(57)【要約】      （修正有）【課題】トルバプタンの製造中間体の１つである１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法の提供。【解決手段】（ａ）粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンをスルホン酸と反応させ、スルホン酸塩として単離する工程；（ｂ）工程（ａ）で得られたスルホン酸塩を有機溶媒から再結晶する工程；（ｃ）工程（ｂ）で得られたスルホン酸塩を塩基と反応させ脱塩させた後、フリー体として単離する工程からなる精製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択されたスルホン酸と反応させて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を形成させた後、形成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を単離する工程；
（ｂ）工程（ａ）で単離された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を有機溶媒中で再結晶する工程；および
（ｃ）工程（ｂ）で得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を塩基と反応させて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを形成させた後、形成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを単離する工程
を含む、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法。
【請求項２】
工程（ａ）の前記スルホン酸が、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
工程（ａ）の前記反応が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはその混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項４】
工程（ｂ）の前記再結晶が、工程（ａ）で単離された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を有機溶媒に加えて還流撹拌した後、得られた溶液を冷却して１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を沈殿物として単離することによって行われることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項５】
前記有機溶媒が、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはその混合溶媒であることを特徴とする請求項４に記載の精製方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはその混合溶媒であることを特徴とする請求項５に記載の精製方法。
【請求項７】
工程（ｃ）の前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、またはその混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項８】
工程（ｃ）の前記反応が、水と水非混和性有機溶媒との混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項９】
前記水非混和性有機溶媒が、酢酸エチルまたはジクロロメタンであることを特徴とする請求項８に記載の精製方法。
【請求項１０】
工程（ｃ）の前記単離が、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩と塩基との反応混合物から分離した有機層を濃縮および乾燥することによって行われることを特徴とする請求項１に記載の精製方法。
【請求項１１】
１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンをそのスルホン酸塩に転換する工程を含む、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルバプタン（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）は、バソプレシンの拮抗活性を有する化合物であり、心不全、肝硬化、抗利尿ホルモン分泌異常症候群（ＳＩＡＤＨ）患者等で低ナトリウム血症の治療剤として用いられる。トルバプタンの化学名は、７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンであり、下記化学式１の構造を有する（ＵＳ５，２５８，５１０）。
<化学式１>
2018024637.tif 000002
【０００３】
トルバプタンの製造方法は、ＵＳ５，２５８，５１０、ＪＰＨ０４−１５４７６５；Ｋａｚｕｍｉ Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ７（１９９９）， ｐｐ． １７４３−１７５４等に開示されている。前記製造方法は、下記反応式１のように、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式２）を塩化スズと反応させて１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式３）を製造する工程；前記化学式３の中間体を２−メチルベンゾイルクロライドと反応させて７−クロロ−１−[２−メチル−４−[（２−メチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル］−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（化学式４）を製造する工程；前記化学式４の中間体を水素化ホウ素ナトリウムなどを用いて還元させてトルバプタン（化学式１）を製造する工程を含む。
＜反応式１＞
2018024637.tif 000003
【０００４】
ＷＯ２００７/０２６９７１（ＪＰ５０４６５８７、ＪＰ５５８３１７２、ＪＰ５７８４１６４、ＪＰ５８９３０８３）は、前記反応式１にしたがう製造方法においての問題点を解決するために改善された製造方法を開示している。すなわち、ＪＰ５０４６５８７、ＪＰ５５８３１７２、およびＪＰ５７８４１６４は、新しい反応経路を通じる化学式４の中間体の製造方法を開示しており、ＪＰ５８９３０８３は、水素化ホウ素ナトリウムを特定含量で使用して化学式４の中間体を還元することを含む製造方法を開示している。また、ＵＳ２０１３/０１９０４９０は、化学式２の中間体の前駆物質である7−クロロ−5−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの改善された製造方法；および無機塩基の存在下で、7−クロロ−5−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンと２−メチル−４−ニトロベンゾイルクロライドとを反応させて化学式２の中間体を製造する方法を開示している。また、ＵＳ２０１３/０１９０４９０は、無機塩基の存在下で、２−メチルベンゾイルクロライドを化学式３の化合物と反応させて化学式４の化合物を製造する方法を開示している。
【０００５】
一方、上記した従来の製造方法は、中間体として化学式３の化合物、すなわち１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを経由して最終生成物であるトルバプタンを製造する。しかし、従来の製造方法において前記化学式３の化合物は、低純度（すなわち、ＨＰＬＣ純度：最大９７．２％、ＣＮ１０２０６０７６９）に得られる問題がある。９９．０％未満の低純度を有する中間体を用いて最終化合物まで合成を進行すると、最終生成物であるトルバプタンを９９．９５％（ＨＰＬＣ純度）以上の高純度に得ることが困難である。さらに、韓国薬局方（Ｋｏｒｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）および日本の規格及び試験方法では、トルバプタンの分解産物は全体の０．１％以下であり、総分解産物は全体の０．２％以下でなければならないと明示している。したがって、このような厳格な基準を確保するためには、総分解産物が０．１％以下であり、好ましくは分解産物が０．０５％以下である高純度の原料が要求されている。したがって、高純度のトルバプタンを製造することができる方法を開発する必要性が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、高純度のトルバプタンの製造方法を開発するために多様な研究を行った。特に、本発明者らは、従来の製造方法において、核心中間体の１つである１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの低いＨＰＬＣ純度（最大９７．２％）を改善するための多様な研究を行った。その結果、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンが、特定の酸（すなわち、スルホン酸）と塩を形成することができ、得られたスルホン酸塩に対して再結晶および脱塩工程を行った時、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを99％以上のＨＰＬＣ純度に製造しうることを見出した。
【０００７】
したがって、本発明は、スルホン酸塩への転換、再結晶、および脱塩工程を含む、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法を提供することを目的とする。
【０００８】
また、本発明は、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様において、（ａ）粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択されたスルホン酸と反応させて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を形成させた後、形成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を単離する工程；（ｂ）工程（ａ）で単離された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を有機溶媒中で再結晶する工程；および（ｃ）工程（ｂ）で得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を塩基と反応させて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを形成させた後、形成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを単離する工程を含む、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法が提供される。
【００１０】
本発明の別の態様において、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
トルバプタン合成において核心中間体の１つである１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンが、特定の酸、すなわちスルホン酸と塩を形成しうることが本発明により見出された。また、本発明にしたがって、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を経由して精製工程を行う場合、多くの副反応物質を効果的に除去することができるので、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを99％以上の高いＨＰＬＣ純度に得ることができる。したがって、本発明の精製方法は、高純度のトルバプタンの製造に有用に使用することができる。また、本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩は、高純度の１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを製造することにおいて有用に使用される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１ａ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図１ｂ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図２ａ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのエタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図２ｂ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのエタンスルホン酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図３ａ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのベンゼンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図３ｂ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのベンゼンスルホン酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図４ａ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図４ｂ】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲ測定結果を示す。
【図５】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩のＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】本発明にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、（ａ）粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択されたスルホン酸と反応させて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を形成させた後、形成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を単離する工程；（ｂ）工程（ａ）で単離された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を有機溶媒中で再結晶する工程；および（ｃ）工程（ｂ）で得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を塩基と反応させて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを形成させた後、形成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを単離する工程を含む、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの精製方法を提供する。
【００１４】
本発明の精製方法において、前記粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンとしては、従来の製造方法にしたがって得られたものを制限なく使用することができる。例えば、ＵＳ５，２５８，５１０； Ｋａｚｕｍｉ Ｋｏｎｄｏ ｅｔ ａｌ, Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ７（１９９９）, ｐｐ. １７４３−１７５４； ＵＳ２０１３/０１９０４９０； ＣＮ１０２０６０７６９等に開示された製造方法にしたがって得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを制限なく使用することができる。具体的には、７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンと塩化スズを反応させて得られた生成物を、粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンとして用いられてもよい。前記反応は、溶媒としてメタノール、エタノール、好ましくはメタノール中で行われてもよい。また、前記反応は０〜２５℃で行われてもよく、好ましくは１０℃以下で行われてもよい。
【００１５】
１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンが、特定の酸、すなわちスルホン酸と塩を形成しうることが本発明により見出された。前記スルホン酸塩の形成反応は、粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの１当量に対して、１〜１０当量比で用いられてもよく、好ましくは１〜５当量比で用いられてもよく、より好ましくは１〜２当量比で用いられてもよく、特に好ましくは１〜１．５当量比で用いられてもよい。前記反応は、０〜１５０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行い、反応時間は反応温度などにしたがって適切に設定してもよいが、約０．５〜約５時間程度が好ましい。前記反応は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはその混合溶媒中で好ましく行われてもよい。形成されたスルホン酸塩は、冷却、濾過、濃縮等の通常の方法にしたがって単離してもよい。
【００１６】
本発明の精製方法は、工程（ａ）で単離された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を有機溶媒中で再結晶する工程を含む。前記再結晶は、有機溶媒中での温度にしたがう溶解度の差を用いた結晶化によって行われてもよい。例えば、前記再結晶は、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を有機溶媒に加えて還流撹拌した後、得られた溶液を冷却して１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を沈殿物として単離することによって行われてもよい。前記還流撹拌条件（例えば、温度および撹拌時間）は、用いられる溶媒にしたがって適切に調節してもよく、例えば用いられた溶媒の沸点で約１時間撹拌することによって行ってもよい。前記冷却は、沈殿物が十分に生成されることができる温度（例えば、約０℃）に溶液を冷却することによって行ってもよい。前記再結晶工程で用いられてもよい有機溶媒は、アセトン、塩化メチレン、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロエタン、クロロホルム、またはその混合溶媒であってもよい。好ましくは、前記再結晶溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはその混合溶媒であってもよい。
【００１７】
本発明の精製方法は、工程（ｂ）で得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩を塩基と反応させて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを形成させた後、形成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを単離する工程を含む。前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、またはその混合物からなる群から選択してもよい。前記塩基は、好ましくは水溶液の形態で用いられてもよい。前記塩基は、反応混合物のｐＨを弱塩基性（例えば、ｐＨ８〜ｐＨ１０、好ましくはｐＨ８.５〜ｐＨ９．０）に調節することができる量で使用されてもよい。前記塩基との反応は、水と水非混和性有機溶媒との混合溶媒中で行われてもよく、前記水非混和性有機溶媒は、好ましくは酢酸エチルまたはジクロロメタンであってもよい。したがって、一実施形態において、塩基との反応は、水と酢酸エチルとの混合溶媒または水とジクロロメタンとの混合溶媒中で行われてもよい。生成された１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの単離は、反応混合物から分離した有機層を濃縮および乾燥することによって行われてもよい。
【００１８】
本発明は、また１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を提供する。本発明にしたがって得られた前記１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩は、高純度の１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを製造することにおいて有用に用いられる。
【００１９】
以下、本発明を下記実施例及び実験例によりさらに具体的に説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではない。
【００２０】
参照例：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの合成
３Ｌ反応器に７−クロロ−１−（２−メチル−４−ニトロベンゾイル）−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（２２０ｇ、６１３．１９ｍｍｏｌ）およびメタノール（４４０ｍｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物を1０℃以下で撹拌しながら、塩化スズ二水和物（５３２．７０ｇ、２３６０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１Ｌ）に溶かして徐々に加えた。２３時間後、水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応混合物のｐＨをｐＨ８〜９に調節した後、ジクロロメタン（２００ｍｌ）を加え、撹拌した後、濾過して反応副産物を除去した。得られた濾液にジクロロメタン（３Ｌ）および蒸留水（２Ｌ）を加え、層分離して有機層を取った。得られた有機層を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン１６３gを収得した（ＨＰＬＣ純度：９６．５７％）。得られた生成物を、下記実施例で粗１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンとして用いた。
【００２１】
実施例１：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩の製造
参照例で製造した１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（５．０ｇ）とアセトニトリル（２５０ｍｌ）とを反応器に入れた後、メタンスルホン酸（１．４６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で２時間さらに撹拌し、濾過した。得られた濾過物をアセトニトリルで洗浄し、６０℃以下で１４時間乾燥して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩を収得した（８１％、５．２３ｇ）。前記１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのメタンスルホン酸塩のＮＭＲ測定結果は、図１ａおよび図１ｂの通りである。
【００２２】
実施例２：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのエタンスルホン酸塩の製造
参照例で製造した１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（５．０ｇ）とアセトニトリル（２５０ｍｌ）とを反応器に入れた後、エタンスルホン酸（１．６７ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で２時間さらに撹拌し、濾過した。得られた濾過物をアセトニトリルで洗浄し、６０℃以下で１４時間乾燥して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのエタンスルホン酸塩を収得した（８４％、５．６０ｇ）。前記１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのエタンスルホン酸塩のＮＭＲ測定結果は、図２ａおよび図２ｂの通りである。
【００２３】
実施例３：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのベンゼンスルホン酸塩の製造
参照例で製造した１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（５．０ｇ）とアセトニトリル（２５０ｍｌ）とを反応器に入れた後、ベンゼンスルホン酸（２．４０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で２時間さらに撹拌し、濾過した。得られた濾過物をアセトニトリルで洗浄し、６０℃以下で１４時間乾燥して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのベンゼンスルホン酸塩を収得した（８４％、６．２２ｇ）。前記１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのベンゼンスルホン酸塩のＮＭＲ測定結果は、図３ａおよび図３ｂの通りである。
【００２４】
実施例４：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩の製造
参照例で製造した１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン（５．０ｇ）とアセトニトリル（２５０ｍｌ）とを反応器に入れた後、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（２．８９ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃で２時間さらに撹拌し、濾過した。得られた濾過物をアセトニトリルで洗浄し、６０℃以下で１４時間乾燥して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩を収得した（９４％、７．１６ｇ）。前記１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩のＮＭＲ測定結果は、図４ａおよび図４ｂの通りである。
【００２５】
実施例５：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩の再結晶
１０Ｌ反応器に実施例４にしたがって製造した１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩（２５９ｇ）およびアセトニトリル（２５９０ｍｌ）を加え、１時間還流撹拌し、室温で１時間撹拌した後、０℃で１時間さらに撹拌した後、濾過した。得られた濾過物を6０℃以下で１４時間乾燥して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩２２５.６７ｇ（収率：８７．１％）を収得した。得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩のＨＰＬＣ純度は９９．９５％であり、そのＨＰＬＣクロマトグラムは、図５の通りである。
【００２６】
実施例６：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造
実施例５で得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩（２２５ｇ）を精製水（２２５０ｍｌ）とジクロロメタン（２２５０ｍｌ）との混合溶媒中で撹拌しながら、反応混合物の温度を約５℃に冷却した。前記反応混合物に１２Ｎ ＮａＯＨ 水溶液を徐々に加えて約ｐＨ９±０．５に調節した後、３０分間撹拌した。層分離の後、有機層を取り、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。濃縮して得られた収得物を６０℃以下で１３時間乾燥して、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピン１４５.５０ｇ（収率：９８．５４％）を収得した。得られた１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのＨＰＬＣ純度は９９．９７％であり、そのＨＰＬＣクロマトグラムは、図６の通りである。
【００２７】
実施例７：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの製造
１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのｐ−トルエンスルホン酸塩の代わりに実施例１〜３で製造したメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩を用いて、実施例５と同様の方法で再結晶を行っており、得られた生成物のＨＰＬＣ純度は、下記の表１の通りである。
【表１】
2018024637.tif 000004
【００２８】
また、前記再結晶を行って得られたメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩を用いて実施例６と同様の方法で脱塩工程を行って１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンを収得した。
【００２９】
比較例１：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの他の有機酸塩の形成評価
下記表２に記載された多様な有機酸を用いて、実施例１〜４と同様な方法でアセトニトリルを溶媒で用いて、１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンとの塩生成の可否を評価した。その結果は下記表２の通りである。
【表２】
2018024637.tif 000005
【００３０】
比較例２：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンの他の有機酸塩の形成評価
下記表３に記載された多様な有機酸を用いて、溶媒として酢酸エチル（ＥＡ）、塩化メチレン（ＭＣ）、アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）をそれぞれ用いたことを除いては、実施例１〜４と同様な方法で１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンとの塩生成の可否を評価した。その結果は下記表３の通りである。
【表３】
2018024637.tif 000006
【００３１】
比較例３：１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンのスルホン酸塩の形成評価
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を用いて、溶媒として酢酸エチル（ＥＡ）、塩化メチレン（ＭＣ）、アセトン（Ａｃｅｔｏｎｅ）、およびメタノール（ＭｅＯＨ）をそれぞれ用いたことを除いては、実施例１〜４と同様な方法で１−（４−アミノ−２−メチルベンゾイル）−７−クロロ−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンザゼピンとの塩生成の可否を評価した。その結果は下記表４の通りである。
【表４】
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【図１ａ】
2018024637.tif 000008
【図１ｂ】
2018024637.tif 000009
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６】
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