(57)【要約】【課題】第Ｘａ因子阻害剤の結晶多形およびその組成物および方法を提供すること。【解決手段】ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態、その組成物および調製方法または使用が、本明細書中で提供される。別の局面において、薬学的に許容可能なキャリア、および治療的に有効な量の、本明細書中で提供されるベトリキサバンのマレイン酸塩の１つまたはそれより多くの多形を含む、被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を予防または処置するための薬学的組成物が提供される。他の実施態様において、その薬学的組成物は、経口送達のために適している。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも以下の特徴的なピーク位置：５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、および１９．６°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶。
【請求項２】
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．２°２θ、１９．６°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θ、および３５．０°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の特徴的なピーク位置を有する、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
１００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２８４Å、ｂ＝１８．０８２Å、ｃ＝１８．６８１Å、α＝７１．２２°、β＝８６．７６°、γ＝８９．６９°、およびＶ＝２６４５Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶。
【請求項４】
２７３Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．４１９Å、ｂ＝１８．１１３Å、ｃ＝１８．７３Å、α＝７１．１４°、β＝８６．７１°、γ＝８９．３１°、およびＶ＝２６９９Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
無水物である、請求項１に記載の結晶。
【請求項６】
薬学的に受容可能なキャリア、および請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶を含む、組成物。
【請求項７】
被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を処置するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶または請求項６に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項８】
前記状態は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、全身性塞栓症、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症、非弁膜性心房細動、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、器具使用に関連する血栓性合併症、または人工器官の装着に関連する血栓性合併症である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記状態は、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、静脈血栓症、深部静脈血栓症、急性冠症候群、および心筋梗塞から成る群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記状態が脳卒中であり、そして前記被験体が心房細動患者である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記状態が血栓症であり、そして前記被験体が医学的に病気である患者である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記状態が心筋梗塞または脳卒中であり、そして前記被験体が心筋梗塞事象または脳卒中事象を有した患者である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
心房細動を有する患者において、脳卒中を予防するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶または請求項６に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項１４】
医学的に病気である患者において、血栓症を予防するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶または請求項６に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項１５】
前記医学的に病気である患者は、急性の医学的に病気である患者である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
患者における深部静脈血栓症を予防または処置するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶または請求項６に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項１７】
急性冠症候群患者における動脈血栓症を予防するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶または請求項７に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項１８】
以前の事象を有した患者における、急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中または他の血栓性事象の２次予防のための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶または請求項６に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項１９】
血栓症の処置を必要とする被験体において血栓症を処置するための組成物であって、治療的に有効な量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶または請求項６に記載の組成物を含む、組成物。
【請求項２０】
血液サンプルの凝固を阻害するための組成物であって、該組成物は、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶を含み、そして該組成物は、該サンプルと接触されることを特徴とする、組成物。
【請求項２１】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１０年９月１日に出願された米国仮特許出願第６１／３７９，３３９号、および２０１１年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／４５４，３９６号の利益を主張し、それらの全体は本明細書により参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
第Ｘａ因子阻害剤の結晶多形およびその組成物および方法が、本明細書中で提供される。
【背景技術】
【０００３】
先行技術
第Ｘａ因子は、セリンプロテアーゼであり、その前駆体第Ｘ因子の活性化形態であり、そしてカルシウムイオン結合性で、ガンマカルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）含有、ビタミンＫ依存性の、血液凝固因子のメンバーである。第Ｘａ因子は、単一の生理学的基質、すなわちプロトロンビンを有するようである。第Ｘａ因子の１つの分子が、１０００より多いトロンビン分子を産生し得るので（Ｍａｎｎら、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  １：１５０４−１５１４、２００３）、トロンビンの形成を間接的に阻害する方法として、第Ｘａ因子の直接阻害は、有効な抗凝固薬の戦略であると考えられている。
【０００４】
いくつかのクラスの低分子第Ｘａ因子阻害剤が、例えば米国特許第７，５２１，４７０号、米国特許第７，６９６，３５２号、および米国特許第７，７６３，６０８号、米国特許出願公開第２００７／００６６６１５号、米国特許出願公開第２００８／０２９３７０４号、および米国特許出願公開第２００８／００５１５７８号において報告され、それらは全てその全体として参考文献に組み込まれる。
【０００５】
米国特許第６，３７６，５１５Ｂ２号は、実施例２０６において同定された特異的第Ｘａ因子阻害剤化合物を開示し、それはまた米国特許第６，８３５，７３９Ｂ２号において実施例２０６として開示されており、そして本明細書中でベトリキサバンとして同定されている。ベトリキサバンの構造を、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2018024709.tif 000002
によって示す。
【０００７】
それに加えて、米国特許第７，５９８，２７６号（‘２７６特許）は、ベトリキサバン
の塩およびベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶多形（フォーム（Ｆｏｒｍ）Ｉとも呼ばれる）を記載している。米国特許第６，３７６，５１５号、米国特許第６，８３５，７３９号および米国特許第７，５９８，２７６号は、その全体として参考文献に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｍａｎｎら、Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  １：１５０４−１５１４、２００３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
要旨
１つの局面において、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶多形が提供され、その塩を式ＩＩ：
【００１０】
【化２】
2018024709.tif 000003
によって示す。
【００１１】
１つの実施態様において、少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置を有する、粉末Ｘ線回折パターンを示す結晶形態であるフォームＩＩが提供される：５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、および１９．６°２θ。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．６°２θ、１９．２°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θおよび３５．０°２θから選択される近似の特徴的なピーク位置の、少なくとも６個、または８個、または１０個、または全てを有する。１つの実施態様において、その近似の特徴的なピークは、約０．０５°２θまでの偏差を有する。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、図２または３に示す粉末Ｘ線回折パターンに近い。１つの実施態様において、フォームＩＩは無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である。
【００１２】
別の実施態様において、式ＩＩのマレイン酸塩の別の結晶形態であるフォームＩＩＩが提供され、それは少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを示す：１５．１°２θ、２．２°２θ、４．９°２θ、１７．４°２θ、１０．０°２θ、および２２．４°２θ。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、
１５．１°２θ、２．２°２θ、４．９°２θ、１７．４°２θ、１０．０°２θ、２２．４°２θ、２６．５°２θ、２．９°２θ、２４．６°２θ、１９．４°２θ、および２４．２°２θから選択される近似の特徴的なピーク位置の、少なくとも６個、または８個、または１０個、または全てを有する。１つの実施態様において、フォームＩＩＩは、半水和物（ｓｅｍｉｈｙｄｒａｔｅ）である。１つの実施態様において、その近似の特徴的なピークは、約０．０５°２θまでの偏差を有する。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、図１２に示した上部の粉末Ｘ線回折パターンに近い。
【００１３】
別の局面において、フォームＩＩまたはフォームＩＩＩを調製するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、その方法はフォームＩＩを調製するためのものであり、その方法は式ＩＩ：
【００１４】
【化３】
2018024709.tif 000004
の塩を含む組成物を、水および必要に応じてエタノールを含む溶媒中で、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、およびその溶液を約２０℃またはそれより低いがその溶媒の凍結温度より上まで冷却する工程を含む。
【００１５】
いくつかの実施態様において、その方法はフォームＩＩを調製するためのものであり、その方法は、ベトリキサバンの遊離塩基および少なくとも１当量のマレイン酸を、水および必要に応じてエタノールを含む溶媒中に含む組成物を、約４５℃から約６０℃の温度まで加熱する工程、フォームＩＩのシード結晶を加え、そしてその溶液を約３０℃またはそれより低いがその溶媒の凍結温度より上まで冷却する工程を含む。
【００１６】
別の局面において、化合物Ｃ：
【００１７】
【化４】
2018024709.tif 000005
を、約８℃および約１２℃の間の温度で３時間以上の時間にわたってリチウムジメチルアミド（ＬｉＮ（ＣＨ３）２）を加える反応条件下で、そのリチウムジメチルアミドと反応させる工程を含む、ベトリキサバンを調製する方法が提供される。
【００１８】
別の局面において、薬学的に許容可能なキャリア、および治療的に有効な量の、本明細書中で提供されるベトリキサバンのマレイン酸塩の１つまたはそれより多くの多形を含む、被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を予防または処置するための薬学的組成物が提供される。他の実施態様において、その薬学的組成物は、経口送達のために適している。１つの実施態様において、その薬学的組成物は、錠剤の形態である。別の実施態様において、その薬学的組成物は、カプセルの形態である。さらに別の実施態様において、その薬学的組成物は、ロゼンジの形態である。他の実施態様において、その薬学的組成物は、注入、注射、または経皮送達のために適した形態である。
【００１９】
さらに別の局面において、被験体に治療的に有効な量のフォームＩＩまたはフォームＩＩＩを投与する工程を含む、その被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を予防または処置するための方法が提供される。
【００２０】
いくつかの実施態様において、被験体に治療的に有効な量のフォームＩＩまたはフォームＩＩＩを投与する工程を含む、血栓症の予防または処置の必要のある被験体において血栓症を予防または処置するための方法が提供される。
【００２１】
いくつかの実施態様において、その状態、またはその血栓症は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、全身性塞栓症、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症、非弁膜症性心房細動、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｌｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）、ヘパリン誘発血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、器具使用に関連する血栓性合併症、および人工器官（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｄｅｖｉｃｅ）の装着に関連する血栓性合併症から成る群から選択される状態に関連する。
【００２２】
いくつかの実施態様において、その多形は、以下のものにおいて有用である：
・心房細動患者における脳卒中の予防（心房細動における脳卒中予防（ＳＰＡＦ））
・急性の医学的に病気の患者などの、医学的に病気の患者における血栓症の予防；
・深部静脈血栓症の予防および処置
・股関節部または膝の手術を有する患者における血栓症の予防および処置
・急性冠症候群患者における動脈血栓症の予防；および／または
・以前の事象（ｐｒｉｏｒ  ｅｖｅｎｔ）（例えば心筋梗塞または脳卒中の事象を含むがこれに限らない）を有する患者における、急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中または他の血栓性事象の２次予防。
【００２３】
さらに別の局面において、血液サンプルを、マレイン酸ベトリキサバン結晶フォームＩＩまたはフォームＩＩＩと接触させる工程を含む、そのサンプルの凝固を阻害するための方法が提供される。
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
フォームＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
（項目２）
少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、および１９．６°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６
°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．２°２θ、１９．６°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θ、および３５．０°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、項目２に記載の結晶形態。（項目４）
図２または図３に示されるＸ線粉末回折パターンに近似するＸ線粉末回折パターンを有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目５）
約２１３℃の融点を有する、項目１に記載の結晶形態。
（項目６）
ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを含む単位セルを有し、ここでベトリキサバンのイミンＮはプロトン化され、そして該マレイン酸の対イオンに対してイオン性Ｈ結合を形成する、項目１に記載の結晶形態。
（項目７）
１００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２８４Å、ｂ＝１８．０８２Å、ｃ＝１８．６８１Å、α＝７１．２２°、β＝８６．７６°、γ＝８９．６９°、およびＶ＝２６４５Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目８）
２７３Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．４１９Å、ｂ＝１８．１１３Å、ｃ＝１８．７３Å、α＝７１．１４°、β＝８６．７１°、γ＝８９．３１°、およびＶ＝２６９９Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目９）
無水物である、項目１に記載の結晶形態。
（項目１０）
フォームＩＩＩである、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態。
（項目１１）
少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置：２．２°２θ、４．９°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１７．４°２θ、および２２．４°２θ（それぞれ±０．１°２θ）を有する、Ｘ線粉末回折パターンを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記Ｘ線粉末回折パターンが、２．２°２θ、２．９°２θ、４．９°２θ、９．６°２θ、１０．０°２θ、１５．１°２θ、１６．３°２θ、１７．４°２θ、１８．０°２θ、１８．５°２θ、１９．４°２θ、２０．７°２θ、２２．０°２θ、２２．４°２θ、２２．９°２θ、２４．２°２θ、２４．６°２θ、２６．５°２θ、２９．０°２θ、２９．３°２θ、および３０．３°２θ（それぞれ±０．１°２θ）から選択される、少なくとも８個の近似の特徴的なピーク位置を有する、項目１１に記載の結晶形態。
（項目１３）
水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１４）
半水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１５）
チャネル水和物である、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１６）
前記単位中に、ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを有する、非対称性の単位セルを有する、項目１０に記載の結晶形態。
（項目１７）
１００Ｋでの以下のセルパラメータ：ａ＝８．２３６９Å、ｂ＝１８．３６３９Å、ｃ＝１８．５６２３Å、α＝１０７．０４５°、β＝９３．７５８°、γ＝９１．４５９°、およびＶ＝２６７５．７Å３を有する単位セル構造によって特徴付けられる、項目１０に
記載の結晶形態。
（項目１８）
薬学的に受容可能なキャリア、および項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、組成物。
（項目１９）
被験体において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を処置するための方法であって、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目２０）
前記状態は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓、血栓性脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、全身性塞栓症、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症、非弁膜性心房細動、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｌｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）、ヘパリン誘発血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、器具使用に関連する血栓性合併症、および人工器官の装着に関連する血栓性合併症から成る群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記状態は、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、静脈血栓症、深部静脈血栓症、急性冠症候群、および心筋梗塞から成る群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記状態が脳卒中であり、そして前記被験体が心房細動患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記状態が血栓症であり、そして前記被験体が医学的に病気である患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記状態が心筋梗塞または脳卒中であり、そして前記被験体が心筋梗塞事象または脳卒中事象を有した患者である、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
心房細動を有する患者において、脳卒中を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２６）
医学的に病気である患者において、血栓症を予防するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２７）
前記医学的に病気である患者は、急性の医学的に病気である患者である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
患者における深部静脈血栓症を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目２９）
股関節部または膝の手術を有する患者における血栓症を予防または処置するための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
急性冠症候群患者における動脈血栓症を予防するための方法であって、該方法は、治療的
に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３１）
以前の事象を有した患者における、急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中または他の血栓性事象の２次予防のための方法であって、該方法は、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
血栓症の処置を必要とする被験体において血栓症を処置するための方法であって、治療的に有効な量の項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態または項目１８に記載の組成物を該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
血液サンプルの凝固を阻害するための方法であって、該サンプルを、項目１〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態と接触させる工程を含む、方法。
（項目３４）
項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒、ならびに必要に応じて水を含む、方法。
（項目３５）
前記冷却する工程の前に、項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態のシードを、前記溶液に添加する工程をさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記組成物は、約５０℃〜約７０℃の温度に加熱される、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記溶液は、約０℃まで冷却される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記溶媒中の水とエタノールとの比は、約１：１ｖ／ｖまでである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
項目１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
ベトリキサバンの遊離塩基および少なくとも１当量のマレイン酸を、エタノールおよび必要に応じて水を含む溶媒中に含む組成物を、約４５℃〜約６０℃の温度まで加熱する工程、
フォームＩＩのシード結晶を添加する工程、および
該溶液を約３０℃以下であるが該溶媒の凍結温度より上まで冷却し、該結晶を回収し、そして該結晶を、約１％以下の水含有量まで乾燥させる工程
を含む、方法。
（項目４１）
項目１０〜１７のいずれか一項に記載の結晶形態を調製するための方法であって、該方法は、
溶媒中にベトリキサバンのマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、および
該溶液を約２０℃以下まで、かつ該溶液の凝固点より上まで冷却する工程
を含み、ここで該溶媒は、少なくとも５０容積％の水を含み、そしてエタノール、テトラ
ヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される有機溶媒を必要に応じて含む、方法。
（項目４２）
前記溶媒は、少なくとも７５容積％の水を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記有機溶媒は、エタノールである、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
ベトリキサバンを調製するための方法であって、該方法は、化合物Ｃ：
【化１７】
2018024709.tif 000006
を、約８℃〜約１２℃の間の温度で３時間以上の期間にわたってリチウムジメチルアミド（ＬｉＮ（ＣＨ３）２）が加えられる反応条件下で、該リチウムジメチルアミドと反応させる工程を含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、フォームＩＩのサンプルの光学顕微鏡写真を提供し（スケールバー＝１００μＭ）、それは異方性であることが示され、そしてブレード状の結晶から成り、凝集体は観察されない。フォームＩＩの光学顕微鏡写真は、例えば粉砕、加熱、または冷却後に変化し得る。
【図２】図２は、フォームＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを提供する。
【図３】図３は、フォームＩＩの拡大したＸＲＰＤパターンを提供する。
【図４】図４は、フォームＩＩのＸＲＰＤパターン（Ａ）と‘２７６特許で記載されたフォームＩのＸＲＰＤパターン（Ｂ）の比較を提供する。
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、フォームＩＩの２つのサンプルの赤外スペクトルを示す。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、フォームＩＩの２つのサンプルの赤外スペクトルを示す。
【図６】図６は、フォームＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を提供する。
【図７】図７は、フォームＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線を提供し、その分析の間フォームＩＩは室温から約１９５℃まで０．１５２％の重量の減損を示す。
【図８】図８は、ドライエタノールから結晶化したフォームＩＩの蒸気収着分析を提供し、その分析においてフォームＩＩは、１％から９５％までの相対湿度（ＲＨ）で、連続的な重量の増加を示した。そのサンプルは９５％のＲＨまで０．６％の水を吸着した。蒸気収着分析の前および後で、同一のＸＲＰＤパターンが得られた。
【図９】図９は、フォームＩ（Ａ）およびフォームＩＩ（Ｂ）についてのＶａｎ’ｔ  Ｈｏｆｆ溶解度プロットを提供する。
【図１０】図１０はターンオーバー実験からのＸＲＰＤパターンを提供する。ＡはフォームＩＩのＸＲＰＤである。ＢはフォームＩのＸＲＰＤである。ＤはフォームＩおよびフォームＩＩをＥｔＯＨ中で混合した１時間後のＸＲＰＤパターンを示す。Ｃは、フォームＩおよびフォームＩＩをＥｔＯＨ中で混合した１日後のＸＲＰＤパターンを示す。両方の形態を混合した１時間後、フォームＩＩの回折ピークは、フォームＩの回折ピークよりも強くなったことを示す。１日後、フォームＩＩの回折ピークは、フォームＩのピークより有意に強かった。データは、フォームＩＩは、２５℃と６０％のＲＨにおいて、および４０℃と７５％のＲＨにおいて、少なくとも６ヶ月間、物理的および化学的に安定なままであることを示す。
【図１１】図１１は、その結晶学的座標から産生されたフォームＩＩの透視図を提供する。
【図１２】図１２は、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩのＸＲＰＤパターンを提供する。
【図１３】図１３は、図１２に示した多形のＸＲＰＤパターンの拡大図を提供する。
【図１４】図１４は、図１２で示した多形のＤＳＣパターンを提供し、ここでフォームＩＩのＤＳＣパターンを破線で示し、そしてフォームＩＩＩのＤＳＣパターンを実線で示す。この図は、フォームＩＩＩの水和した水は、いかなる顕著な吸熱事象も無しに容易に除去されることを示唆する。
【図１５】図１５は、フォームＩＩＩを経て２５：７５エタノール／水から調製されたフォームＩＩについての蒸気収着分析を提供する。水の取り込みは、９５％ＲＨにおいて約１％であり、それは図８で示したドライエタノールから結晶化されたサンプルと同様である。
【図１６】図１６は、半水和物多形であるフォームＩＩＩの透視図を提供し、１つの水分子と結合するマレイン酸塩の２つの独立したイオン対を示す。
【図１７】図１７は、可変相対湿度（Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｈｕｍｉｄｉｔｙ）ＸＲＰＤ実験におけるフォームＩＩからフォームＩＩＩへのシフトの指標を強調するＸＲＰＤパターンを提供する。
【図１８】図１８は、図１７のＸＲＰＤパターンの最初の領域の拡大図を提供する。
【図１９】図１９は、図１７のＸＲＰＤパターンの２番目の領域の拡大図を提供する。
【図２０】図２０は、フォームＩ、フォームＩＩ、およびフォームＩＩＩの炭素固体状態ＮＭＲスペクトルを提供する。
【図２１】図２１は、フォームＩ、フォームＩＩおよびフォームＩＩＩの転換を示すダイアグラムを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｉ．定義
他に定義されなければ、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で記載されたものと同様のまたは等価のあらゆる方法および材料を、本発明の実施または試験において使用し得るが、好ましい方法、デバイス、および材料を今記載する。本明細書中で引用される全ての技術的出版物および特許出版物は、その全体として本明細書中で参考文献に組み込まれる。本明細書中で何も、本発明が以前の発明によってそのような開示に先行する権利が与えられていないことの承認として解釈されない。
【００２６】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを示していない限り、複数の言及を含む。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「含む」という用語は、その組成物および方法が、引用された要素を含むが、他を排除しないことを意味するよう意図される。「実質的に〜から成る」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、その組み合わせに本質的に重要な他の要素を除外することを意味する。例えば、本明細書中で定義されるような要素から本質的に成る組成物は、請求される本発明の基本的なおよび新規の特徴（複数可）
に実質的に影響を与えない他の要素を除外しない。「〜から成る」は、微量より多い他の成分および記載される実質的な方法工程を除外することを意味する。これらの移行する用語のそれぞれによって定義される実施態様は、本発明の範囲内である。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、「多形」という用語は、その物質の別の結晶形態とは区別できるが、同じ化合物または化合物の塩である、物質の結晶形態を指す。結晶形態を、その結晶構造（Ｘ線回折パターン）、その熱的性質（ＤＳＣおよびＴＧＡによって決定されるような）、安定性、溶解度等によって特徴付け得る。上記Ｘ線回折パターンを、特徴的なピーク±０．２°、±０．１°、±０．０５°または±０．０２°として示す。２つのＸ線回折パターンが、±０．２°より大きく、±０．１°より大きくまたは±０．０２°より大きく変動しない、少なくとも４個の、好ましくは少なくとも６個の、８個の、または１０個の２θ°ピーク、またはより好ましくは全てのピークを有する場合、そのＸ線回折パターンは実質的に同じであると見なされる。同じ化合物の異なる多形形態は、安定性、溶解度、融点、かさ密度（ｂｕｌｋ  ｄｅｎｓｉｔｙ）、流動特性、生物学的利用能等のような、１つまたはそれより多くの物理的性質に影響を有し得る。当業者は、多形のＸ線回折パターンの特徴的な２θ°ピークに基づいて、化合物の多形を容易に同定する。いくつかの実施態様において、特徴的なピークは、約２５％またはそれより大きな相対強度を有するものである。いくつかの実施態様において、特徴的なピークは、約１０％またはそれより大きな相対強度を有するものである。いくつかの実施態様において、特徴的なピークは、約５％またはそれより大きな相対強度を有するものである。
【００２９】
「水和物」という用語は、結晶格子に結合したある量の水を有する結晶形態を指す。「半水和物」は、上記結晶形態中の水分子の数が、その結晶形態中の化合物分子の数の半分である、またはその結晶形態中の化合物の塩の塩ペアの数の半分である水和物である。格子に含まれる水分子が、隣接する単位セルの他の水分子に隣接してチャネルを形成する場合、その水和物を「チャネル水和物」と呼ぶ。
【００３０】
「無水物」または「無水多形」という用語は、結晶格子に結合した水を有さない結晶形態を指す。しかし、その結晶は、結晶格子に結合していない微量の水または他の溶媒を含み得る。水和物および無水物は、多形に関して公知であるように、晶相（ｈａｂｉｔｕｓ）、安定性、溶解速度、および生物学的利用能のような異なる物理的性質を示し得る。
【００３１】
「単位セル」という用語は、結晶の最も小さい構造構成要素を指し、それを３次元空間に積み重ねて結晶を描写する。単位セルを、そのセル端の長さおよびそれらの間の角度のような、格子パラメーターによって定義し得る。単位セル内側の原子の位置を、格子点から測定した原子位置のセットによって記載し得る。
【００３２】
「処置」または「処置する」という用語は、哺乳類などの被験体における疾患または障害のあらゆる処置を意味し、それは以下を包含する：
・上記疾患または障害に対して予防または保護する、すなわち臨床症状を発症させないこと；
・上記疾患または障害を阻害する、すなわち臨床症状の発症を停止または抑制すること；および／または
・上記疾患または障害を軽減する、すなわち臨床症状の後退を引き起こすこと。
【００３３】
本明細書中で使用される場合、「予防する」という用語は、その必要がある被験体の予防的処置を指す。予防的処置を、病気を患うリスクのある被験体に、適切な用量の治療薬を提供し、それによってその病気の発症を実質的に防ぐことによって達成し得る。
【００３４】
最終の単数または複数の誘導的事象は未知、潜在性であり得るか、またはその患者が単
数または複数のその事象の発生のずっと後まで確認されないので、ヒト医学において、「予防」および「抑制」の間を区別することは常に可能であるわけではないことが、当業者によって理解される。従って、本明細書中で使用される場合、「予防」という用語は、本明細書中で定義されるような「予防」および「抑制」の両方を含む、「処置」の要素として意図される。本明細書中で使用される「保護」という用語は、「予防」を含むよう意味する。
【００３５】
「治療的に有効な量」という用語は、典型的には薬学的組成物として送達される、多形のその量を指し、それはそのような処置を必要とする被験体に投与された場合に、本明細書中で定義されるような処置をもたらすために十分である。その治療的に有効な量は、処置する被験体および疾患状態、その被験体の体重および年齢、その疾患状態の重症度、選択された特定の化合物、従うべき投与レジメ、投与のタイミング、投与の方式等に依存して変動し、それらは全て当業者が容易に決定し得る。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、「状態」という用語は、本明細書中で提供される化合物、塩、組成物および方法を使用する疾患状態を指す。
【００３７】
本明細書中で使用する場合、「医学的に病気の患者」という用語は、静脈血栓塞栓性疾患の予防を必要とする、非外科的な病気で病院または看護施設に入院した被験体、または急性の医学的状態のために、少なくとも６日間入院することが予測される被験体を指す。
【００３８】
いくつかの実施態様において、医学的に病気の患者は、以下のリスク基準（すなわち１から４）の１つ、および下記で概略を概説するいずれか少なくとも２つのさらなる危険因子を満たす、または正常の上限の２倍を超えるＤ−ダイマーを有する。
【００３９】
１．急性に代償障害となった心不全、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶ；
２．長期の呼吸補助を必要としない（２日間以下）急性呼吸不全；
３．敗血症性ショックを有さない急性感染；
４．急性リウマチ障害（急性腰痛、坐骨神経痛、脊椎圧迫、脚の急性関節炎、または炎症性腸疾患のエピソードを含む）。
【００４０】
静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）のさらなる危険因子は、以下のものを包含する：
・年齢＞７５歳
・抗凝固療法を必要とするＶＴＥの既往歴
・予測される著しい３日間以上の非可動化（レベル１−浴室が許可されない床上安静（ｂｅｄｒｅｓｔ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｂａｔｈｒｏｏｍ  ｐｒｉｖｉｌｅｇｅ））；
・肥満（肥満度指数（ＢＭＩ）  男性では＞３０または女性では＞２８．６）；
・静脈瘤の静脈または慢性静脈不全；
・下肢不全麻痺；
・中心静脈カテーテル留置；
・ホルモン治療（抗アンドロゲン薬、エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ））；
・慢性心不全；
・慢性呼吸不全；
・活動性膠原血管病；
・現在の入院の原因となる急性感染性疾患；
・赤血球生成（Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｉｓｉｓ）刺激因子；
・炎症性腸疾患；
・静脈の圧迫（腫瘍、血腫、または動脈異常）；
・ネフローゼ症候群；および
・遺伝性または後天性血栓形成傾向。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「一次予防」という用語は、心血管疾患を引き起こし得る危険因子を同定することと、それに続く介入を指す。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「二次予防」という用語は、確立した冠動脈疾患の初期の検出と、それに続く脂質管理、糖尿病、体重管理、抗血小板療法および抗凝固療法などの、積極的なリスク抑制療法による開始／介入を指す。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「血液サンプル」という用語は、被験体から採取した全血、または血漿または血清を含む血液のあらゆる画分を指す。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「患者」または「被験体」という用語は、哺乳類を指し、そしてヒトおよび非ヒト哺乳類を含む。本明細書中の特定の実施態様において、その患者または被験体は、ヒトである。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「反応条件」という用語は、その下で化学反応が進行する詳細を指す。反応条件の例は、１つまたはそれより多くの以下のものが挙げられるがこれに限らない：反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物のモル比、塩基または酸の存在、または触媒等。反応条件を、カップリング条件、水素添加条件、アシル化条件、還元条件、塩形成条件、結晶化条件等のような、条件を採用する特定の化学反応にちなんで名づけ得る。公知の反応に関する反応条件は、一般的に当業者に公知である。
【００４６】
数値の前に使用される場合、「約」という用語は、その値が、±５％、±１％、および±０．２％などの、合理的な範囲内で変動し得ることを示す。「約」をＸＲＰＤの２θ°ピークの前に使用する場合、それは、その２θ°値が、±０．２°、±０．１°、±０．０５°、または±０．０２°変動し得ることを示す。
【００４７】
ＩＩ．多形
１つの局面において、ベトリキサバンのマレイン酸塩の多形が提供される。１つの実施態様において、そのマレイン酸塩は、式ＩＩ：
【００４８】
【化５】
2018024709.tif 000007
のとおり示される。
【００４９】
米国特許第７，５９８，２７６号（上記‘２７６特許）は、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶多形（フォームＩ）を記載する。本明細書中で、式ＩＩのベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶多形フォームＩＩおよびフォームＩＩＩが提供される。
【００５０】
ａ．フォームＩＩ
熱力学的に安定なベトリキサバンマレイン酸塩の結晶多形であるフォームＩＩが発見された。動力学的に有利であり、そして自由な（シード無し）条件下で中程度の温度で形成する傾向があるフォームＩとは異なり、フォームＩＩは、予期しない改善された安定性を有し、そしてベトリキサバンのマレイン酸塩を、特にそれが生成する結晶化条件で、同じ形態で、一貫してそして確実に製造することを可能にする。フォームＩＩは、試験した異なる温度および異なる溶媒中で安定であることが見出された。フォームＩＩは、結晶化をより高い温度で行った場合に、予想外に発見された。フォームＩＩの予想外に高い熱力学的安定性は、より高い純度、より信頼できる薬物動態学的プロファイル、有効性、および／または安全性プロファイルを提供することが企図される。さらに、フォームＩＩは、フォームＩと比較して、上記化合物および薬物生成物の両方の顆粒化に関して、取扱いおよび流動が卓越していることが実証された。フォームＩＩは、フォームＩと同様のインビトロ溶解プロファイルを有する。
【００５１】
フォームＩＩは、フォームＩが示す２０１℃の融点と比較して、より高い２１３℃の融点を有する。
【００５２】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩは無水物である。いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、本明細書中で詳細に記載するように、１つまたはそれより多くの以下のものを包含する性質によって特徴付けられる：
・その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）；
・その赤外スペクトル（ＩＲ）；
・その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；
・その熱重量分析（ＴＧＡ）；
・その蒸気収着曲線、
・固体状態ＮＭＲ、および
・単位セル構造などの、結晶構造。
【００５３】
１つの実施態様において、フォームＩＩは、以下の近似の特徴的なピーク位置を有する、粉末Ｘ線回折パターンを示す：５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、および１９．６°２θ。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、５．０°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．２°２θ、１９．６°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θ、および３５．０°２θのうち、少なくとも４、６、８、または１０個の近似の特徴的なピーク位置を有する。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、５．０°２θ、９．５°２θ、９．７°２θ、１０．１°２θ、１４．６°２θ、１５．３°２θ、１７．５°２θ、１８．０°２θ、１８．７°２θ、１９．２°２θ、１９．６°２θ、２２．０°２θ、２２．６°２θ、２３．０°２θ、２３．７°２θ、２４．５°２θ、２６．５°２θ、２６．９°２θ、２９．２°２θ、２９．５°２θ、３０．４°２θ、および３５．０°２θのうち、少なくとも４、６、８、または１０個の近似の特徴的なピーク位置を有する。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、１５．３°２θ、５．０°２θ、１０．１°２θ、１７．５°２θ、９．７°２θ、１９．６°２θ、２４．５°２θ、１８．６°２θ、１８．０°２θ、１４．５°２θ、２２．６°２θ、２２．９°２θ、２３．０°２θ、２２．１°２θ、２９．２°２θ、２６
．５°２θ、２４．８°２θ、１８．３°２θ、および２１．６°２θのうち、少なくとも４、６、８、または１０個の近似の特徴的なピーク位置を有する。その近似の特徴的なピークは、約０．１°２θまたは０．０５°２θまでの偏差を有することが企図される。
【００５４】
さらに別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、図２または３に示す粉末Ｘ線回折パターンに近似している。
【００５５】
１つの実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、５００カウント（ｃｔｓ）またはそれより高い高さを有する、少なくとも表１または２に列挙したピークを含む。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、２００ｃｔｓまたはそれより高い高さを有する、少なくとも表１または２に列挙したピークを含む。さらに別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、１００ｃｔｓまたはそれより高い高さを有する、少なくとも表１または２に列挙したピークを含む。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、５０ｃｔｓまたはそれより高い高さを有する、少なくとも表１または２に列挙したピークを含む。さらに別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、表１または２に列挙した全てのピークを含む、またはそれから成る。当業者は、そのピークの高さおよび相対強度は、装置の種類、ビーム強度、収集時間（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）の長さ、サンプル調製等を含む、多くの実験条件に依存していることを理解する。
【００５６】
表１．最初のサンプルのフォームＩＩのピーク位置、ｄ面間隔、およびピーク高さ
【００５７】
【表１−１】
2018024709.tif 000008
【００５８】
【表１−２】
2018024709.tif 000009
表２．２番目のサンプルのフォームＩＩのピーク位置、ｄ面間隔、およびピーク高さ
【００５９】
【表２−１】
2018024709.tif 000010
【００６０】
【表２−２】
2018024709.tif 000011
１つの実施態様において、フォームＩＩは、図２または３に示すＸ線回折パターンによって特徴付けられる。
【００６１】
１つの実施態様において、フォームＩＩは、無水結晶形態である。いくつかの実施態様において、それは、高い融点（２１３℃）を有する白色固体である。それは今までに公知である最も熱力学的に安定な形態であり、そして上記‘２７６特許において開示される多形フォームＩとモノトロピックに関連する。それは９５％のＲＨにおいて１％までの水を吸収する。
【００６２】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図５Ａまたは図５Ｂと実質的に同じ赤外スペクトルによって特徴付けられる。いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図５Ａまたは図５Ｂに示す赤外スペクトルによって特徴付けられる。
【００６３】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図６と実質的に同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図６に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって特徴付けられる。
【００６４】
いくつかの実施態様において、多形フォームＩＩは、図７と実質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図７に示す熱重量分析（ＴＧＡ）曲線によって特徴付けられる。
【００６５】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図８または１５と実質的に同じ蒸気収着曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図８または１５に示す蒸気収着曲線によって特徴付けられる。
【００６６】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、ベトリキサバンおよびマレイン酸の２
つの独立した塩ペアを含む単位セルによって特徴付けられる結晶構造を有し、ここでイミンＮ（図１１のＮ２）はプロトン化され、そしてマレイン酸対イオンに対してイオン性Ｈ結合を形成する。１つの実施態様において、フォームＩＩの結晶構造は、複雑なネットワークを生じる多数の他の水素結合相互作用を含む。いくつかの実施態様において、その結晶構造は、１００Ｋおよび２７３Ｋにおいて以下のセルパラメーター：
【００６７】
【化６】
2018024709.tif 000012
を有する単位セル構造によって特徴付けられる。
【００６８】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩは、図１１において示す透視図によって特徴付けられる結晶構造を有する。
【００６９】
ｂ．フォームＩＩＩ
別の局面において、式ＩＩのベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶多形フォームＩＩＩが提供される。
【００７０】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩＩは、本明細書中で詳細に記載するような、１つまたはそれより多くの以下のものを含む性質によって特徴付けられる：
・その粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）；
・その赤外スペクトル（ＩＲ）；
・その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）；
・その熱重量分析（ＴＧＡ）；
・その蒸気収着曲線；
・固体状態ＮＭＲ、および
・単位セル構造などの結晶構造。
【００７１】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩＩは、少なくとも以下の近似の特徴的なピーク位置を有する、粉末Ｘ線回折パターンを示す：１５．１°２θ、２．２°２θ、４．９°２θ、１７．４°２θ、１０．０°２θ、および２２．４°２θ。１つの実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、１０％またはそれより大きな相対強度を有するピーク：１５．１°２θ、２．２°２θ、４．９°２θ、１７．４°２θ、１０．０°２θ、２２．４°２θ、２６．５°２θ、および２．９°２θによって特徴付けられる。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、１５．１°２θ、２．２°２θ、４．９°２θ、１７．４°２θ、１０．０°２θ、２２．４°２θ、２６．５°２θ、２．９°２θ、２４．６°２θ、１９．４°２θ、２４．２°２θ、１６．３°２θ、２０．７°２θ、２２．９°２θ、２９．０°２θ、９．６°２θ、１８．０°２θ、１８．５°２θ、２９．３°２θ、２２．０°２θ、および３０．３°２θから選択される、少なくとも６、または８、または１０個、または全ての近似の特徴的なピーク位置を有する。別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、１５．１°２θ、２．２°２θ、４．９°２θ、１７．４°２θ、１０．０°２θ、２２．４°２θ、２６．５°２θ、２．９°２θ、２４．６°２θ、１９．４°２θ、２４．２°２θ、１６．３°２θ、２０．７°２θ、２２．９°２θ、２９．０°２θ、９．６°２θ、１８．０°２θ、１８．５°２θ、および２９．３°２θのうち、少なくとも４、６、８、１０個、または全ての近
似の特徴的なピーク位置を有する。さらに別の実施態様において、その粉末Ｘ線回折パターンは、表３に列挙する全てのピークを含む、またはそれから成る。
【００７２】
表３．フォームＩＩＩのピーク位置、ｄ面間隔、およびピーク高さ
【００７３】
【表３−１】
2018024709.tif 000013
【００７４】
【表３−２】
2018024709.tif 000014
いくつかの実施態様において、フォームＩＩＩは水和物である。いくつかの実施態様において、フォームＩＩＩは半水和物である。いくつかの実施態様において、上記フォームＩＩＩはチャネル水和物である。
【００７５】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩＩは、結晶学的に非対称性の単位中に、ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを有する半水和物である。その２つの陽イオンは、約１００°のＮ１−Ｃ１１結合のまわりの実質的な回転から生じる、同様でない全体的なコンフォメーションを有する。いくつかの実施態様において、その結晶構造は、１００Ｋにおける以下のセルパラメーター：
【００７６】
【化７】
2018024709.tif 000015
を有する単位セル構造によって特徴付けられる。
【００７７】
いくつかの実施態様において、フォームＩＩＩは、図１６に示す透視図によって特徴付けられる結晶構造を有する。
【００７８】
可変相対湿度（ＲＨ）ＸＰＲＤデータは、フォームＩＩが、２５％ＲＨ超で弱い半水和物（フォームＩＩＩ）に変わることを示唆する。上記半水和物の形成はまた、水中のサンプルの炭素ＳＳＮＭＲによって確認される。図２０は、フォームＩ、フォームＩＩ、およびフォームＩＩＩの炭素ＳＳＮＭＲスペクトルを示し、それはフォームＩＩＩの格子に組み込まれた水に関連するピークシフトを示す。この半水和物のＤＳＣトレースは、フォームＩＩのものと実質的に同じであり、このことは、その水が上記半水和物の格子にゆるく結合していることを示す。
【００７９】
ｃ．フォームＩＩおよびフォームＩＩＩを調製する方法
別の局面において、本明細書中で記載した結晶多形を調製するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、その方法は、フォームＩＩを調製するためのものであり、その方法は、溶媒中にベトリキサバンマレイン酸塩を含む組成物を、少なくとも約５０℃の温度まで加熱して溶液を得る工程、およびその溶液を約２０℃以下であるが、その溶媒の凍結温度より上まで冷却する工程を含み、ここでその溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、およびその組み合わせからなる群から選択される有機溶媒、および必要に応じて水を含む。いくつかの実施態様において、その方法はさらに、フォームＩＩ結晶による溶液のシーディングを含む。
【００８０】
いくつかの実施態様において、その方法は、フォームＩＩを調製するためのものであり、その方法は、水および必要に応じてエタノールを含む溶媒中に、ベトリキサバン遊離塩基および少なくとも１当量のマレイン酸を含む組成物を、約４５℃から約６０℃の温度まで加熱する工程、フォームＩＩのシード結晶を添加して、その溶液を約３０℃以下であるがその溶媒の凍結温度より上まで冷却する工程を含む。いくつかの実施態様において、その溶媒は、約６５：３５の容積比で、水およびエタノールを含む。
【００８１】
いくつかの実施態様において、その方法はさらに、その結晶形態を回収する工程、および約１％ｗ／ｗと等しいかまたはそれ未満、または約０．５％ｗ／ｗと等しいかまたはそれ未満の水分含有量まで、その結晶形態を乾燥する工程を含む。
【００８２】
室温より上であるが、その溶媒の沸点より下である温度（例えば約５０〜７０℃）で、式ＩＩのマレイン酸塩（それはフォームＩであり得る）を溶媒中に溶解することによって、必要に応じて続いてフォームＩＩのシードを添加してフォームＩＩが成長することを確実にし、そしてその溶液をゆっくりと冷却する（例えば１６時間にわたり０℃まで）ことによって、フォームＩＩを調製し得る。いくつかの実施態様において、その溶媒は、例えばドライエタノールなどの無水溶媒を含む。いくつかの実施態様において、その溶媒は、水を含む。その溶媒中のエタノール対水の比は、変動し得る。いくつかの実施態様において、その比は約１：１ｖ／ｖまでであり得る。いくつかの実施態様において、その比は約１：３から１：１ｖ／ｖである。使用し得る他の溶媒としては、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、例えばテトラヒドロフラン／水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジメチルホルムアミド、およびトルエン／ジメチルホルムアミドの混合物が挙げられる。ベトリキサバンを、米国特許第６，３７６，３１５号および米国特許第７，５９８，２７６号、および２０１０年１２月１５日に出願された米国特許出願第１２／９６９，３７１号において記載された方法によって調製し得、それらは全てその全体として本明細書により参考文献に組み込まれる。ベトリキサバンのマレイン酸塩のフォームＩの調製も、米国特許第７，５９８，２７６号において記載される。よりコントロールされていないプロセスの下、過飽和が高く、そして核形成が優勢である場合、フォームＩが有利である。適切なフォームＩＩのシードがあり、そして核形成より成長が優勢であるほど十分結晶化が遅い場合、フォームＩＩが有利である。
【００８３】
フォームＩＩＩを、ベトリキサバンマレイン酸塩が、所望の温度で完全にまたは部分的に可溶性である、適切な溶媒中でマレイン酸塩を再結晶することによって調製することができる。いくつかの実施態様において、その溶媒は、２５容積％超の水を含む。水と組み合わせて使用し得る他の溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメチルホルムアミド、およびトルエン、例えば、テトラヒドロフラン／水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ジメチルホルムアミド、およびトルエン／
ジメチルホルムアミドの混合物が挙げられる。いくつかの実施態様において、その溶媒は、エタノールおよび水を、２５：７５ｖ／ｖの比で含む。いくつかの実施態様において、その溶媒は、エタノールおよび水を、１：９ｖ／ｖの比で含む。いくつかの実施態様において、フォームＩＩＩは、室温より高い温度、例えば約６０℃で、そのような溶媒中で形成される。
【００８４】
半水和物フォームＩＩＩは、それが乾燥した場合、および／または押しつぶされた場合に、無水多形フォームＩＩに変換され得る。その無水多形フォームＩＩは、それが２５％より高い相対湿度にさらされた場合に、半水和物フォームＩＩＩに変換され得る。
【００８５】
ＩＩＩ．薬学的組成物
本明細書中で提供される結晶形態を、ベトリキサバンを含む薬学的組成物の調製に使用し、望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を患う被験体の予防または処置のために、その被験体へ投与することができる。本明細書中で提供される薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリア、および治療的に許容可能な量の、本明細書中で提供される結晶形態の形態である、またはその結晶形態に由来するベトリキサバンから成る。
【００８６】
Ａ．薬学的に許容可能なキャリア
血栓性障害の管理において、本明細書中で提供される結晶形態を、経口投与のための錠剤、カプセル、ロゼンジ、またはエリキシル、坐剤、滅菌液剤または懸濁剤、または注射投与等のような組成物において利用し得る、または成形品に組み込み得る。処置の必要のある被験体（典型的には哺乳類被験体）に、最適な効果を提供する、適切な投与量の、本明細書中で提供される結晶形態を投与し得る。投与の用量および方法は、被験体ごとに変動し、そして処置する哺乳類の種類、その性別、体重、食事、併用する薬物、全体的な臨床状態、これらの多形を採用する特定の使用、および医学分野における当業者が認識する他の因子などの因子に依存する。
【００８７】
Ｓｔｒｏｕｄら、米国特許第５，７３５，１０５号において記載されたような、従来のおよび公知のカプセル化技術を用いて、カプセルを調製し得る。そのカプセルは、適切な用量の活性剤（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含む薬学的溶液組成物が、上記カプセルの内側に収まるように十分な直径および長さを有する、一般的に円柱状の形状の、典型的には中空のシェルである。上記カプセルの外部は、可塑剤、水、ゼラチン、加工デンプン、ゴム、カラゲナン、およびその混合物を含み得る。当業者は、どのような組成物が適しているかを認識する。
【００８８】
上記活性剤に加えて、錠剤は、増量剤、結合剤、圧縮剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、水、タルク、および当業者によって認識される他の要素を含み得る。その錠剤は、そのコアにおいて単一層を有して均一であり得る、または好ましい放出プロファイルを実現するために、複数の層を有し得る。いくつかの例において、その錠剤を、腸溶性コーティングによるなど、コーティングし得る。当業者は、他の賦形剤が、上記錠剤において有用であることを認識する。
【００８９】
ロゼンジは、適切な量の活性剤およびあらゆる増量剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、可溶化剤、甘味料、着色料、および当業者が必要である、または望ましいと認識するあらゆる他の成分を含む。ロゼンジを、被験体の口と接触するときに溶解し、そして上記活性剤を放出するようにデザインする。当業者は、他の送達方法が有用であることを認識する。
【００９０】
本明細書中で提供される多形の製剤を、その結晶形態を生理学的に許容可能なキャリア、賦形剤、安定剤等と混合することによって、保存または投与のために調製し、そして徐放性製剤または持続放出型製剤で提供し得る。治療的使用のための許容可能なキャリアま
たは希釈剤は、薬学分野において周知であり、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）において記載されている。そのような材料は、採用される投与量および濃度においてレシピエントにとって無毒性であり、そしてリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、および他の有機酸塩のような緩衝剤、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ポリアルギニンのような低分子量（約１０残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質、ポリビニルピロリジノンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンのようなアミノ酸、セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む、単糖、二糖、および他の炭水和物、ＥＤＴＡのようなキレート化剤、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール、ナトリウムのような対イオン、および／またはＴｗｅｅｎ、プルロニックまたはポリエチレングリコールのような非イオン性界面活性剤を含む。
【００９１】
いくつかの実施態様において、治療的投与のために使用される結晶形態を含む、またはその結晶形態から作られる投与製剤は、無菌である。無菌結晶形態を、従来の方法によって調製し得る。薬学的組成物の無菌性を、０．２ミクロン膜のような滅菌膜を通したろ過によって、または他の従来の方法によって容易に達成し得る。製剤を、凍結乾燥形態で、または水溶液として保存し得る。その調製物のｐＨは、典型的には３および１１の間、より好ましくは５から９、および最も好ましくは７から８である。前述の賦形剤、キャリア、または安定剤のあるものの使用は、環状のポリペプチド塩の形成を生じ得ることが理解される。投与経路は、坐剤、埋め込みペレットまたは小さいシリンダー、エアロゾル、経口投与製剤（錠剤、カプセル、およびロゼンジなど）、および軟膏、点滴剤および皮膚パッチのような局所製剤などの、様々な剤形を採用して、静脈内（ボーラスおよび／または注入）、皮下、筋肉内などの注射によるか、または経口投与、結腸（ｃｏｌｏｎｉｃａｌ）投与、直腸投与、鼻腔投与、または腹腔内投与によることができる。その組成物を、埋没物（ｉｍｐｌａｎｔ）のような成形品に組込み得、それは生物分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシラスチック、シリコーンゴム、または市販で入手可能な他のポリマーなどの、不活性材料を採用し得る。
【００９２】
本明細書中で提供される結晶形態をまた、小単層ビヒクル、大単層ビヒクル、および多重膜ビヒクルのような、リポソーム送達システムの形態でベトリキサバンを送達する組成物の調製において使用し得る。リポソームを、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのような、様々な脂質から形成し得る。
【００９３】
本明細書中で提供される結晶形態をまた、上記塩分子が結合する、抗体、抗体断片、成長因子、ホルモン、または他の標的化部分の使用によってベトリキサバンを送達する組成物の調製に使用し得る。本明細書中で提供される結晶形態をまた、組成物の調製に使用し得、その組成物では、ベトリキサバンが、標的化可能な薬剤キャリアとして適したポリマーと結合される。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができる。さらに、本明細書中で提供された結晶形態を、組成物の調製において使用し得、その組成物では、ベトリキサバンが、薬剤の制御放出を達成するのに有用な種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合される。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリックスを、例えば、バルブ、ステント、管、人工器官等の成形品に形成し得る。
【００９４】
治療的液体製剤を、一般的に滅菌アクセスポートを有する容器、例えば静脈内液剤バッグ、または皮下注射針によって刺し通すことができるストッパーを有するバイアルに入れる。
【００９５】
錠剤、カプセル、ロゼンジ等へ組込み得る典型的なアジュバントは、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤、および微晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ショ糖またはラクトースのような甘味料、または香味剤である。剤形がカプセルである場合、上記の材料に加えて、それはまた水、食塩水、または脂肪油のような液体キャリアを含み得る。様々な種類の他の材料を、コーティングとして、または投与量単位の物理的形態の調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として使用し得る。注射のための滅菌組成物を、従来の薬学的慣行によって製剤化し得る。例えば、活性化合物を、油またはオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクルなどのビヒクル中で、またはリポソーム中へ溶解または懸濁すること所望される場合がある。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤等を、許容される薬学的慣行によって組込み得る。
【００９６】
いくつかの実施態様において、その薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアおよび本明細書中で提供される多形を含み、ここでその薬学的組成物は、固体形態、または液体賦形剤中の懸濁液であり、そしてその多形は改善された熱安定性および加水分解安定性、操作、流動性、および／または純度を提供し得、それは改善された薬物動態学的プロファイル、有効性および／または安全性プロファイルを提供し得る。
【００９７】
いくつかの実施態様において、その薬学的組成物は、液体の液剤形態であり、そして薬学的に許容可能なキャリアを含み、そして本明細書中で提供される多形から調製される。そのような組成物中の多形は、改善された熱安定性および加水分解安定性、操作、純度、および溶解性を提供し得、それは改善された薬物動態学的プロファイル、有効性および／または安全性プロファイルを提供し得る。
【００９８】
いくつかの実施態様において、本明細書中で提供される結晶を、フォームＩＩまたはフォームＩＩＩ、またはその混合物、デキストロース一水和物、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む組成物で経口投与する。その組成物を顆粒化し、そしてハードゼラチンカプセルに充填する。
【００９９】
いくつかの実施態様において、その経口組成物は、１５、２０、３０、４０、６０、８０、または９０ｍｇのフォームＩＩまたはフォームＩＩＩ、またはその混合物を含む速放性（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）（ＩＲ）カプセルである。いくつかの実施態様において、その経口組成物は、１５、２０、３０、４０、６０、８０、または９０ｍｇのフォームＩＩまたはフォームＩＩＩ、またはその混合物を含む遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）腸溶性コーティング（ＥＣ）錠剤である。いくつかの実施態様において、そのカプセルまたは錠剤は、２０ｍｇ、３０ｍｇ、および４０ｍｇのフォームＩＩまたはフォームＩＩＩ、またはその混合物を含む。
【０１００】
Ｂ．投薬
治療的に有効な投与量を、インビトロまたはインビボの方法のいずれかによって決定し得る。必要な最適な投与量を、患者の状態、年齢、性別、体重等によって決定し得る。上記治療的に有効な投与量の範囲は、投与経路、治療目的、および患者の状態によって影響される。よって、治療者が、投与量を滴定し、そして必要に応じて投与経路を改変して、最適な治療効果を得ることが必要であり得る。有効な投与量レベル、すなわち所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は、当業者によって容易に決定される。典型
的には、上記多形の適用は、より低い投与量レベルから始め、所望の効果が達成されるまで投与量レベルを増加させる。
【０１０１】
典型的には、約０．５から５００ｍｇの本明細書中で提供された結晶形態を、許容された薬学的慣行によって必要とされるように、生理学的に許容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、色素、矯味矯臭薬等と組み合わせる。これらの組成物中の活性成分の量は、示された範囲の適切な投与量が得られるものである。
【０１０２】
典型的な投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、およびより好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であることが企図される。本明細書中で提供される結晶形態を、毎日１回または数回投与し得、そして他の投与レジメも有用であり得る。米国特許出願公開第２００８／０１５３８７６号は、詳細なベトリキサバンの投薬情報を提供し、それはその全体として本明細書により参考文献に組み込まれる。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、その投与量は、４０ｍｇおよび１４０ｍｇの間のベトリキサバンまたはベトリキサバンマレイン酸塩（フォームＩＩおよび／またはフォームＩＩＩを含む）の総計１日用量であり、そして毎日１回、２回、または３回投与し得る。いくつかの実施態様において、その投与量は、４０ｍｇおよび１２０ｍｇの間の総計１日用量であり、そして毎日１回、２回、または３回投与し得る。いくつかの実施態様において、その投与量は、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、または１２０ｍｇの総計１日用量であり、そして毎日１回、２回、または３回、好ましくは毎日１回または２回投与し得る。いくつかの実施態様において、その投与量は、４０、６０、または８０ｍｇの総計１日用量であり、そして毎日１回または２回、好ましくは１日１回投与し得る。
【０１０４】
ＩＶ．方法
Ａ．望ましくない血栓症によって特徴付けられる疾患状態の予防および処置
治療的に有効な量の、ベトリキサバンのマレイン酸塩の結晶形態を哺乳類に投与することによって、本明細書中で提供される結晶形態を、哺乳類における望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を予防または処置するために使用し得る。その多形を、単独で、または薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて使用して、望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態の発症を予防し得る。予防的処置は、患者の長期間の処置を回避するが故に、医学的処置、およびその関連する心理的および物理的コストの減少、ならびに直接的な金銭的節約を通して、病気のリスクのある患者に実質的な利点を有し得る。発症を予防するほど十分早期に状態が検出されない患者に関しては、本明細書中で提供される多形を、単独で、または薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて使用して、その状態を処置し得る。
【０１０５】
本明細書中で提供される結晶形態は、適切な安定性を示しながら、凝固パラメーター、血小板および血小板機能の典型的な測定に対する許容可能な効果を有して、血栓形成を阻害するその能力、およびその使用に関連する出血性合併症の許容可能なレベルによって特徴付けられる。望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態は、動脈脈管構造および静脈脈管構造に関わるものを包含する。
【０１０６】
冠動脈脈管構造に関して、異常な血栓形成が、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である、確立したアテローム硬化性プラークの破壊を特徴付け、ならびにまた血栓溶解療法または経皮的経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）から起こる閉塞性冠動脈血栓形成を特徴付ける。
【０１０７】
上記静脈脈管構造に関して、異常な血栓形成が、影響を受けた四肢への血流の低下を引き起こす、しばしば静脈脈管構造における血栓形成を患う、下肢または腹部領域の大手術を受けた患者において観察される状態、および肺塞栓症の素因を特徴付ける。異常な血栓形成はさらに、敗血症性ショック、あるウイルス感染症およびがん、凝固因子の急速な消費および全身性の凝固が存在する状態の間に、通常両方の血管系で起こる、播種性血管内凝固障害を特徴付け、それは、広範囲の臓器不全を引き起こす、微小血管全体で起こる致命的な血栓の形成を引き起こす。
【０１０８】
本明細書中で提供される結晶形態は、（ａ）心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓を含む、あらゆる血栓による急性冠症候群の処置、（ｂ）塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、または一過性脳虚血発作を含む、あらゆる血栓による脳血管症候群の処置、（ｃ）深部静脈血栓症を含む、静脈系において起こるあらゆる血栓症候群、または自然にまたは悪性疾患、手術、または外傷の状況において起こる肺塞栓の処置、（ｄ）播種性血管内凝固（敗血症性ショックまたは他の感染症、手術、妊娠、外傷または悪性疾患の状況を含み、そして多臓器不全に関連するかまたは関連しないに関わらず）、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、またはヘパリンによる血小板減少症に関連する血栓性疾患を含むあらゆる凝固障害の処置、（ｅ）体外循環（例えば腎臓透析、心肺バイパス、または他の酸素添加手順、血漿交換）に関連する血栓性合併症の処置、（ｆ）器具使用（例えば、心臓または他の血管内カテーテル留置、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントまたは心臓弁）に関連する血栓性合併症の処置、および（ｇ）人工器官の取り付けに関わるものなどの、望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態の予防または処置に有用であると考えられる。
【０１０９】
１つの実施態様において、哺乳類において望ましくない血栓症によって特徴付けられる状態を処置するための方法が提供され、それはその哺乳類に治療的に有効な量の、本明細書中で提供される結晶形態を投与する工程を含む。本明細書中で提供される結晶形態を用いて処置可能であると企図される疾患状態は、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、治療抵抗性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈形成術後に起こる閉塞性冠動脈血栓、血栓による脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、全身性塞栓症、虚血発作、静脈血栓塞栓症、心房細動、非弁膜症性心房細動、心房粗動、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｌｉｔｉｓ  ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ）、ヘパリン誘発血小板減少症に関連する血栓性疾患、体外循環に関連する血栓性合併症、器具使用に関連する血栓性合併症、人工器官の取り付けに関連する血栓性合併症、血栓溶解療法または経皮的経管的冠動脈形成術のいずれかに起因する閉塞性冠動脈血栓形成、静脈脈管構造における血栓形成、播種性血管内凝固障害、広範囲の臓器不全、出血性卒中、腎臓透析、血液酸素添加、および心臓カテーテル留置もたらす、微小血管全体で起こる致命的な血栓の形成を引き起こす凝固因子の急速な消費および全身性の凝固がある状態を含むがこれに限らない。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、本明細書中で提供される多形は、以下のものにおいて有用である：
・心房細動患者における脳卒中の予防（心房細動における脳卒中の予防（Ｓｔｒｏｋｅ
Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｔｒｉａｌ  Ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）（ＳＰＡＦ））；
・急性の医学的に病気の患者などの、医学的に病気の患者における血栓症の予防；
・深部静脈血栓症の予防および処置；
・股関節部または膝手術を有する患者における血栓症の予防および処置；
・急性冠症候群患者における動脈血栓症の予防；および／または
・以前の事象（例えば心筋梗塞または脳卒中事象を含むがこれに限らない）を有する患
者における、急性冠症候群、心筋梗塞、脳卒中、または他の血栓性事象の２次予防。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、その状態は、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、静脈血栓症、深部静脈血栓症、急性冠症候群、および心筋梗塞から成る群から選択される。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、その方法は、血栓塞栓性脳卒中、虚血性または出血性脳卒中、全身性塞栓症、非弁膜症性心房細動、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）の処置、心房細動における脳卒中の予防（ＳＰＡＦ）、膝または股関節部手術におけるＶＴＥの予防、急性の医学的に病気の患者におけるＶＴＥの予防、および急性冠症候群（ＡＣＳ）における２次予防において有用である。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、本明細書中で提供される多形は、心房細動患者における脳卒中の予防；医学的に病気の患者における血栓症の予防；深部静脈血栓症の予防および処置；急性冠症候群患者における動脈血栓症の予防；および／または以前の事象を有する患者における心筋梗塞、脳卒中、または他の血栓性事象の２次予防において有用である。
【０１１４】
本明細書中で提供される多形をまた、保存全血の凝固を予防するための、および試験または保存のための他の生物学的サンプルにおける凝固を予防するためなどの、血液凝固の阻害が必要な場合はいつでも使用し得る。従って、本明細書中で提供される結晶形態を、保存全血、および血漿凝固因子を含む、または含むと疑われる、および例えばその哺乳類の血液を、血管移植、ステント、整形外科の人工器官、心臓人工器官、および体外循環システムから成る群から選択される物質と接触させる場合、血液凝固を阻害することが望まれる、あらゆる媒体に加え得る、または接触させ得る。
【０１１５】
ヒト処置のために有用であることに加えて、これらの多形はまた、哺乳類、げっ歯類等を含む、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル、および家畜の獣医学的処置のために有用であることが企図される。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、およびネコを含む。
【０１１６】
Ｂ．併用療法
本明細書中で提供される結晶形態をまた、他の治療薬または診断薬と組み合わせて使用し得る。ある好ましい実施態様において、本明細書中で提供される結晶形態を、血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワルファリンを含む、抗凝固薬、血栓溶解剤、または他の抗血栓薬のような、一般的に許容される医療行為によって、典型的にこれらの状態のために処方される他の化合物と共に共投与し得る。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、本明細書中で提供される結晶形態を、トロンビン阻害剤、血栓溶解剤、抗不整脈薬、コレステロールまたはトリグリセリド薬、またはその組み合わせから成る群から選択される２番目の治療薬と共投与する。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンビン受容体アンタゴニスト、およびｐセレクチンの阻害剤から成る群から選択する。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬を、アブシキマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アセチルサリチル酸、カングレロール、チカグレロール、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、ジピリダモール、アグレノックス、ＳＣＨ５３０３４８、ＰＳＩ−６９７、イフェトロバン、シロスタゾール、イスボグレル、フレグレラー
ト、ラマトロバン、リドグレル、テルボグレル、ＳｅｒｖｉｅｒＳ１８８８６およびオザグレルから成る群から選択する。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬は、エプチフィバチドまたはクロピドグレルである。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬は、血小板ＡＤＰ受容体阻害剤である。いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬は、Ｐ２Ｙ１２の特異的アンタゴニストである。いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬は、Ｎ−［（５−クロロチオフェン−２−イル）スルホニル］−Ｎ’−｛４−［６−フルオロ−７−（メチルアミノ）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル］フェニル｝ウレアまたは［４−（６−フルオロ−７−メチルアミノ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−フェニル］−５−クロロ−チオフェン−２−イル−スルホニルウレアの名称を有し、そして以下の式：
【０１２２】
【化８】
2018024709.tif 000016
である、エリノグレルまたは薬学的に許容可能なその塩、例えばカリウム塩またはナトリウム塩である。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬を、トロンビン、第ＩＸａ因子、第ＸＩａ因子、第ＸＩＩａ因子または第ＶＩＩａ因子の特異的阻害剤、合成五糖類、低分子量ヘパリン、抗組織因子抗体、およびその組み合わせから成る群から選択する。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、その二番目の治療薬は、注射用抗凝固薬である。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、その二番目の治療薬を、ビバリルジン、ダビガトラン、アルガトロバン、レピルジン、ワルファリン、およびフェノクマロール（ｐｈｅｎｏｃｏｕｍａｒｏｌ）から成る群から選択する。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、その二番目の治療薬を、フォンダパリヌクス、ダナパロイド、エノキサパリン、ダルテパリン、および未分画ヘパリンから成る群から選択する。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、その二番目の治療薬を、非ステロイド性抗炎症薬、腫瘍壊死因子アンタゴニスト、インターロイキン１受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、および関節リウマチ薬から成る群から選択する。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬を、アセチルサリチル酸、ピロキシカム、インドメタシン、メサラミン、スルファサラジン、メトトレキサート、レフルノミド、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｂａｂ）、およびアナキンラから成る群から選択する。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、その２番目の治療薬を、利尿薬、ベータ遮断薬、アンジ
オテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン２受容体アンタゴニスト、およびカルシウムチャネル遮断薬から成る群から選択する。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、上記治療薬の少なくとも１つを、治療量以下の用量で投与する。いくつかの実施態様において、両方の治療薬を、治療量以下の用量で投与する。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、その２つの治療薬を、同時にまたは逐次的に投与する。
【０１３２】
本明細書中で提供される結晶形態は、成功した血栓溶解療法後の再閉塞を予防するように、および／または再灌流までの時間を低減するように、相乗的な様式で作用し得る。その結晶形態はまた、使用する血栓溶解剤の用量の低減を可能にし得、そして従って潜在的な出血性副作用を最低限にし得る。本明細書中で提供される多形を、インビボで、通常霊長類、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、およびマウスなどの哺乳類において、またはインビトロで使用し得る。米国特許出願公開第２００８／０２５４０３６号および米国特許出願公開第２００８／０２７９８４５号は、ベトリキサバンを含む併用療法およびその方法を記載し、それらはその全体として本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【０１３３】
Ｃ．化合物の調製
ベトリキサバンおよびそのマレイン酸塩を調製するための代表的な方法が、米国特許第６，８４４，３６７Ｂ１号、実施例２６６を参照のこと、米国特許第７，５９８，２７６Ｂ２号、米国特許出願公開ＵＳ２０１０／０１９７９２９および「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」というタイトルであり、そして２０１０年１２月１５日に出願された、米国特許出願第１２／９６９，３７１号において開示されており、それらは全て本明細書により参考文献に組み込まれる。
【０１３４】
別の局面において、以下の化合物Ｃ：
【０１３５】
【化９】
2018024709.tif 000017
を、ジメチルアミドリチウム（ＬｉＮ（ＣＨ３）２）と、そのジメチルアミドリチウムを約８℃および約１２℃の間の温度で、３時間以上の期間にわたり加える反応条件下で反応させる工程を含む、ベトリキサバンを調製する方法が提供される。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、そのジメチルアミドリチウムを、ジメチルアミン（ＮＨ（ＣＨ３）２）およびヘキシルリチウム（ＬｉＣ６Ｈ１３）を反応させることによって調製し、ここでそのジメチルアミンの量は、ヘキシルリチウムの１当量未満であり、そして必要に応じて化合物Ｃの５当量未満であり、ヘキシルリチウムの量は、化合物Ｃの４．５当量超である。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、ジメチルアミンは、化合物Ｃの４．５当量から４．９当
量、例えば約４．７当量である。いくつかの実施態様において、ヘキシルリチウムは、化合物Ｃの５当量から５．１当量、例えば約５．０５当量である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、その方法は、約９９％より高い純度を有するベトリキサバンを提供する。
【実施例】
【０１３９】
本実施例における材料は一般的に公知であり、それらを従来の方法によって調製し得る、またはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）などの市販の供給業者から入手可能であり得る。他のものを、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１巻〜第１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１巻〜第５巻および増刊（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１巻〜第４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１）、およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）などの、標準的な参照テキストにおいて記載されている手順、またはその明らかな改変手順によって調製し得る。
【０１４０】
別段記載がなければ、本明細書全体を通して使用する略語は、以下の意味を有する：
Å  ＝  オングストローム
Ａ％  ＝  全パーセント領域
ａｑ．＝  水性
ＡＵＣ  ＝  曲線下面積
ｃｍ  ＝  センチメートル
ｃｔｓ  ＝  カウント
ｄ  ＝  二重線
ＤＭＦ  ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ＝  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ  ＝  示差走査熱量測定
ＥＤＴＡ  ＝  エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ．    当量
ＥｔＯＨ  ＝  エタノール
ＦＷＨＭ  ＝  半波高全幅値
ｇ  ＝  グラム
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ  ＝  時間
Ｈｚ  ＝  ヘルツ
ＩＰＡ  ＝  イソプロピルアルコール
ＩＲ  ＝  赤外
Ｊ  ＝  結合定数
ＫＢｒ  ＝  臭化カリウム
ｋｇ  ＝  キログラム
ｋＶ  ＝  キロボルト（ｋｉｌｌｉｖｏｌｔ）
Ｌ  ＝  リットル
ＬＯＤ  ＝  検出限界
Ｍ  ＝  モル濃度
ｍ  ＝  多重線
ｍＡ  ＝  ミリアンペア
Ｍｅ  ＝  メチル
ＭｅＯ  ＝  メトキシ
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ｍｇ  ＝  ミリグラム
ｍｉｎ．＝  分
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ｍｍ  ＝  ミリメートル
ＭＴＢＥ  ＝  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ  ＝  規定
ｎＭ  ＝  ナノモル濃度
ＮＭＲ  ＝  核磁気共鳴
ＲＨ  ＝  相対湿度
ｓ  ＝  一重線
ＴＤＳ  ＝  全溶解固体
ＴＧＡ  ＝  熱重量分析
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ  ＝  体積／体積
ｗｔ％  ＝  重量パーセント
ｗ／ｗ  ＝  重量／重量
ｗ／ｖ  ＝  重量／体積
μＭ  ＝  マイクロモル濃度
°２θ  ＝  度２シータ
℃  ＝  摂氏度。
【０１４１】
実施例１：フォームＩＩの調製
フォームＩＩは、以下の手順を用いた２つの実験において、フォームＩの調製の間に予想外に形成された：エタノール／水（３．９：１ｖ／ｖ）中におけるベトリキサバンとマレイン酸（ベトリキサバンの２．０ｅｑ．）の反応によって、マレイン酸塩を調製した。得られたマレイン酸塩の溶液をろ過し、そして最終の体積がｖ／ｗの重量の５．７倍になるまで、減圧下で濃縮した。次いで水（２×ｖ／ｗ）を加え、そしてその混合物を、最終の体積が５．７ｖ／ｗになるまで再び濃縮した。水を加え、そして最終の体積が５．７ｖ／ｗになるまで濃縮する手順を、混合物中のエタノールの含有量およびマレイン酸塩の含有量の間のモル比が６以下になるまで行った。そのマレイン酸塩は、エタノールの除去の間に結晶化した。マレイン酸塩の懸濁液の温度を、１９℃／２５℃まで冷却し、そしてこの温度範囲で２時間以上撹拌した。そのマレイン酸塩をろ過によって単離し、水で洗浄し、そしてＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって水の含有量が０．５％ｗ／ｗ以下になるまで、４０℃の最高温度で、減圧下で乾燥した。
【０１４２】
実験１：秤量４．０ｇ、モル収率９２．３％、純度９８．９％、淡黄色、ＤＳＣで検出された吸熱のＴ開始２１６．２８℃。
【０１４３】
実験２：秤量５．０ｇ、モル収率８９．６％、純度９８．８％、オフホワイト、ＤＳＣで検出された吸熱のＴ開始１９６．９８℃。
【０１４４】
実験１および２から得られたフォームＩＩのＸ線回折パターンを、図２に示す。フォームＩＩの赤外スペクトルを、図５Ａに示す。
【０１４５】
【化１０】
2018024709.tif 000018
実施例２：フォームＩＩの調製
１．９８ｇのマレイン酸トリキサバンフォームＩを、２４ｍＬのエタノール／水（体積で２５／７５のエタノール／水）に加え、そしてそれが溶解するまで５８℃に加熱した。フォームＩＩをシードとして加え、そしてその混合物を、１６時間にわたり５８℃から０℃まで冷却してフォームＩＩを形成させた。
【０１４６】
物理的性質を、下記の表および本明細書中の他の場所で提供する
【０１４７】
【表４】
2018024709.tif 000019
上記で調製した多形は、白色のブレード形であった。単結晶Ｘ線回折を用いて決定したＸ線回折パターンを、図３で提供し、そして表１における近似のピークによって特徴付けられる。
【０１４８】
実施例３：分析方法
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折パターン（図３）を、以下のパラメーターを用いて得た：スキャン範囲（°）：２〜４０；ステップサイズ（°）：０．０１６７１；スキャンスピード（ｏ／ｓ）：０．２３８７；分析の全時間（ｍｉｎ：ｓ）：２：５１。
【０１４９】
粉末Ｘ線回折パターンをまた、ＣｕＫα照射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θ角度計、自動発散スリットおよび受光スリット、黒鉛２次モノクロメーター、およびシンチレーションカウンターを用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計で収集し得る。その装置を、認証されたＣｏｒｕｎｄｕｍ標準物質（ＮＩＳＴ  １９７６）を用いて性能チェックする。
【０１５０】
環境条件下で操作するサンプルを、粉末を用いて平板標本として調製し得る。約３５ｍｇのサンプルを、光沢のある（ｐｏｌｉｓｈｅｄ）ゼロ−バックグラウンド（５１０）シリコンウエハに刻んだ空洞（ｃａｖｉｔｙ）に、徐々に詰める。そのサンプルを、分析の間それ自体の平面で回転させる。
【０１５１】
Ｋα２成分を、ＥＶＡ（評価ソフトウェア）を用いてストリップした後、回折データを、ＣｕＫα１（λ＝１．５４０６Å）を用いて報告し得、その粉末パターンを、ＷＩＮ−ＩＮＤＥＸを用いてＩＴＯ法によってインデックス化し（ｉｎｄｅｘｅｄ）得、そして生の格子定数を、ＷＩＮ−ＭＥＴＲＩＣを用いて精密化し得る。
【０１５２】
単結晶Ｘ線回折
Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．、ＵＫによるＯｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ冷却デバイスを備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡによる１Ｋ  ＳＭＡＲＴ  ＣＣＤ回折計でデータを収集し得る。ＳＨＥＬＸＳまたはＳＨＥＬＸＤプログラムのいずれかを用いて構造を解き、そしてＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  ＳＨＥＬＸＴＬスートの一部としてＳＨＥＬＸＬプログラムによって精密化し得る。他に述べなければ、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、そしてライディング（ｒｉｄｉｎｇ）等方性変位パラメーターによって精密化することを可能にする。ヘテロ原子に結合した水素原子は、異なるフーリエ合成で位置決めされ、そして等方性変位パラメーターによって自由に精密化することが可能である。
【０１５３】
結晶データ
Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ冷却装置を備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ回折計において実験を行い得る。構造を、通常ＳＩＲ−９７またはＳＨＥＬＸＳ−９７のいずれかによって解き、そしてＳＨＥＬＸＬ−９７によって精密化する。水素原子を幾何学的に置き、そして等方性変位パラメーターによって精密化を可能にし得る。
【０１５４】
光学顕微鏡法
サンプルを、ガラススライド上で、鉱物油中に分散させ、カバーグラスで覆い、そして１０倍の倍率で、交差偏光子（ｃｒｏｓｓ−ｐｏｌａｒｉｚｅｒ）下で観察して、光学顕微鏡写真、図１を得た。
【０１５５】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定曲線（図６）を、オープンなアルミニウムパンにおいて、１０℃／分の加熱速度で、窒素流のもとで得た。図６は、Ｔ開始＝２１２℃、Ｔピーク＝２１３℃、およびΔＨ＝９１Ｊ／ｇの１つの吸熱を示す。サンプルは、融解した後分解した。
【０１５６】
ＤＳＣデータをまた、５０ポジションオートサンプラー（５０  ｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ）を備えた、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡによるＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ１０００において収集し得る。エネルギーおよび温度較正基準はインジウムであった。サンプルを、２５および３５０℃の間で１０℃／分の速度で加熱する。３０ｍＬ／分における窒素のパージを、サンプルに対して維持する。他に述べなければ、１および３ｍｇの間のサンプルを使用し、そして全てのサンプルを密封したアルミニウムパンに圧着する。
【０１５７】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析曲線（図７）を、１０℃／分の加熱速度で、窒素流の下で得た。
【０１５８】
ＴＧＡデータを、Ｎｉｃｋｅｌ／Ａｌｕｍｅｌで較正し、そして１０℃／分のスキャン速度で行うＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ５００ＴＧＡにおいて収集し得る。６０ｍＬ／分の窒素パージを、サンプルに対して維持する。典型的に、１０〜２０ｍｇのサンプルを、風袋を予め計ったプラチナるつぼ中に入れた。
【０１５９】
吸湿性蒸気収着
吸湿性蒸気収着分析を、４０℃での乾燥工程を含め、５％ＲＨの工程について２５℃の等温で行った。吸着を、５％ＲＨから９５％ＲＨまで行い、そして脱着を９５％ＲＨから５％ＲＨまで行った。図１５に示すように、フォームＩＩは、９５％ＲＨまでで１％の水の獲得を示した。上記’２７６特許の多形は、９５％ＲＨまでで０．０７％の水の獲得を示した。
【０１６０】
ＬｏｇＰの決定
３つの比のオクタノール（Ｏｃｔａｎｏｌ）：ＩＳＡ水を使用して、Ｓｉｒｉｕｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｌｔｄ．、ＵＫによるＳｉｒｉｕｓ  Ｇ１ｐＫａ装置での電位差滴定によってこれを行い、ＬｏｇＰ値、ＬｏｇＰイオン値、およびＬｏｇＤ値を生成し得る。そのデータを、Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  Ｐｒｏソフトウェアバージョン１．０を用いて精密化し得る。ＬｏｇＰの予測を、ＡＣＤ  Ｖｅｒ．８．０８およびＳｙｒａｃｕｓｅ  ＫＮＯＷＷＩＮ  Ｖｅｒ．１．６７ソフトウェアを用いて行い得る。
【０１６１】
溶解度
サンプルを、２５℃で２４時間、溶媒中でスラリーにした。固体をＸＲＰＤによってチェックし、そして液体をＨＰＬＣによる定量化に供した。結果は下記の表にあるものである。
【０１６２】
【表５】
2018024709.tif 000020
溶解度をまた、０．２５ｍＬの溶媒（水）中に十分な塩を懸濁させて測定することによって、≧１０ｍｇ／ｍＬの最高最終濃度のその塩の親の遊離形態の塩を得ることができる。その懸濁液を、２５℃で２４時間平衡化し、続いてｐＨチェックおよびガラス繊維のＣ９６穴プレートを通してろ過する。次いでろ液を１０１倍に希釈する。約０．１ｍｇ／ｍＬでＤＭＳＯに溶解した標準物質を参照して、ＨＰＬＣによって定量する。異なる体積の標準物質、希釈および未希釈の試験品を注入する。標準物質の注入におけるピーク最大値と同じ保持時間で見出されるピーク面積の積分によって溶解度を計算する。フィルタープレートに十分な固体が存在するなら、相変化、水和物形成、アモルファス化、結晶化等に関してＸＲＰＤをチェックし得る。
【０１６３】
ｐＫａの決定
Ｄ−ＰＡＳアタッチメントを有するＳｉｒｉｕｓ  ＧｌｐＫａ装置においてこれを行い
得る。水溶液においてＵＶによって、および２５℃のメタノールおよび水混合物において電位差測定によって、測定を行い得る。滴定の媒体は、イオン強度を０．１５Ｍ  ＫＣｌで調整する。メタノールおよび水の混合物において見出された値を、Ｙａｓｕｄａ−Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙ外挿によって０％の共溶媒に対して補正する。そのデータを、Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  Ｐｒｏソフトウェアバージョン１．０を用いて精密化し得る。ｐＫａ値の予測を、ＡＣＤ  ｐＫａ予測ソフトウェアＶｅｒ．８．０８を用いて行い得る。
【０１６４】
Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ法による水分の決定
Ｈｙｄｒａｎａｌ  Ｃｏｕｌｏｍａｔ  ＡＧ試薬およびアルゴン（Ａｒｇｏｎ）パージを用いて、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｃ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡのＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＬ３９  Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒで、水分含有量を測定し得る。サンプルを、水の侵入を防ぐスバシール（ｓｕｂａｓｅａｌ）に連結したプラチナＴＧＡパン上に配分したた固体として容器に導入する。１回の滴定あたり約１０ｍｇのサンプルを使用し得、そして各分析を２組行う。
【０１６５】
マレイン酸ベトリキサバンフォームＩおよびフォームＩＩの選択された特徴
【０１６６】
【表６】
2018024709.tif 000021
実施例４
フォームＩＩのＸ線結晶学的分析を、熱運動および動的無秩序置換を制限するために、および回折の測定を改善するために、１００Ｋで行った。ＣｕＫα照射を用いて、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＣＣＤ回折計においてデータを収集し、そして０．８４Å−１の分解能まで積分し、それは２９６８４の測定した反射から、９３３８の独特の反射を生じた。
【０１６７】
直接法を用いてその構造を解いた。その精密化モデルは、異方性に精密化された全ての非Ｈ原子、およびその計算された位置におけるＨ原子を有し、以下の一致統計量（ａｇｒｅｅｍｅｎｔ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）：７２３の変数および８０４４の反射に関してＲ１＝３．５％、および９３３８の全ての反射を用いてｗＲ２＝９．５％を有する。単位セルは、２つの独立した塩ペアを含み、ここでイミンＮはプロトン化され、そしてマレイン酸対イオンとイオン性Ｈ結合を形成する。透視図を図１１に提供する。精密化は良好なレベルで（Ｒ＝３．４７％）完全であり、そして分子幾何学は異常な量を示さない。
【０１６８】
単位セルは、ベトリキサバンおよびマレイン酸の２つの独立した塩ペアを含む。イミンＮ（Ｎ２）はプロトン化され、そしてマレアート部分とイオン性Ｈ結合を形成する（２．８４°Ａ）。この結合に加えて、格子全体にわたる複雑なネットワークを生じる、多くの他の水素結合相互作用が存在する。その結晶は、水和物ではないようである。
【０１６９】
１００Ｋおよび２７３Ｋにおけるセルパラメーターは：
【０１７０】
【化１１】
2018024709.tif 000022
１００Ｋにおいて：
【０１７１】
【化１２】
2018024709.tif 000023
実施例５
半水和物の構造を、単離した結晶における単結晶Ｘ線結晶学によって決定した。選択した結晶は、以下の手順によって調製したバルクサンプルを代表していた：フォームＩＩ材料を、水およびエタノールの９：１混合物で、完全に２．５ｍｇ／ｍＬの溶液にして、そして３０分間５０℃に穏やかに加熱した。次いでその溶液を暖かいうちに０．４５ミクロンのシリンジフィルターを通して（ｔｈｏｕｇｈ）ろ過し、そして２週間かけてゆっくりと蒸発させた。結晶を母液から分離し、そして環境乾燥（ａｍｂｉｅｎｔ  ｄｒｙｉｎｇ）に際して起り得る水の減損を避けるために、迅速に分析のための装置に移した。
【０１７２】
１００Ｋにおける結晶データ
【０１７３】
【化１３】
2018024709.tif 000024
モリブデンＫα照射を用いて、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ＣＣＤ回折計においてデータを収集し、そして０．７８Å−１の分解能まで積分し、それは２３４１１の測定した反射から１１７８８の独特の反射を生じた。
【０１７４】
直接法を用いてその構造を解いた。その精密化モデルは、異方性に精密化された全ての非Ｈ原子、およびその計算された位置におけるＨ原子を有し、以下の一致統計量：７３８の変数および７７１１の反射に関してＲ１＝４．０％、および全ての１１７８８の反射を用いてｗＲ２＝８．２％を有する。その化合物は、結晶学的な非対称的な単位に、２つの独立した塩ペアの分子の半水和物として結晶化した。２つの陽イオンは、約１００°のＮ１――Ｃ１１結合のまわりのの実質的な回転から生じる、異なる全体的なコンフォメーションを有する。結晶学的な座標から計算した透視図を、図１６に示す。
【０１７５】
実施例６
６０℃の純水中において生成した湿潤水和物形態を用いて、ＲＨ  ＸＲＰＤ研究を開始した。ＲＨ研究を、９５％ＲＨから始めて５％ＲＨまで、次いで９５％ＲＨまで戻して行った。ＸＲＰＤは、サンプルの高い水分含有量のために、いかなる反射も記録しなかったので、９５％から５５％ＲＨまでＸＲＰＤを分析できなかった。
【０１７６】
結果は、２シータ＝５におけるピークの左側に、さらなるピークが形成し始めていること、およびＲＨが増加するにつれてそのピークは２シータ＝２へ戻っていくことを示す。このピークは、低い回折角度の干渉によって、８５〜９５％ＲＨにおいてはマスクされている（参照図１７）。図１８において明らかなように、ＸＲＰＤスペクトルの他の領域において、さらなるピーク変化が観察される。
【０１７７】
本明細書中で提供される多形を特徴付けるために使用し得る他の分析方法が、一般的に当該分野で公知である。
【０１７８】
実施例７
ベトリキサバン遊離塩基を、４５〜６０℃で、マレイン酸（０．９９ｅｑ．−１．１０ｅｑ．）と共にエタノール／水（３５：６５ｖ／ｖ）に溶解し、物質（ｐｈｙｓｉｃａｌ
ｍａｔｔｅｒ）を除去するためにろ過し、次いで４５〜５０℃に冷却する。フォームＩＩマレイン酸塩のシード結晶を加え（０．０１−０．０５ｅｑ．）、そしてその懸濁液を熟成させ、そして＜３０℃に冷却する。懸濁液中の結晶を、湿式粉砕してサイズを低下させ、４０〜４５℃に加熱し、そして＜２５℃に再び冷却する。フォームＩＩをろ過によって単離し、水で洗浄し、そしてＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（「ＫＦ」）技術により水の含有量が０．５％ｗ／ｗ以下になるまで、４０℃の最高温度で、減圧下で乾燥する。
【０１７９】
材料：
【０１８０】
【表７】
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粗製のベトリキサバン遊離塩基（３００ｋｇ）およびマレイン酸（７８ｋｇ）を容器に充填する。エタノール（１２６７Ｌ）および水（２５０６Ｌ）を加え（３５／６５ｖ／ｖ
ＥｔＯＨ／水の溶媒比）、そしてその混合物を５５℃に加熱して、完全に溶解する。不溶性の不純物のために、その混合物はわずかに濁ったままであり得る（ａｎｙ  ｒｅｍａｉｎ）。
【０１８１】
環化不純物が、高い温度でゆっくりと形成され、それはもし熟成時間が延長されるなら収率を低下させ得る。（５５℃における２４時間の熟成後、約３％の分解）。この不純物は、非常に良好に排除される（ｒｅｊｅｃｔｅｄ）ので、純度の心配は最小限である（５５℃で３日間の熟成でさえ、環化分解物は依然として完全に排除される）。
【０１８２】
この溶液を５５℃でろ過して、不溶性の不純物を除去する。ライン／フィルターフラッ
シュの組み合わせの後（１８９Ｌの３５／６５ＥｔＯＨ／水）、次いでその溶液を４８℃（範囲：４７〜４９℃）に冷却する。フォームＩＩシードを加えて（６ｋｇ、２ｗｔ％；固体またはスラリーとして加え得る）結晶化をもたらし、そしてそのバッチを３０分熟成し、次いで１０時間かけて直線的に２０℃まで冷却する。ＥｔＯＨ／水中のシードスラリーを使用するなら（例えば別の結晶化バッチ由来の９０ｇ／Ｌのスラリー）、そのバッチを溶解するために充填したＥｔＯＨおよび水を、シードスラリー中の溶媒と同じ量だけ低減し得る。そのバッチを湿式ミルで粉砕し（ＩＫＡ（登録商標）（Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）湿式ミル、ＩＫＡ（登録商標）ディスパージョンミル、または同様のものによって、約１０〜３０のターンオーバー）、そして次いで４３℃（範囲：４２〜４４℃）に加熱することによってアニールし、４３℃で１時間熟成し、次いで５℃／ｈｒで０℃まで直線的に冷却する（約９時間）。固体をろ過し、そして１０〜２０℃の水（７５０Ｌ）で洗浄し、そしてＫＦ＜０．５％まで４０℃未満で乾燥する。
【０１８３】
母液中のベトリキサバンの濃度は、約２〜４ｇ／Ｌである。洗浄液中のベトリキサバンの濃度は、約２ｇ／Ｌである。収率は、約９０〜９５％である。
【０１８４】
シードポイント温度は、９０ｇ／ＬのフォームＩの飽和温度より上である（約４７℃で飽和する）。もしより低いシード温度を使用するなら、フォームＩが生成しないことを確実にするために注意しなければならない。
【０１８５】
わずかな収率の改善のために、ろ過温度を、−１０℃まで低下させ得る（母液の喪失が約１．４ｇ／Ｌまで低減されることが予測される）。
【０１８６】
粒子はもろく、そして好ましくは乾燥を可能なら最小限の振動で行う。
【０１８７】
形態のバリエーションが観察された；形態を標準化するために、必要ならアニールサイクルを繰り返し得る。
【０１８８】
実施例８．ベトリキサバンの調製
工程１：
【０１８９】
【化１４】
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２−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−ベンズアミド（化合物Ａ）を、１９℃から２５℃で、ピリジン（０．４ｅｑ．）の存在下で、テトラヒドロフラン中の４−シアノベンゾイルクロリド（化合物Ｂ、１．１ｅｑ．）と反応させる。化合物Ａおよび化合物Ｂはどちらも、市販で入手可能である、または例えば、どちらもその全体として本明細書中で参考文献に組み込まれる、米国特許第７，５９８，２７６号、米国特許出願公開ＵＳ２０１０／０１９７９２９に記載されるような、公知のプロセスによって調製し得る。
【０１９０】
その懸濁液をろ過し、そしてろ過ケーキをエタノールで洗浄する。得た固体を、４０℃で、減圧下で乾燥して、化合物Ｃ、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−
シアノベンゾイルアミノ）−５−メトキシベンズアミド塩酸塩を得る（工程内管理：ＨＰＬＣ分析−規格が２％未満の化合物Ａ）。
【０１９１】
工程２：
【０１９２】
【化１５】
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温度を８℃および１２℃の間に維持しながら、２Ｍジメチルアミン（化合物Ｃの４．７ｅｑ．）のテトラヒドロフラン溶液に、ヘキシルリチウム（化合物Ｃの５．０５ｅｑ．）の２．３Ｍヘキサン溶液を、少なくとも３時間かけてゆっくりと加える。温度を−８℃および−１２℃の間に維持しながら、この溶液を、化合物Ｃのテトラヒドロフラン溶液に加える。ＨＰＬＣによって反応の終了を確認した後（化合物Ｃが１％未満のＡＵＣ）、その溶液の温度を−８℃および３℃の間に調整する。その反応混合物を、水性重炭酸ナトリウムの冷溶液（−８℃および３℃の間）および炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと加え、そして少なくとも３時間撹拌し、温度を１９℃および２５℃の間に維持する。得られた固体をろ過し、そして減圧下で乾燥して、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルバミミドイル（ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ））−ベンゾイルアミノ］−５−メトキシ−ベンズアミド（ベトリキサバン）を、淡黄色の固体として得る（工程内管理：ＨＰＬＣ分析−規格が１％未満の化合物Ｃ）。
【０１９３】
実施例９．ベトリキサバンマレイン酸塩の調製
単離したベトリキサバン遊離塩基を、エタノール／水（３．９：１ｖ／ｖ）に溶解し、マレイン酸（２ｅｑ．）で処理し、そして２２℃で少なくとも１時間撹拌する。その溶液をろ過し、そして５．７×ｖ／ｗの最終の体積の低下が達成されるまで、減圧下で濃縮する。次いで水（２×ｖ／ｗ）を加え、そしてその混合物を、５．７×ｖ／ｗの最終の体積の低下が達成されるまで濃縮し、混合物中のエタノールの含有量およびベトリキサバンマレイン酸塩の含有量の間のモル比が６以下になるまで続ける。ベトリキサバンマレイン酸塩の懸濁液の温度を、１９℃〜２５℃に冷却し、そして少なくとも２時間撹拌する。ベトリキサバンマレイン酸塩を、ろ過によって単離し、水で洗浄し、そして水の含有量が、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって０．５％ｗ／ｗ以下になるまで、４０℃の最高温度で、減圧下で乾燥して、フォームＩを得る。工程内管理：ＧＣおよびＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法によるベトリキサバンマレイン酸塩中のエタノールのモル比が６未満、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法による水含有量が０．５％ｗ／ｗ以下。
【０１９４】
実施例１０．ベトリキサバンマレイン酸塩のフォームＩＩへの再結晶
フォームＩマレイン酸塩を、エタノール／水（３５：６５ｖ／ｖ）に４５〜６０℃で溶解し、次いで４５〜５０℃に冷却する。フォームＩＩマレイン酸塩のシード結晶を加え（０．０５ｅｑ．）、そしてその懸濁液を熟成および３０℃未満に冷却する。懸濁液中の結晶を、湿式ミルで粉砕してサイズを低下させ、４０〜４５℃の温度に加熱し、そして２５℃未満に再び冷却する。ベトリキサバンマレイン酸塩をろ過によって単離し、水で洗浄し、そして水の含有量がＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法によって０．５％ｗ／ｗ以下になるま
で、４０℃の最高温度で、減圧下で乾燥する。工程内管理：フォームＩＩマレイン酸塩シード；０．０１〜０．０５ｅｑ．、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ法による水含有量が０．５％ｗ／ｗ以下。
【０１９５】
実施例１１．ベトリキサバン遊離塩基の調製
【０１９６】
【化１６】
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化合物Ｂ’（２．０ｇ）、化合物Ａ’（１．９８ｇ）、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを、１００ｍｌの丸底フラスコに加え、そして簡単に撹拌してほとんどの固体を溶解した。次いで濃ＨＣｌ（３６マイクロリットル）を加えた。この薄いスラリーに、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）（全部で１．８ｇ）を、それぞれ０．６ｇに３分割して、２０分間隔で加えた。その反応混合物を、完全な反応のために１．５時間撹拌した。化合物Ａ’およびＢ’を、その全体として本明細書により参考文献に組み込まれる、２０１０年１２月１６日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  Ｆａｃｏｒ  Ｘａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」というタイトルの、米国特許出願番号第１２／９６９，３７１号において記載された方法によって調製し得る。
【０１９７】
この反応混合物に、１０ｍＬの水中の２．３ｇの炭酸ナトリウム溶液を加え、一方そのバッチの温度を２２〜３０℃に維持するために、そのバッチを水浴で冷却した。次いで１０ｍＬの水を加えた。そのバッチを、２２〜２５℃で３０分間撹拌した。スラリーが形成された後、さらに２０ｍＬの水を加えた。そのバッチを２２℃で１時間撹拌した。そのバッチをろ過し、そして湿潤ケーキ（ｗｅｔ  ｃａｋｅ）を３×５ｍＬの水、次いで５ｍｌのアセトンで洗浄した。そのケーキを、漏斗上で吸引によって乾燥させた。乾燥ケーキの重量は、２．９５〜２．９２ｇであり、それは粗製のベトリキサバンである。得られた粗製のベトリキサバンを精製するために、１．０ｇの粗製固体を、４ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと混合し、そして７０℃に３０分間加熱し、次いで８ｍｌのトルエンを加え、そして３０分加熱した。次いでその混合物を１時間かけて２２℃に冷却し、１時間熟成し、次いで０℃に冷却し、０℃で２時間熟成し、ろ過し、２×１ｍｌのトルエンで洗浄した。そのケーキを、漏斗上で吸引によって乾燥させて、０．８８ｇの純粋なベトリキサバンを得た。
【０１９８】
理解を明確にする目的のために、前述のものを、例証および実施例によりいくらか詳細に記載したが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、ある特定の変更および改変を行い得ることを認識する。それに加えて、本明細書中で提供されるそれぞれの参考文献は、各参考文献があたかも個々に参考として組み込まれるのと同じ程度に、その全体として参考として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【外国語明細書】
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