(57)【要約】【課題】口腔内崩壊時間を顕著に短縮した、界面活性剤を含有する口腔内崩壊錠を製造するための有用な技術的手段を提供すること。【解決手段】原薬並びに、素錠の全重量に対して０．１〜１５．０重量％の界面活性剤及び０．１〜１５．０重量％の無機塩を含有する口腔内崩壊錠を製造する。前記原薬はエゼチミブ、及びセレコキシブ等から選択され、前記界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウム等から選択され、前記無機塩は塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウム等から選択されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
原薬並びに、素錠の全重量に対して０．１〜１５．０重量％の界面活性剤及び０．１〜１５．０重量％の無機塩を含有する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
原薬がエゼチミブ、及びセレコキシブから選択されるものである、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムから選択されるものである、請求項１又は２に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
無機塩が塩酸、炭酸、ケイ酸、及び燐酸から選択される無機酸の金属塩である、請求項１〜３のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
無機塩が塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムから選択されるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
原薬及び界面活性剤を含む造粒物を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項７】
ポビドンである結合剤を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
【請求項８】
原薬及び界面活性剤を含む造粒物を無機塩と混合した混合末を打錠することで素錠を製造する、請求項１〜７のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エゼチミブ等の原薬及び界面活性剤を含む口腔内崩壊錠の口腔内崩壊時間の改善に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エゼチミブは、化学名が(３Ｒ,４Ｓ)−１−(４−フルオロフェニル)−３−[（３Ｓ）−３−(４−フルオロフェニル)−３−ヒドロキシプロピル]−４−(４−ヒドロキシフェニル)アゼチジン−２−オンと記される、小腸コレステロールトランスポーター阻害剤である。エゼチミブは高脂血症治療剤として医療現場に提供されており、世界各国で広く使用されている。（非特許文献１等参考）。
【０００３】
エゼチミブは現在、錠剤の剤形で医療現場に提供されているが、口腔内崩壊錠の剤形では医療現場に提供されていない。口腔内崩壊錠は近年開発された剤形であり、唾液程度の少量の水で素早く崩壊する性質をもつことから、普通錠に比べて服用時の利便性が高いことが一般に知られる。そのため、エゼチミブについても患者の服用性の向上のために口腔内崩壊錠の開発は当然に望まれることである。但し、エゼチミブのような難溶性薬物の溶出速度の改善にはラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤が寄与するが、それによって錠剤の口腔内崩壊時間については遅延するということが本発明者らによるエゼチミブを含有する口腔内崩壊錠の製剤検討結果によって示唆された。
そこで本発明者らは先行技術に対して、口腔内崩壊時間を顕著に短縮した、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤を含有する口腔内崩壊錠を製造するための新たな技術的手段の開発を目指した。
【０００４】
参考にエゼチミブを含有する錠剤の処方や製造方法については特許文献１、２や非特許文献１等で紹介されている。また、ラウリル硫酸ナトリウムを含有する製剤の処方や製造方法については以下の特許文献３〜５等で紹介されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４９３７８３６号
【特許文献２】特許第５８６０２８６号
【特許文献３】特許第４０００３５４号
【特許文献４】特許第３５６３０３６号
【特許文献５】特許第４９０２９２８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「ゼチーア（登録商標）錠１０ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１０年１０月改訂（改訂第５版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、口腔内崩壊時間を顕著に短縮した、界面活性剤を含有する口腔内崩壊錠を製造するための有用な技術的手段を提供することを目指すものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記の課題を解決するために錠剤の処方や製造方法を鋭意検討した結果、界面活性剤を含有する口腔内崩壊錠（エゼチミブ含有）に塩（「塩」とは陰イオン（アニオン）と陽イオン（カチオン）とがイオン結合した化合物のこと。以下同じ。）である塩化ナトリウムを含有させることが口腔内崩壊時間の短縮において特に有用であることを見出した。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、界面活性剤及び塩を含有する口腔内崩壊錠に関するものであり、特に好適な形態は以下（１）〜（８）において記述されるものである。
（１）原薬並びに、素錠の全重量に対して０．１〜１５．０重量％の界面活性剤及び０．１〜１５．０重量％の無機塩を含有する口腔内崩壊錠。
（２）原薬がエゼチミブ、及びセレコキシブから選択されるものである、前記（１）に記載の口腔内崩壊錠。
（３）界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウムから選択されるものである、前記（１）又は（２）に記載の口腔内崩壊錠。
（４）無機塩が塩酸、炭酸、ケイ酸、及び燐酸から選択される無機酸の金属塩である、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（５）無機塩が塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及び塩化カリウムから選択されるものである、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（６）原薬及び界面活性剤を含む造粒物を含有する、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（７）ポビドンである結合剤を含有する、前記（１）〜（６）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
（８）原薬及び界面活性剤を含む造粒物を無機塩と混合した混合末を打錠することで素錠を製造する、前記（１）〜（７）のいずれかに記載の口腔内崩壊錠、を製造する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の界面活性剤と併せて塩を含有する口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊時間が顕著に短縮される効果をもち、エゼチミブ等の原薬を含有する高品質な口腔内崩壊錠を医療現場に提供することを可能にする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で本発明の、界面活性剤及び塩を含有する口腔内崩壊錠の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。
【００１２】
＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤は口腔内崩壊錠であり、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であることが好ましい。本発明に係る錠剤の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、異形錠であることが好ましい。
【００１３】
＜原薬＞
本発明の錠剤の製造に使用される原薬として、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム水和物、エゼチミブ、アリピプラゾール、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、セレコキシブ、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、クラリスロマイシン、パクリタキセル、デュタステリド、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル等が挙げられるが、好ましくはエゼチミブ、セレコキシブ等の難溶性薬物から選ばれ、最も好ましくはエゼチミブである。
エゼチミブのメディアン径（ｄ５０）は０．１〜１００．０μｍが好ましく、より好ましくは１．０〜１０．０μｍである。エゼチミブは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。原薬は、素錠部分にのみ含有され、素錠の全重量に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％の範囲で含有され、より好ましくは６．０〜１５．０重量％の範囲で含有される。
【００１４】
＜界面活性剤＞
本発明の錠剤に含まれる界面活性剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、セタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、トリオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80、マクロゴール400、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン（5）グリコール、ポリオキシエチレン（160）ポリオキシプロピレン（30）グリコール、デスオキシコール酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム（アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム液等）、塩化ベンゼトニウム等が挙げられるが、好ましくはイオン性界面活性剤であって、より好ましくは陰イオン性界面活性剤であり、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、デスオキシコール酸ナトリウム、カルメロースナトリウム、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤が挙げられるが、最も好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は、素錠の全重量に対して０．１〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、好ましくは０．２〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。本発明において界面活性剤は水溶液に対する原薬（特に難溶性薬物）の溶解性を高めることを主に目的として用いられる。
【００１５】
＜無機塩＞
本発明の錠剤に含まれる無機塩として、例えば、塩酸、炭酸、ケイ酸、及び燐酸等から選択される無機酸の金属塩が挙げられるが、より具体的には、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化カリウムから選ばれ、より好ましくは塩化ナトリウムである。無機塩は、素錠の全重量に対して０．１〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、好ましくは０．２〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１６】
＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の錠剤を製造するためには、上記の添加物に加えて、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、矯味剤、コーティング剤等の添加物を使用することができる。
【００１７】
＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤は、例えば、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン等から選ばれ、好ましくはＤ−マンニトール又は結晶セルロースである。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは４０．０〜９０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１８】
＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等から選ばれ、好ましくはカルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンから選ばれ、より好ましくはクロスカルメロースナトリウム又はクロスポビドンである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜１５．０重量％の範囲で素錠中に含有され、より好ましくは５．０〜１２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１９】
＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、糊化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれ、好ましくはポビドンである。結合剤は素錠の全重量に対して０．０５〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００２０】
＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００２１】
＜造粒物の構成及び製造方法＞
本発明の錠剤は原薬を含む造粒物を含有することが望ましく、其の造粒物は結合剤を含有する造粒液を用いて攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法によって製造することが可能である。本発明に係る造粒物は、ポビドン又は界面活性剤を含むことが好ましい。界面活性剤は造粒物１００．０重量部に対して１．０〜４０．０重量部の範囲で、好ましくは６．０〜２０．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。原薬及び界面活性剤を含む造粒物は素錠の全重量に対して５．０〜９０．０重量％の範囲で、好ましくは１０．０〜４０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。本発明に係る造粒物の製造方法は、原薬及び界面活性剤を溶解・懸濁した造粒液を流動中の賦形剤に噴霧する工程を介した方法であることが特に好ましい。
【００２２】
＜素錠の製造方法＞
本発明の錠剤に係る素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。まず、賦形剤、崩壊剤等を混合した粉末を流動層造粒機に投入して流動させ、結合剤、原薬、界面活性剤を水に溶解した造粒液を噴霧することで造粒物を製造する。前記で得られた造粒物は乾燥及び整粒された後、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤（素錠）とされる。錠剤を圧縮成形する際の打圧は３００〜１０００ｋｇｆであることが好ましい。
【００２３】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２４】
Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）６０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）４０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）８．０ｇ、エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）１００．０ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）２０．０ｇを精製水５００．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。
得られた造粒物２２８．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＵＦ７０２／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）５１２．０ｇ、クロスポピドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ社製）３０．０ｇ、塩化ナトリウム（冨田製薬製）２０．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１０．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧４００ｋｇｆで打錠して１錠質量９０．０ｍｇの素錠（異形錠）である口腔内崩壊錠を得た。
【実施例２】
【００２５】
Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）６０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）４０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）５．０ｇ、エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）１００．０ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）２０．０ｇを精製水５００．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。
得られた造粒物２２５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＵＦ７０２／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）５１５．０ｇ、クロスポピドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ社製）３０．０ｇ、塩化ナトリウム（冨田製薬製）２０．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１０．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧４００ｋｇｆで打錠して１錠質量９０．０ｍｇの素錠（異形錠）である口腔内崩壊錠を得た。
【００２６】
［比較例１］
Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）６０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）４０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）８．０ｇ、エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）１００．０ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）２０．０ｇを精製水５００．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。
得られた造粒物２２８．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＵＦ７０２／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）５３２．０ｇ、クロスポピドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ社製）３０．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１０．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧４００ｋｇｆで打錠して１錠質量１００．０ｍｇの素錠（異形錠）を得た。
【００２７】
［比較例２］
Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）６０．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（キッコレートＮＤ２００／旭化成ケミカルズ社製）４０．０ｇを流動層造粒機（ＭＰ−０１型／パウレック社製）に投入し、ポビドン（プラスドンＫ２９／３２／アシュランド社製）５．０ｇ、エゼチミブ（Ｈａｎｍｉ社製）１００．０ｇ、及びラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ社製）２０．０ｇを精製水５００．０ｇに溶解した液を噴霧し、給気温度７５℃で造粒した。引き続き、排気温度が４０℃になるまで乾燥した後、網目２４ｍｅｓｈのステンレス製篩で篩過した。
得られた造粒物２２５．０ｇを、結晶セルロース（セオラスＵＦ７０２／旭化成ケミカルズ社製）１００．０ｇ、Ｄ−マンニトール（グラニュトールＳ／フロイント産業社製）５３５．０ｇ、クロスポピドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−ＳＦ／ＢＡＳＦ社製）３０．０ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１０．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、ロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ型／菊水製作所製）にて、打圧４００ｋｇｆで打錠して１錠質量９０．０ｍｇの素錠（異形錠）を得た。
【００２８】
実施例１、２並びに比較例１、２で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す。
【００２９】
【表１】
2018012697.tif 000002
【００３０】
［試験例１］口腔内崩壊時間の測定
実施例１、２並びに比較例１、２で得られた各々の錠剤について、口腔内（速）崩壊錠測定装置（岡田精工株式会社製：トリコープテスタ）を用いて崩壊時間を測定した。測定は、４５℃の精製水を３．０ｍｌ/分の流量で試料台に入れた錠剤に滴下することで行った。其の測定した結果は下記の表２に示す。
【００３１】
【表２】
2018012697.tif 000003
【００３２】
表２の結果から、本願発明の無機塩（塩化ナトリウム）を含有する口腔内崩壊錠である実施例１、２は、無機塩を含有しない比較例１、２と其々比較して、顕著に口腔内崩壊時間が短いことが明らかになった。
よって本発明により得られる界面活性剤及び塩を含有する口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊時間が顕著に短縮されている優れた錠剤であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明によれば、口腔内崩壊時間が顕著に短縮される効果をもった、エゼチミブ等の原薬及び界面活性剤を含有する口腔内崩壊錠を医療現場に提供することを可能にする。