(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ウイルス活性を有する、新規なＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤の提供。【解決手段】例えば、下式で示される、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イルヌクレオシドリン酸のプロドラッグであり、そのヌクレオシド糖の１′位置が、ＣＮで置換されている。提供される化合物、組成物、および方法は、Ｃ型肝炎感染の治療に有用である。2018012706.tif 000156【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2018012706.tif 000144
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＲ４、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａ、Ｒ４、またはＲ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、
【化２】
2018012706.tif 000145
であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方が、ＯＲ４または
【化３】
2018012706.tif 000146
であり、各Ｒｃ、Ｒｄ、またはＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）ア
ルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒ９またはＲ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項２】
式ＩＩによって表され、
【化４】
2018012706.tif 000147
式中、各Ｒ５は、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項３】
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、ＯＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩによって表され、
【化５】
2018012706.tif 000148
式中、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニ
ル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各ＲａまたはＲ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、
【化６】
2018012706.tif 000149
であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は、ＯＲ４または
【化７】
2018012706.tif 000150
であり、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項６】
式ＩＶによって表され、
【化８】
2018012706.tif 000151
式中、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、または（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各ＲｃまたはＲｄは、独立してＨまたはメチルであり、
Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールであり、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、または（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、前記複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、
Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項７】
リンのキラリティーが、Ｒである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
リンのキラリティーが、Ｓである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｃまたはＲｄのうちの一方は、Ｈであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８は、ＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ１１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９は、ＨまたはＮＲ１１Ｒ１２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８は、ＮＨ２であり、Ｒ９は、Ｈである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
以下
【化９−１】
2018012706.tif 000152
【化９−２】
2018012706.tif 000153
【化９−３】
2018012706.tif 000154
【化９−４】
2018012706.tif 000155
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシ
ラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系の拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ならびにＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加治療薬をさらに含む、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを投与することを含む、方法。
【請求項２１】
Ｃ型肝炎ウイルスによって引き起こされるウイルス感染を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ならびにＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加治療薬を投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、抗ウイルス活性を有する化合物に関し、最も具体的には、Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤のプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界的に、慢性肝疾患の主な原因であり（Ｂｏｙｅｒ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．３２：９８−１１２，２０００）、肝線維症、肝硬変、および肝細胞癌につながる場合がある（Ｃａｌｅ，Ｐ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｌ．２００９，３３，９５８）。現在の抗ウイルス研究の一つの重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の改善された治療方法の開発に向けられている（Ｄｉ  Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．ａｎｄ  Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔ．：８０−８５，（１９９９）、Ｇｏｒｄｏｎ，Ｃ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１−２０、Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，Ｄ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．２００７，５（６），４５３−４６３）。多数のＨＣＶ治療が、Ｄｙｍｏｃｋらによって、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１１：２；７９−９５（２０００）において検討されている。
【０００３】
現在、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染の治療に使用されるのは、主に２つの抗ウイルス化合物、すなわちヌクレオシド類似体であるリバビリン、およびインターフェロン−α（ＩＦＮ）がある。リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルを低下させるには有効でなく、著しい毒性を有し、貧血を誘発することが知られている。ＩＦＮとリバビリンの混合は、慢性Ｃ型肝炎の管理において有効であることが報告されているが（Ｓｃｏｔｔ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ  ２００２，６２，５０７−５５６）、この治療を受けた患者の半数未満が、持続的な利益を示す。Ｃ型肝炎ウイルスを治療するためのヌクレオシド類似体の使用を開示する他の特許出願には、国際公開第０１／３２１５３号、国際公開第０１／６０３１５号、国際公開第０２／０５７４２５号、国際公開第０２／０５７２８７号、国際公開第０２／０３２９２０号、国際公開第０２／１８４０４号、国際公開第０４／０４６３３１号、国際公開第２００８／０８９１０５号、および国際公開第２００８／１４１０７９号が挙げられるが、追加のＨＣＶ感染の治療は、依然として患者に使用可能になっていない。したがって、ＨＣＶ耐性の発生に対して強化された活性を有する向上した抗ウイルス特性および薬物動態特性、向上した経口バイオアベイラビリティ、より大きな薬効、より少ない副作用、ならびに延長された有効インビボ半減期を有する薬物（Ｄｅ
Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６）が、緊急に必要とされる。
【０００４】
ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）は、新規のＨＣＶ治療薬の開発について、最も研究されている標的の１つである。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、早期のヒト臨床試験における、阻害剤の標的である（Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．、国際公開第０１／９０１２１  Ａ２号、米国特許第２００４／０００６００２  Ａ１号）。これらの酵素は、選択的阻害剤を識別するためのスクリーニングアッセイを用いて、生化学的および構造的レベルで広く特徴付けられている（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９７：１−１０、Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２２：７３−８９）。ＨＣＶが研究室では複製されず、細胞に基づくアッセイおよび前臨床動物系の開発が困難であるため、ＮＳ５Ｂ等の生化学的標的はＨＣＶ療法の開発に重要である。
【０００５】
ヌクレオシドによるウイルス複製の阻害は、ＲｄＲｐを阻害するヌクレオシドを含み、広く研究されている（Ｄｅ  Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｖｉｒｏｌ．２２：７３−８９）。一般的に、これらのヌクレオシドの抗ウイルス活性は、ヌクレオシドが、ウイルス性ＤＮＡもしくはＲＮＡ鎖の伸長への取り込み後、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼの阻害剤、または連鎖停止剤として機能する、それらのヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）へ変換することに起因する。しかしながら、多くのＮＴＰは、宿主ポリメラーゼと比較して、ウイルス性ポリメラーゼに対する適切な特異性が欠けており、結果として、かなりの毒性をもたらす。これは、ヌクレオシドのコア構造を修飾して、より高い選択性を達成するための努力につながっているが、多数の構造的修飾は、同時に、細胞内のＮＴＰ産生を減らしている（Ｙａｍａｎａｋａ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９９：１９０−１９３）。
【０００６】
ヌクレオシドのＮＴＰへの不良な変換は、しばしば、ヌクレオシドキナーゼが、ヌクレオシドをヌクレオシド５′−一リン酸（ＮＭＰ）へ変換する能力がないことに帰することができる。ＮＭＰプロドラッグは、不良のヌクレオシド活性を回避するために使用されている（Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，８８５）。これらのプロドラッグの中でも、ＮＭＰホスホロアミダートは、ヌクレオシド単独と比較して、ＮＴＰの細胞内濃度を増加させることが報告されている（ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１０４８−１０５２）。しかしながら、これらのＮＭＰプロドラッグは、血液中および他の体内組織のエステラーゼおよびホスホジエステラーゼの基質であり、それぞれ、プロドラッグを荷電分子またはヌクレオシドに開裂することができる。そこで、荷電分子は、標的器官または細胞に不浸透性であり、ヌクレオシドは、細胞内で、十分にリン酸化されない。
【０００７】
高い有効性を有し、非毒性のＮＭＰプロドラッグの開発は、血液中のＮＭＰプロドラッグの安定性と、プロドラッグが標的器官または細胞に到着して吸収されるか、または標的細胞によって能動的に取り込まれる活性とのバランスをとること、ＮＭＰに細胞内で効果的に開裂され、次いでウイルス性ポリメラーゼの阻害に対して選択性のＮＴＰに変換されることを必要とする、主に予測不能な試行錯誤の努力である（Ｐｅｒｒｏｎｅ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１８４０−４９、Ｇａｒｄｅｌｌｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，５３９４−５４０７）。ＨＣＶ感染を治療するための、経口的に有効なＲｄＲｐ阻害剤の場合については、ＮＭＰプロドラッグは、上部腸管の状態に対して化学的に安定しており、腸管から効果的に吸収され、腸細胞および血液の多数のエステラーゼによって分解されず、肝細胞によって効果的に抽出され、ＮＭＰに開裂され、続いて、肝細胞中で、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害に対して特異的なＮＴＰに変換される必要がある。
【０００８】
核酸塩基ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンのある特定のリボシドは、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，３３１（１），７７−８２、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９６），１５（１−３），７９３−８０７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４），３５（３０），５３３９−４２、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９９２），３４（３），５６９−７４、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８５，３，６２１−３０、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８４，２，２２９−３８、国際公開第２００００５６７３４号、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１），３（６），８３９−８４２、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１
１９９９，２０，２９２９−２９３６、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９（１１），２２３１−５において開示されている。しかしながら、これらの化合物は、Ｈ
ＣＶの治療に有用であるとして開示されていない。Ｂａｂｕ，Ｙ．Ｓ．の国際公開第２００８／０８９１０５号および国際公開第２００８／１４１０７９号は、抗ウイルス、抗ＨＣＶ、および抗ＲｄＲｐ活性を有する、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン核酸塩基のリボシドを開示する。
【０００９】
Ｂｕｔｌｅｒらの国際公開第２００９１３２１３５号は、抗ＨＣＶおよび抗ＲｄＲｐ活性を有するピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン核酸塩基を含む、１′置換リボシドおよびプロドラッグを開示するが、それらのリボシドの３′−Ｏ−アシル化誘導体の種またはそのような誘導体の予測特性を開示しない。
【発明の概要】
【００１０】
Ｃ型肝炎ウイルスを阻害する化合物が提供される。本発明はまた、細胞性核酸ポリメラーゼではなく、ウイルス性核酸ポリメラーゼ、特にＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する化合物を含む。本化合物は、動物に投与される際に、肝臓によって効果的に抽出され、細胞内でヌクレオシド三リン酸に変換される、ヌクレオシド一リン酸のプロドラッグである。本化合物は、Ｂｕｔｌｅｒらの国際公開第２００９１３２１３５号によって開示される化合物よりも、驚くほどより効果的に肝臓に抽出され、ヌクレオシド三リン酸に変換される。強化された肝臓による抽出は、それによって、非標的組織のプロドラッグおよびヌクレオシド一リン酸への曝露を制限する。したがって、本発明の化合物は、ヒトおよび他の動物におけるＨＣＶ感染の治療に特に好適である。
【００１１】
一実施形態において、式Ｉの化合物
【００１２】
【化１】
2018012706.tif 000002
【００１３】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが提供され、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＲ４、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａ、Ｒ４、またはＲ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
Ｗ１またはＷ２のうちの一方が、
【００１４】
【化２】
2018012706.tif 000003
【００１５】
であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方が、ＯＲ４または
【００１６】
【化３】
2018012706.tif 000004
【００１７】
であり、各Ｒｃ、Ｒｄ、またはＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ８が、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒ９またはＲ１０は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、       
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（
Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにそれらのすべてのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、異多形、および非晶質形態を含む。
【００１９】
別の態様において、本発明は、感染性ＨＣＶウイルスに対する活性を有する式Ｉの新規の化合物を含む。理論に制約されることなく、本発明の化合物は、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し得、したがってウイルスの複製を阻害し得る。それらは、Ｃ型肝炎等のヒトウイルスに感染したヒト患者を治療するのに有用である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む、薬学的組成物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本出願は、以下を含む複合医薬品を提供する。
ａ）本発明の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第１の薬学的組成物、ならびに
ｂ）インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される、少なくとも１つの追加の治療薬を含む、第２の薬学的組成物。
【００２２】
別の実施形態において、本出願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと接触させることを含む。
【００２３】
別の実施形態において、本出願は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の治療薬と接触させることを含む。
【００２４】
別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療する方法を提供し、治療有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、当該患者に投与することを含む。
【００２５】
別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療する方法を提供し、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加治療薬を当該患者に投与することを含む。
【００２６】
本発明の別の態様は、感染した動物においてＨＣＶ感染の症状もしく作用を治療または予防するための方法を提供し、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的複合組成物または製剤、および抗ＨＣＶ特性を有する第２の化合物を当該動物に投与すること、すなわち、それによって治療することを含む。
【００２７】
別の態様において、本発明はまた、ＨＣＶを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した哺乳動物に、当該哺乳動物において感染した細胞内のＨＣＶの複製を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【００２８】
別の態様において、本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物を調製するために有用な、本明細書に開示される過程および新規中間体を提供する。
他の態様において、本明細書の化合物を合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および試験するための新規方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
ここで、本発明のある実施形態に関して詳細に説明し、それらの実施例が、付随する説明、構造、および式において例示される。本発明は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことを理解されたい。反対に、本発明は、本発明の範囲内に含まれ得る、すべての代替形態、修正形態、および均等物を網羅するように意図される。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【００３１】
【化４】
2018012706.tif 000005
【００３２】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルによって表され、
式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり、
Ｒ２は、ＯＨまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３であり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＲ４、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式環（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒａ、Ｒ４、またはＲ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
Ｗ１またはＷ２のうちの一方が、
【００３３】
【化５】
2018012706.tif 000006
【００３４】
であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方が、ＯＲ４または
【００３５】
【化６】
2018012706.tif 000007
【００３６】
であり、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。
【００３７】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ１はＨである。式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１はメチルである。式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルである。式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１はエテニルである。式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ１はエチニルである。
【００３８】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はエテニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はエチニルである。
【００３９】
式ＩＩの一実施形態において、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３である。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。
式ＩＩの一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＲ４、ＮＨ（Ｒ４）、Ｎ（Ｒ４）２、またはＳＲ４である。
【００４０】
式ＩＩの一実施形態において、各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−
Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、ＮＨ２で任意に置換される。本実施形態の別の態様において、各Ｒ３およびＲ１は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ３は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３である。
【００４１】
式ＩＩの一実施形態において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【００４２】
【化７】
2018012706.tif 000008
【００４３】
である。本実施形態の別の態様において、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各Ｒｃは、Ｈであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合される炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００４４】
【化８】
2018012706.tif 000009
【００４５】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの別の実施形態において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【００４６】
【化９】
2018012706.tif 000010
【００４７】
であり、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、または（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合される炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００４８】
【化１０】
2018012706.tif 000011
【００４９】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【００５０】
【化１１】
2018012706.tif 000012
【００５１】
であり、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各
【００５２】
【化１２】
2018012706.tif 000013
【００５３】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、ＯＲ４であり、Ｗ１また
【００５４】
【化１３】
2018012706.tif 000014
【００５５】
はＷ２のうちの他方は、である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、各
【００５６】
【化１４】
2018012706.tif 000015
【００５７】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１また
はＷ２のうちの他方は
【００５８】
【化１５】
2018012706.tif 000016
【００５９】
であり、Ｒ４は非置換フェニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００６０】
【化１６】
2018012706.tif 000017
【００６１】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１または
Ｗ２のうちの他方は
【００６２】
【化１７】
2018012706.tif 000018
【００６３】
であり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００６４】
【化１８】
2018012706.tif 000019
【００６５】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【００６６】
【化１９】
2018012706.tif 000020
【００６７】
であり、Ｒ４は非置換フェニルであり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキ
ラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各
【００６８】
【化２０】
2018012706.tif 000021
【００６９】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【００７０】
【化２１】
2018012706.tif 000022
【００７１】
であり、Ｒ４は非置換フェニルであり、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル
、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００７２】
【化２２】
2018012706.tif 000023
【００７３】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【００７４】
【化２３】
2018012706.tif 000024
【００７５】
であり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００７６】
【化２４】
2018012706.tif 000025
【００７７】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【００７８】
【化２５】
2018012706.tif 000026
【００７９】
であり、Ｒ４は非置換フェニルであり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＨである。本実施形態の別の態様において、各
【００８０】
【化２６】
2018012706.tif 000027
【００８１】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、また
はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＨである。
【００８２】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ１は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ2はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ２は
ＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、各当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、各当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。
【００８３】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【００８４】
【化２７】
2018012706.tif 000028
【００８５】
である。本実施形態の別の態様において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【００８６】
【化２８】
2018012706.tif 000029
【００８７】
である。本実施形態の別の態様において、各
【００８８】
【化２９】
2018012706.tif 000030
【００８９】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨであり、Ｗ１またはＷ２の
うちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【００９０】
【化３０】
2018012706.tif 000031
【００９１】
である。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００９２】
【化３１】
2018012706.tif 000032
【００９３】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの
他方は
【００９４】
【化３２】
2018012706.tif 000033
【００９５】
である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【００９６】
【化３３】
2018012706.tif 000034
【００９７】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＮＨ２である。
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。
【００９８】
式ＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＯＨである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ
【００９９】
【化３４】
2018012706.tif 000035
【０１００】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルによって表され、
式中、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各ＲａまたはＲ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
Ｗ１またはＷ２のうちの一方は、
【０１０１】
【化３５】
2018012706.tif 000036
【０１０２】
であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は、ＯＲ４または
【０１０３】
【化３６】
2018012706.tif 000037
【０１０４】
であり、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）
アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。
【０１０５】
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、または（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環である。式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。式ＩＩＩの実施形態において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、ＮＨ２で任意に置換される。
【０１０６】
式ＩＩＩの一実施形態において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【０１０７】
【化３７】
2018012706.tif 000038
【０１０８】
である。本実施形態の別の態様において、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各Ｒｃは、Ｈであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−
Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各Ｒｃは、Ｈであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各Ｒｃは、Ｈであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１０９】
【化３８】
2018012706.tif 000039
【０１１０】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの別の実施形態において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【０１１１】
【化３９】
2018012706.tif 000040
【０１１２】
であり、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、または（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各Ｒｃは、Ｈであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロ
アリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合される炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１１３】
【化４０】
2018012706.tif 000041
【０１１４】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの一実施形態において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【０１１５】
【化４１】
2018012706.tif 000042
【０１１６】
であり、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１１７】
【化４２】
2018012706.tif 000043
【０１１８】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１１９】
【化４３】
2018012706.tif 000044
【０１２０】
である。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は（Ｃ６−Ｃ２０）アリールである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、各
【０１２１】
【化４４】
2018012706.tif 000045
【０１２２】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１２３】
【化４５】
2018012706.tif 000046
【０１２４】
であり、Ｒ４は非置換フェニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃまたはＲｄは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり
、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１２５】
【化４６】
2018012706.tif 000047
【０１２６】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１２７】
【化４７】
2018012706.tif 000048
【０１２８】
であり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１２９】
【化４８】
2018012706.tif 000049
【０１３０】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１３１】
【化４９】
2018012706.tif 000050
【０１３２】
であり、Ｒ４は非置換フェニルであり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各
【０１３３】
【化５０】
2018012706.tif 000051
【０１３４】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１３５】
【化５１】
2018012706.tif 000052
【０１３６】
であり、Ｒ４は非置換フェニルであり、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキ
ルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１３７】
【化５２】
2018012706.tif 000053
【０１３８】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１３９】
【化５３】
2018012706.tif 000054
【０１４０】
であり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）
２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１４１】
【化５４】
2018012706.tif 000055
【０１４２】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの一実施形態において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１４３】
【化５５】
2018012706.tif 000056
【０１４４】
であり、Ｒ４は非置換フェニルであり、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＨである。本実施形態の別の態様において、各
【０１４５】
【化５６】
2018012706.tif 000057
【０１４６】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はハロゲンである。本実施形
態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＳＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＳＨである。
【０１４７】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、各当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、各ＲｃはＨであり、各Ｒｄはメチルであり、各当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｒ６は、独立して、第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、各Ｗ１およびＷ２は、独立して、
【０１４８】
【化５７】
2018012706.tif 000058
【０１４９】
である。本実施形態の別の態様において、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１５０】
【化５８】
2018012706.tif 000059
【０１５１】
である。本実施形態の別の態様において、各
【０１５２】
【化５９】
2018012706.tif 000060
【０１５３】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨであり、Ｗ１またはＷ２のうちの一方はＯＲ４であり、Ｗ１またはＷ２のうちの他方は
【０１５４】
【化６０】
2018012706.tif 000061
【０１５５】
である。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、当該ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃまたはＲｄのうちの一方はＨであり、ＲｃまたはＲｄのうちの他方はメチルであり、ＲｃおよびＲｄが結合する炭素のキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、各
【０１５６】
【化６１】
2018012706.tif 000062
【０１５７】
は、窒素結合の天然α−アミノ酸エステルを含む。
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＮＨ２である。
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。
【０１５８】
式ＩＩＩの別の実施形態において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＯＨである。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶ
【０１５９】
【化６２】
2018012706.tif 000063
【０１６０】
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルによって表され、
式中、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、または（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルであり、
各Ｒａは、独立して、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキニル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、またはヘテロアリールであり、
各ＲｃまたはＲｄは、独立してＨまたはメチルであり、
Ｒ４は、（Ｃ６−Ｃ２０）アリールであり、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、または（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキルであり、
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各ｎは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＯＲ１１、またはＳＲ１１であり、
各Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるか、あるいはＲ１１およびＲ１２は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のうちのいずれか１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができ、
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１、またはＲ１２の各（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）炭素環式環、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、複素環式（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ２０）アリール、（Ｃ２−Ｃ２０）複素環式環、ヘテロアリールは、独立して、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ
）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。
【０１６１】
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。
【０１６２】
式ＩＶの一実施形態において、Ｒ６は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ８はＯＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１１、またはＳＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はハロゲンである。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。本実施形態の別の態様
において、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＲ１１である。本実施形態の別の態様において、Ｒ９はＯＨである。
【０１６３】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は、２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーはＳである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーはＳである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーはＲである。
【０１６４】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ８はＮＨ２であり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は、２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ
２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーはＳである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーはＳである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーはＲである。
【０１６５】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＮＨ２である。本実施形態の別の態様において、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ６は第二級アルキルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は、２−プロピルである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、ＲｃはＨであり、Ｒｄはメチルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４はフェニルであり、当該フェニルは、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨ（Ｒａ）、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒａ）、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＯＲａ、またはＲａで任意に置換される。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｓである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒ４は非置換フェニルであり、リンにおけるキラリティーは、Ｒである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーはＳである。本実施形態の別の態様において、Ｒ３およびＲ６は２−プロピルであり、Ｒｃはメチルであり、ＲｄはＨであり、リンにおけるキラリティーはＲである。
【０１６６】
式ＩＶの別の実施形態において、Ｒ８はＯＨであり、Ｒ９はＯＨである。
式Ｉ〜ＩＶの一実施形態において、Ｒ１１またはＲ１２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４−Ｃ８）炭素環式アルキル、任意で置換アリール、任意で置換へテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、またはアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、それらがともに結合する窒素と一緒になって、３〜７員複素環式環を形成し、当該複素環式環のいずれか１
つの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換することができる。したがって、例示であり限定するものではないが、部分−ＮＲ１１Ｒ１２は、複素環
【０１６７】
【化６３】
2018012706.tif 000064
【０１６８】
等によって表すことができる。
別の実施形態において、式Ｉ〜ＩＶは、以下
【０１６９】
【化６４−１】
2018012706.tif 000065
【０１７０】
【化６４−２】
2018012706.tif 000066
【０１７１】
【化６４−３】
2018012706.tif 000067
【０１７２】
【化６４−４】
2018012706.tif 000068
【０１７３】
から成る群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
別の実施形態において、以下
【０１７４】
【化６５−１】
2018012706.tif 000069
【０１７５】
【化６５−２】
2018012706.tif 000070
【０１７６】
、またはその塩もしくはエステルから成る群から選択される、式Ｉの化合物の合成に有用な化合物が提供される。
定義
特に指定のない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することが意図される。
本明細書において商標が使用される場合、出願人は、商標製品および商標製品の活性薬学的成分（１つまたは複数）を独立して含むことを意図する。
【０１７７】
本明細書で使用する、「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（数字）の化合物」という語句は、その式の化合物およびその薬学的に許容される塩を意味する。
【０１７８】
「治療すること」という用語およびその文法的な同等の句は、疾患の治療に関連して使用される際、疾患の進行を遅延するか、もしくは停止すること、または少なくとも１つの疾患症状を改善すること、より好ましくは、疾患の１つより多い症状を改善することを意味する。例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療は、ＨＣＶに感染したヒトにおけるＨＣＶウイルス量を減少させること、および／またはＨＣＶに感染したヒトに現れる黄疸の重症度を減少させることを含む。
【０１７９】
「アルキル」は、ノルマル、第二級、第三級、または環状炭素原子を含有する、炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有することができる。好ましいアルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられる。
【０１８０】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、上に定義されるアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合される。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）を有することができる。好適なアルコキシ基の例には、限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）等が挙げられる。
【０１８１】
「ハロアルキル」は、アルキル基の１つ以上の水素原子が、ハロゲン原子で置換される、上に定義されるようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有することができる。好適なハロアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられる。
【０１８２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する、ノルマル、第二級、第三級、または環状炭素原子を含有する、炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルケニル）を有することができる。好適なアルケニル基の例には、限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ=ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ
２ＣＨ=ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２）が挙げられる。
【０１８３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する、ノルマル、第二級、第三級、または管状炭素原子を含有する、炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ６アルキニル）を有することができる。好適なアルキニル基には、限定されないが、
【０１８４】
【数１】
2018012706.tif 000071
【０１８５】
等が挙げられる。
「アルキレン」は、２つの水素原子を親アルカンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することに由来する、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルには、限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。
【０１８６】
「アルケニレン」は、２つの水素原子を親アルケンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することに由来する、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルには、限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【０１８７】
「アルキニレン」は、２つの水素原子を親アルキンの同一または２つの異なる炭素原子から除去することに由来する、２つの一価ラジカル中心を有する、飽和、分岐、直鎖、または環状炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルには、限定されないが、
【０１８８】
【数２】
2018012706.tif 000072
【０１８９】
が挙げられる。
「アミノ」は、概して、式−Ｎ（Ｘ）２を有する、アンモニアの誘導体であると見なされ得る、窒素ラジカルを指し、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換炭素環式環、置換または非置換複素環式環等である。窒素のハイブリダイゼーションは、おおよそｓｐ３である。アミノの限定されない種類には、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（炭素環式環）２、−ＮＨ（炭素環式環）、−Ｎ（複素環式環）２、−ＮＨ（複素環式環）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（複素環式環）、−Ｎ（炭素環式環）（複素環式環）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）等が挙げられる。用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。アミノ基の非限定的な例には、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３
）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２等が挙げられる。置換アルキルアミノは、概して、本明細書に定義される少なくとも１つの置換アルキルが、アミノ窒素原子に結合する、上で定義されるアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定例には、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２等が挙げられる。
【０１９０】
「アリール」は、１つの水素原子を親芳香族環系の単一炭素原子から除去することにより誘導される、芳香族炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル等に由来するラジカルが挙げられる。
【０１９１】
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合する水素原子のうちの１つ、通常、末端またはｓｐ３の炭素原子が、アリールラジカルで置換される、非環状アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０１９２】
「アリールアルケニル」は、炭素原子、通常、末端またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子にもまたは結合する水素原子のうちの１つが、アリールラジカルで置換される、非環状アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書に開示されるアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０１９３】
「アリールアルキニル」は、炭素原子、通常、末端またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子にもまた結合する水素原子のうちの１つが、アリールラジカルで置換される、非環状アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示されるアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書に開示されるアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【０１９４】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、複素環式環、ヘテロアリール、炭素環式環等に関する、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換複素環式環」、および「置換炭素環式環」の、「置換」という用語は、特に指定のない限り、１つ以上の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置換される、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、複素環式環、炭素環式環をそれぞれ意味する。典型的な置換基には、限定されないが、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ
）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２が挙げられ、各Ｘは、独立して、ハロゲン、すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基もまた、同様に置換されてもよい。特に指定のない限り、「置換」という用語が、２つ以上の置換可能な部分を有する、アリールアルキル等の基と共に用いられる場合、置換基は、アリール部分、アルキル部分、または両方に結合することができる。
【０１９５】
本明細書で使用する、「プロドラッグ」という用語は、生物系に投与されると、自然の化学反応、酵素触媒化化学反応、光分解、および／または代謝化学反応の結果として、製剤物質、すなわち、活性成分を生成する、任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合的に修飾された類似体または潜在形態である。
【０１９６】
当業者であれば、許容可能に安定した薬学的組成物に製剤され得る、薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を提供するために、式Ｉ〜ＩＶの化合物の置換基および他の部分を選択する必要があることを認識するであろう。このような安定性を有する式Ｉ〜ＩＶの化合物は、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【０１９７】
式Ｉ〜ＩＶの化合物はまた、特定の分子内に指定される原子の同位体を組み込む分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃ、および１５Ｎが挙げられる。これらの分子のすべてのこのような同位体変形は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９８】
「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳ等のヘテロ原子で置換されているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合するアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換される場合、結果として得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３等）、アミン（−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合しないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換される場合、結果として得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換される場合、結果として得られるヘテロアルキル基は、それぞれヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【０１９９】
本明細書で使用する、「複素環」または「複素環式環」は、例示であり限定するものではないが、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ
ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０〜現在）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻、ならびにＪ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環を含む。本発明の１つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書で定義される「炭素環」を含み、１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換されている。「複素環」または「複素環式環」という用語は、飽和環、特に不飽和環、および芳香族環（すなわち、ヘテロ芳香族環）を含む。置換複素環式環には、例えば、カルボニル基を含む、本明細書に開示される置換基のいずれかで置換される複素環式環が挙げられる。カルボニル置換複素環式環の非限定例は、
【０２００】
【化６６】
2018012706.tif 000073
【０２０１】
である。
複素環の例には、例示であり限定するものではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキシアチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、プラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル、
【０２０２】
【化６７】
2018012706.tif 000074
【０２０３】
が挙げられる。
例示であり限定するものではないが、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾール、またはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサ
ゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合する。なおもさらに典型的に、炭素結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【０２０４】
例示であり限定するものではないが、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カロリンの９位で結合する。なおもさらに典型的には、窒素結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【０２０５】
「複素環式アルキル」は、炭素原子に結合する水素原子のうちの１つ、通常、末端またはｓｐ３炭素原子が、複素環式ラジカル（すなわち、複素環式−アルキレン部分）で置換される、非環式アルキルラジカルを指す。典型的な複素環式アルキル基には、これらに限定されないが、複素環式−ＣＨ２−、２−（複素環式）エタン−１−イル等が挙げられ、「複素環式」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものを含む、上述の複素環式基のうちのいずれかを含む。当業者であれば、結果として得られる基が化学的に安定しているという条件で、複素環式基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、複素環式アルキルのアルキル部分に結合し得ることも理解するであろう。複素環式アルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、複素環式部分は、２〜１４個の炭素原子である。複素環式アルキルの例には、例示であり限定するものではないが、チアゾリメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチル等の、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する５員の複素環、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチル等の、硫黄、酸素、および／または窒素を含有する６員の複素環が挙げられる。
【０２０６】
「複素環式アルケニル」は、炭素原子、通常、末端またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子にもまた結合する水素原子のうちの１つが、複素環式ラジカル（すなわち、複素環式−アルケニレン部分）で置換される、非環状アルケニルラジカルを指す。複素環式アルケニル基の複素環式部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものを含む、本明細書に記載される複素環式基のうちのいずれをも含み、複素環式アルケニル基のアルケニル部分は、本明細書に開示されるアルケニル基のうちのいずれをも含む。当業者であれば、得られる基が化学的に安定しているという条件で、複素環式基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、複素環式アルケニルのアルケニル部分に結合し得ることも理解するであろう。複素環式アルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、複素環式アルキニル基のアルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、複素環式部分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０２０７】
「複素環式アルキニル」は、炭素原子、通常、末端またはｓｐ３炭素原子であるが、ｓ
ｐ炭素原子にもまた結合する水素原子のうちの１つが、複素環式ラジカル（すなわち、複素環式−アルキニレン部分）で置換される、非環状アルキニルラジカルを指す。複素環式アルキニル基の複素環式部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されるものを含む、本明細書に記載される複素環式基のうちのいずれをも含み、複素環式アルキニル基のアルキニル部分は、本明細書に開示されるアルキニル基のうちのいずれをも含む。当業者であれば、得られる基が化学的に安定しているという条件で、複素環式基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、複素環式アルキニルのアルキニル部分に結合し得ることも理解するであろう。複素環式アルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、複素環式アルキニル基のアルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、複素環式部分は、２〜１４個の炭素原子である。
【０２０８】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を環に有する、芳香族複素環式環を指す。芳香族環に含まれ得る好適なヘテロ原子の非限定例には、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定例には、「複素環式」の定義において列挙される芳香族環のすべてが挙げられ、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル等を含む。
【０２０９】
「炭素環」または「炭素環式環」は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、多環として最大約２０個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）、または芳香族の環を指す。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、さらにより典型的に５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配列される、７〜１２個の環原子、またはビシクロ［５，６］または［６，６］系として配置される９もしくは１０個の環原子、またはスピロ縮合環を有する。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。二環式炭素環の非限定例には、ナフチル、テトラヒドロナフタレン、およびデカリンが挙げられる。
【０２１０】
「炭素環式アルキル」は、炭素原子に結合する水素原子のうちの１つが、本明細書に記載される炭素環式ラジカルで置換される、非環式アキルラジカルを指す。典型的であるが、限定されない炭素環式アルキル基の例には、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【０２１１】
「アリールヘテロアルキル」は、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかに結合され得る）が、本明細書に定義されるアリール基で置換された、本明細書に定義されるヘテロアルキルを指す。アリール基は、結果として得られるアリールヘテロアルキル基が化学的に安定した部分を提供するという条件で、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合されてもよい。例えば、アリールヘテロアルキル基は、−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリール等の一般式を有し得る。さらに、上記一般式中のアルキレン部分のいずれも、本明細書に定義または例示される置換基のいずれかでさらに置換することができる。
【０２１２】
「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書に定義されるヘテロアリール基で置換された、本明細書に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定例には、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジル等が挙げられる。
【０２１３】
式Ｉ〜ＩＶの特定の部分に関する「任意に置換された」という用語（例えば、任意に置換されたアリール基）は、すべての置換基が水素であるか、または部分の１つ以上の水素が「置換された」という定義の下で列挙されるもの等の置換基で置換されてもよい部分を指す。
【０２１４】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定部分に関する「任意に置換された」という用語（例えば、当該（Ｃ１−Ｃ８）アルキルの炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−で任意に置換されてもよい）は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルのメチレン基の１以上が、指定された基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−）のうちの０、１、２個以上で置換されてもよいことを意味する。
【０２１５】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分に関する「非末端炭素原子」という用語は、部分の第１の炭素原子と部分の最後の炭素原子との間に介在する部分における炭素原子を指す。したがって、例示であり限定するものではないが、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２−において、Ｃ＊原子は、非末端炭素原子であるとみなされる。
【０２１６】
「リンカー」または「リンク」は、原子の共有結合または鎖を含む化学的部分を意味する。リンカーは、アルキルオキシ（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））の反復単位、ならびにコハク酸、スクシンアミド、ジグリコール酸塩、マロン酸塩、およびカプロアミドを含む、二酸エステルおよびアミドを含む。
【０２１７】
「酸素結合」、「窒素結合」、「炭素結合」、「硫黄結合」、または「リン酸結合」等の用語は、２つの部分間の結合が、部分における複数種の原子を使用して形成され得る場合、次に、部分間に形成される結合が、指定された原子を介することを意味する。例えば、窒素結合アミノ酸は、アミノ酸の酸素または炭素原子を通してではなく、アミノ酸の窒素原子を通して結合される。
【０２１８】
式Ｉ〜ＩＶの化合物のいくつかの実施形態は、部分
【０２１９】
【化６８】
2018012706.tif 000075
【０２２０】
を含み、それは、窒素結合した天然のα−アミノ酸エステルのラジカルを含んでもよい。天然のアミノ酸の例には、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、およびタウリンが挙げられる。こられのアミノ酸のエステルは、置換基Ｒ６に対して記載されるもののいずれか、特に、Ｒ６が、任意で置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであるものを含む。
他に指定されない限り、式Ｉ〜ＩＶの化合物の炭素原子は、４価を有することが意図される。炭素原子が４価を生成するように結合する十分な数の変数を有しない、いくつかの化学構造図において、４価を提供するために必要とされる残りの炭素置換基は、水素であると想定されるはずである。例えば、
【０２２１】
【化６９】
2018012706.tif 000076
【０２２２】
は、
【０２２３】
【化７０】
2018012706.tif 000077
【０２２４】
と同一の意味を有する。
「保護基」は、官能基の特性または化合物全体の特性をマスクするか、または変更する化合物の部分を指す。保護基の化学構造は、広範に異なる。保護基の１つの機能は、親製剤物質の合成において、中間体として機能することである。化学保護基および保護／脱保護のための戦略は、当該技術分野において周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）を参照されたい。保護基は、ある官能基の反応性をマスクし、所望の化学反応の効率を支援するようにしばしば利用され、例えば、化学結合を規則的かつ計画的に作製および切断する。化合物の官能基の保護は、極性、脂溶性（疎水性）等の保護官能基の反応性以外の物理特性、および一般的な分析ツールで測定される他の特性を変更する。化学的に保護された中間体は、それ自体が生物学的に活性であるか、または不活性であってもよい。
【０２２５】
保護された化合物は、変更された特性、場合によっては最適化された特性、例えば、細胞膜の透過および酵素分解または隔離に対する耐性もインビトロおよびインビボで呈し得る。この役割において、意図される治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称され得る。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグに変換することであり、それによって親薬物は、インビボでのプロドラッグの変換時に放出される。活性プロドラッグは、親薬物よりも効率的に吸収され得るため、プロドラッグは、親薬物よりもインビボで優れた能力を有し得る。保護基は、化学中間体の事例においてインビトロで、またはプロドラッグの場合においてインビボでのいずれかで除去される。化学中間体を用いる場合、脱保護後に得られる生成物、例えば、アルコールが、生理学的に許容されることは特に重要ではないが、一般に、生成物が薬理学的に無害であることがより望ましい。
【０２２６】
「プロドラッグ部分」は、代謝中、全身的に、細胞内で、加水分解、酵素開裂、または何らかの他の過程によって活性阻害化合物から分離する、不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホン酸塩プロドラッグ化合物によ
る酵素活性機序が可能な酵素には、限定されないが、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが挙げられる。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティ、および有用性を最適化するように、溶解性、吸収、および脂溶性を強化する機能を果たすことができる。
プロドラッグ部分は、活性代謝物または薬物自体を含んでもよい。
【０２２７】
リン酸基は、リン酸プロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分は、加水分解に敏感であり得る。あるいは、プロドラッグ部分は、乳酸エステルまたはホスホンアミダート−エステル基等の酵素強化開裂に敏感であり得る。
【０２２８】
式Ｉ〜ＩＶの範囲内にある化合物およびその薬学的に許容される塩の、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、ならびにラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多形体が、本発明に包含されることに留意されたい。そのようなエナンチオマーおよびジアステレオマーのすべての混合物は、本発明の範囲内である。
【０２２９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩は、異なる多形体または偽多形体として存在してもよい。本明細書で使用する、結晶性多形性は、結晶性化合物が異なる結晶構造で存在する能力を意味する。結晶性多形性は、結晶充填（充填多形性）の差異または同一分子の異なる配座異性体間の充填（立体配座多形性）の差異に起因し得る。本明細書で使用する、結晶性偽多形性は、化合物の水和物または溶媒和物が、異なる結晶構造に存在する能力を意味する。本発明の偽多形は、結晶充填（充填偽多形性）の差異または同一分子の異なる配座異性体間の充填（立体配座偽多形性）の差異に起因して存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩のすべての多形および偽多形を含む。
【０２３０】
また、式Ｉ〜ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩は、非晶質固形物として存在してもよい。本明細書で使用する、非晶質固形物は、固形物中の原子の配位の長距離秩序が存在しない固形物である。この定義は、結晶寸法が２ナノメートル以下である場合も同様に適用する。溶媒和物を含む添加剤が、本発明の非晶質形態を形成するのに使用されてもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩のすべての非晶質形態を含む。
【０２３１】
式Ｉ〜ＩＶの化合物を成す選択された置換基は、再帰的程度で存在する。本文脈において、「再帰的置換基」は、置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。そのような置換基の再帰的性質に起因して、理論上、多数の化合物が、あらゆる指定の実施形態に存在し得る。薬品化学分野の当業者であれば、そのような置換基の総数は、意図される化合物の所望の特性によって合理的に制限されることを理解するであろう。そのような特性には、例示であり限定するものではないが、分子重量、溶解性、またはログＰ等の物理特性、意図される標的に対する活性等の適用特性、および合成の容易さ等の実践上の特性が挙げられる。再帰的置換基は、本発明の意図する態様である。医薬品化学の当業者は、そのような置換基の多様性を理解する。再帰的置換基が本発明の実施形態に存在する程度で、それらが、それら自体の別の例を、０、１、２、３、または４回列挙し得る。
【０２３２】
量と併せて使用される修飾詞「約」は、指定される値を含み、文脈によって決定される意味を有する（例えば、特定量の測定値に随伴する誤差の程度を含む）。
本明細書に記載される発明の化合物に関するあらゆる参照は、その生理学的に許容される塩に関する参照も含む。本発明の化合物の生理学的に許容される塩の例には、適切な塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２、およびＭｇ＋２）、アンモニウム、およびＮＲａ４＋（Ｒａは、本明細書において定義される）に由来する塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理学的に許容される
塩には、（ａ）例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸で形成される酸付加塩、（ｂ）例えば、酢酸、オキサル酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリシル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸、パモ酸、サリシル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リシン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシン等の有機酸で形成される塩、および（ｃ）例えば、塩素、臭素、およびヨウ素等の元素アニオンから形成される塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に許容される塩は、Ｎａ＋およびＮＲａ４＋等の適切なカチオンと組み合わせた、当該化合物のアニオンを含む。
【０２３３】
治療用途の場合、本発明の化合物の活性成分の塩は、生理学的に許容される、すなわち、それらは、生理学的に許容される酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理学的に許容されない酸または塩基の塩も、例えば、生理学的に許容される化合物の調製または精製における利用が見出され得る。すべての塩は、生理学的に許容される酸または塩基に由来するか否かに関わらず、本発明の範囲内である。
【０２３４】
最後に、本明細書における組成物は、非イオン化ならびに双性イオン形態の本発明の化合物、および加水分解に見られるような化学量論量の水との組み合わせを含むことを理解されたい。
【０２３５】
式Ｉ〜ＩＶに例示される本発明の化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素またはリン原子を有する。例えば、式Ｉ〜ＩＶのリン原子は、それらが４個の異なる置換基を有するため、キラルであり得る。本発明の化合物は、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロピソマーを含む、すべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、非対称キラル原子のいずれか、またはすべてにおいて、強化または解像光学異性体を含む。つまり、図から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離または合成され、実質的にそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーのパートナーを含まない個別の光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、周知の技法、例えば、光学的に活性な付加物、例えば、光学的に活性な物質に変換した後の酸または塩基で形成されるジアステレオマー塩の分離等によって、それらの個別の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。大部分の事例において、望ましい光学異性体は、望ましい開始物質の適切な立体異性体で開始する、立体特異的反応によって合成される。
【０２３６】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーが重畳できないという特性を有する分子を指すが、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重畳可能である分子を指す。
【０２３７】
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラリティー中心を有する立体異性体を指し、それらの分子は、相互に鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、反応性、および生物特性を有する。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、リン酸が４つの異なる置換基を有する場合に、キラルリン原子を有してもよく、例えば、式ＩＶでは、キラリティーはＲまたはＳである。式ＩＶのホスホロアミダートのアミノ酸のＲｃおよびＲｄが異なる場合、分子には２つのキラリティー中心が存在し、
化合物の可能性のあるジアステレオマー混合物、例えば、Ｒ,Ｓ、Ｓ,Ｒ、Ｓ,Ｓ、および
Ｒ,Ｒ異性体をもたらす。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動、結晶化、および／ま
たはクロマトグラフィー等の高解像度分析手順下において、分離し得る。ジアステレオマーは、限定されないが、溶解性、化学的安定性、および結晶化度等の異なる物理属性を有し、これらに限定されないが、酵素安定性、吸収、および代謝安定性等の異なる生物特性もまた有し得る。
【０２３８】
「エナンチオマー」は、相互に重畳できない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書で使用する立体化学定義および慣例は、概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を説明する際に、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用して、そのキラル中心（１つまたは複数）の周りの分子の絶対構成を説明する。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）を用いて、化合物による平面偏光の回転の記号を指定し、Ｓ、（−）、またはｌは、化合物が左旋性であるが、前置詞Ｒ（＋）またはｄのついた化合物は、右旋性であることを意味する。指定の化学構造の場合、これらの立体異性体は、それらが相互の鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体は、エナンチオマーと称されてもよく、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれる場合が多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物と称され、化学反応または過程において立体選択または立体特異性がなかった場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指し、光学活性を欠いている。
【０２３９】
本明細書に記載される化合物が、複数の同一指定基、例えば、「Ｒａ」または「Ｒ１」で置換される場合はいつも、基が同一または異なり得ること、すなわち、各基が独立して選択されることを理解されたい。波線〜〜〜は、結合副構造、基、部分、または原子に対する共有結合付着部位を示す。
【０２４０】
本発明の化合物は、ある事例において、互変異性体として存在することもできる。１つのみの非局在化共鳴構造が描写され得るが、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内であると見なされる。例えば、ｅｎｅ−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系に対して存在し、それらの可能な互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である。
【０２４１】
当業者であれば、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンヌクレオシドが、互変異性体に存在し得ることを認識するであろう。例えば、限定としてではないが、構造（ａ）および（ｂ）は、以下に示されるものに相当する互変異性体を有することができる。
【０２４２】
【化７１】
2018012706.tif 000078
【０２４３】
本明細書に開示される実施形態のすべてにおいて、複素環のすべての可能な互変異性体が、本発明の範囲内である
式Ｉ〜ＩＶの化合物はまた、特定の分子内に指定される原子の同位体を組み込む分子を含む。これらの同位体の非限定的な例には、Ｄ、Ｔ、１４Ｃ、１３Ｃ、および１５Ｎが挙げられる。これらの分子のすべてのこのような同位体変形が、本発明によって提供される。
ＨＣＶポリメラーゼの阻害方法
本発明の別の態様は、本発明の組成物とともにＨＣＶを含有すると疑われる試料を処理するステップを含む、ＨＣＶポリメラーゼの活性を阻害する方法に関する。
【０２４４】
本発明の組成物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤として、そのような阻害剤の中間体として作用し得るか、または以下に記載されるような他の実用性を有し得る。阻害剤は、ＨＣＶポリメラーゼに固有の形状を有するＨＣＶポリメラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。ＨＣＶポリメラーゼと結合する組成物は、様々な程度の可逆性で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物が、本発明の方法において使用するための理想的な候補である。一旦標識されると、実質的に不可逆的な結合組成物は、ＨＣＶポリメラーゼの検出のためのプローブとして有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを含有すると疑われる試料中のＨＣＶポリメラーゼを検出する方法に関し、ＨＣＶポリメラーゼを含有すると疑われる試料を、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理するステップと、標識の活性に対する試料の作用を観察するステップと、を含む。好適な標識は、診断の分野において周知であり、安定した遊離基、フルオロフォア、放射性同位体、酵素、化学発光基、およびクロモゲンを含む。本明細書に記載の化合物は、ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリル、またはアミノ等の官能基を使用する従来の様式で標識される。
【０２４５】
本発明の文脈内で、ＨＣＶポリメラーゼを含有すると疑われる試料は、例えば、有機体、組織または細胞培養、生物物質試料等の生物試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、
痰、唾液、組織試料等）、研究室試料、食物、水、または空気試料、生物学的生成物、例えば、細胞の抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組み換え細胞等の天然または人工物質を含む。通常、試料は、ＨＣＶポリメラーゼを生成する有機体、多くの場合、ＨＣＶ等の病原体を含有すると疑われる。試料は、水および有機溶媒／水混合液を含む、あらゆる媒体中に含有され得る。試料は、ヒト等の有機体、および細胞培養物等の人工物質を含む。
【０２４６】
本発明の処理ステップは、本発明の組成物を試料に添加することを含むか、または組成物の前駆体を試料に添加することを含む。追加のステップは、上述されるようなあらゆる投与方法を含む。
【０２４７】
必要に応じて、組成物を適用した後のＨＣＶポリメラーゼの活性を、ＨＣＶポリメラーゼ活性を検出する直接的および間接的方法を含む、あらゆる方法によって観察することができる。ＨＣＶポリメラーゼ活性を決定する定量、定質、および半定量方法は、すべて企図される。通常、上述のスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、有機体の生理学的特性の観察等の任意の他の方法も適用可能である。
【０２４８】
ＨＣＶポリメラーゼを含有する有機体は、ＨＣＶウイルスを含む。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ感染の治療または予防において有用である。
しかしながら、ヒト免疫不全ウイルスを阻害することができる化合物のスクリーニングにおいて、酵素分析の結果は、細胞培養分析と相関しない場合があることに留意すべきである。したがって、細胞ベースの分析は、一次スクリーニングツールであるべきである。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤のスクリーニング
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来技法のいずれかによって、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性についてスクリーニングする。本発明の文脈内で、通常、組成物は、ＨＣＶポリメラーゼの阻害についてインビトロでスクリーニングされ、次に阻害活性を示す組成物が、インビボで活性についてスクリーニングされる。インビトロで約５×１０−６Ｍ未満、通常、約１×１０−７Ｍ未満、および好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のＫｉ（阻害定数）を有する組成物が、インビボ使用に好ましい。
【０２４９】
有用なインビトロスクリーニングについては、詳細に説明されているため、ここでは詳述しない。しかしながら、実施例では、適切なインビトロアッセイについて説明する。
薬学的製剤
本発明の化合物は、通常の実践に従って選択される、従来の担体および賦形剤と共に製剤される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合は、概して等張性である。すべての製剤は、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に記載されるもの等の賦形剤を任意に含有する。賦形剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡ等のキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等の炭水化物が挙げられる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０２５０】
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、それらを薬学的製剤として提示することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本発明の製剤は、１つ以上の許容されるその担体、および任意に他の治療成分とともに、上に定義した少なくとも１つの活性成分を含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、その受容体に対して生理学的に無害であるという意味において「許容される」必要がある。
【０２５１】
製剤は、前述の投与経路に適したものを含む。製剤は、便宜的に単位用量で提示してもよく、薬学の当該技術分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技
法および製剤は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において見出される。そのような方法は、活性成分を、１つ以上の副成分から成る担体と随伴させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化した固形担体、またはそれら両方と均一かつ緊密に随伴させ、必要に応じて次に生成物を成形することによって調製される。
【０２５２】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル、カシェまたは錠剤、粉末または顆粒、水液体もしくは非水液体中の溶液あるいは懸濁液、または水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液等の個別の単位として提示され得る。また、活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与されてもよい。
【０２５３】
錠剤は、任意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作製される。圧縮錠剤は、適切な機械において、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と任意に混合される、粉末または顆粒等の易流動性形態の活性成分を圧縮することによって調製されてもよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性希釈液で加湿した粉末活性成分の混合物を成形することによって作製されてもよい。錠剤は、任意にコーティングまたは切れ目をつけてもよく、また、そこからの活性成分の持続放出または制御放出を提供するように任意に製剤される。
【０２５４】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚の感染の場合、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％〜２０％の範囲で、０．１％ｗ／ｗ、例えば、０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗの増分で活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量の活性成分を含有する局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分は、パラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられてもよい。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤とともに、クリームに製剤されてもよい。
【０２５５】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）等の２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールおよびその混合物を含んでもよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通しての活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含んでもよい。そのような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０２５６】
本発明の乳剤の油相は、既知の成分から既知の方法で構成され得る。相は、単に乳化剤（あるいはエマルジェントとして既知）を含んでもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂質もしくは油、または脂質および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する脂溶性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂質の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定剤と共に、またはそれを伴わずに、乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、ろうは、油および脂質と一緒になって、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０２５７】
本発明の製剤における使用に適したエマルジェントおよび乳剤安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２５８】
製剤に適した油または脂質の選択は、所望の見た目の特性を達成することに基づく。ク
リームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を防ぐために適した粘稠度を有する、べたつかない非染色性の水性製品である必要がある。直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−パルミチン酸エチルヘキシル、またはクロダモールＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルの混合物を使用してもよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独または複合で使用されてもよい。あるいは、白色軟性パラフィンおよび／もしくは液体パラフィン、または他の鉱物油等の融点の高い脂質が使用される。
【０２５９】
本発明による薬学的製剤は、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤、および任意に他の治療薬と一緒に、本発明による併用を含む。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図される投与方法に適したあらゆる形態であり得る。経口用途に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、シロップ、またはエリキシル剤が調製されてもよい。経口用途に意図される組成物は、薬学的組成物の製造に関する技術分野において既知のあらゆる方法に従って調製されてもよく、そのような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギニン酸等の造粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチン、またはアカシアゴム等の結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいか、または消化管内の崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供するマイクロカプセル化を含む、既知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独で、またはろうと一緒に用いてもよい。
【０２６０】
また、経口用途のための製剤は、活性成分は、不活性固形希釈剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される、硬質ゼラチンカプセルとして提示され得るか、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される、軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
【０２６１】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合物中に活性材料を含有する。そのような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム等の懸濁化剤、および天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカンエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩）等の分散剤または湿潤剤が挙げられる。また、水性懸濁液は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−安息香酸等の１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリン等の１つ以上の甘味剤を含有してもよい。
【０２６２】
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナツ油等の植物油、または液体パラフィン等の鉱物油に活性成分を懸濁することによって製剤されてもよい。経口懸濁液は、蜜ろう、硬質パラフィン、またはセチルアルコール等の増粘剤を含有して
もよい。上記のもの等の甘味剤、および香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。
【０２６３】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つ以上の保存剤との混合剤における活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上に開示されるものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤、および着色剤が存在してもよい。
【０２６４】
また、本発明の薬学的組成物は、水中油乳剤の形態であってもよい。油性相は、オリーブ油またはラッカセイ油等の植物油、液体パラフィン等の鉱物油、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム等の天然のゴム、大豆レチシン等の天然のホスファチド、ソルビタンモノオレイン酸塩等の脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸塩等のこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が挙げられる。また、乳剤は、甘味剤および香味剤を含有してもよい。シロップおよびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトール、またはスクロース等の甘味剤で製剤されてもよい。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤、または着色剤を含有してもよい。
【０２６５】
本発明の薬学的組成物は、滅菌注射液または油性懸濁液等の滅菌注射製剤の形態であってもよい。この懸濁液は、既知の技術分野に従って、上述されたそれらの好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して製剤されてもよい。また、滅菌注射製剤は、１，３−ブタン−ジオール溶液等の非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒和物中の滅菌注射溶液もしくは懸濁液であり得るか、あるいは凍結乾燥した粉末として調製されてもよい。用いられてもよい許容される媒体および溶媒和物には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌固定油が、溶媒和物または懸濁媒体として、従来どおり用いられてもよい。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も同様に、注射剤の調製に使用されてもよい。
【０２６６】
単一投与形態を生成するために担体材料と合されてもよい活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される持続放出製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の間で変動し得る、適切かつ便宜的な量の担体材料と合された約１〜１０００ｍｇの活性材料を含有してもよい。薬学的組成物は、投与のための容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注射を意図した水溶液は、好適な量の注入が約３０ｍＬ／ｈｒの速度で起こり得るように、溶液１ｍＬ当たり約３〜５００μｇの活性成分を含有してもよい。
【０２６７】
また、眼への局所投与に適した製剤は、活性成分が好適な担体、特に活性成分の水性溶媒に溶解または懸濁される、点眼薬も含む。活性成分は、好ましくは、そのような製剤中０．５〜２０％、有利に０．５〜１０％、および特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０２６８】
口内の局所投与に好適な製剤には、香味した基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤に活性成分を含むトローチ、ならびに好適な液体担体に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０２６９】
肛門投与のための製剤は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基剤
を伴う坐薬として提示されてもよい。
肺内または経鼻投与に好適な製剤は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲、例えば、０．５、１、３０、３５等の粒径を有し、肺胞嚢に到達するように、鼻腔からの急速な吸入、または口からの吸入によって投与される。好適な製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたは乾燥粉末投与に好適な製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、以下に記載されるように、ＨＣＶ感染の治療または予防に使用される従来の化合物等の他の治療薬とともに送達されてもよい。
【０２７０】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが知られる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、または噴霧製剤として提示されてもよい。
【０２７１】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を意図される受容体の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る、水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０２７２】
製剤は、単位用量または多用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提示されてもよく、使用する直前に、滅菌液担体、例えば注射用の水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製される。好適な単位用量製剤は、本明細書において上述されるように、日用量または単位日副用量の活性成分、またはその適切な部分を含有するものである。
【０２７３】
特に上述される成分に加えて、本発明の製剤は、関心の製剤の種類に関して当該技術分野において従来の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０２７４】
本発明は、上に定義される少なくとも１つの活性成分を、その動物用担体と一緒に含む、動物用組成物をさらに提供する。
動物用担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、それ以外では不活性であるか、または獣医学の分野において許容され、活性成分と適合する、固形、液体、または気体材料であってもよい。これらの動物用組成物は、経口、非経口、またはあらゆる他の所望の経路によって投与されてもよい。
【０２７５】
本発明の化合物を使用して、活性成分として本発明の１つ以上の化合物を含有する制御放出薬学的製剤（「制御放出製剤」）を提供し、活性成分の放出が制御および規制され、投与頻度の減少または指定の活性成分の薬物動態または毒性プロファイルの改善を可能にする。
【０２７６】
活性成分の有効用量は、少なくとも処置される状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるのか、または活発なウイルス感染に対して使用されるのか、送達方法、および薬学的製剤に依存し、従来の用量増加研究を使用して、医師によって決定される。１日に体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇ、典型的に１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇ、さらに典型的に１日に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５ｍｇ、最も典型的に１日に体重１ｋｇ当たり約０．０５〜約０．５ｍｇであることが予想され得る。例えば、体重約７０ｋｇの成人に対して候補となる日用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇとなり、単回または複数回投与の形態を取ってもよい。
投与の経路
本発明の１つ以上の複数の化合物（本明細書では活性成分と称される）は、処置される
状態に適切な任意の経路によって投与される。適切な経路には、経口、肛門、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内、および硬膜外を含む）等が挙げられる。当然のことながら、好適な経路は、例えば、受容者の状態によって異なり得る。本発明の化合物の利点は、それらが経口的にバイオアベイラブルであり、経口投与できることである。
併用療法
また、本発明の組成物は、他の活性成分と併せて使用される。好ましくは、他の活性治療成分または薬剤は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護薬、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、またはＨＣＶを治療するための他の薬物である。
【０２７７】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の併用は、通常、治療される病状、成分の交差反応、および併用の薬理学的特性に基づいて選択される。例えば、感染（例えば、ＨＣＶ）を治療する場合、本発明の組成物は、１つ以上の他の活性治療薬（限定されないが、本明細書に記載のもの等）と併用される。
【０２７８】
式Ｉ〜ＩＶの化合物と併用することができる、好適な活性治療薬または成分には、インターフェロン、例えば、ペグｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧインフェルゲン、ペグＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−Ω、およびアルブフェロン；リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペグス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）；ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２；ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＩＤＸ１８４、ＰＳＩ−７８５１、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５；ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５；α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）およびＵＴ−２３１Ｂ；肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１；薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン；ＴＬＲ−７作動薬、例えば、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０；メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤（例えば、ヒメグルシン）、スクアレン合成阻害剤（例えば、ザラゴジン酸）；アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン；アンジオテンシン−変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル；他の抗線維化剤、例えば、アミロリド；ならびに、エンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン；ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体；ならびに、ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタ
ゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＢＴ−４５０、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、ＢＭＳ６５００３２、ＶＸ−８１３、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−０７２、ＢＭＳ７９１３２５、ＭＫ−３２８１、ＶＣＨ−２２２、ＡＺＤ７２９５、ＳＣＹ−６３５、ＢＭＳ−８２４３９３、ＭＫ−１２２０、ＭＫ−５１７２、ＢＩ２０１３３５、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ  ９００５１８、ＴＭＣ４３５、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ−５９８、ＢＩ２０７１２７、ＧＳ−９１９０、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＭＳ７９００５２、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＰＦ−０４８７８６９１、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１が挙げられる。１つの好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびリバビリンを含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびテラプレビルを含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにボセプレビルを含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＩＮＸ−０８１８９を含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＰＳＩ−７８５１またはＰＳＩ−７９７７を含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＲＧ７１２８を含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＲ７２２７を含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびロクテロン、アルブフェロン、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ、Ｐｅｇａｓｙｓ、またはＣｏｐｅｇｕｓを含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＤＥＢＩＯ−０２５を含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＧＳ−９１９０を含む。別の好ましい併用は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＲＧ７３４８を含む。
【０２７９】
さらに別の実施形態において、本出願は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、少なくとも１つの追加治療薬、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と併せて含む、薬学的組成物を開示する。
【０２８０】
本発明に従って、本発明化合物を含む薬学的組成物と併用される治療薬は、本発明の化合物と併用される場合に治療効果を有する、任意の薬剤であり得る。例えば、本発明の化合物と併用される治療薬は、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝保護薬、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系の拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害薬、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物であり得る。
【０２８１】
別の実施形態において、本出願は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、ペグｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ  α−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−Ω、アルブフェロン、レベトール、コペグス、ＶＸ−４９７、ビラミジン（タリバビリン）、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−
１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＢＴ−４５０、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、ＢＭＳ６５００３２、ＶＸ−８１３、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−０７２、ＢＭＳ７９１３２５、ＭＫ−３２８１、ＶＣＨ−２２２、ＡＺＤ７２９５、ＳＣＹ−６３５、ＢＭＳ−８２４３９３、ＭＫ−１２２０、ＭＫ−５１７２、ＢＩ２０１３３５、ＭＫ−７００９、ＳＣＨ  ９００５１８、ＴＭＣ４３５、ＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ−５９８、ＢＩ２０７１２７、ＧＳ−９１９０、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＭＳ７９００５２、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＰＦ−０４８７８６９１、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、スタチン、ヒメグルシン、ザラゴジン酸、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシン−変換酵素阻害剤、アミロリド、エンドセリン拮抗薬、およびＮＩＭ８１１から成る群から選択される、少なくとも１つの追加治療薬、ならびに薬学的に許容される担体または賦形剤と併せて含む、薬学的組成物を提供する。１つの好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびリバビリンを含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびテラプレビルを含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびボセプレビルを含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＩＮＸ−０８１８９を含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＰＳＩ−７８５１またはＰＳＩ−７９７７を含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＲＧ７１２８を含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＲ７２２７を含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにロクテロン、アルブフェロン、Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ、Ｐｅｇａｓｙｓ���またはＣｏｐｅｇｕｓを含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＤＥＢＩＯ−０２５を含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＧＳ−９１９０を含む。別の好ましい薬学的組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＲＧ７３４８を含む。
【０２８２】
さらに別の実施形態において、本出願は、以下を含む複合医薬品を提供する。
ａ）本発明の化合物を含む第１の薬学的組成物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル、ならびに
ｂ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメ
ラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフェロン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物、ならびにその組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つの追加治療薬を含む、第２の薬学的組成物。
【０２８３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物と追加の活性治療薬との組み合わせは、ＨＣＶおよびＨＩＶ感染等の他の状態に感染した患者を治療するために選択されてもよい。従って、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ＨＩＶの治療に有用な、１つ以上の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフェロン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ならびにＨＣＶを治療するための他の薬物と併用されてもよい。
【０２８４】
より詳細には、本発明の１つ以上の化合物は、１）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ホサンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ロピナビル＋リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、ＡＧ１８５９、ＤＧ３５、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、２）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン、エファビレンズ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、およびＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンズ、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ  ８４０７７３、ＵＫ−４５３，０６１、ＲＤＥＡ８０６、３）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、例えば、ジドブジン、エントリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アンドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エントリシタビン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル、ホサルブジンチドキシル、アプリシチビン（ＡＶＸ７５４）、アンドキソビル、ＫＰ−１４６１、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、ジドブジン＋ラミブジン、４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、例えば、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エントリシタビン、テノホビルジソプロキシルフマル酸＋エントリシタビン＋エファビレンズ、およびアデホビル、５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキニン酸、３，５−ジカフェオイルキニン酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、クエルセチン、クエルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、およびＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ−０１１、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＳＰＣ３、ＤＥＳ６、Ｌｏｃｕｓ  ｇｐ４１、ＣｏｖＸ、およびＲＥＰ９、７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０、８）侵入阻害剤、例えば、ＳＰ０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３、およびＢｌｏｃｋ
Ａｉｄｅ／ＣＲ、１０）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン、１０）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、ＩＮＣＢ９４７１、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、およびマラビロク、１１）インターフェロン、例えば、ペグｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ、ロクテロン、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧインフェルゲン、ペグＩＦＮ−β、経口インターフェロンα、フェロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インフェルゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳを伴うＩＦＮ−Ω、およびアルブフェロン、１２）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペグス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（タリバビリン）、１３）ＮＳ５ａ阻害剤、例えば、Ａ−８３１、Ａ−６８９、およびＢＭＳ−７９００５２、１４）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、およびＸＴＬ−２１２５、１５）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＩＴＭＮ−１９１、およびＢＩＬＮ−２０６５、１６）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、およびＵＴ−２３１Ｂ、１７）肝保護薬、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ  ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１、１８）メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、例えば、スタチン、ＨＭＧＣｏＡシンターゼ阻害剤（ヒメグルシン）、スクアレン合成阻害剤（例えば、ザラゴジン酸）、１９）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、２０）アンジオテンシン−変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、２１）他の抗線維化薬、例えば、アミロリド、ならびにエンドセリン拮抗薬、例えば、ボセンタンおよびアンブリセンタン、２２）ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体、２３）ＨＣＶを治療するための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１、２４）薬物動態エンハンサー、例えば、ＢＡＳ−１００、ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ、およびＳＰＩ��４５２、２５）ＲＮＡｓｅ  Ｈ阻害剤、例えば、ＯＤＮ−９３およびＯＤＮ−１１２、２４）他の抗ＨＩＶ剤、例えば、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ビベリマト）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ポリムン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ２４７、ＡＭＺ  ００２６、ＣＹＴ  ９９００７、Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イプリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０から成る群から選択される、１つ以上の化合物と合わされてもよい。
【０２８５】
本発明の任意の化合物を、１つ以上の他の活性治療薬と、患者に同時または連続投与するための単位用量形態で複合することも可能である。複合療法は、同時または連続レジメンとして投与されてもよい。連続的に投与される場合、複合薬は、２回以上の投与で投与されてもよい。
【０２８６】
本発明の化合物を１つ以上の他の活性治療薬と共投与することは、概して、本発明の化合物の同時または連続投与、および１つ以上の他の活性治療薬を指し、治療有効量の本発明の化合物および１つ以上の他の活性治療薬の両方が、患者の体内に存在するようにする。
【０２８７】
共投与は、単位用量の１つ以上の他の活性治療薬の投与前または後に、本発明の化合物の単位用量を投与すること、例えば、１つ以上の他の活性治療薬の投与の数秒、数分、または数時間以内に、本発明の化合物を投与することを含む。例えば、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、数秒または数分以内に、単位用量の１つ以上の他の活性治療薬を投与することができる。あるいは、単位用量の１つ以上の他の治療薬を最初に投与し、数秒または数分以内に、単位用量の本発明の化合物を投与することができる。いくつかの例において、単位用量の本発明の化合物を最初に投与し、数時間の期間（例えば、１〜１２時間）の後、単位用量の１つ以上の他の活性治療薬を投与することが望ましい場合がある。他の例において、単位用量の１つ以上他の活性治療薬を最初に投与し、数時間の期間（例えば、１〜１２時間）の後、単位用量の本発明の化合物を投与することが望ましい場合がある。
【０２８８】
複合療法は、「相乗効果」および「相乗性」を提供する場合があり、すなわち、活性成分が一緒に使用される場合に達成される作用は、化合物を個別に使用することに起因する作用の合計よりも優れている。相乗効果は、活性成分が（１）複合製剤において同時に共製剤および投与または送達される場合、（２）交代によって、または個別の製剤と平行して送達される場合、または（３）いくつかの他のレジメンによって得られてもよい。交代療法において送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、個別の錠剤、ピル、もしくはカプセルにおいて、または個別のシリンジ中の異なる注射によって、連続的に投与または送達される場合に得られ得る。一般に、交代療法中、有効用量の各活性成分は、連続的に、すなわち逐次投与されるが、複合療法では、有効用量の２つ以上の活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス作用は、複合薬の個別の化合物の予測される純粋に付加的な効果よりも優れた抗ウイルス作用を示す。
【０２８９】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／またはエステルと接触させることを含み、それによってＨＣＶポリメラーゼが阻害される。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
【０２９０】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬と接触させることを含み、それによって、ＨＣＶポリメラーゼが阻害される。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
【０２９１】
さらに別の実施形態において、本出願は、細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する方法を提供し、それは、ＨＣＶに感染した細胞を、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフェロン阻害剤、ＨＣＶ
ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物から
成る群から選択される少なくとも１つの追加活性治療薬と接触させることを含む。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
【０２９２】
さらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療するための方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを、患者に投与することを含む。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも、７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
【０２９３】
さらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療するための方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬を、患者に投与することを含み、それによってＨＣＶポリメラーゼが阻害される。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも、７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
【０２９４】
さらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶを治療するための方法を提供し、それは、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに、インターフェロン、リバビリンまたはその類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、メバロン酸デカルボキシラーゼ拮抗薬、レニン−アンジオテンシン系拮抗薬、他の抗線維化剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７作動薬、シクロフェロン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを治療するための他の薬物から成る群から選択される少なくとも１つの追加の活性治療薬を、患者に投与することを含む。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも、７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
【０２９５】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、患者のＨＣＶ感染を治療するための薬物を調製するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用を提供する。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも、７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
【０２９６】
なおもさらに別の実施形態において、本出願は、ＨＣＶ感染を治療するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用を提供する。本実施形態の好ましい態様において、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、少なくとも、７０％単一のジアステレオマー、８０％単一のジアステレオマー、９０％単一のジアステレオマー、または最も好ましくは、９５％単一のジアステレオマーである。
本発明の化合物の代謝物
本明細書に記載される化合物のインビボ代謝生成物もまた、そのような生成物が新規であり、先行技術において非自明である範囲で、本発明の範囲に含まれる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化等から
、主に酵素過程に起因して生じ得る。したがって、本発明は、本発明の化合物を、その代謝生成物を産出するのに十分な期間、哺乳動物と接触させることを含む過程によって生成される、新規および非自明の化合物を含む。そのような生成物は、通常、本発明の放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製すること、それを検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより大）で、非経口的にラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトに投与すること、代謝が起こるように十分な時間（通常、約３０秒〜３０時間）放置すること、およびその変換生成物を尿、血液、または他の生物学的試料から単離することによって識別される。これらの生成物は、標識されているため、容易に単離される（他は、代謝物中で生存するエピトープを結合できる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の方法、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同様の方法で行われる。変換生成物は、それらがインビボで見出されない限り、それら自体のＨＣＶポリメラーゼ阻害活性を有しない場合でさえも、本発明の化合物の治療投与に関する診断分析において有用である。
【０２９７】
模擬消化管分泌液中の化合物の安定性を決定するための処方および方法が知られている。化合物は、本明細書において、胃腸管内で安定している定義され、保護基の約５０モル％未満が、３７℃で１時間培養する時に、疑似腸液または胃液中で脱保護される。単に化合物が胃腸管に対して安定しているというだけでは、それらがインビボで加水分解できないということを意味するものではない。本発明のプロドラッグは、通常、消化系において安定するが、消化管腔、肝臓もしくは他の代謝臓器、または一般に細胞内で、実質的に親薬物に加水分解され得る。
実施例
ある省略形および頭文字が、実験の詳細を説明する際に使用される。これらの大部分は、当業者に理解されるが、表１は、これらの省略形および頭文字の多くの一覧を含む。
【０２９８】
【表１−１】
2018012706.tif 000079
【０２９９】
【表１−２】
2018012706.tif 000080
【０３００】
化合物の調製
化合物１ａ〜１ｆ
【０３０１】
【化７２】
2018012706.tif 000081
【０３０２】
メタノール（３００ｍＬ）中の１ａ（２２．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏ．Ｃ．，２００４，６２５７に記載の手順に従って調製）の溶液に、塩化アセチル（２２ｍＬ）を、滴下漏斗を使用して、３０分間にわたり、０℃で滴下添加し、次いで、室温で１６時間攪拌した。混合液を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）に再溶解し、氷冷の２Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、濃縮乾燥し、粗製メチルエーテル１ｂを油として得た。ＭＳ＝４３７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３０３】
【化７３】
2018012706.tif 000082
【０３０４】
メタノール（３００ｍＬ）中の１ｂ（前述のステップから得られた）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド溶液（２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間攪拌した。反応を、ジオキサン中の４．０Ｎ  ＨＣｌ溶液（２．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）でクエンチした。次いで、混合液を濃縮し、粗製１ｃを得た。ＭＳ＝２０１．０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０３０５】
【化７４】
2018012706.tif 000083
【０３０６】
トルエン（５００ｍＬ）中の、１ｃ（前のステップから得られた）、Ｔｒｉｔｒｏｎ  Ｘ−４０５（水中７０％、６．０ｇ）、および５０％ＫＯＨ（水中、８５ｇ）の混合液を、備え付けのディーンスタークトラップを取り付けて、加熱、還流させた。約２５ｍＬの水を１時間収集した後、塩化ベンジル（３３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間攪拌しながら還流を続けた。混合液を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分割した。有機層を水（３００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（約２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、油としてメチルエーテル１ｄを得た（２２．０ｇ、３ステップで８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３（ｍ、１５Ｈ）、４．５〜４．９（ｍ、７Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０３０７】
【化７５】
2018012706.tif 000084
【０３０８】
酢酸（１１０ｍＬ）中の１ｄ（２２．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、約３Ｍの硫酸（４．８ｇの濃縮硫酸を２４ｍＬの水と混合することにより調製）を添加し、７０℃で８時間攪拌した。混合液を、約２０ｍＬの体積まで濃縮し、酢酸エチルと氷冷の２Ｎ  ＮａＯＨとに分割した。酢酸エチル層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（約３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、油として１ｅを得た（１７．０ｇ、８０％）。ＭＳ＝４５７．２（Ｍ＋ＮＡ＋）。
【０３０９】
【化７６】
2018012706.tif 000085
【０３１０】
ＤＭＳＯ（１３５ｍＬ）中の１ｅ（４５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（９０ｍＬ、８１５ｍｍｏｌ）を、室温で、アルゴン下において滴下添加した。混合液を室温で１６時間攪拌し、次いで、攪拌しながら氷水（１Ｌ）に注いだ。氷が完全に溶けた後（約３０分）、酢酸エチル（約５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。この抽出過程を、３回反復した（３×５００ｍＬ）。有機抽出液を、合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（約２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、油として１ｆを得た（３９ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．３（ｍ、１５Ｈ）、４．４−４．８（ｍ、７Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝２，４、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）。
化合物２
【０３１１】
【化７７】
2018012706.tif 000086
【０３１２】
乾燥し、アルゴンでパージした丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（２３４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）（国際公開第２００７０５６１７０号に従って調製）、および無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）を添加した。次いで、ＴＭＳＣｌ（２７６μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２時間攪拌した。フラスコをドライアイス／アセトン浴（約−７８℃）に置き、ＢｕＬｉ（２．５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下添加した。１時間後、ＴＨＦ中の１ｆ（４３２．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、次いで、反応フラスコに滴下添加した。−７８℃で１時間の攪拌後、フラスコを０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）を使用して抽出し、ＭｇＳＯ４を使用して混合有機層を乾燥させた。溶媒和物を減圧下で除去し、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製した。２つのアノマーの混合物として、５６０ｍｇ（９０％）の２ａを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１５Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、８Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、３Ｈ
）、１．６２（ｓ、一方のアノマーからの２′−ＣＨ３）、１．１８（ｓ、他方のアノマーからの２′−ＣＨ３）。
２ａの代替手順
乾燥アルゴンパージした丸底フラスコに、７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（９．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を添加した。次いで、ＴＭＳＣｌ（１２．４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を２時間攪拌した。フラスコをドライアイス／アセトン浴（約−７８℃）に設置し、ＢｕＬｉ（９８ｍＬ、１５８．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下添加した。１時間後、この反応混合液を、ＴＨＦ中の１ｆ（１３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でカニューレを介して添加した。−７８℃で２時間の攪拌後、フラスコを０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を使用して有機物を抽出し、ＭｇＳＯ４を使用して混合有機層を乾燥させた。溶媒和物を減圧下で除去し、粗製物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製した。７．５ｇ（４４％）の所望の物質２ａを単離した。ＬＣ／ＭＳ＝５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物５
【０３１３】
【化７８】
2018012706.tif 000087
【０３１４】
０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物２ａ（１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃で０．５時間、次いで、室温でさらに０．５時間、攪拌した。反応を０℃においてＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ−ヘキサン（１：１〜２：１）で溶出して、所望の化合物５ａ（６２０ｍｇ、６１％）を異性体混合物として得た。ＭＳ＝５７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
【化７９】
2018012706.tif 000088
【０３１６】
−７８℃においてＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の化合物５ａ（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍ
ｏｌ）に、ＢＣｌ３（２ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を添加した。反応混合液を−７８℃で１時間攪拌した。反応を、ＴＥＡ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の滴下添加によって、−７８℃でクエンチした。混合液を、室温に温め、蒸発させ、ＭｅＯＨで数回同時蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬのＨ２Ｏ中１ｇ）で処理し、濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物化合物５（４８ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．７４（ｓ  １Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ＝３０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。他のαアノマーもまた得た（９ｍｇ、１１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．７０（ｓ  １Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ＝３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ヌクレオシド三リン酸を調製するための基本手順
ナシフラスコ（５〜１５ｍＬ）に、ヌクレオシド（約２０ｍｇ）を入れる。リン酸トリメチル（０．５〜１．０ｍＬ）を添加する。溶液を氷水浴で冷却する。ＰＯＣｌ３（４０〜４５ｍｇ）を添加し、反応が完了するまで０℃で攪拌する（１〜４時間、反応の進行を、イオン交換ＨＰＬＣによって監視し、分析試料は、約３μＬの反応混合液を取り、それを１．０ＭのＥｔ３ＮＨ２ＣＯ３（３０〜５０μＬ）で希釈することによって調製する）。アセトニトリルまたはＤＭＦ（１〜１．５ｍＬ）中のピロリン酸塩−Ｂｕ３Ｎ（２５０ｍｇ）およびＢｕ３Ｎ（９０〜１０５ｍｇ）の溶液を次に添加する。混合液を０℃で０．３〜２．５時間攪拌し、次いで反応を１．０ＭのＥｔ３ＮＨ２ＣＯ３（約５ｍＬ）でクエンチする。得られた混合液を室温に温めながら、さらに０．５〜１時間攪拌する。混合液を濃縮乾燥し、水（４ｍＬ）に再溶解して、イオン交換ＨＰＬＣによって精製する。所望の生成物を含有する留分を濃縮乾燥し、水（約５ｍＬ）に溶解して、濃縮乾燥し、再び水（約５ｍＬ）に溶解する。ＮａＨＣＯ３（３０〜５０ｍｇ）を添加し、濃縮乾燥する。残渣を水に溶解し、再度濃縮乾燥する。この過程を２〜５回反復する。次に残渣をＣ−１８
ＨＰＬＣ精製に供し、所望の生成物をナトリウム塩として得る。
化合物７
【０３１７】
【化８０】
2018012706.tif 000089
【０３１８】
化合物７を、開始物質として化合物５を使用して、基本方法によって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．０
（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−５．６、−１０．７、−２１．４。ＭＳ＝５４５．８（Ｍ＋Ｈ＋）、５４４．０（Ｍ−Ｈ−）。
化合物１７
【０３１９】
【化８１】
2018012706.tif 000090
【０３２０】
１７
約０．０５ｍｍｏｌの化合物５および約０．５ｍＬのリン酸トリメチルの混合液を、約１〜約４８時間、容器内に密封する。混合液を、約−１０〜約１０℃まで冷却し、約０．０７５ｍｍｏｌのオキシ塩化リンを添加する。約１〜２４時間後、反応を、約０．５ｍＬの１Ｍのテトラエチルアンモニウム重炭酸塩でクエンチし、所望の留分をアニオン交換クロマトグラフィーによって単離する。適切な留分を、次いで、逆相クロマトグラフィーによって脱塩し、化合物１７を得る。
モノホスホロアミダートプロドラッグ
本発明を含むモノホスホロアミダートプロドラッグの非限定例は、基本スキーム１に従って調製することができる。
スキーム１
【０３２１】
【化８２】
2018012706.tif 000091
【０３２２】
基本手順は、ホスホロアミダート１９ｃを得るための、約２〜１０当量の好適な塩基の存在下でのアミノ酸エステル塩１９ｂ、例えば、ＨＣｌ塩とジクロロリン酸アリール１９ａとの反応を含む。好適な塩基には、限定されないが、イミダゾール類、ルチジンおよびＤＭＡＰ等のピリジン、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ等の第３級アミン、ならびにＤＢＮおよびＤＢＵ等の置換アミジンが挙げられる。第３級アミンが、特に好ましい。好ましくは、各ステップの生成物は、再結晶化またはクロマトグラフィーを行わずに、次のステップで直接使用される。１９ａ、１９ｂ、および１９ｃの特定であるが非限定的な例は、国際公開第２００６／１２１８２０号において見出すことができ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ヌクレオシド塩基１９ｄは、好適な塩基の存在下において、ホスホルアミダート１９ｃと反応する。好適な塩基には、これらに限定されないが、イミダゾール類、ルチジンおよびＤＭＡＰ等のピリジン、トリエチルアミンおよびＤＡＢＣＯ等の第３級アミン、ならびにＤＢＮおよびＤＢＵ等の置換アミジンが挙げられる。生成物１９ｅは、再結晶化および／またはクロマトグラフィーによって単離されてもよい。
ホスホルアミジル塩化物の調製
【０３２３】
【化８３】
2018012706.tif 000092
【０３２４】
化合物Ａ（市販、４．９９ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（３．９８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明の溶液を、−７８℃で３０分間冷却した。トリエチルアミン（６
．６３ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を１５分間滴下添加した。次いで、混合液を室温に温めた。１６時間後、溶媒和物をアルゴン流で除去した。残渣を、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）中に再溶解し、不溶性物質を、アルゴン下でのろ過により除去した。ろ液を、次いで、アルゴン流によって凝縮し、粗製生成物Ｂを、さらなる精製なしに次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１−７．４（ｍ、５Ｈ）、５．１（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｄ、３Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８および８．４（２ｓ）。
化合物６の調製
【０３２５】
【化８４】
2018012706.tif 000093
【０３２６】
リン酸トリメチル（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物５（１．０３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルイミダゾール（１．５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物Ｂ（２．５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下添加した。得られた混合液を、１．５時間にわたり、室温に温めた。混合液を、酢酸エチルと水とに分割した。酢酸エチル層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル〜１０％エタノール／酢酸エチル）によって精製し、リンにおける１：１ジアステレオマー混合物として、１．１５ｇ（５９％）の化合物６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、５Ｈ）、６．８（２ｄ、１Ｈ）、６．７（２ｄ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、３．９−４．１（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、３Ｈ）、１．２（ｍ、６Ｈ）、０．８３（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ
ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７８（ｓ）。ＭＳ＝５７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２７】
化合物６の調製のために記載した基本手順を使用して、化合物２０〜２９を調製した。
【０３２８】
【化８５】
2018012706.tif 000094
【０３２９】
化合物２０
化合物２０：３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７６、３．８０。ＭＳ＝５４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
【化８６】
2018012706.tif 000095
【０３３１】
化合物２１
化合物２１：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６４、２．６８。ＭＳ＝５４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
【化８７】
2018012706.tif 000096
【０３３３】
化合物２２
化合物２２：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８１、３．９４。ＭＳ＝５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
【化８８】
2018012706.tif 000097
【０３３５】
化合物２３
化合物２３：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７２、２．７２。ＭＳ＝６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
【化８９】
2018012706.tif 000098
【０３３７】
化合物２４
化合物２４：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．９２。ＭＳ＝６０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
【化９０】
2018012706.tif 000099
【０３３９】
化合物２５
化合物２５：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．８２。ＭＳ＝６６５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
【化９１】
2018012706.tif 000100
【０３４１】
化合物２６
化合物２６：３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．０４。ＭＳ＝６１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
【化９２】
2018012706.tif 000101
【０３４３】
化合物２７
化合物２７：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７５、２．８３。ＭＳ＝５７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
【化９３】
2018012706.tif 000102
【０３４５】
化合物２８
化合物２８：３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ３．８３。ＭＳ＝５７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
【化９４】
2018012706.tif 000103
【０３４７】
化合物２９
化合物２９：３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７１、２．７５。ＭＳ＝６３３．３  （Ｍ−Ｈ＋）．
化合物８の調製
【０３４８】
【化９５】
2018012706.tif 000104
【０３４９】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の化合物６（１７５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４１μＬ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応は完了した（ＬＣＭＳにより確認）。混合液を、次いで、濃縮乾燥した。残渣に、ＤＣＣ（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、４当量）、アセトニトリル（５ｍＬ）、およびイソ酪酸（５５ｍｇ、５８μＬ、２当量）を添加した。混合液を室温で４８時間攪拌した。水（０．２ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を０℃で添加し、室温で６４時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）を０℃で添加した。混合液を室温で０．５時間攪拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、リンにおける１：１ジアステレオマー混合物として、１４４ｍｇ（７３％）の化合物８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７１（２ｄ、１Ｈ）、５．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．９４（ｄ、１Ｈ）、５．０７（２ｄ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４（ｍ、２Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４（２ｄ、３Ｈ）、１．２−１．３（１２Ｈ）、０．９８および０．９９（２ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５６および２．６５（２ｓ）。ＭＳ＝６４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
化合物８の２つのジアステレオ異性体のキラルカラム分離
【０３５０】
【化９６】
2018012706.tif 000105
【０３５１】
化合物８を、ヘプタンおよびイソプロパノール（７０％：３０％、４．５ｍＬの混合溶媒中２３０ｍｇ）に溶解し、以下の条件下でキラルカラム分離に供し、化合物８Ａおよび８Ｂを得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、２×２５ｃｍ
溶媒システム：７０％ヘプタンおよび３０％イソプロパノール
流速：６ｍＬ／分
１回当たりの実行体積：２．５ｍＬ
化合物８Ａ：保持時間２０分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｑ、１Ｈ）、４．３５−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、１．２−１．３（１２Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７２（ｓ）。化合物８Ａを、続いて、Ｘ線品質の結晶のために、ＭＴＢＥから再結晶化させた。
化合物８Ｂ：保持時間５０分。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．３（ｍ、５Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｑ、１Ｈ）、４．３８−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、３Ｈ）、１．２−１．３（１２Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６１（ｓ）。
化合物４０
【０３５２】
【化９７】
2018012706.tif 000106
【０３５３】
ＴＨＦ中の、約１部の３９および約４部のトリメチルシリルクロリドの溶液を、約２０〜約６０℃で、約３０分〜約６時間、攪拌する。溶液を約−７０〜約−１００℃に冷却し、ヘキサン中の約５部のブチルリチウムを添加する。約３０分〜約３時間後、約３時間にわたり反応液を約０℃に温める。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、混合液をエーテルで抽出する。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒和物を蒸発させて、４０ａを得、それをクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０３５４】
【化９８】
2018012706.tif 000107
【０３５５】
ジクロロメタン中の１部の４０ａの溶液を約−１００〜約−７０℃に冷却する。ジクロロメタン（約１０〜２０部）中のＢＣｌ３の１．０Ｍ溶液を添加し、反応液を約３０分〜約３時間攪拌する。次いで、ピリジンおよびメタノール（約１：２）の混合液を添加し、
反応をクエンチする。結果として得られた混合液を、ゆっくりと室温まで温め、濃縮する。残渣を約２７％の水酸化アンモニウムに懸濁し、濃縮する。この過程を２回反復する。残渣を、メタノールに再溶解し、濃縮する。この過程を１回繰り返す。残渣を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、４０を得る。
化合物４１
【０３５６】
【化９９】
2018012706.tif 000108
【０３５７】
化合物４１は、化合物２ａから化合物５を調製したのと同一の方法で、化合物４０ａから調製することができる。
化合物４２
【０３５８】
【化１００】
2018012706.tif 000109
【０３５９】
無水ＤＭＦ中の約１部の化合物４２ａ（Ｐａｔｉｌ，ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９４，３１（４），７８１−６）の溶液を、約−２０℃まで冷却し、約０．５部の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを少しずつ添加する。約１〜約２４時間後、飽和の水性亜硫酸水素ナトリウム溶液を添加し、ろ過によって固形物を収集する。固形物を、酢酸エチルと希釈炭酸ナトリウム水溶液とに分割する。有機相を、希釈炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ、濃縮して、化合物４２ｂを得る。
【０３６０】
【化１０１】
2018012706.tif 000110
【０３６１】
ＴＨＦ中の、約１部の４２ｂおよび約４部のトリメチルシリルクロリドの溶液を、約２０〜約６０℃で、約３０分〜約６時間、攪拌する。溶液を約−７０〜約−１００℃に冷却し、ヘキサン中の約５部のブチルリチウムを添加する。約３０分〜約３時間後、約３時間にわたり反応液を約０℃に温める。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、混合液をエーテルで抽出する。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒和物を蒸発させて、４２ｃを得、それをクロマトグラフィーによってさらに精製してもよい。
【０３６２】
【化１０２】
2018012706.tif 000111
【０３６３】
化合物４２は、化合物２ａから化合物５を調製したのと同一の方法で、化合物４２ａから調製することができる。
化合物４３の調製
【０３６４】
【化１０３】
2018012706.tif 000112
【０３６５】
化合物４３は、化合物８と同一の方法で、化合物６ではなく化合物４１で開始して、調製することができる。
化合物４４の調製
【０３６６】
【化１０４】
2018012706.tif 000113
【０３６７】
化合物４４は、化合物８と同一の方法で、化合物６ではなく化合物４２で開始して、調製することができる。
化合物６からの化合物８の調製と同一の手順を使用して、化合物５０〜５９を、それぞれ、化合物２０〜２９から調製することができる。
【０３６８】
【化１０５】
2018012706.tif 000114
【０３６９】
化合物５０
【０３７０】
【化１０６】
2018012706.tif 000115
【０３７１】
化合物５１
【０３７２】
【化１０７】
2018012706.tif 000116
【０３７３】
化合物５２
【０３７４】
【化１０８】
2018012706.tif 000117
【０３７５】
化合物５３
【０３７６】
【化１０９】
2018012706.tif 000118
【０３７７】
化合物５４
【０３７８】
【化１１０】
2018012706.tif 000119
【０３７９】
化合物５５
【０３８０】
【化１１１】
2018012706.tif 000120
【０３８１】
化合物５６
【０３８２】
【化１１２】
2018012706.tif 000121
【０３８３】
化合物５７
【０３８４】
【化１１３】
2018012706.tif 000122
【０３８５】
化合物５８
【０３８６】
【化１１４】
2018012706.tif 000123
【０３８７】
化合物５９
ビスアミダートプロドラッグの調製のための基本手順
【０３８８】
【化１１５】
2018012706.tif 000124
【０３８９】
トリメトキシリン酸（１ｍＬ）中の化合物５（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合液を１時間攪拌する。混合液を、次いで、０℃でＴＨＦ（約５ｍＬ）中の新たに中和したアラニンエステル（５〜１０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間で室温に温める。反応を水でクエンチする。混合液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出液を濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣのいずれかによって精製し、ビスアミダート６０を得る。
【０３９０】
ビスアミダートプロドラッグ６０の合成の基本手順を使用して、化合物６１〜６３を調製した。
【０３９１】
【化１１６】
2018012706.tif 000125
【０３９２】
化合物６１
化合物６１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｑ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、２Ｈ）、３．９５（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｄ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、１２Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １２．５９。ＭＳ＝６１０．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３９３】
【化１１７】
2018012706.tif 000126
【０３９４】
化合物６２
化合物６２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、６Ｈ）、１．２５（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  １３．９３。ＭＳ＝５８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）、５８１．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３９５】
【化１１８】
2018012706.tif 000127
【０３９６】
化合物６３
化合物６３：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５７（ｑ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄ、２Ｈ）、３．９−４．２（ｍ、７Ｈ）、３．５９（ｑ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．５（ｍ、
１４Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、１２Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １２．６２。ＭＳ＝６９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）、６９４．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０３９７】
【化１１９】
2018012706.tif 000128
【０３９８】
化合物６４を、化合物６から化合物８の調製のために記載された手順に従って、化合物６１から作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ＋２Ｈ）、４．６６（ｑ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、６Ｈ）、１．２−１．３（ｔ、１８Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １２．４１。ＭＳ＝６８２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
【化１２０】
2018012706.tif 000129
【０４００】
化合物６５を、酢酸の代わりにイソ酪酸を用いたことを除き、化合物６から化合物８の調製のために記載した手順に従って、化合物６１から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、５．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ＋２Ｈ）、４．６４（ｑ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３９（２ｄ、６Ｈ）、１．２−１．３（ｔ、１２Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２．１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １２．５。ＭＳ＝６５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
化合物６から化合物８を調製したのと同一の手順を使用して、化合物６６および６７を、それぞれ化合物６２および６３から調製することができる。
【０４０２】
【化１２１】
2018012706.tif 000130
【０４０３】
化合物６６
【０４０４】
【化１２２】
2018012706.tif 000131
【０４０５】
化合物６７
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法に関し、そのような阻害を必要とすると疑われる試料または対照を本発明の組成物で処置するステップを含む。
【０４０６】
本発明の文脈内で、ウイルスを含有すると疑われる試料は、有機体、組織または細胞培養物、生物学的材料試料等の生物学的試料（血液、血漿、尿、骨髄液、涙液、痰、唾液、組織試料等）、研究室試料、食物、水、または空気試料、細胞の抽出物等の生物学的生成物試料、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞等の天然または人工物質を含む。通常、試料は、ウイルス感染、多くの場合、腫瘍ウイルス等の病原体を誘発する有機体を含有すると疑われる。試料は、水および有機溶媒／水混合液を含む、あらゆる媒体中に含有され得る。試料は、ヒト等の有機体、および細胞培養物等の人工物質を含む。
【０４０７】
必要に応じて、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、そのような活性を検出する直接的および間接的方法を含む、あらゆる方法で観察することができる。そのような活性を決定する定量的、定質的、および半定量的方法が、すべて企図される。通常、上述のスクリーニング方法のうちの１つが適用されるが、有機体の生理学的特性の観察等のあらゆる他の方法も適用可能である。
【０４０８】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、既知の標準スクリーニングプロトコルを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロトコルを使用して測定することができる。
ＨＣＶ  ＩＣ５０の決定
アッセイプロトコル：２８μＬのポリメラーゼ混合液（最終濃度：５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＫＣＬ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、４ｎｇ／μＬのＲＮＡテンプレート、および７５ｎＭのＨＣＶ  Δ２１
ＮＳ５ｂポリメラーゼ）に続いて、４μＬの化合物希釈液をアッセイプレートに添加することによって、ＮＳ５ｂポリメラーゼアッセイ（４０μＬ）を構築した。ポリメラーゼおよび化合物を３５℃で１０分間、事前インキュベートした後、８μＬのヌクレオチド基質混合物を添加した（ＫＭで３３Ｐ−α標識された競合ヌクレオチド、および０．５ｍＭの残り３つのヌクレオチド）。アッセイプレートを被覆し、３５℃で９０分間インキュベートした。次いで、反応液を、９６−ウェル  ＤＥＡＥ−８１フィルタープレートを通して、真空でろ過した。次に、フィルタープレートを真空下で、複数体積の０．１２５ＭのＮａＨＰＯ４、水、およびエタノールで洗浄し、組み込まれていない標識を除去した。次に、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ上でカウントし、背景対照上の生成物合成のレベルを評価した。ＩＣ５０値は、プリズム適合プログラムを使用して決定する。
【０４０９】
好ましくは、本明細書に記載の化合物は、１０００μＭ未満、より好ましくは１００μＭ未満、および最も好ましくは１０μＭ未満のＩＣ５０で、ＮＳ５ｂポリメラーゼを阻害した。例えば、化合物７は、１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
ＨＣＶ  ＥＣ５０の決定
レプリコン細胞を、９６ウェルプレートに、１００μＬの培養培地中、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを除いて、ウェル当たり８ｘ１０３細胞の密度で播種した。化合物を１００％  ＤＭＳＯ中で連続的に希釈した後、細胞に１：２００希釈で添加し、最終濃度０．５％  ＤＭＳＯおよび総量２００μＬを達成した。プレートを３７℃で３日間インキュベートし、その後培養培地を除去し、Ｐｒｏｍｅｇａのルシフェラーゼアッセイシステムによって提供される溶解緩衝液に溶解した。製造者の指示に従って、１００μＬのルシフェラーゼ基質を溶解細胞に添加し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ照度計においてルシフェラーゼ活性を測定した。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、１００μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、および最も好ましくは１μＭ未満のＥＣ５０を有する。
【０４１０】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の活性の代表的な例を、以下の表に示す。
【０４１１】
【表２】
2018012706.tif 000132
【０４１２】
観察される特定の活性は、試験される具体的なレプリコン、選択される活性化合物、または薬学的担体の存在、ならびに採用される製剤の種類および投与形態に応じて、およびそれらによって変化する可能性があり、そのような予測される変動または結果の差は、本発明の実施に従って考慮される。
【０４１３】
本発明の化合物の細胞毒性は、以下の標準プロトコルを使用して決定することができる。
細胞毒性細胞培養アッセイ（ＣＣ５０の決定）：
アッセイは、代謝性基剤を使用する、試験化合物の細胞毒性作用の評価に基づく。
ＣＣ５０を決定するためのアッセイプロトコル：
１．ＭＴ−２細胞を、５％ウシ胎仔血清および抗生物質を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地に維持する。
２．細胞を９６ウェルプレートに分配し（ウェル当たり１００μＬ中２０，０００細胞）、様々な濃度の試験化合物を３重で添加する（１００μＬ／ウェル）。未処理の対照を含める。
３．細胞を、５日間３７℃でインキュベートする。
４．ＸＴＴ溶液（アッセイプレート当たり６ｍＬ）を暗所で、リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４中、２ｍｇ／ｍＬの濃度で調製する。溶液を、水浴中で５分間５５℃で加熱する。６ｍＬのＸＴＴ溶液当たり５０μＬのＮ−メチルフェナゾニウムメタサルフェート（５μ
ｇ／ｍＬ）を添加する。
５．１００μＬの培地をアッセイプレート上の各ウェルから除去し、ウェル当たり１００μＬのＸＴＴ基質溶液を添加する。ＣＯ２インキュベーター内で４５〜６０分間、３７℃でインキュベートする。
６．ウェル当たり２０μＬの２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を添加し、ＸＴＴの代謝変換を止める。
７．４５０ｎｍにおける吸収を読み取り、６５０ｎｍにおける背景を減じる。
８．未処理の対照に対する吸収パーセンテージをプロットし、ＣＣ５０値を細胞成長の５０％阻害を生じる薬物濃度として推定する。吸収は、細胞成長に直接比例するとみなす。雄のゴールデンシリアンハムスターの肝臓および血漿中のヌクレオシド一、二、および三リン酸濃度の決定
実験計画
生物内活性を、以下に示す実験計画を使用して行った。
実験計画
【０４１４】
【表３】
2018012706.tif 000133
【０４１５】
製剤
化合物を、静脈投与用に５０／５０（ＰＥＧ４００／水、ＨＣｌによりｐＨ４）に製剤化した。経口投与には以下の溶液製剤を使用した。
【０４１６】
【表４】
2018012706.tif 000134
【０４１７】
試料の収集
【０４１８】
【表５】
2018012706.tif 000135
【０４１９】
動物を、投与前に一晩絶食させた。血液試料は、投与後、常に頸部スティックを介して、ヘパリンを含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に収集した。血液試料を４℃で遠心分離し、血漿を分離した。血漿試料を凍結し、ドライアイスに載せて発送した。受領後、試料を−８０℃の冷凍庫で保管した。
【０４２０】
各最終収集において、動物をイソフルランで麻酔し、肝臓を摘出した。収集した肝臓を、除去の直後にアルミホイルで包み、液体窒素で瞬間冷凍した。肝臓をドライアイスに載せて発送し、処理するまで−８０℃で保管した。
試料の処理
血漿を、内部標準液（３００ｎＭの５−ヨードツベルシジン）の存在下において、最終濃度７０％までアセトニトリルを添加することによるタンパク質沈殿によって調製した。試料をおおよそ２０分間で完全に乾燥させ、水中０．２％ギ酸で再構成した。
【０４２１】
肝臓を、剃刀の刃で小さい断片に切り分け、ドライアイス上に保たれた事前計量済みの１５ｍＬの円錐管に収集することによって、調製した。４分量の氷冷抽出緩衝液（０．５μＭのＣｌ−ＡＴＰ含有の、７０％ＭｅＯＨ中の０．１％ＫＯＨおよび６７ｍＭのＥＤＴＡ）を添加し、使い捨ての硬組織均質化プローブを有するＯｍｎｉ−Ｔｉｐ  ＴＨ（商標）（Ｏｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して、試料を迅速に均質化した。ホモジネートのアリコートを、次いで遠心分離し（２０，０００×ｇ、４℃で１０分間）、上澄みのアリコートを透明管に移し、加熱遠心蒸発器内で蒸発乾燥させ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用に等体積のｐＨ７、１ｍＭのリン酸アンモニウムで再構成した。アデノシン、ＡＭＰ、ＡＤＰ、およびＡＴＰ分析のために、上澄みを、リン酸アンモニウム緩衝液中で、さらに１，０００倍希釈した。
血漿の分析
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ、１５０×２×４μ
移動相：水中０．２％ギ酸を含有する移動相Ａ、および９５％アセトニトリル中０．２％ギ酸を含有する移動相Ｂ
ＨＰＬＣポンプおよびオートサンプラー：溶出および分離にＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ三元ポンプシステム、ならびにＬＥＡＰ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＴＣ
Ｐａｌオートサンプラーを使用した。
ＨＰＬＣ溶出プログラム：
【０４２２】
【表６】
2018012706.tif 000136
【０４２３】
質量分析
質量分析計：ＡＰＩ  ４０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）
操作モード：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
質量分析パラメータ
【０４２４】
【表７】
2018012706.tif 000137
【０４２５】
ＭＲＭチャネル
【０４２６】
【表８】
2018012706.tif 000138
【０４２７】
アッセイ性能
較正曲線パラメータ
【０４２８】
【表９】
2018012706.tif 000139
【０４２９】
肝臓の分析
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ＨＳＴ  ２．５μｍの２．０×５０ｍｍカラム（品番００Ｂ−４４４６−Ｂ０）
移動相：水中１０ｍＭのジメチルヘキシルアミン（ＤＭＨ）と共に３ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ５）を含有する移動相Ａ、および５０％アセトニトリル中１０ｍＭのＤＭＨをと共に３ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ５）を含有する移動相Ｂ
ＨＰＬＣポンプおよびオートサンプラー：溶出および分離にＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤ三元ポンプシステム、ならびにＬＥＡＰ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＴＣ
Ｐａｌオートサンプラーを使用した。
ＨＰＬＣ溶出プログラム：
【０４３０】
【表１０】
2018012706.tif 000140
【０４３１】
質量分析
質量分析計：ＡＰＩ  ４０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）
操作モード：多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
質量分析パラメータ
【０４３２】
【表１１】
2018012706.tif 000141
【０４３３】
【表１２】
2018012706.tif 000142
【０４３４】
表１２のデータを使用して、５ｍｇ当量／ｋｇの化合物６、化合物８、化合物８Ｂ、および化合物８Ａをそれぞれ経口投与した後の、ハムスター肝臓の曝露に対する化合物７の濃度の曲線下面積を、表１３に示す。
【０４３５】
【表１３】
2018012706.tif 000143
【０４３６】
これらのデータは、化合物６等の、１′−シアノ−ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンヌクレオシドの５′−プロドラッグの３′−ヒドロキシル基のアシル化が、それぞれのプロドラッグの経口投与後に、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンヌクレオシド（化合物７）の三リン酸塩に対して、約６〜２６倍大きな予想外の肝臓の曝露をもたらしたことを示す。これらの３′−Ｏ−アシルプロドラッグの経口投与は、ＨＣＶに感染した哺乳動物／ヒトのＨＣＶ感染肝臓細胞内で、非３′−Ｏ−アシル化のプロドラッグの経口投与よりも、より高濃度のヌクレオシドの三リン酸塩を生成する利点を有する。これらのより高濃度の三リン酸塩は、ＨＣＶ  ＲｄＲｐポリメラーゼを選択的に阻害することによって、より効果的にＨＣＶ感染を治療する。
【０４３７】
本明細書において上で引用される、すべての刊行物、特許、および特許文献は、参照することにより個別に組み込まれるかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０４３８】
本発明を、種々の特定かつ好適な実施形態を参照して説明した。しかしながら、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲内に留まりながら、多くの変更および修正を行うことができることを理解するであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月4日(2017.9.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものからなる群より選択される化合物：
【化１】
2018012706.tif 000157
【化２】
2018012706.tif 000158
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。