(57)【要約】      （修正有）【課題】ピラゾール誘導体の製造方法の提供。【解決手段】式（IIC）、（IID）または（III）で表される化合物と、式（IV）で表される化合物を用いるピラゾール誘導体の製造方法。2018108988.tif 0001812018108988.tif 000182【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2018108988.tif 000176
〔式中、
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロ環であり；
Ｘは、独立して、ＣＲ４aまたは窒素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、１，３-ジオキソリルまたはモノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ４ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルコキシまたは１,３-ジオキソリルであり；
環Ｂは、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、モノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４または以下の式：
【化２】
2018108988.tif 000177
（（＊＊）は結合位置を表す）であり；
Ｒ７ａは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂは、独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ５またはＲ６ａは、環Ｂと一緒になって６員環またはＲ７ａと一緒になって５員環を形成し；
Ｒ６ｂは、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、アジド、ハロＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３および Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ-Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子またはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１７は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１または２である。〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造方法であって、
以下の式：
【化３】
2018108988.tif 000178
〔式中、環Ａは、前記定義の通りであり；
ＸＰは、独立して、ＣＲ４aＰまたは窒素原子であり；
Ｒ１ＰおよびＲ２Ｐは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、保護基で保護されていてもよいアミノ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、１，３-ジオキソリルまたはモノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｐは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４ＰおよびＲ４ａＰは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルコキシまたは１,３-ジオキソリルであり；
Ｐは水素原子または保護基である。〕で表される化合物またはその塩と、
式（IV）：
【化４】
2018108988.tif 000179
〔式中、環Ｂ、ｎは、前記定義の通りであり；
Ｒ５Ｐは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいＣ１−６アルコキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいカルボキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａＰは、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＰＲ１１Ｐ、ＣＲ１２ＰＲ１３ＰＲ１４Ｐまたは以下の式：
【化５】
2018108988.tif 000180
（（＊＊）は結合位置を表す）であり；
Ｒ７ａＰは、独立して、水素原子、フッ素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたは保護基で保護されていてもよいアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂＰは、独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ５ＰまたはＲ６ａＰは、環Ｂと一緒になって６員環またはＲ７ａＰと一緒になって５員環を形成し；
Ｒ６ｂＰは、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８Ｐは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、保護基で保護されていてもよいアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいカルボキシ、アジド、ハロＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ９Ｐは、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたは保護基で保護されていてもよいヒドロキシピロリジニルであり；
Ｒ１０ＰおよびＲ１１Ｐは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいピロリジニルまたは保護基で保護されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒ１２Ｐ、Ｒ１３ＰおよびＲ１４Ｐは、それぞれ独立して、水素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいＮＲ１５Ｒ１６、保護基で保護されていてもよいＲ１５Ｒ１６Ｎ-Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子またはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１７は、水素原子またはＣ１−６アルキルである。〕で表される化合物またはその塩を用いることを特徴とする、製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法であって、
前記式（IIC）または（IID）で表される化合物またはその塩と、
前記式（IV）で表される化合物またはその塩を用いることを特徴とする、製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の製造方法であって、
前記式（III）で表される化合物またはその塩と、
前記式（IV）で表される化合物またはその塩を用いることを特徴とする、製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法であって、
環Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ピリジル、ベンゾ[１，３]ジオキソリルまたはチエニルであり；
環Ｂが、Ｃ６−１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、製造方法。
【請求項５】
請求項４に記載の製造方法であって、
ｎが、１である、製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なピラゾール誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一過性受容体電位（Transient Receptor Potential（TRP））チャネルは、温度や化学物質等の様々な刺激により活性化される非選択的カチオンチャネルであり、TRPM、TRPA、TRPV、TRPC、TRPP、TRPML、TRPNファミリーに分けられる。さらに、TRPMファミリーには、TRPM1、TRPM2、TRPM3、TRPM4a、TRPM4b、TRPM5、TRPM6、TRPM7、TRPM8が知られている（例えば、非特許文献１参照）。
TRPM8は、2002年にクローニングされたTRPMファミリーの8番目のチャネルであり（例えば、非特許文献２参照）、CMR1(cold and menthol sensitive receptor-1)としても知られ、８℃〜２８℃の冷刺激や低温感覚を惹起する化学物質（メントールやIcilin）により活性化される（例えば、非特許文献１及び２参照）。TRPM8は、一次求心性神経（Aδ線維及びC線維）や三叉神経に発現している他、味覚乳頭、血管内皮、大動脈、肺動脈、前立腺、雄性生殖器（例えば、非特許文献３参照）、ヒト膀胱上皮を支配している神経線維（例えば、非特許文献４参照）、前立腺癌（例えば、非特許文献５参照）、口腔扁平上皮癌（例えば、非特許文献６参照）等にも発現していることが報告されている。
TRPM8ノックアウトマウスにおいては、寒冷知覚の欠如、神経障害または炎症後の冷刺激に対する過敏症の欠如等がみられる（例えば、非特許文献３参照）。
神経系の疾患においては、坐骨神経障害モデルラットにおいてTRPM8の発現が増加し、低温痛覚過敏に関与していると報告されている（例えば、非特許文献７参照）。また、ラット及びマウスにおいてオキサリプラチンによる末梢神経障害によりTRPM8の発現が増加していること、オキサリプラチンによる低温痛覚過敏にTRPM8が関与していることが示されている（例えば、非特許文献８及び９参照）。またオキサリプラチンを服用している患者が健常人と比較してメントールへの反応性が亢進していることから、ヒトにおいてもげっ歯類と同様にオキサリプラチンによる末梢神経障害性疼痛にTRPM8が関与していると考えられている（例えば、非特許文献１０参照）。
泌尿器系の疾患については、ラットにおいて低温により惹起される頻尿症状にTRPM8が関与していることが報告されている（例えば、非特許文献１１参照）。またラットにおいて皮膚と膀胱を二重同時支配する神経にTRPM8が発現し、低温により惹起される排尿切迫感に関与していると考えられている（例えば、非特許文献１２参照）。ネコおよび脳卒中、脊髄損傷などの上位中枢神経疾患患者においては、膀胱に少量の冷水を注入することで正常では見られない排尿反射の誘発が認められ、この排尿反射はメントールにより増強される（例えば、非特許文献１３及び１４参照）。また、ネコにおいてはC線維の脱感作によりこの排尿反射が軽減することから、メントール感受性のC線維が関与していると考えられている（例えば、非特許文献１３参照）。
また、特発性排尿筋過活動・膀胱痛症候群患者の膀胱上皮下の神経線維でTRPM8の発現量の増加が確認されること、TRPM8の発現量と排尿回数・疼痛スコアが相関することが報告されており（例えば、非特許文献１５参照）、TRPM8が膀胱求心路において蓄尿に関わる重要な役割を担っている可能性がある。
従って、TRPM8を阻害することにより、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防が期待される。
一方、ピラゾール誘導体としては、式（A）：
【０００３】
【化１】
2018108988.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、非特許文献１６の定義と同義である。）
で表される化合物が知られている（例えば、非特許文献１６参照）。
非特許文献１６には、フタルイミドとリチウムアセチリドを反応させて、式（A）で表されるピラゾール誘導体を得る製造方法が開示されているのみであり、本発明の製造方法について記載も示唆もない。また、非特許文献１６記載の化合物は、式（I）で表されるピラゾール誘導体とは構造が異なる。
また、特許文献１〜９記載の化合物も、式（I）で表される化合物とは構造が異なる上、本発明の製造方法については記載されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】富永真琴, 「日本薬理学雑誌」, 2004年, 124巻, p.219-227
【非特許文献２】McKemy DD. et al., 「Nature」, 2002年, 416巻, p.52-58
【非特許文献３】Broad LM. et al., 「Expert Opin Ther Targets」, 2009年, 13巻,p.69-81
【非特許文献４】Andersson KE. et al., 「BJU Int」, 2010年, 106巻, p.1114-1127
【非特許文献５】Zhang L. et al.,「Endocr Relat Cancer」，2006年，13巻，p.27-38
【非特許文献６】Okamoto Y. et al., 「Int J Oncol」，2012年,40巻,p.1431-1440
【非特許文献７】Su L. et al., 「BMC Neurosci」，2011年，12巻，p.120
【非特許文献８】Kawashiri T. et al.,「Mol Pain」，2012年，8巻，p.7
【非特許文献９】Gauchan P. et al.,「Neurosci Lett」，2009年，458巻，p.93-95
【非特許文献１０】Kono T. et al.,「Brain Behav」，2012年，2巻，p.68-73
【非特許文献１１】Lei Z. et al., 「Neurourol Urodyn」，2012年，doi:10.1002/nau.22325
【非特許文献１２】Shibata Y. et al.,「Neuroreport」，2011年，22巻，p.61-67
【非特許文献１３】Lindstrom S. et al.,「Acta Physiol Scand」，1991年，141巻，p.1-10
【非特許文献１４】Geirsson G. et al.,「J Urol」，1993年，150巻，p.427-430
【非特許文献１５】Mukerji G. et al.,「BMC Urol」，2006年，6巻，p.6
【非特許文献１６】J. Chem. Soc. perkin Trans. 1, 2002, p. 207-210
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００９−５１５９９７号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／０８８９０３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０９９１６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００２／０００６５１号パンフレット
【特許文献５】特開２０００−２５６３５８号公報
【特許文献６】国際公開第２００４／０６７００２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００４／０１８４６３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／０１２６２７号パンフレット
【特許文献９】特表２０１０−５３６９２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の新規な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、強力なTRPM8阻害作用を有する式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を見出し、その製造方法について鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、前記課題を解決する為の手段は下記の通りである。
〔１〕式（Ｉ）：
【化２】
2018108988.tif 000003
〔式中、
環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロ環であり；
Ｘは、独立して、ＣＲ４aまたは窒素原子であり；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、１，３−ジオキソリルまたはモノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ４ aは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルコキシまたは１,３−ジオキソリルであり；
環Ｂは、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロ環であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、モノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり;
Ｒ６ａは、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ
１４または以下の式：
【化３】
2018108988.tif 000004
（（＊＊）は結合位置を表す）であり;
Ｒ７ａは、独立して、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルであり;
Ｒ７ｂは、独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ５またはＲ６ａは、環Ｂと一緒になって６員環またはＲ７ａと一緒になって５員環を形成し；
Ｒ６ｂは、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、カルボキシ、アジド、ハロＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ９は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはヒドロキシピロリジニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり；
Ｒ１２、Ｒ１３および Ｒ１４は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ-Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子またはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１７は、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０、１または２である。〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の製造方法であって、
【０００９】
以下の式：
【化４】
2018108988.tif 000005
〔式中、環Ａは、前記定義の通りであり；
ＸＰは、独立して、ＣＲ４aＰまたは窒素原子であり；
Ｒ１ＰおよびＲ２Ｐは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、保護基で保護されていてもよいアミノ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、イミダゾリル、１，３-ジオキソリルまたはモノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３Ｐは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４ＰおよびＲ４ａＰは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルコキシまたは１,３-ジオキソリルであり；
Ｐは水素原子または保護基である。〕で表される化合物またはその塩と、
【００１０】
式（IV）：
【化５】
2018108988.tif 000006
〔式中、環Ｂ、ｎは、前記定義の通りであり；
Ｒ５Ｐは、水素原子、Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいＣ１−６アルコキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいカルボキシＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ａＰは、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＰＲ１１Ｐ、ＣＲ１２ＰＲ１３ＰＲ１４Ｐまたは以下の式：
【化６】
2018108988.tif 000007
（（＊＊）は結合位置を表す）であり；
Ｒ７ａＰは、独立して、水素原子、フッ素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたは保護基で保護されていてもよいアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂＰは、独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであるか、Ｒ５ＰまたはＲ６ａＰは、環Ｂと一緒になって６員環またはＲ７ａＰと一緒になって５員環を形成し；
Ｒ６ｂＰは、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８Ｐは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、保護基で保護されていてもよいアミノ、シアノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいカルボキシ、アジド、ハロＣ１−６アルキルまたはテトラゾリルであり；
Ｒ９Ｐは、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたは保護基で保護されていてもよいヒドロキシピロリジニルであり；
Ｒ１０ＰおよびＲ１１Ｐは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいピロリジニルまたは保護基で保護されていてもよいピペリジニルであり；
Ｒ１２Ｐ、Ｒ１３ＰおよびＲ１４Ｐは、それぞれ独立して、水素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいＮＲ１５Ｒ１６、保護基で保護されていてもよいＲ１５Ｒ１６Ｎ-Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルバモイル、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、フッ素原子またはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ７−１０アラルキルであり；
Ｒ１７は、水素原子またはＣ１−６アルキルである。〕で表される化合物またはその塩を用いることを特徴とする、製造方法。
【００１１】
〔２〕〔１〕に記載の製造方法であって、
前記式（IIC）または（IID）で表される化合物またはその塩と、
前記式（IV）で表される化合物またはその塩を用いることを特徴とする、製造方法。
〔３〕〔１〕に記載の製造方法であって、
前記式（III）で表される化合物またはその塩と、
前記式（IV）で表される化合物またはその塩を用いることを特徴とする、製造方法。
〔４〕〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製造方法であって、
環Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ピリジル、ベンゾ[１，３]ジオキソリルまたはチエニルであり；
環Ｂが、Ｃ６−１０アリールまたは以下からなる群：ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびジヒドロピリミジニルから選択されるヘテロ環である、製造方法。
〔５〕〔４〕に記載の製造方法であって、ｎが、１である、製造方法。
〔６〕〔５〕に記載の製造方法であって、
環Ａが、フェニルであり；
Ｘが、ＣＲ４ａであり；
ＸＰが、ＣＲ４ａＰであり；
Ｒ４ａが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルコキシまたは１,３-ジオキソリルであり；
Ｒ４ａＰが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルコキシまたは１,３-ジオキソリルである、製造方法。
【００１２】
〔７〕〔６〕に記載の製造方法であって、
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ５Ｐが、水素原子である、製造方法。
〔８〕〔７〕に記載の製造方法であって、
Ｒ６ａが、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４または以下の式：
【化７】
2018108988.tif 000008
〔式中、（＊＊）は結合位置を表す〕であり；
Ｒ７ａが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂが、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであるか；
Ｒ６ａが、環ＢまたはＲ７ａと一緒になって以下の式：
【化８】
2018108988.tif 000009
〔式中、（＊＊）は結合位置を表す〕
を形成し；
Ｒ６ａＰが、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｐ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＰＲ１１Ｐ、ＣＲ１２ＰＲ１３ＰＲ１４Ｐまたは以下の式：
【化９】
2018108988.tif 000010
〔式中、（＊＊）は結合位置を表す〕であり；
Ｒ７ａＰが、水素原子、フッ素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたは保護基で保護されていてもよいアミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂＰが、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであるか；
Ｒ６ａＰが、環ＢまたはＲ７ａＰと一緒になって以下の式：
【化１０】
2018108988.tif 000011
〔式中、（＊＊）は結合位置を表す〕
を形成する、製造方法。
【００１３】
〔９〕〔８〕に記載の製造方法であって、
ＸおよびＸＰが、ＣＨである、製造方法。
〔１０〕〔９〕に記載の製造方法であって、
Ｒ１およびＲ２が、同時に水素原子ではなく；
Ｒ１ＰおよびＲ２Ｐが、同時に水素原子ではない、製造方法。
〔１１〕〔１０〕に記載の製造方法であって、
Ｒ６ｂ、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが、水素原子であり；
Ｒ６ｂＰ、Ｒ７ａＰおよびＲ７ｂＰが、水素原子である、製造方法。
〔１２〕〔１〕〜〔１１〕の何れかに記載の製造方法であって、
Ｒ６ａが、ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４であり；
Ｒ６ａＰが、ＣＲ１２ＰＲ１３ＰＲ１４Ｐであり；
Ｒ１２が、ヒドロキシまたはモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２Ｐが、保護基で保護されていてもよいヒドロキシまたは保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキルである、製造方法。
〔１３〕以下の式：
【化１１】
2018108988.tif 000012
〔式中、環Ａ、ＸＰ、Ｒ１P、Ｒ２Ｐ、Ｒ３Ｐ、Ｒ４Ｐ、Ｐは、〔１〕記載の通りである。〕
で表される化合物またはその塩。
〔１４〕以下の式：
【化１２】
2018108988.tif 000013
〔式中、環Ａ、ＸＰ、Ｒ１P、Ｒ２Ｐ、Ｒ３Ｐ、Ｒ４Ｐは、〔１〕記載の通りである。〕
で表される化合物またはその塩。
【００１４】
〔１５〕以下の式：
【化１３】
2018108988.tif 000014
〔式中、環Ａ、ＸＰ、Ｒ１P、Ｒ２Ｐ、Ｒ３Ｐ、Ｒ４Ｐ、Ｐは、〔１〕記載の通りである。〕
で表される化合物またはその塩。
〔１６〕〔１３〕〜〔１５〕の何れかに記載の化合物であって、
環Ａが、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、ピリジル、ベンゾ[１，３]ジオキソリルまたはチエニルである、化合物またはその塩。
〔１７〕〔１６〕に記載の化合物であって、
環Ａが、フェニルであり；
ＸＰが、ＣＲ４ａＰであり；
Ｒ４ａＰが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、保護基で保護されていていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルコキシ、シアノ、カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシ、Ｃ７−１０アラルキルオキシＣ１−６アルコキシまたは１,３-ジオキソリルである、化合物またはその塩。
〔１８〕〔１７〕に記載の化合物であって、
ＸＰが、ＣＨである、化合物またはその塩。
〔１９〕〔１８〕に記載の化合物であって、
Ｒ１ＰおよびＲ２Ｐが、同時に水素原子ではない、化合物またはその塩。
【発明の効果】
【００１５】
本発明は、例えば、国際公開２００９／０１２４３０号記載の方法に準じた、Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験において、強力な抑制作用を有する式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有利に調製するための製造方法を提供するものとして有用である。本発明の製造方法に従って製造される式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状の治療または予防薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書における用語について説明する。
【００１７】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
【００１８】
「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の分枝していてもよいアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【００１９】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、炭素数１〜６の分枝していてもよいアルコキシ基を意味
する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２０】
「ハロＣ１−６アルキル」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、１−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、１−フルオロブチル、１−フルオロペンチル、１−フルオロヘキシル等が挙げられる。
【００２１】
「フルオロＣ１−６アルキル」とは、１〜５個のフッ素原子で置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００２２】
「ハロＣ１−６アルコキシ」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、１−フルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ、６−フルオロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２３】
「ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、ヒドロキシで置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００２４】
「モノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル」とは、１または２個のヒドロキシで置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００２５】
「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ」とは、ヒドロキシで置換された上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。例えば、ヒドロキシメトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシが置換した上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００２７】
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル」とは、１または２個の上記Ｃ１−６アルコキシが置換した上記Ｃ１−６アルキルを意味する。ジ置換の場合のＣ１−６アルコキシはそれぞれ異なっていてもよい。
【００２８】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシが置換した
上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。
【００２９】
「Ｃ６−１０アリール」とは、フェニルまたはナフチルをいう。
【００３０】
「Ｃ７−１０アラルキル」とは、フェニルで置換された炭素数１〜４個のアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ」とは、フェニルで置換された炭素数１〜４個のアルコキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等が挙げられる。
【００３２】
「（Ｃ７−１０アラルキルオキシ）Ｃ１−６アルキル」とは、上記Ｃ７−１０アラルキルオキシが置換した上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００３３】
「（Ｃ７−１０アラルキルオキシ）Ｃ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ７−１０アラルキルオキシが置換した上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。
【００３４】
「カルボキシＣ１−６アルキル」とは、カルボキシで置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００３５】
「アミノＣ１−６アルキル」とは、アミノで置換された上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００３６】
「モノ（ジ）Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ置換された上記アミノＣ１−６アルキルをいう。ジ置換の場合のＣ１−６アルキルはそれぞれ異なっていてもよい。
【００３７】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ」とは、（Ｃ１−６アルキル）−ＳＯ２ＮＨ−で表される基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【００３８】
「（Ｃ１−６アルキル）カルボニル」とは、上記Ｃ１−６アルキルが置換したカルボニルを意味する。例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシが置換したカルボニルを意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル」とは、上記Ｃ１−６アルコキシカルボニルが置換した上記Ｃ１−６アルキルを意味する。
【００４１】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルコキシ」とは、上記Ｃ１−６アルコキシカルボニルが置換した上記Ｃ１−６アルコキシを意味する。
【００４２】
「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−６アルコキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル」とは、Ｃ１−６アルコキシとヒドロキシが置換した前記Ｃ１−６アルキルをいう。例えば、１−ヒドロキシ−２−メトキシエチル、１−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、１−メトキシ−２−ヒドロキシエチル、１−メトキシ−３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシ−３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
【００４４】
「ヘテロ環」とは、硫黄原子、酸素原子、及び窒素原子の中から選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロ環を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラザニル等の芳香族ヘテロ環、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル等の不飽和ヘテロ環、およびモルホニル、チオモルホニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル等の飽和ヘテロ環を挙げることができる。なお、上記「ヘテロ環」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマノニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリジニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イミダゾ[１，２−ａ]ピリジル、イミダゾ[１，２−ａ]ピラジニル、ベンゾ[１，３]ジオキソリル、ベンゾチエニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ[１，２−ａ]ピラジニル、アザインドリジニル等を挙げることができる。
環Ａの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ベンゾ[１，３]ジオキソリルまたはチエニルが挙げられる。
環Ｂの「ヘテロ環」として、好ましくは、ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリダジニル、アザインドリジニル、インドリル、イソキノリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはジヒドロピリミジニルが挙げられる。さらに好ましくは、２−ピリジル、２−ピリミジル、１−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、２−チアゾリルまたは４−チアゾリルが挙げられる。
【００４５】
「保護基で保護されていてもよい」とは、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシを保護基として通常用いられる基で保護していてもよいことを意味し、保護基として機能するものであれば、どのような基であってもよい。保護基としては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年またはＰｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４年に記載の保護基を挙げることができる。
【００４６】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００４７】
式（Ｉ）、（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）および（IV）で表される化合物には、光学異性体、幾何異性体、互変異性体等のような立体異性体も含まれる。
式（Ｉ）、（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）および（IV）で表される化合物の光学異性体は、各不斉炭素原子における立体配置がＲ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）、（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）および（IV）で表される化合物がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）、（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）および（IV）で表される化合物において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
また、式（Ｉ）、（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）および（IV）で表される化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
例えば、以下の式（I）および（I’）のような互変異性体が挙げられる。  
【化１４】
2018108988.tif 000015
また、例えば、式（IIa）および（IIb）のような互変異性体が挙げられ、該互変異性体に保護基を導入した式（IIc）および（IId）の異性体も挙げられる。
【化１５】
2018108988.tif 000016
（式中、ＰＧは保護基を表す。）
例えば、式（IIC）または（IID）で表される化合物には、それぞれの前記互変異性体および異性体（式（IIC）には式（IIa）および式（IIc）が含まれ、式（IID）には式（IIb）および式（IId）が含まれる）を包含する。
【化１６】
2018108988.tif 000017
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。
式（IIC）、（IID）、（III）および（IV）で表される化合物は、必要に応じて常法に従い、その塩とすることができる。このような塩としては、酸付加塩または塩基との塩を挙げることができる。
【００４９】
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩等を挙げることができる。
【００５０】
塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００５１】
さらに式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩には、水和物、エタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００５２】
TRPM8は、脊髄後根神経節や三叉神経節等に発現が認められるカチオンチャネルである。TRPM8阻害薬は、TRPM8を介した細胞内への陽イオン流入量を減少させ、細胞内陽イオン濃度の上昇を抑制する。この作用に基づき、TRPM8阻害薬は、過剰に興奮した求心性神経活動を抑制することで、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、中でも過活動膀胱（ＯＡＢ）等の症状の治療または予防薬として有用である。
また、TRPM8阻害作用は、TRPM8作動薬であるＩｃｉｌｉｎ投与により誘発されるｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ作用を抑制する効力によって評価することができる。更に、J.Urol.,2001,166,1142記載の方法に準じた、酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験により、過活動膀胱（ＯＡＢ）に対する効果を評価することができる。
【００５３】
式（Ｉ）で表される化合物としては、以下の化合物、またはその薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【化１７】
2018108988.tif 000018
2018108988.tif 000019
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物の別の態様としては、
環Ａが、フェニルであり；
Ｘが、ＣＲ４ａであり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４およびＲ４ａが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子であり；
環Ｂが、フェニル、２−ピリジル、２−ピリミジル、１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６ａが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４であり；
Ｒ７ａが、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂが、水素原子であり；
Ｒ６ｂが、水素原子であり；
Ｒ８が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり；
Ｒ１２ 、Ｒ１３および Ｒ１４が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子であり；
ｎが、１である。
【００５５】
式（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）で表される化合物の別の態様としては、
環Ａが、フェニルであり；
ＸＰが、ＣＲ４ａＰであり；
Ｒ１Ｐが、水素原子であり；
Ｒ２Ｐが、ハロゲン原子であり；
Ｒ３Ｐが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ＰおよびＲ４ａＰが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子である。
【００５６】
式（IV）で表される化合物の別の態様としては、
環Ｂが、フェニル、２−ピリジル、２−ピリミジル、１，２，３−トリアゾール−２−イルまたは１−ピラゾリルであり；
Ｒ５Ｐが、水素原子であり；
Ｒ６ａＰが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＰＲ１１ＰまたはＣＲ１２ＰＲ１３ＰＲ１４Ｐであり；
Ｒ７ａＰが、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７ｂＰが、水素原子であり；
Ｒ６ｂＰが、水素原子であり；
Ｒ８Ｐが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ１０ＰおよびＲ１１Ｐが、水素原子であり；
Ｒ１２Ｐ、Ｒ１３ＰおよびＲ１４Ｐが、それぞれ独立して、水素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキルまたはフッ素原子であり；
ｎが、１である。
【００５７】
式（Ｉ）で表される化合物の別の態様としては、
環Ａが、フェニルであり；
Ｘが、ＣＲ４ａであり；
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４およびＲ４ａが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはハロＣ１−６アルコキシであり；
環Ｂが、フェニル、２−ピリジル、２−ピリミジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、１−ピラゾリル、２−イミダゾリルまたは１，２，３−トリアゾール−２−イルであり；
Ｒ５が、水素原子であり；
Ｒ６ａが、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＲ１２Ｒ１３Ｒ１４または以下の式：
【化１８】
2018108988.tif 000020
（（＊＊）は結合位置を表す）であり；
Ｒ７ａが、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７ｂが、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂが、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり；
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−６アルコキシ、モノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルバモイル、フッ素原子またはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素原子であり；
ｎが、１である。
【００５８】
式（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）で表される化合物の別の態様としては、
環Ａが、フェニルであり；
ＸＰが、ＣＲ４ａＰであり；
Ｒ１Ｐが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ２Ｐが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ３Ｐが、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ４ＰおよびＲ４ａＰが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはハロＣ１−６アルコキシである。
【００５９】
式（IV）で表される化合物の別の態様としては、
環Ｂが、フェニル、２−ピリジル、２−ピリミジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、１−ピラゾリル、２−イミダゾリルまたは１，２，３−トリアゾール−２−イルであり；
Ｒ５Ｐが、水素原子であり；
Ｒ６ａＰが、水素原子、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０ＰＲ１１Ｐ、ＣＲ１２ＰＲ１３ＰＲ１４Ｐまたは以下の式：
【化１９】
2018108988.tif 000021
（（＊＊）は結合位置を表す）であり；
Ｒ７ａＰが、水素原子、フッ素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ７ｂＰが、水素原子、フッ素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６ｂＰが、水素原子またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８Ｐが、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０ＰおよびＲ１１Ｐが、水素原子であり；
Ｒ１２Ｐ、Ｒ１３ＰおよびＲ１４Ｐが、それぞれ独立して、水素原子、保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、保護基で保護されていてもよいＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−６アルコキシ、保護基で保護されていてもよいモノ（ジ）ヒドロキシＣ１−６アルキル、カルバモイル、フッ素原子またはフルオロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素原子であり；
ｎが、１である。
【００６０】
また一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５または
Ｒ６ａが、環Ｂと一緒になって形成する６員環は、以下の式で表される基である。
【化２０】
2018108988.tif 000022
式中、記号は上記〔１〕と同じ意味である。
【００６１】
また一つの実施態様として、式（IV）で表される化合物において、Ｒ５ＰまたはＲ６ａＰが、環Ｂと一緒になって形成する６員環は、以下の式で表される基である。
【化２１】
2018108988.tif 000023
式中、記号は上記〔１〕と同じ意味である。
【００６２】
また一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５またはＲ６ａが、Ｒ７ａと一緒になって形成する５員環は、以下の式で表される基である。
【化２２】
2018108988.tif 000024
式中、Ｒ１８は、アミノまたはヒドロキシＣ１−６アルキルであり、それ以外の記号は、上記〔１〕と同じ意味である。
【００６３】
また一つの実施態様として、式（IV）で表される化合物において、Ｒ５ＰまたはＲ６ａＰが、Ｒ７ａＰと一緒になって形成する５員環は、以下の式で表される基である。
【化２３】
2018108988.tif 000025
式中、Ｒ１８Ｐは、保護基で保護されていてもよいアミノまたは保護基で保護されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキルであり、それ以外の記号は、上記〔１〕と同じ意味である。
【００６４】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、以下に詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
【００６５】
スキーム１に示した化合物（４）は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７（８），３８８７−３９０６； ２０１２年に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従い製造することができる。
【００６６】
【化２４】
2018108988.tif 000026
（式中、環Ａ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ４ＰおよびＸＰは前記と同義である）
【００６７】
化合物（１）および化合物（２）はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００６８】
化合物（４）は、スキーム２に示す方法によって製造することもできる。
【００６９】
【化２５】
2018108988.tif 000027
（式中、環Ａ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ４ＰおよびＸＰは前記と同義であり；Ｕは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基であり；ＲａはＣ１−６アルキルである）
【００７０】
工程２−１
化合物（５）を溶媒中、化合物（６）と反応させ、次いで塩基の存在下、化合物（２）と反応させることにより、化合物（７）を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２時間〜３日間である。
化合物（５）および化合物（２）はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００７１】
工程２−２
化合物（７）を溶媒中、ＲａＯＨ、塩基、パラジウム触媒の存在下、一酸化炭素と反応させることにより、化合物（８）を製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。ＲａＯＨとしては、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなどが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。なお、必要に応じて、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(アダマンタン−１−イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行うことができる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常２時間〜３日間である。
【００７２】
工程２−３
化合物（８）を溶媒中、塩基を用いて加水分解することにより、化合物（４）を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。塩
基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。なお、本工程は、必要に応じて酸加水分解、加水素化分解を用いることもでき、それらの方法としては、Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．
Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年に記載の方法を挙げることができる。
【００７３】
化合物（７）は、スキーム３に示す方法によって製造することもできる。
【００７４】
【化２６】
2018108988.tif 000028
（式中、環Ａ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ４Ｐ、ＸＰおよびＵは前記と同義である）
【００７５】
工程３
工程２−１と同様の方法で、化合物（９）、化合物（６）、塩基および化合物（１０）から化合物（７）を製造することができる。
化合物（１０）および化合物（９）はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。  
【００７６】
化合物（１３）または化合物（１３ａ）は、スキーム４に示す方法によって製造することができる。
【００７７】
【化２７】
2018108988.tif 000029
（式中、環Ａ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ４Ｐ、ＸＰ、ＵおよびＲａは前記と同義であり；Ｒ３ａＰはフッ素原子または塩素原子であり；Ｐは水素原子または保護基である）
【００７８】
工程４−１
Ｒ３ａＰがフッ素原子であるとき、化合物（７ａ）を溶媒中、フッ素化剤と反応させ、化合物（１１）を製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。フッ素化剤としては、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアンモニウム（ビステトラフルオロボラート）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、１−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムテトラフルオロボラートなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００７９】
工程４−２
Ｒ３ａＰが塩素原子であるとき、化合物（７ａ）を溶媒中、塩素化剤と反応させ、化合物（１１）を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩素化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、チオニルクロリドなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００８０】
工程４−３〜工程４−４
工程２−２〜工程２−３と同様の方法で、化合物（１１）から化合物（１３）を製造することができる。
【００８１】
化合物（１５）または（１５ａ）は、スキーム５に示す方法によって製造することができる。
【００８２】
【化２８】
2018108988.tif 000030
（式中、環Ａ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ４Ｐ、ＸＰ、ＰおよびＲａは前記と同義であり；Ｒ３ｂＰは臭素原子であり、Ｒ３ｃＰはＣ１−６アルキルである）
【００８３】
工程５−１
化合物（８ａ）を溶媒中、臭素化剤と反応させることにより、化合物（１２）を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。臭素化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリブロモイソシアヌル酸、臭素などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００８４】
工程５−２
化合物（１２）を溶媒中、塩基、パラジウム触媒存在下、アルキルボロン酸またはその無水物と反応させることにより、化合物（１４）を製造することができる。用いられる溶媒としては、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。アルキルボロン酸またはその無水物としては、トリメチルボロキシン、メチルボロン酸、エチルボロン酸、ブチルボロン酸などが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などが挙げられる。なお、必要に応じて、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ビス(アダマンタン−１−イル)(ブチル)ホスフィンなどの配位子を添加して行ってもよい。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【００８５】
工程５−３
工程２−３と同様の方法で、化合物（１４）から、化合物（１５）を製造することができる。
【００８６】
光学活性な化合物（２１）は、スキーム６に示す方法によって製造することができる。
【００８７】
【化２９】
2018108988.tif 000031
（式中、Ｒ６ａＰ、Ｒ６ｂＰ、Ｒ７ａＰおよびＲ７ｂＰは前記と同義であり；環Ｂ１はＣ６−１０アリールまたは、ＮＨを含まないヘテロ環であり；Ｒ８Ｐ’はヒドロキシ、アミノ、カルバモイルおよびカルボキシを除くＲ８Ｐであり（Ｒ８Ｐは前記と同義である）；＊はキラル原子である）
【００８８】
工程６−１
化合物（１７）を溶媒中、ルイス酸の存在下、化合物（１６）と反応させ、化合物（１９）を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。ルイス酸としてはオルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトライソプロピルなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
化合物（１６）および化合物（１７）はそれぞれ、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００８９】
工程６−２
化合物（１８）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（１９）と反応させることにより、化合物（２０）を製造することができる。このようなＥｌｌｍａｎ’ｓ  ｉｍｉｎｅを用いた光学活性なアミンの合成法は、当業者には周知であり、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２０１０，１１０，３６００−３７４０に記載の方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミドリチウムなどが挙げられる。その反応温度は−７８℃〜室温であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１２時間である。
化合物（１８）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００９０】
工程６−３
化合物（２０）を溶媒中、酸を用いることにより、化合物（２１）を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などが挙げられる。酸としては、塩化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
【００９１】
化合物（２１ａ）または化合物（２１ｂ）は、スキーム７に示す方法によって製造することができる。
【００９２】
【化３０】
2018108988.tif 000032
（式中、環Ｂ、Ｒ６ａＰ、Ｒ６ｂＰ、Ｒ７ａＰ、Ｒ７ｂＰ、Ｒ８ＰおよびＵは前記と同義であり；Ｑは保護基である）
【００９３】
工程７−１
化合物（２２）を溶媒中、塩基の存在下、有機リン化合物およびヨウ素化剤と反応させることにより、化合物（２３）を製造することができる。このような有機リン化合物およびヨウ素化剤を用いた、ヒドロキシからヨウ素原子への置換は、当業者には周知であり、例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  １９７５，１４，８０１−８１１に記載の方法もしくはそれに準じた方法を用いて合成できる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。塩基としては、イミダゾール、ピリジンなどが挙げられる。ヨウ素化剤としては、ヨウ素、ヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
化合物（２２）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００９４】
工程７−２
化合物（２３）を溶媒中、亜鉛と反応させ、次いでパラジウム触媒存在下、化合物（２４）と反応させることにより、化合物（２１a）を製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、ジクロロビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
化合物（２４）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【００９５】
化合物（２１ｃ）または化合物（２１ｄ）は、スキーム８に示す方法によって製造することができる。
【００９６】
【化３１】
2018108988.tif 000033
（式中、Ｒ６ａＰ、Ｒ６ｂＰ、Ｒ７ａＰ、Ｒ７ｂＰ、Ｒ８ＰおよびＱは前記と同義であり；環Ｂ２は、ＮＨを含むヘテロ環であり；環Ｂ３は、含窒素ヘテロ環であり；Ｙは、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ヨウ素原子等の脱離基である）
【００９７】
工程８−１
化合物（２２）を溶媒中、塩基存在下、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（２５）を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンなどが挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。スルホン酸無水物としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物などが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
【００９８】
工程８−２
化合物（２５）を溶媒中、塩基の存在下、化合物（２６）と反応させることにより、化合物（２１ｃ）を製造することができる。また、化合物（２５）を溶媒中、塩基の存在下反応させ、化合物（２７）を製造し、次いで、化合物（２６）と反応させることにより、化合物（２１ｃ）を製造することもできる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
化合物（２６）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。    
【００９９】
化合物（２１ｄ）は、スキーム９に示す方法によって製造することもできる。
【０１００】
【化３２】
2018108988.tif 000034
（式中、環Ｂ２、環Ｂ３、Ｒ６ａＰ、Ｒ６ｂＰ、Ｒ７ａＰ、Ｒ７ｂＰおよびＲ８Ｐは前記と同義であり；Ｗは、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基である）
【０１０１】
工程９−１
化合物（２８）を溶媒中、アゾ試薬の存在下、有機リン化合物と反応させることにより、化合物（２９）を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。アゾ試薬としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
化合物（２８）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することができる。
【０１０２】
工程９−２
化合物（２９）を溶媒中、塩基の存在または非存在下、化合物（２６）と反応させることにより、化合物（３０）を製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は０℃〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
【０１０３】
工程９−３
工程８−１と同様の方法で、化合物（３０）から化合物（３１）を製造することができる。
【０１０４】
工程９−４
化合物（３１）を溶媒中、アジ化試薬と反応させることにより、化合物（３２）を製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエンなどが挙げられる。アジ化試薬としては、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
【０１０５】
工程９−５
化合物（３２）を溶媒中、触媒の存在下、水素と反応させることにより、化合物（２１ｄ）を製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸などが挙げられる。触媒としては、パラジウム炭素、白金炭素などが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。また、化合物（３２）を溶媒中、有機リン化合物と水を反応させることにより、化合物（２１ｄ）を製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンなどが挙げられる。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
【０１０６】
式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１０に示す方法によって製造することができる。
【０１０７】
【化３３】
2018108988.tif 000035
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｘ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ３Ｐ、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ｒ６ａＰ、Ｒ６ｂＰ、Ｒ７ａＰ、Ｒ７ｂＰ、Ｒ８Ｐ、ＸＰおよびｎは前記と同義である）
【０１０８】
工程１０−１
化合物（３３）を溶媒中、塩基の存在下または非存在下、縮合剤および化合物（３４）と反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、カルボン酸のアミド化に使用する各種試薬を用いることができる。例えば、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４− (４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホスホン酸などが挙げられる。
なお、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜７日間である。
化合物（３３）および化合物（３４）は、それぞれ市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
【０１０９】
工程１０−２
化合物（３３）を溶媒中、塩基および縮合剤存在下で反応させ、化合物（３５）を製造した後、化合物（３４）と反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、メタノール、水などが挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。縮合剤としては、カルボン酸のアミド化に使用する各種試薬を用いることができる。例えば、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチル
アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４− (４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド、無水プロピルホスホン酸などが挙げられる。なお、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの活性化剤を添加して行ってもよい。その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜７日間である。
【０１１０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１１に示す方法によって製造することもできる。
【０１１１】
【化３４】
2018108988.tif 000036
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ３Ｐ、Ｒ４Ｐ、Ｒ５Ｐ、Ｒ６ａＰ、Ｒ６ｂＰ、Ｒ７ａＰ、Ｒ７ｂＰ、Ｒ８Ｐ、Ｑ、Ｘ、ＸＰおよびｎは前記と同義であり、Ｌは、塩素原子、臭素原子、（Ｃ１−６アルキル）カルボニルオキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ、またはハロゲン原子、ニトロおよびＣ１−６アルキルよりなる群から選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシなどの脱離基である。）
【０１１２】
工程１１−１
工程１０−１と同様の方法で、化合物（３３ａ）から化合物（Ｉａ）を製造することができる。
化合物（３３ａ）は、市販品を用いるほか、文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従い製造することもできる。
【０１１３】
工程１１−２
化合物（３３ａ）を溶媒中、塩素化剤またはカルボキシ基活性化剤と反応させ、化合物（３６）を製造した後、塩基存在下または非存在下、化合物（３４）と反応させることにより、化合物（Ｉａ）を製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。塩素化剤としては、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、チオニルクロリド、オキサリルクロリドなどが挙げれる。カルボキシ基活性化剤としては、アセチルクロライド、クロロギ酸エステル、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライドなどが挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが挙げられる。なお、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの活性化剤を添加して行ってもよい。
化合物（３３ａ）から化合物（３６）を製造する方法としては、溶媒中、ハロゲン化剤と反応させることが好ましく、チオニルクロリド、オキサリルクロリドなどの塩素化剤と反応させることがさらに好ましい。
その反応温度は室温〜溶媒還流温度であり、反応時間は用いる原料物質、溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜３日間である。
【０１１４】
上記に示したスキームは、式（Ｉ）で表される化合物またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【０１１５】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合には、常法に従って適宜保護および脱保護の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、保護、脱保護に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６年またはＰｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４年に記載の方法を挙げることができる。
【０１１６】
式（Ｉ）、（IIC）、（IID）、（IICC）、（IIDC）、（III）および（IV）で表される化合物は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析・再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
【０１１７】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【０１１８】
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩とTRPM8阻害薬以外の薬剤とを組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
【０１１９】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験においてTRPM8阻害に基づく強力な抑制作用を示す。したがって、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬は、TRPM8阻害作用により、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防薬として使用することができる。
【０１２０】
「TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状」は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状を意味する。
「求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状」には、不安、鬱病、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、痛み、循環障害、かゆみ、しびれ、蕁麻疹等が含まれる。    
【０１２１】
一つの実施態様として、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、求心性神経の過剰興奮または障害に起因する疾患または症状のうち、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）又は痛みの治療または予防薬として特に有用である。
【０１２２】
「下部尿路症状（ＬＵＴＳ）」とは、下部尿路機能障害等によって引き起こされる症状をいい、「下部尿路機能障害」としては、過活動膀胱、排尿筋過活動、夜間頻尿、間質性膀胱炎等の膀胱炎、慢性前立腺炎等の前立腺炎、膀胱痛症候群、過知覚膀胱症候群、尿失禁、前立腺肥大症、尿道狭窄等が挙げられる。好ましくは、過活動膀胱、排尿筋過活動、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群が挙げられる。
【０１２３】
「循環障害」としては、寒冷性鼻炎、レイノー病等が挙げられる。
【０１２４】
「痛み」としては、歯痛、オキサリプラチン誘発末梢神経障害、偏頭痛、術後痛、冷アロディニア、抗がん剤誘発末梢神経疼痛、糖尿病性末梢神経障害が挙げられる。好ましくは、歯痛、オキサリプラチン誘発末梢神経障害、偏頭痛、術後痛、冷アロディニアが挙げられる。
【０１２５】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、TRPM8阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
【０１２６】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、オピオイド鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、バルビツレート系鎮静薬、鎮静作用を有するベンゾジアゼピン系薬剤、鎮静作用を有するＨ１ブロッカー、鎮静剤、骨格筋弛緩薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、αアドレナリン受容体作用薬、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬、タキキニン拮抗薬（ＮＫ拮抗薬）、ムスカリン受容体拮抗薬、ＣＯＸ−２選択的阻害薬、コールタール鎮痛薬、神経遮断薬、ＴＲＰＶ１作動薬、ＴＲＰＶ１阻害薬、βアドレナリン受容体ブロッカー、局所麻酔薬、コルチコステロイド、５−ＨＴ受容体作動薬、５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、コリン作動性鎮痛薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、α２δリガンド、カンナビノイド、代謝型グルタミン酸受容体１拮抗薬（ｍＧｌｕＲ１拮抗薬）、代謝型グルタミン酸受容体５拮抗薬（ｍＧｌｕＲ５拮抗薬）、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤（ｉＮＯＳ阻害剤）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥ阻害薬）、ＥＰ４拮抗薬、ロイコトリエンＢ４拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ナトリウムチャンネルブロッカー、５−ＨＴ３拮抗薬、化学療法のための薬剤、ＥＰ１拮抗薬、β３アドレナリン受容体作動薬、ＴＲＰＡ１阻害薬、ＴＲＰＶ３阻害薬、ＴＲＰＶ４阻害薬、Ｔ型カルシウムチャネル阻害薬、ＡＳＩＣ阻害薬、Ｐ２Ｘ阻害薬、Ｔｒｋ阻害薬、ＦＡＡＨ阻害薬、ボツリヌス毒素、５α還元酵素阻害剤、抗ＮＧＦ抗体、ＮＧＦ調節薬、IgE産生抑制剤、ヒスタミンH2阻害剤、膀胱粘膜保護剤、ＮＯＳ活性調節剤、膀胱筋弛緩薬、ＧＡＢＡ再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡ受容体調節薬、GABA aminotransferase inhibitor等が挙げられる。
【０１２７】
また、組み合わせて使用される薬剤を以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
【０１２８】
「αアドレナリン受容体作用薬」としては、ドキサゾシン、タムスロシン、シロドシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン、チザニジン、moxonidine等を挙げることができる。
【０１２９】
「ムスカリン受容体拮抗薬」としては、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、イプラトロピウム臭化物、トロスピウム、プロパンテリン、テミベリン、イミダフェナシン、フェソテロジン等を挙げることができる。
【０１３０】
「ＥＰ１拮抗薬」としては、ＧＳＫ−２６９９８４Ａ、ＯＮＯ−８５３９等を挙げることができる。
【０１３１】
「β３アドレナリン受容体作動薬」としては、ミラベグロン、ソラベグロン、ＴＲＫ−３８０等を挙げることができる。
【０１３２】
「膀胱粘膜保護剤」としては、ポリ硫酸ペントサン、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン等を挙げることができる。
【０１３３】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて投与する場合、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、および
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
の何れの投与方法も含まれる。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩と、組み合わせて投与される上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
【０１３４】
また、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて投与することにより、上記疾患の予防または治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。あるいは、同様に、単独に投与する場合と比較してその使用量を減少させたり、併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を減少させたり、または併用するTRPM8阻害薬以外の薬剤の副作用を回避もしくは軽減させることができる。 
【０１３５】
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉内、経皮等）により、投与することができる。
【０１３６】
医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね１〜３０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、１０〜１０００ｍｇが好ましく、２０〜４００ｍｇがより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．６〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇが好ましく、６〜６０ｍｇがより好ましい。また、TRPM8阻害薬の有効成分である式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、TRPM8阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【０１３７】
以下、本発明を実施例、参考例及び試験例にて更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１３８】
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、Ｒｅｆ．Ｅｘ．は参考例番号、Ｅｘ．Ｎｏ．は実施例番号、Ｓｔｒｃ．は化学構造式、P.D.はスペクトルデータ、P.C.は精製条件を意味する。＊はキラル原子を意味する。Rel.は相対立体配置を意味する。１Ｈ−ＮＭＲは水素核核磁気共鳴スペクトルを意味し、ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭ
ＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６、ＣＤ３ＯＤはメタノール−ｄ４を意味する。MSは質量分析、ＥＳＩ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。ＲＴは高速液体カラムクロマトグラフィーの保持時間を意味する。ＳｉＯ２はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＡＰＳはアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィーを意味する。また、低極性またはLPとは、立体異性体の混合物を順相カラムクロマトグラフィーを用いて分離精製した場合、先に溶出する化合物をいい、高極性またはHPとは、後に溶出する化合物を意味する。TBSはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、TBDPSはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Bnはベンジル、MOMはメトキシメチル、Cbzはベンジルオキシカルボニル、Bocはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、Buはｎ-ブチルを意味する。
なお、上述のように本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の互変異性体も含む。したがって、参考例及び実施例中の化合物名並びに表中の化学構造式は、それらの化合物名及び表中の式に限定されるものでは無く、それらの互変異性体も含む。
【０１３９】
各参考例において、マイクロ波の照射はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いた。
【０１４０】
各実施例において、高速液体カラムクロマトグラフィーおよびＥＳＩ−ＭＳは下記の条件で行った。
装置：6520 Accurate-Mass Q-TOF instrument (Agilent)
カラム：Inertsil ODS-4 (GL-science) 2.1 x 50mm ３μｍ
流速：0.75mL/min.
グラジエント：
【表１】
2018108988.tif 000037
【表２】
2018108988.tif 000038
【０１４１】
参考例１−１−１
２−[５−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７７（８），３８８７−３９０６； ２０１２年に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従い、標題化合物を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３に示した。
【０１４２】
参考例１−１−２〜１−１−１６
対応する原料を用い、参考例１−１−１と同様の方法で参考例１−１−２〜１−１−１６を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３〜表４に示した。
【０１４３】
参考例１−２−１  
４−エチニル−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン
４−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシベンゼン（０．５１３ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（０．７３７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（３．７９５ｇ）、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１７５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４８ｇ）を加え、マイクロ波照射下、１１０度で１時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（０．３７５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表５に示した。
【０１４４】
参考例１−２−２
対応する原料を用い、参考例１−２−１と同様の方法で参考例１−２−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表５に示した。
【０１４５】
参考例１−３−１
３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドと３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドの混合物
２，６−ジブロモベンズアルデヒド（１．６ｇ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（１．１３ｇ）を加え、１１０度にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ナトリウムエトキシド（１．６５ｇ）を加え、１０分間撹拌した。この混合物に、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（１．０９ｇ）を加え、１１０度で、２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−(２，６−ジブロモフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（０．３５ｇ）を得た。生成物（０．３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．８６ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．１４ｇ）を加え、６０度で、１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−(２，６−ジブロモフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾールと３−(２，６−ジブロモフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾールの混合物（０．３０ｇ）を得た。生成物（０．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．５１ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。この混合物に大過剰のドライアイスを加えた後、−７８度から室温まで昇温し、１時間撹拌した。反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物（０．２７ｇ）を得た。生成物（０．２７ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。この混合物に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２１ｇ）、塩化アンモニウム（０．３６ｇ）、トリエチルアミン（０．６９ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．２６ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（０．１２７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表５に示した。
【０１４６】
参考例１−４−１
３−メチル−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸
２−ヨード−３−メチル安息香酸エチルエステル（２．９３ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（１．１９ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下９５度で、３時間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−メチル−２−（トリメチルシリルエチニル）安息香酸エチルエステル（２．４７ｇ）を得た。生成物（２．４７ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（２．６２ｇ）を加えた。この混合物を終夜撹拌して、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄して、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−エチニル−３−メチル安息香酸メチルエステル（２．２０ｇ）を得た。ベンズアルデヒド（４４７ｍｇ）のトルエン（１８ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（７８４ｍｇ）を室温で加え、５０度で１．５時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、ナトリウムエトキシド（７１６ｍｇ）を加えて１５分間撹拌した。この混合物に２−エチニル−３−メチル安息香酸メチルエステル（２．２ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液を加え、９０度で終夜撹拌した。この混合物を室温に冷却し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１６ｍＬ）を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（２２９ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表５に示した。
【０１４７】
参考例１−５−１
２−ブロモ−６−メトキシメトキシベンズアルデヒド
２−ブロモ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．４７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、３８０ｍｇ）を０度で加え、１０分間撹拌した。この混合物にクロロメチルメチルエーテル（７０７ｍｇ）を加え、０度から室温にて３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（６９０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表５に示した。
【０１４８】
参考例１−６−１
３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（４．４３９ｇ）のトルエン（９６ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（４．０７２ｇ）を加え、１１０度にて３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ナトリウムエトキシド（４．４６４ｇ）および１−エチニル−４−フルオロベンゼン（３．９４ｇ）のトルエン（６８ｍＬ）溶液を加え
、１１０度にて１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（３．２８３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表６に示した。
【０１４９】
参考例１−６−２〜１−６−４２
対応する原料を用い、参考例１−６−１と同様の方法で参考例１−６−２〜１−６−４２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表６〜表１０に示した。
【０１５０】
参考例１−７−１
３−（２−ブロモフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
チオフェン−２−カルバルデヒド（２０７ｍｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルヒドラジン（３４３ｍｇ）を加えた。この混合物を５０度で１．５時間撹拌し、室温まで冷却した。ナトリウムエトキシド（３１３ｍｇ）をこの混合物に加え、１５分間撹拌した。この混合物に１−ブロモ−２−エチニルベンゼン（１．００ｇ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を加え、９０度で終夜撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１に示した。
【０１５１】
参考例１−７−２〜１−７−４
対応する原料を用い、参考例１−７−１と同様の方法で参考例１−７−２〜１−７−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１に示した。
【０１５２】
参考例１−８−１
３−（２−ブロモフェニル）−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−ブロモフェニル）−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾールの混合物
３−（２−ブロモフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（２７２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、４３ｍｇ）を０度で加え、この混合物を１０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（８１ｍｇ）をこの混合物に加え、室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（２８２ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２に示した。
【０１５３】
参考例１−８−２〜１−８−６
対応する原料を用い、参考例１−８−１と同様の方法で参考例１−８−２〜１−８−６を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２〜表１３に示した。
【０１５４】
参考例１−９−１
２−[１−(メトキシメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と２−[２−(メトキシメチル)−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物
３−(２−ブロモフェニル)−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールと３−(２−ブロモフェニル)−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール（１
４０ｍｇ）の混合物に、ｎ−プロパノ−ル（２ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）を加えた。この混合物に、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（２３ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１２０ｍｇ）を加えた。この混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[１−(メトキシメチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと２−[２−(メトキシメチル)−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（９０ｍｇ）を得た。生成物（９０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え、６０度にて２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５５ｍＬ）および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１４に示した。
【０１５５】
参考例１−９−２〜１−９−３
対応する原料を用い、参考例１−９−１と同様の方法で参考例１−９−２〜１−９−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１５に示した。
【０１５６】
参考例１−１０−１
２−｛５−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸と２−｛５−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸の混合物
３−（２−ブロモフェニル）−５−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−ブロモフェニル）−５−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピラゾールの混合物（２４８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）とｎ−ブチルアルコール（２ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９２ｍｇ）を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ）を加えて一酸化炭素雰囲気下１１０度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−｛５−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−１−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸ブチルエステルと２−｛５−［４−（イミダゾール−１−イル）フェニル］−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝安息香酸ブチルエステルの混合物（１９８ｍｇ）を得た。生成物（１９８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム１水和物（１６０ｍｇ）を加え、５０度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、３．８１ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物（１１３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１５に示した。
【０１５７】
参考例１−１１−１
３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸
３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録
商標）（０．３８ｇ）を加え、８０度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（０．２２ｇ）を得た。生成物（０．２２ｇ）、ｎ−プロパノール（３ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０．１９ｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．０３５ｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０５１ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステル（０．１１３ｇ）を得た。生成物（０．１１３ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．９ｍＬ）を加え、６０度にて１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．９４ｍＬ）を加えた。析出物をろ取し、標題化合物（８０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１６に示した。
【０１５８】
参考例１−１１−２〜１−１１−４
対応する原料を用い、参考例１−１１−１と同様の方法で参考例１−１１−２〜１−１１−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１６に示した。
【０１５９】
参考例１−１２−１
３−フルオロ−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸
３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１５０ｍｇ）のｎ−プロパノール（３ｍＬ）懸濁液にジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、トリエチルアミン（７２ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２０ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−フルオロ−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸プロピルエステル（１２０ｍｇ）を得た。生成物（１２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、７５０μＬ）を加え、６０度にて１時間撹拌した。反応混合物に、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、８００μＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物（８６ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１７に示した。
【０１６０】
参考例１−１２−２〜１−１２−６
対応する原料を用い、参考例１−１２−１と同様の方法で参考例１−１２−２〜１−１２−６を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１７に示した。
【０１６１】
参考例１−１３−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸
３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（１．１６３ｇ）のｎ−プロパノール（２２ｍＬ）懸濁液にＮ−メチルピロリドン
（７．５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０５３ｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．１９２ｇ）および１，１’−ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．２８４ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステル（１．１１４ｇ）を得た。生成物（１．１１４ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え室温にて１０時間撹拌した。反応混合物に、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を氷冷下で加えた。析出物をろ取し、減圧下乾燥させて標題化合物（０．８４４ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１８に示した。
【０１６２】
参考例１−１３−２〜１−１３−１７
対応する原料を用い、参考例１−１３−１と同様の方法で参考例１−１３−２〜１−１３−１７を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１８〜表１９に示した。
【０１６３】
参考例１−１４−１
２−（４−クロロ−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸と２−（４−クロロ−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸の混合物
３−（２−ブロモフェニル）−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−ブロモフェニル）−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾールの混合物（２．０ｇ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）とｎ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７７ｇ）を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ）を加えて一酸化炭素雰囲気下１１０度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物（１．５２ｇ）を得た。生成物（２００ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。この混合物に室温でＮ−クロロスクシンイミド（８８ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−（４−クロロ−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（４−クロロ−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物（２４０ｍｇ）を得た。生成物（２１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム１水和物（１６８ｍｇ）を加え、５０度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物（１８８ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２０に示した。
【０１６４】
参考例１−１４−２
対応する原料を用い、参考例１−１４−１と同様の方法で参考例１−１４−２を合成し
た。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２０に示した。
【０１６５】
参考例１−１５−１
２−（４−ブロモ−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（４−ブロモ−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物
３−（２−ブロモフェニル）−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−ブロモフェニル）−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾールの混合物（２．０ｇ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）とｎ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２４０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７７ｇ）を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３０ｍｇ）を加えて一酸化炭素雰囲気下１１０度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物（１．５２ｇ）を得た。生成物（１．２２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物に室温でＮ−ブロモスクシンイミド（７１５ｍｇ）を加え、終夜撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．２９ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２０に示した。
【０１６６】
参考例１−１５−２
対応する原料を用い、参考例１−１５−１と同様の方法で参考例１−１５−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２０に示した。
【０１６７】
参考例１−１６−１
２−（１−メトキシメチル−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸と２−（２−メトキシメチル−４−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸の混合物
２−（４−ブロモ−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（４−ブロモ−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物（１０９ｍｇ）、２，４，６−トリメチルボロキシン（６２ｍｇ）、炭酸カリウム（１７０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に加えた。反応系をアルゴンで置換し、この混合物に[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２０ｍｇ）を加えて１１０度で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。濾液を水で２回洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−（１−メトキシメチル−４−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（２−メトキシメチル−４−メチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物（９３ｍｇ）を得た。生成物（９３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム１水和物（１１８ｍｇ）を加え、５０度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、２．８１ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物（７９ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２１に示した。
【０１６８】
参考例１−１６−２
対応する原料を用い、参考例１−１６−１と同様の方法で参考例１−１６−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２１に示した。
【０１６９】
参考例１−１７−１
２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸と２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸の混合物
２−（４−ブロモ−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（４−ブロモ−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物（５００ｍｇ）、トリブチルビニルスズ（５３６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ）をトルエン（６ｍＬ）に加えた。この混合物を６時間加熱還流した。この混合物を０度に冷却し、フッ化カリウム水溶液（０．５ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルと２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸ブチルエステルの混合物（０．４４ｇ）を得た。生成物（０．４４ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）−メタノール（３ｍＬ）−水（３ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に水酸化リチウム１水和物（３０３ｍｇ）を加え、５０度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、３．６１ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物（３７７ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２１に示した。
【０１７０】
参考例１−１８−１
４−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．２０ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｇ）およびＴ３Ｐ（登録商標）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、０．７９ｍＬ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して標題化合物（０．１９ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２２に示した。
【０１７１】
参考例１−１８−２〜１−１８−３
対応する原料を用い、参考例１−１８−１と同様の方法で参考例１−１８−２〜１−１８−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２２に示した。
【０１７２】
参考例１−１９−１
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
３−（２−ベンジルオキシ−６−ブロモフェニル）−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−ベンジルオキシ−６−ブロモフェニル）−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾールの混合物（１．６３ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３０２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ）および２−（
ピリジン−２−イル）エチルアミン（１．３３ｇ）を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６４ｍｇ）を加えて一酸化炭素雰囲気下１１０度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、３−ベンジルオキシ−２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（３９３ｍｇ）と３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（７３６ｍｇ）を得た。生成物（７３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１４０ｍｇ）を加え、この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。この混合物に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１４０ｍｇ）を加え、７０度で８時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（５２５ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２２に示した。
【０１７３】
参考例１−２０−１
３−シアノ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−シアノ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物
３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドと３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドの混合物（０．１１ｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解した。この混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾニトリルと３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾニトリルの混合物（０．０９０ｇ）を得た。生成物（９０ｍｇ）、ｎ−プロパノール（３ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）、トリエチルアミン（７０ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（２０ｍｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２９ｍｇ）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下、１００度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−シアノ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと３−シアノ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物を得た。生成物にメタノール（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、４７０μＬ）を加え、この混合物を６０度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４５ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２３に示した。
【０１７４】
参考例１−２１−１
２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸と２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸の混合物
３−(２，６−ジブロモフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾールと３−(２，６−ジブロモフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾールの混合物（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え、−７８度で３０分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。この残渣にメタノール（１ｍＬ）を加え、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、{３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]フェニル}メタノールと{３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾ−ル−３−イル]フェニル}メタノールの混合物（２０ｍｇ）を得た。生成物（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン(２ｍＬ)に溶解した。この混合物に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン，５ｍｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（１７ｍｇ）を氷冷下で加えた。この混合物を６０度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−{２−ブロモ−６−[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾールと３−{２−ブロモ−６−[(メトキシメトキシ)メチル]フェニル}−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾールの混合物（２２ｍｇ）を得た。生成物（２２ｍｇ）にｎ−プロパノール（３ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）を加えた。この混合物にトリエチルアミン（１５ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（４ｍｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（６ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルと２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−[(メトキシメトキシ)メチル]安息香酸プロピルエステルの混合物を得た。生成物にメタノール（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２００μＬ）を加え、６０度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２３に示した。
【０１７５】
参考例１−２２−１
２−ブロモ−４−(１，３−ジオキソラン−２−イル)ベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−ホルミル安息香酸メチルエステル（１．８６７ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にエチレングリコール（４．７６７ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（
０．１４６ｇ）を加え、１５０度で１８時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−ブロモ−４−(１，３−ジオキソラン−２−イル)安息香酸メチルエステル（１．７９２ｇ）を得た。水素化アルミニウムリチウム（０．２８６ｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）懸濁液に氷冷下、２−ブロモ−４−(１，３−ジオキソラン−２−イル)安息香酸メチルエステル（１．４４６ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで希釈し３０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、ろ液を減圧下濃縮して[２−ブロモ−４−(１，３−ジオキソラン−２−イル)フェニル]メタノール（１．１９６ｇ）を得た。生成物（１．１９６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に氷冷下、ヨードベンゼンジアセタート（１．６３４ｇ）とＡＺＡＤＯＬ（登録商標）（０．０７０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．９３８ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２３に示した。
【０１７６】
参考例１−２３−１
２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物
３−(２−ブロモフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ）のｎ−プロパノール（１２ｍＬ）懸濁液にＮ−メチルピロリドン（４ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５７４ｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．１０５ｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．１５４ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステル（０．５４５ｇ）を得た。生成物（０．５４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．７３５ｇ）とクロロメチルメチルエーテル（０．３３８ｇ）を加え、６０度にて１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（０．３２０ｇ）を得た。生成物（０．３２０ｇ）にジクロロメタン（８ｍＬ）を加えた。この混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（０．１５５ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[４−ブロモ−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと２−[４−ブロモ−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（０．３８８ｇ）を得た。生成物（０．２００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した。この混合物に炭酸カリウム（０．３０９ｇ）、トリメチルボロキシン（０．１１２ｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．１８３ｇ）を加え、１１０度で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通した。ろ液を水洗後、減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−４−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（０．１３１ｇ）を得た。この混合物（０．１３１���）にメタノール（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、６０度にて２時間撹拌した。反応混合物に、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、標題化合物（０．１０３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２４に示した。
【０１７７】
参考例１−２４−１
２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物
２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（０．２１４ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に塩化スルフリル（０．０９０ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[４−クロロ−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと２−[４−クロロ−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（０．１７４ｇ）を得た。生成物（０．１６０ｇ）にメタノール（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、６０度にて２時間撹拌した。反応混合物に、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、標題化合物（０．１２６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２４に示した。
【０１７８】
参考例１−２５−１
３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸
２−ブロモ−３−（１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンと２−ブロモ−３−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジンの混合物（１．６１ｇ）をジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）とｎ−ブチルアルコール（６ｍＬ）の混合物に溶解した。この混合物に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１９３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０２ｇ）を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０４ｍｇ）を加えて一酸化炭素雰囲気下１１０度で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−（１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステルと３−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステルの混合物（５５８ｍｇ）を得た。生成物（５５８ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０度で２時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧下濃縮して３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボン酸ブチルエステル（３６４ｍｇ）を得た。生成物（３６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合物に水酸化リチウム１水和物（２７４ｍｇ）を加え、この混合物を６０度で終夜撹拌した。この混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、６．５３ｍＬ）を加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥して標題化合物（２５３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２４に示した。
【０１７９】
参考例１−２６−１
３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル) −１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物
３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾールと３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾールの混合物（０．３９１ｇ）に、ｎ−プロパノール（６ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）を加えた。この混合物にトリエチルアミン（０．３１３ｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．０５７ｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０８５ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（０．２６４ｇ）を得た。生成物（０．２６４ｇ）およびアセトニトリル（２．３ｍＬ）の混合物にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．２９４ｇ）を加え、８０度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル) −１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル) −２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（０．１４０ｇ）を得た。生成物（０．１４０ｇ）をメタノール（２．４ｍＬ）に溶解した。この混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え６０度にて１０時間撹拌した。反応混合物に、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、標題化合物（０．１１２ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２４に示した。
【０１８０】
参考例１−２７−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾニトリル
３−(２−ブロモ−６−フルオロフェニル)−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（３．００ｇ）、シアン化銅（Ｉ）（０．９６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３４ｇ）およびＮ−メチルピロリドン（２１ｍＬ）の混合物を１２０度で１．５時間撹拌した。反応混合物を０度まで冷却した後、２８％アンモニア水（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／1）を加え、３０分間撹拌した。混合物を水および酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／1）で分配した。水層を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／1）で３回抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層に２８％アンモニア水（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／1）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、標題化合物（２．５１ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２４に示した。
【０１８１】
【表３】
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【０１８２】
【表４】
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【０１８３】
【表５】
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【０１８４】
【表６】
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【０１８５】
【表７】
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【０１８６】
【表８】
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【０１８７】
【表９】
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【０１８８】
【表１０】
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【０１８９】
【表１１】
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【０１９０】
【表１２】
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【０１９１】
【表１３】
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【０１９２】
【表１４】
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【０１９３】
【表１５】
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【０１９４】
【表１６】
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【０１９５】
【表１７】
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【０１９６】
【表１８】
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【０１９７】
【表１９】
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【０１９８】
【表２０】
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【０１９９】
【表２１】
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【０２００】
【表２２】
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【０２０１】
【表２３】
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【０２０２】
【表２４】
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【０２０３】
参考例２−１−１
（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド２塩酸塩
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に室温でカルボニルジイミ
ダゾール（６０９ｍｇ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に２８％アンモニア水（４ｍＬ）を加え１時間撹拌し、水に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。この粗精製物を酢酸エチルに懸濁させ、不溶物を濾取して（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロピオンアミド（１７７ｍｇ）を得た。生成物（１９３ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）懸濁液に、室温で塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加えた。この混合物を１５分間撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加えた。溶媒をデカンテーションで除いた。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥させて標題化合物（１７３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２５に示した。
【０２０４】
参考例２−１−２
対応する原料を用い、参考例２−１−１と同様の方法で参考例２−１−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２５に示した。
【０２０５】
参考例２−２−１  
(２Ｒ)−２−アミノ−Ｎ−メチル−３−(ピリジン−２−イル)プロピオンアミド塩酸塩
(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸（０．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０８６ｇ）、メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．９ｍＬ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−(メチルカルバモイル)−２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ）を得た。生成物（０．０５０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に室温で塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（０．０３６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２５に示した。
【０２０６】
参考例２−２−２
対応する原料を用い、参考例２−２−１と同様の方法で参考例２−２−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２５に示した。
【０２０７】
参考例２−３−１
Ｎ−（(２Ｒ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル）フタルイミド塩酸塩
Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、フタルイミド（０．０６５ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、２７０μＬ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−１−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−フェニルプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１５ｇ）を得た。生成物（０．１１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（０．０８５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２５に示した。
【０２０８】
参考例２−３−２〜２−３−３
対応する原料を用い、参考例２−３−１と同様の方法で参考例２−３−２〜２−３−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２５に示した。
【０２０９】
参考例２−４−１
Ｎ−[６−(２−アミノエチル)ピリジン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩
６−｛２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ピリジン−２−カルボン酸（０．２５４ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６５ｇ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．３４ｇ）を加え、１００度にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−（６−｛２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ）を得た。生成物（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（０．１９ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１０】
参考例２−５−１
３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ−２−フェニルプロピルアミン
２−フェニルプロパン−１，３−ジオール（５５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、１５３ｍｇ）を０度で加え、室温で２０分間撹拌した。この混合物にｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５７８ｍｇ）を０度で加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−フェニルプロパン−１−オール（９７２ｍｇ）を得た。生成物（９７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、フタルイミド（５９０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１．８ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−{３−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]−２−フェニルプロピル}フタルイミド（１．３８ｇ）を得た。生成物（１．３８ｇ）のエタノール（１７ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１．７５ｇ）を加え、８０度で２時間撹拌した。不溶物をろ過で除き、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（７９１ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１１】
参考例２−５−２
対応する原料を用い、参考例２−５−１と同様の方法で参考例２−５−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１２】
参考例２−６−１  
Ｎ−[２−(２−アミノエチル)ピリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−[２−(ヒドロキシメチル)ピリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．０９６ｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、
粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[２−(クロロメチル)ピリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ）を得た。生成物（０．１２ｇ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、シアン化カリウム（０．０３９ｇ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０１７ｇ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[２−(シアノメチル)ピリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物のメタノール（３ｍＬ）−ジクロロメタン（３ｍＬ）混合物に、濃塩酸（０．０７２ｇ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．０３ｇ）を加え、水素雰囲気下（０．３２ＭＰａ）室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０１１ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１３】
参考例２−７−１
(２Ｒ)−２−(メチルアミノ)−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オール
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（３３８ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５７ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．５０ｇ）を氷冷下で加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．５２ｇ）およびヨードメタン（０．８０ｇ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｒ)−２−(Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（０．３２ｇ）を得た。生成物（０．２４ｇ）、チオフェノール（７７ｍｇ）、炭酸カリウム（０．２６ｇ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、(２Ｒ)−２−(メチルアミノ)−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（０．１１ｇ）を得た。生成物（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２０ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトパッドを通し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０４６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１４】
参考例２−８−１
[(３，４−ｔｒａｎｓ)−４−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イル]メタノ−ル
(３，４−ｔｒａｎｓ)−１−ベンジル−４−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３６ｍｇ）を氷冷下で加え、０度で１時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加えてセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、[(３，４−ｔｒａｎｓ)−１−ベンジル−４−(ピリジン−２−イル)ピロリジン−３−イ
ル]メタノ−ル（０．２６ｇ）を得た。生成物（０．１０ｇ）にエタノール（３ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、０．０２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１５】
参考例２−９−１  
４−(ベンジルオキシ)−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
２−メチルピリジン（０．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、４．０ｍＬ）を加え、同温で１０分間、氷冷下で０．５時間撹拌した。反応混合物を−３０度に冷却した後、３−(ベンジルオキシ)プロパナール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１０分間、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、４−(ベンジルオキシ)−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−オール（１．１６ｇ）を得た。生成物（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にフタルイミド（０．２５８ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．４５９ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、８００μＬ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[４−(ベンジルオキシ)−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]フタルイミド（０．４５ｇ）を得た。生成物（０．４５ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．５８ｇ）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．１０ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１６】
参考例２−１０−１  
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−オール
(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸（０．５００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に氷冷下にてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３７４ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．４６８ｇ）およびトリエチルアミン（０．９５０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４３２ｇ）を得た。生成物（０．４３２ｇ）のジエチルエーテル（１４ｍＬ）溶液に氷冷下にて、メチルリチウムジエチルエーテル溶液（１．１３ｍｏｌ／Ｌ、１．６ｍＬ）を加え、０度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−３−オキソ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２６１ｇ）を得た。生成物（０．２６１ｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ）を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ）を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物（０．０６５ｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍL）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）を加え、８０度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．０２５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１７】
参考例２−１０−２
対応する原料を用い、参考例２−１０−１と同様の方法で参考例２−１０−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２６に示した。
【０２１８】
参考例２−１１−１  
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−オール塩酸塩
(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸（１．０００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．７４８ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．９３６ｇ）およびトリエチルアミン（１．９００ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６３ｇ）を得た。生成物（０．５６３ｇ）のジエチルエーテル（１４ｍＬ）溶液に氷冷下にて、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍＬ）を加え、０度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルアミノプロピルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−３−オキソ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６３ｇ）を得た。生成物（０．４６３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８度にて、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、３．５ｍＬ）を加え同温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで昇温した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。その混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５１ｇ）を低極性ジアステレオマーとして得た。生成物（０．０５１ｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）を加え８０度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（０．０４６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２７に示した。
【０２１９】
参考例２−１１−２
対応する原料を用い、参考例２−１１−１と同様の方法で参考例２−１１−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２７に示した。
【０２２０】
参考例２−１２−１
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オ−ル塩酸塩
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２５８ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（０．６３ｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．９６ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、−７８度で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１７４ｇ）、および低極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０６０ｇ）を得た。(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１７４ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（０．０９８ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２８に示した。
【０２２１】
参考例２−１２−２〜２−１２−３０
対応する原料を用い、参考例２−１２−１と同様の方法で参考例２−１２−２〜２−１２−３０を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表２８〜表３１に示した。
【０２２２】
参考例２−１３−１  
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ピリジン−２−イル）ブチルアミン
２−(ピリジン−２−イル)酢酸エチルエステル（０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（０．５０ｇ）および２−ブロモエチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（０．７９ｇ）を氷冷下で加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して
得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−(ピリジン−２−イル)ブタン酸エチルエステル（０．９４ｇ）を得た。水素化アルミニウムリチウム（０．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−(ピリジン−２−イル)ブタン酸エチルエステル（０．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、０度にて１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、水を加え、この混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オール（０．３７ｇ）を得た。生成物（０．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、フタルイミド（０．１２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２２ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、４２０μＬ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−{４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−(ピリジン−２−イル)ブチル}フタルイミド（０．２２ｇ）を得た。生成物（０．２２ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．２８ｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１０ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３２に示した。
【０２２３】
参考例２−１４−１
(Ｒ)−３−アミノ−４−フェニルブチルアミド塩酸塩
Ｎ−[(２Ｒ)−１−カルバモイル−３−フェニルプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１００ｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して標題化合物（０．０７６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３２に示した。
【０２２４】
参考例２−１５−１
(３Ｓ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１９ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（０．４７ｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３０ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．９６ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、−７８度で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物
として(Ｓ)−Ｎ−[(２Ｓ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０８ｇ）および低極性生成物として(Ｓ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３０ｇ）を得た。(Ｓ)−Ｎ−[(２Ｓ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０８ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（０．０４５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３２に示した。
【０２２５】
参考例２−１５−２〜２−１５−３
対応する原料を用い、参考例２−１５−１と同様の方法で参考例２−１５−２〜２−１５−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３２に示した。
【０２２６】
参考例２−１６−１  
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(６−アミノピリジン−２−イル)ブタン−１−オール
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２５８ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（０．６３ｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液の溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ）を得た。２−アジド−６−メチルピリジン（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．６５ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、−７８度で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−１−(６−アジドピリジン−２−イル)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１１ｇ）を得た。生成物（０．１１ｇ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（０．２７ｇ）の混合物を９０度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−１−(６−アミノピリジン−２−イル)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。生成物のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０４６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３３に示した。
【０２２７】
参考例２−１７−１  
(４Ｓ)−４−アミノ−５−(ピリジン−２−イル)ペンタン−１−オール
(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸（１．０００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下にてＮ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４７６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．７４８ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．９３６ｇ）およびトリエチルアミン（１．９００ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５９ｇ）を得た。生成物（０．１５８ｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に−７８度にて水素化ジイソブチルアルミニウムｎ−ヘキサン溶液（０．９５ｍｏｌ／Ｌ、０．７ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温後３０分間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、氷冷下で(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン（０．２１４ｇ）に加え室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、(２Ｅ，４Ｒ)−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−(ピリジン−２−イル)ペンタ−２−エン酸エチルエステル（０．１０１ｇ）を得た。生成物（０．１０１ｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、１００ｍｇ）を氷冷下加え、この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−(ピリジン−２−イル)ペンタン酸エチルエステル（０．０８８ｇ）を得た。生成物（０．０８８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下で、水素化アルミニウムリチウム（０．０２６ｇ）を加え、０度で一時間撹拌した。反応混合液に、水、ジエチルエーテルを加え３０分間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(２Ｓ)−５−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４７ｇ）を得た。生成物（０．０４７ｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）��精製し、標題化合物（０．０２３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３３に示した。
【０２２８】
参考例２−１８−１
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩
２−エチルピリジン（０．３０９ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に−７８℃にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。 (Ｒ)−Ｎ−[(Ｅ)−２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)エチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５００ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を同温で加えさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１６２ｇ）を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物（０．０５６ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．０２２ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３３に示した。
【０２２９】
参考例２−１８−２〜２−１８−３
対応する原料を用い、参考例２−１８−１と同様の方法で参考例２−１８−２〜２−１８−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３３に示した。
【０２３０】
参考例２−１９−１
(４Ｓ)−４−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)ペンタン−１−オール塩酸塩
２−(ピリジン−２−イル)酢酸メチルエステル（０．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（０．４１ｇ）および２−ブロモエチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（０．７９ｇ）を氷冷下で加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−(ピリジン−２−イル)ブタン酸メチルエステル（０．９４ｇ）を得た。生成物（０．４０ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、１．３０ｍＬ）を加え、中和した。この混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ）、トリエチルアミン（０．３９ｇ）および４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウム塩化物ｎ−水和物（０．５４ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−(ピリジン−２−イル)ブチルアミド（０．３３ｇ）を得た。生成物（０．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、６００μＬ）を氷冷下で加え、０度で1時間撹拌した。反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）および水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−オン（０．０５ｇ）を得た。生成物（０．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に(Ｓ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０２３ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（０．０７７ｇ）を加え、７０度にて終夜撹拌した。反応混合物を０度まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ）および水（０．２ｍＬ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加え反応をクエンチした。この混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、低極性生成物として(Ｓ)−Ｎ−[(２Ｓ)−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１ｍｇ）および高極性生成物として(Ｓ)−Ｎ−[(２Ｒ)−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル��キシ）−３−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｍｇ）を得た。(Ｓ)−Ｎ−[(２Ｓ)−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３３に示した。
【０２３１】
参考例２−１９−２
対応する原料を用い、参考例２−１９−１と同様の方法で参考例２−１９−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３３に示した。
【０２３２】
参考例２−２０−１
(４Ｒ)−４−アミノ−２−メチル−５−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−オ−ル２塩酸塩
(Ｓ)−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（２．０００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．３８３ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．０６２ｇ）を氷冷下で加え室温で３時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(３Ｓ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタン酸メチルエステル（３．９３４ｇ）を得た。生成物（３．９３４ｇ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液に−７８度にて水素化ジイソブチルアルミニウムｎ−ヘキサン溶液（１．０２ｍｏｌ／Ｌ、２２ｍＬ）を加え同温で２時間撹拌した。反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温後３０分間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(３Ｓ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブタナール（３．０７６ｇ）を得た。生成物（１．６００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に(Ｒ)−(＋)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２４６ｇ）とオルトチタン酸テトラエチル（２．８８６ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで希釈後、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，３Ｓ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０５０ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．５７２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，３Ｓ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を同温で加えさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６３９ｇ）を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物（０．４００ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，４Ｓ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２８４ｇ）を得た。生成物（０．２８４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でデス−マーチンペルヨージナン（０．５０９ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−２−メチル−Ｎ−[(２Ｒ)−４−オキソ−１−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]プロパン−２−スルフィンアミド（０．２０１ｇ）を得た。生成物（０．２０１ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に氷冷下にて、メチルマグネシウムブロマイドジエチルエーテル溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ、０．９１ｍＬ）を加え、同温にて７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−メチル−１−(ピリジン−２−イル)ペンタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０１５ｇ）を得た。生成物（０．０１５ｇ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３３に示した。
【０２３３】
参考例２−２１−１
(２Ｒ)−４−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン 塩酸塩
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナール（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２５８ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（０．６３ｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液の溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．９６ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、−７８度で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１７４ｇ）を得た。生成物（０．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５８０μＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０９３ｇ）を得た。生成物（０．０９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン，１６ｍｇ）およびヨードメタン（０．２７ｇ）を氷冷下で加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣にメタノール（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（０．０３６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３４に示した。
【０２３４】
参考例２−２１−２
対応する原料を用い、参考例２−２１−１と同様の方法で参考例２−２１−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３４に示した。
【０２３５】
参考例２−２２−１
(Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−アミン
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩（４０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３０ｍｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（４７ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３４に示した。
【０２３６】
参考例２−２２−２〜２−２２−５
対応する原料を用い、参考例２−２２−１と同様の方法で参考例２−２２−２〜２−２２−５を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３４に示した。
【０２３７】
参考例２−２３−１
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(ピリミジン−２−イル)プロパン−１−オール塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（６１３ｍｇ）、亜鉛（２６８ｍｇ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（２９６ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３１ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(ピリミジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（３１０ｍｇ）を得た。生成物（３１０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｇ）を０度で加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール（３ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して、標題化合物（８４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３５に示した。
【０２３８】
参考例２−２３−２〜２−２３−１６
対応する原料を用い、参考例２−２３−１と同様の方法で参考例２−２３−２〜２−２３−１６を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３５〜表３６に示した。
【０２３９】
参考例２−２４−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン−１，２−ジオール塩酸塩
Ｎ−{(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−ヒドロキシエチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ）、イミダゾール（５２１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．０１ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物にヨウ素（１．７ｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−{(１Ｓ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−ヨードエチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４５ｇ）を得た。生成物（１．４５ｇ）、亜鉛（５６２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（６２１ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７４ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−{(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−(ピリミジン−２−イル)エチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２８ｍｇ）を得た。生成物（１５０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１１９ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３７に示した。
【０２４０】
参考例２−２５−１
(２Ｒ)−２−アミノ−３−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)プロパン−１−オ−ル塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨードプロピオン酸メチルエステル（１．４５ｇ）、ピラゾール（１００ｍｇ）、炭酸セシウム（９５７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を８０度で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)プロピオン酸メチルエステル（１０３ｍｇ）を得た。生成物（１０３ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣とメタノール（１ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３７に示した。
【０２４１】
参考例２−２６−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−４−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)ブタン−１，２−ジオール塩酸塩
Ｎ−{(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−ヒドロキシエチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３２ｇ）、イミダゾール（１．３８ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．３３ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合液にヨウ素（４．５２ｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−｛(１Ｓ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−ヨ−ドエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２５ｇ）を得た。生成物（５４５ｍｇ）、ピラゾール（１００ｍｇ）、炭酸セシウム（９５７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を８０度で１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。生成物（２２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（５２ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３７に示した。
【０２４２】
参考例２−２７−１
(３Ｒ)−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−オン塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨ−ドプロピオン酸メチルエステル（１．０２ｇ）、亜鉛（４４７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモ−３−ニトロピリジン（６３１ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１８ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(３−ニトロピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（４４０ｍｇ）を得た。生成物（４４０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０度で１０時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−（(３Ｒ)−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物、メタノール（１ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３７に示した。
【０２４３】
参考例２−２８−１、２−２８−２
(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−１，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−２８−１：ＨＰ）
(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−１，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２−２８−２：ＬＰ）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（２．０００ｇ）テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に(Ｒ)−(＋)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８０８ｇ）とオルトチタン酸テトラエチル（４．１８８ｇ）を加え、室温で
終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水、酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１８５ｇ）を得た。２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（０．２８２ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２６３ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を同温で加えさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（２−２８−１：０．０８５ｇ、２−２８−２：０．０７６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３７に示した。
【０２４４】
参考例２−２８−３〜２−２８−４
対応する原料を用い、参考例２−２８−１と同様の方法で参考例２−２８−３〜２−２８−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３７に示した。
【０２４５】
参考例２−２９−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロパナール（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５３ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（３．５３ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７ｇ）および低極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７０ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２０ｇ）を得た。この生成物（０．２０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２４６】
参考例２−３０−１
(２Ｒ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロパナール（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、(Ｒ)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５３ｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（３．５３ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７ｇ）および低極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．７０ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．０ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの混合物（０．４７ｇ）を得た。生成物（０．４２ｇ）にテトラヒドロフラン（４ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、低極性生成物として標題化合物（０．１５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２４７】
参考例２−３１−１
(２Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−３−(ピリジン−２−イル)プロパンアミド
(２Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オール塩酸塩（６４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１ｍｇ）およびクロロギ酸ベンジルエステル（６４ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イルメチル)プロパン−２−イル]カルバミン酸ベンジルエステル（３５ｍｇ）を得た。生成物（３５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にデス−マーチンペルヨージナン（８０ｍｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、Ｎ−[(２Ｒ)−１−オキソ−２−(ピリジン−２−イルメチル)プロパン−２−イル]カルバミン酸ベンジルエステル（３４ｍｇ）を得た。生成物（３４ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（２１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）、アセトニトリル（４００μＬ）、水（８００μＬ）、２−メチル−２−ブテン（３５ｍｇ）および亜塩素酸ナトリウム（４５ｍｇ）の混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、(２Ｒ)−２−[(ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−２−メチル−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸（３６ｍｇ）を得た。生成物（３６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に塩化アンモニウム（６１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ）および１，１'−カルボニルジイミダゾール（３０ｍｇ）を加え、室温にて１日間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−カルバモイル−１−メチル−２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバミン酸ベンジルエステル（１３ｍｇ）を得た。生成物（１３ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．０２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物（７ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２４８】
参考例２−３１−２
対応する原料を用い、参考例２−３１−１と同様の方法で参考例２−３１−２を合成した。なお、構造式および精製条件を表３８に示した。
【０２４９】
参考例２−３２−１
(３Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシブタンニトリル塩酸塩
(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−シアノプロピオン酸（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（７１０ｍｇ）、クロロぎ酸イソブチルエステル（６３７ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１７８ｍｇ）を０度で加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２５０】
参考例２−３３−１
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル)ブタン−１−オール２塩酸塩
(２Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（８４０ｍｇ）、クロロぎ酸イソブチルエステル（１．０４ｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２５ｍｇ）を０度で加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９３ｇ）を得た。生成物（１．９３ｇ）、イミダゾール（７６３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．９４ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合液にヨウ素（２．４９ｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヨ−ドブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ）を得た。生成物（１ｇ）、亜鉛（３７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（４１３ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８２ｍｇ）を加え、４０度で５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(３Ｒ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ）を得た。生成物（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（９９ｍｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１００μＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、１００μＬ）、水（３００μＬ）を０度で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（２ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２５１】
参考例２−３４−１
(３Ｒ)−３−アミノ−２−メチル−４−(６−メチル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル)ブタン−２−オール２塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヨ−ドプロピオン酸メチルエステル（８００ｍｇ）、亜鉛（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（３８６ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７１ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、(２Ｒ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−(ピリミジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（４５０ｍｇ）を得た。生成物（４５０ｍｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に、メチルリチウムジエチルエーテル溶液（１．１ｍｏｌ／Ｌ、５．８ｍＬ）を−７８度で加え、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（２ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２５２】
参考例２−３５−１
(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩
(２Ｓ)−２−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシ−４−オキソブタン酸（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９８１ｍｇ）、クロロぎ酸イソブチルエステル（１．２２ｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３７ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸メチルエステル（１．１８ｇ）を得た。生成物（１．１８ｇ）、イミダゾール（５５１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１２ｇ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合液にヨウ素（１．８ｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(３Ｓ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヨ−ドブタン酸メチルエステル（１．５ｇ）を得た。生成物（１．５ｇ）、亜鉛（６２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（６９５ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０７ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(３Ｒ)−３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン酸メチルエステル（７４６ｍｇ）を得た。生成物（７４６ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２３９ｍｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物にメタノール（３ｍＬ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２５３】
参考例２−３６−１
Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルオキシ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジルエステル
Ｎ−［１−ベンジルオキシ−３−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（９７５ｍｇ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（４９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）混合液にオルトチタン酸テトラエチル（０．９５９ｍＬ）を加えた。この混合物を終夜撹拌し、飽和食塩水（１．５ｍＬ）を加え、セライトパッドに通した。濾液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−｛１−ベンジルオキシ−３−［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル（８６３ｍｇ）を得た。２−メチルピリジン（２８９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．０５ｍＬ）を加え、この混合液を同温で３０分間撹拌した。この混合物にＮ−｛１−ベンジルオキシ−３−［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル（８６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−７８度で１．２５時間、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル（４６ｍｇ）および対応する３つのジアステレオマーの混合物（７４ｍｇ）を得た。Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル（４６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）を加え、この混合物を１．３時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３６ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３８に示した。
【０２５４】
参考例２−３７−１
Ｎ−［（２Ｒ，３ＲＳ）−３−アミノ−１−ベンジルオキシ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジルエステル
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（９９０ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、−７８度でジイソブチルアルミニウムヒドリドのｎ−ヘキサン溶液（１．０２ｍｏｌ／Ｌ、５．０９ｍＬ）を加え、この混合物を１．５時間撹拌した。この混合物にメタノール（５ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、セライトパッドに通した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、濾液の有機層を分取した。水層から粗生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。この残渣と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（５２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）混合液にオルトチタン酸テトラエチル（０．９０６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、飽和食塩水（５ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、セライトパッドに通した。濾液に水および酢酸エチルを加えて分液し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル（９９３ｍｇ）を得た。２−メチルピリジン（３３３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．１９ｍＬ）を加え、この混合液を３０分間撹拌した。この混合物に｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ］プロパン−２−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル（９９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を−７８度で２時間、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−｛（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−［（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ］−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル｝カルバミン酸ベンジルエステル（４８９ｍｇ）を得た。生成物（４８４ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．４６１ｍＬ）を室温で加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（３５０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３９に示した。
【０２５５】
参考例２−３７−２
対応する原料を用い、参考例２−３７−１と同様の方法で参考例２−３７−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３９に示した。
【０２５６】
参考例２−３８−１
(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジメトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１，２−ジオール（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３２ｇ）および二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．１９ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ）を得た。生成物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、１５ｍｇ）およびヨードメタン（１２５ｍｇ）を氷冷下で加え、室温にて1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジメトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ）を得た。生成物（１０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に室温で塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（９ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３９に示した。
【０２５７】
参考例２−３９−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−１−エトキシ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−オ−ル
(２Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン（１．００ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．０３ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−３−エトキシプロパン−２−オール（１．２５ｇ）を得た。生成物（１．２５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．０１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．９９ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、[(２Ｒ)−１−（ベンジルオキシ）−３−エトキシプロパン−２−イル](ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)エーテル（２．００ｇ）を得た。生成物（２．００ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨードベンゼンジアセタート（２．８７ｇ）とＡＺＡＤＯＬ（登録商標）（０．０４６ｇ）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（７９０ｍｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（１．８５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８５ｇ）を得た。２−メチルピリジン（０．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で��製した。粗生成物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−エトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３６ｇ）を得た。生成物（０．３６ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３９に示した。
【０２５８】
参考例２−３９−２〜２−３９−４
対応する原料を用い、参考例２−３９−１と同様の方法で参考例２−３９−２〜２−３９−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３９に示した。
【０２５９】
参考例２−４０−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−エトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
(４Ｒ)−４−[(ベンジルオキシ)メチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（８．００ｇ）のメタノール溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)プロパン−１，２−ジオール（７．３０ｇ）を得た。生成物（６．９０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．２ｇ）およびクロロメチルメチルエーテル（３．３５ｇ）を氷冷下で加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｒ)−１−ベンジルオキシ−３−(メトキシメトキシ)プロパン−２−オール（２．３０ｇ）を得た。生成物（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、５３ｍｇ）およびヨードエタン（０．４２ｇ）を氷冷下で加え、室温にて５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、[(２Ｒ)−１−（ベンジルオキシ）−３−(メトキシメトキシ)プロパン−２−イル]エチルエーテル（０．２１ｇ）を得た。生成物（０．２１ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−エトキシプロパン−１−オール（０．１３７ｇ）を得た。生成物（１３７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ヨードベンゼンジアセタート（３１５ｍｇ）とＡＺＡＤＯＬ（登録商標）（５ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１０３ｍｇ）およびオルトチタン酸テトラエチル（２１５μＬ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−エトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２０ｍｇ）を得た。２−メチルピリジン（５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−７��度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。この混合物に、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−エトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水および飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を逆相分取カラムクロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、高極性生成物として(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−エトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５ｍｇ）を得た。生成物（３５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１２ｍｇ）を得た。構造式および精製条件を表３９に示した。
【０２６０】
参考例２−４１−１
(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリミジン−２−イル)エタン−１−アミン
Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル]カルバミン酸ベンジルエステル（１．７８ｇ）、イミダゾール（６５６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５３ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合液にヨウ素（２．１４ｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(１Ｓ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヨ−ドエチル]カルバミン酸ベンジルエステル（１．９ｇ）を得た。生成物（１．９ｇ）、亜鉛（３５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（３９２ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１７３ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリミジン−２−イル)エチル]カルバミン酸ベンジルエステル（６１４ｍｇ）を得た。生成物（４００ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して、標題化合物（１４０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表３９に示した。
【０２６１】
参考例２−４２−１
(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−アミン塩酸塩
２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（１．０３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８度にてブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。この混合物に(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−２−（ベンジルオキシ）エチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．８３６ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を同温で加えさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＨＰ、０．３４５ｇ）および(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＬＰ、０．３５４ｇ）を得た。(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３４５ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１８５ｇ）を得た。生成物（０．０９３ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．００６ｇ）を加え室温で３０分間撹拌後、ヨードメタン（０．１４５ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−１−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０４２ｇ）を得た。生成物（０．０２４ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４０に示した。
【０２６２】
参考例２−４２−２〜２−４２−４
対応する原料を用い、参考例２−４２−１と同様の方法で参考例２−４２−２〜２−４２−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４０に示した。
【０２６３】
参考例２−４３−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１，３−ジメトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
(２Ｒ)−３−ベンジルオキシ−２−メトキシプロパナ−ル（０．２１３ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に(Ｒ)−(＋)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１４５ｇ）とオルトチタン酸テトラエチル（０．４０１ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和食塩水および酢酸エチルを加え、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、 (Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２４７ｇ）を得た。２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（０．２６０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。この混合物に(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２４７ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を同温で加えさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３つのジアステレオマーの混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３，溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの単一のジアステレオマー（ＬＰ：０．０８２ｇ）および(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの単一のジアステレオマーと（Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの単一のジアステレオマーの混合物（ＨＰ：０．０８５ｇ）を得た。(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの単一のジアステレオマーと（Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの単一のジアステレオマーの混合物（０．０８５ｇ）にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加えた。この混合物に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．２５ｍＬ）を氷冷下で加えて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３３ｇ）を低極性ジアステレオマーとして得た。生成物（０．０３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．００３ｇ）を氷冷下で加え３０分間撹拌後、ヨードメタン（０．０４６ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１，３−ジメトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０１８ｇ）を得た。生成物（０．０１８ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．０１３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４０に示した。
【０２６４】
参考例２−４３−２
対応する原料を用い、参考例２−４３−１と同様の方法で参考例２−４３−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４０に示した。
【０２６５】
参考例２−４４−１
(２Ｒ，３Ｒ)−２−アミノ−４−メトキシ−３−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オールと(２Ｒ，３Ｓ)−２−アミノ−４−メトキシ−３−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オールの混合物
２−ブロモピリジン（０．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．７ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。(４Ｓ)−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を同温で加えさらに１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[(Ｒ)−ヒドロキシ(ピリジン−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと(４Ｓ)−４−[(Ｓ)−ヒドロキシ(ピリジン−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（１．１６ｇ）を得た。生成物（１．１６ｇ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、デス−マーチンペルヨージナン（２．３９ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−２，２−ジメチル−４−(ピリジン−２−カルボニル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ）を得た。(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド（４４７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、１．２ｍＬ）を加え、室温にて1時間撹拌した。この混合物に、氷冷下(４Ｓ)−２，２−ジメチル−４−(ピリジン−２−カルボニル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｒ)−４−[２−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)エテニル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を得た。生成物（１００ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｒ)−４−[(１Ｒ)−２−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと(４Ｒ)−４−[(１Ｓ)−２−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物（８０ｍｇ）を得た。生成物（８０ｍｇ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４０に示した。
【０２６６】
参考例２−４５−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン
(１Ｓ)−２−(ベンジルオキシ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル）エタン−１−オール（９．７ｇ）、フタルイミド（１１．３１ｇ）、トリフェニルホスフィン（２０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）混合液に、アゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、３５ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。精製物にジエチルエーテルを加え、固体をろ過で除いた。濾液を減圧下濃縮し、Ｎ−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル]フタルイミド（１０．６ｇ）を得た。生成物（１０．６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１９．２４ｇ）を加え、８０度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（６．７１ｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，２ｇ）を加え、水素雰囲気下５０度で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．９ｇ）を得た。Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．６ｇ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９．７６ｇ）、メタンスルホニルクロリド（７．１８ｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出物を減圧下濃縮した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４７．１３ｇ）、ピラゾール（６．５７ｇ）を加え、８０度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５ｇ）を得た。生成物（６．５ｇ）のメタノール（２１ｍＬ）、水（７ｍＬ）混合液にトリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）を得た。生��物（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．７１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（６．３１ｇ）を０度で加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．８ｇ）を得た。生成物（７．８ｇ）、ヨードメタン（２．６１ｇ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、６４２ｍｇ）を０度で少量ずつ加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８ｇ）を得た。生成物（６．８ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（４．５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４１に示した。
【０２６７】
参考例２−４５−２〜２−４５−８
対応する原料を用い、参考例２−４５−１と同様の方法で参考例２−４５−２〜２−４５−８を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４１に示した。
【０２６８】
参考例２−４６−１
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヨード−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(４Ｓ)−４−[(１Ｒ)−１−アジド−２−(ベンジルオキシ)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２．３ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ）を加え、６０度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６７８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２．５１ｇ）を０度で加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、 (２Ｓ，３Ｒ)−３−アジド−４−(ベンジルオキシ)−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−２−オール（４．５８ｇ）を得た。生成物（４．５８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ヨードメタン（２．０５ｇ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、４２５ｍｇ）を０度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、[(２Ｓ，３Ｒ)−３−アジド−４−(ベンジルオキシ)−２−メトキシブチル](ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル)エーテル（４．３ｇ）を得た。生成物（４．３ｇ）、二炭酸ジ-ｔｅｒｔ-ブチル（２．３ｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，２ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下６０度で１３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８８ｇ）を得た。生成物（２．８８ｇ）、イミダゾール（６６２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５５ｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液にヨウ素（２．１６ｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（３．０８ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４２に示した。
【０２６９】
参考例２−４６−２
対応する原料を用い、参考例２−４６−１と同様の方法で参考例２−４６−２を合成し
た。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４２に示した。
【０２７０】
参考例２−４７−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−２−メトキシ−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン−１−オール
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヨード−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０９ｇ）、亜鉛（２６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（２９６ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３１ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５５ｍｇ）を得た。生成物（４５５ｍｇ）、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）の混合物を５０度で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４２に示した。
【０２７１】
参考例２−４８−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ブタン−２−アミン
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヨード−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）、亜鉛（１４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（１６３ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７２ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ）を得た。生成物（２９０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４２に示した。
【０２７２】
参考例２−４８−２〜２−４８−５
対応する原料を用い、参考例２−４８−１と同様の方法で参考例２−４８−２〜２−４８−５を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４２に示した。
【０２７３】
参考例２−４９−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）−３−メトキシブタン−２−アミントリフルオロ酢酸塩
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヨード−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）、亜鉛（４９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモ−３−フルオロピリジン（６０ｍｇ）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−(３−フルオロピリジン−２−イル)−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ）を得た。生成物（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（５５ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４３に示した。
【０２７４】
参考例２−４９−２
対応する原料を用い、参考例２−４９−１と同様の方法で参考例２−４９−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４３に示した。
【０２７５】
参考例２−５０−１
(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−（ピリミジン−２−イル）ブタン−２−アミン
(２Ｒ)−２−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルエステル（５．０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８ｇ）、メタンスルホニルクロリド（３．９１ｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（３．４２ｇ）を加え、５０度で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、(２Ｒ)−２−アジド−２−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチルエステル（１．３ｇ）を得た。生成物（１．３ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５７ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、(２Ｓ)−２−アジド−２−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタン−１−オール（１．１ｇ）を得た。生成物（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、３８０ｍｇ）を０度で加え、室温で３０分間撹拌した。この混合物にベンジルブロミド（１．２１ｇ）を０度で加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、(４Ｒ)−４−[(１Ｓ)−１−アジド−２−(ベンジルオキシ)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．６１ｇ）を得た。生成物（１．６１ｇ）に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、(２Ｒ，３Ｓ)−３−アジド−４−(ベンジルオキシ)ブタン−１，２−ジオール（１．４５ｇ）を得た。生成物（１．４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（５４１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．８５ｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、 (２Ｒ，３Ｓ)−３−アジド−４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジ��ェニルシリルオキシ）ブタン−２−オール（２．４９ｇ）を得た。生成物（２．４９ｇ）、ヨードメタン（９６６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、３１５ｍｇ）を０度で少量ずつ加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、[(２Ｒ，３Ｓ)−３−アジド−４−(ベンジルオキシ)−２−メトキシブチル](ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エーテル（１．９９ｇ）を得た。生成物（１．９９ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８９３ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，５００ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下５０度で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３ｇ）を得た。生成物（１ｇ）、イミダゾール（２３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８８６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合液にヨウ素（７５０ｍｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−ヨード−３−メトキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ）を得た。生成物（５００ｍｇ）、亜鉛（１２３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（１３６ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６０ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、Ｎ−[(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ）を得た。生成物（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で1３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、標題化合物（９０��ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４３に示した。
【０２７６】
参考例２−５０−２
対応する原料を用い、参考例２−５０−１と同様の方法で参考例２−５０−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４３に示した。
【０２７７】
参考例２−５１−１
(２Ｓ)−２−アミノ−３，３−ジフルオロ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オール
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３３０ｇ）と２−ジフルオロメチルピリジン（０．１５３ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に−７８度にてリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（１．１３ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，１−ジフルオロ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０６４ｇ）を得た。生成物（０．０６４ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．０２６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４３に示した。
【０２７８】
参考例２−５１−２〜２−５１−３
対応する原料を用い、参考例２−５１−１と同様の方法で参考例２−５１−２〜２−５１−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４３に示した。
【０２７９】
参考例２−５２−１
(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１，１−ジフルオロ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ，２Ｓ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１２２ｇ）と２−ジフルオロメチルピリジン（０．０５３ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に−７８度にてリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液（１．１３ｍｏｌ／Ｌ、０．３６ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−ベンジルオキシ−１，１−ジフルオロ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３６ｇ）を得た。生成物（０．０３６ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．０４１ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４３に示した。
【０２８０】
参考例２−５３−１
(２Ｓ)−２−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)ブタン−１，３−ジオール
２‐ブロモピリジン（０．８８５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．９ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。(４Ｓ)−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を同温で加えさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[ヒドロキシ(ピリジン−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物（０．９０３ｇ）を得た。このジアステレオマー混合物（０．９０３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物に氷冷下でデス−マーチンペルヨージナン（１．４９１ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、(４Ｓ)−２，２−ジメチル−４−(ピリジン−２−カルボニル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８０５ｇ）を得た。生成物（０．２００ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍL）溶液に−７８度にて、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液（３．０ｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物（０．２０５ｇ）を得た。この生成物（０．２０５ｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．０６０ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４４に示した。
【０２８１】
参考例２−５３−２
対応する原料を用い、参考例２−５３−１と同様の方法で参考例２−５３−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４４に示した。
【０２８２】
参考例２−５４−１
(２Ｓ)−２−アミノ−３−メトキシ−３−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オール
(４Ｓ)−４−[１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物（０．２０１ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に氷冷下水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．０３７ｇ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌後、ヨードメタン（０．３５２ｇ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、(４Ｓ)−４−[１−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)エチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物（０．１６９ｇ）を得た。生成物（０．１６４ｇ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。この混合物に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．０２５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４４に示した。
【０２８３】
参考例２−５５−１
(２Ｓ)−２−アミノ−３−フルオロ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オール
２−ブロモピリジン（０．３９８ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．８ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。(４Ｓ)−４−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１２ｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ
）溶液を同温で加えさらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[ヒドロキシ(ピリジン−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物（０．３１７ｇ）を得た。生成物（０．３１７ｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。この混合物に氷冷下で、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．４５５ｇ）を加え室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[フルオロ(ピリジン−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ）を単一のジアステレオマーとして得た。生成物（０．１４５ｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．０５４ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４４に示した。
【０２８４】
参考例２−５６−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−１−メトキシ−４−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−オール塩酸塩
Ｎ−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エチル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（６０μＬ）の混合液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留水をトルエン共沸で除去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１４９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４７３ｍｇ）を０度で加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（１．９ｍＬ）を加え、８５度で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、３．１３ｍＬ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(４Ｒ，５Ｓ)−４−[(ベンジルオキシ)メチル]−５−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ）を得た。生成物（４５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、７７ｍｇ）を０度で加え、室温で２０分間撹拌した。この混合物にヨードメタン（２１８ｍｇ）を０度で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(４Ｒ，５Ｓ)−４−[(ベンジルオキシ)メチル]−５−(メトキシメチル)−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）を得た。生成物（４２０ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(４Ｒ，５Ｓ)−４−(ヒドロキシメチル)−５−(メトキシメチル)−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ）を得た。生成物（３１０ｍｇ）、イミダゾール（１２３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４７３ｍｇ）、テトラヒド���フラン（５ｍＬ）の混合液にヨウ素（４００ｍｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(４Ｓ，５Ｓ)−４−(ヨードメチル)−５−(メトキシメチル)−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ）を得た。生成物（３７０ｍｇ）、亜鉛（１３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（１５３ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６８ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(メトキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(ピリミジン−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ）を得た。生成物（２３０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４４に示した。
【０２８５】
参考例２−５７−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−アミン
(１Ｓ)−２−(ベンジルオキシ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]エタン−１−オール（１．４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、−７８度にて（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．３４ｇ）を加え同温にて１時間、さらに室温にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−フルオロエチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．５２ｇ）を得た。生成物（０．５２ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロブタン−１，２−ジオール（０．２１ｇ）を得た。生成物（２１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１６９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３００ｍｇ）を０度で加え、１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ，３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−１−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−フルオロブタン−２−オール（０．４５ｇ）を得た。生成物（０．４５ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１２５ｇ）を０度で加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（０．１９ｇ）を加え、１００度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、 [(２Ｒ，３Ｓ)−２−アジド−４−ベンジルオキシ−３−フルオロブタン−１−イル](ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エーテル（０．２７ｇ）を得た。生成物（０．２７ｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム���トラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、６７０μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ）を得た。生成物（１００ｍｇ）、イミダゾール（３３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合液にヨウ素（１２２ｍｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−ヨードブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）を得た。生成物（１３５ｍｇ）、亜鉛（４６ｍｇ）、ヨウ素（一欠けら）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（５１ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。濾液に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を得た。生成物（７０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４４に示した。
【０２８６】
参考例２−５７−２〜２−５７−４
対応する原料を用い、参考例２−５７−１と同様の方法で参考例２−５７−２〜２−５７−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４４に示した。
【０２８７】
参考例２−５８−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−アミン
(１Ｓ)−２−(ベンジルオキシ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]エタン−１−オール（１．４ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に
、−７８度にて（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．３４ｇ）を加え同温にて１時間、さらに室温にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｓ)−４−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−フルオロエチル]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（０．５２ｇ）を得た。生成物（０．５２ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロブタン−１，２−ジオール（０．２１ｇ）を得た。生成物（５０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（６７ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１１６μＬ）を加え、８０度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｒ)−２−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−フルオロエチル]オキシラン（４０ｍｇ）を得た。生成物（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１３３ｍｇ）およびピラゾール（１５ｍｇ）を加え、１００度にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(１Ｈ−ピラゾ−ル−１−イル)ブタン−２−オール（３２ｍｇ）を得た。生成物（３２ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（２ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（１８ｍｇ）を加え、室温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、１００度にて２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−[(２Ｒ，３Ｓ)−２−アジド−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロブチル]−１Ｈ−ピラゾール（３３ｍｇ）を得た。生成物（３３ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて��時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４５に示した。
【０２８８】
参考例２−５８−２〜２−５８−６
対応する原料を用い、参考例２−５８−１と同様の方法で参考例２−５８−２〜２−５８−６を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４５に示した。
【０２８９】
参考例２−５９−１
(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−アミン
(２Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロブタン−１，２−ジオール（０．５０ｇ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（６７８ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１．１７ｍＬ）を加え、８０度にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ)−２−[２−(ベンジルオキシ)−１，１−ジフルオロエチル]オキシラン（３５０ｍｇ）を得た。生成物（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．０７ｇ）およびピラゾール（１２３ｍｇ）を加え、１００度にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−オール（４００ｍｇ）を得た。生成物（４００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ピリジン（１ｍＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５６０ｍｇ）を−２０度で加え、同温にて２時間撹拌した。反応混合物に塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（２７８ｍｇ）を加え、１００度にて１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、１−[(２Ｒ)−２−アジド−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロブチル]−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ）を得た。生成物（４００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，８０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（１５４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４５に示した。
【０２９０】
参考例２−５９−２
(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩
［(２Ｒ)−２−アジド−４−ベンジルオキシ−３，３−ジフルオロブタン−１−イル］（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エーテル（３．５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、８．５ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）を得た。生成物（１．０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６１１ｍｇ）およびメタンスルホニルクロリド（４５０ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（２．９５ｇ）および１，２，３−トリアゾール（４１７ｍｇ）を加え、６０度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、 Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９０ｍｇ）を得た。生成物（５９０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（４８０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４５に示した。
【０２９１】
参考例２−６０−１
(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−アミン
［(２Ｒ)−２−アジド−４−ベンジルオキシ−３，３−ジフルオロブタン−１−イル］（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エーテル（１７０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温にて終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。この残渣にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、５００μＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ）を得た。生成物（９０ｍｇ）、イミダゾール（２８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合液にヨウ素（１０４ｍｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−ヨードブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ）を得た。生成物（５６ｍｇ）、亜鉛（１８ｍｇ）、ヨウ素（一欠けら）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１時間撹拌した。この混合物に、２−ブロモピリミジン（２０ｍｇ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライトパッドに通した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ）を得た。生成物（２５ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９２】
参考例２−６０−２
対応する原料を用い、参考例２−６０−１と同様の方法で参考例２−６０−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９３】
参考例２−６１−１
[（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］[２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミン
(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボン酸（０．５ｇ）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２６２ｇ）、２−(ピリジン−２−イル)エタン−１−アミン（０．４６ｇ）、トリエチルアミン（０．６９３ｇ）およびジクロロメタン（３４．２ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．７９ｇ）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(４Ｒ)−２，２−ジメチル−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（０．８０ｇ）を得た。水素化アルミニウムリチウム（３６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、(４Ｒ)−２，２−ジメチル−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２．８ｍＬ）溶液を０度で滴下し、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物に、水（０．３６６ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．３６６ｍＬ）および水（０．３６６ｍＬ）を順次加え、クエンチした。この混合物を室温にて２１時間撹拌し、セライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、 [（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］[２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミン（０．２７５ｇ）を得た。生成物（２７３ｍｇ）のジクロロメタン（５．７８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３５１ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸無水物（３６４ｍｇ）を０度で順次加えた。この混合物を室温にて３６時間撹拌した。反応混合物にメタノール（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ− [(（４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]アセトアミド（２１１ｍｇ）を得た。生成物（２０９ｍｇ）のエタノール（６．２９ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、９４４μＬ）を室温で加え、この混合物を６０度で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物（１４４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９４】
参考例２−６１−２
対応する原料を用い、参考例２−６１−１と同様の方法で参考例２−６１−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９５】
参考例２−６２−１
[(２Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−メトキシプロピル][２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミン
(２Ｒ)−２−[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン（０．５００ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０．２ｍＬ）溶液に２−(ピリジン−２−イル)エチルアミン（０．７４４ｇ）を室温で加え、この混合物を１００度で１１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０．２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に４−ジメチルアミノピリジン（１．４８８ｇ）および無水酢酸（０．８３６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。この混合物にメタノール（３ｍＬ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、酢酸（(２Ｒ)−１−(ベンジルオキシ)−３−{Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]−Ｎ−アセチルアミノ}プロパン−２−イル）エステル（０．６４４ｇ）を得た。生成物（０．６４２ｇ）のエタノール（６．９３ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、６．９３ｍＬ）を室温で加え、この混合物を７０度で４５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで一回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、[(２Ｒ)−３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル][２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミン（０．５００ｇ）を得た。生成物（４９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．７１ｍＬ）溶液に、０度で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、８４ｍｇ）を２回に分けて加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物にヨードメタン（１６３μＬ）を滴下し、室温まで昇温し２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２１４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９６】
参考例２−６２−２
対応する原料を用い、参考例２−６２−１と同様の方法で参考例２−６２−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９７】
参考例２−６３−１
（(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）[２−(ピリジン−２−イル)エチル]アミン
(２Ｒ)−２−(メトキシメチル)オキシラン（０．３００ｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１２．２ｍＬ）溶液に２−(ピリジン−２−イル)エタン−１−アミン（０．６２４ｇ）を室温で加え、この混合物を１００度で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（１７．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．９０ｍＬ）を０度で加えた。次いでこの混合物にトリフルオロ酢酸無水物（１．９２ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。この混合物にメタノール（３ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]アセトアミド（０．５６２ｇ）を得た。生成物（０．５６ｇ）のエタノール（６．４０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２．７４ｍＬ）を室温で加え、この混合物を６０度で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。粗生成物をジクロロメタンで抽出した。水層をジクロロメタンで５回抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物（３６６ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９８】
参考例２−６３−２
対応する原料を用い、参考例２−６３−１と同様の方法で参考例２−６３−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０２９９】
参考例２−６４−１
Ｎ−（(２Ｒ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩
Ｎ−（(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ）、Ｎ−メ
チル−２−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド（４５４ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１．１ｍＬ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物にｎ−ヘキサン（５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、粗精製物を得た。粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−１−(Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−３−フェニルプロパン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３０ｍｇ）を得た。生成物（４３０ｍｇ）に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、３０分間撹拌した。析出物をろ取し、標題化合物（３２３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４６に示した。
【０３００】
参考例２−６５−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−メチルピリジン（０．１２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．４６ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２００ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を同温で加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．１７０ｇ）を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４７に示した。
【０３０１】
参考例２−６５−２〜２−６５−３
対応する原料を用い、参考例２−６５−１と同様の方法で参考例２−６５−２〜２−６５−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４７に示した。
【０３０２】
参考例２−６６−１
(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−メチルピリジン（０．２１５ｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．８３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。(Ｓ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３６０ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を同温で加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．２００ｇ）を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４７に示した。
【０３０３】
参考例２−６６−２
対応する原料を用い、参考例２−６６−１と同様の方法で参考例２−６６−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４７に示した。
【０３０４】
参考例２−６７−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)プロピル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−エチルピリジン（０．１１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に−７８度でｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、０．３６ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２００ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を同温で加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．１５０ｇ）を高極性ジアステレオマーとして得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４８に示した。
【０３０５】
参考例２−６７−２
対応する原料を用い、参考例２−６７−１と同様の方法で参考例２−６７−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４８に示した。
【０３０６】
参考例２−６８−１
(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−メトキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピリジン（０．６６９ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ、１．０７ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。 (Ｒ)−Ｎ−[(１Ｅ)−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチリデン]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４６７ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を同温で加え、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドのジアステレオマー混合物（０．５５４ｇ）を低極性生成物として得た。生成物（０．２７７ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に、氷冷下でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．６ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、(Ｒ)−Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１１９ｇ）を高極性ジアステレオマーとして得た。生成物（０．０３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．００３ｇ）を加え３０分間撹拌後、ヨ−ドメタン（０．０４９ｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．０２１ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４８に示した。
【０３０７】
参考例２−６９−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−１−メトキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−オール塩酸塩
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７１ｍｇ）、２,２−ジメトキシプロパン（３．８８ｇ）、トルエン（１０ｍＬ）の混合物を８０度で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、この飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得た残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、４．４７ｍＬ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９８ｇ）を得た。生成物（１６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にヨードメタン（１１０ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン，３５ｍｇ）を０度で順次加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(メトキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）を得た。生成物（１５０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、同温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４８に示した。
【０３０８】
参考例２−７０−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−１−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−オール塩酸塩
(４Ｒ，５Ｓ)−５−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（５６７ｍｇ）、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（１．１３ｇ）を０度で加え、室温で１２時間撹拌した。この反応混合物に水、ジクロロメタンを加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(フルオロメチル)−２，２−ジメチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。生成物（４０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４８に示した。
【０３０９】
参考例２−７１−１
(２Ｒ，３Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン
−２−アミン塩酸塩
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−１−フルオロ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−オール塩酸塩（１３３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、室温下トリエチルアミン（１９４ｍｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ）を得た。生成物（１７０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）、ヨードメタン（９７ｍｇ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン，３０ｍｇ）を０度で加え、同温で５時間撹拌した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−フルオロ−３−メトキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）を得た。生成物（１５０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を室温で加え、同温で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４８に示した。
【０３１０】
【表２５】
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【０３１１】
【表２６】
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【０３１２】
【表２７】
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【０３１３】
【表２８】
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【０３１４】
【表２９】
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【０３１５】
【表３０】
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【０３１６】
【表３１】
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【０３１７】
【表３２】
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【０３１８】
【表３３】
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【０３１９】
【表３４】
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【０３２０】
【表３５】
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【０３２１】
【表３６】
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【０３２２】
【表３７】
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【０３２３】
【表３８】
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【０３２４】
【表３９】
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【０３２５】
【表４０】
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【０３２６】
【表４１】
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【０３２７】
【表４２】
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【０３２８】
【表４３】
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【０３２９】
【表４４】
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【０３３０】
【表４５】
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【０３３１】
【表４６】
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【０３３２】
【表４７】
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【０３３３】
【表４８】
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【実施例】
【０３３４】
実施例１−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．２３ｇ）、(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩（０．２８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．２９ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１８ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４９に示した。
【０３３５】
実施例１−２〜１−２０４、１−２０８〜１−２０９、１−２１２〜１−２４６、４３−２６
対応する原料を用い、実施例１−１と同様の方法で実施例１−２〜１−２０４、１−２０８〜１−２０９、１−２１２〜１−２４６、４３−２６を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表４９〜表８４、表１１８に示した。
【０３３６】
実施例２−１ 
２−（４−エチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸と２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸の混合物（４８０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２２０ｍｇ）、２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン（３５１ｍｇ）およびトリエチルアミン（４３６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解した。この混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５５１ｍｇ）を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドと２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドの混合物（４５３ｍｇ）を得た。生成物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１０ｍｇ）を加えた。この混合物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を６０度で５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄後、減圧下濃縮して標題化合物（４２ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８５に示した。
【０３３７】
実施例３−１ 
２−（４−ホルミル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドと２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−４−ビニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドの混合物（１００ｍｇ）とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド水溶液（４．８ｍｏｌ／Ｌ、０．０７１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に加えた。この混合物に四酸化オスミウムｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、０．０１２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。この混合物に過ヨウ素酸ナトリウム（１４６ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。この混合物をセライトパッドに通し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、２−（４−ホルミル−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドと２−（４−ホルミル−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドの混合物（３０ｍｇ）を得た。生成物（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。この混合物に塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、５０度で３時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８５に示した。
【０３３８】
実施例４−１
２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−３−トリフルオロメトキシベンズアミド
３−（２−ブロモ−６−トリフルオロメトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６９ｍｇ）および２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン（１９１ｍｇ）を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）を加えて一酸化炭素雰囲気下１１０度で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８６に示した。
【０３３９】
実施例４−２〜４−１１、５−４〜５−７
対応する原料を用い、実施例４−１と同様の方法で実施例４−２〜４−１１、５−４〜５−７を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８６〜表８８に示した。
【０３４０】
実施例５−１
２−[５−(３−ホルミルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
２−{５−[３−(１，３−ジオキソラン−２−イル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド（０．２０２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え，６０度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１３４ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８８に示した。
【０３４１】
実施例５−２〜５−３
対応する原料を用い、実施例５−１と同様の方法で実施例５−２〜５−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８８に示した。
【０３４２】
実施例６−１
２−{５−[３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
２−[５−(３−ホルミルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド（０．１１２ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．０１６ｇ）を加え、室温において１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．１１４ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８９に示した。
【０３４３】
実施例６−２〜６−３
対応する原料を用い、実施例６−１と同様の方法で実施例６−２〜６−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８９に示した。
【０３４４】
実施例７−１
２−［５−（２−アセチルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
２−［５−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（４０ｍｇ）とトリエチルアミン（２１ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合液に、無水酢酸（１２ｍｇ）を室温で加えた。この混合物を終夜撹拌し、水で希釈した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）とアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８９に示した。
【０３４５】
実施例７−２〜７−３
対応する原料を用い、実施例７−１と同様の方法で実施例７−２〜７−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８９に示した。
【０３４６】
実施例８−１  
２−［５−（２−メタンスルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
２−［５−（２−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（４４ｍｇ）とトリエチルアミン（２３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）混合液に、メタンスルホニルクロリド（１５ｍｇ）を室温で加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄して減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表８９に示した。
【０３４７】
実施例９−１
（Ｓ）−３−フェニル−２−[２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸（０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．４４ｇ）、(２Ｓ)−２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸ベンジルエステルp−トルエンスルホン酸塩（０．９７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．５４ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(Ｓ)−３−フェニル−２−[２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸ベンジルエステル（０．９５ｇ）を得た
。生成物（０．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、０．１ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物（０．８０ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９０に示した。
【０３４８】
実施例９−２
対応する原料を用い、実施例９−１と同様の方法で実施例９−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９０に示した。
【０３４９】
実施例１０−１
Ｎ−((Ｓ)−１−ジメチルカルバモイル−２−フェニルエチル)−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド
（Ｓ）−３−フェニル−２−[２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸（０．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０３４ｇ）、ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．３６ｍＬ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０４２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９０に示した。
【０３５０】
実施例１０−２〜１０−３
対応する原料を用い、実施例１０−１と同様の方法で実施例１０−２〜１０−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９０に示した。
【０３５１】
実施例１１−１
３−ベンジルオキシ−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
３−（２−ベンジルオキシ−６−ブロモフェニル）−１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールと３−（２−ベンジルオキシ−６−ブロモフェニル）−２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾールの混合物（１．６３ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解した。この混合物に１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３０２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ）および２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン（１．３３ｇ）を加えてアルゴンで置換した。この混合物に酢酸パラジウム（ＩＩ）（１６４ｍｇ）を加えて一酸化炭素雰囲気下１１０度で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、濾液に水を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、３−ベンジルオキシ−２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドと３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドの混合物（１．１３ｇ）を得た。この混合物（５０ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、６０度で２時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物（４４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９０に示した。
【０３５２】
実施例１２−１
（２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル
３−ヒドロキシ−２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解した。この混合物に炭酸カリウム（１９３ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（１１７ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。この混合物を水に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル（２９９ｍｇ）を得た。この生成物（２０４ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、４ｍＬ）を加え、６０度で４時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９１に示した。
【０３５３】
実施例１２−２〜１２−４
対応する原料を用い、実施例１２−１と同様の方法で実施例１２−２〜１２−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９１に示した。
【０３５４】
実施例１３−１
３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェノキシ）酢酸エチルエステル（９５ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ）を室温で加え、３時間撹拌した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ）を加え、終夜撹拌して水で希釈した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（１−メトキシメチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドと３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−（２−メトキシメチル−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミドの混合物（５８ｍｇ）を得た。この混合物（５８ｍｇ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、６０度で２時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９１に示した。
【０３５５】
実施例１４−１
(２Ｓ)−３−フェニル−２− [２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]−Ｎ−(ピロリジン−３−イル)プロパンアミド
（Ｓ）−３−フェニル−２−[２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸（０．０６ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（０．０６６ｇ）およびＴ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、０．１７ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物をろ取し、３−｛(２Ｓ)−３−フェニル−２− [２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]プロピルアミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。この残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣に、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、不溶物をろ取し、標題化合物（０．０３７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９１に示した。
【０３５６】
実施例１４−２
対応する原料を用い、実施例１４−１と同様の方法で実施例１４−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９１に示した。
【０３５７】
実施例１５−１
Ｎ−[(２Ｓ)−１−（(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル]−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド
(Ｓ）−３−フェニル−２−[２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]プロピオン酸（０．０５ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に(３Ｓ)−ピロリジン−３−オール（０．０１６ｇ）および４−(４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウム塩化物ｎ−水和物（０．０５ｇ）を加え、室温にて２日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９２に示した。
【０３５８】
実施例１５−２
対応する原料を用い、実施例１５−１と同様の方法で実施例１５−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９２に示した。
【０３５９】
実施例１６−１
Ｎ−（(２Ｒ)−１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸（０．１０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０９２ｇ）、Ｎ−（(２Ｒ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル）フタルイミド（０．１２６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５４ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．１１４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−１−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−フェニルプロパン−２−イル]−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド（０．１０ｇ）を得た。生成物（０．１０ｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．１０ｇ）を加え、加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得た残渣に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９２に示した。
【０３６０】
実施例１６−２〜１６−１１
対応する原料を用い、実施例１６−１と同様の方法で実施例１６−２〜１６−１１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９２〜表９３に示した。
【０３６１】
実施例１７−１
２−[５−(３，４−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
３−(２−ブロモフェニル)−５−(３，４−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール（０．２００ｇ）の１，４−ジオキサン（３．４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０９１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００７ｇ）、ビス(アダマンタン−１−イル)(ブチル)ホスフィン（０．０１１ｇ）および２−(２−アミノエチル)ピリジン（０．１０９ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて２３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトパッドを通した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０７０ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９４に示した。
【０３６２】
実施例１７−２〜１７−１１
対応する原料を用い、実施例１７−１と同様の方法で実施例１７−２〜１７−１１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９４〜表９５に示した。
【０３６３】
実施例１８−１  
２−[５−(３−アミノフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
Ｎ−{３−[３−(２−ブロモフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５２ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１２９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ）、ビス(アダマンタン−１−イル)(ブチル)ホスフィン（０．０１５ｇ）および２−(２−アミノエチル)ピリジン（０．１５６ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトパッドに通した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−{３−[３−(２−{[２−(ピリジン−２−イル)エチル]カルバモイル}フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]フェニル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９４ｇ）を得た。生成物（０．０９４ｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９５に示した。
【０３６４】
実施例１８−２
対応する原料を用い、実施例１８−１と同様の方法で実施例１８−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９５に示した。
【０３６５】
実施例１９−１
２−[５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンズアミ
ド
２−[５−(４−フルオロ−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンズアミド（０．０４１ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に氷冷下三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４６ｍＬ）を加え、同温において２時間、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０１７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９６に示した。
【０３６６】
実施例１９−２〜１９−８
対応する原料を用い、実施例１９−１と同様の方法で実施例１９−２〜１９−８を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９６〜表９７に示した。
【０３６７】
実施例２０−１  
Ｎ−[２−(４−アミノフェニル)エチル]−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸（０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０４３ｇ）、２−(４−ニトロフェニル)エチルアミン塩酸塩（０．０３８ｇ）、トリエチルアミン（０．０５７ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０５５ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５６ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９７に示した。
【０３６８】
実施例２０−２〜２０−３
対応する原料を用い、実施例２０−１と同様の方法で実施例２０−２〜２０−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９７に示した。
【０３６９】
実施例２１−１
Ｎ−[２−(２−カルバモイルフェニル)エチル]−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸（０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０４３ｇ）、２−(２−アミノエチル)安息香酸メチルエステル（０．０３４ｇ）、トリエチルアミン（０．０６ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０５５ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−｛２− [２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ] エチル｝安息香酸メチルエステル（０．０６３ｇ）を得た。生成物（０．０６３ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．２２ｍＬ）を加え、６０度にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え中和した。この混合物
に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０３１ｇ）、塩化アンモニウム（０．０３６ｇ）、トリエチルアミン（０．０９５ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０３９ｇ）を加え、室温で1日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．００７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９７に示した。
【０３７０】
実施例２２−１
Ｎ−[２−(３−アミノピリジン−２−イル)エチル]−２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンズアミド
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸（０．０１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１０ｇ）、Ｎ−[２−(２−アミノエチル)ピリジン−３−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０１２ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．００７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９７に示した。
【０３７１】
実施例２２−２
対応する原料を用い、実施例２２−１と同様の方法で実施例２２−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９７に示した。
【０３７２】
実施例２３−１  
３−フルオロ−２−{５−[４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンズアミド
２−{５−[３−(１，３−ジオキソラン−２−イル)−４−フルオロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−フルオロ安息香酸（０．０８６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に(２Ｒ)−２−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オール（０．０５３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．５３ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０６７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、２−{５−[３−(１，３−ジオキソラン−２−イル)−４−フルオロフェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンズアミド（０．０７ｇ）を得た。生成物（０．０７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を加え、６０度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ，粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロ−３−ホルミルフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンズアミド（０．０６２ｇ）を得た。生成物（０．０６２ｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．００８ｇ）を氷冷下で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９８に示した。
【０３７３】
実施例２３−２〜２３−３
対応する原料を用い、実施例２３−１と同様の方法で実施例２３−２〜２３−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９８に示した。
【０３７４】
実施例２４−１
(２Ｓ)−２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物（０．１５ｇ）にジクロロメタン（２ｍＬ）を加えた。この懸濁液に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．１１６ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタン（２ｍＬ）、(Ｓ)−２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド塩酸塩（０．０９４ｇ）、トリエチルアミン（０．４４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え、加熱還流下終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、(２Ｓ)−２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−３−フェニルプロパンアミドと(２Ｓ)−２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ｝−２−メチル−３−フェニルプロパンアミドの混合物を得た。この混合物にメタノール（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、５０度にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０６４ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９９に示した。
【０３７５】
実施例２４−２〜２４−７
対応する原料を用い、実施例２４−１と同様の方法で実施例２４−２〜２４−７を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表９９に示した。
【０３７６】
実施例２５−１
２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ− (３，４−ｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ− (３，４−ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（０．１２ｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、０．０５ｇ）を室温で加え、水素雰囲気下６０度にて３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、触媒をセライト濾過で除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０８２ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１００に示した。
【０３７７】
実施例２６−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．０４１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０３１ｇ）、４−(ベンジルオキシ)−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン（０．０３５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０４０ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[４−(ベンジルオキシ)−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（０．０５ｇ）を得た。生成物（０．０５ｇ）のトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）溶液に水（０．１ｍＬ）とジメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０２８ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１００に示した。
【０３７８】
実施例２６−２
対応する原料を用い、実施例２６−１と同様の方法で実施例２６−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１００に示した。
【０３７９】
実施例２７−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に (２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−アミン（５６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−メトキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（４７ｍｇ）を得た。生成物（４７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１５０μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２７ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０１に示した。
【０３８０】
実施例２７−２〜２７−３１
対応する原料を用い、実施例２７−１と同様の方法で実施例２７−２〜２７−３１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０１〜表１０５に示した。
【０３８１】
実施例２８−１
３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物（０．１１２ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を加えた。この混合物に(３Ｒ)−３−アミノ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−オール塩酸塩（０．０７４ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０５７ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．７１ｇ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミドと３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミドの混合物（０．０８６ｇ）を得た。この混合物（０．０８６ｇ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、６０度にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０４７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０６に示した。
【０３８２】
実施例２８−２〜２８−９
対応する原料を用い、実施例２８−１と同様の方法で実施例２８−２〜２８−９を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０６〜表１０７に示した。
【０３８３】
実施例２９−１
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ−[２−(ピペリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド塩酸塩
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸（０．０７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０６１ｇ）、２−(２−アミノエチル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７３ｇ）、トリエチルアミン（０．０８ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０７６ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−｛２− [２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]エチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、標題化合物（０．１１ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０８に示した。
【０３８４】
実施例２９−２
対応する原料を用い、実施例２９−１と同様の方法で実施例２９−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０８に示した。
【０３８５】
実施例３０−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[３−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)プロピル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−（メトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物（０．０７ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０４６ｇ）、２−{１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イル}ピリジン（０．０５４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｇ）および１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０５８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−{３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−(ピリジン−２−イル)プロピル}−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドとＮ−{３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−(ピリジン−２−イル)プロピル}−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドの混合物を得た。この混合物にメタノール（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、５０度にて２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０８に示した。
【０３８６】
実施例３０−２
対応する原料を用い、実施例３０−１と同様の方法で実施例３０−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０８に示した。
【０３８７】
実施例３１−１
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(ピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリミジン−２−イル)エチルアミン（３１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２１ｍｇ
）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(１Ｒ)−１−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(ピリミジン−２−イル)エチル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドを得た。生成物のメタノール（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０８に示した。
【０３８８】
実施例３２−１
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３−アミノ−４−ベンジルオキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル] −３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸（７６ｍｇ）、Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルオキシ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（１００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４９ｍｇ）、トリエチルアミン（７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を室温で１１．５時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、ジアステレオマー混合物（１３８ｍｇ）を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−｛３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ}−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（７８ｍｇ）およびＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−｛３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ｝−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（２５ｍｇ）を得た。Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−｛３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ}−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］カルバミン酸ベンジルエステル（７２ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、４０ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物（５７ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０８に示した。
【０３８９】
実施例３２−２
対応する原料を用い、実施例３２−１と同様の方法で実施例３２−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０８に示した。
【０３９０】
実施例３３−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．０６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に(２Ｒ)−２−ア
ミノ−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（０．０３６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０３７ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０４６ｇ）およびトリエチルアミン（０．０８１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、(２Ｒ)−２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ}−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（０．０５９ｇ）を得た。生成物（０．０５９ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、臭化メチルマグネシウムジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、１．１３ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０３７ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０９に示した。
【０３９１】
実施例３３−２〜３３−５
対応する原料を用い、実施例３３−１と同様の方法で実施例３３−２〜３３−５を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１０９に示した。
【０３９２】
実施例３４−１ＨＰ、３４−１ＬＰ  
２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド（実施例３４−１ＨＰ）
２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ)−３−オキソ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド（実施例３４−１ＬＰ）
３−フルオロ−２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．０６３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に(２Ｒ)−２−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（０．０４７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０３７ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０４６ｇ）およびトリエチルアミン（０．０８１ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、(２Ｒ)−２−{３−フルオロ−２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ｝−３−(ピリジン−２−イル)プロピオン酸メチルエステル（０．０６８ｇ）を得た。 生成物（０．０３４ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に氷冷下、メチルリチウムジエチルエーテル溶液（１．１ｍｏｌ／Ｌ、０．３２ｍＬ）を加え同温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（ＨＰ：０．０１５ｇ、ＬＰ：０．００４ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１０に示した。
【０３９３】
実施例３５−１
２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−３−(ヒドロキシメチル)−３−メチル−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．０２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に(１Ｒ)−１−(５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル)−２−(ピリジン−２−イル)エチルアミン塩酸塩（０．０３３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１３ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０１６ｇ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(１Ｒ)−１−(５−メチル−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル)−２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド（０．０２１ｇ）を得た。生成物（０．０２１ｇ）の酢酸（０．８ｍＬ）溶液に、水（０．２ｍＬ）を加え７０度で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．００４ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１０に示した。
【０３９４】
実施例３５−２〜３５−５
対応する原料を用い、実施例３５−１と同様の方法で実施例３５−２〜３５−５を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１０に示した。
【０３９５】
実施例３６−１
３−クロロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
４−クロロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン（０．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、 (２Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−アミン（０．０４７ｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−クロロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドを得た。生成物に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１８０μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０４３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１１に示した。
【０３９６】
実施例３６−２
対応する原料を用い、実施例３６−１と同様の方法で実施例３６−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１１に示した。
【０３９７】
実施例３７−１
(２Ｒ)−２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ}−３−(ピリジン−２−イル)プロパンアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．０４７ｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に(２Ｒ)−２−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)プロパンアミド二塩酸塩（０．０３８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（０．１１２ｇ）およびＴ３Ｐ（登録商標）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）を加え、室温にて５日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣に、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、不溶物をろ取し、標題化合物（０．０２２ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１１に示した。
【０３９８】
実施例３７−２〜３７−３
対応する原料を用い、実施例３７−１と同様の方法で実施例３７−２〜３７−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１１に示した。
【０３９９】
実施例３８−１
３−（２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ}エチル）安息香酸
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．０５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に２−(３−ブロモフェニル)エチルアミン（０．０３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０３５ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０４４ｇ）およびトリエチルアミン（０．０５８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[２−(３−ブロモフェニル)エチル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（０．０５２ｇ）を得た。生成物（０．０５２ｇ）のｎ−プロパノール（１．５ｍＬ）懸濁液にＮ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０３３ｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（０．００６ｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．００９ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて１３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−（２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ}エチル）安息香酸プロピルエステル（０．０２６ｇ）を得た。生成物（０．０２６ｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え６０度で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加えた。析出物をろ取し、標題化合物（０．０２１ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１２に示した。
【０４００】
実施例３８−２〜３８−３
対応する原料を用い、実施例３８−１と同様の方法で実施例３８−２〜３８−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１２に示した。
【０４０１】
実施例３９−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−（(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−フェニルブタン−２−イル）ベンズアミド
４−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン（０．０３０ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−１−ブタノール塩酸塩（０．０２０ｇ）とトリエチルアミン（０．０１６ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノー
ルを加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０２３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１３に示した。
【０４０２】
実施例３９−２
対応する原料を用い、実施例３９−１と同様の方法で実施例３９−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１３に示した。
【０４０３】
実施例４０−１
(２Ｒ)−２−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ}−２−メチル−３−(ピリジン−２−イル)プロパンアミド
４−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン（１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に(２Ｒ)−２−アミノ−２−メチル−３−(ピリジン−２−イル)プロパンアミド（７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を加え、６０度にて７日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（５ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１３に示した。
【０４０４】
実施例４０−２
対応する原料を用い、実施例４０−１と同様の方法で実施例４０−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１３に示した。
【０４０５】
実施例４１−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−（(３Ｒ)−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ[３，２−ｂ]ピリジン−３−イル）ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−(３−フルオロピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]ベンズアミド（０．０７４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（０．０３１ｇ）と水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、０．０３９ｇ）を加え、４０度にて１８時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０４５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１３に示した。
【０４０６】
実施例４１−２
対応する原料を用い、実施例４１−１と同様の方法で実施例４１−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１３に示した。
【０４０７】
実施例４２−１
２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ)−１−(メチルアミノ)−３−フェニルプロパン−２−イル]ベンズアミド
２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ安息香酸（０．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液にＮ−（(２Ｒ)−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド塩酸塩（０．０６１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０２９ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０３
６ｇ）およびトリエチルアミン（０．０６４ｇ）を加え、室温で１日間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ)−１−(Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ)−３−フェニルプロパン−２−イル]ベンズアミド（０．１ｇ）を得た。生成物（０．１ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、チオフェノール（０．０２１ｇ）および炭酸セシウム（０．１５４ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１４に示した。
【０４０８】
実施例４２−２
対応する原料を用い、実施例４２−１と同様の方法で実施例４２−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１４に示した。
【０４０９】
実施例４３−１
２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ−Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロ安息香酸（０．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液に(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン（０．０２７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１６ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０２ｇ）およびトリエチルアミン（０．０３８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−２−[５−(４−クロロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−３−フルオロベンズアミド（０．０３５ｇ）を得た。生成物（０．０３５ｇ）のトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）溶液に水（０．１ｍＬ）とジメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を加え、６０度で１日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０２ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１５に示した。
【０４１０】
実施例４３−２〜４３−９、４３−１１〜４３−２５、４３−２７〜４３−４６
対応する原料を用い、実施例４３−１と同様の方法で実施例４３−２〜４３−９、４３−１１〜４３−２５、４３−２７〜４３−４６を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１１５〜表１２１に示した。
【０４１１】
実施例４４−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−[３−(２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル)ピリジン−２−イル]プロパン−２−イル]ベンズアミド
Ｎ−[(２Ｒ)−１−(３−シアノピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（５５ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（３９ｍｇ）、塩化アンモニウム（３２ｍｇ）、塩化リチウム（７ｍｇ）を加え、１２０度で２８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（５ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２２に示した。
【０４１２】
実施例４４−２
対応する原料を用い、実施例４４−１と同様の方法で実施例４４−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２２に示した。
【０４１３】
実施例４５−１ 
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−３−イル]− Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル] ベンズアミド
３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］安息香酸（７７ｍｇ）、Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−１−ベンジルオキシ−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジルエステル（１０３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４９ｍｇ）、トリエチルアミン（７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、水で２回洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、ジアステレオマー混合物を得た。この混合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（ＣａｐｃｅｌｌＰａｋＣ１８  ＵＧ８０、溶出溶媒：アセトニトリル／水）で精製し、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−｛３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ｝−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジルエステル（８３ｍｇ）およびＮ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベンジルオキシ−３−｛３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ｝−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジルエステル（２５ｍｇ）を得た。Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−ベンジルオキシ−３−｛３−フルオロ−２−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾイルアミノ｝−４−（ピリジン−２−イル）ブタン−２−イル］−Ｎ−メチルカルバミン酸ベンジルエステル（８３ｍｇ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、５０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）混合物を水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮してＮ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−ベンジルオキシ−３−メチルアミノ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル] −３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（６１ｍｇ）を得た。生成物（６１ｍｇ）、水（０．２ｍＬ）、ジメチルスルフィド（０．４ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（１．９ｍＬ）混合物を６０度で３４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを７に調製した。この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３７ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２２に示した。
【０４１４】
実施例４５−２〜４５−３、４３−１０
対応する原料を用い、実施例４５−１と同様の方法で実施例４５−２〜４５−３、４３−１０を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２２および表１１６に示した。
【０４１５】
実施例４６−１
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−(４−メチルピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−(６−メチル−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル)ブタン−２−イル]ベンズアミド（２０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（１９ｍｇ）を加え、８０度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２２に示した。
【０４１６】
実施例４７−１ 
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ −１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル] −３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（９ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。この混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２３に示した。
【０４１７】
実施例４７−２〜４７−３
対応する原料を用い、実施例４７−１と同様の方法で実施例４７−２〜４７−３を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２３に示した。
【０４１８】
実施例４８−１ 
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル] −３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル] −３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル) −１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（２９ｍｇ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（０．１０６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）混合液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６ｍｇ）を室温で加え、この混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２３に示した。
【０４１９】
実施例４８−２
対応する原料を用い、実施例４８−１と同様の方法で実施例４８−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２３に示した。
【０４２０】
実施例４９−１
Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１−(ピリジ
ン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物（０．０５２ｇ）にジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。混合物に氷冷下で１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．０３４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルクロリドと３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルクロリドの混合物を得た。(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１，１−ジフルオロ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−アミン（０．０４１ｇ）、トリエチルアミン（０．０３８ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．００３ｇ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合液に３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルクロリドと３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイルクロリドのジクロロメタン（１ｍＬ）混合液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１，１−ジフルオロ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドとＮ−[(２Ｓ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−１，１−ジフルオロ−３−メトキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドの混合物（０．０６４ｇ）を得た。生成物（０．０６４ｇ）のトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）溶液に水（０．１ｍＬ）およびジメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を加え６０度で終夜撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０１５ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２３に示した。
【０４２１】
実施例５０−１  
Ｎ−[(２Ｒ)−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
４−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）懸濁液に(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−アミン（３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ）を加え、８５度にて２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣にトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）およびジメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を加え、８５度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２４に示した。
【０４２２】
実施例５０−２〜５０−１１
対応する原料を用い、実施例５０−１と同様の方法で実施例５０−２〜５０−１１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２４〜表１２５に示した
。
【０４２３】
実施例５０−１２
Ｎ−[(２Ｒ)−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
４−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン（４８ｍｇ）のシクロペンチルメチルエーテル（１ｍＬ）懸濁液に(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩（５４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６ｍｇ）を加え、８０度にて２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、Ｎ−[(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（４８ｍｇ）を得た。生成物（４８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）およびジメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を加え、６０度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２５に示した。
【０４２４】
実施例５１−１  
２−{５−[４−(１，３−ジオキソラン−２−イル)フェニル]−１Ｈ−ピラゾール−３−イル}−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]ベンズアミド
２−(４−エチニルフェニル)−１，３−ジオキソラン（０．２０９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８度にてｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／Ｌ、０．７５ｍＬ）を加え、０度まで昇温した。この混合物にＮ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]フタルイミド（０．２５２ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下濃縮した。この残渣にエタノール（５ｍＬ）とヒドラジン（０．１９２ｇ）を加え６０度で３時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０３８ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２６に示した。
【０４２５】
実施例５２−１
Ｎ−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイル}−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]グリシン
(Ｎ−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンゾイル}−Ｎ−[２−(ピリジン−２−イル)エチル]グリシンメチルエステル（５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）混合液に水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ）を加え、４０度で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（３９ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２６に示した。
【０４２６】
実施例５２−２
対応する原料を用い、実施例５２−１と同様の方法で実施例５２−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２６に示した。
【０４２７】
実施例５３−１  
２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンゼン−１，３−ジカルボキサミド
３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドと３−ブロモ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミドの混合物（５ｍｇ）のｎ−プロパノール（２ｍＬ）懸濁液にＮ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（５ｍｇ）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（２ｍｇ）および１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（２ｍｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、１００度にて５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、３−カルバモイル−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルと３−カルバモイル−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸プロピルエステルの混合物（５ｍｇ）を得た。この混合物（５ｍｇ）にメタノール（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１００μＬ）を加え、６０度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え酸性とし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、３−カルバモイル−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸と３−カルバモイル−２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸の混合物（４．５ｍｇ）を得た。この混合物（４．５ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、(２Ｒ)−２−アミノ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−１−オール（３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（４ｍｇ）およびトリエチルアミン（７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、２−[５−(４−フルオロフェニル)−１−(メトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンゼン−１，３−ジカルボキサミドと２−[５−(４−フルオロフェニル)−２−(メトキシメチル)−２Ｈ−ピラゾール−３−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−１−ヒドロキシ−３−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]ベンゼン−１，３−ジカルボキサミドの混合物を得た。この混合物にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および塩化水素酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え５０度にて１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．５ｍｇ）を得た。構造式および精製条件を表１２６に示した。
【０４２８】
実施例５４−１
Ｎ−[(２Ｓ)−１，３−ジヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズ
アミド
(Ｒ)−Ｎ−[(２Ｓ)−１，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−(ピリジン−２−イル)プロパン−２−イル]−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０８５ｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、６０度で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（０．０３０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０１９ｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（０．０２３ｇ）およびトリエチルアミン（０．０４０ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（０．０１３ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１２７に示した。
【０４２９】
実施例５４−２〜５４−２０、１−２０５〜１−２０７、１−２１０〜１−２１１
対応する原料を用い、実施例５４−１と同様の方法で実施例５４−２〜５４−２０、１−２０５〜１−２０７、１−２１０〜１−２１１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表７８〜表７９、表１２７〜表１３０に示した。
【０４３０】
実施例５５−１  
Ｎ−[(２Ｒ)−１−(６−アミノピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
Ｎ−[(２Ｒ)−１−(６−アジドピリジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロパン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（３６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（７７ｍｇ）の混合物を８０度にて２日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（８ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３０に示した。
【０４３１】
実施例５６−１  
Ｎ−[(２Ｒ)−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
３−フルオロ−２−[４−フルオロ−５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]安息香酸（４０ｍｇ）、(２Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３，３−ジフルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩（４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、０．１５ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）の混合物を、８０度で２日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製した。生成物のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液に、水（０．１ｍＬ）およびジメチルスルフィド（０．２ｍＬ）を加え６０度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（２８ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３１に示した。
【０４３２】
実施例５７−１  
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−Ｎ−(ピリジン−２−イルメチル)ベンズアミド
２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)安息香酸（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−(ピリジン−２−イル)酢酸エチルエステル塩酸塩（４９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４４ｍｇ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得た残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製し、２−[２−(５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ベンゾイルアミノ]−２−(ピリジン−２−イル)酢酸エチルエステル（２９ｍｇ）を得た。生成物（２９ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合液に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０６ｍＬ）、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して、標題化合物（０．０２１ｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３１に示した。
【０４３３】
実施例５７−２
対応する原料を用い、実施例５７−１と同様の方法で実施例５７−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３１に示した。
【０４３４】
【表４９】
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【０４３５】
【表５０】
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【０４３６】
【表５１】
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【０４３７】
【表５２】
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【０４３８】
【表５３】
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【０４３９】
【表５４】
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【０４４０】
【表５５】
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【０４４１】
【表５６】
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【０４４２】
【表５７】
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【０４４３】
【表５８】
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【０４４４】
【表５９】
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【０４４５】
【表６０】
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【０４４６】
【表６１】
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【０４４７】
【表６２】
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【０４４８】
【表６３】
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【０４４９】
【表６４】
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【０４５０】
【表６５】
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【０４５１】
【表６６】
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【０４５２】
【表６７】
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【０４５３】
【表６８】
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【０４５４】
【表６９】
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【０４５５】
【表７０】
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【０４５６】
【表７１】
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【０４５７】
【表７２】
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【０４５８】
【表７３】
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【０４５９】
【表７４】
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【０４６０】
【表７５】
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【０４６１】
【表７６】
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【０４６２】
【表７７】
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【０４６３】
【表７８】
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【０４６４】
【表７９】
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【０４６５】
【表８０】
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【０４６６】
【表８１】
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【０４６７】
【表８２】
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【０４６８】
【表８３】
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【０４６９】
【表８４】
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【０４７０】
【表８５】
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【０４７１】
【表８６】
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【０４７２】
【表８７】
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【０４７３】
【表８８】
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【０４７４】
【表８９】
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【０４７５】
【表９０】
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【０４７６】
【表９１】
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【０４７７】
【表９２】
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【０４７８】
【表９３】
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【０４７９】
【表９４】
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【０４８０】
【表９５】
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【０４８１】
【表９６】
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【０４８２】
【表９７】
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【０４８３】
【表９８】
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【０４８４】
【表９９】
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【０４８５】
【表１００】
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【０４８６】
【表１０１】
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【０４８７】
【表１０２】
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【０４８８】
【表１０３】
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【０４８９】
【表１０４】
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【０４９０】
【表１０５】
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【０４９１】
【表１０６】
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【０４９２】
【表１０７】
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【０４９３】
【表１０８】
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【０４９４】
【表１０９】
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【０４９５】
【表１１０】
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【０４９６】
【表１１１】
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【０４９７】
【表１１２】
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【０４９８】
【表１１３】
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【０４９９】
【表１１４】
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【０５００】
【表１１５】
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【０５０１】
【表１１６】
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【０５０２】
【表１１７】
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【０５０３】
【表１１８】
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【０５０４】
【表１１９】
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【０５０５】
【表１２０】
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【０５０６】
【表１２１】
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【０５０７】
【表１２２】
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【０５０８】
【表１２３】
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【０５０９】
【表１２４】
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【０５１０】
【表１２５】
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【０５１１】
【表１２６】
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【０５１２】
【表１２７】
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【０５１３】
【表１２８】
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【０５１４】
【表１２９】
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【０５１５】
【表１３０】
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【０５１６】
【表１３１】
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【０５１７】
参考例２−７２−１
対応する原料を用い、参考例２−６９−１と同様の方法で参考例２−７２−１を合成し
た。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３２に示した。
【０５１８】
参考例２−７３−１
(２Ｓ，３Ｒ)−４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩
(１Ｒ)−２−（ベンジルオキシ）−１−[(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]エタン−１−オール（６６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１,８-ジアザビシクロ［５.４.０］-７-ウンデセン（７９８ｍｇ）およびペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（１．５８ｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣（２２８ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロブタン−１，２−ジオール（１５６ｍｇ）を得た。生成物（１５６ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロライド（１５３ｍｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物にｐ−トルエンスルホニルクロライド（２００ｍｇ）を０度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(２Ｒ，３Ｓ)−１−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−４−[(４−メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブタン−２−オール（３０５ｍｇ）を得た。生成物（３０５ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および２８％アンモニア水（２ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７１ｍｇ）およびトリエチルアミン（２５２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシブタン−１−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ）を得た。生成物（１０１ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６５ｍｇ）およびメタンスルホニルクロライド（４８ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３１５ｍｇ）および１，２，３−トリアゾール（３３ｍｇ）を室温で加え、７０度で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸��チル）で精製して、Ｎ−[(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ）を得た。生成物（３７ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３２に示した。
【０５１９】
参考例２−７４−１
(２Ｒ，３Ｓ)−３−フルオロ−４−メトキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩と(２Ｒ，３Ｒ)−３−フルオロ−４−メトキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−アミン塩酸塩の混合物
(１Ｓ)−２−（ベンジルオキシ）−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]エタン−１−オール（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン（６．０３ｇ）およびペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（１２．０ｇ）を０度で加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール（１５ｍＬ）溶液に塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロブタン−１，２−ジオール（１．４ｇ）を得た。生成物（１．４ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（２．５７ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、４．５ｍＬ）を室温で加え、８０度で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(２Ｓ)−２−[(１Ｒ)−２−(ベンジルオキシ)−１−フルオロエチル]オキシラン（５５０ｍｇ）を得た。生成物（６７０ｍｇ）、メタノール（４ｍＬ）および２８％アンモニア水（２０ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７４５ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｓ，３Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシブタン−１−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４０ｍｇ）を得た。生成物（９４０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６０７ｍｇ）およびメタンスルホニルクロライド（４４７ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．９ｇ）および１，２，３−トリアゾール（３１１ｍｇ）を室温で加え、７０度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−３−フルオロ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）を得た。生成物（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、���００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパットに通した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）およびヨードメタン（１９０ｍｇ）の混合物に、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、４３ｍｇ）を０度で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。生成物（２２０ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３２に示した。
【０５２０】
参考例２−７５−１
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−１−イル]フタルイミド
(１Ｓ)−２−アミノ−１−[(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル]エタン−１−オール（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２６ｇ）およびクロロギ酸ベンジル（１．０６ｇ）を０度で加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２６ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（８５３ｍｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．０６ｇ）およびピラゾール（６３４ｍｇ）を加え、７０度で１６時間撹拌した。反応混合物に炭酸セシウム（３．０ｇ）およびピラゾール（３００ｍｇ）を加え、８０度で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)エチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（８９０ｍｇ）を得た。生成物（８９０ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２９４ｍｇ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで２回共沸した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にイミダゾール（４４０ｍｇ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．０６ｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ベンジルエステル（６５０ｍｇ）を得た。生成物（６５０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ）および２,２−ジメトキシプロパン（１．２５ｇ）を加え、８５度で１４時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．４３ｍＬ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（３３０ｍｇ）を得た。生成物（３３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フタルイミド（２８１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５０１ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、０．８７ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｒ)−５−[(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ）を得た。生成物（２９０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にメタノール（２ｍＬ）および１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデー
タおよび精製条件を表１３２に示した。
【０５２１】
参考例２−７６−１
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−１−イル]アセトアミド
(１Ｓ)−２−アミノ−１−[(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]エタン−１−オール（３．３ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ）およびクロロギ酸ベンジル（５．０６ｇ）を０度で加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−{(２Ｓ)−２−[(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−ヒドロキシエチル}カルバミン酸ベンジルエステル（４．１ｇ）を得た。生成物（２．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３７ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（９３０ｍｇ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６．６２ｇ）および１，２，３−トリアゾール（７０２ｍｇ）を加え、７０度で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル]−２−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)エチル｝カルバミン酸ベンジルエステル（８００ｍｇ）を得た。生成物（８００ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで２回共沸した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にイミダゾール（３９３ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（９５２ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ベンジルエステル（１．０ｇ）を得た。生成物（１．０ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５ｍｇ）および２,２−ジメトキシプロパン（１．９１ｇ）を加え、８５度で３時間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（５��Ｌ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、２．２ｍＬ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（４７０ｍｇ）を得た。生成物（４７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、フタルイミド（３９９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７１１ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１．２３ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｒ)−５−[(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（６２０ｍｇ）を得た。生成物（６２０ｍｇ）、エタノール（３ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（６８０ｍｇ）の混合物を８０度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｒ)−５−(アミノメチル)−２，２−ジメチル−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル（４３０ｍｇ）を得た。生成物（４３０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（４２０ｍｇ）を得た。生成物（２００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（１７８ｍｇ）および無水酢酸（１２０ｍｇ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮して、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３２に示した。
【０５２２】
参考例２−７６−２
対応する原料を用い、参考例２−７６−１と同様の方法で参考例２−７６−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３２に示した。
【０５２３】
参考例２−７７−１
(５Ｒ)−５−[(１Ｒ)−１−アミノ−２−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)エチル]−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（３２０ｍｇ）、トリエチルアミン（２８４ｍｇ）、カルボニルジイミダゾール（３０３ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通した。濾液を減圧下濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３３に示した。
【０５２４】
参考例２−７７−２
対応する原料を用い、参考例２−７７−１と同様の方法で参考例２−７７−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３３に示した。
【０５２５】
参考例２−７８−１
(２Ｓ，３Ｒ)−３−アミノ−１−メトキシ−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−オール塩酸塩
Ｎ−［(２Ｓ)−２−（(４Ｒ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６６０ｍｇ）およびメタンスルホニル
クロリド（４８５ｍｇ）を０度で加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３．１８ｇ）および１，２，３−トリアゾール（３３７ｍｇ）を加え、７０度で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−［(１Ｒ)−１−（(４Ｓ)−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）を得た。生成物（５００ｍｇ）、メタノール（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１８２ｍｇ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで２回共沸した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にイミダゾール（２７２ｍｇ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（６６０ｍｇ）を０度で加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−１−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１０ｍｇ）を得た。生成物（６１０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ）および２,２−ジメトキシプロパン（１．２５ｇ）を室温で加え、８０度で３日間撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．４ｍＬ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(ヒドロキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ）を得た。生成物（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１６４ｍｇ）を加え、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、５５ｍｇ）を０度で加え、室温で1時間撹拌した。反応��合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、(４Ｒ，５Ｓ)−５−(メトキシメチル)−２，２−ジメチル−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。生成物（２２０ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３３に示した。
【０５２６】
参考例２−７９−１
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−(ピリジン−２−イル)ブタン−１−イル]フタルイミド
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−３，４−ジヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にイミダゾール（４４ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルク
ロロシラン（１６３ｍｇ）を０度で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)−３−ヒドロキシ−１−(ピリジン−２−イル)ブタン−２−イル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７７ｍｇ）を得た。生成物（１３０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ）および２,２−ジメトキシプロパン（２６０ｍｇ）を加え、８５度で終夜撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｓ)−５−[(ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル]−２，２−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。生成物のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４２ｍＬ）を０度で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、フタルイミド（５３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９５ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチルエステルトルエン溶液（２．２ｍｏｌ／Ｌ、１６４μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、(４Ｒ，５Ｒ)−５−[(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)メチル]−２，２−ジメチル−４−(ピリジン−２−イルメチル)−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ）を得た。生成物（４０ｍｇ）、メタノール（０．５ｍＬ）および塩化水素１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル）で精製して、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３３に示した。
【０５２７】
【表１３２】
2018108988.tif 000168
【０５２８】
【表１３３】
2018108988.tif 000169
【０５２９】
実施例５８−１〜５８−２
対応する原料を用い、実施例１−１と同様の方法で実施例５８−１〜５８−２を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３４に示した。
【０５３０】
実施例５９−１
対応する原料を用い、実施例１６−１と同様の方法で実施例５９−１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３４に示した。
【０５３１】
実施例６０−１
対応する原料を用い、実施例３９−１と同様の方法で実施例６０−１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３４に示した。
【０５３２】
実施例６１−１
対応する原料を用い、実施例４３−１と同様の方法で実施例６１−１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３４に示した。
【０５３３】
実施例６２−１
対応する原料を用い、実施例４７−１と同様の方法で実施例６２−１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３５に示した。
【０５３４】
実施例６３−１
対応する原料を用い、実施例５０−１と同様の方法で実施例６３−１を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３５に示した。
【０５３５】
実施例６４−１  
Ｎ−（(２Ｒ，３Ｒ)−３−{３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル]ベンゾイルアミノ}−２−ヒドロキシ−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−１−イル）アセトアミド
４−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン（５０ｍｇ）、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−(２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル)ブタン−１−イル]アセトアミド（４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）の混合物を８０度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣を、アミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製した。粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（１４ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３５に示した。
【０５３６】
実施例６４−２〜６４−４
対応する原料を用い、実施例６４−１と同様の方法で実施例６４−２〜６４−４を合成した。なお、構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３５に示した。
【０５３７】
実施例６５−１  
Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド
４−フルオロ−２−(４−フルオロフェニル)−８Ｈ−ピラゾロ[５，１−ａ]イソインドール−８−オン（１００ｍｇ）、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−１−イル]フタルイミド（１１１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｍｇ）、Ｔ３Ｐ（登録商標）酢酸エチル溶液（１．７ｍｏｌ／Ｌ、０．２ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（１ｍＬ）の混合物を８０度で２日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−[(２Ｒ，３Ｒ)−４−(１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル)−３−ヒドロキシ−１−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ブタン−２−イル]−３−フルオロ−２−[５−(４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル]ベンズアミド（６０ｍｇ）を得た。生成物（６０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（１７７ｍｇ）を加え、６０度で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール）で精製して、標題化合物（２３ｍｇ）を得た。構造式、スペクトルデータおよび精製条件を表１３５に示した。
【０５３８】
【表１３４】
2018108988.tif 000170
【０５３９】
【表１３５】
2018108988.tif 000171
【０５４０】
試験例１
Ｉｃｉｌｉｎ誘発ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制作用確認試験
【０５４１】
試験化合物をジメチルアセトアミド（和光純薬）に溶解し、ジメチルアセトアミドの含量が５％となるよう０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬）を添加して溶解液あるいは懸濁液を調製後、雌性ＳＤラットに０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬとなるように経口投与した。１時間後にポリエチレングリコール４００（和光純薬）に溶解したＩｃｉｌｉｎ（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して、ｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅを惹起した。Ｉｃｉｌｉｎ投与５分後から、５分間のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅをカウントした。比較試験として、媒体（ジメチルアセトアミド（和光純薬）：０．５％メチルセルロース溶液（和光純薬）＝５：９５の混合液）を同様に投与し、このときのｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅの回数を同様にカウントした。試験化合物のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅ抑制率として、次式より算出した：［１−（試験化合物投与のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅのカウント／媒体投与のｗｅｔ−ｄｏｇ  ｓｈａｋｅのカウント）］×１００。結果を表１３６〜１３８に示した。
【０５４２】
【表１３６】
2018108988.tif 000172
【０５４３】
【表１３７】
2018108988.tif 000173
【０５４４】
【表１３８】
2018108988.tif 000174
【０５４５】
試験例２
酢酸誘発排尿筋過活動膀胱の排尿間隔に対する延長作用確認試験
【０５４６】
ウレタン（シグマ）を２５％ｗ／ｖとなるように純水に溶解し、雌性ＳＤラットに１．２５ｇ／ｋｇとなるよう皮下投与し麻酔した。このラットの膀胱及び大腿静脈にカテーテルを挿入し、膀胱カテーテルをシリンジポンプと圧トランスデューサーに接続した。圧トランスデューサーを用いて膀胱内圧をモニターすると同時に、０．２５％酢酸／生理食塩
水溶液を３．６ｍＬ／時で膀胱へ持続注入し、排尿筋過活動を惹起した。静脈カテーテルから試験化合物をジメチルアセトアミドと生理食塩水の混合液（２０：８０）に溶解した溶液を投与した。試験化合物の排尿間隔延長率（Elongation of micturition interval(%)）を次式より算出した：［投与直後３回の排尿間隔の平均値／投与直前３回の排尿間隔の平均値］×１００。投与量及び結果を表１３９に示した。
【０５４７】
【表１３９】
2018108988.tif 000175
【０５４８】
表１３６〜表１３８に示したように、本発明の化合物は強力なTRPM8阻害作用を示した。更に、表１３９に示したように、本発明の化合物は排尿間隔に対する延長作用を有し、排尿筋過活動の抑制に有効であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【０５４９】
本発明の製造方法は、式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法として有用である。式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、TRPM8の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療または予防薬、中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に、過活動膀胱（ＯＡＢ）の治療または予防薬として有用である。