(57)【要約】【課題】ＳＴＡＴ３の阻害剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】本発明は、新規の化合物、それを含有する組成物、及び前記化合物を用いてＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害する又はＳＴＡＴ３若しくはＳＴＡＴ５に依存する癌を治療するための方法；又は前記化合物の薬学上許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018109017.tif 000103
の化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
［式中、ｍ及びｎのそれぞれは独立して０〜３の整数であり、
式中、
Ｒ1は、Ａ1、Ａ2、−（Ａ1）−（Ａ2）、−（Ａ2）−（Ａ3）、−（Ａ3）−（Ａ2）、−（Ａ3）−（Ａ4）、−（Ａ5）−（Ａ1）−（Ａ7）、−（Ａ5）−（Ａ2）−（Ａ8）、−（Ａ5）−（Ａ3）−（Ａ7）、及び−（Ａ5）−（Ａ6）−Ｌ−（Ａ7）から選択され；その際、Ａ1はＣ3-6シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、及び（Ｃ＝０）ＮＨＲ5から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ2はＣ3-6シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ3はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ7、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ7から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ4はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ8から選択される１〜３の基によって置換され；Ａ5は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ9から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ7は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6ア
ルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、及び（Ｃ＝０）ＮＨＲ11から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ8は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から選択される０〜３の基によって置換され；Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ2-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ2-6ポリハロアルケニル、Ｃ2-6ポリハロアルキニルから選択され；又はＲ2はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から独立して選択される０〜５の基によって置換され；Ｒ3は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジ
アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、及び（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシから独立して選択される０〜５の基によって置換されたアリールであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、及びＣ1-6ポリハロアルキルから独立して選択され；又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、Ｒ2は、
【化２】
2018109017.tif 000104
から成る群から選択され；
Ｒ3は、式
【化３】
2018109017.tif 000105
によって表される構造から選択され；
Ｒ4は式
【化４】
2018109017.tif 000106
によって表される構造であり、
式中、Ｒ13は、−ＯＨ、−ＣＯＲ16、−ＣＮ、−ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）3（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−ＮＨＲ17、及びｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（1-2）アルキル、−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ｔ−ブチル、及び−ＮＨＯＨから成る群から選択され；
Ｒ17は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ14は−Ｈであるか、又はＲ13が−ＣＯＯＨである場合、Ｒ14は−Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり；
Ｒ13は、Ｒ14が−ＯＨである場合又はＲ14とＲ15が双方とも−ＣＯＯＨである場合、−Ｈである］。
【請求項２】
ｍ＝０であり、Ｒ2が−ＣＨ3である請求項１に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ1が−（Ａ3）−（Ａ2）であり、Ａ2及びＡ3が請求項１のような定義を有する請求項１又は２に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ａ2がシクロヘキシルであり、Ａ3がベンジルである請求項３に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ3がペンタフルオロトルエンである請求項１、２、３又は４に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
表１の化合物２２、３１、３２又は３３である化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグと、許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項８】
ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
【請求項９】
活性化されたＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５を抱えている癌細胞を伴った癌を治療する又は予防する方法であって、治療上有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む方法。
【請求項１０】
前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１３】
活性化されたＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害するための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
活性化されたＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５を抱えている癌細胞を伴った癌を治療するための請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記癌が固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌が、乳癌、脳腫瘍、肝臓癌、前立腺癌、膵臓癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頚部の癌、膠芽細胞腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病から成る群から選択される請求項１８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる２０１２年５月２５日に出願された米国特許仮出願、出願番号６１／６５１７５７の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、新規のサリチル酸誘導体化合物、それを含有する組成物、及び前記化合物を用いてＳＴＡＴ３活性を阻害する、又はたとえば、脳腫瘍、乳癌、結腸癌、血液癌、肺癌、卵巣癌及び前立腺癌のようなＳＴＡＴ３／５が関与する癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＳＴＡＴ３は、一部の血液腫瘍と同様に、乳癌、脳腫瘍、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌及び頭頸部の癌の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、及び黒色腫を含む主要な癌腫すべてを含む多数の種類のヒトの癌において持続して活性化されている（Bowman T, et al (2000) Oncogene 19, 2474-88, and Darnell, J. E. (2005) Nat. Med. 1 1, 595-596）。そのようなものとして、特に、医師が転帰を改善することに目を向けている場合及び／又は患者のケア、生活の質及び転帰という点でケアの満足できる標準を確立することが難問である場合、癌に取り組む戦略として、持続して活性のあるＳＴＡＴ３の阻害を介した抗癌療法を開発することに関心が拡大している。
【０００４】
膠芽細胞腫（ＧＢＭ）は治療後の生存期間の中央値が約１５ヵ月である最も悪性で致命的な脳腫瘍と見なされる。衝撃的なことに、これらの控えめな結果は相対的に若い（すなわち、＜７０歳）及びさもなければ健常な患者においてのみ達成することができる。ＧＢＭの高齢患者の多く、及び診断時に一般状態不良の者は同一の治療法後の生存期間がはるかに短い。加えて、ＧＢＭは加齢集団にて頻度が高まっている。さらに、肺癌、乳癌及び結腸癌のようなもっと一般的な癌とは異なって、ＧＢＭは、早期の治療が実質的にさらに効果的であると期待され得る段階で予防可能でもなければ、検出可能でもない。さらに、何十年もの鋭意研究にもかかわらず、全体的な生存期間の主要な改善は捉えどころがないままである。そのようなものとして、この満たされていないニーズを満たす治療上のアプローチは決定的に重要である。
【０００５】
脳腫瘍は、脳腫瘍幹細胞（ＢＴＳＣ）の稀な亜集団を含有することが明らかにされており、それは、クローン性の自己再生性、多能性及び腫瘍形成性の基本的な幹細胞の特性を持つ。従来の放射線療法及び化学療法へのその不感受性と合わせたＢＴＳＣの広範な自己再生能及び増殖能力は、それらがＧＢＭの増殖及び治療後再発に不可欠であることを示唆している。そのようなものとして、ＢＴＳＣは、ＧＢＭの転帰を改善するために有効に排除する新規の治療アプローチを必要とする「疾患のリザーバ」に相当する。
【０００６】
ＳＴＡＴタンパク質は、サイトカイン及び増殖因子の応答に介在する潜在的細胞質性転写因子として元々発見された（Darnell, J. E., Jr. (1996) Recent Prog. Norm. Res. 51, 391-403; Darnell, J. E. (2005) Nat. Med. 1 1, 595-596）。ファミリーの７つのメンバー、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５ａ及びＳＴＡＴ５ｂ、及びＳＴＡＴ６は、増殖及び分化、生存、発生及び炎症を含む幾つかの生理的な効果に介在する。ＳＴＡＴはＳＨ２ドメインを含有するタンパク質である。サイトカイン又は増殖因子の受容体へのリガンド結合の際、ＳＴＡＴは、増殖因子受容体、細胞質のＪａｎｕｓキナーゼ（Ｊａｋｓ）又はＳｒｃファミリーキナーゼによって決定的に重要なＴｙｒ残基（ＳＴＡＴ３についてはＴｙｒ７０５）にてリン酸化される。２つのリン酸化され、活性化されたＳＴＡＴ単量体が相互のｐＴｙｒ／ＳＨ２ドメインの相互作用を介して二量体化し、核に移行し、標的遺伝子の特定のＤＮＡ応答要素に結合し、それによって遺伝子転写を誘導する（Darnell, J. E., Jr. (1996) Recent Prog. Norm. Res. 51, 391-403; Darnell, J. E. (2005) Nat. Med. 1 1, 595-596）。正常なＳＴＡＴシグナル伝達とは対照的に、多数のヒトの固形腫瘍及び血液腫瘍は異常なＳＴＡＴ３活性を抱える（Turkson, J. Expert Opin. Ther. Targets 2004, 8, 409-422; Darnell, J. E., Jr. (1996) Recent Prog. Norm. Res. 51, 391-403; Darnell, J. E. (2005) Nat. Med. 1 1 (6), 595-596; Bowman, T. et al. (2000) Oncogene 19(21), 2474-2488; Buettner, et al. (2002) Clin. Cancer Res. 8(4), 945-954; Yu, H. and Jove. R. (2004) Nat. Rev. Cancer 4(2), 97- 105; Haura, E. B., et al. (2005) Nat. Clin. Pract. Oncol. 2(6), 315-324）。
【０００７】
注目すべきは、ＳＴＡＴ３タンパク質は転写因子タンパク質のＳＴＡＴファミリーの７つのファミリーメンバーの一員である。ＳＴＡＴ３は２つのリン酸化されたＳＴＡＴ３単量体（ｐＳＴＡＴ３）の錯体形成を開始するチロシン７０５（Ｙ７０５）のリン酸化を介して活性化される。ｐＳＴＡＴ３ホモ二量体は、相互のＳＴＡＴ３Ｓｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメイン／ｐＹ７０５ＳＴＡＴ３の相互作用を介して仲介される。ｐＳＴＡＴ３：ｐＳＴＡＴ３ホモ二量体は核に移行し、ＤＮＡを結合し、ＳＴＡＴ３の標的遺伝子の転写を促進する。ＳＴＡＴ３を標的にすることは、優性ネガティブ構築物、オリゴヌクレオチド、又は最も一般的には、ネイティブのｐＹ７０５を含有する結合配列を模倣するホスホペプチド剤によってすでに達成されている。残念ながら、これらの阻害剤は生体内で速やかに分解され、それが臨床でのその使用を限定している。これらの問題を回避するために、過剰活性化されたＳＴＡＴ３タンパク質を抱えている癌の治療のために小分子ＳＴＡＴ３阻害剤が設計された。ＳＴＡＴ３の二量体化及びＤＮＡ結合活性を強力に且つ選択的に阻止する酸系阻害剤、すなわち、ＢＰ−１−１０２（本明細書では化合物１とも呼ぶ）とも呼ばれる化合物４５ＯはＷＯ２０１２／０１８８６８にて特定されている。ＷＯ２０１２／０１８８６８における化合物４５Ｏは、細胞増殖、係留に無関係な細胞増殖、移動、侵襲及び運動を含む、多様な培養癌細胞（乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌）における複数の発癌性の特性を強力に抑制する。それはＳＴＡＴ３に選択的であり、９３％相同のＳＴＡＴタンパク質であるＳＴＡＴ１に１０倍を超えて低く結合する。それは、Ｓｈｃ、Ｓｒｃ、Ｊａｋ−１／２、Ｅｒｋｌ／２又はＡｋｔのリン酸化にほとんど又は全く効果を示さなかったし、形質転換されていない細胞（ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＳＴＡＴ３ヌルのマウス胚性線維芽細胞、又はマウス胸腺間質細胞）に効果を有さなかったし、活性化されたＳＴＡＴ３を抱えていない形質転換された細胞にも影響しなかった。さらに、ＢＰ−１−１０２は、肺癌又は乳癌のマウス異種移植モデルにて生体内で著しい抗腫瘍効果を示し、腫瘍容積の劇的な抑制を生じた。処理したマウスに由来する残留腫瘍のウエスタンブロットは、ｐＳＴＡＴ３、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、Ｂｃｌ−ｘＬ、サバイビン、及びＶＥＧＦの用量依存性の抑制を示した。
【０００８】
さらに、遺伝的な及び他の分子的な証拠は、ＳＴＡＴ３の持続するＴｙｒのリン酸化には上流の異常なＴｙｒキナーゼが介在することを明らかにし、癌細胞は、腫瘍の維持及び進行には構成的に活性があり、二量体化されたＳＴＡＴ３を必要とすることを示している。従って、多数の概念実証試験（Turkson, J., et al. Mol. Cancer Ther. 2004, 3(3), 261 -269; Turkson, J., et al. J. Biol. Chem. 2001, 276(48), 45443-45455; Siddiquee, K.; et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2007, 104, 7391-7396.; Turkson, J.; et al. Mol. Cancer Ther. 2004, 3, 1533-1542; and Turkson, J.; et al. J. Biol. Chem. 2005, 280(38), 32979-32988）では、ＳＴＡＴ３活性化の阻害又は二量体化の妨害は癌の細胞死及び腫瘍の退行を誘導する。従って、小分子のＳＴＡＴ３阻害剤は、発癌及び悪性進行をもたらす事象のシグナル伝達中間体及び分子メディエータとしてのＳＴＡＴ３の役割を理解するためにＳＴＡＴ３の細胞プロセシングの分子動態を探査するツールを提供する。さらに、ＳＴＡＴ３経路は、一部の血液腫瘍と同様に、乳癌、脳腫瘍、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌及び頭頸部の癌の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）、及び黒色腫を含む主要な癌腫すべてを含む多数の種類のヒトの癌におけるカギとなる腫瘍形成の推進力なので（Bowman T, et al (2000) Oncogene 19, 2474-88, and Darnell, J. E. (2005) Nat. Med. 1 1, 595-596）、ＳＴＡＴ３の直接阻害は、これらの癌及び特にＧＢＭのような悪性形態を効果的に管理するための分子標的化した経路を提供する。
【０００９】
影響力の大きい論文にて、Ｃａｒｒｏら（Nature, 463(7279): 318-325, 2010)は、ＧＢＭにて異常に活性がある転写のシグナル変換因子及び活性化因子３（ＳＴＡＴ３）遺伝子は、ＧＢＭにおける腫瘍増殖及び治療耐性の決定的に重要なメディエータであることを明らかにした。神経膠腫、星状細胞腫及び膠芽細胞腫のような治療しにくい脳腫瘍は構成的に活性化されたＳＴＡＴ３を抱えている。加えて、ＪＡＫファミリーメンバーのような上流の分子を標的とすることによってＳＴＡＴ３を間接的に阻害する様々な異なる小分子を用いて集めた増えている最近の証拠は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達が試験管内及び生体内の双方で、ＢＴＳＣ及びＧＢＭの生存及び増殖に決定的に重要であることを強く示唆している。しかしながら、その広い標的化の性質のために、ＧＢＭを治療する既存の薬剤は多数の副作用のせいで限定された変換の可能性を有する。従って、さらに特異的にＳＴＡＴ３を遮断する能力を持つ薬剤はＧＢＭ患者の有効な治療を提供し得る。
【００１０】
ＳＴＡＴ５シグナル伝達は、ＳＴＡＴ３シグナル伝達と同様に正常細胞では一時的に活性化され、ホスファターゼ、ＳＯＣＳ、ＰＩＡＳ及びプロテアソーム分解を含む多数の異なる細胞質及び核の調節因子によって脱活性化される。ＳＴＡＴ３と同様に、ＳＴＡＴ５は、ヒトの癌及び腫瘍形成における異常な役割についての評判を獲得しており、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、血液癌、皮膚癌及び頭頸部の癌を含む多数の癌にて構成的に活性化されることが見いだされている（Muller, J., et al. ChemBioChem 2008, 9, 723-727）。癌細胞では、ＳＴＡＴ５は日常的に構成的にリン酸化され、それがＳＴＡＴ５の標的遺伝子の異常発現を招き、悪性の形質転換を生じる。持続して活性化されたＳＴＡＴ５を抱えている癌細胞は、たとえば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｍｙｃ及びＭＣＬ−１のような抗アポトーシスタンパク質を過剰発現し、天然のアポトーシス性の手がかり及び投与された化学療法剤に対する有意な耐性を付与する。特に興味深くは、ＳＴＡＴ５が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の発生及び進行におけるカギとなる調節因子として特定されている（Gouilleux-Gruart, V., et al. Leukemia and Lymphoma 1997, 28, 83-88; Gouilleux-Gruart, V., et al. Blood 1996, 87, 1692-1697; Weber-Nordt, R. M., et al. Blood 1996, 88, 809-816）。さらに、上流のＳＴＡＴ５活性化因子（たとえば、ＪＡ及びＦＬＴ３）の阻害剤は有望な抗癌特性を示すことが示されている（Pardanani, A., et al. Leukemia 2011, 25, 218-225; Quintas-Cardama, A., et al. Nature Reviews Drug Discovery 2011, 10, 127-140）。
【００１１】
ＳＴＡＴ３／５の阻害を介した医学的利益は、標的が構成的に活性化されている本明細書で記載される癌の種々の形態に限定されないが、自己免疫疾患（(Harris, T. J.; et al Immunol. (2007) 179(7): 4313-4317）、関節炎に関連する炎症（Miyamoto. T, et al, Arthritis Research & Therapy (2012), 14(Suppl 1):P43）、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）（World J Gastroenterol.(2008) 14(33): 51 10-51 14.）、糖尿病（Mashili, F.; et al (2013) Diabetes 62(2), 457-465）、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、腎臓疾患（Weimbs, T., (2013) JAK-STAT, 2(2), 0-1）及び臓器移植（Debonera, F.; et al (2001) J. Surg. Res. 96(2), 289-295）のような、しかし、これらに限定されない状態でこれらの経路がカギとなる役割を担うことが知られる他の状態を治療することにも適用可能であることが留意されるべきである
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
ＳＴＡＴタンパク質活性の阻害剤を特定することを指向する創薬における前進にもかかわらず、ＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５の共に強力で、有効な且つ選択的な活性化因子であり、癌、及びＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５又は双方のタンパク質の機能不全に関連する他の疾患、及びＳＴＡＴ３とＳＴＡＴ５の一方又は双方が関与する疾患の治療で有効である化合物が依然として不足している。さらに既存の化合物の効能の最適化及び薬物動態不安定性の低下についてのニーズがある。これらのニーズ及び他のニーズが本発明によって満たされる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的によれば、本明細書で具現化され、広く記載されるように、本発明は態様の１つでＳＴＡＴ３の阻害剤として有用な化合物に関する。
【００１４】
さらなる態様では、開示される化合物及び開示される作製方法の生成物、又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体は、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性の調節因子であり、その作製方法、それを含む医薬組成物、及びそれを用いたＳＴＡＴ３活性の機能不全に関連する疾病を治療する方法。
【００１５】
その上さらなる態様では、本発明はＳＴＡＴ３タンパク質に結合し、ＳＴＡＴ３活性を負に調節する化合物に関する。
【００１６】
さらなる態様では、本発明はＳＴＡＴ５タンパク質に結合し、ＳＴＡＴ５活性を負に調節する化合物に関する。
【００１７】
開示されるのはまた、治療上有効な量の開示される化合物と薬学上許容可能なキャリアを含む医薬組成物である。
【００１８】
開示されるのは、治療上有効な量の開示される化合物、又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類にてＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５活性の機能不全、好ましくは過剰活性又は過剰発現に関連する疾病を治療する方法である。
【００１９】
開示されるのはまた、治療上有効な量の開示される化合物、又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類にてＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害する方法である。
【００２０】
開示されるのはまた、有効量の少なくとも１つの開示される化合物、又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体に少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含む、少なくとも１つの細胞にてＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害する方法である。
【００２１】
開示されるのはまた、少なくとも１つの開示される化合物、又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の使用である。
【００２２】
態様の１つでは、本明細書で記載されるような式Ｉ：
【化１】
2018109017.tif 000002
の化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供され、
式中、ｍ及びｎのそれぞれは独立して０〜３の整数であり、
式中、
Ｒ1は、Ａ1、Ａ2、−（Ａ1）−（Ａ2）、−（Ａ2）−（Ａ3）、−（Ａ3）−（Ａ2）、−（Ａ3）−（Ａ4）、−（Ａ5）−（Ａ1）−（Ａ7）、−（Ａ5）−（Ａ2）−（Ａ8）、−（Ａ5）−（Ａ3）−（Ａ7）、及び−（Ａ5）−（Ａ6）−Ｌ−（Ａ7）から選択され；その際、Ａ1はＣ3-6シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ2はＣ3-6シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ3はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ7、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ7から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ4はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ8から選択される１〜３の基によって置換され；Ａ5は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ9から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ7は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6ア
ルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、及び（Ｃ＝０）ＮＨＲ11から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ8は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から選択される０〜３の基によって置換され；Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ2-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ2-6ポリハロアルケニル、Ｃ2-6ポリハロアルキニルから選択され；又はＲ2はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から独立して選択される０〜５の基によって置換され；Ｒ3は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジ
アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、及び（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシから独立して選択される０〜５の基によって置換されたアリールであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、及びＣ1-6ポリハロアルキルから独立して選択され；又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、又は多形体、
式中、Ｒ2は、
【化２】
2018109017.tif 000003
から成る群から選択され；
Ｒ3は、式
【化３】
2018109017.tif 000004
によって表される構造から選択され；
Ｒ4は式
【化４】
2018109017.tif 000005
によって表される構造であり、
式中、Ｒ13は、−ＯＨ、−ＣＯＲ16、−ＣＮ、−ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）3（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−ＮＨＲ17、及びｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（1-2）アルキル、−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ｔ−ブチル、及び−ＮＨＯＨから成る群から選択され；
Ｒ17は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ14は−Ｈであるか、又はＲ13が−ＣＯＲ16であり、Ｒ16がＯＨである場合、Ｒ14は−Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり；
Ｒ15はＨであるか、又はＲ13が−ＣＯＲ16であり、Ｒ16がＯＨであり、Ｒ14がＨである場合、Ｒ15は−Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり；
Ｒ14が−ＯＨである又はＲ14及びＲ15が双方とも−ＣＯＯＨである場合、Ｒ13は−Ｈである。
【００２３】
さらなる態様では、本発明は、薬学上許容可能なキャリアと、有効量の開示される化合物又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
開示の別の態様では、本明細書で定義されるような化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ及び許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００２５】
開示の別の態様では、治療上有効な量の本明細書で定義されるような化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害する方法が提供される。
【００２６】
開示のさらに別の態様では、治療上有効な量の本明細書で定義されるような化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグを患者に投与することを含む、ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５活性の機能不全（好ましくはその過剰活性又はその過剰発現）に関連する癌を治療する又は予防する方法が提供される。代わりの態様では、癌は固形腫瘍又は血液腫瘍に由来する。さらに他の態様では、癌は活性化されたＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５を抱えているものである。そのような癌は、たとえば、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、血液癌、皮膚癌、頭頸部の癌、膠芽細胞腫、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病であり得る。
【００２７】
開示の別の態様では、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害するための薬物の製造における本明細書で定義されるような化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用が提供される。
【００２８】
開示の別の態様では、たとえば、固形腫瘍又は血液腫瘍、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頸部の癌、膠芽細胞腫、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病に由来する癌のような活性化されたＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５を抱えている癌を治療する又は予防するための薬物の製造における本明細書で定義されるような化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用が提供される。
【００２９】
開示のさらに別の態様では、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害するための、本明細書で定義されるような化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用が提供される。
【００３０】
開示の別の態様では、たとえば、乳癌、前立腺癌又は脳腫瘍のようなＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５活性に関連する、固形腫瘍又は血液腫瘍、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頸部の癌、膠芽細胞腫、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病に由来する癌のような、活性化されたＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５を抱えている癌を治療する又は予防するための、本明細書で定義されるような化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの使用が提供される。
【００３１】
開示の別の態様では、ＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５の活性を阻害するのに使用するための本明細書で定義されるような医薬組成物が提供される。
【００３２】
開示のさらに別の態様では、固形腫瘍又は血液腫瘍、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頸部の癌、膠芽細胞腫、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病に由来する癌のような、活性化されたＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５を抱えている癌を治療する又は予防するのに使用するための本明細書で定義されるような医薬組成物が提供される。
【００３３】
開示されるのはまた、少なくとも１つの開示される化合物又は少なくとも１つの開示される生成物を薬学上許容可能なキャリア又は希釈剤と組み合わせることを含む薬物の製造方法である。さらなる態様では、本発明は、ＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５活性の機能不全（たとえば、過剰活性又は過剰発現）に関連する疾病の治療のための薬物の製造における開示される化合物の使用に関する。その上さらに別の態様では、本発明は、固形腫瘍又は血液腫瘍、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、血液癌、皮膚癌、頭部の癌、頸部の癌、膠芽細胞腫、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病に由来する癌のような、活性化されたＳＴＡＴ３及び／又はＳＴＡＴ５を抱えている癌の治療のための薬物の製造における開示される化合物の使用に関する。
【００３４】
本発明の追加の利点は、部分的には後に続く記載にて言及されるであろうし、部分的には記載から明らかであろうし、本発明に実践によって学ぶことができる。本発明の利点は、添付のクレームにて特に指摘される要素及び組み合わせによって実現され、達成されるであろう。前述の一般的な説明及び以下の詳細な説明は双方とも主張されているように、単に例となり、説明となるものであって、本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【００３５】
本発明は、以下の本発明の詳細な説明及びそれに含まれる実施例を参照してさらに容易に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】ライブラリＢＴＳＣ３０Ｍからの化合物２２、３１、３２及び３３に対する化合物１の比較を説明するグラフである。
【図１Ｂ】ＢＴＳＣ２５ＥＦ、６７ＥＦ、７３Ｅ、８４ＥＦ及び１２７ＥＦに対する図１Ａで調べた化合物のＩＣ50値を説明する表である。
【図２Ａ】種々のキナーゼ及び構造タンパク質に対する多数の化合物の不感受性を説明する図である。
【図２Ｂ】ＳＴＡＴ３／５タンパク質への最良のヒットの結合親和性を示すＳＰＲ曲線を説明する図である。
【図３】＞３５％阻害として定義されるヒットに対して調べた１０１キナーゼのいずれも化合物２７は阻害しないことを示すツリースポット系統樹を説明する図である。
【図４】ＢＴＳＣ１４７Ｍに対する上位３つの化合物のウエスタンブロット解析及びＢＴＳＣＭ７３Ｍに対する１μＭでの定評のあるＪａｋ２阻害剤ＷＰ１０６６に対するその比較を説明する図である。
【図５】選択したキナーゼに対する対照（スタウロスポリン）のＩＣ50の測定を説明する図である。
【図６−１】ｑＰＣＲによる溶離液におけるキナーゼの濃度の測定を説明する表である。
【図６−２】同上。
【図６−３】同上。
【図７】１０％の最終ＤＭＳＯ濃度での１０ｎＭのＦａｍ−ｐＹＬＰＱＴＶ及びＳＴＡＴ３とＳＴＡＴ１タンパク質の希釈液（５．０μＬ〜２．４ｎＭ）を用いて行った較正曲線を示す図である。
【図８】多数のＢＴＳＣに対する化合物２２、３１、３２及び３３のスクリーニングを説明する図であり、各化合物は種々の濃度で２回スクリーニングされた。
【図９】ＳＴＡＴ３阻害剤で処理した膵臓１０．０５患者細胞の生き残りを説明する図である。
【図１０】ＳＴＡＴ３阻害剤で１時間予備処理し、次いでＩＬ６サイトカインで１５分間刺激した継代の少ないＰａ０３Ｃ患者細胞での効果を説明する図である。
【図１１】癌に関連する線維芽細胞と共に及びそれを伴わずに３％マトリゲルを含有する培地にて１％Ｎｏｂｌｅ寒天でコーティングした９６穴プレートに入れた継代の少ない患者由来膵臓癌細胞株（Ｐａ０３Ｃ）に対するＳＴＡＴ３阻害剤３１の効果を説明する図である。
【図１２】算出されたＥＤ50が２〜６μＭの範囲であったＭＴＴアッセイによって評価されたような１５の異なる多発性骨髄腫腫瘍細胞株のうち１２において細胞の生存率を強く下げる化合物３１を説明する図である。
【図１３】ヘマトキシリン／エオシン染色−阻害剤３１を伴わずに（Ａ）及び伴って（Ｂ）ＢＴ７３細胞にてヘマトキシリンで染まる過形成の腫瘍が密な領域（白）を説明する図である。
【図１４】ＢＴ３７脳腫瘍細胞を同所性に異種移植したマウスにおけるｐＳＴＡＴ発現を低下させる化合物３１の効果を説明する図である。
【図１５】ＢＴ３７脳腫瘍にて増殖を減らす化合物３１の効果を説明する図である。
【図１６】化合物３１で処理したマウスにおけるアポトーシスの低下（ＴＵＮＥＬ染色）を説明する図である。
【図１７】ＬＣＭＳによって評価されたように異なる投与量（１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇ）の脳にて化合物３１の濃縮が存在することが見いだされたことを説明する図である。
【図１８】ＬＣＭＳによって評価されたように脳で見いだされた化合物３１の濃縮を説明する図である。
【図１９】ＬＣＭＳによって評価されたように脳で見いだされた化合物３２の濃縮を説明する図である。
【図２０】化合物３１（ＳＨ−０４−５４）又はＢＰ１−１０２によって処理した２０７１ＮＩＣ細胞株の蛍光を説明する図である。
【図２１】化合物３１（ＳＨ−０４−５４）又はＢＰ１−１０２によって処理した種々のＮＩＣ細胞株の蛍光を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本化合物、組成物、物品、方式、装置及び／又は方法が開示され、記載される前に、それらは特定されない限り、特定の合成方法に限定されることはなく、又は特定されない限り、特定の試薬に限定されることはなく、そのようなものとして当然変化することが理解されるべきである。また、本明細書で使用される専門用語は特定の態様を記載することのみを目的とし、限定することが意図されないことも理解されるべきである。本明細書で記載されるものに類似する又は同等である任意の方法及び物質を本発明の実践又は試験にて使用することができるが、例となる方法及び物質を今や記載する。
【００３８】
本明細書で言及される出版物はすべて、出版物がそれと併せて引用される方法及び／又は物質を開示し、記載するように参照することによって本明細書に組み入れられる。本明細書で議論される出版物は本出願の出願日に先立つその開示のために単に提供される。従来の発明のおかげでそのような出版物に先行するように本発明が権利を与えられないという承認として解釈されるべきものは本明細書にはない。さらに、本明細書で提供される出版物の日付は実際の出版物の日付と異なり得、それには独立した確認が必要とされ得る。
【００３９】
本明細書で使用されるとき、有機化合物を含む化合物の命名法は、一般的な名称、命名法のＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、又はＣＡＳの推奨を用いて与えることができる。１以上の立体化学の特徴が存在する場合、立体化学のためのカーン・インゴルド・プレローグ順位則（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）を採用して立体化学的特性、ＥＩＺ仕様等を指定することができる。命名変換を用いた化合物構造の体系的な単純化によって、又は市販のソフトウエア、たとえば、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（米国、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ社）によって名称が与えられるのであれば、当業者は容易に化合物の構造を突き止めることができる。
【００４０】
明細書及び添付のクレームで使用されるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明瞭に指示しない限り複数の指示対象を含む。従って、「１つの官能基」、「１つのアルキル」又は「１つの残基」は２以上のそのような官能基、アルキル、又は残基等の混合物を含む。
【００４１】
範囲は本明細書では、「約」１つの特定の値から及び／又は「約」１つの別の特定の値までとして表現することができる。そのような範囲が表現される場合、さらなる態様は１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」の使用によって近似として表現される場合、特定の値はさらなる態様を形成することが理解されるであろう。範囲のそれぞれの端点は他の端点に関して双方とも有意であり、他の端点と無関係であることがさらに理解されるであろう。本明細書で開示される多数の値があり、各値は、値自体に加えて「約」その特定の値としても本明細書で開示されることも理解される。たとえば、値「１０」が開示されるのであれば、その時は「約１０」も開示される。たとえば、１０及び１５が開示されるのであれば、その時は１１、１２、１３及び１４も開示される。
【００４２】
組成物における特定の要素又は成分の重量部についての明細書及び含んでいるクレームにおける参照は、重量部が表現される組成物又は物品における要素又は成分及び他の要素又は成分の間での重量関係を示す。従って、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙを含有する化合物においては、Ｘ及びＹは２：５の重量比で存在し、追加の成分が化合物に含有されようとされまいとにかかわらず、そのような比で存在する。
【００４３】
成分の重量パーセント（ｗｔ％）は、それとは反対に特に言及されない限り、成分が含まれる製剤又は組成物の総重量に基づく。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、用語「任意な」又は「任意に」は、それに続く記載される事象又は状況が生じることができ又は生じることができないこと、及び記載が前記事象又は状況が生じる場合及び生じない場合を含むことを意味する。
【００４５】
本明細書で使用されるとき、用語「ＳＴＡＴ３」、「転写のシグナル変換因子及び活性化因子３（急性相応答）」及び「転写のシグナル変換因子及び活性化因子３」は相互交換可能に使用することができ、ＳＴＡＴ３遺伝子としてヒトにて名付けられた遺伝子によってコードされる転写因子を指し、それは、１７ｑ２１のヒト遺伝子マップの遺伝子座を有し、Ｅｎｔｒｅｚ細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１．３１；Ｅｎｓｅｍｂｌ細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１．２；及びＨＧＮＣ細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１によって記載される。用語ＳＴＡＴ３は７７０アミノ酸を有し、約８８，０６８Ｄａの分子量を有するヒトのタンパク質を指す。その用語は、スプライスアイソフォーム又は変異体を含み、ヒト遺伝子ＳＴＡＴ３によってコードされるそのタンパク質に当業者によって使用されるような、ＡＰＲＦ、ＭＧＣ１６０６３、急性相応答因子、ＤＮＡ−結合タンパク質ＡＰＲＦ、ＨＩＥＳのような代わりの指名によって呼ばれるそのタンパク質も含む。その用語はその非ヒトのオルソログ又はホモログも含む。
【００４６】
本明細書で使用されるとき、「ＳＴＡＴ５」はＳＴＡＴ５Ａ及び／又はＳＴＡＴ５Ｂを指す。ＳＴＡＴ５Ａ又はＳＴＡＴ５Ｂのいずれかへの特定の参照が必要とされれば、特定の用語が本明細書で使用されるであろう。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、「ＳＴＡＴ５Ａ」及び「転写のシグナル変換因子及び活性化因子５Ａ」は相互交換可能に使用することができ、ＳＴＡＴ５Ａ遺伝子としてヒトにて名付けられた遺伝子によってコードされる転写因子を指し、それは、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子細胞遺伝学バンド：１７ｑｌ１．２；Ｅｎｓｅｍｂｌ細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１．２；及びＨＧＮＣ細胞遺伝学的バンド：１７ｑｌ１．２によって記載されるヒト遺伝子マップの遺伝子座を有する。用語ＳＴＡＴ５Ａは７９４アミノ酸を有し、約９０，６４７Ｄａの分子量を有するヒトのタンパク質を指す。その用語は、スプライスアイソフォーム又は変異体を含み、ヒト遺伝子ＳＴＡＴ５Ａによってコードされるそのタンパク質に当業者によって使用されるような、ＭＧＦ及びＳＴＡＴ５のような代わりの指名によって呼ばれるそのタンパク質も含む。その用語はその非ヒトのオルソログ又はホモログも含む。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「ＳＴＡＴ５Ｂ」及び「転写のシグナル変換因子及び活性化因子５Ｂ」は相互交換可能に使用することができ、ＳＴＡＴ５Ｂ遺伝子としてヒトにて名付けられた遺伝子によってコードされる転写因子を指し、それは、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子細胞遺伝学的バンド：１７ｑｌ１．２；Ｅｎｓｅｍｂｌ細胞遺伝学的バンド：１７ｑ２１．２；及びＨＧＮＣ細胞遺伝学的バンド：１７ｑｌ１．２によって記載されるヒト遺伝子マップの遺伝子座を有する。用語ＳＴＡＴ５Ｂは７８７アミノ酸を有し、約８９，８６６Ｄａの分子量を有するヒトのタンパク質を指す。その用語は、スプライスアイソフォーム又は変異体を含み、ヒト遺伝子ＳＴＡＴ５Ｂによってコードされるそのタンパク質に当業者によって使用されるような、転写因子ＳＴＡＴ５Ｂのような代わりの指名によって呼ばれるそのタンパク質も含む。その用語はその非ヒトのオルソログ又はホモログも含む。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、用語「対象」は、哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類又は両生類のような脊椎動物であり得る。従って、本明細書で開示される方法の対象はヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット又は齧歯類であり得る。用語は特定の性別及び年齢を意味しない。態様の１つでは、対象は哺乳類である。患者は本明細書では、癌、好ましくは膠芽細胞腫を患っている対象を指す。用語「患者」はヒト及び獣医対象を含む。
【００５０】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、疾患、病的状態又は障害を治癒させる、改善する、安定化する又は予防することを意図した患者の医学的管理を指す。この用語は、積極的な治療、すなわち、疾患、病的状態又は障害の改善を具体的に指向する治療を含むが、原因治療、すなわち、疾患、病的状態又は障害の原因の除去を指向する治療も含む。加えて、この用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病的状態又は障害の治癒ではなく症状の緩和のために考案された治療；予防的治療、すなわち、関連する疾患、病的状態又は障害の発生をできるだけ抑える又は部分的に若しくは完全に阻害するように指向する治療；補助的治療、すなわち、疾患、病的状態又は障害の改善を指向する別の特定の治療法を補完するように採用される治療を含む。種々の態様では、用語は、哺乳類（たとえば、ヒト）を含む対象の治療を網羅し、それには、（ｉ）疾患にかかり易い素因を持ち得るが、未だにそれを有すると診断されていない対象にて疾患が発症するのを防ぐこと；（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、その発症を停止させること；又は（ｉｉｉ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患の退行を生じることが含まれる。態様の１つでは、対象は霊長類のような哺乳類であり、さらなる態様では、対象はヒトである。用語「対象」にはまた、愛玩動物（たとえば、ネコ、イヌ等）、家畜（たとえば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（たとえば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエ等）も含まれる。
【００５１】
本明細書で使用されるとき、用語「予防する」又は「予防すること」は、特に前進作用によって何かが起きるのを避けること、未然に防ぐこと、食い止めること、止めること、又は妨害することを指す。減らす、阻害する又は予防するが本明細書で使用される場合、特に指示されない限り、他の２つの単語の使用も明らかに開示される。
【００５２】
本明細書で使用されるとき、用語「診断される」は、技量のある人、たとえば、内科医による診察を受け、本明細書で開示される化合物、組成物又は方法によって診断される又は治療されることができる状態を有することが見いだされていることを意味する。たとえば、「ＳＴＡＴ３の阻害によって治療可能な障害であると診断された」は、技量のある人、たとえば、内科医による診察を受け、ＳＴＡＴ３を阻害する又は負に調節することができる化合物又は組成物によって診断される又は治療されることができる状態を有することが見いだされていることを意味する。さらなる例として、「ＳＴＡＴ３の阻害を必要とすると診断された」は、技量のある人、たとえば、内科医による診察を受け、ＳＴＡＴ３活性における機能不全を特徴とする状態を有することが見いだされていることを指す。そのような診断は、本明細書で開示されるような、たとえば、腫瘍形成性の障害又は疾患、癌及び／又は制御されない細胞の増殖の障害等のような障害を参照することができる。たとえば、用語「ＳＴＡＴ３活性の阻害を必要とすると診断された」は、技量のある人、たとえば、内科医による診察を受け、ＳＴＡＴ３活性の阻害によって診断される又は治療されることができる状態を有することが見いだされていることを指す。たとえば、「ＳＴＡＴ３活性の調節を必要とすると診断された」は、技量のある人、たとえば、内科医による診察を受け、ＳＴＡＴ３活性の調節、たとえば、負の調節によって診断される又は治療されることができる状態を有することが見いだされていることを意味する。たとえば、「ＳＴＡＴ３の機能不全に関連する制御されない細胞の増殖の１以上の障害の治療を必要とすると診断された」は、技量のある人、たとえば、内科医による診察を受け、制御されない細胞の増殖の１以上の障害、たとえば、ＳＴＡＴ３の機能不全に関連する癌を有することが見いだされていることを意味する。
【００５３】
本明細書で使用されるとき、表現「ＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５に依存性の癌」は、構成的に活性化されたＳＴＡＴ３又はＳＴＡＴ５を抱えている癌を指す。
【００５４】
本明細書で使用されるとき、語句「障害の治療が必要であると特定された」等は、障害の治療の必要性に基づく対象の選択を指す。たとえば、対象は、技量のある人による早期の診断に基づいて障害（たとえば、ＳＴＡＴ３の活性に関連する障害）の治療の必要性を有すると特定され、その後、疾患の治療を受けることができる。態様の１つでは、診断を行う人とは異なる人によって特定を行うことができることが熟考される。さらなる態様では、その後投与される者によって投与を行うことができることも熟考される。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、用語「投与すること」及び「投与」は、対象に医薬製剤を提供する方法を指す。そのような方法は当業者に周知であり、それには、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻内投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬内投与、及び、たとえば、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与を含む非経口投与が挙げられるが、これらに限定されない。投与は連続的又は間欠的であり得る。種々の態様では、治療上、製剤を投与することができ、すなわち、既存の疾患又は状態を治療するために投与することができる。さらなる種々の態様では、予防上、製剤を投与することができ、すなわち、疾患又は状態の予防のために投与することができる。
【００５６】
用語「接触する」は本明細書で使用されるとき、直接、すなわち、標的自体との相互作用によって、又は間接的に、すなわち、標的の活性が依存する別の分子、補因子、因子若しくはタンパク質との相互作用によって、化合物が標的（たとえば、スプライセオソーム、細胞等）の活性に影響を及ぼすことができるような方法で、開示される化合物と細胞、標的ＳＴＡＴ３タンパク質又は他の生物学的実体とを一緒にすることを指す。
【００５７】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」及び「有効な量」は、所望の結果を達成する又は望ましくない状態に対して効果を有するのに十分である量を指す。たとえば、「治療上の有効量」は、所望の治療効果を達成する又は望ましくない症状に対して効果を有するのに十分であるが、有害な副作用を起こすには不十分である量を指す。特定の患者のための特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；採用される特定の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与の時間；投与の経路；採用される特定の化合物の排出速度；治療の持続時間；採用される特定の化合物との併用で又は同時に使用される薬剤；及び医学技術で周知の類似の因子を含む種々の因子に左右されるであろう。たとえば、所望の治療効果を達成するのに必要とされるものよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増やすことは十分に当該技術の技量の範囲内である。所望であれば、有効な一日用量を投与目的で複数の投与に分割することができる。その結果、単回用量の組成物はそのような量又はその約数を含有して一日用量を構成することができる。禁忌の事象では、個々の内科医によって投与量を調整することができる。投与量は変化することができ、１日又は数日間、１以上の投与回数で投与することができる。医薬製品の所与の部類についての適当な投与量に関する文献にて指針を見いだすことができる。さらなる種々の態様では、「予防上有効な量」で、すなわち、疾患又は状態を予防するのに有効な量で製剤を投与することができる。
【００５８】
本明細書で使用されるとき、「ＥＣ50」は、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む生物過程又は過程の成分の５０％アゴニズム又は活性化に必要とされる物質（たとえば、化合物又は薬剤）の濃度を指す。態様の１つでは、ＥＣ50は、本明細書のどこかでさらに定義されるように、生体内での５０％アゴニズム又は活性化に必要とされる物質の濃度を指すことができる。ＥＣ50は、ベースラインと最大応答との間での中間の応答を引き起こすアゴニスト又は活性化因子の濃度を指す。
【００５９】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ50」は、タンパク質、サブユニット、細胞小器官、リボ核タンパク質等を含む生物過程又は過程の成分の５０％阻害に必要とされる物質（たとえば、化合物又は薬剤）の濃度を指す。一部の文脈では、ＩＣ50は、本明細書のどこかでさらに定義されるように、生体内での５０％阻害に必要とされる物質の血漿濃度を指すことができる。さらに一般的には、ＩＣ50は、試験管内での過程又は活性を阻害するのに必要とされる物質の最大半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。
【００６０】
本明細書で使用されるとき、ＳＴＡＴ３のＩＣ50は、ＳＴＡＴ３活性の５０％阻害に必要とされる物質（たとえば、化合物又は薬剤）の濃度を指す。一部の文脈では、ＩＣ50は、本明細書のどこかでさらに定義されるように生体内での活性の、たとえば、動物又はヒトにおける腫瘍増殖の５０％阻害に必要とされる物質の血漿濃度を指すことができる。他の文脈では、ＳＴＡＴ３のＩＣ50は、試験管内に関する文脈、たとえば、無細胞アッセイ又は細胞系アッセイにおいては、過程又は活性を阻害するのに必要とされる物質又は化合物の最大半分（５０％）の阻害濃度（ＩＣ）を指す。たとえば、ＳＴＡＴ３のＩＣ50は、細胞増殖を阻害するのに必要とされる最大半分の濃度という文脈であり得る。以下で議論するように、応答は、異常なＳＴＡＴ３活性を伴う細胞株で測定される。或いは、応答は、持続的に活性があるＳＴＡＴ３を伴う細胞株で測定される。応答は、ヒトの乳癌、ヒトの膵臓癌及びヒトの前立腺癌に由来する細胞株を用いて測定することができる。たとえば、応答は、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｐａｎｃ−１及びＤＵ−１４５から選択される細胞株で測定することができる。特定の遺伝子によって形質移入された細胞株も使用することができる。たとえば、ｖ−Ｓｒｃで形質移入された細胞株にて応答を測定することができる。或いは、ｖ−Ｓｒｃで形質移入された細胞株は永続的な細胞株である。場合によっては、ＳＴＡＴ３のＩＣ50は、無細胞アッセイ、たとえば、電気泳動移動シフトアッセイ（「ＥＭＳＡ」）におけるＳＴＡＴ３活性を阻害するのに必要とされる最大半分の濃度である。或いは、ＳＴＡＴ３のＩＣ50は、細胞増殖、細胞生存率又は細胞移動活性を阻害するのに必要とされる最大半分の濃度である。
【００６１】
本明細書で使用されるとき、用語「ＳＴＡＴ３のＫD」は、試験管内アッセイで測定されるＳＴＡＴ３に対する化合物又は物質の結合親和性を指す。タンパク質に対する物質のＫDは、当業者に既知の種々の方法、たとえば、平衡透析、分析用限外濾過及び表面プラスモン共鳴（「ＳＰＲ」）解析によって測定することができる。本明細書で通常使用されるとき、ＳＴＡＴ３のＫDは、精製したＳＴＡＴ３タンパク質を用いたＳＰＲ解析を用いて測定される会合速度定数と解離速度定数の比として定義される。
【００６２】
本明細書で使用されるとき、用語「ＳＴＡＴ３のＫi」は、ＳＴＡＴ３タンパク質からのＳＴＡＴ３のＳＨ２プローブの置き換えについての阻害定数を指す。たとえば、ＳＴＡＴ３のＳＨ２は蛍光標識したＧｐＹＬＰＱＴＶであり得る。本明細書で記載されるように、当業者によって有用であり、好都合であると決定されると他の好適な蛍光プローブを使用することができるが、蛍光標識は５−カルボキシフルオレセインである。
【００６３】
用語「薬学上許容可能な」は、生物学的に又はそうでなくても望ましくないことはない、すなわち、望ましくない生物効果の許容できないレベルを生じることのない、又は有害な方法で相互作用することはない物質を記載する。
【００６４】
本明細書で使用されるとき、用語「誘導体」は、親化合物（たとえば、本明細書で開示される化合物）の構造に由来する構想を有し、その構造が本明細書で開示されるものに十分に類似しており、その類似性に基づいて、請求される化合物と同じ又は類似する活性及び有用性を示し、又は前駆体として請求される化合物と同じ又は類似する活性及び有用性を誘導することが当業者によって予測される化合物を指す。例となる誘導体には、親化合物の塩、エステル、アミド、エステル又はアミドの塩、及びＮ−酸化物が挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能なキャリア」は、無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョンと同様に使用直前に無菌の注射用の溶液又は分散液に再構成するための無菌の粉末を指す。好適な水性及び非水性のキャリア、希釈剤、溶剤又は溶媒の例には、水、エタノール、ポリオール（たとえば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース及びその好適な混合物、植物油（たとえば、オリーブ油）及びたとえば、オレイン酸エチルのような注射用有機エステルが挙げられる。たとえば、レシチンのようなコーティング物質の使用によって、分散液の場合必要とされる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって適切な流動性を維持することができる。これらの組成物は、たとえば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような補助剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような種々の抗菌剤及び抗真菌剤を含めることによって保証することができる。たとえば、糖類、塩化ナトリウム等のような等張剤を含めることも望ましくあり得る。注射可能な医薬形態の長引く吸収は、吸収を遅らせるモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような剤を含めることによってもたらすことができる。注射可能なデポー形態は、たとえば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）のような生分解性ポリマーにて薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。薬剤とポリマーの比及び採用される特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。注射可能なデポー製剤も生体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンにて薬剤を捕捉することによって調製される。注射可能な製剤は、たとえば、細菌保持フィルターを介した濾過によって、又は使用直前に無菌の水若しくは他の無菌の注射用媒体に溶解する若しくは分散することができる無菌の固形組成物の形態で無菌化剤を組み入れることによって無菌化することができる。好適な不活性のキャリアには、たとえば、ラクトースのような糖類を挙げることができる。望ましくは、有効成分の粒子の少なくとも９５重量％は０．０１〜１０マイクロメートルの範囲での有効な粒度を有する。
【００６６】
明細書及び結びのクレームにて使用されるとき、化学種の残基は、部分が実際に化学種から得られるかどうかにかかわらず、特定の反応スキームにおける化学種の得られる生成物、又はその後の製剤又は化学生成物である部分を指す。
【００６７】
本明細書で使用されるとき、用語「置換された」は、有機化合物の許容できる置換基すべてを包含することが熟考される。広い態様では、許容できる置換基には、有機化合物の非環状の、環状の、分枝鎖の及び非分枝鎖の炭素環式及び複素環式及び芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。説明に役立つ置換基には、たとえば、以下で記載されるものが挙げられる。許容できる置換基は、適当な有機化合物について１以上であることができ、同一である又は異なることができる。本開示の目的では、窒素のようなヘテロ原子は水素置換基及び／又はヘテロ原子の価数を満たす本明細書で記載される有機化合物の許容できる置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容できる置換基によっていかなる方法でも限定されることは意図されない。また、用語「置換」又は「によって置換された」は、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容された価数に従い、置換が、安定な化合物、たとえば、再構成、環化、排除等による転換を自然発生的に受けない化合物を生じるという暗黙の条件を含む。特定の態様では、明らかにその反対に指示されない限り、個々の置換基はさらに任意に置換することができる（すなわち、さらに置換された又は非置換である）ことも熟考される。
【００６８】
種々の用語を定義することにおいて、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」及び「Ａ4」は種々の特定の置換基を表す一般的な記号として本明細書で使用される。これらの記号は、任意の置換基であることができ、本明細書で開示されるものに限定することはできず、それらが１例で特定の置換基であると定義される場合、それらは別の例では幾つかの他の置換基として定義されることができる。
【００６９】
用語「アルキル」は本明細書で使用されるとき、１〜２４の炭素原子の分枝鎖又は非分枝鎖の飽和炭化水素基であり、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エピコシル、テトラコシル等である。アルキル基は環状又は非環状であり得る。アルキル基は分枝鎖又は非分枝鎖であり得る。アルキル基は置換され得、又は非置換であり得る。たとえば、アルキル基は、本明細書で記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換することができる。「低級アルキル」基は１〜６（たとえば、１〜４）の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００７０】
明細書全体を通して「アルキル」は一般に非置換のアルキル基及び置換されたアルキル基の双方を指すのに使用されるが、置換されたアルキル基はアルキル基上の特定の置換基を特定することによって本明細書では特に呼ばれる。たとえば、用語「ハロゲン化アルキル」又は「ハロアルキル」は１以上のハロゲン化合物、たとえば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素によって置換されているアルキル基を具体的に指す。用語「アルコキシアルキル」は以下で記載されるような１以上のアルコキシ基によって置換されているアルキル基を指す。用語「アルキルアミノ」は、以下で記載されるような１以上のアミノ基等によって置換されているアルキル基を具体的に指す。「アルキル」が一例で使用され、「アルキルアルコール」のような特定の用語が別の例で使用される場合、用語「アルキル」は「アルキルアルコール」のような特定の用語も指さないことを暗示しないこととする。［００８６］この実践は本明細書で記載される他の基についても使用される。すなわち、「シクロアルキル」のような用語が非置換の及び置換されたシクロアルキル部分の双方を指す一方で、置換された部分は、加えて、本明細書で特に特定することができ；たとえば、特定の置換されたシクロアルキルは、たとえば、「アルキルシクロアルキル」と呼ぶことができる。同様に、置換されたアルコキシは特に、たとえば、「ハロゲン化アルコキシ」と呼ぶことができ、特定の置換されたアルケニルは、たとえば、「アルケニルアルコール」等と呼ぶことができる。再び、「シクロアルキル」のような一般的な用語及び「アルキルシクロアルキル」のような特定の用語を使用する実践は、一般的な用語が特定の用語も含まないことを暗示することにはしない。
【００７１】
用語「シクロアルキル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも３つの炭素原子で構成される非芳香族の炭素系の環化合物である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義されたようなシクロアルキル基の一種であり、用語「シクロアルキル」の意味の範囲内に含まれ、その際、環の炭素原子の少なくとも１つがたとえば、窒素、酸素、イオウ又はリンのような、しかし、これらに限定されないヘテロ原子で置き換えられる。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は置換され得、又は非置換であり得る。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書で記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換することができる。
【００７２】
用語「ポリアルキレン基」は本明細書で使用されるとき、互いに連結された２以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−によって表すことができ、式中、「ａ」は２〜５００の整数である。
【００７３】
用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は本明細書で使用されるとき、エーテル結合を介して結合されるアルキル基又はシクロアルキル基を指し；すなわち、「アルコキシ」基は−ＯＡ1として定義することができ、Ａ1は上記で定義されたようなアルキル又はシクロアルキルである。「アルコキシ」はまたまさに記載されたようなアルコキシ基のポリマーも含み；すなわち、アルコキシは、たとえば、−ＯＡ1−ＯＡ2又は−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3のようなポリエーテルであることができ、式中、式中、「ａ」は１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2及びＡ3はアルキル基及び／又はシクロアルキル基である。
【００７４】
用語「アルケニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの炭素／炭素二重結合を含有する構造式を持つ２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。たとえば、（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）のような非対称の構造はＥ及びＺの異性体を含むように意図される。これは、非対称のアルケンが存在する本明細書の構造式にて推測することができ、又は結合記号（Ｃ＝Ｃ）によって明白に示すことができる。アルケニル基は、本明細書で記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換することができる。
【００７５】
用語「シクロアルケニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも３つの炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素／炭素二重結合、すなわち、Ｃ＝Ｃを含有する非芳香族の炭素系の環化合物である。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルケニル」は上記で定義されたようなシクロアルケニル基の一種であり、用語「シクロアルケニル」の意味の範囲内に含まれ、その際、環の炭素原子の少なくとも１つがたとえば、窒素、酸素、イオウ又はリンのような、しかし、これらに限定されないヘテロ原子で置き換えられる。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は置換され得、又は非置換であり得る。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書で記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換することができる。
【００７６】
用語「アルキニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも１つの炭素／炭素三重結合を含有する構造式を持つ２〜２４の炭素原子の炭化水素基である。アルキニル基は非置換であることができ、又は本明細書で記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換することができる。
【００７７】
用語「シクロアルキニル」は本明細書で使用されるとき、少なくとも７つの炭素原子で構成され、少なくとも１つの炭素／炭素三重結合を含有する非芳香族の炭素系の環化合物である。シクロアルキニル基の例には、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ヘテロシクロアルキニル」は、上記で定義されたようなシクロアルキニル基の一種であり、用語「シクロアルキニル」の意味の範囲内に含まれ、その際、環の炭素原子の少なくとも１つがたとえば、窒素、酸素、イオウ又はリンのような、しかし、これらに限定されないヘテロ原子で置き換えられる。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は置換され得、又は非置換であり得る。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、本明細書で記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換することができる。
【００７８】
用語「アリール」は本明細書で使用されるとき、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含むが、これらに限定されない炭素系の芳香族基を含有する基である。用語「アリール」は「ヘテロアリール」を含み、それは、芳香族基の環の中に組み入れられる少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族基を含有する基として定義される。ヘテロ原子の例には窒素、酸素、イオウ及びリンが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「アリール」に含まれる用語「非ヘテロアリール」はヘテロ原子を含有しない芳香族基を含有する基を定義する。アリール基は置換され得、又は非置換であり得る。アリール基は、本明細書で記載されるように、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化合物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、又はチオールを含むが、これらに限定されない１以上の基によって置換することができる。用語「ビアリール」はアリールの特定の種類であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンのような縮合環構造を介して一緒に結合される又はビフェニルのような１以上の炭素／炭素結合を介して連結される２つのアリール基を指す。
【００７９】
用語「アルデヒド」は本明細書で使用されるとき、式−Ｃ（Ｏ）Ｈによって表される。本明細書全体を通して、「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基の略語、すなわちＣ＝Ｏである。
【００８０】
用語「アミン」又は「アミノ」は本明細書で使用されるとき、式−ＮＡ1Ａ2によって表され、式中、Ａ1及びＡ2は独立して本明細書で記載されるような水素又はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得る。
【００８１】
用語「アルキルアミノ」は本明細書で使用されるとき、式−ＮＨ（アルキル）によって表され、式中、アルキルは本明細書で記載される。代表的な例には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
用語「ジアルキルアミノ」は本明細書で使用されるとき、式−Ｎ（アルキル）２によって表され、式中、アルキルは本明細書で記載される。代表的な例には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８３】
用語「カルボン酸」は本明細書で使用されるとき、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨによって表される。
【００８４】
用語「エステル」は本明細書で使用されるとき、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1又は−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は本明細書で記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基であり得る。用語「ポリエステル」は本明細書で使用されるとき、式−（Ａ1Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−又は−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−によって表され、式中Ａ1及びＡ2は独立して本明細書で記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基であることができ、「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのカルボン酸を有する化合物の少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物との反応によって生成される基を記載するのに使用される用語のとおりである。
【００８５】
用語「エーテル」は本明細書で使用されるとき、式Ａ1ＯＡ2によって表され、式中、Ａ1及びＡ2は独立して本明細書で記載されるような水素又はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得る。用語「ポリエーテル」は本明細書で使用されるとき、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−によって表され、式中、Ａ1及びＡ2は独立して本明細書で記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であることができ、「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例には、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、及びポリブチレンオキシドが挙げられる。
【００８６】
用語「ハロゲン化合物」は本明細書で使用されるとき、ハロゲン、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００８７】
用語「複素環」は本明細書で使用されるとき、環員の少なくとも１つが炭素以外である単環式及び多環式の芳香族又は非芳香族の環系を指す。複素環には、アゼチジン、ジオキサン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、モルフォリン、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール及び１，３，４−オキサジアゾールを含むオキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２，４，５−テトラジンを含むテトラジン、１，２，３，４−テトラゾール及び１，２，４，５−テトラゾールを含むテトラゾール，１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールを含むチアジアゾール、チアゾール、チオフェン、１，３，５−トリアジン及び１，２，４−トリアジンを含むトリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含むトリアゾール、等が挙げられる。
【００８８】
用語「ヒドロキシル」は本明細書で使用されるとき、式−ＯＨによって表される。
【００８９】
用語「ケトン」は本明細書で使用されるとき、式−Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1及びＡ2は独立して本明細書で記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得る。
【００９０】
用語「アジド」は本明細書で使用されるとき、式−Ｎ3によって表される。
【００９１】
用語「ニトロ」は本明細書で使用されるとき、式−ＮＯ2によって表される。
【００９２】
用語「ニトリル」は本明細書で使用されるとき、式−ＣＮによって表される。
【００９３】
用語「スルホ−オキソ」は本明細書で使用されるとき、−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1，−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1又は−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1によって表され、式中、Ａ1は、本明細書で記載されるような水素又はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得る。この明細書全体を通して、「Ｓ（Ｏ）」はＳ＝Ｏの略記である。用語「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）2Ａ1によって表されるスルホ−オキソ基を指すように本明細書で使用され、式中、Ａ1は、本明細書で記載されるような水素又はアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得る。用語「スルホン」は本明細書で使用されるとき、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2によって表され、式中、Ａ1及びＡ2は独立して本明細書で記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得る。用語「スルホキシド」は本明細書で使用されるとき、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2によって表され、式中、Ａ1及びＡ2は独立して本明細書で記載されるようなアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基であり得る。
【００９４】
用語「チオール」は本明細書で使用されるとき、式−ＳＨによって表される。
【００９５】
「Ｒ1」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、ｎが整数である「Ｒn」は本明細書で使用されるとき、独立して上記で列記した基の１以上を持つことができる。たとえば、Ｒ1が直鎖アルキル基であるならば、アルキル基の水素原子の１つはヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化合物等によって任意で置換することができる。選択される基に応じて、第１の基が第２の基の中に組み入れられることができ、又は代わりに第１の基が第２の基に釣り下がる（すなわち、連結される）ことができる。たとえば、語句「アミノ基を含むアルキル基」によって、アミノ基をアルキル基の骨格の中に組み入れることができる。或いは、アミノ基がアルキル基の骨格に連結されることができる。選択される基の性質は第１の基が第２の基に埋め込まれる又は連結されるかどうかを決定するであろう。
【００９６】
本明細書で記載されるように、本発明の化合物は「任意で置換された」部分を含有し得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意」でが先行しようとしまいと、指定された部分の１以上の水素原子が好適な置換基で置き換えられることを意味する。指示されない限り、「任意で置換された」基は基の各置換可能な位置にて好適な置換基を有してもよく、所与の構造にて１を超える位置が特定された基から選択された１を超える置換基で置換され得る場合、置換基は各位置にて同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは好ましくは、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。特定の態様では、明らかにその反対に指示されない限り、個々の置換基はさらに任意で置換することができる（すなわち、さらに置換された又は非置換の）ことも熟考される。
【００９７】
用語「安定な」は本明細書で使用されるとき、その製造、検出を可能にする状態、及び特定の態様では、その回収、精製及び本明細書で開示される１以上の目的のための使用を可能にする状態に供された場合、実質的に変化しない化合物を指す。
【００９８】
「任意で置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-4Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ0；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ0、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ0；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ0）2；Ｒ0によって置換されてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ0によって置換されてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ0によって置換されてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ0によって置換されてもよい−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ0）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｓ）Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）ＮＲ02；−Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｓ）ＮＲ02；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ0）Ｃ（０）ＯＲ0−Ｎ（Ｒ0）Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｎ（Ｒ0）Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）ＮＲ02；−Ｎ（Ｒ0）Ｎ（Ｒ0）Ｃ（Ｏ）ＯＲ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（０）ＯＲ0，−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（０）ＯｓｉＲ03；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ0；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−；ＳＣ（Ｓ）ＳＲ0；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（０）ＮＲ02；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ02；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ0；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ0、−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ02；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ0）Ｒ0；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ0；−Ｃ（ＮＯＲ0）Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ0；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ0；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ0；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ02；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（０）Ｒ0；−Ｎ（Ｒ0）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ02；−Ｎ（Ｒ0）Ｓ（Ｏ）2Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ0）Ｒ0；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ02；−Ｐ（０）2Ｒ0；−Ｐ（０）Ｒ02；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ02；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ0）2；ＳｉＲ03；−（Ｃ1-4直鎖又は分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ0）2；又は−（Ｃ1-4直鎖又は分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ0）2であり、式中、各Ｒ0は以下で定義されるように置換されてもよく、独立して水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員環ヘテロアリール環）、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和の環又はアリール環であり、又は、上記の定義にもかかわらず、Ｒ0の２つの独立した存在は介在する原子と一緒に、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有し、以下に定義されるように置換されてもよい３〜１２員環の飽和、部分不飽和の又はアリールの単環式又は二環式の環を形成する。
【００９９】
Ｒ0上の好適な一価の置換基（又は介在する原子と一緒にＲ0の２つの独立した存在を利用して形成される環）は独立してハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ*、−（ハロＲ*）、−（ＣＨ2）1-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ*、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ*）2；−Ｏ（ハロＲ*）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ*、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ*、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ*、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ*、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ*2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ*3、−ＯＳｉＲ*3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ*、−（Ｃ1-4直鎖又は分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ*、又は−ＳＳＲ*であり、式中、各Ｒ*は非置換であり、又は「ハロ」が先行する場合、１以上のハロゲンでのみ置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和の又はアリール環から選択される。Ｒ*の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
【０１００】
「任意で置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｏ−又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ*2））2-3Ｓ−が挙げられ、式中、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和の環又はアリール環から選択される。「任意で置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合する好適な二価の置換基には−Ｏ（ＣＲ*2）2-3Ｏ−が挙げられ、式中、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和の環又はアリール環から選択される。
【０１０１】
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基には、ハロゲン、−Ｒ*、−（ハロＲ*）、−ＯＨ、−ＯＲ*、−Ｏ（ハロＲ*）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ*、−ＮＨ2、−ＮＨＲ*、−ＮＲ*2、又は−ＮＯ2が挙げられ、各Ｒ*は、非置換であり、又は「ハロ」が先行する場合、１以上のハロゲンでのみ置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和の環又はアリール環から選択される。
【０１０２】
「任意で置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基には、−Ｒ+、−ＮＲ+2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ+、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ+、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ+、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ+2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ+2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ+２、又は−Ｎ（Ｒ+）Ｓ（Ｏ）2Ｒ+が挙げられ；式中、Ｒ+は独立して水素、以下で定義されるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和の環又はアリール環であり、又は、上記の定義にもかかわらず、Ｒ+の２つの独立した存在は介在する原子と一緒に、窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員環の飽和、部分不飽和の又はアリールの単環式又は二環式の環を形成する。
【０１０３】
Ｒ●の脂肪族基における好適な置換基は独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−
ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、又は−ＮＯ2であり、各Ｒ・は、非置換であり、又は「ハロ」が先行する場合、１以上のハロゲンでのみ置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−Ｃ
Ｈ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくはイオウから独立して選択される０〜４のヘテロ原子を有する５〜６員環の飽和、部分不飽和の環又はアリール環から選択される。
【０１０４】
用語「脱離基」は、結合する電子と一緒に安定な種として置き換えることができる電子求引性の能力を持つ原子（又は原子の基）を指す。好適な脱離基の例には、クロロ、ブロモ、及びヨードを含むハロゲン化合物及びトリフレート、トシレート及びブロシレートを含む偽ハロゲン化合物（スルホネートエステル）が挙げられる。ヒドロキシル部分がミツノブ反応を介して脱離基に変換することができることも熟考される。
【０１０５】
用語「加水分解可能な基」及び「加水分解可能な部分」は、たとえば、塩基性条件下又は酸性条件下で加水分解を受けることが可能である官能基を指す。加水分解可能な残基の例には、限定しないで酸ハロゲン化合物、活性化されたカルボン酸、及び当該技術で既知の種々の保護基（たとえば、Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999を参照）が挙げられる。
【０１０６】
用語「有機残基」は、炭素を含有する残基、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を定義し、それには上文で定義された炭素を含有する基、残基又はラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、酸素、窒素、イオウ、リン等を含む種々のヘテロ原子を含有することができ、又はそれを介して別の分子に結合することができる。有機残基の例には、アルキル又は置換されたアルキル、アルコキシ又は置換されたアルコキシ、モノ−又はジ−置換のアミノ、アミド基等が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は好ましくは、１〜１８の炭素原子、１〜１５の炭素原子、１〜１２の炭素原子、１〜８の炭素原子、１〜６の炭素原子、又は１〜４の炭素原子を含むことができる。さらなる態様では、有機残基は、２〜１８の炭素原子、２〜１５の炭素原子、２〜１２の炭素原子、２〜８の炭素原子、２〜４の炭素原子、又は２〜４の炭素原子を含むことができる。
【０１０７】
用語「残基」の非常に近い同義語は用語「ラジカル」であり、それは、明細書及び結びのクレームで使用されるように、分子がどのように調製されるかにかかわらず、本明細書で記載される分子の断片、基又は基礎構造を指す。一部の実施形態では、ラジカル（たとえば、アルキル）は、それに結合した１以上の「置換基ラジカル」を有することによってさらに修飾することができる（すなわち、置換されたアルキル）。本発明のどこかでその反対に指示されない限り、所与のラジカルにおける原子の数は本発明にとって重要ではない。
【０１０８】
用語としての「有機ラジカル」が本明細書で定義され、使用され、１以上の炭素原子を含有する。有機ラジカルは、たとえば、１〜２６の炭素原子、１〜１８の炭素原子、１〜１２の炭素原子、１〜８の炭素原子、１〜６の炭素原子、又は１〜４の炭素原子を有することができる。さらなる態様では、有機ラジカルは２〜２６の炭素原子、２〜１８の炭素原子、２〜１２の炭素原子、２〜８の炭素原子、２〜６の炭素原子、又は２〜４の炭素原子を有することができる。有機ラジカルは、有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に結合する水素を有することが多い。一部の実施形態では、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、イオウ、窒素、リン等を含む、それに又はその中で結合する１〜１０の無機ヘテロ原子を含有することができる。有機ラジカルの例には、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、モノ−置換されたアミノ、ジ−置換されたアミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換されたアルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換されたジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環ラジカル、又は置換された複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、用語は本明細書のどこかで定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのわずかな非限定例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカル等が挙げられる。
【０１０９】
用語としての「無機ラジカル」が本明細書で定義され、使用され、炭素原子を含有しないので、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、個々に存在することができる又は化学的に安定な組み合わせで一緒に結合される、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、イオウ、セレニウム、及びたとえば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のようなハロゲンから選択される原子の結合した組み合わせを含む。無機ラジカルは１０以下の、又は好ましくは１〜６又は１〜４の上記で列記したような一緒に結合した無機原子を有する。無機ラジカルの例には、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、及び同様に一般的に知られる無機ラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。そのような金属イオンは、たとえば、硫酸塩、リン酸塩、又は類似のアニオン性無機ラジカルのようなアニオン性無機ラジカルのために薬学上許容可能なカチオンとして役立ち得ることもあるが、無機ラジカルは、周期律表の金属元素（たとえば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属又はアクチニド金属）をその中に結合していない。本明細書のどこかで特に指示されない限り、無機ラジカルは、たとえば、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛又はテルリウムのような半金属元素、又は希ガス元素を含まない。
【０１１０】
本明細書で記載される化合物は１以上の二重結合を含有することができるので、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体と同様に他の配座異性体を生じる可能性がある。その反対に言及されない限り、本発明はそのような考えられる異性体すべてと同様にそのような異性体の混合物を包含する。
【０１１１】
その反対に言及されない限り、くさび形や点線としてではなく実線としてのみ示される化学結合を持つ式は、各考えられる異性体、たとえば、各エナンチオマー及びジアステレオマー、及び異性体の混合物、たとえば、ラセミ混合物又は非ラセミ混合物を熟考する。
本明細書で記載される化合物は１以上の不斉中心を含有することができるので、ジアステレオマー及び光学異性体を生じる可能性がある。その反対に言及されない限り、本発明は、そのような考えられるジアステレオマーと同様にそのラセミ混合物、その実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、考えられるすべての幾何異性体、及び薬学上許容可能なその塩を包含する。立体異性体の混合物も単離された特定の立体異性体と同様に包含される。そのような化合物を調製するのに使用される合成手順の経過中にて、又は当業者に既知のラセミ化若しくはエピマー化の手順を使用することにおいて、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物である。
【０１１２】
多数の有機化合物は、平面偏光の平面を回転する能力を有する光学的に活性のある形態で存在する。光学的に活性のある化合物を記載することにおいて、接頭辞Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心について分子の絶対配置を示すのに使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による平面偏光の回転の記号を指定するのに採用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所与の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、互いに重ね合わせられない鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体をエナンチオマーと呼ぶことができ、そのような異性体の混合物はエナンチオマー混合物と呼ばれることが多い。エナンチオマーの５０：５０の混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書で記載される化合物の多くは１以上のキラル中心を有することができるので、異なるエナンチオマーの形態で存在することができる。所望であれば、キラル炭素を星印（＊）で指名することができる。キラル炭素への結合が開示される式にて直線で描かれる場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）双方の配置、従って双方のエナンチオマー及びその混合物は式の範囲内に含まれる。当該技術で使用されるように、キラル炭素について絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素の結合の一方をくさび形として描くことができ（平面の上の原子への結合）、他方を一続きの短い平行線又はくさび形の短い平行線として描くことができる（平面の下の原子への結合）。カーン・インゴルド・プレローグ方式を用いてキラル炭素への（Ｒ）又は（Ｓ）の配置を割り当てることができる。
【０１１３】
本明細書で記載される化合物は天然の同位体存在度及び非天然の存在度の双方で原子を含む。通常天然で見いだされる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１以上の原子が置き換えられるという事実を別にすれば、開示される化合物は、記載されたものと同一の同位体で標識された又は同位体で置換された化合物である。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、たとえば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、16Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃ１が挙げられる。化合物はさらに前述の同位体及び／又は本発明の範囲の範囲内である他の原子の他の同位体を含有するそのプロドラッグ及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学上許容可能な塩を含む。本発明の特定の同位体標識した化合物は、たとえば、Ｈ及びＣのような放射性同位体が組み入れられるものであり、薬剤及び／又は基質の組織分布アッセイで有用である。トリチウム化した、すなわち3Ｈ、及び炭素−１４、すなわち14Ｃ同位体は調製の容易さ及び検出可能性について特に好ましい。さらに、たとえば、重水素、すなわち、2Ｈのようなさらに重い同位体による置換は、大きな代謝安定性を生じる特定の治療上の利点を生じることができ、たとえば、生体内での半減期の増大又は必要な投与量の低減は一部の状況では好まれ得る。同位体で標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは一般に、以下の手順を実施し、非同位体標識試薬について容易に利用可能な同位体標識試薬を代わりに使用することによって調製することができる。
【０１１４】
本発明で記載される化合物は溶媒和物として存在することができる。場合によっては、溶媒和物を調製するのに使用される溶媒は水溶液でり、溶媒和物はそのとき水和物と呼ばれることが多い。化合物は水和物として存在することができ、それは、たとえば、溶媒又は水溶液からの結晶化によって得ることができる。これに関連して、１、２、３又は任意の数の溶媒和物又は水の分子を本発明に係る化合物と組み合わせて溶媒和物及び水和物を形成することができる。その反対に言及されない限り、本発明はそのような考えられる溶媒和物すべてを包含する。
【０１１５】
用語「共結晶」は、非共有結合の相互作用を介してその安定性を負う２以上の分子の物理的会合を意味する。この分子複合体の１以上の成分は結晶格子にて安定な枠組みを提供する。特定の例では、ゲスト分子が無水物又は溶媒和物として結晶格子に組み入れられる。たとえば、「Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｈａｓｅｓ．  Ｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ−  ｃｒｙｓｔａｌｓ  Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐａｔｈ  ｔｏ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ？」Ａｌｍａｒａｓｓｏｎ，Ｏ．ら、Ｔｈｅ  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１８８９−１８９６，２００４を参照のこと。共結晶の例には、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【０１１６】
本明細書で記載される特定の化合物は互変異性体の平衡として存在することができることも十分に理解される。たとえば、α−水素を持つケトンはケト形態とエノール形態の平衡で存在することができる。
【化５】
2018109017.tif 000006
ケト形態              エノール形態    アミド形態        イミド酸形態
同様に、Ｎ−水素を持つアミドはアミド形態とイミド酸の形態の平衡で存在することができる。その反対に言及されない限り、本発明はそのような考えられる互変異性体すべてを包含する。
【０１１７】
化学物質は、多形形態又は修飾と呼ばれる秩序の異なる状態で存在する固体を形成することが知られる。多形物質の異なる修飾はその物性で大きく異なることができる。本発明に係る化合物は異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾にとって準安定であることが可能である。その反対に言及されない限り、本発明はそのような考えられる多形形態すべてを包含する。
【０１１８】
一部の態様では、化合物の構造は式：
【化６】
2018109017.tif 000007
によって表すことができ、それは、式
【化７】
2018109017.tif 000008
と同等であると理解され、式中、ｎは通常整数である。すなわち、Ｒnは５つの独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)及びＲn(e)を表すと理解される。「独立した置換基」によって各Ｒ置換基を独立して定義することができることを意味する。たとえば、Ｒn(a)がハロゲンであれば、そのときＲn(b)はその場合、必ずしもハロゲンではない。
【０１１９】
開示されるのは、本発明の組成物を調製するのに使用される成分と同様に本明細書で開示される方法の範囲内で使用される組成物自体である。これらの物質及び他の物質が本明細書で開示され、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される場合、これらの化合物の種々の個々の及び集合的な組み合わせ及び並び替えのそれぞれの特定の参照は明白に開示できない一方で、それぞれは本明細書で具体的に熟考され、記載されることが理解される。たとえば、特定の化合物が開示され、議論され、化合物を含む多数の分子に作製され得る多数の修飾が議論されるならば、具体的に熟考されるのは、その反対に特に指示されない限り、可能である化合物及び修飾の組み合わせ及び並べ替えのそれぞれ及びすべてである。この概念は、本発明の組成物を作製し、使用する方法における工程を含むが、これらに限定されない本出願の態様すべてに適用される。従って、実施することができる種々の追加の工程があるのであれば、これら追加の工程のそれぞれは、本発明の方法の特定の実施形態又は実施形態の組み合わせと共に実施することができることが理解される。
【０１２０】
態様の１つでは、本発明はＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５の阻害剤として有用な化合物に関する。さらなる態様では、開示される化合物及び開示される作製方法の生成物はＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５活性の調節剤である。種々の態様では、本発明はＳＴＡＴ３タンパク質に結合し、ＳＴＡＴ３の活性を負に調節する化合物に関する。他の種々の態様では、本発明はＳＴＡＴ５タンパク質に結合し、ＳＴＡＴ５の活性を負に調節する化合物に関する。さらなる態様では、開示される化合物はＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５活性の阻害を示す。
【０１２１】
態様の１つでは、本発明の化合物は、たとえば、乳癌、前立腺癌、脳腫瘍及び膠芽細胞腫及び、本明細書でさらに記載されるようなＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５タンパク質が関与する他の疾患のようなＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ５活性の機能不全に関連する癌の治療に有用である。
【０１２２】
各開示される誘導体は任意でさらに置換され得ることが熟考される。１以上の誘導体が任意で本発明から省略され得ることも熟考される。開示される方法によって開示される化合物を提供することができることが理解される。開示される使用方法にて開示される化合物を採用することができることも理解される。
【０１２３】
開示の態様では、式Ｉ：
【化８】
2018109017.tif 000009
の化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供され、
式中、ｍ及びｎのそれぞれは独立して０〜３の整数であり、
式中、
Ｒ1は、Ａ1、Ａ2、−（Ａ1）−（Ａ2）、−（Ａ2）−（Ａ3）、−（Ａ3）−（Ａ2）、−（Ａ3）−（Ａ4）、−（Ａ5）−（Ａ1）−（Ａ7）、−（Ａ5）−（Ａ2）−（Ａ8）、−（Ａ5）−（Ａ3）−（Ａ7）、及び−（Ａ5）−（Ａ6）−Ｌ−（Ａ7）から選択され；その際、Ａ1はＣ3-6シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（ＣＯ）Ｒ5、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ5から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ2はＣ3-6シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ3はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ7、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ7から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ4はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ8から選択される１〜３の基によって置換され；Ａ5は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ9から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ7は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アル
キルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、及び（Ｃ＝０）ＮＨＲ11から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ8は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から選択される０〜３の基によって置換され；Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ2-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ2-6ポリハロアルケニル、Ｃ2-6ポリハロアルキニルから選択され；又はＲ2はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から独立して選択される０〜５の基によって置換され；Ｒ3は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-
6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、及び（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシから独立して選択される０〜５の基によって置換されたアリールであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、及びＣ1-6ポリハロアルキルから独立して選択され；又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、Ｒ2は、
【化９】
2018109017.tif 000010
から成る群から選択され；
Ｒ3は、式
【化１０】
2018109017.tif 000011
によって表される構造から選択され；
Ｒ4は式
【化１１】
2018109017.tif 000012
によって表される構造であり、
式中、Ｒ13は、−ＯＨ、−ＣＯＲ16、−ＣＮ、−ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）3（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−ＮＨＲ17、及びｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（1-2）アルキル、−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣ（０）ｔ−ブチル、及び−ＮＨＯＨから成る群から選択され；
Ｒ17は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ14は−Ｈであるか、又はＲ13が−ＣＯＯＨである場合、Ｒ14は−Ｆ、-ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり；
Ｒ13は、Ｒ14が-ＯＨである場合又はＲ14及びＲ15が双方とも−ＣＯＯＨである場合、−Ｈである。
【０１２４】
開示の態様では、プロドラッグ及び潜在的なバイオイソスターの双方と同様にサリチル酸模倣に適すると思われる官能基を持つ４−（２−（フェニルスルホンアミド）アセトアミド）サリチル酸類似体の焦点を絞ったライブラリが提供される。これらの化合物をＳＴＡＴ３／５のその阻害活性について調べる。これら２つのタンパク質は種々の癌に関与することが示されている。本発明の化合物は、種々の癌を治療するのに有用であることが知られている他の化合物に比べて、実際、さらに強力であることが本明細書で実証されるであろう。細胞及びＢＢＢの透過性を考慮して、本明細書で設計されるプロドラッグはサリチル基のアニオン性ヒドロキシル及びカルボン酸の一方又は双方を隠すように合成された。このサブファミリーにおいて、アルキル（３９〜４０）、アセトキシメチル（ＡＯＭ）（２６）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）（２７）及びサリチル酸のアセチル化プロドラッグ（２２,２３）を調製して細胞透過性を高めた（表１）。サリチル酸に加えて、１のホスホチロシン様のホスホネート誘導体を調製した、２１及びプロドラッグ類似体２０。構造と活性の関係を進展させる目的で、ヒドロキシ基及びカルボキシル基の相対的な環の位置を逆転させ（３８）、ヒドロキシル置換基をフッ化物で置き換え（３３,４３）、又は完全に取り除き、水素原子で置き換えた（３１,４２）。電気陰性のフッ素化類似体３３、３４を調製して、カルボキシレート上の電荷を減らすことによって阻害剤の極性を下げたので、細胞透過性を改善した。追加の利益として、ヒドロキシル基の欠失又はフッ素による置換はフェーズＩＩのグルコロン酸化を不可能にする。ＳＴＡＴ３を結合することにおけるサリチル酸の役割をさらに検討するために、Ｎ−ヒドロキシルアミノ（３２,４４）、スルホンアミド（１２〜１５）、スルホンアミン（１６）、テトラゾール（３５,４１）及びＮ−ヒドロキシ−オキサム酸（２８,４６）の誘導体を調製した。バイオイソスターの選択したプロドラッグ類似体も調製した（１７〜１８）。それぞれ、嵩高な疎水性ナフチル基又はベンゼンを持ち、カギとなるサリチル酸を欠く化合物１２〜１３及び３６を陰性対照として合成した。示される化合物すべてに向けた化学合成の経路が本明細書で報告される。
【０１２５】
【化１２】
2018109017.tif 000013
【表１】
2018109017.tif 000014
表１．サリチル酸官能基のプロドラッグ及びバイオイソスターから成る阻害剤の焦点を絞ったライブラリ
【０１２６】
先ず、非常に悪性のＧＢＭのＢＴＳＣ株である、ＢＴＳＣ７３Ｍ、ＢＴＳＣ３０Ｍ及びＢＴＳＣ６８ＥＦ含むＧＢＭ患者に由来する３つの代表的なＧＢＭのＢＴＳＣ株のセットに対する生物活性についてライブラリをスクリーニングした。分離したＢＴＳＣの浮遊細胞塊を１５００個／ウェル（９６穴）で播き、プレートに播いた１日後、薬剤化合物又は媒体（ＤＭＳＯ）で処理した。製造元の指示書に従ってａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）アッセイを用いて、薬剤処理後の細胞の生存率を７２時間後に評価した。培養実験はすべて、条件当たり最低３ウェルでの３つ組で行った。これらの実験の結果から得られたＩＣ50値をＢＰ−１−１０２化合物（これらの実験では化合物１と呼ばれた）及び参照としての、ＪＡＫ２阻害剤であり、今日まででＢＴＳＣの最も強力な阻害剤であるククルビタシンと比較した（表２）。
【０１２７】
【表２】
2018109017.tif 000015
【０１２８】
しかしながら、乏しいＢＢＢ透過性がククルビタシンの臨床的関連の価値を失くしている。活性化されたＳＴＡＴ３を抱えている他の腫瘍細胞における知見に一致して、化合物１は低いμＭ活性を示した（図１Ａ）。最も励みになることには、調製されたライブラリは、７３Ｍに対する先例のない活性を含めてＢＴＳＣに対する低いナノモル（ｎＭ）ＩＣ50細胞傷害性値を示す多数のさらに強力な阻害剤を示した。注目すべきは、トリル類似体（Ｒ2＝トリル、１８,２３,４２〜４６）は難溶性であり、均質な溶液を与えるペンタフルオロベンゼンＲ2対応物と比べてはるかに低い活性を示した。１００ｎＭ〜３．８μＭの範囲にあるＩＣ50値を示した上位４つにランク付けされた２２、３１、３２及び３３をさらに、ヒトＧＢＭの分子不均質性を表すＢＴＳＣ、２５Ｍ、６７ＥＦ、７３ＥＦ、８４ＥＦ及び１２７ＥＦに対して検討した。評価した８種のＢＴＳＣすべてにわたって、化合物２２及び３１〜３３は顕著な活性を示し、ＥＣ50は６６〜１１４５ｎＭの範囲だった。しかしながら、評価された上位４つの剤のうちで、安息香酸置換基を備えた化合物３１はさらに多くのＢＴＳＣに対して有意に高い効能を示した。最も顕著なことに、１２７ＥＦに対してＥＣ50が６６±３３．９ｎＭである３１はＢＴＳＣの最も強力な小分子阻害剤に相当し、ククルビタシンよりも強力である（それぞれ、３０Ｍ及び７３Ｍに対するＥＣ50＝６３０ｎＭ及び７００ｎＭ）。
【０１２９】
ｎＭの細胞傷害性を仮定して、健常な細胞における生物学的効果について化合物をアッセイした。５μＭまでの濃度（ＢＴＳＣに対する報告されたＩＣ50よりも１０〜２０倍高い）での上位３つの阻害剤に、一連の正常なヒト胎児星状細胞を供した。図２Ａに示すように、化合物２２、３１及び３２は正常なヒト細胞にて５μＭまでの濃度で最小限の毒性を示したということは、ＧＢＭにおけるこれら剤の明瞭な治療ウインドウを特定している。次に、ＳＴＡＴ３の結合親和性の保持を確認するために、ＰｒｏｔｅＯｎ  ＸＰＲ３６（Ｂｉｏ-ＲＡＤ）を用いて表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）結合実験を行った。手短には、完全長のＨｉｓタグ付きのＳＴＡＴ３タンパク質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）をＴＨＥセンサーチップ（カナダ、オンタリオのＢｉｏ-ＲＡＤ）上に不動化した。動的な会合及び解離の速度定数（Ｋon及びＫoff）を測定するために、種々の濃度で薬剤／タンパク質の結合を評価した。最も励みになることには、４つの化合物すべてが強力なｎＭの結合能を示した（図２Ｂ）。化合物３１は最も強力な結合剤であることが示され、ＫD（Ｋon／Ｋoff）＝３００±２７ｎＭだった。従って、上記で報告された結果によって、従来技術で存在するものに比べて、化合物３１は、ＳＴＡＴ３タンパク質に対して低いｎＭのＫDを持つ、今日報告されている最も強力な非リン酸化ＳＴＡＴ３阻害剤を代表する。図２Ｂで報告する試験は複数の濃度、すなわち、５．０００、１．６６７、０．５５６及び０．１８５μＭで行った。
【０１３０】
次に、ホスホペプチド：ＳＴＡＴ３のＳＨドメインの錯体化事象の崩壊を調べるために、Ｓｃｈｕｓｔ，Ｊ.ら (Anal. Biochem. 330, 1 14-1 18, 2004)及びＷｕ，Ｐ．ら (Anal. Biochem. 249, 29-36, 1997)によって以前報告された蛍光偏光（ＦＰ）アッセイに化合物を供した。手短には、蛍光標識したペプチドプローブ（５−ＦＡＭ−ＧｐＹＬＰＱＴＶ−ＮＨ2（ＣａｎＰｅｐｔｉｄｅ））をＳＴＡＴ３タンパク質（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）と共にインキュベータにて３０分間インキュベートし、次いでＴｅｃａｎＭ１０００蛍光光度計（Ｔｅｃａｎ）にて解析した。偏光した蛍光を阻害剤の濃度に対してプロットし、用量反応曲線に適合させることによってＩＣ50値を測定した。化合物１に比べて、新しい誘導体の多くは改善された結合活性を示した。予想通り、細胞外の設定では、プロドラッグ類似体１７〜２０、２２、２６〜２７及び３９〜４０は結合活性を示さなかった。加えて、サリチル酸結合基を欠く陰性対照３６はＳＴＡＴ３：ホスホペプチドの相互作用の崩壊を示さなかった。中性のアミドスルホンアミド置換基を持つ化合物はさらに低い阻害能を示した。ヒドロキシル−アミンによる置換（３２）は阻害能に顕著な改善を示した。
最終的に、及びＳＰＲデータに十分に一致して、化合物２７は、ＳＴＡＴ３の最も強力な阻害剤だった。加えて、３１は、抗腫瘍の役割を有するＳＴＡＴ１を超えてＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５に対する５倍を超える選択性を示した。
【０１３１】
ｐＳＴＡＴ３のＳ７２７と同様にＹ７０５含むリン酸化されたＳＴＡＴ３及び下流の標的遺伝子、Ｂｃｌ−ｘＬ及びサイクリンＤ１についてウエスタンブロット解析を用いて活性化されたＳＴＡＴ３活性の細胞レベルを測定した。ＳＴＡＴ３ＳのＨ２ドメインの遮断はＳ７２７のリン酸化を阻害するはずはなく、Ｙ７０５のリン酸化のみを阻害するはずである。薬剤処理に続くタンパク質解析のために、ＢＴＳＣ浮遊細胞塊を単一細胞に分離し、１×１０6個の細胞を種々の濃度及び時点にて薬剤又は溶媒（ＤＭＳＯ）で処理した。
７．５％又は１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに１５μｇのタンパク質を負荷し、ニトロセルロース膜にトランスブロットした。抗体：ホスホ−Ｙ７０５、ホスホ−Ｓ７２７、ＢｃＬ-ｘＬ、サイクリンＤ１、ＰＡＲＰ及びアクチンに対する抗体でブロットを染色した。ＥＣＬ  Ｐｌｕｓ（商標）ウエスタンブロット検出システム及びＨｙｐｅｒｆｉｌｍ（商標）（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によってバンドを視覚化した。最も励みになることには、上位４つの化合物は１μＭで、ＳＴＡＴ３の全濃度及びｐＳＴＡＴ３のＳ７２７（レベル）に影響を及ぼすことなく、ｐＳＴＡＴ（Ｙ７０５）の強力な抑制を示した。加えて、ＭＡＰＫ又はＥＧＦＲと同様に構造タンパク質、β−チューブリンを含むキナーゼの標的に対して的外れな効果は認められなかった。とりわけ、化合物２２、３１及び３２はｐＳＴＡＰ３（Ｙ７０５）の最も大きな抑制を示した。観察された生物反応がＳＴＡＴ３の濃度に依存性であるかどうかを決定するために、さらに正確なｐＳＴＡＴ３阻害能を確立するために、選択したＢＴＳＣを種々の濃度の主要な阻害剤（０、０．１、０．５、１．０及び５．０μＭ）で処理し、溶解物をウエスタンブロット解析に供した。最も励みになることに、ｐＳＴＡＴ３のレベルの用量依存性の低下が認められると共に下流の標的の強力な阻害は細胞の増殖及び生き残り、サイクリンＤ１及びＢｃｌ−ｘｌに関与した。最も顕著には、ＢＴＳＣに対して最も強力な化合物である化合物３１は、観察された細胞傷害性及び下流の標的の抑制によく相関するｐＳＴＡＴ３レベルにおける濃度依存性の低下を示した。具体的には、５００ｎＭでの化合物３１による処理はｐＳＴＡＴ３のシグナル伝達を完全に静止させた。化合物２２及び３２はあまり強力ではないが、依然としてｐＳＴＡＴ３のｎＭ阻害を示した。
【０１３２】
可能性のある的外れな効果をさらに評価するために、５つの癌関連キナーゼ、ｃ−Ｓｒｃ、ＥＲＫ１、ＡＫＴ、ＪａＫ１及びＪａＫ２に対する５μＭ（ＢＴＳＣに対する報告されたＩＣ50よりも１０〜１５倍高い）での活性について化合物２２、３１及び３２を試験管内でスクリーニングした。手短には、このアッセイは、放射性測定の検出方式を採用してキナーゼのホスホリル転移活性を測定する。上位３つの阻害剤は一揃いのキナーゼに対して穏やかなから無視できるほどの活性を示した。たとえば、３つの化合物はすべてＡｋｔ１、Ｅｒｋ１及びＪａＫ１の無視できる阻害を示した一方で、ｃ−Ｓｒｃ及びＪａＫ２の控えめな阻害（キナーゼ活性の約５０％の阻害）を示した。従って、有効なキナーゼ阻害を引き出すのに必要とされる阻害剤の濃度はＢＴＳＣにおけるＩＣ50値よりも１５倍高いので、それは、生物活性が上流のＪａＫキナーゼ阻害の結果ではなかったことを示している。
【０１３３】
可能性のある的外れな効果をさらに包括的に検討するために、３１をキノームのスクリーニング（１０１の態様なキナーゼ、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ（商標）ＫＩＮＯＭＥ走査）と同様にタンパク質及び受容体のスクリーニング（２１の生物学的に重要なＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ））に供した。キノームのスクリーニングについては、ＤＮＡで標識したキナーゼを化合物３１（５００ｎＭ）で処理し、標的キナーゼを捕捉するように設計した不動化リガンドと共にインキュベートした。超高感度定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を用いて化合物３１で処理した後の不動化キナーゼのレベルを測定した。不動化キナーゼのレベルを対照試料と比較し、捕捉されたキナーゼの量が３５％の閾値を下回る場合、ヒットを指定した。ＧＰＣＲのスクリーニングは広く適用されるＰａｔｈＨｕｎｔｅｒβアレスチンＧＰＣＲアッセイ基盤（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）を採用して化合物３１の活性を評価した。ＧＰＣＲは、細胞内シグナル伝達におけるその主要な調節的役割のために膜受容体の最も重要なファミリーとして広く見なされている。その結果、ＧＰＣＲは製薬業界で最も大量に調べられた薬剤標的の間にある。励みになることに、化合物３２は調べた２１のＧＰＣＲのいずれに対しても的外れな活性は示さなかった（５００ｎＭ）。さらに、化合物３１は同じ濃度（５００ｎＭ）で、多数のＳＨ２（ＪａＫ１及びＪａＫ２）とＳＨ３（Ｆｅｓ、Ｆｅｒ、Ｆｙｎ）双方のドメインを含有するキナーゼを含むキナーゼの代表的なファミリーに対して無視できる効果を示した。的外れなキナーゼ活性の欠如はツリースポット系統樹で説明する（図３）。推定１１７のＳＨ２ドメイン及び約３００のＳＨ３ドメインが存在するので、化合物３１が標的ＳＴＡＴ３のＳＨ２ドメインについて相対的な選択性を示すのは重要であり、望ましくない的外れな効果をできるだけ抑えた。総合すると、化合物３１は、広範なヒトＢＴＳＣにわたって前例のない細胞傷害性を示し、ＩＣ50よりも１５〜２０倍高い濃度でヒト胎児星状細胞に毒性を示さず、試験管内でのｎＭのＫD値とよく相関してｎＭ濃度でｐＳＴＡＴ３を強力に抑制し（ＳＰＲ）、ＳＴＡＴ３の下流の標的を阻害し、キノーム及びＧＰＣＲのスクリーニングによって評価したとき治療用量で認識できる的外れな効果を示さなかった。
【０１３４】
最終的に、阻害剤の臨床的関連性を確立するために、最も悪性のＢＴＳＣの１つである７３Ｍにて、化合物３１の活性を優れたＪａＫ２阻害剤であるＷＰ１０６６に対して比較した（図４）。比較のウエスタンブロット解析は１μＭの阻害剤濃度で等力のｐＳＴＡＴ３の抑制を明らかにした。しかしながら、上流のＪａＫキナーゼの阻害剤はキナーゼ選択性の欠如及び脳血管関門の透過性を含む生体内の乏しい有効性に悩まされることが言及されるべきである。前に言及したように、本明細書で報告される化合物は、治療用量ではＪａＫを阻害せず、ＳＴＡＴ３の直接阻害を介して機能すると思われる。
【０１３５】
要約すれば、最も強力で、リン酸化されない、直接結合のＳＴＡＴ３のＳＨ２ドメインの阻害剤が本明細書で合成され、調べられた。さらに、脳腫瘍の腫瘍形成及びＢＴＳＣの薬剤耐性における主要な駆動力であることが決定的に示された過剰活性化ＳＴＡＴ３の高いレベルを抱えていることが最近報告されたＧＢＭのＢＴＳＣにおけるその適用が実証された。化合物３１は、リン酸化されていない薬剤様の小分子阻害剤について最高のＳＴＡＴ３結合親和性（ＳＰＲ、ＫD＝３１５ｎＭ）を示し、ＳＴＡＴ３：ホスホペプチドの相互作用を効果的に壊すことが示された。さらに、全細胞試験では、本明細書で提示される阻害剤はＳＴＡＴ３のリン酸化及びその下流のタンパク質標的（サイクリンＤ１及びＢｃｌ−ｘＬ）を効果的に抑制する。ＢＴＳＣの治療及びＧＢＭの臨床適用についての臨床的な有効性に関してＳＴＡＴ３阻害剤の可能性が今や初めて明瞭に明らかにされた。
【０１３６】
本明細書では新しい強力なＳＴＡＴ３阻害剤に光を当て、そこでサリチル酸の模倣体を調べた。しかしながら、本発明者らはまた、ＷＯ２０１２/１８８６８にて報告された他のＳＴＡＴ３阻害剤も調べた。これらの特定の化合物は上記式ＩのＲ4における置換基である。しかしながら、すでに位置Ｒ1、Ｒ2及びＲ3を定義し、得られた化合物がＳＴＡＴ３阻害剤であることを示して、当業者は、本発明と共に、本明細書のＲ4で示唆された修飾に加えて、ＷＯ２０１２/１８８６８にて示唆されたような他の置換もＳＴＡＴ３阻害活性を持つ化合物を生じることを十分に理解するであろう。しかしながら、本明細書で示唆される修飾はＳＴＡＴ３に対するはるかに良好な阻害活性を有する新しい化合物を提供することが十分に理解されるであろう。
【０１３７】
治療での使用に必要とされる本発明の化合物の量は、選択される特定の化合物によってのみではなく、投与の経路、治療が必要とされる状態の性質、及び患者の年齢や状態によって変化するであろうし、結局ところは主治医の裁量であろう。一般に、投与される量は経験的に決定され、通常、レシピエントの体重ｋｇ当たり約１０μｇ〜１００ｍｇの範囲であろう。
【０１３８】
所望の用量は、単回用量、又は適当な間隔で、たとえば、１日当たり２、３、４以上の回数で投与される分割用量で好都合に提示され得る。医薬組成物には、限定しないで、経口投与（頬内及び舌下を含む）、経皮投与、又は非経口投与（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）に好適なもの又は吸入による投与に好適な形態のものが挙げられる。
【０１３９】
製剤は適宜、別個の投与形態で好都合に提示されてもよく、薬学技術で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。医薬製剤を調製する方法は、本明細書で定義されるような化合物と薬学上許容可能な賦形剤を会合させる工程、次いで必要に応じて、所望であれば、コーティングを塗布することを含む、所望の製剤に生成物を成形する工程を含むことができる。
【０１４０】
経口投与に好適な医薬組成物は、それぞれ所定に量の有効成分を含有するカプセル、カシェ又は錠剤のような別個の単位として、粉末又は顆粒として、溶液、懸濁液として又はエマルジョンとして好都合に提示され得る。経口投与用の錠剤及びカプセルは、たとえば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤又は湿潤剤のような従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は当該技術で周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液体製剤は、たとえば、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ若しくはエリキシルの形態であってもよく、又は使用前に水若しくは好適な他の溶媒で構成するための乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、たとえば、懸濁剤、乳化剤、非水性溶媒（食用油を含み得る）又は保存剤のような従来の添加剤を含有し得る。
【０１４１】
本明細書で定義されるような化合物及び組み合わせは、非経口投与（たとえば、注射、たとえば、ボーラス注射又は連続点滴による）用に製剤化されてもよく、アンプル、事前に充填された注射器、小容量点滴又は保存剤を添加した複数回投与容器にて単位剤形で提示され得る。組成物は、油性溶媒又は水性溶媒にて懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態を取ってもよく、たとえば、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してもよい。或いは、有効成分は、使用前、好適な溶媒、たとえば、無菌の水又は生理食塩水によって構成するための、無菌の固形物の無菌的単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【０１４２】
口における局所投与に好適な組成物には、風味付け基剤、普通、スクロース及びアカシア又はトラガカントにて有効成分を含むのど飴剤、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤にて有効成分を含むトローチ剤、並びに好適な液体キャリアにて有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１４３】
吸入による投与については、本明細書で定義されるような化合物及び組み合わせは、乾燥粉末組成物、たとえば、化合物とたとえば、ラクトース又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末ミックスの形態を取り得る。粉末組成物は、たとえば、カプセル又はカートリッジ、又は粉末が吸入具若しくは吸入器の助けを借りて投与されるゼラチン包装又はブリスター包装にて単位剤形で提示され得る。
【０１４４】
本明細書で定義されるような化合物はエナンチオマーを生じるキラル中心を含み得る。従って、化合物は、（＋）又は（−）エナンチオマーである２つの異なる光学異性体の形態で存在し得る。個々のエナンチオマーのラセミ混合物又は他の比の混合物を含むそのようなエナンチオマー及びその混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。単一のエナンチオマーは、当業者に周知の方法、たとえば、ＨＰＬＣ、酵素分解及びキラル補助誘導体化によって得ることができる。
【０１４５】
本開示に係る化合物は１を超えるキラル中心を含有することができることも十分に理解されるであろう。従って、本発明の化合物は異なるジアステレオマーの形態で存在し得る。そのようなジアステレオマー及びその混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。単一のジアステレオマーは、当業者に周知の方法、たとえば、ＨＰＬＣ、結晶化及びクロマトグラフィによって得ることができる。
【０１４６】
用語「溶媒和物」は、本明細書で定義されるような化合物が、水和物を生じる水を含む１以上の薬学上許容可能な溶媒を組み入れることを意味する。溶媒和物は、化合物の分子当たり１以上の溶媒の分子を含有してもよく、又は溶媒の分子当たり１以上の化合物の分子を含有してもよい。水和物の説明に役立つ非限定例には、一水和物、二水和物、三水和物及び四水和物又は半水和物が挙げられる。一実施形態では、溶媒は種々の方法で結晶にて保持されるので、溶媒分子は結晶における格子位置を占有してもよく、又は本明細書で記載されるような化合物の塩との結合を形成してもよい。溶媒和物は、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。溶媒和は乾燥法での損失（ＬＯＤ）のような当該技術で既知の方法によって評価され得る。
【０１４７】
本開示の化合物の調製の記載で使用される略語
Ｂｕ：ブチル
ＣＤＣＩ3：重水素化クロロホルム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ：ダルベッコの改変イーグル培地
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド 
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＭＱＣ：異核間多量子相関分光法
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＨＰｖＭＳ：高分解質量スペクトル
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＥｔ3：トリエチルアミン
ＮＦＳＩ：Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴法
Ｐｈ：フェニル
ＲＴ：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＢｒ：臭化トリメチルシリル
ＲＢＦ：丸底フラスコ
【０１４８】
本発明の化合物の調製
本開示の化合物は、合成有機化学の技術における実践者及び当業者に周知の容易に利用可能な出発物質、試薬及び従来の手順又はその変異を用いて、以下の反応スキーム１及び２及び実施例又はその改変に従って調製することができる。スキームにおける変数の具体的な定義は説明目的のみのために与えられるのであって、記載される手順を限定するようには意図されない。
【０１４９】
スキーム１
【化１３】
2018109017.tif 000016
スキーム１では、ａ）ＢｎＢｒ、ＫＯｔＢｕ、ＤＭＦ、０℃→Ｒ．Ｔ．、５ｈ；次いで、ＢｎＢｒ、ＫＯｔＢｕ、ＤＭＦ、０℃→ＲＴ、１６ｈ、６１％；ｂ）ＢｎＢｒ、ＫＯｔＢｕ、ＤＭＦ、０℃→Ｒ．Ｔ．、１６ｈ（７４％）；ｃ）アルデヒド、ＡｃＯＨ、４Å  ＭＳ、ＭｅＯＦＩ、４５℃、３ｈ；２．ＮａＣＮＢＨ3、ＲＴ、１２ｈ、７４−９１％；ｄ）アルデヒド、ＡｃＯＨ、４Å  ＭＳ、ＣＨ3ＣＨ2Ｃｌ2、３０分；次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ、ＲＴ、１２ｈ、７７−９８％；ｅ）Ｃ5Ｆ5ＳＯ2Ｃｌ又はｐ−ＴｓＣｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ3ＣＮ、０℃Ｃ、ＲＴ、１ｈ、９２−９５％；ｆ）ＤＣＭ：ＴＦＡ、２：１、ＲＴ、１ｈ、９５％；ｇ）ＬｉＯＨ  Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ、３：１、ＲＴ、１ｈ、８０−８５％ｈ）ＰＰｈ3Ｃｌ2、１００℃、マイクロ波による加熱、ＣＨＣｌ3、３０分、６０−８７％；ｉ）（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＦ(cat)、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ2Ｃ１2、Ｒ．Ｔ、１６ｈ、７１−８０％。ｐ−ＴｓＣｌ＝塩化パラ−トルエンスルホニル；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；（ＣＯＣｌ）2＝塩化オキサリル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＬｉＯＨ  Ｈ2Ｏ、水酸化リチウム水和物。
【０１５０】
スキーム２
【化１４】
2018109017.tif 000017
スキーム２では、ｊ）ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨ、還流、１６時間、７８％；ｋ）''Ｒ−ＳＯ2Ｃｌ、ピリジン、ＤＣＭ、０℃→Ｒ．Ｔ．、１６ｈ、８１％；ｌ）Ｈ2、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、１：１、ＲＴ、１−１６ｈ、８５−９９％．ＳｎＣｌ2．２Ｈ2Ｏ＝塩化スズ二水和物、ＤＣＭ＝ジクロロメタン。
【０１５１】
化学法
無水溶媒、メタノール、ＤＭＳＯ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ及びＤＭＦはＳｕｒｅ−Ｓｅａｌビンから直接使用し、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。４Åの分子篩もＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、真空下で一晩３００℃に加熱することによって活性化した。反応はすべてオーブンで乾燥させたガラス器具にて行い、シリカゲルを用いた薄層クロマトグラフィ（ＵＶ光によって視覚化した又はＫＭｎＯ4染色又はＨａｎｅｓｓｉａｎの染色の処理によって発色させた）によって完全性についてモニターした。４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ  ＮＭＲを利用してＣＤＣ１3、ＣＤ3ＯＤ又はｄ6−ＤＭＳＯにて1Ｈ及び13ＣのＮＭＲスペクトルを得た。ＮＭＲの化学シフト（δ）はすべて残留同位体溶媒について較正した後、１００万分の１にて報告し、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで報告する。阻害剤の純度は生物試験に先立ってＷａｔｅｒの逆相ＨＰＬＣ（ｒｐＨＰＬＣ）によって評価した。ｒｐＨＰＬＣによる分析は、１ｍＬ／分に設定した溶出流速と共にＭｉｃｒｏｓｏｒｂ−ＭＶ３００Å  Ｃ１８、２５０ｍｍ×４．６ｍｍのカラムを用いて、及び（Ａ）０．１％ＴＦＡ水溶液と（Ｂ）１０％Ｈ2Ｏと０．１％ＴＦＡを含有するアセトニトリル溶液の勾配混合物を用いて実施した。リガンドの純度は、最初の２分間の１００％Ａの後、５０％Ａと５０％Ｂから１００％Ｂまでの線形勾配及び１００％Ａから１００％Ｂへの第２の線形勾配を用いて確認した。線形勾配は、（Ｉ）分当たり５．２％の溶媒組成を変化させること及び２５４ｎｍでのＵＶ検出、又は（ＩＩ）分当たり１．８％の溶媒組成を変化させること及び２５４ｎｍでの検出のどちらかから成り、それぞれ５分間の１００％Ｂで終了した。ＨＰＬＣの結果を報告する場合、各条件についての保持時間が記入され、各順でその純度が続く。生物学的に評価された化合物はＨＰＬＣによって測定したとき＞９５％の化学的純度である。ＨＰＬＣ結果のトレースは支援情報にて提供される。
【０１５２】
一般的な手順ａ（アルコール又は酸のモノベンジル化）：０℃にて撹拌したアミノベンジルアルコール又は４−アミノ安息香酸（１．０ｅｑ）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液にＫＯｔＢｕ（１．１当量）を加えた。１５分後、臭化ベンジル（１．１当量）を一滴ずつ加え、反応を一晩撹拌したままにし、その後Ｈ2Ｏで反応を止めた。次いで溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機物を合わせた。次いで有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで濃縮し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配にてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィを用いて精製し、次いで減圧下で乾燥させた。
【０１５３】
一般的な手順ｂ（サリチル酸のジベンジル化）：０℃にて撹拌した４−アミノサリチル酸（６．００ｇ，３９．２ミリモル）のＤＭＦ（０．１Ｍ）溶液にＫＯｔＢｕ（４．８４ｇ，４３．２ミリモル）を加えた。１５分後、臭化ベンジル（５．１４ｍＬ，４３．２ミリモル）を一滴ずつ加えた。懸濁液をＲＴでさらに４時間撹拌し、その後反応容器を再び０℃に冷却した。１．１当量のＫｔＯＢｕ（２．８４ｇ，４３．２ミリモル）を加えた後、臭化ベンジル（５．１４ｍＬ，４３．２ミリモル）を一滴ずつ加えた。反応物を次いで一晩撹拌した後、Ｈ2Ｏで反応を止めた。次いで溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出し、有機物を合わせた。次いで有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで濃縮し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配にてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ自動カラムクロマトグラフィを用いて精製し、次いで減圧下で乾燥させた。
【０１５４】
一般的な手順ｃ（シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化）：４Åの分子篩を伴った無水ＭｅＯＨ（０．１Ｍ）にて撹拌した１級アニリン（１当量）と酢酸（１．１当量）の溶液に４−シクロヘキシルベンズアルデヒド（１．５当量）を加えた。次いで溶液を４５℃に３時間加熱し、次いでＲＴに冷却した。次に、ＮａＣＮＢＨ3（１．５当量）を加え、反応物をＲＴにて一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示したら、反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィ精製用のシリカに直接吸着させた。
【０１５５】
一般的な手順ｄ（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化）：４Åの分子篩を伴った無水ジクロロエタン（０．１Ｍ）にて撹拌した１級アニリン（１当量）と酢酸（１．１当量）の溶液に４−シクロヘキシルベンズアルデヒド（１．５当量）を加えた。次いで溶液をＲＴで５分間撹拌し、その後Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１．５当量）を加え、反応物をＲＴで一晩撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示したら、反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィ精製用のシリカに直接吸着させた。
【０１５６】
一般的な手順ｅ（２級アミンのスルホニル化）：メチルアミノ（１当量）とＤＩＰＥＡ（３当量）の溶液を無水アセトニトリルに溶解し、０℃に冷却した後、塩化２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン−ｌ−スルホニル又はＴｓＣｌ（１．１当量）を加えて所望の生成物を得た。得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に再溶解した。次いで有機物を０．１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで順次洗浄した。次いで有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空で濃縮して６ａ又は６ｂを得た。精製することなく物質を前に進めた。
【０１５７】
２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）酢酸（ｆ）：６ａの溶液をＴＦＡに溶解し、直ちにＤＣＭで希釈し、１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（０．１Ｍ）の溶液を形成した。反応物をＲＴで１時間撹拌し、次いでほぼ乾燥するまでＭｅＯＨ（３×）、次いでＣＨＣｌ3（４×）によって共蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとヘキサンに再溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａカラムに湿負荷し、ＭｅＯＨとＤＣＭの勾配を用いて精製した。
【０１５８】
一般的な手順ｇ（水酸化リチウムを用いたエステルの加水分解）：メチルエステル又はエチルエステル（１．０当量）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏの３：１混合物に溶解した。次いでＬｉＯＨ（１．１当量）を加え、３０分後、ＴＬＣによって反応が完了していることが確認された。反応混合物を水で希釈し、ＫＨ2ＰＯ4によって酸性化し（ｐＨ約５．５）、ＥｔＯＡｃによって連続して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。定組成溶媒系（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ＝３５：７：１）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって反応物を精製した。
【０１５９】
一般的な手順ｈ（ＰＰｈ3Ｃｌ2が促進するペプチドとアミドのカップリング）：酸（１．１当量）の撹拌されたＣＨＣ１3（０．１Ｍ）溶液にＰＰｈ3Ｃｌ2（２．５当量）を加えた。ＲＴでの５分間の撹拌の後、アミン（１．０当量）を一気に加え、１２５℃の電子レンジで反応物を１５分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィ精製用のシリカに直接吸着させた。
【０１６０】
一般的な手順ｉ（塩化オキサリルが介在する縮合）：０℃での酸（１．０当量）の無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．１Ｍ）溶液に塩化オキサリル（１．２当量）を加え、その後ＤＭＦを一滴加えた。乾燥窒素ガスの雰囲気下で反応物を０℃にて１時間撹拌した後、反応を止め、真空で濃縮した。次いで無水ＣＨ2Ｃｌ2（０．１Ｍ）に溶解することによって反応を再び開始した。撹拌の５分後、０℃でアミン（１．２当量）とトリエチルアミン（２．５当量）を反応に加え、ＲＴで２時間撹拌した。次いでＨ2Ｏで反応を止め、酢酸エチルで水性層を繰り返し抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除いた。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上でのカラムクロマトグラフィによって粗生成物を精製して所望の生成物を得た。
【０１６１】
ニトロのアミンへの還元（ｊ）：（ニトロの名称）（１４３ｍｇ，０．４ミリモル）と塩化第二スズ二水和物（４４５ｍｇ，１．９７ミリモル）の撹拌されたＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２：１）（０．１Ｍ）溶液をＴＬＣによって完了が決定されるまで７０℃で加熱した。反応物を真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出した。次いで、回収した有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を取り除いた。５０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配にてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて物質を精製して白色の固形物を得た（９１％）。
【０１６２】
一般的な手順ｋ（アニリン官能基のスルホニル化）：遊離のアミン官能基をＤＣＭ／ピリジンの１：１混合物に溶解し、０℃に冷却した。所望の塩化スルホニル又は２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルを一滴ずつ加え、ＴＬＣによって反応が完了したと見られるまで反応物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2からシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配にてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いてカラム分離した。
【０１６３】
一般的な手順ｌ（ベンジルエステル及びベンジルエーテルの水素化分解）：ベンジル保護した（１当量）酸、アルコール又はサリチル酸をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：２）（０．１Ｍ）の撹拌した溶液に溶解した。溶液を十分に脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ／ミリモル）を慎重に反応に加えた。Ｈ2ガスが溶媒を介して５分間発泡した後、反応をＨ2ガスの雰囲気下に置き、３時間連続して撹拌した。Ｈ2ガスを排出させ、セライトを介して反応物を濾過してＰｄ触媒を取り除き、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ2Ｃｌ2からシリカゲルに吸着させ、ＭｅＯＨとＤＣＭの勾配にてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いてカラム分離した。
【０１６４】
ベンジルヒドロキシルアミン誘導体の合成（ｍ）
【化１５】
2018109017.tif 000018
０℃での酸（５０ｍｇ，０．０９ミリモル）の無水ＴＨＦ（ＩｍＬ）溶液に塩化オキサリル（２５．６μΜ，０．３２ミリモル）と一滴のＤＭＦを加えた。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、１５分間高真空下に置いた。次いでＴＨＦ（１ｍＬ）に再溶解した後、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（２１．７μΜ，０．１８ミリモル）とトリエチルアミン（５２μΜ，０．３７ミリモル）を加えることによって反応を再び開始した。反応物をＲＴで１時間撹拌し、次いでＨ2Ｏで反応を止め、酢酸エチルで水性層を繰り返し抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で溶媒を取り除いた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（５０％ヘキサン／酢酸エチル）によって粗生成物を精製して白色固形物として所望の生成物（１３）を得た（５１ｍｇ、７９％）。
【０１６５】
（４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ  メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンジル）リン酸の合成（ｎ）
【化１６】
2018109017.tif 000019
ヨードトリメチルシラン（１１．９４μΜ，０．０８４ミリモル）をホスホネート（３０ｍｇ，０．０４２ミリモル）とビス（チメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１１．２５μΜ，０．０４６ミリモル）の無水ＤＣＭ溶液に０℃にて一滴ずつ加えた。反応混合物を窒素のもとに保持し、０℃で１時間撹拌し、ゆっくり室温にしてさらに１時間撹拌した。溶液を真空で濃縮し、ＨＰＬＣを介して精製して所望の生成物を得た（２０ｍｇ、７４％）。
【０１６６】
サリチル酸のアセチル化（ｏ）
【化１７】
2018109017.tif 000020
０℃にて乾燥窒素の雰囲気下で濃硫酸一滴を所望のサリチル酸（３０ｍｇ，０．０５ミリモル）の無水酢酸（０．５ｍｌ）溶液に加えた。ＴＬＣによって完了するまで反応物をＲＴで撹拌し、その後、反応物を０℃に冷却し、氷冷した水で反応を止めた。物質を真空で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製してアセチル化した生成物を得た（２１ｍｇ、６０％）。
【０１６７】
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンの合成（ｐ）
【化１８】
2018109017.tif 000021
４−アミノベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．８５ミリモル）、アジ化ナトリウム（１１０．２ｍｇ，１．６９ミリモル）、ＤＭＦ（８．５ｍＬ）及び塩化アンモニウム（４５．３ｍｇ，０．８５ミリモル）の混合物を油浴にて１２５℃で２４時間加熱した。ＴＬＣによって反応が完了したと思われると、混合物を１ＮのＨＣＬで酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた酢酸エチルをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させて粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（９０％ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によってテトラゾール化合物を精製して所望の生成物を得た（１０２ｍｇ、７４％）。
【０１６８】
メチルエステル及びエチルエステルの合成（ｑ）
【化１９】
2018109017.tif 000022
ＳＯＣｌ2（５当量）を４−アミノ安息香酸（１当量）の冷却したアルコール（ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ）溶液に一滴ずつ加えた。次いで反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したと思われると、反応物を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィ精製用のシリカのそのまま吸着させた。
【０１６９】
ピボロキシル及びアセトキシメチルエステルの合成（ｒ）
【化２０】
2018109017.tif 000023
遊離の酸（１．０当量）を無水ＤＭＦに溶解した。再蒸留したＤＩＰＥＡ（２．１当量）を一気に加え、その後、ピバル酸ヨードメチル又は酢酸ブロモメチル（２．０当量）を加えた。反応物をスズホイルで覆い、ＲＴで２４時間反応させた。この時点で反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機物を水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮した生成物をＨＰＬＣ溶液条件Ｂに再溶解した。分取用ＨＰＬＣを用いてこの溶液を精製し、直ちに溶出溶液を凍結乾燥した。
【０１７０】
実施例１−化合物５ａ
【化２１】
2018109017.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）酢酸塩
化学式：Ｃ13Ｈ14Ｆ5ＮＯ4Ｓ
分子量：３７５．３１
一般的な手順ａに従って化合物５ａを合成し、白色固形物として最終生成物５ａを得た（９３％）。δH(400 MHz, d-COCl3) 1.37 (s, 9H, CH3), 3.03 (s, 3H, CH3), 4.10 (s, 2H, CH2); δc(100 MHz, d-CDCI3) 27.5, 35.3, 51.5, 82.8, 115.6, 136.4, 144.8, 145.9, 167.0; LRMS (ES+) 計算値 [Ci3H14F5N04S + H] 376.06 実測値 376.09
【０１７１】
実施例２−化合物５ｂ
【化２２】
2018109017.tif 000025
メチル  ２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸塩
化学式：Ｃ11Ｈ15ＮＯ4Ｓ
分子量：２５７．３１
一般的な手順ａに従って化合物５ｂを合成し、白色固形物として最終生成物５ｂを得た（９１％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 2.42 (s, 3H, CH3), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.65 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.1 , 35.2, 50.3, 52.0, 126.9, 134.6, 143.0, 168.3 ; LRMS (ES+) 計算値 [CnH15N04S + H] 258.08 実測値 258.29
【０１７２】
実施例３−化合物６ａ
【化２３】
2018109017.tif 000026
２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）酢酸化学式：Ｃ9Ｈ6Ｆ5ＮＯ4Ｓ
分子量：３１９．２１
一般的な手順ａに従って化合物６ａを合成し、茶色固形物として最終生成物６ａを得た（９５％）。δH(400 MHz, d-COCl3) 2.86 (s, 3H, CH3), 4.10 (s, 2H, CH2); δc(100 MHz, d-CDC13) 35.4, 51.8, 115.3, 136.4, 144.8, 145.9, 167.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C9H6F5N04S + H] 320.00 実測値 319.97
【０１７３】
実施例４−化合物６ｂ
【化２４】
2018109017.tif 000027
２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）酢酸
化学式：Ｃ10Ｈ13ＮＯ4Ｓ
分子量：２４３．２８
一般的な手順ｇに従って化合物６ｂを合成し、白色固形物として最終生成物６ｂを得た（８４％）。δH(400 MHz, d-CDC13) 2.32 (s, 3H, CH3), 2.76 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 20.8, 35.1 , 50.0, 126.7, 129.0, 134.2, 143.1 , 172.9; LRMS (ES+) 計算値 [C10H13NO4S + H] 244.06 実測値 244.28
【０１７４】
実施例５−化合物３ａ
【化２５】
2018109017.tif 000028
ベンジル  ４−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸塩
化学式：Ｃ21Ｈ19Ｎ０3
分子量：３３３．３８０５
一般的な手順ａに従って化合物３ａを合成し、橙色固形物として最終生成物３ａを得た（７１％）。δH(400 MHz, d-CDC13) 4.13 (brs, 2H, NH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH), 6.19-6.23 (m, 2H, CH), 7.31 -7.49 (m, 10H, CH), 7.81 -7.86(m,lH,CH) ; δC(100 MHz, d-CDCI3) 65.8, 70.3, 99.1 , 106.7, 108.8, 126.9, 127.6, 127.8, 128.0, 128.4, 134.4, 136.6, 136.7, 152.5, 160.8, 165.8; LRMS (ES+) 計算値 [C21 H19NO3 + Na] 356.13 実測値 356.33
【０１７５】
実施例６−化合物３ｂ
【化２６】
2018109017.tif 000029
ベンジル  ５−アミノ−２−（ベンジルオキシ）安息香酸塩
化学式：Ｃ21Ｈ19Ｏ3
分子量：３３３．３８
一般的な手順ａに従って化合物３ｂを合成し、黄色固形物として最終生成物３ｂを得た（７５％）。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 4.21 (brs, 2H, NH2), 5.10 (s, 2H, CH2), 5.33 (s, 2H, CH2), 7.35-7.48 (m, 10H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 67.1 , 70.8, 100.1 , 105.4, 110.2, 126.4, 127.3, 127.9, 128.2, 128.1 , 134.8, 136.3, 136.5, 152.5, 160.2, 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C21H19N03+ Na] 356.13 実測値 356.14.
【０１７６】
実施例７−化合物３ｃ
【化２７】
2018109017.tif 000030
ベンジル  ４−アミノ安息香酸塩
化学式：Ｃ14Ｈ13ＮＯ2
分子量：２２７．２６
一般的な手順ｂに従って化合物３ｃを合成し、白色固形物として最終生成物３ｃを得た（８２％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 4.25 (brs, 2H, NH2), 5.38 (s, 2H, CH), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.33-7.51 (m, 5H, CH), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H,CH) ; δc(100 MHz, d-CDCl3) 66.1 , 113.7, 118.9, 127.9, 128.0, 128.7, 131.7, 136.6, 151.5, 166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C14H13N02+ Na] 250.08 実測値 250.07.
【０１７７】
実施例８−化合物３ｄ
【化２８】
2018109017.tif 000031
ベンジル  ４−アミノ−２−フルオロ安息香酸塩
化学式：Ｃ14Ｈ12ＦＮＯ2
分子量：２４５．２５
一般的な手順ｂに従って化合物３ｄを合成し、白色固形物として最終生成物３ｄを得た（９８％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 4.15 (brs, 2H, NH2), 5.34 (s, 2H, CH), 6.31 -6.36 (m, 1 H, CH), 6.38-6.43 (m, 1 H, CH), 7.28-7.45 (m, 5H, CH), 7.76- 7.82(m, 1 H,CH) ; δc (100 MHz, d-CDCl3) 66.1 , 113.7, 118.9, 127.9, 128.0, 128.7, 131.7, 136.6, 151.5, 166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C14H12FN02+ Na] 268.07 実測値 268.06
【０１７８】
実施例９−化合物３ｅ
【化２９】
2018109017.tif 000032
４−（ベンジルオキシ）アニリン
化学式：Ｃ13Ｈ13ＮＯ
分子量：１９９．２５
一般的な手順ｂに従って化合物３ｅを合成し、灰色固形物として最終生成物３ｅを得た（８４％）。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 3.66 (brs, 2H, NH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 6.29-6.35 (m, 2H, CH), 6.38-6.44 (m, 2H, CH), 7.03-7.1 (m, 1H, CH), 7.29-7.45 (m, 5H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 68.1 , 1 14.2, 1 16.6, 125.0, 127.5, 127.5, 127.9, 128.1 , 136.9; LRMS (ES+) 計算値 [C13H13NO + H] 199.19 実測値 199.23
【０１７９】
実施例１０−化合物３ｆ
【化３０】
2018109017.tif 000033
３−（ベンジルオキシ）アニリン
化学式：Ｃ13Ｈ13ＮＯ
分子量：１９９．２４８４
一般的な手順ｂに従って化合物３ｆを合成し、白色固形物として最終生成物３ｆを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 3.66 (brs, 2H, NH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 6.29-6.34 (m, 2H, CH), 6.38-6.43 (m, 1H, CH) 7.03-7.1 (m, 1H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 70.9, 102.7, 105.6, 107.3, 126.5, 127.5, 127.7, 128.1 , 130.1, 151.2, 160.4; LRMS (ES+) 計算値 [C13H13NO + H] 199.19 実測値 199.23
【０１８０】
実施例−化合物４ａ
【化３１】
2018109017.tif 000034
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸塩
化学式：Ｃ34Ｈ35ＮＯ3
分子量：５０５．６５
一般的な手順ｃに従って化合物４ａを合成し、橙色固形物として最終生成物４ａを得た（８１％）。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.25-1.48 (m, 5H, CH2), 1.73-1.94 (m, 5H, CH2), 2.48-2.52 (m, 1H, CH), 4.30 (s, 2H, CH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 5.35 (s, 2H, CH2), 6.68-6.75 (m, 1H, CH), 6.19-6.23 (m, 2H, CH), 6.86-6.92 (m, 1H, CH), 7.16-7.22 (m, 2H, CH), 7.30-7.48 (m, 10H, CH), 7.37-7.4 (m, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.1 , 26.6, 34.3, 44.1 , 47.1 , 65.5, 70.2, 97.3, 104.9, 108.1 , 125.9, 126.8, 127.2, 127.4, 127.5, 127.8, 128.1 , 128.3, 133.9, 134.8, 135.2, 136.6, 136.8, 147.3, 152.8, 160.6, 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C34H35NO3+ Na] 528.65 実測値 528.35
【０１８１】
実施例１２−化合物４ｂ
【化３２】
2018109017.tif 000035
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−５−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸塩
化学式：Ｃ34Ｈ35ＮＯ3
分子量：５０５．６５
一般的な手順ｃに従って化合物４ｂを合成し、橙色固形物として最終生成物４ｂを得た（８６％）。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.29- 1.49 (m, 5H, CH2), 1.72- 1.95 (m, 5H, CH2), 2.44-2.56 (m, 1H, CH), 4.25 (s, 2H, CH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 5.4 (s, 2H, CH2), 6.68-6.75 (m, 1H, CH), 6.86-6.92 (m, 1H, CH), 7.16-7.22 (m, 3H, CH), 7.25-7.36 (m, 10H, CH), 7.37-7.4 (m, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.1 , 26.8, 34.4, 44.2, 48.6, 66.6, 72.2, 115.6, 116.8, 117.6, 121 .7, 126.9, 127.2, 127.5, 127.9, 128.1 , 128.3, 128.6, 136.1 , 136.3, 137.2, 142.4, 147.2, 150.5, 166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C34H35N03+ Na] 528.65 実測値 528.35
【０１８２】
実施例１３−化合物４ｃ
【化３３】
2018109017.tif 000036
ベンジル  ４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸塩
化学式：Ｃ27Ｈ29ＮＯ2
分子量：３９９．５２
一般的な手順ｄに従って化合物４ｃを合成し、白色固形物として最終生成物４ｃを得た（８８％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.48 (m, 5H, CH2), 1.71-1.93 (m, 5H, CH2), 2.42-2.55 (m, 1H, CH), 4.35 (s, 2H, CH2), 5.36 (s, 2H, CH2), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10-7.16 (m, 4H, CH), 7.33-7.47 (m, 5H, CH), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.2, 26.5, 34.1 , 44.1 , 46.8, 66.9, 126.9, 128.2, 128.2, 128.4, 128.5, 128.4, 131.3, 133.4, 135.1 , 147.8, 165.1 , 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C27H29NO2 + H] 399.22 実測値 399.16
【０１８３】
実施例１４−化合物４ｄ
【化３４】
2018109017.tif 000037
ベンジル  ４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）−２−フルオロ安息香酸塩
化学式：Ｃ27Ｈ28ＦＮＯ2
分子量：４１７．５２
一般的な手順ｄに従って化合物４ｄを合成し、白色固形物として最終生成物４ｄを得た（９８％）。δH(400 MHz, -CDCl3) 1.26-1.49 (m, 5H, CH2), 1.72-1.95 (m, 5H, CH2), 2.48-2.56 (m, 1H, CH), 4.31 (s, 2H, CH2), 4.72 (brs, 1H, NH), 5.34 (s, 2H, CH2), 6.27-6.32 (m, 1H, CH), 6.36-6.41 (m, lH, CH), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.32-7.49 (m, 5H, CH), 7.78-7.84 (m, 1H, CH) ; δc (100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.8, 34.3, 44.1 , 47.3, 65.9, 106.2, 108.3, 127.2, 127.4, 127.8, 128.4, 133.4, 134.9,136.4, 147.6, 153.5, 153.6, 162.9, 164.3, 165.6; LRMS (ES+) 計算値 [C27H28FN02+ H] 418.21 実測値 419.38
【０１８４】
実施例１５−化合物４ｅ
【化３５】
2018109017.tif 000038
４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アニリン
化学式：Ｃ26Ｈ29ＮＯ
分子量：３７１．５１
一般的な手順ｃに従って化合物４ｅを合成し、黄色固形物として最終生成物４ｅを得た（８６％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.32-1.50 (m, 5H, CH2), 1.29-1.48 (m, 5H, CH2), 2.43-2.56 (m, 1 H, CH), 4.25 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.58-6.65 (m, 2H, CH), 6.84-6.90 (m, 2H, CH), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.33-7.46 (m, 5H, CH); δC(100 MHz, d-COCl3) 26.2, 26.9, 34.5, 44.3, 49.0, 70.9, 1 13.9, 116.2, 127.0, 127.5, 127.6, 127.7, 128.5, 136.9, 137.7, 142.9, 147.1, 151.4; LRMS (ES+) 計算値 [C26H29NO + H] 371.23 実測値 372.25
【０１８５】
実施例１６−化合物４ｆ
【化３６】
2018109017.tif 000039
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）アニリン
化学式：Ｃ26Ｈ29ＮＯ
分子量：３７１．５１
一般的な手順ｄに従って化合物４ｆを合成し、黄色固形物として最終生成物４ｆを得た（７６％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.22-1.42 (m, 5H, CH2), 1.71-1.91 (m, 5H, CH2), 2.43-2.54 (m, 1H, CH), 4.26 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.27-6.33 (m, 2H, CH), 6.35-6.40 (m, 1H, CH) 7.06-7.13 (m, 1H, CH), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) ) 26.2, 26.5, 34.1 , 44.1, 49.5, 70.1 , 103.1 , 106.8, 106.9, 114.1 , 116.4, 127.3, 127.5, 127.6, 127.7, 128.5, 136.9, 137.7, 147.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C26H29NO + H] 371.23 実測値 372.28
【０１８６】
実施例１７−化合物４ｇ
【化３７】
2018109017.tif 000040
ジベンジル  ５−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）イソフタル酸塩
化学式：Ｃ35Ｈ35ＮＯ4
分子量：５３３．６５６７
一般的な手順ｄに従って化合物４ｇを合成し、白色固形物として最終生成物４ｇを得た（８８％）。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.31-1.42 (m, 5H, CH2), 1.74-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41-2.50 (m, 1H, CH), 4.94 (s, 2H, CH2), 5.31 (s, 4H, CH2), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 7.37-7.52 (m, 10H, CH), 7.81-7.86 (m, 2H, CH), 8.42 (s, 1H, CH)); δc(100 MHz, d-CDC13) 26.1 , 26.5, 34.1 , 35.1, 49.1 , 67.2, 68.1 , 116.1 , 118.5, 119.1, 126.1 , 126.3, 127.1, 127.5, 127.9, 138.4, 138.7, 141.2, 144.3, 147.5, 161.4, 166.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C35H35NO4 + H] 534.32 実測値 534.17
【０１８７】
実施例１８−化合物４ｈ
【化３８】
2018109017.tif 000041
ジエチル  ４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）ベンジルホスホン酸塩
化学式：Ｃ24Ｈ34ＮＯ3Ｐ
分子量：４１５．５０５４
一般的な手順ｃに従って化合物４ｈを合成し、黄色固形物として最終生成物４ｈを得た（７８％）。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H, CH3), 1.34-1.45 (m, 5H, CH2), 1 .70-1.89 (m, 5H, CH2), 2.43-2.54 (m, 1H,CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 1 H, CH), 3.16 (s, 1H, CH), 3.93-4.04 (m, 4H, CH2), 4.25 (m, 2H, CH2), 6.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 16.2, 16.3, 26.0, 26.8, 44.2, 48.0, 61.8, 61.9,112.9, 113.0, 126.9, 127.5, 130.4, 130.5, 136.5, 147.0; HRMS (ES+) 計算値 [C24H34N03P + H] 416.24 実測値 416.32
【０１８８】
実施例１９−化合物４ｉ
【化３９】
2018109017.tif 000042
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン化学式：Ｃ20Ｈ23Ｎ5
分子量：３３３．４３
一般的な手順ｄに従って化合物４ｉを合成し、白色固形物として最終生成物４ｉを得た（８９％）。δH(400 MHz, d-MeOD3) 1.23-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71-1.91 (m, 5H, CH2), 2.45-2.55 (m, 1H, CH), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2), 4.71 (brs, 1H, NH), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.20-7.28 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-C2D6CO) 113.1 , 121.5, 126.6, 143.2, 154.3; LRMS (ES+) 計算値 [C20H23N5 + H] 334.20 実測値 334.31
【０１８９】
実施例２０−化合物４ｊ
【化４０】
2018109017.tif 000043
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−４−ニトロアニリン
化学式：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ2
分子量：３１０．３９
一般的な手順ｃに従って化合物４ｊを合成し、黄色固形物として最終生成物４ｊを得た（８５％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.21-1.47 (m, 5H, CH2), 1.72-1.92 (m, 5H, CH2), 2.45-2.57 (m, 1H, CH), 4.28 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2), 4.78 (brs, 1 H, NH), 6.57 (d, J = 8.9 Hz, 2H, CH), 7.19-7.29 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDC13) 25.2, 26.1 , 34.1 , 43.2, 48.7, 113.5, 126.2, 127.5, 128.5, 136.9, 137.7, 145.1 , 154.4; LRMS (ES+) 計算値 [C19H22F5N202+ H] 311.16 実測値 311.21
【０１９０】
実施例２１−化合物４ｋ
【化４１】
2018109017.tif 000044
メチル  ４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸塩
化学式：Ｃ21Ｈ25ＮＯ2
分子量：３２３．４３
一般的な手順ｃに従って化合物４ｋを合成し、茶色固形物として最終生成物４ｋを得た（８１％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.47 (m, 5H, CH2), 1.64-1.91 (m, 5H, CH2), 2.37-2.54 (m, 1H, CH), 3.91 (s, 3H, CH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.79 (d, J= 7.4 Hz, 2H, CH), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 7.89 (d,J= 8.0 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.2, 26.1, 34.3, 43.6, 48.1, 51.8, 112.3, 122.1, 126.4, 128.1, 131.2, 137.3, 147.6, 152.4, 165.8; LRMS (ES+) 計算値 [C21H25N02+ Na] 346.18 実測値 345.88
【０１９１】
実施例２２−化合物４ｌ
【化４２】
2018109017.tif 000045
エチル  ４−（（４−シクロヘキシルベンジル）アミノ）安息香酸塩
化学式：Ｃ22Ｈ27ＮＯ2
分子量：３３７．４６
一般的な手順ｃに従って化合物４ｌを合成し、白色固形物として最終生成物４ｌを得た（８１％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.24-1.46 (m, 8H, CH2), 1.64-1.91 (m, 5H, CH2), 2.38-2.54 (m, 1H, CH), 4.31 (q, J= 7.1 Hz, 2H, CH2), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 14.3, 25.4, 26.1, 34.5, 44.1, 48.1, 60.3, 112.3, 122.1, 126.4, 128.1, 131.8, 136.9, 147.6, 151.4, 166.8; LRMS (ES+) 計算値 [C22H27N02+ Na] 360.19 実測値 359.89
【０１９２】
実施例２３−化合物７ａ
【化４３】
2018109017.tif 000046
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ43Ｈ39Ｆ5Ｎ2Ｏ6Ｓ
分子量：８０６．８４
一般的な手順ｄに従って化合物７ａを合成し、黄色固形物として最終生成物７ａを得た（８１％）。δH(400 MHz, d-CDC13) 1.33-1.41 (m, 5H, CH2), 1.70-1.85 (m, 5H, CH2), 2.42-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 2H, CH2), 4.47 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.43 (s, 1H, CH), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.30-7.41 (m, 10H, CH), 7.85 (dd, J = 8.0 and 1.2 Hz, 1H, CH); δc(100 MHz, d-COCl3) 26.1 , 26.7, 34.3, 35.3, 44.2, 51.9, 52.7, 67.1 , 70.7, 112.0, 114.1 , 115.9, 119.8, 121.0, 127.1 , 127.2, 128.1 , 128.3, 128.5, 128.6, 128.7, 133.3, 133.4, 135.6, 135.7, 137.8, 141.6, 142.9, 144.2, 147.9, 158.7, 165.2, 165.8; LRMS (ES+) 計算値 [C43H39F5N206S + H] 807.84 実測値 807.79
【０１９３】
実施例２４−化合物７ｂ
【化４４】
2018109017.tif 000047
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−５−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ43Ｈ39Ｆ5Ｎ2Ｏ6Ｓ
分子量：８０６．８４
一般的な手順ｈに従って化合物７ｂを合成し、橙色固形物として最終生成物７ｂを得た（６８％）。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.33-1.43 (m, 5H, CH2), 1.72-1.89 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.67 (s, 2H, CH2), 5.15 (s, 2H, CH2), 5.33 (s, 2H, CH2), 6.93-6.99 (m, 4H, CH), 7.06-7.12 (m, 2H, CH), 7.31-7.45 (m, 10H, CH), 7.53-7.56 (m, 1H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3)26.0, 26.7, 34.3, 35.8, 44.1, 52.3, 53.1, 67.1, 70.9, 34.4, 44.2, 48.6, 66.6, 72.2, 114.6, 121.9, 126.8, 127.1, 127.5, 127.9, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 131.3, 132.3, 133.2, 133.4, 135.5, 135.7, 147.6, 157.9, 165.1, 166.3; LRMS (ES+) 計算値 [C43H39F5N206S + Na] 829.84 実測値 829.28
【０１９４】
実施例２５−化合物７ｃ
【化４５】
2018109017.tif 000048
ベンジル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ36Ｈ33Ｆ5Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：７００．７１
一般的な手順ｈに従って化合物７ｃを合成し、白色固形物として最終生成物７ｃを得た（７８％）。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.48 (m, 5H, CH2), 1.71-1.93 (m, 5H, CH2), 2.42-2.55 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.79 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10-7.16 (m, 4H, CH), 7.33-7.47 (m, 5H, CH), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.1, 26.8, 34.3, 35.8, 44.1, 52.2, 53.0, 66.9, 126.9, 128.2, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 131.4, 133.1, 135.5, 147.8, 165.1 , 165.7; LRMS (ES+) 計算値 [C36H33F5N2O5S + H] 723.19 実測値 723.13
【０１９５】
実施例−化合物７ｄ
【化４６】
2018109017.tif 000049
ベンジル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−フルオロ安息香酸塩
化学式：Ｃ36Ｈ32Ｆ6Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：７１８．７０５１
一般的な手順ｈに従って化合物７ｄを合成し、無色の油として最終生成物７ｄを得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.23-1.46 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.91 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.1 (s, 3H, CH3), 3.98 (s, 2H, CH2), 4.21 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.81-6.91 (m, 2H, CH), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.32-7.47 (m, 5H, CH), 7.93-7.99 (m, 1H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.8, 34.2, 35.8, 44.2, 52.1 , 52.9, 67.2, 106.5, 108.3, 116.9, 123.9, 127.2, 127.4, 127.7, 128.1 , 128.4, 128.6, 132.7, 133.2, 135.1 , 147.5, 162.9, 165.6; LRMS (ES+) 計算値 [C36H32F6N205S + H] 718.19 実測値 719.32
【０１９６】
実施例２７−化合物７ｆ
【化４７】
2018109017.tif 000050
Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ35Ｈ33Ｆ5Ｎ2Ｏ4Ｓ
分子量：６７２．７０４５
一般的な手順ｈに従って化合物７ｆを合成し、白色固形物として最終生成物７ｆを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.44 (m, 5H, CH2), 1.72-1.91 (m, 5H, CH2), 2.42-2.51 (m, 1H, CH), 3.11 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.65 (s, 2H, CH2), 5.02 (s, 2H, CH2), 6.74-6.82 (m, 2H, CH), 6.89-6.93(m, 1H, CH), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.2, 25.9, 34.1 , 35.3, 44.11 , 51.2, 52.2, 71.3, 115.4, 123.5, 127.1 , 128.1 , 128.2, 128.9, 129.1 , 132.5, 133.1 , 136.1 , 147.4, 157.8, 165.1 ; LRMS (ES+) 計算値 [C35H33F5N204S + Na] 695.21 実測値 696.30
【０１９７】
実施例２８−化合物７ｇ
【化４８】
2018109017.tif 000051
ジベンジル  ５−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）イソフタル酸塩
化学式：Ｃ44Ｈ39Ｆ5Ｎ2Ｏ7Ｓ
分子量：８３４．８４６７
一般的な手順ｈに従って化合物７ｇを合成し、白色固形物として最終生成物７ｇを得た。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.38-1.51 (m, 5H, CH2), 1.75-1.81 (m, 5H, CH2), 2.43-2.52 (m, 1H, CH), 3.1 1 (s, 3H, CH3), 3.91 (s, 2H, CH2), 4.69 (s, 2H, CH2), 5.31 (s, 4H, CH2), 7.13-7.18 (m, 4H, CH), 7.37-7.52 (m, 10H, CH), 7.79-7.85 (m, 2H, CH), 8.40 (s, 1H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 26.3, 26.6, 34.5, 35.1 , 35.6, 48.2, 49.3, 67.1 , 68.4, 117.2, 118.1 , 120.2, 126.3, 126.8, 127.3, 127.7, 127.9, 134.5, 138.1 , 138.4, 140.3, 141.1, 144.5, 147.7, 165.1, 166.4, 166.9; LRMS (ES+) 計算値 [C44H39F5N2O7S + H] 835.61 実測値 836.17
【０１９８】
実施例２９−化合物７ｈ
【化４９】
2018109017.tif 000052
ベンジル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ37Ｈ40Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：６２４．７９
一般的な手順ｈに従って化合物７ｈを合成し、白色固形物として最終生成物７ｈを得た（９１％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.46 (m, 5H, CH2), 1.70-1.93 (m, 5H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.43-2.53 (m, 1H, CH), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.82 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.11 (s, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H, CH), 7.32-7.43 (m, 5H, CH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.0, 26.8, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.5, 52.9, 66.9, 70.2, 126.9, 127.4, 128.2, 128.3, 128.6, 129.4, 129.4, 131.2, 133.5, 135.2, 135.6, 143.3, 144.9, 147.5, 165.3, 166.6 LRMS (ES+) 計算値 [C37H40N205S + H] 625.27 実測値 625.31
【０１９９】
実施例３０−化合物７ｉ
【化５０】
2018109017.tif 000053
ベンジル４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−フルオロ安息香酸塩
化学式：Ｃ37Ｈ39ＦＮ2Ｏ5Ｓ
分子量：６４２．７８
一般的な手順ｈに従って化合物７ｉを合成し、白色固形物として最終生成物７ｉを得た（８０％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.46 (m, 5H, CH2), 1.70-1.93 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3),2.45-2.51 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.82 (s, 2H, CH2), 5.38 (s, 2H, CH2), 6.82-6.93 (m, 2H, CH), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.27 (s, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.30-7.46 (m, 5H, CH), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.93-7.98 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.0, 26.7, 34.2, 35.8, 44.1, 51.6, 52.9, 67.2, 71.3, 126.9, 127.4, 128.1 , 128.3, 128.4, 128.6, 129.4, 133.2, 135.1 , 135.3, 143.3, 147.3 147.8, 163.1 , 163.4,166.6; LRMS (ES+) 計算値 [C37H39FN205S + H] 643.26 実測値 643.39
【０２００】
実施例３１−化合物７ｊ
【化５１】
2018109017.tif 000054
ベンジル  ２−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ44Ｈ46Ｎ2Ｏ6Ｓ
分子量：７３０．９１
一般的な手順ｈに従って化合物７ｊを合成し、黄色の油として最終生成物７ｊを得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.21-1.41 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.88 (m, 5H, CH2), 2.30 (s, 3H, CH3), 2.40-2.48 (m, 1H, CH), 3.1 (s, 3H, CH3), 3.58 (s, 2H, CH2), 4.57 (s, 2H, CH2), 4.79 (s, 2H, CH2), 5.28 (s, 2H, CH2), 6.59 (dd, J = 8.2 and 1.5 Hz, 1H, CH), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.14 - 7.35 (m, 12H, CH), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 25.9, 26.4, 34.2, 35.7, 44.1 , 51.1 , 52.3, 66.5, 70.4, 1 14.1, 1 19.9, 120.5, 126.8, 126.9, 127.3, 127.8, 128.0, 128.1 , 128.4, 128.5, 128.7, 129.3, 133.0, 133.8, 135.2, 135.6, 135.7, 143.1 , 144.9, 147.6, 158.6, 165.2, 166.6. LRMS (ES+) 計算値 [C44H46N206S + H] 731.32 実測値 731.28
【０２０１】
実施例３２−化合物７ｋ
【化５２】
2018109017.tif 000055
Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ36Ｈ40Ｎ2Ｏ4Ｓ
分子量：５９６．７８
一般的な手順ｈに従って化合物７ｋを合成し、白色固形物として最終生成物７ｋを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.31 -1.46 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.91 (m, 5H, CH2), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.44-2.51 (m, 1H, CH), 2.89 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 5.05 (s, 2H, CH2), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H, CH), 6.93 (s, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.45 (m, 5H, CH), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.1 , 26.8, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.3, 53.1 , 70.2, 115.7, 126.7, 127.4, 128.1 , 128.5, 128.7, 129.3, 129.4, 133.5, 134.2, 135.6, 136.2, 143.1,147.3, 158.5, 167.2; LRMS (ES+) 計算値 [C36H40N204S + Hg/5] 597.28 実測値 597.34.
【０２０２】
実施例３３−化合物８
【化５３】
2018109017.tif 000056
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ28Ｈ26Ｆ5Ｎ3Ｏ5Ｓ
分子量：６１１．５８０２
一般的な手順ｈに従って化合物８を合成し、黄色の油として最終生成物８を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1 .44 (m, 5H, CH2), 1.69- 1.86 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.98 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.21 (d, J - 8.3 Hz, 2H, CH), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.6, 34.2, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.1 , 125.2, 127.2, 128.4, 129.2, 132.5, 148.2, 146.9, 147.8, 165.6; HRMS (ES+) 計算値 [C28H26F5N305S + H] 612.5881 実測値 612.1582; HPLC (I) tR=31.615 分 (100.0 %), (II) tR= 48.560 分 (100.0 %)
【０２０３】
実施例３４−化合物９
【化５４】
2018109017.tif 000057
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド
化学式：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ5Ｓ
分子量：５３５．６５４４
一般的な手順ｈに従って化合物９を合成し、黄色の油として最終生成物９を得た。δH (400 MHz, d-CDCl3) 1.27-1.44 (m, 5H, CH2), 1.68-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.43-2.50 (m, 1H, CH), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.86 (s, 2H, CH2), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.21 -7.29 (m, 4H, CH), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-COCl3) 21.4, 25.7, 26.6, 34.3, 35.8, 44.2, 52.1 , 53.1 , 124.9, 127.1 , 127.4, 128.4, 128.9, 129.5, 133.1 , 134.6, 143.4, 146.6, 146.9, 147.8, 166.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H33N305S + H] 536.6624 実測値 536.2222; HPLC (I) tR=28.939 分 (100.0 %), (II) tR= 46.607 分 ( 100.0 %)
【０２０４】
実施例３５−化合物１０
【化５５】
2018109017.tif 000058
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ28Ｈ28Ｆ5Ｎ3Ｏ3Ｓ
分子量：５８１．５９７２
一般的な手順ｊに従って化合物１０を合成し、無色の油として最終生成物１０を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.25-1.43 (m, 5H, CH2), 1.70-1.88 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.78 (s, 2H, CH2), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.63 (s, 2H, NH2), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.3, 34.1 , 35.6, 44.2, 51.5, 53.2, 120.9, 126.2, 127.7, 129.1 , 131.3, 135.1 , 136.9, 147.1 , 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C28H28F5N303S + H] 582.6052 実測値 582.1859; HPLC (I) tR=20.503 分 (94.4 %), (II) tR= 40.315 分 (95.3 %)
【０２０５】
実施例３６−化合物１１
【化５６】
2018109017.tif 000059
Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ3Ｓ
分子量：５０５．６７１５
一般的な手順ｊに従って化合物１１を合成し、黄色の油として最終生成物１１を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.25-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.89 (m, 5H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.42-2.53 (m, 1H, CH), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 4.71 (s, 2H, CH2), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH), 7.02-7.11 (m, 4H, CH), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 26.1, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1, 51.2, 53.1 , 115.5, 126.6, 127.4, 128.8, 129.1 , 129.3, 130.9, 134.4, 135.6, 143.0, 146.6, 147.1 , 167.4; HRMS (ES+) 計算値 [C29H35N303S + H] 506.6794 実測値 506.2467; HPLC (I) ｔR =15.995 分 (100.0 %), (II) tR= 36.789 分 (100.0 %)
【０２０６】
実施例３７−化合物１２
【化５７】
2018109017.tif 000060
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（４−（ナフタレン−２−スルホンアミド）フェニル）−２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ38Ｈ34Ｆ5Ｎ3Ｏ5Ｓ2
分子量：７７１．８１５７
一般的な手順ｄに従って化合物１２を合成し、黄色の油として最終生成物１２を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.30-1.43 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.90 (m, 5H, CH2), 2.37-2.48 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.75 (s, 2H, CH2), 4.58 (s, 2H, CH2), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.43 (brs, 1H, NH), 7.59-7.71 (m, 2H, CH), 7.74-7.79 (m, 1H, CH), 7.86-7.95 (m, 3H, CH), 8.35-8.41 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.2, 35.7, 44.0, 52.1 , 52.9, 121.8, 122.0, 126.7, 127.7, 127.8, 128.4, 128.8, 129.1 , 129.2, 129.5, 131.8, 133.2, 134.9, 135.5, 136.6, 137.1 , 147.6, 165.9; HRMS (ES+) 計算値 [C38H34F5N3O5S2 + H] 772.8236 実測値 772.1938; HPLC (I) tR=32.086 分 (95.8 %), (II) tR= 47.265 分 (96.9 %)
【０２０７】
実施例３８−化合物１３
【化５８】
2018109017.tif 000061
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（４−（キノリン−６−スルホンアミド）フェニル）アセトアミド
化学式：Ｃ37Ｈ33Ｆ5Ｎ4Ｏ5Ｓ2
分子量：７７２．８０３７
一般的な手順ｄに従って化合物１３を合成し、黄色の油として最終生成物１５を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.44 (m, 5H, CH2), 1.70-1.88 (m, 5H, CH2), 2.38-2.48 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 2H, CH2), 4.55 (s, 2H, CH2), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 6.98-7.06 (m, 4H, CH), 7.59-7.68 (m, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H, CH), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H, CH), 8.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H, CH), 8.61 (brs, 1H, NH), 9.12-9.16 (m, 1H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.7, 34.2, 35.7, 44.0, 52.1, 52.9, 122.4, 122.8, 125.6, 126.7, 128.28, 128.74, 128.82, 131.5, 133.2, 133.84, 135.1 , 136.7, 137.3, 137.5, 142.9, 147.5, 151.2, 166.0; HRMS (ES+) 計算値 [C37H33F5N405S2 + H] 773.8117 実測値 773.1871 ; HPLC (I) tR=29.764 分 (95.6 %), (II) tR= 47.224 分 (97.8 %)
【０２０８】
実施例３９−化合物１４
【化５９】
2018109017.tif 000062
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ29Ｈ30Ｆ5Ｎ3Ｏ5Ｓ2
分子量：６５９．６８７６
一般的な手順ｄに従って化合物１４を合成し、黄色の油として最終生成物１３を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.48 (m, 5H, CH2), 1.69-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.52 (m, 1H, CH), 3.05 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.68 (s, 2H, CH2), 6.93-7.02 (m, 4H, CH), 7.10 (d, 2H, J = 7.7 Hz, CH), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.41 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.3, 35.8, 39.7, 44.10, 52.20, 53.09, 120.7, 126.9, 128.4, 129.5, 133.3, 136.4, 137.5, 147.6, 166.1 ; HRMS (ES+) 計算値 [C29H30F5N305S2+ H] 660.6956 実測値 660.1634; HPLC (I) tR=26.394 分 (95.55 %), (II) tR= 44.372 分 (94.33 %)
【０２０９】
実施例４０−化合物１５
【化６０】
2018109017.tif 000063
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（４−（１−メチル−1Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド）フェニル）−２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ32Ｈ32Ｆ5Ｎ5Ｏ5Ｓ2
正確な質量：７２５．１７６５
一般的な手順ｄに従って化合物１５を合成し、黄色の油として最終生成物１４を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.30-1.47 (m, 5H, CH2), 1.70-1.94 (m, 5H, CH2), 2.42-2.53 (m, IH, CH), 3.07 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.62 (s, 2H, CH2), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.41 (s, I H, CH), 7.56 (s, 1H, CH), 10.23 (s, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.1 , 34.3, 35.8, 44.0, 52.1 , 53.0, 122.3, 124.9, 126.8, 128.2, 128.8, 133.4, 136.3, 137.8, 138.7, 139.3, 147.5, 166.2; HRMS (ES+) 計算値 [C32H32F5N505S2+ H] 726.1843 実測値 726.1821 ; HPLC (I) tR=23.409 分 (94.7 %), (II) tR = 42.488 分 (94.9 %)
【０２１０】
実施例４１−化合物１６
【化６１】
2018109017.tif 000064
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（４−（スルファモイルアミノ）フェニル）アセトアミド
化学式：Ｃ28Ｈ29Ｆ5Ｎ4Ｏ5Ｓ2
分子量：６６０．６７５７
一般的な手順ｄに従って化合物１６を合成し、黄色の油として最終生成物Ｘを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.44 (m, 5H, CH2), 1.70-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41-2.50 (m, 1H, CH), 3.06 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 2H, CH2), 4.68 (s, 2H, CH2), 5.10 (brs, 2H, NH2) 6.94-7.01 (m, 4H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1 , 52.2, 53.2, 121.0, 126.9, 128.4, 129.2, 133.3, 136.3, 137.6, 147.6, 166.3; HRMS (ES+) 計算値 [C28H29F5N4O5S2 + H] 661.6836 実測値 661.1575; HPLC (I) tR=23.259 分 (90.9 %), (II) tR= 42.445 分 (91.4 %)
【０２１１】
実施例４２−化合物１７
【化６２】
2018109017.tif 000065
エチル  ２−（（４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）フェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸塩
化学式：Ｃ32Ｈ32Ｆ5Ｎ3Ｏ6Ｓ
分子量：６８１．６７００
一般的な手順ｋに従って化合物１７を合成し、無色の油として最終生成物１７を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.32-1.46 (m, 8H, CH2 and CH3), 1.69-1.90 (m, 5H, CH2), 2.41-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 6.92- 7.02 (m, 4H, CH), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 9.02 (brs, 1H, NH); δC( 100 MHz, d-COCl3) 13.9, 26.1 , 26.8, 34.3, 35.9, 44.1 , 52.2, 53.1 , 63.8, 121.0, 126.9, 128.6, 129.1 , 133.4, 136.7, 136.8, 147.7, 154.0, 160.6, 166.2; HRMS (ES+) 計算値 [C32H32F5N306S + H] 682.6779 実測値 682.1994; HPLC (I) tR=28.867 分 (93.7 %), (II) 46.469 分 (95.6 %)
【０２１２】
実施例４３−化合物１８
【化６３】
2018109017.tif 000066
エチル  ２−（（４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）フェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸塩
化学式：Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ6Ｓ
分子量：６０５．７４４３
一般的な手順ｇに従って化合物１８を合成し、無色の油として最終生成物１８を得た。
δH(400 MHz, -CDCl3) 1.23-1 .41 (m, 5H, CH2), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1 .69-1.86 (m, 5H, CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 2.85 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 2H, CH2), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 6.95-7.05 (m, 4H, CH), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH), 7.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.58-7.67 (m, 4H, CH), 9.01 (s, 1H, NH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 13.8, 21 .4, 26.1 , 26.7, 34.2, 35.6, 44.1 , 51.4, 53.1 , 63.7, 120.9, 126.7, 128.7, 129.2, 129.4, 133.9, 135.2, 136.4, 137.3, 143.2, 147.4, 154.1 , 160.6, 166.7, 167.4; HRMS (ES+) 計算値 [C33H39N3O6S + H] 606.7522 実測値 606.2635; HPLC (I) tR=25.724 分 (100.0 %), (II) tR = 44.185 分 (100.0 %)
【０２１３】
実施例４４−化合物１９ａ
【化６４】
2018109017.tif 000067
Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンズアミド
化学式：Ｃ36Ｈ34Ｆ5Ｎ3Ｏ5Ｓ
分子量：７１５．７３
一般的な手順ｍに従って化合物１９ａを合成し、白色固形物として最終生成物１９ａを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.27-1.45 (m, 5H, CH2), 1.69-1.91 (m, 5H, CH2), 2.41 -2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 2H, CH2), 4.71 (s, 2H, CH2), 5.01 (s, 2H, CH2), 6.90-7.10 (m, 4H, CH), 7.1 1 -7.15 (m, 2H, CH), 7.33-7.45 (m, 5H, CH), 7.63-7.70 (m,lH, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 8.72-8.91 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDC13) 25.9, 26.7, 34.2, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.0, 78.4 126.9, 128.4, 128.5, 128.6, 128.9, 129.1 , 130.9, 131.8, 132.9, 148.0, 158.9, 159.9, 161.2, 166.7; LRMS (ES+) 計算値 [C36H34N3F5N305S + Na] 738.20 実測値 738.15
【０２１４】
実施例４５−化合物１９ｂ
【化６５】
2018109017.tif 000068
Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンズアミド
化学式：Ｃ37Ｈ41Ｎ3Ｏ5Ｓ
分子量：６３９．８０
一般的な手順ｍに従って化合物１９ｂを合成し、白色固形物として最終生成物１９ｂを得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.69-1.91 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 5.03 (s, 2H, CH2), 6.97-7.11 (m, 6H, CH), 7.22-7.30 (m, 2H, CH), 7.33-7.48 (m,5H, CH), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 7.65-7.71 (m, 2H, CH), 8.72-8.91 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 21.4, 25.9, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.5, 52.9, 59.1 , 117.1 , 126.9, 127.4, 128.1 , 128.5, 128.6, 128.7, 129.2, 129.4, 133.5, 135.1 , 143.3, 147.6, 158.9, 159.9, 161.2, 166.7; LRMS (ES+) 計算値 [C37H41N305S + Na] 640.28 実測値 640.41
【０２１５】
実施例４６−化合物２０
【化６６】
2018109017.tif 000069
ジエチル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンジルホスホン酸塩
化学式：Ｃ33Ｈ38Ｆ5Ｎ2Ｏ6ＰＳ
分子量：７１６．６９５４
一般的な手順ｉに従って化合物２０を合成し、粘性の橙色の油として最終生成物２０を得た。δH(400 MHz,d-CDCl3) 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 6H, CH3), 1.27-1.47 (m, 5H, CH2), 1.70-1.87 (m, 5H, CH2), 2.4-2.5 (m, 1H,CH), 3.08 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 1H, CH), 3.16 (s, 1H, CH), 3.92 (s, 2H, CH2), 3.95-4.07 (m, 4H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.31 -7.37 (m, 2H, CH); δc( 100 MHz, d-CDCl3) 15.1 , 15.2, 25.7, 26.4, 34.1 , 44.1 , 51.5, 52.5, 62.3, 62.5, 126.4, 128.1 , 128.2, 131.1 , 131.2, 133.7, 138.9, 147.1 , 166.7; HRMS (ES+) 計算値 [C33H38F5N206PS + H] 717.7033 実測値 717.2198; HPLC (I) tR=29.18 分 (96.1 %), (II) tR = 41.38 分 (95.1 %)
【０２１６】
実施例４７−化合物２１
【化６７】
2018109017.tif 000070
（４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）ベンジル）ホスホン酸
化学式：Ｃ29Ｈ30Ｆ5Ｎ2Ｏ6ＰＳ
分子量：６６０．５８９１
一般的な手順ｎに従って化合物２１を合成し、白色固形物として最終生成物２１を得た。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.27-1.42 (m, 5H, CH2), 1.70-1.87 (m, 5H, CH2), 2.40-2.50 (m, 1H, CH), 3.03 (s, 3H, CH3), 3.10 (s, 2H, CH2), 3.90 (s, 2H, CH2), 4.65 (s, 2H, CH2), 6.89-7.05 (m, 4H, CH), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.20-7.31 (m, 2H, CH); δc (100 MHz, d-(CD3)2SO) 25.7, 26.4, 34.1 , 35.5, 43.5, 44.1 , 51.5, 53.4, 126.4, 128.1 , 128.2, 131.1 , 131.2, 133.7, 138.9, 147.1 , 166.7; HRMS (ES+) 計算値 [C29H30F5N206PS + H] 661.5970 実測値 661.1566; HPLC (I) tR=17.489 分 (97.9 %), (II) tR= 38.028 分 (100.0 %)
【０２１７】
実施例４８−化合物２２
【化６８】
2018109017.tif 000071
２−アセトキシ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸
化学式：Ｃ31Ｈ29Ｆ5Ｎ2Ｏ7Ｓ
正確な質量：６６８．１６１６
一般的な手順ｏに従って化合物２２を合成し、黄色の油として最終生成物２２を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.32-1.48 (m, 5H, CH2), 1.70- 1.88 (m, 5H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.43-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.00 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.82 (s, 1H, CH), 6.93-7.02 (m, 3H, CH), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, lH, CH); δc ( 100 MHz, d-(CD3)2SO) 20.5, 26.0, 26.4, 33.6, 36.3, 44.3, 52.1 , 53.4, 11 8.4, 120.0, 120.1 , 123.0, 123.1 , 125.6, 130.8, 139.2, 158.8, 159.0, 168.0; HRMS (ES+) 計算値 [C31H29F5N2O7S + H] 669.1691 実測値 669.1701 ; HPLC (I) tR=24.679 分 (93.9 %), (II) tR= 43.441 分 (93.3 %)
【０２１８】
実施例４９−化合物２３
【化６９】
2018109017.tif 000072
２−アセトキシ−４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸
化学式：Ｃ32Ｈ36Ｎ2Ｏ7Ｓ
分子量：５９２．７０２４
一般的な手順ｏに従って化合物２３を合成し、黄色の油として最終生成物２３を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.24-1.47 (m, 5H, CH2), 1.70-1.91 (m, 5H, CH2), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 2.43-2.52 (m, 1H, CH), 2.83 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 6.87 (s, 1H, CH), 7.03 (d, 1H, J = 8.1 Hz, CH), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-(CD3)2SO) 20.9, 25.8, 26.2, 29.5, 33.6, 36.3, 44.3, 52.1 , 53.4, 118.4, 120.1 , 120.5, 123.0, 123.1 , 125.6, 130.8, 134.9, 139.2, 142.5, 147.1 , 158.8, 159.0, 168.0, 169.2; HRMS (ES+) 計算値 [C32H36N207S + H] 593.7104 実測値 593.2316; HPLC (I) tR=22.090 分 (94.8 %), (II) tR= 41.402 分 (96.3 %)
【０２１９】
実施例５０−化合物２４
【化７０】
2018109017.tif 000073
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
化学式：Ｃ7Ｈ7Ｎ5
分子量：１６１．１６４０
一般的な手順ｐに従って化合物２４を合成し、白色の粉末として最終生成物２４を得た（７４％）。δH(400 MHz, d-MeOD3) 4.34 (brs, 2H, NH2), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 2H, CH), 7.71 (s, J = 8.9 Hz, 2H, CH); δc (100 MHz, d-C2D6CO) 113.4, 121.6, 126.8, 143.1 , 154.2; LRMS (ES+) 計算値 [C7H7N5+ H] 161.07 実測値 162.16
【０２２０】
実施例５１−化合物２５ａ
【化７１】
2018109017.tif 000074
メチル  ４−アミノ安息香酸塩
化学式：Ｃ8Ｈ9ＮＯ2
分子量：１５１．１６
一般的な手順ｑに従って化合物２５ａを合成し、茶色固形物として最終生成物２５ａを得た（９１％）。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 3.83 (s, 3H, CH3), 3.90-3.95 (brs, 2H, CH2), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 51.6, 114.1 , 120.1 , 131.5, 151.2, 167.4; LRMS (ES+) 計算値 [C8H9N02+ H] 152.07 実測値 152.04
【０２２１】
実施例５２−化合物２５ｂ
【化７２】
2018109017.tif 000075
４−アミノ安息香酸エチル
化学式：Ｃ9Ｈ11ＮＯ2
分子量：１６５．１９
一般的な手順ｑに従って化合物２５ｂを合成し、茶色固形物として最終生成物２５ｂを得た（８７％）。δH(400 MHz, -CDCl3) 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 3.95-4.02 (brs, 2H, NH2), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 14.5, 60.2, 114.1 , 120.2, 131 .5, 152.1 , 167.9; LRMS (ES+) 計算値 [C9H11N02+ H] 166.09 実測値 166.1
【０２２２】
実施例５３−化合物２６
【化７３】
2018109017.tif 000076
アセトキシメチル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩化学式：Ｃ32Ｈ31Ｆ5Ｎ2Ｏ7Ｓ
分子量：６８２．６５４８
一般的な手順ｒに従って化合物２６を合成し、黄色の油として最終生成物２６を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.27-1.46 (m, 5H, CH2), 1.69-1.92 (m, 5H, CH2), 2.14 (s, 3H, CH3), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 5.98 (s, 2H, CH2), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.05-7.15 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc( 100 MHz, d-CDCl3) 20.6, 26.0, 26.7, 34.2, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.0, 79.6, 126.9, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 131.7, 132.9, 147.8, 164.0, 165.7, 169.4; HRMS (ES+) 計算値 [C32H31F5N207S + H] 683.6627 実測値 683.1877; HPLC (I) tR=30.783 分 (97.3 %), (II) tR= 47.872 分 (100.0 %)
【０２２３】
実施例５４−化合物２７
【化７４】
2018109017.tif 000077
（ピバロイルオキシ）メチル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ35Ｈ37Ｆ5Ｎ2Ｏ7Ｓ
分子量：７２４．７３４５
一般的な手順ｒに従って化合物２７を合成し、白色固形物として最終生成物２７を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.23 (s, 9H, CH3), 1.34-1.44 (m, 5H, CH2), 1.71-1.89 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.74 (s, 2H, CH2), 5.99 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.06-7.13 (m, 4H, CH), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.0, 26.6, 26.7, 34.2, 35.8, 38.7, 44.1 , 52.2, 53.0, 80.0; HRMS (ES+) 計算値 [C35H37F5N207S + H] 725.7424 実測値 725.2339; HPLC (I) tR=35.701 分 (96.2 %), (II) tR= 52.017 分 (99.5 %)
【０２２４】
実施例５５−化合物２８
【化７５】
2018109017.tif 000078
２−（（４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）フェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸
化学式：Ｃ30Ｈ28Ｆ5Ｎ3Ｏ6Ｓ
分子量：６５３．６２
一般的な手順ｇに従って化合物２８を合成し、白色固形物として最終生成物２８を得た。δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.25-1.40 (m, 5H, CH2), 1.62-1.80 (m, 5H, CH2), 2.37-2.55 (m, 1H, CH), 2.97 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 4.67 (s, 2H, CH2), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.03-7.13 (m, 4H, CH), 7.83 (d, J =7.9 Hz, 2H, CH), 10.54 (brs, 1H, NH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.1, 26.7, 34.2, 35.9, 44.2, 52.4, 53.3, 121.0, 126.9, 128.6, 129.1 , 133.4, 136.7, 136.8, 147.7, 154.2, 160.5, 166.1 ; HRMS (ES+) 計算値 [C30H28F5N3O6S + H] 653.1619 実測値 654.1691 ; HPLC (I) tR =23.256 分 (92.9 %), (II) tR= 42.389 分 (90.7 %)
【０２２５】
実施例５６−化合物２９
【化７６】
2018109017.tif 000079
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ28Ｈ27Ｆ5Ｎ2Ｏ4Ｓ
分子量：５８２．５８２０
一般的な手順ｌに従って化合物２９を合成し、黄色の油として最終生成物２９を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.53 (m, 5H, CH2), 1.72-1.95 (m, 5H, CH2), 2.41-2.58 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 2H, CH2), 4.71 (s, 2H, CH2), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH), 7.36 (brs, 1H, OH); δc(100 MHz, c -CDCl3) 26.0, 26.8, 34.3, 35.8, 44.1 , 52.2, 53.4, 1 16.5, 126.8, 128.5, 129.1, 131.8, 133.3, 147.6, 156.7, 167.2; HRMS (ES+) 計算値 [C28H27N504S + H] 583.5899 実測値 583.1702; HPLC (I) tR=27.039 分 (99.7 %), (II) tR = 45.289 分 (99.98 %)
【０２２６】
実施例５７−化合物３０
【化７７】
2018109017.tif 000080
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ28Ｈ27Ｆ5Ｎ2Ｏ4Ｓ
分子量：５８２．５８２０
一般的な手順ｌに従って化合物３０を合成し、白色固形物として最終生成物３０を得た（７７％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.70-1.93 (m, 5H,CH2), 2.41-2.53 (m, 1H, CH), 3.08 (s, 3H, CH3), 4.02 (s, 2H, CH2), 4.70 (s, 2H, CH2), 6.39 (brs, 1H, OH), 6.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H, CH), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.13-7.21 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.1 , 26.8, 34.4, 35.9, 44.2, 52.2, 53.2, 115.1 , 116.0, 119.9, 126.9, 128.5, 130.9, 133.5, 141.2, 147.7, 157.3, 166.5; HRMS (ES+) 計算値 [C28H37F5N204S + H] 538.5899 実測値 583.1703; HPLC (I) tR=26.890 分 (98.1 %), (II) tR= 45.172 分 (100.0 %)
【０２２７】
実施例５８−化合物３１
【化７８】
2018109017.tif 000081
４−（Ｎ−シクロヘキシルベンジル）−２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸
化学式：Ｃ29Ｈ27Ｆ5Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：６１０．５９２１
一般的な手順ｌに従って化合物３１を合成し、黄色の油として最終生成物３１を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.30-1.46 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.88 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.06-7.15 (d, 4H, CH), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 26.0, 26.8, 34.3, 35.9, 44.1 , 52.3, 53.2, 127.1 , 128.4, 128.5, 129.9, 131.9, 132.9, 147.9, 166.0, 170.6, 177.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H27F5N205S + H] 611.6000 実測値 611.1642; HPLC (I) tR=26.244 分 (100.0 %), (II) tR= 44.532 分 (100.0 %)
【０２２８】
実施例５９−化合物３２
【化７９】
2018109017.tif 000082
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
化学式：Ｃ29Ｈ28Ｆ5Ｎ3Ｏ5Ｓ
分子量：６２５．６１
一般的な手順ｌに従って化合物３２を合成し、橙色固形物として最終生成物３２を得た。δH(400 MHz, d-MeOD) 1.27-1.43 (m, 5H, CH2), 1.71-1.87 (m, 5H, CH2), 2.41-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.01 (s, 2H, CH2), 4.78 (s, 2H, CH2), 6.98-7.01 (m, 2H, CH), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H, CH), 7.15-7.23 (m, 2H, CH), 7.72-7.81 (m, 2H, CH); δC(100 MHz, d-MeOD) 25.7, 26.4, 34.12, 34.8, 44.1 , 51.4, 52.4, 126.5, 128.1 , 128.3, 133.5, 136.7, 136.8, 147.7, 154.2, 165.4, 166.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H28F5N3O5S + H] 626.6147 実測値 626.1742; HPLC (I) tR =22.843 分 (97.9 %), (II) tR= 44.120 分 (97.2 %)
【０２２９】
実施例６０−化合物３３
【化８０】
2018109017.tif 000083
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−フルオロ安息香酸
化学式：Ｃ29Ｈ26Ｆ6Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：６２８．５８
一般的な手順ｌに従って化合物３３を合成し、白色固形物として最終生成物３３を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.48 (m, 5H, CH2), 1.70-1.91 (m, 5H, CH2), 2.41-2.54 (m, 1H,CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.03 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.84-6.96 (m, 2H, CH), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 8.03 (t, J = 7.9 Hz, 1H, CH), 9.42 (brs, 1H, OH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 26.0, 26.8, 34.3, 35.9, 44.2, 52.3, 53.2, 127.3, 128.3, 132.7, 134.2, 148.2, 161.4, 164.0, 165.9, 167.8, 177.5; HRMS (ES+) 計算値 [C29H26F5N205S + H] 629.5905 実測値 629.629.1545; HPLC (I) tR=25.136 分 (97.8 %), (II) tR = 43.841 分 (97.8 %)
【０２３０】
実施例６１−化合物３４
【化８１】
2018109017.tif 000084
Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ29Ｈ26Ｆ5Ｎ3Ｏ3Ｓ
分子量：５９１．５９２１
一般的な手順ｈに従って化合物３４を合成し、白色固形物として最終生成物３４を得た（８４％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.69-1.89 (m, 5H, CH2), 2.40-2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.93 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.10-7.18 (m, 4H, CH), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.0, 26.7, 34.3, 35.7, 44.0, 52.0, 52.9, 61.8, 112.2, 117.6, 127.1 , 128.3, 129.1 , 132.9, 133.7, 147.9, 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C29H26F5N3O3S + H] 592.6000 実測値 592.1707; HPLC (I) tR=29.752 分 (100.0 %), (II) tR= 47.312 分 (99.78 %)
【０２３１】
実施例６２−化合物３５
【化８２】
2018109017.tif 000085
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ29Ｈ27Ｆ５Ｎ6Ｏ3Ｓ
分子量：６３４．６２０１
一般的な手順ｈに従って化合物３５を合成し、白色粉末として最終生成物３５を得た（８２％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.25-1.41 (m, 5H, CH2), 1.64-1.84 (m, 5H, CH2), 2.38-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.96 (s, 2H, CH2), 4.75 (s, 2H, CH2), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.05-7.18 (m, 4H, CH), 8.03-8.10 (m, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.1 , 26.7, 34.3, 35.9, 44.1 , 52.3, 53.4, 115.4, 127.1 , 128.5, 129.1, 132.9, 142.3, 147.9, 157.1 , 166.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H27N603S + H] 635.6280 実測値 635.1858; HPLC (I) tR=24.461 分 (99.7 %), (II) tR= 43.295 分 (99.3 %)
【０２３２】
実施例６３−化合物３６
【化８３】
2018109017.tif 000086
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−フェニルアセトアミド
化学式：Ｃ28Ｈ27Ｆ5Ｎ2Ｏ3Ｓ
分子量：５６６．５８２６
一般的な手順ｈに従って化合物３６を合成し、白色固形物として最終生成物３６を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3 ) 1.28-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.93 (m, 5H, CH2),2.42-2.53 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.95 (s, 2H, CH2), 4.72 (s, 2H, CH2), 6.96-7.03 (m, 4H, CH), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.34-7.41 (m, 3H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 26.1 , 26.8, 34.4, 35.8, 44.2, 52.3, 53.2, 126.9, 128.2, 128.5, 128.8, 130.1 , 133.6, 140.2, 147.6, 166.2; HRMS (ES+) 計算値 [C28H27F5N203S + H] 567.5905 実測値 567.1752; HPLC (I) tR=22.657 分 (99.6 %), (II) tR = 49.267 分 (98.9 %)
【０２３３】
実施例６４−化合物３７
【化８４】
2018109017.tif 000087
５−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）イソフタル酸
化学式：Ｃ30Ｈ27Ｆ5Ｎ2Ｏ7Ｓ
分子量：６５４．６０１６
一般的な手順ｌに従って化合物３７を合成し、白色固形物として最終生成物３７を得た。δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.21 -1.42 (m, 5H, CH2), 1.64-1.79 (m, 5H, CH2), 2.40-2.51 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.97 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.84-7.89 (m, 2H, CH), 8.41 (s, 1H, CH); δc (100 MHz, d-(CD3)2SO) 25.8, 26.8, 34.2, 35.8, 43.7, 52.5, 53.1 , 127.2, 128.5, 130.1 , 133.3, 133.5, 134.1 , 140.4, 141.1, 147.1 , 166.1 , 166.4; HRMS (ES+) 計算値 [C30H27F5N207S + H] 655.6095 実測値 655.1537; HPLC (I) tR=18.18 分 (93.4 %), (II) tR= 35.28 分 (94.5 %)
【０２３４】
実施例６５−化合物３８
【化８５】
2018109017.tif 000088
５−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
化学式：Ｃ29Ｈ27Ｆ5Ｎ2Ｏ6Ｓ
分子量：６２６．５９１５
一般的な手順ｌに従って化合物３８を合成し、無色の油として最終生成物３８を得た。
δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.26-1.44 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.87 (m, 5H, CH2), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.68 (s, 2H, CH2), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.84-7.89 (m, 2H, CH), 8.41 (s, 1H, CH), 10.94 (brs, 1H, OH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 25.8, 26.8, 34.2, 35.8, 43.7, 52.5, 53.1, 127.2, 128.5, 130.1 , 133.3, 133.5, 134.1 , 140.4, 141.1 , 147.1, 166.1 , 166.4; HRMS (ES+) 計算値 [C29H27F5N206S + H] 627.5994 実測値 627.1588; HPLC (I) tR =26.235 分 (99.4 %), (II) tR= 44.654 分 (96.4 %)
【０２３５】
実施例６６−化合物３９
【化８６】
2018109017.tif 000089
メチル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ30Ｈ29Ｆ5Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：６２４．６１８７
一般的な手順ｈに従って化合物３９を合成し、白色固形物として最終生成物３９を得た（７４％）。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.49 (m, 5H, CH2), 1.66-1.93 (m, 5H, CH2), 2.37-2.54 (m, 1H, CH), 3.07 (s, 3H, CH3), 3.90 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.95 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.01-7.14 (m, 4H, CH), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.1 , 26.7, 34.2, 35.8, 44.0, 48.5, 51.8, 53.5, 126.8, 128.1 , 128.4, 131.2, 133.2, 147.6, 152.4, 165.1 , 166.3, 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C30H29F5N205S + H] 625.6266 実測値 625.1784; HPLC (I) tR=32.188 分 (99.6 %), (II) tR= 49.208 分 (99.6 %)
【０２３６】
実施例６７−化合物４０
【化８７】
2018109017.tif 000090
エチル  ４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸塩
化学式：Ｃ31Ｈ31Ｆ5Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：６３８．６４５３
一般的な手順ｈに従って化合物４０を合成し、黄色の油として最終生成物４０を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.32-1.46 (m, 8H, CH2 and CH3), 1.70-1.86 (m, 5H, CH2), 2.42-2.52 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 3.94 (s, 2H, CH2), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.1 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH), 7.10 (d, J = 1.9 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3 ) 14.1 , 26.0, 26.7, 34.2, 35.8, 44.0, 52.2, 53.0, 61.3, 126.9, 128.2, 128.4, 131.3, 133.1 , 147.8, 152.6, 165.3, 165.7, 165.8; HRMS (ES+) 計算値 [C31H31F5N205S + H] 639.6532 実測値 639.1956; HPLC (I) tR=33.512 分 (100.0 %), (II) tR= 50.144 分 (100.0 %)
【０２３７】
実施例６８−化合物４１
【化８８】
2018109017.tif 000091
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アセトアミド）フェニル）−Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド
化学式：Ｃ31Ｈ30Ｆ5Ｎ7Ｏ4Ｓ
分子量：６９１．６７１４
一般的な手順ｈに従って化合物４１を合成し、黄色の油として最終生成物４１を得た。
δH(400 MHz, d-(CD3)2SO) 1.22-1.44 (m, 5H, CH2), 1.64-1.82 (m, 5H, CH2), 2.41-2.50 (m, 1H, CH), 3.01 (s, 3H, CH3), 3.98 (s, 2H, CH2), 4.10 (s, 2H, CH2), 4.69 (s, 2H, CH2), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.05-7.18 (m, 4H, CH), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H, CH); δc (100 MHz, d-CDCl3) 20.7, 26.7, 31.6, 34.2, 36.7, 44.1 , 52.1 , 53.1 , 97.8, 121.4, 126.9, 128.4, 128.7, 133.3, 137.8, 147.6, 163.1, 166.2, 176.9; HRMS (ES+) 計算値 [C31H30F5N7O4S + H] 692.6794 実測値 692.2072; HPLC (I) tR=21.636 分 (97.6 %), (II) tR= 9.452 分 (99.12 %)
【０２３８】
実施例６９−化合物４２
【化８９】
2018109017.tif 000092
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）安息香酸
化学式：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ
分子量：５３４．６６６４
一般的な手順ｌに従って化合物４２を合成し、白色固形物として最終生成物４３を得た。δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.25- 1.41 (m, 5H, CH2), 1.71 - 1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.44-2.51 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 2H, CH2), 4.83 (s, 2H, CH2), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.10-7.16 (m, 4H, CH), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 25.9, 26.8, 29.5, 34.3, 35.8, 44.1 , 53.1 , 126.8, 127.4, 129.3, 129.6, 131.6, 133.5, 135.2, 137.5 143.3, 145.1 , 146.5, 147.1 , 166.7, 169.4; HRMS (ES+) 計算値 [C30H34N205S + H] 535.6743 実測値 535.2259; HPLC (I) tR =20.701 分 (100.0 %), (II) tR = 40.495 分 (100.0 %)
【０２３９】
実施例７０−化合物４３
【化９０】
2018109017.tif 000093
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−フルオロ安息香酸
化学式：Ｃ30Ｈ33ＦＮ2Ｏ5Ｓ
分子量：５５２．６５６８
一般的な手順ｌに従って化合物４３を合成し、黄色の油として最終生成物４４を得た。
δH(400 MHz, d-(CDCl3) 1.26-1.44 (m, 5H, CH2), 1.70-1.89 (m, 5H, CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.42-2.54 (m, 1H,CH), 2.85 (s, 3H, CH3), 3.81 (s, 2H, CH2), 4.84 (s, 2H, CH2), 6.85-6.98 (m, 2H, CH), 7.05 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H, CH), 7.3 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.96-8.03 (m, 1H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 21 .4, 25.8, 26.7, 34.3, 35.7, 44.1 , 51.8, 53.1 , 127.1 , 127.5, 129.5, 132.7, 133.1 , 134.2, 134.9, 136.8, 137.1 , 148.2, 161 .4, 164.0, 165.9, 167.8. HRMS (ES+) 計算値 [C30H33FN2O5S + H] 553.6648 実測値 553.2158; HPLC (I) tR=20.972 分 (97.1 %), (II) tR= 40.669 分 (94.40 %)
【０２４０】
実施例７１−化合物４４
【化９１】
2018109017.tif 000094
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
化学式：Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ5Ｓ
分子量：５４９．６８
一般的な手順ｌに従って化合物４４を合成し、黄色の油として最終生成物４５を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.46 (m, 5H, CH2), 1.70-1.87 (m, 5H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 2.81 (s, 3H, CH3), 3.63 (s, 1H, NH), 3.70 (brs, 1H, OH), 3.89 (s, 2H, CH2), 4.85 (s, 2H, CH2), 7.03-7.14 (m, 4H, CH), 7.18-7.24 (m, 2H, CH), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H, CH), 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3) 21.4, 25.9, 26.7, 29.6, 34.3, 35.8, 44.1, 51.4, 53.1 , 1 19.8, 126.9, 127.4, 128.1 , 129.2, 132.5, 134.3 135.3, 143.2, 147.3, 163.1, 167.6; HRMS (ES+) 計算値 [C30H35N305S + H] 550.6889 実測値 550.2370; HPLC (I) tR=14.977 分 (96.5 %), (II) tR = 37.687 分 (97.2 %)
【０２４１】
実施例７２−化合物４５
【化９２】
2018109017.tif 000095
Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
化学式：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ
分子量：５０６．６５６３
一般的な手順ｌに従って化合物４５を合成し、黄色の油として最終生成物４６を得た。
δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.28-1.44 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.89 (m, 5H, CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.42-2.50 (m, 1H, CH), 2.86 (s, 3H, CH3), 3.74 (s, 2H, CH2), 4.73 (s, 2H, CH2), 6.36 (brs, 1H, OH), 6.76-6.83 (m, 4H, CH), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.1 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 2H, CH), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d-CDCl3 ) 21.4, 25.8, 26.5, 34.3, 35.8, 44.1 , 51.4, 53.1 , 116.3, 126.6, 127.4, 128.7, 129.3, 132.7, 134.0, 135.3, 143.2, 147.3, 156.1 , 167.6; HRMS (ES+) 計算値 [C29H34N204S + H] 507.6642 実測値 507.2312; HPLC (I) tR=21.567 分 (100.0 %), (II) tR= 41.184 分 (100.0 %)
【０２４２】
実施例７３−化合物４６
【化９３】
2018109017.tif 000096
２−（（４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−オキソ酢酸
化学式：Ｃ31Ｈ35Ｎ3Ｏ6Ｓ
分子量：５７７．６９１１
一般的な手順ｇに従って化合物４６を合成し、白色固形物として最終生成物４７を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.24-1.41 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.86 (m, 5H, CH2), 2.45 (s, 3H, CH3), 2.41 -2.53 (m, 1H, CH), 2.87 (s, 3H, CH3), 3.71 (s, 2H, CH2), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.98-7.01 (m, 4H, CH), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H, CH), 7.31 (d, J = 7.3 Hz, 2H, CH), 7.53-7.59 (m, 4H, CH); δc(100 MHz, d-CDCl3) 25.9, 26.2, 34.1 , 35.3, 44.2, 51.6, 53.4, 63.6, 121.1 , 126.5, 128.2, 129.1 , 129.7, 133.1 , 135.5, 136.8, 137.4, 143.1 , 147.2, 154.4, 161.2, 165.9, 167.1 ; HRMS (ES+) 計算値 [C31H35N306S + H] 578.6990 実測値 578.2319; HPLC (I) tR=19.967 分 (100.0 %), (II) tR = 39.811 分 (97.9 %)
【０２４３】
実施例７４−化合物４７
【化９４】
2018109017.tif 000097
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
化学式：Ｃ29Ｈ27Ｆ5Ｎ2Ｏ6Ｓ
分子量：６２６．５９
一般的な手順ｌに従って化合物４７を合成し、無色の油として最終生成物４２を得た。
δH(400 MHz, d6-DMSO) 1.33-1.41 (m, 5H, CH2), 1.68-1.85 (m, 5H, CH2), 2.42-2.51 (m, 1H, CH), 3.10 (s, 3H, CH3), 4.13 (s, 2H, CH2), 4.76 (s, 2H, CH2), 6.75 (dd, J = 8.4 and 2.0 Hz, 1H, CH), 6.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H, CH), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J= 8.0 Hz, 2H, CH), 7.81 (d, J= 8.4 1H, CH); δC(100 MHz, d6-DMSO) 25.3, 26.1, 34.7, 35.5, 44.1 , 51.3, 51.7, 115.7, 118.4, 118.9, 125.9, 127.4, 131.3, 133.8, 145.9, 146.2, 161.4, 165.2, 171.2; LRMS (ES+) 計算値  [C29H27F5N206S + H] 627.15, 実測値 627.15
【０２４４】
実施例７５−化合物４８
【化９５】
2018109017.tif 000098
４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸
化学式：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ6Ｓ
分子量：５５０．６７
一般的な手順ｌに従って化合物４８を合成し、白色固形物として最終生成物４８を得た。δH(400 MHz, d-CDCl3) 1.26-1.45 (m, 5H, CH2), 1.71 -1.89 (m, 5H, CH2), 2.42 (s, 3H, CH3), 2.43-2.51 (m, 1H, CH), 2.88 (s, 3H, CH3), 3.86 (s, 2H, CH2), 4.81 (s, 2H, CH2), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H, CH), 6.68-6.72 (m, 1 H, CH), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH), 7.12 (d, J= 8.1 Hz, 2H, CH), 7.27 (d, J = 8.4, I H, CH), 7.66 (d, J- 8.1 Hz, 2H, CH), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H, CH); δC(100 MHz, d6- CDCl3) 21.3, 25.3, 26.5, 34.1 , 36.2, 42.1 , 43.4, 51.3, 52.0, 112.8, 116.3, 118.8, 126.8, 127.1 , 127.6, 131.0, 134.3, 141.2, 146.7, 147.1 , 161.8, 167.0, 171.5; LRMS (ES+) 計算値 [C29H27F5N206S + H] 627.1582, 実測値 627.1551 ; HRMS (ES+) 計算値 [C30H34N2O6S + H] 551.2223 実測値 551.2210; HPLC (I) tR=24.351 分 (98.1 %), (II) tR= 52.80 分 (98.2 %)
【０２４５】
実施例７６：キナーゼ及びＧＰＣＲのスクリーニング
２つ組方式にて５μＭの単一用量で試験化合物を評価した。２０μＭから出発する３倍連続希釈にて１０用量のＩＣ50で対照化合物を調べた。１０μＭのＡＴＰで反応を行った。
【０２４６】
「ホットスポット」アッセイの基盤を用いてＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ社（ペンシルベニア州、モルバーン、ｗｗｗ．ｒｅａｃｔｉｏｎｂｉｏｌｏｇｙ．ｃｏｍ）にてＡＫＴ、ｃ−Ｓｒｃ、ＥＲＫｌ、ＪａＫ１及びＪａＫ２に対する予備的なスクリーニングを行った。必要とされる補因子と共に特異的なキナーゼ／基質の対を反応緩衝液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ3Ｖ０4、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯにて調製した。スクリーニングは０．５μＭの単一濃度にて２つ組で完了した。１０μＭの最終濃度でのＡＴＰ（ミズーリ州、セントルイスのＳｉｇｍａ）及び33Ｐ−ＡＴＰ（マサチューセッツ州、ウォルサムのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）の混合物で対象化合物の反応ウェルを処理した。対照化合物（スタウロスポリン）は２０μＭから出発する３倍連続希釈にて１０用量のＩＣ50で調べた。反応ウェルを１２０分間室温で保持し、その後Ｐ８１イオン交換濾紙（ニュージャージー州、ピスカタウエイのＷｈａｔｍａｎ社）上に各反応物のスポットを作った。０．７５％のリン酸を用いた大量の洗浄によって未結合のリン酸塩を取り除いた。対照の反応を用いてバックグランドを差し引き、溶媒（ジメチルスルホキシド）の反応と比べた試験試料における残りのキナーゼ活性としてキナーゼ活性のデータを表した。Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウエア）を用いてＩＣ50値（表３）及び曲線適合すべてを作成した（図５）。
【０２４７】
表３．ＤＭＳＯ（対照）と比べた化合物の％酵素活性
【表３】
2018109017.tif 000099
【０２４８】
１０１の選択したキナーゼに対する第２のスクリーニングを行った。５００ｎＭの単一用量で試験化合物を評価した。キナーゼのタグを付けたＴ７ファージ株をＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主にて２４穴ブロックで並行して増殖させた。大腸菌は対数期まで増殖し、凍結ストックからのＴ７ファージ（感染多重度＝０．４）を感染させ、振盪しながら溶解するまで（９０〜１５０分間）３２℃でインキュベートした。溶解物を遠心し（６，０００×ｇ）、濾過して（０．２μｍ）細胞残渣を取り除いた。残りのキナーゼはＨＥＫ−２９３細胞にて産生させ、次いで容易な定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）での検出のためにＤＮＡでタグを付けた。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズをビオチン化した小分子リガンドで室温にて３０分間処理して必要とされるキナーゼアッセイ用のアフィニティ樹脂を生成した。未結合のリガンドを取り除き、非特異的なファージの結合も減らすために、リガンドの付いたビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄した。結合反応は、キナーゼと、リガンドの付いたアフィニティビーズと、１×結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中の３１を混ぜ合わせることによって組み立てられた。４０×ストックとして１００％ＤＭＳＯにて化合物３１を調製し、アッセイにて直接希釈した。反応はすべて４０μＬの最終容量にてポリプロピレン製の３８４穴プレートで実施した。室温にて１時間アッセイプレートを振盪し、洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）でアフィニティビーズを洗浄した。洗浄に続いて、ビーズを溶出緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭの非ビオチン化アフィニティリガンド）に再浮遊させ、振盪しながら３０分間室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した（図６）。
【０２４９】
細胞傷害性試験
酵素Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によってＢＴＳＣ浮遊細胞塊を単一細胞に分離し、１５００個／９６穴プレートのウェルにて播き、プレートに播いた翌日、薬剤又は溶媒（ＤＭＳＯ）で処理した。細胞傷害性試験はＳｉｃｋｋｉｄｓ病院にてＢＴＳＣ細胞株、２５Ｍ、６７ＥＦ、７３ＥＦ、８４ＥＦ及び１２７ＥＦを用いて独立して繰り返した。上記のようにＢＴＳＣ浮遊細胞塊を単一細胞に分離し、９６穴プレートにて３０００個／ウェルの３つ組で播いた。実験の双方の設定にて、薬剤は第１の設定では５μＭ〜１００ｎＭの範囲内で、及び２５μＭ〜１０ｎＭの範囲内で連続希釈として薬剤を用いた。製造元の指示書に従ってａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、薬剤処理に続く細胞の生存率を３日後に評価した。培養実験はすべて条件当たり最少３ウェルでの３つ組で行った。以下の表４はａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）アッセイを用いた多数のＢＴＳＣに対するライブラリのスクリーニングを説明する。
【０２５０】
表４．ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）アッセイを用いた多数のＢＴＳＣに対するライブラリのスクリーニング
【表４】
2018109017.tif 000100
【０２５１】
従来技術の化合物１、並びに化合物２２及び３１〜３３と隣り合わせで行った試験にてＩＣ50を評価した場合、結果は確実である。本発明の化合物は化合物１よりも良好なＩＣ50を有する（以下の表５を参照）。
【０２５２】
【表５】
2018109017.tif 000101
【０２５３】
ウエスタンブロット
Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉxｎｉプロテアーゼ（Ｒｏｃｈｅ）及びＨａｌｔホスファターゼ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）阻害剤カクテルで補完した改変ＲＩＰＡ緩衝液でＢＴＳＣ浮遊細胞塊を溶解した。薬剤処理に続くタンパク質の分析については、ＢＴＳＣ浮遊細胞塊を単一細胞に分離し、１×１０6個の細胞を薬剤又は溶媒（ＤＭＳＯ）で２、２４又は７２時間処理した。１５μｇのタンパク質を７．５％又は１０％のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルに負荷し、ニトロセルロース膜に転移ブロットした。以下の抗体：ホスホ−ＳＴＡＴ３  Ｙ７０５（１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ホスホ−ＳＴＡＴ３  Ｓ７２７（１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＳＴＡＴ３（１：１０００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｂｃｌ−ｘＬ（１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、サイクリンＤ１（１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＰＡＲＰ（１：１０００、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及びアクチン（１：２５００、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）でブロットを染色した。ＨＲＰ結合の二次抗体、ヤギ抗ウサギ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）は１：２０００で使用し、ロバ抗マウス、ロバ抗ヤギ及びヤギ抗ウサギ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）は１：６０００で使用した。ＥＣＬプラスウエスタンブロット検出系及びハイパーフィルム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によってバンドを視覚化した。
【０２５４】
脳腫瘍浮遊細胞塊の培養
以前記載されたように（Kelly et al, Stem Cells 2009）及びＣａｌｇａｒｙ大学倫理委員会によって認可されたようにその手術処置の間に成人ＧＢＭ患者からのインフォームドコンセントに続いて得られた一連の腫瘍検体に由来するＧＢＭのＢＴＳＣを培養した。手短には、無血清の定義された培養培地（ＳＦＭ）でＢＴＳＣの培養を開始し、培養の７〜２１日後、培養は非接着性の浮遊細胞塊を生じた。初代腫瘍浮遊細胞塊を幾代か継代し、次いで実験で使用するまで無血清の定義された培地にて１０％ＤＭＳＯで低温保存した。ヒト胎児の神経幹細胞も以前記載されたように培養し、１０％ウシ胎児血清の添加及びＥＧＦ、ＥＧＦ−２及びヘパラン硫酸の除去によって星状細胞に分化するように誘導した。
【０２５５】
蛍光偏光アッセイ
ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５及びＳＴＡＴ１：黒色３８４穴丸底プレート（Ｃｐｒｎｉｎｇ）を用いてＩｎｆｉｎｉｔｅＭｌ０００（Ｔｅｃａｎ，Ｃｒａｉｌｓｈｅｉｍ，ドイツ）機にて蛍光偏光試験を実施した。使用した緩衝液は５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ及び２ｍＭのジチオスレイトール及び最終濃度５％のＤＭＳＯを含有した。
【０２５６】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ及び２ｍＭのジチオスレイトールから成る希釈培地を用いて希釈した。蛍光で標識したｐＹＬＰＱＴＶペプチド（ＦＡＭ−ｐＹＬＰＱＴＶ）を緩衝化溶液にて１０ｎＭの最終濃度にて保持した。標識していないｐＹＬＰＱＴＶをＤＭＳＯに溶解し、陽性対照として使用するために希釈培地を用いて希釈した。１０ｎＭのＦＡＭ−ｐＹＬＰＱＴＶ及び最終ＤＭＳＯ濃度１０％のＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ１タンパク質の希釈（５．０μＬ〜２．４ｎＭ）を用いて較正曲線を作製した（図７）。
【０２５７】
飽和曲線の中間点を用いて競合蛍光偏光アッセイに必要とされるＳＴＡＴ３の濃度を決定した。３８４穴平底プレートにてすでにプレートに入れた１５μＬの７５０ｎＭのＳＴＡＴ３タンパク質溶液に７．５μＬのＦＡＭ−ｐＹＬＰＱＴペプチドを加えた。７．５μＬの阻害分子（及び陽性対照）の溶液を個々にプレートに添加した。最終阻害濃度は、１００μＬ、５０μＬ、２５μＬ、１２．５μＬ、６．３μＬ又は３．１μＬだった。１０％のＤＭＳＯ緩衝溶液を１５〜３０分間インキュベートした後、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ１０００によってシグナルを測定した。化合物２２、３１、３２及び３３についての結果を図８で説明する。
【０２５８】
表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）試験
ＳＰＲ分光分析法を用いてＨｉｓタグを付けたＳＴＡＴ３の小分子との相互作用を検討した。ＨＴＥセンサーチップ（カナダ、オンタリオのＢｉｏ−Ｒａｄ）を用いて２５℃にてＰｒｏｔｅＯｎ  ＸＰＲ３６（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）バイオセンサーにて結合実験を実施した。センサーチップのフローセルに３０μＬ／分で１２０秒間ニッケル溶液を負荷し、トリス−ＮＴＡ表面をＮｉ（ＩＩ）イオンで飽和した。ＰＢＳＴ緩衝液（０．００５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０と０．００１％ＤＭＳＯを伴ったＰＢＳ、ｐＨ７．４）中の精製し、Ｈｉｓタグを付けたＳＴＡＴ３及びＳＴＡＴ５（カナダ、ブリティッシュコロンビアのＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ）を、２５μｇ／μＬの流速で垂直方向にてそれぞれチップの第１及び第２のチャンネルに３００秒間注入し、それは平均約８０００の共鳴単位（ＲＵ）を達成した。ＰＢＳＴ緩衝液で洗浄した後、それら小分子のそれぞれについて１００μＬ／分の流速でブランクと共にある範囲の濃度を２００秒間注入することによって不動化タンパク質への阻害剤結合をモニターした。小分子阻害剤の注入が完了すると、不動化された基質上に泳動緩衝液を６００秒間流して非特異的に結合した阻害剤を解離させた。阻害剤の解離に続いて、１ＭのＮａＣｌを１００μＬ／ｍＬの流速で１８秒間注入することによってチップの表面を再生した。非特異的な結合の補正にスポット間チャンネル参照を用い、各検体の注入共に用いたブランクチャンネルは考えられるベースラインの揺れを修正する二重参照として役立った。ＰｒｏｔｅＯｎ  Ｍａｎａｇｅｒソフトウエアバージョン３．１.を用いてデータを解析した。Ｌａｎｇｍｕｉｒ１：１結合モデルを用いてＫD値を測定した。
【０２５９】
対照実験を行ってプロトコールの正当性を立証した。
上記プロトコールを用いたＨｉｓタグを付けたＳＴＡＴ５に結合するＳＴＡＴ５ペプチド配列
ＫD(STAT3)＝１４．９μＭ
ＫD(STAT5)＝２６２ｎＭ
【０２６０】
上記プロトコールを用いたＨｉｓタグを付けたＳＴＡＴ３に結合するＳＴＡＴ３ペプチド配列
ＫD(STAT3)＝１３５ｎＭ
ＫD(STAT5)＝結合せず
【０２６１】
ＷＰ１０６６及びククルビタシンに対する比較データ
これらの阻害剤はＳＴＡＴ３を標的とすることを目的として設計されているので、それらはＳＴＡＴ３タンパク質に高度に依存する細胞株で最も強力である。ＢＴＳＣはとりわけ、今日までに特定された最も致命的なＳＴＡＴ３に依存性の癌細胞株であるので、それが、これらの細胞株が我々のＳＴＡＴ３阻害剤にそのような感受性を示す理由である。にも拘らず、予想通り、これらの化合物を用いて他の癌も治療することができた。理論的根拠は、本明細書で記載される化合物は、ほとんどの化学療法剤に、ほぼ不反応性である高度に耐性で高度に致命的なＢＴＳＣを効果的に殺傷することができるので、それらは同様に種々の他の癌細胞に対して適用することができるということである。
【０２６２】
脳腫瘍に加えて、他の形態の癌を治療する本発明の化合物の可能性を評価するために、化合物２２、３１、３２、２３及び３３（表では、それぞれＳＨ−０４−０８、ＳＨ−０４−５４、ＳＨ−０５−０７、ＳＨ−０５−１９、及びＳＨ−０５−２３とも呼ばれる）のＩＣ50を、ＢＴＳＣ３０Ｍと並行して、たとえば、乳癌細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−４６８）、前立腺癌細胞（ＰＰＣｌ又はＤＵ１４５）及び白血病の癌細胞（ＡＭＬ−２）のような他のＳＴＡＴ３依存性の癌に対して測定した。結果を以下の表６にて報告する。
【０２６３】
【表６】
2018109017.tif 000102
【０２６４】
膵臓癌
継代の少ない患者由来の膵臓癌細胞株（Ｐａｎｃ１０．０５）を９６穴プレート（３×１０3個／ウェル）に入れ、一晩接着させた。示した濃度でＳＴＡＴ３阻害剤、３１、４１、４２及び３８を加えた。薬剤添加の７２時間後、ＭＴＳアッセイによって細胞の生存を測定した。結果を図９にて報告する。
【０２６５】
図９は、調べたＳＴＡＴ３阻害剤の患者由来の膵臓癌細胞株における強力な生物学的効果を説明している。化合物３１、４１、４２及び３８について算出されたＥＤ50（ＩＣ50）値はそれぞれ６．２、１６．４、１６．７及び４．８μＭである。
【０２６６】
ｐＳＴＡＴ３阻害のウエスタンブロット解析
継代の少ない患者由来の膵臓癌細胞株（Ｐａｎｃ０３Ｃ及びＰａｎｃ１０．０５）を６穴プレート（それぞれ２×１０5個及び８×１０4個）に入れ、一晩接着させた。ＩＬ−６の刺激（５０ｎｇ／ｍＬで１５分間）に先立ってＳＴＡＴ３阻害剤を１時間加えた。ＳＴＡＴ３阻害剤はＩＬ−６刺激の間存在した。細胞を回収し、ウエスタンブロットのために溶解した。ホスホ特異的なＳＴＡＴ３抗体（Ｙ７０５）を用いてＳＴＡＴ３のリン酸化を見て、ＳＴＡＴ３全体の抗体を用いてＳＴＡＴ３の活性化を標準化した。抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから購入し、１：１０００希釈で使用した。
【０２６７】
図１０で見ることができるように、化合物３１は膵臓癌細胞にてＳＴＡＴ３タンパク質の新たなリン酸化を強力に阻害する。
【０２６８】
図１１で見ることができるように、化合物３１は癌関連の線維芽細胞（ＣＡＦ）の存在下及び非存在下での３Ｄ培養にて増殖する腫瘍細胞を効果的に殺傷する。図１１は、癌関連の線維芽細胞を伴った及び伴わない３％のマトリゲルを含有する１％Ｎｏｂｅｌ  Ａｇａｒでコーティングした９６穴プレートに入れた継代の少ない患者由来の膵臓癌細胞株（Ｐａｎｃ０３Ｃ）に対するＳＴＡＴ３阻害剤３１の効果を説明している。腫瘍とＣＡＦの比は１：４である。腫瘍浮遊細胞塊は３日目頃形成し始め、ＳＴＡＴ３阻害剤３１は４日目と８日目に加えた。細胞傷害性は、１１日目にＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅアッセイを用いて蛍光によって評価した。
【０２６９】
多発性骨髄腫
ＭＴＴ細胞傷害性
ＭＭ細胞の生存率を評価するために、２０，０００個／ウェルの密度でＨＭＣＬ細胞を３つ組にて９６穴プレートに播き、１６ｉ及び２１ｈの漸増濃度又はＤＭＳＯ対照と共にインキュベートし、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム）比色分析によって細胞の生存率を評価した。結果は図１２にて報告する。
【０２７０】
図１２は、ＭＴＴアッセイによって評価したとき、１５の異なる多発性骨髄腫腫瘍細胞のうち１２にて細胞の生存率を強力に低下させる化合物３１を説明し、算出されたＥＤ50は２〜６μＭの範囲だった。
【０２７１】
脳腫瘍
ウエスタンブロットのために、Ａｃｃｕｍａｘ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）でＢＴＳＣ浮遊細胞塊を分離し、１．５ｍＬの培地当たり１０6個の細胞でプレートに入れた。溶媒（ＤＭＳＯ）又は薬剤で細胞を処理し、選択した時点でペレットにした。タンパク質の抽出については、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉxｎｉプロテアーゼ（Ｒｏｃｈｅ）及びＨａｌｔホスファターゼ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）阻害剤カクテルで補完した改変ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１％ＮＰ−４０）にてＢＴＳＣを溶解した。ＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイを用いてタンパク質濃度を定量し、７．５％又は１２％ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に１１〜１５μｇのタンパク質を負荷し、ニトロセルロース膜に転移ブロットした。一次抗体、次いで西洋ワサビのペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）を結合した二次抗体でブロットを染色した。一次抗体には、ＪＡＫ２、ｐ−ＪＡＫ２、ＥＧＦＲ、ｐＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）、ｐ−ＳＴＡＴ３  Ｙ７０５、ｐ−ＳＴＡＴ３  Ｓ７２７、サイクリンＤｌ、ｐ−Ａｋｔ  Ｓ４７３、Ａｋｔ、ｐ−Ｅｒｋｌ／２  Ｔ２０２／Ｙ２０４、ｐ−Ｓ６  Ｓ２３５／２３６、ＰＡＲＰ、β−チューブリン、ＰＤＧＲβ、ｐＰＤＧＦＲβ  Ｙ１００９（Ｃｅｌｌ  ＳｉｇｎａｌｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｅｒｋｌ／２（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、ＳＴＡＴ３及びアクチン（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が含まれ、二次抗体にはロバ抗マウス、ロバ抗ヤギ及びヤギ抗ウサギ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）が含まれた。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）及びハイパーフィルム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）によってバンドを視覚化した。
【０２７２】
生体内での的を射た評価については、ＢＴ７３由来のＢＴＩＣ浮遊細胞塊を酵素によって（Ａｃｃｕｍａｘ，ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）単一細胞の浮遊液に分離した。細胞をＰＢＳで洗浄し、同所性の異種移植用の培地３μＬ当たり１０5個で再浮遊させた。６匹の非肥満糖尿病重症複合型免疫不全症（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ）マウスにそれぞれ異種移植し、１０5個のＢＴ７３細胞を右線条体に定位的に移植した。移植の７日後、マウスを溶媒及び薬剤のコホートに無作為に分け、ｉ．ｐ．で４日間注射し、３日間休み、合計１０回投与した。薬剤処理したマウスは、５０％ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）水溶液１００μＬに再懸濁した１０ｍｇ／ｋｇ用量の化合物３１を与えられた。溶媒処理したマウスは等容量の５０％ＰＥＧ水溶液を与えられた。
致死量のペントバルビタールナトリウムによってマウスを安楽死させ、その後、最後の薬剤用量の注射に続いて４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）の経心臓潅流を２時間行った。脳を取り出し、４％ＰＦＡで固定し、組織学及び免疫組織化学による評価のために１２μｍの凍結切片を作った。標準のプロトコールに従ってヘマトキシリンとエオシン（Ｈ＆Ｅ）の染色を行った。一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートした後、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  ＥｌｉｔｅマウスＩｇＧ又はウサギＩｇＧキット（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）でインキュベートを行い、製造元（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の指示書に従ってＤＡＢ基質及びヘマトキシリンの対比染色により検出することによって免疫組織化学法を実施した。一次抗体にはＳＴＡＴ３  Ｓ７２７（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及びＫｉ６７（Ｎｏｖｏｃａｓｔｒａ）が含まれた。二次抗体には、ビオチンを結合したヤギ抗ウサギ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ）が含まれた。製造元の指示書（ＴＵＮＥＬアッセイ）に従ってＡｐｏｐＴａｇ  ＰｌｕｓペルオキシダーゼＩｎ  Ｓｉｔｕアポトーシス検出キット（カリフォルニア州、テメキュラのＣｈｅｍｉｃｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）によって、アポトーシスを受けている異種移植片腫瘍細胞も検出した。組織学及び免疫組織化学及びＴＵＮＥＬアッセイの画像は、Ｃａｌｇａｒｙ大学の神経生物学顕微鏡施設における再生ユニットにてＯｌｙｍｐｕｓスライドスキャナー及びＯｌｙＶｉａソフトウエアを用いて取得した。
【０２７３】
対照マウス及び阻害剤３１で処理したマウスにてＢＴ７３細胞に由来する腫瘍を示すＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの脳の切片を説明する図１３においてヘマトキシリン／エオシン染色の結果を報告する。化合物３１による処理は腫瘍細胞にて有意な減少を生じた。
【０２７４】
図１４は、ＢＴ７３脳腫瘍細胞を同所性に異種移植したマウスにおけるｐＳＴＡＴの発現を低下させる化合物３１の効果を説明する。図１４から理解することができるように、化合物３１は、処理した腫瘍にて免疫組織化学染色が低下することによって明らかにされたように、活性化されたホスホＳＴＡＴを減らすことにて標的有効性を示す。（Ａ）溶媒処理した脳及び（Ｂ）阻害剤３１で処理した脳。下のパネルは上のパネルの腫瘍領域の高拡大である。
【０２７５】
図１５は、ＢＴ７３脳腫瘍にて増殖を低下させる化合物３１の効果を説明する。増殖マーカーＫｉ６７の発現の低下が阻害剤３１で処理したマウスにて認められる。（Ａ）溶媒処理した脳及び（Ｂ）阻害剤３１で処理した脳。下のパネルは上のパネルの腫瘍領域の高拡大である。
【０２７６】
図１６は、化合物３１で処理したマウスにおけるアポトーシス（ＴＵＮＥＬ染色）の増加を説明する。アポトーシス細胞死を示すＴＵＮＥＬ染色の増加が化合物３１で処理したマウスにて認められる。パネル（Ａ）は溶媒処理した脳であり、パネル（Ｂ）は阻害剤３１で処理した脳である。下のパネルは上のパネルの腫瘍領域の高拡大である。
【０２７７】
化合物３１は、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにて同所性に異種移植されたヒト脳腫瘍幹細胞によって生成された腫瘍における活性化されたホスホＳＴＡＴ３を低下させることで有効であり、増殖の低下と細胞死の増加を伴うことが示された。本発明の他の化合物は同様の特性を有することが予想される。実際、上文で報告されたような他の試験は化合物３１が調べた他の化合物に類似して挙動することを示した。ここで、脳腫瘍におけるこの実験では、化合物３１を用いて本発明の化合物の一般的な挙動を明らかにした。
【０２７８】
脳血管関門の透過性
１０ｍｇ／ｋｇＢＩＤにてＩＰを介して５日間、化合物３１及び３２を３匹のマウスに与え、マウスすべてについて２つの時点（３０分及び３００分）にて採血した。血液から遠心によって血漿を分離し、分析まで−２０℃で保存した。脳も各用量でマウス１匹から採取した。化合物の濃度はＬＣ／ＭＳ用いて測定した。
【０２７９】
図１７から理解できるように、化合物３１はＬＣ／ＭＳによって評価したとき、異なる投与（１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇ）で脳に存在することが見いだされた。化合物３１はマウスモデルにおける脳にて０．７μＭの濃度まで蓄積する。
【０２８０】
図１８から理解できるように、化合物３１は１０ｍｇ／ｋｇの投与でマウスモデルにおける脳にて３００ｎＭの濃度まで蓄積する。
【０２８１】
図１９から理解できるように、化合物３２は１０ｍｇ／ｋｇの投与でマウスモデルにおける脳にて約１．２μＭの濃度まで蓄積する。
【０２８２】
化合物３１の血漿濃度は、１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇについてそれぞれ０．２４μＭから０．５８μＭまで用量依存性に上昇した。しかしながら、双方の用量で５時間後、化合物が検出されなかったということは速いクリアランスを示している。血漿濃度は、化合物３１と３２の双方について３０分と３００分の間では有意に変化しなかった。化合物３１については、１０ｍｇ／ｋｇ投与のマウスで脳に０．３μＭの化合物が見られた。化合物３２の脳内濃度は１０ｍｇ／ｋｇ投与のマウスで約１．２μＭだった。上記は、本発明の化合物が脳血管関門を越えることができる明瞭な指摘である。
【０２８３】
乳癌
ＥｒｂＢ２乳腺腫瘍細胞株における細胞増殖の阻害
ＥｒｂＢ２の活性化形態を含有するＥｒｂＢ２乳腺腫瘍細胞株（ＮＩＣ）における細胞増殖の阻害について、ＣｙＱｕａｎｔアッセイを用いて化合物を評価した。ある範囲の濃度にわたって化合物３１をＢＰ−１−１０２と直接比較した。
【０２８４】
ＣｙＱｕａｎｔ増殖アッセイのプロトコール
３つの個々のマウス乳癌ウイルスＥｒｂＢ２乳腺腫瘍細胞株（ＮＩＣ）を最終濃度４０，０００個／ｍＬで１０％ＦＢＳプラス単一量のＤＭＥＭ培地にて再浮遊させた。９６穴ＮＵＮＣプレートにてウェル当たり１００μＬの培地に４，０００個の濃度で細胞を入れ、３７℃プラス５％ＣＯ2にて２４時間インキュベートした。２４時間後、培地を吸引し、普通の培地、培地＋ＤＭＳＯ（１：１０００）又は適当な濃度の薬剤（ＢＰ−１−１０２、５μＭ、１０μＭ若しくは２０μＭ、又は化合物３１、本明細書ではＳＨ−０４−５４とも呼ぶ、５μＭ、１０μＭ若しくは２０μＭ）を含有する培地で置き換えた。各条件は４つ組で繰り返した。所定の時点：処理後２４時間、４８時間及び７２時間にて細胞から培地を取り除き、プレートをスズホイルで包んで−８０℃で保存した。必要に応じて、プレートすべてを室温で融解し、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＣｙＱｕａｎｔ細胞増殖アッセイキットを用いてＤＮＡ含量を測定した。以下の指示に従って、細胞溶解緩衝液を水で１：２０に希釈し、次いでＣｙＱｕａｎｔＧＲ溶液を溶解緩衝液で１：４００に希釈した。
２００μＬのＣｙＱｕａｎｔ溶液を各ウェルに加え、プレートを光から保護した。次いで光から保護してプレートを２〜５分間インキュベートし、次いで４８０ｎｍの励起と５２０ｎｍの放射最大のフィルターを持つ蛍光マイクロプレートリーダーで読み取った。４つ組を平均し、誤差棒はＳＥＭを表す。場合によっては吸光度をＤＭＳＯ対照に対して標準化した。
【０２８５】
図２０では、９６穴プレートにてウェル当たり４，０００個で細胞を入れ、２４時間インキュベートし、次いで５μＭ、１０μＭ及び２０μＭの３１で２４、４８及び７２時間処理した。プレートを−８０℃で保存した。プレートを融解し、ＤＮＡ含量を測定するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＣｙＱｕａｎｔ細胞増殖アッセイで処理した。４８０ｎｍと５２０ｎｍのフィルターを持つ蛍光マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した。各データ点は４つ組で行ったが、誤差棒はＳＥＭを表す。
【０２８６】
図２１では、９６穴プレートにてウェル当たり４，０００個で細胞を入れ、２４時間インキュベートし、次いで５μＭのＢＰ−１−１０２又は化合物３１で２４、４８及び７２時間処理した。プレートを−８０℃で保存した。プレートを融解し、ＤＮＡ含量を測定するＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＣｙＱｕａｎｔ細胞増殖アッセイで処理した。４８０ｎｍと５２０ｎｍのフィルターを持つ蛍光マイクロプレートリーダーを用いて蛍光を測定した。各データ点は４つ組で行ったが、誤差棒はＳＥＭを表す。
【０２８７】
十分に理解できるように、化合物３１は、ＭＭＴＶ  ＥｒｂＢ２乳腺腫瘍細胞株（ＮＩＣ）にて５μＭで強力であり、２０７１ＮＩＣ細胞の細胞増殖を完全に阻害する。ＢＰ１−１０２との比較では、化合物３１は３つの異なる乳癌ＮＩＣ細胞株２０７１、８５１８及び９８２２にわたってさらに強力であることが示された。
【０２８８】
本開示はその特定の実施形態と関連して記載されてきたが、さらなる改変が可能であること、並びに本出願が、一般に本開示の原理に従い、本開示が関係する当該技術の範囲内での既知の実践又は慣行に入り、上文で述べられた本質的な特徴に適用され得るような及び添付のクレームの範囲に倣うような本開示からの逸脱を含む、本開示の変異、使用又は適応を網羅するように意図されることが理解される。
【図１Ａ】
2018109017.tif 000107
【図１Ｂ】
2018109017.tif 000108
【図２Ａ】
2018109017.tif 000109
【図２Ｂ】
2018109017.tif 000110
【図３】
2018109017.tif 000111
【図４】
2018109017.tif 000112
【図５】
2018109017.tif 000113
【図６−１】
2018109017.tif 000114
【図６−２】
2018109017.tif 000115
【図６−３】
2018109017.tif 000116
【図７】
2018109017.tif 000117
【図８】
2018109017.tif 000118
【図９】
2018109017.tif 000119
【図１０】
2018109017.tif 000120
【図１１】
2018109017.tif 000121
【図１２】
2018109017.tif 000122
【図１３】
2018109017.tif 000123
【図１４】
2018109017.tif 000124
【図１５】
2018109017.tif 000125
【図１６】
2018109017.tif 000126
【図１７】
2018109017.tif 000127
【図１８】
2018109017.tif 000128
【図１９】
2018109017.tif 000129
【図２０】
2018109017.tif 000130
【図２１】
2018109017.tif 000131
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月12日(2018.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018109017.tif 000132
の化合物又は薬学上許容可能なその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグ
［式中、ｍ及びｎのそれぞれは独立して０〜３の整数であり、
式中、
Ｒ1は、Ａ1、Ａ2、−（Ａ1）−（Ａ2）、−（Ａ2）−（Ａ3）、−（Ａ3）−（Ａ2）、−（Ａ3）−（Ａ4）、−（Ａ5）−（Ａ1）−（Ａ7）、−（Ａ5）−（Ａ2）−（Ａ8）、−（Ａ5）−（Ａ3）−（Ａ7）、及び−（Ａ5）−（Ａ6）−Ｌ−（Ａ7）から選択され；その際、Ａ1はＣ3-6シクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ5、及び（Ｃ＝０）ＮＨＲ5から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ2はＣ3-6シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ6、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ6、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ6から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ3はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ7、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ7、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ7から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ4はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ8、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ8から選択される１〜３の基によって置換され；Ａ5は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ9、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ9から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ6は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ10、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ10、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ10から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ7は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6ア
ルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ11、及び（Ｃ＝０）ＮＨＲ11から選択される０〜３の基によって置換され；Ａ8は、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6ヘテロシクロアルキル、及びアリールから選択され、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ12、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から選択される０〜３の基によって置換され；Ｌは、−（Ｃ＝Ｏ）−及び−ＳＯ2−から選択され；Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ2-6ハロアルケニル、Ｃ2-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ2-6ポリハロアルケニル、Ｃ2-6ポリハロアルキニルから選択され；又はＲ2はアリールであり、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6ハロアルキルチオ、Ｃ1-6ポリハロアルキルチオ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルキルチオ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルキルチオ、ＣＯ2Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ12、及び（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ12から独立して選択される０〜５の基によって置換され；Ｒ3は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ポリハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ポリハロアルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-6ジ
アルキルアミノ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−アルコキシ、（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ハロアルコキシ、及び（Ｃ1-6）−ａｌｋ−（Ｃ1-6）−ポリハロアルコキシから独立して選択される０〜５の基によって置換されたアリールであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、及びＣ1-6ポリハロアルキルから独立して選択され；又は薬学上許容可能なその塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体、
式中、Ｒ2は、
【化２】
2018109017.tif 000133
から成る群から選択され；
Ｒ3は、式
【化３】
2018109017.tif 000134
によって表される構造から選択され；
Ｒ4は式
【化４】
2018109017.tif 000135
によって表される構造であり、
式中、Ｒ13は、−ＯＨ、−ＣＯＲ16、−ＣＮ、−ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、−ＣＨ2Ｐ（Ｏ）3（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＮＯ2、−ＮＨＲ17、及びｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ16は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（1-2）アルキル、−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3、−ＯＣＨ2ＯＣ（Ｏ）ｔ−ブチル、及び−ＮＨＯＨから成る群から選択され；
Ｒ17は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−ｌＨ−テトラゾールから成る群から選択され；
Ｒ14は−Ｈであるか、又はＲ13が−ＣＯＯＨである場合、Ｒ14は−Ｆ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3であり；
Ｒ13は、Ｒ14が−ＯＨである場合又はＲ14とＲ15が双方とも−ＣＯＯＨである場合、−Ｈである］。
【外国語明細書】
2018109017000001.pdf