(57)【要約】【課題】本発明の目的は、新規的なシクロペプチドと、それを含む医薬または化粧用組成物の提供。【解決手段】本発明のシクロペプチドは次の式（Ｉ）または（Ｉ’）で表され、2018177790.tif 000058そのうちＲ１とＧ’が明細書で定義されるとおりであり、さらに本発明はシクロペプチドを含む医薬または化粧用組成物、及びその製造方法も提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）または（Ｉ’）で表されるシクロペプチドであって、
【化４０】
2018177790.tif 000043
そのうち、
Ｒ１が
【化４１】
2018177790.tif 000044
であり、
Ｇ’がＨまたはＯＨであり、
各Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはＣ１-６アルキルであり、
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ-Ｒ４であり、そのうち、Ｒ４がＨ、Ｃ１-６アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、またはＣ（=Ｏ）（Ｃ２Ｈ４）２Ｃ（=Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨであり、そのうちｎ＝１〜３であり、
但し、ＸがＣＨ２であるとき、Ｒ３がＣ１-６アルキルである、ことを特徴とする、シクロペプチド。
【請求項２】
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ-Ｒ４であり、そのうち、Ｒ４がＨ、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ４-１０アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨまたはＣ（=Ｏ）（Ｃ２Ｈ４）２Ｃ（=Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨであり、そのうちｎ＝１〜３であることを特徴とする、請求項１に記載のシクロペプチド。
【請求項３】
Ｒ１が
【化４２】
2018177790.tif 000045
であり、そのうちＲ２がＨまたはＣ１-６アルキルであり、Ｒ３がＣ１-６アルキルであり、Ｒ４がＨ、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ４-１０アルキル、または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨであることを特徴とする、請求項１に記載のシクロペプチド。
【請求項４】
Ｒ２がＨであることを特徴とする、請求項３に記載のシクロペプチド。
【請求項５】
Ｒ４がＨまたは-Ｃ（=Ｏ）-ヘプチルであることを特徴とする、請求項３に記載のシクロペプチド。
【請求項６】
次の式（Ｉ-１）〜（Ｉ-５）及び（Ｉ’-１）から（Ｉ’-５）で表されることを特徴とする、請求項１に記載のシクロペプチド：
【化４３】
2018177790.tif 000046
2018177790.tif 000047
【請求項７】
医薬または化粧用組成物であって、
賦形剤、Ｃｕ（ＩＩ）イオンまたはＶＯ（ＩＩ）イオン、及び
次の式（Ｉ）または（Ｉ’）で表されるシクロペプチドを含有し、
【化４４】
2018177790.tif 000048
そのうち、
Ｒ１が
【化４５】
2018177790.tif 000049
であり、
Ｇ’がＨまたはＯＨであり、
各Ｒ２およびＲ３が独立してＨまたはＣ１-６アルキルであり、
ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ-Ｒ４であり、そのうち、Ｒ４がＨ、Ｃ１-６アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、またはＣ（=Ｏ）（Ｃ２Ｈ４）２Ｃ（=Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨであり、そのうちｎ＝１〜３であり、
但し、ＸがＣＨ２であるとき、Ｒ３がＣ１-６アルキルである、ことを特徴とする、医薬または化粧用組成物。
【請求項８】
シクロペプチドの製造方法であって、次の工程を含み、
（Ａ）次の式（ＩＩ-１）または（ＩＩ’-１）及び（ＩＩ-２）により表される化合物を提供する工程、
【化４６】
2018177790.tif 000050
そのうち、各Ｒａ及びＲｂは独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒｃは保護基であり、
ＧはＨまたはＯＣ（ＣＨ３）３であり、
Ｒ１が
【化４７】
2018177790.tif 000051
であり、そのうち各Ｒ２とＲ３が独立してＨまたはＣ１-６アルキルであり、ＸがＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ-Ｒ４であり、そのうちＲ４がＨ、Ｃ１-６アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、またはＣ（=Ｏ）（Ｃ２Ｈ４）２Ｃ（=Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨであり、そのうちｎ＝１〜３であり、
（Ｂ） 式（ＩＩ-１）または（ＩＩ’-１）及び（ＩＩ-２）の化合物間を反応させ、それぞれ次の式（ＩＩ-３）と（ＩＩ’-３）で表される化合物を取得する工程、
【化４８】
2018177790.tif 000052
（Ｃ） 式（ＩＩ-３）または（ＩＩ’-３）の化合物と、それぞれ次の式（ＩＩ-４）または（ＩＩ’-４）で表される化合物間を反応させ、それぞれ次の式（ＩＩ-５）と（ＩＩ’-５）で表される化合物を取得する工程、
【化４９】
2018177790.tif 000053
各ＲｄとＲｅは独立して保護基であり、
（Ｄ） 式（ＩＩ-５）または（ＩＩ’-５）の化合物の環化反応を式（ＩＩＩ）の触媒で実行し、それぞれ式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を取得する工程、
【化５０】
2018177790.tif 000054
Ｍ（Ｏ）ｍＬ１ｙＬ２ｚ   （ＩＩＩ）
そのうち、Ｇ’がＨまたはＯＨであり、
ＭがＩＶＢ、ＶＢ、ＶＩＢ、及びアクチノイド族で構成される群より選択される金属であり、
Ｌ１とＬ２がそれぞれリガンドであり、
ｍとｙが１以上の整数であり、
ｚが０以上の整数である、
ことを特徴とする、シクロペプチドの製造方法。
【請求項９】
Ｌ１が、Ｃｌ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＮＴｆ２、ハロゲン、ＲＣ（Ｏ）ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＡｃ、ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＥｔ、Ｏ-ｉＰｒ、ブチルで構成される群より選択され、そのうちＲがアルキルであることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１０】
Ｌ２が、Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、
【化５１】
2018177790.tif 000055
で構成される群より選択されることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１１】
ＲｃとＲｄがＦｍｏｃであり、ＲｅがＭＴｒであることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ-１）または（ＩＩ’-１）と（ＩＩ-２）の化合物間の反応或いは式（ＩＩ-３）と（ＩＩ-４）または（ＩＩ’-３）と（ＩＩ’-４）の化合物間の反応が式（ＩＩＩ）の触媒で実施されることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１３】
ＭがＩＶＢ族遷移元素であり、ｍが１、ｙが２であることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１４】
ＭがＶＢ族遷移元素であり、ｍが１、ｙが２または３であることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１５】
ＭがＶＩＢ族遷移元素であり、ｍが１、ｙが４であることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１６】
ＭがＶＩＢ族遷移元素であり、ｍが２、ｙが２であることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１７】
Ｍがアクチノイド族より選択され、ｍが２、ｙが２であることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１８】
式（ＩＩＩ）の触媒が、ＭｏＯ２Ｃｌ２、Ｖ（Ｏ）ＯＣｌ２、Ｖ（Ｏ）（ＯＡｃ）２、Ｖ（Ｏ）（Ｏ２ＣＣＦ３）２、Ｔｉ（Ｏ）（ａｃａｃ）２、Ｚｒ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｈｆ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｎｂ（Ｏ）Ｃｌ２、ＭｏＯ２（ａｃａｃ）２、Ｖ（Ｏ）（ＯＴｓ）２、ＶＯ（ＯＴｆ）２またはＶ（Ｏ）（ＮＴｆ２）２であることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項１９】
ｚが０であることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が、次の式（Ｉ-１）〜（Ｉ-５）及び（Ｉ’-１）〜（Ｉ’-５）のいずれかであることを特徴とする、請求項８に記載のシクロペプチドの製造方法:
【化５２】
2018177790.tif 000056
2018177790.tif 000057
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロペプチド、それを含む医薬または化粧用組成物、及びその製造方法に関し、より具体的に、本発明は局所的または化粧スキンケア用シクロペプチド、それを含む医薬または化粧用組成物、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドは、局所または化粧スキンケア用など、さまざまな領域における幅広い用途が発見されている。既知のペプチドのうち、アルギニン（Ｒ）-グリシン（Ｇ）-アスパラギン酸（Ｄ）モチーフを有するペプチドは、細胞認識における共通要素であることが分かっている。
【０００３】
ＲＧＤモチーフを含有するペプチドはインテグリンＲＧＤ結合部位に結合でき、組織工学においてｉｎ  ｖｉｖｏ条件を模倣することで細胞付着を強化するための合成足場の被覆に用いることができることが知られている。
【０００４】
ＲＧＤモチーフを含有するペプチド作製の従来の方法では、均一または固相ペプチド合成の触媒作用を引き起こすためにカップリング剤を使用する必要がある。しかしながら、使用されるカップリング剤の量は少なくなく、カップリング剤自体のコストが高い。このため、ペプチドの製造コストは低いとは言えず、得られるペプチドは誰でも利用できるものではない。
【０００５】
従って、ＲＧＤモチーフを含有する新規的なペプチドと、そのペプチドを製造する新規的な方法を提供し、取得されるペプチドを多様な領域に広く適用できるようにすることが望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、新規的なシクロペプチドと、それを含む医薬または化粧用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のＲＧＤシクロペプチドとＧＲＤシクロペプチドは、それぞれ次の式（Ｉ）と（Ｉ’）によって表される：
【化１】
2018177790.tif 000002
そのうち、
Ｒ１は
【化２】
2018177790.tif 000003
であり、
Ｇ’はＨまたはＯＨであり、
各Ｒ２およびＲ３は独立してＨまたはＣ１-６アルキルであり、
ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ-Ｒ４であり、そのうち、Ｒ４はＨ、Ｃ１-６アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、またはＣ（=Ｏ）（Ｃ２Ｈ４）２Ｃ（=Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨであり、そのうちｎ＝１〜３である。
【０００８】
好ましくは、本発明のシクロペプチドにおいて、ＸがＣＨ２であるとき、Ｒ３はＣ１-６アルキルである。
【０００９】
本発明の医薬または化粧用組成物は、賦形剤と、Ｃｕ（ＩＩ）イオンまたはＶＯ（ＩＩ）イオンと、本発明の前述のシクロペプチドと、を含む。
【００１０】
本発明のシクロペプチドと医薬または化粧用組成物において、Ｘは好ましくはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ-Ｒ４であり、そのうち、Ｒ４はＨ、Ｃ１-６アルキル、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ４-１０アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、またはＣ（=Ｏ）（Ｃ２Ｈ４）２Ｃ（=Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨであり、そのうち、ｎ＝１〜３である。
【００１１】
本発明のシクロペプチドと医薬または化粧用組成物において、Ｒ１は好ましくは
【化３】
2018177790.tif 000004
であり、そのうち、Ｒ２はＨまたはＣ１-６アルキルであり、Ｒ３はＣ１-６アルキルであり、Ｒ４はＨ、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ４-１０アルキルまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨである。より好ましくは、Ｒ２はｉ-プロピルであり、Ｒ３はＲ１が
【化４】
2018177790.tif 000005
であるときメチルであり、またはＲ４はＲ１が
【化５】
2018177790.tif 000006
であるときＨまたは-Ｃ（=Ｏ）-ヘプチルである。
【００１２】
本発明の好ましい一実施態様において、本発明のシクロペプチドは、次の式（Ｉ-１）〜（Ｉ-５）及び（Ｉ’-１）〜（Ｉ’-５）のいずれかで表される：
【化６】
2018177790.tif 000007
2018177790.tif 000008
2018177790.tif 000009
【００１３】
本発明のシクロペプチドは、インテグリンＲＧＤ結合部位に結合できるアルギニン（Ｒ）、グリシン（Ｇ）、アスパラギン酸（Ｄ）のアミノ酸を含有する。本発明のシクロペプチドが皮膚のインテグリンＲＧＤ結合部位に結合すると、真皮と表皮間の連絡プロセスを回復させることができ、基底膜の重要なタンパク質の産生を刺激することができる。これにより、傷跡、創傷、炎症過程、老化及び（または）しわ形成を改善する目的を達成することができる。このため、本発明のシクロペプチドと医薬または化粧用組成物は、局所または化粧スキンケア用組成物に適用することができる。
【００１４】
好ましくは、本発明のシクロペプチドにおいて、本発明のシクロペプチドは式（Ｉ-１）〜（Ｉ-５）及び（Ｉ’-１）〜（Ｉ’-５）の化合物のいずれかで表される。代謝後の式（Ｉ’-５）の化合物の生成物はＡＣＨＡ（アミノシクロヘキサンカルボン酸）誘導体であり、これは非天然アミノ酸である。しかしながら、例えば、式（Ｉ’-３）の化合物の生成物はメントンであり、これは天然分子である。このため、式（Ｉ’-５）の化合物よりも、式（Ｉ’-１）〜（Ｉ’-４）の化合物のほうが好ましい。
【００１５】
本発明医薬または化粧用組成物において、本発明に適した賦形剤は、例えば、結合剤、粘着防止剤、分散剤、潤滑剤など、当技術分野で使用される任意の賦形剤とすることができる。 
【００１６】
前述の本発明のシクロペプチドと医薬または化粧用組成物のほか、本発明の別の目的は、本発明のシクロペプチドを製造するための新規的な生体適合性を有する触媒法を提供することにある。
【００１７】
本発明の方法は次の工程（Ａ）〜（Ｄ）を含む。
【００１８】
工程（Ａ）では、次の式（ＩＩ-１）または（ＩＩ’-１）、及び（ＩＩ-２）で表される化合物を商業的供給源から取得するか、触媒法により製造する：
【化７】
2018177790.tif 000010
ここで、各Ｒａ及びＲｂは独立してアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒｃは保護基であり、
ＧはＨまたはＯＣ（ＣＨ３）３であり、
Ｒ１は
【化８】
2018177790.tif 000011
であり、そのうち各Ｒ２とＲ３は独立してＨまたはＣ１-６アルキルであり、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ-Ｒ４であり、そのうちＲ４はＨ、Ｃ１-６アルキル、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、-Ｃ（=Ｏ）-Ｃ１-１０アルキル、またはＣ（=Ｏ）（Ｃ２Ｈ４）２Ｃ（=Ｏ）Ｏ（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎＨであり、そのうちｎ＝１〜３である。
【００１９】
工程（Ｂ）では、式（ＩＩ-１）または（ＩＩ’-１）及び（ＩＩ-２）の化合物間を反応させ、それぞれ次の式（ＩＩ-３）と（ＩＩ’-３）で表される化合物を取得する：
【化９】
2018177790.tif 000012
【００２０】
工程（Ｃ）では、式（ＩＩ-３）または（ＩＩ’-３）の化合物と、それぞれ次の式（ＩＩ-４）または（ＩＩ’-４）で表される化合物間を反応させ、それぞれ次の式（ＩＩ-５）と（ＩＩ’-５）で表される化合物を取得する：
【化１０】
2018177790.tif 000013
そのうち、各ＲｄとＲｅは独立して保護基である。
【００２１】
工程（Ｄ）では、式（ＩＩ-５）または（ＩＩ’-５）の化合物の環化反応を式（ＩＩＩ）の触媒で実行し、それぞれ式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物を取得する：
Ｍ（Ｏ）ｍＬ１ｙＬ２ｚ   式（ＩＩＩ）
そのうち、ＭはＩＶＢ、ＶＢ、ＶＩＢ、及びアクチノイド族で構成される群より選択される金属であり、
Ｌ１とＬ２はそれぞれリガンドであり、
ｍとｙは１以上の整数であり、
ｚは０以上の整数である。
【００２２】
本発明の方法において、ＲｃとＲｄはフルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）とすることができ、ＲｅはＭＴｒ（４-メトキシ-２,３,６-トリメチルベンゼンスルホニル）とすることができる。しかしながら、本発明はそれらに限らない。
【００２３】
本発明の方法において、式（ＩＩ-１）または（ＩＩ’-１）と（ＩＩ-２）の化合物間の反応あるいは式（ＩＩ-３）と（ＩＩ-４）または（ＩＩ’-３）と（ＩＩ’-４）の化合物間の反応は、式（ＩＩＩ）の触媒またはカップリング剤で実施できる。
【００２４】
本発明の方法において、工程（Ｂ）から（Ｄ）の反応が式（ＩＩＩ）の触媒で実施されるとき、工程（Ｂ）から（Ｄ）で使用される触媒は同じまたは異なるものとすることができる。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の触媒において、Ｌ１はリガンドであり、好ましくはＣｌ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、ＮＴｆ２、ハロゲン、ＲＣ（Ｏ）ＣＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＡｃ、ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３、ＯＥｔ、Ｏ-ｉＰｒ、ブチルで構成される群より選択され、そのうち、Ｒはアルキル（好ましくは、Ｃ１-６アルキル、より好ましくは、Ｃ１-３アルキル）である。加えて、Ｌ２もリガンドであり、好ましくはＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ及び
【化１１】
2018177790.tif 000014
で構成される群より選択される。
【００２６】
さらに、式（ＩＩＩ）の触媒において、ＭはＩＶＢ、ＶＢ、ＶＩＢ、及びアクチノイド族で構成される群より選択される金属である。一態様において、ＭはＩＶＢ族遷移元素で、ｍは１、ｙは２であり、そのうちＭはＨｆのＴｉ、Ｚｒとすることができる。別の一態様において、ＭはＶＢ族遷移元素で、ｍは１、ｙは２または３であり、そのうちＭはＶまたはＮｂとすることができる。別の一態様において、ＭはＶＩＢ族遷移元素で、ｍは１、ｙは４であり、そのうちＭはＭｏ、ＷまたはＣｒである。別の一態様において、ＭはＶＩＢ族遷移元素で、ｍは２、ｙは２であり、そのうちＭはＭｏ、ＷまたはＣｒである。さらに別の一態様において、Ｍはアクチノイド族より選択され、ｍは２、ｙは２であり、そのうちＭはＵである。式（ＩＩＩ）の触媒の具体例としては、ＭｏＯ２Ｃｌ２、Ｖ（Ｏ）ＯＣｌ２、Ｖ（Ｏ）（ＯＡｃ）２、Ｖ（Ｏ）（Ｏ２ＣＣＦ３）２、Ｔｉ（Ｏ）（ａｃａｃ）２、Ｚｒ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｈｆ（Ｏ）Ｃｌ２、Ｎｂ（Ｏ）Ｃｌ２、 ＭｏＯ２（ａｃａｃ）２、Ｖ（Ｏ）（ＯＴｓ）２、Ｖ（Ｏ）（ＮＴｆ２）２、またはＶＯ（ＯＴｆ）２があるが、本発明はこれらに限らない。
【００２７】
さらに、式（ＩＩＩ）の触媒において、ｚは０以上の整数とすることができ、好ましくは、ｚは０である。
【００２８】
シクロペプチドの従来の製造方法においては、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、２-（１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）及びベンゾトリアゾール-１-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）などのカップリング剤の３〜５当量が使用される。これらのカップリング剤は高価であるため、取得されるシクロペプチドは商業化および多様な領域での応用が容易ではない。
【発明の効果】
【００２９】
本発明のシクロペプチドの製造方法において、式（ＩＩＩ）の触媒は水溶性であり、反応進行を促進するために用いられる。このため、本発明の方法は高価なカップリング剤を使用しない。従って、シクロペプチドはより安価な方法で製造でき、取得されるシクロペプチドを多様な領域に応用することができる。
【００３０】
本発明において、化合物中のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、別途記載がない限り、置換及び無置換の両部分を含む。アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールの潜在的置換基には、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、ケトン、アルコール、チオエーテル、カルバマート、アミノ、複素環基またはアリールが含まれ、またこれらに限らないが、アルキルはアルキルで置換することはできない。
【００３１】
本発明において、「ハロゲン」という用語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含み、好ましくはＣｌまたはＩである。「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐のアルキル基を指し、好ましくは、直鎖及び分岐のＣ１-２０アルキルを含み、より好ましくは直鎖及び分岐のＣ１-１２アルキルを含み、最も好ましくは直鎖及び分岐のＣ１-６アルキルを含む。アルキルの具体的な例としては、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、ｎｅｏ-ペンチルまたはヘキシルが含まれるが、これらに限らない。「アルコキシ」という用語は、本発明で定義されるアルキルが酸素分子と結合された部分を指し、好ましくは、直鎖及び分岐のＣ１-２０アルコキシを含み、より好ましくは直鎖及び分岐のＣ１-１２アルコキシを含み、最も好ましくは直鎖及び分岐のＣ１-６アルコキシを含む。アルコキシの具体的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ-ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ｎｅｏ-ペンチルオキシまたはヘキシロキシが含まれるが、これらに限らない。「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素部分を指し、好ましくは１つ以上の二重結合を含有する直鎖及び分岐の炭化水素Ｃ２-２０部分 を含み、より好ましくは１つ以上の二重結合を含有する直鎖及び分岐の炭化水素Ｃ２-１２部分を含み、最も好ましくは１つ以上の二重結合を含有する直鎖及び分岐の炭化水素Ｃ２-６部分を含む。アルケニルの具体的な例としては、エテニル、プロペニル、アリル、または１,４-ブタジエニルが含まれるが、これらに限らない。「アリール」という用語は、一価の６-炭素単環、１０-炭素二環、または１４-炭素三環芳香族環系を指す。アリールの具体的な例としては、フェニル、ナフチル、ピレニル、アントラセニルまたはフェナンスリルが含まれるが、これらに限らず、好ましくは、アリールはフェニルである。「複素環基」という用語は、５〜８員環単環式、８〜１２員環二環式または１１〜１４員環三環式ヘテロアリールまたはＯ、Ｓ、Ｎで構成される群より選択される１個以上のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキルを指す。複素環基の具体的な例としては、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリルまたはチエニルが含まれるが、これらに限らない。
【００３２】
本発明のその他の目的、利点、新規的な特徴は、添付の図面と組み合わせた以下の詳細な説明からより明らかにされる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は例示的に説明されており、使用される用語は限定ではなく説明を意図したものと理解されるべきである。上掲の教示を踏まえ、本発明の多くの変更や変化が可能である。従って、添付の特許請求の範囲の範疇で、本発明は具体的に説明されたもの以外の実施が可能であると理解されるべきである。
【００３４】
本発明の最良の実施態様によるシクロペプチドは、以下のとおりに製造することができる。
【化１２】
2018177790.tif 000015
【化１３】
2018177790.tif 000016
【化１４】
2018177790.tif 000017
【化１５】
2018177790.tif 000018
【化１６】
2018177790.tif 000019
【化１７】
2018177790.tif 000020
【００３５】
スキームＩ’とＩＩ’において、カップリング剤も使用することができ、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、２-（１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）及びベンゾトリアゾール-１-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）とすることができる。
【００３６】
以下、本発明のシクロペプチドを製造するための例を挙げるが、本発明はこれらに限らない。
【００３７】
１-アミノ-ｃｉｓ-４-メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化１８】
2018177790.tif 000021
４-メチルシクロヘキサノン（４５ｇ、０.４モル）、シアン化カリウム（３０ｇ、０.４モル）、塩化アンモニウム（２２.０ｇ、０.４モル）が水（３００ ｍｌ）とアルコール（２５０ ｍｌ）中で溶解され、６日間室温で維持された。暗色の溶液が水（３００ ｍｌ）で希釈され、塩化水素で飽和された。さらに２日後、１-アミノ-ｃｉｓ-４-メチルシクロヘキサンニトリル塩酸塩（６２-２ｇ、８８％）が結晶化した。この塩酸塩（６０ｇ）が２０％塩酸で１２時間還流された。溶液が乾燥状態まで蒸発され、残留物がエタノール-エーテル（９：１）で８時間抽出（Ｓｏxｈｌｅｔ）された。溶液の除去後、残留物がアンモニア水で塩基性化され、ｌ-アミノ-ｃｉｓ-４-メチルシクロヘキサンカルボン酸（４５.５ｇ）が取得され、針状[酢酸-水（１ : ｌ）から]、ｍ.p.３５６〜３６０’（昇華）、Ｒｆ  ０.６９（Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２、実験値：Ｃ、６１.６；Ｈ、９.７；Ｎ、８.４％。Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２計算値：Ｃ、６１.１；Ｈ、９.６；Ｎ、８.９％）。
【化１９】
2018177790.tif 000022
【００３８】
トランス-２-イソプロピル-５-メチルシクロヘキサン-ｌ-スピロ-５'-ヒダントイン
３７％の収率で天然（-）-メントンから作製され、このスピランは針状を形成した（エタノールから）、ｍ.p.２２８〜２３１.５ｏ（実験値：Ｃ, ６３.０％; Ｈ、８.８％；Ｎ、１１.６％）。
【００３９】
1-アミノ-トランス-２-イソプロピル-５-メチルシクロヘキサンカルボン酸
前出のヒダントインが６０％の硫酸によりアミノ酸に加水分解され、針状[水-酢酸（１:１）]、ｍ.p.３３０ ｏＣ（Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２、実験値：Ｃ、６６.０；Ｈ、１０.５；Ｎ、６.８、Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ２に：要Ｃ、６６.３；Ｈ、１０.６；Ｎ、７.０％）。
【００４０】
ジペプチドＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＯＨの合成:
【化２０】
2018177790.tif 000023
１,２-ジクロロエタン（ＤＣＥ、１０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-ＯＨ（２.０６ｇ、５ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）溶液に無水安息香酸（１.１４ｇ、５.０５ｍｍｏｌ、１.０１ｅｑ）とＭｏＯ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）が室温のＮ２雰囲気下で添加され、ＴＬＣ分析により反応が監視された。反応物は最初のアミノ酸が完全に消費されるまで室温下で２時間撹拌され、０℃に冷却された。５ｍＬ ＤＣＥ中のＤ-フェニルアラニンベンジルエステル（１.２７５ｇ、５.０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）溶液が上述の溶液にシリンジで添加され、続いてアミン塩基（５.０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）が０℃で添加された。反応混合物が室温で３０分間撹拌された。溶媒が蒸発され、残った残留物がＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解され、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄された後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒の蒸発後、残った残留物がシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、白色固形物としてＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ（２.６８ｇ、収率８１％）が取得された：ＴＬＣ Ｒｆ= ０.５（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン=１/５）; １Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｍｈｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ７.７７（ｄ、Ｊ = ７.６、２Ｈ）、７.５７（ｑ、Ｊ = ３.６、２Ｈ）、７.４１（ｔ、Ｊ = ７.６、２Ｈ）、７.３５〜７.３２（ｍ、４Ｈ）、７.３０〜７.２７（ｍ、４Ｈ）、７.１７（ｔ、Ｊ = ６.０、３Ｈ）、７.０２（ｔ、Ｊ = ６.４、３Ｈ）、５.８３（ｂｒ、１Ｈ）、５.１３（ｑ、Ｊ = １２.０、２Ｈ）、４.８７（ｑ、Ｊ = ７.２、１Ｈ）、４.５８-４.４９（ｍ、１Ｈ）、４.３６（ｄ、Ｊ = ７.２、２Ｈ）、４.２０（ｔ、Ｊ = ７.２、１Ｈ）、３.１０（ｄｄ、Ｊ = １６.４、５.６、２Ｈ）、１.４３（ｓ、９Ｈ）;１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７０.８、１７０.０、１５６.０、１４３.８、１４３.６、１４１.３、１３５.５、１３５.０、１２９.２、１２８.６、１２８.５、１２７.７、１２７.１、１２５.１、１２０.０、８１.９、６７.３、６７.２、５３.４、５１.１、４７.０、３７.８、３７.３、２８.０; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ４０Ｈ４２Ｎ２ＮａＯ７（[Ｍ+Ｎａ]+）計算値：６８５.２８８９、実験値：６８５.２８８７。
【００４１】
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ比１/１（ｖ／ｖ）１５０ｍＬ中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＯＢｎ（２.０ｇ、３.０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）溶液が１０％ Ｐｄ／Ｃ（３８３ｍｇ、１０ｍｏｌ ％）に室温で添加された。反応物が水素雰囲気（バルーン）内で１.５時間撹拌され、続いてセライト上で濾過された。セライトがＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で複数回洗浄され、合一した濾過物が真空で濃縮されて１.６９９ｇ（９９％）のジペプチドＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＯＨが白色固形物として得られた。ＴＬＣ Ｒｆ = ０.２３（ＥｔＯＡｃ/Ｈｅx=２/１）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）：δ ７.７５（ｄ、Ｊ = ７.５、２Ｈ）、７.５４（ｄ、Ｊ = ７.２、２Ｈ）、７.３９（ｔ、Ｊ = ７.５、２Ｈ）、７.２９（ｄ、Ｊ = ７.２、２Ｈ）、７.２３〜７.１６（ｍ、５Ｈ）、７.０６（ｄ、Ｊ = ７.５、１Ｈ）、６.１２（ｄ、Ｊ = ８.７、１Ｈ）、３.２１（ｄｄ、Ｊ = ９.６、６.３、１Ｈ）、３.０６（ｄｄ、Ｊ = ９.６、６.６、１Ｈ）、２.７２（ｄｄ、Ｊ = １６.８、６.３、１Ｈ）、２.５７（ｄｄ、Ｊ = １６.２、５.７、１Ｈ）、１.４３（ｓ、９Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７１.４、１７０.８、１７０.０、１５６.０、１４３.７、１４３.６、１４１.２、１３５.７、１２９.２、１２８.５、１２７.７、１２７.１、１２５.１、１２０.０、８１.９、６７.３、５３.４、５２.３、５１.０、４７.０、３７.９、３７.４、２９.７、２８.０; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２ＮａＯ７（[Ｍ+Ｎａ]+）計算値：５９５.２４２０、実験値：５９５.２４２３。
【００４２】
ＥＤＣ-ＨＯＢｔカップリングによるジペプチドＦｍｏｃ-Ａｒg（Ｍｔｒ）-Ｇｌｙ-ＯＣＨ３の合成
【化２１】
2018177790.tif 000024
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ７.７２（ｄ、Ｊ = ７.６、２Ｈ）、７.６３〜７.５４（ｍ、３Ｈ）、７.２５（ｔ、Ｊ = ７.６、２Ｈ）、７.２４-７.２２（ｍ、１Ｈ）、６.４９（ｂｒ、１Ｈ）、６.４０（ｂｒ、１Ｈ）、６.０７（ｄ、Ｊ= ８.０ １Ｈ）、４.３２（ｑ、Ｊ = ６.８、３Ｈ）、４.１４（ｔ、Ｊ = ７.２、１Ｈ）、４.０２（ｄｄ、Ｊ = １７.６、５.２、１Ｈ）、３.８９（ｄｄ、Ｊ = １７.６、５.２、１Ｈ）、３.７８（ｓ、３Ｈ）、３.６６（ｓ、３Ｈ）、３.３４〜３.２３（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、２.６０（ｓ、３Ｈ）、２.１６（ｓ、３Ｈ）、２.０５（ｓ、３Ｈ）、１.９３（ｔ、Ｊ = ６.０、１Ｈ）、１.７２〜１.６０（ｍ、３Ｈ）、１.２７（ｔ、Ｊ = ６.８、１Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） １７２.８、１７０.６、１５８.６、１５６.５、１４３.８、１４３.７、１４１.２、１３８.５、１３６.６、１３４.７、１３４.１、１３３.０、１２９.１、１２７.７、１２５.１、１２４.９、１２４.３、１２０.３、１２０.０、１１１.７、６７.１、６０.４、５５.４、５２.３、４７.０、４１.０、４０.２、３１.９、３０.０、２９.７、２５.１、２４.０、２１.０、１８.３; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５ＮａＯ８Ｓ（[Ｍ+Ｎａ]+）計算値：７０２.２５７３、実験値：７０２.２５７５。
【実施例１】
【００４３】
【化２２】
2018177790.tif 000025
１,２-ジクロロエタン（ＤＣＥ、５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＯＨ（１.６ｇ、２.８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）溶液に２,６-ジニトロ安息香酸無水物（９７４ｍｇ、２.８２ｍｍｏｌ、１.０１ｅｑ）とＭｏＯ２Ｃｌ２（５６ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）が室温で添加され、Ｎ２雰囲気下で徐々に４０℃加熱され、反応がＴＬＣ分析により監視された。反応物は最初のアミノ酸が完全に消費されるまで４０℃で２時間撹拌され、０℃に冷却された。３ｍＬ ＤＣＥ中の１-アミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル溶液（６５３ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）が上述の溶液にシリンジで添加され、続いてアミン（２.８ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）が０℃で添加された。反応混合物が室温で１２時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残った残留物がＥｔＯＡｃ中で溶解され、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄された後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒の蒸発後、残った残留物がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、白色固形物としてＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＡＣＨＡ-ＯＢｎ（１.６９ｇ、収率７７％）が取得された：ＴＬＣ Ｒｆ= ０.２６（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン=１/５）; １Ｈ ＮＭＲ（４００ Ｍｈｚ, ＣＤＣｌ３）: δ ７.７７（ｄ、Ｊ = ７.６、２Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ = ７.２、２Ｈ）、７.４１（ｔ、Ｊ = ７.６、２Ｈ）、７.３５〜７.２７（ｍ、７Ｈ）、７.２４〜７.１６（ｍ、５Ｈ）、６.９５〜７.８９（ｂｒ、１Ｈ）、６.２１（ｂｒ、１Ｈ）、５.７２（ｂｒ、１Ｈ）、５.１１（ｑ、Ｊ = ８.０、２Ｈ）、４.６３（ｑ、Ｊ = ７.６、１Ｈ）、４.４３〜４.２１（ｍ、３Ｈ）、４.２３（ｔ、Ｊ = ７.２、１Ｈ）、３.０７（ｄｄ、Ｊ = １６.４、６.４、１Ｈ）、２.９８〜２.９２（ｍ、１Ｈ）、２.８１（ｄｄ、Ｊ = １６.２、４.８、１Ｈ）、２.６４〜２.５３（ｍ、１Ｈ）、１.８５〜１.７９（ｍ、４Ｈ）、１.６４〜１.４９（ｍ、３Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）、１.２６〜１.２０（ｍ、４Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７３.５、１７０.８、１７０.５、１６９.６、１４３.６、１４１.３、１３６.０、１２９.４、１２８.７、１２８.５、１２８.２、１２７.８、１２７.１、１２７.０、１２５.０、１２０.０、８２.０、６７.３、６６.８、５９.０、５４.１、５１.４、４７.１、３７.３、３２.３、３２.１、２８.０、２４.９、２１.２、１８.３; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ４６Ｈ５１Ｎ３ＮａＯ８（[Ｍ+Ｎａ]+）計算値：７９６.３５７４、実験値：７９６.３５８０。
【００４４】
ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ比１/１（ｖ／ｖ）１００ｍＬ中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＡＣＨＡ-ＯＢｎ（１.５ｇ、１.９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）溶液が１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４２ｍｇ、１０ｍｏｌ ％）に室温で添加された。反応物が水素雰囲気（バルーン）内で２時間撹拌され、続いてセライト上で濾過された。セライトがＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で複数回洗浄され、合わせたろ過物が真空で濃縮されて１.３１ｇ（９８％）のジペプチドＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＡＣＨＡ-ＯＨが白色固形物（３-５-Ｆｍｏｃ）として得られた：ＴＬＣ Ｒｆ = ０.２４（ＥｔＯＡｃ/Ｈｅx=２/１）; １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ７.７５（ｄ、Ｊ = ７.２、２Ｈ）、７.７３〜７.７２（ｍ、６Ｈ）、７.４０〜７.３２（ｍ、５Ｈ）、７.３１〜７.２１（ｍ、６Ｈ）、６.８３（ｄ、Ｊ = １６.０、１Ｈ）、６.４６（ｄ、Ｊ = ５.４、１Ｈ）、６.０３（ｂｒ、１Ｈ）、４.７３（ｑ、Ｊ = ７.６、１Ｈ）、４.４８〜４.４２（ｍ、１Ｈ）、４.４１〜４.１２（ｍ、４Ｈ）、３.１９〜３.０２（ｍ、２Ｈ）、２.８４〜２.６８（ｍ、２Ｈ）、２.１８〜１.６５（ｍ、４Ｈ）、１.４９（ｓ、９Ｈ）、１.６３〜１.２４（ｍ、６ Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７６.６、１７１.６、１７１.３、１７１.１、１７０.７、１５６.２、１４３.７、１４１.２、１３６.６、１３６.５、１２９.３、１２８.６、１２７.７、１２７.１、１２６.９、１２５.１、１２０.０、８１.７、６７.５、５９.４、５４.７、５２.１、５１.６、４７.０、３８.０、３７.３、３６.９、３６.７、３２.９、３１.０、２９.７、２８.０、２５.０、２１.３、２１.１; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ３９Ｈ４５Ｎ３ＮａＯ８（[Ｍ+Ｎａ]+）計算値：７０６.３１０４、実験値：７０６.３１０８。
【００４５】
【化２３】
2018177790.tif 000026
【００４６】
工程Ａ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＨ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｓp（ＯｔＢｕ）-ＯＭｅ.ＨＣｌ（１-ＨＣｌ）（４８.７ｍｇ、０.１２６ｍｍｏｌ、１.０１ｅｑ）溶液が０℃まで冷却され、１.５ｅｑのＮａＨＣＯ３が添加された後室温で０.５時間撹拌された。ＭｅＯＨが蒸発されて得られた残留物が２ｍＬのＴＨＦに溶解され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過された。溶媒が除去され、真空で乾燥後、Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｓp（ＯｔＢｕ）-ＯＭｅ（１）が取得された。
【００４７】
乾燥した５０ｍＬの二口丸底フラスコに無水ＣＨ２Ｃｌ２（１.０ｍＬ）中のＭｏＯ２Ｃｌ２（５.０ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）が充填された。上述の溶液に、Ｆｍｏｃ-１-アミノシクロヘキサン-１-カルボン酸（２-５-Ｆｍｏｃ）（４８.３ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）が室温で添加され、続いて無水安息香酸（２９ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ）が添加された後、４０ ℃で６時間加熱し、その後０℃に冷却された。
【００４８】
ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中のＤ-Ｐｈｅ-Ａｓp（ＯｔＢｕ）-ＯＭｅ（４８.３ｍｇ、０.１２５ｍｍｏｌ）溶液が上述の溶液に０℃で添加され、徐々に室温まで上げられて室温で２時間撹拌された。その後１４μＬの２,６-ルチジンが添加され、さらに室温で４時間撹拌が継続された。反応物が水（２ｍＬ）でクエンチされ、有機相が分離され、水相がジクロロメタン（１０ｍＬx２）で抽出された。合一した有機相が無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥され、濃縮された。粗生成物がシリカゲル（ＥＡ/Ｈｅx=２/３）上でカラムクロマトグラフィーにより精製され、Ｆｍｏｃ保護トリペプチド（３’-５-Ｆｍｏｃ）（５８ｍg、６７％）が得られた。
【００４９】
トリペプチド（３’）製造手順は上述の手順に限られず、Ｆｍｏｃ保護トリペプチド（３’-５-Ｆｍｏｃ）は例えば以下のスキームＩ’-３’-５-Ｆｍｏｃ-Ｂで製造することができる。
【００５０】
【化２４】
2018177790.tif 000027
【００５１】
工程Ｂ：乾燥した２５ｍＬの二口丸底フラスコにＤＣＭ（１ｍＬ/ｍｍｏｌ）中のカップリング試薬（１.０ｅｑ）が充填され、ＤＩＥＡ（３.０ｅｑ）と０℃で５分間撹拌処理された。Ｆｍｏｃ-１-アミノシクロヘキサン-１-カルボン酸（２-５-Ｆｍｏｃ）（１８２.７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）が０℃で１０分添加され、Ｈ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｓp（ＯｔＢｕ）-ＯＭｅ.ＨＣｌ（１）（１９２.７ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）と混合された。１０分後氷浴が取り除かれ、室温で９６時間撹拌が継続された。混合物がＡｃＯＥｔ（ＤＣＭ量の５０倍）に注加され、溶液は通常のワークアップに従って処理された。粗生成物がシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製され、Ｆｍｏｃ保護トリペプチド（３’-５-Ｆｍｏｃ）が得られた。収率：６８％、カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン= ３:７、Ｒｆ =０.２） １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｄ、Ｊ = ７.２ Ｈｚ、２Ｈ）、７.５７（ｄ、Ｊ = ７.２ Ｈｚ、２Ｈ）、７.４０〜７.２７（ｍ、４Ｈ）、７.１９〜７.０７（ｍ、５Ｈ）、６.６３（ｄ、Ｊ = ８.０ Ｈｚ、１Ｈ）、５.１１（ｓ、１Ｈ）、４.８４（ｄ、Ｊ = ６.６ Ｈｚ、１Ｈ）、４.７４（ｄ、Ｊ = ５.４ Ｈｚ、１Ｈ）、４.４１-４.３２（ｍ、２Ｈ）、４.１５（ｔ、Ｊ = ６.４ Ｈｚ、１Ｈ）、３.５９（ｓ、３Ｈ）、 ３.２３（ｄｄ、Ｊ = １４.０、６.９ Ｈｚ、１Ｈ）、３.０４（ｄｄ、Ｊ= １４.０、８.２ Ｈｚ、１Ｈ）、２.７６〜２.６３（ｍ、２Ｈ）、１.９２〜１.７７（ｍ、２Ｈ）、１.６０〜１.４７（ｍ、５Ｈ）、１.３８（ｓ、９Ｈ）、１.２７〜１.１８（ｍ、３Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７３.８、１７１.２、１７０.６、１６９.２、１５５.３、１４３.６、１４３.５、１４１.１、１３６.６、１２８.９、１２８.３、１２７.６、１２６.９、１２６.９、１２４.８、１２４.８、１１９.８、１１９.８、８１.３、６６.７、５９.３、５３.５、５２.１、４８.７、４７.０、３７.２、３７.０、３２.４、３０.９、２７.７、２４.８、２１.１、２１.０; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ４０Ｈ４７Ｎ３Ｏ８（Ｍ++Ｎａ）計算値：７２０.３２５５；実験値：７２０.３２５３。
【００５２】
【化２５】
2018177790.tif 000028
【００５３】
２００ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ保護トリペプチド（３’-５-Ｆｍｏｃ）溶液がＤＣＭ（１ｍＬ）中の２０％ピペリジンで室温で１時間処理された。メタノールでの共蒸発によるピペリジン除去後、粗生成物が真空で乾燥され、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製されて、トリペプチド（３’-５）が取得された。収率：１０６.８/１３６.２ = ７８ ％
【００５４】
カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン= ９:１、Ｒｆ =０.２） １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.２１（ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７.２１（ｔ、Ｊ = ６.８ Ｈｚ、２Ｈ）、７.１６〜７.１４（ｍ、３Ｈ）、７.０５（ｄ、Ｊ = ８.４ Ｈｚ、１Ｈ）、４.７６〜４.７２（ｍ、１Ｈ）、４.６３〜４.５８（ｍ、１Ｈ）、３.６６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、 ３.１５（ｄｄ、Ｊ = １４.０、６.２ Ｈｚ、１Ｈ）、３.００（ｄｄ、Ｊ = １４.０、８.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.８１（ｄｄ、Ｊ= １６.０、４.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.５１（ｄｄ、Ｊ = １６.０、４.０ Ｈｚ、１Ｈ）、１.９７〜１.７２（ｍ、２Ｈ）、１.５８〜１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.３５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.３６〜１.２８（ｍ、２Ｈ）、１.２４〜１.０９（ｍ、２Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７８.３、１７０.９、１７０.８、１６９.９、１３６.８、１２９.１、１２８.３、１２６.６、８１.７、５７.１、５３.８、５２.４、４８.２、３７.５、３７.１、３４.４、３４.１、２７.０、２５.０、２１.０; Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ６（Ｍ+Ｈ+）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７６.２７６１；実験値：４７６.２７５３。
【実施例２】
【００５５】
【化２６】
2018177790.tif 000029
【００５６】
カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン= ３:１、Ｒｆ =０.３２）; １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ７.７４（ｄ、Ｊ = ７.４、２Ｈ）、７.７５〜７.７０（ｍ、４Ｈ）、７.３８〜７.３０（ｍ、２Ｈ）、７.３１〜７.２１ ７.１９〜７.１４（ｍ、５Ｈ）、６.８５（ｄ、Ｊ = １６.０、１Ｈ、ＮＨ）、６.４８（ｄ、Ｊ = ５.４、１Ｈ、ＮＨ）、６.３５（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、４.７５（ｑ、Ｊ = ７.４、１Ｈ）、４.５２〜４.４５ （ｍ、１Ｈ）、４.４２〜４.１３（ｍ、３Ｈ）、３.７８〜３.７３（ｍ、２Ｈ）、３.３７〜３.３３（ｍ、２Ｈ）、３.２２〜３.０６（ｍ、２Ｈ）、２.８５〜２.６７（ｍ、２Ｈ）、２.３８〜２.２３（ｍ、２Ｈ）、２.０５〜１.８３（ｍ、２Ｈ）、１.４９（ｓ、９Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ４３Ｈ５２Ｎ４ＮａＯ１０（[Ｍ+Ｎａ]+）計算値：８０７.３５８１、実験値：８０７.３５７７。
【００５７】
【化２７】
2018177790.tif 000030
【００５８】
乾燥した２５ｍＬの二口丸底フラスコにＤＣＭ（１ｍＬ/ｍｍｏｌ）中のカップリング試薬（１.０ｅｑ）が充填され、ＤＩＥＡ（３.０ｅｑ）と０℃で５分間撹拌処理された。１-Ｂｏｃ-ピペリジン-４-Ｆｍｏｃ-アミノ-１-カルボン酸（２-１-Ｆｍｏｃ）（２３３.２７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ） が０℃で１０分添加され、Ｈ-Ｄ-Ｐｈｅ-Ａｓp（ＯｔＢｕ）-ＯＭｅ.ＨＣｌ（１）（２０２.９１ｍｇ、０.５２５ｍｍｏｌ）と混合された。１０分後氷浴が取り除かれ、室温で９６時間撹拌が継続された。混合物がＡｃＯＥｔ（ＤＣＭ量の５０倍）に注加され、溶液は通常のワークアップに従って処理された。粗生成物がシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製され、Ｆｍｏｃ保護トリペプチド（３’-１-Ｆｍｏｃ）が得られた。収率：２５９/３９９.１７ = ６５％
【００５９】
カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン= ３:７、Ｒｆ =０.２） １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７５（ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、２Ｈ）、７.５６（ｔ、Ｊ = ５.２ Ｈｚ、２Ｈ）、７.３９（ｄｔ、Ｊ = ６.４、２.４ Ｈｚ、２Ｈ）、７.３〜７.２７（ｍ、２Ｈ）、７.１９（ｔ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、２Ｈ）、７.１２（ｔ、Ｊ = ６.２ Ｈｚ、３Ｈ）、 ６.６８（ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、１Ｈ）、４.７９（ｓ、１Ｈ）、４.４４（ｄ、Ｊ = ６.０ Ｈｚ、１Ｈ）、４.１５（ｔ、Ｊ = ６.２ Ｈｚ、１Ｈ）、３.７４〜３.６７（ｍ、１Ｈ）、３.６３（ｓ、３Ｈ）、３.５６（ｄ、Ｊ = １４.０ Ｈｚ、１Ｈ）、３.１９（ｂｒ、１Ｈ）、２.９９（ｄｄ、Ｊ = １４.０、８.２ Ｈｚ、１Ｈ）、２.８９（ｂｒ、１Ｈ）、２.７６（ｄｄ、Ｊ = １６.０、６.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.６０（ｄ、Ｊ = １２.８ Ｈｚ、１Ｈ）、２.０５〜１.９６（ｍ、１Ｈ）、１.７７〜１.５３（ｍ、６Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）、１.３８（ｓ、９Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７２.７、１７１.２、１７０.５、１６９.３、１５５.３、１５４.３、１４３.５、１４３.４、１４１.１、１３６.５、１２８.９、１２８.３、１２７.６、１２６.９、１２６.９、１２６.７、１２４.８、１２４.７、１１９.８、８１.４、７９.６、６６.７、５７.６、５３.６、５２.３、４８.７、４６.９、３７.１、２８. ２、２７.８。
【００６０】
【化２８】
2018177790.tif 000031
【００６１】
２１９ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ保護トリペプチド（３’-１-Ｆｍｏｃ）溶液がＤＣＭ（１ｍＬ）中の２０％ピペリジンで室温で３時間処理された。メタノールでの共蒸発によるピペリジン除去後、粗生成物が真空で乾燥され、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製されて、トリペプチド（３’-１）が取得された。収率：１１３/１５５.６ = ７２％
【００６２】
カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン= ９:１、Ｒｆ =０.２） １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０５（ｄ、Ｊ = ８.２ Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７.２６〜７.１４（ｍ、５Ｈ）、７.０５（ｄ、Ｊ = ８.４ Ｈｚ、１Ｈ）、４.７６〜４.７２（ｍ、１Ｈ）、４.６６〜４.６０（ｍ、１Ｈ）、３.８８〜３.７６（ｍ、２Ｈ、ＮＨ２）、３.６７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.１６（ｄｄ、Ｊ = １４.０、６.２ Ｈｚ、１Ｈ）、３.０〜２.９２（ｍ、３Ｈ）、２.８２（ｄｄ、Ｊ = １７.０、４.４ Ｈｚ、１Ｈ）、２.５２（ｄｄ、Ｊ= １７.０、４.６ Ｈｚ、１Ｈ）、２.０７〜２.００（ｍ、１Ｈ）、１.９１〜１.８４（ｍ、１Ｈ）、１.５８〜１.３８（ｍ、１Ｈ）、１.４０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.３６（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.３２〜１.２０（ｍ、２Ｈ）、１.１１〜１.０６（ｍ、１Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７６.７、１７０.９、１７０.６、１６９.９、１５４.４、１３６.６、１２９.１、１２８.４、１２６.７、８１.７、７９.４、５５.３、５３.７、５２.４、４８.２、３７.５、３７.０、３４.２、２８.２、２７.８; Ｃ２９Ｈ４５Ｎ４Ｏ８（Ｍ++１）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５７７.３２３２；実験値：５７７.３２４８。
【実施例３】
【００６３】
[スキームＩＩ-５-５-Ｆｍｏｃ]
Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＡＣＨＡ-Ａｒg（Ｍｔｒ）-Ｇｌｙ-ＯＣＨ３の合成
【化２９】
2018177790.tif 000032
【００６４】
１,２-ジクロロエタン（ＤＣＥ、５ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＡＣＨＡ-ＯＨ（３-５-Ｆｍｏｃ） （６９８ｇ、１ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）溶液に２,６-ジニトロ安息香酸無水物（３４８ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ、１.０１ｅｑ）とＶＯ（ＯＴｆ）２（５５ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）が室温で添加され、Ｎ２雰囲気下で徐々に４０℃加熱され、反応がＴＬＣ分析により監視された。反応物は最初のアミノ酸が完全に消費されるまで４０℃で４時間撹拌され、０℃に冷却された。３ｍＬ ＤＣＥ中のＮＨ２-Ａｒg（Ｍｔｒ）-Ｇｌｙ-ＯＣＨ３（４）（４５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が上述の溶液にシリンジで添加され、続いて塩基（１.０ｍｍｏｌ、１.０ｅｑ）が０℃で添加された。反応混合物が室温で１２時間撹拌された。溶媒が蒸発され、残った残留物がＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解され、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄された後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥された。溶媒の蒸発後、残った残留物がシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製され、白色固形物としてＦｍｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）-Ｄ-Ｐｈｅ-ＡＣＨＡ-Ａｒg（Ｍｔｒ）-Ｇｌｙ-ＯＣＨ３ （５-５-Ｆｍｏｃ）（６１２ｍｇ、収率６８％）が取得された：ＴＬＣ Ｒｆ=０.５０（ＥｔＯＡｃ/ヘキサン=３/１）; １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ７.７５（ｄ、２ Ｈ、Ｊ=７.２０ Ｈｚ）、７.５７（ｍ、２ Ｈ）、７.３９（ｔ、２ Ｈ、Ｊ=７.６ Ｈｚ）、７.３０〜７.１８（ｍ、８Ｈ）、６.６０（ｂｒ、１ Ｈ）、６.５５（ｂｒ、１ Ｈ）、４.６７（ｂｒ、１ Ｈ）、４.５２〜４.４２（ｍ、１Ｈ）、４.３７（ｑ、１ Ｈ、Ｊ=６.４０ Ｈｚ）、４.３５〜４.２３（ｍ、２Ｈ）、４.１９（ｔ、１ Ｈ、Ｊ=７.２ Ｈｚ）、４.１４〜４.０４（ｍ、１Ｈ）、３.８１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.６９〜３.６１（ｍ、１Ｈ）、３.５８（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３）、３.４６〜３.４２（ｍ、１Ｈ）、３.２１〜３.０９（ｍ、２Ｈ）、３.０３〜２.９２（ｍ、１Ｈ）、２.６８（ｓ、３Ｈ）、２.５９（ｓ、３Ｈ）、２.２５〜２.１１（ｍ、２Ｈ）、２.１０（ｓ、３Ｈ）、２.０４〜１.８３（ｍ、４Ｈ）、１.７９〜１.５８（ｍ、３Ｈ）、１.５９〜１.４１（ｍ、４Ｈ）、１.３９（ｓ、９ Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.３５〜１.０５（ｍ、４Ｈ）; １３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ１７５.４、１７２.９、１７２.６、１７２.０、１７１.２、１７０.５、１５６.７、１４３.６、１４１.２、１３６.３、１２９.２、１２９.０、１２８.７、１２７.８、１２７.１、１２７.０、１２５.０、１２０.０、１１２.３、８１.７、７７.３、６７.２、６０.４、５５.５、５３.０。５２.３、５１.２、４７.０、４１.２、３７.０、３６.７、３４.１、３０.０、２９.０、２８.０、２４.９、２４.３、２１.３、２０.９、１８.３、１２.０; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ５８Ｈ７４Ｎ８ＮａＯ１３Ｓ（[Ｍ+Ｎａ]+）計算値：１１４５.４９９４、実験値：１１４５.４９８１。
【００６５】
【化３０】
2018177790.tif 000033
【００６６】
乾燥した２５ｍＬの二口丸底フラスコにＤＣＭ（１ｍＬ/ｍｍｏｌ）中のカップリング試薬（１.５ｅｑ）が充填され、ＤＩＥＡ（４.０ｅｑ）と０℃で５分間撹拌処理された。Ｆｍｏｃ-Ｇｌｙ-Ａｒg（Ｍｔｒ）-ＯＨ（４）（１４９.６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）が０℃で２０分添加され、トリペプチド（３’-５）（１０６.８ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）と混合された。２０分後氷浴が取り除かれ、室温で１０日間撹拌が継続された。粗生成物が真空で乾燥された後、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製され、Ｆｍｏｃ保護ペプチド（５’-５-Ｆｍｏｃ）が得られた。収率：３０％（ＰｙＢＯＰ）; ６５％（ＭｏＯ２Ｃｌ２/４-ニトロ安息香酸無水物による）。
【００６７】
カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ = ９９.５:０.５、Ｒｆ =０.６）; １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７６（ｄ、Ｊ = ８.０、１Ｈ、ＮＨ）、７.７０（ｄ、Ｊ = ８.２、２Ｈ）、７.５６（ｄ、Ｊ = ６.４、１Ｈ、ＮＨ）、７.５１（ｄ、Ｊ = ７.２、２Ｈ）、７.４２（ｂｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７.３８（ｄ、Ｊ = ８.０、２Ｈ）、７.３６〜７.１６（ｍ、２Ｈ）、７.１１〜７.０６（ｍ、５Ｈ）、６.８６（ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、６.５０（ｓ、１Ｈ）、６.３８（ｂｓ、２Ｈ）、４.８４（ｄｄ、Ｊ= １４.０、６.６ Ｈｚ、１Ｈ）、４.６７（ｄｄ、Ｊ = １３.８、８.０ Ｈｚ、１Ｈ）、４.４５〜４.２７（ｍ、２Ｈ）、４.２０〜４.１１（ｍ、１Ｈ）、３.９０〜３.８９（ｍ、１Ｈ）、 ３.７９（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.７３〜３.７１（ｍ、１Ｈ）、３.６５（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３）、３.５４〜３.４６（ｍ、１Ｈ）、３.４３〜３.３６（ｍ、２Ｈ）、３.２０〜３.１６（ｍ、１Ｈ）、３.０５（ｄｄ、Ｊ = １４.０、９.３ Ｈｚ、１Ｈ）、２.７１（ｔ、Ｊ = ８.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.７１（ｍ、１Ｈ）、 ２.６７（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.６１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.１０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.０１〜１.７９（ｍ、３Ｈ）、１.７６〜１.５１（ｍ、２Ｈ）、１.５０〜１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.３９（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.３２〜１.０２（ｍ、６Ｈ）、０.９４〜０.８２（ｍ、２Ｈ）; Ｃ５８Ｈ７４Ｎ８Ｏ１３Ｓ（Ｍ+Ｈ+）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１１２２.５０９８；実験値：１１２２.５０９６。
【実施例４】
【００６８】
【化３１】
2018177790.tif 000034
【００６９】
[スキームＩＩ-５-５-Ｆｍｏｃ]に類似した手順で収率６５％で生成物が提供された：カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ = ９.５:０.５、Ｒｆ =０.４０）;  １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ７.７６（ｄ、２ Ｈ、Ｊ = ７.４ Ｈｚ）、７.５９〜７.５６（ｍ、２ Ｈ）、７.３８（ｔ、２ Ｈ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ）、７.２８〜７.１５（ｍ、８ Ｈ）、６.６４（ｂｒ、１ Ｈ）、６.５８（ｂｒ、１ Ｈ）、４.６９（ｂｒ、１ Ｈ）、４.５５〜４.４５（ｍ、１Ｈ）、４.４０（ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ = ７.２、６.４ Ｈｚ）、４.３８〜４.２４（ｍ、２Ｈ）、４.２０（ｔ、１ Ｈ、Ｊ = ７.２ Ｈｚ）、４.１６〜４.０８（ｍ、２Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.７６〜３.７１（ｍ、２Ｈ）、３.６６〜３.６２（ｍ、１Ｈ）、３.５６（ｓ、３Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３）、３.４４〜３.４０（ｍ、１Ｈ）、３.３４〜３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.１８〜３.１２（ｍ、２Ｈ）、３.０１〜２.９３（ｍ、１Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、２.５７（ｓ、３Ｈ）、２.２７〜２.１５（ｍ、２Ｈ）、２.０９（ｓ、３Ｈ）、２.２５〜２.０４（ｍ、４Ｈ）、１.７８〜１.６０（ｍ、２Ｈ）、１.５６〜１.５２（ｍ、２Ｈ）、１.４０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.３６（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ６２Ｈ８２Ｎ９Ｏ１５Ｓ（[Ｍ+Ｈ]+）計算値：１２２４.５６５１、実験値：１２２４.５６５４。
【００７０】
【化３２】
2018177790.tif 000035
【００７１】
[スキームＩＩ’-５’-５-Ｆｍｏｃ] に類似した手順で収率７２％で生成物が提供された：カラムクロマトグラフィーによる精製（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ = ９.５:０.５、Ｒｆ =０.４）; １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６２（ｄ、Ｊ = ８.２、１Ｈ、ＮＨ）、７.６０（ｄ、Ｊ = ８.０、２Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ = ６.４、１Ｈ）、７.４５（ｄ、Ｊ = ７.２、２Ｈ）、７.３０（ｂｄ、１Ｈ、ＮＨ）、７.３６（ｄ、Ｊ = ８.０、２Ｈ）、７.３４〜７.１８（ｍ、６Ｈ）、７.１８〜７.１０（ｍ、５Ｈ）、６.７４（ｄ、Ｊ = ７.６ Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、６.４０（ｓ、１Ｈ）、６.２５（ｂｓ、２Ｈ）、４.８１（ｄｄ、Ｊ= １３.８、６.８ Ｈｚ、１Ｈ）、４.７０（ｄｄ、Ｊ = １３.８、８.０ Ｈｚ、１Ｈ）、４.５２〜４.３１（ｍ、３Ｈ）、４.１８〜４.０８（ｍ、１Ｈ）、３.９５〜３.８６（ｍ、２Ｈ）、 ３.７７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.７３〜３.７１（ｍ、１Ｈ）、３.６２（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.６８〜３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.５７〜３.４６（ｍ、１Ｈ）、３.４８〜３.３６（ｍ、２Ｈ）、３.１８〜３.１２（ｍ、１Ｈ）、３.０８（ｔ、Ｊ = ８.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.７１（ｄｄ、Ｊ = １４.０、９.３ Ｈｚ、１Ｈ）、２.７３〜２.６７（ｍ、１Ｈ）、 ２.６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.５５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.１１〜１.８３（ｍ、６Ｈ）、１.７６〜１.６１（ｍ、８Ｈ）、１.５５〜１.４５（ｍ、６Ｈ）、１.３６（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.３６〜１.０６（ｍ、８Ｈ）、０.９２〜０.８４（ｍ、２Ｈ）; Ｃ６２Ｈ８２Ｎ９Ｏ１５Ｓ（Ｍ+Ｈ+）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：１２２４.５６５１；実験値：１２２４.５６６２。
【実施例５】
【００７２】
【化３３】
2018177790.tif 000036
【００７３】
５-５-ＦｍｏｃのＦｍｏｃ脱保護と環化後：
【化３４】
2018177790.tif 000037
ｔ-Ｂｏｃ-６-５-ＭＴｒのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ８.００（ｓ、１Ｈ、Ｃ=ＮＨ）、７.８８（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.７５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.６４（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.４２〜７.１３（ｍ、６Ｈ）、７.０１（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、６.５２（ｂｒ、１Ｈ、ＭＴＲ-Ｈ）、６.２７（ｂｒ、２Ｈ、ＮＨ）、４.７９〜４.７１（ｍ、１Ｈ）、４.６２〜４.５１（ｍ、１Ｈ）、４.３１〜４.２２（ｍ、１Ｈ）、４.０９〜４.０２（ｍ、２Ｈ）、３.８１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.６１〜３.５６（ｍ、１Ｈ）、３.５４〜３.２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２-グアニジン）、３.２１〜３.０９（ｍ、１Ｈ）、３.０３〜２.８７（ｍ、２Ｈ）、２.６９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.５９〜２.４７（ｍ、１Ｈ）、２.１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.０１〜１.６８（ｍ、５Ｈ）、１.５９〜１.５２（ｍ、４Ｈ）、１.５２〜１.３８（ｍ、４Ｈ）、１.５２（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０.８６（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ = ７.８ Ｈｚ）; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ４２Ｈ６１Ｎ８Ｏ１０Ｓ（[Ｍ+Ｈ]+）計算値：８６９.４２３１、実験値：８６９.４２０１；ＴＬＣ: Ｒｆ ０.４２（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、３/１）。
【００７４】
ｔ-Ｂｏｃ-６-５-ＭＴｒのＭＴＲ、及びｔ-Ｂｏｃ脱保護後：
化合物６-５のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.０２（ｂｓ、２Ｈ、Ｇ-ＮＨ２+）、８.２５（ｂｓ、１Ｈ、Ｇ-ＮＨ）、７.８３（ｂｄ、Ｊ = ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.７５（ｄ、Ｊ = ８.０,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.７１（ｄ、Ｊ= ８.４,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.６２（ｔ、Ｊ = ８.０、１Ｈ、アミドＮＨ）、７.３６ （ｄ、Ｊ = ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.２２〜７.１１（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、４.７２（ｄｄ、Ｊ = １５.８、７.８、１Ｈ）、４.５５（ｂｔ、１Ｈ）、４.３６（ｂｓ、２Ｈ）、４.２０（ｄｄ、Ｊ = １６.０、７.２、１Ｈ）、３.３６（ｔ、Ｊ = １４.８ Ｈｚ、２Ｈ）、３.２５〜３.１２（ｍ、４Ｈ）、２.６４（ｄｄ、Ｊ = ７.６、１６.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.５７（ｄｄ、Ｊ= １６.０、１０.４、１Ｈ）、１.８４〜１.７２（ｍ、４Ｈ）、１.５８〜１.５０（ｍ、４Ｈ）、１.４８〜１.３８（ｍ、４Ｈ）; Ｃ２８Ｈ４１Ｎ８Ｏ７（Ｍ++Ｈ）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６０１.３０９３；実験値：６０１.３０９４; ＨＰＬＣ分析：（Ｃ１８、２５０×４.６ｍｍ、０.５（ｍＬ/分）、λ= ２５４ ｎｍ）。ａ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（９５:５）中１％ＴＦＡ３０分; ｂ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（５:９５）中１％ＴＦＡ３１〜６０分; ｔＲ ３６.７１、４６.１７分。
【００７５】
【化３５】
2018177790.tif 000038
【００７６】
４０.５ｍｇ（０.０３６ｍｍｏｌ）のＦｍｏｃ保護ペプチド（５’-５-Ｆｍｏｃ）溶液がＤＣＭ（１ｍＬ）中の２０％ピペリジンで室温で１時間処理された。メタノールでの共蒸発によるピペリジン除去後、粗生成物が真空で乾燥され、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製された。得られた生成物は還流トルエン中の１０ｍｏｌ％ ＶＯＯＣｌ２ Ｖ（Ｏ）（ａｃａｃ）２、またはＴｉ（Ｏ）（ａｃａｃ）２で１８時間処理することで分子内アミド結合形成が行われた。得られた粗混合物が室温まで冷却され、濃縮された。粗残留物がトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）中で溶解された後、チオアニソール（１ｍＬ）で処理された。混合物がジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で誘導沈澱され、固形物がジイソプロピルエーテルで洗浄された後、真空乾燥されてシクロペプチド（６’-５）が取得された。環状ペンタペプチドがさらにＨＰＬＣにより逆相Ｃ-１８カラム上で精製され（グラジエント：９５/５〜８０/２０、Ｈ２Ｏ/ＣＨ３ＣＮ）、１８ｍｇ（収率６９％）の純６’-５が取得された。
【００７７】
５’-５-ＦｍｏｃのＦｍｏｃ脱保護と環化後：
【化３６】
2018177790.tif 000039
ｔ-Ｂｏｃ-６’-５-ＭＴｒのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６８及び７.２８（ｍ、２Ｈ、イミンとアミド）、７.２２〜７.１２（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ基）、６.５０（ｓ、１Ｈ、アミド）、６.３３（ｂｒ、２Ｈ、アミド）、４.８０（ｄｄ、Ｊ = ６.０、６.９ Ｈｚ、１Ｈ）、４.５９〜４.５５（ｍ、１Ｈ）、４.４５〜４.３６（ｍ、１Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３-Ｐｈ）、３.３３〜３.１５（ｍ、３Ｈ）、２.７９（ｔ、Ｊ = ８.４ Ｈｚ、１Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３-Ｐｈ）、２.５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３-Ｐｈ）、２.３１（ｔ、Ｊ = １０.４ Ｈｚ、１Ｈ）、２.０８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３-Ｐｈ）、２.０３〜１.９５（ｍ、４Ｈ）、１.６４〜１.４１（ｍ、５Ｈ）、１.３６（ｓ、９Ｈ、ｔＢｕ）、１.３０〜１.２７（ｍ,２Ｈ）、１.２５〜１.２２（ｍ、４Ｈ）; Ｒｆ０.５（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９/１）; Ｃ４２Ｈ６１Ｎ８Ｏ１０Ｓ（Ｍ++Ｈ）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：８６９.４２３１; 実験値：８６９.４２３３。
【００７８】
ｔ-Ｂｏｃ-６’-５-ＭＴｒのＭＴｒ及びｔｅｒｔ-Ｂｏｃ脱保護後：
化合物６’-５のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０.１２（ｂｓ、２Ｈ、Ｇ-ＮＨ２+）、８.２２（ｂｓ、１Ｈ、Ｇ-ＮＨ）、７.７９（ｂｄ、Ｊ = ８.４,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.７２（ｄ、Ｊ = ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.６８（ｄ、Ｊ= ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）,７.５８（ｔ、Ｊ = ８.０、１Ｈ、アミドＮＨ）、７.４１ （ｄ、Ｊ = ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.２４〜７.１３（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、４.６８（ｄｄ、Ｊ = １３.２、６.８、１Ｈ）、４.４５（ｂｔ、１Ｈ）、４.３０（ｂｓ、２Ｈ）、４.２２（ｄｄ、Ｊ = １６.０、７.２、１Ｈ）、３.３０（ｔ、Ｊ = １４.０ Ｈｚ、２Ｈ）、３.１８〜３.００（ｍ、４Ｈ）、２.６８（ｄｄ、Ｊ = ７.６、１６.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.５５（ｄｄ、Ｊ= １６.０、１０.４、１Ｈ）、１.７８〜１.０１（ｍ、１０Ｈ）; Ｃ２８Ｈ４１Ｎ８Ｏ７（Ｍ++Ｈ）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６０１.３０９８；実験値：６０１.３０９０; ＨＰＬＣ分析：（Ｃ１８、２５０×４.６ｍｍ、０.５（ｍＬ/分）、λ= ２５４ ｎｍ）。ａ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（９０:１０）中１％ＴＦＡ３０分; ｂ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（１０:９０）中１％ＴＦＡ３１〜６０分; ｔＲ ３４.６、４２.６分。
【００７９】
【化３７】
2018177790.tif 000040
【００８０】
５-２-ＦｍｏｃのＦｍｏｃ脱保護と環化後：
【化３８】
2018177790.tif 000041
ｔ-Ｂｏｃ-６-２-ＭＴｒのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: δ ７.９８（ｓ、１Ｈ、Ｃ=ＮＨ）、７.８６（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）,７.６２（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.３８〜７.１１（ｍ、６Ｈ）、７.００（ｂｒ、１Ｈ）、６.５８（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、６.３０（ｂｒ、１Ｈ、ＮＨ）、４.８０〜４.７４（ｍ、１Ｈ）、４.６５〜４.５７（ｍ、１Ｈ）、４.３４〜４.２６（ｍ、１Ｈ）、４.１０〜４.０７（ｍ、２Ｈ）、３.７１〜３.６７（ｍ、２Ｈ）、３.６０〜３.５４（ｍ、４Ｈ）、３.５２〜３.３１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２-グアニジン）、３.４８（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、３.１８〜３.０９（ｍ、１Ｈ）、３.０５〜２.９１（ｍ、２Ｈ）、２.６９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.５９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.１１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２.２１〜１.７８（ｍ、５Ｈ）、１.６３〜１.５７（ｍ、２Ｈ）、１.５５（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１.５３〜１.４３（ｍ、２Ｈ）、１.５０（ｓ、９Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）３）; ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ４６Ｈ６８Ｎ９Ｏ１２Ｓ（[Ｍ+Ｈ]+）計算値：９７０.４７０８、実験値：９７０.４７１５; ＴＬＣ: Ｒｆ ０.３３（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、３/１）.
【００８１】
ｔ-Ｂｏｃ-６-２-ＭＴｒのＭＴｒ及びｔｅｒｔ-Ｂｏｃ脱保護後：
化合物６-２のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）: ９.４０（ｂｓ、２Ｈ、Ｇ-ＮＨ２+）、８.５５（ｂｓ、１Ｈ、Ｇ-ＮＨ）、７.６３（ｂｄ、Ｊ = ８.２、１Ｈ、アミドＮＨ）、７.６９（ｄ、Ｊ = ８.０、１Ｈ、アミドＮＨ）、７.６３（ｄ、Ｊ = ８.４、１Ｈ、アミドＮＨ）、７.５５（ｔ、Ｊ = ８.０、１Ｈ、アミドＮＨ）、７.３８（ｄ、Ｊ = ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.２４〜７.１４（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、６.８１（ｂｓ、２Ｈ、Ｇ-ＮＨ２）、４.８２（ｄｄ、Ｊ = １５.８、７.８、１Ｈ）、４.７０（ｂｔ、１Ｈ）、４.４０（ｂｓ、２Ｈ）、４.１５（ｄｄ、Ｊ = １６.０、７.２、１Ｈ）、３.４０（ｔ、Ｊ = １４.８ Ｈｚ、２Ｈ）、３.２２〜３.１２（ｍ、４Ｈ）、２.９７〜２.８８（ｍ、２Ｈ）、２.８１〜２.７２（ｄｄ、Ｊ = ７.６、１６.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.６８〜２.６２（ｍ、２Ｈ）、２.６０（ｄｄ、Ｊ = １６.０、１０.４、１Ｈ）、２.２４〜２.０６（ｍ、３Ｈ）、１.８４〜１.７７（ｍ、４Ｈ）、１.５４〜１.４８（ｍ、２Ｈ）; Ｃ２７Ｈ４０Ｎ９Ｏ７（Ｍ++Ｈ）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６０２.３０４５；実験値：６０２.３０４１; ＨＰＬＣ分析：（Ｃ１８、２５０×４.６ｍｍ、０.５（ｍＬ/分）、λ= ２５４ ｎｍ）。ａ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（９０:１０）中１％ＴＦＡ３０分; ｂ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（５:９５）中１％ＴＦＡ３１〜６０分; ｔＲ ４２.５、５１.２分。
【００８２】
【化３９】
2018177790.tif 000042
【００８３】
５’２-ＦｍｏｃのＦｍｏｃ、ＭＴＲ、及びｔ-Ｂｏｃ脱保護後：
化合物６’-２のデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９.６８（ｂｓ、２Ｈ、Ｇ-ＮＨ２+）、８.０９（ｂｓ、１Ｈ、Ｇ-ＮＨ）、７.６８（ｂｄ、Ｊ = ８.４,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.６４（ｄ、Ｊ = ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.６０（ｄ、Ｊ= ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.５０（ｔ、Ｊ = ８.０、１Ｈ、アミドＮＨ）、７.４５ （ｄ、Ｊ = ８.２,１Ｈ、アミドＮＨ）、７.２７〜７.１６（ｍ、５Ｈ、Ｐｈ）、４.６５（ｄｄ、Ｊ = １５.８、７.６、１Ｈ）、４.７２（ｂｔ、１Ｈ）、４.２７（ｂｓ、２Ｈ）、４.１５（ｄｄ、Ｊ = １５.８、７.４、１Ｈ）、３.３２（ｔ、Ｊ = １５.２ Ｈｚ、２Ｈ）、３.２４〜３.１５（ｍ、４Ｈ）、２.８０〜２.６５（ｍ、４Ｈ）、２.６４（ｄｄ、Ｊ = ７.６、１６.０ Ｈｚ、１Ｈ）、２.５８（ｄｄ、Ｊ = １６.０、１０.４、１Ｈ）、２.１４〜２.０６（ｍ、２Ｈ）、２.０５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、１.８９〜１.８２（ｍ、２Ｈ）、１.７８〜１.７２（ｍ、４Ｈ）、１.６７〜１.４８（ｍ、２Ｈ）; Ｃ２７Ｈ４０Ｎ９Ｏ７（Ｍ++Ｈ）のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：６０２.３０４５; 実験値：６０２.３０４９; ＨＰＬＣ分析：（Ｃ１８、２５０×４.６ｍｍ、０.５（ｍＬ/分）、λ= ２５４ ｎｍ）.ａ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（９０:１０）中１％ＴＦＡ３０分; ｂ. Ｈ２Ｏ/ＡＣＮ（５:９５）中１％ＴＦＡ３１〜６０分; ｔＲ ４１.８、５０.４分。
【００８４】
以上、本発明をその好ましい実施態様に基づいて説明したが、本発明の要旨と範囲を逸脱せずにその他の変更や変化が可能であると理解されるべきである。
【外国語明細書】
2018177790000001.pdf