(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、ヒト被験体への投与後に、クローン病に治療上有効な改善をもたらす、抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物を提供することである。【解決手段】  クローン病を治療するための医薬組成物が提供される。当該医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クローン病を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬである、
前記医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の医薬組成物であって、
１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与される、
前記医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、
前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が８０μｇ／ｍＬ以上となるように静脈内投与される、
前記医薬組成物。
【請求項１０】
クローン病の治療方法において使用される医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記治療方法は、治療上有効量の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して、静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であって、
前記治療上有効量は、前記抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物により単回静脈内投与されたときに、以下の薬物動態学的パラメータ：
平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および、
平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
のいずれか１つ、または２つ、または３つをもたらす投与量である、
ことを特徴とする、
前記医薬組成物。
【請求項１１】
クローン病の治療方法であって、
１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であることを特徴とする、
前記方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、
ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体を静脈内投与することを含む、
ことを特徴とする、
前記方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、
前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬの値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
前記方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
前記方法。
【請求項１５】
請求項１１に記載の方法であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
前記方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の方法であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
前記方法。
【請求項１７】
請求項１１に記載の方法であって、
前記方法は、前記抗フラクタルカイン抗体を１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与することを含む、
前記方法。
【請求項１８】
請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の方法であって、
前記方法は、前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が８０μｇ／ｍＬ以上となるように、前記抗フラクタルカイン抗体を製剤化された医薬組成物を静脈内投与することを含む特徴とする、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願に係る内容の一部は、本願出願日から遡って１年以内に、本願に係る発明者またはその共同発明者により、それぞれ、以下のＵＲＬ（http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(16)32732-9/pdf）（公表日：２０１６年４月１６日）、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１６），  Ｖｏｌ．  １５０，  Ｉｓｓｕｅ  ４（発行日：２０１６年４月１９日）、Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｗｅｅｋ  ２０１６  モバイルアプリ（公表日：２０１６年４月２２日以降）、以下のＵＲＬ（https://ddw.scientificposters.com/epsAbstractDDW.cfm?id=1）（公表日：２０１６年５月２１日）、およびＤｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｗｅｅｋ  ２０１６（発表日：２０１６年５月２３日）において公開されている。
本発明は、抗フラクタルカイン抗体を含む、クローン病を治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フラクタルカイン（「ＦＫＮ」とも称する）は、ＬＰＳ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１などの炎症刺激により血管内皮細胞の表面に発現する膜結合型ケモカインである。ＦＫＮ受容体のＣＸ３ＣＲ１を発現する細胞はセレクチンまたはインテグリンの介在なしに膜結合型ＦＫＮと結合し、強力な細胞接着を引き起こす。また、膜結合型ＦＫＮからシェディングされた分泌型ＦＫＮは、ＣＸ３ＣＲ１を有するＮＫ細胞、Ｔ細胞、単球に対して細胞遊走活性を示す。
【０００３】
ＦＫＮの発現は、炎症誘発性サイトカインによって血管内皮細胞の表面上で誘導される。クローン病（「ＣＤ」とも称する）を有する患者において、ＦＫＮの発現上昇ならびにＣＸ３ＣＲ１＋細胞傷害性エフェクターリンパ球およびマクロファージの蓄積が報告されている。
【０００４】
これまでに、ＦＫＮについて、潰瘍性大腸炎（「ＵＣ」とも称する）およびＣＤのような炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」とも称する）に対する有望な治療ターゲットとして考察されている（非特許文献１）。また、ＦＫＮとＣＸ３ＣＲ１との相互作用を阻害する抗フラクタルカイン抗体が、クローン病を含むＩＢＤを治療し得ることが示唆されている（特許文献１）。このように、ＦＫＮに結合し、ＦＫＮの作用を阻害できる抗体が、クローン病の治療に有効であることが示唆されている。
【０００５】
これまでに、本件出願人により、複数のマウス抗ヒトフラクタルカイン（ｈＦＫＮ）モノクローナル抗体（クローン１Ｆ３−１、３Ａ５−２、１Ｆ３、１Ｇ１、２Ｂ２、３Ｄ５、３Ｈ７、６Ｄ１、７Ｆ６、および５Ｈ７−６）が報告されており、特にクローン３Ａ５−２は、ｈＦＫＮに対する高い中和活性、結合親和性および種間交差反応性のために、ヒト化され、Ｈ３−２Ｌ４と命名されている（特許文献２、参照によりその全体が組み入れられる）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００９；１１７３：３５０−３５６
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０４６７３９
【特許文献２】ＷＯ２０１１／０５２７９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ヒト被験体への投与後に、クローン病に治療上有効な改善をもたらす、抗フラクタルカイン抗体（本明細書中、「抗ＦＫＮ抗体」とも称する）を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、クローン病に治療上有効な改善をもたらすように使用される、抗ＦＫＮ抗体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、クローン病における治療上有効な改善をもたらす、クローン病の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の実施形態を包含するものである。
［１］クローン病を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。
【００１０】
［２］［１］に記載の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、
前記医薬組成物。
【００１１】
［３］［１］に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬである、
前記医薬組成物。
【００１２】
［４］［１］に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
【００１３】
［５］［１］に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
【００１４】
［６］［１］に記載の医薬組成物であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
前記医薬組成物。
【００１５】
［７］［１］に記載の医薬組成物であって、
１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与される、
前記医薬組成物。
【００１６】
［８］［１］〜［７］のいずれかに記載の医薬組成物であって、
前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が８０μｇ／ｍＬ以上となるように静脈内投与される、
前記医薬組成物。
【００１７】
［９］クローン病の治療方法において使用される医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記治療方法は、治療上有効量の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して、静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であって、
前記治療上有効量は、前記抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物により単回静脈内投与されたときに、以下の薬物動態学的パラメータ：
平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および、
平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
のいずれか１つ、または２つ、または３つをもたらす投与量である、
ことを特徴とする、
医薬組成物である。
【００１８】
また、本発明は、別の態様において、次の発明に関する。
［１’］クローン病の治療方法であって、
１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であることを特徴とする、
方法。
【００１９】
［２’］［１’］に記載の方法であって、
ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体を静脈内投与することを含む、
ことを特徴とする、
方法。
【００２０】
［３’］［１’］に記載の方法であって、
前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬの値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
方法。
【００２１】
［４’］［１’］に記載の方法であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
方法。
【００２２】
［５’］［１’］に記載の方法であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
方法。
【００２３】
［６’］［１’］に記載の方法であって、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値をもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを特徴とする、
方法。
【００２４】
［７’］［１’］に記載の方法であって、
前記方法は、前記抗フラクタルカイン抗体を１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与することを含む、
方法。
【００２５】
［８’］［１’］〜［７’］のいずれかに記載の方法であって、
前記方法は、前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が８０μｇ／ｍＬ以上となるように、前記抗フラクタルカイン抗体を静脈内投与することを含む、
方法。
【００２６】
上記に挙げた本発明の態様の一または複数を任意に組み合わせて発明も、本発明の範囲に含まれる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、ヒト被験体への投与後に、クローン病に治療上有効な改善をもたらす、抗ＦＫＮ抗体を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、クローン病に対する治療効果を発揮するのに有用な抗ＦＫＮ抗体の薬物動態パラメータをもたらすように使用することができる。
本発明によれば、また、クローン病に治療上有効な改善をもたらす、クローン病を治療する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、抗体Ｈ３−２Ｌ４の単回静脈内投与（それぞれ０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与群）後の、平均血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度を経時的に示す。
【図２】図２は、抗体Ｈ３−２Ｌ４の複数回静脈内投与（２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与群）時の、平均血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度を経時的に示す。
【図３】図３は、抗体Ｈ３−２Ｌ４の複数回脈内投与（２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与群）時の、平均血清中総ＦＫＮ濃度を経時的に示す。
【図４】図４は、コホート３（１０ｍｇ／ｋｇ群）の被験者７例の投与後１２週までのＣＲＰを経時的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
１．発明の概要および定義
本発明は、クローン病に治療上有効な改善をもたらす医薬組成物およびクローン病を治療する方法に関する。
【００３０】
本発明の一実施形態において、「クローン病に治療上有効な改善」とは、当該分野で確立された、クローン病の評価基準の１つ以上において、治療上有効な改善を示すことを意味し得る。そのような評価基準として、これに限定されるものではないが、炎症性腸疾患の症状である下痢、腹痛、一般状態、腸管外合併症、肛門周囲膿瘍、瘻孔、発熱、体重減少等の病勢を活動指数として示したＣｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ（「ＣＤＡＩ」とも称する）、Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃｏｒｅ（「ＩＯＩＢＤｓｃｏｒｅ」とも称する）、Ｄｕｔｃｈ  ａｃｔｉｖｉｔｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ（「Ｄｕｔｃｈ−ＡＩ」とも称する）などを用いることができる。また、患者における血清中Ｃ反応性タンパク質（「ＣＲＰ」とも称する）のレベルを検出することなどが挙げられる。ＣＤＡＩによる重症度分類として、１５０未満は寛解を示し、１５０〜２１９は軽症、２２０〜４５０は中等症、４５０超は重症の疾患活動度を示す。
【００３１】
本発明の一実施形態において、治療前のＣＤＡＩが２２０以上であって、治療前のＣＤＡＩをベースラインとして、治療後のＣＤＡＩが７０以上の低減を示す場合、好ましくは１００以上の低減を示す場合、または、好ましくは治療後のＣＤＡＩが１５０未満で寛解を示す場合、「クローン病に治療上有効な改善」があったことを示す。
【００３２】
本発明は、一態様において、ヒト被験体への単回投与または複数回投与後に、治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度をもたらす、クローン病を治療するための医薬組成物に関する。本発明は、別の態様において、治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度をもたらすように、ヒト被験体に抗ＦＫＮ抗体を投与することを含む、クローン病を治療する方法に関する。
【００３３】
本発明の一実施形態において、「治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度」は、抗ＦＫＮ抗体の、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上の血清中濃度である。また、本発明の別の実施形態において、「治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度」は、抗ＦＫＮ抗体の、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度である。好ましい実施形態では、「治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度」は、抗ＦＫＮ抗体の、７０μｇ／ｍＬ以上または８０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度である。より好ましい実施形態では、「治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度」は、抗ＦＫＮ抗体の、８０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度である。
【００３４】
したがって、本発明の医薬組成物は、一態様において、抗ＦＫＮ抗体の、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上の血清中濃度をもたらすように製剤化される。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗ＦＫＮ抗体の７０μｇ／ｍＬ以上の血清中濃度をもたらすように製剤化される。本発明の別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗ＦＫＮ抗体の８０μｇ／ｍＬ以上の血清中濃度をもたらすように製剤化される。
【００３５】
本発明は、別の態様において、ヒト被験体への単回投与または複数回投与後に、治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度をもたらすように使用される、抗ＦＫＮ抗体を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、特に限定されないが、典型的には、静脈内投与用に調製された注射用製剤の形態であり得る。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、抗ＦＫＮ抗体の平均トラフ濃度が、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように使用される。好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成物は、抗ＦＫＮ抗体の平均トラフ濃度が、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように使用される。
【００３６】
本発明において、濃度−時間曲線の薬物動態特性、例えば最大実測血清中濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘに達する時間（Ｔｍａｘ）、および血清中濃度対時間曲線下の面積（ＡＵＣ）は、薬物動態学分野で十分に確立されている統計学的手法によって調べられる。試験製剤と標準製剤における上記のような評価パラメータの母平均の比が０．８０〜１．２５であるとき、概して、生物学的に同等であるとみなされる。
【００３７】
本発明において、ＣｍａｘやＡＵＣなどの薬物動態パラメータの平均値は、幾何平均、算術平均、中央値のいずれかの方法で算出することができる。本明細書中、特に明記しない限り、平均Ｃｍａｘ、平均ＡＵＣ、平均トラフ濃度および平均ｔＦＮＫ濃度は算術平均値で示す。対象とする平均値が本明細書と異なる方法で算出された場合であっても、本明細書の方法に従って算出した平均値が、特許請求の範囲に記載された数値範囲内となる場合には、当該平均値は本発明に係る特許請求の範囲に属するものであることが企図される。
【００３８】
本発明において、抗ＦＫＮ抗体の投与量に関して「１回」または「１回あたり」とは、１投与あたりの抗ＦＫＮ抗体の絶対量を指す。したがって、例えば「１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重」と記載される場合には、１０ｍｇにヒトの体重（ｋｇ）を乗じた量の抗ＦＫＮ抗体が、本発明の医薬組成物の１セットもしくは同時に使用される２セット以上により投与されることを意味する。
【００３９】
本発明において、抗ＦＫＮ抗体の投与間隔に関して、例えば「１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔」とは、ｎ回目（ｎは整数である）の投与からｎ＋１回目の投与までの投与間隔が１週間から２週間であることを指し、ｎ回目とｎ＋１回目の投与間隔とｎ＋１回目とｎ＋２回目の投与間隔は異なっていてもよい。例えば、「１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔」には、１回目の投与から２回目の投与までの投与間隔が１週間であり、２回目の投与から３回目の投与までの投与間隔が２週間ある場合も当然に含まれる。
【００４０】
本明細書中、用語「ヒト」または「ヒト被験体」は、健常な成人男性、および典型的には、クローン病またはクローン病を生じさせうる任意の疾患もしくは障害の臨床徴候および症状を示す任意のヒトを意味するものとする。本発明において、「ヒト」または「ヒト被検体」は、少なくとも1回の標準治療（コルチコステロイド、免疫調節薬および／または抗ＴＮＦ抗体）に対して、十分な治療効果が得られなかった、治療効果が持続しなかった、または不耐性であった、クローン病患者が好ましい。
２．抗ＦＫＮ抗体
【００４１】
本発明において、抗ＦＫＮ抗体に言及する場合、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体Ｈ３−２Ｌ４、またはこれと機能的に同等な抗体を指すものとする。本発明において、「機能的に同等な抗体」とは、抗体Ｈ３−２Ｌ４と、ヒトＦＫＮに対する結合親和性、中和活性、交差反応性、血中における薬物動態の少なくともいずれか、好ましくは複数が同等である抗体をいう。
【００４２】
本発明において、抗ＦＫＮ抗体に言及する場合、その抗原結合性断片を含んでもよい。そのような抗原結合性断片は、抗ＦＫＮ抗体の機能的、構造的断片であって、当該断片がＦＫＮに対する結合性を保持し、かつ、完全抗体と血中における薬物動態が有意に異ならないものであれば特に限定されない。抗体の抗原結合断片の例としては、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、１本鎖（ＳｃＦｖ）、それらの変異体、抗体部分を含む融合タンパク質、および、抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の他の修飾構造体等が挙げられる。
【００４３】
一実施形態において、本発明の抗ＦＫＮ抗体は、以下のＣＤＲ配列を含む任意の抗体であり得る：
（ａ）配列番号１５（NYYIH）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；
（ｂ）配列番号１６（WIYPGDGSPKFNERFKG）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；
（ｃ）配列番号１７（GPTDGDYFDY）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３；
（ｄ）配列番号１８（RASGNIHNFLA）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；
（ｅ）配列番号１９（NEKTLAD）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；および
（ｆ）配列番号２０（QQFWSTPYT）のアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３
【００４４】
別の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記抗体の重鎖可変領域が、配列番号２１（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSDDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、配列番号２２（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTRDKSTNTAYMELSSLRSDDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、配列番号２３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTMTADTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）、または配列番号２４（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVRQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYFCARGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）のアミノ酸配列を含み、かつ、前記抗体の軽鎖可変領域が、配列番号２５（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKFLVYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTQYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）、または配列番号２６（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTQYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）のアミノ酸配列を含むものであり得る。
【００４５】
好ましい実施形態において、抗ＦＫＮ抗体、抗体が重鎖および軽鎖を含み、前記抗体の重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）のアミノ酸配列を含み、かつ、前記抗体の軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）のアミノ酸配列を含むものであり得る。
【００４６】
特定の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む抗体である。
【００４７】
特定の実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４Ａおよび／またはＧ２３７Ａの変異を含む抗体である。
【００４８】
本発明の特に好ましい実施形態において、抗ＦＫＮ抗体は、配列番号１１に示すアミノ酸配列（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）からなる重鎖、および配列番号１２に示すアミノ酸配列（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）からなる軽鎖からなる、抗体Ｈ３−２Ｌ４である。
【００４９】
上記に例示した抗ＦＫＮ抗体を、当該抗体の機能を保持させたまま、または当該抗体の機能を付加、向上させるために、適宜改変（例えば、抗体の修飾、または、抗体のアミノ酸配列の部分的な置換、付加、欠失）した抗体も、本発明の抗体に含まれる。より具体的には、抗体産生細胞により産生される抗体の不均一性を減少させるため、重鎖のカルボキシ末端（Ｃ末端）に位置するリシン（Ｌｙｓ）を遺伝子改変等の人為的方法によって欠失させた抗体も、本発明の範囲に含まれる。また、本発明の医薬組成物に含まれる抗ＦＫＮ抗体は、必ずしも完全な均一性を有している必要はなく、本発明の医薬組成物が意図する機能を維持する限りにおいて、例えば、重鎖のカルボキシ末端（Ｃ末端）に位置するリシン（Ｌｙｓ）が欠失したものと欠失していないものとが混在していてもよい。
【００５０】
抗ＦＫＮ抗体は、所望により、修飾されていてもよい。抗ＦＫＮ抗体は、（ａ）例えばシートまたはヘリックスコンホメーション等の、修飾領域におけるアミノ酸配列の三次元的な構造；（ｂ）標的部位での分子の電荷または疎水性の状態；または、（ｃ）側鎖の容積の維持に対する修飾の効果、を変化させる修飾であってもよく、あるいはこれらの変化が明白に観察されないような修飾であってもよい。
【００５１】
抗ＦＫＮ抗体の修飾は、例えば、構成するアミノ酸残基の置換、欠失、付加等によって達成してよい。
【００５２】
本明細書において、アミノ酸とは、その最も広い意味で用いられ、天然のアミノ酸、例えばセリン（Ｓｅｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）、チロシン（Ｔｙｒ）、グリシン（Ｇｌｙ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、プロリン（Ｐｒｏ）のみならず、アミノ酸変異体および誘導体といった、非天然アミノ酸も含まれる。当業者であれば、この広い定義を考慮して、本明細書におけるアミノ酸として、例えばＬ−アミノ酸；Ｄ−アミノ酸；アミノ酸変異体、アミノ酸誘導体等の化学修飾されたアミノ酸；ノルロイシン、β−アラニン、オルニチン等、生体内でタンパク質の構成材料とならないアミノ酸；および当業者に公知のアミノ酸の特性を有する、化学的に合成された化合物等が挙げられることを当然に理解する。非天然アミノ酸の例としては、α−メチルアミノ酸（α−メチルアラニン等）、Ｄ−アミノ酸（Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸等）、ヒスチジン様アミノ酸（２−アミノ−ヒスチジン、β−ヒドロキシ−ヒスチジン、ホモヒスチジン、α−フルオロメチル−ヒスチジン、α−メチル−ヒスチジン等）、側鎖に余分なメチレンを有するアミノ酸（「ホモ」アミノ酸）および側鎖中のカルボン酸官能基アミノ酸がスルホン酸基で置換されるアミノ酸（システイン酸等）等が挙げられる。
【００５３】
天然に存在するアミノ酸残基は、例えば、一般的な側鎖特性に基づいて、次のグループに分類され得る：
（１）疎水性：Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【００５４】
抗ＦＫＮ抗体を構成するアミノ酸配列の非保存的置換は、これらのグループの１つに属するアミノ酸を他のグループに属するアミノ酸と交換することにより行ってもよい。より保存的な置換は、これらのグループの１つに属するアミノ酸を同一グループの他のアミノ酸と交換することにより行ってもよい。同様に、アミノ酸配列の欠失または置換を適宜行ってもよい。
【００５５】
３．医薬組成物および製剤
本発明の医薬組成物は、治療上有効量の抗ＦＫＮ抗体を含んでいる。そのような本発明の医薬組成物に含まれる抗ＦＫＮ抗体の量は、本発明の医薬組成物の投与経路、投与間隔に応じて変化し得る。
【００５６】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、２ｍｇ／ｋｇヒト体重〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の間の量で、抗ＦＫＮ抗体を含むことができる。本発明の特定の実施形態において、本発明の製剤は、少なくとも２ｍｇ／ｋｇヒト体重、少なくとも５ｍｇ／ｋｇヒト体重、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重、または少なくとも１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の量で、抗ＦＫＮ抗体を含むことができる。さらに別の実施形態において、本発明の製剤は、２ｍｇ／ｋｇヒト体重、５ｍｇ／ｋｇヒト体重、１０ｍｇ／ｋｇヒト体重、または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の量で抗ＦＫＮ抗体を含むことができる。
【００５７】
本発明の医薬組成物の投与剤形は特に制限されないが、典型的には、静脈内投与用に調製された製剤（例えば注射用製剤）である。本発明の医薬組成物は、例えば、抗ＦＫＮ抗体を、非限定的に注射用水、生理食塩水、またはリン酸緩衝生理食塩水中に、薬学的に許容される賦形剤とともに、注射用製剤として調製することができる。本発明に使用される薬学的に許容される賦形剤には、非限定的に、安定化剤、界面活性剤、保存剤などが挙げられる。注射用製剤の製造のための代表的な賦形剤およびプロセスは当技術分野において公知であり、例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，１９８５，Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．，Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．を参照することができる。該文献は参照によりその全体がここに組み入れられる。
【００５８】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬである静脈内投与用製剤である。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である静脈内投与用製剤である。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である静脈内投与用製剤である。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である静脈内投与用製剤である。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、以下の特徴の少なくともいずれか２つを有する静脈内投与用製剤である：
−ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬである；
−ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
−ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および
−ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体の平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態において、前記抗フラクタルカイン抗体は、配列番号１１に示すアミノ酸配列（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）からなる重鎖、および配列番号１２に示すアミノ酸配列（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）からなる軽鎖からなる、抗体Ｈ３−２Ｌ４である。
【００６４】
４．投与量、投与間隔および投与回数
本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、クローン病の治療上有効な血清中抗ＦＫＮ抗体濃度をもたらすような投与量でヒト被験体に投与される。例えば、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、抗ＦＫＮ抗体の血中濃度または平均トラフ濃度が、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように投与される。好ましくは、本発明の医薬品組成物または抗ＦＫＮ抗体は、抗ＦＫＮ抗体の平均トラフ濃度が、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように複数回投与される。
【００６５】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が静脈内投与されるように用いられる。本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が静脈内投与されるように用いられる。本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が静脈内投与されるように用いられる。
【００６６】
本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体の投与回数および投与間隔は、１回あたりに投与される抗ＦＫＮ抗体の量、および投与経路に応じて変化し得る。
【００６７】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で静脈内投与されるように使用される。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で静脈内投与されるように用いられる。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、それを必要とするヒト被験体に複数回静脈内投与されるように使用される。本発明の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗ＦＫＮ抗体が、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で静脈内投与されるように用いられる。
【００７０】
本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体の投与回数は、クローン病に治療上有効な改善をもたらす限り特に制限されず、１回あたりに投与される抗ＦＫＮ抗体の量、投与経路、および投与間隔に応じて変化し得る。
【００７１】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７３】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７４】
本発明の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７５】
本発明の特定の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、抗ＦＫＮ抗体の平均トラフ濃度が、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように、１週間に１回から２ヵ月に１回までの投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７６】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、抗ＦＫＮ抗体の平均トラフ濃度が、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように、１週間に１回から１ヵ月に１回までの投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７７】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、抗ＦＫＮ抗体の平均トラフ濃度が、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７８】
本発明のさらに実施形態において、本発明の医薬組成物または抗ＦＫＮ抗体は、抗ＦＫＮ抗体の平均トラフ濃度が、２０μｇ／ｍＬ以上、３０μｇ／ｍＬ以上、４０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ以上、６０μｇ／ｍＬ以上、７０μｇ／ｍＬ以上、または８０μｇ／ｍＬ以上となるように、２回の週１回投与後、隔週の投与間隔で、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、少なくとも１２回、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、少なくとも２０回、少なくとも２１回、少なくとも２２回、少なくとも２３回、少なくとも２４回、少なくとも２５回、少なくとも２６回、少なくとも２７回またはそれ以上の回数で静脈内投与され得る。
【００７９】
以下、非限定的に、本発明の特定の態様を例示する。
一態様において、本発明は、クローン病を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
【００８０】
別の態様において、本発明は、クローン病を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
【００８１】
さらに別の態様において、本発明は、クローン病を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であり、
前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、医薬組成物である。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、別の態様において、抗ＦＫＮ抗体の４０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度をもたらすように、ヒトに対して、１週間に１回から２週間に１回の投与間隔で静脈内反復投与される。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、抗ＦＫＮ抗体の６０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度をもたらすように、ヒトに対して、１週間に１回から２週間に１回の投与間隔で静脈内反復投与される。さらに好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、抗ＦＫＮ抗体の８０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度をもたらすように、ヒトに対して、１週間に１回から２週間に１回の投与間隔で静脈内反復投与される。
【００８３】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬである、医薬組成物である。
【００８４】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、以下の薬物動態パラメータのいずれか１つ、または２つ、または３つをもたらすように製剤化された、静脈内投与用医薬組成物である：
平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および、
平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である。
【００８５】
本発明の好ましい実施形態では、前記抗フラクタルカイン抗体は、配列番号１１に示すアミノ酸配列（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）からなる重鎖、および配列番号１２に示すアミノ酸配列（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）からなる軽鎖からなる、抗体Ｈ３−２Ｌ４である。
【００８６】
好ましい実施態様では、前記医薬組成物は、ヒトに対して１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与される、医薬組成物である。
【００８７】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が８０μｇ／ｍＬ以上となるように静脈内投与される、医薬組成物である。
【００８８】
好ましい実施形態では、前記医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、３回の週１回投与後、隔週の投与間隔で、少なくとも７回静脈内投与される、医薬組成物である。
【００８９】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、平均血清中総ＦＫＮ濃度が、２００ｎｇ／ｍＬ以上、３００ｎｇ／ｍＬ以上、または４００ｎｇ／ｍＬ以上である、医薬組成物である。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、平均血清中総ＦＫＮ濃度が、２００ｎｇ／ｍＬ以上、３００ｎｇ／ｍＬ以上または４００ｎｇ／ｍＬ以上である、医薬組成物である。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、平均血清中総ＦＫＮ濃度が、２００ｎｇ／ｍＬ以上、３００ｎｇ／ｍＬ以上または４００ｎｇ／ｍＬ以上である、医薬組成物である。
【００９２】
本発明の一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始前のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少する、医薬組成物である。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始前のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少する、医薬組成物である。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始前のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少する、医薬組成物である。
【００９５】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始時のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少する、医薬組成物である。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始時のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少する、医薬組成物である。
【００９７】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始時のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少する、医薬組成物である。
【００９８】
好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが１５０未満である、医薬組成物である。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが１５０未満である、医薬組成物である。
【０１００】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが１５０未満である、医薬組成物である。
【０１０１】
本発明は、別の態様において、クローン病を治療する方法であって、
ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であることを特徴とする、
方法に関する。
【０１０２】
本発明は、一実施形態において、クローン病を治療する方法であって、
ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であることを特徴とする、
方法に関する。
【０１０３】
本発明は、一実施形態において、クローン病を治療する方法であって、
ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の抗フラクタルカイン抗体を投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であることを特徴とする、
方法に関する。
【０１０４】
本発明は、別の態様において、クローン病の治療方法において使用される医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記治療方法は、治療上有効量の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたり２１〜２５μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘをもたらすように製剤化された前記医薬組成物によって静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体である、
ことを特徴とする、
医薬組成物に関する。
【０１０５】
本発明は、別の態様において、クローン病の治療方法において使用される医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記治療方法は、治療上有効量の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して、以下の薬物動態学的パラメータ：
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、平均Ｃｍａｘが２．４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
のいずれか１つ、または２つ、または３つをもたらすように製剤化された前記医薬組成物によって静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体である、
ことを特徴とする、
医薬組成物に関する。
【０１０６】
本発明は、別の態様において、クローン病の治療方法において使用される医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、抗フラクタルカイン抗体、および薬学的に許容される賦形剤を含んでおり、
前記治療方法は、治療上有効量の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して、静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体であって、
前記治療上有効量は、前記抗フラクタルカイン抗体を含む医薬組成物により単回静脈内投与されたときに、以下の薬物動態学的パラメータ：
平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および、
平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
のいずれか１つ、または２つ、または３つをもたらす投与量である、
ことを特徴とする、
医薬組成物である。
【０１０７】
本発明は、別の態様において、クローン病の治療方法であって、
治療上有効量の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたり２１〜２５μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘをもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体である、
ことを特徴とする、
方法に関する。
【０１０８】
本発明は、別の態様において、クローン病の治療方法であって、
治療上有効量の抗フラクタルカイン抗体を、それを必要とするヒトに対して、以下の薬物動態学的パラメータ：
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、平均Ｃｍａｘが２．４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および、
ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である、
のいずれか１つ、または２つ、または３つをもたらすように製剤化された医薬組成物によって静脈内投与することを含んでおり、
前記抗フラクタルカイン抗体は：
その重鎖可変領域が、配列番号１３（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS）に示すアミノ酸配列を含む；
その軽鎖可変領域が、配列番号１４（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK）に示すアミノ酸配列を含む；
ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域を含む；および
前記ヒトＩｇＧ２アイソタイプの定常領域のＦｃ領域がＶ２３４ＡおよびＧ２３７Ａの変異を含む、抗体である、
ことを特徴とする、
方法に関する。
【０１０９】
本発明の治療方法において、抗フラクタルカイン抗体は、抗ＦＫＮ抗体の４０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度をもたらすように、ヒトに対して、１週間に１回から２週間に１回の投与間隔で静脈内反復投与される。好ましい実施形態では、抗フラクタルカイン抗体は、本発明の治療方法において、抗ＦＫＮ抗体の６０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度をもたらすように、ヒトに対して、１週間に１回から２週間に１回の投与間隔で静脈内反復投与される。さらに好ましい実施形態では、抗フラクタルカイン抗体は、本発明の治療方法において、抗ＦＫＮ抗体の８０μｇ／ｍＬ以上の平均トラフ濃度をもたらすように、ヒトに対して、１週間に１回から２週間に１回の投与間隔で静脈内反復投与される。
【０１１０】
好ましい実施態様では、前記治療方法において、前記治療上有効量の抗ＦＫＮ抗体は、ヒトに対して単回静脈内投与されたときに、前記抗フラクタルカイン抗体１ｍｇ／ｋｇヒト体重あたりの前記抗フラクタルカイン抗体の平均Ｃｍａｘが２１〜２５μｇ／ｍＬである値をもたらすように製剤化された静脈内投与用医薬組成物によって投与される。
【０１１１】
好ましい実施形態では、前記治療方法において、前記治療上有効量の抗ＦＫＮ抗体は、ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が単回静脈内投与されたときに、以下の薬物動態パラメータのいずれか１つ、または２つ、または３つをもたらすように製剤化された、静脈内投与用医薬組成物によって投与される。：
平均Ｃｍａｘが２.４×１０２μｇ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；
平均ＡＵＣ（０−ｔ）が７．０×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である；および、
平均ＡＵＣ（０−３３６ｈ）が３．８×１０４μｇ・ｈ／ｍＬの８０％〜１２５％の数値範囲内に含まれる値である。
【０１１２】
好ましい実施形態では、前記抗フラクタルカイン抗体は、配列番号１１に示すアミノ酸配列（QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK）からなる重鎖、および配列番号１２に示すアミノ酸配列（DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC）からなる軽鎖からなる、抗体Ｈ３−２Ｌ４である。
【０１１３】
好ましい実施態様では、前記クローン病の治療方法において、ヒトに対して前記抗フラクタルカイン抗体が１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与される。
【０１１４】
好ましい実施形態では、前記クローン病の治療方法において、前記抗フラクタルカイン抗体の平均トラフ濃度が８０μｇ／ｍＬ以上となるように前記抗フラクタルカイン抗体が静脈内投与される。
【０１１５】
好ましい実施形態では、前記クローン病の治療方法において、ヒトに対して１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、３回の週１回投与後、隔週の投与間隔で、少なくとも７回静脈内投与される。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、平均血清中総ＦＫＮ濃度が、２００ｎｇ／ｍＬ以上、３００ｎｇ／ｍＬ以上、または４００ｎｇ／ｍＬ以上であるように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、平均血清中総ＦＫＮ濃度が、２００ｎｇ／ｍＬ以上、３００ｎｇ／ｍＬ以上または４００ｎｇ／ｍＬ以上であるように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、平均血清中総ＦＫＮ濃度が、２００ｎｇ／ｍＬ以上、３００ｎｇ／ｍＬ以上または４００ｎｇ／ｍＬ以上であるように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、ヒトに対して１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始前のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少するように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２０】
本発明の別の実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、ヒトに対して１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始前のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少するように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２１】
本発明の別の実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、ヒトに対して１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始前のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少するように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２２】
好ましい実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始時のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少するように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始時のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少するように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２４】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが投与開始時のスコアに対して７０以上、好ましくは１００以上減少するように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２５】
好ましい実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり少なくとも１０ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが１５０未満であるように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０〜１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが１５０未満であるように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２７】
さらに別の好ましい実施形態では、本発明のクローン病の治療方法において、投与開始前のＣＤＡＩのスコアが２２０以上のヒトに対して、１回あたり１０ｍｇ／ｋｇヒト体重または１５ｍｇ／ｋｇヒト体重の前記抗フラクタルカイン抗体が、１週間に１回から２週間に１回までの投与間隔で複数回静脈内投与されるように用いられたときに、投与開始から１２週以降で、ＣＤＡＩが１５０未満であるように製剤化された、静脈内投与用製剤が使用される。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、「ヒト」は、コルチコステロイドまたは免疫調節薬に対して十分な効果が得られなかった、効果が持続しなかった、もしくは不耐性であった、または、抗ＴＮＦ抗体に対して十分な効果が得られなかったクローン病患者である。
【０１２９】
技術的に矛盾しない限り、本明細書に記載の、あらゆる態様の任意の一または複数を、適宜組み合わせて、本発明を実施してよいことを当業者は理解する。さらに、技術的に矛盾しない限り、本明細書に記載の、好ましいまたは有利なあらゆる態様を、適宜組み合わせて、本発明を実施することが好ましいであろうことを当業者は理解する。
【０１３０】
本明細書中に引用される文献は、参照により、それらのすべての開示が、明確に本明細書に援用されているとみなされるべきであって、当業者は、本明細書の文脈に従って、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、それらの文献における関連する開示内容を、本明細書の一部として援用して理解できる。
【０１３１】
本明細書中に引用される文献は、本出願の出願日前の関連技術の開示のみを目的として提供され、本発明者らが、先行発明または任意の他の理由によって、かかる開示に先行する権利を持たないことを自認するものとして解釈されてはならない。これらの文献のすべての記述は、本出願人が入手可能であった情報に基づいており、これらの記述内容が正確であるという自認を何ら構成しない。
【０１３２】
本明細書において用いられる用語は、特定の実施態様を説明するために用いられるのであり、発明を限定する意図ではない。
【０１３３】
本明細書において用いられる「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語は、文脈上明らかに異なる理解をすべき場合を除き、記載された事項（部材、ステップ、要素または数字等）が存在することを意図するものであり、それ以外の事項（部材、ステップ、要素または数字等）が存在することを排除しない。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」および／または「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語で記載される態様を包含する。
【０１３４】
異なる定義が無い限り、ここに用いられるすべての用語（技術用語および科学用語を含む。）は、本発明が属する技術の当業者によって広く理解されるのと同じ意味を有する。ここに用いられる用語は、異なる定義が明示されていない限り、本明細書および関連技術分野における意味と整合的な意味を有するものとして解釈されるべきであり、理想化され、または、過度に形式的な意味において解釈されるべきではない。
【０１３５】
第１の、第２の等の用語が種々の要素を表現するために用いられるが、これらの要素はこれらの用語自身によって限定されるべきではないことが理解される。これらの用語は一つの要素を他の要素と区別するためのみに用いられているのであり、例えば、第１の要素を第２の要素と記し、同様に、第２の要素は第１の要素と記すことは、本発明の範囲を逸脱することなく可能である。
【０１３６】
本明細書において、成分含有量や数値範囲等を示すのに用いられる数値は、特に明示がない限り、用語「約」で修飾されているものと理解されるべきである。例えば、「１０μｇ」とは、特に明示がない限り、「約１０μｇ」を意味するものと理解され、その程度を、当業者は技術常識と本明細書の文意に従って、合理的に理解できることは当然である。
【０１３７】
文脈上明白に他の意味を示す場合を除き、本明細書および請求の範囲で使用される場合、単数形で表される各態様は、技術的に矛盾しない限り、複数形であってもよいことが理解され、逆もまた真である。
【０１３８】
以下において、本発明を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本発明はいろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。関連技術分野の当業者は、本発明の精神または範囲を変更させることなく、様々な改変、付加、欠失、置換等を伴って本発明を実施できる。
【０１３９】
実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である。いくつかの略語を以下に示す。
ＡＵＣ：area under the serum concentration-time curve
ＡＵＣ(0-inf)：area under the serum concentration-time curve from zero time extrap-olated to infinite time
ＡＵＣ(0-ｔ)：area under the concentration-time curve from zero time to time of last quantifiable concentration
ＡＵＣ(0-336h)：area under the concentration-time curve from zero (predose) to fixed time-point 336 h (2 weeks) after the end of infusion
ＣＤＡＩ：Crohn’s disease activity index
ＣＬ：total clearance
ＣＲＰ：C-reactive protein
Ｃｍａｘ：maximum serum concentration
ＥＬＩＳＡ：enzyme-linked immunosorbent assay
ＦＫＮ：fractalkine
ＩｇＧ：immunoglobulin G
ＮＯＮＭＥＮ：nonlinear mixed effect model
ＳＡＳ：statistical analysis system
ｔ１／２：serum elimination half-life
ｔｍａｘ：time to reach peak serum concentration
Ｖｄ：volume of distribution
【実施例】
【０１４０】
実施例１：ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体の調製
以下のヒトへの投与試験では、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体Ｈ３−２Ｌ４を用いた。ヒト化を含む、Ｈ３−２Ｌ４の作製は、ＷＯ２０１１／０５２７９９に記載されたように行った。実施例２以降に使用したＨ３−２Ｌ４は、下記１−１．および１−２．に記載の方法で調製した。
【０１４１】
１−１．発現ベクター
ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体（Ｈ３−２Ｌ４）の発現ベクターの作製は以下のように行った。
まず、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体（Ｈ３−２Ｌ４）の重鎖可変領域（Ｈ３−２）のアミノ酸配列（配列番号１）のＮ末端にシグナル配列（配列番号３）を付加し、２ヶ所の変異（Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ）を挿入したヒトＩｇＧ２の定常領域のアミノ酸配列（配列番号４）をＣ末端に付加した（配列番号５）。次に、ヒト化抗ヒトフラクタルカイン抗体（Ｈ３−２Ｌ４）の軽鎖可変領域（Ｌ４）のアミノ酸配列（配列番号２）のＮ末端にシグナル配列（配列番号６）を付加し、Ｃ末端に、ヒトＩｇκの定常領域のアミノ酸配列（配列番号７）を付加した（配列番号８）。これらのアミノ酸配列（配列番号５、８）をＣＨＯ細胞で発現させるために最適な遺伝子配列に変換し、遺伝子配列の５’末端に制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩの認識配列とコザック配列を、３’末端に停止コドンと制限酵素ＥｃｏＲＩの認識配列をそれぞれ付加した配列を全合成した（配列番号９、１０）。
なお、配列番号１〜１０で特定される配列は、それぞれ以下のとおりであった。
【０１４２】
重鎖可変領域（Ｈ３−２）のアミノ酸配列（配列番号１）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS
【０１４３】
軽鎖可変領域（Ｌ４）のアミノ酸配列（配列番号２）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK
【０１４４】
シグナル配列（配列番号３）
MEWSWVFLFFLSVTTGVHS
【０１４５】
２ヶ所の変異（Ｖ２３４ＡおよびＧ２３７Ａ）を挿入したヒトＩｇＧ２の定常領域のアミノ酸配列（配列番号４）
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【０１４６】
（配列番号５）
MEWSWVFLFFLSVTTGVHSQVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【０１４７】
シグナル配列（配列番号６）
MSVPTQVLGLLLLWLTDARC
【０１４８】
ヒトＩｇκの定常領域のアミノ酸配列（配列番号７）
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０１４９】
（配列番号８）
MSVPTQVLGLLLLWLTDARCDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０１５０】
（配列番号９）
AAGCTTGCCGCCACCATGGAATGGTCCTGGGTGTTCCTGTTCTTCCTGTCCGTGACCACCGGCGTGCACTCCCAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCCTCCGGCTACACCTTCACCAACTACTACATCCACTGGGTGAAACAGGCCCCAGGACAGGGCCTGGAATGGATCGGCTGGATCTACCCCGGCGACGGCTCCCCCAAGTTCAACGAGCGGTTCAAGGGCCGGACCACCCTGACCGCCGACAAGTCCACCAACACCGCCTACATGCTGCTGTCCTCCCTGCGGAGCGAGGATACCGCCGTGTACTTCTGCGCCACCGGCCCTACCGACGGCGACTACTTCGACTACTGGGGCCAGGGCACCACCGTGACCGTGTCCTCTGCCTCCACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTGCTCCCGGTCCACCTCTGAGTCTACCGCCGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAAGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACAGTGTCCTGGAACTCTGGCGCCCTGACCTCTGGAGTGCATACCTTCCCTGCCGTGCTGCAGTCATCCGGCCTGTACTCCCTGTCCTCCGTGGTGACAGTGCCCTCCTCCAACTTCGGCACCCAGACCTACACCTGTAACGTGGACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGACCGTGGAACGGAAGTGCTGCGTGGAATGCCCCCCCTGTCCTGCCCCTCCTGCCGCCGCTCCTTCCGTGTTTCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGACGTGTCCCACGAGGACCCCGAGGTGCAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTTCAACTCCACCTTCCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAGGGCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCAGCAAGACCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCCCAGGTGTACACACTGCCCCCCAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTGAAAGGCTTCTACCCCTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGACAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCCATGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACAGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGAGCCTGAGCCCCGGCAAGTGATGAATTC
【０１５１】
（配列番号１０）
AAGCTTGCCGCCACCATGTCCGTGCCCACCCAGGTGCTGGGCCTGCTGCTGCTGTGGCTGACCGACGCCAGATGCGACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCGGCAACATCCACAACTTTCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACAACGAAAAGACCCTGGCCGACGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCTGGCTCCGGCACCGACTACACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTTTTGCCAGCAGTTCTGGTCCACCCCCTACACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGGACCGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCCTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCCGTGGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAACGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGCTGATGAATTC
【０１５２】
全合成された重鎖をコードする遺伝子配列を、制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩとＥｃｏＲＩにて切り出し、ｐＥＥ６．４ベクター（Ｌｏｎｚａ社）のＨｉｎｄＩＩＩとＥｃｏＲＩサイトに挿入した。全合成された軽鎖をコードする遺伝子配列を、制限酵素ＨｉｎｄＩＩＩとＥｃｏＲＩにて切り出し、ｐＥＥ１２．４ベクター（Ｌｏｎｚａ社）のＨｉｎｄＩＩＩとＥｃｏＲＩサイトに挿入した。それぞれのベクターを制限酵素ＮｏｔＩとＰｖｕＩで切断し、重鎖と軽鎖を含むベクター断片同士をライゲーションして、発現ベクターを構築した。
【０１５３】
１−２．抗体Ｈ３−２Ｌ４を発現する細胞株の構築および抗体Ｈ３−２Ｌ４の取得
作製した発現ベクターを、ＣＤ−ＣＨＯ／６ｍＭ  Ｌ−グルタミンの培地に馴化させたＣＨＯＫ１ＳＶ細胞（Ｌｏｎｚａ社）にエレクトロポレーション法にて導入した。遺伝子導入後、ＣＤ−ＣＨＯ／５０ｕＭ  ＭＳＸの培地にて、３７℃／１０％ＣＯ２環境下でセレクションを行い、目的の抗体を発現する細胞を取得した。その後、細胞のクローニングを実施し、セルバンクを作製した。作製したセルバンクを蘇生・培養し、培養上清をクロマトグラフィーにて精製し、目的の抗体Ｈ３−２Ｌ４を取得した。
【０１５４】
上記にしたがって取得された抗体Ｈ３−２Ｌ４は、それぞれ配列番号１１および１２で示すアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を有するものであった。
【０１５５】
Ｈ３−２Ｌ４の重鎖全長（配列番号１１）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPAAAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
【０１５６】
Ｈ３−２Ｌ４の軽鎖全長（配列番号１２）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
【０１５７】
また、抗体Ｈ３−２Ｌ４の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、それぞれ以下のとおりであった。
【０１５８】
Ｈ３−２Ｌ４の重鎖可変領域（配列番号１３）
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIHWVKQAPGQGLEWIGWIYPGDGSPKFNERFKGRTTLTADKSTNTAYMLLSSLRSEDTAVYFCATGPTDGDYFDYWGQGTTVTVSS
【０１５９】
Ｈ３−２Ｌ４の軽鎖可変領域（配列番号１４）
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASGNIHNFLAWYQQKPGKAPKLLIYNEKTLADGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQFWSTPYTFGGGTKVEIK
【０１６０】
また、抗体Ｈ３−２Ｌ４のＣＤＲ−Ｈ１〜ＣＤＲ−Ｈ３、およびＣＤＲ−Ｌ１〜ＣＤＲ−Ｌ３のアミノ酸配列は、以下のとおりであった：
【０１６１】
Ｈ３−２Ｌ４のＣＤＲ−Ｈ１（配列番号１５）
NYYIH
【０１６２】
Ｈ３−２Ｌ４のＣＤＲ−Ｈ２（配列番号１６）
WIYPGDGSPKFNERFKG
【０１６３】
Ｈ３−２Ｌ４のＣＤＲ−Ｈ３（配列番号１７）
GPTDGDYFDY
【０１６４】
Ｈ３−２Ｌ４のＣＤＲ−Ｌ１（配列番号１８）
RASGNIHNFLA
【０１６５】
Ｈ３−２Ｌ４のＣＤＲ−Ｌ２（配列番号１９）
NEKTLAD
【０１６６】
Ｈ３−２Ｌ４のＣＤＲ−Ｌ３（配列番号２０）
QQFWSTPYT
【０１６７】
実施例２：単回投与試験
健康な成人男性を対象に、Ｈ３−２Ｌ４を単回静脈内投与した際の安全性および忍容性、ならびに薬物動態を評価するための、臨床第１相試験を行った。
【０１６８】
２−１．［治験デザイン］
本治験は、日本人健康成人男性を対象とし、Ｈ３−２Ｌ４を単回静脈内投与した際の安全性および忍容性を評価することを主要な目的とした単施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回投与用量漸増試験であった。本治験では６４例の被験者を、８つのコホート（０．０００６、０．００６、０．０４、０．２、１、３、６、1０ｍｇ/kg群）に分け、各コホート８例の被験者のうち６例にＨ３−２Ｌ４を、２例にプラセボを単回静脈内投与した。
【０１６９】
本治験はスクリーニング期、観察入院期、投与入院期（二重盲検）、フォローアップ１期（二重盲検）、およびフォローアップ２期（第５〜８コホートのみ設定：非盲検）から構成された。
【０１７０】
治験薬投与前２７日〜２日以内にスクリーニング検査を、投与前日に観察入院期の検査を実施し、適格性を確認した。適格性が確認された被験者を、割付責任者が作成した割付表に基づき、無作為にＨ３−２Ｌ４またはプラセボ群に割り付けた。各コホートの第１日目の被験者２例は、Ｈ３−２Ｌ４およびプラセボが１例となるように割り付けて投与した。残りの被験者６例は、Ｈ３−２Ｌ４が５例およびプラセボが１例となるように割り付けて、第２日目から第４日目までに投与した。なお、同一日に投与する被験者数は２例までとし、１例目の投与開始から２時間以上空けて、２例目の投与を行った。治験薬の投与はＨ３−２Ｌ４またはプラセボを生理食塩溶液に溶解し、約３０分間で点滴静注した。本治験は単回投与試験であり、被験者への投与は1 回のみ、食事時間と関係なく行った。
【０１７１】
投与後１週間は被験者を入院にて観察・調査し、その後、外来にて第１〜４コホート（０．０００６、０．００６、０．０４）では投与終了８週後まで、第５〜８コホート（０．２、 １、３、６、1０ｍｇ/kg群）では投与修了２４週後まで観察・調査した。
【０１７２】
コホート移行は、各コホートで得られた安全性の結果に基づき、治験責任医師及び治験依頼者（医学専門家，治験依頼者の安全性部門担当者及び治験依頼者の代表者）の両者が移行に問題ないと判断した場合に行い、原則として前コホートの１例目の投与から３週間隔で実施した。
【０１７３】
なお、本試験に使用した治験薬の種類は、下記のとおりであった。
【０１７４】
【表１】
2018177701.tif 000002
【０１７５】
２−２．［治験薬の投与］
各被験者の体重に応じて、Ｈ３−２Ｌ４またはプラセボを生理食塩液で希釈して下記表２に示す投与液量を調製した。投与の際は、シリンジポンプ又は輸液ポンプを使用して、インラインフィルター（孔径：０．２μｍ）を用いて約３０分間（生食フラッシュ含む）で点滴静注した。
【０１７６】
【表２】
2018177701.tif 000003
【０１７７】
２−３．［血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度の解析］
血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度は、バリデートされた測定法を用いて測定した。具体的には、マイクロプレートに固相化されたヒトフラクタルカインに血清中Ｈ３−２Ｌ４を結合させ、ルテニウム標識された抗Ｈ３−２Ｌ４ウサギポリクローナル抗体を反応させた後、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社）にて電気化学発光量を測定することにより定量した。なお、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度測定のための採血は、下記表３に示す採血時期に行った。
【０１７８】
【表３】
2018177701.tif 000004
【０１７９】
２−４．［薬物動態解析］
薬物動態の解析は、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度データに基づき、１つ以上の薬物動態パラメータを算出することが可能なデータを有する被験者の集団（以下、薬物動態解析対象集団と称する）を用いて実施した。本治験では、プラセボを投与した１６例と０．０００６ｍｇ/ｋｇ、０．００６ｍｇ/ｋｇのＨ３−２Ｌ４を投与した各６例については、被験者の血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度が定量下限値（０．１００μg/mL）未満であっため、これらの被験者を除く３６例を薬物動態解析対象集団とした。投与量別に規定時間ごとに血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度の要約統計量を算出した。血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度推移図を作成し、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度を用い、ノンコンパートメント解析により、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、ｔ１／２、ＣＬおよびＶdを含む薬物動態パラメータを算出した。また、得られたＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を用いて、用量比例性を検討した。なお、解析は、ＳＡＳ、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｋｎｏｗｌｅｄｇｅｂａｓｅ  Ｓｅｒｖｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ、およびＳ−ＰＬＵＳを用いて実施した。
【０１８０】
上記にしたがって算出された結果を下記表４および図１に示す。なお、表中のｔｍａｘ以外の薬物動態パラメータの平均値は算術平均値で示す。
【０１８１】
【表４】
2018177701.tif 000005
【０１８２】
解析の結果、Ｈ３−２Ｌ４を単回静脈内投与した際の薬物動態は、０．０４〜１０ｍｇ／ｋｇにおいて、α相、β相およびγ相の３相性のプロファイルを示すと考えられた。点滴静脈内投与終了後、Ｃｍａｘから急速に減少する初期の分布相（α相）が存在し、その後、高濃度では緩やかな消失相（β相）、低濃度では急峻な最終消失相（γ相）が観察された。γ相とβ相の境界点は１０μｇ／ｍＬ付近と考えられた。０．０４および０．２ｍｇ／ｋｇ群では、２相性のプロファイルを示し、α相に続いてγ相が出現していると考えられた。１〜１０ｍｇ／ｋｇ群では最終消失相であるγ相を正確に評価するために必要な採血数が足らなかったため、γ相に依存した薬物動態パラメータを算出できなかった。３０分の点滴静注後、ほとんどの被験者は、０．５時間後でtmaxとなったが、一部の被験者では６．５時間後にtmaxとなった。ｔ１／２，βはｔ１／２，γよりも長く、用量の増加に伴い延長したが、６および１０ｍｇ／ｋｇ群のｔ１／２，βは同様となり、プラトーに達したと考えられた。Ｃｍａｘは０．０４〜１０ｍｇ／ｋｇにおいて用量に比例して増大したが、ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は用量に比例せず、Ｈ３−２Ｌ４は非線形性の薬物動態を示した。
【０１８３】
実施例３：複数回投与試験
クローン病患者を対象に、Ｈ３−２Ｌ４を反復静脈内投与した際の安全性および忍容性、薬物動態、クローン病に対する有効性を評価するための、臨床第１／２相試験を行った。
【０１８４】
３−１．［治験デザイン］
本治験は、日本人クローン病患者を対象とし、Ｈ３−２Ｌ４を、反復静脈内投与した際の安全性および忍容性を評価することを主要な目的とした多施設共同、非盲検、非対照、反復投与用量漸増（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ、ＭＡＤ）試験であり、無作為化は行わなかった。本治験では、２１例の被験者を３つのコホート１〜３（２、５、１０ｍｇ／ｋｇ 群）にそれぞれ６例、８例、７例の被験者に分けて、Ｈ３−２Ｌ４を反復静脈内投与した。また、１５ｍｇ／ｋｇ群のコホート４については少なくとも６例の被験者に反復静脈内投与する。
本治験はスクリーニング期、観察期、投与期、継続投与期および追跡調査期から構成された。
【０１８５】
治験薬投与開始前４２日〜２日以内にスクリーニング検査を、治験薬初回投与前日または当日投与前に観察期の検査を実施し、適格性が確認された被験者にＨ３−２Ｌ４を投与した。
【０１８６】
適格性の選択基準は、以下のとおりであった：
（１）２０歳以上６５歳未満であること；
（２）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班のクローン病診断基準（平成２４年）に準じて，クローン病と診断されている患者。；
（３）観察期の重症度が軽症から中等症（ＣＤＡＩ）が１５０以上４５０未満、同クローン病診断基準）の患者。
（４）過去にアミノサリチル酸製剤（５−ＡＳＡ）、サラゾスルファピリジン、副腎皮質ステロイド、免疫調節剤、インフリキシマブ（バイオ後続品を含む、以下同様）又はアダリムマブが投与され、効果が認められなかった患者、効果が認められた後に効果が減弱・消失した患者、又は副作用により投与を継続できなかった患者（ただし、インフリキシマブ、アダリムマブを除く）。
【０１８７】
Ｈ３−２Ｌ４は約１００ｍＬの生理食塩溶液に溶解し、約３０分間で点滴静注した。投与期では、第１（２ｍｇ／ｋｇ）及び第２コホート（５ｍｇ／ｋｇ）についてはＨ３−２Ｌ４を２週ごとに１０週まで計６回投与し（０週は２倍量）、第３コホート（１０ｍｇ／ｋｇ）及び第４コホート（１５ｍｇ／ｋｇ）についてはＨ３−２Ｌ４を０週、１週、２週、以降２週ごとに１０週まで計７回投与した。１２週時の評価で、安全性に問題がなく、クローン病活動度指数（ＣＤＡＩ）が１５０未満又は観察期からの減少が７０以上で、かつ継続投与を希望する被験者はさらに２週ごとに２０回（４０週間）同一用量にて投与を行った（継続投与期）。なお、継続投与期については、治験責任医師又は治験分担医師の判断で同一用量での４週ごとの投与に変更（減量）することができることとした（２週ごとの投与に戻すことも可）。
【０１８８】
コホート移行は、各コホートで得られた安全性の結果に基づき、治験責任医師及び治験依頼者の両者が移行に問題ないと判断した場合に行った。
【０１８９】
なお、本試験に使用した治験薬の種類は、下記のとおりであった。
【０１９０】
【表５】
2018177701.tif 000006
【０１９１】
３−２．［治験薬の投与］
被験者の体重に応じてＨ３−２Ｌ４を生理食塩液で希釈して、各用量のＨ３−２Ｌ４の投与液量（約１００ｍＬ）を調製した。各用量（２、５、１０および１５ｍｇ／ｋｇ）と投与方法については表６に示したとおりである。体重換算の用量（総量）の算出に用いる体重は観察期、１２週時、２４週時及び３６週時に測定した体重とし、その間は体重の増減が認められても換算用量（総量）の変更は行わないものとした。投与の際は、輸液ポンプを使用して、インラインフィルター（孔径：０．２μｍ）を用いて約３０分間（生食フラッシュ含む）で点滴静注した。なお、治験薬は食事時間と関係なく投与することができることとした。
【０１９２】
【表６】
2018177701.tif 000007
【０１９３】
３−３．［薬物動態および薬力学］
バリデートされた測定法を用い、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度、血清中総ＦＫＮ濃度を測定した。血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度は、実施例２の２−４に記載の方法により測定した。血清中総ＦＫＮ濃度は、ＷＯ２０１１／０５２７９９に記載された２種類の抗ヒトフラクタルカインモノクローナル抗体１Ｆ３および３Ａ５−２で挟むサンドイッチＥＬＩＳＡ法により測定した。具体的には、血清中の総ＦＫＮをプレートに固相化した１Ｆ３で補足し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識した３Ａ５−２でサンドイッチし、さらにＨＲＰの基質である３，３’，５，５’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｉｄｉｎｅ（ＴＭＢ）を反応させてその発色値をオートリーダー（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、パーキンエルマージャパン）で測定することにより、血清中総ＦＫＮ濃度を定量した。
【０１９４】
薬物動態の解析は、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度データに基づき、治験薬が投与され、評価可能な血清中ＥＨ３−２Ｌ４濃度データが１点以上ある被験者の集団（以下、薬物動態解析対象集団と称する）を用いて実施した。投与量別に規定時間ごとに血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度の要約統計量を算出し、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度推移図を作成した。
【０１９５】
薬力学の解析は、治験薬が投与され、評価可能な薬力学的バイオマーカーのデータが１点以上ある被験者の集団（以下、薬力学解析対象集団と称する）を用いて実施した。血清中総ＦＫＮ濃度の測定値について、投与量別に各評価時期における要約統計量を算出した。
【０１９６】
３−３−１．［血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度および血清中総ＦＫＮ濃度］
治験薬投与から１２週時まで、コホート１および２については表７、コホート３および４については表８の実施スケジュールに示すＸ印の時期に、投与前および投与終了時（０ｈ）の１０分以内に血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度および血清中総ＦＫＮ濃度測定のための採血を行った。継続投与期に移行した被験者は、さらに４週ごとに５２週まで採血を実施した。また、投与期または継続投与期間中に治験を中止した被験者は、中止時に採血を実施した。
【０１９７】
【表７】
2018177701.tif 000008
【０１９８】
【表８】
2018177701.tif 000009
【０１９９】
投与期（１２週）にわたる、２ｍｇ／ｋｇ投与群、５ｍｇ／ｋｇ投与群、および１０ｍｇ／ｋｇ投与群における、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度および血清中総ＦＫＮ濃度の平均値（算術平均値で示す。）をそれぞれ表９および表１０に示す。また、血清中Ｈ３−２Ｌ４濃度および血清中総ＦＫＮ濃度の平均値の推移を、それぞれ図２および図３に示す。
【０２００】
【表９】
2018177701.tif 000010
【０２０１】
【表１０】
2018177701.tif 000011
【０２０２】
３−４．［有効性］
有効性の解析は、治験薬が投与され、評価可能な治験薬投与後の有効性データが１点以上ある被験者の集団（最大の解析対象集団（ＦＡＳ：Ｆｕｌｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｅｔ）を用いて実施した。
【０２０３】
投与量別に各評価時期におけるＣＤＡＩおよびＣＲＰの要約統計量を算出した。
【０２０４】
なお、解析は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ，ＮＯＮＭＥＭおよびＳＡＳ等を用いて実施した。
【０２０５】
［ＣＤＡＩ］
実施スケジュール（表７および表８）に示すＸ印の時期に被験者日誌及び該当する検査結果等からＣＤＡＩを算出した。また、継続投与期に移行した被験者はさらに４週ごとに５２週時まで同様にＣＤＡＩを算出した。ＣＤＡＩの算出に際しては、ヘマトクリット値および体重は評価当日の値を、身長については実施スケジュールに従い測定した直近の値を使用した。
ＣＤＡＩは、観察期より７０以上減少した場合を改善と定義し、ＣＤＡＩが１５０未満の場合は寛解と定義した。
本治験開始時のコホート１〜３における被験者は、それぞれ６例、８例、７例であったが、１回目の投与後１２週時までに、コホート１〜３でそれぞれ被験者３例、２例、２例の治験を中止した。なお、コホート１〜３の被験者は、コホート２の１例を除き抗ＴＮＦ抗体の使用歴があった。１剤使用の被験者が、それぞれ２例、５例、３例で、２剤使用の被験者が、それぞれ４例、２例、４例で、いずれも抗ＴＮＦ抗体の使用による効果は不十分であった。
【０２０６】
治験薬投与前のＣＤＡＩが２２０以上であった被験者のうち、１２週時の評価で、治験薬投与前のＣＤＡＩをベースラインとして、７０以上の減少（ＣＲ−７０）が確認されたのは、コホート１〜３でそれぞれ１例、２例、４例であった。また、コホート１〜３でそれぞれ１例、１例、４例の被験者については、１００以上の減少（ＣＲ−１００）が認められた。さらに、コホート３の被験者３例については、寛解を達成した。
【０２０７】
また、継続投与期を完了した被験者は、コホート１〜３でそれぞれ１例、２例、２例であった。５２週時の評価で、治験薬投与前のＣＤＡＩをベースラインとして、コホート１〜３でそれぞれ１例、１例、２例の被験者については、１００以上の減少（ＣＲ−１００）が認められた。さらに、コホート３の被験者については、２例で寛解を達成した。
【０２０８】
また、コホート４においても１２週時の評価で、改善効果が認められて継続投与期へ移行した被験者が確認された。
【０２０９】
［ＣＲＰ］
実施スケジュール（表７および表８）に示すＸ印の時期にＣＲＰを測定した。
１２週にわたるコホート３の被験者７例におけるＣＲＰの推移を図４に示す。１２週時の評価で、ＣＤＡＩで寛解となった被験者３例（被験者１、３、６）については、ＣＲＰも低い値を示していることが認められた。
【図１】
2018177701.tif 000012
【図２】
2018177701.tif 000013
【図３】
2018177701.tif 000014
【図４】
2018177701.tif 000015
【配列表】
2018177701000001.app