(57)【要約】【課題】非小細胞肺癌を治療するための療法を改良すること、ならびに新規な組合せレジメンを特定すること。【解決手段】本発明は、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与することによって非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた前記量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法。
【請求項２】
前記非小細胞肺癌がＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌が、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌が、ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒからなる群から選択される変異を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌が、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌が、進行したＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた前記量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記非標準臨床投薬レジメンが非標準臨床用量である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非標準臨床用量が、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の低用量の量である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の前記低用量の量が、約７５ｍｇを１日１回である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記非標準臨床投薬レジメンが非標準投薬計画である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記非標準投薬計画が、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の連続的投薬計画である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記非標準臨床投薬レジメンが、約７５ｍｇのパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、１日１回、１４日間連続して投与した後に７日間治療を休止するステップを含む、請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（ａ）Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩、および
（ｂ）パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩
の相乗作用的組合せであって、構成要素（ａ）および構成要素（ｂ）が相乗作用的である、相乗作用的組合せ。
【請求項１５】
非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩、およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本特許出願は、それらの内容がそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／４２３，１４６号および２０１７年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／５７１，１１４号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、非小細胞肺癌の治療に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を投与することによって非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。また、本発明の組合せの医薬使用も記載される。
【背景技術】
【０００３】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）は、世界的に見て癌による死亡の主要原因であり、推定１４０万件の新しい症例が毎年診断されている。非小細胞肺癌の最も一般的な形態である肺腺癌では、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に変異を有する患者が、全母集団の１０％から３０％の間を占める。エルロチニブまたはゲフィチニブなどのＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）が最も効果的であり得るのは、ＥＧＦＲ変異（ＥＧＦＲｍ）ＮＳＣＬＣ患者のこの区分においてである（Ｐａｅｚら  Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４；Ｌｙｎｃｈら  ＮＥＪＭ２００４；Ｐａｏら  ＰＮＡＳ２００４）。これらの阻害剤に対する良好な応答に関連付けられている最も高頻度で存在する（ｃｏｍｍｏｎ）活性化変異は、エキソン１９内の欠失（例えば、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、ｄｅｌ１９）および活性化ループ中の点変異（エキソン２１、特にＬ８５８Ｒ）である。程度は落ちるがこれまでに特定されているさらなる体細胞変異としては、点変異：Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１Ｑ、およびエキソン２０中への小規模の挿入が挙げられる（Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら  ＪＮＣＩ２００５；Ｆｕｋｕｏｋａら  ＪＣＯ２００３；Ｋｒｉｓら  ＪＡＭＡ２００３；およびＳｈｅｐｈｅｒｄら  ＮＥＪＭ２００４）。
【０００４】
ゲフィチニブおよびエルロチニブなどのＥＧＦＲ  ＴＫＩは、ＥＧＦＲｍ亜集団に対する有効なファーストライン治療となり得るが、最初は応答する患者の大半が、耐性を持つようになる。患者の約６０％で観察される耐性の主要メカニズムは、ゲートキーパーであるトレオニン残基において起こる第２の変異（Ｔ７９０Ｍ）によるものである（Ｋｏｓａｋａら  ＣＣＲ２００６；Ｂａｌａｋら  ＣＣＲ２００６、およびＥｎｇｅｌｍａｎら  Ｓｃｉｅｎｃｅ２００７）。
【０００５】
化合物Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたはＮ−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［６−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル］−３−ピロリジニル］−２−プロペンアミド（「ＰＦ−０６７４７７７５」とも呼ばれる）は、強力かつ選択的なＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤であり、以下の構造を有する：
【０００６】
【化１】
2018090566.tif 000002
【０００７】
ＰＦ−０６７４７７７５および薬学的に許容できるその塩が、国際公開ＷＯ２０１５／０７５５９８および米国特許第９２９０４９６号で開示されている。前述の各参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
ＰＦ−０６７４７７７５は、進行したＥＧＦＲ変異（Ｔ７９０Ｍを含むまたは含まない、ｄｅｌ１９またはＬ８５８Ｒ）ＮＳＣＬＣに罹患している患者において単剤として第Ｉ相／ＩＩ臨床試験で調査されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  識別子：ＮＣＴ０２３４９６３３）。
【０００９】
パルボシクリブは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の強力かつ選択的な阻害剤であり、以下の構造を有する：
【００１０】
【化２】
2018090566.tif 000003
【００１１】
パルボシクリブは、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２７巻、第２号、１７２ページ（２０１３）に記載されている。パルボシクリブおよび薬学的に許容できるその塩は、国際公開ＷＯ２００３／０６２２３６ならびに米国特許第６，９３６，６１２号、第７，２０８，４８９号、および第７，４５６，１６８号；国際公開ＷＯ２００５／００５４２６ならびに米国特許第７，３４５，１７１号および第７，８６３，２７８号；国際公開ＷＯ２００８／０３２１５７および米国特許第７，７８１，５８３号；ならびに国際公開ＷＯ２０１４／１２８５８８で開示されている。前述の各参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１２】
パルボシクリブは、初期の内分泌療法としてのレトロゾールとの組合せで、または内分泌療法後の疾患進行後にフルベストラントとの組合せで、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性ヒト上皮増殖因子２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性の乳癌の治療用に米国で認可されている。パルボシクリブの推奨用量は、２８日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回１２５ｍｇを２１日間連続した後に７日間治療を休止する。この薬物は、遊離塩基としてパルボシクリブを含む経口投与用の即時放出（ＩＲ）カプセル剤形の形態で、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）という商品名でＰｆｉｚｅｒによって販売されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国仮特許出願第６２／４２３，１４６号
【特許文献２】米国仮特許出願第６２／５７１，１１４号
【特許文献３】ＷＯ２０１５／０７５５９８
【特許文献４】米国特許第９２９０４９６号
【特許文献５】ＷＯ２００３／０６２２３６
【特許文献６】米国特許第６，９３６，６１２号
【特許文献７】米国特許第７，２０８，４８９号
【特許文献８】米国特許第７，４５６，１６８号
【特許文献９】ＷＯ２００５／００５４２６
【特許文献１０】米国特許第７，３４５，１７１号
【特許文献１１】米国特許第７，８６３，２７８号
【特許文献１２】ＷＯ２００８／０３２１５７
【特許文献１３】米国特許第７，７８１，５８３号
【特許文献１４】ＷＯ２０１４／１２８５８８
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｐａｅｚら  Ｓｃｉｅｎｃｅ２００４
【非特許文献２】Ｌｙｎｃｈら  ＮＥＪＭ２００４
【非特許文献３】Ｐａｏら  ＰＮＡＳ２００４
【非特許文献４】Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら  ＪＮＣＩ２００５
【非特許文献５】Ｆｕｋｕｏｋａら  ＪＣＯ２００３
【非特許文献６】Ｋｒｉｓら  ＪＡＭＡ２００３
【非特許文献７】Ｓｈｅｐｈｅｒｄら  ＮＥＪＭ２００４
【非特許文献８】Ｋｏｓａｋａら  ＣＣＲ２００６
【非特許文献９】Ｂａｌａｋら  ＣＣＲ２００６
【非特許文献１０】Ｅｎｇｅｌｍａｎら  Ｓｃｉｅｎｃｅ２００７
【非特許文献１１】ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２７巻、第２号、１７２ページ（２０１３）
【非特許文献１２】ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）
【非特許文献１３】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イースター、Ｐａ．、第１５版（１９７５）
【非特許文献１４】Ｋｏｉｚｕｍｉ  Ｆ．ら、「Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、２００５、３６〜４４、第１１６巻、第１号
【非特許文献１５】Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．ら、「Ａｌｌｅｌｅ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｏｂｓｃｕｒｅｓ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＧＦＲ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００６、２６９５〜２７０６、第１０巻
【非特許文献１６】Ｅｒｃａｎ，Ｄ．ら、「Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ  ｃａｕｓｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１０、２３４６〜２３５６、第２９巻、第１６号
【非特許文献１７】Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉ，Ｊ．ら、「Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｓｉｎｇ  ｆｏｒ  ＥＧＦＲ−ｍｕｔａｎｔ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１１、９０ｒａ５９、第３巻、第９０号
【非特許文献１８】Ｔｒｉｃｋｅｒ  ＥＭ、Ｘｕ  Ｃ、Ｕｄｄｉｎ  Ｓら  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ＥＧＦＲ／ＭＥＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＥＧＦＲ−Ｍｕｔａｎｔ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１５；５（９）：９６０〜７１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
非小細胞肺癌を治療するための療法の改良は、未達成の大きな医学的ニーズを構成しており、新規な組合せレジメンを特定することが、治療成績を向上するために必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
後述する各実施形態は、それが組み合わされる実施形態と矛盾しない、本明細書において記載する任意の他の実施形態と組み合わせられてよい。さらに、本明細書において記載する各実施形態は、本明細書において記載する化合物の薬学的に許容できる塩をその範囲内に想定する。したがって、「または薬学的に許容できるその塩」という語句は、本明細書において記載する化合物すべての記載に潜在的に含まれる。
【００１７】
本明細書において記載する実施形態は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００１８】
本明細書において記載する追加の実施形態は、相乗作用的量の、ＣＤＫ阻害剤と組み合わせたＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００１９】
本明細書において記載するさらなる実施形態は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せに関する。
【００２０】
本明細書において記載するいくつかの実施形態は、非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の使用に関する。
【００２１】
本明細書において記載する追加の実施形態は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【００２２】
本明細書において記載するいくつかの実施形態は、非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、相乗作用的量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の使用に関する。
【００２３】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は不可逆性である。
【００２４】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ロシレチニブ、ＷＺ４００２、およびＴＡＳ−２９１３、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００２５】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００２７】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ、およびパルボシクリブ、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００２８】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００２９】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩であり、ＣＤＫ阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００３０】
本明細書において記載する実施形態は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００３１】
本明細書において記載する追加の実施形態は、相乗作用的量の、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩と組み合わせたＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００３２】
本明細書において記載するさらなる実施形態は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せに関する。
【００３３】
本明細書において記載するいくつかの実施形態は、非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００３４】
本明細書において記載する追加の実施形態は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【００３５】
本明細書において記載するいくつかの実施形態は、非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、相乗作用的量の、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００３６】
本発明の方法または使用の実施形態において、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌である。
【００３７】
本明細書において記載する実施形態は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００３８】
本明細書において記載する追加の実施形態は、相乗作用的量の、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩と組み合わせたＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００３９】
本明細書において記載するさらなる実施形態は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せに関する。
【００４０】
本明細書において記載するいくつかの実施形態は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００４１】
本明細書において記載する追加の実施形態は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【００４２】
本明細書において記載するいくつかの実施形態は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、相乗作用的量の、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用に関する。
【００４３】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００４４】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒからなる群から選択される変異を含む。
【００４５】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００４６】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌である。
【００４７】
本発明の方法または使用の実施形態において、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００４８】
本発明の方法または使用の実施形態において、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒからなる群から選択される変異を含む。
【００４９】
本発明の方法または使用の実施形態において、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００５０】
本明細書において記載する実施形態は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００５１】
本明細書において記載するさらなる実施形態は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、組合せに関する。
【００５２】
本明細書において記載する追加の実施形態は、非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の使用であって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、使用に関する。
【００５３】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準臨床投薬レジメンは、非標準臨床用量である。
【００５４】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準臨床用量は、ＣＤＫ阻害剤の低用量の量である。
【００５５】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準臨床投薬レジメンは、非標準投薬計画である。
【００５６】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準投薬計画は、ＣＤＫ阻害剤の連続的投薬計画である。
【００５７】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は不可逆性である。
【００５８】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ロシレチニブ、ＷＺ４００２、およびＴＡＳ−２９１３、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００６０】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００６１】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ、およびパルボシクリブ、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００６２】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００６３】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩であり、ＣＤＫ阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００６４】
本明細書において記載する実施形態は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００６５】
本明細書において記載するさらなる実施形態は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、組合せに関する。
【００６６】
本明細書において記載する追加の実施形態は、非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用であって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、使用に関する。
【００６７】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準臨床投薬レジメンは、非標準臨床用量である。
【００６８】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準臨床用量は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の低用量の量である。
【００６９】
本発明の方法または使用の実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の低用量の量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇを１日１回である。
【００７０】
本発明の方法または使用の実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の低用量の量は、約７５ｍｇを１日１回である。
【００７１】
本発明の方法または使用の実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の低用量の量は、約１００ｍｇを１日１回である。
【００７２】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準臨床投薬レジメンは、非標準投薬計画である。
【００７３】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準投薬計画は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の連続的投薬計画である。
【００７４】
本発明の方法または使用の実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の連続的投薬計画は、２１日間の完結した１サイクルである。
【００７５】
本発明の方法または使用の実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の連続的投薬計画は、２８日間の完結した１サイクルである。
【００７６】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準投薬計画は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、１日１回、１４日間連続して投与した後に７日間治療を休止するステップを含む。
【００７７】
本発明の方法または使用の実施形態において、非標準臨床投薬レジメンは、約７５ｍｇのパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、１日１回、１４日間連続して投与した後に７日間治療を休止するステップを含む。
【００７８】
本発明の方法または使用の実施形態において、非小細胞肺癌は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌である。
【００７９】
本明細書において記載する実施形態は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。
【００８０】
本明細書において記載するさらなる実施形態は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、組合せに関する。
【００８１】
本明細書において記載する追加の実施形態は、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌の治療用の医薬品の製造における、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の使用であって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、使用に関する。
【００８２】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００８３】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒからなる群から選択される変異を含む。
【００８４】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００８５】
本発明の方法または使用の実施形態において、ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌である。
【００８６】
本発明の方法または使用の実施形態において、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ、およびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００８７】
本発明の方法または使用の実施形態において、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒからなる群から選択される変異を含む。
【００８８】
本発明の方法または使用の実施形態において、進行ＥＧＦＲ変異非小細胞肺癌は、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍからなる群から選択される変異を含む。
【００８９】
本明細書において記載する実施形態は、
（ａ）ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および
（ｂ）ＣＤＫ阻害剤
の相乗作用的組合せに関する。
【００９０】
本明細書において記載するさらなる実施形態は、
（ａ）ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および
（ｂ）ＣＤＫ阻害剤
の相乗作用的組合せであって、構成要素（ａ）および構成要素（ｂ）が相乗作用的である、組合せに関する。
【００９１】
追加の実施形態は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤の医薬組成物およびＣＤＫ阻害剤の医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明の組合せの実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は不可逆性である。
【００９３】
本発明の組合せの実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ロシレチニブ、ＷＺ４００２、およびＴＡＳ−２９１３、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００９４】
本発明の組合せの実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００９５】
本発明の組合せの実施形態において、ＣＤＫ阻害剤はＣＤＫ４／６阻害剤である。
【００９６】
本発明の組合せの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ、リボシクリブ、およびパルボシクリブ、または薬学的に許容できるその塩からなる群から選択される。
【００９７】
本発明の組合せの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。
【００９８】
本発明の組合せの実施形態において、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩であり、ＣＤＫ阻害剤は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩である。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】パルボシクリブ（「Ｐａｌｂｏ」）と組み合わせたＰＦ−０６７４７７７５（「ＰＦ７７７５」）についての、Ｈ１９７５細胞株での奏効期間（「ＤＯＲ」）を示す図である。
【図２】Ｈ１９７５腫瘍を有するヌード／ヌード雌マウスを用いた異種移植モデルの結果を示す図である。これらのマウスは、無作為化し、ビヒクル、ＰＦ−０６７４７７７５、パルボシクリブ、またはＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブの組合せを毎日経口投与した。図２は腫瘍体積のグラフである。腫瘍体積を１週間につき２〜３回測定し、平均値および平均値の標準誤差と共にグラフで示した。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本発明は、以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を記載することだけを目的とし、限定することを意図しないことを理解すべきである。本明細書において具体的に規定されない限り、本明細書において使用される専門用語には、関連技術分野で公知である従来の意味が与えられるはずであることも、さらに理解すべきである。
【０１０１】
本明細書において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「１つの」賦形剤は、１つまたは複数の賦形剤を含む。
【０１０２】
本明細書において使用される場合、数値的に定義される変数（例えば、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤またはＣＤＫ阻害剤の用量）を修飾するのに使用される場合の「約」という用語は、変数が、その変数について述べられている数値から１０％程度少なくまたは多くに変動し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇの用量は、４．５ｍｇから５．５ｍｇの間で変動してよい。
【０１０３】
本明細書において使用される場合、それらだけには限らないが、「作用物質」、「構成要素」、「組成物」、「化合物」、「物質」、「標的化作用物質」、「標的化治療用作用物質」、および「治療用作用物質」を含む用語は、本発明の化合物、具体的にはＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を意味するために同義的に使用されてよい。
【０１０４】
次の略語が、本明細書において使用されてよい：ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）、ＲＰＭＩ（ロズウェルパーク記念研究所）、ｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇまたは動物の体重１ｋｇ当たりの薬物のｍｇ数）、およびｗ／ｗ（重量比）。
【０１０５】
受容体のヒト上皮増殖因子受容体／上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ／ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバーとしては、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１、ＨＥＲ２／ｎｅｕ／ｅｒｂＢ−２、ＨＥＲ３／ｅｒｂＢ−３、およびＨＥＲ４／ｅｒｂＢ−４が挙げられる。
【０１０６】
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲの２つの頻繁かつ相互排他的な主要活性化変異であるＬ８５８Ｒおよびｄｅｌ１９を効果的に阻害する。これらのよく起こるＥＧＦＲ活性化変異Ｌ８５８Ｒおよびｄｅｌ１９は、一重変異体または一重変異型とも呼ばれる。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、バンデタニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ペリチニブ、ダコミチニブ、およびカネルチニブが挙げられる。また、ＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体阻害剤、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブも、本発明において定義されるように、ＥＧＦＲ阻害剤である。
【０１０７】
ＥＧＦＲ阻害剤は、可逆性または不可逆性の阻害剤であってよい。ＥＦＧＲ分子のチロシンキナーゼドメインに対する可逆性阻害剤は、受容体に結合し、周期的に受容体から解離する。ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、バンデタニブ、およびラパチニブは、可逆性ＥＧＦＲ阻害剤の例である。ＥＦＧＲ分子のチロシンキナーゼドメインに対する不可逆性阻害剤は、不可逆的にＥＧＦＲに結合する。ネラチニブ、アファチニブ、ペリチニブ、ダコミチニブ、およびカネルチニブは、不可逆性ＥＧＦＲ阻害剤の例である。
【０１０８】
ＥＧＦＲ阻害剤は、ＨＥＲファミリーの少なくとも１つのメンバーに対する阻害剤である。ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、およびバンデタニブは、選択的ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。セツキシマブおよびパニツムマブは、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ−１に特異的なモノクローナル抗体である。
【０１０９】
汎用的（ｐａｎ）ＨＥＲ阻害剤は、ＨＥＲファミリーの複数のメンバーを妨害する作用物質である。ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ペリチニブ、ダコミチニブ、およびカネルチニブは、汎用的ＨＥＲ阻害剤の例である。ラパチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、およびペリチニブは、ＨＥＲファミリーのＥＧＦＲおよびＨＥＲ２メンバーを阻害する。ダコミチニブおよびカネルチニブは、ＨＥＲファミリーのＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ４メンバーを阻害する。
【０１１０】
ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、高頻度で存在する活性化変異（Ｌ８５８Ｒおよびｄｅｌ１９）ならびにゲートキーパー変異（Ｔ７９０Ｍ）を効果的に阻害する。本発明の目的において、用語「Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ」はＬ８５８ＲおよびＴ７９０Ｍを意味し、用語「ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ」はｄｅｌ１９およびＴ７９０Ｍを意味する。Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍおよびｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍは、ＥＧＦＲの二重変異体、二重変異変種、または二重変異型と呼ばれる。
【０１１１】
ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍの阻害剤は、可逆性または不可逆性の阻害剤であってよい。ブリガチニブ、ＰＫＣ４１２、およびＧｏ６９７６は、可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤の非限定的な例である。ＰＦ−０６７４７７７５、オシメルチニブ、オルムチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ロシレチニブ、ＷＺ４００２、およびＴＡＳ−２９１３は、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤の非限定的な例である。
【０１１２】
ある実施形態において、本発明のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤は、ＰＦ−０６７４７７７５  （本明細書において「ＰＦ−７７７５」、「ＰＦ７７７５」、および「７７７５」とも呼ばれる）を含む。ＰＦ−０６７４７７７５は、ＥＧＦＲ二重変異体（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍおよびｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ）ならびに一重変異体（Ｌ８５８Ｒおよびｄｅｌ１９）に対する強力かつ不可逆性の阻害剤であり、野生型ＥＧＦＲに対する弱い阻害剤である。
【０１１３】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／トレオニンキナーゼは、細胞分裂および分裂増殖を調節する際に不可欠な機能を果たす重要な細胞酵素である。ＣＤＫ阻害剤には、広範なＣＤＫを標的とする汎用的ＣＤＫ阻害剤または特定のＣＤＫを標的とする選択的ＣＤＫ阻害剤が含まれる。ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫに加えて、オーロラＡ、オーロラＢ、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＧＳＴ−ＥＲＫ１、ＧＳＫ−３α、ＧＳＫ−３β、ＰＤＧＦＲ、ＴｒｋＡ、およびＶＥＧＦＲなどの標的に対する活性も有し得る。ＣＤＫ阻害剤としては、それらだけには限らないが、アベマシクリブ、アルボシジブ、ジナシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、ロスコビチン、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５４３８、ＢＭＳ−２６５２４６、ＢＭＳ−３８７０３２、ＢＳ−１８１、ＪＮＪ−７７０６６２１、Ｋ０３８６１、ＭＫ−８７７６、Ｐ２７６−００、ＰＨＡ−７９３８８７、Ｒ５４７、ＲＯ−３３０６、およびＳＵ９５１６が挙げられる。汎用的ＣＤＫ阻害剤の例としては、それらだけには限らないが、アルボシジブ、ジナシクリブ、ロスコビチン、ＡＴ７５１９、ＡＺＤ５４３８、ＢＭＳ−３８７０３２、Ｐ２７６−００、ＰＨＡ−７９３８８７、Ｒ５４７、およびＳＵ９５１６が挙げられる。ＣＤＫ１阻害剤の非限定的な例は、ＲＯ−３３０６である。ＣＤＫ２阻害剤の例としては、それらだけには限らないが、Ｋ０３８６１およびＭＫ−８７７６が挙げられる。ＣＤＫ１／２阻害剤の例としては、それらだけには限らないが、ＢＭＳ−２６５２４６およびＪＮＪ−７７０６６２１が挙げられる。ＣＤＫ４／６阻害剤の例としては、それらだけには限らないが、アベマシクリブ、リボシクリブ、およびパルボシクリブが挙げられる。ＣＤＫ７阻害剤の非限定的な例は、ＢＳ−１８１である。
【０１１４】
ある実施形態において、本発明のＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブが含まれる。本明細書において別段の定めがない限り、パルボシクリブ（本明細書において「ｐａｌｂｏ」または「Ｐａｌｂｏ」とも呼ばれる）とは、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは薬学的に許容できるその塩を意味する。
【０１１５】
いくつかの実施形態は、本明細書において記載する化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書において記載する化合物の薬学的に許容できる塩としては、それらの酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
【０１１６】
いくつかの実施形態はまた、本明細書において記載する化合物の薬学的に許容できる酸付加塩に関する。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。適切な酸付加塩、すなわち薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩の非限定的な例としては、それらだけには限らないが、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【０１１７】
追加の実施形態は、本明細書において記載する化合物の塩基付加塩に関する。適切な塩基付加塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。適切な塩基塩の非限定的な例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。
【０１１８】
性質的に塩基性である本明細書において記載する化合物は、様々な無機および有機酸と共に多種多様な塩を形成することができる。本明細書において記載するそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩、例えば、薬理学的に許容できる陰イオンを含有する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］を形成するものである。アミノ基などの塩基性部分を含む本明細書において記載する化合物は、上記に挙げた酸に加えて、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容できる塩を形成することもできる。
【０１１９】
性質的に酸性である本明細書において記載する化合物のそれらの化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩としては、それらだけには限らないが、アルカリ金属陽イオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）などのような薬理学的に許容できる陽イオンから誘導されるもの、アンモニウムまたは水溶性アミンの付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）および低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩が挙げられる。
【０１２０】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた、形成されてよい。
【０１２１】
適切な塩に関する概要については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書において記載する化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者には公知である。
【０１２２】
「溶媒和物」という用語は、本明細書において、本明細書において記載する化合物ならびに１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、水およびエタノールを含む、分子複合体を記載するのに使用される。
【０１２３】
また、本明細書において記載する化合物は、非溶媒和および溶媒和型で存在してもよい。したがって、いくつかの実施形態は、本明細書において記載する化合物の水和物および溶媒和物に関する。
【０１２４】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本明細書において記載する化合物は、２種以上の立体異性体として存在することができる。本明細書において記載する化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が存在し得る。構造異性体が低いエネルギー障壁によって相互転換できる場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じることができる。これは、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含有する本明細書において記載する化合物においてプロトン互変異性の形態をとり得るか、または芳香族部分を含有する化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一の化合物が複数のタイプの異性を示し得る。
【０１２５】
本明細書において記載する実施形態の化合物には、本明細書において記載する化合物のあらゆる立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびあらゆる光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマー、および他の混合物が含まれる。あらゆる立体異性体が、本発明者らの特許請求の範囲内に包含されるが、当業者は、特定の立体異性体が好ましい場合があることを認識するであろう。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、本明細書において記載する化合物は、エノールおよびイミン型、ならびにケトおよびエナミン型を含むいくつかの互変異性型、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物として存在することができる。そのような互変異性型はすべて、本実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固形形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載する場合があるとしても、本実施形態は、本化合物のあらゆる互変異性体を含む。
【０１２７】
複数のタイプの異性を示す化合物を含む、本明細書において記載する化合物のあらゆる立体異性体、幾何異性体、および互変異性型、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が、本実施形態の範囲内に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えばｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミ体、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンもまた、含まれる。
【０１２８】
また、本実施形態は、本明細書において記載する化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体とは、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を意味する。
【０１２９】
シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別晶出によって分離することができる。
【０１３０】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
【０１３１】
別法として、ラセミ体（またはラセミ体前駆物質）を、光学的に活性な適切な化合物、例えばアルコールと、または本明細書において記載する化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と、反応させてもよい。結果として生じるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によって分離し、かつジアステレオマーの一方または両方を、当業者には周知である手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【０１３２】
本明細書において使用される場合、「治療すること」という用語は、別段の定めがない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を元に戻すこと、軽減すること、進行を阻害すること、または予防することを意味する。本明細書において使用される場合、「治療」という用語は、別段の定めがない限り、すぐ上で「治療すること」を定義したように治療する行為を意味する。
【０１３３】
本発明に従って治療される「患者」には、任意の温血動物、例えば、それらだけには限らないが、ヒト、サル、もしくは他の下位の霊長類、ウマ、イヌ、ウサギ、モルモット、またはマウスが含まれる。例えば、患者はヒトである。医学分野の熟練者なら、非小細胞肺癌を患っており治療を必要としている個々の患者を容易に特定することができる。
【０１３４】
本明細書において使用される場合、非小細胞肺癌に関する「ＥＧＦＲ変異体」または「ＥＧＦＲｍ」は、一重変異、ＥＧＦＲ  ＴＫＩに対する感受性または耐性を与える一重変異、および新規に生ずるか、またはＴＫＩ療法に応答して生ずる二重変異（耐性変異）を含む。ＥＧＦＲ変異体は、それらだけには限らないが、ＥＧＦＲのキナーゼドメインのエキソン１８〜２１の範囲内のインフレームの欠失、挿入、および点変異、ならびにエキソン１８〜２５キナーゼドメイン重複（「ＫＤＤ」）および再編成を含む。ＥＧＦＲ変異としては、それらだけには限らないが、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８Ｒ、エキソン１８挿入、エキソン１９挿入、Ｅ７０９Ｘ、Ｇ７１９Ｘ、Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ、Ｓ７６８Ｉ、Ｌ８６１Ｑ、エキソン２０挿入、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｘ、ＥＧＦＲ−ＫＤＤ、ＥＧＦＲ−ＲＡＳ５１、およびＥＧＦＲ−ＰＵＲＢが挙げられる。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、一重活性化変異ｄｅｌ１９およびＬ８５８Ｒ、ならびに二次的耐性変異Ｔ７９０Ｍを含む。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、一重変異体、すなわちＬ８５８Ｒおよびｄｅｌ１９を含む。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、一重変異体Ｌ８５８Ｒを含む。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、一重変異体ｄｅｌ１９を含む。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ二重変異体、すなわちｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭおよびＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを含む。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ二重変異体ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍを含む。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ二重変異体Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを含む。
【０１３５】
本明細書において使用される場合、非小細胞肺癌に関する「進行した」という用語は、局所的に進行した（非転移性の）疾患および転移性疾患を含む。根治目的で治療される場合もあればされない場合もある局所的に進行したＮＳＣＬＣ、および根治目的で治療されることができない転移性疾患は、本発明で使用される場合、「進行した非小細胞肺癌」の範囲内に含まれる。当業者なら、患者の進行した非小細胞肺癌を認識し、診断することができると考えられる。
【０１３６】
本発明の目的に関する「奏効期間」とは、薬物治療に起因する腫瘍モデル増殖阻害が記録されてから、治療前増殖速度と同様の元通りの増殖速度を獲得する時点までの時間を意味する。
【０１３７】
「相加的」という用語は、２つの化合物、構成要素、または標的化作用物質を組み合わせた結果が、各化合物、構成要素、または標的化作用物質を個別に合計したものより大きくないことを意味するのに使用される。「相加的」という用語は、各化合物、構成要素、または標的化作用物質を個別に使用した場合を上回る、治療される疾患状態または障害の改善が認められないことを意味する。
【０１３８】
「相乗作用」または「相乗作用的」という用語は、２つの化合物、構成要素、または標的化作用物質を組み合わせた結果が、各作用物質を一緒に合計したものより大きいことを意味するのに使用される。「相乗作用」または「相乗作用的」という用語は、各化合物、構成要素、または標的化作用物質を個別に使用した場合を上回る、治療される疾患状態または障害の改善が認められることを意味する。治療される疾患状態または障害のこの改善が、「相乗効果」である。「相乗作用的量」とは、「相乗作用的」が本明細書において定義されるように相乗効果をもたらす、２つの化合物、構成要素、または標的化作用物質の組合せの量である。
【０１３９】
１つまたは２つの構成要素間の相乗的相互作用を決定することで、効果のための最適範囲、および効果のための各構成要素の絶対的用量範囲は、治療を必要とする患者に様々な重量比範囲および用量に及ぶそれらの構成要素を投与することによって、確定的に測定することができる。しかし、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルでの相乗作用の観察結果は、ヒトおよび他の種での効果の予測に役立つことができ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルまたはｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、本明細書において記載するように、相乗効果を測定するために存在し、また、そのような研究の結果は、薬物動態学的／薬力学的方法を応用することにより、有効用量および血漿中濃度比の範囲、ならびにヒトおよび他の種で必要とされる絶対的用量および血漿中濃度を予測するのに使用することもできる。
【０１４０】
本発明によれば、ある量の第１の化合物または構成要素が、ある量の第２の化合物または構成要素と組み合わされ、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において有効である。合わさると有効であるこれらの量は、治療される障害の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減するはずである。癌の治療に関して、有効量とは、（１）腫瘍のサイズを小さくする、（２）腫瘍転移の発生を阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、（３）腫瘍増殖もしくは腫瘍浸潤性をある程度阻害する（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは止める）、および／または（４）癌に付随する１つもしくは複数の徴候もしくは症状をある程度軽減する（もしくは、好ましくはなくす）という効果を有する量を意味する。用量および投与レジメンの治療的または薬理学的有効性はまた、これら特定の腫瘍を有する患者において疾患制御および／または全生存を誘導するか、向上させるか、維持するか、または延長する能力として特徴付けることもでき、これらは、疾患進行前の時間の延長として測定することができる。
【０１４１】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ阻害剤と組み合わせたある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のためのＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。ある実施形態において、本発明の方法または使用は、標的化治療用作用物質、具体的にはＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の相乗作用的組合せに関する。
【０１４２】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ阻害剤と組み合わせたある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。ある実施形態において、本発明の方法または使用は、標的化治療用作用物質、具体的には不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の相乗作用的組合せに関する。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせたある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療における、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の態実施形態おいて、本発明は、非小細胞肺癌の治療のためのＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。ある実施形態において、本発明の方法または使用は、標的化治療用作用物質、具体的にはＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の相乗作用的組合せに関する。
【０１４４】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせたある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療における、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。ある実施形態において、本発明の方法または使用は、標的化治療用作用物質、具体的には不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の相乗作用的組合せに関する。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩と組み合わせた、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。ある実施形態において、本発明の方法または使用は、標的化治療用作用物質、具体的には、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の相乗作用的組合せに関する。
【０１４６】
本明細書において使用される場合、「標準臨床投薬レジメン」とは、臨床の場で典型的に使用される、物質、作用物質、化合物、または組成物を投与するためのレジメンを意味する。「標準臨床投薬レジメン」は、「標準臨床用量」または「標準投薬計画」を含む。
【０１４７】
本明細書において使用される場合、「非標準臨床投薬レジメン」とは、臨床の場で典型的に使用される量、用量、または計画と異なる、物質、作用物質、化合物、または組成物を投与するためのレジメンを意味する。「非標準臨床投薬レジメン」は、「非標準臨床用量」または「非標準投薬計画」を含む。
【０１４８】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ阻害剤と組み合わせたある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与されるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤の組合せであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療する際に相乗効果を実現する、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のためのＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与さる、相乗作用的である組合せに関する。
【０１４９】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ阻害剤と組み合わせたある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与されるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療における、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤の組合せの使用であって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、使用に関する。別の実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療する際に相乗効果を実現する、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ阻害剤のある量の組合せの使用であって、ＣＤＫ阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、使用に関する。
【０１５０】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせたある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与されるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療における、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療する際に相乗効果を実現する、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のためのＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５１】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせたある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与されるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびある量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療する際に相乗効果を実現する、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、ＣＤＫ４／６阻害剤が非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５２】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩と組み合わせた、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与されるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびある量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与され、かつさらに、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療する際に相乗効果を実現する、ステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩およびパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩が、非標準臨床投薬レジメンに従って投与される、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５３】
本明細書において使用される場合、「低用量の量」とは、臨床の場で典型的に使用される量または用量より少ない、物質、作用物質、化合物、または組成物の量または用量を意味する。
【０１５４】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、低用量の量のＣＤＫ阻害剤と組み合わせたある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のためのＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５５】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、低用量の量のＣＤＫ阻害剤と組み合わせたある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５６】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせたある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のためのＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５７】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせたある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量の不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための不可逆性ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ阻害剤および低用量の量のＣＤＫ４／６阻害剤の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５８】
ある実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌を治療するのに有効である、低用量の量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩と組み合わせたある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。さらなる実施形態において、本発明は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩および低用量の量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌を治療するのに有効であるステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療において使用するための、Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩および低用量の量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せに関する。別の実施形態において、本発明は、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩および低用量の量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩を、それを必要とする患者に投与するステップであって、合わせた量が、非小細胞肺癌の治療において相乗効果を実現するステップを含む、非小細胞肺癌を治療するための方法に関する。別の実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療のための、ある量のＮ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（６−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−９−メチル−９Ｈ−プリン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アクリルアミドまたは薬学的に許容できるその塩および低用量の量のパルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の組合せであって、相乗作用的である組合せに関する。
【０１５９】
当業者は、年齢、体重、全体的健康状態、投与される化合物、投与経路、治療を要する非小細胞肺癌の性質および進行状況（ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ）、ならびに他の薬物療法の存在などの因子を考慮に入れて、患者に投与するための、本発明の組合せにおいて使用される各化合物の適切な量、用量、または投薬量を公知の方法に従って決定することができるであろう。
【０１６０】
ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５または薬学的に許容できるその塩は、１日１回約５ｍｇから約６５０ｍｇまで、好ましくは１日１回約２５ｍｇから約４５０ｍｇまで、より好ましくは１日１回約１５０ｍｇから約３５０ｍｇまでの１日投薬量で投与される。ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５は、１日１回約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇの１日投薬量で投与される。ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５は、１日１回約５０ｍｇの１日投薬量で投与される。ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５は、１日１回約１００ｍｇの１日投薬量で投与される。ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５は、１日１回約１５０ｍｇの１日投薬量で投与される。ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５は、１日１回約２００ｍｇの１日投薬量で投与される。本明細書において提供される投薬量の量は、ＰＦ−０６７４７７７５の遊離塩基型の用量を意味するか、または投与されるＰＦ−０６７４７７７５塩型に相当する遊離塩基として計算される。例えば、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇなどのＰＦ−０６７４７７７５の投薬量または量は、遊離塩基当量を意味する。この投薬量レジメンを調整して、最適な治療応答をもたらすことができる。例えば、治療状況の緊急性によって示されるのに応じて、用量を比例的に減少または増加させてよい。
【０１６１】
ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、１日１回約１２５ｍｇ、１日１回約１００ｍｇ、１日１回約７５ｍｇ、または毎日約５０ｍｇの１日投薬量で投与される。推奨される開始用量または標準臨床用量である、ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、１日１回約１２５ｍｇの１日投薬量で投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準臨床用量で投与される。ある実施形態において、非標準臨床用量は、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の低用量の量である。例えば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、１日１回約１００ｍｇ、１日１回約７５ｍｇ、または１日１回約５０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、１日１回約１００ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、１日１回約７５ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、１日１回約５０ｍｇの用量で投与される。本明細書において提供される投薬量の量は、パルボシクリブの遊離塩基型の用量を意味するか、または投与されるパルボシクリブ塩型に相当する遊離塩基として計算される。例えば、１００ｍｇ、７５ｍｇ、または５０ｍｇなどのパルボシクリブの投薬量または量は、遊離塩基当量を意味する。この投薬量レジメンを調整して、最適な治療応答をもたらすことができる。例えば、治療状況の緊急性によって示されるのに応じて、用量を比例的に減少または増加させてよい。
【０１６２】
本発明の方法の実践は、様々な投与または投薬レジメンを通じて成し遂げることができる。本発明の組合せの化合物は、間欠的に、同時に、または逐次的に投与することができる。ある実施形態において、本発明の組合せの化合物は、同時投薬レジメンで投与することができる。
【０１６３】
癌細胞の所望の減少または縮小を実現するために、投与または投薬レジメンの繰り返しを必要に応じて行ってよい。本明細書において使用される場合、「連続的投薬計画」とは、投薬を中断せず、例えば治療を休止する日を含まない、投与または投薬レジメンである。治療サイクル間に投薬を中断しない２１日間または２８日間の治療サイクルの繰り返しは、連続的投薬計画の一例である。ある実施形態において、本発明の組合せの化合物は、連続的投薬計画で投与することができる。ある実施形態において、本発明の組合せの化合物は、連続的投薬計画で同時に投与することができる。
【０１６４】
ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５または薬学的に許容できるその塩は、２８日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回投与される。本発明の組合せを用いる治療の間、２８日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１６５】
ある実施形態において、ＰＦ−０６７４７７７５または薬学的に許容できるその塩は、２１日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回投与される。本発明の組合せを用いる治療の間、２１日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１６６】
パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の、標準投薬計画を含む標準推奨投薬レジメンは、２８日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回投与を２１日間連続した後に７日間治療を休止する。本発明の組合せを用いる治療の間、２８日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１６７】
ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準投薬計画のもとで投与される。例えば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、２８日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回投与される。本発明の組合せを用いる治療の間、２８日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１６８】
ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準投薬計画のもとで投与される。例えば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、２１日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回投与される。本発明の組合せを用いる治療の間、２１日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１６９】
ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準投薬計画のもとで投与される。例えば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、２１日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回１４日間連続して投与された後に７日間治療を休止される。本発明の組合せを用いる治療の間、２１日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１７０】
パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩の標準臨床投薬レジメンは、２８日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回１２５ｍｇの投与を２１日間連続した後に７日間治療を休止する。本発明の組合せを用いる治療の間、２８日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１７１】
ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準臨床投薬レジメンのもとで投与される。例えば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、２８日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇで投与される。本発明の組合せを用いる治療の間、２８日間のサイクルの繰り返しが継続される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約５０ｍｇで投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約７５ｍｇで投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇで投与される。
【０１７２】
ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準臨床投薬レジメンのもとで投与される。例えば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、２１日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、または約１００ｍｇで投与される。本発明の組合せを用いる治療の間、２１日間のサイクルの繰り返しが継続される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約５０ｍｇで投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約７５ｍｇで投与される。ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、約１００ｍｇで投与される。
【０１７３】
ある実施形態において、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、非標準臨床投薬レジメンのもとで投与される。例えば、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩は、２１日間の完結した１サイクルを構成するように、１日１回約７５ｍｇで１４日間連続して投与された後に７日間治療を休止される。本発明の組合せを用いる治療の間、２１日間のサイクルの繰り返しが継続される。
【０１７４】
本発明の組合せの化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって実施することができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または輸注を含む）、局所、および直腸内の投与が挙げられる。
【０１７５】
本発明の方法または組合せの化合物は、投与前に製剤化されてよい。好ましくは、製剤は、特定の投与様式に適合される。これらの化合物は、当技術分野において公知の薬学的に許容できる担体と共に製剤化され、当技術分野において公知の多種多様の剤形で投与されてよい。本発明の医薬組成物を作製する際、通常、活性成分は、薬学的に許容できる担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、もしくは担体内に封入される。そのような担体としては、それらだけには限らないが、固形の希釈剤または増量剤、賦形剤、無菌の水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒が挙げられる。単位剤形または医薬組成物としては、個々の用量に小分けするのに適した容器に入れられた錠剤、ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性の経口液剤および懸濁剤、ロゼンジ、トローチ剤、硬キャンディー剤、噴霧剤、クリーム剤、膏薬、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏、注射液剤、エリキシル剤、シロップ剤、および非経口液剤が挙げられる。
【０１７６】
非経口製剤としては、薬学的に許容できる水性または非水性の液剤、分散剤、懸濁剤、乳剤、およびそれらの調製のための滅菌粉末が挙げられる。担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。流動性は、レシチンなどのコーティング、界面活性剤の使用によって、または適切な粒径を維持することによって、維持することができる。例示的な非経口投与形態としては、無菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液に溶かした本発明の化合物の液剤または懸濁剤が挙げられる。そのような剤形は、望ましいならば、適切に緩衝化されてよい。
【０１７７】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤も、錠剤化のためにしばしば有用である。また、同様のタイプの固形組成物は、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中で使用されてもよい。そのための好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましい場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味料または矯味剤、着色料または色素、および望ましいならば、乳化剤または懸濁化剤と組み合わされてよい。
【０１７８】
特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者には公知であるか、または明らかであるはずである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５）を参照されたい。
【０１７９】
本発明はまた、本発明の組合せの治療用作用物質および治療用作用物質の投与に関する書面による取扱い説明書を含むキットにも関する。一実施形態において、書面による取扱い説明書は、例えば、本発明の治療用作用物質の同時または逐次投与のための治療用作用物質の投与様式を詳しく説明し、限定する。一実施形態において、書面による取扱い説明書は、例えば、２８日間のサイクル期間中の各治療用作用物質の投与日を指定することによって、治療用作用物質の投与様式を詳しく説明し、限定する。
【実施例】
【０１８０】
（実施例１）
ＰＦ−０６７４７７７５耐性細胞株の作製および奏効期間実験での利用
ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣの６種の細胞株を評価した。Ｈ１９７５細胞株は、活性化変異Ｌ８５８Ｒおよびエルロチニブ／ゲフィチニブ耐性変異Ｔ７９０Ｍを有しており、どちらの変異も同じ対立遺伝子上にあって、初期のＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法において進行したセカンドラインＴ７９０Ｍ患者集団に相当する。他の５種の細胞株は、ファーストラインＥＧＦＲ変異患者集団に相当する。Ｈ３２５５細胞株は、活性化変異Ｌ８５８Ｒを有する。ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、ＰＣ９、およびＨＣＣ２９３５細胞株はそれぞれ、エキソン１９中の短いインフレーム欠失である、ｄｅｌ１９と呼ばれる活性化変異を有する。
【０１８１】
Ｈ１９７５、ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、およびＨＣＣ２９３５は、ＡＴＣＣ（マナッサス、バージニア州、ＵＳＡ）から購入し、ＡＴＣＣの推奨に従って培養した。ＰＣ９細胞は、理研細胞バンク（筑波、茨城県、日本）から購入し、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、セントルイス、ＭＯ、ＵＳＡ）を含むＧｉｂｃｏ  ＲＰＭＩ  １６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールズバッド、ＣＡ、ＵＳＡ）培地中で培養した。Ｈ３２５５細胞は、国立癌研究所（ベセスダ、ＭＤ、ＵＳＡ）のＢｒｕｃｅ  Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ博士から入手し、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、およびＡＣＬ−４補助成分（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ、マナッサス、ＶＡ、ＵＳＡ）中で培養した。
【０１８２】
培養によって増殖する各細胞株を、臨床的に達成可能な曝露のおよその濃度である６００ｎＭのＰＦ−０６７４７７７５で処置した。これらの各細胞株について、ＰＦ−０６７４７７７５で処置すると、数日以内に細胞の生存能力および増殖が顕著に阻害された。６００ｎＭ  ＰＦ−０６７４７７７５による処置を１週に１回、新たに行い、活発に増殖する細胞が再出現するまで数週間から数カ月、連続的に維持した。ＰＦ−０６７４７７７５の存在下で増殖細胞がこのように再出現したことは、耐性が獲得されたこと、またはＰＦ−０６７４７７７５に耐性の、元から存在して細胞が選択されたことを表していた。このことは、これらの同じモデルでエルロチニブ、ゲフィチニブ、および他のＥＧＦＲ  ＴＫＩを用いた同様の研究に関する文献で十分に報告されている（Ｋｏｉｚｕｍｉ  Ｆ．ら、「Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｔｏ  ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、２００５、３６〜４４、第１１６巻、第１号；Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．ら、「Ａｌｌｅｌｅ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｏｂｓｃｕｒｅｓ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＧＦＲ−ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、２００６、２６９５〜２７０６、第１０巻；Ｅｒｃａｎ，Ｄ．ら、「Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ  ｃａｕｓｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ａｎ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ＥＧＦＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０１０、２３４６〜２３５６、第２９巻、第１６号；Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉ，Ｊ．ら、「Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｓｉｎｇ  ｆｏｒ  ＥＧＦＲ−ｍｕｔａｎｔ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１１、９０ｒａ５９、第３巻、第９０号）。ＰＦ−０６７４７７７５耐性細胞は、６種のモデルのうちの４種（Ｈ１９７５、ＨＣＣ８２７、ＰＣ９、およびＨＣＣ４００６）で出現した。耐性細胞の増殖が出現するまでの時間は、４種の細胞株間では異なっていたが、各細胞株では複数の独立実験において再現可能であり、かつ一貫していた。数カ月間の実験を通じて、残り２種の細胞株（Ｈ３２５５およびＨＣＣ２９３５）は、ＰＦ−０６７４７７７５耐性の増殖を生じなかった。
【０１８３】
再現可能に耐性を生じた４種の細胞株を、後続の研究で使用して、パルボシクリブおよびＰＦ−０６７４７７７５の組合せが耐性の出現を遅延させ得るかどうかを試験した。この実験アプローチは、組合せレジメンがＤＯＲを長くできるか、または延長できるかどうかを試験するためのＤＯＲモデルおよび手段を提供する（Ｔｒｉｃｋｅｒ  ＥＭ、Ｘｕ  Ｃ、Ｕｄｄｉｎ  Ｓら  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ＥＧＦＲ／ＭＥＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＥＧＦＲ−Ｍｕｔａｎｔ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２０１５；５（９）：９６０〜７１）。そのようなＤＯＲまたは耐性までの時間の研究は、認可用量での臨床的遊離薬物曝露のおよその濃度である濃度１００ｎＭでパルボシクリブを使用して、実施した。ＰＦ−０６７４７７７５を６００ｎＭで使用し、これら２種の薬物を単剤として、または組み合わせて、試験した。２つの異なるアッセイ形式を使用して、再増殖までの時間の定量評価を容易にし、また、相互に独立した（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）形式で再現性を検討した。
【０１８４】
（実施例２）
Ｈ１９７５細胞株モデルにおける、単独および組み合わせたＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブについての奏効期間研究（Ｔ７５フラスコ形式）
Ｈ１９７５細胞をＴ７５フラスコ（処置条件１つにつき１または２個のフラスコ）に播種した（フラスコ１個につき５×１０５個の細胞）。活発に増殖する細胞が５０％コンフルエントな状態に達したら、臨床的に達成可能な曝露のおよその濃度である６００ｎＭのＰＦ−０６７４７７７５および１００ｎＭのパルボシクリブを用いて処置を開始した。ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブは、単剤として、および組み合わせて、試験した。ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブによる処置は、１週に１回、新たに行った。時間をモニタリングした。増殖が７０〜９０％コンフルエントな状態に達したら、細胞を回収し、計数し、採取した細胞の半分を使用して、新しいＴ７５フラスコに播種した。増殖が７０〜９０％コンフルエントな状態に再び達したら、この工程を繰り返し、その後、一定の増殖速度に達するまで何度も繰り返した。結果は、経時的に計数された生細胞総数としてプロットし、例えば、各回収時に、その回収時に計数された細胞数を前の細胞計数値に加え、次いで、その時点の生細胞総数としてプロットした。
【０１８５】
Ｔ７５フラスコ形式を使用したＨ１９７５細胞株のＤＯＲ結果を図１に示す。特定の細胞総数に達するのに必要とされた時間は、ＤＭＳＯ処置細胞で一番短かった。ＤＭＳＯ処置細胞は、この研究の対照としての機能を果たし、薬物に妨害されない増殖速度を表した。パルボシクリブ単剤処置は、対照と比べて、たとえあるとしてもわずかな遅延を示した。単剤ＰＦ−０６７４７７７５は、対照と同じ細胞数に達するのに、より長い時間を必要とする、著しい遅延を示し、耐性増殖が出現するのに必要とされる時間を表した。ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブの組合せは、最も大きな遅延を示し、組合せによる耐性までの時間のさらなる妨害を表した。
【０１８６】
５×１０５個の細胞という開始時細胞計数値および８×１０６個の細胞という終了時細胞計数値を選択することにより、表１は、異なる処置条件のそれぞれについて、５×１０５個の細胞が８×１０６個の細胞まで増殖するのにかかる日数を測定した２つの独立した実験の結果を示す。
【０１８７】
【表１】
2018090566.tif 000004
【０１８８】
結論として、ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブの組合せによって、初期のＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法において進行したセカンドラインＴ７９０Ｍ患者集団に相当するＮＳＣＬＣ細胞株モデルであるＨ１９７５細胞株において、単剤処置と比べて奏効期間が長くなった。
【０１８９】
（実施例３）
Ｈ１９７５細胞株モデルにおける、単独および組み合わせたＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブについての奏効期間研究（９６ウェルプレート形式）
９６ウェルプレート形式のアッセイは、公開されている報告書（Ｔｒｉｃｋｅｒ，Ｅ．ら、「Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ＥＧＦＲ／ＭＥＫ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ＥＧＦＲ−Ｍｕｔａｎｔ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１５、９６０〜９７１、第５巻、第９号）にあるものに手を加えて行った。処置条件１つにつき数枚（２〜６枚の）９６ウェルプレートに、ウェル当たり３５０個のＨ１９７５細胞を播種し、次いで、単剤として、または組み合わせて、６００ｎＭのＰＦ−０６７４７７７５または１００ｎＭのパルボシクリブで処置した。時間をモニタリングした。ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブによる処置は、１週に１回、新たに行った。ＩｎｃｕＣｙｔｅ機器（顕微鏡観察に基づく細胞計数、Ｅｓｓｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、アナーバー、ＭＩ、ＵＳＡ）を使用して、毎週、生細胞の最終ではない読取りを行った。処置継続期間の全体にわたる選択された時点に、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ法（細胞ＡＴＰに基づく計数、Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ＷＩ、ＵＳＡ）による生細胞の最終読取り値を使用して、経時的な、および研究の最後の時点の細胞数を確認した。処置期間の全体にわたる様々な時点において指定のコンフルエンシー（例えば、５０％コンフルエント）に達しているウェルのパーセント値として、結果をプロットした。
【０１９０】
表２は、異なる処置条件のそれぞれについて、最初はウェル当たり３５０個の細胞がウェルの５０％まで増殖して５０％コンフルエントな状態に達するのにかかる日数を決定した２つの独立した実験の結果を示す。
【０１９１】
【表２】
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【０１９２】
結論として、ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブの組合せによって、初期のＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法において進行したセカンドラインＴ７９０Ｍ患者集団に相当するＮＳＣＬＣ細胞株モデルであるＨ１９７５細胞株において、単剤処置と比べて奏効期間が長くなった。
【０１９３】
（実施例４）
Ｈ１９７５細胞株モデルにおける、低濃度のパルボシクリブと組み合わせたＰＦ−０６７４７７７５についての奏効期間研究（Ｔ７５フラスコ形式）
実施例２の方法を使用して、Ｈ１９７５細胞株における奏効期間実験で、低濃度のパルボシクリブをＰＦ−０６７４７７７５と組み合わせて試験した（表３）。
【０１９４】
【表３】
2018090566.tif 000006
【０１９５】
ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブの組合せの場合に観察された、長くなった奏効期間は、６００ｎＭの一定濃度のＰＦ−０６７４７７７５に加えて１００ｎＭ、７５ｎＭ、または５０ｎＭのパルボシクリブを使用した場合も同じであった。これらの結果から、組合せの有効性が、パルボシクリブが低濃度でも維持されていることが示される。
【０１９６】
（実施例５）
ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、およびＰＣ９細胞株モデルにおける、単独および組み合わせたＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブについての奏効期間研究（Ｔ７５フラスコ形式）
実施例２の方法を使用して、実施例１でＰＦ−０６７４７７７５に耐性になった細胞株における奏効期間実験で、単独およびパルボシクリブと組み合わせて、ＰＦ−０６７４７７７５を試験した。
【０１９７】
表４は、異なる処置条件のそれぞれについて、５×１０５個の細胞が８×１０６個の細胞まで増殖するのにかかる日数を決定した２つの独立した実験の結果を示す。
【０１９８】
【表４】
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【０１９９】
結論として、ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブの組合せによって、ＨＣＣ４００６、ＨＣＣ８２７、ＰＣ９細胞株において、単剤処置と比べて奏効期間が長くなった。これら３種の細胞株は、ＰＦ−０６７４７７７５に耐性になり得る。それらは、初期のＥＧＦＲ  ＴＫＩ療法において進行したファーストラインＥＧＦＲ変異患者集団に相当する。
【０２００】
（実施例６）
Ｈ１９７５異種移植モデルにおける、単独および組み合わせたＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブ
方法：
４〜６週齢のヌード／ヌード（ｎｕ／ｎｕ）雌マウスをチャールスリバー研究所（ホリスター、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手し、Ｐｆｉｚｅｒのラ・ホーヤ動物施設で、気圧を一定に保たれ換気されるケージに入れて維持した。研究はすべて、Ｐｆｉｚｅｒの施設内動物管理使用委員会によって承認された。水を加えて元に戻した基底膜（マトリゲル、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて１：１（ｖ／ｖ）で懸濁した５×１０６個のＨ１９７５細胞をｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植することによって、異種移植腫瘍を確立させた。腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）研究のために、約３００〜４００ｍｍ３の確立した腫瘍を有するマウスを選択し、無作為化し、次いで、ＰＦ−０６７４７７７５、パルボシクリブ、または組合せを毎日、指定の用量およびレジメンで経口投薬した。副尺付きノギスを用いて腫瘍寸法を測定し、式π／６×長径×（短径）２を使用して腫瘍体積を算出した。１００×（１−ΔＴ／ΔＣ）として、腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ％）を算出した。１００×（１−ΔＴ／開始時の腫瘍サイズ）として、腫瘍退縮率（％）を算出した。
【０２０１】
ＰＦ−０６７４７７７５を、０．５％メチルセルロースＡ４Ｍに溶かした懸濁剤として製剤化した。パルボシクリブを、５０ｍＭ乳酸Ｎａ緩衝液に溶かした液剤として製剤化した。薬物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験１回につき１度製剤化し、経口胃管栄養法によって１０ｍＬ／ｋｇの濃度で毎日投薬した。組合せレジメンの場合、ＰＦ−０６７４７７７５を最初に投薬し、次いで５分後に、パルボシクリブを投薬した。
【０２０２】
結果：
それぞれの単剤と比べた、組合せのｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍有効性を、免疫無防備状態のマウスで標準的な異種移植腫瘍モデルとして増殖させたＨ１９７５細胞株を使用して評価した（図２）。パルボシクリブを、臨床的に適切な用量である７０ｍｐｋ、ならびに２２ｍｐｋおよび７ｍｐｋで投薬して、臨床用量の減少を模擬し、用量応答を特定した。組合せ効果に由来する有効性を観察できるように、最初にＰＦ−０６７４７７７５を１０ｍｐｋで投薬して（１つの例外あり、下記を参照されたい）、単剤群において中程度の抗腫瘍有効性を実現した。１０日間の投薬後、ＰＦ−０６７４７７７５単剤の抗腫瘍有効性は、所望の比較基準レベルよりも低かったため、単剤群と組合せ群の両方で、１１日目にＰＦ−０６７４７７７５用量を２０ｍｐｋに増やした。例外は、７０ｍｐｋパルボシクリブとの組合せ群で、この群では、ＰＦ−０６７４７７７５を最初は６ｍｐｋで投薬し、その後、１１日目に１２ｍｐｋに増やした。７０ｍｐｋのパルボシクリブとの組合せで観察され以前に特徴付けられた、ＰＦ−０６７４７７７５の曝露レベルを若干高める薬物間相互作用（ＤＤＩ）を相殺するために、この群では低用量のＰＦ−０６７４７７７５を使用した。このＤＤＩは、パルボシクリブがシトクロムＰ−４５０  ３Ａ４の中程度の阻害剤であり、ＰＦ−０６７４７７７５がこの同じ酵素によってｉｎ  ｖｉｖｏで代謝されることに起因する。１５日目に血液試料を採り、血漿薬物レベルを決定した（表５）。ＰＦ−０６７４７７７５を投薬された群はすべて、同様の曝露レベルを有していたことから、低用量のＰＦ−０６７４７７７５によって７０ｍｐｋパルボシクリブ組合せ群のＤＤＩが相殺されること、および低用量のパルボシクリブとの組合せ群ではＤＤＩが起こらないことが示された。すべての薬物レジメンが、どの処置群でも体重減少がなかったことによって証明されるように、忍容性が良かった。
【０２０３】
単剤としてのパルボシクリブは、７０ｍｐｋの用量では腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）への効果はわずかであり、低用量では効果を有していなかった（図２）。単剤としてのＰＦ−０６７４７７７５は、１０／２０ｍｐｋの用量で、ＴＧＩに対して中程度の効果を有していた。７ｍｐｋパルボシクリブとの組合せ群は、ＰＦ−０６７４７７７５単独での効果と比べて、付加的な効果を有していなかった。しかし、２２ｍｐｋおよび７０ｍｐｋのパルボシクリブとの組合せ群は、ＰＦ−０６７４７７７５単独と比べて、ＴＧＩの明瞭かつ相当な増大を示し、腫瘍縮小および正味の腫瘍退縮に向かう傾向をもたらした。したがって、組合せは、セカンドラインＴ７９０Ｍ耐性患者集団に相当する腫瘍モデルにおいて、向上したｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍有効性を示した。
【０２０４】
【表５】
2018090566.tif 000008
【０２０５】
結論：
ＰＦ−０６７４７７７５およびパルボシクリブの組合せのｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ評価により、ファーストラインＥＧＦＲ変異患者集団およびセカンドラインＴ７９０Ｍ耐性患者集団に相当するＮＳＣＬＣモデルにおいて、ＰＦ−０６７４７７７５単独と比べて高い有効性が示された。これらの研究は、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣでの高い臨床利益を求めてＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ選択的阻害剤およびＣＤＫ阻害剤を開発するための、潜在的に臨床へと移行可能な戦略となる。
【図１】
2018090566.tif 000009
【図２】
2018090566.tif 000010
【外国語明細書】
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