(57)【要約】【課題】精神分裂病を処置するための方法および組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターと、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグとの組み合わせを使用することによって処置するための方法および組成物に関する。これらの方法および組成物は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）に関連する１つまたは１つより多くの陽性症状および／または陰性症状ならびに認知機能障害を処置するために、使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６１／７２６，４４０号（２０１２年１１月１４日出願）からの優先権および利益を主張する。この仮出願の内容および開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置するための方法および組成物に関する。特に、本発明は、シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターと抗精神病薬との組み合わせの、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を有するかまたはその危険がある被験体を処置する際の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
精神分裂病とは、陽性症状（例えば、異常またはゆがんだ精神表出（例えば、幻覚、妄想））、意欲および順応した目的に向かう動作の減少（例えば、快感消失症、感情の平坦化、意欲消失（ａｖｏｌｉｔｉｏｎ））により特徴付けられる陰性症状、ならびに認知機能障害を含めた広範なスペクトルの精神病理学によって特徴付けられる、慢性的な精神医学的障害である。脳の異常性は、精神分裂病における精神病理の全スペクトルの基礎にあることが提唱されているが、現在利用可能な抗精神病薬は、精神分裂病患者における認知機能障害を処置する際に、さほど有効ではない。
【０００４】
精神分裂病における認知機能障害には、前頭用機能と側頭葉機能との両方が関与し、これには、記憶、注意、処理速度、および管理制御が含まれる。前臨床動物モデルおよびヒト神経画像研究からの最近の観察は、内側側頭葉の記憶系における変化した脳の活性／興奮性が、認知機能障害に寄与し得ること、およびドパミン作用性ニューロンの分布に起因する精神病性症状の増大においてもまた役割を果たし得ることを示す。
【０００５】
認知欠損は、前駆期および寛解において、ならびに疾病の完全な発現中に検出され得る、主要な臨床特徴であると次第に認識されているが、利用可能な抗精神病薬によって効果的に処置されない。処置されない精神分裂病の特徴（特に、損なわれた認知）は、患者における長期間の障害を予測するので（Ｇｒｅｅｎら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．２００４，７２，４１−４５）、この疾病のスペクトルに対して効果的な治療を開発することが重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｇｒｅｅｎら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｒｅｓ．２００４，７２，４１−４５
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の第一の局面によれば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を罹患するかあるいはその危険がある被験体を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、治療有効量の抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、精神分裂病に関連する、１つまたは１つより多くの陽性症状および／または陰性症状、ならびに認知機能障害を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、双極性障害（特に、躁病）に関連する、１つまたは１つより多くの症状、および認知機能障害を処置する。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の方法は、この被験体における、精神分裂病の認知機能障害または双極性障害（特に、躁病）を予防するか、またはその進行を遅くする。
【０００８】
本発明のこの局面の方法および組成物において有用な、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとしては、例えば、米国（U.S.）特許出願番号12/580,464（公開番号US-2010-0099735）、米国特許出
願番号13/287,531（公開番号US-2012-0046336）、米国特許出願番号13/370,253（公開番
号US-2012-0214859）、国際特許出願番号PCT/US2009/005647（公開番号WO2010/044878）
、国際特許出願番号PCT/US12/24556（公開番号WO2012/109491）、米国特許仮出願番号61/105,847、61/152,631、61/175,536、および61/441,251に開示されるものが挙げられる。
しかし、任意のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが、本発明のこの局面の方法および組成物において使用され得る。他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願番号WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許番号7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビターの群、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグから選択される。他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム（ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）、およびセレトラセタム（ｓｅｌｅｔｒａｃｅｔａｍ）からなる群より選択されるか、またはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、ブリバラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、セレトラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。
【０００９】
本発明の方法および組成物において有用な抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとしては、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬との両方が挙げられる。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本発明において使用するのに適切な抗精神病薬は、非定型抗精神病薬（例えば、米国特許番号4,734,416；5,006,528；4,145,434；5,763,476；3,539,573；5,229,382；5,532,372；4,879,288；4,804,663；4,710,500；4,831,031；なら
びに5,312,925、および欧州特許番号EP402644およびEP368388に開示されるもの、ならび
にその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形が挙げられるが、これらに限定されない）から選択される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本発明において使用するのに適切な非定型抗精神病薬としては、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の抗精神病薬は、アリピプラゾール（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、オランザピン（Ｌｉｌｌｙ）およびジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明において使用するのに適切な抗精神病薬は、定型抗精神病薬であり、アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン（ｏｘｙｐｒｏｔｈｅｐｉｎｅ）、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、およびズクロペンチキソール、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、この抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、ドパミン作用性剤（例えば、ドパミンＤ１レセプターアンタゴニストまたはアゴニスト、ドパミンＤ２レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニスト、ドパミンＤ３レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニスト、ドパミンＤ４レセプターアンタゴニスト）、グルタミン酸作用性剤、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲｓ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ａｍｐａｋｉｎｅ）（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤（例えば、α−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはアンタゴニストおよびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）インヒビター）、セロトニンレセプターモジュレーター（例えば、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプター部分アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、および５−ＨＴ６アンタゴニスト）、コリン作用性剤（例えば、α−７ニコチン性レセプターアゴニスト、α４−β２ニコチン性レセプターアゴニスト、ニコチン性レセプターのアロステリックモジュレーターおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト）、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ニューロン一酸化窒素シンターゼ（ｎＮＯＳ）インヒビター、神経ステロイド、ならびに神経栄養因子である化合物から選択され得る。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物において有用である、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとしては、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の少なくとも１つの兆候または症状を処置するために使用され得る化合物が挙げられる。
【００１５】
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、治療量より少ない用量で投与される。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、例えば、米国（Ｕ．Ｓ．）特許出願番号12/580,464（公開番号US-2010-0099735）、米国特許出願番号13/287,531（公開番号US-2012-0046336）、米国特許出願番号13/370,253（公開番号US-2012-0214859）、国際特許出願番号PCT/US2009/005647（公開番号WO2010/044878）、国際特許出願
番号PCT/US12/24556（公開番号WO2012/109491）、米国特許仮出願番号61/105,847、61/152,631、61/175,536、および61/441,251に開示されるような用量で投与され得る。本発明
の他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。本発明の他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量；あるいは０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．６ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。本発明のこの局面の他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ、または約０．３ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、またはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグ、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択され得、このＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、上記のいずれかから選択される１日の用量で投与され得る。いくつかの実施形態において、治療量未満の、このＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが使用される。このような治療量未満は、例えば、７ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、３．８ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３．４ｍｇ／ｋｇ未満、３．２ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、２．９ｍｇ／ｋｇ未満、２．８ｍｇ／ｋｇ未満、２．７ｍｇ／ｋｇ未満、２．６ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２．４ｍｇ／ｋｇ未満、２．３ｍｇ／ｋｇ未満、２．２ｍｇ／ｋｇ未満、２．１ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量であり得るか；あるいは５００ｍｇ未満、４２０ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２８ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１２ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５．５ｍｇ未満、５ｍｇ未満、４．２ｍｇ未満、３．５ｍｇ未満、３ｍｇ未満、２．８ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、２．０ｍｇ未満、１．５ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．３５ｍｇ未満、０．１８ｍｇ未満、０．１５ｍｇ未満、または０．１ｍｇ未満が投与される。上記実施形態において使用され得るＳＶ２Ａインヒビターとしては、例えば、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが挙げられる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ／日〜７ｍｇ／ｋｇ／日（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすると、約０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である）の１日の用量で投与される。使用され得る１日の用量としては、０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、または７．０ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇ、あるいは０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇの範囲内；あるいは０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの範囲内が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するレベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇ；あるいは０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの量である。いくつかの実施形態において、治療量未満のＳＶ２Ａインヒビターあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが使用される。上記実施形態において使用され得るＳＶ２Ａインヒビターとしては、例えば、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが挙げられる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、そして表１または表２に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って投与される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在する、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、または約７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜２００ｍｇ、または約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量である。いくつかの実施形態において、治療量未満のレベチラセタムあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが使用される。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、そして表３〜６に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って投与される。いくつかの実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、本発明の組成物中に、約７ｍｇ〜１５ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４．０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４ｍｇ〜３０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、または０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、治療量未満のブリバラセタムあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが使用される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターは、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、そして表７〜１０に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って投与される。いくつかの実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、本発明の組成物中に、約７ｍｇ〜１５ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４．０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４ｍｇ〜３０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、または０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、治療量未満のセレトラセタムあるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが使用される。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターおよびこの抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同時に投与されるか、別々に投与されるか、単一の製剤中にあるか、または一緒に包装された別々の製剤中にある。他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターおよびこの抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、異なる経路を介して投与される。本明細書中で使用される場合、「組み合わせ」は、これらの製剤または投与経路のいずれかによる投与を包含する。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、この併用処置は、被験体において、この抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与することにより達成される治療効果よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて長いか、または改善された治療効果を有する。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態において、この併用処置は、被験体において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与することにより達成される治療効果よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて長いか、または改善された治療効果を有する。
【００２４】
本発明の別の局面によれば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の処置を必要とするかまたはその危険がある被験体において、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置する方法において、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数を上昇させる方法が提供され、この方法は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて、この被験体に投与する工程を包含する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数の上昇は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与される場合の、この抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて大きい。
【００２６】
本発明の別の局面によれば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の処置を必要とするかまたはその危険がある被験体において、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置する方法において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数を上昇させる方法が提供され、この方法は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて、この被験体に投与する工程を包含する。
【００２７】
いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数の上昇は、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの非存在下で投与される場合の、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて大きい。
【００２８】
本発明の別の局面によれば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を罹患するかまたはその危険がある被験体を処置するための薬学的組成物が提供され、この組成物は、ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを含有する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、精神分裂病に関連する、１つまたは１つより多くの陽性症状および／または陰性症状、ならびに認知機能障害を処置するためのものである。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、双極性障害（特に、躁病）に関連する、１つまたは１つより多くの症状、ならびに認知機能障害を処置するためのものである。いくつかの実施形態において、この組成物は、固体形態（例えば、カプセル剤または錠剤）である。いくつかの実施形態において、この組成物は液体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は水溶液である。いくつかの実施形態において、この組成物は懸濁物形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、徐放形態、または制御放出形態、または遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出形態、または長期放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は単位剤形である。他の実施形態において、この組成物の２つの成分は、一緒に包装された別々の送達形態にある。いくつかの実施形態において、この組成物は、経口投与のためのものである。いくつかの実施形態において、この組成物は単位剤形である。いくつかの実施形態において、この組成物は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、この組成物は、１日２回投与される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとの両方が、この組成物中に存在する長期放出形態である。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとの両方は、この組成物中に存在する長期放出形態ではない。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態であり、一方で、この組成物中に存在する抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではない。例えば、この抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態ではなく、一方で、この組成物中に存在する抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、長期放出形態である。例えば、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、即時放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する長期放出ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在する抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物動態にもクリアランス半減期にも、影響を与えない。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する長期放出抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物動態にもクリアランス半減期にも影響を与えない。いくつかの実施形態において、長期放出形態のＳＶ２Ａインヒビターとしては、限定されないが、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）形態、または遅延放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）形態が挙げられる。いくつかの実施形態において、長期放出形態の抗精神病薬としては、限定されないが、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出形態、または遅延（ｓｌｏｗ）放出形態が挙げられる。上記実施形態による組成物において使用され得るＳＶ２Ａインヒビターとしては、限定されないが、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレトラセタム、およびその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグが挙げられる。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタム、ブリバラセタム、セレトラセタム、あるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、および抗精神病薬、あるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを含有する。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態において、この組成物中のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、５００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、７ｍｇ未満、５ｍｇ未満、３ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０７ｍｇ未満、または０．０５ｍｇ未満の量で存在する。本発明のこの局面の特定の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、０．０７ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜１４０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２５ｍｇ〜２４０ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、または３ｍｇ〜６０ｍｇの量で存在する。本発明のこの局面の他の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、０．０５ｍｇ〜３５ｍｇの量で存在する。本発明の組成物のいくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択され得、ＳＶ２Ａインヒビターは、上記のいずれかから選択される量で存在し得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、この処置の効果は、投与する工程の前および後の、この被験体におけるリーリンのレベルの差を検出することによって、測定される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、この処置の効果は、投与する工程の前および後の、この被験体におけるソマトスタチンのレベルの差を検出することによって、測定される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される。
（項目１）
精神分裂病または双極性障害の処置を必要とするか、あるいは精神分裂病または双極性障害の危険がある患者において、精神分裂病または双極性障害を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量のシナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ、および治療有効量の抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記抗精神病薬は、前記ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、治療量より少ない用量で投与される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願番号PCT/US2009/005647；国際特許出願公開番号WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許番号7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願番号12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビターの群、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグから選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタムならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグからなる群より選択される、項目１または２に記載の方法。
（項目５）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに：
１）０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．６ｍｇ／ｋｇの１日の用量で；あるいは
２）前記抗精神病薬の非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、治療量より少ない１日の用量であって、該治療量より少ない１日の用量は、７ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ未満からなる群より選択される、１日の用量で、投与される、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記抗精神病薬は、非定型抗精神病薬および定型抗精神病薬から選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記抗精神病薬は非定型抗精神病薬である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグから選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグから選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記抗精神病薬は定型抗精神病薬である、項目８に記載の方法。
（項目１３）
前記抗精神病薬は、アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、およびズクロペンチキソール、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグから選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記抗精神病薬は、ドパミン作用性剤、グルタミン酸作用性剤、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤、セロトニンレセプターモジュレーター、コリン作用性剤、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＮＮＯＳ阻害剤、神経ステロイド、および神経栄養因子から選択される化合物である、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記抗精神病薬は、精神分裂病または双極性障害の少なくとも１つの兆候または症状の処置において有用である、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記抗精神病薬は、米国特許番号4,734,416；5,006,528；4,145,434；5,763,476；3,539,573；5,229,382；5,532,372；4,879,288；4,804,663；4,710,500；4,831,031；および5,312,925、ならびに欧州特許番号EP402644およびEP368388に記載される化合物の群、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグから選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記抗精神病薬は、米国特許番号または特許出願公開番号US20020052401A1；US20020091118A1；US20020091119A1；US20020094986A1；US20020123490A1；US20020147194A1；US20020156089A1；US20020165217A1；US20030008806A1；US20030008892A1；US20030013887A1；US20030018047A1；US20030027812A1；US20030032579A1；US20030130303A1；US20030158208A1；US20030162766A1；US20030181458A1；US20030191176A1；US20030208081A1；US20030232841A1；US20030235631A1；US20040001895A1；US20040006135A1；US20040029876A1；US20040039022A1；US20040048869A1；US20040049039A1；US20040082597A1；US20040106603A1；US20040110817A1；US20040116443A1；US20040132713A1；US20040138232A1；US20040162293A1；US20040162294A1；US20040167200A1；US20040204414A1；US20040204415A1；US20040204445A1；US20040204453A1；US20040209887A1；US20040220184A1；US20040220274A1；US20040229874A1；US20040229911A1；US20040242587A1；US20040254193A1；US20040259859A1；US20040266781A1；US20040266815A1；US20050004106A1；US20050004137A1；US20050009927A1；US20050014764A1；US20050014848A1；US20050026937A1；US20050026946A1；US20050032837A1；US20050038036A1；US20050043292A1；US20050070577A1；US20050080099A1；US20050080100A1；US20050101613A1；US20050107425A1；US20050113437A1；US20050143403A1；US20050171086A1；US20050171095A1；US20050182049A1；US20050203296A1；US20050209250A1；US20050215571A1；US20050227980A1；US20050227981A1；US20050234065A1；US20050245521A1；US20050245543A1；US20050250803A1；US20050256112A1；US20050256162A1；US20050282811A1；US20050282816A1；US20050288304A1；US20060014733A1；US20060019998A1；US20060025421A1；US20060047114A1；US20060052373A1；US20060058361A1；US20060069087A1；US20060084692A1；US20060094719A1；US20060148807A1；US20060166974A1；US20060166998A1；US20060173179A1；US20060183763A1；US20060217398A1；US20060229455A1；US20060270656A1；US20070015763A1；US20070027178A1；US20070049613A1；US20070054913A1；US20070093509A1；US20070155779A1；US20070185097A1；US20070213337A1；US20070224636A1；US20080045512A1；US20080096955A1；US20080139567A1；US20080167319A1；US20080176925A1；US20080207897A1；US20080269110A1；US20080269246A1；US20080305161A1；US20080318926A1；US20090011994A1；US20090023756A1；US20090093512A1；US20090131433A1；US20090176829A1；US20090197859A1；US20090215857A1；US20090298811A1；US20100004259A1；US20100029684A1；US20100113465A1；US20100130501A1；US20100222353A1；US20100249128A1；US20100324043A1；US20110003759A1；US20110028520A1；US20110034484A1；US20110144060A1；US20110144159A1；US20110152334A1；US20110160220A1；US20110166160A1；US20110230493A1；US20110269745A1；US20110319439A1；US20110319449A1；US20120028961A1；US20120108588A1；US20120142729A1；US20120202809A1；US20120214784A1；US20120214791A1；US20120220568A1；US3953603A；US4018895A；US4337250A；US4352807A；US4427679A；US4431649A；US4495187A；US4547501A；US4593037A；US4599339A；US4605655A；US4619930A；US4656173A；US4677104A；US4757073A；US4771053A；US4784998A；US4879391A；US4883795A；US4891375A；US4931447A；US4933343A；US4956368A；US4977178A；US4981870A；US5006525A；US5011841A；US5043341A；US5051412A；US5077295A；US5157034A；US5162339A；US5232929A；US5238959A；US5242911A；US5256664A；US5276040A；US5294619A；US5312925A；US5350747A；US5364863A；US5373003A；US5385916A；US5399565A；US5422354A；US5451586A；US5498610A；US5498614A；US5498626A；US5521220A；US5527808A；US5559129A；US5563148A；US5569662A；US5576321A；US5578612A；US5594014A；US5597826A；US5604241A；US5604252A；US5627200A；US5639752A；US5658590A；US5688804A；US5696168A；US5698568A；US5703065A；US5710168A；US5716965A；US5721255A；US5731307A；US5736541A；US5741797A；US5744480A；US5747501A；US5789423A；US5817656A；US5821248A；US5837711A；US5849739A；US5854232A；US5854239A；US5854256A；US5886008A；US5889010A；US5912256A；US5939433A；US5942524A；US5958921A；US5985322A；US5994352A；US6020335A；US6043258A；US6046193A；US6046213A；US6060479A；US6083943A；US6087392A；US6110918A；US6110919A；US6117890A；US6127373A；US6143767A；US6147072A；US6150366A；US6150388A；US6166020A；US6166064A；US6172073B1；US6174895B1；US6194454B1；US6197773B1；US6235734B1；US6235747B1；US6245765B1；US6245766B1；US6284771B1；US6312717B1；US6323208B1；US6326398B1；US6329396B1；US6358950B1；US6369074B1；US6380186B1；US6380233B1；US6395735B2；US6395784B1；US6399609B1；US6410739B1；US6429317B1；US6433009B1；US6436914B1；US6436938B1；US6441015B2；US6444665B1；US6448261B1；US6462048B2；US6465491B2；US6476051B2；US6506775B1；US6515005B2；US6518271B1；US6525048B1；US6525196B1；US6545018B2；US6545022B1；US6548493B1；US6548502B2；US6552017B1；US6596900B2；US6620830B2；US6627771B1；US6630469B2；US6630476B2；US6632831B2；US6635270B2；US6638934B2；US6673811B1；US6686361B2；US6710040B1；US6710071B2；US6713490B2；US6734185B2；US6777406B2；US6777437B2；US6784180B2；US6818648B2；US6821976B2；US6835733B2；US6844344B2；US6849619B2；US6875771B2；US6888004B2；US6894045B2；US6900210B2；US6924310B2；US6936601B2；US6958351B2；US6960577B2；US6992087B2；US7015229B2；US7030145B2；US7041672B2；US7045529B2；US7045551B2；US7049314B2；US7053122B2；US7067658B2；US7087609B2；US7098217B2；US7101881B2；US7101885B2；US7105516B2；US7109164B2；US7112585B2；US7115587B2；US7115600B2；US7135472B2；US7144881B2；US7144898B2；US7157488B2；US7238699B2；US7276526B2；US7319100B2；US7345038B2；US7384934B2；US7439236B2；US7485636B2；US7553836B2；US7662817B2；US7671072B2；US7678793B2；US7709522B2；US7851622B2；US7932249B2；US7956049B2；US7973159B2；US8022062B2；US8124639B2；USRE039679E；欧州特許番号または特許出願公開番号EP1033364B1；EP104860B1；EP106486A2；EP106487A2；EP1070058B1；EP1082960A2；EP1088819B1；EP1099446B1；EP1104420B1；EP1113015B1；EP1114817B1；EP1140929B1；EP1140931B1；EP1157001B1；EP1177792A2；EP1177798A2；EP1186318A2；EP1189904B1；EP1189905B1；EP1192165B1；EP1192952A2；EP1199068B1；EP1209157A1；EP1211247A1；EP1213031A2；EP1224930A1；EP1230921A1；EP1238676A1；EP1242411B1；EP1250336B1；EP1254662A2；EP1254668A2；EP1257526B1；EP1260221A2；EP1268396B1；EP1268404B1；EP1272484B1；EP1280781B1；EP1284257A2；EP1292568B1；EP1294677B1；EP1297833B1；EP1344779B1；EP1345942B1；EP1347760B1；EP1368094B1；EP1379239B1；EP1380298A2；EP1399445B1；EP1458368B1；EP1468686A2；EP1492794B1；EP1499606B1；EP1542668B1；EP1546134B1；EP1556378B1；EP1641454B1；EP1641455B1；EP1666886A2；EP1689721B1；EP171550B1；EP1727794B1；EP1805165B1；EP1824852B1；EP1838716B1；EP1846410B1；EP1899296B1；EP1908764A1；EP1924560B1；EP2044029B1；EP2094684B1；EP2124933B1；EP2231630B1；EP2252581B1；EP2280961B1；EP2298776A1；EP2479168A1；EP25603A1；EP25985A1；EP279598A2；EP281309A1；EP307172A2；EP318933A2；EP329168A2；EP397364B1；EP397365A1；EP409435B1；EP436334A2；EP497314A1；EP532527B1；EP533487A1；EP537993A1；EP545421A1；EP589924B1；EP591333B1；EP592438B1；EP594636B1；EP607164B1；EP613458B1；EP635015B1；EP641328B1；EP668863B1；EP687268B1；EP689536B1；EP708771B1；EP716649B1；EP722941A2；EP737194B1；EP738513A1；EP747353A2；EP756869A2；EP773023A1；EP806423A1；EP810220B1；EP821955B1；EP830864B1；EP868892A1；EP874625B1；EP884310A1；EP884316A1；EP891332B1；EP894085B1；EP901374B1；EP901789A1；EP904273B1；EP909561A2；EP915880B1；EP918772B1；EP929528B1；EP931547B1；EP937077B1；EP952154A2；EP958824A2；EP964849B1；EP965343A2；EP966967A2；ならびに国際公開番号WO0016777A1；WO0041684A1；WO0071107A2；WO0074784A1；WO0146177A1；WO0146179A1；WO0146181A1；WO0146186A1；WO0146187A1；WO0160784A1；WO0168592A1；WO0172692A1；WO0177100A2；WO0185145A2；WO0189530A2；WO0192526A1；WO0194293A2；WO0203684A2；WO02058704A1；WO02059124A2；WO02059127A2；WO02059129A2；WO02072101A1；WO02072202A1；WO02079152A1；WO02092090A1；WO0219998A2；WO0246167A1；WO0247685A2；WO03000646A1；WO03006015A1；WO03009851A1；WO03010161A1；WO03022820A1；WO03032974A2；WO03043637A1；WO03049724A1；WO03082877A1；WO03084610A1；WO03093499A2；WO03105815A1；WO03105902A1；WO2004000355A1；WO2004014895A1；WO2004016583A1；WO2004016593A1；WO2004017897A2；WO2004031189A1；WO2004039367A1；WO2004085439A1；WO2004096773A1；WO2004100954A1；WO2004100956A1；WO2004100957A1；WO2004100992A2；WO2005002578A1；WO2005013961A1；WO2005019180A1；WO2005023265A1；WO2005035523A1；WO2005040110A1；WO2005051488A1；WO2005051919A1；WO2005060949A2；WO2005060963A1；WO2005061491A2；WO2005063296A2；WO2005066126A1；WO2005067973A2；WO2005070916A1；WO2005079807A1；WO2005080361A1；WO2005082370A1；WO2005090300A1；WO2005092318A1；WO2005102272A2；WO2006016278A1；WO2006019886A2；WO2006019940A2；WO2006027691A2；WO2006044176A1；WO2006044454A1；WO2006048727A1；WO2006061711A1；WO2006073886A1；WO2006086464A2；WO2006088716A1；WO2006090272A1；WO2006090273A2；WO2006103559A1；WO2006106416A1；WO2006116401A1；WO2006136924A1；WO2007017750A1；WO2007026219A2；WO2007028082A1；WO2007028083A2；WO2007028131A1；WO2007028132A2；WO2007031828A2；WO2007050723A1；WO2007057742A2；WO2007063385A2；WO2007069053A1；WO2007085954A2；WO2007088450A2；WO2007088462A1；WO2007096743A1；WO2007099423A1；WO2007105053A2；WO2007129183A2；WO2007138431A2；WO2008001182A1；WO2008010073A1；WO2008015516A1；WO2008020302A2；WO2008020306A2；WO2008026046A1；WO2008032164A2；WO2008065500A2；WO2008070306A2；WO2008096260A1；WO2008125945A2；WO2008134480A1；WO2009009501A2；WO2009071988A1；WO2009094260A1；WO2009098576A1；WO2009127944A1；WO2009131814A2；WO2009149258A2；WO2010009062A1；WO2010014280A1；WO2010049841A1；WO2010058318A1；WO2010104818A1；WO2010104830A1；WO2010111080A2；WO2010146488A1；WO2011060035A1；WO2012004698A1；WO2012038850A1；WO2012056402A2；WO2012073143A1；WO2012073146A1；WO2012114222A1；WO8803024A1；WO9002552A1；WO9005525A1；WO9006303A1；WO9007926A1；WO9100863A1；WO9109844A1；WO9206079A1；WO9306101A1；WO9320073A1；WO9403445A1；WO9410171A1；WO9413676A1；WO9413677A1；WO9534563A1；WO9603400A1；WO9606081A1；WO9610570A1；WO9624353A1；WO9703066A1；WO9703665A1；WO9723220A1；WO9725983A1；WO9733577A1；WO9735584A1；WO9736867A1；WO9742190A1；WO9742191A1；WO9814433A1；WO9818798A1；WO9845268A1；WO9845287A1；WO9846225A1；WO9846226A1；WO9904778A1；WO9939725A1；WO9952889A1；WO9952907A1；WO9959593A1；WO9961441A1に記載される化合物の群、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物  多形、およびプロドラッグから選択される、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターと、前記抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとは、同時に投与される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記ＳＶ２Ａインヒビターと、前記抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとは、単一の製剤中で投与される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
ＳＶ２Ａインヒビターと、前記抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとは、逐次投与される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＳＶ２Ａインヒビターと、前記抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグとは、別々の製剤中で投与される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
ａ）前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、かつ前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択されるか、あるいはｂ）前記ＳＶ２Ａインヒビターは、ブリバラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、かつ前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な
塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択されるか；あるいはｃ）前記ＳＶ２Ａインヒビターは、セレトラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグであり、かつ前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記処置は、前記ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で前記抗精神病薬を投与することにより達成される治療効果よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて長い治療効果を、前記被験体において有する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記処置は、前記抗精神病薬の非存在下で前記ＳＶ２Ａインヒビターを投与することにより達成される治療効果よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて長い治療効果を、前記被験体において有する、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
精神分裂病または双極性障害の処置を必要とするか、あるいは精神分裂病または双極性障害の危険がある被験体において、精神分裂病または双極性障害を処置する方法において、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの治療指数を上昇させる方法であって、該方法は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、該抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
前記抗精神病薬の前記治療指数の前記上昇は、前記ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与される場合の該抗精神病薬の治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて大きい、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願番号PCT/US2009/005647；国際特許出願公開番号WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許番号7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願番号12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビターの群、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグから選択される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグからなる群より選択される、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２９）
前記抗精神病薬は、非定型抗精神病薬および定型抗精神病薬から選択される、項目２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記抗精神病薬は非定型抗精神病薬である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグから選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記抗精神病薬は定型抗精神病薬である、項目２９に記載の方法。
（項目３４）
前記抗精神病薬は、アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、およびズクロペンチキソール、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記抗精神病薬は、ドパミン作用性剤、グルタミン酸作用性剤、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤、セロトニンレセプターモジュレーター、コリン作用性剤、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＮＮＯＳ阻害剤、神経ステロイド、および神経栄養因子から選択される化合物である、項目２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記抗精神病薬は、精神分裂病または双極性障害の少なくとも１つの兆候または症状の処置において有用である、項目２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記抗精神病薬は、米国特許番号4,734,416；5,006,528；4,145,434；5,763,476；3,539,573；5,229,382；5,532,372；4,879,288；4,804,663；4,710,500；4,831,031；および5,312,925、ならびに欧州特許番号EP402644およびEP368388に記載される化合物の群、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される、項目２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記抗精神病薬は、米国特許番号または特許出願公開番号US20020052401A1；US20020091118A1；US20020091119A1；US20020094986A1；US20020123490A1；US20020147194A1；US20020156089A1；US20020165217A1；US20030008806A1；US20030008892A1；US20030013887A1；US20030018047A1；US20030027812A1；US20030032579A1；US20030130303A1；US20030158208A1；US20030162766A1；US20030181458A1；US20030191176A1；US20030208081A1；US20030232841A1；US20030235631A1；US20040001895A1；US20040006135A1；US20040029876A1；US20040039022A1；US20040048869A1；US20040049039A1；US20040082597A1；US20040106603A1；US20040110817A1；US20040116443A1；US20040132713A1；US20040138232A1；US20040162293A1；US20040162294A1；US20040167200A1；US20040204414A1；US20040204415A1；US20040204445A1；US20040204453A1；US20040209887A1；US20040220184A1；US20040220274A1；US20040229874A1；US20040229911A1；US20040242587A1；US20040254193A1；US20040259859A1；US20040266781A1；US20040266815A1；US20050004106A1；US20050004137A1；US20050009927A1；US20050014764A1；US20050014848A1；US20050026937A1；US20050026946A1；US20050032837A1；US20050038036A1；US20050043292A1；US20050070577A1；US20050080099A1；US20050080100A1；US20050101613A1；US20050107425A1；US20050113437A1；US20050143403A1；US20050171086A1；US20050171095A1；US20050182049A1；US20050203296A1；US20050209250A1；US20050215571A1；US20050227980A1；US20050227981A1；US20050234065A1；US20050245521A1；US20050245543A1；US20050250803A1；US20050256112A1；US20050256162A1；US20050282811A1；US20050282816A1；US20050288304A1；US20060014733A1；US20060019998A1；US20060025421A1；US20060047114A1；US20060052373A1；US20060058361A1；US20060069087A1；US20060084692A1；US20060094719A1；US20060148807A1；US20060166974A1；US20060166998A1；US20060173179A1；US20060183763A1；US20060217398A1；US20060229455A1；US20060270656A1；US20070015763A1；US20070027178A1；US20070049613A1；US20070054913A1；US20070093509A1；US20070155779A1；US20070185097A1；US20070213337A1；US20070224636A1；US20080045512A1；US20080096955A1；US20080139567A1；US20080167319A1；US20080176925A1；US20080207897A1；US20080269110A1；US20080269246A1；US20080305161A1；US20080318926A1；US20090011994A1；US20090023756A1；US20090093512A1；US20090131433A1；US20090176829A1；US20090197859A1；US20090215857A1；US20090298811A1；US20100004259A1；US20100029684A1；US20100113465A1；US20100130501A1；US20100222353A1；US20100249128A1；US20100324043A1；US20110003759A1；US20110028520A1；US20110034484A1；US20110144060A1；US20110144159A1；US20110152334A1；US20110160220A1；US20110166160A1；US20110230493A1；US20110269745A1；US20110319439A1；US20110319449A1；US20120028961A1；US20120108588A1；US20120142729A1；US20120202809A1；US20120214784A1；US20120214791A1；US20120220568A1；US3953603A；US4018895A；US4337250A；US4352807A；US4427679A；US4431649A；US4495187A；US4547501A；US4593037A；US4599339A；US4605655A；US4619930A；US4656173A；US4677104A；US4757073A；US4771053A；US4784998A；US4879391A；US4883795A；US4891375A；US4931447A；US4933343A；US4956368A；US4977178A；US4981870A；US5006525A；US5011841A；US5043341A；US5051412A；US5077295A；US5157034A；US5162339A；US5232929A；US5238959A；US5242911A；US5256664A；US5276040A；US5294619A；US5312925A；US5350747A；US5364863A；US5373003A；US5385916A；US5399565A；US5422354A；US5451586A；US5498610A；US5498614A；US5498626A；US5521220A；US5527808A；US5559129A；US5563148A；US5569662A；US5576321A；US5578612A；US5594014A；US5597826A；US5604241A；US5604252A；US5627200A；US5639752A；US5658590A；US5688804A；US5696168A；US5698568A；US5703065A；US5710168A；US5716965A；US5721255A；US5731307A；US5736541A；US5741797A；US5744480A；US5747501A；US5789423A；US5817656A；US5821248A；US5837711A；US5849739A；US5854232A；US5854239A；US5854256A；US5886008A；US5889010A；US5912256A；US5939433A；US5942524A；US5958921A；US5985322A；US5994352A；US6020335A；US6043258A；US6046193A；US6046213A；US6060479A；US6083943A；US6087392A；US6110918A；US6110919A；US6117890A；US6127373A；US6143767A；US6147072A；US6150366A；US6150388A；US6166020A；US6166064A；US6172073B1；US6174895B1；US6194454B1；US6197773B1；US6235734B1；US6235747B1；US6245765B1；US6245766B1；US6284771B1；US6312717B1；US6323208B1；US6326398B1；US6329396B1；US6358950B1；US6369074B1；US6380186B1；US6380233B1；US6395735B2；US6395784B1；US6399609B1；US6410739B1；US6429317B1；US6433009B1；US6436914B1；US6436938B1；US6441015B2；US6444665B1；US6448261B1；US6462048B2；US6465491B2；US6476051B2；US6506775B1；US6515005B2；US6518271B1；US6525048B1；US6525196B1；US6545018B2；US6545022B1；US6548493B1；US6548502B2；US6552017B1；US6596900B2；US6620830B2；US6627771B1；US6630469B2；US6630476B2；US6632831B2；US6635270B2；US6638934B2；US6673811B1；US6686361B2；US6710040B1；US6710071B2；US6713490B2；US6734185B2；US6777406B2；US6777437B2；US6784180B2；US6818648B2；US6821976B2；US6835733B2；US6844344B2；US6849619B2；US6875771B2；US6888004B2；US6894045B2；US6900210B2；US6924310B2；US6936601B2；US6958351B2；US6960577B2；US6992087B2；US7015229B2；US7030145B2；US7041672B2；US7045529B2；US7045551B2；US7049314B2；US7053122B2；US7067658B2；US7087609B2；US7098217B2；US7101881B2；US7101885B2；US7105516B2；US7109164B2；US7112585B2；US7115587B2；US7115600B2；US7135472B2；US7144881B2；US7144898B2；US7157488B2；US7238699B2；US7276526B2；US7319100B2；US7345038B2；US7384934B2；US7439236B2；US7485636B2；US7553836B2；US7662817B2；US7671072B2；US7678793B2；US7709522B2；US7851622B2；US7932249B2；US7956049B2；US7973159B2；US8022062B2；US8124639B2；USRE039679E；欧州特許番号または特許出願公開番号EP1033364B1；EP104860B1；EP106486A2；EP106487A2；EP1070058B1；EP1082960A2；EP1088819B1；EP1099446B1；EP1104420B1；EP1113015B1；EP1114817B1；EP1140929B1；EP1140931B1；EP1157001B1；EP1177792A2；EP1177798A2；EP1186318A2；EP1189904B1；EP1189905B1；EP1192165B1；EP1192952A2；EP1199068B1；EP1209157A1；EP1211247A1；EP1213031A2；EP1224930A1；EP1230921A1；EP1238676A1；EP1242411B1；EP1250336B1；EP1254662A2；EP1254668A2；EP1257526B1；EP1260221A2；EP1268396B1；EP1268404B1；EP1272484B1；EP1280781B1；EP1284257A2；EP1292568B1；EP1294677B1；EP1297833B1；EP1344779B1；EP1345942B1；EP1347760B1；EP1368094B1；EP1379239B1；EP1380298A2；EP1399445B1；EP1458368B1；EP1468686A2；EP1492794B1；EP1499606B1；EP1542668B1；EP1546134B1；EP1556378B1；EP1641454B1；EP1641455B1；EP1666886A2；EP1689721B1；EP171550B1；EP1727794B1；EP1805165B1；EP1824852B1；EP1838716B1；EP1846410B1；EP1899296B1；EP1908764A1；EP1924560B1；EP2044029B1；EP2094684B1；EP2124933B1；EP2231630B1；EP2252581B1；EP2280961B1；EP2298776A1；EP2479168A1；EP25603A1；EP25985A1；EP279598A2；EP281309A1；EP307172A2；EP318933A2；EP329168A2；EP397364B1；EP397365A1；EP409435B1；EP436334A2；EP497314A1；EP532527B1；EP533487A1；EP537993A1；EP545421A1；EP589924B1；EP591333B1；EP592438B1；EP594636B1；EP607164B1；EP613458B1；EP635015B1；EP641328B1；EP668863B1；EP687268B1；EP689536B1；EP708771B1；EP716649B1；EP722941A2；EP737194B1；EP738513A1；EP747353A2；EP756869A2；EP773023A1；EP806423A1；EP810220B1；EP821955B1；EP830864B1；EP868892A1；EP874625B1；EP884310A1；EP884316A1；EP891332B1；EP894085B1；EP901374B1；EP901789A1；EP904273B1；EP909561A2；EP915880B1；EP918772B1；EP929528B1；EP931547B1；EP937077B1；EP952154A2；EP958824A2；EP964849B1；EP965343A2；EP966967A2；ならびに国際公開番号WO0016777A1；WO0041684A1；WO0071107A2；WO0074784A1；WO0146177A1；WO0146179A1；WO0146181A1；WO0146186A1；WO0146187A1；WO0160784A1；WO0168592A1；WO0172692A1；WO0177100A2；WO0185145A2；WO0189530A2；WO0192526A1；WO0194293A2；WO0203684A2；WO02058704A1；WO02059124A2；WO02059127A2；WO02059129A2；WO02072101A1；WO02072202A1；WO02079152A1；WO02092090A1；WO0219998A2；WO0246167A1；WO0247685A2；WO03000646A1；WO03006015A1；WO03009851A1；WO03010161A1；WO03022820A1；WO03032974A2；WO03043637A1；WO03049724A1；WO03082877A1；WO03084610A1；WO03093499A2；WO03105815A1；WO03105902A1；WO2004000355A1；WO2004014895A1；WO2004016583A1；WO2004016593A1；WO2004017897A2；WO2004031189A1；WO2004039367A1；WO2004085439A1；WO2004096773A1；WO2004100954A1；WO2004100956A1；WO2004100957A1；WO2004100992A2；WO2005002578A1；WO2005013961A1；WO2005019180A1；WO2005023265A1；WO2005035523A1；WO2005040110A1；WO2005051488A1；WO2005051919A1；WO2005060949A2；WO2005060963A1；WO2005061491A2；WO2005063296A2；WO2005066126A1；WO2005067973A2；WO2005070916A1；WO2005079807A1；WO2005080361A1；WO2005082370A1；WO2005090300A1；WO2005092318A1；WO2005102272A2；WO2006016278A1；WO2006019886A2；WO2006019940A2；WO2006027691A2；WO2006044176A1；WO2006044454A1；WO2006048727A1；WO2006061711A1；WO2006073886A1；WO2006086464A2；WO2006088716A1；WO2006090272A1；WO2006090273A2；WO2006103559A1；WO2006106416A1；WO2006116401A1；WO2006136924A1；WO2007017750A1；WO2007026219A2；WO2007028082A1；WO2007028083A2；WO2007028131A1；WO2007028132A2；WO2007031828A2；WO2007050723A1；WO2007057742A2；WO2007063385A2；WO2007069053A1；WO2007085954A2；WO2007088450A2；WO2007088462A1；WO2007096743A1；WO2007099423A1；WO2007105053A2；WO2007129183A2；WO2007138431A2；WO2008001182A1；WO2008010073A1；WO2008015516A1；WO2008020302A2；WO2008020306A2；WO2008026046A1；WO2008032164A2；WO2008065500A2；WO2008070306A2；WO2008096260A1；WO2008125945A2；WO2008134480A1；WO2009009501A2；WO2009071988A1；WO2009094260A1；WO2009098576A1；WO2009127944A1；WO2009131814A2；WO2009149258A2；WO2010009062A1；WO2010014280A1；WO2010049841A1；WO2010058318A1；WO2010104818A1；WO2010104830A1；WO2010111080A2；WO2010146488A1；WO2011060035A1；WO2012004698A1；WO2012038850A1；WO2012056402A2；WO2012073143A1；WO2012073146A1；WO2012114222A1；WO8803024A1；WO9002552A1；WO9005525A1；WO9006303A1；WO9007926A1；WO9100863A1；WO9109844A1；WO9206079A1；WO9306101A1；WO9320073A1；WO9403445A1；WO9410171A1；WO9413676A1；WO9413677A1；WO9534563A1；WO9603400A1；WO9606081A1；WO9610570A1；WO9624353A1；WO9703066A1；WO9703665A1；WO9723220A1；WO9725983A1；WO9733577A1；WO9735584A1；WO9736867A1；WO9742190A1；WO9742191A1；WO9814433A1；WO9818798A1；WO9845268A1；WO9845287A1；WO9846225A1；WO9846226A1；WO9904778A1；WO9939725A1；WO9952889A1；WO9952907A1；WO9959593A1；WO9961441A1に記載される化合物の群、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される、項目２５〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
ＳＶ２Ａインヒビター、および抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含有する薬学的組成物。
（項目４０）
前記ＳＶ２Ａインヒビターと前記抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグとは、別々の剤形中または単位剤形中にある、項目３９に記載の薬学的組成物。
（項目４１）
前記組成物は、固体形態、液体形態、懸濁物形態、徐放形態、遅延放出形態、または長期放出形態である、項目３９または４０に記載の組成物。
（項目４２）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願番号PCT/US2009/005647；国際特許出願公開番号WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許番号7,465,549；7,244,747；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願番号12/580,464；61/105,847；61/152,631；および61/175,536；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載されるＳＶ２Ａインヒビターの群、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグから選択される、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４３）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグからなる群より選択される、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４４）
前記組成物中の前記ＳＶ２Ａインヒビターは、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、もしくは０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４５）
前記組成物中の前記ＳＶ２Ａインヒビターは、５０ｍｇ〜２５０ｍｇの量で存在する、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
前記組成物中の前記ＳＶ２Ａインヒビターは、３ｍｇ〜５０ｍｇの量で存在する、項目４４に記載の組成物。
（項目４７）
前記ＳＶ２Ａインヒビターは、５００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、７ｍｇ未満、５ｍｇ未満、３ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０７ｍｇ未満、または０．０５ｍｇ未満の量で存在する、項目３９〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４８）
前記抗精神病薬は、非定型抗精神病薬および定型抗精神病薬から選択される、項目３９〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４９）
前記抗精神病薬は非定型抗精神病薬である、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグから選択される、項目４９に記載の組成物。
（項目５１）
前記抗精神病薬は、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される、項目５０に記載の組成物。
（項目５２）
前記抗精神病薬は定型抗精神病薬である、項目４８に記載の組成物。
（項目５３）
前記抗精神病薬は、アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、およびズクロペンチキソール、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される、項目５２に記載の組成物。
（項目５４）
前記抗精神病薬は、ドパミン作用性剤、グルタミン酸作用性剤、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤、セロトニンレセプターモジュレーター、コリン作用性剤、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ＮＮＯＳ阻害剤、神経ステロイド、および神経栄養因子から選択される化合物である、項目３９〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５５）
前記抗精神病薬は、精神分裂病または双極性障害の少なくとも１つの兆候または症状の処置において有用である、項目３９〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５６）
前記抗精神病薬は、米国特許番号4,734,416；5,006,528；4,145,434；5,763,476；3,539,573；5,229,382；5,532,372；4,879,288；4,804,663；4,710,500；4,831,031；および5,312,925、ならびに欧州特許番号EP402644およびEP368388に記載される化合物の群、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形から選択される、項目３９〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５７）
前記抗精神病薬は、米国特許番号または特許出願公開番号US20020052401A1；US20020091118A1；US20020091119A1；US20020094986A1；US20020123490A1；US20020147194A1；US20020156089A1；US20020165217A1；US20030008806A1；US20030008892A1；US20030013887A1；US20030018047A1；US20030027812A1；US20030032579A1；US20030130303A1；US20030158208A1；US20030162766A1；US20030181458A1；US20030191176A1；US20030208081A1；US20030232841A1；US20030235631A1；US20040001895A1；US20040006135A1；US20040029876A1；US20040039022A1；US20040048869A1；US20040049039A1；US20040082597A1；US20040106603A1；US20040110817A1；US20040116443A1；US20040132713A1；US20040138232A1；US20040162293A1；US20040162294A1；US20040167200A1；US20040204414A1；US20040204415A1；US20040204445A1；US20040204453A1；US20040209887A1；US20040220184A1；US20040220274A1；US20040229874A1；US20040229911A1；US20040242587A1；US20040254193A1；US20040259859A1；US20040266781A1；US20040266815A1；US20050004106A1；US20050004137A1；US20050009927A1；US20050014764A1；US20050014848A1；US20050026937A1；US20050026946A1；US20050032837A1；US20050038036A1；US20050043292A1；US20050070577A1；US20050080099A1；US20050080100A1；US20050101613A1；US20050107425A1；US20050113437A1；US20050143403A1；US20050171086A1；US20050171095A1；US20050182049A1；US20050203296A1；US20050209250A1；US20050215571A1；US20050227980A1；US20050227981A1；US20050234065A1；US20050245521A1；US20050245543A1；US20050250803A1；US20050256112A1；US20050256162A1；US20050282811A1；US20050282816A1；US20050288304A1；US20060014733A1；US20060019998A1；US20060025421A1；US20060047114A1；US20060052373A1；US20060058361A1；US20060069087A1；US20060084692A1；US20060094719A1；US20060148807A1；US20060166974A1；US20060166998A1；US20060173179A1；US20060183763A1；US20060217398A1；US20060229455A1；US20060270656A1；US20070015763A1；US20070027178A1；US20070049613A1；US20070054913A1；US20070093509A1；US20070155779A1；US20070185097A1；US20070213337A1；US20070224636A1；US20080045512A1；US20080096955A1；US20080139567A1；US20080167319A1；US20080176925A1；US20080207897A1；US20080269110A1；US20080269246A1；US20080305161A1；US20080318926A1；US20090011994A1；US20090023756A1；US20090093512A1；US20090131433A1；US20090176829A1；US20090197859A1；US20090215857A1；US20090298811A1；US20100004259A1；US20100029684A1；US20100113465A1；US20100130501A1；US20100222353A1；US20100249128A1；US20100324043A1；US20110003759A1；US20110028520A1；US20110034484A1；US20110144060A1；US20110144159A1；US20110152334A1；US20110160220A1；US20110166160A1；US20110230493A1；US20110269745A1；US20110319439A1；US20110319449A1；US20120028961A1；US20120108588A1；US20120142729A1；US20120202809A1；US20120214784A1；US20120214791A1；US20120220568A1；US3953603A；US4018895A；US4337250A；US4352807A；US4427679A；US4431649A；US4495187A；US4547501A；US4593037A；US4599339A；US4605655A；US4619930A；US4656173A；US4677104A；US4757073A；US4771053A；US4784998A；US4879391A；US4883795A；US4891375A；US4931447A；US4933343A；US4956368A；US4977178A；US4981870A；US5006525A；US5011841A；US5043341A；US5051412A；US5077295A；US5157034A；US5162339A；US5232929A；US5238959A；US5242911A；US5256664A；US5276040A；US5294619A；US5312925A；US5350747A；US5364863A；US5373003A；US5385916A；US5399565A；US5422354A；US5451586A；US5498610A；US5498614A；US5498626A；US5521220A；US5527808A；US5559129A；US5563148A；US5569662A；US5576321A；US5578612A；US5594014A；US5597826A；US5604241A；US5604252A；US5627200A；US5639752A；US5658590A；US5688804A；US5696168A；US5698568A；US5703065A；US5710168A；US5716965A；US5721255A；US5731307A；US5736541A；US5741797A；US5744480A；US5747501A；US5789423A；US5817656A；US5821248A；US5837711A；US5849739A；US5854232A；US5854239A；US5854256A；US5886008A；US5889010A；US5912256A；US5939433A；US5942524A；US5958921A；US5985322A；US5994352A；US6020335A；US6043258A；US6046193A；US6046213A；US6060479A；US6083943A；US6087392A；US6110918A；US6110919A；US6117890A；US6127373A；US6143767A；US6147072A；US6150366A；US6150388A；US6166020A；US6166064A；US6172073B1；US6174895B1；US6194454B1；US6197773B1；US6235734B1；US6235747B1；US6245765B1；US6245766B1；US6284771B1；US6312717B1；US6323208B1；US6326398B1；US6329396B1；US6358950B1；US6369074B1；US6380186B1；US6380233B1；US6395735B2；US6395784B1；US6399609B1；US6410739B1；US6429317B1；US6433009B1；US6436914B1；US6436938B1；US6441015B2；US6444665B1；US6448261B1；US6462048B2；US6465491B2；US6476051B2；US6506775B1；US6515005B2；US6518271B1；US6525048B1；US6525196B1；US6545018B2；US6545022B1；US6548493B1；US6548502B2；US6552017B1；US6596900B2；US6620830B2；US6627771B1；US6630469B2；US6630476B2；US6632831B2；US6635270B2；US6638934B2；US6673811B1；US6686361B2；US6710040B1；US6710071B2；US6713490B2；US6734185B2；US6777406B2；US6777437B2；US6784180B2；US6818648B2；US6821976B2；US6835733B2；US6844344B2；US6849619B2；US6875771B2；US6888004B2；US6894045B2；US6900210B2；US6924310B2；US6936601B2；US6958351B2；US6960577B2；US6992087B2；US7015229B2；US7030145B2；US7041672B2；US7045529B2；US7045551B2；US7049314B2；US7053122B2；US7067658B2；US7087609B2；US7098217B2；US7101881B2；US7101885B2；US7105516B2；US7109164B2；US7112585B2；US7115587B2；US7115600B2；US7135472B2；US7144881B2；US7144898B2；US7157488B2；US7238699B2；US7276526B2；US7319100B2；US7345038B2；US7384934B2；US7439236B2；US7485636B2；US7553836B2；US7662817B2；US7671072B2；US7678793B2；US7709522B2；US7851622B2；US7932249B2；US7956049B2；US7973159B2；US8022062B2；US8124639B2；USRE039679E；欧州特許番号または特許出願公開番号EP1033364B1；EP104860B1；EP106486A2；EP106487A2；EP1070058B1；EP1082960A2；EP1088819B1；EP1099446B1；EP1104420B1；EP1113015B1；EP1114817B1；EP1140929B1；EP1140931B1；EP1157001B1；EP1177792A2；EP1177798A2；EP1186318A2；EP1189904B1；EP1189905B1；EP1192165B1；EP1192952A2；EP1199068B1；EP1209157A1；EP1211247A1；EP1213031A2；EP1224930A1；EP1230921A1；EP1238676A1；EP1242411B1；EP1250336B1；EP1254662A2；EP1254668A2；EP1257526B1；EP1260221A2；EP1268396B1；EP1268404B1；EP1272484B1；EP1280781B1；EP1284257A2；EP1292568B1；EP1294677B1；EP1297833B1；EP1344779B1；EP1345942B1；EP1347760B1；EP1368094B1；EP1379239B1；EP1380298A2；EP1399445B1；EP1458368B1；EP1468686A2；EP1492794B1；EP1499606B1；EP1542668B1；EP1546134B1；EP1556378B1；EP1641454B1；EP1641455B1；EP1666886A2；EP1689721B1；EP171550B1；EP1727794B1；EP1805165B1；EP1824852B1；EP1838716B1；EP1846410B1；EP1899296B1；EP1908764A1；EP1924560B1；EP2044029B1；EP2094684B1；EP2124933B1；EP2231630B1；EP2252581B1；EP2280961B1；EP2298776A1；EP2479168A1；EP25603A1；EP25985A1；EP279598A2；EP281309A1；EP307172A2；EP318933A2；EP329168A2；EP397364B1；EP397365A1；EP409435B1；EP436334A2；EP497314A1；EP532527B1；EP533487A1；EP537993A1；EP545421A1；EP589924B1；EP591333B1；EP592438B1；EP594636B1；EP607164B1；EP613458B1；EP635015B1；EP641328B1；EP668863B1；EP687268B1；EP689536B1；EP708771B1；EP716649B1；EP722941A2；EP737194B1；EP738513A1；EP747353A2；EP756869A2；EP773023A1；EP806423A1；EP810220B1；EP821955B1；EP830864B1；EP868892A1；EP874625B1；EP884310A1；EP884316A1；EP891332B1；EP894085B1；EP901374B1；EP901789A1；EP904273B1；EP909561A2；EP915880B1；EP918772B1；EP929528B1；EP931547B1；EP937077B1；EP952154A2；EP958824A2；EP964849B1；EP965343A2；EP966967A2；ならびに国際公開番号WO0016777A1；WO0041684A1；WO0071107A2；WO0074784A1；WO0146177A1；WO0146179A1；WO0146181A1；WO0146186A1；WO0146187A1；WO0160784A1；WO0168592A1；WO0172692A1；WO0177100A2；WO0185145A2；WO0189530A2；WO0192526A1；WO0194293A2；WO0203684A2；WO02058704A1；WO02059124A2；WO02059127A2；WO02059129A2；WO02072101A1；WO02072202A1；WO02079152A1；WO02092090A1；WO0219998A2；WO0246167A1；WO0247685A2；WO03000646A1；WO03006015A1；WO03009851A1；WO03010161A1；WO03022820A1；WO03032974A2；WO03043637A1；WO03049724A1；WO03082877A1；WO03084610A1；WO03093499A2；WO03105815A1；WO03105902A1；WO2004000355A1；WO2004014895A1；WO2004016583A1；WO2004016593A1；WO2004017897A2；WO2004031189A1；WO2004039367A1；WO2004085439A1；WO2004096773A1；WO2004100954A1；WO2004100956A1；WO2004100957A1；WO2004100992A2；WO2005002578A1；WO2005013961A1；WO2005019180A1；WO2005023265A1；WO2005035523A1；WO2005040110A1；WO2005051488A1；WO2005051919A1；WO2005060949A2；WO2005060963A1；WO2005061491A2；WO2005063296A2；WO2005066126A1；WO2005067973A2；WO2005070916A1；WO2005079807A1；WO2005080361A1；WO2005082370A1；WO2005090300A1；WO2005092318A1；WO2005102272A2；WO2006016278A1；WO2006019886A2；WO2006019940A2；WO2006027691A2；WO2006044176A1；WO2006044454A1；WO2006048727A1；WO2006061711A1；WO2006073886A1；WO2006086464A2；WO2006088716A1；WO2006090272A1；WO2006090273A2；WO2006103559A1；WO2006106416A1；WO2006116401A1；WO2006136924A1；WO2007017750A1；WO2007026219A2；WO2007028082A1；WO2007028083A2；WO2007028131A1；WO2007028132A2；WO2007031828A2；WO2007050723A1；WO2007057742A2；WO2007063385A2；WO2007069053A1；WO2007085954A2；WO2007088450A2；WO2007088462A1；WO2007096743A1；WO2007099423A1；WO2007105053A2；WO2007129183A2；WO2007138431A2；WO2008001182A1；WO2008010073A1；WO2008015516A1；WO2008020302A2；WO2008020306A2；WO2008026046A1；WO2008032164A2；WO2008065500A2；WO2008070306A2；WO2008096260A1；WO2008125945A2；WO2008134480A1；WO2009009501A2；WO2009071988A1；WO2009094260A1；WO2009098576A1；WO2009127944A1；WO2009131814A2；WO2009149258A2；WO2010009062A1；WO2010014280A1；WO2010049841A1；WO2010058318A1；WO2010104818A1；WO2010104830A1；WO2010111080A2；WO2010146488A1；WO2011060035A1；WO2012004698A1；WO2012038850A1；WO2012056402A2；WO2012073143A1；WO2012073146A1；WO2012114222A1；WO8803024A1；WO9002552A1；WO9005525A1；WO9006303A1；WO9007926A1；WO9100863A1；WO9109844A1；WO9206079A1；WO9306101A1；WO9320073A1；WO9403445A1；WO9410171A1；WO9413676A1；WO9413677A1；WO9534563A1；WO9603400A1；WO9606081A1；WO9610570A1；WO9624353A1；WO9703066A1；WO9703665A1；WO9723220A1；WO9725983A1；WO9733577A1；WO9735584A1；WO9736867A1；WO9742190A1；WO9742191A1；WO9814433A1；WO9818798A1；WO9845268A1；WO9845287A1；WO9846225A1；WO9846226A1；WO9904778A1；WO9939725A1；WO9952889A1；WO9952907A1；WO9959593A1；WO9961441A1に記載される化合物の群、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される、項目３９〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、幼若ラット（Ｙ）および高齢非機能障害ラット（ＡＵ）と比較した高齢機能障害ラット（ＡＩ）の海馬の歯状回中のＳＶ２Ａをコードする遺伝子のｍＲＮＡ発現の増加を示す。ｍＲＮＡ発現の基準としての正規化Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐプローブ組のシグナル値（Ｙ軸）を、認知機能障害の基準としての異なるラットの学習指標に対してプロットする。
【図２】図２は、モリス水迷路（ＭＷＭ）試験における６匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の３つの処置条件を使用する：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）、およびレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）。ＡＩラットを２日間連続して訓練し、この訓練試行前に１日あたり１回の処置を行う。２４時間後、ＡＩラットを試験する。異なる条件および２日間の訓練を使用した処置の２４時間後、ＡＩラットが記憶保持試行において標的四分円および標的環中を泳いだ時間を、空間記憶保持の基準として使用する。標的四分円は、訓練試行中に回避プラットフォームが配置された（円形プールである）迷路の四分円をいう。標的環は、訓練試行中の回避プラットフォームの正確な位置をいう。
【図３】図３は、８アーム放射状迷路（ＲＡＭ）試験において１０匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の６つの処置条件を使用する：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ）、レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ）、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ）、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ）、およびレベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ）。使用したＲＡＭタスクでは、一部のアームの提示（５アーム利用可能かつ３アームブロック）と８アームウィン−シフト（ｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ）タスクの完了（８アーム利用可能）との間に１時間の遅延がある。ラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に１回の薬物／コントロールで予め処置する。遅延後のラットによるエラー数を、空間記憶保持の基準として使用する。エラーを、試行の遅延前部分で飼料が既に回収されたアームにラットが入る場合またはラットが遅延後期間中に既に訪れたアームを再訪問する場合と定義する。対応のあるｔ検定を使用して、異なる用量のレベチラセタムとビヒクルコントロールとの間のエラー数を比較する。
【図４】図４は、レベチラセタムまたはバルプロエートの別々の投与の、８アームの放射状アーム迷路（ＲＡＭ）試験における１０匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に対する効果を図示する。
【図５】図５は、レベチラセタムまたはバルプロエートの組み合わせ投与の、８アームの放射状アーム迷路（ＲＡＭ）試験における１０匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に対する効果を図示する。
【図６】図６は、レベチラセタムの用量をバルプロエートの用量に対してプロットするアイソボログラムを示す。対角線上の直線は、相加性の線であり、個々に評価される場合のバルプロエートおよびレベチラセタムの最低有効用量で、各軸と交わる。
【図７】図７は、レベチラセタム処置についてのヒト治験の実験設計を図示する。
【図８Ａ】図８Ａは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けたａＭＣＩ被験体およびプラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体の、左ＣＡ３の平均活性を図示する。
【図８Ｂ】図８Ｂは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）を受けたａＭＣＩ被験体の左ＣＡ３の平均活性を図示する。
【図８Ｃ】図８Ｃは、図８Ａおよび図８Ｂに与えられるデータの表である。
【図９Ａ】図９Ａは、被験体が正しく「類似」と識別するおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体およびプラシーボ処置を受けたａＭＣＩ被験体の、左内側嗅皮質の平均活性を図示する。
【図９Ｂ】図９Ｂは、被験体が正しく「類似」と識別するおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）を受けた同じａＭＣＩ被験体の左内側嗅皮質の平均活性を図示する。
【図９Ｃ】図９Ｃは、図９Ａおよび図９Ｂに与えられるデータの表である。
【図１０】図１０Ａは、実施例２に記載される明示的三肢強制選択法（ｅｘｐｌｉｃｉｔ  ３−ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｆｏｒｃｅｄ  ｃｈｏｉｃｅ  ｔａｓｋ）において被験体に示される画像の順序の例を図示する。図１０Ｂは、類似の（「おとり」）画像のサンプル対を示す。
【図１１】図１１は、ａＭＣＩ（プラシーボ）被験体と年齢を適合させたコントロール（プラシーボ）被験体との、実施例２に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図１２】図１２は、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）を受けた同じａＭＣＩ被験体間の、実施例２に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図１３】図１３は、図１１および図１２に与えられるデータの表である。
【図１４】図１４Ａは、年齢を適合させたコントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、ブシュケ選択式回想テスト−遅延再生試行の動作の違いを示す。図１４Ｂは、図１４Ａに与えられるデータの表である。
【図１５】図１５Ａは、コントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、ベントン視覚記銘検査の動作の違いを示す。図１５Ｂは、図１５Ａに与えられるデータの表である。
【図１６】図１６Ａは、コントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、言語対関連試験−認識の動作の違いを示す。図１６Ｂは、図１６Ａに与えられるデータの表である。
【図１７】図１７Ａは、コントロール（プラシーボ）被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム（２週間にわたり１日２回１２５ｍｇ）で処置されたａＭＣＩ被験体との、言語対関連試験−遅延再生試行の動作の違いを示す。図１７Ｂは、図１７Ａに与えられるデータの表である。
【図１８Ａ】図１８Ａは、実施例２に記載されるヒトレベチラセタム治験の被験体選択プロセスを示す表である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、実施例２に記載されるヒトレベチラセタム治験のために選択された被験体の特徴を示す表である。
【図１９】図１９は、８アームの放射状アーム迷路タスクにおける、９匹の高齢機能障害ラットの記憶能力に対する、ブリバラセタムの投与の効果を図示する。これらのＡＩラットに投与されたブリバラセタムの用量は、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇを含む。エラーの数についての平均およびＳＥＭを、ｙ軸として示す。
【図２０】図２０は、８アームの放射状アーム迷路タスクにおける、９匹の高齢機能障害ラットの記憶能力に対する、セレトラセタムの投与の効果を図示する。これらのＡＩラットに投与されたセレトラセタムの用量は、０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇを含む。エラーの数についての平均およびＳＥＭを、ｙ軸として示す。
【図２１】図２１Ａおよび図２１Ｂは、１４日後に２ｍｇ／ｋｇ／日の用量のブリバラセタムで処置された高齢機能障害ラット（ｎ＝３／群）の、水迷路タスクにおける能力を図示する。ブリバラセタムで２ｍｇ／ｋｇ／日で処置されたラットは、他のコントロール四分円と比較して、標的四分円に対する有意な空間的偏りを示す（ｔ（２）＝１０．０００，ｐ＝０．０１０）が、ビヒクルで処置されたラットは示さない（ｔ（２）＝１．９６４，ｐ＝０．１８８）。ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）もまた、ビヒクルで処置したラットよりも有意により長い時間を、標的四分円内で過ごした。ｔ（４）＝３．８８１，ｐ＝０．０１８。ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）は、ビヒクルで処置したラットよりも有意に長い時間を、標的環（回避プラットフォームの位置を囲む領域）内で過ごした。ｔ（４）＝３．１０９，ｐ＝０．０３６。
【図２２】図２２Ａおよび図２２Ｂは、６２．５ｍｇ  ＢＩＤおよび２５０ｍｇ  ＢＩＤの用量のレベチラセタムの、ａＭＣＩ患者の歯状回／ＣＡ３領域におけるｆＭＲＩ活性に対する効果を図示する。
【図２３】図２３Ａおよび図２３Ｂは、ａＭＣＩ（プラシーボ）被験体と年齢を適合させたコントロール（プラシーボ）被験体との、実施例４に記載される明示的三肢強制選択法の、６２．５ｍｇ  ＢＩＤプラシーボおよび２５０ｍｇ  ＢＩＤプラシーボの用量での動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図２４】図２４Ａおよび図２４Ｂは、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置（６２．５ｍｇ  ＢＩＤおよび２５０ｍｇ  ＢＩＤ）を受けた同じａＭＣＩ被験体間の、実施例４に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図２５】図２５は、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムおよびビヒクルを、浸透圧ミニポンプで４週間、高齢機能障害ラットに投与すると、ＤＧ門におけるソマトスタチンを修復することを示す。
【図２６】図２６は、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムおよびビヒクルを、浸透圧ミニポンプで４週間、高齢機能障害ラットに投与すると、内側嗅皮質（ＥＣ２）におけるリーリンを修復することを示す。
【図２７】図２７Ａ〜図２７Ｃは、ａＭＣＩ患者についての、６２．５ｍｇ  ＢＩＤ、１２５ｍｇ  ＢＩＤおよび２５０ｍｇ  ＢＩＤのレベチラセタムの用量でのレベチラセタム血漿中レベルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で別途定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。
【００３６】
本発明の方法および技術を、一般に、他で示さない限り、当該分野で周知の従来の方法に従い、且つ本明細書を通して引用および考察された種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載のように実施する。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ」，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第４版」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，第７版」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；Ｇｉｌｂｅｒｔら，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第６版」，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
【００３７】
本明細書中で使用した化学用語を、「Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）に例示の従来の用法にしたがって使用する。
【００３８】
全ての本出願で言及した上記および任意の他の刊行物、特許、および公開された特許出願は、特に本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、本明細書（その特定の定義が含まれる）に従う。
【００３９】
本明細書を通して、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはそのバリエーション（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、言及した整数（もしくは構成要素）または整数（もしくは構成要素）の群を含むことを意味するが、いかなる他の整数（もしくは構成要素）または整数（もしくは構成要素）の群も排除しないと理解される。
【００４０】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれる。
【００４１】
用語「〜が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「〜が含まれるが、これらに限定されない」を意味するために使用される。「〜が含まれる」および「〜が含まれるが、これらに限定されない」は交換可能に使用される。
【００４２】
用語「剤」を、本明細書中で、化学物質（有機化合物または無機化合物、化学物質の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体（その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト抗体、ならびにモノクローナル抗体が含まれる）、タンパク質またはその一部（例えば、ペプチド）、脂質、炭水化物など）、または生体物質（細菌、植物、真菌、または動物（特に哺乳動物）の細胞または組織など）から作製された抽出物を示すために使用する。剤には、例えば、構造が既知の剤および構造が知られていない剤が含まれる。
【００４３】
「患者」、「被験体」、または「個体」は交換可能に使用され、これらは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語には、哺乳動物（ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどが含まれる）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）など）が含まれる。
【００４４】
「認知機能」または「認知状態」は、それぞれ、学習および／または記憶（注意、情報取得、情報処理、作動記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、弁別学習、意思決定、抑制反応の調節、注意セットの移行、強化学習の遅延、逆転学習、自発的行動の時間積分、自身の周辺および自己管理における興味、処理の速度、理由づけおよび問題解決ならびに社会認識の表現が含まれるが、これらに限定されない）に関与する任意の高次の知的な脳の過程または脳の状態をいう。
【００４５】
ヒトでは、認知機能を、例えば（制限されない）、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈａｎｇｅ  ｓｃａｌｅ  （ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ  ｓｃａｌｅ））；ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｂａｔｔｅｒｙ）（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド臨床評価−老年者（Ｓａｎｄｏｚ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ）（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択式回想テスト（Ｂｕｓｃｈｋｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）；言語対関連（Ｖｅｒｂａｌ  Ｐａｉｒｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）下位検査；論理記憶（Ｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｍｏｒｙ）下位検査；ウェクスラー記憶検査（改変）（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ｓｃａｌｅ−Ｒｅｖｉｓｅｄ）（ＷＭＳ−Ｒ）の視覚再生（Ｖｉｓｕａｌ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）；ベントン視覚記銘検査（Ｂｅｎｔｏｎ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）、または明示的三肢強制選択法、あるいはＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的試験バッテリ（ＭＡＴＲＩＣＳ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｅｓｔ  ｂａｔｔｅｒｙ）によって測定することができる。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４を参照のこと。Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｅｅｆｅ，Ｒ．Ｓ．Ｅ．，Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｕｇｈｒｅｎ，Ｔ．，およびＭａｒｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．（２０１１），Ｔｈｅ  ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ：ｗｈａｔ  ｄｏ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ５  ｙｅａｒｓ  ｌａｔｅｒ？  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．３７，１２０９−１２１７もまた参照のこと。
【００４６】
動物モデル系では、認知機能を、当該分野で公知の種々の従来の方法（モリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式放射状アーム迷路、Ｔ迷路、または動物が空間情報を使用する任意の他の迷路の使用が含まれる）で測定することができる。認知機能は、逆転学習、次元外セットシフティング、条件付き識別学習、および報酬の見込みの評価によって、評価され得る。当該分野で公知の他の試験を使用して、認知機能（新規対象の認識および匂い認識課題など）を評価することもできる。
【００４７】
認知機能を、画像化技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または脳機能を測定可能な任意の他の画像化技術など）を使用して測定することもできる。動物では、認知機能を、電気生理学的技術を使用して測定することもできる。
【００４８】
認知機能の「促進」は、正常な非機能障害被験体の機能により類似するような機能障害認知機能への影響をいう。認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が正常な非機能障害被験体と同一の習熟レベルで日常生活を送ることができるのに十分に促進する。
【００４９】
認知機能の「保存」は、第１の口頭報告または診断で被験体に認められる認知機能が低下しないか、またはこれを下回らないか、あるいはかかる低下を遅延させるような正常な認知機能または認知機能の機能障害への影響をいう。
【００５０】
認知機能の「改善」には、被験体における認知機能の促進および／または認知機能の保存が含まれる。
【００５１】
「認知機能障害」とは、正常な、機能障害のない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。他の場合において、認知機能は、正常な、機能障害のない被験体において期待される認知機能と比較して、約５％、約１０％約３０％、またはより大きく、低下している。他の場合において、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）に罹患している被験体における「認知機能障害」とは、正常な、機能障害のない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。
【００５２】
「精神分裂病」とは、広範囲な精神病理学（陽性症状（例えば、異常または歪曲した精神的表現（例えば、幻覚、妄想）、意欲および順応した目的に向かう動作の減少（例えば、快感消失症、感情の平坦化、意欲消失）により特徴付けられる陰性症状、および認知機能障害が挙げられる）により特徴付けられる、慢性の消耗性の障害をいう。脳の異常性が、精神分裂病における全範囲の精神病理学の基礎にあることが提唱されているが、現在利用可能な抗精神病薬は、患者における認知機能障害を処置する際にほとんど効果がない。
【００５３】
「双極性障害」または「ＢＰ」または「躁うつ病性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」または「躁うつ病性障害（ｍａｎｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｉｌｌｎｅｓｓ）」とは、慢性的な心理学的／気分障害をいい、これは、うつの期間と、上機嫌な躁病期間とを含む、かなりの気分変化により特徴付けられ得る。ＢＰは、熟練した医師によって、個人歴および医療歴、問診ならびに診察に基づいて診断され得る。用語「躁病」または「躁病期間」または他の異形は、個体が以下の特徴のうちの数個または全てを示す期間をいう：競争心、早口、上昇したレベルの活動および興奮、ならびに拡大した意識の自尊心、多幸症、乏しい判断、不眠症、損なわれた集中および攻撃性。
【００５４】
容態または患者の「処置」は、有利または所望の結果（臨床結果が含まれる）を得るために対策を講じることをいう。有利または所望の臨床結果としては、疾患または障害の予防または進行の遅延、あるいは認知機能障害を伴うＣＮＳ障害（例えば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病））に関連する１つ以上の症状の軽減、緩和、または進行の遅延が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「認知機能障害を処置する」とは、１つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善するように、またはさらなる低下が防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。ヒトにおける認知機能障害の処置は、認知機能を任意の検出可能な程度まで改善し得るが、好ましくは、機能障害を有する被験体が、正常な機能障害を有さない被験体と同レベルの精度で、通常の生活の毎日の活動を行うことを可能にするために充分に改善される。いくつかの場合において、「認知機能障害を処置する」とは、１つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善されるように、またはさらなる低下を防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。いくつかの場合において、加齢性認知機能障害を罹患する被験体における「認知機能障害を処置する」とは、被験体の認知機能が、認知機能障害の処置後、正常な機能障害を有さない被験体の機能により近く類似するように、その被験体における認知機能を改善するために対策を講じることをいう。
【００５６】
被験体に物質、化合物、または剤を「投与すること」または「投与」を、当業者に公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または剤を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口（経口摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば、皮膚の管を介した吸収による）に投与することができる。化合物または剤を、化合物または剤の長期放出、遅延放出、または制御放出を行う再充填可能であるか生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス（例えば、パッチおよびポンプ）、または製剤によって適切に導入することもできる。例えば、１回、複数回、および／または１回または複数回の長期間にわたって投与することもできる。いくつかの局面では、投与には、直接投与（自己投与が含まれる）および間接的投与（製剤化薬の作用が含まれる）の両方が含まれる。例えば、本明細書中で使用する場合、医師が患者に薬物を自己投与させるか別の者に薬物を投与させるように指示し、そして／または患者に薬物を製剤化することは、患者への薬物の投与である。
【００５７】
被験体への物質、化合物、または剤の適切な投与方法はまた、例えば、被験体の年齢、被験体が投与時に活動的か非活動的かどうか、被験体が投与時に認知機能障害であるかどうか、機能障害の範囲、ならびに化合物または薬物の化学的および生物学的な性質（例えば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存する。いくつかの実施形態において、化合物または剤は、例えば、経口摂取によって被験体に経口投与されるか、または例えば注射によって、被験体に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、経口投与した化合物または剤は、長期放出製剤または遅延放出製剤中に存在するか、かかる遅延放出または長期放出のためのデバイスを使用して投与する。
【００５８】
「ＳＶ２Ａインヒビター」とは、ＳＶ２Ａに結合し、そしてシナプス前小胞放出を減少させることによってシナプス機能を低下させる、任意の剤、物質または化合物をいう（例えば、Ｎｏｙｅｒら．１９９５；Ｆｕｋｓら．２００３；Ｌｙｎｃｈら．２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら．２００６；Ｃｕｓｔｅｒら，２００６；Ｓｍｅｄｔら，２００７；Ｙａｎｇら，２００７；Ｍｅｅｈａｎ，「Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｈａｓ  ａｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ」，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０１２年１月３１日；およびＷＯ２００１／６２７２６の実施例８を参照のこと、これらの全ては、本明細書中に参考として特に援用される）。剤、または物質、または化合物は、それ自体がＳＶ２Ａに結合しない場合でさえも、別の化合物または剤をＳＶ２Ａに結合させるか、またはシナプス前小胞放出を減少させることによってシナプス機能を低下させる限り、あるいはその能力に影響を与える限り、その剤、または物質、または化合物はＳＶ２Ａインヒビターである。ＳＶ２Ａインヒビターは、本明細書中で使用される場合、そのインヒビターの薬学的に受容可能な塩を包含する。これらはまた、これらのインヒビターの水和物、多形、プロドラッグ、塩、および溶媒和物を包含する。
【００５９】
「抗精神病薬」、「抗精神病剤」、「抗精神病薬物」、または「抗精神病化合物」とは、（１）定型抗精神病薬もしくは非定型抗精神病薬；（２）ドパミン作用性剤、グルタミン酸作用性剤、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤、セロトニンレセプターモジュレーター、コリン作用性剤、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ｎＮＯＳ阻害剤（ｎＮＯＳ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ）、神経ステロイド、ならびに神経栄養因子から選択される剤；ならびに／あるいは（３）精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の１つまたは１つより多くの兆候または症状の処置において有用である剤をいう。
【００６０】
「定型抗精神病薬」とは、本明細書中で使用される場合、抗精神病薬効果、および黒質線状体のドパミン系の障害に関連する有害な影響に関連する運動を生じる、従来の抗精神病薬をいう。これらの錐体外路副作用（ＥＰＳ）としては、振せん麻痺、静座不能、遅発性ジスキネジーおよび失調症が挙げられる。Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ  ａｎｄ  Ｔａｒａｚｉ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  第１０版，２００１，ｐｐ．４８５−５２０を参照のこと。
【００６１】
「非定型抗精神病薬」とは、本明細書中で使用される場合、抗精神病薬効果を生じるがＥＰＳをほとんどまたは全く有さない、抗精神病薬物をいい、そしてアリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンが挙げられるが、これらに限定されない。「非定型」抗精神病薬は、その薬理学的プロフィールが従来の抗精神病薬と異なる。従来の抗精神病薬は、主としてＤ２ドパミンレセプター遮断によって特徴付けられるが、非定型抗精神病薬は、複数のレセプター（５ＨＴａおよび５ＨＴｃセロトニンレセプターが挙げられる）に対するアンタゴニスト効果および様々な程度のレセプター親和性を示す。非定型抗精神病薬物は、一般に、セロトニン／ドパミンアンタゴニストと称される。これは、Ｄ２レセプターに対してよりも大きい、５ＨＴ２レセプターに対する親和性が、「非定型」抗精神病薬物作用または「第二世代」抗精神病薬物の基礎にあるという、有力な仮説を反映する。しかし、非定型抗精神病薬はしばしば、副作用（体重増加、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、高脂質血症、ＱＴｃ間隔の延長、心筋炎、性的副作用、錐体外路副作用、および白内障が挙げられるが、これらに限定されない）を示す。従って、非定型抗精神病薬は、臨床症状の軽減と、副作用（上に列挙したものなど）を誘導する可能性との両方の観点で、これらの違いを考慮すると、均質なクラスを与えない。さらに、上記のような非定型抗精神病薬の一般的な副作用はしばしば、これらの剤について使用され得る抗精神病薬用量を制限する。
【００６２】
用語「同時投与」とは、本明細書中で使用される場合、ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグが、約１５分を超えない、そしていくつかの実施形態においては、約１０分を超えない時間間隔で、投与されることを意味する。薬物が同時に投与される場合、ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬、またはその塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、同じ投薬量（例えば、ＳＶ２Ａインヒビターと抗精神病薬との両方を含む単位剤形）に含まれても、不連続な投薬量に含まれても（例えば、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが１つの剤形に含まれ、そして抗精神病薬またはその塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグが別の剤形に含まれる）よい。
【００６３】
用語「逐次投与」とは、本明細書中で使用される場合、ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形が、約１５分より長い、そしていくつかの実施形態においては、約１時間より長い、または１２〜２４時間までの時間間隔で投与されることを意味する。ＳＶ２Ａインヒビターまたは抗精神病薬のいずれが先に投与されてもよい。逐次投与のための、ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬、またはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、不連続な剤形に含まれ得、必要に応じて、同じ容器またはパッケージに含まれ得る。
【００６４】
薬物または剤の「治療有効量」とは、被験体に投与されるときに、意図される治療効果（例えば、疾患または障害（例えば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病））を罹患する被験体において、認知機能を改善すること、疾患または障害（例えば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病））を予防するかまたはその進行を遅くすること、および／あるいは疾患または障害（例えば、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病））に関連する１つまたは１つより多くの症状を軽減するか、改善するか、またはその進行を遅くすること）を有する、薬物または剤の量である。完全な治療効果が１回の投与によって必ずしも起こらなくてよく、一連の用量の投与後のみに起こってよい。したがって、治療有効量を、１回または複数回の投与で投与することができる。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被験体のサイズ、健康状態および年齢、認知機能障害の性質および範囲、投与のために選択された治療または治療の組み合わせ、および投与様式に依存するであろう。当業者は、慣用的な実験によって所与の状況に有効な量を容易に決定することができる。
【００６５】
「治療量未満」とは、本発明の剤または化合物が投与される、治療量より少ない量、すなわち、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）などの障害を処置するためにその剤または化合物が単独で（すなわち、個々に、他方の治療剤または化合物の非存在下で）投与される場合に通常使用される量より少ない、量をいう。
【００６６】
「アナログ」は、別の化学実体に機能的に類似するが同一の化学構造を共有しない化合物をいうために、本明細書中で使用される。例えば、アナログは、ベース化合物または親化合物に充分に類似しており、その結果、このアナログは、小さな構造の違いにもかかわらず、治療用途においてこのベース化合物の代わりに使用され得る。
【００６７】
「誘導体」は、化合物の化学修飾をいうために本明細書中で使用される。化合物の化学修飾としては、例えば、アルキル基、アシル基またはアミノ基での、水素の置き換えが挙げられ得る。他の多くの修飾もまた可能である。
【００６８】
用語「プロドラッグ」は、当該分野において認識されており、そして生理学的条件下でＳＶ２Ａインヒビターまたは抗精神病薬に転換される、化合物または剤を包含することを意図される。プロドラッグを作製する一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解または代謝されて所望の化合物または剤を提供する部分を選択することである。他の実施形態において、プロドラッグは、例えば、宿主動物の酵素活性によって、ＳＶ２Ａインヒビターまたは抗精神病薬に転換される。
【００６９】
用語「脂肪族」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖のアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、その脂肪族鎖中に少なくとも２個の炭素原子を必要とすることが、理解される。脂肪族基は代表的に、１個（または２個）から１２個の炭素原子、例えば、１個（または２個）から４個の炭素原子を含む。
【００７０】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、単環式または二環式の炭素環式芳香環系を意味する。例えば、本明細書中で使用される場合、アリールは、Ｃ５〜Ｃ１０の単環式、またはＣ８〜Ｃ１２の二環式の炭素環式芳香環系であり得る。フェニルは、単環式炭素環式芳香環系の一例である。二環式炭素環式芳香環系としては、両方の環が芳香族である系（例えば、ナフチル）、および２個の環のうちの１個のみが芳香族である系（例えば、テトラリン）が挙げられる。
【００７１】
用語「複素環式」とは、本明細書中で使用される場合、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基（Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される）を化学的に安定な配置で有する、単環式または二環式の非芳香環系を意味する。例えば、本明細書中で使用される場合、複素環式は、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基（Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２から選択される）を化学的に安定な配置で有する、Ｃ５〜Ｃ１０の単環式、またはＣ８〜Ｃ１２の二環式の、非芳香環系であり得る。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系の実施形態において、一方または両方の環が、このヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。別の二環式「ヘテロシクリル」の実施形態において、これらの２個の環のうちの１個が芳香族であり得る。なお別の複素環式環系の実施形態において、非芳香族複素環式環が、芳香族炭素環に必要に応じて縮合し得る。
【００７２】
複素環式環の例としては、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００７３】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基（Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される）を化学的に安定な配置で有する、単環式または二環式の芳香環系を意味する。例えば、本明細書中で使用される場合、ヘテロアリールは、各環内に１個〜３個のヘテロ原子またはヘテロ原子基（Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される）を化学的に安定な配置で有する、Ｃ５〜Ｃ１０の単環式、またはＣ８〜Ｃ１２の二環式の芳香環系であり得る。「ヘテロアリール」のこのような二環式芳香環系の実施形態において：
−両方の環が芳香族であり；そして
−一方または両方の環が、このヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。
【００７４】
ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００７５】
用語「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」とは、芳香族ではない、単環式、または縮合もしくは有橋の二環式の、炭素環式環系をいう。例えば、本明細書中で使用される場合、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、Ｃ５〜Ｃ１０の単環式、または縮合もしくは有橋のＣ８〜Ｃ１２二環式の、芳香族ではない炭素環式環系であり得る。シクロアルケニル環は、１個または１個より多くの不飽和単位を有する。好ましいシクロアルキル基またはシクロアルケニル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリニルが挙げられる。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、炭素原子の指定は、示される整数およびその間にある任意の整数を有し得る。例えば、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１、２、３、または４である。これらの指定は、適切な基における原子の総数をいうことが、理解されるべきである。例えば、（Ｃ３〜Ｃ１０）−ヘテロシクリルにおいて、炭素原子とヘテロ原子との総数は、３（アジリジンにおいてのように）、４、５、６（モルホリンにおいてのように）、７、８、９、または１０である。
【００７７】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の、治療的に活性な、非毒性の、塩基塩形態または酸塩形態の、本発明による剤または化合物をいうために本明細書中で使用される。塩基としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離塩基形態の処理によって得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【００７８】
酸性プロトンを含む化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によってその治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）を有する塩が含まれる。逆に、これらの塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。かかる溶媒には、例えば、水和物およびアルコレートなどが含まれる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。
【００７９】
本明細書中で使用される場合、用語「水和物」とは、水と化合物との組み合わせをいい、ここでこの水は、その水としての分子状態を維持しており、そして基質化合物の結晶格子に吸収されるか、吸着されるか、または含まれるかのいずれかである。
【００８０】
本明細書中で使用される場合、用語「多形」とは、同じ化合物の異なる結晶形、および他の固相分子形態（同じ化合物の疑似多形、例えば、水和物（例えば、結晶構造中に存在する結合水）および溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）が挙げられる）をいう。異なる結晶多形は、その格子内での分子の異なる充填に起因して、異なる結晶構造を有する。これにより、その物理特性（例えば、結晶または粉末のＸ線回折特性）に直接影響を与える、異なる結晶対称性および／または単位胞パラメータがもたらされる。異なる多形は一般に、例えば、異なるセットの角度で回折し、そして異なる値の強度を与える。従って、Ｘ線粉末回折は、異なる多形、または１つより多くの多形を含む固体形態を、再現性のある信頼できる方法で同定するために使用され得る。結晶多形形態は、製薬産業にとって、および特に、適切な剤形の開発に関与する者にとって、特に興味深いものである。多形形態が臨床研究または安定性研究中に一定に保持されない場合、使用または研究される正確な剤形は、ロットごとに匹敵しないかもしれない。ある化合物が臨床研究または市販製品において使用される場合、選択された多形形態を高純度で有する化合物を生成するためのプロセスを有することもまた、望ましい。なぜなら、存在する不純物は、望ましくない毒物学的影響を生じ得るからである。特定の多形形態は、増強された熱力学的安定性を示し得るか、または多量に高純度でより迅速に製造され得、従って、薬学的製剤に含めるためにより適切である。特定の多形は、他の有利な物理特性（例えば、異なる格子エネルギーに起因する、吸湿傾向を欠くこと、改善された溶解度、および増強された溶解速度）を示し得る。
【００８１】
本発明の方法および組成物において有用である化合物の多くは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在することができ、ＲおよびＳ表記を、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載の規則に従って使用する。本発明はまた、これらの化合物の全ての立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体など）またはその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）をいう。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。
【００８２】
さらに、アルケニル基を含む特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。各例において、本発明は、混合物と、別々の個々の異性体との両方を包含する。ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、このピペリジニル環またはアゼパニル環の面に関して、互いにシスまたはトランスの関係のいずれかで存在し得る。これらの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、本明細書中に記載される式において明示的には示されなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の方法および組成物に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。
【００８３】
本発明の方法の説明
本発明の方法は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩の投与と組み合わせて投与することを包含する。ＳＶ２Ａインヒビターまたは抗精神病薬、およびこれらの薬学的に受容可能な塩の剤または化合物としてはまた、これらの剤、化合物、および塩の、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグが挙げられる。
【００８４】
認知機能障害を評価する方法
動物モデルは、認知機能障害を伴うＣＮＳ障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。ＣＮＳ障害についての動物モデルにおける認知機能障害の程度、およびこのＣＮＳ障害に対する処置の方法の効力は、種々の認知試験の使用によって、試験および確認され得る。
【００８５】
放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクは、認知試験、特に、空間記憶を試験する１つの例である（Ｃｈａｐｐｅｌｌら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４８７，１９９８）。ＲＡＭ装置は、例えば、等しく間隔を空けた８つのアームからなる。迷路のアームは、中心プラットフォームの各小面から突出する。食物ウェルが、各アームの遠位端に位置する。食物は、報酬として使用される。ブロックが、いずれかのアームに入ることを防ぐために配置され得る。この装置を囲む多数の迷路外の手がかりもまた提供され得る。馴化段階および訓練段階の後、被験体の空間記憶が、コントロール条件下または試験化合物で処置された条件下で、このＲＡＭにおいて試験され得る。この試験の一部として、被験体は、ビヒクルコントロールまたは試験化合物のある範囲の投薬量のうちの１つでの試行前に、予備訓練される。各試行の開始時に、８アーム迷路のアームのサブセットがブロックされる。被験体は、ブロックされていないアームで食物を得ることを可能にされ、このアームへのアクセスは、この試行のこの初期の「情報段階」中に許容される。次いで、被験体は、この情報段階と引き続く「保持試験」との間の遅延期間（例えば、６０秒間の遅延、１５分間の遅延、１時間の遅延、２時間の遅延、６時間の遅延、２４時間の遅延、またはより長い遅延）の間、この迷路から離され、この間に、この迷路の障壁が除かれ、従って、８つ全てのアームへのアクセスが可能になる。この遅延期間後、被験体は、中心プラットフォームに戻され（先にブロックされていたアームに対する障壁は除去されている）、そしてこの試行のこの保持試験段階中に残っている食物報酬を得ることを許される。ブロックされたアームの同一性および構成は、試行ごとに変わる。この保持試験段階中にこれらの被験体が起こした「エラー」の数が追跡される。この試行の遅延前構成要素においてすでに食物が回収されたアームに被験体が入る場合、または遅延後の回においてすでに訪問したアームを再訪問する場合に、この試行におけるエラーが起こる。より少ない数のエラーは、より良好な空間記憶を示す。次いで、種々の試験化合物処置計画のもとで試験被験体により起こされたエラーの数が、認知機能障害を伴うＣＮＳ障害を処置する際の試験化合物の効力について、比較され得る。
【００８６】
ＣＮＳ障害モデル動物の認知機能障害に対する試験化合物の効果を評価するために使用され得る別の認知試験は、モリス水迷路である。水迷路は、迷路に対する新規パターンのセットで囲まれたプールである。水迷路のための訓練プロトコルは、海馬依存性であることが示されている、改変された水迷路タスクに基づき得る（ｄｅ  Ｈｏｚら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２：７４５−５４，２００５；ＳｔｅｅｌｅおよびＭｏｒｒｉｓ，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ９：１１８−３６，１９９９）。被験体は、このプールの表面より下に隠れた、沈んだ回避プラットフォームの位置を探し出すように訓練される。この訓練試行の間、被験体は、このプールの周囲の無作為出発位置から、迷路（プール）に放される。この出発位置は、試行ごとに変わる。被験体が設定時間以内に回避プラットフォームの位置を探し出さない場合、実験者は、この被験体をプラットフォームに案内して置き、このプラットフォームの位置を「教える」。最後の訓練試行後の遅延期間後、回避プラットフォームが存在しない保持試験が与えられて、空間記憶を評価する。被験体が（今は存在しない）回避プラットフォームの位置を探し出すことを好むレベル（例えば、その位置を探し出すために費やされた時間、またはマウスがその位置を横切る回数により測定される）は、より良好な空間記憶、すなわち、認知機能障害の処置を示す。次いで、異なる処置条件下での回避プラットフォームの位置を探すことの好みが、認知機能障害を伴うＣＮＳ障害を処置する際の試験化合物の効力について比較され得る。
【００８７】
ヒトにおける認知機能を評価するための種々の試験が、当該分野において公知である。例えば、限定されないが、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド臨床評価−老年者（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択式回想テスト  （ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）；言語対関連下位検査；論理記憶下位検査；ウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ−Ｒ）の視覚再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）；ベントン視覚記銘検査、またはＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的試験バッテリ（これは、作動記憶、処理の速度、注意、言語学習、視覚型学習、理由づけおよび問題解決、ならびに社会認識の試験を含む）である。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４を参照のこと。Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｅｅｆｅ，Ｒ．Ｓ．Ｅ．，Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｕｇｈｒｅｎ，Ｔ．，およびＭａｒｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．（２０１１）Ｔｈｅ  ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ：ｗｈａｔ  ｄｏ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ５
ｙｅａｒｓ  ｌａｔｅｒ？  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．３７，１２０９−１２１７もまた参照のこと。ヒトにおける認知試験の別の例は、明示的三肢強制選択法である。この試験において、被験体は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）を混ぜたものからなる、共通の物体のカラー写真を提示される。第二の類似の物体の対は、「おとり」と称される。これらの画像対は完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される。被験体は、見える画像が新しいか、古いか、または類似であるかの判断を行うように支持される。おとり刺激の提示に対する「類似」応答は、この被験体による首尾よい記憶想起を示す。逆に、おとり刺激を「古い」または「新しい」と呼ぶことは、正しい記憶想起が起こらなかったことを示す。
【００８８】
精神分裂病
本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の予防またはその進行を遅くすることを包含する。精神分裂病は、陽性症状（例えば、異常またはゆがんだ精神表出（例えば、幻覚、妄想））、意欲および順応した目的に向かう動作の減少（例えば、快感消失症、感情の平坦化、意欲消失）により特徴付けられる陰性症状、ならびに認知機能障害を含めた広範なスペクトルの精神病理学によって特徴付けられる。特定の実施形態において、処置は、精神分裂病に関連する、１つまたは１つより多くの陽性症状および／または陰性症状、ならびに認知機能障害の軽減、改善、またはその進行を遅くすることを包含する。さらに、精神分裂病と重なる症候学を有する、他の多数の精神医学的疾患（例えば、分裂性および分裂感情性の障害、他の急性および慢性の精神病および双極性障害（特に、躁病））が存在する。いくつかの実施形態において、処置は、双極性障害（特に、躁病）に関連する１つまたは１つより多くの症状、ならびに認知機能障害の軽減、改善、またはその進行を遅くすることを包含する。これらの方法および組成物は、臨床用途において、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の処置において、ヒト患者のために使用され得る。この組成物の用量およびこの方法のための投薬間隔は、本明細書中に記載されるように、これらの用途において安全かつ有効であるものである。
【００８９】
認知機能障害は、精神分裂病に関連付けられる。これらは精神病の発症の前に起こり、そして罹患していない親類に存在する。精神分裂病に関連する認知機能障害は、機能的結果の良好な予測物を構築し、そしてこの障害の中心的特徴である。精神分裂病における認知特徴は、前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。精神分裂病を罹患する患者はまた、海馬の病理（例えば、海馬体積の減少、ニューロンサイズの減少および機能不全機能亢進）を提示する。これらの脳領域における興奮と抑制との不釣合いはまた、分裂病患者において文書化されており、薬物標的抑制機構が治療的であり得ることを示唆する。例えば、Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０：１９１−２０５，２００５；Ｚｉｅｒｈｕｔ，Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇ．１８３：１８７−１９４，２０１０；  Ｗｏｏｄら，ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  ５２：６２−６３，２０１０；Ｖｉｎｋｅｒｓら，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １９：１２１７−１２３３，２００９；Ｙｏｕｎｇら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２２：１５０−２０２，２００９を参照のこと。
【００９０】
動物モデルは、精神分裂病の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける精神分裂病を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける精神分裂病まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。精神分裂病の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。
【００９１】
精神分裂病の１つの動物モデルは、メチオニンでの長期処置である。メチオニンで処置されたマウスは、前頭皮質および海馬において不足したＧＡＤ６７の発現を示し、死後の精神分裂病患者の脳において報告されたものに類似している。これらのラットはまた、驚愕のプレパルス（ｐｒｅｐｕｌｓｅ）抑制および社会的相互作用の不足を示す（Ｔｒｅｍｏｎｌｉｚｚｏら，ＰＮＡＳ，９９：１７０９５−１７１００，２００２）。精神分裂病の別の動物モデルは、ラットにおける酢酸メチルアゾキシメタノール（ｍｅｔｈｙｌａｏｘｙｍｅｔｈａｎｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（ＭＡＭ）処置である。妊娠雌性ラットにＭＡＭ（２０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）を在胎１７日目に投与する。ＭＡＭ処置は、精神分裂病様表現型（解剖学的変化、挙動欠陥および変化したニューロン情報処理が挙げられる）への病理発症（ｐａｔｈｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ）プロセスを子孫において反復させる。より具体的には、ＭＡＭで処置されたラットは、前頭前部皮質および海馬の部分において、パルブアルブミン陽性のＧＡＢＡ作用性介在ニューロンの低下した密度を示す。挙動試験において、ＭＡＭで処置されたラットは、低下した潜在的抑制を示す。潜在的抑制とは、以前に曝露されて任意の結果をもたらした結果に関する学習が低下した、行動現象である。以前の良性の刺激を無視し、そしてこのような刺激との関連の形成を減少させるこの傾向は、感覚の過剰負荷を防止すると考えられる。低い潜伏性刺激は、精神病の指標である。潜伏性刺激は、ラットにおいて、以下の様式で試験され得る。ラットを２つの群に分ける。一方の群は、複数の試行にわたってある音に予め曝露される。他方の群は、音の提示を受けない。次いで、両方の群を聴覚恐怖条件手順に供する。この手順において、同じ音が、有害性刺激（例えば、足への電気ショック）と同時に提示される。その後、両方の群を両方の音に提示し、そして音の提示中のラットの運動活性の変化を監視する。恐怖条件後、ラットは、運動活性を強く低下させることによって、音の提示に応答する。しかし、条件期間前にこの音に曝露された群は、強い潜伏性抑制を示す。音の提示に応答する運動活性の抑制が低下する。逆に、ＭＡＭで処置されたラットは、損なわれた潜伏性抑制を示す。すなわち、恐怖条件付け手順より前の音への曝露は、恐怖条件付けを抑制することに有意な効果を有さない（Ｌｏｄｇｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９：２３４４−２３５４，２００９を参照のこと）。精神分裂病のこのような動物モデルは、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００９２】
ＭＡＭで処置したラットは、低用量Ｄ−アンフェタミン投与よりも有意に増強された運動応答（または異常な運動活性）を示す。ＭＡＭで処置したラットはまた、有意により大きい数の、自発的に発射する腹側被蓋ドパミン（ＤＡ）ニューロンを示す。これらの結果は、過剰な海馬活性の結果であると考えられる。なぜなら、ＭＡＭで処置したラットにおいて、腹側海馬（ｖＨｉｐｐ）の不活性化（例えば、ナトリウムチャネル遮断薬であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）の、ＭＡＭラットへのｖＨｉｐｐ内投与による）は、上昇したＤＡニューロン集団活性を完全に逆転させ、そしてまた、増強されたアンフェタミン誘導性運動挙動を標準化したからである。海馬機能不全と、ＤＡ系の過剰応答性との相関は、ＭＡＭで処置した動物におけるアンフェタミンおよび精神分裂病患者における精神病に対する、増強された応答の基礎にあると考えられる。Ｌｏｄｇｅ  Ｄ．Ｊ．ら．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００７），２７（４２），１１４２４−１１４３０を参照のこと。上記研究における、ＭＡＭで処置したラットの使用は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の処置における、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用するために適切であり得る。例えば、本発明の方法および組成物は、ＭＡＭで処置した動物を使用して、ＭＡＭで処置した動物における、中心海馬（ｖＨｉｐｐ）調節、上昇したＤＡニューロン集団活性、およびアンフェタミンに対する過活動な運動応答に対するそれらの効果について、評価され得る。
【００９３】
ＭＡＭで処置したラットにおいて、海馬（ＨＰＣ）機能不全は、ドパミン系機能亢進をもたらす。ベンゾジアゼピン陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（ＧＡＢＡＡレセプターのα５サブユニット、ＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ３に対して選択的）を、海馬（ＨＰＣ）の出力に対するその影響について試験する。ＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ３の、ＭＡＭで処置した動物における、アンフェタミンに対する過活動な運動応答に対する効果もまた、試験される。α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭは、ＭＡＭラットの腹側被蓋領域（ＶＴＡ）における自発的に活性なＤＡニューロンの数を、生理食塩水で処置したラット（コントロール群）において観察されたレベルまで低下させる（これらの両方を全身投与し、腹側ＨＰＣに直接拡散させる場合）。さらに、生理食塩水で処置した動物とＭＡＭで処置した動物との両方におけるＨＰＣニューロンは、α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭ処置後に、低下した皮質誘発応答を示す。さらに、ＭＡＭで処置したラットにおいて観察される、アンフェタミンに対する増大した運動応答は、α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭ処置後に低下する。Ｇｉｌｌ  Ｋ．Ｍら．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），１−９を参照のこと。上記研究における、ＭＡＭで処置したラットの使用は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性を評価するために、本発明において使用するのに適切であり得る。例えば、本発明の方法および組成物は、ＭＡＭで処置した動物を使用して、ＭＡＭで処置した動物における、海馬（ＨＰＣ）の出力およびアンフェタミンに対する過活動な運動応答に対するそれらの効果について、評価され得る。
【００９４】
胚日齢１５（Ｅ１５）の妊娠ラットへのＭＡＭの投与は、その子の、空間記憶または８アーム放射状迷路上の４つの物品の空間位置を学習する能力を、重大に損なわせる。さらに、胚日齢１７（Ｅ１７）のＭＡＭで処置したラットは、訓練の初期段階においては、コントロールラットの能力のレベルに達し得るが、３０分間の遅延を介在させると、空間情報を処理して回復することが不可能であり、作動記憶の重大な障害を示す。Ｇｏｕｒｅｖｉｔｃｈ  Ｒ．ら．（２００４）．Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５，２８７−２９２を参照のこと。精神分裂病のこのような動物モデルは、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００９５】
マウスにおけるアポモルフィン誘導よじ登り（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｌｉｍｂｉｎｇ）（ＡＩＣ）および常同（ＡＩＳ）は、本発明において有用な別の動物モデルである。剤を、マウスに所望の投薬レベルで（例えば、腹腔内投与によって）投与する。その後、例えば３０分後に、実験マウスにアポモルフィンを（例えば、１ｍｇ／ｋｇ  ｓｃで）投与する。このアポモルフィン注射の５分後、アポモルフィンにより誘導された、嗅ぐ−舐める−齧る症候群（常同運動）およびよじ登り挙動を、各動物についてスコア付けして記録する。読み取りを、３０分間の試験セッション中に５分ごとに繰り返し得る。各動物についてのスコアをこの３０分間の試験セッションにわたって、各症候群（常同運動およびよじ登り）について合計する。この効果が少なくとも５０％の阻害に達する場合、ＩＤ５０値（９５％信頼区間）を、逆予測を用いて非線形最小二乗計算を使用して計算する。平均よじ登りスコアおよび常同スコアを、アポモルフィンを受けた、ビヒクルで処置された（例えば、生理食塩水で処置された）マウスにおいて観察されたコントロール値の百分率として予測し得る。Ｇｒａｕｅｒ  Ｓ．Ｍ．ら．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）２０４，３７−４８を参照のこと。このマウスモデルは、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００９６】
精神分裂病を処置する際の、本発明の方法および組成物の効力はまた、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の動物モデル、および精神分裂病を有するヒト被験体において、上で議論されたような、当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
【００９７】
ＳＶ２Ａインヒビター
「シナプス小胞タンパク質−２（ＳＶ２）」は、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、およびＳＶ２Ｃと命名された３つのメンバーからなるシナプス小胞タンパク質のファミリーである。ＳＶ２Ａは、最も広範に分布するファミリーメンバーであり、脳内に遍在性に発現される。このタンパク質は膜内在性タンパク質であり、糖、クエン酸塩、および生体異物を輸送する細菌および真菌の輸送タンパク質の１２回膜貫通ファミリーに対する相同性レベルは低い（２０〜３０％）（Ｂａｊｊａｌｉｅｈら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２５７：１２７１−１２７３．（１９９２））。ＳＶ２ファミリータンパク質は脳および内分泌細胞内に存在し、さらに全てのシナプス小胞および内分泌小胞中に存在する。ＳＶ２タンパク質は、正常なシナプス機能で役割を果たすことが報告されており、小胞がＣａ（２＋）およびシナプトタグミン応答状態に変換される予備刺激小胞の成熟工程で機能する（Ｓｕｄｈｏｆら，２００９）。機能的には、ＳＶ２タンパク質は、シナプス電流を増強し、容易に放出可能な小胞プールサイズの維持によって伝達物質放出の確率を増加させることが報告されている（Ｃｕｓｔｅｒら，２００６）。
【００９８】
「ＳＶ２Ａインヒビター」は、ＳＶ２Ａに結合して前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を低下させる任意の剤、物質、または化合物をいう（例えば、Ｎｏｙｅｒら，１９９５；Ｆｕｋｓら，２００３；Ｌｙｎｃｈら，２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら，２００６；Ｃｕｓｔｅｒら，２００６；Ｓｍｅｄｔら，２００７；Ｙａｎｇら，２００７；Ｍｅｅｈａｎ，「Ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ  ｈａｓ  ａｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ」，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０１２年１月３１日；およびＷＯ２００１／６２７２６号の実施例８（その全てが具体的に本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。物質、化合物、または剤は、それ自体がＳＶ２Ａに結合しない場合でさえ、別の化合物または剤がＳＶ２Ａに結合するか、前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を減少する原因となるかその能力に影響を及ぼす限り、ＳＶ２Ａインヒビターである。本明細書中で使用する場合、ＳＶ２Ａインヒビターには、そのインヒビターの薬学的に受容可能な塩が含まれる。これらとしてはまた、これらのインヒビターの水和物、多形、プロドラッグ、塩、および溶媒和物が挙げられる。
【００９９】
本発明の方法および組成物において有用な、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグのうちでもとりわけ、例えば、米国（Ｕ．Ｓ．）特許出願番号12/580,464（公開番号US-2010-0099735）、米国特許出
願番号13/287,531（公開番号US-2012-0046336）、米国特許出願番号13/370,253（公開番
号US-2012-0214859）、国際特許出願番号PCT/US2009/005647（公開番号WO2010/044878）
、国際特許出願番号PCT/US12/24556（公開番号WO2012/109491）、米国特許仮出願番号61/105,847、61/152,631、61/175,536、および61/441,251に開示されるものである。しかし
、任意のＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグが、本発明の方法および組成物において使用され得る。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、国際特許出願WO2010/144712；WO2010/002869；WO2008/132139；WO2007/065595；WO2006/128693；WO2006/128692；WO2005/054188
；WO2004/087658；WO2002/094787；WO2001/062726；米国特許番号7,465,549；7,244,747
；5,334,720；4,696,943；4,696,942；米国特許出願公開番号20090312333；20090018148
；20080081832；2006258704；ならびに英国特許番号1,039,113；および1,309,692に記載
されるＳＶ２Ａインヒビターの群から選択されるか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグである。他のＳＶ２Ａインヒビターもまた、本発明において使用され得る。出願人は、上記で引用した書類中に見出されるこれらの化合物の調製方法についても言及する。他の合成方法も使用することができる。これらの方法は当業者に周知である。
【０１００】
本発明のいくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択される。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその塩、溶媒和物、水和物、多形もしくはプロドラッグである。レベチラセタムとは、化合物（２Ｓ）−２−（２−オキソピロリジン−１−イル）ブタンアミド）の国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）名をいう。レベチラセタムは、広く使用されている鎮痙薬である。レベチラセタムは、ＣＮＳにおける特定の部位（シナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ））に結合し、（例えば、Ｎｏｙｅｒら．１９９５；Ｆｕｋｓら．２００３；Ｌｙｎｃｈら．２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら．２００６を参照のこと）そしてさらに、シナプス前神経伝達物質放出を阻害することによって、シナプス活性を直接阻害することが示されている（Ｙａｎｇら，２００７）。
【０１０２】
本発明の方法および組成物において有用なＳＶ２Ａインヒビターのうちでもとりわけ、以下のものである：
ｉ）国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号：
式Ｉ：
【０１０３】
【化１】
2018090609.tif 000002
【０１０４】
（式中、
Ｘは、−ＣＡ１ＮＲ５Ｒ６、−ＣＡ１ＯＲ７、−ＣＡ１−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲ９であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体であり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以外であり、但し、化合物が全ての可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ａ２が酸素であり、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノメチル、ジメチル、またはトリメチルまたはモノエチル以外であり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａがそれぞれ水素であり、Ａ２が酸素であり、且つＸがＣＯＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ３はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、フェニル（必要に応じてオキシ誘導体またはパラ位でハロゲン原子により置換された）と異なる）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【０１０５】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である。
【０１０６】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなど）である。
【０１０７】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【０１０８】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。
【０１０９】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【０１１０】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。
【０１１１】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。
【０１１２】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、非環状アルキルについては１〜６個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜６個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り、「低級アルキル」）を含む、飽和した１価の炭化水素基を含むと定義する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、およびＣ６〜１０−アリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。
【０１１３】
好ましいアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒ−ブチル、および２，２，２−トリメチルエチル（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１１４】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換される（モノ−およびジ−ハロビニル（ハロがフルオロ、クロロ、またはブロモである）など）、分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。
【０１１５】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換される（ハロエチニルなど）１価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。
【０１１６】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【０１１７】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【０１１８】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換される。アリール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、およびフェニルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。
【０１１９】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０１２０】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０１２１】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。
【０１２２】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０１２３】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０１２４】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。
【０１２５】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０１２６】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０１２７】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【０１２８】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。
【０１２９】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わす。
【０１３０】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。
【０１３１】
用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。
【０１３２】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【０１３３】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する、上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる。芳香族複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルである。非芳香族複素環の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得る）など（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）で必要に応じて置換できる）である。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０１３４】
上記定義では、置換基（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。
【０１３５】
Ｘの好ましい例は、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニルである）である。
【０１３６】
好ましくは、Ｘは、カルボキシまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニル）であり、特に−ＣＯＮＨ２である。
【０１３７】
好ましくは、Ａ１およびＡ２はそれぞれ酸素である。
【０１３８】
好ましくは、Ｒ１は、水素、アルキル、特にＣ１〜１２アルキル、特に低級アルキルまたはアリール、特にフェニルである。
【０１３９】
好ましいＲ１基の例は、メチレン架橋を介してそれぞれ必要に応じて結合したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−またはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１４０】
エチルとしてのＲ１が特に好ましい。
【０１４１】
好ましくは、Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルキル、特に低級アルキルである。
【０１４２】
好ましいＲ２およびＲ２ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１４３】
特に、Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１４４】
好ましくは、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、独立して、水素、アルキル、特にメチル、エチル、またはアリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルである。
【０１４５】
好ましいＲ３ａ基、Ｒ４基、およびＲ４ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１４６】
特に、Ｒ４およびＲ４ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１４７】
Ｒ３ａは、特に水素またはアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは水素である。
【０１４８】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、カルボニルオキシ基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、もしくはフェニルアルケニルである。
【０１４９】
また、好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、チオシアナト、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ１〜６−アルキル；ニトロオキシ；１つ以上のハロゲンまたはアセチルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、またはチエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはスルホニルオキシ、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニルまたはフェニルアルキルである。
【０１５０】
他の好ましいＲ３基の例は、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１５１】
Ｒ３は、特に、ハロゲン、チオシアナト、またはアジドから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜５−アルケニルまたは−アルキニル；チエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはアジドから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１５２】
好ましいＲ３基のさらなる例は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６ハロアルケニルである。
【０１５３】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、特に水素またはメチルである。
【０１５４】
Ｒ５およびＲ６の特に少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１５５】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロフェニルなど）である。
【０１５６】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、またはエチル、特に水素である。
【０１５７】
好ましくは、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロベンジルなど）である。
【０１５８】
好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０１５９】
１つ以上のこれらの好ましい化合物群の組み合わせが特に好ましい。
【０１６０】
式Ｉの化合物の特定の群（化合物１Ａ）は、以下の化合物を含む：
Ａ２は酸素であり、
Ｘは−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ｒ１は、水素、またはアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、Ｒ３は、さらに、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、またはアジド；または任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルを示してもよい。
【０１６１】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、またはチオ誘導体である。
【０１６２】
これらの化合物１Ａのうち、Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチル；最も好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピルである。
【０１６３】
Ｒ２およびＲ４は、好ましくは独立して、水素またはハロゲンまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ましくは、それぞれ水素である。
【０１６４】
Ｒ３は、好ましくは、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、シクロプロピル、アジド；フェニル；フェニルスルホニル；任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロール、ピリジン；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【０１６５】
Ｘは、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、または−ＣＯＮＨ２；最も好ましくは−ＣＯＮＨ２である。
【０１６６】
式Ｉの化合物のさらに特定の群（化合物１Ｂ）は、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２、−ＣＡ１ＮＨＣＨ３、または−ＣＡ１Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１はアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、
Ｒ３は、ＣＨ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオキシ、アルコキシ、またはトリフルオロエチルである）であり、
Ｒ３ａは、水素、アルキル、またはアリール（特に、但し、Ｒ３ａが水素である場合、Ｒ３メチル以外である）であるか、
Ｒ３Ｒ３ａがシクロアルキルを形成し、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１６７】
式Ｉの化合物のうち、
Ｒ１は、好ましくはアルキル、特にＣ１〜１２−アルキル、より特にＣ１〜６−アルキルであり、最も好ましくはエチルであり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、好ましくは水素であり、
Ｒ３は、好ましくは、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、またはカルボニルオキシ基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、またはフェニルアルケニルから選択され、
Ｒ３ａは、好ましくは、水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、好ましくは独立して、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１６８】
式Ｉの化合物のさらなる群（化合物１Ｃ）は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、且つＲ１が水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノ−、ジ−、またはトリ−メチルまたはモノ−エチル以外である、ラセミ型の化合物を含む。
【０１６９】
式Ｉの化合物のさらなる群（化合物１Ｄ）は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１が水素またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、またはシクロアルキル（それぞれ非置換）である場合、環中の置換基は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（それぞれ非置換）以外である、ラセミ型の化合物を含む。
【０１７０】
式Ｉの化合物（化合物ＩＥ）のさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジドメチル、ヨードメチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたエチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたｎ−プロピル、１個または２個のメチルおよび／または１〜３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたビニル、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはハロゲンにより必要に応じて置換されたアセチレンであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１７１】
式Ｉの化合物のさらなる特定の群（化合物１Ｆ）は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジド、オキシニトロ、１〜６個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、またはＣ２〜６−アルキニルであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ水素である。
【０１７２】
上記の全ての範囲では、Ｒ１が結合する炭素原子が非対称である場合、好ましくは「Ｓ」配置である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピルプリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（クロロメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
ベンゼンスルホン酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル４−メチル；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
硝酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール（ｔｅｔｒａａｚｏｌ）−１−イルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ビニル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（イソチオシアナトメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（４−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ペンチル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］−Ｎ−メチルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−ネオペンチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−エチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［（Ｚ）−２−フルオロエテニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−メチル−１−プロペニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−ブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−（４−イソブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−フリル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３，５−ジブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ヨードプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ペンタンアミド；
３−シクロプロピル−２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−４−ペンテンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（全ての異性体およびその混合物またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる）。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド。
【０１７５】
ｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号：
式Ｉ：
【０１７６】
【化２】
2018090609.tif 000003
【０１７７】
（式中、
ｎは０または１を示し、それにより、Ｒ１はｎ＝０の場合に存在せず、Ｒ１はｎ＝１の場合に存在し、
Ａ１は酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｘは、−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−ＣＯＯＲ９，−ＣＯ−Ｒ１０、またはＣＮであり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
但し、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される置換基Ｒの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体である）の化合物、
その薬学的に受容可能な塩、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）。
【０１７８】
上記式では、置換基Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１個が水素と異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許第５，４６８，７３３号および同第５，５１６，７５９号で言及されている。米国特許第５，４６８，７３３号は、癌遺伝子Ｒａｓタンパク質のインヒビターとしての非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニルおよび２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体について言及している。特に、これらの化合物は、Ｒａｓが正常な細胞を癌細胞に形質転換する能力を遮断し、その結果、癌処置用のいくつかの化学療法組成物中に含めることができる。
【０１７９】
米国特許第５，５１６，７５９号は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）拮抗活性を保有するドデカペプチドのＮ末端に存在する非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、およびアゼパニル誘導体について言及している。かかるＬＨＲＨアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が重要な役割（避妊、思春期遅発、良性前立腺肥大などの処置が含まれる）を果たす種々の容態の処置で有用である。
【０１８０】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である。
【０１８１】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）が含まれると定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなど）である。
【０１８２】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【０１８３】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。
【０１８４】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。式−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニル、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）、およびアリールから選択される）のアシル誘導体が好ましい。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【０１８５】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。
【０１８６】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。
【０１８７】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、一般に、１〜２０個の炭素原子、ほとんどの場合１〜１２個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルについては１〜７個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜７個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り、「低級アルキル」）を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ（好ましくはＣ１〜５）、アリールオキシ（好ましくはＣ６〜１０）、およびアリール（好ましくはＣ６〜１０）からなる群から独立して選択される好ましくは１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された１価の飽和炭化水素基を含むと定義する。
【０１８８】
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された１〜７個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。１つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または／およびアジドによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルが最も好ましい。
【０１８９】
最も好ましいアルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである。
【０１９０】
用語「低級アルキル」は、本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、Ｃ１〜Ｃ７の飽和した、直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔイソブチル（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル（ｍｅｔｈｙｐｅｎｔｙｌ）、２，２−ジメチルブチルである。好ましくは、低級アルキルはメチルである。
【０１９１】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換された分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。
【０１９２】
好ましいアルケニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、特にＣ２〜６アルケニル（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）である。１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニル、特に２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、および２，２−ジクロロビニルが最も好ましい。
【０１９３】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、およびアシルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により必要に応じて置換された１価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。
【０１９４】
好ましいアルキニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール（フェニルなど）、およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）から選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルキニル、特にＣ２〜６アルキニルである。
【０１９５】
低級アルキルまたは／およびハロゲンにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、およびブチニル、特に、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、および３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニルが最も好ましい。
【０１９６】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【０１９７】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【０１９８】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の環、ほとんどの場合１〜３個の環からなり、且つ一般に６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環または二環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、スルホニル、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。
【０１９９】
好ましいアリールは、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニル（３−クロロフェニルおよび３−アジドフェニルなど）である。
【０２００】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０２０１】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０２０２】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。
【０２０３】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０２０４】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０２０５】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。
【０２０６】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０２０７】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０２０８】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【０２０９】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。
【０２１０】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わす。
【０２１１】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。式−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステルが好ましい。Ｒ１１が低級アルキル、特にメチルであるエステルが最も好ましい。
【０２１２】
用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。
【０２１３】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【０２１４】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができ、任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義する。複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１−オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得る）である。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０２１５】
複素環は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される。
【０２１６】
より好ましくは、複素環は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、特に、１つ以上のハロゲン、アシル（ホルミルなど）、シアノ、および／または低級アルキル（メチルなど）により必要に応じて置換された２−および３−チエニルから選択される。
【０２１７】
上記定義では、置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。
【０２１８】
用語「Ｒ置換基」は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５をいう。
【０２１９】
好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ｎが０を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝０であるのでＲ１が存在しない６員環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−ピペリジニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ａ）によって示される。
【０２２０】
【化３】
2018090609.tif 000004
【０２２１】
以下の実施例によれば、式Ｉの化合物は、ｎが１を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝１であるのでＲ１が存在する７員環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−アゼパニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ｂ）によって示される。
【０２２２】
【化４】
2018090609.tif 000005
【０２２３】
より好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝０、Ｒ３および／またはＲ４が水素と異なり、Ｒ２およびＲ５が水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０２２４】
別のより好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は水素と異なり、Ｒ１およびＲ５は水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０２２５】
なおさらに好ましい実施形態によれば、前記化合物は、Ｒ３またはＲ４（ｎ＝０の場合）またはＲ２、Ｒ３、またはＲ４（ｎ＝１の場合）から選択される１個のみのＲ置換基が水素と異なり、残りのＲ置換基が水素である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、１置換された２−チオキソ−ピペリジニル誘導体もしくは２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−チオキソ−アゼパニル誘導体もしくは２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。
【０２２６】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ａ１が酸素原子を示す場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。
【０２２７】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８、特にＣＯＮＨ２である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ（またはチオキソ）−ピペリジニルまたは２−オキソ（またはチオキソ）−アゼパニルのアミド誘導体をいう。
【０２２８】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ２−Ｒ６ａ基を示し、Ｒ６ａが複素環を示す場合の上記定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ６はＣ１〜４アルキル、特にエチルである。Ｒ６がエチルである場合、本発明者らは、２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。
【０２２９】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が結合する炭素原子がＳ配置である場合の上記定義の通りである。Ｒ６がエチルであり、Ａが酸素であり、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８である場合、本発明者らは、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。
【０２３０】
１つの好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２（ｎ＝０の場合）、およびＲ５は水素であり、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノである場合の上記定義の通りである。
【０２３１】
この好ましい実施形態によれば、化合物は、一般に、Ｒ６がベンジルである場合にＸは−ＣＯＯＣＨ３であり且つｎ＝１、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合にＲ２はメチルと異なり、Ｒ２およびＲ３が共に水素である場合にＲ４はメチルと異なるような化合物である。
【０２３２】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素；シアノ；カルボキシ；アミド；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロアルキル、アシル、アリール、および複素環から選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルキニル；式−ＣＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、複素環、およびアリールから選択される）のアシル誘導体；
式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステル；
ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリール、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたアリールである場合の上記定義の通りである。
【０２３３】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜７アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６アルキニル；
ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルである場合の上記定義の通りである。
【０２３４】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および／またはアジドにより必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２３５】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２３６】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、またはブチニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２３７】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、および／またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２３８】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、アシル、シアノ、または／および低級アルキルにより必要に応じて置換された２−チエニルまたは３−チエニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２３９】
特に好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ３基、Ｒ４基、およびＲ２基（ｎ＝１の場合）またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２−チエニル、３−チエニル、フェニル、３−クロロフェニル、３−アジドフェニル、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、２，２−ジクロロビニル、２−エチニル、５−メチル−２−チエニル、５−ホルミル−２−エチニル、５−シアノ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、ｌ−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ブチニル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、および２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである場合の上記定義の通りである。
【０２４０】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０２４１】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０２４２】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、ｎ＝１であり、且つＲ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０２４３】
Ｒ６が結合する炭素原子が非対称である場合の上記の全ての範囲では、「Ｓ」配置であることが好ましい。
【０２４４】
上記定義の本発明の方法および組成物で有用な代表的化合物は、以下からなる群から選択される：
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（５−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ｌ−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（６−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［６−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０２４６】
ｉｉｉ）国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号：
式Ｉ：
【０２４７】
【化５】
2018090609.tif 000006
【０２４８】
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０２４９】
【化６】
2018090609.tif 000007
【０２５０】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０２５１】
【化７】
2018090609.tif 000008
【０２５２】
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体。
【０２５３】
別の局面では、化合物は、式Ｉ：
【０２５４】
【化８】
2018090609.tif 000009
【０２５５】
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０２５６】
【化９】
2018090609.tif 000010
【０２５７】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０２５８】
【化１０】
2018090609.tif 000011
【０２５９】
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０２６０】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは非環状アルキルについては１〜４個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜８個の炭素原子を含む、１価の飽和炭化水素基を含むと定義する。アルキル（Ａｌｌｉｙｌ）部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、エステル、またはアルキルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、および３−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【０２６１】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式または多環式炭化水素由来の３〜１８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子の１価の基をいう。好ましいシクロアルキル基はシクロヘプチルである。
【０２６２】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用する場合、直鎖部分または分枝鎖部分を有し、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された２価のアルキル基を示す。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、ヒドロキシエチレン、トリメチレン、またはプロピレンである。
【０２６３】
用語「シクロアルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、４〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された環式不飽和炭化水素基と定義する。好ましいシクロアルケニル基は、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イルである。
【０２６４】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくはフェニル基である。好ましいアリール基は、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルである。
【０２６５】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０２６６】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０２６７】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０２６８】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２６９】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲＣ（式中、Ｒｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。
【０２７０】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２７１】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０２７２】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２７３】
用語アルキルスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒｇ（式中、ＲｇはＣ１〜４−アルキルである）の基を表わすものと定義する。
【０２７４】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分を含むと定義する。
【０２７５】
芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換されたピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、カルバゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、フェノチアジニル、イソクロマニル、およびキサンテニルである。より好ましい芳香族複素環は、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。
【０２７６】
非芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロベンゾアゾシニル、ジヒドロイソクロメニル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、ジオキソラニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、８−チアビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、１，４−ジチエパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、アゼパニル、およびアゾカニルである。より好ましい非芳香族複素環は、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、およびジオキソラニルである。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合するか、単環式複素環基が、アルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、および８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０２７７】
用語「ピリジニルアルキル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｒｈ−ピリジニル（式中、ＲｈはＣ１〜４−アルキレンである）の基を表わす。
【０２７８】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０２７９】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０２８０】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルである。
【０２８１】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルである。より好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルである。
【０２８２】
一般に、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８（式中、
一般に、Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルである）の基である。
【０２８３】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【０２８４】
一般に、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０２８５】
【化１１】
2018090609.tif 000012
【０２８６】
（式中、
ｍは１〜４である）の基である。
【０２８７】
好ましくは、Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。より好ましくは、Ｒ３ａは水素である。
【０２８８】
別の実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：
【０２８９】
【化１２】
2018090609.tif 000013
【０２９０】
（式中、Ｒ１４はピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５（式中、Ｖは非置換のＣ１〜４−アルキレンであり、Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルである）である）の基である。
【０２９１】
好ましい実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルである。
【０２９２】
一般に、Ｒ５は、水素、ニトロ、ハロゲン、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルコキシである。
【０２９３】
好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【０２９４】
一般に、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロゲンである。
【０２９５】
好ましくは、Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０２９６】
一般に、Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンである。
【０２９７】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。
【０２９８】
１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０２９９】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３００】
【化１３】
2018090609.tif 000014
【０３０１】
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０３０２】
【化１４】
2018090609.tif 000015
【０３０３】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：
【０３０４】
【化１５】
2018090609.tif 000016
【０３０５】
の基であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルキル；または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルであり、
Ｒ１４は、ピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
Ｖは非置換Ｃ１〜４−アルキレンであり、
Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０３０６】
より好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３０７】
【化１６】
2018090609.tif 000017
【０３０８】
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノであり、
Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルであるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌであり、
Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０３０９】
より好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。
【０３１０】
全ての上記範囲では、Ｒ２がＣ１〜２０−アルキルである場合、Ｒ２が結合する炭素原子が「Ｓ」配置であることが好ましい。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；（−）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニルラセタルニド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アセトアミド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル３−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−イソニコチノイルアセトヒドラジド；５−クロロ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アセトアミド；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；Ｎ−ブチル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−オキソ−２［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン（ｐｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；｛［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝酢酸エチル；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド；３−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル；５−クロロ−１−［２−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチルアセトアニリド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−イリンエチル）アセトアミド；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトアミド、および２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド。
【０３１３】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド。
【０３１４】
ｉｖ）米国特許第７，２４４，７４７号：
式Ｉ：
【０３１５】
【化１７】
2018090609.tif 000018
【０３１６】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３１７】
【化１８】
2018090609.tif 000019
【０３１８】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、または複素環であり、
Ｒ４ａは水素またはＣ１〜２０アルキルであるか、
Ｒ４およびＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ６は水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜２０アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたアルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
但し、式：
【０３１９】
【化１９】
2018090609.tif 000020
【０３２０】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なり、
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示す）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【０３２１】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３２２】
【化２０】
2018090609.tif 000021
【０３２３】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート、またはアミドであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはエステルであるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３２４】
【化２１】
2018090609.tif 000022
【０３２５】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０３２６】
【化２２】
2018090609.tif 000023
【０３２７】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか、Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環、またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０３２８】
【化２３】
2018090609.tif 000024
【０３２９】
が、式：
【０３３０】
【化２４】
2018090609.tif 000025
【０３３１】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる）、その互変異性体、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩を有する。
【０３３２】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝、環状、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素基を示し、より好ましくは、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。通常、アルキル基は、この場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または２−（メチルチオ）エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、または２−（メチルチオ）エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチル、またはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはｎ−プロピルである。
【０３３３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導された３〜８個の炭素原子、通常３〜６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０３３４】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは通常２〜４個の炭素原子を含む直鎖、分枝、または環状の不飽和炭化水素基、またはその組み合わせを示す。アルケニル基は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、１〜３個のハロゲンにより必要に応じて置換されたエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、この場合、２，２−ジフルオロビニルである。
【０３３５】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された直鎖、分枝、または環状の炭化水素基、またはその組み合わせを示す。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基（ハロアルキニル基）である。
【０３３６】
「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。
【０３３７】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキル、またはアジド、好ましくはハロゲンまたはアジドから独立して選択される１〜４個の置換基により必要に応じて置換されたフェニルと定義する。通常、アリール基は、この場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０３３８】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を含むと定義する。複素環部分をアルキル基、またはハロゲンにより必要に応じて置換することができ、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。
【０３３９】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が含まれる。通常、ハロゲンは、塩素、臭素、およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素、および塩素である。
【０３４０】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＨの基を表わす。
【０３４１】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０３４２】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
【０３４３】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。好ましいエステル基はメトキシカルボニルである。
【０３４４】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＮＨ２の基を表わす。
【０３４５】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨ２の基を表わす。
【０３４６】
用語「アミノ誘導体」は、本明細書中で使用する場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し、用語「アルキル」および「アリール」を上記の通り定義する。
【０３４７】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＮの基を表わす。
【０３４８】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０３４９】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ３の基を表わす。
【０３５０】
用語「グアニジン」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を表わす。
【０３５１】
用語「アルキルチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルチオ基はメチルチオである。
【０３５２】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒｅは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。
【０３５３】
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ（式中、Ｒｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルフィニル基はメチルスルフィニルである。
【０３５４】
用語「アリールチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｇ（式中、Ｒｇは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３５５】
用語「アリールスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈ（式中、Ｒｈは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３５６】
用語「アリールスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒｉは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３５７】
用語「カルバメート」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ（式中、Ｒｊは上記定義のアルキルまたはアリールである）の基を表わす。通常、カルバメート基は、（プロポキシカルボニル）アミノまたは（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。好ましいカルバメート基は（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。
【０３５８】
用語「アルカノイルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｋ（式中、Ｒｋは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０３５９】
用語「（アリールカルボニル）アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｍ（式中、Ｒｍは上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましい（アリールカルボニル）アミノはベンゾイルアミノである。
【０３６０】
通常、Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１〜１０アルキル；ヒドロキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基により置換された複素環；またはグアニジンである。好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル、または１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ、または１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノまたはクロロである。
【０３６１】
通常、Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましくは、Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ２は、水素；クロロまたはシアノである。
【０３６２】
通常、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノである。好ましくは、Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノである。より好ましくは、Ｒ３は水素またはシアノである。最も好ましいＲ３は水素である。
【０３６３】
通常、Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニル、または非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンにより置換されたフェニル基である。好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０３６４】
通常、Ｒ４ａは、水素である。
【０３６５】
通常、Ｒ５は、水素である。
【０３６６】
通常、Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたＣ１〜１０アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、水素またはアジドメチルである。より好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【０３６７】
通常、Ｒ７は、水素である。
【０３６８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成する。
【０３６９】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３７０】
【化２５】
2018090609.tif 000026
【０３７１】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができる。
【０３７２】
通常、Ｒ８は、水素である。
【０３７３】
通常、Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ９は、水素；メチル；クロロまたはメトキシである。より好ましいＲ９は水素である。
【０３７４】
通常、Ｒ１０は、水素；ハロゲン；シアノ；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜３アルキル；またはアルコキシである。好ましくは、Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ、またはメトキシである。より好ましいＲ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロまたはシアノである。
【０３７５】
通常、Ｒ１１は、水素である。
【０３７６】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０３７７】
【化２６】
2018090609.tif 000027
【０３７８】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができる。
【０３７９】
通常、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ１２は、水素；クロロまたはフルオロである。より好ましいＲ１２は、水素である。
【０３８０】
通常、Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン、または非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）である。好ましくは、Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモまたはメチルである。最も好ましいＲ１３は、クロロ；ブロモまたはメチルである。
【０３８１】
通常、Ｒ１４は、水素である。
【０３８２】
通常、Ｒ１５は、水素である。
【０３８３】
１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０３８４】
一般に、実施形態のうち、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１〜１０アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基により置換された複素環；またはグアニジンから選択され、
Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート、または［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノから選択され、
Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニルまたは非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンにより置換されたフェニル基から選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたＣ１〜１０アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は結合してシクロプロピルを形成することができるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環一緒になって、以下：
【０３８５】
【化２７】
2018090609.tif 000028
【０３８６】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキル；アルコキシから選択され、
Ｒ１０は、水素；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたシアノまたはＣ１〜３アルキル；またはアルコキシから選択され、
Ｒ１１は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０３８７】
【化２８】
2018090609.tif 000029
【０３８８】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン；非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）から選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０３８９】
【化２９】
2018090609.tif 000030
【０３９０】
が式：
【０３９１】
【化３０】
2018090609.tif 000031
【０３９２】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０３９３】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；または１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンジルオキシカルボニル）アミノ；クロロ；またはシアノから選択され、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３９４】
【化３１】
2018090609.tif 000032
【０３９５】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；メチル；クロロ（ｃｈｏｒｏ）；メトキシから選択され、
Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；またはメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル；または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは水素であり、Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０３９６】
【化３２】
2018090609.tif 000033
【０３９７】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され、
Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素；アジドメチルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は、結合してシクロプロピルを形成し、
但し、
【０３９８】
【化３３】
2018090609.tif 000034
【０３９９】
が式：
【０４００】
【化３４】
2018090609.tif 000035
【０４０１】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０４０２】
より好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；または１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０４０３】
【化３５】
2018090609.tif 000036
【０４０４】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０４０５】
【化３６】
2018090609.tif 000037
【０４０６】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
但し、
【０４０７】
【化３７】
2018090609.tif 000038
【０４０８】
が式：
【０４０９】
【化３８】
2018090609.tif 000039
【０４１０】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０４１１】
最も好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下のものである：
Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０４１２】
【化３９】
2018090609.tif 000040
【０４１３】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン−；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；
１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−［２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル−）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル−｝ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；および１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０４１８】
ｖ）国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号：
式Ｉ：
【０４１９】
【化４０】
2018090609.tif 000041
【０４２０】
（式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである）を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩。
【０４２１】
通常、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４２２】
通常、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４２３】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素基を示す基であり、より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリール、または複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。アルキル部分を、以下に定義のシクロアルキルにより必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４２４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導される３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【０４２５】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシ、またはアミノスルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基により必要に応じて置換されたフェニル基と定義する。好ましいアリール基は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、または４−（アミノスルホニル）フェニルである。
【０４２６】
用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ６Ｈ５の芳香族炭化水素基を示す。
【０４２７】
用語「ベンジル基」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＨ２−アリールの基を表わす。好ましいベンジル基は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、または４−（アミノスルホニル）ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または３−アミノベンジルである。最も好ましいアルキル基は、３−メトキシベンジルまたは３−ニトロベンジルである。
【０４２８】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。好ましいハロゲンは臭素である。
【０４２９】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０４３０】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０４３１】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０４３２】
用語「エチニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ≡ＣＨの基を表わす。
【０４３３】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０４３４】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０４３５】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わす。
【０４３６】
用語「アシル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアシル基はアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。
【０４３７】
用語「アルコキシカルボニル（またはエステル）」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃはアルキル基であり、但し、Ｒｃはヒドロキシによりα−置換されたアルキルを示さない）の基を表わす。好ましいアルコキシカルボニル基はエトキシカルボニルである。
【０４３８】
用語「複素環」は、本明細書中で使用する場合、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員環を示す。複素環を、１個または２個のＣ１〜４アルキルまたはニトロにより置換することができる。好ましい複素環は、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）または（５−ニトロ−２−フリル）である。最も好ましい複素環は（５−ニトロ−２−フリル）である。
【０４３９】
一般に、Ｒ１は水素またはＣ１〜６アルキルである。通常、Ｒ１は、水素、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルである。最も好ましくは、Ｒ１は水素である。
【０４４０】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルである。通常、Ｒ２は水素または非置換Ｃ１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【０４４１】
一般に、Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基である。好ましくは、Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルである。最も好ましくは、Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルである。
【０４４２】
一般に、Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。通常、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。より好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。最も好ましくは、Ｒ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４４３】
一般に、Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルである。通常、Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４４アルキルである。好ましくは、Ｒ５は、エチルである。
【０４４４】
一般に、Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。通常、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。好ましくは、Ｒ６は、エチル、アミド、またはエトキシカルボニルである。最も好ましくは、Ｒ６はエトキシカルボニルである。
【０４４５】
一般に、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。通常、Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ７は、エチルである。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０４４７】
【化４１】
2018090609.tif 000042
【０４４８】
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６がエトキシカルボニルであり、且つＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、または２−フェニルエチルと異なる）を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４４９】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４５０】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４５１】
好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４はｎ−ペンチル、３−ブロモベンジル、または２−フェニルエチルと異なる。
【０４５２】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４５３】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なる。
【０４５４】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は３−ブロモベンジルと異なる。
【０４５５】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルである。
【０４５６】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なる。
【０４５７】
最も好ましい実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、Ｒ４は３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４５８】
さらなる実施形態は、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は式−ＣＨＲ５Ｒ６の基であり、Ｒ５はＣ２〜４アルキルであり、Ｒ６はアミドまたは−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ７はメチルまたはエチルである化合物にある。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソプロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−｛［７−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（１−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−［（１，７−ジヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−１，７−ジペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル；および２−［（７−イソブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル。
【０４６０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル（ｍｅｔｈｙｉ）−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；および２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；および２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式ＩＩ：
【０４６３】
【化４２】
2018090609.tif 000043
【０４６４】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩにおいて、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルであり；
上記実施形態において、いくつかの場合において、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４６５】
上記実施形態において、いくつかの場合において、Ｒ３が式−−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式ＩＩ：
【０４６７】
【化４３】
2018090609.tif 000044
【０４６８】
の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、２−［（７−ヘプチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−８−（プロピルチオ）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，−６−ジオン；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−７−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル−］チオ｝ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−７−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；および２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル−］チオ｝プロパン酸エチルから選択される、式ＩＩの化合物である。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ：
【０４７１】
【化４４】
2018090609.tif 000045
【０４７２】
の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩であり、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０４７３】
別の実施形態において、これらの化合物は、式ＩＩ：
【０４７４】
【化４５】
2018090609.tif 000046
【０４７５】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル、アミドまたは−−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０４７６】
ｖｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２０１０／１４４７１２
１つの実施形態において、式１または式２のＬＥＶ誘導体を含む化合物が開示される。
【０４７７】
【化４６】
2018090609.tif 000047
【０４７８】
式２のｎ、ならびに式１および２のＬ、Ｘ、およびＹは、以下のように定義される：ａ）ｎは、０〜８の値を有する整数であり；ｂ）Ｌは、ＣＨ２、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨ、Ｏ、またはＳ、およびこれらの組み合わせからなる群のうちの１つであり；ｃ）Ｘは、末端基、芳香族基、アリール基、または飽和、不飽和、置換、非置換、直鎖、もしくは分枝鎖の、１個〜１０個の炭素原子および／もしくはヘテロ鎖原子を有する脂肪族基であり、このヘテロ鎖原子は、酸素、窒素、硫黄、またはリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され；そしてｄ）Ｙは任意であり、そして存在する場合、アルコール  アミン、アミド、カルボン酸、アルデヒド、エステル、イミノエステル、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物、チオール、チオールアセトン、ジアゾニウム、ＮＨＳ、ＣＯ−ＮＨＳ、Ｏ−ＮＨＳ、マレイミドからなる群より選択される官能基のうちの１つであるか；あるいはｅ）ＹはＹｉ−Ｚであり、ここでＹｉは、ＣＯＯ、ＣＯ、Ｏ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、またはＮＨからなる群より選択され、そしてＺは、作用基（ｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）である。
【０４７９】
方法の１つの実施形態において、Ｚの作用基は、検出可能な標識、抗原キャリア、カップリング剤、末端基、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、多糖類、核酸、ポリヌクレオチド、テイコ酸、放射性同位体、酵素、酵素フラグメント、酵素ドナーフラグメント、酵素アクセプターフラグメント、酵素基質、酵素インヒビター、補酵素、蛍光部分、リン光部分、反ストークス上方調節部分、化学発光部分、ルミネッセンス部分、色素、感作剤、粒子、微粒子、磁性粒子、固体支持体、リポソーム、リガンド、レセプター、ハプテン放射性同位体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０４８０】
ｖｉｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２０１０／００２８６９
本発明は、式Ｉ：
【０４８１】
【化４７】
2018090609.tif 000048
【０４８２】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：各Ｚは独立して、水素およびジュウテリウムから選択され；Ｒ１は、０個〜７個のジュウテリウム原子を有するｎ−プロピル基であり；Ｒ２は、０個〜５個のジュウテリウム原子を有するエチル基であり、そして各Ｒが０個のジュウテリウム原子を有する場合、少なくとも１個のＺはジュウテリウムである。
【０４８３】
本発明の１つの実施形態は、Ｒ１がＣＤ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＤ２ＣＤ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、式Ｉの化合物を提供する。より特定の１つの実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−である。これらの実施形態の１つの局面において、Ｚ１およびＺ２は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Ｚ１およびＺ２は両方ともジュウテリウムである。
【０４８４】
別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＤ２−、またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。より特定の１つの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。これらの実施形態の１つの局面において、Ｚ１およびＺ２は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Ｚ１およびＺ２は両方ともジュウテリウムである。
【０４８５】
上記のようなＲおよびＺの可変物は、本発明のより特定の実施形態を提供するように、選択され得、そして一緒にされ得る。例えば、１つの実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ３ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＤ２−、ＣＨ３ＣＤ２ＣＤ２−、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−であり；そしてＲ２は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＤ２−、またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。この実施形態の１つの局面において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−またはＣＤ３ＣＤ２−である。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＤ３ＣＤ２ＣＤ２−またはＣＤ３ＣＤ２ＣＨ２−であり；そしてＲ２は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＤ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＤ２−、またはＣＤ３ＣＤ２−から選択される。この実施形態の１つの局面において、Ｒ２は、ＣＨ３ＣＨ２−またはＣＤ３ＣＤ２−である。
【０４８６】
本発明の特定の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
【０４８７】
【化４８】
2018090609.tif 000049
【０４８８】
ｖｉｉｉ）２００９０３１２３３３
本発明の化合物は、式（Ｉ）により網羅される化合物、これらのジアステレオマーおよび混合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０４８９】
【化４９】
2018090609.tif 000050
【０４９０】
Ｒ１は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜１２アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の３員〜８員複素環である。
【０４９１】
Ｒ２は水素である。あるいは、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成するような様式で、一緒に結合し得る。
【０４９２】
Ｒ３は、
（ａ）そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換複素であって、この複素環は：
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−インドール−２−イル；
１Ｈ−インドール−３−イル；
１Ｈ−インドール−４−イル；
１Ｈ−インドール−７−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピリジン−２−イル；
ピリジン−３−イル；
ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択されるか；
またはＲ３は、
（ｂ）そのＮ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって、この複素環は：
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
１Ｈ−インドール−１−イル；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；
９Ｈ−プリン−９−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択されるかのいずれかである。
【０４９３】
式（Ｉ）におけるＲ４は、水素；必要に応じてハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールにより置換されたＣ１〜１２アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルケニル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニル；アジド；アルコキシカルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；置換もしくは非置換のアリール；または３員〜８員の置換もしくは非置換の複素環を含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０４９４】
特定の実施形態において、Ｒ４は水素であるか；またはＲ４は、必要に応じてハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、アジドもしくはニトロオキシにより置換されたＣ１〜１２アルキルもしくはＣ１〜６アルキルであるか；またはＲ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルケニもしくはＣ１〜６アルケニルであるか；またはＲ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルもしくはＣ１〜６アルキニルであるか；またはＲ４はアルコキシカルボニルアミノである。
【０４９５】
Ｒ５は水素である。
【０４９６】
あるいは、Ｒ４は、Ｒ５および２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の構造：
【０４９７】
【化５０】
2018090609.tif 000051
【０４９８】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得る。
【０４９９】
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンである。
【０５００】
式（Ｉ）におけるＲ７は、水素；ニトロ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルキル；または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルコキシを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０１】
式（Ｉ）におけるＲ８は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルキル、またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０２】
式（Ｉ）におけるＲ９は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜１２アルキル、またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０３】
本発明のさらなる局面は、Ｒ１およびＲ２が両方とも水素である、式（Ｉ）の化合物にある。
【０５０４】
Ｒ３は：
（ａ）そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって：
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−インドール−２−イル；
１Ｈ−インドール−３−イル；
１Ｈ−インドール−４−イル；
１Ｈ−インドール−７−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピリジン−２−イル；
ピリジン−３−イル；
ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択されるものである。
【０５０５】
あるいは、Ｒ３は：
（ｂ）そのＮ原子を介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって：
１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル；
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル；
１Ｈ−インドール−１−イル；
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル；
９Ｈ−プリン−９−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル；
２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル；
８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イル；
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択されるものである。
【０５０６】
式（Ｉ）におけるＲ４は、水素；必要に応じてハロゲンまたはＣ１〜４アルコキシにより置換されたＣ１〜１２アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルケニル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０７】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ４は、ｎ−プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロビニルである。
【０５０８】
別の特定の実施形態において、Ｒ４は、フェニル、２，３，５−トリフルオロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【０５０９】
Ｒ５は水素である。
【０５１０】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ４がＲ５ａと一緒になって、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環
【０５１１】
【化５１】
2018090609.tif 000052
【０５１２】
を形成する、式（Ｉ）の化合物にあり、
アスタリスク＊は、ヘテロアリールアルキレン置換基の結合点を示し、そして
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は塩素であり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は水素である。
【０５１３】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物にある。
【０５１４】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり：
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１，３−チアゾール−５−イル
からなる群より選択される。
【０５１５】
これらの複素環は、例えば、メチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、１−ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは３−チエニルにより必要に応じて置換されている。
【０５１６】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−（シクロプロピルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される。
【０５１７】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、置換もしくは非置換のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである、式（Ｉ）の化合物にある。
【０５１８】
このイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルは、例えば、メチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素により必要に応じて置換されている。
【０５１９】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルからなる群より選択される。
【０５２０】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＮ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であり：
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−インドール−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物にある。
【０５２１】
本発明の特定のさらなる実施形態は、Ｒ３が、そのＮ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり：
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル；
からなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物にある。
【０５２２】
これらの複素環は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより必要に応じて置換され得る。
【０５２３】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している複素環であり、そして６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル、５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルまたは２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルからなる群より選択される。
【０５２４】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が水素である、式（Ｉ）の化合物にある。
【０５２５】
Ｒ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルである。
【０５２６】
Ｒ３は、
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１，３−チアゾール−５−イル
からなる群より選択され；
そして必要に応じて、メチル、ｎ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、１−ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは３−チエニルにより置換されている。
【０５２７】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５が水素である、式（Ｉ）の化合物にある。
【０５２８】
Ｒ４は、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１〜６アルキル、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜１２アルキニルである。
【０５２９】
Ｒ３は、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ  ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル；
１Ｈ−ピロール−１−イル；
２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
からなる群より選択され；
必要に応じて、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより置換されている。
【０５３０】
本発明のさらなる実施形態は、式（Ｉ）の化合物、それらのジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にある。
【０５３１】
【化５２】
2018090609.tif 000053
【０５３２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は水素である。
【０５３３】
Ｒ３は、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であり、この複素環は：
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル；
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル；
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル；
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル；
１Ｈ−イミダゾール−４−イル；
１Ｈ−イミダゾール−５−イル；
１Ｈ−インドール−２−イル；
１Ｈ−インドール−３−イル；
１Ｈ−インドール−４−イル；
１Ｈ−インドール−７−イル；
イソオキサゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−４−イル；
１Ｈ−ピラゾール−５−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル；
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル；
ピリダジン−４−イル；
ピリジン−２−イル；
ピリジン−３−イル；
ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル；
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル；
１，３，４−チアジアゾール−２−イル；
１，３−チアゾール−５−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル；
インドリジン−３−イル
からなる群より選択され；
特に好ましくは、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル；イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル；イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル；１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イルであり；
Ｒ４は、置換もしくは非置換のフェニル部分である。
【０５３４】
本発明のさらなる実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜１２アルキルであり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、芳香族５員複素環であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜１２アルキルまたはアリールであり；
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ）の化合物にある。
【０５３５】
あるいは、Ｒ４は、Ｒ５および２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環
【０５３６】
【化５３】
2018090609.tif 000054
【０５３７】
を形成し得、ここでアスタリスク＊は、置換基の結合点を示し；
Ｒ６は、水素またはハロゲンである。
【０５３８】
この実施形態において、Ｒ３が置換された１Ｈ−ピラゾール−５−イルである場合、Ｒ４は水素ではないかもしれない。また、この実施形態は、５−（２’−オキソ−１’−ピロリジニル）メチル−１，３，４−トリカルボメトキシ−ピラゾール（これは、Ａ．Ｐａｄｗａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５２２３−５２３２に開示されているが、生物学的活性を全く有さない）を包含しない。
【０５３９】
Ｒ３が、そのＣ原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している芳香族５員複素環である、この実施形態において、特定の部分Ｒ３は、１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−５−イルから選択され得、これらの各々は、メチル、塩素、臭素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、（２−オキソ−４−プロピル−ピロリジン−１−イル）メチル、１−ピロリジニル、アミド、シアノ、メトキシ、フェニル、４−メチルフェニル−スルホニル、ベンジルまたは２−（ベンジルアミノ）−２−オキソエチルから独立して選択される１個〜３個の置換基により、必要に応じて置換され得る。
【０５４０】
この実施形態において、より特定の部分Ｒ３は、２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル；２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル；５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イル；３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０５４１】
この実施形態において、最も特定の部分Ｒ３は、５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル；１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル；１Ｈ−ピラゾール−４−イルから選択される。
【０５４２】
さらに、この実施形態において、特定の部分Ｒ１は、水素またはエチルから選択される。
【０５４３】
さらに、この実施形態において、特定の部分Ｒ４は、水素、ｎ−プロピル、２，３，５−トリフルオロフェニルまたはフェニルから選択される。
【０５４４】
本発明のさらなる実施形態は、特定の式（Ｉａ）を有する化合物にある。
【０５４５】
【化５４】
2018090609.tif 000055
【０５４６】
式（Ｉａ）において、置換基Ｒ１０は、水素；ハロゲン；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミド；またはアルカノイル−アミノである。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０５４７】
Ｒ１１は、水素；ハロゲン；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミド；またはアルカノイルアミノである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【０５４８】
Ｒ４は、少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニルである。好ましくは、Ｒ４はｎ−プロピルである。
【０５４９】
さらに、本発明のこの局面において、特定の実施形態は、Ｒ１０が水素；メチル；フッ素；塩素；臭素；メトキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；またはトリフルオロメチルから選択され、一方でＲ１１が水素；メチル；フッ素；塩素；臭素；メトキシ；メトキシカルボニル；ニトロ；またはトリフルオロメチルから選択され；そしてＲ３がｎ−プロピルである、実施形態に関する。
【０５５０】
本発明の特定の化合物は：
１−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［８−クロロ−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ジメチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルチオ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（メチルスルフィニル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（エチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−ピロリジン−１−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−（イソプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（プロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２−フルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛２−シクロプロピル−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝メチル）−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−シクロプロピル−６−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−エトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロブチルメトキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−プロポキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボニトリル；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−チエン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−｛［６−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（４−メチルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（５−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−５−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−２−｛５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝アセトアミド；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−メチル−５−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバミンベンジル；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，４−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１Ｈ−インドール−３−イル（フェニル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［２−フリル（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
３−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）（フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
１−（１Ｈ−インドール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（イソオキサゾール−４−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）−１−［（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
（＋）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−｛［５−クロロ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンジル−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（２−フリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−メチル−６−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（１Ｅ）−ヘキサ−１−エニル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ヒドロキシ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５，６−ジメチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−フルオロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−ブロモフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（６−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−［（２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メチル｝−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−シクロプロピル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−２，６−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
（−）−１−（１−ピリジン−３−イルプロピル）ピロリジン−２−オン；
５−クロロ−１−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
１−［（６−クロロピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（１−ベンゾイル−６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（７−オキシド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−（１，３−チアゾール−５−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（ジメチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−ピロリジン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
５−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−７−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
４−フェニル−１−［（３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］メチル｝−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（６−クロロ−３−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フルオロインドリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−シクロプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（３−クロロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリダジン−７−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
１−［（２−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（９Ｈ−プリン−９−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［６−（ベンジルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−｛［６−（プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；
１−（｛６−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝メチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−［（６−ピロリジン−１−イル−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−３−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
４−プロピル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（８Ｈ−イソチアゾロ［５，４−ｂ］インドール−８−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−クロロ−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボニトリル；
４−プロピル−１−［（２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−（２，２−ジフルオロビニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（６−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−ブロモ−２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；
１−［（２−クロロ−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−（ピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−２−オン、および
１−［（２−クロロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン
からなる群より選択される化合物である。
【０５５１】
ｖｉｉｉ）米国特許番号４，６９６，９４３
本発明は、新規化合物である（Ｓ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドに関する。
【０５５２】
ｉｘ）米国特許番号４，６９６，９４２
本発明は、新規化合物である（Ｒ）−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドに関する。
【０５５３】
ｘ）米国特許番号５，３３４，７２０
本発明によれば、本発明者らは、式Ｉ
【０５５４】
【化５５】
2018090609.tif 000056
【０５５５】
の新規化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、または１個以上のハロゲン基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により置換されたフェニルを表わし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルを表わすか、あるいはＲ５およびＲ６は、窒素と一緒になって、Ｃ４〜６のＮ複素環を形成し；
ｍは、１〜２の整数を表わし；そして
ｎは、１〜３の整数を表わし；
ただし、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの２つは独立して、フェニルまたは置換フェニルを表わし、そして他の２つは独立して、水素またはＣ１〜６アルキルを表わす。
【０５５６】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩としては、鉱酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸））；あるいは有機酸（例えば、ギ酸、酢酸または乳酸）の塩が挙げられる。この酸は、多塩基酸（例えば、硫酸、フマル酸、マレイン酸、またはクエン酸）であってもよい。
【０５５７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性形態および光学エナンチオマー形態に関する。
【０５５８】
式Ｉの化合物において：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が表し得るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルおよびｓ−ブチルが挙げられ；
Ｒ５およびＲ６が表し得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ；
Ｃ１〜６アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられ；
ハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素または要素が挙げられる。
【０５５９】
本発明者らは、
Ｒ１は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり；
Ｒ２は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり；
Ｒ３は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり；
Ｒ４は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチルであり；
ｍは、１〜２の整数を表わし、好ましくは２であり；
ｎは、１〜２の整数を表わし、好ましくは１である、
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を好む。
【０５６０】
本発明者らは、Ｒ１およびＲ２が両方ともフェニルである、式Ｉの化合物を特に好む。
【０５６１】
本発明者らは、Ｒ５およびＲ６のうちの一方が水素であり、そして他方が水素またはメチルである、式Ｉの化合物を特に好む。
【０５６２】
ｘｉ）国際特許出願公開番号ＷＯ２００５／０５４１８８
従って、１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【０５６３】
【化５６】
2018090609.tif 000057
【０５６４】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素、ＣＩ〜２０アルキル、Ｃ３  ２３シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールまたは複素環であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１  ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１  ２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか；
あるいはＲ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環
【０５６５】
【化５７】
2018090609.tif 000058
【０５６６】
を形成し得；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシまたは複素環であり；Ｒ４ａは、水素またはＣ１〜２０アルキルであるか；あるいはＲ４およびＲ４ａは、一緒になってＣ３〜８シクロアルキルを形成し得；Ｒ５は水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０５６７】
【化５８】
2018090609.tif 000059
【０５６８】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ６は、水素またはＣ１  ２０アルキルであり；Ｒ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に結合して、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１  ２０アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１  ２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり；
Ｒ１  ｌは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１  ２０アルキルまたはアルコキシであり；Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、Ｃ１〜２０アルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）、またはアルコキシ（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）であり；Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜２０アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１  ２０アルキルまたはハロゲンであり；
ただし、
【０５６９】
【化５９】
2018090609.tif 000060
【０５７０】
Ｎが式
【０５７１】
【化６０】
2018090609.tif 000061
【０５７２】
の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる。
【０５７３】
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示す。
【０５７４】
好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【０５７５】
【化６１】
2018090609.tif 000062
【０５７６】
を有する化合物、それらの互変異性体、幾何異性体（シスおよびトランス、ＺおよびＥ異性体を含む）、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）、またはその薬学的に受容可能な塩を企図し、式Ｉにおいて、  Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールまたは複素環であり；Ｒ２は、水素、Ｃ１  ２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメートまたはアミドであり；Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１  ２０アルキル、ハロゲンまたはエステルであるか；あるいはＲ２およびＲ３は一緒になって、以下：
【０５７７】
【化６２】
2018090609.tif 000063
【０５７８】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得；
Ｒ４は、水素、Ｃ１  ２０アルキル、Ｃ２  １２アルケニルまたはアリールであり；Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ５は水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０５７９】
【化６３】
2018090609.tif 000064
【０５８０】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ６は、水素またはＣ１  ２０アルキルであり；Ｒ７は水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７は一緒に結合して、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し；Ｒ８は水素であり；Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；Ｒ１０は、水素、Ｃ１  ２０アルキル、ハロゲンまたはシアノであり；Ｒ１１は水素であり；Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり；Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環またはＣ１  ２０アルキルであり；Ｒ１４は水素であり；Ｒ１５は水素であり；ただし、
【０５８１】
【化６４】
2018090609.tif 000065
【０５８２】
が式
【０５８３】
【化６５】
2018090609.tif 000066
【０５８４】
の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる。
【０５８５】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（非分枝）もしくは分枝鎖もしくは環状、またはこれらの組み合わせを有し、そして１個〜２０個の炭素原子、好ましくは１個〜１０個の炭素原子、より好ましくは１個〜４個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表わす。最も好ましくは、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはアリールからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され得る。通常、アルキル基は、本発明の場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチルまたは２−（メチルチオ）エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチルまたは２−（メチルチオ）エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチルまたはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはｎ−プロピルである。
【０５８６】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、３個〜８個の炭素原子、通常は３個〜６個の炭素原子の、一価の基を表わし、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０５８７】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは通常、２個〜４個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖または環状の、不飽和炭化水素基あるいはこれらの組み合わせを表わす。アルケニル基は、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない、任意の適切な基で必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、１個〜３個のハロゲンで必要に応じて置換されたエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、本発明の場合、２，２−ジフルオロビニルである。
【０５８８】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２個〜１２個の炭素原子、好ましくは２個〜６個の炭素原子を含み、そして必要に応じて、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の基により置換されている、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基またはこれらの組み合わせを表わす。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基（ハロアルキニル基）である。
【０５８９】
「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。
【０５９０】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、１個〜４個の置換基（ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１  ３アルキルまたはアジドから独立して選択され、好ましくはハロゲンまたはアジドである）により必要に応じて置換されたフェニルとして定義される。通常、アリール基は、本発明の場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０５９１】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子が炭素環式環構造を分断している、上で定義されたような芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を包含するとして定義される。複素環式環部分は、アルキル基またはハロゲンにより必要に応じて置換され得、そして必要に応じて、この炭素環式環構造の炭素のうちの１つは、カルボニルにより置き換えられ得る。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−ｌ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。
【０５９２】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を包含する。通常、ハロゲンは、塩素、臭素およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素および塩素である。
【０５９３】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０５９４】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲａの基を表わし、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキル基である。好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
【０５９５】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲｂの基を表わし、ここでＲｂは、上で定義されたようなアリール基である。好ましくは、アリールオキシ基は、フェノキシである。
【０５９６】
用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯＲＣの基を表わし、ここでＲｃは、上で定義されたようなアルキル基またはアリール基である。好ましいエステル基は、メトキシカルボニルである。
【０５９７】
用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＮＨ２の基を表わす。
【０５９８】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０５９９】
用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を表わし、ここで用語「アルキル」および「アリール」は、上記のように定義される。
【０６００】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０６０１】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０６０２】
用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０６０３】
用語「グアニジン」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を表わす。
【０６０４】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＲｄの基を表わし、ここでＲｄは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルチオ基は、メチルチオである。
【０６０５】
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅの基を表わし、ここでＲｅは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
【０６０６】
用語「アルキルスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆの基を表わし、ここでＲｆは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニルである。
【０６０７】
用語「アリールチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＲｇの基を表わし、ここでＲｇは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６０８】
用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈの基を表わし、ここでＲｈは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６０９】
用語「アリールスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｉの基を表わし、ここでＲｉは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６１０】
用語「カルバメート」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１の基を表わし、ここでＲｉは、上で定義されたようなアルキルまたはアリールである。通常、カルバメート基は、（プロポキシカルボニル）アミノまたは（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。１つのカルバメート基は、（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。
【０６１１】
用語「アルカノイルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｋの基を表わし、ここでＲｋは、上で定義されたようなアルキル基である。
【０６１２】
用語「（アリールカルボニル）アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｍの基を表わし、ここでＲｍは、上で定義されたようなアリール基である。１つの（アリールカルボニル）アミノは、ベンゾイルアミノである。
【０６１３】
通常、Ｒ１は、水素；非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニルもしくは４−クロロフェノキシにより置換されたＣｌ  １０アルキル；ヒドロキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環；あるいはグアニジンである。
【０６１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イルまたは１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロまたは１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノまたはクロロである。
【０６１５】
通常、Ｒ２は、水素；非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたＣ１  ４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましくは、Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロまたはシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素；クロロまたはシアノである。
【０６１６】
通常、Ｒ３は、水素；非置換であるかまたはヒドロキシにより置換されたＣ１  ４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノである。
【０６１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素またはシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０６１８】
通常、Ｒ４は、水素；非置換であるかまたはハロゲンにより置換されたＣ１  ４アルキル；ハロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジドもしくは／およびハロゲンにより置換されている）により置換されたＣ２  ４アルケニルである。好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニルまたは３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０６１９】
通常、Ｒ４ａは水素である。
【０６２０】
通常、Ｒ５は水素である。
【０６２１】
通常、Ｒ６は、水素、あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたＣｌ〜１０アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、水素またはアジドメチルである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０６２２】
通常、Ｒ７は水素である。
【０６２３】
他の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、結合してシクロプロピルを形成する。
【０６２４】
他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０６２５】
【化６６】
2018090609.tif 000067
【０６２６】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得る。
【０６２７】
通常、Ｒ８は水素である。
【０６２８】
通常、Ｒ９は、水素；ハロゲン；１〜３アルキルまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素；メチル；クロロまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は水素である。
【０６２９】
通常、Ｒ１０は、水素；ハロゲン；シアノ；Ｃ１  ３アルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）；またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロまたはシアノである。
【０６３０】
通常、Ｒ１１は水素である。
【０６３１】
他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４ａおよびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６３２】
【化６７】
2018090609.tif 000068
【０６３３】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得る。
【０６３４】
通常、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、水素；クロロまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は水素である。
【０６３５】
通常、Ｒ１３は、水素；Ｃ１  ３アルキル；ハロゲン、または非置換であるかアルキル基により置換されたチアゾール（例えば、メチルチアゾール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、クロロ；ブロモまたはメチルである。
【０６３６】
通常、Ｒ１４は水素である。
【０６３７】
通常、Ｒ１５は水素である。
【０６３８】
本発明の一般的な実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニルもしくは４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１  １０アルキル；Ｃ３  ６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環；あるいはグアニジンから選択され；Ｒ２が、水素；非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたＣ  １〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメートあるいは［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され；
Ｒ３が、水素；非置換であるかもしくはヒドロキシにより置換されたＣ１  ４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノから選択され；Ｒ４が、水素；Ｃ１  ４アルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）；ハロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジドもしくは／およびハロゲンにより置換されている）により置換されたＣ２  ４アルケニルから選択され；
Ｒ４ａが水素であり；Ｒ５が水素であり；Ｒ６が、水素あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたＣ１〜１０アルキルから選択され；
Ｒ７が水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成し得るか；あるいはＲ２およびＲ３がイミダゾール環と一緒になって以下：
【０６３９】
【化６８】
2018090609.tif 000069
【０６４０】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得、
Ｒ８が水素であり；Ｒ９が、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキル；アルコキシから選択され；
Ｒ１０が、水素；ハロゲン；シアノまたはＣｉｌアルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）；あるいはアルコキシから選択され；Ｒ１が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６４１】
【化６９】
2018090609.tif 000070
【０６４２】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ１２が、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ１３が、水素；ＣＩ−３アルキル；ハロゲン；非置換であるかまたはアルキル基により置換されたチアゾリル（例えば、メチルチアゾリル）から選択され；Ｒ１４が水素であり；Ｒ１５が水素であり；ただし、
【０６４３】
【化７０】
2018090609.tif 000071
【０６４４】
が式
【０６４５】
【化７１】
2018090609.tif 000072
【０６４６】
の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる化合物である。
【０６４７】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；または１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され；Ｒ２が、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンゾイルオキシカルボニル）アミノ；クロロ；またはシアノから選択され；Ｒ３が、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノから選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０６４８】
【化７２】
2018090609.tif 000073
【０６４９】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得；
Ｒ８が水素であり；Ｒ９が、水素；メチル；クロロ；メトキシから選択され；
Ｒ１０が、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；またはメトキシから選択され；Ｒが水素であり；Ｒ４が、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル；または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され；
Ｒ４ａが水素であり；Ｒ５が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６５０】
【化７３】
2018090609.tif 000074
【０６５１】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
Ｒ１２が、水素；クロロ；フルオロから選択され；Ｒ１３が、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され；Ｒ１４が水素であり；Ｒ１５が水素；Ｒ６が、水素；アジドメチルから選択され；Ｒ７が水素であるか；あるいはＲ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成し；ただし、
【０６５２】
【化７４】
2018090609.tif 000075
【０６５３】
が式
【０６５４】
【化７５】
2018090609.tif 000076
【０６５５】
の化合物を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる、化合物である。
【０６５６】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；または１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され；Ｒ２が、水素；クロロ；シアノから選択され；Ｒ３が、水素；シアノから選択されるか；あるいはＲ２およびＲ３が、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０６５７】
【化７６】
2018090609.tif 000077
【０６５８】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成し得；
Ｒ８が水素であり；Ｒ９が水素であり；
Ｒ１０が、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され；
Ｒ１  ｌが水素であり；Ｒ４が、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；Ｒ４ａが水素であり；Ｒ５が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６５９】
【化７７】
2018090609.tif 000078
【０６６０】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得；
ここでＲ１２は水素であり；Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され；Ｒ１４は水素であり；Ｒ１５は水素であり；Ｒ６は水素であり；Ｒ７は水素であり；ただし、
【０６６１】
【化７８】
2018090609.tif 000079
【０６６２】
のＲ１１が式
【０６６３】
【化７９】
2018090609.tif 000080
【０６６４】
の基を表す場合、Ｒ４は水素とは異なる、化合物である。
【０６６５】
本発明の１つの実施形態において、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、
Ｒ１が、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され；Ｒ２が、水素；クロロ；シアノから選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され；Ｒ４ａは水素であり；
Ｒ５が水素であるか；あるいはＲ４、Ｒ４ａおよびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６６６】
【化８０】
2018090609.tif 000081
【０６６７】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成し得、
Ｒ１２が水素であり；Ｒ１３が、クロロ；ブロモ；メチルから選択され；Ｒ１４が水素であり；
Ｒ１５が水素であり；Ｒ６が水素であり；Ｒ７が水素である、
化合物である。
【０６６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチルｌ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５＝トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−１  （１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−���（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−［２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；ｌ−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−ｌ−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カ���ボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（ｌ−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−１［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−ｌ−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；および１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。
【０６６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−１（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［２−アジド−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。
【０６７０】
いくつかの実施形態において、化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロメチル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−１［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−ｌ−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−ｌ−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルである。
【０６７１】
いくつかの化合物は、（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−ｌ−（１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イルメチル）ピロリジン−２−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オンである。
【０６７２】
塩基としてその遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離塩基の処理によって得ることができる。
【０６７３】
酸性プロトンを含む式Ｉの化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によってその治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）を有する塩が含まれる。
【０６７４】
逆に、これらの塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。
【０６７５】
式Ｉの化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。かかる溶媒には、例えば、水和物およびアルコレートなどが含まれる。
【０６７６】
式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体のうちのいくつかは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在することができ、ＲおよびＳ表記を、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載の規則に従って使用する。
【０６７７】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体など）またはその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）をいう。
【０６７８】
式Ｉの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０６７９】
別の好ましい実施形態において、本発明はまた、式ＩＡおよびそれらの互変異性形態ＩＢ：
【０６８０】
【化８１】
2018090609.tif 000082
【０６８１】
を想定する。
【０６８２】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０６８３】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０６８４】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。
【０６８５】
ｘｉｉ）米国特許出願公開番号２００９００１８１４８
１つの局面において、本発明は、式Ｉ：
【０６８６】
【化８２】
2018090609.tif 000083
【０６８７】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。
【０６８８】
１つの局面において、本発明は：
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６がエトキシカルボニルであり、そしてＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジルまたは２−フェニルエチルとは異なり；
Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３がベンジルである場合、Ｒ４は、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ベンジル、フェニルエチル−、または３−フェニルプロピルとは異なり；
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３がベンジルである場合、Ｒ４は、メチル、３−メチルブチル、ベンジル、３−フェニルプロピルまたは４−クロロフェニルメチルとは異なる、
化合物を提供する。
【０６８９】
最後に、８−（２−クロロ−ベンジルスルファニル）−３−メチル−７−オクチル−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオンが企図される。
【０６９０】
通常、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０６９１】
通常、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、必要に応じてＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０６９２】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（非分枝）または分枝部分、あるいはその組み合わせを有し、そして１個〜８個の炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表す基であり；より好ましくは、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリールまたは複素環からなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され得る。アルキル部分は、本明細書中以下で定義されるようなシクロアルキルによって、必要に応じて置換され得る。本発明により好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０６９３】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、３個〜８個、好ましくは３個〜６個の炭素原子の一価の基を表し、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。本発明による好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【０６９４】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシまたはアミノスルホニルから独立して選択される１個〜４個の置換基により必要に応じて置換された、フェニル基として定義される。好ましいアリール基は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニルまたは４−（アミノスルホニル）フェニルである。
【０６９５】
用語「フェニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ６Ｈ５の芳香族炭化水素基を表わす。
【０６９６】
用語「ベンジル基」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＨ２−アリールの基を表わす。好ましいベンジル基は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジルまたは４−（アミノスルホニル）ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは３−アミノベンジルである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、３−メトキシベンジルまたは３−ニトロベンジルである。
【０６９７】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を表わす。いくつかの実施形態において、ハロゲンは臭素である。
【０６９８】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０６９９】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０７００】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０７０１】
用語「エチニル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ≡ＣＨの基を表わす。
【０７０２】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲａの基を表わし、ここでＲａは、上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アルコキシ基はメトキシである。
【０７０３】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０７０４】
用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わす。
【０７０５】
用語「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂの基を表わし、ここでＲｂは、本明細書中で上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アシル基はアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。
【０７０６】
用語「アルコキシカルボニル（またはエステル）」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯＲｃの基を表わし、ここでＲｃはアルキル基であり；ただし、Ｒｃは、ヒドロキシによりα置換されたアルキルを表わさない。いくつかの実施形態において、アルコキシカルボニル基は、エトキシカルボニルである。
【０７０７】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員環を表わす。複素環は、１個または２個のＣ１〜４アルキルまたはニトロにより置換され得る。いくつかの実施形態において、複素環は、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）または（５−ニトロ−２−フリル）である。最も好ましい複素環は、（５−ニトロ−２−フリル）である。
【０７０８】
一般に、Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルである。通常、Ｒ１は、水素、または必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピルまたは２−プロピニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０７０９】
一般に、Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルである。通常、Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、メチルまたはｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【０７１０】
一般に、Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピルまたは３−ブロモベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１−（エトキシカルボニル）プロピルである。
【０７１１】
一般に、Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルである。通常、Ｒ４は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０７１２】
一般に、Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルである。通常、Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はエチルである。
【０７１３】
一般に、Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７である。通常、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、エチル、アミドまたはエトキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はエトキシカルボニルである。
【０７１４】
一般に、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。通常、Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はエチルである。
【０７１５】
通常、本発明は、式Ｉ：
【０７１６】
【化８３】
2018090609.tif 000084
【０７１７】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物（立体異性体の全ての可能な混合物を含む）、または薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、水素、必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルまたはアシルにより置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり；
Ｒ４は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルであり；
Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルであり；
Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミドまたは−ＣＯＯＲ７であり；
Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり；
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６がエトキシカルボニルであり、そしてＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジルまたは２−フェニルエチルとは異なる。
【０７１８】
上記実施形態において、時々、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０７１９】
上記実施形態において、時々、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、必要に応じてＣ３〜６シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０７２０】
１つの実施形態において、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルであり；
Ｒ２は、水素、メチルまたはｎ−ブチルであり；
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピルまたは３−ブロモベンジルであり；
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、ｎ−ペンチル、３−ブロモベンジルまたは２−フェニルエチルとは異なる。
【０７２１】
上記実施形態において、時々、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０７２２】
上記実施形態において、時々、Ｒ３が、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルとは異なる。
【０７２３】
より好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピルまたは２−プロピニルであり；
Ｒ２はメチルであり；
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピルまたは３−ブロモベンジルであり；
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；
ただし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、３−ブロモベンジルとは異なる。
【０７２４】
上記実施形態において、時々、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；
上記実施形態において、時々、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルとは異なり；
１つの実施形態において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２はメチルであり；Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり；そしてＲ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジルまたは（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０７２５】
さらなる実施形態は、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基であり、Ｒ５がＣ２〜４アルキルであり、Ｒ６がアミドまたは−ＣＯＯＲ７であり、そしてＲ７がメチルまたはエチルである、化合物にある。
【０７２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソプロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−｛［７−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（１−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−［（１，７−ジヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−１，７−ジペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル；および２−［（７−イソブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチルである。
【０７２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；および２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチルである。
【０７２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；および２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチルである。
【０７２９】
遊離形態で塩基として存在する式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０７３０】
酸性プロトンを含む式Ｉの化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０７３１】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。
【０７３２】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。
【０７３３】
式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、このＲおよびＳの表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載される規則に対応して使用される。
【０７３４】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。
【０７３５】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０７３６】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０７３７】
ｘｉｉｉ）米国特許番号７，４６５，５４９
いくつかの実施形態において、この化合物は、必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピロリジン誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、ピロリドン環の４位および／または５位において置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピロリジン誘導体の例としては、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド、および（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソピロリジン−１−イル］ブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３８】
いくつかの実施形態において、これらの化合物はさらに、必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピペリジニル誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は、２−オキソ−ピペリジニル環の４位および／または５位および／または６位で置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−ピロリジン誘導体の例としては、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０５５０３に記載される化合物（例えば、（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、および（２Ｓ）−２−［４−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド）などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３９】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式Ｉ：
【０７４０】
【化８４】
2018090609.tif 000085
【０７４１】
の任意のアセタム（ａｃｅｔａｍ）化合物（ラセミ形態または異性体）、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式Ｉにおいて、
Ｒは、水素またはヒドロキシを表わし；
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素または１個〜４個の炭素原子のアルキル基を表し；そして
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、１個〜４個の炭素原子のアルキル基または−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６を表し、ここでｎは、１、２または３であり、そしてＲ５およびＲ６は独立して、水素または１個〜４個の炭素原子のアルキル基を表す。
【０７４２】
このようなアセタム化合物の例としては、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である、式Ｉの化合物（２−オキソ−ピロリジンアセトアミドであり、英国特許番号１，０３９，１１３および１，３０９，６９２に記載されるように、一般名ピラセタム（ｐｉｒａｃｅｔａｍ）により公知である）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４３】
いくつかの実施形態において、これらの化合物はまた、必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−アゼパニル誘導体を包含する。好ましくは、これらの化合物は、２−オキソ−アゼパニル環の４位および／または５位および／または６位および／または７で置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたＮ−アルキル化２−オキソ−アゼパニル誘導体の例としては、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ０２／０５５０３に記載される化合物（例えば、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド）などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４４】
ｘｉｖ）米国特許出願公開番号２００６２５８７０４
本発明は、式Ｉ：
【０７４５】
【化８５】
2018090609.tif 000086
【０７４６】
の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、幾何異性体（シスおよびトランス、ＺおよびＥ異性体を含む）、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）を提供し、式Ｉにおいて、
ｎは、０または１を表わし、これによって、ｎ＝０である場合にはＲ１は存在せず、そしてｎ＝１である場合にはＲ１は存在し；
Ａ１は、酸素原子または硫黄原子を表わし；
Ｘは、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯ−Ｒ１０またはＣＮであり；
Ｒ１が存在する場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体もしくはスルフィニル誘導体であり、
ただし、Ｒ１から選択される置換基Ｒのうちの少なくとも１つが存在する場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５は水素ではなく；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリールまたは−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、ここでＲ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環またはオキシ誘導体であり；そして
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環またはチオ誘導体である。
【０７４７】
上記式において、少なくとも１つの置換基Ｒ１〜Ｒ５は、水素とは異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許番号５，４６８，７３３および５，５１６，７５９に記載されている。米国特許番号５，４６８，７３３は、非環状の置換された２−オキソ−１−ピロリジニル誘導体および２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体を、がん遺伝子Ｒａｓタンパク質のインヒビターとして開示する。具体的には、これらの化合物は、Ｒａｓが正常細胞をがん細胞に転換させる能力を遮断し、従って、がんを処置するための数種の化学療法組成物に含有され得る。
【０７４８】
米国特許番号５，５１６，７５９は、ＬＨＲＨ（黄体化ホルモン放出ホルモン）拮抗活性を有するドデカペプチドのＮ末端に存在する、非環状の置換された２−オキソ−ｌ−ピロリジニル誘導体、２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体およびアゼパニル誘導体を開示する。このようなＬＨＲＨアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が主要な役割を果たす種々の状態の処置（避妊、思春期の遅延、良性前立腺過形成の処置など）において、有用である。
【０７４９】
以下に記載される定義において、他のことが記載されない限り、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、そして各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、もしくはスルフィニル誘導体であり、各々が必要に応じて、任意の適切な基（低級アルキル、またはアルキルについての置換基として以下に記載されるような他の基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。
【０７５０】
用語「オキシ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−Ｒ１１基を含むとして定義され、ここでＲ１１は、「オキシ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたはヘテロシクロオキシ（例えば、ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネート）である。
【０７５１】
用語「チオ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、−Ｓ−Ｒ１１基を含むとして定義され、ここでＲ１１は、「チオ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオおよびアリールチオである。
【０７５２】
用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１１Ｒ１２基を含むとして定義され、ここでＲ１１およびＲ１２は、上で定義されるとおりである。非限定的な例は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、または混合アミノである。
【０７５３】
用語「アシル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、カルボン酸から誘導される基を表わし、従って、式Ｒ１１−ＣＯ−の基を含むと定義され、ここでＲ１１は上で定義されたとおりであり、そして水素であってもよい。好ましいものは、式−ＣＯＲ１１のアシル誘導体であり、ここでＲ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニル、複素環およびアリールから選択される。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【０７５４】
用語「スルホニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ−Ｒ１１の基を含むと定義され、ここでＲ１１は、「スルホニル誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアリールスルホニルである。
【０７５５】
用語「スルフィニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ−Ｒ１１の基を含むと定義され、ここでＲ１１は、「スルフィニル誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニルおよびアリールスルフィニルである。
【０７５６】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝鎖または環状の部分、あるいはこれらの組み合わせを有し、そして非環状アルキルについては一般に１個〜２０個の炭素原子、最も頻繁には１個〜１２個の炭素原子、好ましくは１個〜７個の炭素原子を含み、そしてシクロアルキルについては３個〜７個の炭素原子を含む（これらの２つの好ましい場合において、他に特定されない限り、「低級アルキル」）、飽和の一価炭化水素基を含むと定義され、各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ（好ましくはＣ１〜５）、アリールオキシ（好ましくはＣ６〜１０）およびアリール（好ましくはＣ６〜１０）からなる群より独立して選択される、好ましくは１個〜５個の置換基により、必要に応じて置換されている。
【０７５７】
いくつかの実施形態において、１個〜７個の炭素原子を含むアルキル基であり、各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものは、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルであり、各々が必要に応じて、１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは／およびアジドにより置換されている。
【０７５８】
いくつかの実施形態において、アルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである。
【０７５９】
用語「低級アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、Ｃ１〜Ｃ７の飽和の、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルであり、必要に応じて、任意の適切な基（アルキル基に化して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。好ましくは、低級アルキルはメチルである。
【０７６０】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を有する、分枝鎖と非分枝鎖との両方の、不飽和炭化水素基を包含すると定義され、そして必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリールおよび複素環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基により置換されている。
【０７６１】
いくつかの実施形態において、アルケニル基はＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、特に、Ｃ２〜６アルケニルであり、例えば、エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなどであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものはビニルであり、必要に応じて、１個以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより置換されており、そして特に、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニルおよび２，２−ジクロロビニルである。
【０７６２】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、一価の分枝または非分枝の炭化水素基を含むと定義され、例えば、エチニル、および２−プロピニル（＝プロパルギル）などであり、そして必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキルおよびアシルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基により置換されている。
【０７６３】
いくつかの実施形態において、アルキニル基はＣ２〜１２アルキニルであり、特に、Ｃ２〜６アルキニルであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール（例えば、フェニル）およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）から選択される１個以上の置換基により置換されている。
【０７６４】
いくつかの実施形態において、エチニル、プロピニルおよびブチニルは、低級アルキルまたは／およびハロゲンにより必要に応じて置換されており、そして特に、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニルおよび３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニルである。
【０７６５】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分枝鎖の、それぞれＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン部分もしくはアルキニレン部分を表わす。
【０７６６】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【０７６７】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の環、より頻繁には１個〜３個の環からなり、一般に６個〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導される有機基（例えば、フェニルおよびナフチル）を含むと定義され、各々が必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。アリール基は、好ましくは、６個〜１０個の炭素原子を含む、単環式または二環式である。好ましくは、アリール基は、フェニルおよびナフチルであり、各々が必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、スルホニルおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。
【０７６８】
いくつかの実施形態において、アリールはフェニルであり、必要に応じて、１個以上のハロゲン、低級アルキル、アジドまたはニトロにより置換されており、例えば、３−クロロフェニルおよび３−アジドフェニルである。
【０７６９】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子を包含する。
【０７７０】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０７７１】
用語「チオール」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＨの基を表わす。
【０７７２】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０７７３】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０７７４】
用語「ニトロオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。
【０７７５】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０７７６】
用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０７７７】
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【０７７８】
用語「スルホン酸」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。
【０７７９】
用語「スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わす。
【０７８０】
用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１の基を含むと定義され、ここでＲ１１は、オキシ誘導体、チオ誘導体またはアミノ誘導体以外で上で定義されたとおりである。好ましいものは、式−ＣＯＯＲ１１のエステルであり、ここでＲ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニルおよびアリールから選択される。最も好ましいものは、Ｒ１１が低級アルキルアルキル（特に、メチル）であるエステルである。
【０７８１】
用語「エーテル」は、１個以上の酸素原子により分断された、Ｃ１〜５０の直鎖もしく分枝鎖のアルキル基、またはＣ２〜５０の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基もしくはアルキニル基、あるいはこれらの組み合わせから選択される基を含むと定義される。
【０７８２】
用語「アミド」は、式−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＮＨＲ１１または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２の基を含むと定義され、ここでＲ１１およびＲ１２は、上で定義されるとおりである。
【０７８３】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、上で定義されたような芳香族または非芳香族の、環状のアルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分であって、少なくとも１個のＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子がその炭素環式環構造を分断しており、そして必要に応じて、その炭素環式環構造の炭素のうちの１つが、カルボニルにより置き換えられ得、そして必要に応じて、低級アルキル、またはアルキル基に関して上に記載されたような他の基から選択される１個以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基で置換されているものを含むと定義される。複素環の非限定的な例は、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１−オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらもまた置換され得る）であり、必要に応じて、アルキルによって、またはアルキル基に関して上に記載されたように、置換されている。用語「複素環」はまた、上記複素環式環のうちのいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式複素環式環から独立して選択される、１個または２個の環に縮合しているか、あるいは単環式複素環式基がアルキレン基により架橋されている（例えば、キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニル）、二環式、三環式および四環式の、スピロ基を包含する。
【０７８４】
複素環は、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択され得、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、複素環は、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されており、そして特に、２−チエニルおよび３−チエニルから選択され、必要に応じて、１個以上のハロゲン、アシル（例えば、ホルミル）、シアノおよび／または低級アルキル、（例えば、メチル）により置換されている。
【０７８５】
上記定義において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０などの置換基がその分子の残部にヘテロ原子またはカルボニルを介して結合している場合、直鎖または分枝鎖の、Ｃ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋、またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋もしくはアルキニレン架橋が、そのヘテロ原子またはカルボニルと、その分子の残部との結合点との間に、必要に応じて介在し得ることが理解されるべきである。
【０７８６】
遊離形態において塩基として存在する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０７８７】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０７８８】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。
【０７８９】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。
【０７９０】
式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、このＲおよびＳの表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載される規則に対応して使用される。
【０７９１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。
【０７９２】
さらに、アルケニル基を含む、式Ｉの特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）異性体またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。各例において、本発明は、混合物と、別々の個々の異性体との両方を包含する。
【０７９３】
ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、このピペリジニル環またはアゼパニル環の面に関して、互いにシスまたはトランスの関係のいずれかで存在し得る。
【０７９４】
式Ｉの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式において明示的には示されなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０７９５】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０７９６】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。
【０７９７】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血液中での加水分解によって）本発明による親化合物に容易に転換される、化合物の形態を包含する。プロドラッグとは、それらの薬理作用を示す前に、生体内変化によって変更される基を有する化合物である。このような基としては、容易に酸化されるか、環化されるか、または切断される部分が挙げられ、その化合物は、生体内変化後に、薬理活性を維持するか、または薬理学的に活性になる。例えば、代謝により切断可能な基は、当業者に周知である基のクラスを形成する。これらの基としては、アルカノイル（すなわち、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなど）、非置換および置換の炭素環式アロイル（例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル、１−ナフトイルおよび２−ナフトイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル）、ジカルボン酸と形成されるモノエステル（例えば、スクシニル）、ホスフェート、スルフェート、スルホネート、スルホニルおよびスルフィニルなどのような基が挙げられるが、これらに限定されない。生体内変化可能な基を有する化合物は、増強された溶解度、および／またはこの生体内変化可能な基の存在によってその親化合物に与えられる吸収速度の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示し得るという利点を有する。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ」，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻；「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ
ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」，編者Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０７９８】
用語「Ｒ置換基」とは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５をいう。
【０７９９】
１つの実施形態によれば、本発明は、ｎが０を表わす、上で定義されたような式Ｉの化合物に関する。この化合物は、ｎ＝０であるのでＲ１が存在しない、６員環構造（２−チオキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−ピペリジニル誘導体）であり、式（Ｉ−Ａ）：
【０８００】
【化８６】
2018090609.tif 000087
【０８０１】
により表わされる。
【０８０２】
以下の実施形態によれば、本発明は、ｎが１を表わす、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。この化合物は、ｎ＝１であるのでＲ１が存在する、７員環構造（２−チオキソアゼパニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体）であり、式（Ｉ−Ｂ）：
【０８０３】
【化８７】
2018090609.tif 000088
【０８０４】
により表わされる。
【０８０５】
１つの実施形態によれば、本発明は、ｎ＝０であり、Ｒ３および／またはＲ４が水素とは異なり、そしてＲ２およびＲ５が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。
【０８０６】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４が水素とは異なり、そしてＲ１およびＲ５が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。
【０８０７】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝０の場合にはＲ３またはＲ４から選択され、あるいはｎ＝１の場合にはＲ２、Ｒ３またはＲ４から選択される、１つのみのＲ置換基が水素とは異なり、そして残りのＲ置換基が水素である、上で定義されたような上記化合物に関する。本発明者らはここで、一置換の２−チオキソ−ピペリジニル誘導体もしくは２−オキソ−ピペリジニル誘導体、または２−チオキソ−アゼパニル誘導体もしくは２−オキソ−アゼパニル誘導体と称する。
【０８０８】
別の実施形態によれば、本発明は、Ａ１が酸素原子を表わす、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。本発明者らはここで、２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体と称する。
【０８０９】
別の実施形態によれば、本発明は、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８であり、特にＣＯＮＨ２である、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。本発明者らはここで、２−オキソ（もしくはチオキソ）−ピペリジニルまたは２−オキソ（もしくはチオキソ）−アゼパニルのアミド誘導体と称する。
【０８１０】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ６が水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ２−Ｒ６ａ基を表し、ここでＲ６ａが複素環を表わす、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。最も好ましくは、Ｒ６はＣ１〜４アルキルであり、特にエチルである。Ｒ６がエチルである場合、本発明者らは、２−（２−オキソ（もしくはチオキソ）−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または２−（２−オキソ（もしくはチオキソ）−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体と称する。
【０８１１】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ６が結合している炭素原子がＳ配置である、上で定義されたような本発明による式Ｉの化合物に関する。Ｒ６がエチルであり、Ａが酸素であり、そしてＸがＣＯＮＲ７Ｒ８である場合、本発明者らは、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体と称する。
【０８１２】
１つの実施形態によれば、本発明は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３およびＲ４が、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体またはスルフィニル誘導体であり；
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２（ｎ＝０の場合）およびＲ５が水素であり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アリールまたは−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、ここでＲ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり；
ただし、Ｒ６が水素である場合、Ｘは−ＣＯＮＲ７Ｒ８であり、そしてこの化合物は、（２Ｒ）−２−［（６Ｒ）−６−メチル−２−オキソアゼパニル］−３−フェニルプロパン酸メチルでも（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−メチル−２−オキソアゼパニル］−３−フェニルプロパン酸メチルでもない、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１３】
この実施形態によれば、この化合物は一般に、Ｒ６がベンジルである場合、Ｘは−ＣＯＯＣＨ３であってｎ＝１であり、Ｒ３とＲ４との両方が水素である場合、Ｒ２はメチルとは異なり、そしてＲ２とＲ３との両方が水素である場合、Ｒ４はメチルとは異なるような化合物である。
【０８１４】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素；シアノ；カルボキシ；アミド；
Ｃ１〜１２アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、アリールおよび複素環から選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜１２アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜１２アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシル；式−ＣＯ−Ｒ１１のアシル誘導体から選択される１個以上の置換基により置換されており、ここでＲ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、複素環およびアリールから選択される）；
式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１のエステル（ここでＲ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニルおよびアリールから選択される）；
トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択される複素環（各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
アリール（各々が必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリールおよびニトロから選択される１個以上の置換基により置換されている）
である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１５】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素；
Ｃ１〜７アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜６アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
Ｃ２〜６アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される複素環（各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
フェニル（各々が必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニルおよびニトロから選択される１個以上の置換基により置換されている）
である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１６】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合には基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から、またはｎ＝０の場合には基Ｒ３およびＲ４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが、独立して、Ｃ１〜４−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルを表わし、必要に応じて、１個以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび／またはアジドにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１７】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合には基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から、またはｎ＝０の場合には基Ｒ３およびＲ４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが、１個以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１８】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ３およびＲ４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが独立して、エチニル、プロピニルまたはブチニルを表わし、必要に応じて１個以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１９】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ３およびＲ４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以上のハロゲン、低級アルキル、アジドおよび／またはニトロにより必要に応じて置換されているフェニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２０】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ３およびＲ４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以上のハロゲン、アシル、シアノまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されている、２−チエニルまたは３−チエニルを表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２１】
特定の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１の場合は基Ｒ３、Ｒ４およびＲ２から、またはｎ＝０の場合は基Ｒ３およびＲ４から選択される、Ｒ置換基のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２−チエニル、３−チエニル、フェニル、３−クロロフェニル、３−アジドフェニル、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、２，２−ジクロロビニル、２−エチニル、５−メチル−２−チエニル、５−ホルミル−２−エチニル、５−シアノ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ブチニル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチルおよび２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２２】
なお別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２３】
別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が水素である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２４】
別の実施形態によれば、本発明は、ｎ＝１であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２５】
上記範囲のすべてにおいて、Ｒ６が結合している炭素原子が不斉である場合、この炭素原子は「Ｓ」配置であり得る。
【０８２６】
上で定義されたような本発明の代表的な化合物は、２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−１２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−１４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−１２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−１４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−５−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−６−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−１６−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−６−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（６−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［６−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（４−メチル−２−チエニル］−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−６−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−１４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（２−オキソ−４−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−ｆ４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［＜４＞−（５−シアノ−＜２＞−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル］−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミドからなる群より選択される。
【０８２７】
以下の化合物を用いて結果が得られた：
（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０８２８】
ｘｖ）国際特許出願公開番号ＷＯ２００８／１３２１３９
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下：
【０８２９】
【化８８】
2018090609.tif 000089
【０８３０】
のような式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）において、
Ｙは、ＯまたはＳである。いくつかの実施形態において、ＹはＯである。Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３は、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＲ７、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；Ｒ５、Ｒ６は、同一または異なり、そして独立して、水素およびＣ−｜＿６アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｃ＜；｜＿６アルキルであり；
Ａは、イミダゾリジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、ヘキサヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−１−イル、１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−イルからなる群より選択される、単環式または二環式の複素環式部分であり；Ｒ４は、Ａが単環式複素環であるか二環式複素環であるかに依存して、Ｒ＾ａまたはＲ＾ｂのいずれかであり；
Ａが単環式複素環式部分である場合、Ｒ＾はＲ＾ａであり、これは、水素；必要に応じてハロゲン、Ｃ−１．４アルコキシ、Ｃ−１．４アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールから選択される置換基により置換されたＣ−｜．ｇアルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルキニル；アジド；アルコキシカルボニルアミノ；アリールスルホニルオキシ；置換もしくは非置換のアリール；または３員〜８員の置換もしくは非置換の複素環からなる群より選択され；
Ａが二環式複素環式部分である場合、Ｒ＾はＲ＾であり、これは、水素；ニトロ；シアノ；ハロゲン；複素環；アミノ；アリール；少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルコキシ；を含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０８３１】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下のとおりである：
Ａ＝Ｙが２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−アゼパン−１−イル、２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イルまたは２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イルから選択される化合物については、Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルから選択されなければならない。
【０８３２】
Ａ＝Ｙが５−オキソイミダゾリジン−１−イルであり、Ｒ＾およびＲ＾が水素であり、Ｒ３が−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５およびＲ６が上で定義されたとおりである化合物については、Ｒ＾ａは、アルキル、アラルキルまたは置換アラルキルではあり得ない。
【０８３３】
Ａ＝Ｙが２−オキソ−ピペリジン−１−イルおよび２−オキソ−アゼパン−１−イルのいずれかであり、Ｒ＾、Ｒ＾およびＲ＾ａが全て水素である場合、Ｒ＾は２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルではあり得ない。
【０８３４】
特定の実施形態において、Ａ＝Ｙは：
【０８３５】
【化８９】
2018090609.tif 000090
【０８３６】
からなるリストより選択され、ここでＸは、ＯまたはＳであり、より特定の実施形態においてはＯであり；別の実施形態において、ＸはＳである。
【０８３７】
上記図示におけるアスタリスクは、置換基Ｒ＾ａの結合部位を示す。
【０８３８】
特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ＾がＣ−μｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。
【０８３９】
特定の実施形態において、Ｒ＾は、水素、メチル、エチルであり、そしてＲ＾は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は−ＣＯＮＨ２である。
【０８４０】
さらなる特定の実施形態において、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ−｜．ｇアルキル；またはフェニルである。
【０８４１】
別の特定の実施形態において、Ｒ＾ｂは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−μｇアルキルである。
【０８４２】
なおさらなる実施形態において、式（Ｉ−Ｅ）：
【０８４３】
【化９０】
2018090609.tif 000091
【０８４４】
を有する化合物、およびその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上記障害（特に、癲癇）の処置において使用され得、式（Ｉ−Ｅ）において、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、より特定の実施形態においては、水素であり；
Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；Ｒ＾ｂは、水素；ニトロ；シアノ；ハロゲン；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルコキシである。
【０８４５】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ａ）：
【０８４６】
【化９１】
2018090609.tif 000092
【０８４７】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ａ）において、
Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；より特定の実施形態においては、Ｒ＾はエチルである。
【０８４８】
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり、好ましくは、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２である。
【０８４９】
Ｒ＾ａは、水素またはアリールのいずれかであり；ただし、２−（５−オキソイミダゾリジン−１−イル）アセトアミドは除外される。好ましくは、Ｒ＾ａはアリール（例えば、フェニル）であり、これは好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルコキシによって、特にニトロによって、置換され得る。
【０８５０】
特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ１およびＲ＾に結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。
【０８５１】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｂ１またはＩ−Ｂ２）：
【０８５２】
【化９２】
2018090609.tif 000093
【０８５３】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｂ１およびＩ−Ｂ２）において、式（Ｉ−Ｂ２）におけるＸは、ＳまたはＯのいずれかであり、より特定の実施形態においては、Ｓであり；
Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；より特定の実施形態においては、Ｒ＾はエチルである。
【０８５４】
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；好ましくは、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２である。
【０８５５】
Ｒ＾ａは、水素；必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；アリール；あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２．ｇアルケニルである。好ましくは、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはＣ２〜６アルケニル（ハロゲンもしくはアリールにより必要に応じて置換されている）により置換されたＣ−｜．ｇアルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはアリールにより置換されたＣ−｜．ｇアルキルである。
【０８５６】
特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。
【０８５７】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｂ３）：
【０８５８】
【化９３】
2018090609.tif 000094
【０８５９】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｂ３）において、
Ｒ１は、水素またはＣ−μｇアルキルのいずれかであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、；より好ましくは、Ｒ１はエチルである。
【０８６０】
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；好ましくは、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２であり、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたＣ−｜＿５アルキル；アリール；あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２＿ｇアルケニルである。好ましくは、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２＿ｇアルケニルである。
【０８６１】
特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。
【０８６２】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｃ）：
【０８６３】
【化９４】
2018090609.tif 000095
【０８６４】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｃ）において
Ｒ１は、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、特に、水素、メチルまたはエチルである。
【０８６５】
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；特に、Ｒ＾は−ＣＯＮＨ２である。
【０８６６】
Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたメチル、エチル、ブチル、非置換フェニル、あるいはハロゲン、Ｃ−｜．ｇアルキル（必要に応じてハロゲンにより置換されている）またはＣ−１．４アルコキシにより置換されたフェニルであるか；あるいはＲ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニルである。好ましくは、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲン、非置換フェニルまたはハロゲンにより置換されたフェニルにより置換された、メチルである。
【０８６７】
特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ１およびＲβが結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。
【０８６８】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｄ１またはＩ−Ｄ２）：
【０８６９】
【化９５】
2018090609.tif 000096
【０８７０】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｄ１およびＩ−Ｄ２）において、  Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、特に、水素であり；Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルである。１つの実施形態において、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。より特定の１つの実施形態において、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであり；Ｒ＾ａは、水素、必要に応じてハロゲンまたはＣ−１．４アルコキシにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；アリール；あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜ｇアルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；アリール；または必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ２〜６アルケニルである。より特定の実施形態において、Ｒ＾ａは、必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−｜．ｇアルキル；またはアリールであり；例えば、プロピルまたはフェニルであり；
ただし、Ｒ＾およびＲ＾ａが水素である場合、Ｒ＾は、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルではない。
【０８７１】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｆ１、Ｉ−Ｆ２またはＩ−Ｆ３）：
【０８７２】
【化９６】
2018090609.tif 000097
【０８７３】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｆ１、Ｉ−Ｆ２およびＩ−Ｆ３）において、
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり；より好ましくは、Ｒ＾は水素である。
【０８７４】
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり；より特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。Ｒ＾ｂは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ１．４アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルコキシである。より特定の実施形態において、Ｒ＾は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、より具体的には、ハロゲンである。
【０８７５】
特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ１およびＲβが結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。
【０８７６】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｆ４）：
【０８７７】
【化９７】
2018090609.tif 000098
【０８７８】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｆ４）において、
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり、好ましくは水素であり；
Ｒ３は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり；より特定すると、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。より特定すると、Ｒ＾は、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルである。
【０８７９】
Ｒ＾ｂは、水素；ハロゲン；ニトロ；シアノ；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルコキシであり；特に、Ｒ＾は、水素、ハロゲンまたはシアノである。
【０８８０】
特定の実施形態において、Ｒ＾が−ＣＯＮＨ２であり、そしてＲ＾がＣ−｜．ｇアルキルである場合、Ｒ−ＩおよびＲ＾が結合している炭素原子は、好ましくは、「Ｓ」配置にある。
【０８８１】
本発明のさらなる局面は、式（Ｉ−Ｇ１、Ｉ−Ｇ２またはＩ−Ｇ３）：
【０８８２】
【化９８】
2018090609.tif 000099
【０８８３】
のいずれかを有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式（Ｉ−Ｇ１、Ｉ−Ｇ２およびＩ−Ｇ３）において、
Ｒ−Ｉは、水素またはＣ−｜．ｇアルキルであり；好ましくは水素であり；
Ｒ３は、−ＣＯＮＨ２、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり；より特定の実施形態において、Ｒ＾は、−ＣＯＮＨ２、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルまたはイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルである。なおより特定の実施形態において、Ｒ３は、１Ｈ−イミダゾール−４−イルまたはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルであり；
Ｒ４Ｄは、水素；ハロゲン；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルキル；必要に応じてハロゲンにより置換されたＣ−１．４アルコキシである。
【０８８４】
本発明の特定の化合物は、（２Ｓ）−２−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［３−（２，４−ジニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ブタンアミド；２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ブタンアミド；２−（２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−［２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］ブタンアミド；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−プロピルアゼパン−２−オン；５−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；５−フェニル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−プロピルアゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルアゼパン−２−オン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）アセトアミド；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ヘキサヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド；５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−ヨード−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；７−クロロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン；および７−クロロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンからなる群より選択される化合物である。
【０８８５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン；６−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；および５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンからなる群より選択される化合物である。
【０８８６】
以下の段落は、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を与え、そして他の明示的に記載される定義がより広い定義を与えない限り、本明細書および実施形態全体にわたって等しく適用されることを意図される。
【０８８７】
「Ｃ−｜＿βアルキル」とは、１個〜６個、または１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびトリフルオロメチルなどなどの基により例示される。「アリール」とは、１つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合した環（例えば、ナフチル）を有する、６個〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどが挙げられる。
【０８８８】
「複素環」とは、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および／または硫黄）を含む、飽和または不飽和の環系をいう。「複素環」は、「ヘテロアリール」と「ヘテロシクロアルキル」との両方を包含する。
【０８８９】
「ヘテロアリール」とは、単環式のヘテロ芳香族基、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基をいう。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、必要に応じて置換された、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはイミダゾチアジアゾリルが挙げられる。
【０８９０】
「Ｃ２〜６アルケニル」とは、好ましくは２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個または２個のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基をいう。好ましいアルケニル基としては、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、およびｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。
【０８９１】
「Ｃ２〜６アルキニル」とは、好ましくは２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個〜２個のアルキニル不飽和部位を有する、アルキニル基をいい、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【０８９２】
「Ｃ３．８シクロアルキル」とは、１つの環（例えば、シクロヘキシル）または複数の縮合した環（例えば、ノルボルニル）を有する、３個〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基をいう。好ましいシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルなどが挙げられる。
【０８９３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、１個〜３個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲからなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられており、Ｒが水素またはＣ−｜．ｇアルキルと定義される、上記定義によるＣ３．８シクロアルキル基をいう。「アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒをいい、ここでＲは、「Ｃ−μｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」を包含する。
【０８９４】
「アミノ」とは、基−ＮＲＲ’をいい、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を必要に応じて形成し得る。
【０８９５】
「アミド」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’をいい、ここで各Ｒ、Ｒ’は独立して、水素、「Ｃ−｜＿５アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてＲおよびＲ’は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３員〜８員のヘテロシクロアルキル環を必要に応じて形成し得る。
【０８９６】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’をいい、ここでＲおよびＲ’は、アミノ基について本明細書中で上で定義されたとおりである。
【０８９７】
「ウレイド」とは、基−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’をいい、ここでＲおよびＲ’は、アミノ基について本明細書中で上で定義されたとおりであり、そしてＲ”は、本明細書中で上で定義されたとおりである。「スルファニル」とは、基−ＳＲをいい、ここでＲは、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０８９８】
「スルフィニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０８９９】
「スルホニル」とは、基−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３．８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０９００】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子をいう。
【０９０１】
「置換または非置換」：個々の置換基の定義によって他に制限されない限り、上記基（「アルキル」基、「アルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基および「ヘテロアリール」基など）は、「Ｃ−｜．ｇアルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミド」、「アシルアミノ」、「ウレイド」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「ハロゲン」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、「アミド」、「スルファニル」、「スルフィニル」、および「スルホニル」などからなる群より選択される１個〜５個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【０９０２】
遊離形態において塩基として存在する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０９０３】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）との塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０９０４】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。
【０９０５】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。
【０９０６】
式（Ｉ）の化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在し得、このＲおよびＳの表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，４５（１９７６）１１−３０に記載される規則に対応して使用される。
【０９０７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０９０８】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０９０９】
式（Ｉ）の化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０９１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および部分群を、その範囲に含む。
【０９１１】
特定の実施形態において、本発明は、（２Ｓ）−２−［３−（４−ニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［３−（２，４−ジニトロフェニル）−５−オキソイミダゾリジン−１−イル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（５−オキソ−３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ブタンアミド；２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］ブタンアミド；２−（２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；２−（４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタンアミド；（２Ｓ）−２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（５−ブチル−２−オキソ−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−フェニル−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタンアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−１，３−チアゾリジン−３−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−［２−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−チアゾリジン−３−イル］ブタンアミド；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−２−オン；１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピペリジン−２−オン；１−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−プロピルアゼパン−２−オン；５−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン；５−フェニル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝アゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−６−プロピルアゼパン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４−プロピルアゼパン−２−オン；４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；２−（５−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−４−イル）アセトアミド；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；４−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝ヘキサヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］ピロール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−ブロモ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；６−ブロモ−３−（２−オキソプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン；２−（６−ニトロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパンアミド；２−（６−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−メチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）アセトアミド；６−フルオロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド；５−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン；２−（６−クロロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−ブロモ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；２−（６−ヨード−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；２−（６−シアノ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド；７−クロロ−２−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−２−ベンゾアゼピン−３−オン；７−クロロ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン；および７−クロロ−３−｛［２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンからなる群より選択される化合物を想定する。
【０９１２】
ｘｖｉ）英国特許１，０３９，１１３
本発明による新規化合物は、一般式：
【０９１３】
【化９９】
2018090609.tif 000100
【０９１４】
のＮ−置換ラクタムであり、ここでＮは、３〜５の整数であり、そしてＲは、
【０９１５】
【化１００】
2018090609.tif 000101
【０９１６】
基を表し、ここでｍは、０、１または２であり、そしてＲ’は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（これらは３個〜６個の炭素原子を含み得る）、またはアリール基であり、そしてＲ”は、水素原子またはアルキル基であるか、あるいはＲ’とＲ”との両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環（例えば、ピロリジン環）を形成する。
【０９１７】
ｘｖｉｉ）英国特許１，３０９，６９２
本発明によれば、一般式：
【０９１８】
【化１０１】
2018090609.tif 000102
【０９１９】
の新規Ｎ−置換ラクタムが提供され、ここでＸは、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（１個〜６個の炭素原子を含む）であり、ｐは、１〜６の整数であり、Ｙは、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（１個〜６個の炭素原子を含む）、またはシクロアルキル基であり、そしてＲ’およびＲ”は、同じであっても異なってもよく、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基であるか、あるいはＲ’およびＲ”は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式基（さらなるヘテロ原子を含み得る）を形成し、ただし、記号ＸおよびＹのうちの少なくとも１つは、水素原子以外である。
【０９２０】
抗精神病薬
本発明において使用するのに適切な抗精神病薬は、任意の抗精神病薬物もしくは抗精神病剤、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグであり得る。
【０９２１】
（１）「定型」および「非定型」抗精神病薬
本発明の方法および組成物において有用な、抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグのうちでもとりわけ、非定型抗精神病薬および定型抗精神病薬である。
【０９２２】
いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、非定型抗精神病薬、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグである。非定型抗精神病薬は、数種の臨床的利点（例えば、特に錐体外路副作用（ＥＰＳ）に関する、優れた副作用プロフィールが挙げられる）を与える。非定型抗精神病薬は代表的に、「辺縁特異的」ドパミン２型（Ｄ２）レセプター結合が、定型抗精神病薬と異なる。非定型抗精神病薬はまた、セロトニン２型（５−ＨＴ２）レセプター結合対Ｄ２結合の高い比を示す。非定型抗精神病薬は、５−ＨＴ２レセプターに対する高い親和性を有し、そして５−ＨＴ２レセプターに対するセロトニンのアンタゴニストとして機能する。
【０９２３】
非定型抗精神病薬の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
アリピプラゾール、７−［４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ］−３，４−ジ−ヒドロカルボスチリル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪから、Ａｂｉｌｉｔｙ（登録商標）の商品名で市販されている）は、米国特許番号４，７３４，４１６および同５，００６，５２８に開示されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。精神分裂病および双極性障害の処置において使用するのに適したアリピプラゾールの例示的な製剤および投薬量は、米国特許番号６，９７７，２５７；７，１１５，５８７；および７，５５０４４５に記載されており、これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０９２４】
アセナピン、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（商品名Ｓａｐｈｒｉｓ（登録商標）またはＳｙｃｒｅｓｔ（登録商標）の）は、米国特許番号４，１４５，４３４および５，７６３，４７６に開示されており、これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される。アセナピンの斜方晶形態は、米国特許番号７，７４１，３５８に記載されており、これもまた、本明細書中に参考として援用される。
【０９２５】
クロザピン、８−クロロ−１１−（４−メチル−ｌ−ピペラジニル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］−ジアゼピン（Ｍｙｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｍｏｒｇａｎｔｏｗｎ，ＷＶから、Ｍｙｌａｎ（登録商標）の商品名で市販されている）は、米国特許番号３，５３９，５７３に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。精神分裂病の処置におけるクロザピンの臨床効力は、以前に開示されている。Ｈａｎｅｓら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｕｌｌ．，２４，６２（１９８８）。
【０９２６】
イロペリドン、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノン（商品名Ｆａｎａｐｔ（登録商標）の）は、欧州特許ＥＰ４０２６４４に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。精神病性症状の処置におけるイロペリドンの使用、およびこのような処置に適したイロペリドンの例示的な投薬量は、米国特許ＵＳＲＥ３９１９８に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
【０９２７】
オランザピン、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは、米国特許番号５，２２９，３８２に（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮから、Ｚｙｐｒｅｘａ（登録商標）の商品名で市販されている）（これは、本明細書中に参考として援用される）、精神分裂病、分裂病様障害、躁的興奮、中等度不安状態、および精神病の処置のために有用であると開示されている。精神分裂病の処置におけるオランザピンの使用、およびこのような用途のためのオランザピンの例示的な投薬量は、米国特許番号５，６２５８９７、５６２７１７８、５，８１７６５５、５，９１９４８５および６９６０５７７に開示されている。オランザピン多形は、米国特許番号５，７３６，５４１（本明細書中に参考として援用される）に開示されている。オランザピン水和物形態は、米国特許番号６，２５１，８９５（本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０９２８】
ルラシドン、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル−メチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ  Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により、Ｌａｔｕｄａ（登録商標）の商品名で開発された）は、米国特許番号５，５３２，３７２（本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０９２９】
パリペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−ｌ，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ｌ−ピペリジニル］エチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−９−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈピリド［ｌ，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａによって、Ｉｎｖｅｇａ（登録商標）またはＩｎｖｅｇａ  ｓｕｓｔｅｎｎａ（登録商標）の商品名で開発された）は、欧州特許番号３６８３８８に開示されている。精神病の処置におけるパリペリドンの使用、およびこのような使用のための例示的な製剤は、米国特許番号５，１５８，９５２、５，２５４，５５６、５，３５２４５９、６，０７７，８４３および６，５５５，５４４に開示されており、これらの全ては、本明細書中に参考として援用される。
【０９３０】
クエチアピン、５−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）−エトキシ］エタノール（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから、Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）の商品名で市販されている）は、精神分裂病の処置における有用性を実証するアッセイにおけるその活性が、米国特許番号４，８７９，２８８に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。精神分裂病および双極性障害の処置において使用するための、クエチアピンの例示的な製剤は、米国特許番号５，９４８，４３７（本明細書中に参考として援用される）に開示されている。
【０９３１】
リスペリドン、３−［２−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジノ］エチル］−２−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（Ｊａｎｓｓｅｎから、Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（登録商標）の商品名で市販されている）および精神病性疾患の処置におけるその使用は、米国特許番号４，８０４，６６３に開示されており、これは、本明細書中に参考として援用される。
【０９３２】
セルチンドール、１−［２−［４−［５−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−ピペリジニル］エチル］イミダゾリジン−２−オンは、米国特許番号４，７１０，５００に記載されている。精神分裂病の処置におけるその使用は、米国特許番号５，１１２，８３８および５，２３８，９４５に記載されている。米国特許番号４，７１０，５００；５，１１２，８３８；および５，２３８，９４５は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０９３３】
ジプラシドン、５−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］エチル］−６−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹから、Ｇｅｏｄｏｎ（登録商標）の商品名で市販されている）は、米国特許番号４，８３１，０３１および５，３１２，９２５に開示されており、そして精神分裂病の処置における有用性を実証するアッセイにおけるその活性は、米国特許番号４，８３１，０３１に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０９３４】
スルモンチール（マレイン酸トリミプラミン）、５−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロピル）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ，ｆ）アゼピン酸マレエート（Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪからＳｕｒｍｏｔｉｌ（登録商標）の商品名で市販されている）。
【０９３５】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物のための抗精神病薬は、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグから選択される。
【０９３６】
本発明のいくつかの実施形態において、この抗精神病薬は定型抗精神病薬である。このような定型抗精神病薬としては、アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジル、およびズクロペンチキソール、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグおよび多形が挙げられるが、これらに限定されない。
【０９３７】
（２）種々の薬理学／機構を示す抗精神病薬
本発明に適した抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、ドパミン作用性剤、グルタミン酸作用性剤、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲｓ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭｓ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤、セロトニンレセプターモジュレーター、コリン作用性剤、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ｎＮＯＳ阻害剤、神経ステロイド、および神経栄養因子である化合物／剤から選択され得る。
【０９３８】
いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、ドパミンＤ１レセプターアンタゴニストまたはアゴニスト（例えば、ジヒドレキシジン、Ａ７７６３６およびＳＫＦ８１２９７）、ドパミンＤ２レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニスト（例えば、いくつかの定型抗精神病薬および非定型抗精神病薬）、ドパミンＤ３レセプターアンタゴニストまたはアゴニスト（例えば、Ｓ３３０８４、ＳＢ−２７７０１１−Ａ、ＡＶＥ５９９７および（±）−ＰＤ１２８９０７）、ドパミンＤ４レセプターアンタゴニスト（例えば、クロザピンおよびソネピプラゾール（Ｕ−１０１３８７またはＰＮＵ−１０１３８７Ｇ））から選択されるドパミン作用性剤である。
【０９３９】
いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター（例えば、グリシン、Ｄ−シクロセリンおよびＤ−セリン）、グリシン再取り込みインヒビター（例えば、Ｎ−（３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル）サルコシンおよびグリシルドデシルアミド）、グルタミン酸再取り込みインヒビター（例えば、興奮性アミノ酸トランスポーターＥＡＡＴ３アンタゴニスト）、代謝型グルタミン酸レセプターアゴニスト（例えば、ＬＹ−３５４７４０）、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト（例えば、ＬＹ−２９３５５８、ＧＹＫＩ５２４６６およびＬＹ−３２６３２５）、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、およびグルタチオンプロドラッグから選択されるグルタミン酸作用性剤である。
【０９４０】
いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、α−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、グアンファシン、クロザピンおよびリスペリドン）ならびにＣＯＭＴインヒビター（例えば、トルカポン）から選択されるノルアドレナリン作用性剤である。
【０９４１】
いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプター部分アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、および５−ＨＴ６アンタゴニスト（例えば、いくつかの非定型抗精神病薬）から選択されるセロトニンレセプターモジュレーターである。
【０９４２】
いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、α−７ニコチン性レセプターアゴニスト（例えば、３−２，４−ジメトキシベンジリデンアナバセイン（ＤＭＸＢ−ＡまたはＧＴＳ−２１））、α４−β２ニコチン性レセプターアゴニスト（例えば、ＳＩＢ−１５５３Ａ）、ニコチン性レセプターのアロステリックモジュレーターおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、Ｎ−デスメチルクロザピン、キサノメリン、ＰＴＡＣ、およびＢｕＴＡＣ）から選択されるコリン作用性剤である。
【０９４３】
いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト（例えば、ＳＲ１４１７１６）、ニューロキニン３アンタゴニスト（例えば、オサネタント（ＳＲ−１４２８０１）およびタルネタント）、ニューロテンシンアゴニスト（例えば、ＳＲ−４８６９２）、ＭＡＯ  Ｂインヒビター（例えば、セレジリン（デプレニール）およびラサギリン）、ＰＤＥ１０インヒビター（例えば、パパベリン）、ＮＮＯＳ阻害剤（例えば、メチレンブルー、ＬＮＯＡＲＧ、Ｌ−ＮＡＭＥ、および７−ニトロインダゾール）、神経ステロイド（例えば、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびそのスルフェート誘導体（ＤＨＥＡ−Ｓ）、プレグネノロン（ＰＲＥＧ）および硫酸プレグネノロン（ＰＲＥＧＳ））、ならびに神経栄養因子（例えば、神経発育因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびニューロトロフィン（ＮＴ）−３／４／５））から選択される。
【０９４４】
（３）精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の症状を処置するために有用な抗精神病薬
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物において有用な、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグとしては、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の１つまたは１つより多くの兆候または症状の処置において有用なものが挙げられる。
【０９４５】
精神分裂病は、知覚（幻覚）、観念化、現実検討（妄想）、思考過程（連合弛緩）、感情（平坦、不相応な情動）、挙動（緊張症、組織崩壊）、注意、集中、動機付け（意欲消失、欠損した意図および計画）ならびに判断などの心理学的症状によって特徴付けられる（例えば、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ＩＶ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎを参照のこと）。一般に、精神分裂病の症状は、陽性症状と陰性症状とに分けられ、幻覚および妄想は、陽性の特徴であり、そして平坦、言語能力の欠乏および損なわれた管理機能などの特徴は、陰性症状を代表する。陽性・陰性症状評価尺度および陰性症状評価尺度などの、臨床評価スケールは、陽性症状と陰性症状とを区別する基準を提供し、そして評点をつける。陰性症状の説明に頻繁に含まれるものは、分裂病性の患者および分裂性の患者が悩まされる認知欠損である。これらとしては、注意、言語流暢性、計画などの管理機能、作動記憶、ならびに視覚および言語の学習および記憶が損なわれることが挙げられる。これらの型の認知機能不全は、視覚探索、言語流暢性、ウィスコンシンカード分類、トレイルメイキング−パートＢ、シンボルディジット（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ）、ホプキンス言語学習（Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ）、ディジットスパン、ストループカラーワードおよび注意容量などの種々の試験を用いて測定され得る。ＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的試験バッテリは、作動記憶、処理の速度、注意、言語学習、視覚型学習、理由づけおよび問題解決、ならびに社会認識の試験を含む。さらに、認知の測定は、総合評価尺度およびクオリティ・オブ・ライフ尺度により評価されるような、作動機能および全体的な結果を予測することが見出されている。数個の研究は現在、この疾患の数個の陰性症状および認知症状を反映する神経心理学的機能が、女性患者と比較される場合に、男性の分裂病性患者においてより損なわれ得ることを実証している。さらに、精神分裂病と重なる症候を有する、他の多数の精神医学的疾患（例えば、分裂性障害および分裂感情性障害、他の急性および慢性の精神病および双極性障害）が存在する。精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の兆候または症状（例えば、上に記載されたものが挙げられる）のうちの少なくとも１つの処置において有用な、任意の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグが、本発明の方法および組成物において有用である。
【０９４６】
本発明の方法および組成物において有用な、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグのうちでもとりわけ、例えば、米国特許番号4,734,416；5,006,528；4,145,434；5,763,476；3,539,573；5,229,382；5,532,372
；4,879,288；4,804,663；4,710,500；4,831,031；および5,312,925、ならびに欧州特許
番号EP402644およびEP368388に開示されるもの、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグである。
【０９４７】
いくつかの実施形態において、本発明において有用である抗精神病薬としては、例えば、米国特許番号または特許出願公開番号US20020052401A1；US20020091118A1；US20020091119A1；US20020094986A1；US20020123490A1；US20020147194A1；US20020156089A1；US20020165217A1；US20030008806A1；US20030008892A1；US20030013887A1；US20030018047A1；US20030027812A1；US20030032579A1；US20030130303A1；US20030158208A1；US20030162766A1；US20030181458A1；US20030191176A1；US20030208081A1；US20030232841A1；US20030235631A1；US20040001895A1；US20040006135A1；US20040029876A1；US20040039022A1；US20040048869A1；US20040049039A1；US20040082597A1；US20040106603A1；US20040110817A1；US20040116443A1；US20040132713A1；US20040138232A1；US20040162293A1；US20040162294A1；US20040167200A1；US20040204414A1；US20040204415A1；US20040204445A1；US20040204453A1；US20040209887A1；US20040220184A1；US20040220274A1；US20040229874A1
；US20040229911A1；US20040242587A1；US20040254193A1；US20040259859A1；US20040266781A1；US20040266815A1；US20050004106A1；US20050004137A1；US20050009927A1；US20050014764A1；US20050014848A1；US20050026937A1；US20050026946A1；US20050032837A1；US20050038036A1；US20050043292A1；US20050070577A1；US20050080099A1；US20050080100A1；US20050101613A1；US20050107425A1；US20050113437A1；US20050143403A1；US20050171086A1；US20050171095A1；US20050182049A1；US20050203296A1；US20050209250A1；US20050215571A1；US20050227980A1；US20050227981A1；US20050234065A1；US20050245521A1；US20050245543A1；US20050250803A1；US20050256112A1；US20050256162A1；US20050282811A1；US20050282816A1；US20050288304A1；US20060014733A1；US20060019998A1；US20060025421A1；US20060047114A1；US20060052373A1；US20060058361A1；US20060069087A1
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【０９４８】
ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩の投与により、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置する方法
１つの局面において、本発明は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を罹患するかまたはその危険がある被験体を、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することにより、処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、精神分裂病に関連する、１つまたは１つより多くの陽性症状および／または陰性症状、ならびに認知機能障害を処置する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、双極性障害（特に、躁病）に関連する１つまたは１つより多くの症状、ならびに認知機能障害を処置する。
【０９４９】
本発明の方法に適したＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬は、上に記載されたようなもののいずれかから選択され得る。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、上に記載されたもののいずれかから選択され；そしてこの抗精神病薬は、（１）非定型抗精神病薬および定型抗精神病薬（例えば、上に記載されたもの）；（２）ドパミン作用性剤（例えば、ドパミンＤ１レセプターアンタゴニストまたはアゴニスト、ドパミンＤ２レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニスト、ドパミンＤ３レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニスト、ドパミンＤ４レセプターアンタゴニスト）、グルタミン酸作用性剤、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲｓ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭｓ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤（例えば、α−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはアンタゴニストおよびＣＯＭＴインヒビター）、セロトニンレセプターモジュレーター（例えば、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプター部分アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、および５−ＨＴ６アンタゴニスト）、コリン作用性剤（例えば、α−７ニコチン性レセプターアゴニスト、α４−β２ニコチン性レセプターアゴニスト、ニコチン性レセプターのアロステリックモジュレーターおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト）、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ｎＮＯＳ阻害剤、神経ステロイド、ならびに神経栄養因子である剤であって、例えば、上に記載されたような特定の剤が挙げられる、ならびに（３）精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の１つまたは１つより多くの兆候または症状の処置において有用である任意の化合物（例えば、上に列挙された特許または特許出願効果のいずれかに開示される剤）、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグから選択される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、あるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択され；そしてこの抗精神病薬は、例えば、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグから選択される非定型抗��神病薬である。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムあるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグから選択され；そしてこの抗精神病薬は、例えば、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグから選択される非定型抗精神病薬である。
【０９５０】
いくつかの実施形態において、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）に罹患する被験体は、ヒト患者である。この被験体は、ヒトであっても、他の哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類または齧歯類（例えば、ラット））であってもよい。いくつかの実施形態において、この被験体は、ヒト患者である。
【０９５１】
いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグの、抗精神病薬ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグと組み合わせての使用は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の処置のために必要な抗精神病薬の量を減少させ得る。いくつかの実施形態において、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を罹患する被験体は、ヒト患者であり、従って、ＳＶ２Ａインヒビターの使用は、効力を減少させることなく、抗精神病薬により引き起こされる副作用を減少させる。さらに、いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと抗精神病薬、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、およびプロドラッグとの組み合わせの効力は、いずれかの薬物を単独でその最適用量で投与する効力を超え、従って、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）に対する改善された処置である。
【０９５２】
本発明の組成物および方法において使用される化合物および剤は、好ましくは、末梢投与される場合、血液脳関門を容易に通るべきであることが理解される。しかし、血液脳関門を通り得ない化合物は依然として、例えば、脳室内経路または他の神経適合性経路によって、中枢神経系に直接、効果的に投与され得る。
【０９５３】
本明細書中で使用される場合、ＳＶ２Ａインヒビターと、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグとの、「組み合わせでの」投与は、同時投与および／または異なる時点での投与（例えば、逐次投与）を包含する。ＳＶ２Ａインヒビターと、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグとの同時投与は、必要に応じて、補足的な用量のＳＶ２Ａインヒビターおよび／あるいは抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグと組み合わせられ得る。薬物の同時投与は、共製剤として、あるいは別々の組成物としての投与を包含する。
【０９５４】
本発明によれば、ＳＶ２Ａインヒビターと抗精神病薬、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形は、任意の適切な経路（単数または複数）によって被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、これらの薬物は、経口投与される。しかし、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、脊椎内、直腸、胸郭内、腹腔内、中枢内（ｉｎｔｒａｃｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｙ）、または経皮、局所、あるいは吸入による投与もまた想定される。これらの剤は、例えば、当該分野において認識された手順により調製された、錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤懸濁剤、シロップ、またはウエハなどの形態で、経口投与され得る。特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと抗精神病薬、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形は、異なる経路によって被験体に投与され得る。例えば、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形は、静脈内投与され、そして抗精神病薬または塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形は、経口投与される。
【０９５５】
いくつかの実施形態において、この投与は、遅延放出または長期放出である。用語「長期放出」は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間（例えば、１時間以上）にわたる（その間中、またはその間の）、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語「長期放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」は、用語「制御放出」、「延長放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「徐放」、「遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」または「遅延放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）」を、これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。用語「長期放出形態」とは、本明細書中で使用される場合、１種または１種より多くの活性成分を含有する剤形であって、水または他の生物学的流体または溶媒中に置かれる場合に、その活性成分のうちの少なくとも１つの放出が、長期間（例えば、少なくとも約１日、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約２０日間、少なくとも約３０日間、少なくとも約６０日間、少なくとも約９０日間、または少なくとも約１５０日間の期間）にわたって起こり得るものをいい得る。
【０９５６】
本明細書中で使用される場合、「即時放出製剤」とは、当該分野において、または市販製品の製造業者によって、公知であるＵＳＰ溶解法において、１時間未満で活性薬学的成分のうちの８０パーセントより多くを放出する、活性薬学的成分を含有する製剤をいう。代表的に、即時放出製剤における活性成分の放出は、３０分未満で８０パーセントより多い。
【０９５７】
固体キャリアが投与のために使用される場合、その製剤は、錠剤中にあり得るか、粉末形態もしくは錠剤形態でハードゼラチンカプセルに入れられ得るか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。液体キャリアが使用される場合、その製剤は、シロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、または滅菌注射可能液体（例えば、水性もしくは非水性の液体の懸濁物もしくは溶液）の形態であり得る。
【０９５８】
本発明の方法による、剤および組成物の投薬計画は、選択される特定の化合物または組成物、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢および状態、処置の経過または段階によって変わり、最終的に、診る医師の判断による。ＳＶ２Ａインヒビターと抗精神病薬、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグの、投与される量は、所望の生物学的効果（例えば、臨床結果が挙げられる有利な結果）を生じるために有効な量であることが理解される。有効量は、１用量より多く、処置の経過にわたって投与され得ることが理解される。
【０９５９】
ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグの投与の所望の持続時間は、慣用的な実験によって、当業者により決定され得る。例えば、ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグは、１週間〜４週間、１か月間〜３か月間、３か月間〜６か月間、６か月間〜１２か月間、１年間〜２年間の期間、またはより長期間にわたって、その患者の寿命まで、投与され得る。
【０９６０】
体表面積に対する標準化が、種間で用量を外挿するために適切な方法であることが、当該分野において公知である。この投薬量についてのヒト等価用量（ＨＥＤ）は、体表面積の差を考慮する以下の式を使用して推定され得る（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，２００２年１２月，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）：
ＨＥＤ＝動物用量×（Ｋｍ動物／Ｋｍヒト）
ここでＫｍ因子は、体表面積で割った体重である（Ｋｍラットは６であると決定されており、そしてＫｍヒトは３７である；Ｒｅａｇａｎ−Ｓａｗ，Ｎｉｈａｌ，Ａｈｍａｄ，２００７を参照のこと）。従って、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投薬量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇと等価である（１０ｍｇ／ｋｇ×（６／３７）＝１．６ｍｇ／ｋｇ）。ヒト被験体について、ｍｇ／ｋｇでの用量からｍｇで用量を計算するためには、ｍｇ／ｋｇでの用量に、代表的な成人の体重である７０ｋｇをかける。
【０９６１】
ＨＥＤの計算は、体表面積に基づく。その結果、これは、ヒトにおける臨床試験のための最大安全出発用量の観点で、どのヒト用量が、ある動物（例えば、ラット）の用量に対応するかの推定である。ＨＥＤの計算は代表的に、ヒトにおける薬物の臨床試験を行う際の、最初の工程である。これは、最終的なヒト治療用量を示すものではない。「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，２００２年１２月，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」を参照のこと。血液／血漿レベルは、動物（例えば、ラット）とヒトとの間の治療用量の対応を、はるかによりよく予測するものである。
【０９６２】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグの用量は、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇの典型的なヒト被験体を考慮すると７ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日である）。
【０９６３】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグは、例えば、米国（Ｕ．Ｓ．）特許出願番号12/580,464（公開番号US-2010-0099735）、米国特許出願番号13/287,531（公開
番号US-2012-0046336）、米国特許出願番号13/370,253（公開番号US-2012-0214859）、国際特許出願番号PCT/US2009/005647（公開番号WO2010/044878）、国際特許出願番号PCT/US12/24556（公開番号WO2012/109491）、米国特許出願番号61/105,847、米国特許出願番号61/152,631、米国特許出願番号61/175,536、および米国特許出願番号61/441,251に従う用
量で投与され得る。本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ、または約０．３ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．８〜１．６、または約０．８〜３．６、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇまたは約０．０８ｍｇ／ｋｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．０８〜３．６または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．８ｍｇ／ｋｇ、または約１．６ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．０８ｍｇ／ｋｇ、または約０．１６ｍｇ／ｋｇ、または約０．３６ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。他の、これらの用量より高い用量、これらの用量の中間の用量、またはこれらの用量より低い用量もまた使用され得、そして本発明の方法に従って、当業者により決定され得る。その条件に依存して、数日間もしくは数週間、またはより長期間にわたる繰り返しの投与のために、その処置は、充分なレベルの認知機能が達成されるまで続けられる。
【０９６４】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、７０ｋｇの代表的なヒト被験体を考慮すると、約０．０７ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日である）。使用され得る用量としては、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．００２ｍｇ／ｋｇ／日、０．００５ｍｇ／ｋｇ／日、０．００７５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０５ｍｇ／ｋｇ／日、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．７５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３．０ｍｇ／ｋｇ／日、４．０ｍｇ／ｋｇ／／日、または５．０ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日（これは、７０ｋｇの代表的なヒト被験体を考慮すると、約０．０７ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日）、または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日（これは、約０．７ｍｇ／日〜３５ｍｇ／日）である。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０９６５】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、７０ｋｇの代表的なヒト被験体を考慮すると、７ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日である）。使用され得る用量としては、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、１．５ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、または５ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、この用量は、１ｍｇ／ｋｇ／日〜２ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、７０ｋｇの代表的なヒト被験体を考慮すると、７０ｍｇ／日〜１４０ｍｇ／日である）。本発明の他の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日である。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０９６６】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、７０ｋｇの代表的なヒト被験体を考慮すると、約０．７ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日である）。使用され得る用量としては、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、０．０２ｍｇ／ｋｇ／日、０．０３ｍｇ／ｋｇ／日、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日、０．０６ｍｇ／ｋｇ／日、０．０８ｍｇ／ｋｇ／日、０．１２ｍｇ／ｋｇ／日、０．１４ｍｇ／ｋｇ／日、０．１６ｍｇ／ｋｇ／日、０．１８ｍｇ／ｋｇ／日、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日、０．８ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、１．２ｍｇ／ｋｇ／日、１．４ｍｇ／ｋｇ／日、１．６ｍｇ／ｋｇ／日、１．８ｍｇ／ｋｇ／日、２．０ｍｇ／ｋｇ／日、２．２ｍｇ／ｋｇ／日、２．４ｍｇ／ｋｇ／日、または２．５ｍｇ／ｋｇ／日が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日（これは、７０ｋｇの代表的なヒト被験体を考慮すると、約７ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日である）、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．２ｍｇ／ｋｇ／日（これは、約７ｍｇ／日〜１５ｍｇ／日である）、０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日（約１４ｍｇ／日〜３０ｍｇ／日）、０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日（約２５ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日）、０．６ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８ｍｇ／ｋｇ／日（約４０ｍｇ／日〜１３０ｍｇ／日）、０．０４ｍｇ／ｋｇ／日〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日（約２．５ｍｇ／日〜１８０ｍｇ／日）または０．０６ｍｇ／ｋｇ／日〜１．８ｍｇ／ｋｇ／日（約４ｍｇ／日〜１３０ｍｇ／日）である。本発明のいくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、４０ｍｇ〜１３０ｍｇ、１４０ｍｇ〜３００ｍｇ、２００ｍｇ〜３００ｍｇまたは１４０ｍｇ〜２００ｍｇである。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０９６７】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの用量は、０．００１５ｍｇ／ｋｇ／日〜７ｍｇ／ｋｇ／日（これは、代表的なヒト被験体を７０ｋｇとすると、約０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日である）である。使用され得る１日の用量としては、０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、または７．０ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の方法において使用され得るＳＶ２Ａインヒビターの１日の用量としては、限定されないが、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ（もしくは７０ｋｇの被験体については０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ）、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇが挙げられる。他の、これらの用量より高い用量、これらの用量の中間の用量、またはこれらの用量より低い用量もまた使用され得、そして本発明の方法に従って、当業者により決定され得る。
【０９６８】
本発明の特定の実施形態において、投与の間隔は、１２時間または２４時間である。より低い頻度間隔での投与（例えば、６時間ごとに１回）もまた使用され得る。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の合計用量で投与される（例えば、１２時間ごとの２ｍｇ／ｋｇの１日の用量の投与の場合、各投与は１ｍｇ／ｋｇである）。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、２４時間ごとに、１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。別の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、２４時間ごとに、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される（例えば、１２時間ごとの０．８ｍｇ／ｋｇの１日の用量の投与の場合、各投与は０．４ｍｇ／ｋｇである）。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａの選択的インヒビターは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与される。
【０９６９】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、約１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ〜３．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２．０ｍｇ／ｋｇ〜４．０ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、または約７０ｍｇ〜１４０ｍｇ、または約７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜３００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１４０ｍｇ〜２００ｍｇ、または約７ｍｇ〜３５０ｍｇの１日の用量で投与される。
【０９７０】
他の実施形態において、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、表１または表２に列挙される「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。
【０９７１】
【表１】
2018090609.tif 000103
【０９７２】
【表２】
2018090609.tif 000104
【０９７３】
本発明の特定の実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグである。このレベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ〜３．６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ〜３５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜３５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜３００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜２５０ｍｇの１日の用量で投与される。
【０９７４】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０４ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０６ｍｇ／ｋｇ〜１．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、または約７ｍｇ〜１５ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約２．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、または約４．０ｍｇ〜１３０ｍｇ、または約１４ｍｇ〜３０ｍｇの１日の用量で投与される。
【０９７５】
他の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．７５ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、または少なくとも２．０ｍｇの１日の用量であるが、２．５ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、または３５ｍｇ以下の１日の用量で投与される。他の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、０．５ｍｇ／ｋｇ以下、０．４ｍｇ／ｋｇ以下、０．３ｍｇ／ｋｇ以下、０．２ｍｇ／ｋｇ以下、０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、０．１ｍｇ／ｋｇ以下、０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、または０．０４ｍｇ／ｋｇ以下の１日の用量で投与される。
【０９７６】
他の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、表３または表４に列挙される「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。例えば、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００７５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０４ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与され得る。
【０９７７】
【表３】
2018090609.tif 000105
【０９７８】
【表４】
2018090609.tif 000106
【０９７９】
他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、または５．０ｍｇ／ｋｇを超えない１日の用量で投与される。他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇの１日の用量であるが、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇを超えない１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜１．５ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇの１日の用量で投与され得る。
【０９８０】
他の実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、表５または表６に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。例えば、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの１日の用量で投与され得る。
【０９８１】
【表５】
2018090609.tif 000107
【０９８２】
【表６】
2018090609.tif 000108
【０９８３】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターは、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、少なくとも０．１ｍｇ、少なくとも０．５ｍｇ、少なくとも０．７５ｍｇ、少なくとも１．０ｍｇ、少なくとも１．５ｍｇ、または少なくとも２．０ｍｇの１日の用量であるが、２．５ｍｇ以下、５ｍｇ以下、１０ｍｇ以下、１５ｍｇ以下、２０ｍｇ以下、２５ｍｇ以下、３０ｍｇ以下、または３５ｍｇ以下の１日の用量で投与される。他の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０２ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、０．５ｍｇ／ｋｇ以下、０．４ｍｇ／ｋｇ以下、０．３ｍｇ／ｋｇ以下、０．２ｍｇ／ｋｇ以下、０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、０．１ｍｇ／ｋｇ以下、０．０５ｍｇ／ｋｇ以下、または０．０４ｍｇ／ｋｇ以下の１日の用量で投与される。
【０９８４】
本発明の特定の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、表７または表８に列挙される「＋」として示される１日の用量範囲のうちの１つに従う１日の用量で投与される。例えば、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、１２時間ごとまたは２４時間ごとに、０．１ｍｇ〜３５ｍｇ、０．５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．７５ｍｇ〜３５ｍｇ、１．０ｍｇ〜３５ｍｇ、１．５ｍｇ〜３５ｍｇ、２．０ｍｇ〜３５ｍｇ、０．１ｍｇ〜３０ｍｇ、０．１ｍｇ〜２５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１ｍｇ〜２．５ｍｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００７５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．４ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．２ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０５ｍｇ／ｋｇ、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜０．０４ｍｇ／ｋｇの１日の用量で投与され得る。
【０９８５】
【表７】
2018090609.tif 000109
【０９８６】
【表８】
2018090609.tif 000110
【０９８７】
他の実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．００１５ｍｇ／ｋｇ、０．００２ｍｇ／ｋｇ、０．００２５ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇの１日の用量であるが、１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２ｍｇ／ｋｇ、２．４ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、２．６ｍｇ／ｋｇ、２．８ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、または５．０ｍｇ／ｋｇを超えない１日の用量で投与される。他の実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、少なくとも０．１ｍｇ、０．１５ｍｇ、０．１８ｍｇ、０．３５ｍｇ、０．７ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇ、２．５ｍｇ、２．８ｍｇ、３．０ｍｇ、３．５ｍｇ、４．２ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６．０ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇの１日の用量であるが、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、または３５０ｍｇより多くないの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．００１５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ〜３５０ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜１．５ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．０ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇの１日の用量で投与され得る。
【０９８８】
他の実施形態において、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、表９または表１０に列挙される、「＋」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。例えば、このセレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ〜３．５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ；あるいは０．７ｍｇ〜５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜７５ｍｇ、０．７ｍｇ〜１００ｍｇ、０．７ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．７ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜７５ｍｇ、１．８ｍｇ〜１００ｍｇ、１．８ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜１８０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．８ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．８ｍｇ〜２８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜７５ｍｇ、３．５ｍｇ〜１００ｍｇ、３．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、３．５ｍｇ〜２８０ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜１８０ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜２８０ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜１８０ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜２８０ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜１８０ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２８０ｍｇ、３５ｍｇ〜５０ｍｇ、３５ｍｇ〜７５ｍｇ、３５ｍｇ〜１００ｍｇ、３５ｍｇ〜１５０ｍｇ、３５ｍｇ〜１８０ｍｇ、３５ｍｇ〜２２５ｍｇ、３５ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３５ｍｇ〜２８０ｍｇの１日の用量で投与され得る。
【０９８９】
【表９】
2018090609.tif 000111
【０９９０】
【表１０】
2018090609.tif 000112
【０９９１】
ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグは、抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグと組み合わせて与えられる場合に、治療量より少ない投薬レベルで投与され得る。これは、ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数が、抗精神病薬に依存して増大するからである。いくつかの実施形態において、抗精神病薬との組み合わせに起因する、ＳＶ２Ａインヒビターの治療指数の増大は、抗精神病薬の非存在下で投与されるＳＶ２Ａインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて大きい。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターと抗精神病薬との組み合わせは、その治療効果のために必要とされるＳＶ２Ａインヒビターの投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、抗精神病薬と組み合わせて投与されるＳＶ２Ａインヒビターの量は、治療量未満である。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形、もしくはプロドラッグは、５ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、このような治療量未満は、例えば、７ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、３．８ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３．４ｍｇ／ｋｇ未満、３．２ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、２．９ｍｇ／ｋｇ未満、２．８ｍｇ／ｋｇ未満、２．７ｍｇ／ｋｇ未満、２．６ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２．４ｍｇ／ｋｇ未満、２．３ｍｇ／ｋｇ未満、２．２ｍｇ／ｋｇ未満、２．１ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、１．５ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．００１５ｍｇ／ｋｇ未満の１日の用量であり得るか；あるいは５００ｍｇ未満、４２０ｍｇ未満、４００ｍｇ未満、３５０ｍｇ未満、３００ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２８ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１５ｍｇ未満、１２ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、９ｍｇ未満、８ｍｇ未満、７ｍｇ未満、６ｍｇ未満、５．５ｍｇ未満、５ｍｇ未満、４．２ｍｇ未満、３．５ｍｇ未満、３ｍｇ未満、２．８ｍｇ未満、２．５ｍｇ未満、２．０ｍｇ未満、１．５ｍｇ未満、０．７ｍｇ未満、０．３５ｍｇ未満、０．１８ｍｇ未満、０．１５ｍｇ／ｋｇ未満、または０．１ｍｇ未満が投与される。上記実施形態において使用され得るＳＶ２Ａインヒビターとしては、例えば、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、またはプロドラッグが挙げられる。
【０９９２】
本発明の特定の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、レベチラセタムについて上に示された１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。
【０９９３】
いくつかの実施形態において、本明細書において有用な抗精神病薬は定型抗精神病薬である。一般に、患者に投与される定型抗精神病薬の量は、治療効果を有するために充分な量である。好ましい実施形態において、患者に投与される定型抗精神病薬の量は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の少なくとも１つの症状または兆候を処置するために充分な量であり、ここでこの１つの兆候または症状としては、上に記載されたもの（例えば、妄想、幻覚、組織崩壊した言語能力（例えば、頻繁な脱線または支離滅裂性）、大いに組織崩壊したかまたは緊張病性の挙動および陰性症状（例えば、感情の平坦化、アロギー、意欲消失）が挙げられる）のうちのいずれかが挙げられ得るが、これらに限定されない。当業者は、定型抗精神病薬の量は、多くの要因（その定型抗精神病薬の効力、患者の年齢および体重、ならびに処置されるべき状態または障害の重篤度が挙げられる）によって変わることを認識する。本発明において使用される薬物の投薬量は、最終分析において、その症例を担当している医師によって、薬物、臨床試験において決定されたように組み合わせた薬物の特性、および患者の特徴（その医師がその患者を処置している以外の疾患が挙げられる）の知識を使用して、設定され得る。
【０９９４】
いくつかの実施形態において、本明細書において有用な抗精神病薬は非定型抗精神病薬である。一般に、患者に投与される非定型抗精神病薬の量は、治療効果を有するために充分な量である。好ましい実施形態において、患者に投与される非定型抗精神病薬の量は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の少なくとも１つの症状または兆候を処置するために充分な量であり、ここでこの１つの兆候または症状としては、上に記載されたもの（例えば、妄想、幻覚、組織崩壊した言語能力（例えば、頻繁な脱線または支離滅裂性）、大いに組織崩壊したかまたは緊張病性の挙動および陰性症状（例えば、感情の平坦化、アロギー、意欲消失）が挙げられる）のうちのいずれかが挙げられ得るが、これらに限定されない。当業者は、非定型抗精神病薬の量は、多くの要因（その非定型抗精神病薬の効力、患者の年齢および体重、ならびに処置されるべき状態または障害の重篤度が挙げられる）によって変わることを認識する。本発明において使用される薬物の投薬量は、最終分析において、その症例を担当している医師によって、薬物、臨床試験において決定されたように組み合わせた薬物の特性、および患者の特徴（その医師がその患者を処置している以外の疾患が挙げられる）の知識を使用して、設定され得る。
【０９９５】
数種の非定型抗精神病薬についての非限定的な１日の投薬量を、本明細書中に与える：
アリピプラゾール、約０．１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約３０ｍｇ／日まで、または約１０ｍｇ／日〜１５ｍｇ／日；
アセナピン、約０．１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／日；
クロザピン、約０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日または約１００ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約１５０ｍｇ／日〜４５０ｍｇ／日または約３００ｍｇ／日〜４５０ｍｇ／日；
イロペリドン、約０．１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約１２ｍｇ／日〜２４ｍｇ／日；
オランザピン、約０．１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約１０ｍｇ／日〜１５ｍｇ／日；
ルラシドン、約０．１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜５００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、または約２０ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約４０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日；
パリペリドン、約０．１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約６ｍｇ／日；
クエチアピン、約０．１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜９００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日、約５０〜８００、約１００〜８００、または約２００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約１５０ｍｇ／日〜７５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日または約４００ｍｇ／日〜８００ｍｇ／日；
リスペリドン、約０．１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、または約５ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約４ｍｇ／日〜８ｍｇ／日または１ｍｇ／日〜６ｍｇ／日；
ジプラシドン、約０．１ｍｇ／日〜２５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１５０ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日、約２０〜１００、または約２０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日、およびいくつかの実施形態において、約４０ｍｇ／日まで、または約８０ｍｇ／日まで、または約４０ｍｇ／日〜８０ｍｇ／日。
【０９９６】
その条件に依存して、数日間もしくは数週間、またはより長期間にわたる繰り返しの投与のために、その処置は、充分なレベルの認知機能が達成されるまで続けられる。
【０９９７】
抗精神病薬またはその塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて与えられる場合、ＳＶ２Ａインヒビターに依存する抗精神病薬の治療指数の増大に起因して、従来のレベルとは異なる投薬量レベル（例えば、治療用量未満）で投与され得る。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターとの組み合わせに起因する抗精神病薬の治療指数の増大は、ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与される抗精神病薬の治療指数よりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて大きい。いくつかの実施形態において、抗精神病薬とＳＶ２Ａインヒビターとの組み合わせは、その治療効果のために必要とされる抗精神病薬の投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、この抗精神病薬は非定型抗精神病薬である。ＳＶ２Ａインヒビターと組み合わせて使用される場合、このような非定型抗精神病薬は、ＳＶ２Ａインヒビターの非存在下で投与される場合にその治療効果のために必要とされるよりも、低い用量で投与される。
【０９９８】
本発明の組成物の投与の頻度は、投与する医師の判断に基づいて、その処置の経過にわたって調節され得る。ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬、あるいはその塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグは、異なる投薬頻度または間隔で投与され得ることが、明らかである。例えば、ＳＶ２Ａインヒビターは、毎日（１日あたり複数回の投与を含めて）、またはより低い頻度で、投与され得る。抗精神病薬は、毎日（１日あたり複数回の投与を含めて）、またはより低い頻度で、投与され得る。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬の持続連続放出製剤が、望ましくあり得る。徐放を達成するための種々の製剤およびデバイスが、当該分野において公知である。
【０９９９】
ＳＶ２Ａインヒビターと抗精神病薬との組み合わせの使用は、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の処置のために必要とされる抗精神病薬の量を減少させ得、従って、その抗精神病薬によって引き起こされる副作用を減少させ得る。具体的には、ＳＶ２Ａインヒビターと、減少した量の抗精神病薬との組み合わせは、効力に負の影響を与えることなく、副作用を減少させ得る。従って、いくつかの実施形態において、治療量未満の抗精神病薬が投与される。
【１０００】
いくつかの実施形態において、抗精神病薬の用量を、単独（すなわち、個々に、他の治療剤または化合物と組み合わせずに）で投与される場合に通常使用される抗精神病薬の用量から、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、またはより大きく、減少させるために適切な量のＳＶ２Ａインヒビターが投与される。この減少は、所定の投与時に投与される量、および／または所定の期間にわたって投与される量（低下した頻度）の観点で、反映され得る。
【１００１】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグと、抗精神病薬またはその塩、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグとの併用投与は、ＳＶ２Ａインヒビター単独、または抗精神病薬単独を投与することにより達成されるよりも、少なくとも約１．５倍、もしくは少なくとも約２．０倍、もしくは少なくとも約２．５倍、もしくは少なくとも約３．０倍、もしくは少なくとも約３．５倍、もしくは少なくとも約４．０倍、もしくは少なくとも約４．５倍、もしくは少なくとも約５．０倍、もしくは少なくとも約５．５倍、もしくは少なくとも約６．０倍、もしくは少なくとも約６．５倍、もしくは少なくとも約７．０倍、もしくは少なくとも約７．５倍、もしくは少なくとも約８．０倍、もしくは少なくとも約８．５倍、もしくは少なくとも約９．０倍、もしくは少なくとも約９．５倍、もしくは少なくとも約１０倍、または約１０倍を超えて、より長いかまたは改善された治療効果を、被験体において達成し得る。
【１００２】
本発明の組成物
１つの局面において、本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターと、少なくとも１種の抗精神病薬あるいはその塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグとを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターとこの抗精神病薬とは、１つの投薬単位中に存在し得る（例えば、例えば、１個のカプセル剤、錠剤、散剤、または液剤などに合わせられる）。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で、ならびに抗精神病薬およびにそのその塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを長期放出形態で、含有する組成物を提供する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出ではない形態で、ならびに抗精神病薬およびそのその塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを長期放出ではない形態で、含有する組成物を提供する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出形態で、ならびに抗精神病薬およびそのその塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを長期放出ではない形態で、含有する組成物を提供する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、本発明は、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを長期放出ではない形態で、ならびに抗精神病薬およびそのその塩、水和物、溶媒和物、多形、またはプロドラッグを長期放出形態で、含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する、長期放出ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在する抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物動態にもクリアランス半減期にも影響を与えない。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在する、長期放出抗精神病薬またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグは、同じ組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの薬物動態にもクリアランス半減期にも影響を与えない。いくつかの実施形態において、長期放出形態としては、限定されないが、制御放出形態、延長放出形態、徐放形態、遅延（ｄｅｌａｙｅｄ）放出形態、または遅延（ｓｌｏｗ）放出形態が挙げられる。いくつかの実施形態において、長期放出ではない形態としては、限定されないが、即時放出が挙げられる。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタム、またはセレトラセタム、またはブリバラセタム、あるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形、またはプロドラッグをＳＶ２Ａインヒビターとして含有し、そして少なくとも１種の抗精神病薬あるいはその塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグを含有する。本明細書中に記載される組成物は、１種より多くのＳＶ２Ａインヒビターおよび／または１種より多くの抗精神病薬を含有し得る。
【１００３】
本明細書中に記載される組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）をさらに含有し得、そしてＳＶ２Ａインヒビターおよび／または抗精神病薬の有効性を増強および／または補足するように働く他の剤を含有し得る。これらの組成物はまた、精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）を処置するために有用であることが公知であるさらなる剤を含有し得る。
【１００４】
本発明の組成物に適したＳＶ２Ａインヒビターおよび抗精神病薬は、上に記載されたようなもののいずれかから選択され得る。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、上に記載されたもののいずれかから選択され；そしてこの抗精神病薬は、（１）非定型抗精神病薬および定型抗精神病薬（例えば、上に記載されたもの）；（２）ドパミン作用性剤（例えば、ドパミンＤ１レセプターアンタゴニストまたはアゴニスト、ドパミンＤ２レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニスト、ドパミンＤ３レセプターアンタゴニストまたは部分アゴニスト、ドパミンＤ４レセプターアンタゴニスト）、グルタミン酸作用性剤、ＮＭＤＡレセプター陽性アロステリックモジュレーター、グリシン再取り込みインヒビター、グルタミン酸再取り込みインヒビター、代謝型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲｓ）アゴニストまたは陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作用性剤（例えば、α−２アドレナリン作用性レセプターアゴニストまたはアンタゴニストおよびＣＯＭＴインヒビター）、セロトニンレセプターモジュレーター（例えば、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプター部分アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、および５−ＨＴ６アンタゴニスト）、コリン作用性剤（例えば、α−７ニコチン性レセプターアゴニスト、α４−β２ニコチン性レセプターアゴニスト、ニコチン性レセプターのアロステリックモジュレーターおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター、ムスカリン性レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト）、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂインヒビター、ＰＤＥ１０インヒビター、ｎＮＯＳ阻害剤、神経ステロイド、ならびに神経栄養因子である剤であって、例えば、上に記載された特定の剤が挙げられる、ならびに（３）精神分裂病または双極性障害（特に、躁病）の１つまたは１つより多くの兆候または症状の処置において有用である任意の化合物（例えば、上に列挙された特許または特許出願効果のいずれかに開示される剤）、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグから選択される。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、あるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択され；そしてこの抗精神病薬は、例えば、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグから選択される非定型抗精神病��である。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタムあるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物、もしくは水和物、もしくは多形、もしくはプロドラッグから選択され；そしてこの抗精神病薬は、例えば、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグから選択される非定型抗精神病薬である。
【１００５】
本明細書中に記載される組成物は、１種より多くのＳＶ２Ａインヒビターおよび／または１種より多くの抗精神病薬を含有し得る。いくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターとこの抗精神病薬とは、単一の剤形中、単位剤形中、別々の剤形中、または一緒に包装された別々の剤形中にある。
【１００６】
本明細書中に記載される組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤（単数または複数）をさらに含有し得、そしてＳＶ２Ａインヒビターおよび／または抗精神病薬の有効性を増強および／または補足するように働く他の剤を含有し得る。これらの組成物はまた、認知機能障害を処置するために有用であることが公知であるさらなる剤を含有し得る。
【１００７】
本発明における組成物は、固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、ロゼンジ、散剤および顆粒剤）であり得る。適切である場合、これらの剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製され得るか、または１つ以上の活性成分の制御された放出（例えば、当該分野において周知である方法による徐放もしくは長期放出）を提供するように製剤化され得る。特定の実施形態において、この組成物は、遅い放出、制御放出または長期放出の形態である。用語「長期放出」は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間（例えば、１時間以上）にわたる（その間中、またはその間の）、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語「長期放出（長期放出）」は、用語「制御放出」、「延長放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）」、「徐放」、または「遅延放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）」を、これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。この組成物はまた、液体剤形（液剤、エマルジョン、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる）であり得る。
【１００８】
これらの組成物は、本明細書中に記載され、当該分野において公知であるような、任意の適切な経路によって投与するために、特に製剤化され得る。非経口投与のための組成物としては、滅菌された水性または非水性の注射可能溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および使用前に滅菌された注射可能な溶液または分散物に再構成されるべき滅菌粉末が挙げられる。口内送達および経口送達（舌下投与および頬投与（例えば、Ｄａｎｃｋｗｅｒｔｓら）、ならびに経口が挙げられる）のための組成物としては、生物接着性ポリマー、錠剤、パッチ、液体および半固体（例えば、Ｓｍａｒｔらを参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。呼吸送達（肺送達および経鼻送達）のための組成物としては、種々の加圧された計量用量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、水性ミスト吸入器、滴、液剤、懸濁剤、スプレー、粉末、ゲル、軟膏剤、ならびに特殊なシステム（例えば、リポソームおよび微小球）（例えば、Ｏｗｅｎｓら、「Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」およびＭａｒｔｉｎｉらを参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。経皮送達のための組成物としては、コロイド、パッチ、およびマイクロエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。上記および他のもののために適切な他の投与形態としては、デポー注射可能な製剤、坐剤、スプレー、軟膏剤、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、移植物などが挙げられる。
【１００９】
これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸など）の含有によって確実にされ得る。等張剤（例えば、糖、および塩化ナトリウムなど）をこれらの組成物に含有させることもまた、望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の含有によって、もたらされ得る。
【１０１０】
治療用製剤は、薬学の分野において周知である方法によって調製され得る。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎら，２００１；Ａｎｓｅｌら，２００４；Ｓｔｏｋｌｏｓａら，２００１；およびＢｕｓｔａｍａｎｔｅら，１９９３を参照のこと。
【１０１１】
本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターならびに抗精神病薬、あるいはその塩、水和物、溶媒和物、多形およびプロドラッグを含有する組成物は、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、または５０ｍｇ〜２００ｍｇ、または３ｍｇ〜５０ｍｇの量のＳＶ２Ａインヒビターを含有する。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターの量は、３５０ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、または０．０７ｍｇ未満である。本発明の特定の実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を含有する組成物は、このＳＶ２Ａインヒビターを、０．０７ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜１４０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２５ｍｇ〜２４０ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、または３ｍｇ〜６０ｍｇの量で含有する。いくつかの実施形態において、ＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを含有する組成物は、このＳＶ２Ａインヒビターを、０．０５ｍｇ〜３５ｍｇの量で含有する。本発明の組成物のいくつかの実施形態において、このＳＶ２Ａインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその誘導体もしくはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグからなる群より選択され得、このＳＶ２Ａインヒビターは、上記のいずれかから選択される量で存在し得る。
【１０１２】
いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターの量は、０．０７ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜１４０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２５ｍｇ〜２４０ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、３ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０５ｍｇ〜３５ｍｇ、０．０７ｍｇ〜６０ｍｇ、０．０７ｍｇ〜３５０ｍｇ、２５ｍｇ〜６０ｍｇ、２５ｍｇ〜１２５ｍｇ、５０ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜１５ｍｇ、５ｍｇ〜３０ｍｇ、５ｍｇ〜１４０ｍｇ、０．７ｍｇ〜１８０ｍｇ、１２５ｍｇ〜２４０ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、または０．０７ｍｇ〜５０ｍｇ、または３ｍｇ〜６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの量は、３５０ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、１ｍｇ未満、０．５ｍｇ未満、０．１ｍｇ未満、０．０７ｍｇ／ｋｇ未満、または０．０５ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、この組成物中に存在するＳＶ２Ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグの量は、約０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、０．７ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜１１０ｍｇ、７ｍｇ〜７０ｍｇ、７ｍｇ〜３００ｍｇ、７０ｍｇ〜３００ｍｇ、１００ｍｇ〜３００ｍｇ、１２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜７５ｍｇ、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、０．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、０．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜３００ｍｇ、１．５ｍｇ〜５０ｍｇ、１．５ｍｇ〜７５ｍｇ、１．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１．５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１．５ｍｇ〜２００ｍｇ、１．５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１．５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１．５ｍｇ〜３００ｍｇ、３ｍｇ〜５０ｍｇ、３ｍｇ〜７５ｍｇ、３ｍｇ〜１００ｍｇ、３ｍｇ〜１５０ｍｇ、３ｍｇ〜２００ｍｇ、３ｍｇ〜２２５ｍｇ、３ｍｇ〜２５０ｍｇ、３ｍｇ〜３００ｍｇ、５ｍｇ〜５０ｍｇ、５ｍｇ〜７５ｍｇ、５ｍｇ〜１００ｍｇ、５ｍｇ〜１５０ｍｇ、５ｍｇ〜２００ｍｇ、５ｍｇ〜２２５ｍｇ、５ｍｇ〜２５０ｍｇ、５ｍｇ〜３００ｍｇ、７ｍｇ〜５０ｍｇ、７ｍｇ〜７５ｍｇ、７ｍｇ〜１００ｍｇ、７ｍｇ〜１５０ｍｇ、７ｍｇ〜２００ｍｇ、７ｍｇ〜２２５ｍｇ、７ｍｇ〜２５０ｍｇ、７ｍｇ〜３００ｍｇ、１５ｍｇ〜５０ｍｇ、１５ｍｇ〜７５ｍｇ、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、１５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５ｍｇ〜２００ｍｇ、１５ｍｇ〜２２５ｍｇ、１５ｍｇ〜２５０ｍｇ、１５ｍｇ〜３００ｍｇ、３０ｍｇ〜５０ｍｇ、３０ｍｇ〜７５ｍｇ、３０ｍｇ〜１００ｍｇ、３０ｍｇ〜１５０ｍｇ、３０ｍｇ〜２００ｍｇ、３０ｍｇ〜２２５ｍｇ、３０ｍｇ〜２５０ｍｇ、または３０ｍｇ〜３００ｍｇである。
【１０１３】
本明細書中に記載される組成物および方法は、取り組まれる用途に適切になるように適合および改変され得ること、ならびに本明細書中に記載される組成物および方法は、他の適切な用途において使用され得ること、ならびにこのような他の付加および改変は、本発明の範囲から逸脱しないことが、当業者により理解される。
【１０１４】
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解される。しかし、当業者は、議論される具体的な方法および結果が、その後の実施形態においてより充分に記載されるような本発明の、単なる例示であることを容易に理解する。
【１０１５】
本発明の特定の実施形態において、レベチラセタムおよび抗精神病薬、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを含有する組成物は、表１１に示される範囲の間、または表１１に示される上限のいずれかより低い量の、レベチラセタムまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを含有する。本発明の特定の実施形態において、ブリバラセタムおよび抗精神病薬、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを含有する組成物は、表１２に示される範囲の間、または表１２に示される上限のいずれかより低い量の、ブリバラセタムまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを含有する。本発明の特定の実施形態において、セレトラセタムおよび抗精神病薬、ならびにそれらの塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを含有する組成物は、表１２に示される範囲の間、または表１２に示される上限のいずれかより低い量の、セレトラセタムまたはその塩、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグを含有する。
【１０１６】
【表１１】
2018090609.tif 000113
【１０１７】
【表１２】
2018090609.tif 000114
【実施例】
【１０１８】
導入および認知機能障害のモデル
認知機能障害（例えば、加齢性記憶機能障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ））により特徴付けられる種々の状態が、加齢に関連すると考えられている。他のものは、疾患（例えば、ＡＤ）に関連する。動物モデルは、このような加齢性認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものである。
【１０１９】
利用可能なモデルのうちで、認知機能障害のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットモデルが、疾病に関連する認知機能障害と加齢に関連する認知機能障害との違いを区別するために、特によく適している。実際に、広範な挙動特徴付けが、高齢のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットの異系交配株における認知機能障害の天然に存在する型を同定した（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。モリス水迷路（ＭＷＭ）を用いる挙動評価において、ラットは、この迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約４０％〜５０％は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全（ＡＩ）と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がない（ＡＵ）と指定される。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４１９５−１４１９９，（１９９７）；ＧａｌｌａｇｈｅｒおよびＢｕｒｗｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １０：６９１−７０８，（１９８９）；ＲａｐｐおよびＧａｌｌａｇｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：９９２６−９９３０，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４：７４１−７５６，（１９９６）；ならびにＮｉｃｏｌｌｅら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：９６０４−９６１０，（１９９９）を参照のこと。
【１０２０】
本発明者らは、上記ラットモデルを使用して、個々のＡＩラットおよびＡＵラットを識別した。次いで、本発明者らは、種々の薬理学的処置を施しながら、ＡＩラットに対して挙動評価を実施した。
【１０２１】
実施例１：高齢機能障害ラットにおけるＳＶ２Ａの遺伝子発現の増加
モリス水迷路（ＭＷＭ）における幼若ラット、高齢機能障害ラット、および高齢非機能障害ラットの行動特徴
幼若（４月齢）および高齢（２４月齢）の無菌雄Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットに対して行動試験を行う。
【１０２２】
ＭＷＭ装置は、非毒性色素またはいくつかの他の物質の添加によって不透明にした水（２７℃）で満たした巨大な円形プール（直径１．８３ｍ；高さ０．５８ｍ）からなる。試験の典型的な「隠しプラットフォーム」バージョンでは、ラットを、水面から約１．０ｃｍ下の迷路の四分円の１つの中心に配置した白色のカモフラージュした回避プラットフォーム（高さ３４．５ｃｍ）を見出すように訓練する。このプラットフォームを、行動試験中にタンク下部に引っ込めるか、迷路の外側からその通常の位置に上昇させることができる。プラットフォームの位置を、試行のはじめから終りまで一定に保持する。プラットフォームの位置を記す場所の手掛かりが存在しないので、プール周界の任意の出発点から効率的にプラットフォームを見つけるラットの能力は、迷路周囲の情報の使用に依存する。迷路を、空間手掛かりが配置されるように白色パターンを添付した黒色カーテンで囲む。認識と無関係の要因を規制するために、その表面を黒色にペイントした第２のプラットフォーム（高さ３７．５ｃｍ）を手掛かり訓練中に水面から２ｃｍ上に上昇させる。プール内のラットの行動を、プール中央から２．５ｍ上部に吊したカメラによって記録する。カメラを、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂａｋｅｒ  ｏｆ  ＨＶＳ  Ｉｍａｇｅ，Ｈａｍｐｔｏｎ，ＵＫによって開発されたビデオトラッキングシステム（ＨＶＳ  Ｉｍａｇｅ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｔｒａｃｋｅｒ  ＶＰ２００）およびＰＣコンピュータで動作するＨＶＳソフトウェアに接続する。
【１０２３】
ＭＷＭプロトコールを、認識に及ぼす加齢の影響に対する感度および非近交系の高齢Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット集団内の信頼できる個体差の測定のために至適化する（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。６０秒間の試行間隔を使用して、ラットに１日あたり３回の試行を連続８日間受けさせる。各訓練試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出発点の１つから迷路に放つ。出発点は試行毎に変更し、従って、応答戦略（例えば、回避プラットフォームを見つけるために常に出発場所から左に曲がる）の使用が防止される。ラットが任意の試行において９０秒以内に回避プラットフォームを見つけない場合、実験者はラットをプラットフォームに先導し、そこで３０秒間保持する。６回毎の試行は、迷路内の空間的バイアスの発生を評価するための探索試行からなる。これらの試行の間、ラットは３０秒間プールの下部に引っ込めたプラットフォームに泳ぎ着き、この時点で逃避試行を完了するためにプラットフォームをその通常の位置に上昇させる。隠しプラットフォームを使用したプロトコールの完了時点で、ラットを視覚可能なプラットフォームを使用して手掛かりの学習について評価する。このプラットフォームの場所は、６回の訓練試行の単一のセッションで試行毎に変動する。
【１０２４】
ゴールからの動物の位置の近さを使用して、訓練試行および探索試行の動作を分析する。１秒平均の回避プラットフォームからの距離を記録するための迷路中の動物の位置のサンプリング（１０回／秒）によって近さを測定する。探索試行および訓練試行の両方について、プール周界の種々の出発場所からゴールまでの距離の相違によって試行動作が比較的偏らないように補正手順を実施する。この補正時に、各試行についての平均遊泳速度を計算する（経路長／潜時）。次いで、この速度でのこの試行のために使用した出発場所からゴールまでの遊泳に必要な時間を、試行動作の算出前の記録（すなわち、訓練試行における累積距離および探索試行におけるゴールからの平均距離）から除去する。したがって、近さの測定を使用して得られるスコアを、検索エラー（至適な検索からの逸脱（すなわち、探索試行中のゴールへの直接的な経路およびその場所の最近傍での検索）を示す）を反映するようにデザインする。
【１０２５】
ビデオトラッキングのコンピュータレコードを編集して、迷路内の各ラットの動作に関するデータを得る。訓練試行および探索試行に関する測定値を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析する。
【１０２６】
１組の試行では、カモフラージュした隠しプラットフォームを使用した訓練中の動作は、幼若ラット群および高齢ラット群の間で異なっている［Ｆ（１，２３）＝１２．６９、ｐ＜０．００２］。この試行組では、視覚可能なプラットフォームを使用した手掛かり訓練試行において群間の相違が認められない。この試行組では、手掛かり訓練中の逃避潜時は、平均して、幼若ラットについては９．３６秒であり、高齢ラットについては１０．６０秒であった。
【１０２７】
Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−２６，（１９９３）に詳述されるように、補間した探索試行に関する平均近傍測定値を使用して、各被験体についての空間学習指標を計算する。ラットがその位置に近いプラットフォームの検索を迅速に学習する場合、その空間学習指標は低い。全体的に見て、ある試行組では、高齢ラットは幼若ラットと異なっていた［Ｆ（１，２３）＝１５．１８、ｐ＜０．００１］。高齢ラットを、幼若研究集団の学習指標プロフィールと比較して非機能障害または機能障害のいずれかに分類する。規範的範囲の幼若ラット内に分類される高齢ラット（指数＜２４１）を、高齢非機能障害（ＡＵ）と命名する。幼若動作の範囲外の指数を有する残りの高齢被験体を、高齢機能障害（ＡＩ）と命名する。
【１０２８】
行動によって特徴づけたラット由来のＲＮＡの調製
上記のように行動によって特徴づけられる２４匹の非近交系のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを生きたままの断頭によって屠殺して、新鮮な脳組織を得る。２４匹の特徴づけたラットの脳を取り出し、全海馬体の主軸を通して採取した５００ミクロン切片（左海馬および右海馬の両方）から歯状回−海馬領域を顕微解剖する。各群（ＡＩ、ＡＵ、およびＹ）中に８匹の動物が存在する。
【１０２９】
標準的プロトコール（Ｔｒｉｚｏｌ試薬中での均質化およびその後のクロロホルム抽出およびイソプロパノール沈殿）に従ってＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して総ＲＮＡを単離する。総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用してさらに精製する。次いで、一般的にＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘの仕様書にしたがって、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ  Ｃｏｒｅ  ＦａｃｉｌｉｔｙでｃＲＮＡプローブをＲＮＡサンプルから生成する。
【１０３０】
簡潔に述べれば、５μｇの総ＲＮＡを使用し、プライマーとしての２４オリゴ−ｄＴ＋Ｔ７プロモーター（Ｐｒｏｌｉｇｏ  ＬＬＣ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＡ）を有するオリゴヌクレオチドプローブ、およびＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、第１のｃＤＮＡ鎖を合成する。二本鎖ｃＤＮＡ合成後、産物をフェノール−クロロホルム抽出によって精製し、ＢｉｏＡｒｒａｙ  ＲＮＡ高収率転写物標識キット（ＥＮＺＯ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｆａｒｍｉｎｇｄａｌｅ，ＮＹ）を使用したインビトロ転写によってビオチン化アンチセンスｃＲＮＡを生成する。１５μｇのビオチン化ｃＲＮＡを、９４℃で３５分間断片化する（１００ｍＭ  Ｔｒｉｘ−ａｃｅｔａｔｅ（ｐＨ８．２）、５００ｍＭ  ＫＯＡＣ、１５０ｍＭ  ＭｇＯＡＣ）。１０μｇの総断片化ｃＲＮＡを、一定の回転数で（６０ｒｐｍ）ＲＡＴゲノム２３０−２  Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐアレイに４５℃で１６時間ハイブリッド形成させる。
【１０３１】
次いで、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４５０を使用してチップを洗浄および染色する（非ハイブリッド形成標的を除去し、ストレプトアビジン−フィコエリトリン抱合体とのインキュベーションによってビオチン化ｃＲＮＡを染色する）。次いで、ブロッキング試薬としてのヤギ免疫グロブリン−Ｇ（ＩｇＧ）およびビオチン化抗ストレプトアビジン抗体（ヤギ）を使用して染色を増幅させ、その後にストレプトアビジン−フィコエリトリン抱合体を使用して第２の染色工程を行う。
【１０３２】
サンプル由来の総ＲＮＡの品質管理のために、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＢｉｏａｎａｌｙｚｅｒをＬａｂ  ｏｎ  ａ  Ｃｈｉｐ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づいて使用して全サンプルが至適ｒＲＮＡ比（１８Ｓおよび２８Ｓそれぞれについて１：２）を有していたことを確認し、泳動パターンを浄化する。
【１０３３】
ハイブリッド形成、チップ画像、およびチップ間の比較の品質管理のために、以下のパラメーターを考慮する：スケール化因子：類似のシグナル強度を確実にするためのチップ全体の強度およびサンプル全体の染色に関連する；バックグラウンド：非特異的ハイブリッド形成または交差ハイブリッド形成の推定；プレゼントコールの比率：アルゴリズムによってチップに有意にハイブリッド形成したと見なされる転写物の比率（プレゼント）；グリセルアルデヒド（Ｇｌｙｓｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ）３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）（３’／５’）：ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨの３’領域／５’領域比、チップ中のその存在、および標的（サンプル）の良好な完全性のための１アドボケートに近い比の測定によるＲＮＡ完全性の提示；ハイブリッド形成後の検出レベルおよび感度を確認するためのスパイク（ＢｉｏＢ／ＢｉｏＣ）。
【１０３４】
マイクロアレイのデータ分析
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇ３０００  ＧｅｎｅＡｒｒａｙ  Ｓｃａｎｎｅｒ使用して蛍光を検出し、標準的なデフォルト設定を使用したＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのＧｅｎｅＣｈｉｐ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  １．１．１（ＧＣＯＳ）ソフトウェアによって各ＧｅｎｅＣｈｉｐの画像分析を行う。全てのＧｅｎｅＣｈｉｐアレイは、ＲＮＡサンプル中の遺伝子の短いオリゴヌクレオチドを使用する。
【１０３５】
異なるチップ間の比較のために、グローバルスケーリングを使用して、全プローブ組を標的強度（ＴＧＴ）１５０にスケーリングする。プレゼントコールおよびスケール化因子の総数は、全チップを通して類似している。以下の様式で領域毎に存在／非存在および統計的相違についてさらなる分析を行う。１群の８匹中４匹でプレゼントコールが存在した場合、領域中にプローブ組が存在すると判断する。
【１０３６】
２００５年６月２０日のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ注釈付けを使用してプローブ組を注釈付けし、特異的遺伝子を示す全プローブ組を同定する。
【１０３７】
２つの動物群を組み合わせ、第３の群と比較することによって、全ての存在するプローブ組のプローブ組シグナル値に対してＡＮＯＶＡを行う。ＡＵ群を幼若群と組み合わせてＡＩ群と比較する「ＡＩ  ＡＮＯＶＡ」を行う。
【１０３８】
プローブ組シグナル値を学習指標と比較するピアソン相関を、全ての存在するプローブ組にわたって高齢動物（幼若動物を除外）について計算する。図１に示すように、ＳＶ２Ａをコードする遺伝子の発現は、上記のように実施した試験組において、幼若個体（Ｙ）および高齢非機能障害個体（ＡＵ）と比較して高齢機能障害（ＡＩ）個体で有意に増加する。これらの結果は、ＳＶ２Ａ発現の増加が加齢性認知機能障害の発症と相関したことを示す。
【１０３９】
実施例２：高齢機能障害ラットにおけるレベチラセタムの影響
モリス水迷路の結果
６匹の年齢機能障害（ＡＩ）Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（上記で特徴づけた）を、異なる薬物／コントロール処置条件下（ビヒクルコントロールおよび２つの異なる投薬レベルのレベチラセタム）で、ＭＷＭにおけるその新規の空間情報記憶について試験する。ＭＷＭプロトコールは、実施例１に記載のものと実質的に同一である。この研究について、具体的には、下記のように、保持試行を訓練試行の後に行う。
【１０４０】
ＡＩラットは、各訓練試行について６０秒間隔をあけた訓練日あたり６回の訓練試行を２日間連続して行う。各訓練試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出発点の１つから迷路に放つ。ラットが任意の試行において９０秒以内に回避プラットフォームを見つけない場合、実験者はラットをプラットフォームに先導し、そこで３０秒間保持する。各訓練日の全ての訓練試行の３０分〜１時間前に、ＡＩラットを、以下の３つの薬物条件のうちの１つで予め処置する：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水）；２）レベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）；および３）レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）（腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による）。６匹全てのラットに対して各処置条件が試験されるように、同一の６匹のＡＩラットを全試行のために使用する。したがって、任意の潜在的バイアスの釣り合いを取るために、回避プラットフォームの場所および水迷路周囲の空間手掛かりの両方は、３つの処置条件で異なる。したがって、１組の場所および空間手掛かりを使用して、２匹のラットをコントロール生理食塩水で処置し、２匹をレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）で処置し、２匹をレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で処置する。第２の場所および空間手掛かり組を使用して、第１の試験でコントロール生理食塩水で処置した２匹のラットをレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）またはレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処置し、レベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）で予め処置した２匹のラットをコントロール生理食塩水またはレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処置し、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で予め処置した２匹のラットをコントロール生理食塩水またはレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）のいずれかで処置する。最後の場所および空間手掛かり組を使用して、各群が前の処置と異なる条件で処置されるように、ラットを再度グループ分けする。
【１０４１】
訓練第２日目および１２回の訓練試行（２日間にわたる）の完了後、ラットをそのホームケージに戻し、動物収容室に入れる。最後の訓練試行から２４時間後、訓練試行と同一であるが回避プラットフォームを除去したＭＷＭタスクである１つの試験試行（「保持試行」）をラットに行う。
【１０４２】
保持試行のために、ＭＷＭ円形プールを４つの四分円に分ける。訓練試行において回避プラットフォームを配置する特定の四分円を、「標的四分円」という。訓練試行においてプラットフォームが配置される特定の領域を「標的環」という。保持試行では、ＡＩラットが標的四分円中に泳ぎ着くまでの時間を測定し、総水泳時間に対する比率としてさらにプロットする。図２は、１つのかかる保持試行組の結果を示す。ＡＩラットが標的環中に滞在した時間も測定する。図２は、１つのかかる保持試行組の結果を示す。３つ全ての薬物処置条件についての時間データを収集する。
【１０４３】
保持試行（その結果を図２に示す）では、ＡＩラットが標的四分円内に滞在する時間はおよそ２５％である。これは、プラットフォームの場所を記憶していないラットと等価の動作である。この動作は、５ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）で処置した群で有意に改善されない。しかし、１０ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）で処置した群では、標的四分円中の滞在時間が総水泳時間のおよそ３５％に有意に増加することによって示されるように、ビヒクル処置コントロールと比較して記憶の有意な改善が証明される（図２を参照のこと）。この動作レベルは幼若および高齢の非機能障害ラット（ａｇｅ−ｕｎｉｍｐａｉｒｅｄ−ｒａｔ）と等価であり、１０ｍｇ／ｋｇ／日レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）での処置によってＡＩラットのこのＭＷＭを航海する能力が有意に回復することを示す。標的環での滞在時間における１０ｍｇ／ｋｇ／日レベチラセタム処置の有効性も、認められる（図２を参照のこと）。
【１０４４】
放射状迷路の結果
高齢機能障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に及ぼすレベチラセタムの影響を、ビヒクルコントロールおよび５つの異なる投薬量レベルのレベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および２０ｍｇ／ｋｇ／日）を使用した放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクで評価する。ＲＡＭ行動タスクを、１０匹のＡＩラットに対して課す。上記のＭＷＭ試験について記載のように、６つ全ての処置条件を１０匹全てのラットに対して試験する。
【１０４５】
使用したＲＡＭ装置は、８本の等距離間隔のアームからなる。上昇した迷路のアーム（幅７ｃｍ×長さ７５ｃｍ）は、八角形の中心プラットフォーム（直径３０ｃｍ、高さ５１．５ｃｍ）の小面から突出する。アーム上の透明な側壁は高さ１０ｃｍであり、６５°に曲げてトラフを形成する。飼料穴（直径４ｃｍ、深さ２ｃｍ）を、各アームの遠位末端に配置する。Ｆｒｏｏｔ  ＬｏｏｐｓＴＭ（Ｋｅｌｌｏｇｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を、報酬として使用する。ＰｌｅｘｉｇｌａｓＴＭ（高さ３０ｃｍ×幅１２ｃｍ）から構成されるブロックを、任意のアームに侵入しないように配置することができる。装置周囲に多数の余剰の迷路の手掛かりも提供する。
【１０４６】
ＡＩラットを、最初に予備訓練試験に供する（Ｃｈａｐｐｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４８７，１９９８）。予備訓練試験は、馴化期（４日間）、標準的なｗｉｎ−ｓｈｉｆｔタスクに対する訓練期（１８日間）、および実験者によってデザインされるアームサブセット（例えば、５アームの開放および３アームのブロック）の提示と８アームｗｉｎ−ｓｈｉｆｔタスク（すなわち、８本全てのアームの開放）の完了との間に短期間の遅延を課した別の訓練期（１４日間）からなる。
【１０４７】
馴化期では、ラットを４日間連続して８分間迷路に慣れさせる。これらの各期間において、飼料による報酬をＲＡＭ上にばらまく。これは、最初に中心のプラットフォームおよびアームにばらまき、次いで、次第にアームに限定していく。この馴化期後、固形飼料を各アームの末端に配置した標準的訓練プロトコールを使用する。ラットに１日に１回の試行を１８日間受けさせる。８個全ての固形飼料を得た場合または１６回選択したか１５分経過した場合に毎日の各試行を終了する。この訓練期の完了後、第２の訓練期を行い、試行中に短期間の遅延を課すことによって記憶要求が増加する。各試行の開始時に、８アーム迷路中の３アームをブロックする。ラットは、試行のこの最初の「情報期」の間にアクセス可能な５本のアーム上の飼料を得ることができる。次いで、ラットを迷路から６０秒間取り出し、その間に迷路上のバリアを除去するので、８本全てのアームにアクセスできる。次いで、ラットを中心プラットフォーム上に戻し、試行のこの「保持試験」期の間に残りの飼料報酬を得ることができる。ブロックしたアームの同一性および配置を試行を通して変化させる。
【１０４８】
保持試験期中にＡＩラットが犯す「エラー」数を追跡する。試行の遅延前コンポーネントで飼料が既に回収されたアームにラットが侵入するか、遅延後期に既に訪問したアームを再訪問する場合に、試行にエラーが生じる。
【１０４９】
予備訓練試験の完了後、ラットを、情報期（いくつかのブロックしたアームを含む提示）と保持試験（全アームの提示）との間により長い遅延間隔（すなわち、１時間の遅延）を使用した試行に供する。遅延間隔中、ラットは、各ホームケージ中のカート上にて試験室中の迷路の脇に遠ざける。ＡＩラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に以下の６つの条件の１回の注射を使用して前処置する：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩水）；２）レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日）；３）レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）；４）レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）；５）レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）；６）レベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ／日）（腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による）。休薬期間を介在させて１日おきに注射する。各ＡＩラットを、２３日間の試験期間内に６つ全ての条件で処置する。任意の潜在的バイアスの釣り合いを取るために、薬物の影響を、一連の漸増−漸減用量を使用して評価する（すなわち、一連の用量を最初に昇順で投与し、次いで降順で繰り返す）。したがって、各用量を２回測定する。
【１０５０】
パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を使用して、異なる用量のレベチラセタムおよびビヒクルコントロールの状況下での１時間遅延バージョンのＲＡＭタスクにおけるＡＩラットの保持試験動作を比較する（図３を参照のこと）。この試行で生じる平均エラー数も、ビヒクルコントロール（平均エラー数±ＳＥＭ＝２．００±０．４２）の使用よりも５ｍｇ／ｋｇ／日（平均エラー数±平均の標準誤差（ＳＥＭ）＝０．７５±０．３２）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（平均エラー数±ＳＥＭ＝０．８０±０．２７）のレベチラセタム処置の方が有意に少ない。ビヒクルコントロール処置と比較して、レベチラセタムは、５ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（９）＝２．１８、ｐ＝０．０５７）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（９）＝２．３７、ｐ＝０．０４２）で記憶能力を有意に改善する。
【１０５１】
放射状アーム迷路タスクもまた使用して、レベチラセタム（腹腔内投与）およびバルプロエート（皮下投与）での併用療法の効果を評価する。レベチラセタムは単独で、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で、放射状アーム迷路におけるＡＩラットによるエラーの数を減少させることに有効であるが、１．２５ｍｇ／ｋｇまたは２．５ｍｇ／ｋｇでは有効ではない。バルプロエートは単独で、１００ｍｇ／ｋｇで有効であるが、２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇでは有効ではない。図４を参照のこと。しかし、これらの２つの薬物を組み合わせると、相乗効果を有する。個々に投与される場合にはいずれも有効用量ではない、５０ｍｇ／ｋｇのバルプロエートと２．５ｍｇ／ｋｇのレベチラセタムとの組み合わせ投与は、放射状アーム迷路タスクにおけるエラーの数の減少をもたらす。この結果はまた、５０ｍｇ／ｋｇのバルプロエートと組み合わせた、かなりより低い用量の１．２５ｍｇ／ｋｇのレベチラセタムでさえも得られる。図５を参照のこと。レベチラセタム投薬量およびバルプロエート投薬量のアイソボログラムは、組み合わせた５０ｍｇ／ｋｇのバルプロエートと１．２５ｍｇ／ｋｇのレベチラセタム（ＶＰＡ  ５０＋ＬＥＶ  １．２５；白丸）の効果が相乗（相加を超える）効果であることを確認する。一方で、組み合わせた５０ｍｇ／ｋｇのバルプロエートと２．５ｍｇ／ｋｇのレベチラセタム（ＶＰＡ  ５０＋ＬＥＶ  ２．５；黒丸）は、その線上の位置によって示されるように、単なる相加効果を有する。図６を参照のこと。
【１０５２】
ヒトにおける年齢依存性認知機能障害処置のためのレベチラセタム投薬についてのヒト等価用量（ＨＥＤ）を計算するために、本発明者らは、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を使用する（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）。したがって、ＨＥＤ計算に基づくと、ラットにおける５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量はヒトにおける０．８ｍｇ／ｋｇ／日と等価であり、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量はヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇ／日に等価である。
【１０５３】
ＨＥＤの計算は、体表面積に基づく。その結果、これは、ヒトにおける臨床試験のための最大安全出発用量の観点で、どのヒト用量が、ある動物（例えば、ラット）の用量に対応するかの推定である。ＨＥＤの計算は代表的に、ヒトにおける薬物の臨床試験を行う際の、最初の工程である。これは、最終的なヒト治療用量を示すものではない。「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，２００２年１２月，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」を参照のこと。血液／血漿レベルは、動物（例えば、ラット）とヒトとの間の治療用量の対応を、はるかによりよく予測するものである。以下で実施例７に記載されるように、ａＭＣＩ患者のヒト臨床研究におけるその１日の用量（６２．５ｍｇ  ＢＩＤ、１２５ｍｇ  ＢＩＤ、および２５０ｍｇ
ＢＩＤのレベチラセタム用量）の実際のレベチラセタム血中レベル（図２７Ａ、２７Ｂおよび２７Ｃを参照のこと）、ならびにＡＩラット実験における１０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇのその１日の用量の実際のレベチラセタム血中レベルを評価した。これらの血中レベルに基づいて、有効ラット用量（すなわち、５ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日）に対応する治療上有効なヒト用量は、１．６ｍｇ／ｋｇ／日〜３．３ｍｇ／ｋｇ／日であると推定される。このような投薬量は、ヒト被験体において、１日２回の５６ｍｇ〜１１５ｍｇの投与をもたらす。
【１０５４】
実施例３：ａＭＣＩを罹患するヒト被験体におけるレベチラセタムの効果
８週間にわたる、１７人の健忘ＭＣＩ（ａＭＣＩ）被験体および１７人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各ａＭＣＩ被験体は、薬物処置とプラシーボ処置との両方を別々に、２週間ずつの２つの期間で受け、異なるａＭＣＩ被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる（図７を参照のこと）。プラシーボで処置される、年齢を適合させたコントロール被験体は、さらなるコントロールとして働く。認知試験およびｆＭＲＩ画像化データを、２週間ずつの薬物／プラシーボ処置の後に、被験体から得る。
【１０５５】
参加者および臨床的特徴づけ
１７人の右利きのａＭＣＩ患者を、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  ＨｏｓｐｉｔａｌのＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＡＤＲＣ）および他の紹介人から募集する。さらに１７人の右利きの健常なボランティアを、ＡＤＲＣおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準（ＭＲＩ走査のための基準を含む）に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、ＤＳＭ−ＩＶ軸Ｉ障害についての構造化臨床面接、および臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度を行うことを包含する。全てのａＭＣＩ患者は、０．５のＣＤＲ尺度を有する。ａＭＣＩの診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（例えば、「Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３））により提唱された基準に基づく。この基準は、記憶の病訴（通知者により確証される）、試験に対して機能障害を有する記憶機能（正常を下回る１．５標準偏差）、他の保存された認知機能（正常から１標準偏差以内）、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のａＭＣＩ診断は、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびＭＲＩ試験に対する一般的な禁忌（例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症）を含む。各ａＭＣＩ被験体は、研究パートナー（すなわち、通知者）を有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。図１８Ａおよび図１８Ｂを参照のこと。
【１０５６】
研究訪問：この研究は、８週間の間に４回の訪問からなる（図７を参照のこと）。ベースライン訪問は、医学的評価、神経学的評価、精神医学的評価、および神経認知（ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）評価を行う目的である。訪問１および訪問２は、ｆＭＲＩセッションを含むこと以外は、ベースライン訪問と同じである。ウォッシュアウト訪問（４週間のウォッシュアウト期間の終了時）は、簡単な臨床評価および２回目の薬物／プラシーボ段階の開始の目的である。
【１０５７】
ベースライン訪問：スクリーニング訪問の際に、インフォームドコンセントが、被験体（およびＭＣＩ被験体の場合には通知者）から得られる。この被験体およびこの通知者は、標準化された臨床面接に参加する。この標準化された臨床面接は、日常生活におけるこの被験体の機能的不全の程度を、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度に基づいて決定するために使用される。この被験体の医学的履歴、神経学的履歴、および精神医学的履歴（現在の投薬の概観を含む）、ならびに痴呆の家族歴が得られる。簡単な医学的試験、神経学的試験および精神医学的試験を行う（生命兆候を含む）。この被験体がエントリー基準を満たすか否かを決定するために必要とされる標準的な実験室試験を行う目的で、採血を行う。この被験体を、Ｋｉｒｂｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒに採用されている標準的な形式を使用して、ＭＲＩ走査に対する禁忌について、再度スクリーニングする。簡単な認知試験を行う（以下の神経心理学的評価の節に記載される）。これらの評価を使用して、その被験体がエントリー基準に合うか否かを決定する。上記のものを全て、標準化された形式を使用して完了させる。その被験体がその研究のためのエントリー基準に合う場合、この被験体に試験投薬（無作為に選択される薬物またはプラシーボ）、およびその投薬を受ける方法についての指示を与える。この被験体は、自殺的思考を有する可能性についての助言を受け、そして起こった場合には、投薬を受けることをやめ、そして直ちに研究医に連絡することを助言される。
【１０５８】
訪問１：１回目の薬物／プラシーボ期間の終了時（ベースライン訪問の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体をまた、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ベースライン訪問において与えられた全ての投薬（薬物またはプラシーボ）を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。１回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに行う。この訪問において、被験体は、１回目の処置期間を中断する。
【１０５９】
ウォッシュアウト訪問：訪問１後のウォッシュアウト期間（４週間）の終了時に、被験体は、簡単な医学的スクリーニング（医学的評価および精神医学的評価を含む）を受ける。採血を行い、血中レベチラセタムレベルを得る（ウォッシュアウトを確認するため）。この被験体は、新たな投薬（薬物またはプラシーボ、先の処置期間に割り当てられるものから変えられる）を、この研究の最終段階に与えられ、その投薬を受ける方法についての指示を与えられる。
【１０６０】
訪問２：ウォッシュアウト訪問の約２週間後（すなわち、２回目の処置期間の開始の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体を、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ウォッシュアウト訪問において与えられる全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。２回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに繰り返す。
【１０６１】
神経心理学的評価
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき（訪問１および訪問２）、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テスト（ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）ならびにウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ−Ｒ）の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである（Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４）。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験（例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験）を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、６０分間のセッションで行われる。この研究における３つの神経心理学的評価は、８週間の期間内に行われるので、異なるバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。
【１０６２】
薬物投与
上記のように、薬物処置期間は、訪問１または訪問２に先立つ２週間である（他方の訪問に先立つ２週間の期間は、プラシーボ段階である）。薬物処置を受ける被験体について、レベチラセタムの割線付き２５０ｍｇ錠剤の半分を使用して、１日２回１２５ｍｇ／ｋｇの用量を達成する。これは、約３．６ｍｇ／ｋｇ／日である（平均成人体重を７０ｋｇとする）。
【１０６３】
全ての薬物調製物およびプラシーボ調製物を、１：１の割り当てで実施する。薬局は、被験体を登録の際に無作為化し、そして薬物評価のリストを維持する。
【１０６４】
レベチラセタムは、経口投与後に迅速にほぼ完全に吸収され、そしてそのバイオアベイラビリティは、食物により影響を受けない。レベチラセタムの血漿中半減期は、約７±１時間である（低下した腎機能に起因して、高齢者においては９時間〜１０時間であると予測される）。吸収は迅速であり、ピーク血漿中濃度は、経口投与の約１時間後に起こる。定常状態は、複数の１日２回の投薬の２日後に達成され得る。
【１０６５】
ヒトにおける癲癇を処置する際のレベチラセタムの代表的な開始用量は、１日２回５００ｍｇであり、これは、約１４．３ｍｇ／ｋｇ／日である。次いで、この投薬量は、最適な効力になるまで、代表的に５０ｍｇ／ｋｇ／日まで増大させられる。従って、この実験において使用される用量は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の４分の１である。
【１０６６】
なおより低い投薬量（例えば、１日２回２５ｍｇ〜６０ｍｇの用量）が、以前の動物研究の結果（低用量効力を示す）に基づいて、想定される。動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの最高有効用量は、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである（激しく与えられる）。ヒトにおける加齢性認知機能障害の処置のためのこの投薬量の、上記のように計算されるヒト等価用量（ＨＥＤ）は、０．８ｍｇ／ｋｇ／日〜１．６ｍｇ／ｋｇ／日（すなわち１日２回２８ｍｇ〜５６ｍｇ）に等価である。
【１０６７】
ＭＲＩデータ獲得
画像化データを、Ｓｔａｒｋ実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）のＦ．Ｍ．Ｋｉｒｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｂｒａｉｎ  Ｉｍａｇｉｎｇにある、８チャネルＳＥＮＳＥ（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
Ｅｎｃｏｄｉｎｇ）ヘッドコイルを備えたＰｈｉｌｌｉｐｓ  ３テスラスキャナ（Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で収集する。高解像度のエコープラナー画像を、６４×６４の収集行列、１５００ミリ秒の反復時間、３０ミリ秒のエコー時間、７０度のフリップ角、２のＳＥＮＳＥ因子、および１．５ｍｍ×１．５ｍｍ×１．５ｍｍ（ギャップなし）の等方性解像を使用して、収集する。１９の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のＭＰＲＡＧＥ構造的走査（パラメータ：１５０の斜めのスライス、１ｍｍの等方性解像）を獲得する。
【１０６８】
画像解析
データ分析を、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅｓ（ＡＦＮＩ，ｒｅｌｅａｓｅ  ２００８＿０７＿１８＿１７１０）ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象（先の獲得に対して任意の方向への３度より大きい回転または２ｍｍより大きい並進）が起こる獲得、１．５秒間について±１回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的データを標準的な定位空間（ＴａｌａｉｒａｃｈおよびＴｏｕｒｎｏｕｘ，１９８８）に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。
【１０６９】
ＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ（目的の領域の大変形微分相同写像測定マッピング）法（被験体間のアライメントのための技術）は、多被験体領域ｆＭＲＩ研究の力を、アライメント力をＲＯＩ（目的の領域）に特異的に集中させて脳内の他の箇所には集中させないことによって、増大させる。最初に、全ての被験体の解剖学的走査および機能的走査を、ＡＦＮＩを使用してＴａｌａｉｒａｃｈアトラスに標準化させる。内側側頭葉および海馬の部分領域（両側の内側嗅皮質、鼻周囲の皮質、海馬傍皮質、ＣＡ３／鋸歯状領域、ＣＡ１領域、および鉤状回）を、ＭＰＲＡＧＥ走査で三次元にセグメント化する。ＣＡ３領域および歯状回（ＤＧ）についてのラベルを合わせる。次いで、解剖学的に規定されたＲＯＩを使用して、各被験体についてのＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ  ３Ｄベクトル場変換を、誂えられたテンプレートを使用して、標的として試験されるサンプル全体の平均に基づいて、計算する。次いで、各個々の被験体のＲＯＩについてのＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ変換を、当てはめ係数マップに適用する。
【１０７０】
群データを、両側分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、試行の型および群を固定因子として用い、そして被験体を群内に入れ子にされたランダム因子として用いて、分析する。ｐ＜０．０５の自由（ｌｉｂｅｒａｌ）ピーク閾値を、１０ボクセルの空間エクステント閾値と一緒に使用して、全体的なＦ統計量に対する機能的ＲＯＩを規定する。このアプローチは、直接の対ごとの対比を使用するよりむしろ、ボクセル選択の偏りを低下させる。なぜなら、種々の条件の間のあらゆる差が、ボクセルが選択されることを可能にするからである。次いで、この閾値を解剖学的セグメント化と合わせて、目的の領域の内側のボクセルのみを含むようにする。このことは、そのモデルの因子のいずれによっても変化しないボクセルを除外するように働き、特に、タスクの条件または群と共にいくらかの変化を示すボクセルに、分析を制限する。各機能的ＲＯＩ内のボクセルを、さらなる分析のために収縮させる。
【１０７１】
訪問１および訪問２におけるｆＭＲＩ走査中の認知試験
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的ＭＲＩによって、被験体が明示的三肢強制選択法（この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の（「おとり」）刺激を見る）に参加している間に測定する。Ｍａｔｌａｂ  ７．０（Ｔｈｅ  ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）のＰｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｔｏｏｌｂｏｘ拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される（図１０Ａを参照のこと）。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対（「おとり」；図１０Ｂを参照のこと）を提示される場合の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、パターン分離（すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離）の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目することを示す。おとり刺激の「新しい」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なうことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する（ＳｔａｒｋおよびＳｑｕｉｒｅ，２００１  ＰＮＡＳ；Ｌａｗら，２００５）。
【１０７２】
認知試験中の内側側頭葉の種々の部分領域の活性レベル（ｆＭＲＩにより測定される）の調査は、ａＭＣＩ被験体が、記憶タスクの実施中に、年齢を適合させたコントロール被験体と比較して、過剰活動のＤＧ／ＣＡ３領域および過少活動の内側嗅皮質を有することを示す。
【１０７３】
本発明者らは、首尾よい記憶判断中のＤＧ／ＣＡ３の活性レベルを、コントロール被験体およびａＭＣＩ被験体において評価する。平均活性（ｍｅａｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を、被験体により「類似である」と正しく識別されたおとり刺激の提示中に、ｆＭＲＩにより測定される平均活性（ａｖｅｒａｇｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）から計算する。これは、ベースライン活性に対して較正される。図８Ａは、ａＭＣＩ患者がこれらの判断を行う際にＤＧ／ＣＡ３過剰活動を示すことを示す（ｐ＝０．０１３）。しかし、図８Ｂは、レベチラセタムでの処置がａＭＣＩ被験体におけるＤＧ／ＣＡ３過剰活動を低下させることを示す（ｐ＝０．０３７）。この薬物で処置されたａＭＣＩ被験体における活性レベルは、実際に、プラシーボで処置されたコントロール被験体の活性から統計学的に区別不可能である程度まで、標準化される。図８Ａおよび図８Ｂに示される平均活性値について、図８Ｃを参照のこと。
【１０７４】
首尾よい記憶判断中のＥＣの活性レベルは、コントロールと比較して、プラシーボで処置されたａＭＣＩ被験体において、有意に低い（ｐ＝０．００３）。図９Ａを参照のこと。しかし、レベチラセタム処置は、ａＭＣＩ被験体におけるＥＣの活性を同様に標準化する。図９Ｂを参照のこと。レベチラセタム処置は、ａＭＣＩ被験体において、記憶判断中のＥＣ活性を増大させ、その結果、プラシーボで処置されたコントロール被験体から統計学的に区別不可能になる。図９Ｂを参照のこと。図９Ａおよび図９Ｂに示される平均活性値について、図９Ｃを参照のこと。
【１０７５】
記憶判断中のＤＧ／ＣＡ３およびＥＣの活性の、レベチラセタム処置による標準化は、認知タスクにおけるａＭＣＩ被験体の性能に見られる変化に反映される。プラシーボ処置を用いると、ａＭＣＩ患者は、コントロール患者よりも性能が悪くなり、おとり物品を「類似である」と正しく識別する頻度が低くなり、そしてこれらを「古い」と誤って識別する頻度が高くなる（ｐ＝０．００９）。図１１を参照のこと。しかし、ａＭＣＩ被験体の性能は、レベチラセタム処置により有意に改善する。図１２を参照のこと。薬物処置により、より正しい「類似である」との識別と、さほど正しくない「古い」との識別との相互作用は、この記憶タスクの性能に有意な改善をもたらす（ｐ＝０．０３９）。図１１および図１２に提示されるデータの表について、図１３を参照のこと。
【１０７６】
コントロール−プラシーボ被験体および薬物またはプラシーボ処置のａＭＣＩ被験体の性能をまた、他の一般的な認知試験（例えば、ブシュケ選択式回想テスト−遅延再生試行（Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｃａｌｌ）（図１４Ａおよび図１４Ｂ）、ベントン視覚記銘検査（図１５Ａおよび図１５Ｂ）、言語対関連検査−認識（図１６Ａおよび図１６Ｂ）および言語対関連試験−遅延再生試行（図１７Ａおよび図１７Ｂ））で比較する。これらの試験の全てにおいて、プラシーボで処置されるａＭＣＩ被験体は、プラシーボで処置されたコントロール被験体よりも性能が悪く、そしてレベチラセタム処置は、ａＭＣＩ被験体の性能を救助しない。
【１０７７】
レベチラセタム処置がなぜ、ａＭＣＩ被験体に対して、認知試験における性能に関して助けにならないかについて、多数の可能な理由が存在する。このｆＭＲＩ研究において行われる明示的三肢強制選択法は、ＤＧ／ＣＡ３機能に特に感受性であるタスクである。従って、このタスクにおける被験体の性能は、レベチラセタム処置から生じるＤＧ／ＣＡ３活性の変化に特に合わせられ得る。さらに、ａＭＣＩ被験体は、認知試験を行う前に、ほんの２週間、レベチラセタムで処置された。この薬物処置について、２週間より長い処置期間（例えば、１６週間または８ヶ月）は、改善された効力をもたらすことが想定される。最後に、比較動物研究（実施例２を参照のこと）は、なおより低い用量がより有効であることを示す。１日２回１２５ｍｇのヒト投薬量は、２２．３ｍｇ／ｋｇ／日のラット投薬量と等価である（ＨＥＤ）。実施例２および図３に示されるように、２０ｍｇ／ｋｇのレベチラセタムは、ラットにおいては高すぎる用量であり、従って、放射状迷路タスクにおいて、ＡＩラットの性能を改善しない。実施例２における動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの有効用量は、５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。実施例２におけるこの最適ラット用量のヒト等価用量（ＨＥＤ）は、０．８ｍｇ／ｋｇ／日〜１．６ｍｇ／ｋｇ／日である。このような投薬量は、１日２回２８ｍｇ〜５６ｍｇの投与をもたらす（これは、この研究において使用される１日２回１２５ｍｇよりかなり低い）。従って、ａＭＣＩ被験体は、ラットにおける有効用量と等価である、より低い用量（例えば、１日２回の２５ｍｇ〜６０ｍｇレベチラセタム）で処置される場合、ＤＧ／ＣＡ３およびＥＣの活性のさらなる標準化、ならびに認知試験においてさらに改善された性能を示すことが想定される。
【１０７８】
ＨＥＤの計算は、体表面積に基づく。その結果、これは、ヒトにおける臨床試験のための最大安全出発用量の観点で、どのヒト用量が、ある動物（例えば、ラット）の用量に対応するかの推定である。ＨＥＤの計算は代表的に、ヒトにおける薬物の臨床試験を行う際の、最初の工程である。これは、最終的なヒト治療用量を示すものではない。「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，２００２年１２月，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」を参照のこと。血液／血漿レベルは、動物（例えば、ラット）とヒトとの間の治療用量の対応を、はるかによりよく予測するものである。以下で実施例７に記載されるように、ａＭＣＩ患者のヒト臨床研究におけるその１日の用量（６２．５ｍｇ  ＢＩＤ、１２５ｍｇ  ＢＩＤ、および２５０ｍｇ
ＢＩＤのレベチラセタム用量）の実際のレベチラセタム血中レベル（図２７Ａ、２７Ｂおよび２７Ｃを参照のこと）、ならびにＡＩラット実験における１０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇのその１日の用量の実際のレベチラセタム血中レベルを評価した。ＡＩラットにおける、５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇの１日の用量のレベチラセタム血中レベルを、外挿により推定し得る。治療上有効なラット用量およびヒト用量は、ラットとヒトとで類似した、レベチラセタム血中レベルを生じる。同様に、治療上有効ではないラット用量およびヒト用量は、ラットとヒトとで類似した、レベチラセタム血中レベルを生じる。ヒトの７．９ｍｃｇ／ｍｌ（２５０ｍｇ  ＢＩＤ）とラットの７．６ｍｃｇ／ｍｌ（２０ｍｇ／ｋｇ）とを比較のこと。これらの血中レベルに基づいて、実施例２における有効ラット用量（すなわち、５ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日）に対応する治療上有効なヒト用量は、１．６ｍｇ／ｋｇ／日〜３．３ｍｇ／ｋｇ／日であると推定される。このような投薬量は、ヒト被験体において、１日２回の５６ｍｇ〜１１５ｍｇの投与をもたらす。実施例４は、ａＭＣＩ被験体が、６２．５ｍｇ  ＢＩＤのレベチラセタム（すなわち、１日２回５６ｍｇ〜１１５ｍｇの範囲内である治療有効用量）で処置される場合に、ＤＧ／ＣＡ３およびＥＣ活性のさらなる標準化、ならびに認知試験におけるさらに改善された能力を示すことを確認する。
【１０７９】
実施例４：ａＭＣＩを罹患するヒト被験体におけるレベチラセタムの効果
８週間にわたる、３８人の健忘ＭＣＩ（ａＭＣＩ）被験体および１７人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各ａＭＣＩ被験体は、薬物処置とプラシーボ処置との両方を別々に、２週間ずつの２つの期間で受け、異なるａＭＣＩ被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる（図７を参照のこと）。さらなるコントロールとして働くように、年齢を適合させたコントロール被験体を、プラシーボで処置する。認知試験およびｆＭＲＩ画像化データを、２週間ずつの薬物／プラシーボ処置の後に、被験体から得る。
【１０８０】
参加者および臨床的特徴づけ
３８人の右利きのａＭＣＩ患者を、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  ＨｏｓｐｉｔａｌのＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＡＤＲＣ）および他の紹介人から募集する。さらに１７人の右利きの健常なボランティアを、ＡＤＲＣおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準（ＭＲＩ走査のための基準を含む）に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、ＤＳＭ−ＩＶ軸Ｉ障害についての構造化臨床面接、および臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度を行うことを包含する。全てのａＭＣＩ患者は、０．５のＣＤＲ尺度を有する。ａＭＣＩの診断は、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら（例えば、「Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３））により提唱された基準に基づく。この基準は、記憶の病訴（通知者により確証される）、試験に対して機能障害を有する記憶機能（一般に正常を下回る１．５標準偏差および正常を下回る少なくとも１標準偏差）、他の保存された認知機能（正常から１標準偏差以内）、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のａＭＣＩ診断は、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびＭＲＩ試験に対する一般的な禁忌（例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症）を含む。各ａＭＣＩ被験体は、研究パートナー（すなわち、通知者）を有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。
【１０８１】
研究訪問：この研究は、８週間の間に４回の訪問からなる（図７を参照のこと）。ベースライン訪問は、医学的評価、神経学的評価、精神医学的評価、および神経認知評価を行う目的である。訪問１および訪問２は、ｆＭＲＩセッションを含むこと以外は、ベースライン訪問と同じである。ウォッシュアウト訪問（４週間のウォッシュアウト期間の終了時）は、簡単な臨床評価および２回目の薬物／プラシーボ段階の開始の目的である。
【１０８２】
ベースライン訪問：スクリーニング訪問の際に、インフォームドコンセントが、被験体（およびＭＣＩ被験体の場合には通知者）から得られる。この被験体およびこの通知者は、標準化された臨床面接に参加する。この標準化された臨床面接は、日常生活におけるこの被験体の機能的不全の程度を、臨床的認知症評価（ＣＤＲ）尺度に基づいて決定するために使用される。この被験体の医学的履歴、神経学的履歴、および精神医学的履歴（現在の投薬の概観を含む）、ならびに痴呆の家族歴が得られる。簡単な医学的試験、神経学的試験および精神医学的試験を行う（生命兆候を含む）。この被験体がエントリー基準を満たすか否かを決定するために必要とされる標準的な実験室試験を行う目的で、採血を行う。この被験体を、Ｋｉｒｂｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒに採用されている標準的な形式を使用して、ＭＲＩ走査に対する禁忌について、再度スクリーニングする。簡単な認知試験を行う（以下の神経心理学的評価の節に記載される）。これらの評価を使用して、その被験体がエントリー基準に合うか否かを決定する。上記のものを全て、標準化された形式を使用して完了させる。その被験体がその研究のためのエントリー基準に合う場合、この被験体を、６２．５ｍｇ  ＢＩＤ研究群または２５０ｍｇ  ＢＩＤ研究群のいずれかに無作為に割り当て、そしてこの被験体に試験投薬（無作為に選択される薬物またはプラシーボ）、およびその投薬を受ける方法についての指示を与える。この被験体は、自殺的思考を有する可能性についての助言を受け、そして起こった場合には、投薬を受けることをやめ、そして直ちに研究医に連絡することを助言される。
【１０８３】
訪問１：１回目の薬物／プラシーボ期間の終了時（ベースライン訪問の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体をまた、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ベースライン訪問において与えられた全ての投薬（薬物またはプラシーボ）を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。１回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに行う。この訪問において、被験体は、１回目の処置期間を中断する。
【１０８４】
ウォッシュアウト訪問：訪問１後のウォッシュアウト期間（４週間）の終了時に、被験体は、簡単な医学的スクリーニング（医学的評価および精神医学的評価を含む）を受ける。採血を行い、血中レベチラセタムレベルを得る（ウォッシュアウトを確認するため）。この被験体は、新たな投薬（薬物またはプラシーボ、先の処置期間に割り当てられるものから変えられる）を、この研究の最終段階に与えられ、その投薬を受ける方法についての指示を与えられる。
【１０８５】
訪問２：ウォッシュアウト訪問の約２週間後（すなわち、２回目の処置期間の開始の２週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体を、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ウォッシュアウト訪問において与えられる全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。２回目のｆＭＲＩセッション（認知試験を伴う）を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに繰り返す。
【１０８６】
神経心理学的評価
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき（訪問１および訪問２）、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テスト（ＢｕｓｃｈｋｅおよびＦｕｌｄ，１９７４）ならびにウェクスラー記憶検査（ＷＭＳ−Ｒ）の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである（Ｍａｒｑｕｉｓら，２００２およびＭａｓｕｒら，１９９４）。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験（例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験）を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、６０分間のセッションで行われる。この研究における３つの神経心理学的評価は、８週間の期間内に行われるので、異なるバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。
【１０８７】
薬物投与
上記のように、薬物処置期間は、訪問１または訪問２に先立つ２週間である（他方の訪問に先立つ２週間の期間は、プラシーボ段階である）。２５０ｍｇ  ＢＩＤ（ＢＩＤとは、１日２回を表す）の薬物処置を受ける被験体について、２個のレベチラセタムの２５０ｍｇ錠剤を使用して、１日２回２５０ｍｇ（すなわち、５００ｍｇ／日）の用量を達成する。これは、約７．１ｍｇ／ｋｇ／日である（平均成人体重を７０ｋｇとする）。６２．５ｍｇ  ＢＩＤの薬物処置を受ける被験体について、レベチラセタムの割線付き２５０ｍｇ錠剤の４分の１を使用して、１日２回６２．５（すなわち、１２５ｍｇ／日の用量を達成する。これは、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【１０８８】
全ての薬物調製物およびプラシーボ調製物を、１：１の割り当てで実施する。薬局は、被験体を登録の際に、薬物用量および条件について無作為化し、そして薬物評価のリストを維持する。
【１０８９】
レベチラセタムは、経口投与後に迅速にほぼ完全に吸収され、そしてそのバイオアベイラビリティは、食物により影響を受けない。レベチラセタムの血漿中半減期は、約７±１時間である（低下した腎機能に起因して、高齢者においては９時間〜１０時間であると予測される）。吸収は迅速であり、ピーク血漿中濃度は、経口投与の約１時間後に起こる。定常状態は、複数の１日２回の投薬の２日後に達成され得る。
【１０９０】
ヒトにおける癲癇を処置する際のレベチラセタムの代表的な開始用量は、１日２回５００ｍｇであり、これは、約１４．３ｍｇ／ｋｇ／日である。次いで、この投薬量は、最適な効力になるまで、代表的に５０ｍｇ／ｋｇ／日まで増大させられる。従って、この実験において使用される２５０ｍｇ  ＢＩＤ用量（５００ｍｇ／日）は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の半分である。６２．５ｍｇ  ＢＩＤ用量（１２５ｍｇ／日）は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の８分の１である。
【１０９１】
ＭＲＩデータ獲得
画像化データを、Ｓｔａｒｋ実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Ｋｅｎｎｅｄｙ  Ｋｒｉｅｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）のＦ．Ｍ．Ｋｉｒｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｂｒａｉｎ  Ｉｍａｇｉｎｇにある、８チャネルＳＥＮＳＥ（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
Ｅｎｃｏｄｉｎｇ）ヘッドコイルを備えたＰｈｉｌｌｉｐｓ  ３テスラスキャナ（Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）で収集する。高解像度のエコープラナー画像を、６４×６４の収集行列、１５００ミリ秒の反復時間、３０ミリ秒のエコー時間、７０度のフリップ角、２のＳＥＮＳＥ因子、および１．５ｍｍ×１．５ｍｍ×１．５ｍｍ（ギャップなし）の等方性解像を使用して、収集する。１９の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のＭＰＲＡＧＥ構造的走査（パラメータ：２３１の斜めのスライス、０．６５ｍｍの等方性解像）を獲得する。
【１０９２】
画像解析
データ分析を、Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅｓ（ＡＦＮＩ，ｒｅｌｅａｓｅ  ２０１０＿１０＿１９＿１０２８）ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象（先の獲得に対して任意の方向への３度より大きい回転または２ｍｍより大きい並進）が起こる獲得、１．５秒間について±１回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的データを標準的な定位空間（ＴａｌａｉｒａｃｈおよびＴｏｕｒｎｏｕｘ，１９８８）に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。
【１０９３】
ＲＯＩ−ＬＤＤＭＭ（目的の領域の大変形微分相同写像測定マッピング）法（被験体間のアライメントのための技術）は、多被験体領域ｆＭＲＩ研究の力を、アライメント力をＲＯＩ（目的の領域）に特異的に集中させて脳内の他の箇所には集中させないことによって、増大させる。最初に、全ての被験体の解剖学的走査および機能的走査を、ＡＦＮＩを使用してＴａｌａｉｒａｃｈアトラスに標準化させる。内側側頭葉および海馬の部分領域（両側の内側嗅皮質、鼻周囲の皮質、海馬傍皮質、ＣＡ３／鋸歯状領域、ＣＡ１領域、および鉤状回）を、ＭＰＲＡＧＥ走査で三次元にセグメント化する。ＣＡ３領域および歯状回（ＤＧ）についてのラベルを合わせる。次いで、解剖学的に規定されたＲＯＩを使用して、各被験体についてのベクトル場変換を、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｏｏｌｓ（ＡＮＴ）ソフトウェアパッケージおよび誂えられたテンプレートを使用して、標的として試験されるサンプル全体の平均に基づいて、計算する。次いで、各個々の被験体のＲＯＩについて得られるベクトル変換を、当てはめ係数マップに適用する。
【１０９４】
群データを、両側分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、試行の型および群を固定因子として用い、そして被験体を群内に入れ子にされたランダム因子として用いて、分析する。ｐ＜０．０７の自由（ｌｉｂｅｒａｌ）ピーク閾値を、４０ボクセルの空間エクステント閾値と一緒に使用して、全体的なＦ統計量に対する機能的ＲＯＩを規定する。このアプローチは、直接の対ごとの対比を使用するよりむしろ、ボクセル選択の偏りを低下させる。なぜなら、種々の条件の間のあらゆる差が、ボクセルが選択されることを可能にするからである。次いで、この閾値を解剖学的セグメント化と合わせて、目的の領域の内側のボクセルのみを含むようにする。このことは、そのモデルの因子のいずれによっても変化しないボクセルを除外するように働き、特に、タスクの条件または群と共にいくらかの変化を示すボクセルに、分析を制限する。各機能的ＲＯＩ内のボクセルを、さらなる分析のために収縮させる。
【１０９５】
訪問１および訪問２におけるｆＭＲＩ走査中の認知試験
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的ＭＲＩによって、被験体が明示的三肢強制選択法（この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の（「おとり」）刺激を見る）に参加している間に測定する。Ｍａｔｌａｂ  ７．０（Ｔｈｅ  ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）のＰｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｃｓ  Ｔｏｏｌｂｏｘ拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される（図１０Ａを参照のこと）。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対（「おとり」；図１０Ｂを参照のこと）を提示される場合の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、パターン分離（すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離）の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目することを示す。おとり刺激の「新しい」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なうことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する（ＳｔａｒｋおよびＳｑｕｉｒｅ，２００１  ＰＮＡＳ；Ｌａｗら，２００５）。
【１０９６】
認知試験中の内側側頭葉の種々の部分領域の活性レベル（ｆＭＲＩにより測定される）の調査は、ａＭＣＩ被験体が、記憶タスクの実施中に、年齢を適合させたコントロール被験体と比較して、過剰活動のＤＧ／ＣＡ３領域および過少活動の内側嗅皮質を有することを示す。
【１０９７】
本発明者らは、首尾よい記憶判断中のＤＧ／ＣＡ３の活性レベルを、コントロール被験体およびａＭＣＩ被験体において評価する。平均活性（ｍｅａｎ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を、被験体により「類似である」と正しく識別されたおとり刺激の提示中に、ｆＭＲＩにより測定される平均活性（ａｖｅｒａｇｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）から計算する。これは、ベースライン活性に対して較正される。図２２Ａおよび２２Ｂは、６２．５ｍｇ  ＢＩＤコホート（Ｎ＝２０）と２５０ｍｇ  ＢＩＤコホート（Ｎ＝１７）との両方のａＭＣＩ患者が、これらの判断を行う際に、ＤＧ／ＣＡ３過剰活動を示すことを示す（それぞれｐ＝０．００４１およびｐ＝０．０４６６）。レベチラセタムでの処置は、２５０ｍｇ  ＢＩＤコホートにおいても６２．５ｍｇ  ＢＩＤコホートにおいても、ａＭＣＩ被験体におけるＤＧ／ＣＡ３過剰活動を有意に低下させない。しかし、６２．５ｍｇ  ＢＩＤコホートにおけるレベチラセタムでの処置は、プラシーボコントロールと比較される場合に、ａＭＣＩ被験体におけるＤＧ／ＣＡ３過剰活動を低下させる。このような改善は、２５０ｍｇ  ＢＩＤコホートにおいては観察されない。
【１０９８】
本発明者らはまた、おとりベースの挙動能力を使用して、認知に対するレベチラセタムの効果を評価する。プラシーボ処置を用いると、ａＭＣＩ患者は、コントロール患者よりも性能が悪くなり、６２．５ｍｇ  ＢＩＤコホートと２５０ｍｇ  ＢＩＤコホートとの両方において、おとり物品を「類似である」と正しく識別する頻度が低くなり、そしてこれらを「古い」と誤って識別する頻度が高くなる。図２３Ａおよび２３Ｂを参照のこと。しかし、ａＭＣＩ被験体の性能は、６２．５ｍｇ  ＢＩＤのレベチラセタム処置により有意に改善する。図２４Ａを参照のこと。薬物処置により、より正しい「類似である」との識別と、さほど正しくない「古い」との識別との相互作用は、この記憶タスクの性能に有意な改善をもたらす（ｐ＝０．０４１）。ａＭＣＩ被験体の性能は、２５０ｍｇ  ＢＩＤのレベチラセタム処置では有意に改善されない（ｐ＝０．２３９６）。図２４Ｂを参照のこと。
【１０９９】
実施例５：高齢機能障害ラットにおけるブリバラセタムおよびセレトラセタムの効果
被験体
８〜９月齢の高齢の雄性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）から入手し、そしてＪｏｈｎｓ
Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物飼育場に、２４〜２６月齢になるまで収容する。同じ供給源から得た幼若ラットを、同じ動物飼育場に収容し、そして６月齢で試験する。全てのラットを２５℃で個々に収容し、そして１２時間の明／暗サイクルに維持する。他に記載されない限り、食物および水を自由に与える。これらのラットを、この実験の間中、健康状態および病原体のない状態について試験し、そして屠殺の時点で検死する。この調査における全ての手順は、国立衛生研究所の指令に従って、所内動物実験委員会により認可されている。
【１１００】
認知状態のバックグラウンドの特徴付け
実験処置を用いる研究の前に、全てのラットを空間認識の標準化評価でスクリーニングする。このバックグラウンド評価は、充分に確立されたモリス水迷路（「ＭＷＭ」）プロトコルを使用する。このＭＷＭプロトコルは、実施例１に記載されるものと実質的に同じである。Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３）もまた参照のこと。手短には、ラットを８日間（１日あたり３回の試行）、カモフラージュした回避プラットフォーム（これは、水迷路での訓練中常に同じ位置にあった）の位置を見つけるように訓練する。６回毎の施行は、プローブ試行（回避プラットフォームなしで自由に泳ぐ）からなり、これは、回避プラットフォームの部分的に位置を見つける検索の発達を評価する役に立つ。これらのプローブ試行中に、学習指数を、回避プラットフォームへのラットの接近から生成し、そして高齢ラットにおける欠陥を規定するために使用する。この学習指数は、プローブ試行中に得られた重み付けした接近スコアの合計であり、低いスコアは、回避プラットフォームの近くの検索を反映し、そして高いスコアは、プラットフォームから離れた位置の検索を反映する（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，１９９３）。手掛かり訓練（目に見える回避プラットフォーム）を、訓練の最終日に行い、空間学習とは無関係な感覚運動および動機付け因子を試験する。損なわれた空間記憶能力を有する（すなわち、幼若の「規範的」範囲外の学習指数スコアを有する高齢ラット）が、首尾よい手掛かり訓練性能を有する高齢ラットを、高齢機能障害ラット（すなわち、ＡＩラット）と特徴付ける。これらのＡＩラットを、以下に記載されるような試験のために使用する。
【１１０１】
処置
放射状アーム迷路実験は、試験セッションの３０分〜４０分前の、セレトラセタム（０ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ）、ブリバラセタム（０ｍｇ／ｋｇ〜４ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水ビヒクルの、腹腔内注射（１ｍｌ／ｋｇの体積で）により与えられる急性投与を使用する。慢性処置実験において、記憶欠陥の高齢ラットに、浸透圧ミニポンプ（ＡＬＺＥＴ，Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を肩甲骨内領域に皮下移植し、ブリバラセタム（２ｍｇ／ｋｇ／日）または生理食塩水ビヒクルを、水迷路での評価の２週間前に開始する。
【１１０２】
放射状アーム迷路における挙動評価
放射状アーム迷路（ＲＡＭ）タスクを使用して、セレトラセタムおよびブリバラセタムでの急性薬物処置の効果を評価する。このプロトコルは、異なる用量の薬物にわたる、被験体内評価を可能にする。放射状迷路は、八角形の中心プラットフォームの各辺から突出する８つのアームからなり、各アームの遠位末端に、飼料穴が配置される。Ｐｌｅｘｉｇｌａｓブロックが、いずれかのアームに入ることを防止するように配置され得る。迷路外の手掛かりが、この迷路を囲む室内に提供され、そして頭上の照明によって、照射が提供される。
【１１０３】
Ｃｈａｐｐｅｌｌら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４８７，（１９９８）に詳細に記載されるような予備訓練は、馴化、標準的なｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ訓練、および情報段階と記憶試験段階との間に遅延を伴うｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ訓練からなる。薬物処置を、予備訓練の完了の２日後に開始する。各試験の開始時に、３つのアームをブロックする（情報段階）。ブロックされたアームの同一性および構成は、試行ごとに変わる。飼料を剥奪されたラットは、飼料の報酬（Ｋｅｌｌｏｇｇ’ｓ  Ｆｒｏｏｔ  Ｌｏｏｐｓ  ｃｅｒｅａｌ）を、ブロックされていない５つのアームから回収させられる。次いで、ラットをこの迷路から２時間離し（保持間隔）、この時間の間に、ブロックされたアームの障壁を外して、８つ全てのアームにアクセスできるようにする。次いで、ラットを中心プラットフォーム上に戻し、そして残りの飼料報酬を回収させられる（記憶試験段階）。エラーは、飼料がすでに得られたアームに戻る（四肢を全てそのアームに置く）ことからなる。記憶欠陥の高齢ラット（セレトラセタムについてｎ＝８、ブリバラセタムについてｎ＝９）を、最初に、昇順／降順の一連の薬物用量で試験する。従って、各用量を２回ずつ試験し、各決定間に１日のウォッシュアウト日を用いる。２時間の遅延後の保持期間中になされるエラーの数を使用して、記憶能力を評価する。図１９および図２０を参照のこと。一連の異なる用量のブリバラセタムを試験する：０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇ。一連の異なる用量のセレトラセタムを試験する：０．０６２５ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇおよび４ｍｇ／ｋｇ。図１９に示されるように、ブリバラセタムは、試験した範囲内で、用量の関数として、有意な効果を有する（被験体内定数Ｆ（１，８）＝６．０４６についての反復測定ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．０３９）。図２０に示されるように、セレトラセタムもまた、試験した範囲内で、用量の関数として、有意な効果を有する（被験体内定数Ｆ（１，７）＝１２．５７７についての反復測定ＡＮＯＶＡ、ｐ＝０．００９）。
【１１０４】
水迷路における挙動評価
ラットを、新規水迷路環境で訓練および試験して、薬物処置の効果を評価する。ここで使用した水迷路を、異なる建物に収容し、そして認知状態の最初の評価のために使用した迷路と比較して新規なセットのパターンで、カーテンにより囲んだ。訓練プロトコルは、沈めた回避プラットフォームの位置を探すための、１日６回２日間の試行からなる。各試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出発点の１つから迷路に放つ。出発点は試行毎に変更する。ラットが任意の試行において６０秒以内に回避プラットフォームを見つけない場合、実験者はラットをプラットフォームに先導して置き、そこで２０秒間保持する。次いで、ラットをこのプラットフォームから離し、そしてさらに４０秒間保持ケージに入れ、その後、次の試行を行う。最後の訓練思考の約２４時間後、回避プラットフォームの非存在下でのプローブ試験を行って、空間記憶を評価する。水迷路タスクにおける挙動評価の結果を図２１Ａおよび図２１Ｂに示す。ブリバラセタムで２ｍｇ／ｋｇ／日で処置されたラットは、他のコントロール四分円と比較して、標的四分円に対する有意な空間的偏りを示す（ｔ（２）＝１０．０００，ｐ＝０．０１０）が、ビヒクルで処置されたラットは示さない（ｔ（２）＝１．９６４，ｐ＝０．１８８）。さらに、ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）は、ビヒクルで処置したラットよりも有意により長い時間を、標的四分円内で過ごした。ｔ（４）＝３．８８１，ｐ＝０．０１８。ブリバラセタムで処置したラット（２ｍｇ／ｋｇ／日）は、ビヒクルで処置したラットよりも有意に長い時間を、標的環（回避プラットフォームの位置を囲む領域）内で過ごした。ｔ（４）＝３．１０９，ｐ＝０．０３６。
【１１０５】
実施例６：高齢機能障害ラットにおけるレベチラセタムでの慢性処置
被験体
８〜９月齢の高齢の雄性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  （Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）から入手し、そしてＪｏｈｎｓ
Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙの動物飼育場に、２４〜２６月齢になるまで収容する。同じ供給源から得た幼若ラットを、同じ動物飼育場に収容し、そして６月齢で試験する。全てのラットを２５℃で個々に収容し、そして１２時間の明／暗サイクルに維持する。他に記載されない限り、食物および水を自由に与える。これらのラットを、この実験の間中、健康状態および病原体のない状態について試験し、そして屠殺の時点で検死する。この調査における全ての手順は、国立衛生研究所の指令に従って、所内動物実験委員会により認可されている。
【１１０６】
バックグラウンド挙動の特徴付け
実験処置を用いる研究の前に、全てのラットを空間認識の標準化評価でスクリーニングする。このバックグラウンド評価は、Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，１９９３に記載されるような、充分に確立されたモリス水迷路プロトコルを使用する。手短には、ラットを８日間（１日あたり３回の試行）、カモフラージュした回避プラットフォーム（これは、水迷路での訓練中常に同じ位置にある）の位置を見つけるように訓練する。６回毎の施行は、プローブ試行（回避プラットフォームなしで自由に泳ぐ）からなり、これは、回避プラットフォームの部分的に位置を見つける検索の発達を評価する役に立つ。これらのプローブ試行中に、学習指数を、回避プラットフォームへのラットの接近から生成し、そして高齢ラットにおける欠陥を規定するために使用する。この学習指数は、プローブ試行中に得られた重み付けした接近スコアの合計であり、低いスコアは、回避プラットフォームの近くの検索を反映し、そして高いスコアは、プラットフォームから離れた位置の検索を反映する（Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，１９９３）。手掛かり訓練（目に見える回避プラットフォーム）を、訓練の最終日に行い、空間学習とは無関係な感覚運動および動機付け因子を試験する。損なわれた空間記憶能力を有する（すなわち、幼若の「規範的」範囲外の学習指数スコアを有する高齢ラット）が、首尾よい手掛かり訓練性能を有する高齢ラットを、以下に記載されるような試験のために使用する。
【１１０７】
外科手術および処置
イソフルラン麻酔下で、記憶欠陥の高齢ラットに、浸透圧ミニポンプ（ＡＬＺＥＴ，Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，ＣＡ）を肩甲骨内領域に皮下移植し、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）または生理食塩水ビヒクルを、潅流前の４週間用いた。幼若ラット（コントロールとして働く）に、生理食塩水ビヒクルを、ミニポンプで、または移植物なしでのいずれかで与えた。
【１１０８】
潅流および組織調製
４週間の処置期間の終了時に、ラットをイソフルランで麻酔し、そして０．１Ｍのリン酸緩衝化生理食塩水、その後、リン酸緩液中４％のパラホルムアルデヒドで、心臓を通して（ｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｃａｌｌｙ）潅流する。脳を取り出し、そしてパラホルムアルデヒドで一晩後固定する。次いで、これらの脳を、１６％のスクロースを含むリン酸緩衝液中４％のパラホルムアルデヒドに入れる。次いで、これらの脳を、凍結ミクロトームを用いて、前頭面で４０μｍで切片にし、そしてインサイチュハイブリダイゼーションのために４％のパラホルムアルデヒド中４℃で、または免疫組織化学のために−２０℃でのいずれかで、貯蔵する。
【１１０９】
プローブ合成
プローブテンプレートを、Ｈａｂｅｒｍａｎら．（２００８）に記載されるように合成する。リーリンについての初期プライマー配列は、以下のとおりである：左ａｇｔａｃｔｃａｇａｃｇｔｇｃａｇｔｇｇ、右ｃｔｃａｔｇａａｇｃａａａｇｔｃｃａａ；ＰＣＲ産物を、制限エンドヌクレアーゼ消化により確認する。初期ＰＣＲ産物を、Ｔ７またはＳＰ６  ＲＮＡポリメラーゼ結合部位の付加により改変した同じＰＣＲプライマーを用いて、さらに増幅する。Ｔ７およびＳＰ６伸長を含むＰＣＲ産物を、ＳＶゲルおよびＰＣＲクリーンアップキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）により精製する。次いで、３５Ｓ−ＵＴＰ標識したリボプローブを、Ｍａｘｉｓｃｒｉｐｔキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用して生成する。次いで、このプローブをフェノール／クロロホルムで抽出し、そしてエタノール中−８０°Ｃで沈殿させる。最終プローブをＲＮａｓｅを含まない水に再懸濁させ、そしてその比活性をシンチレーションカウンターにより決定する。
【１１１０】
インサイチュハイブリダイゼーション
インサイチュハイブリダイゼーションを、Ｈａｂｅｒｍａｎら，（２００８）に記載されるように行う。自由に浮動する組織切片を、０．１Ｍのリン酸緩衝液中０．７５％のグリシンで２回洗浄し、その後、リン酸緩衝液中で１回洗浄する。その後、切片を、１．０μｇ／ｍｌのプロテイナーゼＫを含むプロテイナーゼＫ緩衝液中３７℃で３０分間反応させる。次いで、切片を、無水酢酸溶液（１１．３％のトリエタノールアミン、０．２５％の無水酢酸、０．０４Ｍの酢酸）で室温で１０分間処理する。その後、２×塩化ナトリウム／クエン酸緩衝液（ＳＳＣ緩衝液；２０倍濃度、３ＭのＮａＣｌ、０．３Ｍのクエン酸ナトリウム）中で１５分間の洗浄を２回行う。次に、切片を、２０％のホルムアミド、０．４×Ｄｅｎｈａｒｄｔ溶液、４％の硫酸デキストラン、および１．６×ＳＳＣ（０．２５ｍｇ／ｍｌのｔＲＮＡ、０．３３ｍｇ／ｍｌの剪断サケ精子ＤＮＡ、１００ｍＭのＤＴＴ、および１×１０７ｃｐｍ／ｍｌの３５Ｓ−ＵＴＰ標識プローブを補充した）を含むハイブリダイゼーションバッファに移し、６０℃で一晩反応させる。翌日、切片を、４×ＳＳＣ／０．０１Ｍ  ＤＴＴおよび２×ＳＳＣ／５０％ホルムアミド中６０℃で洗浄する。次いで、これらをＲＮａｓｅ（２０μｇ／ｍｌ）と一緒に３７℃で３０分間インキュベートする。切片を、次第に低下する濃度のＳＳＣで洗浄し、その後、スライドに載せる。スライドを一晩乾燥させ、ホスホイメージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ）スクリーンに曝露し、そしてＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用することにより定量する。内側皮質切片のデジタル画像を、全ての動物について同じレベルから獲得し、そして目的の部分領域の輪郭を描いて定量する。切片を平均して、各動物について１つのスコアを得る。
【１１１１】
免疫組織化学
組織を、抗ＳＯＭ抗血清（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；カタログ番号ＳＣ７８１９−Ｐ）で、確立された免疫ペルオキシダーゼプロトコルを使用して標識し、そして組織切片を同時に処理して、反復間変動を最小にする（Ｈａｂｅｒｍａｎら，２００９）。抗ＳＯＭ抗血清は、ソマトスタチンを検出し得る。手短には、切片を０．１Ｍのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）中で洗浄して凍結保護物質を除去し、そして内因性ペルオキシダーゼを、ＰＢＳ中０．３％のＨ２０２中でクエンチする。さらなるＰＢＳ洗浄後、切片を０．３％のＴｒｉｔｏｎを含むＰＢＳ中５％の正常ウマ血清でブロックする。次いで、切片を、０．１５％のＴｒｉｔｏｎおよび３％の正常血清を含むＰＢＳ中１：１６００の希釈の一次抗体と一緒に、４℃で７２時間、撹拌しながらインキュベートする。一次抗体インキュベーション後、切片をＰＢＳ中で洗浄し、そして０．１５％のＴｒｉｔｏｎおよび５％の正常ウマ血清を含むＰＢＳ中に希釈したウマ抗ヤギＩｇＧビオチン化二次抗体（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）と４５分間反応させる。この二次抗体をアビジン−ビオチン複合体（ＡＢＣ  Ｅｌｉｔｅ；Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で検出し、そしてこのアビジン−ビオチン複合体を、ニッケル増強ジアミノベンザジン（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）で可視化する。組織切片をコーティングしたスライドに載せて乾燥させ、次第に上昇する濃度のエタノールで脱水し、キシレンで清澄化し、そしてＤＰＸ設置培地を用いてカバーガラスを付ける。
【１１１２】
介在ニューロンの定量を、可動ステージを備えるＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｐｌａｎ  ２顕微鏡を使用して行う。全ての分析を、動物の年齢および認知状態に関して盲検で行う。鋸歯状門領域を、Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ａｔｌａｓ（１９９８）を使用して規定する。背側門ニューロンの計数を、１匹の動物あたり４つの適合組織切片から両側で、４０倍の対物レンズ（Ｂｒｅｇｍａ  −３．８０ｍｍから−４．１６ｍｍ）を用いて導出する。ニューロン計数を、各ラットについて、１つの海馬切片あたり門介在ニューロンの総数として分析する。
【１１１３】
結果
ソマトスタチンは、内分泌系を調節し、そしてＧタンパク共役ソマトスタチンレセプターとの相互作用および多数の二次ホルモンの放出の阻害を介して神経伝達および細胞増殖に影響を与える、ペプチドホルモンである。脳内のソマトスタチンレベルは、加齢およびアルツハイマー病の進行に関連して、１０％〜２０％程度まで低く低下することが示されている。高齢機能障害ラットにおける、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムでの４週間の処置は、ＤＧ門におけるソマトスタチンのレベルを回復させる。図２５を参照のこと。薬物ではなく生理食塩水ビヒクルを投与される高齢機能障害ラットは、幼若ラットとレベチラセタムで処置された高齢ラットとの両方に対して、有意により低い数のＳＯＭ−免疫反応性門ニューロンを有した（Ｎ＝１８；Ｆ２，２０＝１５．７３９，ｐ＜０．００１；ＡＩ−ＬＥＶ対Ｙ，ｐ＝０．６７９；ＡＩ−ＬＥＶ対ＡＩ−ＶＥＨ，ｐ＜０．０１；ＡＩ−ＶＥＨ対Ｙ，ｐ＜０．００１）。
【１１１４】
リーリンは、分泌される大きな細胞外マトリックス糖タンパク質であり、細胞間相互作用を制御することによって、発達中の脳内で、ニューロンの移動および位置決定の調節プロセスを補助する。ＥＣ２ニューロンにおける低下したリーリン発現は、記憶を喪失した高齢ラット、ｈＡＰＰＪ２０  ＡＤマウス、およびヒトＡＤ脳において観察されている（Ｃｈｉｎら．２００７；Ｓｔｒａｎａｈａｎら．２０１０）。高齢機能障害ラットにおける、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のレベチラセタムでの４週間の処置は、内側嗅皮質（ＥＣ２）内のリーリンのレベルを回復させる。図２６を参照のこと。片側ＡＮＯＶＡは、群間で有意な差異を示す。Ｆ（２，２０）＝５．０３５，ｐ＝０．０１７。さらなる分析は、ビヒクルコントロールで処置されたＡＩラット（ＡＩ−ＶＥＨ）の側方内側嗅皮質におけるリーリンｍＲＮＡ発現が、幼若ラットよりも有意に低いことを示す。ｔ（１３）＝２．７９０，ｐ＝０．０１５。ＡＩラットにおける、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で２８日間のレベチラセタムでの処置（ＡＩ−ＬＥＶ）は、リーリンの発現を有意に増大させる。ｔ（１３）＝２．３８６，ｐ＝０．０３３（ＡＩ−ＶＥＨと比較して）。
【１１１５】
実施例７：レベチラセタムの血漿中レベルの評価
ヒト：実施例３および４に記載されるヒト研究において、被験体のレベチラセタム血漿中レベルを各訪問時に評価する。被験体の血液を、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｐｈｌｅｂｏｔｏｍｙ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより採取し、そしてレベチラセタム血漿中レベルの分析を、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｃｏｒｅ研究室またはＭｅｄＴｏｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮのいずれかによって、６２．５ｍｇ  ＢＩＤコホート、１２５ｍｇ  ＢＩＤコホートおよび２５０ｍｇ  ＢＩＤコホートについて行う。レベチラセタム処置の完了時に、６２．５ｍｇ  ＢＩＤコホートの被験体は、２．８８ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．２８８）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示し、一方で、１２５ｍｇ  ＢＩＤにおけるレベルは、４．４ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．５３）を有し、そして２５０ｍｇ  ＢＩＤコホートにおける被験体は、７．９ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．９２）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示した。図２７Ａ〜図２７Ｃを参照のこと。
【１１１６】
ラット：血液を、高齢機能障害ラットから、２８日間のレベチラセタム処置期間後の潅流中に、心臓穿刺により採取し、そしてＭｅｄＴｏｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮによるレベチラセタム血漿中レベルの分析のために送る。１０ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラセタムで処置された高齢機能障害ラットは、３．８ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±０．２５５）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示し、一方で、６０ｍｇ／ｋｇ／日で処置されたラットは、２２．４ｍｃｇ／ｍｌ（ＳＥＭ±３．３７１）の平均レベチラセタム血漿中レベルを示す。
【１１１７】
１日１０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇのレベチラセタム用量で処置された高齢機能障害ラットにおけるレベチラセタム血中レベルを使用して、その２０ｍｇ／ｋｇの１日の用量のレベチラセタム血中レベルを推定し得る。この外挿は、２０ｍｇ／ｋｇの１日の用量について、７．６ｍｃｇ／ｍｌの推定レベチラセタム血中レベルを与える。これらの結果は、３つのヒトコホート（６２．５ｍｇ  ＢＩＤ、１２５ｍｇ  ＢＩＤおよび２５０ｍｇ  ＢＩＤ）におけるレベチラセタム血中レベルと一緒になって、１０ｍｇ／ｋｇの治療上有効な１日のレベチラセタム用量で処置された高齢機能障害ラットにおけるレベチラセタム血中レベル（３．８ｍｃｇ／ｍｌ）が、治療上有効な１日のレベチラセタム用量（例えば、２．８８ｍｃｇ／ｍｌ（１２５ｍｇのレベチラセタム）および４．４ｍｃｇ／ｍｌ（２５０ｍｇのレベチラセタム））で処置されたヒト患者におけるレベチラセタムの血中レベルと矛盾しないことを示す。これらの結果はまた、治療上有効ではない２０ｍｇ／ｋｇの１日の用量で処置された高齢機能障害ラットにおける、外挿されたレベチラセタム血中レベル（７．６ｍｃｇ／ｍｌ）が、治療上有効ではない１日５００ｍｇのレベチラセタム用量で処置された本発明者らのヒト患者におけるレベチラセタム血中レベル（７．９ｍｃｇ／ｍｌ）と矛盾しないことを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【外国語明細書】
2018090609000001.pdf