(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞周期、細胞増殖または癌幹細胞の生存に必要な、複数のキナーゼ及びシグナルを阻害して、抗腫瘍作用を発揮し、副作用を低減した安全性の高い医薬の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその薬理上許される塩を含む、医薬組成物。2018090546.tif 000098［ＸはＮ又はＣＲ５；ＹはＨ、Ｃ１−６アルキル等；Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅは各々独立にＨ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル等；Ｒ４はＨ、シアノ、置換／非置換のＣ１−６のアルキル等；Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は各々独立にＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のシクロアルキル等；Ａｒは、Ｃ６−１０の単環／多環のアリール又は５員〜１０員の単環／多環のヘテロアリール］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2018090546.tif 000097
［式（１）中、
Ｘは、窒素原子またはＣＲ５を示し；
Ｙは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−１０シクロアルキルから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）または３員〜８員の飽和複素環（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜６個の基で置換されていてもよい）、３〜６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）またはＣ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ４は、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−１０シクロアルキルから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜６個の基で置換されていてもよい）、３〜６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）、３員〜８員の飽和複素環（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）または５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ａｒは、Ｃ６−１０の単環式もしくは多環式のアリールまたは５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールを示す］
で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬。
【請求項２】
Ａｒが、フェニルまたはピリジルである請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
Ａｒが、フェニルである請求項１または請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
Ｘが、ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である請求項１〜３いずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
Ｘが、窒素原子である請求項１〜３いずれか一項に記載の医薬。
【請求項６】
Ｙが、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である請求項１〜５いずれか一項に記載の医薬。
【請求項７】
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）である請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項８】
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）またはＣ３−４シクロアルキル（該基は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）である請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）またはシクロプロピルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
以下の化合物群：
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（ペンタフルオロフェニル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（ペンタフルオロフェニル）メタノール、
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−フルオロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−フルオロ−４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（５−フルオロ−４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（５−フルオロー４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（５−フルオロー４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（５−フルオロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（５−クロロ−４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール、
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール
（４−（（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタン−１−オール、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール、
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オール、および
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール
から選択される化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項１４】
以下の化合物群：
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール、
（４−（（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタン−１−オール、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール、
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オールおよび
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール
から選択される化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する、請求項１に記載の医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬を含有するキナーゼ阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬を含有する抗癌剤。
【請求項１８】
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である請求項１７に記載の抗癌剤。
【請求項１９】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬を投与することを含む、癌を治療および／または予防するための方法。
【請求項２０】
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である請求項１９に記載の治療および／または予防するための方法。
【請求項２１】
癌の治療剤および／または予防剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。
【請求項２２】
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
癌の治療および／または予防に使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２４】
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である、請求項２３に記載の医薬。
【請求項２５】
ステムネス遺伝子の発現抑制作用を有する、請求項１７または請求項１８に記載の抗癌剤。
【請求項２６】
ステムネス遺伝子が、Ｎａｎｏｇ、Ｓｏｘ２、β−ｃａｔｅｎｉｎおよびＯｃｔ４からなる群から選ばれるいずれかである、請求項２５に記載の抗癌剤。
【請求項２７】
ステムネス遺伝子がＮａｎｏｇである、請求項２５に記載の抗癌剤。
【請求項２８】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬を含有する、ステムネス遺伝子の発現抑制剤。
【請求項２９】
３種またはそれ以上のキナーゼを阻害する化合物を含有する、抗癌剤。
【請求項３０】
キナーゼがＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＪＡＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢおよびＣＤＫ１からなる群から選ばれる、請求項２９に記載の抗癌剤。
【請求項３１】
ＣＤＫ２、ＣＤＫ５およびＪＡＫ２からなる群から選ばれる２またはそれ以上のキナーゼを阻害する化合物を含有する、抗癌剤。
【請求項３２】
３種またはそれ以上のキナーゼを阻害することを含む、癌の治療方法。
【請求項３３】
ステムネス遺伝子の発現を抑制することを含む、癌の治療方法。
【請求項３４】
ＣＤＫ５を阻害することを含む、ステムネス遺伝子の発現抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩を含有する医薬に関する。より詳しくは、ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩を含有する医薬、前記誘導体またはその塩を含有する医薬組成物、ならびに該組成物を含有するキナーゼが関与する病態の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な体細胞が癌化する過程において、細胞分裂制御の異常は、根本的な特徴の一つとして知られている。細胞分裂は、４つの周期に分けられており、それらは、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期、および有糸分裂（Ｍ）期で、それぞれ異なったタンパク質が、その時期の制御に関わっている。
【０００３】
現在使用されている細胞分裂の制御に関わる抗癌剤の多くは、これらの細胞周期の１つ、或いは複数期に関わっているタンパク質の活性を阻害するものであり、その臨床での有効性は様々な研究により証明されている。一方、現行の細胞分裂制御に関わる抗癌剤の多くが、阻害メカニズムに由来した副作用に加え、原因が明確でない様々な副作用を示すことも報告されている。そのため抗癌剤を十分投与出来ず、治療の限界が生じている場合がある。これらのことから、治療効果が優れかつ副作用の少ない抗癌剤の創生が望まれている。
【０００４】
細胞周期制御において、サイクリン依存性キナーゼ（cyclin-dependent kinase，ＣＤＫ）は、その調節サブユニットであるサイクリンと同調し、Ｇ１期、Ｓ期、Ｇ２期およびＭ期の４段階を経て細胞周期の進行を制御する。ＣＤＫは、哺乳類細胞において少なくとも１３種類が知られており、これらの内、ＣＤＫ１（ＣＤＣ２），ＣＤＫ２，ＣＤＫ３，ＣＤＫ４およびＣＤＫ６が、細胞周期進行に関わることが明らかとなっている。また、Ｇ１期からＳ期への移行にはすべてのＣＤＫが関わるものの、特にＣＤＫ１とＣＤＫ２はサイクリンＥまたはサイクリンＡと複合体を形成し、それぞれ、Ｇ１期からＳ期への移行またはＳ期からＧ２期への移行に必須な役割を担っている。
また、有糸分裂では、ＣＤＫ１に加え少数の特定のキナーゼが複雑な一連の有糸分裂を制御することが明らかとなっている。少数の特定のキナーゼとしては、セリン・スレオニンキナーゼが重要な役割を担っていることが明らかとなっており（非特許文献１）、その中でも、オーロラキナーゼ（Aurora kinase）は、高い忠実度で染色体が娘細胞へ分配されるよう制御を行うことが知られている（非特許文献２）。オーロラキナーゼは、哺乳類細胞において３種類が知られており、これらの内、少なくともＡＵＲＫＡ（オーロラキナーゼ−Ａ）とＡＵＲＫＢ（オーロラキナーゼ−Ｂ）は、染色体分離や細胞質分離に関与することが明らかとなっている。
ＣＤＫ５は、神経の発生や脳機能の形成に重要な役割を担っているとの報告がある（非特許文献３）。また、ＣＤＫ５は、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患に関連するとの報告（非特許文献４）、および癌との関連性を示唆する報告がある（非特許文献５）。
【０００５】
ＣＤＫおよびオーロラキナーゼの機能を阻害することにより、細胞周期進行の抑制、細胞増殖抑制、アポトーシスおよび分化や老化を促進し、抗腫瘍作用を示すことが報告されている。また、ＣＤＫ１、サイクリンＡ、サイクリンＥ、ＡＵＲＫＡおよびＡＵＲＫＢが、多くのヒト固形癌や血液癌において過剰発現しており、それらの発現や活性と予後不良が相関することも報告されている（非特許文献６，非特許文献７，非特許文献８，非特許文献９，非特許文献１０）ため、ＣＤＫやＡｕｒｏｒａを標的とした低分子化合物の抗癌剤としての利用価値は高いと考えられている。
【０００６】
一方、血液癌、脳腫瘍、大腸癌、乳癌などいくつかの癌では、ガン幹細胞の存在が報告されている。癌幹細胞は癌を構成する癌細胞のうち、幹細胞様の性質を持ち、腫瘍形成能の高い少数の細胞と定義される。また、癌の悪性化の主原因という観点より、Tumor（Cancer）-Initiating Cellと呼称されることもある。近年、癌幹細胞における特定のキナーゼのシグナルの役割が明らかとなってきた（非特許文献１１）。例えば、ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３シグナルは、乳癌や前立腺癌における癌幹細胞の生存に必要であること（非特許文献１２）やＴＧＦ−ｂｅｔａシグナルが、化学療法に耐性を示す乳癌の癌幹細胞において活性化されていることが報告される（非特許文献１３）。
また、原癌遺伝子として知られるＭｙｃは、癌の悪性化の主原因の一要因と考えられており、Ｍｙｃシグナルが活性化された乳癌患者の予後は極めて悪いことが知られている。さらにＭｙｃシグナルが恒常化された癌細胞株を用いた合成致死を誘導する標的分子の探索から、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＵＲＫＡおよびＡＵＲＫＢの阻害剤が、Ｍｙｃシグナルに依存する癌細胞の増殖抑制や選択的な細胞死の誘導に有効であると考えられている（非特許文献１４）。
【０００７】
これまでに、アリールアミノピラゾール誘導体としては、例えば下記化合物が、特許文献１に開示されている。
【化１】
2018090546.tif 000002
［式中、Ｚ１またはＺ２は窒素原子を意味し、Ｑは−Ｓ−等であり、ＲｘおよびＲｙは、−Ｔ−Ｒ３、−Ｌ−Ｚ−Ｒ３であり、Ｒ１は、−Ｔ−（Ｄ環）であり［Ｄ環は、５員から７員の単環等であり］、Ｔは、原子価結合等であり、Ｚは、Ｃ１−４アルキリデン鎖等であり、Ｌは、−Ｏ−等であり、Ｒ２及びＲ２’は、−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６等であり、Ｒ３は、−Ｒ等であり、Ｒは、水素原子等であり、Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−等であり、Ｒ６は、水素原子等である。］
【０００８】
また、例えば下記化合物が、特許文献２に開示されている。
【化２】
2018090546.tif 000003
［式中、Ｋは、ＮＨ、Ｏ、Ｓ等であり、Ａは、アリール等であり、ｍは、０等であり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ１は、水素原子等であり、Ｒ２はアミノ等であり、Ｒ３は、アリールオキシ等であり、Ｒ４は、アルキル等である。］
【０００９】
また、例えば下記化合物が、特許文献３に開示されている。
【化３】
2018090546.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素原子等であり、Ｒ２は水酸基等であり、Ｒ３は、アルキル等であり、Ｒ４は、水素原子等であり、Ｒ５は、水素原子等であり、Ｒ６は、ハロゲン等であり、Ｒ７は、ハロゲン等であり、ｎは、０〜４であり、ｐは、０〜５である。］
【００１０】
また、例えば下記化合物が、特許文献４に開示されている。
【化４】
2018090546.tif 000005
しかしながら、特許文献１、２，３及び４には、本発明の式（１）で表される化合物は、一切開示されない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００２／０６６４６１号
【特許文献２】国際公開第２０１３／０３３８６２号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０９９３７９号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１３０６００号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Lim S, Kaldis P. Development. 140(15): 3079-93 (2013)
【非特許文献２】Cheung CH, et al., Expert Opin Ther Pat. 24(9): 1021-38 (2014)
【非特許文献３】Nikolic M, et al., Genes Dev 10: 816-825, (1996)
【非特許文献４】Wilkaniec A, et al., J Neurochem. 136(2): 222-33 (2016)
【非特許文献５】Liang Q, et al., Sci Rep. 3: 2932 (2013)
【非特許文献６】Chen X, et al., Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 20(1): e7-e12 (2015)
【非特許文献７】Jansen MP, et al., Breast Cancer Res Treat. 133(3): 937-47 (2012)
【非特許文献８】Yasmeen A, et al., Expert Rev Mol Diagn. 3(5): 617-33 (2003)
【非特許文献９】Pacaud R, et al., Theranostics. 5(1): 12-22 (2015)
【非特許文献１０】Fu J, et al., Mol Cancer Res. 5(1): 1-10 (2007)
【非特許文献１１】Pattabiraman DR, Weinberg RA. Nat Rev Drug Discov. 13(7): 497-512 (2013)
【非特許文献１２】Marotta LL, et al., J Clin Invest. 121(7): 2723-35 (2011)
【非特許文献１３】Bhola NE, et al., J Clin Invest. 123(3): 1348-58 (2013)
【非特許文献１４】Horiuchi D, et al., Am Soc Clin Oncol Educ Book. e497-502 (2014)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明が解決しようとする課題は、上記のとおり細胞周期、細胞増殖または癌幹細胞の生存に必要な、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＪＡＫ２、ＣＤＫ５等から選ばれる複数のキナーゼおよびシグナルを阻害することにより抗癌作用を発揮し、副作用を低減した安全性の高い化合物、および当該化合物を含有する医薬を提供することである。また、キナーゼを阻害することにより癌幹細胞制御作用を発揮し、副作用を低減した安全性の高い化合物、および当該化合物を含有する医薬を提供することである。
【００１４】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物またはその薬理学上許容される塩（以下、「本発明化合物」と称することもある。）が、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＪＡＫ２、ＣＤＫ５等から選ばれるキナーゼに対して高い阻害作用を有すること、およびＡｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３受容体に対してアンタゴニスト活性を示さないことにより、優れた抗腫瘍作用を持つことを見出した。加えて、本発明化合物のうち好ましい化合物においては、該化合物が適した溶解度と代謝安定性に基づいたＰＫプロフィルを持つこと、および／または弱い心毒性と通常細胞に対する弱い毒性を確認し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【００１６】
［項１］
式（１）：
【化５】
2018090546.tif 000006
［式（１）中、
Ｘは、窒素原子またはＣＲ５を示し；
Ｙは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−１０シクロアルキルから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）または３員〜８員の飽和複素環（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜６個の基で置換されていてもよい）、３〜６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）またはＣ１−６アルキルカルボニル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ４は、水素原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−１０シクロアルキルから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルコキシ（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜６個の基で置換されていてもよい）、３〜６員の環状アミノ（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−６アルキルカルボニル（該基は、同一または異なる１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）、３員〜８員の飽和複素環（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）または５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜４個の基で置換されていてもよい）を示し；
Ａｒは、Ｃ６−１０の単環式もしくは多環式のアリールまたは５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールを示す]
で表される化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する医薬。
【００１７】
［項２］
Ａｒが、フェニルまたはピリジルである項１に記載の医薬。
【００１８】
［項３］
Ａｒが、フェニルである項１または項２に記載の医薬。
【００１９】
［項４］
Ｘが、ＣＲ５であり；
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である項１〜３いずれか一項に記載の医薬。
【００２０】
［項５］
Ｘが、窒素原子である項１〜３いずれか一項に記載の医薬。
【００２１】
［項６］
Ｙが、水素原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である項１〜５いずれか一項に記載の医薬。
【００２２】
［項７］
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）である項１〜６のいずれか一項に記載の医薬。
［項８］
Ｒ４が、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）またはＣ３−４シクロアルキル（該基は、１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）である項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【００２３】
［項９］
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
【００２４】
［項１０］
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である項１〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【００２５】
［項１１］
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）である項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【００２６】
［項１２］
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）またはシクロプロピルである項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【００２７】
［項１３］
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうち少なくとも１つが、ハロゲン原子である項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。
【００２８】
［項１４］
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうち少なくとも２つが、ハロゲン原子である項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
【００２９】
［項１５］
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅのうち少なくとも２つが、フッ素原子である項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【００３０】
［項１６］
以下の化合物群：
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例１４等]、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例１０等]、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２１等]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例３１等]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例９]、
（４−（（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例８等]、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例１等]、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例１１]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２７]、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２６]、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例２９]、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例３０]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２０]、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例３５]、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（ペンタフルオロフェニル）メタノール［実施例２２等］、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（ペンタフルオロフェニル）メタノール、
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−フルオロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例２４]、
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−フルオロ−４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
（５−フルオロ−４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（５−フルオロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例３３]、
（５−フルオロ−４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
（５−フルオロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２５]、
（５−クロロ−４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例３６]、
（５−クロロ−４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール、
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール [実施例４９]、
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール、
（４−（（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例５４]、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例５３]、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例５７]、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタン−１−オール [実施例７２]、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール [実施例６１]、
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例５９]、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オール [実施例７９]、および
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール [実施例７３]
から選択される化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する、項１に記載の医薬。
【００３１】
［項１７］
以下の化合物群：
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例１４等]、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例１０等]、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２１等]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例３１等]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例９]、
（４−（（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例８等]、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例１等]、
（３，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例１１]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２７]、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，３，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２６]、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例２９]、
（２，４−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例３０]、
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール、
（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，６−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例２０]、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例３５]、
（２，３−ジフルオロフェニル）（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール、
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール、
（４−（（３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例５４]、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例５３]、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例５７]、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エタン−１−オール [実施例７２]、
（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタノール [実施例６１]、
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例５９]、
１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタン−１−オール [実施例７９]および
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール [実施例７３]
から選択される化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する、項１に記載の医薬。
【００３２】
［項１８］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有する医薬組成物。
【００３３】
［項１９］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有するキナーゼ阻害剤。
【００３４】
［項２０］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有する抗癌剤。
【００３５】
［項２１］
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である項２０に記載の抗癌剤。
【００３６】
［項２２］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を投与することを含む、癌を治療および／または予防するための方法。
【００３７】
［項２３］
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である項２２に記載の治療および／または予防するための方法。
【００３８】
［項２４］
癌の治療剤および／または予防剤を製造するための、項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学上許容される塩の使用。
【００３９】
［項２５］
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である項２４に記載の使用。
【００４０】
［項２６］
癌の治療および／または予防に使用するための項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬。
【００４１】
［項２７］
癌が、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌である、項２６に記載の医薬。
【００４２】
［項２８］
癌が、血液癌、骨髄腫、肝癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、骨肉腫、大腸癌、乳癌、皮膚癌または上皮性細胞癌である項２０に記載の抗癌剤、項２２に記載の治療および／または予防するための方法、項２４に記載の使用、または項２６に記載の医薬。
【００４３】
［項２９］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有する、細胞周期の停止剤。
【００４４】
［項３０］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有する、がん幹細胞の増殖抑制剤。
【００４５】
［項３１］
ステムネス遺伝子の発現抑制作用を有する、項２０または項２１に記載の抗癌剤。
【００４６】
［項３２］
ステムネス遺伝子が、Ｎａｎｏｇ、Ｓｏｘ２、ｂ−ｃａｔｅｎｉｎおよびＯｃｔ４からなる群から選ばれるいずれかである、項３１に記載の抗癌剤。
【００４７】
［項３３］
ステムネス遺伝子がＮａｎｏｇである、項３１に記載の抗癌剤。
【００４８】
［項３４］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有する、ステムネス遺伝子の発現抑制剤。
【００４９】
［項３５］
３種またはそれ以上のキナーゼを阻害する化合物を含有する、抗癌剤。
【００５０】
［項３６］
キナーゼがＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＪＡＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢおよびＣＤＫ１からなる群から選ばれる、項３５に記載の抗癌剤。
【００５１】
［項３７］
ＣＤＫ２、ＣＤＫ５およびＪＡＫ２からなる群から選ばれる２またはそれ以上のキナーゼを阻害する化合物を含有する、抗癌剤。
【００５２】
［項３８］
ＣＤＫ２、ＣＤＫ５およびＪＡＫ２をいずれも阻害する化合物を含有する、抗癌剤。
【００５３】
［項３９］
３種またはそれ以上のキナーゼを阻害することを含む、癌の治療方法。
【００５４】
［項４０］
キナーゼがＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＪＡＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢおよびＣＤＫ１からなる群から選ばれる、項３９に記載の方法。
【００５５】
［項４１］
ＣＤＫ２、ＣＤＫ５およびＪＡＫ２からなる群から選ばれる２またはそれ以上のキナーゼを阻害することを含む、癌の治療方法。
【００５６】
［項４２］
ＣＤＫ２、ＣＤＫ５およびＪＡＫ２をいずれも阻害することを含む、癌の治療方法。
【００５７】
［項４３］
ステムネス遺伝子の発現を抑制することを含む、癌の治療方法。
【００５８】
［項４４］
ＣＤＫ５を阻害することを含む、ステムネス遺伝子の発現抑制方法。
【００５９】
［項４５］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有する、化学療法剤による治療抵抗性を有する癌の治療剤。
【００６０】
［項４６］
化学療法剤がタキサン系抗癌剤である、項４５に記載の治療剤。
【００６１】
［項４７］
細胞周期の停止作用を有する、項２０または項２１に記載の抗癌剤。
【００６２】
［項４８］
がん幹細胞の増殖抑制作用を有する、項２０、項２１または項４７のいずれか一項に記載の抗癌剤。
【００６３】
［項４９］
癌の再発予防作用を併せ持つ、項２０〜２１または項４７〜４８のいずれか一項に記載の抗癌剤。
【００６４】
［項５０］
癌の転移抑制作用を併せ持つ、項２０〜２１または項４７〜４９のいずれか一項に記載の抗癌剤。
【００６５】
［項５１］
ＣＤＫ２、ＣＤＫ５およびＪＡＫ２からなる群から選ばれる２またはそれ以上のキナーゼを阻害することを含む、ステムネス遺伝子の発現抑制方法。
【００６６】
［項５２］
以下の化合物群：
（−）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例２]、
（＋）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール [実施例３]、
（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例４]、
（−）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例５]、
（−）−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例６]、
（＋）−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例７]、
（＋）−｛４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例３２]、および
（−）−｛４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール [実施例３１]
から選択される化合物またはその薬理学上許容される塩を含有する、項１に記載の医薬。
【００６７】
［項５３］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬、並びに（１）ホルモン療法剤、（２）化学療法剤、（３）免疫療法剤、および（４）細胞増殖因子または細胞増殖因子の受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選ばれる１以上の薬剤を含有する医薬組成物。
【００６８】
［項５４］
項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬を含有する、（１）ホルモン療法剤、（２）化学療法剤、（３）免疫療法剤、および（４）細胞増殖因子または細胞増殖因子の受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選ばれる１以上の薬剤と併用するための抗癌剤。
【００６９】
［項５５］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１７または項５２のいずれか一項に記載の医薬、並びに（１）ホルモン療法剤、（２）化学療法剤、（３）免疫療法剤、および（４）細胞増殖因子または細胞増殖因子の受容体作用を阻害する薬剤からなる群から選ばれる１以上の薬剤の両方を投与することを含む、癌を治療および／または予防するための方法。
【発明の効果】
【００７０】
式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩（本発明化合物と称する場合もある。）は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＪＡＫ２、ＡＵＲＫＡまたはＡＵＲＫＢ、或いは他のキナーゼとの相互作用に対して、優れた阻害作用を有することにより、キナーゼが関与する様々な症状、例えば癌疾患等の予防及び治療に適用することができる医薬となりうる。また、心毒性や正常細胞に対する毒性が弱いことから、特に治療効果が優れかつ副作用の少ない抗癌剤として、キナーゼが関与する様々な疾患等の予防及び治療に適用することが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】実施例８９の化合物の、粉末Ｘ線回折パターンのチャートである。
【図２】実施例８９の化合物の、ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートである。
【図３】実施例９０で得た結晶のＸ線結晶解析により得られた立体構造図である。
【図４】実施例９１の化合物の、粉末Ｘ線回折パターンのチャートである。
【図５】実施例９１の化合物の、ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートである。
【図６】実施例９３の化合物の、粉末Ｘ線回折パターンのチャートである。
【図７】実施例９３の化合物の、ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートである。
【図８】実施例４で得られた化合物について、試験例７に示す試験を行った腫瘍径の測定結果を表す。縦軸は、腫瘍体積の変化を示す。横軸は、腫瘍移植後の日数を示す。プロットとエラーバーは、それぞれ、腫瘍体積の平均値と標準誤差を示す。＃は、有意差検定の結果（ｐ＜０．０５，Dunnett's test）を示す。
【図９】実施例４で得られた化合物について、試験例７に示す試験を行った体重の測定結果を表す。縦軸は、体重の変化を示す。横軸は、腫瘍移植後の日数を示す。プロットとエラーバーは、それぞれ、体重の平均値と標準誤差を示す。＃は、有意差検定の結果（ｐ＜０．０５，Students t-test）を示す。
【図１０】実施例４で得られた化合物について、試験例８に示す試験を行った腫瘍径の測定結果を表す。縦軸は、腫瘍体積の変化を示す。横軸は、腫瘍移植後の日数を示す。プロットとエラーバーは、それぞれ、腫瘍体積の平均値と標準誤差を示す。＃は、有意差検定の結果（ｐ＜０．０２５，Williams' test）を示す。
【図１１】実施例４で得られた化合物について、試験例８に示す試験を行った体重の測定結果を表す。縦軸は、体重の変化を示す。横軸は、腫瘍移植後の日数を示す。プロットとエラーバーは、それぞれ、体重の平均値と標準誤差を示す。＃は、有意差検定の結果（ｐ＜０．０２５，Williams' test）を示す。
【図１２】実施例４で得られた化合物について、試験例１３に示す試験を行ったＮａｎｏｇ発現レベルの結果を示す。併せて対照化合物のPalbociclibとDocetaxelの結果も示す。
【図１３】実施例７２で得られた化合物について、試験例１３に示す試験を行ったＮａｎｏｇ発現レベルの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
本明細書において、「置換されていてもよい」で定義される基は、無置換および置換されている基であり、基における置換基の数は、明記した場合を除き、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００７３】
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。好ましくはフッ素原子、または塩素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００７４】
「Ｃ１−６アルキル」は炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル等が挙げられる。好ましい「Ｃ１−６アルキル」としては、Ｃ１−４アルキル等が挙げられ、より好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、「Ｃ１−６アルキル」の具体例における炭素原子数が１〜４であるメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル等が挙げられる。「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、「Ｃ１−６アルキル」の具体例における炭素原子数１〜３であるメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル等が挙げられる。
なお、本書において、例えば、Ｃ１−６とは炭素数が１〜６であり、Ｃ１−４とは炭素数が１〜４であり、Ｃ１−３とは炭素数が１〜３であり、またはＣ６とは炭素数が６であることを表す。他の数字の場合も同様である。
【００７５】
「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものも含まれる。具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル等が挙げられる。好ましい「Ｃ３−１０シクロアルキル」としては、Ｃ３−８シクロアルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキルが挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル」は炭素原子数が３〜８の環状アルキルを意味する。具体例としては、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例における炭素原子数が３〜８であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル」は炭素原子数が３〜６の環状アルキルを意味する。具体例としては、「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例における炭素原子数３〜６であるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。
【００７６】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは「Ｃ１−６アルキルオキシ」を意味し、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、２−メチルプロポキシ、１−メチルプロポキシ、１，１−ジメチルエトキシ、ペンチロキシ基、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４−メチルペンチロキシ、３−メチルペンチロキシ、２−メチルペンチロキシ、１−メチルペンチロキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が挙げられる。好ましい「Ｃ１−６アルコキシ」としては、Ｃ１−４アルコキシが挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例における炭素原子数が１〜４であるメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ等が挙げられる。
【００７７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル」における「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記の「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニル等が挙げられる。好ましい「Ｃ１−６アルキルカルボニル」としては、Ｃ１−４アルキルカルボニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１−メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、２−メチルプロピルカルボニル等が挙げられる。
【００７８】
「Ｃ１−６アルキルアミノ」における「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。「Ｃ１−６アルキルアミノ」の具体例としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等が挙げられる。好ましい「Ｃ１−６アルキルアミノ」としては「Ｃ１−４アルキルアミノ」が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキルアミノ」の具体例としては、「Ｃ１−６アルキルアミノ」の具体例における炭素原子数が１〜４のであるメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等が挙げられる。
【００７９】
「Ｃ２−１２ジアルキルアミノ」は、「同一または異なったＣ１−６アルキルが２つ結合したアミノ」を意味し、該Ｃ１−６アルキルは前記と同義である。「Ｃ２−１２アルキルアミノ」の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。好ましい「Ｃ２−１２ジアルキルアミノ」としては「Ｃ２−８ジアルキルアミノ」が挙げられる。
「Ｃ２−８ジアルキルアミノ」の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルブチルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ等が挙げられる。
【００８０】
「３員〜６員の環状アミノ」は、少なくとも一つの窒素原子を含む３員〜６員の単環式環状アミノが挙げられる。当該「３員〜６員の環状アミノ」は、さらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１個有していても良い。なお、該基の結合手となるのは「３員〜６員の環状アミノ」における環を構成する窒素原子である。また、該基には、環の一部が不飽和結合を含む環状アミノも含まれる。「３員〜６員の環状アミノ」の具体例としては、例えば、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノ等が挙げられる。好ましい「３員〜６員の環状アミノ」としては、「５員〜６員の環状アミノ」が挙げられる。
「５員〜６員の環状アミノ」の具体例としては、例えば、ピロリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、チアゾリジノ、ピペラジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノ等が挙げられる。
【００８１】
「３員〜６員の環状アミノ」および「５員または６員の環状アミノ」は、Ｃ３−６シクロアルキル、６員のアリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。該縮合環の具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。
【化６】
2018090546.tif 000007
【００８２】
「３〜８員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む３〜８個の原子で構成される単環又は２環の飽和複素環を意味する。該基は一部が架橋またはスピロ化されてもよい。また、該基はＣ６−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールが縮環してもよい。なお、該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ等の概念は包含されない。具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン基等が挙げられる。好ましい「３〜８員の飽和複素環」としては、単環の５〜６員の飽和複素環基（「５〜６員の単環飽和複素環」）が挙げられる。
「５〜６員の単環飽和複素環」の具体例としては、「３〜８員の飽和複素環」の具体例における単環の５〜６員であるピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ６−１０単環式もしくは多環式のアリール」とは、炭素原子数が６〜１０の芳香族炭化水素を意味する。具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニルが挙げられる。
該基はＣ４−６シクロアルキル、あるいは窒素原子、酸素原子または硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員〜６員の複素環基が縮環してもよい。なお、該基の結合手となるのは「Ｃ６−１０単環式もしくは多環式のアリール」における環を構成する炭素原子である。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
【化７】
2018090546.tif 000008
【００８４】
「５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む単環の５〜６員環の芳香族複素環基もしくは２環の８〜１０員の芳香族複素環基を意味する。具体例としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、又は６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましい「５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール」としては、５員〜６員の単環式のヘテロアリールが挙げられる。
５員〜６員の単環式のヘテロアリールの具体例としては、例えば、「５員〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール」の具体例における単環の例示が挙げられる。
より好ましくは、環内に１つ以上の窒素原子を有する５〜６員環の単環式の芳香族複素環が挙げられる。具体例としては、例えば、ピリジル、ピリミジニル等が挙げられ、さらにより好ましくは、ピリジルが挙げられる。
【００８５】
本発明の化合物は、一部または全部の原子が同位体元素（例えば、Ｄ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
【００８６】
本発明の好ましい態様について、更に説明する。
【００８７】
式（１）で表される化合物中の好ましいＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ及びＡｒを以下示すが、本発明の技術的範囲はそれらに限定されるものではない。
【００８８】
式（１）で表される化合物のピラゾール部分は、下記式（１ａ）及び（１ｂ）のような互変異性体をとることができ、全ての互変異性体は本発明の化合物に含まれる。
【化８】
2018090546.tif 000009
【００８９】
「Ｘ」として好ましくは、窒素原子またはＣＲ５が挙げられる。より好ましくは、窒素原子が挙げられる。
【００９０】
「Ｙ」として好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００９１】
「Ｒ１ａ」、「Ｒ１ｂ」、「Ｒ１ｃ」、「Ｒ１ｄ」または「Ｒ１ｅ」として好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、フッ素原子およびＣ１−６アルコキシから選択される同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。さらにより好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子が挙げられる。
【００９２】
「Ｒ２」および「Ｒ３」として好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。
【００９３】
「Ｒ４」として好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキル（１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、Ｃ１−６アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）およびＣ３−６シクロアルキル（１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。さらにより好ましくは、Ｃ１−３アルキル（１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）およびシクロプロピルが挙げられる。
【００９４】
「Ｒ５」として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）が挙げられる。さらにより好ましく水素原子が挙げられる。
【００９５】
「Ａｒ」として好ましくは、フェニルまたはピリジルが挙げられる。より好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００９６】
「薬理学上許容される塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、またはクエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、またはトリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。
【００９７】
本発明化合物を塩として取得したいとき、本発明化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、本発明化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
本発明化合物は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物、溶媒和物）の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。さらに、本発明は、本発明化合物のあらゆる互変異性体およびあらゆる態様の結晶形のものも包含する。
【００９８】
本発明化合物は、式（１）で表される化合物のプロドラッグ、またはその薬理学上許容される塩も含まれる。また、これらの水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
【００９９】
本明細書における「式（１）で表される化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（１）で表される化合物に変換される化合物、例えば、酵素的に酸化、還元、加水分解等されて式（１）で表される化合物に変換される化合物を意味する。
【０１００】
本発明化合物は、分子内に１または複数の不斉炭素原子を有する化合物も包含する。従って、本発明化合物は光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等も包含する。また、本発明化合物は、シス−トランス異性体、軸不斉による異性体等も包含する。以上のように、本発明化合物は、存在するあらゆる異性体およびその混合物も包含する。
【０１０１】
本発明化合物が阻害活性を示すキナーゼとしては、種々のチロシンキナーゼ、種々のセリンキナーゼ、種々のスレオニンキナーゼが挙げられる。好ましくは、ＣＤＫ１，ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＪＡＫ２等が挙げられる。
【０１０２】
以下に、式（１）で表される化合物、またはその薬理学上許容される塩の製造方法について、例を挙げて説明するが、これに限定されるものではない。
【０１０３】
本発明化合物は、公知化合物から、例えば以下の製造法およびそれに準じた方法、あるいは当業者に周知の合成方法を適宜組み合わせて製造することができる。
【０１０４】
製造法：
式（１）で表される化合物は、例えば、次の方法により合成することができる。
【化９】
2018090546.tif 000010
［式中ＬＧおよびＬＧ’は、それぞれ同一または異なって、脱離基を意味し、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホン酸オキシまたはトリフルオロメタンスルホン酸オキシ、フェノキシ、トリフルオロフェノキシ、テトラフルオロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、ニトロフェノキシ等が挙げられる。他の定義は、前記項１に記載と同義である。］
【０１０５】
式（Ａ−３）で表される化合物の製法１
工程１：
工程１−１：
Ｘが窒素原子である式（Ａ−２）の化合物を必要に応じて塩基の存在下に、式（Ａ−１）の化合物と反応させることにより式（Ａ−３）の化合物を合成することができる。塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１．５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類等が挙げられる。
溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であればよい。具体的には、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒または水、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、通常２５℃から９０℃である。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０１０６】
工程１−２：
Ｘが炭素原子である式（Ａ−２）の化合物を、必要に応じて金属触媒の存在下、式（Ａ−１）の化合物とＵｌｍａｎｎ型条件（例えば、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中、酢酸銅（ＩＩ）等の金属触媒を用いて、加熱還流する）や、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型条件（例えば、炭酸セシウム等の炭酸塩基下、ＢＩＮＡＰ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２のようなパラジウム触媒と、ｄｐｐｆ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ等のようなリガンドを用いて、トルエン等の不活性溶媒中、加熱還流等する）等の反応条件を用いて、反応させることにより式（Ａ−３）の化合物を合成することができる。
溶媒としては、本工程の反応条件で反応しない溶媒であればよい。具体的には、例えば、テトラヒドロフランや１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等があげられる。
反応温度は、−８０℃から加熱還流下であり、通常２５℃から１５０℃で行われる。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０１０７】
式（Ａ−３）で表される化合物の製法２
工程２（式（Ａ−５）で表される化合物の製法）：
Ｘが窒素原子である式（Ａ−４）の化合物を必要に応じて塩基の存在下に、式（Ａ−１）の化合物と反応させることにより式（Ａ−５）の化合物を合成することができる。塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１．５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類等が挙げられる。
溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であればよい。具体的には、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒または水、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、通常２５℃から９０℃である。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０１０８】
工程３（式（Ａ−３）で表される化合物の製法）：
Ｘが窒素原子である式（Ａ−５）の化合物を、必要に応じて塩基存在下、シアン化物イオンと反応させることにより式（Ａ−３）の化合物を合成することができる。
塩基としては特に限定はないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１．５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の有機塩基類が挙げられる。
溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であればよい。具体的には、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒または水、あるいはそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、通常２５℃から１５０℃である。反応時間は、通常３０分間から１２時間である。
【０１０９】
式（Ａ−６）で表される化合物の製法
工程４：
Ｘが炭素原子または窒素原子である式（Ａ−３）の化合物を不活性溶媒中、例えば置換アリールＧｒｉｇｎａｒｄ試薬等の有機金属種と反応させることにより式（Ａ−６）の化合物を合成することができる。
不活性溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であればよい。具体的には、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
反応温度は、−８０℃から加熱還流下で行われ、通常−１０℃から２５℃である。反応時間は、通常３０分間から２４時間である。
【０１１０】
式（１）で表される化合物の製法
工程５：
工程５−１：
Ｘが炭素原子または窒素原子である式（Ａ−６）の化合物を還元剤、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、アルキル化試薬等と反応させることにより式（１）で表される化合物を合成することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられる。アルキル化試薬としては、トリフルオロメチルトリメチルシラン等が挙げられる。
溶媒は、本工程の反応条件で反応しない溶媒であればよい。具体的には、例えば、還元剤使用時はメタノールやエタノール等のアルコール系溶媒が挙げられ、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬使用時はテトラヒドロフランやジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられ、アルキル化試薬使用時はジメチルアセトアミドやＮ−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性溶媒が挙げられる。
反応温度は、−８０℃から加熱還流下、通常−１０℃から５０℃である。反応時間は、通常１０分間から４８時間である。
【０１１１】
工程５−２：
Ｘが炭素原子または窒素原子である式（Ａ−６）の化合物を触媒存在下、配位子存在下または非存在下、塩基存在下または非存在下、水素と反応させることにより式（１）で表される化合物を合成することができる。
触媒としては、パラジウムやニッケル等の金属、塩化ルテニウムや酢酸パラジウム等の遷移金属の塩、酢酸ルテニウムのＢＩＮＡＰ錯体等の錯体、（Ｒ）−ＲＵＣＹＴＭ−Ｘｙｌｂｉｎａｐ、（Ｓ）−ＲＵＣＹＴＭ−Ｘｙｌｂｉｎａｐ等の不正触媒等が挙げられる。
配位子としてはジフェニルホスフィノエタン等のリン系配位子の他、ＢＩＡＰ等の不斉配位子も使用できる。
塩基としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。
水素源としては、水素ガスの他にギ酸アンモニウム等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件で反応しない溶媒であればよい。具体的には、例えば、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。
反応温度は、−８０℃から加熱還流下、通常−１０℃から５０℃である。反応時間は、通常１０分間から４８時間である。
【０１１２】
上記において説明した製造法の各反応において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化する、もしくは、説明した方法を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., T.W.Greene,John Wiley & Sons Inc.（1999）等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノの保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル、アセチルまたはベンジル等を、それぞれ挙げることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
【０１１３】
本明細書を通じて、保護基、縮合剤等は、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩等）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等）等を挙げることができる。
【０１１４】
上記製造方法における中間体または最終生成物は、その官能基を適宜変換すること（例えば、必要に応じて官能基の保護、脱保護を行い、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基等を足がかりに種々の変換をおこなうこと）によって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（1999）等を参照）によって行うことができる。
【０１１５】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１１６】
本発明化合物（１）の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、および幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【０１１７】
特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として得ることも出来るし、あるいは光学活性の出発原料や中間体を用い、光学活性体として得ることもできる。また、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。例えば、ラセミ体を光学活性分割剤と反応させ、２種のジアステレオマーを合成し、物理的性質が異なることを利用し分別結晶化等の方法によって分割することができる（ジアステレオマー法）。
【０１１８】
本発明化合物の薬理学上許容される塩を取得したい時は、式（１）で表される化合物が薬理学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１１９】
以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、または市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【０１２０】
本発明化合物は、例えば抗癌剤として提供され、その適応される癌種は問わないが、具体例としては例えば乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、子宮内膜癌、膵臓癌、胃癌、骨肉腫、骨髄腫、または血液癌を挙げることができる。この中で好ましい癌種としては、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、前立腺癌、脳腫瘍、または子宮内膜癌を挙げることができ、より好ましい癌種としては、乳癌、卵巣癌、頭頸部癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、肝癌、または前立腺癌を挙げることができる。
本発明化合物を抗癌剤として適応する場合の別の好ましい態様としては、適応される癌種として、血液癌、骨髄腫、肝癌、骨肉腫、皮膚癌、上皮性細胞癌（midline carcinoma）、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、前立腺癌または咽頭癌を挙げることができる。この中で好ましい癌種としては、血液癌、骨髄腫、肝癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、前立腺癌または咽頭癌を挙げることができ、より好ましい癌種としては、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮癌、大腸癌、前立腺癌または咽頭癌を挙げることができる。
本発明において「血液癌」とは、リンパ腫、白血病を含む概念である。
本発明において「抗癌剤」とは、癌を予防および／又は治療する目的で投与した際、癌腫を縮小若しくは消滅させるか又は癌腫を増大させない効果を有するものである。
本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない健常人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患や症状を軽減すること、癌腫を増大させないこと又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止又は癌腫の増大防止の場合も、治療行為に含まれる。
【０１２１】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下または筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的あるいは経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤等が挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調整され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。
【０１２２】
本発明化合物を投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）、上限として、５０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内注射の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。また、患者の症状により経口および静脈内注射において、間欠投与することも好ましい態様である。
【０１２３】
本発明化合物は、その効果の増強および／または副作用の軽減を目的として、他の薬剤と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤、細胞増殖因子または細胞増殖因子の受容体作用を阻害する薬剤等の薬剤と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬剤を併用薬剤と略記する。
【０１２４】
ホルモン療法剤としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾール等）等が挙げられる。
【０１２５】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。代表的な例を次に記載する。
【０１２６】
アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン及びそれらのＤＤＳ製剤等が挙げられる。
【０１２７】
代謝拮抗剤としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコポリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルパミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が挙げられる。
【０１２８】
抗癌性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が挙げられる。
【０１２９】
植物由来抗癌剤としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が挙げられる。
【０１３０】
免疫療法剤としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、ＰＤ−１抗体、Toll-like Receptors作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬等）が挙げられる。
【０１３１】
細胞増殖因子および細胞増殖因子の受容体の作用を阻害する薬剤における細胞増殖因子としては、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子があげられる。具体的には、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、ＴＧＦａｌｐｈａ等）、インスリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例えば、インスリン、ＩＧＦ（insulin-like growth factor）−１、ＩＧＦ−２等）、ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一のアッセイを有する物質（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ−１０等）および、その他の細胞増殖因子（例えば、ＣＳＦ（colony stimukating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ（nerve growth factor）、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦ−ｂｅｔａ（transforming growth factor beta）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）、へレグリン、アンジオポエチン等）が挙げられる。
【０１３２】
本発明化合物および併用薬剤の投与期間は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。また、その副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬等の薬剤（これらも併用薬剤に包含される）と組み合わせて用いることができる。
【０１３３】
本発明化合物は、本明細書中の試験例等で示されるとおり、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＪＡＫ２、ＣＤＫ５等から選ばれるキナーゼに対して高い阻害作用を有し、キナーゼが関与する様々な症状、例えば癌疾患等の予防及び治療に適用することができる。特に、本発明化合物のうち好ましいものは、ＣＤＫ５を阻害することにより、ステムネス遺伝子の発現抑制作用を示す（ステムネス遺伝子については後述する）。本発明化合物以外のＣＤＫ５を阻害する物質（例えば、ＣＤＫ５を直接に阻害することができる、ＣＤＫ５のｓｉＲＮＡ等）を用いることにより、ＣＤＫ５阻害剤によるステムネス遺伝子の発現抑制作用を確認することができる。また、ＣＤＫ５の発現をなくした、もしくは発現を抑制した細胞（ＣＤＫ５ノックダウン、ＣＤＫ５ドミナントネガティブ等）におけるステムネス遺伝子の発現を確認することによっても、ＣＤＫ５阻害とステムネス遺伝子の発現抑制との関連性を確認することができる。
【０１３４】
ステムネス遺伝子とは、自己複製および／または異なった細胞への分化を誘導することができる遺伝子である。ステムネス遺伝子の例としては、例えばＮａｎｏｇ、Ｓｏｘ２、β−ｃａｔｅｎｉｎおよびＯｃｔ４などが挙げられる。本発明化合物のうち好ましいものは、ステムネス遺伝子の発現抑制作用を有する（試験例１１）。また、本発明化合物のうち好ましいものは、スフェア形成阻害作用を示し、それゆえ、がん幹細胞の増殖抑制作用が期待できる。
これらの作用により、本発明化合物のうち好ましいものは、癌の再発予防作用を併せ持つ抗癌剤としても有用性が期待できる。
また、本発明化合物のうち好ましいものは、化学療法剤による治療抵抗性を有する癌の治療剤としても有用である。ここでの化学療法剤として好ましくは、例えばタキサン系抗癌剤を挙げることができる。本明細書におけるタキサン系抗癌剤としては、タキサン骨格を有する抗癌剤を挙げることができ、例えばパクリタキセル、ドセタキセルなどが挙げられる。
【０１３５】
近年、ＧＰＣＲと腫瘍形成の関係が明らかとなってきている
（G protein-coupled receptors: novel targets for drug discovery in cancer. Lappano R, Maggiolini M. Nat Rev Drug Discov. 2011 Jan;10(1):47-60、
Differential effect of adenosine receptors on growth of human colon cancer HCT 116 and HT-29 cell lines. Sakowicz-Burkiewicz M, Kitowska A, Grden M, Maciejewska I, Szutowicz A, Pawelczyk T. Arch Biochem Biophys. 2013 May;533(1-2):47-54、
The adenosinergic system in cancer: Key therapeutic target. Sorrentino R, Pinto A, Morello S. Oncoimmunology. 2013 Jan 1;2(1):e22448 参照）。
本発明化合物は、ＧＰＣＲに対し、作動性、及び拮抗性が弱い化合物であり、ＧＰＣＲへの影響およびＧＰＣＲを介した腫瘍形成への影響は小さいと考えられる。
【実施例】
【０１３６】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１３７】
本明細書において、以下の略語を使用することがある。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＷＳＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣｂｚまたはＺ：ベンジルオキシカルボニル
（Ｒ）−ＲＵＣＹＴＭ−ＸｙｌＢＩＮＡＰ：ＲｕＣｌ［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎａ］［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］、ＣＡＳ番号：１３８４９７４−３８−２
（Ｓ）−ＲＵＣＹＴＭ−ＸｙｌＢＩＮＡＰ：ＲｕＣｌ［（Ｓ）−ｄａｉｐｅｎａ］［（Ｓ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］、ＣＡＳ番号：１３１２７１３−３９−５
Ｎ：規定（例として２Ｎ ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例として２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｔＲ：保持時間
ｏｂｓ ＭＳ［Ｍ＋１］：観測された分子の質量
【０１３８】
逆相ＨＰＬＣ分取精製は以下のように実施した。
精製はGilson HPLC Systemを用いて行った。カラムはYMC CombiPrep ODS-A column（5μm，50×20 mm I.D.）を使用し、溶媒はＣＨ３ＣＮ（0.035 % TFA含有）、水（0.05 % TFA含有）の混合溶媒系を用いた。ＵＶ検出は210 nm，220 nm，254 nmの各波長で行った。
溶出の条件は以下の通り。
分取装置：Gilson HPLC System
カラム：YMC CombiPrep ODS-A 5μm，50×20 mm I.D.
溶媒：CH3CN（containing 0.035 % TFA）、water（containing 0.05 % TFA）
流速：35 mL/min
グラジェント：linear gradient from 1:99（v／v）CH3CN／water to 95:5（v／v）CH3CN／water within 13 min at 35 mL／min
【０１３９】
粉末Ｘ線回折測定は、次の条件で行った。
・装置：X'pert-MPD（スペクトリス社製）
・Ｘ線：Cu Kα1／45 kV/40 mA
・入射スリット：15 mm（オート）／発散防止スリット：15 mm（オート）
・試料板：無反射Si板
・ステップサイズ：0.017°
・走査範囲：4-40°（2θ）
・積算時間：100秒／ステップ
なお、本明細書に記載した回折角2θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により多少の測定誤差を生じることがある。具体的には、測定誤差は±0.2、好ましくは±0.1の範囲内であってもよい。
【０１４０】
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定は、次の条件で行った。
・装置：DSCQ1000（TAインスツルメント社製）
・測定温度範囲：10〜250℃
・昇温速度： 10℃／分
・容器： アルミニウムハーメチックパン（Pin hole）
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、約50 mL／分
【０１４１】
熱重量測定（ＴＧＡ）は、次の条件で行った。
・装置：TGAQ500（TAインスツルメント社製）
・測定温度範囲： 室温〜250℃
・昇温速度： 10℃／分
・容器： プラチナパン
・雰囲気ガス流量： 乾燥窒素、サンプル流量約60 mL／分、バランス流量約40 mL／分
【０１４２】
Ｘ線回折測定は、次の条件で行った。
・Ｘ線回折装置：R-AXIS  RAPID-R リガク
（制御ソフトウェア：RAPID  AUTO Ver.3.11 リガク、
解析ソフトウェア：Crystal Structure Ver.4.01  リガク、Mercury Ver.3.1 Development (Build RC5) CCDC）
・測定条件（X線：CuKα線、出力：50kV-100mA、温度：93±1K）
【０１４３】
化合物同定のＬＣ／ＭＳ分析条件は以下の通りである。
ＬＣ／ＭＳ 測定法：
検出機器：ACQUITY（登録商標）SQ deteceter（Waters社）
HPLC：ACQUITY UPLC（登録商標）system
Column：Waters ACQUITY UPLC（登録商標）BEH C18（1.7μm，2.1 mm×30 mm）
Solvent：A液：0.06 % ギ酸／H2O，B液：0.06 % ギ酸／MeCN
Gradient condition：0.0-1.3 min Linear gradient from B 2 % to 96 %
Flow rate：0.8 mL／min
ＵＶ：220 nm and 254 nm
【０１４４】
参考例１：２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化１０】
2018090546.tif 000011
５−メチル−ピラゾール−３−アミン（１８．０ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロピリミジン（２５．０ｇ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（３０．６ｍＬ）を加え、７０℃にて９時間攪拌した。室温まで放冷した後、析出した固体をろ過し、エタノールとヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（１４．９ｇ）を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ12.1 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 5.76 (br-s, 1H), 2.21 (s, 3H).
【０１４５】
参考例２：６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化１１】
2018090546.tif 000012
参考例１で得た化合物（４．８ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（２．２４ｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．２８ｇ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、不溶物をろ過により除去した。得られたろ液に酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して表題化合物（３．６７ｇ）を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ12.20 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
【０１４６】
参考例３：（３−メトキシフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノン
【化１２】
2018090546.tif 000013
参考例２で得た化合物（３．４０ｇ）のＴＨＦ（１７０ｍＬ）溶液に、３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（６８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（７０ｍＬ）を加え室温にて１８時間撹拌した後、６規定水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、ＴＨＦを減圧留去した。析出した固体をろ取し、水および酢酸エチルで洗浄した後に減圧乾燥することによって、表題化合物（４．５ｇ）を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ12.07 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
【０１４７】
参考例４：（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノン
【化１３】
2018090546.tif 000014
参考例２で得た化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を加え、氷冷下４５分攪拌した。２規定塩酸（１ｍＬ）を加えた後、室温に昇温し４５分撹拌した。反応液に６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）および水を加えた後、さらに酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル（１／１、３ｍＬ）を加え、超音波洗浄機にかけ、析出した固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄（１ｍＬ×４）して表題化合物（９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ12.10 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 2.18 (s, 3H).
【０１４８】
参考例５：（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノン
【化１４】
2018090546.tif 000015
参考例２で得た化合物（４．０ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）を加え、２時間２０分攪拌した。２規定塩酸（８０ｍＬ）を加えた後、室温で１３時間撹拌した。反応液に６規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および水を加えた後、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル（１／１、４０ｍＬ）を加え、超音波洗浄機にかけ、析出した固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄（１０ｍＬ×２）して表題化合物（４．７３ｇ）を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ12.08 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.16 (s, 3H).
【０１４９】
参考例６：ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１５】
2018090546.tif 000016
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６．７９ｇ）のクロロホルム溶液（２００ｍＬ）にＢｏｃ２Ｏ（１５．２６ｇ）を室温で加えた。７時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣にヘキサン（５０ｍＬ）を加えて撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物（１２．３ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 6.24 (br-s, 2H), 5.13 (s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
【０１５０】
参考例７：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−シアノピリジン−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１６】
2018090546.tif 000017
参考例６で得た化合物（３．９４ｇ）、２−クロロ−６−シアノピリジン（２．７６ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４４８ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．１５ｇ）、炭酸セシウム（１６．２５ｇ）およびジオキサン（１００ｍＬ）を混合し、３時間加熱還流した。室温まで放冷し、セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.4 (s, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
【０１５１】
参考例８：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化１７】
2018090546.tif 000018
参考例７で得た化合物（１．８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、３,４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの１．５Ｍ ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）を加えた。室温下２時間攪拌し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。室温下１時間撹拌した後飽和重曹水を加えて中性にし、反応混合物に酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．７０ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.2 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.69-7.60 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
【０１５２】
参考例９：（３，４−ジフルオロフェニル）（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノン
【化１８】
2018090546.tif 000019
参考例８で得た化合物（１９ｍｇ）にジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.47 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 5.94 (s, 1H), 2.11 (s, 3H).
【０１５３】
参考例１０：（４−エトキシフェニル）（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノン
【化１９】
2018090546.tif 000020
参考例７で得た化合物（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、４−エトキシフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ ＴＨＦ溶液（２．５ｍＬ）を加え、氷冷下１０分攪拌し、室温で１８．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に２規定塩酸（４ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌し、その後飽和重曹水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサン／酢酸エチル（１／１、６ｍＬ）を加え、超音波洗浄機にかけ、析出した固体をろ取し、さらにヘキサン／酢酸エチル（３／１）で洗浄（２ｍＬ×２）し、表題化合物（１８７ｍｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.77 min, obs MS [M+1] 323.2.
【０１５４】
参考例１１：（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン
【化２０】
2018090546.tif 000021
参考例７で得た化合物（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．３Ｍ ＴＨＦ溶液（８．４ｍＬ）を加え、氷冷下１０分攪拌し、室温で１８．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に２規定塩酸（４ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌し、飽和重曹水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.87 min, obs MS [M+1] 333.1.
【０１５５】
参考例１２：（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール）アミノ）ピリジン−２−イル）メタノン
【化２１】
2018090546.tif 000022
参考例７で得た化合物（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、氷冷下、３−フルオロ−４−クロロフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加え、氷冷下１０分攪拌し、室温で１８．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に２規定塩酸（４ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌し、飽和重曹水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌後、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.87 min, obs MS [M+1] 331.1.
【０１５６】
参考例１３：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（６−（３，５−ジメトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２２】
2018090546.tif 000023
参考例７で得た化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ（６．７ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，５−ジメトキシフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）を加え、氷冷下１０分攪拌し、室温で１８．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温で３時間撹拌し、さらに飽和重曹水を加えた。反応混合物に酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
LC/MS, tR 1.07 min, obs MS [M+1] 439.6.
【０１５７】
参考例１４：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（６−（３−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化２３】
2018090546.tif 000024
参考例７で得た化合物（５００ｍｇ）と３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液を用いて、参考例８と同様にして表題化合物（４６６ｍｇ）を得た。
LC/MS, tR 1.08 min, obs MS [M+1] 409.3.
【０１５８】
参考例１５：（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン
【化２４】
2018090546.tif 000025
参考例２で得た化合物（４．８０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁溶液に、氷冷下、３，４、５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。室温下２時間攪拌した後、氷冷下、２規定塩酸（２００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１４時間撹拌した。６規定水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。析出した固体をろ取し、水（４０ｍＬ×２）、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）、およびＴＨＦ（１０ｍＬ×３）で洗浄した後減圧乾燥して表題化合物（６．５０ｇ）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 12.1 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 2.18 (s, 3H).
【０１５９】
参考例１６：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化２５】
2018090546.tif 000026
５−メチル−ピラゾール−３−アミン（１．６ｇ）のエタノール（１９．２ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロ‐６−メチルピリミジン（１．３５ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２．４７ｇ）を加え、１１０℃にて８時間攪拌した。室温まで放冷した後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（１．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.0 (s, 1H), 10.1 (s, 1H), 6.00 (br-s, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.20(s, 3H).
【０１６０】
参考例１７：４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化２６】
2018090546.tif 000027
参考例１６で得た化合物（１．２４ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）／イソプロピルアルコール（３ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（０．３１ｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．３２ｇ）を加え、９０℃にて５時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、不溶物をろ過により除去した。得られたろ液に酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して表題化合物（０．６６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.13 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
【０１６１】
参考例１８：（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン
【化２７】
2018090546.tif 000028
参考例１７で得た化合物（０．２ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（５．６ｍＬ）をゆっくり加えた。室温下３時間攪拌した後、氷冷下、１０％硫酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、室温に昇温し１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、析出した固体をろ取した。さらにクロロホルムとヘキサンで洗浄した後減圧乾燥して表題化合物（０．２２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.0 (s, 1H), 10.0 (s, 1H), 7.93 (t, 2H), 2.36 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H)．
【０１６２】
参考例１９：（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン
【化２８】
2018090546.tif 000029
参考例１７で得た化合物（０．２ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（７．５ｍＬ）をゆっくり加え、室温下１５時間攪拌した。反応液に２規定塩酸（３．１ｍＬ）を加え、室温下５０分撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、析出した固体をろ取し、ヘキサンと酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.75 min, obs MS [M+1] 330.6.
【０１６３】
参考例２０：（２，４，５−トリフルオロフェニル）マグネシウムブロミド
【化２９】
2018090546.tif 000030
減圧下１２０℃で４０分乾燥した削状マグネシウム（０．３５ｇ）にＴＨＦ（１２ｍＬ）および１，２−ジブロモエタン（５１μＬ）を加え、室温下２０分撹拌した。反応混合物に氷冷下、２，４，５−トリフルオロフェニルブロミド（２．５ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に昇温し、１時間攪拌して表題化合物（１Ｍ ＴＨＦ溶液１２ｍＬ）を得た。
【０１６４】
参考例２１：（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン
【化３０】
2018090546.tif 000031
参考例２で得た化合物（４．２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下、参考例２０で得た２，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液１２０ｍＬ）をゆっくり加え、室温下２時間５０分攪拌した。反応液に２規定塩酸（７ｍＬ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して表題化合物（２．４９ｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.74 min, obs MS [M+1] 349.2.
【０１６５】
参考例２２：（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン
【化３１】
2018090546.tif 000032
参考例１７で得た化合物（０．５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、参考例２０で得た２，４，５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液１０ｍＬ）をゆっくり加え、室温下２時間５０分攪拌した。反応液に２規定塩酸（７ｍＬ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、析出した固体をろ取し、ヘキサンと酢酸エチルで洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（０．６２ｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.74 min, obs MS [M+1] 349.2.
【０１６６】
参考例２３：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（６−（（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート
【化３２】
2018090546.tif 000033
参考例８で得た化合物（１．００ｇ）のメタノール（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた後、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（０．９５０ｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.84 min, obs MS [M+1] 417.3.
【０１６７】
参考例２４：２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化３３】
2018090546.tif 000034
５−シクロプロピル−ピラゾール−３−アミン（１．１０ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロピリミジン（１．２１ｇ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．４９ｍＬ）を加え、７０℃にて１１時間攪拌した。室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで、乾燥し、エバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．０４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (br-s, 1H), 7.05 (br-s, 1H), 5.87 (br-s, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 0.94-1.01 (m, 2H), 0.72-0.74 (m, 2H).
LC/MS, tR 0.67 min, obs MS [M+1] 236.1
【０１６８】
参考例２５：６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３４】
2018090546.tif 000035
参考例２４で得た化合物（３６４ｍｇ）のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）／イソプロピルアルコール（０．７０ｍＬ）懸濁液にシアン化ナトリウム（１０６ｍｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８７ｍｇ）を加え、９０℃にて６時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、その後ヘキサンで１０倍に希釈した。生じた固形物をろ取、乾燥して表題化合物（０．３０９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.12 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H).
LC/MS, tR 0.673 min, obs MS [M+1] 227.1
【０１６９】
参考例２６：２−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メチルピリミジン−４−アミン
【化３５】
2018090546.tif 000036
５−シクロプロピル−ピラゾール−３−アミン（１．１１ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（１．３４ｇ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（１．５０ｍＬ）を加え、７０℃にて５時間攪拌した。室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで、乾燥し、エバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．９６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.53 (br-s, 1H), 6.95 (br-s, 1H), 5.87 (br-s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H), 0.97-1.02 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
LC/MS, tR 0.70 min, obs MS [M+1] 250.1.
【０１７０】
参考例２７：４−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−６−メチルピリミジン−２−カルボニトリル
【化３６】
2018090546.tif 000037
参考例２６で得た化合物（０．３２ｇ）のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）／イソプロピルアルコール（０．７０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（７５ｍｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７２ｍｇ）を加え、９０℃にて６時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、ろ過にした。得られた残渣を水で３回、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０溶媒で２回洗浄後、減圧下乾燥して表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.15 (br-s, 1H), 10.23 (br-s, 1H), 7.30 (br-s, 1H), 5.95 (br-s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.81-1.86 (m, 2H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H).
LC/MS, tR 0.72 min, obs MS[M+1] 241.1.
【０１７１】
参考例２８：２−クロロ−Ｎ−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化３７】
2018090546.tif 000038
５−エチル−ピラゾール−３−アミン（０．３３２ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に２，４−ジクロロピリミジン（０．４０５ｇ）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．４９７ｍＬ）を加え、７０℃にて６時間攪拌した。室温まで放冷した後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (br-s, 1H), 7.11 (br-s, 1H), 6.10 (br-s, 1H), 2.69 (q, J= 7.2Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
LC/MS, tR 0.65 min, obs MS [M+1] 224.1.
【０１７２】
参考例２９：４−（（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化３８】
2018090546.tif 000039
参考例２８で得た化合物（１７１ｍｇ）のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）／イソプロピルアルコール（０．７０ｍL）懸濁液にシアン化ナトリウム（５０ｍｇ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４７．７ｍｇ）を加え、９０℃にて６時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル／ヘキサン＝１／１で希釈した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０で、懸濁し、ろ過した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０溶媒で２回洗浄後、減圧下乾燥して表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.66 min, obs MS [M+1] 215.2.
【０１７３】
参考例３０：（４−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン
【化３９】
2018090546.tif 000040
参考例２５で得た化合物（８７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、３，４、５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（３．２ｍＬ）をゆっくり加えた。室温下２時間攪拌した後、氷冷下、２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１４時間撹拌した。水（２．０ｍＬ）と酢酸（１．０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで、乾燥し、エバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40-8.55 (m, 2H), 7.86-7.89 (m, 2H), 7.31 (br-s, 1H), 5.92 (br-s, 1H), 1.84-1.89 (m, 1H), 0.99-1.02 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H).
LC/MS, tR 0.90 min, obs MS [M+1] 360.2.
【０１７４】
参考例３１：（４−（（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノン
【化４０】
2018090546.tif 000041
参考例２９で得た化合物（６２ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁溶液に、氷冷下、３，４、５−トリフルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ）をゆっくり加えた。室温下２時間攪拌した後、氷冷下、２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え、室温に昇温して１４時間撹拌した。水（２．０ｍＬ）と酢酸（１．０ｍL）を加え、１時間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで、乾燥し、エバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.23 (br-s, 1H), 8.41(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.28 (br-s, 1H), 6.03 (br-s, 1H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LC/MS, tR 0.90 min, obs MS[M+1] 348.2.
【０１７５】
参考例３２：６−メチル−４−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2018090546.tif 000042
６−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１２．６ｇ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液にローソン試薬（２２．３ｇ）を加え、１４０℃にて２時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮して得られた固体に水（３００ｍＬ）を加え、１１０℃にて１０分攪拌した。室温まで放冷した後、析出した固体をろ過し、水にて洗浄した後、減圧乾燥して標題化合物（１３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ 2.00 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 11.5 (s, 1H), 12.3 (s, 1H). 
【０１７６】
参考例３３：６−メチル−４−（メチルチオ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2018090546.tif 000043
参考例３２で得た化合物（１３．１ｇ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８７ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、ヨードメタン（６．０ｍＬ）を滴下して加え、０℃にて２時間攪拌した。さらに室温で２．５時間攪拌後、０℃に冷却し、酢酸（１３０ｍＬ）を加え減圧濃縮した。得られた固体に水を加え、１００℃に加熱して溶解させた後、室温まで冷却し再結晶化させた。析出固体をろ過し、水にて洗浄した後、減圧乾燥して標題化合物（１０．５ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ 2.10 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 6.19 (s, 1H), 11.4 (br-s, 1H).
【０１７７】
参考例３４：２−クロロ−４−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン
【化４３】
2018090546.tif 000044
参考例３３で得た化合物（４４２ｍｇ）を塩化ホスホリル（４ｍＬ）に加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮して得られた固体に飽和重曹水と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（４９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 2.40 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.93 (s, 1H).
【０１７８】
参考例３５：４−メチル−６−（メチルチオ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４４】
2018090546.tif 000045
参考例３４で得た化合物（４９０ｍｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）／イソプロピルアルコール（１．７ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１６５ｍｇ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５７ｍｇ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水、飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて２回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（４３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 2.45 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.15 (s, 1H). 
【０１７９】
参考例３６：４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−カルボニトリル
【化４５】
2018090546.tif 000046
参考例３５で得た化合物（１６５ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、塩化スルフリル（０．４ｍＬ）を滴下して加え、０℃にて２５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して表題化合物（１５９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ 2.59 (s, 3H), 7.40 (s, 1H).
【０１８０】
参考例３７：４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４６】
2018090546.tif 000047
参考例３６で得た化合物（１５４ｍｇ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に５−メチル−ピラゾール−３−アミン（１４６ｍｇ）、Ｎ−エチル-ジイソプロピルアミン（０．２６ｍＬ）を加え、室温にて６７時間攪拌した。水を加え、析出した固体をろ過し、水にて洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（１６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ 2.22 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.98 (br-s, 1H), 7.55 (br-s, 1H), 10.3 (s, 1H), 12.1 (s, 1H). 
【０１８１】
参考例３８：２，４−ジブロモ−６−メチル−ピリミジン
【化４７】
2018090546.tif 000048
４５℃で３０％ 臭化水素/酢酸溶液（６６２ｇ）に２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（４０ｇ）の酢酸（４０ｇ）、メタンスルホン酸（１６０ｇ）の溶液を注入した。４５℃で１５分攪拌後、冷却したトルエン（２００ｇ）を加え、内温０℃まで冷却した。内温５℃以下で水（３２０ｇ）、トリエチルアミン（２４８ｇ）および３７．５％炭酸カリウム水溶液（６４０ｇ）を順次滴下し、有機層を分取した。水層を酢酸イソプロピル（２００ｇ）で２回抽出し、最初の有機層と合わせ、内容量が１４８ｇになるまで濃縮した。イソプロピルアルコール（１４８ｇ）を加え、再び内容量が１４８ｇになるまで濃縮することを２回繰り返した。イソプロピルアルコール（４０ｇ）を加え５０℃に昇温した。水（２００g）を５０℃で滴下し、０℃まで５時間で冷却、終夜攪拌した。結晶をろ過し、冷却したイソプロピルアルコール/水（３０ｇ/１２０ｇ）で洗浄、４０℃で減圧乾燥し、表題化合物（４５ｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.803 min, obs MS [M+1] 252.9.
【０１８２】
参考例３９：２−ブロモ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン
【化４８】
2018090546.tif 000049
参考例３８で得られた２，４−ジブロモ−６−メチル−ピリミジン（４０ｇ）、５−メチル−ピラゾール−３−アミン（２２ｇ）の２−ピロリドン（１２０ｇ）溶液に水（２８０g）と炭酸水素ナトリウム（１６ｇ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。０℃まで６時間かけて冷却、０℃で終夜攪拌し、ろ過して得られた結晶を冷やしたアセトニトリル（８０ｇ）で洗浄、４０〜５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（３６ｇ）を得た。
LC/MS, tR 0.635 min, obs MS [M+1] 270.0.
【０１８３】
参考例４０：４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
【化４９】
2018090546.tif 000050
参考例３９で得られた２−ブロモ−６−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−アミン（３０ｇ）をＤＭＦ（２４０ｇ）／イソプロピルアルコール（３０ｇ）に懸濁し、シアン化ナトリウム（７．４ｇ）を加え、７０℃に昇温した。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４ｇ）を加え、９０℃に昇温し、１１時間攪拌した。５０℃に冷却後、水（９００ｇ）を加え、０℃まで冷却した。結晶をろ過し、水（６０ｇ）、冷却したアセトニトリル（３０ｇ）で洗浄、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（１６ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.13 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
【０１８４】
実施例１：（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール
【化５０】
2018090546.tif 000051
（合成法Ａ）
参考例４で得た化合物（３０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）により精製して表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.98 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 2.19 (s, 3H).
【０１８５】
実施例２：（−）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノールおよび
実施例３：（＋）−（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール
（合成法Ｂ）
実施例１で得たラセミ体の（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタノール（２０ｍｇ）をヘキサン：イソプロピルアルコール：メタノール＝７：３：５（１．５ｍＬ）に溶解し、２回に分けてShimadzu CR-6A CHROMATOPAC，HITACHI L-6000PUMP，Shimadzu SPD-6AよりなるＨＰＬＣシステムを用い、カラムDaicel Chiral PAK AD-H，20 mmφ×25 cm、溶媒はヘキサン：イソプロピルアルコール＝７０：３０、流速１０ｍＬ／ｍｉｎの条件で光学分割を行い、実施例２（１０．９ｍｇ）および実施例３（１０．７ｍｇ）の化合物をそれぞれ得た。
実施例２：保持時間19.9 min、［α］Ｄ２０ ＝-22.8 (c=0.50, MeOH)
実施例３：保持時間36.3 min、［α］Ｄ２０ ＝+21.9 (c=1.00, MeOH)
【０１８６】
実施例４：（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
【化５１】
2018090546.tif 000052
（合成法Ｃ）
参考例２２と同様にして得た（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トルフルオロフェニル）メタノン（２．０ｇ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で０．０１Ｍのｔ−ブトキシカリウム イソプロピルアルコール溶液（３０ｍＬ）および（Ｒ）−ＲＵＣＹＴＭ−Ｘｙｌｂｉｎａｐ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素気流下（５気圧）、４０℃で３時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換後、反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）により精製し、表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.89 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.50-7.64 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.87(s, 1H),5.70 (s, 1H), 2.27 (S, 1H), 2.14(s, 3H).
LC/MS，tR 0.58 min，obs MS[M+1] 351.3.
［α］Ｄ２０ ＝-29.5 （c=1.0， MeOH）
ＬＣ分析（カラムDaicel Chiral PAK AD-H，4.6 mmφ×25 cm、ヘキサン：イソプロピルアルコール：メタノール：トリエチルアミン：酢酸＝70:25:5:0.1:0.05、流速1 mL/min）保持時間11.37 min.
【０１８７】
実施例５：（−）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
（合成法Ｄ）
触媒として（Ｓ）−ＲＵＣＹＴＭ−Ｘｙｌｂｉｎａｐを用い、実施例４の方法と同様にして、（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トルフルオロフェニル）メタノン（１００ｍｇ）より表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
LC/MS，tR 0.58min，obs MS[M+1]351.3．
ＬＣ分析（カラムDaicel Chiral PAK AD-H，4.6 mmφ×25 cm、ヘキサン：イソプロピルアルコール：メタノール：トリエチルアミン：酢酸＝70:25:5:0.1:0.05、流速1 mL/min）保持時間8.66 min.
【０１８８】
実施例６：（−）−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
および
実施例７：（＋）−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
【化５２】
2018090546.tif 000053
参考例１１で得た化合物（２００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を加え、室温で３時間２０分攪拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製してラセミ体の（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（１３０ｍｇ）を得た。
LC/MS，tR 0.63 min，MS[M+1] 334.9.
同様にして得られたラセミ体の（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２８．７ｇ）をＤＡＩＣＥＬ社にて光学分割を行い、実施例６（１０．３ｇ）および実施例７（９．６ｇ）の化合物をそれぞれ得た。
実施例６および実施例７の化合物を、カラムDaicel Chiral PAK OJ-H，4.6 mmφ×25 cm、溶媒はヘキサン：エタノール：メタノール：エチレンジアミン＝40:40:20:0.1、流速1.0 mL/minで分析した保持時間を以下に示す。
実施例６：3.69 min
実施例７：5.90 min
【０１８９】
実施例８〜４４
対応する原料化合物を用いて実施例１、２、３、４又は５と同様の方法（合成法Ａ、Ｃ、Ｄ）により、下記表に示す実施例８〜４４の化合物を得た。キラルカラムによるＬＣ分析を以下の条件で行い、その保持時間を示す。
カラムDaicel Chiral PAK AD-H，4.6 mmφ×25 cm、ヘキサン：イソプロピルアルコール：メタノール：トリエチルアミン：酢酸＝70:25:5:0.1:0.05、流速1 mL/min
【０１９０】
【化５３】
2018090546.tif 000054
【表１】
2018090546.tif 000055
【０１９１】
【表２】
2018090546.tif 000056
【０１９２】
【表３】
2018090546.tif 000057
【０１９３】
【表４】
2018090546.tif 000058
【０１９４】
【表５】
2018090546.tif 000059
【０１９５】
【表６】
2018090546.tif 000060
【０１９６】
実施例４５：（３，４−ジフルオロフェニル）（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）メタン−ｄ−オール
【化５４】
2018090546.tif 000061
参考例４で得た化合物（４７ｍｇ）のメタノール（０．８ｍＬ）溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（７．４ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に３規定ＨＣｌおよび５規定ＮａＯＨを加え、反応液のｐＨを８に調整した後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ11.9 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.50-7.26 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.53 (d, 1H),2.18 (s, 3H).
【０１９７】
実施例４６：１−（３−メトキシフェニル）−１−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）エタン−１−オール
【化５５】
2018090546.tif 000062
参考例３で得た化合物（２０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にメチルマグネシウムブロミド（０．９８Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、室温下２０時間攪拌した。その後、メチルマグネシウムブロミド（０．９８Ｍ、１．５ｍＬ）を追加し、室温下２０時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム飽和水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物（７．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ12.10 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.12-7.30 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).
【０１９８】
実施例４７〜５２
対応する原料化合物を用いて実施例４６と同様の方法により、下記表に示す実施例４７〜５２の化合物を得た。
【化５６】
2018090546.tif 000063
【表７】
2018090546.tif 000064
【０１９９】
実施例５３〜７０
対応する原料化合物を用いて実施例１と同様の方法（合成法Ａ）により、下記表に示す実施例５３〜７０の化合物を得た。
【化５７】
2018090546.tif 000065
【表８】
2018090546.tif 000066
2018090546.tif 000067
【０２００】
【表９】
2018090546.tif 000068
【０２０１】
実施例７１〜８６
対応する原料化合物を用いて実施例４６と同様の方法により、下記表に示す実施例７１〜８６の化合物を得た。
【化５８】
2018090546.tif 000069
【表１０】
2018090546.tif 000070
【０２０２】
【表１１】
2018090546.tif 000071
【０２０３】
実施例８７：（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール エタノール和物
【化５９】
2018090546.tif 000072
（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トルフルオロフェニル）メタノン（３．０ｇ）のイソプロピルアルコール（６０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でｔ−ブトキシカリウム（５８．２ｍｇ）および（Ｒ）−ＲＵＣＹＴＭ−Ｘｙｌｂｉｎａｐ（４０．９ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素気流下（５気圧）、４０℃で２．５時間撹拌した。反応容器内の水素を窒素で置換後、反応液に３−メルカプトプロピルシリカゲル（４．０ｇ）、活性炭（２．０ｇ）を加えた。１時間撹拌後、セライトろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。ろ液をエバポレーターで濃縮し、粗生成物（３．１ｇ）を取得した。これにエタノール（５ｍＬ）を加え、超音波洗浄機で撹拌し、固体の析出を確認した。この混合物を９０℃で３０分加熱撹拌し、その後、ゆっくりと室温に冷却し、さらに氷浴で５℃に冷却した。析出した結晶をろ取し、さらに冷却したエタノール（２ｍＬ）で２度洗浄後、６０℃で３時間減圧乾燥し、表題化合物（２．３９ｇ）を得た。
【０２０４】
実施例８８：（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
【化６０】
2018090546.tif 000073
実施例８７で得た（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール エタノール和物（０．４０ｇ）を水（８ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を、９０℃で１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶をろ取した。結晶をさらに水で３回洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物（０．３４ｇ）を得た。
【０２０５】
実施例８９：（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
【化６１】
2018090546.tif 000074
実施例８７と同様にして得た（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール エタノール和物（７．１０ｇ）を水（７１ｍＬ）に懸濁した。実施例８８で得た種晶を加え、９０℃で６時間加熱撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶をろ取した。結晶をさらに水で３回洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物（６．０８ｇ）を得た。
【０２０６】
粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図１、その主要ピークを下表に示す。また、ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートを図２に示す。ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートより、吸熱ピークで重量変化が見られなかったため、無水物結晶であることが確認された。
【表１２】
2018090546.tif 000075
実施例８９で得られた表題化合物は、以下のいずれかのように表現することもできる。
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．７±０．２、１６．１±０．２、２１．１±０．２、２２．１±０．２、２３．２±０．２、および２６．０±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールの結晶。
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして７．７±０．２、１２．５±０．２、１６．１±０．２、１８．９±０．２、２１．１±０．２、２２．１±０．２、２３．２±０．２、２４．３±０．２、２６．０±０．２、および３０．６±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールの結晶。
測定誤差として±０．１を用いて上記同様に表現したものも、同様に実施例８９で得られた表題化合物を表す。
【０２０７】
実施例９０：（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール リン酸塩
【化６２】
2018090546.tif 000076
【０２０８】
実施例８７で得た（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール エタノール和物（１００ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）懸濁液にリン酸（２１μＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。さらに室温で２１時間撹拌し、結晶の析出を確認した。酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、１．５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、残渣を酢酸エチル（０．５ｍL）で３回洗浄後、５０℃で減圧乾燥して表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。
【０２０９】
得られた（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール リン酸塩（５０ｍｇ）をメタノールに溶解し、メタノールの半量のエタノールと、エタノールと同量のイソプロピルアルコールを加えた。室温下ゆっくりと溶媒を揮発させ、太目の針状結晶が析出したところで、結晶をろ取し、Ｘ線結晶解析を行った。
解析結果を下記の５つの表に示す。また、解析結果より本化合物の絶対構造は（Ｓ）−体であると決定した。立体構造を図３に示す。
【表１３】
2018090546.tif 000077
【表１４】
2018090546.tif 000078
【表１５】
2018090546.tif 000079
【表１６】
2018090546.tif 000080
【表１７】
2018090546.tif 000081
また、本化合物（実施例９０：（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール リン酸塩）の絶対構造が（Ｓ）−体であるとわかったため、対応する実施例４および実施例８９の化合物（（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール）、ならびに実施例８７の化合物（（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール  エタノール和物）もそれぞれ（Ｓ）−体であると決定した。
【０２１０】
実施例９１：（＋）−｛４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノールの結晶化および粉末Ｘ線結晶解析
【化６３】
2018090546.tif 000082
実施例３２で得た（＋）−｛４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，３，４−トリフルオロフェニル）メタノール（１．３３ｇ）に対し、ヘキサン／クロロホルム＝１／１（４ｍＬ）を加え、１日撹拌した。結晶をろ取、ヘキサン／クロロホルム＝１／１で洗浄後、乾燥して白色結晶（１．２９ｇ）を得た。
【０２１１】
粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図４、その主要ピークを下表に示す。また、ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートを図５に示す。ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートより、吸熱ピークで重量変化が見られなかったため、無水物結晶であることが確認された。
【表１８】
2018090546.tif 000083
【０２１２】
実施例９２：（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール エタノール和物
【化６４】
2018090546.tif 000084
実施例８９と同様にして得た（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（８１．５ｇ）をエタノール（１３０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を９０℃で１時間加熱撹拌し、実施例８７で得た化合物を種晶として加えた。室温に冷却後、さらに５℃に冷却し、析出した結晶をろ取した。結晶を５℃に冷却したエタノールで３回洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物（８６．６ｇ）を得た。
【０２１３】
実施例９３：（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール
【化６５】
2018090546.tif 000085
実施例９２で得た（＋）−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール エタノール和物（８５．０ｇ）を水（２７０ｍＬ）に混合した。この混合物を、５０℃に加熱した水（８１０ｍＬ）に添加し、さらに水（１６２０ｍＬ）を加えた。実施例８８で得た化合物を種晶として加え、９０℃で４５分加熱撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶をろ取した。結晶をさらに水で４回洗浄し、減圧乾燥し、表題化合物（７４．６ｇ）を得た。
【０２１４】
実施例９３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンのチャートを図６、その主要ピークを下表に示す。また、ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートを図７に示す。ＤＳＣ−ＴＧＡのチャートより、吸熱ピークで重量変化が見られなかったため、無水物結晶であることが確認された。
【表１９】
2018090546.tif 000086
実施例９３で得られた表題化合物は、以下のいずれかのように表現することもできる。
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして８．０±０．２、１１．８±０．２、１５．９±０．２、１８．２±０．２、２４．１±０．２、および２５．６±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールの結晶。
粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして８．０±０．２、１１．８±０．２、１５．９±０．２、１６．４±０．２、１８．２±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２、２４．１±０．２、２５．６±０．２、および２７．８±０．２を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、（＋）−｛４−メチル−６−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝（２，４，５−トリフルオロフェニル）メタノールの結晶。
測定誤差として±０．１を用いて上記同様に表現したものも、同様に実施例９３で得られた表題化合物を表す。
【０２１５】
薬理試験
以下に本発明の代表化合物についての薬理試験方法およびその結果について示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２１６】
試験例１：細胞増殖抑制実験
NCI-H23細胞をATCC（アメリカ培養細胞系統保存機関）より入手した。NCI-H23は10% FCS、1%ペニシリン／ストレプトマイシン含有RPMI1640培地、HCT116は10% FCS、1%ペニシリン／ストレプトマイシン含有DMEM培地にて37℃、5% CO2存在下にて培養した。
96 wellプレートに500-3000 cells/wellで細胞を播種し、DMSO終濃度が0.1 %となるように被験物質を添加し、４−７日培養した。その後、プレストブルー（ライフテクノロジーズ）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度（Cytotoxicity IC50値；μM）を算出し、本発明化合物ががん細胞に対する増殖抑制作用を有することを確認した。
【０２１７】
試験例２：ラット肝実質細胞を用いた細胞毒性試験
６週齢のCrl：CD（SD）系雄ラットより、ラット肝実質細胞を単離した。懸濁液中の生細胞と死細胞数をトリパンブルー染色にてカウントし、viabilityを算出した後、1.0×104 cell/100μL肝細胞懸濁液を調製した。この懸濁液を60μL/wellでType 1コラーゲンコート済み384 well プレート（コーニング）へ添加し、37℃、5% CO2存在下で一晩培養した。384 wellの細胞培養プレートから培地を除き、被験物質含有培養液を50μL/well添加した（n=4）。添加終了後は順次37℃、5% CO2存在下で培養を継続した。２日後、WST-8試薬（Cell Counting Lit-8，同仁化学研究所）を5μL/well添加し攪拌後、37℃、5% CO2存在下で約３時間インキュベートした。インキュベート後、0.1N HClを15μL/well添加し発色を停止し、波長450 nmで吸光度を測定、生細胞数を計測し、各被験物質の50%細胞増殖を抑制する濃度（Cytotoxicity IC50値；μM）を算出した。本発明化合物の肝細胞に対する毒性が弱いことが確認できた。
【０２１８】
試験例３：化合物の代謝安定性試験
25 mM Kpi（pH 7.4）39.6 mlに、0.4 mlのヒト肝ミクロソーム（Xenotech社製、約20 mg protein／ml）を加え、ミクロソーム溶液を調製した。1 mM被検化合物のDMSO溶液10μlをアセトニトリルで100倍に希釈した。この溶液5μlに、NADPH 300 mgを125 mM Kpi（pH 7.4）55.2 mlに溶解（6.5 mM）して調製したCofactor液250μlを添加混合して中間希釈液を調製した。96ウェルプレート上でTecan社製スクリーニングロボットを用いて、中間希釈液50μlずつを２ウェルに取り、これにそれぞれミクロソーム溶液50μlを添加混合し、37℃で30分間振とうしながらインキュベートし、反応サンプルを調製した。別途、中間希釈液50μlずつを２ウェルに取り、ミクロソーム溶液を添加せずに同様にインキュベートし、未反応サンプルを調製した。インキュベート終了後、反応サンプル、未反応サンプルのウェルに対して400μlずつメタノールを添加調製した。さらに、未反応サンプルのウェルに対しては、メタノール添加の後ミクロソーム溶液50μlを添加混合調製した。-20℃で30分間静置後、遠心し、上清10μlをLC-MS／MSシステム（島津製作所製HPLC、AB Sciex社製API 4000）に注入し、反応サンプル２ウェル及び未反応サンプル２ウェルの計４ウェルを測定し、それぞれのクロマトピーク面積値の平均値を算出した。この値を用いて、自然対数（LN）を用いた以下の式により、化合物のクリアランスを求めた。
化合物のクリアランス＝−LN｛（反応サンプル平均値）÷（未反応サンプル平均値）｝／30／0.1
この結果より、本発明化合物のミクロソーム中での安定性が向上していることを確認した。
【０２１９】
試験例４：ｈＥＲＧ阻害試験
培養したhERG遺伝子安定発現CHO細胞株細胞に、DMSO終濃度が0.0135〜0.5 %となるように被験物質を添加した。そのhERG電流をQPatch HT（Sophion社）を用いて測定し、各被験物質が50 % hERG電流を抑制する濃度（IC50値；μM）を算出し、本発明化合物のhERG阻害活性が弱いことを確認した。
【０２２０】
実施例で得られた化合物について、試験例１〜試験例４に示す試験を行った。結果について下記表に示す。
【表２０】
2018090546.tif 000087
【０２２１】
【表２１】
2018090546.tif 000088
【０２２２】
【表２２】
2018090546.tif 000089
【０２２３】
試験例５：キナーゼ阻害実験
アッセイバッファー（20 mM HEPES，0.01 % Triton X-100，2 mM DTT，pH 7.5）にて調製した5μLの４倍濃度被験物質溶液、5μLの４倍濃度基質／ATP／金属溶液および10μLの２倍濃度キナーゼ溶液をポリプロピレン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた。60μLのTermination Buffer（QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip system（Perkin Elmer）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（S）とリン酸化ペプチドピーク高さ（P）から計算される生成物比（P／（P＋S））にて評価した。また、データ解析において、コントロールウエルの平均シグナルを0 %阻害、バックグラウンドウエル（酵素非添加）の平均シグナルを100 %阻害とし、各被検体物質ウエルの平均シグナルから阻害率を計算した。結果により、本発明化合物がキナーゼ阻害活性を有することを確認した。
【０２２４】
実施例で得られた化合物について、試験例５に示す試験を行った。試験結果について下記表に示す。
【表２３】
2018090546.tif 000090
【０２２５】
【表２４】
2018090546.tif 000091
【０２２６】
【表２５】
2018090546.tif 000092
【０２２７】
試験例６：ＨＣＴ−１１６ヒト結腸腺癌細胞担癌マウスにおける腫瘍増殖抑制実験
HCT-116細胞（ATCC）をHBSSに懸濁し、５週齢の雌性BALB／cAnNCrj-nu／nuマウス（日本チャールス・リバー）の腹側部皮下に、3×106個移植した。移植７日後から、0.5 %メチルセルロース溶液（和光純薬）に懸濁した被験物質を、１日２回13〜15日間経口投与し、被験物質投与群とした。ビークル投与群には、0.5 %メチルセルロース溶液を同様に投与した。各群の匹数は７〜８匹とした。投与開始後、週１〜３回、腫瘍径および体重を測定した。腫瘍体積は、以下の式から算出した。
腫瘍体積（mm3）＝長径（mm）×短径（mm）×短径（mm）×1/2
各投与群の平均腫瘍体積を用いて、以下の式から腫瘍増殖抑制率を算出した。
腫瘍増殖抑制率（%）＝100−100×（T−T0）／（C−C0）
T：被験物質投与終了後の平均腫瘍体積
T0：被験物質投与開始時の平均腫瘍体積
C：ビークル投与終了後の平均腫瘍体積
C0：ビークル投与開始時の平均腫瘍体積
各投与群の平均体重を用いて、以下の式から体重変化率を算出した。
体重変化率（%）＝100×（T／T0）／（C／C0）
T：被験物質投与終了後の平均体重
T0：被験物質投与開始時の平均体重
C：ビークル投与終了後の平均体重
C0：ビークル投与開始時の平均体重
【０２２８】
実施例で得られた化合物について、試験例６に示す試験を行った。結果について下記表に示す。
【表２６】
2018090546.tif 000093
【０２２９】
試験例７：ＨＣＣ１８０６ヒト乳癌細胞担癌マウスにおける腫瘍増殖抑制実験
HCC1806細胞（ATCC）をHBSSに懸濁し、５週齢の雌性BALB／cAnNCrj−nu／nuマウス（日本チャールス・リバー）の腹側部皮下に、3×106個移植した。移植７日後から、0.5 %メチルセルロース溶液（和光純薬）に懸濁した被験物質（200 mg/kg、１日２回、経口投与）、生理食塩水（大塚製薬）に懸濁したドセタキセル（5 mg/kg、１週間１回を３回、尾静脈投与）、或いは実施例４で得られた化合物（150 mg/kg、１日２回、経口投与）とドセタキセル（5 mg/kg、１週間１回を３回、尾静脈投与）の併用を、15日間投与した。ビークル投与群には、0.5 %メチルセルロース溶液を、１日２回、15日間、投与した。各群の匹数は５〜８匹とした。投与期間の15日間は、週１〜３回、すべての個体の腫瘍径および体重を測定した。また、薬剤投与を伴わない投与終了後の35日間、ドセタキセル投与群と被験物質とドセタキセルの併用群の腫瘍径、及び体重を測定した。
腫瘍体積は、以下の式から算出した。
腫瘍体積（mm3）＝長径（mm）×短径（mm）×短径（mm）×1/2
【０２３０】
実施例４で得られた化合物について、試験例７に示す試験を行った腫瘍径の測定結果を、図８に示す。薬物投与最終日にて、ドセタキセル投与群、及び被験物質とドセタキセルの併用投与群の腫瘍体積は、ビークル投与群のそれに対し、有意に抑制された（ｐ＜0.05，Dunnett's test）。さらに、薬物投与終了後、ドセタキセル投与群においては、腫瘍体積の増大が認められたが、被験物質とドセタキセルの併用投与群の腫瘍体積は抑制され続け、完全に消失した。さらに観察期間内において、腫瘍の再発を、全例において認めなかった。
【０２３１】
実施例４で得られた化合物について、試験例７に示す試験を行った体重の測定結果を、図９に示す。ドセタキセル投与群の体重（19日と22日）は、ビークル投与群のそれに対し、有意に抑制された（ｐ＜0.05，Student's t-test）。一方、被験物質とドセタキセルの併用投与群の体重は、いずれの測定日においても、ビークル投与群のそれに対し、有意な変化は認められなかった。
【０２３２】
試験例８：ＦａＤｕヒト咽頭癌細胞を用いた担癌マウスにおける腫瘍増殖抑制実験
FaDu細胞（ATCC）をHBSSに懸濁し、５週齢の雌性BALB／cAnNCrj-nu／nuマウス（日本チャールス・リバー）の腹側部皮下に、1×106個移植した。移植７日後から、0.5 %メチルセルロース溶液（和光純薬）に懸濁した被験物質（50、100、或いは200 mg/kg、１日２回、経口投与）を、15日間投与した。ビークル投与群には、0.5 %メチルセルロース溶液を、１日２回、15日間、投与した。各群の匹数は10匹とした。投与期間の15日間は、週１〜３回、すべての個体の腫瘍径および体重を測定した。
腫瘍体積は、以下の式から算出した。
腫瘍体積（mm3）＝長径（mm）×短径（mm）×短径（mm）×1/2
図１０および図１１に、平均値と標準誤差を示した。
【０２３３】
実施例４で得られた化合物について、試験例８に示す試験を行った腫瘍径の測定結果を、図１０に示す。測定最終日にて、被験物質投与群の腫瘍体積は、ビークル投与群のそれに対し、用量依存的に、有意に抑制された（ｐ＜0.025，Williams' test）。
【０２３４】
実施例４で得られた化合物について、試験例８に示す試験を行った体重の測定結果を、図１１に示す。測定最終日にて、被験物質投与群の体重は、ビークル投与群のそれに対し、用量依存的に、有意に増加した（ｐ＜0.025，Williams' test）。また、この体重増作用において、浮腫など異常な原因は観察されなかった。
【０２３５】
試験例９：アデノシンＡ３アンタゴニスト活性試験
アデノシンＡ３遺伝子、エクオリン、Gα16を発現するCHO細胞にセレンテラジンh（125 nM）をロードした。その後、被験物質を添加し、その２分後にリガンド（アデノシン1μM）を添加してエクオリンの発光をFDSS 7000（浜松ホトニクス)で測定し、以下の式より阻害率を計算した。
阻害率＝（被験物質無添加時の発光強度―被験物質添加時の発光強度）
／被験物質無添加の発光強度＊100
結果により、本発明化合物が1μMでアデノシンＡ３アンタゴニスト活性を有さないことを確認した。
【０２３６】
実施例４で得られた化合物について、試験例９に示す試験を行った。試験結果について下記表に示す。
【表２７】
2018090546.tif 000094
【０２３７】
試験例１０：溶解度測定
96 wellラック上のUtubeに被験物質（10 mM DMSO溶液）を15μＬずつ分注後、遠心エバポレーターにセットし、蒸発乾固を行った。DMSO 3μLを添加して再溶解させたのち、pH 7.4及び1.2の緩衝液を各300μL添加、25℃で90分間110 rpmで振盪の後、16〜20時間静置した。2000 G、15分間の遠心で不溶物を分離し、上清100μLを96 wellプレートに採集した。別途96wellプレートに被験物質（10 mM DMSO溶液）を2μL分注し、50 %アセトニトリル198μLで希釈し、100μM標準液を調製した。さらに50%アセトニトリルで100μM標準液を10倍希釈し10μM標準液とした。上記溶解度測定サンプル及び標準溶液２種を液体クロマトグラフィーで分析し、標準溶液との面積比より溶解度を算出した。
実施例で得られた化合物について、試験例１０に示す試験を行った。試験結果について下記表に示す。
【表２８】
2018090546.tif 000095
【０２３８】
試験例１１：バルク増殖抑制試験
HCC1806細胞をATCCより入手した。HCC1806細胞は、10 %ウシ胎児血清、1 %ペニシリン/ストレプトマイシン含RPMI1640培地にて37℃、5 % CO2存在下にて培養した。細胞を、96ウエルプレートに1,000〜3,000細胞／ウエルで細胞を播種し、DMSO濃度が0.1%となるように被験物質を添加し、５日間培養した。その後、プレストブルー（ライフテクノロジーズ）を用いて生細胞数を計測し、各被験物質の50 %細胞増殖を抑制する濃度（IC50; μM）を算出した。
【０２３９】
試験例１２：癌細胞スフェア形成阻害実験
HCC1806細胞をATCCより入手した。細胞をB27 Supplement（GIBCO）、20 ng/mL上皮細胞成長因子（EGF）（peprotech）、20 ng/mL塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）（peprotech）、5μg/mLインスリン（GIBCO）及び1%メチルセルロース（ナカライテスク）を含むDMEM／F12培地にて1,000〜3,000細胞／ウエルで細胞を播種し、Corning 96ウェルクリアラウンドボトムウルトラロウアタッチメントマイクロプレート（Corning，#7007）に播種した。DMSO濃度が0.1 %となるように被験物質を添加し、10日間培養した。その後、スフェア数を計測し、各被験物質の50 %細胞増殖を抑制する濃度（IC50：μM）を算出した。
【０２４０】
実施例で得られた化合物について、試験例１１と試験例１２に示す試験を行った。試験結果について下表に示す。
【表２９】
2018090546.tif 000096
【０２４１】
試験例１３：被験物質によるＮａｎｏｇ発現抑制実験
HCC1806細胞をATCCより入手した。細胞を、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン／ストレプトマイシンを含むRPMI培地にて、37℃、5% CO2存在下で継代培養した。被験物質添加前日に、細胞を６ウエルプレートに2×105細胞を播種して一晩培養した。被験物質を添加し、24時間培養した後、上清を除去した。氷冷PBSで洗浄し、Proteinase／Phosphatase inhibitor cocktail（Cell signaling technology，#5872S）を含む、氷冷RIPA buffer（Cell signaling technology， #9806S）を添加し、セルスクレーパーを用いて細胞を回収した。超音波処置後、10分間氷上で静置した。遠心（15,000 rpm、10分間）を行った後、上清を回収し、タンパク質濃度を定量した。RIPA buffer、及びSDS sample buffer（ナカライテスク、#09499-14）により一定濃度に調整した細胞タンパク質を含む溶液を、100℃、５分間、加熱した後に、電気泳動によりタンパク質を分離した。タンパク質は、ＰＶＤＦ膜に転写した後、5 % Skim milk／TBST溶液を用いて抗Nanog抗体（Cell signaling technology，#4903S）、或いは抗β-actin抗体（Cell signaling technology，#5125S）を添加し、４℃で一晩インキュベートした。抗体がハイブリダイズされたＰＶＤＦ膜を、TBST溶液で洗浄した後、２次抗体（HRP標識抗ウサギIgG）を添加し、室温にて１時間インキュベートした。TBST溶液で洗浄した後、発色試薬（ECL Prime western blotting detection reagent，GE healthcare，#RPN2232）を添加し、検出器にて発光を検出した。
【０２４２】
実施例４で得られた化合物を被験物質として用い、対照化合物としてPalbociclib（選択的CDK4/6阻害薬；Selleck Chemicalsより購入）、Docetaxel（Sanofi Aventisより購入）について、試験例１３に示す試験を行った。また、実施例７２で得られた化合物を被験物質として同様の試験を行った。結果を図１２（実施例４の化合物）と図１３（実施例７２の化合物）に示す。実施例４、実施例７２での化合物は、濃度依存的にNanogの発現レベルを低下させた。一方、Palbociclib、及びDocetaxelは、Nanogの発現レベルに影響を与えなかった。尚、いずれの被験物質もβ-actinの発現レベルへ影響を与えなかった。
同様にして、他の実施例化合物についてもNanog発現抑制効果を確認することができる。また、同様にして、本発明化合物が他のステムネス遺伝子（Sox2、β−catenin、Oct4など）の機能に及ぼす効果を確認することができる。実施例４の化合物は、Sox2およびβ−ｃａｔｅｎｉｎに対しても発現抑制効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０２４３】
本発明化合物を含有する医薬は、マルチキナーゼ阻害薬として、細胞増殖により影響される可能性のある疾患、例えば、癌などの疾患の予防および／または治療に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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