(57)【要約】【課題】  イブプロフェン及び酸化マグネシウムを配合した造粒粒子を含む固形製剤において、製剤の崩壊性及び服用性に優れた固形製剤を提供すること。【解決手段】  イブプロフェンと酸化マグネシウムを配合した造粒粒子を含む固形製剤に、医薬有効成分、生薬、又は漢方エキスを配合した造粒粒子を配合すると、製剤が大型化することなく崩壊性を改善できることを見出した。  すなわち、イブプロフェンと、酸化マグネシウムを含む造粒粒子（ａ）と、医薬有効成分、生薬、及び漢方エキスからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む造粒粒子（ｂ）を含有することを特徴とする内服固形製剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブプロフェンと酸化マグネシウムを含む造粒粒子（ａ）と、医薬有効成分、生薬、及び漢方エキスからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む造粒粒子（ｂ）を含有することを特徴とする内服固形製剤。
【請求項２】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる医薬有効成分が、解熱鎮痛成分、鎮咳・去痰成分、気管支拡張成分、抗炎症成分、催眠鎮静成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、カフェイン類、ビタミン類、及び制酸剤からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の内服固形製剤、
【請求項３】
解熱鎮痛成分がエテンザミド又はアセトアミノフェンである、請求項２に記載の内服固形製剤。
【請求項４】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる鎮咳・去痰成分がジヒドロコデインリン酸塩、アンブロキソール塩酸塩、及びグアイフェネシンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項２に記載の内服固形製剤。
【請求項５】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる気管支拡張成分がｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である、請求項２に記載の内服固形製剤。
【請求項６】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる抗炎症成分がトラネキサム酸及びその塩、並びにグリチルリチン酸及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項２に記載の内服固形製剤。
【請求項７】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる催眠鎮静成分がブロモバレリル尿素又はアリルイソプロピルアセチル尿素である、請求項２に記載の内服固形製剤。
【請求項８】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる抗ヒスタミン成分がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、請求項２に記載の内服固形製剤。
【請求項９】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる抗アレルギー成分がフェキソフェナジン塩酸塩又はロラタジンである、請求項２に記載の内服固形製剤。
【請求項１０】
前記造粒粒子（ｂ）に含まれる生薬が、キキョウエキス、又はオウヒエキスである、請求項１に記載の内服固形製剤。
【請求項１１】
顆粒剤、錠剤、又はカプセル剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の内服固形製剤。
【請求項１２】
前記造粒粒子（ａ）と前記造粒粒子（ｂ）を同一層に含む錠剤である、請求項１〜１１のいずれかに記載の内服固形製剤。
【請求項１３】
１錠重量が、２００ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項１１又は１２のいずれかに記載の内服固形製剤。
【請求項１４】
前記造粒粒子（ａ）に含まれるイブプロフェン及び酸化マグネシウム、並びに前記造粒粒子（ｂ）に含まれる医薬有効成分、生薬末、生薬エキス、及び漢方エキスの合計量が、内服固形製剤全体に対して２５質量％〜８０質量％である、請求項１〜１３のいずれかに記載の内服固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤の分野に関し、詳しくは、有効成分としてイブプロフェン及び酸化マグネシウムを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
イブプロフェンは英国Boots社において開発されたフェニルプロピオン酸系の非ステロイド系消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）であり、８０ヵ国以上で承認されている。イブプロフェンは全ての非選択性ＮＳＡＩＤｓの中で最も胃腸障害が少ないことが知られており、医療用医薬品だけでなく一般用医薬品の解熱鎮痛薬の有効成分として広く利用されている。
酸化マグネシウムは、古くから安全性と有効性が確立され制酸・緩下剤として汎用されている。各種制酸剤の中でも特に制酸効果が高く、少量の添加で高い胃酸中和効果が期待でき，複数の有効成分を配合することが多い一般用医薬品においては製剤の大型化を回避し服用性を確保するために適した制酸剤といえる。
【０００３】
一方でイブプロフェンは低融点（融点７５〜７７℃）の薬物であり、さらに種々の薬物や賦形剤と配合すると高温条件下において融点降下を生じることが知られている。特に解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、制酸剤と配合すると溶融や湿潤化といった外観変化を認めるものが多い（非特許文献１参照）。また酸化マグネシウムは粒子の硬度が高く、打錠機を磨耗し、錠剤の黒ずみや打錠斑の発生原因となることが知られている（特許文献１）。
これらの課題に対し、本発明者らはこれまでに、イブプロフェンと酸化マグネシウムを同一顆粒に配した造粒粒子とすることで、イブプロフェンの相互作用による湿潤や酸化マグネシウム由来の黒ずみに因る色斑が抑制された良好な外観を有する錠剤を調製可能であることを見出した（特許文献２）。
【０００４】
一方で、イブプロフェンと酸化マグネシウムを含む造粒顆粒を打錠すると、顆粒に粘着性が発現し錠剤の崩壊性が著しく悪化するという新たな課題が明らかとなった。解熱鎮痛薬やかぜ薬など、イブプロフェンを含む製剤では素早い効き目が強く求められており、崩壊性の悪化はニーズと相反し商品性を毀損する要因となる。
【０００５】
今までに、イブプロフェンと酸化マグネシウムを配合した製剤に関して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の膨潤剤と水で練り合わせ、押出造粒する手法が報告されているが、崩壊性に関する知見は述べられていない（特許文献３）。また本手法では一般的な錠剤の製法に比べ多量の膨潤剤を必要とするため、錠剤の大型化に伴う服用性の低下やコストアップに繋がり易いという課題がある。
【０００６】
錠剤の崩壊性を改善する手法としては適切な崩壊剤を用いるほか、口腔内崩壊錠の設計で多用されるように糖アルコール等からなる溶解性に優れた賦形剤粒子を添加する手法が知られている（特許文献４）。しかし本手法は崩壊性改善のために多量の賦形剤粒子を添加しなくてはならず、複数の有効成分を配合したり用量の多い有効成分を含む一般用医薬品に適用すると錠剤の大型化につながり服用性の確保が課題となる。
【０００７】
また、粘着性を生じやすい漢方エキスを含む錠剤の崩壊性改善手法として、造粒した崩壊剤を添加する手法が提案されている（特許文献５）。本手法では各種崩壊剤を水で練合造粒し所定の粒度とした顆粒を添加することで崩壊性の改善を試みているが、一般的に崩壊剤は水造粒に伴い膨潤能力が低下することが知られており効率的でない。また比較的高価な賦形剤をさらに造粒するためコスト面でも不利となる。
【０００８】
このように、イブプロフェン及び酸化マグネシウムを含有する固形製剤における崩壊性の確保については未だ改善の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００３−１４６８８９号
【特許文献２】特願２０１６−１８３５６３号
【特許文献３】特開２００５−１５５０１４号
【特許文献４】特開２００５−１３２７８８号
【特許文献５】特開平１−２５８６２５号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】第十七改正日本薬局方解説書 医薬品各条、広川書店、C-625〜C-629
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、イブプロフェン及び酸化マグネシウムを配合した造粒粒子を含む固形製剤において、製剤の崩壊性及び服用性に優れた固形製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
そこで、本発明者らは、このような事情を鑑み鋭意検討した結果、イブプロフェンと酸化マグネシウムを配合した造粒粒子を含む固形製剤に、医薬有効成分、生薬、又は漢方エキスを配合した造粒粒子を配合すると、驚くべきことに製剤が大型化することなく崩壊性を改善できることを見出した。かかる知見により得られた本発明の様態は次のとおりである。
【００１３】
（１）イブプロフェンと、酸化マグネシウムを含む造粒粒子（ａ）と、医薬有効成分、生薬、及び漢方エキスからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む造粒粒子（ｂ）を含有することを特徴とする内服固形製剤、
（２）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる医薬有効成分が、解熱鎮痛成分、鎮咳・去痰成分、気管支拡張成分、抗炎症成分、催眠鎮静成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、カフェイン類、ビタミン類、及び制酸剤からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（１）に記載の内服固形製剤、
（３）解熱鎮痛成分がエテンザミド又はアセトアミノフェンである、（２）に記載の内服固形製剤。
（４）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる鎮咳・去痰成分がジヒドロコデインリン酸塩、アンブロキソール塩酸塩、及びグアイフェネシンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、（２）に記載の内服固形製剤、
（５）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる気管支拡張成分がｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩である、（２）に記載の内服固形製剤、
（６）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる抗炎症成分がトラネキサム酸及びその塩、並びにグリチルリチン酸及びその塩からなる群から選ばれる少なくとも１種である、（２）に記載の内服固形製剤、
（７）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる催眠鎮静成分がブロモバレリル尿素又はアリルイソプロピルアセチル尿素である、（２）に記載の内服固形製剤、
（８）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる抗ヒスタミン成分がクロルフェニラミンマレイン酸塩である、（２）に記載の内服固形製剤、
（９）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる抗アレルギー成分がフェキソフェナジン塩酸塩又はロラタジンである、（２）に記載の内服固形製剤、
（１０）前記造粒粒子（ｂ）に含まれる生薬が、キキョウエキス、又はオウヒエキスである、（２）に記載の内服固形製剤、
（１１）顆粒剤、錠剤、又はカプセル剤である、（１）〜（１０）のいずれかに記載の内服固形製剤、
（１２）前記造粒粒子（ａ）と前記造粒粒子（ｂ）を同一層に含む錠剤である、（１）〜（１１）のいずれかに記載の内服固形製剤、
（１３）１錠重量が、２００ｍｇ〜５００ｍｇである、（１１）又は（１２）に記載の内服固形製剤、
（１４）前記造粒粒子（ａ）に含まれるイブプロフェン及び酸化マグネシウム、並びに前記造粒粒子（ｂ）に含まれる医薬有効成分、生薬末、生薬エキス、及び漢方エキスの合計量が、内服固形製剤全体に対して２５質量％〜８０質量％である、（１）〜（１３）のいずれかに記載の内服固形製剤、
である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、イブプロフェンと酸化マグネシウムを配合した固形製剤において、簡便な手法により製剤の大型化を避けつつ崩壊性に優れた製剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の固形製剤は、イブプロフェンと酸化マグネシウムを含む造粒粒子（ａ）と、解熱鎮痛成分、鎮咳・去痰成分、気管支拡張成分、抗炎症成分、催眠鎮静成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、カフェイン類、ビタミン類、制酸剤、生薬、及び漢方エキスからなる群から選ばれる少なくとも１種の成分を含む造粒粒子（ｂ）を含有する。これら２種の造粒粒子が配合されていることにより、イブプロフェンと酸化マグネシウムを配合した造粒粒子の粘着性発現に伴う製剤の崩壊性の悪化を抑制できる。
【００１６】
本発明の造粒粒子（ａ）に用いられるイブプロフェンは、日本薬局方に準拠したイブプロフェンであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明の固形製剤中に含まれるイブプロフェンの割合は、固形製剤全体に対してイブプロフェンとして１０〜８０質量％、好ましくは１５〜６０質量％である。本発明のイブプロフェンは、効果の点から造粒粒子として配合するのが好ましい。
【００１７】
本発明の造粒粒子（ａ）に用いられる酸化マグネシウムは、日本薬局方に準拠した酸化マグネシウムであり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明の固形製剤中に含まれる酸化マグネシウムの割合は、固形製剤全体に対して酸化マグネシウムとして１〜５０質量％、好ましくは５〜３０質量％である。
【００１８】
前記造粒粒子（ａ）には、造粒粒子を製造する際に通常使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを配合することができる。また前記造粒粒子（ａ）は、公知の製造方法にて製造することができる。造粒方法としては、例えば湿式造粒法、乾式造粒法もしくは溶融造粒法などが挙げられるが、特に湿式造粒法が好ましい。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。
【００１９】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる医薬有効成分としては、解熱鎮痛成分、鎮咳・去痰成分、気管支拡張成分、抗炎症成分、催眠鎮静成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、カフェイン類、ビタミン類、又は制酸剤が挙げられる。
【００２０】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる解熱鎮痛成分としては、アセトアミノフェン、アスピリンまたはその塩、エテンザミド、イブプロフェン、ロキソプロフェンまたはその塩、イソプロピルアンチピリン等が挙げられる。
【００２１】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる鎮咳・去痰成分としては、チペピジンまたはその塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、デキストロメトルファンまたはその塩、ジメモルファンリン酸塩、ノスカピンまたはその塩、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、ｌ−メントール、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、ｌ−カルボシステイン、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。
【００２２】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる気管支拡張成分としては、メチルエフェドリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、テオフィリン等が挙げられる。
【００２３】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる抗炎症成分としては、グリチルリチン酸またはその塩、トラネキサム酸等が挙げられる。
【００２４】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる催眠鎮静成分としては、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロモバレリル尿素等が挙げられる。
【００２５】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる抗ヒスタミン成分としては、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、クレマスチンまたはその塩、メキタジン等が挙げられる。
【００２６】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる抗アレルギー成分としては、ケトチフェンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、レボセチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、ロラタジン、オロパタジン塩酸塩、ペミロラストカリウム、プランルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカスト等が挙げられる。
【００２７】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられるカフェイン類としては、無水カフェイン、カフェイン水和物、安息香酸ナトリウムカフェイン等が挙げられる。
【００２８】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられるビタミン類としては、ビタミンＢ１及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体ならびにそれらの塩類等が挙げられる。
【００２９】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる制酸剤としては、グリシン、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
【００３０】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる生薬は、生薬末、生薬エキス、生薬エキス末のいずれでもよい。具体的には、マオウ、カンゾウ、キキョウ、オウヒ、ケイヒ、ショウキョウ、ニンジン等が挙げられる。
【００３１】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる漢方エキスは、漢方エキス末であってもよい。具体的には、葛根湯、葛根湯加桔梗、桂枝湯、香蘇酸、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。
【００３２】
前記造粒粒子（ｂ）に用いられる医薬有効成分として特に好ましいのは、ジヒドロコデインリン酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、ロラタジン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ブロモバレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、トラネキサム酸、グリチルリチン酸二カリウム、及びリボフラビンである。 前記造粒粒子（ｂ）に用いられる生薬として特に好ましいのは、キキョウエキス、オウヒエキスである。
【００３３】
また、造粒粒子（ｂ）には、イブプロフェン及び／又は酸化マグネシウムを含んでもよいが、本発明の効果を最大限に発揮させるためには、これら二成分は造粒粒子（ｂ）には含まれない方が好ましい。
【００３４】
本発明の固形製剤には、本発明の効果を損なわない質的、量的範囲で、医薬有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、香料などを配合することができる。医薬有効成分としては、アセトアミノフェン、ラクチルフェネチジン、アスピリンまたはその塩、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸またはその塩、メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、インドメタシンまたはその塩、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム、エドトラク、モフェゾラク、スリンダク、ナブメトン、イブプロフェン 、ロキソプロフェンまたはその塩、ケトプロフェン、アルミノプロフェン、フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム、エピリゾール、エモルファゾン、塩酸チアラミド等の解熱鎮痛剤、アリメマジン酒石酸塩、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸メトジラジン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、カルビノキサミンまたはその塩、ジフェニルピラリンまたはその塩、ジフェンヒドラミンまたはその塩、トリプロリジン塩酸塩、プロメタジンまたはその塩、クレマスチンまたはその塩、メキタジン等の抗ヒスタミン剤、ケトチフェンフマル酸塩、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、エメダスチンフマル酸塩、エピナスチン塩酸塩、エバスチン、セチリジン塩酸塩、レボセチリジン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、ロラタジン、オロパタジン塩酸塩、トラニラスト、アンレキサノクス、クロモグリク酸ナトリウム、レピリナスト、タザノラスト、ペミロラストカリウム、プランルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカスト等の抗アレルギー剤、塩酸アロクラミド、チペピジンまたはその塩、クロペラスチンまたはその塩、コデインリン酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ジブナートナトリウム、デキストロメトルファンまたはその塩、ペントキシベリンクエン酸塩、ジメモルファンリン酸塩、エプラジノン塩酸塩、ベンプロペリンリン酸塩、ノスカピンまたはその塩、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ｌ−メントール、ブロムヘキシン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、ｌ−カルボシステイン、ｌ−エチルシステイン塩酸塩、ｌ−メチルシステイン塩酸塩、フドステイン、リゾチーム塩酸塩等の鎮咳・去痰剤、トリメトキノール塩酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン、オルシプレナリン硫酸塩、サルブタモール硫酸塩、テルブタリン硫酸塩、プロカテロール塩酸塩、ホルモテロールフマル酸塩、クレンブテロール塩酸塩、フェノテロール臭化水素酸塩、ツロブテロール塩酸塩、サルメテロールキシナホ酸塩等の気管支拡張剤、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロモバレリル尿素等の催眠鎮静剤、ビタミンＢ��及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＢ１２及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＥ及びその誘導体ならびにそれらの塩類等のビタミン類、トラネキサム酸、グリチルリチン酸及びその塩類等の抗炎症剤、無水カフェイン、カフェイン水和物、安息香酸ナトリウムカフェイン等のカフェイン類、グリシン、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等の制酸剤、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、ジリュウ、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ゼンコ、ビャクシ、ゴミシ、シオン、ジャコウ、ソウハクヒ、ソヨウ、バクモンドウ、ハンゲ、トコン、キョウニン、アセンヤク、オウゴン、カロニン等の生薬類、葛根湯、葛根湯加桔梗、桂枝湯、香蘇酸、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等の漢方処方等が挙げられ、これらを１種又は２種以上を配合しても良い。
賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、ショ糖、糖アルコール等、崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、プルラン等、滑沢剤としては、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等、着色剤としては、リボフラビン、銅クロロフィル及びその塩、カルミン、三二酸化鉄、食用青色１号や食用黄色５号、食用赤色３号等の食用タール色素、矯味矯臭剤としてはｌ−メントール、ｄｌ−カンフル、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、リンゴ酸等、甘味剤としては、アスパルテーム、サッカリン及びその塩、スクラロース、アセスルファムカリウム、カンゾウ、ステビアエキス、グリチルリチン酸二カリウム、精製白糖、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール等、香料としては、オレンジ油、レモン油、ユーカリ油、ハッカ油、ラベンダー油、ベルガモット油、バニリン、エチルバニリン、バニラフレーバー、チェリーフレーバー、ミントフレーバー、フルーツフレーバー、ｌ−メントール、ｄｌ−カンフル等が挙げられる。
【００３５】
本発明の固形製剤は、今まで崩壊性を改善するために必要であった多量の崩壊剤や賦形剤粒子の添加を必要としないため、本願発明の固形製剤は、製剤を小型化することができる上、製造法も簡便であり、利点が大きい。よって、本発明の固形製剤中における有効成分の合計量は固形製剤全体に対して高濃度配合することが可能である。すなわち、本発明の固形製剤中のイブプロフェン及び酸化マグネシウム、並びに前記造粒粒子（ｂ）に含まれる医薬有効成分、生薬末、生薬エキス、及び漢方エキスの合計量を、本発明の固形製剤全体に対し好ましくは２５質量％以上、より好ましくは５０質量％以上とすることが可能である。ただし、上限は８０質量％が好ましい。また、１錠重量は２００ｍｇ〜５００ｍｇが好ましく、２５０ｍｇ〜４５０ｍｇがさらに好ましい。
【００３６】
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、錠剤等が挙げられ、特に錠剤が好ましい。なお、固形製剤にはフィルムコーティングや糖衣による剤皮を施しても良い。錠剤としては、単一の層である単層錠、複数の層が積層され積層錠であってもよいが、製造の容易さや小型化できる観点などから単層錠が好ましい。本発明においては、特に、前記造粒粒子（ａ）と前記造粒粒子（ｂ）は同一層に含まれるのが好ましい。これらを同一層に含んでも、配合変化は生じず、製剤の外観変化は生じない。
【００３７】
本発明の固形製剤の製造方法は、特に制限はなく、公知の製造方法にて製造することができる。例えば、粉砕、混合、造粒、圧縮、乾燥などを必要に応じて行なうことができる。造粒の方法としては、例えば湿式造粒法、乾式造粒法もしくは溶融造粒法などが挙げられるが、特に湿式造粒法が好ましい。これらは一般的な製剤機器を用いて一般的な方法で製剤化を行うことができる。得られた造粒粒子は、必要に応じて圧縮処理を行ない、成型することができる。圧縮処理は一般的な成型機を用いて、所望の圧縮成型圧にて行なうことができる。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
［製造例］
製造例１  イブプロフェンおよび酸化マグネシウム含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。混練機（NW50；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FD-WSG-2；パウレック社製）を用いて、造粒用粉末９２重量部（乾燥減量分を含む）をヒプロメロース５．８重量部及び軽質無水ケイ酸１．７重量部を適量の水・アルコール混液に溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ａ-1）を得た。
【００３９】
製造例２  イブプロフェンおよび酸化マグネシウム含有造粒粒子の調製
表１中の製造例２に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。混練機（NW50；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FD-WSG-2；パウレック社製）を用いて、造粒用粉末９５重量部（乾燥減量分を含む）をヒプロメロース４．９重量部を適量の水・アルコール混液に溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ａ-2）を得た。
【００４０】
製造例３  イブプロフェン、酸化マグネシウム、ジヒドロコデインリン酸塩およびリボフラビン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例３に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。混練機（NW50；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FD-WSG-2；パウレック社製）を用いて、造粒用粉末９４重量部（乾燥減量分を含む）をヒドロキシプロピルセルロース４．５重量部、ヒプロメロース１．３重量部及び軽質無水ケイ酸０．６重量部を適量の水・アルコール混液に溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ａ-3）を得た。
【００４１】
製造例４  フェキソフェナジン塩酸塩及びグリチルリチン酸二カリウム含有造粒粒子の調製
表１中の製造例４に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。混練機（NW50；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FD-ＭＰ-01；パウレック社製）を用いて、造粒用粉末１０３重量部（乾燥減量分を含む）をヒドロキシプロピルセルロース１．８重量部を適量の水・アルコール混液に溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-1）を得た。
【００４２】
製造例５  ロラタジン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例５に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。流動層造粒乾燥機（FD-MP-01；パウレック社製）を用いて、造粒用粉末９６重量部（乾燥減量分を含む）をヒドロキシプロピルセルロース４．２重量部を水に溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-2）を得た。
【００４３】
製造例６  アセトアミノフェンおよびアリルイソプロピルアセチル尿素含有造粒粒子の調製
表１中の製造例６に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。流動層造粒乾燥機（FD-MP-01；パウレック社製）を用いて、造粒用粉末９７重量部（乾燥減量分を含む）を３．７重量部のヒドロキシプロピルセルロースを適量の水に溶解させた造粒液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-3）を得た。
【００４４】
製造例７  ブロモバレリル尿素および無水カフェイン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例７に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。撹拌造粒機（VG-5；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FL-MINI（特）；フロイント社製）を用いて、造粒用粉末１０１重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-４）を得た。
【００４５】
製造例８  エテンザミド含有造粒粒子の調製
表１中の製造例８に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。撹拌造粒機（VG-25；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FD-3S；パウレック社製）を用いて、造粒用粉末１００重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水・アルコール混液を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-５）を得た。
【００４６】
製造例９  アリルイソプロピルアセチル尿素およびトラネキサム酸含有造粒粒子の調製
表１中の製造例９に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。撹拌造粒機（VG-5；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FL-MINI（特）；フロイント社製）を用いて、造粒用粉末１００重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-６）を得た。
【００４７】
製造例１０  ジヒドロコデインリン酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩およびリボフラビン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１０に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。撹拌造粒機（VG-10；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FL-MINI（特）；フロイント社製）を用いて、造粒用粉末１０１重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-７）を得た。
【００４８】
製造例１１  ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、グアイフェネシン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、キキョウ乾燥エキス、オウヒ乾燥エキスおよびリボフラビン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１１に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。撹拌造粒機（VG-5；パウレック社製）および流動層造粒乾燥機（FL-MINI（特）；フロイント社製）を用いて、造粒用粉末１０１重量部（乾燥減量分を含む）に適量のアルコールを添加し、常法により造粒、乾燥した後２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｂ-８）を得た。
【００４９】
製造例１２  イブプロフェン、酸化マグネシウム、フェキソフェナジンおよびグリチルリチン酸二カリウム含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１２に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。乳鉢を用いて、造粒用粉末１００重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し練合した湿粒を温風乾燥器にて乾燥した後、２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｃ-１）を得た。
【００５０】
製造例１３  イブプロフェン、酸化マグネシウムおよびロラタジン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１３に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。乳鉢を用いて、造粒用粉末１０１重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し練合した湿粒を温風乾燥器にて乾燥した後、２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｃ-２）を得た。
【００５１】
製造例１４  イブプロフェン、酸化マグネシウム、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、および無水カフェイン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１４に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。乳鉢を用いて、造粒用粉末１００重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し練合した湿粒を温風乾燥器にて乾燥した後、２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｃ-３）を得た。
【００５２】
製造例１５  イブプロフェン、酸化マグネシウム、ブロモバレリル尿素および無水カフェイン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１５に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。乳鉢を用いて、造粒用粉末１００重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し練合した湿粒を温風乾燥器にて乾燥した後、２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｃ-４）を得た。
【００５３】
製造例１６  イブプロフェン、酸化マグネシウム、ジヒドロコデインリン酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、アンブロキソール塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩およびリボフラビン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１６に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。乳鉢を用いて、造粒用粉末１０１重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し練合した湿粒を温風乾燥器にて乾燥した後、２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｃ-５）を得た。
【００５４】
製造例１７  イブプロフェン、酸化マグネシウム、グアイフェネシン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、キキョウ乾燥エキス、オウヒ乾燥エキスおよびリボフラビン含有造粒粒子の調製
表１中の製造例１７に示す比率で各成分を秤量後、混合して造粒用粉末を得た。乳鉢を用いて、造粒用粉末１０１重量部（乾燥減量分を含む）に適量の水を添加し練合した湿粒を温風乾燥器にて乾燥した後、２２Ｍの篩で整粒を行い、１００重量部の造粒粒子（ｃ-６）を得た。
【００５５】
【表１】
2018090577.tif 000002
【００５６】
実施例１  造粒粒子（ａ-1）２４．９ｇ、造粒粒子（ｂ-1）１６．８ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１．５ｇ、軽質無水ケイ酸０．４ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３６５ｍｇの錠剤を製した。
【００５７】
実施例２  造粒粒子（ａ-1）２４．９ｇ、造粒粒子（ｂ-２）５．７ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠２７０ｍｇの錠剤を製した。
【００５８】
実施例３  造粒粒子（ａ-1）２０．２ｇ、造粒粒子（ｂ-３）２０．２ｇ、無水カフェイン６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１．４ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３２０ｍｇの錠剤を製した。
【００５９】
実施例４  造粒粒子（ａ-1）２３．３ｇ、造粒粒子（ｂ-４）２７．４ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．６ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３５０ｍｇの錠剤を製した。
【００６０】
実施例５  造粒粒子（ａ-２）１０３．５ｇ、造粒粒子（ｂ-５）３７．９ｇ、造粒粒子（ｂ-６）１４５．２ｇ、無水カフェイン１８．８ｇ、軽質無水ケイ酸３．２ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１２．４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後ロータリー式打錠機（VIRGO19；菊水製作所社製）により１錠４３０ｍｇの錠剤を製した。
【００６１】
実施例６  造粒粒子（ａ-３）２３．４ｇ、造粒粒子（ｂ-７）３６．９ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．３ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠４２０ｍｇの錠剤を製した。
【００６２】
実施例７  造粒粒子（ａ-１）１５．５ｇ、造粒粒子（ｂ-８）３０．５ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１．７ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３２０ｍｇの錠剤を製した。
【００６３】
比較例１  造粒粒子（ｃ-１）４１．６ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１．５ｇ、軽質無水ケイ酸０．４ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３６５ｍｇの錠剤を製した。
【００６４】
比較例２  造粒粒子（ｃ-２）３０．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．４ｇ、軽質無水ケイ酸０．３ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠２７０ｍｇの錠剤を製した。
【００６５】
比較例３  造粒粒子（ｃ-３）３７．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１．１ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３２０ｍｇの錠剤を製した。
【００６６】
比較例４  造粒粒子（ｃ-４）４０．６ｇ、クロスカルメロースナトリウム１．２ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３５０ｍｇの錠剤を製した。
【００６７】
比較例５  造粒粒子（ｃ-５）３６．１ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．２ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠４２０ｍｇの錠剤を製した。
【００６８】
比較例６  造粒粒子（ｃ-６）２２．１ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．８ｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｇを混合して打錠用粉末を調製し、その後卓上錠剤成型機（HANDTAB-200；市橋精機社製）により１錠３２０ｍｇの錠剤を製した。
【００６９】
実施例および比較例に用いた試験製剤に含まれる有効成分の組合せおよび配合量を表２に示した。
【００７０】
【表２】
2018090577.tif 000003
【００７１】
［試験製剤の錠剤物性の確認］
試験例１（錠剤硬度）
実施例１〜７、及び比較例１〜６で調製した錠剤の硬度を錠剤硬度計（8M；Dr. Schleuniger Pharmatron社製）を用いて評価した。結果を表３に示す。
［試験製剤の崩壊性の確認］
試験例２（崩壊試験）
実施例１〜７、及び比較例１〜６で調製した錠剤の崩壊性を第１７改正日本薬局方崩壊試験法に基づき、試験液に水を用いて評価した。結果を表３に示す。
【００７２】
【表３】
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【００７３】
表３より、製剤中に有効成分を５０重量部以上含む製剤において、全ての有効成分を同一顆粒中に含む処方（比較例１〜４）では、第１７改正日本薬局方崩壊試験法に定められた規格（素錠；３０分以内）を満たすことができなかった。一方、イブプロフェンと酸化マグネシウムを含む造粒粒子（ａ）、及びその他の有効成分を含む造粒粒子（ｂ）に群分けした処方（実施例１〜４）では、同程度もしくはより高い硬度を有するにもかかわらず、規格時間内に全ての錠剤の崩壊が完了した。また造粒粒子（ｂ）を１種類のみならず２種類加えた処方（実施例５）においても規程時間内に素早く錠剤の崩壊が完了した。
【００７４】
製剤中の有効成分比率を３０重量部程度まで希釈した製剤でも同様に比較を行ったところ、全成分を同一顆粒中に配した処方（比較例５、６）では規程時間内に崩壊が完了しなかったのに対し、イブプロフェンと酸化マグネシウムを含む造粒粒子（ａ）、及びその他の有効成分を含む造粒粒子（ｂ）に群分けした処方（実施例６、７）では、規格時間内に全ての錠剤の崩壊が完了した。また造粒粒子（ａ）中にイブプロフェン及び酸化マグネシウム以外の有効成分を配合したことによる影響は認められなかった。
以上の結果より、イブプロフェンと、酸化マグネシウムを含む製剤では崩壊性に課題があることが判明した。既存技術による改良手法では崩壊剤の増量や賦形剤粒子の追加添加が必要となり、製剤の大型化やコストアップが避けられないところ、上記２成分以外の有効成分の一部を別の造粒粒子に配合するという簡便な手法により、驚くべきことに崩壊剤の増量や賦形剤粒子の追加添加をすることなく、製剤の大きさを保ったまま崩壊性を著しく短縮することが可能となった。これにより、製剤の大きさ、錠剤硬度及び崩壊性の異なる３つの製剤物性を満足させることが可能となり、服用性や効き目の速さといった商品性と高い製造性を両立できる有用な手法といえる。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によれば、イブプロフェンと酸化マグネシウムを含有し、効き目の速さと服用性の良さを両立した商品の提供が可能となった。本固形製剤は、イブプロフェンと酸化マグネシウム以外の医薬有効成分や生薬エキスを配合するので、これら成分の配合が期待される総合感冒薬、鼻炎薬、解熱鎮痛薬等の一般用医薬品において有用である。