(57)【要約】【課題】ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤を提供すること【解決手段】本開示は、式（Ｊ）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ａ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、本明細書で定義されているとおりである。これらの化合物は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される状態の処置に有用である。本開示は、さらに、式（Ｊ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびに１つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される状態を処置するために、これらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。2018090644.tif 000158【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、一般に、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性の阻害剤、より具体的にはＰＩ３Ｋアイソフォームの選択的阻害剤である新規化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与するとされている。全般的には、Ｒａｍｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）参照。これらのリン酸化シグナル伝達産物の発生に関与する酵素は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）である。ＰＩ３Ｋは、元々、ウイルスオンコプロテイン、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼに関連する活性として同定された。Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）参照。
【０００３】
現在、ＰＩ３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素の三つのクラスが、それらの基質特異性に基づいて区別されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸を生成することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化するが、クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩだけをリン酸化することができる。
【０００４】
ＰＩ３−キナーゼを最初に精製して分子クローニングすることによって、ＰＩ３−キナーゼは、ｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが解明された。Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁（１９９１年）；Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁（１９９２年）参照。次に、四つの異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと命名され、それぞれが、異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなる。より具体的には、触媒サブユニットうちの三つ、すなわちｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δは、それぞれ、同じ調節サブユニット、すなわちｐ８５と相互反応するのに対し、ｐ１１０γは、異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。下記の通り、ヒトの細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンも異なる。
ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７２巻：１９２３６〜４１頁（１９９７年）に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームは、組織限定様式で発現することが観察された。このアイソフォームは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現し、このことは、そのタンパク質が、免疫系でＰＩ３−キナーゼ媒介性シグナル伝達においてある役割を果たし得ることを示唆している。ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、それぞれ参考として本明細書に援用される米国特許第５，８５８，７５３号、同第５，８２２，９１０号および同第５，９８５，５８９号に見出すこともできる。Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９４巻：４３３０〜５頁
（１９９７年）および国際公開第９７／４６６８８号も参照。
しかし、ＰＩ３Ｋによって媒介される増殖性障害または疾患を処置するのに有用なさらなる治療剤が、依然必要である。本発明は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤である新規化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８５８，７５３号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２２，９１０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９８５，５８９号明細書
【特許文献４】国際公開第９７／４６６８８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒａｍｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７４巻：８３４７〜８３５０頁（１９９９年）
【非特許文献２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ２巻：３５８〜６０頁（１９９２年）
【非特許文献３】Ｏｔｓｕら、Ｃｅｌｌ、６５巻：９１〜１０４頁（１９９１年）
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓら、Ｃｅｌｌ、７０巻：４１９〜２９頁（１９９２年）
【非特許文献５】Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７２巻：１９２３６〜４１頁（１９９７年）
【非特許文献６】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９４巻：４３３０〜５頁（１９９７年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概要
本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤である新規な化合物を提供する。また本願は、化合物を含む、医薬組成物を含めた組成物、キット、ならびにこれらの化合物を使用する方法および作製する方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するのに有用である。また本願は、治療に使用するための化合物を提供する。本願はさらに、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法において使用するための化合物を提供する。さらに本願は、ＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置するための医薬の製造における、化合物の使用を提供する。
【０００８】
一態様では、式（Ｊ）の構造を有する化合物
【化１】
2018090644.tif 000002
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＯ２、ＯＲ１ｘ、Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−ＯＲ１ｙ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘＳＯ２Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘアルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｓ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、ＮＲ１ｘ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｎ（ＳＯ２−アルキル）２、ＮＲ１ｘ（ＳＯ２−アルキル）、ＳＯ２Ｒ１ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−アリール、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｙ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、Ｃ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、
ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、
および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
【０００９】
式（Ｊ）の構造を有する化合物
【化２】
2018090644.tif 000003
［Ａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＯ２、ＯＲ１ｘ、Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−ＯＲ１ｙ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘＳＯ２Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘアルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｓ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、ＮＲ１ｘ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｎ（ＳＯ２−アルキル）２、ＮＲ１ｘ（ＳＯ２−アルキル）、ＳＯ２Ｒ１ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−アリール、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｙ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、Ｃ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているア
ルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、
ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであるが、
ただし、Ｒ５およびＲ３が、ヒドロキシル、ハロ、またはメトキシで任意選択で置換されている５員の複素環式環を形成する場合、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ６は、アミノであり、Ｒ７は、アミノである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
【００１０】
一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化３】
2018090644.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ１は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル  ハロ、シアノ、アリール−ＯＲ１ｙ、アルケニレン−ＯＲ１ｙ、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、
Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｏ−アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｓ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、ＳＯ２Ｒ１ｚ、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２であり、
ここで、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、
ここで、Ｒ２ｘは、水素、および任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロまたはアルキルで任意選択で置換されており、アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｘＲ３ｙで任意選択で置換されており、各Ｒ３ｘおよびＲ３ｙは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはＮＲ５ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ５ｙで任意選択で置換されており、
ここで、Ｒ５ｘは、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｙは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルキル−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２Ｒ４ｘ、ハロ、ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、
ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、アルキル、およびハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
【００１１】
さらなる実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｊ）または（Ｉ）の構造を有する化合物
［式中、ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、ハロ、シアノ、Ｃ６〜１０アリール−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ
−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、ＳＯ２Ｒ１ｘ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｚ、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２であり、
ここで、Ｈｅｔは、Ｃ３〜８ヘテロアリールまたはＣ２〜８ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｈｅｔ、Ｒ１ｘ、Ｒ１ｙおよびＲ１ｚのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、ここで、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｘＲ３ｙで任意選択で置換されており、各Ｒ３ｘおよびＲ３ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲ５ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｙから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、Ｒ５ｘは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｙは、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００１２】
他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｊ）または（Ｉ）の構造を有する化合物［式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アル
キレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル（ａｌｋｙ））２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＳＯ２Ｃ３〜８シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、またはＳＯ２ＮＨ２であり、
ここで、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリール部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＣ１〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、ＮＣ１〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＮＣ１〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ４は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００１３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラヒドロピリジニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、または−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の一部の他の実施形態では、各Ｒ２は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２である。式（Ｊ）または（Ｉ）のある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである。式（Ｊ）または（Ｉ）のさらなる実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。他の追加の実施形態では、Ｒ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルから選択され、アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニル部分のそれぞれは、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、またはＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピルで任意選択で置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、またはプ
ロピルである。ある特定の実施形態では、Ｒ７は、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはプロピルである。さらに、式（Ｊ）または（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ７は、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００１４】
また、表１から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。一部の追加の実施形態では、化合物は、アトロプ異性体である。
【００１５】
また、化合物１〜１１６から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。一実施形態では、化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。別の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。一部の追加の実施形態では、化合物は、アトロプ異性体である。
【００１６】
また、本願の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を、少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容されるビヒクルの例は、担体、アジュバント、および賦形剤から選択することができる。
【００１７】
また、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答するまたは応答すると考えられる疾患または状態を有するまたは有することが疑われる被験体を、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物をこの被験体に投与することによって処置する方法が提供される。一部の実施形態では、被験体は、ヒトである。さらなる実施形態では、疾患または状態は、白血病、リンパ腫、がん、または炎症である。
【００１８】
また、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタポリペプチドのキナーゼ活性を、このポリペプチドを本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させることによって阻害する方法が提供される。さらに、過度なまたは破壊的な免疫反応、例えば喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、および狼瘡を阻害する方法が提供される。
【００１９】
また、白血球を、有効量の本明細書に記載の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させるステップを含む、白血球の機能を破壊する方法が提供される。
【００２０】
また、がん細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させるステップを含む、がん細胞の成長または増殖を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、がん細胞は、造血系起源のがん細胞である。
【００２１】
また、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物、ならびにＰＩ３Ｋδ活性によって媒介される疾患または状態の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含むキットが提供される。
【００２２】
また、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物、ならびに容器を含む製品が提供される。一実施形態では、容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、または静注用バッグであり得る。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
以下の説明により、例示的な方法、パラメータ等を記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲を制限することを企図せず、その代わり例示的な実施形態の説明として提供されることを認識されたい。
【００２４】
以下の用語、句および記号は、本明細書で使用される場合、一般に、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、下記の意味を有することを企図する。
【００２５】
２つの文字または記号の間に存在しないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。それら化学基の最初または末端にあるダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、１つまたは複数のダッシュを用いて、またはそれなしに、化学基の通常の意味を損なうことなく図示され得る。構造において線を通して図示されている波線は、基の結合点を示している。化学的または構造的に必要でない限り、化学基が記載または命名されている順序によって、方向性は示されず、暗示もされない。
【００２６】
接頭辞「Ｃｕ〜ｖ」は、その後の基が、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００２７】
本明細書において「約」の付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は、示された量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「１つの（ａ）」および「その（ｔｈｅ）」は、状況によって別段明示されない限り、複数の言及物を含む。したがって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ  ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたは複数のアッセイへの言及および当業者に公知のその等価物を含む。
【００２８】
「アルキル」は、非分岐または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名され、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有するあらゆる幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００２９】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００３０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基を含む。
【００３１】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
【００３２】
「アシル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、本明細書で定義された通り、任意選択で置換され得る。アシルの例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。
【００３３】
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基と、基−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、ここで、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、任意選択で置換され得る。
【００３４】
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚを指し、ここで、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、任意選択で置換され得る。
【００３５】
「アリール」は、単一の環（例えば単環式）または縮合系を含めた複数の環（例えば二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６〜２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６〜１０アリール）を有する。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを全く包含せず、ヘテロアリールと重複もしない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、得られた環系は、ヘテロアリールである。
【００３６】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００３７】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意選択で置換され得る。ある特定の実施形態では、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意選択で置換され得る。
【００３８】
「シアノ」または「カルボニトリル」は、基−ＣＮを指す。
【００３９】
「シクロアルキル」は、単一の環、または縮合、架橋およびスピロ環系を含めた複数の環を有する、飽和または部分的に飽和の環式アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、
Ｃ３〜２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４０】
「ハロゲン」または「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、先に定義の非分岐または分岐アルキル基を指す。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、その残基は、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つの（「ジ」）または３つの（「トリ」）ハロ基で置換されているアルキルを指し、これらのハロ基は、同じハロゲンであってよいが、必ずしも同じでなくてもよい。ハロアルキルの例として、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【００４１】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および関連する任意の水素原子）のうちの１つまたは複数が、それぞれ独立に同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられている、アルキル基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分岐または分岐の飽和鎖を含む。例えば、１つ、２つまたは３つの炭素原子は、同じまたは異なるヘテロ原子基で独立に置き換えられ得る。ヘテロ原子基には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が含まれるが、これらに限定されず、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、任意選択で置換され得る。ヘテロアルキル基の例として、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３、および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、任意選択で置換され得る。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子または１〜４個の炭素原子、および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含む、単一の環、複数の環、または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｆｕｓｅｄ  ｒｉｎｇ）を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１〜２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロアリール）または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロアリール）、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例として、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義されたアリールを包含せず、アリールと重複もしない。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の環式アルキル基を指す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクロアルキル基）を含む。ヘテロシクロアルキルは、単一の環または複数の環であり得、ここで、複数の環は、縮合、架橋またはスピロであり得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクロアルキルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜２０ヘテロシクロアルキル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１２ヘテロシクロアルキル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜１０ヘテロシクロアルキル）
、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立に選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、およびモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「架橋ヘテロシクロアルキル」は、各ヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、１つまたは複数の（例えば１つまたは２つの）４〜１０員の環式部分を含むヘテロシクロアルキルの隣接していない２つの原子に結合した、４〜１０員の環式部分を指す。本明細書で使用される場合、架橋ヘテロシクロアルキルには、二環式および三環式環系が含まれる。また、本明細書で使用される用語「スピロ−ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０員のヘテロシクロアルキルが１つまたは複数の追加の環を有する環系を指し、ここで、１つまたは複数の追加の環は、３〜１０員のシクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、１つまたは複数の追加の環の単一の原子は、３〜１０員のヘテロシクロアルキルの原子でもある。スピロ−ヘテロシクロアルキルの例として、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式および三環式環系が挙げられる。先の定義は、「複素環式環」も包含する。
【００４４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００４５】
「オキソ」は、基（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
【００４６】
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルである。
【００４７】
一般に使用される、ある特定の代替化学名を使用することができる。例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などの二価の基は、それぞれ「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と呼ぶこともできる。また、別段明確に示されない限り、基の組合せが本明細書において一部分と呼ばれる場合、例えばアリールアルキルと呼ばれる場合、最後に言及されている基が、その部分を分子の残りに結合させる原子を含有する。
【００４８】
用語「任意選択の」または「任意選択で」は、その後記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、ならびにその説明が、前記事象または状況が生じる場合、およびそれらが生じない場合を含むことを意味する。また、用語「任意選択で置換されている」は、指定の原子または基に存在する任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられていてもよく、または置き換えられていなくてもよいことを指す。
【００４９】
用語「置換（されている）」は、指定の原子または基に存在する任意の１つまたは複数の水素原子が、指定の原子の通常の原子価を超えない限り、水素以外の１つまたは複数の置換基で置き換えられることを意味する。１つまたは複数の置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、
ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールの置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、その置換アリール基が、置換へテロアルキル基でさらに置換されている、など）は、本明細書には含まれないものとする。別段の注記がない限り、本明細書に記載の化合物における連続置換の最大数は、３である。例えば、他の２つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを企図しない。このような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換（されている）」は、化学基を修飾するために使用される場合、本明細書に定義の他の化学基を説明することができる。例えば、用語「置換アリール」は、限定されないが、「アルキルアリール」を含む。別段特定されない限り、ある基が、任意選択で置換されていると説明される場合、基の任意の置換基は、それら自体が非置換である。１つまたは複数の置換基には、例えば、１個、２個、３個、４個、５個もしくは６個の置換基、１個、２個、３個、４個もしくは５個の置換基、１個、２個、３個もしくは４個の置換基、１個、２個もしくは３個の置換基、１個もしくは２個の置換基、または１個の置換基が含まれ得る。
【００５０】
一部の実施形態では、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。さらなる実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するシクロアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指す。「置換アリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するアリール基を指す。「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロアリール基を指す。「置換スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態では、１つまたは複数の置換基は、それぞれが置換されているハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで、さらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、それぞれ非置換であるハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。
【００５１】
用語「本願の化合物」、「本明細書に記載の化合物」、「本明細書に記載の式のいずれかの化合物」またはその変形は、少なくとも表１、２または３の化合物、ならびに本明細書に記載の化合物１〜１１６を含めた、先の式（Ｊ）、（Ｉ）、（Ｉ−Ａ１）、（ＩＡ−２）、（Ｉ−Ａ３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有する化合物を指す。
【００５２】
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物
【００５３】
本明細書では、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として機能する化合物が提供される。一態様では、式（Ｊ）の構造を有する化合物
【化４】
2018090644.tif 000005
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＯ２、ＯＲ１ｘ、Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−ＯＲ１ｙ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘＳＯ２Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘアルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｓ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、ＮＲ１ｘ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｎ（ＳＯ２−アルキル）２、ＮＲ１ｘ（ＳＯ２−アルキル）、ＳＯ２Ｒ１ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−アリール、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｙ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、Ｃ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
【００５４】
本明細書では、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害剤として機能する化合物が提供される。一態様では、式（Ｊ）の構造を有する化合物
【化５】
2018090644.tif 000006
［式中、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＯ２、ＯＲ１ｘ、Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−ＯＲ１ｙ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘＳＯ２Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘアルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｓ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１
ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、ＮＲ１ｘ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｎ（ＳＯ２−アルキル）２、ＮＲ１ｘ（ＳＯ２−アルキル）、ＳＯ２Ｒ１ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−アリール、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｙ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、Ｃ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成するが、ただし、Ｒ５およびＲ３が、ヒドロキシル、ハロ、またはメトキシで任意選択で置換されている５員の複素環式環を形成する場合、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ６は、アミノであり、Ｒ７は、アミノであり、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
【００５５】
一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化６】
2018090644.tif 000007
［式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、ハロ、シアノ、Ｃ６〜１０アリール−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、ＳＯ２Ｒ１ｘ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｚ、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２であり、
ここで、Ｈｅｔは、Ｃ３〜８ヘテロアリールまたはＣ２〜８ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｈｅｔ、Ｒ１ｘ、Ｒ１ｙおよびＲ１ｚのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、ここで、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｘＲ３ｙで任意選択で置換されており、各Ｒ３ｘおよびＲ３ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し
、ここで、複素環式環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲ５ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｙから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、Ｒ５ｘは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｙは、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
【００５６】
一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化７】
2018090644.tif 000008
［式中、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ１は、独立に、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル  ハロ、シアノ、アリール−ＯＲ１ｙ、アルケニレン−ＯＲ１ｙ、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｏ−アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｓ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、ＳＯ２Ｒ１ｚ、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２であり、
ここで、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、ここで、Ｒ２ｘは、水素、および任意選択で置換されているアルキルであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、ハロまたはアルキルで任意選択で置換されており、アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｘＲ３ｙで任意選択で置換されており、各Ｒ３ｘおよびＲ３ｙは、独立に、水素、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはＮＲ５ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ５ｙで任意選択で置換されており、
ここで、Ｒ５ｘは、水素またはアルキルであり、Ｒ５ｙは、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアルキル−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２Ｒ４ｘ、ハロ、ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、
ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、アルキル、およびハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。
【００５７】
さらなる実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｊ）または（Ｉ）の構造を有する化合物［式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、ハロ、シアノ、Ｃ６〜１０アリール−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、ＳＯ２Ｒ１ｘ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｚ、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２であり、
ここで、Ｈｅｔは、Ｃ３〜８ヘテロアリールまたはＣ２〜８ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｈｅｔ、
Ｒ１ｘ、Ｒ１ｙおよびＲ１ｚのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、ここで、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールであり、ここで、Ｃ１〜６アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｘＲ３ｙで任意選択で置換されており、各Ｒ３ｘおよびＲ３ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲ５ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｙから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、Ｒ５ｘは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｙは、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００５８】
一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｊ）または（Ｉ）の構造を有する化合物［式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ
１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＳＯ２Ｃ３〜８シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、またはＳＯ２ＮＨ２であり、
ここで、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリール部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＳＯ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、またはＣ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２であり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、ＮＣ１〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、ＮＣ１〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＮＣ１〜６アルキルＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されており、
Ｒ４は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００５９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の一部の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラヒドロピリジニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、−ＳＯ２−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、および−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の一部の他の実施形態では、各Ｒ２は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２である。式（Ｊ）または（Ｉ）のある特定の他の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。式（Ｊ）または（Ｉ）のさらなる実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。他の追加の実施形態では、Ｒ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルから選択され、アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニル部分のそれぞれは、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、またはＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピルで任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルから選択され、アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニル部分のそれぞれは、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２シクロプロピルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピルで任意選択で置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。式（Ｊ）または（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ７は、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００６０】
ある特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になっ
て、複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルから選択され、アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニル部分のそれぞれは、独立に、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２シクロプロピルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピルである１つ、２つまたは３つの基で任意選択で置換されており、各Ｒ１は、独立に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６１】
ある特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成し、ここで、複素環式環は、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルから選択され、アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニル部分のそれぞれは、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２シクロプロピルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピルで任意選択で置換されており、各Ｒ１は、独立に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００６２】
本願の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、ｎは、１または２であり、１つのＲ１は、テトラヒドロピリジニル、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、ＳＯ２−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、または−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６
−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソまたはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００６３】
本願の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ３は、メチルであり、ｎは、１または２であり、１つのＲ１は、テトラヒドロピリジニル、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、および−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソまたはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００６４】
ある特定の実施形態では、ｎが１、２、３、または４である場合、Ｒ１置換基は、それぞれＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、またはＲ１ｄと個々に列挙することができる。ある特定の実施形態では、ｍが１、２、３、または４である場合、Ｒ２置換基は、それぞれＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、またはＲ２ｄと個々に列挙することができる。
【００６５】
本願の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ１は、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、またはシアノであり、Ｒ３は、メチルまたはエチルであり、Ｒ４は、シアノまたはハロであり、Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７の一方だけは、ＮＨ２である。
【００６６】
本願の化合物のある特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラヒドロピリジニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（
＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、および−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００６７】
一実施形態では、ｎは、０である。他の実施形態では、ｎは、１、２または３である。ある特定の実施形態では、ｎは、１または２である。一実施形態では、ｎは、１であり、Ｒ１部分（例えばＲ１ａ）は、以下に図示するように、キナゾリノン環のフェニルの任意の位置に位置し得る。
【化８】
2018090644.tif 000009
【００６８】
別の実施形態では、ｎは、２である。ｎが２である実施形態において、両方のＲ１は、同じでも異なっていてもよい。２つのＲ１部分は、以下に図示するように、キナゾリノン環のフェニルの任意の２つの位置に位置し得る。例えば、２つのＲ１部分（例えばＲ１ａおよびＲ１ｂ）は、互いにパラ位、メタ位またはオルト位であり得る。
【化９】
2018090644.tif 000010
【００６９】
さらに別の実施形態では、ｎは、３である。ｎが３である実施形態において、すべてのＲ１は、同じでも異なっていてもよく、または２つのＲ１は同じであり、第３のＲ１とは異なっていてもよい。３つのＲ１部分（例えばＲ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃ）は、以下に図示するように、キナゾリノン環のフェニルの任意の３つの位置に位置し得る。例えば、第１のＲ１は、第２のＲ１に対してオルトであり得、第１のＲ１は、第３のＲ１に対してパラであり得る。
【化１０】
2018090644.tif 000011
【００７０】
ｎが４である実施形態において、すべてのＲ１（例えばＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄ）は、同じでも異なっていてもよい。また、３つのＲ１部分は、第４のＲ１部分と同じでも異なっていてもよく、または２つのＲ１部分は、第３もしくは第４のＲ１部分と同じでも異なっていてもよい。すべての４つのＲ１部分（例えばＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄ）は、キナゾリノン環のフェニルの任意の位置に位置し得る。先の実施形態のいずれにおいても、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄのそれぞれは、本明細書に記載のＲ１と定義される部分から独立に選択される。
【００７１】
一実施形態では、各Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、ハロ、シアノ、Ｃ６〜１０アリール−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６
アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、ＳＯ２Ｒ１ｚ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２であり、ここで、Ｈｅｔは、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、Ｒ１ｘは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、アリール、およびヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｈｅｔ、Ｒ１ｘ、Ｒ１ｙ、およびＲ１ｚのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｈｅｔは、任意選択で置換されている７〜９員のスピロ−ヘテロシクロアルキルであり、ここで、スピロ−ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される少なくとも２つのヘテロ原子を有する。一部の追加の実施形態では、Ｈｅｔは、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルからなる群から選択される７〜９員のスピロ−ヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｈｅｔは、任意選択で置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する単一の環である。ある特定の他の実施形態では、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択される４員〜８員のヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。さらなる実施形態では、Ｈｅｔは、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、およびテトラヒドロピリジニルから独立に選択され、ここで、Ｈｅｔは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００７２】
本願の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１または２であり、１つのＲ１は、テトラヒドロピリジニル、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−Ｃ
Ｈ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、ＳＯ２−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、または−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００７３】
本願の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１または２であり、１つのＲ１は、テトラヒドロピリジニル、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、ＳＯ２−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、または−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリ
ル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００７４】
本願の化合物のある特定の実施形態では、ｎは、１または２であり、１つのＲ１は、テトラヒドロピリジニル、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−シクロペンチル、および−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、ピロリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００７５】
一部の実施形態では、各Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮＨ２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＣ１〜６アルキル）Ｃ１〜６アルキルＮＨＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ６〜１０アリール、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜
６アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＳＯ２Ｃ３〜８シクロアルキル、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、またはＳＯ２ＮＨ２から独立に選択され、ここで、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリール部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。一部の追加の実施形態では、各Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ５〜８ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、ＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２Ｃ６〜１０アリール、ＳＯ２Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＳＯ２Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨから独立に選択され、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、オキソ、メチル、エチル、およびフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。ｎおよびＲ１のありとあらゆる変形形態は、先の式のいずれかについて記載したＷ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００７６】
一部の実施形態では、ｍは、０である。他の実施形態では、ｍは、１、２、３、または４である。さらなる他の実施形態では、ｍは、１または２である。ｍが１である実施形態では、Ｒ２部分は、以下に図示するように、フェニル環の任意の位置に位置し得る。
【化１１】
2018090644.tif 000012
【００７７】
ｍが２である実施形態では、両方のＲ２は、同じでも異なっていてもよい。２つのＲ２部分（例えばＲ２ａおよびＲ２ｂ）は、以下に図示するように、フェニル環の任意の２つの位置に位置し得る。
【化１２】
2018090644.tif 000013
【００７８】
ｍが３である実施形態において、すべてのＲ２は、同じでも異なっていてもよく、または２つのＲ２は同じであり、第３のＲ２とは異なっていてもよい。３つのＲ２部分（例えばＲ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃ）は、フェニル環の任意の３つの位置に位置し得る。ｍが４である実施形態において、すべての４つのＲ２は、同じでも異なっていてもよく、２つのＲ２は同じであり、第３もしくは第４のＲ２とは異なっていてもよく、または３つのＲ２は同じであり、第４のＲ２とは異なっていてもよい。４つのＲ２部分（例えばＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄ）は、フェニル環の任意の３つの位置に位置し得る。先の実施形態のいずれにおいても、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄのそれぞれは、本明細書に記載のＲ２と定義される部分から独立に選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、ここで、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。他の一部の実施形態では、各Ｒ２は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２である。したがって、ｍが１、２、３、または４である化合物では、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、またはＲ２ｄは、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、ここで、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。ｍが１であるある特定の実施形態では、各Ｒ２ａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される。ｍが２である一部の実施形態では、各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される。ｍが３であるさらなる実施形態では、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される。ｍが４である他の実施形態では、各Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ２ｄは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２から独立に選択される。ｍおよびＲ２のありとあらゆる変形形態は、本明細書に記載されたＷ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００８０】
ｎが２であり、ｍが２である式（Ｉ）の他の実施形態では、化合物は、式（ＩＡ−１）の構造
【化１３】
2018090644.tif 000014
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、本明細書に記載のＲ１について定義された部分から独立に選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、本明細書に記載のＲ２について定義された部分から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
【００８１】
ｎが２であり、ｍが２である式（Ｉ）の他の実施形態では、化合物は、式（ＩＡ−２）の構造
【化１４】
2018090644.tif 000015
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００８２】
ｎが２であり、ｍが２である式（Ｉ）の他の実施形態では、化合物は、式（ＩＡ−３）の構造
【化１５】
2018090644.tif 000016
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００８３】
ｎが１であり、ｍが２である式（Ｉ）のさらなる他の実施形態では、化合物は、式（ＩＢ−１）の構造
【化１６】
2018090644.tif 000017
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００８４】
ｎが１であり、ｍが２である式（Ｉ）のさらなる他の実施形態では、化合物は、式（ＩＢ−２）の構造
【化１７】
2018090644.tif 000018
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
【００８５】
ｎが１であり、ｍが２である式（Ｉ）のさらなる他の実施形態では、化合物は、式（ＩＢ−３）の構造
【化１８】
2018090644.tif 000019
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
【００８６】
ｎが１であり、ｍが２である式（Ｉ）のさらなる他の実施形態では、化合物は、式（ＩＢ−４）の構造
【化１９】
2018090644.tif 000020
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を有する。
【００８７】
ｎが１であり、ｍが２である式（Ｉ）のさらなる他の実施形態では、化合物は、式（ＩＢ−５）の構造
【化２０】
2018090644.tif 000021
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書で定義された通りである］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３
）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、ＳＯ２−フェニル（すなわち、ＳＯ２Ｃ６Ｈ６）、ＳＯ２−メチル（すなわち、ＳＯ２ＣＨ３）、ＳＯ２−メチルフェニル、ＳＯ２−シクロペンチル、ＳＯ２−エチレン−ＯＨ（すなわち、ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ）、ＳＣ２Ｈ４ＯＨ、ＳＯ２ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、テトラヒドロピリジニル、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ、Ｃ３Ｈ６ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ２Ｈ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３Ｈ６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ２Ｈ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３Ｈ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ３Ｈ６Ｃ（Ｏ）−Ｈｅｔ、ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔであり、ここで、Ｈｅｔは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキセタニル、モルホリニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルであり、ここで、Ｈｅｔ部分のそれぞれは、オキソ、フルオロ、メチル、およびフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。他の一部の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ１ｂは、フルオロ、クロロ、メチル、またはシアノである。ある特定の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ２ａは、フルオロ、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、またはＳＯ２ＮＨ２である。ある特定の他の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ２ｂは、フルオロまたはシアノである。Ｒ１ａおよびＲ１ｂのありとあらゆる変形形態は、本明細書に記載されたＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００８９】
いくつかの実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ１ａは、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラヒドロピリジニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２
Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、または−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。他の一部の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ１ｂは、フルオロ、クロロ、メチル、またはシアノである。ある特定の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ２ａは、フルオロ、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、またはＳＯ２ＮＨ２である。ある特定の他の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ２ｂは、フルオロまたはシアノである。Ｒ１ａおよびＲ１ｂのありとあらゆる変形形態は、本明細書に記載されたＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ１ａは、テトラヒドロピリジニル、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、また
は−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれは、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている。他の一部の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ１ｂは、フルオロ、クロロ、メチル、またはシアノである。ある特定の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ２ａは、フルオロ、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、またはＳＯ２ＮＨ２である。ある特定の他の実施形態では、化合物は、先の式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、（ＩＢ−４）、または（ＩＢ−５）のいずれかの構造を有し、式中、Ｒ２ｂは、フルオロまたはシアノである。Ｒ１ａおよびＲ１ｂのありとあらゆる変形形態は、本明細書に記載されたＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００９１】
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、任意選択で置換されているＣ３〜８シクロアルキル、または任意選択で置換されているＣ６〜１０アリールである。一実施形態では、Ｒ３は、ヒドロキシ、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｘＲ３ｙで任意選択で置換されている、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ１〜６アルキルであり、ここで、各Ｒ３ｘおよびＲ３ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。他の一部の実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、または−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９２】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、水素または任意選択で置換されているＣ１〜６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
【００９３】
さらなる実施形態では、Ｒ３およびＲ５は、それらが結合している原子（例えばそれぞれ炭素および窒素）と共に、任意選択で置換されている複素環式環を任意選択で形成する。他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５の複素環式環は、任意選択で置換されている３〜８員のヘテロシクロアルキル（すなわち３〜８個の環員を有し、少なくとも１個の環員がヘテロ
原子であるヘテロシクロアルキル）である。他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５の複素環式環は、任意選択で置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル（すなわち４〜７個の環員を有し、少なくとも１個の環員がヘテロ原子であるヘテロシクロアルキル）である。ある特定の他の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５の複素環式環は、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３−Ｒ５の複素環式環は、アゼパニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはモルホリニルであり、アゼパニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、およびモルホリニル部分のそれぞれは、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲ５ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｙから独立に選択される１または２個のメンバーで任意選択で置換されており、ここで、Ｒ５ｘは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｙは、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３−Ｒ５の複素環式環は、アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニルから選択され、そのそれぞれは、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、またはＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピルの１個のメンバーで任意選択で置換されている。
【００９４】
さらなる他の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、またはＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキルである。他の一部の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。さらに他の一部の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、クロロ、フルオロ、メチル、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである。ある特定の他の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、またはプロピルである。ある特定のさらに他の実施形態では、Ｒ６は、ＮＨ２、クロロ、またはメチルである。さらなる実施形態では、Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜６アルキルである。一部の追加の実施形態では、Ｒ７は、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはプロピルである。さらに一部の追加の実施形態では、Ｒ７は、ＮＨ２、クロロ、またはメチルである。Ｒ４のありとあらゆる変形形態は、本明細書に記載されたＷ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のありとあらゆる変形形態と組み合わせることができる。
【００９５】
本願の化合物のある特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ３が、ヒドロキシル、ハロ、またはメトキシで任意選択で置換されている５員の複素環式環を形成する場合、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ６は、アミノであり、Ｒ７は、アミノである。
【００９６】
本明細書に記載の特定の化合物では、独特な各立体異性体は、接尾辞「ａ」、「ｂ」等を有する化合物番号を有する。一例として、１つのキラル中心を有する化合物１は、その個々のエナンチオマー１ａおよび１ｂに分割することができる。
【化２１】
2018090644.tif 000022
【００９７】
先の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、（Ｓ）−エナンチオマーである。キラル中心を有する各化合物が、先に提示した「ａ」および「ｂ」の例に相当するエナンチオマーを有すると理解される。
【００９８】
また本明細書では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩のエナンチオマーの混合物を含有する組成物が提示される。一部の実施形態では、組成物は、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを含有し、その対応する（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない。ある特定の実施形態では、（Ｒ）−エナンチオマーを実質的に含まない組成物は、約４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％、もしくは０．０１％またはそれ未満の（Ｒ）−エナンチオマーを有する。他の実施形態では、本明細書に記載の（Ｓ）−エナンチオマーまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、その対応する（Ｒ）−エナンチオマーよりも、少なくとももしくは約９：１、少なくとももしくは約１９：１、少なくとももしくは約４０：１、少なくとももしくは約８０：１、少なくとももしくは約１６０：１、または少なくとももしくは約３２０：１のモル比で優勢である。
【００９９】
また、本明細書に記載の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、化合物を鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で含有することができる。例えば、９５％の（Ｓ）−異性体および５％の（Ｒ）−異性体の化合物は、９０％のｅ．ｅ．を有する。一部の実施形態では、化合物は、少なくともまたは約６０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％のｅ．ｅ．を有する。先の実施形態の一部では、化合物は、鏡像異性的に、本明細書に記載の式の化合物の（Ｓ）−異性体が濃縮されている。
【０１００】
また、本明細書に記載の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩の（Ｓ）−エナンチオマーおよび（Ｒ）−エナンチオマーの混合物を含む組成物が提供される。一実施形態では、混合物は、ラセミ混合物である。他の実施形態では、組成物は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の（Ｓ）−エナンチオマーを含み、化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは、対応する化合物またはその薬学的に許容される塩の（Ｒ）−エナンチオマーよりも過剰に存在する。
【０１０１】
先の実施形態のいずれか１つでは、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、アトロプ異性体である。また本明細書では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩のアトロプ異性体の混合物を含有する組成物が提供される。「アトロプ異性体」は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として、分子内の単結合の周りの回転が防止され、または大幅に緩徐されると生じる立体構造的な立体異性体を指し、その単結合の両端における置換基は、非対称であり、すなわち立体中心を必要としない。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、立体構造間の相互変換が十分に緩慢な場合
、異性体種の分離および単離が可能となり得る。アトロプ異性体は、単一の不斉原子を含まないエナンチオマーである。一例として、化合物１７は、以下に図示するように、その個々のアトロプ異性体に分割することができる。
【化２２】
2018090644.tif 000023
【０１０２】
本発明の代表的な化合物を、その非異性体形態で以下の表１に列挙する。表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａを使用して命名される。同様に、化合物１〜１１６（表１の特定の化合物を含む）は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａを使用して命名される。他の名称を使用して、同じ構造の化合物を同定し得ることが理解される。他の化合物またはラジカルは、一般名、または体系名もしくは非体系名で命名され得る。化合物は、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）および国際純正および応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）を含めた、化学分野で一般に認識されている他の命名システムおよび記号を使用して命名することもできる。本開示の化合物の命名および番号付けは、以下の表１に示す代表的な化合物により例示される。表１に提示した化合物は、単一のエナンチオマー（例えば、（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマー）であってもよく、または化合物は、エナンチオマー混合物を有する組成物に存在することができる。
【表１−１】
2018090644.tif 000024
【表１−２】
2018090644.tif 000025
【表１−３】
2018090644.tif 000026
【表１−４】
2018090644.tif 000027
【０１０３】
また、炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子が（ｎは、分子中の水素原子の数である）、重水素原子またはＤによって置き換えられ得る、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物が提供される。当技術分野で公知の通り、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、代謝に対する耐性を増大することができ、したがって、哺乳動物に投与されるとき、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の半減期を増大するのに有用となり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
【０１０４】
また、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体の形態、多形、およびプロドラッグが提供される。「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」は、動物またはヒトに製剤上使用するのに適した医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料に言及する。「薬学的に許容される塩」または「生理的に許容される塩」には、例えば、無機塩との塩および有機塩との塩が含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物が、酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣例的手順に従って、この遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって生成することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用できる様々な合成法を認識されよう。
【０１０５】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成される。また、本明細書に記載の化合物の塩の溶媒和物が提供される。また、本明細書に記載の化合物の水和物が提供される。
【０１０６】
「プロドラッグ」は、被験体に投与されると、例えばプロドラッグの代謝処理を受けて
本明細書に記載の化合物になる任意の化合物を含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは混合物の光学異性体、ラセミ体、または他のこれらの混合物が提供される。こうした状況では、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成またはラセミ体の分割によって得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下による晶出、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用するクロマトグラフィーなどの、慣例的方法によって達成され得る。さらに、炭素−炭素二重結合を含む本明細書に記載の化合物のＺ−およびＥ−形態（またはｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態）も提供される。また、本明細書に記載の式の化合物のあらゆる互変異性体の形態が提供される。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含む、本明細書で提供される組成物は、ラセミ混合物、またはエナンチオマー過剰の１つのエナンチオマーもしくは単一ジアステレオマーを含有する混合物、またはジアステレオマー混合物を含むことができる。これらの化合物の、このようなあらゆる異性体形態は、ありとあらゆる異性体形態が、あたかも具体的に個々に列挙されているのと同じく、本明細書に明確に含まれる。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の結晶形態および非晶質形態がまた、本明細書で提供される。
【０１１０】
また、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物のキレート、非共有結合性の錯体、およびこれらの混合物が提供される。「キレート」は、２つの（またはそれを超える）点において、化合物が金属イオンに配位されることによって形成される。「非共有結合性の錯体」は、化合物と別の分子の相互作用によって形成され、ここで化合物と分子の間には、共有結合が形成されない。例えば、錯体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を介して起こり得る。
化合物の治療的使用
【０１１１】
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物は、ＰＩ３ＫδなどのＰＩ３Ｋ異性体によって媒介される疾患および／または状態を処置するために使用され得る。したがって、本明細書では、１つまたは複数のＰＩ３Ｋ異性体を阻害する方法が提供される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を使用してＰＩ３Ｋδ活性を阻害する方法が提供される。ＰＩ３Ｋ異性体は、選択的または特異的に阻害され得る。さらに、化合物は、ＰＩ３Ｋ活性を治療的または予防的に阻害するために使用することができる。
【０１１２】
一部の実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を治療有効量でそれを必要としている被験体（ヒトを含む）に投与することを含む。方法は、症状または病理がＰＩ３Ｋδの発現または活性によって媒介される疾患または状態を有するまたは有すると考えられる被験体を処置するために用いることができる。
【０１１３】
本明細書に記載の治療的使用に加えて、本願の特定の化合物は、（ｉ）ＰＩ３Ｋδなどの任意のＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性、（ｉｉ）肝細胞の安定性、および（ｉｉｉ）細胞アッセイにおける効力から選択される１つまたは複数の特性を有する。一実施形態では、本明細書に記載の特定の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物は、ＰＩ３Ｋδなどの任意のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して選択性を有
する。他の実施形態では、本明細書に記載の特定の化合物は、少なくともＰＩ３Ｋδに対して選択性を有する。さらなる他の実施形態では、特定の化合物は、（ｉ）ＰＩ３Ｋδに対する選択性、（ｉｉ）肝細胞の安定性、および（ｉｉｉ）細胞アッセイにおける効力から選択される特性のうちの１つを有する。さらなる他の実施形態では、特定の化合物は、ＰＩ３Ｋδに対する選択性および肝細胞の安定性、またはＰＩ３Ｋδに対する選択性および細胞アッセイにおける効力、または肝細胞の安定性および細胞アッセイにおける効力を有する。一部の実施形態では、特定の化合物は、ＰＩ３Ｋδに対する選択性、肝細胞の安定性、および細胞アッセイにおける効力を有する。
【０１１４】
別の実施形態では、特定の化合物は、肝細胞の安定性を有する。被験体の肝細胞の安定性は、以下の実施例に記載の方法を含めた、当技術分野で現在公知の任意の方法を使用して決定することができる。例えば、肝細胞の安定性は、クリアランスまたは半減期に基づいて、特徴付けることができる。一部の実施形態では、半減期は、ヒト肝細胞において約３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１５時間またはそれを超える。
【０１１５】
さらに別の実施形態では、特定の化合物は、細胞アッセイにおいて効力を有する。細胞アッセイにおける効力は、以下の実施例に記載の方法を含めた、当技術分野で現在公知の任意の方法を使用して決定することができる。一部の実施形態では、細胞アッセイにおける活性は、１０ｎＭ、９ｎＭ、８ｎＭ、７ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭ、４ｎＭ、３ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．１ｎＭ、または０．０１ｎＭ未満である。例えば、特定の化合物は、ＰＩ３Ｋδを含めた少なくとも１つのＰＩ３Ｋアイソフォームに対して選択性を有し得、３時間超の半減期に基づく肝細胞の安定性を有することができる。本明細書で使用される場合、用語「効力」、「強力な」またはその変形は、１００ｎＭ未満であるＩＣ５０値を呈する化合物を指す。２つの化合物を比較する場合、より低いＩＣ５０値を呈する化合物が、より強力な阻害剤と呼ばれる。
【０１１６】
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含めた有益なまたは所望の結果を得るための手法である。有益なまたは所望の臨床結果は、以下の１つまたは複数を含むことができる。
ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）、
ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症候の発症の緩徐または抑止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の防止もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡大（例えば、転移）の防止もしくは遅延）、ならびに／あるいは
ｃ）疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き起こすこと（例えば、病状の緩和、疾患もしくは状態の部分的もしくは完全な寛解の提供、別の医薬品の効果の促進、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または延命）。
【０１１７】
「防止」または「防止する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態の危険にあるまたは家族歴がある被験体（ヒトを含む）に投与することができる。
【０１１８】
「被験体」は、処置、観察または実験の目的になっている、またはなるであろう哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および／または獣医学的適用に有用となり得る。一部の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一実施形態では、被験体は、ヒトである。「それを必要としているヒト」は、ある特定の処置、例えば、本願による化合物のＰＩ３Ｋ阻害剤を用いる処置によって利益を得ることができる疾患または障害または状態を有し得るまたは有することが疑われるヒトを指す。あ
る特定の実施形態では、被験体は、
（ｉ）化学療法処置を含めたいかなる処置も受けていないヒト、
（ｉｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して実質的に難治性であるヒト、
（ｉｉｉ）化学療法処置後に再発したヒト、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方
であり得る。実施形態の一部において、被験体は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に対して難治性である。
【０１１９】
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与されるときに、処置を行って、症状の緩和または疾患の進行の緩徐などの治療上の利益をもたらすのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答する疾患または状態の症候を低減するのに十分な量であり得る。治療有効量は、処置される被験体および疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方式に応じて変わり得るが、当業者によって容易に決定され得る。
【０１２０】
用語「阻害」は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低下を示す。「ＰＩ３Ｋアイソフォームの活性の阻害」またはその変形は、本願の化合物がない状態のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性と比較して、本願の化合物の存在に対する直接的または間接的応答として、任意のＰＩ３Ｋアイソフォーム（例えば、アルファ、ベータ、ガンマまたはデルタ）の活性が低下することを指す。「ＰＩ３Ｋδ活性の阻害」またはその変形は、本明細書に記載の化合物がない状態のＰＩ３Ｋδの活性と比較して、本明細書に記載の化合物の存在に対する直接的または間接的応答として、ＰＩ３Ｋδ活性が低下することを指す。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ活性の阻害は、処置前の同じ被験体において、または処置を受けていない他の被験体において比較することができる。
【０１２１】
いかなる理論にも拘泥するものではないが、ＰＩ３Ｋδ活性の低下は、化合物とＰＩ３Ｋδの直接的な相互作用、または本明細書に記載の化合物と、１つもしくは複数の他の因子の相互作用（これが次に、ＰＩ３Ｋδ活性に影響を及ぼす）に起因し得る。例えば、先の式のいずれかの化合物の存在は、ＰＩ３Ｋδに直接結合することによって、別の因子にＰＩ３Ｋδ活性を低下させることによって（直接的または間接的）、または細胞もしくは生物に存在するＰＩ３Ｋδの量を低減することによって（直接的または間接的）、ＰＩ３Ｋδ活性を低下し得る。
【０１２２】
用語「ＰＩ３Ｋアイソフォーム選択的阻害剤」は、一般に、一つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの活性を、その他の残りのＰＩ３Ｋアイソフォームよりも有効に阻害する化合物を指す。例えば、用語「ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３Ｋδアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋα、βまたはγ）よりも有効に阻害する化合物を指す。用語「ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３Ｋαアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋβ、δまたはγ）よりも有効に阻害する化合物を指す。用語「ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋα、δまたはγ）よりも有効に阻害する化合物を指す。用語「二重ＰＩ３Ｋα／β選択的阻害剤」は、一般に、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォーム（例えば、ＰＩ３Ｋδまたはγ）よりも有効に阻害する化合物を指す。
【０１２３】
酵素活性（または他の生物学的活性）の阻害剤としての化合物の相対的有効性は、各化合物が、予め定義された程度まで活性を阻害する濃度を決定し、次に結果を比較することによって確立され得る。一実施形態では、一つまたは複数のＰＩ３Ｋアイソフォームの阻
害剤としての化合物の有効性は、生化学アッセイの活性を５０％阻害する濃度、すなわち５０％阻害濃度または「ＩＣ５０」によって測定され得る。ＩＣ５０の決定は、以下の実施例に記載の技術を含めた当技術分野で公知の慣例的技術を使用して達成され得る。一般に、ＩＣ５０は、研究中のある範囲の濃度の化合物の存在下で、所与の酵素の活性を測定することによって決定され得る。次に、実験により得られた酵素活性の値を、使用される化合物濃度に対してプロットすることができる。５０％酵素活性（任意の阻害剤の非存在下での活性と比較される）を示す阻害剤の濃度は、ＩＣ５０値と解釈される。同様に、活性を適切に決定することによって、他の阻害濃度を定義することができる。例えば、ある設定では、９０％阻害濃度、すなわちＩＣ９０を確立することが望ましい場合がある。
【０１２４】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに関して、その他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するＩＣ５０値の少なくとも１０分の１、別の態様では少なくとも２０分の１、別の態様では少なくとも３０分の１の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋδに関して、その他のＰＩ３ＫのクラスＩファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するＩＣ５０の少なくとも５０分の１、別の態様では少なくとも１００分の１、さらなる態様では少なくとも２００分の１、さらに別の態様では少なくとも５００分の１のＩＣ５０を呈する化合物である。ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤は、典型的には、前述の通りＰＩ３Ｋδの活性を選択的に阻害するような量で投与される。
【０１２５】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋβに関して、その他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するＩＣ５０値の少なくとも１０分の１、別の態様では少なくとも２０分の１、別の態様では少なくとも３０分の１の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋαに関して、その他のＰＩ３ＫのクラスＩファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するＩＣ５０の少なくとも５０分の１、別の態様では少なくとも１００分の１、さらなる態様では少なくとも２００分の１、さらに別の態様では少なくとも５００分の１のＩＣ５０を呈する化合物である。ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤は、典型的には、前述の通りＰＩ３Ｋαの活性を選択的に阻害するような量で投与される。
【０１２６】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋβに関して、その他のクラスＩのＰＩ３Ｋファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するＩＣ５０値の少なくとも１０分の１、別の態様では少なくとも２０分の１、別の態様では少なくとも３０分の１の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する化合物である。別の実施形態では、ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋβに関して、その他のＰＩ３ＫのクラスＩファミリーメンバーのいずれかまたはすべてに関するＩＣ５０の少なくとも５０分の１、別の態様では少なくとも１００分の１、さらなる態様では少なくとも２００分の１、さらに別の態様では少なくとも５００分の１のＩＣ５０を呈する化合物である。ＰＩ３Ｋβ選択的阻害剤は、典型的には、前述の通りＰＩ３Ｋβの活性を選択的に阻害するような量で投与される。
【０１２７】
本明細書に記載の方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏで細胞集団に適用することができる。「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、動物またはヒトの内部などの生きている個体の内部を意味する。この文脈では、本明細書に記載の方法は、個体において治療的に使用され得る。「ｅｘ  ｖｉｖｏ」は、生きている個体の外部を意味する。ｅｘ  ｖｉｖｏ細胞集団の例として、個体から得られた流体または組織試料を含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞培養物および生物学的試料が挙げられる。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的流体試料として、血液、脳脊髄液、尿、および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその生検材料が挙げられる。この文脈では、本発明は、治療目的および実験目的を含めた様々な目的で使用することができる。例えば、本発明は、ｅｘ  ｖｉｖｏで使用して、所与の徴候、細胞型、個体、および
他のパラメータに合った、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤の投与の最適なスケジュールおよび／または服用を決定することができる。このような使用から得られた情報は、ｉｎ  ｖｉｖｏ処置のためのプロトコルを設定するために、実験目的または臨床で使用することができる。本発明が適合し得る他のｅｘ  ｖｉｖｏ使用は、以下に記載されているか、または当業者には明らかとなる。選択された化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性用量を調査するために、さらに特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般に公知の方法を使用して調査され得る。
【０１２８】
他のＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して、ＰＩ３Ｋδは、一般に、造血細胞において発現する。結果的に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤の直接的効果は、造血細胞において観察され得る。造血細胞は、典型的には、リンパ系前駆細胞または骨髄球性前駆細胞のいずれかに分化し、これらの両方は、最終的に、白血球を含む様々な成熟細胞型に分化する。あるタイプの造血細胞の異常増殖は、他の造血細胞型の産生または生存をしばしば妨害し、それによって、免疫不全（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ）、貧血および／または血小板減少症が生じる可能性がある。本明細書に記載の方法は、造血細胞の異常増殖を阻害することによって、造血細胞の異常増殖を処置することができる。結果として、これらの方法は、白血球またはリンパ球の過度な全身または局所レベルなどの主な効果の結果として生じる症状および二次的状態を緩和することもできる。
【０１２９】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、造血細胞の異常増殖（リンパ系の前駆細胞由来の細胞および／または骨髄球性の前駆細胞由来の細胞の過度な産生を含む）を伴う様々な病状、障害および状態（まとめて「徴候」とも呼ばれる）を有する被験体を処置するために使用され得る。このような徴候として、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、および血漿細胞新生物を挙げることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、血液系腫瘍、炎症、自己免疫障害、アレルギー状態、心血管疾患、および自己免疫疾患を処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、アレルギー状態には、あらゆる形態の過敏症が含まれ得る。
【０１３０】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＩ３Ｋδ活性などのＰＩ３Ｋ活性によって媒介されるか、それに依存するか、またはそれに関連するがんを処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、疾患は、血液悪性腫瘍である。ある特定の実施形態では、疾患は、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病である。特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。具体的な実施形態では、疾患は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫、緩慢性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ）マクログロブリン血症（ＷＭ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、またはバーキットリンパ腫である。一実施形態では、疾患は、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、またはＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。ある特定の実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、および辺縁帯リンパ腫を含む緩慢性（ｉｎｄｏｌｅｎｔ）Ｂ細胞疾患、ならびに例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を含む侵攻性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ腫を包含し得ることを理解されたい。
【０１３１】
他の実施形態では、疾患は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頚がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形膠芽腫、および成人退形成性星細胞腫）、骨がん、または軟部組織肉腫由来である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がん、または乳がん由来である。
【０１３２】
一部の実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。他の実施形態では、疾患は、炎症である。さらなる他の実施形態では、疾患は、過度なまたは破壊的な免疫反応、例えば喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および狼瘡である。
【０１３３】
ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答するまたは応答すると考えられる疾患または状態を有するまたは有することが疑われる被験体を、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を被験体に投与することによって処置する方法が提供される。また、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼデルタポリペプチドのキナーゼ活性を、ポリペプチドを本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させることによって阻害する方法が提供される。また、それを必要としている被験体（例えば、ヒト）において、白血球を、有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させることを含む、白血球機能を破壊する方法が提供される。また、がん細胞を、有効量の本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物と接触させることを含む、造血系起源のがん細胞の成長または増殖を阻害する方法が提供される。併用治療
【０１３４】
本願による化合物は、１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であり得る。治療剤には、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、またはこれらの任意の組合せが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、本願は、本明細書に記載の化合物および追加の治療剤を、治療において、例えばＰＩ３Ｋアイソフォームによって媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法において、同時、別個または逐次的に使用するために組み合わされた調製物として含む生成物を提供する。
【０１３５】
一実施形態では、本願の化合物は、がんまたは炎症性障害を処置するために使用および／または開発される１つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することができる。１つまたは複数の追加の治療剤は、ＰＩ３Ｋ、例えばＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋβおよび／もしくはＰＩ３Ｋα、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／もしくはＪＡＫ３、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤（ＢＲＤ）、例えばＢＲＤ４、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）、例えばＬＯＸＬ１−５、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えばＭＭＰ１〜１０、アデノシンＡ２Ｂ受容体（Ａ２Ｂ）、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）、例えばＩＤＨ１、アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）、例えばＡＳＫ１、セリン／スレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）、例えばＤＤＲ１およびＤＤＲ２、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）
、またはこれらの任意の組合せに対する阻害剤であり得る。
【０１３６】
治療剤（例えば、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、Ａ２Ｂ阻害剤、ＩＤＨ阻害剤、ＡＳＫ阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤、ＤＤＲ１阻害剤、ＴＢＫ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤）の１つ、２つ、３つまたはそれを超える複数は、さらに、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、またはこれらの任意の組合せと共に使用し、または組み合わせることができる。
【０１３７】
また、治療剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ、脾臓チロシンキナーゼ、アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ヤヌスキナーゼ、リシルオキシダーゼ、リシルオキシダーゼ様タンパク質、マトリックスメタロペプチダーゼ、ブロモドメイン含有タンパク質、アデノシンＡ２Ｂ受容体、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、セリン／スレオニンキナーゼＴＰＬ２、ジスコイジンドメイン受容体、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、ＩＫＫ、ＭＥＫ、ＥＧＦＲ、ヒストン脱アセチル化酵素、タンパク質キナーゼＣ、またはこれらの任意の組合せの活性を阻害またはモジュレートする治療剤であり得る。ある特定の実施形態では、治療剤は、ＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋα、および／またはｐａｎ−ＰＩ３Ｋを含む）阻害剤、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３を含む）阻害剤、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、Ａ２Ｂ（アデノシンＡ２Ｂ受容体）阻害剤、ＡＣＫ（活性化ＣＤＣキナーゼ、ＡＣＫ１を含む）阻害剤、ＡＳＫ（アポトーシスシグナル調節キナーゼ、ＡＳＫ１を含む）阻害剤、オーロラ（Ａｕｒｏａ）キナーゼ、ＢＲＤ（ブロモドメイン含有タンパク質、ＢＲＤ４を含む）阻害剤、Ｂｃｌ（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫、Ｂｃｌ−１および／またはＢｃｌ−２を含む）阻害剤、ＣＡＫ（ＣＤＫ活性化キナーゼ）阻害剤、ＣａＭＫ（カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ、ＣＤＫ１、２、３、４、および／または６を含む）阻害剤、ＣＫ（カゼインキナーゼ、ＣＫ１および／またはＣＫ２を含む）阻害剤、ＤＤＲ（ジスコイジンドメイン受容体、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２を含む）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）阻害剤、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）阻害剤、ＧＳＫ（グリコーゲン合成酵素キナーゼ）阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、ＩＤＯ（インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ）阻害剤、ＩＤＨ（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ＩＤＨ１を含む）阻害剤、ＩＫＫ（ｌ−カッパ−Ｂキナーゼ）阻害剤、ＫＤＭ５（リシン脱メチル化酵素）阻害剤、ＬＣＫ（リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ）阻害剤、ＬＯＸ（リシルオキシダーゼ）阻害剤、ＬＯＸＬ（リシルオキシダーゼ様タンパク質、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４、および／またはＬＯＸＬ５を含む）阻害剤、ＭＴＨ（ｍｕｔ  Ｔホモログ）阻害剤、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ、ＭＭＰ２および／またはＭＭＰ９を含む）阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、ＰＤ−１（プログラム細胞死タンパク質１）阻害剤、ＰＤ−Ｌ１（プログラム死リガンド１）阻害剤、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）阻害剤、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）阻害剤、ＰＬＫ（ｐｏｌｏ様キナーゼ、ＰＬＫ１、２、３を含む）阻害剤、タンパク質キナーゼ（ＰＫ、タンパク質キナーゼＡ、Ｂ、Ｃを含む）阻害剤、ＳＴＫ（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＳＴＡＴ（シグナル伝達および転写）阻害剤��セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ阻害剤、ＴＢＫ（ｔａｎｋ結合キナーゼ）阻害剤、ＴＬＲ（ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２、および／またはＴＬＲ−１３を含む）阻害剤、ＴＫ（チロシンキナーゼ）阻害剤、ＴＰＬ２（セリン／スレオニンキナーゼ）阻害剤、ＮＥＫ９阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ＰＹＫ阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害剤、Ｆｌｔ−３阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻
害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＳＲＣ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、ＬＹＮ阻害剤、ＦＹＮ阻害剤、ＹＥＳ阻害剤、化学療法剤、免疫療法剤、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗がん剤、抗増殖剤、抗線維化剤、抗血管新生剤、治療用抗体、またはこれらの任意の組合せから選択することができる。一部の実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗによって命名されたＮ−（シアノメチル）−４−［２−（４−モルホリノアニリノ）ピリミジン−４−イル］ベンズアミド（ＣＹＴ０３８７またはモメロチニブと呼ぶこともできる）であり、米国特許第８，４８６，９４１号に記載の方法によって合成することができる。ある特定の実施形態では、ＳｙＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗによって命名された６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（また、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンと呼ぶこともできる）であり、米国特許第８，４５０，３２１号に記載の方法によって合成することができる。他の実施形態では、ＢＴＫ阻害剤は、ＣｈｅｍＤｒａｗによって命名された（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル（ｙｎｏｙｌ））ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（また、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンであり得る）であり、米国特許第８，５５７，８０３号の方法によって合成することができる。
【０１３８】
化学療法剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類することができる。代謝拮抗物質／抗がん剤、例えばピリミジン類似体（フロクスウリジン、カペシタビンおよびシタラビン）；プリン類似体、葉酸アンタゴニストおよび天然産物を含む関係する阻害剤である抗増殖／有糸分裂阻害剤、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質、例えばダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、それらの独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を枯渇させる、Ｌ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／有糸分裂阻害性アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード  シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）；抗増殖／有糸分裂阻害性代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；白金配位錯体（シスプラチン、オキサリプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤）；血栓溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）剤；抗分泌性剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤であるタ
クロリムス  シロリムス  アザチオプリン、ミコフェノレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および成長因子阻害剤（血管内皮成長因子阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断剤、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（トラスツズマブ、リツキシマブ）；細胞周期阻害剤および分化誘発物質（トレチノイン）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ））、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾンおよびプレドニゾロン（ｐｒｅｎｉｓｏｌｏｎｅ））；成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能障害誘発物質、毒素、例えばコレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌のアデニル酸シクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素、およびカスパーゼ活性化因子；ならびにクロマチン。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、用語「化学療法剤」または「化学療法性」（または化学療法剤を用いる処置の場合には「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク性（すなわち、非ペプチド性）化合物を包含することが企図される。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）；アルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）を含む、エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメミラメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ、３３号：１８３〜１８６頁（１９９４年）参照；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネミシン；ビスフォスフォネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関係する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイ���ン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）
、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；副腎皮質ホルモン抑制剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えばフォリン（ｆｒｏｌｉｎｉｃ）酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセタート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベルカリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ビンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）、ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。本願では、１種または複数種の化学療法剤が使用されるか、または含まれる。
【０１４０】
化学療法剤の定義として、腫瘍へのホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））を含む、例えば、抗エストロゲン剤および選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；副腎におけるエストロゲン産生を調節する、酵素アロマターゼの阻害剤、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセタ
ート（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（Ｒｉｖｉｓｏｒ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））など；ならびに抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｈｄｅ）、およびゴセレリン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体を挙げることができる。
【０１４１】
抗血管新生剤として、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ（ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｒｎａｓｅ）−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）−２、軟骨由来の阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化多糖体ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、例えばプロリン類似体（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン（ｔｈｉａｐｒｏｌｉｎｅ）、アルファ−ジピリジル、ベータ−アミノプロピオニトリルフマラート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロンを含むマトリックス代謝のモジュレーター；メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、ｃｈｉｍｐ−３、キモスタチン、テトラデカ硫酸ベータ−シクロデキストリン（ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）、エポネマイシン；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ベータ−１−アンチコラゲナーゼ−血清、アルファ（ａｌｐｂａ）−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ）酸二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ９４が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤として、以下の血管新生成長因子：ベータ−ＦＧＦ、アルファ−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．およびＡｌｉｔａｌｏ，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ
ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９年）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５巻：１３５９〜１３６４頁参照。
【０１４２】
抗線維化剤として、ベータ−アミノプロピオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、ならびにコラーゲンの異常沈着に関連する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関する、１９９０年１０月２３日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎらに対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９６５，２８８号；様々な病理学的な線維性状態の処置のためにＬＯＸを阻害する化合物に関する、１９９１年３月５日に発行された、Ｋａｇａｎらに対する「Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ
ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｕｓｉｎｇ  ａｄｊａｃｅｎｔｌｙ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｅｄ  ｄｉａｍｉｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ」と題する米国特許第４，９９７，８５４号（これらは参考として本明細書に援用される）に開示の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−、またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関する、１９９０年７月２４日に発行された、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎら
に対する「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｌｙｓｙｌ  ｏｘｉｄａｓｅ」と題する米国特許第４，９４３，５９３号；ならびに、例えば米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８号（２−（１−ナフチルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））−３−フルオロアリルアミンに関する）；ならびに米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に記載されている（これらは参考として本明細書に援用される）。また、例示的な抗線維化剤として、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的にはカルボニルと結合した後に共鳴によって安定化される生成物を生成するもの、例えば以下の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体、セミカルバジド、ならびに尿素誘導体、アミノニトリル、例えばベータ−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン、不飽和もしくは飽和ハロアミン、例えば２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン、セレノホモシステインラクトンが挙げられる。また、抗線維化剤は、細胞に貫入するかまたは貫入しない銅キレート剤である。例示的な化合物として、リシルオキシダーゼによってリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化に由来するアルデヒド誘導体を遮断する化合物などの間接的な阻害剤、例えばチオールアミン、特にＤ−ペニシラミンまたはその類似体、例えば２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート（ｍｅｒｃａｐｔｏｂｕｔａｎｅｓｕｌｐｈｉｎａｔｅ）三水和物が挙げられる。
【０１４３】
免疫療法剤として、患者を処置するのに適した治療用抗体、例えばアバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシツマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレンバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イマガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマ
ブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な治療用抗体は、さらに、放射性同位体粒子、例えばインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１で標識するか、またはそれらと組み合わせることができる。オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）もまた免疫療法剤の一例である。
【０１４４】
また本願は、一つまたは複数の標準治療、例えば化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術、またはこれらの組合せを受けている被験体を処置する方法を提供する。したがって、一つまたは複数の治療剤または阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科手術またはこれらの組合せの実施の前、最中または後に投与され得る。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、被験体は、（ｉ）少なくとも１種の化学療法処置に対して実質的に不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置の後に再発しているか、または（ｉ）および（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態の一部において、被験体は、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に対して不応性である。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド）から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、または少なくとも４種の化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に対して不応性である。
【０１４７】
化学療法処置の他の例（標準的または実験的な化学療法を含む）を、以下に記載する。さらに、特定のリンパ腫の処置は、Ｃｈｅｓｏｎ，  Ｂ．Ｄ．、Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｊ．Ｐ．、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８年、３５９巻（６号）、６１３〜６２６頁；およびＷｉｅｒｄａ，  Ｗ．Ｇ．、「Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ＣＬＬ」Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００６年、２８５〜２９４頁に概説されている。米国におけるリンパ腫の発生パターンの概略が、Ｍｏｒｔｏｎ，  Ｌ．Ｍ．ら「Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｂｙ  ＷＨＯ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ、１９９２−２００１」Ｂｌｏｏｄ  ２００６年、１０７巻（１号）、２６５〜２７６頁に記載されている。
【０１４８】
リンパ腫または白血病を処置する免疫療法剤の例として、リツキシマブ（例えばリツキサン）、アレムツズマブ（例えばキャンパス、マブキャンパス）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ、ベバシツマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ、オファツムマブ、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１類似体ペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、ヒトの自己腫瘍由来のＨＳＰＰＣ−９６、およびベルツズマブが挙げられるが、これらに限定されない。追加の免疫療法剤として、リンパ腫などの個々の患者の腫瘍の遺伝的構成に基づいてがんワクチンを使用することが含まれ、ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９である（ＭｙＶａｘ（登録商標））。
【０１４９】
リンパ腫または白血病を処置する化学療法剤の例として、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（ロイケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、アドリブラスチン）、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イクサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキセート、ミトキサントロン塩酸塩、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（ゲナセンス）  オバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームのドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（ニペント（Ｎｉｐｅｎｔ））、ペリフォシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルク
エン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用の同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、ビンクリスチン（オンコビン）、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、およびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割型シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブとＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブとＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブとＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ならびにＲ−ＭＣＰ（Ｒ−ＭＣＰ）が挙げられる。さらなる例としては、ＡＢＴ−１９９が挙げられる。
【０１５０】
治療的処置は、幹細胞の移植または処置による前述の治療のいずれかで補充するか、またはそれらと組み合わせることができる。改変された手法の一例は、モノクローナル抗体がインジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１などの放射性同位体粒子と組み合わされる放射免疫療法である。併用療法の例として、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
他の治療手順として、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄切除、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ処置型の末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技術、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、慣例的な外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的な同種造血幹細胞移植が挙げられる。
キット
【０１５２】
また本明細書では、本願の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。また本明細書では、式（Ｊ）、（Ｉ）、（Ｊ−１）、（Ｊ−１ａ）、（Ｊ−１ｂ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）または（ＩＢ−４）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、および適切なパッケージングを含むキットが提供される。一実施形態では、キットはさらに、使用のための指示書を含む。一態様では、キットは、式（Ｊ−１）、（Ｊ−１ａ）、（Ｊ−１ｂ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、または（ＩＢ−４）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含む。一態様では、キットは、化合物１〜１１６から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、ならびに本明細書に記載の疾患または状態を含む徴候の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含む。
【０１５３】
また本明細書では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を、適切な容器内に含む製品が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め充填されたシリンジ、および静注用バッグであり得る。
医薬組成物および投与様式
【０１５４】
本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の１つまたは複数、ならびに担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１つまたは複数の薬学的に許容されるビヒクルを含有する医薬組成物も提供される。適切な薬学的に許容されるビヒクルとして、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液を含めた希釈剤、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、薬学分野で周知の方式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．  第１７版（１９８５年）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．  第３版（Ｇ．Ｓ．  ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ編）参照。
【０１５５】
医薬組成物は、単回または複数回用量で投与することができる。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側、鼻腔内および経皮経路を含む、様々な方法によって投与することができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与することができる。
【０１５６】
１つの投与様式は、例えば注射によって非経口で行われる。注射による投与のために本明細書に記載の医薬組成物を組み込むことができる形態として、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を用いる、水性もしくは油性懸濁物、または乳濁液、ならびにエリキシル、マンニトール、ブドウ糖、または滅菌水溶液、および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
【０１５７】
経口投与は、本明細書に記載の化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含む医薬組成物を作製する場合、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体の材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁物、乳濁液、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体において）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、注射可能な滅菌溶液剤、ならびにパッケージされた滅菌散剤の形態であり得る。
【０１５８】
適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに香味剤を含むことができる。
【０１５９】
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いて被験体に投与した後、活性成分を急速放出、持続放出、または遅延放出するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出の薬物送達系は、浸透圧ポンプ系、およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系を含む。制御放出
系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法において使用するための別の製剤では、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを使用して、本明細書に記載の化合物の、制御された量の連続的または不連続的注入を提供することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号参照。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス的、またはオンデマンド式送達に合わせて構築されてもよい。
【０１６０】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を、医薬用賦形剤と混合して、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の均質な混合物を含有する固体の予備製剤組成物を形成することができる。これらの予備製剤組成物を均質なものと言及する場合、活性成分は、組成物全体にわたって均一に分散することができ、その結果、組成物は、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に、容易に分割することができる。
【０１６１】
本明細書に記載の化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用の利点を付与する剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされても、その他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部の投与および外部の投与構成成分を含むことができ、後者は、前者の上に外被の形態で存在する。２種の構成成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の構成成分を無傷で十二指腸へと通過させるように、または放出を遅延させるように働く腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層またはコーティングに、様々な材料を使用することができ、このような材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。
【０１６２】
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液および懸濁物、ならびに散剤を挙げることができる。液体または固体組成物は、前述の通り、適切な薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよいか、または噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸模擬装置に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁物、または散剤組成物は、好ましくは、製剤を適切な方式で送達するデバイスから経口または経鼻投与することができる。
投与
【０１６３】
任意の特定の被験体に合った本願の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組合せ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含めた様々な因子に応じて決まる。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム当たり、あるミリグラム数の本明細書に記載の化合物（ｍｇ／ｋｇ）と表すことができる。約０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。一部の実施形態では、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇが適している場合がある。他の実施形態では、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適している場合がある。小児および成人の両方に薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト被験体における有効な投与量をヒト被験体に適した投与量に変換する場合など、広く異なる大きさの被験体の間で投与量を調整する場合には、被験体の体重に従って正規化することが特に有用である。
【０１６４】
また、１日投与量は、１用量または１日当たりに投与される本明細書に記載の化合物の総量と説明することができる。式（Ｊ）、（Ｊ１−ａ）、（Ｊ１−ｂ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、または（ＩＢ−４）の化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。また、本願の化合物（例えば、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＢ−１）、（ＩＢ−２）、（ＩＢ−３）、または（ＩＢ−４）の化合物）の１日投与量は、前述の範囲に含まれる。また、化合物１〜１１６から選択される化合物の１日投与量は、前述の範囲に含まれる。
【０１６５】
経口投与される場合、ヒト被験体の１日当たりの総用量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０１６６】
本願の化合物またはその組成物は、前述の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回、または４回投与することができる。また、化合物の投与またはそれらによる処置は、数日間継続することができる。例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で少なくとも７日、１４日、または２８日間継続される。処置サイクルは、がん化学療法で周知であり、サイクル間の約１〜２８日、一般に約７日または約１４日の休薬期間が交互に頻繁に設けられる。また処置サイクルは、他の実施形態では、連続的であってもよい。
【０１６７】
特定の一実施形態では、方法は、被験体に、初期の１日用量が約１〜５００ｍｇの本明細書に記載の化合物を投与し、臨床有効性が達成されるまで、一定量ずつ用量を増加させることを含む。約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、２日毎、週２回、または週１回増加させることができる。
化合物の合成
【０１６８】
化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかになるそれらの日常的な改変を使用して、調製することができる。本明細書の教示に加えて、慣例的であり周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載の通り達成することができる。利用可能な場合には、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給者から試薬を商業的に購入してもよい。
一般合成
【０１６９】
本明細書に記載の化合物の典型的な実施形態は、下記の一般的な反応スキームを使用して合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を類似の構造を有する他の材料で代用することにより、それに応じて異なる生成物をもたらし得るように変更され得ることが、本明細書の説明を考慮すると明らかになる。対応する生成物を提供するために出発材料がどのように変わり得るかの数々の例を提供する合成の説明を、以下に記載する。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に調査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、市販の供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載の実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の調査によって、各置換基の独自性が得られる。最終生成物の独自性によって、一般に本明細書の実施例を考慮して、簡単な調査プロセスにより必要な出発材料の独自性が明らかになる。一般に、本明細書に記載の化合物は、室温および室内圧で典型的には安定であり、単離可能である。
合成反応パラメータ
【０１７０】
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」、または「不活性な溶媒」は、これらと共に記載されている反応条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール等を含む）。本発明の反応に使用される溶媒は、逆のことが定められていない限り、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で実施される。
【０１７１】
用語「適量」は、記載の機能を達成するのに十分な、例えば溶液を所望の体積（すなわち１００％）にするのに十分な量を添加することを意味する。
【０１７２】
化合物は、合成された後、遊離塩基またはトリフルオロ酢酸塩の形態で単離することができ、さらに、ＮＭＲによって特徴付けることができる。得られた化合物およびそれらのＮＭＲによる特徴付けは、遊離塩基または塩の形態のいずれかを表し得る。親化合物と対応する塩の比は、決定されない。
式Ｉの化合物
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物を調製する一方法を、反応スキームＩに示す。
【化２３】
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【０１７４】
ステップ１−式（１）の化合物の調製
【０１７５】
式（１）の化合物は、脱水剤の存在下で、化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を組み合わせることによって作製することができる。化合物（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）は、市販されているか、または当技術分野で公知の方法によって作製することができる。化合物（Ａ）に関して、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである。化合物（Ｂ）に関して、Ｒ３およびＲ５は、本明細書で定義されている通りである。化合物（Ｃ）に関して、Ｒ２は、本明細書で定義されている通りである。化合物（Ａ）は、ピリジンなどの溶媒中、亜リン酸ジフェニルなどのカップリング剤の存在下で、化合物（Ｂ）と混合することができる。周囲温度〜１００℃の間の温度で１〜５時間撹拌した後、化合物（Ｃ）を添加する。周囲温度〜１００℃の間の温度で５〜２４時間さらに撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却する。式（１）の化合物を抽出するために、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの有機溶媒を添加した後、弱酸、水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮すると、式（１）の化合物を得ることができる。追加の化合物を、Ｒ１がＯＨである式（１）の化合物のアルキル化によって調製することができる。例えば、Ｒ１＝ＯＨである式（１）の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、ハライドまたはメシレートなどの脱離基を含有する試薬と混合される。周囲温度〜１１０℃の間の温度で５〜２４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、標準条件下で後処理する。追加の化合物は、Ｒ１がヨード、ブロモ、またはクロロなどのハロである、式（１）の化合物とのカップリング反応によって調製することができる。例えば、Ｒ１＝Ｂｒである式（１）の化合物は、ヒューニッヒ塩基、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基、およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）などの金属触媒の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中、アクリルアミド、アリルアルコール、アリルシクロヘキサン、またはアクロレインなどの二重結合含有化合物と混合することができる。周囲温度〜１１０℃の間の温度で５〜２４時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、標準条件下で後処理する。Ｒ１が二重結合を含有する場合、水素化などの標準条件下、Ｐｄ／ＣまたはＰｔなどの触媒の存在下で、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、周囲圧力または高圧下で還元することができる。Ｒ１がアルデヒドを含有する場合、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ、またはＭｅＯＨなどの溶媒中、周囲圧力または高圧下で、第一級または第二級アミンとの反応などの標準条件下で、アミンに変換することができる。Ｒ１がＳＯ２Ｒである化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３などの塩基、およびＣｕＩなどの触媒の存在下で、ＤＭＳＯなどの溶媒中、Ｒ１がＢｒなどのハロである化合物（１）をナトリウムアルキルまたはアリールスルフィネートと反応させ、周囲温度〜１２０℃の間の温度で加熱することによって調製することができる。さらに、Ｒ１がＳＯ２Ｒである化合物は、まず、ヒューニッヒ塩基などの塩基、Ｐｄ（ｄｂａ）２などの触媒、キサントホスおよび（Ｓ）−プロリンなどのリガンドの存在下、ジオキサンなどの溶媒中、Ｒ１がＢｒなどのハロである化合物（１）をチオールと反応させ、周囲温度〜１４０℃の間の温度で加熱することによって調製することができる。得られたチオールは、ＴＨＦおよび水の混合物などの水性溶媒中、オキソンなどの酸化剤を用いて処理することによって酸化することができる。さらに、アシル化されることが望ましい潜在性アミンを有する化合物では、アミンを、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンなどの塩基、およびＨＡＴＵまたはＨＯＢＴなどのカップリング剤の存在下で酸と反応させると、アミドを得ることができる。式（１）の化合物を、シリカゲルによるクロマトグラフィーなどの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。あるいは、式（１）の化合物は、精製なしに次のステップで使用することができる。
【０１７６】
ステップ２−式（２）の化合物の調製
【０１７７】
式（２）の化合物は、式（１）の化合物から保護基（複数可）を除去することによって
作製することができる。式（１）の化合物は、適切な溶媒に溶解させて、適切な酸で処理される。適切な溶媒として、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、または他の適切な溶媒を挙げることができる。適切な酸として、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、または三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）を挙げることができる。反応は、−７８℃〜周囲温度の間の温度で実施することができる。反応が完了したら、溶媒を除去して、式（２）の化合物を得る。ＢＢｒ３を使用する反応の場合、まず、反応物をＭｅＯＨで処理し、その後水による後処理を行うと、式（２）の化合物を得ることができる。
【０１７８】
ステップ３−式（３）の化合物の調製
【０１７９】
式（３）の化合物は、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、５−置換−２，４，６−トリハロピリミジンを水酸化アンモニウムで処理することによって作製することができ、ここでハロは、クロロまたはフルオロのいずれかである。反応は、３０〜８０℃の高温で、適切な時間、典型的には２〜８時間、または反応が完了するまで実施される。完了したら、水を冷却溶液に添加し、沈殿物を濾過によって収集する。ニトリルは、標準条件下でカルボキサミドに変換することができる。
【０１８０】
ステップ４−式（Ｉ）の化合物の調製
【０１８１】
式（Ｉ）の化合物は、一般に、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で、式（２）の化合物と式（３）の化合物をカップリングすることによって調製することができる。適切な塩基の一例は、ジイソプロピルエチルアミンである。適切な溶媒の一例は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、イソプロパノール、またはエタノールである。反応は、典型的には３０℃〜１５０℃の間の温度で約３０分間〜１２０時間かけて実施される。あるいは反応は、マイクロ波装置中、１００℃〜１５０℃の間の温度で約３０分間〜２４時間かけて実施され得る。完了時には水を添加して反応をクエンチし、沈殿物を濾過し、次にジクロロメタン（ＤＣＭ）などの有機溶媒に溶解させることができる。生成物は、当技術分野で公知の方法によって、例えば減圧下で溶媒を除去することによって単離することができる。生成物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えばシリカカラムによる残渣のクロマトグラフィーを使用して精製することができる。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム１に提示の方法に従って、当業者に公知の材料から出発して調製され得ることを理解されたい。
【実施例】
【０１８３】
（実施例１ａ）
式（１）の化合物の調製
【０１８４】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、ｍが１であり、Ｒ２がフルオロであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（１）の化合物の調製
【化２４】
2018090644.tif 000029
【０１８５】
亜リン酸ジフェニル（１．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（３８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−２−シクロプロピル酢酸（６８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、３−フルオロアニリン（３３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次にそれを５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。この混合物を、ＳｉＯ２によるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（０〜７５％）で溶出して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
【０１８６】
Ｂ．実施例１Ａおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（フェニル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（６−フルオロ−３−フェニル−８−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−フルオロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェ
ニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−３−（３−スルファモイルフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−８−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（８−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）モルホリン−４−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−
フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；および
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート。
【０１８７】
（実施例１ｂ）
式（１ｂ）の化合物の調製
【０１８８】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がシアノであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（１）の化合物の調製
【化２５】
2018090644.tif 000030
【０１８９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（クロロ−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中で合わせた。混合物をＡｒ下で脱気し、８０℃に７２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）およびブラインで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ４１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
Ｂ．実施例１ｂおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
【０１９１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（５−シアノ−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）カルバメート
【０１９２】
（実施例１ｃ）
式（１ｃ）の化合物の調製
【０１９３】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が２−（モルホリン−４−イル）エトキシであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化２６】
2018090644.tif 000031
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５６ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得、それをさらなる精製なしに持ち越した。
【０１９４】
Ｂ．実施例１ｃおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−イソプロピル２−（（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）アセテート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−５−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）
−２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；および
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート。
【０１９５】
（実施例１ｄ）
式（１ｄ）の化合物の調製
【０１９６】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化２７】
2018090644.tif 000032
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−ヒドロキシ−１−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オン（２８３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および新たに粉砕したＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１２日間撹拌した。反応物をｉｓｏｌｕｔｅに直接吸着させ、ＩＳＣＯ（４０ｇのシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０１９７】
（実施例１ｅ）
式（１ｅ）の化合物の調製
【０１９８】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が２−（４−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソエトキシであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の
調製
【化２８】
2018090644.tif 000033
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ヒドロキシ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１２４ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２０６ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１８１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で撹拌し、必要に応じてさらなる試薬を添加して、反応を進行させた。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）に抽出し、合わせた抽出物を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０１９９】
（実施例１ｆ）
式（１ｆ）の化合物の調製
【０２００】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−アミノ−３−オキソプロピルであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化２９】
2018090644.tif 000034
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、アクリルアミド（７２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、８０℃に６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、橙色油状物に濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製によって、不飽和中間体が白色固体として得られた。この材料をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０２０１】
Ｂ．実施例１ｆおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート。
【０２０２】
（実施例１ｇ）
式（１ｇ）の化合物の調製
【０２０３】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−オキソプロペニルであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３０】
2018090644.tif 000035
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒ２下で脱気した。アクロレイン（０．０７６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１０時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−５−（３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０２０４】
（実施例１ｈ）
式（１ｈ）の化合物の調製
【０２０５】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−（ピロリジン−１−イル）プロピルであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３１】
2018090644.tif 000036
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−５−（３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（８４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびピロリジン（過剰）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃが入っているフラスコに入れた。混合物を、周囲圧力下で１．５時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの後、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０２０６】
（実施例１ｉ）
式（１ｉ）の化合物の調製
【０２０７】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−オキソプロピルであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３２】
2018090644.tif 000037
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（１．５ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８８ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒ２下で脱気した。アリルアルコール（０．２５ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波中、１２０℃に２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、ＮａＣｌ水溶液（３×）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０２０８】
（実施例１ｊ）
式（１ｊ）の化合物の調製
【０２０９】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピルであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３３】
2018090644.tif 000038
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（９９ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを、反応がＬＣＭＳによって完了したとみなされるまで、必要に応じて添加した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭ（３×）に抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０２１０】
Ｂ．実施例１ｊおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−（５−（３−（３，５−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−（２，２−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−（３，３−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カル
バメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（２，２，６，６−テトラフルオロモルホリノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート。
【０２１１】
（実施例１ｋ）
式（１ｋ）の化合物の調製
【０２１２】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−シクロヘキシルプロパ−１−エン−１−イルであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３４】
2018090644.tif 000039
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０．０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒ２下で脱気した。アリルシクロヘキサン（０．２１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、ＮａＣｌ水溶液（３×）で洗浄した。有機相をｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−シクロヘキシルプロパ−１−エン−１−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０２１３】
Ｂ．実施例１ｋおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１ｋ）の化合物を調製した。
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタ−３−エノエート；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタ−３−エノエート。
【０２１４】
（実施例１ｌ）
式（１ｌ）の化合物の調製
【０２１５】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−シクロヘキシルプロピルであり、ｍが０であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がメチルである、式（１）の化合物の調製
【化３５】
2018090644.tif 000040
（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−シクロヘキシルプロパ−１−エン−１−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（２７４ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃを入れたフラスコに添加した。混合物を大気圧で１０時間水素化した。濾過によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。
【０２１６】
Ｂ．実施例１ｌおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタノエート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソブチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタノエート。
【０２１７】
（実施例１ｍ）
式（１ｍ）の化合物の調製
【０２１８】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がＳＯ２Ｍｅであり、ｍが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｒ５およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、ピロリジンを任意選択で形成する、式（１）の化合物の調製
【化３６】
2018090644.tif 000041
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（３７５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−プロリン（８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒ下で脱気し、封止し、９５℃に加熱した。１８時間後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５〜８０％）で溶出して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
Ｂ．実施例１ｇおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【０２２０】
（実施例１ｎ）
式（１ｎ）の化合物の調製
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がＳ（ＣＨ２）２ＯＨであり、ｍが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＭｅである、式（１）の化合物の調製
【化３７】
2018090644.tif 000042
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（１１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびメルカプトエタノール（０．２０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−プロリン（８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を封止し、１００℃に加熱した。１８時間後、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（５〜１００％）で溶出して精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
Ｂ．実施例１ｎおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（シクロペンチルチオ）−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（ｏ−トリルチオ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート
【０２２２】
（実施例１ｏ）
式（１ｏ）の化合物の調製
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨであり、ｍが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ３がＭｅである、式（１）の化合物の調製
【化３８】
2018090644.tif 000043
ＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート（１０５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（４．９ｇ）を添加した。得られた混合物を、終夜室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメートを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
Ｂ．実施例１ｏおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（シクロペンチルスルホニル）−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（ｏ−トリルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）カルバメート
【０２２４】
（実施例１ｐ）
式（１ｐ）の化合物の調製
【０２２５】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｍが０であり、Ｒ３およびＲ５が一緒になって、ピロリジンの２位においてキナゾリノンに結合している４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−イルである、式（１）の化合物の調製
【化３９】
2018090644.tif 000044
ＨＡＴＵ（７２４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に室温で添加した。３時間撹拌した後、得られた混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、水性層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製アセトアミドを得た。クロマトグラフィー（１：１、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋なアセトアミド（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０２２６】
Ｂ．実施例１ｐおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（１）の化合物を調製した。
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）
−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）−２−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート；
（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２−シクロプロピルアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート。
【０２２７】
（実施例１ｑ）
式（１ｑ）の化合物の調製
【０２２８】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｍが０であり、Ｒ３およびＲ５が一緒になって、ピロリジンの２位においてキナゾリノンに結合している４−（２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−イルである、式（１）の化合物の調製
【化４０】
2018090644.tif 000045
固体ＮａＨ（６０％、２９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、撹拌した（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。５分間撹拌した後、ヨードメタン（７７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に温め、さらに４日間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（飽和）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−（２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートを得、それを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０２２９】
（実施例２）
式（２）の化合物の調製
【０２３０】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、ｍが１であり、Ｒ２がフルオロであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ３がシクロプロピルである、式（２）の化合物の調製
【化４１】
2018090644.tif 000046
【０２３１】
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（シクロプロピル（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）カルバメート（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して、（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。
【０２３２】
Ｂ．実施例２Ａおよび反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（２）の化合物を調製した。
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（アミノ（フェニル）メチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−６−フルオロ−３−フェニル−８−ヨードキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−メチル−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−フルオロ−３−（３，５−ジ
フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−モルホリノエトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−イソプロピル２−（（２−（１−アミノエチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）アセテート；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−５−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−アミノエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１
−イル）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（（Ｓ）−１−アミノエチル）−５−（３−（３，５−ジメチルモルホリノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−（２，２−ジメチルモルホリノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−（３，３−ジメチルモルホリノ）プロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−８−フルオロ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−フェニル−５−（３−（２，２，６，６−テトラフルオロモルホリノ）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−８−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−８−フルオロ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−８−フルオロ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（アゼチジン−２−イル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−（２−（１−アミノエチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（４−オキソ−３−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（２−（１−アミノエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（フェニルスルホニル）−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒ
ドロキシエチル）チオ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−（ｏ−トリルスルホニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−（シクロペンチルスルホニル）−３−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−８−ヨード−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−ヨード−３−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−５−フルオロベンゾニトリル；
（Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−４−オキソ−２−（ピロリジン−２−イル）キナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジン−２−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−５−クロロ−２−（モルホリン−３−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−アミノエチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フ
ルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；および
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド。
【０２３３】
（実施例３）
式（３）の化合物の調製
【０２３４】
Ａ．Ｒ４がＣＮであり、Ｒ６およびＲ７がＮＨ２であり、ＸがＣｌ（２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル）である、式（３）の化合物の調製
【化４２】
2018090644.tif 000047
【０２３５】
水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）を、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に室温で添加した。溶液を５０℃に温め、３時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、先の化合物を得た。１３Ｈ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１６４．８、１６２．６、１６１．９、１１５．８、７７．６。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
Ｂ．実施例３および反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（３）の化合物を調製した。
５−クロロ−６−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン；
６−クロロ−５−（メチルスルホニル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル；
２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−クロロ−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
４−クロロ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−２−アミン；
６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボキサミド。
【０２３７】
Ｃ．Ｒ４がＣｌであり、Ｒ６およびＲ７がＮＨ２であり、ＸがＦである、式（３）の化合物の調製
【化４３】
2018090644.tif 000048
【０２３８】
０℃に冷却したアセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロピリミジン（１０ｇ、７５ｍｍｏｌ）に、濃ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）を３回に分けて添加する。冷却浴を除去し、室温で６時間撹拌した後、終夜４０℃で加熱する。溶媒を真空中で除去して、２，４−ジアミノ−６−フルオロピリミジンを得る。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ、１：１）を２，４−ジアミノ−６−フルオロピリミジンに添加し、混合物を氷浴で冷却する。ＮＣＳ（１３ｇ、９７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。氷浴を除去し、混合物を６時間撹拌した後、終夜５０℃に加熱した。溶媒のおよそ７５ｍＬを真空中で除去し、反応容器を−１０℃に冷却する。固体を濾過によって収集し、水（１００ｍＬ）に添加し、撹拌する。固体を濾過によって収集し、０．１ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）に添加し、撹拌する。固体を濾過によって収集して、２，４−ジアミノ−５−クロロ−６−フルオロピリミジンを得る。
【０２３９】
（実施例４）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０２４０】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がフルオロであり、ｍが１であり、Ｒ２がフルオロであり、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化４４】
2018090644.tif 000049
【０２４１】
（Ｓ）−２−（アミノ（シクロプロピル）メチル）−５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および２，４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびｉＰＡ（２ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を、マイクロ波装置を使用して１３０℃に１４時間加熱し、その後、反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、クロマトグラフィーによって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、その後、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製して、２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１５ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７２  −  ６．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
２１．５，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．２１  （ｍ，  １Ｈ），
０．３９  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ７．０，  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．１２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
Ｂ．実施例４および反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【０２４３】
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物１ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ８．１３  −  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７４  −  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  −  １．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４９  −  ０．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．０７  −  −０．０７  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物２ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  −
７．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  −  ７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８
−  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  −  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．０，  ７．９，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５７  −  ０．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１６  −  ０．０３  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９  −  ６．９７  （ｍ，  １４Ｈ），  ６．６０  −  ６．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ３．３９  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋；
【０２４６】
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル（化合物４ａ）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．１７  −  ８．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９５  −  ７．４７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４７  −  ７．２８  （ｍ，
２Ｈ），  ７．２６  −  ６．７９    （ｍ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｑ，  Ｊ  ＝
８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６５  −１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６５  −
０．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３１  −  ０．０７  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ
５１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２４７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５ａ）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．３６  −  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．
１４  −  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ７．６１
−  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６０  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６０  −  ０．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．２３  −  ０．１２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２４８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１７ａ−１）：  １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  −  ７．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５０  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ６．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  −  ４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．５９  −  ０．５０  （ｍ，  １Ｈ），
０．４９  −  ０．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  −０．０４  −  −０．１２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２４９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１７ａ−２）：  １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．４４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．３６  −  ８．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２０  −  ８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．６５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．５，  ８．０，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６５  （ｑｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，
５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．９  Ｈｚ，
１Ｈ），  ０．４４  （ｄｄｐ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ９．０，  ４．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．３０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２５０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６ａ）：  １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  −  ８．１３
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．４６  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，
１Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  Ｊ  ＝  ３Ｈ），  １．７４  −  １．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７２  −  ０．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．１４  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２５１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０２５２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（６−フルオロ−３−フェニル−
８−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０２５３】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（化合物９ａ）：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２５４】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（化合物１０ａ）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．８９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２５５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１１ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３  −  ７．９４  （ｍ，  ３Ｈ），
７．９８  −  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６８  −  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２０．０，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６４  −  ０．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３０  −  ０．１６  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１２ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ
＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６８  −  ０．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３３  −  ０．１１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７５．６（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２５７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．
７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ４．２，  ３．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６４  −  ０．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３４  −  ０．０６  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２５８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１４ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５２  −  ７．３３
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  −  ６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ８．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６６  −  ０．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．３１  −  ０．１７
（ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）；および
【０２５９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１６ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  −  ７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  −
７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７
−  ６．８１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ８．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．６４  −  ０．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．２３  −  ０．０４  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；（Ｓ）−２−（１−（（５−アセチル−２，６−ジアミノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１８ａ）。
【化４５】
2018090644.tif 000050
【０２６０】
２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ）−２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１９）    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１  （広幅なｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．３４−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９４
（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ
）  ２．１８−２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．９２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【化４６】
2018090644.tif 000051
【０２６１】
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物２０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  −  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  −  ７．３９  （ｍ，
３Ｈ），  ４．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｓ，
３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化４７】
2018090644.tif 000052
【０２６２】
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物２１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【化４８】
2018090644.tif 000053
【０２６３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．１２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  −  ６．７４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝
１２．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．２７
−  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化４９】
2018090644.tif 000054
【０２６４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝
８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．２２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ６．８４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  −  ４．７８  （
ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．４０  （ｍ，
２Ｈ），  ３．３５  −  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  −  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．４０
（ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ
５４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５０】
2018090644.tif 000055
【０２６５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．０８  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  −  ７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．２０  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  −  ６．６４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  −  ４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３  −
３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３
−  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５１】
2018090644.tif 000056
【０２６６】
（Ｓ）−イソプロピル２−（（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）アセテート（化合物２５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．３１  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  −  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８３  −  ４．７４  （ｍ，
３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５２】
2018090644.tif 000057
【０２６７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−５−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７  −  ７．１２  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  −  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５３】
2018090644.tif 000058
【０２６８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  
＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４８
−  ７．１６  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．８４  −  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４４  −  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５４】
2018090644.tif 000059
【０２６９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  −  ６．８１  （ｂｒ  ｍ，  ４  Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．４，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２１．８，  ９．９  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ７．２０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８５  −  ４．７７
（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４  −  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８  −  １．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５５】
2018090644.tif 000060
【０２７０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物２９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３  −  ６．９１  
（ｂｒ  ｍ，  ４  Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，
３Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５６】
2018090644.tif 000061
【０２７１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，
Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．２４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．９０  −  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  −  ４．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３７  −
１．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５７】
2018090644.tif 000062
【０２７２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．２９  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．２９  −  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  −  ４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  −  ４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．５６  （ｍ，  ６Ｈ），
３．３８  −  ３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５８】
2018090644.tif 000063
【０２７３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．５５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４０  −  ７．０８  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６  −  ４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  −  ４．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化５９】
2018090644.tif 000064
【０２７４】
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４  −  ９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２９  −  ６．５１  （ｂｒ  ｍ，  ４  Ｈ），  ７．２７  −  ７．０８
（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３  −  ４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９  −  ３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３  −  ２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  −  ２．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２９  −  １．５７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６０】
2018090644.tif 000065
【０２７５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８  −  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．７，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６１】
2018090644.tif 000066
【０２７６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．０９
（ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  −  ７．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２５  −
７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  −  ６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９８
−  ４．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９  −  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．３１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６  −  １．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６２】
2018090644.tif 000067
【０２７７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物３６）。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  −  ７．５４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８
−  ７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４９  −  ６．９２  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），
７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８６  −  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ）
，  １．６４  −  １．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１６  −  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｄ，  Ｊ
＝  ６．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６３】
2018090644.tif 000068
【０２７８】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物３７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  −  ６．９９  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  −  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７  −  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），
１．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６４】
2018090644.tif 000069
【０２７９】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物３８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９  −  ７．４５  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５２  −  ７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  −  ７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６７
（ｓ，  １Ｈ），  ４．９３  −  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  −  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
。
【化６５】
2018090644.tif 000070
【０２８０】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物３９）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７６  −  ６．７９  （ｂｒ  ｍ，
４Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  −  ７．２３  （ｍ，
２Ｈ），  ７．２１  −  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），
５．０３  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６６】
2018090644.tif 000071
【０２８１】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物４０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９５  −  ６．８２  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．７７  −  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），
７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
７．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｓ，
１Ｈ），  ５．０３  −  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６７】
2018090644.tif 000072
【０２８２】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物４１）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３９  −  ７．２３  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８
（ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３
（ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  −  ４．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６８】
2018090644.tif 000073
【０２８３】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物４２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５１  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），
７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  −  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０８  −
４．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４  −  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２
−  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ０Ｈ），  １．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化６９】
2018090644.tif 000074
【０２８４】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物４３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４５
（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４５  −  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  −  ３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７０】
2018090644.tif 000075
【０２８５】
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド（化合物４４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７１  −  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１  −  ７．３８  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７１】
2018090644.tif 000076
【０２８６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．３５  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  −  ６．８４  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  −  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ），
２．０３  −  １．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７２】
2018090644.tif 000077
【０２８７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），７．３５  −  ６．４９  （ｂｒ  ｍ，
４Ｈ），  ４．９０  −  ４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  
−  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８８  −  ２．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７３】
2018090644.tif 000078
【０２８８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４３  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７８  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  −  ３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  −  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７４】
2018090644.tif 000079
【０２８９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．
８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  −  ６．５２
（ｂｒ  ｍ，  ４  Ｈ），  ４．９１  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３８  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，
３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７５】
2018090644.tif 000080
【０２９０】
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−（３−（３，５−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物４９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７０  −  ９．１２  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  −  ７．２６  （ｍ，  ９Ｈ），  ７．０８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  −  ２．９１  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６５  −  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  −  １．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３  −  ０．９６  （ｍ，  ６Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７６】
2018090644.tif 000081
【０２９１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル
−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５０）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．３０  −  ６．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９２  −  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２０  −  ３．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９７  −  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．６５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７７】
2018090644.tif 000082
【０２９２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５１）。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ６．６５  （ｂｒ  ｍ，  ４Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．００  −  ４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  −  ２．８４  （ｍ，
２Ｈ），  ２．０２  −  １．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７８】
2018090644.tif 000083
【０２９３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（２，２−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．３１  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｂｒ
ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  −  ４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  −  ３．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５  −  ２．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．９３  −  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  −
２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７
−  １．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２２  −  １．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０８  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化７９】
2018090644.tif 000084
【０２９４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（３，３−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  −
７．１２  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．９４  −  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４
−  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．
４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ２．９９  （ｍ，
５Ｈ），  ２．９２  −  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  −  １．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８０】
2018090644.tif 000085
【０２９５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（２，２，６，６−テトラフルオロモルホリノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．３４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  −  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  −  ３．０２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６９  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６
Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８１】
2018090644.tif 000086
【０２９６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．４６  （ｂｒ
ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．６３  −  ７．４１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４１  −  ７．１３  （ｂｒ  ｍ，
２Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｂｒ  ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９
（ｓ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４６  −  ２．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  −  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  −  １．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８２】
2018090644.tif 000087
【０２９７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３２  −  ６．７３  （ｂｒ  ｍ，  ５Ｈ），  ４．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２５  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９４  （ｂｒ  ｐ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０６  −
１．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４４  −  １．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５１
−  ０．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．０８  −  ０．０１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８３】
2018090644.tif 000088
【０２９８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル
）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．４３  （ｍ，  ６Ｈ），
７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  ２Ｈ），
６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８９  −  ２．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４３  −
１．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４４  −  ０．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．０４
−  −０．０８  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【化８４】
2018090644.tif 000089
【０２９９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），
７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．１５  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．９４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．７１  −  ４．５８  （ｍ，
１Ｈ），  ３．９９  −  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．１１  （ｓ，  ４Ｈ），
２．９９  −  ２．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４７  −  １．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２  −  ０．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１２  −  −０．０８  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８５】
2018090644.tif 000090
【０３００】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物５９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０５  −  ８．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．４１
（ｍ，  ６Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  −  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２
−  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ２．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８５  −  ２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．１２  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．５２  −  ０．３１  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１１  −  −０．０２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８６】
2018090644.tif 000091
【０３０１】
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５８
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｔｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ５．９，  ３．４，
１．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．３２  −  ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），
４．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  −  ３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９７  −  ２．８３
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  −  １．６９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５１  −  １．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５３  −  ０．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１０  −  −０．０１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８７】
2018090644.tif 000092
【０３０２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４７  （ｍ，
３Ｈ），  ７．４７  −  ７．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
７．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．４６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２４  −  １．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．８８  −  ０．７２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８８】
2018090644.tif 000093
【０３０３】
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  −  ７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９４  −
４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化８９】
2018090644.tif 000094
【０３０４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８６  −  ７．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，
Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．３，  ９．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，
５Ｈ），  ２．５６  −  ２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９０】
2018090644.tif 000095
【０３０５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  −  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  −  １．７０  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９１】
2018090644.tif 000096
【０３０６】
（Ｓ）−４−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸（化合物６９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６５
（ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ７．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），
２．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  （ＥＳ／ＭＳ  ４８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９２】
2018090644.tif 000097
【０３０７】
（Ｓ）−４−（２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸（化合物７０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．３５
（ｍ，  ５Ｈ），  ７．３０  −  ６．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７  −  ３．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝
２８．３，  １３．０，  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３０  −  １．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．２８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９３】
2018090644.tif 000098
【０３０８】
（Ｓ）−４−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸（化合物７１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５  −  ７．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．４０  （ｍ，
１Ｈ），  ７．３６  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  −  ６．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化９４】
2018090644.tif 000099
【０３０９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７２）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．０４  −  ７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７９  −  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．８４  −  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），  ３．９０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．７０  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化９５】
2018090644.tif 000100
【０３１０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７３）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．０５  −  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  −  ４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  −  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化９６】
2018090644.tif 000101
【０３１１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７４）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．０６  −  ７．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．４，  １．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．４８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  −  １．６６  （ｍ，  ４Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化９７】
2018090644.tif 000102
【０３１２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７５）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ８．６，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４７    ７．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）  ４．８９  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  −  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  −  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化９８】
2018090644.tif 000103
【０３１３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７６）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．５４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２７  −  ７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化９９】
2018090644.tif 000104
【０３１４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７７）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．４７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．１  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．０８  −  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝
８．３，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  −  ７．１９  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．７０  −  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  −  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  −  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２  −  １．８０  （ｍ，
１Ｈ），  １．７２  −  １．６１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１００】
2018090644.tif 000105
【０３１５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７８）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．４４  −  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  −  ８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝
１７．５，  ８．９，  ６．１，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．３，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．４４  −  ６．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．１，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０９  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．４６  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０１】
2018090644.tif 000106
【０３１６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物７９）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ７．８８  −  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），
６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．５，  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  −
６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  −  ６．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１０
（ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９４  −  ４．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０２】
2018090644.tif 000107
【０３１７】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（シクロペンチルスルホニル）−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８０）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．３１  −  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  −  ７．３６  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２７  −  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．７６  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．４３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５４９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０３】
2018090644.tif 000108
【０３１８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（ｏ−トリルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８１）：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ    ８．５５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．２０  −  ８．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７  −  ７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９６  −  ４．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０４】
2018090644.tif 000109
【０３１９】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  −  １．８０  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０５】
2018090644.tif 000110
【０３２０】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ８．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），
４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  −  ２．０６
（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６  −  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０６】
2018090644.tif 000111
【０３２１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（８−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．４４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．０８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  −  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０７】
2018090644.tif 000112
【０３２２】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．６，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），
２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０８
（ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０８】
2018090644.tif 000113
【０３２３】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  −  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４
（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ
４７９．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１０９】
2018090644.tif 000114
【０３２４】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．３２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．２４  −  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．１  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  −  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３２５】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−８−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０３２６】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（８−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
【化１１０】
2018090644.tif 000115
【０３２７】
（Ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド、アトロプ異性体の混合物（化合物９１）．    １Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．７  Ｈｚ，  ０．１Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  ０．１Ｈ），  ８．２５  −  ８．２１  （ｍ，  ０．１Ｈ），  ８．１４  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ８．１１  −  ８．０８  （ｍ，  ０．２Ｈ），  ８．０８  −  ８．０２  （ｍ，  ０．７５Ｈ），  ８．００  （ｓ，  ０．１Ｈ），  ７．９９  −  ７．９５  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ７．９４
（ｓ，  ０．１Ｈ），  ７．９１  −  ７．８１  （ｍ，  ０．７５Ｈ），  ７．６２
（ｓ，  ０．８Ｈ），  ７．６０  −  ７．５５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ７．２４  −  ７．１５  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ６．９６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ６．８２  −  ６．７５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ６．５２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．７９  −  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ４．０５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０５  −  ３．９３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．９３  −  ３．７５  （ｍ，  ０．５Ｈ），
３．７０  −  ３．５３  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．３４  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１１１】
2018090644.tif 000116
【０３２８】
（Ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド、立体配置不明の単一のアトロプ異性体（化合物９２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．１，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ８．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｍ，  １Ｈ），
４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．１７
（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７  −  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１１２】
2018090644.tif 000117
【０３２９】
２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９０  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．１１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２
（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３
−  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ８．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ
４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１３】
2018090644.tif 000118
【０３３０】
２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９５）。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ５．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１４】
2018090644.tif 000119
【０３３１】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．３１  （ｍ，  １０Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５  −  ４．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  −  ２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．７，  １．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１５】
2018090644.tif 000120
【０３３２】
（Ｓ）−２−（１−（（２−アミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９７）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４９  −  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．９６  −  ４．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１６】
2018090644.tif 000121
【０３３３】
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４
−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ
８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝
８．０，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  −  ７．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４９  −  ７．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０３  −  ４．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１７】
2018090644.tif 000122
【０３３４】
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル（化合物９９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８９  −  ７．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．３３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０８  （ｍ，
１Ｈ），  ５．１９  −  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１８】
2018090644.tif 000123
【０３３５】
（Ｒ）−５−クロロ−２−（４−（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１００）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ７．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  −  ３．０８  （ｍ，  ６Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１１９】
2018090644.tif 000124
【０３３６】
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０１  −  ７．１１  （ｍ，  １２Ｈ），  ４．８６  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．７
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ
４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２０】
2018090644.tif 000125
【０３３７】
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０８  −  ７．００  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．３０  −  ５．０９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ５．１２  −  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）．．ＥＳ／ＭＳ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２１】
2018090644.tif 000126
【０３３８】
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９５  −  ７．０７  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９７  −  ４．９３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ５．３
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ７．５，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｐ，  Ｊ  ＝  １４．５，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９６  −  ０．７６  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２２】
2018090644.tif 000127
【０３３９】
（Ｓ）−４−アミノ−２−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．３３  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．５７  −  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  −  １．１８  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【化１２３】
2018090644.tif 000128
【０３４０】
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１０５）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９９  −  ６．５５  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．３４  −  ４．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  １．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２４】
2018090644.tif 000129
【０３４１】
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル．
【化１２５】
2018090644.tif 000130
【０３４２】
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物１０７）。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６５  −  ７．４３  （ｍ，  ７Ｈ），  ７．２３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ６．３８  −  ５．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２６】
2018090644.tif 000131
【０３４３】
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒ
ドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物１０８）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．３７  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．３７  −７．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ５．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．２７  −  ２．０４  （ｍ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２７】
2018090644.tif 000132
【０３４４】
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物１０９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  −  ７．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６３  −  ７．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），
６．１８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５３．６，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  −
４．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４，  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
１２．８，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２８】
2018090644.tif 000133
【０３４５】
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，
６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物１１０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．６２  （ｍ，  ４Ｈ），
７．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．４，  ８．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５３．６，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３９  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８８  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ２８．３，  １２．５，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ６２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１２９】
2018090644.tif 000134
【０３４６】
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物１１１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４  −  ７．３９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｂｒｓ，  ４Ｈ），  ６．４１  −  ５．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２２．０，  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．５，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １２．７，
８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５７２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３０】
2018090644.tif 000135
【０３４７】
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）−５−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物１１２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  −  ７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３６  −  ５．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．７１  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ６０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【化１３１】
2018090644.tif 000136
【０３４８】
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド（化合物１１４）。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．４６  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，    １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７０  −  ２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７３
（ｍ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７
Ｈｚ，  １  Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．４２  −  ０．３０  （ｍ，
２Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
（実施例５）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３５０】
Ａ．ｎが２であり、Ｒ１ａがＦであり、Ｒ１ｂ＝ＣＮ、ｍが１であり、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３がシクロプロピルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１３２】
2018090644.tif 000137
【０３５１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−８−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（７２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液に、シアン化第一銅（２２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、１５０℃で１時間照射した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのフラッシュシリカ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した後、ＨＰＬＣによって５％〜９５％水／アセトニトリル（０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸）で溶出して、（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル（化合物７ａ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ７．５７  −  ７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｍ，
１Ｈ），  ０．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．２２  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ４８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
Ｂ．実施例５および反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【０３５３】
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル（化合物８ａ）：    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ）  δ  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３
（ｍ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．１９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【化１３３】
2018090644.tif 000138
【０３５４】
（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル（化合物８９）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ３Ｈ），
７．０７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，
１Ｈ），  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【化１３４】
2018090644.tif 000139
【０３５５】
（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル（化合物９０）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ３．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ８．１２  （ｍ，
０．５Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ７．８５
−  ７．７８  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５５．７，  １４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５００．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０３５６】
（実施例６）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３５７】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−オキソプロピルであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１３５】
2018090644.tif 000140
【０３５８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシルメチルアミン（６７ｕＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒ２下で脱気した。アリルアルコール（９ｕＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波中、１２０℃に１時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのシリカ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
【０３５９】
（実施例７）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３６０】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が３−モルホリノプロピルであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１３６】
2018090644.tif 000141
【０３６１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−５−（３−オキソプロピル）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、モルホリンおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで処理した。反応物を濾過し、濾液を分取ＬＣによって精製して、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．５８  −  ７．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．９２  −  ４．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｄ，  Ｊ
＝  １２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２６  −  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０７  −  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  −  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ５２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
Ｂ．実施例７および反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【化１３７】
2018090644.tif 000142
【０３６３】
（Ｓ）−４−（（１−（５−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６２）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７１  −  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７６  −  ４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  −  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３８】
2018090644.tif 000143
【０３６４】
（Ｓ）−４−（（１−（５−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６３）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６８  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４０  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．３１  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  −
４．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  −  ２．２４
（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０１  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化１３９】
2018090644.tif 000144
【０３６５】
（Ｓ）−４−（（１−（５−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル（化合物６４）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．４０  −  ７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  −  ６．６０  （ｂｒ  ｍ，  ３Ｈ），  ４．６１  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７８  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  −  ３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  
１．６６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ５．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
（実施例８）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３６７】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がビニルスルホニルであり、ｍが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１４０】
2018090644.tif 000145
【０３６８】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（１２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で２日間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１０〜１００％）で溶出して精製して、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（ビニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
（実施例９）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３７０】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が２−（ピロリジン−１−イル）エチル）スルホニルであり、ｍが１であり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１４１】
2018090644.tif 000146
【０３７１】
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（ビニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０．０２１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮した後、アセトニトリル−水中で凍結乾燥させて、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）スルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物８２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３４  −  ８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  −  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７  −  ４．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９  −  ２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５  −  １．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ５７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
（実施例１０）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３７３】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１が１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１４２】
2018090644.tif 000147
【０３７４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．２９ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（３４ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を、磁気撹拌器を用いて１２０℃で９０分間加熱した後、室温に冷却した。ジクロロメタンおよび水で希釈した混合物を、セライト珪藻土パッドを通して濾過した。水性相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得、それをさらなる精製なしに持ち越した。ＥＳ／ＭＳ５８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４７ｍｍｏｌと推定された）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．８９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。終夜撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ系により、５％アセトニトリル／９５％水（両方の溶媒中に０．１％ＴＦＡ修飾剤）から７０％アセトニトリルで３０分かけて溶出して精製した。画分を濃縮して、（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（化合物９３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
（実施例１１）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３７６】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｍが０であり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＦである、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１４３】
2018090644.tif 000148
【０３７７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル（０．９８ｇ）および重炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、水（１０ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（０．９１ｇ、１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応が完了したら、水および塩化メチレンを添加する。層を分離し、溶媒を真空中で除去して、４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボニトリルを得る。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−アミノ−６−（（（Ｓ）−１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボニトリルに、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ、４６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間撹拌した後、数滴の水を添加し、反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ系により、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ修飾剤）で溶出して精製した。画分を濃縮して、（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−フルオロピリミジン−５−カルボニトリル化合物１０６）を得た。
【０３７８】
（実施例１２）
式（Ｉ）の化合物の調製
【０３７９】
Ａ．ｎが１であり、Ｒ１がＣｌであり、ｍが０であり、Ｒ３およびＲ５が一緒になって、ピロリジンの２位においてキナゾリノンに結合している４−（２−アミノアセトアミド）ピロリジン−１−イルであり、Ｒ４がシアノであり、Ｒ６がＮＨ２であり、Ｒ７がＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物の調製
【化１４４】
2018090644.tif 000149
【０３８０】
固体Ｋ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／水（２：１、１５ｍＬ
）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に室温で添加した。終夜撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、次に、シリカカラムで精製して、２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃグリシン（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に室温で添加した。５分後、２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌した。得られた混合物を、シリカカラムに直接ロードし、精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメートを得た。ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（６７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌している溶液に室温で添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド（化合物１１５）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２４．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），
７．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５
−  ４．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  −  ３．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６７  −  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  −  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  （ｓ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ５３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
Ｂ．実施例１２および反応スキームＩに記載の手順に従って、以下の式（Ｉ）の化合物を調製した。
【化１４５】
2018090644.tif 000150
【０３８２】
２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジア
ミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド（化合物１１６）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９  −  ６．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７  −  ４．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  −  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．６９  （ｍ，  １Ｈ）．ＥＳ／ＭＳ  ５６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
生物学的実施例
【０３８３】
活性試験を、以下の実施例において本明細書に記載の方法および当技術分野で周知の方法を使用して実施した。ＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性を測定して、試験化合物の、ＰＩ３Ｋδに対する選択性を含めたＰＩ３Ｋアイソフォームの活性および選択性を比較した。好塩基球の活性化を測定する細胞アッセイを使用して、試験化合物の効力を評価した。
【０３８４】
本願の特定の化合物ならびに化合物ＸおよびＹの存在下で、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して、クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームの酵素活性を測定した。化合物ＸおよびＹは、以下の構造を有する。
【化１４６】
2018090644.tif 000151
【０３８５】
ＴＲ−ＦＲＥＴによって、ＧＲＰ−１プレクストリン相同ドメインタンパク質との結合について蛍光標識ＰＩＰ３と競合する３，４，５−イノシトール三リン酸分子の形成をモニタリングした。ホスファチジルイノシチド３−リン酸生成物が増大すると、標識フルオロフォアはＧＲＰ−１タンパク質結合部位から追い出されるので、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下をもたらした。クラスＩのＰＩ３Ｋアイソフォームを発現させ、ヘテロ二量体組換えタンパク質として精製した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイのすべてのアッセイ試薬および緩衝液は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入した。ＰＩ３Ｋアイソフォームを、初速度条件の下、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、および２×ＫｍのＡＴＰ（７５〜５００μＭ）、２μＭのＰＩＰ２、５％グリセロール、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｃｈａｐｓ、１ｍＭのジチオトレイトール、および１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯの存在下で、各アイソフォームについて、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδは２５〜５０ｐＭの濃度、ならびにＰＩ３Ｋγは２ｎＭの濃度でアッセイした。表１の化合物、化合物Ｘ（（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）および化合物Ｙ（（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル）を、アッセイ溶液に添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。さらに、化合物１９〜１１
６をアッセイ溶液に添加し、２５℃で３０分間インキュベートした。反応は、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｎＭの標識ＰＩＰ３、および３５ｎＭのユーロピウム標識ＧＲＰ−１検出タンパク質（ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）の最終濃度で終了し、その後Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：６１５／６６５ｎｍ；１００μｓの遅延および５００μｓの読取り窓）でＴＲ−ＦＲＥＴを読み取った。
【０３８６】
結果を、陽性対照（１μＭのワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｉｎ））および陰性対照（ＤＭＳＯ）に基づいて正規化し、ＰＩ３Ｋα、β、δおよびγのＩＣ５０値を、用量反応曲線を４つのパラメータの等式にフィットさせることにより算出した。これらのアッセイによって、一般に、報告された平均の３倍以内の結果が得られた。
【０３８７】
表２に、ＰＩ３Ｋアイソフォームδ（ＰＩ３Ｋβ、α、およびγのＩＣ５０は示さず）のＩＣ５０（ｎＭ）値をまとめる。表３は、ＰＩ３Ｋアイソフォームδ（ＰＩ３Ｋβ、α、およびγのＩＣ５０は示さず）のＩＣ５０（ｎＭ）値をまとめる。結果は、本願の特定の化合物がＰＩ３Ｋδを阻害することを示している。
【表２】
2018090644.tif 000152
【表３−１】
2018090644.tif 000153
【表３−２】
2018090644.tif 000154
【表３−３】
2018090644.tif 000155
【０３８８】
本明細書において言及される米国特許文書、米国特許出願公開文書、米国特許出願文書、外国特許文書、外国特許出願および非特許刊行物のすべては、それらの全体が本発明と矛盾しない程度まで、参考として本明細書に援用される。上述の事項から、本発明の具体的な実施形態は、本明細書において例示目的で記載されているが、本願の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を加え得ることを理解されよう。
【０３８９】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｊ）の構造を有する化合物
【化１４７】
2018090644.tif 000156
またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物であって、
Ａは、ＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ１は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、ハロ、シアノ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＯ２、ＯＲ１ｘ、Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−ＯＲ１ｙ、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘＳＯ２Ｒ１ｘ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｘアルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｓ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、ＮＲ１ｘ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｘ、ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｎ（ＳＯ２−アルキル）２、ＮＲ１ｘ（ＳＯ２−アルキル）、ＳＯ２Ｒ１ｚ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アルキレン−アリール、アルキレン−Ｈｅｔ、アルキレン−ＯＲ１ｙ、アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−アリール、アリール−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、アリール−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１ｙ、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、Ｃ（＝Ｏ）アルキレン−Ｈｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロ−アルキルから独立に選択され、
ここで、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているヘテロアリールまたは任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているアリール、および任意選択で置換されているヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択で置換されているアリールであり、
各Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意選択で置換されているアルキル、ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２、および任意選択で置換されているアルコキシから独立に選択され、
ここで、Ｒ２ｘは、水素、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているハロアルキル、任意選択で置換されているシクロアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、または任意選択で置換されているヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、
ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、任意選択で置換されているアルキル、および任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、または任意選択で置換されているハロアルキルであるが、
ただし、Ｒ５およびＲ３が、ヒドロキシル、ハロ、またはメトキシで任意選択で置換されている５員の複素環式環を形成する場合、Ｒ４は、シアノであり、Ｒ６は、アミノであり、Ｒ７は、アミノである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項２）
上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が式（Ｉ）の化合物
【化１４８】
2018090644.tif 000157
であり、式中、
ｎは、１または２であり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロアリール、Ｃ６〜１０アリール、ハロ、シアノ、Ｃ６〜１０アリール−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｃ１〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＣＨ（ＯＲ１ｙ）Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−ＯＲ１ｙ、Ｏ−Ｃ２〜６アルケニレン−Ｎ（Ｒ１ｘ）２、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＮＲ１ｘＣ（＝Ｏ）ＯＲ１ｘ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ｙ、ＳＯ２Ｒ１ｘ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＲ１ｚ、およびＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｘ）２であり、
ここで、Ｈｅｔは、Ｃ３〜８ヘテロアリールまたはＣ２〜８ヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１ｘは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｒ１ｚは、独立に、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜８ヘテロシクロアルキル、およびＣ３〜８ヘテロアリールであり、Ｈｅｔ、Ｒ１ｘ、Ｒ１ｙおよびＲ１ｚのそれぞれは、ハロ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ６〜１０アリールから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２ｘ）２であり、ここで、Ｒ２ｘは、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリールであり、ここで、前記Ｃ１〜６アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ｘＲ３ｙで任意選択で置換されており、各Ｒ３ｘおよびＲ３ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ５は、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ５およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員もしくは６員の複素環式環を任意選択で形成し、ここで、前記複素環式環は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびＮＲ５ｘＣ（Ｏ）Ｒ５ｙから独立に選択される１、２、または３個のメンバーで任意選択で置換されており、Ｒ５ｘは、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ５ｙは、Ｃ１〜６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ４は、シアノ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｘＲ４ｙ、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ハロ、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ４ｘであり、ここで、各Ｒ４ｘおよびＲ４ｙは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ６は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、ＮＨ２、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６ハロアルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３）
各Ｒ１が、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、シアノ、テトラヒドロピリジニル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、または−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、
ここで、Ｈｅｔが、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている、上記項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項４）
各Ｒ２が、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、およびＳＯ２ＮＨ２である、上記項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項５）
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項６）
Ｒ３が、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、またはフェニルである、上記項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項７）
Ｒ３が、メチル、エチルまたはシクロプロピルである、上記項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項８）
Ｒ４が、シアノ、クロロ、ブロモ、ヨード、またはＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である、上記項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項９）
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、上記項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ６が、ＮＨ２、クロロ、フルオロ、メチル、エチル、またはプロピルである、上記項１から９のいずれかに記載の化合物。
（項１１）
Ｒ７が、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、またはプロピルである、上記項１から１０のいずれかに記載の化合物。
（項１２）
Ｒ５およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、複素環式環を任意選択で形成し、ここで前記複素環式環が、アゼチジニル、モルホリニル、またはピロリジニルから選択され、前記アゼチジニル、モルホリニル、およびピロリジニル部分のそれぞれが、独立に、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、エトキシ、ハロ、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）シクロプロピル、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２シクロプロピルまたはＮＨＣ（＝Ｏ）シクロプロピルである１つ、２つまたは３つの基で任意選択で置換されている、上記項１から１１のいずれかに記載の化合物。
（項１３）
各Ｒ１が、独立に、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、ＳＯ２−フェニル、−ＳＯ２ＣＨ３、または−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、上記項１２に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ３が、メチルであり、
ｎが、１または２であり、
１つのＲ１が、テトラヒドロピリジニル、ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｈｅｔ、−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｃ２Ｈ４−シクロプロピル、−Ｃ３Ｈ６−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロブチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｃ２Ｈ４−シクロペンチル、−Ｃ３Ｈ６−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｃ２Ｈ４−シクロヘキシル、−Ｃ３Ｈ６−シクロヘキシル、Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−ＮＨ２、Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ３Ｈ６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、Ｏ−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｓ−Ｃ２Ｈ４ＯＨ、Ｓ−Ｃ３Ｈ６ＯＨ、ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−メチルフェニル、−ＳＯ２−エチルフェニル、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロブチル、−ＳＯ２−シクロペンチル、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４−Ｈｅｔ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＳＯ２Ｃ３Ｈ７、−ＳＯ２Ｃ２Ｈ４ＯＨ、または−ＳＯ２Ｃ３Ｈ６ＯＨであり、ここで、Ｈｅｔが、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルから独立に選択され、前記ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル部分のそれぞれが、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、またはフェニルから独立に選択される１、２、３、または４個のメンバーで任意選択で置換されている、上記項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項１５）
各Ｒ１が、独立に、メチル、クロロ、フルオロ、またはシアノであり、
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ４が、シアノまたはハロであり、
Ｒ６が、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７が、ＮＨ２、ハロ、またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７の一方だけが、ＮＨ２である、
上記項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項１６）
上記項１から１５のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が（Ｓ）−エナンチオマーである、化合物。
（項１７）
上記項１から１５のいずれかに記載の化合物であって、前記化合物が（Ｒ）−エナンチオマーである、化合物。
（項１８）
上記項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記化合物が、
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（フェニル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（シクロプロピル（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（Ｓ）−３−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−３−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）（シクロプロピル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（５−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（５−アセチル−２，６−ジアミノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン，
２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ）−２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（１−（（６−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−モルホリノエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−イソプロピル２−（（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ）アセテート；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−５−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−５−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロポキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−モルホリノ−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−（３−（３，５−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（２，２−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（３，３−ジメチルモルホリノ）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（２，２，６，６−テトラフルオロモルホリノ）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロピル）−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（シクロプロピル（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（シクロプロピル（４−オキソ−３−フェニル−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−モルホリノプロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル．；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（（１−（５−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２，６−ジアミノピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−４−（２−（１−（（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）ブタン酸；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（２−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（フェニルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（５−（シクロペンチルスルホニル）−３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（ｏ−トリルスルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（３−（３−フルオロフェニル）−４−オキソ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）スルホニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（８−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（２−（５−クロロ−３−（３−シアノ−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−３−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボニトリル
（Ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（５，８−ジクロロ−２−（１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，４−ジアミノ−６−（（１−（４−オキソ−３−フェニル−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
２，４−ジアミノ−６−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−６−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−（１−（（２−アミノ−５−ヨード−６−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）−５−クロロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−メチルピリミジン−５−カルボニトリル
（Ｒ）−５−クロロ−２−（４−（２，６−ジアミノ−５−クロロピリミジン−４−イル）モルホリン−３−イル）−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０）；
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−２−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−２−アミノ−４−クロロ−６−（（１−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）アミノ）−２−フルオロピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）−５−（３−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）−２−シクロプロピルアセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−クロロ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−１−（２，６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１９）
上記項１から１８のいずれかに記載の化合物であって、前記化合物がアトロプ異性体である、化合物。
（項２０）
上記項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容されるビヒクルを含む、医薬組成物。
（項２１）
ＰＩ３Ｋδ活性の阻害に応答するまたは応答すると考えられる疾患または状態を有するまたは有することが疑われるヒトを処置する方法のための方法であって、上記項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記ヒトに投与するステップを含む、方法。
（項２２）
前記疾患が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ホジキンリンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人多形膠芽腫、および成人退形成性星細胞腫）、骨がん、軟部組織肉腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、上記項２１に記載の方法。
（項２３）
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼポリペプチドの活性を、前記ポリペプチドを上記項１から１９のいずれかに記載の化合物と接触させることによって阻害する方法。
（項２４）
有効量の上記項１から１９のいずれかに記載の化合物を投与するステップを含む、過度なもしくは破壊的な免疫反応、またはがん細胞の成長もしくは増殖を阻害する方法。
（項２５）
上記項１から１９のいずれかに記載の化合物、ならびに使用のためのラベルおよび／または指示書を含む、キット。
（項２６）
治療において使用するための、上記項１から１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項２７）
上記項２１または２２のいずれかに記載の処置する方法において使用するための、上記項１から１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物。
（項２８）
上記項２１または２２のいずれかに記載の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、上記項１〜１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、もしくは混合物の使用。
【外国語明細書】
2018090644000001.pdf