(57)【要約】【課題】アムロジピンベシル酸塩とテルミサルタンとを含み且つアムロジピンベシル酸塩の迅速な溶出が確保される錠剤の提供。【解決手段】テルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含有するフィルムコーティング錠の形態の医薬組成物であって，テルミサルタン及び塩基性賦形剤を含有する素錠部と，該素錠部を覆うアムロジピンベシル酸塩含有のフィルムコーティング部とを含んでなるものである，組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含有するフィルムコーティング錠の形態の医薬組成物であって，テルミサルタン及び塩基性賦形剤を含有する素錠部と，該素錠部を覆うアムロジピンベシル酸塩含有のフィルムコーティング部とを含んでなるものである，組成物。
【請求項２】
１錠あたり，テルミサルタンを４０ｍｇ又は８０ｍｇ，及びアムロジピン５ｍｇに相当する量のアムロジピンベシル酸塩を含有するものである，請求項１の組成物。
【請求項３】
該フィルムコーティング部に，更にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである，請求項１又は２の組成物。
【請求項４】
該フィルムコーティング部に，更にヒドロキシプロピルセルロースを含むものである，請求項３の組成物。
【請求項５】
該素錠部に，更にＤ−マンニトール，ヒドロキシプロピルセルロース，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むものである，請求項１〜４の何れかの組成物。
【請求項６】
該塩基性賦形剤がメグルミンである，請求項５の組成物。
【請求項７】
１錠あたり，テルミサルタンを４０ｍｇ又は８０ｍｇ，及びアムロジピン５ｍｇに相当する量のアムロジピンベシル酸塩を含有し，該フィルムコーティング部の重量が１０〜３０ｍｇである，請求項１〜６の何れかの組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，テルミサルタン及びアムロジピンを配合した錠剤に関し，特に，一方の薬物を単層錠に含有させ，これを覆うコーティング膜に他方の薬物を含有させてなる，フィルムコーティング錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症の治療のために，アンジオテンシンII受容体拮抗薬，アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬，利尿薬，α遮断薬，β遮断薬，α１β遮断薬，α２受容体刺激薬等が開発されている。それらの薬物は，単独で使用されるだけでなく，作用機序を異にする２種以上による併用療法も行われている。特定の単一の作用機序の薬物のみを用いるより，作用機序を異にする複数の薬物を組み合わせた方が，より広範囲の患者に奏功すると期待されるためである。
【０００３】
更に，２種以上のそれら薬物を別々に投与する代わりに，それらを含有する単一の薬剤を用いて一緒に投与することも行われている。例えば，次に挙げるように，アンジオテンシンII受容体拮抗薬であるテルミサルタンと，カルシウムチャネル遮断薬であるアムロジピンを共に含有する錠剤が知られている。
【０００４】
ここに，テルミサルタンは，遊離のカルボキシル基を有しており，ｐＨ１〜７では水に難溶性であるため，錠剤の形で内服されたテルミサルタンが胃内で溶解し易いよう，錠剤にはメグルミン等の塩基性物質が賦形剤として配合されることが必要である。他方，アムロジピンは，例えばベシル酸塩等のような塩の形で用いられているが，分子内に２個のエステル結合を有することから，錠剤の長期の保存安定性確保のためには塩基性賦形剤と直接の接触は好ましくない。そこでテルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む固形製剤としては，前者を溶解性マトリックス中に含有させ（第１層），後者を崩壊性又は浸蝕性のマトリックス中に含有させて（第２層）二層錠剤とすることが提案されている（特許文献１）。
【０００５】
また，そのような２層錠であり，胃内でのアムロジピンベシル酸塩の迅速な放出を目的として，炭酸塩と有機酸とを含む発泡層にこれを含有させたものも提案されている（特許文献２）。
【０００６】
別に，複数の薬理活性成分を含むフィルムコーティング錠であって，第１の活性成分がコアに含有され，第２の活性成分が，ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのコポリマーを含んだコーティング膜に含有されているものが提案されている（特許文献３）。また，テルミサルタン又はその塩を含有する核とヒドロクロロチアジド又はその塩を含有するフィルムコーティングとからなる錠剤も提案されている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００８−５１８８８８号公報
【特許文献２】特表２０１２−５２８１５４号公報
【特許文献３】特表２０１２−５１５１８５号公報
【特許文献４】特表２０１５−５０３５７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の背景において，本発明者は，テルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩との合剤を，二層錠より簡便な手順で製造できる新たな錠剤の提供を目的として検討を行う過程で，アムロジピンベシル酸塩の粉末又はこれを含む顆粒とテルミサルタンを含む顆粒とをそれぞれ準備しそれらを混合し常法により打錠して得た錠剤を溶出試験に付したところ，アムロジピンベシル酸塩の溶出速度が顕著に遅く，試験開始後に見られる筈の溶出率の速やかな立ち上がりを示さず，ゆっくりとしか溶出してこない，という難点があることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
テルミサルタンを含む顆粒にアムロジピンベシル酸塩を（粉末又は顆粒の形で）混合して打錠し錠剤とした場合にアムロジピンベシル酸塩の溶出が遅れるというこの問題に対処するために種々検討の結果，本発明者は，テルミサルタンを含有する素錠部（単層錠）がアムロジピンベシル酸塩含有のフィルムコーティング部で覆われているという形にしたフィルムコーティング錠が，溶出試験においてアムロジピンベシル酸塩の迅速な溶出をもたらすことを見出した。本発明は，この発見に基づき更に検討を加えて完成させたものである。即ち，本発明は以下を提供する。
【００１０】
１．テルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含有するフィルムコーティング錠の形態の医薬組成物であって，テルミサルタン及び塩基性賦形剤を含有する素錠部と，該素錠部を覆うアムロジピンベシル酸塩含有のフィルムコーティング部とを含んでなるものである，組成物。
２．１錠あたり，テルミサルタンを４０ｍｇ又は８０ｍｇ，及びアムロジピン５ｍｇに相当する量のアムロジピンベシル酸塩を含有するものである，上記１の組成物。
３．該フィルムコーティング部に，更にヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むものである，上記１又は２の組成物。
４．該フィルムコーティング部に，更にヒドロキシプロピルセルロースを含むものである，上記３の組成物。
５．該素錠部に，更にＤ−マンニトール，ヒドロキシプロピルセルロース，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含むものである，上記１〜４の何れかの組成物。
６．該塩基性賦形剤がメグルミンである，上記５の組成物。
７．１錠あたり，テルミサルタンを４０ｍｇ又は８０ｍｇ，及びアムロジピン５ｍｇに相当する量のアムロジピンベシル酸塩を含有し，該フィルムコーティング部の重量が１０〜３０ｍｇである，上記１〜６の何れかの組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば，同じ錠剤中に含まれるテルミサルタンによって溶解性が阻害されることなしに，アムロジピンベシル酸塩の迅速な溶解を達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は，本発明の実施例及び比較例の組成物からのアムロジピンの溶出率の，試験開始後６０分までの時間的推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一実施形態において，素錠部を覆うフィルムコーティング部は溶解性であり，ポリマー被膜を含んでなる。ここに「溶解性」とは，胃内の生理的ｐＨを模擬した酸性の水溶液に，具体的にはｐＨ１．２の水溶液に溶解する性質を有することをいう。また、「素錠部を覆うフィルムコーティング部」は、素錠部を直接覆うものであってもよいし、中間層等を介して、間接的に素錠部を覆うものであってもよい。
【００１４】
本発明において，フィルムコーティング部を形成するための基剤の好ましい一例は，ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。フィルムコーティング部には，製造中における錠剤相互の付着を防止する等のために滑沢剤が配合される。滑沢剤は，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，ショ糖ステアリン酸エステル等のような慣用のものから適宜選択して用いることができる。これらのうちタルクは，特に好ましい滑沢剤であるが，これに限定されない。
【００１５】
フィルムコーティング部は，その物性の微調整のために，例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような他の溶解性ポリマーを更に含んでもよい。用いるＨＰＣは，平均分子量が約140,000（ゲル濾過法による測定値）程度までであることが，必須ではないがそれ単独でもフィルム形成性を示す点で，好ましい。そのような製品の例として，ＨＰＣ−ＳＳＬ（平均分子量約40000），ＨＰＣ−ＳＬ（平均分子量約100000），及びＨＰＣ−Ｌ（平均分子量約140000）が市販されており（何れも，日本曹達（株）製），本発明において用いることができる。これらのうち，特に好ましいのはＨＰＣ−ＳＬである。
【００１６】
フィルムコーティング部は，必要に応じて，少量の発色剤（酸化チタン等）や微量の着色剤（例えば，三二酸化鉄）を含んでもよい。
【００１７】
フィルムコーティング部が含有するアムロジピンベシル酸塩の量は，アムロジピン５ｍｇ相当量である。5.00ｍｇのアムロジピンに相当するアムロジピンベシル酸塩量は，6.93ｍｇである（アムロジピンの分子量：408.879，アムロジピンベシル酸塩の分子量：567.05）。
【００１８】
１錠あたりのフィルムコーティング部の重量に特に明確な限定はないが，１０〜３０ｍｇの範囲とするのが一般に好ましく，１５〜３０ｍｇの範囲とするのがより好ましく，２０〜３０ｍｇとするのが更に好ましい。また，ＨＰＣを含有させる場合，その含有量はＨＰＭＣの含有量に対して約０．３倍以下であることが好ましく，約０．２５倍以下であることがより好ましく，約０．２倍以下であることが更に好ましく，約０．１５倍以下とするのが特に好ましい。
【００１９】
１錠あたりのフィルムコーティング部の基剤であるＨＰＭＣ及びＨＰＣの合計含有量は，フィルムコーティング部中にアムロジピンベシル酸塩が保持されるよう，アムロジピンベシル酸塩の含有量（アムロジピン換算）の０．５倍以上であることが好ましく，０．６倍以上であることがより好ましい。他方，ＨＰＭＣ及びＨＰＣの合計含有量に特段の上限はないが，フィルムコーティング部を余り厚くする必要はないから，通常は，アムロジピンベシル酸塩の含有量（アムロジピン換算）の３．５倍以下でよく，これより少量，例えば３．１倍以下であってもよい。
【００２０】
本発明の医薬組成物において，テルミサルタンは，素錠部を構成する単層錠中において塩基性賦形剤，特にメグルミンと共に当該単層錠に配合されているため，胃内で想定される酸性水溶液中で十分な溶解性を有している。
【実施例】
【００２１】
以下，典型的な実施例及び比較例を参照して本発明を更に詳細に説明するが，本発明それらの実施例に限定されることは意図しない。
【００２２】
錠剤の製造に用いた賦形剤その他の添加剤は次の通りである。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）
・Ｄ−マンニトール
・メグルミン
・ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）
・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム
・タルク
・ステアリン酸マグネシウム
・軽質無水ケイ酸
・三二酸化鉄
・酸化チタン
【００２３】
各比較例及び実施例の錠剤における成分及び１錠あたりのそれらの含有量は表１に示した通りである。各錠剤の製造は，表１及び２に示された成分の含有量の割合に一致するように各成分を秤取して行った。
【００２４】
【表１】
2018012662.tif 000002
【００２５】
上記表において「TLM」はテルミサルタンを，また「AML」はアムロジピンベシル酸塩を，それぞれ意味し，「ＦＣ」はフィルムコーティング又はフィルムコーティング錠を意味する。
【００２６】
〔比較例１〕  単層錠
ヒドロキシプロピルセルロース，メグルミン及びテルミサルタンを精製水に溶解させて溶液とした。Ｄ−マンニトールを流動層造粒機に入れ，これに当該溶液をスプレーして造粒し，乾燥後，冷却させて顆粒を得た。顆粒を整粒し，これにアムロジピンベシル酸塩，メグルミン，ステアリン酸マグネシウム及び軽質無水ケイ酸を添加し混合し，打錠用混合物とした。この打錠用混合物をロータリー式打錠機に入れて常法により打錠し単層錠を得た。
【００２７】
〔比較例２〕  単層錠
（１）テルミサルタン含有顆粒
ヒドロキシプロピルセルロース，メグルミン及びテルミサルタンを精製水に溶解させて溶液とした。Ｄ−マンニトールを流動層造粒機に入れ，これに上記溶液をスプレーし造粒して，乾燥後，冷却させて顆粒を得，これを整粒した。次いで，メグルミンを精製水に溶解させて溶液とした。流動層造粒機に上記の整粒済み顆粒を入れ，これにメグルミン溶液をスプレーしてコーティングし，乾燥させ，整粒し，これをテルミサルタン含有顆粒とした。
（２）アムロジピン含有顆粒
ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解させて溶液とした。流動層造粒機にアムロジピンベシル酸塩及びＤ−マンニトールを入れ，これに上記溶液をスプレーし造粒して，乾燥後，冷却させてアムロジピン含有顆粒を得た。
（３）混合及び打錠
テルミサルタン含有顆粒，アムロジピン含有顆粒，軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを混合し，打錠用混合物とした。この打錠用混合物をロータリー式打錠機に入れて常法により打錠し単層錠を得た。
【００２８】
〔実施例〕  フィルムコーティング錠
（１）単層錠の製造
ヒドロキシプロピルセルロース，メグルミン及びテルミサルタンを精製水に溶解させて溶液とし，これにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを加えて分散させ分散液とした。Ｄ−マンニトール及びメグルミンを流動層造粒機に入れ，懸濁液をスプレーして造粒し，乾燥後，冷却させて顆粒を得，これを整粒した。
整粒した顆粒及びステアリン酸マグネシウムを混合し，打錠用混合物とした。この打錠用混合物をロータリー式打錠機に入れて常法により打錠し，素錠として単層錠を得た。
（２）フィルムコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース，タルク，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，酸化チタン，三二酸化鉄及びアムロジピンベシル酸塩を水に溶解・分散させ，常法によりフィルムコーティング液を調製した。上記単層錠をコーティング装置に入れ，このフィルムコーティング液でコーティングし，乾燥させて，フィルムコーティング錠を得た。
【００２９】
〔溶出性試験１〕  アムロジピンベシル酸塩
比較例及び実施例の各錠剤について，日本薬局方溶出試験法（パドル法）により，酸性水溶液へのアムロジピンベシル酸塩とテルミサルタンの溶出性を測定した。測定方法は以下の通りである。
（１）アムロジピンベシル酸塩
１回の溶出試験につき錠剤１個を用いた。ｐＨ１．２の試験液（日本薬局方溶出試験第１液）９００ｍＬ中に錠剤を入れ，温度３７±５℃，撹拌速度５０ｒｐｍの条件で，１２０分まで撹拌し，経時的に試験液をサンプリングした。サンプルは孔径0.45μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。濾液２ｍＬにメグルミンのメタノール溶液（0.04w/v％）２ｍＬを加えてサンプル溶液とした。別に，既知量のアムロジピンベシル酸塩をメグルミンのメタノール溶液（0.04w/v％）に溶解させ，得られた溶液に等量の試験液を添加混合することにより，アムロジピンベシル酸塩測定用の標準溶液を調製した。測定は，ＨＰＬＣにより行い，ＨＰＬＣの構成及び条件は次の通りとした。
【００３０】
・検出器： 紫外吸光光度計（測定波長：237 nm）
・カラム： 内径４．６ｍｍ，長さ1５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填。
・カラム温度： ２５℃付近の一定温度
・移動相： 水1000mLにトリエチルアミン10mL及びリン酸５ｍLを加え，更にリン酸を加えてｐＨ３．０に調整し，この液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬを加えることにより調製。
・流量： アムロジピンの保持時間が約5分になるように調整。
【００３１】
比較例及び実施例の各々について３回（比較例１のみ２回）の測定を行い，各サンプリング時におけるアムロジピンベシル酸塩の溶出率の平均値を算出した。結果を表２に，また６０分までの溶出率の推移を図１に示す。
【００３２】
【表２】
2018012662.tif 000003
【００３３】
表２及び図１に見られるように，比較例１，２の錠剤と比べて，実施例の錠剤ではアムロジピンベシル酸塩の溶出が迅速に起きることが判明した（特に，３０分までの値を参照）。
【００３４】
〔溶出試験２〕  テルミサルタン
なお，テルミサルタンについても，アムロジピンベシル酸塩の溶出試験について上記したのと同じ手順でサンプル溶液を調製した。また同様に，既知量のテルミサルタンをメグルミンのメタノール溶液（0.04w/v％）に溶解させ，得られた溶液に等量の試験液を添加混合することにより，メグルミン測定用の標準溶液を調製した。測定は，ＨＰＬＣにより行い，ＨＰＬＣの構成及び条件は，測定波長を270nmとし，テルミサルタンの保持時間が約12分となるように流量を調整した以外は，アムロジピンベシル酸塩の場合と同様とした。試験の結果，比較例及び実施例の錠剤間でテルミサルタンの溶出率に大きさ相違は認められず，何れも１２０分の試験時間内で良好に溶出した。
【００３５】
〔安定性試験〕  アムロジピンベシル酸塩
比較例１，２及び実施例の各錠剤中のアムロジピンベシル酸塩の保存安定性につき，各種条件で比較して評価した。評価は，比較例１，２及び実施例の各錠剤のそれぞれ同数を，同じ規格のポリエチレン瓶に入れ，表３に示した各条件で保存し，保存の前後で錠剤中のアムロジピンベシル酸塩の含量を測定して，その残存率（％）を算出することにより行った。錠剤中のアムロジピンベシル酸塩の含量は，次の方法で測定した。
【００３６】
測定方法：
試料として錠剤１個をとり，水20mLを加えて錠剤が完全に崩壊するまでよく振り混ぜた。この液にメタノール50mL及び内標準溶液5mLを正確に加えて振り混ぜ，超音波処理し，メタノールを加えて100mLとした。この液を孔径0.45μm以下のメンブランフィルターでろ過し，初めのろ液5mLを除き，次のろ液を試料溶液とした。
別にアムロジピンベシル酸塩標準品（水分量を測定してあるもの）約35mgを精密に量り，メグルミンのメタノール溶液（１→2500）を加えて溶かし正確に50mLとした。この液5mLを正確に量り，水10mL及び内標準溶液2.5mLを正確に加え，更にメグルミンのメタノール溶液（１→2500）を加えて50mLとし，標準溶液とした。
試料溶液及び標準溶液5μLにつき，上に「溶出試験１」の部で記載したのと同一の条件で，液体クロマトグラフィーを行い，内標準物質のピーク面積に対するアムロジピンのピーク面積の比ＱＴ及びＱＳを求めてアムロジピンベシル酸塩の量を求め，安定性試験直前の試料中のアムロジピンベシル酸塩量に対する安定性試験後の残存量の割合を算出して，残存率（％）とした。
【００３７】
【数１】
2018012662.tif 000004
【００３８】
ＭＳ：脱水物に換算したアムロジピンベシル酸塩標準品の秤取量（mg）
1/5：希釈係数
内標準溶液：パラオキシ安息香酸エチルのメタノール溶液（33→12500）
【００３９】
結果を表３に示す。
【００４０】
【表３】
2018012662.tif 000005
【００４１】
表３に見られるように，実施例の錠剤は，比較例１，２の錠剤に比べてアムロジピンベシル酸塩の残存率が明らかに高く，保存安定性に優れることが判明した。
【００４２】
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明は，テルミサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを配合した錠剤における，アムロジピンベシル酸塩の迅速な溶出をもたらす上で有用である。
【図１】
2018012662.tif 000006