(57)【要約】      （修正有）【課題】エストロゲン性物質としてホルモン補充療法や女性の避妊法に使用されるエステトロールの合成及び重要な中間体の合成方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物を中間体として合成し、更に反応させてエステトロールを合成する方法。2018024673.tif 000018（Ｐ１はＲ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４又はＲ１ＣＯ−から選択される保護基；Ｒ１はＣ１−６アルキル又はＣ３−６シクロアルキル；Ｒ２〜Ｒ４は夫々独立して、Ｃ１−６アルキル又はフェニル）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化１】
2018024673.tif 000014
（式（Ｉ）中、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と、
【化２】
2018024673.tif 000015
（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程と、
【化３】
2018024673.tif 000016
（式（ＩＶ）中、Ｐ１は、式（Ｉ）におけるＰ１と同じ。）
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含む、方法。
【請求項２】
Ｐ１が、Ｒ１ＣＯ−である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐ１が、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｐ２が、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｐ２が、Ｒ１ＣＯ−である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物におけるヒドロキシルを、シリル化剤で保護して、式（ＩＩａ）の化合物を製造する工程（ａ１）と、
【化４】
2018024673.tif 000017
（式（ＩＩａ）中、Ｐ１は、請求項３に定義したものと同様の意味を有する。）
式（ＩＩａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で保護して、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程（ａ２）と、を含む請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アシル化剤が、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエートまたはＣ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエートである、請求項１〜３、５および６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、フェニルシリルクロリド、フェニルシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルトリフラートを含み、各基が任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されている、群から選択される、請求項１、３〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
工程（ｂ）は、Ｃ１−６アルキレンカルボネートおよび有機スズ化合物の存在下で行われる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記酢酸パラジウムが、化学量論的な量で存在する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記反応は、触媒的または準化学量論的な量で存在する酢酸パラジウムで行われる、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｃ）における還元剤が、金属ヒドリド化合物の群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
金属ヒドリド化合物が、ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３およびＺｎＢＨ４を含む群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
エステトロールの調製方法であって、
請求項１〜１３のいずれかに記載の方法により、式（Ｉ）の化合物を調製する工程、および、さらに、式（Ｉ）の化合物を反応させてエステトロールを製造する工程を含む、方法。
【請求項１５】
前記反応は、酸素雰囲気中で行われる、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステトロールの合成における重要な中間体を合成するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン性物質は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）の方法および女性の避妊法に、一般的に使用される。エステトロールは、ヒトの妊娠中に胎児肝臓により内生的に生成される生体エストロゲンである。最近、エステトロールについて、ＨＲＴに使用するためのエストロゲン性物質として、有効であることが見出されてきた。エステトロールの他の重要な用途は、避妊、自己免疫疾患の治療、乳房腫瘍および大腸腫瘍の予防および治療、性欲の増強、スキンケア、ならびに、傷の治療の分野においてである。
【０００３】
エステトロールおよびその誘導体の合成は、当該分野において公知である。Ｖｅｒｈａａｒ  Ｍ．Ｔら（国際公開第２００４／０４１８３９号パンフレット）は、３−Ａ−オキシ−エストラ  １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン（ここで、ＡはＣ１−Ｃ５アルキル基またはＣ７−Ｃ１２ベンジル基である）から開始するエステトロールの調製方法を記載している。この文献では、３−Ａ−オキシ−エストラ  １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オール（Ａはベンジル基である）が、エストロンから６つの工程で調製される。前記工程には、ベンジル基による３−ＯＨ基の保護と、その後の１７−ケト基の１７，１７−エチレンジオキシ誘導体への変換が含まれ、１７，１７−エチレンジオキシ誘導体は、過臭化臭化ピリジニウムを使用して、Ｃ１６位がハロゲン化されている。脱ハロゲン化水素が、カリウムｔ−ブトキシド（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｂｕｔｏｘｙｄｅ）を使用することにより、ジメチルスルホキシド中で行われる。１７−ケト基の脱保護が、ｐ−トルエン−スルホン酸一水和物を使用して含水アセトン中で行われる。１７−ケト基の還元により、１７−オール誘導体が得られる。
【０００４】
国際公開第２００４／０４１８３９号パンフレットに記載の方法の欠点の１つは、３−ＯＨ官能基の保護が、前記エステトロールの合成の最終工程において、触媒としてＰｄ／Ｃを使用する水素化によってのみ除去し得るベンジル基によることである。さらに、最終的な薬剤原料中のこの触媒のレベルは、ＩＣＨガイドラインにより決定され、適合しなければならない。
【０００５】
国際公開第２００４／０４１８３９号パンフレットに記載の合成における別の欠点は、１５−１６二重結合を生成させるための、１７−ケト官能基の保護／脱保護の２工程である。
【０００６】
３−保護−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールの合成について改善の必要性が残っている。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、従来技術の少なくとも１つの欠点を克服する、３−保護−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールの調製方法を提供することにある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者は、添付の特許請求の範囲に規定された方法を使用することにより、この目的が達成されうることを見出した。
【０００９】
本発明の第１の観点によれば、式（Ｉ）の化合物（３−Ｐ１−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オール）の調製方法が提供され、
【００１０】
【化１】
2018024673.tif 000002
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と、
【００１１】
【化２】
2018024673.tif 000003
（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、Ｒ１ＣＯ−またはＲ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程と、
【００１２】
【化３】
2018024673.tif 000004
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含む。
【００１３】
本発明は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の調製方法を包含し、前記方法が、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）と、
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、触媒的または準化学量論的な量で存在する酢酸パラジウムの存在下、酸素雰囲気中で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程と、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含む。
【００１４】
本発明は、従来公知の合成によるよりも、顕著に高い収率および／または低コストで、式（Ｉ）の３−Ｐ１−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールを製造する改善された方法を提供する。
【００１５】
第２の観点によれば、本発明は、エステトロールの調製方法であって、本発明の第１の態様による方法により、式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、さらに、式（Ｉ）の化合物を反応させて、エステトロールを製造する工程とを含む方法も包含する。
【００１６】
第３の観点によれば、本発明は、ホルモン補充療法の方法、膣乾燥を治療する方法、避妊法、性欲を増強する方法、皮膚を処置する方法、傷の治癒を促進する方法、ならびに、自己免疫疾患、乳房腫瘍および大腸腫瘍からなる群より選択される障害を治療または予防する方法から選択される方法に使用するための、本発明の第２の態様による方法により直接的に得られるエステトロールも包含する。
【００１７】
本発明の上記および他の特徴、特性および利点は、本発明の原理を例示として説明する後述の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
また、本願明細書で使用される専門用語は、限定することを意図しておらず、このため、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろうことを理解すべきである。
【００１９】
本願明細書で使用されているとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明確に断らない限り、単数および複数の指示対象の両方を含む。
【００２０】
本願明細書で使用されているとき、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」の用語は、「含有（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義語であり、包含的またはオープンエンドであり、更なる、挙げていない部材、要素または方法の工程を排除しない。本願明細書で使用されているとき、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」の用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、「なる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」の用語を含むと、理解されるであろう。
【００２１】
終点による数値範囲の列挙は、各範囲内に包含される全ての数および分数、ならびに、列挙された終点を含む。
【００２２】
本願明細書で引用された全ての参考文献は、その全体が参照により、本願明細書に組み込まれる。具体的には、本願明細書で特に参照される全ての参考文献の教示が、参照により組み込まれる。
【００２３】
特に断らない限り、技術的および科学的用語を含む本発明の開示に使用される全ての用語は、本発明の属する当業者により通常理解される意味を有する。更なる指導の手段により、用語の定義が、本発明の教示をより良く理解するのに含まれる。
【００２４】
下記の文章では、本発明の種々の態様がより詳細に明らかにされる。そのように明らかにされた各態様は、明確に反対の記載がない限り、１つ以上の任意の他の態様と組み合わせられてもよい。具体的には、好ましいまたは有利であると示された任意の特性は、好ましいまたは有利であると示された、１つ以上の任意の他の特性と組み合わせられてもよい。
【００２５】
「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する本願明細書を通しての言及は、その実施形態に関連して記載された特定の特性、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本願明細書を通した様々な箇所における、「一実施形態では」または「実施形態では」の表現の出現は、必ずしも同じ実施形態の全てを参照する必要はないであろうが、そうであってもよい。さらに、特定の特性、構造または特徴は、１つ以上の実施形態における本開示から、当業者に明らかであろう場合には、任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。さらに、本願明細書に記載された一部の実施形態が、他の実施形態には含まれない他の特徴の一部を含む場合、種々の実施形態における特性の組み合わせは、本発明の範囲内であること、および、当業者により理解されるであろう種々の実施形態を形成することを意味する。例えば、添付の特許請求の範囲では、クレームされた実施形態のいずれかが、任意の組み合わせに使用され得る。
【００２６】
用語「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１から６個の炭素原子、例えば、１から５個の炭素原子、例えば、１から４個の炭素原子、好ましくは、１から３個の炭素原子を有する、炭素−炭素単結合により結合された、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。本願明細書では、下付き文字が炭素原子に続けて使用されるとき、該下付き文字は、名付けられた基が含み得る炭素原子の数を意味する。このため、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１から６個の炭素原子のアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体である。
【００２７】
用語「Ｃ３−６シクロアルキル」は、基または基の一部として、約３から約６個の炭素原子を含む飽和環状アルキル基を意味する。単環式のＣ３−６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分岐鎖状であり得る不飽和ヒドロカルビル基を意味する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニル等である。
【００２９】
用語「Ｃ６−１０アリール」は、それ自体または別の置換基の一部として、単環（すなわち、フェニル）または、互いに融合した多芳香環（例えば、ナフチル）を有するポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基を意味する。または、共有結合され、典型的には、６から１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの環が芳香族である、ポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基を意味する。Ｃ６−１０アリールは、本願明細書に列挙された炭素環式系の、部分的に水素化された誘導体を含むことも意図している。Ｃ６−１０アリールの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルを含む。
【００３０】
用語「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、１つ以上の水素原子が、１つ以上の本願明細書に定義のＣ６−１０アリールにより置換されている、本願明細書に定義のＣ１−６アルキル基を意味する。アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジベンジルメチル、メチルフェニルメチル、３−（２−ナフチル）−ブチル等が挙げられる。
【００３１】
用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」は、基または基の一部として、式：−ＣＯ−Ｒａの基を表わし、Ｒａは、本願明細書に定義のＣ１−６アルキルである。
【００３２】
用語「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」は、基または基の一部として、式：−ＣＯ−Ｒｃの基を表わし、Ｒａは、本願明細書に定義のＣ３−６シクロアルキルである。
【００３３】
用語「Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエート」は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｒａを有する化合物を意味し、Ｒａは、本願明細書に定義のＣ１−６アルキルであり、Ｒｂは、本願明細書に定義のＣ２−６アルケニルである。
【００３４】
用語「Ｃ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエート」は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃを有する化合物を意味し、Ｒｃは、本願明細書に定義のＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒｂは、本願明細書に定義のＣ２−６アルケニルである。
【００３５】
用語「Ｃ１−６アルキレンカルボネート」は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒａを有する化合物を表わし、Ｒａは、本願明細書に定義のＣ１−６アルキルであり、Ｒｂは、本願明細書に定義のＣ２−６アルケニルである。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の３−Ｐ１−オキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールの調製方法に関し、
【００３７】
【化４】
2018024673.tif 000005
（式（Ｉ）中、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−、Ｒ２Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４から選択される保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む群から選択され（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）；Ｒ１は、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ１は、さらにより好ましくは、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基であり、前記Ｃ１−６アルキルまたはフェニルは、任意選択でフルオロまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換され；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択される（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルからそれぞれ独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）。）
前記方法は、
ａ）式（ＩＩ）のエストロンにおけるヒドロキシルおよびケトンを保護して、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と、
【００３８】
【化５】
2018024673.tif 000006
（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、上記定義の通りであり、Ｐ２は、Ｒ１ＣＯ−、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４から選択される保護基である。）
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体、例えば、塩化パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を、好ましくは酸素雰囲気の存在下で製造する工程と、
【００３９】
【化６】
2018024673.tif 000007
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含み、
必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基が、同時にまたは後に開裂され、
必要に応じて、式（Ｉ）の化合物が、官能基の変換に適用可能な常用の方法により、後で別の化合物に変換され、
必要に応じて、このようにして得られた式Ｉの化合物が、その立体異性体に光学分割される。
【００４０】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−であり；好ましくは、Ｐ１は、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ４−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）であり；より好ましくは、Ｐ１は、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）であり；例えば、Ｐ１は、アセチルまたはシクロヘキシルカルボニルから選択され、Ｐ１は、好ましくはアセチルである。
【００４１】
実施形態では、Ｐ２は、Ｒ１ＣＯ−であり；好ましくは、Ｐ２は、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ４−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）であり；Ｐ２は、より好ましくは、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される）であり；例えば、Ｐ２は、アセチルまたはシクロヘキシルカルボニルから選択され、Ｐ２は、好ましくはアセチルである。
【００４２】
実施形態では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、Ｒ１ＣＯ−である。
【００４３】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である。Ｐ１は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルおよびトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される；Ｐ１は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【００４４】
実施形態では、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物におけるヒドロキシルを、シリル化剤で保護して、Ｐ１がＲ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である式（ＩＩａ）の化合物を製造する工程（ａ１）と、
【００４５】
【化７】
2018024673.tif 000008
式（ＩＩａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で保護して、Ｐ２がＲ１ＣＯ−である式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程（ａ２）とを含む。
【００４６】
実施形態では、Ｐ２は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４であり；Ｐ２は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルおよびトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される；Ｐ２は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【００４７】
実施形態では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である。
【００４８】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４であり；Ｐ２は、Ｒ１ＣＯ−である。Ｐ１は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルまたはトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される；Ｐ１は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルであり；また、Ｐ２は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ３−６シクロアルキルカルボニルから選択される基であり、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される；Ｐ２は、好ましくは、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルから選択される基であり、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換される；Ｐ２は、より好ましくは、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルであり、例えば、Ｐ２は、アセチルまたはシクロヘキシルカルボニルであり、好ましくは、アセチルである。
【００４９】
実施形態では、シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、フェニルシリルクロリド、フェニルシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルトリフラートを含む群から選択でき、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。
【００５０】
実施形態では、式（ＩＩ）のエストロンから、式（Ｉ）の３−Ｐ１−エストラ  １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールを調製する方法は、スキーム１に示されるように、３工程で行われ得る。ついで、式（Ｉ）の化合物は、さらに反応させてエステトロールを調製し得る。
【００５１】
【化８】
2018024673.tif 000009
【００５２】
スキーム１では、式（ＩＩ）のエストロンにおけるヒドロキシルおよびケトンは両方とも保護され（好ましくは１工程で）、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する。
【００５３】
Ｐ１およびＰ２がそれぞれ独立してＲ１ＣＯ−である実施形態では、エストロンは、アシル化剤と反応する。前記アシル化剤は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエートまたはＣ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエートである。アシル化剤は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルブタノエート、Ｃ２−６アルケニルペンタノエート、Ｃ２−６アルケニルヘキサノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロブタノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロペンタノエートおよびＣ２−６アルケニルシクロヘキサノエートを含む群から選択される。アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、プロプ−２−エニルシクロヘキサンカルボキシレート、エテニルシクロペンタンカルボキシレートおよびビニルシクロヘキサノエートを含む群から選択される。アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネートを含む群から選択される。
【００５４】
アシル化は、酸の存在下、例えば、硫酸の存在下、または、任意選択で１つ以上のクロロ置換基により置換されたＣ６−１０アリールスルホン酸の存在下で行われ得る。適切な酸の非限定的な例としては、パラ−トルエンスルホン酸および硫酸が挙げられる。
【００５５】
式（ＩＩ）のエストロンは、例えば、硫酸またはパラ−トルエンスルホン酸の存在下で、イソプロペニルアセテートと反応して、エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３，１７−ジオール，３，１７−ジアセテートを得ることができる。本反応は、還流下、場合により不活性雰囲気下、例えば、窒素雰囲気下で行われ得る。生成物は、例えば、次の工程に使用され得るか、または、当該分野において公知の技術、例えば、塩化メチレン／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンなどの適切な溶出液による、シリカ上などでのクロマトグラフィー等によりさらに精製され得る。
【００５６】
Ｐ１およびＰ２がそれぞれ独立してＲ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である実施形態では、式（ＩＩ）のエストロンは、シリル化剤と反応する。シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、フェニルシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−フェニルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルクロリドを含む群から選択でき、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。
【００５７】
保護されたエストロンシリルエーテルの生成は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ジフェニルメチルシリルトリフラート、ジメチルフェニルシリルトリフラート、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラートまたはトリイソプロピルシリルトリフラートなどのシリル化剤の反応により行われ得る。本反応は、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下で行われ得る。本反応は、室温で行われ得るか、または、還流下で行われ得る。本反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエンもしくはジメチルホルムアミド、または、それらの混合物の存在下で行われ得る。保護されたエストロンシリルエーテルの生成はまた、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ）、または、リチウムテトラメチルピペリジンなどの適切な塩基の存在下で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、ジメチルフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドまたはトリイソプロピルシリルクロリドなどのシリル化剤の反応によっても行われ得る。
【００５８】
本方法における工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体、例えば、塩化パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、好ましくは、酢酸パラジウムまたは塩化パラジウム、より好ましくは、酢酸パラジウムの存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程を含む。
【００５９】
実施形態では、前記酢酸パラジウムまたはその誘導体は、化学量論的な量で存在し得るか、または、準化学量論的な触媒の量で存在し得る。
【００６０】
工程（ｂ）の反応は、例えば、化学量論的な量の酢酸パラジウム、塩化パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、好ましくは、化学量論的な量の酢酸パラジウムを使用して、好ましくは適切な溶媒、例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルまたはジメチルスルホキシド、好ましくはベンゾニトリル中で行われ得る。
この反応は、室温で行われ得る。
【００６１】
別の例では、前記工程（ｂ）は、準化学量論的な触媒の量の酢酸パラジウム、塩化パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、好ましくは、準化学量論的な触媒の量の酢酸パラジウムを使用して、アリルカルボネートなどのＣ１−６アキレンカルボネートの存在下、および、触媒としての有機スズ化合物の存在下で行われ得る。上記有機スズ化合物は、好ましくはトリ−ブチルスズメトキシドである。上記Ｃ１−６アキレンカルボネートは、好ましくはアリルメチルカルボネートである。本反応は、還流条件下、場合により、不活性雰囲気、例えば、窒素またはアルゴンの雰囲気下で行われ得る。
【００６２】
別の例では、前記工程（ｂ）は、準化学量論的な触媒の量の酢酸パラジウムを使用して、酸素雰囲気下で行われ得る。別の例では、前記工程（ｂ）は、準化学量論的な触媒の量の塩化パラジウムを使用して、酸素雰囲気下で行われ得る。別の例では、前記工程（ｂ）は、準化学量論的な触媒の量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを使用して、酸素雰囲気下で行われ得る。
【００６３】
前記酸素雰囲気は、好ましくは、純粋な分子酸素または大気酸素（空気または循環空気または再生可能空気）である。
【００６４】
好ましくは、工程（ｂ）において、酢酸パラジウム、塩化パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの量は、式（ＩＩＩ）の化合物の当量あたり、最大で０．５０当量、好ましくは最大で０．４０当量、より好ましくは最大で０．３０当量、さらにより好ましくは最大で０．２当量、さらにより好ましくは最大で０．１０当量、さらにより好ましくは最大で０．０５当量、さらにより好ましくは最大で０．０３当量である。
【００６５】
好ましい実施形態では、工程（ｂ）は、式（ＩＩＩ）の化合物の当量あたり、最大で０．１０当量、好ましくは最大で０．０５当量、好ましくは最大で０．０３当量の酢酸パラジウムで、純粋な分子酸素または大気酸素の存在下で行われる。
【００６６】
本方法における次の工程は、式（ＩＶ）の化合物を、還元剤により還元して、式（Ｉ）の化合物を製造することを含む。前記還元剤は、好ましくは、金属ヒドリド化合物である。金属ヒドリド化合物は、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＺｎＢＨ４およびＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３を含む群から選択され得る。好ましくは、前記還元剤は、ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３である。
【００６７】
例えば、前記還元は、適切な溶媒またはその混合物、例えば、テトラヒドロフラン、またはメタノールとテトラヒドロフランとの混合物の中で行われ得る。本反応は、１５℃未満などの低温、例えば、１０℃未満で行われ得る。
【００６８】
実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、単離されず、前記還元剤を使用して、アルコールに直接還元される。この実施形態では、工程（ｂ）および（ｃ）は、ワンポットで行われる。このワンポット／ツーステップの手法は、式（Ｉ）の化合物を得るために表記される最も短い化学経路である。
【００６９】
本方法は、式（Ｉ）の化合物における１７−ヒドロキシ官能基も、保護基、例えば、アシル基、より好ましくは、６工程でのエステトロールの合成には決して記載されていない、３−保護基、例えば、３−アセチル、好ましくは、３−アセトキシ基を提供するのと同時に除去され得るアセチル基により保護され得るという利点を提供する。式（Ｉ）の化合物の１７−ヒドロキシ官能基も、シリル基により保護され得る。該シリル基は、６工程でのエステトロールの合成には決して記載されていない、３−シリル保護基を提供するのと同時に除去され得る。
【００７０】
別の実施形態によると、工程（ａ）は、２工程で行われることができ、式（ＩＩ）の化合物におけるヒドロキシルを、シリル化剤を使用して保護して、式（ＩＩａ）の化合物を製造する工程（ａ１）と、
【００７１】
【化９】
2018024673.tif 000010
（式（ＩＩａ）中、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である。）
式（ＩＩａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で、そのエノールエーテルに変換して、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程（ａ２）とを含む。
【００７２】
この実施形態により、式（Ｉ）の３−Ｐ１−エストラ  １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールを、式（ＩＩ）のエストロンから調製するための方法は、スキーム２に示されるように行われ得る。
【００７３】
【化１０】
2018024673.tif 000011
【００７４】
この実施形態では、スキーム２に示されるように、Ｐ１は、独立して、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４であり、Ｐ２は、ＣＯ−Ｒ１であり、式（ＩＩ）のエストロンは、シリル化剤と反応して、式（ＩＩａ）の化合物を製造する。シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、フェニルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルフェニルシリルクロリドを含む群から選択され得る（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）。
【００７５】
保護されたエストロンシリルエーテルの生成は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、ジメチルフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドまたはトリイソプロピルシリルクロリドなどのシリル化剤の反応により行われ得る。本反応は、塩基、例えば、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の存在下で行われ得る。
【００７６】
次の工程は、式（ＩＩａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で変換して、Ｐ２がアシルである式（ＩＩ）の化合物（式（ＩＩＩａ）の化合物）を製造する工程を含む。適切なアシル化剤および条件は、本願明細書において前述した通りである。
【００７７】
スキーム２の方法における次の工程は、式（ＩＩＩａ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体、例えば、塩化パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）の存在下で反応させて、Ｐ１がＲ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である式（ＩＶ）の化合物（式（ＩＶａ）の化合物）を製造する工程を含む。この反応は、本願明細書において前述した通りに行われ得る。
【００７８】
本方法の次の工程は、式（ＩＶａ）の化合物を、還元剤により還元して、Ｐ１がＲ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４である式（Ｉ）の化合物（式（Ｉａ）の化合物）を製造する工程を含む。この反応は、上記本願明細書に記載の通りに行われ得る。
【００７９】
本発明による方法は、従来の方法、例えば、参照により本願明細書に組み込まれる、コッポラ，ジー．エム．（Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｇ．Ｍ．）  オーガニック  プレパレーションズ  アンド  プロスィージャーズ  インターナショナル（Ｏｒｇ  Ｐｒｅｐ  Ｐｒｏｃｅｄ)，２００７，３９（２），１９９−２９２に記載のような、フッ化物イオン、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物よるシリル保護基の除去や、参照により本願明細書に組み込まれる、タネムラ，ケイ．（Ｔａｎｅｍｕｒａ，Ｋ．）  ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティー，パーキン  トランスアクションズ  １（Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １）  １９９２，（２２），２９９７−２９９８に記載のような、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを使用するシリル保護基の除去、により合成の最後にイン・サイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で保護基が除去され得るという利点を有する。
【００８０】
本方法は、式（Ｉ）の３−Ｐ１−オキシ−エストラ  １，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールと、その後のエステトロールとが、従来の方法と比較して工程数を減らしてエストロンから入手され得るという利点を有し、経済的および工業的な合成のためにより都合が良い。
【００８１】
本発明は、エステトロールの調製方法でもあり、この方法は、本発明の方法を使用して式（Ｉ）の化合物を調製する工程と、さらに、式（Ｉ）の化合物を反応させてエステトロールを製造する工程とを包含する。
【００８２】
本発明は、薬学的組成物の製造のための、好ましくは、ホルモン補充療法の方法、膣乾燥を治療する方法、避妊法、性欲を増強する方法、皮膚を処置する方法、傷の治癒を促進する方法、ならびに、自己免疫疾患、乳房腫瘍および大腸腫瘍からなる群より選択される障害を治療または予防する方法から選択される方法における使用のための、本発明の方法により直接的に得られるエステトロールの使用も包含する。
【００８３】
本発明は、下記の実施例により説明されるが、それに限定されものではない。
【実施例】
【００８４】
実施例１：本発明の実施形態による、Ｐ１がアセチルである式（Ｉ）の化合物の調製
工程１：エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３，１７−ジオール，３−１７−ジアセテート
１００ｇの３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（０．３７０モル）を、５００ｍｌのイソプロペニルアセテートおよび１０ｇのパラ−トルエン−スルホン酸に注いだ。混合物を、還流した。温度が９８℃に達するまで、アセトンおよびイソプロペニルアセテートを連続的に蒸留した。その後、混合物を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３を添加した。
【００８５】
０℃で１時間後、混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮し、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。重量は１１１．５ｇ（収率：８５％）であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．３０−１．５０（ｍ，１１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｃｅｔａｔｅ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｃｅｔａｔｅ），２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）），６．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ＝１４８．３℃
【００８６】
工程２：３−アセトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オン
１１５．５ｇ（０．３１５モル）のエストラ−１，３，５（１０）−テトラエン−３，１７−ジオール，３，１７，ジアセテートの１５００ｍｌアセトニトリル溶液に、３０．４ｇ（０．０９５モル）のトリ−ｎ−ブチルスズメトキシド、１１．２ｇ（０．０５モル）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、および、２０ｍｌの炭酸アリルメチルを添加した。混合物を、２時間還流し、ついで室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。ついで、反応物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。最初の量の３分の１に濃縮した後、１０００ｍｌのジイソプロピルエーテルをゆっくり添加した。沈殿物を、ろ過により収集し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．３０−２．６０（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ３−ａｃｅｔａｔｅ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），６．００−６．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ１５），６．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｈ１６），ｍｐ：１７７．７℃
【００８７】
工程３：３−アセトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オール
収集した材料を３００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、塩化セシウム七水和物（１２３ｇ、０．３３モル）のメタノール溶液（３００ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、５℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム（１７．８ｇ、０．４７モル、１．５当量）を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を１時間攪拌し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）の添加により反応を停止させた。溶液をそのまま部分的に蒸発させ、水（４Ｌ）を添加した。沈殿物をろ過により収集し乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルから（ｆｏｒｍ）の結晶化後、３−アセトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オールを、７５％の収率で単離した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．８５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．２０−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ３−ａｃｅｔａｔｅ），２．８０−３．０５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），５．７５（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．８４（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），ｍｐ：１２０．７℃
【００８８】
実施例２：本発明の実施形態による、Ｐ１がｔ−ブチルジメチルシリルである式（Ｉ）の化合物の調製
工程１：３，１７−ジ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−オール
エストロン（５０ｇ、０．１８５モル）および２，６−ルチジン（６２ｇ、０．５８モル）の４００ｍｌジクロロメタン溶液に、ｔ−ブチル−ジメチルシリル−トリフラート（１０２．６ｇ、０．３９モル）を滴下した。溶液を、室温で６時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、有機層を炭酸ナトリウムの希釈溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を部分的に蒸発させ、酢酸エチルを添加した。ジイソプロピルエーテルをこの溶液に添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。８３ｇの表題の化合物を得た（収率９０％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，１２Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），０．９５（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．４０（ｍ，１１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｈ１６），６．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），ｍｐ：９７．６℃
【００８９】
工程２：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン
８３ｇ（０．１６６モル）の３，１７−ジ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−オールの４００ｍｌアセトニトリル溶液に、３．８ｇ（０．０１７モル）のＰｄ（ＯＡｃ）２を酸素雰囲気下で添加した。混合物を４０℃で１２時間攪拌し、ついで、セライトのパッドを通してろ過した。炭酸ナトリウムの希釈溶液を添加し、混合物を、酢酸エチルで抽出した。
【００９０】
濃縮後、ジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を、０℃で１時間攪拌した。生成物（５４．７ｇ、収率８６％）をろ過により収集し、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．２０−２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１５），６．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１６），ｍｐ：１６５℃
【００９１】
工程３：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０），−１５−テトラエン−１７−オール
収集した材料（５４．７ｇ、０．１４３モル）を３００ｍｌＴＨＦに溶解し、塩化セシウム七水和物（５３．３ｇ、０．１４３モル）のメタノール溶液（３００ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、９℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム（８．１２ｇ、０．２１３モル、１．５当量）を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を１時間保存し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）の添加により、反応を停止させた。溶液をそのまま部分的に蒸発させ、水（４Ｌ）を添加した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、生成物を、ろ過により収集し、乾燥させた。重量は、４６．６ｇ（収率８５％）であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ：１０７．５℃
【００９２】
実施例３：本発明の実施形態による、Ｐ１がｔ−ブチルジメチルシリルである式（Ｉ）の化合物の調製
工程１：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
エストロン（１００ｇ、０．３７モル）の４００ｍｌジクロロメタン溶液に、イミダゾール（５０．３６ｇ、０．７４モル）、および、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（６１．３ｇ、０．４１モル）を添加した。溶液を、室温で２４時間攪拌した。ついで、水（２００ｍｌ）を添加した。有機層を部分的に蒸発させ、ジイソプロピルエーテルを添加した。形成された白色の固形物をろ過により収集し、乾燥させた。重量は１３５．２ｇ、収率は９５％、ｍｐは１７２℃であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．６０（ｍ，１３Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ：１７１．６℃
【００９３】
工程２：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−アセテート
１３５ｇ（０．３５１モル）の３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、６００ｍｌのイソプロペニルアセテート、および、１２ｇのパラ−トルエン−スルホン酸に注いだ。混合物を還流した。内部温度が９８℃に達するまで、アセトンおよびイソプロペニルアセテートを連続的に蒸留した。ついで、混合物を０℃に冷却し、炭酸カリウムを添加した。０℃で１時間後、混合物をろ過した。得られた溶液を部分的に濃縮し、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチルとヘプタンとの混合物から結晶化した。生成物をろ過により収集し、乾燥させた。重量は１１９．５ｇ（収率８０％）であった。
【００９４】
工程３：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン
１１９．５ｇ（０．２８０モル）の３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−アセテートのアセトニトリル（１５００ｍｌ）溶液に、２７．２ｇ（０．０８５モルのトリブチルスズメトキシド、１１．２ｇ（０．０５モル）の酢酸パラジウム、および、６４ｍｌ（０．５６０モル）の炭酸アリルメチルを添加した。混合物を２時間還流し、ついで室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。最初の量の３分の１に濃縮した後、ジイソプロピルエーテルを添加し、溶液を０℃で１時間冷却した。
生成物を、ろ過により収集した。重量は９１ｇ（収率８５％）であり、更なる精製をすることなく、次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．２０−２．７０（ｍ，１１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１５），６．５８（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１），７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ１６），ｍｐ：１６５℃
【００９５】
工程４：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
還元工程を、実施例２の工程３と同様にして行った。収集した材料をＴＨＦに溶解し、塩化セシウム七水和物（１当量）のメタノール溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、９℃未満に温度を保ちながら、ホウ素化水素ナトリウム（１．５当量）を一部ずつ添加した。添加の最後に、混合物を１時間保存し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により、反応を停止させた。溶液をそのまま部分的に蒸発させ、水を添加した。沈殿物を、ろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルからの結晶化後、生成物を、ろ過により収集し、乾燥させた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．２０（ｓ，６Ｈ，（ＣＨ３）２−Ｓｉ−），０．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３  ａｔ  Ｃ−１８），１．００（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ３）３−Ｃ−Ｓｉ−），１．２０−２．４０（ｍ，１０Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ１７），５．６５−５．７５（ｍ，１Ｈ），５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ，Ｈ４），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ２），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｈ１）ｍｐ：１０７．５℃
【００９６】
実施例４：
実施例１の工程２を、表１に示した種々の試薬および反応条件によって繰り返した。３−アセトキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オンを得た。収率および変換率を、表１に示す。
【００９７】
【表１】
2018024673.tif 000012
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＡＣＮ  アセトニトリル；ＲＴ：室温；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＮＤ  未決定
【００９８】
実施例５：
実施例２の工程２を、表２に示した種々の試薬および反応条件によって繰り返した。３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オンを得た。収率および変換率を、表２に示す。
【００９９】
【表２】
2018024673.tif 000013
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＡＣＮ  アセトニトリル；ＲＴ：室温；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＮＤ  未決定
【０１００】
本発明による実施形態を提供するために、好ましい実施形態および／または材料を検討してきたが、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、様々な改良または変更がなされてもよいことが、理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成29年9月7日(2017.9.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
【化１】
2018024673.tif 000019
（式（Ｉ）中、Ｐ１は、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程と、
【化２】
2018024673.tif 000020
（式（ＩＩＩ）中、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、Ｒ２−Ｓｉ−Ｒ３Ｒ４またはＲ１ＣＯ−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。）
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程と、
【化３】
2018024673.tif 000021
（式（ＩＶ）中、Ｐ１は、式（Ｉ）におけるＰ１と同じ。）
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する工程とを含む、方法。
【請求項２】
エステトロールの調製方法であって、
請求項１に記載の方法により、式（Ｉ）の化合物を調製する工程、および、さらに、式（Ｉ）の化合物を反応させてエステトロールを製造する工程を含む、方法。