(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬品の原薬としての利用可能性を有する、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩の提供。【解決手段】臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩。また、粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°、１６．８°、１８．１°及び１９．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする塩酸塩の結晶。2018108981.tif 000073【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩。
【化１】
2018108981.tif 000048
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°、１６．８°、１８．１°及び１９．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化２】
2018108981.tif 000049
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°及び１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶。
【請求項５】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化３】
2018108981.tif 000050
【請求項６】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化４】
2018108981.tif 000051
【請求項７】
図７に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化５】
2018108981.tif 000052
【請求項８】
粉末Ｘ線回折において６．２°、１１．７°、１８．７°、２０．４°及び２２．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化６】
2018108981.tif 000053
【請求項９】
粉末Ｘ線回折において１８．７°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折において６．２°、１８．７°及び２２．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶。
【請求項１１】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．５ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．７ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化７】
2018108981.tif 000054
【請求項１２】
図２に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化８】
2018108981.tif 000055
【請求項１３】
図８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化９】
2018108981.tif 000056
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折において１６．７°、１７．９°、２１．２°、２２．９°及び２４．９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１０】
2018108981.tif 000057
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折において２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形Ａ。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折において１７．９°、２２．９°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形Ａ。
【請求項１７】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６９．６ｐｐｍ、１０７．３ｐｐｍ及び５０．３ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１１】
2018108981.tif 000058
【請求項１８】
図３に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１２】
2018108981.tif 000059
【請求項１９】
図９に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１３】
2018108981.tif 000060
【請求項２０】
粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°、２２．３°及び２６．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１４】
2018108981.tif 000061
【請求項２１】
粉末Ｘ線回折において２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２２】
粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°及び２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２３】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７１．４ｐｐｍ、１０８．６ｐｐｍ及び４８．８ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１５】
2018108981.tif 000062
【請求項２４】
図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１６】
2018108981.tif 000063
【請求項２５】
図１０に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１７】
2018108981.tif 000064
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折において５．１°、８．８°、１０．３°、１６．９°及び１８．３°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化１８】
2018108981.tif 000065
【請求項２７】
粉末Ｘ線回折において１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶。
【請求項２８】
粉末Ｘ線回折において５．１°、１０．３°及び１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶。
【請求項２９】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６５．９ｐｐｍ、１６０．７ｐｐｍ及び１１０．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化１９】
2018108981.tif 000066
【請求項３０】
図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化２０】
2018108981.tif 000067
【請求項３１】
図１１に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化２１】
2018108981.tif 000068
【請求項３２】
粉末Ｘ線回折において５．２°、９．５°、１０．５°、２１．４°及び２４．４°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２２】
2018108981.tif 000069
【請求項３３】
粉末Ｘ線回折において９．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項３２に記載の結晶。
【請求項３４】
粉末Ｘ線回折において５．２°、９．５°及び１０．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項３２に記載の結晶。
【請求項３５】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６３．０ｐｐｍ、１４７．２ｐｐｍ及び１４５．０ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２３】
2018108981.tif 000070
【請求項３６】
図６に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２４】
2018108981.tif 000071
【請求項３７】
図１２に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２５】
2018108981.tif 000072
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか一項に記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は、インダゾール誘導体の塩及びその結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]乳がんは、現在、女性において最もよく診断されている悪性腫瘍であり、約２００，０００症例／１７０万人の新規症例がそれぞれ毎年、米国／世界中で診断されている。乳房腫瘍の約７０％がエストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）（腫瘍のこのサブセットにおける重要な発癌性ドライバー）に対して陽性であるため、治療のいくつかのクラスは、１）フルベストラントが一例である、選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、２）タモキシフェンが一例である、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、及び３）エストロゲンの全身レベルを低下させるアロマターゼ阻害剤を含め、ＥＲα機能をアンタゴナイズするように開発されてきた。これらの治療は、ＥＲα＋乳房腫瘍の発生及び進行を低減し、臨床において大部分は有効であった。しかし、標的に対する不利な点がこれらの様々なクラスの化合物に関連して存在する。例えば、タモキシフェンは、子宮内膜のシグナル伝達活性を活性化することが明らかになっており、臨床における子宮内膜がんのリスクが増大する（Ｆｉｓｈｅｒら，  （１９９４）  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ａｐｒ  ６；８６（７）：５２７−３７；  ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎら，（１９９４）  Ｌａｎｃｅｔ  Ｆｅｂ  １９；３４３（８８９５）：４４８−５２）。反対に、フルベストラントは純粋なアンタゴニストであるため、ＥＲα活性が骨成形に重要であることから、閉経後女性の骨密度が喪失する可能性がある。標的に対する副作用に加えて、臨床耐性もまたＥＲαアンタゴニストのこれらのクラスに発生し始めており、次世代化合物を開発する必要性が強調されている。
【０００３】
[0003]耐性のいくつかの機序が、様々な内分泌療法に対する耐性のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデル及びｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して同定されている。これらには、ＥＲα／ＨＥＲ２「クロストーク」の増加（Ｓｈｏｕら，  （２００４）  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｊｕｎ  １６；９６（１２）：９２６−３５）、ＥＲαコアクチベーター／コレプレッサーの異常発現（Ｏｓｂｏｒｎｅら，  （２００３）  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  Ｍａｒ  ５；９５（５）：３５３−６１）、又はＥＲ非依存性増殖を可能にするＥＲα全体の喪失（Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＣＫ，  Ｓｃｈｉｆｆ  Ｒ  （２０１１）  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ  ６２：  ２３３−４７）が含まれる。
【０００４】
[0004]耐性の臨床上関連する機序を同定することを期待し、近年、患者から単離された内分泌療法耐性転移の遺伝学を深く特徴付けることに対して多大な努力がなされてきた。いくつかの独立の研究所から、最近、原発腫瘍に対する耐性で観察された多数の遺伝子病変が発表されている（Ｌｉら，  （２０１３）  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．  Ｓｅｐ  ２６；  ４（６）：１１１６−３０；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５）。これらのうち、ＥＳＲ１のリガンド結合ドメイン（ＥＲαタンパク質をコードする遺伝子）で高度に頻発する突然変異が、内分泌療法を受けたことが無い腫瘍に対し耐性腫瘍の約２０％で有意に増えることが観察され（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０；  Ｓｅｇａｌ  ａｎｄ  Ｄｏｗｓｅｔｔ  （２０１４），  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７２４−６）、このことは、これらの変異が臨床上の耐性を機能的にドライブする可能性を示唆している。治療耐性腫瘍で観察されたＥＳＲ１変異の増加とは反対に、他の癌関連遺伝子での変異は、耐性を促進する上でのＥＲα変異の重要性を強く意味するこのような極端な増加は示されなかった（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７）。
【０００５】
[0005]ＥＲ＋乳がん患者は平均して、化学療法並びにタモキシフェン、フルベストラント及びアロマターゼ阻害剤などの様々な抗エストロゲン治療を含む、７つの独立した治療により処置される。最新のゲノムプロファイリングからは、ＥＲαに活性化変異が発生するので、ＥＲα経路が耐性環境における腫瘍増殖の決定的なドライバーであることが明らかになっている。したがって、臨床環境における耐性を解消することができる、より有効なＥＲ処方療法が開発されることが重要である。このため、野生型（ＷＴ）及びＥＲα−変異陽性腫瘍の両方の増殖を強力に抑制することができる新規の化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【技術上の課題】
【０００６】
[0006]式Ｉによって表される化合物、すなわち、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（これ以降、化合物（Ｉ）という）は、野生型（ＷＴ）及びＥＲα−変異陽性腫瘍の両方の増殖を抑制する。
【化１】
2018108981.tif 000002
一般に、医薬品として使用される化合物、その塩及びそれらの結晶の物理的特性は、薬物のバイオアベイラビリティ、活性医薬成分の純度、調製の処方などに対して大いに影響を及ぼす。したがって、本発明の目的は、医薬品の原薬としての利用可能性のある化合物（Ｉ）の塩又はその結晶を提供することである。
【課題の解決】
【０００７】
[0007]本発明者は、医薬品の原薬としての利用可能性のある化合物（Ｉ）の塩又はその結晶を見出し、それにより本発明を完成した。
【０００８】
[0008]詳細には、本発明は、以下の＜１＞〜＜３８＞を提供する。
＜１＞  式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩。
【化２】
2018108981.tif 000003
＜２＞  粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°、１６．８°、１８．１°及び１９．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化３】
2018108981.tif 000004
＜３＞  粉末Ｘ線回折において１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜２＞に記載の結晶。
＜４＞  粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°及び１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜２＞に記載の結晶。
＜５＞  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化４】
2018108981.tif 000005
＜６＞  図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化５】
2018108981.tif 000006
＜７＞  図７に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化６】
2018108981.tif 000007
＜８＞  粉末Ｘ線回折において６．２°、１１．７°、１８．７°、２０．４°及び２２．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化７】
2018108981.tif 000008
＜９＞  粉末Ｘ線回折において１８．７°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜８＞に記載の結晶。
＜１０＞  粉末Ｘ線回折において６．２°、１８．７°及び２２．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜８＞に記載の結晶。
＜１１＞  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．５ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．７ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化８】
2018108981.tif 000009
＜１２＞  図２に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化９】
2018108981.tif 000010
＜１３＞  図８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化１０】
2018108981.tif 000011
＜１４＞  粉末Ｘ線回折において１６．７°、１７．９°、２１．２°、２２．９°及び２４．９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１１】
2018108981.tif 000012
＜１５＞  粉末Ｘ線回折において２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜１４＞に記載の結晶。
＜１６＞  粉末Ｘ線回折において１７．９°、２２．９°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜１４＞に記載の結晶。
＜１７＞  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６９．６ｐｐｍ、１０７．３ｐｐｍ及び５０．３ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１２】
2018108981.tif 000013
＜１８＞  図３に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１３】
2018108981.tif 000014
＜１９＞  図９に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１４】
2018108981.tif 000015
＜２０＞  粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°、２２．３°及び２６．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１５】
2018108981.tif 000016
＜２１＞  粉末Ｘ線回折において２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜２０＞に記載の結晶。
＜２２＞  粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°及び２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜２０＞に記載の結晶。
＜２３＞  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７１．４ｐｐｍ、１０８．６ｐｐｍ及び４８．８ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１６】
2018108981.tif 000017
＜２４＞  図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１７】
2018108981.tif 000018
＜２５＞  図１０に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１８】
2018108981.tif 000019
＜２６＞  粉末Ｘ線回折において５．１°、８．８°、１０．３°、１６．９°及び１８．３°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化１９】
2018108981.tif 000020
＜２７＞  粉末Ｘ線回折において１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜２６＞に記載の結晶。
＜２８＞  粉末Ｘ線回折において５．１°、１０．３°及び１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜２６＞に記載の結晶。
＜２９＞  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６５．９ｐｐｍ、１６０．７ｐｐｍ及び１１０．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化２０】
2018108981.tif 000021
＜３０＞  図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化２１】
2018108981.tif 000022
＜３１＞  図１１に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化２２】
2018108981.tif 000023
＜３２＞  粉末Ｘ線回折において５．２°、９．５°、１０．５°、２１．４°及び２４．４°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２３】
2018108981.tif 000024
＜３３＞  粉末Ｘ線回折において９．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜３２＞に記載の結晶。
＜３４＞  粉末Ｘ線回折において５．２°、９．５°及び１０．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、上記＜３２＞に記載の結晶。
＜３５＞  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６３．０ｐｐｍ、１４７．２ｐｐｍ及び１４５．０ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２４】
2018108981.tif 000025
＜３６＞  図６に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２５】
2018108981.tif 000026
＜３７＞
図１２に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【化２６】
2018108981.tif 000027
＜３８＞  上記＜１＞〜＜３７＞のうちのいずれか１つに記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
【発明の有利な効果】
【０００９】
[0009]本発明によって提供される化合物（Ｉ）の塩及びその結晶は、後述の実施例で示したような吸湿性などの特性と、医薬品の原薬としての利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１で得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横座標は回折角（２θ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図２】実施例２で得られた化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横座標は回折角（２θ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図３】実施例３で得られた化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横座標は回折角（２θ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図４】実施例４で得られた化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横座標は回折角（２θ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図５】実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横座標は回折角（２θ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図６】実施例６で得られた化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。横座標は回折角（２θ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図７】実施例１で得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。横座標はケミカルシフト（ｐｐｍ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図８】実施例２で得られた化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。横座標はケミカルシフト（ｐｐｍ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図９】実施例３で得られた化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。横座標はケミカルシフト（ｐｐｍ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図１０】実施例４で得られた化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂの固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。横座標はケミカルシフト（ｐｐｍ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図１１】実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。横座標はケミカルシフト（ｐｐｍ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図１２】実施例６で得られた化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。横座標はケミカルシフト（ｐｐｍ）を示し、縦座標はピーク強度を示す。
【図１３】実施例１で得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶の吸湿性を示すグラフである。横座標は相対湿度を示し、縦座標は重量変化率を示す。
【図１４】実施例２で得られた化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶の吸湿性を示すグラフである。横座標は相対湿度を示し、縦座標は重量変化率を示す。
【図１５】実施例３で得られた化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａの吸湿性を示すグラフである。横座標は相対湿度を示し、縦座標は重量変化率を示す。
【図１６】実施例４で得られた化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂの吸湿性を示すグラフである。横座標は相対湿度を示し、縦座標は重量変化率を示す。
【図１７】実施例５で得られた化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶の吸湿性を示すグラフである。横座標は相対湿度を示し、縦座標は重量変化率を示す。
【図１８】実施例６で得られた化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶の吸湿性を示すグラフである。横座標は相対湿度を示し、縦座標は重量変化率を示す。
【図１９】臨床療法４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）、ラロキシフェン及びフルベストラントに対する野生型ＭＣＦ７株及び変異ＥＲを担持するＭＣＦ７株のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖影響を示す図であり、既存の臨床化合物に対する対照株に比べ、表現型耐性が変異担持株で観察され、それにより、様々なＥＲαＭＵＴを過剰発現するように操作したＭＣＦ７細胞は、様々な内分泌療法に対する部分的耐性を示した。
【図２０】ＭＣＦ７異種移植片を担持する雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経口化合物（Ｉ）の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。
【図２１】ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓ異種移植片を担持する無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）雌マウスにおける経口化合物（Ｉ）の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。
【図２２】ホモ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋  ＷＨＩＭ２０  ＰＤＸモデルにおける化合物（Ｉ）の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。
【実施形態の説明】
【００１１】
[0011]本発明の化合物（Ｉ）の塩、その結晶、及びそれらの製造方法を詳細に記載する。
【００１２】
[0012]本明細書で使用される場合、「塩」とは、塩基性成分として化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）に対して特定の当量数の酸から構成される化学物質を意味する。本明細書では、「式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸との塩」という用語は、「臭化水素酸、マレイン酸、マンデル酸及びベンゼンスルホン酸からなる群から選択される酸を用いて形成される、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩」と同じ意味で使用される。
【００１３】
[0013]本明細書で使用される「塩」の例としては、有機カルボン酸との塩、有機スルホン酸との塩、及び無機酸との塩が挙げられ、特に、薬学的に許容される塩が好ましい。
【００１４】
[0014]有機カルボン酸の例としては、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、マンデル酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マロン酸、コハク酸及びリンゴ酸が挙げられる。有機カルボン酸の好ましい例としては、マレイン酸、マンデル酸（好ましくはＬ−マンデル酸）、酒石酸及びマロン酸が挙げられる。
【００１５】
[0015]有機スルホン酸の例としては、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びカンファースルホン酸が挙げられる。有機スルホン酸の好ましい例としては、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられる。
【００１６】
[0016]無機酸の例としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、炭酸及び重炭酸が挙げられる。無機酸の好ましい例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸が挙げられる。
【００１７】
[0017]化合物（Ｉ）の塩はまた、溶媒和物であってもよい。本明細書で使用される場合、化合物（Ｉ）の塩の溶媒和物は、溶媒分子と共に化合物（Ｉ）の塩から形成される固体を意味する。溶媒和物中の溶媒の例としては、次のものが挙げられる：ケトン系溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン又はシクロヘキサノン；エステル系溶媒、例えば、酢酸エチル又は酢酸メチル；エーテル系溶媒、例えば、１，２−ジメトキシエタン又はメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル；アルコール系溶媒、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール又はイソプロパノール；極性溶媒、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド；及び水。
【００１８】
[0018]本明細書で使用される場合、「結晶」とは、化合物（Ｉ）の塩の結晶を意味する。したがって、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶とは、例えば、化合物（Ｉ）と塩酸との間で形成される塩の結晶を意味する。
【００１９】
[0019]本明細書において好ましい結晶の例としては、次のものが挙げられる：
（ａ）  粉末Ｘ線回折において１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶；
（ｂ）  粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°及び１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶；
（ｃ）  粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°、１６．８°、１８．１°及び１９．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶；
（ｄ）  粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°、１４．９°、１６．８°、１８．１°、１９．１°、１９．５°、２１．７°、２５．９°及び２７．４°の回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有する、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶；
（ｅ）  粉末Ｘ線回折において１８．７°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶；
（ｆ）  粉末Ｘ線回折法において６．２°、１８．７°及び２２．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶；
（ｇ）  粉末Ｘ線回折において６．２°、１１．７°、１８．７°、２０．４°及び２２．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶；
（ｈ）  粉末Ｘ線回折において６．２°、１１．７°、１２．５°、１６．５°、１７．６°、１８．７°、２０．４°、２１．４°、２２．５°及び２７．１°の回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶；
（ｉ）  粉末Ｘ線回折において２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ；
（ｊ）  粉末Ｘ線回折において１７．９°、２２．９°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ；
（ｋ）  粉末Ｘ線回折において１６．７°、１７．９°、２１．２°、２２．９°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ；
（ｌ）  粉末Ｘ線回折において４．９°、９．８°、１６．１°、１６．７°、１７．９°、１９．４°、２１．２°、２２．９°、２４．９°及び３０．４°の回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ；
（ｍ）  粉末Ｘ線回折において２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ；
（ｎ）  粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°及び２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ；
（ｏ）  粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°、２２．３°及び２６．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ；
（ｐ）  粉末Ｘ線回折において１４．８°、１５．８°、１７．１°、１７．５°、２０．２°、２０．９°、２２．３°、２４．６°、２６．５°及び２８．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ；
（ｑ）  粉末Ｘ線回折において１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶；
（ｒ）  粉末Ｘ線回折において５．１°、１０．３°及び１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶；
（ｓ）  粉末Ｘ線回折において５．１°、８．８°、１０．３°、１６．９°及び１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶；
（ｔ）  粉末Ｘ線回折において５．１°、８．８°、１０．３°、１３．８°、１６．９°、１８．３°、１９．２°、２１．２°、２２．８°及び２４．６°の回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶；
（ｕ）  粉末Ｘ線回折において９．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶；
（ｖ）  粉末Ｘ線回折において５．２°、９．５°及び１０．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶；
（ｗ）  粉末Ｘ線回折において５．２°、９．５°、１０．５°、２１．４°及び２４．４°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶；
（ｘ）  粉末Ｘ線回折において５．２°、９．５°、１０．５°、１２．１°、１５．４°、１７．４°、２０．３°、２１．４°、２３．１°及び２４．４°の回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶；
（ａａ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶；
（ｂｂ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ、１４８．６ｐｐｍ、１３８．９ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶；
（ｃｃ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ、１４８．６ｐｐｍ、１３８．９ｐｐｍ、１３６．８ｐｐｍ、１３４．０ｐｐｍ、１１１．９ｐｐｍ、６１．５ｐｐｍ、３８．４ｐｐｍ及び３４．４ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶；
（ｄｄ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．５ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．７ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶；
（ｅｅ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．５ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ、１４８．６ｐｐｍ、１３９．３ｐｐｍ及び１１１．７ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶；
（ｆｆ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．５ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ、１４８．６ｐｐｍ、１３９．３ｐｐｍ、１３５．８ｐｐｍ、１３４．０ｐｐｍ、１１１．７ｐｐｍ、６０．９ｐｐｍ、３９．０ｐｐｍ及び３４．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶；
（ｇｇ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６９．６ｐｐｍ、１０７．３ｐｐｍ及び５０．３ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ；
（ｈｈ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６９．６ｐｐｍ、１６８．０ｐｐｍ、１０７．３ｐｐｍ、５０．３ｐｐｍ及び４６．９ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ；
（ｉｉ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６９．６ｐｐｍ、１６８．０ｐｐｍ、１３４．２ｐｐｍ、１１７．１ｐｐｍ、１１２．０ｐｐｍ、１０７．３ｐｐｍ、６３．６ｐｐｍ、５０．３ｐｐｍ、４６．９ｐｐｍ及び３６．１ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ；
（ｊｊ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７１．４ｐｐｍ、１０８．６ｐｐｍ及び４８．８ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ；
（ｋｋ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７１．４ｐｐｍ、１６７．１ｐｐｍ、１０８．６ｐｐｍ、４８．８ｐｐｍ及び４４．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ；
（ｌｌ）固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７１．４ｐｐｍ、１６７．１ｐｐｍ、１３３．３ｐｐｍ、１１７．８ｐｐｍ、１１２．８ｐｐｍ、１０８．６ｐｐｍ、６３．１ｐｐｍ、４８．８ｐｐｍ、４４．５ｐｐｍ及び３８．３ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ；
（ｍｍ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６５．９ｐｐｍ、１６０．７ｐｐｍ及び１１０．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶；
（ｎｎ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７６．８ｐｐｍ、１６５．９ｐｐｍ、１６０．７ｐｐｍ、１４７．７ｐｐｍ及び１１０．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶；
（ｏｏ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７６．８ｐｐｍ、１６５．９ｐｐｍ、１６０．７ｐｐｍ、１４７．７ｐｐｍ、１４１．２ｐｐｍ、１１０．５ｐｐｍ、７６．３ｐｐｍ、４８．６ｐｐｍ、３７．２ｐｐｍ及び３４．１ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶；
（ｐｐ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６３．０ｐｐｍ、１４７．２ｐｐｍ及び１４５．０ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶；
（ｑｑ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６３．０ｐｐｍ、１６０．９ｐｐｍ、１４７．２ｐｐｍ、１４５．０ｐｐｍ及び１０９．３ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶；並びに、
（ｒｒ）  固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６３．０ｐｐｍ、１６０．９ｐｐｍ、１４７．２ｐｐｍ、１４５．０ｐｐｍ、１４０．２ｐｐｍ、１３３．４ｐｐｍ、１０９．３ｐｐｍ、４７．１ｐｐｍ、３７．３ｐｐｍ及び３４．８ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有する、化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶。
【００２０】
[0020]上述した粉末Ｘ線回折法におけるピークは、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶、及び化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶のそれぞれに特徴的である。
【００２１】
[0021]一般に、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るため、上記の回折角の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も同一であり、本発明に含まれる。よって、本明細書で使用される場合、例えば、「１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有する」とは、「１７．９°〜１８．３°の回折角（２θ）に回折ピークを有する」ことを意味し、その他の回折角の場合も同様である。
【００２２】
[0022]一般に、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ）のピーク強度及び半値幅は、結晶形が同一であっても、測定条件の違い、及び粉末結晶の各粒子の大きさや形状のばらつきにより測定ごとに異なり、必ずしも一定であるとは限らない。そのため、粉末Ｘ線回折パターンの比較において、同じ回折角（２θ）で、そのピーク強度又は半値幅に違いがあっても、その違いは、測定した結晶形が互いに異なることを意味するものではない。したがって、本発明の特定の塩の結晶に特徴的な回折ピークに対して、そのような違いを有する粉末Ｘ線回折パターンの当該塩の結晶は、本発明の塩の結晶と同一の結晶形であることを意味する。
【００２３】
[0023]本明細書で使用される場合、「図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する」とは、図１に示すものと全く同一の粉末Ｘ線回折パターンを有する場合だけではなく、ピーク強度、相対的ピーク強度及び半値幅が異なる場合、又は±０．２°程度の回折角の誤差範囲内の特徴的ピークを有する場合も含まれることを意味する。したがって、このような粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶はすべて、本発明の結晶と同一であることを意味する。
【００２４】
[0024]上述の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるピークは、化合物（Ｉ）の塩酸塩の結晶、化合物（Ｉ）の臭化水素酸塩の結晶、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ａ、化合物（Ｉ）のマレイン酸塩の結晶形Ｂ、化合物（Ｉ）のＬ−マンデル酸塩の結晶、及び化合物（Ｉ）のベンゼンスルホン酸塩の結晶のそれぞれに特徴的である。
【００２５】
[0025]本明細書で使用される場合、「１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフトにピークを有する」とは、「固体１３Ｃ  ＮＭＲ測定が通常の測定条件下又は本明細書と実質的に同一の条件下で実施される場合、１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフトでのピークとそれぞれ実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
【００２６】
[0026]「実質的に同等なピークを有する」か否かの判断に際して、一般に、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフト（ｐｐｍ）は、±０．５ｐｐｍの範囲内で誤差が生じ得るため、上記のケミカルシフトの値は、±０．５ｐｐｍ程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトが完全に一致する結晶だけでなく、ケミカルシフトが±０．５ｐｐｍ程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。よって、本明細書において、例えば、「１６４．３ｐｐｍのケミカルシフトにピークを有する」とは、「１６３．８ｐｐｍ〜１６４．８ｐｐｍのケミカルシフトにピークを有する」ことを意味し、その他の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの場合も同様である。
【００２７】
[0027]本明細書で使用される場合、「図７に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有する」とは、図７に示すものと全く同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有する場合だけではなく、ピーク強度が異なる場合、又は０．５ｐｐｍ程度の誤差範囲内の特徴的ピークを有する場合も含まれることを意味する。したがって、このような固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有する結晶はすべて、本発明の結晶と同一であることを意味する。
【００２８】
[0028]化合物（Ｉ）の塩及びその結晶を製造する方法を詳細に記載する。
【００２９】
[0029]（化合物（Ｉ）の製造）
化合物（Ｉ）は、以下の製造実施例１において詳細に述べているように合成することができる。
【００３０】
[0030]（化合物（Ｉ）の塩を製造する方法）
化合物（Ｉ）の塩は、塩を製造するための通常の方法によって得ることができる。詳細には、化合物（Ｉ）の塩は、例えば、必要に応じて加熱しながら溶媒に化合物（Ｉ）を懸濁又は溶解し、次いで、得られた懸濁液又は溶液に酸を添加し、数分から数日の間、室温で、又は氷浴冷却により得られた懸濁液又は溶液を撹拌又は静置することによって製造することができる。化合物（Ｉ）の塩は、この製造方法によって、結晶又は非結晶物質として得ることができる。これらの方法で使用される溶媒の例としては、アルコール系溶媒、例えば、エタノール、１−プロパノール及びイソプロパノール；アセトニトリル；ケトン系溶媒、例えば、アセトン及び２−ブタノン；エステル系溶媒、例えば、酢酸エチル；飽和炭化水素系溶媒、例えば、ヘキサン及びヘプタン；エーテル系溶媒、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、又は水などが挙げられる。これらの各溶媒は、単独で使用されてもよく、又は２種以上を混合し使用することができる。
【００３１】
[0031]（化合物（Ｉ）の塩の結晶を製造する方法）
化合物（Ｉ）の塩の結晶は、上記の化合物（Ｉ）の塩を製造する方法によって、又は、溶媒に化合物（Ｉ）の塩を加熱溶解させ、撹拌しながらそれを冷却して結晶化させることによって製造することができる。
【００３２】
[0032]結晶化において使用される化合物（Ｉ）の塩は、任意の形態であってよく：溶媒和物、水和物、無水物、非結晶物質、結晶物質（複数の結晶多形体からなるものを含む）又はそれらの組み合わせであり得る。
【００３３】
[0033]結晶化において使用される溶媒の例としては、アルコール系溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び１−プロパノール；アセトニトリル；アミド系溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；エステル系溶媒、例えば、酢酸エチル；飽和炭化水素系溶媒、例えば、ヘキサン及びヘプタン；ケトン系溶媒、例えば、アセトン及び２−ブタノン；エーテル系溶媒、例えば、ｔ−ブチルメチルエーテル、又は水が挙げられる。これらの各溶媒は、単独で使用されてもよく、又は２種以上を混合し使用することができる。
【００３４】
[0034]使用される溶媒の量は適切に選択することができるが、ただし、下限は、化合物（Ｉ）又はそれらの塩の遊離形態を加熱することにより溶解させる量であるか、又は懸濁液を撹拌することができる量であり、また、上限は、結晶の収率が有意に減少されない量である。
【００３５】
[0035]種結晶（例えば、化合物（Ｉ）の所望の塩の結晶）は、結晶化中に添加してもよく、添加しなくてもよい。種結晶が添加される温度は特に限定されないが、０〜８０℃が好ましい。
【００３６】
[0036]化合物（Ｉ）の塩が加熱によって溶解される場合に使用される温度としては、化合物（Ｉ）が溶解する温度は溶媒に応じて適切に選択すればよいが、再結晶溶媒が還流を開始する温度と５０℃の間の範囲内であることが好ましく、６５〜５５℃がより好ましい。
【００３７】
[0037]結晶化中の冷却は、急冷の場合には、異なる結晶（多形性）の形態を含有する物質をもたらす可能性がある。したがって、結晶の品質、粒度などへの影響を考慮し、必要に応じて冷却速度を調節しながら冷却を実施することが望ましい。例えば、４０〜５℃／時間の冷却速度で冷却するのが好ましい。例えば、２５〜５℃／時間の冷却速度で冷却するのがより好ましい。
【００３８】
[0038]さらに、最終的な結晶化温度は、結晶の収率、品質などに応じて適切に選択され得るが、３０〜−２５℃であるのが好ましい。
【００３９】
[0039]目的の結晶は、通常の濾過手順によって形成された結晶を単離し、必要に応じて溶媒で濾過した結晶を洗浄し、さらにそれを乾燥させることにより得ることができる。結晶を洗浄するのに使用される溶媒としては、結晶化の際と同じ溶媒を使用することができる。さらに、これらの各溶媒は単独で使用することもでき、又は２種以上を混合し使用することができる。溶媒は、例えば、アセトン、２−ブタノン、酢酸エチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ヘキサン、又はヘキサン／２−ブタノンの混合溶媒であるのが好ましい。
【００４０】
[0040]濾過手順によって単離された結晶は、空気中に、又は窒素気流下に置くことにより、又は加熱することにより適切に乾燥させることができる。
【００４１】
[0041]乾燥時間としては、生産量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて、残留溶媒の量が所定の量未満になるまでの時間を適宜選択することができる。さらに、乾燥は、気流下又は減圧下で実施することができる。減圧の程度は、生産量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択することができる。得られた結晶は、乾燥後、必要に応じて、空気中に置くこともできる。
【００４２】
[0042]本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を化合物（Ｉ）の塩又はその結晶と混合することによって調製することができる。本発明の医薬組成物は、公知の方法によって、例えば日本薬局方第１７版の製剤総則に記載されている方法によって調製することができる。
【００４３】
[0043]本発明の医薬組成物は、剤形に応じて患者に適切に投与することができる。
【００４４】
[0044]化合物（Ｉ）の塩又はその結晶は野生型（ＷＴ）及びＥＲα−変異陽性腫瘍の増殖を強力に抑制することができるので、本発明の医薬組成物は、がんを処置するための治療剤として有用性を有する。がんの例としては、乳がん、子宮内膜癌腫、卵巣癌腫、肉腫、甲状腺癌腫、前立腺がん、肺腺癌腫及び肝細胞癌腫が挙げられる。がんの好ましい例としては、乳がんが挙げられる。がんのより好ましい例としては、ＥＲ−陽性乳がんが挙げられる。
【００４５】
[0045]化合物（Ｉ）の塩又はその結晶の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、剤形、塩のタイプ、疾患の特定のタイプなどに依存して変動する。成人の場合、それぞれの場合、単回用量で、又は分割投与で、典型的には、１日当たり約３０μｇ〜１０ｇ、好ましくは１００μｇ〜５ｇ、より好ましくは１００μｇ〜１ｇが経口投与され、又は、１日当たり約３０μｇ〜１ｇ、好ましくは１００μｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは１００μｇ〜３００ｍｇが注射によって投与される。
【実施例】
【００４６】
[0046]以下に、本発明を製造実施例及び実施例で詳細に述べる。しかし、本発明がこれらの実施例によって限定されることを意図するものではない。
【００４７】
[0047]以下の略語を本明細書に使用することができる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｏｎｃ．：濃
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ：（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｅｘ．：実施例
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮＢＳ：ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｎ又はｏ．ｎ．：終夜
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム（０）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ又はｒ．ｔ．：室温
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｐｔ／Ｃ：炭素担持白金（０）
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
結合定数をヘルツ（Ｈｚ）で記録する。分裂パターンの略語は以下の通りである：
ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｓ：ブロードな一重線、ｂｒ  ｓ：ブロードな一重線、ｄｄ：二重線の二重線、ｄｔ：三重線の二重線、ｂｒ  ｄ：ブロードな二重線、ｂｒ  ｔ：ブロードな三重線
【００４８】
[0048]粉末Ｘ線回折法
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶の粉末Ｘ線回折法を、以下の測定条件下で分析した。
【００４９】
[0049]測定条件
装置：ＲＩＮＴ  ＴＴＲ−ＩＩＩ（Ｒｉｇａｋｕ）
試料パン：アルミニウム
Ｘ線：ＣｕＫα
検出：シンチレーション計数器
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スリット：発散スリット０．５ｍｍ（高さ制限スリット２ｍｍ）、散乱スリット開口、受光スリット開口
スキャン速度：５°／分
ステップサイズ：２θ＝０．０２°
スキャン範囲：２θ＝３°〜３５°
【００５０】
[0050]固体１３Ｃ  ＮＭＲ分光法
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、以下の測定条件下で測定した。
【００５１】
[0051]測定条件
装置：ＡＶＡＮＣＥ４００ＭＨｚ（Ｂｒｕｋｅｒ）
測定温度：室温（２２℃）
基準物質：グリシン（外部標準：１７６．０３ｐｐｍ）
測定核：１３Ｃ（１００．６１３１ＭＨｚ）
トランジェント数：２０４８（塩酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶形Ｂ、Ｌ−マンデル酸塩の結晶及びベンゼンスルホン酸塩の結晶に関して）、１２２８８（マレイン酸塩の結晶形Ａに関して）
パルス繰返し時間：４秒
接触時間：１ｍ秒
回転速度：５０００Ｈｚ
パルスモード：ＴＯＳＳ測定
【００５２】
[0052]吸湿性
以下の実施例に記載した方法により得られた結晶を試料カップ中に秤量し、次いで試料カップを等温チャンバー内に２５℃で置いた。相対湿度（ＲＨ）は重量測定の水蒸気吸脱着システムを用いて０％〜９５％に制御し、各ステージでの試料の重量変化は以下に記載した条件下で測定した。
【００５３】
[0053]測定条件
試料温度：２５℃
初期ステージのＲＨ：０％
停止ステージのＲＨ：９５％
ステップ数：３９（０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、０）
平衡基準：１分で０．００２重量％
最大平衡時間：３６０分
【００５４】
[0054]製造実施例１
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物（Ｉ））の調製
【００５５】
[0055]参考製造実施例１ａ
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でジヒドロピラン（９．９ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温２３℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をヘキサン中４〜５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０ｍｍｏｌ、８６％）を淡黄色油状物として得た。
【００５６】
[0056]参考製造実施例１ｂ
【化２７】
2018108981.tif 000028
上記スキームにおいて、
Ｒ１はメチル、エチル、シクロブチル、シクロプロピル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌからなる群から選択され、Ｒ２はＨ及びＦからなる群から選択され、ｎは０〜１であり、Ｒ３はｎ＝１の場合Ｆであり、ｍは０〜２であり、Ｒ４は同一又は異なっており、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３，エチル及びメチルからなる群から独立に選択され、ｐは０〜１であり、Ｒ５はｐ＝１の場合Ｆであり、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっており、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ及び
【化２８】
2018108981.tif 000029
（式中ｒは１又は２）からなる群から独立に選択され、又は式中Ｒ６及びＲ７はＮを介して結合する４〜６員複素環を形成し、式中前記複素環は任意選択で酸素原子を含み、式中前記複素環は任意選択でＦ又は−ＣＨ２Ｆにて置換され、Ｒ８はＨ及び−ＣＨ３からなる群から選択される。
１（１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（２、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１２〜４８時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、３の粗製混合物を得た。
【００５７】
[0057]参考製造実施例１ｃ
４−ヨードフェノール（２２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１８８ｇ、１．３６３ｍｏｌ）を加え、２３℃で３０分間撹拌し、上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（７１．２７ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を７０℃で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、分離した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）−エチル）カルバメートを灰白色固体として得た（２２０ｍｍｏｌ、９７％）。
【００５８】
[0058]製造実施例１ａ
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化２９】
2018108981.tif 000030
参考製造実施例１ａに従って反応を行った。粗製物をヘキサン中４〜５％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、製造実施例１ａの標題化合物（１２．６ｇ、８６％）を淡黄色油状物として得た。
【００５９】
[0059]製造実施例１ｂ
５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３０】
2018108981.tif 000031
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、製造実施例１ａにて調製した通り）のアセトニトリル１００ｍＬ中撹拌溶液に、室温で酢酸（４ｍＬ）及びセレクトフルオル（２５．２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間還流した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（６ｇ、７８％）を茶褐色油状物として得た。
【００６０】
[0060]製造実施例１ｃ
５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３１】
2018108981.tif 000032
参考製造実施例１ａに従い反応を行って粗生成物を得、これをｎ−ヘキサン中１％酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュのシリカカラムクロマトグラフィー上で精製して、製造実施例１ｃの標題化合物（５ｇ、６０％）を茶褐色油状物として得た。
【００６１】
[0061]製造実施例１ｄ
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３２】
2018108981.tif 000033
密封管中の５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、製造実施例１ｃにて調製した通り）のＴＨＦ：Ｅｔ３Ｎ（５：１）３５ｍＬ中撹拌溶液に、室温でヨウ化銅（０．２８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、エチニルトリメチルシラン（２．２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密封し、８０℃で４８時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いるコンボフラッシュにより精製して、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、７２％）を得た。
【００６２】
[0062]製造実施例１ｅ
５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３３】
2018108981.tif 000034
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール３２ｍＬ中撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．１５１ｇ、ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、製造実施例１ｅの標題化合物（２．８ｇ、粗製物）を得た。
【００６３】
[0063]製造実施例１ｆ
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【化３４】
2018108981.tif 000035
５−エチニル−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ中撹拌溶液に、室温で１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（４．４７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４８７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＰＥｐｈｏｓ（１．１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．３９ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、４６％）を得た。
【００６４】
[0064]製造実施例１ｇ
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸の合成
【化３５】
2018108981.tif 000036
（Ｅ）−ブタ−２−エン酸（１０．０ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２３℃でＮ−ブロモスクシンアミド（３１．４ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（０．２００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流すると、スクシンアミドの結晶が沈澱した。結晶物を濾別し、濾液を濃縮した。粗製物を最少量のヘキサンで再結晶化し、ヘキサンで洗浄して、（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（６．９７ｇ、３７％）を白色固体として得た。
【００６５】
[0065]製造実施例１ｈ
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化３６】
2018108981.tif 000037
（Ｅ）−４−ブロモブタ−２−エン酸（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でＨＡＴＵ（５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５６ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（９．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、内容物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物をｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いる１００〜２００のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（０．４ｇ、１７％）を淡緑色液体として得た。
【００６６】
[0066]製造実施例１ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化３７】
2018108981.tif 000038
参考製造実施例１ｃに従い反応を行って、製造実施例１ｉの標題化合物を灰白色固体として得た（８０ｇ、９７％）。
【００６７】
[0067]製造実施例１ｊ
２−（４−ヨードフェノキシ）エタン−１−アミンの合成
【化３８】
2018108981.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（２５ｇ、６８．６ｍｍｏｌ、製造実施例１ｉ）のエタノール（５０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃でエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した（１６ｇ、８８％）。
【００６８】
[0068]製造実施例１ｋ
（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミドの合成
【化３９】
2018108981.tif 000040
（Ｅ）−４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（製造実施例１ｈ）を化合物２として用い、参考製造実施例１ｂに従い反応を行って粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した（１８．８ｇ、粗製物）。
【００６９】
[0069]製造実施例１ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの合成
【化４０】
2018108981.tif 000041
（Ｅ）−４−（（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルブタ−２−エンアミド（１８．８ｇ、５０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（６．４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。上記反応混合物に、ｂｏｃ無水物（１３．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより完結した時点で、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてジクロロメタン中３％ＭｅＯＨを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメート（９ｇ、３７．８％）を得た。
【００７０】
[0070]製造実施例１ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化４１】
2018108981.tif 000042
２−フルオロ−５−ヨードピリジン（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌し、上記混合物にｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を０℃で３０分間撹拌した。反応完結後、反応混合物を氷冷水上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、続いて飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液としてｎ−ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いる２３０〜４００メッシュのシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートを灰白色固体として得た（３．５ｇ、４３％）。
【００７１】
[0071]製造実施例１ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化４２】
2018108981.tif 000043
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−ヨードフェノキシ）エチル）カルバメートの代わりに用いることにより、製造実施例１ｊから１ｌに記載した通りの方法に従い反応を行って、標題化合物（３．６ｇ、４７％）を得た。
【００７２】
[0072]製造実施例１ｏ
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
【化４３】
2018108981.tif 000044
３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，４−トリフルオロブタ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．６６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、製造実施例１ｄ〜１ｆに概説した通りに調製）の２−メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下でビス（ピナコラト）ジボロン（０．５６６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（０．０２５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（０．７２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、製造実施例１ｎにて概説した通りに調製）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）及び２−メチルＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で脱気し、水（０．１２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、上記反応混合物に４Ｍ  ＫＯＨ（２．７８ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼン（０．３３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で７時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を溶出液として１００％酢酸エチルを用いるコンビフラッシュにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（０．３５ｇ、２３％）を得た。
【００７３】
[0073]製造実施例１ｐ
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物（Ｉ））の合成
【化４４】
2018108981.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）カルバメート（０．３５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完結後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（０．０３ｇ、１１％）を得た。
化合物（Ｉ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７１（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１８（ｍ，７Ｈ）、６．６２−６．４６（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
[0074]製造実施例１ｑ
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩（化合物（Ｉ）の塩酸塩）の合成
【化４５】
2018108981.tif 000046
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（４．１ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２４ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、白色固体が反応混合物中に観察された。反応混合物を３５℃で真空下にて濃縮し、得られた固体をジクロロメタンと共に真空下４５℃で共蒸留した。得られた固体をｎ−ペンタンで洗浄し、５０℃で４時間真空乾燥して、標題化合物（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩（４．３ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｂｓ，２Ｈ）、７．６９−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ，７Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２−６．５３（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｂｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ：５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
[0075]実施例１
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド塩酸塩の結晶の調製
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（５００．３１ｍｇ）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液に、塩酸（７５．６μＬ、１当量）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。得られた固体を濾別し、２−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た（５１４ｍｇ、９７％）。実施例１にて得られた結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及び吸湿性のグラフを図１、図７及び図１３に各々示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．７１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例１にて得られた結晶に関する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでの特有ピーク及び粉末Ｘ線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）：δ１６４．３、１６２．２、１４８．６、１３８．９、１３６．８、１３４．０、１１１．９、６１．５、３８．４、３４．４。
粉末Ｘ線回折角（２θ±０．２°）：６．１°、１１．８°、１４．９°、１６．８°、１８．１°、１９．１°、１９．５°、２１．７°、２５．９°、２７．４°
【００７６】
[0076]実施例２
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド臭化水素塩の結晶の調製
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（５００．４４ｍｇ）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液に、臭化水素酸（１００．３μＬ、１当量）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。得られた固体を濾別し、２−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た（５４５ｍｇ、９５％）。実施例２にて得られた結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及び吸湿性のグラフを図２、図８及び図１４に各々示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２にて得られた結晶に関する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでの特有ピーク及び粉末Ｘ線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）：δ１６４．５、１６２．２、１４８．６、１３９．３、１３５．８、１３４．０、１１１．７、６０．９、３９．０、３４．５。
粉末Ｘ線回折角（２θ±０．２°）：６．２°、１１．７°、１２．５°、１６．５°、１７．６°、１８．７°、２０．４°、２１．４°、２２．５°、２７．１°。
【００７７】
[0077]実施例３
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドマレイン酸塩の結晶形Ａの調製
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（１００．２５ｍｇ）の２−ブタノン（１ｍＬ）溶液に、マレイン酸（１０ｍｇ／ｍＬ）の２−ブタノン（２．０５ｍＬ）溶液を加えた。次いでヘキサン（２ｍＬ）を溶液に加え、混合物を室温で４日間撹拌した。得られた固体を濾別し、２−ブタノンで洗浄して、標題の結晶を得た（１０７ｍｇ、８９％）。実施例３にて得られた結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及び吸湿性のグラフを図３、図９及び図１５に各々示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３にて得られた結晶に関する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでの特有ピーク及び粉末Ｘ線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）：δ１６９．６、１６８．０、１３４．２、１１７．１、１１２．０、１０７．３、６３．６、５０．３、４６．９、３６．１。
粉末Ｘ線回折角（２θ±０．２°）：４．９°、９．８°、１６．１°、１６．７°、１７．９°、１９．４°、２１．２°、２２．９°、２４．９°、３０．４°。
【００７８】
[0078]実施例４
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドマレイン酸塩の結晶形Ｂの調製
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（４９９．６９ｍｇ）の２−ブタノン（６ｍＬ）溶液に、マレイン酸（１０２．０６ｍｇ、１当量）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１日撹拌した。ヘキサン（６ｍＬ）を混合物に加え、室温で３日間撹拌した。得られた固体を濾別し、２−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た（５０７ｍｇ、８４％）。実施例４にて得られた結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及び吸湿性のグラフを図４、図１０及び図１６に各々示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｓ，２Ｈ）、４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．２２−３．２６（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４にて得られた結晶に関する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでの特有ピーク及び粉末Ｘ線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）：δ１７１．４、１６７．１、１３３．３、１１７．８、１１２．８、１０８．６、６３．１、４８．８、４４．５、３８．３。
粉末Ｘ線回折角（２θ±０．２°）：１４．８°、１５．８°、１７．１°、１７．５°、２０．２°、２０．９°、２２．３°、２４．６°、２６．５°、２８．５°。
【００７９】
[0079]実施例５
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドＬ−マンデル酸塩の結晶の調製
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（３７５．５７ｍｇ）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液に、Ｌ−マンデル酸（１００．２８ｍｇ、１当量）の２−ブタノン（５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で１日撹拌した。２−ブタノン（４ｍＬ）を混合物に加え、室温で３日間撹拌した。得られた固体を濾別し、２−ブタノンで洗浄し、終夜乾燥して、標題の結晶を得た（４１２ｍｇ、８６％）。実施例５にて得られた結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及び吸湿性のグラフを図５、図１１及び図１７に各々示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，７Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４−６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．５２−６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例５にて得られた結晶に関する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでの特有ピーク及び粉末Ｘ線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）：δ１７６．８、１６５．９、１６０．７、１４７．７、１４１．２、１１０．５、７６．３、４８．６、３７．２、３４．１。
粉末Ｘ線回折角（２θ±０．２°）：５．１°、８．８°、１０．３°、１３．８°、１６．９°、１８．３°、１９．２°、２１．２°、２２．８°、２４．６°。
【００８０】
[0080]実施例６
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドベンゼンスルホン酸塩の結晶の調製
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミド（５０１．１４ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、ベンゼンスルホン酸１水和物（１００ｍｇ／ｍＬ）の酢酸エチル（１．６ｍＬ）溶液を加えた。次いで酢酸エチル（５ｍＬ）を溶液に加え、混合物を４５℃で３日間撹拌した。得られた固体を濾別し、３日間乾燥して、標題の結晶を得た（５７２ｍｇ、８７％）。実施例６にて得られた結晶に関する粉末Ｘ線回折パターン、固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル及び吸湿性のグラフを図６、図１２及び図１８に各々示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．６９（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ，９Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）
実施例６にて得られた結晶に関する固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでの特有ピーク及び粉末Ｘ線回折法での特有回折ピークを以下に示す。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｓｏｌｉｄ  ｓｔａｔｅ）：δ１６３．０、１６０．９、１４７．２、１４５．０、１４０．２、１３３．４、１０９．３、４７．１、３７．３、３４．８。
粉末Ｘ線回折角（２θ±０．２°）：５．２°、９．５°、１０．５°、１２．１°、１５．４°、１７．４°、２０．３°、２１．４°、２３．１°、２４．４°。
【００８１】
[0081]溶解度
過剰量の実施例６にて得られた結晶を試験管中のＨＣｌ溶液０．１ｍｏｌ／Ｌに加え、振盪しながら３７℃で１時間溶解した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いることにより濾液の濃度を測定して、溶解度を決定した。実施例６にて得られた結晶の溶解度は２ｍｇ／ｍＬであった。
【００８２】
[0082]化合物（Ｉ）の薬理効果を試験するために、以下の試験実施例を行った。
【００８３】
[0083]（試験実施例１）ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＥＲαＷＴ／ＭＵＴ活性を阻害する化合物
【００８４】
[0084]細胞培養
ＭＣＦ７  ＢＵＳ細胞（Ｃｏｓｅｒら，  （２００３）  ＰＮＡＳ  １００（２４）：１３９９４−１３９９９）は、１０％ＦＢＳ、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン及び１×非必須アミノ酸を補充したダルベッコ改変イーグル培地で維持した。Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ番号６３２１８０）は、１０％ＦＢＳを補充したダルベッコ改変イーグル培地で慣例的に培養した。
【００８５】
[0085]部位特異的突然変異誘発及び細胞株操作
ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ部位特異的変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号２００５２３）を使用し、ＥＲαエキソン８内のＹ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｎ及びＤ５３８Ｇの変異を作製した。野生型ＥＳＲ１  ｃＤＮＡ（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ  Ｉｎｃ．、カタログ番号ＧＣ−Ａ０３２２、受託番号ＮＭ  ０００１２５）を鋳型とし、以下の突然変異誘発プライマーと共に使用した（ここで、下線を引いたヌクレオチドが部位変異を示す）；Ｙ５３７Ｓ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＣＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号１）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＧＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号２）；Ｙ５３７Ｎ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＡＡＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ、ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号３）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＴＴ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号４）；Ｙ５３７Ｃ：Ｆ−ＡＡＧ  ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＧＴ  ＧＡＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ（配列番号５）、Ｒ−ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＴＣ  ＡＣＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ  ＣＴＴ（配列番号６）；Ｄ５３８Ｇ：Ｆ−ＡＡＣ  ＧＴＧ  ＧＴＧ  ＣＣＣ  ＣＴＣ  ＴＡＴ  ＧＧＣ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＣＴＧ  ＧＡＧ  ＡＴＧ  ＣＴＧ（配列番号７）、Ｒ−ＣＡＧ  ＣＡＴ  ＣＴＣ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＣＡＧ  ＧＣＣ  ＡＴＡ  ＧＡＧ  ＧＧＧ  ＣＡＣ  ＣＡＣ  ＧＴＴ（配列番号８）。ＷＴ及び変異ＥＳＲ１  ｃＤＮＡを名称レンチウイルスベクターｐＬｅｎｔｉ６．３／Ｖ５−Ｄｅｓｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｖ５３３−０６）にクローニングした。レンチウイルスを作製するため、ＤＮＡ（ＷＴ及び変異ＥＳＲ１）を、ＴｒａｎｓＩＴ（Ｍｉｒｕｓ、カタログ番号ＭＩＲ  ２７００）を使用し、Ｌｅｎｔｉ−Ｘ  ２９３Ｔ細胞にパッケージングプラスミドと同時トランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、ウイルス含有培地を濾過し、８μｇ／ｍｌ  ポリブレンの存在下で一晩、ＭＣＦ７細胞に添加した。感染の２日後、安定発現のために、細胞を２週間１０μｇ／ｍｌのブラストサイジンを用いた選択下に置いた。
【００８６】
[0086]ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖アッセイ
ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞を１５００細胞／ウェルでブラックウォール９６ウェルプレート（アッセイプレート、Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４）に播種した。並行して、細胞を別の９６ウェルプレート（８ウェル／細胞株、対照プレート）にも播種し、これについて、ＣＴＧ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光生存率アッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）を翌日測定した（０日目読み取り値）。実験終了時のＧＩ５０を計算するため、０日目の読み取り値を使用した。播種の翌日、化合物をアッセイプレートに添加した。簡単に説明すると、１：４の連続希釈液を、合計１０種の濃度について（９種が化合物を含有する９つの希釈液であり、１種がＤＭＳＯのみである）ＤＭＳＯ中２００×最終濃度で調製した。連続希釈した化合物を培地にピペットで移し、化合物−培地混合物を１０×最終濃度で調製した。１０μｌの化合物−培地混合物を、ＭＣＦ７−ＷＴ及びＭＣＦ７−Ｙ５３７Ｓ細胞に３ウェル／濃度で添加した（各濃度について３連）。３日目に、培地／化合物を除去し、新鮮な上記の培地／化合物と取り替えた。６日目にＣＴＧを測定し、対照プレートから得た０日目の読み取り値と比較してＧＩ５０を評価した。
【００８７】
[0087]結果
図１９から明らかなように、ＭＣＦ７細胞におけるＥＲαＹ５３７Ｓ／Ｎ／Ｃ、Ｄ５３８Ｇの異所性発現は、現在市販されている療法タモキシフェン（ＳＥＲＭ）、ラロキシフェン（ＳＥＲＭ）及びフルベストラント（ＳＥＲＤ）に対し表現型耐性を付与した。同様の知見がいくつかの独立の研究所からも最近公表されている（Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎら，  （２０１４）  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ａｐｒ  １；２０（７）：１７５７−６７；  Ｔｏｙら，  （２０１３）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  ２０１３  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４３９−４５；  Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，  （２０１３）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｃ；４５（１２）：１４４６−５１；  Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ−Ｌａｍｉｎら，  （２０１３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｃ  １；７３（２３）：６８５６−６４；  Ｙｕら，  （２０１４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｊｕｌ  １１；３４５（６１９３）：２１６−２０）。ＥＲαＭＵＴが現在の内分泌療法に対する耐性をドライブすることが確認されたので、対応する臨床化合物４−ヒドロキシタモキシフェンよりもＥＲαＭＵＴを担持するＭＣＦ７細胞の増殖をより効果的に減少させる新規の化合物の同定が求められた。スクリーニングツールとしてＷＴ及び変異体生存率アッセイを使用し、４−ヒドロキシタモキシフェンに比べ、Ｙ５３７Ｓを担持するＭＣＦ７株に対して、より有効であった化合物を同定した。化合物（Ｉ）に関する生存率アッセイスクリーニングの結果は、以下の通りである：ＧＩ５０（ＷＴ）：０．３４ｎＭ；ＧＩ５０（Ｙ５３７Ｓ）：４．２６ｎＭ。
【００８８】
[0088]（試験実施例２）Ｉｎ  ｖｉｖｏでの異種移植方法
試験実施例２において、化合物（Ｉ）への言及は、製造実施例１ｑにおいて得られた化合物（Ｉ）の塩酸塩を意味する。
【００８９】
[0089]ＭＣＦ７異種移植試験
ＥＳＲ１野生型ヒトＥＲ＋乳がん細胞株ＭＣＦ７（ＡＴＣＣ）を、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下で、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養し、指数増殖期を維持した。細胞をトリプシン中で回収し、最終濃度５×１０７細胞／ｍＬでマトリゲル及びＨＢＳＳの１：１混合物に再懸濁した。細胞の０．２ｍＬアリコートを、１×１０７細胞／マウスで、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの第３乳腺脂肪体に皮下注射した。平均腫瘍体積が約１５５ｍｍ３に達した時、９２匹の動物を処置前に無作為化した。
ＭＣＦ７異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、化合物（Ｉ）を使用して試験した。化合物（Ｉ）は、１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは１７日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定した。腫瘍体積（ＴＶ）は、次式に基づいて計算した：
ＴＶ＝長さ×幅２×０．５
長さ：腫瘍の最大直径（ｍｍ）
幅：長さに対して垂直な直径（ｍｍ）。
腫瘍増殖阻害％（ＴＧＩ）は、次式によって計算した：
【数１】
2018108981.tif 000047
式中、Ｘ日目は終了時測定である。
【００９０】
[0090]Ｙ５３７Ｓ陽性ＰＤｘ異種移植試験
ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓと称する、ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルを、免疫低下マウスにおいて皮下増殖させた。腫瘍を移植の６０日以内に切除し、混合腫瘍断片に処理した。固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、７０ｍｇの断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜１２週齢の雌の無胸腺ヌード（Ｃｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）−Ｆｏｘｎ１ｎｕ）マウスの右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約７回継代した。
ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルにおける抗腫瘍活性を、化合物（Ｉ）を使用して試験した。エストロゲンはこの試験では補充しなかった。化合物（Ｉ）は、３〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で毎日経口投与した。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは３５日間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
【００９１】
[0091]ＷＨＩＭ２０異種移植試験
ＥＳＲ１−Ｙ５３７Ｓ変異ヒトＥＲ＋乳がんを示す患者由来の異種移植（ＰＤＸ）腫瘍モデルＷＨＩＭ２０をマウスにおいて増殖させた。腫瘍を切除し、混合腫瘍断片に処理し、断片を新しい移植体のマウス皮下に再移植した。この作業については、固形腫瘍組織は壊死成分をなくし、断片にカットし、マトリゲルと混合し、６〜８週齢の雌のＳＣＩＤ−ｂｇマウス右脇腹に皮下移植した。断片の正確な数及びマトリゲルの容量はケースバイケースで決定した。平均腫瘍体積が約３７０ｍｍ３に達したら、動物を処置前に無作為化した。この試験で利用した原発性ヒト腫瘍はすべて、ｉｎ  ｖｉｖｏで約４回継代した。
ＷＨＩＭ２０患者由来の異種移植モデルにおける抗腫瘍活性を、化合物（Ｉ）を使用して試験した。エストロゲンは、ＷＨＩＭ２０試験では補充しなかった。化合物（Ｉ）は、毎日、指示した用量で経口投与した。各処置は０日目に開始し、投与スケジュールは示した日数の間継続した。投与量は、用量投与前に個々のマウス体重から計算した。体重は毎日測定し、一方、腫瘍体積は週に２回測定した。腫瘍体積は、前述の式に基づいて計算した。
【００９２】
[0092]統計解析
データは、腫瘍体積については平均±ＳＥＭ、また体重については平均±ＳＥＭとして示している。ビヒクル処置群と化合物処置群の間の試験期間中の腫瘍体積の差は、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定によって分析した。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）バージョン５．０４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，  ＣＡ）を使用して実施した。
【００９３】
[0093]結果（１）
図２０は、免疫低下マウスにおいて増殖させた野生型ＥＲを担持するＭＣＦ７皮下異種移植モデルにおける化合物（Ｉ）の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物（Ｉ）は、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、１７日目に増殖を阻害した（それぞれ、ＴＧＩは７５％、８０％及び８５％、すべての用量に関してｐ＜０．０００１）。１ｍｇ／ｋｇ  ＱＤｘ１８の化合物（Ｉ）処置は、対照処置群との統計的有意差は示さなかった（ＴＧＩは３６％、ｐ＞０．０５）。すべての用量及びレジメンは許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物（Ｉ）は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（処置群についてはＮ＝６、ビヒクル対照についてはＮ＝８）。１７日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【００９４】
[0094]結果（２）
図２１は、ヘテロ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋ＰＤＸ−Ｙ５３７Ｓモデルでの反復試験における化合物（Ｉ）の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物（Ｉ）は、３ｍｇ／ｋｇのＱＤ、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ及び１００ｍｇ／ｋｇのＱＤ処置で用量依存的に異種移植増殖を阻害し、２８日目に増殖を有意に阻害した（それぞれ、ＴＧＩは６１％、８５％、８１％及び８４％、並びにｐ＜０．００１、ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１及びｐ＜０．０００１）。すべての用量は許容性が良好であり、有意な体重減少又は臨床的徴候はなかった。
化合物（Ｉ）は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（化合物（Ｉ）についてはＮ＝６、及びビヒクルについてはＮ＝８）。２８日目のビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【００９５】
[0095]結果（３）
図２２は、ホモ接合性Ｙ５３７Ｓ変異を担持するＥＲ＋ＷＨＩＭ２０  ＰＤＸモデルにおける化合物（Ｉ）の抗腫瘍効果及び体重効果を示す。化合物（Ｉ）は、１０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、３０ｍｇ／ｋｇのＱＤ、及び１００ｍｇ／ｋｇのＱＤの処置で用量依存的に腫瘍増殖を阻害し、２２日目に増殖を有意に阻害した（それぞれ、ＴＧＩは２６％、３６％、及び４８％、並びにｐ＜０．０５、ｐ＜０．０１、及びｐ＜０．０００１）。化合物（Ｉ）のこの用量は、国内動物ケア及び使用委員会ガイドラインに従って許容された。
化合物（Ｉ）は、試験中、毎日１回経口投与した。データは、平均±ＳＥＭ（腫瘍体積）、又は平均±ＳＥＭ（体重）を表す（すべての群についてＮ＝８）。２２日目のビヒクル対照に対して、それぞれ＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１（二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）、続いてＤｕｎｎｅｔｔ多重比較事後検定）。
【図１】
2018108981.tif 000074
【図２】
2018108981.tif 000075
【図３】
2018108981.tif 000076
【図４】
2018108981.tif 000077
【図５】
2018108981.tif 000078
【図６】
2018108981.tif 000079
【図７】
2018108981.tif 000080
【図８】
2018108981.tif 000081
【図９】
2018108981.tif 000082
【図１０】
2018108981.tif 000083
【図１１】
2018108981.tif 000084
【図１２】
2018108981.tif 000085
【図１３】
2018108981.tif 000086
【図１４】
2018108981.tif 000087
【図１５】
2018108981.tif 000088
【図１６】
2018108981.tif 000089
【図１７】
2018108981.tif 000090
【図１８】
2018108981.tif 000091
【図１９】
2018108981.tif 000092
【図２０】
2018108981.tif 000093
【図２１】
2018108981.tif 000094
【図２２】
2018108981.tif 000095
【配列表】
2018108981000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年4月16日(2018.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸及びマンデル酸からなる群から選択される酸との塩。
【化１】
2018108981.tif 000096
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°、１６．８°、１８．１°及び１９．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化２】
2018108981.tif 000097
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°及び１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶。
【請求項５】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化３】
2018108981.tif 000098
【請求項６】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化４】
2018108981.tif 000099
【請求項７】
図７に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化５】
2018108981.tif 000100
【請求項８】
粉末Ｘ線回折において６．２°、１１．７°、１８．７°、２０．４°及び２２．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化６】
2018108981.tif 000101
【請求項９】
粉末Ｘ線回折において１８．７°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折において６．２°、１８．７°及び２２．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶。
【請求項１１】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．５ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．７ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化７】
2018108981.tif 000102
【請求項１２】
図２に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化８】
2018108981.tif 000103
【請求項１３】
図８に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化９】
2018108981.tif 000104
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折において１６．７°、１７．９°、２１．２°、２２．９°及び２４．９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１０】
2018108981.tif 000105
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折において２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形Ａ。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折において１７．９°、２２．９°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形Ａ。
【請求項１７】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６９．６ｐｐｍ、１０７．３ｐｐｍ及び５０．３ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１１】
2018108981.tif 000106
【請求項１８】
図３に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１２】
2018108981.tif 000107
【請求項１９】
図９に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化１３】
2018108981.tif 000108
【請求項２０】
粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°、２２．３°及び２６．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１４】
2018108981.tif 000109
【請求項２１】
粉末Ｘ線回折において２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２２】
粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°及び２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶形Ｂ。
【請求項２３】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７１．４ｐｐｍ、１０８．６ｐｐｍ及び４８．８ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１５】
2018108981.tif 000110
【請求項２４】
図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１６】
2018108981.tif 000111
【請求項２５】
図１０に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化１７】
2018108981.tif 000112
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折において５．１°、８．８°、１０．３°、１６．９°及び１８．３°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化１８】
2018108981.tif 000113
【請求項２７】
粉末Ｘ線回折において１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶。
【請求項２８】
粉末Ｘ線回折において５．１°、１０．３°及び１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２６に記載の結晶。
【請求項２９】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６５．９ｐｐｍ、１６０．７ｐｐｍ及び１１０．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化１９】
2018108981.tif 000114
【請求項３０】
図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同一の粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化２０】
2018108981.tif 000115
【請求項３１】
図１１に示す固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルと実質的に同一の固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化２１】
2018108981.tif 000116
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月10日(2018.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドと臭化水素酸、マレイン酸及びマンデル酸からなる群から選択される酸との塩。
【化１】
2018108981.tif 000117
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°、１６．８°、１８．１°及び１９．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化２】
2018108981.tif 000118
【請求項３】
粉末Ｘ線回折において１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折において６．１°、１１．８°及び１８．１°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶。
【請求項５】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．３ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．９ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの塩酸塩の結晶。
【化３】
2018108981.tif 000119
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において６．２°、１１．７°、１８．７°、２０．４°及び２２．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化４】
2018108981.tif 000120
【請求項７】
粉末Ｘ線回折において１８．７°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折において６．２°、１８．７°及び２２．５°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の結晶。
【請求項９】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６４．５ｐｐｍ、１６２．２ｐｐｍ及び１１１．７ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドの臭化水素酸塩の結晶。
【化５】
2018108981.tif 000121
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折において１６．７°、１７．９°、２１．２°、２２．９°及び２４．９°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化６】
2018108981.tif 000122
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折において２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形Ａ。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折において１７．９°、２２．９°及び２４．９°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形Ａ。
【請求項１３】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６９．６ｐｐｍ、１０７．３ｐｐｍ及び５０．３ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ａ。
【化７】
2018108981.tif 000123
【請求項１４】
粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°、２２．３°及び２６．５°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化８】
2018108981.tif 000124
【請求項１５】
粉末Ｘ線回折において２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形Ｂ。
【請求項１６】
粉末Ｘ線回折において１４．８°、２０．２°及び２２．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形Ｂ。
【請求項１７】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１７１．４ｐｐｍ、１０８．６ｐｐｍ及び４８．８ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのマレイン酸塩の結晶形Ｂ。
【化９】
2018108981.tif 000125
【請求項１８】
粉末Ｘ線回折において５．１°、８．８°、１０．３°、１６．９°及び１８．３°からなる群から選択される回折角（２θ±０．２°）に１つ又は複数の回折ピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化１０】
2018108981.tif 000126
【請求項１９】
粉末Ｘ線回折において１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１８に記載の結晶。
【請求項２０】
粉末Ｘ線回折において５．１°、１０．３°及び１８．３°の回折角（２θ±０．２°）に回折ピークを有することを特徴とする、請求項１８に記載の結晶。
【請求項２１】
固体１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおいて１６５．９ｐｐｍ、１６０．７ｐｐｍ及び１１０．５ｐｐｍのケミカルシフト（±０．５ｐｐｍ）にピークを有することを特徴とする、式Ｉによって表される（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（５−（（Ｚ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルブタ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）エチル）アミノ）ブタ−２−エンアミドのＬ−マンデル酸塩の結晶。
【化１１】
2018108981.tif 000127
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の塩又はその結晶を含む医薬組成物。
【外国語明細書】
2018108981000001.pdf