(57)【要約】      （修正有）【課題】キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ(ＫＭＯ)活性の阻害に対して応答性であるハンティングトン病等の神経変性障害の治療に有用な化合物の提供。【解決手段】下式で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。2018108997.tif 000079［Ｒ１は置換フェニル基；Ｒ５はＨ、置換／非置換アルキル、置換／非置換アリール、置換／非置換ヘテロアリール、置換／非置換シクロアルキル、置換／非置換ヘテロシクロアルキル；Ｒ６及びＲ７は独立してＨ、ハロ、置換／非置換アミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、置換／非置換アルキル；Ｘは−ＣＲ２Ｒ３−、−ＮＲ４−；Ｌは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−等；Ｒ２及びＲ３は独立してＨ、置換／非置換アミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、置換／非置換低級アルキル；Ｒ４はＨ、置換／非置換低級アルキル；Ｒ１７はＨ、低級アルキル］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018108997.tif 000077
（式中、
Ｒ１は
【化２】
2018108997.tif 000078
であり、
Ｒ１１はクロロであり、Ｒ１２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび−Ｚ−Ｒ２０から選択され、ここで、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＯＣＲ２１Ｒ２２−、−ＣＲ２１Ｒ２２Ｏ−、−ＮＲ２３−、−ＮＲ２３ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＣＲ２１Ｒ２２ＮＲ２３−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択されるか、あるいはＲ２１とＲ２２が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２０は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２０とＲ２３が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しているか、あるいは
Ｒ１１とＲ１２が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１３は水素またはハロであるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１３が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｘは、−ＣＲ２Ｒ３−および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、任意選択的に置換されているアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシおよび任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ４は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１６）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１６）−および共有結合から選択され、ここで、
Ｒ１６は、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ５が、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；ただし、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−である場合、Ｒ５もまたヒドロキシルまたは低級アルコキシであり得、
Ｌが−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素ではなく、
Ｌが共有結合である場合、Ｒ５は、シアノ、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるものとするか、あるいは
Ｒ５とＲ１７が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロアリール環と任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ５とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、任意選択的に置換されているアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシおよび任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ６とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しているか、あるいは
Ｒ６とＲ２が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しているが、
ただし、Ｒ１が３−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであり、かつＸが−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である場合、−Ｌ−Ｒ５は−ＣＯＯＨでも、−ＣＨＯでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルでも、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでもないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｘが−ＣＲ２Ｒ３−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、１個もしくは複数のアルキル基で任意選択的に置換されているアミノ、ならびにハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、および１個もしくは複数のアルキル基で任意選択的に置換されているアミノから独立して選択される１個もしくは複数の基で任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、および（ジメチルアミノ）メチルから選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ３が水素および低級アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ３が水素およびメチルから選択される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ２とＲ３が水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ２とＲ３がメチルである、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている５員もしくは６員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されているシクロペンチルまたは任意選択的に置換されているピロリジン−３−イルを形成している、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、シクロペンチルまたはピロリジン−３−イルを形成している、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｘが−ＮＲ４−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ４が水素である、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ１２が、水素、クロロ、シクロプロピル、フラン−２−イル、フルオロ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、トリフルオロメチル、および３−メチルオキセタン−３−イルから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ１２がクロロである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ１２が−Ｚ−Ｒ２０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
Ｚが−Ｏ−である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
Ｚが−Ｓ−である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｚが−ＣＲ２１Ｒ２２−である、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ２０が、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、（２Ｒ）−ブタン−２−イル、（２Ｓ）−ブタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、イソプロピル、およびオキセタン−３−イルから選択される、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ１が、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルスルファニル）フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル、３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、４−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルオキシ］−３−クロロフェニル、４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−３−クロロフェニル、および４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニルから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ１が、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルから選択され、該２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルの各々は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、および−ＣＯＲ１２から独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択的に置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ１が、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルから選択され、該２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルの各々は、ハロおよび低級アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択的に置換されている、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２６】
Ｒ１が、７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルおよび４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルから選択される、請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２７】
Ｒ７が、水素、アミノメチル、メトキシメチル、メチル、１−アミノエチル、１−メトキシ−エチル、メトキシ、およびハロから選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ７がメチルである、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２９】
Ｒ７が水素である、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３０】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−および共有結合から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３２】
Ｒ５が、水素、任意選択的に置換されているアルキル、および任意選択的に置換されているフェニルから選択される、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３３】
Ｒ５が、水素、および、ヒドロキシル、アミノ、（アルキル）アミノまたは（ジアルキル）アミノで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される、請求項３２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３４】
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３５】
Ｒ１７が水素である、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３６】
Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されている、アルキル、およびフェニルから選択される、請求項３４または３５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３７】
Ｒ５が、水素およびヒドロキシルから選択される、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３８】
Ｒ５が水素である、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３９】
Ｒ５とＲ１７が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項３４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４０】
Ｌが共有結合である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４１】
Ｒ５が、シアノおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択される、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４２】
Ｒ５が、１，２，３，４−テトラゾール−５−イルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イルから選択される、請求項４１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４３】
表１〜５のいずれか１つに挙げられた化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項４５】
キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に請求項１〜４３のいずれか一項に記載の治療有効量の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項４６】
前記状態または障害が神経変性病態を伴うものである、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物、ならびにこれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、トリプトファン分解経路の酵素であり、これは、キヌレニン（ＫＹＮ）から３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）（これは、さらに、興奮毒性ＮＭＤＡ受容体アゴニストＱＵＩＮ（３−ヒドロキシアントラニル酸オキシゲナーゼ）に分解される）への変換を触媒する。３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮは相乗的に作用する、すなわち、３−ＯＨ−ＫＹＮはＱＵＩＮの興奮毒性作用を有意に増強する。いくつかの研究所での研究により、ＫＹＮ経路の代謝が３−ＯＨ−ＫＹＮ／ＱＵＩＮ分岐から離れる方向にシフトすると、脳内での神経保護性ＫＹＮＡの形成が増大し、神経保護がもたらされるという証拠が得られている。脳内において効果を有することに加え、ＫＭＯの阻害は、さらに、末梢組織に影響を及ぼすことが想定される。したがって、ＫＭＯの阻害は、末梢疾患ならびに脳の疾患の処置に有用であり得る。さらに、ＫＭＯ阻害とＡＡ（アントラニル酸）の上昇との関係もまた、有意な生物学的効果を有し得る。
【０００３】
また、ＫＭＯ発現は、炎症性の状態において、または免疫刺激後に増大することが報告されている。３−ＯＨ−ＫＹＮ（活性をもつ生成物）は、ビタミンＢ−６欠乏新生子ラットの脳内に蓄積し、一次培養物の神経細胞に添加した場合、または脳内に局所注射した場合、細胞毒性を引き起こす。最近、比較的低い濃度（ナノモル）の３−ＯＨ−ＫＹＮにより、ニューロン一次培養物においてニューロンのアポトーシス細胞死が引き起こされ得ることが報告された。実際、構造−活性試験により、３−ＯＨ−ＫＹＮおよび他のｏ−アミノフェノールは、これらのキノンイミンへの変換（酸素由来フリーラジカルの同時生成を伴うプロセス）によって開始される酸化反応に供され得ることが示された。このような反応性種の虚血性ニューロン死の病因における関与は、ここ数年間の間で広く研究されており、酸素由来フリーラジカルおよびグルタミン酸媒介性神経伝達が、虚血性ニューロン死の発生において協働していることが示されている。
【０００４】
また、最近、ＫＭＯ活性が虹彩−毛様体において特に高いこと、および新たに形成された３−ＯＨ−ＫＹＮはレンズ内液中に分泌されることが示された。レンズ内での３−ＯＨ−ＫＹＮの過剰な蓄積によって白内障が引き起こされることがあり得る。
【０００５】
ＱＵＩＮは、ＮＭＤＡ受容体亜群のアゴニストであり、脳領域内に直接注射すると、ほとんどの神経細胞体が破壊され、アンパサン線維と神経末端がスペアリング（ｓｐａｒｅ）される。ＱＵＩＮは、ＮＲ２ＣまたはＮＲ２Ｄのいずれかのサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体の相対的に不充分なアゴニストであるが、これは、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体と比較的高い親和性で相互作用する。ＱＵＩＮの線条体内注射後に見られた神経毒性プロフィールは、ハンティングトン病患者の基底核において見られるものと非常によく似ている：一方、ほとんどの内在線条体ニューロンは破壊され、ＮＡＤＨジアホラーゼ染色ニューロン（現在、これは、一酸化窒素シンターゼを発現することができると考えられている）と神経ペプチドＹを含むニューロンが、軸索末端およびアンパサン線維と一緒にスペアリングされるようである。
【０００６】
ＫＹＮＡのインビボ注入により、認知プロセスおよび感情的心的能力に関与している重要な神経伝達物質、例えば、アセチルコリン、ドパミンおよびグルタメートのシナプスからの放出がモジュレートされることが示されている。したがって、脳内のＫＹＮＡの上昇は、認知障害および神経伝達物質グルタメート、ドパミンまたはＡｃｈのレベルの変化により生じる障害、またはこれらの影響を受ける障害（アルツハイマー病、ＭＣＩ、ＰＤ、統合失調症、ＨＤ、ＯＣＤおよびツレット病など）に効果を有し得る。
【０００７】
インビトロでは、該化合物の神経毒性効果が、種々のモデル系において試験されており、さまざまな結果が得られている：皮質線条体系の器官型培養物をマイクロモル以下の濃度のＱＵＩＮに慢性的に曝露すると病態の組織学的徴候が引き起こされ、培養神経細胞の慢性曝露後でも同様の結果が得られている。
【０００８】
炎症性の神経系障害（実験的アレルギー性脳炎、細菌およびウイルス感染症、前脳の全脳虚血または脊髄の外傷など）のモデルでは、脳内ＱＵＩＮレベルは極めて高い。この脳内ＱＵＩＮ濃度の増大は、興奮性毒の循環濃度の上昇または活性化小グリアもしくは浸潤マクロファージのデノボ合成の増大のいずれかによるものであり得る。レトロウイルス感染マカクザルにおいて、増大した脳内ＱＵＩＮ含量の大部分（およそ９８％）は局所生成によるものであることが提案されている。実際、脳の炎症領域内でＩＤＯ、ＫＭＯおよびキヌレニナーゼの活性の堅固な増大がみられた。
【０００９】
これまでの研究では、脳内ＫＹＮＡ含量を増大させ得る剤により、沈静、軽度の無痛覚、痙攣閾値の増大、および興奮毒性または虚血性損傷に対する神経保護が引き起こされることが示されている。報告された上記の証拠に加え、最近、脳内でのＫＹＮＡ形成を増大させ得るいくつかの化合物は、脳の細胞外空間内のＧＬＵ濃度を低下させることにより、グルタミン酸（ＧＬＵ）媒介性神経伝達の堅固な低減を引き起こし得ることが示されている。
【００１０】
ＫＭＯの有効なインヒビターであり神経変性障害の処置に使用され得る化合物の必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式Ｉ
【化１】
2018108997.tif 000002
（式中、
Ｒ１は
【化２】
2018108997.tif 000003
であり、
Ｒ１１はクロロであり、Ｒ１２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび−Ｚ−Ｒ２０から選択され、ここで、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＯＣＲ２１Ｒ２２−、−ＣＲ２１Ｒ２２Ｏ−、−ＮＲ２３−、−ＮＲ２３ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＣＲ２１Ｒ２２ＮＲ２３−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択されるか、あるいはＲ２１とＲ２２が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２０は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２０とＲ２３が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しているか、あるいは
Ｒ１１とＲ１２が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１３は水素またはハロであるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１３が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｘは、−ＣＲ２Ｒ３−および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、任意選択的に置換されているアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシおよび任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ４は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１６）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１６）−および共有結合から選択され、ここで、
Ｒ１６は、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ５が、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；ただし、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−である場合、Ｒ５もまたヒドロキシルまたは低級アルコキシであり得、
Ｌが−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素ではなく、
Ｌが共有結合である場合、Ｒ５は、シアノ、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるものとするか、あるいは
Ｒ５とＲ１７が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロアリール環と任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ５とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、任意選択的に置換されているアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシおよび任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ６とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しているか、あるいは
Ｒ６とＲ２が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しているが、
ただし、Ｒ１が３−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであり、かつＸが−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である場合、−Ｌ−Ｒ５は−ＣＯＯＨでも、−ＣＨＯでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルでも、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでもないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
また、キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
また、キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の医薬組成物と、キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該組成物を使用するための使用説明書とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書で用いる場合、以下の文言、語句および記号は、一般的に、使用されている文脈においてそうでないことが示されていない限り、以下に示す意味を有することを意図する。以下の略号および用語は、全体を通して、表示した意味を有する。
【００１７】
２つの文字間または記号間のものでないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、該炭素原子を介して結合する。
【００１８】
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が存在していてもよく、存在していなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が存在する場合、および存在しない場合を含むことを意図する。例えば、「任意選択的に置換されているアルキル」は、「アルキル」と「置換アルキル」（以下に定義）の両方を包含する。当業者には、１個もしくは複数の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体上実現可能でない、合成上実現可能でない、そして／または本質的に不安定である、任意の置換または置換パターンを導入するものであることは意図していないことは理解されよう。
【００１９】
「アルキル」は、表示した数の炭素原子、通常、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子など）を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルキルも包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルの別のサブセットであり、アルキルと同じ残基であるが結合点を２つ有するものをいう。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子など）を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。具体的な数の炭素を有するアルキル残基の名前が挙げられている場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体を包含していることを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含んでいることを意図し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含んでいる。「低級アルキル」は１〜４個の炭素を有するアルキル基をいう。
【００２０】
「アリール」は、表示した数の炭素原子、例えば、６〜１２個または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。アリール基は単環式であっても多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。一部の場合では、多環式アリール基のどちらの環も芳香族である（例えば、ナフチル）。他の場合では、多環式アリール基は、芳香環と縮合している非芳香環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含み得るが、ただし、該多環式アリール基は親構造に該芳香環内の原子を介して結合するものとする。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（該部分は親構造に芳香族炭素原子を介して結合する）はアリール基とみなすが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（該部分は親構造に非芳香族炭素原子を介して結合する）はアリール基とみなさない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（該部分は親構造に芳香族炭素原子を介して結合する）はアリール基とみなすが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（該部分は親構造に非芳香族窒素原子を介して結合する）はアリール基とみなさない。しかしながら、用語「アリール」は、結合点に関係なく、本明細書において定義する「ヘテロアリール」を包含せず、重複もしない（例えば、キノリン−５−イルおよびキノリン−２−イルはどちらもヘテロアリール基である）。一部の場合では、アリールはフェニルまたはナフチルである。一部の特定の場合では、アリールはフェニルである。非芳香環と縮合している芳香族炭素環を含むアリール基のさらなる例は後で記載する。
【００２１】
「シクロアルキル」は、表示した数の炭素原子、例えば、３〜１０または３〜８または３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族の完全飽和炭素環式の環を示す。シクロアルキル基は単環式であっても多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋型およびケージ化型（ｃａｇｅｄ）の環基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が挙げられる。また、多環式シクロアルキル基のうちの１つの環が芳香族であってもよいが、ただし、該多環式シクロアルキル基は親構造に非芳香族炭素を介して結合するものとする。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（該部分は親構造に非芳香族炭素原子を介して結合する）はシクロアルキル基であるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（該部分は親構造に芳香族炭素原子を介して結合する）はシクロアルキル基とみなさない。芳香環と縮合しているシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例は後で記載する。
【００２２】
「シクロアルケニル」は、表示した数の炭素原子（例えば、３〜１０または３〜８または３〜６個の環炭素原子）と、対応するシクロアルキルの隣接している炭素原子から１分子の水素を除去することによって誘導される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む、非芳香族炭素環式の環を示す。シクロアルケニル基は単環式であっても多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、およびシクロヘキセニル、ならびに架橋型およびケージ化型の環基（例えば、ビシクロ［２．２．２］オクテン）が挙げられる。また、多環式シクロアルケニル基のうちの１つの環が芳香族であってもよいが、ただし、該多環式アルケニル基は親構造に非芳香族炭素原子を介して結合するものとする。例えば、インデン−１−イル（該部分は親構造に非芳香族炭素原子を介して結合する）はシクロアルケニル基とみなされるが、インデン−４−イル（該部分は親構造に芳香族炭素原子を介して結合する）はシクロアルケニル基とみなさない。芳香環と縮合しているシクロアルケニル基からなる多環式シクロアルケニル基の例は後で記載する。
【００２３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）と、炭素である残りの環原子から構成される、表示した数の原子（例えば、５〜１２または５〜１０員のヘテロアリール）を含む芳香環を示す。ヘテロアリール基は、隣接し合うＳ原子とＯ原子を含有しない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。特に記載のない限り、ヘテロアリール基は親構造に、結合価が許す場合には、炭素原子によって結合しても、窒素原子によって結合してもよい。例えば、「ピリジル」には、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基が包含され、「ピロリル」には、１−ピロリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル基が包含される。ヘテロアリール環内に窒素が存在する場合、これは、隣接している原子および基の性質が許す場合には、酸化された状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在していてもよい。さらに、ヘテロアリール環内にイオウが存在する場合、これは、隣接している原子および基の性質が許す場合には、酸化された状態（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−またはＳＯ２）で存在していてもよい。ヘテロアリール基は単環式であっても多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。
【００２４】
一部の場合では、ヘテロアリール基は単環式である。例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン）およびテトラジンが挙げられる。
【００２５】
一部の場合では、多環式ヘテロアリール基のどちらの環も芳香族である。例としては、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが挙げられる。
【００２６】
他の場合では、多環式ヘテロアリール基は、ヘテロアリール環と縮合している非芳香環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）が含み得るが、ただし、該多環式ヘテロアリール基は親構造に該芳香環内の原子を介して結合するものとする。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（該部分は親構造に芳香族炭素原子を介して結合する）はヘテロアリール基とみなされるが、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（該部分は親構造に非芳香族炭素原子を介して結合する）はヘテロアリール基とみなさない。非芳香環と縮合しているヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例は後で記載する。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）と、炭素である残りの環原子から構成される、表示した数の原子（例えば、３〜１０または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を有する非芳香族の完全飽和環を示す。ヘテロシクロアルキル基は単環式であっても多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環内に窒素が存在する場合、これは、隣接している原子および基の性質が許す場合には、酸化された状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在していてもよい。例としては、ピペリジニルＮ−オキシドおよびモルホリニル−Ｎ−オキシドが挙げられる。さらに、ヘテロシクロアルキル環内にイオウが存在する場合、これは、隣接している原子および基の性質が許す場合には、酸化された状態（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−または−ＳＯ２−）で存在していてもよい。例としては、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが挙げられる。また、多環式ヘテロシクロアルキル基のうちの１つの環が芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよいが、ただし、該多環式ヘテロシクロアルキル基は親構造に非芳香族の炭素または窒素原子を介して結合するものとする。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（該部分は親構造に非芳香族窒素原子を介して結合する）はヘテロシクロアルキル基とみなされるが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（該部分は親構造に芳香族炭素原子を介して結合する）はヘテロシクロアルキル基とみなさない。芳香環と縮合しているヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例は後で記載する。
【００２８】
「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４個のヘテロ原子）と、炭素である残りの環原子から構成される、表示した数の原子を有し、かつ、対応するヘテロシクロアルキルの隣接し合う炭素原子、隣接し合う窒素原子または隣接し合う炭素原子と窒素原子から１分子の水素を除去することによって誘導される少なくとも１つの二重結合を有する、非芳香環（例えば、３〜１０または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を示す。ヘテロシクロアルケニル基は単環式であっても多環式（例えば、二環式、三環式）であってもよい。ヘテロシクロアルケニル環内に窒素が存在する場合、これは、隣接している原子および基の性質が許す場合には、酸化された状態（すなわち、Ｎ＋−Ｏ−）で存在していてもよい。さらに、ヘテロシクロアルケニル環内にイオウが存在する場合、これは、隣接している原子および基の性質が許す場合には、酸化された状態（すなわち、Ｓ＋−Ｏ−または−ＳＯ２−）で存在していてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、ジヒドロフラニル（例えば、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル）、ジヒドロチオフェニル（例えば、２，３−ジヒドロチオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル）、ジヒドロピロリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル）、ジヒドロイミダゾリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル）、ピラニル、ジヒドロピラニル（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）およびジヒドロピリジン（例えば、１，２−ジヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン）が挙げられる。また、多環式ヘテロシクロアルケニル基のうちの１つの環が芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であってもよいが、ただし、該多環式ヘテロシクロアルケニル基は親構造に非芳香族炭素または窒素原子を介して結合するものとする。例えば、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル基（該部分は親構造に非芳香族窒素原子を介して結合する）はヘテロシクロアルケニル基とみなされるが、１，２−ジヒドロキノリン−８−イル基（該部分は親構造に芳香族炭素原子を介して結合する）はヘテロシクロアルケニル基とみなさない。芳香環と縮合しているヘテロシクロアルケニル基からなる多環式ヘテロシクロアルケニル基の例は後で記載する。
【００２９】
非芳香環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）と縮合している芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール）からなる多環式の環の例としては、インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、インドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ジヒドロイソベンゾフラニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］チオフェニル、１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、インドリン−２−オン、インドリン−３−オン、イソインドリン−１−オン、１，２−ジヒドロインダゾール−３−オン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾフラン−３（２Ｈ）−オン、イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ）−オン、ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３（１Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン、４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オン、キノリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン、キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、シンノリン−４（３Ｈ）−オン、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール−３−オンおよび４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−６−オンが挙げられる。本明細書において論考しているように、各環をアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基とみなすかどうかは、該部分が親構造に結合するのに介する原子によって判断される。
【００３０】
「アルコキシ」は、酸素橋（ｏｘｙｇｅｎ  ｂｒｉｄｇｅ）を介して結合される、表示した数の炭素原子のアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシなどである。さらに、アルコキシ基は、同様に酸素橋を介して結合される、上で定義したシクロアルキル基を包含することが意図される。アルコキシ基は、通常、酸素橋を介して結合される、１〜６個の炭素原子を有するものである。「低級アルコキシ」は１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００３１】
用語「ハロ」にはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含され、用語「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。
【００３２】
用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、指定した原子上または基上のいずれかの１個もしくは複数の水素が表示した群の選択肢で置き換えられていることを意味するが、ただし、指定した原子の通常の結合価を超えないものとする。置換基がオキソである場合は（すなわち、＝Ｏ）、該原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物または有用な合成中間体がもたらされる場合にのみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、続く、少なくとも実用的有用性を有する剤としての製剤化に耐えるのに充分に頑強である化合物を意味することを意図する。特に記載のない限り、置換基の名称はコア構造に組み込まれる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として挙げられている場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部分に存在することは理解されよう。
【００３３】
用語「置換」アルキル（例えば、限定されないが低級アルキル）、シクロアルキル、アリール（例えば、限定されないがフェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、限定されないがモルホリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、インドリン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、およびイソインドリン−２−イル）、ならびにヘテロアリール（例えば、限定されないがピリジニル）は、明白に定義していない限り、１個もしくは複数（例えば、５個まで、例えば、３個までなど）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個もしくは複数が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルの置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから独立して選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれいい、
ここで、Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素、および任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｂとＲｃおよびこれらが結合している窒素が、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、任意選択的に置換されている基は、各々、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１個もしくは複数（例えば、１個、２個または３個）の置換基で置換されている。
【００３４】
用語「置換アルコキシ」は、構成要素のアルキルが置換されている（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））アルコキシをいい、ここで、「置換アルキル」は本明細書に記載のとおりである。また、「置換アルコキシ」は、グリコシド（すなわち、グリコシル基）およびアスコルビン酸の誘導体も包含している。
【００３５】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｄをいい、式中、各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアシル、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニル（各々、本明細書に記載のとおり）から選択されるが、ただし、１つだけのＲｄはヒドロキシルであってもよいものとする。また、用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄ（各々、上記のとおり）のＮ−オキシドもいう。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製され得る。当業者は、Ｎ−酸化を行うための反応条件を熟知している。
【００３６】
「アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）（任意選択的に置換されているアミノ）の基を包含し、ここで、置換アミノは本明細書に記載のとおりである。
【００３７】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。アシル基は表示した数の炭素原子を有するものであり、ケト基の炭素はその炭素原子の数に含める。例えば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３８】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合する、式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を意図し、ここで、アルコキシ基は表示した数の炭素原子を有するものである。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル連結基に結合した１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を意図する。
【００４０】
用語「スルフィニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００４１】
用語「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクリルオキシ）；および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００４２】
用語「置換アシル」は、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００４３】
用語「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００４４】
「グリコシド」は、糖の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されると該糖がもたらされるいくつかの糖誘導体の任意のものをいう。グリコシル基の一例はグルコシルである。
【００４５】
「アスコルビン酸の誘導体」または「アスコルビン酸誘導体」は、アスコルビン酸の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されるとアスコルビン酸（すなわち、（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン）がもたらされるいくつかの誘導体の任意のものをいう。
【００４６】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、空間での原子の配置のされ方のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。エナンチオマーのペアの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。ラセミ混合物の表示には適宜、記号「（±）」が使用され得る。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。「メソ化合物」または「メソ異性体」は、光学活性でない構成員である立体異性体の組である。メソ異性体には２つまたは２つより多くの立体中心が含まれているがキラルではない（すなわち、分子内に対称面が存在する）。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓシステムに従って明記される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって明記され得る。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と表示され得る。本明細書に開示および／または記載した化合物のうち特定のものは１つまたは複数の不斉中心を含むものであり、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体形態を生じさせ得る。特に記載のない限り、本明細書に開示および／または記載した化合物には、考えられ得るかかるすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体ならびに他の立体異性体形態（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物など）が包含される。エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体および他の立体異性体形態は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製されてもよく、慣用的な手法を用いて分割されてもよい。特に指定のない限り、本明細書に開示および／または記載した化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、該化合物はＥとＺの両方の異性体を包含していることが意図されている。
【００４７】
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換される構造的に相違する異性体である。互変異性化は、異性化の一形態であり、プロトトロピーまたはプロトンシフト互変異性化（これは、酸／塩基化学反応のサブセットとみなされている）が包含される。プロトトロピー互変異性化またはプロトンシフト互変異性化は、結合次数の変化に伴うプロトンの移動（多くの場合、単結合と隣接している二重結合との相互交換）を伴う。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性化の一例はケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。本明細書に記載の化合物が互変異性化可能な部分を含むものである場合、特に指定のない限り、該化合物は考えられ得るすべての互変異性体を包含していることが意図される。
【００４８】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る形態としては、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、およびその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの形態である。
【００４９】
「薬学的に許容され得る塩」としては、限定されないが、無機酸との塩、例えば、塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（酢酸塩など）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容され得るカチオンとしては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
【００５０】
また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、該酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従って、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、この溶液を酸で処理することにより生成され得る。当業者には、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論が認識されよう。
【００５１】
用語「プロドラッグ」は、不活性形態またはあまり活性でない形態で投与され、その後（例えば、体内でのプロドラッグの代謝過程によって）活性化合物に変換される物質をいう。プロドラッグの投与の背後にある理論的根拠は、薬物の吸収、分布、代謝および／または排出を最適化することである。プロドラッグは、使用条件下（例えば、体内）で変換を受けて活性化合物（例えば、式Ｉの化合物または本明細書に開示および／または記載した別の化合物）を形成する、該活性化合物の誘導体を作製することにより得られ得る。プロドラッグの活性化合物への変換は、自然に（例えば、加水分解反応によって）進行し得るか、または、別の因子（例えば、酵素、光、酸もしくは塩基、および／または温度）によって触媒されても誘導されてもよい。該因子は、使用条件に対して内在性のものであってよい（例えば、プロドラッグが投与される細胞内に存在する酵素、または胃の酸性条件）か、または該因子は、外因的に供給されるものであってもよい。プロドラッグは、活性化合物内の１個もしくは複数の官能基を、別の官能基に変換することにより得られてもよく、上記別の官能基は、その後、体に投与されると元の官能基に変換し戻される。例えば、ヒドロキシル官能基はスルホナート、ホスファート、エステルまたはカルボナート基に変換され得、次いで、これらはインビボで加水分解され、ヒドロキシル基に戻り得る。同様に、アミノ官能基は、例えば、アミド、カルバマート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニル官能基に変換され得、これらはインビボで加水分解され、アミノ基に戻り得る。カルボキシル官能基は、例えば、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミドまたはヒドラジド官能基に変換され得、これらはインビボで加水分解され、カルボキシル基に戻り得る。プロドラッグの例としては、限定されないが、式Ｉの化合物および本明細書に開示および／または記載した他の化合物中に存在する官能基（例えば、アルコール基またはアミン基）のホスファート、アセタート、ホルマートおよびベンゾアート誘導体が挙げられる。
【００５２】
本明細書に開示および／または記載した化合物は、富化された同位体形態、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含有量が富化されたものであってもよい。一実施形態では、該化合物は少なくとも１個の重水素原子を含むものである。かかる重水素化形態は、例えば、米国特許第５，８４６，５１４号および同第６，３３４，９９７号に記載された手順によって作製され得る。かかる重水素化化合物により、本明細書に開示および／または記載した化合物の有効性が改善され得、該化合物の作用持続期間が増大し得る。重水素置換化合物は、種々の方法、例えば、Ｄｅａｎ，Ｄ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）；Ｋａｂａｌｋａ，Ｇ．ら，Ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｖｉａ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１−２１；およびＥｖａｎｓ，Ｅ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１−２），９−３２に記載のものを用いて合成され得る。
【００５３】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物の溶媒和物を包含することを意図する。同様に、「塩」は、該塩の溶媒和物を包含する。好適な溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物および半水和物）などの薬学的に許容され得る溶媒和物である。
【００５４】
「キレート」は、化合物が金属イオンに２つ（以上）の点で配位することによって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物のキレートを包含することを意図する。同様に、「塩」は該塩のキレートを包含する。
【００５５】
「非共有結合性複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成されるものであるが、該化合物と分子との間に共有結合は形成されていない。例えば、複合体形成は、ファン・デル・ワールス相互作用、水素結合、および静電的相互作用（イオン結合とも称される）によって起こり得る。かかる非共有結合性複合体は、用語「化合物」に包含される。
【００５６】
用語「水素結合」は、電気陰性原子（水素結合受容体としても知られている）と、第２の比較的電気陰性の原子（水素結合供与体としても知られている）に結合している水素原子との会合の一形態をいう。好適な水素結合の供与体および受容体は、医薬品化学において充分理解されている（Ｇ．Ｃ．ＰｉｍｅｎｔｅｌおよびＡ．Ｌ．ＭｃＣｌｅｌｌａｎ，Ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ，Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９６０；Ｒ．ＴａｙｌｏｒおよびＯ．Ｋｅｎｎａｒｄ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ
Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，ｐｐ．３２０−３２６（１９８４））。
【００５７】
「水素結合受容体」は、酸素または窒素を含む基、例えば、ｓｐ２混成型である酸素もしくは窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素をいう。
【００５８】
用語「水素結合供与体」は、酸素、窒素、または環内窒素を含む水素基を有するヘテロ芳香族炭素もしくは環内窒素を含むヘテロアリール基をいう。
【００５９】
本明細書で用いる場合、用語「基」、「原子団」または「断片」は同義的であり、官能基または結合もしくは他の分子断片に結合可能な分子断片を示すことを意図する。
【００６０】
用語「活性剤」は、生物学的活性を有する物質を示すために用いられる。一部の実施形態では、「活性剤」は、医薬的有用性を有する物質である。例えば、活性剤は抗神経変性治療剤であり得る。
【００６１】
「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト被験体に投与すると、治療上の有益性（例えば、症状の改善、疾患進行の遅滞、または疾患の予防など）がもたらされるのに有効な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患の症状およびキヌレニン経路の代謝産物（キヌレニン、キヌレン酸、アントラニル酸、３−ＯＨ−キヌレニン、３−ＯＨアントラニル酸、またはキノリン酸）のモジュレーションが低減されるのに充分な量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性性の経路または疾患の症状が処置されるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性疾患の徴候または副作用が低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、神経細胞死レベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、神経細胞死と関連しているＱＵＩＮレベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、神経細胞の健常性と関連しているＫＹＮＡレベルの増大がもたらされるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、ＱＵＩＮレベルの低下およびＫＹＮＡレベルの増大と関連している鎮痙特性および神経保護特性が増大するのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、体内での炎症過程（例えば、限定されないが、脳、脊髄、および末梢神経系または髄膜内での炎症）がモジュレートされるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、有効な免疫応答（例えば、ＩＬ−１βもしくはＴＮＦ−αなど）の高まり（ｍｏｕｎｔ）を担うサイトカインの生成がモジュレートされるのに充分な量、または末梢もしくは脳内の血液脳関門が障害された状態（例えば、多発性硬化症など）において単球／マクロファージの炎症促進性活性が影響を受けるのに充分な量である。
【００６２】
また、神経変性障害を処置するための本明細書に記載の方法において、治療有効量は、患者に投与された場合に、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）疾患の進行を検出可能な程度に遅くするか、または本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが与えられる患者が神経変性疾患の症状を呈するのを予防するのに充分な量であり得る。また、神経変性疾患を処置するための本明細書に記載の一部の方法では、治療有効量は、神経細胞死のレベルの検出可能な減少がもたらされるのに充分な量であり得る。例えば、一部の実施形態では、治療有効量は、ＱＵＩＮの量の検出可能な減少およびキヌレニン、ＫＹＮＡまたはアントラニル酸の量の増大を引き起こすことによって、ニューロン死のレベルを有意に低下させるのに充分な量である。
【００６３】
また、量は、上記の基準または実験条件のうちの少なくとも１つをそれだけで特徴とする場合、異なる基準または実験条件の組の下での一貫性のない、または相反するあらゆる結果に関係なく、治療有効量であるとみなす。
【００６４】
用語「阻害」は、生物学的活性または生物学的プロセスのベースライン活性の有意な低下を示す。「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、本明細書に記載の該少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグとＫＭＯとの直接的な相互作用によるもの、あるいは本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、ひいてはＫＭＯ活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の因子との相互作用によるものであり得る。例えば、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの存在によって、ＫＭＯに直接結合することにより、（直接的もしくは間接的に）別の因子がＫＭＯ活性を低下させるようにすることにより、または（直接的もしくは間接的に）細胞内もしくは生物体内に存在するＫＭＯの量を低減させることにより、ＫＭＯ活性が減少し得る。
【００６５】
「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、本明細書に記載の該少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグとＫＭＯまたはひいてはＫＭＯ活性に影響を及ぼす１つもしくは複数の他の因子との直接的な相互作用によるものであり得る。
【００６６】
また、ＫＭＯ活性の阻害は、標準的なアッセイ（後述するアッセイなど）における３−ＨＫおよびＱＵＩＮの産生の観察可能な阻害をいう。また、ＫＭＯ活性の阻害は、ＫＹＮＡ産生の観察可能な増大をいう。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、１マイクロモル濃度未満であるかもしくは１マイクロモル濃度に等しいＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、１００マイクロモル濃度未満の値未満であるかもしくは１００マイクロモル濃度未満の値に等しいＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、１０ナノモル濃度未満であるかもしくは１０ナノモル濃度に等しいＩＣ５０値を有するものである。
【００６７】
また、「ＫＭＯ活性」は、１種もしくは複数種の種々のＫＭＯ膜結合タンパク質（例えば、ミトコンドリアに見られる受容体など）の活性化、再分布、再編成もしくはキャッピングも包含するか、または結合部位で再分布およびキャッピングが行われ得、これによりシグナル伝達が開始され得る。また、ＫＭＯ活性によりキヌレニンのアベイラビリティがモジュレートされ得、これにより、ＱＵＩＮ、ＫＹＮＡ、アントラニル酸および／または３−ＨＫの合成または生成が引き起こされ得る。
【００６８】
「ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患」は、ＫＭＯの阻害によって治療上の有益性、例えば、症状の改善、疾患進行の低減、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症応答の予防もしくは改善、または特定の細胞型（例えば、神経細胞など）の異常な活性および／または死滅の抑止がもたらされる疾患である。
【００６９】
「処置」または「処置する」は、患者の疾患の任意の処置を意味し、その処置には、例えば、
ａ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発現させなくすること；
ｂ）疾患進行の抑止；
ｃ）臨床症状の発現の遅滞もしくは停止；および／または
ｄ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと
が含まれる。
【００７０】
「被験体」または「患者」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる動物（例えば、哺乳動物など）をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療と獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物であり、一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００７１】
式Ｉ
【化３】
2018108997.tif 000004
（式中、
Ｒ１は
【化４】
2018108997.tif 000005
であり、
Ｒ１１はクロロであり、Ｒ１２は、水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルもしくは低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルで任意選択的に置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび−Ｚ−Ｒ２０から選択され、ここで、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＯＣＲ２１Ｒ２２−、−ＣＲ２１Ｒ２２Ｏ−、−ＮＲ２３−、−ＮＲ２３ＣＲ２１Ｒ２２−、−ＣＲ２１Ｒ２２ＮＲ２３−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシルおよび低級アルコキシから選択されるか、あるいはＲ２１とＲ２２が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２０は、水素、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ２０とＲ２３が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しているか、あるいは
Ｒ１１とＲ１２が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｒ１３は水素またはハロであるか、あるいは
Ｒ１２とＲ１３が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており；
Ｘは、−ＣＲ２Ｒ３−および−ＮＲ４−から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、任意選択的に置換されているアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシおよび任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ４は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ１６）−、−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｒ１７）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１６）−および共有結合から選択され、ここで、
Ｒ１６は、水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ５が、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；ただし、
Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−である場合、Ｒ５もまたヒドロキシルまたは低級アルコキシであり得、
Ｌが−Ｎ（Ｒ１７）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素ではなく、
Ｌが共有結合である場合、Ｒ５は、シアノ、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるものとするか、あるいは
Ｒ５とＲ１７が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリールまたは任意選択的に置換されているヘテロアリール環と任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ５とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しており；
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、ハロ、任意選択的に置換されているアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシおよび任意選択的に置換されている低級アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ６とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しているか、あるいは
Ｒ６とＲ２が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成しているが、
ただし、Ｒ１が３−クロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニルであり、かつＸが−ＣＨ２−、−ＣＦ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である場合、−Ｌ−Ｒ５は−ＣＯＯＨでも、−ＣＨＯでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（ＯＨ）でも、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−フェニルでも、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチルでも、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でも、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（フェニル）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨでもないものとする）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ１２が、水素、クロロ、シクロプロピル、フラン−２−イル、フルオロ、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−３−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、トリフルオロメチル、および３−メチルオキセタン−３−イルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１２がクロロである。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ１２が−Ｚ−Ｒ２０である。一部の実施形態では、Ｚが−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｚが−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｚが−Ｓ（Ｏ）２−である。一部の実施形態では、Ｚが−ＣＲ２１Ｒ２２−である。一部の実施形態では、Ｒ２０が、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、（２Ｒ）−ブタン−２−イル、（２Ｓ）−ブタン−２−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、イソプロピル、およびオキセタン−３−イルから選択される。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ１が、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルスルファニル）フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル、３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル、３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−フルオロ−４−シクロプロポキシ−フェニル、３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、４−［（２Ｒ）−ブタン−２−イルオキシ］−３−クロロフェニル、４−［（２Ｓ）−ブタン−２−イルオキシ］−３−クロロフェニル、および４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニルから選択される。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ１２とＲ１３が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ１が、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル（これらの各々は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、-ＯＲ１２、-ＮＲ１２Ｒ１３、-ＳＲ１２、-ＳＯＲ１１、-ＳＯ２Ｒ１１、および-ＣＯＲ１２から独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ１が、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル（これらの各々は、ハロおよび低級アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１が、７−クロロ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルおよび４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イルから選択される。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル（これらの各々は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＲ１２、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、および−ＣＯＲ１２から独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択的に置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、および２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル（これらの各々は、ハロおよび低級アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の基で任意選択的に置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ１が、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルから選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｘが−ＣＲ２Ｒ３−である。一部の実施形態では、Ｒ２が、水素、ヒドロキシル、低級アルコキシ、１個もしくは複数のアルキル基で任意選択的に置換されているアミノ、ならびにハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、および１個もしくは複数のアルキル基で任意選択的に置換されているアミノから独立して選択される１個もしくは複数の基で任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２が、水素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、および（ジメチルアミノ）メチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３が水素および低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ３が水素およびメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素である。一部の実施形態では、Ｒ２とＲ３がメチルである。一部の実施形態では、Ｒ２とＲ３が水素である。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されている５員もしくは６員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５員もしくは６員のヘテロシクロアルキル環を形成している。一部の実施形態では、Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、任意選択的に置換されているシクロペンチルまたは任意選択的に置換されているピロリジン−３−イルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素と一体となって、シクロペンチルまたはピロリジン−３−イルを形成している。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｘが−ＮＲ４−である。一部の実施形態では、Ｒ４がメチル、エチルまたは水素である。一部の実施形態では、Ｒ４が水素である。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｌが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−および共有結合から選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ５が、水素、任意選択的に置換されているアルキル、および任意選択的に置換されているフェニルから選択される。一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ５が、水素、およびヒドロキシル、アミノ、（アルキル）アミノまたは（ジアルキル）アミノで任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−である。一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７が水素である。一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、ヒドロキシルで任意選択的に置換されている、アルキル、およびフェニルから選択される。一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ５が、水素およびヒドロキシルから選択される。一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ５が水素である。一部の実施形態では、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ５とＲ１７が、これらが結合している窒素と一体となって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｌが共有結合である。一部の実施形態では、Ｌが共有結合であり、Ｒ５が、シアノおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択される。一部の実施形態では、Ｌが共有結合であり、Ｒ５が、１，２，３，４−テトラゾール−５−イルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イルから選択される。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ７が、水素、アミノメチル、メトキシメチル、メチル、１−アミノエチル、１−メトキシ−エチル、メトキシ、およびハロから選択される。一部の実施形態では、Ｒ７がメチルである。一部の実施形態では、Ｒ７が水素である。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ５とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ５とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル環を形成している。一部の実施形態では、Ｒ５とＲ７が、いずれかの介在原子と一体となって、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル環を形成している。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒ６が、水素、メチル、アミノ、アミノメチルおよびメチルアミノメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ６が水素である。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ６とＲ２が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のシクロアルキルまたは任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ６とＲ２が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキルを形成している。一部の実施形態では、Ｒ６とＲ２が、いずれかの介在原子と一体となって、任意選択的に置換されている５員のヘテロシクロアルキル環であって、１個の窒素を含有しているヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００９２】
また、表１、表２、表３、表４および表５から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供する。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表４】
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【表５】
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【００９３】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを得るための方法は当業者に自明であり、好適な手順は、例えば、以下の実施例および本明細書中で挙げた参考文献に記載されている。
【００９４】
ＫＭＯの触媒活性の阻害方法であって、前記ＫＭＯを有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法を提供する。
【００９５】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００９６】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される神経変性病態（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
また、３−ＯＨ−ＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／またはＫＹＮＡの存在によって（または該存在によって少なくとも一部）媒介される障害の処置方法を提供する。また、脳内でのＱＵＩＮ、３−ＯＨ−ＫＹＮの合成の増大またはＧＬＵの放出の増大が関与しており、ニューロンの損傷が引き起こされ得る変性性または炎症性の状態の処置方法を提供する。
【００９８】
かかる疾患としては、例えば、ハンティングトン病および他のポリグルタミン障害（例えば、脊髄小脳失調など）、神経変性疾患、精神系または（ｏｆ）神経系の疾患または障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症、クロイツフェルト−ヤーコブ病、外傷誘発性神経変性、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、虚血性障害、例えば、卒中（局所的虚血）、低酸素症、多発梗塞性認知症、脳の外傷または損傷の結果、脊髄に対する損傷、認知症（例えば、老人性認知症およびＡＩＤＳ認知症複合など）、ＡＩＤＳ誘発性脳症、他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌および他の寄生生物によって引き起こされる感染性疾患、例えば、一般的な中枢神経系（例えば、ＣＮＳ）感染症（ウイルス、細菌または寄生生物によるものなど）、例えば、灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染）敗血症性ショック、ならびにマラリア、癌、大脳機能局在、肝性脳症、全身性狼瘡、無痛覚症およびアヘン剤離脱症状を伴う癌、摂食行動、精神障害、例えば、不眠症、鬱、統合失調症、作業記憶における重度の欠陥、長期記憶保持における重度の欠陥、認知低下、注意における重度の欠陥、実行機能における重度の欠陥、情報処理の遅滞（ｓｌｏｗｅｎｅｓｓ）、神経活動の遅滞、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、演奏不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応反応、分離不安障害、アルコール離脱不安、うつ病性障害、発育脳または老齢脳の障害、糖尿病およびその合併症、ツレット症候群、ぜい弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、思考や感情、言語および他人と関わる能力において重度および広汎性の障害を引き起こす障害、気分障害、情動状態の異常を特徴とする心理的障害、例えば限定されないが、双極性障害、単極性うつ病、大うつ病、内因性（ｏｎｄｏｕｇｅｎｏｕｓ）うつ病、退行期うつ病、反応性抑うつ、心因性うつ病、基礎疾患（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）によって引き起こされるうつ病、うつ病性障害、循環病、気分変調性障害、全身病状（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による気分障害、特定不能な気分障害ならびに物質誘発性気分障害が挙げられる。また、かかる疾患としては、例えば、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、無痛覚症、無菌性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、広汎発達障害、加齢に伴う脳疾患および発育脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒、心停止または心不全および出血性ショック（全脳虚血）、白内障形成および目の加齢、中枢神経系の疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、痙攣性障害（例えば、大発作および小発作の異型ならびに複合発生型癲癇など）、真性糖尿病、神経系の疾患（例えば、ジスキネジー、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導性運動障害、薬物中毒、疼痛および白内障）、薬物依存、薬物離脱症状、摂食障害、ギラン−バレー症候群および他の神経障害（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｅｓ）、肝性脳症、免疫疾患、免疫性���ｉｍｍｕｎｉｔａｒｙ）障害および生物学的応答の改良を目的とした治療的処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、炎症（全身性炎症応答症候群）、中枢および／または末梢神経系の炎症性障害、傷害（外傷、多発外傷）、精神障害および行動障害、代謝疾患、炎症性疼痛、神経障害性（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｉｃ）疼痛または片頭痛、異痛症、痛覚過敏症疼痛、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経障害性（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｃ）疼痛の群から選択される疼痛疾患または障害、多臓器不全、溺水、壊死、脳の新生物、新生物性障害、例えば、リンパ腫および他の悪性血液障害、神経系の疾患（高圧神経症候群、感染）、ニコチン中毒および他の中毒性障害、例えば、アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、モルヒネおよびコカイン依存、食欲の変化、睡眠障害、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、自尊心（ｓｅｌｆ  ｓｔｅｅｍ）の低下、不相応な罪に対する自責、死または自殺の頻繁な思考、自殺行為の計画または試行、絶望および無価値の感情、精神運動の煽動または遅滞、思考、集中または決定する能力の低下（神経保護剤として）、疼痛、外傷後ストレス障害、敗血症、脊髄疾患、脊髄小脳性運動失調、全身性エリテマトーデス、脳および脊髄に対する外傷性損傷、ならびに振せん症候群および種々の運動障害（ジスキネジー）も挙げられる。バランス不良、運動緩徐（ｂｒａｋｙｋｉｎｅｓｉａ）、硬直、振せん、話法の変化、顔の表情の喪失、小字症、嚥下困難、流涎、認知症、錯乱、恐怖、性的機能不全、言語障害、決定力の欠陥、激しい発狂、攻撃性、幻覚、感情鈍麻、抽象的思考の欠陥。
【００９９】
かかる疾患としては、例えば心血管疾患が挙げられ、これは、心臓および循環器系の疾患および障害をいう。これらの疾患は、多くの場合、異常リポ蛋白血症および／または脂質異常症を伴う。心血管疾患としては、限定されないが、心臓肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、ならびにうっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、高血圧症および低血圧症が挙げられる。
【０１００】
他のかかる疾患としては、種々の組織および器官の細胞が異常なパターンの成長、増殖、遊走、シグナル伝達、配列および死を示す良性または悪性挙動の過剰増殖性疾患が挙げられる。一般的に、過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）疾患は、制御不能な細胞増殖を伴う疾患および障害をいい、限定されないが、癌および良性腫瘍をもたらす器官および組織細胞の制御不能な成長が挙げられる。内皮細胞と関連している過剰増殖性障害は、血管新生疾患、例えば、血管腫、子宮内膜症、肥満、加齢性黄斑変性および種々の網膜症、ならびにアテローム性動脈硬化の処置におけるステント留置の結果として再狭窄を引き起こすＥＣおよび平滑筋細胞の増殖をもたらすことがあり得る。線維芽細胞が関与している過剰増殖性障害（すなわち、線維形成）としては、限定されないが、過剰瘢痕化（ｓｃａｒｉｎｇ）障害（ｄｉｓｏｒｅｒ）（すなわち、線維症）、例えば、加齢性黄斑変性、心筋梗塞に伴う心臓リモデリングおよび心不全、過度な創傷治癒、例えば、手術または負傷、ケロイドおよび類線維腫ならびにステンド留置の結果として一般的に生じるものが挙げられる。
【０１０１】
さらなる疾患としては、移植片拒絶（Ｔ細胞の抑制）および対宿主性移植片病、慢性腎臓疾患、全身性炎症性障害、脳の炎症性障害、例えば、マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症、卒中、ならびに肺炎球菌髄膜炎が挙げられる。
【０１０２】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが被験体に投与される唯一の活性剤である処置方法を提供し、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが１種もしくは複数種のさらなる活性剤と併せて被験体に投与される処置方法も含む。
【０１０３】
一般に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、治療有効量で、同様の有用性をもたらす剤に許容された任意の投与様式のいずれかによって投与される。該化合物（すなわち、活性成分）の実際の量は、数多くの要素、例えば、処置対象の疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者によく知られた他の要素に依存する。該薬物は、１日少なくとも１回（例えば、１日１回または２回など）で投与され得る。
【０１０４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは医薬組成物として投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、担体、佐剤および賦形剤から選択される少なくとも１種類の薬学的に許容され得るビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１０５】
薬学的に許容され得るビヒクルは、処置対象の動物への投与に適したものであるためには、充分に高い純度および充分に低い毒性のものでなければならない。ビヒクルは、不活性なものであってもよく、医薬的有益性を有するものであってもよい。本明細書に記載の上記１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグとともに使用されるビヒクルの量は、本明細書に記載の該化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの単位用量ごとに実用的な投与物質の量がもたらされるのに充分な量である。
【０１０６】
例示的な薬学的に許容され得る担体またはその成分は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど）；硫酸カルシウム；合成油；植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびコーン油など）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；アルギン酸；リン酸緩衝溶液；乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；着色剤；フレーバー剤；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存料；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【０１０７】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの活性を実質的に妨げない任意選択の活性剤を医薬組成物に含めてもよい。
【０１０８】
有効濃度の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、適当な薬学的に許容され得るビヒクルと混合する。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが示す溶解性が不充分な場合は、化合物を可溶化させるための方法を使用してもよい。かかる方法は、当業者に知られており、限定されないが、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）の使用、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられる。
【０１０９】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを混合または添加したとき、得られる混合物は液剤、懸濁剤、乳剤などであり得る。得られる混合物の形態は、いくつかの要素、例えば、意図される投与様式および選択されたビヒクルへの、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの溶解性に依存する。処置される疾患の症状を改善するのに充分な有効濃度は経験的に決定され得る。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、経口、非経口、静脈内、筋肉内注射、吸入またはスプレー、舌下、経皮、口腔内投与、経直腸により、局所的に、眼科用液剤として、または他の手段によって、単位投薬製剤にて投与され得る。
【０１１１】
医薬組成物は、経口使用のために、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などに製剤化され得る。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤などの１種もしくは複数種の剤が含有され得る。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、０．１〜９９％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが含有される。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、少なくとも５％（重量％）の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが含有される。一部の実施形態では、２５％〜５０％または５％〜７５％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが含有される。
【０１１２】
また、経口投与される医薬組成物としては、液状の液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤なども挙げられる。かかる組成物の調製に適した薬学的に許容され得る担体は、当該技術分野でよく知られている。経口医薬組成物には、保存料、フレーバー剤、甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリンなど）、矯味剤、および着色剤が含有され得る。
【０１１３】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物には粘滑剤が含有されることもあり得る。
【０１１４】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、経口液状調製物、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などに組み込まれ得る。さらに、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物は、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いる構成用の乾燥製品として提示してもよい。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート（ｍｏｎｓｏｌｅａｔｅ）、またはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油（例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）が挙げられ得る）、ならびに保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）が含有され得る。
【０１１５】
懸濁剤では、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０が挙げられ；典型的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０１１６】
水性懸濁剤には、活性物質（１種類または複数種）が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤であり、天然に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール代用物など）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン代用物）であってもよい。また、水性懸濁剤には、１種もしくは複数種の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが含有され得る。
【０１１７】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤（例えば、上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような医薬組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。
【０１１８】
また、医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在しているホスファチド（例えば、ダイズおよびレシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
【０１１９】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくは複数種の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で挙げたものが例示される。
【０１２０】
錠剤には、典型的には、薬学的に許容され得る慣用的な佐剤が、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）として含まれる。粉末混合物の流動特性を改善するために流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素など）を使用してもよい。見栄えのために着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素など）を添加してもよい。甘味料およびフレーバー剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなど）は、チュアブル錠に有用な佐剤であり得る。カプセル剤（例えば、時限放出および徐放製剤）には、典型的には、上で開示した１種もしくは複数種の固形希釈剤が含まれる。担体成分の選択は、多くの場合、味、コストおよび貯蔵安定性などの二次的考慮事項に依存する。
【０１２１】
また、かかる医薬組成物を、慣用的な方法によって、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性コーティングで、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが所望の局所的適用の近くで胃腸管にて放出されるように、または種々の時点で放出されて所望の作用を延ばすようにコーティングしてもよい。かかる投薬形態には、典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックのうちの１種もしくは複数種が含まれる。
【０１２２】
また、経口使用のための医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）。
【０１２３】
医薬組成物は、滅菌された水性または油性の注射用懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上に記載した適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性のビヒクル中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。中でも、使用されてもよい許容され得るビヒクルは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射可能物質の調製に有用であり得る。
【０１２４】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、滅菌された媒体にて非経口投与され得る。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または注入手法が挙げられる。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかであり得る。好都合には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの佐剤をビヒクルに溶解させるのがよい。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物全体の少なくとも９０重量％を構成する。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油から選択される。
【０１２５】
また、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような医薬組成物は、該薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して該薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２６】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、局部的または局所的適用のため、例えば、皮膚および粘膜（眼内）への局所的適用のために、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤の形態で、ならびに目への適用のために製剤化され得る。局所的医薬組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、ローション剤、乳状液、洗浄剤、保湿剤、スプレー剤、皮膚貼付剤などの任意の形態であり得る。
【０１２７】
かかる液剤は、適切な塩と共に０．０１％〜１０％の等張性液剤（ｐＨ５〜７）として製剤化され得る。また、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、経皮投与のために経皮パッチとして製剤化してもよい。
【０１２８】
本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む局所的医薬組成物は、当該技術分野でよく知られたさまざまな担体物質、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどと混合され得る。
【０１２９】
局所用担体における使用に適した他の物質としては、例えば、エモリエント剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および粉末剤が挙げられる。単一で、または１種もしくは複数種の物質の混合物として使用され得るこれらの各型の物質の例は、以下のとおりである。
【０１３０】
代表的なエモリエント剤としては、ステアリルアルコール、モノリシンオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノレン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられる；噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素など）；溶媒（例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）；保湿剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチンなど）；ならびに粉末剤（例えば、胡粉、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾されたモンモリロナイトクレイ、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートなど）。
【０１３１】
また、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、リポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞の形態で局所投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１３２】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの全身性送達を達成するのに有用な他の医薬組成物としては、舌下、口腔内および経鼻投薬形態が挙げられる。かかる医薬組成物には、典型的には、可溶性充填剤物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど）、ならびに結合剤（例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）のうちの１種もしくは複数種が含まれる。また、上で開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、酸化防止剤およびフレーバー剤を含めてもよい。
【０１３３】
吸入用の医薬組成物は、典型的には、乾燥粉末剤として投与され得る液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態、または慣用的な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン）を用いるエーロゾル剤の形態で提供され得る。
【０１３４】
また、医薬組成物に、任意選択で活性促進剤を含めてもよい。活性促進剤は、種々の様式で促進機能を果たすか、または本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの治療効果とは独立している多種多様な分子から選択され得る。活性促進剤の具体的な類型としては、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤が挙げられる。
【０１３５】
また、医薬組成物に、さらなる活性剤を含有させてもよく、該剤は、種々の様式で本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの治療効果を向上させる機能を果たし得る多種多様な分子から選択され得る。このような任意選択の他の活性剤は、存在させる場合は、典型的には、医薬組成物中に０．０１％〜１５％の範囲のレベルで使用される。一部の実施形態では、該組成物の０．１重量％〜１０重量％を含める。他の実施形態では、該組成物の０．５重量％〜５重量％を含める。
【０１３６】
また、パッケージ化医薬組成物を提供する。かかるパッケージ化組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、被験体（典型的には、ヒト患者）を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含むものである。一部の実施形態では、使用説明書は、キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該医薬組成物を使用するためのものである。パッケージ化医薬組成物には、処方情報を；例えば、患者もしくは保険医療提供者に、またはパッケージ化医薬組成物におけるラベル表示として提供することが包含され得る。処方情報としては、例えば、有効性、投薬量および投与、医薬組成物に関する禁忌および有害反応情報が挙げられ得る。
【０１３７】
前述のすべてにおいて、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは単独で投与しても、混合物として投与しても、他の活性剤と併用して投与してもよい。
【０１３８】
本明細書に記載の方法としては、ハンティングトン病の処置のための方法（ハンティングトン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン（Ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン（Ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、テトラベナジン（Ｔｅｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド（Ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法が挙げられる。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。その結果、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを含む医薬組成物もまた提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１３９】
また、パーキンソン病の処置のための方法（パーキンソン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン（Ｃｏｎｔａｎ）、ケマジン（Ｋｅｍａｄｉｎ）、アーテン、およびコゲンチンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１４０】
また、アルツハイマー病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール（Ｃｌｉｑｕｉｎｏｌ）など）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも
１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）とを含む医薬組成物を提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１４１】
また、認知症または認知障害と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、認知症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、認知症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、認知症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１４２】
また、癲癇と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ（Ｂａｒｂｉｔａ）、ソルフェトン（Ｓｏｌｆｅｔｏｎ）、およびフェルバトールなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１４３】
また、多発性硬化症と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ）ＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン（Ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物と、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１４４】
１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（１種類または複数種）と併用して使用する場合、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、該さらなる医薬用剤（１種類または複数種）の投与の前に投与しても、同時に投与しても後に投与してもよい。
【０１４５】
本明細書に記載の化合物の投薬量は、さまざまな要素、例えば、数ある考慮事項の中でも、処置対象の具体的な症候群、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、使用される具体的な化合物、該化合物の有効性、毒物学的プロフィール、薬物動態プロフィール、ならびに任意の有害な副作用の存在に依存する。
【０１４６】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、典型的には、ＫＭＯインヒビターに対して慣用的な投薬量レベルおよび様式で投与される。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、単回用量または複数回用量で経口投与によって、一般的には０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、通常、０．０１〜１０００ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ、例えば、０．１〜５０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが含有され得る。静脈内投与では、本明細書に記載の該少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグは、単回投薬量または複数回投薬量で、例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、例えば、０．１〜１０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが含有され得る。
【０１４７】
標識された形態の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、本明細書に記載のＫＭＯの活性をモジュレートする機能を有する化合物を特定および／または取得するために、診断薬として使用してもよい。さらに、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグをバイオアッセイの確認、最適化および標準化のために使用してもよい。
【０１４８】
本明細書において「標識された」とは、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグが、検出可能なシグナルをもたらす標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁気粒子など）、化学発光タグ、または特異的結合分子など）で直接的または間接的に標識されていることを意図する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアが挙げられる。特異的結合構成員について、相補的な構成員は、通常、上で概要を示したような既知の手順に従って、検出をもたらす分子で標識され得る。標識は、検出可能なシグナルを直接もたらすものであっても、間接的にもたらすものであってもよい。
【０１４９】
本明細書に記載の方法の手順を実施する際、具体的なバッファー、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定を意図するものではなく、該論考が提示される具体的な状況において重要または有益であると当業者によって認識され得るすべての関連物質を包含するように読まれるべきであることはもちろん理解されよう。例えば、多くの場合、あるバッファー系または培養培地を別のものに置き換えることが可能であり、それでもなお、（同一ではない場合）同様の結果が得られる。当業者は、必要以上に実験を行うことなくかかる置き換えを行うことができるような、かかる系および方法論の充分な知識を有しており、それを、本明細書に開示した方法および手順の使用において目的に合うよう最適に役立てられよう。
【実施例】
【０１５０】
（実施例）
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグ、ならびに本明細書に記載の組成物および方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【０１５１】
本明細書で用いる場合、以下の略号は以下の意味を有する。略号を定義していない場合は、一般的に認識されている意味を有する。
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈｒ＝時間
ｈｒｓ＝時間（複数）
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチル−ジシラジド
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水
ｒｔ＝室温
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
１ｇ／１ｍｌ＝１体積
【０１５２】
実験
市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣ等級）を、さらに精製することなく使用した。
【０１５３】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを用いて行い、ＵＶ光を用いて可視化した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ集束マイクロ波を用いて行った。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００ＭＨｚ分光計またはＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０ＭＨｚ分光計（重水素溶媒中）で記録した。
【０１５５】
解析用ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行い、システムは、逆相Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（５μｍ，２．１×５０ｍｍ）、２分間または３．５分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝１．０ｍｌ／分を使用した。
【０１５６】
ＵＶスペクトルは２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムで記録した。ＵＶスペクトルは２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７二波長ＵＶ検出器またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムを用いて記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ  １５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリング速度でＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤを用いて、そして、ｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリング速度でエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムによって取得するか、または解析用ＨＰＬＣ−ＭＳをＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行い、システムは、逆相Ｗａｔｅｒ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（３μｍ，２．１×１００ｍｍ）、７分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝０．６ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムで記録した。
【０１５７】
実施例１
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステルをＥＰ１４７５３８５（２００４）に記載されるとおりに調製した。
【化５】
2018108997.tif 000019
工程１，方法１：（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−（カルボノクロリドイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０１５８】
ＤＭＦ（０．１６ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（３．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温にて窒素雰囲気下で滴下した。塩化オキサリル（５．４５ｍＬ，６２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に３０分間にわたって滴下し、反応液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）とともに共エバポレートし、標題化合物（３．４２ｇ，９８％収率）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接使用した。
工程２，方法１：（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０１５９】
例えば、Ｎａｏａｋｉら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，１２１−１２４を参照のこと。
【０１６０】
トルエン（４０ｍＬ）中の（３，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（４．８２ｇ，２５．２４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム水和物（３：１：１）（７．２７ｇ，３１．５６ｍｍｏｌ）との混合物を窒素で１５分間脱気した。次いで、ジクロロパラジウム；ビス（トリフェニルホスフィン（ｐｈｏｓｐｈａｎｅ））（０．２９ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、トルエン（２０ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（カルボノクロリドイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（３．４２ｇ，２１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。次いで、反応混合物を８０℃まで昇温させ、この温度で窒素下、５時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。固形物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。次いで、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出；１００％ヘプタンから８：２のヘプタン：ＥｔＯＡＣまで）、標題化合物を褐色油状物／固形物として得、これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出；１００％ヘプタンから９：１のヘプタン：ＥｔＯＡＣまで）、標題化合物（２．１６ｇ，３５％収率）を薄黄色固形物として得た。Ｔｒ＝２．２２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３．
中間体２，工程２、  メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０１６１】
Ｔｒ＝４．８８分（７分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３．
中間体３，工程２、  メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０１６２】
Ｔｒ＝２．１０分（３．５分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２５７．
中間体４，工程２、  メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０１６３】
Ｔｒ＝２．２６分（３．５分法）ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ）３０５．
中間体５，工程２、  メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０１６４】
Ｔｒ＝２．２５分（３．５分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２９７．
工程３，方法１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１６５】
ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で６８時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（５ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）との間で分配した。水層を取り出し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０２ｇ，２０％収率）を白色固形物として得た。
【０１６６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２１  −  ８．３１（１  Ｈ，ｍ）８．０１  −  ８．１６（１  Ｈ，ｍ）７．６０（１  Ｈ，ｄｄ）３．２３  −  ３．２８（１  Ｈ，ｍ）２．０４  −  ２．２０（１  Ｈ，ｍ）１．４１  −  １．５６（２  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝３．６７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４１，２４３．
【０１６７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，５−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１６８】
Ｔｒ＝４．１３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２６０．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１６９】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２１  −  ８．３１（１  Ｈ，ｍ）８．０１  −  ８．１６（１  Ｈ，ｍ）７．６０（１  Ｈ，ｄｄ）３．２３  −  ３．２８（１  Ｈ，ｍ）２．０４  −  ２．２０（１  Ｈ，ｍ）１．４１  −  １．５６（２  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝３．６７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４１，２４３．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１７０】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１２（１  Ｈ，ｓ）７．９９（１  Ｈ，ｄ）７．８５（１  Ｈ，ｄ）３．１９（１  Ｈ，ｄｄｄ）２．４７（１  Ｈ，ｄｄｄ）１．７４（２  Ｈ，ｄｄｄ）．Ｔｒ＝４．１１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ−Ｈ＋）２９１．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１７１】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８９（１  Ｈ，ｄ）７．７９（１  Ｈ，ｄｄ）７．４７（１  Ｈ，ｄ）３．２０（１  Ｈ，ｄｄｄ）２．４６（３  Ｈ，ｓ）２．３７
−  ２．４３（１  Ｈ，ｍ）１．６８（２  Ｈ，ｄｄｄｄ）．Ｔｒ＝３．８９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ−Ｈ＋）２３９．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１７２】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０７（１  Ｈ，ｄ）７．９２（１  Ｈ，ｄｄ）６．９９（１  Ｈ，ｄ）４．７１（１  Ｈ，ｄｔ）３．１６（１  Ｈ，ｄｄｄ）２．３２  −  ２．４４（１  Ｈ，ｍ）１．５９  −  １．７４（２  Ｈ，ｍ）１．４４（６  Ｈ，ｄ）．Ｔｒ＝４．０３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８３、２８５．
実施例２
【化６】
2018108997.tif 000020
工程１、  ４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシベンゼン
【０１７３】
ブロモシクロプロパン（１４．６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を一気に、ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）およびセシウムジカルボナート（ｃａｅｓｉｕｍ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１９．６ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１５０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。その後、さらにブロモシクロプロパン（１４．６ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃でさらに２４時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注入し、ＴＢＭＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１００ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：ヘプタン、次いで３３％ヘプタン，６７％ＤＣＭ）、標題化合物（５．０ｇ，８４％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ＝２．４１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４８．
工程２、  ２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０１７４】
例えば、Ｐｕｓｈｐｉｎｄｅｒら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，３５−３８を参照のこと。
【０１７５】
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシベンゼン（６．７７ｇ，０．０２７ｍｏｌ）、ビス−（ピナコラト）ジボロン（８．３３ｇ，０．０３３ｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．０５ｇ，０．０８２ｍｏｌ）の混合物を室温にて２０分間窒素で脱気した。その後、Ｐｄ（Ｃｌ）２（ｄｐｐｆ）２（１．１２ｇ，０．００１ｍｏｌ）を一気に添加し、反応混合物を８０℃で加熱し、この温度で窒素雰囲気下、６時間撹拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）とブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：１２％ＤＣＭ，８８％ヘプタン、次いで１００％ＤＣＭ）、標題化合物（３．６９ｇ，４６％収率）を黄色ガム状物として得た。Ｔｒ＝２．５７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）イオン化なし。
工程３、  メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０１７６】
例えば、塩野義製薬株式会社のＥＰ１８３９６５５（２００７）を参照のこと。
【０１７７】
トルエン（６ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（カルボノクロリドイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム水和物（０．３９ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびジクロロパラジウム；ビス（トリフェニルホスフィン）（０．０２ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１５分間脱気した。次いで、反応混合物を８０℃に加熱し、この温度で窒素下、２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを使用して精製し（５０ｇのシリカゲルカートリッジ，溶出；２％ＥｔＯＡｃ  １ＣＶ；２％から２０％までのＥｔＯＡｃを１０ＣＶで；２０％ＥｔＯＡｃ  ５ＣＶ）、標題化合物（０．１２ｇ，３２％収率）を白色の結晶性固形物として得た。Ｔｒ＝２．１５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２９５、２９７．
工程４、  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１７８】
ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．９７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を取り出し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０６ｇ，５２％収率）を白色固形物として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸
【０１７９】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．８８  −  １３．３６（ｍ，１  Ｈ）８．０２  −  ８．２０（ｍ，２  Ｈ）７．４８  −  ７．６４（ｍ，１  Ｈ）４．０３  −  ４．１８（ｍ，１  Ｈ）３．１５  −  ３．２５（ｍ，１  Ｈ）２．０１  −  ２．１４（ｍ，１  Ｈ）１．２９  −  １．５６（ｍ，２  Ｈ）０．６６  −  ０．９６（ｍ，４
Ｈ）．Ｔｒ＝４．００分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８１，２８３．
実施例３
【化７】
2018108997.tif 000021
工程１、  （１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸ナトリウム
【０１８０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１４ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．２３ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）中で１時間撹拌した。その後、ジエチルエーテルを添加し（２ｍＬ）、有機層を取り出し、廃棄した。水層を濃縮し、標題化合物（０．０９７ｇ，６２％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸ナトリウム
【０１８１】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．８８  −  ７．９７（２  Ｈ，ｍ）７．３０（１  Ｈ，ｄ）４．７８  −  ４．８９（１  Ｈ，ｍ）２．７７  −  ２．８９（１  Ｈ，ｍ）１．６４  −  １．７４（１  Ｈ，ｍ）１．３３（６  Ｈ，ｄ）１．１４  −１．２５（２  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝４．０３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８３，２８５．
【０１８２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸ナトリウム
【０１８３】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９９  −  ８．１６（３  Ｈ，ｍ）２．８６  −  ２．９８（１  Ｈ，ｍ）１．７１  −  １．８４（１  Ｈ，ｍ）１．１４  −  １．３９（２  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝４．１９分  ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ−）２９１．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−メチルフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸ナトリウム
【０１８４】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）７．９４（１  Ｈ，ｄ）７．７９（１  Ｈ，ｄｄ）７．５８（１  Ｈ，ｄ）２．８３  −  ２．９３（１  Ｈ，ｍ）２．４１（３  Ｈ，ｓ）１．６８  −  １．７８（１  Ｈ，ｍ）１．１４  −  １．３１（２  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝３．９８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２３９．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸ナトリウム
【０１８５】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．１０（２  Ｈ，ｄ）７．９７  −  ８．０５（２  Ｈ，ｍ）７．５７（２  Ｈ，ｔ）２．８２  −  ２．９４（２  Ｈ，ｍ）１．６７  −  １．８０（２  Ｈ，ｍ）１．１７  −  １．３４（４  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝３．７９分
ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−Ｈ−）２４１．
実施例４
【化８】
2018108997.tif 000022
工程１、  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０１８６】
塩化オキサリル（２．３７ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．０７ｍＬ）を含むＤＣＭ（４４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４フルオロフェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸（２．２ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）とともに共エバポレートした。残渣をＴＨＦ（４４ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、アンモニア水の飽和溶液（１０．０ｍＬ，５１６．７ｍｍｏｌ）で処理し（１０分間にわたって滴下）、反応混合物を室温まで窒素雰囲気下で昇温させ、１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを使用して精製し（１００ｇのシリカゲルカートリッジ，溶出；０％ＥｔＯＡｃ、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃまで）、標題化合物（１．８ｇ，８０％収率）を白色固形物として得た。Ｔｒ＝１．５９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４２．
中間体２，工程１、  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０１８７】
Ｔｒ＝１．７２分（３．５分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２５８、２６０．
工程２，方法４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル
【０１８８】
例えば、ＷＯ２００９／９８１４４を参照のこと。
【０１８９】
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１．９２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を分割して、ＤＭＦ（１９ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（１．８ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に滴下し、混合物を１時間撹拌した後、３０分かけて室温まで昇温させた。その後、反応混合物を水酸化ナトリウム（０．５Ｍ溶液，５０ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、連続的に、水（２×５０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを使用して精製し（１００ｇのシリカゲルカートリッジ，溶出；０％ＥｔＯＡｃ、１００％ヘプタンから５０％ＥｔＯＡｃ，５０％ヘプタンまで）、標題化合物（１．６ｇ，９３％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ＝１．９４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２２２．
中間体２，工程２、  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル
【０１９０】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．３６（１  Ｈ，ｄ）８．０５（１  Ｈ，ｄｄ）７．８７（１  Ｈ，ｄ）３．７９（１  Ｈ，ｄｄｄ）２．３５（１  Ｈ，ｄｄｄ）１．６９（１  Ｈ，ｄｄｄ）１．５２（１  Ｈ，ｄｄｄ）．Ｔｒ＝４．２７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２３８，２４０．
工程３，方法４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボキシイミドアミド
【０１９１】
例えば、Ｔｋａｃｈｅｖら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０００，１１４８−１１５９を参照のこと。
【０１９２】
ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（０．８ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２５ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温にて窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを使用して精製し（１００ｇのシリカゲルカートリッジ，溶出；０％ＥｔＯＡｃ、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃまで）、標題化合物（０．８１ｇ，８９％収率）を白色固形物として得た。Ｔｒ＝１．１８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２５８．
中間体２，工程３、  （Ｚ，１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパ−１−カルボキシイミドアミド
【０１９３】
Ｔｒ＝２．８６分（３．５分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３，２７５．
工程４、  ３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【０１９４】
カルボニルジイミダゾール（０．７７ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．５４ｍＬ，３．６５ｍｍｏｌ）を逐次、ジオキサン（２２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］−Ｎ−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボキシイミドアミド（０．８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を１０５℃に窒素雰囲気下で１８時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで放冷した後、濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）中に懸濁させ、酢酸エチル（１×１０ｍＬ）で抽出した。水層を取り出し、ＨＣｌ（２Ｍ溶液）でｐＨ１に酸性化し（ａｃｉｄｉｆｅｄ）、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを使用して精製した（５０ｇのシリカゲルカートリッジ，溶出；０％ＥｔＯＡｃ、１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃまで）。次いで、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、標題化合物（０．０２ｇ，３％収率）を白色固形物として得た。
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【０１９５】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．３２（ｄｄ，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）８．１１（ｄｄｄ，４．７７，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６４（ｔ，１  Ｈ）６．５３（ｓ，１  Ｈ）３．４２  −３．４９（ｍ，１  Ｈ）２．４２  −  ２．４７（ｍ，１  Ｈ）１．５９  −  １．７２（ｍ，２  Ｈ）．Ｔｒ＝３．８９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８１，２８３．
【０１９６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
３−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
【０１９７】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．２９（１  Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．３２（１  Ｈ，ｄ）８．０２（１  Ｈ，ｄｄ）７．８７（１  Ｈ，ｄ）３．４７（１  Ｈ，ｄｄｄ）２．４４  −  ２．４９（１  Ｈ，ｍ）１．６９（１  Ｈ，ｄｄｄ）１．６３（１  Ｈ，ｄｄｄ）．Ｔｒ＝４．２２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２９７，２９９．
実施例５
【化９】
2018108997.tif 000023
工程１，方法５：５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
【０１９８】
例えば、Ｃｕｒｒａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９９，８９９７−９００６を参照のこと。
【０１９９】
トリメチルシリルアジド（０．４４ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ）およびジブチル（オキソ）スタンナン（０．０４２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を逐次、トルエン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボニトリル（０．４ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１１５℃に加熱し、この温度で窒素雰囲気下、１８時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物を合わせ、ＨＣｌ（６Ｍ溶液）でｐＨ１に酸性化した後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物をアンモニウム塩として得、これを水（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（６Ｍ溶液）でｐＨ１にした後、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．２６ｇ，５５％収率）を白色固形物として得た。
５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール
【０２００】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１６．２９（１  Ｈ，ｂｒ．ｓ．）８．３２（１  Ｈ，ｄ）８．０４（１  Ｈ，ｄｄ）７．８５（１  Ｈ，ｄ）３．４９  −  ３．５５（１
Ｈ，ｍ）２．８７（１  Ｈ，ｄｄｄ）１．７５  −  １．８５（２  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝３．８７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８３、２８５．
実施例６
【化１０】
2018108997.tif 000024
工程１、  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２０１】
ＥＤＣ（０．０７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を逐次、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル］カルボニル｝シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温にて窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。その後、飽和アンモニア水（１ｍＬ）を添加し、撹拌をさらに２時間継続した。その後、水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、連続的に、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０２ｇ，２２％収率）を白色固形物として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２０２】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．０７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６７，２．２１  Ｈｚ，１  Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７３（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．５３  −  ７．６０（ｍ，１  Ｈ）７．０６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０９（ｔｔ，Ｊ  ＝  ５．９９，２．９２  Ｈｚ，１  Ｈ）３．０４（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．５１，５．０４，３．９４  Ｈｚ，１  Ｈ）２．１６  −  ２．２４（ｍ，１  Ｈ）１．３５（ｄｄｄｄ，Ｊ  ＝  １８．７０，８．４５，５．６４，２．８４  Ｈｚ，２  Ｈ）０．６９  −  ０．９６（ｍ，４  Ｈ）．Ｔｒ＝３．８７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８０，２８１．
実施例７
【化１１】
2018108997.tif 000025
工程１、  ［（５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２０３】
例えば、Ｓｍｉｔｈら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０，５０００−５００２を参照のこと。
【０２０４】
トリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（０．０７ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を逐次、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１６ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を分割して、ピリジン（５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−［（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］エタン−１，２−ジオール（０．４ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：１００％酢酸エチル）、標題化合物（０．３ｇ，９９％収率）を白色固形物として得た。Ｔｒ＝２．０３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ）４８５．
工程１、  ［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−イル］メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２０５】
ジオキサン中４ＭのＨＣｌの溶液（５ｍｌ）を一気に、ジオキサン（５ｍｌ）中の［（５Ｒ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、次いで、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０６ｇ，１４％収率）を薄黄色固形物として得た。
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−イル］メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２０６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．１５（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．９４  −  ８．０３（ｍ，１  Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．４３，２．２９  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ３．６３  Ｈｚ，０．５  Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ
＝  ７．８８  Ｈｚ，０．５  Ｈ）４．３７  −  ４．４７（ｍ，１  Ｈ）４．２３  −  ４．３２（ｍ，１  Ｈ）３．９５  −  ４．０３（ｍ，０．５  Ｈ）３．６７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．３０  Ｈｚ，０．５  Ｈ）３．５１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ９．４６，５．９１，２．１３  Ｈｚ，０．５  Ｈ）３．３３  −３．４０（ｍ，２  Ｈ）３．２２  −  ３．２８（ｍ，１  Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．９１，７．９６  Ｈｚ，０．５  Ｈ）２．２７  −  ２．３９（ｍ，１  Ｈ）１．６１  −  １．６８（ｍ，１  Ｈ）１．５４  −  １．６１（ｍ，１  Ｈ）．Ｔｒ＝３．４４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４４３，４４５．
【０２０７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−イル］メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２０８】
Ｔｒ＝１．６２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）４４３．
実施例８
【化１２】
2018108997.tif 000026
工程１、  ２−メチルプロピル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２０９】
塩化オキサリル（０．３３ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を、１滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（９ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（０．３ｇ，１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、ブタン−１−オール（０．０５ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を一気に添加し、撹拌をさらに７２時間継続した。得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：１０％酢酸エチル，９０％ヘプタン）、標題化合物（０．１６ｇ，５８％収率）を無色の油状物として得た。
２−メチルプロピル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２１０】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ  ＝
８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．８９  −  ３．９７（ｍ，２  Ｈ）３．０６  −  ３．１３（ｍ，１  Ｈ）２．３９  −  ２．４６（ｍ，１  Ｈ）１．９２  −  ２．０３（ｍ，１  Ｈ）１．６０  −  １．６８（ｍ，２  Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．６２  Ｈｚ，６  Ｈ）．Ｔｒ＝５．４９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３１３，３１５．
【０２１１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２１２】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．２６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０５，８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ６．６２  Ｈｚ，２  Ｈ），３．３０（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．９４，５．４４，８．９１  Ｈｚ，１  Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．８６，５．９１，８．６７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４８  −  １．６１（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｑｄ，Ｊ  ＝  ７．４０，１４．９９  Ｈｚ，２  Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．４１  Ｈｚ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝５．６６分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３１５，３１７．
プロパン−２−イル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２１３】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ  ＝
８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．０１  −  ５．１０（ｍ，１  Ｈ）３．０４  −  ３．１１（ｍ，１  Ｈ）２．３４  −  ２．４１（ｍ，１  Ｈ）１．５９  −  １．６５（ｍ，２  Ｈ）１．２８（ｍ，Ｊ  ＝  ６．００，６．００  Ｈｚ，６  Ｈ）．Ｔｒ＝５．２５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２９９，３０１．
プロパン−２−イル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２１４】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８１  −  ７．８８（ｍ，１  Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）４．１６  −  ４．２６（ｍ，２  Ｈ）３．０７  −  ３．１５（ｍ，１  Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ  ＝  ６．０７  Ｈｚ，２  Ｈ）２．６０（ｑ，Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ，４  Ｈ）２．３９  −  ２．４６（ｍ，１  Ｈ）１．５５  −  １．７１（ｍ，２  Ｈ）１．０５（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０９  Ｈｚ，６  Ｈ）．Ｔｒ＝３．２０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３５８，３６０．
４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２１５】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１４（ｄ，Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ２．０，８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４３  −  ７．３７（ｍ，２  Ｈ），７．０８  −  ７．０１（ｍ，２  Ｈ），３．２７  −  ３．２０（ｍ，１  Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，Ｊ  ＝
３．８，６．５，８．２  Ｈｚ，１  Ｈ），１．８１  −  １．７３（ｍ，２  Ｈ），１．３３（ｓ，９  Ｈ）．Ｔｒ＝５．８６分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）４１３，４１５．
実施例９
【化１３】
2018108997.tif 000027
工程１、  （２Ｅ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタ−２−エン酸
【０２１６】
例えば、ＵＳ６３２３２４０を参照のこと。
【０２１７】
ＡｌＣｌ３（２０．４ｇ，１５２．９ｍｍｏｌ）を分割して、１，２−ジクロロベンゼン（３４．６ｍｌ，３０５．９ｍｍｏｌ）中の２，５−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（５．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温にて窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を５０℃に４時間加熱した。その後、混合物を室温まで放冷し、温度を３０℃より下に維持しながら冷ＨＣｌ（６Ｍ溶液，１２０ｍｌ）にゆっくり注入した。クエンチした混合物を１５分間撹拌した後、ヘキサン（１２０ｍｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間継続した。次いで、得られた固形物を濾過によって収集し、真空炉内で４時間乾燥させた後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中で還流加熱し、室温まで放冷した。次いで、固形物を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で洗浄し、風乾させ、標題化合物（１０．０ｇ，８０％収率）を薄黄色固形物として得た。Ｔｒ＝１．９５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４３，２４５．
工程２、  ４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸メチルエステル
【０２１８】
アセトン（５０ｍｌ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−オキソ−ブタ−２−エン酸（４．０ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．７４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（３．１ｍｌ，３２．６ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で６時間還流しながら撹拌した。その後、反応混合物を室温まで放冷し、残留固形物を濾過によって除去した。固形物をアセトン（１０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍｌ）、続いて水（１０ｍｌ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：１０％酢酸エチル，９０％ヘプタン）、標題化合物（４．１ｇ，９７％収率）を黄色固形物として得た。Ｔｒ＝２．２５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２５９，２６１．
工程３、  ３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アジリジン−２−カルボン酸
【０２１９】
例えば、Ｗｉｎｃｅｗｉｃｚら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，３５１−３５３を参照のこと。
【０２２０】
４−メチルモルホリン（０．１４ｍｌ，１．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のアミノジフェニルホスフィネート（０．３ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、白色混合物を室温にて窒素雰囲気下で３０分間撹拌した後、ＮａＯＨ（０．１５ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）およびメチル（２Ｅ）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタ−２−エノエート（０．５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を逐次添加した。得られた混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。その後、水（３０ｍｌ）を添加し、混合物をＨＣｌ（１Ｍ溶液）でｐＨ２〜３に酸性化した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル（３０ｍｌ）と共に磨砕し、溶媒をデカンテーションにより除去した。次いで、残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０２１ｇ，４％収率）を薄黄色固形物として得た。
３−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−アジリジン−２−カルボン酸
【０２２１】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１３．１２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ  ＝  １．４２  Ｈｚ，１  Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，１．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．８４（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ）２．７９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）２．６９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）．Ｔｒ＝３．４９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２６０，２６２．
実施例１０
【化１４】
2018108997.tif 000028
【０２２２】
例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０，３９を参照のこと。
工程１，方法１１：メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］ホルムアミド｝ヘキサノエート
【０２２３】
ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ）−６−アミノ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート（０．１１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：３０％酢酸エチル，６０％ヘプタンから５０％酢酸エチル，５０％ヘプタンまで）、標題化合物（０．１６ｇ，６４％収率）を白色ガム状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１１（ｄ，Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８９，８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），５．９８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．２０  −  ４．３７（ｍ，１  Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ  ＝  ６．３６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．０４  −  ３．２１（ｍ，１  Ｈ），２．１１  −  ２．２７（ｍ，１  Ｈ），１．７５  −  １．８９（ｍ，１  Ｈ），１．６２  −  １．７３（ｍ，２  Ｈ），１．４９  −  １．６２（ｍ，３Ｈ），１．３４  −  １．４９（ｍ，１１  Ｈ）．Ｔｒ＝２．４５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）５２４，５２６．
工程２、  メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］ホルムアミド｝ヘキサノエート
【０２２４】
ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，２ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を一気に、メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］ホルムアミド｝ヘキサノエートの撹拌溶液に添加した。
【０２２５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（０．１５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）および混合物を室温で１時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮し、一気に、ジオキサン中のＨＣｌの撹拌溶液（４Ｍ溶液，４ｍＬ）に添加し、室温で７２時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮し、アセトニトリル／水（１：１，３ｍＬ）中に懸濁させ、得られた沈殿物を濾過によって収集し、標題化合物（０．０５ｇ，４０％収率）を白色粉末として得た。
（２Ｓ）−２−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］ホルムアミド｝ヘキサン酸
【０２２６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．３２（ｔ，Ｊ  ＝  ５．３６  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ  ＝  １．７３  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１６  −  ８．２０（ｍ，１
Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ  ＝  １．８１，８．４３  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．５１  Ｈｚ，１  Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ
＝  ５．７５  Ｈｚ，１  Ｈ），２．９９  −  ３．１５（ｍ，３Ｈ），２．２３  −
２．３２（ｍ，１  Ｈ），１．６６  −  １．８７（ｍ，２  Ｈ），１．２１  −  １．５０（ｍ，６  Ｈ）．Ｔｒ＝３．１２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３８７，３８９．
実施例１１
【化１５】
2018108997.tif 000029
工程１、  １−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（
【０２２７】
例えば、Ｔｏｓｈｉｙｕｋｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，７７７４−７７７７を参照のこと。
【０２２８】
ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液，２７．４ｍｌ，２７．４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（４．００ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）撹拌溶液に窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃まで昇温させ、この温度で１時間撹拌した後、−７８℃に再冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）の添加によってクエンチした。水（４０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題の生成物（４．６６ｇ，９６％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ＝１．９０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）１８５、１８７．
工程２、  １−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０２２９】
ＩＢＸ（１５．３ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）を分割して、ＤＭＳＯ（１３０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパ−２−エン−１−オール（３．３４ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温にて窒素雰囲気下で４日間撹拌した。その後、混合物を水（２５０ｍｌ）との間で分配し、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（３４０ｇのシリカカラム，１％酢酸エチル／９９％ヘプタンから２０％酢酸エチル，８０％ヘプタンまでで溶出）、標題化合物（２．００ｇ，５５％収率）をクリーム色の油状物として得た。Ｔｒ＝２．１５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２０１、２０３．
工程３、  １−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
【０２３０】
例えば、Ｔｒｏｓｔら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７３，３１４０を参照のこと。
【０２３１】
ジメチル−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−スルホニウムテトラフルオロボレート（０．６７ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）を分割して、ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（０．５８ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後、水素化ナトリウム（油中６０％分散液，０．１３ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、撹拌をさらに５時間、窒素雰囲気下で継続した。その後、混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）との間で分配し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（１００ｇのシリカカラム，１％酢酸エチル／９９％ヘプタンから４０％酢酸エチル，６０％ヘプタンまでで溶出）、標題化合物（０．０６ｇ，７％収率）を白色の結晶性固形物として得た。
１−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−５−オキサスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
【０２３２】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ  ＝
８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）４．３０  −  ４．５２（ｍ，２  Ｈ）３．２６（ｄｄ，Ｊ
＝  ８．５９，６．２３  Ｈｚ，１  Ｈ）２．２３  −  ２．５５（ｍ，２  Ｈ）１．７６  −  １．８８（ｍ，２  Ｈ）．Ｔｒ＝４．４０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）３０７，３０９．
実施例１２
【化１６】
2018108997.tif 000030
工程１、  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２３３】
トリエチルアミン（０．００５ｍＬ，０．０４ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（０．０１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、アニリン（０．００４ｍＬ，０．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．００７ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．００１ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮し、水（５ｍｌ）との間で分配し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．０１ｇ，８２％収率）を白色固形物として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−フェニルシクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２３４】
Ｔｒ＝４．８４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３３４、３３６．
【０２３５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキサミド
【０２３６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０２  −  ８．１８（１  Ｈ，ｍ），７．７７  −  ７．９５（１  Ｈ，ｍ），７．４９  −  ７．６５（１  Ｈ，ｍ），６．３０（１  Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６９  −  ３．８３（２  Ｈ，ｍ），３．４３  −  ３．５５（２  Ｈ，ｍ），３．０８  −  ３．２０（１  Ｈ，ｍ），２．３８（１  Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２０  −  ２．２９（１  Ｈ，ｍ），１．６５  −  １．７４（１  Ｈ，ｍ），１．５１  −  １．５８（１  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝３．４９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３０２．
４−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニル｝ピペラジン−２−オン
【０２３７】
δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．１５（１  Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝  １．９８  Ｈｚ），７．９８（１  Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３８，１．９８  Ｈｚ），７．５７  −  ７．８４（２  Ｈ，ｍ），３．９０  −  ４．２４（２  Ｈ，ｍ），３．６０  −  ３．８３（２  Ｈ，ｍ），３．２０  −  ３．３４（２  Ｈ，ｍ），３．０８  −  ３．２０（１
Ｈ，ｍ），２．５４  −  ２．６２（１  Ｈ，ｍ），１．４２  −  １．６０（２  Ｈ，ｍ）．Ｔｒ＝３．５２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３４１，３４３．
実施例１３
【化１７】
2018108997.tif 000031
工程１、  ２−（オキサン−２−イルオキシ）エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２３８】
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エタノール（０．０７ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を一気に、クロロホルム（６ｍＬ）中の（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（０．１２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で７２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：２０％酢酸エチル，８０％ヘプタン）、標題化合物（０．１４ｇ，７８％収率）を白色固形物として得た。Ｔｒ＝２．３９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）４０９．
工程２、  ２−ヒドロキシエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２３９】
濃ＨＣｌ（５滴）を、２−（オキサン−２−イルオキシ）エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．１４ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：１％メタノール，９９％ＤＣＭ）、標題化合物（０．０３ｇ，２９％収率）を白色固形物として得た。
２−ヒドロキシエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２４０】
δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２４  −  ８．１８（１  Ｈ，ｍ），７．８７  −  ７．８３（１  Ｈ，ｍ），７．６２  −  ７．５６（１  Ｈ，ｍ），４．３７  ４．２６（２  Ｈ，ｍ），３．９３  −  ３．８４（２  Ｈ，ｍ），３．２２  −  ３．０６（１  Ｈ，ｍ），２．５４  −  ２．４３（１Ｈ，ｍ），１．９２  −  １．８７（１  Ｈ，ｍ），１．７１  −  １．６３（２Ｈ，ｍ）。Ｔｒ＝３．４９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）イオン観測されず。
実施例１４
【化１８】
2018108997.tif 000032
工程１、  ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニルオキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノエート
【０２４１】
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸ヨードメチルエステル（０．２６ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−シクロプロパンカルボン酸ナトリウム（０．２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に滴下し、反応液を室温まで昇温させ、撹拌を２２時間継続した。その後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸ヨードメチルエステル（０．４ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌をさらに１時間継続した。その後、炭酸カリウム（０．３ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を分割して添加し、撹拌を１４時間継続した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をブライン（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａで精製し（２５ｇカラム，溶出；２％酢酸エチル，９８％ヘプタンから２０％酢酸エチル，８０％ヘプタンまで）、標題の生成物（０．０８ｇ，２９％収率）を白色の結晶性固形物として得た。
｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニルオキシ｝メチル２，２−ジメチルプロパノエート
【０２４２】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７９  −  ７．９１（ｍ，１  Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）５．８０（ｓ，２  Ｈ）３．０６  −３．２１（ｍ，１  Ｈ）２．３０−  ２．５２（ｍ，１  Ｈ）１．６２  −  １．７６（ｍ，２  Ｈ）１．２３（ｓ，９  Ｈ）．Ｔｒ＝５．３４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）３９５，３９７．
実施例１５
【化１９】
2018108997.tif 000033
工程１，方法１７：１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニルオキシ｝エチルアセテート
【０２４３】
酢酸１−クロロエチル（０．１４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を一気に、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸ナトリウム（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加し、混合物を７０℃に加熱し、この温度で、窒素雰囲気下で６時間撹拌した。その後、反応混合物を水（５ｍＬ）添加し、酢酸エチル（４×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水とブラインの１：１の混合物（３×２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し戻した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（ＤＣＭを使用）に乾燥状態で載せ、乾式フラッシュクロマトグラフィー精製し（溶出；１００％ヘプタンから２０％酢酸エチル，８０％ヘプタンまで）、標題化合物（０．０８ｇ，４５％収率）を淡褐色固形物として得た。
１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニルオキシ｝エチルアセテート
【０２４４】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０７  −  ８．１３（ｍ，１  Ｈ），７．８１  −  ７．８９（ｍ，１  Ｈ），７．５６  −  ７．６３（ｍ，１  Ｈ），６．８５  −  ６．９３（ｍ，１  Ｈ），３．０７  −  ３．１６（ｍ，１  Ｈ），２．３５  −  ２．４３（ｍ，１  Ｈ），２．０５  −  ２．１５（ｍ，３  Ｈ），１．６１  −  １．７１（ｍ，２  Ｈ），１．４８  −  １．５５（ｍ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝３．２９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３９７，３９９．
【０２４５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
１−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０３  −  ８．１３（ｍ，１  Ｈ）７．８１
−  ７．８９（ｍ，１  Ｈ）７．５９（ｍ，Ｊ  ＝  ８．４０，１．３０  Ｈｚ，１  Ｈ）６．７５  −  ６．８６（ｍ，１  Ｈ）４．８３  −  ４．９８（ｍ，１  Ｈ）３．０７  −  ３．１７（ｍ，１  Ｈ）２．３６  −  ２．４４（ｍ，１  Ｈ）１．６２  −
１．７３（ｍ，２  Ｈ）１．５１  −  １．６０（ｍ，３  Ｈ）１．２４  −  １．３８（ｍ，６  Ｈ）．Ｔｒ＝５．３３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）４１１，４１３．
１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２４６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０７  −  ８．１３（ｍ，１  Ｈ）７．８２
−  ７．８９（ｍ，１  Ｈ）７．５６  −  ７．６３（ｍ，１  Ｈ）６．７５  −  ６．８４（ｍ，１  Ｈ）４．１６  −  ４．３０（ｍ，２  Ｈ）３．０８  −  ３．１８（ｍ，１  Ｈ）２．３７  −  ２．４５（ｍ，１  Ｈ）１．６２  −  １．７３（ｍ，２  Ｈ）１．５３  −  １．６１（ｍ，３  Ｈ）１．２７  −  １．３８（ｍ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝５．１７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）３９７，３９９．
１−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニルオキシ｝エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２４７】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０６  −  ８．１３（ｍ，２  Ｈ）７．８０
−  ７．８８（ｍ，２  Ｈ）７．５５  −  ７．６３（ｍ，２  Ｈ）６．８８  −  ６．９６（ｍ，１  Ｈ）３．０６  −  ３．１７（ｍ，２  Ｈ）２．３６  −  ２．４６（ｍ，２  Ｈ）１．６１  −  １．７１（ｍ，４  Ｈ）１．５２  −  １．５９（ｍ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝５．１０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）５６５，５６７，５６９．
実施例１６
【０２４８】
例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００９，３２６８−３２７４を参照のこと。
【化２０】
2018108997.tif 000034
【０２４９】
工程１、  （３−カルボキシ−２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニルオキシ｝プロピル）トリメチルアザニウム
【０２５０】
ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボン酸（０．１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｌ−カルニチン（０．１１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．２３ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で４５時間撹拌した後、５０℃に加熱し、この温度でさらに８時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０１ｇ，４％収率）を褐色ガム状物として得た。
（３−カルボキシ−２−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］シクロプロピル］カルボニルオキシ｝プロピル）トリメチルアザニウム
【０２５１】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．２９（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ０．３２，１．７３  Ｈｚ，１  Ｈ），８．００  −  ８．０５（ｍ，１  Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），５．３６  −  ５．５１（ｍ，１  Ｈ），３．５５−３．８０（ｐａｒｔ．ｏｂｓｃ．ｍ，２  Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ４．０２，５．２８，８．８３  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１１（ｓ，９Ｈ），２．５４  −  ２．６２（ｍ，１  Ｈ），２．３９  −  ２．４８（ｍ，１  Ｈ），２．２２  −  ２．２９（ｍ，１  Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．７０，５．７１，８．８７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．６３，５．４４，８．７５  Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｔｒ＝３．１２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４０２，４０４．
実施例１７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化２１】
2018108997.tif 000035
工程１：２−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２５２】
過ヨウ素酸ナトリウム（８．９ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）を分割して、ＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）中の２−クロロ−６−（プロパ−２−エン−１−イル）フェノール（３．７２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。５分後、四酸化オスミウム（０．１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１．５時間継続した。その後、混合物を氷とブライン（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した後、少量に分けたテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．５７ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）で３０分間にわたって処理した。その後、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、１Ｍ塩酸水溶液（８０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出；ヘプタン中０から４０％までの酢酸エチル）、標題化合物（１．４１ｇ，３６％収率）を黄色油状物として得た。δＨ（２５０
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．５，１．６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，２  Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，２  Ｈ）．
工程２：７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン
【０２５３】
ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１．９７ｍｌ，９．９ｍｍｏｌ）を分割して、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の２−クロロ−６−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（１．４ｇ，７．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ，９．９ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に添加し、反応混合物を窒素雰囲気で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅによって精製し（Ｉｓｏｌｅｒａ  ｓｎａｐ  ５０ｇカートリッジ，ヘプタン中０から２０％までのＥｔＯＡｃで溶出）、標題化合物（１．４６ｇ，９２％収率）をオレンジ色の油状物として得た。δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１６  −  ７．０２（ｍ，２  Ｈ），６．８５  −  ６．７１（ｍ，１  Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２  Ｈ）．
工程３：メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−−１−ベンゾフラン−５−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２５４】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（カルボノクロリドイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を分割して、ＤＣＥ（４ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（０．６５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで昇温させた後、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却した後、分割して、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）と氷（２０ｇ）の混合物に添加した。次いで、得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（Ｓｎａｐ  ５０ｇカートリッジ，ヘプタン中０から３５％までのＥｔＯＡｃ中で溶出）、標題化合物（０．１４ｇ，２１％収率）を白色固形物として得た。δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８８（ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１  Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．０７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６，５．９，３．９  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６，６．０，３．８  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５８（ｄｄｔ，Ｊ  ＝  １２．０，５．９，２．９  Ｈｚ，２  Ｈ）．Ｔｒ＝２．０８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８１．
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２５５】
２Ｍ  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を一気に、ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−−１−ベンゾフラン−６−イル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＴＢＭＥ（２ｍＬ）に一部溶解させ、超音波処理し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、真空乾燥し、標題化合物（０．０４ｇ，５４％収率）を白色粉末として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２５６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８８（ｓ，１  Ｈ），７．７８（ｓ，１  Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，２  Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１２（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ９．４，５．８，３．９  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ９．３，５．７，３．９  Ｈｚ，１  Ｈ），１．７０  −
１．６０（ｍ，２  Ｈ）．Ｔｒ＝２．６１分（７分法，低ｐＨ）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２６７．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２５７】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９６  −  ７．８３（ｍ，２  Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ  ＝  ８．７８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ  ＝  ８．７６  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．８４，５．８９，９．４４  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．８３，５．６５，９．２０  Ｈｚ，１  Ｈ），１．６７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．５０，５．９０，９．０２  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．５１，５．６６，８．９６  Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｔｒ＝２．２１分，ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２３３．
【化２２】
2018108997.tif 000036
実施例１８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化２３】
2018108997.tif 000037
工程１：１−クロロ−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン
【０２５８】
水素化ナトリウム（６０％，５．６ｇ，１４０．０２ｍｍｏｌ）を、氷浴中で無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）に懸濁させた後、２−クロロフェノール（１１．９ｍＬ，１１６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液として３０分間にわたって滴下した。添加が終了したら、反応混合物を４５分間撹拌した。その後、３−ブロモプロパ−１−エン（１２．１２ｍＬ，１４０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温まで昇温させ、撹拌をさらに１５時間継続した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、水（３×２００ｍＬ）とブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（１７．５ｇ，８９％収率）をオレンジ色の油状物として得、これを、さらに精製せずに直接持ち越した。
工程２：２−クロロ−６−（プロパ−２−エン−１−イル）フェノール
【０２５９】
メシチレン（１５０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）ベンゼン（１７．５ｇ，９３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら１９０℃にて４８時間窒素下で加熱した。その後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅで精製した（Ｓｎａｐ  Ｉｓｏｌｅｒａ  ３４０ｇ，１００％ヘプタンで溶出）。精製物を２Ｍ  ＮａＯＨ（６ｍＬ）で処理し、水（５０ｍＬ）で希釈し、出発物質をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で抽出した。塩基性の水層を６Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）で酸性化した。水層をＴＢＭＥ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（６．５ｇ，４１％収率）を褐色油状物として得た。δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３４（ｓ，１  Ｈ），７．１７（ｓ，１  Ｈ），６．０８  −  ５．８２（ｍ，１  Ｈ），５．６０（ｓ，１  Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，１  Ｈ），５．１２  −  ５．０５（ｍ，１  Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，２  Ｈ）．
工程３：２−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール
【０２６０】
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−（プロパ−２−エン−１−イル）フェノール（１．３７ｇ，０．０１ｍｏｌ）を室温で、１Ｍボラン-テトラヒドロフラン（１：
１の溶液，７．３ｍＬ）の滴下により処理し、撹拌を１５時間継続した。その後、５分間にわたって水（０．１３ｍＬ）を注意深く添加した後、２Ｍ  ＮａＯＨ（１．６８ｍＬ）を１５分間にわたって滴下した。次いで、過酸化水素（０．２ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：ヘプタン中０から８０％までのＥｔＯＡｃ）、標題化合物（０．６９ｇ，４３％収率）を薄いオレンジ色の油状物として得、これを直接使用した。
工程４：８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
【０２６１】
ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．６４ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を分割して、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）フェノール（０．４９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．８５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の撹拌冷却（０℃）溶液に添加し、反応混合物を窒素雰囲気で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅによって精製し（Ｉｓｏｌｅｒａ  ｓｎａｐ  ５０ｇカートリッジ，ヘプタン中０から２０％までのＥｔＯＡｃで溶出）、標題化合物（０．３６ｇ，８３％収率）を薄いピンク色の油状物として得た。δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，１
Ｈ），６．９８  −  ６．８８（ｍ，１  Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３５  −  ４．２５（ｍ，２  Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，２  Ｈ），２．１１  −  １．９３（ｍ，２  Ｈ）．
工程５：メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２６２】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（カルボノクロリドイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．１９ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を分割して、ＤＣＥ（４ｍＬ）中の三塩化アルミニウム（０．３２ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に窒素雰囲気下で添加した。８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（０．２ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。その後、混合物を室温まで昇温させた後、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却した後、分割して、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）と氷（２０ｇ）の混合物に添加した。次いで、得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａを用いて精製し（Ｓｎａｐ  ５０ｇカートリッジ，０から４５％までのＥｔＯＡｃを含有するヘプタン中で溶出）、標題化合物（０．１５ｇ，４３％収率）を薄黄色油状物として得た。δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８８（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９  −  ７．６２（ｍ，１  Ｈ），４．４３  −  ４．３１（ｍ，２  Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．５，５．９，３．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，２  Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．５，６．１，３．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．１６  −  １．９６（ｍ，２  Ｈ），１．５８（ｔｄｄ，Ｊ  ＝  ７．６，５．９，３．４  Ｈｚ，２  Ｈ）．Ｔｒ＝２．００分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２９５．
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２６３】
２Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を一気に、ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）カルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＴＢＭＥ（２ｍＬ）に一部溶解させ、超音波処理し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、真空乾燥し、標題化合物（０．０１ｇ，１０％収率）を白色粉末として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２６４】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．６３（ｓ，１  Ｈ），７．９５  −  ７．７９（ｍ，２  Ｈ），４．４５  −  ４．２３（ｍ，２  Ｈ），３．２３  −  ３．１６（ｍ，１  Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ  ＝  ６．３５  Ｈｚ，２  Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．８６，５．８２，９．４４  Ｈｚ，１  Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ  ＝
６．２０  Ｈｚ，２  Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．２５，５．８５，８．８１  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４０（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．２６，５．５８，８．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｔｒ＝２．８１分（７分法，低ｐＨ）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８１，２８３．
【化２４】
2018108997.tif 000038
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【化２５】
2018108997.tif 000039
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェノール
【０２６５】
臭素（１．０８ｍｌ，２０．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２−アミノ−３−クロロフェノール（２．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。添加が終了した後、反応混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。収集した灰色固形物をＤＣＭ（４×１０ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥し、粗製生成物を灰黒色粉末として得た。この粉末を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を水（２５ｍｌ）とブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を暗赤褐色粉末として得た（１．７ｇ，およそ５０％ＮＭＲ純度で２７％）。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．１３（ｓ，１  Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１６  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８１（ｓ，２  Ｈ）．Ｔｒ＝１．７４分  ６７％  ｍ／ｚ  ２２２，２２４，２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：６−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【０２６６】
２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェノール（１．５５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた。ＣＤＩ（２．７３ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６５℃で撹拌した。２時間後、反応液を室温まで冷却し、濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再度溶解させ、有機相を水（５０ｍＬ）、２Ｍ  ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により、標題化合物（１．７ｇ，９７％収率）を赤褐色粉末として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．２８（ｓ，１  Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ  ＝  １．６０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ  ＝  １．６１  Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｔｒ（３分）＝１．８７分  ｍ／ｚ（ＥＳ−）２４６，２４８（Ｍ−Ｈ）−．
【０２６７】
中間体２，工程２：（５−ブロモ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン）δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ  ＝  １．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ  ＝  １．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｔｒ（３分）＝１．８７分  ｍ／ｚ（ＥＳ−）２４６，２４８（Ｍ−Ｈ）−．
工程３：６−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【０２６８】
６−ブロモ−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（１．２６ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％，０．３１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応液を氷浴中で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（０．４ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を氷水浴中で冷却した。水（３０ｍＬ）を注意深く添加した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を水（４×３０ｍＬ）とブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮により標題化合物（１．３ｇ，７５％収率）を褐色粉末として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６８（ｄ，Ｊ  ＝  １．７１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ  ＝  １．７４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．５４（ｓ，３  Ｈ）．
【０２６９】
中間体２，工程３：（５−ブロモ−７−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン）δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３０（ｄ，Ｊ  ＝  １．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ  ＝  １．７３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．４１（ｓ，３  Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝１．９７分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）イオン化なし。
工程４，方法７：４−クロロ−３−メチル−６−（トリメチルスタンニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン
【０２７０】
６−ブロモ−４−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（０．６５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（５５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２５ｍｌ）に溶解させ、窒素で１分間、脱酸素化した。ヘキサメチルジスタンナン（２４６μｌ，１．１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：１０％酢酸エチル，９０％ヘプタン）、標題化合物（２１０ｍｇ，４４％収率）を赤オレンジ色の固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２３  −  ７．１７（ｍ，１  Ｈ），７．１６  −  ７．１０（ｍ，１  Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），０．４１  −  ０．２５（ｍ，９  Ｈ）．
【０２７１】
中間体２，工程４：７−クロロ−３−メチル−５−（トリメチルスタンニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン  δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．１７（ｓ，１  Ｈ），６．９１（ｓ，１  Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），０．３５（ｓ，９Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝２．６１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４４，３４６，３４８．
工程５：メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２７２】
４−クロロ−３−メチル−６−（トリメチルスタンニル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（２１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（カルボノクロリドイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（８５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（５ｍｌ）に溶解させ、窒素流で１分間脱酸素化した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１０℃で窒素下、１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出：２５％酢酸エチル，７５％ヘプタン）、標題化合物（１０１ｍｇ，５９％収率）を淡いオレンジ色の粉末として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２３  −  ７．１７（ｍ，１  Ｈ），７．１６  −  ７．１０（ｍ，１  Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），０．４１  −  ０．２５（ｍ，９  Ｈ）．Ｔｒ（３分）＝２．１１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３１０，３１２．
【０２７３】
中間体２，工程５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート  δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．００（ｄ，Ｊ  ＝  １．５３  Ｈｚ，１  Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６，５．９，３．８  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ８．９，５．８，３．４  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，Ｊ
＝  ８．７，５．５，３．５  Ｈｚ，１  Ｈ）；Ｔｒ（３分）＝１．９４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３１０，３１２．
工程６および７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−クロロ−５−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）ベンゾイル］シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２７４】
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに２Ｍ  ＮａＯＨ（０．５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ（２×１０ｍｌ）で抽出した。水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＩＰＡ−ＣＨＣｌ３（１：１；２×１０ｍｌ）で抽出した。ＩＰＡ−ＣＨＣｌ３抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、黄色油状物を得た。水層を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ７に調整し、再度、ＩＰＡ-ＣＨＣｌ３（
１：１；２×１０ｍｌ）で抽出した。ＩＰＡ−ＣＨＣｌ３抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に再溶解させ、ＣＤＩ（７３ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、暗赤固形物を得た。粗製生成物を逆相酸性分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．１％ギ酸）、標題化合物（２４ｍｇ，５４％収率）を白色粉末として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２７５】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．６２（ｂｒ．ｓ，１  Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ  ＝  １．４１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ  ＝  １．４２  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２９  −  ３．２５（ｐａｒｔ．ｏｂｓｃ．ｍ，１  Ｈ），２．１１（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．８７，５．９２，９．５５  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４９（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．２９，５．９５，８．９３  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４３（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．３１，５．５０，８．７０  Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｔｒ＝２．４０分  ９７％  ｍ／ｚ  ２９６，２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．７３（ｓ，１  Ｈ），７．９９（ｓ，１  Ｈ），７．９３（ｓ，１  Ｈ），３．５０  −  ３．４１（ｐａｒｔ．ｏｂｓｃ．ｍ，４Ｈ），２．１９  −  ２．０９（ｍ，１  Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ  ＝  ３６．９，８．８  Ｈｚ，２  Ｈ）．Ｔｒ＝２．４５分  １００％  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２９６，２９８．
【化２６】
2018108997.tif 000040
実施例２０
【化２７】
2018108997.tif 000041
工程１：２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリメチルスタンナン
【０２７７】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの溶液，３．１ｍｌ，４．９８ｍｍｏｌ）を窒素下で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン（１．００ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴下した。４５分後、塩化トリメチルスズ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，５．０ｍｌ，５ｍｍｏｌ）を、５分間にわたって滴下した。２０分後、反応混合物を室温まで昇温させ、一晩放置した。反応混合物をブライン（１００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）有機抽出物を真空にてエバポレートし、標題化合物（１．３６３ｇ，９８％）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）６．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．７，１．１  Ｈｚ，１  Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ），０．０６（ｓ，９  Ｈ）．Ｔｒ＝２．４２分；イオン化なし。
工程２：メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２７８】
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルトリメチルスタンナン（７００ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ），（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５７１ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ）の混合物を混合物中に１５分間、窒素流を通して起泡させることによって脱気し、次いで１１０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、次いでシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ  ９３８５，８ｍＬ）に吸収させた。その結果のシリカをＢｉｏｔａｇｅ機器（シリカゲルの１００ｇカートリッジ）で精製し（酢酸エチル−ヘプタン（５％ＥｔＯＡｃ，１ＣＶ；５％から４０％ＥｔＯＡｃまでを１０ＣＶで；４０％ＥｔＯＡｃ，２ＣＶ）で溶出）、所望の生成物（３７３ｍｇ，５８％）を薄黄色油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６１  −  ７．５７（ｍ，２  Ｈ），７．００  −  ６．８６（ｍ，１  Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ２０．０，５．８，２．６  Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ９．４，５．８，３．９  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ９．５，５．８，３．９  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５９（ｄｄｄｄ，Ｊ  ＝  ２５．１，９．１，５．８，３．４  Ｈｚ，２
Ｈ）．）．Ｔｒ＝１．８６分；１００％  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２７９】
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート  （３４７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５９５μｌ，１．１９ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、窒素下で２２時間撹拌した。反応混合物を真空にてエバポレートし、水（２５ｍｌ）で処理し、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出し、エーテル性抽出物を廃棄した。水相をＰＴＦＥフリット（０．４５μＭ）に通して濾過した。この水溶液を凍結乾燥し、泡状物（３００ｍｇ）を得た。ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中のこの泡状物の溶液を２Ｍ塩酸水溶液（０．６ｍｌ）で処理し、低ｐＨ  ＨＰＬＣによって精製した。得られたガム状物を４０℃でさらに真空乾燥し、標題化合物（１０４ｍｇ，３１％）を無色のガム状物として得た。
【０２８０】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸    δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６２
−  ７．５６（ｍ，２  Ｈ），６．９９  −  ６．９３（ｍ，１  Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ２０．６，５．８，２．６  Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ９．５，５．９，３．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ９．３，５．７，３．８  Ｈｚ，１  Ｈ），１．６５（ｄｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３３．１，９．１，５．８，３．５  Ｈｚ，２  Ｈｚ）．ＬＣＭＳ  Ｔｒ＝２．１６分；９９％  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化２８】
2018108997.tif 000042
実施例２１
【化２９】
2018108997.tif 000043
工程１：４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシ−ベンゼン
【０２８１】
ブロモシクロプロパン（８７．５ｇ，０．７２３ｍｏｌ）を分割して、１０分間にわたってジメチルアセトアミド（４５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロフェノール（３０．０ｇ，０．１４５ｍｏｌ）およびセシウムジカルボナート（１１８ｇ，０．３６２ｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１５０℃に加熱し、この温度で１６時間撹拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、氷水（６００ｍＬ）に注入し、ＴＢＭＥ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、中間体１（３１．２ｇ，７２％収率）を薄いオレンジ色の油状物として得、これを精製せずに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５１  −  ７．４５（ｍ，１  Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．８，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）７．２１  −  ７．１３（ｍ，１  Ｈ）３．８４  −  ３．７４（ｍ，１  Ｈ）０．９３  −  ０．７７（ｍ，４  Ｈ）．Ｔｒ＝２．４６分（３．５分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）イオン化は観察されず。
工程２：（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）トリメチルスタンナン
【０２８２】
ジオキサン（１．１Ｌ，事前にＮ２で脱気）中の４−ブロモ−２−クロロ−１−シクロプロポキシ−ベンゼン（１１１ｇ，４１７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１９．４５ｇ，４５８．７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．１ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（１５０ｇ，４５８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に９０分間加熱し、次いで冷却し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を１ｋｇのシリカでの乾式フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１０％ＥｔＯＡｃ-ヘプタンを
使用）、生成物を淡黄色油状物（１５１ｇ（１１５％）の収量）として得た。これを１．５ｋｇのシリカでの乾式フラッシュクロマトグラフィーによって再精製し（ヘプタンから１０％ＥｔＯＡｃ-ヘプタンまでの勾配を使用）、所望の生成物（８５ｇ．６５％収率）
をかすかに黄色の油状物として得た。Ｔｒ＝２．７５分（３．５分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）３５２．
工程３：メチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシベンゾイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２８３】
トルエン（４００ｍｌ，事前にＮ２で脱気）中の（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）トリメチルスタンナン（２０．７ｇ，６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１００ｍｌ，脱気したもの）とＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．１９ｇ，３ｍｍｏｌ）中の新たに調製したメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（カーボンクロリドイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ，６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をさらに５分間脱気した後、１１０℃に９０分間加熱した。反応混合物を一晩放冷した後、揮発性物質を蒸発させた。残渣を５００ｇのシリカでの乾式フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ニートのヘプタンから２０％ＴＨＦ-ヘプタンまでを使用）、生成物を
粘着性のオフホワイト色の固形物（１０．９ｇ，５９％収率）として得た。エーテル（１００ｍｌ）およびヘプタン（５０ｍｌ）と共に磨砕することにより、白色固形物（４．５４ｇ）を９８％ＵＶ純度で得た。δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３９  −
７．７８（ｍ，２  Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ  ＝  ３．０５，５．９７  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．９０，５．７９，８．６８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．８６，５．９０，８．５７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．７４  −  １．２６（ｍ，２  Ｈ），１．００  −  ０．６４（ｍ，４  Ｈ）．．Ｔｒ＝２．１４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２９５．
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシベンゾイル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２８４】
ジオキサン（７〜１０容量）中のメチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシベンゾイル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（純粋なもの、または純粋でないもののいずれか）の溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ，０．９当量，該メチルエステルの純度に対して調整）を添加し、混合物を一晩撹拌した。次いで、ジオキサンを回転式エバポレータで注意深く除去した。ガム状残渣を水／ＥｔＯＡｃ（各々、およそ１０容量）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５容量）でさらに抽出した。水層を回転式エバポレータで注意深くエバポレートし、ガム状の泡状固形物を得た。このガム状物を水に再度溶解させ、一晩凍結乾燥し、所望の物質を自由流動性のオフホワイト色の粉末として得た。３１．６７ｇ。
【０２８５】
この時点で有意な脂肪族不純物が存在したので、この物質を希ＨＣｌで処理し、遊離酸（９５ｗｔ％回収）を得た。アセトンを用いた乾式フラッシュクロマトグラフィーおよび１：１のＴＨＦ−ヘプタンを用いたカラムクロマトグラフィーでは、該物質の取り扱い（ｈａｎｄ）の質は実質的に改善されなかった。最後に、最小限量のＥｔＯＡｃ（およそ２０％）を用いたヘプタンからの再結晶により、ナトリウム塩に再変換するのに充分に高純度の酸を２回回収した。これを凍結乾燥し、２１．４５ｇの白色粉末を得、そのうち２１．００７ｇが解析に供した後も残存した。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシベンゾイル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２８６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）７．９９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ  ＝  ９．０３  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０３（ｔｔ，Ｊ  ＝  ２．８２，６．０２  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ  ＝  ４．８４，８．９９  Ｈｚ，１
Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ  ＝  ３．９４，６．３６，９．６８  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５４（ｄｄｔ，Ｊ  ＝  ３．７５，６．１９，１０．２６  Ｈｚ，２  Ｈ），１．２８  −  ０．４５（ｍ，４  Ｈ）．Ｔｒ＝３．０分；９９％；ｍ／ｚ  ２８１，２８３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化３０】
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実施例２２
【化３１】
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工程１：エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−２［（ベンジルオキシ）メチル］−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，２０１０，４６，５８６７−５８６９参照）
【０２８７】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液，８０ｍＬ，２００．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＥ（８０ｍＬ）中の２−（ジエトキシ−ホスホリル）−プロピオン酸エチルエステル（４７．６ｇ，２００．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温にて窒素雰囲気下で滴下した。５分後、（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（３．２８ｇ，２０．００ｍｍｏｌ）を分割して添加した後、ヘプタン（１４０ｍＬ）とＤＭＥ（４０ｍＬ）を添加し、反応混合物を密封オートクレーブ内で１３０℃にて２０時間加熱した。その後、反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）に注入した。混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅカラムで精製し（ＨＰＳＩＬ，１００ｇ，酢酸エチル-ヘプタン  ヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃから９８％ＥｔＯＡ
ｃまでの勾配で溶出）、標題化合物（２．２８ｇ，４６％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４０  −  ７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １４．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．１，２．７
Ｈｚ，２  Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．６，５．８  Ｈｚ，１  Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．６，８．５  Ｈｚ，１  Ｈ），１．９５  −  １．７７（ｍ，１  Ｈ），１．４２（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．４，４．２  Ｈｚ，１  Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．５，４．２  Ｈｚ，１  Ｈ）．Ｔｒ＝２．２４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２４９．
工程２：エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，４５２０−４５２５参照）
【０２８８】
１０％パラジウム担持炭素（２．００ｇ，２００．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（１３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシメチル−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．３ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物に窒素を２回パージした後、エバキュエーションし、水素を再充填した。次いで、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１．４５ｇ，９９％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０４（ｑｄ，Ｊ  ＝  ７．１，３．０  Ｈｚ，２  Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．７，５．９  Ｈｚ，１  Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．７，８．８  Ｈｚ，１  Ｈ），１．７５（ｔｔ，Ｊ  ＝  ９．０，６．３  Ｈｚ，１  Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．３，４．２  Ｈｚ，２  Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，３Ｈ），０．４９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．５，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ）．
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−２−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００３，５，４６６９参照）
【０２８９】
重炭酸ナトリウム（４．８３ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．７５ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム（０．１９ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を逐次、クロロホルム（９０ｍＬ）、アセトニトリル（９０ｍＬ）および水（１３５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．４４ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、混合物を６Ｍ塩酸（１０ｍＬ）の添加によってｐＨ１に酸性化し、混合物をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中で撹拌し、次いで濾過した。得られた黒色油状物をシリカゲル（２５ｇ）に通して濾過し（３０：６９：１の酢酸エチル-ヘプタン-酢酸で溶出）、標題化合物（１．４２ｇ，９０％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．３  −  １０．１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，２  Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６，６．５  Ｈｚ，１  Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．６，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．５，４．３  Ｈｚ，１  Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝１．４８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）１７３．
工程４：エチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２９０】
塩化オキサリル（０．４６ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）を窒素下で、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−メチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸１−エチルエ
ステル（０．３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４μｌ，０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。１時間後、溶液を濃縮し、続いてＤＣＭ（３×１０ｍＬ）とともに共エバポレートした。得られた残渣をトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、分割して、トルエン（６ｍＬ）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−トリメチル−スタンナン（０．５３ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。溶液を窒素流下で１５分間脱気し、次いで、１１０℃にて窒素雰囲気下で２０時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルからシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ９３８５，８ｍＬ）上に吸収させた。その結果として生じたシリカをＢｉｏｔａｇｅ機器で精製し（１００ｇカラム，溶出；ヘプタンと共に、２％ＥｔＯＡｃから２０％ＥｔＯＡｃまでの勾配）、標題化合物（０．２１ｇ，３５％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ  ＝
８．３，２．０  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，２  Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．１，６．７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．６３  −  １．５５（ｍ，２  Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ  ＝
７．１  Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝２．３５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３０１．
工程５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸
【０２９１】
２Ｍ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を一気に、ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−１−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．０８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０３ｇ，３９％収率）を白色固形物として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２９２】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．９４  −  １２．０１（ｍ，１  Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．２０，６．６２  Ｈｚ，１  Ｈ）１．７２  −  １．８１（ｍ，２  Ｈ）１．３０（ｓ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝３．２９分（７分法，低ｐＨ）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３  ／  ２７５．
【化３２】
2018108997.tif 000046
実施例２３
【化３３】
2018108997.tif 000047
工程１：２−（メトキシカルボニル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸
【０２９３】
メタノール（４ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．５４ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって、ジメチル３−メチル−トランス−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、反応混合物を６５℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。その後、反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、この酸性の水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．１４ｇ，８３％収率）を無色の油状物として得た。化合物はジアステレオ異性体の混合物として単離した。Ｔｒ＝１．１４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）イオン化なし；１．１０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）イオン化なし。
工程２：メチル２−（カルボノクロリドイル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２９４】
塩化オキサリル（１．７ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって、１滴のＤＭＦを含むＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（メトキシカルボニル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を窒素雰囲気下で室温にて３時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、標題化合物（１．１２ｇ，９９％収率）を薄黄色油状物として得、これをさらに精製せずに直接持ち越した。
工程３：メチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２９５】
Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（０．６８ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を一気に、メチル２−（カルボノクロリドイル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１．１２ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に添加した。次いで、ピリジン（１．１３ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、反応混合物を室温まで昇温させた後、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、１０％クエン酸（３００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．１ｇ，８５％収率）をオレンジ色の油状物として得た。Ｔｒ＝１．３６分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２０２（７６％  純度）；１．３３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２０２（２４％  純度）。
工程４：メチル２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート
【０２９６】
３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，１６．２ｍＬ，８．１３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって、ＴＨＦ中のメチル２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の冷（−５０℃）撹拌溶液に滴下し、反応液を−５０℃にて窒素雰囲気下で１時間撹拌した後、１時間かけて０℃まで昇温させた。その後、反応混合物を室温まで昇温させ、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  ｉｓｏｌｅｒａで精製した（溶出：８％酢酸エチル，９２％ヘプタンから１５％酢酸エチル，８５％ヘプタンまで）。精製により２組のジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｉｏｍｅｒ）の単離がもたらされた（合わせた総量：０．８２ｇ，５３％収率）：ジアステレオ異性体１（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）エナンチオマーの混合物として）ならびにジアステレオ異性体２（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）および（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）エナンチオマーの混合物として）。
【０２９７】
ジアステレオ異性体１（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）と（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）：δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０８（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５３  −  ７．６３（ｍ，１  Ｈ），３．６７  −  ３．８１（ｍ，３  Ｈ），２．９７  −  ３．０８（ｍ，１  Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．６２，４．４１  Ｈｚ，１  Ｈ），２．０４（ｄｑｕｉｎ，Ｊ  ＝  ９．５２，６．１７，６．１７，６．１７，６．１７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．３２  −  １．４２（ｍ，３  Ｈ）．
【０２９８】
ジアステレオ異性体２（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）と（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）：δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５３  −  ７．６３（ｍ，１  Ｈ），３．７１  −  ３．７６（ｍ，３  Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．８５，４．６５  Ｈｚ，１  Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ５．６０，４．８１  Ｈｚ，１  Ｈ），２．０８  −  ２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３１  Ｈｚ，３  Ｈ）．
【０２９９】
各ジアステレオ異性体混合物を、以下の工程５に記載のようにして別々に使用した。
工程５：２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓおよび１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）
【０３００】
ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．４１ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２−［（３，４−ジクロロフェニル）カルボニル］−３−メチルシクロプロパン−１−カルボキシレート（０．２８ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させた。水層をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）とＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。次いで、混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で逐次洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．１６ｇ，６４％収率）を白色固形物として得た。次いで、得られたエナンチオマーをキラルＨＰＬＣによって分離した。
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸
【０３０１】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３９  −  １２．８６（ｍ，１  Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９５  −  ８．０４（ｍ，１
Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．０８  −  ３．１７（ｍ，１  Ｈ），２．２６−  ２．３５（ｍ，１  Ｈ），１．８３  −  １．９５（ｍ，１
Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３１  Ｈｚ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝４．２０分（７分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３，２７５．
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓまたは１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸
【０３０２】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．４３  −  １２．７９（ｍ，１  Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．０８  −  ３．１７（ｍ，１  Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．６２，４．５７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．８２  −  １．９４（ｍ，１  Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３１  Ｈｚ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝４．２０分（７分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３，２７５．
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓまたは１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸
【０３０３】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ
＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．７７，４．５７  Ｈｚ
１Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ  ＝  ５．１２  Ｈｚ，１  Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ  ＝
９．７７，６．０７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３１  Ｈｚ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝３．２７分（７分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３／２７５．
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒまたは１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−３−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸
【０３０４】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０（ｄ，Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ
＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．８５，４．４９  Ｈｚ，１  Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ  ＝  ５．１２  Ｈｚ，１  Ｈ），２．１９（ｄｔ，Ｊ  ＝  ９．９３，６．０７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３１  Ｈｚ，３
Ｈ）．Ｔｒ＝３．２７分（７分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２７３／２７５．
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシベンゾイル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０３０５】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９０  −  ７．９７（ｍ，１  Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．３７  −  １．４８（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝３．４７分（７分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８７．
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シクロプロポキシベンゾイル）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０３０６】
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．５８（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９１  −  ７．９９（ｍ，１  Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ  ＝  ５．６７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３  Ｈ）．Ｔｒ＝３．４７分（７分法）ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８７．    
【化３４】
2018108997.tif 000048
実施例２４
【化３５】
2018108997.tif 000049
【０３０７】
以下の例は上記の方法に従って調製され得る。
【化３６−１】
2018108997.tif 000050
【化３６−２】
2018108997.tif 000051
【化３６−３】
2018108997.tif 000052
【化３６−４】
2018108997.tif 000053
【化３６−５】
2018108997.tif 000054
実施例２５
【化３７】
2018108997.tif 000055
【０３０８】
以下の例は上記の方法に従って調製され得る。
【化３８−１】
2018108997.tif 000056
【化３８−２】
2018108997.tif 000057
【化３８−３】
2018108997.tif 000058
【化３８−４】
2018108997.tif 000059
【化３８−５】
2018108997.tif 000060
実施例２６
【化３９】
2018108997.tif 000061
【０３０９】
以下の例は上記の方法に従って調製され得る。
【化４０−１】
2018108997.tif 000062
【化４０−２】
2018108997.tif 000063
【化４０−３】
2018108997.tif 000064
【化４０−４】
2018108997.tif 000065
【化４０−５】
2018108997.tif 000066
【０３１０】
実施例２７
以下の経路（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦ）は、後続の表に示した化合物の合成のための方法を示す。
【化４１】
2018108997.tif 000067
【化４２】
2018108997.tif 000068
【０３１１】
実施例２８
以下の経路（Ｇ）は、後続の表に示した化合物の合成のための一般的な方法を示す。
経路Ｇ：
【化４３】
2018108997.tif 000069
【化４４】
2018108997.tif 000070
【０３１２】
実施例２９
以下の経路（Ｈ）は、後続の表に示した化合物の合成のための一般的な方法を示す。
経路Ｈ：
【化４５】
2018108997.tif 000071
【化４６】
2018108997.tif 000072
【０３１３】
実施例３０
以下の例は上記の方法に従って調製され得る。
【化４７】
2018108997.tif 000073
【０３１４】
実施例３１
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングするための一般化手順を以下に記載する。生成物は、ＭＳを用いた多重反応モニタリングによって定量する。
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
細胞系：ＣＨＯ  ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞系，１Ｅ４細胞／ウェル／１００μｌ（９６ウェル細胞プレート内）。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
培地：ＯｐｔｉＭｅｍ（Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ  １×，＋Ｌ−グルタミン＋ＨＥＰＥＳ−フェノールレッド；ＧＩＢＣＯ：カタログ番号１１０５８）。
アッセイ体積：２００μｌ。
プレート形式：９６ウェルプレート，透明（Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝６．６７ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：６．６７ｍＭ；２．２２ｍＭ；０．７４ｍＭ；０．２４７ｍＭ；０．０８２ｍＭ；０．０２７ｍＭ；０．００９ｍＭ；０．００３ｍＭ］。
・ＯｐｔｉＭｅｍ培地中で各化合物濃度の３００倍濃縮溶液（最高濃度２２．２２μＭ，０．３％ＤＭＳＯ）を調製する
［２２．２μＭ；７．４１μＭ；２．４７μＭ；０．８２μＭ；０．２７μＭ；０．０９μＭ；０．０３μＭ；０．０１μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）を培地中１．１ｍＭの濃度に調製する。
・細胞プレート内の培地を廃棄する。
・細胞をＯｐｔｉＭｅｍ（１００μｌ／ウェル）で洗浄し、再度培地を廃棄する。
・アッセイミックス：９０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ／ウェル＋９０μｌの化合物／ウェル（各濃度）
［最終化合物の最高濃度：１０μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．００４μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］。
・プレインキュベーション：３７℃で３０分間。
・２０μｌ／ウェルの１．１ｍＭ基質溶液を添加する（最終アッセイ濃度：１００μＭ）。
・陽性対照：２００μｌのＯｐｔｉＭｅｍ。
・陰性対照：１８０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ＋２０μｌの１．１ｍＭ基質。
・３７℃で約２４時間インキュベートする。
・各ウェル内の１００μｌを透明な９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。
・１００μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）含有水を添加する。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・生成物をＬＣ／ＭＳによって検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０３１５】
実施例３２
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を以下に記載する。生成物は、多重反応モニタリングによって定量する。
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：ＥｖｏｔｅｃにおいてＣＨＯ−ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞からのミトコンドリアの単離によって調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０）
［ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ］。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー［０．５％ＤＭＳＯ］中）（最終アッセイ濃度＝５μＭ）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・室温で４００分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０３１６】
実施例３３
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を記載する。生成物は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ法）によって定量する。
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：Ｅｖｏｔｅｃにおいてマウス肝臓（４〜６週齢）からミトコンドリア単離によって文献に記載のようにして調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー（０．５％ＤＭＳＯ）中）［最終アッセイ濃度＝５μＭ］＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・室温で４０分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（２０μｌ／ウェルをインジェクション，１０μｌの試料ループの２倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０３１７】
実施例３４
実施例３３のアッセイプロトコルと実質的に同様のアッセイプロトコルを使用し、以下の化合物を試験した。
【化４８−１】
2018108997.tif 000074
【化４８−２】
2018108997.tif 000075
【化４９】
2018108997.tif 000076
【０３１８】
いくつかの実施形態を示し、記載したが、これらに対して、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに種々の改良および置き換えが行われ得る。例えば、請求項の構成の解釈では、本明細書において以下に示す特許請求の範囲は、なんら文言よりも狭く解釈されることを意図せず、したがって、本明細書の例示的な実施形態が特許請求の範囲に読み替えられることを意図しない。したがって、本発明は、特許請求の範囲の実例として記載したものであって限定するものではないことが理解される。
【外国語明細書】
2018108997000001.pdf