(57)【要約】      （修正有）【課題】ω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物であって、脳機能の低下を予防及び／又は改善するためのより優れた該組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物１重量部に対して、ω−３脂肪酸を０．１〜１，０００重量部含有する、該飲食品組成物。式（Ｉ）の化合物が、ノビレチン、タンゲレチン、ルテオリン、及びケルセチンより選択される少なくとも一つである、該飲食品組成物。ω−３脂肪酸が、α−リノレン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸より選択される、該飲食品組成物。2018038396.tif 000015［Ｒ１〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである］の化合物及びω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物。式（Ｉ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８】
2018038396.tif 000013
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである］の化合物、及び
ω−３脂肪酸を含有する、飲食品組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物１重量部に対して、ω−３脂肪酸を０．１〜１，０００重量部含有する、請求項１に記載の飲食品組成物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、ノビレチン、タンゲレチン、ルテオリン、及びケルセチンからなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１又は２に記載の飲食品組成物。
【請求項４】
ω−３脂肪酸が、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の飲食品組成物。
【請求項５】
脳機能の低下を予防及び／又は改善するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の飲食品組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物を１日服用量として０．１〜３，０００ｍｇ含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の飲食品組成物。
【請求項７】
ω−３脂肪酸を１日服用量として１〜５，０００ｍｇ含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の飲食品組成物。
【請求項８】
カプセル剤に充填された、請求項１〜７のいずれか一項に記載の飲食品組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化９】
2018038396.tif 000014
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである］の化合物で示されるポリメトキシフラボン１重量部に対して、ω−３脂肪酸を０．１〜１，０００重量部の割合で配合することを特徴とする、臭いを抑制または軽減する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2018038396.tif 000002
［式中、ここで、式中、Ｒ１〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである］の化合物及びω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物に関する。本発明の組成物は、脳機能の低下を予防及び／又は改善するために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
現代の高齢化社会において、認知症の患者が増大し、社会問題となっている。しかしながら、認知症の主な原因疾患であるといわれるアルツハイマー病および脳血管疾患に対する根治療法や予防法は未だ確立されていない。そのため、認知症を発症する危険性が増大している現代において、認知症の予防または発症遅延のための方法を見出だすことが重要な課題となっている。また、認知症ではないが正常とも言い難い軽度の認知機能低下を有する状態は、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）と呼ばれており、今後さらに増大することが懸念されている。
【０００３】
記憶は３つの過程、すなわち記憶の獲得（ｅｎｃｏｄｉｎｇ）、保持（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）および想起（ｒｅｃａｌｌ）の過程からなり、アルツハイマー病の中核症状である学習・記憶障害では、特に記憶の保持および想起過程に支障をきたしていると考えられている。そしてこの原因のひとつは、ＮＭＤＡ受容体の機能を低下させるアミロイドβ（Ａβ）の重合および蓄積による神経変性であると理解されている。また、心理学や脳科学では人間の記憶、思考、予測などを支える機能を「ワーキングメモリ」と呼ぶ。日本語ではこれを作業記憶ともいい、次々と入る作業情報を判断しながら優先順位を付けたり、計画を考えたりする機能である。しかしながら、覚える情報が多すぎたり別のことを同時にしたりすると、一時的に容量を超え、うっかり忘れが生じることも知られている。
【０００４】
一方、フラボノイドは、植物に含まれている色素、苦味、辛味成分であり、ポリフェノールのひとつである。フラボノイドのうちの一つのカテゴリーであるフラボン類は、種類によって特徴や作用が異なり、サプリメントなどに広く利用されている。
【０００５】
フラボン類の一つとして、ノビレチンは、神経細胞に対して神経突起伸長作用を有することが知られている（特許文献１）。また、学習・記憶障害および運動障害などを伴う中枢神経変性疾患を改善するノビレチン等を含む柑橘類の果皮の抽出物が知られている（特許文献２）。
【０００６】
ω−３脂肪酸は、不飽和脂肪酸の分類の一つで、一般にω−３位に炭素−炭素二重結合を持つものを指す。ニシンやイワシの魚油に多く含まれるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）はω−３脂肪酸の一種であり、このＤＨＡとリン脂質の混合物を有効成分として含有する脳機能改善組成物により脳機能を増強することが知られている（特許文献３）。
【０００７】
しかしながら、前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸を組み合わせて使用することによって、ω−３脂肪酸による脳機能改善効果が増強されるということは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−０６０３４０号公報
【特許文献２】特開２０１４−１１１６６４号公報
【特許文献３】特開平７−１７８５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明が解決しようとする課題は、ω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物であって、脳機能の低下を予防及び／又は改善するためのより優れた該組成物を提供することである。
【００１０】
また、本発明が解決しようとする課題は、ω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物の問題点（におい、カプセルのひび割れ）を解決することである。
【００１１】
さらに、本発明者らは、ω−３脂肪酸に神経細胞毒性、活性酸素発生促進作用があることを見出し、これらの問題点を解決すること、すなわちω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物において、ω−３脂肪酸の神経細胞毒性、活性酸素発生促進作用を抑制でき、神経保護作用を有する飲食品組成物を提供することも本発明の課題とした。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸の組み合わせが、顕著な神経保護作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、顕著な神経保護作用を有する、前記式（Ｉ）の化合物及びω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物を提供することができる。本発明の飲食品組成物は、脳機能の低下を予防及び／又は改善するために好適に用いることができる。また、ω−３脂肪酸と共に前記式（Ｉ）の化合物を配合することで、ω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物の問題点である、におい、カプセルのひび割れ等を解決することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１６】
＜組成物＞
本発明の一態様は、前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸を含有する飲食品組成物などの組成物である。
【００１７】
＜式（Ｉ）の化合物＞
本発明において、式（Ｉ）：
【化２】
2018038396.tif 000003
［式中、ここで、式中、Ｒ１〜Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシである］の化合物は、その立体異性体、位置異性体、及びそれらの塩を含む。また、前記式（Ｉ）の化合物は、植物、動物、微生物等の天然物から抽出されたものや化学合成品を用いることができ、例えば、柑橘系の皮から得ることができる。天然物からの抽出物は、その原料種類、産地及び製造方法は特に限定されない。
【００１８】
本発明において、前記式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり、更に好ましくはＨ、ＯＨ、又はメトキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり、更に好ましくはＨ、ＯＨ、又はメトキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり、更に好ましくはＨ、ＯＨ、又はメトキシであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり、更に好ましくはＨ、ＯＨ、又はメトキシであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり、更に好ましくはＨ、ＯＨ、又はメトキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり、更に好ましくはＨ、ＯＨ、又はメトキシであり；
Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシであり、好ましくはＨ、ＯＨ又はＣ１−６アルコキシであり、更に好ましくはＨ、ＯＨ、又はメトキシである。
【００１９】
本発明において、前記式（Ｉ）の化合物は、例えば、ポリメトキシフラボン（３，５，６，７，８，３’，４’−ヘプタメトキシフラボン；ノビレチン、３，５，６，７，３’，４’−ヘキサメトキシフラボン；タンゲレチン、シネンセチン、３，５，７，３’，４’−ペンタメトキシフラボン；５，６，７，４’−テトラメトキシフラボン、５，７，３’，４’−テトラメトキシフラボン、５−ヒドロキシ−３，７，３’，４’−テトラメトキシフラボン；５，７，４’−トリメトキシフラボン、５−ヒドロキシ−３，７，４’−トリメトキシフラボン；５，７−ジメトキシフラボン、５−ヒドロキシ−３，７−ジメトキシフラボン）、メトキシフラボン（５−ヒドロキシ−７−メトキシフラボン）又はフラボン（ルテオリン、ケルセチン等）であり、好ましくはノビレチン、タンゲレチン、ルテオリン、ケルセチンであり、最も好ましくはノビレチン、タンゲレチンである。前記式（Ｉ）の化合物は、一種以上を組み合わせて使用することができる。
【００２０】
ノビレチンは、以下：
【化３】
2018038396.tif 000004
の構造を有するポリメトキシフラボンである。
【００２１】
タンゲレチンは、以下：
【化４】
2018038396.tif 000005
の構造を有するポリメトキシフラボンである。
【００２２】
５，７−ジメトキシフラボンは、以下：
【化５】
2018038396.tif 000006
の構造を有するポリメトキシフラボンである。
【００２３】
ルテオリンは、以下：
【化６】
2018038396.tif 000007
の構造を有するフラボンである。
【００２４】
ケルセチンは、以下：
【化７】
2018038396.tif 000008
の構造を有するフラボンである。
【００２５】
本発明において、前記式（Ｉ）の化合物の塩は、生理学的にとして許容される塩であれば特に制限はなく、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、有機塩基等との塩が挙げられ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、またはジエタノールアミン、エチレンジアミン等との塩が挙げられる。これらの塩は、たとえば、フコイダン等に存在する硫酸基やカルボキシル基を公知の方法により塩に変換することで得られる。さらには、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩なども挙げられる。
【００２６】
本発明において、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、各種植物のエキスに含まれるそれぞれの成分を使用することができる。例えば、ノビレチンの場合の一例として、以下の方法により得られる植物エキスから得られる乾燥粉末を用いることができる。すなわち、シークヮーサー、ダイダイ、キジツ等の柑橘類の乾燥未熟果実を粉砕し、粉砕した果実に７０％エタノールを加える。５０℃〜１００℃、好ましくは８０℃〜１００℃、より好ましくは９０℃〜１００℃に加熱しながら０．５〜７２時間、好ましくは１〜２４時間、より好ましくは１．５〜１０時間抽出する。その抽出液を、シリカゲルのカラムに通し、水（室温）等で洗浄し、その後２０〜５０、３０〜４０％エタノール等で（Ｉ）の化合物及びその塩を溶出する。その溶出液を、真空乾燥および熱風乾燥を用いて、水分を除去する。得られた乾燥物を破砕し、ノビレチン含有エキスとする。ノビレチン含有エキスには通常、式（Ｉ）の化合物及びその塩を１〜８０重量％、好ましくは３〜６０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％含有する。なお、本発明において、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、市販品されている製品を適宜用いてもよい。
【００２７】
本発明において、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、本発明の組成物の総量に対して、例えば０．００００１〜６０重量％、０．０００１〜５０重量％、０．００１〜３０重量％、好ましくは０．００５〜２０重量％、更に好ましくは０．００５〜１０重量％、特に好ましくは０．０１〜２重量％、最も好ましくは０．０５〜０．５重量％で使用することができる。
【００２８】
本発明において、前記式（Ｉ）の化合物又はその塩としてノビレチン、タンゲレチンが最も好ましいため、本発明の組成物の総量に対して、式（Ｉ）の化合物又はその塩として、例えばノビレチン及びタンゲレチンを共に０．００５〜３０重量％、好ましくは０．０２〜５重量％、最も好ましくは０．１〜２重量％で使用することができる。本発明の組成物には、式（Ｉ）の化合物又はその塩として、ノビレチン及びタンゲレチンを共に合成品として含有してもよく、またノビレチン含有エキス中にノビレチン及びタンゲレチンを含有していてもよい。本発明の組成物には、式（Ｉ）の化合物又はその塩として、例えばノビレチン１重量部に対して、タンゲレチン０．０１〜１０重量部、好ましくはノビレチン１重量部に対して、タンゲレチン０．１〜２重量部、特に好ましくはノビレチン１重量部に対して、タンゲレチン０．３〜１重量部で使用することができる。
【００２９】
＜ω−３脂肪酸＞
本発明において、ω−３脂肪酸は、ω−３位に炭素−炭素二重結合を有する脂肪酸であり、その立体異性体、位置異性体、及びそれらの塩を含む。また、ω−３脂肪酸は、植物、動物、微生物等の天然物から抽出されたものや化学合成品を用いることができ、例えば、マグロ、カツオ、イワシ等の魚油から得ることができる。天然物からの抽出物は、その原料種類、産地及び製造方法は特に限定されない。
【００３０】
本発明において、ω−３脂肪酸は、例えばα−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）であり、本発明の効果を得る上で特に好ましくはエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）又はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）である。ω−３脂肪酸は、一種以上を組み合わせて使用することができ、例えば、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）とエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とを組み合わせて使用する場合、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）１重量部に対して、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）０．００１〜５０重量部、好ましくは０．０１〜２０重量部、更に好ましくは０．０５〜１重量部、より好ましくは０．１〜０．６重量部、特に好ましくは０．１〜０．３重量部の割合で使用することができる。
【００３１】
本発明において、ω−３脂肪酸又はその塩は、本発明の組成物の総量に対して、例えば０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜６０重量％、更に好ましくは１〜５０重量％、特に好ましくは１０〜３０重量％、最も好ましくは１５〜２５重量％で使用することができる。
【００３２】
＜その他の有効成分＞
本発明において、本発明の組成物は、その他の有効成分として、他の生理活性物質または健康食品素材を使用することができる。その他の有効成分としては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、クルクミン、γ−アミノ酪酸、ナイアシン、パントテン酸カルシウム、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１、イチョウ葉、フェルラ酸、γオリザノール、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、カテキン、レスベラトロール、スフィンゴ脂質、米油、卵黄、大豆、陳皮、橙皮、橘皮、枳実、メリンジョ、青汁、健康酢、健康茶、ローヤルゼリー、アロエ、ブルーベリー、プロポリス、イソフラボン、ノニ、核酸、にんにく、ウコン、酵素、高麗ニンジン、雑穀、納豆、発芽玄米、マカ、メシマコブ、ブドウ種子、スピルリナ、明日葉、フコイダン、牡蠣、馬油、桑葉、サラシア、ハナビラタケ、田七ニンジン、カシス、シジミ、キクイモ、コラーゲン、クロレラ、グルコサミン、キトサン、カルニチン、ＣｏＱ１０、セラミド、オクタコサノールなどが挙げられる。
【００３３】
本発明において、その他の有効成分は、本発明の組成物の総量に対して、例えば０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％、更に好ましくは０．１〜１０重量％、最も好ましくは０．３〜５重量％で使用することができる。
【００３４】
＜組成物中の前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸の重量比＞
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して、ω−３脂肪酸を例えば０．１〜１，０００重量部含有する。ω−３脂肪酸の神経細胞毒性に対する保護作用の観点、すなわち脳機能改善効果の観点からは、式（Ｉ）の化合物１重量部に対してω−３脂肪酸を、０．１〜５，０００、好ましくは０．１〜１，０００、より好ましくは０．５〜１，０００重量部、更に好ましくは１〜６００重量部、特に好ましくは１０〜３００重量部含有する。
【００３５】
本発明の組成物は、更に飲食品、機能性表示食品、特定保健食品、医薬部外品、医薬品等に使用可能な有効成分や添加剤を適宜配合することができ、また、当該品目で使用される製剤化方法により、適宜製剤化することができる。
【００３６】
組成物中のω−３脂肪酸として魚油由来のものを使用した場合に、その臭いが問題となる場合がある。しかし、本発明の組成物は、ω−３脂肪酸とともにノビレチン等の上記式（Ｉ）の化合物を上記適切な量で配合していることで、その臭いを顕著に抑えることができるという、予想もできない効果を奏する。さらに、ω−３脂肪酸を含む組成物をカプセル等に封入した製剤とした場合に、カプセルのひび割れが生じる場合がある。しかし、本発明の組成物は、ω−３脂肪酸とともにノビレチン等の上記式（Ｉ）の化合物を上記適切な量で配合していることで、カプセルのひび割れも抑制することができるという予想もできない効果を奏する。
【００３７】
＜製剤＞
本発明において、本発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することもできる。固形製剤には、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤には、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などをもちることができる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。
【００３８】
賦形剤としては、例えばＤ−ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリン、オリーブ油などが挙げられる。
【００３９】
結合剤としては、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。
【００４０】
崩壊剤としては、例えばデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
【００４１】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。
【００４２】
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４３】
懸濁化剤・乳化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；例えばシェラックロウ、ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、ラノリン、液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、環状ラノリン、ラノリンワックス、キャンデリラロウ、モクロウ、モンタンロウ、セラックロウ、ライスワックスなどワックス類などが挙げられる。
【００４４】
等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００４５】
本発明の組成物を固形製剤とする場合、通常の方法を使用することができる。例えば、組成物を練合し、スクリーンを通過させることで成型する押出造粒物を、粉砕し、整粒する方法、前記組成物に練合水を加えバーチカルグラニュレーターによって成型する攪拌造粒の後に、コーミルを用いて粉砕・篩過する方法、及び前記製剤組成物をローラーコンパクターで圧縮した後、ロールグラニュレーターで粉砕し篩過する方法、撹拌造粒の後に、流動層乾燥する方法が例示される。また、例えば、直打により製造する場合には、組成物を混合した後、直接、打錠機に投入して打錠すればよい。
【００４６】
＜食品＞
【００４７】
本発明の組成物は、飲食品組成物として使用することができ、食品または機能性食品に含有させて提供され得る。このような食品または機能性食品としては、米飯；そば、うどん、はるさめ、中華麺、即席麺、カップ麺を含む各種の麺類；清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料、スポーツ飲料等の飲料；カレールー、シチュー、各種スープ類；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；飴、クッキー、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、その他の焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、はんぺん、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、ドレッシング、味噌、醤油、たれ等の調味料；スープ、シチュー、サラダ、惣菜、ふりかけ、漬物；その他種々の形態の健康・栄養補助食品などが例示される。
【００４８】
更に、本発明の組成物を含有するサプリメント（散在、顆粒剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、錠剤、チュアブル錠、速崩錠、シロップ、液剤等）を調製してもよい。
【００４９】
また、ペットなどの動物用の餌に対して本発明の組成物を含有させることもできる。
【００５０】
食品には、必要に応じて、添加物が加えられる。このような添加物としては、例えばブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、ルブソサイド、コーンシロップ、乳糖、マンニット、デキストリン、クエン酸、クエン酸ソーダ、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＣ、ビタミンＢ類、ビタミンＥ、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、界面活性剤、色素、香料、保存剤などが挙げられる。
【００５１】
＜本発明の組成物の用途＞
本発明の組成物は、各種症状の改善・予防の表示が許可されている飲食品ために用いることができる。ここで、本発明において、症状の改善・予防の表示が許可されている飲食品とは、国や公共団体が許可・指定している医薬品的な効能を有する飲食品であり、例えば、機能性表示食品、特定保健食品等の保健機能食品、特別用途食品等である。なお、状況や時代、各国の制度により名称や規程が変化するが、本質的に同じであるものは本発明に含まれる。
【００５２】
本発明において、本発明の組成物の配合量は、特に制限されず、適用の目的（対象疾患や症状の種類等）、適用対象部位、適用者の性別や年齢、飲食品、機能性表示食品、特定保健食品、医薬部外品、又は医薬品の形態、これらの投与又は摂取方法や回数、嗜好等に応じて適宜設定される。
【００５３】
本発明において、本発明の組成物の飲食品、機能性表示食品、特定保健食品、医薬部外品、又は医薬品への配合量は、特に制限されないが、本発明の組成物の成人１日当たりの服用量は、例えば０．０１〜２０ｇ、好ましくは０．１〜１０ｇ、更に好ましくは０．５〜５ｇ、最も好ましくは１〜３ｇで使用することができる。
【００５４】
本発明において、本発明の組成物を使用する場合には、前記式（Ｉ）の化合物の成人１日当たり又は１回あたりの服用量は、例えば０．００５〜４，０００ｍｇ、好ましくは０．１〜３，０００ｍｇ、より好ましくは０．５〜１，０００ｍｇ、更に好ましくは１〜８００ｍｇ、特に好ましくは２〜３００ｍｇ、最も好ましくは３〜６０ｍｇで使用することができる。また、前記式（Ｉ）の化合物の成人１日当たり又は１回あたりの服用量は、例えば０．０１〜２，０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１，０００ｍｇ、より好ましくは０．１〜５００ｍｇ、更に好ましくは０．２〜２００ｍｇ、最も好ましくは０．５〜５０ｍｇで使用することができる。
【００５５】
本発明において、本発明の組成物を使用する場合には、ω−３脂肪酸の成人１日当たり又は１回あたりの服用量は、例えば１〜５，０００ｍｇ、好ましくは１０〜１，０００ｍｇ、更に好ましくは４０〜５００ｍｇ、最も好ましくは４０〜３００ｍｇで使用することができる。
【００５６】
本発明の組成物は、製剤上、剤型については特に制限されない。例えば、サプリメント、栄養ドリンク等の機能性食品、グミ、飴、ガム、クラッカー、ビスケット等の菓子類、アイスクリーム、ゼリー、ようかん、パン、茶わん蒸し、カレー等の食品、乳飲料、清涼飲料水、スープ等の飲料、ドレッシング、ポン酢等の調味料は、飲食できる飲食品組成物として例示される。
【００５７】
また本発明の組成物は、脳機能の低下を予防及び／又は改善するという本発明の効果の観点からは、機能性食品として服用することが好ましく、機能性食品のなかでも機能性表示食品、栄養機能食品、栄養補助食品、特定保健用食品が挙げられるが、下記の用途を明確に表示できる点で機能性表示食品が好ましい。
【００５８】
また本発明の組成物は、ω−３脂肪酸を含む製剤の問題点である臭いが改善されている点から錠剤、顆粒剤、カプセル剤等固形製剤である組成物が好ましい。カプセル剤としては、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤が挙げられるが、嚥下容易である点からソフトカプセル剤が一層好ましい。
【００５９】
＜脳機能＞
本発明の一態様は、「脳機能」の低下を予防及び／又は改善するための、前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸を含有する組成物である。
【００６０】
本発明の組成物は、「脳機能」の低下を予防及び／又は改善するために使用できる。
【００６１】
本発明において、「脳機能」は、「認知機能」、「記憶、嗜好、見当識、理解、計算、学習、言語、判断、ワーキングメモリ、記憶機能、実行機能、注意機能、言語機能」等を含む。その中で、注意機能は、日常において様々な認知活動を行なうに当たり、それらの基盤となる。注意機能が適切に作用し、動員されることで、その機能が適切にその役割を渡すことが可能となる。
【００６２】
本発明において、「脳機能の低下」とは、脳機能が衰えることを意味し、「認知機能」「記憶、嗜好、見当識、理解、計算、学習、言語、判断、ワーキングメモリ」「記憶機能、実行機能、注意機能、言語機能」等の低下を含む。「脳機能の低下」は、例えば、加齢、精神的ストレス、栄養バランスの乱れ、過労、寝不足、薬物による中毒、認知症や脳腫瘍、慢性硬膜下血腫など脳の疾患によって引き起こされる。
【００６３】
本発明において、「脳機能の低下を予防及び／又は改善する」とは、例えば、加齢に伴う脳機能の低下に起因する症状又は疾患の予防又は改善作用、認知能力の低下、記憶、嗜好、見当識、理解、計算、学習、言語、判断の精度の低下、記憶・学習能力の低下、感情障害（例えば、うつ病など）、知的障害（例えば、痴呆であり、具体的にはアルツハイマー型痴呆、脳血管性痴呆）の予防・改善、物忘れ予防、うっかり忘れ予防、ボケ予防、記憶力の維持・向上、集中力の維持・向上、注意力の維持・向上、頭をすっきりさせること、頭が冴えわたること、若返りなどの作用を有することを意味する。
【００６４】
本発明において、「認知機能の低下」とは、認知能力が衰えることを意味し、例えば、認知能力の低下を含み、例えば、人の名前を思い出せなかったり、何をしようとしたのか忘れてしまったりする物忘れが挙げられる。
【００６５】
本発明において、「記憶の低下」とは、記憶能力が衰えることを意味し、例えば、記憶能力の低下を含む。また、「記憶低下の予防及び／又は改善」とは、前記の記憶低下の予防又は抑止、治療又は改善を意味し、そして記憶の維持を含む。
【００６６】
本発明において、「ワーキングメモリの低下」とは、ワーキングメモリが衰えることを意味し、例えば、次々と入る作業情報を判断しながら優先順位を付けたり、計画を考えたりする機能が低下することを意味し、例えば、覚える情報が多すぎたり別のことを同時にしたりすると一時的に容量を超え、うっかり忘れが生じることが挙げられる。
【００６７】
本発明において、「注意機能の低下」とは、注意機能が衰えることを意味し、例えば、「集中力がない」、「覚えられない」、「ぼんやりしている」、「ものごとへの取組みが長続きしない」、「２つ以上のことを同時にできない」という認知的活動の支障が生じることが挙げられる。
【００６８】
本発明において、本発明の組成物に係る商品、商品の包装、商品に係る情報、又は商品に係る広告（例えば、取引書類、取扱い説明書、添付文書、通信販売のカタログやインターネットサイト等）には、「脳機能の低下を予防する（若しくは抑止する）及び／又は改善する（若しくは治療する）」と表示することができ、また、「脳機能の低下を予防及び／又は改善する」は、例えば、「認知機能である、記憶、嗜好、見当識、理解、計算、学習、言語、判断、実行、注意などの精度を維持する」、「認知機能の一部である、注意機能をサポートする」、「記憶の精度を高める」、「認知機能の一部である、数・ことば・図形・状況などの情報の記憶をサポートする」、「情報の記憶をサポートする」、「記憶力（日常生活で生じる行動や判断を記憶し、思い出す力）を維持する」、「認知機能の一部である記憶力（言葉・物のイメージ・位置情報を思い出す力）を維持する」、「認知機能の一部である記憶（知覚・認識した物事の想起）の精度を高める」等と表示をすることもでき、更にそれらに類似する表示をすることもできる。
【００６９】
＜その他の態様＞
【００７０】
本発明の一態様は、前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸を有効成分として含有する、脳機能の低下の予防及び／又は改善剤である。
【００７１】
本発明の一態様は、前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸を有効成分として含有する、神経保護剤である。
【００７２】
本発明の一態様は、脳機能の低下を予防及び／又は改善するための方法であって、前記式（Ｉ）の化合物とω−３脂肪酸の有効量を投与することを含む方法である。
【００７３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して、ω−３脂肪酸を０．１〜１，０００重量部、０．１〜５００重量部、０．５〜５００重量部、好ましくは１．０〜４００重量部、より好ましくは１．０〜３００重量部、更に好ましくは１．０〜６０重量部の割合で配合することを特徴とする、ω−３脂肪酸の臭いを抑制または軽減する方法。
【実施例】
【００７４】
以下に、実施例、製剤例等により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００７５】
試験例１：細胞毒性試験１
【００７６】
＜検体の調製＞
ノビレチン（ＮＢ）として、「ノビレチン合成品（９８％）」（Ｗａｋｏ製）を用いた。
ＤＨＡとして、「４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（９８％）」（ナカライテスク製）を用いた。
ＤＭＳＯにノビレチン及びＤＨＡを加えて撹拌して、培地添加時に表１の通りに各成分を含有する試験例となるよう、各検体を調製した。
【００７７】
【表１】
2018038396.tif 000009
【００７８】
＜試験方法＞
ラット副腎髄質褐色細胞腫由来の細胞株ＰＣ１２細胞を、５．０×１０３／セル（平底９６ウェルのポリエルリジンコートプレート）となるように播種し、３７℃、５％のＣＯ２条件下で一晩培養した。
一晩培養後、上記培地を除去し、各実施例等（ノビレチンおよび、あるいはＤＨＡ）を含有するＤＭＥＭ培地を添加し、さらに７２時間培養を行なった。
７２時間の培養後、５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液を１０μＬ／セルで添加し、６時間培養した。６時間培養後、１０％ＳＤＳ溶液を１００μＬ／穴添加し、プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製）にて５７０ｎｍの吸光度を測定した。各実施例等の細胞生存率は、ノビレチン、ＤＨＡを添加していないコントロールの吸光度を１００とした際の相対値として算出した。結果を表１に併せて示す。
【００７９】
＜結果・考察＞
細胞株に一定量のＤＨＡを配合した際に、細胞生存率は８０％以下に低減した（比較例１−０）。そこにノビレチンを共添加することで細胞生存率は濃度依存的に回復した（実施例１−１〜１〜４）。イチョウ葉エキスを用いると、細胞生存率はむしろ低下した（参考例１−１）。ＤＨＡによる細胞毒性をノビレチンが濃度依存的に改善することが確認できた。
【００８０】
試験例２：酸化ストレス下での活性酸素（ＲＯＳ）発生試験
＜検体の調製＞
ノビレチン（ＮＢ）として、ノビレチン（９８％）（Ｗａｋｏ（株）社製）を用いた。
ＤＨＡとして、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（９８％）（ナカライテスク（株）社製）を用いた。
ＤＭＳＯにノビレチン及びＤＨＡを加えて撹拌して、培地添加時に表２の通りに各成分を含有する試験例となるよう、各検体を調製した。
【００８１】
【表２】
2018038396.tif 000010
【００８２】
＜アッセイ方法＞
ＰＣ１２細胞を、１．０×１０４／セル（平底９６ウェルの蛍光測定用黒色プレート）となるように播種し、３７℃、５％のＣＯ２条件下で４８時間培養した。
４８時間培養後、１００μＭのＤＣＦＨ−ＤＡ（２’，７’−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｄｉｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）を含有する無血清培地に変え、３７℃、５％のＣＯ２条件下で１時間培養した。
１時間培養後、上記培地を除き、各実施例等（ノビレチンおよびＤＨＡ）を含有するＤＭＥＭ培地を添加し、３７℃、５％のＣＯ２条件下でさらに３０分培養した。
３０分培養後、酸化ストレスとして１５０μＭのＨ２Ｏ２を添加し、添加２０分後の蛍光強度（４８０／５３０ｎｍ）を測定した。その測定値を活性酸素（ＲＯＳ）発生量とした。以下の式にその平均値を代入し、ノビレチン、ＤＨＡを添加していないコントロールに対するＲＯＳ発生の抑制率として算出した。結果を表２に併せて以下に示す。
【００８３】
ＲＯＳ発生抑制率（％）＝（コントロールの平均値−各実施例等の平均値）／コントロールの平均値）×１００
【００８４】
＜結果・考察＞
Ｈ２Ｏ２添加により、培地中に活性酸素が発生した。酸化ストレス下での活性酸素発生に対して、ＤＨＡ添加では発生抑制が認められず（比較例２−０）、ノビレチンを添加しても発生抑制率は約４０％に留まった（比較例２−１〜２−４）。これに対して、ノビレチンおよびＤＨＡを共に添加することで活性酸素発生抑制率の大幅な上昇が確認できた（実施例２−１〜２〜１２）。
【００８５】
試験例３：臭い改善試験
【００８６】
＜検体の調製＞
ノビレチン（ＮＢ）として、「ノビレチン高含有エキス（ノビレチン５８％含有）」（ロート製薬社製）を用いた。ＤＨＡとして、ｌｉｆｅ’ｓ  Ｏｍｅｇａ  ６０（Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＶＹ００１４７０１４）ＤＳＭニュートリションジャパン（株）社製、及び、ＤＨＡ−４６ＭＫ（ＬｏｔＮｏ．１５１１１６１）マルハニチロ（株）社製の２種を用い、ＤＨＡ／ＥＰＡ＝２２５ｍｇ／４５ｍｇとなるよう調整して用いた。
以下の処方に従いサンプリングを行い、スクリューキャップ付きガラス製バイアル瓶（容量３０ｍＬ、日電理化硝子（株）社製）に入れ混合した。表３の通りに各成分を含有するよう、検体である組成物を調製した。
【００８７】
【表３】
2018038396.tif 000011
【００８８】
＜試験方法＞
試験物質の混合直後の臭い、及び、６０℃で２４時間保管した後の臭いの官能評価を行なった。官能評価は、被験者５名を対象にＶＡＳ法にて実施した。ＶＡＳ法の詳細は、１０ｃｍの直線上に、「まったく嫌な臭いがしない」を０、「がまんできないくらい嫌な臭い」を１００とした時の各試験物で感じた臭いの強度を、ペンを用いて線を引いてもらった。被験者５名の数値の平均値をそのサンプルの数値とした。以下の式にその平均値を代入し、比較例３−０に対する嫌な臭いの減少率として算出した。ただし、比較例１、２に関しては被験者５名の平均値を値とした。
［式］
臭い減少率（％）＝（比較例３−０の平均値−各実施例の平均値）／比較例３−０の平均値×１００
【００８９】
＜結果・考察＞
ＤＨＡ／ＥＰＡは魚油特有の嫌な臭いを有しており、高温条件下に保管することで短時間でその強い臭いを増した。混合直後及び６０℃２４時間保管後のＤＨＡ／ＥＰＡの強い臭いがＮＢにより抑制することが確認できた（実施例３−１〜３〜８）。
【００９０】
試験例４：細胞毒性試験２
＜検体の調製＞
ノビレチン（ＮＢ）として、「ノビレチン合成品（９８％）」（Ｗａｋｏ製）を用いた。ＤＨＡとして、「４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（９８％）」（ナカライテスク製）を用いた。ＥＰＡとして、「Ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ」（Ｃａｙｍａｎ社製）を用いた。
ノビレチン（ＮＢ）、ＤＨＡ、ＥＰＡはＤＭＳＯ中に調製し、培地添加時に表４の通りに各成分を含有する試験例となるよう、各検体を調製した。
【００９１】
【表４】
2018038396.tif 000012
【００９２】
＜試験方法＞
ラット副腎髄質褐色細胞腫由来の細胞株ＰＣ１２細胞を、５．０×１０３／セル（平底９６ウェルのポリエルリジンコートプレート）となるように播種し、３７℃、５％のＣＯ２条件下で一晩培養した。
一晩培養後、上記培地を除去し、各実施例等（ノビレチンおよび、あるいはＤＨＡ）を含有するＤＭＥＭ培地を添加し、さらに２４時間培養を行なった。
２４時間の培養後、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（同仁化学社製）を用い、プロトコールに従って細胞生存率を算出した。各実施例等の細胞生存率は、ノビレチン、ＤＨＡ、ＥＰＡをいずれも添加していないコントロールの吸光度（ＡＤ４５０）を１００とした際の相対値（％）として算出した。結果を表４に併せて示す。
【００９３】
＜結果・考察＞
細胞株に一定量のＤＨＡ又はＥＰＡを配合した際に、細胞生存率は８０％以下に低減した（比較例４−５、４−６）。そこにノビレチンを共添加することで細胞生存率は十分に回復した（実施例）。ＤＨＡ、ＥＰＡによる細胞毒性をノビレチンが顕著に改善することが確認できた。
【００９４】
試験例５：記憶や集中に対するヒト試験
＜ソフトカプセルの調整＞
ノビレチンとしてノビレチン含有エキス（ノビレチン５％、タンゲレチン３％含有）（ロート製薬社製）を、また、ＤＨＡおよびＥＰＡとして、ｌｉｆｅ’ｓ  Ｏｍｅｇａ  ６０（Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＶＹ００１４７０１４）ＤＳＭニュートリションジャパン（株）社製、及び、ＤＨＡ−４６ＭＫ（ＬｏｔＮｏ．１５１１１６１）マルハニチロ（株）社製を混合し、ソフトカプセル（１粒３５０ｍｇ）に充填した。ソフトカプセル３粒あたり、ノビレチン１ｍｇ、タンゲレチン０．６ｍｇ、ＤＨＡ２２５ｍｇ、ＥＰＡ４５ｍｇとなるように調整した。
【００９５】
＜試験方法＞
疲労気味の３０代を対象に試験を実施した。ソフトカプセルを１日３粒、連続で５日間摂取させた。連続摂取の直前、もしくは５日目の摂取３０分後にて以下の２つの評価を実施した。１つ目の評価として、記憶力テストを実施した（１．５秒おきに１５個の単語がランダムに画面に表示。１５個の単語が表示された後に、記憶している単語を回答欄に入力する。その正答数を評価）。２つ目の評価として、ＶＡＳアンケートを実施した（ＶＡＳ法の詳細は、以下の評価項目ごとに、１０ｃｍの直線上に、「全く思わない」を０、「とても思う」を１００とした時の強度を、ペンを用いて線を引いた。評価項目として、精神疲労、肉体疲労、イライラ感、だるさ、不機嫌さ、集中力、落ち込み、やる気、緊張緩和、眠気改善について評価）。
【００９６】
＜結果・考察＞
短期記憶力テストにおいて、摂取前と比べ、摂取後の正答数が５０％増加した（摂取前４．７個、摂取後７個）。さらに、ＶＡＳアンケートにおいては、摂取前と比べ、摂取後で改善作用が認められた（精神疲労が１８％、肉体疲労が１７．４％、イライラが３１％、だるさが２８．６％、やる気が３．７％、緊張が４４％、眠気が２７．８％改善した）。
【００９７】
試験例６：臨床試験
＜ソフトカプセルの調整＞
ノビレチンとしてノビレチン含有エキス（ノビレチン５％含有）（ロート製薬社製）を、また、ＤＨＡおよびＥＰＡとして、ｌｉｆｅ’ｓ  Ｏｍｅｇａ  ６０（Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＶＹ００１４７０１４）ＤＳＭニュートリションジャパン（株）社製、及び、ＤＨＡ−４６ＭＫ（ＬｏｔＮｏ．１５１１１６１）マルハニチロ（株）社製を混合し、ソフトカプセル（１粒３００ｍｇ）に充填した。ソフトカプセル４粒あたり、ノビレチン１ｍｇ、ＤＨＡ２２５ｍｇ、ＥＰＡ４５ｍｇとなるように調整する。プラセボ対照として、ノビレチン、ＤＨＡ、ＥＰＡを含まないソフトカプセルを調整する。
【００９８】
＜試験方法＞
もの忘れが気になる健康な中高年の男女（６０名）を対象に試験を実施する。ソフトカプセルを１日４粒、連続で１２週間摂取させる。原則として朝食前２カプセル（粒）、夕食前２カプセル（粒）に分けて摂取させる。プラセボ対照と比較し、連続摂取の前後にて以下の３つの評価を実施する。物忘れの程度（ＮＲＳ）、主観的状態評価（ＮＲＳ）、Ｎ式老年者用精神状態尺度（ＮＭスケール）。摂取前から摂取後週の変化量の記述統計量を算出し、評価する。
【００９９】
［処方例］
処方例を挙げて本発明の組成物をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。以下の処方例で示した成分の含有量は、成人１日当りもしくは１回当りの服用量を示す。
【０１００】
ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡを含む飲食品組成物を用いて以下の製剤を調製した；
具体的には、以下の処方例１〜１９において、ノビレチン含有エキス（ロート製薬社製、ノビレチン３０％含有）およびＤＨＡ、ＥＰＡを混合均一になるまで混合し、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物を得た。ＤＨＡ、ＥＰＡは、マルハニチロ社製（ＤＨＡ含量３８重量％、ＥＰＡ含量４．２重量％）およびＤＳＭ社製（ＤＨＡ含量３０重量％、ＥＰＡ含量１５重量％）を混合したものを使用した。
【０１０１】
以下に処方例を挙げる。
【０１０２】
処方例１：錠剤
ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇ、粉末還元麦芽糖水飴３５ｇ、ショ糖ベヘニン酸エステル３ｇ、微粒二酸化ケイ素１ｇを混合して、打錠機にて打錠させることで、ノビレチン４ｍｇおよびＤＨＡ８３０ｍｇ、ＥＰＡ１６６ｍｇ配合錠剤が得られる。
【０１０３】
処方例２：ソフトカプセル剤
ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ３０  ３０ｇ、ＣＡＶＡＭＡＸ  Ｗ６  ＦＯＯＤ３０ｇ、オリーブ油１３０ｇ、ミツロウ６３ｇ、ポエムＳ１００  ６３ｇを均一になるまで混合したものを、ソフトカプセルに充填機で充填することで、ノビレチン２４ｍｇおよびＤＨＡ８１３ｍｇ、ＥＰＡ１６３ｍｇ配合ソフトカプセルが得られる。
【０１０４】
処方例３：ハードカプセル剤
ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇを、そのままハードカプセルに充填機で充填することで、ノビレチン４０ｍｇおよびＤＨＡ８００ｍｇ、ＥＰＡ３２０ｍｇ配合ハードカプセルが得られる。
【０１０５】
処方例４：グミ
１００％オレンジジュースを６０℃に加熱し、ゼラチン１５ｇと砂糖１０ｇを入れてゼラチンが完全に溶けるまで混合する。そこに、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇを投入し、十分に混合する。シリコン容器に流し込み、粗熱が取れたら冷蔵庫で３０分静置することで、ノビレチン８５ｍｇ、ＤＨＡ７６３ｍｇ、ＥＰＡ１５３ｍｇ配合グミが得られる。
【０１０６】
処方例５：飴
砂糖１００ｇ、レモン果汁２５ｇ、水２５ｇを鍋にて加熱し、きつね色になるまで混合する。そこに、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇを投入し、十分に混合する。シリコン容器に流し込み、粗熱が取れたら冷蔵庫で１５分静置することで、ノビレチン１４３ｍｇ、ＤＨＡ７１４ｍｇ、ＥＰＡ１４３ｍｇ配合の飴が得られる。
【０１０７】
処方例６：クラッカー
有塩バター２５ｇを常温で溶解させよく混合し、強力粉７５ｇ、牛乳３０ｇをざらつきがなくなるまでよく混合する。そこに、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇを投入し、十分に混合する。生地を薄く延ばした後、カットして成型する。成型物を２００℃で１５分焼成させることで、ノビレチン２７０ｍｇ、ＤＨＡ６０８ｍｇ、ＥＰＡ１２２ｍｇ配合クラッカーが得られる。
【０１０８】
処方例７：ビスケット
有塩バター４０ｇに、薄力粉１００ｇ、強力粉２０ｇ、砂糖５０ｇ、ベーキングパウダー１ｇを追加し、全体が馴染むまでよく混合する。そこに牛乳３０ｇ及びノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇを投入し、十分に混合する。得られた生地をまとめてラップで包み、−２０℃にて１時間静置した後、カットして成型する。成型物を１６０℃で２０分焼成させることで、ノビレチン４５５ｍｇ、ＤＨＡ４５５ｍｇ、ＥＰＡ９１ｍｇｍｇ配合ビスケットが得られる。
【０１０９】
処方例８：アイスクリーム
生クリーム２００ｇ、卵黄５０ｇ、グラニュー糖６０ｇをよく混合する。そこに、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物１ｇ溶解させる。そこにヤシ油８０ｇを投入して十分に混合した後、ホモジナイザーにて均質化させる。これを８５℃で１５秒間殺菌し、５℃以下に急冷した後、バニラ香料を２ｇ添加し、十分に混合した後、５℃にて一晩エージングを行う。これを連続式アイスクリームフリーザーにてオーバーラン３０％でフリージングし、出口温度−５℃にてカップに充填し、−４０℃で急速凍結することで、ノビレチン６２５ｍｇ、ＤＨＡ３１３ｍｇ、ＥＰＡ６３ｍｇ配合アイスクリームが得られる。
【０１１０】
処方例９：ゼリー
ゼラチン５ｇ、オレンジジュース２００ｇ、グラニュー糖４０ｇをよく混合する。これを８５℃に加熱し、十分に溶解させた後、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇを添加し、よく混合する。ここにオレンジ香料製剤０．２ｇを投入してよく混合した後、カップに充填し、冷却してゲル化させることで、ノビレチン２ｍｇ、ＤＨＡ４１５ｍｇ、ＥＰＡ４０ｍｇ配合ゼリーが得られる。
【０１１１】
処方例１０：ようかん
６０℃の水６００ｍＬに寒天４ｇを溶かしいれる。こしあん５００ｇを入れてよく混ぜ、軽く沸騰したら、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇを添加し、さらに砂糖２０ｇと塩０．１ｇを加えて、よく混合する。これをバットに充填し、冷却してゲル化させることで、ノビレチン１２ｍｇ、ＤＨＡ４０６ｍｇ、ＥＰＡ８１ｍｇ配合ようかんが得られる。
【０１１２】
処方例１１：乳飲料
ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇに、牛乳を合計１０００ｇになるように混合して、ホモジナイザーにて均質化させることで、ノビレチン２０ｍｇ、ＤＨＡ４００ｍｇ、ＥＰＡ８０ｍｇ配合の乳飲料が得られる。
【０１１３】
処方例１２：ヨーグルト飲料
ヨーグルト５００ｇ、ぶどう糖液糖５０ｇ、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇに水を合計１０００ｇになるように混合して、ホモジナイザーにて均質化させることで、ノビレチン４２ｍｇおよびＤＨＡ３８１ｍｇ、ＥＰＡ３００ｍｇ配合発酵乳飲料が得られる。
【０１１４】
処方例１３：食パン
強力小麦粉２５０ｇ、ドライイースト７ｇ、上白糖１５ｇ、塩３ｇに、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇを混合した３０℃程度の湯１４６ｇを投入し、滑らかにまとまるまで捏ねる。そこにバター５ｇを常温で溶解させよく混合する。得られた生地をまとめて油を引いたボウルに入れ、３０℃で１時間程度一次発酵を行う。その後生地からガス抜きをし、油を引いた型に入れる。蓋をして３０℃で１時間程度二次発酵を行う。１９０℃で予熱したオーブンに蓋をしたままの型を入れ、３０分焼成する。焼きあがったら素早く型から取り出し、網の上などで冷却することで、ノビレチン７１ｍｇ、ＤＨＡ３５７ｍｇ、ＥＰＡ７１ｍｇ食パンが得られる。
【０１１５】
処方例１４：ドレッシング
塩５ｇ、穀物酢２０ｇ、ワインビネガー１０ｇを溶け残りがなくなるまで撹拌する。そこにオリーブオリーブオイル４０ｇ、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇを加え、十分に撹拌することで、ノビレチン１３５ｍｇ、ＤＨＡ３０４ｍｇ、ＥＰＡ６１ｍｇ配合ドレッシングが得られる。
【０１１６】
処方例１５：ポン酢
塩５ｇ、穀物酢２０ｇ、ワインビネガー１０ｇを溶け残りがなくなるまで撹拌する。そこにオリーブオリーブオイル４０ｇ、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇを加え、十分に撹拌することで、ノビレチン２２７ｍｇ、ＤＨＡ２２７ｍｇ、ＥＰＡ４５ｍｇ配合ポン酢が得られる。
【０１１７】
処方例１６：茶碗蒸し
生全卵１５０ｇ、出汁５００ｇ、酒５ｇ、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物５ｇをよく混合し、カップに充填する。これを蒸し器にて９０℃で１５分加熱することで、ノビレチン１８ｍｇ、ＤＨＡ４１５１ｍｇ、ＥＰＡ８３０ｍｇ配合茶碗蒸しが得られる。
【０１１８】
処方例１７：ふりかけ
塩茶顆粒５ｇ、かつお顆粒調味料１０ｇ、昆布顆粒調味料５ｇ、もみ海苔１ｇ、ゴマ１ｇ、乾燥桜えび１ｇ、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物０．５ｇを混合することで、ノビレチン３１３ｍｇ、ＤＨＡ１５６ｍｇ、ＥＰＡ３１ｍｇ配合ふりかけが得られる。
【０１１９】
処方例１８：即席スープ
水５００ｇに顆粒鳥ガラ調味料１０ｇ、醤油５ｇ、ゴマ油４ｇ、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物５ｇを入れ沸騰させる。そこへ溶き卵１００ｇを回し入れ、加熱を止める。得られたスープを冷却した後、凍結乾燥に供することで、ノビレチン２２７３ｍｇ、ＤＨＡ２２７３ｍｇ、ＥＰＡ４５５ｍｇ配合即席スープが得られる。
【０１２０】
処方例１９：レトルトカレー
ヤシ油４．５ｇ、ナタネ油４．５ｇ、小麦粉７．５ｇを１４０℃にて加熱混合した後、カレー粉４．２ｇ、食塩１．５ｇを加えてよく混合する。ここに砂糖５．４ｇ、刻んだ玉ねぎ１２ｇ、顆粒ビーフエキス２．４ｇ、ウスターソース１ｇ、しょうゆ１ｇ、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡ含有組成物５ｇ、水１２０ｇを加え、９０℃にて１５分間加熱混合する。ここに牛肉８ｇ、じゃがいも８ｇ、人参６ｇを加え、レトルトパウチに入れて充填密封する。これを１２１℃、３０分間レトルト処理することにより、ノビレチン３１２５ｍｇ、ＤＨＡ１５６３ｍｇ、ＥＰＡ３１３ｍｇ配合レトルトカレーが得られる。
【０１２１】
また、ノビレチンおよびＤＨＡ／ＥＰＡを用いて以下の製剤を調製した；
具体的には、以下の処方例２０〜２３において、ノビレチンエキスとしてノビレチン含有エキス（ロート製薬社製、ノビレチン５％、タンゲレチン４％含有）およびＤＨＡ、ＥＰＡとしてＤＨＡ／ＥＰＡ含有魚油（ＤＳＭ社製、ＤＨＡ含量３０重量％、ＥＰＡ含量１５重量％）を使用した。
【０１２２】
処方例２０：顆粒
ノビレチンエキス０．５ｇ、およびＤＨＡ／ＥＰＡ含有魚油１０ｇ、酸味料５ｇ、甘味料（スクラロース）３０ｇを造粒器で造粒させることで、ノビレチン２５ｍｇ、タンゲレチン２０ｍｇ、およびＤＨＡ３０００ｍｇ、ＥＰＡ１５００ｍｇ配合の顆粒（４５．５ｇ）が得られる。
【０１２３】
処方例２１：ドリンク剤
ノビレチンエキス０．１ｇ、およびＤＨＡ／ＥＰＡ含有魚油５ｇを混合し、瓶に充填することで、ノビレチン５ｍｇ、タンゲレチン４ｍｇ、およびＤＨＡ１５００ｍｇ、ＥＰＡ７５０ｍｇ配合のドリンク剤（５ｍＬ）が得られる。
【０１２４】
処方例２２：スティックゼリー
ノビレチンエキス０．０５ｇ、およびＤＨＡ／ＥＰＡ含有魚油１５ｇ、砂糖５ｇ、濃縮リンゴ果汁２ｇ、ゲル化剤（増粘多糖類）、を加温しながら混合したものを充填し冷却することで、ノビレチン２．５ｍｇ、タンゲレチン２ｍｇ、およびＤＨＡ４５００ｍｇ、ＥＰＡ２２５０ｍｇ配合スティックゼリー（２５ｇ）が得られる。
【０１２５】
処方例２３：糖衣錠
ノビレチンエキス０．３ｇ、およびＤＨＡ／ＥＰＡ含有魚油２０ｇ、デキストリン５０ｇを混合し、打錠。さらに糖衣コーティングすることで、ノビレチン１５ｍｇ、タンゲレチン１２ｍｇ、およびＤＨＡ６０００ｍｇ、ＥＰＡ３０００ｍｇ配合の糖衣錠（７５ｇ）が得られる。
【０１２６】
処方例１〜２３において、ノビレチン、タンゲレチン、ω−３脂肪酸、他の配合成分等の種類や配合量を適宜調整することで所望の製剤を処方することができる。
【産業上の利用可能性】
【０１２７】
本発明の前記式（Ｉ）の化合物及びω−３脂肪酸を含有する組成物は、脳機能の低下を予防及び／又は改善するために使用できる。