(57)【要約】      （修正有）【課題】増殖性疾患に罹患している患者の治療のためのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）阻害剤化合物またはそれの薬学的に許容される塩及び治療方法の提供。【解決手段】５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン等の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続して５日間投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性疾患の治療を必要としているヒト患者における増殖性疾患の治療方法であって、
前記ヒト患者に、式（Ｉ）
【化７】
2018108998.tif 000010
（式中、ＷがＣＲｗまたはＮであり、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド、
からなる群から選択され、
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲｌａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、および
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、
からなる群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、および
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療
有効量で任意の７日間の内で連続して５日間投与することを含む方法。
【請求項２】
増殖性疾患を治療する方法であって、第一に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治
療有効量で請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを
必要としているヒト患者に投与するステップ、第二に、前記ヒト患者に１日当たり約６０
ｍｇから約１２０ｍｇの投与後に、前記患者が、前記式（Ｉ）の前記化合物または薬学的
に許容されるその塩の投与後の、好中球減少症、血小板減少症、血清クレアチン、ビリル
ビン増加、無症候性アミラーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高
血糖症、発疹、下痢、食欲不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜炎から選択さ
れる状態を有することを判定するステップ、および第三に、前記式（Ｉ）の化合物または
薬学的に許容されるその塩の投与量を、１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇを任意の
７日間の内で連続して５日間に引き下げるステップを含む方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イ
ル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンである請求項１または２のい
ずれか一項に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日当たり約１００ｍｇの治療
有効量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される請求項１または２のい
ずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
増殖性疾患が、癌である請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
増殖性疾患が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓
および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎
盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；頭部および頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄
性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉
頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；ならびに結腸絨毛腺腫からなる群から選択され
るヒト癌である請求項９に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つのさらなる治療
剤と組み合わせて投与される請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
増殖性疾患の治療で使用するための医薬の調製における請求項１または２に記載の式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、約６０から約１２０ｍｇ
の式（Ｉ）の化合物を含む医薬が、それを必要としているヒト患者に任意の７日間の内で
連続して５日間にわたって投与される使用。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、１日約１００ｍｇの治療有効量
で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
増殖性疾患が、癌である請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
増殖性疾患が、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓
および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎
盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；頭部および頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄
性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉
頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；ならびに結腸絨毛腺腫からなる群から選択され
るヒト癌である請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、少なくとも１つのさらなる治療
剤と組み合わせて投与される請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、約６
０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量で任意の７
日間の内で連続して５日間にわたって投与することを含み、式（Ｉ）の化合物または薬学
的に許容されるその塩が少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される治療
レジメン。
【請求項１４】
増殖性疾患の治療でそれを必要としているヒト患者において使用するための医薬組成物
であって、約６０から約１２０ｍｇの請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または
薬学的に許容されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含み、任
意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１つま
たは複数の薬学的に許容される薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を、前記
組成物を約６０から約１２０ｍｇの量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投
与する使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）
阻害剤化合物またはそれの薬学的に許容される塩の投与レジメンに関する。より具体的に
は、本発明は、増殖性疾患、例えば、癌などに罹患している患者の治療のための式（Ｉ）
のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼ）阻害剤化合物またはそ
れの薬学的に許容される塩の投与レジメンに関する。
【０００２】
発明の背景
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ−３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、多
くの場合細胞膜において、イノシトール脂質のＤ−３’の位置へのホスフェートの移動に
触媒作用をして、プレクストリン相同ドメイン、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよびその他のリン
脂質結合ドメインを含むタンパク質を、さまざまなシグナル伝達複合体中にドッキングす
ることによってシグナル伝達カスケードにおける二次メッセンジャーとして順次作用する
ホスホイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−ジホ
スフェート（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（Ｐ
ＩＰ３）を生成する脂質およびセリン／トレオニンキナーゼのファミリーを含む（Vanhae
sebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell
Dev. Biol. 17:615 (2001)）。クラス１のＰＩ３Ｋｓ、クラス１ＡのＰＩ３Ｋｓの２つ
については、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５αまたはｐ５５γであり得る調節サ
ブユニットと構成的に結合した触媒のｐ１１０サブユニット（α、β、δイソ型）からな
るヘテロダイマーである。クラス１Ｂサブクラスは、１つのファミリーメンバー、２つの
調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４の１つと結合している触媒のｐ１１０γサブユニ
ットからなるヘテロダイマーを有する（Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (19
98); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)）。ｐ８５／５５／５０サブユニットの
モジュラードメインは、活性化受容体上の特定配列構成内のリン酸化チロシン残基と細胞
質チロシンキナーゼを結合するＳｒｃ相同（ＳＨ２）ドメインを含み、クラス１ＡのＰＩ
３Ｋｓの活性化および局在化をもたらす。クラス１ＢのＰＩ３Ｋは、ペプチドの多種多様
なレパートリーと非ペプチドリガンドを結合するＧタンパク質共役型受容体により直接活
性化される（Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell 
Dev. Biol. 17:615-675 (2001)）。このため、得られたクラス１のＰＩ３Ｋのリン脂質生
成物は、上流の受容体を、増殖、生存、走化作用、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およ
びアレルギー性反応、転写ならびに翻訳を含めた下流の細胞活性と連結する（Cantley et
al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et 
al., Cell 69:413 (1992)）。
【０００３】
ＰＩ−３キナーゼ阻害剤は、ヒトにおけるさまざまな状態の治療のための有用な治療化
合物である。Ａｋｔ活性化を通してしばしば生存期間を延長させるＰＩ３Ｋの異常調節は
、ヒトの癌における最もよく見られる事象の１つであり、複数のレベルで起こることが示
されている。イノシトール環の３’位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、その際ＰＩ３
Ｋ活性を拮抗させる腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、さまざまな腫瘍において機能的に削除さ
れる。その他の腫瘍において、Ｐ１１０αイソ型、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔに対する
遺伝子は増幅され、それらの遺伝子生成物の増加したタンパク質発現は、いくつかのヒト
の癌において実証されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御させる役目を
果たすｐ８５αの変異および転位置が、少数のヒトの癌において記述されている。最後に
、下流のシグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞ミスセンス変異が、
多様性に幅のあるヒトの癌においてかなりの頻度で記述されている（Kang et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Sa
muels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)）。これらの所見は、ホスホイノシトール
−３キナーゼおよびこのシグナル伝達経路の上流および下流成分の調節解除がヒトの癌お
よび増殖性疾患と関係がある最も一般的な調節解除の１つであることを示している（Pars
ons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-
1004 (2005)）。
【０００４】
ＰＩ−３キナーゼ阻害剤化合物５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン
−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（ＢＫＭ１２０とし
ても知られる）の固形腫瘍の治療における有効性はヒトにおいて実証されている。Bendel
l et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90。
【０００５】
ＰＩ−３キナーゼ阻害剤は、治療用量において、気分の変容、高血糖症、発疹、下痢、
食欲不振、悪心、疲労、掻痒および粘膜炎が含まれるがこれらに限定されないマイナスの
副作用を生じ得る。それを必要としているヒト患者への１００ｍｇのＢＫＭ１２０の連日
投与は、Bendell et al., J. Clin. Oncology (2012 Jan. 20), 30(3): 282-90に記載さ
れているように、上記のようなマイナスの副作用を誘発させ得る。
【０００６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤である薬物に関しては、薬物の何らかの既知の副作用、ならびに何らか
の未知の副作用を最小限に抑えるために、その薬物を最少の有効量で患者に投与する必要
性が、一般に薬物で存在するのと同様に存在する。
【０００７】
発明の概要
本発明は、増殖性疾患の治療を必要としているヒト患者における増殖性疾患の治療方法
であって、前記患者に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で式（Ｉ）の化
合物または薬学的に許容されるその塩を任意の７日間の内で連続した５日間投与すること
を含む方法に関する。
【０００８】
さらなる実施形態において、本発明は、増殖性疾患を治療する方法であって、第一に、
１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩をそれを必要としているヒト患者に投与するステップ、第二に、前記ヒト患
者に１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇの投与後に、前記患者が、式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩の投与後の、好中球減少症、血小板減少症、血清クレア
チン、ビリルビン増加、無症候性アミラーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、
神経毒性、高血糖症、発疹、下痢、食欲不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜
炎から選択される状態を有することを判定するステップ、および第三に、式（Ｉ）の化合
物または薬学的に許容されるその塩の投与量を、１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇ
を任意の７日間の内で連続した５日間に引き下げるステップを含む方法に関する。
【０００９】
増殖性疾患の治療で使用するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物または薬学的
に許容されるその塩の使用であって、約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む
医薬が、それを必要としているヒト患者に任意の７日間の内で連続した５日間にわたって
投与される使用。
【００１０】
増殖性疾患の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
の使用であって、約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される
その塩を、任意の７日間の内で連続した５日間にわたって投与することを含む使用。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、約６０から約１２０ｍｇの式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量で任意の７日間の内で連続し
た５日間にわたって投与することを含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩が少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される治療レジメン。
【００１２】
増殖性疾患の治療でそれを必要としているヒト患者において使用するための医薬組成物
であって、約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含み、任意の７日間の
内で連続した５日間にわたって投与される医薬組成物。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容さ
れる薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を、前記組成物を式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩の約６０から約１２０ｍｇの量で任意の７日間の内で連
続した５日間にわたって投与する使用説明書と組み合わせて含むパッケージ。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、増殖性疾患の治療を必要としているヒト患者における増殖性疾患の治療方法
であって、患者に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩を任意の７日間の内で連続した５日間投与することを含
む方法に関する。
【００１５】
本明細書で使用される一般用語は、特に指定のない限り、以下の意味により定義される
：
【００１６】
本明細書で使用される用語「含む（comprising）」および「含む（including）」は、
別段の断りのない限りそれらのオープンエンドな非限定の意味で使用される。
【００１７】
本発明を記載している文脈における（特に後の特許請求の範囲の文脈において）用語「
１つの（a）」および「１つの（an）」と「その（the）」ならびに同様の言及は、本明細
書で別段の断りがないか文脈によってはっきりと否定されない限り、単数と複数の両方に
及ぶものと解釈されるべきである。化合物、塩など対して複数形が使用される場合、これ
は、単数の化合物、塩などを意味するものと解釈される。
【００１８】
用語「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」または「ＰＩ３Ｋ阻害剤」は
、ＰＩ３−キナーゼを標的にする、減少させるまたは阻害する化合物を指すと本明細書で
は定義される。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インスリン
様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子、および肝細胞増殖因子を含めたいく
つかのホルモンおよび増殖因子刺激に応えて増加することが示されており、細胞の増殖お
よび形質転換と関係するプロセスにかかわっている。
【００１９】
「アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しないアルキル基を指す。従って、この語句は、
直鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを含む。この語句は、
また、直鎖のアルキル基の分枝鎖の異性体も含み、例として提供される以下のもの：−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ
（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２
Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２．ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）
ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３
）（ＣＨ２ＣＨ３）などが挙げられるがこれらに限定されない。従って、語句の「アルキ
ル基」は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。好ましいア
ルキル基としては、１〜１２個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝鎖のアルキル基が挙げられる。
【００２０】
「アルキレン」は、「アルキル」について上で述べられたのと同様の残基を指すが、２
つの結合点を有する。典型的なアルキレン基としては、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、
プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２
ＣＨ２−）、およびシクロヘキシルプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３）−）
が挙げられる。
【００２１】
「アルケニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する以外は上で定義さ
れたアルキル基に関して記載されているもののような２個から約２０個までの炭素原子の
直鎖基、分枝基、または環状基を指す。例としては、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３
）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）
（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが特に挙げ
られるがこれらに限定されない。好ましいアルケニル基としては、２〜１２個の炭素原子
または２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝アルケニル基ならびに環状アルケニル
基が挙げられる。
【００２２】
「アルキニル」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する以外は上で定義さ
れたアルキル基に関して記載されているもの等の２個から約２０個までの炭素原子の直鎖
基、分枝基、または環状基を指す。例としては、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、
−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）
、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が特に挙げられるがこれらに限定されない
。好ましいアルキニル基としては、２〜１２個の炭素原子または２〜６個の炭素原子を有
する直鎖および分枝アルキニル基が挙げられる。
【００２３】
アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、置換されていてもよい。「置換された
アルキル」とは、炭素（１つまたは複数）または水素（１つまたは複数）に対する１つま
たは複数の結合が、非水素および非炭素原子、例えば以下に限定されないが、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、およびＩ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、
およびエステル基等の基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィ
ド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基等の基の中の硫黄原子；アミン
、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミ
ン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミン等の基の中の窒素原子；
トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、お
よびトリアリールシリル基等の基の中のケイ素原子；ならびにさまざまなその他の基の中
の他のヘテロ原子に対する結合によって置き換えられている上で定義されているアルキル
基を指す。置換アルキル基としては、また、炭素（１つまたは複数）または水素（１つま
たは複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、より高次の結合（例えば二重結合また
は三重結合）によってヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、および
エステル基の中の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリル等の基の中の窒
素に置き換えられている基も挙げられる。置換アルキル基としては、さらに、炭素（１つ
または複数）または水素（１つまたは複数）原子に対する１つまたは複数の結合が、アリ
ール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基に対する結合によって
置き換えられているアルキル基が挙げられる。好ましい置換アルキル基としては、とりわ
け、炭素または水素原子に対する１つまたは複数の結合が、フルオロ、クロロ、またはブ
ロモ基に対する１つまたは複数の結合によって置き換えられているアルキル基が挙げられ
る。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基
を含有するその他のアルキル基である。その他の好ましい置換アルキル基としては、炭素
または水素原子に対する１つまたは複数の結合が酸素原子に対する結合によって置き換え
られ、その結果、置換されたアルキル基がヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオ
キシ基を含有するものが挙げられる。その他の好ましい置換アルキル基としては、アミン
、または置換もしくは非置換のアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（
アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、ジヘテロシ
クリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、または（アリール）（ヘテロシ
クリル）アミン基を有するアルキル基が挙げられる。さらにその他の好ましい置換アルキ
ル基としては、炭素（１つまたは複数）または水素（１つまたは複数）原子に対する１つ
または複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキ
ル基に対する結合によって置き換えられているものが挙げられる。置換アルキルの例は、
（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）２
−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（
＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈである。置換アルキルの置換基の
例は、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−
ＯＣＦ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２）−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）
２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ
２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（
＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ−２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ハロである
。
【００２４】
「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換のアルキル基に関して有したのと同じ
アルケニル基についての意味を有する。置換アルケニル基としては、非炭素原子または非
水素原子が、別の炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基および非炭素
原子または非水素原子の１つが、別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合して
いるものが挙げられる。
【００２５】
「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換のアルキル基に関して有したのと同じ
アルキニル基についての意味を有する。置換アルキニル基としては、非炭素原子または非
水素原子が、別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基および非炭素
原子または非水素原子が、別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合しているも
のが挙げられる。
【００２６】
「アルコキシ」とは、ＲがアルキルであるＲＯ−を指す。アルコキシ基の代表的な例と
しては、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２７】
「ハロゲン」または「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を指す。
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換されているアルキ
ル基を指す。用語「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換さ
れているアルコキシ基を指す。
【００２８】
「アミノ」は、本明細書では基−ＮＨ２を指す。用語「アルキルアミノ」は、本明細書
では、−ＮＲＲ’であって、Ｒがアルキルであり、Ｒ’が水素またはアルキルである基を
指す。用語「アリールアミノ」は、本明細書では、−ＮＲＲ’であって、Ｒがアリールで
あり、Ｒ’が水素、アルキル、またはアリールである基を指す。用語「アラルキルアミノ
」は、本明細書では、−ＮＲＲ’であって、Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、アルキ
ル、アリール、またはアラルキルである基を指す。
【００２９】
「アルコキシアルキル」は、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２を指し、ここで、ａｌｋ１は
アルキルまたはアルケニルであり、ａｌｋ２は、アルキルまたはアルケニルである。用語
「アリールオキシアルキル」は、基−アルキルＯ−アリールを指す。用語「アラルコキシ
アルキル」は、基−アルキレニル−Ｏ−アラルキルを指す。
【００３０】
「アルコキシアルキルアミノ」は、本明細書では、基−ＮＲ−（アルコキシアルキル）
を指し、ここで、Ｒは、一般的には、水素、アラルキル、またはアルキルである。
【００３１】
「アミノカルボニル」は、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を指す。「置換アミノ
カルボニル」は、本明細書では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’であって、ＲがアルキルでありＲ
’が水素またはアルキルである基を指す。用語「アリールアミノカルボニル」は、本明細
書では、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’であって、ＲがアリールでありＲ’が水素、アルキル、ま
たはアリールである基を指す。「アラルキルアミノカルボニル」は、本明細書では、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲＲ’であって、Ｒがアラルキルであり、Ｒ’が水素、アルキル、アリール、
またはアラルキルである基を指す。
【００３２】
「アミノスルホニル」は、本明細書では、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を指す。「置換アミ
ノスルホニル」は、本明細書では、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’であって、Ｒがアルキルであ
り、Ｒ’が水素またはアルキルである基を指す。用語「アラルキルアミノスルホニルアリ
ール」は、本明細書では、基−アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルを指す。
【００３３】
「カルボニル」は、二価の基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００３４】
「カルボニルオキシ」は、一般に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏを指す。かかる基としては、−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒであって、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはアラルキ
ルであるエステルが挙げられる。用語「カルボニルオキシシクロアルキル」は、一般に本
明細書では、「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテ
ロシクロアルキル」、すなわち、Ｒが、それぞれ、カルボシクロアルキルまたはヘテロシ
クロアルキルである両方を指す。用語「アリールカルボニルオキシ」は、本明細書では、
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールであって、アリールが、単環式または多環式、カルボシクロア
リールまたはヘテロシクロアリールである基を指す。用語「アラルキルカルボニルオキシ
」は、本明細書では、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アラルキルを指す。
【００３５】
「スルホニル」は、本明細書では、基−ＳＯ２−を指す。「アルキルスルホニル」は、
−ＳＯ２Ｒ−であって、Ｒがアルキルである構造の置換スルホニルを指す。本発明の化合
物において使用されるアルキルスルホニル基は、一般的にはその骨格構造中に１個から６
個までの炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。従って、本発明の化合物中で使
用される典型的なアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル（すなわち
、Ｒがメチルである）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒがエチルである）、プロピルス
ルホニル（すなわち、Ｒがプロピルである）などが挙げられる。用語「アリールスルホニ
ル」は、本明細書では、基−ＳＯ２−アリールを指す。用語「アラルキルスルホニル」は
、本明細書では、基−ＳＯ２−アラルキルを指す。用語「スルホンアミド」は、本明細書
では、−ＳＯ２ＮＨ２を指す。
【００３６】
「カルボニルアミノ」は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であって、このカルボニルアミノ基のア
ミド窒素の水素原子が置き換えられたアルキル、アリール、またはアラルキル基であり得
る二価の基を指す。かかる基としては、Ｒが直鎖または分枝鎖のアルキル、シクロアルキ
ル、またはアリールもしくはアラルキルであるカルバメートエステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）
−Ｏ−Ｒ）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ等の部分が挙げられる。用語「アルキルカ
ルボニルアミノ」は、Ｒが１個から約６個までの炭素原子をその主鎖構造中に有するアル
キルであるアルキルカルボニルアミノを指す。用語「アリールカルボニルアミノ」は、Ｒ
がアリールである基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒを指す。同様に、用語「アラルキルカルボニル
アミノ」は、Ｒがアラルキルであるカルボニルアミノを指す。
【００３７】
「シクロアルキル」は、単環式または多環式の複素環または炭素環アルキル置換基を指
す。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルならびに上で定義した直鎖
および分枝鎖アルキル基によって置換されている上記環が挙げられる。典型的なシクロア
ルキル置換基は、それぞれの主鎖原子が炭素またはヘテロ原子のいずれかである３個から
８個までの主鎖（すなわち、環）原子を有する。用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明
細書では、１個から５個まで、より一般的には、１個から４個までのヘテロ原子を環構造
中に有するシクロアルキル置換基を指す。本発明の化合物に使用される適切なヘテロ原子
は、窒素、酸素、および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例え
ば、モルホリノ、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）などが挙
げられる。カルボシクロアルキル基は、全ての環原子が炭素であるシクロアルキル基であ
る。シクロアルキル置換基に関連して使用されるとき、用語「多環式」は、本明細書では
縮合および非縮合アルキル環構造を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「置換複素環」、「複素環基」、「複素環」、または「ヘテロシ
クリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３員環もしく
は４員環または窒素、酸素、もしくは硫黄からなる群から選択される１個から３個までの
ヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環を指し、この５員環は、０〜２個の二重結合
を有しており、６員環は、０〜３個の二重結合を有しており、この窒素および硫黄原子は
場合によって酸化されていてもよく、この窒素および硫黄ヘテロ原子は場合によって四級
化されていてもよく、任意の上記の複素環がベンゼン環またはその他の上で定義されてい
る５員もしくは６員の複素環にそれぞれに縮合されている任意の二環式の基を含める。ヘ
テロシクリル基の例としては：１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例え
ば、以下に限定されないが、ピロリル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、テ
トラゾリル、（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）など；１〜４個の窒
素原子を含有する縮合された不飽和複素環基、例えば、以下に限定されないが、イソイン
ドリル、インドリニル、インドリジニル、キノリル、インダゾリルなど；１〜２個の酸素
原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えば、以下に限定され
ないが、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ
サジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）など；１〜２個の酸素原子および１〜３
個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環、例えば、限定はされないが、モルホリニルなど
；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例え
ば、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンズオキ
サジニル）；１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環
、例えば、以下に限定されないが、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリ
ル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，−チアジアゾ
リル）など；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環、
例えば、限定はされないが、チアゾロジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する飽和お
よび不飽和の３〜８員環、例えば、以下に限定されないが、ジヒドロジチエニル、ジヒド
ロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラ−ヒドロチオピランなど；１〜２個の硫
黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環、例えば、以下に限定さ
れないが、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−１，４−ベンゾチ
アジニル）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば、２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジ
ニル）、酸素原子を含有する不飽和３〜８員環、例えば、限定はされないが、フリルなど
；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和の縮合複素環、例えば、ベンゾジオキソイル（例
えば、１，３−ベンゾジオキソイル）など；酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含有す
る不飽和の３〜８員環、例えば、限定はされないが、ジヒドロオキサチエニルなど；１〜
２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含有する飽和３〜８員環、例えば、１，４−
オキサチアンなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合環、例えば、ベンゾジチエ
ニルなど；ならびに酸素原子および１〜２個の酸素原子を含有する不飽和の縮合複素環、
例えば、ベンズオキサチエニルなど、が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい複
素環としては、例えば、ジアザピニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル
、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾイル（imidazoyl）、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラ
ジニル、アゼチジニル、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサ
ゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、
チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル
、フリル、チエニル、トリアゾリル、およびベンゾチエニルが挙げられる。ヘテロシクリ
ル基としては、環中の１つまたは複数のＳ原子が１つまたは２つの酸素原子に二重結合し
ている、上記に記載したもの（スルホキシドおよびスルホン）もまた挙げられる。例えば
、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシ
ド、およびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシ
クリル基は、５個または６個の環の員数を含有する。より好ましいヘテロシクリル基とし
ては、ピペラジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾー
ル、チオモルホリン、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オ
ン、キヌクリジン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【００３９】
複素環部分は、非置換のものか、またはヒドロキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキ
ルイミノ（ＲＮ＝であってＲはアルキルまたはアルコキシ基である）、アミノ、アルキル
アミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリ
アルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択されるさま
ざまな置換基によって一置換もしくは二置換されたものであり得る。「非置換のヘテロシ
クリル」にはベンズイミダゾリル等の縮合複素環を含めるが、２−メチルベンズイミダゾ
リル等の化合物のような環員の１つに結合しているアルキルまたはハロ基等のその他の基
を有するヘテロシクリル基は置換ヘテロシクリル基であるので含めない。
【００４０】
この複素環基は、本明細書における開示と関連する有機および医薬品化学技術における
技能を有する者には明らかなように、さまざまな位置に結合させることができる。
【００４１】
【化１】
2018108998.tif 000002
式中、Ｒは、Ｈまたは本明細書に記載されている複素環置換基である。
代表的な複素環としては、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピペラジニル、アゼチジニ
ル、チアゾリル、フラニル、トリアゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラ
ジニル、インドリル、ナフトピリジニル、インダゾリル、およびキノリジニルがある。
【００４２】
「アリール」は、場合によって置換されている３個から１４個までの主鎖の炭素または
ヘテロ原子を有する単環式または多環式芳香族基を指し、炭素環アリール基および複素環
アリール基の両方が挙げられる。この用語は、例としては、フェニル、ビフェニル、アン
トラセニル、ナフテニル等の基を指すがこれらに限定されない。炭素環アリール基は、芳
香環中の全ての環原子が炭素であるアリール基である。用語「ヘテロアリール」は、本明
細書では、芳香環中の環原子として１個から４個までのヘテロ原子を有しており、環原子
の残りが炭素原子であるアリール基を指す。
【００４３】
「非置換アリール」としては、ナフタレン等の縮合環を含有する基が挙げられる。それ
は環員の１つに結合したアルキルまたはハロ基等のその他の基を有するアリール基は含め
ず、何故なら、トリル等のアリール基は、以下で記載されるように、置換アリール基であ
ると本明細書では見なされるためである。好ましい非置換のアリール基はフェニルである
。非置換アリール基は、しかしながら、親化合物中の１つまたは複数の炭素原子、酸素原
子、窒素原子、および／または硫黄原子には結合されていてもよい。
【００４４】
「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換のアルキル基に関して有したのと同じ
非置換アリール基についての意味を有する。しかしながら、置換アリール基は、また、芳
香族炭素の１つが、上記の非炭素または非水素原子の１つに結合しているアリール基も含
み、また、アリール基の１つまたは複数の芳香族炭素が本明細書で定義されている置換お
よび／または非置換のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合しているアリー
ル基も含む。これは、アリール基の２つの炭素原子がアルキル、アルケニル、またはアル
キニル基の２つの原子に結合して縮合環系（例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒド
ロナフチル）の範囲を決める結合配置を含む。従って、語句「置換アリール」は、とりわ
けトリルおよびヒドロキシフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用される「置換ヘテロアリール」は、本明細書で定義されているヘテロア
リール基上の１つ、２つまたは３つの水素原子が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ
、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリールにより置換されているＣ１
〜Ｃ６−アルコキシ、ハロアルキル、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、メルカプト、ニトロ、カルボキサルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニルおよびカルボキサミドによる独立した交換によって置換されているヘテロアリール基
を指す。加えて、任意の１つの置換基は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシク
ロアルキル基であり得る。
【００４６】
アリール置換基との関連で使用されるとき、用語「多環式アリール」は、本明細書では
、少なくとも１つの環状構造が、例えば、ベンゾジオキソール（これはフェニル基に縮合
した複素環構造を有する、すなわち、
【００４７】
【化２】
2018108998.tif 000003
）、ナフチルなどのような芳香族である縮合したおよび非縮合の環状構造を指す。本発明
の化合物における置換基として使用される典型的なアリールまたはヘテロアリール部分と
しては、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、
オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル
、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンズイ
ミダゾリルなどが挙げられる。
【００４８】
「アラルキル」もしくは「アリールアルキル」は、アリール基により置換されているア
ルキル基を指す。一般的に、本発明の化合物に使用されるアラルキル基は、そのアラルキ
ル基のアルキル部分に組み込まれている１個から６個の炭素原子を有する。本発明の化合
物に使用される適切なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げら
れる。
【００４９】
代表的なヘテロアリール基としては、例えば下に示されているものが挙げられる。これ
らのヘテロアリール基は、さらに置換されることが可能であり、本明細書における開示と
関連する有機および医薬品化学技術において技能を有する者には明らかなように、さまざ
まな位置に結合させることができる。
【００５０】
【化３】
2018108998.tif 000004
代表的なヘテロアリールとしては、例えば、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリル、トリ
アゾリルベンズイミダゾリル、およびベンゾチアゾリルがある。
【００５１】
「ビアリール」は、互いに縮合していない２つのアリール基が結合している基または置
換基を指す。典型的なビアリール化合物としては、例えば、フェニルベンゼン、ジフェニ
ルジアゼン、４−メチルチオ−１−フェニルベンゼン、フェノキシベンゼン、（２−フェ
ニルエチニル）ベンゼン、ジフェニルケトン、（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）
ベンゼン、フェニルベンジルアミン、（フェニルメトキシ）ベンゼンなどが挙げられる。
場合によって置換されている好ましいビアリール基としては、２−（フェニルアミノ）−
Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］アセトアミド、１，４−ジフェニルベ
ンゼン、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］−２−［ベンジル−アミノ］−
アセトアミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンア
ミド、２−アミノ−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］アセトアミド、２
−（シクロプロピルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）−フェニル］−アセ
トアミド、２−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセ
トアミド、２−［（２−メチル−プロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニ
ル）フェニル］アセトアミド、５−フェニル−２Ｈ−ベンゾ−［ｄ］１，３−ジオキソレ
ン、２−クロロ−１−メトキシ−４−フェニルベンゼン、２−［（イミダゾリーネチル）
−アミノ］−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、４−フェニ
ル−１−フェノキシベンゼン、Ｎ−（２−アミノ−エチル）−［４−（２−フェニルエチ
ニル）−フェニル］−カルボキサミド、２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］−ア
ミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］アセトアミド、２−｛［（４−
メチルフェニル）メチル］アミノ｝−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］
アセトアミド、４−フェニル−１−（トリフルオロメチル）−ベンゼン、１−ブチル−４
−フェニル−ベンゼン、２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−フェニルエチ
ニル）フェニル］アセトアミド、２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−［４−（２−フ
ェニルエチニル）フェニル］−アセトアミド、２−（ブチルアミノ）−Ｎ−［４−（２−
フェニル−エチニル）−フェニル］アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）
−フェニル］−２−（４−ピリジルアミノ）−アセトアミド、Ｎ−［４−（２−フェニル
エチニル）フェニル］−２−（キヌクリジン−３−イルアミノ）−アセトアミド、Ｎ−［
４−（２−フェニル−エチニル）フェニル］ピロリジン−２−イルカルボキサミド、２−
アミノ−３−メチル−Ｎ−［４−（２−フェニル−エチニル）−フェニル］ブタンアミド
、４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニルアミン、２−（ジメチル−アミ
ノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）フェニル］アセトアミド、２
−（エチルアミノ）−Ｎ−［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）−フェニル］
アセトアミド、４−エチル−１−フェニルベンゼン、１−［４−（２−フェニル−エチニ
ル）−フェニル］エタン−１−オン、Ｎ−（１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル
）［４−（４−フェニルブタ−１，３−ジイニル）−フェニル］−カルボキサミド、Ｎ−
［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］プロパンアミド、４−メトキシ−フェニルフ
ェニルケトン、フェニル−Ｎ−ベンズアミド、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−フ
ェニルフェニイ）−メチル］−カルボキサミド、２−（３−フェニル−フェノキシ）エタ
ンヒドロキサム酸、３−フェニルフェニルプロパノエート、１−（４−エトキシフェニル
）−４−メトキシベンゼン、および［４−（２−フェニルエチニル）フェニル］ピロール
が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリールアリール」は、アリール基の１つがヘテロアリール基であるビアリー
ル基を指す。例示的なヘテロアリールアリール基としては、例えば、２−フェニルピリジ
ン、フェニルピロール、３−（２−フェニルエチニル）ピリジン、フェニルピラゾール、
５−（２−フェニル−エチニル）−１，３−ジヒドロピリミジン−２，４−ジオン、４−
フェニル−１，２，３−チアジアゾール、２−（２−フェニルエチニル）ピラジン、２−
フェニルチオフェン、フェニルイミダゾール、３−（２−ピペラジニル−フェニル）−フ
ラン、３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピロールなどが挙げられる。好ま
しい場合によって置換されているヘテロアリールアリール基としては、５−（２−フェニ
ルエチニル）ピリミジン−２−イルアミン、１−メトキシ−４−（２−チエニル）ベンゼ
ン、１−メトキシ−３−（２−チエニル）ベンゼン、５−メチル−２−フェニル−ピリジ
ン、５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール、２−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェニル］フラン、３−フルオロ−５−（２−フリル）−２−メトキシ−１−プロパ−２−
エニルベンゼン、（ヒドロキシイミノ）（５−フェニル（２−チエニル））−メタン、５
−［（４−メチルピペラジニル）メチル］−２−フェニルチオフェン、２−（４−エチル
フェニル）−チオ−フェン、４−メチル−チオ−１−（２−チエニル）ベンゼン、２−（
３−ニトロフェニル）チオフェン、（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（５−フェニル−（
３−ピリジル））メチル］カルボキサミド、ヒドロキシ−Ｎ−［（５−フェニル（３−ピ
リジル））メチル］−アミド、２−（フェニル−メチルチオ）ピリジン、およびベンジル
イミダゾールが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリールヘテロアリール」は、アリール基の両方がヘテロアリール基であるビ
アリール基を指す。例示的なヘテロアリールヘテロアリール基としては、例えば、３−ピ
リジルイミダゾール、２−イミダゾリルピラジンなどが挙げられる。好ましい場合によっ
て置換されているヘテロアリールヘテロアリール基としては、２−（４−ピペラジニル−
３−ピリジル）フラン、ジエチル−（３−ピラジン−２−イル（４−ピリジル））アミン
、およびジメチル｛２−［２−（５−メチルピラジン−２−イル）エチニル］（４−ピリ
ジル）｝アミンが挙げられる。
【００５４】
「場合によって置換されている」または「置換されている」とは、１つまたは複数の一
価または二価の基による水素の交換を指す。適切な置換基としては、例えば、ヒドロキシ
ル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ
、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホン
アミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルキアミ
ノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキ
ルカルボニル、アミノカルボニル、アリール−カルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテ
ロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル
、シアノアルキル、アリール、ベンジル、ピリジル、ピラゾリル、ピロール、チオフェン
、イミダゾリルなどが挙げられる。
【００５５】
該置換基はそれ自体が置換され得る。その置換基上で置換される基は、カルボキシル、
ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニ
ル、−ＳＲ、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、またはシクロアルキルであり得、こ
こで、Ｒは、一般的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである。
【００５６】
置換される置換基が直鎖基を含有するとき、その置換は、鎖内で（例えば、２−ヒドロ
キシプロピル、２−アミノブチルなど）または鎖の末端で（例えば、２−ヒドロキシエチ
ル、３−シアノプロピルなど）のいずれかで起こり得る。置換された置換基は、共有結合
した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分枝または環状の配列であり得る。
【００５７】
代表的な置換アミノカルボニル基としては、例えば、下に示されているものが挙げられ
る。これらは、本明細書における開示と関連する有機および医薬品化学技術において技能
を有する者には明らかなように、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基によってさら
に置換され得る。好ましいアミノカルボニル基としては、Ｎ−（２−シアノエチル）カル
ボキサミド、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルボキサミド、Ｎ−シクロプロピルカルボ
キサミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、メチル２−カルボニ
ルアミノ−３−ヒドロキシプロパノアート、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルボキサ
ミド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−イソプロピル）カルボキサミド、Ｎ−［２−ヒドロキシ−
１−（ヒドロキシメチル）エチル］カルボキサミド、Ｎ−（２−カルボニルアミノエチル
）アセトアミド、Ｎ−（２−（２−ピリジル）エチル）カルボキサミド、Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）カルボキサミド、Ｎ−（オキソラン−２−イルメチル）−カルボキサミド、
Ｎ−（４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）カルボキサミド、Ｎ−［２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エチル］−カルボキサミド、Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）カル
ボキサミド、Ｎ−［２−（２−オキソ−４−イミダゾリニル）エチル］−カルボキサミド
、Ｎ−カルボニルアミノメチチアセトアミド、Ｎ−（３−ピロリジニルプロピル）カルボ
キサミド、Ｎ−［１−（カルボニルアミノメチル）ピロリジン−３−イル］−アセトアミ
ド、Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）カルボキサミド、Ｎ−［３−（２−オキソ
ピロリジニル）プロピル］カルボキサミド、４−メチル−２−オキソピペラジン−カルバ
ルデヒド、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ピロリジニルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−（
２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロピル）カルボキサミド、Ｎ−｛２−［（
５−シアノ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝カルボキサミド、３−（ジメチルアミノ）
−ピロリジンカルバルデヒド、Ｎ−［（５−メチルピラジン−２−イル）メチル］カルボ
キサミド、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−ホルミルピロリジン−３−イル）アセ
トアミド、および
【００５８】
【化４】
2018108998.tif 000005
が挙げられる。
【００５９】
代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示されているものが挙
げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書における開示と関連する有機お
よび医薬品化学技術において技能を有する者には明らかなように、さらに置換され得る。
【００６０】
代表的な置換アルコキシカルボニル基としては、例えば、以下に示されているものが挙
げられる。これらのアルコキシカルボニル基は、本明細書における開示と関連する有機お
よび医薬品化学技術において技能を有する者には明らかなように、さらに置換され得る。
【００６１】
【化５】
2018108998.tif 000006
【００６２】
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関する用語の「保護された」と
は、Protective Groups in Organic Synthesis、Greene, T.W.；Wuts, P. G. M.、John W
iley & Sons、New York、NY（3rd Edition、1999）に明らかにされており、そこに示され
ている手順を用いて添加または除去することができるもの等の当業者には周知の保護基に
よって望ましくない反応から保護されているこれらの官能基性の形態を指す。保護された
ヒドロキシル基の例としては、シリルエーテル類、例えば、ヒドロキシル基の、以下に限
定されないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソ
プロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン等の試薬との反応によって得られたもの
など；置換メチルおよびエチルエーテル類、例えば、以下に限定されないが、メトキシメ
チルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキ
シメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテ
ル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど；エステル類
、例えば、以下に限定されないが、ベンゾイルホルメート、ホルメート、アセテート、ト
リクロロアセテート、およびトリフルオロアセテートなどが挙げられるがこれらに限定さ
れない。保護されたアミン基の例としては、アミド類、例えば、ホルムアミド、アセトア
ミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドなど；イミド類、例えば、フタル
イミド、およびジチオスクシンイミドなど；その他が挙げられるがこれらに限定されない
。保護されたスルフヒドリル基の例としては、チオエーテル類、例えば、Ｓ−ベンジルチ
オエーテル、およびＳ−４−ピコリルチオエーテルなど；置換Ｓ−メチル誘導体類、例え
ば、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールなど；その他が挙げられるがこれらに
限定されない。
【００６３】
「カルボキシ保護基」は、化合物の他の機能部位と関係する反応は行なわれるが、カル
ボン酸機能をブロックまたは保護するために採用される普通に使用されるカルボン酸保護
エステル基の１つによりエステル化されているカルボニル基を指す。その上、カルボキシ
保護基は、固体支持体に結合させることができ、それによってその化合物は加水分解を起
こす方法によって開裂されて対応する遊離酸を放出するまで、カルボン酸エステルとして
その固体支持体に結合したまま留まる。代表的なカルボキシ保護基としては、例えば、ア
ルキルエステル、第二級アミドなどが挙げられる。
【００６４】
用語「医薬組成物」は、ヒト患者に影響を及ぼしている特定の疾患または状態を予防ま
たは治療するためにそのヒト患者に投与される少なくとも１つの治療剤を含む混合物また
は溶液を指すと本明細書では定義される。
【００６５】
用語「薬学的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、妥当な利点／リスク比
が釣り合っており、過剰な毒性、刺激アレルギー反応およびその他の問題の面倒な事態が
なくヒト患者の組織と接触するのに適するそのような化合物、材料、組成物および／また
は剤形を指すと本明細書では定義される。
【００６６】
本明細書で使用される用語「治療する（treating）」または「治療（treatment）」は
、ヒト患者における少なくとも１つの症状を軽減する、減少させるまたは緩和する、ある
いは疾患の進行の遅延をもたらす治療を含む。例えば、治療は、癌等の障害の１つまたは
いくつかの症状の減少あるいは障害の完全な根絶であり得る。本発明の意図において、用
語「治療する（treat）」は、また、疾患を停止する、疾患の発症（即ち疾患の臨床症状
発現前の期間）を遅らせる、および／または疾患の発生または悪化させるリスクを減らす
ことを意味する。用語「保護する」は、対象における疾患の発生または持続または悪化を
予防、遅延または治療、あるいは必要に応じてその全てを行うことを意味するために本明
細書では使用される。
【００６７】
本明細書で使用される用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）
」または「予防（prevention）」は、予防される状態、疾患または障害と関連するまたは
それらによって引き起こされる少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００６８】
治療剤の組合せの用語「薬学的に有効な量」または「臨床的に有効な量」は、その組合
せにより治療される障害の臨床的に観察できる徴候および症状のベースラインを超えて観
察できる改善を提供する十分な量である。
【００６９】
本明細書で使用される語句「そのような治療を必要としているヒト患者」とは、確認さ
れている増殖性疾患と診断されているまたはそれに罹患しているヒト患者を指す。
【００７０】
用語「約（about）」または「およそ（approximately）」は、所与の値または範囲の１
０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。
【００７１】
ＷＯ０７／０８４７８６は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の
活性を阻害することが見い出されているピリミジン誘導体について記載している。本発明
に適している具体的なホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、そ
れらの調製およびそれを含む適切な医薬製剤は、ＷＯ０７／０８４７８６に記載されてお
り、式（Ｉ）：
【００７２】
【化６】
2018108998.tif 000007
（式中、ＷがＣＲｗまたはＮであり、
Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチル、
（６）スルホンアミド、
からなる群から選択され、
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２３）−ＳＯ２ＮＲｌａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ２が、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換のアルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａ、および
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、
からなる群から選択され、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
からなる群から独立して選択され、
Ｒ３が、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１４）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１３）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、
からなる群から選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換のアルキル、
（ｃ）置換および非置換のアリール、
（ｄ）置換および非置換のヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換のヘテロシクリル、および
（ｆ）置換および非置換のシクロアルキル、
からなる群から独立して選択され、および
Ｒ４が、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される。）
の化合物を含む。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の定義で使用されている基および記号は、その公開がこれによって参
照により本出願中に組み込まれているＷＯ０７／０８４７８６に開示されている意味を有
する。
【００７４】
式（Ｉ）のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物は、遊離の塩基また
は薬学的に許容されるその塩の形態の組合せで存在し得る。そのような塩は、化合物の最
後の単離または精製の間にそのままの状態で、あるいは、塩基または酸の官能基を適切な
有機または無機の酸または塩基とそれぞれ別々に反応させることによって調製することが
できる。式（Ｉ）の化合物の適切な塩としては、下記：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン
酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、
酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、２  ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ニコチン酸塩、２  ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペ
クチニン酸塩、過硫酸塩、３  フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プ
ロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐトルエンスルホン酸
塩、およびウンデカン酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。同様に、塩基性窒素含
有基は、ハロゲン化アルキル類、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩
化物、臭化物、およびヨウ化物など；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミ
ルのような硫酸ジアルキル類；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチ
ル、およびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など、ベンジルおよびフェネチル
の臭化物のようなアラルキルハロゲン化物、およびその他のような物質により四級化され
得る。
【００７５】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、無機酸、
例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエ
ンスルホン酸、クエン酸、ならびにアスパラギン酸およびグルタミン酸のような酸性アミ
ノ酸などが挙げられる。
【００７６】
薬学的に許容される塩としては、アルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカチオン、
例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩
など、ならびに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム
、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン
などを含むがこれらに限定されない毒性の無いアンモニウム、第四級アンモニウム、およ
びアミンカチオン、が挙げられるがこれらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有
用なその他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールア
ミンなど、ならびにアルギニン、リシンおよびオルニチン等の塩基性アミノ酸が挙げられ
る。
【００７７】
本発明の組合せにおいて使用するための式（Ｉ）の好ましい化合物は、ホスファチジル
イノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル
−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（以後
「化合物Ａ」）またはその塩酸塩である。化合物Ａの合成は、その内容が参照により本明
細書に組み込まれているＷＯ２００７／０８４７８６に実施例１０として記載されている
。
【００７８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、単独でまたは
１つのさらなる治療剤と組み合わせて、増殖性疾患、特に癌の治療のために使用され得る
。用語「癌」とは、例えば、肺および気管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲
状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎
臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸部；卵巣；頭頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨
髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；
喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；および結腸絨毛腺腫を含めたＰＩ３Ｋの阻害
によって有利に治療され得る癌疾患を指す。
【００７９】
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害が示されるヒトまたは家畜への使用のための医薬組
成物において、例えば、ＰＩ３Ｋによって媒介される腫瘍および／または癌性細胞増殖な
どの増殖性疾患の治療において有用である。特に、これら化合物は、例えば、肺および気
管支；前立腺；乳房；膵臓；結腸および直腸；甲状腺；肝臓および肝内胆管；肝細胞；胃
；神経膠腫／神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓および腎盂；膀胱；子宮体部；子宮頸
部；卵巣；頭部および頸部；多発性骨髄腫；食道；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病
；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ
腫；黒色腫；ならびに結腸絨毛腺腫を含めたヒト癌の治療において有用である。
【００８０】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、肺
および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃
、神経膠腫／神経膠芽腫、子宮内膜から選択される癌の治療のために使用され得る。
【００８１】
本発明の目的のために、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、それを
必要としているヒト患者に１日当たり約６０から約１２０ｍｇの投与量で投与され得る。
その合計の１日量は、ヒト患者に単回投与または分割投与で投与され得る。用量単位組成
物は、１日量を構成する上記量のその約数を含有することができる。一般に、本発明によ
る治療計画は、かかる治療が必要な患者に単回投与または分割投与で１日当たり約６０ｍ
ｇから約１２０ｍｇの本発明の化合物（１つまたは複数）を投与することを含む。本発明
によれば、式（Ｉ）の化合物は、それを必要としているヒト患者に１日当たり約６０から
約１２０ｍｇの投与量で任意の７日間の内で連続した５日間にわたって投与される。好ま
しい実施形態において、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１日当た
り約１００ｍｇの投与量で任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与される。
【００８２】
語句「任意の７日間の内で連続した５日間」は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩の１日投与量が任意の７日間の内で連続した５日間にわたって投与されるこ
とを指すことが意図されている。従って、いずれの周期においても、ヒト患者は、約６０
から約１２０ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を連続した５
日間にわたるそれぞれの日に（毎日）投与され、その後式（Ｉ）の化合物の任意のさらな
る投与を受ける前に２日連続していかなる前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容され
るその塩も投与されない。
【００８３】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１日当たり約１００ｍｇの投与量で
任意の７日間の内で連続した５日間にわたって経口投与される５−（２，６−ジ−モルホ
リン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イ
ルアミン（以後「化合物Ａ」）または薬学的に許容されるその塩である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１日当たり（即ち週当たり７日）
約６０から約１２０ｍｇまでから任意の７日間の内で連続した５日間にわたる１日当たり
約６０から約１２０ｍｇまでへの毎週の投薬の減少は、マイナスの副作用を軽減し、減少
させまたは緩和しながら、それを必要としているヒト患者における増殖性障害を治療する
のに効果的であることが見い出されている。そのようなマイナスの副作用の例としては、
好中球減少、血小板減少、血清クレアチン（例えば、ＵＬＮ（正常値上限）の２〜３倍、
またはＵＮＬの＞３．０〜６．０倍あるいはＵＬＮの＞６．０倍）、ビリルビン増加、無
症候性アミラーゼおよび／またはリパーゼ上昇（例えば、ＣＴＣＡＥグレード３（ＵＬＮ
の＞２．０〜５．０倍）またはグレード４（ＵＬＮの＞５．０倍））、気分の変容（例え
ば、ＣＴＣＡＥグレード２、３、または４）、神経毒性（例えば、１以上のＣＴＣＡＥグ
レードレベルに上昇）、高血糖症、発疹、下痢（例えば、ＣＴＣＡＥグレード２、３、ま
たは４）、食欲不振、悪心、疲労（例えば、ＣＴＣＡＥグレード３または４）、間質性肺
炎（例えば、ＣＴＣＡＥグレード２、３、または４）、掻痒および粘膜炎が挙げられる。
増殖性疾患に罹患している患者におけるそのようなマイナスの副作用をどのように判定す
るかは、例えば、それ全体として参照により本明細書に組み込まれる国立癌研究所の有害
作用共通毒性基準（NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effects）、３版（http
://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf）を用いてそのような患者を判定することが当業
者には理解されている。
【００８５】
従って、１つの態様において、本発明は、それを必要としている患者における増殖性疾
患を治療する方法であって、第一に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの治療有効量で
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要としているそのようなヒ
ト患者に投与するステップ、第二に、前記ヒト患者に１日当たり約６０ｍｇから約１２０
ｍｇの投与後に、前記患者が、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与
後の、好中球減少症、血小板減少症、血清クレアチン、ビリルビン増加、無症候性アミラ
ーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高血糖症、発疹、下痢、食欲
不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜炎から選択される状態を有することを判
定するステップ、および第三に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投
与量を、１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇを任意の７日間の内で連続して５日間に
引き下げるステップを含む方法に関する。
【００８６】
好ましい実施形態において、ヒト患者は、１日当たり約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物
または薬学的に許容されるその塩を、任意の７日間の内で連続して５日間にわたって投与
される。
【００８７】
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要としている患者における増殖性疾患
を治療する方法であって、第一に、１日当たり約６０から約１２０ｍｇの量で式（Ｉ）の
化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要としているヒト患者に投与するステ
ップ、第二に、前記ヒト患者に１日当たり約６０ｍｇから約１２０ｍｇの投与後に、前記
患者が、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与後の、好中球減少症、
血小板減少症、血清クレアチン、ビリルビン増加、無症候性アミラーゼおよび／またはリ
パーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高血糖症、発疹、下痢、食欲不振、悪心、疲労、間
質性肺炎、掻痒および粘膜炎から選択される状態を有することを判定するステップ、およ
び第三に、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量を、１日当たり約
６０ｍｇから約１２０ｍｇを任意の７日間の内で連続して５日間に引き下げるステップを
含み、好中球減少症、血小板減少症、血清クレアチン、ビリルビン増加、無症候性アミラ
ーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高血糖症、発疹、下痢、食欲
不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜炎から選択される状態が、軽減または治
療される方法に関する。
【００８８】
増殖性疾患の治療で使用するための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物または薬学的
に許容されるその塩の使用であって、約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の治療
有効量を含む医薬が、それを必要としているヒト患者に任意の７日間の内で連続して５日
間にわたって投与される使用。
【００８９】
増殖性疾患の治療で使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
の使用であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を約６０から約１２
０ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続した５日間にわたって投与することを含む
使用。
【００９０】
上で記載した任意の方法で使用するための式（１）の化合物または薬学的に許容される
その塩の使用。
【００９１】
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩が、約６０から約１２０ｍｇの治療
有効量で任意の７日間の内で連続した５日間にわたって投与される、増殖性疾患の治療で
使用するための式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００９２】
上で記載した任意の方法で使用するための式（１）の化合物または薬学的に許容される
その塩。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、約６０から約１２０ｍｇの式（
Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の治療有効量で任意の７日間の内で連続し
て５日間にわたって投与することを含み、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるそ
の塩が少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて投与される治療レジメン。
【００９４】
本発明で使用するための抗癌剤としては、以下に記載されている１つまたは複数の下記
のものが挙げられるが、それらに限定されない：
【００９５】
Ａ．キナーゼ阻害剤：本発明の組成物との関連で抗癌剤として使用するためのキナーゼ
阻害剤としては、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ
（米国特許第５，４５７，１０５号、米国特許第５，６１６，５８２号、および米国特許
第５，７７０，５９９号）、ＺＤ−６４７４（ＷＯ０１／３２６５１）、エルロチニブ（
Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、米国特許第５，７４７，４９８号およびＷＯ９６／３０３
４７）、およびラパチニブ（米国特許第６，７２７，２５６号およびＷＯ０２／０２５５
２）等の小分子キナゾリン類；ＳＵ−１１２４８（ＷＯ０１／６０８１４）、ＳＵ５４１
６（米国特許第５，８８３，１１３号およびＷＯ９９／６１４２２）、ＳＵ６６６８（米
国特許第５，８８３，１１３号およびＷＯ９９／６１４２２）、ＣＨＩＲ−２５８（米国
特許第６，６０５，６１７号および米国特許第６，７７４，２３７号）、バタラニブまた
はＰＴＫ−７８７（米国特許第６，２５８，８１２号）、ＶＥＧＦトラップ（ＷＯ０２／
５７４２３）、Ｂ４３ゲニステイン（ＷＯ０９６／０６１１６）、フェンレチニド（レチ
ノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン）（米国特許第４，３２３，５８１号）、ＩＭ−
８６２（ＷＯ０２／６２８２６）、ベバシズマブまたはアバスチン（登録商標）（ＷＯ９
４／１０２０２）、ＫＲＮ−９５１、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）
−インドリル］−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１
−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、Ｖ
ＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１（米国特許第５，６２１，１００号）
、Ｃａｎｄ５（ＷＯ０４／０９７６９）を含めた血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）
キナーゼ阻害剤；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ペルツズマブ（ＷＯ０１／
００２４５）、トラスツズマブ、およびリツキシマブなど；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻
害剤、例えば、ＲＸ−０２０１など；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、
ＬＹ−３１７６１５（ＷＯ９５／１７１８２）、およびペリフォシン（米国特許出願公開
第２００３／１７１３０３号）など；ＷＯ０３／８２２７２に開示されているソラフェニ
ブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４
８２５、ＡＭＧ−５４８、およびその他を含めたＲａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナー
ゼ阻害剤；線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤；ＣＹＣ−２０２また
はロスコビチンを含めた細胞依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（ＷＯ９７／２０８４２お
よびＷＯ９９／０２１６２）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、
例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８および
ＳＵ６６６８など；Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えばＳＴＩ
−５７１またはグリーベック（登録商標）（イマチニブ）など；ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤
、例えば、エベロリムスなどが挙げられる。
【００９６】
Ｂ．抗エストロゲン剤：本発明の組成物と一緒に抗癌療法において使用するためのエス
トロゲン標的薬剤としては、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含めた選
択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭｓ）；アリミデックス（登録商標）またはアナ
ストロゾールを含めたアロマターゼ阻害剤；レトロゾール；フェソロデックス（登録商標
）またはフルベストラントを含めたエストロゲン受容体ダウンレギュレータ（ＥＲＤｓ）
が挙げられる。
【００９７】
Ｃ．抗アンドロゲン薬：本発明の組成物と一緒に抗癌療法において使用するための抗ア
ントロゲン薬剤としては、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテタ
ミド（aminoglutethamide）、ケトコナゾール、およびコルチコステロイドが挙げられる
。
【００９８】
Ｄ．その他の阻害剤：本発明の組成物と一緒に抗癌剤として使用するためのその他の阻
害剤としては、ティピファニブまたはＲ−１１５７７７（米国特許出願公開第２００３／
１３４８４６号およびＷＯ９７／２１７０１）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０
９、およびＦＴＩ−２７７を含めたタンパク質ファルネシル基転移酵素阻害剤；メルバロ
ンおよびジフロモテカン（ＢＮ−８０９１５）を含めたトポイソメラーゼ阻害剤；ＳＢ−
７４３９２１およびＭＫＩ−８３３を含めた分裂期キネシン紡錘タンパク質（ＫＳＰ）；
プロテアーゼ修飾因子、例えば、ボルテゾミブまたはベルケイド（登録商標）（米国特許
第５，７８０，４５４号）、ＸＬ−７８４など；ならびに非ステロイド系抗炎症薬Ｉ（Ｎ
ＳＡＩＤｓ）を含めたシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、が挙げられる。
【００９９】
Ｅ．癌化学療法薬：本発明の組成物と一緒に抗癌剤として使用するための特定の癌化学
療法剤としては、アナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、ビカルタミド（カ
ソデックス（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（ブレノキサン（登録商標））、ブスル
ファン（ミレラン（登録商標））、ブスルファン注射薬（ブスルフェクス（登録商標））
、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ
−５−フルオロシチジン、カプロプラチン（パラプラチン（登録商標））、カルムスチン
（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（ロイケラン（登録商標））、シスプラチ
ン（プラチノール（登録商標））、クラドリビン（ロイスタチン（登録商標））、シクロ
ホスファミド（シトキサン（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン
、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シトラビンリポソーム注
射薬（デポサイト（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、
ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、コスメガン（Cosmegan））、ダウノルビシンヒ
ドロクロリド（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソー
ム注射薬（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメサゾン、ドセタキセル（タキソ
テール（登録商標）、米国特許公開広報第２００４／０７３０４４号）、ドキソルビシン
ヒドロクロリド（アドリアマイシン（登録商標）、ルベックス（登録商標））、エトポシ
ド（ベプシド（登録商標））、フルダラビンホスフェート（フルダラ（登録商標））、５
−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フル
タミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオ
キシシチジン）、ヒドロキシウレア（ハイドレア（登録商標））、イダルビシン（イダマ
イシン（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａ
ｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、
ロイコボリンカルシウム、メルファラン（アルケラン（登録商標））、６−メルカプトプ
リン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標
））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ミロタルグ、パクリタ
キセル（タキソール（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ
）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０（グリアデ
ル（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標））、テニポシ
ド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａ
ｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、
ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（オンコビン（登録商標
））、およびビノレルビン（ナベルビン（登録商標））、が挙げられる。
【０１００】
Ｆ．アルキル化剤：本発明の組成物と一緒に抗癌療法に向けて使用するためのアルキル
化剤としては、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン（米国特許
第４，１６９，８４６号、ＷＯ０３／２４９７８およびＷＯ０３／０４５０５）、グルフ
ォスファミド、マフォスファミド、エトポフォス（米国特許第５，０４１，４２４号）、
プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン（アシルフルベン）
；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン（ＰＤ−１１５９３４）；Ｏ６−ベンジルグアニ
ン；デシタビン（５−アザ−２−デオキシシチジン）；ブロスタリシン；マイトマイシン
Ｃ（ＭｉｔｏＥｘｔｒａ）；ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））；テモゾロ
ミド；トラバクテジン（米国特許第５，４７８，９３２号）；ＡＰ−５２８０（シスプラ
チンのプラチネート製剤）；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド（メクロエタミン
）が挙げられる。
【０１０１】
Ｇ．キレート化剤：本発明の組成物と一緒に抗癌療法に向けて使用するためのキレート
化剤としては、テトラチオモリブデート（ＷＯ０１／６０８１４）；ＲＰ−６９７；キメ
ラＴ８４．６６（ｃＴ８４．６６）；ガドフォスベセット（バソビスト（登録商標））；
デフェロキサミン；および場合により電気穿孔法（ＥＰＴ）と組み合わせたブレオマイシ
ンが挙げられる。
【０１０２】
Ｈ．生体応答修飾物質：本発明の組成物と一緒に抗癌療法に向けて使用するための免疫
調節剤等の生体応答修飾物質としては、スタウロスポリンおよびＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−
７０１およびミドスタウリンを含めたそれらの大環状の類似体（ＷＯ０２／３０９４１、
ＷＯ９７／０７０８１、ＷＯ８９／０７１０５、米国特許第５，６２１，１００号、ＷＯ
９３／０７１５３、ＷＯ０１／０４１２５、ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９３／０８８０
９、ＷＯ９４／０６７９９、ＷＯ００／２７４２２、ＷＯ９６／１３５０６およびＷＯ８
８／０７０４５参照）；スクアラミン（ＷＯ０１／７９２５５）；ＤＡ−９６０１（ＷＯ
９８／０４５４１および米国特許第６，０２５，３８７号）；アレムツズマブ；インター
フェロン類（例えばＩＦＮＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど）；インターロイキン類、特にＩＬ−
２またはアラデスロイキンならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６
、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、および天然ヒ
ト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性生物学的変異体；アルトレタミン
（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ１０１またはレフルノミド（ＷＯ０４／０６８３
４および米国特許第６，３３１，５５５号）；イミダゾキノリン類、例えばレスキモドお
よびイミキモド（米国特許第４，６８９，３３８号、第５，３８９，６４０号、第５，２
６８，３７６号、第４，９２９，６２４号、第５，２６６，５７５号、第５，３５２，７
８４号、第５，４９４，９１６号、第５，４８２，９３６号、第５，３４６，９０５号、
第５，３９５，９３７号、第５，２３８，９４４号、および５，５２５，６１２号）；お
よびベンズアゾール類、アントラキノン類、チオセミカルバゾン類、ならびにトリプタン
スリン類（ＷＯ０４／８７１５３、ＷＯ０４／６４７５９、およびＷＯ０４／６０３０８
）を含めたＳＭＩＰｓが挙げられる。
【０１０３】
Ｉ．癌ワクチン：本発明の組成物と一緒に使用するための抗癌ワクチンとしては、Ａｖ
ｉｃｉｎｅ（登録商標）（Tetrahedron Lett. 26: 2269-70(1974)）；またはエゴボマブ
（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；
黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質の５種の変異を指向するＧＩ−４０００シリーズ（Ｇ
Ｉ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６）；ＧｌｉｏＶａｘ−１；Ｍｅｌａ
Ｖａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＩＮＧＮ−２０１（ＷＯ９５／１２６６０）
；ＨＰＶ−１６  Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチン
またはＭ３ＴＫ（ＷＯ９４／０５３０４）；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的Ｔ細胞を刺
激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア（Listeria）菌ベース
のワクチン、が挙げられる。
【０１０４】
Ｊ．アンチセンス療法：本発明の組成物と一緒に使用するための抗癌剤としては、アン
チセンス組成物、例えばＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およ
びＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−ベータ２特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド類）；Ａ
ＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン（ゲナセンス（
登録商標））；ＪＦＳ２；アプリノカルセン（ＷＯ９７／２９７８０）；ＧＴＩ−２０４
０（Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ）（ＷＯ９８／０５
７６９）；ＧＴＩ−２５０１（ＷＯ９８／０５７６９）；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアン
チセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＬＥｒａｆＡＯＮ）（ＷＯ９８／４３０９５）；
およびＳｉｒｎａ−０２７（ＶＥＧＦＲ−１  ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉベースの治
療剤）が挙げられる。
【０１０５】
コード番号、一般名または商標名によって同定される薬物物質の構造は、インターネッ
ト、標準的概論「The Merck Index」の現版から、またはデータベース、例えば、Patents
International、例えば、IMS World Publications、または上記および下記の出版物から
見つけることができる。それらの対応する内容は、参照により本明細書に組み込まれてい
る。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１つのさらなる治
療剤との組合せにより治療され得る増殖性疾患の例としては、上記のものが挙げられるが
それらに限定されない。本発明の組合せにおいて、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩は、約６０ｍｇから約１２０ｍｇまで、好ましくは１００ｍｇの投与量で、
任意の７日間の連続した５日間にわたって毎日投与される。
【０１０７】
前記組合せの投与は、本発明の組合せにおいて使用される薬学的に活性な成分の１つだ
けを適用する単独療法と比較して有益な効果、例えば、いずれかの単独療法と比較して、
治療効果、例えば、症状の軽減をする、進行を遅延するまたは阻止することに関して、例
えば、相乗治療効果だけでなく、さらなる驚くべき有益な効果、例えば、より少ない副作
用、改善された生活の質、または減少した病的状態をもたらすことができる。
【０１０８】
さらなる利益は、より少ない用量の前記組合せの活性成分が使用され得ること、例えば
、必要な投薬量が多くの場合より少ないだけでなく、より少ない頻度で適用される、また
は組合せのパートナーの１つの単独で見られる副作用の発生を減らすために使用され得る
ことである。これは、治療される患者の要望および必要条件と一致する。
【０１０９】
本発明の組合せが、本明細書で前に記載されている有益な効果をもたらすことは、確立
されたテストモデルによって示すことができる。当業者であれば、そのような有益な効果
を証明するための関係するテストモデルを選択することが十分に可能である。本発明の組
合せの薬理学的活性は、例えば、臨床試験においてまたは原則的に下文に記載されている
試験手順において実証され得る。
【０１１０】
適切な臨床試験は、特に、例えば、腫瘍疾患、例えば乳癌を含めた増殖性疾患による患
者における例えばオープンラベルの用量増加試験である。そのような試験は、特に本発明
の組合せの治療剤の相乗効果を立証する。増殖性疾患に対する有益な効果は、当業者には
そのようなものとして知られているこれらの試験の結果により直接断定され得る。そのよ
うな試験は、特に、治療剤を使用する単独療法および本発明の組合せの効果を比較するの
に適切であり得る。１つの実施形態において、式（Ｉ）のホスファチジルイノシトール３
−キナーゼ阻害剤化合物、例えば化合物Ａの用量は、最大許容投与量に到達するまで段階
的に増加され、組合せのパートナーは、固定用量で投与される。別法では、式（Ｉ）のホ
スファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤化合物、例えば化合物Ａは固定用量で投与
されることができ、組合せパートナーの用量が段階的に増加され得る。各患者は、ホスフ
ァチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の用量を毎日または間欠的のいずれかで受ける
ことができる。その治療の効力は、例えば、１２週、１８週または２４週後の６週毎の症
状のスコアの評価によるそのような試験において判定され得る。
【０１１１】
増殖性疾患の治療でそれを必要としているヒト患者において使用するための医薬組成物
であって、治療有効量の約６０から約１２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容
されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含み、任意の７日間の
内で連続した５日間にわたって投与される医薬組成物。
【０１１２】
腸内または非経口投与のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、
単独または少なくとも１つのさらなる治療剤（即ち、組合せパートナー）と組み合わせて
含む医薬組成物は、例えば、単位剤形、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤もしくは座薬
、またはアンプル剤などである。別段の断りのない限り、これらは、それ自体知られてい
るやり方、例えば、さまざまな従来型の混合、粉砕、顆粒化、糖衣、溶解、凍結乾燥プロ
セス、または当業者には容易にわかる製作技術によって調製される。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を単独でまたは少なくとも１つのさ
らなる治療剤と組み合わせて含む単位剤形は、カプセルの内側に入れられた微小錠剤の形
態をした例えばゼラチンカプセルであり得る。このため、医薬製剤で使用されるときのゼ
ラチンカプセルは、Ｐｆｉｚｅｒから入手できるＣＡＰＳＵＧＥＬとして知られる硬ゼラ
チンカプセルのように使用され得る。
【０１１４】
本発明の医薬組成物は、医薬品のために使用される付加的な従来型のキャリアまたは賦
形剤を場合によってさらに含むことができる。そのようなキャリアの例としては、崩壊剤
、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、ならびに充填剤、希釈剤、着色剤、香料、およ
び保存料が挙げられるがこれらに限定されない。当業者であれば、剤形の特定の望ましい
特性に関して、定型の実験によりおよび何らの過度な負担なしで１つまたは複数の上記の
キャリアを選択することができる。使用される各キャリアの量は、当技術分野では通常の
範囲内で変動し得る。全て参照により本明細書に組み込まれている以下の参考文献は、経
口剤形を製剤化するために使用される技術および賦形剤を開示している。医薬品賦形剤便
覧（Pharmaceutical Excipients）、第４版、Roweら編、American Pharmaceuticals Asso
ciation (2003)；およびRemington：薬学の化学および実践（Science and Practice of P
harmacy）、第２０版、Gennaro編、Lippincott Williams & Wilkins (2003)を参照。
【０１１５】
これらの任意の追加的な従来型のキャリアは、１つまたは複数の従来型のキャリアを溶
融造粒の前にまたは途中で最初の混合物中に組み込むことによるかまたは１つまたは複数
の従来型のキャリアを顆粒と経口剤形中で組み合わせることによるかの何れかによって経
口剤形中に組み込まれ得る。後の実施形態において、組み合わされた混合物は、例えばＶ
ブレンダーによりさらにブレンドされ、その後、錠剤、例えばモノリシック錠剤に圧縮ま
たは成型され、カプセルによって封入され、または小袋中に充填される。
【０１１６】
薬学的に許容される崩壊剤の例としては、デンプン；粘土；セルロース；アルギン酸塩
；ガム；架橋ポリマー、例えば架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドン、例えば
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ウェーン、ニュ
ージャージー州）からのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ；架橋カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム、例えばＦＭＣからのＡＣ−ＤＩ−
ＳＯＬ；および架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム；大豆多糖類；ならびにグア
ーガムが挙げられるがこれらに限定されない。この崩壊剤は、組成物の重量で約０％から
約１０％までの量で存在することができる。１つの実施形態において、この崩壊剤は、組
成物の重量で約０．１％から約５％までの量で存在する。
【０１１７】
薬学的に許容される結合剤の例としては、デンプン；セルロースおよびそれらの誘導体
、例えば、微結晶性セルロース、例えばＦＭＣ（フィラデルフィア、ペンシルベニア州）
からのＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．（ミッドランド、ミ
シガン州）からのヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシエチルセルロースおよびヒド
ロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コー
ンシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられるがこれらに限定されない。この結合
剤は、組成物の重量で約０％から約５０％、例えば２〜２０％の量で存在することができ
る。
【０１１８】
薬学的に許容される潤滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例としては、コロイ
ド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶性セ
ルロースが挙げられるがこれらに限定されない。この潤滑剤は、組成物の重量で約０％か
ら約１０％までの量で存在することができる。１つの実施形態において、この潤滑剤は、
組成物の重量で約０．１％から約１．５％までの量で存在することができる。流動促進剤
は、重量で約０．１％から約１０％までの量で存在することができる。
【０１１９】
薬学的に許容される充填剤および薬学的に許容される希釈剤の例としては、精製粉末砂
糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトー
ル、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙
げられるがこれらに限定されない。充填剤および／または希釈剤は、例えば、組成物の重
量で約０％から約８０％までの量で存在することができる。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を１つまたは複数の薬学的に許容さ
れる薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物を、前記組成物を約６０から約１２
０ｍｇの治療有効量で任意の７日間の内で連続した５日間にわたって投与する使用説明書
と組み合わせて含むパッケージ。
【０１２１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の投与レジメンの有用性は、生体外で、動物試験法でならび
にクリニック調査において実証され得る。例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物の有用
性は、下文に記載されている方法に従って実証され得る。
【実施例１】
【０１２２】
進行性固形腫瘍を有する患者の治療のための単独療法において１日１回１００ｍｇの初
期量で化合物Ａまたはそれの塩酸塩を用いるオープンラベル臨床試験が検討される。
【０１２３】
患者は、進行性固形腫瘍の存在について最初に検査される。検査後、患者は、１００ｍ
ｇの化合物Ａまたはそれの塩酸塩を臨床試験期間を通して１日１回、経口投薬形態で投与
される。患者は、化合物Ａまたはそれの塩酸塩を投与され、医師により所定期間にわたっ
て疾患の進行、死亡、同意の撤回または無増悪生存期間まで評価される。試験期間中、患
者は、好中球減少症、血小板減少症、血清クレアチン、ビリルビン増加、無症候性アミラ
ーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高血糖症、発疹、下痢、食欲
不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜炎から選択されるマイナスの副作用の罹
患率について診断される。患者にとって不利な重症度での１つまたは複数のこれらのマイ
ナスの副作用の医師の診断と同時に、患者は、約１００ｍｇの化合物Ａまたは塩酸塩を含
む化合物Ａまたは塩酸塩の修正された投与レジメンにより試験期間の終わりまで、任意の
７日間の内で連続した５日間にわたって毎日投与される。主要評価項目は、無増悪生存期
間および奏効率である。
【実施例２】
【０１２４】
ホルモン受容体陽性（＋）転移性乳癌を有する更年期以降の患者のための化合物Ａの塩
酸塩単独および治療剤レトロゾールと組み合わせて使用するオープンラベルのランダム化
された多施設臨床試験が検討される。患者は、安全性プロフィール／認容性および予備的
抗腫瘍効果について評価される。
【０１２５】
患者は、彼らが以下の基準に合う場合、試験に組み込まれる：１８才以上の年齢；ＥＣ
ＯＧ全身状態が０〜１；免疫組織化学による臨床病期ＩＶ浸潤性乳癌腫に罹患している（
エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性）；平均余命
が６ヶ月以上；適切な血液、肝および腎機能（好中球絶対数（ＡＮＣ）が１５００／ｍｍ
３以上、血小板数が１００，０００ｍｍ３以上、ＨｇＢが９ｇ／ｄＬ以上、クレアチンが
正常値上限の１．５倍以下、ビリルビンが正常値上限の１．５倍以下、肝臓転移が存在し
ない場合血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、血清グルタミ
ン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）が正常値上限値の２．５倍以下、肝臓転
移が存在する場合ＳＧＯＴ、ＳＧＰＴアルカリ性ホスファターゼが正常値上限の５倍以下
）；経口医薬を飲み込み、保持することができる；前の浸潤癌の疾患が５年を超えて存在
しない（インサイツでの皮膚癌または子宮頸癌の基底もしくは扁平上皮癌を除く）。患者
は、放射線療法が試験の前の２週間以内に完了し、この放射線治療によって誘発された毒
性から回復している（グレード１以下）限りは痛みのある骨転移または切迫骨折の領域に
併用の放射線療法を受けることができる。更年期以降の女性対象は、プロトコール登録の
前に以下の何れかによって定義される：  年齢が少なくとも５５歳の対象；年齢が５５歳
より下で、少なくとも１２ヶ月にわたって無月経または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）値が
ＩＵ／Ｌ以上であり、エストラジオールレベルが２０ＩＵ／Ｌ以下である；先立つ両側卵
巣摘出術；少なくとも６ヶ月に及ぶ先立つ無月経での放射線去勢；黄体形成ホルモン放出
ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストの１２ヶ月を超える現行使用。
【０１２６】
患者は、彼らが以下のいずれかがあてはまる場合、試験から除外される：局所的に再発
する切除可能な乳癌；試験のスクリーニングの前に１２ヶ月を超えるＬＨＲＨアゴニスト
使用が不可能な閉経期前の女性、妊娠しているまたは授乳中の女性；消化管の機能に著し
く影響を及ぼす何らかの吸収不良症候群；登録前の５年以内のその他の悪性腫瘍の経歴（
完全に切除可能な黒色腫ではない皮膚癌または治療が成功した上皮内癌の経歴を有する対
象を除く）；グルコースが１６０ｍｇ／ｋＬを超えまたはＨｇＢＡ１ｃが７．５を超える
患者；プロトコールにおいて特定されているもの以外の併用抗癌療法（試験の初回投与の
少なくとも１週間前に中止することならびにグレード１以下まで毒性が回復（脱毛症を除
く）しており、治験薬に対する試験の少なくとも２週間前であること）；ＰＩ３Ｋ阻害剤
による療法前；何らかの禁止された併用医薬の使用；親の抗生物質を必要とする進行中ま
たは活動性の感染症、肺機能の障害（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）がグレード２を超え
、肺の状態が酸素療法を必要としている）、症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協
会（the New York Heart Association）の心臓疾患に対する分類のクラスＩＩＩまたはＩ
Ｖ）、不安定狭心症、血管形成、６ヶ月以内のステント挿入または心筋梗塞、管理不良高
血圧（適切な医療支援にもかかわらず１週間または２週間後の２回の連続した測定で見出
される１６０ｍｍＨｇを超える最高血圧または１００ｍｍＨｇを超える最低血圧）、臨床
的に有意な心不整脈［多源性心室性期外収縮、二段脈、三段脈、徴候のあるまたは治療を
必要とする心室頻拍（国立癌研究所−有害事象に対する一般専門用語基準、バージョン４
．０、グレード３）］、心電図（ＥＫＧ）をスクリーニングする際のＱＴｃＦが４８０ミ
リ秒以上、を含むがこれらに限定されない制御されていない併発性の病気；２以上のリー
ドにおける１．５ｍｍ以上のＳＴ降下または上昇；ＣＴＣＡＥグレード２以上の何らかの
原因の下痢；患者の安全を危うくするか試験要件の順守を制限する精神病／社会情勢；ま
たは症候性の脳転移を有する患者（脳転移の経歴を有する患者は放射線治療の完了から３
週間およびステロイド漸減から４週間を超えて臨床的に安定していなければならない）。
【０１２７】
治験責任医師または精神医学者により判断された以下の気分障害を有する患者は、同様
に除外される：医学的に文書化された経歴または活発な大うつ病エピソードの経歴；双極
性障害（ＩまたはＩＩ）、強迫性障害、統合失調症、自殺未遂もしくは観念化の経歴、ま
たは殺人念慮（他人に危害を加える差し迫ったリスク）；あるいはＣＴＣＡＥグレード３
以上の不安症。
【０１２８】
試験の第一段階においては、化合物Ａの塩酸塩の安全性および認容性が、ホルモン受容
体陽性（＋）転移性乳癌を有する更年期以降の患者が調査される中で、治療剤レトロゾー
ルと組み合わせて評価される。化合物Ａ単独の塩酸塩の最大許容投与量は、経口で２．５
ｍｇ／日で投与されるレトロゾールと組み合わせて１日当たり１００ｍｇ、１日当たり８
０ｍｇ、および１日当たり５０ｍｇの投与量で決定される。
【０１２９】
試験の第二段階においては、ホルモン受容体陽性（＋）転移性乳癌を有する更年期以降
の患者の治療のためのレトロゾールと組み合わせた化合物Ａの塩酸塩の抗癌効果が調査さ
れる。患者は、化合物Ａの塩酸塩およびレトロゾールを、第一段階（医療群Ａ）における
最大耐量（ＭＴＤ）内にあると確認されている１日投与量で投与される。
【０１３０】
１つのさらなる実験の医療群（医療群Ｃ）においては、患者は経口による６０、８０ま
たは１００ｍｇの量の化合物Ａの塩酸塩の１日投与量が、経口で２．５ｍｇ／日で投与さ
れるレトロゾールと組み合わせて、週毎に月曜から金曜だけ投与される。
【０１３１】
全ての患者は、好中球減少症、血小板減少症、血清クレアチン、ビリルビン増加、無症
候性アミラーゼおよび／またはリパーゼ上昇、気分の変容、神経毒性、高血糖症、発疹、
下痢、食欲不振、悪心、疲労、間質性肺炎、掻痒および粘膜炎、を含むがこれらに限定さ
れないマイナスの副作用について評価される。
【０１３２】
第二段階に対する第二のアウトカムは、進行無しの生存および反応である。
【０１３３】
上記の実験に続いて、５１人の患者が登録され、４９人がアロマターゼ阻害剤療法後に
進行した。年齢の中央値は５６才であり、患者の９５％は骨への転移であり、７０％は、
内臓転移であった。以下の中間集計が得られた：
【０１３４】
【表１】
2018108998.tif 000008
【０１３５】
【表２】
2018108998.tif 000009
【０１３６】
経口で２．５ｍｇ／日で投与されるレトロゾールと組み合わせて、経口により６０、８
０または１００ｍｇが週毎に月曜日から金曜日にだけ投与される投与レジメンにより治療
されたそのような患者は、経口で２．５ｍｇ／日で投与されるレトロゾールと組み合わせ
て、経口で１日当たり１００ｍｇ、経口で１日当たり８０ｍｇ、および経口で１日当たり
５０ｍｇの投与を受けるそのような患者と比較して改善された副作用または毒性を有した
ことが示されている。
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月7日(2018.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載されている発明。
【外国語明細書】
2018108998000001.pdf