(57)【要約】【課題】一連の製造ラインにおいて定置洗浄／定置滅菌（Ｃ／ＳＩＰ）可能な粒子含有組成物の製造システム、及び一連の製造プロセスを閉鎖系で行うことが可能な粒子含有組成物の製造方法を提供する。【解決手段】上記課題は、所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するためのシステムであって、クロスフローろ過装置、及び当該クロスフローろ過装置に連結した循環ラインを備えることを特徴とするシステムによって解決される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するためのシステムであって、クロスフローろ過装置、及び当該クロスフローろ過装置に連結した循環ラインを備えることを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記クロスフローろ過装置が、１０μｍ〜１．２ｍｍの孔径を有するフィルターエレメントを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記クロスフローろ過装置の上流に、デッドエンドろ過装置を備えることを特徴とする、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記デッドエンドろ過装置が、１．２ｍｍ以下の孔径を有するフィルターエレメントを備える、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記デッドエンドろ過装置の上流に、乳化装置を備えることを特徴とする、請求項３又は４に記載のシステム。
【請求項６】
前記乳化装置の上流に、無菌ろ過装置及び予備攪拌タンクを備える、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
閉鎖系で定置洗浄及び／又は定置滅菌できることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
前記所望の粒径が１０μｍ〜１．２ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するための方法であって、
原料を含む溶液を無菌ろ過し、予備撹拌することにより、一次懸濁液を調製する工程、
前記一次懸濁液を乳化させることにより、原料を内包する粒子が分散された二次懸濁液を調製する工程、及び
前記二次懸濁液をクロスフローろ過することより、所望の粒径を有する粒子を分級する工程、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記二次懸濁液をクロスフローろ過にかける前に、デッドエンドろ過を行うことにより、あらかじめ所望の粒径よりも大きな粒径を有する粒子を排除することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記一連の工程が閉鎖系で行われることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記所望の粒径が１０μｍ〜１．２ｍｍであることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の製造ラインにおいて定置洗浄／定置滅菌（Ｃ／ＳＩＰ）可能な粒子含有組成物の製造システム、及び一連の製造プロセスを閉鎖系で無菌的に行うことが可能な粒子含有組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、乳化技術の進歩に伴い、難溶性物質の液体への分散化、互いに溶解しない二種の液体の混合化が容易となっている。このような技術は医薬品、化粧品、食品、農薬等、多くの分野で幅広く利用されているが、特に安全性保証が厳しく求められる医薬品分野では、難溶性薬物の分散、薬物の持続的効果を期待して、乳化剤及び懸濁剤等の更なる研究開発が進められている。
【０００３】
とりわけ、今日の高度化した医薬品分野では、薬物による治療の有効性や安全性などに関する服薬コンプライアンスの向上を目的として、薬物の投与形態や体内動態コントロールを工夫した徐放性注射剤などのドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の開発が進められているが、このような製剤にも、一般的な注射剤と同様に、厳格な無菌性が求められる。これについて、特許文献１には、注射剤として用いられる乳液又は懸濁液を製造する無菌乳化システムが開示されているが、徐放性注射剤の製造においては、粒子を形成させるという剤型上の特徴から、粒子形成、整粒、充填といった一連の複雑な工程をアイソレーターやアクセス限定バリアシステム（ＲＡＢＳ）内における無菌操作に頼る必要があるため、依然として無菌保証や作業者への負担が問題となっていた（非特許文献１及び２）。特に、整粒工程においては、形成した粒子から必要な粒子径分画を分取する必要があり、その工程を閉鎖系で行うことは、無菌性保証を行う上で理想的な操作であると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５８３２４６７号公報
【特許文献２】特開２００９−２９７６４３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】MEMBRANE, 20 (2), 149-153 (1995)
【非特許文献２】PDA Journal of GMP and Validation in Japan Vol.8, No.1 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、一連の製造ラインにおいて定置洗浄／定置滅菌（Ｃ／ＳＩＰ）可能な粒子含有組成物の製造システム、及び一連の製造プロセスを閉鎖系で無菌的に行うことが可能な粒子含有組成物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、微粒子製造ラインにクロスフローろ過装置を組み込みことにより、一連の製造ラインにおいてＣ／ＳＩＰが可能な製造システムを開発し、閉鎖系において所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を無菌的に製造できる方法を見出し、本発明に至った。
【０００８】
即ち本発明は以下のとおりである。
［１］  所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するためのシステムであって、クロスフローろ過装置、及び当該クロスフローろ過装置に連結した循環ラインを備えることを特徴とするシステム。
［２］  前記クロスフローろ過装置が、１０μｍ〜１．２ｍｍの孔径を有するフィルターエレメントを備える、１に記載のシステム。
［３］  前記クロスフローろ過装置の上流に、デッドエンドろ過装置を備えることを特徴とする、１又は２に記載のシステム。
［４］  前記デッドエンドろ過装置が、１．２ｍｍ以下の孔径を有するフィルターエレメントを備える、３に記載のシステム。
［５］  前記デッドエンドろ過装置の上流に、乳化装置を備えることを特徴とする、３又は４に記載のシステム。
［６］  前記乳化装置の上流に、無菌ろ過装置及び予備攪拌タンクを備える、５に記載のシステム。
［７］  閉鎖系で定置洗浄及び／又は定置滅菌できることを特徴とする、１〜６のいずれかに記載のシステム。
［８］  前記所望の粒径が１０μｍ〜１．２ｍｍであることを特徴とする、１〜７のいずれかに記載のシステム。
［９］  所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するための方法であって、
原料を含む溶液を無菌ろ過し、予備撹拌することにより、一次懸濁液を調製する工程、
前記一次懸濁液を乳化させることにより、原料を内包する粒子が分散された二次懸濁液を調製する工程、及び
前記二次懸濁液をクロスフローろ過することより、所望の粒径を有する粒子を分級する工程、
を含むことを特徴とする方法。
［１０］  前記二次懸濁液をクロスフローろ過にかける前に、デッドエンドろ過を行うことにより、あらかじめ所望の粒径よりも大きな粒径を有する粒子を排除することを特徴とする、９に記載の方法。
［１１］  前記一連の工程が閉鎖系で行われることを特徴とする、９又は１０に記載の方法。
［１２］  前記所望の粒径が１０μｍ〜１．２ｍｍであることを特徴とする、９〜１１のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、粒子含有組成物の製造において、整粒工程を含む一連の製造ラインにおいてＣ／ＳＩＰすることが可能となり、これにより、アイソレーターやＲＡＢＳ内における無菌操作を行うことなく、閉鎖系において全製造工程の無菌性を保つことができる。また、本発明に係る製造システムは、装置自体を分解することなくＣ／ＳＩＰ可能なことから、ＲＡＢＳやアイソレーター等の装置における組み立て作業も必要としないため、人為的原因による汚染のリスクも軽減される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、本発明に係る製造システムの一態様を示す概略構成図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の第一の態様において、所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するためのシステムであって、クロスフローろ過装置、及び当該クロスフローろ過装置に連結した循環ラインを備えることを特徴とするシステムが供される。
【００１２】
クロスフローろ過装置は、ろ過対象の液状体の流れと並行なフィルターエレメント表面を有する、当業界に周知なろ過装置である。通常、クロスフローろ過装置を用いる場合には、液状体をクロスフローろ過装置内のフィルターエレメントに通過させることにより、フィルターエレメントの一次側で液状体中の不要物（例えば、スラッジやゴミ）を排除し、二次側で目的物（例えば、浄化水）を得ることが意図される。しかしながら、本発明においては、フィルターエレメントの一次側で所望の粒径を有する粒子を分級し、二次側で所望の粒径よりも小さな粒子を排除するために用いられる。すなわち、本発明においては、クロスフローろ過装置は、通常とは全く逆の目的で用いられる。
以下、図１を参照して、本発明に係る製造システムを詳しく説明する。
【００１３】
本発明に係る製造システムは、クロスフローろ過装置（９）を備えることを特徴とする。クロスフローろ過装置（９）は、所望の粒径を有する粒子を分級するためのフィルターエレメントを備える。当該フィルターエレメントの孔径は粒子の特性により変更可能であるが、典型的には１０μｍ〜１．２ｍｍである。
【００１４】
上記フィルターエレメントは、例えば、レーザー加工、電子ビーム加工、メッシュ加工、パンチング加工、エッチング加工、焼結金網加工、ウェッジワイヤー加工、メンブレン加工などにより製造することができる。フィルターエレメントの材質としては、例えば、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３０４、テフロン（登録商標）、ＰＶＤＦ、ＰＥＳ、ＰＴＦＥ、セルロース混合エステル等を用いることができるが、これらに限定されない。
【００１５】
上記フィルターエレメントは、好ましくは、平滑表面を有する多孔板の平滑表面を、ろ過対象の液状体が流入する一次側ろ過面として有する。平滑表面を有する多孔板としては、平面状の平滑表面を有する多孔板、あるいは曲面状の平滑表面を有する多孔板がある。曲面状の平滑表面を有する多孔板としては、例えば、外周面の一部ないし全部に平滑表面を有する円筒状の多孔板、内周面の一部ないし全部に平滑表面を有する円筒状の多孔板、前記いずれかの円筒状の多孔板の一部を構成する多孔板であって平滑表面を有するものなどが挙げられる。フィルターエレメントは、前記多孔板を１枚だけで構成したもの、前記多孔板を２枚以上組み合わせて構成したもの（例えば、８枚の長方形の平滑表面を有する多孔板を、開口端の形状が八角形の筒であって外周面が平滑表面になるように組み合わせたもの等のような多角筒状のフィルターエレメント）にすることができる。
【００１６】
多孔板の平滑表面は、好ましくは、平滑表面上の付着物が逆洗により容易に剥離できる程度に平滑にする。平滑表面を有する多孔板の平滑表面の平滑の程度は、表面粗さ規格（ＪＩＳ  Ｂ０６０１−１９９４）により、次の程度にすることができる。算術平均粗さＲａでは、２μｍ以下、好ましくは１．５μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下、さらに好ましくは０．６μｍ以下、特に好ましくは０．４μｍ以下にすることができる。最大高さＲｙでは、１０μｍ以下、好ましくは８μｍ以下、より好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下にすることができる。十点平均粗さＲｚでは、５μｍ以下、好ましくは４μｍ以下、より好ましくは３μｍ以下、さらに好ましくは２μｍ以下にすることができる。平滑表面を有する多孔板の平滑表面は、特に好ましくは鏡面、例えば、Ｒａ０．０１μｍ以下、Ｒｙ０．０８μｍ以下、Ｒｚ０．０６μｍ以下にすることができる。平滑表面を有する多孔板の平滑表面は、例えば、ステンレス鋼板等の金属製多孔板の表面を電解研磨及びバフ研磨のうちのいずれか一方又は両方を行うことにより得ることができる。金属製多孔板の表面は、例えば、バフ研磨することにより鏡面にすることができる。
【００１７】
このようなフィルターエレメントを備えたクロスフローろ過装置は、特許文献２に詳しく記載されており、具体的にはラムダフィルター（登録商標）として販売されている。
【００１８】
本発明に係る製造システムは、クロスフローろ過装置（９）に連結した循環ラインを備えることを特徴とする。当該循環ラインを介して、フィルターエレメントの一次側に存在する粒子が所望の粒径となるまで、必要に応じて１又は複数回、クロスフローろ過装置を通過させることができる。クロスフローろ過装置（９）には、ドレインを設置することが可能であり、バルブ（ＤＶ１２）を介して、フィルターエレメントの二次側に存在する所望の粒径よりも小さな粒子を含む液状体を廃水することができる。また、循環ラインには、循環タンク（８）を設置してもよい。本発明に係る製造システムは、クロスフローろ過装置（９）の下流に、充填タンク（１０）を備えてもよい。フィルターエレメントの一次側に存在する粒子が所望の粒径になったら、バルブ（ＤＶ１３、ＤＶ１４）を切り替えることにより、所望の粒径を有する粒子を含む溶液を充填タンク（１０）に移送することができる。本発明に係る製造システムは、場合により、所望の粒径を有する粒子を充填するための充填装置を備えてもよい。
【００１９】
本発明に係る製造システムは、所望の粒径よりも大きな粒径を有する粒子をあらかじめ排除するために、前記クロスフローろ過装置の上流に、デッドエンドろ過装置（６）を備えてもよい。デッドエンドろ過装置（６）は、典型的には１．２ｍｍ以下の孔径を有するフィルターエレメントを備える。当該フィルターエレメントの材質としては、例えば、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３０４、テフロン（登録商標）、ＰＶＤＦ、ＰＥＳ、ＰＴＦＥ、セルロース混合エステル等を用いることができるが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明に係る製造システムは、クロスフローろ過装置（９）及び／又はデッドエンドろ過装置（６）の上流に、混合・乳化装置（４）、及び、場合により、クエンチ液が入った洗浄タンク（５）を備えてもよい。混合・乳化装置（４）としては、例えば、スタティックミキサー、圧力式ホモジナイザー、高圧式ホモジナイザー、撹拌式ホモジナイザー、真空式ホモジナイザー、超音波式ホモジナイザー等が挙げられる。
【００２１】
スタティックミキサーとは、駆動部のない静止型混合器のことであり、ミキサー内に入った流体をエレメントにより分割・再合流、方向反転を順次繰り返しながら、撹拌混合されるものをいう。
【００２２】
圧力式ホモジナイザーの圧力設定は、乳化能力を上げる際、圧力を低い段階から高い段階まで幅広く昇圧することが意図される。限定することを意図するものではないが、このような観点から使用可能な圧力範囲が５〜１００ＭＰａ程度の圧力式ホモジナイザーを使用することが好ましい。更に具体的には、粒子径０．２μｍ以下の場合、５０〜１００ＭＰａが好ましく、粒子径０．２μｍ以上の場合、５〜５０ＭＰａが好ましい。これらの圧力はあくまでも例示であり、所望とする乳液の性質に応じて適宜変更される。例えば、加える圧力が異なると、他の条件が同じでもＯ／Ｗ（水中油）型が製造される場合とＷ／Ｏ（油中水）型が製造される場合がある。均質処理は複数回行なってもよく、例えば、一回の均質処理で調製された乳液又は懸濁液の粒子が所望の粒径に達していない場合、乳液等を本発明のシステム内で繰り返し循環させてもよい（例えば１０〜３０回）。
【００２３】
本発明に係る製造システムは、クロスフローろ過装置（９）、デッドエンドろ過装置（６）及び／又は乳化装置（４）の上流に、無菌ろ過装置（２ａ、２ｂ）及び予備攪拌タンクをさらに備えてもよい（３）。予備攪拌タンク（３）において、原料又は一旦調製された乳液や懸濁液などの液体が貯蔵される。当該タンクは、乳液等の原料を投入する管路を介して、無菌ろ過装置（２ａ、２ｂ）と接続されている。この態様において、予備攪拌タンク（３）は貯蔵機能に加え、原料又は調製された乳液や懸濁液を混和する機能を備えていることが好ましく、例えば、タンク内に回転子を備えていてもよい。混和は１００〜５００ｒｐｍで行うことが好ましい。さらに、本発明に係る製造システムは、水相又は油相原料の原料貯蔵タンク（１ａ、１ｂ）を備えていてもよい。
【００２４】
本発明に係る製造システムは、無菌性を担保するために適宜高温の蒸気で所定の時間、定置滅菌される（例えば、１２１℃以上、２０分以上）。そのため、管路を構成する材料は無菌製剤の製造ラインで一般的に用いられている、高圧蒸気滅菌に耐えられる材料、例えば、オーステナイト系ステンレス、例えばＳＵＳ３１６Ｌ、あるいはセラミックなどから構成されるのが好ましい。
【００２５】
本発明に係る製造システムは、閉鎖系で稼働可能であり、各装置及びタンクは、配管やチューブなどで閉鎖的に連結されている。これにより、一連の製造ラインにおいてＣ／ＳＩＰが可能となる。
【００２６】
本発明の第二の態様において、所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するための方法であって、原料を含む溶液を無菌ろ過し、予備撹拌することにより、一次懸濁液を調製する工程、前記一次懸濁液を乳化させることにより、原料を内包する粒子が分散された二次懸濁液を調製する工程、及び前記二次懸濁液をクロスフローろ過することより、所望の粒径を有する粒子を分級する工程、を含むことを特徴とする方法が供される。
【００２７】
このような方法は、具体的には、上述した本発明に係る製造システムによって達成することが可能となる。
【００２８】
本発明によって、所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を閉鎖系で無菌的に調製することが可能となる。本発明によって製造される組成物は、特に限定されるものではないが、エマルション、リポソーム、ジブロックコポリマーやデンドリマー等の超高分子ポリマー、マイクロカプセル、ナノカプセル等のカプセル、及びマイクロスフェア又はナノスフェアなどの整粒工程を必要とする製品が挙げられる。このような製品には、脂肪乳化剤、マイクロスフィア製剤、ナノスフィア製剤、リポソーム製剤、オレオソーム製剤、マイクロカプセル製剤、ナノカプセル製剤等の微粒子を含有する医薬品、乳化食品、及び乳液、ファンデーション、整髪料等の化粧品が挙げられる。医薬品としては、特に限定されないが、例えば、中枢神経作用薬、抹消神経作用薬、感覚器官作用薬、強心薬、不整脈治療薬、利尿薬、血圧降下薬、血管拡張薬、血管収縮薬、高脂血症薬、鎮咳薬、去痰薬、気管支拡張薬、抗腫瘍薬、放射性医薬、抗アレルギー薬、坑ウイルス薬、ホルモン剤、代謝性医薬、無機質製剤、歯科口腔用医薬、診断薬等が挙げられる。
【実施例】
【００２９】
試験例１
試験用ふるいで整粒した、１０〜２５μｍのＰＬＧＡ（乳酸・グリコール酸・共重合体）粒子（モード径１９．６μｍ）０．１ｇを注射用水２Ｌに懸濁させた。この懸濁液を孔径２５μｍのラムダフィルター（登録商標）を用いて、ポンプスピード２０．０Ｈｚ、廃水スピード１２０ｍＬ／分で循環ろ過後、廃液を回収して粒度分布を測定した。タンク内の注射用水がなくなったのを確認後、注射用水０．５Ｌを追加し、上記と同様の操作を４回行い、各廃液ごとに粒度分布を測定し、循環ろ過終了後、タンク内に残った粒子を回収して粒度分布を測定した（表１）。
【００３０】
この結果より、フィルターの孔径である２５μｍよりも小さな粒子は廃液中に排出されることが確認できた。
【００３１】
【表１】
2018038962.tif 000003
【００３２】
試験例２
試験用ふるいにて整粒した２５〜１８０μｍのＰＬＧＡ粒子（モード径５５．６μｍ）０．５ｇを注射用水２Ｌに懸濁させ、この懸濁液を孔径２５μｍのラムダフィルター（登録商標）を用いて試験例１と同様の操作条件において粒度分布を測定した。タンク内の注射用水がなくなったのを確認後、注射用水０．５Ｌを追加し、約３ｍＬを採取し粒度分布を測定後、試験例１と同様の操作を４回行い、タンク内懸濁液、廃液、及び循環ろ過終了後のタンク内に残った粒子の粒度分布を測定した（表２）。
【００３３】
この結果より、フィルターの孔径である２５μｍよりも大きな粒子はタンク内に保持されることが確認できた。
【００３４】
【表２】
2018038962.tif 000004
【符号の説明】
【００３５】
１ａ、１ｂ    原料貯蔵タンク
２ａ、２ｂ    無菌ろ過装置
３    予備攪拌タンク
４    乳化装置
５    洗浄タンク
６    デッドエンドろ過装置
７    注射用水貯蔵タンク
８    循環タンク
９    クロスフローろ過装置
１０    充填タンク
ＤＶ１−１６    バルブ
Ｐ１−３    ポンプ
【図１】
2018038962.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月19日(2018.1.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉鎖系で定置洗浄及び／又は定置滅菌できる、所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するためのシステムであって、クロスフローろ過装置、及び当該クロスフローろ過装置に連結した循環ラインを備え、前記クロスフローろ過装置が、１又は複数の金属製多孔板で構成される円筒状又は多角筒状のフィルターエレメントを備え、そして、前記金属製多孔板が、曲面状又は平面状の平滑表面を有することを特徴とするシステム。
【請求項２】
前記金属製多孔板の平滑表面が、表面粗さ規格（ＪＩＳ  Ｂ０６０１−１９９４）において、２μｍ以下の算術平均粗さＲａ、１０μｍ以下の最大高さＲｙ、及び／又は５μｍ以下の十点平均粗さＲｚを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記クロスフローろ過装置が、１０μｍ〜１．２ｍｍの孔径を有するフィルターエレメントを備える、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記クロスフローろ過装置の上流に、デッドエンドろ過装置を備えることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
前記デッドエンドろ過装置が、１．２ｍｍ以下の孔径を有するフィルターエレメントを備える、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記デッドエンドろ過装置の上流に、乳化装置を備えることを特徴とする、請求項４又は５に記載のシステム。
【請求項７】
前記乳化装置の上流に、無菌ろ過装置及び予備攪拌タンクを備える、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記所望の粒径が１０μｍ〜１．２ｍｍであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
一連の工程が閉鎖系で行われる、所望の粒径を有する粒子を含有する組成物を製造するための方法であって、
原料を含む溶液を無菌ろ過し、予備撹拌することにより、一次懸濁液を調製する工程、
前記一次懸濁液を乳化させることにより、原料を内包する粒子が分散された二次懸濁液を調製する工程、及び
クロスフローろ過装置を用いて、前記二次懸濁液をクロスフローろ過することより、所望の粒径を有する粒子を分級する工程、
を含み、前記クロスフローろ過装置が、１又は複数の金属製多孔板で構成される円筒状又は多角筒状のフィルターエレメントを備え、そして、前記金属製多孔板が、曲面状又は平面状の平滑表面を有することを特徴とする方法。
【請求項１０】
前記金属製多孔板の平滑表面が、表面粗さ規格（ＪＩＳ  Ｂ０６０１−１９９４）において、２μｍ以下の算術平均粗さＲａ、１０μｍ以下の最大高さＲｙ、及び／又は５μｍ以下の十点平均粗さＲｚを有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記二次懸濁液をクロスフローろ過にかける前に、デッドエンドろ過を行うことにより、あらかじめ所望の粒径よりも大きな粒径を有する粒子を排除することを特徴とする、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記所望の粒径が１０μｍ〜１．２ｍｍであることを特徴とする、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。