(57)【要約】【課題】  ＬＰＡ１受容体に起因する疾患において、ＬＰＡ１受容体に対する作動活性を有する化合物を有効成分とする薬剤を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）    【化１】2018177710.tif 000057（式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＬＰＡ１受容体に対する作動活性を有し、かつ他のＬＰＡ受容体に対して良好な選択性を示すことから、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2018177710.tif 000054
（式中、
Ｒ１は、水酸基、メルカプト（−ＳＨ）、−ＮＨＲ５、または−Ｚ−Ｐ（＝Ｘ）（Ｙ１Ｒ６）（Ｙ２Ｒ７）を表し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アシル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、
また、該Ｒ６およびＲ７は、結合して−Ｙ１−Ｐ−Ｙ２−を含んだ環を形成していてもよく、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ８を表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ９−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ２−４アシルを表し、
Ｒ４は、水酸基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｌは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１５アルケニレン、またはＣ２−１５アルキニレンを表し、
ｒｉｎｇは、Ｃ６−１０の芳香族炭素環、または５−１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルチオ、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＲ２１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、またはＣ２−１５アルキニルを表し、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ２−４アシルを表し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、または１〜２個のＣ１−４アルキルで置換されたアミノを表し、
ｎ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して、０〜２の整数を表し、
ｍは、０〜５の整数を表し、ただし、ｍが２以上の整数を表す場合、Ｒ３は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
【化２】
2018177710.tif 000055
（式中、Ｒ６及びＲ７は、請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）であり、Ｒ４がヒドロキシメチルである請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環である請求項１または請求項２記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ−６）
【化３】
2018177710.tif 000056
（式中、Ｒ３１は、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルであり、Ｌ１はハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜１５アルキレンを表す。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
（１）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４−ヘプチルフェニル）アセチル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（２）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（２−ブチルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（３）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（２−ノニルフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル、
（４）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１０−（３−メチルフェニル）デカノイル］アミノ｝プロピル、
（５）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（３−ブチルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（６）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［６−（３−ペンチルフェニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル、
（７）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（３−ペンチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル、
（８）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１０−（４−メチルフェニル）デカノイル］アミノ｝プロピル、
（９）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（４−エチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（１０）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（４−ブチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（１１）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［３−（４−デシルフェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、または
（１２）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４−ノニルフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル、
である請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物。
【請求項７】
有効成分として、一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなるＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤。
【請求項８】
ＬＰＡ１受容体に起因する疾患が、神経疾患、膵液分泌抑制に起因する疾患、または泌尿器疾患である請求項７記載の剤。
【請求項９】
一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩と、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、アドレナリンαアゴニスト、および５α−リダクターゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１１】
ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療のための、一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＰＡ１受容体作動薬であるリゾホスファチジン酸誘導体または薬学的に許容されるその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2018177710.tif 000002
【０００３】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される、リゾホスファチジン酸誘導体または薬学的に許容されるその塩（以下、本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００４】
リゾホスファチジン酸（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ；以下、ＬＰＡと略す。）は細胞内に様々なシグナルを伝達できるリン脂質誘導体であり、ホスファチジン酸合成の中間体でもある。ＬＰＡは細胞表面のいくつかのＧタンパク質共役型受容体を介して、多彩な薬理作用を示すことが知られている。ＬＰＡが惹起する薬理作用は癌細胞増殖、癌浸潤、癌転移、血小板凝集、平滑筋収縮、血圧調節、神経因性疼痛、および創傷治癒促進作用などがある。ところで、ＬＰＡ受容体サブタイプは生体内の広範囲に分布しているが、サブタイプによってそれらの局在様式が異なることから、それぞれの受容体の役割は組織により異なると考えられる。近年の研究の中で、ＬＰＡ受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することがわかってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して８つあり、それぞれＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＧＰＲ８７、およびＧＰＲ３５と呼ばれている（非特許文献１、特許文献１）。
【０００５】
これらのことより、ＬＰＡ受容体、特にＬＰＡ１受容体を作動する化合物は、ＬＰＡ１受容体に起因する種々の疾患、例えば、神経疾患、膵液分泌抑制に起因する疾患、泌尿器疾患などの予防および／または治療に有用であると考えられる（特許文献１−３）。
【０００６】
ところで、特許文献１には、ＬＰＡ受容体に起因する疾患の予防または治療に用いられる化合物として、下記一般式（Ａ）の化合物が使用されることが記載されている。
【０００７】
一般式（Ａ）は、
【０００８】
【化２】
2018177710.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｘａはメチレンまたはエチレンを表し、Ｒ１ａは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それぞれ独立して水素原子または低級アルキルを表す。）である。特に、一般式（Ａ）中のＸａがメチレン、Ｒ１ａがベンジル基、Ｒ２ａがメチル基、Ｒ３ａが水素原子で示される化合物が、強力なＬＰＡ１受容体アゴニスト作用を示すことが記載されている。
【００１０】
また、特許文献２には、ＬＰＡ受容体調節剤を含有することを特徴とする膵液分泌制御剤に関することが、例えば、ＬＰＡ受容体アゴニストは膵臓疾患および肥満症の予防および／または治療に有用であることが記載されている。当該文献では下記一般式（Ｂ）の化合物がＥＤＧ−２アゴニストであること（特許文献７：米国特許６，３８０，１７７号）、下記一般式（Ｃ）の化合物がＬＰＡ１およびＬＰＡ３の受容体アゴニストまたはアンタゴニストであること（非特許文献２：モレキュラー・ファーマコロジー、第６０巻、第６号、１１７３−１１８０ページ、２００１年）が記載されている。
【００１１】
一般式（Ｂ）は、
【００１２】
【化３】
2018177710.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｘｂは水酸基または
【００１４】
【化４】
2018177710.tif 000005
【００１５】
などを表し、Ｚｂは、水素原子、フッ素原子、またはＯＲ２ｂなどを表し、Ｒ２ｂは１〜３個の炭素を含有する不飽和アルキル基を表し、Ｒ１ｂは１５〜１７個の炭素を含有する飽和または不飽和アルキル基を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【００１６】
一般式（Ｃ）は、
【００１７】
【化５】
2018177710.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１ｃおよびＲ２ｃのうち一方は水素原子、メチレンヒドロキシ基、またはベンジル−４−オキシベンジル基などを表し、他方は必ず水素原子を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【００１９】
さらに、特許文献３には、ＬＰＡ受容体調節剤を含有することを特徴とする泌尿器疾患予防および／治療に関することが、例えば、ＬＰＡ受容体アゴニストは尿失禁の治療に有用であることが記載されている。当該文献では、ＬＰＡ受容体アゴニストとして、１−リノレノイルリゾホスファチジン酸または１−オレオイルリゾホスファチジン酸が挙げられている。
【００２０】
また、特許文献４および特許文献５には、それぞれ下記一般式（Ｄ）および一般式（Ｅ）の化合物がＬＰＡ受容体活性のアゴニストまたはアンタゴニストであって、さらに個々のＬＰＡ受容体での選択性が異なるＬＰＡ受容体アゴニストに関することが記載されている。
【００２１】
一般式（Ｄ）は、
【００２２】
【化６】
2018177710.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ１ｄはＣ８−Ｃ２２アルカノイルおよび
【００２４】
【化７】
2018177710.tif 000008
【００２５】
などを表し、ｍｄは０−２０の整数を表し、ＺｄはＣ５−Ｃ１０複素環およびアリールなどを表し、Ｒ１１ｄはＣ１−Ｃ１０アルキルなどを表し、Ｒ２ｄおよびＲ３ｄは独立して水素原子および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨなどを表し、ｙｄは１−４の整数を表し、Ｒ４ｄはヒドロキシおよびホスフェートなどを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【００２６】
一般式（Ｅ）は、
【００２７】
【化８】
2018177710.tif 000009
【００２８】
（式中、Ｒ１ｅはＣ８−Ｃ２２アルカノイルおよび
【００２９】
【化９】
2018177710.tif 000010
【００３０】
などを表し、ｍｅは０−２０の整数を表し、ＺｅはＣ５−Ｃ１０複素環およびアリールなどを表し、Ｒ１１ｅはＣ１−Ｃ１０アルキルなどを表し、Ｒ２ｅおよびＲ３ｅは独立して水素原子および−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＯＨなどを表し、ｙｅは０−４の整数を表し、Ｒ４ｅは
【００３１】
【化１０】
2018177710.tif 000011
【００３２】
などを表し、Ｒ１２ｅは酸素原子などを表し、Ｘｅは酸素原子などを表し、Ｒ３０ｅおよびＲ３１ｅは独立してＣ１−Ｃ２アルコキシなどを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【００３３】
また、特許文献６には、下記一般式（Ｆ）の化合物が異常な細胞増殖、望ましくない細胞増殖、異常な有糸分裂および／または望ましくない有糸分裂に関与する疾患の治療に使用するための医薬を製造するための化合物およびその使用に関することが記載されている。
【００３４】
一般式（Ｆ）は、
【００３５】
【化１１】
2018177710.tif 000012
【００３６】
（式中、Ｒ１ｆおよびＲ２ｆはそれぞれ独立して水素原子およびリン酸の保護基を表し、Ｘ１ｆおよびＸ２ｆは酸素原子を表し、Ｔｆは酸素原子など、または無し（ｎｕｌｌ）を表し、Ｕｆはアミドなどを表し、Ｖｆは置換されたアルキルなどを表し、Ｗｆは水素原子などを表し、Ｙｆは酸素原子などを表し、Ｚｆは酸素原子および
【００３７】
【化１２】
2018177710.tif 000013
【００３８】
などを表し、Ｒ２８ｆは水素原子などを表し、ｎｆは０〜１０の整数を表し、Ｒ３ｆは置換されたアルキルなどを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
【００３９】
しかしながら、いずれの先行技術文献においても、本発明化合物は具体的に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４０】
【特許文献１】特開２００８−２９７２７８号公報
【特許文献２】国際公開第２００３／００７９９１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／０６２３８９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００２／０２９００１号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／１１５１５０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０８０４０６号パンフレット
【特許文献７】米国特許６，３８０，１７７号
【非特許文献】
【００４１】
【非特許文献１】生化学  第８３巻  第６号、５０６−５１７ページ、２０１１年
【非特許文献２】モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第６０巻、第６号、１１７３−１１８０ページ、２００１年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
本発明の課題は、ＬＰＡ１受容体に対する作動活性を有し、かつ他のＬＰＡ受容体に対して良好な選択性を示すバランスのよい化合物を創製し、ＬＰＡ１受容体に起因する種々の疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明者らは、前記課題を解決するため、ＬＰＡ１受容体に対する作動活性を有し、かつ他のＬＰＡ受容体に対して良好な選択性を示すバランスのよい化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が所望の特性を示すことを見出し、本発明を完成した。
【００４４】
すなわち、本発明は、
〔１〕  一般式（Ｉ）
【００４５】
【化１３】
2018177710.tif 000014
【００４６】
（式中、
Ｒ１は、水酸基、メルカプト（−ＳＨ）、−ＮＨＲ５、または−Ｚ−Ｐ（＝Ｘ）（Ｙ１Ｒ６）（Ｙ２Ｒ７）を表し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−５アシル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、
また、該Ｒ６およびＲ７は、結合して−Ｙ１−Ｐ−Ｙ２−を含んだ環を形成していてもよく、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ８を表し、
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ９−、−ＣＨ２−、−ＣＨＦ−、または−ＣＦ２−を表し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ２−４アシルを表し、
Ｒ４は、水酸基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｌは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１５アルキレン、Ｃ２−１５アルケニレン、またはＣ２−１５アルキニレンを表し、
ｒｉｎｇは、Ｃ６−１０の芳香族炭素環、または５−１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１６、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ１７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルチオ、あるいは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、水酸基、メルカプト、オキソ、チオキソ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（＝Ｏ）ｑＲ２１、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４アルキルチオからなる群より選択される置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、またはＣ２−１５アルキニルを表し、
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１８、およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ２−４アシルを表し、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、およびＲ２１は、それぞれ独立して、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、または１〜２個のＣ１−４アルキルで置換されたアミノを表し、
ｎ、ｐ、ｑは、それぞれ独立して、０〜２の整数を表し、
ｍは、０〜５の整数を表し、ただし、ｍが２以上の整数を表す場合、Ｒ３は、それぞれ独立して、同一でも異なっていてもよい。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩、
〔２〕  Ｒ１が、
【００４７】
【化１４】
2018177710.tif 000015
【００４８】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）であり、Ｒ４がヒドロキシメチルである前記〔１〕記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、
〔３〕  ｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環である前記〔１〕または〔２〕記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、
〔４〕  一般式（Ｉ−６）
【００４９】
【化１５】
2018177710.tif 000016
【００５０】
（式中、Ｒ３１は、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルであり、Ｌ１はハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜１５アルキレンを表す。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩、
〔５〕
（１）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４−ヘプチルフェニル）アセチル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（２）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（２−ブチルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（３）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（２−ノニルフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル、
（４）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１０−（３−メチルフェニル）デカノイル］アミノ｝プロピル、
（５）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（３−ブチルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（６）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［６−（３−ペンチルフェニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル、
（７）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（３−ペンチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル、
（８）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１０−（４−メチルフェニル）デカノイル］アミノ｝プロピル、
（９）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（４−エチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（１０）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（４−ブチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、
（１１）  リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［３−（４−デシルフェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル、または
（１２）  リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４−ノニルフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル、
である前記〔１〕記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、
〔６〕  一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬組成物、
〔７〕  有効成分として、一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩を含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有してなるＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤、
〔８〕  ＬＰＡ１受容体に起因する疾患が、神経疾患、膵液分泌抑制に起因する疾患、または泌尿器疾患である前記〔７〕記載の剤、
〔９〕  一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩と、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、アドレナリンαアゴニスト、および５α−リダクターゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種以上とを組み合わせてなる医薬、
〔１０〕  一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量を、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療方法、
〔１１〕  ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療のための、一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩、および
〔１２〕  ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための一般式（Ｉ）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩の使用に関する。
【発明の効果】
【００５１】
本発明化合物はＬＰＡ１受容体に対する作動活性を有し、かつ他のＬＰＡ受容体に対して良好な選択性を示しバランスがよいことから、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療薬となる。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００５３】
本発明において、「−Ｚ−Ｐ（＝Ｘ）（Ｙ１Ｒ６）（Ｙ２Ｒ７）」とは、
【００５４】
【化１６】
2018177710.tif 000017
【００５５】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）の構造式を指す。
【００５６】
本発明において、「Ｃ１−４アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソブチルである。
【００５７】
本発明において、「Ｃ２−４アシル」とは、例えば、エタノイル（アセチル；ＣＨ３ＣＯ−）、プロパノイル（プロピオニル）、ブタノイル、およびそれらの異性体などである。
【００５８】
本発明において、「Ｃ１−４アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびイソブトキシである。
【００５９】
本発明において、「Ｃ１−４アルキルチオ」とは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、およびイソブチルチオである。
【００６０】
本発明において、「Ｃ１−１５アルキレン」とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、およびペンタデシレンである。
【００６１】
本発明において、「Ｃ２−１５アルケニレン」とは、二重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルケニレンを意味し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、ノネニレン、ノナジエニレン、デセニレン、デカジエニレン、ウンデセニレン、ウンデカジエニレン、ドデセニレン、ドデカジエニレン、トリデセニレン、トリデカジエニレン、テトラデセニレン、テトラデカジエニレン、ペンタデセニレン、およびペンタデカジエニレンなどである。
【００６２】
本発明において、「Ｃ２−１５アルキニレン」とは、三重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルキニレンを意味し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン、ノニニレン、ノナジイニレン、デシニレン、デカジイニレン、ウンデシニレン、ウンデカジイニレン、ドデシニレン、ドデカジイニレン、トリデシニレン、トリデカジイニレン、テトラデシニレン、テトラデカジイニレン、ペンタデシニレン、およびペンタデカジイニレンなどである。
【００６３】
本発明において、「Ｃ１−１５アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、およびペンタデシルである。
【００６４】
本発明において、「Ｃ２−１５アルケニル」とは、二重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルケニルを意味し、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル、ノネニル、ノナジエニル、デセニル、デカジエニル、ウンデセニル、ウンデカジエニル、ドデセニル、ドデカジエニル、トリデセニル、トリデカジエニル、テトラデセニル、テトラデカジエニル、ペンタデセニル、およびペンタデカジエニルなどである。
【００６５】
本発明において、「Ｃ２−１５アルキニル」とは、三重結合を１〜２個有するＣ２−１５アルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル、ノニニル、ノナジイニル、デシニル、デカジイニル、ウンデシニル、ウンデカジイニル、ドデシニル、ドデカジイニル、トリデシニル、トリデカジイニル、テトラデシニル、テトラデカジイニル、ペンタデシニル、およびペンタデカジイニルなどである。
本発明において、「Ｃ６−１０の芳香族炭素環」とは、ベンゼン、アズレン、インデン、インダン、ナフタレンである。
本発明において、「５−１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式または二環式複素環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、およびベンゾトリアゾールなどである。
【００６６】
本発明において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
【００６７】
本発明において、Ｒ１として好ましくは水酸基または
【００６８】
【化１７】
2018177710.tif 000018
【００６９】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）であり、より好ましくは
【００７０】
【化１８】
2018177710.tif 000019
【００７１】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）であり、さらに好ましくは
【００７２】
【化１９】
2018177710.tif 000020
【００７３】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）であり、特に好ましくは
【００７４】
【化２０】
2018177710.tif 000021
【００７５】
である。
【００７６】
本発明において、Ｒ５として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００７７】
本発明において、Ｘとして好ましくは酸素原子である。
【００７８】
本発明において、Ｙ１として好ましくは酸素原子である。
【００７９】
本発明において、Ｙ２として好ましくは酸素原子である。
【００８０】
本発明において、Ｚとして好ましくは酸素原子である。
【００８１】
本発明において、Ｒ６として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００８２】
本発明において、Ｒ７として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００８３】
本発明において、Ｒ８として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００８４】
本発明において、Ｒ９として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００８５】
本発明において、Ｒ２として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００８６】
本発明において、Ｒ４として好ましくはヒドロキシメチルである。
【００８７】
本発明において、Ｌとして好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレン、Ｃ２−１５アルケニレン、またはＣ２−１５アルキニレンであり、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンであり、さらに好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキレンであり、特に好ましくはＣ１−１０アルキレンである。
【００８８】
本発明において、Ｒ１０として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００８９】
本発明において、Ｒ１１として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００９０】
本発明において、Ｒ１２として好ましくは水酸基、メトキシ、エトキシ、またはアミノであり、より好ましくは水酸基またはアミノである。
【００９１】
本発明において、Ｒ１３として好ましくは水酸基またはアミノである。
【００９２】
本発明において、ｒｉｎｇとして好ましくはベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環であり、より好ましくはベンゼン、チオフェン、またはピリジンであり、さらに好ましくはベンゼンまたはチオフェンであり、特に好ましくはベンゼンである。
【００９３】
本発明において、Ｒ３として好ましくはハロゲン、シアノ、水酸基、メルカプト、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキル、Ｃ２−１５アルケニル、もしくはＣ２−１５アルキニルであり、より好ましくはハロゲン、水酸基、メルカプト、アミノ、またはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルであり、さらに好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルであり、なお好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１０アルキルであり、特に好ましくはＣ１−１０アルキルである。
【００９４】
本発明において、Ｒ１４として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００９５】
本発明において、Ｒ１５として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００９６】
本発明において、Ｒ１６として好ましくは水酸基、メトキシ、エトキシ、またはアミノであり、より好ましくは水酸基またはアミノである。
【００９７】
本発明において、Ｒ１７として好ましくは水酸基またはアミノである。
【００９８】
本発明において、Ｒ１８として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【００９９】
本発明において、Ｒ１９として好ましくは水素原子、メチル、またはエチルであり、より好ましくは水素原子である。
【０１００】
本発明において、Ｒ２０として好ましくは水酸基、メトキシ、エトキシ、またはアミノであり、より好ましくは水酸基またはアミノである。
【０１０１】
本発明において、Ｒ２１として好ましくは水酸基またはアミノである。
【０１０２】
本発明において、ｍとして好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
【０１０３】
本発明において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ、Ｌ、ｍ、およびｒｉｎｇの各々の好ましい定義の組み合わせである。
【０１０４】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ−１）
【０１０５】
【化２１】
2018177710.tif 000022
【０１０６】
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、より好ましくは一般式（Ｉ−２）
【０１０７】
【化２２】
2018177710.tif 000023
【０１０８】
（式中、Ｒ２２は水酸基または
【０１０９】
【化２３】
2018177710.tif 000024
【０１１０】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、さらに好ましくは一般式（Ｉ−３）
【０１１１】
【化２４】
2018177710.tif 000025
【０１１２】
（式中、Ｒ２３は
【０１１３】
【化２５】
2018177710.tif 000026
【０１１４】
（式中、すべての記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、なお好ましくは一般式（Ｉ−４）
【０１１５】
【化２６】
2018177710.tif 000027
【０１１６】
（式中、Ｒ２４は
【０１１７】
【化２７】
2018177710.tif 000028
【０１１８】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、特に好ましくは一般式（Ｉ−５）
【０１１９】
【化２８】
2018177710.tif 000029
【０１２０】
（式中、Ｒ２５は
【０１２１】
【化２９】
2018177710.tif 000030
【０１２２】
を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２３】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、一般式（Ｉ−２）で示される化合物、一般式（Ｉ−３）で示される化合物、一般式（Ｉ−４）で示される化合物、または一般式（Ｉ−５）で示される化合物として好ましくは、それぞれ独立して、Ｒ２が水素原子である化合物であり、より好ましくはＲ２が水素原子であり、Ｌがハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンである化合物であり、さらに好ましくはＲ２が水素原子であり、Ｌがハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンであり、Ｒ３がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルである化合物であり、なお好ましくはＲ２が水素原子であり、Ｌがハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンであり、Ｒ３がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルである化合物であり、ｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環である化合物である。別のより好ましい態様としては、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルである化合物か、またはＲ２が水素原子であり、ｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環である化合物である。別のさらに好ましい態様としては、Ｒ２が水素原子であり、Ｌがハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンであり、ｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環である化合物か、またはＲ２が水素原子であり、Ｒ３がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルである化合物であり、ｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環である化合物である。
【０１２４】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、一般式（Ｉ−２）で示される化合物、一般式（Ｉ−３）で示される化合物、一般式（Ｉ−４）で示される化合物、または一般式（Ｉ−５）で示される化合物の別の態様として好ましくは、それぞれ独立して、ｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環である化合物であり、より好ましくはｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環であり、Ｌがハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンである化合物か、またはｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環であり、Ｒ３がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルである化合物であり、さらに好ましくはｒｉｎｇがベンゼンまたは５−６員の芳香族複素環であり、Ｌがハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンである化合物であり、Ｒ３がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルである化合物である。
【０１２５】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、一般式（Ｉ−２）で示される化合物、一般式（Ｉ−３）で示される化合物、一般式（Ｉ−４）で示される化合物、または一般式（Ｉ−５）で示される化合物の別の態様として特に好ましくは、それぞれ独立して、Ｒ２が水素原子であり、Ｌがハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンであり、Ｒ３がハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルであり、ｒｉｎｇがベンゼンである化合物、すなわち、下記一般式（Ｉ−６）で示されるである。
【０１２６】
【化３０】
2018177710.tif 000031
【０１２７】
（式中、Ｒ３１は、ハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキルであり、Ｌ１はハロゲンで置換されていてもよいＣ１−１５アルキレンを表す。）
本発明において、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例１の本発明化合物、実施例２−１〜実施例２−４２の本発明化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０１２８】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
【０１２９】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【０１３０】
【化３１】
2018177710.tif 000032
【０１３１】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【０１３２】
【化３２】
2018177710.tif 000033
【０１３３】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【０１３４】
【化３３】
2018177710.tif 000034
【０１３５】
は、α−配置とβ−配置の任意の混合物であることを表す。
【０１３６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
【０１３７】
塩としては、薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
塩は、水溶性のものが好ましい。
【０１３９】
塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
【０１４０】
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
【０１４１】
アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
【０１４２】
アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
【０１４３】
アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
【０１４４】
アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩などが挙げられる。
【０１４５】
一般式（Ｉ）で示される化合物および薬学的に許容されるその塩は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよい。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、アルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。
【０１４６】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグであってもよい。
【０１４７】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、１−｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
【０１４８】
さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の薬学的に許容される塩として記載されたものが用いられる。
【０１４９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が水酸基である一般式（Ｉ−ａ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉａ）に示す方法で製造することができる。
【０１５０】
【化３４】
2018177710.tif 000035
【０１５１】
（式中、Ｒ４’は保護基（例えば、ベンジル基など）で保護された水酸基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｐ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）を表し、Ｐ２は水酸基の保護基（例えば、ベンジル基など）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。水酸基およびアミノ基の保護基としては、前記以外に、例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された保護基である。）
すなわち、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）で示された化合物を還元反応に付すことで製造することができる。
【０１５２】
この還元反応は公知であり、一般式（ＩＩ）で示された化合物を用いて、例えば、（１）カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下または非存在下、酸ハライド（オキサリルクロライド、チオニルクロライドなど）、酸無水物（無水酢酸など）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、−２０〜６０℃で反応させ、得られた化合物を溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、水など）中還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化ホウ素カルシウムなど）と０〜６０℃で反応させることにより行われるか、（２）カルボン酸を有機溶媒（テトラヒドロフラン、トルエンなど）中、還元剤（ジボラン、ボラン・ピリジン錯体、ボラン・メチルスルフィド錯体、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）と−８０〜０℃で反応させることにより行われる。
【０１５３】
一般式（ＩＶ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で示された化合物の水酸基を保護反応に付すことで製造することができる。水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基などが挙げられる。水酸基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載されたものが用いられる。この保護反応は例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」および「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された方法により行われる。
【０１５４】
一般式（Ｖ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示された化合物のアミノ基の保護基（Ｐ１）を脱保護反応に付すことで製造することができる。アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、および２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などが挙げられる。
【０１５５】
アミノ基の保護基の脱保護反応は公知であり、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
【０１５６】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１５７】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソールなど）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸など）、または無機酸（塩酸、硫酸など）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸など）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０１５８】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系の溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系の溶媒（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系の溶媒（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系の溶媒（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系の溶媒（アセトニトリルなど）、アミド系の溶媒（ジメチルホルムアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０１５９】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１６０】
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合溶媒）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１６１】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノールなど）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸など）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなど）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィンなど）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０１６２】
また、上記以外にも、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」および「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
【０１６３】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする一般式（Ｖ）で示される化合物が容易に製造することができる。
【０１６４】
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示された化合物および一般式（ＶＩ）で示された化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。
【０１６５】
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
【０１６６】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキサリルクロライド、チオニルクロライドなど）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液など）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【０１６７】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライドなど）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１６８】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）など）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１６９】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素など）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１７０】
一般式（Ｉ−ａ）で示される本発明化合物は、一般式（ＶＩＩ）で示された化合物の水酸基の保護基（Ｐ２）およびＲ４’で定義された水酸基の保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１７１】
この水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応などが挙げられる。
【０１７２】
なお、上記の（１）〜（６）の具体的な反応については、アミノ基の保護基の脱保護反応で記載した内容と同様である。
【０１７３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１がメルカプトである一般式（Ｉ−ｂ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉｂ）に示す方法で製造することができる。
【０１７４】
【化３５】
2018177710.tif 000036
【０１７５】
（式中、Ｒ４’は保護基（例えば、ベンジル基など）で保護された水酸基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｐ２は水酸基の保護基（例えば、アセチル基など）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。水酸基の保護基としては、前記以外に、例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された保護基である。）
すなわち、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で示された化合物の水酸基の保護基（Ｐ２）を選択的に脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１７６】
この水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、前記の反応工程式（Ｉａ）の項で記載された「水酸基の脱保護反応」と同様の内容の反応である。
【０１７７】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物が容易に製造することができる。
【０１７８】
一般式（ＩＸ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で示された化合物の水酸基をメルカプト化反応に付し、メルカプトに変換することで製造することができる。
【０１７９】
このメルカプト化反応は公知であり、一般式（ＶＩＩＩ）で示された化合物を用いて、例えば、有機溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、アセトニトリル、およびこれらの混合溶媒など）中、有機溶媒と水との混合溶媒中、または無溶媒で、硫化剤（チオ尿素、メチルエタンジチオレート、ローソン試薬、ラヴェッソン試薬、硫化水素ナトリウム、塩化チオニル／硫化水素アンモニウム、塩化パラトルエンスルホニル／チオ尿素、チオ酢酸カリウム／ナトリウムメトキシドなど）の存在下、塩基（トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、およびこれらの混合物など）の存在下もしくは非存在下、または酸（塩酸など）の存在下もしくは非存在下、−１００〜１００℃で反応させることにより行われる。
【０１８０】
一般式（Ｉ−ｂ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＸ）で示された化合物のＲ４’で定義された水酸基の保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１８１】
この水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、前記の反応工程式（Ｉａ）の項で記載された「水酸基の脱保護反応」と同様の内容の反応である。
【０１８２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が−ＮＨＲ５である一般式（Ｉ−ｃ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉｃ）に示す方法で製造することができる。
【０１８３】
【化３６】
2018177710.tif 000037
【０１８４】
（式中、Ｒ４’は保護基（例えば、ベンジル基など）で保護された水酸基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｒ５’はアミノ基の保護基（例えば、ベンジル基など）またはＣ１−４アルキルを表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。水酸基およびアミノ基の保護基としては、前記以外に、例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された保護基である。）
一般式（ＸＩ）で示される化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）で示された化合物の水酸基をアミノ化反応に付すことで製造することができる。
【０１８５】
このアミノ化反応は公知であり、例えば、還元的アミノ化反応などが相当する反応である。具体的には、一般式（ＶＩＩＩ）で示された１級アルコール化合物を酸化して、アルデヒド化合物を経由し、アミノ化合物（一般式（Ｘ）；Ｒ５’−ＮＨ２）を用いて行われる反応であり、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」および「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された方法によって、アミノ化反応を行なうことができる。
【０１８６】
一般式（Ｉ−ｃ）で示される本発明化合物は、一般式（ＸＩ）で示された化合物のＲ４’で定義された水酸基の保護基およびＲ５’で定義されたアミノ基が保護基で保護されていた場合はその保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。なお、Ｒ５がＣ２−４アシルである本発明化合物は、Ｒ５’がアミノ基の保護基である一般式（ＸＩ）で示された化合物を公知の方法にてアシル化した後に、Ｒ４’で定義された水酸基の保護基およびＲ５’で定義されたアミノ基の保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１８７】
このアミノ基の脱保護反応は公知であり、例えば、前記の反応工程式（Ｉａ）の項で記載された「アミノ基の脱保護反応」と同様の内容の反応である。
【０１８８】
この水酸基の脱保護反応は公知であり、例えば、前記の反応工程式（Ｉａ）の項で記載された「水酸基の脱保護反応」と同様の内容の反応である。
【０１８９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が−Ｚ−Ｐ（＝Ｘ）（Ｙ１Ｒ６）（Ｙ２Ｒ７）であって、Ｙ１、Ｙ２、およびＺが酸素原子であり、かつＲ６およびＲ７が水素原子ではない、一般式（Ｉ−ｄ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉｄ）に示す方法で製造することができる。
【０１９０】
【化３７】
2018177710.tif 000038
【０１９１】
（式中、Ｒ４’は保護基（例えば、ベンジル基など）で保護された水酸基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｐ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。水酸基およびアミノ基の保護基としては、前記以外に、例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された保護基である。）
一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．８２３７２−３５−８；化合物（ＸＩＩ））を用いてリン酸化反応に付すことで製造することができる。例えば、一般式（ＩＩＩ）で示された化合物および化合物（ＸＩＩ）を用いて、有機溶媒（ジクロロメタン、テトラゾール、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合溶媒など）中に、−２０℃〜室温下で酸化剤（過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、硫黄など）を加えて反応させることにより行われる。
【０１９２】
一般式（ＸＩＶ）で示される化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のリン酸の保護基を選択的に脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１９３】
一般式（ＸＶ）で示される化合物は、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物のリン酸基を保護反応に付すことで製造することができる。
【０１９４】
一般式（ＸＶＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＶ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ１）を選択的に脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１９５】
一般式（Ｉ−ｄ）で示される本発明化合物は、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物および一般式（ＶＩ）で示される化合物をアミド反応、次いでＲ４’で定義された水酸基の保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０１９６】
これらの具体的な保護反応、脱保護反応、およびアミド反応については、それぞれ上記の反応工程式（Ｉａ）の項で記載された、保護反応、脱保護反応、およびアミド反応に関する記載の内容と同様である。
【０１９７】
また脱保護反応は公知であり、当業者には容易に理解できることではあるが、上記の反応工程式（Ｉａ）に記載した脱保護反応を使い分けることにより、目的とする一般式（Ｉ−ｄ）で示される本発明化合物が容易に製造することができる。
【０１９８】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が−Ｚ−Ｐ（＝Ｘ）（Ｙ１Ｒ６）（Ｙ２Ｒ７）であって、Ｙ１、Ｙ２、およびＺが酸素原子であり、かつＲ６およびＲ７が水素原子である一般式（Ｉ−ｅ）で示される本発明化合物は、下記の反応工程式（Ｉｅ）に示す方法で製造することができる。
【０１９９】
【化３８】
2018177710.tif 000039
【０２００】
（式中、Ｒ４’は保護基（例えば、ベンジル基など）で保護された水酸基で置換されたＣ１−４アルキルを表し、Ｐ１はアミノ基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基など）を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。水酸基およびアミノ基の保護基としては、前記以外に、例えば、「Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｇｒｅｅｎ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００７」に記載された保護基である。）
一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物のアミノ基の保護基（Ｐ１）を選択的に脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０２０１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物および一般式（ＶＩ）で示される化合物をアミド化反応に付すことで製造することができる。
【０２０２】
一般式（Ｉ−ｅ）で示される本発明化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物のリン酸の保護基およびＲ４’で定義された水酸基の保護基を脱保護反応に付すことで製造することができる。
【０２０３】
これらの具体的な脱保護反応およびアミド反応については、それぞれ上記の反応工程式（Ｉａ）の項で記載された、脱保護反応およびアミド反応に関する記載の内容と同様である。
【０２０４】
また脱保護反応は公知であり、当業者には容易に理解できることではあるが、上記の反応工程式（Ｉａ）に記載した脱保護反応を使い分けることにより、目的とする一般式（Ｉ−ｅ）で示される本発明化合物が容易に製造することができる。
【０２０５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物において、Ｒ１が−Ｚ−Ｐ（＝Ｘ）（Ｙ１Ｒ６）（Ｙ２Ｒ７）であって、一般式（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）で示される本発明化合物以外の本発明化合物は、化合物（ＸＩＩ）に相当するホスフィン化合物を用いて、前記の反応工程式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）に示す方法に準じて製造することができる。
【０２０６】
反応工程式（Ｉａ）および（Ｉｄ）中、出発原料として用いる一般式（ＩＩ）、一般式（ＶＩ）、および化合物（ＸＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
【０２０７】
また、反応工程式（Ｉｂ）中の一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、反応工程式（Ｉａ）中の一般式（ＶＩＩ）で示される化合物と同様である。
【０２０８】
さらに、反応工程式（Ｉｃ）中の一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、反応工程式（Ｉｂ）中の一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物と同様である。
【０２０９】
また、反応工程式（Ｉｅ）中の一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、反応工程式（Ｉｄ）中の一般式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と同様である。
【０２１０】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ，１９９９）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
【０２１１】
本発明化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明化合物を光学分割することで製造することもできる。
【０２１２】
この光学分割の方法は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
【０２１３】
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴、またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
【０２１４】
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
【０２１５】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物または薬学的に許容されるその塩の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明の課題は、ＬＰＡ１受容体に対する作動活性を有し、かつ良好な選択性を示しバランスがよい化合物を創製し、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
【０２１６】
本発明化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＬＰＡ１受容体に対する作動活性を示すため、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患、例えば、神経疾患（例えば、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患など）、膵液分泌抑制に起因する疾患、泌尿器疾患などの予防および／または治療剤として有用である。
【０２１７】
より具体的には、神経疾患として、例えば、パーキンソン病もしくはパーキンソン症候群、アルツハイマー病、ダウン症、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻庫、ハンチントン病、脊髄小脳失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、オリーブ橋小脳萎縮症、皮質基底核変性症、家族性痴呆症、前頭側頭型痴呆症、老年性痴呆、びまん性レビー小体病、線条体−黒質変性症、舞踏病−無定位運動症、ジストニア、メージ症候群、晩発性小脳皮質萎縮症、家族性痙性対麻庫、運動神経病、マッカードジョセフ病、ピック病、脳卒中または脳血管障害、脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎など）、感染症に伴う脳脊髄疾患（例えば、髄膜炎、脳膿瘍、クロッツフェルド−ヤコブ病、エイズ痴呆など）、精神疾患（統合失調症、神経症、心身症など）、睡眠障害（例えば、ナルコレプシー、原発性過眠症、反復性過眠症、突発性過眠症、不眠症など）などが挙げられる。膵液分泌抑制に起因する疾患として、膵臓疾患（例えば、慢性膵炎、急性膵炎など）、肥満症などが挙げられる。泌尿器疾患として、例えば、尿失禁（例えば、腹圧性尿失禁、痴呆性尿失禁、反射性尿失禁、溢流性尿失禁、切迫性尿失禁、全尿失禁、機能性尿失禁など）などが挙げられる。
【０２１８】
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２１９】
本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０２２０】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０２２１】
本発明化合物の尿失禁に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、アドレナリンαアゴニスト、５α−リダクターゼ阻害剤などが挙げられる。
【０２２２】
抗コリン薬としては、例えば、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ビペリデン、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、臭化チオトロピウム、レバトロペートなどが挙げられる。
【０２２３】
三環系抗うつ薬としては、例えば、塩酸アミトリプチリン、アミトリプチリン、塩酸イミプラミン、イミプラミン、塩酸クロミプラミン、クロミプラミン、塩酸ドスレピン、塩酸ノルトリプチリン、ノルトリプチリン、塩酸ロフェプラミン、マレイン酸トリミプラミン、アモキサピン、塩酸デシプラミン、デシプラミンなどが挙げられる。
【０２２４】
アドレナリンαアゴニストとしては、例えば、塩酸ミドドリン、塩酸アプラクロニジンなどが挙げられる。
【０２２５】
５α−リダクターゼ阻害剤としては、例えば、フィナステリド、デュタステリドなどが挙げられる。
【０２２６】
本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
【０２２７】
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０２２８】
また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０２２９】
本発明化合物を単剤として、あるいは本発明化合物と他の薬剤とを組み合わせた併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
【０２３０】
投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
【０２３１】
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
【０２３２】
また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
【実施例】
【０２３３】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０２３４】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
【０２３５】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０２３６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
条件｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  Ｃ１８（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行った。
【０２３７】
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
参考例１：メチル  ［４−（１−ヘプチン−１−イル）フェニル］アセテート
窒素雰囲気下、メチル  （４−ブロモフェニル）アセテート（２．５１ｇ）のトリエチルアミン（４０ｍＬ）溶液にヨウ化銅（４２ｍｇ）、[１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（０．３８５ｇ）、および１−ヘプチン（１．２６ｇ）を加え、一晩中加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで溶解した。有機溶媒を水および食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→５０：１）によって精製することにより標題化合物（２．０６ｇ）を得た。
参考例２：メチル  （４−へプチルフェニル）アセテート
水素雰囲気下、メタノール（２０ｍＬ）中の参考例１で製造した化合物（２．０６ｇ）およびパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ；２２０ｍｇ）の反応混合物を一晩中室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた溶液を濃縮することにより標題化合物（１．９３ｇ）を得た。
参考例３：（４−ヘプチルフェニル）酢酸
参考例２で製造した化合物（１．９ｇ）のメタノール／水（４／１、２ｍＬ）の混合溶媒に水酸化ナトリウム（９５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過した。ろ液を濃縮することにより標題化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.85-0.88 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 8H), 1.52-1.62 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 7.12-7.25 (m, 4H)；
ＬＣＭＳ保持時間：２．７分［移動相：７０％水（０．０２％酢酸アンモニウム）／３０％アセトニトリル→５％水（０．０２％酢酸アンモニウム）／９５％アセトニトリル］；
ＭＡＳＳ（Ｎｅｇ）：２３３（Ｍ−Ｈ）−。
参考例４：ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カルバメート
Ｏ−ベンジル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン（５．２ｇ）およびトリエチルアミン（２．９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す。）溶液（５０ｍＬ）にクロロギ酸イソブチル（２．５ｍＬ）を滴下し、−１５℃で１時間撹拌した。析出物をろ過した。氷冷下、得られたろ液を水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ）の水溶液中（１５ｍＬ）に滴下した。氷冷下、反応混合物を１時間撹拌した後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→４０：６０）によって精製することにより標題化合物（５．３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.44 (s, 9H), 2.56 (m, 1H), 3.54-3.85 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H)。
参考例５：ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（３−オキソ−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３λ５−ベンゾジオキサホスフェピン−３−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝カルバメート
氷冷下、参考例４で製造した化合物（５．２ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に１Ｈ−テトラゾール（３．１６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−１，５−ジハイドロ−３Ｈ−２，４，３−ベンゾジオキサホスフェピン−３−アミン（７．２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（６０ｍＬ）を加え、氷冷下で過酸化水素（３０％，５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→２０：８０）によって精製することにより標題化合物（８．７３ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  1.43 (s, 9H), 3.54 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.22-4.90 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 5.00-5.25 (m, 5H), 7.24-7.40 (m, 9H)。
参考例６：３−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロポキシ］−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３λ５−ベンゾジオキサホスフェピン−３−オン  塩酸塩
室温下、参考例５で製造した化合物（６．５ｇ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（７ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出物をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄することにより白色固体として標題化合物（５．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  3.65-3.74 (m, 3H), 4.18-4.35 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.02-5.14 (m, 2H), 5.40-5.51 (m, 2H), 7.20-7.54 (m, 9H), 8.35-8.45 (m, 3H)。
参考例７：Ｎ−｛（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−［（３−オキソ−１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４，３λ５−ベンゾジオキサホスフェピン−３−イル）オキシ］プロパン−２−イル｝−２−（４−ヘプチルフェニル）アセトアミド
【０２３８】
【化３９】
2018177710.tif 000040
【０２３９】
室温下、参考例６で製造した化合物（１．０２ｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に参考例３で製造した化合物（６００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７１ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ；７３６ｍｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１９ｍｇ）を加え６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→０：１００）によって精製することにより標題化合物（１．４２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  0.88 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 10H), 1.50-1.65 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 3.46 (dd, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.59 (dd, 1H), 4.20-4.49 (m, 5H), 5.03-5.13 (m, 4H), 6.10 (d, 1H), 7.08-7.39 (m, 13H)。
実施例１：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４−ヘプチルフェニル）アセチル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
【０２４０】
【化４０】
2018177710.tif 000041
【０２４１】
室温下、アルゴン雰囲気下にて参考例７で製造した化合物（１．４ｇ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＡＳＣＡ−２触媒（商品名）（エヌ・イーケムキャット株式会社、３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に置換して、４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）にてろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄することにより本発明化合物（７５４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝４０：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.88 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.52-1.62 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.98-4.10 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.19 (d, 2H)；
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８４分；
ＭＡＳＳ（Ｎｅｇ）：３８６（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２
参考例３で製造した化合物の代わりに、相当するカルボン酸誘導体を用いて、参考例７→実施例１と同様の操作を行って、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例２−１：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１０−（２−メチルフェニル）デカノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８４分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（２−エチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８３分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［８−（２−プロピルフェニル）オクタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８３分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−４：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（２−ブチルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
【０２４２】
【化４１】
2018177710.tif 000042
【０２４３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８３分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−５：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［６−（２−ペンチルフェニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８３分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−６：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［５−（２−ヘキシルフェニル）ペンタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８４分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−７：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［４−（２−ヘプチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８５分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−８：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３−（２−オクチルフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８７分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−９：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（２−ノニルフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル
【０２４４】
【化４２】
2018177710.tif 000043
【０２４５】
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝４０：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.89 (t, 3H), 1.20-1.45 (m, 12H), 1.50-1.62 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.54-3.65 (m, 3H), 3.98-4.15 (m, 3H), 7.107.22 (m, 4H)；
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９０分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１０：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１０−（３−メチルフェニル）デカノイル］アミノ｝プロピル
【０２４６】
【化４３】
2018177710.tif 000044
【０２４７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８９分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１１：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（３−エチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８９分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１２：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（３−ブチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９９分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１３：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［８−（３−メチルフェニル）オクタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．７７分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１４：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［８−（３−プロピルフェニル）オクタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８６分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１５：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（３−ブチルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
【０２４８】
【化４４】
2018177710.tif 000045
【０２４９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８６分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１６：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（３−ヘキシルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９８分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１７：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［６−（３−プロピルフェニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．７６分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１８：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［６−（３−ペンチルフェニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル
【０２５０】
【化４５】
2018177710.tif 000046
【０２５１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９０分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−１９：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［５−（３−ヘキシルフェニル）ペンタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８８分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２０：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［５−（３−オクチルフェニル）ペンタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：１．０１分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２１：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（３−ペンチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル
【０２５２】
【化４６】
2018177710.tif 000047
【０２５３】
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝４０：２０：１）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  0.89 (t, 3H), 1.24-1.40 (m, 4H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 2.53-2.64 (m, 4H), 3.61 (d, 2H), 3.98-4.10 (m, 3H), 6.95-7.00 (m, 3H), 7.14 (t, 1H)；
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．７６分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２２：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［４−（３−ヘプチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９０分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２３：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３−（３−オクチルフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９７分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２４：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［３−（３−デシルフェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：１．０５分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２５：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（３−ヘプチルフェニル）アセチル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８１分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２６：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（３−ノニルフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ：持時間：０．９４分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２７：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［１０−（４−メチルフェニル）デカノイル］アミノ｝プロピル
【０２５４】
【化４７】
2018177710.tif 000048
【０２５５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８７分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２８：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（４−エチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
【０２５６】
【化４８】
2018177710.tif 000049
【０２５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８６分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−２９：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［９−（４−ブチルフェニル）ノナノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
【０２５８】
【化４９】
2018177710.tif 000050
【０２５９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９８分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３０：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［８−（４−メチルフェニル）オクタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．７７分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３１：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［８−（４−プロピルフェニル）オクタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８８分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３２：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（４−ブチルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８８分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３３：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［７−（４−ヘキシルフェニル）ヘプタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：１．００分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３４：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［６−（４−プロピルフェニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．７７分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３５：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［６−（４−ペンチルフェニル）ヘキサノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．８８分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３６：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［５−（４−ヘキシルフェニル）ペンタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９０分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３７：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［５−（４−オクチルフェニル）ペンタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：１．０２分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３８：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−ペンチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．７９分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−３９：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［４−（４−ヘプチルフェニル）ブタノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９１分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−４０：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［３−（４−オクチルフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロピル
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９３分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−４１：リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［３−（４−デシルフェニル）プロパノイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル
【０２６０】
【化５０】
2018177710.tif 000051
【０２６１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：１．０６分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２−４２：リン酸二水素（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−｛［（４−ノニルフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル
【０２６２】
【化５１】
2018177710.tif 000052
【０２６３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤ  保持時間：０．９４分；
ＭＡＳＳ（Ｐｏｓ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
薬理実験例：
薬理実験例１：リゾホスファチジン酸レセプターサブタイプ発現細胞を用いたＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３作動活性測定実験
ラット肝細胞癌由来のＲＨ７７７７細胞を宿主とし、ヒトＬＰＡ１、ヒトＬＰＡ２、およびヒトＬＰＡ３受容体をそれぞれ安定に発現させた各細胞株（Ｍｕｌｔｉｓｐａｎ，  Ｉｎｃ．，Ｃａｔ  Ｎｏ．Ｃ１０４８−６、Ｃ１０５０−６、およびＣ１０５３−６）を実験に供した。サブコンフルエントとなるまで培養した細胞を剥離し、４ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように培地（ＤＭＥＭ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  １０％ＦＢＳ，１％ペニシリン／ストレプトマイシン，３０μｇ／ｍＬピューロマイシン）に懸濁した。コラーゲンコート９６穴プレート（黒）に１穴あたり１００μＬずつ播種し、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で１日間培養した。
【０２６４】
測定当日、培地を除き、０．２％ＦＢＳを含む培地を１穴あたり１００μＬずつ加え、４〜６時間培養した。その後、培地を除き、アッセイバッファー（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ０．０２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ  プロベネシド、０．1％ＢＳＡ、５μｍｏｌ／Ｌ  Ｆｌｕｏ−４、Ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７）を１穴あたり１００μＬずつ加え、５％ＣＯ２、３７℃で約１時間インキュベーションした。蛍光ドラッグスクリーニングシステムにプレートをセットし、測定開始３０秒後に被験物質もしくはジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す。）のみを含む細胞添加溶液を２５μＬ添加した後、さらに３分後にリガンドを２５μＬ加え、その後４分間測定した。励起波長４９５ｎｍにおける蛍光波長５１８ｎｍを測定し、細胞内Ｃａ２＋濃度を蛍光強度変化で表示した。
【０２６５】
なお、被験物質の作動活性は、ＤＭＳＯのみを含む細胞添加溶液を添加した細胞がリガンド添加時に示すＲａｔｉｏ上昇値を１００％としたときの、被験物質添加後のＲａｔｉｏ上昇度として算出した。また、ＥＣ５０値は、作動活性が５０％を超える前後の濃度における活性（％）から、５０％作用濃度としてＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて算出した。
【０２６６】
その結果、本発明化合物がＬＰＡ１受容体作動活性を有することが分かった。例えば、いくつかの本発明化合物のＥＣ５０値は、下記の表１に示したとおりであった。なお、下記の表１に示した比較化合物（特許文献４の２３頁記載の化合物；ＶＰＣ３１１４３）は、本実験系ではＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の作動活性にそれぞれ差がなく、ＬＰＡ受容体に対する選択性が乏しかったのに対して、本発明化合物は選択的にＬＰＡ１受容体作動活性を有していた。すなわち、本発明化合物は優れたＬＰＡ１受容体作動活性を有し、さらに他のＬＰＡ受容体サブタイプに対して良好な選択性を併せ持つ化合物であることが分かった。
【０２６７】
【表１】
2018177710.tif 000053
【０２６８】
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得ることができる。
・リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４−ヘプチルフェニル）アセチル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル                                          ……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）                ……  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                            ……  １０ｇ
・微結晶セルロース                                              ……８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得ることができる。
・リン酸二水素（２Ｒ）−２−｛［（４−ヘプチルフェニル）アセチル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロピル                                          ……２００ｇ
・マンニトール                                                  ……  ２０ｇ
・蒸留水                                                        ……  ５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０２６９】
本発明化合物は、ＬＰＡ１受容体に対する作動活性を有し、ＬＰＡ１受容体に起因する疾患の予防および／または治療に有効である。