(57)【要約】【課題】医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味の抑制効果に優れるガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤を提供する。【解決手段】ガランタミンと、甘味剤とを含み、前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有するガランタミン含有医薬組成物である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガランタミンと、甘味剤とを含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とするガランタミン含有医薬組成物。
【請求項２】
前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有する請求項１に記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項３】
口腔内崩壊錠である請求項１から２のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項４】
更に、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含む請求項１から３のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項５】
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、７質量部〜９９質量部である請求項４に記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項６】
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、０．００１質量部〜５質量部である請求項４から５のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項７】
崩壊剤を含まない請求項１から６のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項８】
ガランタミンと、甘味剤とを接触させる工程を含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法。
【請求項９】
ガランタミンを含む医薬組成物に用いられ、
スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤を含有することを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガランタミンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−１１−ｍｅｔｈｙｌ−６Ｈ−ｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−６−ｏｌ）。現在、ガランタミンの塩であるガランタミン臭化水素酸塩が、軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制を効能、効果とする製剤の有効成分として用いられている。
【化１】
2018177706.tif 000002
【０００３】
前記ガランタミン臭化水素酸塩を有効成分とする製剤としては、製品名を「レミニール」とするフィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠、内用液の剤形が発売されている。
前記製剤は、投与の対象が主に高齢者であることや、介護者による服薬介助が多いことから、様々な剤形の中でも、特に、口腔内崩壊錠の意義が大きいと考えられる。
【０００４】
しかし、ガランタミンは苦味を呈する成分であり、製剤の服用にあたり、口腔内における崩壊時に苦味を感じたり、錠剤を飲み込んだ後に口腔内に苦味が残存したりすることは、服薬コンプライアンスの悪化に繋がりうるという問題がある。そのため、服用性を改善した製剤が求められている。
【０００５】
これまでに提案されている前記レミニール口腔内崩壊錠や、特許文献１に記載の口腔内崩壊錠では、アスパルテームを添加して製剤に甘味を付加し、マスキングすることで、苦味の改善を測っている。
しかしながら、これらの提案では、ガランタミンの苦味を十分に抑制することができているとは言えないという問題がある。
【０００６】
したがって、ガランタミンの苦味を抑制することができる技術の更なる開発が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０１２−１８８３６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味の抑制効果に優れるガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  ガランタミンと、甘味剤とを含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とするガランタミン含有医薬組成物である。
＜２＞  前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有する前記＜１＞に記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜３＞  口腔内崩壊錠である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜４＞  更に、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含む前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜５＞  前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、７質量部〜９９質量部である前記＜４＞に記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜６＞  前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、０．００１質量部〜５質量部である前記＜４＞から＜５＞のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜７＞  崩壊剤を含まない前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
＜８＞  ガランタミンと、甘味剤とを接触させる工程を含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
＜９＞  前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有する前記＜８＞に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
＜１０＞  医薬組成物が、口腔内崩壊錠である前記＜８＞から＜９＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
＜１１＞  更に、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程を含む前記＜８＞から＜１０＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
＜１２＞  前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計７質量部〜９９質量部で使用される前記＜１１＞に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
＜１３＞  前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計０．００１質量部〜５質量部で使用される前記＜１１＞から＜１２＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
＜１４＞  医薬組成物が、崩壊剤を含まない前記＜８＞から＜１３＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法である。
＜１５＞  ガランタミンを含む医薬組成物に用いられ、
スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤を含有することを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
＜１６＞  前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有する前記＜１５＞に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
＜１７＞  医薬組成物が、口腔内崩壊錠である前記＜１５＞から＜１６＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
＜１８＞  更に、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとをを含む前記＜１５＞から＜１７＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
＜１９＞  前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、７質量部〜９９質量部となるように配合される前記＜１８＞に記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
＜２０＞  前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、０．００１質量部〜５質量部となるように配合される前記＜１８＞から＜１９＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
＜２１＞  医薬組成物が、崩壊剤を含まない前記＜１５＞から＜２０＞のいずれかに記載の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味の抑制効果に優れるガランタミン含有医薬組成物、並びに医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法、及びガランタミンの苦味抑制剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（ガランタミン含有医薬組成物）
本発明のガランタミン含有医薬組成物は、ガランタミンと、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１２】
＜ガランタミン＞
前記ガランタミンは下記構造式で表される化合物である（化学名：（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−４ａ，５，９，１０，１１，１２−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−ｍｅｔｈｏｘｙ−１１−ｍｅｔｈｙｌ−６Ｈ−ｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−６−ｏｌ）。前記ガランタミンは、塩の形態であってもよい。前記塩の形態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ガランタミン臭化水素酸塩などが挙げられる。
前記ガランタミンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【化２】
2018177706.tif 000003
【００１３】
前記ガランタミンの前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ガランタミンとして、１質量％〜１０質量％などが挙げられる。
【００１４】
＜甘味剤＞
前記甘味剤は、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有し、必要に応じて更にその他の甘味剤を含有してもよい。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、ガランタミンの苦味をより抑制することができ、更に、高温、高湿度条件下で保存した場合でも錠剤の硬度の低下を防ぐことができる点で、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有することが好ましい。
【００１５】
前記甘味剤を併用する場合の具体例としては、スクラロースとステビア、スクラロースとステビアとソーマチン、スクラロースとソーマチン、アセスルファムカリウムとステビアなどが挙げられる。
【００１６】
前記甘味剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００１７】
前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．００１質量％〜１０質量％が好ましく、０．００５質量％〜７質量％がより好ましく、０．０１質量％〜５質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ガランタミンの苦味抑制効果がより優れる点で、有利である。
【００１８】
また、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤の前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計０．０００１質量部〜２質量部が好ましく、０．０００５質量部〜１質量部がより好ましく、０．００１質量部〜０．７質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、ガランタミンの苦味抑制効果がより優れる点で、有利である。
【００１９】
前記甘味剤を２種以上用いる場合の各甘味剤の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２０】
＜その他の成分＞
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２１】
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することもある）、乳糖、コーンスターチ、白糖、エリスリトール、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができる点で、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを含むことが好ましい。これらは、マンニトールを単独で使用してもよいし、乳糖を単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
【００２２】
前記マンニトールは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２３】
前記乳糖は、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。前記乳糖は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２４】
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかにおける、マンニトール又は乳糖の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２５】
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、７０質量％〜９９質量％が好ましく、７５質量％〜９８質量％がより好ましく、８５質量％〜９８質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。
【００２６】
また、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計７質量部〜９９質量部が好ましく、７．５質量部〜６６質量部がより好ましく、８．５質量部〜４９質量部が特に好ましい。前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量が、前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。
【００２７】
−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下を改善することができる点で、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかを含むことが好ましい。これらは、ポリビニルアルコールを単独で使用してもよいし、ポリビニルピロリドンを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
【００２８】
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
【００２９】
前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００３０】
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度としては、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
【００３１】
前記ポリビニルアルコールは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３２】
前記ポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが重合した高分子化合物である。
【００３３】
前記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、１０,０００〜４００，０００が好ましく、１０，０００〜６０，０００がより好ましく、２０，０００〜６０，０００が特に好ましい。なお、前記重量平均分子量は、光散乱測定法によって測定することができる。
【００３４】
前記ポリビニルピロリドンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３５】
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかにおける、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドンの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３６】
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの前記ガランタミン含有医薬組成物における合計含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１質量％〜５質量％が好ましく、０．０５質量％〜３質量％がより好ましく、０．１質量％〜２質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。
【００３７】
また、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの前記ガランタミンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ガランタミン１質量部に対して、合計０．００１質量部〜５質量部が好ましく、０．００５質量部〜３質量部がより好ましく、０．０１質量部〜２質量部が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。
【００３８】
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかと、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかとの質量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量：前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量として、１：１４〜１：９，９００が好ましく、１：２５〜１：１，９６０がより好ましく、１：４２〜１：９８０が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、高温や高湿度の影響に起因するガランタミンの安定性の低下をより改善できる点で、有利である。
【００３９】
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール６０００、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４０】
前記ガランタミン含有医薬組成物は、崩壊剤を含まないことが好ましい。
【００４１】
＜剤形＞
前記ガランタミン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠等の錠剤、顆粒などが挙げられる。これらの中でも、口腔内崩壊錠が好ましい。
また、前記ガランタミン含有医薬組成物は、湿製錠剤が好ましい。
前記錠剤の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４２】
＜製造方法＞
前記ガランタミン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記ガランタミン含有医薬組成物として錠剤を製造する場合の製造方法としては、直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法、湿式打錠法が挙げられる。
【００４３】
前記直接打錠法の具体例としては、前記ガランタミンと、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤と、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、前記混合物を圧縮成型する方法が挙げられる。
【００４４】
前記乾式顆粒圧縮法の具体例としては、ローラー圧縮法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記ローラー圧縮法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
【００４５】
前記湿式顆粒圧縮法の具体例としては、押出造粒法、流動層造粒法、撹拌造粒法などで得られた顆粒を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記押出造粒法、流動層造粒法、及び撹拌造粒法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
【００４６】
前記錠剤の製造における打錠の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４７】
また、本発明のガランタミン含有医薬組成物が湿製錠剤の場合の製造方法としても、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ガランタミンと、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤と、必要に応じて前記その他の成分とを混合した後、練合溶媒を加え練合し、得られた湿潤粉体を圧縮成型する方法が挙げられる。
前記湿潤粉体は、そのまま圧縮成型してもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型してもよい。
前記混合、練合、圧縮成型の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
【００４８】
本発明のガランタミン含有医薬組成物は、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味の抑制効果に優れる。
【００４９】
（医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法）
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法は、甘味剤接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
本発明の方法は、前記その他の工程として、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程（以下、「マンニトール等接触工程」と称することがある）を含むことが好ましい。
【００５０】
＜甘味剤接触工程＞
前記甘味剤接触工程は、ガランタミンと、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤とを接触させる工程である。
前記接触工程では、前記ガランタミン、前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤以外のその他の成分が存在していてもよい。
【００５１】
−ガランタミン−
前記ガランタミンは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜ガランタミン＞の項目に記載したものと同様である。
【００５２】
−甘味剤−
前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜甘味剤＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００５３】
−その他の成分−
前記その他の成分は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００５４】
−接触−
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜製造方法＞の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。
【００５５】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記マンニトール等接触工程などが挙げられる。
前記マンニトール等接触工程における接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記甘味剤接触工程と同様の方法などが挙げられる。
【００５６】
前記医薬組成物の剤形は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜剤形＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００５７】
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制方法によれば、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味を抑制することができる。
【００５８】
（医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤）
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤は、ガランタミンを含む医薬組成物に用いられるものであって、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００５９】
＜甘味剤＞
前記スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜甘味剤＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００６０】
＜その他の成分＞
前記その他の成分は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００６１】
前記医薬組成物の剤形は、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜剤形＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
【００６２】
前記医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤の使用方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記ガランタミンと接触させる方法などが挙げられる。
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の＜製造方法＞の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。
【００６３】
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの苦味抑制剤によれば、医薬組成物の崩壊時及び後味の少なくともいずれかにおけるガランタミンの苦味を抑制することができる。
【実施例】
【００６４】
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００６５】
（試験例１）
下記表１の処方となるように、ガランタミン臭化水素酸塩（Ｓｃｉｎｏｐｈａｒｍ社製）と、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  １２５Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）と、下記甘味剤のいずれかとを量り取り、３Ｌのメカノミル（岡田精工株式会社製）を用いて、６００ｒｐｍで２分間混合し、混合物を得た。
［甘味剤］
・  スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）
・  アセスルファムカリウム（サネット（登録商標）、株式会社Ｆｉニュートリション製）
・  ステビア（ステビＭＺ、丸善製薬株式会社製）
・  グリチルリチン酸ジカリウム（日本製紙ケミカル株式会社製）
・  ソーマチン（サンスイート、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）
・  アスパルテーム（味の素  ＫＫ  アスパルテーム、味の素ヘルシーサプライ株式会社製）
【００６６】
前記混合物に、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３Ｐ（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）を１．１ｇ溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝７：３）を２３．１ｇ加え、２分間練合し、湿潤粉体を得た。
【００６７】
前記湿潤粉体を、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し、直径７．０ｍｍ、１錠あたり１１０ｍｇの錠剤（錠剤１−１〜１−６）を得た。錠剤１錠あたりの処方を下記表１に示す。
なお、成型及び乾燥の条件は、以下の通りとした。
・  錠剤成型圧  ・・・  １５ｋｇｆ
・  成型杵      ・・・  直径７．０ｍｍ、ＷＲ杵
・  乾燥温度    ・・・  ８５℃
【００６８】
＜試験＞
−官能試験−
上記で得られた各錠剤について、以下のようにして官能試験を行った。
錠剤を口に含み、（Ａ）口腔内における崩壊時、及び（Ｂ）崩壊後、錠剤を吐き出した後に口腔内に残る後味において感じられる苦味の強さについて、官能評価を行った。
前記評価は、苦味を特に感じないものを「−」とし、苦味の強さを「＋」の数で表した。即ち、苦味が強いものほど、「＋」の数が多く表されている。結果を下記表１に示す。
【００６９】
−崩壊試験−
上記で得られた各錠剤の（ｉ）初期品、及び（ｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で２週間保存した保存品について、崩壊試験機（富山産業株式会社製）を用いて崩壊時間を測定した。前記試験では、ディストッパーは用いず、目視にて、各検体６錠ずつ崩壊試験を実施し、全ての錠剤の崩壊が確認されるまでの時間を記録した。結果を下記表１に示す。
【００７０】
−錠剤硬度−
上記で得られた各錠剤の（ｉ）初期品、及び（ｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で２週間保存した保存品の硬度を、ロードセル式錠剤硬度計ポータブルチェッカーＰＣ−３０型（岡田精工株式会社製）を用いて測定した。結果を下記表１に示す。
【００７１】
−外観−
上記で得られた各錠剤の（ｉ）初期品、及び（ｉｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で１ヶ月間保存した保存品の外観を目視にて観察した。結果を下記表１に示す。
なお、上記甘味剤を含まない錠剤は、白色〜淡黄色を呈している。そこで、下記表１では、前記甘味剤を含まない錠剤と同様の外観の錠剤は「−」と記し、変色や物性の明らかな変化があった錠剤については、その変化を記載した。
【００７２】
【表１】
2018177706.tif 000004
【００７３】
表１に示すように、官能試験の結果、従来用いられているアスパルテームを用いた場合には、（Ａ）崩壊時及び（Ｂ）後味のいずれにおいても、強い苦味が感じられた。一方、アセスルファムカリウム又はグリチルリチン酸ジカリウムを用いた場合には、（Ｂ）後味は、アスパルテームと同等の苦味の強さだったものの、（Ａ）崩壊時の苦味の強さは、若干改善されていた。また、スクラロース、ステビア、又はソーマチンを用いた場合では、アスパルテームを用いた場合と比べ、（Ａ）崩壊時及び（Ｂ）後味のいずれにおいても苦味の強さが低減しており、苦味が改善されていた。
【００７４】
また、崩壊試験の結果、いずれの錠剤も３０秒間以内に崩壊することが確認された。
【００７５】
錠剤硬度については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合（（ｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で２週間保存）に、硬度の低下が認められた。
【００７６】
錠剤の外観については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合（（ｉｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で１ヶ月間保存）に、錠剤が脆くなり、袋の中で崩れているものも見られた。ソーマチンを用いた場合では、ソーマチン由来の色調により、（ｉ）初期品では薄い褐色となっており、苛酷条件で保存した場合（（ｉｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で１ヶ月間保存）には、黄みがかった色へと変色した。また、アスパルテームを用いた場合は、苛酷条件で保存した場合（（ｉｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で１ヶ月間保存）に、黄色に変色した。
【００７７】
（試験例２）
前記試験例１で使用した各甘味剤の甘みの強さは、砂糖の甘味の強さを１とした場合、下記表２−１のとおりであることが知られている。
【００７８】
【表２−１】
2018177706.tif 000005
【００７９】
そこで、前記試験例１における各甘味剤の量を甘みの強さが同等となるように変更した以外は、試験例１と同様にして各錠剤（錠剤２−１〜２−６）を製造した。処方を下記表２−２に示す。
また、試験例１と同様にして、各試験を行った結果も下記表２−２に示す。
【００８０】
【表２−２】
2018177706.tif 000006
【００８１】
表２−２に示すように、官能試験の結果、グリチルリチン酸ジカリウムや従来用いられているアスパルテームを用いた場合と比べて、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、又はソーマチンを用いた場合では、（Ａ）崩壊時及び（Ｂ）後味の少なくともいずれかにおいて、苦味の強さが低減しており、苦味が改善されていた。
【００８２】
崩壊試験の結果、グリチルリチン酸ジカリウムを用いた錠剤は、他の錠剤と比べ、崩壊が遅いことが確認された。
【００８３】
錠剤硬度については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合（（ｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で２週間保存）に、硬度の低下が認められた。
【００８４】
錠剤の外観については、アセスルファムカリウムを用いた場合では、苛酷条件で保存した場合（（ｉｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で１ヶ月間保存）に、錠剤が脆くなり、袋の中で崩れているものも見られた。また、アスパルテームを用いた場合は、苛酷条件で保存した場合（（ｉｉｉ）５０℃、相対湿度９０％条件下で１ヶ月間保存）に、黄色に変色した。
【００８５】
試験例１及び２の結果から、甘味剤として、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、又はソーマチンを用いることで、従来用いられていたアスパルテームと比べてガランタミンの苦味をマスキングすることができ、苦味がより低減することが確認された。
【００８６】
（試験例３）
前記試験例１における処方を下記表３のように変更した以外は、試験例１と同様にして各錠剤（錠剤３−１〜３−２）を製造した。
また、試験例１と同様にして、官能試験を行った。結果を下記表３に示す。
【００８７】
【表３】
2018177706.tif 000007
【００８８】
表３に示すように、試験例１及び２で効果が認められた甘味剤を組み合わせて用いた場合でも、製剤の苦味が改善されていた。
【００８９】
（試験例４）
＜錠剤４−１の製造＞
下記表４の処方となるように、ガランタミン臭化水素酸塩（Ｓｃｉｎｏｐｈａｒｍ社製）と、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  １２５Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）と、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社製）とを量り取り、３Ｌのメカノミル（岡田精工株式会社製）を用いて、６００ｒｐｍで２分間混合し、混合物を得た。
【００９０】
前記混合物に、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０３Ｐ（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％）、日本合成化学工業株式会社製）を１．１ｇ溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝７：３）を２３．１ｇ加え、２分間練合し、湿潤粉体を得た。
【００９１】
前記湿潤粉体を、湿製錠用打錠機（ＥＭＴ−１８及びＥＴＤ−１８、株式会社三共製作所製）を使用して打錠し、直径７．０ｍｍ、１錠あたり１１０ｍｇの錠剤（錠剤４−１）を得た。錠剤１錠あたりの処方を下記表４に示す。
なお、成型及び乾燥の条件は、以下の通りとした。
・  錠剤成型圧  ・・・  １５ｋｇｆ
・  成型杵      ・・・  直径７．０ｍｍ、ＷＲ杵
・  乾燥温度    ・・・  ８５℃
【００９２】
＜錠剤４−２の製造＞
前記錠剤４−１における乳糖水和物をＤ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に代えた以外は、錠剤４−１の製造と同様にして、錠剤４−２を製造した。錠剤１錠あたりの処方を下記表４に示す。
【００９３】
＜錠剤４−３の製造＞
前記錠剤４−１におけ乳糖水和物の量を下記表４の処方となるように変更した以外は、錠剤４−１の製造と同様にして、混合物を得た。
【００９４】
前記混合物に、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０（重量平均分子量：５０，０００）、ＢＡＳＦ社製製）を２．２ｇ溶解させた水−エタノール混合溶媒（質量比は、水：エタノール＝７：３）を２４．２ｇ加え、２分間練合し、湿潤粉体を得た。
【００９５】
前記湿潤粉体を用いた以外は、錠剤４−１の製造と同様にして、湿製錠用打錠機を使用して錠剤４−３を製造した。錠剤１錠あたりの処方を下記表４に示す。
【００９６】
＜錠剤４−４の製造＞
前記錠剤４−３における乳糖水和物をＤ−マンニトール（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に代えた以外は、錠剤４−３の製造と同様にして、混合物を得た。
【００９７】
前記混合物を用いた以外は、錠剤４−３の製造と同様にして、湿潤粉体を製造し、湿製錠用打錠機を使用して錠剤４−４を製造した。錠剤１錠あたりの処方を下記表４に示す。
【００９８】
＜試験＞
前記試験例１と同様にして、錠剤４−１〜４−４について、各試験を行った。結果を表４に示す。
【００９９】
【表４】
2018177706.tif 000008
【０１００】
表４に示すように、賦形剤や結合剤を変更した場合であっても、製剤の苦味が改善されていた。また、上記試験例で用いた賦形剤又は結合剤の間では、崩壊性、錠剤硬度、外観は、同等の結果となった。
【０１０１】
本発明によれば、ガランタミンの苦味を抑制することができるので、服用性が改善されたガランタミン含有医薬組成物を提供することができる。そのため、患者の服薬コンプライアンスの向上や、認知症症状の悪化の抑制に寄与することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月7日(2017.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガランタミンと、甘味剤とを含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有し、
口腔内崩壊錠であることを特徴とするガランタミン含有医薬組成物。
【請求項２】
前記甘味剤が、スクラロース、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有する請求項１に記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項３】
更に、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含む請求項１から２のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項４】
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、７質量部〜９９質量部である請求項３に記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項５】
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン１質量部に対して、０．００１質量部〜５質量部である請求項３から４のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物。
【請求項６】
ガランタミンと、甘味剤とを接触させる工程を含み、
前記甘味剤が、スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする口腔内崩壊錠におけるガランタミンの苦味抑制方法。
【請求項７】
ガランタミンを含む口腔内崩壊錠に用いられ、
スクラロース、アセスルファムカリウム、ステビア、及びソーマチンからなる群から選択される少なくとも１種の甘味剤を含有することを特徴とする口腔内崩壊錠におけるガランタミンの苦味抑制剤。