(57)【要約】      （修正有）【課題】血管吻合部位における狭窄を予防するため、ステントと組み合わせて用いる生体適合性マトリックス材料の提供。【解決手段】動脈、静脈２０又はグラフト１５の一部である血管吻合部位における狭窄を予防する為、血管２０の内腔内に配置したステント３０と組み合わせて用いる生体適合性マトリックス材料。マトリックス材料を用いてスリーブ１１０を形成し、スリーブ１１０は、ステント３０を内表面に配置した血管２０又はグラフト１５の外表面に配置され、マトリックス材料には、抗血管増殖薬であるラパマイシン、エベロリムス、ゾタロリムス等を吸収さておくことができる生体適合性材料。好ましくは、コラーゲン、フィブリン、多糖及びそれらの混合物から選択する、マトリックス材料。【効果】抗血管増殖薬が、外側から吻合部位における血管２０・グラフト１５の壁を通って拡散することで、吻合部位における平滑筋細胞の増殖を阻害し、狭窄を予防できる。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管吻合部位における狭窄を予防するための、抗血管増殖薬を吸収させた生細胞及び粘着性の両方がない生体適合性マトリックス材料であって、
血管の内腔内に配置された薬物のないステントと組み合わせて用いられ、
前記血管の血管外表面に適用されたスリーブに形成される、生体適合性マトリックス材料。
【請求項２】
前記血管吻合部位は、動脈、静脈又はグラフトの一部である、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項３】
前記ステントは自己拡張型ステントである、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項４】
前記ステントはバルーン拡張可能型ステントである、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項５】
前記ステントはベアメタルのステントである、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項６】
前記ステントは、ポリマー又は織物によって部分的に又は完全に覆われている、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項７】
前記ステントは、ＰＴＦＥにより覆われている、請求項６に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項８】
前記マトリックス材料は、コラーゲン、フィブリン、多糖、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項９】
前記多糖はキトサンである、請求項８に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１０】
前記マトリックス材料はコラーゲンを含む、請求項８に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１１】
前記コラーゲンは、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＸＩ型、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１０に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１２】
前記コラーゲンはＩ型ウシコラーゲンである、請求項１１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１３】
前記ステントは吻合部位に配置するために長手軸に沿って湾曲している、請求項８に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１４】
前記マトリックス材料に吸収された前記抗血管増殖薬はラパマイシンである、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１５】
前記マトリックス材料に吸収された前記抗血管増殖薬はラパマイシンのアナログである、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１６】
前記ラパマイシンの前記アナログはエベロリムス又はゾタロリムスである、請求項１５に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１７】
前記生体適合性マトリックス材料に吸収された有効成分は、抗血管増殖薬のみからなる、請求項１に記載の生体適合性マトリックス材料。
【請求項１８】
前記マトリックス材料に吸収された前記抗血管増殖薬は、ラパマイシン又はラパマイシンのアナログである、請求項１７に記載の生体適合性マトリックス材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１０年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／２９８，６３１号への優先権を主張する。
【０００２】
分野
本発明は一般的に、吻合の部位およびその周囲における狭窄を予防、抑制または処置するために有用な治療移植片、装置および方法に関する。加えて本発明は、吻合またはフィステルへの配置のために特定的に構成されたステント、ならびにそれらの部位をマトリックス材料および治療剤を含む血管外治療移植片と組み合わせるための方法にも関する。この特定的に構成されたステントは、吻合から離れた狭窄または狭小化の処置にも有用であり、たとえば側枝における小孔狭窄の処置、中心静脈（例、橈側皮アーチ（ｃｅｐｈａｌｉｃ  ａｒｃｈ））における狭窄の処置などにも有用である。
【背景技術】
【０００３】
動脈−静脈グラフトおよび動脈−静脈フィステルの構築などの血管の手順は、末期腎疾患の患者の血液透析を容易にするための血管アクセスを提供するために行われる。血管形成術などの介入は、たとえば閉塞性内膜過形成またはアテローム性動脈硬化症などの血管増殖性の状態からもたらされる狭小化（狭窄）または閉塞などを処置するために行われる。血液透析のための血管アクセスは、動脈−静脈フィステル（ａｒｔｅｒｉｏ−ｖｅｎｏｕｓ  ｆｉｓｔｕｌａ：ＡＶＦ）（例、Ｂｒｅｃｉｓａ−Ｃｉｍｉｎｏ）として構築されても、動脈と静脈との間に補綴材料（例、ポリテトラフルオロエチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｈｔｙｌｅｎｅ）、「ＰＴＦＥ」）を置くグラフト（ｇｒａｆｔ）（ＡＶＧ）として構築されてもよい。ＡＶフィステルの構築の際には、静脈を動脈に連結または付着させることによって、動脈および静脈の内腔間の直接連絡を可能にする。動脈−静脈フィステルを作製するための方法の１つにおいては、前腕、腕または大腿の静脈を隣接する動脈に連結または付着させることによって、この動脈および静脈の内腔間の直接連絡をもたらす。ＡＶフィステルの構築の際には、静脈の切断端部をその本来の場所から取り除き、静脈をその長手軸に沿って湾曲させることによって、静脈を動脈に直接接続してもよい。たとえば動脈と静脈、グラフトと動脈、またはグラフトと静脈などの血管結合の部位は、血管吻合部位または血管吻合と呼ばれる。吻合は縫合またはクリップを用いて完成させてもよいし、こうした吻合の作製および完成のために特別に設計された装置の助けによって完成させてもよい。グラフトは、たとえばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）などの合成材料でできていてもよいし、自家組織（例、伏在静脈、乳動脈など）で構成されてもよい。
【０００４】
フィステルまたはグラフトの構築後、動脈と静脈とを接続している吻合部位（例、フィステルの場合）ならびにグラフト／動脈およびグラフト／静脈の吻合部位（例、ＡＶグラフトの場合）は治癒される。しかしながら、これらの血管アクセスおよび血管グラフト手術はある特定の割合で、吻合部位およびその周囲の狭小化または狭窄のために失敗する。ＡＶフィステルの６０パーセントもが透析を支持するために好適な血管アクセスに発達しない（「成熟の不全」）。この成熟不全の重要な原因は、一般的に吻合部狭窄（Ｊｕｘｔａ  Ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ  Ｓｔｅｎｏｓｉｓ：ＪＡＳ）と呼ばれる、静脈端部およびその周囲の管腔の狭小化または閉塞性狭窄である。狭窄は吻合から離れた部位でも起こり得る（例、橈側皮アーチ狭窄、針穿刺部位の狭窄など）。ＡＶグラフトの場合には、ＰＴＦＥグラフトと静脈との吻合部位がしばしば狭窄を発生し、その結果グラフトの流れが遅くなったり血栓形成がもたらされたりして、透析のための血管アクセスとして使用できなくなる。動脈循環内に配置されたグラフト（例、補綴ＰＴＦＥグラフトを用いた末梢動脈バイパス、または伏在静脈などの生物組織導管を用いた冠状動脈もしくは末梢動脈バイパス）にも類似の病変が発生する。冠状動脈バイパスグラフト手術および末梢血管手術（例、大動脈−腸骨、大腿−大腿、大腿−膝窩、大腿−脛骨など）に用いられるグラフトの不全または機能異常も周知である。一般的に、動脈系の病態をバイパスするために用いられるグラフトにおける狭窄は、上述の血液透析アクセスグラフトまたはフィステルの不全に比べてゆっくりと発達する。
【０００５】
血管グラフトの不全の重要な原因は通常、血管吻合部位またはその周囲の血管または補綴導管の管腔の狭小化に関係している。この狭小化の原因の１つは血管増殖性応答の結果であり、これはしばしばグラフト血栓症およびフィステル不全をもたらす。たとえば感染症、偽性動脈瘤、出血など、他の病態がグラフトまたはフィステルの性能に影響することもある。上の考察は血管を伴う吻合（血管吻合）に注目しているが、広い意味で２つの中空の管または導管の結合の部位または領域を含む吻合の他の例は、尿管、気管／気管支、卵管、腸のセグメントなどを伴う吻合を含み、これらの吻合部位およびその周囲にも管腔の狭小化の問題がみられる。本出願に記載される方法および装置は、血管およびこれらの非血管適用の両方における使用が意図されている。
【０００６】
血管増殖性応答の顕在化である新生内膜過形成は、吻合開口部および隣接する血管に影響する。しばしば、平滑筋細胞の移動および増殖によって血管壁が厚くなり、管腔が狭くなる。処置せずに放置すると、狭窄は最終的に閉塞およびグラフトまたはフィステルの不全をもたらす。グラフトおよびフィステル不全の病因は、さまざまな物理的刺激（例、剪断応力は、たとえば非拡張静脈からの抵抗の増加、乱流による層流の置換などの血行力学的障害をもたらす）、化学的刺激、または生物的刺激、および感染症または異物拒絶反応に関係することがある。たとえば動脈−静脈フィステルにおいて、静脈をその本来の場所から取り除くことは応力および傷害をもたらす可能性があり、そのために狭窄の危険性が高くなり得る。グラフトまたはフィステルにおける狭窄が進行してより重症になるにつれて、グラフトまたはフィステルは機能障害性となり、医学的手順のためのアクセスは最適でなくなるかまたは不在となり、その血管アクセスを用いて血液透析を行うことが妨げられる。２つの動脈を接続するグラフト（例、冠状動脈バイパスグラフト手術または末梢動脈バイパス手術に用いられるグラフト）における血流が減少すると、バイパスされる動脈による供給を受ける器官への血液供給の減少または欠乏（虚血）に関係する問題がもたらされる。
【０００７】
狭窄が起こったときの処置選択肢の１つは、たとえばバルーン血管形成などの非外科的な経皮カテーテルに基づく処置によって、狭小化を低減または抹消し、グラフトを通る血流を回復させる（それによって適切な血液透析の再開を可能にする）ことを含む。一局面において、バルーン血管形成は、閉塞部位へのバルーンカテーテルの配置と、バルーンを膨張させて、血管壁の内部に制限（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）をもたらしている材料を圧縮することによって血管の最小管腔径（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｌｕｍｉｎａｌ  ｄｉａｍｅｔｅｒ：ＭＬＤ）を増加させることとを伴う。その制限の長さ、重症度および特徴（例、血流の制限をもたらす狭窄の程度、および石灰化の量）によっては、最適な管腔拡張を達成するためにバルーンを再配置して２回以上膨張および収縮させる必要があり得る。完了すると、バルーンカテーテルは系から取り出される。
【０００８】
バルーン血管形成を「独立型（ｓｔａｎｄ  ａｌｏｎｅ）」の手順として用いることもできるが、バルーン血管形成にはしばしばステントの配置が伴う。当該技術分野において公知であるとおり、ステントとは脈管構造内に配置される拡張可能な足場または支持装置である（血管内移植片）。血管形成の後、機械的（弾性）反跳および負の血管再構築は、元の制限部位の再狭小化（再狭窄）の重要な原因となり得る。血管内ステントは反跳に対処するために有効であり、かつ制限または狭窄のバルーン血管形成後にもたらされ得る切開皮弁（ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ  ｆｌａｐ）が血管内腔に後退することを防ぐためにも非常に有効である。こうした切開皮弁は、血管形成の直後に血流を完全に遮断して急性の血管閉鎖をもたらす可能性がある。ステントは急性閉鎖の予防に非常に有効である。先行技術において公知のステントは「バルーン拡張可能型」または「自己拡張型」のいずれかであり、血管内に配置されるとき、拡張後のステントは血管壁の内側裏層（内膜表面）に直接隣接する。バルーン拡張可能型ステントはＰａｌｍａｚの特許文献１に開示されている。自己拡張型ステントはＳｉｇｗａｒｔの特許文献２、Ｗａｌｌｓｔｅｎの特許文献３、Ｗａｌｌｓｔｅｎらの特許文献４、およびＨａｃｈｔｍａｎらの特許文献５に開示されている。血管形成後に簡単なステント（すなわちベアメタルの部分的または完全に生分解性の非薬物コートステント）を用いるにもかかわらず、この形の処置（血管内ステント配置）は重要な失敗の危険性、すなわち処置部位の再狭小化（再狭窄）または閉塞の危険性を有する。言換えると、ベアメタルステントの足場効果は、それだけでは処置部位の再狭窄の問題を完全に克服できない。再狭窄の問題を克服または低減するために、血管の手順に薬物溶出性ステントを使用することも当業者に周知である。薬物溶出性ステントは、たとえば一般的にＷｏｌｆｆの特許文献６、Ｌｉらの特許文献７、Ｗｒｉｇｈｔらの特許文献８、およびＳｈｏｏｋｏｏｈｉの特許文献９などに開示されている。
【０００９】
処置部位（例、血管吻合部位およびその周囲）における狭窄を効果的に処置できない限り、グラフトまたはフィステル不全が起こりやすくなる。血液透析ＡＶグラフトまたはフィステル不全の場合、患者は腎移植を受けるのでない限り、即時／緊急の血管内手順（すなわち、たとえば血栓除去などの非外科的なカテーテルに基づく経皮手順）を受けて「凝血塊を取り除く（ｄｅｃｌｏｔ）（中の血栓を除去する）」か、または再び血管手術を受けて異なる部位に別のグラフトもしくはフィステルであり得る別の血管アクセスを配置するか、またはカテーテルの配置を受ける必要がある。再手順および再手術の明らかな問題点（例、死亡率、罹患率、経費、入院の延長、感染症など）、ならびに移植の可用性が限られていることを考えると、透析血管アクセスおよびグラフト吻合の狭窄の予防および処置に有効でありかつ長続きする（すなわち耐久性のある）処置が必要とされている。
【００１０】
伝統的なステントの構成は、フィステルおよびグラフトの吻合部位およびその隣接部の狭窄を処置することに制限を有する。動脈−静脈フィステルまたはグラフトの吻合開口部に隣接して、静脈またはグラフトが動脈または血管から角度を付けて突出し、体内のその起点に向けて長手軸に沿って湾曲している（「キャンディ棒（ｃａｎｄｙ  ｃａｎｅ）構成」）。（図１〜３）。現在利用可能なステントは長手軸に沿って湾曲していないため、血管の屈曲の中に伸長できないために、フィステルまたはグラフトの吻合部位およびその隣接部への配置によく適さない。加えて、吻合部位における血管の角形成、Ｕターンまたはヘアピン構成のために、これらのステントはグラフト開口部を通じて、および動脈−静脈フィステルの動脈内へと容易に操作できない。
【００１１】
現在利用可能なステントのさらに別の制限は、吻合における構成に関する。２本の血管、またはグラフトと血管とは直角に連結され得る（図１Ａを参照）。吻合が直角であれば、円筒形のステントの端縁を配置することによって、ステント端縁が直角吻合の血管の端縁に適合するように整列して並び得るようにできる（図１Ｂを参照）。しかしながらほとんどの場合、操作者は吻合を作製する前に血管の端縁を面取りしている（図１Ｃを参照）。この場合、円筒形のステント端縁を面取りされた血管の端縁に対して厳密に整列できないことが認識できる。ステントは吻合より「少し足りなく」なる（図２Ｄ、図１６Ａを参照）か、または吻合を越えて他方の血管内に突出する（図１６Ｂを参照）。したがって、吻合の血管が互いに垂直でない吻合部位における、真っ直ぐ切断された直角の端部／端縁を有するステントの配置に関する両方の望ましくない状態に対処するステントが必要とされている。
【００１２】
吻合において連結される２本の血管の直径は異なることがある。同様に、吻合のレベルの血管の直径と、吻合から離れた点における直径とが異なることがある。よって本明細書において用いられるステントは先細にされる（ｔａｐｅｒｅｄ）必要があり得る。先細という用語は、一方の端部における拡張ステントの直径が、反対側の端部の拡張ステントの直径と異なることを示す。この直径の相違はステントの長さにわたって徐々に起こってもよいし、ステントの長さに沿ったある点で急に起こってもよい。
【００１３】
狭窄を処置および予防するための別の公知の方法は、血管またはグラフトの外表面への補綴装置または「スリーブ」の移植であり、次いでそれはたとえばラパマイシン（シロリムス）、パクリタキセル、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスおよびその他の細胞周期抑制剤または同様に機能する薬剤などの抗血管増殖薬または薬剤を溶出する。こうしたスリーブは、「血液透析血管アクセスおよびその他の血管グラフトの不全を予防または処置するための装置および方法（Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｃｃｅｓｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｇｒａｆｔｓ）」と題する特許文献１０と、「血管閉鎖装置に対する組織応答を調節するための医学的移植片および方法（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）」と題する２００４年６月１８日に出願された同時係属中の特許文献１１とに開示されている。
【００１４】
したがって、吻合部位またはフィステルおよびその周囲の狭窄を予防、抑制または処置するために上述のラップ（ｗｒａｐ）またはスリーブとともに用いることのできるステントが必要とされている。加えて、こうしたマトリックス材料を含む血管外の治療移植片を血管内のステント移植片と組み合わせるための方法が必要とされている。さらに、伝統的な自己拡張型ニチノールステントまたはバルーン拡張可能型ステントを血管周囲薬物溶出スリーブと組み合わせることも必要とされている。本明細書に記載されるステントはいずれも、狭窄を予防、抑制または処置するために血管周囲のラップと組み合わせて用いることができる。（図１８および図１９を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第４，７３３，６６５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，４４３，５００号明細書
【特許文献３】米国特許第４，６５５，７７１号明細書
【特許文献４】米国特許第５，０６１，２７５号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６４５，５５９号明細書
【特許文献６】米国特許第５，５４５，２０８号明細書
【特許文献７】米国特許第６，８９９，７３１号明細書
【特許文献８】米国特許第６，２７３，９１３号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００９／０１８２４０４号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，７２６，９３３号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００５／０００４１５８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一実施形態において、本発明は吻合部位に配置するために特別に構成されたステントであり、このステントは吻合および／または吻合の隣接部に配置するために長手軸に沿って湾曲されている。吻合部位から離れたところでこうしたステントが用いられてもよい。たとえば、吻合から離れた血管の屈曲部分、または血管の分岐などにおいて用いられてもよい。別の実施形態において、ステントは吻合部位に配置するために特別に構成されており、ここでステントは吻合への配置を容易にするために端縁が面取りされるか、フレアにされる（ｆｌａｒｅｄ）か、またはラッパ形にされている（ｔｒｕｍｐｅｔｅｄ）。別の実施形態において、ステントは先細にされることによって、拡張ステントの一方の端部における直径が他方の端部と異なる。別の実施形態において、ステントはＰＴＦＥなどのポリマーでコートされる。そのコーティングはステントの長さおよび周囲全体に沿って延在してもよいし、ステントを部分的に覆っていてもよい。さらなる実施形態において、ステントは薬物でコートされることによって、吻合部位およびその周囲の近傍への直接的な抗血管増殖薬の局所送達を可能にする。さらなる実施形態においては、薬物溶出バルーン拡張可能型ステントと自己拡張可能型との組み合わせが用いられる。すなわち、バルーン拡張可能型薬物溶出性ステントが自己拡張型ステントと血管壁との間に挟まれる。さらなる実施形態においては、収縮状態のステントの外表面に、ハンドルを有するワイヤまたはワイヤ様の送達系が取り付けられており、ワイヤまたは別の放出機構を操作することによってステントの外表面を血管の内表面に向かって引っ張り、結果としてステントの拡張および配置をもたらす。
【００１７】
別の実施形態においては、バルーン拡張可能型薬物溶出性ステントと非薬物コート自己拡張型ステントとの組み合わせが用いられる。この場合、最初にバルーン拡張可能型薬物溶出性ステントがＡＶフィステルまたはグラフトの吻合およびその周囲に配置される。次いで自己拡張型ニチノールステントを配置することによって、バルーン拡張可能型薬物溶出性ステントが、拡張された自己拡張型ニチノールステントと、グラフトの内側裏層および／または血管の内壁との間に挟まれるようにする。バルーン拡張可能型薬物溶出性ステントは生分解性材料でできていてもよいし、ステンレス鋼またはコバルトクロムなどの生体安定（ｂｉｏｓｔａｂｌｅ）材料でできていてもよい。
【００１８】
別の実施形態において、バルーン拡張可能型または自己拡張可能型のステントは、ポリマー、織物または生物学的コーティングによって部分的または完全に覆われていてもよい。ステントに用いられ得るこうした被覆の例は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）である。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、吻合部位への配置のために特別に構成されたステントであって、長手軸に沿って湾曲されたステント（血管内移植片）と、生体適合性マトリックス材料および医薬品を含むスリーブとを含むキットであって、このスリーブは血管またはグラフトの外表面に適用される（血管周囲移植片）ことによって、医薬品の血管外送達をもたらす。生体適合性マトリックスは、ステントが配置された後に、吻合の被覆を可能にするためにマトリックスの周縁の折り畳みを可能にする簡単な送達装置によって適用されてもよい。別の実施形態においては、吻合（例、ＡＶグラフト、ＡＶフィステル）の作製のための手術のときに、血管内ステントおよび血管周囲薬物溶出生体適合性マトリックス材料の両方が移植されてもよい。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、吻合部位への配置のために特別に構成されたステントであって、端縁が面取り、フレア、またはラッパ形にされたステントと、生体適合性マトリックス材料および医薬品を含むスリーブとを含むキットであって、このスリーブは血管またはグラフトの外表面に適用されることによって、医薬品の血管外送達をもたらす。生体適合性マトリックスは、ステントが配置された後に、吻合の被覆を可能にするためにマトリックスの周縁の折り畳みを可能にする簡単な送達装置によって適用されてもよい。別の実施形態においては、吻合（例、ＡＶグラフト、ＡＶフィステル）の作製のための手術のときに、血管内ステントおよび血管周囲薬物溶出生体適合性マトリックス材料の両方が移植されてもよい。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、吻合部位への配置のために特別に構成されたステントであって、先細にされたステントと、生体適合性マトリックス材料および医薬品を含むスリーブとを含むキットであって、このスリーブは血管またはグラフトの外表面に適用されることによって、医薬品の血管外送達をもたらす。生体適合性マトリックスは、ステントが配置された後に、吻合の被覆を可能にするためにマトリックスの周縁の折り畳みを可能にする簡単な送達装置によって適用されてもよい。別の実施形態においては、吻合（例、ＡＶグラフト、ＡＶフィステル）の作製のための手術のときに、血管内ステントおよび血管周囲薬物溶出生体適合性マトリックス材料の両方が移植されてもよい。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、吻合部位への配置のために特別に構成されたステントであって、被覆されたステントである（例、ＰＴＦＥによって被覆された）ステントと、生体適合性マトリックス材料および医薬品を含むスリーブとを含むキットであって、このスリーブは血管またはグラフトの外表面に適用されることによって、医薬品の血管外送達をもたらす。生体適合性マトリックスは、ステントが配置された後に、吻合の被覆を可能にするためにマトリックスの周縁の折り畳みを可能にする簡単な送達装置によって適用されてもよい。別の実施形態においては、吻合（例、ＡＶグラフト、ＡＶフィステル）の作製のための手術のときに、血管内ステントおよび血管周囲薬物溶出生体適合性マトリックス材料の両方が移植されてもよい。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、吻合部位への配置のために特別に構成された薬物溶出バルーン拡張可能型ステントと、自己拡張型ニチノールステントとを含むキットである。ステントの特別な特徴は、以下の１つまたはそれ以上を含んでもよい：ステントの長軸に沿った屈曲、面取りされるか、フレアまたはラッパ形にされた端縁、先細の設計、織物（例、ＰＴＦＥ）による被覆。上述の特徴のいずれも有さない伝統的な設計のステント（例、バルーン拡張可能型ステント、たとえばステンレス鋼またはコバルトクロムバルーン拡張可能型ステントなど、自己拡張型ステント、たとえばニチノール自己拡張型ステントなど、部分的または完全に生分解性のステント、ＰＴＦＥまたはその他の生分解性もしくは非生分解性ポリマーなどの合成材料で部分的または完全に覆われたステント、または静脈のセグメントなどの生物組織のセグメントで覆われたステントなど）もキットに含まれてもよい。
【００２４】
血管外スリーブと血管内ステントとを適用することによって吻合部位における狭窄を処置または予防するための方法も提供される（図１２〜１５、図１８および図１９）。一実施形態において、ステントは収縮された状態で挿入され、ステントの外表面に取り付けられたワイヤを操作することによってステントの外表面を血管の内壁に向かって引っ張り、結果としてステントの拡張をもたらす。別の実施形態において、ステントは収縮された状態で挿入され、かつシースに覆われており、そのシースを縮めることによってステントを拡張させる。シースの収縮が遠位端から始まる（すなわちステントの遠位端が最初に配置される）ように系が構成されてもよいし、シースの収縮が近位端から始まる（すなわちステントの近位端が最初に配置される）ように系が構成されてもよい。（図１７Ａおよび図１７Ｂ）。付加的な実施形態において、ステントは配置前に他の手段（例、ステントの周りに巻かれたワイヤ、ステントの拡張を抑制する膜）によってコンパクトで抑制的な（拡張されない）状態に保持されてもよい。一実施形態において、ステントはバルーン拡張可能型ステントである。別の実施形態において、ステントは自己拡張型である。別の実施形態において、ステント送達装置はステントの近位端（操作者の指に最も近い端部）が最初に配置されることを可能にする。近位端が放出されるとき、操作者はそれを引き戻して、部分的に配置されたステントの数ミリメートルが現在吻合の動脈側にあることを認識できる。このとき、放出の第２の機構がステントの残りの部分の放出を可能にする。１つの実行においてはステントの近位端が最初に放出されるが、別の実行においてはステントの遠位端が最初に放出される。
【００２５】
ステントを含む送達系は、経皮的に体内に導入されてもよい。ステントを含む送達系は、開放性の手術手順の際に体内に導入されてもよい。ステントを含む送達系は、ロボットシステムを用いて体内に導入されてもよい。
【００２６】
生体適合性マトリックス材料および医薬品を含むスリーブは、開放性の手術手順の際に意図される位置に移植されてもよい。生体適合性マトリックス材料および医薬品を含むスリーブは、経皮的に移植されてもよい。生体適合性マトリックス材料および医薬品を含むスリーブは、ロボットシステムを用いて移植されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】図１Ａは、「面取りされない」直角の吻合（図１Ａおよび図１Ｂ）と、面取りされた角度付きの吻合（図１Ｃおよび図１Ｄ）との相違を示すための図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、「面取りされない」直角の吻合（図１Ａおよび図１Ｂ）と、面取りされた角度付きの吻合（図１Ｃおよび図１Ｄ）との相違を示すための図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、「面取りされない」直角の吻合（図１Ａおよび図１Ｂ）と、面取りされた角度付きの吻合（図１Ｃおよび図１Ｄ）との相違を示すための図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、「面取りされない」直角の吻合（図１Ａおよび図１Ｂ）と、面取りされた角度付きの吻合（図１Ｃおよび図１Ｄ）との相違を示すための図である。
【図２】図２Ａは、直角の面取りされない吻合（図２Ｃ）と、面取りされた角度付きの吻合（図２Ｄおよび図２Ｅ）とに対してステント設計要求（図２Ａおよび図２Ｂ）がいかに異なるかを示すための図である。図２Ｂは、直角の面取りされない吻合（図２Ｃ）と、面取りされた角度付きの吻合（図２Ｄおよび図２Ｅ）とに対してステント設計要求（図２Ａおよび図２Ｂ）がいかに異なるかを示すための図である。図２Ｃは、直角の面取りされない吻合（図２Ｃ）と、面取りされた角度付きの吻合（図２Ｄおよび図２Ｅ）とに対してステント設計要求（図２Ａおよび図２Ｂ）がいかに異なるかを示すための図である。図２Ｄは、直角の面取りされない吻合（図２Ｃ）と、面取りされた角度付きの吻合（図２Ｄおよび図２Ｅ）とに対してステント設計要求（図２Ａおよび図２Ｂ）がいかに異なるかを示すための図である。図２Ｅは、直角の面取りされない吻合（図２Ｃ）と、面取りされた角度付きの吻合（図２Ｄおよび図２Ｅ）とに対してステント設計要求（図２Ａおよび図２Ｂ）がいかに異なるかを示すための図である。
【図３】図３は、動脈−静脈フィステルの側面図である。
【図４】図４は、本発明のステントの一実施形態を示す側面図である。
【図５】図５は、長手軸に沿って切断された動脈−静脈フィステルまたはグラフトの吻合部位の所定の位置にある本発明のステントの実施形態を示す側面図である。
【図６】図６は、長手軸に沿って切断された動脈−静脈フィステルまたはグラフトの吻合部位の所定の位置にある本発明のステントの実施形態を示す側面図である。
【図７】図７は、長手軸に沿って切断された動脈−静脈フィステルまたはグラフトの吻合部位の所定の位置にある本発明のステントの実施形態を示す側面図である。
【図８】図８は、動脈−静脈フィステルにおいて使用中の本発明のキットを示す側面図であり、ここではステントの配置を明らかにするためにフィステルおよびラップが長手軸に沿って切断されている。
【図９】図９は、本発明の方法の一実施形態を示す側面図であり、ここではステント送達系の配置を明らかにするために動脈−静脈フィステルが切断されている。
【図１０】図１０は、長手軸に沿って切断された被覆ステントを示す側面図である。
【図１１】図１１は、長手軸に沿って切断された、血管内の自然な屈曲における所定の位置にある本発明のステントの実施形態を示す側面図である。
【図１２】図１２は、治療例に記載される結果を示す図である。
【図１３】図１３は、治療例に記載される結果を示す図である。
【図１４】図１４は、治療例に記載される結果を示す図である。
【図１５】図１５は、治療例に記載される結果を示す図である。
【図１６】図１６Ａは、面取りされたステント端縁と伝統的な直角のステント端縁との相違を示し、なぜ面取りされた端縁が吻合の最適な適用範囲を提供するかを示すための図である。図１６Ｂは、面取りされたステント端縁と伝統的な直角のステント端縁との相違を示し、なぜ面取りされた端縁が吻合の最適な適用範囲を提供するかを示すための図である。図１６Ｃは、面取りされたステント端縁と伝統的な直角のステント端縁との相違を示し、なぜ面取りされた端縁が吻合の最適な適用範囲を提供するかを示すための図である。図１６Ｄは、面取りされたステント端縁と伝統的な直角のステント端縁との相違を示し、なぜ面取りされた端縁が吻合の最適な適用範囲を提供するかを示すための図である。
【図１７】図１７は、自己拡張型ステントのための伝統的な従来の配置系（遠位端が最初に配置され、近位端が最後に配置される）と、ステントの「最初に近位端、最後に遠位端」の配置を可能にする提案配置系との相違を示す図である。
【図１８】図１８Ａは、血管内ステントを血管周囲薬物溶出マトリックスと組み合わせる概念を示すための図であり、両方の移植片は吻合およびその周囲に配置される。図１８Ｂは、血管内ステントを血管周囲薬物溶出マトリックスと組み合わせる概念を示すための図であり、両方の移植片は吻合およびその周囲に配置される。
【図１９】図１９Ａは、血管内ステントを血管周囲薬物溶出マトリックスと組み合わせる概念を示すための図であり、両方の移植片は吻合およびその周囲に配置される。図１９Ｂは、血管内ステントを血管周囲薬物溶出マトリックスと組み合わせる概念を示すための図であり、両方の移植片は吻合およびその周囲に配置される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明はさまざまな形で実施され得るが、本開示は本発明の例証と考えられるべきであり、本発明を例示される特定の実施形態に制限することは意図されていないことを理解しつつ、以下にいくつかの実施形態の説明が与えられる。
【００２９】
本出願において規定されるさまざまな範囲における数値の使用は、明確に別様に示されない限り、記述される範囲の最小値および最大値の両方の前に「約」という語が付くかのような近似として述べられるものである。この態様で、記述される範囲よりも上および下のわずかな変動を用いて、その範囲内の値と実質的に同じ結果が得られてもよい。本明細書において用いられる「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語が数値を示すとき、それらは、心臓病学および薬学の技術分野または問題となる範囲もしくは構成要素に関連する技術分野の当業者に対する明白な通常の意味を有する。厳密な数値的境界からの広がりの量は、いくつかの要素に依存する。たとえば、考慮すべき要素のいくつかは、その構成要素の臨界、および／または所与の量の変動が請求される主題の性能に与える影響、ならびに当業者に公知のその他の考慮点などを含んでもよい。よって一般的事項として、「約」または「およそ」は数値を広げるが、それに正確な限界を与えることはできない。たとえばいくつかの場合において、「約」または「およそ」は関連技術に依存して±５％、または±１０％、または±２０％、または±３０％を意味してもよい。加えて、範囲の開示は、最小値と最大値との間のすべての値を含む連続的な範囲であることが意図される。
【００３０】
本発明の医学的装置は、広くは吻合部位およびその周囲の狭窄を処置するために用いられるステントおよびスリーブを含む。本発明は少なくとも次の６つの点で一意である：（１）本発明のステントは、フィステルまたは吻合部位への特別な配置のために、または屈曲を有する吻合部位から離れた血管（例、橈側皮アーチ）を適応させるためにその長手軸に沿って湾曲している（「キャンディ棒形状」）、（２）本発明のステントは、特別な配置のために、および面取りされた吻合部位、血管起点（小孔）、または側枝血管が親血管から直角以外の角度で生じている血管分岐における整列を容易にするために面取り、フレア、またはラッパ形にされている、（３）本発明のステントは、２つの構造の直径が異なるところの配置を容易にするために先細にされている、（４）本発明は、薬物溶出バルーン拡張可能型または自己拡張型ステントと、簡単な非薬物溶出バルーン拡張可能型または自己拡張型ステントとの組み合わせを含む、（５）本発明のステントは、織物またはポリマー（例、ＰＴＦＥ）によって部分的または完全に覆われていてもよい、および（６）本発明の方法およびキットは、特別に構成されたステントを、狭窄を予防することに向けられた医薬品を溶出するスリーブと組み合わせる。薬物溶出スリーブは、他の自己拡張型および／またはバルーン拡張可能型ステントと組み合わせて用いられてもよい（すなわち、本発明を実施するために特定的に構成されたステントを有することは必要ではない）。
【００３１】
図１Ａを参照すると、血管またはグラフト１５の端縁１０は、血管またはグラフト１０の長手軸に対して垂直に切断されてもよい（点線で示される）。この場合、２本の血管または血管およびグラフト１５および２０を連結することによって作製される吻合（図１Ｂに示される）は直角になる。図１Ｃは、血管またはグラフト１５の端縁２５が角度を付けて切断されてもよいことを示す。これによって、血管１５の端部に面取り構成が与えられる。この面取りのために、吻合（図１Ｄに示される）の最終的なサイズは、長さおよび吻合の面積の両方の点で図１Ｂに示される直角の吻合よりも大きくなることに注目されたい。図２Ａ〜２Ｅは、ステントを吻合およびその周囲への移植のために特に適したものにする、本開示において考察されるステント設計のいくつかを示す。図２Ａはステント３０を示し、これは長手軸および円形の断面を有する本質的に管状の本体である。ステント３０は、長手軸に沿って屈曲度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｃｕｒｖａｔｕｒｅ）を有する。ステント３０は第１の近位端３５および第２の遠位端４０を有し、各々の端部３０、３５は異なる直径４５、５０を有し、ステント３０に先細の外観を与える。図２Ｂは、ステント３０の第１の端部３５がフレアにされるかまたはラッパ形にされることを示す。図２Ｃは、図２Ａに示されるステント３０をどのようにして直角の吻合に移植できるかを示す。図２Ｄは、静脈またはグラフト１５が面取りされている吻合の周りへの移植には、図２Ａに示されるステント３０があまりよく適さないことを示す。図２Ｅは、ステント３０の第１の端部３５を面取り、フレアまたはラッパ形にすることによって、吻合におけるより正確な移植が可能になる様子を示す。図３は側面から見た吻合を示す。Ａというマークの付いた構造は動脈を表す。Ｖというマークの付いた構造はグラフトまたは静脈を表す。ＡおよびＶは、吻合を受ける体内のあらゆる中空の管または導管を表し得る。
【００３２】
図４を参照すると、一実施形態において、本発明のステント３０は、長手中心軸６５および第１の端部直径７０を有する管状壁６０を有する本質的に管状の本体を規定するウェブ様の構造５５を有し、このウェブ構造５５は収縮された構成から拡張された構成に拡張可能であり、ここでステント３０はフィステルまたは吻合部位または屈曲を有する血管への配置のために特別に構成されている。このステントは長手軸６５に沿って約５度から１６０度の屈曲度７５を有する。図５を参照すると、ステント３０は静脈、グラフトまたは血管１５の内腔８０に配置され、ステント３０の近位端３５は静脈、グラフトまたは血管１５と、動脈、グラフトまたは血管２０との接合部の吻合開口部８５を開いたまま保持する。ステント３０の正確な屈曲度７５は、静脈１５で起こっている屈曲度に基づいて定められてもよい。フィステル以外の場合には、参照番号１５はグラフトまたは他の血管もしくは導管を表してもよい。つまりステント３０は、フィステルまたはグラフト吻合部位における吻合開口部８５の構造および静脈または動脈またはその他の血管１５の屈曲を維持するために特別に構成されている。
【００３３】
図６を参照すると、ステント３０の屈曲部分が吻合またはグラフト開口部８５を越えて配置されてもよい。この配置において、ステント３０は静脈、グラフトまたは血管１５から吻合開口部８５を通って動脈、グラフトまたは血管２０の中に入っている。ＡＶグラフトの場合、２０とラベルされた構造は静脈であり、１５とラベルされた構造は補綴グラフトである。この場合（すなわちＡＶグラフトの場合）、ステント３０はグラフト１５から吻合８５を越えて静脈２０の中に延在している。動脈バイパスグラフトの場合には、１５とラベルされた構造は補綴グラフト（例、ＰＴＦＥ）、動脈導管（例、乳動脈）または静脈導管（例、伏在静脈）を表し、２０とマークを付けられた構造は、バイパスされる冠状動脈または末梢動脈であってもよいレシピエント動脈を表す。ステントの屈曲度７５は約５度から１６０度の間であり、これは静脈、血管またはグラフト１５と動脈、グラフトまたはその他の血管構造２０との間の配向度に基づいて選択される。本明細書に記載されるすべての実施形態は、いずれのステント配置にも適用される。
【００３４】
図１１を参照すると、ステント３０の本体は、吻合部位から離れた場所の血管１５の自然な屈曲にも配置できる。屈曲度７５は約５度から１６０度の間であり、これは血管の屈曲度に基づいて選択される。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態において、ステント３０は先細にされることによって、ステント３０の長手軸６５に沿って直径が減少する。図２Ａを参照すると、ステント３０は第１の近位端３５と、近位端３５の反対側の第２の遠位端４０とで構成される。ステント３０の近位端３５の直径は、反対側の遠位端４０におけるステントの直径よりも大きい。図２Ｃに示されるとおり、この実施形態は、血管の直径がセグメントごとに変化するような血管への配置に特に適している。
【００３６】
さらなる実施形態において、ステントは「面取り」、「フレア」または「ラッパ形」にされた端縁２５を有する。図２Ｂを参照すると、ステント３０は第１の近位端３５と、近位端３５の反対側の第２の遠位端４０とで構成される。近位端３５ではウェブ構造５５が外向きに拡張しており、その結果としてステント３０のその端部３５の直径４５が増加しており、ステント３０の近位端３５に「面取り」、「フレア」または「ラッパ形」の外観を与えている。図２Ｅに示されるとおり、こうした実施形態は吻合開口部８５への配置に特に適している。面取りされた端縁２５は、ステントが動脈、血管またはグラフト２０に突出することなく開口部８５に隣接することを可能にする。
【００３７】
さらなる実施形態において、ステントは、たとえばラパマイシン、パクリタキセル、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスおよびその他の細胞周期抑制剤または同様に機能する薬剤などの抗血管増殖薬または薬剤を溶出する。これを、（例、端縁を面取り、フレアまたはラッパ形にすることによる）吻合への正確な配置、および（ステントを長手軸６５に沿って湾曲させることによる）湾曲した血管の内表面への近接した並置を可能にする特別な構成のステント３０と組み合わせることによって、吻合開口部８５の直近に抗血管増殖薬を直接局所送達して、有効量の抗増殖剤を単独で、またはアジュバントおよびその他の抗増殖剤と組み合わせて血管構造に直接送達することによって、新生内膜過形成を予防または抑制または処置することが可能になる。ラパマイシン（シロリムス）は、本発明とともに用いるための抗増殖特性を有する好ましい薬物である。
【００３８】
本発明の一実施形態において、収縮状態９０のステント３０には、ステントを放出および拡張するための外部ワイヤ（「リップコード（ｒｉｐ  ｃｏｒｄ）」）が備えられる。図７を参照すると、収縮状態のステント３０はガイドワイヤ９５に取り付けられている。収縮状態９０のステントの外表面にはさらなるワイヤ１００が取り付けられている。ワイヤ１００はステントの表面ではなく先行端縁に取り付けられてもよい。このワイヤ１００は、ステント３０がグラフト開口部または吻合部位８５に配置された後に、取り付けられたワイヤ１００を操作することによってステント３０の外表面を血管またはグラフト１５の内表面に向かって引っ張り、ステントを拡張させて血管またはグラフト壁の内表面１０５に隣接させるように構成されている。
【００３９】
図８を参照すると、本発明のさらなる実施形態は、吻合部位における狭窄を処置または予防するためのキットであり、このキットは吻合部位への配置のために特別に構成された前述の屈曲ステント３０（この図面には面取り、フレアまたはラッパ形、先細は示されない）またはあらゆる他のタイプのバルーン拡張可能型もしくは自己拡張型ステントと、ラップもしくはスリーブ１１０、または血管もしくはグラフト１５もしくは２０の外表面の吻合開口部８５および吻合部位を囲む領域への配置のための移植可能な補綴装置とを含み、このスリーブは次いでたとえばラパマイシン（シロリムス）、パクリタキセル、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムスおよびその他の細胞周期抑制剤または同様に機能する薬剤などの１つまたはそれ以上の抗血管増殖薬または薬剤を溶出する。生体適合性マトリックス材料、たとえばタンパク質、コラーゲン、フィブリン、キトサン、セルロースなど、および抗増殖剤に加えて、この移植可能装置は任意に、血管壁の中膜および外膜のコラーゲン蓄積を阻害する薬剤、ならびに血管壁の石灰化の低減を助ける医薬を含む。ラパマイシンは、本発明とともに用いるための抗増殖特性を有する好ましい薬物である。ラパマイシンは外側から血管および／またはグラフトの壁を通って、静脈および／または動脈および／またはグラフトの内部へと拡散する。外側から血管壁を通ってその内部へのラパマイシン（および抗増殖効果を有するその他の薬物）の溶出は、装置が移植された直後に始まり、その薬物は吻合部位における平滑筋細胞の増殖を阻害する。
【００４０】
よって本発明のキットは、血管またはグラフトの内腔から生じる新規の処置を血管外の医薬的適用と組み合わせて提供することによって、狭窄の処置および／または予防を改善する。この組み合わせによって静脈、グラフト、動脈および吻合開口部の狭窄を予防できるだけでなく、ステント移植の後によく起こる再狭窄を処置できる。本発明の別の実施形態において、特別に構成されたステントは薬物を溶出することによって、スリーブが提供する血管外の医薬処置に加えて、グラフト開口部の近傍に医薬品を直接血管内送達する。
【００４１】
「血液透析血管アクセスおよびその他の血管グラフトの不全を予防または処置するための装置および方法（Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｃｃｅｓｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｇｒａｆｔｓ）」と題する米国特許第６，７２６，９３３号と、「血管閉鎖装置に対する組織応答を調節するための医学的移植片および方法（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｓｕｒｅ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）」と題する米国特許出願公開第２００５／０００４１５８号との全内容を、ここに引用により援用する。
【００４２】
本発明の方法は、上述のとおり吻合部位への配置のために特別に構成されたステント３０を提供するステップと、医薬品を吸収させた生物学的マトリックスを含むスリーブ１１０を提供するステップと、吻合部位の血管外表面にスリーブを適用するステップと、静脈、血管およびグラフト１５ならびに吻合部位の開口部８５にステント３０を挿入するステップとを開示する。一実施形態において、ステント３０は、ステント３０の外表面に付けられた外部ワイヤ１００とともに構成される。図７に関して、収縮状態９０のステント３０は、次いでガイドワイヤ９５を使用することによって静脈、グラフトまたは血管１５に挿入される。ステントの近位端３５が吻合開口部８５または吻合部位の所定の位置に置かれた後に、ステントの外表面に付けられたワイヤ１００を操作して、ステントの外表面を血管の内表面１０５に向かって引っ張ることによって、ステント３０を拡張させて血管またはグラフト１５の壁の内表面１０５に隣接させる。
【００４３】
図９に関して、別の実施形態において、ステント３０は収縮状態９０で挿入され、収縮ステント９０を囲むシース１１５によって収縮状態で保持される。ステント３０の近位端３５が吻合開口部８５または吻合部位に配置された後、シース１１５が縮められる。シース１１５を縮めることによってステント３０が拡張し、血管またはグラフト１５の壁の内表面１０５に隣接する。最後にシース１１５が除去されて、吻合部位の所定の位置に拡張ステント３０が残される。
【００４４】
一実施形態において、ステントはバルーン拡張可能型ステントである。別の実施形態において、ステントは自己拡張型ステントである。
【００４５】
図１０に関して、別の実施形態において、バルーン拡張可能型または自己拡張可能型ステント３０のウェブ構造５５の外表面は、ポリマー、織物または生物学的コーティング１２０によって部分的または完全に覆われていてもよい。ステントに用いられ得るこうした被覆の例は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）である。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、フィステル流出狭窄に対する独立型の処置としてＡＶフィステルの吻合部位およびその周囲において簡単なステント（すなわち非薬物コートの自己拡張型またはバルーン拡張型ステント）を用いることに関する。こうした方法は、薬物溶出スリーブの血管周囲適用を伴わない簡単なステントによって、手術のすぐ後に流出狭窄を予防的に処置するために用いられてもよい。言換えると、スリーブの使用は任意である。こうした簡単なステントは、既存のステント設計であってもよいし、本明細書の別の場所に記載される新規のステント設計のいずれかであってもよい。
【００４７】
加えて、この方法のステップの順序はその新規性に対して決定的なものではない。
【００４８】
図１６Ａ〜１６Ｄは、面取りされたステント端縁と伝統的な直角の真っ直ぐ切断されたステント端縁との相違を示し、吻合の血管が互いに垂直に連結されていないときになぜ面取りされた端縁が吻合の最適な適用範囲を提供するかを示している。図１６Ａ（すなわち、真っ直ぐな端部のステントが吻合開口部の全周に完全に接触するには短すぎる場所に配置されており、吻合部位全体に延在していない）または図１６Ｂ（すなわち、吻合開口部の全周に達するためにはステントが吻合を越えて血管に突出する必要がある）の状況はどちらも望ましくないため、「面取り」、「フレア」または「ラッパ形」にされた端縁を有するステントがこの問題を克服できる。「面取り」は吻合の最適な適用範囲を提供する助けとなり、隣接する血管への突出なしに吻合が完全に被覆されるようなステント配置を容易にする（図１６Ｃを参照）。
【００４９】
図１７は、自己拡張型ステントのための伝統的な従来の配置系（遠位端が最初に配置され、近位端が最後に配置される）と、ステントの「最初に近位端、最後に遠位端」の配置を可能にする提案された系との相違を示している。
【００５０】
図１８は、ＡＶグラフトとともに、血管内ステント３０がどのようにして血管周囲薬物溶出マトリックス１１０とともに使用されるかを示している。このＡＶグラフトは、一片のＰＴＦＥグラフト１５を動脈２０と静脈２０との間で吻合することによって構築されている。ステント３０は吻合部位およびその周囲の内部に配置される（図１８Ａを参照）。薬物溶出マトリックス１１０は、血管２０とグラフト１５との外部面に配置される（図１８Ｂを参照）。図１８は、グラフト静脈吻合におけるこの使用を示している。この移植は、グラフト動脈吻合またはＡＶグラフト系の他の場所でも行われ得る。このステント３０および薬物溶出マトリックス１１０の構成は、段落６４〜７３の「治療例（ＡＶグラフト）」に考察される治療例において用いられたものである。
【００５１】
図１９は、ＡＶフィステルに対して血管内ステントがどのようにして血管周囲薬物溶出マトリックスとともに使用されるかを示している。このＡＶフィステルは、静脈１５のセグメントの端部を動脈２０の側部に吻合することによって構築されている。この例示に示されるステント３０は伝統的な面取りされていないステントであり、吻合部位およびその周囲の内部に配置されて流出静脈１５の中に延在している（図１９Ａを参照）。薬物溶出マトリックス１１０は血管の外部面に配置される（図１９Ｂを参照）。これらと同じ概念を、本発明において開示される特別に設計されたステントによって実行できる。このステント３０および薬物溶出マトリックス３０の構成は、段落７４〜８２の「治療例（ＡＶフィステル）」に考察される治療例において用いられたものである。
【００５２】
治療例（ＡＶグラフト）
方法：ヒツジモデルを用いて原理研究の証明を行った。６ｍｍのＰＴＦＥ血管グラフトを、一方側の頸動脈と反対側の頸静脈との間で吻合し、ヒトの血液透析アクセスループと類似の構成の動脈静脈（ＡＶ）ループグラフトを作製した。合計４匹の動物の研究を行い、２匹の動物（２つのＡＶグラフト）はＰＴＦＥグラフト−静脈吻合に血管内自己拡張型ニチノールステントを受け取り、他方の２匹の動物（２つのＡＶグラフト）はＰＴＦＥ−静脈グラフト吻合に血管内自己拡張型ニチノールステントと、血管周囲シロリムス（ラパマイシン）溶出コラーゲンマトリックスとを受け取った。シロリムス溶出コラーゲンマトリックスはＰＴＦＥグラフト静脈吻合の場所の外表面に移植されることによって、外部面のマトリックスが血管内のニチノール血管内ステントの場所にほぼ対応するようにされた。使用されたステントは自己拡張型ニチノールステントであり、長さは３０ｍｍ、完全に拡張されたときの直径は８．０ｍｍであった。コラーゲンマトリックスは既知用量のシロリムス（およそ７５マイクログラム／ｃｍ２）と組み合わされた。
【００５３】
結果：コントラスト血管造影を行って、最初の手術から２８日および５６±１日後のグラフト、ステントおよび血管の状態を評価した。
【００５４】
Ａ．２８日後の血管造影の結果を図１２に示す。
【００５５】
図１２Ａ、図１２Ｂ：シロリムス溶出コラーゲンマトリックスを伴わずに血管内自己拡張型ニチノールステントを受け取った２匹の動物からの血管造影図。どちらの動物にもステント内の狭小化がみられる。
【００５６】
図１２Ｃ、図１２Ｄ：血管内自己拡張型ニチノールステントとシロリムス溶出コラーゲンマトリックスとを受け取った２匹の動物からの血管造影図。図１Ｃには血管造影的に明らかな狭小化はなく、図１Ｄのステント内腔には微小な狭小化がある。
【００５７】
Ｂ．５６日後の血管造影の結果を図１３に示す。
【００５８】
図１３Ａ、図１３Ｂ：シロリムス溶出コラーゲンマトリックスを伴わずに血管内自己拡張型ニチノールステントを受け取った２匹の動物からの血管造影図。ステントの狭小化がみられ、その狭小化は２８日後の外観よりも明白である。
【００５９】
図１３Ｃ、図１３Ｄ：血管内自己拡張型ニチノールステントとシロリムス溶出コラーゲンマトリックスとを受け取った２匹の動物からの血管造影図。ステントの微小な狭小化がある。
【００６０】
オフライン測定値に基づく近似測定値を下の表に示す。すべてのステント寸法は既知のグラフト寸法である６．０ｍｍに標準化されている。
【００６１】
【表１】
2018020104.tif 000003
【００６２】
【表２】
2018020104.tif 000004
【００６３】
【表３】
2018020104.tif 000005
結論：
１．狭小化の程度（％ステント直径狭窄）は、ステントおよび薬物溶出性ステントマトリックスの両方を受け取った動物よりも、薬物溶出コラーゲンマトリックスを伴わずにステントを受け取った動物の方が高い。
【００６４】
２．残余最小ステント内腔寸法（ｍｉｎｉｍａｌ  ｓｔｅｎｔ  ｌｕｍｅｎ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ：ＭＬＤ）は、薬物溶出性ステントマトリックスを伴わずにステントを受け取った動物よりも、ステントと薬物溶出コラーゲンマトリックスとを受け取った動物の方が大きい。
【００６５】
３．ステント％直径狭窄および最小ステント内腔寸法（ＭＬＤ）におけるこれらの差は、指標手術の２８日後および５６±１日後の両方においてみられる。
【００６６】
治療例（ＡＶフィステル）
方法：ヒツジ動脈−静脈フィステルモデルを用いて原理研究の証明を行った。大腿静脈を大腿動脈に、（静脈の）端部から（動脈の）側部への様式で吻合することによって、両側性の動脈静脈フィステルを作製した。吻合の方法（端部から側部）は、ヒトにおいて透析アクセスを提供するために作製されるＡＶフィステルの構成（例、橈骨−橈側皮（ｒａｄｉｏ−ｃｅｐｈａｌｉｃ）、上腕−橈側皮）を模倣するものである。血管内ステントに加えて血管周囲の薬物溶出（例、シロリムス）を用いるという概念は、他の吻合構成（例、端部から端部、側部から側部など）、および静脈と動脈とが吻合されるその他の手術（例、冠状動脈バイパスグラフト手術、末梢血管バイパス手術）または２本の導管が吻合されるその他の手術（例、卵管、尿管、胆管、気管支気道、腸係蹄など）にも適用可能である。対照フィステルは、血管内自己拡張型ニチノールステントも血管周囲シロリムス（ラパマイシン）溶出コラーゲンマトリックスも受け取らなかった。処置フィステルは、吻合から始まって流出静脈に延在する（この場合は吻合近傍セグメントにわたる）血管内自己拡張型ニチノールステントと、血管周囲シロリムス（ラパマイシン）溶出コラーゲンマトリックスとを受け取った。シロリムス溶出コラーゲンマトリックスはフィステルの外表面に移植されることによって、外部面のマトリックスが血管内のニチノール血管内ステントの吻合場所にほぼ対応するようにされた。加えてシロリムス溶出マトリックスは、マトリックスが吻合の場所の動脈と静脈との両方を包むように吻合に移植された。下に考察される例示的実施例は、長さが３０ｍｍまたは４０ｍｍで完全に拡張されたときの直径が６ｍｍである自己拡張型ステントの使用を示す。コラーゲンマトリックスは既知用量のシロリムス（およそ７５マイクログラム／ｃｍ２）と組み合わされた。
【００６７】
結果：コントラスト血管造影を行って、第０日（手術日）および手術の２８日後のフィステル、吻合、ステントおよび血管（対照および処置）の状態を評価した。下に考察される処置された動物例においては、手術の６２日後にも血管造影を行った。
【００６８】
Ａ．第０日（手術日）の血管造影の結果を図１４に示す。
【００６９】
図１４Ａ、図１４Ｂ：手術日（第０日）における対照ＡＶフィステルの血管造影図。
【００７０】
図１４Ｃ、図１４Ｄ：血管内自己拡張型ステント（左は６ｍｍ×３０ｍｍ、右は６ｍｍ×４０ｍｍ）および血管周囲シロリムス溶出マトリックスで処置された動物の手術日（第０日）における血管造影図。
【００７１】
Ｂ．追跡血管造影の結果を図１５に示す。
【００７２】
図１５Ａ、図１５Ｂ：手術の２８日後の対照ＡＶフィステルの血管造影図は、流出静脈および吻合の重篤な狭窄を示す。
【００７３】
図１５Ｃ、図１５Ｄ：血管内自己拡張型ステント（６ｍｍ×３０ｍｍおよび血管周囲シロリムス溶出マトリックスで処置された動物において第２８日（図１５Ｃ）および第６２日（図１５Ｄ）に行われた左のＡＶフィステルの血管造影図。第２８日には、対照と比べて吻合および流出静脈の内腔寸法の顕著な改善（開存性の改善）がみられる。この改善は第６２日に行われた血管造影図でも維持されている。
【００７４】
結論：
１．対照動物（血管内ステントも血管周囲シロリムス溶出コラーゲンマトリックスも無）における動脈−静脈フィステルの２８日後の血管造影図は、吻合および流出静脈の吻合近傍セグメントにおける重篤な狭窄を示す。この狭窄のパターンは、ヒトにおける状況（例、透析を支持するために作製された橈骨−橈側皮フィステルにおける狭窄、冠状動脈および末梢動脈バイパスグラフト手術における静脈グラフトの吻合狭窄）を模倣している。
【００７５】
２．処置された動物（血管内ステントおよび血管周囲シロリムス溶出コラーゲンマトリックス）は、吻合および流出静脈における内腔寸法の顕著な改善（内腔開存性の改善）を示す。
【００７６】
３．この利益は２８日後および６２日後の血管造影図の両方にみられる。
【００７７】
前述のものを含み、本明細書に引用されるすべての文書は、あらゆる目的に対してその全体が引用により援用される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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