(57)【要約】【課題】経口そう痒症改善薬４，５−エポキシモルヒナン誘導体（特に、ＮＡＬ−Ｆ）の改良された耐光性及び耐酸化性を有する製剤の提供。【解決手段】  （ａ）成分として４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸との中和塩と、（ｂ）成分として、ポリエチレングリコールと、（ｃ）成分としてナフトール系アゾ色素もしくはキサンテン系色素から選択される少なくとも１つの色素と、（ｄ）成分としてトコフェロールとを含有する被覆製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）成分として、化学式（Ｉ）：
【化１】
2018108945.tif 000029
［式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシを表し、Ｒ２は水素又はヒドロキシを表し、Ｒ３は−Ｎ（Ｄ）−（Ｄは水素又は炭素数１〜６のアルキルを表す）又は−Ｏ−を表し、Ｒ４はメチレン又はカルボニルを表し、Ｒ５は水素、炭素数１から６のアルキル、炭素数１〜４の２−アルキルビニル、２−フェニルビニル、又は２−（３−フラン）ビニルを表す。］で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸との中和塩と、
（ｂ）成分として、ポリエチレングリコールと、
（ｃ）成分として、化学式（ＩＩ）：
【化２】
2018108945.tif 000030
［式中、Ｘは置換１−ナフトール基を表し、Ｙは置換フェニル基又は置換１−ナフチルを表す。］で表されるナフトール系アゾ色素、キサンテン色素、化学式（ＩＩＩ）：
【化３】
2018108945.tif 000031
で表される青色１号、及び化学式（ＩＶ）：
【化４】
2018108945.tif 000032
で表される銅クロロフィリンナトリウム、
から選択される少なくとも一つの色素と、
（ｄ）成分としてトコフェロールとを、含有する製剤。
【請求項２】
前記４，５−エポキシモルヒナン誘導体が、化学式（Ｖ）：
【化５】
2018108945.tif 000033
で表される１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記製剤が、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤である、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記（ｃ）成分が皮膜にあり、かつ、色素が化学式（ＶＩ）：
【化６】
2018108945.tif 000034
で表される赤色１０２号、化学式（ＶＩＩ）：
【化７】
2018108945.tif 000035
で表される赤色２号、化学式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2018108945.tif 000036
で表される赤色４０号、及び化学式（ＩＸ）：
【化９】
2018108945.tif 000037
で表される黄色５号から選択される少なくとも一つのナフトール系アゾ色素、及び／又は、化学式（Ｘ）：
【化１０】
2018108945.tif 000038
で表される赤色３号、化学式（ＸＩ）：
【化１１】
2018108945.tif 000039
で表される赤色１０４号、化学式（ＸＩＩ）：
【化１２】
2018108945.tif 000040
で表される赤色１０５号、及び化学式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
2018108945.tif 000041
で表される赤色１０６号から選択される少なくとも一つのキサンテン系色素である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の製剤。
【請求項５】
ナフトール系アゾ色素が、赤色１０２号である、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
さらにチタン酸化物を皮膜に有する、請求項１〜５のいずれか一つに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な製剤に関し、更に詳しくは、（ａ）４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、（ｂ）ポリエチレングリコールと、（ｃ）ナフトール系アゾ色素、キサンテン色素又は銅クロロフィリンナトリウムと、（ｄ）トコフェロールと、を含有する、耐光性及び耐酸化性に優れた安定な製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学式（ＸＩＶ）：
【化１】
2018108945.tif 000002
で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体（ＩＵＰＡＣ名は、（２Ｅ）−Ｎ−［（５Ｒ，６Ｒ）−１７−（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ）−４，５−ｅｐｏｘｙ−３，１４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｍｏｒｐｈｉｎａｎ−６−ｙｌ］−３−（ｆｕｒａｎ−３−ｙｌ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐ−２−ｅｎａｍｉｄｅ  ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（以下「ＮＡＬ−Ｆ」という）は、そう痒症改善剤であり、オピオイドκ受容体に対する選択性の高い作動薬として、血液透析患者及び慢性肝疾患患者に於ける経口そう痒症改善薬「レミッチ（登録商標）カプセル２．５μｇ」の商品名で知られている。
【０００３】
このＮＡＬ−Ｆは、水に溶けやすく、高い吸湿性を有する非晶質性の粉末であり、光異性化及び溶液状態で酸化分解を受け易い特性のあることが広く知られている。このため、光安定性及び保存安定性を図るために、「レミッチ（登録商標）カプセル２．５μｇ」は、遮光性及び酸素遮断性を目的として軟カプセルとして販売されており、酸化安定剤としてチオ硫酸ナトリウム水和物を配合しており、カプセルのゼラチン皮膜には遮光剤として酸化チタン着色剤を配合している（非特許文献１）。
【０００４】
また、特許文献１には、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の安定な医薬品組成物および安定化法の提供を課題とし、その解決手段として、４，５−エポキシモルヒナン誘導体と、下記の（１）、（２）、（３）、（４）又は（５）から選ばれる物質の少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬品組成物が開示されている：（１）亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ロンガリット、亜硝酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸、エリソルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、システイン、チオグリセロール、硫酸オキシキノリンから選ばれる水溶性酸化防止剤、（２）没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、ノルジヒドログアヤレト酸、メルカプトベンズイミダゾールから選ばれる脂溶性酸化防止剤、（３）ＥＤＴＡもしくはその塩、クエン酸もしくはその塩、およびレシチンから選ばれるシネルギスト（即ち、酸化防止剤と併用されると、その酸化防止効果がより強くなるような食品添加物）、（４）Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、ブドウ糖、およびフルクトースから選ばれる糖類、及び（５）セスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルから選ばれる界面活性剤。
【０００５】
それらの物質の中で、特許文献１がその実施例に於いて、具体的にＮＡＬ−Ｆに対する安定化効果を実証している安定化剤は、（１）水溶性酸化防止剤としてのチオ硫酸ナトリウム、（２）脂溶性酸化防止剤としての没食子酸プロピル及びトコフェロール、（３）シネルギストとしてのクエン酸もしくはその塩、（４）糖類としてのＤ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、及びブドウ糖、及び（５）両面活性剤としてのセスキオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、ミリスチン酸グリセリル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルである。
【０００６】
しかしながら、ＮＡＬ−Ｆを含め、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の光安定性及び保存安定性は未だ十分とは言い難く、更なる安定で多様な製剤が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００５−２４７８６６号公報
【特許文献２】特開平０５−０３１３５２号公報
【特許文献３】特再公表ＷＯ０４／０１７９５８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｊｐｎ．，２０１１，２７（１３）,２６０７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、前述の事情に鑑み、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の光安定性及び酸化安定性に優れ、以って優れた保存安定性を有する製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者等は、前述の課題解決に鋭意取り組み、種々の試行錯誤を繰り返す中で、驚くべきことに、特定の色素と酸化防止剤との組み合せが、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の光安定性及び酸化安定性に優れた製剤を提供することを見出し、本発明に到達した。
【００１１】
即ち、本発明は
［１］（ａ）成分として、化学式（Ｉ）：
【化２】
2018108945.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素又はヒドロキシを表し、Ｒ２は水素又はヒドロキシを表し、Ｒ３は−Ｎ（Ｄ）−（Ｄは水素又は炭素数１〜６のアルキルを表す）又は−Ｏ−を表し、Ｒ４はメチレン又はカルボニルを表し、Ｒ５は水素、炭素数１から６のアルキル、炭素数１〜４の２−アルキルビニル、２−フェニルビニル、又は２−（３−フラン）ビニルを表す。］で表される４，５−エポキシモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸との中和塩と、
（ｂ）成分として、ポリエチレングリコールと、
（ｃ）成分として、化学式（ＩＩ）：
【化３】
2018108945.tif 000004
［式中、Ｘは置換１−ナフトール基を表し、Ｙは置換フェニル基又は置換１−ナフチルを表す。」で表されるナフトール系アゾ色素、キサンテン色素、化学式（ＩＩＩ）：
【化４】
2018108945.tif 000005
で表される青色１号、及び化学式（ＩＶ）：
【化５】
2018108945.tif 000006
で表される銅クロロフィリンナトリウム、
から選択される少なくとも一つの色素と、
（ｄ）成分としてトコフェロールとを、含有する製剤に関するものである。
【００１２】
更に本発明は、
［２］前記４，５−エポキシモルヒナン誘導体が、化学式（Ｖ）：
【化６】
2018108945.tif 000007
で表される１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（「ＮＡＬ−Ｆ」）である、［１］に記載の製剤に関するものである。
【００１３】
更に本発明は、
［３］前記製剤が、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤である、［１］又は［２］に記載の製剤に関するものである。
【００１４】
更に本発明は、
［４］前記（ｃ）成分が皮膜にあり、かつ、色素が化学式（ＶＩ）：
【化７】
2018108945.tif 000008
で表される赤色１０２号、化学式（ＶＩＩ）：
【化８】
2018108945.tif 000009
で表される赤色２号、化学式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
2018108945.tif 000010
で表される赤色４０号、及び化学式（ＩＸ）：
【化１０】
2018108945.tif 000011
で表される黄色５号から選択される少なくとも一つのナフトール系アゾ色素、及び／又は、化学式（Ｘ）：
【化１１】
2018108945.tif 000012
で表される赤色３号、化学式（ＸＩ）：
【化１２】
2018108945.tif 000013
で表される赤色１０４号、化学式（ＸＩＩ）：
【化１３】
2018108945.tif 000014
で表される赤色１０５号、及び化学式（ＸＩＩＩ）：
【化１４】
2018108945.tif 000015
で表される赤色１０６号から選択される少なくとも一つのキサンテン系色素である、［１］〜［３］のいずれか一つに記載の製剤に関するものである。
【００１５】
更に本発明は、
［５］ナフトール系アゾ色素が、赤色１０２号である、［４］に記載の製剤に関するものである。
【００１６】
更に本発明は、
［６］更にチタン酸化物を皮膜に有する、［１］〜［５］のいずれか一つに記載の製剤に関するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体、好ましくは、ＮＡＬ−Ｆの光安定性及び酸化安定性に優れ、以って優れた保存安定性を有する製剤を提供する。本発明の製剤としては、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】窒素環境下に於けるＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素の種類（赤色３号、赤色１０２号色素及び青色１号色素）の効果の比較を表す（トコフェロールは無添加である）。これら色素はそれぞれ皮膜中に、固形分の０．１ｗｔ％含有され、核液中には１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（「ＮＡＬ−Ｆ」）が含有される。
【図２】大気環境下に於けるＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素（赤色１０２号）の効果及び酸化防止剤トコフェロールの効果、並びに本発明を適用するそれらの併用効果を表す。色素はカプセル皮膜中に含有され、トコフェロールはＮＡＬ−Ｆと共に核液中に含有されている。
【図３】本発明を適用する大気環境中に於けるＮＡＬ−Ｆ塩酸塩の安定性に及ぼす皮膜中の赤色１０６号色素、黄色５号色素、赤色２号、赤色４０号及び赤色３号色素の効果の比較を表す。色素の含有量は、皮膜固形分中の０．４ｗｔ％である。色素は皮膜中に含有され、トコフェロールはＮＡＬ−Ｆと共に核液中に含有されている。
【図４】本発明を適用する大気環境下に於けるＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす皮膜中の青色１号及び赤色１０２号色素の併用効果、及び銅クロロフィリンナトリウム使用の効果を表す。皮膜中に酸化チタンが含有され、それに加えて、上記各色素が含有される。核液中にはＮＡＬ−Ｆと共に、酸化防止剤のトコフェロールが０．７５ｗｔ％含有される。
【図５】本発明を適用するシームレスカプセル中のＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素とトコフェロールの効果を現す。（トコフェロール併用；大気環境下）
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を実施する形態をより具体的に説明する。
【００２０】
本発明で用いる活性成分である化学式（Ｉ）で表される（ａ）成分：４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、例えば、特許公報第２５２５５５２号に記載されている方法により製造することができる。
【００２１】
（ａ）成分として好ましいのは、１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下「ＮＡＬ−Ｆ」と略すこと有り）、１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（フェニル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（「ＮＡＬ−Ｐ」と略すこと有り）、及び１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（ｎ−プロピル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩であり、特に好ましいのは、化学式（Ｖ）：
【化１５】
2018108945.tif 000016
で表される化合物（「ＮＡＬ−Ｆ」）である。
【００２２】
本発明に係る製剤中の薬効成分である（ａ）成分の配合量は、患者の疾患状態や製剤の剤形にもよるが、治療効果のある量であればいくらでもよく、例えば０．０１〜１００００ｍｇ／製剤の範囲とすることができるが、通常は、０．１〜１０００ｍｇ／製剤の範囲が好ましい。より具体的に、（ａ）成分としてＮＡＬ−Ｆを含有するカプセル製剤の場合でいえば、０．１〜１００μｇ／カプセル、好ましくは、０．５〜５０μｇ／カプセル、より好ましくは１．０〜１０μｇ／カプセルの配合量であり、対応する患者の疾患状態及び安全性を勘案して適切な配合量を定めることができる。ちなみに、現在市販されている「レミッチ（登録商標）カプセル２．５μｇ」製剤では、２．５μｇ／カプセルの配合量である。
【００２３】
本発明に係る（ｂ）成分のポリエチレングリコールは、（ａ）成分の４，５−エポキシモルヒナン誘導体の溶媒として使用される。水との混合溶媒として用いることもできる。ポリエチレングリコールの分子量は、製剤化工程にて液状であれば特に制限は無く、通常、２００〜９０００程度、好ましくは２００〜４０００程度のものであり、例えば、マクロゴール２００やマクロゴール４００等の市販品を用いることができる。ポリエチレングリコールの使用量は特に制限は無く、製剤の種類等によって可変であるが、通常はＮＡＬ−Ｆを溶解するに足る量〜トコフェロールやシネルギストとしてのクエン酸等の充填剤を溶解、分散させるに足る量を考慮して選択され、更には、製剤化工程で要求される粘度等に対応した希釈必要量を加味して選択される。例えば、カプセル製剤の場合、１カプセル当り３０〜９９．９９ｗｔ％、好ましくは３５〜９０ｗｔ％である。
【００２４】
本発明に係る（ｃ）成分の色素は、（ａ）成分の４，５−エポキシモルヒナン誘導体に対する光安定化剤としての機能を果たす。それらの色素としては、化学式（ＩＩ）：
【化１６】
2018108945.tif 000017
［式中、Ｘは置換１−ナフトール基を表し、Ｙは置換フェニル基又は置換１−ナフチルを表す。］で表されるナフトール系アゾ色素が挙げられる。好ましいナフトール系アゾ色素としては、赤色２号、赤色１０２号、赤色４０号、及び黄色５号、好ましいキサンテン色素は、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号が挙げられるが、特に赤色１０２号が好ましい。
【００２５】
（ｃ）成分の色素としては、前記ナフトール系アゾ色素の他に、青色１号、および銅クロロフィリンナトリウムが挙げられる。
これらの色素はそれ単独で（ｃ）成分の色素として用いることもできるが、それらを複数任意に組合せて使用することもできる。
【００２６】
色素の配合箇所は製剤のいずれの箇所にも配合することができる。例えば、活性主剤である４，５−エポキシモルヒナン誘導体と混合しての配合、又は４，５−エポキシモルヒナン誘導体配合部の外部皮膜中への配合等、剤型に合わせて適宜配合箇所を選択することができる。色素の機能が耐光性向上にあることを勘案すれば、製剤の外表面部、例えば、錠剤であればその外表面のコーティング部分への配合、或いはカプセル剤であればそのカプセル皮膜部分への配合がより効果的である。
【００２７】
本発明の好ましい実施態様は、製剤がカプセル製剤であって、（ｃ）成分の色素が皮膜にあり、かつ、色素がナフトール系アゾ色素の赤色１０２号、赤色２号、赤色４０号、又は黄色５号である。この中でも、特に赤色１０２号が好ましい。
【００２８】
色素の配合量は特に制限は無いが、その耐光性効果が有意に確認し得る量以上であればよい。その量は製剤の種類にも依存するが、例えば、カプセル皮膜中に含有する場合は、通常、０．０００１〜０．５ｗｔ％、好ましくは０．０１〜０．４ｗｔ％、好ましくは、０．０２〜０．３ｗｔ％である。
【００２９】
本発明の（ｄ）成分であるトコフェロールは、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の酸化防止剤として機能する。トコフェロールとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、又はそれらの混合物のいずれも使用することができる。トコフェロールの配合量は特に制限は無いが、その酸化防止効果が優位に確認し得る量以上であればよい。トコフェロールの配合箇所は特に制限は無く、製剤バルク中又は皮膜中に配合され得るが、通常、４，５−エポキシモルヒナン誘導体と同一箇所に混合して配合される。例えば、カプセル製剤の場合は、核液中に配合される。トコフェロールの配合量は、その酸化防止効果が有意に確認し得る量以上であればよい。その量は製剤の種類にも依存するが、例えば、カプセル製剤の場合、トコフェロールの配合量は核液の０．０１〜３０．０ｗｔ％、好ましくは、０．１〜２５．０ｗｔ％である。
【００３０】
更に、本発明は、更にチタン酸化物を配合することが好ましく、特に、製剤皮膜中に配合することが好ましい。チタン酸化物の配合は、ロット番号等レーザー印字に働くためである。チタン酸化物の結晶形はルチル型、アナターゼ型又はアモルファス型のいずれかを選択でき、その粒子径は分散性の観点から微粒子の形態が好ましい。チタン酸化物の配合量は、例えば、カプセル皮膜中に含有する場合は、通常、０．０００１〜０．５ｗｔ％、好ましくは０．０１〜０．１ｗｔ％、好ましくは、０．０２〜０．０８ｗｔ％である。
【００３１】
本発明の製剤の種類としては特に制限するものではないが、好ましくは、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤である。これらの製剤が好ましい理由は、耐光性機能を有する本発明に係る色素が、これら製剤の錠剤コーティング部分又はカプセル皮膜部分に存在することで、その耐光性機能を最もよく発揮し得るからである。
【００３２】
本発明の実施態様に於いては、製剤の表面部分は架橋処理または被覆処理されている。上記皮膜の架橋処理は、タンパク質を含む皮膜の処理に好適である。例えば、従来から知られている架橋剤を用いた化学反応による架橋、あるいは酵素反応による架橋を採用することができる。
【００３３】
このような本発明に係る製剤の形態は、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤であるなどである。
【００３４】
カプセル製剤の場合、カプセルの皮膜を形成するための基剤としては、タンパク質と水溶性多価アルコールとの混合物、タンパク質と水溶性多価アルコールと多糖類との混合物、もしくは多糖類と水溶性多価アルコールとの混合物等が挙げられる。上記タンパク質としては、例えばゼラチン、コラーゲン等があげられる。水溶性多価アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、マンノース、ラムノース、マルトース、ラフィノース、スクロース、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ラクトース、キシロース等を挙げることができる。多糖類としては、寒天、ゲランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ペクチン、サイリウムシードガム、グアーガム、ファーセレラン、アラビノガラクタン、アラビノキシラン、アルギン酸塩、カラギナン、アラビアガム、デキストリン、変性デキストリン、デンプン、化工デンプン、プルラン、カルボキシメチルセルロース塩等があげられる。アルギン酸塩、ゲランガム、ペクチン、もしくはカラギナンを使用する場合は、適宜アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などを添加してもよい。
【００３５】
本発明に於いて、特に４，５−エポキシモルヒナン誘導体を含有するシームレスカプセルでは、抗酸化剤の量を減らせる点と、複数種の医薬品の一包化製剤に利する点で好ましく用いられる。シームレスカプセルの製造は、例えば、特許文献２に記載されている３重ノズルを用いる滴下法で調製することができる。
【００３６】
本発明に係るカプセル製剤に於いては、カプセルの表面部分が架橋され、該部分の水に対する溶解性が低下する。架橋の度合いをコントロールするためには、例えば、架橋剤との反応時間を短くすること、あるいは皮膜成分にデキストリンやデンプンを加えることにより、架橋の度合いを低くすることが可能である。逆に、架橋剤との反応時間を長くすること、あるいは皮膜成分にタンパク質のみを使用するか皮膜成分のタンパク質含有量を高くすることにより、架橋の度合いを高くすることが可能である。架橋剤のｐＨおよび温度を調整することにより、架橋の度合いを調整することも可能である。
【００３７】
上記シームレスカプセルに遮光剤を含有させることも好適である。その場合には、上記皮膜および内容液の少なくとも一方に遮光剤を含有させてシームレスカプセルを調製し、あるいは、被覆処理を行う場合は該被覆膜に含有させることが可能である。遮光剤としては、例えば、チタン酸化物、酸化亜鉛、三二酸化鉄、二酸化珪素、炭酸カルシウム、タルク、雲母等をあげることができるが、チタン酸化物が好ましい。シームレスカプセル中に封入される充填液は特に限定されず、親油性または親水性の液状物、これらの液状物とこれに不溶の粉末との懸濁液、またはこれら液状物の混合液が挙げられる。これらの充填液は、例えば、通常の機能性食品や機能性飲料に含まれる種々の親油性または親水性有効成分、例えば各種ビタミン、ミネラル、香料、エキス類などを含むことができる。親水性液状物として、例えば、水（精製水、イオン交換水等も含まれる）、水溶性アルコール、多価アルコール（グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど）およびこれらの混合物などが含まれる。親油性液状物として、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、イソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ））、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ベヘニン酸、植物油脂（ヤシ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ゴマ油、ナタネ油、グレープ種子油、およびこれらの混合物など）およびこれらの混合物などが含まれる。
【００３８】
シームレスカプセルの平均粒径は、通常０．３〜１０ｍｍであり、特に本発明の高い効果を得るためには、０．５〜８ｍｍであることが好ましい。
【００３９】
このようにして得られた本発明に係る製剤では、色素とトコフェロールとの効果によって、室温かつ蛍光灯下で４，５−エポキシモルヒナン誘導体の活性を保持したまま１年以上の長期保存が可能である。
【００４０】
本発明に係る軟カプセル製剤は、上記シームレスカプセルの場合と同様に、４，５−エポキシモルヒナン誘導体、酸化防止剤としてのトコフェロール、シネルギストとしてのクエン酸等を含むポリエチレングリコール溶液を内容液（核液）として充填し、皮膜シートでこれを取り囲む構造を有する。この内容液は、上記シームレスカプセルの場合と同様に調製され得る。皮膜シートの材料としては、上記シームレスカプセルの皮膜の材料と同様の材料が採用され得る。軟カプセルの調製に於いては、この材料は、常法に従ってシートとされ、上記内容液を用いて、一般的な軟カプセルの製造方法に従って、調製される。例えば、特許文献３に記載されている方法で調製することが可能であり、皮膜シートと内容液とを用い、ロータリーダイにより軟カプセルが調製される。
【００４１】
更に、シームレスカプセルの場合と同様に、色素や酸化チタン等の耐光性向上剤を、上記皮膜シートおよび内容液の少なくとも一方に含有させて軟カプセルを調製し、あるいは、被覆処理を行う場合は該被覆膜に含有させることが可能である。酸化安定剤としてのトコフェロールは、シームレスカプセルの場合と同様に、通常、４，５−エポキシモルヒナン誘導体と一緒に内容液中に配合される。
【００４２】
軟カプセルの長径は、通常３〜１６ｍｍ、短径は、通常２〜１０ｍｍであり、特に本発明の高い効果を得るためには、長径が５〜７ｍｍ、短径が２〜３ｍｍであることが好ましい。
【００４３】
このようにして得られた軟カプセルでは、室温かつ蛍光灯下で４，５−エポキシモルヒナン誘導体の活性を保持したまま１年以上の長期保存が可能である。
【００４４】
本発明に係る硬カプセル製剤は、あらかじめ成形して得られるカプセル本体のボディ部分に、４，５−エポキシモルヒナン誘導体、酸化防止剤としてのトコフェロール、シネルギストとしてのクエン酸等を含むポリエチレングリコール溶液を内容液（核液）として充填し、これにカプセル本体のキャップをかぶせて封止することにより製造される。カプセル本体の基材としては、ゼラチン、コラーゲン、メチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−アクリルメチルエステルなどが用いられるが、ゼラチンが好ましい。内容液を含有させる場合には、通常、内容液が漏出しないように、ボディ部分をキャップにより封止した後、シーリングが行われる。
【００４５】
シームレスカプセルの場合と同様に、カプセル本体の架橋処理および該カプセルの被覆処理のうちの少なくとも一方の処理を行い、カプセル皮膜の水に対する崩壊速度を制御することが好ましい。
【００４６】
このようにして得られた硬カプセルでは、室温かつ蛍光灯下で４，５−エポキシモルヒナン誘導体の活性を保持したまま１年以上の長期保存が可能である。
【００４７】
本発明に係るコーティング錠剤の場合、錠剤本体は、４，５−エポキシモルヒナン誘導体、酸化防止剤としてのトコフェロール、シネルギストとしてのクエン酸等を少量のポリエチレングリコールに溶解又は分散させ、当該分野で使用される錠剤の一般的な製造方法を利用して製造され得る。錠剤用製剤添加剤としては、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース等の賦形剤；アラビアガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、無水ケイ酸等の滑沢剤；コーンスターチ、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤等を用いることができる。
【００４８】
例えば、湿式法のひとつである押し出し造粒法により細い円柱状の成形体を得、これを適当な長さに裁断して顆粒を得る。次いでシームレスカプセルと同様の被覆処理が行われる。被覆部（コーティング部）は、シームレスカプセルの場合と同様の基材を使用でき、シームレスカプセルの場合と同様に、色素や酸化チタン等の耐光性向上剤を被覆部に含有させることができる。
【００４９】
錠剤の直径は、通常３〜８ｍｍ、厚みは１〜１０ｍｍであり、特に本発明の高い効果を得るためには、直径は、３〜４ｍｍ、厚みは１〜３ｍｍであることが好ましい。
【００５０】
このようにして得られたコーティング錠剤では、室温かつ蛍光灯下で４，５−エポキシモルヒナン誘導体の活性を、１年以上の長期保存が可能である。
【００５１】
上記製剤による４，５−エポキシモルヒナン誘導体の挙動は、化学的に評価することができる。例えば、化学的には、高速液体クロマトグラフィー等での評価を行うことができる。
【実施例】
【００５２】
本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが，本発明は以下の実施例に限定されない。なお、実施例及び比較例に於いて「ｗｔ％」は質量基準である。
【００５３】
活性薬剤（ＡＰＩ）として用いる４，５−エポキシモルヒナン誘導体は、以下に示すとおり、市販品及び合成品を用いた：
１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下；「ＮＡＬ−Ｆ」と略すことあり。市販品）、及び
１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（フェニル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（以下、「ＮＡＬ−Ｐ」と略すことあり。ＮＡＬ−Ｐはナルトレキソンから常法に従い合成した。具体的にはナルトレキソンにベンジルＮ−メチルアミン（ＢｚＮＭｅＨ）とシアノボロハイドライドナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）を反応させた後、脱ベンジルを行い、（２Ｅ）−Ｎ−［（５α，６β）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４−ジヒドロキシ−４，５−エポキシモルフィナン−６−イル］−Ｎ−メチルアミン（「Ｎａｌ−ｐｒｅｃ」と略すること有り）を得、Ｎａｌ−ｐｒｅｃにシンナモイルクロリドをトリエチルアミン存在下で反応させることにより、Ｎａｌ−Ｐ塩基性体を得た。これを塩酸と反応させＮＡＬ−Ｐを得た。
【００５４】
酸化防止剤として用いるトコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、耐光性向上剤として用いる色素（赤色１０２号、赤色３号、赤色２号、赤色４０号、青色１号、赤色１０６号、黄色５号、銅クロロフィリンナトリウム）、カプセル材料として用いるコハク化ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、ショ糖脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセライド等は、市販品を用いた。
【００５５】
［実施例１−１］着色ゼラチン膜用液の製造
精製水６５ｇに濃グリセリン６．９９３ｇと色素０．０３５ｇを入れて撹拌溶解させた（酸化チタンを含有させる場合は、酸化チタン微粉末０．０３５ｇを加える）。更にコハク化ゼラチン２７．９７２ｇを入れて、６０℃で撹拌溶解させ、固形分濃度を３５（ｗ／ｗ）％に調製した各着色ゼラチン膜用液を製造した。
【００５６】
［実施例１−２］ゼラチン膜の製造
６０℃に保温してあるガラス板上に、内面コロナ処理ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）膜を、内面が上になるように敷き、たわまないように張り付けた。ＰＥＴ膜上の端に予め６０℃に温めておいたベーカー式アプリケーターＹＢＡ−７型（ヨシミツ精機製）を配置し、アプリケーターの目盛を「３５０μｍ」に合わせた。着色ゼラチン膜用液をＰＥＴ膜上のアプリケーター側近に適量垂らし、ゆっくりとアプリケーターをスライドさせ、着色ゼラチン膜用液を、ＰＥＴ膜上に展延させた。展延させた着色ゼラチン膜用液を完全に乾燥させ、各着色ゼラチン膜を製造した。得られた着色ゼラチン膜をＰＥＴ膜ごと適当な大きさに裁断し、ＰＥＴ膜から着色ゼラチン膜を剥がし、“ＤｉｇｉｍａｔｉｃＭｉｃｒｏＭｅｔｅｒ  ＭＤＣ−２５ＭＪ”（Ｍｉｔｓｕｔｏｙｏ製）を用いて膜厚を測定、確認し、膜厚１２０μｍ（採用範囲膜厚：１１６〜１２４μｍ）の着色ゼラチン皮膜を得た。
【００５７】
［実施例１−３］ＮＡＬ−Ｆ溶液の製造
（１）窒素環境下にて、マクロゴール４００の９８．６４ｇにトコフェロール０．７５ｇを入れて撹拌混和させ、トコフェロール含有基剤溶液を製造した。
（２）窒素環境下にて、精製水２．０ｇにＮＡＬ−Ｆを０．００６２５ｇと、無水クエン酸０．６ｇを入れて撹拌溶解させ、ＮＡＬ−Ｆ含有水溶液を製造した。
（３）窒素環境下にて、トコフェロール含有基剤溶液にＮＡＬ−Ｆ塩酸塩水溶液を入れて撹拌溶解させ、ＮＡＬ−Ｆ濃度０．００６１２７４（ｗ／ｗ）％に調製したＮＡＬ−Ｆ溶液を製造した。
【００５８】
［実施例１−４］光照射試験用検体の製造と光照射試験及び分析方法
（１）大気環境下にて、ＮＡＬ−Ｆ溶液を１．５ｍＬの無色透明ガラス瓶に１．２ｍＬ入れて密栓し、分注検体を準備した。
（２）着色ゼラチン皮膜を２枚重ね合わせ、ヒートシーラーを用い、３辺を１８０℃、１秒間で熱圧着させ、着色ゼラチン膜の袋を製造した。
（３）分注検体を着色ゼラチン皮膜の袋に詰め、開いている１辺を、ヒートシーラーを用い、１８０℃、１秒間で熱圧着させ、光照射試験用検体を製造した。
（４）光照射試験用検体を光安定性試験装置ＬＴ−１２０（Ｄ３ＣＪ）（ナガノ科学機械製作所製）に入れ、２５００ｌｘの白色光を連続照射し所定の時間で取り出した。
（５）大気中にて、分注検体よりＮＡＬ−Ｆ溶液約０．１ｇ（ＮＡＬ−Ｆ約７μｇ相当）を遠沈管に精密に測りとり、リン酸緩衝液  約２ｍＬ（リン酸三ナトリウム１２水和物（Ｎａ３ＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ）の２ｇ及びリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）の３ｇを水５０ｍＬに溶解したもの）を加えて溶解させた。この液に、内標準溶液（０．０４ｍｏｌ／Ｌ  ２−［（２−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−２−イミダゾリン・ＨＣｌ水溶液）２ｍＬを正確に加え、更にジエチルエーテル約１５ｍＬを加え３０分間激しく振り混ぜた。遠心分離した後、上層約７ｍＬを別の試験管にとり、この液に１．４６ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水溶液約１ｍＬを加えて、１０分間激しく振り混ぜた。遠心分離した後、水層を孔径  ０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、試料溶液とした。
（６）別に、ＮＡＬ−Ｆ標準品（約７μｇ）についても、上記と同様に処理を行い、標準溶液とした。
（７）試料溶液及び標準溶液５０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより分析を行った：
分析条件
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ−ｉ  ＬＣ−２０３０Ｃ
検出器：紫外吸収検出器  （λ２８０ｎｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−Ｍ３０Ａ）
カラム：ＯＤＳ（ＧＬサイエンス社製  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３）
カラム温度：４０℃
移動相：１−オクタンスルホン酸ナトリウム１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ／Ｌリン酸６００ｍＬ、アセトニトリル３００ｍＬ及びメタノール１００ｍＬの混合液
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
（８）ＮＡＬ−Ｆ濃度の計算
内標準物質のピーク面積に対するＮＡＬ−Ｆのピーク面積の比ＱＴ及びＱＳを求めることにより、
【数１】
2018108945.tif 000018
に従って、ＮＡＬ−Ｆの濃度を決定した。
（９）光照射直前のＮＡＬ−Ｆ濃度を１００とした光照射後のＮＡＬ−Ｆ濃度をＮＡＬ−Ｆ「定量比（％）」又はＮＡＬ−Ｆ「残存率（％）」として表示した。
【００５９】
［実験例１］ＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素の効果（窒素環境下；トコフェロール無添加）
窒素環境下に於けるＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素の種類（赤色３号、赤色１０２号色素及び青色１号色素）の効果の比較を行なった（トコフェロールは無添加である）。これらの色素はそれぞれシート中に固形分の０．１ｗｔ％含有され、核液中にはＮＡＬ−Ｆが含有される。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表１に示す。
【表１】
2018108945.tif 000019
【００６０】
光照射開始直前、光照射開始後１４時間及び４２時間のサンプルを分析して、ＮＡＬ−Ｆ残存率を分析した。得られた結果を表２及び図１に示す。
【表２】
2018108945.tif 000020
【００６１】
表２及び図１より、トコフェロール無添加系に於いて、４２時間光照射後、完全に遮光された核液ではＮＡＬ−Ｆ残存率が９５．２％を示し、色素無添加系でのＮＡＬ−Ｆ残存率が７１．８％であるのに対して、赤色３号の添加で残存率が８０．７％、赤色１０２号の添加で残存率が７９．７％、青色１号の添加で残存率が８１．４％の結果であり、遮光によってＮＡＬ−Ｆが安定化されることが認められ、また、皮膜に色素を添加することでも安定化効果が見られたが、これら三種の色の違いによる安定性の差異は認められなかった。
【００６２】
［実験例２］ＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素及びトコフェロールの効果（大気環境下）
大気環境下に於けるＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素（赤色１０２号）の効果及び酸化防止剤のトコフェロールの効果、並びに本発明を適用するそれらの併用効果を検討した。色素はカプセル皮膜中に含有され、トコフェロールはＮＡＬ−Ｆと共に核液中に含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表３に示す。
【表３】
2018108945.tif 000021
【００６３】
光照射開始直前、光照射開始後１４時間及び４２時間のサンプルを分析して、ＮＡＬ−Ｆ残存率を分析した。得られた結果を表４及び図２に示す。
【表４】
2018108945.tif 000022
表４及び図２の結果から、４２時間光照射後でのＮＡＬ−Ｆ残存率を見ると、色素無し、トコフェロール無しでの残存率：７２．２％に対して、皮膜に色素を添加することで効果が見られ（残存率：８０．２％）、核液にトコフェロールを添加することでも効果が見られ（残存率：８８．３％）、本発明を適用する色素とトコフェロールの併用系（実施例２）で最も大きな効果が表れた（残存率：９６．７％）。
【００６４】
［実験例３］ＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素及びトコフェロールの効果（大気環境下）
大気環境下に於けるＮＡＬ−Ｆ塩酸塩の安定性に及ぼす皮膜中の赤色１０６号色素、黄色５号色素、赤色２号、赤色４０号及び赤色３号色素の効果を比較検討した。色素の含有量は、皮膜固形分中の０．４ｗｔ％である。色素は皮膜中に含有され、トコフェロールはＮＡＬ−Ｆと共に核液中に含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表５に示す。
【表５】
2018108945.tif 000023
【００６５】
光照射開始直前、光照射開始後１４時間及び４２時間のサンプルを分析して、ＮＡＬ−Ｆ残存率を分析した。得られた結果を表６及び図３に示す。
【表６】
2018108945.tif 000024
【００６６】
表６及び図３の結果から、１４時間光照射後、色素無添加系でのＮＡＬ−Ｆ残存率：９４．３％に比して、本発明を適用する皮膜中に赤色１０６号の添加で残存率：９６．６％、黄色５号の添加で残存率：９６．１％、赤色２号の添加で残存率：９４．５％、赤色４０号の添加で残存率：９４．０％、赤色３号の添加で残存率：９３．５％の結果であり、中でも赤色１０６号と黄色５号にトコフェロールとの併用効果が顕著に認められた。
【００６７】
［実験例４］ＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素、トコフェロール及び酸化チタンの効果（大気環境下）
本発明を適用する大気環境下に於けるＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす皮膜中の青色１号及び赤色１０２号色素の併用効果、及び銅クロロフィリンナトリウム使用の効果を検討した。皮膜中に酸化チタンが固形分の０．２ｗｔ％含有され、それに加えて、上記各色素が含有されている。核液中にはＮＡＬ−Ｆと共に、酸化防止剤のトコフェロールが０．７４ｗｔ％含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表７に示す。
【表７】
2018108945.tif 000025
【００６８】
光照射開始直前、光照射開始後４時間及び１７時間のサンプルを分析して、ＮＡＬ−Ｆ残存率を分析した。得られた結果を表８及び図４に示す。
【表８】
2018108945.tif 000026
【００６９】
表８及び図４の結果から、皮膜中では、赤色１０２号単独でも、青色１号と赤色１０２号色素の併用系でも１７時間光照射後のＮＡＬ−Ｆが初期濃度の９５％以上の残存率を維持している。色素の中では、赤色１０２号色素の方が青色１号より安定化効果への寄与が高い傾向が見られた。色素無しの系（トコフェロールと遮蔽剤の酸化チタンを含有する）は、色素併用系に較べて安定性が低い。
【００７０】
［実験例５］
シームレスカプセル中のＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素とトコフェロールの効果（トコフェロール併用；大気環境下）
同心三重ノズルを用い、最も外側のノズルからは上記外被層の組成からなるＩＩＩ液を、最も内側のノズルからは上記核層に示す組成からなるＩ液を、中間のノズルからは上記中間層に示す組成からなるＩＩを吐出させて三層液滴とし、かかる三層液滴を菜種油からなる硬化液と接触させて皮膜液を硬化させることにより、核層−保護層−皮膜層の構造を有する三層構造シームレスカプセルを作製した。各層の組成と実験条件を表９に示す。
【表９】
2018108945.tif 000027
【００７１】
得られたシームレスカプセルを光安定性試験装置ＬＴ−１２０（Ｄ３ＣＪ）（ナガノ科学機械製作所製）に入れ、２５００ｌｘの白色光を連続照射し所定の時間で取り出した。光照射開始直前、光照射開始後３．５時間及び１７．５時間のサンプルを分析して、ＮＡＬ−Ｆ残存率を分析した。得られた結果を表１０及び図５に示す。
【表１０】
2018108945.tif 000028
【００７２】
表１０及び図５の結果から、本発明を適用するシームレスカプセル中の色素（赤色１０２号）とトコフェロールの併用により、トコフェロールのみ添加系のＮＡＬ−Ｆ残存率（８４．３％）に比してＮＡＬ−Ｆの高い残存率（９２．８％）が観察された。
【００７３】
［実施例１８］軟カプセル製剤の製造
実施例１−１の着色ゼラチン膜用液の濃グリセリンを３８．９６１ｇ、色素を０．１９５ｇ、コハク化ゼラチンを１５５．８４４ｇに変更すること以外は、実施例１−２の膜製造方法に準じて、着色ゼラチン膜を製造した。軟カプセルの内容液は、実施例１−３のＮＡＬ−Ｆ溶液を使用し、前記ゼラチン膜が一対の回転円筒型金型の間に送られ、これと連動するポンプで内容液をゼラチン膜間に噴出することにより、カプセルの調製を行った。このようにして、長径４ｍｍ、短径３ｍｍの軟カプセルを得た。
【００７４】
［実施例１９］コーティング錠剤の製造
４，５−エポキシモルヒナン誘導体の一種のＮＡＬ−Ｐ１０ｍｇ、トコフェロール１２００ｍｇ、無水クエン酸９６０ｍｇ、乳糖２５０ｇ、コーンスターチ４５ｇおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇを転動造粒機に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１．７ｇを含む水溶液３４ｇをスプレーして、ＮＡＬ−Ｐ含有造粒末を得た。ここにカルボキシメチルセルロースカルシウム１００ｇおよびタルク４０ｇを加えて混合し、この混合末を打錠機により打錠し、裸錠を得た。メタノール８００ｇにセラック４０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース４０ｇを溶解させ、得られた溶液に赤色１０２号色素０．２ｇを水１０ｇに溶解させたものを混合し、被覆液を得た。上記裸錠にこの被覆液を噴霧し、被覆膜厚０．３ｍｍの錠剤を得た。
【００７５】
［実施例２０］硬カプセル剤の製造
実施例１９のＮＡＬ−Ｐ及びトコフェロール含有造粒末をコーンスターチ３００ｇに分散させて、硬カプセルの内容物を得た。硬カプセルの本体としては、市販の日本薬局方５号のカプセルを用いた。上記内容物を常法によりカプセル本体に充填し、得られたカプセル１００ｇを転動造粒器に入れ、セラック１０ｇおよびヒマシ油１ｇを１：１メタノール−酢酸エチル混液４００ｇに溶解させたものに赤色１０２号色素０．２ｇを１０ｇの水に溶解させたものを加え混合したものを、被覆膜厚０．３ｍｍとなるように噴霧し、被覆硬カプセル１００ｇを得た。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明に係る配合処方により、血液透析患者及び慢性肝疾患患者に於ける経口そう痒症改善薬４，５−エポキシモルヒナン誘導体（特に、ＮＡＬ−Ｆ）の保存安定性が高まり、当該患者の治療効果の改善につながる。
【図１】
2018108945.tif 000042
【図２】
2018108945.tif 000043
【図３】
2018108945.tif 000044
【図４】
2018108945.tif 000045
【図５】
2018108945.tif 000046
【手続補正書】
【提出日】平成29年3月31日(2017.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）成分として、化学式（Ｖ）：
【化１】
2018108945.tif 000047
で表される１７−（シクロプロピルメチル）−３、１４β−ジヒドロキシ−４、５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩と、
（ｂ）成分として、ポリエチレングリコールと、
（ｃ）成分として、化学式（ＶＩ）：
【化２】
2018108945.tif 000048
で表される赤色１０２号及び化学式（ＩＸ）：
【化３】
2018108945.tif 000049
で表される黄色５号から選択される少なくとも一つのナフトール系アゾ色素、及び化学式（ＸＩＩＩ）：
【化４】
2018108945.tif 000050
で表される赤色１０６号のキサンテン系色素、から選択される少なくも１つの色素と、
（ｄ）成分としてトコフェロールとを、含有する被覆製剤。
【請求項２】
前記製剤が、コーティング錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤又はシームレスカプセル剤である、請求項１に記載の被覆製剤。
【請求項３】
前記（ｃ）成分が被覆部にある、請求項１又は２に記載の被覆製剤。
【請求項４】
さらにチタン酸化物を被覆部に有する、請求項１〜３のいずれか一つに記載の被覆製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明者等は、前述の課題解決に鋭意取り組み、種々の試行錯誤を繰り返す中で、驚くべきことに、特定の色素と酸化防止剤との組み合せが、４，５−エポキシモルヒナン誘導体の光安定性及び酸化安定性に優れた被覆製剤を提供することを見出し、本発明に到達した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
更に本発明は、
［６］更にチタン酸化物を被覆部に有する、［１］〜［５］のいずれか一つに記載の製剤に関するものである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
［実験例３］ＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素及びトコフェロールの効果（大気環境下）
大気環境下に於けるＮＡＬ−Ｆ塩酸塩の安定性に及ぼす皮膜中の赤色１０６号色素、黄色５号色素、赤色２号、赤色４０号及び赤色３号色素の効果を比較検討した。色素の含有量は、皮膜固形分中の０．４ｗｔ％である。色素は皮膜中に含有され、トコフェロールはＮＡＬ−Ｆと共に核液中に含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表５に示す。
【表５】
2018108945.tif 000051
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
光照射開始直前、光照射開始後１４時間及び４２時間のサンプルを分析して、ＮＡＬ−Ｆ残存率を分析した。得られた結果を表６及び図３に示す。
【表６】
2018108945.tif 000052
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
［実験例４］ＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす色素、トコフェロール及び酸化チタンの効果（大気環境下）
本発明を適用する大気環境下に於けるＮＡＬ−Ｆの安定性に及ぼす皮膜中の青色１号及び赤色１０２号色素の併用効果、及び銅クロロフィリンナトリウム使用の効果を検討した。皮膜中に酸化チタンが固形分の０．２ｗｔ％含有され、それに加えて、上記各色素が含有されている。核液中にはＮＡＬ−Ｆと共に、酸化防止剤のトコフェロールが０．７４ｗｔ％含有されている。核液及び皮膜の組成、並びに実験条件を表７に示す。
【表７】
2018108945.tif 000053
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
光照射開始直前、光照射開始後４時間及び１７時間のサンプルを分析して、ＮＡＬ−Ｆ残存率を分析した。得られた結果を表８及び図４に示す。
【表８】
2018108945.tif 000054
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
［参考例１］軟カプセル製剤の製造
実施例１−１の着色ゼラチン膜用液の濃グリセリンを３８．９６１ｇ、色素を０．１９５ｇ、コハク化ゼラチンを１５５．８４４ｇに変更すること以外は、実施例１−２の膜製造方法に準じて、着色ゼラチン膜を製造した。軟カプセルの内容液は、実施例１−３のＮＡＬ−Ｆ溶液を使用し、前記ゼラチン膜が一対の回転円筒型金型の間に送られ、これと連動するポンプで内容液をゼラチン膜間に噴出することにより、カプセルの調製を行った。このようにして、長径４ｍｍ、短径３ｍｍの軟カプセルを得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
［参考例２］コーティング錠剤の製造
４，５−エポキシモルヒナン誘導体の一種のＮＡＬ−Ｐ１０ｍｇ、トコフェロール１２００ｍｇ、無水クエン酸９６０ｍｇ、乳糖２５０ｇ、コーンスターチ４５ｇおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇを転動造粒機に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１．７ｇを含む水溶液３４ｇをスプレーして、ＮＡＬ−Ｐ含有造粒末を得た。ここにカルボキシメチルセルロースカルシウム１００ｇおよびタルク４０ｇを加えて混合し、この混合末を打錠機により打錠し、裸錠を得た。メタノール８００ｇにセラック４０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース４０ｇを溶解させ、得られた溶液に赤色１０２号色素０．２ｇを水１０ｇに溶解させたものを混合し、被覆液を得た。上記裸錠にこの被覆液を噴霧し、被覆膜厚０．３ｍｍの錠剤を得た。