(57)【要約】      （修正有）【課題】原発性胆汁性肝硬変、アテローム性動脈硬化、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法における使用のためのＮａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤の提供。【解決手段】ＮＴＣＰ阻害剤がプレＳ１ペプチド阻害剤であって、プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含むペプチドを含み、Ｘ０が任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ましくはＦであるＮＴＣＰ阻害剤。プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列をさらに含み、好ましくはＮ末端配列がアミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）を含んでおり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が任意のアミノ酸である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における原発性胆汁性肝硬変、アテローム性動脈硬化、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法における使用のためのＮａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤。
【請求項２】
ＮＴＣＰ阻害剤がプレＳ１ペプチド阻害剤であって、プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含むペプチドを含み、Ｘ０が任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ましくはＦである請求項１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項３】
プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列をさらに含み、好ましくはＮ末端配列がアミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）を含んでおり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が任意のアミノ酸であり、好ましくは
Ｘ１がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ２がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および／または、
Ｘ３がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである
請求項２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項４】
プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＣ末端に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列をさらに含み、好ましくはＣ末端配列がアミノ酸配列Ｘ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）を含んでおり、Ｘ４が任意のアミノ酸であり、好ましくはＸ４がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである請求項２または３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項５】
プレＳ１ペプチド阻害剤が７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８または１１９アミノ酸を含みまたはからなる請求項２〜４のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項６】
プレＳ１ペプチド阻害剤がＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドまたはその機能的フラグメントを含んでおり、その機能が好ましくはＮＴＣＰへの結合、ＮＴＣＰの阻害、またはＮＴＣＰ活性の低下であり、好ましくはプレＳ１ペプチド阻害剤が
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５、８〜１５、７〜１５、６〜１５、５〜１５、４〜１５、３〜１５、２〜１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２１、９〜２２、９〜２３、９〜２４、９〜２５、９〜２６、９〜２７、９〜２８、９〜２９、９〜３０、９〜３１、９〜３２、９〜３３、９〜３４、９〜３５、９〜３６、９〜３７、９〜３８、９〜３９、９〜４０、９〜４１、９〜４２、９〜４３、９〜４４、９〜４５、９〜４６、９〜４７、９〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸８〜１６、７〜１７、６〜１８、５〜１９、４〜２０、３〜２１、または２〜２２、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜１５、２〜１６、２〜１７、２〜１８、２〜１９、２〜２０、２〜２１、２〜２２、２〜２３、２〜２４、２〜２５、２〜２６、２〜２７、２〜２８、２〜２９、２〜３０、２〜３１、２〜３２、２〜３３、２〜３４、２〜３５、２〜３６、２〜３７、２〜３８、２〜３９、２〜４０、２〜４１、２〜４２、２〜４３、２〜４４、２〜４５、２〜４６、２〜４７、または２〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５および１６〜２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８および９〜１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５および１６〜２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５、１６〜２０および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５、１６〜２０および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜４８または少なくとも１５アミノ酸からなるその一部分、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２〜４８、または、
上記の配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる請求項２〜５のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項７】
ＨＢＶウイルスがＨＢＶ株α１、ＨＢＶ株ＬＳＨ、ウッドチャックＨＢＶ、ウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）、オランウータンＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ゴリラＨＢＶ、ヒトＨＢＶ、ＨＢＶサブタイプＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲまたはＡＹＷ、またはＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨである請求項６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項８】
プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＴＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＶＫＤＤ  ＷＰＡＡＮ  ＱＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＫＡ  ＮＳＥＮＰ  ＤＷＤＬＮ  ＰＨＫＤＮ  ＷＰＤＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＱＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＱＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
１−ＭＧＱＮＬ  ＳＴＳＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＡＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＴ  ＷＰＤＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）
（−１０）−ＭＧＬＳＷ  ＴＶＰＬＥ  ＷＧＫＮＩ  ＳＴＴＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＲＮＰ  ＤＷＤＨＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＴＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
（−１１）−Ｍ  ＧＡＰＬＳ  ＴＴＲＲＧ  ＭＧＱＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＬＦＲＡ  ＮＳＳＳＰ  ＤＷＤＦＮ  ＴＮＫＤＳ  ＷＰＭＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）
（−１０）−ＭＧＬＳＷ  ＴＶＰＬＥ  ＷＧＫＮＬ  ＳＡＳＮＰ  ＬＧＦＬＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＫＫＤＰ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）
（−１１）−Ｍ  ＧＡＰＬＳ  ＴＡＲＲＧ  ＭＧＱＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＬＦＲＡ  ＮＳＳＳＰ  ＤＷＤＦＮ  ＴＮＫＤＮ  ＷＰＭＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）
１−ＭＧＬＮＱ  ＳＴＦＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＳＨＱＬＤ  ＰＬＦＫＡ  ＮＡＧＳＡ  ＤＷＤＫＮ  ＰＮＫＤＰ  ＷＰＱＡＨ  ＤＴＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＱＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）、または
少なくとも１５アミノ酸のその断片、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなり、
好ましくは
ＮＴＣＰ阻害剤がアミノ酸配列
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）、
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＱＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる請求項２〜７のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項９】
プレＳ１ペプチド阻害剤がＮ末端またはＮ末端に近接する１、２、３または４つ目のアミノ酸において少なくとも１つの疎水性部分によって修飾されており、疎水性部分修飾が好ましくはアシル化であり、アシル化が好ましくはミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、またはステアロイル（Ｃ１８）を用いたアシル化である請求項２〜８のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項１０】
プレＳ１ペプチド阻害剤がミリストイル−ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＫＶＧ−アミドである請求項２〜９のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項１１】
方法がプレＳ１阻害剤およびさらなるＮＴＣＰ阻害剤を投与することを含む請求項２〜１０のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項１２】
対象がヒトである請求項１〜１１のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項１３】
方法が原発性胆汁性肝硬変の症状の減少、または排除をもたらし、好ましくは方法が生化学的パラメータの正常化および炎症および線維化の進行の減少をもたらす請求項１〜１２のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項１４】
アテローム性動脈硬化が不安定なアテローム硬化性プラークの段階であり、方法がアテローム硬化性プラークの減少、解消または排除をもたらす請求項１〜１２のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【請求項１５】
ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患が２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨである請求項１〜１２のいずれかの使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の新規治療法に関する。特に、本発明は、前記疾患の治療のための、ＮＴＣＰ阻害剤、好ましくはプレＳ１ペプチド阻害剤、およびそれを含む組成物を提供する。ＮＴＣＰ阻害剤、好ましくはプレＳ１ペプチド阻害剤による前記疾患の治療方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
［アテローム性動脈硬化］
動脈硬化性血管疾患またはＡＳＶＤとしても知られている粥状動脈硬化は、白血球、特にマクロファージの浸潤および蓄積、およびその後の内膜の増殖およびプラークの出現に関連する疾患である。
【０００３】
粥状動脈硬化は、動脈の内膜における低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の蓄積によって開始され、ＬＤＬコレステロールの上昇は、心臓血管疾患の主要な危険因子である。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）は、血漿ＬＤＬコレステロール値を低下させ、主要な血管事象および心臓血管死の発生率を低下させるために広く使用されている。スタチンに加えて、過去数十年間にわたる研究により、コレステロールホメオスタシスに影響を与える多くの薬物の開発がもたらされた。例えば、エゼチミブは、コレステロール吸収に重要な役割を果たす腸の刷子縁膜上のタンパク質であるニーマン・ピック病Ｃ１様１（ＮＰＣ１Ｌ１）の作用を阻害する。胆汁酸金属イオン封鎖剤は、コレステロール吸収ならびに胆汁酸再吸収を阻害する。一方、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール値は疾患リスクと逆相関し、ＨＤＬは逆コレステロール輸送を媒介し、抗酸化活性を示す。ＨＤＬコレステロール値を上昇させるか、またはＨＤＬ機能を改善しようと試みた薬物療法が研究されてきたが、これまでのところ成功は限られている（Shih et al., 2013）。
【０００４】
治療選択肢の利用可能性にもかかわらず、粥状動脈硬化の治療には未だ満たされていない医療ニーズが存在する。特に進行した症候性の粥状動脈硬化の患者における既存のプラーク負荷の減少は未解決の問題である。
【０００５】
［原発性胆汁性肝硬変］
原発性胆汁性肝硬変は原発性胆道炎（ＰＢＣ）としても知られており、原因不明の慢性胆汁うっ滞性肝疾患である。門脈および門脈周囲炎症による進行性胆管損傷は、進行性線維症および最終的には肝硬変をもたらすことがある。今日までの証拠は、免疫学的および遺伝的要因がこの疾患において役割を果たすことを示唆している。罹患した個体は、典型的には、血清肝生化学的変数の無症候の上昇を伴う中年女性である。初期症状での疲労、掻痒、または説明できない高脂血症が原発性胆汁性肝硬変の診断を示唆することもある。
【０００６】
現在の証拠は、免疫媒介疾患である原発性胆汁性肝硬変の概念を支持する。細胞性および体液性の異常はいずれも指摘されている。門脈および門脈周囲の領域におけるＴリンパ球の免疫組織化学的染色は、ＣＤ４陽性Ｔ細胞およびＣＤ８陽性Ｔ細胞を示す。さらに、異常なサプレッサーＴ細胞活性が、患者の無症候性の第一度近親者で報告されている。上皮細胞損傷の領域で発現される細胞内接着分子（例えば、ＩＣＡＭ−１）も、原発性胆汁性肝硬変の病因に関与することがある（Talwalkar & Lindor、2003）。インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）が、改変された免疫機能および線維症に寄与することによってＰＢＣの病因に役割を果たすことも観察されている（Mueller et al, 1995）。
【０００７】
ＰＢＣの現在承認されている唯一の治療法は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＳＡ）およびオベチコール酸（ＯＣＡ）による胆汁酸療法である。ＰＢＣにおける両方の薬物の作用機序は、ＦＸＲおよびＴＧＦＲ−５を活性化する能力と関連しており、したがって抗炎症効果の発揮につながる。ＵＤＣＡは１９９７年にＰＢＣの治療のためにＦＤＡによる承認を受けた。しかし、ＵＤＣＡで治療された患者の約４０％は十分な生化学的応答を達成していない。
【０００８】
最近承認されたＯＣＡについては、重要な試験に参加した患者の９０％が、ベースラインの正常総ビリルビン（ＴＢ）および正常アルブミンの値を有する早期ＰＢＣを有したが、試験に参加した患者の大半はＵＤＣＡで治療を受けている。主要エンドポイントは、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびＴＢの両方の減少として予め指定されていたが、登録集団の性質のため、主要エンドポイントはＡＬＰ単独で決められた。１２か月の第３相臨床試験では、偽薬群の１０％の患者と比較して、ＯＣＡ滴定群では合計４６％、ＯＣＡ１０ｍｇ群では４７％の患者が主要エンドポイント（主にＡＬＰの減少による）を達成した。
【０００９】
したがって、ＰＢＣの治療において、特に進行した疾患を有する患者のための、著しい医療ニーズが存在する。
【００１０】
［ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患およびＮＡＳＨ］
インフラマソームは、ヌクレオチド結合ドメインおよびロイシンリッチリピート含有タンパク質（ＮＬＲ）またはＡＩＭ２、アダプタータンパク質ＡＳＣ、およびカスパーゼ−１からなるサイトゾル多量体タンパク質複合体である。それは、病原体および炎症に対する宿主防御において重要な役割を果たす（Davis et al., 2011; Martinon et al., 2006）。インフラマソームの活性化は、２型糖尿病、粥状動脈硬化、痛風、およびアルツハイマー病を含むいくつかの炎症性障害の病因に関与している。特に、蓄積されたデータは、２型糖尿病が炎症性疾患であることを強く示している。マクロファージおよび他の免疫細胞の慢性カロリー過剰による流入およびその後の増幅された炎症促進性環境は、Ｂ細胞障害およびインスリン抵抗性において重要な役割を果たす。臨床的に、上昇した循環ＩＬ−１βは、ヒトにおける２型糖尿病の発症の危険因子である。マウスモデルおよびヒト臨床試験は、ＩＬ−１βの拮抗作用が２型糖尿病の有望な治療法であることを示唆している（Schroder, et al., 2010; Guo et al., 2016）。
【００１１】
胆汁酸は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）などのいくつかの核内受容体に結合して活性化することがよく知られている。ＦＸＲは、肝臓および腸において高度に発現され、胆汁酸、脂質およびグルコース代謝に関与する特定の標的遺伝子の転写を調節する。最近の研究は、胆汁酸がＧタンパク質共役受容体ＴＧＲ５（またはＧタンパク質共役胆汁酸受容体１）のリガンドとしても働くことを明らかにした。ＴＧＲ５は、様々な組織および細胞型で発現され、胆嚢、腸、胎盤および脾臓における発現が比較的高い。以前のインビトロ研究は、ＴＧＲ５の活性化が、炎症誘発性サイトカイン産生および単球／マクロファージの貪食作用を抑制することを示した。インビボ研究は、ＴＧＲ５の免疫抑制特性が、組織浸潤および免疫細胞の活性化がそれらの開始および発生の特徴である、粥状動脈硬化および糖尿病などの代謝性疾患における保護的役割も含むことを示した。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療において、ＦＸＲおよびＴＧＲ５のシグナル伝達の抗炎症および抗線維化の特性を首尾よく使用することができる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、患者における原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）の治療方法に使用するためのＮＴＣＰ阻害剤を提供する。また、有効量のＮＴＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に提供することによる、患者における原発性胆汁性肝硬変の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻害剤の投与は、生化学的パラメーターの正常化および炎症および線維化の進行の減少を含む、原発性胆汁性肝硬変の改善をもたらすことが想定される。本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、個別にまたは一緒に、および/または原発性胆汁性肝硬変の治療のための他の薬物と組み合わせて患者に投与することができる。
【００１３】
本発明はさらに、患者における粥状動脈硬化の治療方法に使用するためのＮＴＣＰ阻害剤を提供する。また、有効量のＮＴＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に提供することによる、患者における粥状動脈硬化の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻害剤の投与は、アテローム硬化性プラークの減少、再吸収または排除を含む、アテローム性動脈硬化状態の改善をもたらすことが想定される。本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、個別にまたは一緒に、および／またはアテローム性動脈硬化の治療のための他の薬物と組み合わせて患者に投与することができる。
【００１４】
本発明はさらに、患者における他のＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法に使用するためのＮＴＣＰ阻害剤を提供する。具体的には、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨの治療が提供される。また、有効量のＮＴＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に提供することによる、患者における上で定義したＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻害剤の投与は、生化学的パラメーターの正常化および疾患進行の改善を含む、ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の改善をもたらすことが想定される。本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、個別にまたは一緒に、および／またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療のための他の薬物と組み合わせて患者に投与することができる。
【００１５】
一態様において、本発明のＮＴＣＰ阻害剤は、プレＳ１ペプチド阻害剤であってもよく、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）からなるペプチドを含み、Ｘ０は任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ましくはＦである。プレＳ１ペプチド阻害剤は、さらにＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列を含んでいてもよい。Ｎ末端配列は、４アミノ酸を超える任意の長さであってもよいが、好ましくは１９アミノ酸を超えない。Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、側鎖にアミノ基を有することが好ましい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）を含んでいてもよく、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸であり、Ｎ末端において、好ましくはＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）に直接結合している。好ましくは、Ｘ１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、Ｘ２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および／またはＸ３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含んでいてもよく、Ｘ０は、任意のアミノ酸であり、Ｘ１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、Ｘ２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、そしてＸ３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。
【００１６】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、さらにＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列を含んでいてもよい。Ｃ末端配列は、任意の長さであってもよく、好ましくは９３アミノ酸以下、３５アミノ酸以下、２０アミノ酸以下、または１０アミノ酸以下であってもよい。プレＳ１ペプチド阻害剤は、Ｃ末端アミノ酸配列Ｘ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）を含んでいてもよく、Ｘ４は、任意のアミノ酸である。好ましくは、Ｘ４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。Ｃ末端配列は、好ましくはＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）に直接結合している。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０ＰＸ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）を含んでいてもよく、Ｘ０は、任意のアミノ酸であり、そしてＸ４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。
【００１７】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３ＮＰＬＧＦＸ０ＰＸ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）を含んでいてもよく、Ｘ０は、任意のアミノ酸であり、Ｘ１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、Ｘ２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、Ｘ３ は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳであり、そしてＸ４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。
【００１８】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、７〜１１９アミノ酸、１５〜４７アミノ酸、または１５〜２５アミノ酸の任意の長さであってもよい。プレＳ１ペプチド阻害剤は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７４、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、などのアミノ酸長であってもよい。
【００１９】
プレＳ１ペプチド阻害剤に含まれるアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）は、標準的なプレＳペプチドナンバリングによれば、ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸位置９〜１５と一致する。上記アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）およびＸ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）は、ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの、それぞれ、アミノ酸位置４〜８と１６〜２１と一致する。
【００２０】
したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチド、またはその機能的断片を含んでいてもよい。断片の機能性は、例えば、ＮＴＣＰに結合する能力、ＮＴＣＰを阻害する能力、またはＮＴＣＰ活性を低下させる能力に基づいて評価することができる。
【００２１】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、標準的なプレＳペプチドナンバリングによれば、ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５を含んでいてもよい。あるいは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、さらにプレＳ１ペプチドのアミノ酸４〜８、３〜８、２〜８、および／またはＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸１６、１６〜１７、１６〜１８、１６〜１９、１６〜２０、または１６〜を含んでいてもよい。プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２〜４８または２〜２１を含んでいてもよく、またはそれからなるものであってもよい。また、また、上記の配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の配列同一性を有するプレＳ１ペプチド阻害剤が考えられる。
【００２２】
ＨＢＶウイルスは、任意のＨＢＶウイルスであってもよく、例えばＨＢＶ株α１、ＨＢＶ株ＬＳＨ、ウッドチャックＨＢＶ、ウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）、オランウータンＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ゴリラＨＢＶ、ヒトＨＢＶ、ＨＢＶサブタイプＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲまたはＡＹＷ、またはＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨであってもよい。
【００２３】
代表的なプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１共通配列の２位と４８位の間のアミノ酸配列
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、または
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｃ配列の２位と４８位の間のアミノ酸配列
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＱＶＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）、または
４６位のアミノ酸置換（Ｇｌｎ（Ｑ）→Ｌｙｓ（Ｋ））を有するＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｃ配列の２位と４８位の間のアミノ酸配列
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）、または
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｄ配列の２位と４８位の間のアミノ酸配列
ＧＱＮＬ  ＳＴＳＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＡＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＴ  ＷＰＤＡＮ  ＫＶＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）
を含む。
【００２４】
また、長さが少なくとも１５アミノ酸の上記アミノ酸配列の断片、ならびに上記の代表的配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列も考えられ、プレＳ１ペプチド阻害剤の活性は維持される。活性は、ＮＴＣＰ結合、ＮＴＣＰ阻害、ＮＴＣＰ活性の低下のいずれかを含む。また、活性は、ＮＴＣＰへのＨＢＶの結合の防止または低減であってもよい。
【００２５】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、Ｎ末端またはその周辺において１つ以上の疎水性部分によって修飾されてもよい。疎水性部分修飾は、アシル化、例えば、ミリストイルまたはステアロイルによるアシル化、によって行うことができる。
【００２６】
好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）のアミノ酸配列を有し、ペプチドは、ミリストイルによってＮ末端が修飾されている。
【００２７】
好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、以下の化学式を有するミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂである。
Ｎ−ミリストイル−グリシル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−セリル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−セリル−Ｌ-アスパラギニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−グリシンアミド、酢酸塩
【００２８】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、ペプチド形態の分解を保護するために、Ｃ末端または他の場所でさらに修飾されていてもよい。この目的のために使用することができる代表的な保護部分は、Ｄ−アミノ酸、環状アミノ酸、修飾アミノ酸、グリカン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの天然または合成のポリマーである。
【００２９】
本発明のプレＳ１ペプチド阻害剤、特にミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂは、ＮＴＣＰ部位、すなわち肝細胞におけるプレＳ１ペプチド阻害剤の濃度が約１〜１０ｎＭのＫｉと同等以上になるような投与量で患者に投与してもよい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤の１日用量は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ、最も好ましくは５ｍｇであってもよい。また、プレＳ１ペプチド阻害剤の１日用量は、約０．００１４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．２８ｍｇ／ｋｇ体重（１ｍｇ〜２０ｍｇ）であってもよい。
【００３０】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年間、または３年間、または４年間以上投与されてもよい。
【００３１】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮などの任意の適切な経路によって、吸入または座薬によって、好ましくは静脈内または皮下に投与されてもよい。
【００３２】
別の態様では、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰの産生および／または機能を予防または低減するプレＳ１ペプチド阻害剤以外の化合物または薬剤であってもよい。
【００３３】
本発明のＮＴＣＰ阻害剤は、個別にまたは一緒に投与されてもよい。特に、上記のプレＳ１ペプチド阻害剤は、別のＮＴＣＰ阻害剤と共に投与されてもよい。２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤は、同時に／付随して投与されてもよい。この投与予定によれば、２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤の投与は適時に重複する。２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤の投与期間は、同一であっても本質的に同一であってもよい。例えば、プレＳ１ペプチド阻害剤および別のＮＴＣＰ阻害剤は、少なくとも１つのサイクル、または１つ以上のサイクル（２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクルなど）を含むコースで投与されてもよい。１サイクルの期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間以上であってもよい。１サイクルの期間は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間であってもよい。１コースの期間は、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年間、または３．０年間、または４．０年間であってもよい。例えば、プレＳ１ペプチド阻害剤ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂの２４週間コースは、別のＮＴＣＰ阻害剤の２４週間コースと同時に投与されてもよい。この投与計画では、ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂは、毎日投与されてもよく、別のＮＴＣＰ阻止剤は、毎週投与されてもよい。この投与計画では、プレＳ１ペプチド阻害剤と別のＮＴＣＰ阻害剤は、同時に、例えば本質的に同じ時間にまたは単一の組成物で投与されてもよい。
【００３４】
プレＳ１ペプチド阻害剤およびさらなるＮＴＣＰ阻害剤は、成分の種類に応じて、様々な送達経路によって患者に投与されてもよい。投与経路には、局所的に、経腸経路（例えば、経口および直腸）、非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内）が含まれる。好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、皮下に送達される。
【００３５】
本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバントを含む医薬組成物中にあってもよい。
【００３６】
本発明は主にヒトの治療を目的としているが、任意の哺乳動物の治療も含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】胆汁酸は、ＮＬＲＰ３インフラマソームが媒介するＩＬ−１βの分泌を抑制する。（Ａ）リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激された骨髄由来のマクロファージ（ＢＭＤＭ）を指示された５０ｍＭの胆汁酸（ＢＡ）で処理し、次いでニゲリシンで４５分間刺激した。ＩＬ−１βの放出について上清をＥＬＩＳＡにより分析した。（Ｂ）および（Ｃ）ＬＰＳで刺激されたＢＭＤＭを異なる用量のＴＬＣＡで処理し、次いでニゲリシンで４５分間刺激した。ＩＬ−１β（Ｂ）およびＩＬ−１８（Ｃ）の放出について上清をＥＬＩＳＡにより分析した。Guo et al., 2016より。
【図２】胆汁酸種は、ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂによって差次的に影響される。
【図３】ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂに応答したＴＬＣＡ上昇。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明は、部分的には、ＮＴＣＰ阻害剤の投与が、血液胆汁酸レベルの上昇およびＦＸＲおよびＴＧＲ−５によって媒介される免疫調節シグナル伝達の増加につながるという知見に基づいている。ＦＸＲおよびＴＧＲ−５を通じた胆汁酸媒介シグナル伝達は、胆汁酸合成および腸肝再循環だけでなく、脂質、グルコースおよびエネルギーの恒常性も調節するいくつかの代謝経路を調節する。さらに、ＦＸＲおよびＴＧＲ５のアゴニストは、抗炎症性および抗線維性の特性を示し、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むいくつかの肝臓および代謝性の疾患の治療のためのこれらの薬剤を興味深い候補にしている。特に、Guo et al., 2016は、異なる胆汁酸が、ＮＬＲＰ３インフラマソーム阻害を介して炎症および代謝障害を制御することを実証している。著者らが試験したすべての胆汁酸は、そのような特性を示すが、リトコール酸（ＬＣＡ）およびそのタウリン結合体のタウロリトコール酸（ＴＬＣＡ）が特に有効であった。例えば、マクロファージにおける炎症促進性サイトカインＩＬ−１β形成の阻害は、ＬＣＡおよびＴＬＣＡで最も顕著であった（図１）。胆汁酸媒介ＴＧＲ５シグナル伝達は、ＮＲＬＰ３インフラマソームのユビキチン化、およびアデニル酸シクラーゼおよびプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）に依存する経路を介した阻害を誘導するという、本発明者によって提供された強力な証拠もある。
【００３９】
アミノ酸配列ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）を有するＮＴＣＰ阻害ペプチドであるミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂを用いて完了したヒトの臨床試験は、血中胆汁酸レベルの有意な上昇（図２）、および、特に、ＴＬＣＡレベルの上昇（図３）を誘導した。治療に付随する胆汁酸の上昇に関連する副作用はなかった。したがって、本発明のＮＴＣＰ阻害剤を用いたヒト患者の治療は、ＴＧＲ５シグナル伝達および抗炎症性の増加、抗線維性および他の有益な効果を導き、結果として、臨床的有用性および本出願に開示される障害のための疾患修飾をもたらすことが期待される。
【００４０】
さらに、ＰＢＣおよび原発性硬化性胆管炎などの胆汁うっ滞性障害において、肝細胞の損傷は、肝臓細胞中の胆汁酸の蓄積と部分的に関連している可能性がある。胆汁酸の肝臓再摂取の遮断は、細胞内胆汁酸濃度を低下させ、肝細胞の負荷を軽くし、したがって肝機能を改善する。
【００４１】
本発明は、さらに、部分的には、Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害薬を用いたアテローム性動脈硬化の治療が、アテローム硬化性プラークの減少、再吸収または排除をもたらすという予期されていなかった知見に基づいている。ＰＢＣ患者は、高ＬＤＬレベルを有することが知られているが、アテローム性動脈硬化の証拠は不足している。上昇した胆汁酸がアテローム硬化性障害を減少させる機構は、複雑であり、逆コレステロール輸送の活性化、それぞれの遺伝子の誘導、胆汁酸の直接洗剤機能を含む。ＮＴＣＰは、血流から肝臓への結合胆汁酸の再取り込みの５０％以上を担うので、ＮＴＣＰ遮断は、ヒトおよび実験動物で観察されるように、血液中の胆汁酸レベルの上昇をもたらす。上記のように、ＮＴＣＰ阻止剤ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂを用いたヒト臨床試験において、本発明者は上昇した胆汁酸濃度を測定したが、この上昇に関連する副作用はなかった。したがって、ＮＴＣＰ阻害剤を用いた治療は、血流中の胆汁酸レベルの上昇を臨床的に抑制し、その結果、上昇した胆汁酸濃度に付随する抗アテローム硬化性の効果をもたらす可能性がある。
【００４２】
したがって、本発明は、患者における、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨを含む、アテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法に使用されるＮＴＣＰ阻害剤を提供する。また、有効量のＮＴＣＰ阻害剤をそれを必要とする患者に投与することによる、患者における上記疾患の治療方法も提供される。ＮＴＣＰ阻害剤の投与は、疾患症状の改善、寛解または放散、および疾患の有効な治療につながることが想定される。
【００４３】
［ＮＴＣＰ］
ナトリウム／胆汁酸共輸送体は、ナトリウム／Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）としても知られており、ヒトにおいてＳＬＣ１０Ａ１（溶質輸送体ファミリー１０メンバー１）遺伝子によってコードされるタンパク質である。
【００４４】
ナトリウム／胆汁酸共輸送体は、胆汁酸の腸肝循環に関与する内在性膜糖タンパク質である。２つの相同輸送体が胆汁酸の再吸収に関与しており、１つは頂端に局在して腸管内腔、胆管および腎臓から吸収し（ＳＬＣ１０Ａ２）、他方のナトリウム依存性共輸送体は肝細胞の基底膜において見られる（ＳＬＣ１０Ａ１）。
【００４５】
胆汁形成は肝臓の重要な機能である。胆汁酸塩は胆汁の主成分であり、肝細胞によって胆汁に分泌され、小腸に運ばれ、そこで脂肪消化を補助する。肝臓では、肝細胞は血漿から胆汁塩を取り込み、進行中の腸肝循環のために（主に胆汁塩輸出ポンプ（ＢＳＥＰ）経由で）胆汁中に胆汁塩を再び分泌する。肝細胞への胆汁塩の取り込みは、主にＮＴＣＰによってナトリウム依存的に起こる。ＮＴＣＰの輸送特性は広範に特徴付けられている。これは、輸送体（ＳＬＣ１０Ａ１）の溶質輸送体ファミリーの起電性メンバーであり、主に胆汁酸塩および硫酸化化合物を輸送するが、甲状腺ホルモン、薬物および毒素などのさらなる基質の輸送も媒介することができる。それは、生理学的および病態生理学的な条件下で高度に制御される。ＮＴＣＰの制御は、肝細胞に対する胆汁塩負荷の変化に対処し、肝疾患中の細胞障害量の胆汁塩の侵入を防ぐ。
【００４６】
ＮＴＣＰについては、広い範囲の基質を検出することができた。ＮＴＣＰは、非結合胆汁酸ならびにタウリン結合胆汁酸およびグリシン結合胆汁酸を輸送し、硫酸化胆汁酸も輸送し、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）とは対照的に、ステロイド硫酸塩、および甲状腺ホルモンも輸送する。ロスバスタチンおよびミカファンギンのような薬物も、ＮＴＣＰに親和性を有することが示されている。最近のデータは、ＮＴＣＰの阻害剤として同定されているＦＤＡ承認の薬物を示している。それらのほとんどは、抗真菌薬、抗高脂血症薬（シンバスタチン）、抗高血圧薬、抗炎症薬、またはグルココルチコイド薬である。
【００４７】
ＮＴＣＰを介して肝細胞に輸送される胆汁酸の例は、コール酸、タウリン結合胆汁酸またはグリシン結合胆汁酸およびそれらの塩（タウリンまたはグリシンが結合したジヒドロキシ胆汁酸およびトリヒドロキシ胆汁酸）であり、タウロコール酸、グリココール酸、タウロデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、硫酸化胆汁酸およびそれらの塩などが挙げられる。
【００４８】
いかなる理論または作用様式にも束縛されるものではなく、本出願は、ＮＴＣＰの遮断が、血中の胆汁酸レベルを上昇させることにより、プラークなどのアテローム硬化性障害、特に破裂電位が上昇した脆弱なプラークに思いがけなく重大な有利な効果を及ぼすことを教示している。コレステロールレベル、特に血液中のＬＤＬレベルを低下させることによりアテローム硬化性障害の進行を遅らせることになっていた予防措置に主に焦点を当てた以前の治療とは対照的に、本発明により提供される治療は、既に存在するアテローム硬化性障害を標的とし、それらの有意な減少、脱離または完全な排除をもたらす。したがって、この療法は、確立された療法では治療を達成できなかった患者に大きな利益をもたらす。
【００４９】
［プレＳ１ペプチド阻害剤］
一態様において、患者におけるアテローム性動脈硬化の治療方法に使用されるＮａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤は、プレＳ１ペプチド阻害剤である。プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含むペプチド、を含み／からなり、Ｘ０は任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ましくはＦである。上記ペプチドは、長さが少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５アミノ酸であってもよく、またはそれより長くてもよいことが理解される。
【００５０】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列をさらに含んでいてもよい。Ｎ末端配列は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９アミノ酸からなることができる。Ｎ末端配列は、４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、４〜１１、４〜１２、４〜１３、４〜１４、４〜１５、４〜１６、４〜１７、４〜１８、４〜１９アミノ酸からなることができる。
【００５１】
Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、側鎖にアミノ基を有していてもよい。Ｎ末端配列の前記少なくとも１つのアミノ酸は、リジン、α−アミノグリシン、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチン、α，β−ジアミノプロピオン酸、好ましくはリジンから選択される。Ｎ末端配列の前記少なくとも１つのアミノ酸は、Ｎ末端配列のＮ末端に位置していてもよい。Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１アミノ酸であり、またはＮ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸は、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９または１〜１０アミノ酸である。
【００５２】
Ｎ末端配列は、アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）を含んでいてもよく、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸である。好ましくは、アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）において、
Ｘ１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および／または、
Ｘ３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。
【００５３】
アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）は、ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に直接結合していてもよい。
【００５４】
したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含んでいてもよく、
Ｘ０は、任意のアミノ酸であり、
Ｘ１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および、
Ｘ３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである。
【００５５】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＣ末端に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列をさらに含んでいてもよい。
【００５６】
Ｃ末端配列は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２または９３アミノ酸からなるものであってもよい。Ｃ末端配列は、１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２１、１〜２２、１〜２３、１〜２４、１〜２５、１〜２６、１〜２７、１〜２８、１〜２９、１〜３０、１〜３１、１〜３２、１〜３３、１〜３４、または１〜３５アミノ酸からなるものであってもよい。
【００５７】
Ｃ末端配列は、アミノ酸配列Ｘ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）を含んでいてもよく、Ｘ４は、任意のアミノ酸である。好ましくは、Ｘ４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。
【００５８】
アミノ酸配列Ｘ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）は、ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＣ末端に直接結合していてもよい。
【００５９】
したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０ＰＸ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）を含んでいてもよく、
Ｘ０は、任意のアミノ酸であり、および、
Ｘ４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。
【００６０】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、Ｎ末端とＣ末端の両方の配列を含んでいてもよい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３ＮＰＬＧＦＸ０ＰＸ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）を含んでいてもよく、
Ｘ０は、任意のアミノ酸であり、
Ｘ１は、Ｌ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ２は、Ｔ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、
Ｘ３は、Ｐ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳであり、および、
Ｘ４は、Ｄ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである。
【００６１】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８または１１９アミノ酸、を含む／からなる、ものであってもよい。
【００６２】
また、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドまたはその機能的フラグメントを含んでいてもよい。好ましくは、機能は、ＮＴＣＰへの結合、ＮＴＣＰの阻害、またはＮＴＣＰ活性の低下である。
【００６３】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）は、感染した肝細胞の細胞質においてプレゲノムＲＮＡ転写物の逆転写を介してそれらのゲノムを複製する、小さなエンベロープＤＮＡウイルスである。それらは、ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーに分類され、哺乳動物（霊長類およびげっ歯類）および鳥類に適応し、急性および持続性の感染を引き起こす。ＨＢＶ感受性細胞株ＨｅｐａＲＧにおける研究、および初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）および初代ツパイ属ベランゲリ（Ｔｕｐａｉａ  ｂｅｌａｎｇｅｒｉ）肝細胞に基づく系における研究から、３つのウイルスエンベロープタンパク質のうちの２つにおける異なるサブドメインにウイルス感染性を割り当てることができることが明らかになった。３つのＨＢＶエンベロープタンパク質は、Ｌ（大）、Ｍ（中）およびＳ（小）と呼ばれる。それらは、小胞体（ＥＲ）由来の脂質二重層中に包埋されたタンパク質性の外側ウイルス殻を形成する。それらのコードｍＲＮＡは、単一のオープンリーディングフレームに由来する。それらの３つの開始コドンは、一致しているので、脂質二重層中の４つの推定膜貫通へリックス（ＴＭドメイン）を介してタンパク質を固定するＣ末端２２６アミノ酸長のＳドメインを共有する。Ｓタンパク質は、粒子形成を促進し、それによってウイルスの集合において重要な機能を果たす。さらに、Ｓドメインは、ウイルス侵入に関与することが示されている。ＳドメインのＮ末端に連結されたＭおよびＬタンパク質は、２つの親水性の伸長部を有し、１つは５５アミノ酸であり、遺伝子型に応じて、１つは１０８（遺伝子型Ｄ）アミノ酸、１１８（遺伝子型ＥおよびＧ）アミノ酸、または１１９（遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、Ｈ）アミノ酸であり、それぞれプレＳ２（Ｍ）およびプレＳ１（Ｌ）と呼ばれる。すべてのヘパドナウイルスのＬタンパク質は、Ｎ−ミリストイルトランスフェラーゼの認識モチーフを含み、したがってこの改変を受ける。ウイルスの付着、特異的受容体の結合、または融合の重要な要素が、Ｌ、ＭおよびＳタンパク質内で同定されている。
【００６４】
ＨＢＶのプレＳ１ポリペプチドに由来するペプチドは、細胞（肝細胞）へのウイルス侵入の阻害剤、すなわちＨＢＶ／ＨＤＶ侵入阻害剤として以前に同定されている。現在臨床試験中のＨＢＶ／ＨＤＶ侵入阻害剤の例は、直鎖状４７アミノ酸化学合成ペプチド（ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂの商品名で知られている）であり、それは、天然に存在するＬ−アミノ酸からなり、Ｎ末端ミリストイル部分およびＣ末端カルボキサミドを有する、大（Ｌ）ＨＢＶ表面タンパク質のプレＳ１ドメインに由来する。
【００６５】
本発明によれば、これらのプレＳ１由来ペプチドを、ＮＴＣＰ阻害剤として、すなわち、プレＳ１ペプチド阻害剤として使用することができる。
【００６６】
したがって、本発明により使用されるプレＳ１ペプチド阻害剤は、任意のＨＢＶウイルスの、特に任意のＨＢＶの株、遺伝子型またはサブタイプの、大（Ｌ）ＨＢＶ表面タンパク質、プレＳ１の、Ｎ末端ドメインに由来するものであってもよい。ＨＢＶの例は、ヒトＨＢＶ、ゴリラＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ウッドチャックＨＢＶ、ウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）である。ＨＢＶ株の例は、ＨＢＶ株α１およびＨＢＶ株ＬＳＨ（チンパンジー単離株）である。ＨＢＶサブタイプの例は、ＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲおよびＡＹＷである。ＨＢＶ遺伝子型の例は、ヒトＨＢＶの遺伝子型Ａ〜Ｈである。標準的なＨＢＶ命名法によれば、プレＳ１ペプチドは、１１〜１０８のアミノ酸座標を有する。遺伝子型Ｄと比較して、他のすべての遺伝子型は、追加の１０（ＥおよびＧ）または１１（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＨ）のＮ末端プレＳ１アミノ酸を含む。したがって、ウイルスのプレＳ１ペプチドは、ウイルスの株、遺伝子型またはサブタイプに応じて、異なるアミノ酸座標を有していてもよく、したがって異なる長さを有していてもよい。
【００６７】
配列アラインメントは、種々の遺伝子型のプレＳ１ペプチドがペプチド長に沿って保存領域を共有することも示している。高度に保存された領域は、アミノ酸位置９〜２１の間に位置している。さらに、個々の高度に保存されたアミノ酸は、アミノ酸２〜６に位置している。これらの保存された配列は、チンパンジー、ゴリラ、およびウーリーモンキーから単離されたＢ型肝炎ウイルスにも存在する。
【００６８】
実験的証拠は、合成ＨＢＶプレＳ１由来ペプチドのＨＢＶ感染を妨げる能力が、保存されたプレＳ−１領域内のいくつかのアミノ酸の存在に依存することを示している。したがって、ペプチド活性にとって重要なのは、プレＳ１のアミノ酸位置９と１５との間の領域、特にこの領域内のアミノ酸１１、１２、１３、１４および／または１５である。さらに、位置２の９の間の領域内のいくつかのアミノ酸の置換は、プレＳ１ペプチドのＨＢＶ阻害活性を低下させ、それによればアミノ酸９が必須であると思われる。ＨＢＶプレＳ１由来ペプチドの阻害活性に寄与する可能性があるさらなる領域は、アミノ酸２〜８、１６〜２０、およびそれほど顕著な範囲ではないが、３４〜４８である。これらの保存されたアミノ酸は、プレＳ１ペプチドがＮＴＣＰを阻害する能力にとっても重要である。
【００６９】
したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１のアミノ酸−１１〜１０８（ＨＢＶプレＳ１全体）またはこの領域内の任意の部分に及んでいてもよい。以下、標準的なＨＢＶアミノ酸ナンバリングについて言及する。特に、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸−１１〜７８に及んでいてもよい。いくつかの遺伝子型では、最初の１０個（遺伝子型ＥおよびＧ）または１１個（遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、ＦおよびＨ）のアミノ酸は欠けている。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶのアミノ酸１〜７８に及んでいてもよい。アミノ酸４８を越える、すなわち、アミノ酸４９〜１０８の１つ以上のアミノ酸は欠けていてもよい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸−１１〜４８に及んでいてもよい。−１１〜４８の範囲内で、最初の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１アミノ酸は、省略されてもよい。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸１〜４８に及んでいてもよい。アミノ酸１（Ｍｅｔ）は、欠けていもよい。それぞれのプレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸２〜４８に及んでもよく、任意にＣ末端にさらなるアミノ酸を含んでいてもよい。２〜４８の範囲内で、アミノ酸２〜２１および３４〜４８は、プレＳ１ペプチド阻害剤の機能にとって、アミノ酸２１〜３３よりも重要である。アミノ酸９〜１５、特に１１〜１５が最も重要である。したがって、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸２〜４８またはそのトランケートされた部分からなるものであってもよい。あるいは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、アミノ酸２〜４８またはそのトランケートされた部分を含んでいてもよい。
【００７０】
トランケートされた部分は、プレＳ１ペプチドのいずれかの末端からのアミノ酸欠失によって得られてもよく、４６〜７アミノ酸の長さを有していてもよい。特に、トランケートされた部分は、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、または７アミノ酸の長さを有していてもよい。
【００７１】
トランケートされた部分は、好ましくは、アミノ酸９〜１５、１０〜１５、または１１〜１５を含む。トランケートされた部分は、好ましくは、アミノ酸１１〜１５からなる。トランケートされた部分は、アミノ酸１１〜１５に隣接するアミノ酸の追加によって徐々に伸長されてもよい。例えば、トランケートされた部分は、アミノ酸２〜１５、３〜１５、４〜１５、５〜１５、６〜１５、７〜１５、８〜１５、９〜１５または１０〜１５からなるものであってもよい。この実施例では、さらにトランケートされた部分を提供するために、アミノ酸１６〜４８のいずれかが使用されてもよい。
【００７２】
別の例では、トランケートされた部分は、アミノ酸２〜１５、２〜１６、２〜１７、２〜１８、２〜１９、２〜２０、２〜２１、２〜２２、２〜２３、２〜２４、２〜２５、２〜２６、２〜２７、２〜２８、２〜２９、２〜３０、２〜３２、２〜３２、２〜２７、２〜２８、２〜２９、２〜３０、２〜３１、２〜３２、２〜３３、２〜３４、２〜３５、２〜３６、２〜３７、２〜３８、２〜３９、２〜４０、２〜４１、２〜４２、２〜４３、２〜４４、２〜４５、２〜４７または２〜４８からなるものであってもよい。この実施例では、さらにトランケートされた部分を提供するために、アミノ酸３〜１１のいずれかが使用されてもよい。
【００７３】
トランケートされた部分のさらなる例は、アミノ酸９〜１５、２〜２１、５〜２１、２〜１５、２〜２０、２〜２５、２〜３０、２〜３５、２〜４０である。
【００７４】
上述のプレＳ１ペプチド阻害剤に含まれるＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）は、ＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸位置９〜１５と一致する。
【００７５】
プレＳ１ペプチドのトランケートされた部分は、ＮＴＣＰへの結合および／またはＮＴＣＰの阻害におけるプレＳ１ペプチドの機能を保持する、プレＳ１ペプチドの機能的フラグメントであってもよい。
【００７６】
したがって、本発明において使用されるプレＳ１ペプチド阻害剤は、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５、８〜１５、７〜１５、６〜１５、５〜１５、４〜１５、３〜１５、２〜１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２１、９〜２２、９〜２３、９〜２４、９〜２５、９〜２６、９〜２７、９〜２８、９〜２９、９〜３０、９〜３１、９〜３２、９〜３３、９〜３４、９〜３５、９〜３６、９〜３７、９〜３８、９〜３９、９〜４０、９〜４１、９〜４２、９〜４３、９〜４４、９〜４５、９〜４６、９〜４７、９〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸８〜１６、７〜１７、６〜１８、５〜１９、４〜２０、３〜２１、または２〜２２、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくとも２〜１５、２〜１６、２〜１７、２〜１８、２〜１９、２〜２０、２〜２１、２〜２２、２〜２３、２〜２４、２〜２５、２〜２６、２〜２７、２〜２８、２〜２９、２〜３０、２〜３１、２〜３２、２〜３３、２〜３４、２〜３５、２〜３６、２〜３７、２〜３８、２〜３９、２〜４０、２〜４１、２〜４２、２〜４３、２〜４４、２〜４５、２〜４６、２〜４７、または２〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５および１６〜２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８および９〜１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５および１６〜２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５、１６〜２０および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５、１６〜２０および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜４８または少なくとも１５アミノ酸からなるその一部分、または
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２〜４８
を含むものであってもよく、または、からなるものであってもよい。
【００７７】
また、プレＳ１ペプチド阻害剤は、上記の配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列であってもよい。
【００７８】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、種々のＨＢＶウイルス、例えば、種々の遺伝子型、株またはサブタイプ、のプレＳ１ペプチドに由来するものであってもよい。特に、プレＳ１ペプドド阻害剤は、遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨ、またはサブタイプＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲおよびＡＹＷのプレＳ１に由来するものであってもよい。種々のＨＢＶウイルス由来のプレＳ１ペプチドは、通常、相同体である。様々な種由来の相同体は、構造的および機能的類似性を有し、通常、共通の進化的祖先を共有する。将来同定されるさらなる遺伝子型、株またはサブタイプ由来のプレＳ１相同体は、プレＳ１ペプチド阻害剤として同様に適切であることが想像される。また、プレＳ１ペプチド阻害剤は、プレＳ１共通配列に由来するものであってもよい。
【００７９】
様々な遺伝子型および共通配列の、アミノ酸−１１または−１０または１（遺伝子型に依存する）および４８との間のＨＢＶプレＳ１配列の例を以下に示す。
ＨＢＶプレＳ１共通配列（位置（−１１）〜４８）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＴＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ａ配列（位置（−１１）〜４８）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＶＫＤＤ  ＷＰＡＡＮ  ＱＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｂ配列（位置（−１１）〜４８）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＫＡ  ＮＳＥＮＰ  ＤＷＤＬＮ  ＰＨＫＤＮ  ＷＰＤＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｃ配列（位置（−１１）〜４８）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＱＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＱＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｄ配列（位置１〜４８）
１−ＭＧＱＮＬ  ＳＴＳＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＡＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＴ  ＷＰＤＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｅ配列（位置（−１０）〜４８）
（−１０）−ＭＧＬＳＷ  ＴＶＰＬＥ  ＷＧＫＮＩ  ＳＴＴＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＲＮＰ  ＤＷＤＨＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＴＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｆ配列（位置（−１１）〜４８）
（−１１）−Ｍ  ＧＡＰＬＳ  ＴＴＲＲＧ  ＭＧＱＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＬＦＲＡ  ＮＳＳＳＰ  ＤＷＤＦＮ  ＴＮＫＤＳ  ＷＰＭＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｇ配列（位置（−１０）〜４８）
（−１０）−ＭＧＬＳＷ  ＴＶＰＬＥ  ＷＧＫＮＬ  ＳＡＳＮＰ  ＬＧＦＬＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＫＫＤＰ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）
ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｈ配列（位置（−１１）〜４８）
（−１１）−Ｍ  ＧＡＰＬＳ  ＴＡＲＲＧ  ＭＧＱＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＬＦＲＡ  ＮＳＳＳＰ  ＤＷＤＦＮ  ＴＮＫＤＮ  ＷＰＭＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）
【００８０】
ウーリーモンキーＷＭＨＢＶ由来のアミノ酸１〜４８のプレＳ１配列を以下に示す。
１−ＭＧＬＮＱ  ＳＴＦＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＳＨＱＬＤ  ＰＬＦＫＡ  ＮＡＧＳＡ  ＤＷＤＫＮ  ＰＮＫＤＰ  ＷＰＱＡＨ  ＤＴＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
【００８１】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、ＮＴＣＰ阻害剤活性を実質的に低下させない１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換を含んでいてもよい。好ましくは、ＮＴＣＰ阻害剤活性は、２桁以上減少してはならない。特に、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０倍の減少が許容される。ＮＴＣＰ阻害剤活性は、ＩＣ５０またはＩＣ９０の期間で測定することができる。アミノ酸置換は、保存的または非保存的であってもよい。アミノ酸置換は、好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤のＮＴＣＰ阻害活性にとって重要なアミノ酸に影響を与えない。アミノ酸２〜２１に及ぶプレＳ１の高度に保存された部分内に位置する個々のアミノ酸は、この領域外のアミノ酸よりも活性にとって重要である。この領域内では、アミノ酸９〜１５がさらにより重要である。これらのうち、アミノ酸９、１１、１２および１３が最も重要である。したがって、アミノ酸置換は、好ましくは、アミノ酸１１〜１５、９〜１５、５〜１５、または２〜１５の外側に位置している。また、アミノ酸置換は、アミノ酸２〜８、１６〜２０または３４〜４８の外側に位置していてもよい。アミノ酸置換は、アミノ酸２０〜２３、２６〜３２の内側に位置していてもよい。
【００８２】
遺伝子型ＣのプレＳ１配列に由来し、位置４６におけるアミノ酸置換（Ｇｌｎ（Ｑ）→Ｌｙｓ（Ｋ））を含むプレＳ１配列の例が、標準的なＨＢＶ命名法により、以下に提供される。
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＱＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）
【００８３】
好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１共通配列のアミノ酸配列の位置２と４８（標準的なＨＢＶ命名法による）の間のプレＳ１ペプチド
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）
に基づいている。
【００８４】
別の好ましいプレＳ１ペプチド阻害剤は、ＨＢＶプレＳ１遺伝子型Ｃのアミノ酸配列の位置２と４８（標準的なＨＢＶ命名法による）の間のプレＳ１ペプチド
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＱＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）
に基づいている。
【００８５】
最も好ましいペプチド阻害剤は、遺伝子型Ｃのアミノ酸配列の位置２と４８（標準的なＨＢＶ命名法による）の間の、位置４６におけるアミノ酸置換（Ｇｌｎ（Ｑ）→Ｌｙｓ（Ｋ））を有するプレＳ１ペプチド
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）
に基づいている。
【００８６】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、少なくとも７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６アミノ酸の上記プレＳ１阻害剤のＮ末端またはＣ末端がトランケートされた部分であってもよい。その部分は、その機能をＮＴＣＰ阻害剤またはＮＴＣＰ結合タンパク質として保持している。
【００８７】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列であってもよい。
【００８８】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、好ましくは疎水性である。それらは、少なくとも１つの疎水性部分によって修飾されていてもよい。アシル化による疎水性修飾が好ましい。アシル化は、カルボン酸、脂肪酸、または親油性側鎖を有するアミノ酸を用いたアシル化であってもよい。あるいは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、コレステロール、コレステロールの誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体、アダマンタン、ファルネソール、脂肪族基、またはポリ芳香族化合物によって修飾されていてもよい。脂肪酸は、飽和または不飽和脂肪酸、分岐または非分岐脂肪酸であってもよく、好ましくは８〜２２の炭素原子を有する。アシル化に適した脂肪酸の例は、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ステアリン酸（Ｃ１８）、パルミチン酸（Ｃ１６）である。ミリストイルを用いたアシル化が好ましい。疎水性部分の変化は、特異的なプレＳ１ペプチド阻害剤活性の調節を可能にする。
【００８９】
疎水性部分は、好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤のＮ末端またはＮ末端に近接する１、２、３または４つ目のアミノ酸に結合されている。したがって、疎水性部分は、プレＳ１ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸、またはＮ末端に極めて近接したアミノ酸、例えば、アミノ酸−５、−４、−３、−２、−１、１、２、３、４、または５に結合されていてもよい。２以上の疎水性部分がプレＳ１ペプチド阻害剤の修飾に用いられてもよい。疎水性部分は同一であっても異なっていてもよい。疎水性部分の結合は、好ましくは共有結合によるものであり、それは、カルバメート、アミド、エーテル、ジスルフィドまたは当業者の技術の範囲内の任意の他の結合を介して達成可能である。
【００９０】
好ましいペプチド阻害剤は、アミノ酸配列
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）
のプレＳ１ペプチドであり、これはミリストイルまたはステアロイルによってＮ末端が修飾されている。
【００９１】
プレＳ１ペプチド阻害剤ミルクルデックスＢの化学名は、
Ｎ−ミリストイル−グリシル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−セリル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−グリシンアミド、酢酸塩
である。
【００９２】
ミルクルデックスＢの略した化学名は、
ミリストイル−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−ＧＬｙ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ａｓｎ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｔｒｐ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ａｓｎ−Ｐｒｏ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｐｒｏ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ２、酢酸塩
である。
【００９３】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、ペプチドの安定性、例えば、分解に対する安定性を改善するために、従来の方法でさらに修飾されていてもよい。このような修飾は、Ｃ末端またはＣ末端に近接する１、２、３または４つ目のアミノ酸で行われてもよい。修飾には、アミド、Ｄ−アミノ酸、修飾されたアミノ酸、環式アミノ酸、天然ポリマー、合成ポリマー、またはグリカンなどの保護部分による修飾を含まれていてもよい。ＰＥＧによる修飾が一例である。保護部分はアミドであることが好ましい。保護部分は、リンカーを介してプレＳ１ペプチド阻害剤のアミノ酸に連結されていてもよい。リンカーは、ポリアラニン、ポリグリシン、炭水化物、または（ＣＨ２）ｎ基であってもよく、ｎは少なくとも１である。
【００９４】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、ミリストイル化によってＮ末端が修飾され、さらにアミドでＣ末端が修飾された、遺伝子型ＣのプレＳ１ペプチドのアミノ酸配列２〜４８からなることが好ましい。
【００９５】
本発明により使用される好ましいプレＳ１阻害剤は、ミルクルデックスＢ
ミリストイル−ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＫＶＧ−アミド
である。
【００９６】
本発明によれば、プレＳ１ペプチド阻害剤は、患者、好ましくはヒトに、
ＮＴＣＰ部位、すなわち、肝細胞におけるプレＳ１ペプチド阻害剤の濃度が、約１〜１０ｎＭのＫｉと同等以上となるような用量で、
１日あたり０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは１日あたり２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの１日用量で、または、
約０．００１４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．２８ｍｇ／ｋｇ体重（１ｍｇ〜２０ｍｇ）の１日用量で
投与されてもよい。
【００９７】
組み合わせまたは組成物中のミルクルデックスＢなどのプレＳ１ペプチド阻害剤の単位用量は、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍg、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇであってもよく、好ましくは２ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇである。
【００９８】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、患者、好ましくはヒトに、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年間、または３年間、または４年間以上投与されてもよい。投与期間は、治療の進行および副作用に依存する。
【００９９】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、患者、好ましくはヒトに、皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮で、吸入または座薬によって、好ましくは静脈内または皮下に、最も好ましくは皮下に投与されてもよい。
【０１００】
プレＳ１ペプチド阻害剤は、上記のように、種々の用量、治療スケジュールおよび投与経路で、患者、好ましくはヒトに投与されてもよい。例えば、本発明は、ミルクルデックスＢについて以下の治療レジメンを提供する。
２４週間、毎日２ｍｇのミルクルデックスＢの投与。このコースの後に、毎日２ｍｇのミルクルデックスＢをさらに２４週間投与してもよい。ミルクルデックスＢは、皮下に送達されてもよい。この例では、毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇまたは１０ｍｇであってもよい。
毎日２ｍｇのミルクルデックスＢの投与。治療は、４８週間続いてもよい。この例では、毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇまたは１０ｍｇであってもよい。
毎日２ｍｇのミルクルデックスＢの投与。治療は、２年間以上（無期限に）続いてもよい。この例でも、毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇまたは１０ｍｇであってもよい。
２ｍｇのミルクルデックスＢは、毎日組み合わせで投与されてもよい。治療は、少なくとも４８週間以上続いてもよい。この例では、毎日のミルクルデックスＢの用量は、５ｍｇまたは１０ｍｇであってもよい。
５ｍｇのミルクルデックスＢは、毎日２４週間または４８週間投与されてもよい。
【０１０１】
［そのほかのＮＴＣＰ阻害剤］
本発明の目的のために、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰの活性または産生を阻害することができるプレＳ１ペプチド以外の薬剤または化合物であってもよい。
【０１０２】
ＮＴＣＰ阻害剤は、ベンドロフルメチアジド、エゼチミブ、シンバスタチン、ニトレンジピン、ロスバスタチン、ネファゾドン、インドメタシン、ニフェジピン、チオコナゾール、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、ナテグリニド、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、フェノフィブラート、カンデサルタン、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＢ、非免疫抑制性シクロスポリンＡ類縁体、プロゲステロン、プロプラノロール、ボセンタン、またはそれらの組み合わせ、から選択されてもよい。
【０１０３】
ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰをコードする遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡをさらに含んでいてもよく、ｓｉＲＮＡは、ツパイ属ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ−１〜ｓＩＲＮＡ−４、またはヒトＳＬＣ１０Ａ１遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡ−１１、ｓｉＲＮＡ−４０５、ｓｉＲＮＡ−４０６、ｓｉＲＮＡプール（４）、ｓｉＲＮＡプール（５）、ｓｉＲＮＡプール（６）またはｓｉＲＮＡプール（７）に示されるヌクレオチド配列を含んでいる。抗ＮＴＣＰ剤は、ＮＴＣＰをコードする遺伝子を標的とするアンチセンスＲＮＡを含んでいる。
【０１０４】
ときには、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰ転写を制御する核因子を阻害または改変する。例えば、その薬剤は、ＴＴＮＰＢ、ｐａｎＲＡＲアゴニスト、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、９−シスレチノイン酸（９ＣＲＡ）などであってもよい。
【０１０５】
あるいは、ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰ転写を制御するヒストンまたはゲノムＤＮＡの修飾を阻害または改変する。５−アザシチジン、５−アザ−２’−デオキシシチジン（５−ａｚａｄＣ）などのシトシンのヌクレオシド類似体を含むＤＮＡメチル化阻害剤、ＭＧ９８（ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ−１酵素ｍＲＮＡの３’非翻訳領域に対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド）、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ＳＡＨＡ）およびモセチニトスタット（ＭＧＣＤ０１０３）などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）はすべて、本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤として意図されている。
【０１０６】
ＮＴＣＰ阻害剤は、タンパク質のＮ−グリコシル化をすべてブロックする相同ヌクレオシド系抗生物質の混合物であるツニカマイシンのように、ＮＴＣＰのリン酸化および／またはグリコシル化を阻害または改変してもよい。場合によっては、その薬剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＬＹ２９４００２、ウォートマンニンなどである。
【０１０７】
ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰに特異的に結合する抗体を含んでいてもよい。抗体は、ＨＢＶおよび／またはＨＤＶと相互作用するＮＴＣＰの一部、例えば、細胞外ドメインのエピトープ、に特異的に結合してもよい。いくつかの実施形態では、細胞外ドメインは、ＮＴＣＰのアミノ酸１７〜２７、７３〜８９、１４２〜１５２、２０７〜２７７または２７５〜２７８を含んでいる。
【０１０８】
ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰの変異型を含んでいてもよく、ＮＴＣＰの変異型は、変異体ＮＴＣＰ、ＮＴＣＰの断片および可溶性ＮＴＣＰポリペプチドからなる群より選択される。フラグメントは、ＮＴＣＰの細胞外ドメインを含んでいてもよい。
【０１０９】
ＮＴＣＰ阻害剤は、ＮＴＣＰ基質またはＮＴＣＰ基質の誘導体または類似体を含んでいてもよい。ＮＴＣＰ基質は、胆汁酸を含むことが好ましく、胆汁酸は、タウロリトコラート、コール酸、ケノデオキシコール酸、グリココール酸、タウロコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸およびヒオデオキシコール酸からなる群から選択される。
【０１１０】
さらに、抗ＮＴＣＰ阻害剤は、米国特許第７，５３４，７９２号の式Ｉ、特にＢＭＳ−７５４８０７として定義されるようなインスリン様増殖因子１型受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）キナーゼ阻害剤のピロロトリアジニル類のメンバーであってもよい。この好ましい化合物は、（Ｓ）−１−（４−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミドである。
【０１１１】
式Ｉの化合物は以下の通りである。
【０１１２】
【化１】
2018177788.tif 000003
【０１１３】
ここで、
Ｑ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＲ９、またはＣＨ２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、またはアルキルカルボニルであり、
Ｒ４は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコシキ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、複素環、置換複素環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、または置換アルキルであり、
Ｒ６は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコシキ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコシキカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、複素環、置換複素環、アルキルカルボニル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニルであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６であり、または、ｎが２であってＲ６がジェミナル置換基である場合、それらは一緒に、任意に置換された３〜６員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成してもよく、または、ｎが２であってＲ６が１，２−シス置換基である場合、それらは一緒に、任意に置換された３〜６員の縮合飽和した炭素環または複素環を形成してもよく、または、ｎが２であってＲ６が１，３−シス置換基である場合、それらは一緒に、任意に置換された１〜４員のアルキルまたはヘテロアルキルのブリッジを形成してもよく、または、同じ炭素上に２つのＲ６がある場合、それらは一緒に、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）またはアルキリデン基（Ｃ＝ＣＨＲ９）を形成してもよく、
Ｒ７及びＲ８は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルであり、または、Ｒ７およびＲ８は一緒に、任意に置換された単環式の４〜８員の飽和または不飽和の炭素環または複素環、または任意に置換された二環式の７〜１２員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体である。
【０１１４】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、独立して、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、
Ｑ１ は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨまたは低級アルキルであり、および、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝ＮＲ９であり、
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体または立体異性体である。
【０１１５】
「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜７個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の非置換炭化水素基のことをいう。
【０１１６】
「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子の非置換アルキル基のことをいう。
【０１１７】
「置換アルキル」とは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、また２つの置換基が窒素上にある場合はアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）、アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロシクリルのことをいう。置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルであってもよい。
【０１１８】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素のことをいう。
【０１１９】
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニルなどの、環中に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基のことをいい、それぞれは、置換されていてもよい。
【０１２０】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、および「アリールアルキルスルホニル」とは、それぞれ、酸素、アミノ、アルキルアミノ、チオ、アルカノイルアミノ、スルホニル、アルコキシ、スルフィニル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール、アルキルチオ、カルボニル、アルケニル、またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールのことをいう。
【０１２１】
「アリールスルホニルアミノカルボニル」とは、アミノカルボニルに結合したアリールスルホニルのことをいう。
【０１２２】
「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、または「アリールオキシアリール」とは、それぞれ、アルキルまたは置換アルキル、カルボニル、またはアリールまたは置換アリールに結合したアリールオキシのことをいう。
【０１２３】
「アリールアルキル」とは、炭素原子の少なくとも１つに結合した水素原子の少なくとも１つがアリールまたは置換アリールで置き換えられたアルキルまたは置換アルキルのことをいう。典型的なアリールアルキルには、これに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、およびナフトフェニルエタン−１−イルでが含まれる。
【０１２４】
「アリールアルキルオキシ」とは、酸素結合を介して結合したアリールアルキル（−Ｏ−アリールアルキル）のことをいう。
【０１２５】
「置換アリール」とは、例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの、１〜４個の置換基によって置換されたアリール基のことをいう。置換基は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、またはアリールアルキルによってさらに置換されていてもよい。
【０１２６】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの炭素原子を含む環を有する、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式の環系の、任意に置換された芳香族、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾールのことをいう。
【０１２７】
「アルケニル」とは、１〜４個の二重結合を有する、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１５個の炭素原子、最も好ましくは２〜８個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことをいう。
【０１２８】
「置換アルケニル」とは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの、１〜２個の置換基によって置換されたアルケニル基のことをいう。
【０１２９】
「アルキニル」とは、１〜４個の三重結合を有する、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１５個の炭素原子、最も好ましくは２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の炭化水素基のことをいう。
【０１３０】
「置換アルキニル」とは、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクリル、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどによって置換されたアルキニル基のことをいう。
【０１３１】
「アルキリデン」とは、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなるアルキレン基のことをいう。この基の置換基には、「置換アルキル」の定義における置換基が含まれる。
【０１３２】
「シクロアルキル」とは、任意に置換された、飽和環状炭化水素環系のことをいい、好ましくは１〜３個の環および１つの環あたり３〜７個の炭素を含み、さらに不飽和のＣ３〜Ｃ７炭素環と縮合していてもよい。代表的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。代表的な置換基には、１つ以上のアルキル基またはアルキル置換基としてここに記載された１つ以上の基が含まれる。
【０１３３】
「ヘテロ環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１つの炭素原子を含む環の中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または１０〜１５員の三環式の環系の、任意に置換された、完全飽和または不飽和の、芳香族または非芳香族の環式基のことをいう。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有していてもよく、窒素および硫黄のヘテロ原子も任意に酸化されていてもよく、窒素のヘテロ原子も任意に四級化されていてもよい。複素環基は、どのヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。
【０１３４】
代表的な単環式の複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オクセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、２−オキソホモピペラジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキサン、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルなどが含まれる。
【０１３５】
代表的な二環式複素環基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，１−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニルなどが含まれる。代表的な置換基には、上記のような１つ以上のアルキルまたはアリールアルキル基、またはアルキル置換基としての上記の１つ以上の基、およびエポキシドおよびアジリジンなどのより小さなヘテロシクリルが含まれる。
【０１３６】
「炭素環式環」または「カルボシクリル」とは、３〜１２個の原子を含む安定な、飽和した、部分的に飽和した、または不飽和の、単環式または二環式の炭化水素環のことをいう。これには、５個または６個の原子を含む単環式環または９個または１０個の原子を含む二環式環が含まれる。適切な値には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【０１３７】
「炭素環式環」または「カルボシクリル」を指すときの「任意に置換された」とは、炭素環式環が、１個以上の置換可能な環位置で、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくはジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは低級アルコキシ（低級）アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）から独立して選択される１つ以上の群によって置換されていてもよく、前記アリールはハロ、低級アルキルおよび低級アルコシキ基により任意に置換されている。
【０１３８】
「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。
【０１３９】
「アルキルスルホン」とは、−ＲｋＳ（＝Ｏ）２Ｒｋのことをいい、Ｒｋは、アルキルまたは置換アルキルである。
【０１４０】
「オキソ」とは、二価の基＝Ｏのことをいう。
【０１４１】
「カルバメート」とは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２のことをいう。
【０１４２】
「アミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のことをいう。
【０１４３】
「スルホンアミド」とは、−ＳＯ２ＮＨ２のことをいう。
【０１４４】
「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」とは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される基で置換された少なくとも１つの水素を有する、それぞれ、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートのことをいう。
【０１４５】
置換アミドとは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ”’Ｒ”のことをいい、Ｒ”’またはＲ”の少なくとも１つが置換された部分であるならば、Ｒ”’およびＲ”は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから独立して選択される。
【０１４６】
置換スルホンアミドとは、−ＳＯ２ＮＲｏＲｐ基のことをいい、ＲｏまたはＲｐの少なくとも１つが置換された部分であるならば、ＲｏおよびＲｐは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから独立して選択される。
【０１４７】
置換カルバメートとは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑＲｒのことをいい、ＲｑまたはＲｒの少なくとも１つが置換された部分であるならば、ＲｑおよびＲｒは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから独立して選択される。
【０１４８】
「ウレイド」とは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２基のことをいう。
【０１４９】
「シアノ」とは、−ＣＮ基のことをいう。
【０１５０】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」とは、それぞれ、アルキルまたは置換アルキルに結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキル、またはアルコキシのことをいう。
【０１５１】
「ニトロ」とは、−Ｎ（Ｏ）２基のことをいう。
【０１５２】
「チオ」とは、−ＳＨ基のこという。
【０１５３】
「アルキルチオ」とは、−ＳＲｓ基のことをいい、Ｒｓは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１５４】
「チオアルキル」とは、−ＲｔＳ基のことをいい、Ｒｔは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１５５】
「アルキルスルホニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｕ基のことをいい、Ｒｕは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１５６】
「アルキルスルフィニル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｖ基のことをいい、Ｒｖは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１５７】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基のことをいう。
【０１５８】
「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」とは、アルコキシに結合した、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルのことをいう。
【０１５９】
「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｗ基のことをいい、Ｒｗは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
【０１６０】
「アリールアルコキシカルボニル」とは、アルコキシカルボニルに結合したアリールまたは置換アリールのことをいう。
【０１６１】
「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」とは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ基のことをいい、Ｒｘは、それぞれ、アルキルまたは置換アルキル、またはアリールまたは置換アリールである。
【０１６２】
「カルバモイル」とは、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２基、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲｘ基および／または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚ基のことをいい、ＲｙおよびＲｚは、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択される。
【０１６３】
−ＮＲ６（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９基とは、Ｒ６が水素、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択され、Ｒ９が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールおよび置換アリールから選択される基のことをいう。
【０１６４】
「カルボニル」とは、Ｃ（＝Ｏ）のことをいう。
【０１６５】
「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」とは、カルボニルに結合した、それぞれ、アルキル、置換アルキル、アミノ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、またはアリールアミノのことをいう。
【０１６６】
「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」とは、それぞれ、アリールまたは置換アリール、またはアルキルまたは置換アルキル、に結合したアミノカルボニルのことをいう。
【０１６７】
「スルホニル」とは、Ｓ（＝Ｏ）２基のことをいう。
【０１６８】
「スルフィニル」とは、Ｓ（＝Ｏ）基のことをいう。
【０１６９】
「カルボキシアルキル」とは、カルボキシに結合したアルキルまたは置換アルキルのことをいう。
【０１７０】
式Ｉの化合物は、塩を形成していてもよい。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も、例えば、化合物を単離または精製する際に有用である。式Ｉの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などの有機塩基と塩を形成していてもよい。このような塩は、当業者に既知の方法によって形成することができる。
【０１７１】
薬学的に許容される塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
【０１７２】
式Ｉの化合物は、種々の有機および無機の酸と塩を形成してもよい。このような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸とともに形成されるもの、および種々の他のもの（例えば、硝酸塩、燐酸塩、硼酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が含まれる。このような塩は、当業者に既知の方法によって形成することができる。さらに、双性イオン（「内塩」）が形成されてもよい。
【０１７３】
また、化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋な形態または実質的に純粋な形態のいずれかで、抗ＮＴＣＰ剤として熟慮されている。したがって、化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物、特に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含している。ラセミ体は、分別再結晶、ジアステレオマー誘導体の分離または結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの、物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ体から、例えば、光学活性酸との塩形成後の結晶化などの従来の方法から得ることができる。
【０１７４】
また、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態で投与されてもよい。「プロドラッグ」は、このプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されたときに、インビボで活性な親薬物を放出する共有結合した任意の担体を含むことが意図される。プロドラッグは、日常的な操作またはインビボのいずかで、修飾が切断されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、本発明の化合物が含まれ、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が任意の基に結合しており、本発明のプロドラッグは、哺乳動物の対象に投与されたときに、開裂して遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成する。プロドラッグの例には、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の、アセテート、ホルメートおよびベンゾエートの誘導体が含まれる。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で周知である。例えば、Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)を参照。
【０１７５】
式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も抗ＮＴＣＰ剤として含まれる。溶媒和の方法は当技術分野において既知である。
【０１７６】
式Ｉの化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満の用量範囲で、単回用量または２〜４分割用量で投与されてもよい。
【０１７７】
［ＮＴＣＰ阻害剤の組み合わせ］
本発明によれば、１つ以上のＮＴＣＰ阻害剤が対象に投与されてもよい。ＮＴＣＰ阻害剤の１つは、プレＳ１ペプチド阻害剤であってもよい。２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤が順次投与されてもよい。例えば、プレＳ１ペプチド阻害剤などの１つのＮＴＣＰ阻害剤が、少なくとも１つのサイクルまたは１つ以上のサイクル（例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクル）を含むコースで投与され、それに続いて、つぎのＮＴＣＰ阻害剤が、少なくとも１つのサイクルまたは１つ以上のサイクル（例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクル）を含むコースで投与されてもよい。１サイクルの期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間であってもよい。１サイクルの期間は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間であってもよい。１コースの期間は、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年間、または３年間、または４年以上であってもよい。
【０１７８】
本発明の使用および方法において、２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤は、付随して／同時に投与されてもよい。この投与スケジュールによれば、２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤の投与は適時に重複する。２つ以上のＮＴＣＰ阻害剤の投与の期間は、同一であっても本質的に同一であってもよい。例えば、２つのＮＴＣＰ阻害剤は、そのうちの１つはプレＳ１ペプチド阻害剤であるが、少なくとも１つのサイクルまたは１つ以上のサイクル（例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクル）を含むコースで投与されてもよい。１サイクルの期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間であってもよい。１サイクルの期間は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間であってもよい。１コースの期間は、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年間、または３年間、または４年以上であってもよい。例えば、ミルクルデックスＢの２４週間コース（例えば、毎日５ｍｇ）は、式Ｉの化合物または改変された胆汁酸塩などの別のＮＴＣＰ阻害剤の２４週間コースと同時に投与されてもよい。この投与計画では、ミルクルデックスＢは毎日投与されてもよく、一方、他のＮＴＣＰ阻止剤は、毎週投与されてもよい。この投与スケジュールでは、２つのＮＴＣＰ阻害剤は、同時に、例えば、本質的に同時に、または単一の組成物で投与されてもよい。
【０１７９】
本発明の使用および方法において、ＮＴＣＰ阻害剤は、成分のタイプに依存して、様々な送達経路によって送達されてもよい。投与経路には、経腸経路（例えば、経口および直腸）、非経口経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内）および局所的が含まれる。好ましくは、プレＳ１ペプチド阻害剤は、皮下に送達される。
【０１８０】
［医薬組成物］
本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤は、医薬組成物に含まれていてもよい。本発明により使用される医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、分散性の粉末または顆粒、エマルジョン、硬質または軟質のカプセル、シロップまたはエリキシル剤などの経口使用に適した形態であってもよい。
【０１８１】
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で既知の任意の方法にしたがって調製されてもよく、この組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含んでいてもよい。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール、または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１８２】
医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用されてもよい許容される媒体および溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌注射用製剤は、活性成分が油性相に溶解している滅菌注射用の水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分は、はじめに大豆油とレシチンの混合物に溶解されてもよい。つぎに、油溶液を水およびグリセロールの混合物に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成させる。
【０１８３】
注射可能な溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入されてもよい。あるいは、現在の化合物の一定の循環濃度を維持するように溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である可能性がある。そのような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送達装置が利用されてもよい。
【０１８４】
医薬組成物は、筋肉内および皮下の投与のための滅菌注射用の水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術にしたがって製剤化されてもよい。
【０１８５】
［治療される疾患］
本発明は、原発性胆汁性肝硬変、アテローム性動脈硬化、およびＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療に関する。ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患には、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８６】
［治療レジメン］
本発明により使用されるＮＴＣＰ阻害剤がヒトの対象に投与される場合、１日用量は、通常、処方する医師によって、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重症度に応じて一般的に変化する用量で決定される。本発明により使用されるいくつかのＮＴＣＰ阻害剤の代表的な用量は、ここに記載されている。
【０１８７】
本発明の使用の範囲内で、ＮＴＣＰ阻害剤は、治療有効量で提供されてもよい。用語「治療有効量」または「有効量」とは、一般に、細胞、組織、または対象に単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて投与された場合に、感染を予防または改善、または感染の進行または感染に付随する関連疾患の進行を予防または改善するのに有効な治療剤の量のことをいう。治療上有効な用量とは、さらに、症状の改善、例えば、関連する医学的状態の治療、治癒、予防または改善、またはその状態の治療、治癒、予防または改善の割合の増加をもたらすのに十分な治療剤の量のことをいう。
【０１８８】
単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、治療有効用量とは、その成分単独のことをいう。組み合わせに適用される場合、治療有効用量とは、組み合わせて、連続的にまたは同時に投与されようと、治療効果をもたらす活性成分を組み合わせた量のことをいう。特に、有効量は、細胞へのウイルスの侵入を阻害または低減する量である。
【０１８９】
本発明の使用および方法において、各活性成分の用量は、治療の進行および／または治療中に患者が発症する副作用に応じて調整されてもよい。
【０１９０】
本発明は、具体的な活性成分（ＮＴＣＰ阻害剤として）および本出願の実施例に記載の投与スケジュールを明示的に含んでいる。
【０１９１】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによって説明される。
【０１９２】
［特定の項目］
本出願は、数ある中で、特定の項目を開示する。
【０１９３】
１．対象におけるアテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法における使用のためのＮａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）の阻害剤。
【０１９４】
２．ＮＴＣＰ阻害剤がプレＳ１ペプチド阻害剤であって、プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）を含むペプチドを含み、Ｘ０が任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ、より好ましくはＦである項目１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０１９５】
３．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に少なくとも４アミノ酸のＮ末端配列をさらに含む項目２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０１９６】
４．Ｎ末端配列が４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９アミノ酸からなり、またはＮ末端配列が４〜６、４〜７、４〜８、４〜９、４〜１０、４〜１１、４〜１２、４〜１３、４〜１４、４〜１５、４〜１６、４〜１７、４〜１８、４〜１９アミノ酸からなる項目３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０１９７】
５．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸が側鎖にアミノ基を有する項目３または４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０１９８】
６．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸がリジン、α−アミノグリシン、α，γ−ジアミノ酪酸、オルニチン、α，β−ジアミノプロピオン酸、好ましくはリジンから選択される項目５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０１９９】
７．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸がＮ末端配列のＮ末端に位置している項目５または６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２００】
８．Ｎ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１アミノ酸であり、またはＮ末端配列の少なくとも１つのアミノ酸が１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、または１〜１０アミノ酸である項目５〜７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０１】
９．Ｎ末端配列がアミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）を含んでおり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が任意のアミノ酸である項目３〜８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０２】
１０．ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）において、
Ｘ１がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ２がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および／または、
Ｘ３がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである
項目９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０３】
１１．アミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６）がＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＮ末端に直接結合している項目９または１０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０４】
１２．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３ＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）を含んでおり、
Ｘ０が任意のアミノ酸であり、
Ｘ１がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ２がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、および、
Ｘ３がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳである
項目２〜１１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０５】
１３．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＣ末端に少なくとも１アミノ酸のＣ末端配列をさらに含んでいる項目２〜１２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０６】
１４．Ｃ末端配列が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２または９３アミノ酸からなり、またはＣ末端配列が１〜３、１〜４、１〜５、１〜６、１〜７、１〜８、１〜９、１〜１０、１〜１１、１〜１２、１〜１３、１〜１４、１〜１５、１〜１６、１〜１７、１〜１８、１〜１９、１〜２０、１〜２１、１〜２２、１〜２３、１〜２４、１〜２５、１〜２６、１〜２７、１〜２８、１〜２９、１〜３０、１〜３１、１〜３２、１〜３３、１〜３４、または１〜３５アミノ酸からなる項目１３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０７】
１５．Ｃ末端配列がアミノ酸配列Ｘ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）を含んでおり、Ｘ４が任意のアミノ酸である項目１３または１４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０８】
１６．Ｘ４がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである項目１５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２０９】
１７．アミノ酸配列Ｘ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）がＮＰＬＧＦＸ０Ｐ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１５）のＣ末端に直接結合している項目１５または１６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１０】
１８．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＰＬＧＦＸ０ＰＸ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）を含んでおり、
Ｘ０が任意のアミノ酸であり、および、
Ｘ４がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである
項目２〜１７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１１】
１９．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列ＮＸ１ＳＸ２Ｘ３ＮＰＬＧＦＸ０ＰＸ４ＨＱＬＤＰ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）を含んでおり、
Ｘ０が任意のアミノ酸、好ましくはＦまたはＬ，より好ましくはＦであり、
Ｘ１がＬ、ＩまたはＱ、好ましくはＬであり、
Ｘ２がＴ、Ｖ、Ａまたは非存在、好ましくはＴまたはＶ、より好ましくはＴであり、
Ｘ３がＰ、Ｓ、ＴまたはＦ、好ましくはＰまたはＳ、より好ましくはＳであり、および、
Ｘ４がＤ、ＥまたはＳ、好ましくはＤまたはＥ、より好ましくはＤである
項目２〜１８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１２】
２０．プレＳ１ペプチド阻害剤が７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４，５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８または１１９アミノ酸を含みまたはからなる項目２〜１９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１３】
２１．プレＳ１ペプチド阻害剤がＨＢＶウィルスのプレＳ１ペプチドまたはその機能的フラグメントを含んでおり、その機能が好ましくはＮＴＣＰへの結合、ＮＴＣＰの阻害、またはＮＴＣＰ活性の低下である項目２〜２０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１４】
２２．プレＳ１ペプチド阻害剤が
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５、８〜１５、７〜１５、６〜１５、５〜１５、４〜１５、３〜１５、２〜１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１６、９〜１７、９〜１８、９〜１９、９〜２０、９〜２１、９〜２２、９〜２３、９〜２４、９〜２５、９〜２６、９〜２７、９〜２８、９〜２９、９〜３０、９〜３１、９〜３２、９〜３３、９〜３４、９〜３５、９〜３６、９〜３７、９〜３８、９〜３９、９〜４０、９〜４１、９〜４２、９〜４３、９〜４４、９〜４５、９〜４６、９〜４７、９〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸８〜１６、７〜１７、６〜１８、５〜１９、４〜２０、３〜２１、または２〜２２、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜１５、２〜１６、２〜１７、２〜１８、２〜１９、２〜２０、２〜２１、２〜２２、２〜２３、２〜２４、２〜２５、２〜２６、２〜２７、２〜２８、２〜２９、２〜３０、２〜３１、２〜３２、２〜３３、２〜３４、２〜３５、２〜３６、２〜３７、２〜３８、２〜３９、２〜４０、２〜４１、２〜４２、２〜４３、２〜４４、２〜４５、２〜４６、２〜４７、または２〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５および１６〜２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８および９〜１５、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５および１６〜２０、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸９〜１５、１６〜２０および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜８、９〜１５、１６〜２０および３４〜４８、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドの少なくともアミノ酸２〜４８または少なくとも１５アミノ酸からなるその一部分、
ＨＢＶウイルスのプレＳ１ペプチドのアミノ酸２〜４８、または、
上記の配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１５】
２３．ＨＢＶウイルスがＨＢＶ株α１、ＨＢＶ株ＬＳＨ、ウッドチャックＨＢＶ、ウーリーモンキーＨＢＶ（ＷＭＨＢＶ）、オランウータンＨＢＶ、チンパンジーＨＢＶ、ゴリラＨＢＶ、ヒトＨＢＶ、ＨＢＶサブタイプＡＤ、ＡＤＲ、ＡＤＷ、ＡＤＹＷ、ＡＲまたはＡＹＷ、またはＨＢＶ遺伝子型Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、ＧまたはＨである項目２１または２２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１６】
２４．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＴＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＶＫＤＤ  ＷＰＡＡＮ  ＱＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＫＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＫＡ  ＮＳＥＮＰ  ＤＷＤＬＮ  ＰＨＫＤＮ  ＷＰＤＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＱＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＱＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４）
１−ＭＧＱＮＬ  ＳＴＳＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＡＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＴ  ＷＰＤＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５）
（−１０）−ＭＧＬＳＷ  ＴＶＰＬＥ  ＷＧＫＮＩ  ＳＴＴＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＲＮＰ  ＤＷＤＨＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＴＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６）
（−１１）−Ｍ  ＧＡＰＬＳ  ＴＴＲＲＧ  ＭＧＱＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＬＦＲＡ  ＮＳＳＳＰ  ＤＷＤＦＮ  ＴＮＫＤＳ  ＷＰＭＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７）
（−１０）−ＭＧＬＳＷ  ＴＶＰＬＥ  ＷＧＫＮＬ  ＳＡＳＮＰ  ＬＧＦＬＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＴＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＫＫＤＰ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８）
（−１１）−Ｍ  ＧＡＰＬＳ  ＴＡＲＲＧ  ＭＧＱＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＬＦＲＡ  ＮＳＳＳＰ  ＤＷＤＦＮ  ＴＮＫＤＮ  ＷＰＭＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９）
１−ＭＧＬＮＱ  ＳＴＦＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＳＨＱＬＤ  ＰＬＦＫＡ  ＮＡＧＳＡ  ＤＷＤＫＮ  ＰＮＫＤＰ  ＷＰＱＡＨ  ＤＴＡ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０）
（−１１）−Ｍ  ＧＧＷＳＳ  ＫＰＲＱＧ  ＭＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ−４８  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１）、または
少なくとも１５アミノ酸のその断片、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２〜２３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１７】
２４．プレＳ１ペプチド阻害剤がアミノ酸配列
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２〜２３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１８】
２５．ＮＴＣＰ阻害剤がアミノ酸配列
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＲＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２）、
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＫＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３）、
ＧＴＮＬ  ＳＶＰＮＰ  ＬＧＦＦＰ  ＤＨＱＬＤ  ＰＡＦＧＡ  ＮＳＮＮＰ  ＤＷＤＦＮ  ＰＮＫＤＨ  ＷＰＥＡＮ  ＱＶＧ  （ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１４）、または
上記配列のいずれかと少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％の同一性を有する配列
を含みまたはからなる項目２〜２４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２１９】
２６．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮ末端またはＮ末端に近接する１、２、３または４つ目のアミノ酸において少なくとも１つの疎水性部分によって修飾されている項目２〜２５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２０】
２７．疎水性部分修飾がアシル化である項目２６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２１】
２８．アシル化がカルボン酸、脂肪酸および親油性側鎖を有するアミノ酸によるアシル化である項目２７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２２】
２９．脂肪酸が飽和または不飽和脂肪酸、分岐または非分岐脂肪酸、好ましくは８〜２２の炭素原子（Ｃ８〜Ｃ２２）を有する項目２８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２３】
３０．アシル化がミリストイル（Ｃ１４）、パルミトイル（Ｃ１６）、またはステアロイル（Ｃ１８）を用いたアシル化である項目２７〜２９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２４】
３１．アシル化がミリストイルを用いたアシル化である項目２７〜３０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２５】
３２．疎水性部分修飾が疎水性部分の付加である項目２６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２６】
３３．疎水性部分がコレステロール、コレステロールの誘導体、リン脂質、糖脂質、グリセロールエステル、ステロイド、セラミド、イソプレン誘導体、アダマンタン、ファルネソール、脂肪族基、ポリ芳香族化合物、オレイン酸、胆汁酸塩または胆汁酸塩抱合体、好ましくはオレイン酸、コレステロール、胆汁酸塩または胆汁酸塩抱合体である項目３２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２７】
３４．疎水性部分が共有結合により、好ましくはカルバメート、アミド、エーテル、またはジスルフィドを介して結合される項目３２または３３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２８】
３５．プレＳ１ペプチド阻害剤がＣ末端またはＣ末端に近接する１、２、３または４つ目のアミノ酸において少なくとも１つの保護部分により修飾され、保護部分がプレＳ１ペプチド阻害剤を分解から保護する項目２〜３４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２２９】
３６．保護部分がアミド、Ｄ−アミノ酸、修飾されたアミノ酸、環式アミノ酸、アルブミン、グリカン、または天然または合成のポリマー、好ましくはＰＥＧである項目３５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３０】
３７．保護部分がアミドである項目３５または３６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３１】
３８．保護部分がリンカーを介して結合される項目３５〜３７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３２】
３９．リンカーがポリアラニン、ポリグリシン、炭水化物、または（ＣＨ２）ｎ基であり、ｎが１以上である項目３８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３３】
４０．プレＳ１ペプチド阻害剤が、ミリストイル化によってＮ末端が修飾され、さらにアミドでＣ末端が修飾された、遺伝子型ＣのプレＳ１ペプチドのアミノ酸配列２〜４８からなる項目２〜３９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３４】
４１．プレＳ１ペプチド阻害剤がミリストイル−ＧＴＮＬＳＶＰＮＰＬＧＦＦＰＤＨＱＬＤＰＡＦＧＡＮＳＮＮＰＤＷＤＦＮＰＮＫＤＨＷＰＥＡＮＫＶＧ−アミドである項目２〜４０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３５】
４２．プレＳ１ペプチド阻害剤がＮ−ミリストイル−グリシル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−セリル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−グリシル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−セリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトファニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−リシル−Ｌ−バリル−グリシンアミド、またはその酢酸塩である項目２〜４０の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３６】
４３．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を
ＮＴＣＰ部位、すなわち、肝細胞におけるプレＳ１ペプチド阻害剤の濃度が、約１〜１０ｎＭのＫｉと同等以上となるような用量で、
１日あたり０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、好ましくは２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの１日用量で、または、
約０．００１４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１４ｍｇ／ｋｇ体重〜約０．２８ｍｇ／ｋｇ体重（１ｍｇ〜２０ｍｇ）の１日用量で
投与することを含む項目２〜４２の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３７】
４４．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、６０週間、１年間、１．１年間、１．２年間、１．３年間、１．４年間、１．５年間、１．６年間、１．７年間、１．８年間、１．９年間、または２．０年間、または３年間、または４年間以上投与することを含む項目２〜４３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３８】
４５．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を毎日２ｍｇまたは毎日５ｍｇの用量で２４週間または４８週間投与することを含む項目２〜４４の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２３９】
４６．方法がプレＳ１ペプチド阻害剤を皮下、静脈内、経口、経鼻、筋肉内、経皮で、吸入または座薬によって、好ましくは静脈内または皮下に投与することを含む項目２〜４５の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４０】
４７．方法がプレＳ１阻害剤およびさらなるＮＴＣＰ阻害剤を投与することを含む項目２〜４６の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４１】
４８．対象がヒトである項目１〜４７の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４２】
４９．アテローム性動脈硬化が不安定なアテローム硬化性プラークの段階である項目１〜４８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４３】
５０．方法がアテローム硬化性プラークの減少、解消または排除をもたらす項目１〜４９の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４４】
５１．方法が原発性胆汁性肝硬変の症状の減少、または排除をもたらす項目１〜４８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４５】
５２．方法が生化学的パラメータの正常化および炎症および線維化の進行の減少をもたらす項目５１の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４６】
５３．ＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患が２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、痛風、アルツハイマー病およびＮＡＳＨである項目１〜４８の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４７】
５４．方法が生化学的パラメータの正常化および疾患信仰の改善をもたらす項目５３の使用のためのＮＴＣＰ阻害剤。
【０２４８】
５５．対象にＮＴＣＰ阻害剤を投与することを含む対象におけるアテローム性動脈硬化、原発性胆汁性肝硬変、またはＮＲＬＰ３インフラマソーム関連疾患の治療方法。
【０２４９】
５６．ＮＴＣＰ阻害剤が項目２〜４２で定義されたプレＳ１阻害剤である項目５５の方法。
【０２５０】
５７．方法が項目４３〜４７で定義された項目５５または５６の方法。
【０２５１】
５８．対象がヒトである項目５５〜５７の方法。
【０２５２】
５９．疾患が項目４９〜５４に定義された項目５５〜５８の方法。
【実施例】
【０２５３】
［実施例１：ＡＰＯ−ＥノックアウトマウスにおけるＨＴＣＰ阻害剤の検討］
目的：本検討の目的は、ヒトアテローム性動脈硬化の状態に酷似した動物モデルであるＡＰＯ−Ｅノックアウトマウスにおける生理学的およびアテローム性動脈硬化病変の発達に対する、様々な用量でのＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデックスＢの効果の評価である。
【０２５４】
方法論：
試験週１〜８：
無作為化および４つの試験群への割り当て：
【０２５５】
【表１】
2018177788.tif 000004
【０２５６】
投与：毎日の皮下注射
特別な収容状態：
【０２５７】
【表２】
2018177788.tif 000005
【０２５８】
決定されるパラメータ：
【０２５９】
【表３】
2018177788.tif 000006
【０２６０】
結果：ミルクルデックスＢは、良好な耐容性を示した。
【０２６１】
［実施例２：ＬＤＬ受容体ノックアウトマウスにおけるＨＴＣＰ阻害剤の検討］
目的：この２３週間の研究の目的は、ヒトアテローム性動脈硬化の状態に酷似した動物モデルであるＬＤＬ受容体ノックアウトマウス（ＬＤＬＲＫＯ）における生理学的およびアテローム性動脈硬化病変の発達に対する、様々な用量でのＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデックスＢの効果の評価である。
【０２６２】
方法論：
１６匹のオスと６匹のメスのＬＤＬＲＫＯマウス
高カロリー食で８週間
４匹のオスと４匹のメスの犠牲
残りの動物を４群に無作為化
標準食餌で１５週間および９週目に毎日の皮下注射ミルクルデックスＢ治療を開始
種／株：マウスＬＤＬＲノックアウト／Ｂ６．１２９Ｓ７−Ｌｄｌｒｔｍ１Ｈｅｒ／Ｊ
供給者：ザ・ジャクソン・ラボラトリ．ＵＳＡ
試験週１〜８：
【０２６３】
【表４】
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【０２６４】
【表５】
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【０２６５】
決定されるパラメータ：
【０２６６】
【表６】
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【０２６７】
試験週９〜２３：
無作為化および４つの試験群への割り当て：
【０２６８】
【表７】
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【０２６９】
投与：９週目に毎日の皮下注射を開始
特別な収容状態：
【０２７０】
【表８】
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【０２７１】
決定されるパラメータ：
【０２７２】
【表９】
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【０２７３】
結果：ミルクルデックスＢは、良好な耐容性を示した。
【０２７４】
［実施例３：ＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデックスＢによる脂質異常症患者のパイロット臨床試験］
目的：臨床試験の目的は、脂質異常症患者におけるミルクルデックスＢの安全性および耐容性ならびに有効性の評価である。
【０２７５】
方法論：
脂質異常症患者２０人
ミルクルデックスＢ、毎日１０ｍｇを８週間
内皮機能検査、脂質パネルおよびさらなるバイオマーカー：マクロファージコレステロール流出およびＡＴＰ結合カセットトランスポーター遺伝子ＡＢＣＡ１およびＡＢＣＧ１のアッセイ
結果：ミルクルデックスＢは、良好な耐容性を示した。
【０２７６】
［実施例４：ＨＴＣＰ阻害剤ミルクルデックスＢを用いたＰＢＣ治療の第２相臨床試験］
目的：臨床試験の目的は、原発性胆汁性肝硬変患者におけるミルクルデックスＢの安全性および耐容性ならびに有効性の評価である。
【０２７７】
【表１０−１】
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【０２７８】
【表１０−２】
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【０２７９】
［参考文献］
Shih, D. M., Shaposhnik, Z., Meng, Y., Rosales, M., Wang, X., Wu, J., … Lusis, A. J. (2013). Hyodeoxycholic acid improves HDL function and inhibits atherosclerotic lesion formation in LDLR-knockout mice. FASEB Journal, 27(9), 3805-3817. http://doi.org/10.1096/fj.12-223008
Talwalkar, J. A., & Lindor, K. D. (2003). Primary biliary cirrhosis. Lancet, 362(9377), 53-61. http://doi.org/S0140-6736(03)13808-1 [pii]\r10.1016/S0140-6736(03)13808-1
Davis, B.K., Wen, H., and Ting, J.P. (2011). The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases. Annu. Rev. Immunol. 29, 707-735
Martinon, F., Petrilli, V., Mayor, A., Tardivel, A., and Tschopp, J. (2006). Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 440, 237-241
Schroder, K., Zhou, R., and Tschopp, J. (2010). The NLRP3 inflammasome: a sensor for metabolic danger? Science 327, 296-300
Miller LC et al, (1995) Synthesis of interleukin-1β in primary biliary cirrhosis: Relationship to treatment with methotrexate or colchicine and disease progression Hepatology Volume 22, Issue 2, 518-524
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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