(57)【要約】【課題】オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、および、それらの医薬用途、とりわけオレキシン受容体が関与する疾患、睡眠障害、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害および摂食障害、とりわけ不眠症等の睡眠障害の予防及び／または治療剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）2018012645.tif 000076で表される化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2018012645.tif 000072
（式中、
ｎは、１または２を表し；
環Ａは、Ｃ6〜14アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基を表し、環Ａにおける、前記Ｃ6〜14アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ1で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル基または単環式ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける前記フェニル基または単環式ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜４個のＲ2で置換されていてもよく；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基、フェノキシ基、単環式非芳香族複素環基、フェニル基または単環式ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける前記フェノキシ基、単環式非芳香族複素環基、フェニル基または単環式ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ3で置換されていてもよく、または、Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよく、前記縮合環基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい５〜７員複素環基であり；
環Ｂ上においてＬは環Ａ−ビシクロ環−ＣＯ−の結合位置に隣接する置換基であり；
Ｒ1は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基、Ｃ2〜7アルカノイル基、Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基、シアノ基及びオキソ基から任意に選ばれる基を表し、Ｒ1における前記Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3~8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基、Ｃ2〜7アルカノイル基、Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基またはＣ1〜6アルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく； 
Ｒ2は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基、シアノ基及び単環式ヘテロアリール基から任意に選ばれる基を表し、Ｒ2における前記Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基または単環式ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
Ｒ3は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し、Ｒ3における前記Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基またはＣ2〜6アルキニルオキシ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbは、各々独立に、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基及びＣ2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、ＲaおよびＲbにおける前記単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及びＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく；
置換基ＲＩは、各々独立に、ハロゲン原子または水酸基を表す）
で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）中、環Ａは、フェニル基または５〜１０員ヘテロアリール基を表し、環Ａにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ1で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜４個のＲ2で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ3で置換されていてもよく、または、ＬとＲ2が環Ｂ上で互いに隣接する置換基である場合、Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよく、前記縮合環基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい５〜７員の単環式非芳香族複素環基である、
請求項１に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）中、環Ａは、下記部分構造式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）：
2018012645.tif 000073
（式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）中、
環Ａ１は、隣接するピリジン環とともに９〜１０員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ１は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ２は、隣接するピラゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ２は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ３は、隣接するイミダゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ３は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｘ1は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1aを表し、
Ｘ2は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dを表し、但し、Ｘ1が窒素原子の場合は、Ｘ2はＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1~6アルコキシル基、Ｃ2〜7アルカノイル基またはシアノ基を表し、
Ｒ1b及びＲ1cは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、
Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基またはオキソ基を表し、但し、Ｒ1dがオキソ基の場合は、Ｘ1はＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり、
Ｒ1e及びＲ1fは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e及びＲ1fにおける前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルカノイル基またはアルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ2で置換されていてもよく、
Ｌは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ3で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
式（Ｉ）中、環Ａは、前記部分構造式（ａ１）であり、ここでＸ1はＣ−Ｒ1aであり、Ｘ2は窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基を表し、；
環Ｂは、下記部分構造式（ｂ１）または（ｂ２）：
2018012645.tif 000074
（式（ｂ１）または（ｂ２）中、
Ｙは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ2bを表し、
Ｒ2aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基または単環式ヘテロアリール基を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、
Ｒ2bは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、
Ｒ2a及びＲ2cにおける前記アルキル基、アルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基またはシアノ基を表し、ここでＲ3における前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbは、各々独立に、Ｃ1〜6アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、ＲaおよびＲbにおける前記単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及びＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子から任意に選ばれる原子で置き換えられていてもよい、
請求項３に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）中、Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、Ｒ1bは、水素原子を表し、Ｒ1cは、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、Ｒ1dは、Ｃ1〜6アルコキシル基を表し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dにおける前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ2aは、水素原子またはハロゲン原子を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、
Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1~6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、
Ｌは、下記部分構造式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）：
2018012645.tif 000075
（式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、各々独立に、窒素原子またはＣ−Ｈを表し、但し、Ｚ2がＣ−Ｈの場合は、Ｚ1はＣ−Ｈであり、
Ｚ4は、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、各々独立に、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表す）を表す、
請求項４に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、オレキシン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤。
【請求項８】
請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害の予防及び／または治療剤。
【請求項９】
請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の１つ以上を含む、オレキシン受容体拮抗剤。
【請求項１０】
請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の１つ以上、並びに、睡眠障害関連薬または睡眠障害を併発しやすい疾患の治療薬の１種以上を含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物、とりわけ、下記式（Ｉ）で表されるジアザビシクロ構造を持つことを特徴とする化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物に関する。また、本発明は、オレキシン受容体が関与する疾患、睡眠障害（不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等）、精神疾患（うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、記憶障害（認知症等）および摂食障害（過食症等）、とりわけ不眠症等の睡眠障害の予防及び／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン（以下、「ＯＸ」と略記する場合がある）は、視床下部外側野に存在する神経細胞に特異的に発現している神経ペプチドであり、３３個のアミノ酸からなるＯＸ−Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ−Ｂが同定されている。これらペプチドの特異的受容体であるオレキシン受容体は、ＯＸ１受容体およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプが報告されている。いずれの受容体も中枢神経系に発現する７回膜貫通型のＧタンパク質共役型受容体であるが、サブタイプによって組織分布は異なり、様々な神経に多様な影響を与えていることから、オレキシンが複雑な生理活性を有することが示唆されている。
オレキシンが同定された当初は、摂食行動の制御調節機能が注目されていたが、近年、オレキシンと睡眠・覚醒の制御調節との関連が注目されている。ラット脳室内にオレキシンを投与することにより、自発運動量の亢進、覚醒時間の延長等の覚醒促進作用が認められる（非特許文献１及び非特許文献２）。また、オレキシンＫＯマウスやＯＸ２受容体ＫＯマウスでは、覚醒阻害が認められる（非特許文献３）。このような知見から、オレキシン受容体拮抗剤は、覚醒状態を抑制することで睡眠を誘発する睡眠導入剤として、優れた不眠症治療薬になると考えられている。
オレキシン受容体拮抗剤として、アルモレキサントやスボレキサントが知られている。これら拮抗剤はＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質（ｄｕａｌ拮抗剤）であり、不眠症症状の改善が報告されている（非特許文献４及び非特許文献５）。スボレキサントは不眠症治療薬（ベルソムラ（登録商標））として製造販売承認を取得しているが、一方で日中の眠気（持ち越し効果）や睡眠時行動障害等の副作用が懸念されている。
ＫＯマウスを用いた検討から、オレキシンによる覚醒作用やノンレム睡眠抑制作用は、主にＯＸ２受容体を介していることが報告されている（非特許文献６）。よって、ＯＸ２受容体選択的拮抗剤は、生理的な睡眠を誘導し、副作用リスクが少ない不眠症治療薬となる可能性がある。ＯＸ２受容体選択的拮抗剤としては、ＭＩＮ−２０２やＭＫ−１０６４（非特許文献７）が不眠症治療薬として開発されている。
【０００３】
オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物として、ＷＯ２００８／００８５１７号パンフレット（特許文献１）には、ジアザビシクロ［４．２．１］ノナン誘導体等のジアザビシクロ構造を有する化合物、ＷＯ２０１１／０５０１９８号パンフレット（特許文献２）には、ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、ＷＯ２０１２／０８５８５２号パンフレット（特許文献３）には、ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン誘導体、及びＷＯ２０１３／０５０９３８号パンフレット（特許文献４）には、ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン誘導体が各々開示されている。しかしながら、これらに開示の誘導体は、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン構造を持つ化合物とは基本骨格が異なっており、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン構造を持つ化合物については、開示も示唆もない。
【０００４】
また、ＷＯ２０１４／０６６１９６号パンフレット（特許文献５）には、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物として、ピペリジン誘導体が開示されているが、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン構造を持つ化合物とは基本骨格が異なる。
【０００５】
ＦＲ２５３１７０９号パンフレット（特許文献６）には、抗不安作用を有する化合物として、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体が開示されているが、以下で示すような本発明の特定の化合物の開示はない。
ＷＯ２０１１／０９０９３５号パンフレット（特許文献７）には、ｍＴＯＲ阻害作用を有する化合物として、またＷＯ２００２／１０２７７８号パンフレット（特許文献８）には、ＰＤＥＩＶ阻害作用を有する化合物として、ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体を含む化合物群が開示されているが、以下で示すような本発明の特定の化合物の開示はない。
【０００６】
さて、医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなく、吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導や阻害、排泄経路や体内クリアランス、適用方法（適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものはなかなか見出されない。しかしながら、医薬品における課題は常に生じるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／００８５１７号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０５０１９８号パンフレット
【特許文献３】ＷＯ２０１２／０８５８５２号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２０１３／０５０９３８号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ２０１４／０６６１９６号パンフレット
【特許文献６】仏国特許出願公開２５３１７０９号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ２０１１／０９０９３５号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ２００２／１０２７７８号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Hagan et al., Proc Natl Acad Sci USA, 96, 10911-10916, 1999
【非特許文献２】Nakamura et al., Brain Res, 873, 181-187, 2000
【非特許文献３】Willie et al., Neuron, 38, 715-730, 2003
【非特許文献４】Roecker and Coleman, Curr Top Med Chem, 8, 977-987, 2008
【非特許文献５】Cox et al., J Med Chem, 53, 5320-5332, 2010
【非特許文献６】Mieda et al., J Neurosci, 31, 6518-6526, 2011
【非特許文献７】Roecker et al., ChemMedChem, 9, 311-322, 2014
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現在、不眠症等の睡眠障害の薬物療法において、種々の不眠症治療薬が利用可能となっているが、その治療満足度は低く、より良い副作用プロファイルを有する新たな不眠症治療薬の開発が、なお求められている。
【００１０】
オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物の報告例は複数あるが、前記の医薬品開発上の総合的課題は常にある。より具体的には、例えば、溶解性がよくないこと、代謝安定性が低く経口投与による全身曝露が困難であること、吸収性や持続性等の薬物動態が良好ではないこと、あるいは不整脈を起こす危険性があるｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルの阻害活性を示すこと、薬物代謝酵素（例えば、シトクロムＰ４５０等）の誘導あるいは阻害活性を示すことや高い蛋白結合率を示すなど、有用性や安全性の課題がある。これらの問題を可能な限り多く解決し、且つ有効性の高い化合物を見出すことが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、安全性が高く、および／または有効性に優れたオレキシン受容体拮抗剤を得るべく、鋭意研究を重ねてきた結果、式（Ｉ）で表されるジアザビシクロ構造を持つことを特徴とする化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が、オレキシン受容体拮抗作用を有することを見出した。本発明化合物は、オレキシン受容体拮抗作用を有し、不眠症等の睡眠障害を始めとする精神学的及び神経学的障害の改善作用を有する。
【発明の効果】
【００１２】
【化１】
2018012645.tif 000002
本発明は、式（Ｉ）で表されるジアザビシクロ構造を持つことを特徴とする化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。
本発明化合物は、オレキシン受容体拮抗作用を有する化合物であり、不眠症等の睡眠障害を始めとする精神学的及び神経学的障害の改善作用を有している。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、経口投与可能であり、オレキシン受容体拮抗剤や、オレキシン受容体が関与する疾患、精神学的及び神経学的障害、とりわけ不眠症等の睡眠障害の予防及び／または治療剤として期待される。
また、本発明化合物群は、溶解性が良好であること、代謝安定性が高いこと、優れた経口吸収性をもつこと、あるいはｈＥＲＧチャネルの阻害作用が少ないこと、などの少なくとも一つ以上の特徴も有することから有用性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、以下の態様に示される下記式（Ｉ）で表されるジアザビシクロ構造を持つことを特徴とする化合物、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および、それらを有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物、ならびにそれらの医薬用途、オレキシン受容体拮抗剤である。
【００１４】
［本発明の態様］
本発明は、以下の態様［１］〜［１４］を含む。
［１］  本発明の第１の態様は、
下記式（Ｉ）
【化２】
2018012645.tif 000003
（式中、
ｎは、１または２を表し；
環Ａは、Ｃ6〜14アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基を表し、環Ａにおける、当該Ｃ6〜14アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ1で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル基または単環式ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける当該フェニル基または単環式ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜４個のＲ2で置換されていてもよく；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基、フェノキシ基、単環式非芳香族複素環基、フェニル基または単環式ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける、当該フェノキシ基、単環式非芳香族複素環基、フェニル基または単環式ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ3で置換されていてもよく、または、Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよく、前記縮合環基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい５〜７員複素環基であり；
環Ｂ上においてＬは環Ａ−ビシクロ環−ＣＯ−の結合位置に隣接する置換基であり；
Ｒ1は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基、Ｃ2〜7アルカノイル基、Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基、シアノ基及びオキソ基から任意に選ばれる基を表し、Ｒ1における当該Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基、Ｃ2〜7アルカノイル基、Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基またはＣ1〜6アルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
Ｒ2は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基、シアノ基及び単環式ヘテロアリール基から任意に選ばれる基を表し、Ｒ2における当該Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基または単環式ヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
Ｒ3は、各々独立に、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基及びシアノ基から任意に選ばれる基を表し、Ｒ3における当該Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基またはＣ2〜6アルキニルオキシ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbは、各々独立に、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ2〜6アルケニル基及びＣ2〜6アルキニル基から任意に選ばれる基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、ＲaおよびＲbにおける当該単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及びＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく；
置換基ＲＩは、各々独立に、ハロゲン原子または水酸基を表す）
で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
【００１５】
以下に、上記態様［１］の上記式（Ｉ）中の各基について具体的に説明する。
本発明の化合物に関する説明において、例えば「Ｃ1〜6」とは、構成炭素原子数が１から６であることを示し、特に断らない限り、直鎖、分枝鎖または環状の基の炭素原子数を表す。鎖状の基については「構成炭素原子数が１ないし６の直鎖または分枝鎖」を意味する。また、環状の基については「環の構成炭素員数が１ないし６の環状基」を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基については「総炭素原子数が１ないし６の基」を意味する。
【００１６】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化」とは、置換基として１〜５個の前記「ハロゲン原子」を有することを意味する。また、「ハロゲン化」は「ハロゲノ」と言い換えられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびヘキシル等が挙げられる。また、「Ｃ1〜4アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられ、「Ｃ1〜2アルキル基」としては、メチルおよびエチルが挙げられる。
【００１７】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」とは、前記「Ｃ1〜6アルキル基」が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく」とは、該当する置換基（例えば、アルキル基）が置換基ＲＩで１〜５個任意に置換されていてもよいことを意味し、該当する無置換の置換基（例えば、無置換のアルキル基）に加えて、１〜５個の置換基ＲＩで置換されている該当基（例えば、アルキル基）を含むことを意味する。
具体的には、例えば、「１〜５個の置換基ＲＩで置換されているＣ1〜6アルキル基」とは、前記「Ｃ1〜6アルキル基」が１〜５個の置換基ＲＩ、すなわち１〜５個のハロゲン原子または水酸基、で任意に置換されている基を意味している。例えば、前記「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」として挙げた基に加えて、「水酸基で置換されているＣ1〜6アルキル基」であるヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−エチル等、および「ハロゲン原子と水酸基で置換されているＣ1〜6アルキル基」である２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい基」として、Ｃ1〜6アルキル基に加えて、Ｃ2〜6アルケニル基、Ｃ2〜6アルキニル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜6アルケニルオキシ基、Ｃ2〜6アルキニルオキシ基、Ｃ2〜7アルカノイル基、Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、または単環式ヘテロアリール基が示されており、各々の該当する無置換の置換基に加えて、前記の「１〜５個の置換基ＲＩで置換されているＣ1〜6アルキル基」と同様に、１〜５個の置換基ＲＩで任意に置換されている該当置換基を意味している。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜6アルケニル基」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペン−１−イル、ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、およびヘキセニル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル（＝１−プロピン−１−イル）、２−プロピニル（＝２−プロピン−１−イル）、ブチニル、ペンチニル（＝４−ペンチン−１−イル）、およびヘキシニル（＝５−ヘキシン−１−イル）等が挙げられる。
【００１９】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ3〜8シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等の環状アルキル基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「アリール基」は、「単環式アリール基」、「縮環式アリール基（２環式、または３環式が含まれる）」または「部分的に水素化された縮環式アリール基」を包含する。
本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式アリール基」とは、前記「縮環式アリール基」において、部分的水素化された縮合環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、縮合環の芳香環部分の水素原子あるいは水素化された部分の水素原子のどちらが除かれてもよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ6〜14アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２-,３−，４−ビフェニルアンスリル、フェナンスリル、アセナフチル、インダニル、インデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
【００２０】
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜５個含有する３〜１４員環の単環式もしくは縮環式の環から任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」としては、例えば、「ヘテロアリール基」および「非芳香族複素環基」等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜５個含有する５〜１４員ヘテロアリール環基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「ヘテロアリール基」としては、例えば、「単環式ヘテロアリール基」、「縮環式ヘテロアリール基」、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「単環式ヘテロアリール基」としては、環員数５〜７のものが好ましく、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。
【００２１】
本明細書中、特に断りのない限り、前記「縮環式ヘテロアリール基」とは、「複素環基」と「アリール基」、もしくは、「複素環基」と「単環式ヘテロアリール基」が縮合して形成された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味し、当該任意の水素原子は縮合したいずれの環から除かれてもよい。
本明細書中、特に断りのない限り、前記「縮環式ヘテロアリール基」としては、環員数８〜１２のものが好ましく、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、クロメニル、イソクロメニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、チアントレニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、インドリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジル、フロ［３，２−ｃ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｃ]ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジル等が挙げられる。
【００２２】
本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」とは、「複素環基」と「アリール基」、もしくは、「複素環基」と「ヘテロアリール基」が縮合して形成された縮合環において、部分的に水素化された縮合環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。当該任意の水素原子は、縮合環内における「複素環基」、「アリール基」および「ヘテロアリール基」の何れの環部の水素原子、あるいは水素化された環部の水素原子のどちらが除かれても良く、例えば、キノリンが部分的に水素化されたテトラヒドロキノリルであれば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルあるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリル等が挙げられる。これらの基は、任意の水素原子を除く位置により、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルであれば、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イルなどが例示され、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルであれば、例えば、−１−イル、−２−イル、−３−イル、−４−イル、−５−イル、−６−イル、−７−イル、−８−イルなどが例示される。
本明細書中、特に断りのない限り、「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」としては、環員数８〜１２のものが好ましく、例えば、インドリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル、イソクロマニル、１Ｈ−イソクロメニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジル等が挙げられる。
【００２３】
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式非芳香族複素環基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜８員の単環である飽和もしくは不飽和の複素環から、任意の水素原子を除いてできる１価の基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、チイラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル（オキサニル）、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、１，３−チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、１，３，４−オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、アゼパニル、ジアゼピニル、オキセパニル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルコキシル基」とは、前記「Ｃ1〜6アルキル基」が酸素原子に置換した基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルコキシル基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシ等が挙げられる。また、「Ｃ1〜4アルコキシル基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられ、「Ｃ1〜2アルコキシル基」としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基」とは、前記「Ｃ1〜6アルコキシル基」の「Ｃ1〜6アルキル基」部が１〜５個のハロゲン原子で任意に置換されている基を意味し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜6アルケニルオキシ基」とは、前記「Ｃ2〜6アルケニル基」が酸素原子に置換した基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜6アルケニルオキシ基」としては、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、およびヘキセニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜6アルキニルオキシ基」とは、前記「Ｃ2〜6アルキニル基」が酸素原子に置換した基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜6アルキニルオキシ基」としては、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜7アルカノイル基」とは、前記「Ｃ1〜6アルキル基」にカルボニル基が結合した、「Ｃ1〜6アルキルカルボニル基」を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ2〜7アルカノイル基」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、２−メチルシクロプロピルカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルキルチオ基」とは、「チオール基（‐ＳＨ）」の水素原子が、前記「Ｃ1〜6アルキル基」に置換した基を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、およびヘキシルチオ等が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「−ＮＲaＲb基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子がＲa及びＲbに置換された基を意味する。すなわち、「−ＮＲaＲb基」とは、「アミノ基」の窒素原子上の二つの水素原子が、各々独立に、「Ｃ1〜6アルキル基」、「ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基」、「Ｃ2〜6アルケニル基」及び「Ｃ2〜6アルキニル基」から任意に選ばれる基に置換されている基を意味し、例えば、「ジＣ1〜6アルキルアミノ基」等が挙げられる。
【００２６】
本明細書中、特に断りのない限り、「ジＣ1〜6アルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノ、およびプロピルメチルアミノ等が挙げられる。
「ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく」における「単環式非芳香族複素環基」の例としては、具体的には、前記「単環式非芳香族複素環基」のうち、窒素原子に結合する水素原子を除いてできる１価の環状基を意味し、具体的には、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル等が挙げられる。
Ｒa、Ｒbにおいて「当該単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から任意に選ばれる原子またはカルボニル基で置き換えられていてもよく」としての複素環基として、具体的には、例えば、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル等が挙げられる。
Ｒa、Ｒbにおいて「当該単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、窒素原子（当該窒素原子は、Ｃ1〜6アルキル基で置換されていてもよい）で置き換えられていてもよく」としての複素環基として、具体的には、例えば、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピぺラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル等が挙げられる。
【００２７】
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基」とは、「カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）」の水素原子が前記「Ｃ1〜6アルキル基」に置換した基、即ち「エステル基」を意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００２８】
Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよい。すなわち、以下の部分構造式に示すように、Ｌ、Ｒ2及び環Ｂ(一部)は共に結合して縮合環Ｄを形成し得る。
2018012645.tif 000004
形成された縮合環Ｄは、隣接する環Ｂの一部とともに縮環式の環状基を形成する。
ここで、当該縮合環Ｄは、ハロゲン原子で置換されていてもよい５〜７員複素環基であり、隣接する環Ｂの一部とともに縮環式複素環基を形成する。
Ｌにおいて「Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよく」における「縮合環」、すなわち前記縮合環Ｄとは、前記「複素環基」のうち単環式の環状基を意味し、具体的には、酸素原子を含む環状基等が挙げられ、好ましくは酸素原子を含む環状基である。縮合環Ｄと隣接する環Ｂからなる縮環式複素環基は、前記「複素環基」のうち縮環式の環状基を意味し、具体的には、前記「縮環式ヘテロアリール基」及び「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」のうち、酸素原子を含む縮環式の環状基等が挙げられ、好ましくは酸素原子を含む縮環式の環状基である。より具体的には、例えば、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。
環Ｂ上においてＬは、環Ａ−ビシクロ環−ＣＯ−の結合位置に隣接する置換基である。即ち、式（Ｉ）中、環Ａ−ビシクロ環−ＣＯ−が結合する環Ｂ上の炭素原子又はヘテロ原子と、Ｌが結合する環Ｂ上の炭素原子又はヘテロ原子は、互いに隣接している。
【００２９】
［１−１］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、ｎは好ましくは２である。
［１−２］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、好ましくは、フェニル基または５〜１０員ヘテロアリール基であり、当該フェニル基またはヘテロアリール基はそれぞれ、１〜５個のＲ1で置換されていてもよい。
上記Ｒ1は、好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜7アルカノイル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基（ここで、当該Ｒa及びＲbはＣ1〜6アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、ＲaおよびＲbにおける前記単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及びＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子から任意に選ばれる原子で置き換えられていてもよい）、シアノ基またはオキソ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ2〜5アルカノイル基、Ｃ1〜4アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基（ここで、当該Ｒa及びＲbはＣ1〜4アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよい）、シアノ基またはオキソ基であり、更に好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ2〜3アルカノイル基、Ｃ1〜2アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基（ここで、当該Ｒa及びＲbはＣ1〜2アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに５〜６員非芳香族複素環基を形成してもよい）、シアノ基またはオキソ基であることが適当であり、上記Ｒ1における前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルカノイル基またはアルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい。
【００３０】
［１−２−ａ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、より好ましくは、下記部分構造式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）：
2018012645.tif 000005
（式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）中、
環Ａ１は、隣接するピリジン環とともに９〜１０員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、当該環Ａ１は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ２は、隣接するピラゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、当該環Ａ２は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ３は、隣接するイミダゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、当該環Ａ３は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｘ1は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1aを表し、
Ｘ2は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dを表し、但し、Ｘ1が窒素原子の場合は、Ｘ2はＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜7アルカノイル基またはシアノ基を表し、
Ｒ1b及びＲ1cは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、
Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基またはオキソ基を表し、但し、Ｒ1dがオキソ基の場合は、Ｘ1はＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり、
Ｒ1e及びＲ1fは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e及びＲ1fにおける前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルカノイル基またはアルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい）が挙げられる。
【００３１】
上記環Ａは、好ましくは上記部分構造式（ａ１）であることが適当である。
上記環Ａ１は、好ましくは環Ａ１内に１個の酸素原子を含有することが適当である。また、上記環Ａ１は、好ましくは隣接するピリジン環とともに９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成することが適当である。環Ａ１が隣接するピリジン環とともに形成する縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基とは、前記「縮環式ヘテロアリール基」または「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」のうち、ピリジン環を含有する環状基が挙げられ、具体的には、イソキノリン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル等が挙げられ、好ましくは、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルまたは２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イルであることが適当である。
上記環Ａ２は、好ましくは隣接するピラゾール環とともに９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成することが適当である。環Ａ２が隣接するピラゾール環とともに形成する縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基とは、前記「縮環式ヘテロアリール基」または「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」のうち、ピラゾール環を含有する環状基が挙げられ、具体的には、１Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｃ]ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−３−イル等が挙げられ、好ましくは、１Ｈ−インダゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｃ]ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｂ]ピリジン−３−イルであることが適当である。
【００３２】
上記環Ａ３は、好ましくは隣接するイミダゾール環とともに９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成することが適当である。環Ａ３が隣接するイミダゾール環とともに形成する縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基とは、前記「縮環式ヘテロアリール基」または「部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基」のうち、イミダゾール環を含有する環状基が挙げられ、具体的には、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル等が挙げられ、好ましくは、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イルであることが適当である。
上記Ｘ1は、好ましくはＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1aであり、より好ましくは、Ｃ−Ｒ1aであることが適当である。
【００３３】
上記Ｒ1aは、好ましくはＣ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ2〜5アルカノイル基またはシアノ基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ2〜3アルカノイル基またはシアノ基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当であり、上記Ｒ1aにおける前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基またはアルカノイル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい。
上記Ｒ1b及びＲ1cは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であることが適当である。更に好ましくは、上記Ｒ1bは水素原子であり、Ｒ1cは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であることが適当である。
上記Ｒ1dは、好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ1〜4アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基（ここで、当該Ｒa及びＲbはＣ1〜4アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよい）またはオキソ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ1〜2アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基（ここで、当該Ｒa及びＲbはＣ1〜2アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに５〜６員非芳香族複素環基を形成してもよい）またはオキソ基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であることが適当であり、上記Ｒ1dにおける前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基またはアルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい。
但し、Ｒ1dがオキソ基の場合、Ｘ1は、Ｃ1〜6アルキル基、好ましくは、Ｃ1〜4アルキル基、より好ましくはＣ1〜2アルキル基で置換されていてもよい窒素原子である。
上記Ｒ1e及びＲ1fは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルキル基であることが適当である。
上記Ｘ2が窒素原子の場合は、好ましくは上記Ｘ1はＣ−Ｒ1aであり、Ｒ1cは水素原子以外であることが適当である。
上記Ｘ2がＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dの場合は、好ましくは上記Ｘ1はＣ−Ｒ1aであり、上記Ｒ1b、Ｒ1cは水素原子であることが適当である。
【００３４】
［１−２−ｂ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、更に好ましくは、前記部分構造式（ａ１）であり、ここでＸ1はＣ−Ｒ1aであり、Ｘ2は窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dである。ここで、当該Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基を表す。環Ａが部分構造式（ａ１）である場合のＲ1a、Ｒ1b及びＲ1cの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２−ａ］で上述したとおりである。
上記Ｒ1dは、好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ1〜4アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基（ここで、当該Ｒa及びＲbはＣ1〜4アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよい）であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ1〜2アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基（ここで、当該Ｒa及びＲbはＣ1〜2アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに５〜６員非芳香族複素環基を形成してもよい）であり、更に好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であることが適当である。上記Ｒ1dにおける、当該アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい。
上記Ｘ2が窒素原子の場合は、好ましくは上記Ｒ1cは水素原子以外、すなわちＣ1〜6アルキル基であり、より好ましくはＣ1〜4アルキル基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルキル基であることが適当である。
上記Ｘ2がＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dの場合は、好ましくは上記Ｒ1b、Ｒ1cは水素原子であることが適当である。
【００３５】
［１−２−ｃ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ａは、殊更好ましくは、前記部分構造式（ａ１）であり、ここでＸ1はＣ−Ｒ1aであり、Ｘ2は窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、Ｒ1bは、水素原子を表し、Ｒ1cは、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、Ｒ1dは、Ｃ1〜6アルコキシル基を表し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dにおける前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
上記Ｒ1aは、好ましくはＣ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当である。
上記Ｒ1cは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であることが適当である。
上記Ｒ1dは、好ましくはＣ1〜4アルコキシル基、より好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であることが適当である。
上記Ｘ2が窒素原子の場合は、上記Ｒ1a、Ｒ1cは、好ましくは各々独立にＣ1〜6アルキル基であり、より好ましくは各々独立にＣ1〜4アルキル基であり、更に好ましくは各々独立にＣ1〜2アルキル基であることが適当である。
上記Ｘ2がＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dの場合は、好ましくは上記Ｒ1aはハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくは上記Ｒ1aはハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、更に好ましくは上記Ｒ1aはハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当である。
上記Ｘ2がＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dの場合は、上記Ｒ1cは水素原子であることが適当である。
【００３６】
［１−３］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ｂは、好ましくは、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける当該フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜４個のＲ2で置換されていてもよい。
上記Ｒ2は、好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基、シアノ基または単環式ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は１個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシル基、シアノ基または５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は１個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、更に好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルコキシル基、シアノ基または５〜６員ヘテロアリール基（当該ヘテロアリール基は１個のハロゲン原子で置換されていてもよい）であり、殊更好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基またはシアノ基あることが適当である。
【００３７】
［１−３−ａ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ｂは、より好ましくは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける当該フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ2で置換されていてもよい。
Ｒ2の定義および好ましい範囲は、上記態様［１−３］で上述したとおりである。
［１−３−ｂ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ｂは、更に好ましくは、下記部分構造式（ｂ１）または（ｂ２）：
2018012645.tif 000006
（式（ｂ１）または（ｂ２）中、
Ｙは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ2bを表し、
Ｒ2aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基または単環式ヘテロアリール基を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、
Ｒ2bは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、
Ｒ2a及びＲ2cにおける前記アルキル基、アルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく、
１ないし６の数字は、環内における位置を表す）が挙げられる。
上記Ｒ2aにおける当該単環式ヘテロアリール基は、好ましくはＬの結合位置に対してパラ位に位置すること、すなわち上記式（ｂ１）において、環内におけるＹの位置を１位、Ｌの結合位置を２位とした場合、５位に位置することが適当である。
上記Ｒ2aは、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシル基または５〜６員ヘテロアリール基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基または５〜６員ヘテロアリール基であり、更に好ましくは水素原子またはハロゲン原子であることが適当である。
上記Ｒ2cは、好ましくは水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ1〜2アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当である。
【００３８】
［１−３−ｃ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、環Ｂは、殊更好ましくは、上記部分構造式（ｂ１）または（ｂ２）であり、ここでＹは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ2bを表し、Ｒ2aは、水素原子またはハロゲン原子を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、Ｒ2bは、ハロゲン原子を表し、Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表す。
上記Ｒ2cは、好ましくは水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ1〜2アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当である。
【００３９】
［１−４］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける当該フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ3で置換されていてもよく、または、ＬとＲ2が環Ｂ上で互いに隣接する置換基である場合、Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよい。すなわち、以下の部分構造式に示すように、Ｌ及びＲ2は、環Ｂ上で互いに隣接している（オルト位）場合、Ｌ、Ｒ2及び環Ｂ(一部)は共に結合して縮合環Ｄ’を形成し得る。
2018012645.tif 000007
形成された上記縮合環Ｄ’は、隣接する環Ｂの一部とともに縮環式の環状基を形成する。
ここで、当該縮合環Ｄ’は、ハロゲン原子で置換されていてもよい５〜７員の単環式非芳香族複素環基であり、隣接する環Ｂの一部とともに縮環式複素環基を形成する。縮合環Ｄ’と環Ｂからなる縮環式複素環基の定義および好ましい範囲は、前記態様［１］で上述したとおりである。
上記Ｒ3は、好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基またはシアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシル基またはシアノ基であり、更に好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルコキシル基またはシアノ基であり、殊更に好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当である。
【００４０】
［１−４−ａ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、より好ましくは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ3で置換されていてもよい。
Ｒ3の定義および好ましい範囲は、上記態様［１−４］で上述したとおりである。
【００４１】
［１−４−ｂ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、更に好ましくは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ3で置換されていてもよく、ここで、当該Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基またはシアノ基を表し、ここでＲ3における前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい。
上記Ｒ3は、好ましくはＣ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基またはシアノ基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基またはシアノ基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当である。
【００４２】
［１−４−ｃ］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｌは、殊更好ましくは、下記部分構造式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）：
2018012645.tif 000008
（式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、各々独立に、窒素原子またはＣ−Ｈを表し、但し、Ｚ2がＣ−Ｈの場合は、Ｚ1はＣ−Ｈであり、
Ｚ4は、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、各々独立に、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表す）が挙げられる。
上記Ｚ4は、好ましくは硫黄原子であることが適当である。
上記Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3cは、各々独立に、好ましくは水素原子、Ｃ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であり、更に好ましくは水素原子であることが適当である。
【００４３】
［１−５］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒa及びＲbは、好ましくは、各々独立に、Ｃ1〜6アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、ＲaおよびＲbにおける前記単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及びＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子から任意に選ばれる原子で置き換えられていてもよい。
上記Ｒa及びＲbは、より好ましくは、各々独立に、Ｃ1〜4アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、更に好ましくは、各々独立に、Ｃ1〜2アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに５〜６員非芳香族複素環基を形成してもよい。
［１−６］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、置換基ＲＩは、好ましくは、各々独立に、ハロゲン原子である。
【００４４】
［２］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、好ましい態様は、式（Ｉ）中、
環Ａは、フェニル基または５〜１０員ヘテロアリール基を表し、環Ａにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ1で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける当該フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜４個のＲ2で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける当該フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ3で置換されていてもよく、または、ＬとＲ2が環Ｂ上で互いに隣接する置換基である場合、Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよく、当該縮合環基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい５〜７員の単環式非芳香族複素環基である、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、ｎは２である。
上記式（Ｉ）の化合物において、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００４５】
［２−１］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、好ましい別の態様は、下記式（Ｉ）−１：
2018012645.tif 000009
（式（Ｉ）−１中、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義は上記態様［１］中の定義と同じであり；
環Ａは、フェニル基または５〜１０員ヘテロアリール基を表し、環Ａにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ1で置換されていてもよく；
環Ｂは、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける当該フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜４個のＲ2で置換されていてもよく；
Ｌは、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシル基、フェニル基または５〜６員の単環式ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける当該フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１〜５個のＲ3で置換されていてもよく、または、ＬとＲ2が環Ｂ上で互いに隣接する置換基である場合、Ｌは、Ｒ2と結合し、環Ｂの一部とともに縮合環基を形成してもよく、当該縮合環基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい５〜７員の単環式非芳香族複素環基であり、環Ｂ上においてＬは環Ａ−ビシクロ環−ＣＯ−の結合位置に隣接する置換基である）で表される、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（Ｉ）−１の化合物において、ｎは好ましくは２である。
上記式（Ｉ）−１の化合物において、環Ａ、環Ｂ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００４６】
［３］  前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、より好ましい態様は、式（Ｉ）中、環Ａは、下記部分構造式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）：
2018012645.tif 000010
（式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）中、
環Ａ１は、隣接するピリジン環とともに９〜１０員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ１は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ２は、隣接するピラゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ２は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ３は、隣接するイミダゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ３は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｘ1は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1aを表し、
Ｘ2は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dを表し、但し、Ｘ1が窒素原子の場合は、Ｘ2はＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜7アルカノイル基またはシアノ基を表し、
Ｒ1b及びＲ1cは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、
Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基またはオキソ基を表し、但し、Ｒ1dがオキソ基の場合は、Ｘ1はＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり、
Ｒ1e及びＲ1fは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e及びＲ1fにおける前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルカノイル基またはアルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ2で置換されていてもよく、
Ｌは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、Ｌにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ3で置換されていてもよい、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、ｎは２である。
上記式（Ｉ）の化合物において、環Ａ、環Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、Ｘ1、Ｘ2、環Ｂ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００４７】
［３−１］前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、より好ましい別の態様は、下記式（ＩＩ）：
2018012645.tif 000011
（式（ＩＩ）中、ｎ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa及びＲbの定義は上記態様［１］中の定義と同じであり、
環Ａは、下記部分構造式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）：
2018012645.tif 000012
（式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）または（ａ４）中、
環Ａ１は、隣接するピリジン環とともに９〜１０員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ１は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ２は、隣接するピラゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ２は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ａ３は、隣接するイミダゾール環とともに８〜９員の縮環式ヘテロアリール基または部分的に水素化された縮環式ヘテロアリール基を形成し、前記環Ａ３は１〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｘ1は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1aを表し、
Ｘ2は、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dを表し、但し、Ｘ1が窒素原子の場合は、Ｘ2はＣ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜7アルカノイル基またはシアノ基を表し、さらにＲ1aは、好ましくはＣ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ2〜5アルカノイル基またはシアノ基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ2〜3アルカノイル基またはシアノ基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルキル基またはシアノ基であり、
Ｒ1b及びＲ1cは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、さらにＲ1b及びＲ1cは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、更に好ましくはＲ1bは水素原子でありＲ1cは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、
Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基またはオキソ基を表し、さらにＲ1dは、好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ1〜4アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基またはオキソ基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ1〜2アルキルチオ基、−ＮＲaＲb基またはオキソ基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であり、但し、Ｒ1dがオキソ基の場合は、Ｘ1はＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子であり、
Ｒ1e及びＲ1fは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、さらにＲ1e及びＲ1fは、各々独立に、好ましくはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基であり、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e及びＲ1fにおける前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルカノイル基またはアルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、環Ｂにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ2で置換されていてもよく、
環Ｃは、フェニル基または５〜６員ヘテロアリール基を表し、環Ｃにおける前記フェニル基またはヘテロアリール基は、それぞれ、１個のＲ3で置換されていてもよく、
環Ｂ上において環Ｃは環Ａ−ビシクロ環−ＣＯ−の結合位置に隣接する置換基である、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（ＩＩ）の化合物において、ｎは好ましくは２である。
上記式（ＩＩ）の化合物において、環Ａ、環Ａ１、環Ａ２、環Ａ３、Ｘ1、Ｘ2、環Ｂ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ1e、Ｒ1f、Ｒ2、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００４８】
［４］  前記態様［３］の前記式（Ｉ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、さらに好ましい態様は、式（Ｉ）中、環Ａは、前記部分構造式（ａ１）であり、ここでＸ1はＣ−Ｒ1aであり、Ｘ2は窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基を表し、；
環Ｂは、下記部分構造式（ｂ１）または（ｂ２）：
2018012645.tif 000013
（式（ｂ１）または（ｂ２）中、
Ｙは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ2bを表し、
Ｒ2aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基または単環式ヘテロアリール基を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、
Ｒ2bは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、
Ｒ2a及びＲ2cにおける前記アルキル基、アルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基またはシアノ基を表し、ここでＲ3における前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
Ｒa及びＲbは、各々独立に、Ｃ1〜6アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、ＲaおよびＲbにおける前記単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及びＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子から任意に選ばれる原子で置き換えられていてもよい、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、ｎは２である。
上記式（Ｉ）の化合物において、環Ａ、Ｘ1、Ｘ2、環Ｂ、Ｙ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００４９】
［４−１］前記態様［３］の前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記態様［３−１］の前記式（ＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、さらに好ましい別の態様は、下記式（ＩＩＩ）：
2018012645.tif 000014
（式（ＩＩＩ）中、ｎ、Ｒ3、Ｒa及びＲbの定義は上記態様［１］中の定義と同じであり、環Ｃの定義は上記式(ＩＩ)の定義と同じであり；
Ｘは窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ1dであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ2〜7アルカノイル基またはシアノ基を表し、さらにＲ1aは、好ましくはＣ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ2〜5アルカノイル基またはシアノ基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ2〜3アルカノイル基またはシアノ基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルキル基またはシアノ基であり、
Ｒ1b及びＲ1cは、各々独立に、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、さらにＲ1b及びＲ1cは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、更に好ましくはＲ1bは水素原子でありＲ1cは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、
Ｒ1dは、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基を表し、さらにＲ1dは、好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ3〜6シクロアルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基、Ｃ1〜4アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基であり、より好ましくはハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ3〜4シクロアルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基、Ｃ1〜2アルキルチオ基または−ＮＲaＲb基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であり、
Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dにおける当該アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシル基、アルカノイル基またはアルキルチオ基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく；
環Ｂは、下記部分構造式（ｂ１）または（ｂ２）：
2018012645.tif 000015
（式（ｂ１）または（ｂ２）中、
Ｙは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ2bを表し、
Ｒ2aは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基または単環式ヘテロアリール基を表し、当該Ｒ2aにおける当該単環式ヘテロアリール基は、好ましくはフェニル基又は５〜６員ヘテロアリール基である環Ｃのパラ位に位置することが適当であり、当該Ｒ2aは、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基または５または６員のヘテロアリール基であり、より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜2アルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基または５または６員のヘテロアリール基であり、更に好ましくは水素原子またはハロゲン原子であることが適当であり、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、
Ｒ2bは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、当該Ｒ2cは、好ましくは水素原子、Ｃ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当であり、
Ｒ2a及びＲ2cにおける前記アルキル基、アルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基またはシアノ基を表し、ここでＲ3における前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個の置換基ＲＩで置換されていてもよく、当該Ｒ3は、好ましくはＣ1〜4アルキル基、Ｃ1〜4アルコキシル基またはシアノ基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基、Ｃ1〜2アルコキシル基またはシアノ基であり、更に好ましくはＣ1〜2アルキル基またはシアノ基であることが適当であり；
Ｒa及びＲbは、各々独立に、Ｃ1〜6アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく、ＲaおよびＲbにおける前記単環式非芳香族複素環基は、その環内の炭素原子の少なくとも１個が、酸素原子、硫黄原子及びＣ1〜6アルキル基で置換されていてもよい窒素原子から任意に選ばれる原子で置き換えられていてもよく、当該Ｒa及びＲbは、より好ましくは、各々独立に、Ｃ1〜4アルキル基を表し、ＲaおよびＲbは、それらが結合する窒素原子とともに単環式非芳香族複素環基を形成してもよく；
置換基ＲＩは、各々独立に、ハロゲン原子または水酸基を表し、好ましくは、ハロゲン原子である、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（ＩＩＩ）の化合物において、ｎは好ましくは２である。
上記式（ＩＩＩ）の化合物において、環Ｂ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ3、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００５０】
［５］  前記態様［４］の前記式（Ｉ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、殊更好ましい態様は、式（Ｉ）中、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、Ｒ1bは、水素原子を表し、Ｒ1cは、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、Ｒ1dは、Ｃ1〜6アルコキシル基を表し、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dにおける前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ2aは、水素原子またはハロゲン原子を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、Ｒ2cは、好ましくは水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ1〜2アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であり、
Ｌは、下記部分構造式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）：
2018012645.tif 000016
（式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、各々独立に、窒素原子またはＣ−Ｈを表し、但し、Ｚ2がＣ−Ｈの場合は、Ｚ1はＣ−Ｈであり、
Ｚ4は、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、各々独立に、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表す）を表す、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（Ｉ）の化合物において、より好ましくは、ｎは２である。
上記式（Ｉ）の化合物において、環Ａ、Ｘ1、Ｘ2、環Ｂ、Ｙ、Ｌ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００５１】
［５−１］前記態様［４］の前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記態様［４−１］の前記式（ＩＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、殊更好ましい別の態様は、下記式（ＩＩＩ）−１：
2018012645.tif 000017
（式（ＩＩＩ）−１中、ｎ、Ｘの定義は上記式（ＩＩＩ）の定義と同じであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、さらにＲ1aは、好ましくはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基であり、Ｒ1bは、水素原子を表し、Ｒ1cは、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、さらにＲ1cは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、Ｒ1dは、Ｃ1〜6アルコキシル基を表し、さらにＲ1dは、好ましくはＣ1〜4アルコキシル基であり、より好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dにおける前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
環Ｂは、下記部分構造式（ｂ１）−１または（ｂ２）−１：
2018012645.tif 000018
（式（ｂ１）−１または（ｂ２）−１中、
Ｙは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ2bを表し、
Ｒ2aは、水素原子またはハロゲン原子を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、
Ｒ2bは、ハロゲン原子を表し、
Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、
環Ｃは、下記部分構造式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）：
2018012645.tif 000019
（式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、各々独立に、窒素原子またはＣ−Ｈを表し、但し、Ｚ2がＣ−Ｈの場合は、Ｚ1はＣ−Ｈであり、
Ｚ4は、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、各々独立に、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、さらにＲ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、各々独立に、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、更に好ましくは水素原子である）で表される、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（ＩＩＩ）−１の化合物において、ｎは好ましくは２である。
上記式（ＩＩＩ）−１の化合物において、環Ｂ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００５２】
［５−１−ａ］前記態様［４］の前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記態様［４−１］の前記式（ＩＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、殊更好ましい別の態様は、下記式（ＩＶ）：
2018012645.tif 000020
（式（ＩＶ）中、ｎ、Ｘの定義は上記式（ＩＩＩ）の定義と同じであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、さらにＲ1aは、好ましくはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基であり、Ｒ1bは、水素原子を表し、Ｒ1cは、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、さらにＲ1cは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、Ｒ1dは、Ｃ1〜6アルコキシル基を表し、さらにＲ1dは、好ましくはＣ1〜4アルコキシル基であり、より好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dにおける前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｙは、窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｒ2bを表し、
Ｒ2aは、水素原子またはハロゲン原子を表し、但し、ＹがＣ−Ｒ2bの場合は、Ｒ2aは水素原子であり、
Ｒ2bは、ハロゲン原子を表し、
環Ｃは、下記部分構造式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）：
2018012645.tif 000021
（式（ｃ１）、（ｃ２）または（ｃ３）中、
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、各々独立に、窒素原子またはＣ−Ｈを表し、但し、Ｚ2がＣ−Ｈの場合は、Ｚ1はＣ−Ｈであり、
Ｚ4は、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、各々独立に、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、さらにＲ3a、Ｒ3b及びＲ3cは、各々独立に、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、更に好ましくは水素原子である）で表される、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（ＩＶ）の化合物において、ｎは好ましくは２である。
上記式（ＩＶ）の化合物において、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b、Ｒ3c、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００５３】
［５−１−ｂ］前記態様［４］の前記式（Ｉ）の化合物もしくは前記態様［４−１］の前記式（ＩＩＩ）の化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物において、殊更好ましい別の態様は、下記式（Ｖ）：
2018012645.tif 000022
（式（Ｖ）中、ｎ、Ｘの定義は上記式（ＩＩＩ）の定義と同じであり、
Ｒ1aは、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、さらにＲ1aは、好ましくはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくはＣ1〜2アルキル基であり、Ｒ1bは、水素原子を表し、Ｒ1cは、水素原子またはＣ1〜6アルキル基を表し、さらにＲ1cは、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、Ｒ1dは、Ｃ1〜6アルコキシル基を表し、さらにＲ1dは、好ましくはＣ1〜4アルコキシル基であり、より好ましくはＣ1〜2アルコキシル基であり、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c及びＲ1dにおける前記アルキル基またはアルコキシル基は、それぞれ、１〜５個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ2cは、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、さらにＲ2cは、好ましくは水素原子、Ｃ1〜4アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル基またはシアノ基であり、より好ましくは水素原子、Ｃ1〜2アルキル基、ハロゲン化Ｃ1〜2アルキル基またはシアノ基であり、
環Ｃは、下記部分構造式（ｃ１）または（ｃ３）：
2018012645.tif 000023
（式（ｃ１）または（ｃ３）中、
Ｚ1、Ｚ2は、各々独立に、窒素原子またはＣ−Ｈを表し、但し、Ｚ2がＣ−Ｈの場合は、Ｚ1はＣ−Ｈであり、
Ｚ4は、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ3a及びＲ3cは、各々独立に、水素原子、Ｃ1〜6アルキル基またはシアノ基を表し、さらにＲ3a及びＲ3cは、各々独立に、好ましくは水素原子またはＣ1〜4アルキル基であり、より好ましくは水素原子またはＣ1〜2アルキル基であり、更に好ましくは水素原子である）で表される、
化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物である。
上記式（Ｖ）の化合物において、ｎは好ましくは２である。
上記式（Ｖ）の化合物において、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ4、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ2c、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3c、Ｒa、Ｒb及び置換基ＲＩの定義および好ましい範囲は、上記態様［１−２］〜［１−６］で上述したとおりである。
【００５４】
以上、本発明の態様［１］〜［５］までの各々及びその好ましい態様を、更には置換基の定義を適宜組み合わせることにより、前記態様［１］の前記式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様を任意に形成しうる。
前記態様［１］〜［５］およびそれらの下位態様において、上記式（Ｉ）におけるより好ましい置換基またはそれらの組み合わせは、第１の態様に記載されている説明に準ずる。
【００５５】
［６］  本発明の第６の態様は、前記態様［１］の前記式（Ｉ）の化合物において、好ましい化合物として、以下に列挙される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物、或いはそれらの光学異性体である。なお、以下に表される化合物の名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ  １４（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）の化合物名称命名プログラムに従って得られる英語名称に基づくものである。
【００５６】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）メタノン（実施例２）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例３）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例４）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノン（実施例５）；
【００５７】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フェノキシフェニル）メタノン（実施例６）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例７）；
（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例８）；
（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−４−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例９）；
（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１０）；
【００５８】
２−（３−（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例１１）；
（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１２）；
３−メトキシ−２−（３−（２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例１３）；
２−（３−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）イソニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例１４）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１５）；
【００５９】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノン（実施例１６）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１７）；
（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−４−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１８）；
（２−シクロプロピルフェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１９）；
（２，６−ジエトキシフェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例２０）；
【００６０】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（５−メチル−２−フェニルフラン−３−イル）メタノン（実施例２１）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）メタノン（実施例２２）；
（２−シクロプロピル−４−フェニルチアゾール−５−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例２３）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例２４）；
３−（５−（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（実施例２５）；
【００６１】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例２６）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例２７）；
５−（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例２８）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（実施例２９）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例３０）；
【００６２】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例３１）；
［２，２’−ビピリジン］−３−イル（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例３２）；
（５’’−クロロ−［２，２’：５’，３’’−ターピリジン］−３’−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例３３）；
２−（３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例３４）；
３−メトキシ−２−（３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例３５）；
【００６３】
（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例３６）；
（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例３７）；
２−（３−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例３８）；
３−メトキシ−２−（３−（３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例３９）；
３−メトキシ−２−（３−（１−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例４０）；
【００６４】
１−（ピリジン−２−イル）−５−（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例４１）；
２−（３−（３−シアノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例４２）；
３−メトキシ−２−（３−（１−（ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例４３）；
（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（実施例４４）；
２−（３−（２，６−ジエトキシベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例４５）；
【００６５】
（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例４６）；
２−（３−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例４７）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−クロロイソニコチノニトリル（実施例４８）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロイソニコチノニトリル（実施例４９）；
２−（３−（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例５０）；
【００６６】
［２，２’−ビピリジン］−３−イル（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例５１）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−２，２，４，４−ｄ４）（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例５２）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル−２，２，４，４−ｄ４）メタノン（実施例５３）；
（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例５４）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−メチル−３−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（実施例５５）；
【００６７】
（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例５６）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例５７）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例５８）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例５９）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例６０）；
【００６８】
（２−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例６１）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例６２）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例６３）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例６４）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例６５）；
【００６９】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例６６）；
（２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例６７）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例６８）；
（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例６９）；
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例７０）；
【００７０】
２−（３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例７１）；
２−（３−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例７２）；
３−メトキシ−２−（３−（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例７３）；
２−（３−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例７４）；
２−（３−（２−（チアゾール−２−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例７５）；
【００７１】
（２−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例７６）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例７７）；
［１，１’−ビフェニル］−２−イル（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例７８）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例７９）；
（４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例８０）；
【００７２】
（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例８１）；
２−（３−（４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例８２）；
３−メトキシ−２−（３−（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例８３）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例８４）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例８５）；
【００７３】
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例８６）；
２−（３−（［２，２’−ビピリジン］−３−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例８７）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（実施例８８）；
２−（３−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例８９）；
３−メトキシ−２−（３−（４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例９０）；
【００７４】
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例９１）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例９２）；
（２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例９３）；
（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例９４）；
３−メトキシ−２−（３−（２−（チアゾール−２−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例９５）；
【００７５】
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例９６）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例９７）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例９８）；
２−（３−（４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例９９）；
（４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１００）；
【００７６】
（４−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１０１）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン（実施例１０２）；
（５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１０３）；
２−（３−（５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例１０４）；
（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１０５）；
【００７７】
２−（３−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例１０６）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１０７）；
３−メトキシ−２−（３−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（実施例１０８）；
（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノン（実施例１０９）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−ヨードフェニル）メタノン（実施例１１０）；
【００７８】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１１１）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１１２）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１１３）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノン（実施例１１４）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノン（実施例１１５）；
【００７９】
（３’−（ジフルオロメトキシ）−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１１６）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（イソチアゾール−４−イル）フェニル）メタノン（実施例１１７）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）フェニル）メタノン（実施例１１８）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（チアゾール−４−イル）フェニル）メタノン（実施例１１９）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（チアゾール−５−イル）フェニル）メタノン（実施例１２０）；
【００８０】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（チアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１２１）；
２−（２−（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−カルボニトリル（実施例１２２）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（ピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１２３）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１２４）；
６−（２−（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）フェニル）ピコリノニトリル（実施例１２５）；
【００８１】
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１２６）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１２７）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１２８）；
（８−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１２９）；
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−メチルイソニコチノニトリル（実施例１３０）；
【００８２】
（８−（３，５−ジメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１３１）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３２）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３３）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３４）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３５）；
【００８３】
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３６）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３７）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３８）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３９）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１４０）；
【００８４】
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１４１）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１４２）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１４３）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１４４）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１４５）；
【００８５】
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１４６）；
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例１４７）；
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチルイソニコチノニトリル（実施例１４８）；
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−エトキシイソニコチノニトリル（実施例１４９）；
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（メトキシ−ｄ３）イソニコチノニトリル（実施例１５０）；
【００８６】
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１５１）；
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチン酸メチル（実施例１５２）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（メトキシ−ｄ３）イソニコチノニトリル（実施例１５３）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−エトキシイソニコチノニトリル（実施例１５４）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１５５）；
【００８７】
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，５−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１５６）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，５，６−トリメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１５７）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−シクロプロピル−６−メチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１５８）；
（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１５９）；
１−（２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）ピリジン−４−イル）エタン−１−オン（実施例１６０）；
【００８８】
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−クロロイソニコチノニトリル（実施例１６１）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例１６２）；
１−（３−（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（実施例１６３）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−モルホリノピリジン−３−イル）メタノン（実施例１６４）；
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノン（実施例１６５）；
【００８９】
（２，５−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１６６）；
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１６７）；
（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１６８）；
３−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１６９）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリル（実施例１７０）；
【００９０】
２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリル（実施例１７１）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリル（実施例１７２）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（メチルチオ）イソニコチノニトリル（実施例１７３）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（ジメチルアミノ）イソニコチノニトリル（実施例１７４）；
（６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン（実施例１７５）；
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（実施例１７６）。
【００９１】
［７］本発明の第７の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、医薬組成物である。
【００９２】
［８］本発明の第８の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、オレキシン受容体が関与する疾患の予防及び／または治療剤である。
オレキシン受容体が関与する疾患として、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等の睡眠障害；うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等の精神疾患；アルツハイマー病等の神経変性疾患；認知症等の記憶障害；および過食症等の摂食障害、等が挙げられる。
【００９３】
［９］本発明の第９の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害または摂食障害の予防及び／または治療剤である。
好ましくは、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを有効成分として含有することを特徴とする、睡眠障害の予防及び／または治療剤であり、より好ましくは、不眠症の予防及び／または治療剤である。
本明細書中、特に断りのない限り、「睡眠障害」として、具体的には、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等が挙げられる。不眠症として、より具体的には、原発性不眠症、精神疾患による不眠症、身体疾患による不眠症、薬物による不眠症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
本明細書中、特に断りのない限り、「精神疾患」として、具体的には、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
本明細書中、特に断りのない限り、「神経変性疾患」として、具体的には、アルツハイマー病等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
本明細書中、特に断りのない限り、「記憶障害」として、具体的には、認知症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
本明細書中、特に断りのない限り、「摂食障害」として、具体的には、過食症等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００９４】
［１０］本発明の第１０の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の１つ以上からなるオレキシン受容体拮抗剤である。
【００９５】
［１１］本発明の第１１の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つの医薬組成物としての使用である。
［１２］本発明の第１２の態様は、上記式（Ｉ）で表される化合物、または薬学的に許容できるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つのオレキシン受容体拮抗剤としての使用である。
【００９６】
［１３］本発明の第１３の態様は、睡眠障害、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害および摂食障害から選択される疾患を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを前記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法である。
好ましくは、睡眠障害を治療する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物、または製薬学的に許容されるその塩またはそれらの溶媒和物の少なくとも１つを前記疾患または状態の治療を必要とする対象に投与することを含む方法であり、より好ましくは不眠症を治療する方法である。
本明細書中、特に断りのない限り、「疾患または状態の治療」にあるような「治療」とは、「疾患または状態」の進行、または１つもしくは複数の「疾患または状態」を回復させる、緩和する、または抑制することを意味する。また、本明細書中、「治療」は、患者の状態に応じて、「疾患または状態」の発症またはその「疾患または状態」に関連する任意の症状の発症を予防することを包含する「疾患または状態」の予防、ならびに発症前に「疾患または状態」またはその任意の症状の重症度を低減することも包含する。本明細書では、「治療する」はある「疾患または状態」の再発を予防するおよび改善することも含むものとする。
【００９７】
［１４］本発明の第１４の態様は、前記疾患が、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症、アルツハイマー病、認知症、過食症の群から選択される態様［９］に記載の予防及び／または治療剤又は態様［１３］に記載の方法である。
本発明の化合物は、オレキシン受容体拮抗作用を適宜選択した方法、例えば、後述の薬理実験例１（オレキシン受容体拮抗活性評価）で測定した場合、オレキシン受容体に対するＩＣ50値が１μＭ以下である化合物が好ましい。より好ましくは、オレキシン受容体に対するＩＣ50値が２００ｎＭ以下、更に好ましくは４０ｎＭ以下である化合物である。また、オレキシン２受容体拮抗作用を有する化合物として、オレキシン２受容体に対するＩＣ50値が１μＭ以下である化合物が好ましく、より好ましくは２００ｎＭ以下、更に好ましくは４０ｎＭ以下である化合物である。このような活性を有する化合物は、オレキシン受容体拮抗作用、とりわけオレキシン２受容体拮抗作用を有する化合物であり、オレキシン受容体拮抗剤、とりわけオレキシン２受容体拮抗剤、または医薬組成物として、利用可能である。また、オレキシン受容体が関与する疾患、睡眠障害（不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等）、精神疾患（うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、記憶障害（認知症等）または摂食障害（過食症等）、とりわけオレキシン２受容体が関与する疾患、または不眠症等の睡眠障害の予防及び／または治療剤として、利用可能である。
【００９８】
また、本発明の化合物は、オレキシン２受容体拮抗作用を有するが、オレキシン１受容体拮抗作用を有さないあるいは低い作用を有する化合物を包含しており、このような化合物は、オレキシン２受容体選択的な拮抗作用を有する化合物、またはオレキシン２受容体選択的拮抗剤として、利用可能である。例えば、オレキシン１受容体に対するＩＣ50値が、オレキシン２受容体に対するＩＣ50値の１０倍以上、２０倍以上、５０倍以上または１００倍以上である化合物が挙げられる。オレキシン２受容体選択的な拮抗作用を有する化合物は、オレキシン１受容体拮抗作用による副作用を有さない医薬組成物として有用である。また、オレキシン２受容体が関与する疾患、睡眠障害（不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等）、精神疾患（うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、記憶障害（認知症等）または摂食障害（過食症等）、とりわけ不眠症等の睡眠障害の予防及び／または治療剤として、利用可能である。
【００９９】
以上の全ての態様において、「化合物」の文言を用いるとき、「その製薬学的に許容される塩」についても言及するものとする。
また、本明細書中、特に断りのない限り、「式（Ｉ）の化合物」、「式（Ｉ）で表される化合物」等と記載している場合、「式（Ｉ）−１の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」等の、「式（Ｉ）の化合物」の下位概念にあたる化合物にも言及するものとする。
【０１００】
本発明の化合物は、置換基の種類によって、酸付加塩を形成する場合や塩基との塩を形成する場合がある。かかる塩としては、製薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩などが挙げられる（例えば、モノ塩の他、二ナトリウム塩、二カリウム塩も含む）。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリン、リシン、アルギニン、オルニチン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステル、グアニジン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸等との塩、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸との塩、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸との塩、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸との塩、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸の塩、桂皮酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類との酸付加塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【０１０１】
前記塩は、常法に従い、例えば、本発明の化合物と適量の酸もしくは塩基を含む溶液を混合することにより目的の塩を形成させた後に分別濾取するか、もしくは該混合溶媒を留去することにより得ることができる。また、本発明の化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。
【０１０２】
塩に関する総説として、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｓｔａｈｌ＆Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）が出版されており、本書に詳細な記載がなされている。
本発明の化合物は、非溶媒和形態もしくは溶媒和形態で存在することができる。本明細書において、「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、水、エタノール等）を含む分子複合体を意味する。前記溶媒分子が水であるとき、特に「水和物」と言う。
以下、本発明の化合物に関する記載においては、その塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物に関する記載を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物の「プロドラッグ」も本発明の化合物に包含される。「プロドラッグ」とは、例えば、目的とする薬理活性を殆どもしくは全く示さない可能性のある、本発明の化合物のある種の誘導体を、身体内または身体上に投与した時、例えば、加水分解等により目的とする薬理活性を有する、本発明の化合物に変換される場合、投与前の化合物のことを「プロドラッグ」と呼ぶ。
本発明の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を、文献公知の方法、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている方法に準じることで製造することができる。
本発明の化合物の「プロドラッグ」としては、具体的には、以下の（１）〜（３）に示すものがあり得るが、これに限定されるものではない。
【０１０４】
（１）本発明の化合物にカルボキシ基が置換している場合：そのエステル、即ち、該カルボキシ基の水素原子が「Ｃ1〜6アルキル基」で置換されている化合物。
（２）本発明の化合物に水酸基が置換している場合：そのアルカノイルオキシもしくはエーテル、即ち、該水酸基の水素原子が「Ｃ2〜6アルカノイル基」もしくは「Ｃ2〜6アルカノイルオキシメチル基」で置換されている化合物。
（３）本発明の化合物にアミノ基（−ＮＨ2もしくは−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’≠Ｈ））が置換している場合：そのアミド、即ち、該アミノ基の一方または両方の水素原子が「Ｃ2〜6アルカノイル基」で置換されている化合物。
【０１０５】
本発明の化合物が、幾何異性体、配置異性体、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物に、１つまたは複数の不斉炭素原子が有る場合には、２種以上の立体異性体が存在できる。また、本発明の化合物に、「Ｃ2〜6アルケニル基」が含まれる場合、幾何異性体（シス／トランス、またはＺ／Ｅ）が存在できる。また、構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能である場合には、互変異性が生じうる。互変異性としては、例えば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を有する化合物においてプロトン互変異性の形態が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物に、幾何異性体、配置異性体、立体異性体、配座異性体等が存在する場合には、公知の手段によりそれぞれを単離することができる。
また、本発明の化合物が光学活性体である場合には、ラセミ体を通常の光学分割手段により（＋）体もしくは（−）体［（Ｄ）体もしくは（Ｌ）体］に分離することができる。
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体、互変異性体を含有する場合には、自体公知の合成手法、分離手法により各々の異性体を単一の化合物として得ることができる。例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、（１）分別再結晶法、（２）ジアステレオマー法、（３）キラルカラム法等が挙げられる。
【０１０７】
（１）分別再結晶法：ラセミ体に対して光学分割剤をイオン結合させることにより結晶性のジアステレオマーを得た後、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学的に純粋な化合物を得る方法である。光学分割剤としては、例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等が挙げられる。
（２）ジアステレオマー法：ラセミ体の混合物に光学分割剤を共有結合（反応）させ、ジアステレオマーの混合物とした後、これを通常の分離手段（例、分別再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等）等を経て光学的に純粋なジアステレオマーへ分離した後、加水分解反応等の化学的な処理により、光学分割剤を除去することにより、光学的に純粋な光学異性体を得る方法。例えば、本発明の化合物に分子内水酸基または１級、２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、本発明の化合物にカルボキシル基が有る場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。上記の分離された各ジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１０８】
（３）キラルカラム法：ラセミ体またはその塩をキラルカラム（光学異性体分離用カラム）でのクロマトグラフィーに付すことで、直接光学分割する方法。例えば、高速液体クロマトグラフィーの場合、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独で、または混合した溶液として用いて、展開させることにより、光学異性体を分離することができる。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス）等のキラルカラムを使用して分離することができる。
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０１０９】
本発明の化合物には、同位元素（例えば、水素の同位体、2Ｈおよび3Ｈなど、炭素の同位体、11Ｃ、13Ｃ、および14Ｃなど、塩素の同位体、36Ｃｌなど、フッ素の同位体、18Ｆなど、ヨウ素の同位体、123Ｉおよび125Ｉなど、窒素の同位体、13Ｎおよび15Ｎなど、酸素の同位体、15Ｏ、17Ｏ、および18Ｏなど、リンの同位体、32Ｐなど、ならびに硫黄の同位体、35Ｓなど）で標識、又は置換された化合物も包含される。
ある種の同位元素（例えば、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、および13Ｎなどの陽電子放出同位元素）で標識または置換された本発明の化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ；ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
ある種の同位体標識で標識または置換された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。例えば、3Ｈおよび14Ｃは、それらの標識または置換が容易であり、かつ検出手段が容易である点から、該研究目的において有用である。
【０１１０】
2Ｈ（あるいはＤまたは重水素と表記する場合がある）で標識または置換された化合物（Ｄ化化合物、重水素化化合物）は、安定性が高くなることが期待され、活性化合物自体として有用である。例えば、代謝を受ける位置の水素原子を2Ｈに置換した化合物が挙げられ、化合物の性質にほとんど影響を与えずに、代謝反応速度を低下させることができる。また、代謝酵素と不可逆的に結合する位置を2Ｈに置換した化合物は、その代謝酵素の作用を阻害することを抑制し、併用時の薬物相互作用を軽減することができる。
同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られている通常の技法によって、または後述の実施例に記載する合成方法に類似する方法によって得る事ができる。また、非標識化合物の代わりに、得られた同位体標識化合物を薬理実験に用いる事ができる。
【０１１１】
［本発明化合物の製造方法］
以下に、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法について説明する。本発明化合物である式（Ｉ）で表される化合物、その塩およびそれらの溶媒和物は、市販化合物または市販化合物から文献公知の製造方法により容易に得ることが出来る化合物を出発原料もしくは合成中間体として、既知の一般的化学的な製造方法を組み合わせることで容易に製造することが可能であり、以下に示す代表的な製造方法に従い製造することができる。また、本発明は以下に説明する製造方法に、何ら限定されるものではない。
【０１１２】
以下の製造方法の各々の式中におけるＬ、環Ａ、環Ｂ、Ｒa、Ｒb等の式（Ｉ）に現れる定義は、特に断らない限り、前記態様に記載された式（Ｉ）の各々の定義と同一である。なお、製造方法中におけるＬ'やＬ''の定義は、式（Ｉ）のＬの定義に包含されるものであり、各製造方法にて各々定義する。製造方法中におけるＭの定義は、特に断らない限り、リチウム、ナトリウム、カリウム等の金属である。製造方法中におけるＸの定義は、特に断らない限り、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）である。製造方法中におけるＢの定義は、特に断らない限り、ボロン酸エステル、ボロン酸、トリフルオロボレート塩、またはボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステルである。製造方法中におけるＰ1、およびＰ2の定義は、特に断らない限り、水素原子もしくはイミノ基の保護基である。製造方法中におけるＲAの定義は、特に断らない限り、Ｃ1〜6アルキル基、Ｃ6〜14アリール基またはＣ7〜20アラルキル基である。製造方法中におけるＲBの定義は、特に断らない限り、Ｃ1〜6アルキル基またはＣ3〜8シクロアルキル基である。製造方法中におけるＲCの定義は、特に断らない限り、Ｃ3〜8シクロアルキル基、Ｃ1〜6アルコキシル基、Ｃ1〜6アルキルチオ基、非芳香族複素環基、または−ＮＲaＲb基である。
【０１１３】
以下の各製造方法において、式（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、前述した式（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、式（Ｉ）の製造に用いられる各原料化合物は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【０１１４】
上記再結晶に用いられる溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等のアミド類；クロロホルム、塩化メチレン、１，２‐ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；アセトン、ジフェニルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキジド類；酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸類；等が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いることもできるし、二種以上の溶媒を適当な割合、例えば、１：１〜１：１０の割合で混合して用いてもよい。また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。
【０１１５】
式（Ｉ）が有する置換基において、変換可能な官能基（例えば、カルボキシ基、アミノ基、水酸基、カルボニル基、メルカプト基、Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基、Ｃ6〜14アリールオキシカルボニル基、Ｃ7〜20アラルキルオキシカルボニル基、スルホ基（−ＳＯ2ＯＨ）、ハロゲン原子等）を含む場合、これらの官能基を自体公知の方法またはそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
「カルボキシ基」の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
「アミノ基」の場合、例えば、アミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
【０１１６】
「水酸基」の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
「カルボニル基」の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
「メルカプト基」の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
「Ｃ1〜6アルコキシルカルボニル基」、「Ｃ6〜14アリールオキシカルボニル基」、または「Ｃ7〜20アラルキルオキシカルボニル基」の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換可能である。
「スルホ基」の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
【０１１７】
「ハロゲン原子」の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
これらの官能基の変換は、例えば、Ｌａｒｏｃｋらの、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第２版、１９９９年１０月刊、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社、の成書に記載の方法等に準じて行う事ができる。
また、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法の各反応および原料化合物合成の各反応において、置換基として水酸基（アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、複素環水酸基等）、アミノ基、カルボキシ基、チオール基等の反応性基がある場合には、各反応工程においてこれらの基を適宜保護し、適当な段階で当該保護基を除去することもできる。
【０１１８】
当該水酸基（アルコール性水酸基、フェノール性水酸基、複素環水酸基等）の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等に代表されるＣ1〜6アルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチル等に代表されるアルコキシルアルキル基；テトラヒドロピラニル基；ベンジル、トリフェニルメチル等に代表されるアラルキル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ‐ブチルジフェニルシリル等に代表されるシリル基；アセチル、エチルカルボニル、ピバロイル等に代表されるアルカノイル基；ベンジルカルボニル等に代表されるアラルキルカルボニル基；ベンゾイル等に代表されるアロイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ‐ブトキシカルボニル等に代表されるアルコキシルカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル等に代表されるアラルキルオキシカルボニル基等が用いられる。
【０１１９】
当該アミノ基（−ＮＨ2基）もしくはイミノ基（−ＮＨ−基）の保護基としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ピバロイル等に代表されるアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ‐ブトキシカルボニル等に代表されるアルコキシルカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フルオレニルメトキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、パラニトロベンジルオキシカルボニル等に代表されるアラルキルオキシカルボニル基；ベンジル、トリフェニルメチル等に代表されるアラルキル基；ベンゾイル等に代表されるアロイル基；ベンジルカルボニル等に代表されるアラルキルカルボニル基；メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル等に代表されるスルホニル基；２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基；フタロイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基等が用いられる。
【０１２０】
当該カルボキシ基（−ＣＯＯＨ基）の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等に代表されるアルキル基；アリル等に代表されるアルケニル基；フェニル等に代表されるアリール基；ベンジル、トリフェニルメチル等に代表されるアラルキル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、ｔ‐ブチルジフェニルシリル等に代表されるシリル基等が用いられる。
当該チオール基（−ＳＨ基）の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等に代表されるアルキル基；ベンジル、トリフェニルメチル等に代表されるアラルキル基；アセチル、エチルカルボニル、ピバロイル等に代表されるアルカノイル基；ベンゾイル等に代表されるアロイル基等が用いられる。
こうした保護基の導入・除去の方法は、保護される基あるいは保護基の種類により適宜行われるが、例えば、Ｇｒｅｅｎｅらの『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、２００７年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ』の成書に記載の方法により行うことができる。
【０１２１】
保護基の脱保護法としては、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ピバロイル等に代表されるアルカノイル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ‐ブトキシカルボニル等に代表されるアルコキシルカルボニル基；ベンゾイル等に代表されるアロイル基のようなアシル型保護基では、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属等の適当な塩基を用いることにより加水分解し脱保護できる。
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル等に代表されるアルコキシルアルキル型保護基；ｔ‐ブトキシカルボニル等に代表されるアルコキシルカルボニル型保護基；ベンジルオキシカルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル等に代表されるアラルキルオキシカルボニル型保護基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル等に代表されるシリル型保護基は、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の適当な酸、あるいはこれらを組み合わせた酸を用いることにより脱保護できる。
【０１２２】
また、前記シリル型保護基は、適当なフッ素イオン（Ｆ-）発生試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素等の試薬を用いることでも脱保護できる。
ベンジルオキシカルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、パラニトロベンジルオキシカルボニル等に代表されるアラルキルオキシカルボニル基ならびにベンジルに代表されるアラルキル基は、例えば、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）触媒を用いる加水素分解により脱保護できる。
また前記ベンジル基は、例えば、液体アンモニア中、金属ナトリウムを用いるバーチ還元によっても脱保護できる。
トリフェニルメチル基は、適当な酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸あるいはこれらを組み合わせた酸を用いることにより脱保護できる。また、液体アンモニア中、金属ナトリウムもしくは金属リチウムを用いるバーチ還元や、パラジウム炭素触媒を用いる加水素分解によっても脱保護できる。
【０１２３】
スルホニル基は、例えば、低温下にてＮａ／アンスラセン、Ｎａ／ナフタレンを用いる一電子還元、もしくは、液体アンモニア中、金属ナトリウムもしくは金属リチウムを用いるバーチ還元等を用いることにより脱保護できる。
また、スルホニル基の中でも、２−ニトロベンゼンスルホニル基は、例えば、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミン等の塩基性試薬存在下、チオールを反応させる、穏和な条件にて脱保護できる。
ここに示した、保護基の脱保護法は１例にしかなく、例えば、Ｇｒｅｅｎｅらの『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  第４版、２００７年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ』の成書に記載の方法もしくは公知に発表されている各種論文を適用することで、脱保護が可能である。
下記に述べる製造方法中の反応条件については、特に断らない限り、以下の如きとする。反応温度は、−７８℃から溶媒が還流する温度の範囲であり、特に温度が記載されていない場合は、室温（０〜３５℃）であり、反応時間は、反応が十分進行する時間である。
【０１２４】
また、製造方法中の各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な反応に関与しない溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。反応に関与しない溶媒としては、具体的には、水；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性アミド系溶媒：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のスルホキシド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の塩基性溶媒；無水酢酸等の酸無水物；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；塩酸、硫酸等の無機酸；であるが、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または反応条件により適宜選択し二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１２５】
本発明化合物の製造方法中において用いられる塩基（又は脱酸剤）として、具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等金属アルコキシルド類；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬；が挙げられる。また、本発明化合物の製造方法において用いられる酸、又は酸触媒として、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸；三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等のルイス酸；が挙げられる。ただし、上記に記載したものに必ずしも限定されるわけではない。
【０１２６】
式（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば、式（Ｉ）が塩基性化合物である場合には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸（鉱酸）またはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等有機酸を加えることによって、または式（Ｉ）が酸性化合物である場合にはアンモニア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ‐ジアルキルアニリン等の有機塩基または炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等無機塩基を加えることによって製造することができる。
【０１２７】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＡＭ）で表されるアミン誘導体を出発原料として、製造方法Ａ（Ｐ1＝Ｈの場合：環Ａ基の導入、続くＰ2基の脱保護、式（ＣＡ）で表されるカルボン酸誘導体の縮合反応）、もしくは製造方法Ｂ（Ｐ2＝Ｈの場合：式（ＣＡ）で表されるカルボン酸誘導体の縮合反応、続くＰ1基の脱保護、環Ａ基の導入）により得ることができる。
【化３】
2018012645.tif 000024
【０１２８】
以下に、式（Ｉ）、式（Ｉ−１）［式（Ｉ）でＬ＝単環式非芳香族複素環、フェニルまたは単環式ヘテロアリールの場合］、式（Ｉ−２）［式（Ｉ）で環Ａ＝３−置換−４−シアノ−２−ピリジンの場合］、および式（ＣＡ）［式（ＣＡ-３）、式（ＣＡ-４）、式（ＣＡ-５-１）、式（ＣＡ-５-２）、および式（ＣＡ-５-３）］で表される化合物の製造方法を示す。
【０１２９】
［製造方法Ａ］
【化４】
2018012645.tif 000025
【０１３０】
＜工程１＞
［環Ａ＝５〜１４員ヘテロアリール基；Ｘ＝ハロゲン原子の場合］
式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物（式（ＡＭ−１）および式（ＡＲ−１）で表される化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６６（１３）、２３９８−２４０３頁、２０１０年』等に記載された方法に準じて、無溶媒で反応温度１２０〜１５０度にて反応を行い、式（ＡＭ−３）の化合物を製造することができる。
【０１３１】
また、式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、７０（１３）、５１６４−５１７３頁、２００５年』等に記載された方法に準じて、ヨウ化銅（ＣｕＩ）等のＣｕ触媒、および（Ｓ）−プロリン、および炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム等塩基存在下、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
更に、式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ＷＯ２０１２／０７６４３０号パンフレット』などに記載された方法に準じて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）等のＰｄ触媒、および４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、ジオキサン（ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０１３２】
［環Ａ＝５〜１４員ヘテロアリール基；Ｘ＝ＯＴｆの場合］
式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｓｙｎｌｅｔｔ、（１２）、１４００−１４０２、１９９７年』等に記載された方法に準じて、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０１３３】
［環Ａ＝Ｃ6〜14アリール基；Ｘ＝ハロゲン原子の場合］
式（ＡＭ−１）（式（ＡＭ）でＰ1＝Ｈ）で表される化合物、および式（ＡＲ−１）で表される化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ＷＯ２００９／０５９１１２号パンフレット』などに記載された方法に準じて、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２）等のＰｄ触媒、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、（Ｐｈ2Ｐ）２−ビナフチル、２’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１’，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、 ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、［１’，１−ビフェニル］−２−イル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）等のホスフィン系試薬、および炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、等の有機または無機塩基存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、アセトニトリル／水、ジオキサン、ジオキサン／水、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン／水、等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、室温から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３）で表される化合物を製造することができる。
【０１３４】
＜工程２＞
［製造方法Ａ］＜工程１＞で得られる式（ＡＭ−３）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ、２００７年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｇｒｅｅｎｅら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ2を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、Ｐ2基が脱保護された、式（ＡＭ−４）で表される化合物を製造することができる。
【０１３５】
＜工程３＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）のアミン、および式（ＣＡ）の化合物（式（ＣＡ）の化合物は、市販化合物、もしくは市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物、または後述する［製造方法Ｅ］、［製造方法Ｆ］、［製造方法Ｇ］、［製造方法Ｈ］もしくは［製造方法Ｊ］の方法で製造できる化合物である）を用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１９１−３０９頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＣＩＰ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）、ポリリン酸（ＰＰＡ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタンアミニウム（ＨＡＴＵ）、(１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）等の縮合剤の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下または非存在下、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
【０１３６】
また、式（ＣＡ）の化合物を、文献公知の方法、例えば『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１０９（２４）、ｐ７４８８−７４９４、１９８７年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在もしくは非存在下、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン等のハロゲン化剤と、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い得られる酸ハライド、および［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）のアミンを用い、例えば『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ酸・アミノ酸・ペプチド、１４４−１４６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等の反応に関与しない溶媒中、０℃から溶媒が還流する温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を同様に製造することができる。
【０１３７】
［製造方法Ｂ］
【化５】
2018012645.tif 000026
【０１３８】
＜工程１＞
式（ＡＭ−２）（式（ＡＭ）でＰ2＝Ｈ）の化合物、および式（ＣＡ）の化合物（式（ＡＭ−２）および式（ＣＡ）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり、式（ＣＡ）の化合物は、後述する［製造方法Ｅ］、［製造方法Ｆ］、［製造方法Ｇ］、［製造方法Ｈ］もしくは［製造方法Ｊ］の方法で製造できる化合物でもよい）を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−５）の化合物を製造することができる。
【０１３９】
＜工程２＞
［製造方法Ｂ］＜工程１＞で得られる式（ＡＭ−５）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ、２００７年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｇｒｅｅｎｅら』の成書に記載された方法に準じて、保護基Ｐ1を保護基の種類に応じた方法で反応させることにより、Ｐ1基が脱保護された、式（ＡＭ−６）で表される化合物を製造することができる。
【０１４０】
＜工程３＞
［製造方法Ｂ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−６）の化合物、および式（ＡＲ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、［製造方法Ａ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１４１】
［製造方法Ｃ］式（Ｉ−１）［式（Ｉ）で環Ｂ≠１−置換−１Ｈ−ピラゾール環；Ｌ＝Ｌ’＝単環式非芳香族複素環、フェニルまたは単環式ヘテロアリールの場合］の製造方法
【化６】
2018012645.tif 000027
【０１４２】
＜工程１＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）の化合物、および式（ＣＡ−１）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−１）の化合物を製造することができる。
【０１４３】
＜工程２＞
［製造方法Ｃ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−１）の化合物、および式（ＲＧ−１）のハロゲン化化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用い、文献公知の方法、例えば  『実験化学講座  第５版  １８  有機化合物の合成  ＶＩ  −金属を用いる有機合成−、３２７‐３５２頁、２００４年、丸善』、および『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（２０）、ｐ６３２６‐６３３９、２００５年』に記載された方法に準じて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ2（ｄｂａ）3）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）2）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ））等のパラジウム触媒、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の有機または無機塩基存在下、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル（アセトニトリル／水）、ジオキサン（ジオキサン／水）、テトラヒドロフラン（テトラヒドロフラン／水）等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−１）で表される化合物を製造することができる。またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等を用いて、同様の方法にて製造することができる。
【０１４４】
＜工程３＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）の化合物、および式（ＣＡ−２）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−２）の化合物を製造することができる。
【０１４５】
＜工程４＞
［式（ＲＧ−２）のボロン酸試薬を用いる場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物、および式（ＲＧ−２）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ｃ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
［式（ＲＧ−３）のスズ試薬を用いる場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物、および式（ＲＧ−３）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ｓｙｎｌｅｔｔ、２５（５）、６５３−６５６頁、２０１４年』、『Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３（２８）、６４０４−６４１９頁、２０１３年』、『Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、４８（７１）、８９０７‐８９０９、２０１２年』、『Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２１（８）、２３７０−２３７８頁、２０１３年』等に記載された方法に準じて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（Ｐｄ2（ＰＰｈ3）2）等のパラジウム触媒の存在下（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）を用いる場合、ヨウ化銅（ＣｕＩ）等の銅試薬の存在下または非存在下）、フッ化セシウム、塩化リチウム等の塩の存在下または非存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
【０１４６】
＜工程５＞
［式（ＩＭ−１）でＢ＝ボロン酸エステルの場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、６０、７５０８‐２６６５、１９９５年』に記載された方法に準じて、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン等のジボロンエステル存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下、トリフェニルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のホスフィン系試薬、およびトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、酢酸カリウム等の有機または無機塩基存在下または非存在下、またはホスフィン系試薬の替わりにテトラメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド等存在下または非存在下、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のボロン酸エステルを製造することができる。
【０１４７】
［式（ＩＭ−１）でＢ＝ボロン酸の場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ、４２、３０９０、１９０９年』等に記載された方法に準じて、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等のグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬、または金属マグネシウムの存在下、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート等のトリアルキルボレートを加え、−７８℃から室温で反応を行った後、塩酸、硫酸等の酸を加え、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のボロン酸を製造することができる。
【０１４８】
［式（ＩＭ−１）でＢ＝トリフルオロボレート塩の場合］
前述の方法にて得られるボロン酸エステル、またはボロン酸を用い、文献公知の方法、例えば、『Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１０８、２８８‐３２５、２００８年』等に記載された方法に準じて、ジフッ化水素カリウム存在下、メタノール、エタノール、水等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のトリフルオロボレート塩を製造することができる。
【０１４９】
［式（ＩＭ−１）でＢ＝ボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステルの場合］
［製造方法Ｃ］＜工程３＞で得られる式（ＩＭ−２）で表される化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３０７（１）、１‐６、１９８６年』等に記載された方法に準じて、Ｎ−メチルイミノ二酢酸の存在下、ベンゼン、トルエン、キシレンまたはジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＩＭ−１）のボロン酸Ｎ−メチルイミノ二酢酸エステルを製造することができる。
【０１５０】
＜工程６＞
［製造方法Ａ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−４）の化合物、および式（ＣＡ−３）（後述の［製造方法Ｅ］を参照）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
【０１５１】
［製造方法Ｄ］式（Ｉ−２）［式（Ｉ）で環Ａ＝３−置換−４−シアノ−２−ピリジンの場合］の製造方法
【化７】
2018012645.tif 000028
【０１５２】
＜工程１＞
［製造方法Ｂ］＜工程２＞で得られる式（ＡＭ−６）の化合物、および式（ＡＲ−２）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ｂ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−３）の化合物を製造することができる。
＜工程２＞
［ＲC＝Ｃ3〜8シクロアルキル基の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−４）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の亜鉛化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ＷＯ２０１４／０６６１９６号パンフレット』等に記載された方法に準じて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、ビス［トリス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン］パラジウム等のＰｄ触媒存在下、テトラヒドロフラン、２，２−ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
【０１５３】
［ＲC＝−ＮＲaＲb基（ＲaおよびＲbが単環式非芳香族複素環基を形成する場合を含む）の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−５）（式（ＲＧ−５）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）のアミンを用いて、文献公知の方法、例えば、『ＷＯ２００５／１１１００３号パンフレット』、『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８（２３）、７３７４−７３８８頁、２００５年』等に記載された方法に準じて、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基の存在下もしくは非存在下、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
［ＲC＝Ｃ1〜6アルキルチオ基の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−６）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『ＷＯ２０１１／０４９２２２号パンフレット』等に記載された方法に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
【０１５４】
［ＲC＝Ｃ1〜6アルコキシル基の場合］
［製造方法Ｄ］＜工程１＞で得られる式（ＩＭ−３）の化合物、および式（ＲＧ−７）（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、『Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５５（２２）、１０１１８−１０１２９頁、２０１２年』等に記載された方法に準じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
なお、式（ＩＭ−３）でＸ＝ＣｌまたはＦの場合の式（ＩＭ−３−１）（Ｘ’＝ＣｌまたはＦ）は、後述する［製造方法Ｄ］＜工程３＞から＜工程７＞の方法でも製造する事ができる。
＜工程３＞
式（ＡＲ−２−１）および式（ＡＭ−１）の化合物（式（ＡＲ−２−１）および式（ＡＭ−１）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、［製造方法Ａ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−３−１）（Ｘ’＝Ｃｌ）の化合物を製造することができる。
＜工程４＞
式（ＡＲ−２−２）の化合物、および式（ＡＭ−１）（式（ＡＲ−２−２）、および式（ＡＭ−１）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−３−２）の化合物を製造することができる。
＜工程５＞
［製造方法Ｄ］＜工程４＞で得られた式（ＡＭ−３−２）の化合物、およびトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を用いて、文献公知の方法、例えば、『ＷＯ２００７／０４３６７７号パンフレット』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＡＭ−３−１）（Ｘ’＝Ｆ）の化合物を製造することができる。
＜工程６＞
［製造方法Ｄ］＜工程３＞または［製造方法Ｄ］＜工程５＞で得られた式（ＡＭ−３−１）（Ｘ’＝ＣｌまたはＦ）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＡＭ−４−１）の化合物を製造することができる。
＜工程７＞
［製造方法Ｄ］＜工程６＞で得られた式（ＡＭ−４−１）の化合物、および式（ＣＡ）の化合物を用いて、［製造方法Ａ］＜工程３＞に準じる反応を行い、式（ＩＭ−３−１）の化合物を製造することができる。
【０１５５】
［製造方法Ｅ］式（ＣＡ−３）［式（ＣＡ）で環Ｂ≠１−置換−１Ｈ−ピラゾール環；Ｌ＝Ｌ’＝単環式非芳香族複素環、フェニルまたは単環式ヘテロアリールの場合］の製造方法
【化８】
2018012645.tif 000029
【０１５６】
＜工程１＞
式（Ｅ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および式（ＲＧ−２）もしくは式（ＲＧ−３）の化合物を用いて、［製造方法Ｃ］＜工程４＞に準じる反応を行い、式（Ｅ−２）の化合物を製造することができる。
【０１５７】
＜工程２＞
［ＲA＝Ｃ1〜6アルキル基（例えば、メチル、エチル基など）の場合］
式（Ｅ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２２  有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド、１−４３頁、１９９２年、丸善』などに記載された方法に準じて、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の反応に不活性な溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−３）の化合物を製造することができる。
【０１５８】
［ＲA＝ｔｅｒｔ−ブチル基の場合］
式（Ｅ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４ｔｈ、２００７年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｇｒｅｅｎｅら』の成書に記載された脱保護の方法に準じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−３）の化合物を製造することができる。
【０１５９】
［ＲA＝Ｃ7〜20アラルキル基（例えば、ベンジル基など）の場合］
式（Ｅ−２）の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座  第４版  ２６  有機合成ＶＩＩＩ  不斉合成・還元・糖・標識化合物、１５９−２６６頁、１９９２年、丸善』等に記載された方法に準じて、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ）、酸化白金（ＰｔＯ2）、ジクロロトリトリフェニルホスフィンルテニウム等の触媒存在下、水素ガス雰囲気下にて、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル等の極性溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−３）の化合物を製造することができる。
【０１６０】
＜工程３＞
式（Ｅ−３）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および式（ＲＧ−１）の化合物を用いて、［製造方法Ｃ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（Ｅ−２）の化合物を製造することができる。
【０１６１】
［製造方法Ｆ］式（ＣＡ−４）［式（ＣＡ）で環Ｂ≠１−置換−１Ｈ−ピラゾール環；Ｌ＝Ｌ''＝窒素原子を含む単環式複素環の場合］の製造方法
【化９】
2018012645.tif 000030
式（ＣＡ−２）の化合物、および式（Ｆ−１）の化合物（式（ＣＡ−２）および式（Ｆ−１）の化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を用いて、文献公知の方法、例えば、『Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、５０、４８、１１５１１−１１５１５頁、２０１１年』等に記載された方法に準じて、ヨウ化銅（ＣｕＩ）等の銅触媒、および炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（ＣＡ−４）の化合物を製造することができる。
【０１６２】
［製造方法Ｇ］式（ＣＡ−５−１）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝ピラゾール；Ｌ＝２−ピリジンの場合（１）］の製造方法
【化１０】
2018012645.tif 000031
【０１６３】
＜工程１＞
式（Ｇ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および２−ヒドラジノピリジンを用いて、文献公知の方法、例えば、『ＷＯ２００７／０４３６７７号パンフレット』等に記載された方法に準じて、酢酸存在下、テトラヒドロフラン、２−メトキシエタノール等の反応に関与しない溶媒を用いて、０℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式（Ｇ−２）の化合物を製造することができる。
【０１６４】
＜工程２＞
［製造方法Ｇ］＜工程１＞で得られる式（Ｇ−２）の化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＣＡ−５−１）の化合物を製造することができる。
【０１６５】
［製造方法Ｈ］式（ＣＡ−５−２）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝ピラゾール；Ｌ＝２−ピリジンの場合（２）］の製造方法
【化１１】
2018012645.tif 000032
【０１６６】
＜工程１＞
式（Ｈ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）、および２−ヒドラジノピリジンを用いて、［製造方法Ｇ］＜工程１＞に準じる反応を行い、式（Ｈ−２）の化合物を製造することができる。
【０１６７】
＜工程２＞
［製造方法Ｈ］＜工程１＞で得られる式（Ｈ−２）の化合物を用いて、［製造方法Ｅ］＜工程２＞に準じる反応を行い、式（ＣＡ−５−２）の化合物を製造することができる。
【０１６８】
［製造方法Ｊ］式（ＣＡ−５−３）［式（ＣＡ）で環Ｂ＝ピラゾール；Ｌ＝２−ピリジンの場合（３）］の製造方法
【化１２】
2018012645.tif 000033
文献公知の方法、例えば、『Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２３、２３、６３４１−６３４５頁、２０１３年』等に記載された方法に準じて、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−７８℃にて、ジイソプロピルアミン、およびｎ−ブチルリチウムを反応させ、リチウムジイソプロピルアミドを調整し、同温にて式（Ｊ−１）の化合物（該化合物は、市販化合物、または市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である）を加え、更に同温にて反応溶液に過剰のドライアイス（固体片）もしくは過剰の炭酸ガスを加え反応を行い、後処理段階で塩酸等の酸で酸性化する事で、式（ＣＡ−５−３）の化合物を製造することができる。
【０１６９】
［本発明化合物を含有する併用剤］
本発明化合物や医薬組成物は、医療現場で行われている一般的な方法で、他の薬物もしくは薬剤と併用することも可能である。本発明の化合物と配合または併用しうる薬物としては、例えば、（Ａ）睡眠障害関連薬、（Ｂ）睡眠障害を併発しやすい疾患の治療薬等が挙げられる。
【０１７０】
前記（Ａ）の薬物としては、例えば、（１）睡眠導入剤（（ｉ）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ニメタゼパム、フルラゼパム、ハロキサゾラム、フルニトラゼパム、塩酸リルマザポン、ロルメタゼパム、トリアゾラム等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系眠導入剤［具体的には、ブロチゾラム等］、（ｉｉｉ）非ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、ゾルピデム等］、（ｉｖ）メラトニン受容体作動薬［具体的には、ラメルテオン等］）、（ｖ）シクロピロロン系眠導入剤［具体的には、ゾピクロン等］、（ｖｉ）オレキシン受容体拮抗薬［具体的には、スボレキサント等］、（２）睡眠時無呼吸症候群で処方される薬剤［具体的にはアセタゾラミド等］、（３）レストレスレッグス症候群で処方される薬剤（（ｉ）ベンゾジアゼピン系睡眠導入剤［具体的には、クロナゼパム等］、（ｉｉ）ドーパミン作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ｉｉｉ）オピオイド製剤［具体的には、コデイン等］）等が挙げられる。
【０１７１】
前記（Ｂ）の薬物としては、例えば（４）非定型抗精神病薬［具体的には、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、パリペリドン、ペロスピロン、ブロナンセリン、ルラシドン、アリピプラゾール、セルチンドール、アミスルプリド、イロペリドン、ビフェプルノックス、アセナピン、メルペロン、ブレクスピプラゾール、ゾテピン等］、（５）定型抗精神病薬［具体的には、クロルプロマジン、プクロルペラジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、フルフェナジン、チオリダジン、プロペリシアジン、スピペロン、モペロン、ハロペリドール、チミペロン、ブロムペリドール、ピモジド、フロロピパミド、スルピリド、チアプリド、スルトプリド、ネモナプリド、オキシペルチン等］、（６）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）［具体的には、エスシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等］、（７）選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）［具体的には、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン、ネファゾドン等］、（８）選択的ノルアドレナリン・ドーパミン再取り込み阻害薬（ＮＤＲＩ）［具体的には、ブブロピン等］、（９）ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）［具体的には、ミルタザピン等］、（１０）トリアゾロピリジン系抗うつ薬（ＳＡＲＩ）［具体的には、トラゾドン等］、（１１）四環系抗うつ薬［具体的には、セチプチリン、ミアンセリン、マプロチリン等］、（１２）三環系抗うつ薬［具体的には、アミトリプチリン、トリミプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ロフェプラミン、アモキサピン、ドスレピン等］、（１３）その他抗うつ薬［具体的には、ＮＳ−２３５９、Ｌｕ  ＡＡ２１００４、ＤＯＶ２１９４７等］、（１４）α７ニコチン受容体作動薬、（１５）α７ニコチン受容体活性調節薬、（１６）α７ニコチン受容体部分調節薬［具体的には、ＳＳＲ−１８０７１１、ＰＮＵ−１２０５９６等］、（１７）ＰＤＥ阻害薬［ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、ＰＤＥ１０阻害薬等］、（１８）ＮＫ２拮抗薬、（１９）ＮＫ３拮抗薬、
【０１７２】
（２０）ムスカリン型Ｍ１アセチルコリン受容体活性調節薬、（２１）ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、（２２）アデノシン受容体調節薬、（２３）ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、（２４）ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、（２５）アデノシン受容体調節薬、（２６）グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害薬［具体的には、ＡＬＸ５４０７、ＳＳＲ５０４７３４等］、（２７）グルタミン酸増強薬［具体的には、アンパカイン］、（２８）ＮＭＤＡ受容体阻害薬［具体的には、塩酸メマンチン等］、（２９）代謝性グルタミン酸受容体調節薬（ｍＧｌｕ）［具体的には、ＣＤＰＰＢ、ＭＰＥＰ等］、（３０）抗不安薬（（ｉ）ベンゾジアゼピン系抗不安薬［具体的には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、プラゼパム、ブロマゼパム、フルジアゼパム、メキサゾラム、アルプラゾラム、フルトプラゼパム、フルタゾラム、ロフラゼプ酸エチル等］、（ｉｉ）チエノジアゼピン系抗不安薬［具体的には、エチゾラム、クロチアゼパム等］、（ｉｉｉ）セロトニン５−ＨＴ１Ａ作動薬［具体的には、タンドスピロン等］）、（３１）βアミロイドワクチン、（３２）βアミロイド分解酵素等、（３３）脳機能賦活薬［具体的には、アニラセタム、ニセルゴリン等］、（３４）カンナビノイド調節薬、（３５）コリンエステラーゼ阻害薬［具体的には、塩酸ドネペジル、リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン等］、（３６）ＭＡＯ−Ｂ阻害剤［具体的には、ラサリジン等］、（３７）パーキンソン病治療薬（（ｉ）ドーパミン受容体作動薬［具体的には、レボドパ、塩酸アマンタジン、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸ペルゴリド、カベルゴリン、塩酸タリペキソール、塩酸プラミペキソール水和物、塩酸セレギリン、塩酸ロピニロール等］、（ｉｉ）モノアミン酸化酵素阻害薬［具体的には、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド，リルゾール等］、（ｉｉｉ）抗コリン剤［具体的には、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、ビペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセン、塩酸マザチコール等］、（ｉｖ）ＣＯＭＴ阻害剤［具体的には、エンタカポン等］、（ｖ）筋萎縮性側索硬化症治療薬［具体的には、リルゾール等、神経栄養因子等］、（ｖｉ）アポトーシス阻害薬［具体的には、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７等］、（ｖｉｉ）神経分化・再生促進剤［具体的には、レテプリニム（Ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ］、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ］、ＳＢ−２１６７６３等］）、
【０１７３】
（３８）糖尿病治療薬（（ｉ）ＰＰＡＲγ作用薬（作動薬、阻害薬）［具体的には、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ネトグリタゾン等］、（ｉｉ）インスリン分泌促進薬［（ａ）スルホニル尿素剤（具体的には、トルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド等）、（ｂ）非スルホニル尿素剤等］、（ｉｉｉ）速効型インスリン分泌促進剤（具体的には、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド等）、（ｉｖ）αグルコシダーゼ阻害薬［具体的には、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、カミグリボース、アジポシン、エミグリテート、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン等］、（ｖ）インスリン抵抗性改善薬［具体的には、（ａ）ＰＰＡＲ−γ作用薬、（ｂ）ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬、（ｃ）ＤＰＰ−４阻害薬［具体的には、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８等］、（ｄ）ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１作動薬［具体的には、エキセナチド、リラグルチド等］、（ｅ）１１β−ＨＳＤ阻害薬等、（ｆ）ＧＰＲ４０作動薬、（ｇ）ＧＰＲ１１９作動薬、（ｈ）ＧＰＲ１２０作動薬］、（ｖｉ）肝糖新生抑制剤［具体的には、グルカゴン拮抗薬等］、（ｖｉｉ）ビグアナイド剤［具体的には、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン等］、（ｖｉｉｉ）インスリンまたはインスリン誘導体［具体的には、インスリン亜鉛懸濁液、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、レギュラーインスリン、ＮＰＨインスリン、インスリングラルギン、インスリンデテミル、混合型インスリン等］、（ｉｘ）α２拮抗薬［具体的には、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン等］）、
【０１７４】
（３９）抗肥満薬（（ｉ）アドレナリンβ３受容体作動薬［具体的には、ＫＲＰ−２０４、ＴＲＫ−３８０／ＴＡＣ−３０１等］、（ｉｉ）ＣＢ−１受容体拮抗薬［具体的には、リモナバン、ＳＲ−１４７７７８、ＢＡＹ−６５−２５２０等］、（ｉｉｉ）ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）受容体拮抗薬［具体的には、Ｓ−２３６７等］、（ｉｖ）摂食抑制薬［モノアミン再取り込み阻害剤［具体的には、シブトラミン、マジンドール等］］、（ｖ）リパーゼ阻害薬［具体的には、オルリスタット、セチリスタット等］、（ｖｉ）ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）受容体拮抗薬等）、（４０）コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬（（ｉ）ω３脂肪酸類［具体的には、イコサペント酸エチル（ＥＰＡ−Ｅ製剤、例えば、製品名：エパデール(登録商標)等）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イコサペント酸エチルおよびドコサヘキサエン酸エチルの混合製剤（例えば、製品名：ロバザ(登録商標)、オマコール(登録商標)等）等］、（ｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤［具体的には、アトルバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン等］（ｉｉｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤、（ｉｖ）コレステロール吸収阻害剤［具体的には、エゼチミブ］、（ｖ）アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシル転移酵素阻害剤、（ｖｉ）ＣＥＴＰ阻害剤、（ｖｉｉ）スクアレン合成酵素阻害剤、（ｖｉｉｉ）抗酸化剤［具体的には、プロブコール等］、（ｉｘ）ＰＰＡＲα作動薬［具体的には、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ゲムフィブロジル、ＫＲＰ−１０１等］、（ｘ）ＰＰＡＲδ作動薬、（ｘｉ）ＬＸＲ作動薬、（ｘｉｉ）ＦＸＲ作動薬［具体的には、ＩＮＴ−７４７等］、（ｘｉｉｉ）ＭＴＴＰ阻害剤、（ｘｉｖ）スクアレンエポシダーゼ阻害剤等）、
【０１７５】
（４１）降圧剤（（ｉ）利尿剤［具体的には、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、メフルシド、インダパミド、メチクラン、クロルタリドン、トリパミド、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、エタクリン酸、スピロノラクトン、トリアムテレン、エプレレノン等］、（ｉｉ）カルシウム受容体拮抗薬［具体的には、アムロジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、マニジピン、バルニジピン、エホニジピン、シルニジピン、ベニジピン、ジルチアゼム等］、（ｉｉｉ）アンジオテンシン変換酵素阻害薬［具体的には、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、デラプリル、ペリンドプリル、ベナゼプリル、トランドラプリル、キナプリル、アラセプリル、イミダプリル、テモカプリル、シラザプリル等］、（ｉｖ）アンジオテンシン受容体拮抗薬［具体的には、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン等］、（ｖ）直接的レニン阻害薬［具体的には、アリスキレン等］、（ｖｉ）α受容体遮断薬［具体的には、トラゾリン、フェントラミン、ドキサゾシン、プラゾシン、ブナゾシン、テラゾシン、ウラピジル等］、（ｖｉｉ）β受容体遮断薬［具体的には、ボピンドロール、ピンドロール、チモロール、ジクロロイソプレナリン、アルプレノロール、カルテオロール、インデノロール、ブニトロロール、ペンブトロール、プロプラノロール、ナドロール、ニプラジロール、チリソロール、アセブトロール、セリプロロール、メトプロロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、プラクトロール、ベバントロール、ブトキサミン、カルベジロール、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール等］、（ｖｉｉｉ）α1β遮断薬［具体的には、カルベジロール、ラベタロール、アロチノロール、ベバントロール等］、（ｉｘ）α2受容体刺激薬［具体的には、クロニジン、メチルドパ、グアンファシン等］）、
【０１７６】
（４２）非ステロイド性抗炎症薬［具体的には、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等］、（４３）疾患修飾性抗リウマチ薬、（４４）抗サイトカイン薬［具体的には、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬］、（４５）ステロイド薬［具体的には、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等］、（４６）性ホルモンまたはその誘導体［具体的には、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等］、（４７）副甲状腺ホルモン、（４８）オピオイド作動薬［具体的には、モルヒネ、ペンタゾシン、トラマドール］、（４９）ピリン系解熱鎮痛薬［具体的には、スルピリン］、（５０）非ピリン系解熱鎮痛薬［具体的には、アセトアミノフェン（パラセタモール）］、（５１）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）［具体的には、アスピリン、メフェナム酸、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ザルトプロフェン、ピロキシカム、ロルノキシカム、エピリゾール、チアラミド］、（５２）ＣＯＸ−２選択的阻害薬［具体的には、セレコキシブ］、（５３）末梢性神経障害性疼痛・線維筋痛症薬［具体的には、プレガバリン］が挙げられる。また、神経因性疼痛に転用し、処方されている以下の薬物、（５４）抗てんかん薬［具体的には、ガバペンチン、フェニトイン、カルバマゼピン］等が挙げられる。
【０１７７】
前記疾患に対して既存薬と併用することにより、既存薬の投薬量を下げることが可能であり、既存薬の副作用を軽減することが可能となる。もちろん、当該薬物を用いた併用方法は、前記疾患に限定されるものではなく、且つ併用される薬物は前記に例示した化合物に限定されない。
本発明化合物と併用される薬物とを組み合わせて使用する場合は、別々の製剤であっても、合剤であってもよい。また、別々の製剤においては、両者を同時に服用することも、時間をずらして投与することも可能である。
【０１７８】
本発明の化合物は、単回または多回投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容できる担体と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体には、不活性固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液、および種々の有機溶媒が包含される。それにより形成される医薬組成物は次いで、錠剤、粉剤、ロゼンジ、液体調剤、シロップ剤、注射液などの様々な投与形態で容易に投与することができる。これらの医薬組成物は、香味剤、結合剤、賦形剤などの追加成分を場合により含有できる。したがって、本発明の化合物は、経口、口腔、鼻腔、非経口（例えば、静脈内、筋内、または皮下）、経皮（たとえば、パッチ）、もしくは直腸投与用に、または吸入もしくは注入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適した形態で製剤化することができる。
【０１７９】
［併用・配合剤／組み合わせ剤の投与形態］
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【０１８０】
本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、および投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０１８１】
併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜数回（例、２回、３回、４回又は８回）投与するのが望ましい。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、または（および）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、または非経口的（例、局所、直腸、静脈など）に安全に投与することができる。
【０１８２】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１質量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００質量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９質量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜５０質量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜２０質量％程度の範囲である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜９９．９質量％の範囲であり、好ましくは約０．１〜約５０質量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５〜約２０質量％の範囲である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９質量％の範囲であり、好ましくは約１０〜約９０質量％の範囲である。
本発明の化合物、および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
【０１８３】
［本発明の予防・治療剤の製剤化］
本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。
本発明の医薬組成物は、本発明の式(Ｉ)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、任意に医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤(例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、結合剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ))、結晶セルロース、糖類(乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、)、デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、α化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、マクロゴール、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ))、滑沢剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース)、崩壊剤(例；デンプン類(トウモロコシデンプン、バレイショデンプン)、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン)、被膜剤(例；セルロース類(ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬＤ)、可塑剤(例；クエン酸トリエチル、マクロゴール)、隠蔽剤(例；酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤(例；塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル)、等張化剤(例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖)、ｐＨ調節剤(例；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液)、安定化剤(例；糖、糖アルコール、キサンタンガム)、分散剤、酸化防止剤(例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール)、緩衝剤、保存剤(例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム)、芳香剤(例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油)、溶解補助剤(例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン)、吸収促進剤(例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。
【０１８４】
種々の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、エリキシル剤等があげられる。また、本発明の医薬は、例えば、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。
【０１８５】
本発明の化合物は、通常のカテーテル技法または注入(ｉｎｆｕｓｉｏｎ)を用いることを含む、注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、たとえばアンプルまたは多回投与容器で、単位投与形態として提供することができる。これらの製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば滅菌発熱物質除去水で再構成するための粉末形態であることもできる。
【０１８６】
製品溶液が必要とされる場合、製品溶液は患者への経口または非経口投与に必要とされる強度の溶液を生じるのに充分な量で、水(または他の水性媒質)に単離包接複合体を溶解することによって製造できる。これらの化合物は、口腔内で活性成分が放出されるように設計されている、迅速分散投与形態(ｆｄｄｆ)に製剤化することができる。これらの製剤は多くの場合、急速溶解性ゼラチンをベースとしたマトリクスを用いて製剤化されている。これらの投与形態はよく知られており、広範な薬物を送達するために用いることができる。ほとんどの迅速分散投与形態は、担体または構造形成剤としてゼラチンを利用する。典型的に、ゼラチンは、包装から取り出すときに破損を防ぐ充分な強度を投与形態に付与するために用いられるが、ひとたび口に入れると、ゼラチンはその投与形態が即時分解することを可能にする。あるいは、同じ効果を得るために、種々のデンプンが用いられる。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、たとえば通常の坐剤基剤、たとえばカカオバターまたは他のグリセリドなどを含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化することもできる。
【０１８８】
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の化合物は、患者によって圧搾されるか、もしくはポンプで送り出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを用いて、加圧式容器もしくはネブライザからエアロゾルスプレー形(ａｅｒｏｓｏｌ  ｓｐｒａｙ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ)として、好都合に送達される。加圧式エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁を提供することによって決定することができる。加圧式容器またはネブライザは、活性化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。吸入器または注入器で用いるカプセル剤およびカートリッジ剤(たとえば、ゼラチンから製造される)は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有させて製剤化することができる。
【０１８９】
平均的成人において上述の状態(たとえば、片頭痛)を治療するためのエアロゾル製剤は、好ましくはエアロゾルの各計量用量または「１吹き(ｐｕｆｆ)」が本発明の化合物約２０ｍｇから約１０００ｍｇを含有するように設定される。エアロゾルによる総日用量は、約１００ｍｇから約１０ｍｇの範囲内となる。投与は１日数回、たとえば２、３、４、または８回、たとえば各回１、２、または３用量の投与であることができる。
【０１９０】
上述の状態を治療するために、平均的成人に経口、非経口、直腸、または口腔投与される本発明の化合物の提案される日用量は、たとえば１日１から４回投与することのできる単位用量当たり、式（Ｉ）の活性成分約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２００ｍｇである。
【０１９１】
［薬理実験例］
以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下の薬理実施例１ないし１１は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
【０１９２】
薬理実験例１：オレキシン受容体拮抗活性評価
ヒトオレキシン１受容体（ｈＯＸ１Ｒ）、ヒトオレキシン２受容体（ｈＯＸ２Ｒ）に対する拮抗活性の評価は、以下の方法で行った。ｈＯＸ１Ｒ、ｈＯＸ２Ｒを安定発現させたＣＨＯ−ＤＸＢ１１細胞を、９６ウェル黒色ボトムプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に４０，０００細胞／ウェルにて播種し、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン−０．１ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、０．４ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ 非動化ウシ胎児血清（Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅもしくはＳＩＧＭＡ）を含むＨａｍ‘ｓ Ｆ−１２培地（ＳＩＧＭＡ）中で３７℃、５％ＣＯ2の条件下で一晩培養した。細胞外液を除去後、１．２５ｍｍｏｌ／Ｌプロべネシド（ＳＩＧＭＡ）およびＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ５  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を含むバッファー（２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ＳＩＧＭＡ）、Ｈａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を２００μＬ添加し、６０分間インキュベートした。被験化合物は、１０ｍＭとなるようにジメチルスルホキシド（和光純薬）溶液を調製し、終濃度１０−１００００ｎＭ（ｈＯＸ１Ｒ）または終濃度３−３０００ｎＭ（ｈＯＸ２Ｒ）となるようにアッセイ用バッファー（０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ），２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ＳＩＧＭＡ），ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））で希釈後、２５μＬ添加し５分間インキュベートした。アゴニストであるオレキシン−Ａ（Ｔｏｃｒｉｓ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）は、終濃度が同日に予め測定したＥＣ８０と同じ濃度になるようアッセイ用バッファーで調製し、各ウェルへ２５μＬ添加することで反応を開始させた。反応開始から３分間、Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ：浜松ホトニクス）を用いて、細胞内Ｃａ2+濃度の指標である蛍光値（Ｅｘ．４８０ｎｍ／Ｅｍ．５４０ｎｍ）を経時的に測定した。
被検化合物のオレキシン受容体拮抗活性はＩＣ50値で表し、ＩＣ50値が４０ｎｍｏｌ／Ｌ以下の化合物を＋＋＋、ＩＣ50値が４０ｎｍｏｌ／Ｌより大きく２００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の本発明の化合物を＋＋、ＩＣ50値が２００ｎｍｏｌ／Ｌより大きく１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の化合物を＋、ＩＣ50値が１０００ｎｍｏｌ／Ｌより大きい化合物を−として表１に示した。
【０１９３】
【表１】
2018012645.tif 000034
【０１９４】
【表２】
2018012645.tif 000035
【０１９５】
薬理実験例２：[Ａｌａ11,Ｄ−Ｌｅｕ15]−オレキシンＢ誘発ロコモーター活性評価
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
脳内オレキシンとオレキシン２受容体の相互作用に対する被験化合物の拮抗作用を確認するために、ラットを使用して[Ａｌａ11,Ｄ−Ｌｅｕ15]−オレキシンＢ（ＡＤＬ−ＯＸＢ）（Ｔｏｃｒｉｓ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）誘発自発運動量試験を行う。ＡＤＬ−ＯＸＢはヒトオレキシンＢの２アミノ酸を置換したペプチドであり、ＯＸ１Ｒと比較してＯＸ２Ｒに４００倍ほど高い親和性を持つ。ＡＤＬ−ＯＸＢを脳室内投与するため、ラットにカニューレ埋め込み手術を行い、回復期間として１週間以上飼育する。回復期間を経て、正しい位置にカニューレが埋め込まれているかを確認するため、予備試験として１００ｎｇ/５μＬのアンジオテンシン２（ペプチド研究所）を脳室内投与し、投与後３０分間の飲水量を測定する。飲水量が５ｇに達したラットのみ本試験に使用する。本試験まで、ラットを測定ケージ内で１２０分以上馴化させる。馴化後、溶媒又は被験化合物のいずれかを投与し、すぐに測定ケージに戻す。被験化合物の投与３０〜１２０分後に、再びラットを飼育ケージより取り出し、溶媒（生理食塩水）またはＡＤＬ−ＯＸＢ（３ｎｍｏｌ／５μＬ／ラット）を脳室内投与し、すぐに測定ケージへ戻す。自発運動量測定は赤外線センサーの付いた自発運動量測定チャンバー（室町機械）に入れて行う。自発運動量は、１０分ごとにカウントし、ＡＤＬ−ＯＸＢ投与後３０、６０、１２０分間の累積カウントを各処置群について計算する。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差として表す。統計解析は、コントロール群とＡＤＬ−ＯＸＢ単独投与群の比較はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ（ｐ＜０．０５で有意差あり）を使用し、ＡＤＬ−ＯＸＢ単独投与群と被験化合物投与群の比較はＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ（ｐ＜０．０５で有意差あり）を使用する。
【０１９６】
薬理実験例３：睡眠脳波測定試験 
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを購入し、飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用する。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、１２時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させる。
睡眠への効果を確認するためにラットにおける睡眠脳波試験を実施する。脳波（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ：ＥＥＧ）および筋電図（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｍ：ＥＭＧ）測定のためにラットにＥＥＧおよびＥＭＧ電極埋め込み手術を行ない、回復期間として１週間以上飼育する。溶媒または被験化合物を投与した後、ＥＥＧおよびＥＭＧ信号を６時間ないし１２時間記録する。
解析は自動解析ソフトであるＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）（キッセイコムテック）を用いて、脳波周波数と筋電図の活動信号を分析し、覚醒、ＲＥＭ睡眠、ＮＲＥＭ睡眠の３ステージの何れかを分類させる。各ステージの累積時間を計算し、覚醒時間の減少、総睡眠時間の上昇（ＲＥＭ睡眠＋ＮＲＥＭ睡眠）から被験化合物の睡眠作用を確認する。また総睡眠時間に対するＲＥＭ睡眠のパーセンテージを算出し、コントロール群の結果と比較することにより生理的な睡眠パターンを示しているか検討する。
【０１９７】
薬理実験例４：溶解性試験
（１）ＤＭＳＯ析出溶解性（Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１００μＭとなるように５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。その溶液を室温で１．５時間、６００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎHTS−ＰＣＦフィルタープレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））でろ過し、プレートリーダー（Ｐｏｗｅｒｓｃａｎ  ＨＴ（大日本製薬））を用いて、ろ液の吸光度を最大吸収波長で測定する。同時に、試験化合物の既知濃度（１、３、１０、３０、１００μＭ）を添加したＤＭＳＯ溶液を検量線標準溶液として各々の標準溶液吸光度を測定し、検量線を作成する。ろ液および標準溶液の吸光度値より化合物の溶解度（μＭ）を算出する。
（２）結晶溶解性（Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）
本発明化合物を１ｍｇ／ｍＬとなるように溶媒（例えば、水、緩衝液）に添加する。その溶液を２５℃または３７℃で２４時間１０００ｒｐｍにて撹拌しながらインキュベーションした後、フィルタープレートでろ過する。ろ液をＨＰＬＣにて分析し、最大吸収波長にてピークを検出し、ピーク面積を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（例えば、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μｇ／ｍＬ）を添加した溶液（例えば、ＤＭＳＯ溶液、１，４−ジオキサン溶液、メタノール溶液）を検量線標準溶液として各々のピーク面積を測定し、検量線のピーク面積より化合物の溶解度（μｇ／ｍＬ）を算出する。
【０１９８】
薬理実験例５：代謝安定性試験
（１）代謝安定性試験１
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝ミクロソーム溶液（ヒト、ラット、マウス、イヌまたはサル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）、ＮＡＤＰＨ生成溶液（β−ＮＡＤＰ、Ｇｌｕｃｏｓｅ−６−Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｇ−６−ＰＤＨ（Ｙ）、ＭｇＣｌ2を含む水）に添加する。その溶液を３７℃で５、１０、２０または３０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎHTS−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、各時点における残存率（％）を算出する。反応時間を横軸、残存率を縦軸としてプロットし、その傾きからクリアランス（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を算出する。
（２）代謝安定性試験２
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１μＭとなるように肝細胞懸濁液（ヒト；ＧＩＢＣＯ、ラット、イヌ、サル;ＸｅｎｏＴｅｃｈ）に添加する。その溶液を３７℃で５、１５、３０、４５、６０、１２０分間インキュベートした後、アセトニトリルで反応停止する。反応液をフィルタープレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳ−ＨＶプレート（ＭｅｒｃｋＭｉｌｌｉｐｏｒｅ））で遠心ろ過し、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて、ろ液中の試験化合物を測定する。同様に反応時間０分のサンプルをコントロールとして測定し、肝細胞反応サンプルとコントロールの比より、各時点における残存率（％）を算出する。反応時間を横軸、残存率を縦軸としてプロットし、その傾きからクリアランス（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を算出する。
【０１９９】
薬理実験例６：パッチクランプ法によるｈＥＲＧ阻害試験
ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ）チャネルに対する作用を全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ  ＨＴ（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ））を用いて測定する。細胞（ＣＨＯ  ｈＥＲＧ  ＤＵＯ（Ｂ’ＳＹＳ））のｈＥＲＧ  ＩKr電流を確認するため、膜電位を−８０ｍＶに保持し、−５０ｍＶ、０．０２秒間および２０ｍＶ、４．８秒間の脱分極パルスに続く−５０ｍＶ、５秒間の再分極パルスを１５秒に1回の頻度で与える。試験化合物のｈＥＲＧチャネルに対する作用は、再分極パルスによって誘導されるテール電流の変化によって確認する。測定は室温で行う。ｈＥＲＧチャネル阻害率は、試験化合物添加前のテール電流ピーク値に対する添加後４分のテール電流の減少率（抑制率）として算出する。
この抑制率を算出することにより、薬物によるＱＴ延長とそれに続く致死的な副作用（心室頻拍や突然死など）を誘発する可能性が示される。
【０２００】
薬理実験例７：ファーマコキネティクス（ＰＫ）試験
（１）ラットカセットＰＫ試験
本発明化合物を７あるいは８週齢の雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ  Ｊｃｌに１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝１：１：８、１０ｍＬ／ｋｇ）で経口単回投与した後、０．５、１、２、４時間後に腹大静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１μｇ／ｍＬ）を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
（２）ＰＫ試験
本発明化合物を動物（約７から８週齢の雄性Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラット、もしくは、約４カ年齢の雄性ビーグル犬、もしくは、約６カ年齢の雄性カニクイザル）に１ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ：Ｔｗｅｅｎ８０：超純水＝４：４：２、１ｍＬ／ｋｇ）で静脈内投与あるいは１０ｍｇ／ｋｇ（投与溶媒は、０．５％  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、５ｍＬ／ｋｇ）で経口投与した後、０．０８３、０．２５、０．５、１、２，４、８、２４時間後に頚静脈より採血する。血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分間、４℃）して得られた血漿を用いて、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーにて、血漿中の試験化合物を測定する。同様に試験化合物の既知濃度（０．００１、０．００２、０．００５、０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１、２、１０μｇ／ｍＬ）を添加した標準溶液を測定し、作成した検量線より血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）を算出し、最高血漿中濃度をＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）とする。
【０２０１】
薬理実験例８：タンパク結合試験
本発明化合物の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を最終濃度１０μＭとなるように正常血漿（ヒト、ラット、イヌ、サル）に添加する。簡易平衡透析装置（ＨＴＤ９６ｂ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｕｎｉｔ（ＨＴＤｉａｌｙｓｉｓ））にて３７℃で４時間透析した後、透析膜の内側(血漿側)溶液および外側(ＰＢＳ側)溶液中の試験化合物濃度を、高速液体クロマトグラム/マススペクトロメトリーを用いて測定する。ＰＢＳ側と血漿側の比から非結合分率（％）を算出し、１００−非結合分率（％）より蛋白結合率（％）を算出する。
薬理実験例９：ファーマコキネティクス試験における各種パラメータの算出
ラット、イヌ、サルの各動物種におけるＰＫ試験（前記薬理実験例７）によって得られた血漿中濃度の時間推移についてモデル非依存的解析を行い、全身クリアランスＣＬｔｏｔ（Ｌ／ｋｇ／ｈｒ）、定常状態における分布容積Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、血漿中濃度―時間曲線下面積ＡＵＣ（μｇ・ｈｒ／ｍＬ）、半減期Ｔ１／２（ｈｒ）を算出する。また、静脈内投与時のＡＵＣと経口投与時のＡＵＣを比較してバイオアベイラビリティを算出する。
【０２０２】
薬理実験例１０：ヒトにおける薬物動態パラメータの予測
前記薬理実験例５、７または８等に記載の方法にて得られた、動物のファーマコキネティクス試験における各種パラメータ、インビトロ試験における代謝安定性、タンパク結合率などのパラメータを用い、アロメトリックスケーリングによる方法またはＩＶＩＶＥ（in vitro/in vivo extrapolation）法などの当業者に知られた方法により、ヒトにおける薬物動態パラメータを予測する。
【０２０３】
薬理実験例１１：安全性試験
本発明化合物をマウスまたはラットに単回で経口投与し、死亡例は認められず、目立った行動異常も観察されないことにより、本発明化合物の安全性が示される。
【０２０４】
以上の結果より、本発明化合物は、優れたオレキシン受容体拮抗作用を有することが示された。更に、ラットを用いた[Ａｌａ11,Ｄ−Ｌｅｕ15]−オレキシンＢ誘発自発運動量亢進に対する拮抗作用試験によって、オレキシン拮抗作用が示され、睡眠脳波測定試験によって、睡眠作用が示される。また、安全性試験において何ら異常が認められず、本発明の低い毒性が示される。更に、本発明化合物は、上記の試験を行うことにより、溶解性、代謝安定性、薬物動態、ｈＥＲＧチャネル阻害作用の回避等の１つの点において良好であることが確認される。
【０２０５】
従って、本発明化合物は、オレキシン受容体拮抗剤として、睡眠障害（不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症等）、精神疾患（うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症等）、神経変性疾患（アルツハイマー病等）、記憶障害（認知症等）および摂食障害（過食症等）等の疾患の予防及び／または治療剤に用いることが期待される。
本発明化合物は、以下に示す各種疾患に対して有望な予防、あるいは治療効果を示すことが期待される。具体的には、不眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠時随伴症、うつ病、不安障害、双極性障害、注意欠陥多動性障害、自閉症、自閉症スペクトラム障害、薬物依存症、アルツハイマー病、認知症、過食症等に対して有望な治療効果が期待できる。
【実施例】
【０２０６】
次に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例、製造例をあげるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２０７】
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ４００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子）を用いた。
液体クロマトグラフィー−質量分析スペクトル（ＬＣ −Ｍａｓｓ）は以下のいずれかの方法で測定した。［ＵＰＬＣ］Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＺＱ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ）とＭＧＩＩＩ−Ｈカラム（２．１ｍｍ×５ｃｍ、３μｍ）（資生堂）を用い、移動相は、メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝５：９５（０分）〜１００：０（１分）〜１００：０（２分）のグラジエント条件を用いた。［ＬＣＭＳ］Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ）とＳｕｎＦｉｒｅカラム（４．６ｍｍ×５ｃｍ、５μｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を用い、移動相は、［メソッドＡ］メタノール：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（５分）〜１００：０（７分）、または［メソッドＢ］メタノール：０．０５％酢酸水溶液＝１０：９０（０分）〜１００：０（５分）〜１００：０（７分）のグラジエント条件を用いた。分取系には化合物により適宜変更したグラジエント条件を用いた。
マイクロウェーブを用いた合成は、マイクロウェーブ合成装置Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）Ｓｉｘｔｙ（バイオタージ）を用いた。
【０２０８】
1Ｈ−ＮＭＲデータ中、ＮＭＲシグナルのパターンで、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｔはトリプレット、ｑはカルテット、ｍはマルチプレット、ｂｒはブロード、Ｊはカップリング定数、Ｈｚはヘルツ、ＣＤＣｌ3は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ6は重ジメチルスルホキシド、ＣＤ３ＯＤは重メタノールを意味する。1Ｈ−ＮＭＲデータ中、水酸基、アミノ基、カルボキシル基のプロトン等、ブロードバンドであるため確認ができないシグナルについては、データに記載していない。
ＬＣ−Ｍａｓｓデータは、各実施例において「ＵＰＬＣ」、「ＬＣＭＳ［メソッドＡ］」または「ＬＣＭＳ［メソッドＢ］」として示した。ＬＣ−Ｍａｓｓデータ中、［Ｍ＋Ｈ］+、［Ｍ＋Ｎａ］+、［Ｍ−ＣＯ2］+は分子イオンピークを意味する。
実施例及び製造例中の「室温」は、実験室内の温度、通常は２０±１５℃の温度を示すものとする。
【０２０９】
（製造例１）８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体１−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１．１ｇ）と炭酸カリウム（１．７ｇ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）混合液に２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（０．８６ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて１６時間撹拌した。反応溶液を室温へ冷却し、酢酸エチルを加えた後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、標記化合物（１．６ｇ）を無色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３１９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．００分）
【０２１０】
＜工程２＞８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体１−１）（１．６ｇ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去して得られた残渣を１規定塩酸（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル−ヘプタン混合溶媒（１：１）で洗浄した。得られた水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と塩化ナトリウムを加えた後に、酢酸エチルで５回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標記化合物（１．０ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５９分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 6.26 (1H, s), 4.75-4.70 (2H, m), 3.13-3.07 (2H, m), 2.73-2.67 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.05-1.87 (4H, m).
【０２１１】
（製造例２）８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体２）の合成
＜工程１＞２−クロロ−４−ヨード−３−メトキシピリジン（中間体２−１）の合成
２−クロロ−３−メトキシピリジン（４．０ｇ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（１９ｍＬ）を徐々に加え、１時間撹拌した。その後、反応溶液にヨウ素（７．８ｇ）を加え、さらに３０分攪拌した。反応溶液を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標記化合物（６．０ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２７０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９９分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.78 (1H, d, J = 5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5 Hz), 3.92 (3H, s).
【０２１２】
＜工程２＞２−クロロ−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２−２）の合成
２−クロロ−４−ヨード−３−メトキシピリジン（中間体２−１）（３．０ｇ）、フッ化カリウム（２．１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（８．３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃の油浴にて４時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し１０％アンモニア水を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、水ならびに飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９２：８）にて精製し、標記化合物（１．２ｇ）を淡黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２１２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０１分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.31 (1H, d, J = 5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5 Hz), 4.01 (3H, s).
【０２１３】
＜工程３＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体２−３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（０．８９ｇ）、２−クロロ−３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２−２）（０．８８ｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ-ブトキシド（０．４８ｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（６０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合液にＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．１０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で３．５時間攪拌した。反応溶液を室温へ冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８５：１５）にて精製し、標記化合物（０．８５ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：４１０［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．２４分）
【０２１４】
＜工程４＞８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体２−３）（０．８５ｇ）にトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去して得られた残渣に酢酸エチル−ヘプタン混合溶媒（１：１）を加え、１規定塩酸で３回抽出した。得られた水層に１規定水酸化ナトリウム水溶液と塩化ナトリウムを加えた後に、酢酸エチルで５回抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．５６ｇ）を淡紫色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２８８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.03 (1H, d, J = 5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 5 Hz), 4.59-4.52 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.21-3.15 (2H, m), 2.74-2.68 (2H, m), 2.00-1.87 (4H, m).
【０２１５】
（製造例３）２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３）の合成
＜工程１＞２−クロロ−３−メトキシイソニコチン酸（中間体３−１）の合成
２−クロロ−３−メトキシピリジン（５．２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液（２５ｍＬ）を徐々に加え、１時間撹拌した。その後、反応溶液にドライアイスを加え、徐々に室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてｐＨ＝６とした後に、酢酸エチルで逆抽出を行った。水層に１規定塩酸を加えてｐＨ＝２とし、析出した固体を濾取した後、減圧下乾燥を行い、標記化合物（６．３ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１８８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７１分）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.26 (1H, d, J = 5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5 Hz), 3.87 (3H, s).
【０２１６】
＜工程２＞２−クロロ−３−メトキシイソニコチンアミド（中間体３−２）の合成
２−クロロ−３−メトキシイソニコチン酸（中間体３−１）（６．８ｇ）、ピリジン（１５ｍＬ）、炭酸水素アンモニウム（１４ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）混合溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に０．１規定塩酸水溶液を加えて中和した後、酢酸エチルで２回、抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標記化合物の粗生成物（７．５ｇ）を、無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１８７［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６１分）
【０２１７】
＜工程３＞２−クロロ−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３−３）の合成
製造例３の工程２で得た２−クロロ−３−メトキシイソニコチンアミド（中間体３−２）の粗生成物（７．４ｇ）、トリエチルアミン（１５ｍＬ）のジクロロメタン（６６ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（７．５ｍＬ）を徐々に加え、反応溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標記化合物（４．８ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１６９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.24 (1H, d, J = 5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5 Hz), 4.17 (3H, s).
【０２１８】
＜工程４＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体３−４）の合成
２−クロロ−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３−３）（０．８７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（１．０ｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（０．２２ｇ）、炭酸セシウム（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合溶液に、ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（０．３７ｇ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃にて１５時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜８４：１６）にて精製し、標記化合物（１．１ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３６７［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．１５分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.99 (1H, d, J = 5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 5 Hz), 4.73-4.61 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.91-3.66 (2H, m), 3.27-3.08 (2H, m), 1.99-1.76 (4H, m), 1.46 (9H, s).
【０２１９】
＜工程５＞２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３）の合成
製造例２の工程４と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノ−３−メトキシピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体３−４）（１．１ｇ）を用いて標記化合物（０．７５ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２４５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６６分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.00 (1H, d, J = 5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 5 Hz), 4.70-4.64 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.28-3.18 (2H, m), 2.93-2.81 (2H, m), 2.13-2.00 (4H, m).
【０２２０】
（製造例４）２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（中間体４）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体４−１）の合成
２−フルオロイソニコチノニトリル（１．０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２．１ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ）の１−プロパノール（８．２ｍＬ）混合溶液を窒素雰囲気下、１００℃にて２３時間撹拌した。反応溶液を室温へ冷却し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９４：６〜５０：５０）にて精製し、標記化合物（１．６ｇ）を淡黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３３７［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．０８分）
【０２２１】
＜工程２＞２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（中間体４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体４−１）（１．６ｇ）と４Ｍ塩化水素−酢酸エチル（２５ｍＬ）の混合溶液を窒素雰囲気下、室温にて１０分撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を２規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０〜１２にした後、ジクロロメタン−イソプロパノール混合溶媒（３：１）で５回抽出した。集めた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．３８ｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６１分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 6.69-6.68 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J = 5, 1 Hz), 4.45-4.40 (2H, m), 3.08 (2H, dd, J = 12, 1 Hz), 2.71-2.64 (2H, m), 2.08-1.95 (4H, m).
【０２２２】
（製造例５）８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体５）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体５−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（２．１ｇ）、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３ｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９ｇ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．４６ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．６２ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）混合液を脱気後、窒素雰囲気下９０℃で２時間攪拌した。反応液をセライトでろ過してろ液を減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５〜８５：１５）にて精製し、標記化合物（２．９ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３８０［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．１８分）
【０２２３】
＜工程２＞８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体５）の合成
製造例１の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体５−１）（２．９ｇ）を用いて標記化合物（２．０ｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２５８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７４分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.26 (1H, d, J = 5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 5 Hz), 6.67 (1H, s), 4.53-4.42 (2H, m), 3.15-3.07 (2H, m), 2.72-2.64 (2H, m), 2.11-1.94 (4H, m).
【０２２４】
（製造例６）２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−クロロイソニコチノニトリル（中間体６）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（３−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体６−１）の合成
２，３−ジクロロイソニコチン酸（０．４１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（０．４２ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）混合溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ）を加え、１５０℃にて３時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗生成物（１．０ｇ）を茶色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.18 (1H, d, J = 5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5 Hz), 4.66-4.33 (2H, m), 3.97-3.63 (2H, m), 3.53-2.85 (2H, m), 1.98-1.62 (4H, m), 1.51-1.42 (9H, m).
【０２２５】
＜工程２＞２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−クロロイソニコチノニトリル（中間体６）の合成
製造例６の工程１で得たｔｅｒｔ−ブチル  ８−（３−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体６−１）の粗生成物（１．０ｇ）を用いて、製造例２の工程４と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物（０．１６ｇ）の粗生成物を茶色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６９分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.17 (1H, d, J = 5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 5 Hz), 4.55-4.49 (2H, m), 3.24-3.16 (2H, m), 2.80-2.72 (2H, m), 2.02-1.86 (4H, m).
【０２２６】
（製造例７）２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロイソニコチノニトリル（中間体７）の合成
＜工程１＞２，３−ジフルオロイソニコチンアミド（中間体７−１）の合成
２，３−ジフルオロイソニコチン酸（１．３ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２．８ｇ)、炭酸水素アンモニウム（３．３ｇ）、ピリジン（３．４ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。０．１Ｍの塩酸水溶液を加え反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１５９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５１分）
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 8.07-8.03 (1H, m), 7.54-7.49 (1H, m).
【０２２７】
＜工程２＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体７−２）の合成
製造例６の工程１と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２，３−ジフルオロイソニコチンアミド（中間体７−１）（０．２７ｇ）を用いて、１２０℃にて１５時間撹拌し、標記化合物（０．１５ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３７３［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．０１分）
【０２２８】
＜工程３＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体７−３）の合成
製造例３の工程３と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−カルバモイル−３−フルオロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体７−２）（０．１５ｇ）を用いて、標記化合物（０．１５ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３５５［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．１６分）
【０２２９】
＜工程４＞２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロイソニコチノニトリル（中間体７）の合成
製造例２の工程４と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体７−３）（０．１５ｇ）を用いて、標記化合物（０．１０ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２３３［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６７分）
【０２３０】
（製造例８）８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２，４，４−ｄ4（中間体８）の合成
＜工程１＞３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２，４，４−ｄ4（中間体８−１）の合成
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（０．２０ｇ）のジエチルエーテル（２．０ｍＬ）溶液に１．０ＭのＬｉＡｌＤ4−ジエチルエーテル溶液（２．６ｍＬ）をゆっくり滴下して加え、窒素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。水を加え反応を停止させた後、生じた沈殿物をろ過して除去した。ろ液を減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）にて精製し、標記化合物（９２ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２０７［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５６分）
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ: 7.32-7.16 (5H, m), 3.45 (2H, s), 3.38-3.33 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.76-1.68 (2H, m).
【０２３１】
＜工程２＞３−ベンジル−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２，４，４−ｄ4（中間体８−２）の合成
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２，４，４−ｄ4（中間体８−１）（９２ｍｇ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（６４ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５．５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１６０℃で1時間加熱した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標記化合物（０．１２ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：３１３［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７７分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.34-7.19 (5H, m), 6.24 (1H, s), 4.77-4.72 (2H, m), 3.44 (2H, s), 2.27 (6H, s), 2.07-1.80 (4H, m).
【０２３２】
＜工程３＞８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２，４，４−ｄ4（中間体８）
３−ベンジル−８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，２，４，４−ｄ4（中間体８−２）（０．１２ｇ）のメタノール溶液に１０％Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応溶液をろ過後、減圧下溶媒を留去して標記化合物（７８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２２３［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５９分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.25 (1H, s), 4.72-4.68 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.03-1.84 (4H, m).
【０２３３】
（製造例９）８−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体９）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体９−１）の合成
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（０．５０ｇ）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ条件下、１２０℃にて１時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗生成物（０．９６ｇ）を橙色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４１４［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．２９分）
【０２３４】
＜工程２＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体９−２）の合成
製造例９の工程１で得たｔｅｒｔ−ブチル  ８−（６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体９−１）の粗生成物（０．９５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．５６ｇ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）混合溶液に、トリメチルアルミニウム（１．８Ｍトルエン溶液、２．６ｍＬ）を加え、１００℃にて１５時間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に水、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗生成物（２．３ｇ）を赤色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３９４［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間１．２３分）
【０２３５】
＜工程３＞８−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体９）の合成
製造例９の工程２で得たｔｅｒｔ−ブチル  ８−（６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体９−２）の粗生成物（２．３ｇ）を用いて、製造例２の工程４と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物（０．６８ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２７２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 6.67 (1H, s), 6.51 (1H, s), 4.62-4.56 (2H, m), 3.25-3.18 (2H, m), 2.96-2.88 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.17-2.11 (4H, m).
【０２３６】
（製造例１０）８−（３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１０）の合成
＜工程１＞３−ベンジル−８−（６−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１０−１）の合成
３，５−ジブロモ−２−メトキシピラジン（０．５０ｇ）、３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．４５ｇ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ）、フッ化セシウム（０．２８ｇ）のＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、１３０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を加えてヘプタン−酢酸エチル（２：１）混合液（１５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９７：３〜６０：４０）にて精製し、標記化合物（０．４１ｇ）を淡黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３８９、３９１［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８９分）
【０２３７】
＜工程２＞３−ベンジル−８−（３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１０−２）
３−ベンジル−８−（６−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１０−１）（０．４０ｇ）、トリメチルボロキシン（０．２６ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３８ｍｇ）、炭酸カリウム（０．４３ｇ）のＤＭＥ（５．１ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、９０℃で１４時間攪拌した。反応液を室温へ冷却後、セライトでろ過し、ろ液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９７：３〜６０：４０）にて精製し、標記化合物（０．３１ｇ）を淡黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３２５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８４分）
【０２３８】
＜工程３＞８−（３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１０）の合成
３−ベンジル−８−（３−メトキシ−６−メチルピラジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１０−２）（０．３０ｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１８ｍｇ）のメタノール（９．２ｍＬ）混合液を水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、標記化合物（０．２４ｇ）を茶色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２３５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７４分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.27-7.24 (1H, m), 4.73-4.67 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.21-3.11 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.06-1.83 (4H, m).
【０２３９】
（製造例１１）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（中間体１１）の合成
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１．２ｇ）とＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合溶液にＨＡＴＵ（２．３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した後、８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（１．１ｇ）を加え、さらに１７時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、抽出液を水（３０ｍＬ×２）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）にて精製し、標記化合物（１．５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４４９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．１３分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.82-7.76 (1H, m), 7.48-7.39 (1H, m), 7.38-7.30 (1H, m), 7.27-7.20 (1H, m), 6.31 (1H, s), 4.94-4.86 (1H, m), 4.68-4.61 (1H, m), 4.49-4.39 (1H, m), 3.42-3.33 (1H, m), 3.20-3.04 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.09-1.77 (4H, m), 1.33-1.10 (12H, m).
【０２４０】
（製造例１２）２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（中間体１２）の合成
＜工程１＞２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（中間体１２−１）の合成
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３．０ｇ）、２−クロロピリミジン（２．０ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン錯体（０．４７ｇ）、炭酸ナトリウム（３．６ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５７ｍＬ）−水（１１ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温へ冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を用いてセライトでろ過した後、ろ液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。集めた抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標記化合物（１．９ｇ）を茶色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２３７［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．７９分）
【０２４１】
＜工程２＞２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（中間体１２）の合成
２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸メチル（中間体１２−１）（１．９ｇ）と水酸化リチウム（０．６３ｇ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）−水（２２ｍＬ）混合溶液を室温で６２時間攪拌した。反応液を濃塩酸で酸性（ｐＨ＝１〜２）にした後、酢酸エチル（１００ｍＬ×６）で抽出した。集めた抽出液を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１．３ｇ）を淡橙色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２２３［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．６８分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.85 (2H, d, J = 5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.69-7.52 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 5 Hz).
【０２４２】
（製造例１３）６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体１３）の合成
＜工程１＞６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（中間体１３−１）の合成
２−クロロ−６−メトキシニコチン酸メチル（０．５０ｇ）、１Ｈ−ピラゾール（０．５１ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）混合液に炭酸カリウム（２．１ｇ）を加え、１００℃にて６９時間攪拌した。反応溶液を室温へ冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水ならびに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、標記化合物（０．１２ｇ）を無色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２５６［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．９３分）
【０２４３】
＜工程２＞６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体１３）の合成
６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸メチル（中間体１３−１）（０．１２ｇ）のメタノール−水（１．０ｍＬ，１：１）混合溶液に水酸化ナトリウム（６２ｍｇ）を加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、１規定水酸化ナトリウム水溶液で３回抽出した。得られた水層に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで５回抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標記化合物（８８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２４２［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．８３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.77-8.73 (1H, m), 7.92-7.80 (2H, m), 6.83-6.77 (1H, m), 6.61-6.57 (1H, m), 4.04 (3H, s).
【０２４４】
（製造例１４）３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）イソニコチン酸（中間体１４）の合成
３−ブロモイソニコチン酸（０．５０ｇ）、炭酸セシウム（１．６ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．２９ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ）のＤＭＥ（３．０ｍＬ）混合溶液に水（４５μＬ）を加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、得られた有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液で３回抽出した。得られた水層に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで５回抽出した後、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標記化合物（０．１８ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．４１分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.07 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 5 Hz), 8.19 (2H, s), 7.72 (1H, d, J = 5 Hz).
【０２４５】
（製造例１５）４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（中間体１５）の合成
製造例１２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３．６ｇ）から標記化合物（０．９８ｇ）を淡茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２３７［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．７７分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.87 (2H, d, J = 5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.41-7.33 (2H, m), 2.48 (3H, s).
【０２４６】
（製造例１６）４−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（中間体１６）の合成
製造例１２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、４−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（３．５ｇ）から標記化合物（１．６ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２５７［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．８８分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.81 (2H, d, J = 5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 5 Hz).
【０２４７】
（製造例１７）５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（中間体１７）の合成
＜工程１＞５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸メチル（中間体１７−１）の合成
３−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル（０．３０ｇ）、２−（トリブチルスズ）ピリミジン（０．４７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ）、フッ化セシウム（０．３９ｇ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、１００℃で１８時間攪拌した。反応液を室温へ冷却後、水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えセライトでろ過し、ろ液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。集めた抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）にて精製し、標記化合物（０．１７ｇ）を橙色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２５６［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．７６分）
【０２４８】
＜工程２＞５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸（中間体１７）の合成
製造例１２の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、５−フルオロ−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリン酸メチル（中間体１７−１）（０．１７ｇ）を用いて、標記化合物（０．１７ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：１７６［Ｍ−ＣＯ2］+（保持時間０．６３分）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.95 (2H, d, J = 5 Hz), 8.74 (1H, d, J = 3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 10, 3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 5 Hz).
【０２４９】
（製造例１８）１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１８）の合成
文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，５６６−５７８．）の方法に従い、２−ヒドラジニルチアゾール塩酸塩（１．０ｇ）を用いて、標記化合物（４３ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２１０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７７分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.73 (1H, d, J = 2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2 Hz), 3.88 (3H, s).
【０２５０】
（製造例１９）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体１９−１）の合成
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２．１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１．９ｍＬ）と触媒量のＤＭＦを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２．３ｇ）とトリエチルアミン（６．０ｍＬ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）混合溶液へ水浴で反応容器を冷やしながら滴下した。反応液を窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌後、ろ過、減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜４０：６０）にて精製し、標記化合物（３．９ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３８４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０５分）
【０２５１】
＜工程２＞（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（中間体１９−１）（３．９ｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３８ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、標記化合物（３．３ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５８分）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 9.33 (2H, brs), 8.11 (2H, s), 7.99-7.90 (1H, m), 7.70-7.62 (1H, m), 7.59-7.43 (2H, m), 4.38-4.20 (1H, m), 4.15-4.08 (1H, m), 3.93-3.80 (1H, m), 3.70-2.94 (3H, m), 2.05-1.66 (4H, m).
【０２５２】
（製造例２０）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩（中間体２０）の合成
製造例１９と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（１．０ｇ）を用いて標記化合物（１．４ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：３０２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５９、０．６１分、回転異性体）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.35 (2H, brs), 8.18-8.15 (2H, m), 7.90-7.84 (1H, m), 7.74-7.67 (1H, m), 7.50-7.43 (1H, m), 4.34-4.11 (2H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.70-3.50 (1H, m), 3.39-3.13 (2H, m), 2.06-1.70 (4H, m).
【０２５３】
（製造例２１）（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体２１）の合成
製造例１９と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体２８）（２．２ｇ）を用いて標記化合物（３．０ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２８４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５３分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 9.50-9.12 (2H, brm), 8.58-8.52 (2H, m), 8.02-7.87 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 7.51-7.44 (1H, m), 6.60-6.56 (1H, m), 4.40-4.09 (2H, m), 3.88-3.79 (1H, m), 3.64-3.04 (3H, m), 2.06-1.67 (4H, m).
【０２５４】
（製造例２２）１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２２）の合成
＜工程１＞メチル  １−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（中間体２２−１）の合成
２−ヒドラジニルピリジン（１．０ｇ）、（Ｅ）−メチル  ４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブト−３−エノエート（２．９ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）混合液を、１１０℃にて終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、標記化合物（０．７２ｇ）を橙色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７５分）
【０２５５】
＜工程２＞１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２２）の合成
メチル  １−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（中間体２２−１）（０．３５ｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）−水（０．５０ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム１水和物（０．１１ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃にて２時間攪拌した。１規定塩酸水溶液を加え反応を停止させた後に、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．３３ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１２［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．６７分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.41-8.37 (1H, m), 8.36-8.32 (1H, m), 8.10-8.03 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 2 Hz), 7.45-7.39 (2H, m).
【０２５６】
（製造例２３）３−シアノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２３）の合成
ジイソプロピルアミン（０．６７ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ−ヘキサン溶液（２．５ｍＬ）から調整したＬＤＡ溶液に１−（ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．２３ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液を、−７８℃にて加え、０℃まで自然昇温させながら１時間攪拌した。反応溶液にドライアイスを加え反応を停止させた後、１規定塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．２２ｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７２分）
【０２５７】
（製造例２４）５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体２４）の合成
２，５−ジフルオロニコチン酸（０．３０ｇ）、１Ｈ−ピラゾール（０．１３ｇ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．０ｇ）を加え、１２０℃で３０分、さらに１６０℃で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ろ過した後、ろ液に濃塩酸を加えてｐＨ＝２とし、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．１２ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２０８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７０分）
【０２５８】
（製造例２５）２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチン酸リチウム（中間体２５）の合成
＜工程１＞２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチン酸メチル（中間体２５−１）の合成
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．７０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．１８ｇ）、酢酸カリウム（１．３ｇ）の１，４−ジオキサン（８．７ｍＬ）混合液を脱気後、窒素雰囲気下１１０℃で６時間攪拌した。反応液を綿栓ろ過した後、ろ液に２−ブロモニコチン酸メチル（０．９４ｇ）、リン酸三カリウム（２．８ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ジクロロメタン付加体（０．１８ｇ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で１時間、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製し、標記化合物（０．２９ｇ）を茶色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２１８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６９分）
【０２５９】
＜工程２＞２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチン酸リチウム（中間体２５）の合成
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチン酸メチル（中間体２５−１）（０．２８ｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）−ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム１水和物（６０ｍｇ）の水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、５０℃で６時間加熱した。溶媒の一部を留去した後、０℃に冷やしてろ取し、得られた固体を冷えたＴＨＦ−メタノール（３：１）で洗浄し、標記化合物（０．１１ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．３６分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.32 (1H, dd, J = 5, 2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7, 5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2 Hz), 3.84 (3H, s).
【０２６０】
（製造例２６）３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２６）の合成
＜工程１＞３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２６−１）の合成
２−メトキシイミノ−４−オキソペンタン酸エチル（０．４０ｇ）と２−ヒドラジニルピリジン（０．３５ｇ）の酢酸（３．０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１１０℃にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、標記化合物（０．１５ｇ）を無色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２３２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９０分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.48-8.44 (1H, m), 7.87-7.80 (1H, m), 7.64-7.59 (1H, m), 7.31-7.26 (1H, m), 6.70 (1H, s), 4.28 (2H, q, J = 7 Hz), 2.37 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7 Hz).
【０２６１】
＜工程２＞３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２６）の合成
３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（中間体２６−１）（０．１１ｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム１水和物（２５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで逆抽出した後、得られた水層に１．０Ｍの塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：２２６［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．７８分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.36-8.32 (1H, m), 8.30-8.26 (1H, m), 8.06-7.99 (1H, m), 7.39-7.33 (1H, m), 7.21 (1H, s), 2.37 (3H, s).
【０２６２】
（製造例２７）１−（ピラジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（中間体２７）の合成
製造例２２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、３−ヒドラジニルピリダジン塩酸塩（１．０ｇ）を用いて、標記化合物（０．４８ｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５２分）
【０２６３】
（製造例２８）２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体２８）の合成
＜工程１＞２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体２８−１）の合成
２−クロロニコチン酸エチル（２５ｇ）、１Ｈ−ピラゾール（１８ｇ）、炭酸カリウム（５６ｇ）、フッ化セシウム（２０ｇ）のＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、１２０℃（内温）で３時間加熱した。反応液を室温へ冷却後、水（３００ｍＬ）を加え、ヘプタン−酢酸エチル（２：１）混合溶媒（６００ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（３００ｍＬ×２）と飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（２０ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：２１８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８６分）
【０２６４】
＜工程２＞２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体２８）の合成
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体２８−１）（２０ｇ）と水酸化ナトリウム（７．３ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）−水（１５０ｍＬ）混合溶液を室温で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮してＴＨＦを留去した後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で水層を洗浄した。水層を濃塩酸でｐＨ＝１にした後、酢酸エチル（４５０ｍＬ×２）で抽出した。集めた抽出液を飽和食塩水（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１７ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：１９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６４分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 13.18 (1H, brs), 8.57 (1H, dd, J = 5, 2 Hz), 8.48-8.46 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.77-7.75 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8, 5 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 3, 2 Hz).
【０２６５】
（製造例２９）２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体２９−１）及び２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチン酸（中間体２９−２）の合成
２−クロロニコチン酸（５．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３０ｇ）、炭酸セシウム（２１ｇ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４．４ｇ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．９０ｇ）の１,４−ジオキサン（４０ｍＬ）−水（０．５０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温へ冷却し、２規定塩酸（１０ｍＬ）で酸性にした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。集めた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：２）の混合溶媒でトリチュレートして、中間体２９−１（０．９０ｇ）を白色固体として得た。その後、ろ液から酢酸エチル−石油エーテルの混合溶媒で再結晶により中間体２９−２（０．４４ｇ）を白色固体として得た。
（中間体２９−１）ＵＰＬＣ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５３分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ: 8.77-8.68 (2H, m), 8.37-8.30 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.75-7.68 (1H, m).
（中間体２９−２）ＵＰＬＣ：１９１［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５１分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ: 8.76-8.69 (1H, m), 8.31-8.25 (1H, m), 8.13 (2H, s), 7.74-7.67 (1H, m).
（製造例３０）２−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（中間体３０）
製造例１４と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−ブロモ−６−クロロ安息香酸（２．０ｇ）から標記化合物（０．８０ｇ）を橙色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：１７９［Ｍ−ＣＯ2］+（保持時間０．８０分）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 13.68 (1H, brs), 8.16 (2H, s), 7.96-7.91 (1H, m), 7.66-7.62 (2H, m).
【０２６６】
（製造例３１）２−（チアゾール−２−イル）ニコチン酸（中間体３１）の合成
製造例１７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−ブロモニコチン酸メチル（０．２５ｇ）と２−（トリブチルスズ）チアゾール（０．４３ｇ）から標記化合物（５７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２２９［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．７２分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 8.70 (1H, dd, J = 5, 2 Hz), 8.01-7.89 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8, 5 Hz).
【０２６７】
（製造例３２）４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体３２）の合成
＜工程１＞２−クロロ−４−エトキシニコチン酸エチル（中間体３２−１）の合成
２，４−ジクロロニコチン酸エチル（１．０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（１．４ｍＬ）を加えて、窒素雰囲気下、４０℃で１３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９２：８〜３０：７０）にて精製し、標記化合物（０．７５ｇ）を橙色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２３０、２３２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.26 (1H, d, J = 6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 6 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7 Hz), 1.46-1.37 (6H, m).
【０２６８】
＜工程２＞４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体３２−２）
２−クロロ−４−エトキシニコチン酸エチル（中間体３２−１）（０．７５ｇ）、１Ｈ−ピラゾール（０．４４ｇ）、炭酸カリウム（１．４ｇ）、フッ化セシウム（０．５０ｇ）のＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、１３０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温へ冷却後、水（５０ｍＬ）を加えてヘプタン−酢酸エチル（２：１）混合溶液（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９２：８〜３０：７０）にて精製し、標記化合物（０．３１ｇ）を淡黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２８４［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．９４分）
【０２６９】
＜工程３＞４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体３２）の合成
４−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体３２−２）（０．３０ｇ）と水酸化リチウム（０．１４ｇ）のＴＨＦ（２．９ｍＬ）−水（２．９ｍＬ）混合溶液を窒素雰囲気下、５０℃で３日間攪拌した。反応液を室温へ冷却後、減圧下濃縮してＴＨＦを留去し、水層をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を２規定塩酸でｐＨ＝１にした後、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。集めた抽出液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．２５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２５６［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．６９分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 12.97 (1H, brs), 8.53-8.49 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6 Hz), 7.74-7.70 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 6 Hz), 6.54-6.52 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7 Hz).
【０２７０】
（製造例３３）４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸リチウム（中間体３３）の合成
＜工程１＞２−クロロ−４−メトキシニコチン酸エチル（中間体３３−１）の合成
２，４−ジクロロニコチン酸エチル（１．０ｇ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）にナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８７ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で１３時間攪拌した。反応液を室温へ冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出液を水（３０ｍＬ）と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９２：８〜３０：７０）にて精製し、標記化合物（０．８４ｇ）を無色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２１６、２１８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８７分）
【０２７１】
＜工程２＞４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体３３−２）の合成
製造例３２の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−クロロ−４−メトキシニコチン酸エチル（中間体３３−１）（０．８４ｇ）から標記化合物（３０ｍｇ）を淡黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２７０［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．８９分）
【０２７２】
＜工程３＞４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸リチウム（中間体３３）の合成
製造例２５の工程２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（中間体３３−２）（３０ｍｇ）から標記化合物（２７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２４２［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．６２分）
【０２７３】
（製造例３４）３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（中間体３４）の合成
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ）、炭酸セシウム（１．７ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）混合液にヨードメタン（０．２４ｍＬ）を加え、反応容器を水浴で冷却しながら２時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を水（１０ｍＬ×２）と飽和食塩水（５．０ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．３４ｇ）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７６分） 
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.66-8.63 (1H, m), 7.78-7.74 (1H, m), 7.40-7.35 (1H, m), 4.09 (3H, s).
【０２７４】
（製造例３５）３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体３５）
製造例３４と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．２５ｇ）を用いて標記化合物（３９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１２、２１４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．４７分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.97 (1H, d, J = 1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 4.06 (3H, s).
【０２７５】
（製造例３６）３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体３６）
製造例３４と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．５０ｇ）を用いて標記化合物（０．１１ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：２１２、２１４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６０分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.96 (1H, d, J = 1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 4.18 (3H, s).
【０２７６】
（製造例３７）２−クロロ−３−エトキシイソニコチノニトリル（中間体３７）の合成
製造例３と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−クロロ−３−エトキシピリジン（５．１ｇ）を用いて標記化合物（２．９ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.24 (1H, d, J = 5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7 Hz), 1.53 (3H, t, J = 7 Hz).
【０２７７】
（製造例３８）２−クロロ−３−（メトキシ−ｄ3）イソニコチノニトリル（中間体３８）の合成
＜工程１＞２−クロロ−３−（メトキシ−ｄ3）ピリジン（中間体３８−１）の合成
２−クロロピリジン−３−オール（１０ｇ）、炭酸カリウム（３２ｇ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）混合溶液に、ヨードメタン−ｄ3（５．０ｍＬ）を加え、５０℃にて３日間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物（１０ｇ）の粗生成物を無色液体として得た。
ＵＰＬＣ：１４７［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７６分）
【０２７８】
＜工程２＞２−クロロ−３−（メトキシ−ｄ3）イソニコチノニトリル（中間体３８）の合成
製造例３８の工程１で得た２−クロロ−３−（メトキシ−ｄ3）ピリジン（中間体３８−１）の粗生成物（５．０ｇ）を用いて、製造例３と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、標記化合物（２．３ｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：１７２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.24 (1H, d, J = 5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5 Hz).
【０２７９】
（製造例３９）（２−クロロピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（中間体３９）の合成
製造例１１と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−クロロニコチン酸（０．２４ｇ）を用いて標記化合物（０．４９ｇ）を茶色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３５８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８２分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.46-8.40 (1H, m), 7.77-7.43 (1H, m), 7.37-7.22 (1H, m), 6.36-6.31 (1H, m), 4.99-4.90 (1H, m), 4.80-4.69 (1H, m), 4.54-4.42 (1H, m), 3.67-3.38 (1H, m), 3.27-3.02 (2H, m), 2.82-2.78 (6H, m), 2.12-1.86 (2H, m), 1.53-1.40 (2H, m).
【０２８０】
（製造例４０）（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（中間体４０）の合成
製造例１１と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（８８ｍｇ）を用いて標記化合物（０．１７ｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：３７６、３７８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８６分）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.56-8.51 (1H, m), 8.22-7.90 (1H, m), 6.50-6.47 (1H, m), 4.84-4.74 (1H, m), 4.64-4.55 (1H, m), 4.33-4.19 (1H, m), 3.45-2.94 (3H, m), 2.24 (6H, s), 2.06-1.67 (4H, m).
【０２８１】
（製造例４１）３−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４１）の合成
製造例１の工程１と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）（０．１０ｇ）と３，５−ジブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ）を用いて標記化合物（０．１２ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４７０、４７２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０６分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.04-7.98 (1H, m), 7.85-7.74 (2H, m), 7.57-7.19 (3H, m), 6.73-6.67 (1H, m), 4.54-4.40 (1H, m), 3.45-2.34 (8H, m), 2.09-1.67 (4H, m).
【０２８２】
（製造例４２）ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（中間体４２）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（９９ｍｇ）、２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（０．１１ｇ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ）のジクロロメタン（０．５０ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（０．１２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）にて精製し、標記化合物（３９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３８８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０１分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.93-7.85 (1H, m), 7.80-7.72 (2H, m), 7.53-7.45 (1H, m), 7.19-7.10 (1H, m), 4.34-3.79 (4H, m), 3.44-3.24 (1H, m), 2.66-2.56 (1H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.49 (9H, s).
【０２８３】
（製造例４３）（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メタノン（中間体４３）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（中間体４３−１）の合成
製造例１１と同様の方法もしくは、これに準ずる方法でｔｅｒｔ−ブチル  ３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（０．１０ｇ）及び２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．１１ｇ）を用いて標記化合物（０．１９ｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：３９２［Ｍ＋Ｎａ］+（保持時間０．９６分）
【０２８４】
＜工程２＞（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メタノン（中間体４３）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（中間体４３−１）（０．１９ｇ）に２規定塩酸−酢酸エチル溶液（４．０ｍＬ）を加え、５０℃にて１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、水を加えて酢酸エチルで逆抽出を行った。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した後、ジクロロメタン−イソプロパノール（９：１）混合溶媒で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物（０．１４ｇ）を橙色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：２７０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．５０分）
【０２８５】
（製造例４４）２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリル（中間体４４）の合成
＜工程１＞ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体４４−１）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（３−クロロ−４−シアノピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体６−１）（７６ｍｇ）、シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５規定  ＴＨＦ溶液）（２．６ｍＬ）のＴＨＦ（０．７３ｍＬ）混合溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて３日間撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して標記化合物の粗生成物（７７ｍｇ）を橙色液体として得た。
【０２８６】
＜工程２＞２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリル（中間体４４）の合成
製造例４４の工程１で得たｔｅｒｔ−ブチル  ８−（４−シアノ−３−シクロプロピルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレート（中間体４４−１）の粗生成物（７７ｍｇ）にトリフルオロ酢酸を加え、室温で３０分攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、１規定塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで逆抽出を行った。１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタン−イソプロパノール（９：１）混合溶媒で抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標記化合物（５０ｍｇ）を黄色液体として得た。
ＵＰＬＣ：２５５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７５分）
【０２８７】
（実施例１）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（２２ｍｇ）、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（４２μＬ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）混合溶液に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣにて分取精製を行い、標記化合物（２９ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：４０４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９９分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 7.89-7.66 (3H, m), 7.35-6.99 (2H, m), 6.33-6.29 (1H, m), 4.98-4.39 (3H, m), 3.49-2.66 (3H, m), 2.47-2.24 (9H, m), 2.06-1.60 (4H, m).
【０２８８】
＊実施例２〜実施例１５は、中間体１〜中間体３の何れか及び中間体１２〜中間体１４の何れかまたは市販化合物もしくは公知化合物を用いて、実施例１と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０２８９】
2018012645.tif 000036
2018012645.tif 000037
【０２９０】
（実施例１６）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタノンの合成
８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（２２ｍｇ）、４−メトキシ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸（２２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５２μＬ）のＤＭＦ（０．２０ｍＬ）混合溶液に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００）にて精製し、標記化合物（３６ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４２０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８５分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.23-6.98 (5H, m), 6.30 (1H, s), 4.86-4.76 (1H, m), 4.63-4.57 (1H, m), 4.40-4.26 (1H, m), 3.91-3.87 (3H, m), 3.40-2.60 (7H, m), 2.02-0.97 (6H, m).
【０２９１】
＊実施例１７〜実施例５５は、中間体１〜中間体８の何れか及び中間体１５、中間体２２〜中間体２８、中間体２９−１の何れかまたは市販化合物もしくは公知化合物を用いて、実施例１６と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０２９２】
2018012645.tif 000038
2018012645.tif 000039
2018012645.tif 000040
2018012645.tif 000041
2018012645.tif 000042
【０２９３】
（実施例５６）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（４０ｍｇ）のジクロロメタン（０．９７ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５１μＬ）と触媒量のＤＭＦを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。この残渣をジクロロメタン（０．６０ｍＬ）に溶解し、８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体２）（５５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）のジクロロメタン（０．９７ｍＬ）混合溶液へ０℃で滴下した。反応液を窒素雰囲気下、０℃にて１時間撹拌後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４７７［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．１３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.10-7.75 (3H, m), 7.57-7.04 (3H, m), 6.96-6.92 (1H, m), 4.77-4.27 (3H, m), 3.80-3.70 (3H, m), 3.67-2.80 (3H, m), 2.18-1.62 (4H, m).
【０２９４】
＊実施例５７〜実施例７６は、中間体１、中間体３〜中間体５の何れか及び中間体２９−１、中間体２９−２、中間体３０、中間体３１の何れかまたは市販化合物もしくは公知化合物を用いて、実施例５６と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０２９５】
2018012645.tif 000043
2018012645.tif 000044
2018012645.tif 000045
【０２９６】
（実施例７７）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（４５ｍｇ）のＤＭＥ（０．５０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（４２μＬ）と触媒量のＤＭＦを加え、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。この残渣をＤＭＥ（０．１０ｍＬ）に溶解し、８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（４４ｍｇ）とトリエチルアミン（５６μＬ）のＤＭＥ（０．５０ｍＬ）混合溶液へ室温で滴下した。反応液を窒素雰囲気下、室温にて３０分間撹拌した後、ろ過し、得られたろ液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝６０：４０〜４０：６０）にて精製し、標記化合物（５３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９４分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.02-7.99 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.56-7.42 (2H, m), 7.40-7.18 (1H, m), 6.33-6.30 (1H, m), 4.98-4.89 (1H, m), 4.69-4.64 (1H, m), 4.48-4.41 (1H, m), 3.49-2.75 (3H, m), 2.29-2.25 (6H, m), 2.04-1.62 (4H, m).
【０２９７】
＊実施例７８〜実施例８７は、中間体１〜中間体５、中間体９の何れか及び中間体２８または市販化合物もしくは公知化合物を用いて、実施例７７と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０２９８】
2018012645.tif 000046
2018012645.tif 000047
【０２９９】
（実施例８８）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル）メタノンの合成
２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸（２８ｍｇ）のジクロロメタン（０．２０ｍＬ）溶液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１７μＬ）を窒素雰囲気下、室温で加えた。反応液を室温にて３０分撹拌後、８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（２２ｍｇ）とトリエチルアミン（２８μＬ）を加え、反応液を室温にて３０分撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）にて精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：４３９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０１分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.53-7.14 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.14-5.64 (1H, m), 4.98-4.89 (1H, m), 4.78-4.68 (1H, m), 4.58-4.45 (1H, m), 3.52-3.37 (1H, m), 3.23-3.08 (2H, m), 2.30 (6H, s), 2.10-1.80 (4H, m).
【０３００】
（実施例８９）２−（３−（２−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリルの合成
２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（中間体４）（２２ｍｇ）を用いて、実施例８８と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で標記化合物（２４ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：４３５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０４分）
【０３０１】
（実施例９０）３−メトキシ−２−（３−（４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリルの合成
リチウム  ４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチナート（中間体３３）（２７ｍｇ）と２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３）（２９ｍｇ）とＨＯＢＴ（２８ｍｇ）のＤＭＦ（０．６０ｍＬ）混合溶液にＥＤＣＩ（３４ｍｇ）を加え、反応液を５０℃にて３日間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標記化合物（８．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４４６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０１、１．０４分、回転異性体）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.47-8.32 (2H, m), 8.01-7.96 (1H, m), 7.72-7.50 (1H, m), 6.86-6.75 (2H, m), 6.45-6.34 (1H, m), 4.88-4.36 (3H, m), 3.99-3.85 (6H, m), 3.50-3.04 (3H, m), 2.20-1.70 (4H, m).
【０３０２】
（実施例９１）２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの合成
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（中間体２８）（０．５５ｇ）と２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３）（０．６４ｇ）とＨＯＢＴ（８０ｍｇ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）混合溶液にＥＤＣＩ（０．６０ｇ）を加え、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出を行い、有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝４５：５５）にて精製し、標記化合物（０．５４ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.49-8.45 (2H, m), 8.02-7.95 (1H, m), 7.80-7.72 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.31-7.20 (1H, m), 6.87-6.85 (1H, m), 6.49-6.36 (1H, m), 4.86-4.81 (1H, m), 4.58-4.34 (2H, m), 3.92-3.89 (3H, m), 3.55-2.96 (3H, m), 2.20-1.64 (4H, m).
【０３０３】
＊実施例９２〜実施例１００は、中間体１〜中間体３、中間体５、中間体１０の何れか及び中間体２８、中間体３１、中間体３２の何れかまたは市販化合物もしくは公知化合物を用いて、実施例９１と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３０４】
2018012645.tif 000048
2018012645.tif 000049
【０３０５】
（実施例１０１）（４−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（２８ｍｇ）、４−クロロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（中間体１６）（３０ｍｇ）、ＣＯＭＵ（８２ｍｇ）、２，６−ルチジン（３０μＬ）のジクロロメタン（０．６４ｍＬ）混合溶液を窒素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出を行い、集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４３５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０６分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.85-8.62 (2H, m), 8.44-8.29 (1H, m), 7.54-7.08 (3H, m), 6.35-6.29 (1H, m), 5.04-4.38 (3H, m), 3.55-2.92 (3H, m), 2.31-2.23 (6H, m), 2.12-1.66 (4H, m).
【０３０６】
＊実施例１０２〜実施例１０４は、中間体１〜中間体３の何れか及び中間体１７を用いて、実施例１０１と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３０７】
2018012645.tif 000050
【０３０８】
（実施例１０５）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（４０ｍｇ）、８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体２）（５３ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（０．１１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ）のＤＭＦ（０．９２ｍＬ）混合溶液を窒素雰囲気下、室温にて１９時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出を行い、集めた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８８：１２〜０：１００）にて精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４８８［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．１９分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.85-8.62 (2H, m), 8.16-7.96 (2H, m), 7.44-7.09 (3H, m), 7.00-6.88 (1H, m), 4.83-4.34 (3H, m), 3.83-3.70 (3H, m), 3.66-3.00 (3H, m), 2.10-1.70 (4H, m).
【０３０９】
（実施例１０６）２−（３−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの合成
実施例１０５と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３）（４５ｍｇ）を用いて標記化合物（１３ｍｇ）を橙色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４４５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．１０分）
【０３１０】
（実施例１０７）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの合成
１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（中間体１８）（１４ｍｇ）のメタノール（０．１０ｍＬ）−ＴＨＦ（０．１０ｍＬ）混合溶液に８規定水酸化ナトリウム水溶液（１３μＬ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）に溶解し、８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（１５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ）を加え、反応液を窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に水（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１ｍＬ）で抽出し、有機層を水（０．５ｍＬ×２）と飽和食塩水（０．５ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０）にて精製し、標記化合物（４．８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３９６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８８分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.68 (1H, d, J = 2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 4 Hz), 6.43 (1H, d, J = 2 Hz), 6.33 (1H, s), 4.99-4.91 (1H, m), 4.78-4.71 (1H, m), 4.51-4.45 (1H, m), 3.45-3.38 (1H, m), 3.27-3.20 (2H, m), 2.28 (6H, s), 2.06-1.72 (4H, m).
【０３１１】
（実施例１０８）３−メトキシ−２−（３−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリルの合成
実施例１０７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、３−メトキシ−２−（３−（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）イソニコチノニトリル（中間体３）（１６ｍｇ）を用いて標記化合物（７．０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４２２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０１分）
【０３１２】
（実施例１０９）（８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（１−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノンの合成
実施例１０７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、８−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体２）（１９ｍｇ）を用いて標記化合物（１０ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４６５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．１３分）
【０３１３】
（実施例１１０）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−ヨードフェニル）メタノンの合成
８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体１）（０．２０ｇ）とトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のＤＭＥ（２．０ｍＬ）混合溶液に２−ヨードベンゾイルクロリド（０．２４ｇ）を室温で複数回に分けて加え、室温にて１時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝６５：３５〜５０：５０）にて精製し、標記化合物（０．３１ｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４４９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０１分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.90-7.77 (1H, m), 7.45-6.98 (3H, m), 6.33 (1H, s), 4.97-4.91 (1H, m), 4.76-4.68 (1H, m), 4.53-4.46 (1H, m), 3.57-3.35 (1H, m), 3.24-3.05 (2H, m), 2.29 (6H, s), 2.17-1.90 (4H, m).
【０３１４】
（実施例１１１）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−ヨードフェニル）メタノン（実施例１１０）（４２ｍｇ）、２−（トリブチルスズ）オキサゾール（３４ｍｇ）、フッ化セシウム（２８ｍｇ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）混合液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１１０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝５０：５０〜２５：７５）と分取ＴＬＣ（ＮＨ−シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（３．８ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３９０［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８９分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.13-8.03 (1H, m), 7.76-7.26 (4H, m), 7.20-7.10 (1H, m), 6.31 (1H, s), 5.02-4.90 (1H, m), 4.72-4.60 (1H, m), 4.56-4.47 (1H, m), 3.42-3.05 (3H, m), 2.29-2.24 (6H, m), 2.06-1.65 (4H, m).
【０３１５】
（実施例１１２）（２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−ヨードフェニル）メタノン（実施例１１０）（４５ｍｇ）、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１７ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ）のＤＭＥ（０．５０ｍＬ）−水（０．２０ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、８５℃で６時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液をＨＰＬＣにて精製し、標記化合物（５．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８６分）
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7.77-7.62 (2H, m), 7.50-7.14 (3H, m), 6.59-6.30 (2H, m), 4.83-4.72 (1H, m), 4.54-4.42 (1H, m), 4.33-4.18 (1H, m), 3.20-2.65 (3H, m), 2.24-2.20 (6H, m), 1.94-1.42 (4H, m).
【０３１６】
（実施例１１３）（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
実施例１１２と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−ヨードフェニル）メタノン（実施例１１０）（４５ｍｇ）と４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９ｍｇ）を用いて、標記化合物（３．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８７分）
【０３１７】
（実施例１１４）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メタノンの合成
（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（中間体１１）（２２ｍｇ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（９．０ｍｇ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（７．３ｍｇ）、炭酸カリウム（２１ｍｇ）のＤＭＥ（０．５０ｍＬ）−水（０．１５ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、８０℃で１時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液をＨＰＬＣにて精製し、標記化合物（７．６ｍｇ）を得た。
ＵＰＬＣ：４１７［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．１０分）
【０３１８】
＊実施例１１５〜実施例１２６は、中間体１１及び市販化合物を用いて、実施例１１４と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３１９】
2018012645.tif 000051
2018012645.tif 000052
【０３２０】
（実施例１２７）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）（３８ｍｇ）、２−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン（２２ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ-ブトキシド（２９ｍｇ）、（±）−ＢＩＮＡＰ（７．５ｍｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）混合液にＰｄ2（ｄｂａ）3（５．５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）にて精製し、標記化合物（３９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ：３８９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．７３分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.03-7.97 (1H, m), 7.88-7.64 (2H, m), 7.57-7.17 (3H, m), 6.37-6.31 (1H, m), 6.24-6.14 (1H, m), 4.64-4.33 (3H, m), 3.54-2.76 (3H, m), 2.36-2.17 (6H, m), 2.07-1.59 (4H, m).
【０３２１】
＊実施例１２８〜実施例１２９は、中間体１９〜中間体２０の何れか及び市販化合物を用いて、実施例１２７と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３２２】
2018012645.tif 000053
【０３２３】
（実施例１３０）２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−６−メチルイソニコチノニトリルの合成
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）（４２ｍｇ）、２−クロロ−６−メチルイソニコチノニトリル（２０ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ-ブトキシド（３１ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（６．８ｍｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）混合液にＰｄ2（ｄｂａ）3（６．０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７５：２５〜５０：５０）にて精製し、標記化合物（３．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４００［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０７分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.04-7.99 (1H, m), 7.86-7.68 (2H, m), 7.57-7.19 (3H, m), 6.65-6.47 (2H, m), 4.70-4.34 (3H, m), 3.51-2.72 (3H, m), 2.43-2.35 (3H, m), 2.09-1.70 (4H, m).
【０３２４】
（実施例１３１）（８−（３，５−ジメチルフェニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
実施例１３０と同様の方法もしくは、これに準ずる方法により（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン塩酸塩（中間体２０）（３４ｍｇ）と１−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼン（１９ｍｇ）を用いて標記化合物（８．１ｍｇ）を無色アモルファスして得た。
ＵＰＬＣ：４０６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．１６、１．１８分、回転異性体）
【０３２５】
（実施例１３２）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）（６４ｍｇ）、２−クロロ−（４−ジフルオロメトキシ）ピリジン（３６ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ-ブトキシド（４８ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）混合液にＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（７．８ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）にて精製し、標記化合物（５６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４２７［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８１分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.14-7.98 (2H, m), 7.87-7.65 (2H, m), 7.58-7.18 (3H, m), 6.79-6.15 (3H, m), 4.62-4.31 (3H, m), 3.53-2.75 (3H, m), 2.10-1.69 (4H, m).
【０３２６】
＊実施例１３３〜実施例１４６は、中間体２−２、中間体３４〜中間体３６の何れかまたは市販化合物もしくは公知化合物及び中間体１９または中間体２１を用いて、実施例１３２と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３２７】
2018012645.tif 000054
2018012645.tif 000055
【０３２８】
（実施例１４７）２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの合成
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）（３２ｍｇ）、２−クロロ−３−メトキシイソニコチノニトリル（中間体３−３）（１７ｍｇ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）混合液にＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２（３．９ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、８５℃で６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）にて精製し、標記化合物（７．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４１６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０６分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.05-7.93 (2H, m), 7.87-7.70 (2H, m), 7.59-7.20 (3H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 4.86-4.35 (3H, m), 3.94-3.86 (3H, m), 3.58-2.79 (3H, m), 2.07-1.58 (4H, m).
【０３２９】
＊実施例１４８〜実施例１５４は、中間体３７〜中間体３８の何れかまたは市販化合物もしくは公知化合物及び中間体１９または中間体２１を用いて、実施例１４７と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３３０】
2018012645.tif 000056
【０３３１】
（実施例１５５）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（４−エチル−６−メチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン塩酸塩（中間体１９）（４０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ）、ＤＭＡＰ（１．５ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）混合溶液に２−クロロ−４−エチル−６−メチルピリミジン（２０ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ条件下、１７０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣をＨＰＬＣにて分取精製を行い、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ［メソッドＢ］：４０４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間５．７５分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.04-7.97 (1H, m), 7.86-7.67 (2H, m), 7.57-7.19 (3H, m), 6.38-6.26 (1H, m), 5.07-4.37 (3H, m), 3.52-2.72 (3H, m), 2.63-2.47 (2H, m), 2.38-2.21 (3H, m), 2.08-1.64 (4H, m), 1.29-1.14 (3H, m).
【０３３２】
＊実施例１５６〜実施例１６１は、中間体１９または中間体２０及び市販化合物または公知化合物を用いて、実施例１５５と同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３３３】
2018012645.tif 000057
【０３３４】
（実施例１６２）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メタノンの合成
（２−クロロピリジン−３−イル）（８−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（中間体３９）（５０ｍｇ）、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３４ｍｇ）のＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）混合溶液に炭酸カリウム（７７ｍｇ）を加え、２００℃にて３０分撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８３：１７〜５０：５０）にて精製し、標記化合物（１９ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：４０４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９６分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.44-8.27 (2H, m), 7.78-7.11 (2H, m), 6.37-6.05 (2H, m), 5.00-4.90 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 4.54-4.28 (1H, m), 3.49-2.90 (3H, m), 2.37-2.25 (9H, m), 2.14-1.60 (4H, m).
【０３３５】
＊実施例１６３〜実施例１６６は、中間体３９または中間体４０及び市販化合物を用いて、実施例１６２同様の方法、もしくはこれに準ずる方法により合成した。
【０３３６】
2018012645.tif 000058
【０３３７】
（実施例１６７）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（８−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３５）（３０ｍｇ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液をフロー式水素化反応装置［Ｈ−Ｃｕｂｅ(登録商標)、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ社製］を用いて１０％ Ｐｄ−Ｃ ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）を通過させる操作［水素圧；３．０ｂａｒ，流速；１．０ ｍＬ／ｍｉｎ，温度；５０℃]を２回繰り返した。得られた反応液を減圧下で溶媒留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜４０：６０）にて精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４０３［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６９分）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 8.04-7.67 (4H, m), 7.57-7.19 (3H, m), 6.34-6.27 (1H, m), 4.64-4.33 (5H, m), 3.60-2.81 (5H, m), 2.11-1.63 (4H, m).
【０３３８】
（実施例１６８）（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（２，３−ジヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノンの合成
実施例１６７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（８−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）メタノン（実施例１３７）（３０ｍｇ）を用いて標記化合物（１１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：４０３［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．６７分）
【０３３９】
（実施例１６９）３−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，５−ジメチルピラジン−２（１Ｈ）−オンの合成
３−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−ブロモ−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ）、トリメチルボロキシン（６３ｍｇ）、炭酸セシウム（０．１６ｇ）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）−水（０．１０ｍＬ）混合液を減圧下脱気処理後、窒素雰囲気下、１００℃で８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝８０：２０〜０：１００）にて精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を淡黄色ガム状物質として得た。
ＵＰＬＣ：４０６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９５分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.04-7.98 (1H, m), 7.85-7.72 (2H, m), 7.57-7.18 (3H, m), 6.42-6.38 (1H, m), 5.48-5.00 (2H, m), 4.49-4.37 (1H, m), 3.58-2.85 (6H, m), 2.20-1.64 (7H, m).
【０３４０】
（実施例１７０）２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの合成
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−クロロイソニコチノニトリル（実施例４８）（３０ｍｇ）、シクロプロピル亜鉛ブロミド（０．５規定  ＴＨＦ溶液）（０．８４ｍＬ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）混合溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて３０分撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７５：２５〜３３：６７）にて精製し、標記化合物（１９ｍｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０９分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.50-8.44 (2H, m), 8.15-8.08 (1H, m), 7.82-7.20 (3H, m), 6.97-6.93 (1H, m), 6.50-6.39 (1H, m), 4.76-4.33 (3H, m), 3.64-2.95 (3H, m), 2.21-1.58 (5H, m), 1.34-0.71 (4H, m).
【０３４１】
（実施例１７１）２−（３−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリルの合成
実施例１６と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で２−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−シクロプロピルイソニコチノニトリル（中間体４４）（１２ｍｇ）を用いて標記化合物（１２ｍｇ）を無色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４２６［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０９分）
【０３４２】
（実施例１７２）２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）イソニコチノニトリルの合成
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−クロロイソニコチノニトリル（実施例４８）（３０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２０μＬ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）混合溶液にピロリジン（８．９μＬ）を加え、マイクロウェーブ条件下、１５０℃にて３０分撹拌した。反応溶液を室温に戻した後に、ピロリジン（０．５ｍＬ）を加え、９０℃で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下で留去して得られた残渣をＨＰＬＣにて分取精製を行い、標記化合物（２．４ｍｇ）を無色個体として得た。
ＬＣＭＳ［メソッドＢ］：４５５［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間５．８３分）
【０３４３】
（実施例１７３）２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（メチルチオ）イソニコチノニトリルの合成
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−クロロイソニコチノニトリル（実施例４８）（２７ｍｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液にナトリウムチオメトキシド（６．７ｍｇ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体を桐山ロートを用いてろ取した後、固体を減圧下で乾燥し、標記化合物（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４３２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０７分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.49-8.45 (2H, m), 8.21-8.14 (1H, m), 7.81-7.71 (1H, m), 7.61-7.56 (1H, m), 7.31-7.21 (1H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 6.49-6.39 (1H, m), 4.95-4.83 (1H, m), 4.61-4.36 (2H, m), 3.64-3.00 (3H, m), 2.49-2.43 (3H, m), 2.15-1.50 (4H, m).
【０３４４】
（実施例１７４）２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−（ジメチルアミノ）イソニコチノニトリルの合成
２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロイソニコチノニトリル（実施例４９）（１５ｍｇ）に９．５Ｍジメチルアミン水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１日撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７５：２５〜３３：６７）にて精製し、標記化合物（５．４ｍｇ）を橙色固体として得た。
ＵＰＬＣ：４２９［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間１．０８分）
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 8.49-8.44 (2H, m), 7.94-7.71 (2H, m), 7.61-7.51 (1H, m), 7.31-7.19 (1H, m), 6.86-6.81 (1H, m), 6.50-6.36 (1H, m), 4.83-4.74 (1H, m), 4.55-4.28 (2H, m), 3.60-2.95 (3H, m), 2.96-2.91 (6H, m), 1.88-1.62 (4H, m).
【０３４５】
（実施例１７５）（６−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（中間体４２）（３９ｍｇ）のジクロロメタン（０．４０ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ）を加えた。反応液を３０分攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＭＰ（０．２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（４２ｍｇ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１５ｍｇ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝７０：３０〜０：１００）２回で精製し、標記化合物（１３ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＵＰＬＣ：３９４［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．８６、０．８９分、回転異性体）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 7.87-7.83 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.50-7.42 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.16-7.03 (1H, m), 6.45 (1H, s), 4.64-4.14 (3H, m), 3.97-3.60 (2H, m), 3.31-3.23 (1H, m), 2.82-2.72 (1H, m), 2.44-2.04 (6H, m), 1.74-1.63 (1H, m).
【０３４６】
（実施例１７６）２−（３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−３−メトキシイソニコチノニトリルの合成
実施例１４７と同様の方法もしくは、これに準ずる方法で、（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）メタノン（中間体４３）（７２ｍｇ）を用いて標記化合物（７．６ｍｇ）を無色固体して得た。
ＵＰＬＣ：４０２［Ｍ＋Ｈ］+（保持時間０．９０分）
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ: 8.56-8.42 (2H, m), 8.07-8.01 (1H, m), 7.94-7.76 (1H, m), 7.48-7.34 (1H, m), 7.18-7.11 (1H, m), 6.67-6.33 (2H, m), 4.60-4.49 (1H, m), 4.36-4.28 (1H, m), 4.05-3.62 (5H, m), 3.43-3.04 (2H, m), 2.79-2.68 (1H, m), 1.80-1.60 (1H, m).
【０３４７】
上記の（実施例１）から（実施例１７６）で合成した最終化合物の構造を以下の図（化１３ないし２２）に示す。また、（製造例１）から（製造例４４）で合成した中間体化合物の構造を以下の図（化２３ないし２５）に示す。なお中間体化合物については、例えば、（製造例１）で得られた化合物を（中間体１）、（製造例１）＜工程１＞で得られた化合物を（中間体１−１）のように表記した。
【０３４８】
【化１３】
2018012645.tif 000059
【０３４９】
【化１４】
2018012645.tif 000060
【０３５０】
【化１５】
2018012645.tif 000061
【０３５１】
【化１６】
2018012645.tif 000062
【０３５２】
【化１７】
2018012645.tif 000063
【０３５３】
【化１８】
2018012645.tif 000064
【０３５４】
【化１９】
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【０３５５】
【化２０】
2018012645.tif 000066
【０３５６】
【化２１】
2018012645.tif 000067
【０３５７】
【化２２】
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【０３５８】
【化２３】
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【０３５９】
【化２４】
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【０３６０】
【化２５】
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