(57)【要約】      （修正有）【課題】肝疾患を患っている患者、例えば糖尿病又は前糖尿病でもある患者、のための新たな薬剤及び処置の提供。【解決手段】血清ＡＬＴレベルを、そうする必要のある患者において減少させる方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血清ＡＬＴレベルを、そうする必要のある患者において減少させる方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法。
【請求項２】
肝機能障害を、そうする必要のある患者において処置又は防止する方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法。
【請求項３】
肝臓脂質含量を、そうする必要のある患者において低減させるための方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法。
【請求項４】
ＮＡＦＬＤを、そうする必要のある患者において処置又は防止するための方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法。
【請求項５】
ＮＡＦＬを処置又は防止するための請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ＮＡＳＨを処置又は防止するための請求項４に記載の方法。
【請求項７】
患者が上昇したＡＬＴレベルを患う場合の、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
患者が、前糖尿病又は糖尿病でもある、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
患者が≧６．５％のＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
メタゾラミドが抗糖尿病剤と組み合わせて投与される、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
抗糖尿病剤がメトホルミン又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
患者において血清ＡＬＴレベルを減少させるための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項１３】
患者において肝機能障害を処置又は防止するための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項１４】
患者において肝臓脂質含量を低減させるための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項１５】
ＮＡＦＬＤを処置又は防止するための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項１６】
ＮＡＦＬを処置又は防止するための請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ＮＡＳＨを処置又は防止するための請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
患者が、前糖尿病又は糖尿病でもある、請求項１２から１７までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
患者が≧６．５％のＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項１２から１８までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
メタゾラミドが抗糖尿病剤と組み合わせて投与される、請求項１２から１９までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
抗糖尿病剤がメトホルミン又はｐである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
患者において肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又はＡＬＴレベルを低下させる、及び／又は肝臓脂質レベルを低減させるための組成物であって、メタゾラミドを、１つ又は複数の薬学的に許容できる添加剤と共に含む上記組成物。
【請求項２３】
抗糖尿病剤による処置を受けている患者において、肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又はＡＬＴレベルを低下させる、及び／又は肝臓脂質レベルを低減させるのに使用するための組合せであって、メタゾラミド及び抗糖尿病剤を含む上記組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、治療におけるメタゾラミドの使用に関する。本開示は更に、患者において肝機能障害を処置する、又は肝機能を改善する、及び／又はＡＬＴを低下若しくは減少させることに関する。本開示は更に、患者において肝機能障害を処置する、又は肝機能を改善する際の、メタゾラミド並びにそれを含有する組成物及び薬剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書におけるいかなる先行刊行物（又はそれに由来する情報）又は既知のいかなる事柄への言及も、その先行刊行物（又はそれに由来する情報）又は既知の事柄が、本明細書が関わる努力分野において一般常識の一部を構成しているとの認知又は承認又は何らかの形の示唆とは見なされず、またそう見なすべきではない。
【０００３】
アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）としても知られる血清アラニントランスアミナーゼは、肝臓の細胞質ゾル中には高濃度で、また他の箇所には低濃度で見出されるトランスアミナーゼ酵素である。ＡＬＴは肝細胞が損傷を受けると血清中に放出され、このため、上昇した血清ＡＬＴレベルは通常は（唯一の、というわけではないが）肝細胞傷害又は壊死のマーカーと見做されている。したがってＡＬＴレベルは大抵、硬変症、肝炎、並びに薬物、毒素、及び他の医薬による損傷などの、多様な肝疾患及び障害において上昇している。ＡＬＴの正常基準範囲は検査室ごとに若干異なるが、通常は約０〜４０Ｕ／Ｌ及び約７〜５６Ｕ／Ｌの範囲で報告されている。しかしＡＬＴの血清レベルは１日を通して変動することがあり、また、精力的な身体的運動又はある薬物療法に応答して増加することが観察されている。
【０００４】
肝脂肪症は、肝細胞の細胞質中にトリグリセリドが脂質滴として沈着することであり、肝臓によるトリグリセリドの取込み、合成及び除去の間のアンバランスを反映する。脂肪症は、肝臓トリグリセリドレベルが、脂肪のほとんどない健康な肝臓についての９５番目の百分位数（すなわち、肝臓１グラムあたり＞５５ｍｇ）を超える、又はより一般的には、細胞内の脂質が肝組織の５％を超える場合として定義することができる。脂肪症の証拠は通常、画像又は組織学的診断のいずれかによって得る。
【０００５】
かなりのアルコール摂取、脂肪生成性医薬の使用、及び／又は遺伝要因などの、脂肪が二次的に蓄積する他の原因がないもとでの肝脂肪症の存在は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）と診断される。
【０００６】
ＮＡＦＬＤは更に、組織学的に２つのサブセットに分類することができる。
−  肝細胞風船様腫大及び細胞死の形での肝細胞傷害の証拠がないもとで、肝脂肪症存在する場合の、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）：並びに
−  線維化（コラーゲン沈着）を伴う又は伴わない炎症及び肝細胞傷害と共に、肝脂肪症の存在する場合の、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）。
【０００７】
脂肪症が常にＮＡＳＨに先立つのか、又はＮＡＳＨは別個の障害なのかは明らかではない。
【０００８】
多くの患者において、単純な脂肪症（ＮＡＦＬ）は比較的良性である。単純な脂肪症の患者では、組織学的進行はたとえあったとしても非常に遅く、進行した疾患へと発展するリスクは一般に低い。
【０００９】
ＮＡＳＨはＮＡＦＬよりはるかに悪い予後を示し、ＮＡＳＨ患者は硬変症、肝不全及び肝細胞癌への組織学的進行を呈することがある。ＮＡＳＨを有する者のうち１０〜２９％の間の割合が１０年以内に硬変症を発症し、ＮＡＳＨに誘導された硬変症を有する者のうち４−２７％が肝細胞癌を発症する。ＮＡＳＨ患者は、対応する対照集団と比べ増加した総死亡率（主に増加した心血管死亡率による）；肝臓に関連する増加した死亡率；及び肝がんを発症する増加したリスクを有する。線維化を伴うＮＡＳＨは、線維化を伴わないＮＡＳＨよりも悪い予後をもたらすことが示されている。ＮＡＳＨにおける線維化の進行は、糖尿病、重度のインスリン抵抗性、上昇したＢＭＩ、５ｋｇを超える体重増加、及び上昇する血清アミノトランスフェラーゼレベルを含めた、複数の代謝因子に関連する。
【００１０】
ＮＡＦＬＤは、西側世界においては肝酵素の偶発的な上昇の最も一般的な原因である。ＮＡＦＬＤ有病率は研究する集団ごとに大きく変動する；しかし全世界の一般集団におけるＮＡＦＬＤ有病率の中央値は２０％（６．３〜３３％の範囲）である。推定ＮＡＳＨ有病率はより低く、一般集団の３〜５％の範囲である。ＮＡＦＬＤ有病率は非白人系ヒスパニックで最も高く、コーカソイド及び非ヒスパニック系黒人がそれに続く。画像又は組織学的診断を用いずに、アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ及びＡＬＴ）のみを用いて推定したＮＡＦＬＤ有病率は僅か７〜１１％であることは注目に値し、これは、アミノトランスフェラーゼレベルが、ＮＡＦＬＤを有する者において正常であり得ることを反映している。
【００１１】
肝疾患は、その原因は数多いが、代謝リスク因子又はインスリン抵抗性若しくは糖尿病などの代謝疾患について素因を有する、又は患っている場合など、コントロール不良の又は正常より高い血糖値を有する患者に一般的であることが観察される。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、硬変症、肝細胞癌、肝炎及び急性肝不全を含めた広範囲の肝疾患が、糖尿病患者において確認される。特にＮＡＦＬＤは、肥満（過剰ＢＭＩ及び内臓肥満の双方）を含めた代謝リスク因子、並びに糖尿病及び脂質異常症などの代謝疾患と強く関連する。ＮＡＦＬＤは全糖尿病患者の６０〜７６％で、また肥満でもある全糖尿病患者の１００％で観察される。ＮＡＳＨは、糖尿病患者の少なくとも２２％に出現する。代謝疾患の存在は、ＮＡＦＬからＮＡＳＨへの進行の、強力な予測因子である。糖尿病性ＮＡＳＨを有する患者は肝生検においてより重度の炎症及び線維化を有し、また線維化への、糖尿病でないＮＡＳＨ患者よりも速い進行を示す傾向にある。糖尿病は、ＮＡＳＨ由来で且つ硬変症に関連する合併症のリスクを増加させ、糖尿病性ＮＡＳＨ患者では、肝細胞癌の有病率が４倍に増加している。
【００１２】
糖尿病は、慢性的に上昇した血糖値（約１２６ｍｇ／ｄＬ又は７．０ｍｍｏｌ／Ｌより高い）により特徴付けられる代謝疾患である。血糖は、食事から吸収されるグルコースと、肝臓により産生され血流中に放出されたグルコース（肝グルコース産生）との組合せに由来する。グルコースは一旦血流中に入ると、貯蔵又は利用されるために肝細胞、筋細胞及び脂肪細胞に入るのに、インスリンの助けを必要とする。インスリンの別の主要な作用は、肝グルコース産生を抑制することである。健常者ではグルコース恒常性は主にインスリンにより制御される。食後などに血糖値が上昇すると、膵臓内の特殊なβ細胞がインスリンを放出し、インスリンは肝グルコース産生を抑制し、且つ、体内の標的組織によるグルコース取込み、細胞内代謝及びグリコーゲン合成を促進する。したがって健常者において、血糖濃度は厳密にコントロールされており、通常は８０〜１１０ｍｇ／ｄＬの範囲内である。しかし膵臓が不十分なインスリン応答を生ずる場合、又は標的細胞が産生されたインスリンに適切に応答しない場合、グルコースが血流中に急速に蓄積することになる（高血糖）。
【００１３】
高い血糖値はやがて、心血管疾患、網膜損傷、腎不全、神経損傷、勃起不全及び壊疽（切断リスクを伴う）を引き起こす可能性がある。更には、利用可能なグルコースがないと、細胞は、代替エネルギー源として脂肪に切り替える。生じた脂肪の加水分解生成物であるケトンは血流中に蓄積して、低血圧及びショック、並びに昏睡を、更には死亡すらも引き起こすことがある。
【００１４】
慢性的に上昇した血糖値は、不十分なインスリン分泌（１型糖尿病）、及び／又は体組織のインスリン作用に対する不十分な応答若しくは感受性（２型糖尿病）のいずれによっても生じ得る。糖尿病の主要な診断上の特徴の１つは、各個人がグルコース恒常性のコントロールを喪失していることであり、このため食後血糖値は食事の後も上昇したままであり、また長時間高いままのこともある。糖尿病は、遷延性高血糖、多尿、多飲症及び／又は過食、慢性微小血管合併症、例えば網膜症、腎症及びニューロパチーなど、並びに、大血管性合併症、例えば、失明、末期腎疾患、肢切断及び心筋梗塞をもたらす可能性のある高脂血症及び高血圧など、により特徴付けることができる。
【００１５】
糖尿病の、最も一般的な３つの型は１型、２型及び妊娠性である。
【００１６】
インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）又は若年発症糖尿病として知られる１型糖尿病は、糖尿病の全症例のうち１０〜１５％を占める。１型糖尿病は、小児及び青年において最も一般的にそう診断されるが、若年成人においても出現し得る。１型糖尿病は、インスリン分泌機能喪失をもたらすβ細胞破壊により特徴付けられる。ほとんどの症例は自己免疫によるβ細胞と関連する。処置はインスリン注射により、また無期限に継続しなければならない。
【００１７】
インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）又は遅発性糖尿病として知られる２型糖尿病においては、インスリンレベルは初期には正常であるが、体内の標的細胞がインスリン応答性を喪失する。これはインスリン抵抗性又はインスリン非感受性として知られる。この抵抗性を補うために、膵臓は過剰のインスリンを分泌する。やがて膵臓は十分なインスリンを産生する能力を失ってゆき、慢性高血糖に帰結する。２型糖尿病の初期症状は通常、１型より軽度であり、この状態は、より重度の症状が観察されるまで長年にわたり診断未確定のままになることもあり得る。遺伝的素因はこの疾患の発症リスクを増加させるものの、生活習慣（喫煙、貧相な食事及び不活動）が、２型糖尿病発症率の主要な決定因子であると考えられている。
【００１８】
妊娠性糖尿病は全妊娠のうち約２〜５％で出現し、一過的なものではあるが、処置されなかったなら胎児合併症を引き起こすこともある。ほとんどの罹患者は出産後、完全に回復する。しかし妊娠性糖尿病を発症する女性の一部は、続いて２型糖尿病を発症する。
【００１９】
糖尿病の、それほど一般的ではない他の原因には、β細胞における遺伝的欠陥、遺伝関連のインスリン抵抗性、膵臓の疾患、ホルモン欠損、栄養障害及び化学物質又は薬物の影響が含まれる。
【００２０】
耐糖能障害（ＩＧＴ）及び空腹時グルコース異常は、２型糖尿病と密接な関係がある２型前糖尿病の状況であり、血糖値が正常よりは高いが、糖尿病に分類するのに十分なほど高くはない場合（約１００〜１２５ｍｇ／ｄＬ；５．６〜６．９ｍｍｏｌ／Ｌ）に出現する。２型糖尿病でそうであるように、身体はインスリンを産生するものの、その量が不十分か、又は標的組織が産生されたインスリンに対し非応答性である。
【００２１】
耐糖能障害、空腹時グルコース異常及びインスリン抵抗性はシンドロームＸの構成要素である。シンドロームＸはインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）又はメタボリックシンドロームとしても知られ、肥満、粥状動脈硬化、高トリグリセリド血症、低いＨＤＬコレステロール、高インスリン血症、高血糖及び高血圧も含む、心疾患リスク因子のクラスターである。
【００２２】
２型糖尿病の有病率は過去２０年間で２倍以上になり、警戒すべき速度で増え続けている。世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中で３億４６００万人の人々が２型糖尿病を患い（世界人口の約４．９％）、糖尿病人口の少なくとも５０％が自身の状態に無自覚であると推定する（世界保健機関、糖尿病、ファクトシートＮ°３１２、Ａｕｇｕｓｔ  ２０１１、（ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ））。毎年新たに７百万人の人々が糖尿病になると推測される。世界中の糖尿病発症増加は、小児で特に憂慮される：３０年前は小児の１〜２％が２型糖尿病と診断されたが、今では、報告される小児糖尿病のうち８０％を２型糖尿病が占める。インドが現在最も多くの糖尿病者を有し、これに中国、ＵＳＡ、ロシア及びドイツが続く。約１７０万人のオーストラリア人（人口の７．５％）が２型糖尿病を有し、毎日２７５人のオーストラリアの成人が糖尿病になる。更にもう２００万人のオーストラリア人が前糖尿病を有し、２型糖尿病の発症リスクがある（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｕｓｔｒａｌｉａ  −  Ｖｉｃ（ｗｗｗ．ｄｉａｂｅｔｅｓｖｉｃ．ｏｒｇ．ａｕ／ｈｅａｌｔｈ−ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｆａｃｔｓ））。米国では、推定２５８０万人の人々（人口の８．３％）が糖尿病を有し、更に７９００万人が前糖尿病である（米国保健社会福祉省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、疾病対策予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）（２０１１）全米糖尿病ファクトシート：米国における糖尿病及び前糖尿病についての国による推定及び一般情報（ｎａｔｉｏｎａｌ  ｅｓｔｉｍａｔｅｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｄｉａｂｅｔｅｓ））。米国では毎年、１９０万の新たな症例が成人糖尿病と診断されており、少なくとも１つの予測が示すところによると、診断された、及び診断未確定の糖尿病の現時点における増加は、２０２０年までに米国人口の５０％が糖尿病又は前糖尿病になる可能性があることを意味する（ＵｎｉｔｅｄＨｅａｌｔｈ  Ｇｒｏｕｐ’ｓ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｆｏｒｍ  ＆  Ｍｏｄｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｗｏｒｋｉｎｇ  ｐａｐｅｒ  ５．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ、２０１０）。糖尿病及び関連する状態の経済コストは劇的である。オーストラリア医療制度への糖尿病による直接及び間接の推定コストは、少なくとも３０億オーストラリアドルと推定される。これも米国に比べれば小さく見える。米国においては、糖尿病による直接コストは２００７年で１１６０億米国ドル、間接コストは更に５８０億米国ドルに上ると推定された。もしも米国におけるこの、糖尿病発症の予測された増加が続くならば、医療コストは３兆３５００億米国ドルに達する可能性がある（総医療支出の少なくとも１０％）。
【００２３】
２型糖尿病は理想的には、生活習慣の修正、とりわけ食事及び運動、によって処置する。包括的臨床及び疫学研究により、５〜１１ｋｇの体重減少は糖尿病リスクを５０％低減することができ、また、≧１０ｋｇの体重減少は、糖尿病に関連する死亡の３０〜４０％の減少を伴うことが証明された。２０〜３０ｋｇの体重減少は多くの患者で、糖尿病及び高血圧に効く（Ｌａｂｉｂ  Ｍ．（２００３）肥満の調査及び管理（Ｔｈｅ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ）。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．５６：１７−２５）。体重減少及び運動もまた、肥満患者で肝酵素レベル及び脂肪症を低減させることが示されている（Ｂａｙａｒｄら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、７３、１９６１−１９６８、２００６）。
【００２４】
ほとんどの患者は残念ながらこのような生活習慣の修正を継続することができず、適切なグルコースコントロールのために薬理学的介入を必要とする。国際的な処置指針は現在、メトホルミンを食事及び運動と共に２型糖尿病の第１選択治療として含む （Ｉｎｚｕｃｃｈｉ  ＳＥら（２０１２）２型糖尿病における高血糖の医療管理：患者本位のアプローチ（Ｍｅｄｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ；ａ  ｐａｔｉｅｎｔ−ｃｅｎｔｅｒｅｄ  ａｐｐｒｏａｃｈ）。米国糖尿病学会（ＡＤＡ：ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及び欧州糖尿病学会（ＥＡＳＤ：ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ）による見解表明。Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３５：１３６４−７９；印刷前の電子出版（ｅ−ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）、１９  Ａｐｒｉｌ  ２０１２）。糖尿病の病理が多因子性であることは、ほとんどの患者が、有効なグルコースコントロールを生涯にわたって維持するために併用治療へと進むことを意味する。メトホルミン及び生活習慣の修正がグルコースコントロールを確立するのに不十分な場合、スルホニル尿素、ＤＰＰ４阻害剤（シタグリプチンなど）、ＧＬＰ−１作用薬（リラグルチドなど）（第２選択）又は３剤併用（第３選択）を加えることが指示されている。チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）インスリン感受性改善薬である、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンはかつて、第２選択治療として推奨されていた；しかし重大な安全性の懸念により、現在におけるその使用は極度に限定されてきている。グルコースコントロールを併用治療で維持できない患者は、最終的にインスリンを使用することが必要となる。インスリンは、かつては糖尿病治療における最終選択と考えられていたが、医師は益々、基礎インスリンを第２選択として進んで加えるようになってきた。
【００２５】
現在の糖尿病の処置はしばしば、芳しくない安全特性のために限定されている。第１選択治療であるメトホルミンは、用量制限性の下痢を含めた胃腸の副作用を引き起こす。第２選択治療であるスルホニル尿素（これはインスリン分泌を増加させる）、そしてメグリチニドも危険な低血糖を引き起こし、また膵臓β細胞の破壊を加速する可能性がある。スルホニル尿素、メグリチニド及びメトホルミンは全て、時が経つうちに耐性及び有効性の喪失を生じやすい。ＴＺＤインスリン感受性改善薬は、重度の浮腫、体重増加、骨折、心血管系の副作用（心筋梗塞による死亡リスク増加を含めて）、膀胱がん及び糖尿病黄斑浮腫のリスク増加と関連付けられてきた。ＤＰＰ４阻害剤であるシタグリプチンについては、急性膵炎、及び潜在的に致死性のアレルギー反応であるスティーブンス・ジョンソン症候群に関し安全警告が発せられている。関連分子のビルダグリプチンは肝酵素レベルを上昇させることが示されている。ＧＬＰ−１作用薬であるエクセナチドによる処置は、悪心、膵炎及び低血糖を引き起こすことがある。エクセナチドに対する抗体が生じて使用が限定されることも一部の患者であり得る。ＧＬＰ−１作用薬であるリラグルチドは、胃腸の副作用発症率（悪心及び嘔吐を含めて）が高く、ラット及びマウスにおいて、臨床的に適切な曝露量で用量依存的及び処置期間依存的な甲状腺Ｃ細胞腫瘍を引き起こす。より新しい治療では、コストもまた重要な論点である。例えば、シタグリプチンは血糖値を低下させる上でメトホルミンよりもより有効ということはないが、２０倍高価である （ＶａｎＤｅＫｏｐｐｅｌ  Ｓら（２００８）２型糖尿病用の３種の新薬剤に関するマネジドケアの展望（Ｍａｎａｇｅｄ  ｃａｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｎ  ｔｈｒｅｅ  ｎｅｗ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ）。Ｊ  Ｍａｎａｇ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍ  １４：３６３−８０）。
【００２６】
現在の非インスリン糖尿病薬について確認された限界は、改善された安全性及び有効性プロファイル；高い患者コンプライアンス；並びにβ細胞の機能を維持／改善し、且つ二次的処置の失敗を遅らせる潜在能力を有する、対費用効果の高い新しい治療を開発する必要に迫られていることを意味する。特に、ＴＺＤに代わる新しい、安全なインスリン感受性改善薬が必要である。
【００２７】
ＮＡＦＬＤなどの疾患の、特に代謝疾患又はリスク因子を患っている、又はその素因を有する患者の薬理学的治療は、未充足の重大な医療ニーズである。実際、ＦＤＡに承認された処置、又はＮＡＦＬＤ用薬物の承認のための指針はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
肝疾患を患っている患者、例えば糖尿病又は前糖尿病でもある患者、のための新たな薬剤及び処置が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
予想外なことに、メタゾラミド投与が血清ＡＬＴレベル減少を引き起こすことができ、それが肝機能の改善を、又は肝疾患の寛解若しくは処置されたことを反映するのが今や観察された。別の抗糖尿病剤で処置されているか否かによらず、糖尿病患者にメタゾラミドを投与すると、肝疾患又は損傷のマーカーである血清ＡＬＴが低減することが始めて示された。驚くべきことに、メタゾラミドは肝臓脂質レベルを低減させる能力があることもまた、今や示された。メタゾラミド使用はしたがって、肝機能障害及び肝疾患の有用な単独又は補助（例えば、メトホルミンなどの抗糖尿病剤の使用が既に定着した患者に対し）処置となり得、有利には更に、患者における糖尿病又は前糖尿病の状態又は障害を、インスリン抵抗性を寛解させる、及び／又は正常な血糖値を維持する、若しくは上昇した血糖値を低下させることにより処置することもできる。
【００３０】
したがって一実施形態では、本開示は、血清ＡＬＴレベルを、そうする必要のある患者において減少させる方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法に関する。
【００３１】
一実施形態では、本開示はまた、肝機能障害を、そうする必要のある患者において処置又は防止する方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法にも関する。
【００３２】
更なる実施形態では、本開示はまた、肝臓脂質含量を、そうする必要のある患者において低減させるための方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法にも関する。
【００３３】
更なる実施形態では、本開示は、ＮＡＦＬなどの肝疾患の処置、又はＮＡＳＨ若しくは線維化を伴うＮＡＳＨの処置若しくは防止に関する。したがって一部の実施形態では、本開示はまた、ＮＡＦＬ又はＮＡＳＨなどの肝疾患を、そうする必要のある患者において処置又は防止するための方法であって、前記患者に有効量のメタゾラミドを投与するステップを含む上記方法にも関する。
【００３４】
更なる実施形態では、本開示はまた、医薬品の製造におけるメタゾラミドの使用にも関する。一部の実施形態では、医薬品は、患者において血清ＡＬＴレベルを減少させる、及び／又は肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又は上昇した肝臓脂質レベルを低減させる、及び／又は肝疾患を処置若しくは防止するためのものである。
【００３５】
本開示はまた、治療に使用するためのメタゾラミドにも関する。一部の実施形態では、治療は、患者において血清ＡＬＴレベルを減少させる、及び／又は肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又は上昇した肝臓脂質レベルを低減させる、及び／又は肝疾患を処置若しくは防止するためのものである。
【００３６】
一部の実施形態では：
（ａ）患者は、約５０Ｕ／Ｌを超えるなど、上昇したＡＬＴレベルを有する。例えば、≧８０Ｕ／Ｌ若しくは≧１００Ｕ／Ｌ若しくは≧２００Ｕ／Ｌなど；及び／又は
（ｂ）患者は、症状を示すことも示さないこともある肝機能障害を患っている；及び／又は
（ｃ）患者は前糖尿病又は糖尿病の状態を患いやすい、若しくは患っている。
【００３７】
その一部の実施形態では、処置する患者は≧６．５％の初期ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを有する。一部の実施形態では、本開示の治療は、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを６．５％以下に低下させるか又はコントロールする。
【００３８】
更なる実施形態では、患者は、上の（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のうち１つ又は複数を患う。例えば、一部の実施形態では、患者は（ａ）及び（ｂ）のうち一方又は両方を呈し、しかし（ｃ）を呈さない可能性がある。他の実施形態では、患者は（ａ）及び／又は（ｂ）を呈する可能性があり、更に前糖尿病又は糖尿病の状態（ｃ）を患いやすい、又は患う可能性がある。他の実施形態では、患者は（ａ）又は（ｂ）を呈さず、しかし前糖尿病又は糖尿病の状態（ｃ）を患いやすい、又は患っている。
【００３９】
本明細書で言及する全糖尿病及び糖尿病の状態には、耐糖能障害、空腹時グルコース異常及びインスリン抵抗性、インスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）又はメタボリックシンドロームとしても知られるシンドロームＸ、２型糖尿病及びリスク因子、例えば肥満、粥状動脈硬化、高トリグリセリド血症、低いＨＤＬコレステロール、高インスリン血症、高血糖及び高血圧など、が含まれる。一部の実施形態では、メタゾラミドによる処置は、メトホルミンなどの抗糖尿病剤による処置と同時に行う。
【００４０】
更なる実施形態では、患者は以前に抗糖尿病剤による処置を開始しており、また前記処置を続けている。
【００４１】
本開示は更に、患者において血清ＡＬＴレベルを減少させる、及び／又は肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又は上昇した肝臓脂質レベルを低減させる、及び／又は肝疾患を処置若しくは防止するための組成物であって、メタゾラミドを１つ又は複数の薬学的に許容できる添加剤と共に含む上記組成物に関する。
【００４２】
本開示はまた、糖尿病又は前糖尿病の状態を患っている患者において、血清ＡＬＴレベルを減少させる、及び／又は肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又は上昇した肝臓脂質レベルを低減させる、及び／又は肝疾患を処置若しくは防止するための組合せであって、メタゾラミド及び抗糖尿病剤を含む上記組合せにも関する。この組合せは、個別、同時若しくは順次投与する個別の製剤として提供することも、又は単一の一体剤形として製剤化することもできる。
【００４３】
更なる実施形態は、ＮＡＦＬＤなどの肝疾患、例えばＮＡＦＬ又は線維化を伴う若しくは伴わないＮＡＳＨ、を処置する際の、メタゾラミドの使用に関する。
【００４４】
一部の実施形態では、メタゾラミドを患者に１日あたり約９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５又は５０ｍｇなど、１日あたり１００ｍｇ未満の量で、単回用量として又は分割用量としてのいずれかで投与する。
【００４５】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤はメトホルミンなどのインスリン感受性改善薬、又はその薬学的に許容できる塩、例えばメトホルミン塩酸塩である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】図１（Ａ）は、他のいかなる糖尿病薬も投与されていない、又はメタゾラミド処置の前の少なくとも３カ月間、メトホルミンを安定に使用中の糖尿病患者での、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル低減におけるメタゾラミド処置の影響を示す図である。        図１（Ｂ）は、他のいかなる糖尿病薬も投与されていない、又はメタゾラミド処置の前の少なくとも３カ月間、メトホルミンを安定に使用中の糖尿病患者での、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル低減におけるメタゾラミド処置の影響を示す図である。
【００４７】
【図２】図２（Ａ）はビヒクル処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。        図２（Ｂ）はビヒクル処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。        図２（Ｃ）はビヒクル処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。        図２（Ｄ）はビヒクル処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。
【００４８】
【図３】図３（Ａ）はメタゾラミド処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。        図３（Ｂ）はメタゾラミド処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。        図３（Ｃ）はメタゾラミド処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。        図３（Ｄ）はメタゾラミド処置ｄｂ／ｄｂマウスにおける肝臓脂質レベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む」という語、並びに「含めた」及び「含んでいる」などの変形は、指定された整数又はステップ、又は整数の群を包含することを意味し、しかし他のいかなる整数又はステップ、又は整数の群を排除することを意味しないものと理解されたい。
【００５０】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲を通して、文脈上別段の要求がない限り、「本質的に〜からなる・・・」という句、及び「本質的に〜からなる」などの変形は、列挙された要素（単数又は複数）が本質的である、すなわち本発明の必要な要素であることを示すものと理解されたい。この句は、本発明の特性に実質的に影響しない他の列挙されていない要素の存在を許容するが、本発明の規定する方法の基礎特性及び新規特性に影響すると思われる、追加の明記されていない要素を除外する。
【００５１】
単数形の「１つの」、「ある」、及び「この」は、文脈上別段の明確な指定がない限り、複数である場合を含む。
【００５２】
「発明」という用語は、本明細書に記述する全ての態様、実施形態及び実施例を含む。
【００５３】
本明細書で想定する患者は、正常又は上昇したＡＬＴレベルを有していてよい。一部の実施形態では、患者は、少なくとも正常値上限（ＵＬＮ）を上回るレベル、すなわち、およそ≧５０Ｕ／Ｌの上昇したＡＬＴレベルを呈する。上昇したＡＬＴレベルの例には、約５０〜１００Ｕ／Ｌ（例えば、約７０Ｕ／Ｌ以上）、又は約１００〜２００Ｕ／Ｌ又は約２５０〜５００Ｕ／Ｌの範囲のレベルが含まれる。重度の又は進行した肝疾患では、ＡＬＴレベルは１０００又は２０００Ｕ／Ｌを超えることがある。すなわち、上昇したＡＬＴレベルはＵＬＮの約１．５倍、２〜３倍又は４〜５倍又は１０〜２０倍、又は５０〜１００倍の可能性がある。しかし、正常ＡＬＴレベルの患者ですら基礎肝疾患又は機能障害を有することがある。本開示では、患者は上昇したＡＬＴレベルを有することも有さないこともある。
【００５４】
本明細書では、肝機能障害とは、肝組織が損傷している可能性がある、及び／又は正常な肝機能が損なわれている肝臓の疾患（肝疾患）の存在を包含することを意図し、また前記肝機能障害には以下の状態が含まれる：ＮＡＦＬＤ（脂肪症（上昇した肝臓脂質レベルＮＡＳＨ、及び線維化を伴うＮＡＳＨ）など）、硬変症、肝炎（例えば、Ｂ型又はＣ型）、脂肪性肝炎、アルコール、毒素又は医薬による肝臓の損傷、肝臓の炎症、壊死及び線維化、急性肝不全並びに肝細胞癌。一部の実施形態では、本明細書における本開示はしたがって、肝機能障害を処置又は防止することに関する。肝機能障害を患っている患者が、肝機能障害の症状を示す（上昇したＡＬＴレベルなどの症状を呈する）ことも、また一方で示さないこともある。肝疾患の存在は、肝酵素レベルの上昇に対する試験（例えば、ＡＬＴ及び／又はアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、並びに／又は肝生検、並びに／又は超音波、核磁気共鳴及びコンピュータによる断層撮影などの画像技術など、この目的のための当技術分野で既知の方法によって確証することができる。したがって一部の実施形態では、本開示は、患者における本明細書で記述したような肝疾患の処置又は予防、例えばＮＡＦＬＤの処置を提供する。
【００５５】
肝機能障害又は肝疾患の処置とは、進行の寛解、停止又は減速、肝機能又は病理又は基礎状態に関連する他のいずれかの症状（単数又は複数）の回復、そうでなければ改善を含むことを意図する。
【００５６】
本明細書では、上昇した肝臓脂質レベルとは、肝臓１グラムあたり約５５ｍｇ以上のレベル、又は肝組織の約５％を超えたレベルを含む。
【００５７】
メタゾラミドは、慢性開放隅角緑内障、続発緑内障、及び、外科手術の前に眼内圧を低下させることが望まれる、急性閉塞隅角緑内障での手術の前になど、眼内圧を低下させることが治療効果となる可能性の高い場合の、眼の状態の処置における使用について承認されている。メタゾラミドは、酵素のカルボニックアンヒドラーゼを阻害することにより、眼の状態に効果を及ぼす；しかしこれは、糖尿病におけるインスリン感受性改善薬としての活性の原因となる機構ではないようである。メタゾラミドの、治療上有効な（カルボニックアンヒドラーゼを阻害する）眼内圧を低減させる用量は、５０ｍｇから１００〜１５０ｍｇまで、毎日２回又は３回、すなわち１日あたり１００〜４５０ｍｇの範囲内である。幾らかの代謝性アシドーシス及び電解質異常が、カルボニックアンヒドラーゼを阻害するのに有効な量を使用すると生じることがあるが、倦怠感、疲労、体重減少、うつ病及び食欲不振の症状群をもたらす可能性のある過剰なアシドーシスは、通常の投与量範囲の下限の投与量で生じる可能性がある（Ｅｐｓｔｅｉｎ及びＧｒａｎｔ、Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｍｏｌ．、９５、１３８０、１９７７）。一般に利尿剤として記述されるものの、メタゾラミドは弱い一過性の利尿作用しか有しておらず、また製品ラベルで、利尿剤として使用すべきではないと明確に指定されている。
【００５８】
本開示では、メタゾラミドは、所望のレベルの治療処置又は防止を達成するのに有効な量、例えばＡＬＴレベルを低下させる、及び／又は肝機能障害を処置若しくは防止するのに有効な量を、主治医の決定する所望の投与計画に従って投与する。一部の実施形態では、投与量はまた、単独で又は１つ若しくは複数の抗糖尿病剤との併用により、例えば１つ若しくは複数の抗糖尿病剤と相乗的若しくは相加的に、上昇した血糖値を低減させる、又は正常若しくは所望の血糖値を維持するのに十分である。一部の実施形態では、本明細書に開示するメタゾラミドの治療効果は、臨床的に意味のあるカルボニックアンヒドラーゼ阻害、例えば眼の状態の治療処置に必要とされるような、を回避又は最小限にするような投与量により達成することができ、使用するこれらの投与量はまた、カルボニックアンヒドラーゼを阻害するのに有効な通常の投与計画に伴うことのある、臨床的に意味のあるアシドーシスを回避又は最小限にする。したがって一部の実施形態では、メタゾラミドを有利には１日あたり１００ｍｇ未満の投与ペースで患者に投与する。更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約９０、８５、８０若しくは７５ｍｇ以下、又は１日あたり約７０、６５、６０、５５若しくは５０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。一層更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約４０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。より更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約３０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。より更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約２５ｍｇ以下の投与ペースで投与する。一層更なる実施形態では、メタゾラミドを１日あたり約１５、１０又は５ｍｇなど、１日あたり約２０ｍｇ以下の投与ペースで投与する。これらの投与量のいずれも、１日１回、単回用量として、又は、例えば１日２回若しくは１日３回若しくは主治医の決定する他のいずれかの投与計画に従うなど、分割用量として投与することができる。メタゾラミドの適切な投与単位は、約１．０、２．５、５．０、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７５、８０又は９０ｍｇのメタゾラミドを含有することができる。
【００５９】
一部の実施形態では、本明細書で想定する患者はまた、インスリン抵抗性又は細胞若しくは組織によるグルコース取込み障害が原因とされ得る、若しくは役割を担い得る、又は顕在化する疾患又は状態又は症状又はその原因因子のいずれをも含めた糖尿病又は前糖尿病の状態であって、その処置のために抗糖尿病剤（本明細書では、抗高血糖剤とも称する）による処置が指示される上記糖尿病又は前糖尿病の状態も患う。その非限定的な例としては、ＮＩＤＤＭ（２型糖尿病）、妊娠性糖尿病、耐糖能障害、空腹時グルコース異常、シンドロームＸ、高血糖、粥状動脈硬化、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高インスリン血症、腎症、ニューロパチー、虚血、及び脳卒中が挙げられる。
【００６０】
したがって一部の実施形態では、本開示で想定する患者は、上で想定した状態を患っている、又は患いやすいと診断されており、また、抗糖尿病剤（例えば、メトホルミン）によるものなど、その状態に対する処置計画の使用が定着していることもある。一部の実施形態では、前記患者は、メタゾラミド処置開始の少なくとも１又は２週間前に処置を開始している。更なる実施形態では、患者は、メタゾラミド処置開始の少なくとも４週間（又は１カ月）前に処置を開始している。一層更なる実施形態では、患者は、メタゾラミド処置開始の少なくとも６、８、１０又は１２週間（例えば、少なくとも約２又は約３カ月）前に処置を開始している。一部の実施形態では、患者はメタゾラミド処置開始前に、抗糖尿病剤を安定に使用するようになっているのが有利である。すなわち投与計画は、主治医が決定する所望の安定な血糖値が達成されているように決定及び開始された。血糖値は、例えば空腹時血糖、ＨｂＡ１ｃレベルなど、当技術分野で通常使用されるいかなる適切な手段によって測定してもかまわない。例示的な安定化されたレベルとしては、６．５％以下のＨｂＡ１ｃレベル、又は約６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹状態の血糖値が挙げられる。
【００６１】
一部の実施形態では、患者が糖尿病又は前糖尿病状態を患っているか否かによらず、メタゾラミドを抗糖尿病補助剤なしで投与する。したがって一部の実施形態では、方法、医薬品、組合せ及び組成物は、本実施形態では本質的に、前記患者に投与するためのメタゾラミドから構成される。
【００６２】
心血管疾患の処置のための薬剤（例えば、降圧剤、抗脂質異常症剤）など、糖尿病及び前糖尿病の状況に関連する状態の処置のための薬剤は、メタゾラミド（及び場合によっては抗糖尿病剤）と併用（同時又は個別に）で投与することもまた可能である。このような関連する症状又は状態のいずれも、適切な薬剤、例えば、主治医の決定する利尿薬、ＡＣＥ阻害剤又はβ遮断薬などの降圧薬を用いて処置することができる。一部の実施形態では、本明細書における本開示は、有利にはこのような薬剤を不要にする、又はその投与量を低減させることができる。したがって、患者が必ずしも糖尿病若しくは前糖尿病若しくはその状態に関連する全ての症状若しくは状態を患う、若しくは発症するわけではない場合があり、又は前記状態は、特に前記疾患若しくは状態が早い段階で検出及び処置されたなら、追加の治療処置を正当化するのに十分なほどには重度ではない場合があることは、理解されよう。
【００６３】
一部の実施形態では、メタゾラミドは、患者において血清ＡＬＴレベルを減少させる、及び／又は肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又は上昇した肝臓脂質レベルを低減させる、及び／又は肝疾患を処置若しくは防止するための他の１つ又は複数の薬剤、例えばビタミンＥ及び／又は他の抗酸化剤、と組み合わせて個別、同時又は順次のいずれかで投与することができる。一部の実施形態では、メタゾラミドと抗酸化剤、例えばビタミンＥ、との組成物又は組合せを提供する。
【００６４】
メタゾラミドは、別の抗糖尿病治療剤を使用する処置計画との併用で投与する実施形態では、前記抗糖尿病治療剤と同時に、又は順次に（その前又は後に）共投与することができる。同時投与の場合、各薬剤は個別に製剤化してもよいし、又は代わりに、両方を一緒に製剤化して混和組成物としてもよい。適切な抗糖尿病剤は、インスリン感受性改善薬、インスリン分泌促進物質、グルコース再吸収／取込み阻害剤、並びに本明細書にその内容の全体が組み込まれているＵＳ２００５／００３７９８１、特に表２、で同定されたクラス及び化合物を含むことができる。使用する薬剤の例の一部としては、ビグアニド、スルホニル尿素、メグリチニド、インスリン及びインスリン類似体、並びにチアゾリジンジオンが挙げられる。更なる非限定的な例としては、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン及びピオグリタゾンを含めて）、メトホルミン、及びその薬学的に許容できる、塩酸塩などの塩、インスリン、スルホニル尿素（グリメピリド、グリブリド、グリピジド、クロルプロパミド、トラザミド及びトルブタミドを含めて）、メグリチミド（ｍｅｇｌｉｔｉｍｉｄｅｓ）（レパグリニド及びナテグリニドを含めて）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース（ａ  ｃａｒｂｏｓｅ）及びミグリトールを含めて）、エクセナチドなどのＧＬＰ類似体、並びにシタグリプチンなどのＤＰＰＩＶ阻害剤が挙げられる。
【００６５】
一部の実施形態では、抗糖尿病剤であるメトホルミン、又はその薬学的に許容できる塩。
【００６６】
一部の実施形態では、一旦患者に対しメトホルミンなどの抗糖尿病剤による処置が定着したら、メタゾラミドを共投与することによりその後、抗糖尿病剤の投与量を、初期の単独治療に比べ低減させることが可能なことがある。これは有利には、単独治療に利用する投与量及び計画に関連した望ましくない副作用及び不都合の重症度、リスク又は出現を、回避、寛解、そうでなければ低減させる可能性がある。したがって一部の実施形態では、メタゾラミド処置の前に開始した抗糖尿病剤の投与計画は、一旦メタゾラミド処置を開始したら、又はある期間にわたって始めておいてから調整することができる。
【００６７】
本明細書では、「制御する」又は「調節する」という用語、並びに、制御すること／調節すること、及び、制御／調節、などの変形は、グルコース恒常性に関して使用する際には、前記グルコースレベルの調整又はコントロールを、特定の実施形態では、正常な血糖値への調整又はその維持を指す。したがって「グルコース恒常性を、制御すること／調節すること」とは、血糖値を調整又はコントロールして、高血糖を低下させる、又は有利には、空腹状態の正常な血糖値を達成若しくは維持することを含む。空腹状態の正常な血糖値は通常、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）未満である。高血糖値（本明細書では、上昇した血糖値とも称する）とは、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）以上の空腹時血糖値を指す。
【００６８】
空腹時高血糖（ＩＦＧ）は、６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）以上であるが７．０（１２６ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹時血漿グルコース濃度、及び７．８ｍｍｏｌ／Ｌ（１４０ｍｇ／ｄＬ）未満の、経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における２時間血漿グルコース濃度（測定する場合）により特徴付けられる。耐糖能障害は、７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）未満の空腹時血漿グルコース濃度、及び７．８ｍｍｏｌ／Ｌ（１４０ｍｇ／ｄＬ）以上であるが１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）未満の、ＯＧＴＴにおける２時間血漿グルコース濃度により特徴付けられる。糖尿病は、７．０ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）以上の空腹時血漿グルコース濃度；又は１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）を超える、ＯＧＴＴにおける２時間血漿グルコース濃度；又は≧６．５％のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、患者は≧７．０％のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）レベルを有する。本開示の処置はまた、特に糖尿病又は前糖尿病患者において、血糖値を低減させることもある。したがって一部の実施形態では、本開示の処置は、約６．５％未満、例えば約６．４〜６．０％以下、のヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡｌｃ）レベルをもたらす。
【００６９】
本明細書で想定する患者には、哺乳動物の対象：ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ及びヤギを含めて）、伴侶動物（イヌ、ネコ、ウサギ、モルモットを含めて）、及び捕われの野生動物が含まれる。ウサギ、マウス、ラット、モルモット及びハムスターなどの実験動物もまた、好都合な試験系になり得るので、想定する。ヒト患者は特に想定する。
【００７０】
上述のように、メトホルミンなどの別の抗糖尿病剤又はその薬学的に許容できる塩を使用する本発明の組合せは、有利には、その薬剤についての既知の治療、特に単独治療に比べ、低減された前記薬剤の投与量を可能とすることがある。一部の実施形態では、これらの組合せの投与量は、相加効果又は相乗効果をもたらし得るような量である。適切な投与量及び投与計画は主治医が決定することができ、処置している特定の状態、前記状態の重症度、並びに対象の年齢、健康及び体重一般に依存することがある。
【００７１】
抗糖尿病剤がメトホルミンである本開示の一部の実施形態では、前記組合せで投与するメトホルミン（又は、その薬学的に許容できる、塩酸塩などの塩）の１日投与量は、メトホルミン単独治療で必要と思われる量の約９０％以下である。更なる実施形態では、投与量は、メトホルミン単独治療で必要と思われる量の約８０％、７０％、６０％又は５０％以下である。成人用の例示的なメトホルミン１日投与量としては、１日あたり約１００ｍｇから約１５００又は２０００ｍｇまでの活性の範囲内、例えば約２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００又は１２５０ｍｇなどがあり得る。例示的な小児患者（１０〜１６歳）用の１日投与量としては、１日あたり約５０から約１０００ｍｇ又は１５００ｍｇまでの範囲内、例えば１日あたり約１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、１１００ｍｇ又は１２５０ｍｇなどがあり得る。有効成分は、単回用量又は一連の用量で投与することができる。適切な剤型は、約５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、５００、７５０、８５０又は１０００ｍｇのメトホルミン活性を含有することができる。
【００７２】
メタゾラミド、及び場合によっては抗糖尿病剤は、他のいかなる薬剤又は添加剤なしでも投与することができるが、各々を、又はその混和組成物を、１つ又は複数の薬学的に許容できる添加剤を有する組成物として提供するのが好ましい。
【００７３】
このような組成物の製剤処方は当業者に周知である。例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第２１版を参照されたい。組成物は、担体、希釈剤又は賦形剤など、いかなる適切な添加剤を含有することもできる。これらには、全ての通常の溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌剤及び抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張化剤並びに吸収剤などが含まれる。本発明の組成物が、他の補助的な生理活性剤も含み得ることは理解されよう。
【００７４】
担体は、組成物の他の成分と適合性があり、且つ対象にとって有害でないという意味で、薬学的に許容できるものでなければならない。組成物には、経口、直腸、吸入性、鼻、局所（皮膚、頬側及び舌下を含めて）、腟又は親の（ｐａｒｅｎｔａｌ）（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内注射を含めて）投与に適した組成物が含まれる。組成物は、好都合には単位剤形として提供することができ、また、製剤分野で周知のいずれの方法によっても調製することができる。
【００７５】
経口投与に適した本開示の組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤若しくは錠剤などの分離した単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。
【００７６】
錠剤は、場合によっては１つ又は複数の副成分と共に、圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒剤などの易流動性形態の有効成分を、場合によっては結合剤（例えば、不活性希釈剤）、保存剤崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）界面活性剤又は分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適切な機械で成形することにより作製できる。錠剤は、場合によってはコーティングし、又は割線を入れることができ、また、適切なコーティングを使用、例えば種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して所望の放出特性をもたらすなど、して錠剤内部の有効成分の徐放出又は制御放出をもたらすように製剤化することができる。錠剤は、場合によっては腸溶性コーティングと共に提供して、胃以外の消化管の部分における放出をもたらすこともできる。
【００７７】
非経口投与に適した組成物には、抗酸化剤、緩衝液、殺菌剤、及び、組成物を対象とする受容者の血液と等張にする溶質を含有することのできる水性及び非水性の等張性無菌注射液；並びに、懸濁剤及び増粘剤を含むことのできる水性及び非水性の無菌懸濁剤が含まれる。組成物は、単位用量又は複数回用量封入容器、例えば、アンプル及びバイアルとして提供することができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射剤だと水、の添加のみを必要とする凍結乾燥条件で保存することができる。即時注射液及び懸濁剤は、上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製してもよい。
【００７８】
上で特に挙げた有効成分に加え、本開示の組成物は、想定している組成物の型に関する技術分野で慣用の他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した組成物は、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、潤滑剤及び／又は時間遅延剤などの更なる薬剤を含むことがあると、理解されたい。適切な加糖には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム又はサッカリンが含まれる。適切な崩壊剤には、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸又はカンテンが含まれる。適切な香味剤には、ペパーミントオイル、冬緑油、サクランボ、オレンジ又はラズベリーの香味が含まれる。適切なコーティング剤には、アクリル酸及び／若しくはメタクリル酸のポリマー若しくはコポリマー、並びに／又はそれらのエステル、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラック又はグルテンが含まれる。適切な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン又は亜硫酸水素ナトリウムが含まれる。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム又はタルクが含まれる。適切な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンが含まれる。
【００７９】
本開示の投与用化合物は場合によっては、適切に、薬学的に許容できる塩又はプロドラッグとして提供することができる。
【００８０】
「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、インビボで酵素的又は加水分解的に本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。このような誘導体は当業者ならば容易に思いつくと思われ、これらには例えば、遊離チオール基若しくは遊離水酸基が酢酸エステルなどのエステル、若しくはチオエステルに変換されている、又は遊離アミノ基がアミドに変換されている化合物が含まれる。本発明の化合物をアシル化して、例えばエステルプロドラッグ及びアミドプロドラッグを調製するための手順は当技術分野で周知であり、適した触媒又は塩基存在下での、適切なカルボン酸、カルボン酸無水物又はカルボン酸塩化物による化合物の処理を含むことがある。カルボン酸（カルボキシ）基のエステルもまた、想定する。適切なエステルには、Ｃ１〜６アルキルエステル；Ｃ１〜６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル又はエトキシメチル；Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３〜８シクロアルコキシカルボニルＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；及びＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれる。アミノ官能基のプロドラッグには、アミド（例えば、Ａｄｖ．ＢｉｏＳｃｉ．、１９７９、２０、３６９、Ｋｙｎｃｌ，Ｊ．らを参照されたい）、エナミン（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７１、６０、１８１０、Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｈ．らを参照されたい）、シッフ塩基（例えば、米国特許第２，９２３，６６１号及びＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８１、１９、１００４、Ｓｍｙｔｈ，Ｒ．らを参照されたい）、オキサゾリジン（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９８３、７２、１２９４、Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｍ．らを参照されたい）、マンニッヒ塩基（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８０、６９、４４、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ら及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５９、８１、１１９８、Ｇｏｔｔｓｔｅｉｎ，Ｗ．らを参照されたい）、ヒドロキシメチル誘導体（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９８１、７０、８５５、Ｂａｎｓａｌ，Ｐ．らを参照されたい）並びにＮ−（アシルオキシ）アルキル誘導体及びカルバマート（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８０、２３、４６９、Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８４、２７、１０３７、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９６７、１０、９６０、Ｋｒｅｉｇｅｒ，Ｍ．ら、米国特許第５，６８４，０１８号及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、３１、３１８−３２２、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．らを参照されたい）が含まれる。適切なプロドラッグの選択及び調製のための、慣用の他の手順は当技術分野で既知であり、例えば、ＷＯ００／２３４１９；プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８��；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２：３０９−３９６、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５；薬剤設計及び開発のテキストブック（Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、５章、ｐ１１３−１９１（１９９１）；先端的薬剤送達概説（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、８；１−３８（１９９２）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７；２８５（１９８８）、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ら；Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ、３２６９２（１９８４）、Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、及び、薬剤設計及び薬剤作用の有機化学（Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ）、８章、ｐｐ３５２−４０１、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９９２に記述されている。
【００８１】
適切な薬学的に許容できる塩には、それらだけに限らないが、薬学的に許容できる無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、及び臭化水素酸などの塩、又は薬学的に許容できる有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン（ｂｅｎｅｚｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎｉｃ）酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、フェンディゾ（ｆｅｎｄｉｚｏｉｃ）酸、４−４’−メチレンビス−３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｏ−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、４’−４”−ジヒドロキシトリフェニルメタン−２−カルボン酸及び吉草酸などの塩が含まれる。塩基塩には、それらだけに限らないが、薬学的に許容できる陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウムと形成された塩基塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば塩化、臭化物及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチルなど；ジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸及びジエチル硫酸など；並びにその他、などの薬剤を用いて四級化することができる。
【００８２】
本発明の化合物はまた、獣医用組成物に使用するために提供してもよい。これらは、当技術分野で既知のいかなる適切な手段により調製してもかまわない。このような組成物の例としては、以下の目的に適合させた組成物が挙げられる。
【００８３】
経口投与。例えば錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、飼料と混合するためのペレット、舌に施用するためのペースト剤、水性及び非水性の溶液又は懸濁剤を含めた水薬など。
【００８４】
非経口投与。例えば、無菌溶液又は懸濁剤としての皮下、筋肉内又は静脈内注射剤など。
【００８５】
ここで本発明を以下の実施例を参照しながら記述するが、これらの実施例は、本発明の実施形態の一部を例示する目的のために提供するのであり、上に記述した概論を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【００８６】
（例１）
２型糖尿病患者におけるメタゾラミドのＡＬＴレベルへの影響
【００８７】
２型糖尿病に対し見込みのある処置として、メタゾラミド（４０ｍｇを毎日２回投与する）の安全性及び有効性を、２４週間の無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験で評価した。この臨床試験の有効性の主要評価項目は、メタゾラミドを用いた場合のプラセボに対する、２４週間の処置の後におけるＨｂＡ１ｃのベースラインからの低減（ΔＨｂＡ１ｃ）とした。主要な安全測定は、アシドーシスの目安である静脈血ガスパラメータに対する、プラセボとの比較でのメタゾラミドの影響とした。
【００８８】
臨床試験は最初、試験参加前にはいかなる抗糖尿病剤によっても処置されていなかった２型糖尿病患者を登録した。試験は拡大されて、少なくとも３カ月間メトホルミンにより処置されており、且つ試験参加前の少なくとも８週間、メトホルミンを安定用量使用中の参加者を含めた（ＭＥＴ）。メトホルミンの用量は、試験を通じて変更しなかった。参加者のベースライン人口統計データを表１−１に示す。
【００８９】
無作為化して臨床試験に参与させた参加者に、１日用量のメタゾラミド（４０ｍｇ、１日２回）又はプラセボのいずれかを２４週間投与した。メタゾラミドは、１用量あたり１×３０ｍｇのカプセル剤及び１×１０ｍｇのカプセル剤で朝食及び夕食時に摂取させた。プラセボ（微結晶セルロース）も同一の供給方式で投与した。診療所への最初の無作為化来院（第０日）後、参加者は身体検査、検査室分析、体組成測定、血糖パラメータの評価（空腹時血糖、空腹時インスリン、ＨｂＡ１ｃ）及び静脈血ガス分析測定のため、第１、２、４、８、１２、１８及び２４週に診療所に戻った。
【００９０】
ＡＬＴへのメタゾラミドの影響を表１−２に表す。ＡＬＴレベルの平均を、図１（Ａ）及び図１（Ｂ）に経時的に示す。
【００９１】
驚くべきことに、メタゾラミドで処置した患者は、１週間のメタゾラミド処置の後に顕在化した、血中ＡＬＴレベル低減を示した。低減したＡＬＴレベルは２週間の処置の後にプラトーに達し、２４週間の処置期間の残りの間そのまま維持された。ＡＬＴに対するメタゾラミドの効果、及びメタゾラミドの肝機能障害の潜在的処置作用は全く予想外である。承認されたメタゾラミド製品のラベル及び処方情報には、メタゾラミド治療は顕著な腎又は肝疾患又は機能障害の症例では禁忌であり、硬変症患者におけるメタゾラミドの使用は、肝性脳症の発症を促進することがあると記載されている。（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ（メタゾラミド）錠剤、処方情報（Ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ（ｍｅｔｈａｚｏｌａｍｉｄｅ）Ｔａｂｌｅｔ．  Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．）、２００６、ＴＥＶＡ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ  ＵＳＡ）。
【００９２】
【表１】
2018090589.tif 000002
【００９３】
【表２】
2018090589.tif 000003
【００９４】
（例２）
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるメタゾラミドの肝臓脂質への影響
【００９５】
全ての試薬はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（オーストラリア）から購入した。メタゾラミド投与液は、６５：３５（ｖ／ｖ）の滅菌生理食塩水対ＰＥＧ４００中で毎日新たに調製し、光から保護し、室温で保存した。オスｄｂ／ｄｂマウス（動物資源センター、オーストラリア）は、水及び食料に自由にアクセスできるように収容した（標準的な、げっ歯類用の食餌：Ｂａｒａｓｔｏｃ  Ｒａｔ  ＆  Ｍｏｕｓｅ、Ｒｉｄｌｅｙ  Ａｇｒｉｐｒｏｄｕｃｔｓ、オーストラリア）。室温は２１±２℃で、また湿度は４０〜７０％で、１２時間明／暗サイクルのもとで維持した。マウスをメタゾラミド（５０ｍｇ／ｋｇ／日）又はビヒクル（群あたりｎ＝４）で９日間、毎日１回強制経口投与により処置した。
【００９６】
各日の血液試料を各マウスの尾の先端から得、グルコースレベルをグルコメーター（ＡｃｃｕＣｈｅｃｋ  ＩＩ；Ｒｏｃｈｅ、オーストラリア）を使用して測定した。研究終了時に、これらの動物は人道的に屠殺し、肝組織の一部（左葉）を取り出し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で固定した。前記肝組織はパラフィン包埋し、切片にし（５μｍ）、マウントし、またヘマトキシリン及びエオシンで染色した。
【００９７】
肝臓の別の部分（右葉）は、肝臓脂質含量の測定に使用した。脂質は、改変されたフォルチのプロトコールを用いて抽出した。組織を２：１クロロホルム／メタノール溶液（１０ｍｌ）中でホモジナイズし、１５ｍｌガラス遠心管内へと濾過した。さらに５ｍｌの２：１クロロホルム／メタノール溶液、続いて２．５ｍｌの０．９％ＮａＣｌを添加した。入念に混合した後、抽出物を５分間、２，０００ｇ、１０℃で遠心した。水相を除去した後、有機層を窒素中で乾燥し、秤量により総脂質含量を評価した。
【００９８】
結果を表２−１並びに図２及び図３に示す。
１．メタゾラミド処置は、空腹時血糖値をビヒクル処置対照に対し４７％低減した。
２．体重はビヒクル処置動物でより小さい（約６％）傾向にあったが、この傾向は有意ではなかった。９日間の投与期間にわたる体重変化は、群間で異なっていた；メタゾラミド処置動物は体重が減少し、ビヒクル処置動物は体重が増加した。
３．９日間の処置の後、肝臓脂質含量（ｗ／ｗ）は、メタゾラミド処置動物で、ビヒクル処置対照に比べ４８％だけより小さかった。
４．肝組織診断（図２）は、メタゾラミド処置動物とビヒクル処置動物との間の相違を示した：
・４匹のビヒクル処置動物のうち３匹が高度の肝脂肪症を有していた。文献中の画像と比較すると、これら特定のｄｂ／ｄｂマウスは比較的重症例の脂肪性肝疾患を有するようだった。
・４匹のメタゾラミド処置ｄｂ／ｄｂマウスのうち２匹が、大きく低減された肝脂肪症を有するようだった。
【００９９】
【表３】
2018090589.tif 000004
【図１】
2018090589.tif 000005
【図２】
2018090589.tif 000006
【図３】
2018090589.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月22日(2018.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において血清ＡＬＴレベルを減少させるための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項２】
患者において肝機能障害を処置又は防止するための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項３】
患者において肝臓脂質含量を低減させるための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項４】
ＮＡＦＬＤを処置又は防止するための医薬品の製造における、メタゾラミドの使用。
【請求項５】
ＮＡＦＬを処置又は防止するための請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ＮＡＳＨを処置又は防止するための請求項４に記載の使用。
【請求項７】
患者が上昇したＡＬＴレベルを患っている、請求項１から６までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
患者が、前糖尿病又は糖尿病でもある、請求項１から７までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
患者が≧６．５％のＨｂＡ１ｃレベルを有する、請求項１から８までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
メタゾラミドは１日２回の４０ｍｇの投与により１日あたり８０ｍｇの投与量での投与用である、請求項１から９までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
メタゾラミドが抗糖尿病剤と組み合わせて投与される、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
抗糖尿病剤がメトホルミン又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
患者において肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又はＡＬＴレベルを低下させる、及び／又は肝臓脂質レベルを低減させるための組成物であって、メタゾラミドを、１つ又は複数の薬学的に許容できる添加剤と共に含む上記組成物。
【請求項１４】
抗糖尿病剤による処置を受けている患者において、肝機能障害を処置若しくは防止する、及び／又はＡＬＴレベルを低下させる、及び／又は肝臓脂質レベルを低減させるのに使用するための組合せ医薬であって、メタゾラミド及び抗糖尿病剤を含む上記組合せ医薬。
【外国語明細書】
2018090589000001.pdf