(57)【要約】      （修正有）【課題】治療を必要とする患者の婦人科疾患と、それに関連する重篤な症状の治療に使用される複合製剤の提供。【解決手段】第一のプロゲステロン受容体修飾物質を含む経口投与に適した医薬組成物と、第二のプロゲステロン受容体修飾物質を含む膣内及び／または子宮内投与に適した医薬組成物からなる複合医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者の婦人科疾患と、それに関連する重篤な症状の治療に使用される複合製剤であって、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与し、
前記婦人科疾患は、子宮筋腫、子宮内膜症、腺筋症、過剰子宮出血、異常子宮出血および機能不全性子宮出血からなる群から選択される複合医薬製剤。
【請求項２】
第一および第二のプロゲステロン受容体修飾物質は同じである、請求項１に記載の複合医薬製剤。
【請求項３】
第一および／または第二のプロゲステロン受容体修飾物質は、選択的プロゲステロン受容体修飾物質（ＳＰＲＭ）またはその活性代謝物である、請求項１または２に記載の複合医薬製剤。
【請求項４】
ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）、ミフェプリストン、アソプリスニル、プロエレキス（１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲット、タナプロゲット−ｃｏｍｂｏ、ＷＡＹ１６６９８９，ＮＳＰ  ９８９、ＮＳＰ−ｃｏｍｂｏ、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ＲＵ−３８４８６）、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０）、１６−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−メトキシフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−ｅｓｔｒ−４−エン−３−オン−５、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−シアノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、または１１β−（４−（３−ピリジニル）−ｏ―フェニレン）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オンからなる群から選ばれる、請求項３に記載の複合医薬製剤。
【請求項５】
経口投与に適した医薬組成物は、歯科用軟膏、錠剤、カプセル、トローチ剤、ピル及び溶液からなる群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の複合医薬製剤。
【請求項６】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物は、膣座剤、膣リング、膣ゲルまたは泡、膣錠、膣挿入物、膣軟膏／クリーム、胚珠および子宮内送達組織からなる群から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の複合医薬製剤。
【請求項７】
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、およびｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、相乗効果量で同時投与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の複合医薬製剤。
【請求項８】
第一および第二のＳＰＲＭはおなじであり、酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物質である、請求項７に記載の複合医薬製剤。
【請求項９】
酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、５から２０ｍｇの治療効果一日量を経口投与する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の複合医薬製剤。
【請求項１０】
酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、５または１０ｍｇの治療効果一日量を経口投与する、請求項９に記載の複合医薬製剤。
【請求項１１】
酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、５ｍｇの治療効果一日量を経口投与する、請求項９に記載の複合医薬製剤。
【請求項１２】
膣内および／または子宮内投与に適した酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、０．１から２０ｍｇの効果一日放出量で放出する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複合医薬製剤。
【請求項１３】
膣内および／または子宮内投与に適した酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、０．２５から５ｍｇの効果一日放出量で放出する、請求項１２に記載の複合医薬製剤。
【請求項１４】
膣内および／または子宮内投与に適した酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、１ｍｇの効果一日放出量で放出する、請求項１２に記載の複合医薬製剤。
【請求項１５】
関連する重篤な症状は、子宮内膜増殖、子宮出血および筋腫量からなる群から選ばれる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の複合医薬製剤。
【請求項１６】
治療を必要とする患者の子宮内膜増殖の予防に使用される複合製剤であって、該複合製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする複合医薬製剤。
【請求項１７】
治療を必要とする患者の子宮出血の低減に使用される複合製剤であって、該複合製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする複合医薬製剤。
【請求項１８】
治療を必要とする患者の筋腫量の低減に使用される複合製剤であって、該複合製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする複合医薬製剤。
【請求項１９】
治療を必要とする患者の婦人科疾患と、それに関連する重篤な症状を治療する方法であって、該方法は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与し、
前記婦人科疾患は、子宮筋腫、子宮内膜症、腺筋症、過剰子宮出血、異常子宮出血および機能不全性子宮出血からなる群から選択される方法。
【請求項２０】
第一および第二のプロゲステロン受容体修飾物質は同じである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
第一および／または第二のプロゲステロン受容体修飾物質は、選択的プロゲステロン受容体修飾物質（ＳＰＲＭ）またはその活性代謝物である、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＳＰＲＭまたはその活性代謝物は、酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）、ミフェプリストン、アソプリスニル、プロエレキス（１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲット、タナプロゲット−ｃｏｍｂｏ、ＷＡＹ１６６９８９，ＮＳＰ  ９８９、ＮＳＰ−ｃｏｍｂｏ、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ＲＵ−３８４８６）、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０）、１６−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−メトキシフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロぺニル）−ｅｓｔｒ−４−エン−３−オン−５、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−シアノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、または１１β−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オンからなる群から選ばれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質の経口投与に適した医薬組成物は、歯科用軟膏、錠剤、カプセル、トローチ剤、ピル及び溶液からなる群から選ばれる、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
治療効果量の第二のプロゲステロン受容体修飾物質の膣内投与に適した医薬組成物は、膣座剤、膣リング、膣ゲルまたは泡、膣錠、膣挿入物、膣軟膏／クリーム、胚珠および子宮内送達組織からなる群から選ばれる、請求項１９〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、およびｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内投与に適した医薬組成物を、相乗効果量で同時投与する、請求項１９〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
第一および第二のＳＰＲＭは同じであり、酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、５から２０ｍｇの治療効果一日量を経口投与する、請求項１９〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、５または１０ｍｇの治療効果一日量を経口投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、５ｍｇの治療効果一日量を経口投与する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
膣内および／または子宮内投与に適した酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、０．１から２０ｍｇの治療効果一日放出量で放出する、請求項１９〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
膣内および／または子宮内投与に適した酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、０．２５から５ｍｇの治療効果一日放出量で放出する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
膣内および／または子宮内投与に適した酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）またはその活性代謝物を、１ｍｇの治療効果一日放出量で放出する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
関連する重篤な症状は、子宮内膜増殖、子宮出血および筋腫量からなる群から選ばれる、請求項１９〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
治療を必要とする患者の子宮内膜増殖を予防する方法であって、該方法は、ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、およびｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することからなる方法。
【請求項３５】
治療を必要とする患者の子宮出血を低減する方法であって、該方法は、ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、およびｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することからなる方法。
【請求項３６】
治療を必要とする患者の筋腫量を低減する方法であって、該方法は、ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、およびｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することからなる。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療を必要とする患者の婦人科疾患と、それに関連する重篤な症状の治療に使用される複合製剤に関するものであり、使用に供される該複合医薬製剤は、第一のプロゲステロン受容体修飾物質を含む経口投与に適した医薬組成物と、第二のプロゲステロン受容体修飾物質を含む膣内及び／または子宮内投与に適した医薬組成物からなり、それらを同時投与する。
【背景技術】
【０００２】
子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、異常子宮出血、機能不全性子宮出血などの多くの婦人科疾患により、女性達が苦しんでいる。
【０００３】
子宮内膜症に対して現在行われている治療法としては、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモ（ＧｎＲＨ）類似化合物などの医薬品を投与するか、または子宮動脈塞栓（ＵＡＥ）や筋腫摘出などの外科手術などを行って受胎能力を温存するか、あるいは症候性子宮筋腫治療のための子宮摘出を行うかである。これらの治療法は副作用を伴うか（ＧｎＲＨ）、あるいは生活の質に影響が及ぶか（子宮摘出）のどちらかである。
【０００４】
現在使われている医薬品、すなわち非ステロイド系抗炎症性薬品（ＮＳＡＩＤＳ）、およびダナゾ―ル、黄体ホルモン物質あるいはＧｎＲＨ作動薬などによるホルモン治療などは、半分にも満たない患者の苦痛症状を和らげるだけである。
【０００５】
選択的プロゲステロン受容体修飾物質は、婦人科疾患の治療用に開発中である。プロゲステロン受容体調節物質とＣＤＢ−４１２４は、どちらも子宮平滑筋腫の医療用に研究中である。ＣＤＢ−４１２４（Ｐｒｏｅｌｌｅｘ（登録商標））は、数多くの臨床試験を完了しており、子宮内膜症と子宮筋腫の治療におけるその有効性を研究されている。
【０００６】
これらのＳＰＲＭは子宮筋腫の治療に効果があったが、一方で子宮内膜増殖などの副作用の発現によりその服用が、三カ月以下に制限されてしまった。
【０００７】
最近の研究では、三カ月の治療期間中に子宮筋腫患者に投与されたウリプリスタル酢酸（ＵＰＡ，ＣＤＢ−２９１４）が、出血の制御、子宮筋腫量の低減、及び患者の生活の質の改善に効果があることが示された（ドネッツら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１２年２月２日）。
【０００８】
治療法は存在するが、婦人科疾患とそれに関連する重篤な症状に対する有効でより良い、長期にわたる治療に必要な治療法が未対処のまま残されており、特に、有効性の改善、副作用の低減、子宮内膜増殖の減少、子宮内膜の安全性の改善、及び子宮内膜の部分に限定したプロゲステロン受容体修飾物質効果の維持などの点でそれが顕著である。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、治療を必要とする患者の婦人科疾患と、それに関連する重篤な症状の治療に使用される、改良されて信頼性の高い複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【００１０】
また、治療を必要とする患者の子宮筋腫の予防に使用される複合製剤が開示されるが、該複合製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【００１１】
また、治療を必要とする患者の子宮内膜増殖の予防に使用される複合製剤が開示されるが、該複合製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【００１２】
さらに、治療を必要とする患者の筋腫量の低減に使用される複合製剤が開示されるが、該複合製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の一態様において、治療を必要とする患者の婦人科疾患と、それに関連する重篤な症状の治療に使用される複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【００１４】
ここで使用される“婦人科疾患”という用語は、子宮筋腫、子宮内膜症、腺筋症、過剰子宮出血、異常子宮出血、機能不全性子宮出血およびこれらの疾患の２つ以上の組み合わせからなる群から選択されるエストロゲン依存状態を指す。
【００１５】
子宮筋腫は、平滑筋層、子宮筋層および子宮に付随する結合組織に起因する良性の非癌性腫瘍である。子宮筋腫はまた、筋腫、子宮肥大、子宮平滑筋腫、平滑筋腫、線維筋腫、平滑線維筋腫、線維平滑筋腫、線維腫、子宮筋層肥大、子宮線維症および線維性子宮筋層炎として知られている。類線維腫は、生殖可能年齢の女性中２０−４０％の罹患率で女性がかかる最もありふれた良性腫瘍である（Ｗａｌｌａｃｈ  ＥＥ，  Ｖｌａｈｏｓ  ＮＦ．”  子宮筋腫：開発、臨床的特徴及び管理の概要”  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １０４  （２００４），３９３−４０６頁）。
【００１６】
類線維腫はほとんどが無症候性であるが、子宮筋腫の女性の約半分は、月経過多、骨盤痛、月経困難症および圧効果などの顕著で時により重篤な症状を持っている。その上、子宮腔をゆがませる子宮筋腫は、受胎能力に悪影響を及ぼし得る（生殖医療米国協会、筋腫症と生殖機能、Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ２００８；９０：１２５−１３０およびＳｏｍｉｇｌｉａｎａ，Ｖｅｒｃｅｌｌｉｎｉ  Ｐ，Ｄａｇｕａｔｉ  Ｒら、子宮筋腫と女性生殖：兆候の臨床分析、Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ  ２００７；１３：４６５−４７６およびＫｏｌａｎｋａｙａ  Ａ，Ａｒｉｃｉ  Ａ．子宮筋腫と補助的生殖技術：いつ、どのように行動？Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２００６；３３：１４５−５２およびＤｏｎｎｚ  Ｊ，Ｊａｄｏｕｌ  Ｐ．筋腫と生殖能力の関連性はなにか？討論の必要性は？Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２００２；１７：１４２４−１４３０）。
【００１７】
そのような女性にとっては、重篤な子宮出血は、医療相談、外科手術、労働日数の損失などの主たる原因になっている（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｊ，Ｃｒｏｓｉｇｎａｎｉ  ＰＧ．子宮内膜出血、Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ  ２００７；１３：４２１−３１）。
【００１８】
子宮内膜症の特徴は、子宮内膜様組織が子宮腔外、非常にしばしば腹腔内にあることである。子宮内膜症は、閉経前の女性にのみもっぱら発症しており、高頻度でみられる症状でありながら診断が非常に不足している状況である。子宮内膜症の患者は、米国に推定で７００万人、ヨーロッパに１２００から１４００万人、それ以外の世界に推定８０００万人存在する。子宮内膜症は、慢性骨盤痛、性交疼痛および低受胎率の主たる原因をなしている。
【００１９】
内性子宮内膜症としても知られている腺筋症の特徴は、筋肉内に異所性腺組織が存在することである。異所性腺組織は、通常子宮筋層（子宮の厚い筋肉層）内にある異所性子宮内膜組織（子宮の内壁）のことを言う。その症状は、通常３５から５０歳の間の女性に見つかる。腺筋症の患者は、苦痛を伴う及び／または多量のメンスがある。しかし、子宮内膜腺は子宮筋層内で捕捉することができるので、出血が少なくても苦痛が増すことはあり得る。腺筋症では、子宮内膜基底は肥厚性の子宮筋線維中に入り込む。従って、機能層と違い子宮内膜基底層は、メンス周期で通常の周期的変化をすることはない。
【００２０】
頻度、持続期間、流出量、あるいは期間のばらつきなど、女性の多くはメンス周期に差異がある。この異常子宮出血（ＡＵＢ）には様々な原因があり、その内のいくつかは良性である。しかし、ＡＵＢが、メンス周期に直接影響するホルモンの変化に関係している場合は、その症状は、機能障害性子宮出血（ＤＵＢ）と呼ばれる。
【００２１】
機能障害性子宮出血の発生率は高く、受胎可能年齢の女性が婦人科に非常にしばしば相談する理由の一つになっている。ＤＵＢの診断は、異常子宮出血の組織的で構造上の他の原因を排除した後にのみ行われる。機能障害性出血の特徴は、月経過多（周期内の過剰出血、一周期当たり８０ｍｌ以上）（Ｇｌｅｅｓｅｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｌｙｎｅｃｏｌ  Ｒｅｎｒｏｄ  Ｂｉｏｌ．４８（３）２０７−２１４（１９９３））、月経過多（異常な周期回数）、正常な周期以外での出血、あるいは正常な周期のない出血などである。
【００２２】
本発明はまた、治療を必要とする患者の婦人科疾患に関連する重篤な症状の治療に使用される複合製剤について考慮するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【００２３】
ここで使用される“関連する重篤な症状”という用語は、本発明に係わる婦人科疾患に関連する症状を指し、不妊症、筋腫量、子宮内膜増殖（過形成）、子宮出血、月経過多、機能性子宮出血、不正子宮出血、無月経、月経困難、重症急性または慢性圧迫、慢性骨盤痛、月経前及び期間中の疼痛、性交痛、腰痛、痛みを伴う便通（特に月経期間中）、月経期間中の痛みを伴う排尿、月経間疼痛、膀胱圧迫による尿路症状（例えば、排尿頻度あるいは逼迫）、腸の圧迫による腸の症状（例えば、便秘）などがある。
【００２４】
本発明における“患者”は、通常業界でよく認識されており、本出願では、哺乳動物、より好ましくは人間、さらに好ましくは人間の女性を指す。
【００２５】
本発明における“プロゲステロン受容体修飾物質”またはＰＲＭｓは、哺乳類の発育と恒常性に重要な役割を果たすことが知られている。プロゲステロンは、乳腺の発育、排卵および妊娠の維持に必要とされることが知られている。プロゲステロン受容体配位子作動体（プロゲスチン）は、子宮内膜症や異常子宮出血を始めとする様々な婦人科疾患の治療に幅広く使われている。しかし、プロゲスチンを日常的に使用すると、耐えがたい副作用を引き起こすことがある。
【００２６】
本発明におけるプロゲステロン受容体修飾物質は、好ましくは選択的プロゲステロン受容体修飾物質（ＳＰＲＭ）またはその代謝物質である。ここで使用する“選択的プロゲステロン受容体修飾物質”または“ＳＰＲＭ”は、臨床的に関連する組織選択性プロゲステロン作動薬、拮抗薬あるいは部分（混合）  作動薬／拮抗薬効果を、生物学的作用に応じて、生体内の種々のプロゲステロン標的組織に対して発揮するプロゲステロン受容体配位子を表わす（Ｓｍｉｔｈ  ＣＬとＯ‘Ｍａｌｌｅｙ  ＢＷ，２００４，Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２５：４５−７１）。
【００２７】
ここで使用される“活性代謝物”は、所定の化合物、本件においては、ＰＲＭまたはＳＰＲＭあるいはその塩の代謝により作られ、そして所定のＰＲＭまたはＳＰＲＭと同じ生物活性を示す生成物のことである。そのような代謝物は、例えば投与されたＰＲＭまたはＳＰＲＭあるいはその塩の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから作ることが可能である。
【００２８】
解釈し易くするため、明細書（一般記載及び請求の範囲）全般を通して、“プロゲステロン受容体修飾物質”、“選択的プロゲステロン受容体修飾物質（ＳＰＲＭ）”および“その活性代謝物”の用語は、該それぞれのプロゲステロン受容体修飾物質、選択的プロゲステロン受容体修飾物質およびその活性代謝物の塩ことを指す。
【００２９】
本発明におけるＳＰＲＭまたはその活性代謝物質は通常、酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）、ミフェプリストン、アソプリスニル、プロエレキス（１７α−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ−４１２４）、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲット、タナプロゲット−ｃｏｍｂｏ、ＷＡＹ１６６９８９，ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−ｃｏｍｂｏ、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン（ＲＵ−３８４８６）、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０）、１６−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−メトキシフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７α−ヒドロキシ−１７β−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−ｅｓｔｒ−４−エン−３−オン−５、１１β−（４−アセチルフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１β−（４−シアノフェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、または１１β−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニレン）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３−ヒドロキシプロペ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オンからなる無限定の群から選ばれる。
【００３０】
本発明におけるＳＰＲＭは、好ましくは酢酸ウリプリスタルであり、ＣＤＢ−２９１４としても公知である。酢酸ウリプリスタルの化学式は、１７α−アセトキシ−１１β−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンである。それは良く知られたステロイドであり、より具体的には１９−ノルプロゲステロンで、抗プロゲステロン作用と抗糖質コルチコイド作用を持っている。この化合物とそれを作成する方法は、米国特許第４，９５４，４９０号，同第５，０７３，５４８号と同第５，９２９，２６２号、および国際公開第２００４／０６５４０５号と同第２００４／０７８７０９号に記載されている。更に、該化合物の物性は、Ｂｌｉｔｈｅら、２００３に記載されている。
【００３１】
酢酸ウリプリスタルまたはその塩の活性代謝物質は、業界で公知の通常の技術を用いて特定することができ、その活性はこの明細書に記載されている試験法により測定することができる。そのような代謝物質は、例えば投与された酢酸ウリプリスタルあるいはその塩の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などから作ることが可能である。従って、本発明には、酢酸ウリプリスタルまたはその塩の活性代謝物質が含まれており、また本発明に係わる化合物を、その代謝生成物を作るのに十分な期間哺乳動物と接触させることからなる方法で製造される化合物が含まれている。そのような代謝物質は、対応する酢酸ウリプリスタルあるいはその塩の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的開裂などによって試験管中で作ることが可能である。酢酸ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）の代謝物質の例としては、Ａｔｔａｒｄｉら、２００４に記載されているもの、例えば一脱メチル化ＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３８７７）；二脱メチル化ＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３９６３）；１７α−ヒドロキシＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３２３６）；ＣＤＢ−２９１４の芳香族Ａ−リング誘導体（ＣＤＢ−４１８３）がある。
【００３２】
通常、本発明で使用する複合製剤は、治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を投与することからなる。
【００３３】
本発明で使用する複合製剤の一実施態様では、第一および／または第二のプロゲステロン受容体修飾物質は、選択的プロゲステロン受容体修飾物質（ＳＰＲＭ）またはその代謝物である。
【００３４】
本発明で使用する複合製剤の他の実施態様では、第一および第二のプロゲステロン受容体修飾物質（または選択的プロゲステロン受容体修飾物質）は、同一である。
【００３５】
本発明で使用する複合製剤では、治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与する。
【００３６】
ここで使用される“経口投与に適した”という用語は、経口投与用に配合された第一のプロゲステロン受容体修飾物質の医薬製剤を指す。この医薬製剤は、歯科用軟膏、錠剤、カプセル、トローチ剤、ピル及び溶液からなる非限定の群から選ばれる。
【００３７】
本願発明の医薬品送達法を簡単に概観するためには、本願明細書に引例されているＬａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）を参照のこと。投与可能化合物の調製法は公知であるかあるいは当業者には明らかであり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７版、マック出版社、イーストン、Ｐａ．（１９８５）により詳しく記載されており、本願明細書に引例されている。
【００３８】
即時放出性製剤を単位量投与するのが望ましい。経口固体投与形体は、優先圧縮錠剤またはカプセルである。
【００３９】
圧縮錠剤は、ＲＰＭ，ＳＲＰＭまたはその活性代謝物質の容積を増すために賦形剤を含むことができ、そうすることにより実用寸法の圧縮錠剤を製造することが可能になる。粉末を結合させる薬剤である結合剤も必要である。ポビドン、でんぷん、ゼラチン、乳糖やブドウ糖などの砂糖類、天然及び合成のガムを使うことができる。錠剤の崩壊を容易にするために、通常錠剤には崩壊剤が必要である。崩壊剤としては、でんぷん、クレー、セルロース、アルギン、ガム、架橋ポリマーなどがあげられる。さらに、製造工程中で錠剤物質が表面に付着するのを防ぐため、および製造中の粉末の流動性を改善するために、潤滑剤および流動性促進剤として公知の物質を少量錠剤に添加する。流動性促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素がもっとも普通に使用され、潤滑剤としては、タルク、ステアリン酸マンガンあるいはステアリン酸がもっとも普通に使用される。圧縮錠剤の製造法は、当業者には公知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎを参照のこと）  。
【００４０】
カプセルは、プロゲステロン薬剤またはプロゲステロン受容体修飾物質と不活性成分の混合物の入れ物として硬質または軟質ゼラチンを優先的に使用した固形投与形体である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎを参照のこと）  。
【００４１】
ＲＰＭ，ＳＲＰＭまたはその活性代謝物質が溶液中に含まれる場合、製剤は、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、それら物質の混合物を含むことができる。
【００４２】
懸濁液はまた、エチレンジアミン四酢酸、その誘導体及び塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸などのキレート剤を含むことができる。さらに、懸濁液の適正な流動性を維持するために、例えばレシチンなどなどの被覆剤を用いたり、分散液の場合は必要な粒径を維持したり、前記したようなものなどの界面活性剤を使用することができる。経口投与用の固形投与形体としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒などがある。そのような固形投与形体において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの付形剤や担体、および／または（ａ）でんぷん、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マニトールおよび珪酸；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴムなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、珪酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの液緩染剤；（ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールやモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤；（ｈ）カオリン、ベントナイト粘土などの吸収剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物、などの医薬的に許容される添加物を少なくとも１つ含むことができる。カプセル、錠剤及びピルの場合は、投与形態は緩衝剤からなるものでもよい。
【００４３】
ＲＰＭまたはＳＲＰＭ、例えば酢酸ウリプリスタルを、１から５０ｍｇ、好ましくは１から３０ｍｇ、より好ましくは１から２０ｍｇ、さらにより好ましくは１から１２ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇまたは１２ｍｇの治療効果一日量を経口投与するのが好ましい。投与期間は、好ましくは１週間から３カ月、より好ましくは１週間から１カ月である。
【００４４】
ここで使用される“膣内および／または子宮内投与に適した”という用語は、膣内および／または子宮内投与用に処方するか、またはそれに使えるように適応させた第二のプロゲステロン受容体修飾物質の医薬製剤を指す。この医薬製剤は、膣座剤、膣リング、膣ゲルまたは泡、膣錠、膣挿入物、膣軟膏／クリーム、胚珠および子宮内送達組織からなる群から選ぶことが出来る。
【００４５】
本願発明のいくつかの態様においては、膣内および／または子宮内投与に適した医薬製剤の形態は、膣内または膣リングである。これらのリングは、医療的に補助しなくても簡単に膣に導入することが出来る不活性弾性物質から作られた環状物品である。リングは、膣の後壁と恥骨の上縁の間にはまる。膣リングの多くの型が、特許や非特許文献に記載されている。例えば、米国特許第４，０１２，４９６号と同第４，１５５，９９１号（共にＳｃｈｏｐｆｌｉｎらに対する特許）；同第４，２９２，９６５号（Ｎａｓｈ）（３層リングを開示））；同第３，５４５，４３９号（Ｄｕｎｃａｎ）；同第３，９２０，８０５号（Ｒｏｓｅｍａｎ）；同第３，９９１，７６０号と同第３，９９５，６３４号（共にＤｒｏｂｉｓｈらに対する特許）；同第３，９９５，６３３号（Ｇｏｕｇｅｏｎ）；同第４，２５０，６１１号と同第４，２８６，５８７号（共にＷｏｎｇに対する特許）；同第４，５９６，５７６号（ｄｅ  Ｎｉｊｓ）；国際公開第９５／００１９９号（Ｌｅｈｔｉｎｅｎら）；ＮＬ  ８５００−４７０−Ａ；Ａｐｔｅｒら、避妊法  ４２：２８５−２９５（１９９０）；Ｂｕｒｔｏｎら、避妊法  ２７：２２１−２３０（１９７８）；Ｂｕｒｔｏｎら、避妊法  １９：５０７−５１６（１９７９）；Ｊａｃｋａｎｉｃｚ、避妊法  ２４：３２３−３３９（１９８１）；Ｓｉｖｉｎら、避妊法  ２４：３４１−３５８（１９８１）；Ｔｉｍｍｅｒら、避妊法  ４３：６２９−６４２（１９９０）；Ｔｏｉｖｏｎｅｎら、避妊法  ２０：５１１−５１８（１９７８）；および  Ｓｉｔｒｕｋ  Ｗａｒｅら、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｃｌｉｎ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．＆  Ｏｂｓｔｅｔ．２：２８７−９８（２００２）を参照。
【００４６】
業界では、基本的なリング仕様が数多く知られており、例えば均質リング、２層リング、ローズマンリング、３層リングなどである。例えば、Ｗｅｉｎｅｒら、Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓａｃｎｄ，Ｓｕｐｐｌ．５４，１９７７  ｐ．３５；米国特許第３，９２０，８０５号、Ｒｏｓｅｍａｎおよび米国特許第４，０１２，４９６号、Ｓｃｈｏｅｐｆｌｉｎ。米国特許第３，５４５，４３９号、ＤｕｎｃａｎおよびＶｉｃｔｏｒら、避妊法  １２：２６１，１９７５。米国特許第４，０１２，４９６号、Ｓｃｈｏｅｐｆｌｉｎら、米国特許第５，９７２，３７２号。国際公開第２００６／０１００９７号（ＴＨＥ  ＰＯＰＵＬＡＴＩＯＮ  ＣＯＵＮＣＩＬ，ＩＮＣ．ａｎｄ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＩＲＥ  ＨＲＡ  ＰＨＡＲＭＡ）に記載されている膣リングを本願発明で使用することができる。
【００４７】
膣リングから活性成分を持続的に放出するのに適した材料は、例えばシリコーン、エチレン酢酸ビニール（ＥＶＡ）またはポリウレタン（ＰＵ）からなる。好ましい材料は、ＥＶＡかＰＵである。
【００４８】
本発明に係わる膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物は、非膣リング持続的放出組成物、例えば、ＲＰＭ，ＳＲＰＭまたはその活性代謝物質を持続的に放出する、ゲル、泡および座薬（例えば、発泡座薬）の形体を取ることもできる。これらの適正な医薬組成物の各々は、少なくとも１つの医薬的に許容可能な付形剤、担体または希釈剤含む。当業者なら適切なものを選択して、種々の型の持続的放出組成物を、例えば業界で標準の文献を参照して作ることもできる。
【００４９】
ＲＰＭまたはＳＲＰＭ、例えば酢酸ウリプリスタルを膣内または子宮内投与して、０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２０から１２ｍｇ、より好ましくは０．２０から１０ｍｇ、さらにより好ましくは０．２５から５ｍｇの治療効果量を、好ましくは毎日放出する。膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週から１０年、好ましくは１週から５年、より好ましくは１週から１年、または１週から３か月あるいは１週から１か月の投与期間でＳＲＰＭを放出させるために投与する。
【００５０】
好ましくは、第二のプロゲステロン修飾物質の治療効果量は、第一のプロゲステロン修飾物質の治療効果量より少ない。
【００５１】
本発明で使用する“同時投与”という用語は、ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、およびｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物をそれを必要とする患者、好ましくは女性と接触させることを指す。
【００５２】
あるＳＲＰＭを経口投与すると、婦人科疾患とそれに関連する重篤な症状の治療に非常に有効である一方、いくつかの欠点、特に子宮内膜上で濃縮するという欠点があることが判明した。
【００５３】
ＵＰＡは、３つの異なった目標組織：子宮筋腫、下垂体および子宮内膜の中心部分および局所部分に直接作用する。下垂体への中心作用は、閉経前のエストロゲン水準を維持する一方で、ＵＰＡがプロゲステロン活性を選択的に遮断し、黄体形成ホルモン（ＬＨ）と卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌を低減することを基本とする。ＵＰＡは子宮筋腫に集中的に効果を発揮する：プロゲステロン受容体を遮断し、細胞増殖を抑制し、子宮筋腫の縮小をもたらすアポトーシスを引き起こす。組織学的変化は、プロゲステロン受容体修飾物質関連子宮内膜変化（ＰＡＥＣ）と呼ばれる。これらの変化は、可逆性で、治療をやめてメンスが再び始まると消える。
【００５４】
ＵＰＡ５ｍｇの錠剤（エスミア）を３か月間毎日投与することにより、メンス出血を非常に迅速に（＜１０日）抑制し、筋腫を時間と共に減らすことにより、目標器官／組織（子宮筋層）／細胞（筋腫）に局部作用を示すことが例証された（Ｄｏｎｎｅｚら、ＮＥＪＭ，２０１２）。ＵＰＡプラズマ濃度を測定し、薬物動態パラメータを薬力学パラメータと関連づけた：
―  約２５ｎｇ／ｍＬのＵＰＡ  Ｃｍａｘを１日１回投与することにより、作用が素早く始まり、全身濃度が迅速に脳に到達して下垂体軸を遮断する
―  約３ｎｇ／ｍＬのＵＰＡ定常状態の濃度により、局所にあるＵＰＡを目標組織に連続的に送り届けて、そのようにして子宮筋層に局部的に作用させることにより出血を維持調整するとともに子宮筋腫を低減させる。
【００５５】
ＵＰＡ経口錠剤とＵＰＡ膣リングを使った併用治療において、以下の組み合わせを行うことにより、経口治療や膣リングによる治療を単独で行うよりも有効性が増加する：
１．最初は経口投与して薬品の作用を素早く開始させて、出血を抑える
２．より高いＵＰＡの局部濃度を維持することができる膣リングを使って、薬品を局所に送り届けて効果を良好に維持することにより、局部における効果をより高める。
【００５６】
同時であれ逐次であれ、上記同時投与により、本発明に係わる婦人科疾患とそれに関連する重篤な症状の治療において、欠点、特に子宮内膜上での濃縮を生じることなく相乗的な治療効果が得られることを発見したことは、大きな驚きであります。
【００５７】
ＳＲＰＭ、例えば酢酸ウリプリスタルを、１から２０ｍｇ、より好ましくは１から１２ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇの治療効果１日量の経口投与を、ＳＲＰＭ、例えば酢酸ウリプリスタルを膣内及び／または子宮内経路で放出する、０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２０から１２ｍｇ、より好ましくは０．２０から１０ｍｇ、さらにより好ましくは０．２５から５ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇの治療効果量の投与と組み合わせることが、本発明に係わる婦人科疾患とそれに関連する重篤な症状の治療を行う際に欠点、特に子宮内膜上での濃縮を生じることなく有効であることが発見されたことは、より大きな驚きであります。
【００５８】
同時であれ逐次であれ、上記同時投与により、経口医薬組成物および膣用および／または子宮用医薬組成物のそれぞれの投与量を低下させることができることが発見されたことは、十分驚きに値することであります。
【００５９】
理論に束縛されることは望まないが、薬品の作用を素早く開始させることをＵＰＡのより高い局所濃度と組み合わせることにより、目標器官／組織（子宮筋層）／細胞（筋腫）への効用を改善し、出血を抑制し、筋腫細胞の増殖を抑制することにより筋腫量を減らし、筋腫細胞にアポトーシスを引き起こし、血管新生因子に陽性作用があり、そしてこの組み合わせは子宮内層の濃縮を引き起こさない。
【００６０】
膣内及び／または子宮内経路で局所的に投与されたＳＲＰＭ、例えば酢酸ウリプリスタルは、子宮筋層の安全に関して有益な薬効を示し、ＳＲＰＭの効果を維持する。
【００６１】
出願人は、治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を毎日投与することにより、該第一のプロゲステロン受容体およびその主要代謝物を高次に全身に行きわたらせ（高プラズマ濃度）、そのため下垂体（脳下垂体）のプロゲステロン受容体への作用は速くなり、作用を早く開始させて、例えば出血をとめることを見いだした。しかし、ＳＲＰＭ、例えばＵＰＡのほんの少し（低濃度）だけが次に局所的に送られて子宮筋層組織にその効果を発揮して、筋腫細胞を減らす。
【００６２】
第一のプロゲステロン受容体修飾物質を経口で、第二のプロゲステロン受容体修飾物質を膣内に同時投与することからなる本発明の併用法は、婦人科疾患を治療する有効な効果を示す。
【００６３】
本発明において、
ｉ）ＰＲＭまたはＳＲＰＭの経口投与の利点、すなわち作用の早期開始、出血の停止および症状に対する陽性の作用、と
ｉｉ）ＰＲＭまたはＳＲＰＭの膣内及び／または子宮内投与（例えば、膣リング経由）の利点、すなわちＰＲＭまたはＳＲＰＭのより高い局所濃度による有効性の改善、子宮筋層の安全性およびＳＲＰＭ効果の局所的維持を、相乗的に組み合わせていることは驚くべきことである。
【００６４】
同時投与は、同時かまたは逐次／経時でもよい。
【００６５】
ここで使用する“同時に”という用語は、治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を投与し、次にすぐさまあるいはある時間経過後に、第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を投与することを指す。あるいはまた、治療効果量の第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を最初に投与して、次にすぐさま、第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物の投与をしてもよい。
【００６６】
経口投与と膣内および／または子宮内投与の間に期間の重複があっても構わない。
【００６７】
ここで使用する“別々に（逐次あるいは経時投与を含む）”という用語は、治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を投与し、しばらく中断してから次に、第一のＰＲＭまたは第一のＳＲＰＭの投与を停止後に、第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を投与することを指す。あるいはまた、治療効果量の第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を最初に投与して、しばらく中断してから次に、第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を投与してもよい。
【００６８】
“しばらく中断”は、治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物の投与と、第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物の投与の間の期間を意味する。あるいはまた、治療効果量の第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を最初に投与して、しばらく中断してから次に、第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物の投与をしてもよい。期間は、時間、日、週または月であってもよい。
【００６９】
典型的な投与法としては、治療効果量の酢酸ウリプリスタルなどの第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を、１から２０ｍｇ、より好ましくは１から１２ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇまたは１０ｍｇの治療効果１日量で、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の間投与する。該酢酸ウリプリスタルなどの第一の選択プロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物の投与に続いて、次に酢酸ウリプリスタルなどの第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物を、０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２０から１２ｍｇ、０．２０から１０ｍｇ、さらにより好ましくは０．２５ｍｇから５ｍｇの膣及び／または子宮放出治療効果１日量で投与することである。膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００７０】
ここで使用する“治療効果量”という用語は、症状を改善するかまたは予防するのに効果のある量のことである。
【００７１】
本発明で使用される複合製剤に従い、ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物を、１から２０ｍｇ、より好ましくは１から１２ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇまたは１０ｍｇの投薬量で、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、好ましくは毎日投与し、およびｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、０．２０から１２ｍｇ、０．２０から１０ｍｇ、さらにより好ましくは０．２５ｍｇから５ｍｇの１日放出投薬量で投与する。膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００７２】
上記の治療法は、適当な期間中断した後、繰り返し行うことができる。
【００７３】
一つの実施態様において、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、１から２０ｍｇ、より好ましくは１から１２ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇまたは１０ｍｇで、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、好ましくは毎日投与し、次いで、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる膣内および／または子宮内医薬組成物を、０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２０から１２ｍｇ、０．２０から１０ｍｇ、さらにより好ましくは０．２５ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５０ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５０ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇまたは５ｍｇの１日放出投薬量で投与する。
【００７４】
上記の治療法は、適当な期間中断した後、繰り返し行うことができる。
【００７５】
上記実施態様の範囲内にある具体的な例を以下に述べる。
【００７６】
ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、５ｍｇまたは１０ｍｇで、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、好ましくは毎日投与し、次いで、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる膣内および／または子宮内医薬組成物を、好ましくは０．２５ｍｇから５ｍｇの１日放出量で投与する。
【００７７】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００７８】
上記の治療法は、適当な期間中断した後、繰り返し行うことができる。
【００７９】
ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、５ｍｇまたは１０ｍｇで、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、好ましくは毎日投与し、次いで、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる膣内および／または子宮内医薬組成物を好ましくは０．２５ｍｇ、１ｍｇまたは５ｍｇの１日放出量で投与する。
【００８０】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００８１】
上記の治療法は、適当な期間中断した後、繰り返し行うことができる。
【００８２】
ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、５ｍｇまたは１０ｍｇで、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、好ましくは毎日投与し、次いで、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる膣内および／または子宮内医薬組成物を好ましくは０．２５ｍｇの１日放出量で投与する。
【００８３】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００８４】
上記の治療法は、適当な期間中断した後、繰り返し行うことができる。
【００８５】
ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、５ｍｇまたは１０ｍｇで、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、好ましくは毎日投与し、次いで、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる膣内および／または子宮内医薬組成物を好ましくは１ｍｇの１日放出量で投与する。
【００８６】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００８７】
上記の治療法は、適当な期間中断した後、繰り返し行うことができる。
【００８８】
ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、５ｍｇまたは１０ｍｇで、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、好ましくは毎日投与し、次いで、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる膣内および／または子宮内医薬組成物を好ましくは５ｍｇの１日放出量で投与する。
【００８９】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００９０】
上記の治療法は、適当な期間中断した後、繰り返し行うことができる。
【００９１】
別の実施態様において、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる膣内および／または子宮内医薬組成物を、０．１から２０ｍｇ、好ましくは０．２０から１２ｍｇ、０．２０から１０ｍｇ、さらにより好ましくは０．２５ｍｇ、０．５０ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５０ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５０ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇまたは５ｍｇの１日放出量で投与する。
【００９２】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００９３】
上記の投与に続いて、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、１から２０ｍｇ、より好ましくは１から１２ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇまたは１０ｍｇの１日投薬量で、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、投与する。
【００９４】
上記実施態様の範囲内にある具体的な例を以下に述べる。
【００９５】
膣内および／または子宮内医薬組成物はＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなり、１日放出量は、好ましくは０．１ｍｇから５ｍｇである。
【００９６】
膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、１週間から１０年、好ましくは１週間から５年、より好ましくは１週間から１年または１週間から３か月あるいは１週間から１か月の投薬間隔でＳＲＰＭを放出するように投与する。
【００９７】
上記の投与に続いて、ＰＲＭまたはＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル酢酸からなる経口医薬組成物を、５ｍｇまたは１０ｍｇで、好ましくは１週間から３か月、より好ましくは１週間から１か月の期間、投与する。
【００９８】
本発明では、ウリプリスタル酢酸またはその代謝物を、医薬的に許容される塩の形体で使用する。そのような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金と銀の塩がある。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの医薬的に許容されるアミン類との塩も考えられる。塩基性化合物もまた、医薬的に許容される塩、例えば酸付加塩を形成する。アミノ基などの塩基性置換基を有する化合物もまた、弱酸と塩を形成するが、例えばピリジン窒素原子は強酸と塩を形成することができる。塩を形成するのに適した酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、パモン酸、メタンスルフォン酸や他の鉱酸、及びカルボン酸などであるが、それらは当業者にはよく知られている。それらの塩類は、遊離塩基を十分の量の希望する酸と接触させて、通常の方法により塩を作ることにより調製することができる。遊離塩基の形体は、ＮａＯＨ，炭酸カリウム、アンモニアや重炭酸ソーダの希薄水溶液などの、適切な塩基の希薄水溶液で塩を処理することにより再生することができる。それらの遊離塩基の形体は、極性溶媒への溶解度などのいくつかの物性が、それぞれの塩の形体とはやや異なっているが、その他の点では、酸塩基の塩は本発明の目的に対してはそれぞれの遊離塩基の形体と同等である。
【００９９】
上記の酸塩基の塩はすべて、本発明の範囲内において医薬的に許容される塩であるように作られており、すべての酸塩基の塩は、本発明の目的に対しては、対応する化合物の遊離形体と同等と考えられる。
【０１００】
発明の第二の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の子宮筋腫の治療に使用される複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【０１０１】
発明の第三の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の子宮内膜増殖の予防に使用される複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【０１０２】
発明の第四の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の子宮内膜症の予防に使用される複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【０１０３】
発明の第五の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の子宮腺筋症の予防または治療に使用される複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【０１０４】
発明の第六の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の膣出血の低減に使用される複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【０１０５】
発明の第七の態様において、本発明は、治療を必要とする患者の筋腫量の低減に使用される複合製剤を提供するものであり、該複合医薬製剤は、
ｉ）治療効果量の第一のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、経口投与に適した医薬組成物、および
ｉｉ）第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物からなる、膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、からなり
経口投与に適した医薬組成物および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物を、同時または別々に投与することを特徴とする。
【０１０６】
また、キットが本発明の範囲に含まれるが、該キットは、経口および膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物（またはその活性代謝物）からなり、試薬および／または使用説明書をつける場合もある。あるいはまた更に、商業上およびユーザーの観点から望ましいと思われる他の材料がキットに含まれてもよい。
【０１０７】
経口あるいは膣内および／または子宮内投与に適した医薬組成物、第一および第二のプロゲステロン受容体修飾物質またはその活性代謝物、および治療効果量については、上に述べられている。
【０１０８】
当業者であれば、具体的に述べられていること以外に、本発明を変更したり修正できることを理解するだろう。本発明は、それらの変更物や修正物を本発明の精神や主要な特性から越脱することなくすべて含んでいることを理解すべきである。本発明はまた、この明細書に述べられている、または示唆されている工程、特徴、組成物及び化合物をすべて含んでおり、それらのものを、個々であれまとめてであれ、組み合わせたものすべて、あるいはそれらを２つ以上を含むものは本発明に含まれる。従って、本発明に開示されているものは、すべての面において例を挙げて説明されており、限定するものではなく、本発明の範囲は特許請求の範囲に示されていると考えるべきであり、本発明の趣旨と範囲内に入る変更はすべて本発明に含まれる。
【０１０９】
様々な引用例を本明細書中で引用し、そっくりそのまま参照して本明細書中に組み込まれている。
【０１１０】
上に述べたことは、以下の実施例を参照すればさらによく理解されるだろう。しかし、それらの実施例は、本発明を実施する方法を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１１１】
実施例１：経口医薬組成物
【０１１２】
１．１  湿潤造粒法で造られるウリプリスタル酢酸の錠剤
【０１１３】
【表１】
2018109025.tif 000002
【０１１４】
１．２  直接打錠法で造られるウリプリスタル酢酸の錠剤
【０１１５】
【表２】
2018109025.tif 000003
【０１１６】
上記の錠剤は、マンニトールとウリプリスタル酢酸を混合し、次に例えば、３１５μｍのメッシュ径でふるい分けを行い、微結晶性セルロースとクロスカルメロースナトリウムを添加することにより製造した。次に、タルクとステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として混合物に添加して、均質化を行った。混合物を直接打錠することにより錠剤を作った。
【０１１７】
賦形剤の量は、ｗｔ％の比率を同じにしたまま変更することができる（例えば、半分にするか倍にする）。そのようにして、合計重量が７５，１５０，３００ｍｇ、ウリプリスタル酢酸の含有量が１０ｍｇ、および表２に記載の賦形剤を使用した錠剤を作ることができる。
【０１１８】
【表３】
2018109025.tif 000004
【０１１９】
実施例２：膣内医薬組成物
膣リング（ＶＲ）を、通常の技術を使って作ることができる。例えば、ＵＰＡ膣リングを、国際公開第２００６／０１００９７号に開示されている方法で作ることができる。
【０１２０】
２．１  シリコーン系膣リング（ＶＲ）の実施例
【０１２１】
おおよその生体内１日放出量が１．５ｍｇのＶＲ
ウリプリスタル酢酸（ＣＤＢ−２９１４）１．５ｍｇ／日の膣リング（ＶＲ）は、コア直径５．８ｃｍ、断面６．４ｍｍの不活性シリコーンエラストマーのコアリングからなり、シリコーンエラストマー基質中にＣＤＢ−２９１４を３０％含む外層で被覆されている。コアリングと外リングを足した直径は６．０ｃｍで、断面は８．３ｍｍである。この投与形態には、約１．２９ｇのＣＤＢ−２９１４と８．４７ｇのＭＥＤ４２１１を含む。ＶＲの合計重量は約９．８ｇである。
【０１２２】
おおよその生体内１日放出量が２．５ｍｇのＶＲ
ウリプリスタル酢酸（ＣＤＢ−２９１４）２．５ｍｇ／日の膣リング（ＶＲ）は、コア直径５．９ｃｍ、断面８．０ｍｍの不活性シリコーンエラストマーのコアリングからなり、シリコーンエラストマー基質中にＣＤＢ−２９１４を３０％含む外層で被覆されている。コアリングと外リングを足した直径は６．１ｃｍで、断面は１０ｍｍである。この投与形態には、約１．６２ｇのＣＤＢ−２９１４と１２．１８ｇのＭＥＤ４２１１を含む。ＶＲの合計重量は約１３．８ｇである。
【０１２３】
２．２  ポリウレタン系膣リング（ＶＲ）の実施例
【０１２４】
おおよその生体内１日放出量が１．５ｍｇのＶＲ
ウリプリスタル酢酸（ＤＢ−２９１４）１．５ｍｇ／日のＶＲは、医薬成分（ウリプリスタル酢酸）（ＣＤＢ−２９１４）を充填したポリウレタン基質からなる。ポリウレタン外層は、ゼロ次放出用の速度調整膜として使用される。
【０１２５】
おおよその生体内１日放出量が２．５ｍｇのＶＲ
ウリプリスタル酢酸（ＣＤＢ−２９１４）２．５ｍｇ／日のＶＲは、コア直径５．９ｃｍ、断面８．０ｍｍのポリウレタンのコアリングからなり、ポリウレタンエラストマー基質中にＣＤＢ−２９１４を３０％含む外層で被覆されている。コアリングと外リングを足した直径は６．１ｃｍで、断面は１０ｍｍである。
【０１２６】
２．３  エチレン酢酸ビニル系膣リング（ＶＲ）の実施例
【０１２７】
おおよその生体内１日放出量が１．５ｍｇのＶＲ
ウリプリスタル酢酸（ＤＢ−２９１４）１．５ｍｇ／日のＶＲは、８％のＣＤＢ−２９１４を充填したエチレン酢酸ビニル基質からなる。
【０１２８】
おおよその生体内１日放出量が２．５ｍｇのＶＲ
ウリプリスタル酢酸（ＤＢ−２９１４）１．５ｍｇ／日のＶＲは、１３％のＣＤＢ−２９１４を充填したエチレン酢酸ビニル基質からなる。
【０１２９】
２．４  ポリウレタン系膣リング（ＶＲ）の他の実施例
【０１３０】
【表４】
2018109025.tif 000005
【０１３１】
２．５  エチレン酢酸ビニル系膣リング（ＶＲ）の他の実施例
【０１３２】
【表５】
2018109025.tif 000006
【０１３３】
実施例３：
４線式、平列設計、ランダム化、安全性を評価する二重盲検試験、エスミアリング（登録商標）（ＵＰＡ１ｍｇＥＶＡ膣リング）に対する、エスミア（ＵＰＡ５ｍｇ錠剤）＋エスミアリング（登録商標）（ＵＰＡ１ｍｇＥＶＡ膣リング）の組み合わせ）に対する、および子宮筋腫がある閉経前の女性の治療で経口または膣内投与し、超音波で確認した対照膣リングに対する、エスミア（ＵＰＡ５ｍｇ錠剤）の薬物動態と有効性。
【０１３４】
一次結果測定：
膣出血：治療の基準点から１２週後の膣出血の変化
【０１３５】
二次結果測定：
ＵＰＡの血中濃度：基準点、２週（１２ｍｇの一部）、および１２週におけるＵＰＡの血中濃度の測定
子宮筋腫の大きさ：基準点に対する１２週後の子宮筋腫の大きさをＭＲＩで検査、確認
膣出血の強さ：膣出血の記録日数、および基準点に対する１２週後の膣出血の強さ
子宮内膜厚さ：基準点から１２週までの子宮内膜厚さの変化を超音波で検査
生活の質の変化：子宮筋腫症を使った生活の質の変化、および生活の質に関するアンケート調査（ＵＦＳＱＯＬ）
【外国語明細書】
2018109025000001.pdf