(57)【要約】【課題】熱不均一性を改善するための、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うための方法を提供すること。【解決手段】方法は、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を第１のセンサによって測定するステップと、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を第２のセンサによって測定するステップとを含む。方法は、熱電コントローラによって、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算するステップと、熱電コントローラによって、１つ以上の熱電冷却器を使用して、温度差に基づいて、第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を調節するステップとをさらに含む。１つ以上の熱電冷却器は、熱電コントローラから出力される電力を調節することによって、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮特許出願第６１／３２２，５２９号（２０１０年４月９日出願）の優先権の利益を主張し、この出願は、その全体が本明細書に参照することによって援用される。
【背景技術】
【０００２】
概して、ＰＣＲプロセスを使用して、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）を増幅するためには、いくつかの異なる温度培養周期を介して、特別に構成した液体反応混合物を循環させる必要がある。反応混合物は、増幅されるべきＤＮＡと、増幅されているＤＮＡの伸長生成物を生成可能なサンプルＤＮＡに十分に相補的である少なくとも２つのプライマーとを含む、種々の成分から成る。ＰＣＲを成功させる秘訣は、熱循環、すなわち、融解ＤＮＡを交互させ、短鎖プライマーを結果として生じた一本鎖にアニールし、それらのプライマーを伸長させて二本鎖ＤＮＡの新しい複製を作製するステップの概念である。熱循環では、ＰＣＲ反応混合物は、ＤＮＡを融解するために、約９０℃の高温から、プライマーアニーリングおよび伸長のために、約４０℃から７０℃までのより低い温度に、反復的に循環される。概して、可能な限り迅速に、循環において、サンプル温度を次の温度に変更することが望ましい。化学反応は、その段階のそれぞれに対して最適温度を有する。したがって、非最適温度での経過時間が短いほど、より優れた化学的結果を達成することを意味する。また、反応混合物を各培養温度で保持するための最短時間が、各培養温度に到達後に要求される。これらの最短培養時間は、循環を完了するためにそのような最短時間を確立する。したがって、サンプル培養温度間の任意の遷移時間は、本最短循環時間に追加された時間である。循環数が非常に多いので、この付加的時間は、増幅を完了するために必要とされる総時間を不必要に増加させる。
【０００３】
いくつかの以前の自動化ＰＣＲ器具では、サンプル管が、熱ブロックアセンブリ上のサンプルウェル内に挿入される。ＰＣＲプロセスを行うために、熱ブロックアセンブリの温度は、ＰＣＲプロトコルファイル内のユーザによって指定された規定の温度および時間に従って循環される。循環は、コンピューティングシステムおよび関連付けられた電子機器によって制御される。熱ブロックアセンブリが、温度を変化させることに伴って、種々の管内にサンプルは類似の温度変化を被る。しかしながら、これらの以前の器具において、サンプル温度差が、熱ブロックアセンブリ内の場所毎の熱不均一性（ＴＮＵ）によって生成される。温度勾配がブロックの材料内に存在し、いくつかのサンプルが、循環内の特定の時間において、他と異なる温度を有するようにさせる。混合物の化学反応は、その段階のそれぞれに対して最適温度を有するので、その実際の温度の達成は、良好な分析結果のために必須である。大きなＴＮＵは、ＰＣＲプロセスの収率をサンプルバイアル毎に異ならせ得る。
【０００４】
したがって、ＴＮＵの分析は、熱ブロックアセンブリの性能を特性化するための重要な属性であり、種々の生物分析器具類において使用され得る。ＴＮＵは、典型的には、熱ブロックアセンブリのサンプルブロック部分において測定され、典型的には、サンプルまたは複数のサンプルに係合するサンプルブロック部分上の最高温ウェルと最低温位置との間の差異または平均差異のいずれかとして表される。業界基準は、ゲルデータと比較して、約１．０℃の差異または０．５℃の平均差異を設定している。歴史的には、ＴＮＵの低減に関する焦点は、サンプルブロックに当てられている。例えば、サンプルブロックの周縁は、典型的に、中心よりも冷たいということが観察されている。そのような周縁効果に対抗するためにとられている一手法は、観察された熱勾配を中心から周縁にずらすために、サンプルブロックの周囲に種々の周辺および周縁加熱器を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
例示的実施形態では、方法は、熱電コントローラを使用して、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１のセンサによって第１の温度を測定するステップと、熱電コントローラを使用して、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタ第２のセンサによって第２の温度を測定するステップとを含む。方法は、熱電コントローラによって、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算するステップをさらに含む。熱電コントローラは、１つ以上の熱電冷却器に出力される電力を調節することによって、第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を温度差に基づいて調節する。熱電冷却器は、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される。
【０００６】
別の例示的実施形態では、コンピュータ可読記憶媒体は、熱電コントローラを使用して、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を測定するステップと、熱電コントローラを使用して、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を測定するステップとのための命令によってエンコードされる。命令はさらに、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算するステップのためのものである。命令は、１つ以上の熱電冷却器への熱電コントローラの電力出力を調節し、第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を温度差に基づいて調節するための命令をさらに含む。熱電冷却器は、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される。
【０００７】
別の例示的実施形態では、システムは、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を検出するために構成される第１のセンサと、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を検出するために構成される第２のセンサとを含む。システムは、第１のセンサと、第２のセンサと電気的に連絡する熱電コントローラとをさらに含む。熱電コントローラは、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を受信し、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を受信するように構成される。熱電コントローラは、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算し、１つ以上の熱電冷却器に出力される電力の調節に基づいて、第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を温度差に基づいて調節するようにさらに構成される。１つ以上の熱電冷却器は、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うための方法であって、
該方法は、
第１のセンサによって、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を測定することと、
第２のセンサによって、該第１のサンプルブロックセクタに隣接する、該サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を測定することと、
熱電コントローラによって、該第１の温度と該第２の温度との間の温度差を計算することと、
該熱電コントローラによって、該温度差に基づいて、該第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を調節することであって、該調節することは、１つ以上の熱電冷却器に出力される電力を調節することに基づいており、該１つ以上の熱電冷却器は、該第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される、ことと
を含む、方法。
（項目２）
前記第１のセンサにより第１の温度および前記第２のセンサから第２の温度を前記測定することは、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力の上昇の間に生じる、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記第１のセンサから第１の温度および前記第２のセンサから第２の温度を前記測定することは、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力の下降の間に生じる、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力が上昇する速度に基づいて、該１つ以上の熱電冷却器に出力される該電力を調節することをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力が下降する速度に基づいて、該１つ以上の熱電冷却器に出力される該電力を調節することをさらに含む、項目３に記載の方法。
（項目６）
第３のセンサによって、前記サンプルブロックの第３のサンプルブロックセクタの第３の温度を測定することと、
前記熱電コントローラによって、該第３の温度と前記第１の温度との間の温度差および該第３の温度と前記第２の温度との間の温度差を計算することと、
該熱電コントローラによって、該第１の温度と該第２の温度との間の差、該第３の温度と該第１の温度との間の差、および該第３の温度と該第２の温度との間の差に基づいて、前記第１のサンプルブロックの第１の温度を調節することであって、該調節することは、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力を調節することに基づいている、ことと
をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記熱電コントローラによって、前記第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を、第２の組の１つ以上の熱電冷却器に出力される電力を調節することに基づいて調節することをさらに含み、該第２の組の１つ以上の熱電冷却器は、該第２のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される、項目１に記載の方法。
（項目８）
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うための、プロセッサによって実行可能な命令によってエンコードされたコンピュータ可読記憶媒体であって、該命令は、
サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を測定することと、
該第１のサンプルブロックセクタに隣接する、該サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を測定することと、
該第１の温度と該第２の温度との間の温度差を計算することと、
該温度差に基づいて、該第１のサンプルブロックセクタの該第１の温度を調節することであって、該調節することは、１つ以上の熱電冷却器に出力される電力を調節することに基づいており、該１つ以上の熱電冷却器は、該第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される、ことと
を行う命令を含む、コンピュータ可読記憶媒体。
（項目９）
第１のセンサから前記第１の温度および第２のセンサから前記第２の温度を測定することは、熱電コントローラを使用して、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力の上昇の間に生じる、項目８に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目１０）
第１のセンサから前記第１の温度および第２のセンサから前記第２の温度を測定することは、熱電コントローラを使用して、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力の下降の間に生じる、項目８に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目１１）
前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力の速度に基づいて、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される該電力を調節することをさらに含む、項目８に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目１２）
前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力が下降する速度に基づいて、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される該電力を調節することをさらに含む、項目９に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目１３）
前記命令は、命令をさらに含み、該命令は、
第３のセンサによって、前記サンプルブロックの第３のサンプルブロックセクタの第３の温度を測定することと、
該第３の温度と前記第１の温度との間の温度差および該第３の温度と前記第２の温度との間の温度差を計算することと、
該第１の温度と該第２の温度との間の差、該第３の温度と該第１の温度との間の差、および該第３の温度と該第２の温度との間の差に基づいて、前記第１のサンプルブロックの第１の温度を調節することであって、該調節することは、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力を調節することに基づいている、ことと
を行う、項目９に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目１４）
前記命令は、命令をさらに含み、該命令は、
第２の組の１つ以上の熱電冷却器に出力される電力を調節することに基づいて、前記第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を調節することであって、該第２の組の１つ以上の熱電冷却器は、該第２のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される、ことを行う、項目９に記載のコンピュータ可読媒体。
（項目１５）
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を行うためのシステムであって、
該システムは、
サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を検出するために構成される第１のセンサと、
該第１のサンプルブロックセクタに隣接する、該サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を検出するために構成される第２のセンサと、
該第１のセンサおよび該第２のセンサと電気的に連絡する熱電コントローラと
を含み、
該熱電コントローラは、
サンプルブロックの該第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を受信することと、
該第１のサンプルブロックセクタに隣接する、該サンプルブロックの該第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を受信することと、
該第１の温度と該第２の温度との間の温度差を計算することと、
該温度差に基づいて、該第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を調節することであって、該調節することは、１つ以上の熱電冷却器に出力される電力を調節することに基づいており、該１つ以上の熱電冷却器は、該第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される、ことと
を行うように構成される、システム。
（項目１６）
前記熱電コントローラは、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力の上昇の間に、前記第１のセンサから第１の温度および前記第２のセンサから第２の温度を受信する、項目１５に記載のシステム。
（項目１７）
前記熱電コントローラは、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力の下降の間に、前記第１のセンサから第１の温度および前記第２のセンサから第２の温度を受信する、項目１５に記載のシステム。
（項目１８）
前記熱電コントローラは、前記温度差に加えて、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力が上昇する速度に基づいて、該１つ以上の熱電冷却器に出力される該電力を調節する、項目１６に記載のシステム。
（項目１９）
前記熱電コントローラは、前記１つ以上の熱電冷却器に出力される前記電力が下降する速度にさらに基づいて、該１つ以上の熱電冷却器に出力される該電力を調節する、項目１６に記載のシステム。
（項目２０）
前記第１の熱電コントローラは、
第２の組の１つ以上の熱電冷却器に出力される電力を調節することに基づいて、前記第２のサンプルブロックセクタの前記第２の温度を調節するようにさらに構成され、該第２の組の１つ以上の熱電冷却器は、該第２のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するように構成される、項目１５に記載のシステム。
【０００８】
当業者は、後述の図面が、例示目的に過ぎないことを理解するであろう。図面は、いかようにも本教示の範囲を限定することを意図しない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、熱サイクラ器具のブロック図である。
【図２】図２は、検出システムを含む、熱サイクラ器具のブロック図である。
【図３】図３は、ＰＢＡデータの分析のための方法の実施形態が実装され得る、種々の実施形態による、コンピュータシステム７００を例示する、ブロック図である。
【図４】図４は、例示的熱ブロックアセンブリの斜視図を例示する。
【図５】図５は、図４に示される熱ブロックアセンブリのための先行技術制御システムを描写する、一般的な概略図を例示する。
【図６】図６は、図５に示される熱ブロックアセンブリのための先行技術制御システムを描写する、一般概略図を例示する。
【図７】図７は、ある実施形態に対応する、概略図４００を例示する。
【図８】図８は、ある実施形態に対応する、機能ブロック図を例示する。
【図９】図９は、ある実施形態に対応する、機能ブロック図を例示する。
【図１０】図１０は、図９に示される実施形態による、プロセス流れ図５００を例示する。
【図１１】図１１は、マスタシステムコントローラを伴わない、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示する、グラフである。
【図１２】図１２は、マスタシステムコントローラを伴う、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示する、グラフである。
【図１３】図１３は、ある実施形態に対応する、概略図４１０を例示する。
【図１４】図１４は、ある実施形態に対応する、概略図４２０を例示する。
【図１５】図１５は、ある実施形態に対応する、概略図４３０を例示する。
【図１６】図１６は、図１４に示される実施形態のための２つのプラント実施形態による、システムコントローラの機能ブロック図を例示する。
【図１７】図１７は、図１５に示される実施形態による、プロセス流れ図６００を例示する。
【図１８】図１８は、図１４に示される各ＰＩＤコントローラのための機能ブロック図を例示する。
【図１９】図１９は、ＰＩＤコントローラ内に分散システムコントローラを伴う、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示する、グラフである。
【図２０】図２０は、分散システムコントローラを伴わない、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示する、グラフである。
【図２１】図２１は、ＰＩＤコントローラ内に分散システムコントローラを伴う、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示する、グラフである。
【図２２】図２２は、システムコントローラはまた、マスタシステムコントローラおよび分散システムコントローラの組み合わせであり得る、概略図を例示する。
【図２３】図２３は、図２２において使用される、サンプルブロックセクタアレイの概略図を例示する。
【図２４】図２４は、本教示の実施形態が実装され得る、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するためのシステムの概略図である。
【図２５】図２５は、本教示の実施形態が実装され得る、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を示す、例示的流れ図である。
【図２６】図２６は、本教示の実施形態が実装され得る、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を行う、離散ソフトウェアモジュールのシステムの概略図である。
【図２７】図２７は、本教示の実施形態が実装され得る、マスタ熱電コントローラを使用する、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するためのシステムの概略図である。
【図２８】図２８は、本教示の実施形態が実装され得る、マスタ熱電コントローラを使用する、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を示す、例示的流れ図である。
【図２９】図２９は、本教示の実施形態が実装され得る、マスタ熱電コントローラを使用する、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を行う、離散ソフトウェアモジュールのシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下の説明において、その一部を形成し、例示として本発明が実践され得る、具体的な例示的実施形態が示される添付図面を参照する。これらの実施形態は、当業者に、本発明を実践させるために十分に詳細に説明されるが、他の実施形態が利用されてもよく、発明の範囲から逸脱することなく変更が行われてもよいことを理解されたい。したがって、以下の説明は、限定的な意味で捉えられるべきではない。
【００１１】
発明の広範な範囲を記載する数値範囲およびパラメータは、近似値であるが、具体的実施例に記載される数値は、可能な限り精密に報告される。しかしながら、いずれの数値も、本質的に、その個別の試験測定において見出された標準偏差から必然的に生じるある程度の誤差を含有する。さらに、本明細書に開示される全範囲は、その中に組み込まれるあらゆる下位範囲を包含するものと理解されたい。例えば、「１０未満」の範囲は、最小値ゼロから最大値１０までの間（および含有する）のあらゆる下位範囲、すなわち、最小値ゼロ以上であって最大値１０以下である、例えば、１から５までを有する、あらゆる下位範囲を含むことができる。
【００１２】
本教示では、熱ブロックアセンブリの種々の実施形態は、個別の熱電コントローラによって制御され得る複数の熱電冷却器（ＴＥＣ）を有してもよい。種々の実施形態によると、制御は、マスタコントローラまたは熱電コントローラによって、提供されてもよい。これらのコントローラは、ＴＥＣの動的調節を提供し、例えば、０．５℃未満の望ましいＴＮＵを達成してもよい。
【００１３】
本明細書で使用されるように、用語「サンプルプレート」、「微量滴定プレート」、「マイクロタイタプレート」、および「マイクロプレート」は互換可能であって、化学および生物学的サンプルの試験のためのマルチウェルサンプル容器を指す。マイクロプレートは、円錐、円筒、直線、先細、および／または平坦な底面形状であるウェルを有することができ、単一材料または複数材料から構築することができる。マイクロプレートは、ＳＢＳ規格に準拠することができるか、または規格外であることもできる。マイクロプレートは、片面開放（例えば、密閉フィルムまたはキャップによって閉鎖される）または密閉チャンバ（例えば、米国特許第６，８２５，０４７号に説明されるようなマイクロカード）であることができる。片面開放マイクロプレートは、例えば、ピペット（手持式、ロボット等）によって充填されるか、または貫通孔分散プレートであることができる。密閉チャンバマイクロプレートは、例えば、チャネルを通して、またはチャンバを形成するように閉鎖することによって、充填することができる。
【００１４】
本教示による均一熱分散を有する熱ブロックアセンブリの種々の実施形態は、図１および図２に示されるブロック図において描写されるように、熱サイクラ器具の種々の実施形態において使用されてもよい。
【００１５】
熱サイクラ器具１００の種々の実施形態によると、図１に示されるように、熱循環器具は、サンプル支持デバイス内に含有される、複数のサンプル１１２上に配置される、被加熱カバー１１０を含んでもよい。種々の実施形態において、サンプル支持デバイスは、複数のサンプル領域を伴う、ガラスまたはプラスチックスライドであってもよく、サンプル領域は、サンプル領域と加熱蓋１１２との間にカバーを有する。サンプル支持デバイスのいくつかの実施例として、標準マイクロタイタ９６ウェル、３８４ウェルプレート、またはマイクロカード等のマルチウェルプレート、あるいはガラスまたははプラスチックスライド等の実質的に平面の支持体が挙げられ得るが、これらに限定されない。サンプル支持デバイスの種々の実施形態におけるサンプル領域として、基板の表面上に形成される、規則的または不規則的なアレイにパターン化される陥凹、凹所、リッジ、およびこれらの組み合わせが挙げられ得る。熱サイクラ器具の種々の実施形態は、サンプルブロック１１４と、加熱および冷却のための要素１１６と、熱交換器１１８とを含む。本教示による、熱ブロックアセンブリの種々の実施形態は、図１の熱サイクラシステム１００の構成要素１１４−１１８を備える。
【００１６】
図２では、熱循環システム２００の種々の実施形態は、熱循環器具１００の実施形態の構成要素と、加えて、検出システムとを有する。検出システムは、電磁エネルギーを放出する照明源と、検出器または撮像器２１０とを有してもよい。検出器または撮像器２１０は、サンプル支持デバイス内のサンプル２１６から、電磁エネルギーを受信するためのものである。熱サイクラ器具類１００および２００の実施形態の場合、制御システム１３０および２２４は、それぞれ、とりわけ、検出システム、被加熱カバー、および熱ブロックアセンブリの機能を制御するために使用されてもよい。制御システム１３０および２２４は、熱サイクラ器具１００のユーザインタフェース１２２と、熱サイクラ器具２００の２２６を通して、エンドユーザにアクセス可能であってもよい。コンピュータシステム３００は、図３において描写されるように、熱サイクラ器具の機能、ならびにユーザインタフェース機能に、制御を提供してもよい。加えて、コンピュータシステム３００は、データ処理、表示、および報告作成機能を提供してもよい。すべてのそのような器具制御機能は、熱サイクラ器具にローカルに設けられてもよく、または、コンピュータシステム３００は、以降においてより詳細に論じられるように、制御、分析、および報告機能のうちの一部または全部の遠隔制御を提供してもよい。
【００１７】
当業者は、種々の実施形態の動作が、必要に応じて、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらの組み合わせを使用して、実装されてもよいことを認識するであろう。例えば、いくつかのプロセスは、ソフトウェア、ファームウェア、または有線論理の制御下、プロセッサまたは他のデジタル回路を使用して、行うことができる。（用語「論理」は、本明細書では、列挙された機能を行うための、当業者によって認識されるであろうような、固定ハードウェア、プログラム可能論理、および／または適切なそれらの組み合わせを指す。）ソフトウェアおよびファームウェアは、コンピュータ可読媒体上に記憶することができる。いくつかの他のプロセスは、当業者に周知のように、アナログ回路を使用して実装することができる。加えて、メモリまたは他のストレージ、ならびに通信構成要素も、本発明の実施形態において採用されてもよい。
【００１８】
図３は、図１の熱サイクラシステム１００、または図２の熱サイクラシステム２００の実施形態が利用し得る、種々の実施形態による処理機能性を行うために採用され得るコンピュータシステム３００を例示するブロック図である。コンピューティングシステム３００は、プロセッサ３０４等の１つ以上のプロセッサを含むことができる。プロセッサ３０４は、例えば、マイクロプロセッサ、コントローラ、または他の制御論理等、汎用または特殊用途処理エンジンを使用して、実装することができる。本実施例では、プロセッサ３０４は、バス３０２または他の通信媒体に接続される。
【００１９】
さらに、図３のコンピューティングシステム３００は、ラック搭載コンピュータ、メインフレーム、スーパーコンピュータ、サーバ、クライアント、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットコンピュータ、ハンドヘルドコンピューティングデバイス（例えば、ＰＤＡ、携帯電話、スマートフォン、パームトップ等）、クラスタグリッド、ネットブック、内蔵システム、あるいは所与の用途または環境に望ましいもしくは適切であり得る、任意の他のタイプの特殊用途または汎用コンピューティングデバイス等、いくつかの形態のうちのいずれかに具現化されてもよいことを理解されたい。加えて、コンピュータシステム３００は、クライアント／サーバ環境および１つ以上のデータベースサーバを含む、従来のネットワークシステム、またはＬＩＳ／ＬＩＭＳインフラストラクチャとの統合を含むことができる。ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）または広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含む、ならびに無線および／または有線構成要素を含む、いくつかの従来のネットワークシステムは、当該技術分野において周知である。加えて、クライアント／サーバ環境、データベースサーバ、およびネットワークは、当該技術分野において文書できちんと解説してある。
【００２０】
コンピューティングシステム３００は、バス３０２または情報を通信するための他の通信機構と、情報を処理するためのバス３０２と連結されたプロセッサ３０４とを含む。
【００２１】
コンピューティングシステム３００はまた、メモリ３０６を含み、これは、命令をプロセッサ３０４によって実行するためにバス３０２に連結されるランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）または他の動的メモリであることができる。メモリ３０６はまた、命令の実行がプロセッサ３０４によって実行される間、一時的な変数または他の中間情報を記憶するために使用されてもよい。コンピューティングシステム３００は、プロセッサ３０４のための静的情報および命令を記憶するために、バス３０２に連結される読取専用メモリ（ＲＯＭ）３０８または他の静的記憶デバイスをさらに含む。
【００２２】
コンピューティングシステム３００はまた、磁気ディスクまたは光学ディスク等の記憶デバイス３１０を含んでもよく、あるいは固体ドライブ（ＳＳＤ）が、情報および命令を記憶するために、バス３０２に提供および連結される。記憶デバイス３１０は、媒体ドライブおよびリムーバブル記憶インタフェースを含んでもよい。媒体ドライブは、ハードディスクドライブ、フロッピー（登録商標）ディスクドライブ、磁気テープドライブ、光ディスクドライブ、ＣＤまたはＤＶＤドライブ（ＲまたはＲＷ）、フラッシュドライブ、あるいは他のリムーバブルまたは固定媒体ドライブ等、固定またはリムーバブル記憶媒体を支持するためのドライブまたは他の機構を含んでもよい。これらの実施例が例示するように、記憶媒体は、特に、コンピュータソフトウェア、命令、またはデータをそこに記憶したコンピュータ可読記憶媒体を含んでもよい。
【００２３】
代替実施形態では、記憶デバイス３１０は、コンピュータプログラムまたは他の命令またはデータをコンピューティングシステム３００にロードさせる、他の類似器具類を含んでもよい。そのような器具類は、例えば、プログラムカートリッジおよびカートリッジインタフェース、リムーバブルメモリ（例えば、フラッシュメモリまたは他のリムーバブルメモリモジュール）およびメモリスロット、ならびにソフトウェアおよびデータを記憶デバイス３１０からコンピューティングシステム３００に転送させる、他のリムーバブル記憶ユニットおよびインタフェース等、リムーバブル記憶ユニットおよびインタフェースを含んでもよい。
【００２４】
コンピューティングシステム３００はまた、通信インタフェース３１８を含むことができる。通信インタフェース３１８は、ソフトウェアおよびデータをコンピューティングシステム３００と外部デバイスとの間で転送させるために使用することができる。通信インタフェース３１８の実施例として、モデム、ネットワークインタフェース（イーサネット（登録商標）または他のＮＩＣカード等）、通信ポート（例えば、ＵＳＢポート、ＲＳ−２３２Ｃシリアルポート等）、ＰＣＭＣＩＡスロットおよびカード、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等が挙げられ得る。通信インタフェース３１８を介して転送されるソフトウェアおよびデータは、電子、電磁、光学、または通信インタフェース３１８によって受信可能な他の信号であり得る、信号の形態である。これらの信号は、無線媒体、有線またはケーブル、光ファイバ、あるいは他の通信媒体等のチャネルを介して伝送され、通信インタフェース３１８によって受信されてもよい。チャネルのいくつかの実施例として、電話回線、携帯電話リンク、ＲＦリンク、ネットワークインタフェース、ローカルエリアまたは広域ネットワーク、および他の通信チャネルが挙げられる。
【００２５】
コンピューティングシステム３００は、コンピュータユーザへの情報を表示するために、陰極線管（ＣＲＴ）または液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）等のディスプレイ３１２に、バス３０２を介して連結されてもよい。英数字および他のキーを含む、入力デバイス３１４は、例えば、情報およびコマンド選択を、プロセッサ３０４に通信するために、バス３０２に連結される。入力デバイスもまた、タッチスクリーン入力能力とともに構成される、ＬＣＤディスプレイ等のディスプレイであってもよい。別の種類のユーザ入力デバイスは、方向情報およびコマンド選択をプロセッサ３０４に通信するため、およびディスプレイ３１２上のカーソル移動を制御するための、マウス、トラックボール、またはカーソル方向キー等のカーソル制御３１６である。この入力デバイスは、典型的には、デバイスに、平面において位置を指定する２つの軸、第１の軸（例えば、ｘ）と第２の軸（例えば、ｙ）とにおける２自由度を有する。コンピューティングシステム３００は、データ処理を提供し、そのようなデータに対するあるレベルの信頼を提供する。本発明のある実装と一致して、データ処理および信頼値は、メモリ３０６内に含有される１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスを実行するプロセッサ３０４に応答して、コンピューティングシステム３００によって提供される。そのような命令は、記憶デバイス３１０等の別のコンピュータ可読媒体から、メモリ３０６に読み込まれてもよい。メモリ３０６内に含有される命令のシーケンスの実行は、プロセッサ３０４に、本明細書に説明されるプロセス状態を行わせる。代替として、本教示の実施形態を実装するように、ソフトウェア命令の代わりに、またはそれと組み合わせて、有線回路が使用されてもよい。したがって、本教示の実施形態の実装は、ハードウェア回路およびソフトウェアの任意の具体的の組み合わせに限定されない。
【００２６】
用語「コンピュータ可読媒体」および「コンピュータプログラム製品」は、本明細書において使用されるように、概して、実行のために、１つ以上のシーケンスまたは１つ以上の命令をプロセッサ３０４に提供することに関与する、任意の媒体を指す。概して、「コンピュータプログラムコード」（コンピュータプログラムまたは他のグループ化の形態でグループ化されてもよい）と称されるそのような命令は、実行されると、コンピューティングシステム３００に本発明の実施形態の特徴または機能を行わせる。これらおよび他の形態のコンピュータ可読媒体は、不揮発性媒体、揮発性媒体、および伝送媒体を含むが、これらに限定されない多くの形態をとってもよい。不揮発性媒体として、例えば、記憶デバイス３１０等の固体、光学、または磁気ディスクが挙げられる。揮発性媒体として、メモリ３０６等の動的メモリが挙げられる。伝送媒体として、バス３０２を備える、ワイヤを含む、同軸ケーブル、銅線、および光ファイバが挙げられる。
【００２７】
一般的な形態のコンピュータ可読媒体として、例えば、フロッピー（登録商標）ディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、または任意の他の磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、任意の他の光学媒体、パンチカード、紙テープ、孔パターンを伴う任意の他の物理的媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、およびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ−ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリチップあるいはカートリッジ、後述される搬送波、もしくはコンピュータが読み取ることができる任意の他の媒体が挙げられる。
【００２８】
種々の形態のコンピュータ可読媒体は、実行のために、１つ以上の命令の１つ以上のシーケンスを、プロセッサ３０４に搬送することに関与してもよい。例えば、命令は、最初、遠隔コンピュータの磁気ディスク上で搬送されてもよい。遠隔コンピュータは、命令をその動的メモリにロードし、命令をモデムを使用して電話回線上で送信することができる。コンピューティングシステム３００にローカルなモデムは、電話回線上でデータを受信し、赤外線伝送器を使用して、データを赤外線信号に変換することができる。バス３０２に連結された赤外線検出器は、赤外線信号内で搬送されるデータを受信し、データをバス３０２上に配置することができる。バス３０２は、データをメモリ３０６に搬送、そこから、プロセッサ３０４が、命令を読み出し、実行する。メモリ３０６によって受信される命令は、随意に、プロセッサ３０４による実行の前または後のいずれかで、記憶デバイス３１０上に記憶されてもよい。
【００２９】
目的を明確にするために、前述の説明は、異なる機能ユニットおよびプロセッサを参照して、本発明の実施形態を説明したことを理解されるであろう。しかしながら、異なる機能ユニット、プロセッサ、または領域間の機能性の任意の好適な分散が、本発明から逸脱することなく使用されてもよいことは、明白であろう。例えば、別個のプロセッサまたはコントローラによって行われるように例示される機能性は、同一プロセッサまたはコントローラによって行われてもよい。故に、具体的機能ユニットの参照は、厳密な論理または物理的構造または編成を示すのではなく、説明される機能性を提供するための好適な手段の参照として見なされるに過ぎない。
【００３０】
（サンプルブロック）
熱ブロックアセンブリは、例えば、サンプルブロックと、１つ以上の加熱／冷却デバイスと、熱交換器とを含む。サンプルブロックは、いくつかの反応槽とともに、マイクロタイタプレートを受容する。サンプルブロックは、個別の反応槽を受容するために、規則的パターンに構成されるいくつかの陥凹を有してもよい。熱交換器と協働する１つ以上の加熱／冷却デバイスは、サンプルブロックに対して加熱および冷却を提供するように設計される。１つ以上の加熱／冷却デバイスは、熱電冷却器（ＴＥＣ）、例えば、ペルチェデバイスを含み、加熱および冷却の両方を提供することができる。
【００３１】
加熱デバイスは、当業者に周知の抵抗加熱器であってもよい。本加熱デバイスは、例えば、コイルまたはループとして成形され、セグメントにわたって、均一に熱を分散させてもよい。代替として、加熱デバイスは、抵抗インク加熱器、またはカプトン加熱器等の裏面粘着式加熱器であることができる。
【００３２】
サンプルブロックは、いくつかのサンプルブロックセクタ（ＳＳ）に論理的または物理的に分割される。各ＳＳは、加熱デバイスおよび冷却デバイス、または各ＳＳを独立して作動させ得る、加熱および冷却デバイスに割り当てられる。図４は、例示的な熱ブロックアセンブリ３４０の斜視図を例示する。熱ブロックアセンブリ３４０は、反応槽３４２と、サンプルブロック３４４と、ＴＥＣ３４６と、熱交換器３４８とを含む。図４に示されるように、サンプルブロックの異なるサンプルブロックセクタは、ＴＥＣ３４６の加熱および冷却要素のマトリクス、例えば、２×２毎に加熱および冷却されてもよい。
【００３３】
図５は、別の例示的熱ブロックアセンブリ３５０の斜視図を例示する。熱ブロックアセンブリ３５０は、反応槽３５２と、サンプルブロック３５４と、ＴＥＣ３５６と、熱交換器３５８とを含む。図５に示されるように、サンプルブロックはまた、ＴＥＣ３５６の加熱および冷却要素の線形アレイを使用して、加熱および冷却されてもよい。
【００３４】
（サンプルブロック制御システム）
図６は、図５に示される熱ブロックアセンブリのための制御システムの一般概略図を例示する。各比例積分微分型（ＰＩＤ）コントローラは、別個のサンプルブロックセクタ（ＳＳ）を制御する。
【００３５】
概して、いくつかの以前の自動化ＰＣＲ器具において、金属サンプルブロックの温度は、ＰＣＲプロトコルファイル内の、ユーザによって指定された規定温度および時間に従って循環される。循環は、コンピューティングシステムおよび関連付けられた電子機器によって制御される。金属ブロックが、温度を変化させることに伴って、種々の管内のサンプルが類似の温度変化を受ける。しかしながら、これらの器具では、サンプル温度の差異が、サンプル金属ブロック内の場所毎の温度の不均一性によって生成される。温度勾配がブロックの材料内に存在し、いくつかのサンプルに、循環内の特定の時間において、他と異なる温度を有させる。さらに、サンプルブロックからサンプルに熱を伝達する際に遅延が存在し、それらの遅延は、サンプルブロックにわたって異なる。温度および遅延における差異は、ＰＣＲプロセスの収率をサンプルバイアル毎に異ならせる。ＰＣＲプロセスをより均一かつ効率的に行い、いわゆる定量的ＰＣＲを可能にするためには、これらの時間遅延および温度誤差が最小にされるべきである。サンプルブロック上の種々の点における温度の不均一性と、サンプルへのおよびそこからの熱伝達のために必要とされる時間を最小にする問題は、サンプルを含有する領域のサイズが、標準的な８×１２マイクロタイタプレートにおけるように大きくなると、特に深刻となる。
【００３６】
自動化ＰＣＲ器具に関する別の問題は、温度循環の間、反応混合物の実際の温度を正確に予測することである。化学反応または混合物は、その段階のそれぞれに対して、最適温度を有するため、その実際の温度を達成することは、良好な分析結果のために重要である。各バイアル内の混合物の温度の実際の測定は、各バイアルの小体積および多数のバイアルのため、非実践的である。
【００３７】
図７−２３は、ＰＩＤコントローラまたはマスタシステムコントローラ等、制御システムを使用する、温度の均一制御の方法およびシステムの例示的実施形態を描写する。本明細書に開示されるのは、サンプルブロックセクタ温度を動的に調節することによって、ＰＣＲに対する改良された熱均一性のために構成される熱サンプルブロックアセンブリを含む、器具の実施形態である。熱ブロックアセンブリは、熱循環のために制御される複数の熱電冷却器（ＴＥＣ）を含む。種々の実施形態では、ＴＥＣは、個別の熱電コントローラによって制御される。システムフィードバック制御は、少なくとも２つの熱電コントローラから環境パラメータを受信する。システムフィードバック制御は、マスタコントローラによって、または熱電コントローラ内に提供される。環境パラメータの実施例として、ローカルサンプルブロック温度、周囲温度、およびローカルサンプル温度が、挙げられる。受信したデータに基づいて、ローカルサンプルブロック温度設定点は、再計算され、ローカル熱電コントローラに伝送される。
【００３８】
図７は、ある実施形態に対応する、概略図４００を例示する。システムコントローラ４０２は、各熱電コントローラ、例えば、比例積分微分型（ＰＩＤ）コントローラ４０４Ｎに双方向に接続されるマスタシステムコントローラである。各ＰＩＤコントローラ４０４Ｎは、個別のサンプルブロックセクタ（ＳＳ）４０６Ｎに接続される。システムコントローラ４０２は、熱電コントローラのそれぞれから受信した少なくとも１つの環境パラメータに従って、サンプルブロックの温度を制御する。システムコントローラ４０２は、環境パラメータから新しい熱設定点を決定し、均一温度を維持する。
【００３９】
環境パラメータは、サンプルブロック温度、周囲温度、およびローカルサンプル温度等、温度パラメータを含んでもよい。システムコントローラ４０２は、周期的に、非周期的に、または熱電コントローラのクエリに応じて、環境パラメータを受信する。
【００４０】
サンプルブロックセクタは、線形アレイに描写されるが、サンプルブロックセクタは、マトリクスアレイ、例えば、ｍ≧１およびｎ≧２であるｍ×ｎに構成されてもよい。サンプルブロックは、アルミニウム、銀、金、および銅、炭素、または他の伝導性ポリマー等、金属を含むが、それらに限定されない、良好な熱伝導性を呈する任意の材料から形成されてもよい。サンプルブロックは、１つのマイクロタイタプレートを受容するように構成されてもよい。例えば、サンプルブロックの上部は、マイクロタイタプレート内のウェルに対応するアレイに配列される複数の陥凹ウェルを含むことができる。例えば、一般的マイクロタイタプレートは、８×１２アレイとして配列される９６個の凹所、１６×２４アレイとして配列される３８４個の凹所、および８×６アレイまたは１６×３アレイとして配列される４８個の凹所を含むことができる。
【００４１】
各サンプルブロックセクタは、例えば、ペルチェデバイス等の熱電（ＴＥＣ）デバイスをさらに含む。複数のＴＥＣは、複数のゾーンに対応するように構成することができる。ＴＥＣは、すべての加熱および冷却を提供することができる。本明細書で使用されるように、用語「制御温度」は、例えば、ＰＣＲ反応の間の、変性、アニーリング、および伸長のための温度等、ユーザによって指定することができる任意の所望の温度を指す。複数のＴＥＣはそれぞれ、複数のＴＥＣの他に影響を及ぼすことなく、独立して機能することができる。システムコントローラと併用して、これは、複数のサンプルブロックセクタのための改良された熱均一性を提供することができる。
【００４２】
図８は、ある実施形態に対応する機能ブロック図を例示する。本実施形態は、２つの熱電コントローラ、例えば、ＰＩＤコントローラ４０４１、４０４２と双方向に通信するマスタシステムコントローラ４０２を示す。
【００４３】
各ＰＩＤ区間４０８Ｎ毎に、第１のミキサ４１０Ｎは、基準信号およびブロックセンサ温度差（ＢＳＴＤ）プロセス変数を受信する。第２のミキサ４１２Ｎは、第１のミキサ４１０Ｎの出力信号およびサンプルブロックセクタ４０６Ｎの出力を受信する。サンプルブロックセクタ４０６Ｎの出力は、所望の環境パラメータの測定に対応する。第２のミキサ４１２Ｎの出力は、熱電コントローラ、例えば、ＰＩＤコントローラ４０６Ｎに適用される。ＰＩＤコントローラ４０４Ｎの出力は、サンプルブロックセクタ４０６Ｎに適用される。
【００４４】
マスタシステムコントローラ４０２は、サンプルブロックセクタ４０６１、４０６２のそれぞれから、環境パラメータデータを受信する。マスタシステムコントローラ４０２は、各ＰＩＤ区間４０８１、４０８２毎に、適切なＢＳＴＤ変数を決定する。マスタシステムコントローラ４０２は、例えば、マイクロプロセッサによって実装されてもよい。
【００４５】
図９は、図８に示されるマスタシステムコントローラ４０２の概略図を例示する。ミキサ４１４は、入力ｙ１およびｙ２を受信する。ミキサ４１４の出力は、２つのマスタＰＩＤコントローラ４１６１、４１６２に入力として適用される。第１のマスタＰＩＤコントローラ４１６１は、第１の外部ＰＩＤコントローラ４０４１のための新しい設定点ｂ１を計算する。第２のマスタＰＩＤコントローラ４１６２は、第２の外部ＰＩＤコントローラ４０４２のための新しい設定点ｂ２を計算する。
【００４６】
図１０は、図９に示される実施形態によるプロセス流れ図５００を例示する。ステップ５０２において、サンプルブロックセクタの温度が初期化される。ステップ５０４において、マスタシステムコントローラは、ＰＩＤコントローラのそれぞれに対する環境パラメータを取得する。ステップ５０６において、マスタシステムコントローラは、ＰＩＤコントローラのそれぞれに対する新しい設定点を決定する。ステップ５０８において、マスタシステムコントローラは、ＰＩＤコントローラのそれぞれに対する新しい設定点を伝送する。
【００４７】
図１１および１２は、マスタシステムコントローラが実装される前および後に収集されたデータを例示する。図１１は、マスタシステムコントローラを伴わない、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示するグラフである。図１２は、マスタシステムコントローラを伴う、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示するグラフである。
【００４８】
図１３は、ある実施形態に対応する概略図４４０を例示する。システムコントローラは、外部ＰＩＤコントローラ４０４１、４０４ｎに双方向に接続されるマスタシステムコントローラ４０２である。各ＰＩＤコントローラ４０４Ｎは、個別のサンプルブロックセクタ４０６Ｎに接続される。
【００４９】
図１４は、ある実施形態に対応する概略図４５０を例示する。システムコントローラは、外部ＰＩＤコントローラ４０４１、４０４ｎおよび少なくとも１つの内部ＰＩＤコントローラ４０４ｎ−２に双方向に接続されるマスタシステムコントローラ４０２である。各ＰＩＤコントローラ４０４Ｎは、個別のサンプルブロックセクタ４０６Ｎに接続される。
【００５０】
一実施形態では、システムコントローラの機能性は、ＰＩＤコントローラのそれぞれの中に含まれる。図１５は、ある実施形態に対応する概略図４６０を例示する。システムコントローラの機能性は、拡張されたＰＩＤコントローラ４３２Ｎのそれぞれ間に分散される。各拡張されたＰＩＤコントローラ４３２Ｎは、個別のサンプルブロックセクタ４０６Ｎに接続される。
【００５１】
サンプルブロックセクタは、線形アレイで描写されるが、サンプルブロックセクタは、マトリクスアレイ、例えば、ｍ≧１およびｎ≧２であるｍ×ｎに配置されてもよい。ある実施形態では、隣接するサンプルブロックセクタは、一対のＰＩＤ制御セクションによって制御されてもよい。
【００５２】
図１６は、図１５に示される実施形態のための２つのＰＩＤコントローラ実施形態によるシステムコントローラ４６０の機能ブロック図を例示する。
【００５３】
各拡張されたＰＩＤコントローラ４３２Ｎ毎に、第１のミキサ４３４Ｎは、サンプルブロックセクタ４０６Ｎから、基準信号およびＢＳＴＤプロセス変数を受信する。第１のＰＩＤコントローラ４３６Ｎは、第１のミキサ４３４Ｎから、出力信号を受信する。第２のミキサ４３８Ｎは、各サンプルブロックセクタ４０６１、４０６２から、環境パラメータデータを受信する。第２のＰＩＤコントローラ４４０Ｎは、第２のミキサ４３８Ｎから、出力を受信する。内部プラント４４２Ｎは、第１および第２のＰＩＤコントローラ４３６Ｎ、４４０Ｎの出力信号を受信し、それぞれのサンプルブロックセクタに適用される修正を決定する。
【００５４】
図１７は、図１５に示される実施形態によるプロセス流れ図６００を例示する。ステップ６０２において、サンプルブロックセクタが初期化される。ステップ６０４において、分散システムコントローラ、例えば、拡張されたＰＩＤコントローラはそれぞれ、隣接するサンプルセクタの環境パラメータを取得する。ステップ６０６において、分散システムコントローラは、新しい設定点を決定する。ステップ６０８ａにおいて、隣接するサンプルブロックセクタのための新しい設定点が伝送されてもよい。代替として、ステップ６０８ｂにおいて、新しい設定点が、分散システムコントローラのそれぞれの部分のサンプルブロックセクタのために適用されてもよい。
【００５５】
図１８は、図１５および図１６に示される２つのＰＩＤコントローラ実施形態のための、各拡張されたＰＩＤコントローラを示す機能ブロック図を例示する。図１９は、拡張されたＰＩＤコントローラ内に分散システムコントローラを伴う２つのＰＩＤコントローラシステム内の制御論理を例示するグラフである。
【００５６】
図１８において、第１のミキサは、ブロックセンサ温度差（ＢＳＴＤ）設定点およびＢＳＴＤプロセス変数を受信する。第１のミキサ出力は、ＴＥＣに出力される第１の電力を決定するために使用される。各ブロックセンサからのブロック温度は、ＢＳＴＤプロセス変数を決定するために使用される。第２のミキサは、ランプレート（ｒａｍｐ  ｒａｔｅ）設定点および決定されたランプレートを受信する。第２のミキサ出力は、第２のＴＥＣに出力される電力を決定するために使用される。第３のミキサは、第１のＴＥＣのための電力出力および第２のＴＥＣのための電力出力を受信する。第３のミキサ出力は、サンプルブロックセクタのＴＥＣに送信される。
【００５７】
ＢＳＴＤ値は、ＢＳＴＤ値からのフィードバックに基づいて、ＴＥＣ出力の電力を調節するために調整することができる対応するパラメータとともに、ＰＩＤ制御アルゴリズムを採用することによって制御される。ＰＩＤ制御のために設定される標的は、０のＢＳＴＤ値を有しなけらばならない。
【００５８】
ＢＳＴＤのＰＩＤ制御は、熱ブロック制御の上昇および下降状態の間に行われる。各熱ゾーンのＴＥＣに出力される電力は、ランプレート制御のＰＩＤ制御からの出力ならびにＢＳＴＤのＰＩＤ制御からの出力から算出される。ＴＥＣへの出力は、適宜、ＢＳＴＤセットおよびランプレートセットを得るように制御される。
【００５９】
図２０および図２１は、ＢＳＴＤ制御が実装される前およびその後に収集されたデータを例示する。図２０は、分散システムコントローラを伴わない、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示するグラフである。図２１は、ＰＩＤコントローラ内に分散システムコントローラを伴う、２つのＰＩＤコントローラシステムを例示するグラフである。グラフにおける計算された熱不均一性（ＴＮＵ）は、２で除算された２つの熱サンプルセクタ温度の差を使用して求められる。この計算されたＴＮＵは、ブロックセンサ温度が、熱制御領域の周囲のブロックの温度を表すので、実際のＴＮＵに相関する。
【００６０】
図２２は、システムコントローラが、また、マスタシステムコントローラおよび分散システムコントローラの組み合わせであってもよい概略図を例示する。マスタシステムコントローラは、ＰＩＤコントローラのうちの少なくとも２つと双方向通信する。分散システム制御は、少なくとも２つの拡張されたＰＩＤコントローラによって提供される。各ＰＩＤコントローラおよび拡張されたＰＩＤコントローラは、個別のサンプルブロックセクタに接続される。
【００６１】
図２３は、図２２において使用されるサンプルブロックセクタアレイ２３００の概略図を例示する。拡張されたＰＩＤコントローラは、内部サンプルブロックセクタ２３１０の温度を制御する。マスタシステムコントローラは、外部サンプルブロックセクタ２３２０の温度を制御する。
【００６２】
図２４は、本教示の実施形態が実装され得るＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するためのシステム２４００の概略図である。システム２４００は、第１のセンサ２４１０と、第２のセンサ２４２０と、熱電コントローラ２４３０とを含む。第１のセンサ２４１０は、サンプルブロック２４４０の第１のサンプルブロックセクタ２４４１の第１の温度を感知する。第２のセンサ２４２０は、サンプルブロック２４４０の第２のサンプルブロックセクタ２４４２の第２の温度を感知する。サンプルブロックセクタ２４４１は、サンプルブロックセクタ２４４２に隣接する。
【００６３】
熱電コントローラ２４３０は、第１のセンサ２４１０と、第２のセンサ２４２０と、第１のサンプルブロックセクタ２４４１を加熱または冷却するために使用される１つ以上のＴＥＣ２４５０と電気的に連絡する。熱電コントローラ２４３０は、第１のセンサ２４１０から第１の温度および第２のセンサ２４２０から第２の温度を読み取る。熱電コントローラ２４３０は、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算する。最後に、熱電コントローラ２４３０は、温度差に基づいて、１つ以上のＴＥＣ２４５０に出力される電力を調節する。
【００６４】
種々の実施形態では、熱電コントローラ２４３０は、第２の温度を第１の温度から減算することによって温度差を計算する。
【００６５】
種々の実施形態では、熱電コントローラ２４３０は、１つ以上のＴＥＣ２４５０に出力される電力の上昇または下降の間に、第１のセンサ２４１０から第１の温度および第２のセンサ２４２０から第２の温度を読み取る。
【００６６】
種々の実施形態では、熱電コントローラ２４３０は、温度差に加えて、１つ以上のＴＥＣ２４５０に出力される電力が、上昇または下降するランプレートに基づいて、１つ以上のＴＥＣ２４５０の電力出力を調節する。
【００６７】
図２５は、本教示の実施形態が実装され得る、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法２５００を示す例示的流れ図である。
【００６８】
方法２５００のステップ２５１０において、熱電コントローラを使用して、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を感知する第１のセンサが読み取られる。
【００６９】
ステップ２５２０において、熱電コントローラを使用して、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を感知する第２のセンサが読み取られる。
【００７０】
ステップ２５３０において、温度差は、熱電コントローラを使用して、第１の温度と第２の温度との間で計算される。
【００７１】
ステップ２５４０において、電力出力は、熱電コントローラを使用して、温度差に基づいて、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するために使用される１つ以上のＴＥＣに対して調節される。
【００７２】
種々の実施形態では、有形コンピュータ可読記憶媒体は、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を行うために、熱電コントローラのプロセッサによって実行可能な命令によってエンコードされる。本方法は、離散ソフトウェアモジュールのシステムによって行われる。
【００７３】
図２６は、本教示の実施形態が実装され得る、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を行う離散ソフトウェアモジュールのシステム２６００の概略図である。システム２６００は、測定モジュール２６１０と、調節モジュール２６２０とを含む。
【００７４】
測定モジュール２６１０は、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を感知する第１のセンサを読み取る。測定モジュール２６１０は、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を感知する第２のセンサを読み取る。
【００７５】
調節モジュール２６２０は、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算し、温度差に基づいて、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するために使用される１つ以上のＴＥＣに出力される電力を調節する。
【００７６】
図２７は、本教示の実施形態が実装され得る、マスタ熱電コントローラ２７３０を使用する、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するためのシステム２７００の概略図である。システム２７００は、第１のセンサ２７１０と、第２のセンサ２７２０と、マスタ熱電コントローラ２７３０とを含む。第１のセンサ２７１０は、サンプルブロック２７４０の第１のサンプルブロックセクタ２７４１の第１の温度を感知する。第２のセンサ２７２０は、サンプルブロック２７４０の第２のサンプルブロックセクタ２７４２の第２の温度を感知する。サンプルブロックセクタ２７４１は、サンプルブロックセクタ２７４２に隣接している。
【００７７】
第１の熱電コントローラ２７３０は、第１のセンサ２７１０と、第２のセンサ２７２０と、第１のサンプルブロックセクタ２７４１を加熱または冷却するために使用される１つ以上のＴＥＣ２７１８を制御する第２の熱電コントローラ２７１６と、第２のサンプルブロックセクタ２７４２を加熱または冷却するために使用される１つ以上のＴＥＣ２７２８を制御する第３の熱電コントローラ２７２６と電気的に連絡している。第１の熱電コントローラ２７３０は、第１のセンサ２７１０から第１の温度および第２のセンサ２７２０から第２の温度を読み取る。熱電コントローラ２７３０は、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算する。最後に、第１の熱電コントローラ２７３０は、第２の熱電コントローラ２７１６に、温度差に基づいて、その電力出力を調節させ、第３の熱電コントローラ２７２６に、その電力出力を調節するように命令する。
【００７８】
種々の実施形態では、マスタ熱電コントローラである第１の熱電コントローラ２７３０の機能は、２つのスレーブ熱電コントローラ、第２の熱電コントローラ２７１６、または第３の熱電コントローラ２７２６のいずれかによって行うことができる。
【００７９】
図２８は、本教示の実施形態が実装され得る、マスタ熱電コントローラを使用するＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法２８００を示す例示的流れ図である。
【００８０】
方法２８００のステップ２８１０において、第１の熱電コントローラを使用して、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を感知する第１のセンサが読み取られる。
【００８１】
ステップ２８２０において、第１の熱電コントローラを使用して、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を感知する第２のセンサが読み取られる。
【００８２】
ステップ２８３０において、温度差が、第１の熱電コントローラを使用して、第１の温度と第２の温度との間で計算される。
【００８３】
ステップ２８４０において、第１の熱電コントローラを使用して、温度差に基づいて、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するために使用される１つ以上の熱電冷却器を制御する第２の熱電コントローラが、その電力出力を調節し、および第２のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するために使用される１つ以上の熱電冷却器を制御する第３の熱電コントローラが、その電力出力を調節する。
【００８４】
種々の実施形態では、有形コンピュータ可読記憶媒体は、マスタ熱電コントローラを使用する、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を行うために、熱電コントローラのプロセッサによって実行可能な命令によってエンコードされる。本方法は、離散ソフトウェアモジュールのシステムによって行われる。
【００８５】
図２９は、本教示の実施形態が実装され得る、マスタ熱電コントローラを使用する、ＰＣＲ器具のサンプルブロックの熱不均一性を改良するための方法を行う離散ソフトウェアモジュールのシステム２９００の概略図である。システム２９００は、測定モジュール２９１０と、制御モジュール２９２０とを含む。
【００８６】
測定モジュール２９１０は、サンプルブロックの第１のサンプルブロックセクタの第１の温度を感知する第１のセンサを読み取る。測定モジュール２９１０は、第１のサンプルブロックセクタに隣接する、サンプルブロックの第２のサンプルブロックセクタの第２の温度を感知する、第２のセンサを読み取る。
【００８７】
制御モジュール２９２０は、第１の温度と第２の温度との間の温度差を計算する。制御モジュール２９２０は、温度差に基づいて、第１のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するために使用される１つ以上の熱電冷却器を制御する第１の熱電コントローラにその電力出力を調節させ、第２のサンプルブロックセクタを加熱または冷却するために使用される１つ以上の熱電冷却器を制御する第２の熱電コントローラにその電力出力を調節するように命令する。
【００８８】
本発明の原理が、具体的実施形態と併せて説明されたが、これらの説明は、一例として成されるに過ぎず、本発明の範囲を限定することは意図されないことを明確に理解されたい。本明細書に開示されているものは、例示および説明の目的で提供されている。網羅的であること、または、開示されるものを、説明される正確な形態に限定することは意図されない。多くの修正および改変が、当業者には明らかであろう。開示されるものは、説明される当該技術分野の説明された実施形態の原理および実践的用途を最良に説明するために、選択および説明され、それによって、当業者が、種々の実施形態、および企図される特定の使用に適応される、種々の修正を理解することを可能にする。開示されるものの範囲は、以下の請求項およびその同等物によって、定義されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【外国語明細書】
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