(57)【要約】      （修正有）【課題】口唇用医薬組成物において、口唇に対する付着性が改善された、炭化水素系の油性基剤、特にゲル化炭化水素及び／又はワセリン含む基剤を含有する油性医薬組成物の提供。【解決手段】（Ａ）ゲル化炭化水素及びワセリンから選択される少なくとも一種を含む油性基剤、（Ｂ）口唇炎及び／又は口角炎の治療に有効な薬剤、（Ｃ）油溶性増粘剤又は固形油分、及び（Ｄ）水溶性増粘剤を、含有する口唇用医薬組成物。当該医薬組成物は、更に（Ｅ）色材を含有するのが好ましい。亦、好ましくは（Ｃ）成分が油溶性増粘剤から選択される一種以上であり、特に好ましくはパルミチン酸デキストリンである、組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ゲル化炭化水素及びワセリンから選択される少なくとも一種を含む油性基剤；
（Ｂ）口唇炎及び／又は口角炎の治療に有効な薬剤；
（Ｃ）油溶性増粘剤又は固形油分；及び
（Ｄ）水溶性増粘剤を含有する口唇用医薬組成物。
【請求項２】
前記（Ｃ）成分が、油溶性増粘剤から選択される一種又は二種以上である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記（Ｃ）成分が、パルミチン酸デキストリンである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記（Ａ）油性基剤がゲル化炭化水素を含み、（Ｅ）色材を更に含有する、請求項１から４のいずれか一項に組成物。
【請求項５】
前記（Ｅ）色材が、有機合成色素、天然色素、及び無機顔料からなる群から選択される一種又は二種以上である、請求項４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は口唇用医薬組成物に関する。より詳細には、口唇炎及び口角炎の治療に有効であるのみならず、塗布した際の付着性（密着性）に優れた口唇用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口唇炎は、口唇の乾燥、亀裂、腫脹、浮腫、さらにびらん、落屑、潰瘍を示す疾患状態であり、接触アレルギー、小児が舌でなめるために生ずるもの、日焼けによるもの等の外因性のもの、ビタミンＢ２、Ｂ６の欠乏によるもの等、様々な要因が知られている。口角炎（口角びらん症とも呼ばれる）は、両側の口角に生じた痂皮の付着したびらん、亀裂を伴う疾患であり、病因は口唇炎と同様に様々である。
【０００３】
特許文献１には、Ｄ−メチオニン等のＩＬ−８発現を抑制する成分を配合した経口薬、食品及び皮膚外用剤が紫外線に起因する光口唇炎の治療に有効であることが記載され、特許文献２には、抗真菌剤を配合した医薬組成物が口角炎や亀裂性湿疹の治療に有効であることが記載されている。
【０００４】
一方、口唇などの粘膜を含む皮膚に適用される外用剤として、ワセリンやゲル化炭化水素といった油性基剤を含む油性外用剤は、水性製剤に比較して創傷保護機能が高いことが示唆され（特許文献３、段落０００４）、特許文献３においては、油性基剤にカチオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤を所定量配合することにより皮膚への刺激性を低減したことが記載されている。また、特許文献４には、炭化水素系油分からなる軟膏基剤に特定構造のアルキレンオキシド誘導体を配合することにより、べたつきやのびといった使用性を改善し、経時安定性を向上させた油性軟膏剤が記載され、保湿、保護効果が向上するために口唇炎、口角炎の予防や治療にも有効であったとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１２−７７０２２号公報
【特許文献２】特開２０１３−６７５８９号公報
【特許文献３】特開２０１５−７４６２７号公報
【特許文献４】特開２００６−１１７５３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来の製剤は口唇に対する付着性（密着性）が不十分であり、すぐに患部から落ちてしまうという課題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は炭化水素系の油性基剤、特にゲル化炭化水素及び／又はワセリン含む基剤を含有する油性医薬組成物（外用剤）において、油溶性増粘剤又は固形油分と、水溶性増粘剤とを組み合わせて配合すると、口唇に対する付着性が良好となり、簡単に患部から落ちにくくなることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（Ａ）ゲル化炭化水素及びワセリンから選択される少なくとも一種を含む油性基剤；
（Ｂ）口唇炎及び／又は口角炎の治療に有効な薬剤；
（Ｃ）油溶性増粘剤又は固形油分；及び
（Ｄ）水溶性増粘剤を含有する口唇用医薬組成物を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の口唇用医薬組成物は、配合された有効成分に基づいて口唇炎及び／又は口角炎を治療、緩和及び予防できるのみならず、油溶性増粘剤又は固形油分及び水溶性増粘剤を配合することによって口唇への付着性に優れ簡単に患部から落ちることがない。
さらに、特に油性基剤としてゲル化炭化水素を用いた場合、配合した色材が優れた発色性及びツヤ感を発揮するためメーキャップ効果にも優れ、さらには口唇炎又は口角炎による口唇の外観変化を隠蔽する効果もある。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
上記の通り、本発明の口唇用医薬組成物は、（Ａ）ゲル化炭化水素及びワセリンから選択される少なくとも一種を含む油性基剤； （Ｂ）口唇炎及び／又は口角炎の治療に有効な薬剤；（Ｃ）油溶性増粘剤又は固形油分；及び（Ｄ）水溶性増粘剤を含有する。以下、各成分について説明する。
【００１１】
本発明における（Ａ）油性基剤は、ゲル化炭化水素及びワセリンの何れか一方又は両方含んでいる。
本発明におけるゲル化炭化水素としては、医薬品添加物規格の「ゲル化炭化水素」に適合するもの、流動パラフィンをポリエチレンでゲル化したゲル化炭化水素を好適に使用することができる。
【００１２】
具体例としては、流動パラフィン１００重量部をポリエチレン５〜１０重量部でゲル化したゲル化炭化水素が挙げられる。
【００１３】
ゲル化炭化水素としては市販品を用いてもよく、例示すれば、「プラスチベース（登録商標）」（ブリストル・マイヤーズスクイブ株式会社製）、「ハイコールジェル（商品名）」（カネダ株式会社製）、ポロイド（丸石製薬株式会社製）等が挙げられる。
【００１４】
本発明におけるワセリンとしては、日本薬局方又はそれに準ずる規格の「ワセリン」「白色ワセリン」又は「黄色ワセリン」に適合するものから選択するのが好ましいが、規格に適合しないワセリンを使用することもできる。
ワセリンとしては市販品を用いてもよく、例示すれば、カルメット・ペンレコ社から販売されている「ウルチマホワイト（白色ワセリン）」、「スノーホワイト（白色ワセリン）」、「アンバー（黄色ワセリン）」等が挙げられる。
【００１５】
（Ａ）油性基剤は、前記ゲル化炭化水素及び／又はワセリンに加えて他の油性成分を含んでいてもよい。他の油性成分としては、医薬品又は医薬部外品に配合可能な油性成分であって、常温（２５℃）において流動性を有する油分又は半固形油分から選択される。ここで、「常温（２５℃）において流動性を有する油分」とは、一般的な粘度計で粘度が測定可能な流動性を有する油分を意味し、常温で固形又は一般的な粘度計で粘度が測定不能な硬度を有する油分（本明細書では「固形油分」と称する）とは区別される。
【００１６】
具体例を挙げれば、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、トリイソオクタン酸グリセリン、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、乳酸エチル、イソパラフィン、パラフィン、２−エチルヘキサン酸セチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ラウリン酸ヘキシル、スクワラン、スクワレン、ラノリン、ユーカリ油、ハッカ油、オリブ油、硬化油、ダイズ油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ペパーミント油、ミンク油、綿実油、ヤシ油、ローズ油、ワセリン、ジメチルポリシロキサン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本発明の医薬組成物における（Ａ）油性基剤の配合量は、組成物全体に対して４０質量％〜９９．９８８質量％、好ましくは５０質量％〜９９．９８８質量％、より好ましくは５０質量％〜９８質量％である。
また、（Ａ）油性基剤においてゲル化炭化水素又はワセリンが占める割合は、ゲル化炭化水素を単独で用いる場合は、３０質量％以上、好ましくは３５質量％以上であり、ワセリンを単独で用いる場合は、４０質量％以上、好ましくは５５質量％以上である。
【００１８】
本発明の医薬組成物における（Ｂ）口唇炎及び／又は口角炎の治療に有効な薬剤（以下、単に「有効成分」とも称する）は、口唇炎及び／又は口角炎の治療又は予防に有効であること、あるいは口唇炎及び／又は口角炎の症状を緩和するのに有効であることが知られた薬剤から選択できる。
【００１９】
本発明における有効成分の具体例を挙げると、トコフェロール酢酸エステル、グリチルレチン酸及びその誘導体、ピリドキシン塩酸塩、塩化セチルピリジニウム、アラントイン、ｄｌ−メントール、パンテノール、グリチルリチン酸及びその誘導体、ピリドキシンジパルミテート、プラセンタリキッド、プレドニゾン等のステロイド類等がある。
【００２０】
本発明の医薬組成物における（Ｂ）口唇炎及び／又は口角炎の治療に有効な薬剤（有効成分）の配合量は、組成物全体に対して０．００１質量％〜２０質量％、好ましくは０．０１質量％〜１０質量％である。
【００２１】
本発明における（Ｃ）油溶性増粘剤又は固形油分は、（Ｃ１）油溶性増粘剤及び（Ｃ２）固形油分から選択される一種又は二種以上である。
【００２２】
（Ｃ１）油溶性増粘剤としては、デキストリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビトールのベンジリデン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
デキストリン脂肪酸エステルの具体例は、パルミチン酸デキストリン，オレイン酸デキストリン及びステアリン酸デキストリン等を含む。
ショ糖脂肪酸エステルとしては、８個の水酸基のうち３個以下が高級脂肪酸でエステル化され、高級脂肪酸がステアリン酸、パルミチン酸であるものが挙げられる。
ソルビトールのベンジリデン誘導体としては、モノベンジリデンソルビトール又はジベンジリデンソルビトールが挙げられる。
【００２３】
（Ｃ２）固形油分としては、固体油脂、ロウ類、固形炭化水素、高級アルコールが挙げられる。例えば、カカオ脂、硬化ヒマシ油等の固体油脂；モクロウ、カルナウバロウ、ミツロウ、サラシミツロウ、キャンデリラロウ、ホホバロウ等のロウ類：ポリエチレンワックス、パラフィンワックス、セレシン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素ワックス；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、バチルアルコール等の高級アルコール；シリコーンワックス等が例示される。
【００２４】
本発明の医薬組成物における（Ｃ）油溶性増粘剤又は固形油分の配合量は、組成物全体に対して０．０１質量％〜３０質量％、好ましくは０．１質量％〜２０質量％である。
【００２５】
本発明の医薬組成物における（Ｄ）水溶性増粘剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸アンモニウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アクリル酸ナトリウム／アクリル酸アルキル／メタクリル酸ナトリウム／メタクリル酸アルキル共重合体、カラギーナン、ペクチン、マンナン、カードラン、デンプン、グリコーゲン、アラビアガム、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、キサンタンガム、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、グアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポピドン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシエチルセルロース、その他のセルロース類等が挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬組成物における（Ｄ）水溶性増粘剤の配合量は、組成物全体に対して０．００１質量％〜５質量％、好ましくは０．００５質量％〜２質量％である。
【００２７】
本発明の医薬組成物にあっては、特に（Ａ）油性基剤としてゲル化炭化水素を用いる場合に、色材を更に配合すると、色材の発色性が格段に向上し、なおかつツヤ感にも優れるという予想外の効果が得られる。
【００２８】
本発明において配合可能な（Ｅ）色材は、医薬品、医薬部外品、化粧料に配合可能な色材であればよく、有機合成色素（タール色素；染料、レーキ、有機顔料を含む）、天然色素、及び無機顔料から選択できる。
【００２９】
本発明の医薬組成物に配合され得る色材としては、法定色素別表１〜３に記載された色素、具体的には、赤色２号、赤色３号、赤色１０２号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色５号、緑色３号、青色１号、青色２号、黄色４号、赤色２０１号、赤色２０２号、赤色２０３号、赤色２０４号、赤色２０５号、赤色２０６号、赤色２０７号、赤色２０８号、赤色２１３号、赤色２１４号、赤色２１５号、赤色２１８号、赤色２１９号、赤色２２０号、赤色２２１号、赤色２２３号、赤色２２５号、赤色２２６号、赤色２２７号、赤色２２８号、赤色２３０号、赤色２３１号、赤色２３２号、だいだい色２０１号、だいだい色２０３号、だいだい色２０４号、だいだい色２０５号、だいだい色２０６号、だいだい色２０７号、黄色２０１号、黄色２０２号、黄色２０３号、黄色２０４号、黄色２０５号、緑色２０１号、緑色２０２号、緑色２０４号、緑色２０５号、青色２０１号、青色２０２号、青色２０３号、青色２０４号、青色２０５号、かっ色２０１号、紫色２０１号、赤色４０１号、赤色４０４号、赤色４０５号、赤色５０１号、赤色５０２号、赤色５０３号、赤色５０４号、赤色５０５号及びこれらのレーキが挙げられる。
【００３０】
天然色素としては、β−カロチン等のカロチノイド系、フラボノイド系、フラビン系、キノン系、ポルフィリン系、ジケトン系、ベタシアニジン系の色素が挙げられる。
無機顔料としては、酸化鉄等の着色顔料、酸化チタンや酸化亜鉛等の白色顔料、マイカ、タルク、カオリン等の体質顔料、雲母チタン等の真珠光沢顔料が例示される。
【００３１】
本発明の医薬組成物における（Ｅ）色材の配合量は、組成物全体に対して０．００００１質量％〜２０質量％、好ましくは０．００００５質量％〜１０質量％である。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、水分を含まない油性製剤、あるいは少量の水を含む油中水型乳化物の形態であってもよい。
【００３３】
特に、油中水型乳化製剤とする場合には、界面活性剤を配合するのが好ましく、配合可能な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、ノニオン性、又は両性の界面活性剤が挙げられ、シリコーン系又は炭化水素系の界面活性剤が含まれる。
【００３４】
本発明の口唇用医薬組成物には、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に配合され得る他の任意成分を本発明の効果を阻害しない範囲で配合してもよい。
【００３５】
他の任意成分としては、保湿剤、香料等が例示されるが、これらに限定されない。但し、本発明の医薬組成物は、特許文献４に記載された以下の一般式（１）で表されるアルキレンオキシド誘導体を必須成分として含有するものではない。
【化１】
2018024604.tif 000002
（ 式中、ＥＯ はオキシエチレン基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ｍおよびｎはそれぞれ前記オキシエチレン基、オキシアルキレン基の平均付加モル数で、１≦ｍ≦７０、１≦ｎ≦７０である。オキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基の合計に対するオキシエチレン基の割合は、２０〜８０質量％ である。オキシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基はブロック状に付加していてもランダム状に付加していてもよい。Ｒ１、Ｒ２は、同一もしくは異なってもよい炭素数１〜４の炭化水素基または水素原子であり、Ｒ１およびＲ２の炭化水素基数に対する水素原子数の割合が０．１５以下である。）
【００３６】
保湿剤としては、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、トレハロース、エリスリトール、コンドロイチン硫酸およびその塩類、ヒアルロン酸およびその塩類、ポリエチレングリコール、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、フィッシュコラーゲン、フィトステリル−１２−ヒドロキシステアレート、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体液等が挙げられる。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳述するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。配合量は特記しない限り、その成分が配合される組成物全量に対する質量％で示す。
【００３８】
下記の表１に掲げる処方で口唇用医薬組成物の試料を調製した。次いで、調製した各例の試料について、その外観（ゲル化状態）を専門パネルが以下の基準に従って判定した。
Ａ：ゲル化状態が極めて良好
Ｂ：ゲル化状態が良好
Ｃ：ゲル化状態が不良
Ｄ：ゲル化状態が極めて不良
【００３９】
さらに、各試料の０．５ｇを６０℃傾斜したプラスチック製斜面に置き、１分間経過した後に垂れ落ちた距離（試料を置いた位置と垂れ落ちた試料下端までの距離）を測定することにより付着性（密着性）を評価した。
【００４０】
【表１】
2018024604.tif 000003
【００４１】
上記の表１に示した結果より、（Ａ）油性基剤にゲル化炭化水素を含む場合は、油性増粘剤（パルミチン酸デキストリン）及び水溶性増粘剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ペクチン又はカルメロースナトリウム）と配合することにより、ゲル化状態に優れ、垂れ落ちも１ｃｍ以下に抑制された（実施例１〜３）。一方、（Ａ）油性基剤にワセリンを含む場合は、油性基剤に占めるワセリンの割合が５０質量％未満であると十分な密着性が得られないが（比較例３）、ワセリンの割合を７３質量％とした実施例４では垂れ落ちが最も抑制された。
【００４２】
下記の表２に掲げる処方で口唇用医薬組成物の試料を調製した。次いで、調製した各例の試料について、その外観（色及び色の発色状態、ツヤ感）を、１０名の専門パネルが判定した。色の発色状態に関して「濃く明瞭に発色した」と判定したパネルの割合、及びツヤ感に関して「ツヤ感がある」と判定したパネルの割合を評価結果とし、表２に併せて示す。
【００４３】
【表２】
2018024604.tif 000004
【００４４】
上記の表２に示した実験結果から明らかなように、油性基剤にゲル化炭化水素を配合した実施例５及び６では、色の発色状態が格段に優れており、ツヤ感も良好であった。この結果は配合する色材の種類に依らず観察された。しかし、ゲル化炭化水素を同量のワセリンに置換した組成物では、このような効果は得られなかった。
【００４５】
以下に、本発明による口唇用医薬組成物の別の処方例を挙げる。いずれの処方も、口唇炎及び口角炎の症状を緩和/抑制するのに有効であるとともに、色の発色性及びツヤ感に優れたものであった。
【００４６】
＜処方例１＞
トコフェロール酢酸エステル  ０．２％        ・・・（Ｂ）
グリチルレチン酸  ０．３％                  ・・・（Ｂ）
ピリドキシン塩酸塩  ０．１％                ・・・（Ｂ）
塩化セチルピリジニウム  ０．１％            ・・・（Ｂ）
アラントイン  ０．５％                      ・・・（Ｂ）
ｄｌ−メントール  ０．５％                  ・・・（Ｂ）
流動パラフィン  残余                        ・・・（Ａ）
ワセリン  １％                              ・・・（Ａ）
ゲル化炭化水素  １０％                      ・・・（Ａ）
マイクロクリスタリンワックス  ２％          ・・・（Ｃ）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油  １％
パルミチン酸デキストリン  １％              ・・・（Ｃ）
パラベン  ０．１％
ＢＨＴ  ０．１％
グリセリン  ２％
黄色４号  ０．００１％                      ・・・（Ｅ）
緑色３号アルミニウムレーキ  ０．０００５％  ・・・（Ｅ）
寒天      ０．０１％                        ・・・（Ｄ）
【００４７】
＜処方例２＞
グリチルレチン酸  ０．３％                  ・・・（Ｂ）
ピリドキシン塩酸塩  ０．１％                ・・・（Ｂ）
パンテノール  ０．５％                      ・・・（Ｂ）
アラントイン  ０．５％                      ・・・（Ｂ）
トコフェロール酢酸エステル  ０．２％        ・・・（Ｂ）
スクワラン  １０％                          ・・・（Ａ）
オリブ油  ５％                              ・・・（Ａ）
ジメチルポリシロキサン  ０．１％            ・・・（Ａ）
ステアリン酸グリセリン  ２％
グリセリン脂肪酸エステル  ２％
硬化油    ４％                              ・・・（Ａ）
ゲル化炭化水素  ５０％                      ・・・（Ａ）
パラフィン  １５％                          ・・・（Ｃ）
ミツロウ  ０．１％                          ・・・（Ｃ）
パラベン  ０．１％
プロピレングリコール  ３％
ヒアルロン酸ナトリウム  ０．００１％
赤色１０６号  ０．０００１％                ・・・（Ｅ）
黄色三二酸化鉄  １％                        ・・・（Ｅ）
黒酸化鉄  ０．１％                          ・・・（Ｅ）
タルク  ２％                                ・・・（Ｅ）
ヒドロキシプロピルセルロース  ０．０５％    ・・・（Ｄ）
ビタミンＢ２  ０．００１％
香料    微量