(57)【要約】【課題】本発明は、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関する。【解決手段】生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用であって、該複合酸化ケイ素ベース材料が、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が与えられるようにポリマーでコーティングされた、実質的に非晶質の酸化ケイ素材料である、複合酸化ケイ素ベース材料の使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用であって、該複合酸化ケイ素ベース材料が、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が与えられるようにポリマーでコーティングされた、実質的に非晶質の酸化ケイ素材料である、複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項２】
前記マクロ細孔が、０．１μｍを超える平均直径を有し、前記メソ細孔が、２から１００ｎｍの平均直径を有する、請求項１に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項３】
前記複合材料が、モノリスまたは粒子の形態である、請求項１または２に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項４】
前記粒子が、０．５μｍから５００μｍの平均直径を有する、請求項３に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項５】
前記生物活性物質が、それぞれ２５℃で測定して、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項６】
前記生物活性物質が、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩまたはクラスＩＶに属する、請求項１から５のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項７】
前記コーティングのポリマーが、式（Ｉ）
ＳｉＸｎＲ１（３−ｎ）Ｒ２      （Ｉ）
（式中、
Ｘは、反応性基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである）
を有するシラン化合物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項８】
前記式（Ｉ）のシラン化合物において、互いに独立して、
Ｘが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、ｎ−オクチル、ｎ−オクタデシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはフェニルブチルである、請求項７に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項９】
粒子状複合酸化ケイ素ベース材料を製造する方法であって、該粒子状材料が、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が与えられるようにポリマーでコーティングされた、実質的に非晶質の酸化ケイ素材料であり、前記方法が：
（ａ）水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物（ステップｂを参照）の加水分解を促進する媒質中に溶解するステップと；
（ｂ）加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含む有機金属化合物または複数の有機金属化合物の混合物を混合するステップと；
（ｃ）ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔を含有する無機構成成分を豊富に含み；
（ｄ）前記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと；
（ｅ）前記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって前記マトリクス溶解剤により前記無機構成成分の構造を改変するステップと；
（ｆ）前記溶媒を蒸発乾燥および／または熱処理により除去するステップと；
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を与えるステップと
を含む、方法。
【請求項１０】
ステップ（ｇ）が、ステップ（ｆ）で得られた材料とシラン化合物との反応により実施される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｆ）で得られた粒子状材料が、ステップ（ｇ）の実行前にか焼される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
粒子の形態であり、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が提供されるようにシラン化合物との反応により修飾された実質的に非晶質の酸化ケイ素材料である複合酸化ケイ素ベース材料。
【請求項１３】
前記粒子が、不規則な非球体形状を有する、請求項１２に記載の複合酸化ケイ素ベース材料。
【請求項１４】
生物活性物質、ならびに請求項１２または１３に記載の複合酸化ケイ素ベース材料を含む改変放出送達システム。
【請求項１５】
前記生物活性物質が医薬である、請求項１４に記載の改変放出送達システム。
【請求項１６】
前記生物活性物質が、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する、請求項１４または１５に記載の改変放出システム。
【請求項１７】
前記生物活性物質が、約０．１から約９０重量％、好ましくは約０．２から約７５重量％、より好ましくは約５から約４０重量％、最も好ましくは約１０から約３０重量％の量で存在する、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の改変放出システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
近年、規則性（ordered）多孔質材料が、薬物送達システムとしての使用に関してますます研究されるようになってきた。このような材料のなかでも、メソ多孔質シリカが特に関心を集めている。
【０００２】
薬物送達システムの製剤に関してメソ多孔質シリカを使用する主なアプローチの１つは、水難溶性または水不溶性の活性医薬成分の溶解速度を増大させることである。水難溶性または水不溶性の活性医薬成分は通常、胃液および腸液のような胃腸液にそれらは難溶性であるため、非常に低いバイオアベイラビリティーを有し、不完全な吸収を引き起こす。薬物送達システムにおける使用に関してメソ多孔質シリカを使用する論理的根拠は、水難溶性または水不溶性の活性医薬成分の溶解速度を増大させることであり、それによりそれらのバイオアベイラビリティーを改善することである。さらに、メソ多孔質シリカは、結晶性の活性医薬成分に関して、活性医薬成分の過飽和を生成するのに使用することができる。さらには、メソ多孔質シリカは、活性医薬成分が沈殿しないようにこの過飽和状態を安定化するのに使用することができる。
【０００３】
広範に研究されているメソ多孔質材料は、ＭＣＭ−４１およびＳＢＡ−１５のような規則性シリカである。これらの規則性材料は、均一なサイズのメソ細孔が規則的に配置されている構造を示す。
【０００４】
ＳＢＡ−１５は、Zhaoらにより初めて記載され、両親媒性ブロック共重合体の六方晶形配置に基づくテンプレート法の結果である（D. Y. Zhaoら：Triblock copolymer syntheses of mesoporous silica with periodic 50 to 300 angstrom pores、Science 279 (1998) 548-552）。ＭＣＭ−４１は、長鎖アルキルアンモニウム界面活性剤分子のテンプレート作用により得られる（J. S. Beckら： A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates、J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843）。通常、細孔径（直径）は、ＭＣＭ−４１に関しては２と６ｎｍとの間で、ＳＢＡ−１５に関しては４と１３ｎｍとの間で変動する。明確に規定されたメソ細孔系に加えて、ＳＢＡ−１５は、ミクロ細孔（２ｎｍ未満の孔サイズ）を含む補完的な細孔系を有する。これらのミクロ細孔は、隣接するメソ細孔間の壁に配置され、壁を橋渡しせず；したがって、それらは、行き止まりの細孔を構成する（J. S. Beckら：A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates、J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843）。
【０００５】
Vallet-Regiらは、キャリアとしてＭＣＭ−４１を使用してイブプロフェンの放出を延長させるという試みにおいて、これらの材料の薬物放出特性を調査した最初の１人であった（M. Vallet-Regiら：A new property of MCM-41: drug delivery system、Chem. Mater. 13 (2001) 308-311）。メソ多孔質シリカキャリアからの薬物の放出キネティクス（kinetics）は、細孔サイズ（P. Horcajadaら：Influence of pore size of MCM-41 matrices on drug delivery rate、Microporous Mesoporous Mater. 68 (2004) 105-109）、細孔の連結性（J. Anderssonら：Influences of material characteristics on ibuprofen drug loading and release profiles from ordered micro- and mesoporous silica matrices、Chem. Mater. 16 (2004) 4160〜4167）およびシリカ表面の化学組成（B. Munozら：MCM-41 organic modification as drug delivery rate regulator、Chem. Mater. 15 (2003) 500-503）を含む幾つかの材料特性に依存している。
【０００６】
規則性メソ多孔質シリカはまた、疎水性基による官能化後に薬物送達にも使用されている。
【０００７】
Doadrioらは、オクチルメトキシシラン（Ｃ８）による官能化後のＳＢＡ−１５からのバンコマイシンの放出キネティクスが、官能化されていない材料と比較して０．８９０分−１／２から０．０６８分−１／２に減少したことについて記載している（A. L. Doadrioら：A rational explanation of the vancomycin release from SBA-15 and its derivatives by molecular modeling、Microporous Mesoporous Mater. 132 (2010) 559-566)。Doadrioらは、Ｃ８およびＣ１８で官能化したＳＢＡ−１５からのエリスロマイシンの放出についてさらに記載しており、疎水性−ＣＨ２−部分の集団の増加に伴って、放出速度が減少することを観察した（A. L. Doadrioら：functionalized of mesoporous materials with long and can change as strategy for controlling drug delivery pattern、J. Mater. Chem. 16 (2006) 462-466）。Izquierdo-Barbaらは、Ｃ８およびＣ１８炭化水素鎖で修飾された（modified）３．６および５．７ｎｍの細孔サイズを有する規則性メソ多孔質材料ＭＣＭ−４８およびＬＰ−Ｉａ３ｄからのエリスロマイシンおよびイブプロフェンの放出を研究し、材料の表面が修飾される場合の送達速度の減少を観察した（I. Izquierdo-Barbaら：Release evaluation of drugs from ordered three-dimensional silica structures、Eur J Pharm Sci 26 (2006) 365-373）。Quらは、ＭＣＭ−４１のＣ１シリル化の度合いの増加に伴うカプトプリルの放出速度の減少を示した（F. Quら：Effective controlled release of captopril by silylation of mesoporous of MCM-41、ChemPhysChem. 7 (2006) 400-406）。
【０００８】
Bogershausenらは、薬物分子が規則性メソ多孔質系に包埋された高分子系に対する代替アプローチとして、有機基を有するシリカハイブリッドゲルからなる薬物キャリア系について記載している。薬物ペルサンチンは、オルトケイ酸テトラエチル（ＴＥＯＳ）およびメチルまたはプロピル官能化を提供するモノマー前駆体からのゾルゲル合成中にシリカハイブリッドゲルへインサイチュで組み込まれた。放出実験は、メチルまたはプロピル官能化の数の増加に伴う薬物放出が阻害されたことを示す（A. Bogershausenら：Drug release from self-assembled inorganic-organic hybrid gels and gated porosity detected by positron annihilation lifetime spectroscopy、Chem. Mater. 18 (2006) 664-672）。バイモーダル（bimodal）シリカ系は、規則性シリカゲルに対する代替物について記載している。しかしながら、細孔の構築は薬物特性に強く依存するため、材料の合成は薬物ごとに別個に適合および最適化されなくてはならず、したがって、このような系の柔軟性は低くなる。
【０００９】
US6207098 B1は、メソ細孔およびマクロ細孔を有するシリカを生産するプロセス、および疎水性基Ｃ１８−、Ｃ８−アルキル、ブチル、フェニルを含む種々の基によるその官能化、およびクロマトグラフィーにおけるかかる材料の使用を開示する。US7648761 B2は、メソ細孔およびマクロ細孔を有するシリカクラッド成形、および疎水性ポリマーを含む種々のポリマーによるそのコーティングを開示しており、これらはクロマトグラフィーで使用される。これらのうちどれにも、またはその後のいずれの特許にも、生物活性物質（biologically active agent）の送達のためのかかる材料の使用は教示されない。
【００１０】
Shiらは、メソ細孔の他にマクロ細孔をさらに含有するメソ多孔質シリカ粒子の合成、およびオクタデシルによる共有結合によるそれらの官能化、ならびに液体クロマトグラフィー用途のためのかかる材料の使用について記載している（Z.G. Shiら：Synthesis and characterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrable macropores and tunable mesopores、Micropor. Mesopor. Mater, 116 (2008) 701-704）。粒子中にマクロ多孔性を供給するために、ゾルゲル転移および相分離技法をエマルジョン法と組み合わせている。Shiらは、生物活性物質の送達のためのオクタデシル官能化された材料の使用を教示していない。
【発明の概要】
【００１１】
シリカ材料が、それがメソ細孔およびマクロ細孔を含み、またそれが疎水性表面特性が提供されるようにポリマーでコーティングすることにより官能化される場合、生物活性物質の改変放出（modified release）にとって有用なツールを提供することが見出された。したがって、本発明は、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料（composite silicon oxide-based material）の使用に関し、ここで、上記複合酸化ケイ素ベース材料は、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が提供されるようにポリマーでコーティングされた実質的に非晶質の酸化ケイ素材料である。本出願の意味において、「コーティングされた」という用語は、ポリマーが酸化ケイ素ベース材料に接着している（adhere）ことを意味するであろう。ここで酸化ケイ素ベース材料に対するかかる接着は、共有結合の形成を伴って、または伴わずに与えられる。酸化ケイ素ベース材料は、これ以降で記載されるようなコーティングプロセスを使用することにより「コーティング」できる。
【００１２】
有利には、かかる材料は、
・その合成において生物活性物質を使用せずに提供され、それにより、様々な生物活性物質の改変放出のためのその使用に関してフレキシブルであり；
・当該技術分野で公知の適切な技法により、例えば適切な溶媒中での溶液からのその吸着により、または湿潤含浸（wetness impregnation）により、生物活性物質を容易に充填（load）でき；
・マクロ細孔の存在によって、生物活性物質の充填およびその放出に関して生物活性物質のメソ細孔へのアクセシビリティを改善し；
・種々の放出特性を有する種々の材料が多く得られるように、種々のグレードのメソ多孔性および／またはミクロ多孔性、種々の炭化水素部分（moieties）およびそれらのグレードのものを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】例１のシリカ材料のＰＸＲＤデータを示す。
【図２】薬物充填したシリカ材料（例５）のＤＳＣ測定データを示す。
【図３】規則性のメソ多孔質構造を示す透過電子顕微鏡写真である。
【図４】試験された薬物充填サンプルの溶解速度を示す。
【図５】試験された薬物充填サンプルの溶解速度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
「複合材料」という用語は、本明細書中で使用する場合、層状に配置され、最終構造において別個かつ区別された状態を保つ、異なる化学および物理特性を有する２種の構成材料から作製された材料を指す。かかる複合材料では、一方の構成材料が基礎（basic）材料を構成し、これが、基礎材料と比較して異なる化学および物理特性を有する他方の構成材料により層状に覆われる。複合材料という用語は、基礎材料の表面全体が覆われた材料を包含するが、基礎構成材料の表面が、他方の構成材料により部分的にだけ覆われた材料も包含する。表面コーティングの程度のバリエーションは、その物理特性を変更する有用なツールを提供し、それにより、改変放出特性を生物活性物質の具体的な要求に適合させることができる。
【００１５】
「酸化ケイ素ベース複合材料」という用語は、本明細書中で使用する場合、別の材料の層が備えられた基礎構成材料として酸化ケイ素材料を含有する複合材料を指す。適切な酸化ケイ素ベース複合材料では、基礎構成材料の表面が、０．１から１０μｍｏｌ／ｍ２、好ましくは０．１から４μｍｏｌ／ｍ２、より好ましくは０．１から３μｍｏｌ／ｍ２の程度で、異なる材料により覆われる。
【００１６】
「生物活性物質」という用語は、本明細書中で使用する場合、例えば、生きた細胞（複数可）、組織（複数可）、器官（複数可）および生物（複数可）のような生体系において応答を誘発することが可能な任意の物質を指す。生物活性物質は、天然および／または合成物質を含み得る。好ましくは、生物活性物質は、治療薬、即ち疾患の治療、治癒、予防もしくは診断で使用されるか、または他の点で肉体的もしくは精神的な健康を増進するのに使用される物質である。生物活性物質の好ましい例は、医薬（pharmaceutical drugs）、ビタミンまたはミネラルである。生物活性物質は、その活性に関して、数ある機能の中でもとりわけ、例えば、感染もしくは炎症を制御または予防するように、細胞成長および組織再生を増進するように、腫瘍成長を制御するように、鎮痛剤として作用するように、抗細胞接着を促進するように、または骨成長を増進するように作用する物質であり得る。他の適切な生物活性物質は、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体または治療用タンパク質を包含し得る。さらに他の生物活性物質は、投与される際には生物学的に活性ではないが、対象へ投与されると代謝または他の何らかのメカニズムにより生物活性物質へ変換される物質であるプロドラッグを包含する。
【００１７】
「改変放出」という用語は、本明細書中で使用する場合、送達システムまたはその一部が液体媒質（liquid medium）と接触したときの送達システムまたはその一部からの生物活性物質の放出が、従来の即時放出製剤からの同じ生物活性物質の放出と異なっていることを指し、ここで放出は、液体媒質中の生物活性物質の溶解性により主に制御される。したがって、改変放出としては、加速放出（即ち、溶解速度の増大）、持続性（sustained）放出、延長（extended）放出、徐放（slow release）、遅延（delayed）放出等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
「非晶質」という用語は、本明細書中で使用する場合、長距離秩序を有さない材料を指すが、ほとんどすべての材料が、少なくとも局所規模ではある程度は構造化されている。これらの材料について記載するのに使用されてきた代替の用語は、「Ｘ線不感性」である。例えば、シリカゲルのミクロ構造は、粒子間の空隙に起因する多孔性を伴う高密度な非晶質シリカの１０〜２５ｎｍ粒子からなる。これらの材料では、長距離秩序が存在しないため、細孔サイズは、比較的広範囲にわたって分布する傾向にある。この秩序の欠如はまた、Ｘ線回折パターンでも現れ、それは、明確なピークを示さずに、幅広のハローのみを示す（S. Petit, G. Coquerel：「The amorphous state」 259-286 R. Hilfiker「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」、Wiley-VCH 2006）。
【００１９】
「疎水性表面」という用語は、本明細書中で使用する場合、７０°を超えるかまたはそれに等しい、より典型的には９０°を超えるかまたはそれに等しい水との接触角によって明示される、水によって濡れない表面を指し、ここで水との接触角は、従来の画像解析法により測定され、即ち２５℃で基板上に水の小滴を配置させ、小滴を撮影し、写真画像で示される接触角を測定することにより測定される。あるいは、表面の疎水性に関する証拠はまた、動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ、S. M. Reutzel-Edens, A.W. Newman：「Physical Characterization of Hygroscopicity in Pharmaceutical Solids」、235-258 R. Hilfiker「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」、Wiley-VCH 2006）によっても得られる。かかるコーティングされた疎水性材料に関して、規定の相対湿度（例えば、２５℃または４０℃で相対湿度１０〜９０％の範囲）での水蒸気吸着は、各々コーティングされてない材料と比較して低いと予想される（例えば、相対湿度４０％および２５℃におけるコーティングされた材料の水蒸気吸着１．０％と比較して、相対湿度４０％および２５℃におけるコーティングされていない材料の水蒸気吸着１．５％は、コーティングされた材料がより疎水性であることの証明になるだろう）。
【００２０】
疎水性ポリマーによるコーティングによる表面被覆率は、E. Calleriらにより記載されるように、式：
表面被覆率［μｍｏｌ／ｍ２］
＝１／ＳＢＥＴ＊１０６／（（１２０１．１＊（ａ／Ｐｃ−Ｍ））
（式中、
ＳＢＥＴは、ＢＥＴ表面積測定に基づく比表面積であり、
ａは、シラン処理可能な基（silanization group）中のＣ原子の数であり、
Ｐｃは、元素分析により測定される炭素含有量であり、
Ｍは、シラン処理可能な基のモル質量である）
を使用して算出される（E. Calleriら：Evaluation of a monolithic epoxy silica support for penicillin G acylase immobilization、Journal of Chromatography A, 1031 (2004) 93-100）。
【００２１】
本発明の適切な実施形態によれば、複合酸化ケイ素ベース材料が使用され、ここでマクロ細孔は、１００ｎｍを超える直径を有し、メソ細孔は、２から１００ｎｍの範囲、好ましくは４〜１００ｎｍの範囲、より好ましくは６〜５０ｎｍの範囲の細孔サイズを有する。したがって、本発明はまた、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関し、ここで、マクロ細孔は、１００ｎｍを超える平均直径を有し、メソ細孔は、２から１００ｎｍの範囲、好ましくは４〜１００ｎｍの範囲、より好ましくは６〜５０ｎｍの範囲の細孔サイズを有する。
【００２２】
マクロ細孔およびメソ細孔は、マクロ細孔が材料全体にわたって枠組み（framework）構造を構築し、メソ細孔が、かかる枠組みの表面に位置するような様式で材料に配置される。かかる配置は、メソ細孔の良好なアクセシビリティを可能とし、生物活性物質の充填および放出に特に適した基礎を提供する。
【００２３】
生物活性物質の改変放出に使用される複合酸化物ベース材料は、モノリスまたは粒子の形態であり得る。
【００２４】
「モノリス」という用語は、本明細書中で使用する場合、１ｍｍより大きく最大で約１０ｃｍのサイズを有する１つの単一のユニット（unit）、断片（piece）または物体（object）に構築された本体（body）を指す。モノリスは、ロッドもしくはフィルムまたはそれらの断片のような様々な形態を有してもよい。例えば、モノリスは、１ｍｍを超える直径および１ｍｍを超える長さを有するモノリス状ロッド、またはその切片であってもよい。好ましくは、モノリスは、１ｍｍを超えて、５０ｍｍまでの直径および１ｍｍから２００ｍｍ、特に好ましくは５ｍｍから１５０ｍｍの長さを有するロッド、または１ｍｍから５０ｍｍの直径、および１ｍｍから５０ｍｍ、特に好ましくは１ｍｍから２５ｍｍの長さを有するそれらの切片である。ロッドの切片（slices）は、例えばのこぎりでの切断のような適切な切断技法により調製することができる。
【００２５】
「粒子」という用語は、本明細書中で使用する場合、最大で１ｍｍのサイズを有する固体粒子状材料を指す。粒子は、球体のような規則的な形状、または不規則な形状を有し得る。適用目的に応じて、１０ｎｍから１００ｎｍ、特に５０ｎｍから１００ｎｍの範囲のサイズを有するナノ粒子状材料、１００ｎｍから１００μｍの範囲のサイズを有するミクロ粒子状材料、または１００μｍから１ｍｍの範囲のサイズを有するマクロ粒子状材料のような種々のサイズの粒子が使用され得る。
【００２６】
本発明の好ましい実施形態によれば、生物活性物質の改変放出に使用される複合酸化ケイ素ベース材料は、０．５μｍから５００μｍの平均直径を有する粒子の形態である。したがって、本発明のさらなる目的は、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関し、ここで、上記粒子は、０．５μｍから５００μｍの平均直径を有する。
【００２７】
平均粒子直径および粒径分布は、Malvern Instrument社から入手可能なレーザー回折装置「Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００」を使用して測定される。測定前に、良好な濡れのために幾らかのエタノールおよび分散剤を含む水溶液中で超音波処理することにより粒子を懸濁させる。レーザー回折装置における光のオブスキュレーション（obscuration）が通常約１０〜１５％である分散した粒子濃度で、室温で水中で測定を実施する。
【００２８】
本発明の適切な実施形態によれば、複合酸化ケイ素ベース材料は、水難溶性の生物活性物質に使用され、ここで「水難溶性」という用語は、２５℃で測定した場合に１０ｍｇ／ｍｌ未満の水中の溶解性を有する任意の生物活性物質を包含すると理解される。好ましくは、生物活性物質は、約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの範囲の溶解性、特に好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解性を有する。したがって、本発明はまた、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素材料の使用に関し、ここで上記生物活性物質は、それぞれ２５℃で測定して、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する。
【００２９】
本発明で使用することができる生物活性物質は、好ましくは生物薬剤学分類システム（Biopharmaceutical Classification System）のクラスＩＩまたはクラスＩＶに属すると分類可能であり、好ましくは、室温および生理的ｐＨで約２．５ｍｇ／ｍｌ未満、さらには０．０００１と１ｍｇ／ｍｌの間（即ち、米国薬局方で定義される場合の「極めてわずかな可溶性」）、さらには０．１ｍｇ／ｍｌ未満（即ち、米国薬局方で定義される場合の「事実上不溶性」）の水溶性を有する。かかる薬物の非限定的な例として、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ニモジピン、フルフェナム酸、フロセミド、メフェナム酸、ベンドロフルメチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸（ethacrinic acid）、ニトレンジピン、イトラコナゾール、サペルコナゾール、トログリタゾン、プラゾシン、アトバクオン、ダナゾール、グリベンクラミド、グリセオフルビン、ケトコナゾール、カルバマゼピン、スルファジアジン、フロルフェニコール、アセトヘキサミド、アジマリン（ａｊａｍａｌｉｎｅ）、ベンズブロマロン、安息香酸ベンジル、ベタメタゾン、クロラムフェニコール、クロルプロパミド、クロルタリドン、クロフィブレート、ジアゼパム、ジクマロール、ジギトキシン、エトトイン、グルテチミド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロキニン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケリン、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ノバルジン、オキセゼパム、パパベリン、フェニルブタゾン、フェニトイン、プレドニゾロン、プレドニゾン、レセルピン、スピロノラクトン、スルファベンズアミド、スルファジメトキシン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメトキシピリダジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール（また、トリメトプリムと混合して）、スルファフェナゾール、スルファチアゾール、スルフイソキサゾール、スルピリド、テストステロンおよびジアミノピリミジンが挙げられる。ジアミノピリミジンの適切な例として、２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジン（トリメトプリムとしても公知）、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン（ジアベリジンとして公知）、２，４−ジアミノ−５−（３，４，６−トリメトキシベンジル）ピリミジン（pyrmidine）、２，４−ジアミノ−５−（２−メチル−４，５−ジメトキシベンジル）ピリミジン（オルメトプリムとして公知）、２，４−ジアミノ−５−（３，４−ジメトキシ−５−ブロモベンジル）ピリミジンおよび２，４−ジアミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−６−エチルピリミジン（ピリメタミンとして公知）が挙げられるが、これらに限定されない。上述の薬物は、Pharm. Res. (1995) 12:413-420におけるG. Amidonらによれば、生物薬剤学分類システムのクラスＩＩ（難溶性、非常に浸透性）またはクラスＩＶ（難溶性、あまり浸透性でない）に属することが知られている。したがって、本発明の目的はまた、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関し、ここで、上記生物活性物質は、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩまたはクラスＩＶに属する。
【００３０】
生物活性物質は、その活性に関して、数ある機能の中でもとりわけ、例えば、感染もしくは炎症を制御または予防するように、細胞成長および組織再生を増進するように、腫瘍成長を制御するように、鎮痛剤として作用するように、抗細胞接着を促進するように、または骨成長を増進するように作用する物質であり得る。他の適切な生物活性物質は、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体または治療用タンパク質を包含し得る。さらに他の生物活性物質は、投与される際には生物学的に活性ではないが、対象に投与されると、代謝または他の何らかのメカニズムにより生物活性物質へ変換される物質であるプロドラッグを包含する。
【００３１】
本発明で使用することができる適切な複合材料は、酸化ケイ素ベース材料に疎水性表面特性を提供する有機ポリマーで、構成材料をコーティングすることにより提供され得る。
【００３２】
酸化ケイ素ベース材料のコーティングに適した有機ポリマーは、オリゴマーおよび／またはポリマーとして酸化ケイ素ベース材料に付着され得る有機材料、あるいは重合もしくは重縮合により酸化ケイ素ベース材料に付着される有機オリゴマーおよび／またはモノマーである。有機ポリマーは、酸化ケイ素ベース材料上に化学または物理吸着され得る。
【００３３】
酸化ケイ素ベースの複合材料を調製するのに使用することができる適切な有機ポリマーは、例えば、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリシロキサンおよびそれらの誘導体、または例えばテトラアルコキシシランとメチルトリアルコキシシランのコーティングのような２つまたはそれ以上の適切な化合物の共重合体である。好ましくは、化学または物理吸着されるポリスチレン、例えばポリ（メタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルとメタクリル酸エチルの共重合体もしくはポリメタクリル酸オクタデシルのような物理吸着されるポリ（メタ）アクリレートまたはポリ（メタ）アクリル酸誘導体、およびシランが挙げられ、これらは特に好ましい。
【００３４】
酸化ケイ素ベースの複合材料を調製するのに使用することができるコーティングプロセスは、
・酸化ケイ素ベース材料への共有結合の形成を伴わない、物理吸着されたモノマーおよび／またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベース材料への共有結合の形成を伴う、物理吸着されたモノマーおよび／またはオリゴマーの重合または重縮合、
・酸化ケイ素ベース材料への結合の形成を伴わない、プレポリマーの固定（immobilisation）（物理吸着）、または
・酸化ケイ素ベース材料上でのプレポリマーの化学吸着
により行われ得る。
【００３５】
したがって、酸化ケイ素ベース材料のコーティングに用いられる溶液は、有機プレポリマーまたはモノマーおよび／またはオリゴマーのいずれかを含む。さらに、このような溶液は通常、適切な溶媒、および例えばフリーラジカル開始剤のような任意のさらなる成分を含む。このような溶液は、本発明によれば、コーティング溶液と称される。
【００３６】
プレポリマーは、本明細書では、酸化ケイ素ベース材料への導入後に、いかなるさらなる重合反応にさらされない、即ち互いにさらに架橋されないすでにオリゴマー化および／または重合した化合物が使用されることを意味する。用途の性質に応じて、プレポリマーは、酸化ケイ素ベース材料上へ吸着される（物理吸着）か、または酸化ケイ素ベース材料へ共有結合される（化学吸着）。
【００３７】
対照的に、モノマーおよび／またはオリゴマーは、重合または重縮合に適しており、酸化ケイ素ベース材料への導入後に重合または重縮合によりさらに架橋または重合される化合物である。オリゴマーは、本明細書では、あらかじめモノマーの架橋または重合により、すでに生成された化合物である。
【００３８】
コーティングにより複合酸化ケイ素ベース材料を提供するプロセスは、当業者に公知であり、例えば、Handbuch der HPLC［Handbook of HPLC］、K. K. Unger編；GIT-Verlag (1989)および多孔質シリカ(Porous Silica)、K. K. Unger、Elsevier Scientific Publishing Company (1979)に記載されている。
【００３９】
粒子のコーティングのためのプロセスの１つは、ポリマー溶液、またはモノマーおよびフリーラジカル開始剤の溶液の付着を含む。溶媒は、その後除去される。
【００４０】
好ましい実施形態によれば、生物活性物質の改変放出に使用される複合ケイ素ベース材料は、非晶質酸化ケイ素材料と、非晶質酸化ケイ素材料のシラノール基と共有結合を形成することが可能なシラン化合物との反応により提供される。
【００４１】
非晶質酸化ケイ素材料のシラノール基と反応させることにより共有結合を形成することが可能なシラン化合物の例として、シラザン、シロキサンまたはアルコキシシラン、およびシラザン、シロキサンまたはアルコキシシランの部分加水分解物、またはシラザン、シロキサンもしくは環状シロキサン、アルコキシシランの重合した二量体から五量体のようなオリゴマーが挙げられる。
【００４２】
シラザンの例として、ヘキサメチルジシラザンおよびヘキサエチルジシラザンが挙げられる。
【００４３】
シロキサンの例として、ヘキサメチルジシロキサン、１，３−ジブチルテトラメチルジシロキサン、１，３−ジフェニルテトラメチルジシロキサン、１，３−ジビニルテトラメチルジシロキサン、ヘキサエチルジシロキサンおよび３−グリシドキシプロピルペンタメチルジシロキサンが挙げられる。
【００４４】
アルコキシシランの例として、例えば、トリメチルメトキシシラン、トリメチルエトキシシラン、トリメチルプロポキシシラン、フェニルジメチルメトキシシラン、クロロプロピルジメチルメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、メチルトリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、テトラブトキシシラン、エチルトリメトキシシラン、ジメチルジエトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、ｎ−ブチルトリメトキシシラン、ｎ−ヘキシルトリメトキシシラン、ｎ−オクチルトリエトキシシラン、ｎ−オクチルメチルジエトキシシラン、ｎ−オクタデシルトリメトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、フェニルメチルジメトキシシラン、フェネチルトリメトキシシラン、ドデシルトリメトキシシラン、ｎ−オクタデシルトリエトキシシラン、フェニルトリメトキシシラン、ジフェニルジメトキシシランが挙げられる。
【００４５】
これらのシラン化合物は、個別に、あるいはその２つまたはそれ以上のタイプの組合せで使用されてもよい。本発明の硬化性組成物を硬化させると同時に、コロイダルシリカ粒子をポリマーと結合することが可能な反応性基を有するシラン化合物は、硬化した物品の特性を高めることができ、その結果かかるシラン化合物が好ましい。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態によれば、生物活性物質の改変放出に使用される複合酸化ケイ素ベース材料は、式（Ｉ）
ＳｉＸｎＲ１（３−ｎ）Ｒ２      （Ｉ）
（式中、
Ｘは、反応性基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである）
を有する化合物との反応により修飾される。
【００４７】
したがって、本発明の１つの好ましい目的は、式（Ｉ）
ＳｉＸｎＲ１（３−ｎ）Ｒ２      （Ｉ）
（式中、
Ｘは、反応性基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである）
を有する化合物との反応により修飾された、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関する。
【００４８】
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、好ましくはメトキシもしくはエトキシ、またはＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＪのようなハロゲン、好ましくはＣｌであり得る。
【００４９】
Ｒ２では、アルキルは、１から２０個のＣ原子を有する非分岐または分岐アルキルであってもよく、それらは任意選択で、１個、２個、３個または４個のＯＨ、ジオール、ＮＨ２、エポキシおよび／またはＣＮで置換されてもよく、ここでは非分岐アルキルが好ましい。適切なアルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシルまたはｎ−オクタデシルであり、ここではｎ−オクチルおよびｎ−オクタデシルが好ましい。
【００５０】
アリールは、フェニル、または例えばフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピルもしくはフェニルブチルのようなフェニルアルキルであってもよく、ここではフェニルブチルが好ましい。
【００５１】
特に好ましい実施形態によれば、修飾に使用される式（Ｉ）のシラン化合物において、互いに独立して、
Ｘは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ｎ−オクチル、ｎ−オクタデシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルブチルである。
【００５２】
したがって、本発明の特に好ましい目的の１つは、式（Ｉ）
（式中、互いに独立して、
Ｘは、メトキシ、エトキシまたはハロゲンであり、
Ｒ２は、ｎ−オクタデシル、ｎ−オクチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはフェニルブチルである）
のシラン化合物で修飾された、生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用に関する。
【００５３】
本発明による複合材料として使用されるのに特に適した材料は、下記ステップを含むプロセスにより容易に提供され得る：
（ａ）水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤（pore forming agent）およびマトリクス溶解剤（matrix dissolving agent）の前駆体を、有機金属化合物（ステップｂを参照）の加水分解を促進（promote）する媒質（medium）中に溶解するステップと；
（ｂ）加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含有する有機金属化合物を混合するステップと；
（ｃ）ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域（three dimensional interconnected phase domains）を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔（surface pores）を含有する無機構成成分を豊富に含み；
（ｄ）上記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと；
（ｅ）上記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって上記マトリクス溶解剤により上記無機構成成分の構造を改変する（modify）ステップと；
（ｆ）上記溶媒を除去するステップと；
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を提供するステップ。
【００５４】
したがって、本発明はさらに、粒子状複合酸化ケイ素ベース材料を生産するプロセスに関し、ここで上記粒子状材料は、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が提供されるようにポリマーでコーティングされた実質的に非晶質な酸化ケイ素材料であり、上記プロセスは以下のステップを含む：
（ａ）水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物（ステップｂを参照）の加水分解を促進する媒質中に溶解するステップと；
（ｂ）加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含有する有機金属化合物または複数の有機金属化合物の混合物を混合するステップと；
（ｃ）ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔を含有する無機構成成分を豊富に含み；
（ｄ）上記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと；
（ｅ）上記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって上記マトリクス溶解剤により上記無機構成成分の構造を改変するステップと；
（ｆ）上記溶媒を除去するステップと；
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を与えるステップ。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態によれば、ステップ（ｇ）は、ステップ（ｆ）で得られた材料と、シラン化合物との反応により実施される。したがって、本発明はまた、ステップ（ｇ）が、ステップ（ｆ）で得られた材料とシラン化合物との反応により実施されるプロセスに関する。
【００５６】
ステップ（ｆ）における溶媒の除去は、デカンテーションまたは濾過のような物理的な分離により実施され得る。好ましくは、分離された粒子は、大気圧もしくは減圧下（蒸発乾燥）および／または熱処理下でさらに乾燥される。
【００５７】
粒子状複合酸化ケイ素ベース材料を生産するプロセスの代替的な実施形態によれば、崩壊ステップ（ｄ）が省略され、ステップ（ｆ）と（ｇ）との間に粉砕（milling）ステップが導入される。
【００５８】
粉砕ステップは、例えばピンミルまたはボールミルを使用することによるような、従来技術で公知の通常の粉砕プロセスを使用することにより実施され得る。
【００５９】
本発明のプロセスは、約１μｍから約２０００μｍ、好ましくは約１μｍから１０００μｍ、より好ましくは約１μｍから５００μｍの平均直径を有する粒子状材料をもたらす。
【００６０】
有利には、プロセスのステップ（ａ）から（ｆ）は、同一の反応容器で実施することができる（ワンポット反応）のに対して、従来技術で記載されるプロセスは、パラフィン油を含有する異なる容器中での水溶性ポリマー（ポリエチレンオキシド）および金属有機化合物（ＴＥＯＳ）を含有する溶液の分配を必要とする乳化ステップを含む。好ましくは、プロセスに使用される容器は、密閉可能なものであり、これは、飽和蒸気圧の形成を可能し、その結果、マトリクス溶解剤のその前駆体からの遊離を、後述するように簡素でかつ時間効率のよい様式で実施することができる。驚くべきことに、本発明のプロセスは、一様な粒径分布を有する粒子状材料をもたらし、それは、プロセス条件を制御することにより要求に応じて調節することができる。有利には、時間がかかりかつ高価な分粒ステップ、ならびにかかる分粒ステップにより起こる材料の損失を回避することができる。
【００６１】
本発明のプロセスは、当該技術分野で公知であるような古典的なゾルゲル法に基づいており、これは原則として、適切な条件下での重合による有機金属化合物のゲル形成である。加水分解可能なリガンドを有する有機金属化合物が、水溶性ポリマーもしくは何らかの他の細孔形成相の酸性水溶液との混合により加水分解されると、続くゾルゲル反応により、固化したゲルの形成がもたらされる。固化したゲル中には、相分離した複数の領域（phase separated domains）が存在し、その一方は溶媒を豊富に含み、他方はシリカ（ゲル骨格、マトリクス）を豊富に含む。溶液の固化後、マトリクス溶解剤を前駆体から解放することにより、ゲルを熟成させる（age）。マトリクス溶解剤は、内部壁の溶解（dissolution）および再析出をもたらし、その結果、より小さい細孔が少なくなってより大きい細孔が増加し、それによって鋭い分布を有するメソ細孔が形成される。
【００６２】
さらなる固化の前に、ゲル骨格を崩壊させて粒子にする。かかる崩壊ステップは、例えば撹拌機（agitator）、高せん断混合機（例えば、Ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ（登録商標））を用いた撹拌により、または音波処理により、実施することができる。粒径および分布は、崩壊の開始時期および／または撹拌速度を調節することにより、広範囲に制御することができる。驚くべきことに、かかるパラメーターを制御することにより非常に一様な粒子分布（uniform particle distributions）を得ることができることを見出した。したがって、本発明のプロセスはさらに、一様なサイズ分布を有する粒子を生産する簡単な方法を提供し、その結果、従来技術で記載されるようなその後の分粒ステップを回避することができる。
【００６３】
好ましくは、撹拌機を使用することにより、ゲル骨格を粒子状材料に変えかつ均質化させる。粒径および分布は、プロセスの条件、特に相分離から撹拌までの期間を選択することにより、ならびに撹拌機の速度およびサイズにより、制御することができる。原則として、小さいサイズおよび狭い粒径分布を有する粒子形成は、相分離から撹拌までの期間が短いことにより、およびより大きいブレードを有する撹拌機を使用することにより促進されるのに対して、粒径の増大は、相分離から撹拌までの期間を増大させること、およびより小さいブレードを有する撹拌機を使用することにより促進される。
【００６４】
相分離から撹拌までの典型的な期間は、１５から１２０分の範囲である。例えば、相分離から撹拌までの期間が１５分であり、大きいブレードを有する撹拌機が使用される場合、約１１μｍの平均粒径および狭い粒径分布（ｄ１０：５μｍ、ｄ５０：１１μｍ、ｄ９０：２１μｍ）を有する材料が得られ、前記期間が約１２０分である場合、約２００μｍの平均粒径およびより広い粒径分布（ｄ１０：５μｍ、ｄ５０：２１６μｍ、ｄ９０：９５６μｍ）が得られる。
【００６５】
「粒径」という用語は、本特許出願内では、一次粒子の外径寸法を意味する。粒径および粒径分布は、レーザー回折を使用することにより測定され、体積加重アンダーサイズ（undersize）直径として報告される。不規則な形状の粒子に関して、報告される直径は、体積等価球体の直径である。したがって、ｄ５０は、平均（体積加重）球体等価直径を表し、本出願では場合によっては、平均粒径を指す。
【００６６】
本発明のプロセスでは、相分離プロセスにより細孔形成を誘発するのに適した水溶性ポリマーまたは他の細孔形成剤は、材料の多孔性を制御するのに使用される。細孔形成剤は、水および水−アルコール混合溶媒中でかなりの溶解性を有し、加水分解可能なリガンドを含有する有機金属化合物の加水分解反応中に生成される溶媒混合物中に一様に溶解されなくてはならない。本発明により多孔質材料を生産する際に細孔形成相の一部として使用することができる細孔形成剤は、水および水−アルコール混合溶媒中でかなりの溶解性を有することが望ましい。それらは、例えばケイ素アルコキシドのような加水分解可能なリガンドを含有する有機金属化合物の加水分解反応中に生成される溶媒混合物中に一様に溶解されなくてはならない。
【００６７】
細孔形成を誘発するのに適した水溶性ポリマーは、例えば、ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）またはポリ（スチレンスルホン酸カリウム）のようなポリマー塩、ポリ（アクリル酸）のような解離してポリアニオンとなり得るポリマー酸、ポリ（アリルアミン）またはポリ（エチレンイミン）のような解離してポリカチオンになり得るポリマー塩基、ポリ（エチレンオキシド）のような主鎖中にエーテル酸素を有する非イオン性ポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）のような側鎖中にラクトンもしくはラクトンタイプ（例えば、ラクタム）の単位を有する非イオン性ポリマーが適切な例である。好ましいポリマーは、ポリオキシエチレンのエーテル誘導体、特にアルキル、アリール、アルキルアリール（例えば、アルキルフェニル）またはアリールアルキル（例えば、フェニルアルキル）残基を有するもののような非イオン性界面活性剤である。ポリオキシプロピレンアルキルエーテルのような親水性部分としてポリオキシプロピレン残基を保有する非イオン性界面活性剤も使用することができる。好ましいポリエチレンオキシド含有界面活性剤は、８から２０個のＣ原子を有する親油性アルキル基、あるいは１つまたは幾つかのアルキル基で置換することができ、総計６から２５個のＣ原子を有する親油性アリール基で誘導体化されたものである。ポリエチレンオキシド含有界面活性剤の後者の基の例は、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、またはポリオキシエチレン（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテルである。しかしながら、これらの例は、非限定的である。
【００６８】
親水親油バランス（ＨＬＢ）系は、非イオン性界面活性剤の挙動を簡単に推定するのに使用でき、異なる非イオン性界面活性剤を交換するためのガイドラインとして使用され得る。添加されるべき非イオン性界面活性剤の量は、上記非イオン性界面活性剤のタイプ、また添加される金属アルコキシドのタイプおよび量に応じて多様であるが、金属アルコキシド１０ｇにつき、１．０から１０．０ｇ、好ましくは１．５から６．０ｇであり得る。
【００６９】
非イオン性界面活性剤は、ゾルゲル変換および相分離の両方を同時に誘発する機能を有する。反応系は、ゲル化される間に、溶媒リッチ相とシリカリッチ相とに分離される。本発明の好ましい実施形態は、細孔形成剤が、非イオン性界面活性剤である上述のプロセスに関する。使用可能な界面活性剤はまた、陽イオン性界面活性剤を包含する。
【００７０】
有機金属化合物は、金属アルコキシド、金属塩化物、金属塩または配位化合物を加水分解することにより付着され得る。このプロセスでは、金属アルコキシドまたはそのポリマーの溶液と親和性があり（compatible）、加水分解−重合ステップ中に相分離を受ける有機ポリマーが使用される。この方法は、細孔形成剤の存在下でゾルゲル変換によってサイズが約１００ナノメートル以上のマクロ細孔を付与することが可能な溶媒リッチ相を有するゲルを調製することと、最終的に材料を乾燥およびか焼（calcining）することとを含む。このプロセスにより生産される多孔質無機材料は、連結され開口したマクロ細孔を示す。これらの文書で開示される細孔形成剤の例は以下の通りである：またゲル化混合物に、メタノールまたはエタノールのような低級アルコールを添加することも、マクロ細孔のサイズを加減するのに使用することができる。本発明では、ゾルゲル法を使用して、多孔質無機材料の細孔サイズを制御する。
【００７１】
金属アルコキシドのような加水分解可能なリガンドを有する有機金属化合物は、適切な化学物質の添加を伴って出発材料として使用され、特徴的な相分離された構造の形成をもたらし、その構造の溶媒リッチな細孔形成相が、乾燥されたゲル材料のマクロ細孔に変換される：かかる出発材料およびこれらの出発材料を加水分解するのに必要な条件は、当該技術分野で公知である。好ましい金属アルコキシドは、ケイ素アルコキシドであり、それらとしては、例えばテトラメトキシシラン（ＴＭＯＳ）、テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、メチルトリメトキシシラン、エチルトリメトキシシランおよびビニルトリメトキシシランが挙げられ得る。しかしながら、これらの例は非限定的である。他の適切な金属アルコキシドまたはこれらの化合物の混合物を含む他の適切な金属化合物が、当該技術分野で公知である。
【００７２】
加水分解可能な官能基を有する金属化合物が加水分解するように、および前記金属化合物の重合が引き起こされるように条件が選択される。同時に、反応溶液のゾルゲル転移と、溶媒リッチ相および金属化合物リッチ相（骨格相）への相分離とが誘発される。加水分解可能な官能基を有する金属化合物としてケイ素アルコキシドを用いる場合、加水分解は酸性媒質中で行われる。この場合、希有機または無機酸が好ましい。１ｍｍｏｌ／ｌと２ｍｏｌ／ｌとの間の濃度を使用した酢酸、塩酸または硝酸の使用が特に好ましい。ケイ素アルコキシドの加水分解を実施するのに適した他の酸性媒質が、当該技術分野で公知である。他の有機金属化合物の加水分解に適した試薬も同様に、当該技術分野で公知である。
【００７３】
本発明のプロセスはさらに、前駆体、即ち材料のメソ多孔性を制御するのに使用されるマトリクス溶解剤の前駆体を含む。前駆体の使用は開始からその添加を可能にし、その結果、ゾルゲル転換中に、前駆体が溶解されて、溶解されたままの状態を保つ。マトリクス溶解剤の遊離は、例えば、化学的分解（熱分解）によりマトリクス溶解剤の遊離を引き起こす加熱によって、後に誘発させることができる。前駆体から遊離されるべきマトリクス溶解剤は、アンモニアのような塩基性物質である。アンモニアを遊離させるのに本発明で使用することができる前駆体は、例えば、尿素、およびホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような有機アミドである。好ましい前駆体は、アミド基またはアルキルアミド基を有する化合物であり、特に尿素が好ましい。したがって、本発明の１つの実施形態は、無機粒子状材料を生産するプロセスに関し、ここでマトリクス溶解剤の上記前駆体は、アミド基またはアルキルアミド基を有する化合物、好ましくは尿素である。
【００７４】
本発明の反応系における熱分解可能な（thermolyzable）化合物の量は、上記化合物のタイプに応じて様々であり得る。尿素は、例えば、反応系１０ｇにつき０．１から３ｇ、好ましくは０．２から２ｇの量で使用され得る（反応系＝すべての成分（ingredients）の合計）。尿素の熱分解のための加熱温度は、６０℃と２００℃との間に収まっていてもよい。熱分解された生成物の蒸気圧を飽和させて、迅速に溶媒が安定したｐＨ値を有するようにさせるために、熱分解ステップを密閉容器内で実行することが好ましい。熱分解後、溶媒のｐＨは、好ましくは８．０から１１．０である。ゲルの細孔構造が処理条件下で実質的に変化しなくなるまでの時間は、マトリクス溶解剤の前駆体のタイプ、および適用される条件（例えば、温度）に依存する；マトリクス溶解剤の前駆体として尿素が使用される場合、必要な時間は通常、３０分（例えば、２００℃で）と３０日（例えば、６０℃で）との間である。好ましくは、ゲルを１１０℃で約４時間尿素で処理することにより、およそ１０〜１３ｎｍの細孔サイズを有するメソ多孔質材料が得られる。
【００７５】
前駆体から解放されたマトリクス溶解剤とゲルとの相互作用によるゲル熟成ステップの後、および固化したゲルから溶媒を除去する前に、部分的に固化したゲル骨格を、適切な手段により、好ましくは撹拌機で撹拌することにより崩壊させて粒子にする。
【００７６】
したがって、本発明のさらに好ましい実施形態は、無機粒子状材料を生産するプロセスに関し、ここでステップ（ｅ）が、撹拌機、高せん断混合機を用いた撹拌によるか、または超音波によって実行される。相分離後の早期においてゲルはまだ軟質であることから、粒子形成のために超音波処理の使用が可能な場合もある。
【００７７】
ステップ（ｆ）後に、本発明による粒子状複合材料製造の一環として、任意選択の例えば水によるすすぎステップ、乾燥ステップおよびか焼ステップが含まれる。通常、乾燥は、２０と１５０℃との間の温度で達成され；このステップは、空気循環を伴う炉を使用して、または減圧を適用することにより、促進され得る。
【００７８】
ステップ（ｇ）では、ステップ（ａ）から（ｆ）の実行により得られる粒子状酸化ケイ素材料は、シラン化合物との反応により粒子状複合酸化ケイ素ベース材料へ変換される。適切なシラン化合物は、上述したような化合物である。本発明の好ましい実施形態によれば、シラン化合物は、上述したような式（Ｉ）を有する化合物であり、特に好ましい実施形態であると記載される式（Ｉ）を有するかかる化合物も特に好ましい。反応条件は、当業者に公知であり、例えば、Handbuch der HPLC［Handbook of HPLC］、K. K. Unger編；GIT-Verlag (1989)およびPorous Silica、K. K. Unger、Elsevier Scientific Publishing Company (1979)に記載されている。本発明では、シラン処理ステップは、１２０℃で懸濁媒質として使用される純粋なオクタデシルメチルジメトキシシラン中で実施される。
【００７９】
上記プロセスの好ましい実施形態によれば、ステップ（ｆ）で得られた粒子状材料は、ステップ（ｇ）の実行に先立ってか焼される。したがって、本発明はさらに、粒子状複合酸化ケイ素ベース材料を生産するかかるプロセスに関し、ここでステップ（ｆ）で得られた粒子状材料は、ステップ（ｇ）の実行に先立ってか焼される。
【００８０】
か焼は通常、４００と９００℃との間の最終温度で、１時間から数時間実施される。最終温度は、温度プログラムを使用して達成され、通常温度を１時間あたり５０と２００℃の間で上昇させる。
【００８１】
か焼後、シリカ材料は、表面シロキサンをシラノールへと戻して変換するように再ヒドロキシル化され得る。再ヒドロキシル化は、水、水性（aqueous）酸または水性塩基による処理により達成することができる。例えば、シリカ材料は、アンモニアまたは水酸化ｔｅｒｔブチルアンモニウム（tertbutylammonium hydroxide）溶液ｐＨ９．５で、６０℃で４８時間処理される。
【００８２】
マクロ細孔の細孔サイズは、水銀ポロシメトリーを使用して決定される。また、走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）から細孔寸法を推定することも可能である。メソ細孔の細孔サイズおよびそれらの比表面積は、下記の標準的なプロトコルにより実施される窒素吸着／脱着測定（ＢＥＴ法）を使用して決定される。
【００８３】
メソ細孔およびマクロ細孔を有し、従来技術で記載されるようにオクタデシルとの共有結合により官能化されるシリカ粒子は、エマルジョン技法を使用することにより調製される（Z.G. Shiら(2008)、上記を参照）のに対して、本発明のプロセスにより得られる粒子は、相分離後のゲルの崩壊により形成される。乳化は、ゲルの球体小滴をもたらし、これを単離および乾燥することにより球体形状を有する粒子状材料を得る。本発明のプロセスは、粒子形成に乳化を使用せずに崩壊を使用することから、新たな粒子状製品をもたらし、この粒子状製品は、少なくともそれが異なる粒子形状を有するという点で従来技術の製品とは異なる。したがって、本発明はまた、主に酸化ケイ素で構成される新たな無機粒子状材料に関し、ここで上記粒子状材料は、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、ここで上記マクロ細孔は、０．１μｍを超える平均直径を有し、上記メソ細孔は、２と１００ｎｍとの間の平均直径を有し、本明細書中に記載されるような本発明のプロセスにより得られ得る。
【００８４】
上記プロセスにより得られ得る粒子状材料は、約１μｍから約２０００μｍ、好ましくは約１μｍから１０００μｍ、より好ましくは約１μｍから５００μｍの平均直径を有する。
【００８５】
さらに、本発明の１つの好ましい実施形態は、かかるメソ多孔質粒子状材料に関し、ここで上記材料は、不規則な（irregular）非球体形状を有する。
【００８６】
本発明によれば、上述のプロセスにより得られる材料を含む複合酸化ケイ素ベース材料は、生物活性物質の改変放出に使用される。例えば、適切な溶媒中の生物活性物質の溶液から無機材料への吸着および続く分離による、例えばエタノール、ＣＨ２Ｃｌ２またはアセトンのような適切な溶媒中の生物活性物質の濃縮溶液による無機材料の湿潤含浸とそれに続く溶媒蒸発による、適切な溶媒中の生物活性物質の混合物の噴霧乾燥による、生物活性物質および粒子材料の混合物の加熱による、超臨界流体による薬物充填による、または生物活性物質の昇華によるような当該技術分野で公知の充填技法を使用することにより、生物活性物質を複合酸化ケイ素ベース材料に付着させることができる。
【００８７】
生物活性物質が充填されると、複合酸化ケイ素ベース材料は、生物活性物質のためのマトリクスを構成し、生物活性物質は、液体媒質と接触すると従来の即時放出製剤と比較して異なる様式でここから放出される。したがって、本発明はまた、生物活性物質および複合酸化ケイ素ベース材料を含む改変放出送達システムに関する。
【００８８】
本発明のプロセスにより得られ得るようなマクロ細孔およびメソ細孔を含む複合酸化ケイ素ベース材料は、生物活性物質の溶解速度を増大させるために、また結晶性の生物活性物質の熱力学的溶解性に関して過飽和状態に到達するために、さらには後の再結晶を減少させるのに特に使用可能であり、水難溶性もしくは水不溶性の生物活性物質の溶解速度を増大させるのに、またその再結晶を減少させるのに特に適している。水難溶性物質は、１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ未満、より詳細には１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解性を有すると理解され、実際には水不溶性または不溶性物質は、０．１ｍｇ／ｍｌ未満の水中の溶解性を有する物質である。
【００８９】
したがって、本発明の１つのさらなる目的は、本発明によるプロセスにより得ることができるような生物活性物質、ならびに無機メソ多孔質およびマクロ多孔質粒子状材料を含む改変放出システムに関し、ここで上記生物活性物質は、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ未満の溶解性を有する。
【００９０】
本発明による改変放出システムは、約０．１から約９０重量％、好ましくは約０．２から約７５重量％、より好ましくは約５から約４０重量％、最も好ましくは約１０から約３０重量％の量で、生物活性物質を含有する。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような改変放出システムに関し、ここで上記生物活性物質は、約０．１から約９０重量％、好ましくは約０．２から約７５重量％、より好ましくは約５から約４０重量％、最も好ましくは約１０から約３０重量％の量で存在する。
【００９１】
改変放出システムは、経口、局所または非経口投与形態として、好ましくは経口投与形態として製剤され得る。その結果として、本発明はさらに、本明細書中に記載されるような改変放出システムの使用に関し、ここで上記システムは、経口または局所または非経口投与形態である。
【００９２】
適切な経口投与形態としては、錠剤、カプセル剤、粉末剤、糖衣錠、懸濁液が挙げられ；適切な局所投与形態としては、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液、ローション剤、粉末剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたはオイルが挙げられる。
【００９３】
経口投与形態が使用される場合、錠剤、カプセル剤および粉末剤が好ましく、局所投与形態が使用される場合には、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液および粉末剤が好ましい。したがって、本発明はまた、本明細書中に記載されるような改変放出システムに関し、ここで上記放出システムは、錠剤、カプセル剤、粉末剤もしくは糖衣錠である経口適用形態、または軟膏剤、クリーム剤、懸濁液もしくは粉末剤である局所投与形態である。
【００９４】
改変放出システムは、少なくとも１つの生物活性物質を哺乳動物へ、好ましくはヒトへ投与するのに使用されるのに適している。したがって、本発明はまた、少なくとも１つの生物活性物質を哺乳動物へ、好ましくはヒトへ投与するための本明細書中に記載されるような改変放出システムの使用に関する。
【００９５】
上述する適用形態は、当該技術分野で公知である。例えば、改変放出システムが錠剤またはカプセル剤の形態である場合、生物活性物質を充填した無機材料は、例えばエタノール、グリセロール、水等のような経口の無毒性および薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、生物活性物質を充填した無機材料自体で構成させることができ、これは、さらに細かく砕いてもよく、または例えば生物活性物質を充填した無機物質（細かく砕かれていてもよい）を、例えば食用炭水化物（例えば、デンプンまたはマンニトールのような）のような１つまたは複数の細かく砕いた医薬賦形剤と混合することにより調製することができる。同様に、香味料、防腐剤、分散剤および色素が存在してもよい。
【００９６】
カプセル剤は、上述したような粉末混合物を調製することと、成形したゼラチンまたはセルロース系のシェルにそれらを充填することとにより生産することができる。例えば高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態のポリエチレングリコールのような流動促進剤および潤滑剤を、充填操作前に粉末混合物へ添加させることができる。同様に、カプセル剤を摂取した後の薬剤のアベイラビリティを改善するために、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのような崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【００９７】
さらに、望ましい場合には、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を同様に混合物に組み込んでもよい。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシから作製される甘味料、例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投薬形態で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤を与えるように混合物全体を圧縮することにより製剤される。粉末混合物は、適切な様式で粉末状にされていてもよい無機物質中に充填された活性剤用物質を、上述したような希釈剤または基剤（base）と、および任意選択で、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、例えばパラフィンのような溶解遅延剤、例えば第四級塩のような吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムのような吸着剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディアの粘液（acadia mucilage）またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液のような結合剤でそれを湿潤させ、それをふるいに通して圧縮することにより造粒することができる。造粒に対する代替法として、粉末混合物を打錠機に通して、それにより不均一な形状の塊を得て、それを壊して顆粒を形成することもできる。顆粒は、錠剤鋳型への付着を防止するためにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化してもよい。続いて、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。生物活性物質を充填した無機材料はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、続いて造粒または乾式圧縮（dry-pressing）工程を実施することなく、直接圧縮して、錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明または不透明の保護層が存在してもよい。種々の投薬単位間で区別が可能になるように、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
【００９８】
外側組織（external tissue）、例えば口および皮膚の処置に関して、製剤は、好ましくは局所軟膏剤またはクリーム剤として付着させられる。軟膏剤を与える製剤の場合、生物活性物質を充填した無機材料は、パラフィンまたは水混和性クリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。あるいは、生物活性物質を充填した無機材料は、クリーム剤が得られるように水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともに配合させることができる。
【００９９】
さらに、口内での局所適用に適応される製剤は、ロゼンジ（lozenges）、トローチおよび洗口液を包含する。
【０１００】
例は本発明を説明するものであり、それらに限定されない。
【０１０１】
例１
三つ口フラスコ（小さいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた直径７．６ｃｍ）中で、ＰＥＯ  ３０．４５ｇおよび尿素２７．００ｇを、０．０１Ｍ酢酸３００ｍＬ中に溶解させて、室温で１０分間混合する。次に、溶液を５．０℃まで冷却させて、撹拌せずにＴＭＯＳ  １５０ｍＬを添加する。続いて、得られた混合物を５．０℃で３０分間撹拌して、次いでさらに２０分間、３０℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる（溶液は、透明から白色に変化する）。相分離の１５分後に、半固形シリカゲルを、４５０ｒｐｍの速度で３．５時間、および３００ｒｐｍで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、１１０℃で４時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で４ステップで、すなわち：精製水、硝酸、精製水および水／エタノール（２：１）で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約２００ｍＬで４回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、４０℃で５日間、炉中で乾燥ステップを行う。
【０１０２】
乾燥したゲルを、加熱速度５０Ｋ／時間で６００℃で４時間か焼する。か焼したゲルを、Ｈｇ圧入（Hg-Intrusion）およびＮ２−吸着／脱着（ＢＥＴ−測定）により分析する。さらに、粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折法により測定する。
【０１０３】
この例および他のすべての例の粒子測定は、以下の機器を使用して実施した：
Ｈｇ圧入：Quantachrome Instruments, 1900 Corporate Drive Boynton Beach, Florida 33426 USAからのPoreMaster 60；
ＢＥＴ：Micromeritics Instrument Corporation, 4356 Communications Drive, Norcross, GA 30093-2901, USAからのＡｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ  ａｎｄ  Ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＡＳＡＰ（登録商標）２４２０；
Malvern Instruments Ltd, Enigma Business Park, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire WR14 1XZ, United KingdomからのＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００。
【０１０４】
マクロ細孔サイズ：４．８１μｍ
メソ細孔サイズ：１０．１ｎｍ
表面積：３２２ｍ２／ｇ
粒径分布：ｄ１０＝６μｍ、ｄ５０＝２２μｍ、ｄ９０＝９２μｍ。
【０１０５】
シリカ材料の非晶質性は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）および示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）分析により確認された（ＰＸＲＤデータは図１に示され、ここではｘ軸が散乱角２−シータ（２θ）を示し、ｙ軸は相対強度を示す）。
【０１０６】
例２
三つ口フラスコ（大きいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた８．８ｃｍ）中で、ＰＥＯ  ３０．４５ｇおよび尿素２７．００ｇを、０．０１Ｍ酢酸３００ｍＬ中に溶解させて、室温で１０分間混合する。次に、溶液を５．０℃まで冷却させて、撹拌せずにＴＭＯＳ  １５０ｍＬを添加する。続いて、得られた混合物を５．０℃で３０分間撹拌して、次いでさらに２０分間、３０℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる（溶液は、透明から白色に変化する）。相分離の１５分後に、半固形シリカゲルを、４５０ｒｐｍの速度で３．５時間、および３００ｒｐｍで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、１１０℃で４時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で４ステップで、すなわち：精製水、硝酸、精製水および水／エタノール（２：１）で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約２００ｍＬで４回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、４０℃で５日間、炉中で乾燥ステップを行う。
【０１０７】
乾燥したゲルを、加熱速度５０Ｋ／時間で６００℃で４時間か焼する。か焼したゲルを、Ｈｇ圧入およびＮ２−吸着／脱着（ＢＥＴ−測定）により分析する。さらに、粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折法により測定する。
【０１０８】
マクロ細孔サイズ：３．９９μｍ
メソ細孔サイズ：１０．２ｎｍ
表面積：３２１ｍ２／ｇ
粒径分布：ｄ１０＝５μｍ、ｄ５０＝１１μｍ、ｄ９０＝２１μｍ。
【０１０９】
例３
三つ口フラスコ（大きいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた８．８ｃｍ）中で、ＰＥＯ  ３０．４５ｇおよび尿素２７．００ｇを、０．０１Ｍ酢酸３００ｍＬ中に溶解させて、室温で１０分間混合する。次に、溶液を５．０℃まで冷却させて、撹拌せずにＴＭＯＳ  １５０ｍＬを添加する。続いて、得られた混合物を５．０℃で３０分間撹拌して、次いでさらに２０分間、３０℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる（溶液は、透明から白色に変化する）。相分離の３０分後に、半固形シリカゲルを、４５０ｒｐｍの速度で３．５時間、および３００ｒｐｍで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、１１０℃で４時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で４ステップで、すなわち：精製水、硝酸、精製水および水／エタノール（２：１）で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約２００ｍＬで４回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、４０℃で５日間、炉中で乾燥ステップを行う。
【０１１０】
乾燥したゲルを、加熱速度５０Ｋ／時間で６００℃で４時間か焼する。か焼したゲルを、Ｈｇ圧入およびＮ２−吸着／脱着（ＢＥＴ−測定）により分析する。さらに、粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折法により測定する。
【０１１１】
マクロ細孔サイズ：１．７μｍ
メソ細孔サイズ：１０．１ｎｍ
表面積：３２１ｍ２／ｇ
粒径分布：ｄ１０＝５μｍ、ｄ５０＝１６６μｍ、ｄ９０＝５０１μｍ。
【０１１２】
例４
三つ口フラスコ（大きいブレードを有するオーバーヘッドスターラーを備えた８．８ｃｍ）中で、ＰＥＯ  ３０．４５ｇおよび尿素２７．００ｇを、０．０１Ｍ酢酸３００ｍＬ中に溶解させて、室温で１０分間混合する。次に、溶液を５．０℃まで冷却させて、撹拌せずにＴＭＯＳ  １５０ｍＬを添加する。続いて、得られた混合物を５．０℃で３０分間撹拌して、次いでさらに２０分間、３０℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる（溶液は、透明から白色に変化する）。相分離の３０分後に、半固形シリカゲルを、４５０ｒｐｍの速度で３．５時間、および３００ｒｐｍで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを耐圧性ガラス瓶に注ぎ、１１０℃で４時間、スチームオートクレーブ中で熟成させる。ガラス吸引フィルター上で４ステップで、すなわち：精製水、硝酸、精製水および水／エタノール（２：１）で溶媒を交換する。シリカを各溶媒約２００ｍＬで４回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、４０℃で５日間、炉中で乾燥ステップを行う。
【０１１３】
乾燥したゲルを、加熱速度５０Ｋ／時間で６００℃で４時間か焼する。か焼したゲルを、Ｈｇ圧入およびＮ２−吸着／脱着（ＢＥＴ−測定）により分析する。さらに、粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折法により測定する。
【０１１４】
その後のシリカ表面の再ヒドロキシル化（シロキサン基の親水性シラノール基への変換）の目的で、か焼したシリカゲルをビーカー中で水で懸濁させて、それを１３０℃で３時間、オートクレーブ中に入れる。その後、すべての溶媒が除去されるまで、再ヒドロキシル化したゲルを、ガラス吸引フィルター上でメタノールで洗浄する。次に、シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆い、４０℃で５日間、炉中で乾燥させる。
得られた材料は、シラノール基の最大化に起因して、親水性特性を保有する。
【０１１５】
マクロ細孔サイズ：１．４３μｍ
メソ細孔サイズ：１１．１ｎｍ
表面積：３２８ｍ２／ｇ
粒径分布：ｄ１０＝３μｍ、ｄ５０＝２５μｍ、ｄ９０＝５６２μｍ。
【０１１６】
例５
ＰＥＯ  ５０７．５ｇおよび尿素４５０ｇを適切な容器に添加して、０．０１Ｍ酢酸５Ｌ中に溶解させて、室温で１０分間混合する。溶液を、ジャケットを有する撹拌機容器（プロペラミキサーを有するオーバーヘッドスターラーを備えた）に注いで、次に、溶液を５．０℃まで冷却させて、撹拌せずにＴＭＯＳ  ２．５Ｌを添加する。続いて、得られた混合物を５．０℃で３０分間撹拌して、次いでさらに２０分間、３０℃まで加熱する。次に、撹拌を止めると、相分離が生じる（溶液は、透明から白色に変化する）。相分離の１５分後に、半固形シリカゲルを、３００ｒｐｍの速度で５分間撹拌して、１０分以内に、撹拌速度を６００ｒｐｍにまで増大させる。ゲルを６００ｒｐｍの速度で４０分間、および３００ｒｐｍで一晩撹拌する。その後、シリカゲルを８０℃で５時間容器中で熟成させて、３０℃で一晩撹拌する。シリカゲルをガラス吸引フィルターへ注いで、４ステップで、すなわち：精製水、硝酸、精製水および水／エタノール（２：１）で溶媒を交換する。シリカゲルを各溶媒約８Ｌで４回洗浄して、濾過して乾固させる。その半乾燥シリカゲルを蒸発皿内に置き換え、蒸発皿を濾紙で覆った後、４０℃で５日間、炉中で乾燥ステップを行う。
【０１１７】
乾燥したゲルを、加熱速度５０Ｋ／時間で６００℃で４時間か焼する。か焼したゲルを、Ｈｇ圧入およびＮ２−吸着／脱着（ＢＥＴ−測定）により分析する。さらに、粒径分布は、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折法により測定する。
【０１１８】
マクロ細孔サイズ：５．１２μｍ
メソ細孔サイズ：４．３ｎｍ
表面積：６９８ｍ２／ｇ
粒径分布：ｄ１０＝５μｍ、ｄ５０＝１５μｍ、ｄ９０＝３６μｍ。
【０１１９】
例６Ａ（Ｃ１８基によるバイモーダルシリカゲル粒子のシラン処理）：
三つ口フラスコ中で、バイモーダルシリカゲル５０ｇをオクタデシルメチルジメトキシシラン２００ｍｌ中に懸濁する。バイモーダルシリカゲルを懸濁した後、油浴を用いて装置を１２０℃まで加熱して、１２０℃で２４時間維持する。反応混合物を約５０℃まで冷却した後、濾過を行い、続いて石油、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄する。最終的に、材料を、真空下で１００℃で４時間乾燥させる。
【０１２０】
比表面積（官能化前）：６９８ｍ２／ｇ
炭素含有量：７．２％
表面被覆率：０．５μｍｏｌ／ｍ２。
【０１２１】
例６Ｂ（Ｃ１８基によるバイモーダルシリカゲル粒子のシラン処理）：
三つ口フラスコ中で、バイモーダルシリカゲル１３９ｇをオクタデシルメチルジメトキシシラン６００ｍｌ中に懸濁する。バイモーダルシリカゲルを懸濁した後、油浴を用いて装置を１２０℃まで加熱して、１２０℃で２４時間維持する。反応混合物を約５０℃まで冷却した後、濾過を行い、続いて石油、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄する。最終的に、材料を、真空下で１００℃で４時間乾燥させる。
【０１２２】
比表面積（官能化前）：６９８ｍ２／ｇ
炭素含有量：９．１％
表面被覆率：０．６μｍｏｌ／ｍ２。
【０１２３】
例６Ｃ（Ｃ１８基によるバイモーダルシリカゲルのシラン処理）：
三つ口フラスコ中で、バイモーダルシリカゲル１９０ｇをトルオール９００ｍｌ中に懸濁する。Ｎ，Ｎ−ジエチルアミンオクタデシルジメチルシラン３９４．９ｇを添加する。油浴を用いて装置を１２０℃まで加熱して、１２０℃で６時間維持する。反応混合物を冷却した後、濾過を行い、続いてテトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄する。最終的に、材料を、真空下で１００℃で４時間乾燥させる。
【０１２４】
比表面積（官能化前）：６７８ｍ２／ｇ
炭素含有量：２２．７％
表面被覆率：２．０μｍｏｌ／ｍ２。
【０１２５】
例７（Ｃ１８基による規則性シリカゲルＭＣＭ−４１のシラン処理）：
シラン処理前に、透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）によりＭＣＭ−４１材料の高度に規則性のメソ多孔質構造を確認した（図３を参照）。
【０１２６】
三つ口フラスコ中で、シリカゲルＭＣＭ−４１  ４０ｇをオクタデシルメチルジメトキシシラン２００ｍｌ中に懸濁する。シリカゲルＭＣＭ−４１を懸濁した後、油浴を用いて装置を１２０℃まで加熱して、１２０℃で２４時間維持する。反応混合物を約５０℃まで冷却した後、濾過を行い、続いて石油、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄する。最終的に、材料を、真空下で１００℃で４時間乾燥させる。
【０１２７】
比表面積（官能化前）：９１０ｍ２／ｇ
炭素含有量：２７％
表面被覆率：２．０μｍｏｌ／ｍ２。
【０１２８】
例８：（薬物充填）
水溶液中に難溶性である（０．８μｇ／ｍＬ；S. Jamzadら、 AAPS PharmSciTech 7 (2006) E1-E6を参照）両親媒性カルボン酸脂質降下薬のフェノフィブラートをモデル薬物として使用した。
【０１２９】
本発明のシリカ材料に、湿潤含浸を用いることによりフェノフィブラートを薬物充填した。この目的で、フェノフィブラート１．０ｇを、５３℃でアセトン１３０ｍＬ中に溶解した。２５０ｍＬの三つ口フラスコ（水浴により６０℃に加熱；オーバーヘッドスターラーおよびパドルを備えた）中に、シリカ材料２．３ｇを充填した。フェノフィブラート溶液を按分して（含浸ステップ１回につき１０ｍＬ）をフラスコに添加した一方で、撹拌下で窒素流によりアセトンを蒸発させた。含浸および続く蒸発の手順を、フェノフィブラート溶液全体が蒸発するまで繰り返した。さらに、得られた粉末を４０℃で一晩、真空下で乾燥させた。得られる薬物充填は、３０重量％を目標とした。
【０１３０】
例５、６Ａ、６Ｂ、６Ｃのシリカ材料ならびにコーティング有りおよび無しの例７のシリカ材料に、上述の手順に従ってフェノフィブラートを充填した。フェノフィブラートを充填したシリカ材料、微粒子化したフェノフィブラート４８ｍｇおよび界面活性剤を含有する市販の錠剤（Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標））ならびに純粋な結晶性フェノフィブラートの溶解速度を、オンラインＵＶサンプラーおよび測定システム（条件：ペプシンを有さない疑似胃液（ＳＧＦ）；１０００ｍＬ容器；３７℃；７５ｒｐｍ；０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ））を伴うＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（回転パドル）溶解テスターを使用して試験した。
【０１３１】
薬物充填したシリカ材料（例５）のＤＳＣ測定により、かかる材料内でのフェノフィブラートの非晶質性を確認した。データは図２に示されており、ここでｘ軸は、セ氏温度での温度を示し、ｙ軸は、ジュールでの熱流量を示す）。
【０１３２】
試験したフェノフィブラートを充填したサンプルは、フェノフィブラート５０ｍｇを含有しており、これは、ＵＶ検出器を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認され、純粋な結晶性フェノフィブラートは、同量（５０ｍｇ）で試験した。
【０１３３】
例５のコーティングされていない材料（黒四角）、炭素７．２％を含有する例６Ａのコーティングされた材料（白四角）、炭素９．１％を含有する６Ｂのコーティングされた材料（黒ダイヤ）および炭素２２．７％を含有する６Ｃのコーティングされた材料（黒三角）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）（黒丸）および純粋なフェノフィブラート（白丸）による薬物充填サンプルの溶解速度を図４に示す。
【０１３４】
明らかであるように、薬物の溶解速度および最大薬物放出は、（炭素含有量により示されるように）表面コーティングの増加に伴って減少する。コーティングされていない材料は、コーティングされた材料の最大値を上回る高い最大値まで、開始時に迅速な薬物溶解を示すが、その後、コーティングされた材料６Ａおよび６Ｂの減少を下回る減少が見られる。コーティングされたシリカ材料がすべて、コーティングされていないシリカ材料の、ならびに市販の参照製品Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）の場合のように再結晶に起因した溶解薬物の減少を示すわけではない。したがって、コーティングポリマーのバリエーションによる薬物溶解の制御およびその標的とされる可制御性のほかに、コーティングされたシリカ材料は、消化管通過時間（GIT passage time）の逸脱により引き起こされるバイオアベイラビリティーの逸脱を回避するための有用なツールを提供する。
【０１３５】
例７のコーティングされていない材料（黒丸）、炭素２７％を含有する例７のコーティングされた材料（黒三角）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）（黒ダイヤ）および純粋なフェノフィブラート（白丸）の薬物充填サンプルの溶解速度を図５に示す。
【０１３６】
データにより、改変放出の薬物配合物の開発に関して本発明の有用性が実証される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年3月28日(2018.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性物質の改変放出のための複合酸化ケイ素ベース材料の使用であって、該複合酸化ケイ素ベース材料が、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が与えられるようにポリマーでコーティングされた、実質的に非晶質の酸化ケイ素材料であり、
前記マクロ細孔が、０．１μｍを超える平均直径を有し、前記メソ細孔が、２から１００ｎｍの平均直径を有し、
前記複合酸化ケイ素ベース材料が、不規則な非球体形状を有する粒子の形態であり、
前記複合酸化ケイ素ベース材料が、
（ａ）水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物（ステップｂを参照）の加水分解を促進する媒質中に溶解するステップと；
（ｂ）加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含む有機金属化合物または複数の有機金属化合物の混合物を混合するステップと；
（ｃ）ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔を含有する無機構成成分を豊富に含み；
（ｄ）前記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと；
（ｅ）前記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって前記マトリクス溶解剤により前記無機構成成分の構造を改変するステップと；
（ｆ）前記溶媒を蒸発乾燥および／または熱処理により除去するステップと；
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を与えるステップと
を含む方法によって製造された、
複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項２】
前記粒子が、０．５μｍから５００μｍの平均直径を有する、請求項１に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項３】
前記生物活性物質が、それぞれ２５℃で測定して、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する、請求項１または２に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項４】
前記生物活性物質が、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩまたはクラスＩＶに属する、請求項１から３のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項５】
前記コーティングのポリマーが、式（Ｉ）
ＳｉＸｎＲ１（３−ｎ）Ｒ２      （Ｉ）
（式中、
Ｘは、反応性基であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキルまたはアリールである）
を有するシラン化合物である、請求項１から４のいずれか一項に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項６】
前記式（Ｉ）のシラン化合物において、互いに独立して、
Ｘが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはハロゲンであり、
Ｒ２が、ｎ−オクチル、ｎ−オクタデシル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはフェニルブチルである、請求項５に記載の複合酸化ケイ素ベース材料の使用。
【請求項７】
粒子の形態であり、マクロ細孔およびメソ細孔を含み、疎水性表面特性が提供されるようにシラン化合物との反応により修飾された実質的に非晶質の酸化ケイ素材料であり、
前記マクロ細孔が、０．１μｍを超える平均直径を有し、前記メソ細孔が、２から１００ｎｍの平均直径を有し、
前記粒子が、不規則な非球体形状を有する、
複合酸化ケイ素ベース材料であって、
前記複合酸化ケイ素ベース材料が、
（ａ）水溶性ポリマーまたは別の細孔形成剤およびマトリクス溶解剤の前駆体を、有機金属化合物（ステップｂを参照）の加水分解を促進する媒質中に溶解するステップと；
（ｂ）加水分解反応を促進するための加水分解可能なリガンドを含む有機金属化合物または複数の有機金属化合物の混合物を混合するステップと；
（ｃ）ゾルゲル転移によって混合物を固化させることにより、三次元の相互接続された複数の相領域を有するゲルを調製するステップと、ただし該領域の一方は溶媒を豊富に含み、他方は表面細孔を含有する無機構成成分を豊富に含み；
（ｄ）前記ゲルを崩壊させて粒子にするステップと；
（ｅ）前記マトリクス溶解剤をその前駆体から解放して、それによって前記マトリクス溶解剤により前記無機構成成分の構造を改変するステップと；
（ｆ）前記溶媒を蒸発乾燥および／または熱処理により除去するステップと；
（ｇ）ステップ（ｆ）で得られた材料をポリマーでコーティングして、疎水性表面特性を与えるステップと
を含む方法によって製造された、
複合酸化ケイ素ベース材料。
【請求項８】
生物活性物質、ならびに請求項７に記載の複合酸化ケイ素ベース材料を含む改変放出送達システム。
【請求項９】
前記生物活性物質が医薬である、請求項８に記載の改変放出送達システム。
【請求項１０】
前記生物活性物質が、約１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約０．０００１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ未満の水溶性を有する、請求項８または９に記載の改変放出送達システム。
【請求項１１】
前記生物活性物質が、約０．１から約９０重量％、好ましくは約０．２から約７５重量％、より好ましくは約５から約４０重量％、最も好ましくは約１０から約３０重量％の量で存在する、請求項８から１０のいずれか一項に記載の改変放出送達システム。