(57)【要約】      （修正有）【課題】多形神経膠芽腫及び髄芽腫の処置に適する医薬組成物の提供。【解決手段】テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫、小児性多形神経膠芽腫、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ駆動性薬物耐性を有する悪性腫瘍、髄芽腫、又は癌幹細胞を処置するための、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、又はジブロモズルシトールを含む、医薬組成物。該組成物は、静脈内又は経口経路によって投与され、電離放射線、又はテモゾロミドと組み合わせても投与される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するための方法であって、
（ａ）ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための該置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（ｂ）ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための該置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するように該因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＧＢＭを処置するための前記置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
髄芽腫を処置するための前記置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記因子又はパラメータが、
（ａ）投与量の変更、
（ｂ）投与経路、
（ｃ）投与のスケジュール、
（ｄ）適応症、
（ｅ）病期の選択、
（ｆ）他の適応症、
（ｇ）患者の選択、
（ｈ）患者／疾患の表現型、
（ｉ）患者／疾患の遺伝子型、
（ｊ）処置前／後の調製、
（ｋ）毒性のマネージメント、
（ｌ）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（ｍ）薬物の組合せ、
（ｎ）化学増感、
（ｏ）化学相乗作用、
（ｐ）処置後の患者のマネージメント、
（ｑ）代替医療／治療のサポート、
（ｒ）バルク製剤の改善、
（ｓ）希釈剤系、
（ｔ）溶媒系、
（ｕ）賦形剤、
（ｖ）剤形、
（ｗ）投薬キット及び包装、
（ｘ）薬物送達系、
（ｙ）薬物コンジュゲート形態、
（ｚ）化合物の類似体、
（ａａ）プロドラッグ、
（ａｂ）多剤システム、
（ａｃ）生物学的治療の増強、
（ａｄ）生物学的治療の抵抗性の変更、
（ａｅ）放射線治療の増強、
（ａｆ）新規な作用機序、並びに
（ａｇ）選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記改善が投与量の変更によって行われ、該投与量の変更が、
（ｉ）数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、
（ｉｉ）週２回投与、
（ｉｉｉ）５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量、
（ｉｖ）患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増加、
（ｖ）代謝を変更するためのカフェインの使用、
（ｖｉ）代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
（ｖｉｉ）投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
（ｖｉｉｉ）ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
（ｉｘ）３０ｍｇ／ｍ２未満の経口投与量、
（ｘ）１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量、
（ｘｉ）３日間最高４０ｍｇ／ｍ２の経口投与量、次いで１８〜２１日の最下点／回復期間、
（ｘｉｉ）長期間、低レベルの投薬、
（ｘｉｉｉ）高レベルの投薬、
（ｘｉｖ）２１日を超える最下点／回復期間の投薬、
（ｘｖ）脳脊髄液（ＣＳＦ）中の置換ヘキシトール誘導体の５μＭ以上の濃度を実現するレベルの投薬、
（ｘｖｉ）ＣＳＦにおける細胞毒性濃度を実現するレベルの投薬、及び
（ｘｖｉｉ）前記置換ヘキシトール誘導体の単一の細胞毒性薬剤としての使用
からなる群から選択される少なくとも１つの投与量の変更である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記改善が投与経路によってなされ、該投与経路が、
（ｉ）局所投与、
（ｉｉ）経口投与、
（ｉｉｉ）遅放出性の経口送達、
（ｉｖ）くも膜下腔内投与、
（ｖ）動脈内投与、
（ｖｉ）持続的注入、
（ｖｉｉ）間欠的注入、
（ｖｉｉｉ）静脈内投与、
（ｉｘ）長期の注入による投与、
（ｘ）ＩＶプッシュによる投与、及び
（ｘｉ）ＣＳＦにおける置換ヘキシトール誘導体の濃度を最大にする投与
からなる群から選択される少なくとも1つの投与経路である、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記投与経路が静脈内投与であり、該静脈内投与が３０分間の静脈内投与である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記改善が投与のスケジュールによってなされ、該投与のスケジュールが、
（ｉ）毎日投与、
（ｉｉ）毎週投与、
（ｉｉｉ）３週間毎週投与、
（ｉｖ）週２回投与、
（ｖ）１〜２週の休薬期間で３週間、週２回投与
（ｖｉ）間欠的なブースト投与量の投与、及び
（ｖｉｉ）複数の週の間、１週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与のスケジュールである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記改善が病期の選択によってなされ、該病期の選択が、
（ｉ）ＧＢＭに適切な病期における使用、
（ｉｉ）髄芽腫に適切な病期における使用、
（ｉｉｉ）新たに診断された疾患に対する使用、
（ｉｖ）再発疾患に対する使用、
（ｖ）抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、及び
（ｖｉ）小児神経膠芽腫に対する使用
からなる群から選択される病期の少なくとも１つの選択である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記改善が患者の選択によってなされ、該患者の選択が、
（ｉ）ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
（ｉｉ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
（ｉｉｉ）ＧＩ毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
（ｉｖ）ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖ）ＧＢＭに対してＥＧＦＲ遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖｉ）ＧＢＭに対してＴＰ５３、ＰＤＧＦＲＡ、ＩＤＨ１、及びＮＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖｉｉ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｖｉｉｉ）髄芽腫に対してｐ５３遺伝子の遠位にある第１７番染色体の遠位部分の１つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｉｘ）髄芽腫での（ｉ）６ｑの獲得又はＭＹＣ若しくはＭＹＣＮの増幅、（ｉｉ）６ｑの獲得又はＭＹＣ若しくはＭＹＣＮの増幅のない１７ｑ又はｉ（１７ｑ）の獲得、並びに（ｉｉｉ）６ｑ及び１７ｑの釣合い又は６ｑの欠失からなる群から選択される特定の細胞遺伝学的サブグループによって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘ）ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｉ）ＩＤＨ１野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｉｉ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｉｉｉ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の非存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｉｖ）ＭＧＭＴ（Ｏ６−メチルグアニンメチルトランスフェラーゼ）の非メチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｖ）ＭＧＭＴのメチル化プロモーター領域によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｖｉ）ＭＧＭＴの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｘｖｉｉ）ＭＧＭＴの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
（ｘｖｉｉｉ）ＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる少なくとも１人の患者の選択である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記患者の選択が、ＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者を選択することであり、該ＥＧＦＲにおける変異がＥＧＦＲバリアントＩＩＩである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされ、該患者又は疾患の表現型の分析が、
（ｉ）患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
（ｉｉｉ）代理化合物の投薬、並びに
（ｉｖ）酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の表現型の分析の方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記改善が患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされ、該患者又は疾患の遺伝子型の分析が、
（ｉ）患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｉｉ）遺伝子チップの使用、
（ｉｉｉ）遺伝子発現分析の使用、
（ｉｖ）一塩基多型（ＳＮＰ）分析の使用、
（ｖ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
（ｖｉ）ＰＤＧＦＲＡ遺伝子の変異の決定、
（ｖｉｉ）ＩＤＨ１遺伝子の変異の決定、
（ｖｉｉｉ）ＮＦ１遺伝子の変異の決定、
（ｉｘ）ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の決定、
（ｘ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定、
（ｘｉ）細胞発生サブグループ分類の決定（髄芽腫に対して）、
（ｘｉｉ）ＩＤＨ１変異の存在の決定、
（ｘｉｉｉ）ＩＤＨ１野生型の存在の決定、
（ｘｉｖ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の存在の決定、
（ｘｖ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の非存在の決定、
（ｘｖｉ）ＭＧＭＴ遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の決定、
（ｘｖｉｉ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の決定、
（ｘｖｉｉｉ）ＭＧＭＴの高発現の存在の決定、及び
（ｘｉｘ）ＭＧＭＴの低発現の存在の決定
からなる群から選択される方法によって行われる、患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＥＧＦＲ遺伝子の前記コピー数を決定する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＧＭＴ遺伝子の前記プロモーターの前記メチル化状態を決定する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記改善が前／後処置の調製によってなされ、該前／後処置の調製が、
（ｉ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｉｉ）尿酸排泄性の使用、
（ｉｉｉ）ウリカーゼの使用、
（ｉｖ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｖ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｖｉ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｖｉｉ）カフェインの使用、
（ｖｉｉｉ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉｘ）感染の制御、及び
（ｘ）降圧薬の使用
からなる群から選択される、前／後処置の調製の方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記改善が毒性のマネージメントによってなされ、該毒性のマネージメントが、
（ｉ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｉｉ）尿酸排泄性の使用、
（ｉｉｉ）ウリカーゼの使用、
（ｉｖ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｖ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｖｉ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｖｉｉ）カフェインの使用、
（ｖｉｉｉ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉｘ）徐放アロプリノールの使用、
（ｘ）アロプリノールの非経口使用
（ｘｉ）骨髄移植の使用、
（ｘｉｉ）血液細胞刺激薬の使用、
（ｘｉｉｉ）血液又は血小板注入の使用、
（ｘｉｖ）フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される薬剤の投与、
（ｘｖ）疼痛マネージメント技術の適用、
（ｘｖｉ）抗炎症薬の投与、
（ｘｖｉｉ）輸液の投与、
（ｘｖｉｉｉ）コルチコステロイドの投与、
（ｘｉｘ）インスリンコントロール薬物の投与、
（ｘｘ）解熱薬の投与、
（ｘｘｉ）抗嘔吐処置の投与、
（ｘｘｉｉ）止瀉処置の投与、
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−アセチルシステインの投与、及び
（ｘｘｉｖ）抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される、毒性マネージメントの方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによってなされ、該薬物動態学的／薬力学的モニタリングが、
（ｉ）血漿レベルの複数回の決定、及び
（ｉｉ）血中又は尿中の少なくとも１つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記改善が薬物の組合せによってなされ、該薬物の組合せが、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
（ｉｉ）不正ヌクレオシドとの使用、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチドとの使用、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
（ｖ）シグナル伝達インヒビターとの使用、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体との使用、
（ｖｉｉ）一官能性アルキル化薬との使用、
（ｖｉｉｉ）二官能性アルキル化薬との使用、
（ｉｘ）抗チューブリン薬との使用、
（ｘ）代謝拮抗薬との使用、
（ｘｉ）ベルベリンとの使用、
（ｘｉｉ）アピゲニンとの使用、
（ｘｉｉｉ）アモナフィドとの使用、
（ｘｉｖ）ビンカアルカロイドとの使用、
（ｘｖ）５−フルオロウラシルとの使用、
（ｘｖｉ）クルクミンとの使用、
（ｘｖｉｉ）ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、
（ｘｖｉｉｉ）ロスマリン酸との使用、
（ｘｉｖ）ミトグアゾンとの使用、
（ｘｘ）テトランドリンとの使用、
（ｘｘｉ）ＶＥＧＦインヒビターとの使用、
（ｘｘｉｉ）癌ワクチンとの使用、
（ｘｘｉｉｉ）ＥＧＦＲインヒビターとの使用、
（ｘｘｉｖ）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
（ｘｘｖ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せである、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬物の組合せがＥＧＦＲインヒビターとの使用である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬物の組合せがチロシンキナーゼインヒビターとの使用である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬物の組合せがＰＡＲＰインヒビターとの使用である、請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
前記改善が化学増感によってなされ、該化学増感が、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピゲニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｖ）５−フルオロウラシル、
（ｘｖ）クルクミン、
（ｘｖｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｖｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｖｉｉｉ）ミトグアゾン、
（ｘｉｘ）テトランドリン、
（ｘｘ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｉ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｘｘｉｉ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学増感薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記改善が化学相乗作用によってなされ、該化学相乗作用が、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピゲニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｖ）５−フルオロウラシル、
（ｘｖ）クルクミン、
（ｘｖｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｖｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｖｉｉｉ）ミトグアゾン、
（ｘｉｘ）テトランドリン、
（ｘｘ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｉ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｘｘｉｉ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた化学相乗作用薬としての置換ヘキシトール誘導体の使用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記薬物の組合せが、ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー（Ｇｌｉａｄｅｌ）、ＡＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、ロムスチン、及びテモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｉｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ）からなる群から選択されるアルキル化薬との使用である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記薬物の組合せが、一官能性アルキル化薬との使用である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記薬物の組合せが、二官能性アルキル化薬との使用である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記薬物の組合せが、ジアンヒドロガラクチトールと異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬との使用である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記改善が処置後マネージメントによってなされ、該処置後マネージメントが、
（ｉ）疼痛マネージメントに関連する治療、
（ｉｉ）制吐薬の投与、
（ｉｉｉ）抗嘔吐治療、
（ｉｖ）抗炎症薬の投与、
（ｖ）解熱薬の投与、及び
（ｖｉ）免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項４９】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記改善が代替医療／処置後サポートによってなされ、該代替医療／処置後サポートが、
（ｉ）催眠術、
（ｉｉ）鍼治療、
（ｉｉｉ）瞑想、
（ｉｖ）合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
（ｖ）応用運動学
からなる群から選択される方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記代替医療／処置後サポートが、合成的に又は抽出により作り出された植物薬であり、該合成的に又は抽出により作り出された植物薬が、
（ｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｉｉ）天然の抗炎症薬、
（ｉｉｉ）免疫刺激薬、
（ｉｖ）抗微生物薬、及び
（ｖ）フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記改善がバルク製剤の改善によってなされ、該バルク製剤の改善が、
（ｉ）塩の形成、
（ｉｉ）均質な結晶構造としての調製、
（ｉｉｉ）純粋な異性体としての調製、
（ｉｖ）純度の増大、
（ｖ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｖｉ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善である、請求項１に記載の方法。
【請求項５４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記改善が希釈剤の使用によってなされ、該希釈剤が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｉｉｉ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｉｖ）ＤＭＦ、
（ｖ）エタノール、
（ｖｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｖｉｉｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉｘ）シクロデキストリン、及び
（ｘ）ＰＥＧ
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５６】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記改善が溶媒系の使用によってなされ、該溶媒系が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｉｉｉ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｉｖ）ＤＭＦ、
（ｖ）エタノール、
（ｖｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｖｉｉｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉｘ）シクロデキストリン、及び
（ｘ）ＰＥＧ
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５８】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記改善が賦形剤の使用によってなされ、該賦形剤が、
（ｉ）マンニトール、
（ｉｉ）アルブミン、
（ｉｉｉ）ＥＤＴＡ、
（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｖ）ベンジルアルコール、
（ｖｉ）炭酸バッファー、及び
（ｖｉｉ）リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項６０】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記改善が剤形によってなされ、該剤形が、
（ｉ）錠剤、
（ｉｉ）カプセル剤、
（ｉｉｉ）局所用ゲル剤、
（ｉｖ）局所用クリーム剤、
（ｖ）パッチ剤、
（ｖｉ）坐剤、及び
（ｖｉｉ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形である、請求項１に記載の方法。
【請求項６２】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記改善が投薬キット及び包装の使用によってなされ、該投薬キット及び包装が、光線から保護する褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記改善が薬物送達系の使用によってなされ、該薬物送達系が、
（ｉ）ナノ結晶、
（ｉｉ）生体内分解性ポリマー、
（ｉｉｉ）リポソーム、
（ｉｖ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｖ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系である、請求項１に記載の方法。
【請求項６６】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされ、該薬物コンジュゲート形態が、
（ｉ）ポリマー系、
（ｉｉ）ポリラクチド、
（ｉｉｉ）ポリグリコリド、
（ｉｖ）アミノ酸、
（ｖ）ペプチド、及び
（ｖｉ）多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項６８】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記改善がプロドラッグ系の使用によってなされ、該プロドラッグ系が、
（ｉ）酵素感受性のエステルの使用、
（ｉｉ）二量体の使用、
（ｉｉｉ）シッフ塩基の使用、
（ｉｖ）ピリドキサール複合体の使用、及び
（ｖ）カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７０】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記改善が多剤システムの使用によってなされ、該多剤システムが、
（ｉ）多剤耐性インヒビターの使用、
（ｉｉ）特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
（ｉｉｉ）選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
（ｉｖ）シグナル伝達インヒビターの使用、
（ｖ）修復阻害の使用、及び
（ｖｉ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７２】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記改善が生物学的治療の増強によってなされ、該生物学的治療の増強が、
（ｉ）サイトカイン、
（ｉｉ）リンホカイン、
（ｉｉｉ）治療用抗体、
（ｉｖ）アンチセンス治療、
（ｖ）遺伝子治療、
（ｖｉ）リボザイム、及び
（ｖｉｉ）ＲＮＡ干渉
からなる群から選択される治療薬又は治療技術との、増感薬／相乗作用薬としての組合せの使用によって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされ、該生物学的治療の抵抗性の変更が、
（ｉ）生物学的応答変更因子、
（ｉｉ）サイトカイン、
（ｉｉｉ）リンホカイン、
（ｉｖ）治療用抗体、
（ｖ）アンチセンス治療、
（ｖｉ）遺伝子治療、
（ｖｉｉ）リボザイム、
（ｖｉｉｉ）ＲＮＡ干渉、及び
（ｉｘ）ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性である多形神経膠芽腫又は髄芽腫の腫瘍に対する使用である、請求項１に記載の方法。
【請求項７６】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記改善が放射線治療の増強によってなされ、該放射線治療の増強が、
（ｉ）低酸素細胞増感薬、
（ｉｉ）放射線増感薬／保護薬、
（ｉｉｉ）光増感薬、
（ｉｖ）放射線修復インヒビター、
（ｖ）チオール枯渇薬、
（ｖｉ）血管標的化薬、
（ｖｉｉ）ＤＮＡ修復インヒビター、
（ｖｉｉｉ）放射性シード、
（ｉｘ）放射性核種、
（ｘ）放射標識した抗体、及び
（ｘｉ）近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は技術である、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記改善が新規な作用機序の使用により、該新規な作用機序が、
（ｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、
（ｉｉ）脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
（ｉｉｉ）発癌性標的化薬、
（ｉｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖ）ＥＧＦＲ阻害、
（ｖｉ）プロテインキナーゼＣ阻害、
（ｖｉｉ）ホスホリパーゼＣ下方制御、
（ｖｉｉｉ）Ｊｕｎ下方制御、
（ｉｘ）ヒストン遺伝子、
（ｘ）ＶＥＧＦ、
（ｘｉ）オルニチンデカルボキシラーゼ、
（ｘｉｉ）ユビキチンＣ、
（ｘｉｉｉ）Ｊｕｎ  Ｄ、
（ｘｉｖ）ｖ−Ｊｕｎ、
（ｘｖ）ＧＰＣＲ、
（ｘｖｉ）プロテインキナーゼＡ、
（ｘｖｉｉ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼ、
（ｘｖｉｉｉ）前立腺特異的遺伝子、
（ｘｉｘ）テロメラーゼ、
（ｘｘ）ヒストンデアセチラーゼ、及び
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は作用機序との治療上の相互作用である、請求項１に記載の方法。
【請求項８０】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記改善が選択的標的細胞集団治療法の使用によってなされ、該選択的標的細胞集団治療法の使用が、
（ｉ）放射線感受性細胞に対する使用、
（ｉｉ）放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
（ｉｉｉ）エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用である、請求項１に記載の方法。
【請求項８２】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項７１に記載の方法。
【請求項８３】
前記改善が、置換ヘキシトール誘導体を電離放射線と一緒に使用することによってなされる、請求項１に記載の方法。
【請求項８４】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
（ａ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｂ）（ｉ）治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
（ｉｉ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感(chemosensitization)に供される治療薬、化学増強作用(chemopotentiation)に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系とを含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
（ｃ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｄ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｅ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される代替を含む、ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するための組成物。
【請求項８６】
前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８７】
前記非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記組成物が、
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｂ）
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピゲニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｖ）５−フルオロウラシル、
（ｘｖ）クルクミン、
（ｘｖｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｖｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｖｉｉｉ）ミトグアゾン、
（ｘｉｘ）テトランドリン、
（ｘｘ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｉ）上皮成長因子インヒビター、及び
（ｘｘｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビター
からなる群から選択される
さらなる治療薬
を含む薬物の組合せを含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項８９】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｂ）該置換ヘキシトール誘導体が化学増感薬として作用する、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピゲニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｖ）５−フルオロウラシル、
（ｘｖ）クルクミン、
（ｘｖｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｖｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｖｉｉｉ）ミトグアゾン、
（ｘｉｘ）テトランドリン、
（ｘｘ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｉ）上皮成長因子インヒビター、及び
（ｘｘｉｉ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビター
からなる群から選択される、化学増感に供される治療薬
を含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項９１】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項９０に記載の組成物。
【請求項９２】
（ａ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｂ）該置換ヘキシトール誘導体が化学相乗作用薬として作用する、
（ｉ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｉｉ）不正ヌクレオシド、
（ｉｉｉ）不正ヌクレオチド、
（ｉｖ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖｉ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｖｉｉ）アルキル化薬、
（ｖｉｉｉ）抗チューブリン薬、
（ｉｘ）代謝拮抗薬、
（ｘ）ベルベリン、
（ｘｉ）アピゲニン、
（ｘｉｉ）アモナフィド、
（ｘｉｉｉ）ビンカアルカロイド、
（ｘｉｖ）５−フルオロウラシル、
（ｘｖ）クルクミン、
（ｘｖｉ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｘｖｉｉ）ロスマリン酸、
（ｘｖｉｉｉ）ミトグアゾン、
（ｘｉｘ）テトランドリン、
（ｘｘ）生物学的治療薬、
（ｘｘｉ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｘｘｉｉ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｘｘｉｉｉ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される、化学増強作用に供される治療薬
を含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項９３】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
前記置換ヘキシトール誘導体がバルク製剤の改善に供され、該バルク製剤の改善が、
（ｉ）塩の形成、
（ｉｉ）均質な結晶構造としての調製、
（ｉｉｉ）純粋な異性体としての調製、
（ｉｖ）純度の増大、
（ｖ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｖｉ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項９５】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び希釈剤を含み、該希釈剤が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｉｉｉ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｉｖ）ＤＭＦ、
（ｖ）エタノール、
（ｖｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｖｉｉｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉｘ）シクロデキストリン、及び
（ｘ）ＰＥＧ
からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項９７】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項９６に記載の組成物。
【請求項９８】
前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び溶媒系を含み、該溶媒系が、
（ｉ）エマルジョン、
（ｉｉ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｉｉｉ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｉｖ）ＤＭＦ、
（ｖ）エタノール、
（ｖｉ）ベンジルアルコール、
（ｖｉｉ）デキストロース含有注射用水、
（ｖｉｉｉ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉｘ）シクロデキストリン、及び
（ｘ）ＰＥＧ
からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項９９】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項９８に記載の組成物。
【請求項１００】
前記組成物が置換ヘキシトール誘導体及び賦形剤を含み、該賦形剤が
（ｉ）マンニトール、
（ｉｉ）アルブミン、
（ｉｉｉ）ＥＤＴＡ、
（ｉｖ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｖ）ベンジルアルコール、
（ｖｉ）炭酸バッファー、及び
（ｖｉｉ）リン酸バッファー
からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１０１】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１００に記載の組成物。
【請求項１０２】
前記置換ヘキシトール誘導体が、
（ｉ）錠剤、
（ｉｉ）カプセル剤、
（ｉｉｉ）局所用ゲル剤、
（ｉｖ）局所用クリーム剤、
（ｖ）パッチ剤、
（ｖｉ）坐剤、及び
（ｖｉｉ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１０３】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１０２に記載の組成物。
【請求項１０４】
前記置換ヘキシトール誘導体が、光線から保護するための褐色バイアル、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される投与キット及び容器中に組み入れられている、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１０５】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１０４に記載の組成物。
【請求項１０６】
前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体及び
（ｉ）ナノ結晶、
（ｉｉ）生体内分解性ポリマー、
（ｉｉｉ）リポソーム、
（ｉｖ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｖ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１０６に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記置換ヘキシトール誘導体が、
（ｉ）ポリマー系、
（ｉｉ）ポリラクチド、
（ｉｉｉ）ポリグリコリド、
（ｉｖ）アミノ酸、
（ｖ）ペプチド、及び
（ｖｉ）多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態の前記組成物中に存在する、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記治療薬が修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、該修飾が、
（ｉ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｉｉ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｉｉｉ）塩形態の変更
からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記修飾されている置換ヘキシトール誘導体が改変されているジアンヒドロガラクチトールである、請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記組成物が、置換ヘキシトール誘導体、及び多剤システムを形成するためのさらなる治療薬を少なくとも１つ含んでおり、該少なくとも１つのさらなる治療薬が、
（ｉ）多剤耐性のインヒビター、
（ｉｉ）特異的な薬物耐性のインヒビター、
（ｉｉｉ）選択的な酵素の特異的なインヒビター、
（ｉｖ）シグナル伝達インヒビター、
（ｖ）修復酵素のインヒビター、及び
（ｖｉ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される、請求項８５に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１４】
治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、多形神経膠芽腫及び髄芽腫からなる群から選択される該悪性腫瘍を処置する方法。
【請求項１１５】
前記置換ヘキシトール誘導体が、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールからなる群から選択される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される、請求項１１５に記載の方法。
【請求項１１７】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記悪性腫瘍が多形神経膠芽腫である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
前記悪性腫瘍が髄芽腫である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１２１】
ジアンヒドロガラクチトールの前記治療有効量が、約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までの投与量をもたらすジアンヒドロガラクチトールの量である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２３】
前記置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
前記置換ヘキシトール誘導体を静脈内投与する、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２５】
治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２６】
治療有効量のテモゾロミドを投与するステップをさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２７】
治療有効量のベバシズマブを投与するステップをさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２８】
治療有効量のコルチコステロイドを投与するステップをさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２９】
ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ジアンヒドロガラクチトールが、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を実質的に抑制する、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３１】
癌幹細胞の増殖の前記抑制が少なくとも５０％である、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
癌幹細胞の増殖の前記抑制が少なくとも９９％である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ジアンヒドロガラクチトールが、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３４】
前記ジアンヒドロガラクチトールが、テモゾロミドに抵抗性の癌細胞の増殖を抑制するのに有効である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１３５】
治療有効量のチロシンキナーゼインヒビターを投与することをさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１３６】
治療有効量のＥＧＦＲインヒビターを投与することをさらに含む、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記ＥＧＦＲインヒビターが野生型の結合部位に影響を及ぼす、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ＥＧＦＲインヒビターが、変異している結合部位に影響を及ぼす、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ＥＧＦＲインヒビターがＥＧＦＲバリアントＩＩＩに影響を及ぼす、請求項１３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１２年１月２０日出願のＪ．Ｂａｃｈａらによる、「多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールの使用」と題する、米国仮特許出願第６１／５８９０２９号の利益を主張するものであり、その内容の全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本出願は、多形神経膠芽腫（ＧＭＢ）及び髄芽腫（ＭＢ）を処置するためのジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）並びにその類似体及び誘導体の使用、並びにそのような使用に適する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、ヒトに生じる最も一般的で攻撃的な、悪性の原発脳腫瘍である。ＧＢＭはグリア細胞に関与し、全ての機能性組織の脳腫瘍の症例の５２％、及び全ての頭蓋内腫瘍の２０％を占める。多形神経膠芽腫の推定発症頻度は、欧州及び北米において１００,０００人あたり２〜３症例である。
【０００４】
ＧＢＭには、できるだけ多くの腫瘍を外科的に切除する開頭術、それに伴って逐次又は同時に行う化学療法、ベバシズマブでの抗血管新生治療、ガンマナイフ放射線手術、及びコルチコステロイドでの対症的マネージメントを含めた様々な処置方法があるにもかかわらず、予後は極めて不良である。ＧＢＭの生存期間の中央値は１４カ月にすぎない。
【０００５】
ＧＢＭの一般的な症状には、てんかん発作、悪心、嘔吐、頭痛、及び半身麻痺が含まれる。しかしながら、ＧＢＭに最も一般的な一つの症状は、脳の側頭葉又は前頭葉の関与による、進行性の記憶、人格、又は神経学的な欠陥である。ＧＢＭによって生じる症状の種類は、腫瘍の位置に大きく依存し、その厳密な病理にはあまり依存しない。腫瘍は、速やかに症状を示し始めることがあるが、非常に大きなサイズに達するまで無症候性であることもたまにある。
【０００６】
ＧＢＭの病因は殆ど知られていない。理由は分かっていないが、ＧＢＭは男性により頻繁に生じる。大部分の神経膠芽腫は散発性であると思われ、重大な遺伝的素因はない。ＧＢＭと、食事、喫煙、及び電磁場への暴露を含めたいくつかの既知の発癌性のリスク因子との間に関連は見出されていない。ウイルス性病因もいくつか示唆されており、ＳＶ４０又はサイトメガロウイルスの可能性が示唆されている。電離放射線への暴露とＧＢＭとの間の関連もいくらかあり得る。さらに、ポリ塩化ビニル暴露とＧＢＭとの間に関連が存在することも提唱されており、仕事場での鉛暴露も可能な原因として示唆されている。脳腫瘍の発生率及びマラリアには関連があり、マラリアのキャリアであるハマダラカ属の蚊は、ＧＢＭのウイルス又は他の原因物質を伝達し得ることが示唆される。
【０００７】
ＧＢＭは、５０歳を超えるヒト、白色人種又はアジア人、及び高悪性度の腫瘍に発展し得る低悪性度の星細胞腫をすでに発症している患者に、比較的より一般的である。さらに以下の遺伝障害：神経線維腫症、結節性硬化症、フォンヒッペル−リンダウ病、リー−フラウメニ症候群、又はターコット症候群の１つを有することがＧＢＭの発生率の増大に関連する。
【０００８】
ＧＢＭ腫瘍は、典型的には、未分化細胞によって囲まれている小面積の壊死組織の存在により特徴付けられる。これらの特徴は、過形成性の血管の存在と一緒に、これらの悪性腫瘍を、これらの特徴のないグレード３の星細胞腫と区別する。
【０００９】
神経膠芽腫には４つのサブタイプがある。いわゆる「古典的な」サブタイプにおける非常に大きな割合（９７％）の腫瘍は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子の余分なコピーを保有し、これら腫瘍の殆どは通常より高いＥＧＦＲの発現を有し、一方で、数々の抗癌活性を有する腫瘍抑制遺伝子であり神経膠芽腫においてしばしば突然変異する（mutated）ＴＰ５３遺伝子は、このサブタイプでは稀にしか突然変異しない。これとは対照的に、前神経のサブタイプは、ＴＰ５３及びα型血小板由来成長因子受容体をコードする遺伝子であるＰＤＧＦＲＡに、並びにイソクエン酸デヒドロゲナーゼ１をコードする遺伝子であるＩＤＨ１に、高率の変異（alternation）をしばしば有する。間葉系のサブタイプは、ニューロフィブロミン１型をコードする遺伝子であるＮＦ１における高率の突然変異(mutation)又は変異(alternation)、ＥＧＦＲ遺伝子におけるわずかな変異(alternation)、及び他のサブタイプより劣るＥＧＦＲの発現によって特徴付けられる。
【００１０】
ＧＢＭは通常、大脳の白質において形成し、急速に増殖し、非常に大型になった後、症状を生じ得る。ＧＢＭの１０％未満は、低悪性度の星細胞腫又は未分化星状細胞腫の変性に続いてゆっくりと形成されるが、このような腫瘍は続発性ＧＢＭと呼ばれ、若年患者に比較的より一般的である。腫瘍は髄膜又は心室壁に拡張することがあり、脳脊髄液（ＣＳＦ）中に異常に高含量（＞１００ｍｇ／ｄＬ）のタンパク質をもたらし、時に１０細胞から１００細胞（殆どがリンパ球）の髄液細胞増加症をもたらす。ＣＳＦ中に存在する悪性細胞が、稀に、脊髄に広がり、又は髄膜神経膠腫を起こすことがあるが、ＧＢＭの中枢神経系を超えた転移は極めて珍しい。ＧＢＭ腫瘍の約５０％は、半球の１つを超える葉を占めるか、又は両側性である。このタイプの腫瘍は、通常、大脳から生じるものであり、脳梁を超えた古典的な浸潤を稀に表し、両側性の（バタフライ（ｂｕｔｔｅｒｆｌｙ））神経膠腫を生成することがある。腫瘍は、出血量又は存在する壊死又は腫瘍の年齢に応じて、様々な外見をとり得る。ＧＢＭ腫瘍のＣＴスキャンは通常、低密度の中央、及び浮腫によって囲まれている増強の様々な環のある不均質な塊を示す。腫瘍及び周囲の浮腫からの塊の影響で、脳室が圧迫され、水頭症を引き起こすことがある。
【００１１】
幹細胞様の性質を有する癌細胞が神経膠芽腫に見出されている。これは、従来の処置に対する神経膠芽腫の抵抗性、及び神経膠芽腫の再発率が高い一因であり得る。
【００１２】
ＧＢＭは、ＭＲＩ上で典型的な特徴を表すことがしばしばあるが、この特徴はＧＢＭに特異的ではなく、他の条件によって引き起こされ得る。具体的に述べると、ＭＲＩで見る場合、ＧＢＭはしばしば環状に増強している病変として現れる。しかしながら、膿瘍などの他の病変、中枢神経系の外に生じた悪性腫瘍の転移、腫瘤様多発性硬化症、又は他の状態が同様の外見を有することがある。ＣＴ又はＭＲＩ上での疑わしいＧＢＭの確定診断は、定位的生検、又は腫瘍切除及び病理学的確認を伴う開頭術を必要とする。腫瘍のグレードは腫瘍の最も悪性の部分に基づくため、生検又は腫瘍部分切除により腫瘍の過小評価（ｕｎｄｅｒｇｒａｄｉｎｇ）をもたらし得る。灌流ＭＲＩを用いた腫瘍の血流の画像診断、及びＭＲ分光法での腫瘍代謝物濃度の測定は、標準のＭＲＩに価値を付加し得るが、病理学が依然としてＧＢＭ診断に対する黄金基準である。
【００１３】
ＧＢＭの処置は、（１）腫瘍細胞は従来の治療に対して非常に抵抗性である、（２）従来の治療法を用いると、脳が損傷を受けやすい、（３）脳の自己修復能は非常に限られている、及び（４）多くの治療薬は血液脳関門を通過して腫瘍に作用することができない、といういくつかの要因のため非常に困難である。対症療法は、コルチコステロイド及び抗痙攣薬の使用を含めて、症状の緩和及び患者の神経機能の改善に焦点を当てている。しかしながら、このような対症療法は腫瘍の進行を遅らせるのには何もしておらず、放射線治療と同時にフェニトインを投与する場合は、多形性紅斑及びスティーブンス−ジョンソン症候群を含めた重大な副作用をもたらし得る。
【００１４】
緩和療法は通常、生活の質を改善し、より長い生存期間を実現するために行われる。緩和療法は、外科手術、放射線治療、及び化学療法を含むことができる。最大限腫瘍のない辺縁を伴う最大限の実行可能な切除が、一般に、体外照射及び化学療法と一緒に行われる。腫瘍を全体的に切除することが、より良好な予後に関連する。
【００１５】
外科手術は、神経膠芽腫の処置の第一段階である。平均的なＧＢＭ腫瘍は１０１１細胞を含んでおり、これが外科手術後、平均で、１０９細胞に減少する（９９％の減少）。外科手術は病理学的診断用の切片を採取するために、脳を圧迫する大型の塊の症状のいくつかを取り除くために、放射線治療及び化学療法に対する二次的な抵抗性の前に疾患を取り除くために、並びに生存を延長するために用いられる。腫瘍除去の度合いが大きいほど、結果は良好である。腫瘍の９８％以上を除去することは、９８％未満の腫瘍を除去した場合よりも、著しく長く、且つ健康な生存期間に関連する。５−アミノレブリン酸として知られている蛍光色素によって外科手術をガイドする場合には、腫瘍を初回でほぼ完全に除去する見込みは大幅に増大し得る。ＧＢＭ細胞は、診断時には脳を通じて広範囲に浸潤しており、明らかな腫瘍の全てを「完全に切除」しても、ＧＢＭを有するヒトの殆どは、後に、元の部位の付近、又はより離れた脳内の「衛星病巣」のいずれかに再発性腫瘍を発症する。放射線照射を含めた他のモダリティは、再発性疾患を抑制し、遅らせるために、外科手術後に用いられる。
【００１６】
外科手術後は、放射線治療が神経膠芽腫を有するヒトにとって処置の頼みの綱である。１９７０年代初期に行われた枢要な臨床試験は、放射線治療又は非放射線治療に無作為化されたＧＢＭ患者３０３人中、放射線照射を受けた患者の生存の中央値は、受けなかった患者の２倍を超えたことを示した。その後の臨床試験は、外科手術とその後の放射線照射というバックボーン上に構築する試みであった。平均して、外科手術後の放射線治療により、腫瘍サイズを１０７細胞に低減することができる。全脳の放射線治療は、より正確な標的化した３次元原体照射法に比べた場合、結果を改善しない。合計放射線量６０〜６５Ｇｙが処置に最適であることが見出されている。
【００１７】
ＧＢＭにおいて放射線照射に加えて化学療法を用いても、放射線照射単独に比べて生存の不十分な改善をもたらすにすぎなかった。他の悪性腫瘍の処置においては、放射線に化学療法を加えることで、生存における実質的な改善がもたらされるが、これはＧＢＭの場合には未だに証明されていない。放射線と関連した結果を示す薬剤の一つはテモゾロミド（ＴＭＺ）である。ＴＭＺプラス放射線照射は今ではＧＢＭの殆どの症例に対する標準である。ＴＭＺは、腫瘍細胞を放射線照射に感受性にすることにより作用すると思われる。
【００１８】
しかしながら、ＴＭＺは、ＤＮＡ分子のグアニンのＯ６の損傷の修復をもたらす、酵素Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）の触媒活性の結果として薬物耐性であるため、しばしば効果がない。
【００１９】
さらに、癌幹細胞（ＣＳＣ）は、治療に抵抗し、再発を生じる腫瘍の亜集団である。
【００２０】
別の治療の一取組みは、モノクローナル抗体であるベバシズマブの使用を伴う。しかしながら、ベバシズマブの使用が化学療法の相乗作用をもたらす他のいくつかの悪性腫瘍と異なり、ＧＢＭでは、化学療法をベバシズマブに加えても、ベバシズマブ単独からの結果を改善しなかった。ベバシズマブは脳浮腫及び結果として生じる症状を低減し、この薬物からの利益は腫瘍自体に対する作用というよりもむしろ浮腫に対する作用による可能性がある。脳浮腫を有する患者には、実際には活性な腫瘍が残っていないが、むしろ以前の放射線処置の晩発的効果として浮腫を発症するものがある。このタイプの浮腫は、腫瘍による浮腫と区別するのが難しく、両者が共存することもある。両者ともベバシズマブに応答する。
【００２１】
提唱されている別の一取組みは遺伝子導入である。遺伝子導入療法には、健常細胞は無傷のままで癌細胞を死滅させる潜在性があるが、この取組みは、他のタイプの悪性腫瘍の導入及び免疫系の機能に対する干渉の可能性を含め、他の疾患での多くの困難が付きまとう。
【００２２】
可溶性ＣＤ９５−Ｆｃ融合タンパク質ＡＰＧ１９１を含むタンパク質治療薬の使用、腫瘍ワクチンでの免疫療法、交流電界、及び代謝療法を含めた、さらに他の処置方法がＧＢＭに提唱されている。これらの処置方法の価値は未だ決定されていない。
【００２３】
ＧＢＭでは、いかなる処置もしなければ、診断時からの生存期間の中央値は３カ月であるが、処置をすれば１〜２年の生存が一般的である。年齢が上がると（＞６０歳）予後が悪くなる危険を伴う。死亡は通常、脳浮腫又は頭蓋内圧の上昇による。
【００２４】
開始時のカルノフスキー病態指数（ＫＰＳ）が良好であること、及びＯ−６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のプロモーターのメチル化が、より長期の生存に関連する。ＤＮＡ試験を神経膠芽腫に対して行って、ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターがメチル化されているか否かを決定することができる。ＫＰＳが９０％以上の５０歳未満の患者でも、５年生存率はわずか１４％である。
【００２５】
髄芽腫は、小脳又は後頭蓋窩において生じる、高度に悪性の原発性脳腫瘍である。髄芽腫は最も一般的な悪性脳腫瘍の一つであり、成人よりも２０歳未満のヒトに高頻度である。髄芽腫はＣＮＳを通して広がることができ、脳及び脊椎における様々な位置に転移することが多い。
【００２６】
髄芽腫は、正常な細胞型への分割及び分化が妨げられている小脳幹細胞から生じると、現在考えられている。これは、生検上で様々な組織学的バリアントが見られることの説明となる。血管周囲の偽性ロゼット及びホーマーライトロゼットの両方の偽性ロゼットが形成されるのが髄芽腫に非常に特徴的であり、最高で半分の症例に見られる。ホーマーライトロゼットは、原線維の領域を取り囲む腫瘍細胞からなる偽性ロゼットである。中央の管腔の周囲に腫瘍細胞を有する古典的なロゼットも見ることができる。分子遺伝学により、ｐ５３遺伝子の遠位である第１７番染色体の遠位部分上の遺伝情報が失われていることが明らかになり、未分化の小脳細胞の悪性形質転換の説明となる可能性がある。髄芽腫は、ゴーリン症候群及びターコット症候群にも見られる。多巣性白質脳症の原因であるＪＣウイルスが髄芽腫に関与し得ることが示唆されている。
【００２７】
髄芽腫の症状は、主に第四脳室の遮断による頭蓋内圧の上昇によるものであり、主に神経性であり、嘔吐などの他の症状も起こる。
【００２８】
処置は、腫瘍を最大に切除することで始まる。脳脊髄幹全体への放射線照射の追加及び化学療法により、無病生存率が上昇し得る。この組合せにより、８０％を超える症例で５年間の生存が可能となり得る。結合組織の形成など、線維形成性の特徴が存在すると、より良好な予後がもたらされる。小児が３歳未満である場合、不十分な度合いの切除がある場合、又はいかなるＣＳＦ、脊椎、頭頂（ｓｕｐｒａｔｅｎｔｏｒｉａｌ）又は全身性の拡散が存在する場合は予後が悪くなる。放射線治療後及び化学療法後の認知症は処置２年後から４年後に出現する一般的な転帰である。頭蓋内圧の上昇はコルチコステロイド又は脳室腹腔短絡術でコントロールすることができる。
【００２９】
現在、髄芽腫に対する化学療法は、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、又はシクロホスファミドの組合せを伴うものである。別の化学療法薬であるビスモデギブ（２−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−３−ピリジン−２−イルフェニル）−４−メチルスルホニルベンズアミド）が、髄芽腫における使用に提唱されている。
【００３０】
髄芽腫における転帰は、細胞遺伝学的サブグループに基づいて変化する。予後不良は、ＭＹＣ又はＭＹＣＮの６ｑの獲得又は増幅に関連する。中程度の予後は、ＭＹＣ又はＭＹＣＮの６ｑの獲得、又は増幅のない１７ｑ又はｉ（１７ｑ）の獲得に関連する。比較的良好な予後は、バランスの取れた６ｑ及び１７ｑ、又は６ｑの欠失に関連する。
【００３１】
髄芽腫と診断された患者は、一般集団の対応するメンバーよりも５０倍死亡する可能性が高い。小児における５年生存率は約７２％であるが、小児における２０年生存率は５１％にすぎない。標準的処置の長期の続発症には、視床下部−下垂体及び甲状腺の機能不全、並びに知的障害が含まれ、これらの治療によって作り出されるホルモン欠乏及び知的障害が生存に著しい障害を引き起こした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
したがって、生存患者において、生存の改善と、副作用及び機能障害の低減をもたらす、多形神経膠芽腫及び髄芽腫両方に対する改善された治療が必要とされている。
【００３３】
血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができ、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖及び分裂を抑制することができ、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）による不活性化を避けることができる治療法が特に必要とされている。これら悪性腫瘍を有する患者に応答率の上昇及び生活の質の改善をもたらす治療法も特に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）及び髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の使用は、これらの脳の悪性腫瘍に対する改善された治療を提供し、改善された治療は生存の増大をもたらし、副作用が実質的にない。一般的に、本発明による方法及び組成物において用いることができる置換ヘキシトールには、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールが含まれる。典型的に、置換ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。特に好ましい置換ヘキシトール誘導体はジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）である。置換ヘキシトール誘導体は、これら悪性腫瘍に対する他の治療法と一緒に用いることができる。ジアンヒドロガラクチトールは、血液脳関門を通過するという理由で、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を抑制することができるという理由で、及びＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）による薬物の不活性化に抵抗性であるという理由で、これら悪性腫瘍の処置に特に適している。置換ヘキシトール誘導体は、ＧＢＭ又は髄芽腫を有する患者に応答率の増大及び生活の質の改善をもたらす。
【００３５】
ジアンヒドロガラクチトールは、ＤＮＡにおけるＮ７−メチル化を作り出す、新規なアルキル化薬である。特に、ジアンヒドロガラクチトールは、ＤＮＡにおけるＮ７位のグアニン残基をメチル化する。
【００３６】
したがって、本発明の一態様は、ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するための方法であって、
（１）ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（２）ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、方法である。
【００３７】
典型的には、因子又はパラメータは、
（１）投与量の変更、
（２）投与経路、
（３）投与のスケジュール、
（４）使用のための適応症、
（５）病期の選択、
（６）他の適応症、
（７）患者の選択、
（８）患者／疾患の表現型、
（９）患者／疾患の遺伝子型、
（１０）前／後処置の調製、
（１１）毒性のマネージメント、
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（１３）薬物の組合せ、
（１４）化学増感、
（１５）化学相乗作用、
（１６）処置後の患者のマネージメント、
（１７）代替医療／治療のサポート、
（１８）バルク製剤の改善、
（１９）希釈剤系、
（２０）溶媒系、
（２１）賦形剤、
（２２）剤形、
（２３）投薬キット及び包装、
（２４）薬物送達系、
（２５）薬物コンジュゲート形態、
（２６）化合物の類似体、
（２７）プロドラッグ、
（２８）多剤システム、
（２９）生物学的治療の増強、
（３０）生物学的治療の抵抗性の変更、
（３１）放射線治療の増強、
（３２）新規な作用機序、並びに
（３３）選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
【００３８】
上記に詳述した通り、置換ヘキシトール誘導体は、典型的には、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
【００３９】
本発明の別の一態様は、
（ｉ）治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｉ）（ａ）治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグと、
（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感(chemosensitization)に供される治療薬、化学増強作用(chemopotentiation)に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系とを含み、
非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、組成物、
（ｉｉｉ）剤形中に組み込まれている、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｖ）投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み込まれている、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｖ）原薬製品の改良に供される、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグであって、非修飾のヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、原薬製品の改良に供される、置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される選択肢を含む、ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく(suboptimally)投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するための組成物である。
【００４０】
上記に詳述した通り、非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
【００４１】
本発明の別の一態様は、治療有効量の置換ヘキシトール誘導体を悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、多形神経膠芽腫及び髄芽腫からなる群から選択される悪性腫瘍を処置する方法である。上記に詳述した通り、置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択される。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
【００４２】
典型的には、置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである場合、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までの投与量である。ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までの投与量であるのが好ましい。他の投与量は以下に記載する。
【００４３】
典型的には、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与する。他の可能な投与経路は後述する。
【００４４】
この方法は、治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が多形神経膠芽腫である場合、この方法は、治療有効量のテモゾロミド、ベバシズマブ、又はコルチコステロイドを投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が髄芽腫である場合、この方法は、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップをさらに含むことができる。
【００４５】
方法は、以下に記載するチロシンキナーゼインヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。
【００４６】
方法は、以下に記載する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。ＥＧＦＲインヒビターは、以下に記載する通り、野生型の結合部位、又はバリアントＩＩＩを含む変異している(mutated)結合部位のいずれかに影響を及ぼすことができる。
【００４７】
以下の発明は、本明細書、添付の特許請求の範囲、及び添付の図面を参照してさらに理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】用いた３つのＧＢＭ細胞系、これらのテモゾロミド（ＴＭＺ）抵抗性の度合い及びＯ−６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のプロモーターのメチル化の状態を示すチャートである。
【００４９】
【図２Ａ】ＧＢＭ細胞系であるＳＦ１８８の増殖の、漸増濃度のＴＭＺ及びジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）（図中「ＶＡＬ」として示す）での阻害を示すグラフである（実験各２回）。図２Ａにおいて、黒菱形はＴＭＺの結果を表し、黒四角はＤＡＧの結果を表す。
【００５０】
【図２Ｂ】ＧＢＭ細胞系であるＵ２５１の増殖の、漸増濃度のＴＭＺ及びＤＡＧでの阻害を示すグラフである（実験各２回）。図２Ｂにおいて、黒菱形はＴＭＺの結果を表し、黒四角はＤＡＧの結果を表す。
【００５１】
【図２Ｃ】ＧＢＭ細胞系であるＴ９８Ｇの増殖の、漸増濃度のＴＭＺ及びＤＡＧでの阻害を示すグラフである（実験各２回）。図２Ｃにおいて、黒菱形はＴＭＺの結果を表し、黒四角はＤＡＧの結果を表す。
【００５２】
【図３】ＴＭＺの抵抗性及びＭＧＭＴの状態を示す、図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃにおいて用いた３つの細胞系を示すチャートである。
【００５３】
【図４】５μＭのＤＡＧは、ＧＢＭ細胞系であるＳＦ１８８によるコロニー形成を、７日後に９５％を超えて阻害することを示す写真である。
【００５４】
【図５】ＤＡＧは、ＳＦ１８８細胞の増殖を、特に二次スフェア形成において、ＴＭＺよりも効果的に阻害することを示すグラフである。
【００５５】
【図６】ＤＡＧは、ＢＴ７４癌幹細胞による二次ニューロスフェア形成を完全に阻害し、一次ニューロスフェア形成を実質的に阻害することを示すものであり、顕微鏡写真を上部に示し、阻害の度合いを示すグラフを顕微鏡写真の下に示す。
【００５６】
【図７】ＤＡＧは、ＳＦ１８８及びＤＡＯＹ細胞系に対して、一次ニューロスフェア形成を阻害するのにＴＭＺよりも効果的であることを示すグラフである。ＤＡＯＹは髄芽腫細胞系である。
【００５７】
【図８】５μＭのＤＡＧは、７日後に髄芽腫細胞系であるＤＡＯＹによるコロニー形成を完全に阻害することを示す写真である。
【００５８】
【図９】ＢＴ７４細胞はＴＭＺに対して著しい感受性は示さないことを示す、グラフ及び比較の顕微鏡写真である。
【００５９】
【図１０】ＢＣＣＨから新たに単離した一次成人ＧＢＭ細胞に対するＤＡＧの効果を示すグラフであり、顕著なレベルの阻害を示している。ＴＭＺはこれらの細胞に対して本質的に効果がない。
【００６０】
【図１１】ＳＦ１８８細胞に対するＴＭＺ及びＤＡＧでの組合せ処置の効果を示す１セットのグラフであり、ニューロスフェア形成の阻害を示している。ＴＭＺプラスＤＡＧの組合せにより最大の程度の阻害がもたらされた。
【００６１】
【図１２】ＳＦ１８８細胞に対するＴＭＺ及びＤＡＧでの組合せ処置の効果を示す１セットのグラフであり、コロニー形成の阻害を示している。ＴＭＺプラスＤＡＧの組合せにより最大の程度の阻害がもたらされた。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）化合物は、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）細胞及び髄芽腫細胞両方の増殖を阻害するのに実質的な有効性を有することが示されている。ＧＢＭの場合、ＤＡＧは、ＧＢＭに対する現在の化学療法の選択肢であるテモゾロミド（ＴＭＺ）よりもＧＢＭ細胞の増殖を抑制するのに効果的であることが証明されている。以下に詳述する通り、ＤＡＧは血液脳関門を効果的に通過することができ、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を効果的に抑制することができる。ＤＡＧは、ＭＧＭＴの修復のメカニズムとは独立に作用する。
【００６３】
ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）の構造を、以下の式（Ｉ）に示す。
【化１】
2018109051.tif 000002
【００６４】
以下に詳述する通り、他の置換ヘキシトールを、本発明による方法及び組成物において用いることができる。一般的に、本発明による方法及び組成物において用いることができる置換ヘキシトールには、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトール、並びにこれらの誘導体及び類似体を含めた、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールが含まれる。置換ヘキシトール誘導体は、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
【００６５】
これらのガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトールは、以下にさらに論じる通り、アルキル化薬、又はアルキル化薬のプロドラッグのいずれかである。
【００６６】
ジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、例えば、ジアンヒドロガラクチトールの２つのヒドロキシル基の一方若しくは両方の水素が低級アルキルで置換されており、２つのエポキシド環に結合している１つ若しくは複数の水素が低級アルキルで置換されており、又はジアンヒドロガラクチトールに存在しヒドロキシル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置換され、又はこのメチル基の水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。本明細書で用いられる「ハロ基」の語は、さらなる限定なく、フルオロ、クロモ、ブロモ、又はヨードの１つを意味する。本明細書で用いられる「低級アルキル」の語は、さらなる限定なく、Ｃ１〜Ｃ６基を意味し、メチルを含む。「低級アルキル」の語は、「Ｃ２〜Ｃ６低級アルキル」など、さらに限定することができ、この語はメチルを除外する。「低級アルキル」の語は、さらに限定しなければ、直鎖及び分枝鎖両方のアルキル基を意味する。これらの基は、任意選択により、以下に記載する通り、さらに置換されてもよい。
【００６７】
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの構造を、以下の式（ＩＩ）に示す。
【化２】
2018109051.tif 000003
【００６８】
ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体も本発明の範囲内であり、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体は、アセチル部分の一部である一方若しくは両方のメチル基がＣ２〜Ｃ６低級アルキルで置換されており、エポキシド環に結合している一方又は両方の水素が低級アルキルで置き換えられており、又はアセチル基を有する同じ炭素に結合しているメチル基が低級アルキルで置き換えられ、若しくは水素をハロ基などで置き換えることによりハロ基などで置換されている。
【００６９】
ジブロモズルシトールの構造を以下の式（ＩＩＩ）に示す。ジブロモズルシトールは、ズルシトールを高温で臭化水素酸と反応させ、引き続きジブロモズルシトールを結晶化することにより生成することができる。ジブロモズルシトールの性質のいくつかは、Ｎ．Ｅ．Ｍｉｓｃｈｌｅｒら、「ジブロモズルシトール（Ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｃｉｔｏｌ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．、６巻、１９１〜２０４頁（１９７９年）に記載されており、この内容を、参照により本明細書に組み込む。特に、α、ω−ジブロモ化ヘキシトールとして、ジブロモズルシトールは、ジブロモマンニトール及びマンニトールミレランなどの同様の薬物の生化学的性質及び生物学的性質の多くを共有している。ジブロモズルシトールのジエポキシドジアンヒドロガラクチトールへの活性化はｉｎ  ｖｉｖｏで生じ、ジアンヒドロガラクチトールは薬物の主な活性型を表し得るが、これはジブロモズルシトールがプロドラッグの性質の多くを有することを意味する。ジブロモズルシトールの経口経路による吸収は速やかであり、かなり完全である。ジブロモズルシトールは、メラノーマ、胸部リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンの両方）、直腸結腸癌、急性リンパ芽球性白血病において既知の活性を有し、中枢神経系白血病、非小細胞肺癌、子宮頸癌、膀胱癌、及び転移性の血管外皮細胞腫の発生率を下げることが示されている。
【化３】
2018109051.tif 000004
【００７０】
本発明の範囲内には、例えば、ヒドロキシル基の１つ若しくは複数の水素が低級アルカリで置き換えられており、又はブロモ基の一方若しくは両方がクロロ、フルオロ、若しくはヨードなどの別のハロ基で置き換えられているジブロモズルシトールの誘導体もある。
【００７１】
一般的に、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体の構造の一部であるものなど、飽和炭素原子での任意選択の置換に対して、以下の置換基を用いることができる：
Ｃ６〜Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含むヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、シクロアルキル、Ｆ、アミノ（ＮＲ１Ｒ２）、ニトロ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１Ｒ２、及び−ＣＯＮＲ１Ｒ２。これらの置換基は更に、任意選択により置換されていてもよい。可能な任意選択の置換基を以下でさらに説明する。
【００７２】
本発明の範囲内である上記に記載した任意選択の置換基は、誘導体の活性又は誘導体の安定性に、特に水溶液中の誘導体の安定性に実質的に影響を及ぼさない。任意選択の置換基として用いることができる数々の一般的な基に対する定義を以下に提供するが、これらの定義から抜け落ちた基があったとしても、任意選択の置換基に対する化学的及び薬理学的な要件が満たされている限り、このような基は任意選択の置換基として用いることができないことを意味すると理解してはならない。
【００７３】
本明細書で用いられる「アルキル」の語は、任意選択により置換されていてよい炭素原子１個から１２個までの、非分枝、分枝、又は環状の飽和ヒドロカルビル残基、又はこれらの組合せを意味し、アルキル残基は非置換の場合、Ｃ及びＨだけを含んでいる。非分枝又は分枝の飽和ヒドロカルビル残基は炭素原子１個から６個までであるのが典型的であり、これを本明細書で「低級アルキル」と呼ぶ。アルキル残基が環状であり、環を含む場合、ヒドロカルビル残基は少なくとも３個の炭素原子を含むことが理解され、３個というのは環を形成する最小の数である。本明細書で用いられる「アルケニル」の語は、炭素−炭素二重結合を１つ又は複数有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味する。本明細書で用いられる「アルキニル」の語は、炭素−炭素三重結合を有する、非分枝、分枝、又は環状のヒドロカルビル残基を意味し、残基は二重結合も１つ又は複数含むことができる。「アルケニル」又は「アルキニル」の使用に関して、複数の二重結合が存在しても芳香環を生成することはできない。本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、及び「ヒドロキシアルキニル」の語はそれぞれ、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むアルキル、アルケニル、又はアルキニル基を意味し、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「アリール」の語は、よく知られている芳香族性の特徴を有する単環又は縮合二環部分を意味し、例としてフェニル及びナフチルが含まれ、これらは任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる、「ヒドロキシアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の語は、芳香族性の特徴を有し、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子を１つ又は複数含む、単環又は縮合二環系を意味する。ヘテロ原子が含まれることにより、５員環及び６員環での芳香族性が可能となる。典型的な複素環式芳香族系には、単環Ｃ５〜Ｃ６複素環式芳香族基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、及びイミダゾリル、並びにこれら単環複素環式芳香族基をフェニル環と、又はあらゆる複素環式芳香族単環基と縮合してＣ８〜Ｃ１０二環基を形成することにより形成される縮合二環部分、例えば、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾリルピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、及び当技術分野において知られている他の環系が含まれる。環系にわたる非局在化電子分布に関して芳香族性の特徴を有する、あらゆる単環又は縮合環二環系がこの定義に含まれる。この定義は、少なくとも分子の残りの部分に直接結合している環が、芳香族性に特徴的である非局在化電子分布を含めた芳香族性の特徴を有する場合の二環基も含む。典型的に、環系は５個から１２個の環員原子、及び最高４個のヘテロ原子を含んでおり、ヘテロ原子はＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される。しばしば、単環式ヘテロアリールが環員を５個から６個含み、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最高３個含み、しばしば、二環式ヘテロアリールが環員を８個から１０個含み、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子を最高４個含む。ヘテロアリール環構造におけるヘテロ原子の数及び配置は、芳香族性及び安定性のよく知られている制約にしたがうものであり、この場合、安定性は、複素環式芳香族基が生理学的温度の水にさらされても速やかに分解することなく十分安定であることを必要とする。本明細書で用いられる「ヒドロキシヘテロアリール」の語は、置換基としてヒドロキシル基を１つ又は複数含むヘテロアリール基を意味し、以下にさらに詳述する通り、さらなる置換基が任意選択によって含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアリール」及び「ハロヘテロアリール」の語は、少なくとも１つのハロ基で置換されているアリール基及びヘテロアリール基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」の語は、少なくとも１つのハロ基で置換されているアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基をそれぞれ意味し、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるハロゲンを意味し、ハロゲンが塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるのが典型的であり、以下に詳述する通り、さらなる置換基が任意選択により含まれてもよい。
【００７４】
本明細書で用いられる「任意選択により置換されている」の語は、任意選択により置換されていると言及する特定の基（単数若しくは複数）が非水素の置換基を有していていなくともよく、又はこの基（単数若しくは複数）が、生じる分子の化学的及び薬理学的活性に整合する１つ又は複数の非水素の置換基を有していてもよいことを示す。別段の特定がなければ、存在することができるこのような置換基の合計数は、記載されている非置換形態の基の上に存在する水素原子の合計数に等しく、このような置換基は最大数より少ない数で存在し得る。任意選択の置換基が、カルボニル炭素（Ｃ＝Ｏ）などの二重結合により結合している場合、基は、任意選択の置換基が結合している炭素原子の利用可能な原子価を２つ取り上げ、したがって含まれ得る置換基の合計数は、利用可能な原子価の数にしたがって減少し得る。本明細書で用いられる「置換されている」の語は、「任意選択により置換されている」の一部として用いられていても、又はその他の方法で用いられていても、特定の基、部分、又はラジカルを修飾するために用いられる場合は、１つ又は複数の水素原子が、各々、相互に独立に、同じ又は異なる置換基（単数若しくは複数）で置き換えられていることを意味する。
【００７５】
特定の基、部分、又はラジカルにおける飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、＝Ｏ、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、＝Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、＝ＮＺｂ、＝Ｎ−ＯＺｂ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＺｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、式中、Ｚａは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｚｂは、独立に水素若しくはＺａであり、各Ｚｃは、独立にＺｂであり、又は代替的に、２つのＺｃ’はこれらが結合している窒素原子と一緒になって４−、５−、６−、若しくは７員シクロヘテロアルキル環構造を形成し、このシクロヘテロアルキル環構造には、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される同じ又は異なるヘテロ原子１個から４個が任意選択により含まれてもよい。具体的な例として、−ＮＺｃＺｃは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−ピロリジニル、及びＮ−モルホリニルを含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。同様に、別の具体的な一例として、置換アルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルキレン−シクロヘテロアルキル、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＺｂＺｂ、及びＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３を含むことを意味するが、これら特定の代替に限定されず、当技術分野において知られている他の代替を含む。１つ又は複数の置換基は、これらが結合している原子と一緒になって、それだけには限定されないがシクロアルキル及びシクロヘテロアルキルを含む環状環を形成することができる。
【００７６】
同様に、特定の基、部分、又はラジカルにおける不飽和炭素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、−Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、及び−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、Ｚａ、Ｚｂ、及びＺｃは上記に規定した通りである。
【００７７】
同様に、ヘテロアルキル及びシクロヘテロアルキル基における窒素原子を置換するのに有用な置換基には、それだけには限定されないが、−Ｚａ、ハロ、−Ｏ−、−ＯＺｂ、−ＳＺｂ、−Ｓ−、−ＮＺｃＺｃ、トリハロメチル、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｚｂ、−Ｓ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）ＯＺｂ、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺｂ）（ＯＺｂ）、−Ｃ（Ｏ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｓ）Ｚｂ、−Ｃ（ＮＺｂ）Ｚｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｓ）ＯＺｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−Ｃ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）Ｚｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｓ）ＯＺｂ、−ＮＺｂＣ（Ｏ）ＮＺｃＺｃ、−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）Ｚｂ、及び−ＮＺｂＣ（ＮＺｂ）ＮＺｃＺｃが含まれ、Ｚａ、Ｚｂ、及びＺｃは上記に規定した通りである。
【００７８】
本明細書に記載する化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、それゆえ二重結合異性体（すなわち、Ｅ及びＺなどの幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明は各々の単離されている立体異性体型（例えば、エナンチオマー的に純粋な異性体、Ｅ及びＺ異性体、及び他の立体異性体）、並びにラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、及びＥ異性体及びＺ異性体の混合物を含む、様々な度合いのキラル純度又はＥ及びＺの割合の立体異性体の混合物を含む。したがって、本明細書に示す化学構造は、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何異性的に純粋な、エナンチオマー的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）、並びにエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物を含めて、記述する化合物の可能なエナンチオマー及び立体異性体を全て包含する。エナンチオマーの混合物及び立体異性体の混合物は、当業者にはよく知られている分離技術又はキラル合成技術を用いて、これらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分解することができる。本発明は、各々の単離されている立体異性体型、及びラセミ混合物を含めた様々な度合いのキラル純度の立体異性体の混合物を含む。本発明はまた、様々なジアステレオマーも包含する。他の構造が特定の異性体を示すと思うかもしれないが、これは便宜上にすぎず、本発明を記述するオレフィン異性体に限定しようとするものではない。化学名が化合物の異性体型を特定しない場合、化学名は、化合物の可能な異性体型又は異性体型の混合物のあらゆる形態を意味する。
【００７９】
化合物はいくつかの互変異性体型で存在することもあり、本明細書における１つの互変異性体の記述は便宜上にすぎず、示されている型の他の互変異性体を包含することも理解される。したがって、本明細書に示す化学構造は、記述する化合物の可能な互変異性体型を全て包含する。本明細書で用いられる「互変異性体」の語は、相互に非常に容易に変化するため平衡状態で一緒に存在することができる異性体を意味し、平衡状態は、安定性の考慮に依存して、互変異性体の１つを強力に優先することがある。例えば、ケトン及びエノールは、１つの化合物の２つの互変異性体型である。
【００８０】
本明細書で用いられる「溶媒和化合物」の語は、溶媒和（溶媒分子と、溶質の分子若しくはイオンとの組合せ）によって形成される化合物、又は溶質のイオン若しくは分子、すなわち本発明の化合物と１つ若しくは複数の溶媒分子からなる凝集物を意味する。水が溶媒である場合、相当する溶媒和化合物は「水和物」である。水和物の例には、それだけには限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、六水和物、及び他の水を含む種が含まれる。当業者であれば、本発明の化合物の薬学的に許容される塩及び／又はプロドラッグは、溶媒和化合物の形態においても存在し得ることを理解されたい。溶媒和化合物は、本発明の化合物の調製の一部である水和によって、又は本発明の無水化合物による水分の自然の吸収によって形成されるのが典型的である。
【００８１】
本明細書で用いられる「エステル」の語は、分子の−ＣＯＯＨ官能基のいずれかが−ＣＯＯＲ官能基によって置き換えられている本発明の化合物のあらゆるエステルを意味し、エステルのＲ部分は、安定なエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基であり、それだけには限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びこれらの置換されている誘導体が含まれる。本発明の化合物の加水分解性のエステルは、化合物のカルボキシルが加水分解性のエステル基の形態において存在する化合物である。すなわち、これらのエステルは薬学的に許容され、ｉｎ  ｖｉｖｏで相当するカルボキシル酸に加水分解され得る。
【００８２】
上記に記載した置換基の他に、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、代替的に、又は追加的に、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、又はＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールによって置換することができ、これらの置換基の各々は任意選択により置換されていてもよい。また、さらに、環のメンバーを５個から８個有する環を形成することができる２つの基が、同じ又は隣接する原子上に存在する場合、２つの基は任意選択により、これらが結合する置換基における原子（単数又は複数）と一緒になってこのような環を形成することができる。
【００８３】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」などは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、及びアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」の語は、主鎖残基内に１〜３個のＯ、Ｓ、若しくはＮヘテロ原子又はこれらの組合せを含む基を意味し、したがって対応するアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子が、特定のヘテロ原子の１つによって置き換えられて、それぞれヘテロアルキル、ヘテロアルキニル、又はヘテロアルキニル基を形成する。化学的安定性の理由から、別段の特定がなければ、このような基は、ニトロ基又はスルホニル基におけるようにＮ又はＳ上にオキソ基が存在する場合を除いて、２つを超える近接するヘテロ原子を含まないことも理解される。
【００８４】
本明細書で用いられる「アルキル」はシクロアルキル基及びシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」の語は本明細書において、環の炭素原子により接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができ、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーにより分子に接続されている炭素環式の非芳香族基を記載するのに用いることができる。
【００８５】
同様に、「ヘテロシクリル」は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるのが典型的である）を含み、環原子（Ｃ（炭素連結）又はＮ（窒素連結）であってもよい）により分子に接続している、非芳香族性環状基を記載するのに用いることができ、「ヘテロシクロアルキル」は、リンカーにより別の分子に接続しているような基を記載するのに用いられ得る。ヘテロシクリルは完全に飽和していても、又は部分的に飽和していてもよいが、非芳香族性である。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、及びヘテロシクリルアルキル基に適するサイズ及び置換基は、アルキル基に対して上記に記載したものと同じである。ヘテロシクリル基は、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ、２つ、又は３つ含むのが典型的であり、Ｎ又はＳは、ヘテロシクリル系におけるこれらの原子上に一般的に見出される基で置換されていてもよい。本明細書で用いられる、これらの語には、結合している環が芳香族性でない限り、二重結合を１つ又は２つ含む環も含まれる。置換シクロアルキル基及び置換ヘテロシクリル基には、基の結合点が、芳香族／複素環式芳香族の環に対してではなくシクロアルキル又はヘテロシクリル環に対して存在するのであれば、芳香族環又は複素環式芳香族環に縮合しているシクロアルキル環又はヘテロシクリル環も含まれる。
【００８６】
本明細書で用いられる「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価の位置の１つに結合している、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、又はアリールアルキル基を含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、相当する基を意味する。
【００８７】
アシル基及びヘテロアシル基は、これらが結合している基又は分子にカルボニル炭素原子の利用可能な原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）により結合する。これらの基は、典型的には、ホルミル、アセチル、ピバロイル、及びベンゾイルを含むＣ１〜Ｃ８アシル基、並びにメトキシアセチル、エトキシカルボニル、及び４−ピリジノイルを含むＣ２〜Ｃ８ヘテロアシル基である。
【００８８】
同様に、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンなどの連結基によりこれらの結合点に結合する、芳香族環系及び複素環式芳香族環系を意味し、連結基には置換又は非置換の、飽和又は不飽和の、環状又は非環式のリンカーが含まれる。リンカーは、典型的には、Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。これらのリンカーはカルボニル基も含むことができ、それゆえこれらはアシル又はヘテロアシル部分として置換基を提供できるようになる。アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基におけるアリール環又はヘテロアリール環は、アリール基に対して上記に記載した同じ置換基で置換されていてもよい。アリールアルキル基は、アリール基に対して上記に規定した基で任意選択により置換されているフェニル環、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むのが好ましく、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、アリール基上で典型的な置換基として上記に記載した基で任意選択により置換されているＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール基、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキレンを含むのが好ましく、或いはヘテロアリールアルキル基は、任意選択により置換されているフェニル環又はＣ５〜Ｃ６単環ヘテロアリール、及び非置換又は１つ若しくは２つのＣ１〜Ｃ４アルキル基又はヘテロアルキル基で置換されているＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンを含み、アルキル基又はヘテロアルキル基は任意選択により環化してシクロプロパン、ジオキソラン、又はオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
【００８９】
アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基が任意選択により置換されていると記載する場合、置換基は、基のアルキル若しくはヘテロアルキルの部分、又はアリール若しくはヘテロアリールの部分のいずれかにあってよい。アルキル又はヘテロアルキルの部分に任意選択により存在する置換基は、一般にアルキル基に対して上記に記載したものと同じであり、アリール又はヘテロアリールの部分に任意選択により存在する置換基は、一般にアリール基に対して上記に記載したものと同じである。
【００９０】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」基は、非置換の場合はヒドロカルビル基であり、環及びアルキレン又は同様のリンカーにおける炭素原子の合計数によって記載する。したがってベンジル基はＣ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ８−アリールアルキルである。
【００９１】
上記に記載した「ヘテロアリールアルキル」は、連結基により結合しているアリール基を含む部分を意味し、アリール部分の少なくとも１つの環原子又は連結基における１つの原子がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であるという点で「アリールアルキル」と異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、組み合わされる環及びリンカーにおける原子の合計数にしたがって記載するものであり、これらにはヘテロアルキルリンカーにより連結されるアリール基、アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーにより連結されるヘテロアリール基、及びヘテロアルキルリンカーにより連結されるヘテロアリール基が含まれる。このように、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシ、及びＮ−ピロリルメトキシが含まれる。
【００９２】
本明細書で用いられる「アルキレン」は二価のヒドロカルビル基を意味し、二価であることからこれは他の２つの基を一緒に連結することができる。典型的にこれは−（ＣＨ２）ｎ−を意味し、式中ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４であり、特定される場合は、アルキレンが他の基によって置換されていてもよく、他の長さであってもよく、利用可能な原子価が鎖の反対側の終端である必要はない。
【００９３】
一般的に、置換基に含まれるあらゆるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、又はアリール基若しくはアリールアルキル基は、それ自体、さらなる置換基によって任意選択により置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基に別段の記載がなければ主要な置換基自体(the primary substituents themselves)に関して記載したものと同様である。
【００９４】
本明細書で用いられる「アミノ」は−ＮＨ２を意味するが、アミノが「置換されている」又は「場合により置換されている」と記載される場合、この語はＮＲ’Ｒ’’を含み、式中、各Ｒ’及びＲ’’は独立にＨ、或いはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、又はアリールアルキル基は各々、相当する基に適すると本明細書に記載する置換基で任意選択により置換されており、Ｒ’基及びＲ’’基、並びにこれらが結合している窒素原子は、３員から８員環を任意選択により形成することができ、この３員から８員環は、飽和でも、不飽和でも、又は芳香族でもよく、環員としてＮ、Ｏ、及びＳから独立に選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでおり、アルキル基に適すると記載されている置換基で任意選択により置換されており、或いはＮＲ’Ｒ’’が芳香族基である場合、これはヘテロアリール基に典型的であると記載される置換基で任意選択により置換されている。
【００９５】
本明細書で用いられる「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、又は「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」の語は、環に炭素原子だけを含む環状環を意味し、「複素環」又は「複素環式」の語は、ヘテロ原子を含む環を意味する。カルボシクリルは、完全に飽和されていても、又は部分的に飽和されていてもよいが、非芳香族性である。例えば、カルボシクリルはシクロアルキルを包含する。炭素環式及び複素環式の構造は、単環式、二環式、又は多環式の環系を有する化合物を包含し、このような系は、芳香族性、複素環式、及び炭素環式の環を混合することができる。混合された環系は、記載される化合物の残りに結合している環に従って記載される。
【００９６】
本明細書で用いられる「ヘテロ原子」の語は、窒素、酸素、又はイオウなど、炭素又は水素ではないあらゆる原子を意味する。ヘテロ原子が鎖又は環の主鎖又は骨格の一部である場合、ヘテロ原子は少なくとも２価でなければならず、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択されるのが典型的である。
【００９７】
本明細書で用いられる「アルカノイル」の語は、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に共有結合しているアルキル基を意味する。「低級アルカノイル」の語は、アルカノイル基のアルキル部分がＣ１〜Ｃ６であるアルカノイル基を意味する。アルカノイル基のアルキル部分は、上記に記載する通り、任意選択により置換されていてもよい。「アルキルカルボニル」の語を代わりに用いることができる。同様に、「アルケニルカルボニル」及び「アルキニルカルボニル」の語は、カルボニル基に連結しているアルケニル基又はアルキニル基をそれぞれ意味する。
【００９８】
本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は、酸素原子に共有結合しているアルキル基を意味し、アルキル基がヒドロキシル基の水素原子を置き換えると考えてもよい。「低級アルコキシ」の語は、アルコキシ基のアルキル部分がＣ１〜Ｃ６であるアルコキシ基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」の語は、アルキル部分が１つ又は複数のハロ基で置換されているアルコキシ基を意味する。
【００９９】
本明細書で用いられる「スルホ」の語は、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）置換基を意味する。
【０１００】
本明細書で用いられる「スルファモイル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２の置換基を意味し、基のＮＨ２部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
【０１０１】
本明細書で用いられる「カルボキシ」の語は、構造−Ｃ（Ｏ２）Ｈの基を意味する。
【０１０２】
本明細書で用いられる「カルバミル」の語は、構造−Ｃ（Ｏ２）ＮＨ２の基を意味し、基のＮＨ２部分の窒素は、上記に記載した通り、任意選択により置換されていてもよい。
【０１０３】
本明細書で用いられる「モノアルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」の語は、構造−Ａｌｋ１−ＮＨ−Ａｌｋ２及びＡｌｋ１−Ｎ（Ａｌｋ２）（Ａｌｋ３）の基を意味し、式中、−Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、及びＡｌｋ３は、上記に記載したアルキル基を意味する。
【０１０４】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基を意味する。「アルケニルスルホニル」及び「アルキニルスルホニル」の語は、同様に、それぞれアルケニル基及びアルキニル基に共有結合性に結合しているスルホニル基を意味する。「アリールスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｒの基を意味し、式中、Ａｒは上記に記載したアリール基を意味する。「アリールオキシアルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｒの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基であり、Ａｒは上記に記載したアリール基である。「アリールアルキルスルホニル」の語は、構造−Ｓ（Ｏ）２−ＡｌｋＡｒの基を意味し、Ａｌｋは上記に記載したアルキル基であり、Ａｒは上記に記載したアリール基である。
【０１０５】
本明細書で用いられる「アルキルオキシカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基を意味し、この場合カルボニル炭素が分子に対する結合点である。一例は、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−である、エトキシカルボニルである。同様に、「アルケニルオキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、及び「シクロアルキルカルボニル」の語は、それぞれアルケニル基、アルケニル基、又はシクロアルキル基を含む同様のエステル置換基を意味する。同様に、「アリールオキシカルボニル」の語は、アリール基を含むエステル置換基であって、カルボニル炭素が分子に対する結合点であるエステル置換基を意味する。同様に、「アリールオキシアルキルカルボニル」の語は、アルキル基を含むエステル置換基であって、アルキル基自体がアリールオキシ基によって置換されているエステル置換基を意味する。
【０１０６】
他の組合せの置換基が当技術分野において知られており、例えば、Ｊｕｎｇらへの米国特許第８，３４４，１６２号に記載されており、その内容を参照によって本明細書に組み込む。例えば、「チオカルボニル」の語、及び「チオカルボニル」を含む置換基の組合せには、カルボニル基における通常の二重結合した酸素を二重結合のイオウで置き換えている基が含まれる。「アルキリデン」の語及び同様の専門用語は、特定する通り、水素原子２つが単一の炭素原子から除去され、その結果基が構造の残部に二重結合している、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、又はシクロアルキル基を意味する。
【０１０７】
置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善に関して以下に記載する態様では、置換ヘキシトール誘導体が、別段の特定がなければ、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトール誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、ジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体が、別段の特定がなければ、ジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。場合により、以下に記載する通り、化合物の類似体又はプロドラッグなどのジアンヒドロガラクチトールの誘導体が好ましい。
【０１０８】
本発明の一態様は、化合物を投与する時間に対する変更、化合物の代謝速度を制御する投与量変更薬（ｄｏｓｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の使用、正常組織保護薬（ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、及び他の変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫の処置のためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例として、注入スケジュールの変動（例えば、ボーラスｉ．ｖ．対持続的注入）、免疫応答を改善するため若しくは骨髄抑制薬によって引き起こされる貧血を予防するために白血球数を増大するためのリンホカインの使用（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＥＰＯ）、又は５−ＦＵに対するロイコボリン又はシスプラチン処置に対するチオ硫酸塩などのレスキュー薬（ｒｅｓｃｕｅ  ａｇｅｎｔ）の使用が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての特定の本発明の例には、数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、週２回投与；５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量；患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増大；１４日を超える１ｍｇ／ｍ２未満の投与量；代謝を変更するためのカフェインの使用；代謝を変更するためのイソニアジドの使用；ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増大する単回投与量及び複数回投与量；３０ｍｇ／ｍ２未満若しくは１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量；最大４０ｍｇ／ｍ２で３日間の経口投与量、次いで１８〜２１日間の最低点（ｎａｄｉｒ）／回復期間；長期間（例えば２１日）の低レベルの投薬；より高レベルの投薬；２１日を超える最低点／回復期間での投薬；ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の脳脊髄液（ＣＳＦ）中濃度５μＭ以上を実現するためのレベルでの投薬；ＣＳＦ中の細胞毒性濃度を実現するレベルの投薬；又は単一の細胞毒性薬としてのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用が含まれる。
【０１０９】
本発明の別の一態様は、化合物を投与する経路における変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、経口投与から静脈内投与及びその反対への経路の変化、又は皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、病巣内、リンパ管内、腫瘍内、くも膜下腔内、嚢内、頭蓋内などの特殊化した経路の使用が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、毎日投与、毎週投与、３週間毎週投与、週２回投与、１〜２週の休薬期間で３週間週２回投与、間欠的なブースト投与量投与、又は複数の週の間、１週間毎日投与が含まれる。
【０１１０】
本発明のさらに別の一態様は、化合物を投与する診断／進行時での病期の変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、切除不可能な局所疾患に対する化学療法の使用、転移拡散を防ぎ、又は疾患の進行若しくはより悪性の病期への転換を阻害するための予防的使用が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての特定の本発明の例には、特に中枢神経系における転移拡散を防ぎ若しくは制限するための、アバスチンなどの血管新生インヒビター、ＶＥＧＦインヒビターとのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、新たに診断された疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、再発性疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、抵抗性若しくは不応性の疾患に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用、又は小児期神経膠芽腫に対するジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用が含まれる。
【０１１１】
本発明のさらに別の一態様は、化合物の使用に最も忍容性がある、又は使用の恩恵を受ける患者のタイプの変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、高齢患者に対する小児投与量の使用、肥満患者に対して変更した投与量；糖尿病、肝硬変、又は化合物の特徴を独自に活用し得る他の状態などの合併性の疾患状態の開発が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての特定の本発明の例には、ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者；血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い若しくは高い患者；ＧＩ毒性に忍容性ではない患者；ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現若しくは過少発現によって特徴付けられる患者；ＧＢＭでＥＧＦＲの余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者；ＧＢＭでＴＰ５３、ＰＤＧＦＲＡ、ＩＤＨ１、及びＮＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者；ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化若しくはメチル化の欠如によって特徴付けられる患者；髄芽腫に対してｐ５３遺伝子に対して遠位の第１７番染色体の遠位部分の１つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者；髄芽腫に対して（ｉ）６ｑの獲得又はＭＹＣ若しくはＭＹＣＮの増幅、（ｉｉ）６ｑの獲得又はＭＹＣ若しくはＭＹＣＮの増幅のない１７ｑ又はｉ（１７ｑ）の獲得、及び（ｉｉｉ）６ｑ及び１７ｑの釣合い又は６ｑの欠失からなる群から選択される特定の細胞毒性のサブグループによって特徴付けられる患者；ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる患者；ＩＤＨ１野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者；１ｑ／１９ｑ同時欠失の存在によって特徴付けられる患者；ＭＧＭＴの高発現によって特徴付けられる患者、ＭＧＭＴの低発現によって特徴付けられる患者；或いは、それだけには限定されないがＥＧＦＲバリアントＩＩＩを含めたＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者が含まれる。
【０１１２】
本発明のさらに別の一態様は、特定の表現型の患者に関連する、化合物を忍容し、化合物を代謝し、及び化合物の使用を活用する患者の能力をより正確に同定することによってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、患者が化学療法薬を処理／代謝する能力、又は潜在的な特殊化された細胞の、代謝の、若しくは器官系の表現型によって引き起こされる毒性に対する患者の感受性をよりよく特徴付けるための診断ツール及びキットの使用が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、患者の特定の表現型を確認するための診断ツール、診断技術、診断キット、若しくは診断アッセイの使用；ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用；試験のための代理化合物；又は酵素の状態に対する低投与量の予備試験が含まれる。
【０１１３】
本発明のさらに別の一態様は、患者の特定の遺伝子型に関連する、化合物を忍容し、化合物を代謝し、及び化合物の使用を活用する患者の能力をより正確に同定することによってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、遺伝子標的に対する特定の薬物の使用を特異的に誂え又はモニタリングするように採取し、分析してもよい、腫瘍若しくは正常組織（例えば、グリア細胞若しくは中枢神経系の他の細胞）の生検試料；独特の腫瘍遺伝子の発現パターンの試験；又は有効性を増強し、又は特定の薬物感受性の正常組織の毒性を回避するためのＳＮＰ（一塩基多型）の分析が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体についての具体的な本発明の例には、患者の特定の遺伝子型を確認するための診断用ツール、技術、キット、及びアッセイ；遺伝子／タンパク質発現チップ及び分析；一塩基多形（ＳＮＰ）の評価；ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＧＰＣＲ、プロテインキナーゼ、テロメナーゼ、若しくはｊｕｎに対するＳＮＰ；代謝酵素及び代謝産物の同定及び測定；ＴＰ５３遺伝子の変異の決定；ＰＤＧＦＲＡ遺伝子の変異の決定；ＩＤＨ１遺伝子の変異の決定；ＮＦ１遺伝子の変異の決定；ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の決定；ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定；細胞毒性のサブグループ分類の決定（髄芽腫に対して）；ＩＤＨ１変異により特徴付けられる疾患に対する使用；ＩＤＨ１野生型により特徴付けられる疾患に対する使用；１ｐ／１９ｑ同時欠失により特徴付けられる疾患に対する使用；１ｐ／１９ｑ同時欠失が存在しない場合の疾患に対する使用；ＭＧＭＴ遺伝子の非メチル化プロモーター領域により特徴付けられる疾患に対する使用；ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化プロモーター領域により特徴付けられる疾患に対する使用；ＭＧＭＴの高発現により特徴付けられる疾患に対する使用；又はＭＧＭＴの低発現により特徴付けられる疾患に対する使用が含まれる。
【０１１４】
本発明のさらに別の一態様は、化学療法薬の使用の前又は後の患者の特殊化された調製物によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、代謝酵素の誘導又は阻害、感受性の正常組織又は器官系の特異的な保護が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン又は類似体の使用、プロベネシドなどの利尿薬の使用、ウリカーゼの使用、ニコチンアミドの非経口使用、ニコチンアミドの徐放形態、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼのインヒビターの使用、カフェインの使用、ロイコボリンレスキュー、感染症の制御、降圧薬が含まれる。
【０１１５】
本発明のさらに別の一態様は、潜在的な副作用又は毒性を防ぎ、又は低減するためのさらなる薬物又は手順の使用によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、制吐薬、抗嘔吐（ａｎｔｉ−ｎａｕｓｅａ）；好中球減少症、貧血、血小板減少症を制限し、又は予防するための血液学的支持薬（ｓｕｐｐｏｒｔ  ａｇｅｎｔ）；ビタミン、抗うつ薬、性機能不全に対する処置、及び他の支持的技術の使用が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、コルヒチン若しくは類似体の使用；プロベネシドなどの利尿薬の使用；ウリカーゼの使用；ニコチンアミドの非経口使用；徐放形態のニコチンアミド；ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用；カフェインの使用；ロイコボリンレスキュー；徐放アロプリノールの使用；アロプリノールの非経口使用；骨髄移植刺激薬、血液、血小板の注入、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ、Ｇ−ＣＳＦ；ＧＭ−ＣＳＦ；疼痛のマネージメント；抗炎症薬；輸液；コルチコステロイド；インスリンコントロール薬物療法；解熱薬；制吐薬処置；止瀉処置；Ｎ−アセチルシステイン；又は抗ヒスタミン薬が含まれる。
【０１１６】
本発明のさらに別の一態様は、患者の薬物血漿レベルを最大にしようとする、毒性代謝産物の産生をモニタリングしようとする投薬後の薬物レベルのモニタリング、薬物−薬物相互作用に関して有益若しくは有害であり得る補助的な医薬のモニタリングの使用によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、薬物血漿タンパク質結合のモニタリング、及び他の薬物動態学的又は薬力学的な変数のモニタリングが含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、薬物血漿レベルの複数回の決定、血液又は尿中の代謝産物の複数回の決定が含まれる。
【０１１７】
本発明のさらに別の一態様は、有効性又は副作用のマネージメントにおいて相加作用又は相乗作用の改善を超えて提供することができる独特の薬物の組合せを活用することによってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターとの使用；不正ヌクレオシドとの使用；不正ヌクレオチドとの使用；チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用；シグナル伝達インヒビターとの使用；シスプラチン又は白金類似体との使用；ニトロソ尿素（ＢＣＮＵ、Ｇｌｉａｄｅｌウエハー、ＣＣＮＵ、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）などのアルキル化薬との使用；ＤＡＧ（ＴＭＺ、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、及び全てグアニンのＯ６でＤＮＡを損傷する他のアルキル化薬、ＤＡＧはＮ７で架橋連結する）と異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬との使用；一官能性アルキル化薬との使用；二官能性アルキル化薬との使用；抗チューブリン薬との使用；代謝拮抗薬との使用；ベルベリンとの使用；アピゲニンとの使用；アモナフィドとの使用；コルヒチン及び類似体との使用；ゲニステインとの使用；エトポシドとの使用；シタラビンとの使用；カンポテシンとの使用；ビンカアルカロイドとの使用；トポイソメラーゼインヒビターとの使用；５−フルオロウラシルとの使用；クルクミンとの使用；ＮＦ−κＢインヒビターとの使用；ロスマリン酸との使用；ミトグアゾンとの使用；テトランドリンとの使用；ＴＭＺとの使用；アバスチン（ＶＥＧＦインヒビター）、リツキサン、ハーセプチン、アービタックスなどの抗体などの生物療法との使用；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターとの使用；チロシンキナーゼインヒビターとの使用；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターとの使用；又は癌ワクチン治療との使用が含まれる。
【０１１８】
本発明のさらに別の一態様は、単独で用いた場合には測定可能な活性が観察されないが他の治療薬と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせて化学増感薬として；不正ヌクレオシドと組み合わせた化学増感薬として；不正ヌクレオチドと組み合わせた化学増感薬として；チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学増感薬として；シスプラチン又は白金類似体と組み合わせた化学増感薬として；ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー、Ｇｌｉａｄｅｌ、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、若しくはテモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）などのアルキル化薬と組み合わせた化学増感薬として；抗チューブリン薬と組み合わせた化学増感薬として；代謝拮抗薬と組み合わせた化学増感薬として；ベルベリンと組み合わせた化学増感薬として；アピゲニンと組み合わせた化学増感薬として；アモナフィドと組み合わせた化学増感薬として；コルヒチン及び類似体と組み合わせた化学増感薬として；ゲニステインと組み合わせた化学増感薬として；エトポシドと組み合わせた化学増感薬として；シタラビンと組み合わせた化学増感薬として；カンポテシンと組み合わせた化学増感薬として；ビンカアルカロイドと組み合わせた化学増感薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；５−フルオロウラシルと組み合わせた化学増感薬として；クルクミンと組み合わせた化学増感薬として、；ＮＦ−κＢインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；ロスマリン酸と組み合わせた化学増感薬として；ミトグアゾンと組み合わせた化学増感薬として；テトランドリンと組み合わせた化学増感薬として；チロシンキナーゼインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；ＥＧＦＲインヒビターと組み合わせた化学増感薬として；又はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターと組み合わせた化学増感薬として、が含まれる。
【０１１９】
本発明のさらに別の一態様は、単独では最小の治療活性が観察されるが他の治療学的に独特な薬物と組み合わせると相加作用又は相乗作用を超えた有効性における改善が観察される、化学増感薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を活用することによってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；不正ヌクレオシドと組み合わせた化学相乗作用薬として；チミジル酸シンターゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；シグナル伝達インヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；シスプラチン又は白金類似体と組み合わせた化学相乗作用薬として；ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー、Ｇｌｉａｄｅｌ、若しくはベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）などのアルキル化薬との使用と組み合わせた化学相乗作用薬として；抗チューブリン薬と組み合わせた化学相乗作用薬として；代謝拮抗薬と組み合わせた化学相乗作用薬として；ベルベリンと組み合わせた化学相乗作用薬として；アピゲニンと組み合わせた化学相乗作用薬として；アモナフィドと組み合わせた化学相乗作用薬として；コルヒチン及び類似体と組み合わせた化学相乗作用薬として；ゲニステインと組み合わせた化学相乗作用薬として；エトポシドと組み合わせた化学相乗作用薬として；シタラビンと組み合わせた化学相乗作用薬として；カンポテシンと組み合わせた化学相乗作用薬として；ビンカアルカロイドと組み合わせた化学相乗作用薬として、トポイソメラーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；５−フルオロウラシルと組み合わせた化学相乗作用薬として；クルクミンと組み合わせた化学相乗作用薬として；ＮＦ−κＢインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；ロスマリン酸と組み合わせた化学相乗作用薬として；ミトグアゾンと組み合わせた化学相乗作用薬として；テトランドリンと組み合わせた化学相乗作用薬として；チロシンキナーゼインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；ＥＧＦＲインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬として；又はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターと組み合わせた化学相乗作用薬としてが含まれる。
【０１２０】
本発明のさらに別の一態様は、化合物で処置する患者に最大の利益を可能にする薬物、処置、及び診断薬によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、疼痛マネージメント、栄養のサポート、制吐薬、抗嘔吐治療、抗貧血治療、抗炎症薬が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、疼痛マネージメント、栄養のサポート、制吐薬、抗嘔吐治療、抗貧血治療、抗炎症薬、解熱薬、免疫刺激薬に関連する治療の使用が含まれる。
【０１２１】
本発明のさらに別の一態様は、有効性を増強し、又は副作用を低減するための補完療法又は方法の使用によりなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、催眠術；鍼治療；瞑想；ＮＦ−κＢインヒビター（パルテノリド、クルクミン、ロスマリン酸など）を含めた、合成的に又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬；天然の抗炎症薬（レイン、パルテノリドを含む）；免疫刺激薬（エキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）中に見出されるものなど）；抗微生物薬（ベルベリンなど）；フラボノイド、イソフラボン、及びフラボン（アピゲニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’’−Ｏ−マロニルダイジン、６−Ｏ−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、及び６−Ｏ−アセチルグリシチンなど）；応用運動学が含まれる。
【０１２２】
本発明のさらに別の一態様は、製薬上のバルク物質における変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、塩の形成、均質な結晶構造、純粋な異性体、純度の増大、より低い残留溶媒、又はより低い重金属が含まれる。
【０１２３】
本発明のさらに別の一態様は、投与のために化合物を可溶化及び送達／提示するのに用いられる希釈剤における変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、水に溶けにくい化合物に対してン、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ、シクロデキストリが含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、シクロデキストリン、ＰＥＧの使用が含まれる。
【０１２４】
本発明のさらに別の一態様は、投与のために、又はさらなる希釈のために化合物を可溶化するのに用いられ、又は必要とされる溶媒における変更によりなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、エマルジョン、ＤＭＳＯ、ＮＭＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、デキストロース含有注射用水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ＰＥＧの使用が含まれる。
【０１２５】
本発明のさらに別の一態様は、適切な投与のために化合物を安定化し、提示するのに必要とされる、材料／賦形剤、緩衝剤、又は保存剤における変更によりなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、マンニトール、アルブミン、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコールが含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、マンニトール、アルブミン、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、炭酸バッファー、リン酸バッファーの使用が含まれる。
【０１２６】
本発明のさらに別の一態様は、投与経路、効果の持続時間、必要とされる血漿レベル、副作用の正常組織への暴露、及び代謝酵素に依存する化合物の潜在的な剤形における変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、クリーム剤、パッチ剤、坐剤が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、パッチ剤、坐剤、凍結乾燥した投薬充填物の使用が含まれる。
【０１２７】
本発明のさらに別の一態様は、剤形、容器／密閉系、混合の正確さ、並びに投与量の調製及び提示における変更によりなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、光線から保護するための褐色バイアル、特殊化されたコーティングを有するストッパが含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、光線から保護するための褐色バイアル、有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパの使用が含まれる。
【０１２８】
本発明のさらに別の一態様は、利便性、効果の持続期間、毒性の低減など、医薬品の潜在的な特質を改善するための送達系の使用によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ナノ結晶、生体内分解性ポリマー、リポソーム、遅放出性注射用ゲル、ミクロスフェアが含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ナノ結晶、生体内分解性ポリマー、リポソーム、遅放出性注射用ゲル、ミクロスフェアの使用が含まれる。
【０１２９】
本発明のさらに別の一態様は、有効性、毒性、薬物動態学、代謝、又は投与経路を変更するために、共有結合、イオン結合、又は水素結合している部分を有する親分子に対する変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド、又は多価リンカーなどのポリマー系が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリエチレングリコール、ポリラクチド、ポリグリコリド、アミノ酸、ペプチド、又は多価リンカーなどのポリマー系の使用が含まれる。
【０１３０】
本発明のさらに別の一態様は、体内に導入された後、分子の一部が切断されて好ましい活性分子を表すという点で、活性分子のバリアントで製薬上の性能の改善が得られるように、分子に対する変更によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、酵素感受性のエステル、二量体、シッフ塩基が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、酵素感受性のエステル、二量体、シッフ塩基、ピリドキサール複合体、カフェイン複合体の使用が含まれる。
【０１３１】
本発明のさらに別の一態様は、適切な様式で投与した場合に、独特且つ有益な効果を実現することができる、さらなる化合物、生物学的薬剤の使用によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、多剤耐性のインヒビター、特異的な薬物耐性のインヒビター、選択的酵素の特異的なインヒビター、シグナル伝達インヒビター、修復阻害が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、多剤耐性のインヒビター、特異的な薬物耐性のインヒビター、選択的酵素の特異的なインヒビター、シグナル伝達インヒビター、修復阻害、副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用が含まれる。
【０１３２】
本発明のさらに別の一態様は、増感薬／相乗作用薬として生物学的応答変更因子と組み合わせたジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療と組み合わせた増感薬／相乗作用薬としての使用が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体；アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスなどのアンチセンス治療；遺伝子治療、リボザイム、ＲＮＡ干渉、又はワクチンと組み合わせた増感薬／相乗作用薬としての使用が含まれる。
【０１３３】
本発明のさらに別の一態様は、生物学的治療薬の効率的な使用に対する抵抗性の発達に打ち勝ち、又は完了させるためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の選択的使用を活用することによってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、生物学的応答変更因子、サイトカイン、リンホカイン、治療用抗体、アンチセンス治療、遺伝子治療の効果に抵抗性の腫瘍が含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、生物学的応答変更因子；サイトカイン；リンホカイン；治療用抗体；アンチセンス治療；アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、アービタックスなどの治療；遺伝子治療；リボザイム；ＲＮＡ干渉；及びワクチンの効果に抵抗性である腫瘍に対する使用が含まれる。
【０１３４】
本発明のさらに別の一態様は、電離放射線、光線治療、熱治療、又は高周波発生治療と組み合わせたこれらの使用を活用することによりなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。全般的な例には、低酸素細胞増感薬、放射線増感薬／保護薬、光増感薬、放射線修復インヒビターが含まれる。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、電離放射線と組み合わせた使用、低酸素細胞増感薬と組み合わせた使用、放射線増感薬／保護薬と組み合わせた使用、光増感薬と組み合わせた使用、放射線修復インヒビターと組み合わせた使用、チオール枯渇薬（ｔｈｉｏｌ  ｄｅｐｌｅｔｅｒ）と組み合わせた使用、血管標的化薬（ｖａｓｏ−ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせた使用、放射性シードとの使用と組み合わせた使用、放射性核種と組み合わせた使用、放射標識した抗体と組み合わせた使用、近接照射療法と組み合わせた使用が含まれる。放射線治療はＧＢＭの処置の初期に殆どいつも行われ、このような放射線治療の有効性における改善、又は放射線治療をジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与と組み合わせることにより相乗効果を発揮する能力が著しいことから、これは有用である。
【０１３５】
本発明のさらに別の一態様は、分子の有用性をよりよく活用するための、より大きな理解及び精密度に対する化合物の生物学的標的である、様々な作用機序を決定することによりその利用性を最適化することによってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、脈管構造をもたらす薬剤、血管拡張、発癌性標的化薬、シグナル伝達インヒビター、ＥＧＦＲ阻害、プロテインキナーゼＣ阻害、ホスホリパーゼＣ下方制御、ｊｕｎ下方制御、ヒストン遺伝子、ＶＥＧＦ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ｊｕｎＤ、ｖ−ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、プロテインキナーゼＡ、テロメラーゼ、前立腺特異的遺伝子、プロテインキナーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、及びチロシンキナーゼインヒビターとの使用が含まれる。
【０１３６】
本発明のさらに別の一態様は、より正確な同定、並びに化合物の、化合物の効果を最大に活用することができる選ばれた細胞の集団、特にＧＢＭ及び髄芽腫の腫瘍細胞に対する暴露によってなされる、ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療的使用における改善である。ＧＢＭ及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体に対する具体的な本発明の例には、放射線感受性細胞に対する使用、放射線抵抗性細胞に対する使用、及びエネルギー枯渇細胞（ｅｎｅｒｇｙ  ｄｅｐｌｅｔｅ  ｃｅｌｌ）に対する使用が含まれる。
【０１３７】
したがって、本発明の一態様は、
（１）ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性及び／又は副作用の発生に関連する少なくとも１つの因子又はパラメータを同定するステップと、
（２）ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するように因子又はパラメータを変更するステップと
を含む、ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の投与の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減する方法である。
【０１３８】
典型的に、因子又はパラメータは、
（１）投与量の変更、
（２）投与経路、
（３）投与のスケジュール、
（４）使用のための適応症、
（５）病期の選択、
（６）他の適応症、
（７）患者の選択、
（８）患者／疾患の表現型、
（９）患者／疾患の遺伝子型、
（１０）前／後処置の調製、
（１１）毒性のマネージメント、
（１２）薬物動態学的／薬力学的モニタリング、
（１３）薬物の組合せ、
（１４）化学増感、
（１５）化学相乗作用、
（１６）処置後の患者のマネージメント、
（１７）代替医療／治療のサポート、
（１８）バルク製剤の改善、
（１９）希釈剤系、
（２０）溶媒系、
（２１）賦形剤、
（２２）剤形、
（２３）投薬キット及び包装、
（２４）薬物送達系、
（２５）薬物コンジュゲート形態、
（２６）化合物の類似体、
（２７）プロドラッグ、
（２８）多剤システム、
（２９）生物学的治療の増強、
（３０）生物学的治療の抵抗性の変更、
（３１）放射線治療の増強、
（３２）新規な作用機序、並びに
（３３）選択的標的細胞集団治療法
からなる群から選択される。
【０１３９】
上記に詳述した通り、一般的に、本発明による方法及び化合物に使用可能な置換ヘキシトール誘導体には、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジブロモズルシトールを含めた、ガラクチトール、置換ガラクチトール、ズルシトール、及び置換ズルシトール、並びにこれらの誘導体及び類似体が含まれる。置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
【０１４０】
なされる改善が投与量の変更である場合、投与量の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）数時間から数日間の持続的ｉ．ｖ．注入、
（ｂ）週２回投与、
（ｃ）５ｍｇ／ｍ２／日を超える投与量、
（ｄ）患者の忍容性に基づく１ｍｇ／ｍ２／日からの投薬の累進的な増加、
（ｅ）代謝を変更するためのカフェインの使用、
（ｆ）代謝を変更するためのイソニアジドの使用、
（ｇ）投薬量の投与の選択された、且つ間欠的なブースティング、
（ｈ）ボーラスによる５ｍｇ／ｍ２／日から増大する単回投与量及び複数回投与量の投与、
（ｉ）３０ｍｇ／ｍ２未満の経口投与量、
（ｊ）１３０ｍｇ／ｍ２を超える経口投与量、
（ｋ）３日間最高４０ｍｇ／ｍ２の経口投与量、次いで１８〜２１日の最下点／回復期間、
（ｌ）長期間（例えば、２１日間）、低レベルの投薬、
（ｍ）高レベルの投薬、
（ｎ）２１日を超える最下点／回復期間の投薬、
（ｏ）脳脊髄液（ＣＳＦ）中のジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度５μＭ以上を達成するレベルの投薬、
（ｐ）ＣＳＦにおける細胞毒性濃度を達成するレベルの投薬、並びに
（ｑ）単一の細胞毒性薬としてジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の使用
からなる群から選択される、少なくとも１つの投与量の変更であってもよい。
【０１４１】
改善が投与経路によってなされる場合、投与経路は、それだけには限定されないが、
（ａ）局所投与、
（ｂ）経口投与、
（ｃ）遅放出性の経口送達、
（ｄ）くも膜下腔内投与、
（ｅ）動脈内投与、
（ｆ）持続的注入、
（ｇ）間欠的注入、
（ｈ）３０分間の静脈内投与などの静脈内投与、
（ｉ）長期注入による投与、
（ｊ）ＩＶプッシュによる投与、及び
（ｋ）ＣＳＦにおけるジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の濃度を最大にする投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与経路であってもよい。
【０１４２】
改善が投与のスケジュールによってなされる場合、投与のスケジュールは、それだけには限定されないが、
（ａ）毎日投与、
（ｂ）毎週投与、
（ｃ）３週間毎週投与、
（ｄ）週２回投与、
（ｅ）１〜２週の休薬期間で３週間、週２回投与
（ｆ）間欠的なブースト投与量の投与、及び
（ｇ）複数の週の間、１週間毎日投与
からなる群から選択される少なくとも１つの投与のスケジュールであってもよい。
【０１４３】
改善が病期の選択によってなされる場合、病期の選択は、それだけには限定されないが、
（ａ）ＧＢＭに適切な病期における使用、
（ｂ）髄芽腫に適切な病期における使用、
（ｃ）新たに診断された疾患に対する使用、
（ｄ）再発疾患に対する使用、
（ｅ）抵抗性又は不応性の疾患に対する使用、及び
（ｆ）小児神経膠芽腫に対する使用
からなる群から選択される少なくとも１つの病期の選択であってもよい。
【０１４４】
改善が患者の選択によってなされる場合、患者の選択は、それだけには限定されないが、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼ及びオルニチンデカルボキシラーゼからなる群から選択される代謝酵素の高レベルによって特徴付けられる疾患状態を有する患者を選択すること、
（ｂ）血小板減少症及び好中球減少症からなる群から選択される状態に対する感受性が低い又は高い患者を選択すること、
（ｃ）ＧＩ毒性に忍容性ではない患者を選択すること、
（ｄ）ｃ−Ｊｕｎ、ＧＰＣＲ、シグナル伝達タンパク質、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子の過剰発現又は過少発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｅ）ＧＢＭに対してＥＧＦＲ遺伝子の余分なコピーを保有することによって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｆ）ＧＢＭに対してＴＰ５３、ＰＤＧＦＲＡ、ＩＤＨ１、及びＮＦ１からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子における変異によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｇ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化又はメチル化の欠如によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｈ）髄芽腫に対してｐ５３遺伝子の遠位にある第１７番染色体の遠位部分の１つ又は複数の欠失によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｉ）髄芽腫での（ｉ）６ｑの獲得又はＭＹＣ若しくはＭＹＣＮの増幅、（ｉｉ）６ｑの獲得又はＭＹＣ若しくはＭＹＣＮの増幅のない１７ｑ又はｉ（１７ｑ）の獲得、並びに（ｉｉｉ）６ｑ及び１７ｑの釣合い又は６ｑの欠失からなる群から選択される特定の細胞遺伝学的サブグループによって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｊ）ＩＤＨ１変異の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｋ）ＩＤＨ１野生型遺伝子の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｌ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｍ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の非存在によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｎ）ＭＧＭＴの高発現によって特徴付けられる患者を選択すること、
（ｏ）ＭＧＭＴの低発現によって特徴付けられる患者を選択すること、並びに
（ｐ）それだけには限定されないがＥＧＦＲバリアントＩＩＩを含めた、ＥＧＦＲにおける変異によって特徴付けられる患者を選択すること
からなる群から選択される基準によって行われる患者の選択であってもよい。
【０１４５】
細胞のプロトオンコジーンであるｃ−Ｊｕｎは、ｃ−Ｆｏｓと組み合わさって、ＡＰ−１初期応答転写因子を形成するタンパク質をコードしている。このプロトオンコジーンは転写において主要な役割を果たし、転写及び遺伝子発現に影響を及ぼす大多数のタンパク質と相互作用する。プロトオンコジーンは、子宮内膜及び腺上皮細胞の細胞を含めた数々の組織の部分を形成する細胞の増殖及びアポトーシスにも関与する。Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、重要なシグナル伝達性受容体である。Ｇタンパク質共役受容体のスーパーファミリーには、多数の受容体が含まれる。これらの受容体は、タンパク質の膜貫通領域（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ  ｓｐａｎｎｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎ）を代表すると予想される、７つの疎水性ドメインを含むアミノ酸配列によって特徴付けられる内在性膜タンパク質である。これらは広範囲の生物体において見出され、これらのヘテロ三量体Ｇタンパク質との相互作用の結果、細胞の内部に対するシグナルの伝達に関与する。これらは、脂質類似体、アミノ酸誘導体、エピネフリン及びドーパミンなどの小分子を含めた様々な範囲の薬剤、並びに様々な感覚刺激に応答する。多くの知られているＧＰＣＲの性質は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｗａｔｓｏｎ及びＳ．Ａｒｋｉｎｓｔａｌｌ、「Ｇタンパク質連結した受容体の事実の書（Ｔｈｅ  Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９９４年）に要約されている。ＧＰＣＲ受容体には、それだけには限定されないが、アセチルコリン受容体、β−アドレナリン作動性受容体、β３−アドレナリン作動性受容体、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体、ドーパミン受容体、アデノシン受容体、アンジオテンシンＩＩ型受容体、ブラジキニン受容体、カルシトニン受容体、カルシトニン遺伝子関連受容体、カンナビノイド受容体、コレシストキニン受容体、ケモカイン受容体、サイトカイン受容体、ガストリン受容体、エンドセリン受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体、ガラニン受容体、グルカゴン受容体、グルタマート受容体、黄体形成ホルモン受容体、絨毛性ゴナドトロピン受容体、濾胞刺激ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、性腺刺激ホルモン放出因子受容体、ロイコトリエン受容体、神経ペプチドＹ受容体、オピオイド受容体、副甲状腺ホルモン受容体、血小板活性化因子受容体、プロスタノイド（プロスタグランジン）受容体、ソマトスタチン受容体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、バソプレッシン及びオキシトシン受容体が含まれる。
【０１４６】
ＥＧＦＲ変異は、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｇ．Ｐａｅｚら、「肺癌におけるＥＧＦＲ変異：ゲフィチニブに対する臨床上の応答との相関（ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０４巻、１４９７〜１５００頁（２００４年）に記載されている通り、ゲフィチニブなどの治療薬に対する感受性に関連し得る。チロシンキナーゼインヒビターに対する抵抗性に関連するＥＧＦＲにおける特異的な変異の一つは、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ａ．Ｌｅａｒｎら、「変異上皮成長因子バリアントＩＩＩによるチロシンキナーゼ阻害に対する抵抗性は多形神経膠芽腫の新生物の表現型の一因となる（Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｖａｒｉａｎｔ  ＩＩＩ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  Ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１０巻、３２１６〜３２２４頁（２００４年）に記載されているＥＧＦＲバリアントＩＩＩとして知られている。ＥＧＦＲバリアントＩＩＩは、コドンを分割し、融合ジャンクションで新規なグリシンを生成する、細胞外ドメインからの８０１ｂｐの一定且つ腫瘍特異的なインフレームの欠失により特徴付けられる。この変異は、この変異を保有する細胞の腫瘍原性を増強する構成的に活性なチミジンキナーゼを有するタンパク質をコードする。この変異したタンパク質配列は、著しい割合の神経膠芽腫上でクローン的に発現されるが、正常組織には存在しない。
【０１４７】
改善が患者又は疾患の表現型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の表現型の分析は、それだけには限定されないが、
（ａ）患者の特定の表現型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、ｊｕｎの遺伝子生成物であるタンパク質、及びプロテインキナーゼからなる群から選択されるマーカーを測定するための方法の使用、
（ｃ）代理化合物の投薬、並びに
（ｄ）酵素の状態に対する低投与量の予備試験
からなる群から選択される方法により行われる患者又は疾患の表現型の分析の方法であってもよい。
【０１４８】
改善が、患者又は疾患の遺伝子型の分析によってなされる場合、患者又は疾患の遺伝子型の分析は、それだけには限定されないが、
（ａ）患者の特定の遺伝子型を確認するための、診断ツール、診断技術、診断キット、又は診断アッセイの使用、
（ｂ）遺伝子チップの使用、
（ｃ）遺伝子発現分析の使用、
（ｄ）一塩基多型（ＳＮＰ）分析の使用、
（ｅ）代謝産物又は代謝酵素のレベルの測定、
（ｆ）ＰＤＧＦＲＡ遺伝子の変異の決定、
（ｇ）ＩＤＨ１遺伝子の変異の決定、
（ｈ）ＮＦ１遺伝子の変異の決定、
（ｉ）ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の決定、
（ｊ）ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の状態の決定、
（ｋ）細胞発生サブグループ分類の決定（髄芽腫に対して）、
（ｌ）ＩＤＨ１変異の存在の決定、
（ｍ）ＩＤＨ１野生型の存在の決定、
（ｎ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の存在の決定、
（ｏ）１ｐ／１９ｑ同時欠失の非存在の決定、
（ｐ）ＭＧＭＴ遺伝子の非メチル化プロモーター領域の存在の決定、
（ｑ）ＭＧＭＴ遺伝子のメチル化プロモーター領域の存在の決定、
（ｒ）ＭＧＭＴの高発現の存在の決定、及び
（ｓ）ＭＧＭＴの低発現の存在の決定
からなる群から選択される方法によって行われる患者又は疾患の遺伝子型の分析の方法であってもよい。
【０１４９】
遺伝子チップの使用は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｊ．Ｌｅｅ及びＳ．Ｒａｍａｓｗａｍｙ、「生物学上の発見及び患者のケアにおけるＤＮＡマイクロアレイ（ＤＮＡ  Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｃａｒｅ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第７章、７３〜８８頁に記載されている。
【０１５０】
方法が、一塩基多型（ＳＮＰ）の分析の使用である場合、ＳＮＰ分析は、ヒストンデアセチラーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼ、ＶＥＧＦ、前立腺特異的遺伝子、ｃ−Ｊｕｎ、及びプロテインキナーゼからなる群から選択される遺伝子に対して行うことができる。ＳＮＰ分析の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｌｅｖｙ及びＹ．−Ｈ．Ｒｏｇｅｒｓ、「ヒトゲノムの変動を検出するためのＤＮＡ配列決定（ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第３章、２７〜３７頁に記載されている。
【０１５１】
コピー数の変動の分析及びＤＮＡのメチル化の分析など、さらに他の遺伝子技術も用いることができる。コピー数の変動の分析は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｌｅｅら、「コピー数の変動とヒトの健康（Ｃｏｐｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅａｌｔｈ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）、第５章、４６〜５９頁に記載されている。ＥＧＦＲのコピー数における増大はＧＢＭの特定のサブタイプに関連するので、これはＧＢＭにとって特に意義深い。ＤＮＡのメチル化の分析は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｃｏｔｔｒｅｌｌら、「ＤＮＡメチル化分析：ヒトの疾患に対する新たな見識の提供（ＤＮＡ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ  Ｎｅｗ  Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｍｉｃ  ａｎｄ  Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、（Ｇ．Ｓ．Ｇｉｎｓｂｕｒｇ及びＨ．Ｆ．Ｗｉｌｌａｒｄ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、２０１０年）第６章、６０〜７２頁に記載されている。ＧＢＭに対する予後は、ＭＧＭＴ遺伝子のプロモーターのメチル化の度合いとともに変動する点で、これはＧＢＭにとって特に意義深い。
【０１５２】
改善が、処置前／後の調製によってなされる場合、処置前／後の調製は、それだけには限定されないが、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｂ）尿酸排泄性の使用、
（ｃ）ウリカーゼの使用、
（ｄ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｅ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｆ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｇ）カフェインの使用、
（ｈ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉ）感染の制御、及び
（ｊ）降圧薬の使用
からなる群から選択される前／後処置の調製の方法であってもよい。
【０１５３】
尿酸排泄促進薬には、それだけには限定されないが、プロベネシド、ベンズブロマロン、及びスルフィンピラゾンが含まれる。特に好ましい尿酸排泄促進薬はプロベネシドである。プロベネシドを含む尿酸排泄促進薬には利尿作用もあってよい。
【０１５４】
Ｐｏｌｙ−ＡＤＰリボースポリメラーゼインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｊ．Ｓｏｕｔｈａｎ及びＣ．Ｓｚａｂｏ、「ポリ（ＡＤＰ−リボース）インヒビター（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１０巻、３２１〜２４０頁（２００３年）に記載されており、ニコチンアミド、３−アミノベンズアミド、置換３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン及びイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、ベンズイミダゾール、インドール、フタラジン−１（２Ｈ）−オン、キナゾリノン、イソインドリノン、フェナントリジノン、並びに他の化合物が含まれる。
【０１５５】
ロイコボリンレスキューは、メトトレキセートを投与している患者に葉酸（ロイコボリン）を投与することを含む。ロイコボリンは葉酸の還元型であり、ジヒドロ葉酸還元酵素を迂回し、造血機能を回復する。ロイコボリンは静脈内又は経口のいずれかで投与することができる。
【０１５６】
前／後処置が尿酸排泄促進薬の使用である一代替において、尿酸排泄促進薬はプロベネシド又はその類似体である。
【０１５７】
改善が毒性のマネージメントによってなされる場合、毒性のマネージメントは、それだけには限定されないが、
（ａ）コルヒチン又はその類似体の使用、
（ｂ）尿酸排泄性の使用、
（ｃ）ウリカーゼの使用、
（ｄ）ニコチンアミドの非経口使用、
（ｅ）徐放形態のニコチンアミドの使用、
（ｆ）ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビターの使用、
（ｇ）カフェインの使用、
（ｈ）ロイコボリンレスキューの使用、
（ｉ）徐放アロプリノールの使用、
（ｊ）アロプリノールの非経口使用
（ｋ）骨髄移植の使用、
（ｌ）血液細胞刺激薬の使用、
（ｍ）血液又は血小板注入の使用、
（ｎ）フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、Ｇ−ＣＳＦ、及びＧＭ−ＣＳＦからなる群から選択される薬剤の投与、
（ｏ）疼痛マネージメント技術の適用、
（ｐ）抗炎症薬の投与、
（ｑ）輸液の投与、
（ｒ）コルチコステロイドの投与、
（ｓ）インスリンコントロール薬物の投与、
（ｔ）解熱薬の投与、
（ｕ）抗嘔吐処置の投与、
（ｖ）止瀉処置の投与、
（ｗ）Ｎ−アセチルシステインの投与、及び
（ｘ）抗ヒスタミン薬の投与
からなる群から選択される毒性のマネージメントの方法であってもよい。
【０１５８】
フィルグラスチムは、組換えＤＮＡ技術によって生成される顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）類似体であり、顆粒球の増殖及び分化を刺激するのに用いられ、好中球減少症を処置するのに用いられ、Ｇ−ＣＳＦを同様に用いることができる。ＧＭ−ＣＳＦは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子であり、幹細胞を刺激して顆粒球（好酸球、好中球、及び好塩基球）並びに単球を生成し、これの投与は感染症を予防又は処置するのに有用である。
【０１５９】
抗炎症薬は当技術分野においてよく知られており、コルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。抗炎症活性のあるコルチコステロイドには、それだけには限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベクロメタゾン二プロピオン酸塩、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、及びフルドロコルチゾンが含まれる。非ステロイド性抗炎症薬には、それだけには限定されないが、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｔｒｉｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、サルサレート（ｓａｌｓａｌａｔｅ）、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラック、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン（ｆｅｎｏｐｒｏｆｉｎ）、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ（ｃｉｍｉｃｏｘｉｂ）、シンメタシン、シンノキシカム（ｃｉｎｎｏｘｉｃａｍ）、クリダナック（ｃｌｉｄａｎａｃ）、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラック、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナック（ｅｌｔｅｎａｃ）、エンフェナミック酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンクロジン（ｆｅｎｃｌｏｚｉｎｅ）、フェンドサール、フェンチアザック、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）、フルビチンメタンスルホネート（ｆｌｕｂｉｃｈｉｎ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フルフェナム酸、フルフェニザール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン（ｆｌｕｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、フロフェナック、イブフェナック、イムレコキシブ（ｉｍｒｅｃｏｘｉｂ）、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラック、ロキソプロフェン（ｌｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ルミラコキシブ（ｌｕｍａｒｉｃｏｘｉｂ）、マブプロフェン（ｍａｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフェン（ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパフェナク（ｎｅｐａｆａｎａｃ）、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサ��プロール（ｏｘａｃｅｐｒｏｌ）、オキシンダナック（ｏｘｉｎｄａｎａｃ）、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサル（ｐａｒｃｅｔａｓａｌ）、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラック、フェニルブタゾン、ピラゾラック、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ）、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル（ｓａｔｉｇｒｅｌ）、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン（ｔａｚｏｆｅｌｏｎｅ）、テブフェロン、テニダップ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナック、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサール、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、ウルソル酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、及びゾメピラック、並びにこれらの塩、溶媒和化合物、類似体、同族体、生物学的同等物（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、加水分解生成物、代謝産物、前駆体、及びプロドラッグが含まれる。
【０１６０】
コルチコステロイドの臨床使用は、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｐ．Ｓｃｈｉｍｍｅｒ及びＫ．Ｌ．Ｐａｒｋｅｒ、「副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドとその合成類似体；副腎皮質刺激ホルモンの合成及び作用のインヒビター（Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｎａｌｏｇｓ；Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ  Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、（Ｌ．Ｌ．Ｂｒｕｎｔｏｎ、第１１版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００６年）、第５９章、１５８７〜１６１２頁に記載されている。
【０１６１】
抗嘔吐処置には、それだけには限定されないが、オンダンセトロン、メトクロプラミド、プロメタジン、シクリジン、ヒヨスチン、ドロナビノール、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メジジン（ｍｅｄｉｚｉｎｅ）、ドラセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ドンペリドン、ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ロラゼパム、及びチエチルペラジンが含まれる。
【０１６２】
止瀉処置には、それだけには限定されないが、ジフェノキシラート、ジフェノキシン、ロペラミド、コデイン、ラセカドトリル、オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｓｉｄｅ）、及びベルベリンが含まれる。
【０１６３】
Ｎ−アセチルシステインは、生物学的に接近可能なイオウをやはり提供する、抗酸化薬及び粘液溶解薬である。
【０１６４】
ポリ−ＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターには、それだけには限定されないが、（１）Ｄｕｎｃａｎらへの米国特許第８，３３８，４７７号に記載されているテトラサイクリンの誘導体；（２）Ｇｅｒｓｏｎらによる米国特許第８，３２４，２８２号に記載されている、３，４−ジヒドロ−５−メチル−１（２Ｈ）−イソキノリン、３−アミノベンズアミド、６−アミノニコチンアミド、及び８−ヒドロキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン；（３）Ｙｕａｎらによる米国特許第８，３２４，２６２号に記載されている、６−（５Ｈ）−フェナントリジノン及び１，５−イソキノリンジオール（４）Ｆｕｊｉｏらへの米国特許第８，３０９，５７３号に記載されている、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；（５）Ｖｉａｌａｒｄらへの米国特許第８，２９９，２５６号に記載されている、６−アルケニル−置換２−キノリノン、６−フェニルアルキル−置換キノリノン、６−アルケニル−置換２−キノキサリノン、６−フェニルアルキル−置換２−キノキサリノン、置換６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノリノン、６−シクロヘキシルアルキル置換２−キノキサリノン、置換ピリドン、キナゾリノン誘導体、フタラジン誘導体、キナゾリンジオン誘導体、及び置換２−アルキルキナゾリノン誘導体；（６）Ｍａｔｅｕｃｃｉらへの米国特許第８，２９９，０８８号に記載されている、５−ブロモイソキノリン；（７）Ｇａｌｌａｇｈｅｒらへの米国特許第８，２２７，８０７号に記載されている、５−ｂｉｓ−（２−クロロエチル）アミノ］−１−メチル−２−ベンズイミダゾール酪酸、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、８−フルオロ−５−（４−（（メチルアミノ）メチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−アゼピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−１（６Ｈ）−オンリン酸、及びＮ−［３−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル）フェニル］−４−モルホリンブタンアミドメタンスルホナート；（８）Ｂｒａｎｃａらへの米国特許第８，２６８，８２７号に記載されている、ピリダジノン誘導体；（９）Ｍｅｎｅａｒらへの米国特許第８，２４７，４１６号に記載されている、４−［３−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フルオロベンジル］−２Ｈ−フタラジン−１−オン；（１０）Ｘｕらへの米国特許第８，２３６，８０２号に記載されている、テトラアザフェナレン−３−オン化合物；（１１）Ｚｈｕらへの米国特許第８，２１７，０７０号に記載されている、２−置換−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；（１２）Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ａａらへの米国特許第８，１８８，１０３号に記載されている、置換２−アルキルキナゾリノン；（１３）Ｐｅｎｎｉｎｇらへの米国特許第８，１８３，２５０号に記載されている、１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド；（１３）Ｊａｇｔａｐらへの米国特許第８，１１９，６５４号に記載されている、インデノイソキノリノン類似体；（１４）Ｃｈｕらへの米国特許第８，０８８，７６０号に記載されている、ベンゾオキサゾールカルボキサミド；（１５）Ｘｕら��の米国特許第８，０５８，０７５号に記載されている、ジアザベンゾ［デ］アントラセン−３−オン化合物；（１６）Ｗａｎｇらへの米国特許第８，０１２，９７６号に記載されている、ジヒドロピリドフタラジノン；（１７）Ｊｉａｎｇらへの米国特許第８，００８，４９１号に記載されている、置換アザインドール；（１８）Ｃｈｕａらへの米国特許第７，９５６，０６４号に記載されている、縮合３環化合物；（１９）Ｇａｎｇｌｏｆｆらへの米国特許第７，９２８，１０５号に記載されている、置換６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン；並びに（２０）米国特許第７，８２５，１２９号に記載されている、チエノ［２，３−ｃ］イソキノリンが含まれており、これらの特許は全て参照により本明細書に援用される。他のＰＡＲＰインヒビターは当技術分野において知られている。
【０１６５】
改善が薬物動態学的／薬力学的モニタリングによってなされる場合、薬物動態学的／薬力学的モニタリングは、それだけには限定されないが、
（ａ）血漿レベルの複数回の決定、及び
（ｂ）血中又は尿中の少なくとも１つの代謝産物の複数回の決定
からなる群から選択される方法であってもよい。
【０１６６】
血漿レベルの決定、又は血中若しくは尿中の少なくとも１つの代謝産物の決定は、イムノアッセイにより行われるのが典型的である。イムノアッセイを行うための方法は当技術分野においてよく知られており、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）、競合的イムノアッセイ、ラテラルフローテストストリップを用いるイムノアッセイ、及び他のアッセイ方法が含まれる。
【０１６７】
改善が薬物の組合せによってなされる場合、薬物の組合せは、それだけには限定されないが、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビターとの使用、
（ｂ）不正ヌクレオシドとの使用、
（ｃ）不正ヌクレオチドとの使用、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビターとの使用、
（ｅ）シグナル伝達インヒビターとの使用、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体との使用、
（ｇ）一官能性アルキル化薬との使用、
（ｈ）二官能性アルキル化薬との使用、
（ｉ）抗チューブリン薬との使用、
（ｊ）代謝拮抗薬との使用、
（ｋ）ベルベリンとの使用、
（ｌ）アピゲニンとの使用、
（ｍ）アモナフィドとの使用、
（ｎ）ビンカアルカロイドとの使用、
（ｏ）５−フルオロウラシルとの使用、
（ｐ）クルクミンとの使用、
（ｑ）ＮＦ−κＢインヒビターとの使用、
（ｒ）ロスマリン酸との使用、
（ｓ）ミトグアゾンとの使用、
（ｔ）テトランドリンとの使用、
（ｕ）ＶＥＧＦインヒビターとの使用、
（ｖ）癌ワクチンとの使用、
（ｗ）ＥＧＦＲインヒビターとの使用、
（ｘ）チロシンキナーゼインヒビターとの使用、及び
（ｙ）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターとの使用
からなる群から選択される薬物の組合せであってもよい。
【０１６８】
トポイソメラーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、ドキソルビシン、及びＩＣＲＦ−１９３が含まれる。
【０１６９】
不正ヌクレオシドには、それだけには限定されないが、シトシンアラビノシド、ゲムシタビン、及びフルダラビンが含まれ、他の不正ヌクレオシドは当技術分野において知られている。
【０１７０】
不正ヌクレオチドには、それだけには限定されないが、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシルが含まれ、他の不正ヌクレオチドは当技術分野において知られている。
【０１７１】
チミジル酸合成酵素インヒビターには、それだけには限定されないが、ラルトトレキセド、ペメトレキセド、ノラトレキセド、ＺＤ９３３１、ＧＳ７０９４Ｌ、フルオロウラシル、及びＢＧＣ９４５が含まれる。
【０１７２】
シグナル伝達インヒビターは、その全文が参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｖ．Ｌｅｅら、「シグナル伝達インヒビターの作用の新たなメカニズム：受容体チロシンキナーゼの下方制御及びシグナルトランスアクチベーションの阻止（Ｎｅｗ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｄｏｗｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、９巻、５１６ｓ頁（２００３年）に記載されている。
【０１７３】
アルキル化薬には、それだけには限定されないが、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号に記載されている、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２５４−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベンダムスチン、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトラクトール、ニムスチン（ＡＣＮＵ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン（ｔｅｒｏｘｉｒｏｎｅ）、テトラプラチン、及びトリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）が含まれる。具体的には、多形神経膠芽腫の処置には、テモゾロミド、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、及びＡＣＮＵなどのアルキル化薬を用いることができ、これらアルキル化薬は全て、グアニンのＯ６でＤＮＡを損傷するが、一方、ＤＡＧはＮ７で架橋結合し、したがって、一代替は、ＤＡＧと異なる場所でＤＮＡを損傷するアルキル化薬と組み合わせて、ＤＡＧを用いることである。アルキル化薬は、一官能性アルキル化薬でも、又は二官能性アルキル化薬でもよい。一官能性アルキル化薬には、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｋｏｎｄｏら、「アルキル化薬により誘発されるＤＮＡ損傷及び修復経路（ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｐａｔｈｗａｙｓ）」、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ、ｄｏｉ：１０．４０６１／２０１０／５４３５３１（２０１０年）に記載されている通り、カルムスチン、ロムスチン、テモゾロミド、及びダカルバジンが含まれ、一官能性アルキル化薬にはまた、参照により本明細書に援用される、Ｊ．Ｍ．Ｗａｌｌｉｎｇ及びＩ．Ｊ．Ｓｔｒａｔｆｏｒｄ、「一官能性アルキル化薬による化学増感作用（Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｍｏｎｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ）」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．、１２巻、１３９７〜１４００頁（１９８６年）に記載されている通り、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、及びＮ−メチル−Ｎ−ニトロソグアニジンなどの薬剤も含まれる。二官能性アルキル化薬には、それだけには限定されないが、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ブスルファン、ニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、フォテムスチン、及びビス−（２−クロロエチル）スルフィド（Ｎ．Ｋｏｎｄｏら（２０１０年）、上述）が含まれる。重要なクラスの二官能性アルキル化薬の一つには、ＤＮＡにおけるグアニンのＯ６を標的にするアルキル化薬が含まれる。
【０１７４】
抗チューブリン薬には、それだけには限定されないが、ビンカアルカロイド、タキサン、ポドフィロトキシン、ハリコンドリンＢ、及びホモハリコンドリンＢが含まれる。
【０１７５】
代謝拮抗薬には、それだけには限定されないが、メトトレキセート、ペメトレキセド、５−フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、及びペントスタチン、アラノシン、ＡＧ２０３７（Ｐｆｉｚｅｒ）、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム（ｂｒｅｑｕｉｎａｒ  ｓｏｄｉｕｍ）、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｉｌｌ−Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デアザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ダイドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼインヒビター、チロシンプロテインキナーゼインヒビター、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ、及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）が含まれる。
【０１７６】
ベルベリンには抗生物質活性があり、炎症誘発性サイトカイン及びＥセレクチンの発現を防止及び抑制し、アディポネクチン発現を増大する。
【０１７７】
アピゲニンは、シクロスポリンの有害作用を逆転することができるフラボンであり、単独又は糖と誘導体化してのいずれかで、化学的保護活性を有する。
【０１７８】
アモナフィドは、抗腫瘍活性を有する、トポイソメラーゼインヒビター及びＤＮＡインターカレーターである。
【０１７９】
クルクミンには、抗腫瘍、抗炎症、抗酸化、抗虚血、抗関節炎、及び抗アミロイドの性質があると考えられており、肝臓保護活性もある。
【０１８０】
ＮＦ−κＢインヒビターには、それだけには限定されないが、ボルテゾミブが含まれる。
【０１８１】
ロスマリン酸は、抗炎症活性も有する、天然に存在するフェノール性抗酸化剤である。
【０１８２】
ミトグアゾンは、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼの競合的阻害による、ポリアミン生合成のインヒビターである。
【０１８３】
テトランドリンは、化学構造６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチル−１β−ベルバマンを有し、抗炎症、免疫原性、及び抗アレルギーの効果を有し、キニジンと同様の抗不整脈効果を有するカルシウムチャネルブロッカーである。これは、ステファニア・テトランダ（Ｓｔｅｐｈａｎｉａ  ｔｅｔｒａｎｄａ）及び他のアジアの薬草から単離されている。
【０１８４】
ＶＥＧＦインヒビターには、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、イトラコナゾール、及びスラミン、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであるバチマスタット及びマリマスタット、並びにカンナビノイド及びその誘導体が含まれる。
【０１８５】
癌ワクチンは開発中である。癌ワクチンは、正常細胞には生じない、癌細胞に生じるタンパク質（単数又は複数）に対する免疫応答に基づくものである。癌ワクチンには、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するＰｒｏｖｅｎｇｅ、腎臓癌に対するＯｎｃｏｐｈａｇｅ、肺癌に対するＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ＭＯＢＩＬＡＮ、乳癌、結腸癌、膀胱癌、及び卵巣癌などのＨｅｒ２／ｎｅｕ発現性の癌に対するＮｅｕｖｅｎｇｅ、乳癌に対するＳｔｉｍｕｖａｘ、並びにその他が含まれる。癌ワクチンは、参照により本明細書に援用される、Ｓ，Ｐｅｊａｗａｒ−Ｇａｄｄｙ及びＯ．Ｆｉｎｎ、「癌ワクチン：成果と挑戦（Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ａｃｃｏｍｐｌｉｓｈｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ）」、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、６７巻、９３〜１０２頁（２００８年）に記載されている。
【０１８６】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、哺乳動物細胞の細胞表面上に存在し、それだけには限定されないが、上皮成長因子及びトランスフォーミング成長因子αを含めた、受容体の特異的なリガンドに対する結合により活性化される。ＥＧＦＲは、その成長因子のリガンドに結合することにより活性化すると、不活性なモノマー型から活性のホモ二量体への移行を経験するが、予め形成した活性な二量体がリガンド結合前に存在することがある。リガンド結合後、活性なモノ二量体を形成する他に、ＥＧＦＲは、ＥｒｂB２／Ｈｅｒ２／ｎｅｕなどのＥｒｂB受容体ファミリーの別の一メンバーと対形成して活性化したヘテロ二量体を作り出すこともある。活性化したＥＧＦＲのクラスターが形成する証拠も存在するが、このようなクラスター化がそれ自体活性化に重要であるのか、又は個々の二量体の活性化に引き続いて生じるかは不確かである。ＥＧＦＲの二量体化は、その細胞内の内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性を刺激する。その結果、ＥＧＦＲのカルボキシ末端ドメインにおいていくつかのチロシン残基の自己リン酸化が生じる。これらの残基には、Ｙ９９２、Ｙ１０４５、Ｙ１０６８、Ｙ１１４８、及びＹ１１７１が含まれる。このような自己リン酸化は、下流の活性化を誘発し、自身のホスホチロシン結合性ＳＨ２ドメインによってリン酸化したチロシン残基と会合しているいくつかの他のタンパク質によるシグナリングを誘発する。自身のホスホチロシン結合性ＳＨ２ドメインによってリン酸化したチロシン残基と会合しているこれらのタンパク質のシグナリングは、次いで、いくつかのシグナル伝達カスケードを開始し、ＤＮＡ合成及び細胞の増殖をもたらすことができる。ＥＧＦＲのキナーゼドメインは、それが一緒に凝集する他の受容体のチロシン残基を交差リン酸化（ｃｒｏｓｓ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅ）することもでき、その様式で自身が活性化することができる。ＥＧＦＲはｃ−ｅｒｂＢ１プロトオンコジーンによってコードされており、分子量１７０ｋＤａを有する。ＥＧＦＲは、システインリッチの細胞外領域、中断されていないチロシンキナーゼ部位を含む細胞内ドメイン、及び上記に記載したカルボキシ末端のテイルでクラスター形成されている複数の自己リン酸化部位を有する、膜貫通型糖タンパク質である。細胞外部分は４つのドメインに細分されており、ドメインＩ及びＩＩＩは配列同一性３７％を有し、システインプア（ｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｐｏｏｒ）であり、リガンド（ＥＧＦ及びトランスフォーミング成長因子α（ＴＧＦα））結合に対する部位を高次構造的に含んでいる。システインリッチであるドメインＩＩ及びＩＶは、Ｎ連結しているグリコシル化部位及びジスルフィド結合を含んでおり、ジスルフィド結合によりタンパク質分子の外部のドメインの三次構造が決定される。多くのヒトの細胞系においてＴＧＦαの発現はＥＧＦＲの過剰発現と強力な相関があり、それゆえＴＧＦαは自己分泌的に作用し、細胞の増殖を刺激し、細胞中でＥＧＦＲの活性化によりＴＧＦαが生成されると考えられていた。ＥＧＦＲの細胞外ドメインに対する刺激性リガンドの結合により、チロシンキナーゼの活性化の第一段階である、受容体の二量体化及び細胞内シグナル伝達の開始がも���らされる。キナーゼ活性化の最初期の結果は、上記に記載した自身のチロシン残基のリン酸化（自己リン酸化）である。これに、有糸分裂誘発をもたらす、シグナル伝達物質の活性化との会合が続く。ＥＧＦＲの発現又は過剰活性をもたらす変異は、多形神経膠芽腫を含めた数々の悪性腫瘍に関連している。ＥＧＦＲバリアントＩＩＩとして知られているＥＧＦＲの特異的な変異が、神経膠芽腫において頻繁に観察されている（参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｔ．Ｋｕａｎら、「癌治療における分子標的としてのＥＧＦ変異受容体ＶＩＩＩ（ＥＧＦ  Ｍｕｔａｎｔ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＶＩＩＩ  ａｓ  ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｃａｎｃｅｒ、８巻、８３〜９６頁（２００１年））。ＥＧＦＲは癌遺伝子と考えられている。ＥＧＦＲのインヒビターには、それだけには限定されないが、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ラパチニブ、ジトシラート（ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ）、アファチニブ、カネルチニブ、ネラチニブ、ＣＰ−７２４７１４、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、チルホスチン９、ダコミチニブ、デスメチルエルロチニブ（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、ＯＳＩ−４２０、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５  ＨＣｌ、ＢＭＳ−５９９６２６、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＣＩ  １０３３、ＣＰ  ７２４７１４、ＯＳＩ  ４２０、及びバンデチニブ（ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）が含まれる。特に好ましいＥＧＦＲインヒビターには、エルロチニブ、アファチニブ、及びラパチニブが含まれる。
【０１８７】
チロシンキナーゼインヒビターには、それだけには限定されないが、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、セデリニブ（ｃｅｄｅｒｉｎｉｂ）、アキシチニブ、カボザンチニブ（ｃａｒｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ）、ＢＩＢＦ１１２０、ゴルバチニブ、ドビチニブ、ＺＭ  ３０６４１６、ＺＭ  ３２３８８１  ＨＣｌ、ＳＡＲ  １３１６７５、セマキシニブ、テラチニブ（ｔｅｌａｔｉｎｉｂ）、パゾパニブ、ポナチニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｉｔｉｂ）、ムブリチニブ（ｍｕｂｒｉｔｉｎｉｂ）、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、ブリバニブ、フィンゴリモド、サラカチニブ、レバスチニブ（ｒｅｂａｓｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ、タンズチニブ、アムバチニブ（ａｍｕｖａｔｉｎｉｂ）、イブルチニブ、フォスタマチニブ、クリゾチニブ、及びリンシチニブ（ｌｉｎｓｉｔｉｎｉｂ）が含まれる。このようなチロシンキナーゼインヒビターは、以下の受容体の１つ又は複数：ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｈｅｒ−２、ＦＧＦＲ、ＦＬＴ−３、ＩＧＦ−１Ｒ、ＡＬＫ、ｃ−ＲＥＴ、及びＴｉｅ−２に関連するチロシンキナーゼを阻害することができる。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性はチロシンキナーゼの活性に関与するので、チロシンキナーゼインヒビターの範疇はＥＧＦＲインヒビターの範疇と重複する。数々のチロシンキナーゼインヒビターが、ＥＧＦＲ及び少なくとも１つの他のチロシンキナーゼの両方の活性を阻害する。一般的に、チロシンキナーゼインヒビターは、４つの異なる機序：リン酸化反応を行うためのチロシンキナーゼによって用いられるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）との競合；基質との競合；ＡＴＰ及び基質の両方との競合；又はアロステリック阻害によって作動することができる。これらのインヒビターの活性は、全て参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｙａｉｓｈら、「ＥＧＦ依存性細胞増殖のＥＧＦ受容体キナーゼインヒビターによる阻止（Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ＥＧＦ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  ＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻、９３３〜９３５頁（１９８８年）；Ａ．Ｇａｚｉｔら、「チロホスチン２．ＥＧＦ受容体及びＥｒｂＢ２／ｎｅｕチロシンキナーゼの強力なインヒビターとしての複素環及びα−置換ベンジリデンマロノニトリルチロホスチン（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ．２．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｎｄ  α−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ  Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ＥｒｂＢ２／ｎｅｕ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅｓ）」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４巻、１８９６〜１９０７頁（１９９１年）；Ｎ．Ｏｓｈｅｒｏｖら、「上皮成長因子及びＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体のチロホスチンによる選択的阻害（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  ａｎｄ  ＨＥＲ２／ｎｅｕ  Ｒｅ��ｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ）」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６８巻、１１１３４〜１１１４２頁（１９９３年）；並びにＡ．Ｌｅｖｉｔｚｋｉ及びＥ．  Ｍｉｓｈａｎｉ、「チロホスチン及び他のチロシンキナーゼインヒビター（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎｓ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７５巻、９３〜１０９頁（２００６年）に公開されている。
【０１８８】
一代替において、薬物の組合せをアルキル化薬とともに用いる場合、アルキル化薬は、ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー（Ｇｌｉａｄｅｌ）、ＡＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、ロムスチン、及びテモゾリミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）からなる群から選択することができる。
【０１８９】
改善が化学増感によってなされる場合、化学増感は、それだけには限定されないが、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）ビンカアルカロイド、
（ｎ）５−フルオロウラシル、
（ｏ）クルクミン、
（ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｑ）ロスマリン酸、
（ｒ）ミトグアゾン、
（ｓ）テトランドリン、
（ｔ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｕ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｖ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学増感薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
【０１９０】
改善が化学相乗作用によってなされる場合、化学相乗作用は、それだけには限定されないが、
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）ビンカアルカロイド、
（ｎ）５−フルオロウラシル、
（ｏ）クルクミン、
（ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｑ）ロスマリン酸、
（ｒ）ミトグアゾン、及び
（ｓ）テトランドリン、
（ｔ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｕ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｖ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される薬剤と組み合わせた、化学相乗作用薬として置換ヘキシトール誘導体の使用を含むことができる。
【０１９１】
一代替において、化学相乗作用が、ジアンヒドロガラクチトールの活性によるアルキル化薬の化学相乗作用を伴う場合、アルキル化薬は、ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー（Ｇｌｉａｄｅｌ）、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、ロムスチン、ＡＣＮＵ、及びテモゾリミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）からなる群から選択することができる。
【０１９２】
改善が処置後のマネージメントによってなされる場合、処置後のマネージメントは、それだけには限定されないが、
（ａ）疼痛マネージメントに関連する治療、
（ｂ）制吐薬の投与、
（ｃ）抗嘔吐治療、
（ｄ）抗炎症薬の投与、
（ｅ）解熱薬の投与、及び
（ｆ）免疫刺激薬の投与
からなる群から選択される方法であってもよい。
【０１９３】
改善が代替医療／処置後の支持によってなされる場合、代替医療／処置後の支持は、それだけには限定されないが、
（ａ）催眠術、
（ｂ）鍼治療、
（ｃ）瞑想、
（ｄ）合成的に又は抽出により作り出された植物薬、及び
（ｅ）応用運動学
からなる群から選択される方法であってもよい。
【０１９４】
一代替において、方法が、合成又は抽出のいずれかにより作り出された植物薬である場合、合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬は、
（ａ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｂ）天然の抗炎症薬、
（ｃ）免疫刺激薬、
（ｄ）抗微生物薬、及び
（ｅ）フラボノイド、イソフラボン、又はフラボン
からなる群から選択することができる。
【０１９５】
合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がＮＦ−κＢインヒビターである場合、ＮＦ−κＢインヒビターは、パルテノリド、クルクミン、及びロスマリン酸からなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が天然の抗炎症薬である場合、天然の抗炎症薬は、レイン及びパルテノリドからなる群から選択することができる。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が免疫刺激薬である場合、免疫刺激薬はエキナセア（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ）中に見出される生成物であっても、又はエキナセアから単離されてもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬が抗微生物薬である場合、抗微生物薬はベルベリンであってもよい。合成又は抽出によってのいずれかにより作り出される植物薬がフラボノイド又はフラボンである場合、フラボノイド、イソフラボン、又はフラボンは、アピゲニン、ゲニステイン、アピゲネニン、ゲニステイン、ゲニスチン、６’’−Ｏ−マロニルゲニスチン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、ダイゼイン、ダイジン、６’’−Ｏ−マロニルダイジン、６’’−Ｏ−アセチルゲニスチン、グリシテイン、グリシチン、６’’−Ｏ−マロニルグリシチン、及び６−Ｏ−アセチルグリシチンからなる群から選択することができる。
【０１９６】
改善がバルク製剤の変更によってなされる場合、バルク製剤の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択されるバルク製剤の改善であってもよい。
【０１９７】
改善が希釈剤の使用によってなされる場合、希釈剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される希釈剤であってもよい。
【０１９８】
改善が溶媒系の使用によってなされる場合、溶媒系は、それだけには限定されないが、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される溶媒系であってもよい。
【０１９９】
改善が賦形剤の使用によってなされる場合、賦形剤は、それだけには限定されないが、
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、及び
（ｇ）リン酸バッファー
からなる群から選択される賦形剤であってもよい。
【０２００】
改善が剤形の使用によってなされる場合、剤形は、それだけには限定されないが、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、及び
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形であってもよい。
【０２０１】
錠剤、カプセル剤、及び局所用ゲル剤、局所用クリーム剤、又は坐剤における医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｇｒｉｆｆｉｎらによる米国特許公開第２００４／００２３２９０号に記載されている。
【０２０２】
経皮パッチ剤などのパッチ剤としての医薬組成物の製剤は当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｅｒｏｓらへの米国特許第７，７２８，０４２号に記載されている。
【０２０３】
凍結乾燥した投薬充填物も、当技術分野においてよく知られている。ジアンヒドロガラクチトール及びその誘導体、並びにジアセチルジアンヒドロガラクチトール及びその誘導体に適用できる、このような凍結乾燥した投薬充填物を調製するための一般的な一方法は、以下のステップを含む：
（１）薬物を、１０℃未満に予め冷却した注射用水に溶解する。最終体積を冷注射用水で希釈して４０ｍｇ／ｍＬ溶液とする。
（２）バルク溶液を、０．２μｍフィルターを通して、無菌条件下、受け容器中に濾過する。調合及び濾過は１時間以内に完了しなければならない。
（３）名目上１．０ｍＬの濾過した溶液を、無菌条件下、制御された標的範囲の滅菌ガラスバイアル中に充填する。
（４）充填後、全てのバイアルに、「凍結乾燥位置」に挿入したゴム製のストッパを配置し、予め冷却した凍結乾燥機に積載する。凍結乾燥機は、棚温度を＋５℃に設定し、１時間保持し、次いで棚温度を−５℃に調整し、１時間保持し、−６０℃に設定したコンデンサーのスイッチを入れる。
（５）次いで、バイアルを３０℃以下に凍結し、３時間ほど、典型的には４時間保持する。
（６）次いで真空のスイッチを入れ、棚温度を−５℃に調整し、第１の乾燥を８時間行い、棚温度を再び−５℃に調整し、乾燥を少なくとも５時間行う。
（７）コンデンサー（−６０℃に設定）及び真空のスイッチを入れた後、第２の乾燥を開始する。第２の乾燥において、棚温度を１時間から３時間、典型的には１．５時間、＋５℃、次いで１時間から３時間、典型的には１．５時間、２５℃、最後に少なくとも５時間、典型的には９時間、又は生成物が完全に乾燥するまで、３５〜４０℃に制御する。
（８）不活性ガス（例えば、窒素）を充填して真空を遮断する。凍結乾燥機中でバイアルに栓をする。
（９）凍結乾燥機のチャンバーからバイアルを取り出し、アルミニウム製フリップオフシールで密封する。全てのバイアルを肉眼で点検し、認可ラベルを貼る。
【０２０４】
改善が投薬キット及び包装の使用によってなされる場合、投薬キット及び包装は、それだけには限定されないが、光線から保護するための褐色バイアルの使用、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化したコーティングを有するストッパの使用からなる群から選択される投薬キット及び包装であってもよい。
【０２０５】
改善が薬物送達系の使用によってなされる場合、薬物送達系は、それだけには限定されないが、
（ａ）ナノ結晶、
（ｂ）生体内分解性ポリマー、
（ｃ）リポソーム、
（ｄ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｅ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系であってもよい。
【０２０６】
ナノ結晶は、参照により本明細書に援用される、Ｈｏｖｅｙらへの米国特許第７，１０１，５７６号に記載されている。
【０２０７】
生体内分解性ポリマーは、参照により本明細書に援用される、Ｏｋｕｍｕらへの米国特許第７，３１８，９３１号に記載されている。生体内分解性ポリマーは、経時的なポリマーの分子量における低下により測定されるように、生物体の内部に配置した場合に分解する。ポリマーの分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を含めた様々な方法によって決定することができ、平均重量又は平均数として表されるのが一般的である。ｐＨ７．４及び温度３７℃のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）における場合、その重量平均分子量が、ＳＥＣによって測定して６か月の期間を超えて少なくとも２５％低下する場合、ポリマーは生体内分解性である。有用な生体内分解性ポリマーには、ポリエステル、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）、及びポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリ無水物、例えば、ポリ（無水アジピン酸）及びポリ（無水マレイン酸）；ポリジオキサノン；ポリアミン；ポリアミド；ポリウレタン；ポリエステルアミド；ポリオルトエステル；ポリアセタール；ポリケタール；ポリカーボナート；ポリオルトカーボナート；ポリホスファゼン；ポリ（リンゴ酸）；ポリ（アミノ酸）；ポリビニルピロリドン；ポリ（メチルビニルエーテル）；ポリ（シュウ酸アルキレン）（ｐｏｌｙ（ａｌｋｙｌｅｎe  ｏｘａｌａｔｅ）；ポリ（コハク酸アルキレン）；ポリヒドロキシセルロース；キチン；キトサン；並びにこれらの共重合体及び混合物が含まれる。
【０２０８】
リポソームは、薬物送達ビヒクルとしてよく知られている。リポソームの調製は、参照により本明細書に援用される、Ｗｅｎｇらによる欧州特許出願公開第ＥＰ  １３３２７５５号に記載されている。
【０２０９】
遅放出性注射用ゲルは当技術分野においてよく知られており、例えば、Ｂ．Ｊｅｏｎｇら、「ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロック共重合体の生物分解性注射用熱感受性ヒドロゲルからの薬物の放出（Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｏｆ  ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ  Ｔｒｉｂｌｏｃｋ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、６３巻、１５５〜１６３頁（２０００年）に記載されている。
【０２１０】
薬物送達用のミクロスフェアの使用は当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｏｋａｄａ及びＨ．Ｔａｇｕｃｈｉ、「薬物送達における生物分解性ミクロスフェア（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．、１２巻、１〜９９頁（１９９５年）に記載されている。
【０２１１】
改善が薬物コンジュゲート形態の使用によってなされる場合、薬物コンジュゲート形態は、それだけには限定されないが、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、及び
（ｆ）多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲート形態であってもよい。
【０２１２】
ポリラクチドコンジュゲートは当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｔｏｎｇ及びＣ．Ｃｈｅｎｇ、「カンプトテシン−ポリラクチドコンジュゲート及びナノコンジュゲートの制御された合成（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ−Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）」、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２１巻、１１１〜１２１頁（２０１０年）に記載されている。
【０２１３】
ポリグリコリドコンジュゲートも当技術分野においてよく知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、ＥｌｍａｌｅｈらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００３／０７０８２３号に記載されている。
【０２１４】
多価リンカーは当技術分野において知られており、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓｉｌｖａらによる米国特許出願公開第２００７／０２０７９５２号に記載されている。例えば、多価リンカーは、反応性システインと反応するためのチオフィリック（ｔｈｉｏｐｈｉｌｉｃ）基、及び複数の生物学的に活性な部分のリンカーに対する結合を可能にする複数の求核基（例えば、ＮＨ若しくはＯＨ）又は求電子基（例えば、活性化されたエステル）を含むことができる。
【０２１５】
多くの組合せの官能基を架橋連結するのに適する試薬が、当技術分野において知られている。例えば、求電子基は、タンパク質又はポリペプチドに存在するものを含めた、多くの官能基と反応することができる。反応性アミノ酸と求電子試薬との様々な組合せが当技術分野において知られており、用いることができる。例えば、チオール基を含めたＮ−末端システインは、ハロゲン又はマレイミドと反応することができる。チオール基は、ハロゲン化アルキル、ハロアセチル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、ハロゲン化アリールなどのアリール化剤、その他など、多数のカップリング剤と反応性を有することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）１４６〜１５０頁に記載されている。システイン残基の反応性は、隣接するアミノ酸残基の適切な選択により最適化することができる。例えば、システイン残基に隣接するヒスチジン残基は、システイン残基の反応性を増大させる。反応性アミノ酸と求電子試薬との他の組合せは、当技術分野において知られている。例えば、マレイミドは、特に高ｐＨ範囲で、リシンの側鎖のε−アミノ基などのアミノ基と反応することができる。ハロゲン化アリールも、このようなアミノ基と反応することができる。ハロアセチル誘導体は、ヒスチジンのイミダゾリル側鎖の窒素、メチオニンの側鎖のチオエーテル基、及びリシンの側鎖のε−アミノ基と反応することができる。それだけには限定されないが、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、塩化スルホニル、エポキシド、オキシラン、カーボナート、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物を含めた、リシンの側鎖のε−アミノ基と反応する他の求電子試薬の多くが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１３７〜１４６頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、ジアゾアルカン及びジアゾアセチル化合物、カルボニジルミダゾール（ｃａｒｂｏｎｙｄｉｌｍｉｄａｚｏｌｅ）、及びカルボジイミドなど、アスパルタート及びグルタマートのものなどのカルボキシラート側鎖と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１５２〜１５４頁に記載されている。さらに、求電子試薬は、反応性ハロアルカン誘導体を含む、セリン及びスレオニンの側鎖におけるヒドロキシ基などのヒドロキシ基と反応することが知られている。これらは、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａ���ｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）、１５４〜１５８頁に記載されている。別の代替の一実施形態において、求電子試薬及び求核試薬（すなわち、求電子試薬と反応性である分子）の相対的な位置は、タンパク質が、求核試薬と反応性である求電子基を有するアミノ酸残基を有し、標的分子がその中に求核基を有するように逆転される。これには、上記に記載した、アルデヒド（求電子試薬）のヒドロキシルアミン（求核試薬）との反応が含まれるが、その反応よりも一般的であり、他の基を求電子試薬及び求核試薬として用いてもよい。適切な基は有機化学においてよく知られており、さらに詳しく記載する必要はない。
【０２１６】
架橋結合のための反応基のさらなる組合せは、当技術分野において知られている。例えば、アミノ基は、イソチオシアナート、イソシアナート、アシルアジド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサール、エポキシド、オキシラン、カーボナート、アルキル化薬、イミドエステル、カルボジイミド、及び無水物と反応することができる。チオール基は、酸化及び混合ジスルフィドの形成によって、ハロアセチル又はハロゲン化アルキル誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アシル化剤、又は他のチオール基と反応することができる。カルボキシ基は、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、カルボニルジイミダゾール、カルボジイミドと反応することができる。ヒドロキシル基は、エポキシド、オキシラン、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボナート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルクロロホルマート、ペルイオダート（酸化のため）、アルキルハロゲン、又はイソシアナートと反応することができる。アルデヒド基及びケトン基は、ヒドラジン、シッフ塩基を形成する試薬、及び還元的アミノ化反応又はマンニッヒ縮合反応における他の基と反応することができる。架橋結合反応に適するさらに他の反応は、当技術分野において知られている。このような架橋結合試薬及び反応は、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ、「バイオコンジュゲート技術（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）」、（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、１９９６年）に記載されている。
【０２１７】
改善がプロドラッグ系の使用によってなされる場合、プロドラッグ系は、それだけには限定されないが、
（ａ）酵素感受性のエステルの使用、
（ｂ）二量体の使用、
（ｃ）シッフ塩基の使用、
（ｄ）ピリドキサール複合体の使用、及び
（ｅ）カフェイン複合体の使用
からなる群から選択されるプロドラッグ系であってもよい。
【０２１８】
プロドラッグ系の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｊａｒｖｉｎｅｎら、「プロドラッグのデザイン及び製薬上の応用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第１７章、７３３〜７９６頁に記載されている。この出版物は、プロドラッグとして酵素感受性エステルの使用について記載している。プロドラッグとしての二量体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｉらへの米国特許第７，８７９，８９６号に記載されている。プロドラッグにおけるペプチドの使用は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐｒａｓａｄら、「手軽なリンカーとしてリシル−リシンを用いた単一のプロドラッグとしての多数の抗癌ペプチドの送達（Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｌｙｓｙｌ−Ｌｙｓｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｆａｃｉｌｅ  Ｌｉｎｋｅｒ）」、Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｃｉ．、１３巻、４５８〜４６７頁（２００７年）に記載されている。プロドラッグとしてのシッフ塩基の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｅｐｓｔｅｉｎらへの米国特許第７，６１９，００５号に記載されている。プロドラッグとしてのカフェイン複合体の使用は、参照により本明細書に援用される、Ｕｎｇｅｒらへの米国特許第６，４４３，８９８号に記載されている。
【０２１９】
改善が多剤システムの使用によってなされる場合、多剤システムは、それだけには限定されないが、
（ａ）多剤耐性インヒビターの使用、
（ｂ）特異的な薬物耐性インヒビターの使用、
（ｃ）選択的酵素の特異的なインヒビターの使用、
（ｄ）シグナル伝達インヒビターの使用、
（ｅ）修復阻害の使用、及び
（ｆ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビターの使用
からなる群から選択される、多剤システムであってもよい。
【０２２０】
多剤耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｉｎｏｍａｔａらへの米国特許第６，０１１，０６９号に記載されている。
【０２２１】
特異的な薬物耐性のインヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｈｉｄｅｓｈｉｍａら、「プロテオソームインヒビターＰＳ−３４１は増殖を阻害し、アポトーシスを誘発し、ヒト多発性骨髄腫細胞における薬物耐性を克服する（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ−３４１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｇｒｏｗｔｈ，Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ａｎｄ  Ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｍｙｅｌｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１巻、３０７１〜３０７６頁（２００１年）に記載されている。
【０２２２】
修復阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｎ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ、「ＤＮＡ修復阻害及び癌治療（ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）」、Ｊ．Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．Ｂ、６３巻、１６２〜１７０頁（２００１年）に記載されている。
【０２２３】
改善が生物学的治療の増強によってなされる場合、生物学的治療の増強は、それだけには限定されないが、
（ａ）サイトカイン、
（ｂ）リンホカイン、
（ｃ）治療用抗体、
（ｄ）アンチセンス治療、
（ｅ）遺伝子治療、
（ｆ）リボザイム、
（ｇ）ＲＮＡ干渉、及び
（ｈ）ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術であってもよい治療薬又は技術と、増感薬／相乗作用薬として、組み合わせて使用することにより行うことができる。
【０２２４】
アンチセンス治療は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｗｅｉｓｓら、「生物学的プロセスを研究及び変更するためのアンチセンスＲＮＡ遺伝子治療（Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）」、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、５５巻、３３４〜３５８頁（１９９９年）に記載されている。
【０２２５】
リボザイムは、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐａｓｃｏｌｏ、「ＲＮＡベースの治療（ＲＮＡ−Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第２７章、１２７３〜１２７８頁に記載されている。
【０２２６】
ＲＮＡ干渉は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｐａｓｃｏｌｏ、「ＲＮＡベースの治療（ＲＮＡ−Ｂａｓｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、（Ｓ．Ｃ．Ｇａｄ編集、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ、２００５年）、第２７章、１２７８〜１２８３頁に記載されている。
【０２２７】
上記に記載した通り、癌ワクチンは、典型的に、正常細胞には生じない癌細胞に生じるタンパク質（単数又は複数）に対する免疫応答に基づく。癌ワクチンには、転移性のホルモン不応性前立腺癌に対するＰｒｏｖｅｎｇｅ、腎臓癌に対するＯｎｃｏｐｈａｇｅ、肺癌に対するＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ＭＯＢＩＬＡＮ、乳癌、結腸癌、膀胱癌、及び卵巣癌などのＨｅｒ２／ｎｅｕ発現性の癌に対するＮｅｕｖｅｎｇｅ、乳癌に対するＳｔｉｍｕｖａｘ、並びにその他が含まれる。癌ワクチンは、Ｓ．Ｐｅｊａｗａｒ−Ｇａｄｄｙ及びＯ．Ｆｉｎｎ、（２００８年）、上記に記載されている。
【０２２８】
生物学的治療の増強が、増感薬／相乗作用薬として治療用抗体と組み合わせた使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
【０２２９】
改善が生物学的治療の抵抗性の変更の使用によってなされる場合、生物学的治療の抵抗性の変更は、それだけには限定されないが、
（ａ）生物学的応答変更因子、
（ｂ）サイトカイン、
（ｃ）リンホカイン、
（ｄ）治療用抗体、
（ｅ）アンチセンス治療、
（ｆ）遺伝子治療、
（ｇ）リボザイム、
（ｈ）ＲＮＡ干渉、及び
（ｉ）ワクチン
からなる群から選択される治療薬又は治療技術に抵抗性である多形神経膠芽腫又は髄芽腫の腫瘍に対する使用であってもよい。
【０２３０】
生物学的治療の抵抗性の変更が、治療用抗体に抵抗性である腫瘍に対する使用である場合、治療用抗体は、それだけには限定されないが、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、及びセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）からなる群から選択される治療用抗体であってもよい。
【０２３１】
改善が放射線治療の増強によってなされる場合、放射線治療の増強は、それだけには限定されないが、
（ａ）低酸素細胞増感薬、
（ｂ）放射線増感薬／保護薬、
（ｃ）光増感薬、
（ｄ）放射線修復インヒビター、
（ｅ）チオール枯渇薬、
（ｆ）血管標的化薬、
（ｇ）ＤＮＡ修復インヒビター、
（ｈ）放射性シード、
（ｉ）放射性核種、
（ｊ）放射標識した抗体、及び
（ｋ）近接照射療法
からなる群から選択される放射線治療増強薬又は治療技術であってもよい。
【０２３２】
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するための放射線と組み合わせて用いることができる。
【０２３３】
低酸素細胞増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｎｇら、「様々な放射線照射線量率での低酸素細胞増感薬の効果（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｈｙｐｏｘｉｃ  Ｃｅｌｌ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ａｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｄｏｓｅ  Ｒａｔｅｓ）」、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、１０９巻、３９６〜４０６頁（１９８７年）に記載されている。放射線増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｓ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ、「放射線増感薬及び標的化治療（Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１７巻（補完１３）２３〜２８頁（２００３年）に記載されている。放射線保護薬は、参照により本明細書に援用される、Ｓ．Ｂ．Ｖｕｙｙｕｒｉら、「粘膜炎を防ぐための新規な経口放射線保護薬としてのＤ−メチオニンの評価（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄ−Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１４巻、２１６１〜２１７０頁（２００８年）に記載されている。光増感薬は、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｒ．Ａｌｌｉｓｏｎ及びＣ．Ｈ．Ｓｉｂａｔａ、「腫瘍の光線力学的治療の光増感薬：臨床再調査（Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓ：Ａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ）」、Ｐｈｏｔｏｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｐｈｏｔｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｔｈｅｒ．、７巻、６１〜７５頁（２０１０年）に記載されている。放射線修復インヒビター及びＤＮＡ修復インヒビターは、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、「放射線誘発性ＤＮＡ損傷の評価が複製欠損アデノウイルスベクターからの発現を増強する（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｏｍ  Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ  Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  Ｖｅｃｔｏｒｓ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６８巻、９７７１〜９７７８頁（２００８年）に記載されている。チオール枯渇薬は、参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｄ．Ｈｅｌｄら、「チオール枯渇薬フマル酸ジメチルによる哺乳動物細胞の放射線照射後増感（Ｐｏｓｔｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｏｌ−Ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ  Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  Ｆｕｍａｒａｔｅ）」、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．、１２７巻、７５〜８０頁（１９９１年）に記載されている。血管標的化薬は、Ａ．Ｌ．Ｓｅｙｎｈａｅｖｅら、「腫瘍壊死因子αは、より良好な腫瘍の応答の一因であるマウスメラノーマにおけるリポソームの均一な分布を媒介する（Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ  α  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  ｔｈａｔ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ａ  Ｂｅｔｔｅｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６７巻、９４５５〜９４６２頁（２００７年）に記載されている。上記に記載した通り、放射線治療はＧＢＭ及び髄芽腫の両方の処置にしばしば使用され、したがって放射線治療の増強はこれら両方の悪性腫瘍にとって意義深い。
【０２３４】
改善が新規な作用機序の使用による場合、新規な作用機序は、それだけには限定されないが、
（ａ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼのインヒビター、
（ｂ）脈管構造又は血管拡張に影響を及ぼす薬剤、
（ｃ）発癌性標的化薬、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）ＥＧＦＲ阻害、
（ｆ）プロテインキナーゼＣ阻害、
（ｇ）ホスホリパーゼＣ下方制御、
（ｈ）Ｊｕｎ下方制御、
（ｉ）ヒストン遺伝子、
（ｊ）ＶＥＧＦ、
（ｋ）オルニチンデカルボキシラーゼ、
（ｌ）ユビキチンＣ、
（ｍ）Ｊｕｎ  Ｄ、
（ｎ）ｖ−Ｊｕｎ、
（ｏ）ＧＰＣＲ、
（ｐ）プロテインキナーゼＡ、
（ｑ）プロテインキナーゼＡ以外のプロテインキナーゼ、
（ｒ）前立腺特異的遺伝子、
（ｓ）テロメラーゼ、
（ｔ）ヒストンデアセチラーゼ、及び
（ｕ）チロシンキナーゼインヒビター
からなる群から選択される標的又は機序との治療上の相互作用である新規な作用機序であってもよい。
【０２３５】
ＥＧＦＲ阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｇ．Ｇｉａｃｃｏｎｅ及びＪ．Ａ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ、「ＥＧＦＲインヒビター：肺癌の処置から学んだこと（ＥＧＦＲ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｗｈａｔ  Ｈａｖｅ  Ｗｅ  Ｌｅａｒｎｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ）」、Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｏｎｃｏｌ．、１１巻、５５４〜５６１頁（２００５年）に記載されている。プロテインキナーゼＣ阻害は、参照により本明細書に援用される、Ｈ．Ｃ．Ｓｗａｎｎｉｅ及びＳ．Ｂ．Ｋａｙｅ、「プロテインキナーゼＣインヒビター（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．、４巻、３７〜４６頁（２００２年）に記載されている。ホスホリパーゼＣの下方制御は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｍ．Ｍａｒｔｅｌｌｉら、「フレンド細胞の核におけるホスホイノシチドシグナリング：ホスホリパーゼＣβの下方制御は細胞分化に関連する（Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｎｕｃｌｅｉ  ｏｆ  Ｆｒｉｅｎｄ  Ｃｅｌｌｓ：Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ  β  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｓ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５４巻、２５３６〜２５４０頁（１９９４年）に記載されている。Ｊｕｎ（特にｃ−Ｊｕｎ）の下方制御は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ａ．Ｐ．Ｚａｄａら、「ＣＤ４４ライゲーション時の急性骨髄性白血病におけるｃ−Ｊｕｎ発現の下方制御及び細胞周期調節分子（Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−Ｊｕｎ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｃｅｌｌｓ  Ｕｐｏｎ  ＣＤ４４  Ｌｉｇａｔｉｏｎ）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２２巻、２２９６〜２３０８頁（２００３年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒストン遺伝子の役割は、Ｂ．Ｃａｌａｂｒｅｔｔａら、「ヒト悪性骨髄細胞におけるＧ１特異的遺伝子の発現の変更（Ａｌｔｅｒｅｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｇ１−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｙｅｌｏｉｄ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８３巻、１４９５〜１４９８頁（１９８６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのＶＥＧＦの役割は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｚｉｅｌｋｅら、「ヒトクロム親和細胞腫のＶＥＧＦ媒介性血管形成は悪性腫瘍に関連し、実験的腫瘍において抗ＶＥＧＦ抗体によって阻害される（ＶＥＧＦ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｏｃｈｒｏｍｏｃｙｔｏｍａｓ  Ｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｕｍｏｒｓ）」、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１３２巻、１０５６〜１０６３頁（２００２年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのオルニチンデカルボキシラーゼの役割は、参照に��り本明細書に援用される、Ｊ．Ａ．Ｎｉｌｓｓｏｎら、「Ｍｙｃ誘発性リンパ腫形成におけるオルニチンデカルボキシラーゼ標的化は腫瘍形成を防ぐ（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｉｎ  Ｍｙｃ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｌｙｍｐｈｏｍａｇｅｎｅｓｉｓ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、７巻、４３３〜４４４頁（２００５年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのユビキチンＣの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｃ．Ａｇｈａｊａｎｉａｎら、「進行型固形悪性腫瘍における新規なプロテアソームインヒビターＰＳ３４１のフェーズＩ臨床試験（Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＳ３４１  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、８巻、２５０５〜２５１１頁（２００２年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのＪｕｎＤの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｍ．Ｃａｆｆａｒｅｌら、「ＪｕｎＤはΔ９−テトラヒドロカンナビノールのヒト乳癌細胞に対する抗増殖効果に関与する（ＪｕｎＤ  Ｉｓ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Δ９−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎｉｂｉｎｏｌ  ｏｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ）」、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２７巻、５０３３〜５０４４頁（２００８年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのｖ−Ｊｕｎの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｍ．Ｇａｏら、「ｖ−Ｊｕｎ及びｃ−Ｊｕｎの差動効果及びアンタゴニスト効果（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｎｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖ−Ｊｕｎ  ａｎｄ  ｃ−Ｊｕｎ）」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、５６巻、４２２９〜４２３５頁（１９９６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのプロテインキナーゼＡの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｐ．Ｃ．Ｇｏｒｄｇｅら、「正常乳房組織と比べた悪性におけるプロテインキナーゼＡ及びプロテインキナーゼＣの上昇（Ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ａｓ  Ｃｏｍｐａｒｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｎｏｒｍａｌ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｉｓｓｕｅ）」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、１２巻、２１２０〜２１２６頁（１９９６年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのテロメラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ｋ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎら、「癌化学療法のための新規且つ潜在的な選択標的としてのテロメラーゼ（Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ  ａｓ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」、Ａｎｎ．Ｍｅｄ．、３５巻、４６６〜４７５頁（２００３年）に記載されている。治療的介入に対する標的としてのヒストンデアセチラーゼの役割は、参照により本明細書に援用される、Ａ．Ｍｅｌｎｉｃｋ及びＪ．Ｄ．Ｌｉｃｈｔ、「血液悪性腫瘍における治療標的としてのヒストンデアセチラーゼ（Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）」、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．、９巻、３２２〜３３２頁（２００２年）に記載されている。
【０２３６】
改善が選択的標的細胞集団の治療学の使用によってなされる場合、選択的標的細胞集団の治療学の使用は、それだけには限定されないが、
（ａ）放射線感受性細胞に対する使用、
（ｂ）放射線抵抗性細胞に対する使用、及び
（ｃ）エネルギー枯渇細胞に対する使用
からなる群から選択される使用であってもよい。
【０２３７】
改善は、電離放射線と組み合わせたジアンヒドロガラクチトールの使用によってもなされてもよい。
【０２３８】
本発明の別の一態様は、
（ｉ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、治療有効量の修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｉ）（ａ）治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬、化学増感に供される治療薬、化学相乗作用に供される治療薬、希釈剤、賦形剤、溶媒系、又は薬物送達系
を含む組成物であって、非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する組成物、
（ｉｉｉ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、剤形中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、
（ｉｖ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、投薬キット及び包装中に組み入れられている治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ、並びに
（ｖ）非修飾の置換ヘキシトール誘導体に比べて、ＧＢＭ又は髄芽腫の処置に対して治療有効性の増大又は副作用の低減を有する、バルク製剤の改善に供される治療有効量の置換ヘキシトール誘導体、修飾されている置換ヘキシトール誘導体、又は置換ヘキシトール誘導体若しくは修飾されている置換ヘキシトール誘導体の誘導体、類似体、若しくはプロドラッグ
からなる群から選択される一代替を含む、ＧＢＭ又は髄芽腫を処置するための置換ヘキシトール誘導体を用いて、最適ではなく投与された薬物治療の有効性を改善し、且つ／又は副作用を低減するための組成物である。
【０２３９】
上記に詳述した通り、非修飾の置換ヘキシトール誘導体が、ジアンヒドロガラクチトール、ジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトールの誘導体、ジブロモズルシトール、及びジブロモズルシトールの誘導体からなる群から選択されるのが典型的である。非修飾の置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールであるのが好ましい。
【０２４０】
一代替において、組成物は、
（ｉ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）ビンカアルカロイド、
（ｎ）５−フルオロウラシル、
（ｏ）クルクミン、
（ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｑ）ロスマリン酸、
（ｒ）ミトグアゾン、
（ｓ）テトランドリン、
（ｔ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｕ）上皮成長因子インヒビター、及び
（ｖ）ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビター
からなる群から選択される、さらなる治療薬
を含む、薬物の組合せを含んでいる。
【０２４１】
これらの代替において、さらなる治療薬がアルキル化薬である場合、アルキル化薬は、それだけには限定されないが、ＢＣＮＵ、ＢＣＮＵウエハー、ＣＣＮＵ、ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ）、及びテモゾリミド（Ｔｅｍｏｄａｒ）からなる群から選択されるアルキル化薬であってもよい。
【０２４２】
別の一代替において、組成物は、
（ｉ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）ビンカアルカロイド、
（ｎ）５−フルオロウラシル、
（ｏ）クルクミン、
（ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｑ）ロスマリン酸、
（ｒ）ミトグアゾン、
（ｓ）テトランドリン、
（ｔ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｕ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｖ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される化学増感に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学増感薬として作用する。
【０２４３】
さらに別の一代替において、組成物は、
（ｉ）置換ヘキシトール誘導体、並びに
（ｉｉ）
（ａ）トポイソメラーゼインヒビター、
（ｂ）不正ヌクレオシド、
（ｃ）不正ヌクレオチド、
（ｄ）チミジル酸シンターゼインヒビター、
（ｅ）シグナル伝達インヒビター、
（ｆ）シスプラチン又は白金類似体、
（ｇ）アルキル化薬、
（ｈ）抗チューブリン薬、
（ｉ）代謝拮抗薬、
（ｊ）ベルベリン、
（ｋ）アピゲニン、
（ｌ）アモナフィド、
（ｍ）ビンカアルカロイド、
（ｎ）５−フルオロウラシル、
（ｏ）クルクミン、
（ｐ）ＮＦ−κＢインヒビター、
（ｑ）ロスマリン酸、
（ｒ）ミトグアゾン、
（ｓ）テトランドリン、
（ｔ）生物学的治療薬、
（ｕ）チロシンキナーゼインヒビター、
（ｖ）ＥＧＦＲのインヒビター、及び
（ｗ）ＰＡＲＰのインヒビター
からなる群から選択される化学相乗作用に供される治療薬
を含んでおり、置換ヘキシトール誘導体は化学相乗作用薬として作用する。
【０２４４】
さらなる治療薬が生物学的治療であるこれらの代替において、生物学的治療は、それだけには限定されないが、アバスチン、ハーセプチン、リツキサン、及びアービタックスからなる群から選択される生物学的治療であってもよい。
【０２４５】
また別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体はバルク製剤の改善に供され、バルク製剤の改善は、
（ａ）塩の形成、
（ｂ）均質な結晶構造としての調製、
（ｃ）純粋な異性体としての調製、
（ｄ）純度の増大、
（ｅ）残留溶媒含量がより低い調製、及び
（ｆ）残留重金属含量がより低い調製
からなる群から選択される。
【０２４６】
さらに別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び希釈剤を含んでおり、希釈剤は、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される。
【０２４７】
さらに別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び溶媒系を含んでおり、溶媒系は、
（ａ）エマルジョン、
（ｂ）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
（ｃ）Ｎ−メチルホルムアミド（ＮＭＦ）、
（ｄ）ＤＭＦ、
（ｅ）エタノール、
（ｆ）ベンジルアルコール、
（ｇ）デキストロース含有注射用水、
（ｈ）Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、
（ｉ）シクロデキストリン、及び
（ｊ）ＰＥＧ
からなる群から選択される。
【０２４８】
また別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び賦形剤を含んでおり、賦形剤は、
（ａ）マンニトール、
（ｂ）アルブミン、
（ｃ）ＥＤＴＡ、
（ｄ）亜硫酸水素ナトリウム、
（ｅ）ベンジルアルコール、
（ｆ）炭酸バッファー、及び
（ｇ）リン酸バッファー
からなる群から選択される。
【０２４９】
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体は、
（ａ）錠剤、
（ｂ）カプセル剤、
（ｃ）局所用ゲル剤、
（ｄ）局所用クリーム剤、
（ｅ）パッチ剤、
（ｆ）坐剤、及び
（ｇ）凍結乾燥した投薬充填物
からなる群から選択される剤形中に組み入れられる。
【０２５０】
また別の一代替において、ジアンヒドロガラクチトールは、投薬キットに、並びに光線から保護するための褐色バイアル、及び有効期間の安定性を改善するための特殊化されたコーティングを有するストッパからなる群から選択される包装に組み入れられる。
【０２５１】
さらに別の一代替において、組成物は、ジアンヒドロガラクチトール並びに
（ａ）ナノ結晶、
（ｂ）生体内分解性ポリマー、
（ｃ）リポソーム、
（ｄ）遅放出性注射用ゲル、及び
（ｅ）ミクロスフェア
からなる群から選択される薬物送達系を含んでいる。
【０２５２】
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体は、
（ａ）ポリマー系、
（ｂ）ポリラクチド、
（ｃ）ポリグリコリド、
（ｄ）アミノ酸、
（ｅ）ペプチド、及び
（ｆ）多価リンカー
からなる群から選択される薬物コンジュゲートにおいて組成物中に存在する。
【０２５３】
なお別の一代替において、治療薬は修飾されている置換ヘキシトール誘導体であり、修飾は、
（ａ）親油性を増大又は低減するための側鎖の変更、
（ｂ）反応性、電子親和性、及び結合能力からなる群から選択される性質を変更するためのさらなる化学官能基の追加、並びに
（ｃ）塩形態の変更
からなる群から選択される。
【０２５４】
さらに別の一代替において、置換ヘキシトール誘導体はプロドラッグ系の形態であり、プロドラッグ系は、
（ａ）酵素感受性のエステルの使用、
（ｂ）二量体の使用、
（ｃ）シッフ塩基の使用、
（ｄ）ピリドキサール複合体の使用、及び
（ｅ）カフェイン複合体の使用
からなる群から選択される。
【０２５５】
なお別の一代替において、組成物は、置換ヘキシトール誘導体及び多剤システムを形成するための少なくとも１つのさらなる治療薬を含んでおり、少なくとも１つのさらなる治療薬は、
（ａ）多剤耐性のインヒビター、
（ｂ）特異的な薬物耐性のインヒビター、
（ｃ）選択的な酵素の特異的なインヒビター、
（ｄ）シグナル伝達インヒビター、
（ｅ）修復酵素のインヒビター、及び
（ｆ）副作用が重複しないトポイソメラーゼインヒビター
からなる群から選択される。
【０２５６】
本発明による医薬組成物がプロドラッグを含む場合、プロドラッグ、及び化合物の活性な代謝産物は、当技術分野において知られているルーチンの技術を用いて同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４０巻、２０１１〜２０１６頁（１９９７年）；Ｓｈａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８６巻（７）、７６５〜７６７頁；Ｂａｇｓｈａｗｅ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、３４巻、２２０〜２３０頁（１９９５年）；Ｂｏｄｏｒ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１３巻、２２４〜３３１頁（１９８４年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、プロドラッグのデザイン（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；Ｌａｒｓｅｎ、プロドラッグのデザインと応用（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）、薬物のデザインと開発（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）（Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら編集、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９１年）；Ｄｅａｒら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、Ｂ、７４８巻、２８１〜２９３頁（２０００年）；Ｓｐｒａｕｌら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ及びＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、１０巻、６０１〜６０５頁（１９９２年）；及びＰｒｏｘら、Ｘｅｎｏｂｉｏｌ．、３巻、１０３〜１１２頁（１９９２年）を参照されたい。
【０２５７】
本発明による医薬組成物中の薬理学的に活性な化合物が、十分に酸性の官能基、十分に塩基性の官能基、又は十分に酸性の官能基及び十分に塩基性の官能基の両方を所有する場合、これらの基（単数又は複数）はしたがって、あらゆる数々の無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成することができる。例示の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、及びマンデル酸塩を含む塩などの、薬理学的に活性な化合物の、鉱物又は有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩が含まれる。薬理学的に活性な化合物が１つ又は複数の塩基性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と、又は有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、クエン酸又は酒石酸などのアルファ−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸又はケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸など）と処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。薬理学的に活性な化合物が１つ又は複数の酸性官能基を有する場合、所望の薬学的に許容される塩は、遊離の酸を無機塩基又は有機塩基、例えば、アミン（１級、２級、若しくは３級）、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などと処理するなど、当技術分野において利用可能なあらゆる適切な方法により調製することができる。適切な塩の説明的な例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸に由来する有機塩、アンモニア、１級、２級、及び３級アミン、並びにピペリジン、モルホリン、及びピペラジンなど環状アミン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が含まれる。
【０２５８】
固体である薬剤の場合、本発明の化合物及び塩は、様々な結晶又は多型において存在することができ、これらは全て本発明及び特定の処方の範囲内であることが企図されることが、当業者には理解される。
【０２５９】
本発明による医薬組成物の単位投与量に含まれる、上記に記載したジアンヒドロガラクチトール又はジアンヒドロガラクチトールの類似体若しくは誘導体などの置換ヘキシトール誘導体など、所与の薬理学的に活性な薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及び疾患の重症度、処置を必要とする対象のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変化するが、それでも当業者であれば日常的に決定することができる。このような医薬組成物は、治療有効量の薬理学的に活性な薬剤、及び不活性な薬学的に許容される担体又は希釈剤を含むのが典型的である。これらの組成物は、経口投与又は非経口投与など、選択される投与経路に適切な単位剤形において調製されるのが典型的である。上記に記載した薬理学的に活性な薬剤を、治療有効量のこのような薬理学的に活性な薬剤を有効成分として、従来の手順にしたがって、適切な製薬上の担体又は希釈剤と組み合わせることにより調製される、従来の剤形において投与することができる。これらの手順は、適宜所望の調製物に、成分を混合し、造粒及び圧縮し、又は溶解することを伴うことができる。使用する製薬上の担体は、固体でも、又は液体でもよい。固体の担体の例として、ラクトース、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などがある。液体の担体の例として、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などがある。同様に、担体又は希釈剤は、単独又はロウと一緒のモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなど、当技術分野において知られている遅延型（ｔｉｍｅ−ｄｅｌａｙ）又は持続放出の（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）材料を含むことができる。
【０２６０】
様々な製薬上の形態を用いることができる。ゆえに、固体の担体を用いる場合、調製物は打錠されても、粉末若しくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル中に配置されても、又はトローチ剤若しくは菓子錠剤の形態であってもよい。固体の担体の量は変動することができるが、一般に約２５ｍｇから約１ｇまでである。液体の担体を用いる場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル若しくはバイアル中の滅菌注射用液剤若しくは懸濁剤、又は非水性液体懸濁剤の形態である。
【０２６１】
安定な水溶性の剤形を得るために、上記に記載した薬理学的に活性な薬剤の薬学的に許容される塩を、コハク酸又はクエン酸の０．３Ｍ溶液など、有機酸又は無機酸の水溶液に溶解する。可溶性の塩の形態が利用可能でない場合は、薬剤を、適切な共溶媒、又は共溶媒の組合せに溶解してもよい。適切な共溶媒の例には、それだけには限定されないが、合計体積の０〜６０％の範囲の濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。例示的な一実施形態において、式Ｉの化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、水で希釈する。組成物は、水又は等張食塩水又はデキストロース溶液などの好適な水性ビヒクル中の、塩の形態の有効成分の溶液の形態であってもよい。
【０２６２】
本発明の組成物において用いられる薬剤の実際の投与量は、用いられる特定の複合体、調合される特定の組成物、投与様式及び特定の部位、ホスト及び疾患、並びに／又は処置される状態に応じて変化することが認識されよう。本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、対象に対して毒性であることなく、特定の対象、組成物、及び投与様式に対して所望の治療応答を実現するのに有効である有効成分の量を得るように、変化することができる。選択される投与量レベルは、特定の治療薬の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、状態の重症度、対象に影響を及ぼす他の健康上考慮すべき事項、並びに対象の肝機能及び腎機能の状態を含めた様々な薬物動態学的因子に依存する。これはまた、処置の持続期間、他の薬物、使用する特定の治療薬と組み合わせて用いる化合物及び／又は材料、並びに処置する対象の年齢、体重、状態、全身の健康状態、及び以前の病歴にも依存する。最適の投与量を決定するための方法は、当技術分野において、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、第２０版、２０００年などに記載されている。所与のセットの状態に最適の投与量は、当業者であれば、従来の投与量決定試験を用いて、薬剤に対する実験データに鑑みて確認することができる。経口投与に対して、一般的に用いられる例示的な一日量は、好適な間隔で繰り返される処置の経過で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約３０００ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、一日量は約１ｍｇ／ｋｇ体重から３０００ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０２６３】
患者における典型的な一日量は、１日１回又は２回投与して約５００ｍｇから約３０００ｍｇの間のいずれかであってよく、例えば、６０００ｍｇの合計投与量に対して、１日２回３０００ｍｇを投与することができる。一実施形態において、投与量は約１０００ｍｇから約３０００ｍｇである。別の一実施形態において、投与量は約１５００ｍｇから約２８００ｍｇの間である。他の実施形態において、投与量は約２０００ｍｇから約３０００ｍｇの間である。投与量が約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までの間であるのが典型的である。投与量が約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までであるのが好ましい。
【０２６４】
対象における血漿濃度は、約１００μＭから約１０００μＭの間であってよい。いくつかの実施形態において、血漿濃度は約２００μＭから約８００μＭの間であってよい。他の実施形態において、濃度は約３００μＭから約６００μＭである。さらに他の実施形態において、血漿濃度は約４００μＭから約８００μＭの間であってよい。別の一代替において、血漿濃度は約０．５μＭから約２０μＭの間、典型的には１μＭから約１０μＭの間であってよい。プロドラッグの投与は、完全に活性な形態の重量レベルに化学的に等価である、重量レベルで投薬されるのが典型的である。
【０２６５】
本発明の組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、空中浮遊（ｌｅｖｉｔａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥などの従来の技術により、医薬組成物を調製するのに一般的に知られている技術を用いて製造することができる。医薬組成物は、従来の様式で、１つ又は複数の生理学的に許容される担体を用いて調合することができ、生理学的に許容される担体は、有効化合物を調製物に処理加工するのを促進する賦形剤及び補助剤から選択することができ、製薬上用いることができる。
【０２６６】
好適な製剤は、選択される投与経路に依存する。注射剤に対して、本発明の薬剤は、水溶液中に、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、又は生理学的食塩緩衝液などの生理学的に適合性のバッファー中に調合することができる。経粘膜投与に対して、浸透させようとするバリアに好適な浸透剤が製剤において用いられる。このような浸透剤は、当技術分野において一般に知られている。
【０２６７】
経口投与に対して、化合物は、有効化合物を当技術分野において知られている薬学的に許容される担体と組み合わせることにより容易に調合することができる。このような担体により、本発明の化合物が、処置しようとする患者による経口摂取用に、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、溶液剤、懸濁剤などとして調合できるようになる。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（薬剤）と混合した固体の賦形剤を用いて、任意選択により得られた混合物を粉砕し、所望により、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得るために、適切な補助剤を加えた後顆粒の混合物を処理加工して得ることができる。適切な賦形剤には、充填剤、例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む、糖；及びセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、ゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを加えてもよい。
【０２６８】
糖衣錠剤のコアに適切なコーティングを施す。この目的に、濃縮した糖の溶液を用いることができ、濃縮した糖の溶液は任意選択により、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、Ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含むことができる。識別のために、又は有効薬剤の異なる組合せを特徴付けるために、染料又は色素を、錠剤又は糖衣錠剤のコーティングに加えてもよい。
【０２６９】
経口的に用いることができる医薬調製物には、ゼラチンで作られた押込み式の（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた、軟密封カプセル剤（ｓｏｆｔ，ｓｅａｌｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）が含まれる。押込み式のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択により安定化剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプセル剤において、有効薬剤は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の製剤は全て、このような投与に適する投与形態でなければならない。頬側投与に対して、組成物は、従来の様式で調合された、錠剤又は菓子錠剤の形態をとることができる。
【０２７０】
非経口投与用の医薬製剤は、水性の溶液剤又は懸濁剤を含むことができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油又は合成脂肪酸エステルなどの脂肪油、例えば、オレイン酸エチル又はトリグリセリドが含まれる。水性注射用懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁液の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、組成物の溶解性又は分散性を高めて高濃度の溶液剤の調製を可能にする適切な安定化剤又は変更剤を含むことができ、又は懸濁化剤若しくは分散剤を含むことができる。経口使用のための医薬調製物は、薬理学的に活性な薬剤を固体の賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意選択により粉砕し、所望により適切な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を処理加工して、錠剤又は糖衣錠剤のコアを得ることにより得ることができる。適切な賦形剤には、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）がある。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどの、崩壊性の変更剤を加えることができる。
【０２７１】
安定化剤などの他の成分、例えば、クエン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、還元剤、アスコルビン酸、ビタミンＥ、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ＢＨＡ、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、フェニル−α−ナフチルアミン、又はレシチンなどの抗酸化剤を用いることができる。ＥＤＴＡなどのキレート剤も用いることができる。医薬組成物及び製剤の領域において慣例的である他の成分、例えば、錠剤又は丸剤における滑沢剤、着色剤、又は香味剤を用いることができる。従来の製薬上の賦形剤又は担体も用いることができる。製薬上の賦形剤は、それだけには限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖又はデンプンのタイプ、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、及び生理学的に適合性の溶媒を含むことができる。他の製薬上の賦形剤は、当技術分野においてよく知られている。例示的な薬学的に許容される担体には、それだけには限定されないが、あらゆる及び／又は全ての溶媒、例えば、水性及び非水性溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び／又は抗真菌剤、等張剤及び／又は吸収遅延剤などが含まれる。薬学上活性な物質に対するこのような媒体及び／又は薬剤の使用は、当技術分野においてよく知られている。あらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤が有効成分（単数若しくは複数）と不適合性である場合を除いて、本発明による組成物におけるあらゆる従来の媒体、担体、又は薬剤の使用が企図される。補足的な有効成分も、特に上記に記載した通り、組成物中に組み入れることができる。本発明において用いるあらゆる化合物を投与するために、調製物は、食品医薬品局生物製剤基準（ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ）又は薬物を規制する他の監督官庁によって求められる、無菌性、発熱原性、全般的な安全性、及び純度の基準を満たしていなければならない。
【０２７２】
鼻腔内又は吸入による投与に対して、本発明にしたがって用いるための化合物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧包装又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示の形態で送達するのが便利である。加圧エアロゾル剤の場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。吸入器又は散布器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）などにおいて用いるための、ゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物、及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末ベースを含んで調合することができる。
【０２７３】
化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射又は持続的注入により非経口投与するために調合することができる。注射用製剤は、単位剤形において、例えば、アンプル又はマルチドーズ容器において、保存料を添加して提示することができる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の、懸濁剤、溶液剤、又は乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。
【０２７４】
非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態における有効化合物の水溶液剤が含まれる。さらに、有効薬剤の懸濁剤を、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなど、懸濁剤の粘度を高める物質を含むことができる。任意選択により、懸濁剤は、化合物の溶解性を高めて高濃度の溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤又は薬剤も含むことができる。
【０２７５】
或いは、有効成分は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水などの適切なビヒクルで構成するための粉末形態であってもよい。化合物は、例えば、カカオ脂又は他のグリセリドなど、従来の坐剤基剤を含んでいる、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物において調合することもできる。
【０２７６】
上記に記載した製剤の他に、化合物はまた、デポー調製物として調合することができる。このような長時間作用性製剤は、埋込みにより（例えば、皮下若しくは筋肉内に）、又は筋肉内注射により投与することができる。このように、例えば、化合物を適切なポリマー材料若しくは疎水性材料と（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、又はイオン交換樹脂と、或いはやや溶けにくい（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ）誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として、調合することができる。
【０２７７】
疎水性化合物に対する例示的な製薬上の担体は、ベンジルアルコール、無極性の界面活性剤、水混和性の有機ポリマー、及び水相を含んでいる共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ無極性界面活性剤であるポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００を、無水エタノールにおける体積に作成した溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈したＶＰＤを含んでいる。この共溶媒系は疎水性化合物を良好に溶解し、全身投与した時に、それ自体が低毒性を生じる。当然、共溶媒系の比率は、その溶解性及び毒性の特徴を壊さずに、大幅に変動することができる。さらに、共溶媒成分のアイデンティティは変動することができ、例えば、他の低毒性の無極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ、ポリエチレングリコールの分画サイズは変動することができ、ポリビニルピロリドンなど、他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコールに置き換わってもよく、他の糖又は多糖がデキストロースの代わりとなってもよい。
【０２７８】
或いは、疎水性の医薬組成物のための他の送達系を用いることができる。疎水性薬物のための送達ビヒクル又は担体の知られている例は、リポソーム及びエマルジョンである。ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒も、通常大きな毒性という犠牲をはらうものの、用いることができる。さらに、化合物は、治療薬を含んでいる固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することができる。様々な徐放材料が確立されており、当業者には知られている。徐放カプセル剤は、その化学的性質に応じて、数週間から最高１００日間を超えて化合物を放出することができ、他の代替においては、用いる治療薬及び製剤に応じて、放出は数時間、数日、数週間、又は数カ月にわたっておこり得る。治療用物質の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質を安定化するためのさらなる戦略を用いることができる。
【０２７９】
医薬組成物は、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤も含むことができる。このような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。
【０２８０】
医薬組成物は、当技術分野において知られている様々な方法によって投与することができる。投与経路及び／又は投与様式は、所望の結果に応じて変動する。投与経路に応じて、薬理学的に活性な薬剤は、標的の組成物又は他の治療薬を、薬剤を不活性化し得る酸及び他の化合物の作用から保護するための材料中に、コーティングされてもよい。従来の製薬上の実技を用いて、このような医薬組成物を対象に投与するのに適する製剤又は組成物を提供することができる。それだけには限定されないが、静脈内、非経口、腹腔内、静脈内、経皮、皮下、筋肉内、尿道内、又は経口投与など、あらゆる適切な投与経路を用いることができる。悪性腫瘍、又は処置しようとする他の疾患、障害、若しくは状態、並びに処置しようとする対象を冒している他の状態の重症度に応じて、医薬組成物の全身性又は局在性いずれかの送達を、処置の経過において用いることができる。上記に記載した医薬組成物は、特定の疾患又は状態の処置を意図するさらなる治療薬と一緒に投与することができ、特定の疾患又は状態は、医薬組成物が処置を意図する同じ疾患若しくは状態であってもよく、関連の疾患若しくは状態であってもよく、又は無関係の疾患若しくは状態であってもよい。
【０２８１】
本発明による医薬組成物は、当技術分野においてよく知られており、日常的に実践されている方法にしたがって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、第２０版、２０００年、及びＳｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編集、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。医薬組成物をＧＭＰ条件下で製造するのが好ましい。非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、又は食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物起源の油、又は水素化ナフタレンを含むことができる。生体適合性の、生物分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリド共重合体、又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を用いて、化合物の放出を制御してもよい。本発明の分子に潜在的に有用な他の非経口送達系には、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、及び埋込み可能な注入系が含まれる。吸入用製剤は、ラクトースなどの賦形剤を含むことができ、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸及びデオキシコール酸を含む水溶液であってもよく、又は投与用の油性溶液若しくはゲルであってもよい。
【０２８２】
本発明による医薬組成物は、通常、複数の機会に対象に投与される。単一投与量間の間隔は、毎週、毎月、又は毎年であってよい。間隔は、治療応答又は当技術分野においてよく知られている他のパラメータによって指摘される通り、不規則であってもよい。或いは、医薬組成物を徐放製剤として投与することができ、その場合は、頻度のより低い投与が必要とされる。投与量及び頻度は、医薬組成物に含まれる薬理学的に活性な薬剤の、対象における半減期に応じて変動する。投与量及び投与の頻度は、処置が予防的であるか又は治療的であるかに応じて変動することができる。予防的適用では、比較的低い投与量を、長期間にわたって比較的まばらな間隔で投与する。対象の中には、残りの人生の間、処置を受け続ける者もあり得る。治療的適用では、疾患の進行が低減し、又は終結するまで、好ましくは対象が疾患の症状の部分的な、又は完全な回復を示すまで、比較的短い間隔での比較的高い投与量が、時には必要とされる。その後、対象に予防的投与計画を投与することができる。
【０２８３】
本適用の目的では、処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ若しくは複数の改善性の症状を観察することにより、又は処置中の疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ若しくは複数の改善性の臨床パラメータを観察することにより、処置をモニタリングすることができる。多形神経膠芽腫及び髄芽腫の場合、臨床パラメータは、それだけには限定されないが、全身腫瘍組織量における低減、疼痛における低減、脳の浮腫における低減、発作の頻度若しくは重症度における低減、嘔吐の頻度若しくは重症度における低減、頭痛の頻度若しくは重症度における低減、記憶欠損における低減、神経学的欠損における低減、及び腫瘍の拡散若しくは転移の発生における低減を含むことができる。本明細書で用いられる「処置」、「処置する」の語、又は同等の用語は、処置中の疾患、障害、又は状態に対する永続的な治癒を含意しようとするものではない。本発明による組成物及び方法はヒトの処置に限定されないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、及び社会的又は経済的に重要な他の動物種など、社会的又は経済的に重要な動物の処置に適用できる。別段の記載がなければ、本発明による組成物及び方法は、ヒトの処置に制限されない。
【０２８４】
徐放製剤又は制御放出製剤は、当技術分野においてよく知られている。例えば、徐放製剤又は制御放出製剤は、（１）経口マトリックスの徐放若しくは制御放出製剤、（２）経口多層の徐放若しくは制御放出錠剤製剤、（３）経口マルチパーティクルの（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）徐放若しくは制御放出製剤、（４）経口浸透圧性の徐放若しくは制御放出製剤、（５）経口チュアブルの徐放若しくは制御放出製剤、又は（６）皮膚の徐放若しくは制御放出パッチ製剤であってもよい。
【０２８５】
制御されている薬物送達の薬物動態学上の原理は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｂ．Ｍ．Ｓｉｌｂｅｒら、「制御されている薬物送達の薬物動態学上／薬力学上の基礎（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ及びＶ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編集、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年）、第５章、２１３〜２５１頁に記載されている。
【０２８６】
当業者であれば、参照により本明細書に援用される、Ｖ．Ｈ．Ｋ．Ｌｉら、「薬物の性質及び薬物投与経路の徐放系及び制御放出系に対する影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、（Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ＆Ｖ．Ｈ．Ｌ．Ｌｅｅ編集、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７年）、第１章、３〜９４頁に開示されている原理にしたがうなど、上記に記載されている製剤を変更することにより、本発明による薬理学的に活性な薬剤を含んでいる制御放出又は徐放のための製剤を容易に調製することができる。この調製のプロセスは、典型的に、水溶性、分配係数、分子サイズ、安定性、並びにタンパク質及び他の生物学的巨大分子に対する非特異的な結合など、薬理学的に活性な薬剤の物理化学的性質を考慮に入れるものである。この調製のプロセスは、薬理学的に活性な薬剤に対する、吸収、分配、代謝、作用の持続時間、副作用の可能な存在、及び安全域などの生物学的因子も考慮に入れるものである。したがって、当業者であれば、特定の適用に対して上記に記載した所望の性質を有する製剤に、製剤を変更することができる。
【０２８７】
Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，５７３，２９２号、Ｎａｒｄｅｌｌａによる米国特許第６，９２１，７２２号、Ｃｈａｏらへの米国特許第７，３１４，８８６号、及びＣｈａｏらによる米国特許第７，４４６，１２２号は、癌を含めた数々の疾患及び状態の処置において、様々な薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物を使用する方法、並びにこのような薬理学的に活性な薬剤及び医薬組成物の治療有効性を決定する方法を開示するものであり、全て参照により本明細書に援用される。
【０２８８】
以下の実施例に報告する結果に鑑みて、本発明の別の一態様は、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体の治療有効量を、悪性腫瘍に罹患している患者に投与するステップを含む、多形神経膠芽腫及び髄芽腫からなる群から選択される悪性腫瘍を処置する方法である。
【０２８９】
置換ヘキシトール誘導体がジアンヒドロガラクチトールである場合、ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量は、約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２までであるのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールの治療有効量が、約５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２までであるのが好ましい。ジアンヒドロガラクチトール以外の置換ヘキシトール誘導体の治療有効量は、当業者であれば、特定の置換ヘキシトール誘導体の分子量、及び特定の置換ヘキシトール誘導体の活性、例えば、置換ヘキシトール誘導体の標準の細胞系に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏの活性を用いることにより決定することができる。
【０２９０】
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を、静脈内及び経口からなる群から選択される経路によって投与するのが典型的である。ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体を静脈内投与するのが好ましい。
【０２９１】
方法は、治療有効線量の電離放射線を投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が多形神経膠芽腫である場合、方法は、治療有効量のテモゾロミド、ベバシズマブ、又はコルチコステロイドを投与するステップをさらに含むことができる。処置しようとする悪性腫瘍が髄芽腫である場合、方法は、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、及びシクロホスファミドからなる群から選択される、少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量を投与するステップをさらに含むことができる。
【０２９２】
ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、癌幹細胞（ＣＳＣ）の増殖を実質的に抑制するのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも５０％であるのが典型的である。癌幹細胞の増殖の抑制が少なくとも９９％であるのが好ましい。
【０２９３】
典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する癌細胞の増殖を抑制するのに効果的である。典型的に、ジアンヒドロガラクチトールなどの置換ヘキシトール誘導体は、テモゾロミドに抵抗性である癌細胞の増殖を抑制するのにやはり効果的である。
【０２９４】
方法は、上記に記載したチロシンキナーゼインヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。
【０２９５】
方法は、上記に記載した上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）インヒビターの治療有効量の投与をさらに含むことができる。ＥＧＦＲインヒビターは、上記に記載した通り、ＥＧＦＲバリアントＩＩＩを含めた、野生型の結合部位、又は変異している結合部位のいずれかに影響を及ぼすことができる。
【０２９６】
本発明を以下の実施例により説明する。この実施例は、説明の目的のみで含まれるものであり、本発明を制限しようとするものではない。
［実施例］
多形神経膠芽腫及び髄芽腫の細胞の増殖を阻害するためのジアンヒドロガラクチトールの使用
【０２９７】
材料と方法
【０２９８】
細胞系及び培養条件
細胞は全て、３７℃、５％ＣＯ２で、１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｇｉｂｃｏ）中で培養し、実験期間の間１週間に２回、継代培養した。
【０２９９】
薬物
テモゾロミド（ＴＭＺ）をＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中に溶解した。１００ｍＭの保存溶液を使用前に−２０℃に維持した。ジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ；ＤＡＧでの結果は、図中「ＶＡＬ」として示す）は、Ｄｅｌ  Ｍａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．によって提供された。１００ｍＭの保存溶液を、インジェクションバイアル中の凍結乾燥粉末を、滅菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に溶解することによって調製し、使用前に２０℃に維持した。
【０３００】
増殖アッセイ
用いた細胞系を各々、９６ウエルプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）中の培地１００μＬに３０００細胞／ウエルで接種し、一夜インキュベートした。次いで、細胞を、新鮮培地中０．１〜１００μＭ濃度のＴＭＺ又はＤＡＧで、７２時間処理した。細胞を、核色素（ｎｕｃｌｅａｒ  ｄｙｅ）Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（１μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む２％パラホルムアルデヒド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で固定した。ＰＢＳで穏やかに洗浄した後、細胞を新鮮ＰＢＳ中に維持し、プレートを暗所で４℃に維持し、その後ＨＣＳ（高含量スクリーニング（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））分析をした。１ウエルあたり２０個の視野をスキャンし、分析した。増殖阻害を、溶媒及び薬物なしでの対照のパーセント値として算出し、溶媒単独で処理した試料を対照として供した。各処置を３回反復し、実験は１回繰り返した。
【０３０１】
結果
【０３０２】
図１は、用いた３つのＧＢＭ細胞系、これらのテモゾロミド（ＴＭＺ）抵抗性の度合い及びＯ−６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）遺伝子のプロモーターのメチル化の状態を示すチャートである。全般的に、ＭＧＭＴプロモーターのメチル化の増大は、ＧＢＭにおける転帰の改善に関連する。
【０３０３】
図２Ａは、ＧＢＭ細胞系であるＳＦ１８８の増殖の、漸増濃度のＴＭＺ及びジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ；図中「ＶＡＬ」として示す）での阻害を示すグラフである（実験各２回）。図２Ａにおいて、黒菱形はＴＭＺの結果を表し、黒四角はＤＡＧの結果を表す。図２Ａは、ジアンヒドロガラクチトールは、ＴＭＺよりも、ＧＢＭ細胞系ＳＦ１８８の増殖に効果的なインヒビターであることを明らかに示す。
【０３０４】
図２Ｂは、ＧＢＭ細胞系であるＵ２５１の、漸増濃度のＴＭＺ及びＤＡＧでの増殖の阻害を示すグラフである（実験各２回）。図２Ｂにおいて、黒菱形はＴＭＺの結果を表し、黒四角はＤＡＧの結果を表す。図２Ｂは、ジアンヒドロガラクチトールは、ＴＭＺよりも、ＧＢＭ細胞系Ｕ２５１の増殖に効果的なインヒビターであることを明らかに示す。
【０３０５】
図２Ｃは、ＧＢＭ細胞系であるＴ９８Ｇの増殖の、漸増濃度のＴＭＺ及びＤＡＧでの阻害を示すグラフである（実験各２回）。図２Ｃにおいて、黒菱形はＴＭＺの結果を表し、黒四角はＤＡＧの結果を表す。図２Ｃは、ジアンヒドロガラクチトールはＴＭＺよりもＧＢＭ細胞系Ｔ９８Ｇの増殖により効果的なインヒビターであることを明らかに示す。
【０３０６】
図３は、図２Ａ、２Ｂ、及び２Ｃにおいて用いた３つの細胞系を示すチャートであり、ＴＭＺ抵抗性及びＭＧＭＴの状態を示している。
【０３０７】
図４は、５μＭのＤＡＧは、ＧＢＭ細胞系ＳＦ１８８によるコロニー形成を、７日後に９５％を超えて阻害することを示す写真である。
【０３０８】
図５は、ＤＡＧは、ＳＦ１８８細胞の増殖を、特に二次的なスフェア形成において、ＴＭＺよりも効果的に阻害することを示すグラフである。ＢＴ７４細胞はとりわけＴＭＺ抵抗性であり、したがってこの設定におけるＤＡＧの活性は、他の方法では非感受性の細胞における活性を説明するものである。
【０３０９】
図６は、ＤＡＧは、ＢＴ７４癌幹細胞による二次ニューロスフェア形成を完全に阻害し、一次ニューロスフェア形成を実質的に阻害することを示すものであり、顕微鏡写真を上部に示し、阻害の度合いを示すグラフを顕微鏡写真の下に示す。
【０３１０】
図７は、ＤＡＧは、ＳＦ１８８及びＤＡＯＹ細胞系に対して、一次ニューロスフェア形成を阻害するのにＴＭＺよりも効果的であることを示すグラフである。ＤＡＯＹは髄芽腫細胞系である。
【０３１１】
図８は、５μＭのＤＡＧは、髄芽腫細胞系ＤＡＯＹによるコロニー形成を、７日後に完全に阻害することを示す写真である。
【０３１２】
図９は、ＢＴ７４細胞はＴＭＺに対して著しい感受性を示さないことを示す、グラフ及び比較の顕微鏡写真である。
【０３１３】
図１０は、ＢＣＣＨから新たに単離した一次成人ＧＢＭ細胞に対するＤＡＧの効果を示すグラフであり、顕著なレベルの阻害を示している。ＴＭＺはこれらの細胞に対して本質的に効果がない。
【０３１４】
図１１は、ＳＦ１８８細胞に対するＴＭＺ及びＤＡＧでの組合せ処置の効果を示す１セットのグラフであり、ニューロスフェア形成の阻害を示している。ＴＭＺプラスＤＡＧの組合せにより最大の程度の阻害がもたらされた。
【０３１５】
図１２は、ＳＦ１８８細胞に対するＴＭＺ及びＤＡＧでの組合せ処置の効果を示す１セットのグラフであり、コロニー形成の阻害を示している。ＴＭＺプラスＤＡＧの組合せにより最大の程度の阻害がもたらされた。
【０３１６】
結論
神経膠芽腫（ＧＢＭ）は、一部には多くの新たな薬剤が血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができないため、第二に固有の薬物耐性のため、依然として処置するのが最も困難な腫瘍の一つである。テモゾロミド（ＴＭＺ）はＧＢＭを処置するための第一線の治療であるが、これはＯ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）による薬物の不活性化のためしばしば効果がない。癌幹細胞（ＣＳＣ）は、治療に抵抗し、再発を生じる、腫瘍の亜集団である。本発明者らはここに、ＤＮＡ上にＮ７メチル化を作り出す新規なアルキル化薬であるジアンヒドロガラクチトール（ＤＡＧ）を記載するが、ＤＡＧはＢＢＢを越えることから、当初、興味を引くものであった。本発明者らは、ＤＡＧがＭＧＭＴ駆動性薬物耐性に打ち勝つのに用いることができてもできなくても、ＤＡＧがＴＭＺにどのように匹敵するかに、及びＣＳＣに対して活性を有するか否かに取り組んだ。これらの疑問に取り組むことは、ＤＡＧに対するさらなる前臨床の支持をもたらし、これは、現在、不応性ＧＢＭに対して米国でヒトの臨床試験に供されている。
【０３１７】
ＤＡＧは、単層及びニューロスフェアとしてのＵ２５１及びＳＦ１８８細胞の増殖を、ＴＭＺよりも効果的に阻害し、７２時間後にアポトーシスを引き起こした。１０日間のコロニー形成アッセイでは、ＤＡＧ（５μＭ）はＳＦ１８８の増殖を約９５％抑制した。Ｔ９８Ｇ細胞は伝統的にＴＭＺ抵抗性であり、ＭＧＭＴを発現するが、ＤＡＧはこれらの増殖を投与量依存的に、７２時間後に単層において阻害した（ＩＣ５０＝５μＭ）。ＤＡＧはまた、ＴＭＺに対して完全に抵抗性である一次多形神経膠芽腫の増殖を有意に阻害した。ＤＡＧはまた、ニューロスフェア増殖アッセイにおいてＣＳＣの増殖を１００％阻害した。要約すると、ＤＡＧは脳腫瘍細胞に対してＴＭＺよりもｉｎ  ｖｉｔｒｏの有効性が良好であり、ＭＧＭＴに関連する抵抗性に打ち勝つことができ、脳腫瘍のＣＳＣを標的とし、現在のケアの標準を上回る潜在性があることが実証される。ＤＡＧはまた、ＴＭＺと組み合わせると極めて効果的であり、この薬物と組み合わせるとニューロスフェア形成及び二次コロニー形成の効果的な阻害を示す。
【０３１８】
結論として、ジアンヒドロガラクチトールは、多形神経膠芽腫の化学療法に従来認可されている黄金基準であるテモゾロミドよりも、多形神経膠芽腫細胞系の増殖の阻害において実質的に活性を示す。ジアンヒドロガラクチトールは、癌幹細胞によるコロニー形成及び増殖も抑制する。ジアンヒドロガラクチトールは、髄芽腫細胞系の効果的な増殖インヒビターでもある。
【０３１９】
この実施例のデータは、ジアンヒドロガラクチトールは、テモゾロミドに対して不応性である腫瘍に対して活性であることを実証するものである。この実施例のデータは、ジアンヒドロガラクチトールは、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）修復メカニズムと独立に作用することも実証するものである。ジアンヒドロガラクチトールの活性はまた、髄芽腫において、並びに小児及び成人における多形神経膠芽腫においても実証された。重要なことに、ジアンヒドロガラクチトールは、ニューロスフェアのデータによって実証される通り、癌幹細胞に対する活性を実証している。さらに、ジアンヒドロガラクチトールは、治療効果の改善のために、ＴＭＺと組み合わせてもよい。
【０３２０】
この実施例の結果は、活性が、これらの悪性腫瘍を処置する上で化学療法のｉｎ  ｖｉｖｏの有効性と良好に相関すると思われる条件下で、ジアンヒドロガラクチトールは、多形神経膠芽腫及び髄芽腫両方の細胞系に対して実質的な活性を有することを示すものである。
【０３２１】
［発明の効果］
本発明は、従来の手段による化学療法に抵抗性であることが証明されている２タイプの悪性脳腫瘍である、多形神経膠芽腫及び髄芽腫の処置に対する、改善された方法及びジアンヒドロガラクチトールを用いた組成物を提供する。
【０３２２】
多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するためのジアンヒドロガラクチトールの使用は、良好に認容され、これらの脳の悪性腫瘍に現在用いられている治療法の多くが認知的及び身体的な機能障害をもたらす場合に重要な考慮事項である、さらなる副作用をもたらさないことが予想される。ジアンヒドロガラクチトールは、放射線照射又は他の化学療法薬剤と一緒に用いることができる。
【０３２３】
本発明による方法は、多形神経膠芽腫及び髄芽腫を処置するための薬物の調製に対して、産業上の利用可能性がある。本発明による組成物は、医薬組成物として産業上の利用可能性がある。
【０３２４】
本発明の方法クレームは、請求項において列挙又は言及する自然の法則の具体的な適用に加えて、自然の法則の一般的適用を超える特定の方法ステップを提供し、方法ステップを実践するものは当技術分野において従来知られているもの以外のステップを用いることを要求し、ゆえに請求項の範囲をその中に列挙する特定の適用に制限するものである。ある状況では、これらの請求項は、既存の薬物を用いる新たな方法に対するものである。
【０３２５】
本明細書において説明的に記載した本発明は、本明細書に特に開示しない、あらゆるエレメント（単数又は複数）、制限（単数又は複数）の非存在下で適切に実践することができる。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの語は、広範に、制限なく読まれるべきである。さらに、本明細書において用いる語及び表現は、記述の語として用いており、限定的なものでなく、示され且つ記載される未来、又はそのあらゆる部分のいかなる同等物を排除するこのような語及び表現の使用における意図は存在せず、請求する本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが認められる。このように、本発明を、好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示する改変及び変形を当業者は行使することができ、このような改変及び変形は、本明細書に開示する本発明の範囲内であるとみなされることを理解されたい。本発明を、本明細書に広範且つ全般的に記載してきた。総称的な開示の範囲内に入るより狭い種及び亜属のグループ分けの各々も、これら本発明の一部分を形成する。これには、切り取られた材料がその中に明確に存在するか否かにかかわらず、あらゆる対象の問題を属から取り除く条件又は否定的な限定で、各発明の包括的な記載が含まれる。
【０３２６】
さらに、本発明の特徴又は態様をマーカッシュグループに関して記載する場合、当業者であれば、本発明は、マーカッシュグループのあらゆる個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関して本明細書に記載されることも認められよう。上記の記載は説明的なものを意図し、限定的ではないことも理解されたい。当業者には、上記の記載を再び吟味すれば、多くの実施形態が、より明らかであろう。したがって、本発明の範囲は、上記の記載を参考にして決定するものではなく、その代わりにこのような特許請求の範囲が権利を与えられる同等物の全ての範囲と一緒に、添付の特許請求の範囲を参考にして決定しなければならない。特許公報を含めた、全ての論文及び参考文献の開示が、本明細書において参照により援用される。
【図１】
2018109051.tif 000005
【図２Ａ】
2018109051.tif 000006
【図２Ｂ】
2018109051.tif 000007
【図２Ｃ】
2018109051.tif 000008
【図３】
2018109051.tif 000009
【図４】
2018109051.tif 000010
【図５】
2018109051.tif 000011
【図６】
2018109051.tif 000012
【図７】
2018109051.tif 000013
【図８】
2018109051.tif 000014
【図９】
2018109051.tif 000015
【図１０】
2018109051.tif 000016
【図１１】
2018109051.tif 000017
【図１２】
2018109051.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月2日(2018.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫、小児性多形神経膠芽腫、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する悪性腫瘍、髄芽腫、又は癌幹細胞を処置するための、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、又はジブロモズルシトールを含む、医薬組成物。
【請求項２】
ジアンヒドロガラクチトールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２の投与量でジアンヒドロガラクチトールが投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
脳脊髄液（ＣＳＦ）中のジアンヒドロガラクチトールの濃度が５μＭ以上となる投与量でジアンヒドロガラクチトールが投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
静脈内又は経口経路によって投与される、請求項１から４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
治療有効線量の電離放射線と組合せて投与される、請求項１から５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
治療有効線量のテモゾロミドと組合せて投与される、請求項１から６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記小児性多形神経膠芽腫は、テモゾロミドに抵抗性である、請求項１から７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する悪性腫瘍は、多形神経膠芽腫、テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫、又はメチル化プロモーターを有するＭＧＭＴ遺伝子により特徴付けられる多形神経膠芽腫である、請求項１から７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記髄芽腫は、小児性髄芽腫である、請求項１から７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌幹細胞の癌は、多形神経膠芽腫、テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫、又はメチル化プロモーターを有するＭＧＭＴ遺伝子により特徴付けられる多形神経膠芽腫である、請求項１から７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫、小児性多形神経膠芽腫、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する悪性腫瘍、髄芽腫、又は幹癌細胞を処置するための医薬組成物の製造における、ジアンヒドロガラクチトール、ジアセチルジアンヒドロガラクチトール、又はジブロモズルシトールの使用。
【請求項１３】
前記医薬組成物は、ジアンヒドロガラクチトールを含む、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬組成物によって、約１ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２の投与量でジアンヒドロガラクチトールが投与される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬組成物によって、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のジアンヒドロガラクチトールの濃度が５μＭ以上となる投与量でジアンヒドロガラクチトールが投与される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬組成物は、静脈内又は経口経路によって投与される、請求項１２から１５の何れか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬組成物は、治療有効線量の電離放射線と組合せて投与される、請求項１２から１６の何れか１項に記載の使用。
【請求項１８】
前記医薬組成物は、治療有効線量のテモゾロミドと組合せて投与される、請求項１２から１７の何れか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記小児性多形神経膠芽腫は、テモゾロミドに抵抗性である、請求項１２から１８の何れか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）駆動性薬物耐性を有する悪性腫瘍は、多形神経膠芽腫、テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫、又はメチル化プロモーターを有するＭＧＭＴ遺伝子により特徴付けられる多形神経膠芽腫である、請求項１２から１８の何れか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記髄芽腫は、小児性髄芽腫である、請求項１２から１８の何れか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌幹細胞の癌は、多形神経膠芽腫、テモゾロミドに抵抗性の多形神経膠芽腫、又はメチル化プロモーターを有するＭＧＭＴ遺伝子により特徴付けられる多形神経膠芽腫である、請求項１２から１８の何れか１項に記載の使用。
【外国語明細書】
2018109051000001.pdf