(57)【要約】【課題】公知のリナグリプチン多形体Ａより温度、湿度及び光に安定している新規なリナグリプチン多形体を提供し、また、新規なリナグリプチン多形体の商業的な大量生産が容易な製造方法を提供する。【解決手段】Ｘ線粉末回折分光度において、２θ値が４．７゜、６．３゜、８．６゜、９．５゜、１０．９゜、１２．５゜、１４．６゜及び１６．８゜（２θ±０．２゜）であるピークを含むリナグリプチン多形体Ｆを構成する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折分光度において、２θ値が４．７゜、６．３゜、８．６゜、９．５゜、１０．９゜、１２．５゜、１４．６゜及び１６．８゜（２θ±０．２゜）であるピークを含むリナグリプチン多形体Ｆ。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折分光度において、２θ値が４．１゜、７．０゜、１５．７゜、２２．３゜、２３．０゜及び２３．８゜（２θ±０．２゜）であるピークをさらに含む、請求項１に記載のリナグリプチン多形体Ｆ。
【請求項３】
水分２．０％〜４．０％を含有する、請求項１又は２に記載のリナグリプチン多形体Ｆ。
【請求項４】
段階１）リナグリプチンをアルコール性溶媒と常水との混合溶媒で加温して溶解させる段階；
段階２）段階１で製造した溶液に４０℃〜６０℃の温度で常水を追加する段階；
段階３）段階２で製造した懸濁液を加温した後で撹拌する段階；
段階４）段階３で製造した懸濁液を常温に冷却した後、撹拌してろ過する段階；を含むリナグリプチン多形体Ｆの製造方法。
【請求項５】
段階１において、アルコール性溶媒は、メタノール、イソプロパノール及びエタノールである、請求項４に記載のリナグリプチン多形体Ｆの製造方法。
【請求項６】
段階３において、懸濁液を７０℃〜９０℃で１時間以内に撹拌する、請求項４に記載のリナグリプチン多形体Ｆの製造方法。
【請求項７】
段階４において、懸濁液を１２時間以上熟成して撹拌した後でろ過する、請求項４に記載のリナグリプチン多形体Ｆの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の化学式１の１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン、Ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）の新規結晶形及び商業的に大規模生産が可能な新規結晶形の製造方法に関する。
【０００２】
【化１】
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【背景技術】
【０００３】
前記化学式１の化合物は、韓国登録特許第０８８３２７７号公報、韓国登録特許第１１５０４４９号公報及び国際公開第２００２／０６８４２０号、国際公開第２００４／０１８４６７号に開示されたＤＰＰ−４抑制剤であって、第２型糖尿病疾患を治療するのに治療学的価値を有する。
【０００４】
一つ以上の結晶形態で存在する物質の能力を多形性（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）と定義し、これらの異なる結晶形態は多形体と呼ばれる。一般に、物質の多形体形態は、度々結晶の習性及び結晶性固体上の特性において異なっており、これによって、物質の安定性、純度、吸湿性、流動性、圧縮性、溶解度などの異なる物理的及び薬剤学的特性を有し得る。多形性は多くの有機化合物で発見され得る。
【０００５】
前記化学式１の化合物の結晶形態として、国際公開第２００７／１２８７２１号に多形体Ａ〜Ｅが公知となっているが、そのうち、多形体Ａ及びＢが好ましい結晶であると記述されている。より詳細に説明すると、前記特許では、多形体ＡとＢが２つのエナンチオトロピック（ｅｎａｎｔｉｏｔｒｏｐｉｃ）多形体の混合物として存在し、多形体Ａ、Ｂの熱力学的安定性の交差点は２５±１５℃であって、前記交差点を超える温度では、Ａ型がＢ型に比べて熱力学的により安定しており、前記交差点より低い温度では、Ｂ型がＡ型に比べて熱力学的により安定していると記述されている。このように、多形体ＡとＢの熱力学的交差点は２５±１５℃であって、この交差点には常温の温度条件が含まれており、医薬品を加工する間、一つの結晶形態から他の結晶形態への転換可能性を排除することができない。そのため、多形体ＡとＢは、一定の品質を維持しなければならない医薬品の製造に使用するのに適していない多形体である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】韓国登録特許第０８８３２７７号公報
【特許文献２】韓国登録特許第１１５０４４９号公報
【特許文献３】国際公開第２００２／０６８４２０号
【特許文献４】国際公開第２００４／０１８４６７号
【特許文献５】国際公開第２００７／１２８７２１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、公知のリナグリプチン多形体Ａより温度、湿度及び光に安定している新規なリナグリプチン多形体を提供することにあり、また、新規なリナグリプチン多形体の商業的な大量生産が容易な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
前記課題を解決するために、本発明者らは、多様な有機溶媒（エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール性溶媒、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエンなど）及びこれらの多様な組み合わせでリナグリプチン多形体Ａより安定している新規な多形体を得るために研究を繰り返し進めてきたが、新規なリナグリプチン多形体を収得することができず、むしろ、ほとんどの場合にリナグリプチン多形体Ａが収得されることを確認した。
【０００９】
そこで、本発明者らは、追加の研究で適切な良溶媒（ｇｏｏｄ  ｓｏｌｖｅｎｔ）及び貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）の選択、各溶媒の投入方法、段階別温度条件及び結晶熟成時間などの各条件を細密に調節し、新規多形体の形成が可能であるかどうかを綿密に研究した結果、新規多形体を収得することができた。
【００１０】
本発明者らが研究した新規多形体の一般的な製造方法は、次の通りである。
【００１１】
リナグリプチンをアルコール性溶媒と常水との混合溶媒下で加温して溶解させた後、特定の温度で常水を追加して加温・撹拌する。その次に、これを常温に冷却し、生成された結晶を１２時間以上熟成して撹拌した後、ろ過することによって新規多形体Ｆを得ることができる。
【００１２】
その一方、比較実施例１、２のように、同一の量及び同一の種類の溶媒を使用した場合にも、溶媒投入方法が異なったり段階別温度条件が変わると、リナグリプチン新規多形体Ｆではなく、公知の多形体Ａが得られるという事実を確認した。これは、本発明が、通常の技術者が単純に結晶化実験を繰り返すことによって容易に発見できるものではなく、前記のように非常に特定の条件でのみリナグリプチン多形体Ｆが製造され得ることを意味する。
【００１３】
本発明は、下記の段階を含むリナグリプチン多形体Ｆの製造方法を提供する。
【００１４】
段階１）リナグリプチンをアルコール性溶媒と常水との混合溶媒で加温して溶解させる段階；
段階２）段階１で製造した溶液に特定の温度で常水を追加する段階；
段階３）段階２で製造した懸濁液を加温した後で撹拌する段階；
段階４）段階３で製造した懸濁液を常温に冷却した後、撹拌してろ過する段階；を含むリナグリプチン多形体Ｆの製造方法。
【００１５】
一具現例において、段階１）で使用されるアルコール性溶媒は、メタノール、エタノール及びイソプロパノールであり、このうち、エタノールであることが好ましい。
【００１６】
一具現例において、段階２）は、４０℃〜６０℃（好ましくは４５℃〜５５℃）の特定の温度条件で行われる。
【００１７】
一具現例において、段階３）は、７０℃〜９０℃（好ましくは７０℃〜８０℃）の範囲の温度で１時間以内に行われる。
【００１８】
一具現例において、段階４）において、懸濁液を１２時間以上熟成して撹拌した後でろ過する。
【００１９】
本発明に使用された１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン）は、韓国登録特許第０８８３２７７号公報、韓国登録特許第１１５０４４９号公報及び国際公開第２００２／０６８４２０号、国際公開第２００４／０１８４６７号に開示された方法によって製造して使用することができ、特にこれに制限されない。
【００２０】
また、本発明は、Ｘ−線粉末回折（Ｘ−Ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）パターン４．７゜、６．３゜、８．６゜、９．５゜、１０．９゜、１２．５゜、１４．６゜及び１６．８゜  ２θ±０．２゜  ２θで特徴的なピークを有する化学式１で表示される化合物の多形体Ｆを提供する。さらに、多形体Ｆは、４．１゜、７．０゜、１５．７゜、２２．３゜、２３．０゜及び２３．８゜  ２θ±０．２゜  ２θでピークを含んでもよい。
【００２１】
【化１】
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【００２２】
本発明によって提供されるリナグリプチン多形体Ｆは、カールフィッシャー（Ｋａｒｌ
ｆｉｓｃｈｅｒ）水分計を使用して測定したとき、２．０％〜４．０％の水分を含有し、熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）時、図４のように、特徴的に１００℃未満で脱水による２．０％〜３．０％水準の重さの減少を示す。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る化学式１の化合物である１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン）の新規多形体Ｆは、多形体Ａ及び水和物形態の多形体Ｃ（国際公開第２００７／１２８７２１号の請求項３に記載の物質）と比較したとき、光苛酷条件で非常に安定しており、温度及び水分に対する安定性にも優れるので、薬剤学的組成物の有効成分として高品質を長期間維持できるという長所を有する。
【００２４】
また、本発明のリナグリプチン多形体Ｆは、少量のエタノール及び常水を用いて製造することによって、エタノールと３級−ブチルメチルエーテルとの組み合わせで収得される多形体Ａの製造方法（国際公報第２００７／１２８７２１号の実施例１）より遥かに経済的で、且つ環境にやさしく製造できるという長所を有する。
【００２５】
すなわち、本発明は、安定したリナグリプチン新規多形体Ｆ、及び商業的な大量生産が容易で、且つ経済的なリナグリプチン新規多形体Ｆの製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明に係るリナグリプチン新規多形体Ｆの粉末Ｘ−線粉末回折分光度（Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）を示した図である。
【図２】リナグリプチン多形体Ａの粉末Ｘ−線粉末回折分光度（Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）を示した図である。
【図３】リナグリプチン多形体Ｃの粉末Ｘ−線粉末回折分光度（Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎ）を示した図である。
【図４】本発明に係るリナグリプチン新規多形体Ｆの熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を示した図である。
【図５】本発明に係るリナグリプチン新規多形体Ｆ、リナグリプチン多形体Ａ及びＣの光安定性を確認するために、光の照射前後による含量（％）の変化及び結晶の色相変化を比較して示した図である。
【図６】本発明に係るリナグリプチン新規多形体Ｆ、リナグリプチン多形体Ａ及びＣの加速条件での時間による含量（％）の変化を比較して示した図である。
【図７】本発明に係るリナグリプチン新規多形体Ｆ、リナグリプチン多形体Ａ及びＣの熱安定性を確認するために、苛酷条件での時間による含量（％）の変化を比較して示した図である。
【図８】本発明に係るリナグリプチン新規多形体Ｆの加速条件での結晶安定性を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明の理解を促進させるために、好ましい実施例、比較実施例及び実験例を提示する。しかし、下記の実施例、参考例、比較実施例及び実験例は本発明をより理解しやすくさせるために提供するものに過ぎなく、これらによって本発明の内容が限定されることはない。
【００２８】
［参考例１］リナグリプチン多形体Ａの合成
【００２９】
国際公開第２００７／１２８７２１号の実施例１に開示された方法でリナグリプチン多形体Ａを製造した。
【００３０】
［参考例２］リナグリプチン多形体Ｃの合成
【００３１】
国際公開第２００７／１２８７２１号の実施例３に開示された方法でリナグリプチン多形体Ｃを製造した。
【００３２】
［実施例１］リナグリプチン多形体Ｆの合成−Ｉ
【００３３】
１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン）１ｇを９５％のエタノール１ｍｌ及び常水１ｍｌの混合溶媒下で加温して
溶解した後、反応液が５０℃に到逹したとき、常水１９ｍｌを徐々に追加する。その次に、これを強く撹拌して７０℃まで昇温させた後、この温度で１時間にわたって追加的に撹拌した後で常温に冷却する。析出された結晶を一日撹拌してろ過した後、真空下で常温で２０時間にわたって乾燥させることによって白色のリナグリプチン多形体Ｆを０．８５ｇ収得した。
【００３４】
［実施例２］リナグリプチン多形体Ｆの合成−II
【００３５】
１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン）１００ｇを９５％のエタノール２００ｍｌ及び常水２００ｍｌの混合溶媒下で加温して溶解した後、反応液が５０℃に到逹したとき、常水１，８００ｍｌを徐々に追加する。その次に、これを強く撹拌して７０℃まで昇温させた後、この温度で１時間にわたって追加的に撹拌した後で常温に冷却する。析出された結晶を一日撹拌してろ過した後、真空下で常温で２０時間にわたって乾燥させることによって白色のリナグリプチン多形体Ｆを８７ｇ収得した。
【００３６】
［比較実施例１］
【００３７】
１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン）１ｇを９５％のエタノール２ｍｌ及び常水２０ｍｌの混合溶媒下で７０℃で１時間にわたって加温・撹拌した後で常温に冷却する。結晶を一日撹拌してろ過した後、真空下で常温で２０時間にわたって乾燥させる。収得した結晶をＸＲＤで分析した結果、多形体Ａであることが確認された。
【００３８】
［比較実施例２］
１−［（４−メチル−キナゾリン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−キサンチン（リナグリプチン）１ｇを９５％のエタノール２ｍｌに加温して溶解した後、常水２０ｍｌを徐々に追加する。その次に、これを強く撹拌して７０℃まで昇温させた後、この温度で１時間にわたって追加的に撹拌した後で常温に冷却する。結晶を一日撹拌してろ過した後、真空下で常温で２０時間にわたって乾燥させる。収得した結晶をＸＲＤで分析した結果、多形体Ａであることが確認された。
【００３９】
＜実験例１＞光安定性試験
【００４０】
リナグリプチン多形体Ｆ、リナグリプチン多形体Ａ及びＣを１００ｍｇずつそれぞれ透明なガラス容器に入れ、光安定性チャンバーで光源に露出させた状態で６日間保管した。ＣＡＲＯＮ光度安定度テストチャンバーモデル（Ｐｈｏｔｏｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｃｈａｍｂｅｒ  Ｍｏｄｅｌ）６５４５を使用し、光露出量は、全体照明が２４０万ｌｕｘ−ｈｒ／ｍ２で、近紫外線が４００Ｗ・ｈｒ／ｍ２である。参考までに、ＩＣＨガイドラインでは、全体照明が１２０万ｌｕｘ−ｈｒ／ｍ２、近紫外線が２００Ｗ・ｈｒ／ｍ２以上を充足しなければならない。光源に露出させてから６日後、試料を５ｍｇずつ採集してＨＰＬＣを用いて分析した。その結果を下記の表１及び図５に示した。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
前記表１の結果から、リナグリプチン多形体Ｆは、光に露出した場合にも多形体Ａ及びＣに比べて遥かに高い安定性を示すことを確認することができる。
【００４３】
＜実験例２＞熱及び水分に対する安定性比較実験（加速試験、４０±２℃、７５±５％ＲＨ）
【００４４】
リナグリプチン多形体Ｆ、リナグリプチン多形体Ａ及びＣをそれぞれ５０ｍｇずつガラス容器に入れ、４０±２℃、７５±５％ＲＨで保管した。１週、２週、４週及び８週後に試料を５ｍｇずつ採集してＨＰＬＣを用いて分析した。その結果を下記の表２及び図６に示した。
【００４５】
【表２】
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【００４６】
前記表２の結果から分かるように、リナグリプチン多形体Ｆは、多形体Ａ及びＣに比べて、加速試験で８週間の間に柔軟物質がほとんど生成されない非常に安定した物質であることを確認することができる。
【００４７】
＜実験例３＞固体状態の苛酷安定性比較実験（温度苛酷試験、６０℃）
【００４８】
リナグリプチン多形体Ｆ、リナグリプチン多形体Ａ及びＣをそれぞれ５０ｍｇずつガラス容器に入れて６０℃で保管した。３日、１週、２週、４週及び８週後に試料を５ｍｇずつ採集してＨＰＬＣを用いて分析した。その結果を下記の表３及び図７に示した。
【００４９】
【表３】
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【００５０】
前記表３の結果から分かるように、リナグリプチン多形体Ｆは、６０℃で多形体Ａ及びＣより優れた熱安定性を示すことを確認することができる。これは、リナグリプチン多形体Ｆにおいて、他の多形体に比べて物理化学的安定性が大きく改善されたことを示す。
【００５１】
＜実験例４＞多形体Ｆの結晶安定性試験
【００５２】
結晶形自体の安定性を確認するために、結晶安定性試験を加速条件（４０℃／７５％Ｒ
Ｈ）で８週間行い、その結果をＸＲＤで分析して下記の図８に示した。
【００５３】
図８の結果から分かるように、リナグリプチン多形体Ｆは、加速条件で８週間保管した後でも結晶安定性を示すことを確認することができる。
【００５４】
＜実験例５＞Ｘ−線粉末回折測定
【００５５】
リナグリプチン多形体ＦをＸ−線粉末回折装置（ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ
Ｘｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＸＲＤ））を用いて測定した。放射線としてはＣｕＫ  α（４０ｋｖ、４０ｍＡ）を使用し、常温（２５℃）で２θが４度〜４０度で、段階の大きさは０．０２００度、段階別係数時間は０．１０００秒であるという条件でデータを収集した。その結果は図１に示した。
【００５６】
＜実験例６＞熱重量分析
【００５７】
リナグリプチン多形体Ｆを、熱重量分析機（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）であるＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ社のＴＧＡ  Ｑ５０を使用して１０℃／分の速度で常温から４００℃まで加熱する条件で分析した。その結果、１００℃未満で２．０％〜３．０％の重さ減少が示され、２００℃以降に物質が分解されることを確認することができた。その結果は図４に示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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