(57)【要約】【課題】上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の塩を提供すること。【解決手段】本発明は、ＥＧＦＲキナーゼの阻害剤として有用であり、その阻害剤に対して望ましい特徴を示す、塩形態およびその組成物を提供する。本発明の新規のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸の塩およびそれらの組成物は、１種もしくは複数種のＥＧＦＲキナーゼの変異体選択的阻害剤として有用であり、これらに対して所望の特徴を示す。一般に、これらの塩、およびそれらの薬学的に許容され得る組成物は、本明細書において詳述される種々の疾患または障害を処置するかまたは上記疾患または障害の重症度を低減させるのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１２年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／６１１，４００号の優先権を主張し、この米国仮特許出願第６１／６１１，４００号の全体が、本明細書で参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼの変異体選択的阻害剤として有用な化合物の塩形態、例えば特定の塩の多形形態を提供する。本発明はまた、本発明の塩形態を含む薬学的に許容され得る組成物および本組成物を種々の障害の処置に使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
プロテインチロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰから、タンパク質基質に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する、あるクラスの酵素である。受容体チロシンキナーゼは、リン酸化事象を介して二次メッセージエフェクターを活性化させることにより細胞の外部から内部にシグナルを伝達するよう作用する。増殖、炭水化物利用、タンパク質合成、血管新生、細胞成長、および細胞生存を含む種々の細胞プロセスが、これらのシグナルにより促進される。
【０００４】
ヒトのがんにおけるＥＧＦＲの関与について、全ての充実性腫瘍の６０％超がこれらのタンパク質またはこれらのリガンドの少なくとも１種を過剰発現していることから、かなりの先例がある。ＥＧＦＲの過剰発現は通常、乳房、肺、頭頸部、膀胱の腫瘍に認められる。
【０００５】
ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインの変異の活性化が、非小細胞肺癌の患者において同定されている（Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ６：２０４−２１０，２００４）。可逆的阻害剤タルセバ（エルロチニブ）およびイレッサ（ゲフィチニブ）は現在、活性化変異を伴う非小細胞肺癌患者の第一選択治療となっている。最も一般的な活性化変異は、Ｌ８５８ＲおよびｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。
さらに、再発する患者の大部分において、例えばゲートキーパー残基、Ｔ７９０Ｍの変異による薬剤耐性の獲得が、このような臨床上耐性のある患者の少なくとも半数に検出されている。さらに、Ｔ７９０Ｍは既に存在している可能性もあり、Ｔ７９０Ｍ変異に独立した腫瘍形成の役割がある可能性がある。例えば、これまでゲフィチニブ処置を受けたことがないＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍを伴う患者がいる。さらに、生殖細胞ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ変異は、特定の肺癌ファミリーと関連がある。
現在開発中の薬剤、例えば、次世代共有結合阻害剤、ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２およびＰＦ−０２９９８０４などは、Ｔ７９０Ｍ耐性変異に対して有効であるが、ＷＴ
ＥＧＦＲの同時阻害により用量制限毒性を示す。したがって、治療剤として有用な変異体選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を見つけることが依然として求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ６：２０４−２１０，２００４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の新規のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸の塩およびそれらの組成物は、１種もしくは複数種のＥＧＦＲキナーゼの変異体選択的阻害剤として有用であり、これらに対して所望の特徴を示す。一般に、これらの塩、およびそれらの薬学的に許容され得る組成物は、本明細書において詳述される種々の疾患または障害を処置するかまたは上記疾患または障害の重症度を低減させるのに有用である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
化合物２であって、
【化９】
2018024708.tif 000002
ここで、
ｎは１または２であり、
Ｘは、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸である、
化合物２。
（項目２）
Ｘが臭化水素酸である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物がＩ型臭化水素酸塩であって、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６および約２７．４５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記化合物がＩ型臭化水素酸塩であって、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６および約２７．４５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする、項目３に記載の化合物。
（項目５）
前記化合物がＩ型臭化水素酸塩であって、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６および約２７．４５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される
、粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物がＩ型臭化水素酸塩であって、約９．８４、１５．６２、１７．３９、１９．４５、２０．６９、２１．４１、２２．３８、２３．５６、２５．０８および２７．４５°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、Ｘ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記化合物がＩ型臭化水素酸塩であって、約
【数１５】
2018024708.tif 000003
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、Ｘ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする、項目６に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物がＩＩＩ型臭化水素酸塩であって、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目２に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物がＩＶ型臭化水素酸塩であって、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物がＶ型臭化水素酸塩であって、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２および約２３．１２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物がＶＩ型臭化水素酸塩であって、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折
パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物がＶＩＩ型臭化水素酸塩であって、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４および約２５．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物がＶＩＩＩ型臭化水素酸塩であって、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘがベンゼンスルホン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物が水和物である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
約１０．６８、約１６．１０、約１８．４４および約２２．３６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを有する、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘがカンファースルホン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｘが１，２−エタンジスルホン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｘが塩酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｘがマレイン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘがメタンスルホン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｘがナフタレン−２−スルホン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｘが１，５−ナフタレンジスルホン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｘがシュウ酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｘがｐ−トルエンスルホン酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｘが２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸である、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物。
（項目２８）
生物学的サンプルにおいてまたは患者において、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲと比較した場合にＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を選択的に阻害する方法であって、項目１に記載の化合物またはその組成物を、該生物学的サンプルと接触させるか、または該患者に投与することを含む、方法。
（項目２９）
前記方法がＷＴ  ＥＧＦＲについては控えめである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記少なくとも１種の変異体が活性化変異体、欠失変異体、点変異、またはＴ７９０Ｍ、
ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０、Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓから選択される変異体である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
患者における変異体ＥＧＦＲ介在性障害または状態を処置する方法であって、項目２７に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
（項目３２）
前記障害または状態ががんである、項目３１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化合物１のビスベシラート塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【０００９】
【図２】図２は、化合物１のビスベシラート塩の熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。
【００１０】
【図３】図３は、化合物１のビスベシラート塩のさらに乾燥させたサンプルの熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。
【００１１】
【図４】図４は、化合物１のビスベシラート塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンを示す。
【００１２】
【図５】図５は、化合物１のビスベシラート塩の赤外線（ＩＲ）スペクトルを示す。
【００１３】
【図６】図６は、化合物１のビスベシラート塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００１４】
【図７】図７は、化合物１のビスベシラート塩の動的水蒸気収着（ＤＶＳ）パターンを示す。
【００１５】
【図８】図８は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のビスベシラート塩の水和試験の結果を示す。
【００１６】
【図９】図９は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のビスベシラート塩の不均化試験の結果を示す。
【００１７】
【図１０】図１０は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のビスベシラート塩の安定性試験の結果を示す。
【００１８】
【図１１】図１１は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のビスベシラート塩の熱力学的溶解度試験の結果を示す。
【００１９】
【図１２】図１２は、化合物１のビスベシラート塩の圧縮ディスクのｐＨ４．５での溶解を示す。
【００２０】
【図１３】図１３は、化合物１のビスベシラート塩の圧縮ディスクのｐＨ３．０での溶解を示す。
【００２１】
【図１４】図１４は、化合物１のビスベシラート水和物塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００２２】
【図１５】図１５は、化合物１のビスベシラート水和物塩のＴＧＡパターンを示す。
【００２３】
【図１６】図１６は、化合物１のビスベシラート水和物塩のＤＳＣパターンを示す。
【００２４】
【図１７】図１７は、化合物１のビスベシラート水和物塩のＩＲスペクトルを示す。
【００２５】
【図１８】図１８は、化合物１のビスベシラート水和物塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００２６】
【図１９】図１９は、化合物１のビスベシラート水和物塩のＤＶＳパターンを示す。
【００２７】
【図２０】図２０は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のビスベシラート水和物塩の安定性試験の結果を示す。
【００２８】
【図２１】図２１は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のビスベシラート塩の熱力学的溶解度試験の結果を示す。
【００２９】
【図２２】図２２は、化合物１のビスベシラート水和物塩の圧縮ディスクのｐＨ４．５での溶解を示す。
【００３０】
【図２３】図２３は、化合物１のビスベシラート水和物塩の圧縮ディスクのｐＨ３．０での溶解を示す。
【００３１】
【図２４】図２４は、化合物１のモノマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００３２】
【図２５】図２５は、化合物１のモノマレイン酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００３３】
【図２６】図２６は、化合物１のモノマレイン酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００３４】
【図２７】図２７は、化合物１のモノマレイン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３５】
【図２８】図２８は、化合物１のビス塩酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００３６】
【図２９】図２９は、化合物１のビス塩酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００３７】
【図３０】図３０は、化合物１のビス塩酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００３８】
【図３１】図３１は、化合物１のビス塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３９】
【図３２】図３２は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００４０】
【図３３】図３３は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００４１】
【図３４】図３４は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００４２】
【図３５】図３５は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＩＲスペクトルを示す。
【００４３】
【図３６】図３６は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４４】
【図３７】図３７は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＤＶＳパターンを示す。
【００４５】
【図３８】図３８は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のＩ型臭化水素酸塩の水和試験の結果を示す。
【００４６】
【図３９】図３９は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のＩ型臭化水素酸塩の不均化試験の結果を示す。
【００４７】
【図４０】図４０は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のＩ型臭化水素酸塩の安定性試験の結果を示す。
【００４８】
【図４１】図４１は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のＩ型臭化水素酸塩の熱力学的溶解度試験の結果を示す。
【００４９】
【図４２】図４２は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩の圧縮ディスクのｐＨ４．５での溶解を示す。
【００５０】
【図４３】図４３は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩の圧縮ディスクのｐＨ３．０での溶解を示す。
【００５１】
【図４４】図４４は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００５２】
【図４５】図４５は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００５３】
【図４６】図４６は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＩＲスペクトルを示す。
【００５４】
【図４７】図４７は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００５５】
【図４８】図４８は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００５６】
【図４９】図４９は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００５７】
【図５０】図５０は、化合物１の遊離塩基の形態およびビスベシラート水和物を含むスラリー実験の結果を示す。
【００５８】
【図５１】図５１は、ｐＨ６．２での化合物１のＩ型臭化水素酸塩を含むスラリー実験の結果を示す。
【００５９】
【図５２】図５２は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００６０】
【図５３】図５３は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００６１】
【図５４】図５４は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＩＲスペクトルを示す。
【００６２】
【図５５】図５５は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００６３】
【図５６】図５６は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００６４】
【図５７】図５７は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００６５】
【図５８】図５８は、加熱後の化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００６６】
【図５９】図５９は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００６７】
【図６０】図６０は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００６８】
【図６１】図６１は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＩＲスペクトルを示す。
【００６９】
【図６２】図６２は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７０】
【図６３】図６３は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００７１】
【図６４】図６４は、化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００７２】
【図６５】図６５は、ＸＲＰＤパターンにより分析したときの化合物１のＩ型臭化水素酸塩の熱力学的溶解度試験の結果を示す。
【００７３】
【図６６】図６６は、１．５か月間保存した後の化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００７４】
【図６７】図６７は、化合物１のＩＩＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００７５】
【図６８】図６８は、化合物１のＩＩＩ型臭化水素酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００７６】
【図６９】図６９は、化合物１のＩＩＩ型臭化水素酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００７７】
【図７０】図７０は、化合物１のＩＩＩ型臭化水素酸塩のＩＲスペクトルを示す。
【００７８】
【図７１】図７１は、化合物１のＩＩＩ型臭化水素酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【００７９】
【図７２】図７２は、化合物１のＩＶ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８０】
【図７３】図７３は、化合物１のＶ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８１】
【図７４】図７４は、化合物１のＶＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８２】
【図７５】図７５は、化合物１のＶＩＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８３】
【図７６】図７６は、化合物１のＶＩＩＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。
【００８４】
【図７７】図７７は、化合物１のＶＩＩＩ型臭化水素酸塩のＴＧＡパターンを示す。
【００８５】
【図７８】図７８は、化合物１のＶＩＩＩ型臭化水素酸塩のＤＳＣパターンを示す。
【００８６】
【図７９】図７９は、化合物１の非晶質臭化水素酸塩のＸＲＰＤを示す。
【００８７】
【図８０】図８０は、脱溶媒和状態後の化合物１のＶ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤを示す。
【００８８】
【図８１】図８１は、湿潤サンプルと比較して、投入材料である化合物１のＩ型臭化水素酸塩、および乾燥段階後のものを示す。
【００８９】
【図８２】図８２は、周囲温度（２２℃）での競合的スラリー実験から得られた臭化水素酸塩Ｉ型およびＩＩＩ型のＸＲＰＤ分析を示す。
【００９０】
【図８３】図８３は、６０℃での競合的スラリー実験から得られたＩ型およびＩＩＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤ分析を示す。
【００９１】
【図８４】図８４は、ＥｔＯＨ：水混合物中でスラリー化させた化合物１のＩ型臭化水素酸塩のＸＲＰＤ分析を示す。
【００９２】
【図８５】図８５は、ＩＰＡ／アセトン（９：１）：水混合物中でスラリー化させた材料のＸＲＰＤ分析を示す。
【００９３】
【図８６】図８６は、１５℃および３５℃での水和試験後のＸＲＰＤ分析を示す。
【００９４】
【図８７】図８７は、７種の異なる形態およびこのような形態間の関係を含む、臭化水素酸塩の形態図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
本発明の詳細な説明
本発明の特定の態様の一般的な説明：
全体が参考として本明細書に援用される、２０１１年１０月３１日に出願され、２０１２年６月１４日に米国特許出願公開第２０１２／０１４９６８７号として公開された米国特許出願第１３／２８６，０６１号（「‘０６１出願」）は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を共有結合的におよび不可逆的に阻害する特定の２，４−二置換ピリミジン化合物について記載する。このような化合物は、化合物１：
【化１】
2018024708.tif 000004
を含む。
【００９６】
化合物１（Ｎ−（３−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド））は、化合物番号Ｉ−４として指定され、化合物１の合成は、‘０６１出願の実施例３に詳述されている。
【００９７】
化合物１は、変異ＥＧＦＲキナーゼの選択的共有結合の不可逆的阻害を示す種々のアッセイおよび治療モデルにおいて（酵素アッセイおよび細胞アッセイにおいて）活性である。なお、化合物１は、インビトロおよびインビボの両方において、ヒト非小細胞肺癌細胞増殖を阻害することがわかっていた。したがって、化合物１およびその塩は、変異ＥＧＦＲキナーゼの活性に関連する一つもしくは複数の障害の処置に有用である。
【００９８】
化合物１と比較して、改善された水性溶解度、安定性および易配合性などの特徴を付与する、化合物１の形態を提供することが望ましい。したがって、本発明は化合物１の数種の塩を提供する。
【００９９】
一実施形態において、本発明は化合物２により表される化合物１の塩を提供し、
【化２】
2018024708.tif 000005
ここで、
ｎは１または２であり、
Ｘは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸である。
【０１００】
当業者であれば、「Ｘ」および化合物１として示される酸部分は、イオン結合し、化合物２を形成することが理解される。化合物２は種々の物理的形態で存在することができることが考えられる。例えば、化合物２は、溶液、懸濁液、または固体形態であり得る。特定の実施形態において、化合物２は固体形態である。化合物２が固体形態であるときに、上記化合物は非晶質、結晶質、またはその混合物であり得る。例示的な固体形態を以下にさらに詳述する。
【０１０１】
他の実施形態において、本発明は、実質的に不純物を含まない化合物２を提供する。本明細書において使用される場合、用語「実質的に不純物を含まない」は、化合物が相当量の異物を含有しないことを意味する。このような異物は過剰な酸「Ｘ」、過剰な化合物１、残留溶媒、あるいは化合物２の調製および／または単離から生じ得る任意の他の不純物を含み得る。特定の実施形態において、少なくとも約９０重量％の化合物２が存在する。特定の実施形態において、少なくとも約９５重量％の化合物２が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の化合物２が存在する。
【０１０２】
一実施形態において、化合物２は、少なくとも約９５、９７、９７．５、９８．０、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在し、ここで、上記パーセンテージは組成物の総重量に基づく。別の実施形態において、化合物２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約５．０面積％ＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有し、特定の実施形態において、約３．０面積％ＨＰＬＣ以下の総有機不純物、そして特定の実施形態においては、約１．５面積％ＨＰＬＣ以下の総有機不純物を含有する。他の実施形態において、化合物２は、ＨＰＬＣクロマトグラムの総面積に対して、約１．０面積％ＨＰＬＣ以下の任意の単種の不純物、約０．６面積％ＨＰＬＣ以下の任意の単種の不純物、そして特定の実施形態においては、約０．５面積％ＨＰＬＣ以下の任意の単種の不純物を含有する。
【０１０３】
化合物２に対して示される構造も、化合物２の互変異性形態全てを含むことが意図される。さらに、本明細書において示される構造はまた、一種もしくは複数種の同位体的に富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素による水素の置換、三重水素による水素の置換、１３Ｃ富化炭素による炭素の置換、および１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【０１０４】
化合物２の固体形態
化合物２は種々の固体形態で存在し得ることがわかっている。このような形態は多形および非晶質形態を含む。固体形態は、化合物２の溶媒和物、水和物および非溶媒和型形態であり得る。全てのこのような形態を本発明により検討する。特定の実施形態において、本発明は化合物２の一種もしくは複数種の固体形態の混合物として化合物２を提供する。
【０１０５】
本明細書において使用される場合、用語「多形」は、化合物が結晶化し得る（溶媒和形態または非溶媒和形態の）異なる結晶構造を指す。
【０１０６】
本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの量の溶媒を有する結晶形態を指す。多形において、溶媒は結晶構造に組み込まれる。同様に、用語「水和物」は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの量の水を有する固体形態を指す。多形において、水は結晶構造に組み込まれる。
【０１０７】
本明細書において使用される場合、用語「約」は、°２シータの値を参照して使用されるときに、表示の値±０．３°２シータ（°２θ）を指す。特定の実施形態において、「約」は、±０．２°２θまたは±０．１°２θを指す。
【０１０８】
特定の実施形態において、化合物２は結晶質固体である。他の実施形態において、化合物２は非晶質化合物２を実質的に含まない結晶質固体である。本明細書において使用される場合、用語「非晶質化合物２を実質的に含まない」は、化合物が相当量の非晶質化合物２を含有しないことを意味する。特定の実施形態において、少なくとも約９０重量％の結晶質化合物２が存在するか、または少なくとも約９５重量％の結晶質化合物２が存在する。本発明のさらに他の実施形態において、少なくとも約９９重量％の結晶質化合物２が存在する。
【０１０９】
特定の実施形態において、化合物２はベンゼンスルホン酸（ベシラート）塩である。塩はモノベシラートであってもビスベシラートであってもよい。ベシラート塩は場合により溶媒和型、または水和型、例えば一水和物である。
【０１１０】
一態様において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図１に示される粉末Ｘ線回折パター
ンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約５．６２、約１７．４１、約１８．９０、約１９．０７および約１９．５２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約５．６２、約１７．４１、約１８．９０、約１９．０７および約１９．５２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約５．６２、約１７．４１、約１８．９０、約１９．０７および約１９．５２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約５．６２、７．８９、１１．２３、１２．６４、１７．４１、１８．９０、１９．０７、１９．５２、２２．６３、２３．１７、２５．２８および２８．９２°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示の実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、約
【数１】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。別の態様において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図２または３に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図４に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図５に示された赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図６に示された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同様の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、非溶媒和型ビスベシラート塩は、図７に示された動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。非溶媒和型ビスベシラート塩は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１１１】
一態様において、ビスベシラート水和物は、図１４に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一実施形態において、ビスベシラート水和物塩は、約１０．６８、約１６．１０、約１８．４４および約２２．３６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ビスベシラート水和物塩は、約１０．６８、約１６．１０、約１８．４４および約２２．３６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、ビスベシラート水和物塩は、約１０．６８、約１６．１０、約１８．４４および約２２．３６°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、ビスベシラート水和物塩は、約９．３３、１０．６８、１６．１０、１６．４３、１６．６４、１８．４４、２０．０５、２０．３２、２０．７４、２２．３６および２２．８３°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的にすべてのピークを特徴とする。例示的な実施形態において、ビスベシラート水和物塩は、約
【数２】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。別の態様において、ビスベシラート水和物は、図１５に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、ビスベシラート水和物は、図１６に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。さらなる実施形態において、ビスベシラート水和物は、図１７に示された赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを有する。別の実施形態において、ビスベシラート水和物は、図１８に示された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同様の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。さらなる実施形態において、ビスベシラート水和物は、図１９に示された動的水蒸気収着パターンと実質的に同様の動的水蒸気収着パターンを有する。ビスベシラート水和物は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１１２】
特定の実施形態において、化合物２は、カンファースルホン酸塩（例えば、カンファー−１０−スルホン酸）である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノカンファースルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビスカンファースルホン酸塩である。
【０１１３】
特定の実施形態において、化合物２は１，２−エタンジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノ−１，２−エタンジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビス−１，２−エタンジスルホン酸塩である。
【０１１４】
特定の実施形態において、化合物２は臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２は無水モノ臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２は無水ビス臭化水素酸塩である。臭化水素酸塩は、場合により溶媒和型または水和型である。いくつかの実施形態において、化合物２は一水和物臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２は溶媒和型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、溶媒和物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および１，４−ジオキサンから選択される。いくつかの実施形態において、化合物２は、それぞれを以下にさらに詳述するＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、Ｖ型、ＶＩ型、ＶＩＩ型およびＶＩＩＩ型から選択される臭化水素塩である。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、化合物２はＩ型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、化合物２は無水Ｉ型臭化水素酸塩である。一態様において、Ｉ型臭化水素酸塩は、図６０に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｉ型臭化水素酸塩は、図５９に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６および約２７．４５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６および約２７．４５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６および約２７．４５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、約１７．３９、約１９．４５、約２１．４１、約２３．５６および約２７．４５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、約９．８４、１５．６２、１７．３９、１９．４５、２０．６９、２１．４１、２２．３８、２３．５６、２５．０８および２７．４５°２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、約
【数３】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１１６】
別の態様において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、図６３に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを特徴とする。さらに別の態様において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、図６４に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを特徴とする。実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、図６１に示された赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを特徴とする。別の実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、図６２に示された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同様の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｉ型モノ臭化水素酸塩は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、化合物２はＩＩＩ型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、化合物２は無水ＩＩＩ型臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図６７に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｉ
ＩＩ型臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの六つまたは六つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約６．７９、約１３．３６、約１９．９３、約２０．８９、約２１．９０、約２２．７０、約２２．９１および約２６．３４°２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約
【数４】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図６８に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図６９に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図７０に示された赤外線スペクトルと実質的に同様の赤外線スペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図７１に示された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同様の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とし得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、化合物２はＩＶ型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、１，４−ジオキサン溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、図７２に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約
１９．７９、約２１．３７および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、約６．４５、約１２．９６、約１９．３８、約１９．７９、約２１．３７および約２１．５８°２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、ＩＶ型臭化水素酸塩は、約
【数５】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、化合物２はＶ型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒和物である。いくつかの実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、図７３に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２および約２３．１２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２および約２３．１２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２および約２３．１２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択されるその粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２および約２３．１２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２および約２３．１２°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、約６．１７、約６．９９、約１２．５０、約１４．１４、約１７．７２および約２３．１２°２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、Ｖ型臭化水素酸塩は、約
【数６】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、化合物２はＶＩ型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、ＶＩ型臭化水素酸塩は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＶＩ型臭化水素酸塩は、図７４に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、ＶＩ型臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩ型臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、ＶＩ型臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、および約２１．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、ＶＩ型臭化水素酸塩は、約８．３８、約９．３８、約１８．９３、および約２１．５８°２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、ＶＩ型臭化水素酸塩は、約
【数７】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、化合物２はＶＩＩ型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物である。いくつかの実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、図７５に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４および約２５．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４および約２５．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４および約２５．５８°２θ
の粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４および約２５．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４および約２５．５８°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、約１５．９１、約１９．１０、約１９．５３、約２０．２４、約２２．６４および約２５．５８°２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、ＶＩＩ型臭化水素酸塩は、約
【数８】
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のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、化合物２はＶＩＩＩ型臭化水素酸塩である。いくつかのこのような実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は水和物である。いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図７６に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。一実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの四つまたは四つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの五つまたは五つより多くのピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの六つまたは六つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、約８．７９、約１１．１３、約１９．９７、約２１．３１、約２１．５６、約２５．３０および約２６．６５°２θのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。例示的な実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸
塩は、約
【数９】
2018024708.tif 000014
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図７７に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、図７８に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。いくつかの実施形態において、ＶＩＩＩ型臭化水素酸塩は、同時にこれらの図の２つ以上と実質的に同様であることを特徴とする。
【０１２５】
特定の実施形態において、化合物２は塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノ塩酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビス塩酸塩である。
【０１２６】
一態様において、ビス塩酸塩は、図２８に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一実施形態において、ビス塩酸塩は、約１７．５８、約２３．３２、約２５．５３および約２８．３７°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、ビス塩酸塩は、約１７．５８、約２３．３２、約２５．５３および約２８．３７°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、ビス塩酸塩は、約１７．５８、約２３．３２、約２５．５３および約２８．３７°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの三つまたは三つより多くのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、ビス塩酸塩は、約１７．５８、２０．１３、２２．１４、２３．３２、２５．５３、２６．６０、２７．８０および２８．３７°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示的な実施形態において、ビス塩酸塩は、約
【数１０】
2018024708.tif 000015
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
別の態様において、ビス塩酸塩は、図２９に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、ビス塩酸塩は、図３０に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。別の実施形態において、ビス塩酸塩は、図３１に示された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同様の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【０１２７】
特定の実施形態において、化合物２はマレイン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノマレイン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビスマレイン酸塩である。
【０１２８】
一態様において、モノマレイン酸塩は、図２４に示された粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンを有する。一実施形態において、モノマレイン酸塩は、約８．３８、約２３．５９および約２３．８０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの一つまたは複数のピークを特徴とする。いくつかの実施形態において、モノマレイン酸塩は、約８．３８、約２３．５９および約２３．８０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの二つまたは二つより多くのピークを特徴とする。特定の実施形態において、モノマレイン酸塩は、約８．３８、約２３．５９および約２３．８０°２θの粉末Ｘ線回折パターンのピークから選択される、その粉末Ｘ線回折パターンの３つのピークを特徴とする。具体的な実施形態において、モノマレイン酸塩は、約８．３８、１３．７４、１６．３５、１６．５４、２０．６７、２３．１５、２３．５９および２３．８０°２θのＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。例示的な実施形態において、モノマレイン酸塩は、約
【数１１】
2018024708.tif 000016
のＸ線粉末回折パターンのピークから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の実質的に全てのピークを特徴とする。
別の態様において、モノマレイン酸塩は、図２５に示された熱重量分析パターンと実質的に同様の熱重量分析パターンを有する。さらに別の態様において、モノマレイン酸塩は、図２６に示された示差走査熱量測定パターンと実質的に同様の示差走査熱量測定パターンを有する。別の実施形態において、モノマレイン酸塩は、図２７に示された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと実質的に同様の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを有する。
【０１２９】
上記多形形態のいずれかが、例えば、該形態のそれぞれのＸ線回折パターンのピークのいずれかを参照して特徴づけることができることが理解される。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の多形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０、またはそれより多くのＸＲＰＤピーク（°２θ）を特徴とする。
【０１３０】
特定の実施形態において、化合物２はメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノメタンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビスメタンスルホン酸塩である。
【０１３１】
特定の実施形態において、化合物２はナフタレン−２−スルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノ−ナフタレン−２−スルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビス−ナフタレン−２−スルホン酸塩である。
【０１３２】
特定の実施形態において、化合物２は１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノ−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビス−１，５−ナフタレンジスルホン酸塩である。
【０１３３】
特定の実施形態において、化合物２はシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノシュウ酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビスシュウ酸塩である。
【０１３４】
特定の実施形態において、化合物２はｐ−トルエンスルホン酸（トシラート）塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノ−ｐ−トルエンスルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビス−ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【０１３５】
特定の実施形態において、化合物２は２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はモノ−２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸塩である。いくつかの実施形態において、化合物２はビス−２，４，６−トリヒドロキシ安
息香酸塩である。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は非晶質固体として化合物２を提供する。非晶質固体は、当業者に周知であり、典型的には、とりわけ凍結乾燥、融解、および超臨界流体からの析出などの方法により調製される。
【０１３７】
化合物２を提供する一般的な方法：
化合物１を、全体が参考として本明細書に援用される、‘０６１出願に詳細に記載されている方法に従い調製する。化合物２を以下のスキームに従い化合物１から調製する。
【化３】
2018024708.tif 000017
【０１３８】
上記の一般的なスキームに示されるように、化合物１と、１当量または２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸とを混和して、それらの塩を形成することにより化合物２を化合物１から調製する。したがって、本発明の別の態様は、化合物２：
【化４】
2018024708.tif 000018
を調製する方法であって、化合物１：
【化５】
2018024708.tif 000019
を提供するステップ、
化合物１と、１当量または２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸とを適切な溶媒中で混和するステップ、および、
場合により化合物２を単離するステップを含む方法を提供する。
【０１３９】
適切な溶媒は、反応構成要素の一つもしくは複数を可溶化することができるか、または代替えとして、適切な溶媒は、反応構成要素の一つもしくは複数の懸濁液の撹拌を促進し得る。本発明に有用な適切な溶媒の例は、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒またはそれらの混合物である。特定の実施形態において、適切な溶媒は、水、エーテル、エステル、アルコール、ハロゲン化溶媒、ケトン、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはアセトンである。特定の実施形態において、適切な溶媒はジクロロメタンである。他の実施形態において、適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、メチルｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、およびアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はシクロヘキサンである。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は化合物２：
【化６】
2018024708.tif 000020
を調製する方法であって、化合物１：
【化７】
2018024708.tif 000021
と適切な溶媒を混和し、そして場合により加熱して、その溶液を形成するステップ、
１当量または２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を上記溶液に添加するステップ、および、
場合により化合物２を単離するステップを含む方法を提供する。
【０１４１】
概ね上記のように、化合物１を適切な溶媒に、場合により加熱しながら、溶解または懸濁させる。特定の実施形態において、化合物１を、約２０〜約６０℃にて溶解させる。他の実施形態において、化合物１を約２０〜約２５℃、例えば概ね周囲温度にて溶解させる。さらに他の実施形態において、化合物１を溶媒の沸点にて溶解させる。他の実施形態において、化合物１を加熱せずに溶解させる。
【０１４２】
特定の実施形態において、約１当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を化合物１に添加し、化合物２を生成する。他の実施形態において、約２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を化合物１に添加し、化合物２を生成する。さらに他の実施形態において、２当量より多くのベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を化合物１に添加し、化合物２を生成する。さらに他の実施形態において、約０．９〜約１．１当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を化合物１に添加し、化合物２を生成する。別の実施形態において、約０．９９〜約１．０１当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を化合物１に添加し、化合物２を生成する。実施形態において、約１．８〜約２．２当量、例えば、約１．９８〜２．０２当量のベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸または２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を化合物１に添加し、化合物２を生成する。
【０１４３】
酸を、任意の適切な形態で化合物１と適切な溶媒の混合物に添加し得ることが理解される。例えば、酸を固体形態でまたは適切な溶媒の溶液もしくは懸濁液として添加することができる。適切な溶媒は、化合物１と混和される溶媒と同じ溶媒であってよく、または異なる溶媒であってよい。一実施形態において、酸を固体形態で添加する。特定の実施形態において、酸を化合物１に添加する前に適切な溶媒と混和させる。別の実施形態において、酸を適切な溶媒の溶液として添加する。特定の実施形態において、適切な溶媒は、水、エーテル、エステル、アルコール、ハロゲン化溶媒、ケトン、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはアセトンを含む。特定の実施形態において、適切な溶媒はジクロロメタンである。他の実施形態において、適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、グリム、ジグリム、メチルｔ−ブチルエーテル、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、およびアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態において、適切な溶媒はシクロヘキサンである。特定の実施形態において、適切な溶媒は、上記のものから選択され、かつ無水である。
【０１４４】
特定の実施形態において、得られた化合物２を含有する混合物を冷却する。他の実施形態において、化合物２を含有する混合物を２０℃未満、例えば１０℃未満に冷却する。
【０１４５】
特定の実施形態において、化合物２は混合物から析出する。別の実施形態において、化合物２は混合物から結晶化する。他の実施形態において、化合物２は、溶液へのシーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）（すなわち、化合物２の結晶を溶液に添加した）後に、その溶液から結晶化する。
【０１４６】
結晶質化合物２は、反応混合物から析出し得るか、あるいは、溶媒の一部もしくは全てを、蒸発、蒸留、ろ過（例えば、ナノろ過、限外ろ過）、逆浸透圧法、吸収および反応などの方法によって除去することにより、または逆溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）、例えば、水、ＭＴＢＥもしくはヘプタンを添加することにより、または冷却することにより、またはこれらの方法を様々に組み合わせることにより生成され得る。
【０１４７】
概ね上記のように、化合物２を場合により単離する。化合物２を当業者に公知の任意の適切な物理的手段により単離することができることが理解される。特定の実施形態において、析出した固体化合物２を、ろ過により上清から分離する。他の実施形態において、析出した固体化合物２を上清をデカントすることにより上清から分離する。
【０１４８】
特定の実施形態において、析出した固体化合物２を、ろ過により上清から分離する。
【０１４９】
特定の実施形態において、単離された化合物２を空気乾燥させる。他の実施形態において、単離された化合物２を、減圧下、場合により高温にて乾燥させる。
【０１５０】
用途、配合および投与
薬学的に許容され得る組成物
別の実施形態において、本発明は、化合物２および薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物２の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ、特にＥＧＦＲキナーゼまたはその変異体を測定可能に阻害するのに有効である程度の量である。特定の実施形態において、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために配合する。いくつかの実施形態において、本発明の組成物を、患者に経口投与するために配合する。
【０１５１】
本明細書において使用される場合、用語「患者」は動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１５２】
用語「薬学的に許容され得る担体、補助剤、またはベヒクル」は、化合物（この化合物と共に上記担体、補助剤、またはベヒクルが配合される）の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、またはベヒクルを意味する。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルは、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム，ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム（ｍａｄｎｅｓｉｕｍ  ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、マンニトール、および羊毛脂を含むが、それらに限定されない。
【０１５３】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧により、局所、経腸、経鼻、頬内、経膣または移植リザーバーにより投与され得る。本明細書において使用される場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内および頭蓋内注射または注入法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性懸濁液であっても油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して当業者に公知の技法において配合され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤もしくは溶媒の滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用されてもよい許容され得るベヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。
【０１５４】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。脂肪酸、例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容され得る油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化形態である場合、注射可能物質の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロースまたは乳濁液および懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の配合物で通常使用される類似の分散剤を含有し得る。薬学的に許容され得る固体、液体、または他の剤形の製造に通常使用される他の通常使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、配合のため使用され得る。
【０１５５】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、カプセル、錠剤、水性もしくは非水性懸濁液または水性もしくは非水性溶液を含むがそれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で経口投与され得る。経口使用における錠剤の場合、通常使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態の経口投与において、有用な希釈剤は、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンを含む。水性懸濁液を経口使用に必要とする場合、有効成分は典型的に乳化剤および懸濁化剤と混和される。所望の場合、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
【０１５６】
代替えとして、本発明の薬学的に許容され得る組成物を、経腸投与のための座剤の形態で投与することができる。これらを、上記剤と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それゆえ直腸において融解し、薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤を混合することにより調製することができる。このような材料は、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１５７】
本発明の薬学的に許容され得る組成物はまた、局所、特に処置の標的が目、皮膚または下部腸管の疾患を含む局所適用により容易に到達可能な領域または器官を含むときに投与され得る。適切な局所配合物は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１５８】
下部腸管に対する局所適用は、直腸座剤配合物（上記を参照のこと）または適切な浣腸配合物において実施され得る。局所経皮パッチも使用することができる。
【０１５９】
局所適用において、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１種もしくは複数種の担体に懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適切な軟膏に配合され得る。化合物２の局所投与用の担体は、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含むがそれらに限定されない。代替えとして、提供される薬学的に許容され得る組成物は、１種もしくは複数種の薬学的に許容され得る担体に懸濁または溶解させた活性構成要素を含有する適切なローションまたはクリームに配合され得る。適切な担体は、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリル（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含むがこれらに限定されない。
【０１６０】
眼科用使用において、提供される薬学的に許容され得る組成物は、等張性の、ｐＨ調節された滅菌食塩水の微細化された懸濁液または好ましくは等張性の、ｐＨ調節された滅菌食塩水の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴ってかまたは伴わずに、配合され得る。代替えとして、眼科用使用において、薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンなどの軟膏に配合され得る。
【０１６１】
本発明の薬学的に許容され得る組成物はまた、鼻腔用エアロゾルまたは吸入により投与され得る。このような組成物は、薬学的配合の技術分野において周知の技法に従い調製され、そして、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の溶解剤または分散剤を使用して食塩水の溶液として調製され得る。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与用に配合される。
【０１６３】
担体材料と混和されて単回剤形の組成物を生成し得る化合物２の量は、処置される宿主、具体的な投与形態に応じて異なる。特定の実施形態において、提供される組成物は、化合物２の０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量を、これらの組成物を与えられる患者に投与することができるように配合される。
【０１６４】
任意の具体的な患者に対する特定の投薬量および処置方法が、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食生活、投与時間、排泄率、薬剤併用および処置する医師の判断ならびに処置される具体的な疾患の重症度を含む種々の因子に依存するということが理解されるはずである。
【０１６５】
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
本明細書に記載の化合物２および組成物は、一般に１種もしくは複数種の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害に有用である。本明細書に記載の化合物２および組成物により阻害され、本明細書に記載の方法が有用であるキナーゼの例として、ＥＧＦＲキナーゼまたはその変異体がある。化合物２は野生型（「ＷＴ」）ＥＧＦＲと比較して、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異の選択的阻害剤であることがわかっている。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異はＴ７９０Ｍである。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異は活性化変異である。特定の実施形態において、化合物２はＷＴ
ＥＧＦＲと比較して、少なくとも１種の耐性変異および少なくとも１種の活性化変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、化合物２は、少なくとも１種の欠失変異および／または少なくとも１種の点変異を選択的に阻害し、ＷＴ  ＥＧＦＲ阻害については控えめである（ｓｐａｒｉｎｇ）。
【０１６６】
ＥＧＦＲの変異は、Ｔ７９０Ｍ（耐性または発がん性）、Ｌ８５８Ｒ（活性化）、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０（活性化）、Ｇ７１９Ｓ（活性化）、またはそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１６７】
本明細書において使用される場合、ＷＴ  ＥＧＦＲの阻害と比較して使用される場合の用語「選択的に阻害する」は、化合物２が、本明細書に記載の少なくとも１種のアッセイ（例えば、生化学的または細胞アッセイ）においてＥＧＦＲの少なくとも１種の変異（すなわち、少なくとも１種の欠失変異、少なくとも１種の活性化変異、少なくとも１種の耐性変異、または少なくとも１種の欠失変異および少なくとも１種の点変異の組み合わせ）を阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、ＷＴ  ＥＧＦＲ阻害と比較して使用される場合、用語「選択的に阻害する」は、化合物２がＷＴ  ＥＧＦＲと比較して、本明細書において定義および記載されるように、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異の阻害剤として少なくとも５０倍効力があるか、または、少なくとも４５倍、少なくとも４０倍、少なくとも３５倍、少なくとも３０倍、少なくとも２５倍、もしくは少なくとも２０倍効力があることを意味する。
【０１６８】
本明細書において使用される場合、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲについては控えめである」は、上記および本明細書において定義および記載されるように、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異の選択的阻害剤が、少なくとも１種のアッセイ、例えば、‘０６１出願に記載のもの（例えば、実施例５６〜５８の詳述されている生化学的または細胞アッセイ）の検出の上限にてＥＧＦＲを阻害することを意味する。インビトロアッセイは、リン酸化活性および／または続く機能的な結果、または活性化したＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）のＡＴＰａｓｅ活性の阻害を決定するアッセイを含む。代替えのインビトロアッセイは、ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）に結合する阻害剤の能力を定量化する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することにより測定することができる。代替えとして、阻害剤結合は、新たな阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合したＥＧＦＲ（ＷＴまたは変異体）とインキュベーションする競合的実験を行うことにより決定することができる。いくつかの実施形態において、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲにについては控えめである」は、化合物２が少なくとも１０μＭ、少なくとも９μＭ、少なくとも８μＭ、少なくとも７μＭ、少なくとも６μＭ、少なくとも５μＭ、少なくとも３μＭ、少なくとも２μＭ、または少なくとも１μＭのＩＣ５０でＷＴ  ＥＧＦＲを阻害することを意味する。
【０１６９】
特定の実施形態において、化合物２は、（ａ）少なくとも１種の活性化変異、および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、ならびに（ｃ）ＷＴについては控えめである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実
施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態において、活性化変異はＬ８５８Ｒである。いくつかの実施形態において、活性化変異はＧ７１９Ｓである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異はＬ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【０１７１】
任意の具体的な理論に束縛されることを望まないが、少なくとも１種の活性化変異を有する患者に化合物２を投与することは、Ｔ７９０Ｍ耐性変異の形成を阻止し得ると考えられる。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物２またはその組成物を患者に投与することを含む、患者の活性化変異を阻害する方法を提供する。
【０１７２】
当業者であれば、特定の患者が発がん性形態のＴ７９０Ｍ変異を有すること、すなわち、Ｔ７９０Ｍ変異が患者に任意のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を投与する前に存在し、したがって発がん性であることを理解する。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載される、提供される化合物またはその組成物を患者に投与することを含む、患者の発がん性Ｔ７９０Ｍを阻害する方法を提供する。
【０１７３】
特定の実施形態において、組成物中の化合物２の量は、生物学的サンプルまたは患者におけるＷＴ  ＥＧＦＲおよび他のプロテインキナーゼ（例えば、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ４、ＴＥＣ−キナーゼ、および／またはＪＡＫ３）と比較して選択的にＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を測定可能に阻害するのに有効な量である。
【０１７４】
本明細書において使用される場合、用語「処置」、「処置する」および「処置している」は、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはそれらの一つもしくは複数の症状の発症を逆行させるか、緩和させるか、遅延させるか、または進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は一つもしくは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、（例えば、症状の既往歴に照らし、かつ／または遺伝的または他の疑いのある因子に照らして）症状の発症前に疑いのある個体に施され得る。処置はまた、症状が回復した後に、例えば、再発を予防するかまたは遅延させるために継続してもよい。
【０１７５】
化合物２は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体の阻害剤であり、それゆえ、１種もしくは複数種のＥＧＦＲ変異体の活性（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）に関連する一つもしくは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、化合物２またはその薬学的に許容され得る組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む変異体ＥＧＦＲ介在性障害を処置する方法を提供する。
【０１７６】
本明細書において使用される場合、用語「変異ＥＧＦＲ介在性」障害または本明細書において使用される「変異ＥＧＦＲ介在性」状態は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体が役割を担うことが公知である任意の疾患または他の有害な状態を意味する。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体は、Ｔ７９０Ｍである。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体は、欠失変異である。特定の実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体は、活性化変異である。いくつかの実施形態において、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体はＬ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。特定の実施形態において、提供される化合物は、（ａ）少なくとも１種の活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、かつ（ｃ）ＷＴについては控えめである。い
くつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は、点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異は、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態において、活性化変異はＬ８５８Ｒである。いくつかの実施形態において、活性化変異はＧ７１９Ｓである。
【０１７７】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体が役割を担うことが公知である一つもしくは複数の疾患を処置するかまたは上記疾患の重症度を低減させることに関する。特に、本発明は増殖性障害から選択される疾患または状態を処置するかまたは上記疾患または状態の重症度を低減させる方法であって、上記の方法が本発明における化合物または組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、がんから選択される一つもしくは複数の障害を処置するかまたは上記障害の重症度を低減させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、がんは充実性腫瘍に関連する。特定の実施形態において、がんは乳癌、膠芽腫、肺癌、頭頸部の癌、結直腸癌、膀胱癌、または非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、本発明は、扁平上皮癌、唾液腺癌、卵巣癌、または膵臓癌から選択される一つもしくは複数の障害を処置するかまたは上記障害の重症度を低減させる方法を提供する。
【０１７９】
特定の実施形態において、本発明は、神経線維腫症Ｉ型（ＮＦ１）、神経線維腫症ＩＩ型（ＮＦ２）、シュワン細胞新生物（例えば、ＭＰＮＳＴの）、またはシュワン腫を処置するかまたはそれらの重症度を低減させる方法を提供する。
【０１８０】
本発明の方法において、化合物２およびその組成物は、がんを処置するかまたはがんの重症度を低減させるのに有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、各被験体により、被験体の人種、年齢および全般的な状態、感染の重症度、具体的な剤、およびその投与形態などに応じて異なる。化合物２は好ましくは、投与が容易であり、かつ投薬量が均一であるように投薬量単位形態で配合される。本明細書において使用される場合、表現「投薬量単位形態」は、処置される患者に対して適切な、物理的に個別の単位の剤を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医により決定されることが理解される。任意の具体的な患者または器官に対する特定の有効な用量レベルは、医学分野で周知の、治療される障害および障害の重症度、使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食生活、投与時間、投与経路、および使用される特定の化合物の排泄率、処置期間、使用される特定の化合物と併用または同時に使用される薬剤などを含む種々の因子に依存する。本明細書において使用される場合、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０１８１】
本発明の薬学的に許容され得る組成物を、ヒトおよび他の動物に、経口、経腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴により）、頬内、または、経口もしくは経鼻噴霧としてなどで、処置される感染の重症度に応じて投与することができる。特定の実施形態において、化合物２を、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ被験体体重、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ被験体体重、または約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ被験体体重および好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ被験体体重の投薬量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与し、所望の治療効果を得ることができる。
【０１８２】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容され得る乳濁液、マイクロ乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含むがそれらに限定されない。化合物２に加え、液体剤形は、当技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００）、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（具体的に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などの補助剤を含むことができる。上記の液体形態は、軟質または硬質カプセルに充填され、固体剤形を形成することもできる。適切なカプセルは、例えば、ゼラチン、デンプンおよびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース）から形成され得る。
【０１８３】
注射可能製剤、例えば、水性または油性の滅菌注射可能懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術分野に従って配合され得る。滅菌注射可能製剤はまた、非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒の滅菌注射可能溶液、懸濁液または乳濁液（例えば１，３−ブタンジオールの溶液として）であり得る。使用することができる許容され得るベヒクルおよび溶媒のうち、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射可能物質の調製に使用する。
【０１８４】
注射可能配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通すろ過により、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
【０１８５】
本発明の化合物２の効果を持続させる目的で、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用により実現され得る。この時、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、つまり、結晶の大きさおよび結晶質形態に依存しうる。代替えとして、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油ベヒクル中に化合物を溶解または懸濁させることにより実現される。注射可能デポー形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中の化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作製される。化合物とポリマーの割合および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーとして、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射可能配合物はまた、体組織と相溶性のあるリポソームまたはマイクロ乳濁液の中に化合物を閉じ込めることにより調製される。
【０１８６】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物２と適切な非刺激性賦形剤または担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックス（これらは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出する）と混合することにより調製することができる座剤である。
【０１８７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含む。このような固体剤形において、化合物２を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウム、アビセル、ヒドロキシプロピルセルロースまたは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、ＰＶＰ、酢酸ビニル、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、クロスカルメロースナトリウムおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリルなど、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ｊ）可溶化剤、例えば、ビタミンＥポリエチレングリコールスクシナート（ｄ−アルファトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、およびそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。
【０１８８】
類似の種類の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖など賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填型カプセル中の充填剤として使用し得る。固体剤形の錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒を、被覆およびシェル、例えば、腸溶性被覆および薬学的配合分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。これらは場合により、乳白剤を含有することができ、また、有効成分（単数または複数）を、腸管の特定の部分のみでまたは腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅延様式で、放出する組成物であってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質および蝋がある。類似の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどを使用して軟質および硬質充填型カプセル中の充填剤として使用することができる。
【０１８９】
化合物２は、上記の１種もしくは複数種の賦形剤を伴うマイクロ封入形態であってよい。固体剤形の錠剤、ドラジェ、カプセル、ピル、および顆粒を被覆およびシェル、例えば、美容用被覆、腸溶性被覆、放出制御被覆および薬学的配合物分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物を、ポリマー、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常実施されているように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば（ｓｕｃｈ）、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むことができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含むことができる。これらは、場合により乳白剤を含有することができ、また、有効成分（単数または複数）を、腸管の特定の部分のみでまたは腸管の特定の部分で優先的に、場合により遅延様式で、放出する組成物であってよい。使用することができる封入組成物の例として、ポリマー物質および蝋がある。
【０１９０】
化合物２の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤またはパッチを含む。活性構成要素を、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体および、必要とされ得る場合、任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。眼科用配合物、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内にあるものと企図される。さらに、本発明は、人体に化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体内に化合物を溶解または分散させることにより作製され得る。吸収増強剤を使用して、皮膚を通して化合物の流動を増大させることもできる。速度は、速度制御膜を備えることによってか、またはポ
リマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、生物学的サンプルと化合物２または上記化合物を含む組成物を接触させるステップを含む、上記生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルと化合物２または上記化合物を含む組成物を接触させるステップを含む、上記生物学的サンプル中のＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、生物学的サンプルと化合物２または上記化合物を含む組成物を接触させるステップを含む、上記生物学的サンプルにおけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を不可逆的に阻害する方法に関する。
【０１９３】
特定の実施形態において、化合物２は、生物学的サンプルにおいて、（ａ）少なくとも１種の活性化変異、（ｂ）Ｔ７９０Ｍを選択的に阻害し、かつ（ｃ）ＷＴについては控えめである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は点変異である。いくつかの実施形態において、活性化変異はｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態において、活性化変異はＬ８５８Ｒである。いくつかの実施形態において、活性化変異はＧ７１９Ｓである。
【０１９４】
本明細書において使用される場合、用語「生物学的サンプル」は、細胞培養物もしくはその抽出物、哺乳動物から得られた剖検材料もしくはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、または他の体液もしくはその抽出物を含むがそれらに限定されない。
【０１９５】
生物学的サンプルにおけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的に対して有用である。このような目的の例として、輸血、臓器移植、生物学的検体保存および生物学的アッセイがあるが、それらに限定されない。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、患者に化合物２または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、上記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者における（ａ）少なくとも１種の活性化変異および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを阻害し、（ｃ）ＷＴについては控えめである方法であって、上記患者に化合物２またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の活性化変異は点変異である。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を阻害する方法であって、活性化変異がｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を阻害する方法であって、活性化変異がＬ８５８Ｒである方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を阻害する方法であって、活性化変異がＧ７１９Ｓである方法を提供する。
【０１９７】
別の実施形態において、本発明は、患者に化合物２または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、上記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、
欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者に化合物２または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、上記患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体の活性（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）を不可逆的に阻害する方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、患者における（ａ）少なくとも１種の活性化変異および（ｂ）Ｔ７９０Ｍを不可逆的に阻害し、（ｃ）ＷＴについては控えめである方法であって、上記患者に化合物２またはその組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、不可逆的に阻害された少なくとも１種の活性化変異は欠失変異である。いくつかの実施形態において、不可逆的に阻害された少なくとも１種の活性化変異は点変異である。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がＬ８５８Ｒである方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体を不可逆的に阻害する方法であって、活性化変異がＧ７１９Ｓである方法を提供する。
【０１９８】
他の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＥＧＦＲの少なくとも１種の変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ）の１種もしくは複数種により介在される障害を処置する方法であって、上記患者に化合物２またはその薬学的に許容され得る組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は本明細書において詳述される。
【０１９９】
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も本発明の組成物中にまたは化合物２を含む処置方法の一部として存在し得る。本明細書において使用される場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切」であることが知られている。
【０２００】
例えば、化合物２またはその薬学的に許容され得る組成物を、増殖性疾患およびがんを処置するために化学療法剤と併用して投与する。公知の化学療法剤の例として、とりわけアドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン（例えば、パクリタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、シスプラチン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン）、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アンフォテリシン、アルキル化剤（例えば、クロラムブシル）、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、およびグリベック（商標）があるが、これらに限定されない。他の実施形態において、化合物２を、生物学的剤、例えばアバスチンまたはベクティビックスと併用して投与する。
【０２０１】
特定の実施形態において、化合物２またはその薬学的に許容され得る組成物を、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバシズマブ（ｂａｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロランブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン
、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エクゼメスタン、フィルグラスチム、フロクリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）  フルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロナート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカセ、リツキシマブ、サルグラモスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、またはゾレドロン酸のうちのいずれか一つまたは複数から選択される抗増殖剤または化学療法剤と併用して投与する。
【０２０２】
本発明の阻害剤と併用し得る剤の他の例として、アルツハイマー病の処置、例えば、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標））およびリバスチグミン（エクセロン（登録商標））；パーキンソン病の処置、例えば、Ｌ−ドパ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤、例えば、ベータインターフェロン（例えば、アボネックス（登録商標）およびレビフ（登録商標））、グラチラマー酢酸塩（コパクソン（登録商標））、およびミトキサントロン；喘息のための処置、例えば、アルブテロールおよびモンテルカスト（シングレア（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断剤、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための剤、例えば、ベータ遮断剤、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、ニトラート、カルシウムチャネル遮断剤、およびスタチン；肝疾患を処置するための剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子、および成長因子；および免疫不全障害を処置するための剤、例えば、ガンマグロブリンがあるが、それらに限定されない。
【０２０３】
特定の実施形態において、化合物２またはその薬学的に許容され得る組成物を、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と併用して投与する。
【０２０４】
追加の剤を、化合物２を含有する組成物とは別に、複数回投薬方法の一部として投与することができる。代替えとして、こういった剤は、単一組成物中に化合物２と共に混合さ
れている単回剤形の一部であってよい。複数回投薬方法の一部として投与される場合、２種の活性剤を同時に、逐次的に、または互いをある期間（例えば、１時間、２時間、６時間、１２時間、１日、１週間、２週間、１か月）内に投与することができる。
【０２０５】
本明細書において使用される場合、用語「併用」、「併用する」および関連する用語は、本発明において治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、化合物２は、個別の単位剤形で同時にまたは逐次的に別の治療剤と共に投与されてもよく、単回単位剤形で別の治療剤と一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、化合物２、追加の治療剤および薬学的に許容され得る担体、補助剤またはベヒクルを含む単回単位剤形を提供する。
【０２０６】
担体材料と併用し、単回剤形を生成し得る（上記の追加の治療剤を含む組成物中の）化合物２および追加の治療剤の量は、処置される宿主および具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物２の投薬量を投与することができるように配合されるものとする。
【０２０７】
追加の治療剤を含む組成物において、この追加の治療剤および化合物２は、相乗的に作用し得る。それゆえ、このような組成物中の追加の治療剤の量は、この治療剤のみを利用する単剤療法において必要な量より少ない場合がある。このような組成物において、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の追加の治療剤の投薬量を投与することができる。
【０２０８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その剤を唯一の治療的に活性な剤としてを含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。
【０２０９】
化合物２またはその薬学的組成物はまた、植込み型医療デバイス、例えば、補綴物、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルを被覆するための組成物に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されてきた。しかしステントまたは他の植込み型デバイスを使用する患者は、血塊形成または血小板活性化の恐れがある。これらの望ましくない作用をキナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容され得る組成物でデバイスを予め被覆することにより、予防または軽減することができる。化合物２で被覆した植込み型デバイスは、本発明の別の実施形態である。
【０２１０】
本発明の態様のそれぞれの全ての特徴を準用して全ての他の態様に適用する。
【０２１１】
本明細書に記載の本発明をより完全に理解し得るために、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示を目的にするに過ぎず、本発明を任意の様式において制限するものとして解釈されるべきではないことが理解されるはずである。
【実施例】
【０２１２】
以下の実施例に示されるように、特定の例示的実施形態において、化合物を以下の一般的な手法に従い調製する。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書において記載されるように、全ての化合物およびこれらの化合物のそれぞれの亜型および種に適用することができることが理解される。
【０２１３】
化合物１の調製
化合物１の合成は‘０６１出願の実施例３に詳述されている。
【化８】
2018024708.tif 000022
【０２１４】
ステップ１：
磁気撹拌器、サーモポケットおよびＣａＣｌ２ガードチューブを予め備えた２５ｍＬの３つ首丸底フラスコに、Ｎ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノベンゼン（０．９６ｇ）およびｎ−ブタノール（９．００ｍＬ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却した。２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（１．０ｇ）を滴下にて上記反応混合物に０℃にて添加した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．９６ｍＬ）を滴下にて上記反応混合物に０℃にて添加し、反応混合物を０℃〜５℃にて１時間撹拌した。最後に、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさらに４時間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するＴＬＣによりモニタリングした。析出した固体を濾別し、１−ブタノール（２ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で４０℃、１時間乾燥させた。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ１．４８  （Ｓ，  ９  Ｈ），  ７．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．５８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．５７  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．４８  （Ｓ，  １  Ｈ），  ９．５５  （Ｓ，  １  Ｈ）。
【０２１５】
ステップ２
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５ｍＬ）中の上記粗製物（３．１ｇ）に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１２．４ｍＬ）を０℃にてゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温にてさら１０分間撹拌した。粗製物を減圧濃縮した。
【０２１６】
ステップ３
濃縮した粗製物をＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、次いで−３０℃に冷却した。反応混合物に塩化アクリロイル（０．７６ｇ）を−３０℃にてゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、１．０時間室温にて撹拌した。反応を移動相としてヘキサン：酢酸エチル（７：３）を使用するＴＬＣにおいてモニタリングした。反応は１時間後に完了した。ステップ３は中間体１を生成した。
【０２１７】
ステップ４
化合物１の塩を得るために、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の中間体１（１６ｍｇ）および２−メトキシ−４−（４−アセチルピペラジニル）アニリンと、触媒のトリフルオロ酢酸との混合物を、５０℃にて一晩撹拌した。粗製物を減圧濃縮し、ＨＰＬＣ（ＴＦＡ変性剤）を使用して精製し、ＴＦＡ塩として化合物１を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ１０．２  （Ｓ，  １  Ｈ），  ８．２  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ８．３０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２６  （Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１４  （ｂｅ，  １  Ｈ），  ６．６０  （Ｓ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．４，  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ３．７６  （Ｓ，  ３  Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ，  ４  Ｈ），  ２．０４  （Ｓ，  ３  Ｈ）；  
Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ３の算出質量：  ５５５．２，実測質量：  ５５６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
ステップ５
ＴＦＡ塩から化合物１の遊離塩基形態を得るために、上記塩をＤＣＭに添加し、０℃に冷却した。Ｎａ２ＣＯ３溶液（９．６％ｗ／ｗ）を０℃にて添加した。混合物を２０℃に加温し、３５分間撹拌した。水性層のｐＨは８より大きかった。各層を分離した。水性層の抽出をＤＣＭを使用して行った。各有機層を混合し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、蒸発させ、化合物１の固体を生成した。
【０２１９】
化合物２の一般的な調製
各対イオンおよび溶媒系において、約２５または５０ｍｇの化合物１の遊離塩基を２００〜３００μｌの割り当てられた溶媒中でスラリー化させた。溶媒は、アセトン、ジクロロメタン、シクロヘキサン、酢酸エチル、メタノール（スルホン酸含有対イオンに対するメチルエチルケトン）、メチルイソブチルケトン、２−プロパノール（スルホン酸含有対イオンに対する酢酸イソプロピル）、テトラヒドロフランおよびアセトニトリル：水（９０：１０）を含んだ。各対イオンも２００〜３００μｌの割り当てられた溶媒中で溶解させた／スラリー化した。対イオンは、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、４−トルエンスルホン酸および２，４，６−トリヒドロキシ安息香酸を含んだ。１当量の各対イオンを使用し、２当量のベンゼンスルホン酸、塩酸、硫酸およびｐ−トルエンスルホン酸を用いた追加の実験を行った。次いで、分解の危険を最小限にするために、酸溶液／スラリーを化合物１のスラリーに少量を添加した。この時反応のｐＨを万能指示紙を使用して確認した。
【０２２０】
上記手法を使用して作製された化合物１／対イオン／溶媒の混合物を１〜２日間に１時間サイクルで撹拌しながら、約０℃〜周囲温度（約２２℃）で温度循環させた。一晩、サンプルを約２〜５℃に維持した。任意の明らかな分解の徴候（すなわち、色の変化）に対して、混合物を目視により確認後、目視により分解していない場合、存在する任意の固体を単離し、分析前に周囲条件にて乾燥させた。固体は、単離した化合物２を表す。
【０２２１】
一般的手法
考えられる塩の溶解度を、各塩のスラリーを脱イオン水で調製し、塩形成に使用される少量の対イオンを添加することにより反応のｐＨをｐＨ２未満に下げる振とうフラスコ法を使用して試験した。ｐＨを万能指示紙を使用して試験した。約２４時間の振とう後、スラリーを、ＨＰＬＣ分析を使用して溶解度を決定するためにろ過した。
【０２２２】
Ｘ線粉末回折。Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析を、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００において３〜３０、３５または５０°２θでサンプルを走査して行った。１００ｍｇ未満のサンプルにおいて、約５〜１０ｍｇのサンプルをサンプルホルダーに嵌合させたガラススライド上で静かに圧縮した。１００ｍｇより多いサンプルにおいて、約１００ｍｇのサンプルをプラスチックサンプルホルダーに静かに圧縮し、その結果、サンプル表面が滑らかになり、サンプルホルダー面の真上になった。測定は以下の実験条件を使用してなされた：
開始位置    ３．００°２θ
終了位置    ３０、３５または５０°２θ
ステップサイズ    ０．０２°２θ
走査ステップ時間    １秒
走査種類    連続
オフセット    ０°２θ
発散スリット型    固定
発散スリットのサイズ    ２．００００°
受光スリットのサイズ    ０．２ｍｍ
温度    ２０℃
アノード材料    銅（Ｃｕ）
Ｋ−α１                １．５４０６０オングストローム
Ｋ−α２                １．５４４４３オングストローム
Ｋ−β                  １．３９２２５オングストローム
Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比    ０．５００００
ジェネレータ設定        ４０ｍＡ、４０ｋＶ
ゴニオメータ径          ２１７．５０
【０２２３】
偏光顕微鏡。偏光顕微鏡（ＰＬＭ）において、結晶化度の存在（複屈折）をＭｏｔｉｃカメラおよび画像取り込みソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定した。全ての画像を、他に明記しない限り、２０倍の対物レンズを使用して記録した。
【０２２４】
熱重量分析。熱重量分析（ＴＧＡ）において、およそ５〜１０ｍｇの材料を蓋のないアルミニウムの受け皿に正確に秤量し、同時に熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に入れ、室温にて保持した。次いで、サンプルを２５℃〜３００℃に１０℃／分の速度で加熱し、その間のサンプル重量の変化を任意の示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。窒素をパージガスとして１００ｃｍ３／分の流量にて使用した。
【０２２５】
示差走査熱量測定。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）において、およそ５〜１０ｍｇの材料をアルミニウムのＤＳＣの受け皿に秤量し、穴を開けたアルミニウムの蓋で密閉せずに封印した。次いで、サンプルの受け皿を（冷却器を備えた）Ｓｅｉｋｏ  ＤＣＳ６２００に入れ、２５℃に冷却し、保持した。安定した熱流反応を得ると、サンプルおよび参照物質を約２６０℃〜２８０℃に、１０℃／分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応をモニタリングした。
【０２２６】
核磁気共鳴スペクトル法。１Ｈ−ＮＭＲ実験をＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００（１Ｈ周波数：４００ＭＨｚ）にて行った。各サンプルの１Ｈ実験を重水素化ＤＭＳＯで行い、各サンプルを約１ｍｇ／ｍＬ濃度に調製した。
【０２２７】
動的水蒸気収着。動的水蒸気収着（ＤＶＳ）において、およそ１０〜２０ｍｇのサンプルをワイヤメッシュの水蒸気収着平衡受け皿に載せ、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ＳｙｓｔｅｍｓのＤＶＳ−１水蒸気収着平衡（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂａｌａｎｃｅ）に入れた。サンプルを安定した重量が得られるまで（９９．５％でステップ完了）、各ステップにてサンプルを維持しながら、１０％増分で２０〜９０％相対湿度（ＲＨ）の勾配特性下においた。収着サイクルの完了後、サンプルを同じ手法であるが最後は０％まで下がる手法を使用して乾燥させ、最終的に開始点の２０％ＲＨに戻った。収着／脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を決定した。
【０２２８】
赤外線分光法。赤外線分光法（ＩＲ）をＢｒｕｋｅｒ  ＡＬＰＨＡ  Ｐ分光計において行った。十分な材料を分光計のプレートの中央に載せ、スペクトルを以下のパラメータを使用して得た：
解像度        ４ｃｍ−１
バックグラウンド走査時間        １６走査
サンプル走査時間        １６走査
データ収集        ４０００〜４００ｃｍ−１
結果スペクトル        透過率
ソフトウェア        ＯＰＵＳバージョン６
【０２２９】
カール・フィッシャー（ＫＦ）電量滴定において、１０〜１５ｍｇの固体材料を正確にバイアルに秤量した。次いで、固体をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃ３０  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに手動で導入した。バイアルは、固体を添加後に秤量し直し、添加した固体の重量を計器に入力した。サンプルがセル内で完全に溶解すると、滴定を開始した。水分含量を計器で百分率で自動で算出し、データを印字した。
【０２３０】
逆相勾配高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｃ１８、３．０×１００ｍｍ×３．５μｍカラムに適合したＡｇｉｌｅｎｔ１１００において行った。検出波長は２４０ｎｍであった。
【０２３１】
Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７  溶解槽（ＵＳＰ２、ＥＰ２装置）を溶解試験に使用し、媒体を撹拌するためにパドルを使用した。全ての試験を３７℃および１００ｒｐｍのパドル速度にて行った。
【０２３２】
実施例１
第１の塩スクリーニング
化合物２の一般的調製に基づいた第１の塩スクリーニングの結果を表１に示す。表１は対イオン、溶媒および得られた（各）固体形態を示す。
【表１】
2018024708.tif 000023
Ｓ１＝塩、多形形態１
Ｓ２＝塩、多形形態２
Ｓ３＝塩、多形形態３
Ｓ４＝塩、多形形態４
ＳＰ＝塩、部分的に結晶質
ＦＡ＝遊離酸
ＦＣ＝遊離化合物１
ＸＲ＝異なるＸＲＰＤパターンであるが、ディフラクトグラムでは数個のピークのみ（恐らく分解を示す）
ＡＭ＝非晶質
ＧＭ＝単離のときに急速にゴムに変換する固体
【０２３３】
実施例２
第１の塩スクリーニング
実施例１の第１の塩スクリーニングの間に得られた考えられる塩に対して、サンプルに４０℃／７５％ＲＨ（蓋なしバイアル）および８０℃（蓋なしバイアル）にて１週間の安定性試験を設定した。ＴＧＡは、安定性試験後に十分な材料を含有するサンプルにおいて行われた。サンプルの溶解度も水性媒体（ｐＨ＜２）において試験した。安定性および溶解度試験における結果を表２に示す。
【表２−１】
2018024708.tif 000024
【表２−２】
2018024708.tif 000025
【表２−３】
2018024708.tif 000026
【表２−４】
2018024708.tif 000027
【０２３４】
これらの結果から、ビスベシラート塩を選択し、溶媒としてアセトンを使用して増量させた。さらに、臭化水素酸塩を選択し、溶媒としてアセトニトリル：水（９０：１０）を使用して増量させた。モノマレイン酸塩およびビス塩酸塩も増量実験において選択され、これらが溶媒和型／水和型であるかを評価した。
【０２３５】
実施例３
ビスベシラート塩の第２のスクリーニング
およそ５ｍＬのアセトンをおよそ８００ｍｇの化合物１に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、およそ３ｍＬのアセトンを２当量のベンゼンスルホン酸に添加し、酸を溶解させた。次いで、酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。酸の添加が完了後、ゴム／油様材料が最初に形成されたが、約３０分間の撹拌後に固体に変換した。反応物を約１．５日間撹拌してから、単離し、乾燥させた。材料は、最初に真空下、周囲温度（約２２℃）にて３日間乾燥させたが、およそ６．７％のアセトンがこの段階でなお存在した。次いで、一部をさらに２日間、真空下の４０℃にて乾燥させ、その後、約２．７％のアセトンが残存した。次いで、材料をさらに２日間真空下の６０℃にて乾燥させた。収率は１．１ｇの材料（８６％）であった。
【０２３６】
緩衝液中のクエン酸がｐＨ３、４．５および６．６において得られた溶解度値の作用を有するかを試験するため、熱力学的溶解度実験を、これらのｐＨ値、ＫＨＰ／ＨＣｌではｐＨ３、ＫＨＰ／ＮａＯＨではｐＨ４．５およびホスフェート／ＮａＯＨではｐＨ６．６を使用して繰り返した。残りの固体もＸＲＰＤ分析により分析し、固体形態の何らかの変化が生じたかを確かめた。
【０２３７】
ＸＲＰＤ分析（図１）は、材料が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、第１の塩スクリーニングの間に得られた少量のビスベシラートＩ型のディフラクトグラムと一致する。
【０２３８】
ＴＧＡ／ＤＴＡは、真空下、周囲温度にて乾燥３日後ならびに真空下、４０℃にて２日間および真空下の６０℃にて２日間の乾燥後に行われた。周囲乾燥プロセス後に、ＴＧＡ
は、約５０〜１５０℃で６．７％の重量損失を示した（図２）（アセトン溶媒和物において、１モル当量のアセトンが約６．３重量％である）。さらなる乾燥後、ＴＧＡは、恐らく非結合の水分または溶媒により開始から０．４７％の重量損失を示した。さらに少量の０．１６％の重量損失が開始約１４２℃にての吸熱に対応した（図３）。
【０２３９】
ＤＳＣ分析（図４）は、恐らく非結合の溶媒により開始から広い吸熱を示した。第２の吸熱が開始約１３９．４℃（ピーク１４６．１℃）にて存在した。
【０２４０】
偏光顕微鏡（図示せず）は、明確に定義されていない形態の複屈折粒子が存在することを示した。
【０２４１】
ＩＲ分光法（図５）は、遊離塩基およびベンゼンスルホン酸と比較して多くの差およびシフトを示した。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法（図６）は、多くの化合物１およびベンゼンスルホン酸のピークが重なっていると思われるが、化学量論はおよそ２：１のベンゼンスルホン酸：化合物１であることを示した。アセトンは化学量論量ではないと思われる。
【０２４３】
ＤＶＳ分析（図７）は、２０〜７０％ＲＨで、約２．２％の水の取り込みを示した。２０％ＲＨでの第１の収着サイクルと、脱着および第２の収着サイクルとの間の質量の差は、恐らく第１のサイクルの過剰なアセトンの損失によるものである。材料はまた、ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析（図示せず）により認められた多形形態の変化により示されたように、ＤＶＳ分析の間に水和したと思われる。ＸＲＰＤディフラクトグラムも結晶化度の一部の損失を示した。
【０２４４】
カール・フィッシャーの電量測定は、約０．７７％の水分含量を示した（注記：滴定セルに固体材料を手動で導入するため、１％未満の測定値は概ね、実際の水分含量よりわずかに高値である）。
【０２４５】
ＨＰＬＣ純度評価（図示せず）は、ビスベシラート塩において約９７．６％の純度を示し、主ピークは約１３．０５分の滞留時間にて溶離したものである。
【０２４６】
ビスベシラート塩のスラリーをアセトン：水の混合物（３％、５％および１０％）において作製し、周囲温度にて約４日間撹拌した。次いで得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、スラリー化において何らかの変化が生じたかを決定した。ＸＲＰＤ分析からの水和試験の結果（図８）は、表３に要約する。
【表３】
2018024708.tif 000028
【０２４７】
ビスベシラート塩を、脱イオン化水中で周囲温度（約２２℃）にてスラリー化した。固体のサンプルを２４および４８時間で採取し、ＸＲＰＤにより分析した。上清のｐＨもモニタリングした。ＸＲＰＤ分析からの塩の不均化試験の結果（図９）を、表４に要約する。
【表４】
2018024708.tif 000029
【０２４８】
ビスベシラート塩を４０℃／７５％ＲＨ（相対湿度、蓋なしおよび蓋付きバイアル）および８０℃（蓋なしバイアル）の環境に１週間暴露し、安定性を決定した。得られた固体を、ＸＲＰＤおよびＨＰＬＣにより分析し、何らかの変化を生じたかを確かめた。蓋なしおよび蓋付きバイアルを使用した４０℃／７５％ＲＨならびに蓋なしバイアルを使用した８０℃でのＸＲＰＤ（図１０）およびＨＰＬＣ分析（図示せず）からの１週間の安定性試験の結果を表５に示す。
【表５】
2018024708.tif 000030
【０２４９】
ビスベシラート塩のスラリー化を、種々のｐＨ（ｐＨ１、ｐＨ３、ｐＨ４．５およびｐＨ６．６）の媒体において作製し、約２４時間振とうさせた。２４時間後、スラリーをろ過し、溶液をＨＰＬＣにより分析し、種々のｐＨレベルでの溶解度を決定した。残存する固体もＸＲＰＤ分析により分析し、固体形態に何らかの変化が生じたかを確かめた。緩衝溶液としては、ＫＣｌ／ＨＣｌをｐＨ１において、シトレート／ホスフェートの組み合わせをｐＨ３、４．５および６．６において使用した。熱力学的溶解度試験は、表６に示す結果を示した。
【表６】
2018024708.tif 000031
【０２５０】
最初に熱力学的溶解度の決定用のスラリーを設定するときに、使用されるｐＨ媒体の全てにゴムが得られたが、振とうすると、約２時間後にゴムが固体に変化した。溶解度実験後のスラリーからの過剰な固体のＸＲＰＤ分析は、ｐＨ１において、スラリー化しながらのビスベシラート塩水和物を示した。したがって、得られた溶解度の値は、恐らく水和型材料の溶解度の指標となる。残存するサンプルのディフラクトグラムは、投入材料ならびにビスベシラートおよび化合物１の遊離塩基の全ての同定された形態とは異なると思われる。ディフラクトグラムも緩衝液を作製するために使用された固体のディフラクトグラムとは異なると思われる。これらのｐＨ緩衝液を使用して得られた溶解度の値は、恐らく開始のときに溶液に入れたビスベシラート塩を表すものでない。
【０２５１】
およそ１００〜１２０ｍｇの各形態を、材料を金型（直径：１３ｍｍ）に入れ、液圧プレスにおいて５トンの圧力下で約２分間金型を圧縮することにより、ディスクに圧縮した。パドルを含むＳｏｔａｘ  ＡＴ７（ＥＰ２およびＵＳＰ２に適合）溶解計器を使用し、１００ｒｐｍにて媒体を撹拌した。ｐＨ３（１％ＳＤＳ）およびｐＨ４．５（１％ＳＤＳ）の溶解媒体をシトレート／ホスフェート緩衝液を使用して調製した。全ての材料を７５０ｍｌの緩衝媒体で試験した。ディスクを時間＝０秒にて添加し、溶解容器の底に沈めてから撹拌を開始した。約１ｍｌ分量の媒体を溶解容器から１、５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０分および２４時間にて抽出し、ＨＰＬＣ−ＵＶにより溶解させた塩濃度を試験した。溶解試験を２連で行った。両方の溶解媒体において、開始の時間点（１５
分まで）におけるピーク面積は、定量化の限界より下であったが、溶解速度と時間をプロットしたときに、曲線の最も急峻な部分は、これらの早期時間点の間に生じている。
【０２５２】
ｐＨ４．５において、溶解速度と時間の曲線をプロットしたときに（図１２）、曲線の早期時間点から得られた固有溶解値（曲線の最も急峻な部分）は、タブレット１および２の両方において、およそ０．６１ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後半の時間点にて、固有の溶解値の０．０９ｍｇ／ｃｍ２／分および０．０８ｍｇ／ｃｍ２／分がタブレット１および２のそれぞれにおいて得られた。
【０２５３】
ｐＨ３．０において、溶解速度と時間の曲線をプロットしたときに（図１３）、曲線の早期時間点から得られた固有の溶解値（曲線の最も急峻な部分）は、タブレット１ではおよそ０．３６ｍｇ／ｃｍ２／分およびタブレット２では０．３８ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後半の時間点にて、固有の溶解値０．０８ｍｇ／ｃｍ２／分および０．０７ｍｇ／ｃｍ２／分がタブレット１および２のそれぞれにおいて得られた。
【０２５４】
実施例４
ビスベシラート水和物塩の第２のスクリーニング
およそ３ｍＬのアセトンを約５００ｍｇの化合物１に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルにおいて、約１ｍＬのアセトンを２当量のベンゼンスルホン酸に添加して酸を溶解させた。次いで酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。反応物を０〜周囲温度（約２２℃）で温度循環しながら約１日間撹拌した。１日後に、脱イオン水を反応混合物に添加し、スラリーを約３時間撹拌させてから真空下、周囲温度にて単離し、乾燥させた。
【０２５５】
ＸＲＰＤ分析（図１４）は材料が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、ビスベシラート塩の水和試験から得られたビスベシラート水和物と一致する。
【０２５６】
ＴＧＡ／ＤＴＡは、約７０〜１００℃で約２．１％の重量損失を示した（図１５）。これは、一水和物に必要な２．０３重量％の水におよそ対応する。約２．２％の重量損失が、恐らく非結合の水により開始から約７０℃までに存在した。合計約４．２％の重量損失がおよそ二水和物に対応するが、第１の重量損失が開始から生じる後に、単一の水の量に対応する第２の明らかな重量損失が生じる。第１の重量損失が約２５℃から生じるときに、これは恐らく非結合の水によるものである。
【０２５７】
ＤＳＣ分析は約４０〜１１５℃で広い吸熱を示した。次いで、２つの吸熱が開始１１９．７℃（ピーク１３４．３℃）および開始１５３．８℃（ピーク１６５．１℃）（図１６）にて存在した。
【０２５８】
ＰＬＭ分析は、いくつかの複屈折を示したが、粒子径は非常に小さく、明らかな形態は見ることができなかった（図示せず）。高温顕微鏡をビスベシラート水和物のサンプルに行った。材料が約１６０℃にて融解および分解（褐色に変化）する前に目視による変化は観察されなかった。
【０２５９】
ＩＲ分析（図１７）は、遊離塩基およびベンゼンスルホン酸スペクトルの両方からの差ならびに投入ビスベシラート塩のスペクトルと水和型材料のスペクトルを比較したときのいくつかの差を示した。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法（図１８）は、多くの化合物１およびベンゼンスルホン酸のピークが重なっていると思われるが、化学量論はおよそ２：１のベンゼンスルホン酸：化合物１になると思われる。少量の非化学量論量のアセトンがスペクトルに存在した。
【０２６１】
ＤＶＳ分析（図１９）は、２０〜７０％ＲＨで、約１．３％の水の取り込みを示した。ヒステリシスは、収着および脱着サイクル間で見られなかった。材料のＤＶＳ後の分析のＸＲＰＤディフラクトグラムは、投入ビスベシラート水和物材料のディフラクトグラムと一致した（図示せず）。
【０２６２】
４０℃／７５％ＲＨでの１週間の安定性のデータ（蓋なし容器）は、ＸＲＰＤにより、残存する材料が多形形態の変化がなく、投入材料と一致することを示した（図２０）。
【０２６３】
ＨＰＬＣ純度決定は、約９８．４％の最初の純度および４０℃／７５％ＲＨにて１週間保存後に約９８．３％の純度を示した。
【０２６４】
ビスベシラート水和物の熱力学的溶解度試験は、表７に示す結果を示した。
【表７】
2018024708.tif 000032
【０２６５】
固有溶解試験を、ｐＨ４．５（１％ＳＤＳ）およびｐＨ３．０（１％ＳＤＳ）を使用して行った。両方の溶解媒体において、開始の時間点（１５分まで）のピーク面積が定量化の限界より下であったが、溶解速度と時間をプロットすると、曲線の最も急峻な部分が、これらの早期時間点の間に生じる。ｐＨ４．５において、溶解速度と時間をプロットすると（図２２）、曲線の早期時間点から得られた固有溶解値（曲線の最も急峻な部分）は、タブレット１ではおよそ０．４３ｍｇ／ｃｍ２／分およびタブレット２では０．４４ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後半の時間点にて（溶解試験の終わりにかけて）、固有溶解値の０．０１２ｍｇ／ｃｍ２／分および０．００６ｍｇ／ｃｍ２／分がタブレット１および２のそれぞれにおいて得られた。
【０２６６】
ｐＨ３．０において、溶解速度と時間の曲線をプロットしたときに（図２３）、曲線の早期時間点から得られた固有溶解値（曲線の最も急峻な部分）は、タブレット１ではおよそ０．３８ｍｇ／ｃｍ２／分およびタブレット２では０．３９ｍｇ／ｃｍ２／分であった。後半の時間点にて、固有溶解値０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分がタブレット１および２両方において得られた。
【０２６７】
ビスベシラート水和物塩の大型のバッチを、以下の手法を使用して調製した。およそ２０ｍＬのアセトンを、丸底フラスコの約１４ｇの化合物１に添加し、スラリーを形成した。個別のフラスコにおいて、約１０ｍＬのアセトンを２当量のベンゼンスルホン酸に添加し、酸を溶解させた。次いで、酸溶液を約０℃にて撹拌しながら遊離塩基のスラリーに少量添加した。次いで、得られたスラリーを約２時間周囲温度にて撹拌させた。次いで、約５℃にて２日間静置してから周囲温度にてさらに３時間撹拌した。次いで、アセトンを除去し、約２０ｍＬの水を材料に添加した。スラリーは約１日間に２時間サイクルで温度循環させた（０℃〜周囲温度（約２２℃））。次いで、固体をろ過により単離し、真空下、周囲条件にて乾燥させてから分析した。乾燥は約１０日間継続した。
【０２６８】
この大型のバッチ由来の材料の特性は上記のものと同様であった。これらの特性に加えて、なお、ビスベシラート水和物を２時間作業台に放置し、再びＴＧＡを行ったときに、サンプルは水を取り込み、最終ＴＧＡにおいて合計約４．５％の重量損失があると思われた。周囲条件に暴露したときに再増量するので、残存する２％の非結合の水を取り除くことはできないと思われる。また、ＫＦ滴定は約３．９７％になるよう材料の水分含量を決定した。約４重量％の水は理論的に二水和物に対応しているが、ＴＧＡの重量損失は開始から始まり、およそ１当量の水に対応するより明らかな第２の重量損失が続くと思われる。材料は恐らく最初のＴＧＡ重量損失を生じるいくらかの吸湿性を示す。
【０２６９】
実施例５
モノマレイン酸塩の第２のスクリーニング
およそ３ｍＬのジクロロメタンを約２００ｍｇの化合物１に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約１ｍＬのジクロロメタンを１当量のマレイン酸に添加し、酸を溶解させた。次いで、酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。得られたスラリーは黄色であった。反応物を０℃〜周囲温度（約２２℃）で約１．５時間撹拌し、約４℃にてさらに２日保持してから周囲温度にて単離し、乾燥させた。材料を真空下、周囲温度にて（約２２℃）、約２日間乾燥させた。
【０２７０】
ＸＲＰＤ分析（図２４）は、材料が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、第１の塩スクリーニングの間に得られた少量のモノマレイン酸Ｉ型のディフラクトグラムと一致する。
【０２７１】
ＴＧＡ／ＤＴＡは、真空下、周囲温度にて２日間の乾燥後に行われた。ＴＧＡは、恐らく非結合の水分または溶媒により開始から０．４％の重量損失を示した。１０．９％の大きな重量損失は、約１４５〜１８５℃のＤＴＡの吸熱／発熱事象に続き恐らく分解による重量損失に関連する（図２５）。
【０２７２】
ＤＳＣ分析は、開始１６０．４℃（ピーク１６３．８℃）の吸熱にそのまま続く、恐らく再結晶化およびその後の最終分解による発熱を示した（図２６）。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法（図２７）は、化合物１：マレイン酸のおよそ１：１の化学量論を示した。ジクロロメタンはスペクトルに存在しなかった。それゆえ、モノマレイン酸塩は溶媒和されていないと思われる。
【０２７４】
実施例６
ビス塩酸塩（Ｉ型）の第２のスクリーニング
およそ１．５ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（９０：１０）を約２００ｍｇの化合物１に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約１ｍＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（９０：１０）を２当量の塩酸に添加した。酸溶液を撹拌しながら遊離塩基スラリーに少量添加した。反応物を０℃〜周囲温度（約２２℃）で約１．５日間撹拌し、約４℃にてさらに２日間保持してから周囲温度にて単離し、乾燥させた。材料を真空下、周囲温度（約２２℃）にて、約２日間乾燥させた。
【０２７５】
ＸＲＰＤ分析（図２８）は、材料が結晶質であることを示した。ディフラクトグラムは、第１の塩スクリーニングの間に得られた少量のビス塩酸Ｉ型のディフラクトグラムと一致する。
【０２７６】
ＴＧＡ／ＤＴＡは、真空下、周囲温度にて２日間の乾燥後に行われた。ＴＧＡは、開始から約１８０℃まで２．７％の段階的な重量損失を示した。さらなる４．３％の重量損失が約１８０〜２１０℃で見られ、これはＤＴＡトレースにおける吸熱に対応する（図２９）。
【０２７７】
ＤＳＣ分析は、約３０〜１６０℃で広い吸熱を示した。次いで、吸熱が開始２０６．４℃（ピーク２２６．５℃）に存在し、そのままピーク２３８．２℃での小さい吸熱が続いた（図３０）。
【０２７８】
カール・フィッシャー分析は、約３．３％の水分含量（一水和物に必要な約２．８％の水）を示した。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法（図３１）は、スペクトルが化合物１と比較してシフトし、恐らく塩形成を示すことを示した。分解の兆候を見ることができなかった。遊離塩基のピークは、アセトニトリルの領域と部分的に被ると思われるが、相当量のアセトニトリルは存在しないと思われる。
【０２８０】
実施例７
臭化水素酸塩（１当量）の第２のスクリーニング
およそ約５ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を約１ｇの化合物１遊離塩基に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約３ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を１当量の臭化水素酸（４８％）に添加した。次いで、酸溶液を、撹拌し、かつ０〜５℃の温度を維持しながら、１時間にわたり滴下にて遊離塩基スラリーに添加した。酸の添加が完了後、さらに３ｍＬのアセトニトリル：水（１０％）を添加した。反応物を約１日間撹拌してから、真空下、周囲温度（約２２℃）にて単離し、乾燥させた。約７９％の収率が得られた。
【０２８１】
ＸＲＰＤ分析（図３２）は、湿潤サンプルにおいて、および乾燥後に行われた。分析は、材料が乾燥のときに形態変化していることを示した。乾燥前および後の両方で増量した材料ディフラクトグラムは、第１のスクリーニングの臭化水素酸サンプルのディフラクトグラムと異なっていた。
【０２８２】
ＴＧＡ／ＤＴＡは、恐らく非結合の水分または溶媒により開始から１．０１％の重量損失を示した。分解前の開始約２３０℃にて重量損失は見られなかった（図３３）。
【０２８３】
ＤＳＣ分析（図３４）が恐らく非結合の溶媒／水により開始から広い吸熱を示した。次
いで、第２の吸熱は、開始の約２３０℃（ピーク２３８℃）にて見られ、その後恐らく分解した。
【０２８４】
偏光顕微鏡は、明確に定義されていない形態が存在する非常に小さい粒子を示した（図示せず）。
【０２８５】
ＩＲ分光法（図３５）は、遊離塩基と比較して多数の差およびシフトを示した。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法（図３６）は、遊離塩基と比較して多数のピークのシフトを示した。
【０２８７】
ＤＶＳ分析（図３７）は、２０〜７０％ＲＨで０．９７％の水の取り込みを示した。０〜９０％ＲＨの水の取り込みは可逆性であり、非常に小さいヒステリシスを示す。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、多形形態が種々のＲＨ％条件に暴露後に一致したままと思われることを示した（図示せず）。
【０２８８】
カール・フィッシャーの電量測定は、約１．６５％の水分含量を示した。
【０２８９】
ＨＰＬＣ純度評価は、臭化水素酸塩において約９７．５％の純度を示し、主ピークは約１３分間の滞留時間に溶離したものであった。
【０２９０】
臭化水素酸塩のスラリーをアセトン：水の混合物（３％、５％および１０％）で作製し、周囲温度にて約３日間撹拌した。次いで、得られた固体をＸＲＰＤにより分析し、何らかの変化がスラリー化において生じたかを決定した。ＸＲＰＤ分析からの水和試験の結果（図３８）を表８に要約する。
【表８】
2018024708.tif 000033
【０２９１】
臭化水素酸塩を周囲温度（約２２℃）にて脱イオン水中でスラリー化した。固体のサンプルを、１、２４および４８時間にて採取し、ＸＲＰＤにより分析した。上清のｐＨもモニタリングした。ＸＲＰＤ分析からの塩不均化試験の結果（図３９）を表９に要約する。
【表９】
2018024708.tif 000034
【０２９２】
臭化水素酸塩を１週間４０℃／７５％ＲＨ（蓋なしおよび蓋付きバイアル）および８０℃（蓋なしバイアル）の環境に暴露し、安定性を決定した。得られた固体をＸＲＰＤおよびＨＰＬＣにより分析し、何らかの変化が生じたかを確かめた。蓋なしおよび蓋付きバイアルを使用する、４０℃／７５％ＲＨならびに蓋なしバイアルを使用する８０℃でのＸＲＰＤ（図４０）およびＨＰＬＣ分析からの１週間の安定性試験の結果を表１０に示す。
【表１０】
2018024708.tif 000035
【０２９３】
臭化水素酸塩のスラリーを種々のｐＨ（ｐＨ１、ｐＨ３、ｐＨ４．５およびｐＨ６．２）の媒体で作製し、約２４時間振とうした。２４時間後、スラリーをろ過し、溶液をＨＰＬＣにより分析し、種々のｐＨレベルの溶解度を決定した。残りの固体もＸＲＰＤ分析により分析し、固体形態の何らかの変化が生じたかを確かめた。緩衝溶液としては、ＫＣｌ／ＨＣｌをｐＨ１において、クエン酸／クエン酸ナトリウムの組み合わせをｐＨ３、４．５および６．２において使用した。熱力学的溶解度試験は、表１１に示された結果を示した。
【表１１】
2018024708.tif 000036
【０２９４】
ｐＨ３．０、４．５および６．２の実験のディフラクトグラムは、投入材料ならびに臭化水素酸塩の全ての同定された形態および化合物１遊離塩基とは異なると思われた。ディフラクトグラムはまた、緩衝液を作製するために使用した固体のディフラクトグラムとは異なると思われた。それゆえ、これらのｐＨ緩衝液を使用して得られた溶解度値は、恐らく最初に溶液に入れた臭化水素酸塩を表すものでない。
【０２９５】
およそ１００〜１２０ｍｇの材料を、材料を金型（直径：１３ｍｍ）に載せ、液圧プレスにおいて５トンの圧力下で約２分間金型を圧縮することにより、ディスクに圧縮した。パドルを含むＳｏｔａｘ  ＡＴ７（ＥＰ２およびＵＳＰ２に適合）溶解計器を使用し、１００ｒｐｍにて媒体を撹拌した。ｐＨ３（１％ＳＤＳ）およびｐＨ４．５（１％ＳＤＳ）の溶解媒体をシトレート／ホスフェート緩衝液を使用して調製した。全ての材料を７５０ｍｌの緩衝媒体で試験した。ディスクを時間＝０秒にて添加し、溶解容器の底に沈めてから撹拌を開始した。約１ｍｌ分量の媒体を溶解容器から１、５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０分および２４時間にて抽出し、ＨＰＬＣ−ＵＶによりＡＰＩ濃度を試験した。溶解試験を二連行った。両方の溶解媒体において、開始の時間点（１５分まで）におけるピーク面積は定量化の限界より下であったが、溶解速度と時間をプロットしたときに、曲線の最も急峻な部分は、これらの早期時間点の間に生じている。
【０２９６】
ｐＨ４．５において、溶解速度と時間の曲線をプロットしたときに（図４２）、曲線の早期時間点から得られた固有溶解値（曲線の最も急峻な部分）は、タブレット１においておよそ０．２７ｍｇ／ｃｍ２／分およびタブレット２において０．２８ｍｇ／ｃｍ２／分
であった。
【０２９７】
ｐＨ３．０において、溶解速度と時間の曲線をプロットしたときに（図４３）、曲線の早期時間点から得られた固有溶解値（曲線の最も急峻な部分）は、タブレット１および２の両方において、およそ０．３５ｍｇ／ｃｍ２／分であった。
【０２９８】
実施例８
臭化水素酸塩（２当量）の第２のスクリーニング
およそ１ｍＬのメタノールを約２００ｍｇの化合物１に添加し、スラリーを形成した。個別のバイアルに、約１ｍＬのメタノールを２当量の臭化水素酸（４８％）に添加した。次いで、酸溶液を、撹拌し、かつ０〜５℃の温度を維持しながら、１時間にわたり滴下にて遊離塩基スラリーに添加した。酸の添加が完了後、さらに１ｍＬのメタノールを添加した。反応物を約３時間撹拌してから、単離し、乾燥させた。およそ６８％の収率が得られた。
【０２９９】
ＸＲＰＤ分析（図４４）は、ろ過後に行われ、得られたディフラクトグラムは、第１の塩スクリーニングの１および２当量両方のＨＢｒを使用して得られたＩ型材料と一致した。
【０３００】
ＴＧＡ／ＤＴＡ（図４５）は、恐らく非結合の水分または溶媒により、開始から約１００℃までに１．２％の重量損失を示した。分解前の開始約２３０℃にてさらなる重量損失は見られなかった。ＴＧＡ／ＤＴＡは、実施例６の１当量の増量形態において得られたトレースと同様である。
【０３０１】
ＩＲ分光法（図４６）は、遊離塩基および臭化水素酸（１当量）の増量塩と比較して多くの差およびシフトを示した。
【０３０２】
実施例９
臭化水素酸塩（未知の形態）の第２のスクリーニング
熱力学的溶解度実験は、未知の固体形態の形成を生じた臭化水素酸塩において行われた。この形態を特徴付けならびに材料をスラリー化している間のこの形態の変換率を確かめる試みにおいて、以下の実験が行われた。最初に、およそ１００ｍｇの臭化水素酸（１当量）材料を周囲温度にてｐＨ６．２水溶液中でスラリー化し、ＸＲＰＤ分析を時間点５分、１時間、２時間、４時間および８時間にて行った。次いで、さらなる分析が変換材料においても行われた。
【０３０３】
ｐＨ６．２の水性媒体中の固体を５分、１時間、２時間、４時間および８時間スラリー化した後の臭化水素酸（１当量）塩サンプルに行われたＸＲＰＤ分析（図４７）は、未知の固体形態への変換が２〜４時間で生じることを示した。
【０３０４】
材料のスラリーに行われたＰＬＭ分析は、非常に小さい粒子径を示した。いくらかの複屈折が観察された（図示せず）。乾燥のときに、材料はガラス様になった。
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ分析をこの材料で行い、この材料は遊離塩基スペクトルおよび臭化水素酸スペクトルの両方からのピーク位置に対して異なるスペクトルを示した（図４８）。
【０３０６】
ＤＳＣ分析もガラス様材料において試みたが、非常に広い吸熱が開始から約１１０℃までに見られ、続いて非晶質の材料のパターン特性が見られた（図４９）。
【０３０７】
化合物１遊離塩基およびビスベシラート水和物のスラリー実験（分析用にこの形態を多
く生成することを試みて行われた）は、この未知の固体形態の生成に成功しなかった。遊離塩基スラリーにおいて、材料は遊離塩基Ｉ型のままであり、ビスベシラート水和物スラリーにおいて、材料はいくらかの結晶化度を損失したが、ビスベシラート水和物のままであった（図５０）。
【０３０８】
さらに増量した臭化水素酸（１当量）塩および続くｐＨ６．２水性媒体のスラリー化が、得られたこの未知の固体形態を生じた（図５１）が、材料のろ過時の試みは全て、粒子径が小さいため、焼結フィルターおよび複数枚のろ紙を通過する固体には成功しなかった。再度、溶媒を蒸発させたときの試みが、得られたガラス様材料を生じた。これは、未知の形態が単離したときに不安定であることを示すと思われる。
【０３０９】
実施例１０
臭化水素酸塩（１当量）の第３のスクリーニング
およそ８５ｍＬのアセトニトリル：水（９０：１０）を丸底フラスコの約２０ｇの化合物１に添加し、スラリーを形成した。個別のフラスコに、１当量の臭化水素（約４．０７３ｍＬ）を約７０ｍＬのアセトニトリル：水（９０：１０）に添加した。次いで酸溶液を約４℃にて撹拌しながら、遊離塩基スラリーに少量添加した。次いで、得られたスラリーを約２時間周囲温度にて撹拌させた。次いで約５℃にて１日間静置してから周囲温度にてさらに４時間撹拌した。次いで、反応物をろ過し、真空下の周囲温度（約２２℃）にて固体を乾燥させた。乾燥を約２日間継続した。乾燥後の材料の部分的な結晶質の性質により、次いで、材料を約５０ｍＬのアセトン：水（９０：１０）混合物中でスラリー化した。反応物を、約２日間撹拌しながら、１時間サイクルの約４〜２２℃で温度循環させた。次いで、反応物を約４日間周囲温度にてろ過し、乾燥させてから分析した。さらにスラリー化後の収率は１６．４ｇ（６３％）であった。
【０３１０】
ＸＲＰＤ分析（図５２）は、湿潤中の最初の増量材料において行われ、サンプルが非常に結晶質であることを示した。乾燥後、固体は異なる多形形態に変換され、またはいくらか結晶化度を損失した。アセトン：水（１０％）中でさらにスラリー化後の、および続く乾燥後の材料のＸＲＰＤ分析（図５３）は、結晶質材料を示した。ディフラクトグラムは、実施例１の間の乾燥後に得られた少量の臭化水素酸サンプルに対応した。
【０３１１】
ＩＲ分光法（図５４）は、遊離塩基スペクトルと比較したときに差を示した。スペクトルも実施例１の臭化水素酸塩において得られたスペクトルと一致すると思われた。
【０３１２】
ＰＬＭ（図示せず）は、定義されていない形態で、複屈折がほとんどない小さな粒子を示した。
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（図５５）は、遊離塩基と比較して多くのピークシフトを示した。少量の非化学量論量のアセトンがスペクトルに存在した。
【０３１４】
ＴＧＡ／ＤＴＡ（図５６）は、恐らく非結合の水分または溶媒により開始から約０．４％の重量損失を示した。分解前の開始約２３０℃にてさらなる有意な重量損失は見られなかった。
【０３１５】
ＤＳＣ分析（図５７）は、恐らく非結合の溶媒／水により開始から浅く広い吸熱を示した。次いで、第２の吸熱は、開始約２４０℃（ピーク２４４℃）に存在し、恐らく続いて分解した。
【０３１６】
ＫＦ分析は材料の水分含量が約０．７６％であることを決定した。
【０３１７】
ＨＰＬＣ純度決定は、約９８．１％の純度を示した。
【０３１８】
材料中の炭素、水素および窒素の含量を、サンプルをスズカプセルに入れ、元素分析系のオートサンプラードラム内に入れることにより決定した。サンプル環境は、ヘリウムの連続流によりパージされ、サンプルは９００℃に維持した垂直の石英チューブに予め設定した間隔で滴下した。燃焼ガスの混合物を分離し、熱伝導性検出器により検出し、混合物の個々の構成要素の濃度に比例するシグナルを得た。材料中の臭素の含量をサンプルの酸素フラスコ燃焼法により決定した。燃焼および溶液への吸収が生じると、サンプルを較正した硝酸水銀溶液を使用して滴定した。元素分析（ＣＨＮおよび臭素）は、以下の割合を示した。
【数１２】
2018024708.tif 000037
【０３１９】
イオンクロマトグラフィーを水溶液のイオンの分析に対してＭｅｔｒｏｈｍ  ７６１  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈを使用して行った。較正基準物質は認証されている１０００ｐｐｍ保存溶液から調製した。イオンクロマトグラフィーは１２．３８％の臭素の存在を示した。
【０３２０】
材料により保持される水を除去する効果を試験するために、（乾燥期間を延長したにも関わらず）少量のサンプルをＴＧＡの受け皿内で１００℃に加熱した後、ＸＲＰＤ分析を行った（図５８）。分析はいくらかの結晶化度の損失を示したが、多形形態は、加熱により約０．５％の水を除去した後に一致したままである。それにも関わらず、材料はわずかに吸湿性であると思われる。
【０３２１】
実施例１１
臭化水素酸塩（１当量）の大量調製
およそ１Ｌのアセトン：水（９０：１０）を、反応器温度が４℃に設定された５Ｌの反応容器の約３１９ｇの化合物１に添加した。懸濁液を得た。懸濁液を４５０ｒｐｍにて撹拌した。個別のフラスコに、１当量の臭化水素酸（４８％）（約６５ｍＬ）を約７５０ｍＬのアセトン：水（９０：１０）に添加した。次いで、酸溶液を、約４℃に温度を維持しながら１時間にわたり５Ｌの反応器に添加した。３０分後、さらに７００ｍＬのアセトン：水（９０：１０）を反応器に添加した。ＨＢｒ溶液を完全に添加後、反応温度を２時間２０℃に上昇させた。次いで、反応物を再び約４℃に冷却し、さらに３時間この温度を維持した。次いで、反応混合物をろ過し、周囲温度（約２２℃）にて３日間真空下で乾燥させた。固体を乾燥プロセス中定期的に撹拌した。乾燥後の収率は２５８．１ｇ（７１％）であった。
【０３２２】
ＸＲＰＤ分析（図５９）は、湿潤中に最初の増量材料において行われ、サンプルが非常に結晶質であることを示した。乾燥後、固体は異なる多形形態に変換した（図６０）。乾燥させた材料は、第１の塩スクリーニングから得られたものと同じ形態である。
【０３２３】
ＩＲ分光法（図６１）は、遊離塩基スペクトルと比較したときに差を示した。スペクトルも実施例１および７で調製された臭化水素酸塩において得られたスペクトルと一致すると思われる。
【０３２４】
ＰＬＭ分析は、湿潤のときに針様の繊維状形態を示した（図示せず）。乾燥およびした
がって多形変換のときに、針様形態は、得られた小さな粒子とともに失われた。
【０３２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（図６２）は、遊離塩基と比較して多くのピークシフトを示した。トレース量のアセトンがスペクトルに存在した。
【０３２６】
ＴＧＡ／ＤＴＡ（図６３）は、恐らく非結合の水分または溶媒により、開始から約０．４％の重量損失を示した。分解前の開始約２３０℃にてさらなる有意な重量損失は見られなかった。したがって、材料は、乾燥期間を延長させたにも関わらず周囲条件にて約０．５％の水分を保持すると思われるため、わずかに吸湿性であると思われる。
【０３２７】
ＤＳＣ分析（図６４）は、恐らく非結合の溶媒／水により開始から浅く広い吸熱を示した。次いで、第２の吸熱は、開始約２４１℃（ピーク２４５℃）にて存在し、続いて恐らく分解した。
【０３２８】
ＫＦ分析は材料の水分含量が約０．７４％であることを決定した。
【０３２９】
ＨＰＬＣ純度決定は、約９９．１％の純度を示した。
【０３３０】
臭化水素酸塩のスラリーをｐＨ１．０（ＨＣｌ／ＫＣｌ緩衝液）、ｐＨ３．０（シトレート緩衝液）、ｐＨ４．５（シトレート緩衝液）およびｐＨ６．２（シトレート緩衝液）にて水性緩衝媒体ならびにＨＢｒ（４８％）を使用して２未満に下げたｐＨの水溶液で調製した。各スラリーを２２℃にて２４時間振とうさせた。次いで、固体を濾別し、ＸＲＰＤ分析により試験した。母液をＨＰＬＣにより分析し、ＡＰＩ溶解度を決定した。種々のｐＨ媒体のＨＰＬＣ溶解度決定は以下の結果を示した：
【数１３】
2018024708.tif 000038
【０３３１】
溶解度実験後に回収した固体のＸＲＰＤ分析（図６５）は、全てのサンプルが投入臭化水素酸塩材料に大部分対応することを示し、ｐＨ３．０、４．５および６．２の緩衝液のサンプルが、不均化試験から予め同定され、かつｐＨ３より大きいｐＨ緩衝液の臭化水素酸塩を予めスラリー化している形態のトレースを示した。
【０３３２】
元素分析（ＣＨＮおよび臭素）は、以下の割合を示した：
【数１４】
2018024708.tif 000039
【０３３３】
増量した材料の少量のスラリーを約４℃にて約１．５か月間保存した。ＰＬＭ分析により材料を再分析するときに、結晶は、これまでに観察された繊維状の針様粒子と比較して、非常に平坦な棒状の粒子であるとして出現した（図示せず）。材料は、繊維状の針様結晶から平坦な棒状結晶に結晶形態を変化させる、乾燥のときに得られたものと同じ形態に変換した。ＸＲＰＤ分析（図６６）は乾燥臭化水素酸塩材料に対応するディフラクトグラムを示した（７．５９、１５．２８、２１．１０、２３．２１、３０．８８、３５．５４、４３．５８および４７．１３°２θのピーク）。ディフラクトグラムにおいて、ピークは非常に急峻であり、一部好ましい配向を含む。
【０３３４】
実施例１２
臭化水素酸塩の第１の多形スクリーニング
非晶質材料の調製。臭化水素酸塩材料を、サンプルの過熱を防ぐため５分間中断して約２５分間、Ｒｅｔｓｃｈ  Ｂａｌｌ  Ｍｉｌｌを使用して粉砕した。次いで、サンプルをＸＲＰＤにより分析し、形態を決定し、ＨＰＬＣにより分解を確認した。粉砕後のＸＲＰＤ分析は臭化水素酸塩材料が約９９．５％のＨＰＬＣ純度の非晶質であることを示した（図７９）。溶解度を増量させ、かつスクリーニング試験が１つの具体的な形態に偏らないようにともにするために、非晶質材料が望ましいものであった。
【０３３５】
溶媒溶解度スクリーニング。およそ１０ｍｇの非晶質臭化水素酸塩を２４個のバイアルのそれぞれに入れ、５容量分量の適切な溶媒系をバイアルに添加した。各添加の間、混合物の溶解について確認した。この手法は、溶解が観察されるまで、または１００容量の溶媒を添加するまで継続した。非晶質塩材料が２４溶媒系のうち３系に高い溶解性があることがわかったが、残りの溶媒では低い溶解度を示した。２４溶媒系の非晶質臭化水素酸塩の溶解度の近似値を表１２に示す：
【表１２】
2018024708.tif 000040
【０３３６】
温度循環実験。溶解度の近似値実験から得られた結果を使用し、温度循環のためのスラリーを調製した。スラリーは、４時間サイクルにおいて７２時間４℃〜２５℃で温度循環させた（スラリーを４℃にて４時間保持した後、周囲温度にて４時間保持し、４時間の保持時間の後の冷却／加熱速度は約１℃／分であった）。次いで、固体材料を分析用に回収した。
【０３３７】
破壊冷却実験。破壊冷却実験が、選択された２４溶媒系のそれぞれに、最短４８時間において２℃および−１８℃の環境において、材料の飽和溶液を入れることにより行われた。次いで、任意の固体材料を分析用に回収した。
【０３３８】
急速蒸発実験。急速蒸発実験が、２４溶媒系のそれぞれにおいて真空下で材料の飽和し、ろ過した溶液から溶媒を蒸発させることにより行われた。次いで、任意の固体材料を回収し、溶媒が蒸発乾固した後に分析した。
【０３３９】
貧溶媒添加実験。貧溶媒添加実験が、選択された２４溶媒系のそれぞれにおいて材料の飽和し、ろ過した溶液に、選択された貧溶媒を添加することにより周囲温度にて行われた。選択された貧溶媒はヘプタンであり、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよび水はヘプタンと混合しない溶媒に対して使用された。貧溶媒の添加は、さらに沈殿しなくなるまで、または追加の貧溶媒を添加できなくなるまで継続した。任意の固体材料を回収し、形態
変化を防ぐために、迅速に分析した。
【０３４０】
遅延蒸発実験。遅延蒸発実験が、２４溶媒系のそれぞれにおいて、周囲条件にて材料の飽和し、ろ過した溶液から溶媒を蒸発させることにより行われた。次いで、任意の固体材料を回収し、溶媒が蒸発乾固した後に分析した。
【０３４１】
溶媒和型形態の脱溶媒和。考えられる溶媒和型形態をＴＧＡ計器上で開始重量損失をわずかに超える温度に加熱した。次いで、形態が溶媒分子の損失の結果として変化したかを、次のＸＲＰＤ分析により決定することができた。ＴＧＡ計測を使用して１８０℃に加熱後に、Ｖ型溶媒和物が、ＸＲＰＤ分析によりＩ型に逆戻りしたことがわかった。得られたディフラクトグラムを図８０に示す。ＶＩＩ型の脱溶媒和の試みは、加熱後にゴムを生じた。
【０３４２】
Ｉ型の湿潤および乾燥サンプルに対する検討。最初に、１型の湿潤サンプルは、乾燥サンプルのものに対するＸＲＰＤディフラクトグラムにおいていくつか差を示した。乾燥試験後のＸＲＰＤ分析、ＴＧＡ、およびスピニングを含むＸＲＰＤ分析を含むさらなる検討が行われた。Ｉ型において、かなり好ましい配向およびシフトを示した湿潤材料は、乾燥材料と比較したときのディフラクトグラムで観察された。図８１は、湿潤サンプルと比較した、および乾燥段階後の投入材料Ｉ型を示す。
【０３４３】
第１の多形スクリーニングの間に行われた各実験からの結果を、表１３に示す。結果はＰＬＭおよびＸＲＰＤ分析から得られた。全体に、複数の考えられる多形形態がスクリーニング実験の間に同定されることがみることができる。
・Ｉ型は複数の温度循環実験から得られた。
・ＩＩＩ型である無水形態は、ＤＭＳＯの急速蒸発、エタノール中の２℃への破壊冷却、ならびにアセトン、アセトニトリル、およびエタノールからの貧溶媒の添加から得られた。
・ＩＶ型である１，４−ジオキサン溶媒和物は、１，４−ジオキサン中の温度循環から得られた。
・Ｖ型であるＤＭＦ溶媒和物は、ＤＭＦ中の温度循環および急速蒸発から得られた。
・ＶＩ型であるＤＭＳＯ溶媒和物は、ＤＭＳＯ中の温度循環から得られた。
・ＶＩＩ型であるＤＭＳＯ溶媒和物は、ＤＭＳＯの遅延蒸発から得られた。
【表１３−１】
2018024708.tif 000041
【表１３−２】
2018024708.tif 000042
ＡＭ−非晶質固体
ＮＳ−固体は観察されなかった
ＡＭ／ＰＬＭ−ＸＲＰＤによる非晶質（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｂｖ  ＸＲＰＤ）、ＰＬＭにより観察された複屈折
ＦＢ−化合物１遊離塩基
ＰＬＭ−ＰＬＭによる複屈折
ＷＤ−データとして弱い
＊−結晶質が不良
＋−明確でない形態
＾−ピークは２つのみ存在；針様形態
＃−板様形態
†−ＶＩ型と類似
‡−棒状形態
§−ピークの不在
【０３４４】
実施例１３
臭化水素酸塩の第２の多形スクリーニングおよび開発可能性評価
化合物１のＩＩＩ型臭化水素酸塩（１当量）は、複数の実験からの第１の多形スクリーニングの間に得られた。それゆえ、この形態を増量およびさらなる分析のために成長させた。
【０３４５】
ＩＩＩ型臭化水素酸塩の調製。およそ５００ｍｇの非晶質化合物２ＨＢｒ塩材料を、約６ｍＬのアセトニトリル中でスラリー化した。次いで、懸濁液を約２日間、４時間サイクルにおいて４〜２５℃にて温度循環させた。第２のスクリーニング分析は、ＩＩＩ型の不安定性により湿気を含んだときの材料において行われた。
【０３４６】
ＩＩＩ型臭化水素酸塩の増量中、材料は黄色のままであった。ＸＲＰＤ分析は、材料が増量から生成され結晶質となり、少量のＩＩＩ型臭化水素酸塩のディフラクトグラムと一
致したことを示した。ＰＬＭ分析は、湿潤のときに複屈折の針様結晶を示した。高温顕微鏡は、溶媒が４０〜５０℃で乾燥したときに、結晶形態はより棒状の結晶に変化したことを示した。約２５０℃で、材料が融解したことを観察した。ＴＧＡ／ＤＴＡ分析において、ＩＩＩ型の湿気を含んだサンプルをＴＧＡの受け皿に載せた。１０．３％の開始重量損失は、非結合の溶媒のため観察された。高温顕微鏡により４０〜５０℃で生じる形態変化は、溶媒損失によりマスクされた。Ｉ型臭化水素酸塩に対応するさらなる吸熱は、開始約２３９℃（ピーク約２４５℃）にて観察された。ＤＳＣ分析は、開始からおよそ１００℃まで最初の吸熱を示した。最終の吸熱は開始２３３℃（ピーク約２４７℃）にて観察され、これは融解したＩ型と一致すると思われる。ＩＲ分光法は、ＩおよびＩＩＩ型のＩＲスペクトル間の非常に小さな差を示した。
【０３４７】
ＤＶＳ分析は以下の観察を示した：
・サイクル１−収着２０〜９０％ＲＨ
サンプルは徐々に約１．０４５質量％を取り込む。
・サイクル２−脱着９０〜０％ＲＨ
９０〜０％ＲＨ間で、サンプル質量は徐々に約１．９８３％に減少する。
・サイクル３−収着０〜２０％ＲＨ
０〜２０％ＲＨ間で約０．５３５％の水分の取り込み
【０３４８】
材料はわずかに吸湿性であることが観察された。ＤＶＳ後のＸＲＰＤは、材料がＤＶＳ分析の間にＩ型臭化水素酸塩に変換したことを示した。重水素化ＤＭＳＯで行われた１Ｈ
ＮＭＲ分光法は、Ｉ型臭化水素酸塩に対応するスペクトルを示した。ＫＦ分析は、１．４％の水の存在を示した。ＨＰＬＣ純度分析は、約９９．４３％の純度を示した。イオンクロマトグラフィーは、１２．１７％の臭素（１当量に必要な約１２．５７％）の存在を示した。
【０３４９】
２４時間後に残存する固体の熱力学的溶解度実験で行われたＸＲＰＤ分析は、ｐＨ６．６および４．５の実験において、ＩＩＩ型臭化水素酸塩が遊離塩基水和物形態に変換され、ｐＨ３．０の実験からの固体は非晶質となり、ｐＨ１の実験からの固体は、一部結晶化度を失ったがＩＩＩ型臭化水素酸と大部分が一致することを示した。
【０３５０】
２５℃、８０℃、４０℃／７５％ＲＨの７日間安定性試験（蓋なしおよび蓋付き条件）。およそ１５ｍｇのＩＩＩ型をバイアルに入れた後、１週間２５℃、８０℃および４０℃／７５％ＲＨ環境（蓋なしおよび蓋付きバイアル）に暴露し、安定性を決定した。得られた固体をＸＲＰＤおよびＨＰＬＣにより分析し、何らかの変化が生じたかを確かめた。２５℃、８０℃、４０℃／７５％ＲＨの蓋なしおよび蓋付きバイアルにおいて行われた１週間安定性試験は、以下の結果を示した：
【表１４】
2018024708.tif 000043
【表１５】
2018024708.tif 000044
【０３５１】
ＩＩＩ型に行われた特徴付けから、この形態は、準安定分子、恐らく臭化水素酸塩の無水形態であると決定された。ＩＩＩ型は、材料の単離および乾燥のときに生じるＩ型への変換を伴い非常に不安定であることが観察された。
【０３５２】
熱力学的溶解度試験。ＩＩＩ型のスラリーを、種々のｐＨ（ｐＨ１、ｐＨ３、ｐＨ４．５およびｐＨ６．６）の媒体で作製し、約２４時間振とうさせた。２４時間後、スラリーをろ過し、溶液をＨＰＬＣにより分析し、種々のｐＨレベルでの溶解度を決定した。緩衝溶液としては、ＫＣｌ／ＨＣｌをｐＨ１において、シトレート／ホスフェートの組み合わせをｐＨ３、４．５および６．６（１０ｍＭ）において使用した。溶液のｐＨもＨＰＬＣ分析の前に測定した。ＸＲＰＤ分析は２４時間の振とう後に残存する固体において行われた。
【０３５３】
ｐＨ１、３．０、４．５および６．６で行われた熱力学的溶解度実験は、以下の結果を示した：
【表１６】
2018024708.tif 000045
【０３５４】
競合的スラリー実験。競合的スラリー実験を、室温（約２２℃）および６０℃の両方でアセトン、イソプロパノール、アセトン：水（８０：２０）および酢酸イソプロピルで設定した。およそ２００ｍｇのＩおよびＩＩＩ型材料のそれぞれをバイアルに入れ、４ｍＬの適切な溶媒系を添加し、スラリーを生成した。各実験において、スラリーを約３日間撹拌させた。次いで、ＸＲＰＤによる分析を行い、得られた固体の形態を決定した。Ｉ型とＩＩＩ型の競合的スラリー実験は、４つの溶媒系で行われ、得られた固体をＸＲＰＤにより分析した（図８２および図８３）。結果を表１７に要約する。
【表１７】
2018024708.tif 000046
【０３５５】
競合的スラリー実験から、Ｉ型は、周囲温度および６０℃の両方にてアセトン、イソプロパノールおよび酢酸イソプロピルにおいて熱力学的に最も安定した形態であることがわかった。アセトン：水（８０：２０）において、同定されていない形態への変換が生じた（ＶＩＩＩ型として標識）。
【０３５６】
ＶＩＩＩ型の特徴付け。アセトン：水（８０：２０）のＩおよびＩＩＩ型の競合的スラリー実験から得られたＶＩＩＩ型の最初の評価が形態の性質を決定するために、かつ遊離塩基材料またはＨＢｒ塩と一致しているかを評価するためになされた。競合的スラリー実験から得られた材料は淡黄色を示した。ＰＬＭ分析は、明確に定義にされていない形態の複屈折材料を示した。約２４時間の真空下の乾燥後に、ＴＧＡ／ＤＴＡは、開始から５．２％の重量損失、続いて約４０℃および約９６℃でのＤＴＡトレースにおける吸熱を伴う１．２％の第２の重量損失を示した。最終の吸熱は、開始約１８４℃（ピーク約１９４℃）にてＤＴＡトレースにおいて観察された。非常に小さい変化が、約１９７℃の融解前に高温顕微鏡により観察された。ＤＳＣ分析は、開始（ピーク約９３℃）から始まる広い吸熱に続き、ピーク約１４０℃の第２の吸熱および開始約１７８℃（ピーク約１９３℃）の第３の吸熱を示した。イオンクロマトグラフィーは、１２．８％の臭素含有量（およそ１当量）を示した。
【０３５７】
ＶＩＩＩ型を脱溶媒和／脱水する作用を調べるために、材料をＴＧＡの受け皿で１５０℃に加熱後、ＸＲＰＤ分析を行った。多形形態は同じままと思われる。１５０℃に加熱し、ＸＲＰＤ分析を行った後、ＴＧＡ分析を再び同じ材料に行い、約４２℃および９６℃のＤＴＡトレースにおける吸熱を伴う、開始から６．０％の重量損失、続いて０．９％の第２の重量損失を示した。最終の吸熱は、開始約１８６℃（ピーク約１９４℃）でＤＴＡトレースにおいて観察された。雰囲気条件に暴露したときにサンプルは再水和したと思われた。これは恐らく脱溶媒和／脱水の前後のＸＲＰＤディフラクトグラム間の一致で説明される。
【０３５８】
５５℃の水和試験。スラリーを２ｍＬの適切な溶媒系の約２００ｍｇのＩ型塩材料を使用して作製した。これらを約５５℃にて６時間撹拌した。使用された溶媒系を表１８に一覧する。
【表１８】
2018024708.tif 000047
【０３５９】
水和試験後に、材料をＸＲＰＤにより分析し、水和または不均化が種々の水活性レベルで生じたかを決定した。ＥｔＯＨ：水サンプルのＸＲＰＤ分析は、１、２、および５％の水にて、得られたディフラクトグラムがＩ型投入ＨＢｒ塩材料と対応したことを明らかにした。１０％水にて、ＨＢｒ水和物が形成された。同じパターンが、ＩＰＡ／アセトン（９：１）：水混合物中でスラリー化されたサンプルにおいて出現し、１、２、および５％水にて、得られたディフラクトグラムが投入Ｉ型ＨＢｒ塩に対応したが、１０％水にて、ＨＢｒ水和物が得られた。ディフラクトグラムは、図８４および図８５において見ることができる。
【０３６０】
１５℃および３５℃の水和試験。スラリーを２ｍＬの適切な溶媒系の約２００ｍｇのＩ型塩材料を使用して作製した。これらを、約１５℃および約３５℃にて２４時間撹拌した。使用された溶媒系を表１９に一覧する。
【表１９】
2018024708.tif 000048
【０３６１】
水和試験後に、サンプルのＸＲＰＤ分析により、得られたディフラクトグラムがＩ型ＨＢｒ塩に対応し、水和が２％水レベルにて生じなかったことを明らかにした。ディフラクトグラムは図８６で見ることができる。
【０３６２】
化合物１の臭化水素酸塩（化合物２の臭化水素酸）のための多形スクリーニングの結果を図８７に示す。化合物２の臭化水素酸は、非晶質、無水物、溶媒和型および水和型形態を含む８種の異なる固体形態で存在する。図８７は、同定された形態の数種間の相互変換を示し、Ｉ型が種々の条件下で具体的な安定性を示す。
【０３６３】
実施例１４
イヌＰＫ試験１
化合物１遊離塩基およびＩ型モノ臭化水素酸（ＨＢｒ）塩としての化合物２をクロスオーバーイヌＰＫ試験において評価した。化合物１遊離塩基カプセルは、カプセルに充填したビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００中化合物１遊離塩基からなった。Ｉ型臭化水
素酸塩カプセルはカプセルに充填したＩ型ＨＢｒのみからなった。
【０３６４】
化合物１遊離塩基カプセルおよびＩ型ＨＢｒカプセルを２８．５および２４．５ｍｇ／ｋｇ（有効成分）をそれぞれ１日１回、３匹の絶食させた雄の実験を受けていないビーグル犬（体重範囲：１０．１〜１０．８ｋｇ）に５日間の休薬期間を含み、経口投与した。およそ５ｍＬの水道水を、嚥下を促進するために経口投与し、カプセルを確実に胃に送達させた。血漿サンプルを投与前および投与後０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間にて採取した。化合物１の血漿濃度を液体クロマトグラフィータンデム型質量分光（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法により決定した。結果を表２０に記載する。
【０３６５】
化合物１を絶食イヌに２４．５〜２８．５ｍｇ／ｋｇにて１日１回経口投与するときに、化合物１の暴露（ＡＵＣおよびＣｍａｘ基準）は、遊離塩基形態と比較してＩ型ＨＢｒ塩として薬剤を投与するときにかなり高値となる。
【表２０】
2018024708.tif 000049
＊番号３のイヌは、投与３０分後に嘔吐した。１時間の時間点にて、そのケージの下にカプセルの部分片が見つかった。したがって、番号３のイヌのデータは、ＰＫパラメータの算出に含まれなかった。
【０３６６】
実施例１５
イヌＰＫ試験２
化合物１遊離塩基およびＩ型モノ臭化水素酸（ＨＢｒ）塩としての化合物２をクロスオーバーイヌＰＫ試験において評価し、各雄イヌに胃内ｐＨを調節するために経口投与する前にペンタガストリン（胃内ｐＨを低下させる）またはファモチジン（胃内ｐＨを上昇させる）のいずれかで前処置した。さらに、化合物１の全身暴露における食物の作用も、ペンタガストリン前処置したＩ型ＨＢｒを投与したイヌにおいて評価した。化合物１遊離塩基カプセルは、カプセルに充填したビタミンＥ  ＴＰＧＳおよびＰＥＧ４００中化合物１遊離塩基からなった。Ｉ型臭化水素酸塩カプセルは、カプセルに充填したＩ型ＨＢｒのみからなった。
【０３６７】
化合物１遊離塩基およびＩ型ＨＢｒカプセルを、投与前に１）ペンタガストリンおよび絶食、２）ファモチジンおよび絶食、または３）ペンタガストリンおよび摂食の処置を行った３匹の実験を受けていないビーグル犬（体重範囲：９．６〜１０．５ｋｇ）に３０ｍｇ／ｋｇ（有効成分）で、１日１回経口投与した。投与の間に最短６日間の休薬期間があった。摂食条件下での投与の日に、イヌに６０グラムの高脂肪食（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２０２７Ｃ）を与え、１５〜２０分間で餌料を全て消費させた。動物に１０分間の休息時間を与えた後、カプセル用量を投与した。血漿サンプルを投与前および投与後０．５、１、２、４、６、８、１２および２４時間に採取した。結果を表２１に記載する。
【０３６８】
化合物１をイヌに３０ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与したときに、化合物１の暴露は、薬剤が低いおよび高い胃内ｐＨ条件の両方における遊離塩基形態に比較してＨＢｒ塩として投与したときにかなり高値となった。高い胃内ｐＨ条件下で遊離塩基カプセルを投与されたイヌにおいて、低いｐＨ条件下のものと比較して化合物１の暴露において３２〜４８倍の減少を観察した。ＣｍａｘおよびＡＵＣとして測定した、化合物１への全身暴露における種々の胃内ｐＨの作用は、Ｉ型ＨＢｒを投与したときにかなり小さいものとなった。Ｉ型ＨＢｒを餌料とともに投与すると、イヌの化合物１のＣｍａｘおよびＡＵＣの増加を生じた。
【表２１】
2018024708.tif 000050
【０３６９】
実施例１６
健常志願者への投与
試験の第１の目的は、健常な成人男性において、Ｉ型モノ臭化水素酸配合物の単回投与の薬物動態（ＰＫ）特性と化合物１遊離塩基のの単回投与の薬物動態（ＰＫ）特性を比較することである。
【０３７０】
これは、健常な男性被験体における単一施設、非無作為、オープンラベル、単回投与試験である。被験体は、投与２８日前までに試験に参加する適性においてスクリーニングされる。被験体は、投与前日（１日目）の朝およそ０９：００に治験施設に収容され、各投与後２４時間はその場に滞在する。各被験体は、最終投与後４〜６日間のフォローアップの来院に参加する。
【０３７１】
１２例の被験体の一群に上記データを得る目的で投与する。各被験体は、クロスオーバー試験において以下の配合物を服用する。投与は少なくとも７日間に分かれる。
・方法Ａ：１５０ｍｇの化合物１（遊離塩基）カプセル
・方法Ｂ：有効成分として５０ｍｇの化合物２（Ｉ型ＨＢｒ）錠剤配合物
・方法Ｃ：有効成分として１５０ｍｇ以下の化合物２（Ｉ型ＨＢｒ）錠剤配合物
【０３７２】
全ての配合物を朝に投与し、その後一晩絶食させる。被験体に、投与スケジュールの時間２時間前までに水を摂取させ、投与２時間後に２４０ｍＬの水を摂取させる。カフェイン除去した液体を投与日の昼食時間から自由に摂取させる。
【０３７３】
技術的な理由において、投与が予測投与時間から２時間を超えて遅れる場合、被験体は、はじめに予定された投与時間または可能であれば早期に２００ｍＬのＬｕｃｏｚａｄｅ
Ｓｐｏｒｔを服用する。
【０３７４】
被験体は、軽食を提供された後に、全ての食事および飲み物（水を除く）を、昼食が提供される投与後およそ４時間後まで投与前日に最短８時間絶食する。投与後およそ９時間に夕食が、および投与後およそ１４時間に夜の軽食が、提供される。次の日は、食事は適切な時間に提供される。
【０３７５】
静脈血サンプルを留置カニューレによりまたは静脈穿刺により投与後の以下の時間（時間）：０．５、１、１．５、２、４、８、および１２にて採血する。
【０３７６】
試験の主要な目的は、Ｉ型ＨＢｒの配合物のＰＫ特性と遊離塩基としての化合物１のＰＫ特性を以下のパラメータ：Ｔｌａｇ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ、Ｆｒｅｌ、ｌａｍｂｄａ−ｚ、Ｔ１／２ｅｌを測定することにより比較することである。試験の第２の目的は、身体検査、安全性臨床検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、体温および有害事象（ＡＥ）を評価することにより化合物１（遊離塩基）および化合物２（Ｉ型ＨＢｒ塩）の安全性および忍容性に関する情報を集めることである。
【０３７７】
血漿濃度データを表にし、各被験体の定量化可能な濃度をプロットする。得られた濃度時間データのＰＫ分析を、適切な非コンパートメント法を使用して行い、以下のＰＫパラメータ（関連性がある場合）の推定値を得る。
Ｔｌａｇ  濃度−時間特性において、化合物１の濃度が最初に定量可能となる前のサンプル時間
Ｃｍａｘ  観察された血漿濃度の最大値
Ｔｍａｘ  Ｃｍａｘが生じる投与からの時間
ＡＵＣ（０−ｌａｓｔ）  時間ゼロから最後に測定した時間点までの濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）  時間ゼロから無限大時間まで外挿された濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ  外挿により占められるＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の割合
ＡＵＣ（０−ｔａｕ）  ［線形または線形／対数ダウン］の台形公式を使用して推定された投与間隔内の濃度−時間曲線下面積
ＡＵＣ（０−２４）  時間ゼロから朝の投与後２４時間までの濃度−時間曲線下面積
ＲＡ  相対的蓄積
Ｆｒｅｌ  参照配合物と比較した試験配合物、例えば、方法Ａ（参照）と比較した方法Ｂ、またはＣ（試験）の相対的バイオアベイラビリティ
ｌａｍｂｄａ−ｚ  濃度−時間プロットの見かけの消去相を通過する回帰直線の傾き
Ｔ１／２ｅｌ  見かけの消去半減期
投与均衡性の評価、適宜、例えば、Ｃｍａｘ／Ｄ；ＡＵＣ／Ｄ
【０３７８】
方法Ｂにおいて選択された最初の５０ｍｇＨＢｒ用量（ＡＵＣにより決定）は、１５０ｍｇの遊離塩基に同様の暴露を与えたと期待される用量と予測される。この用量は、患者間のばらつきを小さくすることも期待される。
【０３７９】
方法ＡおよびＢの完了後に中間分析があり、その間に安全性、忍容性およびＰＫデータを再検討する。これらのデータを使用して用量調節が必要であるかを評価する。用量選択が進むと、一群の最小８例の評価可能な被験体（試験薬剤を服用し、最大２４時間の全ての安全性評価を完了している被験体と定義）からの安全性データを再検討に利用する必要がある。方法Ｃに選択された用量は、１５０ｍｇ遊離塩基と同様の暴露を与えたと期待されるものである。しかし、方法Ｂに使用される５０ｍｇＨＢｒ用量が１５０ｍｇ遊離塩基の暴露を超え、十分に忍容され、プロトコール内で定義された限界内である場合、方法Ｃは発生しない。
【０３８０】
用量を変更する場合、Ｉ型ＨＢｒ配合物を、改正した用量にて再び投与する（方法Ｃ）。次いで、中間分析期間が続き、方法Ｃの用量が１）等しいもしくは高い暴露となり、かつ／または患者間のばらつきが小さくなる方法Ａと比較して低有効用量、または２）高い暴露および／または患者間のばらつきが小さい方法Ａのものと同様の有効用量のいずれかとなることを確認する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３５】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５５】
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【図６０】
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【図７０】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【外国語明細書】
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