(57)【要約】      （修正有）【課題】ＲＯＲγ受容体によって媒介される疾患、特に糖尿病及び糖尿病関連障害、特に低グルコース耐性、インスリン抵抗性、又は高血糖症の治療又は予防、抑制又は改善において使用するための化合物の提供。【解決手段】式Ｖで表される化合物、又はその薬学的に許容される塩或いは立体異性体。2018024651.tif 000054［Ｌは直鎖／分岐Ｃ（１〜６）アルキル；ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃ]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＯＲγ受容体の修飾剤として使用するための、下記一般式Ｉを有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【化１】
2018024651.tif 000048
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、１又は複数の非隣接ＣＨ２基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置き換えられていてもよく、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは、置換基を有しないか又はＣＮ、ｈａｌ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＮＯ２のうちの少なくとも１つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル等の連結基であり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【請求項２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、最も好ましくはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成している、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２’はＨ又はｈａｌである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又はオキソであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択される少なくとも３つの基、好ましくは３つ又は４つの基が−ＯＲａ又はオキソである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及び／又はＲ４は−ＯＲａ又はオキソである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式ＩＩを有する請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記式ＩＩａを有するもの。
【化２】
2018024651.tif 000049
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨ、ｈａｌであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは、置換基を有しないか又はＣＮ、ｈａｌ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＮＯ２のうちの少なくとも１つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル等の連結基であり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【請求項９】
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、Ｌは好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式ＩＩＩａ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｋを有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【化３】
2018024651.tif 000050
【化４】
2018024651.tif 000051
［式中、
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ又はｈａｌであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【請求項１１】
（ｉ）式ＩＩＩａの化合物においてＲ１が−ＯＲａであり、又は（ｉｉ）式ＩＩＩｃ及びＩＩＩｄの化合物においてＲ４が−ＯＲａであり、又は（ｉｉｉ）式ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ及びＩＩＩｋの化合物においてＲ１又はＲ４又はＲ１及びＲ４の両方が−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式ＩＶ及びＶを有する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記式Ｖａ及びＶｂを有するもの。
【化５】
2018024651.tif 000052
【化６】
2018024651.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｒ４はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【請求項１３】
Ｒ１又はＲ４又はＲ１及びＲ４の両方が−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
それを必要とする対象における、ＲＯＲγ受容体によって媒介される疾患、好ましくは糖尿病及び糖尿病関連障害からなる群から選択される疾患、特にＩＩ型糖尿病の治療又は予防、抑制又は改善において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含み、任意選択で少なくとも１種のさらなる治療上有効な薬剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
それを必要とする対象における、ＲＯＲγ受容体の修飾に応答性の障害、疾患又は状態の治療又は予防のため、好ましくは糖尿病及び糖尿病関連障害、好ましくはＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項１５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
それを必要とする対象における、ＲＯＲγ受容体の修飾に応答性の障害、疾患又は状態の治療又は予防のための方法であって、治療又は予防有効量の少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（該化合物又は塩若しくは異性体は、任意選択で少なくとも１種のさらなる治療上有効な薬剤と併用される。）又は請求項１５に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
それを必要とする対象における、糖尿病及び糖尿病関連障害、好ましくはＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、治療又は予防有効量の少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（該化合物又は塩は、任意選択で少なくとも１種のさらなる治療上有効な薬剤と併用される。）又は請求項１５に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１９】
少なくとも１種の請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体又は請求項１５に記載の医薬組成物を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、それを必要とする対象における、ＲＯＲγ受容体によって媒介される疾患、特に糖尿病及び糖尿病関連障害、より詳細にはＩＩ型糖尿病を治療又は予防、抑制又は改善するのに必要な化合物、そのような化合物の製造方法、並びにそのような疾患を治療又予防する方法に関する。
【背景】
【０００２】
世界には、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）を患う人が約２億５千万人おり、２０年後にはその数は２倍になると予測されている。Ｉ型糖尿病は、膵臓によるインスリン産生の不足に基づいている。その原因は完全には分かっていないが、Ｉ型糖尿病は、膵臓におけるインスリン産生β細胞の特異的で漸進的な破壊によってもたらされる多因子性の自己免疫疾患である。Ｉ型糖尿病の一般的な治療法はインスリンの（複数回）投与を含むが、これは糖尿病を治癒させることはなく、又はその結果として起こる影響（例えば、腎機能障害、失明、神経損傷、切断、心臓発作、脳卒中）を防止することはない。インスリン治療を行っても、Ｉ型糖尿病は通常、生活の質の大幅な低下をもたらし、平均寿命を１５年縮める。非インスリン依存性糖尿病とも称されるＩＩ型糖尿病は、炭水化物及び脂肪代謝の異常を特徴とする異質な疾患である。ＩＩ型糖尿病の原因は多因子性であり、筋肉、肝臓、膵臓、脂肪組織等の組織におけるβ細胞機能及びインスリン感受性に影響を及ぼす遺伝及び環境要素の両方を含む。結果としてインスリン分泌の障害が観察され、β細胞機能の漸進的な低下及び慢性的なインスリン抵抗性が並行して起こる。膵島が末梢インシュリン耐性を埋め合わせることができなくなると、高血糖、並びに高血糖、インスリン抵抗性、絶対的又は相対的インスリン欠乏、高グルカゴン血症及び肝臓グルコース産生の増大を特徴とする臨床的ＩＩ型糖尿病の発症に至る。しかし、この疾患の決定的な治療法は依然として存在しない。
【０００３】
出願人らは、驚くべきことに、レチノイド受容体関連オーファン受容体（ＲＯＲ）が脂質生成の中心的制御因子として作用し得ることを見出している。レチノイド受容体関連オーファン受容体は３種のファミリーメンバー、すなわちＲＯＲα（Ｂｅｃｋｅｒ−Ａｎｄｒｅｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３年、１９４：１３７１頁）、ＲＯＲβ（Ａｎｄｒｅら、Ｇｅｎｅ  １９９８年、５１６：２７７頁）及びＲＯＲγ（Ｈｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９８年、９：７９７頁）からなり、核内受容体スーパーファミリーのＮＲ１Ｆ（ＲＯＲ／ＲＺＲ）サブグループを構成する（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら、Ｃｅｌｌ  １９９５年、８３：８３５頁）。出願人らは、特に、免疫学的機能に排他的に関係しているＲＯＲγ受容体は、脂質生成を阻害し、食事性の又は遺伝的に引き起こされるインスリン抵抗性からの保護を可能にし得ることを明らかにしている。
【０００４】
すなわち、本発明は、ＲＯＲ（γ）受容体修飾剤又はリガンドとして作用し、それにより、ＲＯＲ（γ）によって制御される脂質生成における生物学的経路に影響を及ぼすことができ、したがって糖尿病及び糖尿病関連障害、特にＩＩ型糖尿病の予防、治療及び改善に有用であり得る本発明の化合物、特にポリヒドロキシル化コラン骨格をベースとした化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、第１の態様において、ＲＯＲ受容体の修飾剤として、特に選択的ＲＯＲγ受容体リガンドとして使用するための、下記一般式Ｉを有するポリヒドロキシル化コラン骨格をベースとした化合物及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（以下、本発明の化合物又は本発明のＲＯＲγ受容体リガンド若しくは修飾剤ともいう。）に関する。
【化１】
2018024651.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、１又は複数の非隣接ＣＨ２基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置き換えられていてもよく、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは、置換基を有しないか又はＣＮ、ｈａｌ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＮＯ２のうちの少なくとも１つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル等の連結基であり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【０００６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｃ１７に−Ｌ−Ｘ−置換基を有するポリヒドロキシル化コラン骨格をベースにしており、ヒドロキシル（又はオキソ）置換基は好ましくはＣ１、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ１２から選択される１又は複数の位置にあり、より好ましくは、ヒドロキシル（又はオキソ）置換基はＣ１、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ１２から選択される合計３つ又は４つの位置にあり、最も好ましくは、ヒドロキシル（又はオキソ）置換基は、そのうちの１つのヒドロキシル（又はオキソ置換基）がＣ１又はＣ６の位置にあるＣ１、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ１２から選択される合計３つ又は４つの位置にある。
【０００７】
本発明の好ましい化合物は、Ｃ１、Ｃ３及びＣ７；Ｃ１、Ｃ３及びＣ１２；Ｃ１、Ｃ７及びＣ１２；Ｃ３、Ｃ６及びＣ７；Ｃ３、Ｃ６及びＣ１２；Ｃ６、Ｃ７及びＣ１２；Ｃ１、Ｃ３及びＣ６；Ｃ１、Ｃ６及びＣ７；並びにＣ１、Ｃ６及びＣ１２の位置で３つのヒドロキシル（又はオキソ置換基）を有する。
【０００８】
本発明の他の好ましい化合物は、Ｃ１、Ｃ３、Ｃ７及びＣ１２；Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７及びＣ１２；Ｃ１、Ｃ３、Ｃ６及びＣ７；Ｃ１、Ｃ３、Ｃ６及びＣ１２；並びにＣ１、Ｃ６、Ｃ７及びＣ１２の位置で４つのヒドロキシル（又はオキソ置換基）を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本発明は、下記式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記立体異性形ＩＩａを含む。
【化２】
2018024651.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ、ｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しないか又はＣＮ、ｈａｌ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＮＯ２のうちの少なくとも１つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル等の連結基であり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００１０】
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択される少なくとも３つ、好ましくは３つ又は４つの基は−ＯＲａ又はオキソであり、ここで、ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルである。
【００１１】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１及び／又はＲ４は−ＯＲａ又はオキソである。
【００１２】
より特定すると、本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩａにおいて、（ｉ）Ｒ４及びＲ６が−ＯＲａであるか、又は（ｉｉ）Ｒ１及びＲ６が−ＯＲａであるか、又は（ｉｉｉ）Ｒ３が−ＯＲａ又はオキソであり、Ｒ６が−ＯＲａであるか、又は（ｉｖ）Ｒ５及びＲ６が−ＯＲであり、この化合物のそれぞれにおける残りの基が以下の通りである（適用可能な場合）ことを特徴とする。
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ又はｈａｌであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。
【００１３】
好ましい実施形態において、本発明は、下記式ＩＶ及びＶ（Ｒ３は−ＯＲａ又はオキソである。）の化合物及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を含む。
【化３】
2018024651.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｒ４はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００１４】
他の態様において、本発明の方法は、本発明の化合物を合成する好都合で効率的な方法に関する。
【００１５】
さらに他の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含み、任意選択で少なくとも１種のさらなる治療上有効な薬剤を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
さらに他の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物（又はその医薬組成物）を投与することによって、それを必要とする哺乳動物におけるＲＯＲγ受容体の修飾に応答性の障害、疾患又は状態、特に糖尿病及び糖尿病関連障害、特にＩＩ型糖尿病を治療又は予防するための方法に関する。
【００１７】
さらに他の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物（又はその医薬組成物）を含むキットに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ルシフェラーゼ活性アッセイの概略図である。
【図２】ＲＯＲγ活性の阻害率（ＲＩ＝相対阻害率；Ｃｏｎｃ＝１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−オエート（テトラオール）の濃度（ｎＭ））を示すグラフである。
【図３】異なる濃度で、異なる補助栄養食品と一緒に高脂肪食を摂食させたマウスにおけるインスリン感受性に対する影響を示すグラフである。ｙ軸は相対グルコースレベルを表し、Ｘ軸はインスリン注射後の時間（分）を表す。高脂肪食は、そのまま（Ｅ）、又はテトラオール０．１％（Ａ）若しくはテトラオール０．０１％（Ｂ）若しくはコール酸０．１％（Ｃ）若しくはコール酸０．０１％（Ｄ）を補充して与えた。
【図４】肥満／インスリン抵抗性マウスにおける、グルコースレベルに対するテトラオール化合物及び対照化合物としてのコール酸の経時的な効果（Ｘ軸はグルコースｍＭを表し、ｙ軸は６週間及び１２週間の時点を表し、縞模様のバーは絶食マウスを表し、黒塗りのバーは摂食マウスを表す。）を示すグラフである。
【図５】肥満／インスリン抵抗性マウスにおける、インスリンレベルに対するテトラオール化合物及び対照化合物としてのコール酸の経時的な効果（Ｘ軸はインスリンｐｇ／ｍｌを表し、ｙ軸は６週間及び１２週間の時点を表し、縞模様のバーは絶食マウスを表し、黒塗りのバーは摂食マウスを表す。）を示すグラフである。
【発明の詳細な説明】
【００１９】
特に断らない限り、以下の用語はここに記載された意味を有する。
【００２０】
「対象」という用語は、雄性か又は雌性の哺乳動物、例えばヒト又は動物、好ましくはヒトを意味する。
【００２１】
「リガンド」又は「修飾剤」という用語は、受容体分子と結合して受容体−リガンド複合体を形成する天然又は合成の化合物を指す。リガンドという用語は、アゴニスト、アンタゴニスト及び部分的なアゴニスト／アンタゴニスト作用を有する化合物を含むことができる。「アゴニスト」は、受容体と結合して受容体−アゴニスト複合体を形成し、それによって該受容体を活性化し、経路シグナル伝達及びさらなる生物学的過程を開始させる天然又は合成の化合物である。「アンタゴニスト」は、アゴニストのそれとは逆の生物学的効果を有する天然又は合成の化合物を意味する。アンタゴニストは受容体と結合し、受容体アゴニストの作用を阻止する。例えばＲＯＲ（γ）受容体と一緒に、本発明によって用いられる場合、「リガンド」又は「修飾剤」という用語は、ＲＯＲ（γ）受容体と相互に作用し、薬理学的又は生化学的反応を開始させることができる（内因性）化合物を指す。
【００２２】
「結合親和力」という用語は、化合物がその生物学的標的と結合する能力を指す。本発明のためには、この用語はＲＯＲ（γ）受容体と結合する本発明の化合物の能力を指す。
【００２３】
「効能」という用語は、その受容体と結合したとき、化合物によって誘発される応答の相対的強さを言う。最大応答は、受容体と結合する能率に依存する。
【００２４】
本明細書において、「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病としても知られている。）及び非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、ＩＩ型糖尿病としても知られている。）の両方を含む。Ｉ型糖尿病すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を制御するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）は、正常レベルか又はさらに高いレベルのインスリンにもかかわらずしばしば起こり、組織がインスリンに適切に応答できなくなった結果のように見える。本発明の化合物及び組成物は、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の両方を治療するのに有用であるが、（後述の通り）ＩＩ型糖尿病を治療するのに特に効果的である可能性がある。
【００２５】
本明細書において、「糖尿病関連疾患」という用語は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病に関連した疾患、障害及び状態、特にＩＩ型糖尿病に関連した疾患、障害及び状態を含み、したがって、本発明の化合物及び組成物を投与することによって、治療、制御又は場合により予防することができる。糖尿病関連障害には、例えば高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、他の炎症状態、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、シンドロームＸ、卵巣アンドロゲン過剰（多嚢胞性卵巣症候群）並びにインスリン抵抗性が寄与要素である他の障害が含まれる。
【００２６】
本発明による糖尿病の「治療」は、それを必要とする対象、例えば糖尿病対象において、本明細書で定義される糖尿病及び糖尿病関連障害を治療するために少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを指す。そのような治療によって起こり得る結果は、特にＩＩ型糖尿病において、高いグルコースレベルを有する対象においてグルコースレベルを低下させること及び／又は高いインスリンレベルを有する対象において血糖コントロールを改善すること及び／又はインスリンレベルを低下させること及び／又は増大した血漿グルコース濃度を低減させること及び／又は増大したインスリン濃度を低減させること及び／又は増大した血中トリグリセリド濃度を低減させること及び／又はインスリン感受性を増大させること及び／又はグルコース不耐性を有する対象においてグルコース耐性を増進させること及び／又はインスリン抵抗性を低下させること及び／又は血漿インスリンレベルを低下させること及び／又は血糖コントロールを改善させることであってもよい。
【００２７】
本発明による糖尿病の「予防」は、それを必要とする対象、例えば前糖尿病対象において、本明細書で定義される糖尿病及び糖尿病関連障害の発症を防止するために少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを指す。
【００２８】
本明細書において、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００２９】
「ポリヒドロキシル化コラン骨格」という用語は、特にポリヒドロキシル化コレスタン、より特定するとポリヒドロキシル化胆汁酸を含む。本発明のポリヒドロキシル化コラン又は胆汁酸化合物には、これらに限定されないが、トリヒドロキシル化、テトラヒドロキシル化、ペンタヒドロキシル化、ヘキサヒドロキシル化された胆汁酸等から最大ヒドロキシル化レベルまで含まれるが、好ましくは（少なくとも）トリヒドロキシル化及び（少なくとも）テトラヒドロキシル化された胆汁酸が含まれる。「胆汁酸」という用語は、その抱合体（例えば、特にグリシン、タウリン及び場合による他のアミノ酸との抱合体）を含む、すべての天然由来の（化学的に合成された）胆汁酸（ヒトからであっても他の動物からであってもよい）並びに合成又は半合成類似体を包含する。大部分の天然由来の胆汁酸は、コラン骨格のＡ、Ｂ及びＣ環中の、主に位置Ｃ３、Ｃ７、Ｃ１２の１又は複数で、場合により（しかしあまり一般的ではない）位置Ｃ１、Ｃ６及びその他でのヒドロキシル基を特徴とする。コラン骨格における（及び胆汁酸における）環Ａと環Ｂの接合は２つの異性形で存在する、すなわちＣ５−及びＣ８−置換基は、シス（５−β−コラン）又はトランス（５−α−コラン）で構成されている。本発明の化合物について、特に断らない限り、Ａ／Ｂ環接合のα異性体及びβ異性体の両方が企図され、好ましくはβ異性体が企図される。
【００３０】
第１の態様において、本発明は、ＲＯＲ受容体の修飾剤として、特に選択的ＲＯＲγ受容体リガンドとして使用するための、下記一般式Ｉを有する化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（ＩＵＰＡＣ命名規則による番号付けが示されている。）に関する。
【化４】
2018024651.tif 000005
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜１０）アルキルであり、ここで、１又は複数の非隣接ＣＨ２基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−Ｃ＝Ｃ−又は−Ｃ≡Ｃ−で置き換えられていてもよく、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは、置換基を有しないか又はＣＮ、ｈａｌ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＮＯ２のうちの少なくとも１つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル等の連結基であり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００３１】
（Ｈ）ｍは、表示されたＡ環上（すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ１０上）のすべての水素置換基を表すものとする。当業者であれば、環Ａ上の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３の特定の置換パターンについてＨ−置換基がいくつ存在するかが理解できる。例えば、ｍ＝５は、二重結合をもたない完全に飽和した環を表すことができ、ｍ＝３は、例えば１つの二重結合を（例えばＣ１−Ｃ２間又はＣ４−Ｃ５間に）有する環を表すことができ、ｍ＝２は、１つの二重結合を（例えばＣ１−Ｃ２間又はＣ４−Ｃ５間に）有し、Ｒ３がオキソである環を表すことができ、ｍ＝０は、例えばＣ１−Ｃ２間及びＣ４−Ｃ５間に二重結合をもち、Ｒ３がオキソである完全に不飽和の環を表すことができる。したがって、不飽和度及び置換基の性質は存在するＨ原子の数を決定し、逆に、Ｈ原子の数は環Ａの不飽和度を示す１つの方法である。
【００３２】
特定の実施形態において、式Ｉによる本発明の化合物は、Ｃ１７に−Ｌ−Ｘ−置換基を有するポリヒドロキシル化コラン骨格をベースにしており、ヒドロキシル（又はオキソ）置換基は、好ましくは、Ｃ１、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ１２（それぞれ基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６で表される）から選択される２つ以上、好ましくは少なくとも３つの位置にあり、より好ましくは、ヒドロキシル（又はオキソ）置換基はＣ１、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ１２から選択される合計３つ又は４つの位置にあり、最も好ましくは、ヒドロキシル（又はオキソ）置換基は、そのうちの１つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基がＣ１又はＣ６の位置にあるＣ１、Ｃ３、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ１２から選択される合計３つ又は４つの位置にある。
【００３３】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は３つのヒドロキシル（又はオキソ置換基）を有し、ヒドロキシル化パターンは、（ｉ）位置Ｃ３及びＣ７、Ｃ３及びＣ１２、Ｃ７及びＣ１２での２つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基と組み合わせられたＣ１でのヒドロキシル（又はオキソ）置換基、（ｉｉ）位置Ｃ３及びＣ７、Ｃ３及びＣ１２、Ｃ７及びＣ１２での２つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基と組み合わせられたＣ６でのヒドロキシル（又はオキソ）置換基、（ｉｉｉ）位置Ｃ３、Ｃ７又はＣ１２での１つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基と組み合わせられたＣ１及びＣ６でのヒドロキシル（又はオキソ）置換基を含む。
【００３４】
他の実施形態において、本発明の化合物は４つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基を有し、ヒドロキシル化パターンは、（ｉ）位置Ｃ３、Ｃ７及びＣ１２での３つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基と組み合わせられたＣ１でのヒドロキシル（又はオキソ）置換基、（ｉｉ）位置Ｃ３、Ｃ７及びＣ１２での３つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基と組み合わせられたＣ６でのヒドロキシル（又はオキソ）置換基、（ｉｉｉ）位置Ｃ３及びＣ７、Ｃ３及びＣ１２、Ｃ７及びＣ１２での２つのヒドロキシル（又はオキソ）置換基と組み合わせられたＣ１及びＣ６でのヒドロキシル（又はオキソ）置換基を含む。
【００３５】
好ましい実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、最も好ましくはメチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成している。
【００３７】
好ましくは、Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成している。
【００３８】
好ましくは、Ｒ２’はＨ又はｈａｌ、より好ましくはＨ又はＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ又はオキソであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００４０】
より好ましくは：Ｒ３はＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ又はオキソであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立にＨ、−ＯＲａ又は−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は互いに独立にＨ、（Ｃ１〜１０）アルキル、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、最も好ましくはメチルである。
【００４１】
したがって、好ましくは、本発明は、下記式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記立体異性形ＩＩａを含む。
【化５】
2018024651.tif 000006
［式中、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１、Ｒ２は、それらが結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は互いに独立に、Ｈ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ、ｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しないか又はＣＮ、ｈａｌ、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＯＲａ、ＮＯ２のうちの少なくとも１つの置換基を有する直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル等の連結基であり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲａ−、−ＮＲａ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲａ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−から選択される基で独立に置き換えられていてもよく、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００４２】
好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択される少なくとも３つの基、好ましくは３つ又は４つの基は−ＯＲａ又はオキソであり、ここで、ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルである。
【００４３】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１及び／又はＲ４は−ＯＲａ又はオキソである。
【００４４】
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択される少なくとも３つの基、好ましくは３つ又は４つの基は−ＯＲａ又はオキソである。但し、Ｒ１及び／又はＲ４は−ＯＲａ又はオキソであり、ここで、ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルである。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｌは、（本明細書で開示される式のすべてにおいて、）置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよい。好ましくは、Ｌは、本明細書で定義される直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル、より好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルである。
【００４６】
好ましくは、Ｘは（本明細書で開示される式のすべてにおいて）Ｈ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。好ましくは、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００４７】
好ましい実施形態において、基−Ｌ−Ｘは（本明細書で開示される式のすべてにおいて）−（Ｃ１〜６）アルキル−ＣＯＯＲａ、より好ましくは−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＲａであり、ここで、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００４８】
好ましくは、Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成している。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｒ４、Ｒ６は−ＯＲａであり、したがって、本発明は、特に下記式ＩＩＩａの化合物及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記立体異性形ＩＩＩｂを含む。
【化６】
2018024651.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ又はｈａｌであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ５は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００５０】
他の特定の実施形態において、Ｒ６は−ＯＲａであり、Ｒ１は−ＯＲａであるか、又はＲ２とエポキシドを形成しており、したがって、本発明は、特に下記式ＩＩＩｃ及びＩＩＩｄの化合物及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記立体異性形ＩＩＩｅ１／ＩＩＩｅ２及びＩＩＩｆ１／ＩＩＩｆ２を含む。
【化７】
2018024651.tif 000008
【化８】
2018024651.tif 000009
［式中、
Ｒ２はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ又はｈａｌであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００５１】
特定の実施形態において、Ｒ３は−ＯＲａであり、Ｒ６は−ＯＲａか又はオキソであり、したがって、本発明は、特に下記式ＩＩＩｇ及びＩＩＩｈの化合物及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記立体異性形ＩＩＩｉ１、ＩＩＩｉ２を含む。
【化９】
2018024651.tif 000010
【化１０】
2018024651.tif 000011
［式中、
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ又はｈａｌであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ４、Ｒ５は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６は−ＯＲａであり、したがって、本発明は、特に下記式ＩＩＩｊの化合物及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記立体異性形ＩＩＩｋを含む。
【化１１】
2018024651.tif 000012
［式中、
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ又はｈａｌであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立にＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５である。］
【００５３】
特定の実施形態では、式ＩＩＩａの化合物（及びその立体異性形）においてＲ１が−ＯＲａであり、又は式ＩＩＩｃ及びＩＩＩｄの化合物（及びその立体異性形）においてＲ４が−ＯＲａであり、又は式ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ及びＩＩＩｋの化合物（及びその立体異性形）においてＲ１及びＲ４の両方が−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００５４】
好ましい実施形態において、本発明は、下記式ＩＶ（Ｒ３はオキソである。）の化合物及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を含む。
【化１２】
2018024651.tif 000013
［式中、
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｒ４はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは１、２、３又は４である。］
【００５５】
好ましくは、環Ａが完全に飽和している場合、ｍは４であり、環Ａが部分的に（１つの二重結合）又は完全に（２つの二重結合）不飽和である場合、ｍは０又は２である。
【００５６】
好ましい実施形態では、化合物ＩＶにおいてＲ１又はＲ４又はＲ１及びＲ４の両方が−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００５７】
他の好ましい実施形態において、本発明は、下記式Ｖの化合物（Ｒ３は−ＯＲａである。）及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体、好ましくは下記立体異性形Ｖａ及びＶｂを含む。
【化１３】
2018024651.tif 000014
【化１４】
2018024651.tif 000015
［式中、
Ｒ１はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１、Ｒ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｒ４はＨ、ｈａｌ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、オキソ、チオ、好ましくはＨ、オキソ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは１、２、３、４又は５である。］
【００５８】
好ましくは、環Ａが完全に飽和している場合、ｍは５であり、環Ａが部分的に（１つの二重結合）又は完全に（２つの二重結合）不飽和である場合、ｍは１又は３である。
【００５９】
好ましい実施形態では、式Ｖ、Ｖａ及びＶｂの化合物のいずれにおいてもＲ１又はＲ４又はＲ１及びＲ４の両方が−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである。
【００６０】
いくつかの好ましい例には、例えば、
Ｒ３＝−ＯＲａ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ２’＝Ｈであり、Ｒ４が−ＯＲａである下記式ＶＩａの化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（これはＣ３α−及びＣ３β−立体異性体（下記ＶＩａ１、ＶＩａ２）を含む）；又は
Ｒ３が−ＯＲａであり、Ｒ４＝Ｒ２’＝Ｒ２’＝Ｈであり、Ｒ１が−ＯＲａである下記式ＶＩｂの化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（これはＣ１α／Ｃ３α−、Ｃ１α／Ｃ３β−、Ｃ１β／Ｃ３α−、Ｃ１β／Ｃ３β−立体異性体（下記ＶＩｂ１、ＶＩｂ２、ＶＩｂ３、ＶＩｂ４）を含む）；又は
Ｒ３が−ＯＲａであり、Ｒ２’＝Ｒ２’＝Ｈであり、Ｒ１及びＲ４が−ＯＲａである下記式ＶＩｃの化合物（これはＣ１α／Ｃ３α−、Ｃ１α／Ｃ３β−、Ｃ１β／Ｃ３α−、Ｃ１β／Ｃ３β−立体異性体（各々がα位又はβ位にＣ６を有する。）を含む。）
が含まれる。
【化１５】
2018024651.tif 000016
【化１６】
2018024651.tif 000017
【化１７】
2018024651.tif 000018
【化１８】
2018024651.tif 000019
【化１９】
2018024651.tif 000020
［式中、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【００６１】
他の好ましい例には、例えば、
Ｒ３＝オキソであり、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ２’＝Ｈであり、Ｒ４が−ＯＲａであり、環Ａが部分的に不飽和である下記式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂの化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（これはＣ６α−又はＣ６β−立体異性体を含む）；
Ｒ３＝オキソであり、Ｒ４＝Ｒ２’であり、Ｒ１が−ＯＲａ、Ｒ２がＨであるか、Ｒ１及びＲ２がエポキシドを形成している下記式ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄの化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（これは（エポキシド又は−ＯＲａの）Ｃ１α−又はＣ１β−立体異性体を含む）；及び
Ｒ３＝オキソであり、Ｒ２’＝Ｈであり、Ｒ１及びＲ４の両方が−ＯＲａ又はオキソであり、環Ａが飽和又は部分的に不飽和である下記式ＶＩＩｅ、ＶＩＩｆの化合物、及びすべてのその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体（これはＣ１α／Ｃ６α−、Ｃ１α／Ｃ６β−、Ｃ１β／Ｃ６α−、Ｃ１β／Ｃ６β−立体異性体を含む。）
が含まれる。
【化２０】
2018024651.tif 000021
【化２１】
2018024651.tif 000022
【化２２】
2018024651.tif 000023
［式中、
Ｌは、置換基を有しない直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜１２）アルキル、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、ここで、非隣接ＣＨ２基の１又は複数は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏから選択される基で独立に置き換えられていてもよく、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃ、好ましくはＨ、−ＯＲａ、−ＣＯＯＲｃ、−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは互いに独立にＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ、ｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【００６２】
「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭素鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００６３】
したがって、本明細書において、「Ｃ（１〜６）アルキル」という用語は分岐鎖状又は直鎖状アルキル基を指し、「直鎖状Ｃ（１〜６）アルキル」、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル、及び「分岐鎖状Ｃ（３〜６）アルキル」、例えばイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−プロピル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２，２−ジメチル−ブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、２，３−ジメチル−３−ブチル、及び３，３−ジメチル−２−ブチルを含む。
【００６４】
「ハロゲン」（又は「ｈａｌ」）という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、好ましくはクロロ及びブロモ、より好ましくはブロモを含む。
【００６５】
「オキソ」という用語は、二重結合で連結されている酸素原子（＝Ｏ）を指す。
【００６６】
「チオ」という用語は、二重結合で連結されている硫黄原子（＝Ｓ）を指す。
【００６７】
指数「ｍ」は１、２、３、４又は５である。
【００６８】
上記用語の１又は複数が１つの式において２回以上現れる場合（例えば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ）、各用語は互いに独立の意味を有するものとする。
【００６９】
本発明の化合物は、１つのキラル面、少なくとも１つの非対称又はキラル中心を含むことができ、異なる立体異性形（例えば、ラセミ化合物、ラセミ混合物）、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、及びジアステレオマー混合物で存在することができる。本明細書に記載の状態の治療に有用な特性を有する、本発明の中間体及び化合物のすべての立体異性形並びにラセミ混合物及びジアステレオマー混合物を含むその混合物は本発明の一部を形成する。
【００７０】
本発明の化合物は、当業界で公知の標準的な技術、例えば、適切な溶媒（例えば、メタノール、酢酸エチル、又はその混合物）からの分別結晶あるいは光学的に活性な固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって、個々の鏡像異性体及びジアステレオ異性体に分離することができる。絶対立体化学は、必要なら公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導される、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。鏡像異性体及びジアステレオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって、また、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコール、モッシャーの酸クロリド等のキラル助剤）と反応して鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換させ、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換させて（例えば加水分解して）、対応する純粋な鏡像異性体にすることによって分離することができる。あるいは、本発明の化合物の任意の立体異性体を、公知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いた立体特異的合成によって得ることができる。
【００７１】
そのような鏡像異性体的若しくはジアステレオマー的な分離又は立体特異的合成は、鏡像異性体又はジアステレオマーが生物学的活性の点で異なる場合、特に望ましい。
【００７２】
本発明は、二重結合のＥ型及びＺ型幾何異性体及びその混合物を含む本発明の化合物のそのようなすべての異性形を包含するものとする。したがって、多くの本発明の化合物及び中間体は互変異性を示し、したがって特定の条件下で異なる互変異性形で存在することができる。「互変異性体」又は「互変異性形」という用語は、（５０：５０混合物で）同等なエネルギーの構造異性体、又は低いエネルギー障壁を介して相互に変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体は、プロトンの移動を介した相互変換（例えば、ケト−エノール、イミン−エナミン異性化）を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再組織化による相互変換を含む。そのようなすべての互変異性形は本発明の範囲内である。本明細書での構造式のいずれかにおける特定の任意の互変異性形の表示は、その形態に関して限定しようとするものではなく、互変異性体全体のセットの代表を意味するものとする。
【００７３】
本発明の化合物はさらに、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物、多形体、結晶、水和結晶及び非晶質形態を含むものとする。
【００７４】
例えば、本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和形態及び水、エタノール、イソプロパノール等の溶媒との溶媒和物形態で存在することができ、溶媒和物形態と非溶媒和形態はどちらも本発明の範囲内に含まれる。本発明の方法の態様で使用するための溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒との溶媒和物でなければならない。
【００７５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機若しくは有機塩基及び無機若しくは有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウ塩ム、ナトリウム塩、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性の塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、置換アミン、例えば、天然由来の置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。本明細書において、本発明の化合物への言及は薬学的に許容される塩（例えば塩酸塩）も含むものとする。
【００７７】
他の態様において、本発明は、公知の従来技術の方法に伴う欠点（例えば、低い収率）を克服することができる本発明の化合物の製造方法に関する。報告されている手順によれば、１，３，７，１２−テトラヒドロキシ化合物は、適切に保護されたＣ３−オキソ−コール酸誘導体を対応するエノンに変換させ、続いてエノンを求核的エポキシ化によって官能化させ、次いでエポキシド環を開環させて、（適切な脱保護スキームの後）所望の１，３，７，１２−テトラヒドロキシ化合物を生成させることによって得られる。
【００７８】
ヒドロキシル官能基の（例えばＣ１での）導入に特に適した方法には、主要中間体エノンへのケイ素をベースとした共役付加及びそれに続くケイ素基の酸化的除去（例えば、Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｉ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、１９９５年、３１７〜３３７頁に記載されている玉尾・フレミング（Ｔａｍａｏ−Ｆｌｅｍｉｎｇ）条件下で行われる。）が含まれ、これは、高い収率及び立体選択性で最終中間体を得ることを可能にすることが分かっている。
【００７９】
あるいは、出願人らは、特定の条件下で、上記エノンが分岐鎖状アルキルエステル（例えばイソプロピルエステル）として保護されている場合、（塩基性条件下でのエステル官能基の有意な加水分解なしで、）主要中間体エノンのエポキシ化によって（例えばＣ１での）ヒドロキシル官能基の導入を良好な収率で達成することができることを見出している。
【００８０】
さらに、（セレン化物又はヨウ化サマリウムを含む代替試薬の代わりに）臭化リチウムを単独で又はこれをナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと組み合わせて用いたエポキシド開環によって、中間的なジブロム化されたケトン又はアルコールがそれぞれ高い収率で得られ、これを、非毒性で安価な試薬を用いて、脱ブロム化して最終主要化合物を得ることができる。さらに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで実施した場合、合成で使用したすべてのヒドロキシケトンを還元することによって、ナトリウムボロヒドリド又は他の還元剤の使用によって得られたエピマー混合物とは対照的に単一のジアステレオ異性体（すなわちアンチジオール）が得られることが分かっている。
【００８１】
本発明の化合物は、ＲＯＲ受容体、特にＲＯＲγ受容体の効果的なリガンド又は修飾剤として有用である。したがって、これらは、ＲＯＲγ受容体の修飾に応答性の障害、例えば糖尿病及び糖尿病関連障害、特にＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。
【００８２】
したがって、本発明は、ＲＯＲ受容体、特にＲＯＲγ受容体の効果的なリガンド又は修飾剤としての少なくとも１種の本発明の化合物の使用に関する。
【００８３】
特に、本発明は、それを必要とする対象における、ＲＯＲγ受容体によって媒介される疾患の治療又は予防、抑制又は改善のための少なくとも１種の本発明の化合物の使用に関する。
【００８４】
より特定すると、本発明は、それを必要とする対象における、ＲＯＲγ受容体によって媒介される疾患、糖尿病及び糖尿病関連障害からなる群から選択される疾患、特にＩＩ型糖尿病の治療又は予防又は抑制のための治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ〜ＶＩＩのＲＯＲγ受容体リガンド又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用に関する。
【００８５】
より特定すると、本発明は、糖尿病及び／又は糖尿病関連障害、特にＩＩ型糖尿病の治療又は予防又は抑制のための治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体の使用に関する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は単独で使用することができ、他の実施形態において、本発明の化合物は、本発明の他の化合物と組み合わせて、又は他の治療上有効な薬剤と組み合わせて使用することができる。そのために本発明の化合物が有用である疾患又は状態、すなわち糖尿病及び／又は糖尿病関連障害、特にＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防及び／又は改善に有用であり得る他の治療上有効な成分（少なくとも１種の本発明の化合物と併用投与するための）の例には、これらに限定されないが、抗糖尿病剤、脂質低下剤、血圧降下剤及び抗肥満剤、例えば以下の（ａ）〜（ｄ）のものが含まれる。
【００８７】
（ａ）抗糖尿病剤、例えば（１）グリタゾン（例えば、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク（ｔｕｌａｒｉｋ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ）及びＰＰＡＲリガンド、例えばＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１及びＬＹ−３００５１２；（２）ビグアニド、例えばブホルミン、メトホルミン及びフェンホルミン；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド及びトルブタミド；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、ナテグリニドなど；（６）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース、アジポシン、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５及びＭＯＲ１４；（７）α−アミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８；（８）インスリン分泌促進剤、例えばリノグリリド、Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシル；（１０）α−２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）及びフルパロキサン；（１１）インスリン及びインスリン模倣剤、例えばビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピッド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１、ファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）及びムラグリタザール；ＰＰＡＲアンタゴニスト、例えばムラグリタザール及び米国特許第６，４１４，００２号に開示されている化合物；（１３）ＰＰＡＲデュアルアゴニスト、例えばＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４；（１４）他のインスリン感受性改善剤；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）グルコキナーゼ活性化剤；及び（１７）ＤＰＰ−４阻害剤、例えばシタグリプチン（ジャヌビア（Ｊａｎｕｖｉａ）（商標））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；Ｐ９３／０１；デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ  ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）。
【００８８】
（ｂ）脂質低下剤、例えば（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベラム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（Ｒ）、ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ）（Ｒ）及びケストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ）（Ｒ）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチン、ＺＤ−４５２２など；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えばスタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド、例えばチケシド及びエゼチミブのようなアゼチジノン；（５）アシルコエンザイムＡ−コレステロールアシル−トランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５及びＳＭＰ７９７など；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１及びＳＣ７９５など；（７）スクアレンシンターゼ阻害剤；（８）抗酸化剤、例えばプロブコール；（９）ＰＰＡＲ−ａアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン、ゲムフィブロジル及び他のフィブリン酸誘導体、例えばＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、アトロミド（Ａｔｒｏｍｉｄ）（Ｒ）、ロピド（Ｌｏｐｉｄ）（Ｒ）及びトリコール（Ｔｒｉｃｏｒ）（Ｒ）並びにＷＯ９７／３６５７９に記載されている化合物など；（１０）ＦＸＲ受容体修飾剤、例えばＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２など；（１１）ＬＸＲ受容体リガンド、例えばＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８など；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシン；（１３）レニン／アンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲ−ｄ半アゴニスト；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；（１６）ＰＰＡＲ−ｄアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５及びＷＯ９７／２８１４９に記載されている化合物など；（１７）トリグリセリド合成阻害剤、（１８）ミクロソームトリグリセリド転移（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７及びＣＰ３４６０８６；（１９）転写モジュレーター、（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導剤；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；及び（２４）ナイアシン受容体アゴニスト。
【００８９】
（ｃ）血圧降下剤、例えば（１）利尿剤、例えばクロルタリドン、クロロチアジド、ジクロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿剤、例えばブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミド；カリウム保持性利尿剤、例えばアミロリド、トリアムテレン；アルドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン及びエピレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）など；（２）β−アドレナリン遮断剤、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロールなど；（３）カルシウムチャンネル遮断剤、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミルなど；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、カニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリルなど；（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル、エカドトリル、フォシドトリル、サンパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張剤、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、ロサルタン及びヒドロクロロチアジド、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０など；（９）ａ／β−アドレナリン遮断剤、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール；（１０）ａ１遮断剤、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０；（１１）ａ２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン及びグアノベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）；（１２）アルドステロン阻害剤。
【００９０】
（ｄ）抗肥満剤、例えば（１）成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えばカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、例えばリモナバン（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１並びにＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＬＶ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）；（４）抗肥満セロトニン作動剤、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミン；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット（キセニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（Ｒ））、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン、ジエチルウンベリフェリルホスフェート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、例えばＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示されているもの；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ並びにＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２及びＷＯ０２／５１８３８に開示されているもの；（１３）セロトニン再摂取阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えばメラノタンＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト；（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）��ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えばＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）ＣＣＫ−１アゴニスト（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ  １８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾剤；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えばヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）及びＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９〜５５頁（２０００年））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７〜３２頁（２００１年）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５〜５２頁（２００１年））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ、Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３〜６頁（２０００年））及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５〜４３頁（２０００年））；（２５）β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト；（３０）組み換え型ヒトレプチンを含むレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組み換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（３１）レプチン誘導体；（３２）他のＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアクソカイン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；（３５）モノアミン再摂取阻害剤、例えばシブトラミン；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化剤、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４及びシタグリプチン；（４６）ジカルボン酸トランスポーター阻害剤；（４７）グルコーストランスポーター阻害剤；（４８）リン酸トランスポーター阻害剤；（４９）メトホルミン（グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）（Ｒ））；及び（５０）トピラマート（トピマックス（Ｔｏｐｉｍａｘ）（Ｒ））；及び（５０）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及び断片、例えばＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ、Ｄ．Ａ．ら、Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３〜４８頁（１９９９年））；（５１）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えばＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５２）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えばＢａｔｔｅｒｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９〜３９９２頁（２００３年）に記載されているような膵臓ペプチド（ＰＰ）及び他のＹ４アゴニスト、例えば１２２９Ｕ９１；（５４）シクロ−オキシゲナーゼ−２阻害剤、例えばエトリコキシブ、セレコクシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ又はＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１並びにその薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えばＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ  ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；（５６）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（レベックス（Ｒｅｖｅｘ）（Ｒ））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３；及び他の化合物、例えばアミノレックス；アンフェクロラール；アンフェタミン；ベンズフェタミン；クロルフェンテルミン；クロベンゾレックス；クロホレックス；クロミノレックス；クロルテルミン；シクルエキセドリン；デキストロアン���ェタミン；ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン；フェンブトラザート；フェニソレックス；フェンプロポレックス；フルドレックス；フルミノレックス；フルフリルメチルアンフェタミン；レバンフェタミン；レボファセトペラン；メフェノレックス；メタムフェプラモン；メタンフェタミン；ノルシュードエフェドリン；ペントレックス；フェンジメトラジン；フェンメトラジン；ピシロレックス；フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）５７；ゾニサミド、ニューロメジンＵ及びその類似体又は誘導体、オキシントモジュリン及びその類似体又は誘導体、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；並びにキネクサ（Ｑｎｅｘａ）。
【００９１】
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で使用することができる。したがって、他の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物（又はその薬学的に許容される塩）及び薬学的に許容される担体を含み、任意選択で少なくとも１種の上述のさらなる治療上有効な薬剤を含む医薬組成物を提供する。「薬学的に許容される塩」という用語は、上述の無機の塩基若しくは酸及び有機の塩基若しくは酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を指す。
【００９２】
本発明の化合物は、慣用的な製剤技術に従って、薬剤用担体と一緒にして密な混合物にすることが好都合である。担体は、（以下で定義される）投与に望ましい製剤の形態に応じて種々の形態をとることができる。
【００９３】
本発明の化合物はＲＯＲ（γ）受容体リガンドであり、ＲＯＲ（γ）受容体の修飾に応答性の疾患、障害又は状態、例えば糖尿病及び糖尿病関連障害、特にＩＩ型糖尿病の治療、制御又は予防に有用であることが示されている。
【００９４】
したがって、他の態様において、本発明は、それを必要とする対象における、ＲＯＲγ受容体の修飾に応答性の障害、疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、対象に、治療又は予防有効量の少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、任意選択で少なくとも１種の上述のさらなる治療上有効な薬剤と併用して投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
より特定すると、本発明は、それを必要とする対象における、糖尿病及び糖尿病関連障害を治療又は予防する方法であって、対象に、治療又は予防有効量の少なくとも１種の本発明のＲＯＲγ受容体リガンドを、任意選択で少なくとも１種の上述のさらなる治療上有効な薬剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
【００９６】
特に、本発明は、それを必要とする対象における、ＩＩ型糖尿病を治療又は予防する方法であって、対象に、治療又は予防有効量の少なくとも１種の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を、任意選択で少なくとも１種の上述のさらなる治療上有効な薬剤と併用して投与するステップを含む方法を提供する。
【００９７】
本発明の化合物「〜の投与」又は本発明の化合物を「〜を投与する」という用語は、本発明の化合物（又は本発明の化合物のプロドラッグ）又はその医薬組成物を、治療を必要とする対象に提供することを意味するものとする。本発明の治療方法を実行するための本発明の化合物の投与は、治療又は予防有効量の本発明の化合物（又は組成物）及び任意選択の治療有効量の少なくとも１種のさらなる治療上有効な化合物をそのような治療又は予防を必要とする対象に投与することによって実施される。
【００９８】
本明細書において、「治療有効量」という用語は、治療を受ける障害の症状の緩和を含む、組織、系又は対象において所望の生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書において、「予防有効量」という用語は、その障害のリスクのある対象における障害の発症を防止するために組織、系又は対象において所望の生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本発明の特定の化合物の治療若しくは予防有効量又は用量は医師によって決定されるが、それは、治療を受ける正確な疾患、その疾患の重症度及びその患者が罹っている他の疾患又は状態、選択される投与経路、その患者が同時に必要とする可能性のある他の薬物及び治療、患者の年齢及び体質並びに医師の判断における他の因子に依存する。
【００９９】
治療有効用量の本発明の化合物を対象、特にヒトに提供するために、適切な任意の投与経路を用いることができる。例えば、経口、経直腸、局所、非経口（例えば、皮下又は静脈内注入及び皮下又は静脈注射）、眼内、肺内、経鼻などを用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は経口又は非経口で投与される。
【０１００】
使用される有効成分の有効用量は、選択される具体的な化合物、投与方法、治療を受ける状態、治療を受ける状態の重症度によって変動し得る。当業者はそのような用量を容易に確定することができる。
【０１０１】
一般に、本発明の化合物（又はその組み合わせ）は、対象体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇの１日用量で、好ましくは単一用量で若しくは１日当たり２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で投与される。例えば７０ｋｇの成人の場合、合計日用量は一般に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与レジメンは、最適の治療応答がもたらされるように調節することができる。経口投与の場合、適切な用量範囲は、例えば１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの少なくとも１種の本発明の化合物である。経口投与の場合、組成物は、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節するために、０．０１〜１，０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０又は１５００ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で投与するのが好ましい。鼻腔内投与の場合、０．００１〜１０重量％の少なくとも１種の本発明の化合物の溶液又は懸濁液を使用することができる。静脈内投与の場合、適切な用量範囲は１日にｋｇ体重当たり約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇの少なくとも１種の本発明の化合物である。
【０１０２】
上記投与レジメンは、最適の治療応答がもたらされるように調節することができる。場合により、そのような限界を超えた用量が必要となることもある。少なくとも１種の本発明の化合物の予防又は治療用量の正確な量は、もちろん、選択される具体的な１種又は複数種の化合物、投与方法、治療を受ける状態及び治療を受ける状態の重症度によって変動し得る。それは、個々の患者の年齢、体重及び応答によっても変動し得る。当業者はそのような用量を容易に確定することができる。
【０１０３】
上述のように、本発明は、本発明の化合物を少なくとも１種のさらなる治療上有効な化合物と併用することも想定されている。そのようなさらなる治療上有効な化合物は、したがって、通常用いられる経路及び量で投与することができ、少なくとも１種の本発明の化合物と、別個に又は一緒に（単一の医薬組成物又は別個の医薬組成物で）、同時又は逐次的に投与することができる。同時使用の場合、少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の追加の治療上有効な薬剤の両方を含む医薬組成物を使用することができる。したがって、本発明は、少なくとも１種のＲＯＲγ受容体リガンドを少なくとも１種のさらなる治療上有効な薬剤と一緒に含む単一の医薬製剤の投与、及び別々の医薬製剤での各有効薬剤の投与を包含する。別々の製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、本質的に同時期にすなわち同時に、又は逐次的にすなわち組成物の他の成分の投与の前か若しくはそれに続いて投与することができる。本発明は、同時又は逐次的治療のそのようなすべてのレジームを含むものと理解され、「投与」及び「〜を投与する」という用語は、そのように解されるものとする。
【０１０４】
医薬製剤用の材料として慣用的に用いられる種々の有機又は無機の担体材料を、本発明の化合物及び選択される投与経路のための薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、固体製剤用に添加剤、滑沢剤、結合剤又は崩壊剤として；液体製剤用に溶媒、可溶化剤、懸濁化剤、等張剤、緩衝剤、無痛化剤などとしてブレンドされる。必要なら、医薬製剤用添加物、例えば保存剤、酸化防止剤、着色剤、甘味剤などを使用することができる。
【０１０５】
添加剤の典型的な例には、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが含まれる。滑沢剤の典型的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイド状シリカなどが含まれる。結合剤の典型的な例には、アルファ化デンプン、サッカロース、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶性セルロース、スクロース、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれる。崩壊剤の典型的な例には、ラクトース、スクロース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが含まれる。溶媒の典型的な例には、注射用の水、生理的食塩水、リンガー溶液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、コーンオイル、オリーブ油、綿実油などが含まれる。可溶化剤の典型的な例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが含まれる。懸濁化剤の典型的な例には、界面活性剤、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、アミノプロピオン酸ラウリル、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセロールなど；親水性ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど；ポリソルベート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油などが含まれる。等張剤の典型的な例には、塩化ナトリウム、グリセロール、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、グルコースなどが含まれる。緩衝剤の典型的な例には、リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤などが含まれる。無痛化剤の典型的な例には、ベンジルアルコールなどが含まれる。保存剤の典型的な例には、ｐ−オキシベンゾエート、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが含まれる。酸化防止剤の典型的な例には、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが含まれる。着色剤の典型的な例には、水性食用タール顔料（例えば、食用色素、例えば食用色素赤色２号及び３号、食用色素黄色４号及び５号、食用色素青色１号及び２号等）、水不溶性レーキ顔料（例えば、上記水性食用タール顔料のアルミニウム塩）、天然顔料（例えば、βカ���テン、クロロフィル、赤色酸化鉄及び黄色酸化第二鉄）などが含まれる。甘味剤の典型的な例には、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸２カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物のための適切な剤形の例には、経口製剤、例えば錠剤（糖衣錠剤、フィルムコート錠剤、舌下用錠剤、口腔内崩壊錠剤を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例えば口腔内崩壊フィルム剤）など；又は非経口製剤、例えば注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈注射剤、筋肉注射剤及び腹腔内注射剤）、外用薬剤（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ａｇｅｎｔ）（例えば、経鼻投与用製剤、経皮製剤及び軟膏剤）、坐剤（例えば、直腸坐剤及び膣坐剤）、ペレット剤、点滴剤、点眼剤、肺用製剤（吸入剤）などが含まれる。さらに、これらの製剤は、持続放出製剤（例えば、持続放出マイクロカプセル剤）、例えば即時放出製剤又は持続放出製剤であってもよい。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の分野で慣用的に用いられる方法に従って生成することができる。医薬組成物中の少なくとも１種の本発明の化合物の含有量は、化合物の性質、投与経路（したがって医薬製剤の性質）等に応じて変動する。例えばそれは１〜９０ｗｔ％、好ましくは５〜８０ｗｔ％である。
【０１０８】
他の態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物及び任意選択の少なくとも１種のさらなる治療上有効な化合物を含む本発明の医薬組成物を提供するキットに関する。一実施形態において、本発明のキットは、キットの１つの区画中に少なくとも１種のＲＯＲ（γ）受容体リガンド及び少なくとも１種のさらなる治療上有効な成分の両方を含む単一の経口製剤を含むことができる。他の実施形態において、本発明のキットは、それらが、第１の区画中にある予防若しくは治療有効量の少なくとも１種のＲＯＲ（γ）受容体リガンド又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む第１の単位剤形と、第２の区画中にある予防若しくは治療有効量の少なくとも１つの他の有効成分又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む第２の単位剤形である、別個の区画中に少なくとも２種の別個の医薬組成物を含むことができる。
【０１０９】
本発明は以下の具体的な実施例によりさらに説明されるが、これらは、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、本明細書で説明する手順をベースにして本発明の他の化合物を容易に調製することができる。以下の調製手順の条件及びプロセスの公知の変更形態を用いてこれらの化合物を調製できることは当業者であれば容易に理解するであろう。
【実施例】
【０１１０】
材料及び方法：
すべての薬品及び溶媒は、ＡＢＣＲ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、Ｆｌｕｋａ、Ｍｅｒｃｋ、ＴＣＩ又はＬａｎｃａｓｔｅｒから購入し、次のものを除いてそのまま使用した。ＴＨＦ及びＤＭＦは、アルゴン雰囲気下で、２本の無水中性Ａ−２アルミナ４”×３６”カラム（Ｍａｃｈｅｒｅｙ  ｕｎｄ  Ｎａｇｅｌ；Ｎ２流下３００℃で終夜活性化したもの）を通して脱水した（Ｈ２Ｏ量＜３０ｐｐｍ、カールフィッシャー滴定）。すべての温度は特に断らない限り摂氏温度である。すべての非水反応は、特に断らない限り、アルゴン／窒素雰囲気下、火炎乾燥したガラス製品で実施した。ＴＬＣは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ２５４ＴＬＣアルミニウムプレートで実施し、ＵＶ蛍光消光及びｐ−アニスアルデヒド染色法を用いて可視化した。減圧下での濃縮は、特に断らない限り、適切な圧力下、３７℃で回転蒸発させて実施した。カラムクロマトグラフ精製は、０．３〜０．５バールの圧力で、シリカゲル（６０Å、４０〜６４μｍ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーで実施した。蒸留した工業用グレード溶媒を使用した。収率は精製物を基準にして得た。未補正融点は、開放ガラス毛管を用いてＢｕｃｈｉ  Ｂ−５４０融点測定装置で測定した。ＮＭＲデータは、ＶＡＲＩＡＮ  Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ＭＨｚ、Ｇｅｍｉｎｉ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ３００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ４００分光計で記録した。特に断らない限り、測定は室温（約２２℃）で実施した。化学シフトは、１Ｈ−及び１３Ｃについて、それぞれ、７．２６及び７７．００ｐｐｍでの［ｄ］−クロロホルム、２．５０及び３９．５２ｐｐｍでのｄ６−ＤＭＳＯ、３．３１及び４９．００ｐｐｍでの［ｄ］−メタノールを内部標準として、残留溶媒シグナルをｐｐｍで示す。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、見掛け三重線（ａｔ）、二重線−二重線（ｄｄ）、三重線−二重線（ｔｄ）、二重線−二重線−二重線（ｄｄｄ）及び多重線（ｍ）と略記し、結合定数（ｓ）はＨｚで表す。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは１Ｈ−デカップリングで記録した。赤外スペクトルは薄膜としてＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＲＸＩ  ＦＴ−ＩＲ分光光度計で記録し、吸収は波数（ｃｍ−１）で示す。質量分光分析は、Ｄｒ．Ｚｈａｎｇの指示の下、ＥＴＨ  ＺｕｒｉｃｈでのＬ．Ｂｅｒｔｓｃｈｉ及びＯ．Ｇｒｅｔｅｒによる、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ  ｆｕｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ  Ｃｈｅｍｉｅの質量分光サービスによって実施した。ＥＳＩ及びＨＲＭＳ測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  ｍａｘｉｓ及びＶａｒｉａｎ  ＩｏｎＳｐｅｃ  ＥＳＩ  ＦＴ−ＩＣＲを用いて４．７テスラで実施した。ＥＩ測定は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＡｕｔｏＳｐｅｃ  Ｕｌｔｉｍａを用いて７０ｅＶで実施した。
【０１１１】
所望の反応を容易にし、望ましくない反応を最小限にするためのアミン及びカルボン酸官能基の保護基の使用は、文献に十分に記載されている。保護基の除去に必要な条件は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ及びＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年等の標準的な教科書に見られる。ＣＢＺ及びＢＯＣは有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者に公知である。例えば、ＣＢＺは、プロトン性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、貴金属又はその酸化物、例えばパラジウム担持活性炭の存在下での接触水素化によって除去することができる。潜在的に反応性のある他の官能基の存在のため接触水素化が使用不可能である場合、ＣＢＺ基の除去は、臭化水素の酢酸溶液で処理することによって、又はＴＦＡ及び硫化ジメチルの混合物で処理することによって実施することもできる。ＢＯＣ保護基の除去は、塩化メチレン、メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化水素ガス等の強酸を用いて実施される。
【０１１２】
ルシフェラーゼ活性アッセイ：
典型的には、３Ｔ３Ｌ１細胞を２４ウェルディッシュ中で６０〜７０％のコンフルエンスまで増殖させ、製造業者のプロトコール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に従って、遺伝子導入試薬Ｆｕｇｅｎｅを用いてレポーター遺伝子（ｐＭＭＰ３−ｐＧＬ３）（０．０５μｇ）、内部標準としてのｐＣＭＶ−ウミシイタケ（Ｒｅｎｉｌｌａ）（０．０５μｇ）、及びＲＯＲγのための発現ベクター（０．１μｇ）を遺伝子導入した。遺伝子導入後、細胞をさらに４８時間増殖させた。ルシフェラーゼ活性を、製造業者のプロトコール（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って、ルシフェラーゼ検出システムを用いて測定した。
【０１１３】
インスリン耐性試験：
典型的には、Ｃ５７Ｂ６マウス（６週齢）に、０．１％若しくは０．０１％での１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−オエート（又はテトラオール化合物）又は０．１％及び０．０１％でのコール酸（ＣＡ）で補充された高脂肪食（６０％のカロリーは脂肪に由来、Ｋｌｉｂａ）を摂食させた。高脂肪食単独の摂食は対照の役割を果たす。６週間後、マウスに０．５Ｕ／ｋｇインスリンをｉ．ｐで注射して、インスリン感受性について試験した。注射前及び注射後３０、６０、９０及び１２０分で血中グルコース濃度を測定した。血中のグルコースの相対的低下を、各マウスについて、該時点の値を出発血中グルコース値で除して計算した。
【０１１４】
治療効能：
典型的には、Ｃ５７Ｂ６マウス（６週齢）に高脂肪食（６０％のカロリーは脂肪に由来、Ｋｌｉｂａ）を６週間摂食させて肥満関連インスリン抵抗性を誘発させた。続いて、マウスを３つの群に分けた。第１の群には０．０１％テトラオール化合物で補充された高脂肪食で、第２の群には０．０１％コール酸で補充された高脂肪食で、最後の群には対照として高脂肪食で続行した。各食餌について６週間及び１２週間後に血中グルコースをＣｏｎｔｏｕｒグルコースモニター（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて測定し、循環インスリン濃度をＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ、ＵＳＡ）によるラット／マウスインスリンアッセイを用いて測定した。
【０１１５】
実施例１（メチル−１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−オエートの合成）：
（ａ）メチル３−オキソ，７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化２３】
2018024651.tif 000024
コール酸（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、文献の手順（Ｒｏｈａｃｏｖａ  Ｊ．ら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００９年、７、４９７３〜４９８０頁；Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁）に従って、対応するメチルエステル（５１ｇ、９８％）に変換した。トルエン（４００ｍＬ）中の得られたメチルエステル（２３ｇ、５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３／セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）（４０ｇ）を加えた。強力な撹拌下１５０℃で、混合物を、ＴＬＣが、より極性の小さい単一の生成物（Ｒｆ＝０．５８、ＡｃＯＥｔ１００％）への出発原料（Ｒｆ＝０．２７、ＡｃＯＥｔ１００％）の完全な変換を示すまで加熱した。９時間後、混合物を室温に冷却し、固体沈殿物をセライト（登録商標）充填物でろ別した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをＥｔ２Ｏで摩砕して対応するケトン−ジオール（１９．７ｇ、８７％）を白色固体として得た。分析データは報告されている値（Ｒｏｈａｃｏｖａ  Ｊ．ら、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００９年、７、４９７３〜４９８０頁；Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁）と完全に一致した。
【０１１６】
（ｂ）メチル３−オキソ，７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化２４】
2018024651.tif 000025
無水酢酸とピリジンの混合液（５０ｖｏｌ％、１００ｍＬ）中のステップ（ａ）のケトン−ジオール（１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨを滴加してクエンチした。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して固体残留物を得た。これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させてビスアセトキシステロール（１４．８ｇ、９５％）を得た。分析データは報告されている値（Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁）と完全に一致した。
【０１１７】
（ｃ）メチル７α，１２α−ジアセトキシ−２β，４β−ジブロモ−３−オキソ−５β−コラン−２４−オエート
【化２５】
2018024651.tif 000026
ステップ（ｂ）のビスアセトキシケトン（１１．４７ｇ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）と酢酸（４０ｍＬ）の混合液に溶解した。酢酸（２４ｍＬ）中のＢｒ２（２．３４ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で１時間撹拌後、混合物をＮａＨＳＯ３（ａｑ）でクエンチし、減圧下でその容積の１／４に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕して２，４−ジブロモ誘導体（１３．４９ｇ、９０％）を２つの主要エピマーの８５：１５混合物として得た。これは次のステップでそのまま使用するのに適していた。一定分量の粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅｔ２Ｏから２回結晶化させて純粋な２，４ジブロモ誘導体（Ｍ．Ｐ．＝１９６℃、Ｌｉｔ２＝１９６〜９８℃）を得た。分析的及び分光学的データは文献に記載されているもの（Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁）と同じであった。
【０１１８】
（ｄ）メチル７α，１２α−ジアセトキシ−３−オキソ−５β−コラ−１−エン−２４−オエート
【化２６】
2018024651.tif 000027
ＤＭＦ（８５ｍＬ）中のステップ（ｃ）のジブロモケトン（１０．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌｉ２ＣＯ３（１．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（２．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下８０℃で８時間撹拌した後、ＴＬＣは、より極性の高い単一のスポット（Ｒｆ＝０．３５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）への出発原料（Ｒｆ＝０．５３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）の完全な変換を示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルで摩砕して、中間体メチル７α，１２α−ジアセトキシ−４β−ブロモ−３−オキソ−５β−コラ−１−エン−２４−オエートを白色固体（８．６ｇ、９２％）として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで反応させた。
先に得られた１Δ−４−ブロモ−エノンの酢酸（８０ｍＬ）中の溶液に、微粉化したＺｎ粉末（４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．５４、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）により、単一スポットへの出発原料の完全な変換が観察された。固体をセライト（登録商標）充填物でろ過し、得られた溶液を減圧下でその容積の１／５に濃縮した。次いで残留物を、５００ｍＬの氷冷蒸留水を入れたフラスコに加えて固体沈殿物を得た。これをろ別し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０：３０）で精製して所望のエノン（５．６ｇ、７６％）を得た。分析データは報告されているもの（Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁）と完全に一致した。
【０１１９】
（ｅ）メチル１β−ジメチルフェニルシリル−７α，１２α−ジアセトキシ−３−オキソ−５β−コラン−２４−オエート
【化２７】
2018024651.tif 000028
リチウム金属（４１８ｍｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、フェニルジメチルクロロシラン（４．３４ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を０℃で１時間続行し、次いで得られた赤紫色溶液を、カニューレを用いて、予め−３０℃に冷却しておいたＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＩ（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に移した。３０分後、ステップ（ｄ）のメチル７α，１２α−ジアセトキシ−３−オキソ−５β−コラ−１−エン−２４−オエート（６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴加した。−３０℃で３０分間撹拌した後、反応物を、０．１Ｍ  ＨＣｌを加えてクエンチし、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製してシリルケトンを得た。白色固体：ｍ．ｐ．＝１６２℃；［α］Ｄ２０＝＋４４．９（ＣＨＣｌ３でｃ＝１．００）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、５．１２（ａｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２〜２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．００〜１．７５（ｍ，６Ｈ）、１．７５〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ，３Ｈ）、１．４４〜１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．１５〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７１（ｓ，３Ｈ）、０．３８（ｓ，３Ｈ）、０．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２１２．２、１７４．４、１７０．５、１７０．１、１３９．３、１３３．８、１３３．８、１２９．０、１２７．９、１２７．９、７５．２、７０．３、５１．５、４７．３、４５．０、４４．５、４３．５、４０．３、３８．４、３８．２、３７．５、３４．６、３２．３、３０．９、３０．７、３０．７、３０．５、２７．２、２５．８、２２．７、２２．１、２１．５、２１．３、１７．５、１２．２、−０．３、−０．４；ＩＲ（フィルム）：ν＝２９４９、２８７０、１７３４、１４３５、１４２５、１３７６、１２４０、１１１０、１０２４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：計算値Ｃ３７Ｈ５４Ｏ７ＮａＳｉ（Ｍ＋＋Ｎａ）：６６１．３５３１、実測値：６６１．３５２５。
【０１２０】
（ｆ）メチル１β，３α−ジヒドロキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化２８】
2018024651.tif 000029
過酢酸（２０ｍＬ、酢酸中に４０％）と酢酸（１０ｍＬ）の混合液中のステップ（ｅ）のシリル−ケトン（２．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ３（４０％ａｑ）を徐々に加えて注意深くクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＡｃＯＥｔで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗中間体ヒドロキシケトンを主要生成物（Ｒｆ＝０．２９、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：３）として得た。これを、精製することなく次のステップで反応させた。
粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦの混合液（１：２、４５ｍＬ）に溶解し、予め調製しておいた、ＮａＢＨ４（２９６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を酢酸／ＴＨＦの混合液（１：１、１０ｍＬ）に添加して得られた０℃でのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨの溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、主要生成物（Ｒｆ＝０．２５、ＥｔＯＡｃ  １００％）への出発原料の完全な変換が観察され、これには、検出可能な量の対応する３βエピマー（Ｒｆ＝０．４８、ＥｔＯＡｃ  １００％）は含まれていなかった。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソプロパノール１０：１）で精製して純粋なジオール（８６０ｍｇ、４２％）を得た。分析的及び分光学的データは報告されているもの（Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁）と完全に一致した。
【０１２１】
（ｇ）メチル−１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−オエート
無水塩基（メタノール中のナトリウムメトキシドなど）を用いたアセテート基の選択的加水分解によりテトラヒドロキシ−メチルエステルを得る。この化合物の実体を、対応する遊離酸１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸のメチル化によって確認した。遊離酸（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させて所望のメチルエステル（５ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ３．９３（ａｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、３．９０〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．４５〜２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２〜１．４８（ｍ，１２Ｈ）、１．４７〜１．２４（ｍ，７Ｈ）、１．１９〜１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
実施例２（イソプロピル−１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−オエートの合成）：
（ａ）メチル３α，７α，１２α−トリアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化２９】
2018024651.tif 000030
実施例１（ａ）で報告したようにして、コール酸（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を対応するメチルエステルに変換させた。無水酢酸とピリジンの混合液（５０ｖｏｌ％、１５６ｍＬ）中の得られたメチルエステル（３０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（８６０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を滴加してクエンチし、ほとんど乾燥するまで濃縮させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３（ａｑ．）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して対応するトリアセトキシステロール（３９ｇ、１００％）を得た。分析特性は文献で報告されているもの（Ｏｐｓｅｎｉｃａ  Ｄ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、４３、３２７４〜３２８２頁）と一致した。
【０１２３】
（ｂ）イソプロピル３α−ヒドロキシ，７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化３０】
2018024651.tif 000031
イソプロパノール（１５０ｍＬ）中のステップ（ａ）のステロール（２９．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、予め調製しておいた、イソプロパノール（２４０ｍＬ）に微粉化Ｎａ（２．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を溶解して得られたナトリウムイソプロポキシドの溶液を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＫＨＳＯ４（ｓａｔ．ａｑ．）を加えてクエンチした。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃに再溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕して対応するアルコール（２８．７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０９〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０７〜１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．８１〜１．４９（ｍ，８Ｈ）、１．４９〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１７〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０１２４】
（ｃ）イソプロピル３−オキソ，７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化３１】
2018024651.tif 000032
酢酸（５５０ｍＬ）中のステップ（ｂ）のアルコール（２８．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌＯ（２１８ｍＬ、５％（ａｑ）、２６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＳＯ３（ｓａｔ．ａｑ）でクエンチし、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて固体残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：３）で精製して所望のケトン（２１．６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１１（ａｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４〜４．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．０７（ｍ，６Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９９〜１．７４（ｍ，５Ｈ）、１．７４〜１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４９〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１９〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
（ｄ）イソプロピル７α，１２α−ジアセトキシ−２β，４β−ジブロモ−３−オキソ−５β−コラン−２４−オエート
【化３２】
2018024651.tif 000033
ステップ（ｃ）のケトン（１０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１２０ｍＬ）に溶解した。酢酸（１００ｍＬ）中のＢｒ２（１．９３ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水に注加した。沈澱した固体をろ過し、乾燥し、ジイソプロピルエーテルで摩砕して２，４−ジブロモ誘導体（９．２ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ａｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄａｔ，Ｊ＝１５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．０４〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．５０〜１．２４（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８〜１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２６】
（ｅ）イソプロピル７α，１２α−ジアセトキシ−４β−ブロモ−３−オキソ−５β−コラ−１−エン−２４−オエート
【化３３】
2018024651.tif 000034
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のステップ（ｄ）のジブロモケトン（９．２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌｉ２ＣＯ３（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＬｉＢｒ（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。窒素下８０℃で８時間撹拌した後、混合物を水に注加し、固体沈殿物をろ過し、乾燥し、ジイソプロピルエーテルで摩砕して所望のエノン（６．８ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９〜５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｄａｔ，Ｊ＝１６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．７３〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．２９（ｍ，４Ｈ）、１，２６（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．１８〜１．１１（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２７】
（ｆ）イソプロピル１−エポキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−４β−ブロモ−５β−コラン−２４−オエート
【化３４】
2018024651.tif 000035
ＤＢＵ（１．８３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４５０ｍＬ）中のステップ（ｅ）のブロモ−エノン（６．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、尿素−Ｈ２Ｏ２複合体（２．６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を３分割して、室温で撹拌しながら５時間かけて添加した。混合物をＮａＨＳＯ３（ａｑ．）及びＫＨＳＯ４（ａｑ．）でクエンチし、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：２）で精製して所望のエポキシド（４．２ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０９（ａｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５〜２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．４９〜１．３５（ｍ，３Ｈ）、１，３４（ｓ，３Ｈ）、１．３２〜１−２４（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２８】
（ｇ）イソプロピル１β−ヒドロキシ−２α，４β−ジブロモ−７α，１２α−ジアセトキシ−３−オキソ−５β−コラン−２４−オエート
【化３５】
2018024651.tif 000036
酢酸（７ｍＬ）中のステップ（ｆ）のエポキシド（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢｒ（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水に注加し、白色沈殿物をろ過し、乾燥して対応するヒドロキシケトン（２８３ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ａｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ａｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｄａｔ，Ｊ＝１５．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．５１〜１．２５（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２９】
（ｈ）イソプロピル１β，３α−ジヒドロキシ−２α，４β−ジブロモ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化３６】
2018024651.tif 000037
酢酸（１０ｍＬ）中のステップ（ｆ）のエポキシド（４２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢｒ（１１７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、予め調製しておいた、酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの溶液（３０．５ｍｇのＮａＢＨ４を０℃で２ｍＬの酢酸に加えて得た。）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジイソプロピルエーテルで摩砕してジブロモ−ジオール誘導体（４０２ｍｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０４（ａｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（七重線，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．００〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ａｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ，１Ｈ）、４．０６（ｄａｔ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ）、２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８１〜１．６２（ｍ，５Ｈ）、１．５３〜１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６〜１．１２（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３０】
（ｉ）イソプロピル１β−ヒドロキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−３−ケト−５β−コラン−２４−オエート
【化３７】
2018024651.tif 000038
ステップ（ｇ）のジブロモケトン（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の存在下、周囲温度及び圧力で５％Ｐｄ／Ｃ（１５．０ｍｇ）を用いて５時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）充填物でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０：６０）で精製してヒドロキシケトン（３５ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１１（ａｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３〜５．００（ｍ，１Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１３．０，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９〜２．２９（ｍ，３Ｈ）、２．２２〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜１．６４（ｍ，１０Ｈ）、１．４８〜１．２４（ｍ，６Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
（ｊ）イソプロピル１β，３α−ジヒドロキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化３８】
2018024651.tif 000039
ＮａＯＡｃ（１１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３０ｍＬ）及び酢酸（３０μＬ）の中のステップ（ｈ）のジブロモ−ジオール（５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、１８０ａｔｍ、室温でラネーニッケル（８ｍｇ）を用いて７２時間水素化した。触媒をセライト（登録商標）充填物でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ１００％）で精製して所望のジオール（１８ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０６（ａｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２〜４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０６〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．８５（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．６，５．６，１Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．７３〜１．３６（ｍ，１３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．１７〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１（ｇ）と同様にして、無水塩基（例えば、イソプロパノール中のナトリウムイソプロポキシド）を用いてアセテート基を選択的加水分解してテトラヒドロキシ−イソプロピルエステルを得る。
【０１３２】
実施例３（イソプロピル−１β，３α−ジヒドロキシ−２α−ブロモ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエートの合成）：
（ａ）イソプロピル１−エポキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化３９】
2018024651.tif 000040
ＮａＯＡｃ（５２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例２（ｆ）で得られた臭化物（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（２０ｍｇ）を用いて周囲温度及び圧力で３０分間水素化した。触媒をセライト（登録商標）充填物でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄した。有機抽出物を減圧下で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕してエポキシケトン（１４１ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１０〜５．０８（ｂｒ，１Ｈ）、５．０３〜４．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９２〜１．７３（ｍ，７Ｈ）、１．７１〜１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．３４〜１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
（ｂ）イソプロピル１β−ヒドロキシ−２α−ブロモ−７α，１２α−ジアセトキシ−３−オキソ−５β−コラン−２４−オエート
【化４０】
2018024651.tif 000041
ステップ（ａ）で得たエポキシケトン（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（０．７ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢｒ（９．５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水に注加し、ＮａＨＣＯ３を、中性のｐＨになるまで添加した。次いで混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去してヒドロキシケトン（３３ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１３〜５．１０（ｂｒ，１Ｈ）、５．０３〜４．９３（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８〜２．１２（ｍ，７Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９６〜１．６１（ｍ，８Ｈ）、１．４１〜１．２３（ｍ，５Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
（ｃ）イソプロピル１β，３α−ジヒドロキシ−２α−ブロモ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化４１】
2018024651.tif 000042
ステップ（ａ）で得たエポキシケトン（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢｒ（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、予め調製しておいた、酢酸中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの溶液（４．１ｍｇのＮａＢＨ４を０℃で０．５ｍＬの酢酸に加えて得た。）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物（４３ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０５（ａｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（七重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５３〜４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１５〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜３．８５（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９４〜１．５４（ｍ，１０Ｈ）、１．５４〜１．２４（ｍ，５Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．１６〜１．０７（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．７４（ｓ，３Ｈ）。
続いて、還元により対応するジオール化合物を得る。これは、部分又は完全加水分解によって、テトラヒドロキシ−エステル又は遊離酸にそれぞれ変換させることができる。
【０１３５】
実施例４（１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸の合成）：
【化４２】
2018024651.tif 000043
ステップ１（ｆ）で得たジオール（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１．５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２、５０ｍＬ）の混合液に加えた。混合物を１２０℃で加熱し、１３時間後、ＴＬＣは、より極性の高い単一のスポット（Ｒｆ＝０．４８、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ  ５：１：０．５）の存在を示した。反応混合物を室温に冷却し、過剰な塩基を、中性／弱酸性のｐＨになるまで、陽イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２、５０−１００を加えて中和させた。樹脂をろ別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５０：５０）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して所望の遊離酸−テトラオール（１．１ｇ、９０％）を得た。白色固体：ｍ．ｐ．＝２８８〜２９０℃、文献（Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁）＝２８８〜２９０℃。［α］Ｄ２０＝＋１９．６（ｃ＝０．３３、ＭｅＯＨ中）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．７６（ａｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２〜３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３０〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．０１〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．５７（ｍ，７Ｈ）、１．４９〜１．１１（ｍ，９Ｈ）、１．０１〜０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．５８（ｓ  ３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１７５．０，７１．４、７０．９、６６．１、６４．７、４６．１、４５．５、４１．３、３９．９、３９．２、３８．７、３７．６、３５．２、３５．１、３４．６、３１．０、３０．９、２８．６、２７．７、２７．２、２２．９、１７．３、１６．９、１２．４；ＩＲ（フィルム）：ν＝３３７０、２９２２、２８５８、２３５９、２３４２、１７０５、１３７７、１１８４、１０２７、１０３３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：計算値Ｃ２４Ｈ３９Ｏ６（Ｍ−−Ｈ）：４２３．２７５２、実測値：４２３．２７３４。
あるいは、ステップ２（ｊ）で得たジオール−ジアセテート−イソプロピルエステル（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を上記と同じ条件下で加水分解して遊離酸−テトラオール（１３ｍｇ、８４％）を得ることができる。分析データは、上記で得た化合物のデータと重ね合わせできるものであった。
【０１３６】
実施例５（メチル３α−ヒドロキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラ−１−エン−２４−オエートの合成）：
【化４３】
2018024651.tif 000044
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の実施例１（ｄ）のエノン（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３（２７８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を−７８℃で冷却し、ＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物をアセトン（０．５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをジイソプロピルエーテルで摩砕して所望のアリル型アルコール（２４４ｍｇ、９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５５（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ａｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、４．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０１〜１．５４（ｍ，１１Ｈ）、１．５３〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．１５〜１．０３（ｍ，１Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１３７】
実施例６（メチル−１β−エポキシ−３α−ヒドロキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート及びメチル−１α−エポキシ−３α−ヒドロキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエートの合成）：
【化４４】
2018024651.tif 000045
実施例４で得たアリル型アルコール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合液に溶解し、ＮＢＳ（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、エポキシドのエピマー混合物に相当する２つのスポットへの出発原料の完全な変換がＴＬＣで観察された（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：４、それぞれＲｆ＝０．３８及びＲｆ＝０．４２）。混合物をＮａＨＳＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：４）で精製して１β−エポキシド（３１ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０８（ａｔ，Ｊ＝２．９，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｂｒｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．５４（ｍ，１２Ｈ）、１．５３〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．１８〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。
さらに溶出させてエピマー型の１α−エポキシド（２９ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０９（ａｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９８〜１．５４（ｍ，１２Ｈ）、１．５３〜１．１８（ｍ，７Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
実施例６（１β，３β，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸の合成）：
（ａ）メチル１β，３β−ジヒドロキシ−７α，１２α−ジアセトキシ−５β−コラン−２４−オエート
【化４５】
2018024651.tif 000046
Ｔｏｈｍａ  Ｍ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８６年、３４（７）、２８９０〜２８９９頁に従って得られたヒドロキシケトン（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＢＨ４（７．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の存在下、室温で還元した。１０分後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄して、ＴＬＣで、所望の３βエピマー（Ｒｆ＝０．４８、ＥｔＯＡｃ１００％）と３αエピマー（Ｒｆ＝０．２５、ＥｔＯＡｃ１００％）に相当する約１：１の比の２つのスポットからなる粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４０：６０）で精製して所望の３β−ジオール（４０ｍｇ、３９．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．０７（ａｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．０３〜１．６４（ｍ，８Ｈ）、１．６３〜１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．５３〜１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．１８〜１．００（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０１３９】
（ｂ）１β，３β，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸
【化４６】
2018024651.tif 000047
ステップ（ａ）で得られた３β−ジオール（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（３１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２、３ｍＬ）混合液に加えた。混合物を１２０℃で加熱し、１３時間後、これを室温に冷却し、過剰な塩基を、中性／弱酸性のｐＨになるまで、陽イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０ＷＸ２、５０−１００を加えて中和させた。樹脂をろ別し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５０：５０）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して所望の１β，３β−テトラオール（２７ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．０６（ａｔ，Ｊ＝２．８，１Ｈ）、３．９４（ａｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ａｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜１．７１（ｍ，１２Ｈ）、１．７１〜１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．１９〜１．０２（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
実施例７（ルシフェラーゼアッセイを用いたＲＯＲγ活性の抑制）：
デュアルルシフェラーゼアッセイ（図１）を用いて、１β，３α，７α，１２α−テトラヒドロキシ−５β−コラン−２４−オエート（本明細書ではテトラオール又はテトラオール化合物ともいう。）について、ＲＯＲγの転写活性を阻害する能力を試験した。ここで、ＲＯＲγの標的遺伝子であるマトリックスメタロプロテアーゼ３（ＭＭＰ３）プロモーターのＲＯＲγによる活性化を、異なる濃度の化合物１の存在下で試験した。３Ｔ３Ｌ１前脂肪細胞に、レポーター遺伝子、ＲＯＲγのための発現ベクター、及びウミシイタケルシフェラーゼを発現する標準化ベクターを遺伝子導入した。感染させた後、細胞を、１〜２５ｎＭの範囲の異なる量のＲＯＲγで処理した。テトラオール化合物で処理した後、細胞を２４時間溶解させ、ホタルルシフェラーゼ及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を測定した。ＲＯＲγ活性の抑制を、ウミシイタケルシフェラーゼに対するホタルルシフェラーゼの比から計算した。活性アッセイにおけるテトラオール化合物の分析は、ＲＯＲγ活性の用量依存的低減を示している。これを図２に示す。これは、相対阻害率（ＲＩ、ｙ軸）が、テトラオール化合物の濃度（ｎＭでの濃度、Ｘ軸）の増大とともに減少していることを明確に示している。
【０１４１】
実施例８（インビボでの予防効能）：
テトラオール化合物のインビボでの効能を試験するため、マウスに高脂肪食（６０％のカロリーは脂肪に由来）を６週間摂食させた。この高脂肪食に０．１％又は０．０１％のテトラオール化合物を補充した（それぞれ図３のＡ及びＢ）。高脂肪食だけ（図３のＥ）を与えたマウス及び０．１％コール酸（図３のＣ）及び０．０１％コール酸（図３のＤ）で補充された高脂肪食を与えたマウスはそれぞれ対照の役割を果たした。
図３は、マウスをテトラオール化合物で処置すると、インスリン耐性試験で測定して、いずれの濃度でもインスリン感受性が著しく改善されたことを明確に示している。
【０１４２】
実施例９（インビボでの治療効能）：
テトラオール化合物のインビボでの治療効能を試験するため、マウスに高脂肪食（６０％のカロリーは脂肪に由来）を６週間摂食させた。その後、肥満／インスリン抵抗性マウスに、０．０１％のテトラオールか又は０．０１％のコール酸で補充された食餌を６週間又は１２週間与えた（図４及び図５において、それぞれ０．０１％テトラオール及び０．０１％ＣＡ）。
図４及び図５は、肥満インスリン抵抗性マウスをテトラオールで処置すると、循環グルコース（図４）及びインスリンレベル（図５）（ｇｌｕｃ＝グルコースレベル（ｍＭ）；ｉｎｓ＝インスリンレベル（ｐｇ／ｍｌ））で測定して、インスリン感受性が著しく改善されたことを明確に示している。
【図１】
2018024651.tif 000055
【図２】
2018024651.tif 000056
【図３】
2018024651.tif 000057
【図４】
2018024651.tif 000058
【図５】
2018024651.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】平成29年8月28日(2017.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＲＯＲγ受容体の修飾に応答性の疾患、障害又は状態の治療又は予防剤であって、前記疾患、障害又は状態は、ＩＩ型糖尿病、又はＩＩ型糖尿病に関連した疾患、障害又は状態であり、ＩＩ型糖尿病に関連した疾患、障害又は状態は低グルコース耐性、インスリン抵抗性、又は高血糖症であり、該治療又は予防剤は、下記式Ｖを有する化合物又はそのグリシン若しくはタウリン抱合体、又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体を有効成分として含有する、治療又は予防剤。
【化１】
2018024651.tif 000060
［式中、
Ｒ１はＨ又は−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｒ４はＨ又は−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５であり、
Ｒ１又はＲ４又はＲ１及びＲ４の両方が−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【請求項２】
前記化合物は下記式Ｖａ又はＶｂを有する、請求項１に記載の治療又は予防剤。
【化２】
2018024651.tif 000061
［式中、
Ｒ１はＨ又は−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨ又はｈａｌであり、
Ｒ４はＨ又は−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ｍは０〜５であり、
Ｒ１又はＲ４又はＲ１及びＲ４の両方が−ＯＲａであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【請求項３】
Ｒ１は−ＯＨであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨであり、
ｍは０〜５である、
請求項１又は２に記載の治療又は予防剤。
【請求項４】
Ｒ１は−ＯＨであり、あるいはＲ１は、Ｒ２、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２はＨ又はｈａｌであり、あるいはＲ２は、Ｒ１、及びＲ１及びＲ２が結合しているＣ原子と一緒になってエポキシ基を形成しており、
Ｒ２’はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｌは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、
Ｘは−ＣＯＯＲｃであり、ここで、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨであり、
ｍは０〜５である、
請求項１又は２に記載の治療又は予防剤。
【請求項５】
Ｘは−ＣＯＯＲｃであり、ここで、Ｒｃは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
【請求項６】
前記化合物は下記式ＶＩａを有する、請求項１に記載の治療又は予防剤。
【化３】
2018024651.tif 000062
［式中、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【請求項７】
前記化合物は下記式ＶＩａ１又はＶＩａ２を有する、請求項１に記載の治療又は予防剤。
【化４】
2018024651.tif 000063
［式中、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【請求項８】
前記化合物は下記式ＶＩｂを有する、請求項１に記載の治療又は予防剤。
【化５】
2018024651.tif 000064
［式中、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【請求項９】
前記化合物は下記式ＶＩｂ１、ＶＩｂ２、ＶＩｂ３又はＶＩｂ４を有する、請求項１に記載の治療又は予防剤。
【化６】
2018024651.tif 000065
【化７】
2018024651.tif 000066
［式中、
Ｌは直鎖状又は分岐鎖状Ｃ（１〜６）アルキルであり、
ＲａはＨ又はＣ（１〜６）アルキルであり、
ＸはＨ、−ＣＯＯＲｃ又は−ＣＯＮＲａＲｃであり、ここで、ＲａはＨ又は（Ｃ１〜６）アルキルであり、Ｒｃは、−Ｈ、−（Ｃ１〜６）アルキル、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒａ、又は−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｒａであり、ここで、ｎ及びｐは１、２又は３であり、Ｒａは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである。］
【請求項１０】
Ｘは−ＣＯＯＲｃであり、ここで、Ｒｃは−Ｈ又は−（Ｃ１〜６）アルキルである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
【請求項１１】
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の治療又は予防剤。
【請求項１２】
少なくとも１種の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の治療又は予防剤を含むキット。
【外国語明細書】
2018024651000001.pdf