した。室温
に冷却した後、暗色混合液をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌した。ヘキサ
ン層をデカントし、速やかに水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥させた。有機層を濾過し、真空で慎重に蒸発させて２，６−ジクロロピリミ
ジン−４−カルボニルクロリド（化合物１４７）を薄黄色の液体（２６．１３ｇ）として
得た。収率６２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ
）。
【０４４８】
Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中の化合物１４７（２６．１３ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）の溶
液を添加し、ジオキサン（２５０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍ  ＮＨ３及びＤＩ
ＰＥＡ（２２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合液を５０分かけて滴下添加した。室温で終夜
攪拌した後、反応混合液を真空で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。得られた産生
物を、１０ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチル化し、濾過して２，６−ジクロ
ロピリミジン−４−カルボキサミド（化合物１４８）をオレンジ色の結晶性固体（９．７
４３ｇ）として得た。収率４１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ
８．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：１９１．４）。
【０４４９】
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物１４８（４．８０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、
（Ｓ）−２−アミノプロパンカルボキサミド塩酸塩（化合物１４９）（３．１８ｇ、２５
．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍＬ、５５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混
合液を５０℃で終夜加熱し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２、２０〜６０％アセトン／ヘキサン）によって精製して化合物１５０を薄い褐色の粉
末（４．８１ｇ）として得た。収率７９％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．５［Ｍ＋Ｈ］
＋（計算値：２４３．７）。
【０４５０】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【化９５】
2018012701.tif 000132
（Ｓ）−２−クロロ−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン
−４−カルボキサミド（化合物１５１）：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：２５５．７）。
【０４５１】
実施例１３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミ
ド（化合物１５３）
【化９６】
2018012701.tif 000133
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（化合物１５
２、１．００ｇ、３．８ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の
Ｅｔ２ＮＨ（０．６０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で５分かけて添加した。０℃で
１時間攪拌した後、反応液を２Ｎ水性ＨＣｌ（４ｍＬ）で急冷し、層を分離した。有機層
を塩水で洗浄し、濃縮して化合物１５３を無色の油（１．００ｇ）として得た。収率８８
％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３
３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．１８（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４５２】
実施例１４
（Ｚ）−６−（４−（２−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル
）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）ピコリンアミド（化合物１５
５）：
【化９７】
2018012701.tif 000134
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のピロリジン（１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４
ｍＬ）中の６−（４−（２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニ
ル）ピコリンアミド（化合物９、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びチアゾリジン−２
，４−ジオン（化合物１５４、９１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合液
を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合液を水（２５ｍＬ）及び５Ｎ水性Ｈ
Ｃｌ（０．４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、１０％水性ＮＨ４
Ｃｌ（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、濃縮して化合物１５５を白色固体（４０ｍｇ）として得た。収率３０％。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９４（ｍ，
２Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５（
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８５．４）。
【０４５３】
実施例１５
（１Ｓ）−１−（６−（４−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−
ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオ
ール（化合物１５６）
【化９８】
2018012701.tif 000135
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（４−（６−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（化合物１４２、５０ｍｇ、０．１１
ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添
加した。混合液を室温で１４時間攪拌し、水（１ｍＬ）の添加によって急冷して、ＣＨＣ
ｌ３で抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＴＨＦ（４ｍＬ）、続いて１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｍ
Ｌ）を添加した。混合液を室温で１６時間激しく攪拌し、０℃に冷却し、１Ｎ水性ＮａＯ
Ｈの添加によってｐＨ９にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して化合物１５６を白色固体（３０ｍｇ）と
して得た。収率５０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１１（ｔ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１４
（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ
，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２３．４）。
【０４５４】
実施例１６
６−（４−（２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物１５７）、及び６−（
４−（２−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４
−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド（化合物１５８）のＴ
ＦＡ塩
【化９９】
2018012701.tif 000136
１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のＣｕＢｒ２（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏ
ｌ）及び６−（４−（２−アセチル−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル
）ピコリンアミド（化合物１２、５０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合液を、８０
℃で２４時間激しく攪拌した。室温に冷却した後、混合液を濃縮し、残渣を１：１水／Ｅ
ｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びピロリ
ジン（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液
を濃縮し、残渣をカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して化合物
１５７を白色固体（４０ｍｇ）として得た。収率４０％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１２（ｍ，２Ｈ）
，７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ
，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，
２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−２．０２（ｍ，４Ｈ）．Ｌ
Ｃ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８３．４）。
【０４５５】
ＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、３：１ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３（４ｍＬ
）中の化合物１５７（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合液を０℃
で１時間激しく攪拌した。混合液を水の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機抽出物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％の水中０．１％ＴＦ
Ａ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）によって精製して化合物１５８のＴＦＡ塩を白色固体（９
０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−８．０２（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７
，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２５
−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９０（ｍ，
３Ｈ），１．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］
＋（計算値：４８５．４）。
【０４５６】
実施例１７
２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオ
ロメチル）安息香酸（化合物１５９）及び６−（４−（２−（ピロリジン−１−カルボニ
ル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−ピコリンアミド（化合物１
６０）
【化１００】
2018012701.tif 000137
２：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（９ｍＬ）中のメチル２−（４−（６−カルバモイルピリジン−
２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸塩（化合物１１０、１．
００ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２Ｎ水性ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、３．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合反応液を室温に温め、４８時間攪拌した。混合液を濃縮し、０
℃に冷却し、５Ｎ水性ＨＣｌの添加によってｐＨ２にした。混合液を、１：１ＥｔＯＡｃ
／ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を１０％水性ＮＨ４Ｃｌ、塩水で洗浄
し、濃縮して化合物１５９を白色固体（０．６４ｇ）として得た。収率６６％。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．
０５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９
４（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，
Ｊ＝７．６＆８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０２．３）。
【０４５７】
ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＦＭ（０．５ｍＬ）中の化合物１５９
（４８．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、
及びＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反
応混合液を室温で２４時間攪拌し、水（２ｍＬ）で急冷して、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽
出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して化合物１６０を白色固体（２８ｍｇ）として得た。収
率５１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．０１（ｍ，２
Ｈ），７．６２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．
０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．８７（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５５．４）。
【０４５８】
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【化１０１】
2018012701.tif 000138
2018012701.tif 000139
【０４５９】
６−（４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−（トリ
フルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−ピコリンアミド（化合物１６１）：１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８
７−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ
．ｓ．，２Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８７−３．０７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算値：４５９．４）。
【０４６０】
６−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）−ピコリンアミド（化合物１６２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．８３（ｍ
，２Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５６（
ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２４−３．５８（ｍ，３Ｈ）
，３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７８（ｓ，３
Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８４．５）。
【０４６１】
６−（４−（２−（メチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）
フェニル）ピコリンアミド（化合物１６３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．８４−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
，２．７５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１
５．４）。
【０４６２】
６−（４−（２−（ジエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ
）フェニル）ピコリンアミド（化合物１６４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．９３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．６９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，７．１Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５
８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．４）。
【０４６３】
６−（４−（２−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ）フェニル）−ピコリンアミド（化合物１６５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２３−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．１５
（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．８２（ｍ，２Ｈ），７
．１０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），
３．４０−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／
ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８４．４）。
【０４６４】
（Ｓ）−２−（４−（６−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピ
リジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（化合物１６６
）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１３−１３．６４（ｍ，
１Ｈ），８．１０−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．４５
（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，
Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ），
１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋
Ｈ］＋（計算値：４５９．４）。
【０４６５】
２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドのＴＦＡ塩（化合物１６７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．
７３−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１
．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ
，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６
．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９２．４
）。
【０４６６】
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩（化
合物１６８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５（ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．７１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．
９８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，１Ｈ），
３．３４−３．４１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ
：ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７４．５）。
【０４６７】
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドのＴＦＡ
塩（化合物１６９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．９８−８．０
８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，３Ｈ），
７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０１（
ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ，
１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１
１．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．３２（
ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０２（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６０．４）。
【０４６８】
（２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フ
ェノキシ）−５−（トリフルオロ−メチル）フェニル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリ
ジン−１−イル）メタノンのＴＦＡ塩（化合物１７０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，
ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．８
４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．０８（ｍ，１Ｈ），４．
７３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．
８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．
６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．３２−３．４９（ｍ，１Ｈ），１
．７８−２．０８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値
：４８８．５）。
【０４６９】
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドのＴＦＡ塩（化合物１７１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：
δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，１Ｈ）
，７．５５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１
（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４
．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），
１．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．１，３．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１［
Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９０．５）。
【０４７０】
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチル−アミノ）エチル）−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミドのＴＦＡ塩（化合物１７２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ
３ＯＤ）：δ７．９５−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．
５６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．
１６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ
，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ
），３．５０−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３
６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．０９（
ｄｔ，Ｊ＝９．０，７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（計算値：５１７．５）。
【０４７１】
１−（２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル
）フェノキシ）−５−（トリフルオロ−メチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキ
サミドのＴＦＡ塩（化合物１７３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８
．０３−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７９−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．７５
（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．８２−４．９４（ｍ，１Ｈ），４
．２０−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６４
（ｍ，１Ｈ），２．５５−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４９（ｍ，１Ｈ），１
．８３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．８１（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５２９．５）。
【０４７２】
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドのＴＦＡ塩（化合物１７４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ
）：δ８．０６−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８４（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．９０
（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０２．５）。
【０４７３】
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェ
ノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの
ＴＦＡ塩（化合物１７５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２−
８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ
，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８６（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０１．５）。
【０４７４】
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（６−（１，
２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドのＴＦＡ塩（化合物１７６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｏ
Ｄ）：δ８．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
），７．８６−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１
６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（
ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２
．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５００．４
）。
【０４７５】
実施例１８
代表的な本開示の化合物は、ＦＬＩＰＲ（登録商標）、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商
標）、及び／または電気生理学（ＥＰ）アッセイにおいて、ナトリウムチャネル遮断活性
について試験され、上に詳述されている。一次蛍光アッセイ及び／またはＥＰアッセイの
ＣｏｒｏＮａ（商標）グリーンＡＭ  Ｎａ＋染料から得られた代表的な値は、表４に示さ
れ、代替蛍光アッセイ及び／またはＥＰアッセイの膜電位染料からの代表的な値は、表５
に示されている。
【表４】
2018012701.tif 000140
2018012701.tif 000141
2018012701.tif 000142
【表５】
2018012701.tif 000143
【０４７６】
ここで本開示について完全に説明したが、当業者であれば、広い同等範囲の条件、配合
、及び他のパラメータ内で、本開示の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすこと
なく、同じことが行われ得ることを理解するであろう。
【０４７７】
本開示の他の実施形態は、本明細書の考慮及び本明細書に開示される本発明の実践から
、当業者に明らかとなろう。本明細書及び実施例は、例示的なものにすぎないと見なされ
ることが意図され、本発明の真の範囲及び趣旨は、次の特許請求の範囲によって示される
。
【０４７８】
本明細書に列挙される全ての特許及び刊行物は、参照によりそれら全体が完全に組み込
まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月25日(2017.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月10日(2017.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａ：
【化１】
2018012701.tif 000157
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、式中、
Ｚが、
【化２】
2018012701.tif 000158
であり、ＨＥＴが、６員窒素含有ヘテロアリールであり、
Ｚ−ＨＥＴ−Ｅが、
【化３】
2018012701.tif 000159
からなる群から選択され、
上記Ｚ−ＨＥＴ−Ｅ基のそれぞれが、更にＲ１０によって置換され、
Ｅが、
【化４】
2018012701.tif 000160
からなる群から選択され、
Ｘが、ＣＲ１であり、
Ｒ１が、
ｅ）置換された（ヘテロシクロ）アルキル、
ｒ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｔ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｕ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｖ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｗ）ＣＯＲ１ａ、
ｘ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｙ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化５】
2018012701.tif 000161
からなる群から選択され、
Ｒ１ａが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びＮＲ７ａＲ７ｂからなる群から選択され、
Ｒ７ａが、
ａ）水素、
ｂ）アルキル、
ｃ）ヒドロキシアルキル、
ｄ）（アミノ）アルキル、
ｅ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｆ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｇ）アリール、
ｈ）（ヘテロアリール）アルキル、及び
ｉ）ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７ｂが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ７ａ及びＲ７ｂが、一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ８ａ及びＲ８ｂが、一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
Ｒ９ａ及びＲ９ｂが、一緒になって３〜８員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
Ｒ２が、
ａ）水素、
ｂ）任意に置換されるヘテロアリール、
ｃ）ヘテロアルキル、
ｄ）（アラルキルアミノ）アルキル、
ｅ）任意に置換される（ヘテロシクロ）アルキル、
ｆ）任意に置換されるアリール、
ｇ）（ヘテロシクロアルキルアミノ）アルキル、
ｈ）（ヘテロシクロアミノ）アルキル、
ｉ）アルカノールアミン、
ｊ）ヒドロキシアルキル、
ｋ）（アミノ）アルキル、
ｌ）（アルキルアミノ）アルキル、
ｍ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｎ）（シクロアルキルアミノ）アルキル、
ｏ）（ニトロ）アルキル、
ｐ）（カルボキサミド）アルキル、及び
ｑ）（ハロアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、
ａ）水素、
ｂ）ハロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）ハロアルキル、
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
ｆ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｇ）Ｃ１〜４ハロアルコキシ、及び
ｈ）Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５が、
ａ）水素、
ｂ）クロロ、
ｃ）シアノ、
ｄ）Ｃ１〜４ハロアルキル、
ｅ）アリールアミノ、
ｆ）（アリールアミノ）アルキル、
ｇ）（アリールオキシ）アルキル、
ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル、
ｉ）アルコキシアルキル、
ｊ）（ヘテロシクロ）アルキル、
ｋ）任意に置換されるアリール、及び
ｌ）任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１０が水素であり、
但し、
２）Ｘが、ＣＲ１であり、Ｒ２が、水素であるとき、
ｉ）Ｒ１が、置換された（ヘテロシクロ）アルキル、（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、（アミノ）（シアノ）アルキル、（ヒドロキシ）ハロアルキル、（ヘテロアリールアミノ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ＣＯＲ１ａ、ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化６】
2018012701.tif 000162
からなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉ）Ｒ４が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
ｉｉｉ）Ｒ５が、アリールアミノ、（アリールアミノ）アルキル、（アリールオキシ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、を条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩ−Ａ：
【化７】
2018012701.tif 000163
を有する請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、及びＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される、請求項２に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩＩ−Ａ：
【化８】
2018012701.tif 000164
を有し、式中、
Ｒ１が、
ｄ）置換された（ヘテロシクロ）アルキル、
ｑ）（ヒドロキシ）（シアノ）アルキル、
ｒ）（アミノ）（シアノ）アルキル、
ｓ）（ヒドロキシ）ハロアルキル、
ｔ）（ヘテロアリールアミノ）アルキル、
ｕ）（ヘテロアリール）アルキル、
ｖ）ＣＯＲ１ａ、
ｗ）ＳＯ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、
ｘ）ＣＯＣＯＮＲ９ａＲ９ｂ、及び
【化９】
2018012701.tif 000165
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＶＩＩ：
【化１０】
2018012701.tif 000166
を有する請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｅが、
【化１１】
2018012701.tif 000167
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
６−（４−（２−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）アセチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
メチル６−（４−（２−（シアノ（ヒドロキシ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリン酸塩、
６−（４−（２−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ピロリジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（メチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（ジエチルカルバモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（３−オキソピペラジン−１−カルボニル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｚ）−６−（４−（２−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（４−（６−カルバモイルピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸、
６−（４−（２−（２−オキソ−１，２−ジ（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（１Ｓ）−１−（６−（４−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェノキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール、
６−（４−（２−（２−オキソ−１−（３−オキソピペラジン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（アミノ（シアノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
６−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
６−（４−（２−（（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）ピコリンアミド、
２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
１−（２−（４−（６−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
（Ｓ）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、及び
（Ｓ）−Ｎ−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２−（４−（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
有効量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、哺乳動物において脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供するための薬剤の調製のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が疼痛を治療するためである、請求項９に記載の前記使用。
【請求項１１】
前記薬剤が、疼痛の先制的または緩和的治療のためである、請求項１０に記載の前記使用。
【請求項１２】
前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛からなる群から選択される、請求項１０に記載の前記使用。
【請求項１３】
ナトリウムチャネルを発現することができる細胞を、インビトロで請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、細胞内のナトリウムチャネル機能を調節するインビトロ方法。
【請求項１４】
Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、請求項１３に記載の前記方法。
【請求項１５】
哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の前記化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。