(57)【要約】【課題】タンパク質の凝集を抑制し、粘度の低いタンパク質溶液を調製できるタンパク質の凝集抑制剤を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物を含むことを特徴とするタンパク質の凝集抑制剤。［化１］2018012651.tif 000035【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物を含むことを特徴とするタンパク質の凝集抑制剤。
【化１】
2018012651.tif 000031
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立に、下記一般式（２）で表される基である。Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成していてもよい。Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３はそれぞれ独立に、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。ｍ１１及びｍ１４は１〜１０の整数であり、ｍ１２及びｍ１３は１〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は１〜１０の整数であり、ｌ１１は１〜７の整数である。）
【化２】
2018012651.tif 000032
（式中、Ｘ２１は、単結合、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、水酸基、ホルミル基、チオール基、チオホルミル基、カルボキシ基、ジチオカルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ヒドロキシチオキソメチル基、メルカプトカルボニル基、カルバモイル基、カルバゾイル基、チオカルバモイル基、シアノ基、イソシアノ基、ニトロ基、スルホン酸基、ホスホン酸基、アミノ基、ホスファニル基、アミジノ基、又はグアニジノ基である。Ｙ２１は、単結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、炭素数１〜１０のアルキレン基、若しくはこれらの組み合わせである。式中、アスタリスクは結合部位を示す。）
【請求項２】
前記Ｒ１１及び前記Ｒ１５がつながって環を形成している請求項１に記載のタンパク質の凝集抑制剤。
【請求項３】
前記Ａｒ１１、前記Ａｒ１２、及び前記Ａｒ１３が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ１１及び前記ｍ１４が４〜８の整数であり、前記ｍ１２及び前記ｍ１３が８〜１６の整数であり、前記ｎ１１、前記ｎ１２、前記ｎ１３、前記ｎ１４、前記ｎ１５、及び前記ｎ１６が１〜３の整数であり、前記ｌ１１が１である請求項１又は２に記載のタンパク質の凝集抑制剤。
【請求項４】
前記Ｒ１２、前記Ｒ１３、及び前記Ｒ１４が炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基である請求項１〜３のいずれか一項に記載のタンパク質の凝集抑制剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のタンパク質の凝集抑制剤を用いることを特徴とするタンパク質の凝集抑制方法。
【請求項６】
下記一般式（１）で表される化合物。
【化３】
2018012651.tif 000033
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立に、下記一般式（２）で表される基である。Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成していてもよい。Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３はそれぞれ独立に、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。ｍ１１及びｍ１４は１〜１０の整数であり、ｍ１２及びｍ１３は１〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は１〜１０の整数であり、ｌ１１は１〜７の整数である。）
【化４】
2018012651.tif 000034
（式中、Ｘ２１は、単結合、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、水酸基、ホルミル基、チオール基、チオホルミル基、カルボキシ基、ジチオカルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ヒドロキシチオキソメチル基、メルカプトカルボニル基、カルバモイル基、カルバゾイル基、チオカルバモイル基、シアノ基、イソシアノ基、ニトロ基、スルホン酸基、ホスホン酸基、アミノ基、ホスファニル基、アミジノ基、又はグアニジノ基である。Ｙ２１は、単結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、炭素数１〜１０のアルキレン基、若しくはこれらの組み合わせである。式中、アスタリスクは結合部位を示す。）
【請求項７】
前記Ｒ１１及び前記Ｒ１５がつながって環を形成している請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ａｒ１１、前記Ａｒ１２、及び前記Ａｒ１３が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ１１及び前記ｍ１４が４〜８の整数であり、前記ｍ１２及び前記ｍ１３が８〜１６の整数であり、前記ｎ１１、前記ｎ１２、前記ｎ１３、前記ｎ１４、前記ｎ１５、及び前記ｎ１６が１〜３の整数であり、前記ｌ１１が１である請求項６又は７に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ１２、前記Ｒ１３、及び前記Ｒ１４が炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基である請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質の凝集抑制剤及びタンパク質の凝集抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素等の医薬品用途で使用されるタンパク質は、高次構造を形成することによって活性を示す。しかしながら、タンパク質は、加熱や溶液の組成の変化等によって、容易に変性し、活性を失う。さらに、変性したタンパク質は、立体構造の変化やタンパク質同士の会合等が原因で凝集し、不可逆的な凝集体を形成する。この凝集体の形成は、産業利用上、問題となるため、これまで様々な凝集を抑制する技術が開発されてきた。
【０００３】
タンパク質の凝集抑制技術としては、例えば、タンパク質溶液に尿素等の変性剤、又はポリエチレングリコールや特定のアミノ酸（例えば、アルギニン等）等の凝集抑制剤（例えば、非特許文献１参照。）を加える方法等が挙げられる。さらに、タンパク質の溶解性を向上する手段として、Ｔｗｅｅｎ８０やＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００などのタンパク質と弱い相互作用をもつ界面活性剤が利用されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Tomita S., et al., “Different Mechanisms of Action of Poly(EthyleneGlycol) and Arginine on Thermal Inactivation of Lysozyme and Ribonuclease A” BIOTECHNOL. BIOENG., 109(10), 2543-2552, 2012.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来の凝集抑制技術において、尿素等の変性剤を用いる方法では、タンパク質を変性してしまうため、活性が損なわれてしまう。また、ポリエチレングリコールやアルギニン等の従来の凝集抑制剤は、タンパク質溶液中に高濃度添加する必要がある。そのため、活性を阻害する可能性がある。また、高濃度の凝集抑制剤は、タンパク質溶液の粘性を高めるため、工業上取り扱いにくい。さらに、タンパク質溶液から凝集抑制剤を取り除き、タンパク質を精製するために大規模な設備を必要とする。
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、タンパク質の凝集を抑制し、粘度の低いタンパク質溶液を調製できるタンパク質の凝集抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、疎水性が高く、溶液中でタンパク質と相互作用し、タンパク質を安定化させる新規化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］下記一般式（１）で表される化合物を含むことを特徴とするタンパク質の凝集抑制剤。
【０００９】
【化１】
2018012651.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立に、下記一般式（２）で表される基である。Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成していてもよい。Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３はそれぞれ独立に、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。ｍ１１及びｍ１４は１〜１０の整数であり、ｍ１２及びｍ１３は１〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は１〜１０の整数であり、ｌ１１は１〜７の整数である。）
【００１１】
【化２】
2018012651.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｘ２１は、単結合、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、水酸基、ホルミル基、チオール基、チオホルミル基、カルボキシ基、ジチオカルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ヒドロキシチオキソメチル基、メルカプトカルボニル基、カルバモイル基、カルバゾイル基、チオカルバモイル基、シアノ基、イソシアノ基、ニトロ基、スルホン酸基、ホスホン酸基、アミノ基、ホスファニル基、アミジノ基、又はグアニジノ基である。Ｙ２１は、単結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、炭素数１〜１０のアルキレン基、若しくはこれらの組み合わせである。式中、アスタリスクは結合部位を示す。）
【００１３】
［２］前記Ｒ１１及び前記Ｒ１５がつながって環を形成している［１］に記載のタンパク質の凝集抑制剤。
［３］前記Ａｒ１１、前記Ａｒ１２、及び前記Ａｒ１３が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ１１及び前記ｍ１４が４〜８の整数であり、前記ｍ１２及び前記ｍ１３が８〜１６の整数であり、前記ｎ１１、前記ｎ１２、前記ｎ１３、前記ｎ１４、前記ｎ１５、及び前記ｎ１６が１〜３の整数であり、前記ｌ１１が１である［１］又は［２］に記載のタンパク質の凝集抑制剤。
［４］前記Ｒ１２、前記Ｒ１３、及び前記Ｒ１４が炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基である［１］〜［３］のいずれか一つに記載のタンパク質の凝集抑制剤。
［５］［１］〜［４］のいずれか一つに記載のタンパク質の凝集抑制剤を用いることを特徴とするタンパク質の凝集抑制方法。
［６］下記一般式（１）で表される化合物。
【００１４】
【化３】
2018012651.tif 000004
【００１５】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立に、下記一般式（２）で表される基である。Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成していてもよい。Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３はそれぞれ独立に、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。ｍ１１及びｍ１４は１〜１０の整数であり、ｍ１２及びｍ１３は１〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は１〜１０の整数であり、ｌ１１は１〜７の整数である。）
【００１６】
【化４】
2018012651.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｘ２１は、単結合、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、水酸基、ホルミル基、チオール基、チオホルミル基、カルボキシ基、ジチオカルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ヒドロキシチオキソメチル基、メルカプトカルボニル基、カルバモイル基、カルバゾイル基、チオカルバモイル基、シアノ基、イソシアノ基、ニトロ基、スルホン酸基、ホスホン酸基、アミノ基、ホスファニル基、アミジノ基、又はグアニジノ基である。Ｙ２１は、単結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、炭素数１〜１０のアルキレン基、若しくはこれらの組み合わせである。式中、アスタリスクは結合部位を示す。）
【００１８】
［７］前記Ｒ１１及び前記Ｒ１５がつながって環を形成している［６］に記載の化合物。
［８］前記Ａｒ１１、前記Ａｒ１２、及び前記Ａｒ１３が芳香族炭化水素基であり、前記ｍ１１及び前記ｍ１４が４〜８の整数であり、前記ｍ１２及び前記ｍ１３が８〜１６の整数であり、前記ｎ１１、前記ｎ１２、前記ｎ１３、前記ｎ１４、前記ｎ１５、及び前記ｎ１６が１〜３の整数であり、前記ｌ１１が１である［６］又は［７］に記載の化合物。
［９］前記Ｒ１２、前記Ｒ１３、及び前記Ｒ１４が炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基である［６］〜［８］のいずれか一つに記載の化合物。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、タンパク質の凝集を簡便に抑制し、粘度の低いタンパク質溶液を調製できる。また、高温時において、タンパク質を安定化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】実施例１における各化合物を添加したリゾチームでの残存酵素活性を示すグラフである。
【図２】実施例２における各化合物を添加したリゾチームでの残存酵素活性と各化合物の濃度との関係を示すグラフである。
【図３】実施例３における化合物Ｂを添加したリゾチームでの残存酵素活性と化合物Ｂの濃度との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
＜＜化合物（１）＞＞
一実施形態として、本発明は、下記一般式（１）で表される化合物（本明細書においては、「化合物（１）」と称することがある。）を提供する。
【００２２】
【化５】
2018012651.tif 000006
【００２３】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立に、下記一般式（２）で表される基である。Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成していてもよい。Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３はそれぞれ独立に、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。ｍ１１及びｍ１４は１〜１０の整数であり、ｍ１２及びｍ１３は１〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は１〜１０の整数であり、ｌ１１は１〜７の整数である。）
【００２４】
【化６】
2018012651.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｘ２１は、単結合、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、水酸基、ホルミル基、チオール基、チオホルミル基、カルボキシ基、ジチオカルボキシ基、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、ヒドロキシチオキソメチル基、メルカプトカルボニル基、カルバモイル基、カルバゾイル基、チオカルバモイル基、シアノ基、イソシアノ基、ニトロ基、スルホン酸基、ホスホン酸基、アミノ基、ホスファニル基、アミジノ基、又はグアニジノ基である。Ｙ２１は、単結合、又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、炭素数１〜１０のアルキレン基、若しくはこれらの組み合わせである。式中、アスタリスクは結合部位を示す。）
【００２６】
化合物（１）は、アルキレンオキシ基の繰り返し構造（本明細書において、「ポリアルキレングリコール構造」と称することがある。）と芳香環（芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基）とを有する化合物である。よって、化合物（１）は親水性が高い構造と、疎水性が高い構造とを備える化合物である。
【００２７】
＜Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５＞
一般式（１）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５はそれぞれ独立に、下記一般式（２）で表される基（以下、「基（２）」と称することがある。）である。Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成していてもよい。
【００２８】
また、一般式（１）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、同じであってもよく、異なっていてもよい。中でも、Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成している場合、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、合成しやすいことから、同じであることが好ましい。一方、Ｒ１１及びＲ１５はつながって環を形成していない場合、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、合成しやすいことから、同じであることが好ましい。
【００２９】
［基（２）］
基（２）は、化合物（１）の親水性に係る官能基Ｘ２１と、前記Ｘ２１とカルボニル基（−ＣＯ−）とのリンカーであるＹ２１とからなる。
前記基（２）において、アスタリスクを付した結合は、基（２）中のリンカーＹ２１と、基（２）の結合先であるカルボニル基と、の間で形成されている。
【００３０】
（Ｘ２１）
Ｘ２１における前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。中でも、Ｘ２１における前記ハロゲン原子は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましい。
【００３１】
Ｘ２１における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状のものでも分岐鎖状のものでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３−エチルペンチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。中でも、Ｘ２１における前記炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状のものが好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。
【００３２】
Ｘ２１における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜１０のアルキル基が酸素原子に結合した構造であればよく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、１−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、ｎ−ヘプトキシ基、２−メチルヘキトキシ基、３−メチルヘキトキシ基、２，２−ジメチルペントキシ基、２，３−ジメチルペントキシ基、２，４−ジメチルペントキシ基、３，３−ジメチルペントキシ基、３−エチルペントキシ基、２，２，３−トリメチルブトキシ基、ｎ−オクトキシ基、イソオクトキシ基、２−エチルヘキトキシ基、ノニノキシ基、デシロキシ基等が挙げられる。中でも、Ｘ２１における前記炭素数１〜１０のアルコキシ基は、直鎖状のものが好ましく、メトキシ基又はエトキシ基がより好ましい。
【００３３】
基（２）におけるＸ２１は、アニオン性官能基、又はカチオン性官能基であってもよい。基（２）におけるＸ２１がアニオン性官能基、又はカチオン性官能基のいずれであるかは、安定させたいタンパク質が水性媒体中においてアニオン性タンパク質、又はカチオン性タンパク質いずれであるかに応じて、適宜選択すればよい。
【００３４】
本明細書において、「アニオン性官能基」とは、水性媒体中でマイナスチャージを持ってイオン解離する官能基を意味し、「カチオン性官能基」とは、水性媒体中でプラスチャージを持ってイオン解離する官能基を意味する。
前記アニオン性官能基としては、例えば、水酸基、チオール基、カルボキシ基、ジチオカルボキシ基、ヒドロキシチオキソメチル基、メルカプトカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、及びこれらの塩等が挙げられる。
前記カチオン性官能基としては、例えば、アミノ基、カルバゾイル基、ホスファニル基、アミジノ基、グアニジノ基等が挙げられる。
【００３５】
中でも、基（２）におけるＸ２１は、単結合、水酸基、カルボキシ基、アミノ基、又はグアニジノ基であることが好ましい。
【００３６】
（Ｙ２１）
Ｙ２１における炭素数１〜１０のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−へキシレン基、ｎ−ヘプチレン基、ｎ−オクチレン基、ｎ−ノニレン基、ｎ−デシレン基等の直鎖状のアルキレン基、２−メチルプロピレン基、２−メチルへキシレン基、テトラメチルエチレン基等の分岐鎖状のアルキレン基等が挙げられる。中でも、Ｙ２１における前記炭素数１〜１０のアルキレン基は、直鎖状のものが好ましく、メチレン基又はエチレン基がより好ましい。
【００３７】
中でも、基（２）におけるＹ２１は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、又は−ＣＯＮＨ−と炭素数１〜１０のアルキレン基とを組み合わせた基であることが好ましく、−ＮＨ−、又は−ＣＯＮＨ−と炭素数１〜１０のアルキレン基とを組み合わせた基であることがより好ましく、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基であることがさらに好ましい。
【００３８】
よって、基（２）、すなわちＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５としては、例えば、ヒドロペルオキシカルボニル基、オキサロ基、炭素数１〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜１０のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１〜１０のチオアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシオキソアセチル基、炭素数１〜１０のカルボキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルキルアミド基、炭素数１〜１０のカルバモイルアルキル基、オキサモイル基、ヒドロキシカルボンイミドイル基、炭素数１〜１０のシアノアルキル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルグアニジノ基等が挙げられ、これらに限定されない。中でも、基（２）、すなわちＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５としては、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【００３９】
中でも、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
また、中でも、Ｒ１１及びＲ１５は、つながって環を形成していることが好ましい。このとき、例えば、Ｒ１５が「−ＣＨ２−」（Ｘ２１が単結合であって、Ｙ２１がメチレン基）であって、Ｒ１１が「−Ｏ−ＣＨ２−」（Ｘ２１が単結合であって、Ｙ２１がメチレンオキシ基）であって、つながって環を形成している場合、「−Ａｒ１３−Ｏ−」と「−Ｏ−Ａｒ１１−」との間に、ポリアルキレングリコール構造が連続した構造を形成することができる。
また、中でも、Ｒ１１及びＲ１５がつながって環を形成している場合、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【００４０】
＜Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３＞
一般式（１）中、Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３はそれぞれ独立に、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。中でも、Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３は、芳香族炭化水素基であることが好ましい。
また、一般式（１）中、Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３は、同じであってもよく、異なっていてもよい。中でも、Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３は、合成しやすいことから、同じであることが好ましい。
【００４１】
Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３における前記芳香族炭化水素基は、炭素数が６〜１４であることが好ましい。前記芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニレン基、ペンタレニレン基、インデニレン基、ナフチレン基、アントラセニレン基、ヘプタレニレン基、オクタレニレン基、アズレニレン基等が挙げられ、さらに、これら芳香族炭化水素基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は炭素数１〜１０のアルキル基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換する炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５における前記炭素数１〜１０のアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。
中でも、Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３における前記芳香族炭化水素基は、合成しやすいことから、単環構造であることが好ましく、フェニレン基であることがより好ましい。
【００４２】
Ａｒ１１、Ａｒ１２、及びＡｒ１３における前記芳香族複素環基は、炭素及びその他の元素（例えば、窒素、酸素、硫黄等）により構成され、環を構成する元素数が５〜１４であることが好ましい。前記芳香族複素環基としては、例えば、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、フラザニレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、イソチアゾジニリレン基、オキサゾリジニレン基、イソオキサゾリジニレン基、フラザニレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、インドリジニレン基、インドリニレン基、イソインドリニレン基、プリニレン基、キノリジニレン基、ナフチリジニレン基、フタラジニレン基、プテリジニレン基、β−カルボリニレン基、フェナントリジニレン基、アクリジニレン基、ペリミジニレン基、フェナントロリニレン基、フェナジニレン基、フェノチアジニレン基、フェノキサジニレン基、アンチリジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、ベンゾフラニレン基、イソベンゾフラニレン基、イソクロメニレン基、キサンテニレン基、チエニレン基、チオピラニレン基、チオクロメニレン基、イソチオクロメニレン基、チオキサンテニレン基、チアントレニレン基、フェノキサチイニレン基等が挙げられ、さらに、これら芳香族複素環基の１個以上の水素原子が、ハロゲン原子、水酸基、又は炭素数１〜１０のアルキル基で置換されたものが挙げられる。ここで、水素原子を置換する炭素数１〜１０のアルキル基としては、Ｒ１１及びＲ１２におけるアルキル基として例示した上記のものが挙げられる。
中でも、Ａｒ１１、Ａｒ１２及びＡｒ１３における前記芳香族複素環基は、合成しやすいことから、単環構造であることが好ましく、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、ピリジニレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、フラニレン基、ピラニレン基、チエニレン基又はチオピラニレン基であることがより好ましい。
【００４３】
＜ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１４＞
一般式（１）中、ｍ１１及びｍ１４は１〜１０の整数であり、ｍ１２及びｍ１３は１〜２０の整数である。
ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１４は、化合物（１）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｍ１１及びｍ１４は、親水性が高いことから、１〜８の整数が好ましく、２〜８の整数がより好ましく、４〜８の整数がさらに好ましい。ｍ１２及びｍ１３は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。
また、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１４は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、ｍ１１及びｍ１４、又はｍ１２及びｍ１３は、同じであってもよく、異なっていてもよい。中でも、ｍ１１及びｍ１４、又はｍ１２及びｍ１３は、合成しやすいことから、同じであることが好ましい。
【００４４】
＜ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６＞
一般式（１）中、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は１〜１０の整数である。
ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は化合物（１）におけるアルキレン基の繰り返し数である。ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
また、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は、同じであってもよく、異なっていてもよい。中でも、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６は、合成しやすいことから、同じであることが好ましい。
【００４５】
＜ｌ１１＞
一般式（１）中、ｌ１１は１〜７の整数である。
ｌ１１は化合物（１）における芳香族環及びアルキレングリコール基の繰り返し数である。ｌ１１は合成しやすいことから、１〜５の整数であることが好ましく、１〜４の整数であることがより好ましく、１〜３であることがさらに好ましく、１であることが特に好ましい。
【００４６】
化合物（１）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（１−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−１）」と略記することがある。）、又は下記一般式（１−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−２）」と略記することがある。）等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。
【００４７】
【化７】
2018012651.tif 000008
【００４８】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、及びｌ１１は、いずれも上記と同じである。ｍ１５は、１〜２０の整数である。ｎ１７及びｎ１８は、１〜１０の整数である。）
【００４９】
【化８】
2018012651.tif 000009
【００５０】
（式中、Ｘ２１及びＹ２１は、いずれも上記と同じである。）
【００５１】
前記基（２）において、アスタリスクを付した結合は、基（２）中のリンカーＹ２１と、基（２）の結合先であるカルボニル基と、の間で形成されている。
【００５２】
一般式（１−１）中、ｍ１５は、１〜２０の整数である。
ｍ１５は、化合物（１−１）におけるアルキレンオキシ基の繰り返し数である。ｍ１５は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１５は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
【００５３】
一般式（１−１）中、ｎ１７及びｎ１８は、１〜１０の整数である。
ｎ１７及びｎ１８は、化合物（１−１）におけるアルキレン基の繰り返し数である。ｎ１７及びｎ１８は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００５４】
化合物（１−１）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であり、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１５が２〜２０の整数であり、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１７及びｎ１８が１〜５の整数であり、ｌ１１が１〜５の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−１）でより好ましいものとしては、例えば、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であり、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１５が４〜１８の整数であり、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１７及びｎ１８が１〜３の整数であり、ｌ１１が１〜４の整数であるもの等が挙げられる。
【００５５】
化合物（１−２）で好ましいものとしては、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であり、ｍ１１及びｍ１４が１〜８の整数であり、ｍ１２及びｍ１３が２〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６が１〜５の整数であり、ｌ１１が１〜５の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−２）でより好ましいものとしては、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であり、ｍ１１及びｍ１４が２〜８の整数であり、ｍ１２及びｍ１３が４〜１８の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６が１〜３の整数であり、ｌ１１が１〜４の整数であるもの等が挙げられる。
【００５６】
化合物（１）のうち、化合物（１−１）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（１−１−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−１−１）」と略記することがある）、又は下記一般式（１−１−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−１−２）」と略記することがある）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−２）で好ましいものとしては、例えば、下記一般式（１−２−１）で表される化合物（以下、「化合物（１−２−１）」と略記することがある）、又は下記一般式（１−２−２）で表される化合物（以下、「化合物（１−２−２）」等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。
【００５７】
【化９】
2018012651.tif 000010
【００５８】
（式中、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｍ１５、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、ｎ１７、及びｎ１８はいずれも上記と同じである。ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、及びｎ２４は、０〜９の整数である。）
【００５９】
一般式（１−１−１）、一般式（１−１−２）、一般式（１−２−１）、及び一般式（１−２−２）中、ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３及びｎ２４は、０〜９の整数である。
ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、及びｎ２４は、化合物（１−１−１）、化合物（１−１−２）、化合物（１−２−１）、及び化合物（１−２−２）におけるアルキレン基の繰り返し数である。中でも、ｎ１９、ｎ２０、ｎ２１、ｎ２２、ｎ２３、及びｎ２４は、親水性が高いことから、０〜３の整数が好ましく、０〜２の整数がより好ましく、０〜１の整数がさらに好ましい。
【００６０】
化合物（１−１−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１５が２〜２０の整数であり、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１７、及びｎ１８が１〜５の整数であり、ｎ１９が０〜３の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−１−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１５が４〜１８の整数であり、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１７、及びｎ１８が１〜３の整数であり、ｎ１９が０〜２の整数であるもの等が挙げられる。
【００６１】
化合物（１−１−２）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１５が２〜２０の整数であり、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１７、及びｎ１８が１〜５の整数であり、ｎ２０が０〜３の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−１−２）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１２、ｍ１３、及びｍ１５が４〜１８の整数であり、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１７、及びｎ１８が１〜３の整数であり、ｎ２０が０〜２の整数であるもの等が挙げられる。
【００６２】
化合物（１−２−１）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１１及びｍ１４が１〜８の整数であり、ｍ１２及びｍ１３が２〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６が１〜５の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が０〜３の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−２−１）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１１及びｍ１４が２〜８の整数であり、ｍ１２及びｍ１３が４〜１８の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６が１〜３の整数であり、ｎ２１及びｎ２２が０〜２の整数であるもの等が挙げられる。
【００６３】
化合物（１−２−２）で好ましいものとしては、例えば、ｍ１１及びｍ１４が１〜８の整数であり、ｍ１２及びｍ１３が２〜２０の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６が１〜５の整数であり、ｎ２３及びｎ２４が０〜３の整数であるもの等が挙げられる。
化合物（１−２−２）でより好ましいものとしては、例えば、ｍ１１及びｍ１４が２〜８の整数であり、ｍ１２及びｍ１３が４〜１８の整数であり、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｎ１６が１〜３の整数であり、ｎ２３及びｎ２４が０〜２の整数であるもの等が挙げられる。
【００６４】
化合物（１）のうち、化合物（１−１−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式（Ａ）で表される化合物（以下、「化合物Ａ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−１−２）で好ましいものとしては、例えば、下記式（Ｂ）で表される化合物（以下、「化合物Ｂ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−２−１）で好ましいものとしては、例えば、下記式（Ｃ）で表される化合物（以下、「化合物Ｃ」と略記することがある。）等が挙げられる。
化合物（１）のうち、化合物（１−２−２）で好ましいものとしては、例えば、下記式（Ｄ）で表される化合物（以下、「化合物Ｄ」と略記することがある。）等が挙げられる。
なお、これら化合物は、好ましい化合物（１）の一例に過ぎず、好ましい化合物（１）はこれらに限定されない。
【００６５】
【化１０】
2018012651.tif 000011
【００６６】
化合物（１）は、疎水性が高い芳香族環と、親水性が高いポリアルキレングリコール構造とが組み合わさった構造を有するため、水溶性を有しながら、通常のポリアルキレングリコールよりも高い疎水性を有する。そのため、タンパク質溶液中で、より強くタンパク質と相互作用することが可能であり、化合物（１）は、タンパク質の凝集抑制剤として特に好適である。
【００６７】
＜＜化合物（１）の製造方法＞＞
化合物（１）は、例えば、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５の種類、又はポリアルキレングリコール構造の炭素数に応じて、原料となる水酸基、芳香族環及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物同士を、公知の反応を用いて重合させることで製造できる。より具体的には以下のとおりである。
【００６８】
＜化合物（１−１）の製造方法＞
化合物（１）のうち、化合物（１−１）は、例えば、下記一般式（１ａ）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ）」と略記することがある。）と、下記一般式（１ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ）」と略記することがある。）と、を反応させて、化合物（１−１）を得る工程（以下、「化合物（１−１）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
以下、各工程について、詳細に説明する。
【００６９】
【化１１】
2018012651.tif 000012
【００７０】
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１５、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１７、ｎ１８、及びｌ１１はいずれも上記と同じである。Ｔｓはトシル基である。）
【００７１】
［化合物（１−１）製造工程］
前記化合物（１−１）製造工程においては、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）とを反応させて、化合物（１−１）を得る。
化合物（１−１）を得る前記反応は、公知の重合反応である。
【００７２】
（化合物（１ａ））
化合物（１ａ）は新規化合物である。化合物（１ａ）の製造方法については、後ほど説明する。
化合物（１ａ）において、Ｒ１２及びＲ１４は前記一般式（１）におけるＲ１２及びＲ１４と同じである。中でも、Ｒ１２及びＲ１４は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【００７３】
化合物（１ａ）において、ｍ１５は前記一般式（１−１）におけるｍ１５と同じである。中でも、ｍ１５は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１５は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
【００７４】
化合物（１ａ）において、ｎ１７及びｎ１８は前記一般式（１−１）におけるｎ１７及びｎ１８と同じである。中でも、ｎ１７及びｎ１８は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００７５】
前記ｎ１７及びｎ１８は同じでもよく、異なっていてもよい。中でも、前記ｎ１７及びｎ１８は、合成しやすいことから、同じであることが好ましい。
【００７６】
（化合物（１ｂ））
化合物（１ｂ）は新規化合物である。化合物（１ｂ）の製造方法については、後ほど説明する。
化合物（１ｂ）において、Ｒ１３は前記一般式（１）におけるＲ１３と同じである。中でも、Ｒ１３は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【００７７】
化合物（１ｂ）において、ｍ１２及びｍ１３は前記一般式（１）におけるｍ１２及びｍ１３と同じである。中でも、ｍ１２及びｍ１３は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１２及びｍ１３は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
【００７８】
化合物（１ｂ）において、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は前記一般式（１）におけるｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５と同じである。中でも、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【００７９】
前記ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は同じでもよく、異なっていてもよい。中でも、前記ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は、合成しやすいことから、同じであることが好ましい。
【００８０】
化合物（１ｂ）において、ｌ１１は前記一般式（１）におけるｌ１１と同じである。中でも、ｌ１１は合成しやすいことから、１〜５の整数であることが好ましく、１〜４の整数であることがより好ましく、１〜３であることがさらに好ましく、１であることが特に好ましい。
【００８１】
（反応条件）
化合物（１−１）製造工程においては、例えば、アセトニトリル等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【００８２】
化合物（１−１）製造工程においては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｉｏｄｉｄｅ：ＴＢＡＩ）（以下、「ＴＢＡＩ」と略記することがある）等の触媒を用いて反応を行うことが好ましい。
化合物（１−１）製造工程において、触媒の使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の０．０５〜０．２倍モル量であることが好ましく、０．０８〜０．１５倍モル量であることがより好ましい。
【００８３】
化合物（１−１）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤＳ）等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等のアルキルリチウム；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸銀（I）、炭酸銅（II）、炭酸鉄（II）等の遷移金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；フッ化カリウム、フッ化セシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のフッ化物；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、２，６−ルチジン、イミダゾール等の塩基性複素環化合物等が挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｂ）の使用量の１〜５倍モル量であることが好ましい。
【００８４】
化合物（１−１）製造工程において、化合物（１ａ）の使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の０．５〜２倍モル量であることが好ましく、１〜１．５倍モル量であることがより好ましい。
【００８５】
化合物（１−１）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。
化合物（１−１）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１２〜３６時間であることがより好ましい。
【００８６】
化合物（１−１）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（１−１）を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１−１）を取り出せばよい。また、取り出した化合物（１−１）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
【００８７】
化合物（１−１）、化合物（１ａ）、化合物（１ｂ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【００８８】
［化合物（１ａ）の製造方法］
上述の新規化合物である化合物（１ａ）は、化合物（１−１）の原料となる水酸基、芳香族環、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物である。化合物（１ａ）は、原料となる水酸基、及び芳香族環を有する化合物と、トシル基、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物とを、公知の反応を用いて重合させることで製造できる。
【００８９】
例えば、化合物（１ａ）は、下記一般式（１ａ−１）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ−１）」と略記することがある）、又は下記一般式（１ａ−２）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ−２）」と略記することがある）と、臭化ベンジルと、をそれぞれ反応させて、下記一般式（１ａ−３）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ−３）」と略記することがある）、及び下記一般式（１ａ−４）で表される化合物（以下、「化合物（１ａ−４）」と略記することがある）を得る工程（以下、「化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程」と略記することがある）、化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）と、下記一般式（１ａ−５）表される化合物（以下、「化合物（１ａ−５）」と略記することがある）と、を反応させて、下記一般式（１ａ−６）表される化合物（以下、「化合物（１ａ−６）」と略記することがある）を得る工程（以下、「化合物（１ａ−６）製造工程」と略記することがある。）、並びに化合物（１ａ−６）から化合物（１ａ）を得る工程（以下、「化合物（１ａ）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
【００９０】
【化１２】
2018012651.tif 000013
【００９１】
【化１３】
2018012651.tif 000014
【００９２】
（式中、Ｒ１２、Ｒ１４、ｍ１５、ｎ１７、及びｎ１８はいずれも上記と同じである。Ｂｎはベンジル基であり、Ｔｓはトシル基である。）
【００９３】
・化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程
前記化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程においては、化合物（１ａ−１）、又は化合物（１ａ−２）と臭化ベンジルとをそれぞれ反応させて、化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）を得る。
化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）を得る前記反応は、公知の置換反応である。
【００９４】
（化合物（１ａ−１））
化合物（１ａ−１）は公知化合物である。所望のＲ１２を有する化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ａ−１）において、Ｒ１２は前記一般式（１）におけるＲ１２と同じである。中でも、Ｒ１２は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【００９５】
（化合物（１ａ−２））
化合物（１ａ−２）は公知化合物である。所望のＲ１４を有する化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ａ−２）において、Ｒ１４は前記一般式（１）におけるＲ１４と同じである。中でも、Ｒ１４は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【００９６】
（反応条件）
化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程においては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略記することがある）等の有機溶媒や、ＤＭＦ及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【００９７】
化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、臭化ベンジルの使用量の０．５〜２倍モル量であることが好ましい。
【００９８】
化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程において、化合物（１ａ−１）、及び化合物（１ａ−２）の使用量は、例えば、臭化ベンジルの使用量の０．５〜２倍モル量であることが好ましく、１〜１．８倍モル量であることがより好ましい。
【００９９】
化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）製造工程において、反応時間は、例えば、３０分〜５時間であることが好ましく、１〜３時間であることがより好ましい。
【０１００】
得られた化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ａ−３）及び化合物（１ａ−４）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ａ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１０１】
化合物（１ａ−１）、化合物（１ａ−２）、化合物（１ａ−３）、化合物（１ａ−４）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１０２】
・化合物（１ａ−６）製造工程
前記化合物（１ａ−６）製造工程においては、化合物（１ａ−３）、及び化合物（１ａ−４）と化合物（１ａ−５）とを反応させて、化合物（１ａ−６）を得る。
化合物（１ａ−６）を得る前記反応は、公知の重合反応である。
【０１０３】
（化合物（１ａ−５））
化合物（１ａ−５）は公知化合物である。所望のアルキレン基の繰り返し数及びアルキレンオキシ基の繰り返し数である化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ａ−５）において、ｍ１５、ｎ１７、及びｎ１８は前記一般式（１−１）におけるｍ１５、ｎ１７、及びｎ１８と同じである。中でも、ｍ１５は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１５は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１７及びｎ１８は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１０４】
（反応条件）
化合物（１ａ−６）製造工程においては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略記することがある）等の有機溶媒や、ＤＭＦ及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１０５】
化合物（１ａ−６）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ａ−５）の使用量の１〜３倍モル量であることが好ましい。
【０１０６】
化合物（１ａ−６）製造工程において、化合物（１ａ−３）、及び化合物（１ａ−４）の使用量は、例えば、化合物（１ａ−５）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましく、２〜３倍モル量であることがより好ましい。
【０１０７】
化合物（１ａ−６）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。
化合物（１ａ−６）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜３６時間であることが好ましく、１０〜２４時間であることがより好ましい。
【０１０８】
得られた化合物（１ａ−６）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ａ−６）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ａ−６）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ａ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１０９】
化合物（１ａ−３）、化合物（１ａ−４）、化合物（１ａ−５）、化合物（１ａ−６）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１１０】
・化合物（１ａ）製造工程
前記化合物（１ａ）製造工程においては、化合物（１ａ−６）から脱保護反応により、化合物（１ａ）を得る。
化合物（１ａ）を得る前記反応は、公知の脱保護反応である。
【０１１１】
（化合物（１ａ−６））
化合物（１ａ−６）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ａ−６）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ａ−６）において、Ｒ１２、Ｒ１４、ｍ１５、ｎ１７、及びｎ１８は前記一般式（１−１）におけるＲ１２、Ｒ１４、ｍ１５、ｎ１７、及びｎ１８と同じである。
中でも、Ｒ１２及びＲ１４は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１５は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１５は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１７及びｎ１８は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１１２】
（反応条件）
化合物（１ａ）製造工程においては、例えば、メタノール等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１１３】
化合物（１ａ）製造工程においては、水素存在下において、例えば、水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）２）、パラジウム−炭素（Ｐｄ／Ｃ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３）２）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐ（（ＣＨ３）３Ｃ）３）２）、パラジウム−アルミナ（Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３）等のパラジウム触媒、又は酸化白金ＰｔＯ２等の触媒を用いて反応を行うことが好ましい。
【０１１４】
化合物（１ａ）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ａ）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１２〜３６時間であることがより好ましい。
【０１１５】
得られた化合物（１ａ）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ａ）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ａ）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１−１）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１１６】
化合物（１ａ−６）、化合物（１ａ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１１７】
［化合物（１ｂ）の製造方法］
上述の新規化合物である化合物（１ｂ）は、化合物（１−１）の原料となるトシル基、芳香族環、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物である。化合物（１ｂ）は、原料となる水酸基、及び芳香族環を有する化合物と、トシル基、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物とを、公知の反応を用いて重合させることで製造できる。
【０１１８】
例えば、化合物（１ｂ）は、下記一般式（１ｂ−１）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ−１）」と略記することがある）と、下記一般式（１ｂ−２）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ−２）」と略記することがある）、及び下記一般式（１ｂ−３）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ−３）」と略記することがある）と、を反応させて、下記一般式（１ｂ−４）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ−４）」と略記することがある）を得る工程（以下、「化合物（１ｂ−４）製造工程」と略記することがある）、化合物（１ｂ−４）と、塩化パラトルエンスルホニル（塩化トシル、ｔｏｓｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＴｓＣｌ）と、を反応させて、下記一般式（１ｂ−５）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ−５）」と略記することがある）を得る工程（以下、「化合物（１ｂ−５）製造工程」と略記することがある）、化合物（１ｂ−１）と、化合物（１ｂ−５）と、を反応させて、下記一般式（１ｂ−６）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ−６）」と略記することがある）を得る工程（以下、「化合物（１ｂ−６）製造工程」と略記することがある）、化合物（１ｂ−１）の代わりに、化合物（１ｂ−６）を用いて、「化合物（１ｂ−４）製造工程」、「化合物（１ｂ−５）製造工程」、及び「化合物（１ｂ−６）製造工程」を繰り返し、所望の重合度（ｌ１１）の下記一般式（１ｂ−７）で表される化合物（以下、「化合物（１ｂ−７）」と略記することがある）を得る（以下、「化合物（１ｂ−７）製造工程」と略記することがある。）、並びに化合物（１ｂ−７）と、塩化トシルと、を反応させて、化合物（１ｂ）を得る工程（以下、「化合物（１ｂ）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
【０１１９】
【化１４】
2018012651.tif 000015
【０１２０】
【化１５】
2018012651.tif 000016
【０１２１】
（式中、Ｒ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｌ１１はいずれも上記と同じである。Ｔｓはトシル基である。）
【０１２２】
・化合物（１ｂ−４）製造工程
前記化合物（１ｂ−４）製造工程においては、化合物（１ｂ−１）と化合物（１ｂ−２）及び化合物（１ｂ−３）とを反応させて、化合物（１ｂ−４）を得る。
化合物（１ｂ−４）を得る前記反応は、公知の縮合反応である。
【０１２３】
（化合物（１ｂ−１））
化合物（１ｂ−１）は公知化合物である。所望のＲ１３を有する化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ｂ−１）において、Ｒ１３は前記一般式（１）におけるＲ１３と同じである。中でも、Ｒ１３は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【０１２４】
（化合物（１ｂ−２））
化合物（１ｂ−２）は公知化合物である。所望のアルキレン基の繰り返し数及びアルキレンオキシ基の繰り返し数である化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ｂ−２）において、ｍ１２、ｎ１２、及びｎ１３は前記一般式（１）におけるｍ１２、ｎ１２、及びｎ１３と同じである。中でも、ｍ１２は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１２は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１２及びｎ１３は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１２５】
（化合物（１ｂ−３））
化合物（１ｂ−３）は公知化合物である。所望のアルキレン基の繰り返し数及びアルキレンオキシ基の繰り返し数である化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ｂ−３）において、ｍ１３、ｎ１４、及びｎ１５は前記一般式（１）におけるｍ１３、ｎ１４、及びｎ１５と同じである。中でも、ｍ１３は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１３は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１４及びｎ１５は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１２６】
（反応条件）
化合物（１ｂ−４）製造工程においては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略記することがある）等の有機溶媒や、ＤＭＦ及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１２７】
化合物（１ｂ−４）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｂ−１）の使用量の１〜４倍モル量であることが好ましい。
【０１２８】
化合物（１ｂ−４）製造工程において、化合物（１ｂ−２）、及び化合物化合物（１ｂ−３）の合計使用量は、例えば、化合物（１ｂ−１）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましく、２〜３倍モル量であることがより好ましい。
【０１２９】
化合物（１ｂ−４）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｂ−４）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１２〜３６時間であることがより好ましい。
【０１３０】
得られた化合物（１ｂ−４）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｂ−４）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｂ−４）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｂ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１３１】
化合物（１ｂ−１）、化合物（１ｂ−２）、化合物（１ｂ−３）、化合物（１ｂ−４）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１３２】
・化合物（１ｂ−５）製造工程
前記化合物（１ｂ−５）製造工程においては、化合物（１ｂ−４）と塩化パラトルエンスルホニル（塩化トシル、ｔｏｓｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ：ＴｓＣｌ）とを反応させて、化合物（１ｂ−６）を得る。
化合物（１ｂ−６）を得る前記反応は、公知の水酸基のトシル化反応である。
【０１３３】
（化合物（１ａ−４））
化合物（１ｂ−４）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｂ−４）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ａ−４）において、Ｒ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は前記一般式（１）におけるＲ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５と同じである。
中でも、Ｒ１３は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１２及びｍ１３は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１２及びｍ１３は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１３４】
（反応条件）
化合物（１ｂ−５）製造工程においては、例えば、ジクロロメタン等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１３５】
化合物（１ｂ−５）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｂ−４）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましい。
【０１３６】
化合物（１ｂ−５）製造工程において、塩化トシルの使用量は、例えば、化合物（１ｂ−４）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましく、２〜３倍モル量であることがより好ましい。
【０１３７】
化合物（１ｂ−５）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｂ−５）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１０〜３６時間であることがより好ましい。
【０１３８】
得られた化合物（１ｂ−５）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｂ−５）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｂ−５）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｂ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１３９】
化合物（１ｂ−４）、化合物（１ｂ−５）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１４０】
・化合物（１ｂ−６）製造工程
前記化合物（１ｂ−６）製造工程においては、化合物（１ｂ−１）と化合物（１ｂ−５）とを反応させて、化合物（１ｂ−６）を得る。
化合物（１ｂ−６）を得る前記反応は、公知の縮合反応である。
【０１４１】
（化合物（１ｂ−５））
化合物（１ｂ−５）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｂ−５）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ａ−５）において、Ｒ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は前記一般式（１）におけるＲ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５と同じである。
中でも、Ｒ１３は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１２及びｍ１３は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１２及びｍ１３は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１４２】
（反応条件）
化合物（１ｂ−６）製造工程においては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」と略記することがある）等の有機溶媒や、ＤＭＦ及び水の混合溶媒等の水性溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１４３】
化合物（１ｂ−６）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｂ−１）の使用量の１〜４倍モル量であることが好ましい。
【０１４４】
化合物（１ｂ−６）製造工程において、化合物（１ｂ−１）の使用量は、例えば、化合物（１ｂ−５）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましく、２〜３倍モル量であることがより好ましい。
【０１４５】
化合物（１ｂ−６）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｂ−６）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１２〜３６時間であることがより好ましい。
【０１４６】
得られた化合物（１ｂ−６）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｂ−６）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｂ−６）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｂ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１４７】
化合物（１ｂ−１）、化合物（１ｂ−５）、化合物（１ｂ−６）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１４８】
・化合物（１ｂ−７）製造工程
化合物（１ｂ−１）の代わりに、化合物（１ｂ−６）を用いて、上述の「化合物（１ｂ−４）製造工程」、「化合物（１ｂ−５）製造工程」、及び「化合物（１ｂ−６）製造工程」を繰り返し、所望の重合度（ｌ１１）の化合物（１ｂ−７）を得る。
【０１４９】
（化合物（１ｂ−６））
化合物（１ｂ−６）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｂ−６）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ａ−６）において、Ｒ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は前記一般式（１）におけるＲ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５と同じである。
中でも、Ｒ１３は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１２及びｍ１３は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１２及びｍ１３は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１５０】
（反応条件）
上述の「化合物（１ｂ−４）製造工程」、「化合物（１ｂ−５）製造工程」、及び「化合物（１ｂ−６）製造工程」に示された反応条件を用いて、所望の重合度（ｌ１１）の化合物（１ｂ−７）となるように反応を行えばよい。
【０１５１】
得られた化合物（１ｂ−７）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｂ−７）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｂ−７）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｂ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１５２】
化合物（１ｂ−６）、化合物（１ｂ−７）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１５３】
・化合物（１ｂ）製造工程
前記化合物（１ｂ）製造工程においては、化合物（１ｂ−７）と塩化トシルとを反応させて、化合物（１ｂ）を得る。
化合物（１ｂ）を得る前記反応は、公知の水酸基のトシル化反応である。
【０１５４】
（化合物（１ｂ−７））
化合物（１ｂ−７）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｂ−７）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ａ−６）において、Ｒ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｌ１１は前記一般式（１）におけるＲ１３、ｍ１２、ｍ１３、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、及びｌ１１と同じである。
中でも、Ｒ１３は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１２及びｍ１３は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１２及びｍ１３は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、及びｎ１５は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
また、中でも、ｌ１１は、合成しやすいことから、１〜５の整数であることが好ましく、１〜４の整数であることがより好ましく、１〜３であることがさらに好ましく、１であることが特に好ましい。
【０１５５】
（反応条件）
化合物（１ｂ）製造工程においては、例えば、ジクロロメタン等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１５６】
化合物（１ｂ）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｂ−７）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましい。
【０１５７】
化合物（１ｂ）製造工程において、塩化トシルの使用量は、例えば、化合物（１ｂ−７）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましく、２〜３倍モル量であることがより好ましい。
【０１５８】
化合物（１ｂ）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｂ）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１０〜３６時間であることがより好ましい。
【０１５９】
得られた化合物（１ｂ）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｂ）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｂ）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１−１）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１６０】
化合物（１ｂ−７）、化合物（１ｂ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１６１】
＜化合物（１−２）の製造方法＞
化合物（１）のうち、化合物（１−２）は、例えば、化合物（１ｂ）と、下記一般式（１ｃ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｃ）」と略記することがある。）及び下記一般式（１ｄ）で表される化合物（以下、「化合物（１ｄ）」と略記することがある。）と、を反応させて、化合物（１−２）を得る工程（以下、「化合物（１−２）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
以下、各工程について、詳細に説明する。
【０１６２】
【化１６】
2018012651.tif 000017
【０１６３】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ１１、ｍ１２、ｍ１３、ｍ１４、ｎ１１、ｎ１２、ｎ１３、ｎ１４、ｎ１５、ｎ１６、及びｌ１１は、いずれも上記と同じである。Ｔｓはトシル基である。）
【０１６４】
［化合物（１−２）製造工程］
前記化合物（１−２）製造工程においては、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）及び化合物（１ｄ）とを反応させて、化合物（１−２）を得る。
化合物（１−２）を得る前記反応は、公知の重合反応である。
【０１６５】
（化合物（１ｃ））
化合物（１ｃ）は新規化合物である。化合物（１ｃ）の製造方法については、後ほど説明する。
化合物（１ｃ）において、Ｒ１１及びＲ１２は前記一般式（１）におけるＲ１１及びＲ１２と同じである。中でも、Ｒ１１及びＲ１２は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【０１６６】
化合物（１ｃ）において、ｍ１１は前記一般式（１）におけるｍ１１と同じである。中でも、ｍ１１は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１１は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
【０１６７】
化合物（１ｃ）において、ｎ１１は前記一般式（１）におけるｎ１１と同じである。中でも、ｎ１１は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１６８】
（化合物（１ｄ））
化合物（１ｄ）は新規化合物である。化合物（１ｄ）の製造方法については、後ほど説明する。
化合物（１ｄ）において、Ｒ１４及びＲ１５は前記一般式（１）におけるＲ１４及びＲ１５と同じである。中でも、Ｒ１４及びＲ１５は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【０１６９】
化合物（１ｄ）において、ｍ１４は前記一般式（１）におけるｍ１４と同じである。中でも、ｍ１４は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１４は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
【０１７０】
化合物（１ｄ）において、ｎ１６は前記一般式（１）におけるｎ１６と同じである。中でも、ｎ１６は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１７１】
（反応条件）
化合物（１−２）製造工程においては、例えば、アセトニトリル等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１７２】
化合物（１−２）製造工程においては、例えば、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｉｏｄｉｄｅ：ＴＢＡＩ）（以下、「ＴＢＡＩ」と略記することがある）等の触媒を用いて反応を行うことが好ましい。
化合物（１−２）製造工程において、触媒の使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の０．０５〜０．２倍モル量であることが好ましく、０．０８〜０．１５倍モル量であることがより好ましい。
【０１７３】
化合物（１−２）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｂ）の使用量の１〜５倍モル量であることが好ましい。
【０１７４】
化合物（１−２）製造工程において、化合物（１ｃ）及び化合物（１ｄ）の合計使用量は、例えば、化合物（１ｂ）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましく、２〜３倍モル量であることがより好ましい。
【０１７５】
化合物（１−２）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。
化合物（１−２）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１２〜３６時間であることがより好ましい。
【０１７６】
化合物（１−２）製造工程において、反応終了後は、公知の手法によって、必要に応じて後処理を行い、化合物（１−２）を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、化合物（１−１）を取り出せばよい。また、取り出した化合物（１−２）は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作をいずれか単独で、又は２種以上組み合わせて１回以上行うことで、精製してもよい。
【０１７７】
化合物（１−２）、化合物（１ｂ）、化合物（１ｃ）、化合物（１ｄ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１７８】
［化合物（１ｃ）の製造方法］
上述の新規化合物である化合物（１ｃ）は、化合物（１−２）の原料となる水酸基、芳香族環、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物である。化合物（１ｃ）は、原料となる水酸基、及び芳香族環を有する化合物と、トシル基、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物とを、公知の反応を用いて重合させることで製造できる。
【０１７９】
例えば、化合物（１ｃ）は、下記一般式（１ｃ−１）で表される化合物（以下、「化合物（１ｃ−１）」と略記することがある）と、塩化トシルと、を反応させて、下記一般式（１ｃ−２）で表される化合物（以下、「化合物（１ｃ−２）」と略記することがある）、を得る工程（以下、「化合物（１ｃ−２）製造工程」と略記することがある）、化合物（１ｃ−２）と、下記一般式（１ｃ−３）表される化合物（以下、「化合物（１ｃ−３）」と略記することがある）と、を反応させて、下記一般式（１ｃ−４）表される化合物（以下、「化合物（１ｃ−４）」と略記することがある）を得る工程（以下、「化合物（１ｃ−４）製造工程」と略記することがある。）、並びに化合物（１ｃ−４）から化合物（１ｃ）を得る工程（以下、「化合物（１ｃ）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
【０１８０】
【化１７】
2018012651.tif 000018
【０１８１】
【化１８】
2018012651.tif 000019
【０１８２】
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ１１、及びｎ１１は、いずれも上記と同じである。Ｂｎはベンジル基であり、Ｔｓはトシル基である。）
【０１８３】
・化合物（１ｃ−２）製造工程
前記化合物（１ｃ−２）製造工程においては、化合物（１ｃ−１）と塩化トシルとを反応させて、化合物（１ｃ−２）を得る。
化合物（１ｃ−２）を得る前記反応は、公知の水酸基のトシル化反応である。
【０１８４】
（化合物（１ｃ−１））
化合物（１ｃ−１）は公知化合物である。所望のアルキレン基の繰り返し数及びアルキレンオキシ基の繰り返し数であって、所望のＲ１１を有する化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ｃ−１）において、Ｒ１１、ｍ１１、及びｎ１１は前記一般式（１）におけるＲ１１、ｍ１１、及びｎ１１と同じである。
中でも、Ｒ１１は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１１は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１１は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１１は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１８５】
（反応条件）
化合物（１ｃ−２）製造工程においては、例えば、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ：ＴＨＦ）、又はＴＨＦ及び水の混合溶媒等の水性溶媒等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１８６】
化合物（１ｃ−２）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｃ−１）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましい。
【０１８７】
化合物（１ｃ−２）製造工程において、塩化トシルの使用量は、例えば、化合物（１ｃ−１）の使用量の１〜２倍モル量であることが好ましく、１〜１．５倍モル量であることがより好ましい。
【０１８８】
化合物（１ｃ−２）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｃ−２）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１０〜３６時間であることがより好ましい。
【０１８９】
得られた化合物（１ｃ−２）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｃ−２）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｃ−２）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｃ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０１９０】
化合物（１ｃ−１）、化合物（１ｃ−２）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０１９１】
・化合物（１ｃ−４）製造工程
前記化合物（１ｃ−４）製造工程においては、化合物（１ｃ−２）と化合物（１ｃ−３）とを反応させて、化合物（１ｃ−４）を得る。
化合物（１ｃ−４）を得る前記反応は、公知の重合反応である。
【０１９２】
（化合物（１ｃ−２））
化合物（１ｃ−２）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｃ−２）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ｃ−２）において、Ｒ１１は前記一般式（１）におけるＲ１１と同じである。中でも、Ｒ１１は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【０１９３】
化合物（１ｃ−２）において、ｍ１１は前記一般式（１）におけるｍ１１と同じである。中でも、ｍ１１は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１１は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
【０１９４】
化合物（１ｃ−２）において、ｎ１１は前記一般式（１）におけるｎ１１と同じである。中でも、ｎ１１は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０１９５】
（化合物（１ｃ−３））
化合物（１ｃ−３）は公知化合物である。所望のＲ１２を有する化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ｃ−３）において、Ｒ１２は前記一般式（１）におけるＲ１２と同じである。中でも、Ｒ１２は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【０１９６】
（反応条件）
化合物（１ｃ−４）製造工程においては、例えば、アセトニトリル等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０１９７】
化合物（１ｃ−４）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｃ−３）の使用量の１〜２倍モル量であることが好ましい。
【０１９８】
化合物（１ｃ−４）製造工程において、化合物（１ｃ−３）の使用量は、例えば、化合物（１ｃ−２）の使用量の１〜２倍モル量であることが好ましく、１〜１．５倍モル量であることがより好ましい。
【０１９９】
化合物（１ｃ−４）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｃ−４）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜３６時間であることが好ましく、６〜２４時間であることがより好ましい。
【０２００】
得られた化合物（１ｃ−４）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｃ−４）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｃ−４）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｃ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０２０１】
化合物（１ｃ−２）、化合物（１ｃ−３）、化合物（１ｃ−４）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０２０２】
・化合物（１ｃ）製造工程
前記化合物（１ｃ）製造工程においては、化合物（１ｃ−４）から脱保護反応により、化合物（１ｃ）を得る。
化合物（１ｃ）を得る前記反応は、公知の脱保護反応である。
【０２０３】
（化合物（１ｃ−４））
化合物（１ｃ−４）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｃ−４）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ｃ−４）において、Ｒ１１、Ｒ１２、ｍ１１、及びｎ１１は前記一般式（１−１）におけるＲ１１、Ｒ１２、ｍ１１、及びｎ１１と同じである。
中でも、Ｒ１１及びＲ１２は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１１は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１１は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１１は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０２０４】
（反応条件）
化合物（１ｃ）製造工程においては、例えば、メタノール等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０２０５】
化合物（１ｃ）製造工程においては、水素存在下において、例えば、「化合物（１ａ）製造工程」において例示されたものと同様の触媒を用いて反応を行うことが好ましい。
【０２０６】
化合物（１ｃ）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｃ）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１０〜２４時間であることがより好ましい。
【０２０７】
得られた化合物（１ｃ）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｃ）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｃ）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１−２）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０２０８】
化合物（１ｃ−４）、化合物（１ｃ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０２０９】
［化合物（１ｄ）の製造方法］
上述の新規化合物である化合物（１ｄ）は、化合物（１−２）の原料となる水酸基、芳香族環、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物である。化合物（１ｄ）は、原料となる水酸基、及び芳香族環を有する化合物と、トシル基、及びポリアルキレングリコール構造を有する化合物とを、公知の反応を用いて重合させることで製造できる。
【０２１０】
例えば、化合物（１ｄ）は、下記一般式（１ｄ−１）で表される化合物（以下、「化合物（１ｄ−１）」と略記することがある）と、塩化トシルと、を反応させて、下記一般式（１ｄ−２）で表される化合物（以下、「化合物（１ｄ−２）」と略記することがある）、を得る工程（以下、「化合物（１ｄ−２）製造工程」と略記することがある）、化合物（１ｄ−２）と、下記一般式（１ｄ−３）表される化合物（以下、「化合物（１ｄ−３）」と略記することがある）と、を反応させて、下記一般式（１ｄ−４）表される化合物（以下、「化合物（１ｄ−４）」と略記することがある）を得る工程（以下、「化合物（１ｄ−４）製造工程」と略記することがある。）、並びに化合物（１ｄ−４）から化合物（１ｄ）を得る工程（以下、「化合物（１ｄ）製造工程」と略記することがある。）を有する製造方法により、製造できる。
【０２１１】
【化１９】
2018012651.tif 000020
【０２１２】
【化２０】
2018012651.tif 000021
【０２１３】
（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ１４、及びｎ１６は、いずれも上記と同じである。Ｂｎはベンジル基であり、Ｔｓはトシル基である。）
【０２１４】
・化合物（１ｄ−２）製造工程
前記化合物（１ｄ−２）製造工程においては、化合物（１ｄ−１）と塩化トシルとを反応させて、化合物（１ｄ−２）を得る。
化合物（１ｄ−２）を得る前記反応は、公知の水酸基のトシル化反応である。
【０２１５】
（化合物（１ｄ−１））
化合物（１ｄ−１）は公知化合物である。所望のアルキレン基の繰り返し数及びアルキレンオキシ基の繰り返し数であって、所望のＲ１５を有する化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ｄ−１）において、Ｒ１５、ｍ１４、及びｎ１６は前記一般式（１）におけるＲ１５、ｍ１４、及びｎ１６と同じである。
中でも、Ｒ１５は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１４は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１４は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１６は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０２１６】
（反応条件）
化合物（１ｄ−２）製造工程においては、例えば、ＴＨＦ、又はＴＨＦ及び水の混合溶媒等の水性溶媒等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０２１７】
化合物（１ｄ−２）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｄ−１）の使用量の２〜４倍モル量であることが好ましい。
【０２１８】
化合物（１ｄ−２）製造工程において、塩化トシルの使用量は、例えば、化合物（１ｄ−１）の使用量の１〜２倍モル量であることが好ましく、１〜１．５倍モル量であることがより好ましい。
【０２１９】
化合物（１ｄ−２）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｄ−２）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１０〜３６時間であることがより好ましい。
【０２２０】
得られた化合物（１ｄ−２）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｄ−２）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｄ−２）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｄ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０２２１】
化合物（１ｄ−１）、化合物（１ｄ−２）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０２２２】
・化合物（１ｄ−４）製造工程
前記化合物（１ｄ−４）製造工程においては、化合物（１ｄ−２）と化合物（１ｄ−３）とを反応させて、化合物（１ｄ−４）を得る。
化合物（１ｄ−４）を得る前記反応は、公知の重合反応である。
【０２２３】
（化合物（１ｄ−２））
化合物（１ｄ−２）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｄ−２）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ｄ−２）において、Ｒ１５は前記一般式（１）におけるＲ１５と同じである。中でも、Ｒ１５は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【０２２４】
化合物（１ｄ−２）において、ｍ１４は前記一般式（１）におけるｍ１１と同じである。中でも、ｍ１４は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１４は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
【０２２５】
化合物（１ｄ−２）において、ｎ１６は前記一般式（１）におけるｎ１６と同じである。中でも、ｎ１６は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０２２６】
（化合物（１ｄ−３））
化合物（１ｄ−３）は公知化合物である。所望のＲ１４を有する化合物を適宜選択して使用すればよい。
化合物（１ｄ−３）において、Ｒ１４は前記一般式（１）におけるＲ１４と同じである。中でも、Ｒ１４は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
【０２２７】
（反応条件）
合物（１ｄ−４）製造工程においては、例えば、アセトニトリル等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０２２８】
化合物（１ｄ−４）製造工程においては、塩基を用いて反応を行うことが好ましい。
前記塩基は特に限定されないが、好ましいものとしては、上述の「化合物（１−１）製造工程」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
前記塩基は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよく、２種以上を併用する場合、それらの組み合わせ及び比率は任意に選択できる。
前記塩基の使用量は、化合物（１ｄ−３）の使用量の１〜２倍モル量であることが好ましい。
【０２２９】
化合物（１ｄ−４）製造工程において、化合物（１ｄ−３）の使用量は、例えば、化合物（１ｄ−２）の使用量の１〜２倍モル量であることが好ましく、１〜１．５倍モル量であることがより好ましい。
【０２３０】
化合物（１ｄ−４）製造工程において、反応温度は、例えば、４０〜１００℃であることが好ましく、５０〜８０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｄ−４）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜３６時間であることが好ましく、６〜２４時間であることがより好ましい。
【０２３１】
得られた化合物（１ｄ−４）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｄ−４）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｄ−４）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１ｄ）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０２３２】
化合物（１ｄ−２）、化合物（１ｄ−３）、化合物（１ｄ−４）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０２３３】
・化合物（１ｄ）製造工程
前記化合物（１ｄ）製造工程においては、化合物（１ｄ−４）から脱保護反応により、化合物（１ｄ）を得る。
化合物（１ｄ）を得る前記反応は、公知の脱保護反応である。
【０２３４】
（化合物（１ｄ−４））
化合物（１ｄ−４）は新規化合物である。例えば、上述の「化合物（１ｃ−４）製造工程」を用いて、製造することができる。
化合物（１ｄ−４）において、Ｒ１４、Ｒ１５、ｍ１４、及びｎ１６は前記一般式（１−２）におけるＲ１４、Ｒ１５、ｍ１４、及びｎ１６と同じである。
中でも、Ｒ１４及びＲ１５は、炭素数１〜１０のアルコキシ基、又は炭素数１〜１０のヒドロキシアルキルアミノ基であることが好ましい。
中でも、ｍ１４は、親水性が高いことから、２〜２０の整数が好ましく、４〜１８の整数がより好ましく、８〜１６の整数がさらに好ましい。また、ｍ１４は合成しやすいことから、偶数であることが好ましい。
また、中でも、ｎ１６は、親水性が高いことから、１〜５の整数が好ましく、１〜４の整数がより好ましく、１〜３の整数がさらに好ましい。
【０２３５】
（反応条件）
化合物（１ｄ）製造工程においては、例えば、メタノール等の有機溶媒を反応溶媒として用いることが好ましい。
【０２３６】
化合物（１ｄ）製造工程においては、水素存在下において、例えば、「化合物（１ａ）製造工程」において例示されたものと同様の触媒を用いて反応を行うことが好ましい。
【０２３７】
化合物（１ｄ）製造工程において、反応温度は、例えば、１５〜４０℃であることが好ましく、２０〜３０℃であることがより好ましい。
化合物（１ｄ）製造工程において、反応時間は、例えば、２〜４８時間であることが好ましく、１０〜２４時間であることがより好ましい。
【０２３８】
得られた化合物（１ｄ）は、上述の化合物（１−１）製造工程の場合と同様の方法で取り出すことができ、取り出した化合物（１ｄ）をさらに同様の方法で精製してもよい。また、得られた化合物（１ｄ）は、反応終了後、取り出さずに次工程で用いてもよいが、目的物である化合物（１−２）の収率が向上する点から、取り出すことが好ましい。
【０２３９】
化合物（１ｄ−４）、化合物（１ｄ）等の各化合物は、例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）、赤外分光法（ＩＲ）等、公知の手法で構造を確認できる。
【０２４０】
＜＜タンパク質の凝集抑制剤＞＞
一実施形態として、本発明は、上述の化合物（１）を含む、タンパク質の凝集抑制剤を提供する。
【０２４１】
本発明の凝集抑制剤によれば、タンパク質の凝集を簡便に抑制することができる。また、高温時において、タンパク質を安定化することができる。
【０２４２】
本明細書において、「タンパク質の凝集」とは、立体構造の変化等によりタンパク質同士の会合する現象や、そうしてできた巨大な構造体を意味する。タンパク質は凝集することにより、水に不溶化し沈殿しやすくなる。本実施形態の凝集抑制剤は、疎水性が高い構造を有するため、タンパク質と相互作用することにより、タンパク質の凝集を抑制することができる。
【０２４３】
本実施形態の凝集抑制剤によって安定化されるタンパク質としては、特別な限定はなく、例えば、酵素、転写因子、シグナル伝達因子、抗体等が挙げられる。
【０２４４】
一般的に、ポリアルキレングリコールは、高温で脱水和し、分子全体が疎水的になることが知られており、変性タンパク質の分子表面に露出した疎水性アミノ酸残基と相互作用することで凝集を抑制すると考えられている。本実施形態の凝集抑制剤に含まれる化合物（１）は、芳香族環を有するため疎水性の高い構造を有するため、常温又は低温時においても、変性しやすいタンパク質を安定化することができる。さらに、ポリアルキレングリコール構造を有するため、高温時においても、より強く変性タンパク質と相互作用することができ、タンパク質を安定化することができる。
【０２４５】
本実施形態の凝集抑制剤に含まれる化合物（１）の濃度は、０．０３ｍＭ以上１０ｍＭ以下が好ましく、０．０３６ｍＭ以上３ｍＭ以下がより好ましく、０．０３６ｍＭ以上１ｍＭ以下がさらに好ましい。従来の凝集抑制剤は１００ｍＭ以上の高濃度が必要であったのに対し、本実施形態の凝集抑制剤は、より低濃度でタンパク質の凝集を抑制することができる。
【０２４６】
本発明の凝集抑制剤は、化合物（１）が溶媒に溶解した液体の状態であってもよく、乾燥した個体の状態であってもよい。化合物（１）を溶解する溶媒としては、タンパク質の活性等に影響のない組成のものであればよく、例えば、水、塩化ナトリウム溶液（例えば、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝溶液）等が挙げられる。
【０２４７】
＜＜タンパク質の凝集抑制方法＞＞
一実施形態として、本発明は、上述のタンパク質の凝集抑制剤を用いる、タンパク質の凝集抑制方法を提供する。
【０２４８】
本実施形態の凝集抑制方法によれば、タンパク質の凝集を簡便に抑制することができる。また、加熱時において、タンパク質を安定化することができる。
【０２４９】
本実施形態の凝集抑制方法において、上述の凝集抑制剤と、目的のタンパク質とを適当な溶媒に溶解することで、タンパク質の凝集を抑制することができる。本実施形態の凝集抑制方法において適用可能なタンパク質及び溶解に使用可能な溶媒は、上述の＜＜タンパク質の凝集抑制剤＞＞において例示した同様のものが挙げられる。
【０２５０】
また、本実施形態の凝集抑制方法において、上述の凝集抑制剤に含まれる化合物（１）は比較的低分子な化合物であるため、上述の凝集抑制剤と目的のタンパク質との混合後に、例えば、透析や分子ふるいクロマトグラフィー等を用いて、目的のタンパク質を容易に分離及び精製することができる。
【実施例】
【０２５１】
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下においては、例えば、「一般式（）で表される化合物」を「化合物（）」と称するなど、各化合物に付している符号を用いて、その化合物の名称を確定した。
【０２５２】
［製造例１］
＜化合物Ａの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ａを製造した。
【０２５３】
【化２１】
2018012651.tif 000022
【０２５４】
【化２２】
2018012651.tif 000023
【０２５５】
【化２３】
2018012651.tif 000024
【０２５６】
【化２４】
2018012651.tif 000025
【０２５７】
［化合物（Ａ−３）の製造］
アルゴン雰囲気下にて、３，５−ジヒドロキシ安息香酸（４．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）及び炭酸水素カリウム（３．１１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ.）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  （Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ：ＤＭＦ）３０ｍＬに懸濁した溶液を２００ｍＬの二口フラスコに入れた。次いで、臭化ベンジル（５．３４ｇ、３．７ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ.）をゆっくりと加え、４０℃で５時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を水で急冷して反応を止めて、酢酸エチルを用いて抽出した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及び食塩水を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、得られた粗組成物を減圧濃縮し、静置して結晶化させた。次いで、トルエンから再結晶化させて、化合物（Ａ−１）を白色固体として得た（収量４．８２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、収率７６％）。
【０２５８】
得られた化合物（Ａ−１）の１Ｈ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (acetone-d6, 400 MHz, δ): 8.58 (br s, 2H, OH), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.04 (d, 2H, 4J = 2.2 Hz), 6.59 (t, 1H, 4J = 2.2 Hz), 5.32 (s, 2H).
【０２５９】
次いで、アルゴン雰囲気下にて、３００ｍＬのフラスコに、オクタ（エチレングリコール）トシラート（７．７８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を入れて、トルエンを用いて共沸乾燥させ、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。次いで、化合物（Ａ−１）（１．５０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ．）を添加し、５５℃で２４時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を用いて洗浄した。次いで、水層を、トリクロロメタンを用いて４回抽出した。次いで、得られた粗組成物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタン）を用いて精製し、化合物（Ａ−２）を無色の油状物質として得た（収量４．３７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０２６０】
得られた化合物（Ａ−２）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.32-7.46 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, 4J = 2.3 Hz), 6.69 (t, 1H, 4J = 2.3 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.13 (t, 4H, 3J = 4.8 Hz), 3.85 (t, 4H, 3J = 4.8 Hz), 3.57-3.75 (m, 56H), 2.89 (br, 2H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 166.2, 159.9, 136.1, 132.0, 128.7, 128.4, 128.3, 108.3, 106.9, 72.8, 70.9, 70.72, 70.67, 70.4, 67.9, 67.0, 61.8.
ESI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C46H76O20Na 971.4822; Found 971.4842.
【０２６１】
次いで、アルゴン雰囲気下にて、２００ｍＬのフラスコ内で、乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）に化合物（Ａ−２）（４．３７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を溶かした。次いで、トリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ．）及びＮ，Ｎ-ジメチル−４−アミノピリジン （Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ：ＤＭＡＰ）（０．１１４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）を添加し、混合液を氷浴で０℃に冷却した。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．２４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を添加し、混合液を室温で２４時間撹拌しながら反応させた。次いで、水で急冷して反応を止めて、有機層を分離後、１Ｍの塩酸、及び食塩水で仙蔵氏、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて、油状析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％メ酢酸エチル−ヘキサンから１０％メタノール−酢酸エチルへ）を用いて精製し、化合物（Ａ−３）を無色の油状物質として得た（収量５．１９８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９０％）。
【０２６２】
得られた化合物（Ａ−３）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.80 (d, 4H, 3J = 8.3 Hz), 7.31-7.45 (m, 9H), 7.22 (d, 2H, 4J = 2.3 Hz), 6.69 (t, 1H, 4J = 2.3 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.10-4.19 (m, 8H), 3.84 (t, 4H, 3J = 4.9 Hz), 3.74-3.55 (m, 52H), 2.44 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 166.3, 159.9, 144.9, 136.1, 133.2, 132.1, 130.0, 128.8, 128.4, 128.3, 128.1, 108.4, 106.9, 71.0, 70.9, 70.8, 70.7, 69.7, 69.4, 68.8, 67.9, 67.0, 21.8.
ESI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C60H88O24S2Na 1279.4999; Found 1279.5056; [M+2Na]2+ Calcd for C60H88O24S2Na2 651.2446; Found 651.2490.
【０２６３】
［化合物（Ａ−７）の製造］
次いで、アルゴン雰囲気下にて、３００ｍＬのフラスコ内で、３，５−ジヒドロキシ安息香酸（８．０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を乾燥メタノール（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、塩化チオニル（７．４ｇ、４．５ｍＬ、６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下し、油浴上でフラスコを加熱し、６０℃で２時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を室温に冷却し、揮発物を減圧下で蒸発させた。次いで、固体析出物をトルエンに懸濁し、揮発性物質を蒸発させて、化合物（Ａ−４）をベージュ色の固体として得た（収量７．７９ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、収率８９％）。
【０２６４】
得られた化合物（Ａ−４）の１Ｈ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (acetone-d6, 400 MHz, δ): 8.56 (br s, 2H, OH), 7.00 (d, 2H, 4J = 2.3 Hz), 6.59 (t, 1H, 4J = 2.3 Hz), 3.83 (s, 3H).
【０２６５】
次いで、アルゴン雰囲気下にて、３００ｍＬのフラスコ内で、化合物（Ａ−４）（７．７０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を乾燥ＤＭＦに懸濁した。次いで、臭化ベンジル（５．２ｇ、３．６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）を滴下し、室温で２．５時間撹拌しながら反応させた。次いで、水で急冷して反応を止めて、水層を、酢酸エチルを用いて２回抽出した。抽出により得られた有機層を混合し、水で３回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから５０％酢酸エチル−ヘキサンへ）を用いて精製し、化合物（Ａ−５）を白色固体として得た（収量３．４９５ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、収率４５％）。
【０２６６】
得られた化合物（Ａ−５）の１Ｈ−ＮＭＲによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.29-7.45 (m, 5H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H, 4J = 2.3 Hz, 4J = 1.3 Hz), 6.68 (t, 1H, 4J = 2.3 Hz), 5.08 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).
【０２６７】
次いで、アルゴン雰囲気下にて、化合物（Ａ−５）（６．３３ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）及びオクタ（エチレングリコール）ジトシレート）（７．９２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をトルエンで共沸乾燥させて、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解させた。次いで、粉末炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を添加し、溶液を６０℃で２２時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を室温に冷却し、酢酸エチル（１３０ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサンから１０％メタノール−酢酸エチルへ）を用いて精製し、化合物（Ａ−６）を黄色の油状物質として得た（収量７．６５６ｇ、 ９．００ｍｍｏｌ、収率７７％）。
【０２６８】
得られた化合物（Ａ−６）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.30-7.45 (m, 10H), 7.28 (dd, 2H, 4J = 2.4 Hz, 4J = 1.4 Hz), 7.20 (dd, 2H, 4J = 2.4 Hz, 4J = 1.4 Hz), 6.75 (t, 2H, 4J = 2.4 Hz), 5.07 (s, 4H), 4.13 (t, 4H, 3J = 4.6 Hz), 3.89 (s, 6H), 3.84 (t, 4H, 3J = 4.6 Hz), 3.60-3.73 (m, 24H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 166.9, 160.0, 136.7, 132.2, 128.8, 128.3, 127.7, 108.5, 108.3, 107.3, 71.0, 70.8, 70.7, 70.5, 69.8, 68.0, 52.4.
ESI-TOF MS m/z: [M+K]+ Calcd for C46H58O15K 889.3407; Found 889.3419.
【０２６９】
次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解した化合物（Ａ−６）（７．６５６ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの鋼圧力反応器に入れた。次いで、パラジウム（１０％）含有アルミナ粉末（０．２８ｇ）を加え、反応器を密閉し、水素ガス（１ＭＰａ）を送入した。次いで、室温で３０時間反応後、反応器を開封した。次いで、混合物を、セライトを通してろ過し、溶媒を取り除き、化合物（Ａ−７）を淡い黄色の油状物質として得た（収量６．０９５ｇ、 ９．０９ｍｍｏｌ、収率１０１％）。
【０２７０】
得られた化合物（Ａ−７）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.13 (dd, 2H, 4J = 2.3 Hz, 4J = 1.4 Hz), 7.07 (dd, 2H, 4J = 2.3 Hz, 4J = 1.4 Hz), 6.76 (t, 2H, 4J = 2.3 Hz), 4.13 (t, 4H, 3J = 4.6 Hz), 3.88 (s, 6H), 3.81 (t, 4H, 3J = 4.6 Hz), 3.58-3.71 (m, 24H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 167.3, 159.9, 157.9, 132.0, 110.2, 108.0, 107.1, 70.9, 70.7, 70.6, 69.8, 67.9, 52.4.
ESI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C32H46O15Na 693.2729; Found 693.2765.
【０２７１】
［化合物（Ａ−８）の製造］
次いで、アルゴン雰囲気下にて、化合物（Ａ−７）（０．８２５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を１，０００ｍＬの二口フラスコに入れて、乾燥アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解した。次いで、粉末炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加し、混合液を６０℃で１５分間加熱した。次いで、乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した化合物（Ａ−３）（１．５６６ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を３０分間かけて滴下した。次いで、混合液を７５℃で２４時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ、１００％酢酸エチル）を用いて精製し、化合物（Ａ−８）を無色の油状物質として得た（収量０．８７５ｇ、 ０．５５３ｍｍｏｌ、収率４５％）。
【０２７２】
得られた化合物（Ａ−８）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ): 7.30-7.45 (m, 5H), 7.21 (d, 2H, 4J = 2.4 Hz), 7.18 (d, 4H, 4J = 2.4 Hz), 6.69 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.12 (m, 12H), 3.88 (s, 6H), 3.84 (m, 12H), 3.60-3.74 (m, 72H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ): 166.7, 166.1, 159.8, 136.0, 131.9, 128.6, 128.3, 128.2, 108.2, 108.8, 106.9, 106.8, 70.9, 70.7, 70.6, 69.6, 67.8, 66.9, 52.3.
ESI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C78H118O33Na 1605.7448; Found 1605.7536; [M+2Na]2+ Calcd for C78H118O33Na2 814.3670; Found 814.3719.
【０２７３】
［化合物Ａの製造］
次いで、アルゴン雰囲気下にて、化合物（Ａ−８）（１１５．４ｍｇ、０．０７２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を乾燥メタノール（２ｍＬ）に溶解した。カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドに溶解したＴＨＦ（１Ｍ、３０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ．）を添加し、混合液を室温で２４時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液に酢酸（０．１ｍＬ）を加えて反応を止めて、溶媒を減圧下で除去した。次いで、油状の析出物をＧＰＣにより精製し、化合物Ａを無色の油状物質として得た（収量８２．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０２７４】
得られた化合物Ａの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.18 (d, 6H, 4J = 2.3 Hz), 6.69 (t, 3H, 4J = 2.3 Hz), 4.14 (t, 12H, 3J = 4.8 Hz), 3.89 (s, 9H), 3.85 (t, 12H, 3J = 4.8 Hz), 3.61-3.74 (m, 72H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 166.9, 160.0, 132.1, 108.3, 107.1, 71.0, 70.82, 70.77, 69.8, 68.0, 52.3.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C72H114O33Na 1529.7135; Found 1529.7129.
【０２７５】
［製造例２］
＜化合物Ｂの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ｂを製造した。
【０２７６】
【化２５】
2018012651.tif 000026
【０２７７】
化合物Ａと同様の方法を用いて、化合物（Ａ−８）を合成した。次いで、化合物（Ａ−８）（１６３．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びトルエン溶液（２ｍＬ）に溶解させた２−エタノールアミン（１ｍＬ）を１０ｍＬのフラスコに入れた。次いで、混合液を凍結−ポンプ−解凍を３回繰り返し、脱気した。次いで、アルゴン雰囲気下にて、１１０℃で２４時間撹拌しながら反応させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、析出物をジクロロメタンと１Ｍ塩酸水溶液とを用いて、抽出した。次いで、水層を、ジクロロメタンを用いて２回洗浄し、得られた有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて、析出物を、ＧＰＣを用いて精製し、化合物Ｂを黄色の油状物質として得た（収量１３８．２ｍｇ、０．０８６７ｍｍｏｌ、収率８４％）。
【０２７８】
得られた化合物Ｂの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.62 (br t, 3H), 6.97 (d, 6H, 4J = 2.2 Hz), 6.53 (t, 3H, 4J = 2.2 Hz), 4.07 (t, 12H), 3.50-3.84 (m, 96H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 168.3, 159.9, 136.6, 106.3, 105.1, 70.9, 70.8, 70.7, 69.8, 67.9, 62.0, 43.4.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C75H123N3O33Na 1616.7931; Found 1616.7882.
【０２７９】
［製造例３］
＜化合物Ｃの製造＞
以下に示す経路で、化合物Ｃを製造した。
【０２８０】
【化２６】
2018012651.tif 000027
【０２８１】
【化２７】
2018012651.tif 000028
【０２８２】
【化２８】
2018012651.tif 000029
【０２８３】
［化合物（Ｃ−３）の製造］
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したテトラ（エチレングリコール）エチルエーテル（１．９６ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）溶液を３０ｍＬのフラスコに入れて、氷浴で０℃に冷却した。次いで、水（２ｍＬ）に溶解した水酸化ナトリウム（０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）溶液を添加し、１５分間撹拌しながら反応させた。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９７ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を１０分かけて滴下した。次いで、混合液を激しく０℃で３時間撹拌しながら反応させ、次いで、室温まで温めてさらに３時間連続的に撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、化合物（Ｃ−１）を無色の油状物質として得た（収量３．２３１ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、収率９５％）。
【０２８４】
得られた化合物Ｃ−１の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.80 (d, 2H, 3J = 8.3 Hz), 7.34 (d, 2H, 3J = 8.3 Hz), 4.16 (t, 2H, 3J = 4.8 Hz), 3.69 (t, 2H, 3J = 4.8 Hz), 3.51-3.66 (m, 12H), 3.37 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 144.9, 133.2, 130.0, 128.1, 72.1, 70.9, 70.74, 70.67, 69.4, 68.8, 59.1, 21.8.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C16H26O7SNa 385.1291; Found 385.1257.
【０２８５】
次いで、化合物（Ａ−５）（５６１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）及び化合物（Ｃ−１）（７１５ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を３０ｍＬのフラスコに入れて、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、微粉末炭酸カリウム（３５５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え、混合液を６０℃で１０時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。次いで、ろ液を減圧下で濃縮し、油状析出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル−ヘキサン）を用いて精製し、化合物（Ｃ−２）を無色の油状物質として得た（収量７８１．１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率８９％）。
【０２８６】
得られた化合物（Ｃ−２）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.30-7.45 (m, 5H), 7.28 (dd, 1H, 4J = 2.2 Hz, 1.2 Hz), 7.21 (dd, 1H, 4J = 2.2 Hz, 1.2 Hz), 6.75 (t, 1H, 4J = 2.2), 5.07 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, 3J = 4.8 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.85 (t, 2H, 3J = 4.8 Hz), 3.61-3.74 (m, 10H), 3.54 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 166.9, 160.1, 160.0, 136.8, 132.2, 128.8, 128.3, 127.7, 108.6, 108.4, 107.4, 72.2, 71.1, 70.9, 70.7, 70.5, 69.8, 68.0, 59.2, 52.4.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C24H32O8Na 471.1989; Found 471.1943.
【０２８７】
次いで、メタノール（５ｍＬ）に溶解した化合物（Ｃ−２）（２２９ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）溶液を１００ｍＬのフラスコに入れて、パラジウム（１０％）含有アルミナ粉末（１２ｍｇ）を添加した。次いで、反応分液を水素ガス（１バール）に置換し、混合液を室温で１８時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物（Ｃ−３）を黄色の油状物質として得た（収量１８０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、収率９８％）。
【０２８８】
得られた化合物（Ｃ−３）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.12 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.09 (t, 2H, 3J = 4.7 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.82 (t, 2H, 3J = 4.7 Hz), 3.60-3.74 (m, 10H), 3.55 (t, 2H, 3J = 4.6 Hz), 3.36 (s, 3H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 167.1, 159.8, 157.8, 131.8, 109.8, 107.5, 107.0, 71.9, 70.7, 70.5, 70.3, 69.6, 67.6, 58.9, 52.2.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C17H26O8Na 381.1520; Found 381.1486.
【０２８９】
［化合物（Ｃ−４）の製造］
次いで、化合物（Ａ−３）（２９８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び化合物（Ｃ−３）（１８０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ．）を１０ｍＬのフラスコに入れて、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した。次いで、粉末炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、０．１１ｅｑ．）を添加し、混合液を６０℃で３０時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈しろ過した。次いで、ろ液を減圧下で濃縮し、油状析出物をからクロマトグラフィー（ＮＨ  シリカ、酢酸エチル）で精製し、化合物（Ｃ−４）を無色の油状物として得た（収量２７３ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率７１％）。
【０２９０】
得られた化合物（Ｃ−４）の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, δ): 7.31-7.45 (m, 5H), 7.22 (d, 2H, 4J = 2.3 Hz), 7.19 (d, 4H, 4J = 2.3 Hz), 6.69 (t, 3H, 4J = 2.3 Hz), 5.34 (s, 2H), 4.14 (m, 12H), 3.89 (s, 6H), 3.85 (m, 12H), 3.62-3.75 (m, 68H), 3.54 (m, 4H), 3.37 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 101 MHz, δ): 166.7, 166.0, 136.0, 131.9, 128.6, 128.2, 128.1, 108.3, 108.1, 106.9, 106.8, 71.9, 70.8, 70.62, 70.57, 70.5, 69.6, 67.8, 66.8, 59.0, 52.1.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C80H124O34Na 1651.7866; Found 1651.7887.
【０２９１】
［化合物Ｃの製造］
次いで、アルゴン雰囲気下にて、化合物（Ｃ−４）（３１７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を乾燥メタノール（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ＴＨＦ（１Ｍ、８０μＬ、０．０８ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ．）を溶解したカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド溶液を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌しながら反応させた。次いで、混合液に酢酸（０．１ｍＬ）を入れて反応を止めて、溶媒を減圧下で除去した。次いで、油状析出物を、ＧＰＣを用いて精製し、化合物Ｃを無色の油状物質として得た（収量２３９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、収率７９％）。
【０２９２】
得られた化合物Ｃの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ): 7.19 (d, 6H, 4J = 2.4 Hz), 6.70 (t, 3H, 4J = 2.4 Hz), 4.14 (t, 12H, 3J = 4.8 Hz), 3.89 (s, 9H), 3.85 (t, 12H, 3J = 4.8 Hz), 3.72 (m, 12H), 3.62-3.70 (m, 56H), 3.54 (m, 4H), 3.37 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ): 166.7, 159.8, 131.9, 108.0, 106.9, 72.0, 70.9, 70.64, 70.59, 70.54, 69.6, 67.8, 59.0, 52.3.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C74H120O34K 1591.7293; Found 1591.7340.
【０２９３】
［製造例４］
＜化合物Ｄの製造方法＞
以下に示す経路で、化合物Ｄを製造した。
【０２９４】
【化２９】
2018012651.tif 000030
【０２９５】
化合物Ｃと同様の方法を用いて、化合物（Ｃ−４）を合成した。次いで、化合物（Ｃ−４）（２９５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を溶解したトルエン溶液（１ｍＬ）及び２−エタノールアミン（１ｍＬ）を１０ｍＬのフラスコに入れた。次いで、混合液を凍結−ポンプ−解凍を３回繰り返し、脱気した。次いで、アルゴン雰囲気下にて、１１０℃で２４時間撹拌しながら反応させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、析出物をジクロロメタンと１Ｍ塩酸水溶液とを用いて、抽出した。次いで、水層を、ジクロロメタンを用いて２回洗浄し、得られた有機層を混合し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて、析出物を、ＧＰＣを用いて精製し、化合物Ｄを無色の油状物質として得た（収量２８０．３ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０２９６】
得られた化合物Ｄの１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳによる分析結果を以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ): 7.62 (br t, 1H, 3J = 5.6 Hz), 7.46 (br t, 2H, 3J = 5.6 Hz), 6.99 (m, 2H), 6.97 (m, 4H), 6.56 (t, 2H, 3J = 4.4 Hz), 6.54 (t, 1H, 3J = 4.4 Hz), 4.10 (m, 12H), 3.81 (m, 12H), 3.76 (br, 6H), 3.51-3.72 (m, 78H), 3.35 (s, 6H).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ): 168.4, 168.3, 160.0, 159.9, 136.6, 106.25, 106.22, 106.16, 105.1, 105.0, 72.0, 70.9, 70.75, 70.67, 69.8, 67.81, 67.77, 62.10, 62.06, 59.2, 43.5, 43.4.
MALDI-TOF MS m/z: [M+Na]+ Calcd for C77H129N3O34Na 1662.8350; Found 1662.8645.
【０２９７】
［実施例１］
＜リゾチーム加熱失活抑制試験＞
２００μＬのタンパク質溶液（組成：０．５０ｍｇ／ｍＬ  リゾチーム、３ｍＭ  化合物Ａ〜Ｄ、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）を調製し、ヒートブロックを用いて９０℃で２０分間加熱した。続いて、サンプルを冷蔵庫で１０分間静置し、加熱処理で生じた凝集体を遠心分離した（条件：１５，０００ｇ、２５℃、２０分）。続いて、サンプルの上清を残存酵素溶液として回収し、残存酵素活性を以下の手順で測定した。１．９８ｍＬの基質分散液（組成：０．４ｍｇ／ｍＬ  ミクロコッカスルテウス、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）と２０μＬの残存酵素溶液を光路長１．０ｃｍのガラスセルに加え、波長６００ｎｍの光学濃度（ＯＤ値）の時間変化を室温で測定した。リゾチームによるミクロコッカスルテウスの加水分解が生じることで、サンプルのＯＤ値は経時的に減少する。この時に得られた傾きの比を酵素活性と定義した。結果を図１に示す。図１において、「Ｃ」は加熱を行っていないリゾチームを示し、「０」は本発明の凝集抑制剤を添加していないリゾチームを示し、「１」は化合物Ａを添加したリゾチームを示し、「２」は化合物Ｂを添加したリゾチームを示し、「３」は化合物Ｃを添加したリゾチームを示し、「４」は化合物Ｄを添加したリゾチームを示す。
【０２９８】
図１から、本発明の凝集抑制剤を添加しない場合、リゾチームは数％の活性しか残存していなかった。
一方、化合物Ａ〜Ｄを３ｍＭ加えた場合、熱失活が抑制されることが明らかとなった。
【０２９９】
［実施例２］
２００μＬのタンパク質溶液（組成：０．５０ｍｇ／ｍＬ  リゾチーム、０、０．１、０．３、１ｍＭ  化合物Ａ〜Ｄ、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）を調製し、ヒートブロックを用いて９０℃で２０分間加熱した。続いて、サンプルを冷蔵庫で１０分間静置し、加熱処理で生じた凝集体を遠心分離した（条件：１５，０００ｇ、２５℃、２０分）。続いて、サンプルの上清を残存酵素溶液として回収し、残存酵素活性を以下の手順で測定した。１．９８ｍＬの基質分散液（組成：０．４ｍｇ／ｍＬ  ミクロコッカスルテウス、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）と２０μＬの残存酵素溶液を光路長１．０ｃｍのガラスセルに加え、波長６００ｎｍの光学濃度（ＯＤ値）の時間変化を室温で測定した。リゾチームによるミクロコッカスルテウスの加水分解が生じることで、サンプルのＯＤ値は経時的に減少する。この時に得られた傾きの比を酵素活性と定義した。結果を図２に示す。図２において、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａ」は化合物Ａを添加したリゾチームを示し、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｂ」は化合物Ｂを添加したリゾチームを示し、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｃ」は化合物Ｃを添加したリゾチームを示し、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｄ」は化合物Ｄを添加したリゾチームを示す。
【０３００】
図２から、化合物Ｃを添加したリゾチームでは、１．０ｍＭ以上の濃度において、熱失活が抑制された。一方、化合物Ａ、Ｂ、又はＤを添加したリゾチームでは、０．１ｍＭという非常に薄い濃度でも、熱失活が抑制されることが明らかとなった。
【０３０１】
［実施例３］
２００μＬのタンパク質溶液（組成：０．５０ｍｇ／ｍＬ  リゾチーム、０．００８７８ｍＭ、０．０１３２ｍＭ、０．０１９８ｍＭ、０．０２９６ｍＭ、０．０４４４ｍＭ、０．０６６７ｍＭ、及び０．１ｍＭ  化合物Ｂ、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）を調製し、ヒートブロックを用いて９０℃で２０分間加熱した。続いて、サンプルを冷蔵庫で１０分間静置し、加熱処理で生じた凝集体を遠心分離した（条件：１５，０００ｇ、２５℃、２０分）。続いて、サンプルの上清を残存酵素溶液として回収し、残存酵素活性を以下の手順で測定した。１．９８ｍＬの基質分散液（組成：０．４ｍｇ／ｍＬ  ミクロコッカスルテウス、５０ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．０）と２０μＬの残存酵素溶液を光路長１．０ｃｍのガラスセルに加え、波長６００ｎｍの光学濃度（ＯＤ値）の時間変化を室温で測定した。リゾチームによるミクロコッカスルテウスの加水分解が生じることで、サンプルのＯＤ値は経時的に減少する。この時に得られた傾きの比を酵素活性と定義した。結果を図３に示す。図３において、「ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ２」は実施例２の化合物Ｂを添加したリゾチームでの残存活性を示し、「ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  ３」は実施例３の化合物Ｂを添加したリゾチームでの残存活性を示す。
【０３０２】
図３から、化合物Ｂの濃度が０．０３６ｍＭであるとき、リゾチームの残存活性が６０％以上を維持していた。リゾチームの濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ≒０．０３６ｍＭであることから、化合物Ｂの濃度がリゾチームと同等なモル比であるとき、タンパク質凝集を抑制できることが示唆された。
【０３０３】
以上のことから、従来の凝集抑制剤が効果を発現するためには１００ｍＭ以上の濃度が必要であったのに対し、本発明の凝集抑制剤は、従来の抑制剤と比べて約１／３０００〜約１／１００の濃度でタンパク質凝集を抑制できることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０３０４】
本発明によれば、タンパク質の凝集を簡便に抑制することができる。また、高温時において、タンパク質を安定化することができる。
【図１】
2018012651.tif 000036
【図２】
2018012651.tif 000037
【図３】
2018012651.tif 000038