(57)【要約】【課題】医薬品などを充填或いは収容する容器の微生物汚染を個々の容器に対して瞬時に検査することのできる微生物汚染検査システムを提供する。【解決手段】容器の内部或いは表面に所定量の清浄空気を供給する供給手段と、当該供給手段で容器に供給された空気を捕集する捕集手段と、当該捕集手段で捕集された空気に含まれる微生物を検出する検出手段とを有している。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
容器の内部或いは表面の微生物汚染を検査する検査システムであって、
容器の内部或いは表面に所定量の清浄空気を供給する供給手段と、
前記供給手段で容器に供給された空気を捕集する捕集手段と、
前記捕集手段で捕集された空気に含まれる微生物を検出する検出手段とを有することを特徴とする微生物汚染検査システム。
【請求項２】
前記供給手段は、空気供給装置と無菌フィルタと清浄空気供給ラインと吐出ノズルとを有し、前記空気供給装置から供給される空気を前記無菌フィルタにおいて無菌・清浄化し、当該無菌・清浄化された空気を清浄空気として前記清浄空気供給ラインを介して前記吐出ノズルから被検査対象である前記容器の内部或いは表面に吐出し、
前記捕集手段は、空気吸引装置と検査空気供給ラインと捕集器とを有し、被検査対象である前記容器の内部或いは表面に吐出された空気を前記捕集器により捕集し、当該捕集された空気を検査空気として前記検査空気供給ラインを介して前記検出手段に供給することを特徴とする請求項１に記載の微生物汚染検査システム。
【請求項３】
前記検出手段は、微生物検出部を有し、
前記微生物検出部において、前記検査空気中の微生物微粒子の数を瞬時に検出することを特徴とする請求項１又は２に記載の微生物汚染検査システム。
【請求項４】
前記検出手段は、微粒子検出部と微生物検出部とを有し、
前記微粒子検出部において、前記検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数を瞬時に検出すると共に、
前記微生物検出部において、前記検査空気中の微生物微粒子の数を瞬時に検出することにより、
前記検査空気中の微生物微粒子と非微生物微粒子とを区別して微生物微粒子の数を瞬時に検出することを特徴とする請求項１又は２に記載の微生物汚染検査システム。
【請求項５】
前記微生物検出部は、レーザー励起蛍光法によって前記検査空気中の微生物微粒子の数を瞬時に検出することを特徴とする請求項３又は４に記載の微生物汚染検査システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品などを充填或いは収容する容器の内部や表面が微生物汚染されているか否かを検査する微生物汚染検査システムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医療現場で使用される医薬品の多くは、ガラス容器やプラスチック容器などに充填されて提供される。例えば、輸液製剤などの液体はポリ瓶やソフトバッグなどといわれるプラスチック成形容器に充填され、その後、最終滅菌されて医療現場に提供される。また、再生医療の培養工程などにおいては、培養組織をシャーレやトレイなどの容器に収容して作業が行われる。以下、これらのポリ瓶、ソフトバッグ、シャーレ、トレイなどの容器を「ポリ瓶」で代表して説明する。
【０００３】
これらのポリ瓶は、容器製造工場において熱可塑性樹脂のブロー成形法などにより製造され、医薬品充填工場や培養工程に供給される。ポリ瓶自体は熱溶融樹脂の高温成形によるものであり、成形時の無菌性（極低Ｂｉｏバーデン）は信頼できると考えられている。一方、容器製造工場の成形環境は、一般にグレードＣ以下であり、医薬品充填工場の作業環境であるグレードＡ（厚生労働省・無菌医薬品製造指針）よりもレベルが低く充填製品への微生物汚染の懸念が残る。このように、ポリ瓶は、グレードＣ以下の環境で成形・容器包装され、その後、包装したままで電子線、ガンマ線、エチレンオキサイドガス（ＥＯＧ）などで滅菌される場合もあるが、運送・包装の取り外しなどの工程での再汚染の懸念をもちながら医薬品充填工程に組み入れられる。
【０００４】
一方、最終滅菌法による医薬品充填工程では、グレードＡなどの環境下でポリ瓶に医薬液を充填してから、オートクレーブなどで滅菌が行われる。この際、容器の耐熱性などの影響で通常の高温滅菌（例えば、１２１℃以上）がかけられない容器または製剤は、低Ｆ０滅菌製剤ともいわれるが、これらの低Ｆ０滅菌製剤のためのBioバーデン管理は非常に難しいといえる。この低Ｆ０滅菌でいうＦ０値とは、微生物の加圧加熱殺菌の指標であって、Ｚ値を１０℃に固定して求めたＦ値をいい、殺菌プロセスの評価によく利用される値である。
【０００５】
このような医薬品製造工程においては、大量に製造される低Ｆ０滅菌製剤の無菌性を確保する必要がある。しかし、上述のように極低Ｂｉｏバーデンのポリ瓶は、グレードＣの環境下で成形・容器包装され、その後、運送・包装の取り外しなどの工程を経ている。従って、医薬品充填工程に組み入れられる全てのポリ瓶の極低Ｂｉｏバーデン性を個別で検査することが望ましい。これができれば、通常の高温滅菌よりも低い蒸気滅菌（例えば、１０５〜１２０℃程度）を採用した低Ｆ０滅菌製剤に対しても、ポリ瓶の内部微生物汚染の懸念を個別管理で排除して、製造される医薬品の無菌性を確保するうえで非常に好ましい。なお、オートクレーブ滅菌ではバッチ管理が行われ、バッチ毎に抜き取り検査による無菌試験を行っている。この無菌試験で陽性となった場合には、そのバッチそのものが排除の対象となり、収率、納期などで大きな問題となっている。
【０００６】
そこで、下記特許文献１においては、医薬品等を充填する容器を搬送しながら１台の電子線照射器から照射する電子線で容器の内外表面全体を殺菌する殺菌装置が提案されている。この装置によると、容器の外表面は、電子線照射装置から照射される電子線により直接殺菌される。また、容器の内表面は、外部から照射されて容器を透過した電子線により殺菌される。
【０００７】
また、下記特許文献２においては、医薬品等を充填する容器を搬送しながら複数の電子線照射器から照射する電子線で容器の内外表面全体を殺菌する包装材の殺菌のための装置が提案されている。この装置によると、容器の外表面は、各電子線照射装置から照射される電子線により直接殺菌される。また、容器の内表面は、容器内に挿入された処理ヘッド（電子線照射部）から照射される電子線により直接殺菌される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００８−５６２６８号公報
【特許文献２】特開２０１１−５１４２９２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ところで、上記特許文献１の殺菌装置においては、装置価格及び維持費が高額となる電子線照射装置を使用するものである。また、上記特許文献１においては、容器内部の殺菌に容器を透過した電子線を使用する。そのため、外表面と内表面の電子線の照射強度が異なり、内表面を十分に殺菌するためには外表面に過剰の電子線を照射する必要があり、ブロー成形されたポリ瓶においては容器自体の劣化や変色の懸念がある。また容器の高分子にラジカルが発生して製品への影響の懸念がある。
【００１０】
一方、上記特許文献２の殺菌のための装置においては、上記特許文献１と同様に装置価格及び維持費が高額となる電子線照射装置を複数台使用するものである。また、上記特許文献２においては、容器内部の殺菌に特殊な処理ヘッドを容器内に挿入する必要があり、装置の構造が複雑となる。更に、上記特許文献２においても、上記特許文献１と同様にブロー成形されたポリ瓶においては、電子線による容器自体の劣化が懸念される。
【００１１】
さらに、ポリ瓶を使用した低Ｆ０滅菌製剤は大量に生産され、医薬品充填工程において全てのポリ瓶を滅菌することは生産性の点で問題がある。また、上述のようにポリ瓶自体の成形時の無菌性（極低Ｂｉｏバーデン）は信頼できるレベルにあり、ポリ瓶自体の価格は安価である。従って、大量のポリ瓶から内部微生物汚染の懸念のある少数のポリ瓶を排除する方法があれば、低Ｆ０滅菌製剤の無菌性が高度に確保される。
【００１２】
そこで、本発明は、上記の諸問題に対処して、医薬品などを充填或いは収容する容器の微生物汚染を個々の容器に対して瞬時に検査することのできる微生物汚染検査システムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題の解決にあたり、本発明者らは、鋭意研究の結果、容器表面に付着した微生物に清浄空気を吹き付けて捕集し、捕集した空気中の微生物を微生物検出器により瞬時に検出できることを見出して本発明の完成に至った。
【００１４】
即ち、本発明に係る微生物汚染検査システム（Ａ１〜Ａ４）は、請求項１の記載によれば、
容器（Ｂ）の内部或いは表面の微生物汚染を検査する検査システムであって、
容器の内部或いは表面に所定量の清浄空気を供給する供給手段（１０）と、
前記供給手段で容器に供給された空気を捕集する捕集手段（２０）と、
前記捕集手段で捕集された空気に含まれる微生物を検出する検出手段（３０）とを有することを特徴とする。
【００１５】
また、本発明は、請求項２の記載によれば、請求項１に記載の微生物汚染検査システムであって、
前記供給手段は、空気供給装置（１１）と無菌フィルタ（１２）と清浄空気供給ライン（１３）と吐出ノズル（１４）とを有し、前記空気供給装置から供給される空気を前記無菌フィルタにおいて無菌・清浄化し、当該無菌・清浄化された空気を清浄空気として前記清浄空気供給ラインを介して前記吐出ノズルから被検査対象である前記容器の内部或いは表面に吐出し、
前記捕集手段は、空気吸引装置（２１ａ、２１ｂ）と検査空気供給ライン（２２ａ、２２ｂ）と捕集器（２３）とを有し、被検査対象である前記容器の内部或いは表面に吐出された空気を前記捕集器により捕集し、当該捕集された空気を検査空気として前記検査空気供給ラインを介して前記検出手段に供給することを特徴とする。
【００１６】
また、本発明は、請求項３の記載によれば、請求項１又は２に記載の微生物汚染検査システムであって、
前記検出手段は、微生物検出部（３２）を有し、
前記微生物検出部において、前記検査空気中の微生物微粒子の数を瞬時に検出することを特徴とする。
【００１７】
また、本発明は、請求項４の記載によれば、請求項１又は２に記載の微生物汚染検査システムであって、
前記検出手段は、微粒子検出部（３１）と微生物検出部（３２）とを有し、
前記微粒子検出部において、前記検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数を瞬時に検出すると共に、
前記微生物検出部において、前記検査空気中の微生物微粒子の数を瞬時に検出することにより、
前記検査空気中の微生物微粒子と非微生物微粒子とを区別して微生物微粒子の数を瞬時に検出することを特徴とする。
【００１８】
また、本発明は、請求項５の記載によれば、請求項３又は４に記載の微生物汚染検査システムであって、
前記微生物検出部は、レーザー励起蛍光法によって前記検査空気中の微生物微粒子の数を瞬時に検出することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１９】
上記請求項１の構成によれば、本発明に係る微生物汚染検査システムは、供給手段と捕集手段と検出手段とを有している。供給手段は、容器の内部或いは表面に所定量の清浄空気を供給する。次に、捕集手段は、供給手段で容器に供給された空気を捕集する。次に、検出手段は、捕集手段で捕集された空気に含まれる微生物を検出する。
【００２０】
これらのことにより、容器の内部或いは表面に付着していた微粒子が供給手段から供給される清浄空気により捕捉される。この微粒子を捕捉した清浄空気は、捕集手段により捕集され検出手段に供給される。清浄空気は補足した微粒子が微生物に起因するものであれば、検出手段により瞬時に検出される。よって、上記請求項１の構成によれば、医薬品などを充填或いは収容する容器の微生物汚染を個々の容器に対して瞬時に検査することのできる微生物汚染検査システムを提供することができる。
【００２１】
また、上記請求項２の構成によれば、供給手段は、空気供給装置と無菌フィルタと清浄空気供給ラインと吐出ノズルとを有している。空気供給装置から供給される空気は、無菌フィルタにおいて無菌・清浄化されて清浄空気となる。この清浄空気は、清浄空気供給ラインを介して吐出ノズルから被検査対象である容器の内部或いは表面に吐出される。このことにより、容器の内部或いは表面に付着していた微粒子が清浄空気により捕捉される。
【００２２】
一方、捕集手段は、空気吸引装置と検査空気供給ラインと捕集器とを有している。空気吸引装置は、微粒子を捕捉した空気を捕集器から捕集する。この捕集された空気は、検査空気として検査空気供給ラインを介して検出手段に供給される。よって、上記請求項２の構成によれば、請求項１と同様の効果をより具体的に発揮することができる。
【００２３】
また、上記請求項３の構成によれば、検出手段は、微生物検出部を有している。この微生物検出部においては、検査空気中の微粒子が微生物に起因する場合には、この微生物微粒子の数を瞬時に検出する。よって、上記請求項３の構成によれば、請求項１又は２と同様の効果をより具体的に発揮することができる。
【００２４】
また、上記請求項４の構成によれば、検出手段は、微粒子検出部と微生物検出部とを有している。微粒子検出部においては、検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数を瞬時に検出する。更に、微生物検出部においては、検査空気中の微粒子のうち微生物微粒子と非微生物微粒子とを区別して微生物に起因する微生物微粒子の数を瞬時に検出する。よって、上記請求項４の構成によれば、請求項１又は２と同様の効果をより具体的に発揮すると共に、微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数をも検査することができる。
【００２５】
また、上記請求項５の構成によれば、微生物検出部は、レーザー励起蛍光法によって検査空気中の微生物微粒子の数を瞬時に検出する。よって、上記請求項５の構成によれば、請求項３又は４と同様の効果をより具体的に発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】第１実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。
【図２】図１の構成図において微生物汚染検査システムにポリ瓶を脱着する様子を示す概要図である。
【図３】確認試験におけるポリ瓶Ｘ１（非汚染試料）の検査結果を示すグラフである。
【図４】確認試験におけるポリ瓶Ｘ２（汚染試料）の検査結果を示すグラフである。
【図５】確認試験におけるポリ瓶Ｘ３（汚染試料）の検査結果を示すグラフである。
【図６】確認試験におけるポリ瓶Ｘ４（汚染試料）の検査結果を示すグラフである。
【図７】確認試験における模擬汚染物質の投入量に対する模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数を表したグラフである。
【図８】第２実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。
【図９】第３実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。
【図１０】第４実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
〔第１実施形態〕
以下、本発明に係る微生物汚染検査システムを各実施形態により説明する。まず、第１実施形態においては、検査対象である医薬品を充填する容器として、１５０ｍｌ容量のポリ瓶を使用する。本第１実施形態に使用するポリ瓶は、熱可塑性樹脂をブロー成形法で成形したプラスチック容器である。熱可塑性樹脂としては、特に限定するものではなく、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン、ポリエステル、その他の樹脂を挙げることができる。
【００２８】
なお、本発明においては、検査対象である容器は、医薬品を充填する容器に限定するものではなく、食品を充填する容器など微生物汚染を検査する必要のあるすべての容器を対象とすることができる。また、ポリ瓶に限らず、ガラス瓶や缶などを対象とすることができる。更に、瓶に限らず、ソフトバッグ、シャーレ、トレイ、フィルムなどを対象とすることができる。
【００２９】
次に、本第１実施形態に係る微生物汚染検査システムについて図面に従って説明する。図１は、本第１実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。なお、図１は、検査対象であるポリ瓶が微生物汚染検査システムに装着された状態を表している。また、図示しないが、図１の微生物汚染検査システムは、グレードＡの環境下にあるクリーンルーム、ＲＡＢＳ（アクセス制限バリアシステム）、或いはアイソレーターの内部に収容されている。
【００３０】
図１に示すように、本第１実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ１は、ポリ瓶Ｂの内部に空気を供給する供給装置１０と、ポリ瓶Ｂの内部の空気を捕集する捕集装置２０と、捕集装置２０が捕集した空気に浮遊する微粒子及びその中の微生物微粒子を検出する検出装置３０とを有している。なお、本第１実施形態においては、ポリ瓶Ｂは、図１に示すように胴部Ｂ１と口部Ｂ２とからなる細口瓶であって、正立した状態（口部Ｂ２を上方に開放した状態）で微生物汚染検査システムＡ１に装着されている。
【００３１】
図１において、供給装置１０は、コンプレッサー１１と無菌フィルタ１２と供給配管１３と吐出ノズル１４とを備えている。コンプレッサー１１は、空気を圧縮して圧縮空気とする。なお、コンプレッサー１１は、無菌フィルタ１２の他にアフタークーラー、レシーバータンク、ドライヤー、エアフィルタ、圧力スイッチ、電磁弁などを具備していてもよい。
【００３２】
無菌フィルタ１２は、コンプレッサー１１から供給される圧縮空気を無菌・清浄化してグレードＡの清浄空気とする。無菌フィルタ１２の種類は特に限定するものではないは、通常のＨＥＰＡフィルタなどを使用することができる。無菌フィルタ１２を通過した清浄空気は、供給配管１３を介して吐出ノズル１４に送られる。なお、供給配管１３の一方の端部１３ａと吐出ノズル１４の一方の端部１４ａとは連通しており、この連通部分で捕集器２３（後述する）と一体的に接続されている。
【００３３】
図１において、捕集装置２０は、２台の吸引ポンプ２１ａ、２１ｂと吸引配管２２（２２ａ、２２ｂ）と捕集器２３とを備えている。吸引ポンプ２１ａ、２１ｂは、吸引配管２２を介して捕集器２３から空気を吸引して捕集する。この捕集器２３から捕集する空気は、上述の吐出ノズル１４からポリ瓶Ｂの内部に吐出された空気がポリ瓶Ｂの口部Ｂ２から溢れ出す空気に相当する。従って、この空気は、ポリ瓶Ｂの内部に付着していた微粒子を検査するための検査空気となる。
【００３４】
２台の吸引ポンプのうち吸引ポンプ２１ａは、検出装置３０（後述する）に接続された吸引ポンプであって、捕集器２３から吸引した検査空気のうち検出装置３０に供給する量を吸引する。なお、検出装置３０に供給する検査空気の量は、ポリ瓶Ｂの容量、ポリ瓶Ｂに吐出される清浄空気の量、検出装置３０の構造により適宜調整すればよい。本第１実施形態においては、０．１〜１．０ｃｆｔ／ｍｉｎ（キュービック・フィート／分）とした。一方、吸引ポンプ２１ｂは、メイン排気用の吸引ポンプであって、捕集器２３から吸引した検査空気のうち吸引ポンプ２１ａが検出装置３０に供給する量を除く残りの検査空気を作業環境の外部に排気する。
【００３５】
吸引配管２２の一方の端部２２ｃは捕集器２３の内部と連通しており、この連通部分で捕集器２３と一体的に接続されている。また、吸引配管２２は、その途中で分岐して２本の吸引配管２２ａ、２２ｂとなる。一方の吸引配管２２ａは、検査用の配管であって検出装置３０を経由して吸引ポンプ２１ａと接続されている。また、他方の吸引配管２２ｂは、メイン排気用の配管であって吸引ポンプ２１ｂと接続されている。
【００３６】
ここで、捕集器２３の構造について説明する。捕集器２３は、ポリ瓶Ｂの口部Ｂ２を覆うことのできる形状と大きさを有している。なお、本発明に係る捕集器は、検査対象である容器の清浄空気が吐出される部分を十分に覆うことが好ましい。従って、検査対象がポリ瓶であれば、その口部を覆うことができる形状をしている。また、検査対象がシャーレやトレイであれば、その内表面（使用される面）を覆うことができる形状をしている。本第１実施形態においては、検査対象がポリ瓶であることから、捕集器２３は、端面２３ａが開放された半球状容器である。捕集器２３の長さ及び口径は、ポリ瓶Ｂの口部Ｂ２の大部分を覆い隠す大きさであり、図１に示すように、ポリ瓶Ｂの開放された口部Ｂ２の大部分が捕集器２３の半球内部に収容されるようにして装着されている。
【００３７】
一方、捕集器２３の半球状の端部２３ｂは封鎖されている。この端部２３ｂには、上述の供給配管１３の端部１３ａと吐出ノズル１４の端部１４ａとが連通した状態で一体的に接続されている。更に、吸引配管２２の一方の端部２２ｃが捕集器２３の内部と連通した状態で一体的に接続されている。また、吐出ノズル１４の他方の端部１４ｂは、清浄空気の吐出口であって図１に示すように、ポリ瓶Ｂの口部Ｂ２の付近に内部に向けて挿入されている。
【００３８】
ここで、ポリ瓶Ｂの微生物汚染検査システムＡ１への装着について説明する。図２は、本第１実施形態に係る微生物汚染検査システムにポリ瓶Ｂを脱着する様子を示す概要図である。図２に示すように、ポリ瓶Ｂが自動走行装置などを介して（或いは手動であってもよい）微生物汚染検査システムＡ１への装着位置にある。この状態において、検査前のポリ瓶Ｂは、捕集器２３の上下動により又はポリ瓶Ｂの上下動により、ポリ瓶Ｂの開放された口部Ｂ２が捕集器２３の半球内部に収容されるようにして装着される。また、検査終了後のポリ瓶Ｂは、同様にして捕集器２３の上下動により又はポリ瓶Ｂの上下動により、ポリ瓶Ｂの開放された口部Ｂ２が捕集器２３の半球内部から離脱される。
【００３９】
次に、検出装置３０について説明する。図１において、検出装置３０は、パーティクルカウンタ３１と浮遊菌カウンタ３２とを備えている。これらのカウンタ３１、３２は、吸引配管２２から送られてくる検査空気の一定量をサンプルとして捕集口から吸引し、その中のパーティクル（微粒子）や浮遊菌（微生物微粒子）を光学系計測器などで検出するものである。特に近年、光学系計測器を利用した浮遊菌カウンタは、微生物迅速検査法（ＲＭＭ）として瞬時に微生物由来の微粒子を判別できる方法として、従来の培養法に比べ大幅に作業効率を図ることができる。
【００４０】
パーティクルカウンタ３１は、どのような方式のものを採用してもよいが、本第１実施形態においては迅速検査の目的から、光散乱法による粒径選別を利用したパーティクルカウンタを採用した。このパーティクルカウンタ３１による検査で、ポリ瓶Ｂの内部に微粒子が付着していた場合には、剥離して検査空気に浮遊しており、これを検出することができる。このように、パーティクルカウンタ３１は、検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数を瞬時に検出することができる。
【００４１】
一方、浮遊菌カウンタ３２は、どのような方式のものを採用してもよいが、本第１実施形態においては迅速検査の目的から、レーザー励起蛍光法による蛍光識別を利用した浮遊菌カウンタを採用した。レーザー励起蛍光法とは、検査空気中に浮遊する微粒子のうち微生物や細胞生存性と関係する微粒子が、紫外線に励起されて蛍光を発することを利用するものである。この浮遊菌カウンタ３２による検査で、ポリ瓶Ｂの内部に微粒子が付着していた場合には、剥離して検査空気に浮遊しており、これを検出することができる。
【００４２】
このように、浮遊菌カウンタ３２は、パーティクルカウンタ３１が検出した検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数のうち、微生物微粒子の数を瞬時に検出することができる。
【００４３】
このように、本第１実施形態においては、パーティクルカウンタ３１と浮遊菌カウンタ３２とを採用することにより、ポリ瓶Ｂの内部に微粒子が付着していた場合に、その微粒子の合計数を検出すると共に、微生物微粒子と非微生物微粒子とを区別して微生物微粒子の数を瞬時に検出することができる。
【００４４】
ここで、本第１実施形態に係る浮遊菌カウンタ３２が検出することのできる微生物微粒子について説明する。浮遊菌カウンタ３２は、レーザー励起蛍光法を採用することから、パーティクルカウンタ３１が検出したパーティクル（微粒子）のうち、紫外線に励起されて蛍光を発する微粒子を微生物微粒子（浮遊菌ともいう）として検出する。これらの蛍光を発する微粒子には、生存する微生物はもちろん、微生物の残渣など微生物由来の微粒子の全てが含まれる。また、非常に稀ではあるが、紫外線に励起されて蛍光を発する非微生物微粒子も検出する可能性が有る。本発明の目的である低Ｆ０滅菌製剤の無菌性を確保する意味では、生存する微生物を対象とするものではあるが、広い意味での微生物由来の微粒子を全て検出することにより、微生物汚染からの安全性がより高まり、製造される医薬品の無菌性を確保するうえで好ましい。
【００４５】
次に、本第１実施形態に係る微生物汚染検査システムの操作について説明する。なお、本第１実施形態においては、微生物汚染検査システムＡ１の捕集器２３及びポリ瓶Ｂは、いずれも透明なプラスチックで成形されており、図１においては、それぞれが内部まで透視できる状態で記載されている。図１において、微生物汚染検査システムＡ１の捕集器２３の内部には、ポリ瓶Ｂの口部Ｂ２が収容されている。また、ポリ瓶Ｂの口部Ｂ２の付近には、吐出ノズル１４の吐出口である端部１４ｂが内部に向けて挿入されている。
【００４６】
この状態において、コンプレッサー１１を作動する。これにより、コンプレッサー１１から供給され無菌フィルタ１２を通過した清浄空気（圧縮空気）は、供給配管１３及び吐出ノズル１４を介して吐出ノズル１４の吐出口である端部１４ｂからポリ瓶Ｂの胴部Ｂ１の内部全面に吐出される。
【００４７】
このことにより、ポリ瓶Ｂの内部に微粒子が付着している場合には、この微粒子は吐出される清浄空気（圧縮空気）のエネルギーにより吹き飛ばされ、ポリ瓶Ｂの内部に飛散して浮遊する。なお、ポリ瓶Ｂの内部に吐出する清浄空気（圧縮空気）の吐出量と吐出圧は、特に限定するものではなく、ポリ瓶Ｂの形状及び容量により適宜設定すればよい。なお、本第１実施形態においては、清浄空気（圧縮空気）の吐出圧を０．１〜１．０ＭＰａとした場合に、吐出量を０．１〜１．０Ｌ／ｍｉｎ、好ましくは０．２〜０．５Ｌ／ｍｉｎとすることがよい。このことにより、吐出される清浄空気により容器内部の空気が完全に置換される。また、吐出量を調整することにより、置換回数を数回から数十回確保することができ、ポリ瓶Ｂの内部に付着する微粒子の捕集をより確実なものとすることができる。
【００４８】
なお、容器の内部への清浄空気（圧縮空気）の吐出は、通常の医薬品充填工程においてもエアー洗浄という工程で採用されることがある。このエアー洗浄は、容器の内部に付着した異物を排除する操作であるが、この空気から微生物汚染を検査することは行われていない。従って、本発明に係る微生物汚染検査システムは、このエアー洗浄に組み入れて操作することにより、或いは、エアー洗浄と併用して操作することにより、より合理的な医薬品充填工程を構成することができる。
【００４９】
このポリ瓶Ｂの内部への清浄空気（圧縮空気）の吐出に連動して、吸引ポンプ２１ａ、２１ｂを作動する。吸引ポンプ２１ａ、２１ｂの作動により、ポリ瓶Ｂの内部へ吐出され口部Ｂ２から溢れ出す検査空気（飛散した浮遊微粒子を含む）のすべてを捕集器２３により捕集することが好ましい。捕集器２３から捕集する検査空気の量が、ポリ瓶Ｂの内部へ吐出される清浄空気の量より少ない場合には、ポリ瓶Ｂの口部Ｂ２から溢れ出す検査空気（飛散した浮遊微粒子を含む）の一部が作業環境（グレードＡ）を汚染する恐れがあるからである。
【００５０】
捕集器２３から捕集した検査空気の一部は、パーティクル（微粒子）の合計数、及び浮遊菌（微生物微粒子）の数を検出するために吸引配管２２ａを介して検出装置３０に供給され、その後、吸引ポンプ２１ａから作業環境の外部に排気される。また、捕集器２３から捕集した検査空気の残りは、吸引配管２２ｂを介して吸引ポンプ２１ｂから作業環境の外部に排気される。なお、本第１実施形態においては、吸引ポンプ２１ｂを常時作動させ、一方、コンプレッサー１１が作動した時のみ吸引ポンプ２１ａを連動して作動させるように制御してもよい。
【００５１】
本第１実施形態においては、検出装置３０に供給された検査空気の一部を、パーティクルカウンタ３１と浮遊菌カウンタ３２とで検査する。検査結果は、パーティクル（微生物微粒子及び非微生物微粒子）の合計数、並びに、浮遊菌（微生物微粒子）の数として検出し、経過時間（秒）に対する検出粒子数（個／秒）として表示する。なお、本第１実施形態においては、１つのポリ瓶Ｂに対して数秒から数十秒で検査することができ、医薬品充填工程にインラインで組込んだ場合にも充填工程の生産性に影響を及ぼすことがない。
【００５２】
次に、本第１実施形態に係る微生物汚染検査システムの性能を確認するために確認試験を行った。以下、確認試験の方法について説明する。確認試験は、グレードＡの環境下にあるアイソレーター中に図１に示す微生物汚染検査システムＡ１を設置した。検査対象として、予め微生物汚染がないことを確認したポリ瓶（ポリ瓶Ｂと同じもの）を複数個準備し、これらを４グループに分けて、それぞれＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４とした。
【００５３】
次に、微生物微粒子の模擬汚染物質としてリボフラビン粉末、非微生物微粒子の模擬汚染物質としてラクトース粉末を準備した。微生物微粒子の模擬物質としてのリボフラビン粉末は、蛍光反応を示す。一方、非微生物微粒子の模擬物質としてのラクトース粉末は、蛍光反応を示さない。
【００５４】
ここで、ポリ瓶Ｘ１には、ブランク試料（非汚染）として模擬汚染物質を投入しなかった。ポリ瓶Ｘ２には、汚染試料としてリボフラビン粉末０．５ｍｇとラクトース粉末０．５ｍｇとを投入した。ポリ瓶Ｘ３には、汚染試料としてリボフラビン粉末１．０ｍｇとラクトース粉末１．０ｍｇとを投入した。ポリ瓶Ｘ４には、汚染試料としてリボフラビン粉末１．５ｍｇとラクトース粉末１．５ｍｇとを投入した。
【００５５】
次に、各ポリ瓶Ｘ１〜Ｘ４に対して微生物汚染検査システムＡ１を用いて検査した。検査結果のグラフを図２〜図５に示す。図２は、確認試験におけるポリ瓶Ｘ１（非汚染試料）の検査結果を示すグラフである。図３は、確認試験におけるポリ瓶Ｘ２（汚染試料）の検査結果を示すグラフである。図４は、確認試験におけるポリ瓶Ｘ３（汚染試料）の検査結果を示すグラフである。図５は、確認試験におけるポリ瓶Ｘ４（汚染試料）の検査結果を示すグラフである。また、図２〜図５において、グラフの縦軸は微粒子のカウント数（個／秒）を示し、横軸は経過時間（秒）を示している。
【００５６】
ポリ瓶Ｘ１（非汚染試料）の検査結果を示す図２において、パーティクルカウンタ３１によるパーティクル（リボフラビン及びラクトース）の検出ピークＸ１ａが僅かに認められた。しかし、ポリ瓶Ｘ１はブランク試験（非汚染）であることから、この検出はリボフラビン及びラクトース以外のパーティクルによるものと思われる。一方、浮遊菌カウンタ３２による模擬浮遊菌（リボフラビン）の検出は認められなかった。従って、検出されたパーティクルの検出ピークＸ１ａは、微生物に起因する汚染ではない。
【００５７】
ポリ瓶Ｘ２（汚染試料）の検査結果を示す図３において、パーティクルカウンタ３１によるパーティクル（リボフラビン及びラクトース）の検出ピークＸ２ａが大きく認められた。一方、浮遊菌カウンタ３２による模擬浮遊菌（リボフラビン）の検出ピークＸ２ｂも認められた。なお、パーティクルのカウント数に対して模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数は少なく、リボフラビンとラクトースとが明瞭に区別されていることが分かる。
【００５８】
ポリ瓶Ｘ３（汚染試料）の検査結果を示す図４において、パーティクルカウンタ３１によるパーティクル（リボフラビン及びラクトース）の検出ピークＸ３ａが大きく認められた。一方、浮遊菌カウンタ３２による模擬浮遊菌（リボフラビン）の検出ピークＸ３ｂも認められた。なお、パーティクルのカウント数に対して模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数は少なく、リボフラビンとラクトースとが明瞭に区別されていることが分かる。更に、模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数（図４の検出ピークＸ３ｂ）は、上記ポリ瓶Ｘ２における模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数（図３の検出ピークＸ２ｂ）に対して大きくなっている。
【００５９】
ポリ瓶Ｘ４（汚染試料）の検査結果を示す図５において、パーティクルカウンタ３１によるパーティクル（リボフラビン及びラクトース）の検出ピークＸ４ａが２つのピークに分かれて大きく認められた。一方、浮遊菌カウンタ３２による模擬浮遊菌（リボフラビン）の検出ピークＸ４ｂも２つのピークに分かれて認められた。なお、パーティクルのカウント数に対して模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数は少なく、リボフラビンとラクトースとが明瞭に区別されていることが分かる。更に、模擬浮遊菌のカウント数（図５の検出ピークＸ４ｂ）は、上記ポリ瓶Ｘ３における模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数（図４の検出ピークＸ３ｂ）に対して大きくなっている。
【００６０】
そこで、ポリ瓶Ｘ１〜Ｘ４における模擬浮遊菌（リボフラビン）の検出結果（図２〜図５）を考察した。図６は、確認試験における模擬汚染物質の投入量に対する模擬浮遊菌（リボフラビン）のカウント数を表したグラフである。図６において、ポリ瓶Ｂの内部へのリボフラビンの投入量に比例して、浮遊菌カウンタ３２によるリボフラビンのカウント数は、同時に投入されたラクトースの影響を受けることなく正確に比例している。
【００６１】
よって、本第１実施形態においては、医薬品などを充填或いは収容する容器の微生物汚染を個々の容器に対して瞬時に検査することのできる微生物汚染検査システムを提供することができる。
【００６２】
〔第２実施形態〕
本第２実施形態においては、上記第１実施形態と同様の１５０ｍｌ容量のポリ瓶を使用する。図８は、本第２実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。なお、図８は、検査対象であるポリ瓶が微生物汚染検査システムに装着された状態を表している。また、図示しないが、図８の微生物汚染検査システムは、グレードＡの環境下にあるクリーンルーム、ＲＡＢＳ（アクセス制限バリアシステム）、或いはアイソレーターの内部に収容されている。
【００６３】
図８に示すように、本第２実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ２は、上記第１実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ１と同じ構成をしており、供給装置１０と捕集装置２０と検出装置３０とを有している。なお、本第２実施形態においては、ポリ瓶Ｂは、図８に示すように倒立した状態（口部Ｂ２を下方に開放した状態）で微生物汚染検査システムＡ２に装着されている。
【００６４】
図８において、供給装置１０、捕集装置２０、及び検出装置３０の各構成は、上記第１実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ１と同様であり、検出装置３０は、パーティクルカウンタ３１と浮遊菌カウンタ３２とを備えている。これらのカウンタ３１、３２は、吸引配管２２から送られてくる検査空気の一定量をサンプルとして捕集口から吸引し、検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数、及び、微生物微粒子の数を瞬時に検出することができる。
【００６５】
また、本第２実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ２の操作は、上記第１実施形態と同様に行うことができるので、ポリ瓶Ｂが倒立した状態にあっても、医薬品などを充填或いは収容する容器の微生物汚染を個々の容器に対して瞬時に検査することのできる微生物汚染検査システムを提供することができる。
【００６６】
〔第３実施形態〕
本第３実施形態においては、上記第１実施形態と同様の１５０ｍｌ容量のポリ瓶の複数個を同時に検査する。図９は、本第３実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。なお、図９は、検査対象であるポリ瓶が微生物汚染検査システムに装着された状態を表している。また、図示しないが、図９の微生物汚染検査システムは、グレードＡの環境下にあるクリーンルーム、ＲＡＢＳ（アクセス制限バリアシステム）、或いはアイソレーターの内部に収容されている。
【００６７】
図９に示すように、本第３実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ３は、上記第１実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ１の検出装置３０を３台並列に構成して３個のポリ瓶を同時に検査することができる。なお、本第３実施形態においては、３個のポリ瓶Ｂは、図９に示すように正立した状態（口部Ｂ２を上方に開放した状態）で並列に微生物汚染検査システムＡ３に装着されている。
【００６８】
図９においては、１台のコンプレッサー１１及び無菌フィルタ１２から供給される清浄空気（圧縮空気）は、３系列の供給配管１３を介して３つの吐出ノズル１４から、３個のポリ瓶にそれぞれ供給される。次に、３つの捕集器２３から捕集される検査空気は、３系列の吸引配管２２ａを介して、３台の検出装置３０にそれぞれ供給される。３台の検出装置３０は、それぞれ各ポリ瓶Ｂから供給される検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数、及び、微生物微粒子の数を瞬時に、且つ同時に検出することができる。
【００６９】
また、本第３実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ３は、複数個の容器（３個に限るものではない）の微生物汚染検査をそれぞれ別個に同時に行うことができるので、検査の生産性（処理効率）が飛躍的に向上する。従って、微生物汚染検査工程を医薬品充填工程にインラインで組込んだ場合にも、充填工程の生産性に影響を及ぼすことがない。よって、医薬品などを充填或いは収容する容器の微生物汚染を個々の容器に対して瞬時に高効率で検査することのできる微生物汚染検査システムを提供することができる。
【００７０】
〔第４実施形態〕
本第４実施形態においては、上記第２実施形態と同様の１５０ｍｌ容量のポリ瓶Ｂの複数個を同時に検査する。図１０は、本第４実施形態に係る微生物汚染検査システムの構成を示す概略図である。なお、図１０は、検査対象であるポリ瓶が微生物汚染検査システムに装着された状態を表している。また、図示しないが、図１０の微生物汚染検査システムは、グレードＡの環境下にあるクリーンルーム、ＲＡＢＳ（アクセス制限バリアシステム）、或いはアイソレーターの内部に収容されている。
【００７１】
図１０に示すように、本第４実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ４は、上記第２実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ２の検出装置３０を３台並列に構成して３個のポリ瓶を同時に検査することができる。なお、本第４実施形態においては、３個のポリ瓶Ｂは、図１０に示すように倒立した状態（口部Ｂ２を下方に開放した状態）で並列に微生物汚染検査システムＡ４に装着されている。
【００７２】
図１０においては、１台のコンプレッサー１１及び無菌フィルタ１２から供給される清浄空気（圧縮空気）は、３系列の供給配管１３を介して３つの吐出ノズル１４から、３個のポリ瓶にそれぞれ供給される。次に、３つの捕集器２３から捕集される検査空気は、３系列の吸引配管２２ａを介して、３台の検出装置３０にそれぞれ供給される。３台の検出装置３０は、それぞれ各ポリ瓶Ｂから供給される検査空気中の微生物微粒子及び非微生物微粒子の合計数、及び、微生物微粒子の数を瞬時に、且つ同時に検出することができる。
【００７３】
また、本第４実施形態に係る微生物汚染検査システムＡ４は、複数個の容器（３個に限るものではない）の微生物汚染検査をそれぞれ別個に同時に行うことができるので、検査の生産性（処理効率）が飛躍的に向上する。従って、微生物汚染検査工程を医薬品充填工程にインラインで組込んだ場合にも、充填工程の生産性に影響を及ぼすことがない。よって、医薬品などを充填或いは収容する容器の微生物汚染を個々の容器に対して瞬時に高効率で検査することのできる微生物汚染検査システムを提供することができる。
【００７４】
以上のことから、本発明に係る微生物汚染検査システムを活用することにより、大量に生産されるポリ瓶を使用した低Ｆ０滅菌製剤などに対して、内部微生物汚染の懸念のあるポリ瓶を合理的に排除することができ、低Ｆ０滅菌製剤の無菌性を高度に確保することができる。なお、実際の医薬品充填工程において本発明に係る微生物汚染検査システムを医薬品充填ラインにインラインで組込んで活用することができる。この場合には、微生物汚染検査を確認したポリ瓶は、医薬品の充填前又は充填後に廃棄して出荷しないようにすることができる。
【００７５】
なお、本発明の実施にあたり、上記各実施形態に限らず、次のような種々の変形例が挙げられる。
（１）上記各実施形態においては、検査対象の容器として１５０ｍｌ容量のポリ瓶を使用したが、これに限定するものではなく、ポリ瓶の容量はどのようなものであってもよく、また、ポリ瓶以外にガラス瓶、缶、ソフトバッグ、シャーレ、トレイ、フィルムなどの他の容器を対象としてもよい。
（２）上記各実施形態においては、容器の内部の微生物汚染を検査するものであるが、これに限定するものではなく、容器、シャーレ、トレイなどの内表面（使用される面）を検査するようにしてもよい。
（３）上記各実施形態においては、検出装置としてパーティクルカウンタと浮遊菌カウンタとを併用したが、これに限定するものではなく、パーティクルカウンタ又は浮遊菌カウンタの一方のみを使用するようにしてもよい。
（４）上記各実施形態においては、検査空気を検出装置へ供給する吸引ポンプとメイン排気を行う吸引ポンプとを区別して２台の吸引ポンプを使用したが、これに限定するものではなく、１台の吸引ポンプでこれらを兼ねるように配管するようにしてもよい。
（５）上記各実施形態においては、微生物汚染検査システムの自動操作について説明していないが、マイクロコンピュータによる制御により容器の連続走行と微生物汚染検査の自動化を行うようにしてもよい。
（６）上記第３及び第４実施形態においては、３台の検出装置を並列に構成して同時に３個の容器の微生物汚染検査を同時に行うものであるが、これに限るものではなく、更に多くの容器について同時に検査するようにしてもよい。
（７）上記第３及び第４実施形態においては、複数（例えば、３台）の検出装置に対してそれぞれ別個の吸引ポンプ（例えば、３台）を使用したが、これに限定するものではなく、複数（例えば、３台）の検出装置に対して１台の吸引ポンプでこれらを兼ねるように配管するようにしてもよい。
（８）上記各実施形態においては、本発明に係る微生物汚染検査システムを医薬品充填ラインにインラインで組込むことを提案するが、これに限定するものではなく、医薬品充填ラインと別ラインとして採用、又は、容器の製造工程、容器の搬送後の受け入れ工程、若しくは容器の使用前の保管工程において採用するようにしてもよい。
【符号の説明】
【００７６】
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４…微生物汚染検査システム、
Ｂ…ポリ瓶、Ｂ１…胴部、Ｂ２…口部、
Ｘ１〜Ｘ４…確認試験のポリ瓶、
Ｘ１ａ〜Ｘ４ａ…パーティクル（リボフラビン及びラクトース）の検出ピーク、
Ｘ２ｂ〜Ｘ４ｂ…模擬浮遊菌（リボフラビン）の検出ピーク、
１０…供給装置、１１…コンプレッサー、１２…無菌フィルタ、
１３…供給配管、１４…吐出ノズル、
２０…捕集装置、２１ａ、２１ｂ…吸引ポンプ、
２２（２２ａ、２２ｂ）…吸引配管、２３…捕集器、
３０…検出装置、３１…パーティクルカウンタ、３２…浮遊菌カウンタ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2018108069.tif 000009
【図８】
2018108069.tif 000010
【図９】
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【図１０】
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