(57)【要約】      （修正有）【課題】不正使用および乱用に抵抗性である医薬剤形の提供。【解決手段】複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、それぞれの粒子は、（ｉ）活性薬剤；および（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質を含み、前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以内に放出する、即時放出固体経口剤形。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は、
（ｉ）活性薬剤；および
（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質
を含み、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約７０％を４５
分以内に放出する、即時放出固体経口剤形。
【請求項２】
前記複数の粒子が、マトリックスに分散されている、請求項１に記載の即時放出固体経
口剤形。
【請求項３】
前記マトリックスが、ゲル化剤を含む、請求項２に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４】
前記マトリックスが、崩壊剤を含む、請求項２または３に記載の即時放出固体経口剤形
。
【請求項５】
前記マトリックスが、充填剤を含む、請求項２、３または４のいずれか一項に記載の即
時放出固体経口剤形。
【請求項６】
それぞれの粒子が、（Ｉ）前記活性薬剤を含むコア、および前記コア上に層状化された
酸性ｐＨに感受性である前記物質；または（ＩＩ）第１の活性薬剤を含むコア、該コアの
上に層状化された第２の活性薬剤を含むコーティング、および該コーティングされたコア
の上に層状化された酸性ｐＨに感受性である物質のいずれか、を含む、請求項１に記載の
即時放出固体経口剤形。
【請求項７】
前記コアが、前記活性薬剤で層状化された不活性添加剤を含む、請求項６に記載の即時
放出固体経口剤形。
【請求項８】
前記コアが、薬学的に許容される添加剤に分散された前記活性薬剤を含む、請求項６に
記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項９】
それぞれの粒子が、
（ｉ）不活性添加剤を含むコア；および
（ｉｉ）前記活性薬剤と前記コア上に層状化された酸性ｐＨに感受性な前記物質との両
方ともを含むコーティング
を含む、請求項１に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項１０】
それぞれの粒子が、酸性ｐＨに感受性な前記物質に分散された前記活性薬剤を含む、請
求項１に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項１１】
前記複数の粒子が、造粒物の形態である、請求項１０に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項１２】
酸性ｐＨに感受性な前記物質が、ポリマーである、請求項１に記載の即時放出固体経口
剤形。
【請求項１３】
前記ポリマーが、約１〜約５のｐＨで可溶性である、請求項１２に記載の即時放出固体
経口剤形。
【請求項１４】
前記ポリマーが、約６〜約８．５のｐＨで不溶性である、請求項１２または１３に記載
の即時放出固体経口剤形。
【請求項１５】
前記ポリマーが、約１〜約５のｐＨ範囲よりも約６〜約８．５のｐＨ範囲で可溶性が低
い、請求項１２に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項１６】
前記ポリマーが、ポリアクリレート、多糖、イオン交換樹脂、またはそれらの混合物で
ある、請求項１２に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項１７】
前記ポリマーがポリアクリレートである、請求項１６に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項１８】
前記ポリアクリレートが、メチルメタクリレートおよびジエチルアミノエチルメタクリ
レートを含むコポリマーである、請求項１７に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項１９】
前記ポリアクリレートが、メチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、およびジメ
チルアミノエチルメタクリレートを含むコポリマーである、請求項１７に記載の即時放出
固体経口剤形。
【請求項２０】
前記ポリマーが多糖である、請求項１６に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項２１】
前記多糖がキトサンである、請求項２０に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項２２】
前記ポリマーがイオン交換樹脂である、請求項１６に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項２３】
前記イオン交換樹脂が、ポラクリレックス樹脂、ポラクリン塩、ポリスチレンスルホン
酸ナトリウム、コレスチラミン樹脂、またはそれらの混合物である、請求項２２に記載の
即時放出固体経口剤形。
【請求項２４】
前記ゲル化剤が、糖、糖由来アルコール、デンプン、デンプン誘導体、セルロース誘導
体、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カラギーナン、ガム
、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボ
マー、カルボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオ
キシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末
、ラクトアルブミン、大豆タンパク質、キトサン、界面活性剤、乳化剤、およびそれらの
混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項２５】
前記ゲル化剤が、アルファ化デンプン、ヒドロキシエチルセルロース、グアーガム、キ
サンタンガム、アルギン酸塩、カラギーナン、およびそれらの混合物からなる群から選択
される、請求項３に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項２６】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された前記剤形の粘度が、非経口もしくは経鼻経
路で投与される場合、前記活性薬剤が全身的に吸収されるのを妨げるか、または前記活性
薬剤が全身的に吸収される能力を低減させる、請求項３に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項２７】
破砕し、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合後の前記固体経口剤形の粘度が、非経口
もしくは経鼻経路で投与される場合、前記活性薬剤が全身的に吸収されるのを妨げるか、
または前記活性薬剤が全身的に吸収される能力を低減させる、請求項３に記載の即時放出
固体経口剤形。
【請求項２８】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合後の粘度が、約１０ｃＰ〜約１００ｃＰである、
請求項２６または２７に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項２９】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合後の粘度が、約２５ｃＰ〜約７５ｃＰである、請
求項２６または２７に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項３０】
前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、デンプングリ
コール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、およびそれらの混合物からなる群から
選択される、請求項４に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項３１】
前記充填剤が糖類である、請求項５に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項３２】
前記糖類が、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール
、セルロース誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３１に記
載の即時放出固体経口剤形。
【請求項３３】
前記糖類が、ラクトースまたは微結晶セルロースである、請求項３１に記載の即時放出
固体経口剤形。
【請求項３４】
それぞれの粒子が、バリヤ層で層状化されている、請求項１または２に記載の即時放出
固体経口剤形。
【請求項３５】
前記バリヤ層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビ
ドン、およびそれらの混合物からなる群から選択される物質を含む、請求項３４に記載の
即時放出固体経口剤形。
【請求項３６】
前記複数の粒子が、治療有効量の前記活性薬剤を含む、請求項１に記載の即時放出固体
経口剤形。
【請求項３７】
前記活性薬剤が、オピオイドアゴニスト、トランキライザ、ＣＮＳ抑制剤、ＣＮＳ刺激
剤、催眠鎮静剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の即
時放出固体経口剤形。
【請求項３８】
前記活性薬剤がオピオイドアゴニストである、請求項１に記載の即時放出固体経口剤形
。
【請求項３９】
前記オピオイドアゴニストが、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、
ヒドロコドン、ヒドロモルホン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物
からなる群から選択される、請求項３８に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４０】
前記第１の活性薬剤が非オピオイド鎮痛剤であり、前記第２の活性薬剤がオピオイドで
ある、請求項６に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４１】
前記非オピオイド鎮痛剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、もしくはイブプロフェ
ン、またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項４０に記載の即時放出固体経口
剤形。
【請求項４２】
嫌忌剤をさらに含む、請求項１、２、３７または３８のいずれか一項に記載の即時放出
固体経口剤形。
【請求項４３】
前記嫌忌剤が、複数の粒子および／またはマトリックス中に封じ込められている、請求
項４２に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４４】
前記嫌忌剤が、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、およびそれらの混合物
からなる群から選択される、請求項４２に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４５】
前記嫌忌剤が、メチルセフェリン、セフェリン、塩酸エメチン、サイコトリン、Ｏ−メ
チルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、インカクン酸、および
それらの混合物からなる群から選択される吐剤である、請求項４４に記載の即時放出固体
経口剤形。
【請求項４６】
前記吐剤がトコンである、請求項４４に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４７】
前記嫌忌剤が、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン、レバロル
ファン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択され
るアンタゴニストである、請求項４４に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４８】
前記嫌忌剤が、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物、果
実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デナト
ニウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される苦味剤である、請求項４４に記
載の即時放出固体経口剤形。
【請求項４９】
前記嫌忌剤が、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールス
パイス、メース、苦扁桃油、メントール、またはそれらの混合物からなる群から選択され
る苦味剤である、請求項４４に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項５０】
前記嫌忌剤が、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、およびそれらの混合物
からなる群から選択される果実から抽出された苦味剤である、請求項４４に記載の即時放
出固体経口剤形。
【請求項５１】
前記嫌忌剤が安息香酸デナトニウムである、請求項４４に記載の即時放出固体経口剤形
。
【請求項５２】
前記嫌忌剤が刺激作用物質である、請求項４４に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項５３】
前記刺激作用物質が、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体である、
請求項５２に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項５４】
前記カプサイシン類似体が、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘプタノイルイ
ソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、アンイソブチルアミド、グアイアシ
ルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイルバニリル
アミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項５３に記載の即時放出
固体経口剤形。
【請求項５５】
前記界面活性剤が、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリ
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項
５３に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項５６】
前記剤形が、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約８５％を４５
分以内に放出する、請求項１に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項５７】
前記剤形が、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約９０％を４５
分以内に放出する、請求項１に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項５８】
前記剤形が、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約８５％を６０
分以内に放出する、請求項１に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項５９】
前記剤形が、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約９０％を６０分以
内に放出する、請求項１に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項６０】
前記剤形が、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約９５％を６０
分以内に放出する、請求項１に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項６１】
前記ゲル化剤を、前記剤形の約０．２５重量％〜約５０重量％の量で含む、請求項３に
記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項６２】
前記ゲル化剤を、前記剤形の約０．２５重量％〜約１０重量％の量で含む、請求項６１
に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項６３】
前記崩壊剤を、前記剤形の約２重量％〜約２５重量％の量で含む、請求項４に記載の即
時放出固体経口剤形。
【請求項６４】
前記崩壊剤を、前記剤形の約２重量％〜約１０重量％の量で含む、請求項６３に記載の
即時放出固体経口剤形。
【請求項６５】
前記充填剤を、前記剤形の約１５重量％〜約９５重量％の量で含む、請求項５に記載の
即時放出固体経口剤形。
【請求項６６】
前記充填剤を、前記剤形の約２５重量％〜約５０重量％の量で含む、請求項６５に記載
の即時放出固体経口剤形。
【請求項６７】
圧縮錠剤の形態の、請求項２に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項６８】
薬学的に許容されるカプセル中に封じ込められた、請求項１または２に記載の即時放出
固体経口剤形。
【請求項６９】
複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は、
（ｉ）オピオイドアゴニスト；および
（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質
を含み、
前記複数の粒子は、
（ｉ）ゲル化剤；および
（ｉｉ）崩壊剤
を含むマトリックスに分散されており、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記オピオイドアゴニストの少なくとも約
７０％を４５分以内に放出し、かつ
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された前記剤形の粘度は、非経口もしくは経鼻経
路で投与される場合、前記オピオイドアゴニストが全身的に吸収されるのを妨げるか、ま
たは前記オピオイドアゴニストが全身的に吸収される能力を低減させる、即時放出固体経
口剤形。
【請求項７０】
（ｉ）複数の粒子を調製する工程であって、それぞれの粒子は活性薬剤、および酸性ｐ
Ｈに感受性である物質を含む工程；ならびに
（ｉｉ）前記複数の粒子をマトリックス中に分散させる工程
を含む、即時放出固体経口剤形を調製する方法であって、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約７０％を４５
分以内に放出する、方法。
【請求項７１】
前記マトリックスが、ゲル化剤を含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記マトリックスが、崩壊剤を含む、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記マトリックスが、充填剤を含む、請求項７０、７１または７２のいずれか一項に記
載の方法。
【請求項７４】
前記粒子が、前記活性薬剤を含むコアを酸性ｐＨに感受性な前記物質で層状化すること
によって調製される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記コアが、前記活性薬剤で層状化された不活性添加剤を含む、請求項７４に記載の方
法。
【請求項７６】
前記コアが、薬学的に許容される添加剤に分散された前記活性薬剤を含む、請求項７４
に記載の方法。
【請求項７７】
前記粒子が、不活性添加剤を含むコアを、前記活性薬剤および酸性ｐＨに感受性な前記
物質でコーティングすることによって調製される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７８】
前記粒子が、前記活性薬剤を酸性ｐＨに感受性な前記物質に分散させることによって調
製される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７９】
（ｉ）活性薬剤および酸性ｐＨに感受性な物質を造粒して、造粒物を得る工程；
（ｉｉ）前記造粒物を、錠剤に圧縮するか、または前記造粒物をカプセル中に封じ込め
る工程
を含む、即時放出固体経口剤形を調製する方法であって、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約７０％を４５
分以内に放出する、方法。
【請求項８０】
前記造粒物および／または前記圧縮錠剤が、ゲル化剤、崩壊剤、充填剤、またはそれら
の混合物をさらに含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記充填剤が、前記活性薬剤および酸性ｐＨに感受性な前記物質を含む溶液と一緒に噴
霧乾燥されて、噴霧乾燥組成物を得る、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記噴霧乾燥組成物が、前記ゲル化剤および前記崩壊剤と一緒に造粒される、請求項８
１に記載の方法。
【請求項８３】
疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項１〜７
０のいずれか一項に記載の即時放出固体経口剤形を投与する工程を含む方法。
【請求項８４】
疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項３８〜４１および
７９のいずれか一項に記載の即時放出固体経口剤形を投与する工程を含む方法。
【請求項８５】
複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は、
（ｉ）活性薬剤；および
（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質
を含み、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約７０％を４５
分以内に放出する、即時放出固体経口剤形。
【請求項８６】
複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は、
（ｉ）オピオイドアゴニスト；および
（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質
を含み、
前記複数の粒子は、
（ｉ）ゲル化剤；および場合によって
（ｉｉ）崩壊剤
を含むマトリックスに分散されており、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記オピオイドアゴニストの少なくとも約
７０％を４５分以内に放出し、かつ
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合後の粘度約１０ｃＰ〜約１００ｃＰ、または約２
５ｃＰ〜約７５ｃＰを与える、即時放出固体経口剤形。
【請求項８７】
酸性ｐＨに感受性である前記物質が、５０ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰパドル装置中
インビトロ溶解によって測定して、それぞれ５または１０分後の９００ｍｌの１Ｎ  ＨＣ
ｌ中での溶解と比較して、５０ｒｐｍおよび３７℃でのＵＳＰパドル装置中インビトロ溶
解によって測定して、５分後、好ましくは１０分後の５００ｍｌの蒸留水中での前記剤形
からの活性薬剤のより少ない溶解を与える、請求項８６に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項８８】
水中で放出された量と、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で放出された量との比が、約１：１０〜約
１：１未満、約１：５〜約９：１０、約３：１０〜約４：５、または約２：５〜約７：１
０、または約１：２〜約３：５である、請求項８７に記載の即時放出固体経口剤形。他の
実施形態において、比は、約１：１０、約９：１０、約３：１０、約９：１０、約１：２
、約９：１０、約７：１０、約９：１０、または約４：５〜約９：１０である。他の実施
形態において、比は、約１：１０、約１：５、約３：１０、約２：５、約１：２、約３：
５、約７：１０、約４：５、または約９：１０である。
【請求項８９】
酸性ｐＨに感受性である前記物質が、アミノ−、および／またはモノアルキルアミノ−
、および／またはジアルキルアミノ基を含むコポリマー、好ましくはメチルメタクリレー
ト、ブチルメタクリレート、およびデメチルアミノエチルメタクリレートを含むコポリマ
ーからなる群から選択される、請求項８６〜８８のいずれか一項に記載の即時放出固体経
口剤形。
【請求項９０】
糖、糖由来アルコール、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体、アタパル
ガイト、ベントナイト、デキストリン、アルギン酸塩、カラギーナン、ガム、ペクチン、
ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボ
ポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ
ビニルアルコール、二酸化ケイ素、カードラン、ファーセレラン、卵白粉末、ラクトアル
ブミン、大豆タンパク質、キトサン、界面活性剤、混合界面活性剤／湿潤剤系、乳化剤、
他のポリマー材料、ならびにそれらの混合物、好ましくはアルファ化デンプンとキサンタ
ンガムとの混合物からなる群から選択されるゲル化剤を含む、請求項８６〜８９のいずれ
か一項に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項９１】
約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された前記剤形の粘度が、非経口もしくは経鼻経
路で投与される場合、前記オピオイドアゴニストが全身的に吸収されるのを妨げるか、ま
たは前記オピオイドアゴニストが全身的に吸収される能力を低減させる、請求項８６〜９
０のいずれか一項に記載の即時放出固体経口剤形。
【請求項９２】
前記活性薬剤が、乱用を受けやすい、請求項８６〜９１のいずれか一項に記載の即時放
出固体経口剤形。
【請求項９３】
前記活性薬剤が、オピオイド鎮痛剤である、請求項８６〜９１のいずれか一項に記載の
即時放出固体経口剤形。
【請求項９４】
前記活性薬剤が、塩酸オキシコドンである、請求項８６〜９１のいずれか一項に記載の
即時放出固体経口剤形。
【請求項９５】
（ｉ）複数の粒子を調製する工程であって、それぞれの粒子は活性薬剤および酸性ｐＨ
に感受性である物質を含む工程；および
（ｉｉ）前記複数の粒子をマトリックス中に分散させる工程
を含む、即時放出固体経口剤形を調製する方法であって、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約７０％を４５
分以内に放出する、方法。
【請求項９６】
（ｉ）活性薬剤および酸性ｐＨに感受性な物質を造粒して、造粒物を得る工程；
（ｉｉ）前記造粒物を、錠剤に圧縮するか、または前記造粒物をカプセル中に封じ込め
る工程
を含む、即時放出固体経口剤形を調製する方法であって、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（
パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以
内に放出する、方法。
【請求項９７】
疾患または状態を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項８５〜
９１のいずれか一項に記載の即時放出固体経口剤形を投与する工程を含む、方法。
【請求項９８】
疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、請求項８６〜９１のいず
れか一項に記載の即時放出固体経口剤形を投与する工程を含む、方法。
【請求項９９】
前記剤形を、それを必要としている患者に投与する工程を含む、疼痛を治療する方法に
おける、請求項８６〜９１のいずれか一項に記載の即時放出固体経口剤形の使用。
【請求項１００】
即時放出固体経口剤形において不正使用抵抗性を付与するための、酸性ｐＨに感受性な
ポリマーの使用。
【請求項１０１】
即時放出固体経口剤形において不正使用抵抗性を付与するための、アミノ−、および／
またはモノアルキルアミノ−、および／またはジアルキルアミノ基を含むアクリルコポリ
マーの群から選択される、酸性ｐＨに感受性なポリマーの使用。
【請求項１０２】
即時放出固体経口剤形において不正使用抵抗性を付与するための、ゲル化剤と組み合わ
せた酸性ｐＨに感受性なポリマーの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不正使用および乱用に抵抗性である医薬剤形の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品は、乱用の対象となることがある。例えば、特定用量のオピオイドアゴニストは
、非経口投与される場合、経口投与される同じ用量と比較して、より強力であり得る。一
部の製剤は、その中に含有されるオピオイドアゴニストを違法使用のために与えるように
不正使用され得る。経口使用を目的としたオピオイドアゴニスト製剤は、薬物乱用者によ
り破砕され、または溶媒（例えば、エタノール）による抽出にかけられて、その中に含有
されるオピオイドを非処方違法使用（例えば、経鼻または非経口投与）のために与えるこ
とがある。
【０００３】
即時放出オピオイド鎮痛剤に関連する乱用可能性を抑制することが、当技術分野で従来
試みられている。例えば、ペンタゾシンとナロキソンの組合せが、Ｓａｎｏｆｉ−Ｗｉｎ
ｔｈｒｏｐからＴａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘとして市販され、米国で入手可能な錠剤に
用いられている。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、５０ｍｇ塩基相当の塩酸ペンタゾシ
ンおよび０．５ｍｇ塩基相当の塩酸ナロキソンを含有する。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎ
ｘは、中等度から重度の疼痛の緩和に適応される。この組合せ中に存在するナロキソンの
量は、経口摂取される場合、低い活性を示し、ペンタゾシンの薬理作用を最小限に妨げる
。しかしながら、この非経口的に与えられるナロキソンの量は、麻薬性鎮痛剤に対する強
い拮抗作用を有する。したがって、ナロキソンの封入は、剤形が可溶化および注射される
場合に起こる経口ペンタゾシンの誤用の一形態を防止することが意図される。したがって
、この投与量は、従来の経口ペンタゾシン製剤よりも、非経口誤用についてより低い可能
性を有する。チリジン（５０ｍｇ）およびナロキソン（４ｍｇ）を含む固定併用療法は、
１９７８年から重度の疼痛の管理に独国で利用可能になっている（Ｖａｌｏｒｏｎ（登録
商標）Ｎ、Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）。これらの薬物の併用のための論拠は、有効な疼痛緩和、
およびモルヒネ受容体でのナロキソン誘導拮抗作用によるチリジン中毒の防止である。ブ
プレノルフィンとナロキソンとの固定併用は、疼痛の治療のためにニュージーランドで１
９９１年に導入された（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｎｘ、Ｒｅｃｋｉｔｔ  ＆  Ｃｏ
ｌｍａｎ）。
【０００４】
非経口および経鼻乱用に抵抗性である、乱用を受けやすい薬物を含有する即時放出剤形
に対する必要性が当技術分野にある。オピオイド鎮痛剤の場合、非経口および経鼻乱用を
抑止すべく製剤中のアンタゴニストの封入に単に頼るだけでない不正使用抵抗性即時放出
製剤に対する必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明のある実施形態の目的は、不正使用抵抗性である、活性薬剤（例えば、オピオイ
ド鎮痛剤）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【０００６】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも非経口乱用をあまり受けない、活性薬
剤（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【０００７】
本発明のある実施形態の目的は、他の剤形よりも鼻腔内乱用をあまり受けない、活性薬
剤（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【０００８】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、他の剤形よりも転用をあまり受けない、活性
薬剤（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含む即時放出固体経口剤形を提供することである。
【０００９】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、本明細書に開示されるとおりの即時放出固体
経口剤形を、それを必要としている患者に投与することによって、ヒト患者における疾患
または状態（例えば、疼痛）を治療することである。
【００１０】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、剤形の乱用可能性を低減させる一方で、オピ
オイド鎮痛剤を含む即時放出固体経口剤形でヒト患者における疼痛を治療する方法を提供
することである。
【００１１】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、本明細書に開示されるとおりの、活性薬剤（
例えば、オピオイド鎮痛剤）の即時放出固体経口剤形を製造する方法を提供することであ
る。
【００１２】
本発明のある実施形態のさらなる目的は、疾患状態（例えば、疼痛）の治療のための本
明細書に開示されるとおりの不正使用抵抗性剤形の、製造における医薬（例えば、オピオ
イド鎮痛剤）の使用を提供することである。
【００１３】
本発明の上記目的およびその他は、本発明によって達成することができ、これは、ある
実施形態において、複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、それぞれの粒子は
（ｉ）活性薬剤；および（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質を含み、剤形は、５００ｍ
ｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶
解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以内に放出する、即時放出
固体経口剤形に関する。
【００１４】
ある実施形態において、酸性ｐＨに感受性である物質は、約１〜約５のｐＨ範囲よりも
約６〜約８．５のｐＨ範囲で可溶性が低い。
【００１５】
ある実施形態において、複数の粒子はマトリックス中に分散され、錠剤に圧縮されるか
、または薬学的に許容されるカプセル内に封じ込められる。マトリックスは、ゲル化剤、
崩壊剤または充填剤の少なくとも１種を含有し得る。
【００１６】
ある実施形態において、本明細書に開示される固体経口剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ
ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測
定して、薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）の少なくとも約７０重量％、または少な
くとも約７５重量％、または少なくとも約８０重量％、または少なくとも約８５重量％、
または少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９５重量％を４５分以内に放出する
。
【００１７】
ある実施形態において、本明細書に開示される固体経口剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ
ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測
定して、薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）の少なくとも約８５重量％、少なくとも
約９０重量％、または少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９８重量％を６０分
以内に放出する。
【００１８】
他の実施形態において、単位用量の剤形を約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合するこ
とから生じる粘度は、薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）が、注射器中に吸引される
か、または非経口もしくは経鼻経路で投与される場合、全身的に吸収されるのを妨げるか
、またはそれらの能力を低減させる。
【００１９】
第１および第２の活性薬剤と一緒の実施形態において、単位用量の剤形を約０．５〜約
１０ｍｌの蒸留水と混合することから生じる粘度は、第１の活性薬剤、第２の活性薬剤、
または両方の薬剤が、注射器中に吸引されるか、または非経口もしくは経鼻経路で投与さ
れる場合、全身的に吸収されるのを妨げるか、またはそれらの能力を低減させる。
【００２０】
ある実施形態において、本発明は、複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は、（ｉ）オピオイドアゴニスト；および（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性であ
る物質を含み、複数の粒子は、（ｉ）ゲル化剤；および（ｉｉ）場合による崩壊剤を含む
マトリックスに分散されており；剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０
ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、オピオイドアゴ
ニストの少なくとも約７０％を４５分以内に放出し；かつ約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水
と混合された剤形の粘度は、オピオイドアゴニストが、注射器中に吸引されるか、または
非経口もしくは経鼻経路で投与される場合、全身的に吸収されるのを妨げるか、またはそ
れらの能力を低減させる即時放出固体経口剤形に関する。
【００２１】
ある実施形態において、本発明は、２種以上の活性薬剤を含む即時放出固体経口剤形に
関する。例として、このような即時放出固体経口剤形は、それぞれの粒子が（ｉ）第１の
活性薬剤を含むコア；（ｉｉ）コアの上に層状化された第２の活性薬剤を含むコーティン
グ；および（ｉｉｉ）被覆コアの上に層状化された酸性ｐＨに感受性である物質を含む、
複数の粒子を含んでもよく、剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐ
ｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、第１の活性薬剤、第
２の活性薬剤、または両方の活性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以内に放出する。企
図される活性薬剤の組合せには、限定されるものではないが、オピオイド鎮痛剤と非オピ
オイド鎮痛剤とが含まれる。例示的な組合せには、オキシコドンまたはその薬学的に許容
される塩とアセトアミノフェン；オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩とアスピ
リン；オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩とイブプロフェン；ヒドロコドンま
たはその薬学的に許容される塩とアセトアミノフェン；およびヒドロコドンまたはその薬
学的に許容される塩とイブプロフェンとが含まれる。
【００２２】
ある実施形態において、本発明は、複数の粒子を含む固体経口剤形であって、それぞれ
の粒子は（ｉ）オピオイドアゴニスト；および（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質を含
み、複数の粒子は、ゲル化剤；および崩壊剤を含むマトリックスに分散されており；剤形
は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中
インビトロ溶解によって測定して、オピオイドアゴニストの少なくとも約７０％を４５分
以内に放出し；かつ約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された剤形の粘度は、非経口も
しくは経鼻経路で投与される場合、オピオイドアゴニストが全身的に吸収されるのを妨げ
るか、またはオピオイドアゴニストが全身的に吸収される能力を低減させる固体経口剤形
に関する。
【００２３】
ある実施形態において、本発明は、複数の粒子を含む固体経口剤形であって、それぞれ
の粒子は、（ｉ）第１の活性薬剤（例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェンまたは
アスピリンなどの非オピオイド鎮痛剤）を含むコア；（ｉｉ）コアの上に層状化された第
２の活性薬剤（例えば、オキシコドン、ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩な
どのオピオピドアゴニスト）を含むコーティング；および（ｉｉｉ）被覆コアの上に層状
化された酸性ｐＨに感受性である物質を含み、複数の粒子は、ゲル化剤；および崩壊剤を
含むマトリックスに分散されており；剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で
５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、オピオイド
アゴニストの少なくとも約７０％を４５分以内に放出し；かつ約０．５〜約１０ｍｌの蒸
留水と混合された剤形の粘度は、非経口もしくは経鼻経路で投与される場合、オピオイド
アゴニストが全身的に吸収されるのを妨げるか、またはオピオイドアゴニストが全身的に
吸収される能力を低減させる固体経口剤形に関する。
【００２４】
ある実施形態において、本発明は、（ｉ）複数の粒子を調製する工程であって、それぞ
れの粒子は活性薬剤および酸性ｐＨに感受性である物質を含む工程；および（ｉｉ）複数
の粒子をマトリックス中に分散させる工程を含む、即時放出固体経口剤形を調製する方法
であって、剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置
２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約７０％を４５
分以内に放出する方法に関する。
【００２５】
ある実施形態において、本発明は、（ｉ）活性薬剤および酸性ｐＨに感受性である物質
を造粒して、造粒物を得る工程；（ｉｉ）造粒物を錠剤に圧縮するか、または造粒物をカ
プセル中に封じ込める工程を含む、即時放出固体経口剤形を調製する方法であって、剤形
は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中
インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以内に放出す
る方法に関する。
【００２６】
ある実施形態において、本発明は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐ
ｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、薬物（例えば、オピ
オイドアゴニスト）の少なくとも約７０重量％、または少なくとも約７５重量％、または
少なくとも約８０重量％、または少なくとも約８５重量％、または少なくとも約９０重量
％、または少なくとも約９５重量％を４５分以内に放出する、本明細書に開示されるとお
りの剤形の調製方法に関する。
【００２７】
ある実施形態において、本発明は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐ
ｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、薬物（例えば、オピ
オイドアゴニスト）の少なくとも約８５重量％、または少なくとも約９０重量％、または
少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９８重量％を６０分以内に放出する、本明
細書に開示されるとおりの固体経口剤形の調製方法に関する。
【００２８】
ある実施形態において、本発明は、（ａ）複数の粒子を調製する工程であって、それぞ
れの粒子は（ｉ）第１の活性薬剤（例えば、非オピオイド鎮痛剤）を含むコア；（ｉｉ）
第２の活性薬剤（例えば、オピオイド鎮痛剤）を含むコーティング；および（ｉｉｉ）被
覆コアの上に層状化された酸性ｐＨに感受性である物質を含む工程を含む、本明細書に開
示されるとおりの固体経口剤形の調製方法であって、剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定し
て、第１の活性薬剤、第２の活性薬剤または両方の活性薬剤の少なくとも約７０％を４５
分以内に放出する方法に関する。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、本明細書に開示されるとおりの剤形の調製方法であ
って、単位用量の剤形（破砕された、または破砕されていない）を約０．５〜約１０ｍｌ
の蒸留水と混合することから生じる粘度は、薬物（例えば、オピオイドアゴニスト）が、
注射器中に吸引されるか、または非経口もしくは経鼻経路で投与される場合、全身的に吸
収されるのを妨げるか、またはそれらの能力を低減させる方法に関する。
【００３０】
本発明の説明において、以下の用語は、以下に示されるとおりに使用されることが意図
される。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」およ
び「その（ｔｈｅ）」には、文脈により別に明らかに示されない限り、複数の指示対象が
含まれる。したがって、例えば、「１つの活性薬剤」への言及には、単一の活性薬剤の他
に２以上の異なる活性薬剤の混合物も含まれ、１つの「ゲル化剤」への言及には、単一の
ゲル化剤の他に２以上の異なるゲル化剤の混合物も含まれる、などである。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「活性薬剤」、「活性成分」、「医薬薬剤」、および「薬
物」という用語は、その目的についての政府機関によって認可されているかどうかにかか
わらず、治療上の、予防上の、または他の意図された効果をもたらすことが意図される任
意の物質を指す。具体的な作用物質に関するこれらの用語には、作用物質の遊離の塩基形
態、ならびにすべての薬学的に許容される塩、錯体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エ
ーテル、エステル、水和物、溶媒和物、およびそれらの混合物を含めて、作用物質のすべ
ての薬学的に活性な形態が含まれ、形態は、薬学的に活性である。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「治療的に有効な」という用語は、所望の治療結果をもた
らすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「予防的に有効な」という用語は、所望の予防結果をもた
らすために必要とされる薬物の量、または薬物投与の速度を指す。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間でのそれらの原子の幾
何学的配置のみが異なる個別の分子の異性体すべてについての一般用語である。それには
、エナンチオマー、および互いの鏡像でない１つまたは複数のキラル中心をもつ化合物の
異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００３５】
「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、その鏡像上で重ね合わ
せることができず、したがって、光学的に活性である分子を指し、エナンチオマーは、偏
光面をある一定の度数で一方向に回転させ、その鏡像は、偏光面を同じ度数だけ、しかし
反対方向に回転させる。
【００３６】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００３７】
「ラセミ体」という用語は、エナンチオマーの混合物を指す。
【００３８】
「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形態の一方の分離、または濃縮、
または枯渇を指す。
【００３９】
「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（単数）または症状（複数
）の臨床的兆候を呈している、状態について予防的（preventatively or prophylactical
ly）に治療される、または治療されるべき状態と診断されている対象、特にヒトを意味す
る。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、すべての点でまたは特定
の状態に関してまったく正常である個人を排除しない。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」には、限定されないが、無機酸塩、例えば、塩酸塩、臭素酸
塩、硫酸塩、リン酸塩など；有機酸塩、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩など；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など；アミノ酸塩、例えば、アルギン酸塩、アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩など；金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシ
ウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など；および
有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、ジスシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン塩などが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される場合の「ｐｐｍ」という用語は、「パーツパーミリオン（百万分
の一）」を意味する。１４−ヒドロキシコデイノンに関して、「ｐｐｍ」は、特定の試料
品中の１４−ヒドロキシコデイノンのパーツパーミリオンを意味する。１４−ヒドロキシ
コデイノンレベルは、当技術分野で知られた任意の方法によって、好ましくはＵＶ検出を
用いるＨＰＬＣ分析によって決定することができる。
【００４２】
「層状化された」という用語は、基体（例えば、不活性コア）上に完全または部分的に
コーティングされていることを意味する。
【００４３】
「生物学的利用能」という用語は、薬物（例えば、オキシコドン）が単位剤形から吸収
される相対的な程度として本発明のために定義される。生物学的利用能は、ＡＵＣ（すな
わち、血漿中濃度／時間曲線下面積）とも称される。
【００４４】
「Ｃｍａｘ」という用語は、投与間隔の間に得られる最高血漿中濃度を示す。
【００４５】
「Ｔｍａｘ」という用語は、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）までの時間を示す。
【００４６】
「患者の集団」または「対象の集団」または「健常対象の集団」という用語は、その検
討（または要求）が、少なくとも２人の患者、対象、もしくは健常対象；少なくとも６人
の患者、対象もしくは健常対象；または少なくとも１２人の患者、対象または健常対象の
平均薬物動態パラメータに向けられていることを意味する。
【００４７】
本発明のために、本明細書に開示される製剤は、好ましくは用量比例である。用量比例
製剤では、薬物動態パラメータ（例えば、ＡＵＣおよびＣｍａｘ）および／またはインビ
トロ放出は、１つの有効性成分含量から別の含量に線形に増加する。したがって、特定用
量の薬物動態パラメータおよびインビトロパラメータは、同じ製剤の異なる用量のパラメ
ータから推測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明による製剤の図式的記述である。
【図２】本発明による製剤の代替の図式的記述である。
【図３】本発明による実施形態を調製する方法の図式的記述である。
【図４】実施例５からの薬物動態結果の図式的記述である。
【図５】実施例８からの製剤６Ｂの溶解データの図式的記述である。
【図６】実施例８からの製剤６Ｃの溶解データの図式的記述である。
【図７】実施例８からの製剤７の溶解データの図式的記述である。
【図８】第１の活性薬剤を第２の活性薬剤で層状化する製造方法の流れ図である。
【図９】本発明の実施形態によって基体上に酸性ｐＨに感受性な物質を層状化する製造方法の流れ図である。
【図１０】本発明の実施形態によって錠剤を調製する製造方法の流れ図である。
【図１１】実施例１０からの溶解データの図式的記述である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
活性薬剤の粒子系製剤は、経口投与後の活性薬剤の放出を制御するためにさまざまな物
質を用いてきた。例えば、ポリマー系活性薬剤製剤は、長期間にわたって活性薬剤を放出
するか、またはｐＨ依存性差別的放出に基づいて胃腸系の特定点での活性薬剤の放出を標
的とするように設計され得る。
【００５０】
さらに、ゲル化剤は、乱用を受けやすい薬物を含有する剤形の乱用を抑止するために、
医薬製剤における使用が企図されてきた。乱用の一形態は、非経口投与または粘膜表面を
横切る吸収によるなどの不法使用を目的として、その中に含有されている薬物を不正取得
するために、制御放出剤形を破砕することである。ゲル化剤を有する剤形が破砕され、次
いで、溶液と混合される場合、薬物が注射針に吸引されることを阻止し、それにより、非
経口乱用を妨害し得る粘度が得られる。同様に、破砕剤形が粘膜表面（例えば、鼻腔）に
適用される場合、組成物は、粘膜水分と接触後にゲル化し、それにより、吸収を阻止する
。
【００５１】
乱用の薬物の制御放出剤形は、剤形の破砕により、通常は長期放出（例えば、１２〜２
４時間）が意図された活性薬剤の量が不正使用され得るので、不正使用抵抗性技術を開発
する試みがかなりの注目を集めてきた。
【００５２】
即時放出剤形は、乱用の対象でもあり、意図された経路以外で投与される場合、公共的
安全問題を提起する。ポリマーおよび／またはゲル化剤を即時放出剤形に組み込む際に克
服すべき問題の１つは、このような作用物質が、不正使用を阻止する十分量で含まれ場合
、剤形に与え得る制御放出特性である。
【００５３】
ある種の状況において、即時放出剤形は、例えば、無傷な剤形を液体と接触させて、そ
の中に含有されている活性薬剤を溶解させることによって、破砕なしに乱用され得る。こ
れは、より大きい表面積、およびこのような剤形の溶解増加があるとすれば、粒子状形態
である無傷即時放出剤形に関する特有の問題点であり得る。
【００５４】
即時放出剤形は、急性および慢性状態の両方ともの管理（例えば、オピオイド鎮痛剤に
よる疼痛管理）で極めて重要な役割を果たす。したがって、即時放出プロファイルを維持
する、乱用を受けやすい薬物の不正使用抵抗性剤形を提供することは重要である。ある実
施形態において、即時放出プロファイルは、剤形が、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌまた
は酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）
中インビトロ溶解によって測定して、薬物の少なくとも約７０重量％を４５分以内に放出
するようなものである。他の実施形態において、即時放出プロファイルは、剤形が、９０
０ｍｌの蒸留水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）中インビトロ溶解
によって測定して、薬物の少なくとも約７０重量％を４５分以内に放出するようなもので
ある。
【００５５】
ある実施形態において、本発明は、複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は（ｉ）活性薬剤；および（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質を含み、
剤形は、５００ｍｌの擬似０．１Ｎ  ＨＣｌまたは酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中
３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活
性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以内に放出する即時放出固体経口剤形に関する。代
替として、このような実施形態は、９００ｍｌの蒸留水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ
装置１（バスケット）中インビトロ溶解によって測定して、薬物の少なくとも約７０重量
％を４５分以内に放出し得る。
【００５６】
ある実施形態において、本発明は、複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は（ｉ）乱用を受けやすい活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）；
および（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質を含み；複数の粒子は、（ｉ）ゲル化剤；お
よび（ｉｉ）場合による崩壊剤を含むマトリックスに分散されており；剤形は、５００ｍ
ｌの０．１Ｎ  ＨＣｌまたは酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍで
のＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約
７０％を４５分以内に放出する即時放出固体経口剤形に関する。代替として、このような
実施形態は、９００ｍｌの蒸留水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）
中インビトロ溶解によって測定して、薬物の少なくとも約７０重量％を４５分以内に放出
し得る。
【００５７】
ある実施形態において、活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）の放出の速度は、
０．１Ｎ  ＨＣｌと比較して水中でより遅い。例えば、５００ｍｌの蒸留水中３７℃で５
０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、５、１０、１
５、３０，４５または６０分から選択される１つまたは複数の時点で放出される活性薬剤
の量は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケ
ット）中インビトロ溶解によって測定して、同じ時点（複数可）で放出される活性薬剤の
量よりも少ない。ある実施形態において、それぞれの時点（複数可）において水中で放出
される量と０．１Ｎ  ＨＣｌ中で放出される量との比は、約１：１０〜１：１未満；約１
：５〜約９：１０、約３：１０〜約４：５、または約２：５〜約７：１０、または約１：
２〜約３：５である。他の実施形態において、この比は、約１：１０、約９：１０、約３
：１０、約９：１０、約１：２、約９：１０、約７：１０、約９：１０、または約４：５
〜約９：１０である。他の実施形態において、この比は、約１：１０、約１：５、約３：
１０、約２：５、約１：２、約３：５、約７：１０；約４：５または約９：１０である。
【００５８】
本発明の即時放出剤形の単位用量は、限定するものではないが、約２〜約７５個の粒子
；約１０〜約５０個の粒子；または約１５〜約２５個の粒子を含んでもよい。他の実施形
態において、本発明の即時放出剤形の単位用量は、限定するものではないが、約５０〜約
５００個の粒子、約７５〜約３５０個の粒子；約１００〜約３００個の粒子；または約１
５０〜約２５０個の粒子を含んでもよい。
【００５９】
本発明で用いられる粒子は、約０．１ｍｍ〜約１０ｍｍ；約０．５ｍｍ〜約８ｍｍ；約
１ｍｍ〜約６ｍｍ；または約２ｍｍ〜約４ｍｍの平均直径を有していてもよい。
【００６０】
ゲル化剤を含むある実施形態において、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された剤
形（破砕された、または無傷の）粘度は、活性薬剤が、注射器中に吸引されるか、または
非経口もしくは経鼻経路で投与される場合、全身的に吸収されるのを妨げるか、またはそ
れらの能力を低減させる。
【００６１】
ある実施形態において、本発明の複数の粒子に関して、それぞれの粒子は、（ｉ）活性
薬剤を含むコア；および（ｉｉ）コア上に層状化された酸性ｐＨに感受性である物質を含
む。このような実施形態において、コアは、（ｉ）活性薬剤で層状化された不活性添加剤
（例えば、糖球体）または（ｉｉ）薬学的に許容される添加剤に分散された活性薬剤を含
んでもよい。代替として、コアは、添加剤なしで、または最少の添加剤とともに、活性薬
剤を含み得る。
【００６２】
他の実施形態において、複数の粒子に関して、それぞれの粒子は、（ｉ）不活性添加剤
を含むコア；および（ｉｉ）コア上に層状化された、活性薬剤と酸性ｐＨに感受性である
物質との両方ともを含むコーティング、を含む。
【００６３】
さらなる実施形態において、複数の粒子に関して、それぞれの粒子は、酸性ｐＨに感受
性である物質に分散された（例えば、ブレンドまたは造粒物の形態で）活性薬剤を含む。
このような実施形態において、粒子は、フィルムコートなどの場合によるコーティングを
有してもよい。
【００６４】
他の実施形態において、複数の粒子のそれぞれのコアは、不活性添加剤の代わりに、ま
たはそれに加えて、追加の活性薬剤を含み得る。例えば、第１の活性薬剤は、その上に第
２の活性薬剤をコーティングするための基体として使用され得る。第１の活性薬剤は、実
質的に純粋な活性医薬成分であり得るか、または第２の活性薬剤でコーティングする前に
薬学的に許容される添加剤と混合され得る。基体として用いられる第１の活性薬剤は、例
えば、粉末または顆粒の形態であり得る。第２の活性薬剤は、噴霧コーティングなどの任
意の手段で第１の活性薬剤に塗布され得る。
【００６５】
他の実施形態において、コアは、不活性添加剤上に層状化された第１の活性薬剤、およ
びその上に層状化された第２の活性薬剤を含んでもよい。代替として、第１の活性薬剤は
、薬学的に許容される添加剤に分散されて、複数の基体を形成し得、第２の活性薬剤は、
その上に層状化され得る。フィルム形成性物質（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースまたはポリビニルアルコール）の場合によるサブコートが、第１と第２の活性薬剤
の間に層状化され得る。
【００６６】
さらなる実施形態において、コアは、第１の活性薬剤と第２の活性薬剤との混合物を含
むコーティングで層状化された不活性添加剤を含んでもよい。代替として、第１の活性薬
剤と第２の活性薬剤とは、両方とも薬学的に許容される添加剤に分散されて、複数の基体
を形成し得、酸性ｐＨに感受性である物質は、その上に層状化され得る。
【００６７】
本発明の酸性ｐＨに感受性である物質は、ポリマーであってもよい。ある実施形態にお
いて、ポリマーは、約１〜約５のｐＨに可溶性である。他の実施形態において、ポリマー
は、約６〜約８．５のｐＨに不溶性である。さらなる実施形態において、ポリマーは、約
１〜約５のｐＨ範囲よりも約６〜約８．５のｐＨ範囲で可溶性が低い。
【００６８】
ある実施形態において、酸性ｐＨに感受性である物質は、投与後の胃系中の溶解と比較
して違法抽出に典型的に用いられる溶媒の量（例えば、０．５〜約１０ｍｌの水）中で活
性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）のより少ない溶解を与える。これは、５００ｍ
ｌの蒸留水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解、および
９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）中
インビトロ溶解によって試験され得る。５、１０、１５、３０、４５または６０から選択
される１つまたは複数の時点で、水中で放出される量と、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で放出され
る量との比は、約１：１０〜１：１未満、約１：５〜約９：１０、約３：１０〜約４：５
、または約２：５〜約７：１０、または約１：２〜約３：５である。他の実施形態におい
て、この比は、約１：１０、約９：１０、約３：１０、約９：１０、約１：２、約９：１
０、約７：１０、約９：１０、または約４：５〜約９：１０である。他の実施形態におい
て、この比は、約１：１０、約１：５、約３：１０、約２：５、約１：２、約３：５、約
７：１０、約４：５または約９：１０である。
【００６９】
本発明で用いられるポリマーは、例えば、ポリアクリレート、多糖、イオン交換樹脂、
またはそれらの混合物であり得る。
【００７０】
本発明で用いられ得るポリアクリレートの一例は、アミノおよび／またはアルキルアミ
ノおよび／またはジアルキルアミノ基を含むコポリマー、例えば、ＢＡＳＦからＫｏｌｌ
ｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ（登録商標）として市販されている、メチルメ
タクリレートおよびジエチルアミノエチルメタクリレートを含むコポリマーなどである。
別の例は、例えば、ＥｖｏｎｉｋからＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００（登録商標）（顆粒）
またはＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ（登録商標）（粉末）として市販されている、メチル
メタクリレート、ブチルメタクリレート、およびジメチルアミノエチルメタクリレートを
含むコポリマーである。ある実施形態において、ポリアクリレートは、約１０重量％〜約
９０重量％；または約２０重量％〜約８０重量％；または約３０重量％〜約７０重量％；
または約４０重量％〜約６０重量％の重量増加を与える量で粒子に塗布される。
【００７１】
本発明で用いられ得る多糖の一例は、キトサンである。
【００７２】
本発明で用いられ得るイオン交換樹脂の例には、ポラクリレックス樹脂、ポラクリン塩
、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、コレスルアミン樹脂、またはそれらの混合物が含
まれる。
【００７３】
マトリックス中にゲル化剤を含む実施形態において、ゲル化剤は、全剤形の約０．２５
重量％〜約５０重量％、または約０．２５重量％〜約１０重量％の量であってもよい。
【００７４】
本発明の即時放出剤形で用いられるゲル化剤は、糖、糖由来アルコール（例えば、マン
ニトール、ソルビトールなど）、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロース誘導体（例
えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およ
びヒドロキシプロピルメチルセルロース）、アタパルガイト、ベントナイト、デキストリ
ン、アルギン酸塩、カラギーナン、ガム（例えば、トラガントガム、アカシアガム、グア
ーガム、およびキサンタンガム）、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸ア
ルミニウムマグネシウム、カルボマー、カルボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、カード
ラン、ファーセレラン、卵白粉末、ラクトアルブミン、大豆タンパク質、キトサン、界面
活性剤、混合界面活性剤／湿潤剤系、乳化剤、他のポリマー物質、およびそれらの混合物
から選択され得る。ある実施形態において、ゲル化剤はキサンタンガムである。他の実施
形態において、ゲル化剤はペクチンである。ペクチンまたはペクチン質には、精製または
単離ペクチン酸塩、およびリンゴ、かんきつ類、または必要な場合に、エステル化もしく
は脱エステル化（例えば、アルカリまたは酵素によって）を受けたテンサイ残渣などの供
給源からの粗製天然ペクチンが含まれる。ペクチンはまた、ライム、レモン、グレープフ
ルーツ、およびオレンジなどのかんきつ果物に由来してもよい。特定の実施形態において
、ゲル化剤は、アルファ化デンプン（例えば、Ａｓａｈｉ  ＫａｓｅｉからのＳｗｅｌｓ
ｔａｒ（登録商標））、ヒドロキシエチルセルロース（例えば、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎｃ
．からのＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標））、グアーガム（例えば、Ａｓｈｌａｎｄ  Ｉｎ
ｃ．からのＳｕｐｅｒｃｏｌ（登録商標））、キサンタンガム、アルギン酸塩、カラギー
ナン、ポリエチレンオキシド、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００７５】
ゲル化剤は、好ましくは、約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された（破砕された、
または無傷の）剤形の粘度が、活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）が、注射器中
に吸引されるか、または非経口もしくは経鼻経路で投与される場合、全身的に吸収される
のを妨げるか、またはそれらの能力を低減させるように剤形中に含まれる。粘度は、例え
ば、約１０ｃＰ〜約１００ｃＰ、約２５ｃＰから約７５ｃＰ；少なくとも約２０ｃＰ；少
なくとも４０ｃＰまたは少なくとも約６０ｃＰであり得る。
【００７６】
ある実施形態において、本発明の即時放出剤形に含有されるゲル化剤の重量は、薬物（
例えば、オピオイドアゴニスト）の重量以下である。他の実施形態において、本発明の即
時放出剤形に含有されるゲル化剤の重量は、薬物の重量未満である。さらなる実施形態に
おいて、本発明の即時放出剤形に含有されるゲル化剤の重量は、薬物の重量を超える。
【００７７】
ある実施形態において、本発明の即時放出剤形は、ゲル化剤と薬物（例えば、オピオイ
ドアゴニスト）との重量比を、約１０：１〜約１：１０；約５：１〜約１：５；約３：１
〜約１：３；約１：１〜約１：１．５；約１．５：１〜約１：１；約１：１．２５；また
は約１．２５：１で含む。
【００７８】
マトリックス中に崩壊剤を含む実施形態において、崩壊剤は、全剤形の約０．２重量％
〜約２５重量％、または約１重量％〜約１０重量％の量であってもよい。
【００７９】
崩壊剤は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、デンプングリコー
ル酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、およびそれらの混合物か
らなる群から選択され得る。
【００８０】
マトリックス中に充填剤を含む実施形態において、充填剤は、全剤形の約１５重量％〜
約９５重量％、または約２５重量％〜約５０重量％の量であってもよい。
【００８１】
充填剤は、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニ
トール、セルロース誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される、糖類であ
り得る。特定の実施形態において、充填剤は、ラクトース（例えば、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  
ＦａｒｍｓからのＦａｓｔ  Ｆｌｏ（登録商標））または微結晶セルロース（例えば、Ｆ
ＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒからのＡｖｉｃｅｌ（登録商標））であり得る。
【００８２】
ある実施形態において、剤形の粒子は、バリヤ層によって層状化され得る。バリヤ層は
、例えば、安定性を与えるために、または活性薬剤のマトリックス中への移動を防止する
ために含まれ得る。バリヤ層を有する実施形態において、用いられる材料、および／また
は材料の量は好ましくは、剤形からの活性薬剤の放出プロファイルを実質的に妨げない。
バリヤ層のための材料は、例えば、アクリルポリマー、セルロースポリマー、またはビニ
ルポリマーであり得る。本発明の好ましいバリヤ層には、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、またはそれらの混合物が含まれる。ある実施
形態において、バリヤ層は、約１重量％〜約１０重量％；または約４重量％〜約７重量％
の重量増加を与える量で粒子に適用される。
【００８３】
本発明の剤形は、その中に含有される活性薬剤の違法使用をさらに抑止するために、嫌
忌剤を含み得る。嫌忌剤は、剤形の複数の粒子、マトリックス、または両方の成分中に含
まれ得る。嫌忌剤は、例えば、吐剤、アンタゴニスト、苦味剤、刺激作用物質、またはそ
れらの混合物であり得る。
【００８４】
吐剤は、例えば、メチルセフェリン、セフェリン、塩酸エメチン、サイコトリン、Ｏ−
メチルサイコトリン、エメタミン、イペカミン、ヒドロイペカミン、イペカクン酸、およ
びそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。特定の実施形態において、吐剤はト
コンである。
【００８５】
アンタゴニストは、例えば、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシ
ン、レバロルファン、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群
から選択されてもよい。
【００８６】
苦味剤は、例えば、香味油、香味芳香剤、含油樹脂、植物抽出物、葉抽出物、花抽出物
、果実抽出物、スクロース誘導体、クロロスクロース誘導体、硫酸キニーネ、安息香酸デ
ナトニウム、およびそれらの混合物からなる群から選択されてもよい。ある実施形態にお
いて、苦味剤は、スペアミント油、ペパーミント油、ユーカリ油、ニクズク油、オールス
パイス、メース、苦扁桃油、メントール、またはそれらの混合物である。他の実施形態に
おいて、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、およびそれらの混合物からなる
群から選択される果実から抽出される苦味剤。特定の実施形態において、苦味剤は、安息
香酸デナトニウムである。
【００８７】
刺激作用物質は、例えば、界面活性剤、カプサイシン、またはカプサイシン類似体から
選択されてもよい。カプサイシン類似体は、レシニフェラトキシン、チニアトキシン、ヘ
プタノイルイソブチルアミド、ヘプタノイルグアイアシルアミド、イソブチルアミド、グ
アイアシルアミド、ジヒドロカプサイシン、ホモバニリルオクチルエステル、ノナノイル
バニリルアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００８８】
界面活性剤は、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル、
ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。
【００８９】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、５００ｍｌの０．
１Ｎ  ＨＣｌまたは酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ
装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤（例えば、オピオイドア
ゴニスト）の少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくと
も約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を４５分以内に放出する。
【００９０】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、５００ｍｌの０．
１Ｎ  ＨＣｌまたは酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ
装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤（例えば、オピオイドア
ゴニスト）の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少
なくとも９８％を６０分以内に放出する。
【００９１】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、９００ｍｌの蒸留
水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）中インビトロ溶解によって測定
して、活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）の少なくとも約７０％、少なくとも約
７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なく
とも約９５％を４５分以内に放出する。
【００９２】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、９００ｍｌの蒸留
水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）中インビトロ溶解によって測定
して、活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）の少なくとも約８５％、少なくとも約
９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％を６０分以内に放出する。
【００９３】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、５００ｍｌの蒸留
水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して
、（ｉ）活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）の少なくとも約１５％、少なくとも
約２５％、もしくは少なくとも約３５％を１５分で、または（ｉｉ）活性薬剤の少なくと
も約２５％、少なくとも約３５％もしくは少なくとも約４５％を３０分で、の１つまたは
複数を放出する。
【００９４】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、５００ｍｌの０．
１Ｎ  ＨＣｌまたは酵素を含まない擬似胃液（ＳＧＦ）中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ
装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、（ｉ）活性薬剤（例えば、オピオ
イドアゴニスト）の約１５％〜約７０％を１５分で、（ｉｉ）活性薬剤の約２５％〜約８
０％を３０分で、および活性薬剤の少なくとも約９０％を４５分で放出する。
【００９５】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、９００ｍｌの蒸留
水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）中インビトロ溶解によって測定
して、（ｉ）活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）の少なくとも約１５％、少なく
とも約２５％、もしくは少なくとも約３５％を１５分で、または（ｉｉ）活性薬剤の少な
くとも約２５％、少なくとも約３５％、もしくは少なくとも約４５％を３０分で、の１つ
または複数を放出する。
【００９６】
ある実施形態において、本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、９００ｍｌの蒸留
水中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（バスケット）中インビトロ溶解によって測定
して、（ｉ）活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）の約１５％〜約７０％を１５分
で、（ｉｉ）活性薬剤の約２５％〜約８０％を３０分で、および活性薬剤の少なくとも約
９０％を４５分で放出する。
【００９７】
本発明の即時放出剤形は、圧縮錠剤の形態であり得るか、または薬学的に許容されるカ
プセル内に封じ込められ得る。
【００９８】
図１に示されるとおりの特定の実施形態において、本発明の即時放出剤形（１０）は、
それぞれの粒子が（ｉ）活性薬剤（１２）（例えば、オピオイドアゴニスト）、および（
ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質（１３）（例えば、キトサン、ポリアクリレートまた
はイオン交換樹脂）を含む、複数の粒子（１１）を含んでもよく；複数の粒子は、（ｉ）
ゲル化剤；（ｉｉ）崩壊剤；および（ｉｉｉ）充填剤を含むマトリックス（１４）に分散
されており；剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装
置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約８５％を４
５分以内に放出し；かつ約０．５〜約１０ｍｌの蒸留水と混合された剤形の粘度は、活性
薬剤が、注射器中に吸引されるか、または非経口もしくは経鼻経路で投与される場合、全
身的に吸収されるのを妨げるか、またはそれらの能力を低減させる。
【００９９】
ある実施形態において、活性薬剤（例えば、オピオイドアゴニスト）の回収は、例えば
、注射針通過試験（それにより、剤形が５ｍｌの溶媒と混合、または破砕および混合され
、得られた溶液は２７  １／２ゲージ注射針で立ち昇らせる）に基づいて、例えば、約１
０％未満、約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％
未満、約０．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
【０１００】
注射針通過試験で用いられる溶媒は、例えば、水道水、蒸留水、滅菌生理食塩水、酢ま
たは４０％エタノールであり得る。また、注射針通過試験の間に、溶媒（剤形と混合する
前または後の）は、例えば、ブタンライターを用いて、などの任意の供給源からの熱にか
けることができる。
【０１０１】
本発明のある実施形態において、薬物の回収は、例えば、加熱と非加熱の両方ともの注
射針通過試験（それにより、剤形は、５ｍｌの溶媒と混合、または破砕および混合され、
得られた溶液が２７  １／２ゲージ注射針で立ち昇らせる）に基づいて、約１０％未満、
約８％未満、約６％未満、約４％未満、約２％未満、約１％未満、約０．８％未満、約０
．６％未満、約０．４％未満、または約０．２％未満である。
【０１０２】
ある実施形態において、非加熱安定性試験から加熱安定性試験までの抽出の比は、約１
：５〜約５：１；約１：４〜約４：１；約１：３〜約３：１；約１：２〜約２：１；約１
：１．５〜約１．５：１；約１：１．３〜約１．３：１、または約１：１．１〜約１．１
：１である。
【０１０３】
活性薬剤
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形で用いられる活性薬剤は、ＡＣＥ阻害剤
、アデノヒポホシールホルモン、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、副腎皮質ステロ
イド、副腎皮質ステロイドの生合成の阻害剤、アルファアドレナリン作動性アゴニスト、
アルファアドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的アルファ−２−アドレナリン作動性
アゴニスト、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症剤、アンドロゲン、局所および全身麻酔剤、抗中毒
剤、抗アンドロゲン、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗コリン作動性剤、抗コリンエステラーゼ
剤、抗凝固剤、抗糖尿病剤、下痢止め剤、抗利尿剤、制吐剤、運動促進剤、抗てんかん剤
、抗エステロゲン、抗真菌剤、抗高血圧剤、抗菌剤、抗偏頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗新
生物剤、抗寄生虫剤、抗パーキンソン剤、抗血小板剤、抗黄体ホルモン剤、抗統合失調症
剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗ウイルス剤、非定型的抗うつ剤、アザスピロデカンジオン、
バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ベンゾチアジアジド、ベータ−アドレナリン作動性
アゴニスト、ベータ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−１−アドレナ
リン作動性アンタゴニスト、選択的ベータ−２−アドレナリン作動性アゴニスト、胆汁酸
塩、体液の量と組成とに影響する作用物質、ブチロフェノン、石灰化に影響する作用物質
、カルシウムチャネル遮断剤、心血管系薬、カンナビノイド、カテコールアミンおよび交
感神経興奮薬、コリン作動性アゴニスト、コリンエステラーゼ再活性化剤、抗避妊剤、皮
膚病剤、ジフェニルブチルピペラジン、利尿剤、麦角アルカロイド、エストロゲン、神経
節遮断剤、神経節刺激剤、ヒダントイン、胃酸性度を制御し、消化性潰瘍を治療するため
の作用物質、造血物質、ヒスタミン、ヒスタミンアンタゴニスト、ホルモン、５−ヒドロ
キシトリプタミンアンタゴニスト、高リポタンパク血症の治療薬、催眠剤、鎮静剤、免疫
抑制剤、緩下剤、メチルキサンチン、モンカミンオキシダーゼ阻害剤、神経筋遮断剤、有
機ニトレート、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、膵臓酵素、フェノチ
アジン、プロゲスチン、プロスタグランジン、精神障害の治療剤、向精神剤、レチノイド
、ナトリウムチャネル遮断剤、痙性および急性筋肉痙攣のための作用物質、スクシンイミ
ド、テストステロン、チオキサンチン、血液溶解剤、甲状腺作用物質、三環系抗うつ剤、
有機化合物の管輸送（tubular transport）の阻害剤、子宮運動性に影響する薬物、血管
拡張剤、ビタミン、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１０４】
ある実施形態において、活性薬剤は、乱用を受けやすい（例えば、オピオイドアゴニス
トなどのオピオイド鎮痛剤）。このような実施形態において、オピオイド鎮痛剤は、アル
フェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン
、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソ
モルフィン、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒド
ロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチ
アムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチ
ルメチルチアムブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒ
ドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ
ルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノー
ル、メタゾジン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイ
ン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルフ
ィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシホルホン、パパベレタム、ペンタゾ
ジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノピペラジン、ピミノジ
ン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポ
キシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容される塩
、およびそれらの混合物からなる群から選択される。ある実施形態において、オピオイド
アゴニストは、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン
、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、
それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１０５】
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、例えば、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７
．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇまたは３０ｍｇの量のオキシコドン
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０６】
本発明のある実施形態において、活性薬剤が塩酸オキシコドンである場合、塩酸オキシ
コドンは、約２５ｐｐｍ未満、約１５ｐｐｍ未満、約１０ｐｐｍ未満、約５ｐｐｍ未満、
約２ｐｐｍ未満、約１ｐｐｍ未満、約０．５ｐｐｍ未満、または約０．２５ｐｐｍ未満の
１４−ヒドロキシコデイノンレベルを有して、用いられる。
【０１０７】
それらのすべてが参照により本明細書によって組み込まれる、ＷＯ２００５／０９７８
０１Ａ１、米国特許第７，１２９，２４８Ｂ２号およびＵＳ２００６／０１７３０２９Ａ
１には、低レベルの１４−ヒドロキシコデイノンを有する塩酸オキシコドンを調製する方
法が記載されている。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明の経口固体剤形は、オピオイドアンタゴニストである活
性薬剤を含む（オピオイドアゴニストと一緒にまたはそれなしで）。このような実施形態
において、オピオイドアンタゴニストは、アミフェナゾール、ナルトレキソン、メチルナ
ルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ジニコチン酸ナロルフィン、
ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシン、それらの薬学的に許容される塩
、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１０９】
ある実施形態において、本発明の固体経口剤形は、非オピオイド鎮痛剤である活性薬剤
を含む。このような実施形態において、非オピオイド鎮痛剤は、アセトアミノフェン、ま
たはアスピリン、セレコキシブ、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベ
ノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフ
ェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプ
ロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、
チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダック、ト
ルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザッ
ク、クリダナック、オキシピナック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸
、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキ
シカム、イソキシカム、それらの薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物からなる
群から選択される非ステロイド性抗炎症剤である。
【０１１０】
他の実施形態において、本発明は、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、またはアンフ
ェタミン、それらのアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせなどの活性薬剤を用いる
、本明細書に開示される剤形に関する。
【０１１１】
本発明で用いられるべきベンゾジアゼピンは、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロル
ジアゼポキシド、クロルアゼペート、ジアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、ハラゼ
パム、ケタゾラム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム
、テマゼパム、トリアゾラム、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および
溶媒和物、ならびにそれらの混合物から選択されてもよい。本発明で用いられ得るベンゾ
ジアゼピンアンタゴニストには、限定されないが、フルマゼニル、ならびに薬学的に許容
される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。
【０１１２】
本発明でも用いられるべきバルビツレートには、限定されないが、アモバルビタール、
アプロバルボタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メトヘキシタール、メホバル
ビタール、メタルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビター
ル、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物混合物が含まれる
。本発明で用いられ得るバルビツレートアンタゴニストには、限定されないが、アンフェ
タミン、および薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。
【０１１３】
本発明で用いられるべき刺激剤には、限定されないが、アンフェタミン、デキストロア
ンフェタミン樹脂複合体、デキストロアンフェタミン、メタアンフェタミン、メチルフェ
ニデートなどのアンフェタミン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、水和物、およ
び溶媒和物、ならびに混合物が含まれる。本発明で用いられ得る刺激性アンタゴニストは
、限定されないが、本明細書に記載されるとおりのベンゾジアゼピン、ならびに薬学的に
許容される塩、水和物、および溶媒和物が含まれる。
【０１１４】
本明細書に開示されるとおりの第１の活性薬剤および第２の活性薬剤（例えば、第１の
活性薬剤は、その上に第２の活性薬剤をコーティングするための基体である）を含む実施
形態において、第１の活性薬剤は、非オピオイド鎮痛剤であり得、第２の活性薬剤は、オ
ピオイドアゴニストであり得る。代替として、第１の活性薬剤は、オピオイドアゴニスト
であり得、第２の活性薬剤は、非オピオイド鎮痛剤であり得る。特定の実施形態において
、非オピオイド鎮痛剤は、アセトアミノフェン、または非ステロイド性抗炎症剤（例えば
、イブプロフェン、アスピリンまたはジクロフェナック）であり、オピオイドアゴニスト
は、オキシコドン、ヒドロコドン、またはそれらの薬学的に許容される塩（例えば、塩酸
オキシコドンまたは酒石酸水素ヒドロコドン）である。
【０１１５】
本発明の即時放出固体経口剤形は、例えば、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシコドン
またはその薬学的に許容される塩；約２．５ｍｇ〜約１５ｍｇのヒドロコドンまたはその
薬学的に許容される塩；約３２５ｍｇ〜約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１００ｍ
ｇ〜約８００ｍｇのイブプロフェン、または約３２５ｍｇ〜約７５０ｍｇのアスピリンを
含んでもよい。
【０１１６】
具体的な製剤は、約２．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、お
よび約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に
許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドン
もしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約１０
ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトア
ミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約
５００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容
される塩、および約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくは
その薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェン；約２．５ｍｇの
オキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇのアセトアミノフ
ェン；約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約３００ｍｇ
のアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩
、および約３００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのオキシコドンもしくはその薬
学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約２．５ｍｇのオキシ
コドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェン；
約５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのアセ
トアミノフェン；または約７．５ｍｇのオキシコドンもしくはその薬学的に許容される塩
、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含んでもよい。
【０１１７】
他の製剤は、約２．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約
３２５ｍｇのアスピリン；約５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、お
よび約３２５ｍｇのアスピリン；約７．５ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容さ
れる塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約１０ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的
に許容される塩、および約３２５ｍｇのアスピリン；約２．５ｍｇのオキシコドンまたは
その薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン；約５ｍｇのオキシコドン
またはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン；約７．５ｍｇのオ
キシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン；約１０
ｍｇのオキシコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアスピリン
を含んでもよい。ある実施形態において、製剤は、約４．８３５５ｍｇのオキシコドンま
たはその薬学的に許容される塩、および３２５ｍｇのアスピリンを含む。
【０１１８】
さらなる製剤は、約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約
５００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容さ
れる塩、および約６６０ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたは
その薬学的に許容される塩、および約７５０ｍｇのアセトアミノフェン；約５ｍｇのヒド
ロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；
約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約３２５ｍｇのア
セトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および
約３２５ｍｇのアセトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許
容される塩、および約６５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまた
はその薬学的に許容される塩、および約７５０ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇの
ヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約５００ｍｇのアセトアミノフェ
ン；約５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、および約４００ｍｇのア
セトアミノフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩、およ
び約４００ｍｇのアセトアミノフェン；約１０ｍｇのヒドロコドンまたはその薬学的に許
容される塩、および約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含んでもよい。
【０１１９】
さらなる製剤は、約２．５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、お
よび約２００ｍｇのイブプロフェン；約５ｍｇのヒドロコドンもしくはその薬学的に許容
される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；約７．５ｍｇのヒドロコドンもしくは
その薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン；または約１０ｍｇの
ヒドロコドンもしくはその薬学的に許容される塩、および約２００ｍｇのイブプロフェン
を含んでもよい。
【０１２０】
薬物動態パラメータ
好ましい実施形態において、本発明の製剤は、オピオイドアゴニスト（例えば、塩酸オ
キシコドン）を含み、好ましくは約０．５時間〜約６時間、もしくは約１時間〜約５時間
、もしくは約２時間〜約４時間、もしくは約２時間〜約３時間、もしくは約１時間〜約３
時間、または約２．５時間のＴｍａｘを与える。
【０１２１】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約３０ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３８
〜約４２ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約３
０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約３５ｎｇ／ｍＬ〜約４５ｎｇ／ｍＬ、もし
くは約３８〜約３８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与える。
【０１２２】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２５
〜約３０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約２
０ｎｇ／ｍＬ〜約３５ｎｇ／ｍＬ、もしくは約２２ｎｇ／ｍＬ〜約３２ｎｇ／ｍＬ、もし
くは約２５〜約３０ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与える。
【０１２３】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約８ｎｇ／ｍＬ〜
約２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１８ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１２〜約
１６ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを対象に；または約５ｍｇの単一用量に基づいて、約８ｎｇ／
ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１８ｎｇ／ｍＬ、もしくは約１
２〜約１６ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与える。
【０１２４】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約４ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約１２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６〜約
８ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを与え；または約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約４ｎｇ／
ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬ、もしくは約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、もしくは約６〜
約８ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを対象の集団に与える。
【０１２５】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約１５０ｎｇ＊
ｈ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊
ｈ／ｍＬ、もしくは約２２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを
対象に；または約１５ｍｇの単一用量に基づいて、約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３５０ｎ
ｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約
２２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え
る。
【０１２６】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約１００ｎｇ＊
ｈ／ｍＬ〜約３００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ＊
ｈ／ｍＬ、もしくは約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを
対象に；または約１０ｍｇの単一用量に基づいて、約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３００ｎ
ｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約
１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与え
る。
【０１２７】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約５ｍｇの単一用量に基づいて、約５０ｎｇ＊ｈ／
ｍＬ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍ
Ｌ、もしくは約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に；
または約５ｍｇの単一用量に基づいて、約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ
、もしくは約６０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約７５ｎｇ＊ｈ／
ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与える。
【０１２８】
オキシコドンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、塩酸オキシコドン）を含む実
施形態において、製剤は好ましくは、約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ＊
ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約７５ｎｇ＊ｈ／
ｍＬ、もしくは約３０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０〜ｔを対象に；
または約２．５ｍｇの単一用量に基づいて、約２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約１００ｎｇ＊ｈ／
ｍＬ、もしくは約２５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ〜約７５ｎｇ＊ｈ／ｍＬ、もしくは約３０ｎｇ＊ｈ
／ｍＬ〜約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ０〜ｔを対象の集団に与える。
【０１２９】
製造方法
本発明はまた、本明細書に開示される即時放出固体経口剤形を調製する方法に関する。
ある実施形態において、方法は、（ｉ）複数の粒子を調製する工程であって、それぞれの
粒子は活性薬剤および酸性ｐＨに感受性である物質を含む工程；および（ｉｉ）複数の粒
子をマトリックス中に分散させる工程を含み；剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中
３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、活
性薬剤の少なくとも約８５％を４５分以内に放出する。
【０１３０】
別の実施形態において、方法は、複数の粒子をマトリックス中に分散させる工程であっ
て、それぞれの粒子は活性薬剤および酸性ｐＨに感受性である物質を含む工程を含み；剤
形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（パドル）
中インビトロ溶解によって測定して、活性薬剤の少なくとも約８５％を４５分以内に放出
する。
【０１３１】
ある実施形態において、マトリックスは、ゲル化剤、崩壊剤、または充填剤の１種また
は複数を含み得る。
【０１３２】
粒子は、活性薬剤を含むコアを、酸性ｐＨに感受性である物質で層状化することによっ
て調製され得る。コアは、不活性添加剤（例えば、微結晶セルロースビーズまたは糖球体
）を活性薬剤で層状化するか、または活性薬剤を薬学的に許容される添加剤に分散させる
ことによって調製され得る。代替として、活性薬剤（例えば、アセトアミノフェン）は、
不活性添加剤の代わりに、その上に層状化されるさらなる活性薬剤（例えば、オピオイド
アゴニスト）を用いることができる。
【０１３３】
他の実施形態において、粒子は、不活性添加剤を含むコアを、活性薬剤および酸性ｐＨ
に感受性である物質を含むコーティングで層状化することによって調製され得る。代替の
実施形態において、粒子は、活性薬剤を、酸性ｐＨに感受性である物質に分散させること
によって調製され得る。
【０１３４】
代替の実施形態において、本発明の即時放出剤形は、（ｉ）活性薬剤およびｐＨに感受
性である物質を造粒して、造粒物を得る工程；（ｉｉ）造粒物を錠剤に圧縮するか、また
は造粒物をカプセル中に封じ込める工程によって調製され得；剤形は、５００ｍｌの０．
１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置１（パドル）中インビトロ溶解によっ
て測定して、活性薬剤の少なくとも約８５％を４５分以内に放出する。
【０１３５】
この方法は、ゲル化剤、崩壊剤、または充填剤の１種または複数を組み入れてもよい。
充填剤は、図２および図３に示されるとおりに、活性薬剤および酸性ｐＨ感受性物質を含
む溶液と一緒に噴霧乾燥されて、噴霧乾燥組成物を得ることができる。次いで、噴霧乾燥
造粒物は、図２および図３でさらに示されるとおりに単位剤形に圧縮前に、ゲル化剤およ
び崩壊剤ならびに他の添加剤と一緒に造粒されてもよい。
【０１３６】
治療方法
本発明はさらに、本明細書で記載される即時放出固体経口剤形のいずれかを、それを必
要としている患者に投与する工程を含む、疾患または状態を治療する方法に関する。ある
実施形態において、患者は、疼痛、下痢、または便秘について治療される。
【０１３７】
本発明の即時放出固体経口剤形によって治療され得る疼痛の種類には、膵炎、腎臓結石
、頭痛、月経困難症、筋骨格痛、捻挫、内臓痛、卵巣嚢胞、前立腺炎、膀胱炎、間質性膀
胱炎、炎症性腸疾患、術後疼痛、歯痛、手術後の痛み、偏頭痛、三叉神経痛、火傷および
／または創傷由来の疼痛、外傷関連疼痛、神経因性疼痛、ヘルペス後神経痛、筋骨格系疾
患関連痛、関節リウマチ、骨関節炎、強直性脊椎炎、関節周囲病状、腫瘍疼痛、骨転移由
来の疼痛、ＨＩＶ由来の疼痛、または心筋梗塞由来の疼痛によって引き起こされる疼痛が
含まれる。ある実施形態において、本発明の即時放出固体剤形は、「破綻（break throug
h）」疼痛（すなわち、突然に短期間出現し、患者の通常の疼痛管理によって軽減されな
い疼痛）を治療するために使用され得る。
【０１３８】
本発明の治療方法は、本明細書に記載される固体経口剤形を別の医薬組成物と組み合わ
せて投与する工程を含んでもよい。ある実施形態において、他の医薬組成物は、同じ状態
または疾患を治療するために投与される。他の実施形態において、他の医薬組成物は、異
なる状態または疾患を治療するために投与される。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明の治療方法は、患者が活性薬剤をどのように代謝するか
、または患者が活性薬剤にどのように応答するかについて患者をモニターする工程をさら
に含む。ある実施形態において、本治療方法は、モニタリングに応じて固体経口剤形の用
量を変更する工程をさらに含む。ある実施形態において、固体経口剤形を患者に投与する
前にある種の基準測定値が患者から取られる。
【０１４０】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために示され、かつ本明細書に記載され、およ
び特許請求される発明を具体的に限定すると解釈されるべきでない。当業者の範囲内にあ
る、現在知られ、またはその後に開発される均等物のすべての置き換えを含めて、本発明
のこのような変形、および製剤における変化または実験設計における微小な変化は、本明
細書に組み込まれる本発明の範囲に入るとみなされるべきである。
（実施例）
【実施例１】
【０１４１】
製剤１Ａ〜製剤１Ｏは、酸性ｐＨに感受性な物質を含む活性薬剤粒子を分散させるため
に本発明で用いることができるゲル化マトリックスである。製剤は、以下の一般手順に従
って調製した（手順は、ナロキソンの代わりに本発明の粒子を使用するように変更するこ
とができる）。
手順：
１．品目番号１〜５（それぞれ、ナロキソン、ラクトース、微結晶セルロース（ＭＣＣ
）、ゲル化ポリマーおよびクロスポビドン）を２０メッシュスクリーンに通し、Ｖブレン
ダに投入し、１０分間混合する。
２．品目番号６（ステアリン酸マグネシウム）を３０メッシュスクリーンに通して上記
Ｖブレンダに入れ、３分間混合する。
３．Ｓｔｏｋｅｓ、ＦｅｔｔｅまたはＫｉｌｌｉａｎ回転プレスを用いて、上記ステッ
プ２の混合物を、目標重量５００ｍｇおよび目標硬度３〜５ｋｐで錠剤（円形）に圧縮す
る。
【０１４２】
表１Ａ〜表１Ｏは、それぞれ、実施例１Ａおよび実施例１Ｏの製剤を示す。
【０１４３】
【表１】
2018012711.tif 000002
【０１４４】
【表２】
2018012711.tif 000003
【０１４５】
【表３】
2018012711.tif 000004
【０１４６】
【表４】
2018012711.tif 000005
【０１４７】
【表５】
2018012711.tif 000006
【０１４８】
【表６】
2018012711.tif 000007
【０１４９】
【表７】
2018012711.tif 000008
【０１５０】
【表８】
2018012711.tif 000009
【０１５１】
【表９】
2018012711.tif 000010
【０１５２】
【表１０】
2018012711.tif 000011
【０１５３】
【表１１】
2018012711.tif 000012
【０１５４】
【表１２】
2018012711.tif 000013
【０１５５】
【表１３】
2018012711.tif 000014
【０１５６】
【表１４】
2018012711.tif 000015
【０１５７】
【表１５】
2018012711.tif 000016
【実施例２】
【０１５８】
製剤２Ａ（ペレット）および製剤２Ｂ（錠剤）を、以下の一般手順に従って調製した。
２Ａおよび２Ｂの手順：
１．品目番号２（ナロキソン）および品目番号５（タルク）を品目番号６（水）に添加
し、Ｖ−ブレンダなどの混合容器中でおよそ３０分間混合する。
２．さらに撹拌しながら、品目番号３（メチルメタクリレートおよびジエチルアミノエ
チルメタクリレートを含むコポリマーの水性分散液（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓ
ｅａｌ  ３０Ｄ））および品目番号４（クエン酸トリエチル）を、上記薬物懸濁液に添加
し、少なくとも２時間混合を維持する。５分間ホモジナイズし、噴霧前に２００メッシュ
スクリーンに通してスクリーニングする。
３．品目番号１（微結晶セルロース球体）を噴霧乾燥機（ＧＰＣＧ−３流動床乾燥機）
に投入する。機械を調整し、ステップ番号２のコーティング懸濁液を約５〜１５ｇ／分で
噴霧する。
４．噴霧工程を終了後、得られたビーズまたはペレットを約４０±５℃でおよそ３０分
間引き続き乾燥させる。
５．４０メッシュおよび１００メッシュのスクリーンに連続的に通して、塊および微粉
を除去後、実施例２Ａの被覆ビーズを収集する。
６．被覆ビーズを、実施例２Ｂ中の他の添加剤（ラクトース、微結晶セルロース、ゲル
化ポリマー、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウム）と混合し、Ｓｔｏｋｅ
ｓ、ＦｅｔｔｅまたはＫｉｌｌｉａｎ回転プレスを用いて、目標重量５００ｍｇおよび目
標硬度３〜５ｋｐで錠剤に圧縮する。
【０１５９】
表２Ａおよび表２Ｂは、それぞれ、実施例２Ａおよび実施例２Ｂの製剤を示す。
【０１６０】
【表１６】
2018012711.tif 000017
【０１６１】
【表１７】
2018012711.tif 000018
【０１６２】
溶解は、以下の条件下で実施例２Ｂについて試験した。
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
パドル速度：７５ｒｐｍ
媒体：蒸留水または０．１Ｎ  ＨＣｌ
容量：５００ｍＬ
サンプリング間隔：５、１０、１５、３０、４５および６０分
【０１６３】
表２Ｃは、水と０．１Ｎ  ＨＣｌの両方ともにおける実施例２Ｂの溶解データを示す。
【０１６４】
【表１８】
2018012711.tif 000019
【実施例３】
【０１６５】
製剤３Ａ（ペレット）および製剤３Ｂ（錠剤）を、以下の一般手順に従って調製した。
３Ａおよび３Ｂの手順：
１．品目番号５（タルク）を品目番号６（水）に添加し、Ｖ−ブレンダなどの混合容器
中でおよそ３０分間混合する。
２．撹拌しながら、品目番号３（メチルメタクリレートおよびジエチルアミノエチルメ
タクリレートを含むコポリマーの水性分散液）および品目番号４（クエン酸トリエチル）
を上記懸濁液に添加する。少なくとも２時間引き続き混合する。
３．上記コーティング懸濁液を２つの部分（５００ｍｌの部分Ｉ、および２５００ｍｌ
の部分ＩＩ）に分ける。品目番号２（ナロキソン）を部分Ｉに添加し、混合を維持する。
４．部分Ｉと部分ＩＩの両方とものコーティング懸濁液をおよそ５分間ホモジナイズし
、噴霧前に２００メッシュに通してスクリーニングする。
５．品目番号１（微結晶セルロース球体）を噴霧乾燥機（ＧＰＣＧ−３流動床乾燥機）
に投入し、適当なプロセスパラメータでその機械を調整する。最初に部分Ｉ、次いで部分
ＩＩで開始して、ステップ４のコーティング懸濁液をおよそ５〜１５ｇ／分で噴霧する。
６．噴霧工程を終了後、およそ４０±５℃でおよそ３０分間ペレットを引き続き乾燥さ
せる。
７．それぞれ、４０メッシュおよび１００メッシュの篩を通してスクリーニングして、
塊および微粉を除去した後、実施例３Ａの被覆ビーズを収集する。
８．被覆ビーズを実施例番号３Ｂ中の他の添加剤（ラクトース、微結晶セルロース、ゲ
ル化ポリマー、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウム）と混合し、Ｓｔｏｋ
ｅｓ、Ｆｅｔｔｅ、またはＫｉｌｌｉａｎ回転プレスを用いて圧縮して、目標重量５００
ｍｇおよび目標硬度およそ３〜５ｋｐで錠剤を作製した。
【０１６６】
表３Ａおよび表３Ｂは、それぞれ、実施例３Ａおよび実施例３Ｂの製剤を示す。
【０１６７】
【表１９】
2018012711.tif 000020
【０１６８】
【表２０】
2018012711.tif 000021
【０１６９】
溶解試験は、以下の条件下で実施例３Ｂについて行った。
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
パドル速度：７５ｒｐｍ
媒体：蒸留水または０．１Ｎ  ＨＣｌ
容量：５００ｍＬ
サンプリング間隔：５、１０、１５、３０、４５および６０分
【０１７０】
表３Ｃは、水と０．１Ｎ  ＨＣｌの両方ともにおける実施例３Ｂの溶解データを示す。
【０１７１】
【表２１】
2018012711.tif 000022
【実施例４】
【０１７２】
製剤４Ａ（薬物層状化ペレット）、製剤４Ｂ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａ
ｌ３０Ｄによるアクリル被覆ペレット）、製剤４Ｃ（Ｅｕｄｒａｇｒｉｔ  Ｅ１００によ
るアクリル被覆ペレット）、製剤４Ｄ（錠剤）および製剤４Ｅ（錠剤）を、以下の一般手
順に従って調製した。
４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、４Ｄおよび４Ｅの手順：
４Ａ：薬物層コーティング
品目番号３（ポビドン）を品目番号４（水）に溶解させて、結合剤溶液を作製し、品目
番号２（ナロキソン）を結合剤に添加して、コーティング溶液を調製する。ＧＰＣＧ−３
を用いて、上記コーティング溶液を品目番号１（ＭＣＣ球体）上に噴霧する。さらなるコ
ーティングのために以下の実施例４Ｂおよび実施例４Ｃについて薬物層状化ペレットを用
いる。
４Ｂおよび４Ｄ：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ３０Ｄ最上層状化ペレット
および錠剤
１．品目番号４（タルク）を品目番号５（水）に添加し、およそ３０分間混合する。
２．撹拌しながら、品目番号２（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ）
および品目番号３（クエン酸トリエチル）を上記懸濁液に添加し、少なくとも２時間混合
を続ける。
３．上記コーティング懸濁液を約５分間ホモジナイズし、噴霧前に２００メッシュスク
リーンに通しスクリーニングする。
４．品目番号１の薬物層状化ＭＣＣ球体を噴霧乾燥機（ＧＰＣＧ−３流動床乾燥機）に
投入する。品目番号３のコーティング懸濁液をおよそ５〜１５ｇ／分で噴霧する。
５．噴霧工程を終了後、ペレットを４０±５℃でおよそ３０分間引き続き乾燥させる。
６．４０メッシュと１００メッシュのスクリーンを通して連続的にスクリーニングし、
塊および微粉を除去した後、実施例４Ｂの被覆ビーズを収集する。
７．被覆ビーズと、実施例４Ｄ中の他の添加剤（ラクトース、微結晶セルロース、ゲル
化ポリマー、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウム）とを混合して、Ｓｔｏ
ｋｅｓ、ＦｅｔｔｅまたはＫｉｌｌｉａｎ回転プレスを用いて、目標硬度およそ３〜５ｋ
ｐで目標重量およそ５００ｍｇで錠剤を作製する。
４Ｃおよび４Ｅ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００最上層状化ペレットおよび錠剤
１．品目番号３、品目番号４、および品目番号５（ＩＰＡ、アセトンおよび水）を混合
して、溶媒系を作製する。
２．品目番号２のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００を、ステップ１の溶媒系からの半分に添
加する。溶解するまで混合を維持する。
３．品目番号６および品目番号７（クエン酸トリエチルおよびタルク）を、ステップ番
号１の溶媒系からの残りの半分に添加し、およそ１０分間ホモジナイズする。
４．ステップ番号３の懸濁液をステップ番号２の溶液に添加し、混合を維持する。噴霧
前に懸濁液を０．５ｍｍ篩（sieve）に通す。
５．品目番号１（薬物層状化ＭＣＣ球体）を噴霧乾燥機（ＧＰＣＧ−３流動床乾燥機）
に投入する。ステップ番号４のコーティング懸濁液をおよそ５〜１５ｇ／分で噴霧する。
６．噴霧工程を終了後、４０±５℃でおよそ３０分間ビーズを引き続き乾燥させる。
７．それらを４０メッシュおよび１００メッシュのスクリーンに連続的に通して、塊お
よび微粉を除去した後、実施例４Ｃの被覆ビーズを収集する。
８．被覆ビーズを、実施例４Ｅ中の他の添加剤（ラクトース、微結晶セルロース、ゲル
化ポリマー、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウム）と混合し、Ｓｔｏｋｅ
ｓ、ＦｅｔｔｅまたはＫｉｌｌｉａｎ回転プレスを用いて、目標重量およそ５００ｍｇお
よび目標硬度およそ３〜５ｋｐで錠剤に圧縮する。
【０１７３】
表４Ａおよび表４Ｃは、それぞれ、実施例４Ａ〜実施例４Ｅの製剤を示す。
【０１７４】
【表２２】
2018012711.tif 000023
【０１７５】
【表２３】
2018012711.tif 000024
【０１７６】
【表２４】
2018012711.tif 000025
【０１７７】
【表２５】
2018012711.tif 000026
【０１７８】
【表２６】
2018012711.tif 000027
【０１７９】
溶解試験は、以下の条件下で実施例４Ｄおよび実施例４Ｅについて行った。
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
パドル速度：７５ｒｐｍ
媒体：蒸留水または０．１Ｎ  ＨＣｌ
容量：５００ｍＬ
サンプリング間隔：５、１０、１５、３０、４５および６０分
【０１８０】
表４Ｆは、実施例４Ｄの溶解データを示し、表４Ｇは、実施例４Ｅの溶解データを示す
。
【０１８１】
【表２７】
2018012711.tif 000028
【０１８２】
【表２８】
2018012711.tif 000029
【実施例５】
【０１８３】
[実施例５Ａ]
処方５Ａ（オキシコドンＨＣｌ錠剤、ＵＳＰ（５ｍｇおよび１０ｍｇ））ならびに処方
５Ｂ（オキシコドンＨＣｌ錠剤、ＵＳＰ（２０ｍｇおよび３０ｍｇ））の製剤を、以下の
一般手順に従って調製した。
【０１８４】
１．薬物層：
オキシコドンＨＣｌおよびポビドン（ＰＶＰ）を、オーバーヘッドミキサーを用いて５
０ガロンステンレススチール製槽中精製水に溶解させて、薬物層状化コーティング溶液を
作製する。１８インチＷｕｒｓｔｅｒインサートを備えたＧＰＣＧ−６０を用いて、溶液
をＭＣＣ球体に塗布する。得られた薬物層状化ペレットを、ＵＳ１４０メッシュおよびＵ
Ｓ５０メッシュのスクリーンで構成されたＳｗｅｃｏ篩分け機を用いてスクリーニングす
る。
【０１８５】
２．ポリマーコーティング
オーバーヘッドミキサーを用いて１００ガロンステンレススチール製槽で調製したポリ
マーコーティング懸濁液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬ
Ｓ）、ステアリン酸、およびタルク）を、１８インチＷｕｒｓｔｅｒインサートを備えた
ＧＰＣＧ−６０を用いて、オキシコドンＨＣｌ薬物層状化ペレット上に塗布する。ポリマ
ーコーティングを終了後、ＵＳ１４０メッシュおよびＵＳ４０メッシュのスクリーンで構
成されたＳｗｅｃｏ篩分け機を用いてペレットをスクリーニングする。
【０１８６】
３．ブレンディング
ポリマー被覆ペレットおよび添加剤（ラクトース一水和物、クロスポビドン、アルファ
化デンプン（Ｓｗｅｌｓｔａｒ  ＭＷ−１）、ＦＤ＆Ｃ  Ｎｏ．６Ｙｅｌｌｏｗ（２０ｍ
ｇおよび３０ｍｇ用量のみ））を、ＵＳ２５メッシュスクリーンに通して１０Ｃｕ．Ｆｔ
．Ｖブレンダに入れ、１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムをＵＳ３０メッシュ
スクリーンに通してＶブレンダに入れ、３分間滑沢化して、最終ブレンドを作製する。
【０１８７】
４．圧縮
Ｍａｎｅｓｔｙ７００回転錠剤プレスを用いて、最終ブレンドを必要錠剤強度に圧縮す
る。
【０１８８】
表５Ａおよび表５Ｂは、それぞれ、製剤５Ａおよび製剤５Ｂについての製剤を示す。
【０１８９】
【表２９】
2018012711.tif 000030
【０１９０】
【表３０】
2018012711.tif 000031
【０１９１】
[実施例５Ｂ]
溶解を、以下の条件下で製剤５Ａ（１５ｍｇ錠剤）について試験した。
方法：ＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）
パドル速度：５０ｒｐｍ
媒体：０．１Ｎ  ＨＣｌ
容量：９００ｍＬ
サンプリング間隔：５、１０、１５、３０、４５および６０分
【０１９２】
以下の表５Ｃは、０．１Ｎ  ＨＣｌ中製剤５Ａ（１５ｍｇ）の溶解データを示す。
【０１９３】
【表３１】
2018012711.tif 000032
【０１９４】
[実施例５Ｃ]
１８人の健常な対象（８人の男性、１０人の女性）を登録し、無作為化して、製剤５Ａ
（１５ｍｇ）を受けさせ、１７人（９４．４％）の対象が計画通りに研究を終了した。１
７人（９４．４％）の対象が試験研究薬物の割当用量を受け、１８人（１００％）の対象
が参照研究薬物の割当用量を受けた。１８人の対象は安全性集団に含め、１７人の対象は
薬物動態（ＰＫ）集団に含めた。
【０１９５】
デモグラフィックス：対象は、年齢１８歳〜４３歳の範囲の、健常な成人男性および女
性の集団を代表した。全体平均（ＳＤ）年齢は、２９．６（７．７８）歳であり、平均（
ＳＤ）肥満指数（ＢＭＩ）は、２６．５（２．６４）ｋｇ／ｍ２であった。人種構成は、
１０人（５５．６％）が黒人、および８人（４４．４％）が白人であった。
【０１９６】
方法論：これは、摂食条件下で健常な成人男性および女性の対象における、オキシコド
ンＨＣｌ即時放出（ＩＲ）１５ｍｇ錠剤（処方５Ａ）およびロキシコドン（Roxicodone）
（登録商標）１５ｍｇ錠剤（参照薬）（Ｒ）の試験（Ｔ）製剤の単一用量の薬物動態（Ｐ
Ｋ）および相対的生物学的利用能を評価するための単一中心、無作為化、非盲検、単一用
量、２期間、交差研究であった。それぞれの対象を、研究の開始前に作成した無作為化ス
ケジュールに従って２つの治療順序（Ｔ−Ｒ、Ｒ−Ｔ）の一方に無作為化した。
【０１９７】
各単回投与の間に７日間のウォッシュアウトがあった。対象に、期間１の１日目の同じ
日に投与し、期間２の８日目の同じ日に投与する代わりの製剤にクロスオーバーさせた。
【０１９８】
対象は、期間１および期間２の間に各研究薬物用量を受ける１２時間（±１時間）およ
び１時間（±１０分間）前、ならびに受けた１２時間（±３０分間）後に、およそ２４０
ｍＬの室温水と一緒にナルトレキソン５０ｍｇの単一用量を受けた。
【０１９９】
少なくとも１０時間の夜間絶食に続いて、対象は、投与前に高脂肪朝食をおよそ５分以
内に終えた。次いで、対象は、およそ０８００時間（±１時間）におよそ２４０ｍＬの室
温水と一緒に参照または試験製剤の経口単一用量を受けた。
【０２００】
血漿中オキシコドン濃度およびＰＫ分析の決定のための一連の血液試料を、１日目時間
０（投与前９０分以内）、ならびに投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６
、８、１０、１２、１６、２４および３６時間で得た。研究薬物の用量を受けたおよそ３
６時間後に、対象を研究施設から解放した。期間２の間、７日間のウォッシュアウト期間
に続く８日目に、対象は代わりの製剤にクロスオーバーさせ、同じ手順を行った。
【０２０１】
主なプロトコル違反もなく両方ともの治療期間を終え、かつ血漿中薬物濃度データを提
供する対象を、ＰＫ分析集団に含めた。血漿中オキシコドン濃度レベルを列挙し、記述統
計学を用いてまとめた。血漿中オキシコドンのＰＫパラメータ（ＡＵＣ０〜ｔ、ＡＵＣ０
〜ｉｎｆ、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ｔ１／２およびＫｅｌ）を列挙し、治療によりまとめた
。試験および参照製剤の相対生物学的利用能は、オキシコドンのＡＵＣ０〜、ＡＵＣ０〜
ｉｎｆおよびＣｍａｘに基づいて決定した。対数変換したＰＫパラメータＡＵＣ０〜、Ａ
ＵＣ０〜ｉｎｆおよびＣｍａｘを、固定効果としての順序、製剤、および期間、ならびに
変量効果としの順序内にネスト化した対象についての項目を含めて、分散分析（ＡＮＯＶ
Ａ）を用いて分析した。算術平均、幾何平均、幾何平均の比率、および試験と参照との研
究薬物の比率についての９０％信頼区間（ＣＩ）を示す。
【０２０２】
時間に対する血漿中オキシコドンの平均濃度レベルのプロットを、各治療群について作
成し、以下の図４および表５Ｄに示す。
【０２０３】
【表３２】
2018012711.tif 000033
【０２０４】
ＰＫ集団についての薬物動態パラメータからの結果を、以下の表５Ｅに示す。
【０２０５】
【表３３】
2018012711.tif 000034
【０２０６】
溶解および薬物動態の結果は、剤形が、参照薬物製品と比較して薬物放出速度で同一で
あることを示唆する。
【実施例６】
【０２０７】
製剤６Ａ（薬物層状化顆粒剤）、製剤６Ｂ（Ｅｕｄｔａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ（登録商標）
被覆顆粒剤）、および製剤６Ｃ（錠剤）を、以下の一般手順に従って調製した。
【０２０８】
製剤６Ａの手順：薬物層コーティング
品目番号３（ポビドン）を品目番号４（水）に溶解させて、結合剤溶液を作製し、品目
番号２（ナロキソン）を結合剤溶液に添加して、コーティング溶液を調製する。Ｇｌａｔ
ｔ  ＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓからのモデルＧＰＣＧ−３などの適当な噴霧乾燥機を用いて、
上記コーティング溶液を品目番号１（アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）顆粒剤）上に噴霧
する。
【０２０９】
製剤６Ｂの手順：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ最上層状化ナロキソン−ＡＰＡＰ顆粒剤
（４５％重量増加）
１．さらなるコーティングのために５Ａに記載したとおりの薬物層状化ＡＰＡＰ顆粒剤
を使用する。
２．品目番号３および品目番号４（ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）およびステアリ
ン酸）を品目番号６（水）に添加し、溶解するまで混合を維持する。
３．品目番号２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ）を上記溶液に添加し、黄色がかった溶
液が形成するまで混合を維持する。
４．品目番号５（タルク）を上記ポリマー溶液に添加し、少なくとも３０分間混合を維
持する。
５．品目番号１（薬物層状化ＡＰＡＰ顆粒剤）をＧＰＣＧ−３流動床乾燥機に投入し、
その機械を調整し、ステップ番号３（コーティング懸濁液）を５〜１５ｇ／分で噴霧する
。必要に応じて、試料を収集する。
６．噴霧工程を終了後、ほぼ４０±５℃でほぼ１５分間顆粒剤を引き続き乾燥する。
７．４０メッシュおよび１４０メッシュのスクリーンに通して、塊および微粉を除去し
た後、被覆顆粒剤を収集する。
【０２１０】
製剤６Ｃの手順：Ｅｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ最上層状化ナロキソン−ＡＰＡＰ顆粒剤を
含む錠剤。
１．品目番号１〜４（被覆ナロキソン−ＡＰＡＰ顆粒剤、ラクトース、アルファ化デン
プンおよびクロスポビドン）を２０メッシュスクリーンに通し、１０分間混合する。
２．品目番号５（ステアリン酸マグネシウム）を３０メッシュスクリーンに通して、上
記ブレンド中に入れ、約３分間混合する。
３．カプレット形状錠剤に、目標重量約７５０ｍｇおよび目標硬度約５〜１０ｋｐで圧
縮する。
【０２１１】
表６Ａ〜表６Ｃは、それぞれ、製剤６Ａ〜製剤６Ｃの製剤を示す。表６Ｄは、実施例６
Ｃに従って調製した様々な製剤におけるアルファ化デンプンおよびクロスポビドンの量を
示す。
【０２１２】
【表３４】
2018012711.tif 000035
【０２１３】
【表３５】
2018012711.tif 000036
【０２１４】
【表３６】
2018012711.tif 000037
【０２１５】
【表３７】
2018012711.tif 000038
【実施例７】
【０２１６】
製剤７は、以下の一般手順に従って調製した。
【０２１７】
手順：
１．品目番号１〜品目番号５（ナロキソン、ＡＰＡＰ、ラクトース、アルファ化デンプ
ンおよびクロスポビドン）を２０メッシュスクリーンに通し、約１０分間混合する。
２．品目番号６（ステアリン酸マグネシウム）を３０メッシュスクリーンに通して上記
ブレンド中に入れ、約３分間混合する。
３．目標重量約７５０ｍｇおよび目標硬度約５〜１０ｋｐで、カプレット形状錠剤に圧
縮する。
【０２１８】
表７は、製剤７についての製剤を示す。表７Ａは、実施例７に従って調製した様々な製
剤におけるアルファ化デンプンおよびクロスポビドンの量を示す。
【０２１９】
【表３８】
2018012711.tif 000039
【０２２０】
【表３９】
2018012711.tif 000040
【実施例８】
【０２２１】
溶解は、以下の条件下で製剤６Ｂ、製剤６Ｃおよび製剤７について試験した。
方法：ＵＳＰ装置２（パドル）
パドル速度：５０ｒｐｍ
媒体：蒸留水または０．１Ｎ  ＨＣｌ
容量：９００ｍＬ
サンプリング間隔：５、１０、１５、３０および４５分
【０２２２】
以下の表８Ａ、表８Ｂおよび表８Ｃ（および図５、図６および図７）は、水と０．１Ｎ
ＨＣｌの両方ともにおける製剤６Ｂ、製剤６Ｃおよび製剤７の溶解データを示す。
【０２２３】
【表４０】
2018012711.tif 000041
【０２２４】
ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ＰＯ被覆ナロキソン負荷ＡＰＡＰ顆粒剤（製剤６Ｂ）
は、様々な溶解媒体中でナロキソンのｐＨ依存性溶解プロファイルを示した。０．１Ｎ  
ＨＣｌ中での溶解は、ナロキソンの８０％超を５分以内に放出する。水中での溶解は、０
．１Ｎ  ＨＣｌ中よりも、ナロキソンの場合に遅い。
【０２２５】
【表４１】
2018012711.tif 000042
【０２２６】
製剤６Ｃは、被覆ナロキソン−ＡＰＡＰビーズ（製剤６Ｂ）、１％Ｓｗｅｌｓｔａｒ、
５％クロスポビドン、および他の添加剤を用いて調製した。０．１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解
は、４５分でナロキソンの９４％に達する。しかしながら、水中では、溶解研究は、４５
分でナロキソンの９％の放出を示す。
【０２２７】
【表４２】
2018012711.tif 000043
【０２２８】
製剤７は、非被覆活性薬剤（ナロキソンおよびＡＰＡＰ）、５％Ｓｗｅｌｓｔａｒ、５
％クロスポビドンおよび他の添加剤を用いて調製した。０．１Ｎ  ＨＣｌ中での溶解は、
水中でよりも、ナロキソンの場合に遅く、ゲル化ポリマー単独は、オピオイド併用薬物製
品に対する優先的な溶解に基づく乱用抑止特性を付与するには十分満足であり得ないこと
を示唆する。
【実施例９】
【０２２９】
参照列挙薬物（ＲＬＤ）製品、ロキシコドン（登録商標）錠剤（１５ｍｇ）に対する本
発明のオキシコドンＨＣｌ乱用抑止即時放出錠剤（実施例５Ａ）の注射針通過性および抽
出性を評価した。ロキシコドンは、市販の塩酸オキシコドン即時放出錠剤である。
材料および装置：
小計量ボート
５ｍＬ注射器
２０ｍＬシンチレーションバイアル
綿
２７  １／２Ｇ注射針
透明ガラス製乳鉢および乳棒
タイマー
【０２３０】
手順：
以下の方法を用いて、錠剤を粉砕／ブレンドした：
１．１錠、または１錠に相当する粉末ブレンドを２オンスガラス製乳鉢に入れた。
２．錠剤を、ガラス製乳棒を用いて６〜７回破砕および粉砕、またはブレンドして、錠
剤またはブレンドを小片に細分化した。
３．タイマーを起動させ、激しい円運動を用いて小片を粉砕した。
４．粉砕しながら乳鉢の反対を軽くたたくことによって、乳鉢の側面から底部に材料を
もっていった。
５．粉砕を１分間続けて、均一な微粉を形成した。
【０２３１】
５ｍＬの適当な抽出溶媒をバイアルに加え、タイマーを起動する一方で、手で３０秒間
振とうし、次いで、豆粒大の綿の断片が入っている小計量ボートに注ぎ入れた。２７  １
／２ゲージ注射針および５ｍＬの注射器を用いて、綿を通してできるだけ多くの液体を採
取するように試み、５分の期間の間に吸引した容量（Ｔ０試料）を記録した。吸引試料を
アッセイに供した。加熱／煮沸試料の場合、上記の同じ指示に従い、溶液を加熱する一方
で、まさに沸騰し始めるまで振とうし、次いで、綿が入っている計量ボートに注ぎ出した
。
【０２３２】
１０分の時点（Ｔ１０試料）の場合：上記と同じ手順に従い、試料を煮沸した。試料を
、吸引前にバイアル中で１０分間そのままにさせた。
【０２３３】
用いた抽出溶媒は、水道水、酢、０．９％生理食塩水および４０％エタノールであった
。
【０２３４】
結果：
以下の表は、異なる媒体中オキシコドンＨＣｌ錠剤１５ｍｇについての注射針通過性お
よび抽出性の研究結果を示す。
【０２３５】
【表４３】
2018012711.tif 000044
【０２３６】
【表４４】
2018012711.tif 000045
【０２３７】
【表４５】
2018012711.tif 000046
【０２３８】
【表４６】
2018012711.tif 000047
【０２３９】
試験製剤（実施例５Ａ、１５ｍｇ）は、Ｔ０時点で参照製品（ロキシコドン１５ｍｇ）
と比較して、注射針通過性と抽出性の両方ともを著しく改善した。異なる媒体中抽出容量
は、約３．６〜４．６ｍｌから０．１５〜１．４ｍｌの範囲に減少した。オキシコドン抽
出性も、約５９．７〜８０．０％の範囲から３．３６〜８．４４％の範囲に減少した。
【実施例１０】
【０２４０】
最適化実験
実施例１０Ａ
１５ｍｇのナロキソンＨＣｌブレンド（１％Ｓｗｅｌｓｔａｒおよび０．５％キサンタ
ンガムを含む高用量ナロキサンペレット）の注射針通過性および抽出性を評価した。製剤
は、上記手順に従って（一部のＳｗｅｌｓｔａｒをキサンタンガムに置き換えて）調製し
、以下の表１０に示す。
【０２４１】
【表４７】
2018012711.tif 000048
【０２４２】
結果を以下の表１０Ａに示す。
【０２４３】
【表４８】
2018012711.tif 000049
【０２４４】
この製剤中の代用としてのナロキソンの溶解プロファイルを図１１に示す。溶解媒体お
よび条件は、以下のとおりである：５００ｍｌの媒体、ＵＳＰ装置２（パドル）、５０Ｒ
ＰＭにて。薬物負荷は、錠剤中理論量のおよそ９０％であった。
【０２４５】
これらの製剤により、標準１％のＳｗｅｌｓｔａｒを加えて、６０％での比較的高い負
荷の酸感受性ポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯおよび０．５％キサンタンガムの封入の
使用は、以下に要約されるとおりに他の製剤と比較して非常に低い注射針通過性結果と一
致して、オピオイド薬物の抽出量を劇的に減少させることを実証する結果が得られる。
【０２４６】
実施例１０Ｂ
２０ｍｇのオキシコドンＨＣｌブレンド（異なる濃度のＳｗｅｌｓｔａｒを含む高用量
オキシコドンペレット）の注射針通過性および抽出性を評価した。結果を以下の表１０Ｂ
〜表１０Ｅに示す。ブレンドは、圧縮ステップを除いて実施例５Ｂに従って調製した。
【０２４７】
【表４９】
2018012711.tif 000050
【０２４８】
【表５０】
2018012711.tif 000051
【０２４９】
【表５１】
2018012711.tif 000052
【０２５０】
【表５２】
2018012711.tif 000053
【０２５１】
実施例１０Ｃ
以下の表、表１０Ｆ〜表１０Ｉは、異なる抽出媒体中オキシコドンＨＣｌ錠剤について
の注射針通過性および抽出性の結果を示す。錠剤は、０．５％二酸化シリコーン（Ｃａｂ
−ｏ−Ｓｉｌ（登録商標））の添加および対応するステアリン酸マグネシウムの減少とと
もに実施例５Ｂに従って調製した。
【０２５２】
【表５３】
2018012711.tif 000054
【０２５３】
【表５４】
2018012711.tif 000055
【０２５４】
【表５５】
2018012711.tif 000056
【０２５５】
【表５６】
2018012711.tif 000057
【０２５６】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示される具体的
実施形態によって範囲が限定されるべきでなく、かつ機能的に同等であるいずれの実施形
態も本発明の範囲内である。事実、本明細書に示され、および記載されるものに加えて本
発明の様々な変更が当業者に明らかとなり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが
意図される。
【図１】
2018012711.tif 000058
【図２】
2018012711.tif 000059
【図３】
2018012711.tif 000060
【図４】
2018012711.tif 000061
【図５】
2018012711.tif 000062
【図６】
2018012711.tif 000063
【図７】
2018012711.tif 000064
【図８】
2018012711.tif 000065
【図９】
2018012711.tif 000066
【図１０】
2018012711.tif 000067
【図１１】
2018012711.tif 000068
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月22日(2017.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の粒子を含む即時放出固体経口剤形であって、
それぞれの粒子は、
（ｉ）活性薬剤；および
（ｉｉ）酸性ｐＨに感受性である物質
を含み、
前記剤形は、５００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中３７℃で５０ｒｐｍでのＵＳＰ装置２（パドル）中インビトロ溶解によって測定して、前記活性薬剤の少なくとも約７０％を４５分以内に放出する、即時放出固体経口剤形。