(57)【要約】      （修正有）【課題】モリンドンの高純度の製造方法、及び該化合物を含有する組成物の提供。【解決手段】ＳＵＭＯ−２とギ酸エチルとの反応によりホルミルＳＵＭＯ−２を形成させる工程、ホルミルＳＵＭＯ−２とモルホリンとを反応させてホルミルＳＵＭＯ−２のエナミンを形成させる工程、及び前記エナミンを還元してモリンドン（ＳＵＭＯ−３）を形成する工程を含む、ＳＵＭＯ−３の製造方法、並びにモリンドン又は薬学的に許容されるそれらの塩から基本的に構成される実質的に純粋な組成物であって、予想最大ヒト１日量当たり、１．５μｇ未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む前記組成物。2018090604.tif 000047【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＵＭＯ−２とビスモルホリノメタンとを反応させるステップを含む化合物ＳＵＭＯ−３の調製プロセス。
【請求項２】
（ｄ）酸性条件下での濾過によりメチレンＳＵＭＯ−２を除去するステップ
（ｅ）オリゴマー化合物を木炭へ吸着させるステップ
（ｆ）溶媒からＳＵＭＯ−３遊離塩基を濾過し、結晶化させるステップ
のうちの少なくとも１つのステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ＳＵＭＯ−３の塩の形成および結晶化ステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記塩が、モリンドン塩酸塩、モリンドン硫酸塩、モリンドンリン酸塩、モリンドンリン酸一水素塩、モリンドンリン酸二水素塩、モリンドン臭化物、モリンドンヨウ化物、モリンドン酢酸塩、モリンドンプロピオン酸塩、モリンドンデカン酸塩、モリンドンカプリル酸塩、モリンドン蟻酸塩、モリンドンシュウ酸塩、モリンドンマロン酸塩、モリンドンコハク酸塩、モリンドンフマル酸塩、モリンドンマレイン酸塩、モリンドンクエン酸塩、モリンドン乳酸塩、モリンドン酒石酸塩、モリンドンメタンスルホン酸塩、又はモリンドンマンデル酸塩である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記化合物ＳＵＭＯ−２がＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記化合物ＳＵＭＯ−２が、水素添加触媒の存在下でＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記化合物ＳＵＭＯ−２が、Ｚｎの存在下、酢酸中でＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される、請求項５に記載のプロセス。
【請求項８】
前記触媒がＰｄ／Ｃを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記触媒がラネーニッケルを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
ＳＵＭＯ−１が、１，３−シクロヘキサンジオンの添加の前に前記水素添加条件に供される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
ＳＵＭＯ−１が、Ｚｎ及び酸の存在下で水素添加される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
Ｚｎが、１，３−シクロヘキサンジオンの添加の前に除去される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
ＳＵＭＯ−１が、触媒の存在下で水素添加される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記触媒が、１，３−シクロヘキサンジオンの添加の前に除去される、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記触媒がＰｄ／Ｃを含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記触媒がラネーニッケルを含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記プロセスが１５℃〜４０℃の第１の温度で開始される、請求項５〜１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記温度が、前記プロセス中に８０℃〜１１０℃の第２の温度まで昇温される、請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記化合物ＳＵＭＯ−１が、塩基の存在下で２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより調製される、請求項５〜１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、又はこれらの組み合わせである、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
ＳＵＭＯ−１の調製が、８〜９のｐＨで行なわれ、位置選択性が最適化される、請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
ＳＵＭＯ−１／ＳＵＭＯ−１異性体の比率が、少なくとも５：１である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記残留異性体ＳＵＭＯ−３の量が、０．２％未満である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ニトロメタン、酢酸エチル、又はトルエンである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記反応が、酸の存在下で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記酸が、塩酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
ＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させるステップを含む化合物ＳＵＭＯ−２の調製プロセス。
【請求項２８】
２−アミノペンタン−３−オンと１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることによる化合物ＳＵＭＯ−２の調製プロセス。
【請求項２９】
前記反応が、溶媒の存在下で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３０】
モリンドン又は薬学的に許容されるそれらの塩から基本的に構成される実質的に純粋な組成物であって、予想最大ヒト１日量当たり、１．５μｇ未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む前記組成物。
【請求項３１】
前記Ｚｎが粉末の形態で存在し、前記粉末が２μ〜５０μの粒径を有する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項３２】
（ａ）ＳＵＭＯ−２とギ酸エチルとの反応によりホルミルＳＵＭＯ−２を形成させるステップと、
（ｂ）ホルミルＳＵＭＯ−２とモルホリンとを反応させてホルミルＳＵＭＯ−２のエナミンを形成させるステップと、
（ｃ）前記エナミンを還元してモリンドンを形成するステップと
を含む、化合物ＳＵＭＯ−３の調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＰＲＯＤＵＣＩＮＧ  ＭＯＬＩＮＤＯＮＥ  ＡＮＤ
ＩＴＳ  ＳＡＬＴＳ」という名称で２０１２年９月１４日に出願の米国仮出願第６１／７０１，００７号に対する優先権を主張し、この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本明細書で記載されるのは、モリンドンなどの医薬品有効成分（ＡＰＩ）の改善された製造方法であり、該方法には、収率を高め、不純物量を減らす方法を含む。本開示は、新規多形を含むモリンドン塩酸塩などのＡＰＩの塩についてさらに説明し、その特性を明らかにする。
【背景技術】
【０００３】
モリンドンは、３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−メチル−５−（モルホリノメチル）インドール−４（５Ｈ）−オン（ＣＡＳ  ＃７４１６−３４−４）である。モリンドンの化学式を下記に示す：
【化１】
2018090604.tif 000002
【０００４】
モリンドンは、ｐＨ値が中性から弱アルカリ性よりも酸性から弱酸性の媒体（すなわち、胃腸管の生理的ｐＨ範囲）においてより大きな溶解度を示す弱塩基である。弱塩基薬剤として、モリンドンは、通常は、塩の形の製剤で使用される。米国特許第３，４９１，０９３号及び同３，６４６，０４２号に開示されているような先行技術による種々のモリンドンの製造方法が知られている。しかし、先行技術の方法では、最近の純度要件に適合しない製剤が得られる場合がある。従って、当該技術分野において必要とされているのは、特定の不純物の生成を減らすか、又は除去しながら製造する方法である。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書で提供されるのは、モリンドン及びその種々の塩、ならびにモリンドン関連化合物の改善された製造方法である。特に、本明細書の方法は、実質的に純粋な塩酸塩などのモリンドン塩のＡＰＩを提供し、同時に望ましくない不純物の生成を防止する。該方法は、モリンドンの新規多形の合成、分離、同定、及び特徴付けステップをさらに提供する。モリンドンの新規中間体の特定方法と特徴付け方法、及びその合成方法、ならびにモリンドンの代表的代謝物及び代謝物の前駆物質の合成方法もまた提供される。
【０００６】
代表的一実施形態では、本発明は、医薬品有効成分としての使用に好適な実質的に純粋な組成物を提供し、該組成物は、モリンドン又は薬剤として許容されるその塩から基本的に成り、また、予測最大ヒト１日量当たり、約１．５μｇ未満の遺伝毒性不純物を含む。別の代表的実施形態では、該組成物は、予測最大ヒト１日量当たり、約０．５μｇ未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む。
【０００７】
別の実施形態では、本発明は、２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（ＳＵＭＯ−２）とビスモルホリノメタンとの反応によりモリンドンを製造する方法を提供する。
【０００８】
さらに別の実施形態では、２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（ＳＵＭＯ−２）は、２，３−ペンタンジオン−２−オキシムと、１，３−シクロヘキサンジオンの反応により製造される。
【０００９】
別の実施形態では、ＳＵＭＯ−２は、２−アミノペンタン−３−オンと１，３−シクロヘキサンジオンを反応させることにより製造される。さらなる実施形態では、２−アミノペンタン−３−オンは、２，３−ペンタンジオン−２−オキシムを還元して生成される。
【００１０】
更なる実施形態では、２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（ＳＵＭＯ−１）は、２，３−ペンタンジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応により製造される。
【００１１】
特定の実施形態では、本発明は、３段プロセスによりモリンドンを製造する方法を提供し、１段目では２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させて２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（ＳＵＭＯ−１）を製造し、２段目では、２，３−ペンタンジオン−２−オキシムと１，３−シクロヘキサンジオンを反応させて２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（ＳＵＭＯ−２）を製造し、３段目では、２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドールをビスモルホリノメタンと反応させてモリンドン（ＳＵＭＯ−３）を製造する。
【００１２】
さらに別の実施形態では、本発明は、モリンドン塩基を製造し，それを酸と反応させることによるモリンドン塩の製造方法を提供する。
【００１３】
更なる実施形態では、種々のモリンドン塩の多形相が調製される。
【００１４】
またさらなる実施形態では、本発明は、５段プロセスによりモリンドンを製造する方法を提供し、１段目では２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させて２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（ＳＵＭＯ−１）を製造し、２段目では、２，３−ペンタンジオン−２−オキシムと１，３−シクロヘキサンジオンを反応させて２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（ＳＵＭＯ−２）を製造し、及び３段目では、２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドールをビスモルホリノメタンと反応させてモリンドン（ＳＵＭＯ−３）を製造し、４段目では、モリンドンをモリンドン塩に変換し、５段目では、モリンドン塩を精製／再結晶し、さらに、任意選択で、モリンドン塩の種々の多形相を調製する。
【００１５】
さらに、本発明は、モリンドン関連化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
本発明は、化合物ＳＵＭＯ−３を調製するプロセスに関し、該プロセスは（ＳＵＭＯ−２）と、ビスモルホリノメタンとを反応させるステップを含む。本発明の一態様では、該プロセスは、酸性条件下で濾過するステップと、木炭でオリゴマー化合物を吸着するステップと、ＳＵＭＯ−３遊離塩基を溶媒から結晶化させるステップとによりメチレンＳＵＭＯ−２を除去するステップを含む。溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ニトロメタン、酢酸エチル、トルエン、又はこれらの組み合わせから選択できるがこれらに限定されない。一実施形態では、上述のプロセスのいずれかは、ＳＵＭＯ−３の塩の形成と結晶化のステッ
プをさらに含む。限定されないが、塩は、モリンドン塩酸塩、モリンドン硫酸塩、モリンドンリン酸塩、モリンドンリン酸一水素塩、モリンドンリン酸二水素塩、モリンドン臭化物、モリンドンヨウ化物、モリンドン酢酸塩、モリンドンプロピオン酸塩、モリンドンデカン酸塩、モリンドンカプリル酸塩、モリンドン蟻酸塩、モリンドンシュウ酸塩、モリンドンマロン酸塩、モリンドンコハク酸塩、モリンドンフマル酸塩、モリンドンマレイン酸塩、モリンドンクエン酸塩、モリンドン乳酸塩、モリンドン酒石酸塩、モリンドンメタンスルホン酸塩、又はモリンドンマンデル酸塩であってよい。本明細書で記載のプロセスのいずれかの別の実施形態では、残留異性体ＳＵＭＯ−３の量は、０．２％未満である。
【００１７】
本明細書で記載のプロセスのいずれかの別の実施形態では、化合物ＳＵＭＯ−２は、ＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される。さらなる実施形態では、化合物ＳＵＭＯ−２は、触媒の存在下でＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される。代表的な触媒としては、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）又はラネーニッケルが挙げられる。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態では、化合物ＳＵＭＯ−２は、酢酸中で触媒（Ｚｎ）の存在下、ＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される。Ｚｎは、粉末の形で存在してもよい。さらなる代表的実施形態では、該粉末は、約２ミクロン〜約５０ミクロンの粒径であってよい。一部の実施形態では、１，３−シクロヘキサンジオンの添加前に、ＳＵＭＯ−１を水素添加条件に供することができる。さらなる代表的実施形態では、水素添加条件には、Ｚｎ／ＨＯＡＣなどの水素添加試薬又はＰｄ／Ｃ又はラネーニッケルなどの触媒の使用が含まれる。
【００１９】
本明細書で記述される本発明の実施形態によるプロセスは、約１５℃〜約４０℃の第１の温度で開始できる。一実施形態では、プロセスの反応温度は、約８０℃〜約１１０℃の第２温度まで上昇させることができる。
【００２０】
本発明の別の態様では、化合物ＳＵＭＯ−１は、塩基の存在下で２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより調製される。限定されないが、塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、又はこれらの組み合わせであってよい。少なくとも１つの実施形態では、ＳＵＭＯ−１の調製は、８〜９のｐＨで行い、位置選択性が最適化される。
【００２１】
少なくとも１つの実施形態では、ＳＵＭＯ−１の調製は、ＳＵＭＯ−１／ＳＵＭＯ−１異性体の比率が少なくとも５：１となるような方法で行うことができる。
【００２２】
本発明の別の態様は、モリンドン又は薬学的に許容可能なそれらの塩を含む実質的に純粋な組成物に関し、該組成物は、予測最大ヒト１日量当たり、１．５μｇ未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む。
【００２３】
以降で行う詳細な説明がより良く理解されるように、また、当該技術に対する本発明の寄与がよく理解されるように、これまで本発明の特徴についてかなり広範に概要を述べてきた。当然のことながら、以下でさらに記載される本発明の追加の特徴が存在する。
【００２４】
この点に関し、本発明の少なくとも１つの実施形態が詳細に説明される前に、本発明は、以下の記述で説明される、又は図面に示される用途における要素の構成及び配置の詳細に限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能でありかつ様々な方法で実施又は実行できる。また、本明細書で使用される語法及び用語は、説明目的のためであり、制限と見なされるべきではないことを理解されたい。
【００２５】
従って、当業者なら、本発明の幾つかの目的を実行するための他の構成、方法及びシステムの設計用のベースとして、本開示が拠り所としている概念を容易に利用できる。従って、本発明の趣旨と範囲からから逸脱することのない限り、等価の構成が本発明に含まれることは重要である。
【００２６】
本発明、本発明の実行上の利点、及び本発明の使用により達成される具体的目的のより良い理解のために、本発明の好ましい実施態様を例示する添付図面及び説明的事項に関して言及することが必要となる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
上記及び本発明の説明を通して使用される次の用語は、別段の指示がない限り、以下の通り定義されるものとする：
【００２８】
「当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）」又は「ｅｑ．」という用語は、対象化合物のモル当量を意味する。
【００２９】
「未希釈（ｎｅａｔ）」という用語は、対象酸又は塩基が溶媒で希釈されていないことを意味する。
【００３０】
「塩基化剤（ｂａｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）」という用語は、組成物中のその存在によりその組成物のｐＨを少なくとも０．０５ｐＨ単位、例えば、０．１ｐＨ単位だけ高めるいずれかの化合物を意味する。
【００３１】
本明細書で提供されるのは、医薬用途に適した材料を提供するための改善された不純物の制御による、モリンドン及び薬剤として許容されるその塩の実質的に純粋な組成物に対する新規で改善された製造方法である。
【００３２】
便宜のためであって、何ら限定するものではないが、モリンドンの製造方法を幾つかの独立したステップに分割し、それぞれの独立ステップを多数の非制限的、かつ独立した実施形態として本明細書で開示する。これらの独立したステップは、１〜３段及び任意の４、５段のステップを含み、１段目では２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させて２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（ＳＵＭＯ−１）を製造し、２段目では、２，３−ペンタンジオン−２−オキシムと１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させて２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール（ＳＵＭＯ−２）を製造し、３段目では、２−メチル−３−エチル−４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドールとビスモルホリノメタンとを反応させてモリンドン（ＳＵＭＯ−３）を製造する。
４段目では、モリンドンをモリンドン塩に変換し、５段目では、モリンドン塩を精製／再結晶してモリンドン塩の種々の多形相を調製する。
【００３３】
上述のステップは、以降でより詳細に考察する。
【００３４】
ＳＵＭＯ−３調製ステップ
期せずして、ＳＵＭＯ−２とマンニッヒ試薬の反応によりモリンドン（ＳＵＭＯ−３）が調製できることを発見した。
【００３５】
一実施形態では、ＳＵＭＯ−３の調製に使用したマンニッヒ試薬は、ビスモルホリノメタンである。
【００３６】
該合成は、反応１に従って進行する：
反応１：
【化２】
2018090604.tif 000003
【００３７】
反応１に有用なビスモルホリノメタンの原料は限定されない。十分な純度のビスモルホリノメタンは、商業的供給源から得ることも、又はその場で合成することもできる。特定の一実施形態では、ビスモルホリノメタンは、反応２に従ってその場で合成される。
反応２：
【化３】
2018090604.tif 000004
【００３８】
マンニッヒ試薬（例えば、ビスモルホリノメタン）は、１当量〜４当量で該反応に使用される。一実施形態では、マンニッヒ試薬（例えば、ビスモルホリノメタン）の量は、１当量〜２当量の範囲で変化する。別の実施形態では、その量は、２当量〜４当量である。
【００３９】
反応１は、酸の存在下で行うのが都合がよい。代表的な酸は、塩酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、及びこれらの組み合わせから選択でき、また、１当量から始まり、溶媒無添加で未希釈の酸中で反応混合物を形成する場合まで広範囲の量で使用できる。
【００４０】
さらに、何らかの溶媒を反応混合物に添加してもよい。溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、エトキシエタノール、メトキシエタノール、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ベンゼン、及びこれらの組み合わせから選択できる。
【００４１】
高温を使って反応が促進される。反応は、好ましくは、４０℃〜１１０℃の温度、より好ましくは、５０℃〜９０℃の温度で行われる。
【００４２】
反応１の添加順、試薬の比率、及び反応条件を制御して、最大収率を得ることができ、生成物の純度を改善でき、又は不純物の形成に繋がる副反応を制御できる。
【００４３】
一実施形態では、反応は、６０℃〜１１０℃の温度、好ましくは、７０℃〜１００℃の一定温度で行われる。
【００４４】
別の実施形態では、反応は、温度範囲の低端の温度で開始され、その後、反応中に昇温される。例えば、反応中に、６５℃から１００℃に昇温してもよい。
【００４５】
さらなる実施形態では、マンニッヒ試薬（例えば、ビスモルホリノメタン）の全量が反応開始時に予め添加される。
【００４６】
また別の実施形態では、マンニッヒ試薬は、反応の開始時に初期量の添加後、段階的に添加され、続けて、一定の期間後に追加の量が添加される。マンニッヒ試薬の２回目及びその後の添加のタイミングは、変わってもよいが、通常は１時間〜４時間の間隔から選択される。試薬の初期量は、試薬の合計量の５０％〜９０％、又は６０％〜８０％である。本発明の一部の実施形態では、マンニッヒ試薬は、一定の時間にわたり連続的に添加される。マンニッヒ試薬の連続的な添加の代表的時間は、約１時間〜約４時間である。
【００４７】
より少ない不純物を含むモリンドンを製造するためのさらなる実施形態では、反応は、温度範囲の下端温度でマンニッヒ試薬（例えば、ビスモルホリノメタン）の初期量を使って開始し、その後続けて昇温し、さらに前の実施形態に記載のように試薬を添加するのが有利である。
【００４８】
反応１の生成物は、さらに精製される。一実施形態では、反応１の生成物を含む酸性溶液は、水で処理されてモリンドンが溶解され、続けて濾過される。追加の酸を加えて水相中のモリンドン遊離塩基の溶解度を高めてもよい。この実施形態の追加の酸は、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、硝酸（ＨＮＯ３）又はリン酸（Ｈ３ＰＯ４）から選択できる。
【００４９】
反応１の完了時に、反応生成物を含む酸性水溶液は、塩基で処理されて７を超えるｐＨとしてモリンドン（ＳＵＭＯ−３）遊離塩基を沈殿する。モリンドン塩基沈殿に使用される塩基は、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物、及びこれらの組み合わせから選択できる。該塩基は、溶液又は無希釈の形態で使用してもよい。特定の実施形態では、さらに、塩基処理ステップ中に吸着剤を使用して、モリンドン沈殿物の濾過を容易にし、不純物を除去してもよい。吸着剤は、木炭、ゼオライト、ケイ酸塩、及びセライトから選択できる。
【００５０】
沈殿したモリンドン塩基は、さらに溶解し、再結晶化させてもよい。再結晶化に有用な代表的溶剤としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ニトロメタン、酢酸エチル、トルエン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５１】
反応１に起因する潜在的な不純物には、
【化４】
2018090604.tif 000005
2018090604.tif 000006
2018090604.tif 000007
が挙げられる。
【００５２】
ステップ１の新規反応スキームは、上に挙げた不純物の内の１種または複数種の形成を最小化するか、又は排除する。
代替的実施形態では、ＳＵＭＯ−３は、反応３による新規反応プロセスにより調製でき、この場合、モルホリンは、マンニッヒ試薬として使用される。反応３は、ステップ３ａ〜３ｄを含み、２種の新規中間体であるホルミルＳＵＭＯ−２及びホルミルＳＵＭＯ−２のエナミンの形成を経由して進行する。
反応３：
３ａ．
【化５】
2018090604.tif 000008
３ｂ．
【化６】
2018090604.tif 000009
３ｃ．
【化７】
2018090604.tif 000010
３ｄ．
【化８】
2018090604.tif 000011
【００５３】
ＳＵＭＯ−２調製ステップ
本発明の実施によりモリンドンの製造に使用されるＳＵＭＯ−２の調製方法は、当技術分野において既知であるが、期せずして、触媒の存在下の水素添加条件を使ってＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンの反応により都合よくＳＵＭＯ−２が製造できることが発見された。該反応は、次の反応４に従って進行する：
反応４：
【化９】
2018090604.tif 000012
【００５４】
さらに、最初に、次の式の中間体を製造し、続けて段階的にＳＵＭＯ−２を製造することにより、好都合にも、より少ない不純物を含むＳＵＭＯ−２が製造できることも発見された。
【化１０】
2018090604.tif 000013
【００５５】
一実施形態では、反応４は、中間体を経由することなく一段反応で実行される。好都合にも、前記反応は酸の存在下で行われる。酸は、塩酸、硫酸、硝酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、及びこれらの組み合わせから選択される無機酸であっても、有機酸であってもよい。バリエーションの１つでは、酸は酢酸である。
【００５６】
本実施形態の反応において生じ得る副生成物が同定された：
【化１１】
2018090604.tif 000014
【化１２】
2018090604.tif 000015
【００５７】
別の実施形態では、反応４は、２段反応として実行され、この場合、反応の１段目は水素添加段階であり、２段目は環化段階である。
【００５８】
水素添加段階は、触媒の存在下、低から中程度の水素圧力で行われる。好都合にも、水素添加段階で酸を使用して反応時間を短縮できる。水素圧力は、１〜５ｂａｒに設定できる。この実施形態の実施に有用な酸は、ＨＣｌ、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硝酸、及びこれらの組み合わせから選択できる。一具体例では、酸は酢酸である。別の例では、酸は、酢酸と、溶媒、例えば、酢酸エチル、エタノール、メタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、及びこれらの組み合わせとの混合物を含む。
【００５９】
この実施形態の第一のバリエーションでは、反応物質（ＳＵＭＯ−１及び１，３−シクロヘキサンジオン）が予め添加され、触媒の存在下のより低い温度で水素添加段階が実行される。このバリエーションでは、ＳＵＭＯ−２中間体はより低い温度で形成される。水素添加段階の後に、より高い温度で実行される環化段階が続く。水素添加段階の温度は、１５℃〜４０℃の範囲であってよい。好ましくは、水素添加段階は、１５℃〜２５℃の温度で起こる。環化段階の温度は、７０℃〜１１０℃、例えば、７０℃〜９０℃、又は９０℃〜１００℃、又は１００℃〜１１０℃の範囲である。
【００６０】
本実施形態の第二のバリエーションでは、温度プロトコルは第一のバリエーションに相当するが、水素添加段階は、１，３−シクロヘキサンジオンがない状態（高温環化段階で後程添加される）で進行する。このバリエーションでは、好都合にも、２−アミノペンタン−３−オンが最初に製造される。ＳＵＭＯ−１のみを還元条件に供し、その後の段階で１，３−シクロヘキサンジオンを添加することにより、反応４の選択性及びＳＵＭＯ−２の収率と純度が改善されることが期せずして発見された。
【００６１】
一手法では、反応４の水素添加段階は、ラネーニッケル触媒、ＰｔＯ２、及びＰｄ触媒などの触媒の存在が必要である。
【００６２】
反応４の一実施形態では、触媒はラネーニッケル触媒を含む。本実施形態では、触媒は、０．０１ｇ／ｇ〜０．４ｇ／ｇの量で使用され、より詳細には、０．０５ｇ／ｇ〜０．３ｇ／ｇの量で使用される。
【００６３】
反応４の別の実施形態では、触媒はＰｄ／Ｃ触媒を含む。
【００６４】
この実施形態では、触媒は、０．０１ｇ／ｇ〜０．２ｇ／ｇの量で使用され、より詳細には、０．０５ｇ／ｇ〜０．１５ｇ／ｇの量で使用される。
【００６５】
任意選択で、使用済み触媒は、副生成物の形成を防ぐために水素添加段階後に反応混合物から取り出される。
【００６６】
あるいは、反応４の水素添加段階で必要な水素は、酢酸の存在下で亜鉛粉末の添加によりその場で生成してもよい。この場合には、反応は、開始時により低い温度で全反応物質を添加して、続けて温度上昇プロトコルにより行うか、又は還元段階でＳＵＭＯ−１、亜鉛、酸を添加し、シクロヘキサンジオンを環化段階でのみ添加して、昇温プロトコルを使って、もしくは使わないで行うことができる。任意選択で、残留物亜鉛及び酢酸亜鉛が濾別される。亜鉛粉末の粒径は、２μ〜５０μ、好ましくは、５μ〜２０μの範囲である。
【００６７】
さらなる一実施形態では、ＳＵＭＯ−２は、好都合にも、１，３−シクロヘキサンジオンと、以下の構造の２−アミノペンタン−３−オン（２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（ＳＵＭＯ−１）を還元することにより得ることができる）とを反応させることにより、より少ない不純物で製造できる。
【化１３】
2018090604.tif 000016
【００６８】
非限定的実施例では、２−アミノペンタン−３−オンは、２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（ＳＵＭＯ−１）を還元することにより得ることができる。
【００６９】
不純物及び好ましくない異性体を取り除くために、任意選択で、反応４の生成物、ＳＵＭＯ−２を少なくとも１回の再結晶化サイクルに供する。
【００７０】
ＳＵＭＯ−２の調製のための新規反応スキームは、上に挙げた不純物の内の１種または複数種の形成を最小化するか、又は防ぐ。
ＳＵＭＯ−１調製ステップ
【００７１】
ＳＵＭＯ−２の調製に使用されるＳＵＭＯ−１の調製方法は、当技術分野において既知である。ＳＵＭＯ−１は、例えば、塩基の存在下での２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応（反応５）により調製できる。
【００７２】
一般に、２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミンとの反応のＳＵＭＯ−１に対する位置選択性は高くはなく、所望の生成物である２，３−ペンタンジオン−２−オキシム（ＳＵＭＯ−１）と一緒に、ＳＵＭＯ−１の異性体の２，３−ペンタジオン−３−オキシム及び２，３−ペンタジオン−２，３−ジオキシムを生じる。
反応５：
【化１４】
2018090604.tif 000017
【００７３】
この反応の位置選択性は、塩基化剤の性質と量、ｐＨ、溶剤、温度、及び添加順などの反応条件の注意深い制御により最適化できることを期せずして発見した。
【００７４】
反応５のプロセスは、４．５〜９．５の範囲のｐＨ値で実行できる。
【００７５】
一実施形態では、反応５は、４．５〜８の範囲のｐＨ値で起こる。別の実施形態では、反応は、８〜９．５の範囲のｐＨ値で起こる。
【００７６】
必要なｐＨを達成するのに有用な塩基は、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、及びこれらの組み合わせから選択できる。塩基は、１．０〜３．０当量、例えば、１．０５〜１．５当量又は１．０５〜２．０当量で使用できる。
【００７７】
ＳＵＭＯ−１調製の一実施形態では、塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、及びこれらの組み合わせから選択される。別の実施形態では、塩基は、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、及びこれらの組み合わせから選択される。
【００７８】
また別の実施形態では、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３で、１〜３当量で使用できる。この実施形態の１バリエーションでは、炭酸ナトリウムは、約１．０当量で使用された。この実施形態のさらなるバリエーションでは、炭酸ナトリウムは、１．１当量で使用された。
この実施形態のさらに別のバリエーションでは、炭酸ナトリウムは、１．２当量で使用された。
【００７９】
より低い反応温度がより良い選択性につながることが発見されたが、これと同様に、反応５は、好都合にも、５℃〜２０℃の温度で起こる。一実施形態では、反応は、５℃〜０℃の温度で起こる。別の実施形態では、温度は、０℃〜−１５℃である。さらに別の実施形態では、温度は、−５℃〜−１０℃に設定される。
【００８０】
さらに、溶液の凝固点を下げるために、凍結防止剤の添加が反応にとって有益である。凍結防止剤は、アルカリ及びアルカリ土類金属ハロゲン化物、例えば、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カリウム（ＫＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、などから選択できる。
【００８１】
反応５の反応に有用な溶剤は、水、メチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ピリジン、エチルエーテル、酢酸、及びこれらの組み合わせから選択される。次の溶剤をさらに添加して凍結防止特性を与えることができる：グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、及びこれらの組み合わせ。
【００８２】
反応５の上述した実施形態を実現することにより、生成物中に生成する不純物量の低減と同時に、９０％を超えるＳＵＭＯ−１の高収率が得られる。
【００８３】
次の化合物を反応５から生ずる潜在的副生成物として特定した：
【化１５】
2018090604.tif 000018
【００８４】
このステップの新規反応スキームは、上に挙げた不純物の内の１種または複数種の形成
を最小化するか、又は防ぐ。
【００８５】
ＳＵＭＯ−１異性体に対するＳＵＭＯ−１の比率は、５超、好ましくは６超、更により好ましくは、６．５超であると特定された。
【００８６】
ＳＵＭＯ−１の調製の一実施形態では、２，３−ペンタジオン−２，３−ジオキシム不純物のレベルは、０．２％を超えず、好ましくは、０．１％を超えない。
【００８７】
本発明の実施により製造された精製モリンドン（ＳＵＭＯ−３）遊離塩基は、例えば、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩などのモリンドン塩に変換できる。塩は、温かいアルコール溶液中でのモリンドン塩基と酸との反応と、その後の冷却により調製できる。塩形成に有用な溶媒は、ＭＴＢＥ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、アセトニトリル、及びこれらの組み合わせから選択でき、これらの溶媒は、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、又は水と混合することができる。結晶化用のアルコール溶液の温度は、好ましくは、−２０℃〜２５℃の範囲である。
【００８８】
具体的で非制限的な一実施形態では、塩はモリンドンＨＣｌである。
【００８９】
本発明は、モリンドン又は薬学的に許容可能なそれらの塩から基本的に成る実質的に純粋な組成物をさらに提供する。「実質的に純粋な」という用語は、本質的に医薬品有効成分のみを含み、予測最大ヒト１日量当たり、約１．５μｇ未満（又は好ましくは、約０．５ｐｇ未満）の何らかの遺伝毒性不純物を含む組成物を意味し、従って、この組成物はヒトの消費を目的とする医薬製剤の調製における使用に適する。さらに、「実質的に純粋な」という用語は、医薬品有効成分の重量の、少なくとも約９８％（又は、より好ましくは少なくとも約９９％、又は、さらにより好ましくは少なくとも約９９．５％）を含む組成物を意味する。またさらに、「実質的に純粋な」という用語は、約０．１％未満のいずれかの未知の不純物を含む組成物を意味する。これに関連して、「不純物」は、反応副生成物又は反応中間体又は残留試薬又はそれらの望ましくない生成物を意味し、これらは、合成後に医薬品有効成分中に残る可能性がある。また、本明細書における「実質的に純粋な」組成物は、主な、又は唯一の生理学的又は薬理学的活性成分としての本発明の医薬品有効成分のみを含む組成物であるのが好ましい。
【００９０】
本明細書において、「遺伝毒性の」という用語は、遺伝的変異、染色体切断、および／または染色体再構成を誘導することが疑われるか、又はそれが実証されている化合物もしくは物質を意味する。
【００９１】
例えば、「実質的に純粋な」モリンドン（又は薬剤として許容されるその塩）の組成物は、最大モリンドン１日量当たり、約１．５μｇ未満、約１．０μｇ未満、及び約０．５μｇ未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、次の式の新規化合物を提供する：
【化１６】
2018090604.tif 000019
2018090604.tif 000020
2018090604.tif 000021
2018090604.tif 000022
2018090604.tif 000023
【００９３】
本発明のさらなる実施形態では、上記で開示された新規で改善されたモリンドンの製造方法を使って、対応するＳＵＭＯ−１類似体及びビスモルホリノメタン類似体を使用してモリンドン関連化合物を調製できる。調製は、反応６、７、８及び９で例示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ、アルキル、又は置換アルキル基から選択される。
反応６：
【化１７】
2018090604.tif 000024
反応７：
【化１８】
2018090604.tif 000025
反応８：
【化１９】
2018090604.tif 000026
反応９：
【化２０】
2018090604.tif 000027
【００９４】
反応６、７、８及び９により調製できるモリンドン類似体の例には、限定されないが、下記が挙げられる：
ＭＡ−１：
【化２１】
2018090604.tif 000028
ＭＡ−２：
【化２２】
2018090604.tif 000029
ＭＡ−３：
【化２３】
2018090604.tif 000030
ＭＡ−４：
【化２４】
2018090604.tif 000031
ＭＡ−５：
【化２５】
2018090604.tif 000032
【００９５】
さらに、下記式のヒドロキシメチルＳＵＭＯ−２：
【化２６】
2018090604.tif 000033
は、ＳＵＭＯ−２とホルムアルデヒドを反応させることにより調製でき、ビスモルホリノメタン類似体と一緒に使用して本明細書で開示された方法と組み合わせて次の式のモリンドン類似体を製造できる：
ＭＡ−６：
【化２７】
2018090604.tif 000034
【００９６】
実施例
これまで本発明について一般的に説明してきたが、次の実施例に言及することによりさ
らに容易に理解されるであろう。これらの実施例は、特定の態様及び本発明の実施形態を例示する目的のためのみに挙げられており、本発明を限定する意図はない。
【００９７】
ＳＵＭＯ−１調製ステップの実施例
実施例１．ＳＵＭＯ−１の調製
２，３−ペンタジオン及びヒドロキシルアミン塩酸塩を別々に水／ＥｔＯＨ（３／１；ｗ／ｗ％）に溶解した。その後、所定のｐＨ及び低温又は室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液を２，３−ペンタジオンの溶液に添加した。反応混合物のｐＨ値を１ＮのＮａＯＨで調節した。反応混合物中の２，３−ペンタジオンの最終濃度は約３．５％であった。反応後、溶液をＭＴＢＥで抽出した。
【００９８】
種々の温度及びｐＨ値で同一手順を繰り返した。結果を表１と表２に示す。
【表１】
2018090604.tif 000035
【表２】
2018090604.tif 000036
【００９９】
実施例２．ＳＵＭＯ−１の調製
炭酸ナトリウム水溶液（約１２％  ｗｔ／ｗｔ）を０℃に冷却し、続けてヒドロキシルアミン塩酸塩の水溶液（約２０％  ｗｔ／ｗｔ）を添加した。その後、ペンタンジオンのエタノール溶液（５０重量％）を０℃で２時間かけて添加した。
【０１００】
０℃で１時間エージング後に、反応混合物を室温まで暖め、ＭＴＢＥを加えて（６ｇ  ＭＴＢＥ／ｇ  ペンタンジオン）、部分的に沈殿し、部分的にオイル状の生成物を溶解した。水層を破棄し、有機層を減圧下（４０℃、３００〜５０ｍｂａｒ）で濃縮して、得られたオイルは室温での静置で固化した。
【０１０１】
ステップ２への移行を容易にするために、完全に溶媒を取り除き、オイルを固化させることをしないで、ＭＴＢＥ／ＥｔＯＨから第二のステップで使われる溶媒（酢酸）への溶媒の切替を行った。
【０１０２】
種々の温度で塩基の量を各種変えて、同一手順を繰り返した結果を表３と表４に示す。
【表３】
2018090604.tif 000037
【表４】
2018090604.tif 000038
【０１０３】
ＳＵＭＯ−２調製ステップの実施例
実施例３．１段反応によるＳＵＭＯ−２の調製
１当量のＳＵＭＯ−１及び１当量の１，３−シクロヘキサンジオンを酢酸に溶解した。２５℃〜４０℃、１〜５ｂａｒの水素圧力下、小規模で行い、４種の触媒（２種のＰｄ／Ｃ及び２種のラネーニッケル）を使った。ＳＵＭＯ−１は、４種の全ての触媒で最終的に完全に消費されたが、反応は、ラネーニッケル触媒よりＰｄ／Ｃ触媒の方がわずかに速かった。低温では、次の式の中間体が形成され、
【化２８】
2018090604.tif 000039
遅延溶出ピーク（９．６分）により特徴付けられた。反応温度を１００℃まで上げた場合は、遅延溶出ピークが減少し始め、ＳＵＭＯ−２が増加した。
【０１０４】
実施例４．Ｐｄ／Ｃ触媒を使ったＳＵＭＯ−２中間体の調製
ＳＵＭＯ−１（１当量）及び１，３−シクロヘキサンジオン（１当量）を酢酸エチル／酢酸（３：１）に溶解し、０．１ｇ／ｇのＰｄ／Ｃ触媒を加えた。反応を１ｂａｒの水素下、５０℃で行い、中間体への変換は順調に進行した。
【０１０５】
実施例５．Ｐｄ／Ｃ触媒を使った２段反応によるＳＵＭＯ−２の調製
酢酸中のＳＵＭＯ−１（約１０重量％）をオートクレーブに装填し、続けて０．１ｇ／ｇのＰｄ／Ｃを添加した。水素ガスを使ってオートクレーブを３ｂａｒに加圧した。水素の消費により完全な変換が示されるまで反応混合物を２５℃で撹拌した（約１５時間）。
その後、触媒を濾別し、少しの酢酸中の１，３−シクロヘキサンジオン（約５０重量％）（１．１当量）を加えた。
反応混合物を１１０℃のジャケット温度（内部で約１００℃〜１０５℃）に加熱し、ＧＣが完全に変換するまで（５時間）攪拌した。
その後、反応混合物を５０℃に冷却し、減圧下で酢酸の一部を除去した（約３ｇ／ｇのＳＵＭＯ−１まで）。この溶液を３倍の重量の冷却水（２℃）中にゆっくり加えた。２℃で１時間エージング後、生成物を濾過により単離し、水で洗浄後４０℃で減圧下乾燥して、５４％のＳＵＭＯ−２粗製物（約１１％の異性体を含む）を得た。ＳＵＭＯ−２粗製物を室温でメタノール／水（２／１（ｖ／ｖ）（１０重量％））中に懸濁させた。その後、反応混合物を７５℃のジャケット温度に加熱し、凡そ内部温度６０℃〜７０℃で透明溶液を得た。次いで、反応混合物を２時間以内に０℃に冷却し、反応混合物を０℃で１時間エージングした。その後、生成物を濾過により単離し、メタノール／水で洗浄し、減圧下４０℃で乾燥して、ＳＵＭＯ−２粗製物から計算して７６％のＳＵＭＯ−２（すなわち、全収率としては４１％）と約２％の異性体を得た。
【０１０６】
実施例６．ラネーニッケル触媒を使った２段反応によるＳＵＭＯ−２の調製
０．３ｇ／ｇのラネーニッケルの存在下、２５℃、３ｂａｒの水素中で、酢酸中のＳＵＭＯ−１（約１０％）を１，３ーシクロヘキサジオンと反応させた。触媒を濾別し、温度を１００℃に上げた。４２．４％の収率でＳＵＭＯ−２が得られた。
【０１０７】
実施例７．Ｚｎ／ＨＯＡｃを使ったＳＵＭＯ−２の調製
１７．５ｇ（１５６．５ｍｍｏｌ）の１，３−シクロヘキサンジオン及び１６．８ｇ（１４４ｍｍｏｌ）のＳＵＭＯ−１（ＰＥＲ−３１４３−１）を室温で１５６ｇの酢酸中に溶解した。２０．５ｇ（３１３ｍｍｏｌ）の粉末Ｚｎを少しずつ約１時間かけて加え、混合物を還流させながら１時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却した。その後、懸濁液をセライトを使って濾別し、セライトを４０ｇの酢酸で洗浄した。黄褐色の溶液を真空下で５０ｇの溶液に濃縮し、次に、１５０ｇの冷水（２℃）を１５分かけて加えた。わずかに褐色の固体が沈殿した。懸濁液を２℃で１時間さらに攪拌した後、濾別した。フィルターケーキを４０ｍｌの冷水で２回洗浄した。わずかに褐色の固体を真空下、４０℃で乾燥した。
収量：１９．７ｇ（７７％）
【０１０８】
実施例８．Ｚｎ／ＨＯＡｃを使った２段反応によるＳＵＭＯ−２の調製
１，３−シクロヘキサンジオン及びＳＵＭＯ−１を室温で酢酸に溶解した。その後、粉末Ｚｎを少しずつ添加した。次に、混合物を還流下攪拌した。実施例７に記載のように反応混合物を後処理した。
【０１０９】
ＳＵＭＯ−１を室温で酢酸中に溶解した。粉末Ｚｎを少しずつ添加した。次に、混合物を還流下攪拌した。その後、濾過によりＺｎを除去した。１，３−シクロヘキサンジオンを加えた。反応混合物を還流下攪拌した。実施例７に記載のように反応混合物を後処理した。
【表５】
2018090604.tif 000040
【０１１０】
実施例９．ＳＵＭＯ−２の精製
１．実施例５に開示のようにＳＵＭＯ−２を調製した。
酢酸の除去後、反応混合物を４つに分けた。
ａ．温かいＳＵＭＯ−２の酢酸中溶液をゆっくり冷水中に添加した。
ｂ．再結晶化手順と同様にして、ＳＵＭＯ−２を７０℃で残留酢酸、メタノール及び水中に溶解し、２℃にゆっくり冷却することにより、第２の部分を結晶化し、好ましくない異性体の除去を促進した。
ｃ．第３の部分では、ＳＵＭＯ−２の残留酢酸及びメタノール中冷溶液に水を加えた。
ｄ．第４の部分は、最終的に、残留酢酸中のＳＵＭＯ−２の約５０℃の温かい溶液に冷水を加えた。
【表６】
2018090604.tif 000041
２．第１の再結晶化：１８ｇの実施例７由来の粗製ＳＵＭＯ−２を、７５℃で１６２ｇのＭｅＯＨ／水（２／１；ｖ／ｖ％）に溶解し、２時間かけて溶液を０℃まで冷却した。懸濁液を０℃で１時間攪拌し、濾別した。フィルターケーキを５０ｍｌのＭｅＯＨ／水（２／１；ｖ／ｖ％）で２回洗浄し、真空下、４０℃で乾燥した。合計収量：１２．８ｇ。
３．第２の再結晶化：第１の再結晶化後に得た１２．５ｇのＳＵＭＯ−２を、７５℃で１２０ｇのＭｅＯＨ／水（２／１；ｖ／ｖ％）に溶解し、２時間かけて溶液を０℃まで冷却した。懸濁液を０℃で１時間攪拌し、濾別した。フィルターケーキを３５ｍｌのＭｅＯＨ／水（２／１；ｖ／ｖ％）で２回洗浄し、真空下、４０℃で乾燥した。合計収量１０．５ｇ（４５％）を達成した。
【０１１１】
ＳＵＭＯ−３調製ステップの実施例
実施例１０．Ｎ−ヒドロキシメチルＳＵＭＯ−２の調製
酸性水溶液（ＨＣｌ水溶液、ＨＯＡｃ水溶液、又はＨ２ＳＯ４水溶液）の存在下でＳＵＭＯ−２をホルムアルデヒドと反応させて下記の構造のＮ−ヒドロキシメチル−ＳＵＭＯ−２を製造する。
【化２９】
2018090604.tif 000042
【０１１２】
実施例１１．ＳＵＭＯ−２とビスモルホリノメタンとの反応によるＳＵＭＯ−３の調製
異なる溶剤及び酸：エタノール、エタノール／ＨＣｌ及び酢酸をそれぞれ高温で使って、ビスモルホリノメタンとＳＵＭＯ−２との反応を行った。エタノール中で、酸を含まない中性の条件は、２時間後、実質上無反応であることを示した。塩酸を含むエタノール中では、２時間後、ＳＵＭＯ−３の約１０％の面積カウントが形成された。酢酸中では、２時間後、ＳＵＭＯ−３の約５０％の面積カウントが形成され、ＳＵＭＯ−２の約２５％の面積カウントが残された。
【表７】
2018090604.tif 000043
【０１１３】
実施例１２．ＳＵＭＯ−２とビスモルホリノメタンとの反応によるＳＵＭＯ−３の調製ａ．ＳＵＭＯ−２を酢酸に溶解し、６５℃に加熱した。ビスモルホリノメタン（１．５当量）を約３０分かけて加え、反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。３時間後、反応温度を８０℃に上げた。８０℃で３時間後、ｒｒｔ＝０．８２の化合物の９％の面積カウントが残され、４４％のＳＵＭＯ−３の面積カウントが形成され、２５％のＳＵＭＯ−２の面積カウント（及び１％未満のメチレン−ＳＵＭＯ−２の面積カウント）が残された。前記反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、８０℃で１８時間後、次のＨＰＬＣが観察された：ｒｒｔ＝０．８２の化合物の１％未満の面積カウント、ＳＵＭＯ−３の５９％の面積カウント、ＳＵＭＯ−２の２０％の面積カウント、及びメチレン−ＳＵＭＯ−２の７％の面積カウント。
ｂ．ビスモルホリノメタンの漸増添加
８０℃で、酢酸に溶解したＳＵＭＯ−２に、２．０当量のビスモルホリノメタンを直接添加した。この温度で、ＳＵＭＯ−３が既に最初のＨＰＬＣ測定時からかなりの量で出現し始め、ｒｒｔ＝０．８２の中間体が少量のみ形成された。３時間後、追加の０．５当量のビスモルホリノメタンを添加した。２０時間後、ＳＵＭＯ−３の約６２％の面積カウント、ｒｒｔ＝０．８２の化合物の１％未満の面積カウント、ＳＵＭＯ−２の約１５％の面積カウント、及びメチレン−ＳＵＭＯ−２の約１５％の面積カウントで反応を停止させた。
ｃ．ＳＵＭＯ−２を酢酸中に溶解し、５０℃に加熱した。反応を９０％変換させるように進め、ビスモルホリノメタンの２．５当量の添加で反応を開始し、数時間後、さらに０．５当量を加えることにより９０％変換を達成した。１１％未満のＳＵＭＯ−２（及び８０％超のｒｒｔ＝０．８２の中間体）が残された状態で、温度を８０℃に上げ、反応混合物
を１０時間攪拌した。
驚くべきことに、８０℃で１０時間後、反応混合物は、５９％のＳＵＭＯ−３、３％のｒｒｔ＝０．８２の中間体及び２０％のＳＵＭＯ−２を含んでいた。
ｄ．ＳＵＭＯ−２を酢酸中に溶解し、５０℃に加熱した。
５０℃で２当量のビスモルホリノメタンを加えた。２時間後、温度を８０℃に上げた。８０℃で２時間エージング後、追加の１当量のビスモルホリノメタンを加え、続けて８０℃で１０時間エージングした。残留ＳＵＭＯ−２が１１％のみ残され、ＳＵＭＯ−３の収率はほぼ６０％の面積カウントであった。
【表８】
2018090604.tif 000044
【０１１４】
実施例１３．ＳＵＭＯ−２とビスモルホリノメタンとの反応後のＳＵＭＯ−３の後処理
メチレン−ＳＵＭＯ−２及びＳＵＭＯ−２などの不純物を除くために、大部分の酢酸を留去し、水を加えた。ＨＣｌやＨ２ＳＯ４などの別の酸を使って水溶液のｐＨを調節してもよい。ＳＵＭＯ−３は溶液中に残り、一方で、不純物はわずかに粘着性の固体として分離し、濾過により除去された。その後、反応混合物を４０℃に暖め、ＭＴＢＥを加え、水酸化ナトリウムを使ってｐＨを７超に調節した。後で、層を分離させ、水層をＭＴＢＥで２回抽出した。ＭＴＢＥ相を濃縮し、冷却によりＳＵＭＯ−３遊離塩基を５０．８％収率（８９．８％純度）で晶出させた。
あるいは、上述のように分離した不純物の濾過後、次のように酸性溶液のｐＨ調節を行った：酸性溶液を入れ、４５℃に暖め、木炭を加え、エタノールを加えて、その後水酸化ナトリウムを添加してＳＵＭＯ−３遊離塩基を遊離させる。木炭を加えて半固形副生成物を固めて、濾過による除去を容易にし、後でＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ溶媒で洗浄した。合わせたＭＴＢＥ／ＥｔＯＨを濃縮し、ＳＵＭＯ−３遊離塩基結晶を生成させた。
【０１１５】
実施例１４．ＳＵＭＯ−３遊離塩基
ＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ混合物又はＥｔＯＨからＳＵＭＯ−３遊離塩基を晶出させた。
高純度（９８％）で４５％の合計収率が得られた。
【０１１６】
実施例１５．モリンドン塩酸塩形成
ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（ｉ−ＰｒＯＨ）でＳＵＭＯ−３遊離塩基を塩酸塩に変換し、エタノール又はイソプロパノールから晶出させた。モリンドンＨＣｌが高収率（９５％）、高純度（９９．５％）で得られた。
【０１１７】
本発明の実施形態
１．ＳＵＭＯ−２とマンニッヒ試薬とを反応させるステップを含む化合物ＳＵＭＯ−３の調製プロセス。
２．マンニッヒ試薬がビスモルホリノメタンである項目１のプロセス。
３．マンニッヒ試薬がモルホリンである項目１のプロセス。
４．次のステップの少なくとも１つをさらに含む項目１のプロセス：
（ａ）酸性条件下での濾過によるメチレンＳＵＭＯ−２の除去；
（ｂ）オリゴマー化合物の木炭への吸着；
（ｃ）溶媒からのＳＵＭＯ−３遊離塩基の濾過と結晶化。
５．ＳＵＭＯ−３の塩の形成と結晶化ステップをさらに含む項目１のプロセス。
６．前記塩が、モリンドン塩酸塩、モリンドン硫酸塩、モリンドンリン酸塩、モリンドンリン酸一水素塩、モリンドンリン酸二水素塩、モリンドン臭化物、モリンドンヨウ化物、モリンドン酢酸塩、モリンドンプロピオン酸塩、モリンドンデカン酸塩、モリンドンカプリル酸塩、モリンドン蟻酸塩、モリンドンシュウ酸塩、モリンドンマロン酸塩、モリンドンコハク酸塩、モリンドンフマル酸塩、モリンドンマレイン酸塩、モリンドンクエン酸塩、モリンドン乳酸塩、モリンドン酒石酸塩、モリンドンメタンスルホン酸塩、又はモリンドンマンデル酸塩である項目５のプロセス。
７．化合物ＳＵＭＯ−２がＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される項目１のプロセス。
８．化合物ＳＵＭＯ−２が、水素添加触媒の存在下でＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される項目７のプロセス。
９．化合物ＳＵＭＯ−２が、Ｚｎの存在下、酢酸中でＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることにより調製される項目７のプロセス。
１０．前記触媒がＰｄ／Ｃを含む項目８のプロセス。
１１．前記触媒がラネーニッケルを含む項目８のプロセス。
１２．ＳＵＭＯ−１が、１，３−シクロヘキサンジオンの添加の前に水素添加条件に供される項目７のプロセス。
１３．ＳＵＭＯ−１が、Ｚｎ及び酸の存在下で水素添加される項目１２のプロセス。
１４．Ｚｎが、１，３−シクロヘキサンジオンの添加の前に除去される項目１３のプロセス。
１５．ＳＵＭＯ−１が、触媒の存在下で水素添加される項目１２のプロセス。
１６．触媒が、１，３−シクロヘキサンジオンの添加の前に除去される項目１５のプロセス。
１７．前記触媒がＰｄ／Ｃを含む項目１５のプロセス。
１８．前記触媒がラネーニッケルを含む項目１５のプロセス。
１９．前記プロセスが１５℃〜４０℃の第１の温度で開始される項目７のプロセス。
２０．前記温度が前記プロセス中に８０℃〜１１０℃の第２の温度まで昇温される項目１９のプロセス。
２１．化合物ＳＵＭＯ−１が、塩基の存在下で２，３−ペンタジオンとヒドロキシルアミン塩酸塩とを反応させることにより調製される項目７のプロセス。
２２．前記塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、又はこれらの組み合わせである項目２１のプロセス。
２３．ＳＵＭＯ−１の調製が、８〜９のｐＨで行なわれて、位置選択性が最適化される項目２１のプロセス。
２４．ＳＵＭＯ−１／ＳＵＭＯ−１異性体の比率が、少なくとも５：１である項目２３のプロセス。
２５．残留異性体ＳＵＭＯ−３の量が、０．２％未満である項目２のプロセス。
２６．前記溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、エーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ニトロメタン、酢酸エチル、又はトルエンである項目４のプロセス。
２７．前記反応が、酸の存在下で行われる項目２のプロセス。
２８．前記酸が、塩酸、酢酸、ギ酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はトリフルオロ酢酸である項目２７のプロセス。
２９．ＳＵＭＯ−１と１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させるステップを含む化合物ＳＵＭＯ−２の調製プロセス。
３０．２−アミノペンタン−３−オンと１，３−シクロヘキサンジオンとを反応させることによる化合物ＳＵＭＯ−２の調製プロセス。
３１．前記反応が、溶媒の存在下で行われる項目２のプロセス。
３２．モリンドン又は薬学的に許容可能なそれらの塩から基本的に構成される実質的に純粋な組成物であって、予測最大ヒト１日量当たり、１．５μｇ未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む前記組成物。
３３．Ｚｎが、２μ〜５０μの粒径の粉末の形態で存在する項目９のプロセス。
３４．（ａ）ＳＵＭＯ−２とギ酸エチルとを反応させることによりホルミルＳＵＭＯ−２を形成するステップと、（ｂ）ホルミルＳＵＭＯ−２とモルホリンとを反応させてホルミルＳＵＭＯ−２のエナミンを形成するステップと、（ｃ）エナミンを還元してモリンドンを形成するステップとを含む化合物ＳＵＭＯ−３を調製するプロセス。
３５．次式の化合物。
【化３０】
2018090604.tif 000045
３６．次式の化合物。
【化３１】
2018090604.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月9日(2018.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＳＵＭＯ−２とギ酸エチルとの反応によりホルミルＳＵＭＯ−２を形成させる工程、
（ｂ）ホルミルＳＵＭＯ−２とモルホリンとを反応させてホルミルＳＵＭＯ−２のエナミンを形成させる工程、及び
（ｃ）前記エナミンを還元してモリンドン（ＳＵＭＯ−３）を形成する工程
を含む、ＳＵＭＯ−３の製造方法。
【請求項２】
モリンドン又は薬学的に許容されるそれらの塩から基本的に構成される実質的に純粋な組成物であって、予想最大ヒト１日量当たり、１．５μｇ未満の何らかの遺伝毒性不純物を含む前記組成物。
【外国語明細書】
2018090604000001.pdf
2018090604000002.pdf
2018090604000003.pdf