(57)【要約】【課題】本発明は角質細胞厚を増して、皮膚に柔軟性やふっくら感を付与する作用を有する外用組成物（角質細胞肥厚化剤）を提供する。【解決手段】高級脂肪酸、高級脂肪酸塩、及び高級アルコールを含有する角質細胞肥厚化剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高級脂肪酸、高級脂肪酸塩、及び高級アルコールを含有する角質細胞肥厚化剤。
【請求項２】
高級脂肪酸の含有量が５〜２５質量％、高級脂肪酸塩の含有量が２〜１０質量％、及び高級アルコールの含有量が０．５〜８質量％である、請求項１記載の角質細胞肥厚化剤。
【請求項３】
前記高級脂肪酸及び前記高級脂肪酸塩の高級脂肪酸が、それぞれ同一又は異なって、炭素数１４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸である請求項１または２に記載する角質細胞肥厚化剤。
【請求項４】
前記高級アルコールが炭素数１４〜１８の飽和または不飽和の一価のアルコールである請求項１〜３のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
【請求項５】
鹸化率が２０〜４０％である、請求項１〜４のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
【請求項６】
原料として少なくとも高級脂肪酸、アルカリ、及び高級アルコールを用いて、これらを混合する工程、及び静置する工程を有する、請求項１〜５のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角質細胞肥厚化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの人、特に女性は、何歳になっても「美しい皮膚でありたい」という願望をもっており、それを叶えるための製品や方法が複数提案されている。特に加齢によって、皮膚の柔らかさが低下するため、これを改善し、皮膚の柔らかさを取り戻したいという要望は根強く存在する。
【０００３】
皮膚の最外層に位置する角層は、バリア機能と保湿機能という生物学的に重要な機能を担っている。その構造はしばしばブロックとモルタルに例えられるように、ブロックに相当する扁平な角質細胞と、その間を埋めるモルタルに相当する細胞間脂質から構成される。細胞間脂質はセラミド、コレステロール、及び遊離脂肪酸などから構成されるラメラ構造を組織しており、これらの脂質の量的または質的変化や配向の乱れ等によって、バリア機能が大きく変動することから、主として角層のバリア機能に重要な役割を担っているとされている。一方、角質細胞にはケラチン線維が充満しており、保湿機能に重要な役割を演じている遊離アミノ酸や乳酸などを主体とする天然保湿因子ＮＭＦが含まれているため、主として角層の保湿機能に重要な役割を担っているとされている。また角質細胞は、インボルクリンやロリクリン等の様々なタンパク質同士が架橋して不溶化したコーニファイドエンベロープ（ＣＥ）と称される膜状構造物に包まれている。
【０００４】
生体計測技術の進歩により、最近ではin vivo共焦点ラマン顕微鏡を用いて、非侵襲的に皮膚を構成している物質の同定と量が計測できるようになっている。かかるin vivo共焦点ラマン顕微鏡によれば、角層、表皮、または真皮中の深さ方法における水分プロファイルが描かれ、角質層の厚みを評価することができる。またこの装置には予め皮膚を構成する成分（例えば、ケラチン、セラミド、ＮＭＦ、水など）のライブラリーが保管されており、皮膚測定の際にそれを選択することで、その皮膚内の量を計測することも可能である（非特許文献１〜３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Mariko Egawa et al., Acta Derm Venereol 2007; 87: 4-8
【非特許文献２】高橋元次「皮膚計測の進歩と物質の経皮吸収」、Drug Delivery System 22-24, 2007
【非特許文献３】鈴木博「ハンドクリーム塗布後の肌の内側（角層）の変化をin vivo共焦点ラマン分光装置で解析する」、COSMETICS STAGE Vol.9, No.6, 2015
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、角質細胞を肥厚化して皮膚をふっくら柔らかくする作用を有する剤（角質細胞肥厚化剤）を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねていたところ、思いがけずも、従来から石鹸として使用されてきた鹸化物と高級アルコールとを混合して調製した組成物に、角質細胞を肥厚化して皮膚をふっくら柔らかくする作用があることを見出した。
【０００８】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の実施形態を有するものである。
【０００９】
（Ｉ）角質細胞肥厚化剤
（Ｉ−１）高級脂肪酸、高級脂肪酸塩、及び高級アルコールを含有する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−２）高級脂肪酸の含有量が５〜２５質量％、高級脂肪酸塩の含有量が２〜１０質量％、及び高級アルコールの含有量が０．５〜８質量％である、（Ｉ−１）記載の角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−３）前記高級脂肪酸及び前記高級脂肪酸塩の高級脂肪酸が、それぞれ同一又は異なって、炭素数１４〜１８の飽和又は不飽和脂肪酸である（Ｉ−１）または（Ｉ−２）に記載する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−４）前記高級アルコールが炭素数１４〜１８の飽和または不飽和の一価のアルコールである（Ｉ−１）〜（Ｉ−３）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−５）鹸化率が２０〜４０％、好ましくは３０％程度である、（Ｉ−１）〜（Ｉ−４）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−６）さらに液体飽和グリコールを含有する（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−７）液体飽和グリコールの含有量が０．５〜６０質量％である（Ｉ−６）に記載する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−８）液体飽和グリコールがプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、（Ｉ−６）または（Ｉ−７）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−９）Ｏ／Ｗ型乳化組成物である、（Ｉ−１）〜（Ｉ−８）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
（Ｉ−１０）皮膚外用剤である（Ｉ−１）〜（Ｉ−９）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤。
【００１０】
なお、上記において「角質細胞肥厚化剤」は「皮膚柔軟剤」と言い換えることもできる。
【００１１】
（ＩＩ）角質細胞肥厚化剤の製造方法
（ＩＩ−１）原料として少なくとも高級脂肪酸、アルカリ、及び高級アルコールを用いて、これらを混合する工程、及び静置する工程を有する、（Ｉ−１）〜（Ｉ−１０）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤の製造方法。
（ＩＩ−２）高級脂肪酸の配合量が８〜３０質量％、アルカリの配合量が０．２〜５質量％、及び高級アルコールの含有量が０．５〜８質量％である、（ＩＩ−１）記載の製造方法。
（ＩＩ−３）高級脂肪酸の配合量１００質量部に対するアルカリの配合量が４〜８質量部である（ＩＩ−１）または（ＩＩ−２）に記載する製造方法。
（ＩＩ−４）前記高級脂肪酸及び前記高級脂肪酸塩の高級脂肪酸が、それぞれ同一又は異なって、炭素数１４〜１８の飽和又は不飽和の脂肪酸である（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−３）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ−５）前記高級アルコールが炭素数１４〜１８の飽和又は不飽和の一価のアルコールである（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−４）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ−６）鹸化率２０〜４０％、好ましくは３０％程度の角質細胞肥厚化剤を製造する方法である（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−５）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ−７）さらに液体飽和グリコールを配合する工程を有する（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−６）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ−８）液体飽和グリコールの配合量が０．５〜６０質量％である（ＩＩ−７）に記載する製造方法。
（ＩＩ−９）液体飽和グリコールがプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、（ＩＩ−７）または（ＩＩ−８）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ−１０）角質細胞肥厚化剤がＯ／Ｗ型乳化組成物であって、好ましくは７０〜９０℃で混合する工程を有する、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−９）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ−１１）上記静置工程が、混合工程で得られた高級脂肪酸、アルカリ、及び高級アルコールの混合物（乳化物）を５〜４０℃の条件下で静置する工程である、（ＩＩ−１）〜（ＩＩ―１１）のいずれかに記載する製造方法。
（ＩＩ−１２）角質細胞肥厚化剤が皮膚外用剤であり、外用形態に調製する工程を有する（ＩＩ−１）〜（ＩＩ−１１）のいずれかに記載する製造方法。
【００１２】
前記と同様に、上記において「角質細胞肥厚化剤」は「皮膚柔軟剤」と言い換えることもできる。
【００１３】
なお、本発明の製造方法において、上記高級脂肪酸、アルカリ、及び高級アルコール等の原料は、高級脂肪酸と高級アルコールを含む組成物と、アルカリを溶媒に溶解した組成物とを一緒に混合することで乳化される。このため上記において、混合工程は乳化工程と言い換えることもできる。
【００１４】
（ＩＩＩ）角質細胞を肥厚化し皮膚の柔軟性を高める美容方法
（ＩＩＩ−１）上記（Ｉ−１）〜（Ｉ−１０）のいずれかに記載する角質細胞肥厚化剤を、被験者の皮膚に適用する工程を有する、角質細胞を肥厚化して皮膚の柔軟性を高める美容方法。
（ＩＩＩ−２）上記美容方法が加齢に起因する皮膚症状を改善する方法である、（ＩＩＩ−１）に記載する美容方法。
（ＩＩＩ−３）上記美容方法が、加齢による皮膚の硬化及び乾燥感からなる群から選択される少なくとも一つの皮膚症状を改善する美容方法である、（ＩＩＩ−１）または（ＩＩＩ−２）に記載する美容方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の角質細胞肥厚化剤によれば、加齢などにより、皮膚が硬くなったり、乾燥感がある等の症状を有する皮膚に適用することで、これらの症状を改善し、皮膚を柔軟にし、ふっくら感を付与することができる。具体的には、本発明の角質細胞肥厚化剤は、角質細胞に浸透しやすく、浸透することで角質細胞内の成分量（例えば、ケラチンの結合水量）を増し、角質細胞の厚みを厚くすることで、皮膚の柔軟性を上げ、皮膚にふっくら感を付与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（Ｉ）角質細胞肥厚化剤
本発明の角質細胞肥厚化剤は、高級脂肪酸、高級脂肪酸塩、及び高級アルコールを含有することを特徴とする。なお、「角質細胞肥厚化剤」は「皮膚柔軟剤」と言い換えることができる。
【００１７】
（Ａ）高級脂肪酸
本発明において、高級脂肪酸は、制限されないものの、炭素数が１４〜１８の飽和または不飽和脂肪酸であることが好ましい。かかる脂肪酸としては、ミリスチン酸（14:0）、ペンタデシル酸（15:0）、パルミチン酸（16:0）、パルミトレイン酸（16:1）、マルガリン酸（17:0）、ステアリン酸（18:0）、オレイン酸（18:1）、バクセン酸（18:1）、リノール酸（18:2）、リノレン酸（18:3）、及びエレオステアリン酸（18:3）を挙げることができる。なお、上記化学名の後ろの括弧内の数字は前者が脂肪酸の炭素数、後者が二重結合の数を示す。角質細胞肥厚化作用に加えて、使用感の良さという観点から、より好ましくは炭素数が１６〜１８の飽和脂肪酸であり、特に好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸である。
【００１８】
本発明の角質細胞肥厚化剤におけるこれらの高級脂肪酸の含有割合は、制限されないものの、通常５〜２５質量％程度である。好ましくは７〜２０質量％、より好ましくは７〜１１質量％である。
【００１９】
（Ｂ）高級脂肪酸塩
高級脂肪酸塩は、後述するように、製造工程において、原料として使用する高級脂肪酸にアルカリが反応することによって生成されるが、これに限らず、別途添加配合されたものであってもよく、その由来は特に制限されるものではない。
【００２０】
高級脂肪酸塩を構成する高級脂肪酸は、制限されないものの、炭素数が１４〜１８の飽和または不飽和脂肪酸であることが好ましい。かかる脂肪酸としては、上記高級脂肪酸と同様に、ミリスチン酸（14:0）、ペンタデシル酸（15:0）、パルミチン酸（16:0）、パルミトレイン酸（16:1）、マルガリン酸（17:0）、ステアリン酸（18:0）、オレイン酸（18:1）、バクセン酸（18:1）、リノール酸（18:2）、リノレン酸（18:3）、及びエレオステアリン酸（18:3）を挙げることができる。角質細胞肥厚化作用に加えて、使用感の良さという観点から、より好ましくは炭素数が１６〜１８の飽和脂肪酸であり、特に好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸である。
【００２１】
高級脂肪酸塩としては、上記高級脂肪酸のアルカリ金属塩（脂肪酸ナトリウム、脂肪酸カリウム等）、アルカリ土類金属塩（例えば、脂肪酸マグネシウム、脂肪酸カルシウム、脂肪酸バリウム等）、及びアンモニア塩（脂肪酸アンモニウム）の他、上記高級脂肪酸とアミン類、ヒドロキシルアミン類、イミン類、グアニジン類、アミンオキシド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アミン類、および、アルキルアミン類（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アミノブタノール、アミノエチルプロパンジオール、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、イソプロピルアミン、メチルエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピレントリアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフォリン、トロメタミン）、コカミン類、ソイアミン類、オレアミン類、ステアラミン類、クオテルニウム類などの有機アミンとの反応物を例示することができる。好ましくは脂肪酸のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、より好ましくは脂肪酸のアルカリ金属塩である脂肪酸ナトリウム塩、または脂肪酸カリウムである。
【００２２】
本発明の角質細胞肥厚化剤におけるこれらの高級脂肪酸塩の含有割合は、制限されないものの、通常２〜１０質量％程度である。好ましくは２〜９質量％、より好ましくは３〜９質量％である。
【００２３】
（Ｃ）高級アルコール
本発明において、高級アルコールは、制限されないものの、炭素数が１４〜１８の飽和または不飽和の一価のアルコールであることが好ましい。かかる高級アルコールとしては、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セタノール、セトスアリルアルコール、パルミトレイルアルコール、１−ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、エライジルアルコール、オレイルアルコール、リノレイルアルコール、リシノレイルアルコール等の脂肪アルコールまたは合成アルコールを挙げることができる。角質細胞肥厚化作用に加えて、使用感の良さという観点から、好ましくは炭素数が１６〜１８の飽和の一価アルコールであり、特に好ましくはセタノール、セトスアリルアルコール、パルミトレイルアルコール、１−ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコールである。
【００２４】
本発明の角質細胞肥厚化剤におけるこれらの高級アルコールの含有割合は、制限されないものの、通常０．５〜８質量％程度である。好ましくは１〜８質量％、より好ましくは１〜３質量％である。
【００２５】
（Ｄ）液体飽和グリコール
本発明の角質細胞肥厚化剤は、液体飽和グリコールを含有するものであってもよい。当該液体飽和グリコールは、皮膚に対して保湿剤または柔軟剤として作用する。かかる液体飽和グリコールとして、制限されないが、具体的には、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種を挙げることができる。好ましくはプロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びポリエチレングリコールであり、より好ましくはプロピレングリコール、ポリエチレングリコールである。本発明の角質細胞肥厚化剤における液体飽和グリコールの含有割合として、制限されないものの０．５〜６０質量％の範囲を挙げることができる。好ましくは１〜６０質量％、より好ましくは５〜６０質量％を挙げることができる。
【００２６】
（Ｅ）その他の成分
本発明の角質細胞肥厚化剤は、角質細胞の厚みを増して皮膚の柔軟性を高めるという本発明の効果を妨げないことを限度として、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分、または上記（Ａ）〜（Ｄ）成分に加えて、他の成分が含まれていてもよい。かかる成分としては、保湿剤、増粘剤、界面活性剤、油性成分、抗酸化剤、防腐・殺菌剤、粉体成分、香料、顔料、水等を例示することができる。
【００２７】
保湿剤としては、制限されないものの、例えばグリセリン；ソルビトール、キシリトール、及びトレハロースなどの糖類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸菌発酵米、ヒアルロン酸及びその誘導体（例えば分子量数千から数百万のヒアルロン酸又はその塩類、アセチル化ヒアルロン酸、ヒアルロン酸プロピレングリコール、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウムなど）、ムコ多糖類（例えばコンドロイチン及びその誘導体、ヘパリン及びその誘導体など）、エラスチン及びその誘導体、コラーゲン及びその誘導体、加水分解シルク蛋白質、乳酸、尿素、高級脂肪酸オクチルドデシル、フィトステロール、大豆リン脂質、イソステアリン酸コレステリル、海藻抽出物、魚介類由来コラーゲン及びその誘導体、各種アミノ酸及びそれらの誘導体（例えばトリメチルグリシンなど）、ヘチマ抽出物、ビャッキュウ抽出物、豆乳発酵液、納豆エキス、米由来抽出物及びその発酵物などが挙げられる。
【００２８】
増粘剤としては、制限されないものの、例えばアルギン酸、寒天、カラギーナン、フコイダンなどの褐藻、緑藻或いは紅藻由来成分；ビャッキュウ抽出物、ペクチン、ローカストビーンガム、アロエ多糖体などの多糖類；キサンタンガム、トラガントガム、グアーガムなどのガム類；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸共重合体などの合成高分子類；ポリグルタミン酸及びその誘導体；グルコシルトレハロースと加水分解水添澱粉を主体とする糖化合物などが挙げられる。
【００２９】
界面活性剤としては、制限されないものの、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤；脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル燐酸塩、α−スルホン化脂肪酸アルキルエステル塩、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル燐酸塩などのアニオン界面活性剤；第四級アンモニウム塩、第一級〜第三級脂肪族アミン塩、トリアルキルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、２−アルキル−１−アルキル−１−ヒドロキシエチルイミダゾリニウム塩、Ｎ，Ｎ−ジアルキルモルフォルニウム塩、ポリエチレンポリアミン脂肪酸アミド塩などのカチオン界面活性剤；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−アルキル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニオベタイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルキレンアンモニオカルボキシベタイン、Ｎ−アシルアミドプロピル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチル−Ｎ′−β−ヒドロキシプロピルアンモニオスルホベタインなどの両性界面活性剤などを挙げることができる。また、乳化剤または乳化助剤として、酵素処理ステビアなどのステビア誘導体、レシチン及びその誘導体、乳酸菌発酵米、乳酸菌発酵発芽米、乳酸菌発酵穀類（麦類、豆類、雑穀など）、ビャッキュウ抽出物などを配合することもできる。
【００３０】
油性成分としては、制限されないものの、流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワランなどの炭化水素類；などが挙げられる。
【００３１】
抗酸化剤としては、制限されないが、例えばブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ(アスコルビン酸)及びその誘導体、ユビデカキノン（ユビキノン）、ルチン、ルチングルコシド、白芥子抽出物、イネ抽出物、ムラサキシキブ抽出物、シラカバ抽出物、ハマメリス抽出物、ウーロン茶抽出物、黒豆加水分解抽出液、シャクヤク抽出物、ビャッキュウ抽出物、ハゴロモグサ抽出液などが挙げられる。
【００３２】
防腐・殺菌剤としては、制限されないが、例えば尿素、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸エステル類、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、ヘキサクロロフェン、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸、エタノール、ウンデシレン酸、フェノール類、ジャマール（イミダゾデイニールウレア）、樹皮乾留物、プロポリスエキス、メチルイソチアゾリノンなどを挙げることができる。
【００３３】
粉体成分としては、制限されないものの、例えばセリサイト、酸化チタン、タルク、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、無水ケイ酸、雲母、６−又は１２−ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、シルクパウダー、セルロース系パウダー、穀類（米、麦、トウモロコシ、キビなど）のパウダー、豆類（大豆、小豆など）のパウダーなどがある。
【００３４】
さらに必要に応じて、本発明の効果を妨げない範囲で、他の生理活性成分（線維芽細胞賦活剤、美白剤、皮膚老化防止・皮膚荒れ改善剤など）を配合してもよい。
【００３５】
線維芽細胞賦活剤としては、制限はされないが、例えばビルベリー葉エキス、ポリアミン、アロエエキス、カッコンエキス、クロレラエキス、プラセンタエキス、サトウカエデ樹液、ローヤルゼリー、酵母エキス、ムコ多糖体液、ヒオウギ抽出液、ダイズエキス、ホエイなどを挙げることができる。
【００３６】
美白剤としては、制限されないが、例えばｔ−シクロアミノ酸誘導体、コウジ酸及びその誘導体、ビタミンＣ（アスコルビン酸）及びその誘導体、ハイドロキノン又はその誘導体、エラグ酸及びその誘導体、ニコチン酸及びその誘導体、レゾルシノール誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、４−メトキシサリチル酸カリウム塩、マグノリグナン（５,５'−ジプロピル−ビフェニル−２,２’−ジオール）、４−ＨＰＢ（ロドデノール、４−(４−ヒドロキシフェニル）−４−ブタノール））、ヒドロキシ安息香酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、α−ヒドロキシ酸、ＡＭＰ（アデノシンモノホスフェイト、アデノシン１リン酸）、胎盤抽出液、ソウハクヒ抽出物、ユキノシタ抽出物、米糠抽出物又はその加水分解物、白芥子抽出物又はその加水分解物、白芥子の発酵物、シャクヤク抽出物又はその加水分解物、乳酸菌醗酵米、乳酸菌醗酵発芽米、乳酸菌醗酵穀類（麦類、豆類、雑穀類）、ムラサキシキブ抽出物、ハス種子抽出物又はその加水分解物、ハス種子発酵物、党参抽出物、ハトムギ加水分解物、ハトムギ種子発酵物、ローヤルゼリー発酵物、酒粕発酵物、パンダヌス・アマリリフォリウス(Pandanus amaryllifolius Roxb.)抽出物、アルカンジェリシア・フラバ（Arcangelicia flava Merrilli）抽出物、カミツレ抽出物等を挙げることができる。
【００３７】
皮膚老化防止・肌荒れ改善成分としては、制限されないが、例えばサンゴ草抽出物、イネの葉の抽出物又はその加水分解物、ナス（水ナス、長ナス、賀茂ナス、米ナス等）抽出物又はその加水分解物、カタメンキリンサイ等の海藻の抽出物、アマモ等の海産顕花植物の抽出物、クラゲ水、米抽出物又はその加水分解物、米醗酵エキス、発芽米抽出物又はその加水分解物、発芽米発酵物、黒豆抽出物又はその加水分解物、動物又は魚由来のコラーゲン及びその誘導体、エラスチン及びその誘導体、セラミドなどの細胞間脂質、グリチルリチン酸及びその誘導体（ジカリウム塩等）、ｔ−シクロアミノ酸誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、ｔ−シクロアミノ酸誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体（ｄ，ｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムなど）、アラントイン、α−ヒドロキシ酸類、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、コエンザイムＱ−１０、α−リポ酸、エルゴチオネイン、アラントイン、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、ゲンチアナ抽出物、甘草抽出物、ニンジン抽出物、アロエ抽出物、ミツイシコンブ抽出物、アナアオサ抽出物、ジュアゼイロ（Zizyphus joazeiro)抽出物、ブナ抽出物、キダチアロエ抽出物、マンネンロウ抽出物、イチョウ抽出物、スギナ抽出物、ベニバナ抽出物、オタネニンジン抽出物、セイヨウニワトコ抽出物、ハゴロモグサ抽出物、レンゲ抽出物、マンゴー抽出物、チェリモヤ抽出物、マンゴスチン抽出物、タベブイア・インペティギノーサ抽出物、酵母抽出物、卵殻膜抽出蛋白質、デオキシリボ核酸カリウム塩、ハス種子発酵液、花粉荷エキスなどが挙げられる。
【００３８】
本発明の角質細胞肥厚化剤は、後述するように、原料として高級脂肪酸とアルカリを用いて製造され、その結果、高級脂肪酸の一部が鹸化された状態で含むものである。かかる本発明の角質細胞肥厚化剤の鹸化率としては、制限されないものの２０〜４０％の範囲を挙げることができる。好ましくは２０〜３５％であり、より好ましくは２５〜３５％、特に好ましくは３０％程度である。
【００３９】
本発明の角質細胞肥厚化剤は、上記（Ａ）〜（Ｃ）成分、また必要に応じて（Ｄ）成分、及び／または（Ｅ）成分を配合混合して、所望の形状（固形状、半固形状［ゲル状、クリーム状、軟膏状等］、液体［乳液状、ローション状等］）に調製することができる。好ましくは乳化物、特にＯ／Ｗ型の乳化物であり、より好ましくはクリーム状の外用組成物として調製することができる。当該外用組成物は、医薬品、医薬部外品、及び化粧品のいずれの範疇に含まれるものであってもよい。好ましくは外用の医薬部外品、及び化粧品であり、より好ましくは化粧品である。
【００４０】
外用の医薬品または医薬部外品としての形態としては、制限されないものの、例えばクリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、ローション剤、乳液剤、液剤、エアゾール剤等を挙げることができる。好ましくはクリーム剤、及び乳液剤である。化粧品としての形態としては、制限されないものの、例えばスキンケア化粧品として、化粧水、美容液、パック、マッサージクリーム、乳液、モイスチャークリーム、バニシングクリーム、クレンジングクリーム、リップクリーム等を挙げることができる。好ましくはマッサージクリーム、乳液、モイスチャークリーム、バニシングクリーム、クレンジングクリームである。
【００４１】
（ＩＩ）角質細胞肥厚化剤の製造方法
前述する少なくとも（Ａ）〜（Ｃ）成分を含有する本発明の角質細胞肥厚化剤は、原料として少なくとも高級脂肪酸、アルカリ、及び高級アルコールを用いて、これらを混合する工程、及び静置する工程を経て調製することができる。
【００４２】
ここで使用される高級脂肪酸及び高級アルコールの種類は、上記（Ｉ）に記載の通りであり、上記記載を援用することができる。
【００４３】
製造に使用する高級脂肪酸の量としては、調製後の角質細胞肥厚化剤中に含まれる高級脂肪酸の割合が前述するように、通常５〜２５質量％程度、好ましくは７〜２０質量％、より好ましくは７〜１１質量％となり、その場合の鹸化率が２０〜４０％、好ましくは２０〜３５％であり、より好ましくは２５〜３５％となるような割合であればよく、その限りにおいて特に制限されるものではない。製造原料の総量を１００質量％とした場合に、使用する高級脂肪酸の割合として通常８〜３０質量％を挙げることができる。好ましくは１０〜３０質量％であり、より好ましくは１０〜１５質量％である。
【００４４】
製造に使用する高級アルコールの量としては、制限されないものの、製造原料の総量を１００質量％とした場合に、（Ｉ）に記載されるように、通常０．５〜８質量％程度を挙げることができる。好ましくは１〜８質量％、より好ましくは１〜３質量％である。
【００４５】
また製造に使用するアルカリは、水溶液とした場合にｐＨ７以上を示す物質であり、上記高級脂肪酸と反応して鹸化物として、前述する高級脂肪酸塩を生成する物質である。
【００４６】
当該アルカリには、無機アルカリと有機アルカリのいずれもが含まれる。無機アルカリとしては、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム）、アルカリ金属のリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、アンモニアの無機塩（例えば水酸化アンモニウム、リン酸アンモニウム、炭酸または重炭酸アンモニウム）等を挙げることができる。有機アルカリとしては、例えばアミン類、ヒドロキシルアミン類、イミン類、グアニジン類、アミンオキシド類、アルカノールアミン類、アルコキシル化アミン類、および、アルキルアミン類（ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、アミノブタノール、アミノエチルプロパンジオール、アミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、イソプロピルアミン、メチルエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジプロピレントリアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルフォリン、トロメタミン）、コカミン類、ソイアミン類、オレアミン類、ステアラミン類、クオテルニウム類などを例示することができる。好ましくは無機のアルカリである。より好ましくはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物塩、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩、またはリン酸塩であり、アルカリ金属の水酸化物塩が特に好ましい。
【００４７】
製造に使用するアルカリの量として、制限されないものの、製造原料の総量を１００質量％とした場合に、通常０．５〜５質量％程度を挙げることができる。好ましくは０．５〜２質量％であり、より好ましくは０．６〜２質量％である。
【００４８】
また製造原料として使用する前記高級脂肪酸１００質量部に対する上記アルカリの割合として、制限されないものの、鹸化率が２０〜４０％、好ましくは２０〜３５％であり、より好ましくは２５〜３５％となるような割合を挙げることができ、この限りにおいて制限されないものの、具体的には例えば０．５〜５質量部、好ましくは０．５〜２質量部、より好ましくは０．６〜２質量部を挙げることができる。
【００４９】
さらに本発明の角質細胞肥厚化剤が他成分として液体飽和グリコール及び／又はその他の任意成分を含有する場合、本発明の角質細胞肥厚化剤は上記成分に加えて、液体飽和グリコール及び／又はその他の任意成分を配合することで製造される。液体飽和グリコールの種類は前述した通りであり、その量は製造原料の総量を１００質量％とした場合に、通常０．５〜６０質量％程度を挙げることができる。好ましくは１〜６０質量％であり、より好ましくは５〜６０質量％である。
【００５０】
本発明の製造方法は、基本的には前述するように上記成分を原料として用いて、これらを配合し混合する工程を有する。混合は、製造する角質細胞肥厚化剤の形状（固形状、液状、半固形状）、製剤形状（クリーム、軟膏、硬膏、パップ、ローション、乳液、液剤、エアゾール）、投与経路（内服、外用）、並びにその用途（医薬品、医薬部外品、及び化粧品）に応じて、その定法に従って実施することができる。本発明の角質細胞肥厚化剤の好ましい態様は乳化物、より好ましくはクリーム状、特にＯ／Ｗ型クリームの皮膚外用剤であることから、好ましくは、乳化物、より好ましくはクリーム状、特にＯ／Ｗ型クリームの製造方法に従って、混合による乳化工程を経て調製することができる。
【００５１】
混合工程（乳化工程）は、原料を所定の温度になるように加熱した後に、ホモジナイザー、ホモミキサー、攪拌機等の混合機を用いて所定条件で撹拌し乳化する等、定法に従って実施することができる。より具体的には、予め加温して溶解しておいた高級脂肪酸と高級アルコールの混合物と、同様に予め加温して溶媒に溶解しておいたアルカリとを、例えば上記混合機を用いて撹拌混合する方法を挙げることができ、斯くして所望の乳化物の形態を有する角質細胞肥厚化剤を調製することができる。制限されないものの、かかる混合工程は、加温された状態で行われることが好ましい。その温度は特に制限されないものの、好ましくは６０〜９０℃、好ましくは７０〜９０℃、より好ましくは７５〜８５℃を例示することができる。斯くして得られた乳化物は、次いで冷却されることで（好ましくは３０〜３５℃程度以下）、乳化が安定した乳化組成物を調製することができる。
【００５２】
本発明の角質細胞肥厚化剤は、乳化調製後、静置工程に供せられる。静置工程は、上記で調製される乳化組成物において角質肥厚化作用、皮膚を柔らかくふっくらした実感を得るうえで重要な工程である。かかる静置工程は前記作用や実感が得られる条件であればよいが、通常、５〜４０℃の温度条件で静置することによって実施することができる。好ましくは１０〜３０℃の温度条件下での静置である。静置する期間は、制限されないものの、好ましくは５〜２８日間、より好ましくは７〜２１日間である。
【００５３】
（ＩＩＩ）美容方法
本発明は、加齢等により皮膚の柔軟性が低下した被験者に対して、前述する本発明の角質細胞肥厚化剤を適用し、当該被験者の皮膚の角質細胞厚を増して皮膚の柔軟性を上げ、ふっくら感を付与する美容方法に関する。なお、本発明が対象とする方法は、美容方法であり、ヒトに対する治療方法ではない。
【００５４】
例えば、加齢等により角質細胞中の水分やＮＭＦ等の量が低下している被験者は、皮膚が硬い、乾燥感があるなど、皮膚の柔軟性が低下し、ふっくら感がないといった皮膚劣化症状を有している。
【００５５】
対象とする被験者は、特に制限されないものの、好適には加齢による上記のような皮膚劣化症状を有する者である。通常、男女ともに３０歳を超えると当該該当の被験者になる可能性がある。好ましくは４０歳以上、より好ましくは４５歳以上、さらに好ましくは５０歳以上である。
【００５６】
本発明の角質細胞肥厚化剤は、その形態によっても異なるが、硬膏、軟膏、クリーム、リニメント、ローション、乳液、液、エアゾール等の形態を有する場合、当該外用の医薬品、医薬部外品及び化粧品を被験者の所望の部位の皮膚に塗布または噴霧することによって使用することができる。また外用の医薬品、医薬部外品及び化粧品がパップ剤の形態を有する場合、当該外用の医薬品、医薬部外品及び化粧品を被験者の所望の部位の皮膚に貼付することによって使用することができる。皮膚への適用は、１日１回または複数回行ってよく、例えば朝と晩（寝る前）に適用する方法を挙げることができる。斯くして加齢等による皮膚の柔軟性が低下した被験者が有する皮膚の劣化症状の発生を抑制し（予防）、また改善することが可能になる。
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を実験例及び実施例に基づいて説明する。但し、当該実験例及び実施例は、本発明の一例であり、本発明はこれらの実験例や実施例に制限されるものではない。
【００５８】
実験例１  角質細胞厚に対する効果の評価
表２に示す組成からなる皮膚外用組成物（クリーム剤）（実施例１〜４）、及び表３に示す組成からなる皮膚外用組成物（クリーム剤）（比較例１）を、それぞれヒトの皮膚に適用して角質細胞の厚みを測定し、各皮膚外用組成物の角質細胞肥厚化作用を評価した。
【００５９】
（１）被験試料（皮膚外用組成物）の調製
表２に記載する組成物（実施例１〜４）を下記のようにして調製した。
１．表１に記載するＡ相の各成分を、表記載の割合で混合して８０℃に加熱する。
２．次いでＢ相の各成分を表１記載の割合で混合して８０℃に加熱する。
３．次いでＡ相成分の混合物にＢ相成分の混合物を加えて８０℃条件下で攪拌する。
４．次いでこれを３０℃まで冷却（自然放冷）しながら攪拌して、表２に記載の組成からなる乳化組成物（クリーム状）（被験試料）を調製する。
５．調製した各乳化組成物を、２５℃の暗所条件下で２０日間静置して保存する。
【００６０】
なお、表１及び２の配合量はいずれも質量％を意味する。
【００６１】
一方、比較例１は表３に記載する各成分を当該配合量（質量％）で混合し、クリーム状（Ｗ／Ｏクリーム）の被験試料（皮膚外用組成物）を調製した。具体的には下記の方法に従って調製した。なお、表３中「ＰＣＡ−Ｎa」は「ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液」である。
また、下記の方法の３〜６の工程は７５℃条件下で行った。
【００６２】
１．表３に記載するＡに属する各成分を秤り取り、７５℃で撹拌しながら混合する（組成Ａ）。
２．同様に表３に記載するＢ、Ｃ及びＤにそれぞれ属する成分を秤り取り、７５℃で撹拌しながら混合する（組成Ｂ〜Ｄ）。
３．組成Ａが均一になれば、これに組成Ｂを少しずつ加えて乳化する（組成ＡＢ）。
４．斯くして調製した組成ＡＢに、組成Ｃを撹拌しながら添加し、組成ＡＢＣを調製する。
５．斯くして調製した組成ＡＢＣを撹拌しながら、組成Ｄを加えて、組成ＡＢＣＤを調製する。
６．これをホモミキサーにかけて均一化する。
７．これを撹拌しながら、３５℃まで冷却する。
８．調製した乳化組成物を２５℃の暗所条件下で２０日間静置して保存する。
【００６３】
実施例１〜４及び比較例１の調製は、記載している事項を除いて、すべて室温環境下で行った。
【００６４】
【表１】
2018108953.tif 000002
【００６５】
（２）実験方法
下記の手順に従って、ヒトの前腕内側（被験部位）に被験試料（実施例１〜４、比較例１）を塗布し、塗布前後で、皮膚被験部位の角質細胞厚を測定し、上記被験試料の角質細胞に対する肥厚化作用を評価した。
【００６６】
（２−１）塗布方法
（i）ヒト（ｎ＝３）の前腕内側（被験部位）を、試験室環境（室温２２℃、相対湿度６４％）に２０分間晒して、室内環境に馴化させる。
（ii）この前腕内側の２cm×２cm画に、被験試料を１０ｍｇの割合で塗布する。塗布は皮膚に馴染むように軽く指で３〜４回すり込むことで行う。室内環境下（室温）で３０分間自然放置する。
（iii）被験部位を軽くティッシュで押さえて（ティッシュオフ）、皮膚表面に被験試料（クリーム）の残りがないようにし、測定に供する。
【００６７】
（２−２）測定方法
被験部位における角質細胞厚の測定は、被験試料の塗布前後で、室温２２℃、相対湿度６４％の条件で、in vivo共焦点ラマン分光装置（Model 3510、RiverD International B.V.）（測定波長671nm、出力15.1mW）を用いて実施した。具体的には、測定ステージに被験部位を乗せ、被験部位に対してin vivo共焦点ラマン分光装置からレーザー光を照射し水分量の角層深さ（μｍ）分布を測定し、角質細胞厚を算出した。角質細胞厚（μｍ）は、in vivo共焦点ラマン分光装置で測定した皮膚深さ（２〜３０μｍ）（横軸）に対する水分量値（mass％）（縦軸）を、皮膚深さ２μｍ毎にプロットして、非特許文献３の図３や図４で示すように変曲点を求め、当該変曲点における皮膚深さ（μｍ）として求めることができる。
【００６８】
（３）判定方法
各被験試料の塗布前の測定値（角質細胞厚）と塗布後の測定値（角質細胞厚）とを統計処理して、有意水準５％で有意差の有無を判断する（ステューデントのｔ検定（Student-t test）。
【００６９】
（４）実験結果
結果を表２及び３に合わせて示す。
【００７０】
塗布後の測定値が測定前の測定値に対して有意差がある場合を○、有意差がない場合を×とした。
【００７１】
【表２】
2018108953.tif 000003
【００７２】
【表３】
2018108953.tif 000004
【００７３】
表２及び３に示すように、角質細胞厚を高める効果が期待された比較例１のＷ／Ｏタイプのクリームはその塗布前後で角質細胞厚に変化は認められなかったのに対し、本発明の皮膚外用組成物（実施例１〜４）は、その塗布により角質細胞厚が有意に厚くなることが認められた。本実験において角質層の層数の変化はなく、角質層に含まれる水分量を指標としていることから、これらの結果は、本発明の皮膚外用乳化組成物を皮膚に塗布することで角質細胞厚が厚くなること、つまり角質層（角質細胞）に保有される水分量が増加し、角質細胞個々の厚みが増加することが判明した。
【００７４】
実験例２  皮膚の柔軟性に対する効果の評価
実験例１で調製した実施例１及び比較例１の皮膚外用組成物０．５ｇを、それぞれ化粧品評価専門パネラー（ｎ＝１０）の顔に塗り、塗布から３０分後における皮膚の柔らかさ、及びふっくら感を下記指標により、５段階評価した。
【００７５】
［指標］
５：良好
４：やや良い
３：どちらでもない
２：やや悪い
１：悪い。
【００７６】
各パネラーの評価点を合計し、その合計値から下記のように判断した。
【００７７】
○：９０点以上
△：８０点以上９０点未満
×：８０点未満
その結果、実施例１は○であり、比較例１は×であった。
【００７８】
処方例
表４に記載する組成からなる皮膚外用組成物（クリーム剤）を角質細胞肥厚化剤として調製した。具体的には、まず表４に記載するＡ相の成分を表４記載の割合でとり８０℃に加熱する。次いでＢ相の成分を表４記載の割合でとり８０℃に加熱する。次いでＡ相成分の混合物にＢ相成分の混合物を加えて８０℃で攪拌する。次いでこれを３０℃まで冷却（自然放冷）しながら攪拌して表５に記載の組成からなる乳化組成物（クリーム剤）を調製した。次いで、静置工程として、処方例１は１０℃で３０日間の静置、処方例８は３０℃で５日間の静置、その他の処方例は２０℃で２５日間の静置を行った。
【００７９】
【表４】
2018108953.tif 000005
【００８０】
【表５】
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