(57)【要約】【課題】  簡便な操作により、１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビタミンＤ３の含量低下が抑制された、新規医薬製剤を提供することを課題とする。【解決手段】  ビタミンＤ３誘導体として知られている、１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビタミンＤ３と、シクロデキストリンを混合するのみで得られる製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2018177786.tif 000008
で表される化合物（化合物（１））及びシクロデキストリンを含む医薬製剤。
【請求項２】
シクロデキストリンの量が、化合物（１）の１質量倍以上である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
添加剤として抗酸化剤を含む、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
抗酸化剤が、α−トコフェロールである、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
添加剤としてｐＨ調整剤を含む、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
ｐＨ調整剤が、クエン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸カリウム又はピロリン酸ナトリウムである、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項８】
ｐＨ調整剤が、リン酸水素二ナトリウムである、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
添加剤として賦形剤を含む、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
賦形剤が、結晶セルロース、マンニトール又は乳糖である、請求項９に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
賦形剤が、マンニトールである、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
固形製剤である、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
（ａ）シクロデキストリン及び（ｂ）化合物（１）を含む溶液を混合する工程を含む、医薬製剤の製造方法。
【請求項１４】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、請求項１３に記載の医薬製剤の製造方法。
【請求項１５】
β−シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン無水物を含む、請求項１４に記載の医薬製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＤ３誘導体の新規な医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然のビタミンＤ類を化学修飾した、非天然の活性型ビタミンＤ誘導体は、多様な生理活性を有しており、それらの化合物は医薬品として開発されている。特に式（１）
【化１】
2018177786.tif 000002
で表される１α，２５−ジヒドロキシ−２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）ビタミンＤ３（化合物（１））は、骨粗しょう症治療薬として開発されている（特許文献１、非特許文献１）。化合物（１）の製剤としては、化合物（１）を油脂に溶解させた油状製剤（特許文献２）が知られているが、錠剤等の固形製剤は知られていない。なお、天然のビタミンＤ誘導体の固形製剤としては、シクロデキストリンを含む固形製剤（特許文献３乃至５）が知られているが、これらの製剤は天然のビタミンＤ類に関するものであり、非天然のビタミンＤ誘導体、特に化合物（１）の、シクロデキストリンを含む製剤は知られていない。なお、特許文献３、４に記載の天然型ビタミンＤの製剤においては、製剤化の際、溶解性の高いシクロデキストリン（修飾型シクロデキストリン）を用いる必要がある。また特許文献５に記載のビタミンＤ３の製剤においては、活性成分を安定化させるために、活性成分と難水溶性である非修飾シクロデキストリンを、大量の水に溶解させて７時間撹拌させるか、又はボールミルを用いて１０時間以上混合させることにより、活性成分をシクロデキストリンに包接させる必要がある。なお前者のシクロデキストリンを水に溶解させる方法では、生成物を溶液から沈殿させて取り出すため、一般的に生成物のロスが避けられない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特公平６−２３１８５号
【特許文献２】特開２０１２−７２１６９号
【特許文献３】特表２０１０−５０９３２０号
【特許文献４】特開２０１１−１１１４５８号
【特許文献５】特開昭５２−１３０９０４号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ドラッグス、２０１１年、７１巻、１７５５−１７７０ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、化合物（１）の含量低下が抑制された、新規な医薬製剤とその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
化合物（１）は、臨床ニーズや製造コスト等の観点から錠剤等の固形製剤の開発が望まれている。また化合物（１）は熱、光、酸素に対して不安定であり、製剤化に際しては、室温での長期の保管に耐えられるように保存安定性を向上させる必要がある。
そこで本発明者らは、鋭意検討した結果、シクロデキストリンと化合物（１）を混合するのみで製剤中の化合物（１）の含量低下を抑制できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。
【０００７】
［１］
式（１）
【化２】
2018177786.tif 000003
で表される化合物（化合物（１））及びシクロデキストリンを含む医薬製剤。
［２］
シクロデキストリンの量が、化合物（１）の１質量倍以上である、［１］に記載の医薬製剤。
［３］
シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである、［１］に記載の医薬製剤。
［４］
添加剤として抗酸化剤を含む、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［５］
抗酸化剤が、α−トコフェロールである、［４］に記載の医薬製剤。
［６］
添加剤としてｐＨ調整剤を含む、［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［７］
ｐＨ調整剤が、クエン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸カリウム又はピロリン酸ナトリウムである、［６］に記載の医薬製剤。
［８］
ｐＨ調整剤が、リン酸水素二ナトリウムである、［７］に記載の医薬製剤。
［９］
添加剤として賦形剤を含む、［１］乃至［８］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１０］
賦形剤が、結晶セルロース、マンニトール又は乳糖である、［９］に記載の医薬製剤。
［１１］
賦形剤が、マンニトールである、［１０］に記載の医薬製剤。
［１２］
固形製剤である、［１］乃至［１１］のいずれか１つに記載の医薬製剤。
［１３］
（ａ）シクロデキストリン及び（ｂ）化合物（１）を含む溶液を混合する工程を含む、医薬製剤の製造方法。
［１４］
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである、［１３］に記載の医薬製剤の製造方法。
［１５］
β−シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン無水物を含む、［１４］に記載の医薬製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明により、簡便な方法で作製できる、化合物（１）の含量低下が抑制された新規医薬製剤が提供できた。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、さらに詳細に本発明を説明する。
【００１０】
シクロデキストリンには、非修飾型及び修飾型が存在する。非修飾型シクロデキストリンは、分子中の水酸基が置換されていないタイプであり、溶媒に対する溶解性は低いが、安価であり、またγ−シクロデキストリンを除いて医薬品添加物として使用可能である。一方、修飾型シクロデキストリンは、分子中の水酸基に置換基を有するタイプであり、溶媒に対する溶解性は高いが、安全性上の問題から、一般的に医薬品添加物として使用不可となっている。
【００１１】
本発明に用いるシクロデキストリンとしては、非修飾型のシクロデキストリンである、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンが好ましく、β−シクロデキストリンが特に好ましい。これらは単独、又は混合物として用いることができる。また、シクロデキストリンは乾燥を行い、シクロデキストリン無水物として用いてもよい。
【００１２】
一つの態様として、シクロデキストリンの無水物を用いることが好ましい。
【００１３】
シクロデキストリンの使用量は、化合物（１）に対して１質量倍以上、好ましくは１００質量倍以上であり、より好ましくは１０００質量倍以上であり、さらに好ましくは５０００質量倍以上である。なお上限については、製剤化が可能な範囲であれば特に制限はない。
【００１４】
一つの態様として、シクロデキストリンの使用量は、化合物（１）に対して１質量倍以上、好ましくは１００〜１００００００質量倍であり、より好ましくは１０００〜１０００００質量倍であり、さらに好ましくは５０００〜２００００質量倍である。
【００１５】
本明細書中、「化合物（１）の熱異性体」とは、固体および溶液中で化合物（１）と平衡関係にある異性体であり、式（２）で表される化合物を意味する。
式（２）
【化３】
2018177786.tif 000004
【００１６】
化合物（１）及びシクロデキストリンを含む医薬製剤は、例えば次の方法により製造される。化合物（１）を溶解させた溶液をシクロデキストリンに加え、機械式又は手動による撹拌の他、超音波処理を用いて混合することができる。好ましくは機械式撹拌であり、機械式撹拌には、例えば、マグネチックスターラー、プロペラ式撹拌機、自転・公転式ミキサー、ディスパー、ホモジナイザー、振とう機、ボルテックスミキサー、ボールミル、ニーダー、ラインミキサー、超音波発振器等を使用することができる。次いで真空乾燥、通風乾燥、流動層乾燥など一般的な方法で乾燥を行い、溶媒を留去する。
【００１７】
ここで用いる溶媒としては、例えば水；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。シクロデキストリン無水物を用いる場合は、好ましい溶媒は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒であり、より好ましい溶媒は、エタノールである。また、シクロデキストリンを用いる場合は、好ましい溶媒は、水、又は水とアルコール系溶媒の混合溶媒である。溶媒は、２種以上を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、製剤化が可能な範囲で特に制限はないが、化合物（１）の質量に対して、好ましくは１０〜１００００００質量倍であり、より好ましくは１００〜１０００００質量倍である。
【００１８】
本発明の医薬製剤は、必要に応じてさらに適当な添加物（賦形剤、結合剤、崩壊剤、抗酸化剤、抗酸化剤の共働体、ｐＨ調整剤、着色剤、滑沢剤等）を加えてもよい。
【００１９】
賦形剤としては、例えばデンプン（例、トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、無水リン酸カルシウム、白糖、タルク(天然合水ケイ酸マグネシウム)、カオリン、沈降炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、酸化チタン、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。好ましくは、結晶セルロース、マンニトール又は乳糖である。
【００２０】
結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
【００２１】
崩壊剤としては、例えばデンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カンテン末等が挙げられる。
【００２２】
抗酸化剤としては、例えばブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、レシチン、α−トコフェロール、ヒドロキノン、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシル、没食子酸イソアミル、ノルジヒドログアイアレティック酸、グアヤク脂、α−ナフチルアミン、プロトカテキュ酸エチル(ＥＰＧ)アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、システイン塩酸塩、アスコルビン酸ステアリン酸ナトリウム、チオグリセロール、チオソルビトール等が挙げられる。好ましくは、ブチルヒドロキシトルエン又はα−トコフェロールであり、より好ましくは、α−トコフェロールである。
【００２３】
抗酸化剤の共働体としては、例えばジヒドロキシエチルグリシン、エチレンジアミン四酢酸、グリセリン、フェニルアラニン、ソルビトール、トリプトファン等が挙げられる。
【００２４】
着色剤としては、例えば厚生省令で定めた医薬品等に使用することができるタール色素等が挙げられる。
【００２５】
ｐＨ調整剤としては、例えば、アルカリ金属の有機酸塩（例、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、クエン酸ナトリウム等）、アルカリ土類金属の酸化物（例、酸化カルシウム、酸化マグネシウム等）、アルカリ金属の炭酸塩（例、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）、アルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ金属のリン酸塩（例、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム等）、アルカリ金属のピロリン酸塩（例、ピロリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム等）等の塩基性化合物が挙げられる。好ましくは、クエン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、ピロリン酸カリウム又はピロリン酸ナトリウムであり、より好ましくは、リン酸水素二ナトリウムである。
【００２６】
滑沢剤としては、例えば、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ホウ酸、パラフィン、ココアバター、マクロゴール、ロイシン、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２７】
本発明の医薬製剤は公知の方法に従い、例えば錠剤、顆粒剤、散剤、液剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤等の経口剤とすることができる。好ましい医薬製剤は、錠剤である。
【実施例】
【００２８】
以下に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２９】
実施例および試験例中、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【００３０】
実施例１
β−シクロデキストリンを１０５℃、０．６７ｋＰａ以下で一晩乾燥し無水物とした。このβ−シクロデキストリン無水物（５００ｍｇ）、リン酸水素二ナトリウム（４９５ｍｇ）を混合した。これに化合物（１）（０．０５ｍｇ）及びα−トコフェロール（５ｍｇ）を含むエタノール溶液（０．５ｍＬ）を加えスラリー状にし、ボルテックスミキサーで１分間混合した。ついでこれを、棚式真空乾燥機を用いて乾燥（３０℃、２時間）し、粉末状の固形製剤を得た。
【００３１】
実施例２
β−シクロデキストリン無水物の代わりに通常のβ−シクロデキストリン（５００ｍｇ）を用いることを除いては、前記実施例１と同様に調製し、粉末状の固形製剤を得た。
【００３２】
実施例３
α−トコフェロールを用いないことを除いては、前記実施例１と同様に調製し、粉末状の固形製剤を得た。
【００３３】
実施例４
リン酸水素二ナトリウムを用いず、さらにＤ−マンニトール（４９５ｍｇ）を添加することを除いては、前記実施例１と同様に調製し、粉末状の固形製剤を得た。
【００３４】
実施例５
β−シクロデキストリン（５ｇ）、リン酸水素二ナトリウム（５ｇ）を混合した。これに水（３ｍＬ）、化合物（１）（０．５ｍｇ）及びα−トコフェロール（２５ｍｇ）を含むエタノール溶液（１ｍＬ）を加えペースト状にし、簡易ミルで１分間混合した。ついでこれを、棚式真空乾燥機を用いて乾燥（３０℃、一晩）し、粉末状の固形製剤を得た。
【００３５】
比較例１
β−シクロデキストリン無水物を用いず、さらにＤ−マンニトール（５００ｍｇ）を添加することを除いては、前記実施例１と同様に調製し、粉末状の対照物を得た。
【００３６】
試験例１
実施例１から５及び比較例１の製剤を褐色ガラス瓶に入れ密栓し、６０℃で保管し、化合物（１）、熱異性体の量をＨＰＬＣで測定した。結果を表に示す。なお、試料中濃度は、化合物（１）と熱異性体の合計量、残存率は保存開始時の試料中濃度に対する保存後の濃度である。
【表１】
2018177786.tif 000005
【００３７】
表１で示された通り、本発明の固形製剤は化合物（１）の含量低下を抑制した。
【００３８】
試験例１で用いたＨＰＬＣ測定条件１（実施例１〜４、比較例１）
装置：アジレントテクノロジーズ  Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０
カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（株式会社ワイエムシィ製、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径３μｍ）
カラム温度：２５℃
移動相Ａ：１０ｍＭリン酸三ナトリウム
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表のように変えて濃度勾配制御した。
【表２】
2018177786.tif 000006
流速：１．０ｍｌ／分
検出器：紫外吸光光度計（２６５ｎｍ、光路長６０ｍｍ）
【００３９】
試験例１で用いたＨＰＬＣ測定条件２（実施例５）
装置：アジレントテクノロジーズ  Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０
カラム：ＳｕｎＳｈｅｌｌ  Ｃ１８（クロマニックテクノロジーズ製、３．０ｍｍ×１００ｍｍ、粒子径２．６μｍ）
カラム温度：３０℃
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表のように変えて濃度勾配制御した。
【表３】
2018177786.tif 000007
流速：０．４ｍｌ／分
検出器：紫外吸光光度計（２６５ｎｍ、光路長６０ｍｍ）
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により、簡便な操作で製剤化することができ、さらに製剤中の化合物（１）の含量低下が抑制された、新規医薬製剤が提供できる。