(57)【要約】      （修正有）【課題】癌などの増殖性疾患の予防や処置に有用な、エリブリン、ハリコンドリン、及びそれらの類似体を含むケトン含有有機分子の調製に有用なパラジウム媒介カップリング反応の提供。【解決手段】下式の化合物Ａと化合物Ｂとをパラジウム、亜鉛、及び一電子移動開始剤の存在下にカップリング反応させる。2018108937.tif 000269（ＲＡは、任意置換アルキル、ＲＢは、任意置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基等を示し、ＲＡ及びＲＢは任意に、置換基を有しても良いアルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン等、及びそれらの組み合わせから選択されるリンカーを介して連結され、Ｘ１は、ハロゲン又は脱離基、Ｒ１は、任意置換アルキル基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｃ）：
【化１】
2018108937.tif 000171
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、方法が、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下、式（Ａ）：
【化２】
2018108937.tif 000172
で表される化合物またはその塩を、式（Ｂ）：
【化３】
2018108937.tif 000173
で表される化合物またはその塩と反応させることを含み、式中：
ＲＡは、任意置換アルキルである；
ＲＢは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；任意に、ここでＲＡおよびＲＢは、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して、連結される；
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；および
Ｒ１は、任意置換アルキルである、前記方法。
【請求項２】
式（Ａ）で表される化合物が、式（Ａ−１）：
【化４】
2018108937.tif 000174
で表されるか、またはその塩である；式（Ｂ）で表される化合物が、式（Ｂ−１）：
【化５】
2018108937.tif 000175
で表されるか、またはその塩である；および式（Ｃ）で表される化合物が、式（Ｃ−１）：
【化６】
2018108937.tif 000176
で表されるか、またはその塩であり、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１、およびＲＢ２は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；
任意に、ここでＲＡ１およびＲＢ１は、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを介して、連結される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ａ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ａ−１）：
【化７】
2018108937.tif 000177
で表されるか、またはその塩である；式（Ｂ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ｂ−１）：
【化８】
2018108937.tif 000178
で表されるか、またはその塩である；および式（Ｃ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ｃ−１）：
【化９】
2018108937.tif 000179
で表されるか、またはその塩であり、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式（Ａ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ａ−２）：
【化１０】
2018108937.tif 000180
で表されるか、またはその塩である；式（Ｂ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ｂ−１）：
【化１１】
2018108937.tif 000181
で表されるか、またはその塩である；および式（Ｃ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ｃ−２）：
【化１２】
2018108937.tif 000182
で表されるか、またはその塩であり、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子ともに連結して、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１３】
2018108937.tif 000183
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結して、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（Ａ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ａ−３）：
【化１４】
2018108937.tif 000184
で表されるか、またはその塩である；式（Ｂ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ｂ−２）：
【化１５】
2018108937.tif 000185
で表されるか、またはその塩である；および式（Ｃ）で表される化合物が、式（Ｅ−Ｃ−３）：
【化１６】
2018108937.tif 000186
で表されるか、またはその塩であり、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、ＲＰ５、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１７】
2018108937.tif 000187
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化１８】
2018108937.tif 000188
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；および
Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｃ−２）：
【化１９】
2018108937.tif 000189
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、方法が、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下、式（Ａ−Ｂ）：
【化２０】
2018108937.tif 000190
で表される化合物またはその塩を反応させることを含む；式中：
ＲＡ２およびＲＢ２の各々は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
【化２１】
2018108937.tif 000191
は、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを表す、前記方法。
【請求項７】
式（Ｅ−２）：
【化２２】
2018108937.tif 000192
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で反応させて、式（Ｅ−１）：
【化２３】
2018108937.tif 000193
で表される化合物またはその塩を形成することを含み、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化２４】
2018108937.tif 000194
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化２５】
2018108937.tif 000195
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１、２または６に記載の方法。
【請求項８】
以下のステップ：
（ａ）式（Ｅ−２−Ａ）：
【化２６】
2018108937.tif 000196
で表される化合物またはその塩を、ニッケルおよびクロムの存在下で、式（Ｅ−４）：
【化２７】
2018108937.tif 000197
で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｅ−５）：
【化２８】
2018108937.tif 000198
で表される化合物またはその塩を産出すること、および
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された式（Ｅ−５）で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｅ−２）：
【化２９】
2018108937.tif 000199
で表される化合物またはその塩を産出すること
をさらに含み、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化３０】
2018108937.tif 000200
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化３１】
2018108937.tif 000201
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここで、ＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｈ−３）：
【化３２】
2018108937.tif 000202
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で、反応させて、式（Ｈ−２）：
【化３３】
2018108937.tif 000203
で表される化合物またはその塩を産出することを含み、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化３４】
2018108937.tif 000204
形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化３５】
2018108937.tif 000205
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲ７ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１、２または６に記載の方法。
【請求項１０】
以下のステップ：
（ａ）式（Ｈ−Ａ−１）：
【化３６】
2018108937.tif 000206
で表される化合物またはその塩を、ニッケルおよびクロムの存在下で、式（Ｅ−４）：
【化３７】
2018108937.tif 000207
で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｈ−４）：
【化３８】
2018108937.tif 000208
で表される化合物またはその塩を産出すること、および
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された式（Ｈ−４）で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｈ−３）：
【化３９】
2018108937.tif 000209
で表される化合物またはその塩を産出すること
をさらに含み、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化４０】
2018108937.tif 000210
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化４１】
2018108937.tif 000211
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲ７ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応が、パラジウム（０）錯体の存在下で行われる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
パラジウム（０）錯体が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
パラジウム（０）錯体が、触媒量で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
触媒量が、およそ１０ｍｏｌ％である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
パラジウム（０）錯体が、化学量論量または過剰量で存在する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
反応が、亜鉛金属の存在下で行われる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
亜鉛金属が、過剰量で存在する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
一電子移動開始剤が、コバルト錯体である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
コバルト錯体が、コバルト（ＩＩ）フタロシアニン（ＣｏＰｃ）である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
コバルト錯体が、触媒量で存在する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
コバルト錯体が、化学量論量または過剰量で存在する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
一電子移動開始剤が、ニオブ錯体である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
ニオブ錯体が、（シクロペンタジエニル）ニオブ（Ｖ）四塩化物（ＮｂＣｐＣｌ４）である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ニオブ錯体が、触媒量で存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
触媒量が、およそ１０ｍｏｌ％である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ニオブ錯体が、化学量論量または過剰量で存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
反応が、ホスフィン試薬の存在下で行われる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ホスフィン試薬が、トリシクロペンチルホスフィン（ＰＣｙｐ３）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ホスフィン試薬が、触媒量で存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
触媒量が、およそ２０ｍｏｌ％である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ホスフィン試薬が、化学量論量または過剰量で存在する、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
反応は、クロム塩の存在下で行われる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
クロム塩が、ＣｒＣｌ２である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
クロム塩が、触媒量で存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
触媒量が、およそ５０ｍｏｌ％である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
クロム塩が、化学量論量または過剰量で存在する、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
反応が、ハロゲン化リチウム塩の存在下で行われる、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ハロゲン化リチウム塩が、ヨウ化リチウム（ＬｉＩ）である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ハロゲン化リチウム塩が、触媒量、化学量論量、または過剰量で存在する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
反応が、亜鉛金属を活性化する試薬の存在下で行われる、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
試薬が、トリアルキルシリルクロリド（ＴＥＳクロリド）である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
反応が、溶媒中で行われる、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒が、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
反応が、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物中で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
反応が、室温付近にて行われる、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ１が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１が、エチルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｘ１が、ハロゲンである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｘ１が、−Ｂｒである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ２が、−ＯＲＰ１ａである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
ＲＰ１ａが、シリルである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ＲＰ１ａが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ＲＰ１およびＲＰ１ａが、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
ＲＰ１およびＲＰ１ａが、介在原子とともに連結されて：
【化４２】
2018108937.tif 000212
を形成する、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＲＰ１が、シリルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ＲＰ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ３が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ３が、メチルである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
ＲＰ２が、シリルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
ＲＰ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＲＰ２が、酸素保護基である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
ＲＰ２が、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＲＰ３が、シリルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
ＲＰ３が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６７】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、独立して、シリルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、独立して、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、介在原子とともに一緒になって：
【化４３】
2018108937.tif 000213
を形成する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＲ７ａである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ７ａが、シリルである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ７ａが、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｈである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
２個のＲ４が、一緒になって：
【化４４】
2018108937.tif 000214
を形成する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ５が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ５が、メチルである、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
２個のＲ６が、一緒になって：
【化４５】
2018108937.tif 000215
を形成する、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
ＲＰ５が、酸素保護基である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
ＲＰ５が、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
Ｙ１が、シリルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８３】
Ｙ１が、トリメチルシリルである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
ＲＸが、水素である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
ＲＹが、水素である、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
Ｘ２が、ハロゲンである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
Ｘ２が、−Ｉである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
Ｘ３が、ハロゲンである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
Ｘ３が、−Ｃｌである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
Ｒ８が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項９〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
Ｒ８が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
Ｒ８が、メチルである、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
式（Ｅ−Ａ−１）：
【化４６】
2018108937.tif 000216
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、およびＲＰ２は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項９４】
式（Ｅ−Ｂ−１）：
【化４７】
2018108937.tif 000217
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項９５】
式（Ｅ−Ｃ−１）：
【化４８】
2018108937.tif 000218
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項９６】
式（Ｅ−Ａ−２）：
【化４９】
2018108937.tif 000219
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化５０】
2018108937.tif 000220
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項９７】
式（Ｅ−Ｃ−２）：
【化５１】
2018108937.tif 000221
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化５２】
2018108937.tif 000222
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項９８】
式（Ｅ−Ａ−３）：
【化５３】
2018108937.tif 000223
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、およびＲＰ５は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化５４】
2018108937.tif 000224
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化５５】
2018108937.tif 000225
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項９９】
式（Ｅ−Ｂ−２）：
【化５６】
2018108937.tif 000226
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである；
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１００】
式（Ｅ−Ｃ−３）：
【化５７】
2018108937.tif 000227
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、およびＲＰ５は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化５８】
2018108937.tif 000228
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化５９】
2018108937.tif 000229
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；および
Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０１】
式（Ｅ−５）：
【化６０】
2018108937.tif 000230
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ１およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化６１】
2018108937.tif 000231
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化６２】
2018108937.tif 000232
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０２】
式（Ｅ−２）：
【化６３】
2018108937.tif 000233
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化６４】
2018108937.tif 000234
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化６５】
2018108937.tif 000235
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０３】
式（Ｅ−２−Ａ）：
【化６６】
2018108937.tif 000236
で表される化合物またはその塩、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化６７】
2018108937.tif 000237
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；および
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ；−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０４】
式（Ｅ−４）：
【化６８】
2018108937.tif 000238
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０５】
式（Ｅ−１）：
【化６９】
2018108937.tif 000239
で表される化合物またはその塩であって、式中：
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基であり、任意にＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化７０】
2018108937.tif 000240
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化７１】
2018108937.tif 000241
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０６】
式（Ｈ−２）：
【化７２】
2018108937.tif 000242
で表される化合物またはその塩であって、式中：
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化７３】
2018108937.tif 000243
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化７４】
2018108937.tif 000244
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０７】
式（Ｈ−３）：
【化７５】
2018108937.tif 000245
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化７６】
2018108937.tif 000246
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化７７】
2018108937.tif 000247
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０８】
式（Ｈ−Ａ−１）：
【化７８】
2018108937.tif 000248
で表される化合物またはその塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化７９】
2018108937.tif 000249
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１０９】
式（Ｈ−４）：
【化８０】
2018108937.tif 000250
で表される化合物およびその塩であって、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化８１】
2018108937.tif 000251
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化８２】
2018108937.tif 000252
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１１０】
式（Ｈ−１）：
【化８３】
2018108937.tif 000253
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ＲＰ５、ＲＰ６、およびＲＰ７は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化８４】
2018108937.tif 000254
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化８５】
2018108937.tif 000255
を形成する；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；  ｏｒ
任意に、ＲＰ６およびＲＰ７は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１１１】
化合物が、以下：
【化８６】
2018108937.tif 000256
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１１０に記載の化合物。
【請求項１１２】
式（ＨＨ−１）：
【化８７】
2018108937.tif 000257
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
ＲＰ５およびＲＰ６は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化８８】
2018108937.tif 000258
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化８９】
2018108937.tif 000259
を形成する；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１１３】
化合物が、以下：
【化９０】
2018108937.tif 000260
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１１２に記載の化合物。
【請求項１１４】
式（ＮＨ−１）：
【化９１】
2018108937.tif 000261
で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩であって、式中：
Ｒ５およびＲ１１は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化９２】
2018108937.tif 000262
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化９３】
2018108937.tif 000263
を形成する；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、前記化合物。
【請求項１１５】
化合物が、以下：
【化９４】
2018108937.tif 000264
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ１が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ１が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ１が、エチルである、請求項１１６に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｘ１が、ハロゲンである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｘ１が、−Ｂｒである、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ２が、−ＯＲＰ１ａである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
ＲＰ１ａが、シリルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２３】
ＲＰ１ａが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２４】
ＲＰ１およびＲＰ１ａが、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項１２１に記載の化合物。
【請求項１２５】
ＲＰ１およびＲＰ１ａが、介在原子とともに連結されて：
【化９５】
2018108937.tif 000265
を形成する、請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
ＲＰ１が、シリルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
ＲＰ１が、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである、請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ３が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ３が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ３が、メチルである、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３１】
ＲＰ２が、シリルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
ＲＰ２が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
ＲＰ２が、酸素保護基である、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３４】
ＲＰ２が、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である、請求項１３３に記載の化合物。
【請求項１３５】
ＲＰ３が、シリルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３６】
ＲＰ３が、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、独立して、シリルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３８】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、独立して、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４０】
ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂが、介在原子とともに一緒になって：
【化９６】
2018108937.tif 000266
を形成する、請求項１３９に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＲ７ａである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ７ａが、シリルである、請求項１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ７ａが、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルである、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｈである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４５】
２個のＲ４が、一緒になって：
【化９７】
2018108937.tif 000267
を形成する、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ５が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４７】
Ｒ５が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｒ５が、メチルである、請求項１４６に記載の化合物。
【請求項１４９】
２個のＲ６が、一緒になって：
【化９８】
2018108937.tif 000268
を形成する、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５０】
ＲＰ５が、酸素保護基である、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５１】
ＲＰ５が、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である、請求項１５０に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ｙ１が、シリルである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ｙ１が、トリメチルシリルである、請求項１５２に記載の化合物。
【請求項１５４】
ＲＸが、水素である、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５５】
ＲＹが、水素である、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｘ２が、ハロゲンである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｘ２が、−Ｉである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｘ３が、ハロゲンである、請求項９３〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｘ３が、−Ｃｌである、請求項１５８に記載の化合物。
【請求項１６０】
ＲＰ５、ＲＰ６、およびＲＰ７が、水素である、請求項１１０〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、任意置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１１０〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０が、メチルである、請求項１６１に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ１１が、水素である、請求項１１０〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６５】
請求項１１０〜１６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１６６】
有糸分裂の阻害を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、請求項１１０〜１６４のいずれか一項に記載の化合物または、その薬学的に許容し得る塩、または請求項１６５に記載の医薬組成物を、有糸分裂を阻害するのに充分な量で、対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１６７】
対象の細胞においてアポトーシスを始動させる方法であって、方法が、請求項１１０〜１６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１６５に記載の医薬組成物を、アポトーシスを始動させるのに充分な量で、対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１６８】
異常な細胞増殖に関連する状態の処置を、これを必要とする対象において行う方法であって、方法が、請求項１１０〜１６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１６５に記載の医薬組成物を、状態を処置するのに充分な量で、対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項１６９】
請求項１１０〜１６４のいずれか一項に記載の化合物が、既存の微小管のプラス末端の高親和性部位へ結合する、請求項１６６〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
請求項１１０〜１６４のいずれか一項に記載の化合物が、微小管動態の阻害剤である、請求項１６６〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７１】
状態が、増殖性疾患である、請求項１６６〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７２】
状態が、転移性乳がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、または肉腫である、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７３】
請求項１１０〜１１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、または請求項１６５に記載の医薬組成物；
容器；および
キットを使用するための指示、
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
ケトンは、これが天然／人工産物に広く見出されるのみならず、他の官能性への多用途の合成中間体でもあるから、有機化学において最も重要な官能基の１つである。過去数十年にわたって、選択性および効率の高いケトン合成を達成するための進展がなされつつある。ワインレブ(Weinreb)アミドは、有機金属試薬、すなわち有機リチウムまたはグリニヤール(Grignard)試薬のモノ付加(monoaddition)のための選択方法として認識されており、ワインレブケトン合成の信頼性および有効性が、広範な基質に対して実証されている（図９）（例として、Nahm et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3815を参照）。しかしながら、有機リチウムまたはグリニヤール試薬による官能基の許容範囲(tolerance)には制限がある。その点において、グリニヤール試薬を温和な条件下で調製するという研究(work)がなされている（例として、Krasovskiy et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3333を参照）。対して、福山(Fukuyama)ケトン合成に代表される遷移金属触媒ケトン合成は、これが強塩基性かつ求核性の試薬を要求しないから、利点を有する（図９）（例として、Dieter, テトラhedron 1999, 55, 4177、Fiandanese et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3677、Cardellicchio et al., Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3595、Bagheri et al., Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5181、Wittenberg et al., Org. Lett. 2003, 5, 3033、Liebeskind et al., J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11260、Li et al., Org. Lett. 2011, 13, 3682、Zhang et al., Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15964、Tokuyama et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3189、Miyazaki et al., Synlett 2004, 2004, 477、Fukuyama et al., Aldrichimica Acta 2004, 37, 87、およびCherney et al., Tetrahedron 2014, 70, 3259を参照）。福山ケトン合成の有効性は、様々な基質について、工業規模においてさえも、実証されている（例として、Shimizu et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 429およびMori et al., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2027を参照）。しかしながら、この方法は、相対的に小さい求核剤のために（しばしば過剰な当量で）使用され、それによって、錯体分子のマルチステップ合成における後期でのその使用において潜在的な問題が秘められる。加えて、有機金属試薬の調製はしばしば、錯体基質にとっては煩雑であり、これらの安定性は、調製の間中、問題になることがある。
【０００２】
ハリコンドリンは、当初Halichondria okadaiという海綿から単離された、ポリエーテルマクロライドである（例として、Uemura et al., J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4796およびHirata et al., Pure Appl. Chem. 1986, 58, 701を参照）。このクラスの天然産物は、Ｃ１２およびＣ１３での酸化状態に、興味深い構造の多様性を呈する（ｃｆ．図１中ハリコンドリンＡ〜Ｃ）。ハリコンドリンＢは、合成の標的として選ばれて実験的研究が始まり、ハリコンドリンＢの最初の全合成が1992年にもたらされた。合成が完了次第（例として、Aicher et al., J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162およびUeda et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5171を参照）、全合成されたハリコンドリンの抗腫瘍活性が、数種の合成中間体と併せて試験された。この実験によって、ハリコンドリンＢの抗腫瘍活性が、この分子の右部分に宿ることが明確に実証された。このことは、Halaven（エリブリン(Eribulin)）という抗腫瘍薬の開発の成功の土台として役立った（例として、Zheng et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5551、Yu et al., Anticancer Agents from 天然 生成物s; CRC Press: 2005, p 241、Yu et al., Annu. Rep. Med. Chem.; John, E. M., Ed.; Academic Press: 2011, Vol. 46, p 227、およびAustad et al., Synlett 2013, 24, 333を参照）。エリブリンの構造は、下に示される。
【化１】
2018108937.tif 000002
【発明の概要】
【０００３】
本発明の概要
本明細書に提供されるのは、パラジウム媒介カップリング反応（また本明細書中「パラジウム媒介ケトール化(ketolization)」とも言及される）に基づくケトン含有有機分子の調製のための方法である。スキーム１に表されるとおり、パラジウム媒介ケトール化は、式（Ａ）で表される化合物を、式（Ｂ）で表されるチオエステルとカップリングすることで、式（Ｃ）で表されるケトンを産出することを伴う。
【化２】
2018108937.tif 000003
【０００４】
分子間、分子内のパラジウム媒介ケトール化反応の両方とも、本明細書に提供される。分子内バリアントは、大環状ケトンを包含する環状ケトンの調製に有用である（スキーム３）。
【化３】
2018108937.tif 000004
【０００５】
本明細書に提供されるパラジウム媒介ケトール化反応は、天然産物、医薬剤(pharmaceutical agents)、およびその合成における中間体を包含する、錯体分子の合成に有用である。とりわけ、本明細書に提供されるのは、エリブリンおよびその類似体の合成における中間体として有用な化合物の調製のための方法である。スキーム４、スキーム５、およびスキーム６は、エリブリンおよびそれらの類似体に向かう途中の有用な中間体（例として、式（Ｅ−Ｃ−１）、（Ｅ−Ｃ−２）、（Ｅ−Ｃ−３）で表される化合物）を供給する分子間パラジウム媒介ケトール化反応を示す。
【化４】
2018108937.tif 000005
【０００６】
分子間バリアントに加えて、本明細書に提供される分子間パラジウム媒介ケトール化反応はまた、エリブリン、およびそれらの類似体、およびそれへの合成における中間体の調製にも有用である。例えば、スキーム７は、式（Ｅ−１）で表される化合物を形成するための分子間パラジウム媒介ケトール化反応を示す。式（Ｅ−１）で表される化合物は、エリブリンおよびその類似体の調製における有用な中間体である。すべての置換基は、本明細書に定義されるとおりである。
【化５】
2018108937.tif 000006
【０００７】
本明細書に提供される方法はまた、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、および（ＮＨ−１）で表される化合物を包含する、ハリコンドリンのケト類似体（例として、ハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃ；ホモハリコンドリンＡ、Ｃ、Ｂ、ノルハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃ）の調製にも有用である。これらのケト類似体は、ハリコンドリンが典型的にはラクトンエステル（下の式において、* によって表示される）を包含するケトンを包含する。
【化６】
2018108937.tif 000007
【０００８】
式（Ｈ−２）で表される化合物は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、および（ＮＨ−１）で表される化合物の合成においてキーとなる中間体であり、スキーム８に示されるとおりに調製され得る。本明細書に提供されるパラジウム媒介ケトール化は、式（Ｈ−３）で表される化合物を式（Ｈ−２）で表される化合物へ変換するのに使用され得る。
【化７】
2018108937.tif 000008
【０００９】
本発明はまた、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物も提供する。また本明細書に提供されるのは、疾患および状態（例として、増殖性疾患）の処置のための、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、および（ＮＨ−１）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩、またはそれらの医薬組成物の使用もある。加えて、本明細書に提供されるのは、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を含むキットである。
【００１０】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、下にさらに詳細に記載される。化学元素は、Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内側カバーに従って同定され、具体的な官能基は、そこに記載されているように、一般に定義される。さらに、有機化学の一般原理、および具体的官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００１１】
本明細書に記載の化合物は、１以上の不斉中心を含むことができ、よって多様な立体異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物および１以上の立体異性体が豊富な(enriched)混合物を包含する、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を包含する、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができる；または好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions（Wiley Interscience, New York, 1981）；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds（McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268（E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）を参照。本発明は加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物を、代わりに多様な異性体の混合物としての化合物を、網羅する。
【００１２】
特に明記されない限り、本明細書に描かれる構造はまた、同位体が濃縮された１以上の原子(one or more isotopically enriched atoms)の存在下でのみ異なる化合物も包含することを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置き換え、１８Ｆでの１９Ｆの置き換え、または１３Ｃまたは１４Ｃでの１２Ｃの置き換えを除けば、本発明の構造(the present structures)を有する化合物は、本開示の範囲内である。かかる化合物は、例えば、放射性医薬品(radiopharmaceuticals)として有用である。
【００１３】
ある範囲の値が列挙されている場合、これはその範囲内の各値および下位範囲を網羅することを意図する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６アルキルを網羅することを意図する。
【００１４】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよび炭素環式基を指す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび複素環式基を指す。
【００１５】
用語「アルキル」は、１個から１０個までの炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和炭化水素基（「Ｃ１〜１０アルキル」）のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルキル基は１〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例として、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例として、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例として、ｎ−ペンチル、３−ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３−メチル−２−ブタニル、三級アミル）、およびヘキシル（Ｃ６）（例として、ｎ−ヘキシル）を包含する。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）等を包含する。他に特定されない限り、アルキル基の各々は、独立して、非置換か（非置換アルキル」）、または１以上の置換基（例として、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（非置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例として、非置換ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ−Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例として、非置換ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−Ｂｕまたはｔ−Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ−Ｂｕ））である。ある態様において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキル（置換Ｃ１〜６アルキルなど、例として、−ＣＦ３、Ｂｎ）である。
【００１６】
用語「ハロアルキル」は、置換アルキル基であって、ここで１以上の水素原子が独立して、ハロゲン、例として、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置き換えられているものである。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜６ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３ハロアルキル」）。いくつかの態様において、ハロアルキル部分は１〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ等を包含する。
【００１７】
用語「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、親鎖(parent chain)内に（すなわち、隣接する炭素間に挿入される）、および／または親鎖の１以上の末端位置（単数または複数）に配置されてさらに包含する、アルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１個から１０個までの炭素原子および１個以上のヘテロ原子を有する、飽和基を指す（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜９個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜８個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜７個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜６個の炭素原子および１または２個以上のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜５個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜４個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子および１または２個のヘテロ原子を有する、飽和基である（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）。他に特定しない限り、ヘテロアルキル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアルキル」）、または１もしくは２以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。
【００１８】
用語「アルケニル」は、２個から１０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素二重結合（例として、１、２、３または４個の二重結合）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば、２−ブテニルにおけるように）または末端（例えば、１−ブテニルにおけるように）であり得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルケニル基の例は、前述のＣ２〜４アルケニル基ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等を包含する。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等を包含する。他に特定されない限り、アルケニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換アルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は、置換２〜１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例として、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または
【化８】
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は、（Ｅ）−または（Ｚ）−二重結合であってもよい。
【００１９】
用語「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、親鎖内に（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入される）、および／または親鎖の１以上の末端位置に配置されてさらに包含する、アルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアルケニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００２０】
用語「アルキニル」は、２個から１０個までの炭素原子および１以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３または４個の三重結合）を有する、直鎖または分枝の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１以上の炭素−炭素三重結合は、内部（例えば、２−ブチニルにおけるように）または末端（例えば、１−ブチニルにおけるように）であり得る。Ｃ２〜４アルキニル基の例は、限定されずに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）等を包含する。Ｃ２〜６アルキニル基の例は、前述のＣ２〜４アルキニル基ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）等を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等を包含する。他に特定されない限り、アルキニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換アルキニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は、置換２〜１０アルキニルである。
【００２１】
用語「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）を、親鎖内に（すなわち、隣接する炭素原子間に挿入される）、および／または親鎖の１以上の末端位置に配置されてさらに包含する、アルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２個から１０個までの炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアルキニル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００２２】
用語「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香族環系に３〜１４個の環炭素原子（「Ｃ３〜１４カルボシクリル」）およびゼロ個のヘテロ原子を有する、非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜７カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基は、限定せずに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等を包含する。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜６カルボシクリル基ならびに、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等を包含する。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基は、限定せずに、前述のＣ３〜８カルボシクリル基ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等を包含する。先の例に説明されるとおり、ある態様において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例として、二環系（「二環式カルボシクリル」）または三環系（「三環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系を含有する）であり、飽和していてもよく、または１以上の炭素−炭素二重または三重結合を含有していてもよい。「カルボシクリル」はまた、上に定義されるとおりカルボシクリル環が、１以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、その付着点がカルボシクリル環上にある環系を包含し、この場合、炭素数は依然として、炭素環系における炭素数を指定する。他に特定されない限り、カルボシクリル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換カルボシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１４カルボシクリルである。
【００２３】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３個から１４個までの環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３〜１４シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は４〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を包含する。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５〜６シクロアルキル基ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を包含する。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３〜６シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を包含する。他に特定されない限り、シクロアルキル基の各場合は独立して、非置換か（「非置換シクロアルキル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１４シクロアルキルである。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、３〜１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例として、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環系（「三環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋またはスピロ環系）のいずれかであることができ、飽和していることができ、または１以上の炭素−炭素二重または三重結合を包含することができる。ヘテロシクリル多環式環系は、１個以上のヘテロ原子を、１つまたは両方の環に包含することができる。「ヘテロシクリル」はまた、上に定義されるとおり、ヘテロシクリル環が１以上のカルボシクリル基と縮合しており、ここで付着点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上である環系、または、上記定義のヘテロシクリル環が、１以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合しており、ここで付着点がヘテロシクリル環上である環系も包含し、かかる場合において、環員数は依然として、ヘテロシクリル環系の環員数を指定する。他に特定されない限り、ヘテロシクリルの各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロシクリル」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００２５】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜１０員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の非芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００２６】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定せずに、トリアジナニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定せずに、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定せずに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル等を包含する。
【００２７】
用語「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を芳香族環系に有する、単環式または多環式（例として、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例として、６、１０、または１４個のπ電子を環式アレイ(cyclic array)に共有して有する）のラジカルを指す（「Ｃ６〜１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例として、フェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例として、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例として、アントラシル）。「アリール」はまた、上に定義されるとおり、アリール環が、１以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合しており、ここでラジカルまたは付着点がアリール環上にある環系を包含し、かかる場合において、炭素原子の数は依然として、アリール環系中の炭素原子の数を指定する。他に特記されない限り、アリール基の各場合は独立して、非置換か（「非置換アリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある態様において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系に有する、５〜１４員の単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例として、６、１０、または１４個のπ電子を環式配列に共有して有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、付着点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であることができる。ヘテロアリール多環系は、１個以上のヘテロ原子を、一方または両方の環に包含することができる。「ヘテロアリール」には、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が、１以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系が包含され、ここで付着点はヘテロアリール環上にあり、かかる場合において、環員の数は依然として、ヘテロアリール環系における環員の数を指定する。「ヘテロアリール」はまた、上に定義されるとおり、ヘテロアリール環が１以上のアリール基と縮合しており、その付着点がアリールまたはヘテロアリール環のいずれかにある環系を含有し、かかる場合において、環員の数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する。１個の環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例として、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）では、付着点はどちらかの環、すなわち、ヘテロ原子を含有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例として、５−インドリル）のいずれかであることができる。
【００２９】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する、５〜１０員芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する、５〜８員芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する、５〜６員芳香族環系であり、ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。他に特定されない限り、ヘテロアリール基の各場合は独立して、非置換か（「非置換ヘテロアリール」）、または１以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００３０】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定せずに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定せずに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定せずに、テトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定せずに、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定せずに、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定せずに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定せずに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定せずに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを包含する。
【００３１】
用語「不飽和結合」は、二重結合または三重結合を指す。
【００３２】
用語「不飽和」または「部分的に不飽和」は、少なくとも1個の二重または三重結合を包含する部分を指す。
【００３３】
用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない部分を指し、すなわち、その部分は、単結合しか含有しない。
【００３４】
接尾辞「-ene（エン）」を基に付加することは、基が二価部分であることを示し、例として、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００３５】
基は、他に明記されない限り、任意置換である。用語「任意置換（の）」は、置換されているか、または非置換であることを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、任意置換である。「任意置換」とは、置換されていても、非置換でもよい基を指す（例として、「置換」または「非置換」アルキル、「置換」または「非置換」アルケニル、「置換」または「非置換」アルキニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキル、「置換」または「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」または「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」または「非置換」カルボシクリル、「置換」または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」または「非置換」アリール、または、「置換」または「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換（されている）」とは、基上に存在する少なくとも１個の水素が、許容し得る置換基で置き換えられることを意味し、例として、置換により安定な化合物をもたらす置換基であり、その化合物とは、例として、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変形を自発的に受けない化合物である。他に特記されない限り、「置換されている」基は、基の１以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれか所与の構造において２以上の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じでも異なっていてもよい。用語「置換（されている）」は、有機化合物のすべての許容し得る置換基による置換を包含することが意図され、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のすべてを包含する。本発明は、安定な化合物に到達するための任意のおよびすべてのかかる組み合わせを企図する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載のいずれの適切な置換基も有してもよい。本発明は、本明細書に記載の例示的な置換基によって、いかなる方法によっても限定されることを意図しない。
【００３６】
例示的な炭素原子置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（Ｒｃｃ）４、−Ｐ（ＯＲｃｃ）４、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（Ｒｃｃ）４、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置き換えられている；ここでＸ−は、対イオンである；
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃで置き換えられている；
Ｒａａの各々は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲａａ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｂｂの各々は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｂｂ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｃｃの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２個のＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されている；
Ｒｄｄの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されるか、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は、連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができる；ここでＸ−は、対イオンである；
Ｒｅｅの各々は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；
Ｒｆｆの各々は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２このＲｆｆ基は、連結して、３〜１０員ヘテロシクリルまたは５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換されている；および
Ｒｇｇの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロＣ１〜６アルキル、ヘテロＣ２〜６アルケニル、ヘテロＣ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである；または２個のジェミナルＲｇｇ置換基は、連結して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができる；ここでＸ−は、対イオンである。
【００３７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００３８】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、延長線上で考えると(by extension)、親分子(parent molecule)へ直接付着された酸素原子が、水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ））２から選択される基を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである。
【００３９】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。用語「置換アミノ」は、延長線上で考えると、一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は、一置換アミノ基または二置換アミノ基である。
【００４０】
用語「一置換アミノ」は、親分子へ直接付着された窒素原子が、１個の水素および水素以外の基で置換されているアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであり、およびここで基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは、水素ではない。
【００４１】
用語「二置換アミノ」は、親分子へ直接付着された窒素原子が、水素以外の２個の基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりであるが、ただし親分子へ直接付着された窒素原子は、水素で置換されていない。
【００４２】
用語「三置換アミノ」は、親分子へ直接付着された窒素原子が、３個の基で置換されているアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を包含し、ここでＲｂｂおよびＸ−は、本明細書に定義されるとおりである。
【００４３】
用語「スルホニル」は、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４４】
用語「スルフィニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、ここでＲａａは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４５】
用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、−Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および−Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、−Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および−Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を指し、ここでＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換または非置換ヒドロキシル；置換または非置換チオール；置換または非置換アミノ；置換または非置換アシル、環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝の脂肪族；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝のアルキル；環式または非環式の、置換または非置換の、分枝または非分枝のアルケニル；置換または非置換アルキニル；置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ−またはジ−脂肪族アミノ、モノ−またはジ−ヘテロ脂肪族アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノ、モノ−またはジ−ヘテロアルキルアミノ、モノ−またはジ−アリールアミノ、またはモノ−またはジ−ヘテロアリールアミノである；または２個のＲＸ１基は、一緒になって、５〜６員の複素環を形成する。例示的なアシル基は、アルデヒド（−ＣＨＯ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバマート、および尿素を包含する。アシル置換基は、これらに限定されないが、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれも包含する（例として、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等、これらの各々は、さらに置換されていても、いなくてもよい）。
【００４６】
用語「カルボニル」は、親分子へ直接付着された炭素がｓｐ２混成でありかつ、酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基を指し、例として、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基であり、ここでＲａａおよびＲｂｂは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４７】
用語「シリル」は、基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、ここでＲａａは、本明細書に定義されるとおりである。
【００４８】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ」は、基＝Ｓを指す。
【００４９】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であることができ、一級、二級、三級、および四級窒素原子を包含する。例示的な窒素原子置換基は、これらに限定されないが、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを包含するか、またはＮ原子へ付着された２個のＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルまたは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、上に定義されたとおりである。
【００５０】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（また本明細書において「アミノ保護基」とも言及される）である。窒素保護基は、これらに限定されないが、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ヘテロＣ１〜１０アルキル、ヘテロＣ２〜１０アルケニル、ヘテロＣ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を包含し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換されており、およびここでＲａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは、本明細書で定義されるとおりである。窒素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されたもの（参照により本明細書に組み込まれる）を包含する。
【００５１】
例えば、アミド基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの窒素保護基は、これらに限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含する。
【００５２】
カルバマート基（例として、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基は、これらに限定されないが、カルバミン酸メチル、カルバミン酸エチル、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル(fluoroenylmethyl)カルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（��−ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバマートを包含する。
【００５３】
スルホンアミド基（例として、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ））などの窒素保護基は、これらに限定されないが、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含する。
【００５４】
他の窒素保護基は、これらに限定されないが、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン(pyroolin)−３−イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロミウム−またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含する。
【００５５】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（また本明細書において「ヒドロキシル保護基」とも言及される）。酸素保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＸ−、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義されたとおりである。酸素保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを包含する。
【００５６】
例示的な酸素保護基は、これらに限定されないが、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ、Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ、４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−ジメトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシル���リル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−フォルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ｏ−（メトキシアシル）ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、およびトシレート（Ｔｓ）を包含する。
【００５７】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（また「チオール保護基」とも言及される）。硫黄保護基は、これらに限定されないが、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（ＯＲｃｃ）３＋Ｘ−、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含し、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書で定義されたとおりである。硫黄保護基は、当該技術分野において周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されたものを包含する。
【００５８】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に荷電した基と結び付いた、負に荷電した基である。アニオン性対イオンは、一価（すなわち、１個の負の形式電荷を包含している）であってもよい。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価（すなわち、１個より多くの負の形式電荷を包含している）であってもよい。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例として、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＣＯ３−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例として、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸等）、カルボン酸イオン（例として、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸等）、ＢＦ４−、ＰＦ４−、ＰＦ６−、ＡｓＦ６−、ＳｂＦ６−、Ｂ［３，５−（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］−、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４−、ＢＰｈ４−、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４−、およびカルボランアニオン（例として、ＣＢ１１Ｈ１２−または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）−）を包含する。多価であってもよい例示的な対イオンは、ＣＯ３２−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、Ｂ４Ｏ７２−、ＳＯ４２−、Ｓ２Ｏ３２−、カルボン酸アニオン（例として、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、およびカルボランを包含する。
【００５９】
本明細書に使用されるとき、「脱離基」（ＬＧ）は、不均等な結合開裂において電子対をもって外れた分子フラグメントを指す、当該技術分野において理解される用語であり、ここで分子フラグメントは、アニオンまたは中性の分子である。本明細書に使用されるとき、脱離基は、求核剤によって置き換えられることが可能な原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照。例示的な脱離基は、これらに限定されないが、ハロ（例として、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化置換ヒドロキシル基（例として、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここでＲａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書に定義されるとおりである）を包含する。
【００６０】
本明細書に使用されるとき、句「少なくとも１個（１つ）の」の使用は、１、２、３、４、またはそれより多い場合を指すが、例として、例えば、１個から４個まで、１個から３個まで、１個から２個まで、２個から４個まで、２個から３個まで、または３個から４個までの場合の範囲（両端を含む）もまた網羅する。
【００６１】
用語「塩」は、酸および塩基の中和反応によって生じるイオン性化合物を指す。塩は、その塩が電子的に中性である（正味の電荷はない）ように、１以上のカチオン（正に荷電したイオン）および１以上のアニオン（負のイオン）から構成される。用語「塩」は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容し得る塩を網羅する。本発明の化合物の塩は、無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸で、またはイオン交換などの当該分野において知られている他の方法により、形成されたアミノ基の塩である。他の塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、馬尿酸塩等を包含する。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらに塩は、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
【００６２】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつ合理的な便益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において周知である。例えば、Berge et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照により本明細書に組み込まれる）において、薬学的に許容し得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸で、またはイオン交換などの当該技術分野において知られている他の方法により、形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を包含する。適切な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４−塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
【００６３】
用語「触媒作用(catalysis)」、「触媒作用を及ぼす(catalyze)」または「触媒の(catalytic)」は、「触媒(catalyst)」と呼ばれる物質の加入によって、化学反応の速度における増大を指す。ある態様において、触媒の量および性質は、反応の間中、本質的に変化しないままである。ある態様において、触媒は再生するか、または触媒の性質は本質的に、反応後、元の状態に戻る。触媒は、多数の化学転換(multiple chemical transformations)に加入してもよい。触媒の効果は、阻害剤または毒物（触媒活性を低減させる）または促進剤（活性を増大する）として知られる他の物質の存在によって変動してもよい。触媒反応(Catalyzed reactions)は、対応する無触媒反応より低い活性化エネルギー（活性化の律速自由エネルギー）を有し、同じ温度にてより高い反応速度をもたらす。触媒は、反応環境に好ましい影響を及ぼしてもよく、結合を分極させる(polarize)試薬に結合してもよく、典型的には無触媒反応によっては生成されない特定の中間体を形成してもよく、または試薬を反応型へ解離させてもよい。ある態様において、触媒は、１００ｍｏｌ％より少ない量にて反応混合物中に存在する。ある態様において、触媒は、０．１〜１ｍｏｌ％、１〜５ｍｏｌ％、５〜１０ｍｏｌ％、１０〜１５ｍｏｌ％、１５〜２０ｍｏｌ％、２０〜２５ｍｏｌ％、２５〜３０ｍｏｌ％、３０〜３５ｍｏｌ％、３５〜４０ｍｏｌ％、４０〜４５ｍｏｌ％、４５〜５０ｍｏｌ％、５０〜５５ｍｏｌ％、５５〜６０ｍｏｌ％、６０〜６５ｍｏｌ％、６５〜７０ｍｏｌ％、７５〜８０ｍｏｌ％、８０〜８５ｍｏｌ％、８５〜９０ｍｏｌ％、９０〜９５ｍｏｌ％、または９５〜９９ｍｏｌ％の間の量にて反応混合物中に存在する。ある態様において、触媒は、およそ１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５ｍｏｌ％で存在する。
【００６４】
用語「溶媒」は、１以上の溶質を溶解させて、溶液をもたらす物質を指す。溶媒は、本明細書に記載のいずれの反応または変形のための媒体として役立つものであってもよい。溶媒は、反応混合物中の１以上の反応物または試薬を溶解させてもよい。溶媒は、反応混合物中の１以上の試薬または反応物の混合を容易にするものであってもよい。溶媒はまた、異なる溶媒中の反応に対し、反応の速度を上げるかまたは下げることにも役立つものであってもよい。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であり得る。本明細書に記載の方法において有用な一般的な有機溶媒は、これらに限定されないが、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ベンゾニトリル、１−ブタノール、２−ブタノン、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロベンゼン、１−クロロブタン、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロペンタン、１，２−ジクロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジエチルエーテル、２−エトキシエチルエーテル、酢酸エチル、エチルアルコール、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ヘキサン、ヘキサメチルホスホアミド（ＨＭＰＡ）、２−メトキシエタノール、２−メトキシ酢酸エチル、メチルアルコール、２−メチルブタン、４−メチル−２−ペンタノン、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、１−オクタノール、ペンタン、３−ペンタノン、１−プロパノール、２−プロパノール、ピリジン、テトラクロロエチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロベンゼン、１，１，２−トリクロロトリフルオロエタン、２，２，４−トリメチルペンタン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、水、ｏ−キシレン、ｐ−キシレンを包含する。
【００６５】
これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な記載、例、および請求項においてより詳細に記載される。本発明は、上の置換基の例示列挙により、いかなる方法においても限定される意図はない。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
図面の簡単な記載
本明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の数種の態様を説明し、本記載と一緒に本発明の原理を明らかにするのに役立つ。
【００６７】
【図１】図１は、ハリコンドリンＡ〜Ｃおよびエリブリンメシレートの構造を示す。
【００６８】
【図２】図２は、ハリコンドリンの一体化された(unified)収束合成に採用された３つのキーとなる変形を示す。
【００６９】
【図３】図３は、マクロケト環化官能のための多様な条件を示す。この実験の条件は、以下のとおりであった：ＤＭＩ（２ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０４ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（０．０８ｍｍｏｌ）へ、Ｚｎ（０）（ｘｓ），ＣｒＣｌ３（０．２ｍｍｏｌ）、およびＮｂＣｐＣｌ４（０．０４ｍｍｏｌ）が、グローブボックス中、室温にて加えられた。次いで、必要ならば、ＬｉＩ（０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＳＣｌ（０．０６ｍｍｏｌ）が、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中のＳ．Ｍ．が、反応混合物へ加えられた。ｂ粗１Ｈ ＮＭＲにおける５ａ対副産物（脱臭素化ＲＨおよび二量体）の比に基づく、概算の収率。また図７および例も参照。ｃ使用されたＰｄ２ｄｂａ３（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＰＣｙ３（０．２ｅｑｕｉｖ）。ｄＲＨは、主産物であった。ｅわずかに低い収率で提供されたＺｎ（２０〜４０ｅｑｕｉｖ）の還元。ｆ微量のＲＨ。ｇ主に二量体による低収率。ｈ主に脱臭素化であるがまだ二量体を形成していない低収率が、著しく減少した。略語：ＤＭＩ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；ＮｂＣｐＣｌ４＝テトラクロロ（シクロペンタジエニル）ニオブ；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン。
【００７０】
【図４】図４は、規模を大きくしたマクロケト環化反応を示す。この実験の条件は、以下のとおりであった：ＤＭＩ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／５ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（０．１ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（０．２ｍｍｏｌ）へ、ＣｒＣｌ３（０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ｘｓ）、およびＮｂＣｐＣｌ４（０．５ｍｍｏｌ）が、グローブボックス中、室温にて加えられた。次いで、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の基質（０．１ｍｍｏｌ）が、反応混合物へ加えられ、室温にて撹拌された。７ｈ後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＳ．Ｍ（０．１ｍｍｏｌ）が加えられ、終夜撹拌された。ｂ例を参照。
【００７１】
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、エリブリンの新しい収束合成を示す。この実験の試薬および条件は、次のとおりであった：ａ．１．ＭＭＴｒＣｌ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、９３％。２．Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＯＨ。３．２ステップ用のＴＢＳＣｌ、イミダゾール、８８％。ｂ．ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；ＨＢＳｉａ２、−１０℃〜室温、＞１２ｈ；Ｈ２Ｏ２、３Ｍ ＮａＯＨ、０℃、８１％。ｃ．１．ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、８８％。２．ＮａＢｒ、Ｂｕ４ＮＢｒ（ｃａｔ．）、アセトン、還流、９０％。３．（ＣＦ３）２ＣＨＯＨ／Ｈ２Ｏ＝４０／１、３ｈ、９０％。４．デス・マーチンＯｘ．、９０％。ｄ．１．Ｍｅ３ＳｎＯＨ、８０〜８５℃、ＤＣＥ；０．１Ｎ ＨＣｌ。２．ＥｔＳＨ、ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、９４％。ｅ．ＣｒＣｌ２（２０ｍｏｌ％）、ＣｒリガンドＩ（２４ｍｏｌ％）、プロトン・スポンジ（２４ｍｏｌ％）、Ｎｉ錯体ＩＩ（５ｍｏｌ％）、ＬｉＣｌ、Ｍｎ、ＺｒＣｐ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＡｃ＝３／１（０．１５Ｍ）、８６％。ｆ．ＳｒＣＯ３（ｘｓ）、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ＝２０／１（４ｍＭ）、９５℃、空気に開放して(open to air)、８７％。ｇ．Ｐｄ２ｄｂａ３（１ｅｑｕｉｖ）、ＰＣｙｐ３（２ｅｑｕｉｖ）（ＰＣｙｐ３は、このタイプの基質にとってＰＣｙ３より良好である、例として、Lee et al.、J. Am. Chem. Soc. 2016、138、7178を参照）、ＣｒＣｌ３（５ｅｑｕｉｖ）、ＮｂＣｐＣｌ４（１ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（０）（ｘｓ）、ＤＭＩ／ＴＨＦ（１／１、２７ｍＭ）、６４％。ｈ．略語：ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＰＣｙｐ３＝トリシクロペンチルホスフィン。
【００７２】
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、希釈された濃度下での分子間ケトン合成を示す（例として、Lee et al.、J. Am. Chem. Soc. 2016、138、7178を参照）。図６Ａは、２５ｍＭでの条件Ａ、Ｂ、およびＣの比較を示す。図６Ｂは、条件Ｃ下での反応性対濃度を示す。
【００７３】
【図７】図７は、マクロケト環化のための多様な条件を示す。この実験のための条件は、以下のとおりであった：ＤＭＩ（２ｍＬ）中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０４ｍｍｏｌ）およびＰＣｙ３（０．０８ｍｍｏｌ）へ、Ｚｎ（０）（ｘｅｑｕｉｖ）、ＣｒＣｌ３（０．２ｍｍｏｌ）、およびＮｂＣｐＣｌ４（０．０４ｍｍｏｌ）が、グローブボックス中、室温にて加えられた。次いで、必要ならば、ＬｉＩ（０．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＳＣｌ（０．０６ｍｍｏｌ）が、続いてＴＨＦ（２ｍＬ）中のＳ．Ｍ．が、反応混合物へ加えられた。ｂ粗１Ｈ ＮＭＲにおける５ａ対副産物（脱臭素化生成物および二量体）の比に基づく、概算の収率。ｃ使用されたＰｄ２ｄｂａ３（０．１ｅｑｕｉｖ）、ＰＣｙ３（０．２ｅｑｕｉｖ）。触媒条件（Ｃ＝５０ｍＭおよび２５ｍＭ）の下での脱臭素化化合物は、主産物であった。ｄＲＨが主であった。ｅ使用されたＰｄ２ｄｂａ３（０．５ｅｑｕｉｖ）、ＰＣｙ３（１．０ｅｑｕｉｖ）。ｆ微量のＲＨ。ｇ主に二量体による。ｈ主に低収率はＲＨによって得られたが、二量体形成はまだ著しく低減はしなかった。略語：ＮｂＣｐＣｌ４＝テトラクロロ（シクロペンタジエニル）ニオブ（Ｖ）；ＣｏＰｃ＝コバルト（ＩＩ）フタロシアニン；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン；ＤＭＩ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン。
【００７４】
【図８】図８は、チオエステルおよびＰｄ触媒の存在下でのハロゲン化アルキルのハロゲン化アルキル亜鉛へのin situ活性化により進展されるワンポットケトン合成を示す。
【００７５】
【図９】図９は、ワインレブおよび福山のケトン合成を示す。
【００７６】
【図１０】図１０は、ハリコンドリンＢおよびエリブリンメシレートの構造および逆合成を示す。
【００７７】
【図１１】図１１は、逆合成の結果を示す構造である。
【００７８】
【図１２】図１２は、ハロゲン化アルキルのハロゲン化アルキル亜鉛への活性化を示す。この実験の条件は、以下のとおりであった：示されない限り、反応は、１（０．０４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０）（＞５ｅｑｕｉｖ）、および溶媒中の添加剤（単数または複数）（０．４Ｍ）により、グローブボックス中、室温にて実行された。ｂ生成物の分布は、粗生成物の１Ｈ ＮＭＲから見積もられた。ｃ完全な変換は、ＤＭＡおよびＮＭＰなどの他の非プロトン性極性溶媒中で達成された。ｄ２ｂは、ＤＭＡまたはＮＭＰでは形成されなかった。略語：ＤＭＩ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＣｏＰｃ＝コバルト（ＩＩ）フタロシアニン；ＮｂＣｐＣｌ４＝シクロペンタジエニルニオブ（Ｖ）四塩化物；ＮＲ＝反応なし。
【００７９】
【図１３】図１３は、ハロゲン化アルキルのin situ活性化を介するワンポットケトン合成を示す。この実験の条件は、以下のとおりであった：１（０．０４８ｍｍｏｌ）、３ａ（０．０４ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（０）（＞５ｅｑｕｉｖ）へ、予備混合物(premixture)ＩＩ−Ａ［０．１ｍＬ、ＤＭＩ中ＬｉＩ（０．４Ｍ）］または予備混合物ＩＩ−Ｂ［０．１ｍＬ、ＤＭＩ中のＣｒＣｌ２（０．１Ｍ）、ＬｉＩ（０．４Ｍ）］が加えられた。次いで、予備混合物Ｉ［０．１ｍＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０２Ｍ）、ＤＭＩ中リガンド（０．０４Ｍ）］、ＴＥＳＣｌ（１．５ｅｑｕｉｖ）、および追加の添加剤（単数または複数）が、グローブボックス中ｒｔにて反応混合物へ加えられた。ｂ比が、粗生成物の１Ｈ ＮＭＲから見積もられた。ｃ１ｄ後ＤＭＩ（Ｃ＝０．４Ｍ）中０．２ｍｍｏｌの規模において、４ｂａが、９５％収率で単離された。ｄ２ｂおよび３ａしか検出されなかった。ｅ完全な変換が、２日後に達成された。ｆ完全な変換が、１ｃ（２．０ｅｑｕｉｖ）が使用されたときに達成された。略語：Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＰｈ３＝トリフェニル−ホスフィン；ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン。
【００８０】
【図１４】図１４は、無作為に選ばれた求核剤でのワンポットケトン合成を示す。この実験の条件は、以下のとおりであった：カップリングが、３ａ（０．２０ｍｍｏｌ）および１（０．２４ｍｍｏｌ）の規模でなされた。そして収率は、クロマトグラフィーにより単離された生成物に基づく。一般に、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）は、簡素な基質にとってはトリシクロペンチルホスフィン（ＰＣｙｐ３）より効果的である（図２０）（詳細は材料および方法を参照）が、ＰＣｙｐ３は、錯体基質のためのリガンドの最適な選択であることが見出された（図１７および図１８）。よって、ＰＣｙｐ３は、図１４において官能基の許容範囲を研究するために使用された。特に条件Ａの下、１ｂおよび１ｌで示されるとおり、ＰＣｙｐ３よりむしろＰＣｙ３が使用された場合、より高い収率が、最も多くの基質で予期された。ｂＰＣｙｐ３の代わりのＰＣｙ３。ｃＰｄ２ｄｂａ３（１０ｍｏｌ％）、ＰＣｙｐ３（２０ｍｏｌ％）、ＣｒＣｌ２（５０ｍｏｌ％）、ＬｉＩ（１ｅｑｕｉｖ）、ＮｂＣｐＣｌ４（１０ｍｏｌ％）、ＤＭＩ（Ｃ＝０．４Ｍ）。ｄＮｂＣｐＣｌ４（５ｍｏｌ％）の代わりのＣｏＰｃ（５ｍｏｌ％）。ｅ１ｃ  ｅｑｕｉｖ）および使用されたＰＣｙ３。ｆ１ｏ（１．５ｅｑｕｉｖ）および使用されたＰＣｙ３。略語：ＰＣｙｐ３＝トリシクロペンチルホスフィン。
【００８１】
【図１５】図１５は、ワンステップ対ツーステップ手順の比較を示す。この手順のための条件は、以下のとおりであった：ワンポットカップリングが、図１３（登録５、ｂ７、ｃおよび９ｄ）において特定された条件の下で行われた。
【００８２】
【図１６】図１６は、臭化アルキルが、ワンポットケトン合成において存続しないことを示す概略図である。
【００８３】
【図１７】図１７は、複雑な求核剤および求電子剤によるワンポットケトン合成を示す概略図である。スクリーニングが、１ｐ（０．０１２ｍｍｏｌ）および３ｂ（０．０１０ｍｍｏｌ）の規模でなされた。変換が、粗１Ｈ ＮＭＲにより見積もられた。
【００８４】
【図１８】図１８は、エリブリン合成の適用を示す。カップリングが、０．０５ｍｍｏｌ規模における１ｓ＋３ｃ→４ｓｃを除いて、０．１０  ｍｍｏｌ規模でなされた。収率は、カラムクロマトグラフィーにより単離された生成物に基づいた。
【００８５】
【図１９】図１９は、ハロゲン化アルキルの活性化を示す。示されない限り、反応は、グローブボックス中、室温にて、１（０．０４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（０）（＞５ｅｑ．）および溶媒（０．４Ｍ）中の添加剤（単数または複数）で実行された。ｂ生成物の分布は、粗生成物１Ｈ ＮＭＲから見積もられた。略語：ＤＭＩ＝１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリドン；ＣｏＰｃ＝コバルト（ＩＩ）フタロシアニン；ＮｂＣｐＣｌ４＝シクロペンタジエニルニオブ（Ｖ）四塩化物；ＮＲ＝反応なし。
【００８６】
【図２０】図２０は、ワンポットケトン合成を示す。この実験のための条件は、以下のとおりであった：１（０．０４８ｍｍｏｌ）、３ａ（０．０４ｍｏｌ）、およびＺｎ（０）（＞５ｅｑ．）へ、予備混合物(pre-mixture)ＩＩ−Ａ［０．１ｍＬ、ＤＭＩ中ＬｉＩ（０．４Ｍ）］または予備混合物ＩＩ−Ｂ［０．１ｍＬ、ＣｒＣｌ２（０．１Ｍ）、ＤＭＩ中ＬｉＩ（０．４Ｍ）］が加えられた。次いで、予備混合物Ｉ［０．１ｍＬ、ＤＭＩ中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０２Ｍ）、リガンド（０．０４Ｍ）］、ＴＥＳＣｌ（１．５ｅｑ．）および追加の添加剤（単数または複数）が、グローブボックス中、室温にて、反応混合物へ加えられた。ｂ比が、粗生成物の１Ｈ ＮＭＲから見積もられた。ｃＰｄ２ｄｂａ３／リガンド＝１／４。ｄ１ｄ後ＤＭＩ（Ｃ＝０．４Ｍ）中０．２ｍｍｏｌの規模において、生成物４ｂａが９５％収率で単離された。ｅ２ｂおよび３ａしか検出されなかった。ｆ完全な変換が、２日後に達成された。ｇ使用された１ｃ（１．５ｅｑ．）。ｈ使用された１ｃ（２．０ｅｑ．）。略語：Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ＰＣｙ３＝トリシクロヘキシルホスフィン；ＰＣｙｐ３＝トリシクロペンチルホスフィン。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
ある態様の詳細な記載
ケトール化反応
本明細書に提供されるのは、チオエステルおよびハロゲン化アルキルまたはアルキル脱離基のカップリングを伴うパラジウム媒介ケトール化反応である（スキーム１を参照）。ケトール化反応は、分子間または分子内であってもよい（すなわち、スキーム１において、ＲＡおよびＲＢは、リンカーによって連結されている）。ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、スキーム２に示されるとおり、一級または二級ハロゲン化アルキル（Ｘ１＝ハロゲン）であり、式（Ｂ）で表される化合物は、アルキルチオエステル（ＲＢ＝任意置換アルキル）である。
【化９】
2018108937.tif 000010
【００８８】
スキーム１に表されるとおり、本明細書に提供されるのは、式（Ｃ）：
【化１０】
2018108937.tif 000011
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、方法は、式（Ａ）：
【化１１】
2018108937.tif 000012
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤(a single electron transfer initiator)の存在下で、式（Ｂ）：
【化１２】
2018108937.tif 000013
で表される化合物またはその塩と反応させることを含む；式中：
ＲＡは、任意置換アルキルである；
ＲＢは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；任意に、ＲＡおよびＲＢは、リンカーを介して連結され、ここでリンカーは、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン(acylene)、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；および
Ｒ１は、任意置換アルキルである。
【００８９】
ある態様において、ＲＡは、小分子である。ある態様において、ＲＢは、小分子である。小分子は、天然産物、医薬剤、またはそれらのフラグメントなどの複雑な小分子を網羅する。
【００９０】
本明細書に一般に定義されるとおり、「リンカー」は、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む基である。
【００９１】
ある態様において、式（Ａ）で表される化合物は、式（Ａ−１）：
【化１３】
2018108937.tif 000014
で表されるか、またはその塩である；式（Ｂ）で表される化合物は、式（Ｂ−１）：
【化１４】
2018108937.tif 000015
で表されるか、またはその塩である；および式（Ｃ）で表される化合物は、式（Ｃ−１）：
【化１５】
2018108937.tif 000016
で表されるか、またはその塩であり、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１、およびＲＢ２の各々は、独立して、任意に、水素、置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；任意に、ＲＡ１およびＲＢ１は、リンカーを介して連結されている。
【００９２】
ある態様において、ＲＡ１は、小分子である。ある態様において、ＲＢ２は、独立して、小分子である。小分子は、天然産物、医薬剤、またはそれらのフラグメントなどの複雑な小分子を網羅する。
【００９３】
本明細書に記載のケトール化反応は、エリブリン、およびそれらの類似体の合成における中間体の調製のために使用され得る。ある態様において、本明細書に提供されるのは、スキーム４に示されるとおりのカップリング反応である。式（Ｅ−Ｃ−１）で表される化合物は、エリブリン、およびそれらの類似体の調製における中間体である。
【化１６】
2018108937.tif 000017
【００９４】
スキーム４に示されるとおり、本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｃ−１）：
【化１７】
2018108937.tif 000018
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、方法は、式（Ｅ−Ａ−１）：
【化１８】
2018108937.tif 000019
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で、式（Ｅ−Ｂ−１）：
【化１９】
2018108937.tif 000020
で表される化合物またはその塩と反応させることを含む；式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【００９５】
ある態様において、本明細書に提供されるのは、スキーム５に示されるとおりのケトール化反応である。式（Ｅ−Ｃ−２）で表されるケトール化生成物は、エリブリン、およびそれらの類似体の調製における中間体である。
【化２０】
2018108937.tif 000021
【００９６】
スキーム５に示されるとおり、本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｃ−２）：
【化２１】
2018108937.tif 000022
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、方法は、式（Ｅ−Ａ−２）：
【化２２】
2018108937.tif 000023
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で、式（Ｅ−Ｂ−１）：
【化２３】
2018108937.tif 000024
で表される化合物またはその塩と反応させることを含む；式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化２４】
2018108937.tif 000025
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【００９７】
ある態様において、本明細書に提供されるのは、スキーム６に示されるとおりのケトール化反応である。式（Ｅ−Ｃ−３）で表されるケトール化生成物は、エリブリン、およびそれらの類似体の調製における中間体である。注目すべきことに、式（Ｅ−Ｃ−３）で表される化合物は、エリブリン骨格(scaffold)のすべての炭素を含有する。
【化２５】
2018108937.tif 000026
【００９８】
スキーム６に示されるとおり、本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｃ−３）：
【化２６】
2018108937.tif 000027
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、方法は、式（Ｅ−Ａ−３）：
【化２７】
2018108937.tif 000028
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で、式（Ｅ−Ｂ−２）：
【化２８】
2018108937.tif 000029
で表される化合物またはその塩と反応させることを含む；式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、ＲＰ５、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化２９】
2018108937.tif 000030
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化３０】
2018108937.tif 000031
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；および
Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【００９９】
本明細書に提供されるケトール化反応は、スキーム３に示されるとおりの環状ケトンを産出するよう分子内様式で実施されてもよい（また本明細書中「ケト環化」とも記載される）。
【化３１】
2018108937.tif 000032
【０１００】
スキーム３に示されるとおり、本明細書に提供されるのは、式（Ｃ−２）：
【化３２】
2018108937.tif 000033
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、式（Ａ−Ｂ）：
【化３３】
2018108937.tif 000034
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で反応させることを含む；式中：
ＲＡ２およびＲＢ２は、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである；
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
【化３４】
2018108937.tif 000035
は、任意置換アルキレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、任意置換アリーレン、任意置換ヘテロアリーレン、任意置換カルボシクリレン、任意置換ヘテロシクリレン、任意置換アシレン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーを表す。
【０１０１】
例えば、ある態様において、本明細書に提供される分子内のパラジウム媒介ケトール化反応は、エリブリン、およびそれらの類似体の合成における中間体である式（Ｅ−１）で表される化合物を調製するために使用され得る（スキーム７）。式（Ｅ−２）で表される化合物は、式（Ｅ−２−Ａ）で表される化合物および式（Ｅ−４）で表される化合物の還元的カップリング、続いて、その結果得られた化合物の分子内フラン環化を介して調製され得る。この還元的カップリング反応（例として、Ｃｒ／Ｎｉ媒介還元的カップリング）および分子内フラン環化のための試薬および条件は、例として、公開された国際PCT出願、WO 2016/176560（2016年11月3日公開）に見出され得る（これは参照により本明細書に組み込まれる）。
【化３５】
2018108937.tif 000036
【０１０２】
スキーム７に示されるとおり、本明細書に提供されるのは、式（Ｅ１）：
【化３６】
2018108937.tif 000037
で表される化合物またはその塩を調製する方法であって、式（Ｅ−２）：
【化３７】
2018108937.tif 000038
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で反応させることを含む；式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化３８】
2018108937.tif 000039
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化３９】
2018108937.tif 000040
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１０３】
スキーム７に表されるとおり、式（Ｅ−１）で表される化合物を調製する方法は、以下のステップ：
（ａ）式（Ｅ−２−Ａ）：
【化４０】
2018108937.tif 000041
で表される化合物またはその塩を、ニッケルおよびクロムの存在下で、式（Ｅ−４）：
【化４１】
2018108937.tif 000042
で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｅ−５）：
【化４２】
2018108937.tif 000043
で表される化合物またはその塩を産出すること、および
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された式（Ｅ−５）で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｅ−２）：
【化４３】
2018108937.tif 000044
で表される化合物またはその塩を産出すること、をさらに含んでもよく、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化４４】
2018108937.tif 000045
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化４５】
2018108937.tif 000046
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１０４】
上のステップ（ａ）は、Ｎｉ／Ｃｒ媒介還元的カップリング反応であり、ステップ（ｂ）は、酸で促進される分子内フラン環化である。上のステップ（ａ）および（ｂ）のための試薬および条件は、例として、公開された国際PCT出願、WO 2016/176560（2016年11月3日公開）に見出され得る（これの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。ある態様において、上のステップ（ｂ）は、ルイス酸の存在下で行われる。ある態様において、ルイス酸は、ＡｇＯＴｆである。ある態様において、ルイス酸は、Ａｇ２Ｏである。ある態様において、ルイス酸は、ＳｒＣＯ３である。ルイス酸は、触媒量、化学量論量、または過剰量で存在していてもよい。
【０１０５】
この分子内フラン環化はまた、以下のスキーム：
【化４６】
2018108937.tif 000047
に示すとおり、ハリコンドリン、およびそれらの類似体の合成においても有用である。
【０１０６】
エリブリン、およびそれらの類似体の調製に有用な方法に加えて、本発明はまた、ハリコンドリン類似体（例として、ハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃの類似体；ホモハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃの類似体；およびノルハリコンドリンＡ、Ｂ、およびＣの類似体）の調製に有用な方法も提供する。とりわけ、本明細書に提供されるパラジウム媒介ケトール化反応は、ハリコンドリンのケト類似体の調製に使用され得る。ハリコンドリンのケト類似体は、天然に存在するハリコンドリンが、ラクトンエステル（式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、および（ＮＨ−１）で表される化合物上、* によって表示される）を包含するところのケトンを含む。
【化４７】
2018108937.tif 000048
【０１０７】
本明細書に提供されるのは、ハリコンドリンおよびそれらの類似体の合成においてキーとなる中間体である式（Ｈ−２）で表される化合物の調製のための方法である。式（Ｈ−２）で表される化合物は、例として、公開された国際PCT出願、WO 2016/003975（2016年1月7日公開）；および公開された国際PCT出願、WO 2016/176560（2016年11月3日公開）（これら両方の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法に従うハリコンドリン類似体（すなわち、ハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃの類似体；ホモハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃの類似体；およびノルハリコンドリンＡ、Ｂ、およびＣの類似体）の合成に使用され得る。スキーム８に示されるとおり、式（Ｈ−２）で表されるキーとなる化合物は、本明細書に記載のパラジウム媒介ケトール化を介して調製され得る。式（Ｈ−３）で表されるケトール化前駆体は、式（Ｈ−Ａ−１）で表される化合物および式（Ｅ−４）で表される化合物の還元的カップリング、続いて、その結果得られた化合物の分子内フラン環化を介して調製され得る。この還元的カップリングおよび分子内フラン環化のための方法は、例として、公開された国際PCT出願、WO 2016/003975（2016年1月7日公開）；および公開された国際PCT出願、WO 2016/176560（2016年11月3日効果）から見出され得る。
【化４８】
2018108937.tif 000049
【０１０８】
スキーム８に示されるとおり、本明細書に提供されるのは、式（Ｈ−２）：
【化４９】
2018108937.tif 000050
で表される化合物またはその塩を調製するための方法であって、式（Ｈ−３）：
【化５０】
2018108937.tif 000051
で表される化合物またはその塩を、パラジウム、亜鉛、および一電子移動開始剤の存在下で反応させることを含む；式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
の各々は、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化５１】
2018108937.tif 000052
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化５２】
2018108937.tif 000053
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲ７ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１０９】
スキーム８に表されるとおり、式（Ｈ−２）で表される化合物を調製する方法は、以下のステップ：
（ａ）式（Ｈ−Ａ−１）：
【化５３】
2018108937.tif 000054
で表される化合物またはその塩を、ニッケルおよびクロムの存在下で、式（Ｅ−４）：
【化５４】
2018108937.tif 000055
で表される化合物またはその塩と反応させて、式（Ｈ−４）：
【化５５】
2018108937.tif 000056
で表される化合物またはその塩を産出すること、および
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された式（Ｈ−４）で表される化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｈ−３）：
【化５６】
2018108937.tif 000057
で表される化合物またはその塩を産出すること、をさらに含んでもよく、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化５７】
2018108937.tif 000058
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化５８】
2018108937.tif 000059
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲ７ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１１０】
上のステップ（ａ）は、Ｎｉ／Ｃｒ媒介還元的カップリング反応であり、ステップ（ｂ）は、酸で促進される分子内フラン環化である。上のステップ（ａ）および（ｂ）のための試薬および条件は、例として、WO 2016/176560（2016年11月3日公開）に見出され得る（これの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。ある態様において、上のステップ（ｂ）は、ルイス酸の存在下で行われる。ある態様において、ルイス酸は、ＡｇＯＴｆである。ある態様において、ルイス酸は、Ａｇ２Ｏである。ある態様において、ルイス酸は、ＳｒＣＯ３である。ルイス酸は、触媒量、化学量論量、または過剰量で存在していてもよい。
【０１１１】
本明細書に提供されるケトール化反応は、パラジウムに媒介され、パラジウムの存在下で行われる。ある態様において、反応は、パラジウム錯体の存在下で行われる。ある態様において、反応は、パラジウム（０）の存在下で行われる。パラジウム（０）試薬の例は、これらに限定されないが、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）二量体、ビス（３，５，３’，５’−ジメトキシジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）二量体、ビス［トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン］パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびトリス（３，３’，３’’−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホナト）パラジウム（０）九ナトリウム塩九水和物を包含する。ある態様において、ケトール化反応は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）の存在下で行われる。ある態様において、パラジウム錯体は、Ｐｄ２ｄｂａ３である。ある態様において、パラジウムは、触媒量で存在する。ある態様において、パラジウムは、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、１〜５ｍｏｌ％、５〜１０ｍｏｌ％、５〜２０ｍｏｌ％、１０〜２０ｍｏｌ％、２０〜３０ｍｏｌ％、３０〜４０ｍｏｌ％、４０〜５０ｍｏｌ％、５０〜６０ｍｏｌ％、６０〜７０ｍｏｌ％、７０〜８０ｍｏｌ％、または８０〜９０ｍｏｌ％の間で存在する。ある態様において、パラジウムは、５から２０ｍｏｌ％までで存在する。ある態様において、パラジウムは、およそ１０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、パラジウムは、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、化学量論量または過剰量で存在する。ある態様において、およそ１当量のパラジウムが存在する（すなわち、化学量論）。他の態様において、１当量より多いパラジウムが存在する（すなわち、過剰）。
【０１１２】
上に記載のとおり、本明細書に提供されるケトール化反応は、亜鉛の存在下で実施される。ある態様において、亜鉛金属が使用される（すなわち、亜鉛（０））。ある態様において、反応は、亜鉛末、亜鉛ホイル、亜鉛ビーズ、またはいずれか他の形態の亜鉛金属の存在下で行われる。ある態様において、亜鉛塩は、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、フッ化亜鉛、硫化亜鉛、リン酸亜鉛などが採用される。亜鉛は、触媒量、化学量論量、または過剰量で存在する。ある態様において、亜鉛は、式（Ａ）または式（Ｂ）で表される化合物と比べて、過剰に（すなわち、１当量より多く）存在してもよい。
【０１１３】
上に記載のとおり、ケトール化反応は、一電子移動（ＳＥＴ）開始剤の存在下で行われる。当該技術分野において知られているいずれのＳＥＴ開始剤も、本明細書に提供される方法に使用されてもよい。ＳＥＴ開始剤の例は、これらに限定されないが、ビタミンＢ１２、コバルト（ＩＩ）フタロシアニン、鉄（ＩＩ）フタロシアニン、銅（ＩＩ）フタロシアニン、ニッケル（ＩＩ）フタロシアニン、亜鉛（ＩＩ）フタロシアニンを包含する。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、遷移金属錯体である。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、鉄錯体（例として、トリス（アセチルアセトネート）鉄（ＩＩＩ）（Ｆｅ（ａｃａｃ）３などの鉄（ＩＩＩ）錯体）である。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、コバルト錯体（例として、コバルト（ＩＩ）錯体）である。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、コバルト（ＩＩ）フタロシアニドである。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、ニオブ錯体（例として、ニオブ（Ｖ）錯体）である。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、（シクロペンタジエニル）ニオブ（Ｖ）四塩化物（ＮｂＣｐＣｌ４）である。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、触媒量で存在する。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、１〜５ｍｏｌ％、５〜１０ｍｏｌ％、５〜２０ｍｏｌ％、１０〜２０ｍｏｌ％、２０〜３０ｍｏｌ％、３０〜４０ｍｏｌ％、４０〜５０ｍｏｌ％、５０〜６０ｍｏｌ％、６０〜７０ｍｏｌ％、７０〜８０ｍｏｌ％、または８０〜９０ｍｏｌ％の間で存在する。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、５から２０ｍｏｌ％までで存在する。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、およそ１０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、ＳＥＴ開始剤は、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、化学量論量または過剰量で存在する。ある態様において、およそ１当量のＳＥＴ開始剤が存在する（すなわち、化学量論）。他の態様において、１当量より多いＳＥＴ開始剤が存在する（すなわち、過剰）。
【０１１４】
ある態様において、ケトール化は、１以上の追加の試薬（すなわち、パラジウム、亜鉛、およびＳＥＴ阻害剤に加えて）の存在下で行われる。
【０１１５】
ある態様において、ケトール化反応は、ホスフィン試薬の存在下で行われる。ある態様において、ホスフィン試薬は、式ＰＲ３で表わされ、ここで各Ｒ３は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールである。ホスフィン試薬の例は、これらに限定されないが、ベンジルジフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン、ジシクロヘキシル（２−メチルフェニル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン、Ｐ，Ｐ’−（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−亜ホスホン酸ジアミド］、ジフェニル（２−メトキシフェニル）ホスフィン、（Ｒ）−（＋）−１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン、（ＲＳ）−１−（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフチル）イソキノリン、ジフェニル（ｏ−トリル）ホスフィン、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス（ベンゼンスルホン酸）二カリウム塩水和物、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリシクロペンチルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６−トリメチルフェニル）ホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン、［１−（ジフェニルホスフィノ）エチル］フェロセンを包含する。ある態様において、ホスフィン試薬は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）である。ある態様において、ホスフィン試薬は、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）である。ある態様において、ホスフィン試薬は、トリシクロペンチルホスフィン（ＰＣｙｐ３）である。ある態様において、ホスフィン試薬は、触媒量で存在する。
【０１１６】
ある態様において、ホスフィン試薬は、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、１〜５ｍｏｌ％、５〜１０ｍｏｌ％、５〜２０ｍｏｌ％、１０〜２０ｍｏｌ％、１０〜３０ｍｏｌ％、２０〜３０ｍｏｌ％、３０〜４０ｍｏｌ％、４０〜５０ｍｏｌ％、５０〜６０ｍｏｌ％、６０〜７０ｍｏｌ％、７０〜８０ｍｏｌ％、または８０〜９０ｍｏｌ％の間で存在する。ある態様において、ホスフィン試薬は、１０から３０ｍｏｌ％までで存在する。ある態様において、ホスフィン試薬は、およそ２０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、ホスフィン試薬は、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、化学量論量または過剰量で存在する。ある態様において、およそ１当量のホスフィン試薬が存在する（すなわち、化学量論）。ある態様において、およそ１．１当量のホスフィン試薬が存在する（すなわち、化学量論）。他の態様において、１当量より多いホスフィン試薬が存在する（すなわち、過剰）。ある態様において、およそ２当量のホスフィン試薬が存在する。
【０１１７】
ある態様において、ケトール化反応は、クロム塩の存在下で行われる。ある態様において、クロム塩は、クロム（ＩＩ）、クロム（ＩＩＩ）、またはクロム（ＩＶ）塩である。クロム塩の例は、これらに限定されないが、塩化クロム（ＩＩ）（ＣｒＣｌ２）、塩化クロム（ＩＩＩ）（ＣｒＣｌ３）、フッ化クロム（ＩＩＩ）（ＣｒＣｌ３）、臭化クロム（ＩＩ）（ＣｒＢｒ２）、臭化クロム（ＩＩＩ）（ＣｒＢｒ３）、硝酸クロム（ＩＩＩ）（Ｃｒ（ＮＯ３）３）、硫酸クロム（ＩＩＩ）（Ｃｒ（ＳＯ４）３）を包含する。ある態様において、クロム塩は、塩化クロム（ＩＩ）クロリド（ＣｒＣｌ２）である。ある態様において、クロム塩は、塩化クロム（ＩＩＩ）（ＣｒＣｌ３）である。ある態様において、ホスフィン試薬は、触媒量で存在する。ある態様において、クロム塩は、反応混合物中式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、１〜５ｍｏｌ％、５〜１０ｍｏｌ％、５〜２０ｍｏｌ％、１０〜２０ｍｏｌ％、１０〜３０ｍｏｌ％、２０〜３０ｍｏｌ％、３０〜４０ｍｏｌ％、４０〜５０ｍｏｌ％、４０〜５０ｍｏｌ％、５０〜６０ｍｏｌ％、６０〜７０ｍｏｌ％、７０〜８０ｍｏｌ％、または８０〜９０ｍｏｌ％の間で存在する。ある態様において、クロム塩は、４０から６０ｍｏｌ％までで存在する。ある態様において、クロム塩は、およそ５０ｍｏｌ％で存在する。ある態様において、クロム塩は、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、化学量論量または過剰量で存在する。ある態様において、およそ１当量のクロム塩が存在する（すなわち、化学量論）。ある態様において、およそ１．１当量のクロム塩が存在する（すなわち、化学量論）。他の態様において、１当量より多いクロム塩が存在する（すなわち、過剰）。ある態様において、およそ１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、または１０当量のクロム塩が存在する。ある態様において、およそ５当量のクロム塩が存在する。
【０１１８】
ある態様において、ケトール化反応は、ハロゲン化リチウム塩（例として、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＬｉＣｌ）の存在下で行われる。ある態様において、反応は、ヨウ化リチウム（ＬｉＩ）の存在下で行われる。ハロゲン化リチウム塩は、触媒量、化学量論量、または過剰量で存在してもよい。ある態様において、ハロゲン化リチウム塩は、反応混合物中の式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物と比べて、化学量論量または過剰量で存在する。ある態様において、およそ１当量のハロゲン化リチウム塩が存在する（すなわち、化学量論）。ある態様において、およそ１．１当量のハロゲン化リチウム塩が存在する（すなわち、化学量論）。他の態様において、１当量より多いハロゲン化リチウム塩が存在する（すなわち、過剰）。
【０１１９】
ある態様において、ケトール化反応は、酸化亜鉛の表面を取り除くことによって反応における亜鉛金属を活性化するのに役立つ１以上の試薬の存在下で行われる。ある態様において、反応は、トリアルキルシリルハロゲン化物（例として、トリエチルシリルクロリド（ＴＥＳＣｌ））の存在下で行われる。この試薬は、触媒量、化学量論、または過剰量で存在する。ある態様において、およそ１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、または１０当量でこの試薬が存在する。ある態様において、およそ１．５当量でこの試薬が存在する。
【０１２０】
ある態様において、本明細書に記載の反応は、溶媒中で行われる。いずれの溶媒も使用されてもよく、方法の範囲は、いずれの特定の溶媒にも限定されない。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性、または溶媒の組み合わせ（例として、共溶媒）であってもよい。有用な有機溶媒の例は、本明細書に提供される。ある態様において、ケトール化反応は、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）で行われる。ある態様において、ケトール化反応は、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）混合物中で行われる。
【０１２１】
本明細書に記載の反応は、溶媒中、いずれの濃度にても行われてもよい。濃度は、溶媒中カップリングパートナー（式（Ａ）または（Ｂ）で表される化合物）のモラー濃度（ｍｏｌ／Ｌ）を指す。ある態様において、濃度は、およそ１Ｍである。ある態様において、濃度は、１Ｍより多い。ある態様において、濃度は、およそ０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、または０．９Ｍである。ある態様において、濃度は、０．１Ｍ未満である。ある態様において、濃度は、０．０５Ｍ未満である。ある態様において、濃度は、０．００１Ｍ未満である。ある態様において、濃度は、０．０１と０．１Ｍとの間である。ある態様において、濃度は、およそ０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、または０．０９Ｍである。ある態様において、濃度は、およそ０．０３Ｍ、または０．３ｍＭ（例として、０．０２７Ｍ、または２７ｍＭ）である。
【０１２２】
本明細書に記載の反応は、いずれの温度にても行われ得る。ある態様において、反応は、室温付近にて（すなわち、１８と２４℃との間）行われる。ある態様において、反応は、室温を下回って（例として、０℃と室温との間で）行われる。ある態様において、反応は、室温を上回って（例として、室温と１００℃との間で）行われる。
【０１２３】
化合物
本発明はまた、本明細書に記載のケトール化反応に有用な化合物も提供する。ある態様において、化合物は、エリブリンまたはエリブリン類似体の合成に有用である。例えば、本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ａ−１）：
【化５９】
2018108937.tif 000060
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
の各々は、ＲＮは、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、およびＲＰ２は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１２４】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｂ−１）：
【化６０】
2018108937.tif 000061
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキルである；および
ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１２５】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｃ−１）：
【化６１】
2018108937.tif 000062
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ２、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１２６】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ａ−２）：
【化６２】
2018108937.tif 000063
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化６３】
2018108937.tif 000064
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１２７】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｃ−２）：
【化６４】
2018108937.tif 000065
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、およびＲ７ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
の各々は、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化６５】
2018108937.tif 000066
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１２８】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ａ−３）：
【化６６】
2018108937.tif 000067
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、およびＲＰ５は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化６７】
2018108937.tif 000068
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって、：
【化６８】
2018108937.tif 000069
を形成する；および
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１２９】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｂ−２）：
【化６９】
2018108937.tif 000070
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＰ３、ＲＰ４ａ、およびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである；
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３０】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−Ｃ−３）：
【化７０】
2018108937.tif 000071
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１、ＲＰ１ａ、ＲＰ３、ＲＰ４ａ、ＲＰ４ｂ、およびＲＰ５は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化７１】
2018108937.tif 000072
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化７２】
2018108937.tif 000073
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；および
Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはトリアルキルシリルである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３１】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−５）：
【化７３】
2018108937.tif 000074
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化７４】
2018108937.tif 000075
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化７５】
2018108937.tif 000076
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３２】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−２）：
【化７６】
2018108937.tif 000077
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化７７】
2018108937.tif 000078
を形成する；
の各々は、Ｒ６は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化７８】
2018108937.tif 000079
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３３】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−２−Ａ）：
【化７９】
2018108937.tif 000080
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化８０】
2018108937.tif 000081
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；および
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ；−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３４】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−４）：
【化８１】
2018108937.tif 000082
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３５】
本明細書に提供されるのは、式（Ｅ−１）：
【化８２】
2018108937.tif 000083
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
ＲＰ１およびＲＰ１ａは、独立して、水素、任意置換アルキルであるか、または酸素保護基、任意に、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化８３】
2018108937.tif 000084
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化８４】
2018108937.tif 000085
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３６】
また本明細書に提供されるのは、ハリコンドリン（例として、ハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃ；ホモハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃ、ノルハリコンドリンＡ、Ｂ、Ｃ）のケト類似体ならびにそれらの調製に有用な化合物もある。
例えば、ある態様において、本明細書に提供されるのは、式（Ｈ−１）：
【化８５】
2018108937.tif 000086
で表される化合物およびそれらの薬学的に許容し得る塩、式中：
ＲＰ５、ＲＰ６、およびＲＰ７は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化８６】
2018108937.tif 000087
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化８７】
2018108937.tif 000088
を形成する；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；または
任意に、ＲＰ６およびＲＰ７は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３７】
ある態様において、式（Ｈ−１）で表される化合物は、以下：
【化８８】
2018108937.tif 000089
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１３８】
本明細書に提供されるのは、式（ＨＨ−１）：
【化８９】
2018108937.tif 000090
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
ＲＰ５およびＲＰ６は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化９０】
2018108937.tif 000091
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化９１】
2018108937.tif 000092
を形成する；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；または
任意に、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１３９】
ある態様において、式（ＨＨ−１）で表される化合物は、以下：
【化９２】
2018108937.tif 000093
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１４０】
本明細書に提供されるのは、式（ＮＨ−１）：
【化９３】
2018108937.tif 000094
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｒ５およびＲ１１は、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化９４】
2018108937.tif 000095
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化９５】
2018108937.tif 000096
を形成する；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１４１】
ある態様において、式（ＮＨ−１）で表される化合物は、以下：
【化９６】
2018108937.tif 000097
およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される。
【０１４２】
本明細書に提供されるのは、式（Ｈ−２）：
【化９７】
2018108937.tif 000098
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化９８】
2018108937.tif 000099
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化９９】
2018108937.tif 000100
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１４３】
本明細書に提供されるのは、式（Ｈ−３）：
【化１００】
2018108937.tif 000101
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
の各々は、Ｒ４は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１０１】
2018108937.tif 000102
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化１０２】
2018108937.tif 000103
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１４４】
本明細書に提供されるのは、式（Ｈ−Ａ−１）：
【化１０３】
2018108937.tif 000104
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１０４】
2018108937.tif 000105
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１４５】
本明細書に提供されるのは、式（Ｈ−４）：
【化１０５】
2018108937.tif 000106
で表される化合物およびそれらの塩であって、式中：
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ハロゲンまたは脱離基である；
Ｒ１は、任意置換アルキルである；
Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である；
ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する；
ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１０６】
2018108937.tif 000107
を形成する；
Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化１０７】
2018108937.tif 000108
を形成する；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである；
Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである；
ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；および
ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；
任意に、ＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する；および
任意に、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１４６】
基の定義
以下の定義は、本明細書に提供されるすべての化合物および方法に適用される。
【０１４７】
基ＲＡ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＢ２
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＡは、任意置換アルキルである。ＲＡは、天然産物、医薬剤、またはそれらのフラグメントなどの複雑な基であってもよい。ある態様において、ＲＡは、小分子である。
【０１４８】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＢは、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢは、任意置換アルキルである。ＲＢは、天然産物、医薬剤、またはそれらのフラグメントなどの複雑な基であってもよい。ある態様において、ＲＢは、小分子である。
【０１４９】
ある態様において、ＲＡおよびＲＢは、リンカーを介して、ともに連結されて、式（Ａ−Ｂ）で表される化合物を形成する。
【０１５０】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１、およびＲＢ２の各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換アリール、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロアリール、または任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＢ１、およびＲＢ２の各々は、独立して、小分子である。
【０１５１】
ある態様において、ＲＡ１は、水素である。ある態様において、ＲＡ１は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、任意置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡ１は、任意置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡ１は、任意置換アリールである。ある態様において、ＲＡ１は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ１は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ１は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ１は、小分子である。
【０１５２】
ある態様において、ＲＡ２は、水素である。ある態様において、ＲＡ２は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＡ２は、任意置換アルケニルである。ある態様において、ＲＡ２は、任意置換アルキニルである。ある態様において、ＲＡ２は、任意置換アリールである。ある態様において、ＲＡ２は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＡ２は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡ２は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＡ２は、小分子である。
【０１５３】
ある態様において、ＲＢ１は、水素である。ある態様において、ＲＢ１は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ１は、任意置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢ１は、任意置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢ１は、任意置換アリールである。ある態様において、ＲＢ１は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ１は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ１は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ１は、小分子である。
【０１５４】
ある態様において、ＲＢ２は、水素である。ある態様において、ＲＢ２は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＢ２は、任意置換アルケニルである。ある態様において、ＲＢ２は、任意置換アルキニルである。ある態様において、ＲＢ２は、任意置換アリールである。ある態様において、ＲＢ２は、任意置換カルボシクリルである。ある態様において、ＲＢ２は、任意置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＢ２は、任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＢ２は、小分子である。
【０１５５】
ある態様において、ＲＡ１およびＲＢ１は、リンカーを介して、ともに連結されて、式（Ａ−Ｂ）で表される化合物を形成する。
【０１５６】
用語「小分子」は、天然に存在するかまたは人工的に作り出された（例として、化学合成を介して）、相対的に小さい分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は、有機化合物（すなわち、それは炭素を含有する）である。小分子は、複数の炭素−炭素結合、立体化学、および他の官能基（例として、アミン、ヒドロキシル、カルボニル、および複素環等々）を含有してもよい。態様において、小分子の分子量は、約２，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。ある態様において、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約２，０００ｇ／ｍｏｌである。上の範囲の組み合わせ（例として、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌかつ約５００ｇ／ｍｏｌ以下）もまた可能である。
【０１５７】
基Ｒ１
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ１は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、Ｒ１は、エチルである。
【０１５８】
基Ｒ２、ＲＰ１ａ、およびＲＮ
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａまたは−Ｎ（ＲＮ）２である。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＲＰ１ａである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｎ（ＲＮ）２である。ある態様において、Ｒ２は、−ＯＨである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｏ−シリルである。ある態様において、Ｒ２は、−Ｏ−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２である。
【０１５９】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＮの各々は、水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、または任意に２個のＲＮは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、ＲＮの少なくとも１個は、水素である。ある態様において、ＲＮの少なくとも１個は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＮの少なくとも１個は、窒素保護基である。
【０１６０】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ１ａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基であり、任意にＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ１ａは、水素である。ある態様において、ＲＰ１ａは、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１ａは、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１ａは、シリルである。ある態様において、ＲＰ１ａは、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ１ａは、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ１ａは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ１ａは、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換５員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、１，３−ジオキソラン環を形成する。ある態様において、ＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、以下の構造：
【化１０８】
2018108937.tif 000109
を形成する。
【０１６１】
基Ｒ３
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ３は、水素である。ある態様において、Ｒ３は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、酸素保護基である。ある態様において、Ｒ３は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、Ｒ３は、メチルである。
【０１６２】
基ＲＰ１
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；任意にＲＰ１およびＲＰ１ａは、介在原子とともに一緒になって、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ１は、水素である。ある態様において、ＲＰ１は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ１は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ１は、シリルである。ある態様において、ＲＰ１は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ１は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ１は、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ１は、４，４’−ジメトキシトリメチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１６３】
基ＲＰ２
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ２は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ２は、水素である。ある態様において、ＲＰ２は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ２は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ２は、シリルである。ある態様において、ＲＰ２は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ２は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ２は、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ２は、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１６４】
基ＲＰ３
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ３は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ３は、水素である。ある態様において、ＲＰ３は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ３は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ３は、シリルである。ある態様において、ＲＰ３は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ３は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ３は、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ３は、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１６５】
基ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂ
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、独立して、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；任意にＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。
【０１６６】
ある態様において、ＲＰ４ａは、水素である。ある態様において、ＲＰ４ａは、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ４ａは、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ４ａは、シリルである。ある態様において、ＲＰ４ａは、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ４ａは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ４ａは、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ４ａは、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１６７】
ある態様において、ＲＰ４ｂは、水素である。ある態様において、ＲＰ４ｂは、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ４ｂは、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ４ｂは、シリルである。ある態様において、ＲＰ４ｂは、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ４ｂは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ４ｂは、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ４ｂは、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１６８】
ある態様において、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、任意置換５員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、１，３−ジオキソラン環を形成する。ある態様において、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、以下の構造：
【化１０９】
2018108937.tif 000110
を形成する。ある態様において、ＲＰ４ａおよびＲＰ４ｂは、介在原子とともに連結されて、以下の構造：
【化１１０】
2018108937.tif 000111
を形成する。
【０１６９】
基Ｒ７およびＲ７ａ
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａ、−ＣＯ２Ｒ７ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈである。ある態様において、Ｒ７は、−ＣＨ２ＯＲ７ａである。ある態様において、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｒ７ａである。ある態様において、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【０１７０】
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ７ａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ７ａは、水素である。ある態様において、Ｒ７ａは、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ７ａは、酸素保護基である。
【０１７１】
ある態様において、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、任意置換７員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、Ｒ７ａおよびＲＰ１は、介在原子とともに連結されて、以下の構造：
【化１１１】
2018108937.tif 000112
を形成する。
【０１７２】
基Ｒ４
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ４の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１１２】
2018108937.tif 000113
を形成する。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１個は、水素である。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１個は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ４の少なくとも１個は、任意置換アルキルである。ある態様において、２個のＲ４基は、一緒になって：
【化１１３】
2018108937.tif 000114
を形成する。
【０１７３】
基Ｒ６
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ６の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキルであるか、または２個のＲ６基は、一緒になって：
【化１１４】
2018108937.tif 000115
を形成する。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１個は、水素である。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１個は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ６の少なくとも１個は、任意置換アルキルである。ある態様において、２個のＲ６基は、一緒になって：
【化１１５】
2018108937.tif 000116
を形成する。
【０１７４】
基Ｒ５
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ５は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、水素である。ある態様において、Ｒ５は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、Ｒ５は、メチルである。
【０１７５】
基ＲＰ５
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ５は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ５は、水素である。ある態様において、ＲＰ５は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ５は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ５は、シリルである。ある態様において、ＲＰ５は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ５は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ５は、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ５は、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１７６】
基Ｙ１
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｙ１は、ハロゲン、脱離基、またはシリルである。ある態様において、Ｙ１は、ハロゲンである。ある態様において、Ｙ１は、脱離基である。ある態様において、Ｙ１は、シリルである。ある態様において、Ｙ１は、トリアルキルシリルである。ある態様において、Ｙ１は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、Ｙ１は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））である。
【０１７７】
基Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｘ１は、ハロゲンまたは脱離基である。ある態様において、Ｘ１は、ハロゲンである。ある態様において、Ｘ１は、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）、ヨウ素（−Ｉ）、またはフッ素（−Ｆ）である。ある態様において、Ｘ１は、−Ｃｌである。ある態様において、Ｘ１は、−Ｉである。ある態様において、Ｘ１は、−Ｂｒである。ある態様において、Ｘ１は、−Ｆである。ある態様において、Ｘ１は、脱離基である。ある態様において、Ｘ１は、スルホネート脱離基である。ある態様において、Ｘ１は、メシレート（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トシレート（−ＯＳＯ２ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）、またはトリフレート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である。
【０１７８】
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｘ２は、ハロゲンまたは脱離基である。ある態様において、Ｘ２は、ハロゲンである。ある態様において、Ｘ２は、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）、ヨウ素（−Ｉ）、またはフッ素（−Ｆ）である。ある態様において、Ｘ２は、−Ｃｌである。ある態様において、Ｘ２は、−Ｉである。ある態様において、Ｘ２は、−Ｂｒである。ある態様において、Ｘ２は、−Ｆである。ある態様において、Ｘ２は、脱離基である。ある態様において、Ｘ２は、スルホネート脱離基である。ある態様において、Ｘ２は、メシレート（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トシレート（−ＯＳＯ２ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）、またはトリフレート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である。
【０１７９】
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｘ３は、ハロゲンまたは脱離基である。ある態様において、Ｘ３は、ハロゲンである。ある態様において、Ｘ３は、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）、ヨウ素（−Ｉ）、またはフッ素（−Ｆ）である。ある態様において、Ｘ３は、−Ｃｌである。ある態様において、Ｘ３は、−Ｉである。ある態様において、Ｘ３は、−Ｂｒである。ある態様において、Ｘ３は、−Ｆである。ある態様において、Ｘ３は、脱離基である。ある態様において、Ｘ３は、スルホネート脱離基である。ある態様において、Ｘ３は、メシレート（−ＯＳＯ２ＣＨ３）、トシレート（−ＯＳＯ２ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）、またはトリフレート（−ＯＳＯ２ＣＦ３）である。
【０１８０】
ＲＸ、ＲＹ、ＲＸａ、およびＲＹａ
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＸは、水素または−ＯＲＸａであり、ここでＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；任意にＲＸａおよびＲＹａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＸは、水素である。ある態様において、ＲＸは、−ＯＲＸａである。ある態様において、ＲＸは、−ＯＨである。
【０１８１】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＸａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＸａは、水素である。ある態様において、ＲＸａは、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＸａは、酸素保護基である。ある態様において、ＲＸａは、アリルである。ある態様において、ＲＸａは、シリルである。ある態様において、ＲＸａは、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＸａは、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＸａは、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１８２】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＹは、水素または−ＯＲＹａであり、ここでＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である；任意にＲＹａおよびＲＸａは、それらの介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＹは、水素である。ある態様において、ＲＹは、−ＯＲＸａである。ある態様において、ＲＹは、−ＯＨである。
【０１８３】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＹａは、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＹａは、水素である。ある態様において、ＲＹａは、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＹａは、酸素保護基である。ある態様において、ＲＹａは、アリルである。ある態様において、ＲＹａは、シリルである。ある態様において、ＲＹａは、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＹａは、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＹａは、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１８４】
ある態様において、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、任意置換５員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、任意置換１，３−ジオキソランを形成する。ある態様において、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、置換１，３−ジオキソランを形成する。ある態様において、ＲＸａおよびＲＹａは、介在原子とともに連結されて、以下の構造：
【化１１６】
2018108937.tif 000117
の１つを形成する。
【０１８５】
基ＲＰ５、ＲＰ６、ＲＰ７
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ５は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ５は、水素である。ある態様において、ＲＰ５は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ５は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ５は、シリルである。ある態様において、ＲＰ５は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ５は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ５は、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ５は、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１８６】
ある態様において、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、任意置換５員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ５およびＲＰ６は、介在原子とともに連結されて、置換１，３−ジオキソランを形成する。
【０１８７】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ６は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ６は、水素である。ある態様において、ＲＰ６は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ６は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ６は、シリルである。ある態様において、ＲＰ６は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ６は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ６は、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ６は、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１８８】
本明細書に一般に定義されるとおり、ＲＰ７は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ７は、水素である。ある態様において、ＲＰ７は、任意置換アルキルである。ある態様において、ＲＰ７は、酸素保護基である。ある態様において、ＲＰ７は、シリルである。ある態様において、ＲＰ７は、トリメチルシリル（−ＳｉＭｅ３（ＴＭＳ））、トリエチルシリル（−ＳｉＥｔ３（ＴＥＳ））、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＰｈ２（ＴＢＤＰＳ））である。ある態様において、ＲＰ７は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（−Ｓｉ ｔ−ＢｕＭｅ２（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ））である。ある態様において、ＲＰ７は、４−モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）である。ある態様において、ＲＰ７は、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）である。
【０１８９】
ある態様において、ＲＰ６およびＲＰ７は、介在原子とともに連結されて、任意置換ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ６およびＲＰ７は、介在原子とともに連結されて、任意置換５員ヘテロシクリルを形成する。ある態様において、ＲＰ６およびＲＰ７は、介在原子とともに連結されて、置換１，３−ジオキソランを形成する。
【０１９０】
基Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ８は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、水素である。ある態様において、Ｒ８は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ８は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、Ｒ８は、メチルである。
【０１９１】
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ９は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、水素である。ある態様において、Ｒ９は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ９は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ９は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、Ｒ９は、メチルである。
【０１９２】
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、水素である。ある態様において、Ｒ１０は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ１０は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、Ｒ１０は、メチルである。
【０１９３】
基Ｒ１１
本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ１１は、水素、任意置換アルキル、または酸素保護基である。ある態様において、Ｒ１１は、水素である。ある態様において、Ｒ１１は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、酸素保護基である。本明細書に一般に定義されるとおり、Ｒ１１は、水素、ハロゲン、または任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、水素である。ある態様において、Ｒ１１は、ハロゲンである。ある態様において、Ｒ１１は、任意置換アルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、任意置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、任意置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、非置換Ｃ１〜３アルキルである。ある態様において、Ｒ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる基から選択される。ある態様において、Ｒ１１は、メチルである。ある態様において、Ｒ１１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１９４】
医薬組成物および投与
本発明は、本明細書に記載のとおりの、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０１９５】
本開示は、本明細書に記載のとおりの、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。当業者は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩が、非晶質形態、水和物、溶媒和物、または多形形態などの多様な形態で存在し得ることを理解するであろう。ある態様において、提供される組成物は、本明細書に記載の２以上の化合物を含む。ある態様において、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、医薬組成物中に有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、異常な細胞増殖に関連する状態を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、がんを処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、転移性乳がん(metastatic breast cancer)を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、非小細胞肺がんを処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、前立腺がんを処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、肉腫を処置または予防するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象のがん細胞における有糸分裂を阻害するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象のがん細胞においてアポトーシスを誘導するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象のがん細胞において微小管に結合するのに有効な量である。ある態様において、有効量は、対象のがん細胞における微小管動態を阻害するのに有効な量である。
【０１９６】
薬学的に許容し得る賦形剤は、所望の特定の剤形に好適な、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散液、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等を包含する。医薬組成物の製剤化および／または製造における一般の考察は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin（Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition（Lippincott Williams & Wilkins, 2005）に見出される。
【０１９７】
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で知られているいずれの方法によっても調製することができる。一般に、かかる調製方法は、本発明の式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、担体および／または１以上の他の補助成分と結び付けること、次いで必要であればおよび／または所望により、所望する単回または複数回用量単位に製品を成形および／または包装すること、のステップを包含する。
【０１９８】
医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、および／または複数の単一単位用量として、調製、包装および／または販売することができる。本明細書で使用されるとき、「単位用量」は、所定量の式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物の、個別の量である。式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の量は一般に、対象へ投与されるであろう式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩の投与量、および／またはかかる投薬量の好都合な部分、例えば、かかる投薬量の２分の１または３分の１の量に等しい。
【０１９９】
本発明の医薬組成物中の式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、薬学的に許容し得る賦形剤、および／またはいずれの追加成分の相対量は、処置される対象の、個性、サイズ、および／または状態、そしてさらに組成物が投与されるべき経路に依存する。一例として、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間の式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を含んでよい。
【０２００】
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤は、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、潤滑剤、および／またはオイルを包含する。ココアバターおよび坐薬ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤もまた、組成物中に存在してもよい。
【０２０１】
例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、乳糖、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖、およびそれらの混合物を包含する。
【０２０２】
例示的な造粒剤および／または分散剤は、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類の果肉、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物を包含する。
【０２０３】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(chondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊脂、コレステロール、ワックス、レシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例として、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例として、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース誘導体（例として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例として、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween 20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween 60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Tween 80）、ソルビタンモノパルミテート（Span 40）、ソルビタンモノステアレート（Span 60）、ソルビタントリステアレート（Span 65）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Span 80）、ポリオキシエチレンエステル（例として、ポリオキシエチレンモノステアレート（Myrj 45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolutol）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例として、クレモフォール(Cremophor)）、ポリオキシエチレンエーテル、（例として、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij 30）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic F68、Poloxamer 188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの混合物を包含する。
【０２０４】
例示的な結合剤は、デンプン（例として、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖類（例として、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等々）、天然および合成ガム（例として、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリスモス抽出物、パンワール(panwar)ガム、ガティガム、イサポール皮(isapol husk)粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、およびカラマツアラボガラクタン(larch arabogalactan)）、アルギネート、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物を包含する。
【０２０５】
例示的な防腐剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤を包含する。
【０２０６】
例示的な酸化防止剤は、α−トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを包含する。
【０２０７】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩および水和物（例として、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸およびその塩および水和物（例として、クエン酸一水和物）、フマル酸およびその塩および水和物、リンゴ酸およびその塩および水和物、リン酸およびその塩および水和物、および酒石酸およびその塩および水和物を包含する。例示的な抗菌防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを包含する。
【０２０８】
例示的な抗真菌防腐剤は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を包含する。
【０２０９】
例示的なアルコール防腐剤は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、およびフェニルエチルアルコールを包含する。
【０２１０】
例示的な酸性防腐剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を包含する。
【０２１１】
他の防腐剤は、トコフェロール、トコフェロールアセテート、デテロキシムメシレート(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを包含する。ある態様において、防腐剤は抗酸化剤である。他の態様において、防腐剤はキレート剤である。
【０２１２】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムハイドロキシド(calcium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物を包含する。
【０２１３】
例示的な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物を包含する。
【０２１４】
例示的な天然油は、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカラントシード、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ（油）、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝油、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュ、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ひょうたん、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンディン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ(Litsea cubeba)、マカダミアナッツ、マロー、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィ、パーム、パーム核、桃の核、ピーナッツ、ケシの種、カボチャの種子、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、セイボリー、シーバックソーン(sea buckthorn)、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、シスル、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽の油を包含する。典型的な合成油は、これらに限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物を包含する。
【０２１５】
経口および非経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例として、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを包含することができる。非経口投与のためのある態様において、本発明のコンジュゲートは、可溶化剤、例えば、クレモフォール(Cremophor)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などと、混合される。
【０２１６】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、知られている技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であることができる。使用することができる許容し得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する、いずれの無刺激不揮発性油も使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
【０２１７】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２１８】
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることは、しばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶質または非晶質の液体懸濁液の使用によって、達成することができる。次いで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。
【０２１９】
直腸または膣投与のための組成物は典型的には坐剤であり、これは本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製可能であり、前記担体等は、周囲温度では固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔で融解して、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を放出する。
【０２２０】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含する。かかる固体剤形において、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または、以下と、混合される：ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、およびｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０２２１】
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。これらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩のみを、または優先的に、腸管の特定の部分において任意に遅延様式で、放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として採用することができる。
【０２２２】
式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、上に指摘されるとおりの１以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態にすることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混和することができる。かかる剤形は、通常の慣習のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例として、錠剤用潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。これらは任意に不透明化剤を含んでいてもよく、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩のみを、または優先的に、腸管の特定の部分において任意に遅延様式で、放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【０２２３】
本発明の式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩の局所および／または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤および／貼付剤を包含してもよい。一般に、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、滅菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および／または必要に応じて任意の必要な防腐剤および／または緩衝剤と混和する。加えて、本発明は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩の身体への制御された送達を提供するという追加の利点をしばしば有する、経皮貼付剤の使用を企図している。かかる剤形は、例えば、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、適正な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製することができる。代替的にまたは追加的に、速度は、速度制御膜を提供することによって、および／または式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、ポリマーマトリクスおよび／またはゲル中に分散させることによって、制御することができる。
【０２２４】
本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する使用に好適なデバイスは、短針デバイスを包含する。皮内組成物は、針の皮膚への有効侵入長を制限するデバイスによって投与することができる。液体ジェットインジェクタを介して、および／または角質層を貫通して真皮に到達するジェットを生成する針を介して、液体ワクチンを真皮に送達する、ジェット注射デバイスが好適である。圧縮ガスを使用して、粉末形態のワクチンを皮膚の外層を通して真皮へと加速する、弾道パウダー／粒子送達デバイスが好適である。代替的にまたは追加的に、従来のシリンジを、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。
【０２２５】
局所投与に好適な製剤は、これらに限定されないが、液体および／または半液体製剤、例えば、リニメント剤、ローション剤、水中油型および／または油中水型の乳剤、例えば、クリーム剤、軟膏剤および／またはペースト剤など、および／または液剤および／または懸濁剤を包含する。局所的に投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の化合物を含んでもよいが、しかし式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩の濃度は、溶媒中の化合物の溶解度限界と同程度に高くてもよい。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１以上の追加の成分を含んでよい。
【０２２６】
本発明の医薬組成物は、頬側口腔を介した経肺投与に好適な製剤として調製、包装および／または販売することができる。かかる製剤は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を含み、かつ約０．５から約７ナノメートルまでまたは約１から約６ナノメートルまでの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、好都合には乾燥粉末の形態であって、その投与には、粉末を分散させるために噴射剤の流れを誘導することができる乾燥粉末リザーバを含む装置を用いるか、および／または自己推進性溶媒／粉末分配容器、例えば、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、密封容器中の低沸点噴射剤に溶解および／または懸濁させて含む容器などを用いる。かかる粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きな直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。代替的には、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルより大きな直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、砂糖などの固体微粉末希釈剤を包含してもよく、単位用量形態で便利に提供される。
【０２２７】
低沸点噴射剤は、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般に噴射剤は、本化合物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してよく、本化合物は、組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、追加の成分、例えば、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（化合物を含む粒子と同じオーダーの粒子サイズを有してもよい）を含んでよい。
【０２２８】
経肺送達のために製剤化された本発明の医薬組成物は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を含み、任意に滅菌された、水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として、調製、包装および／または販売することができ、任意の噴霧(nebulization)および／または噴霧(atomization)装置を使用して便利に投与することができる。かかる製剤はさらに、１以上の追加の成分を含んでよく、それは、これらに限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を包含する。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均直径を有してもよい。
【０２２９】
経肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な他の製剤は、本化合物を含み、約０．２から５００マイクロメートルまでの平均粒子を有する、粗粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持した粉末の容器からの経鼻的経路を通した急速吸入により、投与される。
【０２３０】
経鼻投与のための製剤は、例えば、最小で約０．１％（ｗ／ｗ）から最大で１００％（ｗ／ｗ）の式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を含んでよく、本明細書に記載の１以上の追加の成分を含んでよい。医薬組成物は、口腔投与のための製剤として、調製、包装および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製された錠剤および／またはロゼンジ剤の形態であってもよく、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の本化合物を含有することができ、このバランスは、経口的に溶解可能なおよび／または分解可能な組成物および任意に、本明細書に記載の１以上の追加の成分を含む。代替的に、口腔投与のための製剤は、本化合物を含む粉末、および／またはエアロゾル化および／または噴霧化された溶液、および／または懸濁液を含み得る。かかる粉末状、エアロゾル化および／またはエアロゾル化された製剤は、分散された場合、約０．１から約２００ナノメートルまでの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有することができ、本明細書に記載の１以上の追加成分をさらに含んでよい。
【０２３１】
医薬組成物は、眼科投与のための製剤として調製、包装および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を、水性または油性液体担体中に包含する、点眼剤の形態であってもよい。かかる滴剤はさらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１以上の他の追加の成分を含んでよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に含むものを包含する。点耳剤および／または点眼剤は、本発明の範囲内であることが企図される。
【０２３２】
本明細書で提供される医薬組成物の記載は、主にヒトへの投与に好適な医薬組成物に関するものであるが、当業者は、かかる組成物は、一般にあらゆる種類の動物への投与に好適であることを理解する。ヒトへ投与するのに好適な医薬組成物を改変して、組成物を種々の動物へ投与するのに好適なものにすることは十分に理解されており、通常の熟練した獣医薬理学者は、通常の実験を用いてかかる改変を設計および／または実施することができる。
【０２３３】
本明細書で提供される式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、典型的には、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、投薬量単位形態で処方される。しかしながら、本化合物の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが、理解されるであろう。いずれの特定の対象に対する特定の治療有効用量レベルは、以下を包含する様々な要因に依存する：処置される疾患、障害または状態、および障害の重篤度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；採用される特定の化合物の、投与の時間、投与経路、および排泄速度；処置の持続時間；採用される特定の化合物と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および医学分野において周知の同様の要因。
【０２３４】
本明細書で提供される式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、および組成物は、以下を包含するいずれの経路によって投与することができる：経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末剤、軟膏剤、クリーム剤および／または滴剤による）、粘膜、鼻内、口腔、舌下；気管内点滴、気管支点滴および／または吸入により；および/または口腔スプレー、鼻スプレー、および／またはエアロゾルとして。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質、治療法、および／または対象の状態を包含する、様々な要因に依存する。経口投与は、好ましい投与様式である。しかしながら、ある態様において、対象は経口投与に耐える状態にない場合があり、したがって、静脈内、筋肉内および／または直腸投与も、好ましい代替的な投与モードである。
【０２３５】
有効量を達成するために必要とされる式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、および全身状態、疾患または副作用の重篤度、特定の本化合物の個性、投与様式などに依存して、対象によって変化する。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達することができる。ある態様において、所望の投与量は、複数回投与（例として、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回または１５回以上の投与）を使用して送達することができる。
【０２３６】
ある態様において、７０ｋｇの成人に１日１回または２回以上投与するための、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩の有効量は、単位剤形あたり、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ含んでよい。
【０２３７】
ある態様において、本発明の式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩を、１日に対象の体重ｋｇ当たり、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約０．５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、約２０ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇまで、および約２５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇまでを、１日に１回または２回以上投与して、所望の治療効果を得ることができる。
【０２３８】
本明細書に記載のとおり、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、１以上の追加の治療活性剤と組み合わせて投与可能であることも、理解されるであろう。本化合物またはその組成物は、１以上の追加の治療活性剤と同時に、その前に、またはその後に、投与することができる。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与されるであろう。この組み合わせにおいて利用される追加の治療活性剤は、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物で別々に投与され得ることが、さらに理解されるであろう。レジメンで使用する特定の組み合わせには、本発明の化合物と追加の治療活性剤との適合性、および／または達成される所望の治療効果が考慮される。一般に、組み合わせて利用する追加の治療活性剤は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低い。
【０２３９】
上に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載のとおり、１以上の追加の治療剤(therapeutic agents)（また「薬剤(agent)」とも言及される）は、本発明の化合物と同時に、その前に、またはその後に、投与することができる。この薬剤は、本発明の化合物と同時に添加してもよく（同時投与）、本発明の化合物の投与の前または後に（逐次投与）、またはそれらの任意の組み合わせで、添加してもよい。例えば、ある態様において、薬剤を最初に投与し、続いて薬剤と本発明の化合物を同時に投与する。ある態様において、本発明の化合物を最初に投与し、続いて薬剤と本発明の化合物を同時投与する。上記の態様のいずれにおいても、薬剤または本発明の化合物のいずれかを、同時投与後に単独でさらに投与してもよい。
【０２４０】
例示的な追加の治療活性剤は、これらに限定されないが、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、抗凝固剤、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、鎮静剤、オピオイド、疼痛寛解剤、鎮痛剤、抗発熱物質、ホルモン、およびプロスタグランジンを包含する。治療活性剤は、薬物化合物などの小有機分子（例として、米国食品医薬品局によって承認された、連邦規則集（ＣＦＲ）に規定の化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質結合小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミンおよび細胞を包含する。
【０２４１】
ある態様において、追加の治療剤は、別の抗がん剤である。抗がん剤は、生物療法抗がん剤ならびに化学療法剤を網羅する。
【０２４２】
例示的な生物療法抗がん剤は、これらに限定されないが、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫賦活剤および／または免疫調節剤（例として、ＩＬ−１、２、４、６、または１２）、免疫細胞成長因子（例として、ＧＭ−ＣＳＦ）および抗体（例として、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、AVASTIN（ベバシズマブ）、ERBITUX（セツキシマブ）、VECTIBIX（パニツムマブ）、RITUXAN（リツキシマブ）、BEXXAR（トシツモマブ））を包含する。
【０２４３】
例示的な化学療法剤は、これら限定されないが、抗エストロゲン（例として、タモキシフェン、ラロキシフェンおよびメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例として、ゴスクリンおよびロイプロリド）、抗アンドロゲン（例として、フルタミドおよびビカルタミド）、光線力学療法（例として、ベトロポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、およびデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例として、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、およびメルファラン）、ニトロソウレア（例として、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例として、ブスルファンおよびトレオスルファン）、トリアゼン（例として、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例として、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、タキソイド（たとえばパクリタキセルまたはパクリタキセル等価物、例として、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ABRAXANE）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Taxoprexin）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、CT-2103、XYOTAX）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ANG1005（パクリタキセルの３つの分子に結合したAngiopep-2）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、およびグルコースにコンジュゲートしたパクリタキセル、例として、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例として、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、代謝拮抗物質、ＤＨＦＲ阻害剤（例として、メトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例として、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、およびＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例として、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例として、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド(ratitrexed)、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例として、シタラビン（ａｒａＣ）、シトシンアラビノシドおよびフルダラビン）、プリン類似体（例として、メルカプトプリンおよびThioguanine）、ビタミンＤ３類似体（例として、EB 1089、CB 1093およびKH 1060）、イソプレニル化阻害剤（例として、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例として、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例として、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例として、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例として、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイク���ン（例として、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例として、ベラパミル）、Ｃａ２＋ ＡＴＰアーゼ阻害剤（例として、タプシガルギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例として、アキシチニブ（AG013736）、ボスチニブ（SKI-606）、セジラニブ（RECENTIN、AZD2171）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS-354825）、エルロチニブ（TARCEVA（登録商標））、ゲフィチニブ（IRESSA（登録商標））、イマチニブ（Gleevec（登録商標）、CGP57148B、STI-571）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、TYVERB（登録商標））、レスタウルチニブ（CEP-701）、ネラチニブ（HKI-272）、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、SU5416）、スニチニブ（SUTENT（登録商標）、SU11248）、トセラニブ（PALLADIA（登録商標））、バンデタニブ（ZACTIMA（登録商標）、ZD6474）、バタラニブ（PTK787、PTK/ZK）、トラスツズマブ（HERCEPTIN（登録商標））、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））、リツキシマブ（RITUXAN（登録商標））、セツキシマブ（ERBITUX（登録商標））、パニツムマブ（VECTIBIX（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、ニロチニブ（TASIGNA（登録商標））、ソラフェニブ（NEXAVAR（登録商標））、エベロリムス（AFINITOR（登録商標））、アレムツズマブ（CAMPATH（登録商標）ゲムツズマブオゾガマイシン（MYLOTARG（登録商標））、テムシロリムス（TORISEL（登録商標））、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸ドビチニブ(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992（TOVOKTM）、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228)、プロテアソーム阻害剤（例として、ボルテゾミブ（VELCADE））、ｍＴＯＲ阻害剤（例として、ラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リナフォロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Novartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC 0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI）、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン(campathecin)、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミンを包含する
【０２４４】
また本発明によって網羅されるのは、キット（例として、医薬パック）もある。提供されるキットは、本発明の医薬組成物または式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、または薬学的に許容し得るその塩、および容器（例として、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジおよび／またはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）を含んでよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意に、本発明の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む、第２の容器をさらに包含してもよい。いくつかの態様において、容器および第２の容器中に提供される本発明の医薬組成物または化合物を組み合わせて、１つの単位剤形を形成する。
【０２４５】
処置の方法
本発明はまた、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を、これを必要とする対象において異常な細胞増殖に関連する状態を処置または予防することにより、またはこれを必要とする対象において有糸分裂を阻害するかまたは細胞アポトーシスを誘導することにより、使用する方法も提供し、その方法は、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物を、該状態を処置するのに充分な量で、対象へ投与することを含む。ある態様において、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、微小管に結合し、これを必要とする対象における微小管動態の阻害を通して、有糸分裂を阻害するか、または細胞アポトーシスを誘導する。ある態様において、式（（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、既存の微小管のプラス末端の高親和性部位に結合する。
【０２４６】
ある態様において、式（Ｈ−１）、（ＨＨ−１）、または（ＮＨ−１）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩は、増殖性疾患の処置に有用である。例示的な増殖性疾患は、これらに限定されないが、腫瘍、良性新生物、前悪性新生物（in situ癌腫）、および悪性新生物（がん）を包含する。例示的ながんは、これらに限定されないが、聴神経腫、腺がん、副腎がん、肛門がん、血管肉腫(angiosarcoma)（例として、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（heangiosarcoma））、虫垂がん、良性モノクローナルガンマパシー、胆道がん（例として、胆管がん）、膀胱がん、乳がん（例として、乳房の腺がん、乳房の乳頭状がん、乳がん、乳房の髄様がん）、脳腫瘍（例として、髄膜腫；神経膠腫、例として、星状細胞腫、乏突起神経膠腫；髄芽腫）、気管支がん、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん（例として、子宮頸部腺がん）、絨毛がん、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸がん（例として、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がん）、上皮がん、上衣腫、内皮肉腫（例として、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜がん（例として、子宮がん、子宮肉腫）、食道がん（例として、食道の腺がん、バレット腺がん）、ユーイング肉腫、眼球がん（例として、眼内メラノーマ、網膜芽細胞腫）、家族性好酸球増加症、胆嚢がん、胃がん（例として、胃腺がん）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部がん（例として、頭頸部扁平上皮がん、口腔がん（例として、口腔扁平上皮がん（ＯＳＣＣ）、咽喉がん（例として、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん）、悪性血液疾患（例として、以下などの白血病：急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例として、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例として、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例として、Ｂ細胞ＮＨＬ、例として、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例として、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例として、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓周縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「Waldenstromマクログロブリン血症」）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球大細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および一次(primary)中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；および、Ｔ細胞ＮＨＬ、例として、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例として、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例として、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患性Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫）；本明細書に記載の��おりの１以上の白血病／リンパ腫の混合；および多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖疾患（例として、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）、血管芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓がん（例として、腎芽細胞腫、別名ウイルムス腫瘍、腎細胞がん）、肝臓がん（例として、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）、肺がん（例として、気管支がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺がん）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例として、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例として、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、無血管性骨髄異形成（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例として、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌がん（例として、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣がん（例として、嚢胞腺がん、卵巣胎児性がん、卵巣腺がん）、乳頭腺がん、膵臓がん（例として、膵臓腺がん、管状乳頭状粘液腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例として、陰茎および陰嚢のパジェット病）、松果体腫、原発性神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺がん（例として、前立腺腺がん）、直腸がん；横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん（例として、扁平上皮細胞がん（ＳＣＣ）、角化細胞腫（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞がん（ＢＣＣ））、小腸がん（例として、虫垂がん）、軟部組織肉腫（例として、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺がん、汗腺がん、滑膜腫、精巣がん（例として、精上皮腫、精巣胎児性がん）、甲状腺がん（例として、甲状腺の乳頭状がん、乳頭状甲状腺がん（ＰＴＣ）、髄様甲状腺がん）、尿道がん、膣がん、外陰部のがん（例として、外陰部のパジェット病）を包含する。ある態様において、がんは、悪性血液疾患である。ある態様において、がんは、リンパ腫である。ある態様において、がんは、白血病である。ある態様において、がんは、乳がんである。
【０２４７】
投与が企図される「対象」は、これらに限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例として、小児対象（例として、乳児、小児、青年）または成人対象（例として、若年成人、中年成人、または老人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例として、霊長類（例として、カニクイザル、アカゲザル）；例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業的に関連する哺乳動物、および鳥類（例として、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／またはシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）、爬虫類、両生類および魚類を包含する。ある態様において、非ヒト動物は、哺乳動物である。非ヒト動物は、雄または雌で、いずれの発達段階であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であってもよい。
【０２４８】
本明細書中で使用されるとき、および他に特定されない限り、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患している間に起こる作用であって、疾患、障害または状態の重篤度を低減するか、または疾患、障害または状態の進行を遅延または遅くする前記作用を企図し（「治療的処置」）、また、対象が特定の疾患、障害または状態に罹患し始める前に起こる作用も企図する（例えば、予防的処置」）。
【０２４９】
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに充分な量を指す。当業者に理解されるとおり、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与様式、および対象の年齢、健康および状態などの要因に依存する。有効量は、治療的および予防的処置を網羅する。
【０２５０】
本明細書中で使用されるとき、および他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害または状態の処置において治療上の利益を提供するのに、または疾患、障害、または状態に関連する１以上の症状を遅延または最小限にするのに充分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害または状態の処置において治療上の利益を提供する、単独または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な治療を改善し、疾患または状態の症状または原因を軽減または回避するか、または別の治療剤の治療効果を高める量を、網羅し得る。
【０２５１】
本明細書中で使用されるとき、および他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患、障害または状態を予防するのに、または疾患、障害または状態に関連する１以上の症状を予防するのに、またはその再発を予防するのに、充分な量である。化合物の予防有効量は、疾患、障害または状態の予防において予防的利益を提供する、単独または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防有効性を高める量を、網羅し得る。
【０２５２】
本明細書中で使用されるとき、「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」および「阻害剤」等は、化合物の能力であって、ビヒクルと比較して、細胞中の特定の生物学的プロセス（例として、微小管動態または成長）の活性を低下させる、遅くする、停止させる、または防止する前記能力を指す。
【０２５３】
例
パラジウム媒介ケトン合成
チオエステルおよびパラジウムの存在下でハロゲン化アルキルをハロゲン化アルキル亜鉛にin situで活性化することを伴うケトン合成が開発されている。新しい方法は、錯体分子の収束合成の後期段階でカップリングするための信頼できる選択肢を提供する。ある態様において、ケトン合成はワンポット合成である。いくつかの場合において、反応は、カップリングパートナーの１：１に近いｍｏｌ比の使用で効率的である。
【０２５４】
ハロゲン化アルキル亜鉛の調製のための２つの簡単な直交方法が開発された：（１）ＤＭＩ中のＬｉＩの存在下での１°−および２°−ハロゲン化アルキルへの亜鉛粉の直接的な挿入；および（２）一電子移動（ＳＥＴ）プロセスを介したハロゲン化アルキルの早期の遷移金属支援による活性化。ＣｒＣｌ２は、ハロゲン化アルキルからハロゲン化アルキル亜鉛を調製するための前例のない不可避のメディエーターとして見出されており、ＣｒＣｌ２は、ＳＥＴプロセスを介して生成された炭素ベースのラジカルを捕捉し、それをＺｎ（ＩＩ）に転移してＲＺｎＸを形成するように機能するようである。一般的に使用されているＣｏＰｃに加えて、新しいラジカル開始剤ＮｂＣｐＣｌ４が本明細書に提示された研究を通じて発見された。さらに、２つの直交方法を使用して、ワンポットケトン合成を完了する３組のカップリング条件が例示される：条件Ａ（Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰＲ３、Ｚｎ、ＬｉＩ、ＴＥＳＣｌ、ＤＭＩ）；条件Ｂ（Ａ＋ＣｒＣｌ２）；単純な線状およびα置換基質、単純な線状およびβ置換基質、および錯体基質に有用な条件Ｃ（Ｂ＋ＮｂＣｐＣｌ４またはＣｏＰｃ）。ＣｒＣｌ２およびＮｂＣｐＣｌ４またはＣｏＰｃの組み合わせによるハロゲン化アルキル亜鉛の制御された形成は、錯体基質への適用に用いられた。興味深いことに、ケトン合成は、一電子移動プロセスの間の不可避なラジカル経路、例えば、１，５−Ｈシフトに起因する化学的な不安定性を被らなかった。特に、分子サイズが増大しても、錯体基質の反応では、カップリング効率の有意な低下は見られなかった。錯体分子合成における後期の合成値を説明するために、エリブリンのすべての炭素を含むケトン４ｓｃを１ｓおよび３ｃから合成した（図８）。
【０２５５】
海産天然産物ハリコンドリンＢの右半分の構造改変を通じて開発された完全に合成された抗がん薬であるエリブリンの合成に関連して、ケトンＩまたはその合成同等物を、１ステップで２つの高度なビルディングブロックＩＩおよびＩＩＩのカップリングを介して合成する可能性に関心がある（図１０）。市販のエリブリンは、フェニルスルホンｉｉおよびアルデヒドｉｉｉをカップリングすることによって合成されるケトンｉを介して製造される。このカップリングは、もともと薬物探索の努力に使用され、次いでプロセス開発の努力において最適化された（例として、Zheng et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5551、Yu et al., Anticancer Agents from Natural Products; CRC Press: 2005; p 241、Yu et al., In Annual Reports in Medicinal Chemistry; John, E. M., Ed.; Academic Press: 2011; Vol. 46, p 227、およびAustad et al., Synlett 2013, 24, 333を参照）。最近、フェニルスルホン−アルデヒドカップリングの効率は、１０℃でもフローシステムを使用することによって劇的に改善された；９６％のＨＰＬＣ収率；１０℃でｉｉｉの１．１ｅｑｕｉｖ（例として、Fukuyama et al., Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 503、Inanaga et al., Org. Lett. 2015, 17, 3158、およびFukuyama et al., Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 100を参照）（図１１）。この逆合成は、その高度の収束性のために魅力的であった。しかしながら、提案された合成を効率的に実現するために、官能基の許容が良好であり、望ましくはおよそ１：１のｍｏｌ比のカップリングパートナーを使用するケトン合成が必要であった。分析の間、既知のケトン合成のいずれもこれらの需要を十分に満足しなかったことが判明した。この目的を達成するために、チオエステルおよびＰｄ触媒の存在下でハロゲン化アルキルからアルキル亜鉛種を生成することによって達成され得るワンポット合成が検討された。興味深いことに、ハロゲン化アルキルおよび酸誘導体からのＮｉ媒介ワンポットケトン合成が知られているが（例として、Onaka et al., Chem. Lett. 1981, 10, 531、Wotal et al., J. Org. Lett. 2012, 14, 1476、Wotal et al., Organometallics 2014, 33, 5874、Weix, Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767、Yin et al., Chem. Commun. 2012, 48, 7034、Zhao et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17645、Cherney et al., J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442、Krasovskiy et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15592、およびDuplais et al., Organometallics 2011, 30, 6090を参照）、錯体分子の収束合成の後期段階では使用されていない。本明細書に報告されているのは、直接的なＺｎ挿入またはＳＥＴプロセスを介してハロゲン化アルキルから調製されたハロゲン化アルキル亜鉛、続いてチオエステルとのＰｄ触媒カップリングを使用することによる高効率なケトン合成である。この方法は、とりわけ、（１）優れた官能基の許容；（２）カップリングパートナーの１：１に近いｍｏｌ比の使用による優れたカップリング効率；および（３）実験的な利便性など、魅力的な特徴を有する。
【０２５６】
直接的なＺｎ挿入および一電子移動を介したハロゲン化アルキルの活性化
パラジウム媒介ケトン合成は、一般に、３つの別個のステップ：（１）チオエステルへのＰｄ（０）触媒の酸化的付加、（２）調製されたハロゲン化アルキル亜鉛から得られるＰｄ（ＩＩ）種への金属交換反応、（３）ケトンをもたらし、Ｐｄ（０）触媒を同時に再生する還元的脱離（例として、Fukuyama et al., Aldrichimica Acta 2004, 37, 87を参照）を伴うと考えられる。提案されたワンポットケトン合成を達成するために、ハロゲン化アルキルからハロゲン化アルキル亜鉛を調製するための方法が求められていた。
【０２５７】
ワンポットケトン合成には追加の利点があるかもしれない。ハロゲン化アルキル亜鉛は、ラジカル特性を示すことが知られている（例として、Guijarro et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4155を参照）；例えば、微量の酸素が、ハロゲン化アルキル亜鉛をアルキルラジカルに分解することが示唆され（例として、Cohen et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15405を参照）、これにより潜在的な問題を暗示している。すなわち、いくつかのハロゲン化アルキル亜鉛は、不可避のラジカル経路（例えば、１，５−Ｈシフト）に起因する化学的不安定性を被るかもしれない。ハロゲン化アルキル亜鉛の生成速度をＺｎ→Ｐｄの金属交換反応速度と比較して調整することにより、生成したハロゲン化アルキル亜鉛の蓄積を回避し、かかる固有の問題を抑制または排除するかもしれない可能性を想像できる。よって、ワンポットケトン合成は、ケトン合成の基質範囲の拡大を可能にし、同時に、有機亜鉛種の浪費を最小限にすることができる。
【０２５８】
ハロゲン化アルキルへの亜鉛の直接的な挿入は、ハロゲン化アルキル亜鉛の調製のための最も簡単な解を与える。しかしながら、このプロセスは、市販の亜鉛では比較的非効率であることが知られている（例として、Knochel et al., PATAI’S Chemistry of Functional Groups; John Wiley & Sons, Ltd: 2009を参照）。亜鉛（例として、Knochel et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2390を参照）、Rieke亜鉛（例として、Rieke, Science 1989, 246, 1260およびZhu et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 1445を参照）、およびＺｎ／Ｉ２／ＤＭＡ／７０℃（例として、Huo, Org. Lett. 2003, 5, 423を参照）の予備活性化を含む、非活性化ハロゲン化アルキルを亜鉛で活性化するためのいくつかの方法が開発されている。最近、ハロゲン化有機亜鉛（Ｚｎ／ＬｉＣｌ／ＴＨＦ／５０℃、およびＭｇ／ＺｎＣｌ２／ＬｉＣｌ／ＴＨＦ）を形成するためにハロゲン化アルキルへの亜鉛の挿入のＬｉＣｌ促進が報告されている（例として、Krasovskiy et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6040およびBluemke et al., Chem. Commun. 2010, 46, 4082を参照）。しかしながら、これらの方法は高度に官能化されたおよび／または立体的に要求の高いハロゲン化アルキル亜鉛の調製についてはまだ試験されていないようである。
【０２５９】
ハロゲン化アルキル亜鉛をin situで調製するために２つの方法が検討された：（１）ハロゲン化アルキルへの亜鉛粉の直接的な挿入、および（２）ＳＥＴプロセスを介した早期の遷移金属支援によるハロゲン化アルキルの活性化（例として、Jahn, Top. Curr. Chem. 2011, 320, 121；Top. Curr. Chem. 2011, 320, 191；Top. Curr. Chem. 2011, 320, 323、Gansa−uer et al., Chem. Rev. 2000, 100, 2771、Hackmann et al., Tetrahedron 1993, 49, 4559、MacLeod et al., Organometallics 2010, 29, 6639、およびZhou et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 1633を参照）。ＣｏＰｃまたはＦｅ（ａｃａｃ）３などの初期の遷移金属によるハロゲン化アルキルの活性化は知られていたが、ＳＥＴプロセスを介したハロゲン化アルキル亜鉛の調製はまだ実証されていなかった。このプロセスは、Ｃｏ／Ｃｒ−およびＦｅ／Ｃｒ−媒介カップリングのためのハロゲン化アルキルからアルキルクロム中間体を生成するのに有効であった（例として、Takai et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4732、Takai, Organic Reactions; John Wiley & Sons, Inc.: 2004; Chapter 3, p 253、Choi et al., Org. Lett. 2002, 4, 4435、およびGuo et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15387を参照）。
【０２６０】
当初、臭化アルキルは一般にヨウ化アルキルよりも多様な有機変換においてより良好に許容であるという事実を考慮して、対応するヨウ化アルキルの代わりに臭化アルキルを使用した。その後、最良の活性化条件はＬｉＩを利用し、これによって、臭化アルキルが対応するヨウ化アルキルにin situ変換されることが発見された。スクリーニングのために、直鎖臭化アルキル１ａ、ならびにβ−およびα−メチル置換臭化物１ｂおよび１ｃを選択した。実験的には、１ａ−１ｃを特定の条件に供し、水性後処理(aqueous workup)後の生成物分布からＺｎ活性化の程度を推測した（図１２）。これらの実験のために、市販の亜鉛粉を前処理なしで使用した。ハロゲン化アルキルの活性化のための一般的な手順は次の通りであった：溶媒（０．１ｍＬ）中のハロゲン化アルキル１（０．０４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（０）（＞１２．４ｍｇ、５ｅｑ．）に、室温でグローブボックス中、添加剤（単数または複数）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和水性ロッシェル塩で停止させた。３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄した。濃縮後、１Ｈ ＮＭＲを取って、図１２に示す化合物の比を得た。
【０２６１】
最初に、臭化アルキルへの亜鉛粉の直接的な挿入が検討された。直鎖臭化物１ａの活性化が観察された。すなわち、ＬｉＩの存在下で（例として、Jubert et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5425を参照）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの非プロトン性極性溶媒中、亜鉛の挿入が室温で円滑に生じた（図１２、エントリー２）。ＴＨＦ中でさえ、亜鉛の挿入が観察されたが、それは著しく遅かった（図１２、エントリー１）。２つの文献情報に基づいて、観察された結果は完全には驚くべきことではなかった。第１に、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ、およびＤＭＦなどの極性溶媒は、通常、より厳しい条件（加熱および超音波）が用いられるが、Ｚｎ挿入を促進することが知られている（例として、Jubert et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5425、Sato et al., Chem. Lett. 1982, 11, 157、Oh et al., Tetrahedron 2009, 65, 2966、およびRoskamp et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3152を参照）。第２に、リチウム塩は、Ｚｎ挿入に顕著な加速効果を示すことが知られている（例として、Krasovskiy et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 6040およびBluemke et al., Chem. Commun. 2010, 46, 4082を参照）。興味深いことに、室温での１ａの活性化のために、ＬｉＢｒおよびＬｉＣｌはＬｉＩよりはるかに効果が低いことが分かった（図１２、エントリー３および４）。ＬｉＩは、２つの役割、すなわち、リチウム塩による１ａに対応するヨウ化物のin situ形成およびＺｎ挿入加速を果たしたと思われた。
【０２６２】
β−置換臭化物１ｂの活性化は、室温でＤＭＩ（溶媒）およびＬｉＩ（添加剤、１ｅｑｕｉｖ）で生じた（図１２、エントリー５）。図１２のエントリー５の条件下で調製された「ハロゲン化アルキル亜鉛」の構造情報を得るために、電子スプレーイオン化陰イオン質量分析法を用いた。これにより、溶液中に存在する主な種が、予想されるハロゲン化アルキル亜鉛に対応したことを実証した。詳細については図１９を参照されたい。全体として、これらの結果は、Ｚｎの挿入が、（１）臭化アルキル１ａがまず対応するヨウ化物に変換され、（２）ヨウ化リチウムまたは臭化リチウムが得られたヨウ化アルキルへのＺｎの挿入を加速したことを伴うことを示した。図１２、エントリー３〜５，７および８に示された実験結果は、最初のステップを支持する。しかしながら、ＤＭＩ中ＬｉＩで観察された顕著な加速効果に対する機械的洞察は当時は不明であった。ＬｉＩの量が１．０から０．５ｅｑｕｉｖに減少すると、活性化が急激に低下した（図１２、エントリー６対５）。興味深いことに、ＴＥＳＣｌの添加は、円滑な亜鉛の挿入を回復させた（図１２、エントリー９）。ＴＥＳＣｌの主要な役割は市販の亜鉛粉の表面を清浄することであったと推測された。
【０２６３】
上述のように、ＳＥＴプロセスを介してアルキル亜鉛種を生成する可能性に関心があった。ラジカル開始剤ＣｏＰｃはＬｉＩの支援なしに１ｂを活性化することが見出された（図１２、エントリー１０）。興味深いことに、ＮｂＣｐＣｌ４も有効な開始剤であることが見出された（図１２、エントリー１１）。文献調査によれば、ラジカルに基づく遷移金属触媒反応には低価数のニオブが使用されていることが明らかになったが（例として、Sato et al., Chem. Lett. 1982, 11, 157、Oh et al., Tetrahedron 2009, 65, 2966、およびRoskamp et al., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 3152を参照）、ハロゲン化アルキルの活性化については明らかにされていない。それにもかかわらず、ＮｂＣｐＣｌ４をＺｎでin situ還元することによって生成される低価数のニオブは、ラジカル開始剤として働くことが示唆された。ＮｂＣｐＣｌ４はＣｏＰｃよりも遅い開始剤であるようであり、これは上記の理由で臭化アルキルとチオエステルの１：１のｍｏｌ比の使用によるワンポットＰｄ触媒ケトン合成の利点であろう。
【０２６４】
α−置換臭化物１ｃ（Ｘ＝Ｂｒ）は、１ａおよび１ｂについて観察された結果に基づいて予測されるように挙動することが見出された。Ｘ＝Ｂｒで１ｃへの亜鉛の直接的な挿入はゆるやかであり（図１２、エントリー１２対エントリー２および５）、これはＢｒ→Ｉ置換の速度が遅いために期待された。事実、１ｃ（Ｘ＝Ｉ）の容易な活性化が観察された（図１２、エントリー１３）。１°−ハロゲン化アルキルと比較して、２°−ハロゲン化アルキルへの亜鉛の直接的な挿入はより速いことが知られている（例として、Guijarro et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4155およびKnochel et al., PATAI’S Chemistry of Functional Groups; John Wiley & Sons, Ltd: 2009を参照）。１ｃのＳＥＴ活性化挙動は１ｂについて観察されたものとほぼ同一であった（図１２、エントリー１４および１５対エントリー１０および１１）。
【０２６５】
炭素−炭素結合形成ステップに焦点を移す前に、室温で臭化アルキルの直接的なＺｎ挿入を介して調製されたハロゲン化アルキル亜鉛の安定性を試験し、これによって少なくとも２週間、室温で安定であったことを実証した。図１５に示す２ステップの手順で２週齢または新しく調製したＲＺｎＸを使用してカップリングで同じ収率を得た。
【０２６６】
ハロゲン化アルキルおよびチオエステルからのワンポットケトン合成
既知のケトン合成は、ハロゲン化アルキル亜鉛を良好な官能基適合性を有するチオエステルとカップリングするのに用いられるほぼ中性の条件を含む多くの魅力的な側面を有する。しかしながら、適用は、しばしば比較的小さい求核剤に限定される。ハロゲン化アルキル亜鉛のin situ調製は、ワンポットでのワンポットケトン合成を可能にし、これによって、実験的な利便性をもたらすだけでなく、有機合成に新たな次元を加えると考えられている。錯体分子の収束合成の後期段階でワンポットケトン合成を用いる可能性に特に関心があった。この理由から、目的は、合成効率、官能基の許容、およびカップリングパートナーの１：１に近いｍｏｌ比の使用を含むいくつかの基準を満たすことができるワンポットケトン合成に対するものであった。
【０２６７】
室温で亜鉛粉によるハロゲン化アルキルの活性化のための２つの直交方法によって、ワンポットケトン合成の実行可能性を調べた。この検討のために、１ａ−１ｃ＋３ａ→４ａａ−４ｃａのカップリングを選択した（図１３）。ケトン合成のための一般的な手順は次の通りであった：予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０２Ｍ）、リガンド（０．０４Ｍ）］：バイアル中でホスフィンリガンド（０．１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をグローブボックス中の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（２．５ｍＬ）に溶解した。予備混合物ＩＩ−Ａ［ＬｉＩ（０．４Ｍ）］：ＬｉＩ（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をグローブボックス中のバイアル中のＤＭＩ（２．５ｍＬ）に溶解した。予備混合物ＩＩ−Ｂ［ＣｒＣｌ２（０．１Ｍ）およびＬｉＩ（０．４Ｍ）］：ＬｉＩ（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣｒＣｌ２（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をグローブボックス中のバイアル中のＤＭＩ（２．５ｍＬ）に溶解し、均一な青色溶液を得た。チオエステル３ａ（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ハロゲン化アルキル１（０．０４８ｍｍｏｌ）および亜鉛（１３ｍｇ、５ｅｑ．）に、予備混合物ＩＩ−Ａ［ＤＭＩ中の０．１ｍＬ、ＬｉＩ（１．０ｅｑ．、０．４Ｍ）］または予備混合物ＩＩ−Ｂ［ＤＭＩ中の０．１ｍＬ、ＣｒＣｌ２（０．２５ｅｑ．、０．１Ｍ）、ＬｉＩ（１ｅｑ．、０．４Ｍ）］を加えた。次いで、予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中の０．１ｍＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｏｌ％、０．０２Ｍ）、リガンド（１０ｍｏｌ％、０．０４Ｍ）、添加剤（単数または複数）、およびＴＥＳＣｌ（１０μＬ、１．５ｅｑ．）を反応混合物に加え、グローブボックス中、室温で１７時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏおよび飽和水性ロッシェル塩を加え、３０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄した。濃縮後、１Ｈ ＮＭＲを取って図１３に示す化合物の比を得た。実験的に、ＤＭＩに溶解したパラジウム触媒／ホスフィンリガンドおよびリチウム塩を基質およびＺｎ粉に加え、生成物分布を粗生成物の１Ｈ ＮＭＲ分析から推測した（図１３）。
【０２６８】
ＬｉＩの存在下で臭化物１ａの活性化がＤＭＩにおいて効果的に達成されたことがわかり（図１２、エントリー２）、この条件を最初にワンポットケトン合成について試験し、予想されるケトン４ａａの単離に成功した（図１３、エントリー１）。この実験は、ワンポットケトン合成の実現可能性を実証した。次に、カップリング収率を改善することが目標であり、（１）亜鉛の挿入の効率が低いこと、および／または（２）Ｐｄ媒介炭素−炭素結合形成ステップの効率が低いことが原因であると推測された。この問題に対処するために、カップリングをＬｉＩおよびＴＥＳＣｌの存在下で試験したところ（図１３、エントリー２）（図１２のエントリー９を参照）、カップリング効率が顕著に改善されたことが見出され、これにより、前者の理由がよりもっともらしいことを示唆した。言い換えれば、チオエステル、Ｐｄ触媒および／またはリンリガンドは、直接的なＺｎ挿入ステップを遅くするようであった。
【０２６９】
ＤＭＩ中１．０ｅｑｕｉｖのＬｉＩおよび１．５ｅｑｕｉｖのＴＥＳＣｌを使用して、Ｐｄ触媒およびリンリガンドを含むカップリング条件を次いで最適化し、リンリガンドが顕著に効果を有することが見出された。かさ高く、電子が豊富なトリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）が有効であることが見出された。Ｐｄ／Ｃ Ｄ１を含むいくつかのＰｄ触媒（例として、Shimizu et al., Tetrahedron Lett. 2001, 42, 429および Mori et al., Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 2027を参照）を試験したが、Ｐｄ（ＰＣｙ３）Ｃｌ２は同様な結果を与えたものの、Ｐｄ２ｄｂａ３がリガンドをスクリーニングするのに最良であることが発見された。試験した他のリガンドはｔ−Ｂｕ３Ｐ、ＳＰｈｏｓおよびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒを含んだ。
【０２７０】
Ｐｄ触媒クロスカップリング反応のための反応メカニズムは、一般的に受け入れられている触媒サイクル（すなわち、酸化的付加、金属交換反応および還元的脱離）よりも複雑のようである。例えば、以前の研究は、アルキル−アルキルNegishiクロスカップリングにおける高次有機亜鉛化物の関与を示している。以前の研究はまた、Negishiカップリングにおいてより活性の低いＺｎ−Ｐｄ二量体が形成され得るが、アニオン性有機亜鉛化物を形成することによって、リチウム塩がＺｎ−Ｐｄの二量体化を防止できることを示唆した（Achonduh et al., J.; Organ, M. G. Chem. Commun. 2010, 46, 4109、McCann et al., J. A. C.; Organ, M. G. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 7024、およびBoeck et al., Chem. - Eur. J. 2015, 21, 5548）。この情報を用いて、リチウム塩の効果を試験したが、リチウム塩の増加は１ｂ＋３ａ→４ｂａの効率を改善しないことが見出された。詳細は以下を参照されたい。次いで、第２の金属プロモーターの広範な探索が行われ、ＣｒＣｌ２がカップリング効率を顕著に改善することが発見された（図１３、エントリー５）。ＣｒＣｌ２による同様の改善が１ｂ（Ｘ＝Ｉ）で観察された（図１３、エントリー１０および１１）。クロム塩は平衡を高次有機亜鉛化物に移し、および／またはＰｄ−Ｚｎを破壊してパラジウム反応性を回復させる可能性があると考えられた。
【０２７１】
次に、ＳＥＴプロセスを介して調製されたハロゲン化アルキル亜鉛によるワンポットケトン合成の実現可能性について検討した。ＣｏＰｃの最初の試み（エントリー１０、図１２を参照）は期待外れだった。所望の生成物４ｂａは、ＬｉＩの存在または非存在のいずれにおいても検出されなかった（図１３、エントリー６）。２５ｍｏｌ％のＣｒＣｌ２の添加で、所望のケトン４ｂａが優れた効率で形成された（図１３、エントリー７）。同じ結果がＮｂＣｐＣｌ４で観察された（図１３、エントリー８および９）。ＣｒＣｌ２は、ＣｏＰｃまたはＮｂＣｐＣｌ４によって生成されたアルキルラジカルを捕捉し、それをハロゲン化亜鉛に移動させる役割を果たすことが示唆された。
【０２７２】
α−置換臭化物１ｃの挙動は興味深いものであった。立体的理由に基づいて、α−置換ハロゲン化物１ｃは、非置換臭化物１ａよりはむしろβ−置換臭化物１ｂと同様に挙動することが予想された。しかしながら、実験的には、１ｃの最良条件は、１ｂの最良条件（図１３、エントリー５）よりもむしろ１ａ（図１３、エントリー１２）の最良条件であることが判明した。ヨウ化イソプロピルとのカップリングは、１ｃの場合と同様の全体的なプロファイルを示した（図１４）。この観察は、二次対一次ハロゲン化アルキルクロムの相対的な安定性または反応性に関連すると推測された。Ｃｒ−Ｃσ結合の熱安定性は、一次＞二次＞三次の順に低下することが報告されている（例として、Takai et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4732、Sneeden et al., J. Organomet. Chem. 1969, 16, 449、Baird, J. Organomet. Chem. 1974, 64, 289、および Nishimura et al., J. Organomet. Chem. 1972, 37, 317を参照）。
【０２７３】
これらのスクリーニング結果が有用な合成方法に変換されることを実証するために、０．２ｍｍｏｌスケールでのワンポットケトン合成１ａ−１ｃ＋３ａ→４ａａ−４ｃａを行って、ケトン４ａａ〜４ｃａをそれぞれ８７％（図１４、エントリー３）、９５％（図１４、エントリー５）、および９３％（図１４、エントリー１２）の収率で単離した。
【０２７４】
図１４に示すケトン合成の一般手順
予備混合物Ｉ：バイアルに、トリシクロペンチルホスフィン（ＰＣｙｐ３，１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３，２７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０６Ｍ）、および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（５ｍＬ）をグローブボックス中で加えた。条件Ａ：別のバイアル中で、ＬｉＩ（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、０．６Ｍ）をグローブボックス中のＤＭＩ（５ｍＬ）に溶解した（予備混合物ＩＩ−Ａ）。チオエステル３ａ（０．２ｍｍｏｌ）、ハロゲン化アルキル１（０．２４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１ｍｍｏｌ）にＬｉＩ（３３３μＬ、０．６Ｍ、１ｅｑ．）、予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中、１６６μＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３ ０．０６Ｍ）、ＰＣｙｐ３（０．０２ｍｍｏｌ、０．１２Ｍ）］、およびＴＥＳＣｌ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、Ｅｔ２Ｏおよび飽和水性ロッシェル塩を添加し、３０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄してＤＭＩを除去した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、所望のケトンを得た。条件Ｂ：別のバイアルにおいて、グローブボックス中のＤＭＩ（５ｍＬ）に、ＣｒＣｌ２（９１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を溶解して均質な青色溶液を得た（予備混合物ＩＩ−Ｂ）。チオエステル３ａ（０．２ｍｍｏｌ）、ハロゲン化アルキル１（０．２４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１ｍｍｏｌ）に、予備混合物ＩＩ−Ｂ［ＤＭＩ中の３３３μＬ、ＣｒＣｌ２（０．１５Ｍ、０．０５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）、ＬｉＩ（０．６Ｍ、０．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）］、予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中の１６６μＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ｍｍｏｌ、０．０６Ｍ）、ＰＣｙｐ３（０．０２ｍｍｏｌ、０．１２Ｍ）］およびＴＥＳＣｌ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、Ｅｔ２Ｏおよび飽和ロッシェル塩溶液を加え、３０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄してＤＭＩを除去した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、所望のケトンを得た。条件Ｃ：チオエステル３ａ（０．２ｍｍｏｌ）、ハロゲン化アルキル１（０．２４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１ｍｍｏｌ）に、予備混合物ＩＩ−Ｂ［３３３μＬ、ＣｒＣｌ２（０．１５Ｍ、０．２５ｅｑ．）、ＬｉＩ（０．６Ｍ、１ｅｑ．）］、予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中の１６６μＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ｍｍｏｌ、０．０６Ｍ）、ＰＣｙｐ３（０．０２ｍｍｏｌ、０．１２Ｍ）］およびＴＥＳＣｌ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物にＮｂＣｐＣｌ４（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）またはＣｏＰｃ（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、Ｅｔ２Ｏおよび飽和ロッシェル塩溶液を加え、３０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄してＤＭＩを除去した。所望のケトンをシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により得た。別の条件Ｃ：２０ｍＬバイアルに、トリシクロペンチルホスフィン（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、��リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｒＣｌ２（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、亜鉛（３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、シクロペンタジエニルニオブ（Ｖ）四塩化物（ＮｂＣｐＣｌ４、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（２．５ｍＬ）をグローブボックス中で加えた。混合物を撹拌して、Ｚｎを除くすべての固体を室温で１時間溶解させた。次いでＬｉＩ（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間撹拌して、Ｚｎを除いて均質な暗褐色の溶液を得た。チオエステル３ａ（０．２ｍｍｏｌ）、臭化アルキル１（０．２４ｍｍｏｌ）および亜鉛（１ｍｍｏｌ）を第２バイアルに加えた。次いで、予備混合物（ＮｂＣｐＣｌ４およびＰｄ２ｄｂａ３に基づいて０．５ｍＬ、０．０２Ｍ、５ｍｏｌ％）およびＴＥＳＣｌ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をその後に加えた。反応混合物を１日間激しく撹拌した。
【化１１７】
2018108937.tif 000118
【０２７５】
４ａａ：透明な液体として８７％（条件Ａ）、８９％（条件Ｂ）、９１％（条件Ｃ）； 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 − 7.59 (m, 4H), 7.44 − 7.35 (m, 6H), 7.11 − 7.06 (m, 2H), 6.83 − 6.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.86 − 1.77 (m, 2H), 1.04 (s, 9H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.07, 157.89, 135.50, 133.75, 133.13, 129.59, 129.19, 127.62, 113.85, 62.97, 55.23, 44.59, 39.34, 28.92, 26.84, 26.54, 19.19； IR (neat) v 931, 2856, 1712, 1513, 1246, 1300, 1111, 702； HRMS (ESI) (C29H36O3Si + H+)に対する計算値(calculated for): 461.2506 実測値(found) 461.2501.
【化１１８】
2018108937.tif 000119
【０２７６】
４ｄａ：透明な液体として８６％（条件Ａ）、８９％（条件Ｂ）、９４％（条件Ｃ）； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14 − 7.04 (m, 2H), 6.87 − 6.78 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.66 − 1.50 (m, 4H), 1.38 − 1.22 (m, 4H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.29, 206.66, 172.79, 157.89, 133.13, 129.21, 113.84, 64.62, 55.24, 44.53, 42.86, 37.94, 29.88, 28.91, 28.74, 28.37, 27.96, 25.66, 23.53； IR (neat) v 2934, 1731, 1713, 1512, 1357, 1244, 1157； HRMS (ESI) (C21H30O5 + Na+)に対する計算値: 385.1985 実測値 385.1983.
【化１１９】
2018108937.tif 000120
【０２７７】
４ｅａ：透明な液体として８６％（条件Ａ）、９４％（条件Ｂ）、９９％（条件Ｃ）； 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.15 − 7.05 (m, 2H), 6.88 − 6.78 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 − 2.06 (m, 2H), 1.66 − 1.49 (m, 4H), 1.38 − 1.24 (m, 4H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.23, 172.70, 157.92, 133.12, 129.21, 113.85, 64.55, 55.24, 44.53, 44.09, 42.86, 31.22, 28.93, 28.75, 28.39, 27.66, 25.71, 23.52； IR (neat) v 2935, 1731, 1713, 1513, 1300, 1245, 1178； HRMS (ESI) (C20H29ClO4 + H+)に対する計算値: 369.1827 実測値 369.1827.
【化１２０】
2018108937.tif 000121
【０２７８】
４ｆａ：透明な液体として９３％（条件Ａ）、９３％（条件Ｂ）、９３％（条件Ｃ）； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 − 7.01 (m, 2H), 6.89 − 6.78 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 − 2.59 (m, 6H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 − 1.48 (m, 4H), 1.41 − 1.22 (m, 4H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.21, 170.03, 157.90, 133.10, 129.22, 118.43, 113.84, 65.43, 55.24, 44.53, 42.82, 29.96, 28.91, 28.69, 28.28, 25.64, 23.47, 12.97； IR (neat) v 2937, 2250, 1737, 1711, 1693, 1513, 1246, 1178； HRMS (ESI) (C20H27NO4 + H+)に対する計算値: 346.2013 実測値 346.2008.
【化１２１】
2018108937.tif 000122
【０２７９】
４ｇａ：透明な液体として９２％（条件Ａ）、９５％（条件Ｂ）、９６％（条件Ｃ）； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 − 7.05 (m, 2H), 6.84 − 6.79 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.66 − 1.49 (m, 4H), 1.38 − 1.23 (m, 4H), 0.14 (s, 9H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.24, 173.20, 157.90, 133.12, 129.22, 113.85, 106.01, 85.37, 64.36, 55.23, 44.54, 42.88, 33.00, 28.92, 28.78, 28.42, 25.72, 23.77, 23.54, 19.28, 0.11； IR (neat) v 2937, 2858, 2174, 1732, 1714, 1513, 1247, 842； HRMS (ESI) (C25H38O4Si + Na+)に対する計算値: 453.2432 実測値 453.2417.
【化１２２】
2018108937.tif 000123
【０２８０】
４ｈａ：透明な液体として８７％（条件Ａ）、９３％（条件Ｂ）、９２％（条件Ｃ）； 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 68.5, 8.5 Hz, 4H), 6.89 − 6.78 (m, 4H), 4.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.29 − 3.19 (m, 2H), 2.86 − 2.78 (m, 2H), 2.73 − 2.64 (m, 2H), 2.52 − 2.38 (m, 2H), 1.85 − 1.76 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 209.96, 158.90, 157.90, 135.95, 133.17, 129.19, 127.29, 113.85, 113.73, 67.29, 55.23, 44.54, 39.74, 28.88, 24.00, 23.90； IR (neat) v 2953, 1712, 1612, 1513, 1245, 1036, 832； HRMS (ESI) (C22H28O4 + Na+)に対する計算値: 378.1880 実測値 378.1867.
【化１２３】
2018108937.tif 000124
【０２８１】
４ｉａ：透明な液体として７４％（条件Ａ）、７４％（条件Ｂ）、９０％（条件Ｃ）； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 − 7.04 (m, 2H), 6.91 − 6.77 (m, 2H), 4.10 − 4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.77 − 2.70 (m, 2H), 2.62 − 2.46 (m, 2H), 1.92 − 1.83 (m, 1H), 1.81 − 1.72 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 209.42, 157.94, 132.99, 129.20, 113.88, 108.90, 77.25, 76.99, 76.74, 75.04, 69.18, 55.24, 44.59, 38.89, 28.93, 27.33, 26.88, 25.60, 25.58； IR (neat) v 2934, 1713, 1612, 1513, 1370, 1246, 1066； HRMS (ESI) (C17H24O4 + Na+)に対する計算値: 315.1567 実測値 315.1572.
【化１２４】
2018108937.tif 000125
【０２８２】
４ｂａ：透明な液体として７４％（条件Ｂ）、９５％（ＰＣｙ３で条件Ｂ）、９５％（条件Ｃ）； 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 − 7.60 (m, 4H), 7.44 − 7.34 (m, 6H), 7.10 − 7.06 (m, 2H), 6.83 − 6.78 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 9.9, 5.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 2.85 − 2.79 (m, 2H), 2.70 − 2.59 (m, 3H), 2.30 − 2.21 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 15.9, 8.2 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H)； 13C NMR (126  Hz, CDCl3) δ 209.93, 157.90, 135.57, 135.55, 133.68, 133.17, 129.60, 129.21, 127.63, 113.86, 68.26, 55.25, 46.78, 45.04, 31.93, 28.89, 26.88, 26.85, 19.28, 16.77； IR (neat) v 2956, 2857, 1712, 1512, 1463, 1245, 1106, 700； HRMS (ESI) (C30H38O4Si+ H+)に対する計算値: 475.2663 実測値 475.2684.
【化１２５】
2018108937.tif 000126
【０２８３】
４ｊａ：透明な液体として９１％（条件Ｂ）、９２％（条件Ｃ）； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.12 − 7.07 (m, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H), 3.39 − 3.29 (m, 1H), 2.86 − 2.80 (m, 2H), 2.72 − 2.67 (m, 2H), 2.60 − 2.51 (m, 1H), 2.22 − 2.09 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.02 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.06, 157.87, 133.20, 129.20, 113.83, 67.51, 55.23, 46.75, 45.05, 32.03, 28.88, 25.89, 18.28, 16.72, -5.44, -5.47； IR (neat) v 2954, 2856, 1712, 1513, 1247, 1095, 836； HRMS (ESI) (C20H34O3Si + H+)に対する計算値: 351.2350 実測値 351.2333.
【化１２６】
2018108937.tif 000127
【０２８４】
４ｋａ：透明な液体として７３％（条件Ａ）、８８％（条件Ｂ）、９１％（条件Ｃ）； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 − 7.99 (m, 2H), 7.59 − 7.54 (m, 1H), 7.47 − 7.41 (m, 2H), 7.09 − 7.03 (m, 2H), 6.83 − 6.76 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.87 − 2.78 (m, 2H), 2.75 − 2.65 (m, 2H), 2.62 − 2.50 (m, 2H), 2.39 − 2.28 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 208.79, 166.45, 157.94, 132.97, 132.92, 130.15, 129.52, 129.19, 128.38, 113.87, 68.97, 55.23, 46.79, 45.17, 28.84, 17.05； IR (neat) v 2957, 1716, 1612, 1513, 1274, 1247, 713； HRMS (ESI) (C21H24O4 + Na+)に対する計算値: 363.1567 実測値 363.1573.
【化１２７】
2018108937.tif 000128
【０２８５】
４ｌａ：シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２０）後に透明な液体として８５％（条件Ｂ）、９１％（条件Ｂ、ＰＣｙｐ３の代わりにＰＣｙ３）、９４％（条件Ｃ）； 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 2H), 2.70 − 2.64 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 16.1, 5.9 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 16.1, 7.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 209.79, 159.09, 157.87, 133.22, 130.54, 129.21, 129.16, 113.82, 113.71, 74.70, 72.57, 55.24, 47.28, 45.02, 29.83, 28.81, 17.17； IR (neat) v 2955, 2836, 1710, 1612, 1511, 1244, 1034； HRMS (ESI) (C22H28O4 + H+)に対する計算値: 357.2060 実測値 357.2075.
【化１２８】
2018108937.tif 000129
【０２８６】
４ｍａ：２０ｍＬのバイアルに、グローブボックス中でトリシクロペンチルホスフィン（９．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣｒＣｌ２（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、亜鉛（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロペンタジエニルニオブ（Ｖ）四塩化物（ＮｂＣｐＣｌ４、６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌して、Ｚｎを除くすべての固体を室温で１時間溶解させた。次いで、ＬｉＩ（２６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間攪拌して濃い暗褐色の溶液を得た。チオエステル３ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、臭化アルキル１ｍ（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および亜鉛（６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含有する第２バイアルに、予備混合物およびＴＥＳＣｌ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）をその後加えた。反応混合物を１日間激しく撹拌した。後処理および精製後、４ｍａが８９％の収率で液体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 − 7.04 (m, 2H), 6.86 − 6.78 (m, 2H), 5.68 − 5.57 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.38 − 2.31 (m, 2H), 2.17 − 1.98 (m, 4H), 1.70 − 1.60 (m, 2H), 1.29 − 1.18 (m, 1H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 209.86, 157.90, 133.13, 129.23, 126.83, 125.85, 113.84, 55.25, 49.66, 45.08, 31.42, 29.52, 28.87, 28.54, 24.70； IR (neat) v 2914, 2835, 1711, 1512, 1246, 1036； HRMS (ESI) (C17H22O2 + Na+)に対する計算値: 281.1512 実測値 281.1523.
【化１２９】
2018108937.tif 000130
【０２８７】
４ｎａ：透明な液体として３ｄ、７８％（条件Ｃ）、１ｄ、８８％（ＮｂＣｐＣｌ４の代わりにＣｏＰｃ、条件Ｃ）； 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 − 7.61 (m, 4H), 7.44 − 7.34 (m, 6H), 7.09 − 7.04 (m, 2H), 6.83 − 6.78 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.79 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.97 (s, 6H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.04, 157.82, 135.63, 133.60, 133.23, 129.57, 129.22, 127.58, 113.81, 72.00, 55.22, 49.96, 46.72, 36.14, 28.81, 26.92, 26.88, 24.36, 19.39； IR (neat) v 2957, 2857, 1712, 1513, 1247, 1112, 702； HRMS (ESI) (C31H40O3Si + H+)に対する計算値: 489.2819 実測値 489.2811.
【化１３０】
2018108937.tif 000131
【０２８８】
４ｃａ：透明な液体として１ｄ、９３％［１ｃ（２．０ｅｑ．）で条件Ａ］； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ； 7.69 − 7.64 (m, 4H), 7.47 − 7.37 (m, 6H), 7.12 − 7.07 (m, 2H), 6.86 − 6.81 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.87 − 2.72 (m, 5H), 2.00 − 1.89 (m, 1H), 1.56 − 1.47 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 213.55, 157.87, 135.01, 133.69, 133.65, 133.33, 129.64, 129.23, 127.65, 113.81, 61.55, 55.22, 43.07, 42.81, 35.28, 28.87, 26.85, 19.17, 16.11； IR (neat) v 2931, 2857, 1711, 1513, 1246, 1111, 702； HRMS (ESI) (C30H38O3Si + H+)に対する計算値: 475.2663 実測値 475.2656.
【化１３１】
2018108937.tif 000132
【０２８９】
４ｏａ（例として、J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5551, Yu et al., Anticancer Agents from Natural Products; CRC Press: 2005; p 241, Yu et al., In Annual Reports in Medicinal Chemistry; John, E. M., Ed.; Academic Press: 2011; Vol. 46, p 227, Austad et al., Synlett 2013, 24, 333を参照）が透明な液体として１°（１．５ｅｑ．）から得られた。９２％（条件Ａ）、９２％（条件Ｂ）、８５％（条件Ｃ）。
【０２９０】
１ステップ手順対２ステップ手順
直接的な亜鉛の挿入を介して調製されたハロゲン化アルキル亜鉛は、室温で少なくとも２週間安定であった。この観察は、元の福山プロトコルと同様の２ステップ手順で、このようにして福山ケトン合成のために調製されたハロゲン化アルキル亜鉛を利用する可能性を示唆した。この概念に対処するために、１ステップ手順（ワンポット）と２ステップ手順の効率を比較した。直接的な亜鉛の挿入法の例として、カップリング１ｂ＋３ａ→４ｂａを選択した（図１５）。期待されたように、１ステップ手順と２ステップ手順との間に全収率の差は観察されなかった。ＴＥＳＣｌは必要ではなく、２ステップ手順では省略した。
【０２９１】
１ステップ手順
グローブボックス中、室温でＰＣｙ３（５．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０）（９．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＩ（０．５ｍＬ）を８ｍＬバイアルに加えた。３０分後、ＣｒＣｌ２（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＩ（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１時間攪拌して均一な暗色溶液を得た。チオエステル３ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、臭化アルキル１ｂ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有する第２のバイアルに、予備混合物およびＴＥＳＣｌ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１日間激しく撹拌した。Ｅｔ２Ｏおよび飽和ロッシェル塩溶液を加え、３０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ２Ｏで抽出し、抽出物を水で洗浄した。濃縮後、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２０）を行い、所望のケトン４ｂａを９５％の収率で得た。
【０２９２】
２ステップ手順
臭化アルキル１ｂ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＩ（２６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＩ（０．２５ｍＬ）を加えた。激しく攪拌しながら２０時間後、ＣｒＣｌ２（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中の０．２５ｍＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ｍｍｏｌ、０．０４Ｍ）、ＰＣｙ３（０．０２ｍｍｏｌ、０．０８Ｍ）］およびチオエステル３ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をその後反応混合物に加え、３ａが消費されるまでグローブボックス中、室温で撹拌した。後処理およびＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーの後、ケトン４ｂａが９１％の収率で得られた。
【０２９３】
ＳＥＴプロセスを介して生成されたハロゲン化アルキル亜鉛に関する検討のために、カップリング１ｂ＋３ａ→４ｂａのためのＣｏＰｃを用いた条件を最初に検討した（図１５）。前述のように、ＣｒＣｌ２は、β置換臭化物１ｂの効率的なワンポットケトン合成を達成する役割を果たす。次いで、この重要な添加剤の添加のタイミングには２つの可能性、すなわち、第１または第２のステップでのＣｒＣｌ２の添加がある。実験的に、第１ステップにおけるその添加は、第２ステップにおけるその添加が事実上予想されるケトンを与えなかったのに対して、期待されるケトンを１ステップ手順に匹敵する収率で与えたことが見出された。この実験は、ＳＥＴプロセスを使用してハロゲン化アルキル亜鉛を調製するための実験プロトコルを確立した。同時に、それはＣｒＣｌ２がハロゲン化アルキルからハロゲン化アルキル亜鉛までのプロセスに関与するという証拠を提供した。この観察は、ＣｒＣｌ２の役割が、ＣｏＰｃ媒介ＳＥＴプロセスを介して生成されたアルキルラジカルを捕捉し、それをＺｎ（ＩＩ）に金属交換してＲＺｎＸを形成するという仮定と一致していた。２ステップ手順のステップ１の後、各上清溶液を希釈し、負イオンモードでＥＳＩ質量分析に供した。ＺｎＸ３−に加えて、以下の条件でより高いｍ／ｚ比でＲＺｎＸ２−イオンが観察された：（１）直接的なＺｎ挿入：（Ｚｎ、ＬｉＩ）；（２）ＣｒＣｌ２：（ＣｏＰｃ、Ｚｎ、ＣｒＣｌ２）および（ＮｂＣｐＣｌ４、Ｚｎ、ＣｒＣｌ２）でのＳＥＴ。詳細は以下を参照されたい。加えて、ＣｒＣｌ２は、ＬｉＩ、ＴＥＳＣｌ、およびＣｒＣｌ２を含む条件下（図１３、エントリー５）でカップリングにおいて気付かれるような追加の役割を有するかもしれない。ＮｂＣｐＣｌ４および亜鉛粉で生成されたハロゲン化アルキル亜鉛とのカップリングの全体的なプロファイルは、ＣｏＰｃで生成されたハロゲン化アルキル亜鉛とのカップリングで観察されたものと同じであった。
【０２９４】
１ステップ手順
ＤＭＩ（０．２５ｍＬ）中のチオエステル３ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、臭化アルキル１ｂ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＣｒＣｌ２（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら加えた。５分後、ＣｏＰｃ（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）またはＮｂＣｐＣｌ４（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、続いて予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中の０．２５ｍＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ｍｍｏｌ、０．０４Ｍ）、ＰＣｙ３（０．０２ｍｍｏｌ、０．０８Ｍ）］およびＴＥＳＣｌ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＣｏＰｃとの反応の２日後またはＮｂＣｐＣｌ４との反応の１日後に、上記の後処理およびＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーを行い、ケトン４ｂａを９６％の収率（ＣｏＰｃ）および９５％の収率（ＮｂＣｐＣｌ４）でそれぞれ得た。
【０２９５】
２ステップ手順：ＣｒＣｌ２の非存在下での第１ステップ
ＤＭＩ（０．２５ｍＬ）中の臭化アルキル１ｂ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＣｏＰｃ（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）またはＮｂＣｐＣｌ４（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。次いで、ＣｒＣｌ２（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中の０．２５ｍＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ｍｍｏｌ、０．０４Ｍ）、ＰＣｙ３（０．０２ｍｍｏｌ、０．０８Ｍ）］、およびチオエステル３ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をその後反応混合物に加え、グローブボックス中、室温で（ＣｏＰｃおよびＮｂＣｐＣｌ４の両方について）１日撹拌した。後処理後、５％未満のケトン４ｂａが粗１Ｈ ＮＭＲによって検出された。
【０２９６】
２ステップ手順：ＣｒＣｌ２の存在下での第１ステップ
ＤＭＩ（０．２５ｍＬ）中の臭化アルキル１ｂ（９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＺｎ（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に、ＣｒＣｌ２（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、溶解した（約５分間）。次いで、ＣｏＰｃ（５．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）またはＮｂＣｐＣｌ４（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中の０．２５ｍＬ、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０１ｍｍｏｌ、０．０４Ｍ）、ＰＣｙ３（０．０２ｍｍｏｌ、０．０８Ｍ）］およびチオエステル３ａ（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１ｄについて（ＣｏＰｃとＮｂＣｐＣｌ４の両方について）グローブボックス中、室温で撹拌した。後処理およびＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーの後、８５％（ＣｏＰｃ）および９５％（ＮｂＣｐＣｌ４）の収率でケトン４ｂａを得た。
【０２９７】
３つのカップリング条件
図１３に要約されるように、ワンポットケトン合成のための３つの異なる種類のカップリング条件が例示される（図１４）。一般に、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）は、単純な基質ではトリシクロペンチルホスフィン（ＰＣｙｐ３）よりも有効であるが（図２０）、ＰＣｙｐ３は錯体基質のためのリガンドの最適な選択であることが見出された（図１７および図１８）。よって、ＰＣｙｐ３を使用して図１４の官能基の許容を調べた。特に条件Ａの下で１ｂおよび１ｌで示すようにＰＣｙｐ３よりもむしろＰＣｙ３を使用した場合、ほとんどの基質でより高い収率が期待された。これらの３つのカップリング条件を、この検討が官能基の許容を実証すると同時に、所与の基質のカップリング条件を選択する際の指針を与えることを願いつつ、任意に選択した基質に適用した。
【０２９８】
全体として、ワンポットケトン合成は、任意に選択された基質すべてに有効であり、条件Ｃはα−置換ヨウ化物を除いて、試験した基質に対して最も効果的であった（４ｃａおよび４ｏａ参照）（図１４）。よって、条件Ｃの使用により、ワンポットケトン合成が所与の基質に適用可能であるかどうかを試験することができる。図１３および図１４に与えられた結果を見ると、所与の基質について条件ＡおよびＢの有効性を予測するための大まかな指針が得られる。図１４に示す結果は、シリル保護基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、アセトニド、エステル、シアン化物、ケトン、塩化物、オレフィンおよびＴＭＳ保護アセチレンを含む一般的な官能基が、ワンポットケトン合成において良好に許容であったことを示す。
【０２９９】
１，５−Ｈシフトなどのラジカルプロセスを介した臭化アルキルの漏出(leakage)について試験するために、４ｈａおよび４ｌａをもたらすハロゲン化アルキルを選択した。条件Ｃの下でも、ハロゲン化アルキル亜鉛の調製のためのＳＥＴプロセスを使用して、還元的ラジカルによる停止は所望のＰｄ触媒カップリング経路を無効にしなかった。
【０３００】
カップリング効率対カップリングパートナーのｍｏｌ比
カップリング条件Ｃの下で、カップリング効率対カップリングパートナーのｍｏｌ比を調べた。この試験では、１ｂ：３ａ＝１．２：１．０、１．１：１．０、１．０：１．０、１．０：１．１、および１．０：１．２でそれぞれ９５％、９３％、８８％、８２％、８７％の収率で４ｂａを単離した１ｂ＋３ａ→４ｂａのカップリングを選択した。この実験は、ワンポットケトン合成が約１：１のｍｏｌ比のカップリングパートナーであっても有効であることを実証した。
【０３０１】
錯体分子の合成への適用
ハロゲン化アルキルおよびチオエステルからのワンポットケトン合成の実現可能性を実証したので、検討の次の段階、すなわち、構造複雑性をもつ求核剤および求電子剤の両方とのカップリング効率の試験が開始された（図１７）。この試験のために、１ｐ＋３ｂ→４ｐｂのカップリングを選択し、３つの異なる種類のカップリング条件、すなわち条件Ａ〜Ｃの下でのカップリング効率を検討した。
【０３０２】
特にＮｂＣｐＣｌ４を用いた条件Ｃの下、ワンポットケトン合成は、クリーンで完全な転化をもたらし、所望のケトンを９１％の単離収率で得た（図１８）。全体的に、これらの観察は、ＳＥＴプロセスを介したワンポットケトン合成が、錯体基質に対しても優れた効率を与えることを再度実証した。
【０３０３】
図１８の一般的な条件
予備混合物Ｉ［ＤＭＩ中のＰｄ２ｄｂａ３（０．０４Ｍ）、ＰＣｙｐ３（０．０８Ｍ）］：バイアルにＰＣｙｐ３（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（１．２５ｍＬ）をグローブボックス中で加えた。予備混合物ＩＩ−Ｂ［ＣｒＣｌ２（０．２Ｍ）およびＬｉＩ（０．４Ｍ）］：ＬｉＩ（１３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＣｒＣｌ２（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）は、グローブボックス中でバイアル中のＤＭＩ（２．５ｍＬ）に溶解させて均一な青色溶液を得た。１０ｍＬ丸底フラスコに、３（０．１ｍｍｏｌ）、１（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＰｈＨ（４ｍＬ）と共沸させた後（３回）、次いで真空下で少なくとも２時間乾燥させた。グローブボックス中の標準的な条件Ｃ、Ｚｎ（＞５ｅｑ．）の後に、予備混合物Ｉ（０．２５ｍＬ）［Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｏｌ％、０．０４Ｍ）、ＰＣｙｐ３（２０ｍｏｌ％）］、予備混合物ＩＩ−Ｂ（０．２５ｍＬ）［ＣｒＣｌ２（０．０５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．、０．２Ｍ）、ＬｉＩ（０．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、０．４Ｍ）］、ＮｂＣｐＣｌ４（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）およびＴＥＳＣｌ（２５μＬ、１．５ｅｑ．）をフラスコに加え、１日間激しく撹拌した。反応の完了の際に、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和水性ロッシェル塩で停止させ、３０分間撹拌した。次いでそれをＥｔ２Ｏで抽出し（３回）、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して所望のケトンを得た。
【化１３２】
2018108937.tif 000133
【０３０４】
３ｂ（６２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１ｐ（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）からの４ｐｂ（９８ｍｇ、９１％、透明な液体）； [α]D20 = - 29.3° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.90 − 7.78 (m, 8H), 7.33 − 7.21 (m, 12H), 4.47 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.33 − 4.24 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 4.06 − 3.97 (m, 4H), 3.97 − 3.89 (m, 2H), 3.84 − 3.68 (m, 3H), 3.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 3.9, 1.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 2.56 − 2.46 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 16.0, 8.3 Hz, 1H), 2.25 − 2.09 (m, 3H), 2.09 − 1.98 (m, 4H), 1.87 − 1.75 (m, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.58 − 1.10 (m, 8H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.22 (s, 18H)；13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 205.97, 136.07, 136.02, 135.98, 134.42, 133.96, 133.93, 129.98, 129.90, 128.07, 110.18, 108.76, 86.94, 80.69, 78.20, 76.62, 74.45, 74.06, 73.98, 71.41, 70.61, 69.80, 66.05, 63.66, 61.73, 56.67, 48.47, 46.29, 44.82, 39.22, 36.29, 33.91, 33.56, 31.22, 30.44, 27.33, 27.18, 27.07, 26.20, 25.54, 24.29, 23.92, 19.54； IR (neat) v 2932, 2857, 1717, 1428, 1369, 1104, 703； HRMS (ESI) (C63H86O11Si2 + Na+)に対する計算値: 1097.5601 実測値 1097.5655.
【化１３３】
2018108937.tif 000134
【０３０５】
３ｂ（６２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１ｑ（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）からの４ｑｂ（１１９ｍｇ、９２％、透明な液体）； [α]D20 = - 28.0° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ 7.90 − 7.84 (m, 2H), 7.84 − 7.78 (m, 2H), 7.69 − 7.62 (m, 4H), 7.52 − 7.43 (m, 2H), 7.31 − 7.18 (m, 10H), 7.12 − 7.07 (m, 2H), 6.81 − 6.73 (m, 2H), 4.47 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.30 − 4.25 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 9.5, 8.1 Hz, 1H), 4.15 − 4.07 (m, 2H), 4.07 − 3.99 (m, 2H), 3.86 − 3.77 (m, 3H), 3.76 − 3.67 (m, 2H), 3.49 − 3.41 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 2.57 − 2.51 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 16.3, 8.0 Hz, 1H), 2.24 − 2.14 (m, 4H), 2.14 − 2.04 (m, 2H), 2.04 − 1.98 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 16.3, 4.2 Hz, 1H), 1.87 − 1.74 (m, 2H), 1.64 − 1.58 (m, 3H), 1.58 − 1.40 (m, 4H), 1.38 − 1.29 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.20 − 1.13 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.10 (s, 6H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 205.94, 159.05, 145.63, 145.55, 136.55, 136.07, 135.97, 133.97, 133.93, 130.80, 129.97, 129.02, 128.98, 128.06, 127.02, 113.49, 110.16, 87.41, 86.76, 81.33, 78.10, 76.63, 74.40, 74.00, 72.14, 71.43, 70.60, 68.38, 66.08, 63.65, 61.48, 56.98, 54.72, 48.48, 46.38, 45.31, 36.91, 36.29, 34.72, 33.93, 31.23, 30.46, 27.07, 26.25, 25.55, 24.29, 23.92, 19.54, 18.64, 18.46, -3.90, -4.42, -5.09, -5.11； IR (neat) v 2930, 2856, 1716, 1510, 1251, 1102, 833； HRMS (ESI) (C76H108O12Si3 + Na+)に対する計算値: 1319.7041 実測値 1319.7028.
【化１３４】
2018108937.tif 000135
【０３０６】
ＰｈＨ（４ｍＬ）と共沸させた（少なくとも５回）３ｂ（６２．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１ｒ（８７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）からの４ｒｂ（１０１ｍｇ、８３％、透明な液体）； [α]D20 = - 18.4° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ 7.89 − 7.79 (m, 8H), 7.32 − 7.21 (m, 12H), 4.98 (s, 1H), 4.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.37 − 4.27 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 4.08 − 4.00 (m, 3H), 4.00 − 3.91 (m, 3H), 3.85 − 3.72 (m, 4H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.34 − 3.29 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 2.76 − 2.68 (m, 1H), 2.52 − 2.42 (m, 2H), 2.41 − 2.28 (m, 3H), 2.28 − 2.22 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 17.7, 9.3 Hz, 1H), 2.05 − 1.97 (m, 2H), 1.91 (dd, J = 16.2, 4.0 Hz, 1H), 1.88 − 1.81 (m, 2H), 1.81 − 1.75 (m, 1H), 1.72 − 1.48 (m, 8H), 1.47 (s, 3H), 1.46 − 1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.37 − 1.26 (m, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.21 (s, 9H), 1.20 − 1.10 (m, 3H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 206.16, 151.70, 136.06, 136.00, 135.96, 134.43, 133.95, 133.91, 129.98, 129.94, 128.09, 128.07, 110.18, 108.79, 104.44, 87.33, 81.40, 78.23, 77.11, 76.70, 76.07, 74.49, 74.11, 74.00, 71.39, 70.61, 69.81, 66.04, 64.46, 63.62, 60.02, 56.76, 48.58, 46.56, 44.62, 43.40, 38.52, 36.29, 36.06, 33.93, 33.51, 32.79, 31.23, 30.40, 29.44, 27.35, 27.16, 27.13, 27.06, 26.18, 25.58, 24.28, 23.94, 20.51, 19.53, 19.50, 18.14, 14.18； IR (neat) v 2931, 2857, 1716, 1472, 1428, 1369, 1092, 702； HRMS (ESI) (C72H100O12Si2 + H+)に対する計算値: 1213.6826 実測値 1213.6811.
【化１３５】
2018108937.tif 000136
【０３０７】
ＰｈＨ（４ｍＬ）と共沸させた（少なくとも５回）３ｃ（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１ｓ（６３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）からの４ｓｃ（６８ｍｇ、８２％、泡状固体）； [α]D20 = - 26.3° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 4H), 7.49 − 7.41 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.10 − 7.04 (m, 2H), 6.77 − 6.70 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 18.8, 8.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 18.9, 0.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.95 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.24 − 4.09 (m, 3H), 4.09 − 3.97 (m, 3H), 3.97 − 3.86 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 3.78 − 3.68 (m, 2H), 3.59 − 3.51 (m, 1H), 3.44 − 3.38 (m, 1H), 3.36 − 3.29 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.82 − 2.72 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 16.7, 6.7 Hz, 1H), 2.54 − 2.37 (m, 4H), 2.36 − 2.18 (m, 4H), 2.14 − 2.04 (m, 2H), 2.00 − 1.92 (m, 1H), 1.90 − 1.77 (m, 3H), 1.75 − 1.63 (m, 4H), 1.62 − 1.56 (m, 1H), 1.52 − 1.46 (m, 2H), 1.46 − 1.36 (m, 1H), 1.30 − 1.18 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.16 − 1.06 (m, 2H), 1.05 (s, 18H), 1.00 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.35 (s, 3H), 0.34 (s, 3H), 0.26 (s, 3H), 0.23 (s, 6H), 0.21 (s, 3H), 0.20 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.16 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 205.32, 159.07, 152.91, 151.72, 147.89, 145.62, 136.54, 131.37, 130.77, 128.93, 127.00, 113.43, 104.52, 104.42, 87.97, 86.57, 81.40, 81.34, 79.70, 79.66, 77.99, 77.23, 77.17, 76.21, 76.05, 73.77, 73.62, 72.25, 71.57, 68.41, 63.80, 63.76, 56.92, 54.72, 49.32, 46.12, 44.45, 43.37, 39.30, 38.84, 36.19, 34.70, 32.53, 32.47, 31.92, 31.12, 29.26, 27.15, 26.99, 26.72, 26.64, 26.29, 26.27, 19.56, 19.10, 18.65, 18.50, 18.15, -1.29, -2.32, -2.66, -3.42, -3.84, -3.97, - 4.06, -4.35, -4.39, -5.08, -5.11； IR (neat) v 2931, 2857, 1716, 1472, 1428, 1369, 1092, 702； HRMS (ESI) (C93H158O14Si6 + Na+)に対する計算値: 1690.0159 実測値 1690.0164.
【０３０８】
エリブリンの合成への適用
最終的に、エリブリンを例として使用して、ワンポットケトン合成が、錯体分子の収束合成における後期カップリングのための信頼できる選択肢であることを説明した（図１８）。分子量の増加に伴い、カップリング効率に有意差は見られなかった。１，５−Ｈシフトのために配置されたアリル三級水素を有するハロゲン化物は、ラジカル種（１ｒ、１ｓ）を通じた明白な漏出を示さなかった。最終的に、ワンポットケトン合成は、エリブリンのすべての炭素を含むケトン４ｓｃの合成に首尾よく適用された。
【０３０９】
非活性化１°−および２°−ハロゲン化アルキルの容易な活性化は、（１）直接的なＺｎ挿入または（２）早期の遷移金属支援によるＳＥＴ活性化を介して達成された。臭化アルキルについては、ＤＭＩ中のヨウ化リチウムが、室温で臭化アルキルへの亜鉛粉の効率的な挿入のための有効な組合せであることが見出された。機構的には、まず臭化アルキルを対応するヨウ化アルキルに変換し、次いで亜鉛粉と反応させた。ＣｏＰｃまたはＮｂＣｐＣｌ４およびＣｒＣｌ２の組み合わせを使用してハロゲン化アルキル亜鉛を調製するために、前者はラジカル開始剤として働く一方、後者は生成したラジカルを捕捉してハロゲン化亜鉛に移動させるように働く、直交する前例のない方法が開発された。この検討を通じて、ＮｂＣｐＣｌ４および亜鉛粉から生成された新しいラジカル開始剤が発見された。
【０３１０】
ＣｒＣｌ２およびＮｂＣｐＣｌ４またはＣｏＰｃの組合せによるハロゲン化アルキル亜鉛の制御された形成は、錯体基質へのその適用のために極めて重要であった。興味深いことに、ワンポットケトン合成は、不可避的なラジカル経路（複数または単数）（例えば、１，５−Ｈシフト）に起因する化学的不安定性を被らなかった。注目すべきことに、分子サイズが増大しても、カップリング効率の顕著な低下は認められなかった。これらの理由から、ワンポットケトン合成は、エリブリンのすべての炭素を含む４ｓｃの合成に例示されているように、錯体分子の収束的合成の後期段階でのカップリングのための信頼できる選択肢であった。
【０３１１】
必要な試薬のすべては市販されており、好都合には前もって混合し、活性を失うことなく貯蔵した。室温でのハロゲン化アルキル亜鉛の容易な調製は、この検討を超えて多様な適用を見出すであろう。
【０３１２】
分子間カップリングのための材料および方法
一般的な手順
ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 600MHz、500MHz、または400MHz分光計で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３およびＣ６Ｄ６）については、残留溶媒ピークを内部基準として使用したが（ＣＤＣｌ３中で７．２６ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６中で７．１６ｐｐｍ）、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルについては、中心溶媒ピークを基準として使用した（ＣＤＣｌ３中で７７．０ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６中で１２８．０ｐｐｍ）。スペクトルデータの報告では、以下の略語を使用した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｔｄ＝トリプレットダブレット、ｑｄ＝カルテットダブレット。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、Agilent 6210飛行時間型ＬＣ／ＭＣ機械で得られ、ｍ／ｅの単位で報告された。旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計を使用して２０℃で測定した。ＩＲスペクトルは、Bruker Alpha FT-IR分光計で記録した。分析および半分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、E.MerckプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル60 F254、層厚０．２５および１．００ｍｍでそれぞれ実施した。ＴＬＣプレートを、ｐ−アニスアルデヒドまたはリンモリブデン酸染色で染色することによって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィー分離をE.Merck Kieselgel 60(230-400)メッシュシリカゲルで行った。すべての水分に敏感な反応は、不活性雰囲気下で行った。
【０３１３】
材料
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、９７％、Sigma-Aldrich）、ヨウ化リチウム（Sigma-Aldrich）、塩化クロム（ＩＩ）（ＣｒＣｌ２、９９．９％、Strem Chemicals）、シクロペンタジエニルニオブ（Ｖ）四塩化物（ＮｂＣｐＣｌ４、９８％、Strem Chemicals）、亜鉛（約３２５メッシュ、９９．９％、Strem Chemicals）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（＞９９．５％、Sigma-Aldrich）を指示どおりに購入し、さらに精製することなく使用した。他は商用グレードであり、供給されたものをそのまま使用した。
【０３１４】
基質の合成：ハロゲン化アルキル
【化１３６】
2018108937.tif 000137
１ｃ−Ｂｒを、ＴＢＤＰＳ保護（ＴＢＤＰＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２）、その後のAppel反応（ＣＢｒ４、ＰＰｈ３、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｐｙｒ＝３／１）によってブタン−１，３−ジオールから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ； 7.73 − 7.66 (m, 4H), 7.48 − 7.38 (m, 6H), 4.49 − 4.40 (m, 1H), 3.88 − 3.75 (m, 2H), 2.03 (dt, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.59, 135.52, 133.699, 133.53, 129,66, 127.67, 61.74, 48.11, 43.68, 26.83, 26.61, 19.22； IR (neat) v 3071, 2858, 1472, 1428, 1112, 701； HRMS (ESI) (C20H27BrOSi + H+)に対する計算値: 391.1087 実測値 391.1087.
【化１３７】
2018108937.tif 000138
【０３１５】
１ｃ−Ｉを、ＴＢＤＰＳ保護（ＴＢＤＰＳＣｌ、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２）、その後のAppel反応（Ｉ２、ＰＰｈ３、イミダゾール、ＣＨ２Ｃｌ２）によってブタン−１，３−ジオールから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ； 7.79 − 7.61 (m, 4H), 7.51 − 7.37 (m, 6H), 4.54 − 4.41 (m, 1H), 3.87 − 3.66 (m, 2H), 2.05 (ddt, J = 14.1, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.93 − 1.82 (m, 1H), 1.07 (s, 9H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.62, 135.50, 133.67, 133.50, 129.65, 127.66, 63.37, 45.31, 29.06, 26.84, 26.34, 19.22； IR (neat) v 3071, 2857, 1472, 1428, 1112, 688； HRMS (ESI) (C20H27IOSi + H+)に対する計算値: 439.0949 実測値 439.0949.
【化１３８】
2018108937.tif 000139
【０３１６】
６−ブロモヘキサン−１−オール（１．０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）および対応する酸（１．５ｅｑ．）をバイアル中のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＡＰ（５ｍｏｌ％）およびＤＣＣ（１．５ｅｑ．）を加え、２時間撹拌した。反応が完了したとき、ヘキサン（３ｍＬ）を加え、混合物を短いＳｉＯ２パッドを通じてＥｔ２Ｏでろ過した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のエステルを定量的な収率で得た。
【化１３９】
2018108937.tif 000140
【０３１７】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 − 1.82 (m, 2H), 1.68 − 1.59 (m, 2H), 1.51 − 1.32 (m, 4H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 206.61, 172.76, 64.49, 37.91, 33.69, 32.55, 29.85, 28.37, 27.93, 27.72, 25.06； IR (neat) v 2937, 2860, 1733, 1719, 1357, 1158； HRMS (ESI) (C11H19BrO3 + Na+)に対する計算値: 301.0410 実測値 301.0414.
【化１４０】
2018108937.tif 000141
【０３１８】
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 − 2.06 (m, 2H), 1.91 − 1.83 (m, 2H), 1.68 − 1.62 (m, 2H), 1.51 − 1.44 (m, 2H), 1.42 − 1.35 (m, 2H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.70, 77.25, 76.99, 76.74, 64.45, 44.08, 33.66, 32.56, 31.21, 28.41, 27.75, 27.64, 25.13； IR (neat) v 2936, 2859, 1732, 1457, 1201, 1176, 1146； HRMS (ESI) (C10H18BrClO2 + Na+)に対する計算値: 307.0071 実測値 307.0060.
【化１４１】
2018108937.tif 000142
【０３１９】
1H NMR (600 MHz CDCl3) δ 4.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.72 − 2.62 (m, 4H), 1.91 − 1.83 (m, 2H), 1.71 − 1.63 (m, 2H), 1.52 − 1.43 (m, 2H), 1.43 − 1.34 (m, 2H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.03, 118.41, 65.33, 33.66, 32.49, 29.95, 28.30, 27.68, 25.04, 12.97； IR (neat) v 2938, 2860, 2251, 1734, 1248, 1179； HRMS (ESI) (C10H16BrNO2 + Na+)に対する計算値: 284.0257 実測値 284.0255.
【化１４２】
2018108937.tif 000143
【０３２０】
文献（例として、Zheng et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5551、Yu et al., Anticancer Agents from Natural Products; CRC Press: 2005; p 241、Yu et al., In Annual Reports in Medicinal Chemistry; John, E. M., Ed.; Academic Press: 2011; Vol. 46, p 227、Austad et al., Synlett 2013, 24, 333を参照、例として、Fukuyama et al., Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 503、Inanaga et al., Org. Lett. 2015, 17, 3158、および Fukuyama et al., Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 100を参照）によって調製された既知の酸から。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91 − 1.78 (m, 4H), 1.70 − 1.60 (m, 2H), 1.52 − m, 4H), 0.14 (s, 9H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.19, 105.98, 85.39, 76.74, 64.26, 33.67, 32.99, 32.58, 28.43, 27.76, 25.14, 23.76, 19.27, 0.10； IR (neat) v 2957, 2938, 2174, 1733, 1248, 1158, 840； HRMS (ESI) (C15H27BrO2Si + Na+)に対する計算値: 369.0856 実測値 369.0852.
【化１４３】
2018108937.tif 000144
【０３２１】
ＴＨＦ中の１−（４−メトキシフェニル）エタン−１−オールおよび１，３−プロパンジオールの溶液に、触媒量のＨ２ＳＯ４を室温で加え、撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２）により精製して所望のアルコール（１．１１ｇ、７４％）を得た。その後、Ｐｙｒ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１０）中のアルコールに、ＣＢｒ４（１．５ｅｑ．）およびＰＰｈ３（１．５ｅｑ．）を加えた。反応の完了の際に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２０）により、臭化物１ｈを透明液体として８５％の収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25 − 7.20 (m, 2H), 6.91 − 6.86 (m, 2H), 4.36 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56 − 3.44 (m, 2H), 3.44 − 3.35 (m, 2H), 2.13 − 2.00 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 158.94, 135.75, 127.29, 113.76, 77.70, 65.73, 55.24, 33.08, 30.80, 23.88； IR (neat) v 2972, 1612, 1512, 1245, 1100, 1036, 832； HRMS (ESI) (C12H17BrO2 + Na+)に対する計算値: 295.0304 実測値 295.0310.
【化１４４】
2018108937.tif 000145
【０３２２】
１ｊを、ＴＢＳ保護［ＴＢＳＣｌ（１．５ｅｑ．）、イミダゾール（３ｅｑ．）、およびＣＨ２Ｃｌ２］によって３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.61 − 3.40 (m, 4H), 2.02 − 1.92 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 65.31, 38.03, 37.77, 25.87, 18.26, 15.45, -5.44, -5.46； IR (neat) v 2955, 2929, 2857, 1472, 1251, 1095, 1020, 833； HRMS (ESI) (C10H23BrOSi + H+)に対する計算値: 267.0774 実測値 267.0767.
【化１４５】
2018108937.tif 000146
【０３２３】
１ｋを、ベンゾイル化［ＢｚＣｌ（１．５ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）、およびＥｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／３）］によって３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 − 7.99 (m, 2H), 7.65 − 7.41 (m, 3H), 4.39 − 4.27 (m, 2H), 3.61 − 3.49 (m, 2H), 2.44 − 2.28 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.28, 133.05, 129.99, 129.54, 128.40, 77.25, 76.99, 76.74, 66.96, 36.78, 34.84, 15.86； IR (neat) v 2967, 1719, 1451, 1271, 1113, 710； HRMS (ESI) (C11H13BrO2 + Na+)に対する計算値: 278.9991 実測値 278.9994.
【化１４６】
2018108937.tif 000147
【０３２４】
１ｎを、ＴＢＤＰＳ保護［ＴＢＤＰＳＣｌ（１．５ｅｑ．）、イミダゾール（３ｅｑ．）、およびＣＨ２Ｃｌ２］によって３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 − 7.65 (m, 4H), 7.46 − 7.35 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.01 (s, 6H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.66, 133.42, 129.62, 127.62, 69.60, 43.51, 37.27, 26.85, 26.82, 23.12, 23.09, 19.38； IR (neat) v 2960, 2931, 2858, 1473, 1428, 1112, 701； HRMS (ESI) (C21H29BrOSi + H+): 405.1244 実測値 405.1234.
【化１４７】
2018108937.tif 000148
【０３２５】
Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／５）中のアルコールＳ−１ｐ（例として、Onaka et al., Chem. Lett. 1981, 10, 531、Wotal et al., J. Org. Lett. 2012, 14, 1476、Wotal et al., Organometallics 2014, 33, 5874、Weix, Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767、Yin et al., Chem. Commun. 2012, 48, 7034、Zhao et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17645、Cherney et al., J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442、Krasovskiy et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15592、およびDuplais et al., Organometallics 2011, 30, 6090を参照）（１ｅｑ．）に、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）およびＴｓＣｌ（２ｅｑ．）を加えた。１日後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。短いＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）によりトシル化化合物を得た。アセトン中のトシレートにＮａＢｒ（＞１０ｅｑ．）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（ｃａｔ．）を加え、５５℃に加熱した。反応の完了の際に、混合物をろ過に供し（ＳｉＯ２の短いパッド、Ｅｔ２Ｏ）、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーに供して、所望の臭化物１ｐ（２ステップで＞８０％の収率）を得た。[α]D20 = - 31.4° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.81 − 7.75 (m, 4H), 7.29 − 7.22 (m, 6H), 4.26 − 4.19 (m, 1H), 3.92 − 3.84 (m, 2H), 3.83 − 3.75 (m, 2H), 3.68 − 3.60 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.5, 8.2 Hz, 1H), 2.18 − 2.10 (m, 2H), 2.03 (ddd, J = 13.5, 7.0, 5.8 Hz, 1H), 1.86 − 1.78 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 135.98, 135.95, 134.22, 134.16, 129.95, 128.06, 108.74, 86.29, 79.37, 78.26, 73.85, 69.65, 61.24, 56.36, 52.77, 38.64, 33.27, 33.09, 27.28, 27.12, 26.12, 19.45； IR (neat) v 2957, 2857, 1472, 1369, 1112, 702； HRMS (ESI) (C30H43BrO5Si + H+)に対する計算値: 591.2136 実測値 591.2164.
【化１４８】
2018108937.tif 000149
【０３２６】
トシレートの臭化物への置換の間にＭＭＴｒの部分的な脱保護が観察されたが、最適化されなかった（４６％の収率）。[α]D20 = - 29.5° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.65 − 7.60 (m, 4H), 7.47 − 7.42 (m, 2H), 7.23 − 7.17 (m, 4H), 7.10 − 7.04 (m, 2H), 6.80 − 6.73 (m, 2H), 4.09 − 4.02 (m, 1H), 4.02 − 3.96 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.70 − 3.62 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 3.41 − 3.32 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 2.24 − 2.08 (m, 3H), 2.08 − 1.99 (m, 1H), 1.94 − 1.84 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.09 (s, 6H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 159.11, 145.51, 145.36, 136.31, 130.75, 128.90, 128.84, 128.08, 127.05, 127.03, 113.48, 86.82, 86.62, 79.91, 78.31, 71.88, 68.28, 61.01, 56.47, 54.68, 52.89, 36.41, 34.36, 33.56, 26.19, 26.18, 18.59, 18.40, -3.94, -4.51, -5.16； IR (neat) v 2928, 2856, 1510, 1463, 1251, 1082, 834； HRMS (ESI) (C43H65BrO6Si2 + Na+)に対する計算値: 835.3395 実測値 835.3417.
【化１４９】
2018108937.tif 000150
【０３２７】
８６％の収率。[α]D20 = - 8.7° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.86 − 7.73 (m, 4H), 7.32 − 7.22 (m, 6H), 4.86 (s, 1H), 4.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.32 − 4.21 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 3.87 − 3.78 (m, 2H), 3.77 − 3.69 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 4.1, 1.3 Hz, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 10.4, 9.2 Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.34 (ddd, J = 13.4, 8.2, 5.0 Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.17 − 2.08 (m, 2H), 1.95 − 1.85 (m, 1H), 1.84 − 1.73 (m, 1H), 1.68 − 1.49 (m, 2H), 1.49 − 1.41 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 151.22, 136.01, 134.40, 129.94, 128.06, 108.79, 104.60, 86.61, 79.91, 78.21, 77.14, 75.74, 73.92, 69.66, 64.34, 56.44, 53.10, 43.06, 37.63, 35.85, 33.55, 33.08, 32.70, 29.38, 27.30, 27.15, 26.09, 19.49, 18.04； IR (neat) v 2951, 2855, 1456, 1428, 1389, 1091, 702； HRMS (ESI) (C39H57BrO6Si + Na+)に対する計算値: 751.3000 実測値 751.3003.
【化１５０】
2018108937.tif 000151
【０３２８】
Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／５）中のアルコールＳ−１ｓ（例として、Onaka et al., Chem. Lett. 1981, 10, 531、Wotal et al., J. Org. Lett. 2012, 14, 1476、Wotal et al., Organometallics 2014, 33, 5874、Weix, Acc. Chem. Res. 2015, 48, 1767、Yin et al., Chem. Commun. 2012, 48, 7034、Zhao et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17645、Cherney et al., J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7442、Krasovskiy et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15592、およびDuplais et al., Organometallics 2011, 30, 6090を参照）（３８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）およびＴｓＣｌ（２ｅｑ．）を加えた。１日後（約１０％Ｓ．Ｍ．が残った）、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）により、トシル化化合物（３１０ｍｇ、７０％）を得た。アセトン中のトシレートにＮａＢｒ（＞１０ｅｑ．）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（ｃａｔ．）を加え、５５℃に加熱した。ＭＭＴｒ基の部分的な分解が観察され、ＴＬＣにより約６０％の変換（６時間）で反応を停止させた。ろ過（ＳｉＯ２の短いパッド、Ｅｔ２Ｏ）およびカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５０、１／２０〜１／１０）後、所望の臭化物をＳ．Ｍ．から分離した。回収したＳ．Ｍ．を上記の条件に再び供した。１ｓを６８％の組み合わせた収率（１９５ｍｇ）で得た。[α]D20 = - 20.0° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ 7.65 − 7.60 (m, 4H), 7.47 − 7.43 (m, 2H), 7.18 - 7.15 (m, 4H), 7.08 − 7.03 (m, 2H), 6.75 − 6.70 (m, 2H), 4.92 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.86 (q, J = 2.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 − 4.43 (m, 1H), 4.12 − 4.03 (m, 2H), 4.00 − 3.89 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 3.37 (m, 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 10.6, 8.8 Hz, 1H), 2.51 − 2.33 (m, 3H), 2.28 − 2.14 (m, 3H), 2.09 -2.05 (m, 1H), 2.00 -1.96 (m, 1H), 1.89 − 1.74 (m, 4H), 1.71 − 1.64 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.50 − 1.40 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 159.05, 152.74, 151.32, 145.63, 136.54, 130.76, 128.92, 126.97, 113.41, 104.57, 104.52, 86.98, 86.56, 79.73, 79.56, 78.19, 77.25, 77.18, 75.85, 72.00, 68.28, 63.81, 56.64, 54.70, 52.86, 43.09, 39.25, 37.79, 36.78, 35.97, 34.31, 33.87, 32.50, 32.29, 31.84, 30.17, 27.13, 26.22, 26.20, 24.98, 23.50, 18.61, 18.42, 18.07, -3.91, -4.48, -5.13, -5.15； IR (neat) v 2928, 2855, 1509, 1463, 1447, 1251, 1087, 834； HRMS (ESI) (C59H89O8Si2 + K+)に対する計算値: 1099.4911 実測値 1099.4888.
【０３２９】
基質の合成：チオエステル
【化１５１】
2018108937.tif 000152
最初の２ステップは、文献（例として、Guijarro et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4155を参照）に従って行われ、粗アルコールは、ＴＢＤＰＳ保護条件［ＴＢＤＰＳＣｌ（１．５ｅｑ．）、イミダゾール（３ｅｑ．）、ＣＨ２Ｃｌ２］に供した。再度、精製せずに、粗エステルを室温でＭｅＯＨ／ＴＨＦ／１Ｎ ＬｉＯＨ中で加水分解した。加水分解の完了の際に、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、ＣＨ２Ｃｌ２中の粗酸に、ＥｔＳＨ（過剰）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）およびＤＣＣ（１．５ｅｑ．）をその後加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、短いシリカゲルパッドを通じてろ過した。粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、３ｂ（９２０ｍｇ、５８％）を粘着性液体として得た。[α]D20 = - 36.9° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.91 − 7.75 (m, 4H), 7.31 − 7.18 (m, 6H), 4.41 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.5, 8.0 Hz, 1H), 4.05 − 3.96 (m, 2H), 3.86 − 3.79 (m, 1H), 3.77 − 3.72 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 2.80 − 2.71 (m, 2H), 2.68 − 2.59 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 15.4, 4.8 Hz, 1H), 1.96 − 1.88 (m, 1H), 1.87 − 1.75 (m, 2H), 1.64 − 1.56 (m, 3H), 1.56 − 1.43 (m, 3H), 1.39 − 1.26 (m, 2H), 1.25 − 1.04 (m, 12H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 195.99, 136.07, 135.97, 133.99, 133.96, 129.95, 128.05, 110.21, 76.67, 74.80, 74.07, 71.47, 70.64, 66.03, 63.66, 49.90, 36.28, 33.97, 31.09, 30.14, 27.06, 25.56, 24.27, 23.91, 23.40, 19.53, 14.77； IR (neat) v 2933, 2857, 1686, 1428, 1103, 743； HRMS (ESI) (C35H48O6SSi + Na+)に対する計算値: 647.2833 実測値 647.2856.
【化１５２】
2018108937.tif 000153
【０３３０】
メチルエステルＳ−３（４１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）（例として、Guijarro et al., J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4155を参照）に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（１０ｅｑ．、９０５ｍｇ）およびジクロロエタン（３ｍＬ）を加えた（例として、Cohen et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15405を参照）。混合物を８０℃で１日間撹拌し、反応の完了の際に室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌで停止させた。抽出し（ＥｔＯＡｃ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、粗酸をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＣＨ２Ｃｌ２中の粗酸に、その後ＥｔＳＨ（過剰）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）およびＤＣＣ（１．５ｅｑ．）を加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、希釈し（ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ＝１／５）、短いシリカゲルパッドでろ過した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製して３ｃ（３２７ｍｇ、７７％）を泡状固体として得た。([α]D20 = - 37.7° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 6.49 (dd, J = 18.9, 8.3 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 18.9, 0.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.25 − 4.22 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.87 − 3.80 (m, 1H), 3.66 (ddd, J = 11.0, 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 2.75 − 2.64 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 15.1, 4.8 Hz, 1H), 1.91 − 1.84 (m, 1H), 1.40 − 1.23 (m, 2H), 1.19 − 1.17 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.34 (s, 3H), 0.31 (s, 3H), 0.25 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.18 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 195.48, 147.86, 131.32, 81.35, 79.63, 76.00, 74.34, 73.57, 71.54, 63.63, 50.08, 30.76, 29.18, 26.95, 26.73, 26.64, 23.45, 19.51, 19.08, 18.50, 14.89, -1.32, -2.34, - 2.66, -3.46, -4.08, -4.12, -4.36； IR (neat) v 2929, 2855, 2119, 1691, 1472, 1360, 1248, 1135, 835； HRMS (ESI) (C36H74O6SSi4 + Na+)に対する計算値: 769.4175 実測値 769.4143.
【０３３１】
分子内、パラジウム媒介マクロケトール化
最近、Ｃ１９−Ｃ２０結合を形成するためのＮｉ／Ｃｒ媒介カップリング、（２）Ｃ１７−Ｃ１とＣ２０−ＯＨとの間のＴＨＦ ＳＮ２環化、および（３）マクロラクトン化（図２）を使用して、ハリコンドリン天然産物の統一された収束合成が報告された（例として、Ueda et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5171およびLi et al., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6226を参照）。本明細書に記載の、この合成戦略は、最初の２つの重要な合成変換が、ハリコンドリンの統一された合成のために開発された化学物質の使用によって達成され得る、エリブリンの合成に拡張され得る。第３の重要な合成変換は、ハリコンドリン系列のマクロラクトンを形成するための環化であるが、それは、本明細書で提供されるケトン形成のための方法を使用してエリブリン系列において大環状ケトンを形成する環化である。
【０３３２】
マクロラクトン化は、十分に先例のある合成変換である。しかしながら、いくつかの限られた場合を除いて（例として、Nishikawa et al., J. Org. Chem. 2013, 78, 582、Tsuna et al., Tetrahedron Lett. 2011, 52, 7202; Porter et al., J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3554、Kong et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 7402、Boger et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 4008、Kende et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8258、Wu et al., J. Org. Chem. 2011, 76, 9900、およびLowe et al., Org. Lett. 2008, 10, 3813を参照）、本明細書でマクロケト環化と呼ばれる大環状ケトンを形成する環化は、未知の合成変換である（例として、Zheng et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5551、Namba, K.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15382、Austad et al., Synlett 2013, 24, 333、およびInanaga et al., Org. Lett. 2015, 17, 3158を参照）。ここで報告されているのは、非活性化アルキル臭化物とチオエステルとのマクロケト環化と、そのエリブリン合成への適用である。エリブリンの新しい収束合成が、（１）Ｃ１９−Ｃ２０結合を形成するための触媒性の非対称Ｎｉ／Ｃｒ媒介カップリング、（２）メチレンテトラヒドロフラン環を形成するための塩基誘導性の環化、および（３）大環状ケトンを形成するためのＰｄ媒介ワンポットケトン合成を使用して達成された。しかしながら、本明細書に記載のワンポット分子間ケトン合成を分子内マクロケト環化に変換するためには、分子間カップリングを排除または抑制する必要がある。分子内変換（例えば、マクロラクトン化）の場合、この目的を達成するために高希釈法が一般的に用いられる。
【０３３３】
Ｐｄ媒介ケトン合成は、一般に、３つの別個なステップを伴うと考えられる：（１）ＲＣＯ−Ｐｄ（ＩＩ）Ｘを形成するためのチオエステルへのＰｄ（０）触媒の酸化的付加、（２）ハロゲン化アルキル亜鉛からの得られるＰｄ（ＩＩ）種への金属交換反応、および（３）ケトンをもたらし、Ｐｄ（０）触媒を再生成する還元的脱離。これらのステップのうち、第２ステップ（金属交換反応）は、高希釈条件下でのマクロケト環化を効果的に達成するために最も重要であると推測されている。希釈の際に、分子内金属交換反応は分子間金属交換反応よりも好ましいが、ラジカルおよび／または有機金属種を浪費するより高い可能性のため、望ましくない副反応よりも好ましくないであろう。この実験の目的は、発生したはハロゲン化アルキル亜鉛の蓄積を避けるために、ＲＸの遅い活性化および／または金属交換反応の加速のいずれかによる望ましくない副反応を抑制することであった。実験的に、触媒性の分子間ケトン合成は２５ｍＭでも良好に進行することが見出された。３つの条件のうち、条件Ｃ［ＤＭＩ中、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｏｌ％）、ＰＣｙ３（２０ｍｏｌ％）、ＣｒＣｌ２（０．５ｅｑｕｉｖ）、ＮｂＣｐＣｌ４（１０ｍｏｌ％）、ＬｉＩ（１ｅｑｕｉｖ）、ＴＥＳＣｌ（１．５ｅｑｕｉｖ）、Ｚｎ（ｘｓ））］）が最良の変換を与えた。条件Ａ、Ｂ、およびＣ下で、変換率はそれぞれ５８％、７１％および８０％であった。
【０３３４】
この観察によって奨励され、基質４ａは、マクロケト環化の実現可能性を検討するために選択された（図３）。基質４ａを特定の条件に供し、粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲ分析から５ａの収率を見積もった。この実験のための一般的手順は以下の通りであった：ＰＣｙ３（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０）（３６．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＩ（４ｍＬ）をグローブボックス内の室温でバイアルに加えた。次いで、ＣｒＣｌ３（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ金属（２０４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＮｂＣｐＣｌ４（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、Ｚｎを除いて均一な暗色の溶液を得た。必要に応じて、ＬｉＩ（０．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＳＣｌ（０．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。この混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の基質４ａ（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜激しく撹拌した。Ｅｔ２Ｏおよびフロリジールを加え、３０分間撹拌し、それを濾過した（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗１Ｈ ＮＭＲおよび質量分析を行い、必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２０、１／１０、次いで１／７）を行い、５ａを得た。分子間ケトン合成に有効であった５０ｍＭの濃度で、４ａは主生成物として脱臭素化生成物および二量体を与えた（図３、エントリー１）。試薬の活性が希釈によって減少する可能性があることを考慮して、化学量論量の金属の存在下でマクロケト環化を試験したところ、所望のケトン５ａが１０ｍＭ濃度で主生成物として実際に形成され、脱窒素処理された生成物はほんのわずかな量であったが、二量体は依然として１０％超検出されたことが示された（図３、エントリー２）。化学量論的条件下では、ＣｒＣｌ２およびＮｂＣｐＣｌ４は必須であったが（図３、エントリー４および５）、ＬｉＩおよびＴＥＳＣｌはそうではなかった（図３、エントリー３）。また、ＮｂＣｐＣｌ４の量を減少させると、より低い収率をもたらした（図３、エントリー６）。これらの観察は、ＳＥＴ活性化および初期遷移金属（ＴＭ）がマクロケト環化に重要であることを示唆している。興味深いことに、このカップリング条件は、分子間ワンポットケトン合成の条件Ｃに対応する。現在、初期遷移金属の特定の役割（単数または複数）を示唆する実験的支持はない。しかしながら、分子内カップリングおよび分子間カップリングの両方において、両方の金属が同じ役割（単数または複数）を果たすことが推測されている。分子間ケトンカップリングの場合には、初期遷移金属が安定なＲＺｎＸから高次有機亜鉛化物に平衡を移し、および／またはＰｄ−Ｚｎを破壊してＰｄ反応性を回復させることが可能である。最終的に、さらに濃度を低下させるのにＣｒ（ＩＩＩ）Ｃｌ３がＣｒ（ＩＩ）Ｃｌ２よりも効果的であることが分かった（図３、エントリー９〜１１）。これらの条件下で、微量の脱臭素化生成物を伴って所望の生成物が形成された。
【０３３５】
次いで、分取スケール（０．２ｍｍｏｌ）（図４）のエントリー１０（図３）の条件下で４ａのマクロケト環化を行った。効果的にマクロケト環化を達成するために、（１）Ｐｄ、ＮｂおよびＣｒ試薬を化学量論的量で維持すること、および（２）基質濃度を５ｍｍｏｌを超えて維持することの２つの条件が満たされなければならないことが明らかになっている。実際的な観点から、Ｐｄ、ＮｂおよびＣｒ試薬の量を減らすことができれば、より魅力的であろう。試薬の量を減らすことの１つの利点は、より少量の試薬で生成物の単離がはるかに容易であることである。この問題に対処するために、試薬混合物をワンポットで再利用する可能性を試験した。具体的には、化学量論的条件のために使用される試薬混合物の半量に基質４ａの半分を加え、７時間後に、残りの半分の４ａを同じ反応混合物に加えた。この設定で、環化が完了し、クロマトグラフィー精製後に５８％の単離収率で５ａを得た。よって、マクロケト環化は、試薬混合物の半分を使用して、すなわち７時間対１４時間の時間価で行われた。同様に、１／４および１／８量の試薬混合物に１／４および１／８量の４ａをそれぞれ７時間毎に加えることにより、マクロケト環化を試験し、５ａを５５％で得た。全体として、これらの条件下で、環化は、試薬混合物の約３０％および約１５％を使用して、すなわち、７時間対２８時間および５６時間の時間価で達成された。これらの実験データは、シリンジポンプの使用のための適切な設定の識別を可能にするはずである。この手順はまた、１６員のケトン５ｂを５７％の収率で４ｂから得るのに有効であることが見出された。両方の場合において、二量体および脱臭素化生成物が検出されたが、わずかな量（＜１０％）でしか検出されなかった。
【０３３６】
ワンポットのマクロケト環化の実行可能性を実証したので、焦点はエリブリンの合成へのその適用に移った（図２）。アルデヒド１の合成は、既知のスルホン６（例として、Liu et al., Org. Lett. 2012, 14, 2262を参照）から開始した。保護基の操作、スルホン７のアルコール８へのヒドロキシル化、その後のトシル化および臭化物の置換はうまくいった（図５Ａおよび５Ｂ）。しかしながら、４−メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）エーテルの脱保護は、一次ＴＢＳ基の付随する脱保護のために最適化を必要とした。４，４−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）の選択的脱保護に有効であることが知られている１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）（例として、Leonard et al., Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7833を参照）は、４０℃でのＭＭＴｒの部分的な脱保護のみもたらした。ＭＭＴｒ−カチオン受容体が脱保護を増強すると仮定すると、最終的に水（ＨＦＩＰ／Ｈ２Ｏ＝４０／１）を加えると室温で必要な選択的な脱保護が可能であることが見出された。次いで得られたアルコールはアルデヒド１へ酸化された。他方、チオエステル２は、既知のメチルエステル９から２ステップで直接的に調製した（例として、Ueda et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5171およびLi et al., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6226を参照):Me3SnOHによる加水分解(例として、Nicolaou et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1378を参照）およびＤＣＣによるＥｔＳＨとのカップリング。
【０３３７】
アルデヒド１とヨウ化ビニル２の両方を手にして、Ｃ１９−２０Ｎｉ／Ｃｒ−媒介カップリングを検討した。最初に、ハリコンドリンＡの合成のために最適化された条件を、１および２のＮｉ−錯体Ｉとのカップリングに適用したが（例として、Ueda et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5171を参照）、所望の生成物１０は控えめな収率（約４０％）で得られるにすぎなかった。低い収率は、Ｃ１９−ヨウ化ビニルの活性化における乏しい選択性に起因すると推測された（低価数のＮｉで潜在的に活性化され得る臭化アルキルならびにチオエステルの存在に注意）。この推測により、Ｃ１９−ヨウ化ビニルの選択的活性化を可能にし、その結果、２と１とのＮｉ／Ｃｒ−媒介カップリングの効率を改善するＮｉ触媒が求められた。この調査を通じ、電子が豊富な２，３，４，７，８，９−ヘキサメチル−１，１０−フェナントロリンから調製されたＮｉ−錯体ＩＩと、ｕｎｎａｔ−ｉ−Ｐｒ／Ｍｅ／ＯＭｅスルホンアミドＩから調製されたＣｒ−触媒の組み合わせが、満足のいく高いカップリング収率をもたらした（収率８６％；ｄｒ＝約１０：１（１Ｈ−ＮＭＲ））。ｕｎｎａｔ−ｉ−Ｐｒ／ＰｈＣｌ２／ＯＣｙ（Ｍｅ）２するホンアミドに由来するＣｒ触媒によって、このＮｉ／Ｃｒ媒介カップリングに観察されたｄｒは、ハリコンドリン系列では約２０：１であった。例として、Ueda et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5171およびGuo et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15387を参照。
【０３３８】
次の課題は、ハリコンドリンＡの合成においてＡｇＯＴｆ／Ａｇ２Ｏを用いて行った１０〜１１を環化することであった。この条件は、チオエステルおよび臭化物基の存在のために、本基質には好適ではなかった。よって、（大量の未同定の分解生成物を伴うが）所望の生成物１１が得られた以前に報告された環化条件を試験した（水中１００℃）（例として、Kang et al., Org. Lett. 2010, 12, 1716を参照）。放出されたＨＣｌは分解を引き起こし、好適な塩基の広範な調査が始まり、満足のいく状態に至ると推測された：９５℃でのＳｒＣＯ３。興味深いことに、可溶性アミン塩基は、ハロゲン化物交換などの複雑な副反応を生じた。最適化された条件下で、１１を８７％の収率で単離し、完全に特徴付けした。
【０３３９】
最終的に、１１を化学量論的条件下でマクロケト環化に供した。モデル化合物４ａおよび４ｂとは対照的に、この系列の主な副反応は、二量化よりも−ＣＨ２ＢｒのＣＨ３への還元的な停止であり、それによって高濃度を使用する可能性を示唆することは注目に値する。振る舞いの違いは、４と比較して、１１の立体配座特性の差に起因すると考えられ、具体的には、マクロケト環化に必要な好ましい立体配座を１１が採用した可能性がある。この仮定と一致して、ケトン３を６４％の収率（５２ｍｇスケール）で供給するために、２７ｍＭの濃度でさえも、顕著な二量体化を伴わずにマクロケト環化が達成された。還元的脱臭素化は、１８ｍＭ濃度で観察されたが、２５ｍＭ濃度では観察されなかった。他方、２７ｍＭの濃度でも二量体化は観察されなかった。分光学的な比較によって（１Ｈ−および１３Ｃ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳ）、このようにして得られた３が基準試料と同一であることがしっかりと確立された（例として、Zheng et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5551およびAustad et al., Synlett 2013, 24, 333を参照）。最終的に、大環状ケトン３を３ステップでエリブリンに変換した（例として、Zheng et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5551、Austad et al., Synlett 2013, 24, 333、およびKaburagi et al., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8967を参照）。
【０３４０】
要約すると、温和な条件下の臭化アルキルとチオエステルとの間のマクロケト環化のための方法が開発された。ＮｂＣｐＣｌ４およびＣｒＣｌ３は、ＳＥＴプロセスを介してハロゲン化アルキル亜鉛への臭化アルキルのin-situ活性化のためだけでなく、Ｐｄ媒介カップリングの加速のためにも重要な成分でもある。注目すべきことに、この独特なマクロケト環化は、環化後に除去される特別なテンプレートまたは官能基を必要としない。全体として、新しく開発されたマクロケト環化は、ハリコンドリンで使用されたものと同じ合成戦略でのエリブリンの合成を可能にした。
【０３４１】
分子内マクロケトール化のための材料および方法
一般的な手順
ＮＭＲスペクトルは、Varian Inova 600MHz、500MHz、または400MHz分光計で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３およびＣ６Ｄ６）については、残留溶媒ピークを内部基準として使用したが（ＣＤＣｌ３中で７．２６ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６中で７．１６ｐｐｍ）、１３Ｃ ＮＭＲスペクトルについては、中心溶媒ピークを基準として使用した（ＣＤＣｌ３中で７７．０ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６中で１２８．０ｐｐｍ）。スペクトルデータの報告では、以下の略語を使用した：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｔｄ＝トリプレットダブレット、ｑｄ＝カルテットダブレット。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、Agilent 6210飛行時間型ＬＣ／ＭＣ機械で得られ、ｍ／ｅの単位で報告された。旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計を使用して２０℃で測定した。ＩＲスペクトルは、Bruker Alpha FT-IR分光計で記録した。分析および半分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、E.MerckプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル60 F254、層厚０．２５および１．００ｍｍでそれぞれ実施した。ＴＬＣプレートを、ｐ−アニスアルデヒドまたはリンモリブデン酸染色で染色することによって視覚化した。フラッシュクロマトグラフィー分離をE.Merck Kieselgel 60(230-400)メッシュシリカゲルで行った。すべての水分に敏感な反応は、不活性雰囲気下で行った。
【０３４２】
材料
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、９７％、Sigma-Aldrich）、ヨウ化リチウム（Sigma-Aldrich）、塩化クロム（ＩＩ）（ＣｒＣｌ２、９９．９％、Strem Chemicals）、塩化クロム（ＩＩＩ）（ＣｒＣｌ３、９９．９％、Strem Chemicals）、シクロペンタジエニルニオブ（Ｖ）四塩化物（ＮｂＣｐＣｌ４、９８％、Strem Chemicals）、亜鉛（約３２５メッシュ、９９．９％、Strem Chemicals）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）（＞９９．５％、Sigma-Aldrich）を指示どおりに購入し、受け取ったものをそのまま使用した。他は商用グレードであり、供給されたものをそのまま使用した。
【０３４３】
モデル化合物による一般的なマクロケト環化
【化１５３】
2018108937.tif 000154
ＤＭＦ中のイソフタル酸（過剰）に、アルコール（１ｅｑｕｉｖ）、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）およびＤＣＣ（１．５ｅｑｕｉｖ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３〜１／１）によって精製した。他方、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＥｔＳＨ（過剰）、ＤＣＣ（１．５ｅｑｕｉｖ）を用いてヒドロキシルチオエステルを調製した。ＣＨ２Ｃｌ２中の一塩基酸に、ヒドロキシルチオエステル、ＤＭＡＰ、およびＤＣＣを加えた。４時間撹拌後、混合物を濾過し（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２０〜１／１０）によって精製して４を得た。
【化１５４】
2018108937.tif 000155
【０３４４】
無色の液体； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.69 − 8.65 (m, 1H), 8.27 − 8.18 (m, 2H), 7.59 − 7.49 (m, 1H), 4.40 − 4.26 (m, 4H), 3.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 − 2.29 (m, 1H), 1.84 − 1.72 (m, 2H), 1.71 − 1.60 (m, 2H), 1.49 − 1.40 (m, 2H), 1.40 − 1.28 (m, 8H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.75, 165.53, 133.90, 133.65, 131.04, 130.64, 130.43, 128.64, 67.35, 65.50, 44.08, 36.64, 34.78, 29.26, 29.18, 29.16, 28.89, 28.66, 25.98, 25.62, 23.19, 15.89, 14.78； IR (neat) v 2930, 1724, 1689, 1304, 1237, 730； HRMS (ESI) (C24H35BrO5S + H+)に対する計算値: 515.1461 実測値 515.1452.
【化１５５】
2018108937.tif 000156
【０３４５】
無色の液体； 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 − 8.63 (m, 1H), 8.27 − 8.18 (m, 2H), 7.60 − 7.49 (m, 1H), 4.42 − 4.25 (m, 4H), 3.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.87 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.42 − 2.30 (m, 1H), 1.89 − 1.68 (m, 4H), 1.58 − 1.46 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 199.31, 165.64, 165.46, 133.87, 133.67, 130.88, 130.61, 130.43, 128.63, 67.33, 65.07, 43.78, 36.63, 34.74, 28.36, 25.38, 25.21, 23.21, 15.86, 14.73； IR (neat) v 2933, 1720, 1685, 1302, 1229, 729； HRMS (ESI) (C20H27BrO5S + H+)に対する計算値: 459.0835 実測値 459.0828.
【０３４６】
図４のマクロケト環化手順
【化１５６】
2018108937.tif 000157
出発物質の２回分量の添加：丸底フラスコに、ＰＣｙ３（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０）（９１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＩ（１０ｍＬ）をグローブボックス中で室温で加えた。次いで、ＣｒＣｌ３（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ金属（６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮｂＣｐＣｌ４（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えて、Ｚｎを除いて均一な暗色の溶液を得た。同混合物にＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の４ａ（５１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で激しく撹拌した。７時間後、混合物にＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の別の分量の４ａ（５１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜激しく撹拌した。Ｅｔ２Ｏおよびフロリジールを加え、３０分間撹拌し、それを濾過した（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を数回のシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２０、１／１０、次いで１／７）によって精製して、約５％の二量体を有する５ａ（４３．３ｍｇ、５８％、液体）を得た。Ｐｄ２ｄｂａ３（０）のｄｂａから生成された副産物のために、精製のために複数のカラムクロマトグラフィーがしばしば必要であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 − 8.53 (m, 1H), 8.31 − 8.21 (m, 2H), 7.61 − 7.53 (m, 1H), 4.52 − 4.30 (m, 3H), 4.10 (dd, J = 11.0, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.4, 6.1 Hz, 1H), 2.64 − 2.54 (m, 1H), 2.48 − 2.30 (m, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.65 − 1.53 (m, 2H), 1.53 − 1.44 (m, 2H), 1.45 − 1.37 (m, 2H), 1.38 − 1.30 (m, 2H), 1.27 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 210.17, 165.73, 165.71, 134.15, 134.05, 130.89, 130.50, 129.65, 128.80, 69.19, 65.21, 46.33, 42.68, 28.99, 28.32, 27.97, 27.74, 27.69, 27.05, 25.26, 23.32, 16.95； IR (neat) v 2927, 1721, 1376, 1302, 1139； HRMS (ESI) (C22H30O5 + H+)に対する計算値: 375.2166 実測値375.2181.
【０３４７】
出発物質の４回分量の添加：丸底フラスコに、ＰＣｙ３（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０）（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＩ（５ｍＬ）をグローブボックス中、室温で加えた。次いで、ＣｒＣｌ３（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ金属（６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮｂＣｐＣｌ４（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、Ｚｎを除いて均一な暗色の溶液を得た。同混合物にＴＨＦ（１ｍＬ）中の４ａ（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で激しく撹拌した。７時間後、混合物にＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の４ａの第２の分量（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜激しく撹拌した。次いで、４ａ（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の第３の分量をＴＨＦ（０．３ｍＬ）に加え、７時間撹拌し、４ａの最後の分量（２５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．３ｍＬ）に加え、および終夜の撹拌を、後処理および精製のための上記手順の後に繰り返し、５ａ（４１ｍｇ、５５％、液体）を得た。
【０３４８】
出発物質の８回分量の添加：丸底フラスコに、ＰＣｙ３（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０）（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＩ（２ｍＬ）をグローブボックス中で室温で加えた。次いで、ＣｒＣｌ３（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ金属（６４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮｂＣｐＣｌ４（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、Ｚｎを除いて均一な暗色の溶液を得た。同混合物にＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中の４ａ（１２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で激しく撹拌した。７時間後、同混合物にＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中の４ａの第２の分量（１２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜激しく撹拌した。次いで、ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中の４ａの第３の分量〜第８の分量（１２．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の添加、その後の７時間超の撹拌を繰り返して、後処理および精製のための上記の手順の後に５ａ（４１ｍｇ、５５％、液体）を得た。
【化１５７】
2018108937.tif 000158
【０３４９】
５ａの手順に従って、５ｂ（３６．５ｍｇ、５７％、白色の泡状固体）を４ｂ（９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から得た。２回分量の添加、４回分量の添加、および８回分量の添加により５７％の単離収率が得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 − 8.48 (m, 1H), 8.28 − 8.18 (m, 2H), 7.60 − 7.52 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 10.7, 4.3 Hz, 1H), 4.42 − 4.24 (m, 2H), 3.80 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 18.1, 5.8 Hz, 1H), 2.77 − 2.57 (m, 2H), 2.51 − 2.37 (m, 2H), 2.07 − 1.94 (m, 1H), 1.90 − 1.80 (m, 2H), 1.80 − 1.71 (m, 1H), 1.69 − 1.61 (m, 2H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 209.54, 165.30, 164.96, 133.93, 133.84, 130.56, 130.44, 130.38, 128.93, 68.73, 65.91, 47.41, 42.74, 27.87, 27.24, 27.15, 24.51, 17.31； IR (neat) v 2930, 2855, 1720, 1303, 1233, 731； HRMS (ESI) (C18H22O5 + H+)に対する計算値: 319.1540 実測値 319.1555.
【０３５０】
図５Ａおよび図５Ｂで概説される合成
【化１５８】
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６（６２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）（例として、Liu et al., Org. Lett. 2012, 14, 2262を参照）に、ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＭＭＴｒＣｌ（３９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を加え、混合物を５時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０〜１／５）に供して６−１（７９５ｍｇ、９３％、泡状固体）を得た。[α]D20 = + 3.1° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ 8.22 − 8.16 (m, 2H), 8.16 − 8.11 (m, 2H), 7.64 − 7.60 (m, 4H), 7.59 − 7.56 (m, 1H), 7.52 − 7.48 (m, 1H), 7.46 − 7.42 (m, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.08 − 7.04 (m, 3H), 7.04 − 6.98 (m, 3H), 6.98 − 6.94 (m, 2H), 6.77 − 6.73 (m, 2H), 6.72 − 6.68 (m, 1H), 6.66 − 6.60 (m, 1H), 5.95 − 5.86 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.61 − 4.53 (m, 2H), 3.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.87 − 3.78 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.37 − 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 − 2.83 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 15.0, 7.7 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 13.8, 9.4, 4.8 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 14.5, 5.2 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.2, 8.9, 3.9 Hz, 1H), 1.99 − 1.91 (m, 1H), 1.78 − 1.70 (m, 1H), 1.62 − 1.52 (m, 1H), 1.52 − 1.46 (m, 2H), 1.41 − 1.35 (m, 1H), 0.93 − 0.88 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 166.15, 166.10, 163.64, 161.63, 159.11, 150.98, 145.56, 145.54, 142.94, 136.40, 132.90, 132.87, 131.22, 131.16, 130.92, 130.80, 130.55, 130.06, 129.93, 128.90, 128.51, 128.05, 127.04, 123.87, 120.70, 120.53, 115.55, 115.36, 113.45, 104.79, 86.88, 86.58, 81.62, 78.41, 77.50, 75.78, 70.98, 66.11, 63.97, 58.02, 57.43, 54.71, 43.20, 42.69, 37.91, 35.71, 33.38, 30.97, 26.95, 18.02； IR (neat) v 2933, 1720, 1510,1450, 1282, 1251, 1070, 711； HRMS (ESI) (C60H63FO11S + Na+)に対する計算値: 1033.3967 実測値1033.3928.
【化１５９】
2018108937.tif 000160
【０３５１】
６−１（７９５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の濃縮粗製物に、イミダゾール（３２２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３５６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、それをＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３で後処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／６）後、７（７１１ｍｇ、８８％）が泡状固体として得られた。[α]D20 = + 6.0°(c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ 7.66 − 7.63 (m, 1H), 7.63 − 7.60 (m, 4H), 7.58 − 7.54 (m, 1H), 7.45 − 7.42 (m, 2H), 7.21 − 7.17 (m, 4H), 7.10 − 7.05 (m, 2H), 6.79 − 6.74 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.65 − 6.60 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.16 − 4.11 (m, 1H), 4.09 − 4.02 (m, 2H), 3.92 − 3.88 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.41 − 3.34 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 3.00 − 2.95 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 14.0, 11.1 Hz, 1H), 2.49 (ddd, J = 13.8, 9.7, 4.5 Hz, 1H), 2.33 − 2.27 (m, 2H), 2.18 (ddd, J = 13.1, 9.2, 3.6 Hz, 1H), 2.00 − 1.93 (m, 1H), 1.81 − 1.71 (m, 1H), 1.61 − 1.52 (m, 1H), 1.51 − 1.46 (m, 2H), 1.41 − 1.36 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.93 − 0.88 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.23 (s, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 163.66, 161.66, 159.09, 151.02, 145.55, 145.52, 143.02, 142.97, 136.39, 131.30, 131.24, 130.77, 128.89, 128.04, 127.03, 123.84, 123.81, 120.76, 120.59, 115.51, 115.32, 113.44, 104.78, 86.74, 86.56, 81.40, 78.61, 77.54, 75.88, 72.12, 68.27, 63.91, 58.35, 57.49, 54.72, 43.30, 42.65, 38.06, 35.72, 34.11, 33.33, 27.01, 26.23, 26.20, 18.60, 18.46, 18.02, -3.92, -4.45, -5.12； IR (neat) v 2953, 2959, 1607, 1251, 1083, 834； HRMS (ESI) (C58H83FO9SSi2 + Na+)に対する計算値: 1053.5173 実測値 1053.5137.
【化１６０】
2018108937.tif 000161
【０３５２】
０℃でＢＨ３−ＴＨＦ（６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の撹拌溶液に２−メチル−２−ブテン（１．３ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えることにより、ジシアミルボラン（ＴＨＦ中０．８２５Ｍ）を新鮮に調製した。得られた溶液を０℃で２時間、室温で２時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。−７８℃のＴＨＦ（３．３ｍＬ）中のスルホン７（７１１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、ヘキサン中１．２Ｍ、１．５２ｍｍｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で５分間攪拌し、その後−１０℃で１０分間加温した。−１０℃でＳｉａ２ＢＨ（２．５ｍＬ、ＴＨＦ中０．８２５Ｍ、２．１ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ）を滴下し、反応物を室温まで温め、終夜撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）および３０重量％のＨ２Ｏ２（０．８ｍＬ）を０℃で順次加えて反応を停止させた。１０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８（４９５ｍｇ、８０％、液体）を得た。[α]D20 = − 2.8° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ 7.67 − 7.62 (m, 4H), 7.49 − 7.45 (m, 2H), 7.21 − 7.17 (m, 4H), 7.09 − 7.05 (m, 2H), 6.78 − 6.73 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.16 − 4.11 (m, 1H), 4.10 − 4.04 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 3.51- 3.44 (m, 3H), 3.33 − 3.28 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.27 − 3.20 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.48 − 2.41 (m, 1H), 2.31 − 2.19 (m, 4H), 2.02 − 1.93 (m, 1H), 1.91 − 1.82 (m, 1H), 1.79 − 1.69 (m, 1H), 1.64 − 1.56 (m, 2H), 1.54 − 1.44 (m, 1H), 1.41 − 1.34 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.96 − 0.91 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.21 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 159.07, 151.24, 145.63, 145.60, 136.50, 130.79, 128.92, 128.04, 127.01, 113.44, 104.78, 86.61, 85.98, 78.29, 78.15, 77.19, 76.08, 72.14, 68.30, 63.85, 63.61, 56.49, 54.71, 53.26, 42.90, 38.25, 35.91, 34.46, 33.07, 26.69, 26.23, 26.21, 18.62, 18.42, 18.08, -3.93, -4.45, -5.12, -5.14； IR (neat) v 2953, 2856, 1510, 1471, 1251, 1087, 834； HRMS (ESI) (C52H80O8Si2 + Na+)に対する計算値: 911.5284 実測値 911.5282.
【化１６１】
2018108937.tif 000162
【０３５３】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）中のアルコール８（４９５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＴｓＣｌ（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を室温で加えた。次いで、混合物を６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０〜１／５）によって精製して対応するトシレート（５０３ｍｇ、８８％）を得た。
【０３５４】
アセトン（１０ｍＬ）中のトシレート（５０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）にＮａＢｒ（５００ｍｇ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（５０ｍｇ）を加えた。混合物を５５℃で１日間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１０）精製後、臭化物８−１（４４０ｍｇ、９０％）を得た。[α]D20 = − 7.0° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 7.69 − 7.63 (m, 4H), 7.51 − 7.45 (m, 2H), 7.22 − 7.17 (m, 4H), 7.09 − 7.04 (m, 2H), 6.78 − 6.74 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.14 − 4.08 (m, 1H), 4.08 − 4.03 (m, 1H), 3.97 − 3.90 (m, 1H), 3.82 − 3.75 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.0, 1.3 Hz, 1H), 3.34 − 3.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.28 − 3.24 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1H), 2.51 − 2.44 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 13.1, 7.8, 5.0 Hz, 1H), 2.29 − 2.14 (m, 3H), 2.00 − 1.83 (m, 2H), 1.75 − 1.66 (m, 1H), 1.63 − 1.55 (m, 1H), 1.53 − 1.45 (m, 1H), 1.41 − 1.32 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.98 − 0.94 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 159.08, 151.23, 145.65, 145.62, 136.54, 130.79, 128.94, 128.03, 127.00, 113.43, 104.57, 86.98, 86.57, 79.68, 78.15, 77.24, 75.79, 72.02, 68.26, 63.84, 56.61, 54.69, 52.87, 43.01, 37.71, 35.88, 34.28, 33.85, 33.23, 26.94, 26.21, 26.18, 18.60, 18.41, 18.06, -3.92, -4.48, -5.14, -5.15； IR (neat) v 2953, 2856, 1510, 1463, 1251, 1087, 834； HRMS (ESI) (C52H79BrO7Si2 + Na+)に対する計算値: 973.4440 実測値 973.4496.
【化１６２】
2018108937.tif 000163
【０３５５】
臭化物８−１（４４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に（ＣＦ３）２ＣＨＯＨ／Ｈ２Ｏ（４０／１，１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、ＰｈＨで希釈し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／５）によりアルコール８−２（２８５ｍｇ、９０％）を得た。[α]D20 = − 19.0° (c 0.3, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 4.90 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.14 − 4.04 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 3.86 − 3.76 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 3.49 − 3.40 (m, 2H), 3.36 − 3.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 10.5, 8.7 Hz, 1H), 2.47 − 2.42 (m, 1H), 2.37 − 2.29 (m, 1H), 2.27 − 2.15 (m, 3H), 2.00 − 1.91 (m, 1H), 1.65 − 1.54 (m, 1H), 1.53 − 1.41 (m, 2H), 1.39 − 1.32 (m, 2H), 1.15 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.96 − 0.91 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.19 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 151.06, 104.70, 86.90, 79.66, 78.21, 77.33, 75.98, 71.99, 68.26, 62.71, 56.68, 52.87, 43.05, 37.65, 35.94, 34.31, 33.81, 32.85, 29.48, 26.20, 26.19, 18.61, 18.41, 18.03, -3.92, -4.47, -5.14； IR (neat) v 2953, 2856, 1510, 1471, 1251, 1087, 834； HRMS (ESI) (C32H63BrO6Si2 + H+)に対する計算値: 679.3419 実測値 679.3441.
【化１６３】
2018108937.tif 000164
【０３５６】
９（１８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（例として、Yan et al., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6219を参照）にＭｅ３ＳｎＯＨ（２９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５ｅｑｕｉｖ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃〜８５℃で激しく撹拌しながら１日間加熱した。反応の完了の際に、それを室温に冷却し、０．１Ｎ ＨＣｌで停止させた。３０分間撹拌した後、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＣＨ２Ｃｌ２中の濃縮物に、ＥｔＳＨ、ＤＭＡＰ（ｃａｔ．）およびＤＣＣ（１．５ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）によって精製し、２（１７９ｍｇ、９４％、白色固体）を得た。[α]D20 = - 44.6° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ 5.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (td, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3.7, 1.8 Hz, 1H), 4.19 − 4.14 (m, 1H), 4.13 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 1H), 3.79 − 3.73 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 15.1, 7.2 Hz, 1H), 2.74 − 2.50 (m, 5H), 2.41 (dd, J = 15.1, 5.4 Hz, 1H), 2.24 − 2.15 (m, 1H), 2.08 − 1.80 (m, 5H), 1.44 − 1.32 (m, 2H), 1.30 − 1.14 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 195.78, 128.73, 109.68, 106.81, 82.38, 80.79, 78.53, 76.87, 74.80, 74.67, 74.13, 68.40, 61.67, 53.53, 50.16, 47.43, 36.26, 32.34, 30.84, 30.62, 23.46, 14.80； IR (neat) v 2930, 2854, 1685, 1448, 1263, 1134, 1077； HRMS (ESI) (C22H30ClIO6S + H+)に対する計算値: 585.0569 実測値 585.0565.
【化１６４】
2018108937.tif 000165
【０３５７】
バイアルに、ＣｒＣｌ２（３．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、スルホンアミドリガンド（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２４ｍｏｌ％）、プロトン・スポンジ（８．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２４ｍｏｌ％）、およびＭｅＣＮ（０．８ｍｌ、０．０４Ｍ）を加え、混合物を３０分間撹拌して緑色の溶液を得た。アルデヒド１（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ビニル２（１０３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を含む別のバイアルに、Ｍｎ（３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４ｅｑｕｉｖ）、ＺｒＣｐ２Ｃｌ４（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）、ＬｉＣｌ（１３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑｕｉｖ）、Ｎｉ錯体ＩＩ（Ｍｅ６Ｐｈｅｎ・ＮｉＣｌ２、３．１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）およびＣｒＣｌ２・リガンドおよびＥｔＯＡｃ（０．２５ｍｌ）の溶液を加えた。３時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セリン（１０ｇ）、ＫＨＣＯ３（１０．５ｇ）および水（２００ｍｌ）から調製したセリン酸カリウム（水溶液０．５Ｍ）で停止させた。次いで、それを３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）によって精製し、１０（１５９ｍｇ、８６％の泡状固体）を得た。[α]D20 = − 33.8° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 5.25 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.46 − 4.36 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.18 − 4.12 (m, 2H), 4.12 − 4.05 (m, 3H), 4.00 − 3.92 (m, 1H), 3.90 − 3.84 (m, 2H), 3.82 − 3.71 (m, 3H), 3.72 − 3.67 (m, 1H), 3.67 − 3.61 (m, 2H), 3.42 − 3.32 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 − 3.09 (m, 1H), 2.89 − 2.77 (m, 2H), 2.75 − 2.63 (m, 2H), 2.59 − 2.43 (m, 4H), 2.43 − 2.32 (m, 3H), 2.30 − 2.17 (m, 3H), 2.16 − 1.89 (m, 7H), 1.87 − 1.75 (m, 1H), 1.73 − 1.66 (m, 1H), 1.49 − 1.38 (m, 3H), 1.30 − 1.21 (m, 2H), 1.05 − 1.02 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 1.02 − 0.99 (m, 12H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.21 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 195.99, 151.03, 148.40, 128.51, 113.68, 109.98, 104.77, 86.91, 82.38, 80.83, 79.66, 78.69, 78.24, 77.44, 76.91, 76.01, 75.39, 74.89, 74.82, 74.16, 72.02, 68.33, 68.27, 62.59, 56.68, 52.93, 50.22, 47.71, 43.01, 42.29, 37.71, 36.72, 35.94, 34.26, 33.95, 32.80, 32.49, 32.18, 30.86, 30.62, 26.22, 26.21, 23.47, 18.62, 18.42, 18.05, 14.82, -3.89, -4.45, -5.12； IR (neat) v 2953, 2928, 1686, 1472, 1251, 1078； HRMS (ESI) (C54H92BrClO12SSi2 + H+)に対する計算値: 1135.4793 実測値 1135.4821.
【化１６５】
2018108937.tif 000166
【０３５８】
１００ｍｌの丸底フラスコ中の１０（１７９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）に、ＳｒＣＯ３（２．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１００ｅｑｕｉｖ）およびｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０／１、５０ｍＬ）を加えた。空気に開放した還流冷却器を設置し、激しく撹拌しながら９３〜９５℃まで加熱した。反応が完了したとき（１６時間−２０時間）、それを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）によって精製し、１１（１５０ｍｇ、８７％）を得た。[α]D20 = −43.8° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 5.02 − 4.97 (m, 1H), 4.97 − 4.94 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.57 − 4.49 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.14 − 4.09 (m, 2H), 4.09 − 4.02 (m, 2H), 4.01 − 3.95 (m, 1H), 3.92 − 3.88 (m, 1H), 3.86 − 3.74 (m, 3H), 3.73 − 3.61 (m, 3H), 3.42 − 3.34 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 10.7, 9.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.1, 7.3 Hz, 1H), 2.78 − 2.62 (m, 2H), 2.57 − 2.46 (m, 3H), 2.46 − 2.35 (m, 2H), 2.31 − 2.11 (m, 5H), 2.11 − 2.01 (m, 2H), 1.97 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.91 − 1.67 (m, 5H), 1.63 − 1.55 (m, 1H), 1.52 − 1.36 (m, 3H), 1.33 − 1.21 (m, 2H), 1.06 − 1.03 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 1.02 − 0.99 (m, 12H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 195.91, 152.89, 151.35, 110.42, 104.60, 87.00, 82.29, 80.90, 79.73, 79.29, 78.59, 78.18, 77.39, 77.24, 76.95, 75.85, 74.85, 74.64, 74.26, 72.02, 68.39, 68.28, 56.65, 52.84, 50.18, 47.28, 43.14, 39.21, 37.76, 35.97, 35.82, 34.32, 33.90, 32.24, 32.02, 30.86, 30.61, 30.43, 26.22, 26.20, 23.42, 18.61, 18.42, 18.08, 14.83, -3.91, -4.47, -5.13； IR (neat) v 2957, 2928, 1690, 1472, 1259, 1088； HRMS (ESI) (C54H91BrO12SSi2 + H+)に対する計算値: 1099.5026 実測値 1099.4998.
【化１６６】
2018108937.tif 000167
【０３５９】
丸底フラスコに、ＰＣｙｐ３（２２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０）（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＩ（０．９ｍＬ）をグローブボックス中、室温で添加した。次いで、ＣｒＣｌ３（３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ金属（６．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＮｂＣｐＣｌ４（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加え、Ｚｎを除いて均一な暗色の溶液を得た。１０ｍＬ丸底フラスコ中の１１（５２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）にＰｈＨを入れ、真空下で蒸発させた（＞７回）。ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の１１に、室温でＺｎ（２４３ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および上記の予備混合物を加えた。次いで、それを６時間激しく撹拌した。Ｅｔ２Ｏおよびフロリジールを加えた。３０分間撹拌した後、それを濾過した（ＳｉＯ２、Ｅｔ２Ｏ）。濾液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／２０、１／１０、次いで１／７）により精製し、大環状ケトン３（２９ｍｇ、６４％、白色固体）を得た。[α]D20 = −69.5° (c 1.0, CH2Cl2)； 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ 5.05 − 4.98 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.64 − 4.58 (m, 2H), 4.47 − 4.37 (m, 1H), 4.27 − 4.22 (m, 2H), 4.22 − 4.17 (m, 1H), 4.17 − 4.12 (m, 2H), 4.12 − 4.05 (m, 2H), 4.05 − 3.98 (m, 1H), 3.88 − 3.79 (m, 2H), 3.74 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H), 3.72 − 3.65 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.94 − 2.86 (m, 1H), 2.81 − 2.69 (m, 2H), 2.69 − 2.63 (m, 2H), 2.61 − 2.52 (m, 2H), 2.46 − 2.31 (m, 4H), 2.26 − 2.12 (m, 3H), 2.06 − 1.88 (m, 5H), 1.76 − 1.57 (m, 3H), 1.51 − 1.34 (m, 4H), 1.33 − 1.24 (m, 2H), 1.23 − 1.13 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.98 − 0.95 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.22 (s, 3H), 0.20 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.10 (s, 3H)； 13C NMR (126 MHz, C6D6) δ 205.56, 154.07, 151.68, 109.60, 104.43, 103.96, 88.02, 82.60, 81.09, 81.00, 78.02, 77.83, 76.74, 76.62, 75.23, 74.88, 73.96, 73.68, 73.45, 73.33, 72.30, 68.60, 68.51, 57.11, 48.73, 48.49, 48.40, 44.35, 43.83, 39.37, 39.14, 35.92, 35.38, 34.27, 32.29, 31.31, 30.79, 29.09, 26.24, 18.63, 18.49, 17.98, -3.83, -4.47, -5.14； IR (neat) v 2954, 2929, 1720, 1253, 1134, 1100, 1080； HRMS (ESI) (C52H86O12Si2 + Na+)に対する計算値: 981.5552 実測値 981.5550（例として、Austad et al., Synlett 2013, 24, 333およびKaburagi et al., Tetrahedron Lett. 2007, 48, 8967を参照）。
【化１６７】
2018108937.tif 000168
【０３６０】
Ｎｉ錯体ＩＩの合成
【化１６８】
2018108937.tif 000169
無水トルエン（２０ｍＬ）中の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（ｔｍｐ）（１．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．５Ｍ、５ｅｑｕｉｖ、２５ｍｍｏｌ、１６ｍＬ）を０℃で滴下した（約２時間）。混合物をゆっくりと室温に温め、室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、氷および水（約１０ｍＬ）で停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で３回抽出した後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、半分の体積に濃縮し、ＭｎＯ２（約８ｇ）を加えた。４時間撹拌後、混合物をセライトで濾過し、洗浄した（ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）。濃縮および短いカラム精製（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１）後、２，３，４，７，８−ペンタメチル−１，１０−フェナントロリン（主、＞５／１）および２，３，４，７，８，９−ヘキサメチル−１，１０−フェナントロリンの混合物として黄色の固体（約１２ｇ）を得た。
【０３６１】
混合物を再び上記手順に供し、所望の生成物を暗色の固体（約１ｇ）として得、これを１／３までゆっくりと蒸発させてＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ／１５ｍＬ）で結晶化させて黄色固体（５１０ｍｇ）を得た。母液の結晶化により追加の１３０ｍｇが得られた。また、加熱して溶解し、次いで室温まで冷却するとＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２（３／１）で結晶化した（同様の回収を観察した）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.46 (s, 6H)； 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 157.91, 143.18, 140.78, 129.24, 125.79, 121.25, 25.6, 15.89, 14.82； IR (neat) v 1485, 1437, 1380, 929, 908； HRMS (ESI) (C18H20N2 + H+)に対する計算値:  265.1699 実測値 265.1719.
【化１６９】
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【０３６２】
２，３，４，７，８，９−ヘキサメチル−１，１０−フェナントロリン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・ＤＭＥ（２３６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を細かく粉砕し、バイアルに移した。バイアルにＭｅＣＮ（１０ｍＬ）を加え、それを１日間激しく撹拌した。固体の色は黄色からピンクに変わり、次いで再び黄色に変わった。懸濁した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させ、粉砕し、Ｎｉ−錯体ＩＩを黄色固体として得た（３９０ｍｇ、９２％）。
【０３６３】
均等物および範囲
請求項において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、逆の指示がなされない限り、または文脈から明らかでない限り、１以上を意味することができる。群の１以上の構成要素の間に「または」を包含する請求項または記載は、逆の指示がなされない限りまたは文脈から明らかでない限り、群の構成要素の１、１より多い、またはすべてが、与えられた生成物またはプロセスに存在し、採用され、またはその他で関連する場合に、これが満たされると考えられる。本発明は、群の正確に１の構成要素が、与えられた生成物またはプロセスに存在し、採用され、またはその他で関連する態様を包含する。本発明は、群の２以上またはすべての構成要素が、与えられた生成物またはプロセスに存在し、採用され、またはその他で関連する態様を包含する。
【０３６４】
さらに、本発明は、１以上の列挙された請求項からの１以上の制限、要素、句、および説明的用語が、別の請求項に導入されるところの、すべての変形、組み合わせ、および置換を網羅する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する他の請求項に見出される１以上の制限を包含するように、変更することができる。要素がリストとして、例として、マーカッシュグループ形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、またいずれの要素（単数または複数）もグループから除去することができる。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むと言及される場合、本発明のある態様または本発明の側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、基本的にこれからなる。簡潔さの目的のために、これらの態様は本明細書では、この通りの言葉で具体的に記載されていない。
【０３６５】
用語「含む(comprising)」および「含有する(containing)」は、開かれていることを意図しており、追加の要素またはステップを包含することを可能にすることにも留意されたい。範囲が指定されている場合は、終点も包含される。さらに、他に指示されない限り、または文脈からおよび当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる態様において記載された範囲内のいずれか特定の値または部分範囲の、その範囲の下限の単位の１０分の１をとることができるが、ただし文脈から明らかに他が示される場合を除く。
【０３６６】
本出願は、多様な発行された特許、公開された特許出願、学術論文、および他の刊行物を参照しており、それらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書の間に矛盾がある場合、明細書が支配するものとする。加えて、先行技術に含まれる本発明のいずれか特定の態様は、請求項のいずれかの１以上から、明白に除外されてもよい。かかる態様は、当業者に知られているとみなされるので、除外が明示的にここに記載されていなくても、除外され得る。本発明のいずれの特定の態様は、先行技術の存在に関係なく、何らかの理由で、いずれの請求項からも除外することができる。
【０３６７】
当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載の特定の態様に対する多くの均等物を、認識または確認することができるであろう。本明細書に記載された本態様の範囲は、上記の説明に限定されることを意図せず、むしろ添付の請求項に記載されたものである。当業者であれば、以下の請求項に定義される本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する多様な変更および修正を行い得ることを、理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３−４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８−９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年3月23日(2018.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【外国語明細書】
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