(57)【要約】【課題】  ＬＰＡ５受容体に起因する疾患において、ＬＰＡ５受容体に対する作動活性を有する化合物を有効成分とする薬剤を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）    【化１】2018090517.tif 000039（式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患、例えば消化器系疾患、免疫系疾患、またはがんの予防および／または治療において、ＬＰＡ５受容体に対する作動活性を有する薬剤成分として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018090517.tif 000035
（式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ７、または
【化２】
2018090517.tif 000036
（式中、矢印は結合部位を表す。）を表し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−を表し、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−を表し、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、
Ｒ８が２個存在する場合は、同じでも異なっていてもよく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アシル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、
該Ｒ５は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アシル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、
該Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよく、
また、該Ｒ５およびＲ６は、結合して−Ｙ１−Ｐ−Ｙ２−を含んだ環を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
該Ｒ２は、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アシルオキシ基、ベンゼン、または５−６員芳香族複素環で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、
Ｒｉｎｇ１およびＲｉｎｇ２は、それぞれ独立して、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５−１０員芳香族複素環を表し、
該Ｃ６−１０芳香族炭素環および５−１０員芳香族複素環は、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよく、
該Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたは−ＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、またはＣ１−４アルキルアミノ基を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、−ＯＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｑは、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３−を表し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ２−１５アルケニル基、Ｃ２−１５アルキニル基、−Ｃ１−１５アルキレン−（３−８員環）、−Ｃ２−１５アルケニレン−（３−８員環）、または−Ｃ２−１５アルキニレン−（３−８員環）を表し、
該Ｒ４中の１−３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子で置き換わっていてもよく、
該Ｒ４は、１−３個の−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、およびアミノ基で置換されていてもよい。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒｉｎｇ１およびＲｉｎｇ２が、それぞれ独立して、ベンゼン環または５−６員芳香族複素環である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化３】
2018090517.tif 000037
（式中、全ての記号は請求項１と同じ意味を表す。）
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ−１）
【化４】
2018090517.tif 000038
（式中、
Ｒｉｎｇ１−１およびＲｉｎｇ２−１は、それぞれ独立して、ベンゼン環または５−６員芳香族複素環を表し、Ｒ２−１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒｉｎｇ１−１およびＲｉｎｇ２−１が、ベンゼン環である、請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘが酸素原子である、請求項４または５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
（１）リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（へプチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル、
（２）リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−へプチル−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（３）リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４’−プロポキシ−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝プロピル、
（４）リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−ブトキシ−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（５）リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［４’−（ペンチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）プロピル、
（６）リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（ヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル、
（７）リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−ヘキシル−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（８）リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［４’−（オクチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）プロピル、または
（９）リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピルである、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＬＰＡ５受容体に起因する疾患が、消化器疾患、免疫系疾患、またはがんである請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１２】
ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療のための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＰＡ５受容体作動薬である化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2018090517.tif 000002
【０００３】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００４】
リゾホスファチジン酸（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ；以下、ＬＰＡと略す。）は細胞内に様々なシグナルを伝達できるリン脂質誘導体であり、ホスファチジン酸合成の中間体でもある。ＬＰＡは細胞表面のいくつかのＧタンパク質共役型受容体を介して、多彩な薬理作用を示すことが知られている。ＬＰＡが惹起する薬理作用は癌細胞増殖、癌浸潤、癌転移、血小板凝集、平滑筋収縮、血圧調節、神経因性疼痛、免疫反応抑制、および創傷治癒促進作用などがある。ところで、ＬＰＡ受容体は生体内の広範囲に分布しているが、サブタイプによってそれらの局在様式が異なることから、それぞれの受容体の役割は組織により異なると考えられる。近年の研究の中で、ＬＰＡ受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して８つあり、それぞれＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＧＰＲ８７、およびＧＰＲ３５と呼ばれている（非特許文献１）。
【０００５】
そのなかでも、ＬＰＡ５受容体は消化器疾患、免疫系疾患、またはがんに関与することが知られている（非特許文献２〜４）。
【０００６】
これらのことより、ＬＰＡ受容体、特にＬＰＡ５受容体作動活性を有する化合物は、ＬＰＡ５受容体に起因する種々の疾患、例えば、消化器疾患、免疫系疾患、またはがんなどの予防および／または治療に有用であると考えられる。
【０００７】
ところで、特許文献１には、下記一般式（Ａ）の化合物が、リゾホスファチジン酸アナログであることが記載されている。
【０００８】
一般式（Ａ）は、
【０００９】
【化２】
2018090517.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｘ１ａ、Ｘ２ａ、Ｙ１ａ、およびＹ２ａは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、−ＯＨ、またはＮ（ＣＯ）Ｒ３ａなどを表し、それぞれのＵａは、独立して酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１ａを表し、Ｖａは存在しない（ｎｏｔ  ｐｒｅｓｅｎｔ）、または存在する場合は酸素原子、または硫黄原子を表し、Ｗａは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｚａは酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ１ａなどを表し、それぞれのＲ１ａは独立して水素原子、分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ２５のアルキル基などを表し、Ｒ３ａは分岐または直鎖のＣ１〜Ｃ２５のアルキル基、またはシクロアルキル基などを表し、Ｙ１ａとＹ２ａが異なる場合は、炭素ａａの立体化学はほぼＲまたはほぼＳである。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【００１１】
また、特許文献２には、下記一般式（Ｂ）の化合物が、異常な細胞増殖、望ましくない細胞増殖、異常な有糸分裂および／または望ましくない有糸分裂に関与する疾患の治療に使用するための医薬を製造するための化合物であること、およびその使用に関することが記載されている。
【００１２】
一般式（Ｂ）は、
【００１３】
【化３】
2018090517.tif 000004
【００１４】
（式中、Ｒ１ｂおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して水素原子およびリン酸の保護基を表し、Ｘ１ｂおよびＸ２ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６ｂ−を表し、Ｔｂは酸素原子など、または無し（ｎｕｌｌ）を表し、Ｕｂはアミドなどを表し、Ｖｂは置換されたアルキルなどを表し、Ｗｂは水素原子などを表し、Ｙｂは−Ｏ−または−ＮＲ２５ｂ−などを表し、Ｒ６ｂおよびＲ２５ｂはそれぞれ独立して水素原子、アルキル、または置換されたアルキルなどを表し、Ｚｂは酸素原子および
【００１５】
【化４】
2018090517.tif 000005
【００１６】
などを表し、Ｒ２８ｂは水素原子などを表し、ｎｂは０〜１０の整数を表し、Ｒ３ｂは置換されたアリールまたは置換されたヘテロアリールなどを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【００１７】
しかし、いずれの先行技術文献においても、本発明化合物が選択的ＬＰＡ５受容体作動活性を有することについて何ら記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９２１８８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０８０４０６号パンフレット
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】生化学  第83巻  第6号, 506-517, (2011)
【非特許文献２】Gastroenterology, 138（2）649-658（2010）
【非特許文献３】The Journal of Immunology, 193(1), 85-95 (2014)
【非特許文献４】Growth Factors, 32(3-4), 117 (2014)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の課題は、ＬＰＡ５受容体に対する作動活性を有し、かつＬＰＡ１〜４受容体に対して良好な選択性を示す化合物を創製し、ＬＰＡ５受容体に起因する種々の疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、前記課題を解決するため、ＬＰＡ５受容体に対する作動活性を有し、かつＬＰＡ１〜４受容体に対して選択性を示す化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が所望の特性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００２２】
すなわち、本発明は、
〔１〕一般式（Ｉ）
【００２３】
【化５】
2018090517.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨＲ７、または
【００２５】
【化６】
2018090517.tif 000007
【００２６】
（式中、矢印は結合部位を表す。）を表し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ８−を表し、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−を表し、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、
Ｒ８が２個存在する場合は、同じでも異なっていてもよく、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アシル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、
該Ｒ５は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アシル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、
該Ｒ６は、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよく、
また、該Ｒ５およびＲ６は、結合して−Ｙ１−Ｐ−Ｙ２−を含んだ環を形成していてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し、
該Ｒ２は、−ＯＨ、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アシルオキシ基、ベンゼン、または５−６員芳香族複素環で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、
Ｒｉｎｇ１およびＲｉｎｇ２は、それぞれ独立して、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５−１０員芳香族複素環を表し、
該Ｃ６−１０芳香族炭素環および５−１０員芳香族複素環は、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよく、
該Ｃ１−４アルキル基およびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたは−ＯＨで置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルコキシ基、アミノ基、またはＣ１−４アルキルアミノ基を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、−ＯＨまたはＣ１−４アルキル基を表し、
Ｑは、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１３−を表し、
Ｒ１３は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、
Ｒ４は、Ｃ１−１５アルキル基、Ｃ２−１５アルケニル基、Ｃ２−１５アルキニル基、−Ｃ１−１５アルキレン−（３−８員環）、−Ｃ２−１５アルケニレン−（３−８員環）、または−Ｃ２−１５アルキニレン−（３−８員環）を表し、
該Ｒ４中の１−３個のメチレン基は、酸素原子、硫黄原子、または窒素原子で置き換わっていてもよく、
該Ｒ４は、１−３個の−ＯＨ、−ＳＨ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、およびアミノ基で置換されていてもよい。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔２〕Ｒｉｎｇ１およびＲｉｎｇ２が、それぞれ独立して、ベンゼン環または５−６員芳香族複素環である、前記〔１〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔３〕Ｒ１が、
【００２７】
【化７】
2018090517.tif 000008
【００２８】
（式中、全ての記号は前記〔１〕と同じ意味を表す。）
である、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔４〕  一般式（Ｉ−１）
【００２９】
【化８】
2018090517.tif 000009
【００３０】
（式中、
Ｒｉｎｇ１−１およびＲｉｎｇ２−１は、それぞれ独立して、ベンゼン環または５−６員芳香族複素環を表し、Ｒ２−１は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ２−５アシル基を表し、その他の記号は前記〔１〕と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔５〕Ｒｉｎｇ１−１およびＲｉｎｇ２−１が、ベンゼン環である、請求項４記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔６〕Ｘが酸素原子である、前記〔４〕または〔５〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔７〕一般式（Ｉ）で示される化合物が、
（１）リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（へプチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル、
（２）リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−へプチル−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（３）リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４’−プロポキシ−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝プロピル、
（４）リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−ブトキシ−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（５）リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［４’−（ペンチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）プロピル、
（６）リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（ヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル、
（７）リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−ヘキシル−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（８）リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［４’−（オクチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）プロピル、または
（９）リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピルである、前記〔１〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔８〕前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有してなる医薬組成物、
〔９〕ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤である、前記〔８〕記載の医薬組成物、
〔１０〕ＬＰＡ５受容体に起因する疾患が、消化器疾患、免疫系疾患、またはがんである、前記〔９〕記載の医薬組成物、
〔１１〕前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療方法、
〔１２〕ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療のための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および
〔１３〕ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明化合物はＬＰＡ５受容体に対する作動活性を有し、かつＬＰＡ１〜４受容体に対して良好な選択性を示すことから、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療薬となる。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３３】
本発明において、「Ｃ１−４アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチル基である。
【００３４】
本発明において、「Ｃ２−４アルケニル」とは、例えば、ビニル、１−プロぺニル、２−プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニル基などである。
【００３５】
本発明において、「Ｃ２−４アルキニル」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、および３−ブチニル基などである。
【００３６】
本発明において、「Ｃ１−４アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびイソブトキシ基である。
【００３７】
本発明において、「Ｃ２−５アシル」とは、例えば、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、およびそれらの異性体である。
【００３８】
本発明において、「Ｃ２−５アシルオキシ」とは、例えば、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、およびそれらの異性体である。
【００３９】
本発明において、「Ｃ６−１０芳香族炭素環」とは、ベンゼン、アズレン、およびナフタレンである。
【００４０】
本発明において、「５−１０員芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５−１０員の芳香族複素環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、およびベンゾトリアゾールなどである。
【００４１】
本発明において、「Ｃ１−１５アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、およびそれらの異性体である。
【００４２】
本発明において、「Ｃ２−１５アルケニル」とは、二重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルケニル基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ウンデカジエニル、ドデセニル、ドデカジエニル、トリデセニル、トリデカジエニル、テトラデセニル、テトラデカジエニル、ペンタデセニル、ペンタデカジエニル、およびそれらの異性体である。
【００４３】
本発明において、「Ｃ２−１５アルキニル」とは、三重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルキニル基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル、ウンデシニル、ウンデカジイニル、ドデシニル、ドデカジイニル、トリデシニル、トリデカジイニル、テトラデシニル、テトラデカジイニル、ペンタデシニル、ペンタデカジイニル、およびそれらの異性体である。
【００４４】
本発明において、「Ｃ３−１５アルキル」とは、例えば、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、およびそれらの異性体である。
【００４５】
本発明において、「Ｃ１−１５アルキレン」とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、およびそれらの異性体である。
【００４６】
本発明において、「Ｃ３−１５アルキレン」とは、例えば、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、およびそれらの異性体である。
【００４７】
本発明において、「Ｃ２−１５アルケニレン」とは、二重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルケニレン基を意味し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、ノネニレン、ノナジエニレン、デセニレン、デカジエニレン、ウンデセニレン、ウンデカジエニレン、ドデセニレン、ドデカジエニレン、トリデセニレン、トリデカジエニレン、テトラデセニレン、テトラデカジエニレン、ペンタデセニレン、ペンタデカジエニレン、およびそれらの異性体である。
【００４８】
本発明において、「Ｃ２−１５アルキニレン」とは、三重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルキニレン基を意味し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン、ノニニレン、ノナジイニレン、デシニレン、デカジイニレン、ウンデシニレン、ウンデカジイニレン、ドデシニレン、ドデカジイニレン、トリデシニレン、トリデカジイニレン、テトラデシニレン、テトラデカジイニレン、ペンタデシニレン、ペンタデカジイニレン、およびそれらの異性体である。
【００４９】
本発明において、「３−８員環」とは、「Ｃ３−８炭素環」および「３−８員複素環」であり、「Ｃ３−８炭素環」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロへプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタエン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、およびキュバンなどである。
【００５０】
「３−８員複素環」とは、例えば、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、オキサスピロ［５．５］ウンデカン、およびジオキサスピロ［５．５］ウンデカンなどである。
【００５１】
本発明において、「５−６員芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５−６員芳香族複素環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、およびチアジアゾールなどである。
【００５２】
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
【００５３】
本発明において、Ｒ５が水素原子以外の場合には、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５４】
本発明において、Ｒ６が水素原子以外の場合には、−ＯＨ、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５５】
本発明において、Ｒ１として好ましくは−ＯＨまたは
【００５６】
【化９】
2018090517.tif 000010
【００５７】
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
であり、より好ましくは
【００５８】
【化１０】
2018090517.tif 000011
【００５９】
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
である。
【００６０】
本発明において、Ｒ５として好ましくは水素原子、メチル、エチル、エタノイル、またはベンジルであり、より好ましくは水素原子である。
【００６１】
本発明において、Ｒ６として好ましくは水素原子、メチル、エチル、エタノイル、またはベンジルであり、より好ましくは水素原子である。
【００６２】
本発明において、Ｙ1として好ましくは−Ｏ−である。
【００６３】
本発明において、Ｙ２として好ましくは−Ｏ−である。
【００６４】
本発明において、Ｘとして好ましくは酸素原子または硫黄原子であり、より好ましくは酸素原子である。
【００６５】
本発明において、Ｚとして好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−であり、より好ましくは−Ｏ−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−であり、特に好ましくは−Ｏ−である。
【００６６】
本発明において、Ｒ２として好ましくは、メチル基であり、該メチル基は−ＯＨ、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−５アシルオキシ基、または５−６員芳香環で置換されていてもよく、より好ましくは、−ＣＨ２−ＯＲ２−１であり、特に好ましくは、−ＣＨ２−ＯＨである。
【００６７】
本発明において、Ｒ２−1として好ましくは、水素原子、メチル、またはエタノイルであり、より好ましくは水素原子である。
【００６８】
本発明において、Ｒ３として好ましくは水素原子である。
【００６９】
本発明において、Ｒ４として好ましくはＣ１−１５アルキル基、Ｃ１−１５アルケニル基、Ｃ１−１５アルキニル基、または−Ｃ１−１５アルキレン−（３−８員環）であり、より好ましくはＣ３−１５アルキル基、Ｃ３−１５アルケニル基、Ｃ３−１５アルキニル基、または−Ｃ３−１５アルキレン−（３−８員環）であり、特に好ましくはＣ３−１５アルキル基である。
【００７０】
本発明において、Ｑとして好ましくは、結合手または−Ｏ−である。
【００７１】
本発明において、Ｒｉｎｇ１として好ましくは、ベンゼン環および５−６員芳香族複素環であり、より好ましくはベンゼン、チオフェン、およびピリジン環であり、特に好ましくはベンゼン環である。
【００７２】
本発明において、Ｒｉｎｇ１−１として好ましくは、ベンゼン、チオフェン、またはピリジン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
【００７３】
本発明において、Ｒｉｎｇ２として好ましくは、ベンゼン環または５−６員芳香族複素環であり、より好ましくはベンゼン、チオフェン、またはピリジン環であり、特に好ましくはベンゼン環である。
【００７４】
本発明において、Ｒｉｎｇ２−１として好ましくは、ベンゼン、チオフェン、またはピリジン環であり、より好ましくはベンゼン環である。
【００７５】
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ，Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｑ、Ｒｉｎｇ１、およびＲｉｎｇ２の各々の好ましい定義の組み合わせである。
【００７６】
本発明において、一般式（Ｉ−１）として好ましくは、前記のＲ２−１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ，Ｑ、Ｒｉｎｇ１−１、およびＲｉｎｇ２−１の各々の好ましい定義の組み合わせである。
【００７７】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ−２）
【００７８】
【化１１】
2018090517.tif 000012
【００７９】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−３）
【００８０】
【化１２】
2018090517.tif 000013
【００８１】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または一般式（Ｉ−４）
【００８２】
【化１３】
2018090517.tif 000014
【００８３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
一般式（Ｉ）で示される化合物のより好ましい態様としては、一般式（Ｉ−５）
【００８５】
【化１４】
2018090517.tif 000015
【００８６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式（Ｉ−６）
【００８７】
【化１５】
2018090517.tif 000016
【００８８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、または一般式（Ｉ−７）
【００８９】
【化１６】
2018090517.tif 000017
【００９０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
一般式（Ｉ）で示される化合物のさらに好ましい態様としては、一般式（Ｉ−１）
【００９２】
【化１７】
2018090517.tif 000018
【００９３】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩であり、特に好ましい態様としては、一般式（Ｉ−８）
【００９４】
【化１８】
2018090517.tif 000019
【００９５】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
本発明において、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９７】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
【００９８】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００９９】
【化１９】
2018090517.tif 000020
【０１００】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【０１０１】
【化２０】
2018090517.tif 000021
【０１０２】
は、α−配置とβ−配置の任意の混合物であることを表す。
【０１０３】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
【０１０４】
塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
【０１０５】
塩は、水溶性のものが好ましい。
【０１０６】
薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
【０１０７】
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【０１０８】
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウムおよびナトリウムなどが挙げられる。
【０１０９】
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウムおよびマグネシウムなどが挙げられる。
【０１１０】
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。
【０１１１】
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどが挙げられる。
【０１１２】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。水和物または溶媒和物を形成するときは、任意の数の水または溶媒分子と配位していてもよい。適当な溶媒和物としては、例えば、アルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。
【０１１３】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグであってもよい。
【０１１４】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物が−ＯＨを有する場合、該−ＯＨがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の−ＯＨがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件下にて一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
【０１１５】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
【０１１６】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が−ＯＨである一般式（Ｉ−ａ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉａ）に示す方法で製造することができる。
【０１１７】
【化２１】
2018090517.tif 000022
【０１１８】
（式中、Ｐ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）を表し、Ｐ２は−ＯＨの保護基（例えば、ベンジル基など）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
すなわち、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示された化合物を還元反応に付すことで製造することができる。
【０１１９】
この還元反応は公知であり、一般式（ＩＩ）で示された化合物を用いて、例えば、（１）カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下または非存在下、酸ハライド（オキサリルクロライド、チオニルクロライドなど）、酸無水物（無水酢酸など）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、−２０〜６０℃で反応させ、得られた化合物を溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、水など）中還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素カルシウムなど）と０〜６０℃で反応させることにより行われるか、（２）カルボン酸を有機溶媒（テトラヒドロフラン、トルエンなど）中、還元剤（ジボラン、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・メチルスルフィド錯体、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）と−８０〜０℃で反応させることにより行われる。
【０１２０】
一般式（ＩＶ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示された化合物の−ＯＨを保護反応に付すことで製造することができる。−ＯＨの保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。−ＯＨの保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載されたものが用いられる。この保護反応は例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」および「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７」に記載された方法により行われる。
【０１２１】
一般式（Ｖ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示された化合物のアミノ基の保護基（Ｐ１）を脱保護反応に付すことで製造することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、および２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
【０１２２】
アミノ基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
【０１２３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１２４】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１２５】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系の溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系の溶媒（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系の溶媒（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系の溶媒（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系の溶媒（アセトニトリルなど）、アミド系の溶媒（ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１２６】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１２７】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１２８】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１２９】
また、上記以外にも、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」および「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７」に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０１３０】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする一般式（Ｖ）で示される化合物が容易に製造することができる。
【０１３１】
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示された化合物および一般式（ＶＩ）で示された化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。
【０１３２】
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
【０１３３】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキサリルクロライド、チオニルクロライドなど）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液など）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【０１３４】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライドなど）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１３５】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）など）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１３６】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素など）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１３７】
一般式（Ｉ−ａ）で示される本発明化合物は、一般式（ＶＩＩ）で示された化合物の−ＯＨの保護基（Ｐ２）を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１３８】
この−ＯＨの脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
【０１３９】
なお、上記の（１）〜（６）の具体的な反応については、アミノ基の保護基の脱保護反応で記載した内容と同様である。
【０１４０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が
【０１４１】
【化２２】
2018090517.tif 000023
【０１４２】
である一般式（Ｉ−ｂ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉｂ）に示す方法で製造することができる。
【０１４３】
【化２３】
2018090517.tif 000024
【０１４４】
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．８２３７２−３５−８）を用いてリン酸化反応に付すことで製造することができる。例えば、一般式（ＩＩＩ）で示された化合物およびＮ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミンを用いて、有機溶媒（ジクロロメタン、テトラゾール、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合溶媒など）中に、−２０℃〜室温下で酸化剤（過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなど）を加えて反応させることにより行われる。
【０１４５】
一般式（ＩＸ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ１）を脱保護反応に付すことで製造することができる。アミノ基の保護基や脱保護反応としては、前記の反応工程式（Ｉａ）に記載された内容と同様である。
【０１４６】
一般式（Ｘ）で示される化合物は、一般式（ＩＸ）で示される化合物および一般式（ＶＩ）で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。アミド化反応としては、前記の反応工程式（Ｉａ）に記載された内容と同様である。
【０１４７】
一般式（Ｉ−ｂ）で示される本発明化合物は、一般式（Ｘ）で示される化合物のリン酸の保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１４８】
これらの脱保護反応は、よく知られており、当業者には容易に理解できることではあるが、前記の反応工程式（Ｉａ）に記載した脱保護反応を使い分けることにより、目的とする一般式（Ｉ−ｂ）で示される本発明化合物が容易に製造することができる。
【０１４９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が
【０１５０】
【化２４】
2018090517.tif 000025
【０１５１】
（式中、Ｒ５-1およびＲ６-1は、それぞれＲ５およびＲ６と同じ意味を表すが、同時に水素原子をとらないことを表わす。）
である場合の一般式（Ｉ−ｃ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉｃ）に示す方法で製造することができる。
【０１５２】
【化２５】
2018090517.tif 000026
【０１５３】
（式中、すべてのの記号は前記記載の記号と同じ意味を表す。）
一般式（ＸＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＸＩＩＩ）を用いて前記の反応工程式（Ｉ−ｂ）に記載したリン酸化反応における試薬を使い分けることにより容易に製造することができる。
【０１５４】
一般式（ＸＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１５５】
一般式（Ｉ−ｃ）で示される本発明化合物は、一般式（ＸＩＩ）で示される化合物および一般式（ＶＩ）で示される化合物をアミド反応に付すことで製造することができる。なお、Ｒ５またはＲ６のうち、どちらか一方が水素原子である一般式（Ｉ−ｃ）で示される本発明化合物は、リン酸基の保護基（Ｒ５またはＲ６）を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１５６】
これらの具体的な保護反応、脱保護反応、およびアミド反応については、それぞれ上記の反応工程式（Ｉａ）中で記載された、保護反応、脱保護反応、およびアミド反応に関する記載内容と同様である。
【０１５７】
また脱保護反応は、よく知られており、当業者には容易に理解できることではあるが、上記の反応工程式（Ｉａ）に記載した脱保護反応を使い分けることにより、目的とする化合物が容易に製造することができる。
【０１５８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が
【０１５９】
【化２６】
2018090517.tif 000027
【０１６０】
である場合、一般式（ＶＩＩＩ）または一般式（ＸＩ）を合成する反応において、酸化剤の代わりに硫黄を用いることにより合成できる。
【０１６１】
反応工程式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（Ｉｃ）中、出発原料として用いる一般式（ＩＩ）、（ＶＩ）および（ＸＩＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
【０１６２】
一般式（Ｉ）中のＲ２やＲ４に含まれる官能基が反応工程式中に保護、脱保護を必要とする場合、当業者には容易に理解できることではあるが、上記の反応工程式（Ｉａ）に記載した保護、脱保護反応を使い分けることにより、目的とする化合物が容易に製造することができる。
【０１６３】
また、反応工程式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、反応工程式（Ｉａ）中の一般式（ＩＩＩ）で示される化合物と同様である。
【０１６４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
【０１６５】
本発明化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することもできる。
【０１６６】
この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
【０１６７】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０１６８】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０１６９】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、ＬＰＡ５受容体に対する作動活性を示すため、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患、例えば、消化器疾患、免疫系疾患、およびがんなどの予防および／または治療剤として有用である。
【０１７０】
より具体的には、消化器疾患とは、例えば、下痢などが挙げられる。免疫系疾患として、例えば、臓器移植後の拒絶反応、関節リュウマチなどが挙げられる。がんとして、例えば、メラノーマ、大腸がん、軟部肉腫、および軟骨肉腫などが挙げられる。
【０１７１】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１７２】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１７３】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１７４】
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
【０１７５】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０１７６】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１７７】
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【０１７８】
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
【０１７９】
［経口投与用製剤］
経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤などが含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤などの放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させるなどの目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図るなどの目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤などでは、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐなどの目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物など適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
【０１８０】
（１）錠剤
錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠などの一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠などが含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤などを加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤などの添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤などを加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤などの添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。
【０１８１】
（２）カプセル剤
カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤などが含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ−ソルビトールなどを加えて塑性を増したゼラチンなどの適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤などを加えることもできる。
【０１８２】
（３）顆粒剤
顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤なども含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩などを添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
【０１８３】
（４）散剤
散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
【０１８４】
（５）経口液剤
経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤などが含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
【０１８５】
（６）シロップ剤
シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤などが含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０１８６】
（７）経口ゼリー剤
経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
【０１８７】
［口腔用製剤］
（１）口腔用錠剤
口腔用錠剤は、口腔内に適用する一定の形状の固形の製剤であり、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤などが含まれる。口腔用錠剤は、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、トローチ剤とは、口腔内で徐々に溶解または崩壊させ、口腔、咽頭などの局所に適用する口腔用錠剤を；舌下錠とは、有効成分を舌下で速やかに溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；バッカル錠とは、有効成分を臼歯と頬の間で徐々に溶解させ、口腔粘膜から吸収させる口腔用錠剤を；付着錠とは、口腔粘膜に付着させて用いる口腔用錠剤を；ガム剤とは、咀嚼により有効成分を放出する口腔用錠剤をいう。
【０１８８】
（２）口腔用スプレー剤
口腔用スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして噴霧する製剤であり、通常、溶剤などに有効成分および添加剤を溶解または懸濁させ、必要に応じて濾過した後、液化ガスまたは圧縮ガスと共に容器に充填するか、あるいは、有効成分および添加剤を用いて溶液または懸濁液を調製し、容器に充填後、スプレー用ポンプを装着することにより製造することができる。
【０１８９】
（３）口腔用半固形剤
口腔用半固形剤は、口腔粘膜に適用する製剤であり、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが含まれる。口腔用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。クリーム剤とは、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤をいい、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることがある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０１９０】
（４）含嗽剤
含嗽剤は、口腔、咽頭などの局所に適用する液状の製剤であり、用時溶解して用いる固形の製剤なども含まれる。含嗽剤は、通常、有効成分に溶剤および添加剤を加えて混和して均質に溶解し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。用時溶解して用いる固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０１９１】
［注射用製剤］
（１）注射剤
注射剤は、皮下、筋肉内、または血管などの体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤などが含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤などに溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤などの添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内などに埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内などに適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油などに溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
【０１９２】
［透析用製剤］
（１）透析用剤
透析用剤は、腹膜透析または血液透析に用いる液状もしくは用時溶解する固形の製剤であり、腹膜透析用剤、血液透析用剤が含まれる。腹膜透析用剤とは、腹膜透析に用いる無菌の透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填し、密封し、必要に応じて滅菌処理を施すことにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。血液透析用剤とは、血液透析に用いる透析用剤をいい、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤に溶解して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。用時溶解する固形の製剤の場合は、通常、前記錠剤または顆粒剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０１９３】
［吸入用製剤］
（１）吸入剤
吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入し、気管支または肺に適用する製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤などが含まれる。粉末吸入剤とは、吸入量が一定となるように調製された、固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖などの添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤とは、ネブライザなどにより適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤などを加え、混和して均質に溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。吸入エアゾール剤とは、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤をいう。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤などを加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
【０１９４】
［眼科用製剤］
（１）点眼剤
点眼剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する、液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤である。点眼剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０１９５】
（２）眼軟膏剤
眼軟膏剤は、結膜嚢などの眼組織に適用する半固形の無菌製剤であり、通常、ワセリンなどの基剤と有効成分の溶液または微細な粉末を混和して均質とし、容器に充填することにより製造することができる。
【０１９６】
［耳科用製剤］
（１）点耳剤
点耳剤は、外耳または中耳に投与する、液状、半固形、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の製剤である。点耳剤は、通常、有効成分に添加剤を加え、溶剤などに溶解もしくは懸濁して一定容量としたもの、または有効成分に添加剤を加えたものを容器に充填することにより製造することができる。
【０１９７】
［鼻科用製剤］
（１）点鼻剤
点鼻剤は、鼻腔または鼻粘膜に投与する製剤であり、点鼻粉末剤、点鼻液剤などが含まれる。点鼻粉末剤とは、鼻腔に投与する微粉状の点鼻剤をいい、通常、有効成分を適度に微細な粒子とし、必要に応じて添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。点鼻液剤とは、鼻腔に投与する液状、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の点鼻剤をいい、通常、有効成分に溶剤および添加剤などを加え、溶解または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。点鼻液剤の添加剤としては、等張化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
【０１９８】
［直腸用製剤］
（１）坐剤
坐剤は、直腸内に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤である。坐剤は、通常、有効成分に分散剤、乳化剤などの添加剤を加えて混和して均一としたものを、加熱するなどして液状化させた基剤中に溶解または均一に分散させ、容器に一定量充填し、固化／成形することにより製造することができる。坐剤の基剤としては、通常、油脂性基剤または親水性基剤が用いられる。
【０１９９】
（２）直腸用半固形剤
直腸用半固形剤は、肛門周囲または肛門内に適用する製剤であり、直腸用クリーム剤、直腸用ゲル剤、直腸用軟膏剤などが含まれる。直腸用半固形剤は、通常、有効成分を添加剤と共に精製水およびワセリンなどの油性成分で乳化するか、または高分子ゲルもしくは油脂を基剤として有効成分および添加剤と共に混和して均質とすることにより製造することができる。直腸用クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。直腸用ゲル剤とは、ゲル状の製剤をいい、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。直腸用軟膏剤とは、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤をいい、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２００】
（３）注腸剤
腸注剤は、肛門を通して適用する液状または粘稠なゲル状の製剤であり、通常、精製水または適切な水性溶剤を用い、有効成分を溶剤などに溶解または懸濁して一定容量とし、容器に充填することにより製造することができる。腸注剤の添加剤としては、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤などを用いることができる。
【０２０１】
［腟用製剤］
（１）腟錠
腟錠は、腟に適用する、水に徐々に溶解または分散することにより有効成分を放出する一定の形状の固形の製剤であり、通常、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。
【０２０２】
（２）腟用坐剤
腟用坐剤は、腟に適用する、体温によって溶融するか、または水に徐々に溶解もしくは分散することにより有効成分を放出する一定の形状の半固形の製剤であり、通常、前記直腸用坐剤などの製造手法に準じて製造することができる。
【０２０３】
［皮膚用製剤］
（１）外用固形剤
外用固形剤は、頭皮を含む皮膚または爪に、塗布または散布する固形の製剤であり、外用散剤などが含まれる。外用散剤とは、粉末状の外用固形剤をいい、通常、有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和して均質とした後、粉末状とすることにより製造することができる。
【０２０４】
（２）外用液剤
外用液剤は、頭皮を含む皮膚または爪に塗布する液状の製剤であり、リニメント剤、ローション剤などが含まれる。外用液剤は、通常、有効成分に溶剤、添加剤などを加え、溶解、乳化、または懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。リニメント剤とは、皮膚にすり込んで用いる液状または泥状の外用液剤をいう。ローション剤とは、有効成分を水性の液に溶解または乳化もしくは微細に分散させた外用液剤をいい、通常、有効成分、添加剤、および精製水を用いて、溶液、懸濁液、または乳濁液として全体を均質とすることにより製造することができる。
【０２０５】
（３）スプレー剤
スプレー剤は、有効成分を霧状、粉末状、泡沫状、またはペースト状などとして皮膚に噴霧する製剤であり、外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤などが含まれる。スプレー剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、必要に応じて濾過した後、容器に充填することにより製造することができる。外用エアゾール剤とは、容器に充填した液化ガスまたは圧縮ガスと共に有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。外用エアゾール剤は、通常、有効成分の溶液または懸濁液を調製し、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、連続噴射バルブを装着することにより製造することができる。外用エアゾール剤には、必要に応じて、分散剤、安定化剤などの添加剤を加えることもできる。ポンプスプレー剤とは、ポンプにより容器内の有効成分を噴霧するスプレー剤をいう。ポンプスプレー剤は、通常、有効成分および添加剤を溶解または懸濁し、充填後の容器にポンプを装着して製造することができる。
【０２０６】
（４）軟膏剤
軟膏剤は、皮膚に塗布する、有効成分を基剤に溶解または分散させた半固形の製剤であり、油脂性軟膏剤、水溶性軟膏剤などが含まれる。油脂性軟膏剤は、通常、油脂類、ろう類、パラフィンなどの炭化水素類などの油脂性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、混和して溶解または分散させ、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。水溶性軟膏剤は、通常、マクロゴールなどの水溶性基剤を加温して融解し、有効成分を加え、全体が均質になるまで混ぜて練り合わせることにより製造することができる。
【０２０７】
（５）クリーム剤
クリーム剤は、皮膚に塗布する、水中油型または油中水型に乳化した半固形の製剤であり、油中水型に乳化した親油性の製剤については油性クリーム剤とも呼ばれることもある。クリーム剤は、通常、ワセリン、高級アルコールなどをそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて油相とし、別に、精製水をそのまま、または乳化剤などの添加剤を加えて水相とし、そのいずれかの相に有効成分を加えて、それぞれ加温し、油相および水相をあわせて全体が均質になるまでかき混ぜて乳化することにより製造することができる。
【０２０８】
（６）ゲル剤
ゲル剤は、皮膚に塗布するゲル状の製剤であり、水性ゲル剤、油性ゲル剤などが含まれる。水性ゲル剤は、有効成分に高分子化合物、その他の添加剤および精製水を加えて溶解または懸濁させ、加温および冷却、またはゲル化剤を加えて架橋させることにより製造することができる。油性ゲル剤は、有効成分にグリコール類、高級アルコールなどの液状の油性基剤およびその他の添加剤を加えて混和することにより製造することができる。
【０２０９】
（７）貼付剤
貼付剤は、皮膚に貼付する製剤であり、テープ剤、バップ剤などが含まれる。貼付剤は、通常、高分子化合物またはこれらの混合物を基剤とし、有効成分を基剤と混和し均質として、支持体またはライナー（剥離体）に展延して成形することにより製造することができる。また、放出調節膜を用いて経皮吸収型製剤とすることもできる。貼付剤には、必要に応じて、粘着剤や吸収促進剤などの添加剤を用いることもできる。テープ剤とは、ほとんど水を含まない基剤を用いる貼付剤をいい、プラスター剤、硬膏剤などが含まれる。テープ剤は、通常、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然または合成高分子化合物を基剤とし、有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加え、全体を均質とし、布に展延またはプラスチック製フィルムなどに展延もしくは封入して成形することにより製造することができる。また、有効成分と基剤またはその他の添加剤からなる混合物を放出調節膜、支持体およびライナー（剥離体）でできた放出体に封入して成形することにより製造することもできる。バップ剤とは、水を含む基剤を用いる貼付剤をいい、通常、有効成分を精製水、グリセリンなどの液状の物質と混和し、全体を均質にするか、水溶性高分子、吸水性高分子などの天然または合成高分子化合物を精製水と混ぜて練り合わせ、有効成分を加え、全体を均質にし、布などに展延して成形することにより製造することができる。
【０２１０】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
【０２１１】
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
【実施例】
【０２１２】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２１３】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【０２１４】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０２１５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
条件｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８（粒子径：1.7 × 10-6 m；カラム長：30 × 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行った。
【０２１６】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。例えば、
【０２１７】
【化２７】
2018090517.tif 000028
【０２１８】
は、リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（へプチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル（（２Ｒ）−２−（｛［４’−（ｈｅｐｔｙｌｏｘｙ）−４−ｂｉｐｈｅｎｙｌｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）と命名された。
参考例１：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバマート
【０２１９】
【化２８】
2018090517.tif 000029
【０２２０】
Ｏ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン（５．２ｇ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）溶液（５０ｍＬ）にクロロギ酸イソブチル（２．５ｍＬ）を滴下し、−１５℃で１時間撹拌した。析出物を濾別した。得られた濾液を水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ）の水溶液中（１５ｍＬ）に氷冷下にて滴下した。反応混合物を氷冷下で１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→４０：６０）で精製することにより標題化合物（５．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.44 (s, 9H), 2.56 (m, 1H), 3.54-3.85 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H)。
参考例２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（３−オキソ−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３λ５−ベンゾジオキサホスフェピン−３−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝カルバマート
【０２２１】
【化２９】
2018090517.tif 000030
【０２２２】
氷冷下、参考例１で製造した化合物（５．２ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に１Ｈ−テトラゾール（３．１６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジハイドロ−３Ｈ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン（７．２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、氷冷下で過酸化水素水（３０％，５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→２０：８０）で精製することにより標題化合物（８．７３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.43 (s, 9H), 3.54 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.22-4.90 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 5.00-5.25 (m, 5H), 7.24-7.40 (m, 9H)。
参考例３：３−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３λ５−ベンゾジオキサホスフェピン−３−オン  塩酸塩
【０２２３】
【化３０】
2018090517.tif 000031
【０２２４】
室温下、参考例２で製造した化合物（６．５ｇ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（７ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄することにより標題化合物（５．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  3.65-3.74 (m, 3H), 4.18-4.35 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.02-5.14 (m, 2H), 5.40-5.51 (m, 2H), 7.20-7.54 (m, 9H), 8.35-8.45 (m, 3H)。
参考例４：Ｎ−｛（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（３−オキソ−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３λ５−ベンゾジオキサホスフェピン−３−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝−４’−（ヘプチルオキシ）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【０２２５】
【化３１】
2018090517.tif 000032
【０２２６】
室温下、参考例３で製造した化合物（３３６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に４−（４−ヘプトキシフェニル）安息香酸（２５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；２３０ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ）を加え１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→０：１００）によって精製することにより標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26-1.50 (m, 8H), 1.75-1.85 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.40-4.65 (m, 6H), 5.12-5.24 (m, 4H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17-7.38 (m, 5H), 7.54 (d J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。
実施例１：リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（へプチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル
【０２２７】
【化３２】
2018090517.tif 000033
【０２２８】
アルゴン雰囲気下、参考例４で製造した化合物（３８０ｍｇ）のメタノール溶液（４ｍＬ）にＡＳＣＡ−２触媒（商品名）（エヌ・イーケムキャット株式会社、１８０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）にて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄することにより以下の物性値を有する本発明化合物（１４９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：０．０７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.48 (m, 8H), 1.60-1.75 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 2H), 3.85-4.10 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.70 (m, 4H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.73 (brs, 1H) ；
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：９９％；保持時間：０．９５分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
４−（４−ヘプトキシフェニル）安息香酸の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を用いて、参考例４→実施例１と同様の操作を行って、以下の本発明化合物を得た。
実施例２−１：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−へプチル−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：９９％；保持時間：０．９９分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４’−プロポキシ−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：１００％；保持時間：０．７０分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−ブトキシ−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：９９％；保持時間：０．７６分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−４：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［４’−（ペンチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：１００％；保持時間：０．８２分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−５：リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（ヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：９９％；保持時間：０．８８分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−６：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−ヘキシル−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：９９％；保持時間：０．９２分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−７：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（｛［４’−（オクチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：９９％；保持時間：１．０１分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−８：リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（ベンジルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：純度：１００％；保持時間：０．７５分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
[薬理実験例]
薬理実験例１：リゾホスファチジン酸レセプターサブタイプ発現細胞を用いたＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３作動活性測定実験
ラット肝細胞癌由来のＲＨ７７７７細胞を宿主とし、ヒトＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３受容体をそれぞれ安定に発現させた各細胞株（Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｃ１０４８−６、Ｃ１０５０−６、およびＣ１０５３−６）を実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し、４×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように培地（ＤＭＥＭ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １０％ＦＢＳ，１％ペニシリン／ストレプトマイシン，３０μｇ／ｍＬピューロマイシン）に懸濁した。９６ウェル・オプティカル・ボトム・プレート（旭テクノグラス、ＭＴ４９４０−０１０）に１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で１日間培養した。
【０２２９】
測定当日、培地を除き、０．２％ＦＢＳを含む培地を１ウェルあたり１００μＬずつ加え、４〜６時間培養した。その後，培地を除き、アッセイバッファー（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ０．０２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド、０．1％ＢＳＡ、５μｍｏｌ／Ｌ  Ｆｌｕｏ−４、Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）を１ウェルあたり１００μＬずつ加え、５％ＣＯ２、３７℃で約１時間インキュベーションした。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（浜松ホトニクス）にプレートをセットし、測定開始３０秒後に被験物質もしくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す。）のみを含む細胞添加溶液を２５μＬ添加した後、さらに３分後にリガンドを２５μＬ加え、その後４分間測定した。励起波長４８０ｎｍにおける蛍光波長５４０ｎｍを測定し、細胞内Ｃａ２＋濃度を蛍光強度変化で表示した。
【０２３０】
なお、被験物質のアゴニスト作用は、ＤＭＳＯのみを含む細胞添加溶液を添加した細胞がリガンド添加時に示すＲａｔｉｏ上昇値を１００％としたときの、被験物質添加後のＲａｔｉｏ上昇度として算出した。また、ＥＣ５０値は、アゴニスト活性が５０％を超える前後の濃度における活性（％）から、５０％作用濃度としてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて算出した。
【０２３１】
薬理実験例２：リゾホスファチジン酸レセプターサブタイプ発現細胞を用いたＬＰＡ４作動活性測定実験
ハムスター卵巣由来のＣＨＯ−Ｋ１細胞（CHO-K1 EA-Arrestin Parental Cell Line；93-0164，DiscoveRx）を宿主とし、ヒトＬＰＡ４受容体（NM_005296.2）を導入した安定発現細胞株を作製し実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し、４×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように培地（F-12,10%FBS,200μg/mL Geneticin）に懸濁した。９６ウェル・オプティカル・ボトム・プレート（Costar, 3614）に１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で１日間培養した。０．１％ＢＳＡ及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを添加したＨａｎｋｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎを細胞添加溶液とした。測定当日、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｋｉｔ−Ｆｌｕｏ  ４（同仁化学研究所）を取扱い説明書に従い調製し、アッセイ溶液とした。培地を除き、アッセイ溶液を１ウェルあたり１００μＬずつ加え、５％ＣＯ２、３７℃で約１時間インキュベーションした。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（浜松ホトニクス）にプレートをセットし、測定開始３０秒後に被験物質もしくはＤＭＳＯのみを含む細胞添加溶液を２５μＬ添加し、その後３分間測定した。測定は励起波長４８０ｎｍにおける蛍光波長５４０ｎｍを計測し、リゾホスファチジン酸の最大反応を１００％として活性値を求めた。
【０２３２】
薬理実験例３：リゾホスファチジン酸レセプターサブタイプ発現細胞を用いたＬＰＡ５作動活性測定実験
ヒト骨肉腫由来のＵ２ＯＳ細胞（DSファーマバイオメディカル）を宿主とし、ヒトＬＰＡ５受容体（NM_020400.5）を導入した安定発現細胞株を作製し実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し、４×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように培地（ＲＰＭＩ，  １０％ＦＢＳ，２００μｇ／ｍＬ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）に懸濁した。９６ウェル・オプティカル・ボトム・プレート（Costar, 3614）に１ウェルあたり１００μＬずつ播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で１日間培養した。
【０２３３】
測定当日、ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ５  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を取扱い説明書に従い調製し、アッセイ溶液とした。培地を除き、アッセイ溶液を１ウェルあたり１００μＬずつ加え、５％ＣＯ２、３７℃で約１時間インキュベーションした。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（浜松ホトニクス）にプレートをセットし、測定開始３０秒後に被験物質もしくはＤＭＳＯのみを含む細胞添加溶液を２５μＬ添加した後、４分間測定した。測定は励起波長４８０ｎｍにおける蛍光波長５４０ｎｍを計測し、リゾホスファチジン酸の最大反応を１００％として活性値を求めた。
【０２３４】
本発明化合物のＥＣ５０値を下記の表１に示す。本結果より、本発明化合物が優れたＬＰＡ５受容体選択的作動活性を有することがわかった。
【０２３５】
【表１】
2018090517.tif 000034
【０２３６】
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠が得られる。
・リン酸二水素（２Ｒ）−２−（｛［４’−（へプチルオキシ）−４−ビフェニリル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシプロピル                  ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）                ……  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                            ……  １０ｇ
・微結晶セルロース                                              ……８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本が得られる。
・リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４’−へプチル−４−ビフェニリル）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル                            ……２００ｇ
・マンニトール                                                  ……  ２０ｇ
・蒸留水                                                        ……  ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０２３７】
本発明化合物は、ＬＰＡ５受容体に対する作動活性を有し、ＬＰＡ５受容体に起因する疾患の予防および／または治療に有効である。