(57)【要約】【課題】本発明は、広く汎用的に使用できる崩壊剤を提供できることを目的とする。【解決手段】ヒドロキシアルキルセルロース１００質量部及び水５〜２０００質量部からなる混合物にγ線換算照射量０．１〜５０ｋＧｙの放射線を照射して得られる自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースからなる崩壊剤であり、放射線を照射後、乾燥させて得られるものであることが好ましく、前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシアルキルセルロース１００質量部及び水５〜２０００質量部からなる混合物にγ線換算照射量０．１〜５０ｋＧｙの放射線を照射して得られる自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースからなる崩壊剤。
【請求項２】
放射線を照射後、乾燥させて得られる自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースからなる請求項１に記載の崩壊剤。
【請求項３】
前記ヒドロキシアルキルセルロースが、ヒドロキシプロピルセルロースである請求項１または２に記載の崩壊剤。
【請求項４】
ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液の２０℃における粘度が、６〜１０ｍＰａ・ｓの範囲である請求項３に記載の崩壊剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な崩壊剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
崩壊剤として、ヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基を有するセルロース誘導体（Ａ）中のヒドロキシル基及び／又はカルボキシル基が、有機チタン化合物（Ｂ）で架橋されてなる崩壊剤が知らており、セルロース誘導体が、ヒドロキシアルキルセルロースであることが記載されている。（特許文献１を参照）
【０００３】
ａ）一または複数種類の薬学的に活性な成分と、薬学的に許容される一または複数種類の補助剤を有し、被覆及び熔融前の抗張力が３８Ｎ／ｃｍ２未満である核錠と、ｂ）前記核錠の表面積の少なくとも２５％を覆い、可融性の粒子を含む粉末を沈着させこの粒子を熔融させて被膜フィルムを形成することで前記核錠よりも大きな硬度及び破砕強度を実現する被膜と、からなる投薬物が知られており、前記核錠は、水溶液と接して膨潤する高分子である架橋ヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有することができることが記載されている。（特許文献２を参照）
【０００４】
また、セルロースの水酸基の水素原子がアルキル基及び／またはヒドロキシアルキル基で置換されていると共に、ポリグリジルエーテルにより架橋された架橋セルロースエーテルからなることを特徴とする崩壊剤が知られている。（特許文献３を参照）
【０００５】
さらに、動物の胃腸管における局在化された薬物放出のための薬物送達デバイスであって、ａ．薬物及びコア物質を含むコア；及びｂ．該コアを取り囲むコーティングであって、該コーティングが外側表面を有するコーティングを含み、ここで、該コーティングが、水不溶性キャリア中に埋め込まれた水不溶性親水性微粒子物質を含み、そのため、該デバイスが胃腸管に侵入する場合、該微粒子物質が液体を吸収し、従って該コーティングの該外側表面と該コアを相互連結させるチャンネルを形成し、そしてそのチャンネルを通って、該コアから該薬物が胃腸管に放出されるデバイスが知られており、前記微粒子物質の一種として、水不溶性の架橋された多糖が例示されており、前記多糖の一種として、ヒドロキシプロピルセルロースが例示されており、さらに、前記多糖を架橋させるために用いる架橋剤として、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、エピクロロヒドリン、二酸塩化物、二酸無水物、ジイソシアネート、ジアミン、及びホウ砂等が例示されている。（特許文献４を参照）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１５−１６０８１２号公報
【特許文献２】特表２００５−５２４６５４号公報
【特許文献３】特開２００４−１５５６５７号公報
【特許文献４】特表２０００−５０３３１６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、上記特許文献で知られている架橋されたヒドロキシプロピルセルロースは、架橋剤の種類によっては、使用場面が制限される場合があった。
本発明は、広く汎用的に使用できる崩壊剤を提供できることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、放射線を照射することにより得られる架橋されたヒドロキシプロピルセルロースが崩壊剤として使用できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）ヒドロキシアルキルセルロース１００質量部及び水５〜２０００質量部からなる混合物にγ線換算照射量０．１〜５０ｋＧｙの放射線を照射して得られる自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースからなる崩壊剤であり、
（２）好ましくは、放射線を照射後、乾燥させて得られる自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースからなり、
（３）前記ヒドロキシアルキルセルロースが、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースであり、
（４）前記ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液の２０℃における粘度が、好ましくは６〜１０ｍＰａ・ｓの範囲である崩壊剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の崩壊剤は、架橋剤を用いることなく放射線の照射により自己架橋したヒドロキシアルキルセルロースのハイドロゲルからなるため、架橋剤による使用制限を受けることなく崩壊剤として使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明において、原料として使用するヒドロキシアルキルセルロースは、セルロースのヒドロキシル基の水素に、例えばエチレンオキシド、プロピレンオキシド等を反応させて得られるものであり、従って水素に置換する基がヒドロキシエチル（−Ｃ２Ｈ４ＯＨ）基、ヒドロキシイソプロピル基（−Ｃ３Ｈ６ＯＨ）、ヒドロキシ−ｎ−プロピル基（−Ｃ３Ｈ６ＯＨ）等であり、さらにはそのヒドロキシ末端にさらにエチレンオキシド、プロピレンオキシド等を１〜１０分子反応させて得られるポリオキシアルキレンエーテル置換基である。
ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００１１】
上記ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシル基の２０％以上、好ましくは４０％以上、さらに好ましくは５０％以上がアルカリ金属塩、アンモニア塩、アミン塩であってもよい。アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等が挙げられる。ヒドロキシアルキルセルロースは、好ましくはアルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。塩を形成する比率が上記範囲（２０％）未満であると水と均一な混合物ないし水溶液が形成されにくくなる。塩を形成する比率の上限は特になく、１００％塩を形成してもよい。
【００１２】
ヒドロキシアルキルセルロースは、例えばＷＯ２０１１／０６５３５０等に記載の公知の方法に従って製造することができ、具体的には、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムなどのアルカリを作用させてアルカリセルロースとし（マーセル化）、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得ることができる。
【００１３】
セルロースとしては、種々の原料、例えば、木材パルプ、リンターパルプなどから得ることができる。
アルカリとしては、アルカリ金属（リチウム、カリウム、ナトリウムなど）、アンモニア、アミンなどが利用でき、通常、ナトリウムが使用され、通常、水酸化物又は水溶液として使用される。
【００１４】
マーセル化工程において、アルカリ（水酸化ナトリウムなど）の使用量は、通常、セルロース１００質量部に対して３０〜８０質量部、好ましくは４０〜７５質量部程度の範囲から選択できる。なお、スラリー法において、アルカリ（水酸化ナトリウムなど）の使用量は、通常、セルロース１００質量部に対して３５〜７０質量部、好ましくは４５〜６５質量部程度である。スラリー法では、セルロース濃度１〜７質量％程度、ニーダー法では、セルロース濃度１０〜２５質量％程度でマーセル化を行う場合が多い。また、マーセル化工程でのアルカリ濃度は、スラリー法、ニーダー法などにより異なるが、スラリー法では、通常、１〜１０質量％程度の水性媒体中で行うことができ、ニーダー法では、通常、濃度２〜１５質量％程度の水性媒体中で行うことができる。
【００１５】
マーセル化工程は、適当な溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒としては、例えば、水、アルコール類（エタノール、イソプロパノールなど）、ケトン類（アセトン）、セロソルブ類（メチルセロソルブ、エチルセロソルブなど）などが例示できる。
【００１６】
次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって、ヒドロキシアルキルセルロースを得ることができる。この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の−ＯＨ基の一部または全部が−Ｏ−（Ｒ−Ｏ）ｍ−Ｈ基に置換される。ここでＲは２価のアルキル基を表す。ｍは１以上の自然数である。
【００１７】
このようにして生成したヒドロキシアルキルセルロースは、脱液、洗浄して乾燥することにより精製できる。
【００１８】
以上のようにして調製されたヒドロキシアルキルセルロースの２％水溶液の２０℃における粘度は、特に限定されないが、６〜１０ｍＰａ・ｓの範囲が好ましい。前記粘度は第十六改正日本薬局方に基づき測定される。
【００１９】
前記ヒドロキシアルキルセルロースは、崩壊剤として錠剤に使用したときの錠剤の強度および崩壊性の観点から、ヒドロキシアルキル基の含有量が、好ましくは４０〜８０質量％、より好ましくは５３〜７８質量％である。ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特開２００２−２０７０３０号公報に記載の方法に準じた方法によって求めることができる。
【００２０】
前記ヒドロキシアルキルセルロースは、平均重合度には特に制限はないが、実用上例えば、１０〜２，０００、好ましくは５０〜１，０００、さらに好ましくは２００〜８００程度である。
【００２１】
また、前記ヒドロキシアルキルセルロースの平均エーテル化度（セルロースのヒドロキシル基の水素をヒドロキシアルキル基で置換する置換度のことをいう。）は、例えば、０．５以上、好ましくは０．８以上、さらに好ましくは１．１以上であり、最大３である。平均エーテル化度が０．５未満では、十分な架橋が起こらない。
【００２２】
本発明では、ヒドロキシアルキルセルロース及び水からなる混合物に放射線を照射して自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースを得る。
本発明において、放射線を照射する際のヒドロキシアルキルセルロースと水と混合比率は、ヒドロキシアルキルセルロース１００質量部に対して水５〜２，０００質量部の範囲であればよい。ヒドロキシアルキルセルロースと水との混合状態は、ヒドロキシアルキルセルロースが紛体で前記水を水分として含有する状態でもよいし、ペースト状であってもよいし、水溶液であってもよいが、できる限り均一な状態が好ましい。水が５質量部未満であるとヒドロキシアルキルセルロースの分解が多くなり、２０００質量部を超えると架橋が起こりにくくなる。
【００２３】
本発明で使用する水としては、市水、工業用水、脱気水、脱イオン水、ゲルろ過水、蒸留水等が挙げられ、好ましくは、酸素やイオンなどが含まれていないものである。
【００２４】
本発明の放射線照射処理に使用される放射線源としては、α線、β線、γ線、Ｘ線、電子線、紫外線等を使用することができるが、中でもコバルト６０からのγ線、電子線、Ｘ線が好ましく、更に該γ線とか電子加速器の使用による電子線照射処理がより好ましい。
【００２５】
本発明において、照射する放射線の照射量としては、具体的には、γ線換算で０．１〜５０ｋＧｙの範囲であればよく、さらに０．３〜２０ｋＧｙの範囲が好ましく、さらに０．５〜１０ｋＧｙの範囲がより好ましい。放射線の照射量が０．１ｋＧｙ未満では架橋せず、吸水性が不充分となり、５０ｋＧｙを超えると架橋が進みすぎ、吸水性が不充分となる。
【００２６】
放射線照射は、酸素の非存在下に放射線を照射すると、効率よく（即ち、低放射線量で）架橋させることができる。
上記のようにして得られた自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースのゲル分率は、０．１〜５０％の範囲が好ましく、さらに０．５〜４０％の範囲がより好ましく、さらに１〜３０％の範囲がさらに好ましい。
【００２７】
なお、ゲル分率は、生成物を多量（例えば生成物の１０〜１００倍）の蒸留水中に４８時間浸漬した後、２０メッシュのステンレス金網でろ過した時の不溶分の割合であり、次式により求められる。
ゲル分率（％）＝（Ｗ２／Ｗ１）×１００
（ここで、Ｗ１は使用した原料アルキルセルロース誘導体の乾燥質量を表し、Ｗ２は架橋生成物を上記ろ過後の不溶分の乾燥質量を表す。）
【００２８】
本発明において、放射線照射処理後の自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースは、乾燥して固体ないし粉体として使用することができる。乾燥条件としては、特に限定されず、加熱、減圧等を使用する公知の方法により、所望の水分のものが得られる。
【００２９】
上記のようにして得られた自己架橋型ヒドロキシアルキルセルロースは、崩壊剤として薬剤（固形剤）等の製造に用いることができる。
本発明の崩壊剤を用いた固形剤の製造方法は特に制限されない。例えば、主薬に賦形剤や本発明の崩壊剤などを添加混合し、これに結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース微粒子）を捏和し、顆粒機等で造粒し、次いで乾燥、整粒し、これにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を混合して、この混合物を打錠する方法（湿式顆粒打錠法、乾式顆粒打錠法）；主薬、賦形剤、本発明の崩壊剤および基材（ヒドロキシプロピルセルロース微粒子）を混合し、これに滑沢剤を混合して、その混合物を打錠する方法（乾式直接打錠法）；などが挙げられる。これらのうち、本発明は、乾式直接打錠法や乾式顆粒打錠法が好ましい。
【実施例】
【００３０】
以下本発明を、実施例を用いて詳細に説明するが、本発明は、実施例の範囲に限定されるものではない。
【００３１】
［実施例１］
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ、２質量％水溶液の２０℃における粘度：６〜１０ｍＰａ・ｓ）の２０質量％の水溶液にγ線換算で１０ｋＧｙ、及び５０ｋＧｙの放射線量を照射して、自己架橋型ヒドロキシプロピルセルロースＡ及びＢをそれぞれ含む水溶液Ａ及びＢを得た。
該水溶液を型に流し込み、乾燥させることでフィルム状に成形した。得られたフィルムをフードプロセッサーを用いて粉砕し、１０５℃で３時間乾燥して、粉末状の自己架橋型ヒドロキシプロピルセルロースＡ及びＢを得た。
【００３２】
自己架橋型ヒドロキシプロピルセルロースＡを３質量％、アセトアミノフェン（山本化学社製、微粉）６０質量％、乳糖（フロイント産業社製「ダイラクトースＳ」）２１．７質量％、コーンスターチ（日本食品化工社製「コーンスターチＷ」）９．３質量％、超微粒子ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＳＬ  ＳＦＰ）５質量％、シリカ（Ｓｙｌｉｓｉａ３５０、富士シリシア化学社製）０．５質量部及びステアリン酸マグネシウム０．５質量％を加えて３分間乾式混合して原料粉末を得た。
圧縮成型機を用いて、圧縮圧１０ｋＮで３０秒圧縮して錠剤Ａ（錠剤質量２０２．７ｍｇ、直径８ｍｍ）を得た。
ロードセル式錠剤硬度計（岡田精工社製「ＰＯＲＴＡＢＬＥ  ＣＨＥＣＫＥＲ  ＰＣ−３０」）を用いて、破断速度３０ｍｍ／分（直径方向）の条件で硬度を測定した。また、第十六改正日本薬局方崩壊試験法に準拠して、温度３７℃の精製水に２００ｍｇの錠剤を入れ、崩壊時間を測定した。その評価結果を表１に示す。
【００３３】
［実施例２］
自己架橋型ヒドロキシプロピルセルロースＡの代わりに自己架橋型ヒドロキシプロピルセルロースＢを用いる以外、実施例１と同様に行い、錠剤Ｂ（錠剤質量１９４．７ｍｇ、直径８ｍｍ）を得た。その評価結果を表１に示す。
【００３４】
［比較例１，２］
自己架橋型ヒドロキシプロピルセルロースＡの代わりに、クロスポビドン（ＩＳＰ社製、商品名ポリプラスドンＸＬ−１０）、クロスカリメロースナトリウム（ＦＭＣ社製、商品名Ａｃ−Ｃｉ−Ｓｏｌ）を用いる以外は、実施例１と同様に行い錠剤Ｃ（錠剤質量２０２．２ｍｇ、直径８ｍｍ）、錠剤Ｄ（錠剤質量１９８．６ｍｇ、直径８ｍｍ）を得た。その評価結果を表１にまとめて示す。
【００３５】
［比較例３］
アセトアミノフェン（山本化学社製、微粉）６０質量％、乳糖（フロイント産業社製「ダイラクトースＳ」）２３．８質量％、コーンスターチ（日本食品化工社製「コーンスターチＷ」）１０．２質量％、超微粒子ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達社製、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＳＬ  ＳＦＰ）５質量％、シリカ（Ｓｙｌｉｓｉａ３５０、富士シリシア化学社製）０．５質量部及びステアリン酸マグネシウム０．５質量％を加えて３分間乾式混合して原料粉末を得た。
圧縮成型機を用いて、圧縮圧１０ｋＮで３０秒圧縮して錠剤Ｅ（錠剤質量２００．６ｍｇ、直径８ｍｍ）を得た。その評価結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
以上の結果より、自己架橋型ヒドロキシプロピルセルロースＡ、及びＢは、十分な崩壊時間を有するとともに、錠剤としての充分な硬度を有し、また、吸水率も低く、錠剤の崩壊剤として充分に使用できることがわかった。