(57)【要約】【課題】薬物の持続性を有する錠剤を提供すること。【解決手段】（Ａ）成分：アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、及びロキソプロフェンナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、  （Ｂ）成分：２０℃における２質量％水溶液が５０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、  （Ｃ）成分：２０℃における１質量％水溶液が５００〜１５００ｍＰａ・ｓの粘度を有するアルギン酸塩と、を含む薬物層αを有する錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）成分：アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、及びロキソプロフェンナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、
（Ｂ）成分：２０℃における２質量％水溶液が５０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（Ｃ）成分：２０℃における１質量％水溶液が５００〜１５００ｍＰａ・ｓの粘度を有するアルギン酸塩と、を含む薬物層αを有する錠剤。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分は、置換度タイプ２２０８、及び置換度タイプ２９０６からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記（Ｃ）成分／前記（Ｂ）成分で表される質量比が０．１５〜１０である、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記薬物層αの質量が１００〜３００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
前記薬物層α中の前記（Ｂ）成分の含有量が６〜４４ｍｇであり、前記薬物層α中の前記（Ｃ）成分の含有量が６〜６６ｍｇであり、前記薬物層α中の前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分の合計量が１２〜１１０ｍｇである請求項１〜４のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腰痛や関節痛といった慢性疾患に対しては、服用回数を減らしても薬物の効果が長時間持続するような製剤が望まれている。そのため、慢性疾患に対しては、胃中では薬物が溶出しにくく、腸内で薬物が溶出しやすい製剤が求められている。
【０００３】
薬物の溶出をコントロールする技術としては、例えば特許文献１では、アスピリン等の薬物と、カルボキシアルキルセルロースエステルとを含む錠剤について開示している。特許文献１の発明によれば、長期にわたって一定の溶出速度で薬物を溶出できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表２００９−５１４８７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１の錠剤では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験では薬物の持続性を示すが、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験では薬物の持続性を示すことが難しいという問題がある。
【０００６】
この原因は、一般に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験においては、薬物溶出プロファイルを得るために十分量の試験液（日局あるいはＵＳＰの溶出試験では９００ｍＬ）を用いるが、体内では薬物を溶出させるたに必要な十分量の水分が少ないためと考えられる。一般的に腸に移行後は、薬物が溶解する十分量の水が無く、少量の水分（５０ｍＬ前後）が局所に点在する程度であることがわかっている。徐放性製剤は腸に移行後に製剤から薬物が溶出することから、体内環境に近い条件で溶出試験を実施して、薬物の持続性を評価する必要がある。
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、薬物の持続性を有する錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意検討により、溶出試験の試験液を５０ｍＬと設定することで、製剤からの薬物溶出を体内に近い環境で評価できることを見出した。また、この溶出プロファイルが血中濃度とよく相関することも見出した。この溶出試験を用いて種々のサンプルの評価を実施した結果、特定の薬物と、特定の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、特定の粘度を有するアルギン酸塩とを組み合わせることにより、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の積層錠は、以下の態様を含む。
［１］（Ａ）成分：アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、及びロキソプロフェンナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の薬物と、
（Ｂ）成分：２０℃における２質量％水溶液が５０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
（Ｃ）成分：２０℃における１質量％水溶液が５００〜１５００ｍＰａ・ｓの粘度を有するアルギン酸塩と、を含む薬物層αを有する錠剤。
［２］前記（Ｂ）成分は、置換度タイプ２２０８、及び置換度タイプ２９０６からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１］に記載の錠剤。
［３］前記（Ｃ）成分／前記（Ｂ）成分で表される質量比が０．１５〜１０である、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］前記薬物層αの質量が１００〜３００ｍｇである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の錠剤。
［５］前記薬物層α中の前記（Ｂ）成分の含有量が６〜４４ｍｇであり、前記薬物層α中の前記（Ｃ）成分の含有量が６〜６６ｍｇであり、前記薬物層α中の前記（Ｂ）成分及び前記（Ｃ）成分の合計量が１２〜１１０ｍｇである［１］〜［４］のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、薬物（（Ａ）成分）の持続性を有する錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［錠剤］
本発明の錠剤は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を含む薬物層αを有する。
薬物層αの含有量は、１錠当り１００〜３００ｍｇが好ましく、１５０〜２５０ｍｇがよりに好ましい。薬物層αの含有量が上記下限値以上であれば、薬物が少ない場合でも（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分を必要量配合することができ、かつ均一性を確保することが可能となる。上記上限値以下であれば服用性を確保できる錠剤とすることができる。
＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、及びロキソプロフェンナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の薬物である。
（Ａ）成分は、１種単独で、又は２種以上組み合わせて用いることができる。
【００１２】
（Ａ）成分の平均粒子径は、６０〜４００μｍが好ましく、６０〜２００μｍがより好ましい。（Ａ）成分の平均粒子径が、上記下限値以上であれば（Ａ）成分の粒子同士が凝集しにくいため、ハンドリング性が良好となる。上記上限値以下であれば（Ａ）成分の分散性が向上する。
本発明において、「平均粒子径」とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いて測定される。
【００１３】
（Ａ）成分は、その表面が腸溶性のコーティング剤等で被覆されていてもよいし、被覆されていなくてもよい。ただし、後述する（Ｂ）成分および（Ｃ）成分との併用により、（Ａ）成分の溶出性を十分に制御できることから、（Ａ）成分の表面を腸溶性のコーティング剤等で被覆する必要はない。また、製造性の観点からも、（Ａ）成分の表面は被覆されていないことが好ましい。
腸溶性のコーティング剤としては、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例えば、オイドラギットＥ、オイドラギットＲＳ等）、メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＬ３０−５５等）などが挙げられる。
【００１４】
（Ａ）成分の含有量は、薬物の種類によってその最適配合割合は異なるが、薬物層αの総質量に対し、１０〜８０質量％が好ましく、１２〜７５質量％がより好ましく、１５〜６５質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が、上記下限値以上であれば（Ａ）成分を均一に配合しやすくなり、上記上限値以下であれば錠剤を小型化でき、服用性が向上する。
また、薬物層α中の（Ａ）成分の含有量は、薬物の種類によってその最適配合量は異なるが、２０〜１８０ｍｇが好ましく、２５〜１６５ｍｇがより好ましく、３０〜１４０ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が、上記下限値以上であれば解熱鎮痛効果が高まり、上記上限値以下であれば錠剤を小型化でき、服用性が向上する。なお、１錠あたりの錠剤質量は、薬物配合量にもよるが、１００〜３００ｍｇが好ましい。
【００１５】
＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、２０℃における２質量％水溶液が５０〜１０００ｍＰａ・ｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースにおいて、セルロースの全水酸基を１００モル％としたときに、メトキシ基の置換度は１６〜３０モル％が好ましく、１９〜３０モル％がより好ましく、２２〜３０がさらに好ましい。ヒドロキシプロポキシ基の置換度は４〜３２モル％が好ましく、４〜１２モル％がより好ましい。
【００１６】
（Ｂ）成分としては、日局「ヒプロメロース１８２８（メトキシ基の置換度：１６．５〜２０モル％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度：２３〜３２モル％）」、「ヒプロメロース２２０８（メトキシ基の置換度：１９〜２４モル％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度：４〜１２モル％）」、「ヒプロメロース２９０６（メトキシ基の置換度：２７〜３０モル％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度：４〜７．５モル％）」、「ヒプロメロース２９１０（メトキシ基の置換度：２８〜３０モル％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度：７〜１２モル％）」が挙げられ。なかでも、ヒプロメロース２２０８（置換度タイプ２２０８）、ヒプロメロース２９０６（置換度タイプ２９０６）が、体内でｐＨ６．８移行後の溶出性が良好となる点で好ましい。
（Ｂ）成分は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１７】
（Ｂ）成分は、２０℃における２質量％水溶液の粘度が、５０〜１０００ｍＰａ・ｓであり、１００〜４００ｍＰａ・ｓが好ましく、１００〜２００ｍＰａ・ｓがより好ましい。（Ｂ）成分の粘度を上記下限値以上とすることで、（Ａ）成分の溶出を制御するヒドロゲルの形成性が良好となりｐＨ１．２での溶出性が抑制しやすくなる。上記上限値以下とすることで、ｐＨ６．８移行後の溶出性が良好となる。
本発明において、「粘度」とは、ＢＬ型粘度計を用い、液温２０℃、ローター回転数３０ｒｐｍの条件で測定し、ローター回転開始６０秒後に読み取られた値である。
なお、粘度が１０００ｍＰａ・ｓ未満の場合は、ローターＮｏ．１１を用い、粘度が１０００ｍＰａ・ｓ以上の場合は、ローターＮｏ．１２を用いる。
【００１８】
（Ｂ）成分の含有量は、薬物層αの総質量に対し、３〜２０質量％が好ましく、４〜１５質量％がより好ましく、４〜１０質量％がさらに好ましい。（Ｂ）成分の含有量が、上記下限値以上であればｐＨ１．２における錠剤の保形性が良好となる。上記上限値以下とすることでｐＨ６．８における錠剤からの溶出性が良好となる。
薬物層α中の（Ｂ）成分の含有量は、製剤の各成分の合計量に因るが、６〜４４ｍｇが好ましく、８〜２２ｍｇがより好ましい。上記下限値以上とすることでｐＨ１．２における錠剤の保形性が良好となる。上記上限値以下とすることでｐＨ６．８における錠剤からの溶出性が良好となる。
（Ｂ）成分は、後述する積層錠とする場合において、薬物層αのみに含有されていることが好ましい。
【００１９】
（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、「Ｂ／Ａ比」ともいう。）は、０．０３〜５５が好ましい。
【００２０】
＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、２０℃における１％水溶液が５００〜１５００ｍＰａ・ｓの粘度を有するアルギン酸塩である。
アルギン酸塩は、マンヌロン酸とグルロン酸が１，４−グルコシド結合された構造を有するアルギン酸の塩である。なお、マンヌロン酸とグルロン酸の比率は任意に設定できる。
（Ｃ）成分としては、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウムなどが挙げられる。これらの中でも、錠剤の保存安定性や臭気の観点からアルギン酸ナトリウムが好ましい。
（Ｃ）成分は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２１】
（Ｃ）成分の１質量％水溶液の２０℃における粘度は、５００〜１５００ｍＰａ・ｓであり、８００〜１５００ｍＰａ・ｓが好ましく、１０００〜１５００ｍＰａ・ｓがより好ましい。粘度が、上記下限値以上であれば胃中での（Ａ）成分の溶出抑制効果がより高まる。上記上限値以下であれば腸内での（Ａ）成分の溶出性がより向上する。特に、粘度が８００〜１５００ｍＰａ・ｓであれば、ｐＨ６．８移行後の（Ａ）成分の溶出性と錠剤の保存安定性のバランスに優れる。
【００２２】
（Ｃ）成分の含有量は、薬物層αの総質量に対し、３〜３０質量％が好ましく、４〜２５質量％がより好ましく、５〜２０質量％がさらに好ましい。（Ｃ）成分の含有量が、上記下限値以上であればｐＨ１．２における錠剤の保形性が良好となる。上記上限値以下とすることでｐＨ６．８における錠剤からの溶出性が良好となる。
薬物層α中の（Ｃ）成分の含有量は、６〜６６ｍｇが好ましく、１０〜４４ｍｇがより好ましい。上記下限値以上とすることでｐＨ１．２における（Ａ）成分の溶出を抑制できる。上記上限値以下とすることでｐＨ６．８における錠剤からの溶出性が良好となる。
（Ｃ）成分は、後述する積層錠とする場合において、薬物層αのみに含有されていることが好ましい。
【００２３】
（Ｃ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、「Ｃ／Ａ比」ともいう。）は、０．０１〜１０が好ましい。
【００２４】
（Ｃ）成分／（Ｂ）成分で表される質量比（以下、「Ｃ／Ｂ比」ともいう。）は、０．１５〜１０が好ましく、０．２５〜７がより好ましく、０．４〜５がさらに好ましい。Ｃ／Ｂ比が上記下限値以上であれば、（Ａ）成分のｐＨ１．２（胃内を想定した低ｐＨ領域）やｐＨ６．８での溶出性が良好となる。Ｃ／Ｂ比が上記上限値以下であれば、（Ａ）成分のｐＨ１．２での溶出を抑制する。
【００２５】
薬物層α中の（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の合計量は、１２〜１１０ｍｇが好ましく、１２〜８０ｍｇがより好ましく、２０〜６０ｍｇがさらに好ましい。上記下限値以上とすることでｐＨ１．２における錠剤の保形性が良好となり、上記上限値以下とすることでｐＨ６．８における錠剤からの溶出性が良好となる。
【００２６】
＜任意成分＞
薬物層αには、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分以外に、本発明の効果や錠剤の物性、保存安定性等を損なわない範囲内であれば、任意成分が含まれていてもよい。
任意成分としては、（Ａ）成分以外の薬物（他の薬物）、添加剤などが挙げられる。
【００２７】
他の薬物としては、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えばスルピリン等）、鎮静催眠成分、抗ヒスタミン成分（例えばイソチペンジル塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、アリメマジン酒石酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェテロールリン酸塩等）、中枢興奮成分（例えば安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（例えばコデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、Ｌ−カルボシステイン、アセチルシステイン、Ｌ−エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール塩酸塩、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（例えばビタミンＢ１およびその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＢ２およびその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＣおよびその誘導体ならびにそれらの塩類、ヘスペリジンおよびその誘導体ならびにそれらの塩類等）などが挙げられる。
これらの他の薬物は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２８】
添加剤としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味剤、色素などが挙げられる。
結合剤としては、例えばゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどが挙げられる。
賦形剤としては、例えばデンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、部分アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等）、結晶セルロース、乳糖（水和物）、粉糖、マンニトール、Ｌ−システインなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなどが挙げられる。
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸またはそれらの塩などが挙げられる。
色素としては、例えば三二酸化鉄などが挙げられる。
これらの添加剤は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２９】
＜錠剤の形態＞
錠剤の大きさは特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の直径は９〜１３ｍｍφが好ましい。
錠剤の形状は丸みを帯びたＲ錠もしくは２段Ｒ錠が好ましく、上下膨出部（球欠部）の高さは錠剤強度の観点から１．０〜２．０ｍｍが好ましい。上下膨出部の高さを上記範囲内とすることで、溶出劣化が生じにくくなる。膨出部は上下非対称であってもよいが、上下対称であることが好ましい。また服用性の観点からも以下の範囲に含まれることが好ましい。以下に、錠剤の形状の具体例を示す。
・標準Ｒ錠：Ｒ＝４．０〜２４．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・２段Ｒ錠：Ｒ１＝１．２〜８．０ｍｍ、Ｒ２＝４．５〜２１．５ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・糖衣Ｒ錠：Ｒ＝２．０〜１８．５ｍｍ、ランド部＝０．０１〜０．１ｍｍ
・円形スミ丸平錠：Ｒ＝０．７〜５．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・円形スミ角平錠：立上り角度＝２５〜３５°、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
ここで「Ｒ１」は、球欠部の周縁部の曲線についての曲率半径のことである。「Ｒ２」は、球欠部の天頂部の曲線についての曲率半径のことである。「ランド部」は、球欠部の周縁（または面取り部の周縁）から端面周縁までの距離のことである。「Ｒ」は、球欠部の曲率半径のことである。「立上り角度」とは、面取り部の垂直方向に対する角度のことである。
錠剤の刻印は錠剤の天面にあってもよいし、なくてもよい。
【００３０】
錠剤は、単層錠であってもよいし、積層錠（例えば、２層錠、３層錠など）であってもよい。
積層錠である場合、（Ａ’）成分を含む薬物層βを備えることが好ましい。（Ａ’）成分としては、上記（Ａ）成分と同様のものが挙げられ、（Ａ’）成分と（Ａ）成分が同一成分であってもよい。
薬物層βは、上記任意成分を含んでもよい。ただし、薬物層βは上記（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を含まないことが好ましい。薬物層βが（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を含まないことにより、薬物の即効性が良好となる。
（Ａ’）成分の含有量は、薬物層βの総質量に対し、１〜９９質量％が好ましく、５〜９５質量％がより好ましく、１０〜９０質量％がさらに好ましい。（Ａ’）成分の含有量が、上記下限値以上であれば（Ａ’）成分を均一に配合しやすくなり、上記上限値以下であれば錠剤を小型化でき、服用性が向上する。
また、薬物層β中の（Ａ’）成分の含有量は、６０〜４００ｍｇが好ましく、６０〜３００ｍｇがより好ましく、６０〜２５０ｍｇがさらに好ましく、６０〜１５０ｍｇが特に好ましい。（Ａ’）成分の含有量が上記下限値以上であれば錠剤服用初期の速効性が良好となり、上記上限値以下であれば錠剤を小型化でき、服用性が向上する。
【００３１】
［薬物層β中の（Ａ’）成分］／［薬物層α中の（Ａ）成分］で表される質量比は１：１〜３：１であることが好ましく、３：２〜２：１であることが好ましい。質量比が上記下限値以上であると十分な速効性を確保でき、上記上限値以下であると十分な持続性を確保できる。
【００３２】
本発明の錠剤は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分と含む混合粉体を打錠することで得られる。
混合粉体は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分と、必要に応じて任意成分とを混合することで得られる。これらの成分を混合する方法としては特に制限されず、従来公知の混合方法が挙げられる。
また、混合粉体を打錠する方法としては、例えば臼と杵とを有する打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。打錠機としては、（株）菊水製作所、製品名「リブラ２、３Ｌ仕様」等が挙げられる。
【００３３】
また、錠剤が積層錠である場合、例えば（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分および必要に応じて任意成分を含む混合粉体（１）と、他の層を構成する成分を含む混合粉体（２）とをそれぞれ調製しておき、これら混合粉体のうち一方の混合粉体を臼に充填し、次いで、他方の混合粉体を前記臼に充填し打錠することで得られる。混合粉体（１）は臼に最初に充填されてもよく、混合粉体（２）よりも後に充填されてもよい。
【００３４】
得られた錠剤は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理（コーティング工程）を施してもよい。例えばフロイント産業（株）製、製品名「ハイコータ―ＦＺ−ＬＡＢＯ（３０型）」を用いてコーティング処理をすることができる。
コーティング剤としては、錠剤の崩壊性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、水溶性高分子化合物、可塑剤が適している。
水溶性高分子化合物としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール（部分ケン化物）などが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、マクロゴール４００、マクロゴール６０００等の日本薬局方（広川書店）および医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これら水溶性高分子化合物や可塑剤は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
コーティング剤の被覆量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定される。
【００３５】
本発明の錠剤は、上述した（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び（Ｃ）成分を含有するので、胃中では（Ａ）成分の溶出が抑制され、腸内では（Ａ）成分が溶出しやすい。係る理由は以下のように考えられる。
（Ｃ）成分であるアルギン酸塩は、酸性の水溶液中ではカルボキシ基が概ね不溶化した状態（−ＣＯＯＨ）となる。また、（Ｂ）成分であるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、水を添加することでゲル化する。したがって、胃内（ｐＨ１．２）においては、ゲル化した（Ｂ）成分と不溶化した（Ｃ）成分とが錠剤表面で膜状となり、（Ａ）成分の薬物溶出を抑制する。ｐＨが高くなると（Ｃ）成分のカルボキシ基は解離した状態（−ＣＯＯ−）となり、溶解性が高まる。そのため腸内（ｐＨ６．８）では錠剤表面のゲル化した（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とが溶け出し、（Ａ）成分が溶出すると考えられる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。なお、各例で用いた成分の配合量は、特に断りのない限り純分換算値である。
表中、各成分の重量は積層錠１錠あたりの重量（ｍｇ）を表す。
【００３７】
＜使用原料＞
・アスピリン：製品名「ＲＨＯＤＩＮＥ３２２０」（Ｎｏｖａｃｙｌ  社製）
・部分アルファ化デンプン：製品名「ＰＣＳ  ＰＣ−１０」（旭化成ケミカルズ（株）製）
・トウモロコシデンプン：製品名「局方トウモロコシデンプン」（松谷化学工業（株）製）
・結晶セルロース：製品名「セオラスＰＨ３０２」（旭化成ケミカルズ（株）製）
・ヒプロメロース２９１０：製品名「ＴＣ−５Ｒ」（信越化学工業（株）製）２０℃における２質量％水溶液の粘度：６．０ｍＰａ・ｓ
・ヒプロメロース２９１０：製品名「ＴＣ−５Ｓ」（信越化学工業（株）製）２０℃における２質量％水溶液の粘度：１５．０ｍＰａ・ｓ
・ヒプロメロース２９０６：製品名「ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ６５ＳＨ」（信越化学工業（株）製）、２０℃における２質量％水溶液の粘度：５０ｍＰａ・ｓ、４００ｍＰａ・ｓ
・ヒプロメロース２２０８：製品名「ＭＥＴＯＬＯＳＥ  ＳＲ  ９０ＳＨ」（信越化学工業（株）製）、２０℃における２質量％水溶液の粘度：１００ｍＰａ・ｓ、４０００ｍＰａ・ｓ
・アルギン酸ナトリウム：製品名「キミカアルギンＩＬ−６」（（株）キミカ製）、２０℃における１質量％水溶液の粘度：５０〜８０ｍＰａ・ｓ
・アルギン酸ナトリウム：製品名「キミカアルギンＩ−３」（（株）キミカ製）、２０℃における１質量％水溶液の粘度：３００〜４００ｍＰａ・ｓ
・アルギン酸ナトリウム：製品名「キミカアルギンＩ−５」（（株）キミカ製）、２０℃における１質量％水溶液の粘度：５００〜６００ｍＰａ・ｓ
・アルギン酸ナトリウム：製品名「キミカアルギンＩ−８」（（株）キミカ製）、２０℃における１質量％水溶液の粘度：８００〜９００ｍＰａ・ｓ
・アルギン酸ナトリウム：製品名「キミカアルギンＩ−Ｓ」（（株）キミカ製）、２０℃における１質量％水溶液の粘度：９５０〜１１００ｍＰａ・ｓ
・アルギン酸ナトリウム：製品名「キミカアルギン（留め型）」（（株）キミカ製）、２０℃における１質量％水溶液の粘度：１５００ｍＰａ・ｓ
なお、ヒプロメロースは、表中に記載の粘度になるようにブレンドして用いた。表中、ヒプロメロースの粘度は２０℃における２質量％水溶液の粘度を表し、アルギン酸ナトリウムの粘度は２０℃における１質量％水溶液の粘度を表す。
【００３８】
＜試験例１＞
アスピリンを２５００ｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを２００ｇと、部分アルファ化デンプンを７００ｇと、結晶セルロースを６００ｇとを混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、製品名「リブラ２、３Ｌ仕様」）で１７０ｍｇ／錠となるよう打錠し、錠剤を製造した。錠剤硬度は、４９．０〜６８．６Ｎとなるよう打錠圧を調整した。臼杵は、直径８．５ｍｍφの２段Ｒ錠（Ｒ１＝３．４ｍｍ、Ｒ２＝１０ｍｍ、ランド＝０．１ｍｍ）を用いた。表１に１錠あたりの各成分の配合量を示す。
【００３９】
得られた錠剤について、Ｂｉｏ  Ｄｉｓ  ＲＲＴ−１０（ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、以下のようにして溶出試験を実施した。評価条件を以下に示す。
・錠剤数：１錠
・試験液Ｉ：ナカライテスク株式会社製、ｐＨ１．２（日局・溶出試験第１液）、５０ｍＬ
・試験液ＩＩ：ナカライテスク株式会社製、ｐＨ６．８（薄めたＭａｃＩｌｖａｉｎｅ試験液）、５０ｍＬ
・試験液温度：３７±０．５℃
・ストローク条件：ストローク長２ｃｍ
・回数：１０回／分
【００４０】
錠剤１錠を試験液Ｉ（ｐＨ１．２）に１時間浸漬させた後、試験液Ｉから取り出し、試験液ＩＩ（ｐＨ６．８）に移して７時間浸漬させ、溶出試験を行った（試験時間の合計：８時間）。
試験開始から１、３、４時間後にそれぞれ試験液を採取し、試験液に溶出したアスピリンの濃度を定量し、以下のようにして溶出率を求め、以下の評価基準にてアスピリンの溶出性を評価した。結果を表１に示す。
なお、試験液Ｉに錠剤を浸漬させた状態は、錠剤が胃中に留まっている状態を再現したものであり、試験液Ｉから試験液ＩＩに錠剤を移して浸漬させた状態は、錠剤が胃から腸へ移行し、腸内に留まっている状態を再現したものである。
【００４１】
（溶出率の算出方法）
１時間後の溶出率（Ｅ１）＝Ｍ１／Ｍ×１００
３時間後の溶出率（Ｅ３）＝Ｅ１＋Ｍ３／Ｍ×１００
４時間後の溶出率（Ｅ４）＝Ｅ３＋Ｍ４／Ｍ×１００
なお、「Ｍ」は、１錠中の（Ａ）成分の量（ｍｇ）である。「Ｍ１」は、試験開始から１時間後に採取した試験液中に溶出した（Ａ）成分の量（ｍｇ）である。「Ｍ３」は、試験開始から３時間後に採取した試験液中に溶出した（Ａ）成分の量（ｍｇ）である。「Ｍ４」は、試験開始から４時間後に採取した試験液中に溶出した（Ａ）成分の量（ｍｇ）である。
【００４２】
（評価基準：１時間後）
○：Ｅ１が１０質量％未満。
×：Ｅ１が１０質量％以上。
（評価基準：３時間後）
◎：Ｅ３が７５質量％以上。
○：Ｅ３が６０質量％以上、７５％未満。
△：Ｅ３が５０質量％以上、６０％未満。
×：Ｅ３が５０質量％未満。
（評価基準：４時間後）
○：Ｅ４が８０質量％以上。
×：Ｅ４が８０質量％未満。
（評価基準：総合評価）
◎：ｐＨ１．２では薬物がほとんど溶出されず、ｐＨ６．８移行後非常に速やかに薬物が溶出された。
○：ｐＨ１．２では薬物がほとんど溶出されず、ｐＨ６．８移行後速やかに薬物が溶出された。
×：ｐＨ１．２での薬物の溶出量が多かったか、あるいは、ｐＨ６．８移行後の薬物の溶出が遅かった。
【００４３】
＜試験例２〜１２、実施例１〜１０、比較例１〜５＞
１錠あたりの配合組成が表１〜４、６、７に示す値となるように各成分の配合量を変更した以外は、試験例１と同様にして錠剤を製造して溶出性を評価した。これらの結果を表１〜４、６、７に示す。
【００４４】
＜実施例１１＞
アスピリン（ＲＨＯＤＩＮＥ３２２０、Ｎｏｖａｃｙｌ社製）５０００ｇとトウモロコシデンプン（局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業（株）製）５６０ｇを混合後、ローラーコンパクターにて乾式造粒を行い、平均粒子径５００〜８００μｍに整粒した薬物層βの粉体を得た。
次いで、アスピリンを２５００ｇと、ヒプロメロース２２０８のブレンド品（２００ｍＰａ・ｓ）を２００ｇと、アルギン酸ナトリウム（キミカアルギンＩ−８、（株）キミカ製）を８００ｇと、トウモロコシデンプン（局方トウモロコシデンプン、松谷化学工業（株）製）を７００ｇとを混合し、薬物層αの粉体を得た。
薬物層αの粉体２１０ｍｇ（１錠あたり）を第１層目に入れ、次いで錠剤の全質量として４８８ｍｇになるよう薬物層βの粉体を第２層目に入れ、試験例１の条件に準じて打錠し、錠剤を製造した。
臼杵は、直径１０．５ｍｍφの２段Ｒ錠（Ｒ１＝４．２ｍｍ、Ｒ２＝１２．０ｍｍ、Ｒ部高さ＝１．７ｍｍ、ランド＝０．１ｍｍ）を使用した。
得られた錠剤を試験例１と同様にして溶出性を評価した。これらの結果を表５に示す。
【００４５】
【表１】
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【００４６】
【表２】
2018154586.tif 000003
【００４７】
【表３】
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【００４８】
【表４】
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【００４９】
【表５】
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【００５０】
【表６】
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【００５１】
【表７】
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【００５２】
（Ｃ）成分を含まない試験例１では、ｐＨ１．２で全量崩壊したため、ｐＨ６．８に移行できなかった。試験例２では、ｐＨ１．２での溶出が速く、ｐＨ６．８の溶出が遅いものであった。試験例３では、ｐＨ１．２での溶出は抑制されているが、ｐＨ６．８移行後も溶出が遅かった。試験例４では、ｐＨ１．２で全量崩壊したため、ｐＨ６．８に移行できなかった。試験例５では、ｐＨ１．２での溶出が速く、ｐＨ６．８での溶出が遅かった。試験例６では、ｐＨ１．２での溶出は抑制されているが、ｐＨ６．８移行後も溶出が遅かった。
（Ｂ）成分を含まない試験例７〜１２では、いずれもｐＨ１．２での溶出性は１０質量％未満であったが、ｐＨ６．８移行後、４時間までに全量が溶出しなかった。
実施例１〜１０では、いずれもｐＨ１．２での溶出が１０質量％未満であり、ｐＨ６．８移行後は、試験開始から４時間以内に錠剤が全量崩壊し、薬物を放出した。実施例１１では、ｐＨ１．２において薬物層βが全量崩壊したが、薬物層αは崩壊せず、ｐＨ６．８移行後、薬物層αが４時間までに崩壊し、薬物を放出した。
２０℃における２％水溶液の粘度が５０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した比較例１及び２では、ｐＨ１．２での溶出が多かった。２０℃における２質量％水溶液の粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ超であるヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用した比較例３では、ｐＨ６．８移行後の溶出性が遅かった。２０℃における１質量％水溶液の粘度が５００ｍＰａ・ｓ未満であるアルギン酸ナトリウムを使用した比較例４及び５では、ｐＨ１．２で全量崩壊したため、ｐＨ６．８に移行できなかった。
以上の結果から、本発明を適用した錠剤は、ｐＨ１．２で溶出が少なく、ｐＨ６．８に移行後短時間で全量崩壊していることから薬物の持続性に優れることが判った。
なお、薬物層βとの積層錠である実施例１１は、ｐＨ１．２で薬物層βが全量崩壊し（そのためｐＨ１．２では薬物層β中に含有するアスピリン相当量が溶出している）、ｐＨ６．８移行後に薬物層αが崩壊した。