(57)【要約】【課題】ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法、製造方法、投与方法、ならびにそのキットを提供すること【解決手段】形態Ｉの３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）と、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法、製造方法、投与方法、ならびにそのキットを開示する。【選択図】図１
2018090626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固定された投薬量の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）形態Ｉと、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物であって、ここで、該医薬組成物が、
ａ）２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２、または
ｂ）４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、２００ｍｇの化合物１形態１および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含み、そしてさらに、
２０〜３０重量パーセントの量の微結晶性セルロース；
３〜１０重量パーセントの量のクロスカルメロースナトリウム；
０．５〜２重量パーセントの量のラウリル硫酸ナトリウム；
０〜５重量パーセントの量のポリビニルピロリドン；および
０．５〜２重量パーセントの量のステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、２５〜５５重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１０〜４５重量パーセントの実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、２５〜５０重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１５〜３５重量パーセントの実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
下記の配合：
【表８】
2018090626.tif 000096
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに、着色剤およびワックスを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、固体経口医薬組成物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記固体経口医薬組成物が錠剤である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
以下の配合：
【表１】
2018090626.tif 000097
を有する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
以下の配合：
【表２】
2018090626.tif 000098
を有する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１１】
以下の配合：
【表３】
2018090626.tif 000099
を有する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１２】
以下の配合：
【表４】
2018090626.tif 000100
を有する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１３】
以下の配合：
【表５】
2018090626.tif 000101
を有する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１４】
以下の配合：
【表６】
2018090626.tif 000102
を有する、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１５】
化合物１形態Ｉが、Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を使用して得たＸ線粉末回折において、１５．４度、１６．３度、および１４．５度における１つまたは複数のピークを特徴とし、そしてここで、実質的にアモルファスの化合物２が、１５％未満の結晶化度を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物または錠剤。
【請求項１６】
実質的にアモルファスの化合物２が、５％未満の結晶化度を含む、請求項１５に記載の医薬組成物または錠剤。
【請求項１７】
請求項１に記載の医薬組成物を調製する方法であって、以下の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を湿式造粒することを含む、方法。
【請求項１８】
請求項８に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
ｉ）下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む複数の顆粒状医薬組成物；
ｉｉ）崩壊剤；
ｉｉｉ）充填剤；ならびに
ｉｖ）滑沢剤
を圧縮することを含む、方法。
【請求項１９】
請求項８に記載の医薬組成物を調製するための連続プロセスであって、
ａ）ブレンダー中で化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、充填剤および崩壊剤を混合してブレンドを形成するステップ、
ｂ）水、結合剤および界面活性剤で造粒溶液を調製するステップ、
ｃ）ステップａ）からの該ブレンドを連続二軸スクリュー造粒機中に供給する一方で、ステップｂ）からの造粒溶液を加えて、顆粒を生成するステップと；
ｄ）ステップｃ）からの該顆粒を乾燥させ、そしてミル加工するステップと；
ｅ）ステップｄ）からの該ミル加工された顆粒を充填剤、崩壊剤、および滑沢剤とブレンドしてブレンドを形成させるステップと；
ｆ）ステップｅ）からの該ブレンドを錠剤に圧縮するステップと
を含む、連続プロセス。
【請求項２０】
請求項１に記載の医薬組成物および別個の治療剤を含む、キット。
【請求項２１】
前記医薬組成物および前記治療剤が、別個の容器中にある、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記容器が、ボトル、バイアルもしくはブリスターパックまたはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するための組成物であって、２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２、または４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、組成物。
【請求項２４】
前記組成物が８００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の毎日投薬量で投与されることを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の１２時間毎の投薬量で投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２が、２つの投薬量単位形態で投与され、それぞれが２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含むことを特徴とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む前記２つの投薬量単位形態のそれぞれが、１２時間毎に投与されることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異についてホモ接合型である、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年１１月２日に出願された米国仮特許出願第６１／７２１，６２２号、２０１２年１１月２０日に出願された同第６１／７２８，３２８号、２０１３年２月２８日に出願された同第６１／７７０，６６８号、２０１３年５月１６日に出願された同第６１／８２４，００５号、および２０１３年６月２８日に出願された同第６１／８４０，６６８号の優先権を主張し、これらすべての米国仮特許出願の全内容が、そのまま本明細書に参考として援用される。
【０００２】
発明の技術分野
本発明は、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）形態Ｉと、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物、処置方法、製造方法、投与方法、およびそのキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国において概ね３０，０００人の小児および成人、ならびに欧州において概ね３０，０００人の小児および成人に影響を及ぼしている劣性遺伝性疾患である。ＣＦの処置における進展に関わらず、治癒は存在しない。
【０００４】
ＣＦを有する患者において、呼吸性上皮において内因性に発現しているＣＦＴＲの変異は、頂端アニオン分泌の低減を引き起こし、イオン輸送および流体輸送の不均衡をもたらす。アニオン輸送におけるこのように生じた減少は、肺における粘液蓄積の増進およびそれに付随する微生物感染の一因となり、これは最終的にＣＦ患者に死をもたらす。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は典型的には、胃腸の問題および膵機能不全を患っており、膵機能不全が、処置されないままだと、死に至る。さらに、嚢胞性線維症を有する男性の大部分は生殖力がなく、嚢胞性線維症を有する女性では生殖能力が減少する。ＣＦが関連する遺伝子の２つのコピーの深刻な影響とは対照的に、ＣＦが関連する遺伝子の単一のコピーを有する個人は、コレラおよび下痢からもたらされる脱水に対する高い耐性を示し、これは恐らく、集団内でのＣＦ遺伝子の相対的に高い発生頻度を説明している。
【０００５】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析によって、種々の疾患をもたらす変異が明らかにされてきた（Ｃｕｔｔｉｎｇ，  Ｇ．  Ｒ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻：３６６〜３６９頁；Ｄｅａｎ，  Ｍ．ら（１９９０年）、Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３号：８７０頁；およびＫｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０７３〜１０８０頁；Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁）。現在まで、ＣＦ遺伝子における、１０００超の疾患をもたらす変異が同定されてきた（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／ａｐｐ）。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位におけるフェニルアラニンの欠失であり、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと一般に称される。この変異は嚢胞性線維症の症例の概ね７０％において起こり、重度の疾患と関連している。
【０００６】
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質が正確に折り畳ま
れることを妨げる。これによって、変異タンパク質がＥＲを出て、形質膜に移動することができなくなる。その結果、膜において存在するチャネルの数は、野性型ＣＦＴＲを発現している細胞において観察されるよりもずっと少ない。トラフィッキングの異常に加えて、変異によって、チャネルゲート開閉の欠陥がもたらされる。膜におけるチャネルの数の低減およびゲート開閉の欠陥は一緒になって、上皮を横切るアニオン輸送の低減をもたらし、イオン輸送および流体輸送の欠陥を引き起こす。（Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．  Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、４巻：２７０９〜２７２７頁）。しかし、研究によって、膜における△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの数の低減は、野性型ＣＦＴＲより少ないにしても、機能的であることが示されてきた。（Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．、３５４巻：５２６〜５２８頁；Ｄｅｎｎｉｎｇら、前述；ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０巻：１２３４７〜５０頁）。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲに加えて、トラフィッキング、合成、および／またはチャネルゲート開閉の欠陥を引き起こす、ＣＦＴＲにおける他の疾患をもたらす変異は、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされ、アニオン分泌を変化させ、疾患の進行および／または重症度を変化させ得る。
【０００７】
塩形態での化合物１は、ＣＦＴＲ活性の誘発物質として、したがって、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症についての有用な処置として、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２００７０５６３４１号および米国特許第７，７４１，３２１号に開示されている。実質的に結晶性および塩非含有の形態である化合物１形態Ｉは、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２００９０７３７５７号および米国特許第８，５０７，５３４号に開示されている。化合物２は、ＣＦＴＲ活性の誘発物質として、したがって、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症についての有用な処置として、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６００２４２１号および米国特許第７，４９５，１０３号に開示されている。実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物は、国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１００１９２３９号および米国特許出願公開第ＵＳ２０１０００７４９４９号に開示されている。全ての上記特許出願および特許は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
【０００８】
ＣＦＴＲポテンシエーターである化合物、例えば、化合物２、およびＣＦＴＲコレクターである化合物、例えば、化合物１は、ＣＦＴＲに関連する疾患、例えば、嚢胞性線維症の処置において有用性を有することが独立に示されてきた。
【０００９】
したがって、ＣＦＴＲコレクターおよびポテンシエーター化合物が関与する、ＣＦＴＲが媒介する疾患の新規処置が必要とされている。
【００１０】
特に、ＣＦＴＲポテンシエーターおよびコレクター化合物を含む、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置する併用療法が必要とされている。
【００１１】
より特定すると、ＣＦＴＲコレクター化合物、例えば、化合物１形態Ｉと組み合わせたＣＦＴＲポテンシエーター化合物、例えば、実質的にアモルファスの化合物２を含む、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症を処置する併用療法が必要とされている。
化合物２との組合せの一部としての化合物１は、嚢胞性線維症の処置のために米食品医薬品局（ＦＤＡ）から画期的治療薬指定を交付されたが、これは本出願の出願の時点でたった２つのこのような交付のうちの１つである（他の交付は化合物２に対してである）。これは、対症処置を超えた嚢胞性線維症の原因の有効な処置についてのかなりの未だ対処されていない必要性を示す。さらに、ＦＤＡによって承認された薬物についての共通の課題は、それを必要としている患者についての薬物使用可能性が時折欠乏することである。したがって、現在開示されている化合物１および化合物２の製剤、ならびにこれらを連続および制御された様式で調製する方法について、かなりの未だ対処されていない必要性が存在する。
さらに、処置スケジュールおよび投薬量についての患者コンプライアンスは、薬物投与の容易さに大いに依存する。固定された投薬量のＣＦＴＲコレクターおよびＣＦＴＲポテンシエーターを含む医薬組成物（前記コレクターおよびポテンシエーターの固体形態は安定である）は、ＣＦＴＲが媒介する疾患、例えば、嚢胞性線維症の処置についてかなり画期的なものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００７／０５６３４１号
【特許文献２】米国特許第７，７４１，３２１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００９／０７３７５７号
【特許文献４】米国特許第８，５０７，５３４号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／００２４２１号
【特許文献６】米国特許第７，４９５，１０３号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１０／０１９２３９号
【特許文献８】米国特許出願公開第２０１０／００７４９４９号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃｕｔｔｉｎｇ，  Ｇ．  Ｒ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ、３４６巻：３６６〜３６９頁
【非特許文献２】Ｄｅａｎ，  Ｍ．ら（１９９０年）、Ｃｅｌｌ、６１巻：８６３号：８７０頁
【非特許文献３】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻：１０７３〜１０８０頁
【非特許文献４】Ｋｅｒｅｍ，  Ｂ−Ｓら（１９９０年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８７巻：８４４７〜８４５１頁
【非特許文献５】Ｑｕｉｎｔｏｎ，  Ｐ．  Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、４巻：２７０９〜２７２７頁
【非特許文献６】Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．、３５４巻：５２６〜５２８頁
【非特許文献７】ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０巻：１２３４７〜５０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
要旨
本発明は、下記の構造を有する３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である化合物１形態Ｉ、
【化１】
2018090626.tif 000003
および下記の構造を有する実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミドである化合物２の固体分散物
【化２】
2018090626.tif 000004
を含む医薬組成物、処置方法、製造方法、投与方法、ならびにそのキットを特徴とする。
【００１５】
一態様において、本発明は、ＰＣ−Ｉと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む医薬組成物を特徴とする。
【００１６】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、３０〜５５重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１０〜４５重量パーセントの、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む。
【００１７】
一実施形態において、充填剤は、セルロース、変性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、ラクトース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースであり、１０〜２０重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００１８】
一実施形態において、崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粘土、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、メイズデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、１〜３重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００１９】
一実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸（ｆｕｍｅｒａｔｅ）ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムであり、０．５〜２重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００２０】
一実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、０〜５重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、ＰＣ−ＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−２】
2018090626.tif 000005
を有する医薬組成物を特徴とする。
【００２２】
別の態様において、本発明は、ＰＣ−ＩＩＩと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；
ｆ．結合剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む、医薬組成物を特徴とする。
【００２３】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約１００〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉと、約１００〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２とを含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約２００ｍｇの化合物１形態Ｉと、約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２とを含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉと、約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２とを含む。
【００２４】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、２５〜５０重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１５〜３５重量パーセントの、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む。
【００２５】
一実施形態において、充填剤は、セルロース、変性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、ラクトース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、充填剤は、微結晶性セルロースであり、２０〜３０重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００２６】
一実施形態において、崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粘土、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、メイズデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムであり、３〜１０重量パーセントの範囲の量で存在す
る。
【００２７】
一実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムであり、０．５〜２重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００２８】
一実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドンであり、０〜５重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００２９】
一実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物性油または任意のこれらの組合せから選択される。別の実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、０．５〜２重量パーセントの範囲の量で存在する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、ＰＣ−ＩＶと称される、下記の配合
【表Ａ−４】
2018090626.tif 000006
を有する医薬組成物を特徴とする。
【００３１】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、着色剤および任意選択でワックスをさらに含む。別の実施形態において、着色剤は、２〜４重量パーセントの範囲の量で存在する。別の実施形態において、ワックスは、０〜０．０２０重量パーセントの範囲の量で存在するカルナウバワックスである。
【００３２】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、固体経口医薬組成物である。別の実施形態において、固体経口医薬組成物は、顆粒状医薬組成物または錠剤である。
【００３３】
一実施形態において、本発明の顆粒状医薬組成物は、ＰＣ−Ｖと称される、下記の配合
【表Ａ−５】
2018090626.tif 000007
を有する。
【００３４】
一実施形態において、本発明の顆粒状医薬組成物は、ＰＣ−ＶＩと称される、下記の配合
【表Ａ−６】
2018090626.tif 000008
を有する。
【００３５】
一実施形態において、本発明の顆粒状医薬組成物は、ＰＣ−ＶＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−７】
2018090626.tif 000009
を有する。
【００３６】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＶＩＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−８】
2018090626.tif 000010
を有する。
【００３７】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＩＸと称される、下記の配合
【表Ａ−９】
2018090626.tif 000011
を有する。
【００３８】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−Ｘと称される、下記の配合
【表Ａ−１０】
2018090626.tif 000012
を有する。
【００３９】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩと称される、下記の配合
【表Ａ−１１】
2018090626.tif 000013
を有する。
【００４０】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−１２】
2018090626.tif 000014
を有する。
【００４１】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−１３】
2018090626.tif 000015
を有する。
【００４２】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＶと称される、下記の配合
【表Ａ−１４】
2018090626.tif 000016
を有する。
【００４３】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶと称される、下記の配合
【表Ａ−１５】
2018090626.tif 000017
を有する。
【００４４】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶＩと称される、下記の配合
【表Ａ−１６】
2018090626.tif 000018
を有する。
【００４５】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−１７】
2018090626.tif 000019
を有する。
【００４６】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＶＩＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−１８】
2018090626.tif 000020
を有する。
【００４７】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＩＸと称される、下記の配合
【表Ａ−１９】
2018090626.tif 000021
を有する。
【００４８】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸと称される、下記の配合
【表Ａ−２０】
2018090626.tif 000022
を有する。
【００４９】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩと称される、下記の配合
【表Ａ−２１】
2018090626.tif 000023
を有する。
【００５０】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−２２】
2018090626.tif 000024
を有する。
【００５１】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩＩＩと称される、下記の配合
【表Ａ−２３】
2018090626.tif 000025
を有する。
【００５２】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＩＶと称される、下記の配合
【表Ａ−２４】
2018090626.tif 000026
を有する。
【００５３】
一実施形態において、本発明の錠剤は、ＰＣ−ＸＸＶと称される、下記の配合
【表Ａ−２５】
2018090626.tif 000027
を有する。
【００５４】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または錠剤を患者に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を特徴とする。
【００５５】
実施形態において、本発明は、患者に有効量の配合ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいずれかの１つの医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または錠剤を投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を特徴とする。
【００５６】
一実施形態において、患者は、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異を有する。別の実施形態において、患者は、△Ｆ５０８においてホモ接合型である。別の実施形態において、患者は、△Ｆ５０８においてヘテロ接合型である。別の実施形態において、１日当たり２つの錠剤を患者に投与する。
【００５７】
一態様において、本発明は、下記の構成要素を湿式造粒することを含む、顆粒状医薬組成物を調製する方法を特徴とする。
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
【００５８】
一態様において、本発明は、
ｉ）下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む複数の顆粒状医薬組成物；
ｉｉ）崩壊剤；
ｉｉｉ）充填剤；ならびに
ｉｖ）滑沢剤
を圧縮することを含む、錠剤を調製する方法を特徴とする。
【００５９】
一態様において、本発明は、本発明の医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または錠剤、および別個の治療剤またはその医薬組成物を含むキットを特徴とする。
【００６０】
一実施形態において、本発明の医薬組成物、顆粒状医薬組成物、または錠剤、および別個の治療剤またはその医薬組成物は、別々の容器中にある。別の実施形態において、別々の容器は、ボトルである。別の実施形態において、別々の容器は、バイアルである。別の実施形態において、別々の容器は、ブリスターパックである。
【００６１】
別の態様において、本発明は、化合物１、化合物２、および添加剤をスクリーニングし、秤量するステップと；界面活性剤および結合剤を含む造粒流体を適切な速度で、適切な長さの時間で加える一方で、ブレンダー中で化合物１、化合物２、および添加剤を混合し、ブレンドを連続造粒機中に供給し、混合物を顆粒に刻むステップと；顆粒を乾燥させるステップと；顆粒と顆粒外添加剤とを適切な長さの時間でブレンドするステップと；ブレンドを錠剤に圧縮するステップと；錠剤をコーティングするステップと；任意選択で、錠剤の一方または両方の面上にモノグラムをプリントするステップとを含む、二軸スクリュー湿式造粒プロセスによる本明細書に記載されている医薬組成物を作製するための連続または半連続プロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、化合物１形態Ｉの単結晶構造から計算したＸ線回折パターンである。
【００６３】
【図２】図２は、化合物１形態Ｉの実際のＸ線粉末回折パターンである。
【００６４】
【図３】図３は、高剪断造粒（ＨＳＧ）プロセスおよび二軸スクリュー湿式造粒（ＴＳＷＧ）プロセスによって作製された錠剤についての、化合物１のｐＨ勾配溶解プロファイルを示すグラフである（ＬＯＤは、粉末／顆粒中の水の量を定義する尺度である乾燥減量の略語である）。
【００６５】
【図４】図４は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、５０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＶＩＩにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
【００６６】
【図５】図５は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、６０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＶＩＩにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
【００６７】
【図６】図６は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、６０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＸにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
【００６８】
【図７】図７は、経時的にほんのわずかな量の結晶化度を示すことによって、６０％の相対湿度にて事前に平衡化した後で、５０℃にて錠剤配合ＰＣ−ＸＸにおける実質的にアモルファスの形態の化合物２の安定性を示すグラフである。
【００６９】
【図８】図８は、化合物１の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【００７０】
【図９】図９は、化合物１ＨＣｌ塩の１ＨＮＭＲスペクトルである。
【００７１】
【図１０】図１０は、化合物１形態Ｉの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）のトレースである。
【００７２】
【図１１】図１１は、単結晶Ｘ線分析に基づいた、化合物１形態Ｉの立体配座的描写である。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
詳細な説明
定義
本明細書において使用する場合、「ＣＦＴＲ」とは、嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子の略語である。
【００７４】
本明細書において使用する場合、「△Ｆ５０８変異」または「Ｆ５０８−ｄｅｌ変異」は、ＣＦＴＲタンパク質内の特異的変異である。変異は、５０８位におけるアミノ酸であるフェニルアラニンについてのコドンを含む３つのヌクレオチドの欠失であり、このフェニルアラニン残基を欠いているＣＦＴＲタンパク質をもたらす。
【００７５】
本明細書において使用する場合、特定の変異、例えば、△Ｆ５０８について「ホモ接合型」である患者は、各対立遺伝子上に同じ変異を有する。
【００７６】
本明細書において使用する場合、特定の変異、例えば、△Ｆ５０８について「ヘテロ接合型」である患者は、１つの対立遺伝子上にこの変異、および他の対立遺伝子上に異なる変異を有する。
【００７７】
本明細書において使用する場合、「ＣＦＴＲコレクター」という用語は、細胞表面への機能的ＣＦＴＲタンパク質の量を増加させ、イオン輸送の増進をもたらす化合物を指す。
【００７８】
本明細書において使用する場合、「ＣＦＴＲポテンシエーター」という用語は、細胞表面に位置するＣＦＴＲタンパク質のチャネル活性を増加させ、イオン輸送の増進をもたらす化合物を指す。
【００７９】
本明細書において使用する場合、「活性医薬成分」または「ＡＰＩ」という用語は、生物学的活性化合物を指す。
【００８０】
「固体形態」（単数もしくは複数）という用語および関連する用語は、本明細書において使用されるとき、特定の固体形態、例えば、結晶、アモルファス状態などの、化合物１または化合物２を指す。
【００８１】
本明細書において使用する場合、「実質的にアモルファス」という用語は、その分子の位置においてほとんど長距離秩序を有していないかまたは長距離秩序を全く有していない固体材料を指す。例えば、実質的にアモルファスな材料は、約１５％未満の結晶化度（例
えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）を有する。「実質的にアモルファス」という用語は、記述語「アモルファス」を含み、これは、結晶化度を有していない（０％）材料を指すことにまた留意されたい。
【００８２】
本明細書において使用する場合、「実質的に結晶性」という用語（実質的に結晶性の化合物１形態Ｉという語句におけるように）は、その分子の位置において主に長距離秩序を有する固体材料を指す。例えば、実質的に結晶性の材料は、約８５％超の結晶化度（例えば、約９０％超の結晶化度または約９５％超の結晶化度）を有する。「実質的に結晶性」という用語は、記述語「結晶性」を含み、これは１００％の結晶化度を有する材料を指すことをまた留意されたい。
【００８３】
「結晶性」という用語および本明細書において使用される関連する用語は、物質、構成要素、生成物、または形態を記載するために使用されるとき、その物質、構成要素または生成物が、Ｘ線回折によって決定されるとおりに実質的に結晶性であることを意味する。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（２００３年）；Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、第２３版、１８４３〜１８４４頁（１９９５年）を参照されたい）。
【００８４】
本明細書において使用する場合、「添加剤」は、医薬組成物中の機能性成分および非機能性成分を含む。
【００８５】
本明細書において使用する場合、「崩壊剤」は、医薬組成物を水和させ、錠剤の分散を助ける添加剤である。本明細書において使用する場合、「賦形剤」または「充填剤」は、医薬組成物に嵩高さを加える添加剤である。
【００８６】
本明細書において使用する場合、「界面活性剤」は、医薬組成物に増進された溶解性および／または湿潤性を与える添加剤である。
【００８７】
本明細書において使用する場合、「結合剤」は、医薬組成物に増進された粘着または引張強度（例えば、硬度）を与える添加剤である。
【００８８】
本明細書において使用する場合、「流動促進剤」は、医薬組成物に増進された流動特性を与える添加剤である。
【００８９】
本明細書において使用する場合、「着色剤」は、医薬組成物、例えば、錠剤に所望の色を与える添加剤である。着色剤の例には、市販の顔料、例えば、ＦＤ＆Ｃ青色＃１アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ青色＃２、他のＦＤ＆Ｃ青色、二酸化チタン、酸化鉄、および／またはこれらの組合せが含まれる。一実施形態において、本発明によって提供される錠剤は、ピンク色である。
【００９０】
本明細書において使用する場合、「滑沢剤」は、錠剤にプレスされる医薬組成物に加えられる添加剤である。滑沢剤は、錠剤への顆粒の圧密化、およびダイプレス機からの医薬組成物の錠剤の排出を助ける。
【００９１】
本明細書において使用する場合、「立方センチメートル」および「ｃｃ」は、互換的に使用され、容量の単位を表す。１ｃｃ＝１ｍＬであることに留意されたい。
【００９２】
本明細書において使用する場合、「キロポント」および「ｋＰ」は互換的に使用され、
力の尺度を指し、ｋＰ＝概ね９．８ニュートンである。
【００９３】
本明細書において使用する場合、「破砕性」とは、圧力の外力に関わらず未変化であり続け、その形態を保持する錠剤の特性を指す。破砕性は、等式１で提示される数式を使用して定量化することができ、
【数１】
2018090626.tif 000028
式中、Ｗ０は、錠剤の最初の重量であり、Ｗｆは、破砕性測定器（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）を通過した後の錠剤の最終重量である。破砕性は、実験用錠剤を１００回転または４００回転だけ転がす標準的ＵＳＰ試験装置を使用して測定される。本発明のいくつかの錠剤は、５．０％未満の破砕性を有する。別の実施形態において、破砕性は、２．０％未満である。別の実施形態において、標的破砕性は、４００回転の後に１．０％未満である。
【００９４】
本明細書において使用する場合、「平均粒子直径」は、レーザー光散乱、画像分析、または篩分析などの技術を使用して測定された場合の平均粒子直径である。一実施形態において、本発明によって提供される医薬組成物を調製するために使用される顆粒は、１．０ｍｍ未満の平均粒子直径を有する。
【００９５】
本明細書において使用する場合、「かさ密度」は、材料の粒子の質量を粒子が占める総容量で除したものである。総容量は、粒子容量、粒子間の空隙容量および内部の細孔容量を含む。かさ密度は、材料の固有の特性ではない。かさ密度はどのように材料が加工されるかによって変化することができる。一実施形態において、本発明によって提供される医薬組成物を調製するために使用される顆粒は、約０．５〜０．７ｇ／ｃｃのかさ密度を有する。
【００９６】
本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は、要因、例えば、被験体の病態、年齢、および体重、ならびに被験体において所望の応答を引き出す本発明の化合物の能力によって変化し得る。投薬量レジメンを調整して、最適な治療応答を提供し得る。有効量はまた、治療的に有益な効果が、本発明の化合物の毒性または有害な効果（例えば、副作用）よりまさる量である。
【００９７】
本明細書において使用する場合、および他に特定しない限り、化合物の「治療有効量」および「有効量」という用語は、疾患または障害の処置または管理における治療上の利点を提供するか、あるいは疾患または障害と関連する１つまたは複数の症状を遅延させるまたは最小化するのに十分な量を意味する。化合物の「治療有効量」および「有効量」は、単独で、または疾患もしくは障害の処置もしくは管理における治療上の利点を提供する１種もしくは複数種の他の剤（複数可）と組み合わせた、治療剤の量を意味する。「治療有効量」および「有効量」という用語は、全体的な治療を改善するか、疾患または障害の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療剤の治療有効性を増進する量を包含することができる。
【００９８】
「実質的に純粋な化合物１形態Ｉ」という語句において使用される場合の「実質的に純粋な」は、約９０％超の純度を意味する。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９５％超の純度を指す。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９８％超の純度を指す。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９９％超の純度を指す。
【００９９】
化合物１形態Ｉ、または実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物に関して、「約」および「概ね」という用語は、組成物または剤形の成分の用量、量、または重量パ
ーセントに関連して使用されるとき、当業者が、特定の用量、量、または重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を提供すると認識する、用量、量、または重量パーセントを意味する。特に、「約」または「概ね」という用語は、部分的にどのように値が測定または決定されるかによって決まる、当業者が決定するような特定の値についての許容される誤差を意味する。ある特定の実施形態において、「約」または「概ね」という用語は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態において、「約」または「概ね」という用語は、所与の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、または０．０５％以内を意味する。
【０１００】
医薬組成物
本発明は、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む医薬組成物を提供する。この態様のいくつかの実施形態において、医薬組成物中に存在する化合物１形態Ｉの量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇである。この態様のいくつかの実施形態において、医薬組成物中に存在する化合物１形態Ｉの重量パーセントは、１０〜７５パーセントである。これらおよび他の実施形態において、化合物１形態Ｉは、実質的に純粋な化合物１形態Ｉとして存在する。この態様のいくつかの実施形態において、医薬組成物中に存在する実質的にアモルファスの化合物２の量は、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇである。この態様のいくつかの実施形態において、医薬組成物中に存在する実質的にアモルファスの化合物２の重量パーセントは、１０〜７５パーセントである。これらおよび他の実施形態において、実質的にアモルファスの化合物２は、実質的に純粋なアモルファスの化合物２として存在する。「実質的に純粋な」とは、９０パーセント超純粋；好ましくは９５パーセント超純粋；より好ましくは９９．５パーセント超純粋を意味する。
【０１０１】
このように、一態様において、本発明は、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
この態様の一実施形態において、医薬組成物は、２５ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、５０ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１２５ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、４００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む。
【０１０３】
この態様の一実施形態において、医薬組成物は、２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この
態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。この態様の別の実施形態において、医薬組成物は、２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物１形態Ｉを含み、化合物１形態Ｉは、重量で、組成物の少なくとも１５重量％（例えば、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％）の量で存在する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、実質的にアモルファスの化合物２を含み、実質的にアモルファスの化合物２は、重量で、組成物の少なくとも１５重量％（例えば、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、または少なくとも６０重量％）の量で存在する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、および結合剤を含む。この実施形態において、組成物は、重量で、組成物の約２５重量％〜約５５重量％（例えば、約３０〜５０重量％）の化合物１形態Ｉ、およびより典型的には、重量で、組成物の４０重量％〜約４５重量％の化合物１形態Ｉを含む。この実施形態において、組成物は、重量で、組成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質的にアモルファスの化合物２、およびより典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重量％の実質的にアモルファスの化合物２を含む。
【０１０７】
組成物中の化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２の濃度は、いくつかの要因、例えば、所望の量の化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２を提供するのに必要とされる医薬組成物の量、および医薬組成物の所望の溶解プロファイルによって決まる。
【０１０８】
別の実施形態において、医薬組成物は、化合物１形態Ｉを含み、該医薬組成物中のその固体形態での化合物１形態Ｉは、光散乱によって測定して、０．１ミクロン〜１０ミクロンの平均粒子直径を有する（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国から入手可能なＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して）。別の実施形態において、化合物１形態Ｉの粒径は、１ミクロン〜５ミクロンである。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２．０ミクロンの粒径Ｄ５０を有する。
【０１０９】
示されるように、化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物に加えて、本発明のいくつかの実施形態において、経口製剤である医薬組成物はまた、１種もしくは複数種の添加剤、例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、賦形剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または香料および任意のこれらの組合せを含む。
【０１１０】
本発明に適した充填剤は、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な充填剤には、セルロース、変性セルロース（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、酢酸セルロース、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン）、糖（例えば、ソルビトール、ラクトース、スクロースなど）、または任意のこれらの組合せが含まれる。
【０１１１】
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも５重量
％（例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、または少なくとも約４０重量％）の量で少なくとも１種の充填剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％〜約６０重量％（例えば、約２０重量％〜約５５重量％、約２５重量％〜約５０重量％、または約２７重量％〜約４５重量％）の充填剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも約２０重量％（例えば、少なくとも３０重量％または少なくとも４０重量％）の微結晶性セルロース、例えば、ＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２を含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％〜約６０重量％（例えば、約２０重量％〜約５５重量％または約２５重量％〜約４５重量％）の微小セルロース（ｍｉｃｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を含む。
【０１１２】
本発明に適した崩壊剤は、医薬組成物の分散を増進し、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組合せが含まれる。
【０１１３】
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約７重量％もしくはそれ未満、約６重量％もしくはそれ未満、または約５重量％もしくはそれ未満）の量で崩壊剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約１重量％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、７重量％もしくはそれ未満、６重量％もしくはそれ未満、または５重量％もしくはそれ未満）のクロスカルメロースナトリウムを含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１重量％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約０．１％〜約１０重量％（例えば、約０．５重量％〜約７．５重量％または約１．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。また他の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約０．５％〜約１０重量％（例えば、約１．５重量％〜約７．５重量％または約２．５重量％〜約６重量％）の崩壊剤を含む。
【０１１４】
本発明に適した界面活性剤は、医薬組成物の湿潤性を増進し、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、任意のこれらの組合せなどが含まれる。
【０１１５】
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約５重量％もしくはそれ未満、約２重量％もしくはそれ未満、約１重量％もしくはそれ未満、約０．８重量％もしくはそれ未満、または約０．６重量％もしくはそれ未満）の量で界面活性剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％〜約０．１重量％（例えば、約５重量％〜約０．２重量％または約２重量％〜約０．３重量％）の界面活性剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の１０重量％もしくはそれ未満（例えば、約５重量％もしくはそれ未満、約２重量％もしくはそれ未満、約１重量％もしくはそれ未満、約０．８重量％もしくはそれ未満、または約０．６重量％もしくはそれ未満）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約１０重量％〜約０．１重量％（例えば、約５重量％〜約０．２重量％または約２重量％〜約０．３重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１１６】
本発明に適した結合剤は、医薬組成物の錠剤強度を増進し、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な結合剤には、ポリビニルピロリドン、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシ（メイズ）デンプン、変性セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）、または任意のこれらの組合せが含まれる。
【０１１７】
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも約０．１重量％（例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、または少なくとも約５重量％）の量で結合剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％（例えば、約１重量％〜約１０重量％または約２重量％〜約７重量％）の結合剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の少なくとも約０．１重量％（例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、または少なくとも約４重量％）のポリビニルピロリドンを含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％（例えば、約１重量％〜約８重量％または約２重量％〜約５重量％）の範囲の量のポリビニルピロリドンで流動促進剤を含む。
【０１１８】
本発明に適した賦形剤は、製剤に必要とされる容積を加えて、所望のサイズの錠剤を調製してもよく、一般に医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な賦形剤には、糖、例えば、精製粉末糖、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および変性セルロース、例えば、粉末セルロース、タルク、リン酸カルシウム、デンプン、または任意のこれらの組合せが含まれる。
【０１１９】
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の４０重量％もしくはそれ未満（例えば、３５重量％もしくはそれ未満、３０重量％もしくはそれ未満、または２５重量％もしくはそれ未満、または２０重量％もしくはそれ未満、または１５重量％もしくはそれ未満、または１０重量％もしくはそれ未満）の量で賦形剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約４０重量％〜約１重量％（例えば、約３５重量％〜約５重量％または約３０重量％〜約７重量％、約２５重量％〜約１０重量％、約２０重量％〜約１５重量％）の賦形剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の４０重量％もしくはそれ未満（例えば、３５重量％もしくはそれ未満、２５重量％もしくはそれ未満、または１５重量％もしくはそれ未満）のマンニトールを含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約３５重量％〜約１重量％（例えば、約３０重量％〜約５重量％または約２５重量％〜約１０重量％）のマンニトールを含む。
【０１２０】
本発明に適した流動促進剤は、医薬組成物の流動特性を増進し、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの組合せが含まれる。
【０１２１】
このように、一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の２重量％もしくはそれ未満（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％もしくはそれ未満、または１．００重量％もしくはそれ未満）の量で流動促進剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約２重量％〜約０．０５重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．０７重量％または約１．０重量％〜約０．０９重量％）の流動促進剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の２重量％もしくはそれ未満（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％もしくはそれ未満、または１．００重量％もしくはそれ未満）のコロイド状二酸化
ケイ素を含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約２重量％〜約０．０５重量％（例えば、約１．５重量％〜約０．０７重量％または約１．０重量％〜約０．０９重量％）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、表面（例えば、ミキシングボウル、圧縮ダイおよび／またはパンチの表面）への粒状体−ビーズ混和物の接着を防止することができる滑沢剤を含むことができる経口固体医薬品剤形を含むことができる。滑沢剤はまた、粒状体内の粒子間摩擦を低減させることができ、圧縮、およびダイプレス機からの圧縮した医薬組成物の排出を改善することができる。滑沢剤はまた、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、硬化植物性油または任意のこれらの組合せが含まれる。一実施形態において、医薬組成物は、重量で、組成物の５重量％もしくはそれ未満（例えば、４．７５重量％、４．０重量％もしくはそれ未満、または３．００重量％もしくはそれ未満、または２．０重量％もしくはそれ未満）の量で滑沢剤を含む。例えば、医薬組成物は、重量で、組成物の約５重量％〜約０．１０重量％（例えば、約４．５重量％〜約０．５重量％または約３重量％〜約１重量％）の滑沢剤を含む。別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の５重量％もしくはそれ未満（例えば、４．０重量％もしくはそれ未満、３．０重量％もしくはそれ未満、または２．０重量％もしくはそれ未満、または１．０重量％もしくはそれ未満）のステアリン酸マグネシウムを含む。また別の例において、医薬組成物は、重量で、組成物の約５重量％〜約０．１０重量％（例えば、約４．５重量％〜約０．１５重量％または約３．０重量％〜約０．５０重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は任意選択で、組成物の視覚訴求、味、および／または匂いを増進させる、１種もしくは複数種の着色剤、香味剤、および／または香料を含むことができる。適切な着色剤、香味剤、または香料は、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。一実施形態において、医薬組成物は、着色剤、香味剤、および／または香料を含む。一実施形態において、本発明によって提供される医薬組成物は、紫色である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤へと作製され得、錠剤は、着色剤でコーティングされ得、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／もしくは文章を任意選択でラベル付けされ得る。また他の実施形態において、医薬組成物は錠剤を含むか、または錠剤へと作製され得、錠剤は、着色剤でコーティングされ得、ワックスがけされ得、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／もしくは文章で任意選択でラベル付けされ得る。適切な着色剤およびインクは、医薬組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、医薬組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、硬度も、生物学的活性も実質的に低減させない。適切な着色剤およびインクは、任意の色であってよく、水をベースとするものまたは溶媒をベースとするものである。一実施形態において、医薬組成物から作製した錠剤を、着色剤でコーティングし、次いで、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／または文章でラベル付けする。例えば、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、適切なインクを使用して、錠剤中の活性成分の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。別の例において、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーテ
ィングは着色剤を含む。
【０１２５】
別の実施形態において、医薬組成物から作製した錠剤は、着色剤でコーティングされ、ワックスがけされ、次いで、適切なインクを使用してロゴ、他の画像および／または文章でラベル付けされる。例えば、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、出発錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗの量で量り分けしたカルナウバワックス粉末でワックスがけされ得る。ワックスがけされた錠剤は、適切なインクを使用して錠剤中の活性成分の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。別の例において、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、約３重量％（例えば、約６重量％未満または約４重量％未満）のフィルムコーティングでコーティングされてよく、このフィルムコーティングは着色剤を含む。有色の錠剤は、出発錠剤コア重量の約０．０１％ｗ／ｗの量で量り分けしたカルナウバワックス粉末でワックスがけされ得る。ワックスがけされた錠剤は、医薬グレードのインク、例えば、黒色インク（例えば、ペンシルバニア州Ｗｅｓｔ  ＰｏｉｎｔのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販されているＯｐａｃｏｄｅ（登録商標）Ｓ−１−１７８２３、溶媒をベースとするインク）を使用して、錠剤中の活性成分の強度を示すロゴおよび文章でラベル付けされ得る。
【０１２６】
１つの例示的な医薬組成物は、重量で、組成物の約１５重量％〜約７０重量％（例えば、約１５重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、または約２０重量％〜約７０重量％、または約３０重量％〜約７０重量％）の化合物１形態Ｉ；および重量で、組成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質的にアモルファスの化合物２、より典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重量％の実質的にアモルファスの化合物２を含む。上記組成物はまた、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤、例えば、約２０重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約５重量％の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；および約０．１重量％〜約５重量％の結合剤を含むことができる。
【０１２７】
別の例示的な医薬組成物は、重量で、組成物の約１５重量％〜約７０重量％（例えば、約１５重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、または約１５重量％〜約４０重量％または約２０重量％〜約７０重量％、または約３０重量％〜約７０重量％、または約４０重量％〜約７０重量％、または約５０重量％〜約７０重量％）の化合物１形態Ｉ、重量で、組成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質的にアモルファスの化合物２、より典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重量％の実質的にアモルファスの化合物２、ならびに１種または複数種の添加剤、例えば、約２０重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約５重量％の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％〜約５重量％の結合剤；および約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤を含む。
【０１２８】
別の例示的な医薬組成物は、重量で、組成物の約１５重量％〜約７０重量％（例えば、約１５重量％〜約６０重量％、約１５重量％〜約５０重量％、または約１５重量％〜約４０重量％または約２０重量％〜約７０重量％、または約３０重量％〜約７０重量％、または約４０重量％〜約７０重量％、または約５０重量％〜約７０重量％）の化合物１形態Ｉ、重量で、組成物の約１５重量％〜約４０重量％（例えば、約２０〜３５重量％）の実質的にアモルファスの化合物２、より典型的には、重量で、組成物の２５重量％〜約３０重量％の実質的にアモルファスの化合物２、ならびに１種または複数種の添加剤、例えば、約２０重量％〜約５０重量％の充填剤；約１重量％〜約５重量％の崩壊剤；約２重量％〜約０．３重量％の界面活性剤；約０．１重量％〜約５重量％の結合剤；約２重量％〜約０．１重量％の滑沢剤；約２重量％〜約４重量％の着色剤；および約０．００５重量％〜約
０．０１５重量％のワックスを含む。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約４３重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約３４重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約１７重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｆ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン
を含む顆粒状医薬組成物である。
【０１３０】
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３５重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約２８重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約２６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン；
ｆ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．重量で、組成物の約１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む錠剤である。
【０１３１】
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３４重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約２７重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約２６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約２重量％のポリビニルピロリドン
ｆ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．重量で、組成物の約１重量％のステアリン酸マグネシウム；
ｈ．重量で、組成物の約３重量％の着色剤；および
ｉ．重量で、組成物の約０．０１０重量％のワックス
を含む錠剤である。
【０１３２】
本発明の別の錠剤は、
ａ．約１５０〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１００〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１２５〜１７５ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約２０〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１０〜２０ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約２〜６ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約３〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３３】
本発明の別の錠剤は、
ａ．約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１５ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３４】
本発明の別の錠剤は、
ａ．約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約３４ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１５ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．約６ｍｇのステアリン酸マグネシウム；
ｈ．約１７ｍｇの着色剤；および
ｉ．約０．０６ｍｇのワックスを含む。
【０１３５】
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３８重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約４０重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約１６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約２重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；および
ｆ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン
を含む顆粒状医薬組成物である。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、
ａ．重量で、組成物の約３１重量％の化合物１形態Ｉ；
ｂ．重量で、組成物の約３２重量％の固体分散物であって、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．重量で、組成物の約２６重量％の微結晶性セルロース；
ｄ．重量で、組成物の約６重量％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．重量で、組成物の約３重量％のポリビニルピロリドン
ｆ．重量で、組成物の約１重量％のラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．重量で、組成物の約１重量％のステアリン酸マグネシウム；および
ｈ．重量で、組成物の約３重量％の着色剤
を含む錠剤である。
【０１３７】
本発明の別の錠剤は、
ａ．約１００〜２００ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１００〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１００〜１５０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約２０〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１０〜２０ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約２〜６ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；および
ｇ．約３〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１３８】
本発明の別の錠剤は、
ａ．約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ；
ｂ．約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２；
ｃ．約１２９ｍｇの微結晶性セルロース；
ｄ．約２９ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．約１３ｍｇのポリビニルピロリドン；
ｆ．約４ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム；
ｇ．約５ｍｇのステアリン酸マグネシウム；および
ｈ．約１５ｍｇの着色剤を含む。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、錠剤形態、カプセル剤形態、パウチ形態、ロゼンジ剤形態、または経口投与に適した他の固体形態に加工することができる。このように、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤形態である。
【０１４０】
本発明の別の態様は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、着色剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せ）を含む錠剤からなる医薬製剤を提供し、これらのそれぞれは上に、および下記の実施例において記載され、錠剤は、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％）が溶解する。
【０１４１】
一例において、医薬組成物は、２５ｍｇ〜４００ｍｇの範囲の量、例えば、２５ｍｇ、または５０ｍｇ、または７５ｍｇ、または１００ｍｇ、または１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇの化合物１形態Ｉ、２５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲の量、例えば、２５ｍｇ、または５０ｍｇ、または７５ｍｇ、または１００ｍｇ、または１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２、および１種または複数種の添加剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、着色剤、滑沢剤、または任意のこれらの組合せ）を含む錠剤からなり、これらのそれぞれは上記に、および下記の実施例において記載され、錠剤は、約３０分で約５０％〜約１００％（例えば、約５５％〜約９５％または約６０％〜約９０％）が溶解する。
【０１４２】
溶解は、５０ｍＭのリン酸二水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ
ｍｏｎｏａｓｉｃ）でｐＨ６．８にて緩衝する９００ｍＬの脱イオン水に溶解させた０．１％ＣＴＡＢの溶解媒体を用いる、標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定することができ、約５０〜７５ｒｐｍで約３７℃の温度にて撹拌する。単一の実験用錠剤を、装置のそれぞれの試験槽において試験する。溶解はまた、９００ｍＬの５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させた０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を用いる、標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定することができ、約６５ｒｐｍで約３７℃の温度にて撹拌する。単一の実験用錠剤を、装置のそれぞれの試験槽において試験する。溶解はまた、９００ｍＬの５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）に溶解させた０．５％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を用いる、標準的ＵＳＰタイプＩＩ装置で測定することができ、約６５ｒｐｍで約３７℃の温度にて撹拌する。単一の実験用錠剤を、装置のそれぞれの試験槽において試験する。
【０１４３】
化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物を作製する方法
化合物１
化合物１を化合物１形態Ｉのための出発点として使用し、スキーム１〜４によって、酸塩化物部分とアミン部分とをカップリングすることによって調製することができる。
スキーム１．酸塩化物部分の合成
【化３】
2018090626.tif 000029
【０１４４】
スキーム１は、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドの調製を示し、これはスキーム３において使用され、化合物１のアミド結合が作製される。
【０１４５】
出発材料である２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸は、Ｓａｌｔｉｇｏ（Ｌａｎｘｅｓｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの関連会社）から市販されている。第一級アルコールへの２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸中のカルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｃ  ａｃｉｄ）部分の還元、それに続く、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）を使用した対応するクロリドへの変換によって、５−（クロロメチル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールが得られ、これを引き続いて、シアン化ナトリウムを使用して２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルに変換する。塩基および１−ブロモ−２−クロロエタンによる２−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリルの処理によって、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルが得られる。１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニトリルにおけるニトリル部分を、塩基を使用してカルボン酸に変換し、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸を得て、これを塩化チオニルを使用して所望の酸塩化物に変換する。
スキーム２．酸塩化物部分の代替合成
【化４】
2018090626.tif 000030
【０１４６】
スキーム２は、必要な酸塩化物の代替合成を示す。５−ブロモメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを、パラジウム触媒の存在下でシアノ酢酸エチルとカップリングし、対応するアルファシアノエチルエステルを形成させる。カルボン酸へのエステル部分のけん化によって、シアノエチル化合物が得られる。塩基の存在下での１−ブロモ−２−クロロエタンによるシアノエチル化合物のアルキル化によって、シアノシクロプロピル化合物が得られる。塩基によるシアノシクロプロピル化合物の処理によって、カルボン酸塩が得られ、これを酸での処理によってカルボン酸に変換する。次いで、酸塩化物へのカルボン酸の変換は、塩素化剤、例えば、塩化チオニルなどを使用して達成される。
スキーム３．アミン部分の合成
【化５】
2018090626.tif 000031
【０１４７】
スキーム３は、必要なｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの調製を示す。これを、スキーム３において１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドとカップリングし、化合物１が得られる。３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸と２−ブロモ−３−メチルピリジンとのパラジウム触媒カップリングによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートが得られ、これは引き続いて所望の化合物に変換される。
スキーム４．３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の酸塩の形成
【化６】
2018090626.tif 000032
【０１４８】
スキーム４は、トリエチルアミンおよび４−ジメチルアミノピリジンを使用した、１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボニルクロリドとｔｅｒｔ−ブチル３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートとのカップリングを示し、化合物１のｔｅｒｔ−ブチルエステルを最初に提供する。
【０１４９】
化合物１形態Ｉ
化合物１形態Ｉは、化合物１の塩形態、例えば、ＨＣｌ塩を適当な溶媒に、有効な長さの時間だけ分散または溶解させることによって調製される。酸、例えば、ＨＣｌでのｔｅｒｔ−ブチルエステルの処理によって、化合物１のＨＣｌ塩が得られ、これは典型的には結晶性固体である。化合物１形態Ｉはまた、適当な酸、例えば、ギ酸での処理によって、ｔ−ブチルエステル前駆体から直接調製し得る。
【０１５０】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩を使用して、適当な溶媒に３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩を有効な長さの時間だけ分散または溶解させることによって、形態Ｉを作製することができる。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の他の塩、例えば、他の鉱酸または有機酸に由来する塩などを使用し得る。他の塩は、ｔ−ブチルエステル部分の、酸が媒介する加水分解から結果として生ずる。他の酸に由来する塩は、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、酢酸、安息香酸およびマロン酸を含み得る。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のこれらの塩形態は、可溶性であっても、可溶性でなくてもよく、使用する溶媒しだいであるが、溶解度の不足は、化合物１形態Ｉの形成を妨げない。例えば、一実施形態において、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸のＨＣｌ塩形態は、水にほんの僅かにしか可溶ではないが、適当な溶媒は、水であっても、アルコール／水の混合物（例えば、５０％メタノール／水の混合物）であってもよい。一実施形態において、適当な溶媒は、水である。
【０１５１】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩から化合物１形態Ｉを形成するための時間の有効な長さは、２時間から２４時間もしくはそれより長い時間までの間の任意の時間であってよい。必要とされる時間の長さは、温度に反比例することが認識される。すなわち、温度が高いほど、化合物１形態Ｉを形成する酸の解離に影響を与えるのに必要とされる時間は短い。溶媒が水であるとき、分散物を室温にて概ね２４時間撹拌することによって、化合物１形態Ｉが概ね９８％収率でもたらされる。３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の塩の溶液がプロセスの目的にとって望ましい場合、高温を使用し得る。溶液を有効な長さの時間だけ高温にて撹拌した後、冷却による再結晶によって、実質的に純粋な化合物１形態Ｉが得られる。一実施形態において、実質的に純粋なとは、約９０％超の純度を指す。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９５％超の純度を指す。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９８％超の純度を指す。別の実施形態において、実質的に純粋なとは、約９９％超の純度を指す。選択される温度は、使用される溶媒に部分的に依存し、当業者の決定能力の十分な範囲内である。一実施形態において、温度は、室温から約８０℃の間である。別の実施形態において、温度は、室温から約４０℃の間である。別の実施形態において、温度は、約４０℃〜約６０℃の間である。別の実施形態において、温度は、約６０℃〜約８０℃の間である。
【０１５２】
化合物１形態Ｉはまた、化合物１の塩への前駆体である３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（スキーム３を参照されたい）から直接形成され得る。このように、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベ
ンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートは、適当な反応条件下で適当な酸、例えば、ギ酸などとの反応を受けて、化合物１形態Ｉをもたらしてもよい。
【０１５３】
化合物１形態Ｉは、有機溶媒からの再結晶によってさらに精製され得る。有機溶媒の例には、これらに限定されないが、トルエン、クメン、アニソール（ａｎｉｓｏｌ）、１−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルイソブチルケトンおよび１−プロパノール−水の混合物が含まれる。温度は、上記の通りであってよい。例えば、化合物１形態Ｉを、これが完全に溶解するまで、１−ブタノールに７５℃で溶解させる。１０℃まで０．２℃／分の速度で溶液を冷却することによって、化合物１形態Ｉの結晶が生じ、これは濾過によって単離され得る。
【０１５４】
一実施形態において、化合物１形態Ｉは、Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を使用して得たＸ線粉末回折において、１５．２〜１５．６度、１６．１〜１６．５度、および１４．３〜１４．７度における１つまたは複数のピークによって特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１５．４度、１６．３度、および１４．５度における１つまたは複数のピークによって特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１４．６〜１５．０度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１４．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１７．６〜１８．０度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１７．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１６．４〜１６．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１６．４〜１６．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、１６．６度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、７．６〜８．０度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、７．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２５．８〜２６．２度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２６．０度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２１．４〜２１．８度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２１．６度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２３．１〜２３．５度におけるピークによってさらに特性決定される。別の実施形態において、化合物１形態Ｉは、２３．３度におけるピークによってさらに特性決定される。いくつかの実施形態において、化合物１形態Ｉは、図１の回折パターンと実質的に同様である回折パターンによって特性決定される。いくつかの実施形態において、化合物１形態Ｉは、図２の回折パターンと実質的に同様である回折パターンによって特性決定される。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｄ９０の粒径分布は、化合物１形態Ｉについて約８２μｍもしくはそれ未満である。いくつかの実施形態において、Ｄ５０の粒径分布は、化合物１形態Ｉについて約３０μｍもしくはそれ未満である。
【０１５６】
化合物２
化合物２は、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物についての出発点であり、４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分とアミン部分とをスキーム５〜７に従ってカップリングすることによって調製することができる。
スキーム５：４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分の合成
【化７】
2018090626.tif 000033
スキーム６：アミン部分の合成
【化８】
2018090626.tif 000034
スキーム７：４−オキソ−ジヒドロキノリンカルボン酸部分とアミン部分とのカップリング
【化９】
2018090626.tif 000035
【０１５７】
実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物
化合物２のアモルファス形態は、化合物２から出発して、噴霧乾燥法によって調製し得る。噴霧乾燥は、液体供給物を乾燥した微粒子形態に変換するプロセスである。任意選択で、第２の乾燥プロセス、例えば、流動化床乾燥または真空乾燥を使用して、残留溶媒を薬学的に許容されるレベルまで低減し得る。典型的には、噴霧乾燥は、高度に分散した液体懸濁液または溶液と十分な容量の熱空気とを接触させて、蒸発ならびに液滴の乾燥を引き起こすことが関与する。噴霧乾燥される調製物は、選択した噴霧乾燥装置を使用して微粒化され得る、任意の溶液、粗い懸濁液、スラリー、コロイド状分散物、またはペーストであり得る。標準的な手順において、調製物を温かい濾過空気流中に噴霧し、これによって溶媒を蒸発させ、乾燥した生成物をコレクター（例えば、サイクロン）に運ぶ。次いで、使い尽くされた空気の可溶成分を溶媒で完全に取り除くか、または代わりに、使い尽くされた空気を冷却器に送り、溶媒を捕獲し、潜在的には再循環させる。市販のタイプの装置を使用して、噴霧乾燥を行い得る。例えば、市販の噴霧乾燥機は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．およびＮｉｒｏによって製造されている（例えば、Ｎｉｒｏによって製造された噴霧乾燥機のＰＳＤライン）（ＵＳ２００４／０１０５８２０；ＵＳ２００３／０１４４２５７を参照されたい）。
【０１５８】
噴霧乾燥は典型的には、約３重量％〜約３０重量％（すなわち、薬物および添加剤）、例えば、約４重量％〜約２０重量％、好ましくは、少なくとも約１０重量％の固体量の材料を用いる。一般に、固体量の上限は、このように得られた溶液の粘度（例えば、ポンプで汲み上げられる能力）、および溶液中の構成要素の溶解度に影響される。一般に、溶液の粘度は、このように得られた粉末生成物中の粒子のサイズを決定することができる。
【０１５９】
噴霧乾燥のための技術および方法は、Ｐｅｒｒｙ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第６版、Ｒ．  Ｈ．  Ｐｅｒｒｙ、Ｄ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎおよびＪ．  Ｏ．  Ｍａｌｏｎｅｙ、編）、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  ｂｏｏｋ  ｃｏ．（１９８４年）；およびＭａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」５０巻、Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．  Ｐｒｏｇ．  Ｍｏｎｏｇｒ．  Ｓｅｒｉｅｓ、２頁（１９５４年）において見出すことができる。一般に、噴霧乾燥は、約６０℃〜約２００℃、例えば、約９５℃〜約１８５℃、約１１０℃〜約１８２℃、約９６℃〜約１８０℃、例えば、約１４５℃の入口温度を用いて行われる。噴霧乾燥は一般に、約３０℃〜約９０℃、例えば、約４０℃〜約８０℃、約４５℃〜約８０℃、例えば、約７５℃の出口温度を用いて行われる。微粒化流量は一般に、約４ｋｇ／時間〜約１２ｋｇ／時間、例えば、約４．３ｋｇ／時間〜約１０．５ｋｇ／時間、例えば、約６ｋｇ／時間または約１０．５ｋｇ／時間である。供給流量は一般に、約３ｋｇ／時間〜約１０ｋｇ／時間、例えば、約３．５ｋｇ／時間〜約９．０ｋｇ／時間、例えば、約８ｋｇ／時間または約７．１ｋｇ／時間である。微粒化比は一般に、約０．３〜１．７、例えば、約０．５〜１．５、例えば、約０．８または約１．５である。
【０１６０】
溶媒の除去は、それに続く乾燥ステップ、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥（例えば、およそ室温から約１００℃まで）、真空乾燥、マイクロ波乾燥、回転式ドラム乾燥またはバイコニカル真空乾燥（例えば、およそ室温から約２００℃まで）を必要とし得る。
【０１６１】
一実施形態において、噴霧乾燥した分散物を、流動床乾燥させる。
【０１６２】
１つのプロセスにおいて、溶媒は、揮発性溶媒、例えば、約１００℃より低い沸点を有する溶媒を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、溶媒の混合物、例えば、揮発性溶媒の混合物、または揮発性溶媒および不揮発性溶媒の混合物を含む。溶媒の混合物が使用される場合、混合物は、１種または複数種の不揮発性溶媒を含むことができ、例えば、不揮発性溶媒は、混合物中に約１５％未満、例えば、約１２％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、または約２％未満で存在する。
【０１６３】
好ましい溶媒は、化合物２が、少なくとも約１０ｍｇ／ｍｌ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、３５ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、４５ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、またはそれより大きい値）の溶解度を有する溶媒である。より好ましい溶媒は、化合物２が、少なくとも約２０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有するものを含む。
【０１６４】
試験することができる例示的な溶媒には、アセトン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、酢酸エチル、エチルエーテル、氷酢酸（ＨＡｃ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ペンタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、およびトルエンが含まれる。例示的な共溶媒には、アセトン／ＤＭＳＯ、アセトン／ＤＭＦ、アセトン／水、ＭＥＫ／水、ＴＨＦ／水、ジオキサン／水が含まれる。２溶媒系において、溶媒は、約０．１％〜約９９．９％で存在し得る。いくつかの好ましい実施形態において、水は、アセトンとの共溶媒であり、水は、約０．１％〜約１５％、例えば、約９％〜約１１％、例えば、約１０％で存在する。いくつかの好ましい実施形態において、水は、ＭＥＫとの共溶媒であり、水は、約０．１％〜約１５％、例えば、約９％〜約１１％、例えば、約１０％で存在する。いくつかの実施形態において、溶媒溶液は、３種の溶媒を含む。例えば、アセトンおよび水を、第３の溶媒、例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、またはＨＡｃと混合することができる。実質的にアモルファスの化合物２が固体分散物の構成要素である場合において、好ましい溶媒は、化合物２およびポリマーの両方を溶解する。適切な溶媒は、上に記載したもの、例えば、ＭＥＫ、アセトン、水、メタノール、およびこれらの混合物を含む。
【０１６５】
粒径および温度乾燥範囲を修正して、最適な噴霧乾燥分散物を調製し得る。当業者が認識するように、小さな粒径は改善された溶媒の除去をもたらす。しかし、より小さな粒子は、ある状況下にて、下流の加工、例えば、錠剤化に最適な噴霧乾燥分散物を提供しないふわふわした粒子をもたらし得ることを出願人等は見出した。より高い温度では、実質的にアモルファスの化合物２の結晶化または化学分解が起こり得る。より低い温度では、十分な量の溶媒を、除去することができない。本明細書における方法は、最適な粒径および最適な乾燥温度を提供する。
【０１６６】
一般に、粒径は、Ｄ１０（μｍ）が、約５未満、例えば、約４．５未満、約４．０未満、または約３．５未満であり、Ｄ５０（μｍ）が一般に、約１７未満、例えば、約１６未満、約１５未満、約１４未満、約１３未満であり、Ｄ９０（μｍ）が一般に、約１７５未満、例えば、約１７０未満、約１７０未満、約１５０未満、約１２５未満、約１００未満、約９０未満、約８０未満、約７０未満、約６０未満、または約５０未満であるような粒径である。一般に、噴霧乾燥した粒子のかさ密度は、約０．０８ｇ／ｃｃ〜約０．２０ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１０〜約０．１５ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１１ｇ／ｃｃまたは約０．１４ｇ／ｃｃである。噴霧乾燥した粒子のタップ密度は一般に、１０タップについては、約０．０８ｇ／ｃｃ〜約０．２０ｇ／ｃｃの範囲であり、例えば、約０．１０〜約０．１５ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１１ｇ／ｃｃまたは約０．１４ｇ／ｃｃであり；５００タップについては、０．１０ｇ／ｃｃ〜約０．２５ｇ／ｃｃの範囲であり、例えば、約０．１１〜約０．２１ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ、約０．１９ｇ／ｃｃ、または約０．２１ｇ／ｃｃであり；１２５０タップについては、０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．２７ｇ／ｃｃの範囲であり、例えば、約０．１８〜約０．２４ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１８ｇ／ｃｃ、約０．１９ｇ／ｃｃ、約０．２０ｇ／ｃｃ、または約０．２４ｇ／ｃｃで
あり；および２５００タップについては、０．１５ｇ／ｃｃ〜約０．２７ｇ／ｃｃの範囲であり、例えば、約０．１８〜約０．２４ｇ／ｃｃ、例えば、約０．１８ｇ／ｃｃ、約０．２１ｇ／ｃｃ、約０．２３ｇ／ｃｃ、または約０．２４ｇ／ｃｃである。
【０１６７】
ポリマー
【０１６８】
アモルファス化合物２およびポリマー（または固体状態の担体）を含む噴霧乾燥した分散物はまた、本明細書において含まれる。例えば、化合物２は、固体アモルファス分散物の構成要素としてアモルファス化合物として存在する。固体アモルファス分散物は一般に、実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーを含む。例示的なポリマーには、セルロースポリマー、例えば、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣＡＳおよびピロリドン含有ポリマー、例えば、ＰＶＰ／ＶＡが含まれる。いくつかの実施形態において、固体アモルファス分散物は、１種または複数種のさらなる添加剤、例えば、界面活性剤を含む。
【０１６９】
一実施形態において、ポリマーは、水性媒体に溶解することができる。ポリマーの溶解度は、ｐＨ非依存性であってもｐＨ依存性であってもよい。後者は、１種または複数種の腸溶性ポリマーを含む。「腸溶性ポリマー」という用語は、胃のより酸性の環境に対して腸のより酸性でない環境において優先的に可溶性であるポリマー、例えば、酸性の水性媒体中で不溶性であるが、ｐＨが５〜６超であるとき可溶性であるポリマーを指す。適当なポリマーは、化学的および生物学的に不活性であるべきである。噴霧乾燥分散物の物理的安定性を改善するために、ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）は、できるだけ高くあるべきである。例えば、好ましいポリマーは、薬物（すなわち、化合物２）のガラス転移温度と少なくとも等しいかまたはそれより高いガラス転移温度を有する。他の好ましいポリマーは、薬物（すなわち、化合物２）の約１０〜約１５℃の範囲内であるガラス転移温度を有する。ポリマーの適切なガラス転移温度の例には、少なくとも約９０℃、少なくとも約９５℃、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１１５℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１２５℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１３５℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１４５℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１５５℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６５℃、少なくとも約１７０℃、または少なくとも約１７５℃（乾燥条件下で測定した場合）が含まれる。理論に束縛されるものではないが、根底にある機序は、より高いＴｇを有するポリマーほど、一般に室温にてより低い分子運動性を有することであると考えられており、これはアモルファスの噴霧乾燥分散物の物理的安定性を安定化することにおける重大な要因であり得る。
【０１７０】
さらに、ポリマーの吸湿性は、低く、例えば、約１０％未満であるべきである。本出願において比較目的で、ポリマーまたは組成物の吸湿性は、約６０％の相対湿度において特性決定される。いくつかの好ましい実施形態において、ポリマーは、約１０％未満の吸水率、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の吸水率を有する。吸湿性はまた、噴霧乾燥分散物の物理的安定性に影響を与えることができる。一般に、ポリマー中に吸着される水分は、ポリマーならびにこのように得られた噴霧乾燥分散物のＴｇを非常に低減させることができ、これは上記のような噴霧乾燥分散物の物理的安定性をさらに低減させる。
【０１７１】
一実施形態において、ポリマーは、１種または複数種の水溶性ポリマー（複数可）または部分的水溶性ポリマー（複数可）である。水溶性または部分的水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ））またはエチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；アクリレート、例えば、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）Ｅ）；シクロデキストリン（例えば、β−シクロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｉｎ））、ならびに例えば、ＰＶＰ−ＶＡ（ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）−酢酸ビニル）を含めたそのコポリマーおよび誘導体が含まれる。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、例えば、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ  Ｅ５０、ＨＰＭＣＥ１５、またはＨＰＭＣ６０ＳＨ５０）である。
【０１７３】
本明細書で考察するように、ポリマーは、ｐＨ依存性の腸溶性ポリマーであってよい。このようなｐＨ依存性の腸溶性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロース誘導体（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）またはその塩（例えば、ナトリウム塩、例えば、（ＣＭＣ−Ｎａ））；酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＰ）、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、および酢酸フタル酸メチルセルロース（ＭＣＡＰ）、またはポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）である。いくつかの実施形態において、ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＧグレード（ＨＰＭＣＡＳ−ＨＧ）である。
【０１７４】
さらに別の実施形態において、ポリマーは、ポリビニルピロリドンコポリマー、例えば、ビニルピロリドン（ａｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）／酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）である。
【０１７５】
化合物２がポリマーと共に、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＡＳ、またはＰＶＰ／ＶＡポリマーと共に噴霧乾燥分散物を形成する実施形態において、噴霧乾燥分散物の総重量に対するポリマーの量は、約０．１重量％〜９９重量％の範囲である。他に特定しない限り、分散物内の薬物、ポリマーおよび記載したような他の添加剤の百分率は重量百分率で示す。ポリマーの量は典型的には、少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約３０％、例えば、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または約５０％（例えば、４９．５％）である。量は典型的には、約９９％もしくはそれ未満、好ましくは約８０％もしくはそれ未満、例えば、約７５％もしくはそれ未満、約７０％もしくはそれ未満、約６５％もしくはそれ未満、約６０％もしくはそれ未満、または約５５％もしくはそれ未満である。一実施形態において、ポリマーは、分散物の総重量に対して約５０％まで（よりさらに具体的には、約４０％〜５０％の間、例えば、約４９％、約４９．５％、または約５０％）の量である。ＨＰＭＣおよびＨＰＭＣＡＳは、信越化学工業から種々のグレードで入手可能であり、例えば、ＨＰＭＣＡＳは、ＡＳ−ＬＦ、ＡＳ−ＭＦ、ＡＳ−ＨＦ、ＡＳ−ＬＧ、ＡＳ−ＭＧ、ＡＳ−ＨＧを含めたいくつかの種類で入手可能である。これらのグレードのそれぞれは、アセテートおよびスクシネートの置換率（パーセント）と共に変化する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーは、おおよそ等しい量で存在し、例えば、ポリマーおよび薬物のそれぞれは、分散物の重量百分率の約半分を構成する。例えば、ポリマーは、約４９．５％で存在し、薬物は、約５０％で存在する。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、合わせた実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーは、噴霧乾燥前に、非噴霧乾燥分散物の１％〜２０％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。い
くつかの実施形態において、合わせた実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーは、噴霧乾燥前に、非噴霧乾燥分散物の５％〜１５％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。いくつかの実施形態において、合わせた実質的にアモルファスの化合物２およびポリマーは、噴霧乾燥前に、非噴霧乾燥分散物の約１１％ｗ／ｗの総固体含有量を表す。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、分散物は、他の少ない方の成分、例えば、界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）をさらに含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、分散物の約１０％未満、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％、または約０．５％で存在する。
【０１７９】
ポリマーを含む実施形態において、ポリマーは、噴霧乾燥分散物を安定化するのに有効な量で存在するべきである。安定化させることは、実質的にアモルファスの化合物２の結晶化を阻害または防止することを含む。このように安定化させることは、アモルファスから結晶形態への化合物２の変換を阻害する。例えば、ポリマーは、化合物２の少なくとも一部（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、またはそれより大きい値）が、アモルファスから結晶形態に変換することを防止する。安定化は、例えば、噴霧乾燥分散物のガラス転移温度を測定することによって、アモルファス材料の弛緩の速度を測定することによって、または化合物２の溶解度もしくはバイオアベイラビリティーを測定することによって測定することができる。
【０１８０】
例えば、噴霧乾燥分散物、例えば、アモルファスの噴霧乾燥分散物を形成するために、化合物２と組み合わせての使用に適切なポリマーは、下記の特性の１つまたは複数を有するべきである。
【０１８１】
ポリマーのガラス転移温度は、実質的にアモルファスの化合物２のガラス転移温度より約１０〜１５℃以上低い温度を有するべきである。好ましくは、ポリマーのガラス転移温度は、実質的にアモルファスの化合物２のガラス転移温度より高く、一般に、薬物生成物の所望の貯蔵温度より少なくとも５０℃高い。例えば、少なくとも約１００℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１０５℃、少なくとも約１１０℃、少なくとも約１２０℃、少なくとも約１３０℃、少なくとも約１４０℃、少なくとも約１５０℃、少なくとも約１６０℃、少なくとも約１６０℃、またはそれより大きい値。
【０１８２】
ポリマーは、相対的に非吸湿性であるべきである。例えば、ポリマーは、標準条件下で貯蔵したとき、約１０％未満の水、例えば、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、または約５％未満、約４％未満、または約３％未満の水を吸収するべきである。好ましくは、ポリマーは、標準条件下で貯蔵したとき、吸収した水を実質的に含有しない。
【０１８３】
ポリマーは、化合物２の溶解度と比較して、噴霧乾燥プロセスに適した溶媒中で同様またはより良好な溶解度を有するべきである。好ましい実施形態において、ポリマーは、化合物２と同じ溶媒または溶媒系の１つまたは複数に溶解する。ポリマーは、少なくとも１種のヒドロキシ非含有溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトン、またはこれらの組合せ中で可溶性であることが好ましい。
【０１８４】
ポリマーは、例えば、噴霧乾燥分散物中でまたは液体懸濁液中で、実質的にアモルファスの化合物２と合わせたとき、ポリマーの非存在下での化合物２の溶解度に対して、または参照ポリマーと合わせたときの化合物２の溶解度に対して、水性および生理学的相対的媒体中で化合物２の溶解度を増加させるべきである。例えば、ポリマーは、固体アモルファス分散物からまたは液体懸濁液から、結晶化合物２に変わるアモルファス化合物２の量
を低減させることによって、アモルファス化合物２の溶解度を増加させることができる。
【０１８５】
ポリマーは、アモルファス物質の弛緩速度を減少させるべきである。
【０１８６】
ポリマーは、実質的にアモルファスの化合物２の物理的および／または化学的安定性を増加させるべきである。
【０１８７】
ポリマーは、実質的にアモルファスの化合物２の製造性を改善させるべきである。
【０１８８】
ポリマーは、実質的にアモルファスの化合物２の取扱い、投与または貯蔵性の１つまたは複数を改善させるべきである。
【０１８９】
ポリマーは、他の医薬構成要素、例えば、添加剤と不利に相互作用すべきではない。
【０１９０】
候補ポリマー（または他の構成要素）の適合性は、アモルファス組成物を形成するための本明細書に記載されている噴霧乾燥法（または他の方法）を使用して試験することができる。候補組成物は、安定性、結晶の形成への抵抗、または他の特性に関して比較することができ、参照調製物、例えば、ニートのアモルファス化合物２または結晶化合物２の調製物と比較することができる。例えば、候補組成物を試験して、候補組成物が、制御条件下で所与の時間における変換率を、もしくは溶媒が媒介する結晶化の開始時間を少なくとも５０％、７５％、１００％、もしくは１１０％だけ阻害するかを決定することができ、ならびに参照調製物、または候補組成物を試験して、候補組成物が、結晶化合物２と比較して改善されたバイオアベイラビリティーもしくは溶解度を有するかを決定することができる。
【０１９１】
界面活性剤
【０１９２】
噴霧乾燥分散物は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤または界面活性剤混合物は一般に、噴霧乾燥分散物と水性媒体の間の界面張力を減少させる。適当な界面活性剤または界面活性剤混合物はまた、噴霧乾燥分散物からの化合物２の水溶解度およびバイオアベイラビリティーを増進し得る。本発明に関連して使用するための界面活性剤には、これらに限定されないが、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎｓ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＳＤＢＳ）ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ドキュセート）、デオキシコール酸（ｄｉｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）ナトリウム塩（ＤＯＳＳ）、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｎ−ｌａｕｒｏｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、オレイン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ビタミンＥｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、レシチン、ＭＷ６７７−６９２、グルタミン酸（Ｇｌｕｔａｎｉｃ  ａｃｉｄ）一ナトリウム一水和物、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＰＥＧ８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５、ポリエチレングリコール／ヒドロキシステアレート、タウロコール酸、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（もしくは任意の他のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））または飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｓ（登録商標）））が含まれる。本発明に関連して使用し得るこのような界面活性剤の具体例には、これらに限定されないが、Ｓｐａｎ６５、Ｓｐａｎ２５、Ｔｗｅｅｎ２０
、Ｃａｐｒｙｏｌ９０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ｐｌｕｒｏｎｉｃｓおよびコポリマーが含まれる。ＳＬＳが一般に好ましい。
【０１９３】
噴霧乾燥分散物の総重量に対する界面活性剤（例えば、ＳＬＳ）の量は、０．１〜１５％の間であり得る。これは、好ましくは、約０．５％〜約１０％、より好ましくは、約０．５〜約５％、例えば、約０．５〜４％、約０．５〜３％、約０．５〜２％、約０．５〜１％、または約０．５％である。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、噴霧乾燥分散物の総重量に対する界面活性剤の量は、少なくとも約０．１％、好ましくは約０．５％である。これらの実施形態において、界面活性剤は、約１５％以下、好ましくは、約１２％以下、約１１％以下、約１０％以下、約９％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下または約１％以下の量で存在する。界面活性剤が約０．５重量％の量である一実施形態が好ましい。
【０１９５】
候補界面活性剤（または他の構成要素）は、ポリマーを試験するために記載されているものと同様の様式で、本発明における使用に対する適合性について試験することができる。
【０１９６】
医薬組成物を作製する方法
本発明の医薬組成物は、湿式造粒、混和物または組成物、例えば、粉末または顆粒を加圧下で圧密化または圧縮し、安定な三次元形状（例えば、錠剤）を形成させることによって生成することができる。本明細書において使用する場合、「錠剤」は、コーティングされていようと、コーティングされてなかろうと、全ての形状およびサイズの圧縮した医薬投薬量単位形態を含む。
【０１９７】
「錠剤」という用語は、本明細書において使用する場合、処置を受ける患者に適した剤の物理的個別単位を指す。一般に、圧密化された混合物は、圧密化の前の混合物の密度より高い密度を有する。本発明の投薬量錠剤は、凹状および／または凸状の面、丸いまたは角のあるコーナー、および曲線的形状から直線的形状までを含めて、殆ど任意の形状を有することができる。いくつかの実施形態において、本発明の圧縮錠剤は、平らな面を有する丸い錠剤を含む。本発明の錠剤は、圧縮した固体医薬剤形を形成する、当業者に公知の任意の圧密化および圧縮方法によって調製することができる。特定の実施形態において、本明細書において提供する製剤は、例えば、関連するテキストにおいて記載されているように、医薬製剤の分野の当業者に公知の通常の方法を使用して調製し得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．（２００３年）；Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９９年）；Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第４版、Ｒｏｗｅら、編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３年）；Ｇｉｂｓｏｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ（２００１年）を参照されたい。これらの参照文献は全内容が参考として本明細書に援用される。
【０１９８】
造粒および圧縮
いくつかの実施形態において、本明細書におけるフォーミュラセットによって成分を秤
量する。次に、顆粒内成分の全てを、ふるい分けおよび十分に混合する。成分は、適切な滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムで潤滑にすることができる。次のステップは、粉末混和物および同じ大きさの成分の圧密化／強打を含むことができる。次に、圧密化または強打されたブレンドを、顆粒にミル加工し、ふるい分けし、所望のサイズを得る。次に、顆粒は、例えば、ステアリン酸マグネシウムでさらに潤滑にすることができる。次に、本発明の顆粒状組成物は、本発明によって適切なパンチ上で様々な医薬製剤に圧縮することができる。任意選択で、錠剤は、フィルム、着色剤または他のコーティングでコーティングすることができる。
【０１９９】
本発明の別の態様は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および充填剤、賦形剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤から選択される１種または複数種の添加剤を含む組成物の混和物を提供することと、組成物を約３０分で少なくとも約５０％が溶解する錠剤に圧縮することとを含む、医薬組成物を生成する方法を提供する。
【０２００】
別の実施形態において、湿式造粒プロセスを行って、粉末状および液体成分の混和物から本発明の医薬製剤を生じさせる。例えば、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物と、充填剤、結合剤、界面活性剤、または崩壊剤から選択される１種または複数種の添加剤とを含む組成物の混和物を含む医薬組成物を、本明細書におけるフォーミュラセットに従って秤量する。次に、顆粒内成分の全てをふるい分けし、そして、水、または界面活性剤を伴う水、または結合剤を伴う水、または界面活性剤および結合剤を伴う水を使用して、高剪断または低剪断造粒機で混合し、粉末ブレンドを顆粒化する。界面活性剤および／または結合剤を伴うかまたは伴わない、水以外の液をまた使用して、粉末ブレンドを顆粒化することができる。次に、湿った顆粒は、適切なミルを使用して、任意選択でミル加工することができる。次に、成分を任意の適切な様式で乾燥させることによって、水を任意選択で混和物から除去し得る。次に、乾燥した顆粒を、必要とされるサイズに任意選択でミル加工することができる。次に、ブレンドすることによって顆粒外添加剤を加えることができる（例えば、充填剤、賦形剤、および崩壊剤）。次に、同じサイズの顆粒は、ステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウムでさらに潤滑にすることができる。次に、本発明の顆粒状組成物は、十分な時間ふるい分けして、正確なサイズを得ることができ、次いで、本発明によって適切なパンチ上で様々な医薬製剤に圧縮することができる。任意選択で、錠剤は、フィルム、着色剤または他のコーティングでコーティングすることができる。驚いたことに、湿式造粒は、化合物１形態Ｉまたは実質的にアモルファスの化合物２の固体状態形態の実質的な喪失を伴わずに行うことができる。
【０２０１】
特に好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、連続二軸スクリュー湿式造粒（ＴＳＷＧ）プロセスによって調製される。連続製造は、オンラインモニタリングおよびコントロールによって高品質および高度に一貫した生成物を産出する。連続製造はまた、「データに富んだ」設計空間による設計開発、ならびに下流のプロセスおよび最終生成物の質に対する、上流の変数のより分かりやすい影響によって質を向上させる。さらに、本発明の医薬組成物は、商業スケールの機器において早く完成させることができ、これはスケールアップの危険性、および開発の後期における配合の変化を回避する。最終的に、連続製造は、商業製造上の利点、例えば、プロセス制御の改善、生成物取扱いの低減、およびリアルタイムの放出効率性を有する。全体的な結果は、より少ないプロセスチェックを有する、よりロバストでかつ制御可能でかつスケーラブル（ｓｃａｌａｂｌｅ）なプロセスであり、生成物の質の向上、したがって患者のより大きな安全性をもたらす。これらの利点は、化学、製造及び品質管理（ＣＭＣ）が、高度に有効な治療の急速な臨床開発についていくことができないというＪａｎｅｔ  Ｗｏｏｄｃｏｃｋ（医薬品評価研究センター（ＣＤＥＲ）のディレクター）の懸念に対処する（「現在起こっていることは、律速段階
が製造することになりつつあることが多いことである」、米食品医薬品局の画期的治療薬指定について議論するための、２０１３年７月２４日のＦｒｉｅｎｄｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ主催の米国連邦議会ブリーフィングである「Ａｎｓｗｅｒｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｐｅｌｌｉｎｇ  Ｎｅｅｄ：    Ｅｘｐｅｄｉｔｉｎｇ  Ｌｉｆｅ−Ｓａｖｉｎｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｔｏ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ」）。
【０２０２】
例えば、一般の造粒技術である高剪断造粒（ＨＳＧ）は、過造粒および乏しいプロセス制御の危険性について周知である。このプロセスのスケールアップは非常に挑戦的であり、かなりの危険性を伴う。ＨＳＧプロセスから連続ＴＳＷＧプロセスへの変化は、同じ機器を使用してのスケールアップが、より長い時間操作することによって異なるバッチサイズを生じさせることを可能にする。これは、他の造粒プロセスが一般に遭遇するスケールアップの危険性を排除する。さらに、ＴＳＷＧプロセスは、よりロバストであり、過造粒に対してより感受性でないことが見出された。化合物１の錠剤について図３において見られるように、ＨＳＧプロセスは、水分含有率の増加と共に有意の溶解鈍化を示した一方で、ＴＳＷＧプロセスは、同様の範囲の水の添加について変化を示さなかった。驚いたことに、二軸スクリュー湿式造粒プロセスを使用して、化合物１を４５〜５５重量パーセントの間で含む錠剤配合物、および化合物１を６０〜７０重量パーセントの間で含む錠剤配合物で性能の変化は見出されなかった。ＨＳＧプロセスでは、これは当てはまらなかった。さらに、この連続でありかつ生成物の質が増加するプロセスは、それを必要としている患者についての薬物使用可能性の欠乏に関してＦＤＡによる通例の不満に対処する。
【０２０３】
一実施形態において、連続プロセスは、個々の添加剤、化合物１、および化合物２を連続インラインブレンダー中にロスインウエイト供給によって供給することによって出発する。このブレンダーから材料を連続的に運び、二軸スクリュー湿式造粒、乾燥、ミル加工、顆粒外添加剤の添加、ブレンド、圧縮およびフィルムコーティングによって加工する。
【０２０４】
例えば、一実施形態において、化合物１および化合物２を含む錠剤は、下記のフローチャートによって連続的に調製され得る。
【化１０】
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【０２０５】
この例示的な混和物の成分のそれぞれを、上におよび下記の実施例において記載する。さらに、混和物は、任意選択の添加物、例えば、上におよび下記の実施例において記載されているような、１種もしくは複数種の着色剤、１種もしくは複数種の香味剤、および／または１種もしくは複数種の香料を含むことができる。いくつかの実施形態において、混和物中のこれらの成分のそれぞれ（および任意の任意選択の添加物）の相対濃度（例えば、重量％）をまた、上におよび下記の実施例において提示する。混和物を構成する成分は、逐次的にまたは添加の任意の組合せで提供することができ、成分または成分の組合せは、任意の順序で提供することができる。一実施形態において、滑沢剤は、混和物に加える最後の構成要素である。
【０２０６】
別の実施形態において、混和物は、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物と、添加剤（結合剤、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤）の任意の１種または複数種との組成物を含み、これらの成分のそれぞれは、粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍもしくはそれ未満（例えば、１５０μｍもしくはそれ未満、１００μｍもしくはそれ未満、５０μｍもしくはそれ未
満、４５μｍもしくはそれ未満、４０μｍもしくはそれ未満、または３５μｍもしくはそれ未満）の平均または平均的直径を有する粒子として提供される）。
【０２０７】
別の実施形態において、混和物を錠剤へと圧縮することは、枠（例えば、型）を混和物で充填し、圧力を混和物にかけることによって達成される。ダイプレス機または他の同様の装置を使用して、これを達成することができる。いくつかの実施形態において、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤の混和物は、最初に顆粒形態に加工することができる。次いで、顆粒は、サイズ分けされ、そして、錠剤へと圧縮されてもよく、製薬技術における公知の方法によってカプセル化のために製剤化されてもよい。フォーム中の混和物への加圧は、それぞれの圧縮の間に同じ圧力を使用して、または圧縮の間に異なる圧力を使用して繰り返すことができることがまた留意される。別の例において、粉末状成分または顆粒の混和物は、十分な圧力をかけ、約３０分で約５０％もしくはそれを超えて（例えば、約３０分で約５５％もしくはそれを超えて、または約３０分で約６０％もしくはそれを超えて）溶解する錠剤を形成させるダイプレス機を使用して圧縮することができる。例えば、ダイプレス機を使用して混和物を圧縮し、少なくとも約５ｋＰ（少なくとも約５．５ｋＰ、少なくとも約６ｋＰ、少なくとも約７ｋＰ、少なくとも約１０ｋＰ、または少なくとも１５ｋＰ）の錠剤硬度を生じさせる。場合によって、混和物を圧縮して、約５〜２０ｋＰの間の錠剤硬度を生じさせる。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような医薬組成物を含む錠剤は、着色剤を含む、重量で、錠剤の約３．０重量％のフィルムコーティングでコーティングすることができる。場合によっては、錠剤をコーティングするために使用される着色剤の懸濁液または溶液は、重量で、着色剤の懸濁液または溶液の約２０％ｗ／ｗの固体を含む。またさらなる例において、コーティング錠剤は、ロゴ、他の画像もしくは文章でラベル付けすることができる。
【０２０９】
別の実施形態において、医薬組成物を生成する方法は、固体形態の混和物、例えば、粉末状および／または液体成分の混和物、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物と、結合剤、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤から選択される１種または複数種の添加剤とを含む混和物を提供することと；混和物が実質的に均質になるまで混和物を混合すること、ならびに混和物を顆粒形態に圧縮または圧密化することとを含む。次いで、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む顆粒状組成物は、上にまたは下記の実施例において記載するように、錠剤へと圧縮されてもよく、カプセル剤へと製剤化されてもよい。代わりに、医薬組成物を生成する方法は、化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、ならびに１種または複数種の添加剤、例えば、結合剤、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混和物を提供することと；混和物が実質的に均質になるまで混和物を混合すること、ならびに下記の実施例に記載の高剪断の湿った顆粒の圧密化プロセスを使用して混和物を顆粒形態に圧縮／圧密化することとを含む。医薬製剤、例えば、本明細書に記載されるような錠剤を、本明細書に記載されている選択した添加剤に加えて、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを組み込むことによって調製された顆粒を使用して作製することができる。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、混和物を、手練り、ミキサー、ブレンダー、任意のこれらの組合せなどを使用して、撹拌、ブレンド、振盪などによって混合する。成分または成分の組合せを逐次的に加えるとき、混合は、継続的添加の間に、成分の添加の間ずっと連続的に、成分もしくは成分の組合せの全ての添加の後に、または任意のこれらの組合せで行われ得る。混和物が実質的に均質な組成を有するまで、混和物を混合する。
【０２１１】
別の実施形態において、本発明は、０．１ミクロン〜５０ミクロンの間の有意な粒径画
分を有する粒子を生成するのに適した空気圧を使用して、適切な通常のミル加工装置において、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む医薬組成物をジェットミル加工することを含む。別の実施形態において、粒径は、０．１ミクロン〜２０ミクロンの間である。別の実施形態において、粒子サイズは、０．１ミクロン〜１０ミクロンの間である。別の実施形態において、粒径は、１．０ミクロン〜５ミクロンの間である。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、２．０ミクロンの粒径Ｄ５０を有する。
【０２１２】
本発明の製剤は、嚢胞性線維症の有効な処置のための固定された投薬量の２種のＡＰＩを提供し、これはＦＤＡからわずかに２つだけの画期的治療薬指定のうちの１つを受けた組合せであり、化合物２のアモルファス固体形態の少量の喪失によって測定すると驚くべき安定性を伴ってそれを行う組合せである。図４は、６０％の相対湿度での事前平衡化の後で、時間と共に５０℃にてＰＣ−ＸＶＩＩでの化合物２の結晶化度の少ない量を示す。１０００時間に近い時間の後でさえ、これらの条件下で、化合物２の５重量％未満が結晶化した。図５は、ＰＣ−ＸＶＩＩについて、６０％の相対湿度での事前平衡化の後で６０℃のより高い温度においてでさえ、これらの条件下で１０００時間に近い時間において、化合物２の１０重量％未満が結晶化したことを示す。図６および図７は、ＰＣ−ＸＩＸについての同様の結果を示す。したがって、本製剤は、驚くほどに安定な医薬組成物中の固定された投薬量の２つの画期的なＡＰＩの利便性を提供する。このような製剤は、患者コンプライアンスを増加させ、これは疾患の有効な処置と直接関連する。
【０２１３】
上記のように調製した剤形を、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ２９巻、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，  Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．、２００５年（「ＵＳＰ」）における試験７１１「溶解」に従ってインビトロの溶解評価に供し、活性物質が剤形から放出される速度を決定することができる。活性物質の含有量および不純物レベルは、技術、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって好都合に測定される。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、包装材料、例えば、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および／もしくはポリプロピレン、ならびに／またはガラス、グラシンホイルの容器および閉じるもの、ならびに、アルミニウムもしくは高密度ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）から構成されるアルミニウムパウチ、および、ブリスターまたはストリップなど（これらは、任意選択で乾燥剤、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリ二塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶＤＣなどを含む）の使用を含む。これらのパッケージ材料を使用して、製薬技術において通常用いられる化学的または物理的滅菌技術を使用してパッケージおよびその内容物の適当な無菌化の後で、様々な医薬組成物および製剤を無菌の様式で貯蔵することができる。
【０２１５】
医薬組成物を投与する方法
一態様において、本発明の医薬組成物は、１日１回または約２４時間毎に患者に投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、１日２回患者に投与することができる。代わりに、本発明の医薬組成物は、約１２時間毎に投与することができる。これらの医薬組成物は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇの化合物１形態Ｉ；および約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含有する経口製剤として投与される。この態様において、化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２に加えて、医薬組成物は、充填剤；崩壊剤；界面活性剤；結合剤；および滑沢剤（医薬組成物が顆粒剤であるか錠剤であるかに依存して）を含む。例えば、４００ｍｇの化合物１形態Ｉの用量は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉをそれぞれが含有する２つの本発明の錠剤を含み得る。２５０ｍｇの実質的
にアモルファスの化合物２の用量は、１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する２つの本発明の錠剤を含み得る。
【０２１６】
本発明の化合物ならびに薬学的に許容される組成物および製剤は、併用療法において用いることができることをまた理解されたい。すなわち、化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物、ならびにその薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の他の所望の療法または医療手順と同時にか、その前にか、またはそれに続いて投与することができる。
【０２１７】
一実施形態において、さらなる治療剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２以外のＣＦＴＲ活性を誘発する化合物、または栄養剤から選択される。
【０２１８】
一実施形態において、さらなる剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。別の実施形態において、さらなる剤は、４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸である。別の実施形態において、さらなる剤は、表１から選択される。
【表１−１】
2018090626.tif 000037
【表１−２】
2018090626.tif 000038
【０２１９】
別の実施形態において、さらなる剤は、上記の剤の任意の組合せである。例えば、組合せは、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物とを含む本発明の医薬組成物または錠剤を含んでもよく、さらなる治療剤は、（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドである。別の例において、組合せは、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物とを含む本発明の医薬組成物または錠剤を含んでもよく、さらなる治療剤は、４−（３−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−１−イル）安息香酸である。別の例において、組合せは、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物とを含む本発明の医薬組成物または錠剤を含んでもよく、さらなる治療剤は、表１からの化合物のいずれかの１つ、すなわち、表１の化合物１〜１４、または任意のこれらの組合せである。
【０２２０】
別の実施形態において、さらなる剤は、表１から選択される。
【表１−３】
2018090626.tif 000039
【表１−４】
2018090626.tif 000040
【０２２１】
別の実施形態において、さらなる剤は、表２から選択される。
【表２−１】
2018090626.tif 000041
【０２２２】
一実施形態において、さらなる治療剤は、抗生物質である。本明細書において有用な例示的抗生物質には、トブラマイシンの吸入用粉末（ＴＩＰ）を含めたトブラマイシン、アジスロマイシン、ｃａｙｓｔｏｎ、アズトレオナムのエアロゾル化形態を含めたアズトレオナム、アミカシンのリポソーム製剤を含めたアミカシン、吸入による投与に適したシプロフロキサシンの製剤を含めたシプロフロキサシン、レボフロキサシンのエアロゾル化製
剤を含めたレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌａｘａｃｉｎ）、ならびに２種の抗生物質の組合せ、例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシンが含まれる。
【０２２３】
別の実施形態において、さらなる剤は、粘液溶解剤である。本明細書において有用な例示的粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が含まれる。
【０２２４】
別の実施形態において、さらなる剤は、気管支拡張剤である。例示的な気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌｔｏｒｓ）には、アルブテロール、硫酸メタプロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ）、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テルブタリン（ｔｅｔｒａｂｕｌｉｎｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）が含まれる。
【０２２５】
別の実施形態において、さらなる剤は、肺気道表面液体の回復において有効である。このような剤は、細胞に入るおよび細胞を出る塩の動きを改善し、肺気道中の粘液がより水和され、したがって、より容易に取り除かれることを可能とする。例示的なこのような剤には、高張食塩水、デヌホソル四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３、４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］ハイドロジェンホスファート）、またはｂｒｏｎｃｈｉｔｏｌ（マンニトールの吸入用製剤）が含まれる。
【０２２６】
別の実施形態において、さらなる剤は、抗炎症剤、すなわち、肺における炎症を低減させることができる剤である。本明細書において有用な例示的なこのような剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）が含まれる。
【０２２７】
別の実施形態において、さらなる剤は、化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、すなわち、ＣＦＴＲ活性を誘発または増強する効果を有する剤以外の、ＣＦＴＲ活性を増強または誘発する化合物である。例示的なこのような剤には、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼ阻害剤）、およびコビプロストン（７−｛（２Ｒ、４ａＲ、５Ｒ、７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）が含まれる。
【０２２８】
別の実施形態において、さらなる剤は、栄養剤である。例示的な栄養剤には、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）を含めたパンクレリパーゼ（膵酵素（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）補充）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前は、Ｔｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入が含まれる。一実施形態において、さらなる栄養剤は、パンクレリパーゼである。
【０２２９】
別の実施形態において、さらなる剤は、ゲンタマイシン、クルクミン、シクロホスファミド、４−フェニルブチレート、ミグルスタット、フェロジピン、ニモジピン、Ｐｈｉｌｏｘｉｎ  Ｂ、ゲニステイン（ｇｅｎｉｅｓｔｅｉｎ）、アピゲニン、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ増強物質または誘発物質、例えば、ロリプラム、シルデナフィル、ミルリノン、タダラフィル、アムリノン、イソプロテレノール、アルブテロール、およびサルメテロール（ａｌｍｅｔｅｒｏｌ）、デオキシスペルグアリン、ＨＳＰ９０阻害剤、ＨＳＰ７０阻害剤、
プロテオソーム阻害剤、例えば、エポキソマイシン、ラクタシスチンなどから選択される化合物である。
【０２３０】
別の実施形態において、さらなる剤は、３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；５−アミノ−６’−メチル−３−トリフルオロメチル−［２，３］ビピリジニル−６−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−シクロプロピル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；３−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；（Ｓ）−３−アミノ−６−エトキシ−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド；３−アミノ−５，６−ビス−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミドから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩である。別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、米国特許第８，２４７，４３６号および国際ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１１１３８９４号に開示されている化合物である。
【０２３１】
別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１２０３５１５８号、第ＷＯ２００９０７４５７５号、第ＷＯ２０１１０２８７４０号、第ＷＯ２００９１５０１３７号、第ＷＯ２０１１０７９０８７号、または第ＷＯ２００８１３５５５７号に開示されている上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａｃ）モジュレーターであり得る。
【０２３２】
他の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、ＷＯ２００４０２８４８０、ＷＯ２００４１１０３５２、ＷＯ２００５０９４３７４、ＷＯ２００５１２０４９７、またはＷＯ２００６１０１７４０に開示されている化合物である。別の実施形態において、さらなる剤は、ＣＦＴＲ誘発もしくは増強活性を示すベンゾ［ｃ］キノリジニウム誘導体、またはＣＦＴＲ誘発もしくは増強活性を示すベンゾピラン誘導体である。別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、米国特許第７，２０２，２６２号、米国特許第６，９９２，０９６号、ＵＳ２００６０１４８８６４、ＵＳ２００６０１４８８６３、ＵＳ２００６００３５９４３、ＵＳ２００５０１６４９７３、ＷＯ２００６１１０４８３、ＷＯ２００６０４４４５６、ＷＯ２００６０４４６８２、ＷＯ２００６０４４５０５、ＷＯ２００６０４４５０３、ＷＯ２００６０４４５０２、またはＷＯ２００４０９１５０２に開示されている化合物である。別の実施形態において、さらなる剤は、参考としてその全体が本明細書に援用される、ＷＯ２００４０８０９７２、ＷＯ２００４１１１０１４、ＷＯ２００５０３５５１４、ＷＯ２００５０４９０１８、ＷＯ２００６０９９２５６、ＷＯ２００６１２７５８８、またはＷＯ２００７０４４５６０に開示されている化合物である。
【０２３３】
一実施形態において、４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態において、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば、４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する２つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、１つの錠剤を、１２時間毎に投与する。
【０２３４】
一実施形態において、４００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を、それを必要としている被験体に投与し得る。これらの実施形態において、投薬量は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する２つの錠剤の投与によって達成され得る。一実施形態において、錠剤は、１２時間毎に１回投与される。別の実施形態において、投薬量はまた、１００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する２つの錠剤を１２時間毎に投与することによって達成され得る。別の実施形態において、投薬量はまた、化合物１形態Ｉおよび実質的にアモルファスの化合物２を別個の錠剤で投与することによって達成され得る。例えば、投薬量は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉを含有する２つの錠剤、ならびに１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含有する４つの錠剤、または１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含有する２つの錠剤および１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含有する２つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む２つの錠剤、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む４つの錠剤を、１日当たり患者に投与し得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉを含む２つの錠剤を、１日当たり患者に投与してもよく、１５０ｍｇおよび１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む２つの錠剤を、１日当たり２回患者に投与し得る。さらなる実施形態に
おいて、２つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、２００ｍｇの化合物１を含む１つの錠剤を、１２時間毎に投与し、１５０ｍｇおよび１００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む２つの錠剤を、１２時間毎に投与する。
【０２３５】
一実施形態において、３００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態において、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば、３００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与は、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する２つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、１つの錠剤を、１２時間毎に投与する。
【０２３６】
一実施形態において、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態において、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与は、１２時間毎に、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する２つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む４つの錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、４つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤を、１２時間毎に投与する。
【０２３７】
一実施形態において、８００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態において、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば、８００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する４つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む４つの錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、４つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、２つの錠剤を、投与する機会毎に投与し、１日当たり２回の投与する機会が存在する。さらなる実施形態において、８００ｍｇの化合物１および５００ｍｇの化合物２は、２００ｍｇの化合物１および１２５ｍｇの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を１日２回（ＢＩＤ）投与することによって患者に投与する。さらなる実施形態において、８００ｍｇの化合物１および５００ｍｇの化合物２は、２００ｍｇの化合物１および１２５ｍｇの化合物２をそれ
ぞれが含む２つの錠剤を１２時間毎に（ｑ１２ｈ）投与することによって患者に投与する。
【０２３８】
一実施形態において、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２は、それを必要としている被験体に投与され得る。これらの実施形態において、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび２５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する３つの錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む３つの錠剤を、患者に１日当たり投与し得る。さらなる実施形態において、３つの錠剤を一日の中で、同時にまたは異なる時間に投与し得る。さらなる実施形態において、３つの錠剤を、同時に投与する。
【０２３９】
一実施形態において、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を、それを必要としている被験体に投与し得る。これらの実施形態において、投薬量は、１つまたは複数の本発明の錠剤の投与によって達成され得る。例えば、６００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび５００ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の投与は、２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含有する３つの錠剤を投与し、それに続いて１２５ｍｇの化合物２をそれぞれが含む２つのさらなる錠剤を投与することによって達成され得る。投与の期間は、疾患の寛解が達成されるまで、または被験体の医師が助言するまで継続してもよく、例えば、投与の期間は、１週間未満、１週間、２週間、３週間、４週間（２８日）、もしくは１カ月、またはそれより長い期間であり得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む３つの錠剤を毎日（ｑｄ）、ならびに１２５ｍｇの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を１２時間毎に（ｑ１２ｈ）投与することによって、６００ｍｇの化合物１を毎日（ｑｄ）投与し得、２５０ｍｇの化合物２を１日２回（ｂｉｄ）投与し得る。一実施形態において、２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび８３．３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２をそれぞれが含む３つの錠剤を毎日（ｑｄ）、ならびに１２５ｍｇの化合物２をそれぞれが含む２つの錠剤を１２時間毎に（ｑ１２ｈ）投与することによって、６００ｍｇの化合物１を毎日（ｑｄ）投与し得、２５０ｍｇの化合物２を１２時間毎に（ｑ１２ｈ）投与し得る。
【０２４０】
これらの組合せは、嚢胞性線維症を含めた本明細書に記載されている疾患を処置するのに有用である。これらの組合せはまた、本明細書に記載されているキットにおいて有用である。別の態様において、本発明は、化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および別個のさらなる治療剤またはその医薬組成物を含む、本発明の医薬組成物または錠剤を含むキットを特徴とする。別の実施形態において、本発明の医薬組成物または錠剤、別個のさらなる治療剤またはその医薬組成物は、別個の容器中にある。別の実施形態において、別個の容器は、ボトルである。別の実施形態において、別個の容器は、バイアルである。別の実施形態において、別個の容器は、ブリスターパックである。
【０２４１】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、現在開示されている組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２４２】
組成物の治療上の使用
一態様において、本発明はまた、患者において疾患を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を提供し、この方法は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含み、ここで、上記疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙によって誘発されるＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性血色素症、凝固−線維素溶解の欠乏、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理の欠乏、例えば、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無ベータリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、Ｉ細胞病／偽性ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックス、クリグラー−ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠乏、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシス（ｇｌｙｃａｎｏｓｉｓ）ＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠乏、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー−マリー−トゥース症候群、ペリツェウス−メルツバッヘル（Ｐｅｒｌｉｚａｅｕｓ−Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ）病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺（ｐｌａｓｙ）、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調症（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｕｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ）Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂａｌ）淡蒼球ルイ体、および筋緊張性ジストロフィー、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト−ヤコブ病（プリオンタンパク質処理の欠陥による）、ファブリー病、ストロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨折治癒機転および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収の低減および骨沈着の増加を含めた）、ゴーラム症候群、クロライドチャネル病、例えば、先天性筋強直症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、ならびに線毛の構造および／または機能の遺伝性障害のための用語である、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知である）、内臓逆位を伴わないＰＣＤ、および線毛無形成を含めた、原発性線毛機能不全（ＰＣＤ）から選択される。
【０２４３】
一態様において、本発明はまた、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において疾患を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を提供し、疾患は、全般てんかん熱性（ｆｅｒｂｒｉｌｅ）けいれんプラス（ＧＥＦＳ＋）、全般（ｇｅｎｅｒａｌ）てんかん熱性（ｆｅｒｂｉｌｅ）および無熱性（ａｆｅｒｂｒｉｌｅ）けいれん、筋強直症、先天性パラミオトニア、カリウム惹起性筋強直症、高カリウム血性周期性四肢麻痺、ＬＱＴＳ、ＬＱＴＳ／ブルガダ症候群、聾を伴う常染色体優性ＬＱＴＳ、常染色体劣性ＬＱＴＳ、異形症のフィーチャを伴うＬＱＴＳ、先天性および後天性ＬＱＴＳ、チモシー症候群、乳児期の持続性高インスリン性低血糖症（ｈｙｐｏｌｇｌｙｃｅｍｉａ）、拡張型心筋症、常染色体優性ＬＱＴＳ、デント病、大理石骨病、バーター症候群ＩＩＩ型、中心コア病、悪性高体温症、ならびにカテコールアミン作動性多形性頻拍から選択される。
【０２４４】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｎ１３０３Ｋ、ΔＩ５０７、またはＲ５６０Ｔを有する。
【０２４５】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異Ｇ５５１Ｄを有する。別の実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄにおいてホモ接合型である。別の実施形態において、患者は、Ｇ５５１Ｄにおいてヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ遺伝子変異は、ΔＦ５０８、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つである。
【０２４６】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、ＣＦＴＲ遺伝子変異ΔＦ５０８を有する。別の実施形態において、患者は、ΔＦ５０８においてホモ接合型である。別の実施形態において、患者は、ΔＦ５０８においてヘテロ接合型であり、他のＣＦＴＲ遺伝子変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５４２Ｘ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ５５３Ｘ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、Ｒ１１６２Ｘ、Ｇ８５Ｅ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、ΔＩ５０７、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、３６５９ｄｅｌＣ、Ｒ３４７Ｐ、Ｒ５６０Ｔ、Ｒ３３４Ｗ、Ａ４５５Ｅ、２１８４ｄｅｌＡ、または７１１＋１Ｇ−＞Ｔのいずれか１つである。
【０２４７】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
【０２４８】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様の一実施形態において、本発明は、化合物１をＧ
１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する患者に投与することを含む、ＣＦＴＲを処置する方法を提供する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。
【０２４９】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％に等しいかまたは１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
【０２５０】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
【０２５１】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２
７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２５２】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。
【０２５３】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％に等しいかまたは１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
【０２５４】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１
Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２５５】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２５６】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患
者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。
【０２５７】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、およびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。この態様の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％に等しいかまたは１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
【０２５８】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、および３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異を有する。
【０２５９】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２Ｖ、Ｇ１０６９Ｒ、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０Ｎ、Ｄ１１５２Ｈ、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、
３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択されるヒトＣＦＴＲ変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２６０】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ９７０Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９ＲおよびＳ１２５１Ｎから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｅ１９３Ｋ、Ｆ１０５２ＶおよびＧ１０６９Ｒから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様のいくつかの実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送に対して、クロライド輸送において１０倍超の増加を生じさせる。
【０２６１】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、Ｒ１１７Ｃ、Ｄ１１０Ｈ、Ｒ３４７Ｈ、Ｒ３５２Ｑ、Ｅ５６Ｋ、Ｐ６７Ｌ、Ｌ２０６Ｗ、Ａ４５５Ｅ、Ｄ５７９Ｇ、Ｓ１２３５Ｒ、Ｓ９４５Ｌ、Ｒ１０７０Ｗ、Ｆ１０７４Ｌ、Ｄ１１０Ｅ、Ｄ１２７０ＮおよびＤ１１５２Ｈから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。この態様の一実施形態において、方法は、ベースラインのクロライド輸送の１０％に等しいかまたは１０％を超えるクロライド輸送の増加を生じさせる。
【０２６２】
一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、６２１＋１Ｇ−＞Ｔ、３１２０＋１Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ａ、７１１＋１Ｇ−＞Ｔ、２６２２＋１Ｇ−＞Ａ、４０５＋１Ｇ−＞Ａ、４０６−１Ｇ−＞Ａ、４００５＋１Ｇ−＞Ａ、１８１２−１Ｇ−＞Ａ、１５２５−１Ｇ−＞Ａ、７１２−１Ｇ−＞Ｔ、１２４８＋１Ｇ−＞Ａ、１３４１＋１Ｇ−＞Ａ、３１２１−１Ｇ−＞Ａ、４３７４＋１Ｇ−＞Ｔ、３８５０−１Ｇ−＞Ａ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇ、７１１＋５Ｇ−＞Ａ、３１２０Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６
ｋｂＡ−＞Ｇ、７１１＋３Ａ−＞Ｇ、１８９８＋３Ａ−＞Ｇ、１７１７−８Ｇ−＞Ａ、１３４２−２Ａ−＞Ｃ、４０５＋３Ａ−＞Ｃ、１７１６Ｇ／Ａ、１８１１＋１Ｇ−＞Ｃ、１８９８＋５Ｇ−＞Ｔ、３８５０−３Ｔ−＞Ｇ、ＩＶＳ１４ｂ＋５Ｇ−＞Ａ、１８９８＋１Ｇ−＞Ｔ、４００５＋２Ｔ−＞Ｃおよび６２１＋３Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、１７１７−１Ｇ−＞Ａ、１８１１＋１．６ｋｂＡ−＞Ｇ、２７８９＋５Ｇ−＞Ａ、３２７２−２６Ａ−＞Ｇおよび３８４９＋１０ｋｂＣ−＞Ｔから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。一態様において、本発明は、有効量の本発明の医薬組成物または錠剤を患者、好ましくは、哺乳動物に投与することを含む、患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法を対象とし、患者は、２７８９＋５Ｇ−＞Ａおよび３２７２−２６Ａ−＞Ｇから選択されるＣＦＴＲ遺伝子変異、ならびに△Ｆ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄから選択される１つまたは複数のヒトＣＦＴＲ変異を有する。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、化合物１形態Ｉ、および実質的にアモルファスの化合物２の固体分散物を含む本発明の薬学的に許容される組成物または錠剤は、呼吸性および非呼吸性上皮の頂端膜において残留ＣＦＴＲ活性を示す患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。上皮表面における残留ＣＦＴＲ活性の存在は、当技術分野において公知の方法、例えば、標準的な電気生理学的、生化学的、または組織化学的技術を使用して容易に検出することができる。このような方法は、インビボもしくはエキソビボでの電気生理学的技術、汗もしくは唾液のＣｌ−濃度の測定、または細胞表面密度をモニターするためのエキソビボでの生化学的もしくは組織化学的技術を使用してＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用して、残留ＣＦＴＲ活性は、最も一般の変異である△Ｆ５０８、ならびに他の変異、例えば、Ｇ５５１Ｄ変異、またはＲ１１７Ｈ変異についてホモ接合型またはヘテロ接合型である患者を含めて、種々の異なる変異についてヘテロ接合型またはホモ接合型である患者において容易に検出することができる。ある特定の実施形態において、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む薬学的に許容される組成物または錠剤は、残留ＣＦＴＲ活性をほとんど示さないかもしくは全く示さない患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。ある特定の実施形態において、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む薬学的に許容される組成物または錠剤は、呼吸性上皮の頂端膜において残留ＣＦＴＲ活性をほとんど示さないかもしくは全く示さない患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。
【０２６４】
別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法を使用して誘発または増強された残留ＣＦＴＲ活性を有する患者において嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低くするのに有用である。別の実施形態において、本発明の化合物および組成物は、遺伝子治療を使用して誘発または増強される残留ＣＦＴＲ活性を有する患者において嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低くするのに有用である。このような方法は、細胞表面において存在するＣＦＴＲの量を増加させ、それによって、患者における今まで存在していなかったＣＦＴＲ活性を誘発するか、または患者における現存するレベルの残留ＣＦＴＲ活性を増強する。
【０２６５】
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモ
ルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、残留ＣＦＴＲ活性を示すある特定の遺伝子型、例えば、Ｉ型変異（合成せず）、ＩＩ型変異（誤った折り畳み）、ＩＩＩ型変異（レギュレーションもしくはゲート開閉の異常）、ＩＶ型変異（コンダクタンスの変化）、またはＶ型変異（合成の低減）の範囲内の患者において嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低くするのに有用である。
【０２６６】
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、ある特定の臨床的表現型、例えば、上皮の頂端膜における残留ＣＦＴＲ活性の量に典型的には相関する中程度から軽度の臨床的表現型の範囲内の患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用である。このような表現型は、十分な膵機能を示す患者を含む。
【０２６７】
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、十分な膵機能、特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度肺疾患と診断された患者を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用であり、患者は、残留ＣＦＴＲ活性を示す。
【０２６８】
一実施形態において、本明細書に記載されるような、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む本発明の医薬組成物および錠剤は、十分な膵機能、特発性膵炎および先天性両側精管欠損症、または軽度肺疾患と診断された患者を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置するのに有用であり、患者は、野性型ＣＦＴＲを有する。
【０２６９】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ活性のモジュレーションは、ＣＦＴＲにおける変異によって直接もたらされない他の疾患、例えば、ＣＦＴＲによって媒介される分泌性疾患および他のタンパク質フォールディング疾患に対して有益であり得る。これらには、以下に限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ドライアイ疾患、およびシェーグレン症候群が含まれる。ＣＯＰＤは、進行性であり完全に可逆的でない気流の制限によって特性決定される。気流の制限は、粘液分泌過多、気腫、および細気管支炎によるものである。変異または野性型ＣＦＴＲの活性化因子は、ＣＯＰＤにおいて一般である粘液分泌過多および粘液線毛クリアランスの異常についての有望な処置を提供する。具体的には、ＣＦＴＲに亘るアニオン分泌の増加は、気道表面液体への流体輸送を促進し、粘液および最適化された線毛間流体粘度を水和させ得る。これは、増進された粘液線毛クリアランス、およびＣＯＰＤと関連する症状の低減をもたらす。ドライアイ疾患は、涙の水分生成の減少および異常な涙膜脂質、タンパク質およびムチンのプロファイルによって特性決定される。ドライアイには多くの原因が存在し、これらのいくつかには、年齢、レーシック眼手術、関節炎、医薬品、化学外傷／熱傷、アレルギー、ならびに疾患、例えば、嚢胞性線維症およびシェーグレン症候群が含まれる。ＣＦＴＲによるアニオン分泌の増加は、角膜内皮細胞および目の周りの分泌腺からの流体輸送を増進し、角膜の水和を増加する。これは、ドライアイ疾患と関連する症状を軽減するのを助ける。シェーグレン症候群は、免疫系が、目、口、皮膚、呼吸組織、肝臓、膣、および腸を含めた体中の水分を生じさせる腺を攻撃する自己免疫疾患である。症状は、乾燥した目、口、および膣、ならびに肺疾患を含む。この疾患はまた、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ）、全身性硬化症、および多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｐｏｓｉｔｉｓ）／皮膚筋炎と関連する。タンパク質トラフィッキングの欠陥が疾患をもたらすと考えられており、このために処置の選択肢は限定される。ＣＦＴＲ活性の増強物質または誘発物質は、疾患によって苦しめられる様々な器官を水和し得、そして、関連する症状を高めるのを助け得る。
【０２７０】
一実施形態において、本発明は、チャネルと医薬組成物ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいずれか１つとを接触させることを含む、インビトロまたはインビボでのアニオンチャネル活性を増強または誘発する方法に関する。別の実施形態において、アニオンチャネルは、クロライドチャネルまたは重炭酸塩チャネルである。別の実施形態において、アニオンチャネルは、クロライドチャネルである。
【０２７１】
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染症の重症度、特定の剤、その投与形式などに依存して被験体毎に変わる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬量単位形態で製剤される。「投薬量単位形態」という表現は、本明細書において使用する場合、処置を受ける患者に適した剤の物理的個別単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の総１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。任意の特定の患者または生物体についての特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排せつ率；処置の期間；用いる特定の化合物と組み合わせて、または同時発生的に使用する薬物、ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含めた種々の要因に依存して決まる。「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【０２７２】
化合物の名称が化合物の構造を正しく説明し得ない場合、本出願のどこにおいても、構造が名称に取って代わり、優先する。
【実施例】
【０２７３】
ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）
【０２７４】
化合物１形態ＩのＸ線回折（ＸＲＤ）データは、ＨＩ−ＳＴＡＲ二次元検出器およびフラットグラファイトモノクロメーターを有するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８ＤＩＳＣＯＶＥＲ粉末回折計で集めた。Ｋαの放射を伴うＣｕシールド管を、４０ｋＶ、３５ｍＡにて使用した。試料を、ゼロバックグラウンドシリコンウエハー上に２５℃にて置いた。各試料について、２つのデータフレームを、２つの異なるθ２角度、８°および２６°にて１２０秒でそれぞれ集めた。データをＧＡＤＤＳソフトウェアで統合し、ＤＩＦＦＲＡＣＴｐｌｕｓＥＶＡソフトウェアでマージした。報告したピーク位置についての不確実性は、±０．２度である。
【０２７５】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
【０２７６】
化合物１形態Ｉの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）データを、ＤＳＣ  Ｑ１００Ｖ９．６Ｂｕｉｌｄ２９０（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して集めた。温度をインジウムで較正し、熱容量をサファイアで較正した。３〜６ｍｇの試料を、１つのピンホールを有する蓋を使用して圧着したアルミニウムパン中へと量り分けた。試料を１．０℃／分の加熱速度で５０ｍｌ／分の窒素ガスパージを伴って、２５℃〜３５０℃でスキャンした。データを、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  Ｑ  ＳｅｒｉｅｓＴＭバージョン２．２．０．２４８ソフトウェアによって集め、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析ソフトウェアバージョン４．１Ｄ（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）によって分析した。報告した数は、単一の分析を表す。
【０２７７】
化合物１形態Ｉの単結晶構造の決定
【０２７８】
回折データは、シールド管Ｃｕ  Ｋ−アルファ源およびＡｐｅｘ  ＩＩ  ＣＣＤ検出器
を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｐｅｘ  ＩＩ回折計で得た。ＳＨＥＬＸプログラム（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，  Ｇ．Ｍ．、Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．、（２００８年）Ａ６４巻、１１２〜１２２頁）を使用して、構造を解析および精密化した。消滅則および強度統計に基づいて、構造をＰ２１／ｎ空間群において解析および精密化した。
【０２７９】
Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム［またはＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２］、トルエン中の６５重量％溶液）は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。
【０２８０】
２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸は、Ｓａｌｔｉｇｏ（Ｌａｎｘｅｓｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの関連会社）から購入した。
【０２８１】
化合物１の調製
【０２８２】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールの調製
【化１１】
2018090626.tif 000042
【０２８３】
市販の２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．０当量）を、トルエン（１０容量）中でスラリーにした。温度を１５〜２５℃に維持する速度で、Ｖｉｔｒｉｄｅ（登録商標）（２当量）を添加漏斗によって加えた。添加の終了後、温度を４０℃に２時間（ｈ）上昇させ、次いで１０％（ｗ／ｗ）のＮａＯＨ水溶液（ａｑ）（４．０当量）を添加漏斗によって注意深く加え、温度を４０〜５０℃に維持した。さらに３０分（ｍｉｎ）間撹拌した後、層を４０℃にて分離させた。有機相を２０℃に冷却し、次いで、水（２×１．５容量）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノールを得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２８４】
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールの調製
【化１２】
2018090626.tif 000043
【０２８５】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−メタノール（１．０当量）を、ＭＴＢＥ（５容量）に溶解させた。触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１ｍｏｌ％）を加え、ＳＯＣｌ２（１．２当量）を添加漏斗によって加えた。反応器中の温度を１５〜２５℃に維持する速度で、ＳＯＣｌ２を加えた。温度を３０℃に１時間上昇させ、次いで、２０℃に冷却した。温度を３０℃より低く維持する間に、水（４容量）を添加漏斗によって加えた。さらに３０分間撹拌した後、層を分離させた。有機層を撹拌し、１０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ水溶液（４．４容量）を加えた
。１５〜２０分間撹拌した後、層を分離させた。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールを得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２８６】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの調製
【化１３】
2018090626.tif 000044
【０２８７】
５−クロロメチル−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１当量）のＤＭＳＯ（１．２５容量）溶液を、温度を３０〜４０℃の間に維持しながら、ＤＭＳＯ（３容量）中のＮａＣＮ（１．４当量）のスラリーに加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、水（６容量）を加え、それに続いてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（４容量）を加えた。３０分間撹拌した後、層を分離した。水層を、ＭＴＢＥ（１．８容量）で抽出した。合わせた有機層を水（１．８容量）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（９５％）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０２８８】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリルの合成
【化１４】
2018090626.tif 000045
【０２８９】
反応器を窒素でパージし、９００ｍＬのトルエンを入れた。溶媒を窒素散布によって１６時間以上脱気した。次いで、反応器に、Ｎａ３ＰＯ４（１５５．７ｇ、９４９．５ｍｍｏｌ）を入れ、それに続いて、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（７．２８ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）を入れた。ヘキサン中のｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１０％ｗ／ｗ溶液（５１．２３ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）を、窒素パージした添加漏斗から１０分に亘り２３℃にて入れた。混合物を５０分間撹拌し、この時点で５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（７５ｇ、３１６．５ｍｍｏｌ）を１分に亘り加えた。さらに５０分間撹拌した後、混合物に５分に亘りシアノ酢酸エチル（７１．６ｇ、６３３．０ｍｍｏｌ）を入れ、それに続いて水（４．５ｍＬ）を一度に入れた。混合物を、７０℃に４０分に亘り加熱し、反応物から生成物への変換率（パーセント）について１〜２時間毎にＨＰＬＣによって分析した。完全な変換が観察された後（典型的には、５〜８時間後に１００％変換）、混合物を２０〜２５℃に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをトルエン（２×４５０ｍＬ）ですすぎ、合わせた有機物を３００ｍＬに真空下で６０〜６５℃にて濃縮した。濃縮物に２２５ｍＬのＤＭＳＯを入れ、溶媒の活発な蒸留が停止するまで、真空下で７０〜８０℃にて濃縮した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、ステップ２のための調製においてＤＭＳＯで９００ｍＬに希釈した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１６  −  ７．１０  （ｍ
，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０２９０】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルの合成
【化１５】
2018090626.tif 000046
【０２９１】
上記事項に由来する（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−エチルアセテート−アセトニトリルのＤＭＳＯ溶液に、内部温度を４０℃より低く維持しながら、３ＮのＨＣｌ（６１７．３ｍＬ、１．８５ｍｏｌ）を２０分に亘り入れた。次いで、混合物を７５℃に１時間に亘り加熱し、変換率（％）についてＨＰＬＣによって１〜２時間毎に分析した。＞９９％の変換が観察されたとき（典型的には、５〜６時間後）、反応物を２０〜２５℃に冷却し、抽出中に、完全な相分離を可能とする十分な時間をかけてＭＴＢＥ（２×５２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、５％ＮａＣｌ（２×３７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を、冷却したレシーバーフラスコを備えた１．５〜２．５Ｔｏｒｒの減圧蒸留に適した機器に移した。溶液を真空下で＜６０℃にて濃縮し、溶媒を除去した。次いで、このように得られた油から（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを１２５〜１３０℃（オーブン温度）および１．５〜２．０Ｔｏｒｒで蒸留した。（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリルを、５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（２ステップ）から、９１．５％ＡＵＣのＨＰＬＣ純度（９５％のｗ／ｗアッセイに対応する）で透明な油状物として収率６６％で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．４４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０２９２】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルの調製
【化１６】
2018090626.tif 000047
【０２９３】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−アセトニトリル（１．０当量）、５０重量％ＫＯＨ水溶液（５．０当量）、１−ブロモ−２−クロロエタン（１．５当量）、およびＯｃｔ４ＮＢｒ（０．０２当量）の混合物を、７０℃にて１時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、ＭＴＢＥおよび水で後処理した。有機相を、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを得た。
【０２９４】
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸の調製
【化１７】
2018090626.tif 000048
【０２９５】
（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニトリルを、エタノール（５容量）中の６ＭのＮａＯＨ（８当量）を使用して８０℃にて一晩加水分解した。混合物を室温に冷却し、エタノールを真空下で蒸発させた。残渣を水およびＭＴＢＥに溶解させ、１ＭのＨＣｌを加え、層を分離した。次いで、ＭＴＢＥ層を、ジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）（０．９７当量）で処理した。スラリーを０℃に冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、対応するＤＣＨＡ塩を得た。塩をＭＴＢＥおよび１０％クエン酸中に入れて、全ての固体が溶解するまで撹拌した。層を分離し、ＭＴＢＥ層を水およびブラインで洗浄した。ヘプタンへの溶媒交換、それに続く濾過によって、真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥の後で、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０２９６】
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボニルクロリドの調製
【化１８】
2018090626.tif 000049
【０２９７】
１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボン酸（１．２当量）を、トルエン（２．５容量）中でスラリーにし、混合物を、６０℃に加熱した。ＳＯＣｌ２（１．４当量）を、添加漏斗によって加えた。３０分後に、トルエンおよびＳＯＣｌ２を反応混合物から蒸留した。さらなるトルエン（２．５容量）を加え、このように得られた混合物を再び蒸留し、生成物酸塩化物が油状物として残り、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０２９８】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの調製
【化１９】
2018090626.tif 000050
【０２９９】
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．０当量）を、トルエン（１２容量）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４．８当量）を加え、それに続いて水（３．５容量）を加えた。このように得られた混合物を、Ｎ２の気流下で６５℃に１時間加熱した。次いで、３−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．０５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１５当量）を加え、混合物を、８０℃に加熱した。２時間後、熱を遮断し、水を加え（３．５容量）、層を分離させた。次いで、有機相を水（３．５容量）で洗浄し、１０％メタンスルホン酸水溶液（２当量のＭｓＯＨ、７．７容量）で抽出した。水相を５０％ＮａＯＨ水溶液（２当量）によって塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（８容量）で抽出した。有機層を濃縮し、粗ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（８２％）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３００】
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−オキシドの調製
【化２０】
2018090626.tif 000051
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．０当量）を、ＥｔＯＡｃ（６容量）に溶解させた。水（０．３容量）を加え、それに続いて尿素−過酸化水素（３当量）を加えた。次いで、無水フタル酸（３当量）を、反応器中の温度を４５℃より低く維持する速度で混合物に少しずつ固体として加えた。無水フタル酸の添加の完了の後、混合物を、４５℃に加熱した。さらに４時間撹拌した後、熱を遮断した。添加漏斗によって、１０％ｗ／ｗのＮａ２ＳＯ３水溶液（１．５当量）を加えた。Ｎａ２ＳＯ３の添加の完了後、混合物をさらに３０分間撹拌し、層を分離した。有機層を撹拌し、１０％ｗｔ／ｗｔのＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を加えた。３０分間撹拌した後、層を分離させた。有機相を１３％ｗ／ｖのＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機相を濾過し、濃縮し、粗２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−オキシド（９５％）を得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートの調製
【化２１】
2018090626.tif 000052
【０３０３】
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）−３−メチルピリジン−１−オキシド（１当量）およびピリジン（４当量）のアセトニトリル（８容量）溶液を、７０℃に加熱した。メタンスルホン酸無水物（１．５当量）のＭｅＣＮ（２容量）溶液を、温度を７５℃より低く維持しながら、５０分に亘り添加漏斗によって加えた。完全な添加の後に、混合物をさらに０．５時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却させた。エタノールアミン（１０当量）を、添加漏斗によって加えた。２時間撹拌した後、水（６容
量）を加え、混合物を１０℃に冷却した。３時間撹拌した後、固体を濾過によって集め、水（３容量）、２：１のアセトニトリル／水（３容量）、およびアセトニトリル（２×１．５容量）で洗浄した。真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）５０℃にて乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートを赤黄色の固体として得た（５３％収率）。
【０３０４】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートの調製
【化２２】
2018090626.tif 000053
【０３０５】
上記の粗酸塩化物をトルエン（酸塩化物に基づいて２．５容量）に溶解させ、トルエン（ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートに基づいて４容量）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（１当量）、ＤＭＡＰ（０．０２当量）、およびトリエチルアミン（３．０当量）の混合物に添加漏斗によって加えた。２時間後、水（ｔｅｒｔ−ブチル−３−（６−アミノ−３−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエートに基づいて４容量）を、反応混合物に加えた。３０分間撹拌した後、層を分離した。次いで、有機相を濾過し、濃縮し、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートの濃厚な油状物（定量的粗収率）を得た。アセトニトリル（粗生成物に基づいて３容量）を加え、結晶化が起こるまで蒸留した。水（粗生成物に基づいて２容量）を加え、混合物を２時間撹拌した。固体を濾過によって集め、１：１（容量で）のアセトニトリル／水（粗生成物に基づいて２×１容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で部分的に乾燥した。真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）６０℃にて乾燥させ、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートを茶色の固体として得た。
【０３０６】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣＬ塩の調製
【化２３】
2018090626.tif 000054
【０３０７】
ＭｅＣＮ（３．０容量）中の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（１．０当量）のスラリーに、水（０．８３容量）を加え、それに続いて濃ＨＣｌ水溶液（０．８３容量）を加えた。混合物を、４５±５℃に加熱した。２４〜４８時間撹拌した後、反応が完了し、混合物を周囲温度に冷却させた。水（１．３３容量）を加え、混合物を撹拌した。固体を濾過によって集め、水（２×０．３容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で部分的に乾燥した。真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）６０℃にて乾燥させ、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌをオフホワイトの固体として得た。
【０３０８】
化合物１の１ＨＮＭＲスペクトルを図８に示し、図９は、ＨＣｌ塩としての化合物１の１ＨＮＭＲスペクトルを示す。
【０３０９】
下記の表２は、化合物Ｉについての１ＨＮＭＲデータを列挙する。
【表２−２】
2018090626.tif 000055
【０３１０】
化合物１形態Ｉの調製
【０３１１】
化合物１形態Ｉの調製、方法Ａ
【化２４】
2018090626.tif 000056
【０３１２】
水（１０容量）中の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸・ＨＣｌ（１当量）のスラリーを、周囲温度にて撹拌した。２４時間撹拌した後、試料を取り出した。試料を濾過し、固体を水（２回）で洗浄した。固体試料を、ＤＳＣ分析に供した。ＤＳＣ分析が形態Ｉへの完全な変換を示したとき、固体を濾過によって集め、水（２×１．０容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で部分的に乾燥した。次いで、真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）６０℃にて乾燥させ、化合物１形態Ｉをオフホワイトの固体として得た（９８％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３１３】
化合物１形態Ｉの調製、方法Ｂ
【化２５】
2018090626.tif 000057
【０３１４】
３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート（１．０当量）のギ酸（３．０容量）溶液を、撹拌しながら７０±１０℃に８
時間加熱した。クロマトグラフ法によって、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエート）の１．０％以下のＡＵＣがそのままであるとき、反応は完了したと見なした。混合物を周囲温度に冷却させた。溶液を水（６容量）に加え、５０℃で加熱し、混合物を撹拌した。次いで、３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）−ｔ−ブチルベンゾエートのレベルが０．８％以下（ＡＵＣ）になるまで、混合物を７０±１０℃に加熱した。固体を、濾過によって集め、水（２×３容量）で洗浄し、フィルター上で、真空下で部分的に乾燥した。真空オーブンにおいて固体を僅かなＮ２ブリードで恒量まで（＜１％の差異）６０℃にて乾燥させ、化合物１形態Ｉをオフホワイトの固体として得た。
【０３１５】
化合物１形態ＩのＤＳＣトレースを図１０に示す。化合物１形態Ｉについての溶融は、約２０４℃において起こる。
【０３１６】
Ｘ線回折パターンを、化合物１形態Ｉの単結晶構造から計算し、図１に示す。表３は、図１についての計算したピークを一覧表示する。
【表３】
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【０３１７】
化合物１形態Ｉの実際のＸ線粉末回折パターンを、図２に示す。表４は、図２についての実際のピークを一覧表示する。
【表４】
2018090626.tif 000059
【０３１８】
化合物１形態Ｉの無色の結晶を、濃縮した１−ブタノール溶液を７５℃から１０℃に０．２℃／分の速度で冷却することによって得た。０．５０×０．０８×０．０３ｍｍの寸法を有する結晶を選択し、鉱油で浄化し、ＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔ上に乗せ、Ｂｒｕｋｅｒ
ＡＰＥＸ  ＩＩシステム上の中央に置いた。逆格子空間において分離した４０フレームの３つのバッチを得て、配向マトリックスおよび最初の格子パラメーターを得た。最終格子パラメーターを得て、完全なデータセットに基づいて精密化した。
【０３１９】
逆格子空間の回折データセットは、各フレームについて３０秒の曝露を使用して、０．５°ステップを使用して、０．８２Åの分解能まで得た。データは１００（２）Ｋで集めた。強度の統合、および格子パラメーターの精密化は、ＡＰＥＸＩＩソフトウェアを使用して達成した。データ収集の後の結晶の観察は、分解の徴候を示さなかった。
【０３２０】
単結晶Ｘ線分析に基づいた化合物１形態Ｉの立体配座的描写を、図１１に示す。化合物１形態Ｉは、単斜晶、Ｐ２１／ｎであり、下記の単位格子寸法：ａ＝４．９６２６（７）Å、ｂ＝１２．２９９（２）Å、ｃ＝３３．０７５（４）Å、β＝９３．９３８（９）°、Ｖ＝２０１４．０Å３、Ｚ＝４を有する。構造データから計算した化合物１形態Ｉの密度は、１００Ｋにて１．４９２ｇ／ｃｍ３である。
【０３２１】
化合物２の調製
【０３２２】
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）の合成
【化２６】
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【０３２３】
エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２５）の調製のための手順
【化２７】
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【０３２４】
化合物２３（４．７７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を、表面下Ｎ２流と共に、化合物２２（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）に滴下で添加し、エタノールを３０℃未満で０．５時間追い出した。次いで、溶液を１００〜１１０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。混合物を６０℃未満に冷却した後、ジフェニルエーテルを加えた。このように得られた溶液を、表面下Ｎ２流と共に、２２８〜２３２℃に１．５時間加熱したジフェニルエーテルに滴下で添加し、エタノールを追い出した。混合物を２２８〜２３２℃にてさらに２時間撹拌し、１００℃未満に冷却し、次いで、ヘプタンを加え、生成物を沈殿させた。このように得られたスラリーを３０℃にて０．５時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、ケークをヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させ、化合物２５を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６；  ４００  ＭＨｚ）  δ  １２．２５  （ｓ），  δ  ８．４９  （ｄ），
δ  ８．１０  （ｍ），  δ  ７．６４  （ｍ），  δ  ７．５５  （ｍ），  δ  ７．３４  （ｍ），  δ  ４．１６  （ｑ），  δ  １．２３  （ｔ）．
【０３２５】
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）の調製のための手順
【化２８】
2018090626.tif 000062
方法１
【０３２６】
化合物２５（１．０当量）を、ＨＣｌ（１０．０当量）およびＨ２Ｏ（１１．６容量）の溶液に懸濁させた。スラリーを、８５〜９０℃に加熱したが、代わりの温度もまたこの加水分解ステップに適している。例えば、加水分解は代わりに、約７５〜約１００℃の温度にて行うことができる。場合によって、加水分解は、約８０〜約９５℃の温度にて行われる。その他では、加水分解ステップは、約８２〜約９３℃（例えば、約８２．５〜約９２．５℃または約８６〜約８９℃）の温度で行われる。８５〜９０℃にて概ね６．５時間撹拌した後、反応物を反応の完了についてサンプリングする。撹拌は、加水分解に適した温度のいずれかの下で行い得る。次いで、溶液を２０〜２５℃に冷却し、濾過した。反応器／ケークを、Ｈ２Ｏ（２容量×２）ですすいだ。次いで、ケークを、ｐＨが≧３．０になるまで２容量のＨ２Ｏで洗浄した。次いで、ケークを真空下で６０℃にて乾燥し、化合物２６を得た。
【０３２７】
方法２
化合物２５（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物に加えた。溶液を、１６時間加熱還流し、２０〜２５℃に冷却し、次いで、８％ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。次いで、混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。ケークを水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させ、化合物２６を茶色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６；  ４００  ＭＨｚ）  δ  １５．３３  （ｓ），  δ  １３．３９  （ｓ），  δ  ８．８７  （ｓ），  δ  ８．２６  （ｍ），  δ  ７．８７  （ｍ），  δ  ７．８０  （ｍ），  δ  ７．５６  （ｍ）．
【０３２８】
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の全合成
【化２９】
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【０３２９】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３０）の調製のための手順
【化３０】
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方法１
【０３３０】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２９（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）溶液に、クロロギ酸メチル（７．４６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下で添加した。次いで、混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。次いで、さらなる５ｍＬのトリエチルアミンおよび３．７ｍＬのクロロギ酸メチルを加え、反応物を一晩撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を０℃に冷却し、さらに５ｍＬのトリエチルアミンおよび３．７ｍＬのクロロギ酸メチルを次いで加え、反応物を室温に温め、次いで、さらに１時間撹拌した。この段階で、反応は殆ど完了し、濾過することによって後処理し、次いで、水（２×）、それに続いてブラインで洗浄した。次いで、溶液を濃縮し、黄色の油状物を生成し、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３３１】
方法２
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３．１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および２，４−ジｔｅｒｔ−ブチルフェノール（化合物２９、１０３．５ｇ、５０１．６ｍｍｏｌ）を入れた反応器槽に、塩化メチレン（４１５ｇ、３１３ｍＬ）を加え、全ての固体が溶解するまで溶液をかきまわした。次いで、トリエチルアミン（７６ｇ、７５１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、溶液温度を０〜５℃の間に維持しながら、クロロギ酸メチル（５２ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を２．５〜４時間に亘り滴下で添加した。次いで、反応混合物を２３〜２８℃にゆっくりと加熱し、２０時間撹拌した。次いで、反応物を１０〜１５℃に冷却し、１５０ｍＬの水を入れた。混合物を１５〜２０℃にて３５〜４５分間撹拌し、次いで、水層を分離し、１５０ｍＬの塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、５〜２０℃の温度にて２．５％ＨＣｌ（ａｑ）で中和し、５〜６の最終ｐＨを得た。次いで、有機層を水で洗浄し、真空中で２０℃より低い温度で１５０ｍＬに濃縮し、塩化メチレン中の化合物３０を得た。
【０３３２】
５−ニトロ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３１）の調製のための手順
【化３１】
2018090626.tif 000065
方法１
【０３３３】
化合物３０（６．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６ｍＬの硫酸および硝酸の１：１混合物を０℃にて滴下で添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。生成物を液体クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ、０〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３８分）を使用して精製し、化合物３１の位置異性体の約８：１〜１０：１混合物を白色固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），
１．３６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＨＰＬＣ保持時間、３．９２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分のラン；ＥＳＩ−ＭＳ、３１０ｍ／ｚ（ＭＨ）＋。
【０３３４】
方法２
化合物３０（１００ｇ、３７８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５４０ｇ、４０８ｍＬ）を加えた。全ての固体が溶解するまで混合物を撹拌し、次いで、−５〜０℃に冷却した。次いで、反応の最初の温度を維持しながら、濃硫酸（１６３ｇ）を滴下で添加し、混合物を４．５時間撹拌した。次いで、反応の最初の温度を維持しながら、硝酸（６２ｇ）を２〜４時間に亘り滴下で添加し、次いで、この温度でさらに４．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水にゆっくりと加え、温度を５℃より低く維持した。次いで、クエンチした反応物を２５℃に加熱し、水層を除去し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。ヘキサン（４８ｇ）を加え、このように得られた混合物を再び１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。さらなるヘキサン（１６０ｇ）を、引き続いて混合物に加えた。次いで、混合物を２３〜２７℃にて１５．５時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケークに、ヘキサン（１１５ｇ）を加え、このように得られた混合物を加熱還流し、２〜２．５時間撹拌した。次いで、混合物を３〜７℃に冷却し、さらに１〜１．５時間撹拌し、濾過し、化合物３１を淡黄色の固体として得た。
【０３３５】
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート（３２）の調製のための手順
【化３２】
2018090626.tif 000066
【０３３６】
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニルメチルカーボネート（１．００当量）を入れ、それに続いて５％Ｐｄ／Ｃ（乾量基準で２．５０重量％、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｔｙｐｅ３７）を、適切な水素付加反応器に入れた。ＭｅＯＨ（１５．０容量）を反応器に入れ、系を閉じた。系をＮ２（ｇ）でパージし、次いで、Ｈ２（ｇ）で２．０バールに加圧した。２５℃＋／−５℃の反応温度にて反応を行った。完了した時、反応物を濾過し、反応器／ケークをＭｅＯＨ（４．００容量）で洗浄した。このように得られた濾液を、真空下で、５０℃以下で８．００容量になるまで蒸留した。水（２．００容量）を、４５℃＋／−５℃にて加えた。生成したスラリーを、０℃＋／−５に冷却した。スラリーを０℃＋／−５℃にて１時間以上保持し、濾過した。ケークを、０℃＋／−５℃のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８：２）（２．００容量）で１回洗浄した。ケークを、真空下で（−０．９０バールおよび−０．８６バール）３５℃〜４０℃にて乾燥させ、化合物３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３３７】
反応が完了したらすぐに、このように得られた混合物を、上記のように、約５〜１０容量のＭｅＯＨ（例えば、約６〜約９容量のＭｅＯＨ、約７〜約８．５容量のＭｅＯＨ、約７．５〜約８容量のＭｅＯＨ、または約７．７容量のＭｅＯＨ）で希釈し、約３５±５℃の温度に加熱し、濾過し、洗浄し、乾燥させた。
【０３３８】
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の調製
【化３３】
2018090626.tif 000067
【０３３９】
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート、３２（１．１当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（４．０容量、酸に対して）を加え、それに続いて２−ＭｅＴＨＦ（１．７当量）中のＴ３Ｐ（登録商標）５０％溶液を加えた。Ｔ３Ｐを入れた槽を、２−ＭｅＴＨＦ（０．６容量）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０当量）を加え、このように得られた懸濁液を４７．５＋／−５．０℃に加熱し、この温度にて８時間維持した。試料を取り出し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完
了したらすぐに、このように得られた混合物を、２５．０℃＋／−２．５℃に冷却した。２−ＭｅＴＨＦを加え（１２．５容量）、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０容量）で２回洗浄した。２−ＭｅＴＨＦを加え、反応物の総容量を４０．０容量（約１６．５容量を導入）にした。この溶液にＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を加え、メタノリシスを行った。反応物を１．０時間以上撹拌し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完了したらすぐに、反応物を１ＮのＨＣｌ（１０．０容量）でクエンチし、０．１ＮのＨＣｌ（１０．０容量）で洗浄した。有機溶液を磨き濾過し、微粒子を取り出し、第２の反応器中に入れた。濾過した溶液を、３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて減圧下で２０容量に濃縮した。ＣＨ３ＣＮを４０容量まで加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて２０容量に濃縮した。ＣＨ３ＣＮの全部で３回の添加および２０容量への４回の濃縮のために、ＣＨ３ＣＮの添加および濃縮サイクルをさらに２回繰り返した。２０容量への最終濃縮の後、１６．０容量のＣＨ３ＣＮを加え、それに続いて４．０容量のＨ２Ｏを加え、出発酸に対して４０容量の１０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを、７８．０℃＋／−５．０℃（還流）に加熱した。次いで、スラリーを、５時間以上撹拌した。スラリーを０．０℃＋／−５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、０．０℃＋／−５．０℃のＣＨ３ＣＮ（５容量）で４回洗浄した。このように得られた固体（化合物２）を、真空オーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３
（ｓ，  １Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３４０】
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の代わりの調製
【化３４】
2018090626.tif 000068
【０３４１】
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカーボネート、３２（１．１
当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（４．０容量、酸に対して）を加え、それに続いて２−ＭｅＴＨＦ中のＴ３Ｐ（登録商標）５０％溶液（１．７当量）を加えた。Ｔ３Ｐを入れた槽を、２−ＭｅＴＨＦ（０．６容量）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０当量）を加え、このように得られた懸濁液を４７．５＋／−５．０℃に加熱し、この温度にて８時間維持した。試料を取り出し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完了したらすぐに、このように得られた混合物を、２０℃＋／−５℃に冷却した。２−ＭｅＴＨＦを加え（１２．５容量）、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０容量）で２回洗浄し、２−ＭｅＴＨＦ（１６．５容量）を反応器に入れた。この溶液に３０％ｗ／ｗのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を入れ、メタノリシスを行った。反応物を２５．０℃＋／−５．０℃にて１．０時間以上撹拌し、完了についてＨＰＬＣによってチェックした。完了したらすぐに、反応物を１．２ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０．０容量）でクエンチし、０．１ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０．０容量）で洗浄した。有機溶液を磨き濾過（ｐｏｌｉｓｈ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）し、微粒子を取り出し、第２の反応器中に入れた。
【０３４２】
濾過した溶液を、３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて減圧下で２０容量に濃縮した。ＣＨ３ＣＮを４０容量まで加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以上（内部反応温度）にて２０容量に濃縮した。ＣＨ３ＣＮの全部で３回の添加および２０容量への４回の濃縮のために、ＣＨ３ＣＮの添加および濃縮サイクルをさらに２回繰り返した。２０容量への最終濃縮の後、１６．０容量のＣＨ３ＣＮを入れ、それに続いて４．０容量のＨ２Ｏを入れ、出発酸に対して４０容量の１０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを、７８．０℃＋／−５．０℃（還流）に加熱した。次いで、スラリーを、５時間以上撹拌した。スラリーを、２０〜２５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、２０〜２５℃に加熱したＣＨ３ＣＮ（５容量）で４回洗浄した。このように得られた固体（化合物２）を、真空オーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４  （ｓ，
９Ｈ）．
【０３４３】
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（化合物２）の再結晶のための手順
【化３５】
2018090626.tif 000069
【０３４４】
化合物２（１．０当量）を、反応器に入れた。２−ＭｅＴＨＦ（２０．０容量）を加え、それに続いて０．１ＮのＨＣｌ（５．０容量）を加えた。二相性溶液を撹拌し、分離し、上部の有機相を０．１ＮのＨＣｌ（５．０容量）でさらに２回洗浄した。有機溶液を磨き濾過して、微粒子を除去し、第２の反応器中に入れた。濾過した溶液を減圧下で３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以下（内部反応温度）にて１０容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（１０容量）を加え、溶液を３５℃以下（ジャケット温度）および８．０℃以下（内部反応温度）にて１０容量に濃縮した。全部で３回のＩＰＡｃの添加および１０容量への４回の濃縮のために、ＩＰＡｃの添加および濃縮をさらに２回
繰り返した。最終濃縮の後、１０容量のＩＰＡｃを入れ、スラリーを加熱還流し、この温度にて５時間維持した。スラリーを、０．０℃＋／−５℃に５時間に亘り冷却し、濾過した。ケークを、ＩＰＡｃ（５容量）で１回洗浄した。このように得られた固体を、真空オーブンにおいて５０．０℃＋／−５．０℃にて乾燥した。
【０３４５】
実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物の調製
【０３４６】
９０重量％のＭＥＫ／１０重量％の脱イオン水の比によって配合したＭＥＫおよび脱イオン水の溶媒系を、磁気撹拌機および熱回路を備えた反応器中で２０〜３０℃の温度に加熱した。この溶媒系中に、１９．５重量％の酢酸コハク酸ヒプロメロース／０．５重量％のＳＬＳ／８０重量％の化合物２の比によって、酢酸コハク酸ヒプロメロースポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳ、および化合物２を加えた。このように得られた混合物は、１０．５重量％の固体を含有した。この混合物を生じさせるために使用した成分および溶媒の実際の量を、下記の表５において列挙する。
【表５−１】
2018090626.tif 000070
【０３４７】
混合物温度を２０〜４５℃の範囲に調整し、これが実質的に均質でありかつ全ての構成要素が実質的に溶解するまで混合した。
【０３４８】
ベアディング防止キャップを備えた圧力ノズル（オリフィス／コアサイズ５４／２１を有する噴霧システムＭａｘｉｍｕｍ  ＰａｓｓａｇｅシリーズＳＫ−ＭＦＰ）をフィットした市販のＮｉｒｏ  ＰＳＤ４噴霧乾燥機である噴霧乾燥機を、下記の表６において列挙した乾式噴霧プロセスパラメーターに従って通常の噴霧乾燥モード下で使用した。
【表６】
2018090626.tif 000071
【０３４９】
高効率サイクロンによって、湿った生成物を噴霧ガスおよび溶媒蒸気から分離した。湿った生成物は、８．５〜９．７％のＭＥＫおよび０．５６〜０．８３％の水を含有し、１７〜１９μｍの平均粒径および０．２７〜０．３３ｇ／ｃｃのかさ密度を有した。湿った生成物を、乾燥のために４０００Ｌのステンレス鋼ダブルコーン真空乾燥機に移し、残留溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルに低減させ、＜０．０３％のＭＥＫおよび０．３％の水を含有するアモルファス化合物２の乾式噴霧乾燥分散物を生じさせた。
【０３５０】
完全連続湿式造粒プロセスからの錠剤形成
【０３５１】
機器／プロセス
【０３５２】
機器
【０３５３】
完全連続開発およびローンチリグ（ＤＬＲ）または同様のタイプの機器
【０３５４】
スクリーニング
【０３５５】
化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を、別個の中間のビン容器（ＩＢＣ）中に分注し得る。これらの材料は、「ビンからビン」のスクリーニング操作を使用してスクリーニングされ得る。適当なスクリーンサイズは、２０メッシュ、４０メッシュ、または６０メッシュである。
【０３５６】
ブレンド
【０３５７】
スクリーニングした化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を含有するＩＢＣは、材料を制御された様式で、例えば、容積測定または重量測定によるロスインウエイトフィーダーを使用して、連続ブレンダー中に供給することができるフィーダーシステムにドッキングし得る。個々の構成要素の供給速度は、配合組成物および全体的なライン速度によって定義される。ライン速度は、８ｋｇ／時間〜３０ｋｇ／時間であり得る。連続ブレンダーは、適当なブレンドを可能とする異なるブレード構成を有することができ、これらのブレードの回転速度は、８０ＲＰＭ〜３００ＲＰＭの間であり得る。
【０３５８】
湿式造粒
【０３５９】
造粒溶液は、７００ＲＰＭの撹拌スピードを伴うオーバーヘッド撹拌機を使用して、ステンレス鋼容器中で４８ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび１５９ｇのポリビニルピロリドンを１，６２６ｇの水に溶解させることによって調製され得る。造粒溶液は容器中に入れてもよく、ここから溶液は、プロセスに適した流量を使用して、質量流量計およびコントロールを有する蠕動ポンプを使用して、二軸スクリュー造粒機中にポンピングされ得る。ブレンドは、二軸スクリュー造粒機、例えば、ＤＬＲのパートである造粒機を使用して顆粒化され得る。ブレンドは、ロスインウエイトフィーダー、例えば、ＤＬＲ上のＫ−Ｔｒｏｎフィーダーを使用して、８ｋｇ／時間〜２４ｋｇ／時間の供給速度で二軸スクリュー造粒機に加えられ得る。二軸スクリュー造粒機は、摂氏２５度のバレル温度および２００〜９５０ＲＰＭのスクリュースピードで操作され得る。造粒プロセスは、小さなバッチサイズについては３分間または大きなバッチサイズについては数時間行われ得る。
【０３６０】
乾燥
【０３６１】
湿った顆粒は、流動床乾燥機、例えば、ＤＬＲ上のセグメント化された流動床乾燥機中
に直接供給され得る。乾燥エンドポイントは、摂氏４０〜５５度の範囲の排出の間の生成物温度で選択してもよく、このポイントで、顆粒の水分含有率は、２．１％ｗ／ｗ（「乾燥減量、ＬＯＤ」）もしくはそれ未満であり得る。所望の乾燥エンドポイントに到達するのに、乾燥時間は、１２分であっても、それより短くても、それより長くてもよい。
【０３６２】
ミル加工
【０３６３】
乾燥した顆粒をミル加工して、顆粒のサイズを低減し得る。コーンミル、例えば、一体型Ｑｕａｄｒｏ  Ｕ１０  ＣｏＭｉｌを、このために使用し得る。
【０３６４】
ブレンド
【０３６５】
ロスインウエイトフィーダーおよび連続ブレンダーを使用して、顆粒を、顆粒外添加剤、例えば、充填剤および滑沢剤とブレンドし得る。ブレンドスピードは、８０〜３００ＲＰＭであり得る。
【０３６６】
圧縮
【０３６７】
適切な大きさのツーリングを使用したシングルステーションまたはロータリー錠剤プレス機、例えば、ＤＬＲシステムの一部であるＣｏｕｒｔｏｙ  Ｍｏｄｕｌ  Ｐプレス機を使用して、圧縮ブレンドを錠剤に圧縮し得る。２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の用量に対する錠剤の重量は、約５００ｍｇまたは６００ｍｇであり得る。
【０３６８】
フィルムコーティング
【０３６９】
ＤＬＲシステムの一部である革新的なＯｍｅｇａフィルムコーティング機を使用して、錠剤をフィルムコーティングし得る。このコーティング機は、１〜４ｋｇのサブバッチの急速なフィルムコーティングを行い、連続製造を行うことを可能とする。
【０３７０】
プリント
【０３７１】
フィルムコーティングされた錠剤は、例えば、Ａｃｋｌｅｙランププリンターで、錠剤の一方または両方の面上にモノグラムがプリントされ得る。
【０３７２】
二軸スクリュー湿式造粒プロセスからの錠剤形成
【０３７３】
機器／プロセス
【０３７４】
機器
【０３７５】
二軸スクリュー湿式造粒機：ＣｏｎｓｉＧｍａ−１、ＣｏｎｓｉＧｍａ−２５またはＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  ｎａｎｏ
【０３７６】
スクリーニング／秤量
【０３７７】
化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤は、検量の前または後にスクリーニングされ得る。適当なスクリーンサイズは、２０メッシュ、４０メッシュ、または６０メッシュである。化合物１形態Ｉ、および／または実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物は、添加剤の１つまたは複数と事前ブレンド
され、スクリーニングを単純化し得る。
【０３７８】
ブレンド
【０３７９】
化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、および添加剤を、異なる順序でブレンダーに加え得る。ブレンドは、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、ｖ−シェルブレンダー、またはビンブレンダーにおいて行われ得る。構成要素は、１０分間ブレンドされ得る。
【０３８０】
湿式造粒
【０３８１】
造粒溶液は、７００ＲＰＭの撹拌スピードを伴うオーバーヘッド撹拌機を使用して、ステンレス鋼容器中で４８ｇのラウリル硫酸ナトリウムおよび１５９ｇのポリビニルピロリドンを１，６２６ｇの水に溶解させることによって調製され得る。ブレンドは、二軸スクリュー造粒機、例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１を使用して顆粒化され得る。造粒溶液は、蠕動ポンプ、例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１上のポンプを使用して、６７ｇ／分の供給速度で二軸スクリュー造粒機に加えられ得る。ブレンドは、ロスインウエイトフィーダー、例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１上のＢｒａｂｅｎｄｅｒフィーダーを使用して、１０ｋｇ／時間の供給速度で二軸スクリュー造粒機に加えられ得る。二軸スクリュー造粒機は、摂氏２５度のバレル温度および４００ＲＰＭのスクリュースピードで操作され得る。造粒プロセスは、４分間行われ得る。造粒プロセスは、より短いまたはより長い持続時間で行われて、より少ないまたはより多い量の湿った顆粒を生成し得る。
【０３８２】
乾燥
【０３８３】
湿った顆粒は、流動床乾燥機、例えば、ＣｏｎｓｉＧｍａ−１上の乾燥チャンバー、またはＣＴＬ−２５上のセグメント化された流動床乾燥機中に直接供給され得る。乾燥エンドポイントは、摂氏４３度の生成物温度にて選択してもよく、このポイントで顆粒の水分含有率は、１．６％ｗ／ｗ（「乾燥減量、ＬＯＤ」）であり得る。所望の乾燥エンドポイントに到達するのに、乾燥時間は１２分であっても、それより短くても、それより長くてもよい。乾燥は、５９ｍ３／分の気流および摂氏６０度の入口温度で行われ得る。代わりに、二軸スクリュー造粒機から来る湿った顆粒は、ビンまたは容器中に一定期間集められてもよく、この後、湿った顆粒を、別個の独立型の流動床乾燥機、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ
Ｍｕｌｔｉ１５に移す。
【０３８４】
ミル加工
【０３８５】
乾燥した顆粒をミル加工して、顆粒のサイズを低減し得る。コーンミル、例えば、Ｑｕａｄｒｏ１９４ＣｏＭｉｌを、このために使用し得る。
【０３８６】
ブレンド
【０３８７】
顆粒は、Ｖ−シェルブレンダーまたはビンブレンダーを使用して、顆粒外添加剤、例えば、充填剤および滑沢剤とブレンドされ得る。ブレンド時間は、５分、３分または１分であり得る。
【０３８８】
圧縮
【０３８９】
０．５５’×０．３３’の楕円形状のツーリングを使用したシングルステーションまたはロータリー錠剤プレス機、例えば、Ｃｏｕｒｔｏｙ  Ｍｏｄｕｌ  Ｐプレス機を使用し
て、圧縮ブレンドを錠剤に圧縮し得る。２００ｍｇの化合物１形態Ｉおよび１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２の用量に対して錠剤の重量は、約５００ｍｇまたは６００ｍｇであり得る。
【０３９０】
フィルムコーティング
【０３９１】
錠剤は、パンコーター、例えば、Ｔｈｏｍａｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂコーティング機を使用してフィルムコーティングされ得る。微量のカルナウバワックスを加えて、錠剤の外観およびプロセスの能力を改善し得る。
【０３９２】
プリント
【０３９３】
フィルムコーティングされた錠剤は、例えば、Ｈａｒｔｎｅｔｔ  Ｄｅｌｔａプリンターで、錠剤の一方または両方の面上にモノグラムがプリントされ得る。
【０３９４】
連続二軸スクリュー湿式造粒プロセスからの錠剤形成
【０３９５】
機器／プロセス
【０３９６】
機器
造粒機：ＣｏｎｓｉＧｍａまたはＬｅｉｓｔｒｉｔｚまたはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ二軸スクリュー造粒機
【０３９７】
スクリーニング／秤量
【０３９８】
化合物１および添加剤は、検量の前または後にスクリーニングされ得る。可能なスクリーンサイズは、２０メッシュ、４０メッシュ、または６０メッシュである。化合物１は、添加剤の１つまたは複数と事前ブレンドされ、スクリーニングを単純化し得る。
【０３９９】
ブレンド
【０４００】
化合物１および添加剤は、異なる順序でブレンダーに加えられ得る。ブレンドは、Ｔｕｒｂｕｌａブレンダー、ｖ−シェルブレンダー、ビンブレンダー、または連続ブレンダーで行われ得る。構成要素は、バッチブレンダーについて１０分間、または連続ブレンダーについて連続的にブレンドされ得る。
【０４０１】
造粒操作
造粒流体−ＳＬＳおよび結合剤を精製水に加え、溶解するまで混合する。適切な比は、水中の２．５％ｗ／ｗのＳＬＳおよび１０．０％ｗ／ｗのＰＶＰ  Ｋ３０である。
造粒−化合物１および添加剤を含有するブレンドを、１０ｋｇ／時間の速度でロスインウエイトフィーダーを使用して二軸スクリュー造粒機中に投入し得る。蠕動ポンプを使用して造粒流体を３．５ｋｇ／時間の速度で加え得る。造粒機は、４００ＲＰＭのスピードで操作され得る。本二軸スクリュー湿式造粒プロセスの注目すべき利点は、増加した湿潤性によるより良好な造粒のために界面活性剤および結合剤の両方を含む造粒流体を使用することである。一実施形態において、界面活性剤は、ＳＬＳである。別の注目すべき利点は、プロセスが連続的であり、いつにおいても限定された量のみの材料が加工されるので、プロセスは、良好に制御され得、そして、高品質な生成物をもたらすことである。
【０４０２】
ミル加工
【０４０３】
顆粒は、乾燥前もしくは乾燥後、またはそれら両方において、スクリーンミルまたはコーンミルを使用してサイズを低減し得る。
【０４０４】
乾燥
【０４０５】
顆粒は、真空オーブン、トレイ乾燥機、バイコニカル乾燥機、または流動床乾燥機を使用して乾燥され得る。
【０４０６】
ブレンド
【０４０７】
顆粒は、顆粒外添加剤とブレンドされ得る。顆粒は、３００リットルのビンブレンダーを使用して６０回転ブレンドした。
【０４０８】
圧縮
【０４０９】
Ｃｏｕｒｔｏｙ  Ｍｏｄｕｌ  Ｐロータリープレス機を使用して、圧縮ブレンドを錠剤に圧縮した。
【０４１０】
フィルムコーティング
【０４１１】
錠剤は、パンコーター、例えば、Ｏ’Ｈａｒａ  Ｌａｂｃｏａｔなどを使用してフィルムコーティングされ得る。
【０４１２】
プリント
【０４１３】
フィルムコーティングされた錠剤は、例えば、Ｈａｒｔｎｅｔｔ  Ｄｅｌｔａプリンターで錠剤の一方または両方の面上にモノグラムがプリントされ得る。
【０４１４】
アッセイ
プロトコル１
【０４１５】
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ強化特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための膜電位光学的方法
【０４１６】
アッセイは、ＮＩＨ３Ｔ３細胞中の機能的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの増加についての読み出し情報として、蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，  Ｉｎｃ．）を使用して、膜電位における変化を測定する蛍光電圧感知色素を利用する。応答のための駆動力は、細胞を化合物で従前に処理し、引き続いて電圧感知色素を添加した後で、単一の液体添加ステップによるチャネル活性化と併せて、塩化物イオン勾配を生じさせることである。
【０４１７】
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲのポテンシエーターを同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイフォーマットが開発された。このＨＴＳアッセイは、蛍光電圧感知色素を利用し、温度補正した△Ｆ５０８ＣＦＴＲ  ＮＩＨ３Ｔ３細胞における△Ｆ５０８ＣＦＴＲのゲート開閉（コンダクタンス）の増加についての測定値として、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩ上の膜電位の変化を測定する。応答のための駆動力は、細胞をポテンシエーター化合物（またはＤＭＳＯビヒクル対照）で従前に処理し、引き続いて再分布色素を入れた後で、蛍光プレートリーダー、例えば、ＦＬＩＰＲ  ＩＩＩを使用した、単一の液体添加ステップにおけるフォル
スコリンによるチャネル活性化と共同での、Ｃｌ−イオン勾配である。
【０４１８】
溶液
バス溶液＃１：（ｍＭで）１６０のＮａＣｌ、４．５のＫＣｌ、２のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨ７．４。
【０４１９】
クロリド非含有バス溶液：バス溶液＃１（上記）中のクロリド塩を、グルコン酸塩で置き換える。
【０４２０】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。全ての光学アッセイについて、細胞を３８４ウェルのｍａｔｒｉｇｅｌコーティングしたプレートにおいて約２０，０００個／ウェルで播種し、ポテンシエーターアッセイのために２７℃にて２４時間培養する前に３７℃にて２時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物と共におよびそれ無しで、２７℃または３７℃にて１６〜２４時間培養する。
【０４２１】
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
【０４２２】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現している分極した気道上皮細胞上で行い、光学アッセイにおいて同定される△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強物質または誘発物質をさらに特性決定した。非ＣＦおよびＣＦ気道上皮を気管支組織から単離し、従前に記載されているように培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ，  Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｌａｎｔｅｒｏ，  Ｓ．、Ｇａｚｚｏｌｏ，  Ａ．、Ｓａｃｃｏ，  Ｏ．、Ｒｏｍａｎｏ，  Ｌ．、Ｒｏｓｓｉ，  Ｇ．Ａ．およびＺｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ，  Ｏ．（１９９８年）、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｃｅｌｌ．  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．、３４巻、４７８〜４８１頁）、ＮＩＨ３Ｔ３−条件培地で事前コーティングしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルター上に蒔いた。４日後、頂端培地を除去し、細胞を使用の前に気液界面において１４日間より長く増殖させた。これは完全に分化した円柱細胞の単層をもたらしたが、これは繊毛細胞であり、気道上皮の特徴であるフィーチャである。非ＣＦ  ＨＢＥを、どの公知の肺疾患も有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを△Ｆ５０８についてホモ接合型である患者から単離した。
【０４２３】
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養物インサート上で増殖させたＨＢＥをＵｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中に乗せ、側底から頂端のＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下での経上皮抵抗および短絡電流を、電位固定システム（生物工学部、アイオワ大学、ＩＡ）を使用して測定した。手短に言えば、ＨＢＥを、電位固定記録条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で３７℃にて検査した。側底溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＣｌ、０．８３のＫ２ＨＰＯ４、３．３のＫＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）を含有し、頂端溶液は、（ｍＭで）１４５のＮａＧｌｕｃｏｎａｔｅ、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＮａＯＨで７．３５に調整）を含有した。
【０４２４】
ポテンシエーター化合物の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンガーを側底膜上で使用し、一方、頂端ＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮に亘り大きなＣｌ−濃度勾配を得た。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養物インサートの頂端側に加えた。推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの有効性を、公知のポテンシエーターであるゲニステインの有効性と比較した。
【０４２５】
パッチクランプ記録
△Ｆ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における総Ｃｌ−電流を、従前に記載されているように、穿孔パッチ記録構成を使用してモニターした（Ｒａｅ，  Ｊ．、Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｋ．、Ｇａｔｅｓ，  Ｐ．およびＷａｔｓｋｙ，  Ｍ．（１９９１年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ、３７巻、１５〜２６頁）。電位固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して２２℃にて行った。ピペット溶液は、（ｍＭで）１５０のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳ、および２４０μｇ／ｍＬのアンホテリシン−Ｂ（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。細胞外培地は、（ｍＭで）１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。パルス発生、データ取得、および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）と併せて、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣを使用して行った。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインをバスに加え、電流電圧関係を３０秒毎にモニターした。
【０４２６】
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（Ｉ△Ｆ５０８）を増加させる△Ｆ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの能力をまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学アッセイから同定されたポテンシエーターは、光学アッセイにおいて観察される同様の効力および有効性を伴って、Ｉ△Ｆ５０８における用量依存的な増加を誘起した。検査した全ての細胞において、ポテンシエーター適用の前および間の逆転電位は、概ね−３０ｍＶであったが、これは計算したＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
【０４２７】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホールセル記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞をポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、ポテンシエーターの活性を試験するために使用する前に２７℃にて２４〜４８時間培養し、コレクターの活性を測定するために補正化合物と共にまたはそれ無しで３７℃にてインキュベートした。
【０４２８】
単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において発現しているｗｔ−ＣＦＴＲおよび温度補正した△Ｆ５０８−ＣＦＴＲのゲート開閉活性を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を使用して、従前に記載されているように、切除したインサイドアウトの膜パッチ記録を使用して観察した（Ｄａｌｅｍａｎｓ，  Ｗ
．、Ｂａｒｂｒｙ，  Ｐ．、Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，  Ｇ．、Ｊａｌｌａｔ，  Ｓ．、Ｄｏｔｔ，  Ｋ．、Ｄｒｅｙｅｒ，  Ｄ．、Ｃｒｙｓｔａｌ，  Ｒ．Ｇ．、Ｐａｖｉｒａｎｉ，  Ａ．、Ｌｅｃｏｃｑ，  Ｊ−Ｐ．、Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，  Ｍ．（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ、３５４巻、５２６〜５２８頁）。ピペットは、（ｍＭで）：１５０のＮＭＤＧ、１５０のアスパラギン酸、５のＣａＣｌ２、２のＭｇＣｌ２、および１０のＨＥＰＥＳ（ｐＨはトリス塩基で７．３５に調整）を含有した。バスは、（ｍＭで）：１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、５のＥＧＴＡ、１０のＴＥＳ、および１４のトリス塩基（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）を含有した。切除後、ｗｔ−ＣＦＴＲおよび△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの両方を、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、およびタンパク質ホスファターゼを阻害する１０ｍＭのＮａＦを加えることによって活性化したが、これは電流ランダウンを防止した。ピペット電位は、８０ｍＶで維持した。チャネル活性は、≦２活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口部の最大数は、実験の過程における活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、１２０秒の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを、１００Ｈｚにて「オフライン」濾過し、次いで、バイオパッチ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ
Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して複数のガウス関数をフィットした全点振幅ヒストグラムを構築するために使用した。総微視的電流および開確率（Ｐｏ）は、１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏは、バイオパッチソフトウェアを使用して、または関係Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチにおける活性チャネルの数）から決定した。
【０４２９】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチクランプ記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、使用前に２７℃にて２４〜４８時間培養した。
【０４３０】
プロトコル２
【０４３１】
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ補正特性を検出および測定するためのアッセイ
【０４３２】
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための膜電位光学的方法
【０４３３】
光学膜電位アッセイは、蛍光の変化を測定するための計器類、例えば、電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．、Ｋ．  Ｏａｄｅｓら（１９９９年）、「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ、４巻（９号）：４３１〜４３９頁を参照されたい）と組み合わせて、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．およびＲ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）、「Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ
ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ」、Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ、６９巻（４号）：１２７２〜８０頁、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．およびＲ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）、「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓ
ｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ、４巻（４号）：２６９〜７７頁を参照されたい）によって記載されている電圧感受性ＦＲＥＴセンサーを利用した。
【０４３４】
これらの電圧感受性アッセイは、膜可溶性電圧感受性色素、ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、形質膜の外側小葉に付着し、ＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）における変化は、負に帯電しているＤｉＳＢＡＣ２（３）が形質膜に亘り再分布することをもたらし、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量は、それに応じて変化する。蛍光発光における変化を、９６ウェルまたは３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいてセルベーススクリーニングを行うために設計された一体型液体処理器および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用してモニターした。
【０４３５】
補正化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲと関連するトラフィッキングの欠陥を補正する小分子を同定するために、単一添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。試験化合物の存在下または非存在下（陰性対照）で、細胞を無血清培地中で３７℃にて１６時間インキュベートした。陽性対照として、３８４ウェルプレート中に蒔いた細胞を、２７℃にて１６時間インキュベートし、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを「温度補正した」。細胞を引き続いてＫｒｅｂｓリンガー溶液で３回すすぎ、電圧感受性色素を入れた。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化するために、Ｃｌ−非含有培地と共に１０μＭのフォルスコリンおよびＣＦＴＲポテンシエーターであるゲニステイン（２０μＭ）を各ウェルに加えた。Ｃｌ−非含有培地の添加は、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応じてＣｌ−流出を促進し、このように得られた膜脱分極を、ＦＲＥＴをベースとする電圧センサー色素を使用して光学的にモニターした。
【０４３６】
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲのポテンシエーターを同定するために、二重添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。最初の添加の間に、試験化合物を伴うかまたは含まないＣｌ−非含有培地を、各ウェルに加えた。２２秒後、２〜１０μＭのフォルスコリンを含有するＣｌ−非含有培地の第２の添加を追加し、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを活性化した。両方の添加に続く細胞外Ｃｌ−濃度は２８ｍＭであったが、これは△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性化に応じてＣｌ−流出を促進し、このように得られた膜脱分極を、ＦＲＥＴをベースとする電圧センサー色素を使用して光学的にモニターした。
【０４３７】
溶液
バス溶液＃１：（ｍＭで）１６０のＮａＣｌ、４．５のＫＣｌ、２のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨ７．４。
【０４３８】
クロリド非含有バス溶液：バス溶液＃１（上記）中のクロリド塩を、グルコン酸塩と置き換える。
【０４３９】
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック溶液として調製し、−２０℃で貯蔵。
【０４４０】
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製し、−２０℃で貯蔵。
【０４４１】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭ
のグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。全ての光学アッセイのために、細胞を３０，０００個／ウェルにて３８４ウェルのｍａｔｒｉｇｅｌコーティングしたプレート中に播種し、ポテンシエーターアッセイのために２７℃にて２４時間培養する前に、３７℃にて２時間培養した。補正アッセイのために、細胞を、化合物と共に、およびそれを伴うことなく２７℃または３７℃にて１６〜２４時間培養する。
【０４４２】
化合物の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ
【０４４３】
Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験を、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現している分極した上皮細胞上で行い、光学アッセイにおいて同定される△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強物質または誘発物質をさらに特性決定した。Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養物インサート上で増殖したＦＲＴ△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ上皮細胞を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）中に乗せ、電位固定システム（生物工学部、アイオワ大学、ＩＡ、およびＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して単層を連続的に短絡した。経上皮抵抗を、２−ｍＶのパルスを加えることによって測定した。これらの条件下において、ＦＲＴ上皮は、４ＫΩ／ｃｍ２以上の抵抗を示した。溶液を２７℃に維持し、空気で泡立てた。電極オフセット電位および流体抵抗を、無細胞インサートを使用して補正した。これらの条件下で、電流は、頂端膜において発現している△Ｆ５０８−ＣＦＴＲによって、Ｃｌ−の流れを反映する。ＭＰ１００Ａ−ＣＥインターフェースおよびＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅソフトウェア（ｖ３．２．６；ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ、ＣＡ）を使用して、ＩＳＣをデジタル的に取得した。
【０４４４】
補正化合物の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、側底膜上で通常のリンガーを使用し、一方で、頂端ＮａＣｌを等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）で置き換え、上皮に亘り大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験は、未変化の単層で行った。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、フォルスコリン（１０μＭ）およびＰＤＥ阻害剤であるＩＢＭＸ（１００μＭ）を適用し、それに続いてＣＦＴＲポテンシエーターであるゲニステイン（５０μＭ）を添加した。
【０４４５】
他の細胞型において観察されるように、低温にて△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＦＲＴ細胞のインキュベーションによって、形質膜におけるＣＦＴＲの機能的密度は増加する。補正化合物の活性を決定するために、細胞を３７℃にて１０μＭの試験化合物と共に２４時間インキュベートし、引き続いて、記録の前に３回洗浄した。化合物で処理した細胞におけるｃＡＭＰが媒介するＩＳＣおよびゲニステインが媒介するＩＳＣを、２７℃および３７℃での対照に対して規準化し、活性百分率として表した。補正化合物による細胞のプレインキュベーションは、３７℃での対照と比較して、ｃＡＭＰが媒介するＩＳＣおよびゲニステインが媒介するＩＳＣを有意に増加させた。
【０４４６】
ポテンシエーター化合物の同定
典型的なプロトコルは、側底膜から頂端膜のＣｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンガーを側底膜上で使用し、ナイスタチン（３６０μｇ／ｍｌ）で透過処理し、一方で、頂端ＮａＣｌは、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐ
Ｈ７．４に滴定）で置き換えて、上皮に亘って大きなＣｌ−濃度勾配を得た。全ての実験は、ナイスタチン透過処理の３０分後に行った。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養物インサートの両側に加えた。推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの有効性を、公知のポテンシエーターであるゲニステインの有効性と比較した。
【０４４７】
溶液
側底溶液（ｍＭで）：ＮａＣｌ（１３５）、ＣａＣｌ２（１．２）、ＭｇＣｌ２（１．２）、Ｋ２ＨＰＯ４（２．４）、ＫＨＰＯ４（０．６）、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（１０）、およびデキストロース（１０）。溶液は、ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定した。
【０４４８】
頂端溶液（ｍＭで）：側底溶液と同じであり、ＮａＣｌをグルコン酸ナトリウム（１３５）で置き換える。
【０４４９】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを発現しているＦｉｓｈｅｒラット上皮（ＦＲＴ）細胞（ＦＲＴ△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ）を、本発明者らの光学アッセイから同定された推定上の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ増強物質または誘発物質について、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験のために使用した。細胞を、Ｃｏｓｔａｒ  Ｓｎａｐｗｅｌｌ細胞培養物インサート上で培養し、５％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補充したＣｏｏｎ改変ＨａｍのＦ−１２培地中で、３７℃および５％ＣＯ２にて５日間培養した。化合物のポテンシエーター活性を特定決定するために使用の前に、細胞を２７℃にて１６〜４８時間インキュベートし、△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを補正した。補正化合物の活性を決定するために、細胞を、化合物と共におよびそれ無しで、２７℃または３７℃にて２４時間インキュベートした。
【０４５０】
ホールセル記録
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現している、温度補正および試験化合物補正したＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ電流（Ｉ△Ｆ５０８）を、穿孔パッチホールセル記録を使用してモニターした。手短に言えば、Ｉ△Ｆ５０８の電位固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して室温にて行った。全ての記録は、１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、１ｋＨｚでローパスフィルターをかけた。ピペットは、細胞内溶液で充填したとき、５〜６ＭΩの抵抗を有した。これらの記録条件下で、室温にてＣｌ−（ＥＣｌ）についての計算した逆転電位は、−２８ｍＶであった。全ての記録は、シール抵抗＞２０ＧΩおよび直列抵抗＜１５ＭΩを有した。パルス発生、データ取得、および分析は、Ｃｌａｍｐｅｘ８（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）と併せて、Ｄｉｇｉｄａｔａ１３２０Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣを使用して行った。バスは＜２５０μｌの食塩水を含有し、重力駆動式灌流システムを使用して２ｍｌ／分の速度で連続的に灌流した。
【０４５１】
補正化合物の同定
形質膜における機能的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度を増加させるための補正化合物の活性を決定するために、本発明者らは、上記の穿孔パッチ記録技術を使用して、補正化合物による２４時間の処理に続いて、電流密度を測定した。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを完全に活性化するために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを、細胞に加えた。本発明者らの記録条件下で、２７℃での２４時間のインキュベーションに続く電流密度は、３７℃での２４時間のインキュベーション後に観察されるものより高かった。これらの結果は、形質膜における△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの密度に対する低温度でのインキュ
ベーションの公知の効果と一致する。ＣＦＴＲ電流密度に対する補正化合物の効果を決定するために、細胞を１０μＭの試験化合物と共に３７℃にて２４時間インキュベートし、電流密度を、２７℃および３７℃での対照（活性％）と比較した。記録の前に、細胞を細胞外記録培地で３回洗浄し、残りの試験化合物を除去した。１０μＭの補正化合物によるプレインキュベーションは、３７℃での対照と比較して、ｃＡＭＰ依存性およびゲニステイン依存性電流を有意に増加させた。
【０４５２】
ポテンシエーター化合物の同定
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３細胞における巨視的△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ  Ｃｌ−電流（Ｉ△Ｆ５０８）を増加させる△Ｆ５０８−ＣＦＴＲポテンシエーターの能力をまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調査した。光学アッセイから同定されたポテンシエーターは、光学アッセイにおいて観察される同様の効力および有効性を伴って、Ｉ△Ｆ５０８における用量依存的な増加を誘起した。検査した全ての細胞において、ポテンシエーター適用の前および間の逆転電位は、概ね−３０ｍＶであったが、これは計算したＥＣｌ（−２８ｍＶ）である。
【０４５３】
溶液
細胞内溶液（ｍＭで）：Ｃｓ−アスパルテート（９０）、ＣｓＣｌ（５０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、および２４０μｇ／ｍｌのアンホテリシン−Ｂ（ｐＨはＣｓＯＨで７．３５に調整）。
【０４５４】
細胞外溶液（ｍＭで）：Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＣａＣｌ２（２）、ＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）。
【０４５５】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、ホールセル記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。ホールセル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上で播種し、ポテンシエーターの活性を試験するために使用する前に２７℃にて２４〜４８時間培養し、コレクターの活性を測定するために補正化合物と共にまたはそれ無しで３７℃にてインキュベートした。
【０４５６】
単一チャネル記録
ＮＩＨ３Ｔ３細胞において安定的に発現している温度補正した△Ｆ５０８−ＣＦＴＲの単一チャネル活性、およびポテンシエーター化合物の活性を、切除したインサイドアウトの膜パッチを使用して観察した。手短に言えば、単一チャネル活性の電位固定記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ２００Ｂパッチクランプ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）で室温にて行った。全ての記録は１０ｋＨｚのサンプリング周波数で取得し、４００Ｈｚでローパスフィルターをかけた。パッチピペットは、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｋｏｖａｒ  Ｓｅａｌｉｎｇ＃７０５２ガラス（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から製作し、細胞外溶液で充填したとき、５〜８ＭΩの抵抗を有した。△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、および７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ、触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を加えることによって切除後に活性化させた。チャネル活性が安定化した後、重力駆動式微小灌流システムを使用してパッチを灌流した。流入物をパッチに隣接して入れ、１〜２秒以内の完全な溶液交換がもたらされた。
急速な灌流の間に△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性を維持するために、非特異的ホスファターゼ阻害剤Ｆ−（１０ｍＭのＮａＦ）を、バス溶液に加えた。これらの記録条件下で、パッチ記録の持続時間（６０分まで）を通してチャネル活性は一定であった。細胞内から細胞外溶液に移動する正の電荷によって生じる電流（アニオンは反対方向で移動する）は、正の電流として示す。ピペット電位（Ｖｐ）は、８０ｍＶに維持した。
【０４５７】
チャネル活性は、≦２活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。同時開口部の最大数は、実験の過程の間に活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、１２０秒の△Ｆ５０８−ＣＦＴＲ活性から記録したデータを、１００Ｈｚにて「オフライン」濾過し、次いで、バイオパッチ分析ソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して複数のガウス関数をフィットした全点振幅ヒストグラムを構築するために使用した。総微視的電流および開確率（Ｐｏ）は、１２０秒のチャネル活性から決定した。Ｐｏは、バイオパッチソフトウェアを使用して、または関係Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチにおける活性チャネルの数）から決定した。
【０４５８】
溶液
細胞外溶液（ｍＭで）：ＮＭＤＧ（１５０）、アスパラギン酸（１５０）、ＣａＣｌ２（５）、ＭｇＣｌ２（２）、およびＨＥＰＥＳ（１０）（ｐＨはトリス塩基で７．３５に調整）。
【０４５９】
細胞内溶液（ｍＭで）：ＮＭＤＧ−Ｃｌ（１５０）、ＭｇＣｌ２（２）、ＥＧＴＡ（５）、ＴＥＳ（１０）、およびトリス塩基（１４）（ｐＨはＨＣｌで７．３５に調整）。
【０４６０】
細胞培養
△Ｆ５０８−ＣＦＴＲを安定的に発現しているＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切除した膜パッチクランプ記録のために使用する。細胞を、１７５ｃｍ２の培養フラスコにおける２ｍＭのグルタミン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、５％ＣＯ２および９０％湿度において３７℃に維持する。単一チャネル記録のために、２，５００〜５，０００個の細胞を、ポリ−Ｌ−リシンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、使用前に２７℃にて２４〜４８時間培養した。
【０４６１】
本発明の化合物１および化合物２は、ＣＦＴＲ活性の増強物質または誘発物質として有用である。下記の表５は、化合物１および化合物２のＥＣ５０および相対的有効性を例示する。下記の表５において、下記の意味を適用する。ＥＣ５０：「＋＋＋」は、＜１０μＭを意味し、「＋＋」は、１０μＭ〜２５μＭの間を意味し、「＋」は、２５μＭ〜６０μＭの間を意味する。有効性％：「＋」は、＜２５％を意味し、「＋＋」は、２５％〜１００％の間を意味し、「＋＋＋」は、＞１００％を意味する。
【表５−２】
2018090626.tif 000072
【０４６２】
他の実施形態
本開示において言及される全ての刊行物および特許は、それぞれの個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同一程度に、参考として本明細書に援用される。参考として援用される特許または公開資料のいずれかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合、本開示における用語の意味が支配することが意図される。さらに、上記の考察は、単に本発明の例示的実施形態を開示および記載する。このような考察から、ならびに添付図面および特許請求の範囲から、下記の特許請求の範囲において定義されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、改変および変形をその中で行うことができることを当業者は容易に認識する。
【０４６３】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
固定された投薬量の３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（化合物１）形態Ｉと、実質的にアモルファスのＮ−（５−ヒドロキシ−２，４−ジｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−オキソ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキサミド（化合物２）を含む固体分散物とを含む医薬組成物。
（項２）
ＰＣ−Ｉと称される、
ａ．充填剤；
ｂ．崩壊剤；
ｃ．界面活性剤；および
ｄ．結合剤
をさらに含む、上記項１に記載の医薬組成物。
（項３）
３０〜５５重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１０〜４５重量パーセントの実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、上記項１に記載の医薬組成物。
（項４）
ＰＣ−ＩＩと称される、下記の配合：
【表７】
2018090626.tif 000073
を有する、上記項２に記載の医薬組成物。
（項５）
ＰＣ−ＩＩＩと称される、
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；
ｆ．結合剤；および
ｇ．滑沢剤
を含む、医薬組成物。
（項６）
約１００〜２５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８０〜１５０ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項７）
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項８）
約２００ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約８３ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項９）
約１５０ｍｇの化合物１形態Ｉ、および約１２５ｍｇの実質的にアモルファスの化合物２を含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１０）
２５〜５０重量パーセントの化合物１形態Ｉと、１５〜３５重量パーセントの、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１１）
ＰＣ−ＩＶと称される、下記の配合：
【表８】
2018090626.tif 000074
を有する、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１２）
着色剤およびワックスをさらに含む、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１３）
固体経口医薬組成物である、上記項２に記載の医薬組成物。
（項１４）
前記固体経口医薬組成物が、顆粒剤である、上記項１３に記載の医薬組成物。
（項１５）
ＰＣ−Ｖと称される、下記の配合：
【表９】
2018090626.tif 000075
を有する、上記項１４に記載の顆粒剤。
（項１６）
ＰＣ−ＶＩと称される、下記の配合：
【表１０】
2018090626.tif 000076
を有する、上記項１４に記載の顆粒剤。
（項１７）
ＰＣ−ＶＩＩと称される、下記の配合：
【表１１】
2018090626.tif 000077
を有する、上記項１４に記載の顆粒剤。
（項１８）
固体経口医薬組成物である、上記項５に記載の医薬組成物。
（項１９）
前記固体経口医薬組成物が、錠剤である、上記項１８に記載の医薬組成物。
（項２０）
ＰＣ−ＶＩＩＩと称される、下記の配合：
【表１２】
2018090626.tif 000078
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２１）
ＰＣ−ＩＸと称される、下記の配合：
【表１３】
2018090626.tif 000079
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２２）
ＰＣ−Ｘと称される、下記の配合：
【表１４】
2018090626.tif 000080
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２３）
ＰＣ−ＸＩと称される、下記の配合：
【表１５】
2018090626.tif 000081
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２４）
ＰＣ−ＸＩＩと称される、下記の配合：
【表１６】
2018090626.tif 000082
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２５）
ＰＣ−ＸＩＩＩと称される、下記の配合：
【表１７】
2018090626.tif 000083
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２６）
ＰＣ−ＸＩＶと称される、下記の配合：
【表１８】
2018090626.tif 000084
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２７）
ＰＣ−ＸＶと称される、下記の配合：
【表１９】
2018090626.tif 000085
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２８）
ＰＣ−ＸＶＩと称される、下記の配合：
【表２０】
2018090626.tif 000086
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項２９）
ＰＣ−ＸＶＩＩと称される、下記の配合：
【表２１】
2018090626.tif 000087
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３０）
ＰＣ−ＸＶＩＩＩと称される、下記の配合：
【表２２】
2018090626.tif 000088
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３１）
ＰＣ−ＸＩＸと称される、下記の配合：
【表２３】
2018090626.tif 000089
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３２）
ＰＣ−ＸＸと称される、下記の配合：
【表２４】
2018090626.tif 000090
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３３）
ＰＣ−ＸＸＩと称される、下記の配合：
【表２５】
2018090626.tif 000091
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３４）
ＰＣ−ＸＸＩＩと称される、下記の配合：
【表２６】
2018090626.tif 000092
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３５）
ＰＣ−ＸＸＩＩＩと称される、下記の配合：
【表２７】
2018090626.tif 000093
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３６）
ＰＣ−ＸＸＩＶと称される、下記の配合：
【表２８】
2018090626.tif 000094
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３７）
ＰＣ−ＸＸＶと称される、下記の配合：
【表２９】
2018090626.tif 000095
を有する、上記項１９に記載の錠剤。
（項３８）
患者に、有効量の上記項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記患者において嚢胞性線維症を処置するか、その重症度を低くするか、またはそれを対症的に処置する方法。
（項３９）
前記医薬組成物が、ＰＣ−Ｉ〜ＰＣ−ＸＸＶのいずれか１つの配合を有する、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
前記患者が、△Ｆ５０８ＣＦＴＲ変異を有する、上記項３８に記載の方法。
（項４１）
前記患者が、△Ｆ５０８においてホモ接合型である、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
前記患者が、△Ｆ５０８においてヘテロ接合型である、上記項４０に記載の方法。
（項４３）
下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を湿式造粒することを含む、顆粒剤を調製する方法。
（項４４）
ｉ）下記の構成要素：
ａ．化合物１形態Ｉ；
ｂ．実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物；
ｃ．充填剤；
ｄ．崩壊剤；
ｅ．界面活性剤；および
ｆ．結合剤
を含む複数の顆粒状医薬組成物；
ｉｉ）崩壊剤；
ｉｉｉ）充填剤；ならびに
ｉｖ）滑沢剤
を圧縮することを含む、錠剤を調製する方法。
（項４５）
ａ）化合物１形態Ｉ、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物、充填剤、および崩壊剤をブレンダー中で混合し、ブレンドを形成させるステップと；
ｂ）水、結合剤、および界面活性剤によって造粒溶液を調製するステップと；
ｃ）ステップｂ）からの前記造粒溶液を加える間に、ステップａ）からの前記ブレンドを、連続二軸スクリュー造粒機中に供給し、顆粒を生成するステップと；
ｄ）ステップｃ）からの前記顆粒を乾燥させ、これらをミル加工するステップと；
ｅ）ステップｄ）からの前記ミル加工した顆粒を充填剤、崩壊剤、および滑沢剤とブレンドし、ブレンドを形成させるステップと；
ｆ）ステップｅ）からの前記ブレンドを錠剤に圧縮するステップと
を含む、化合物１形態Ｉと、実質的にアモルファスの化合物２を含む固体分散物とを含む錠剤を調製する連続方法。
（項４６）
上記項１に記載の医薬組成物および別個の治療剤を含むキット。
（項４７）
前記医薬組成物および前記治療剤が、別個の容器中にある、上記項４６に記載のキット。
（項４８）
前記容器が、ボトル、バイアル、もしくはブリスターパック、またはこれらの組合せである、上記項４７に記載のキット。
【図１】
2018090626.tif 000103
【図２】
2018090626.tif 000104
【図３】
2018090626.tif 000105
【図４】
2018090626.tif 000106
【図５】
2018090626.tif 000107
【図６】
2018090626.tif 000108
【図７】
2018090626.tif 000109
【図８】
2018090626.tif 000110
【図９】
2018090626.tif 000111
【図１０】
2018090626.tif 000112
【図１１】
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