(57)【要約】【課題】  安定性の高いデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明のデュロキセチン腸溶性顆粒は、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、が順次積層されることを特徴とする。また、アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイトからなる群から選択される少なくとも1種類の化合物であってもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
不活性コアと、
塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、
アンダーコート層と、
メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、
オーバーコート層と、
が順次積層されるデュロキセチン腸溶性顆粒。
【請求項２】
前記アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイト、からなる群から選択される少なくとも1種類の化合物である請求項１に記載のデュロキセチン腸溶性顆粒。
【請求項３】
前記アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物である請求項２に記載のデュロキセチン腸溶性顆粒。
【請求項４】
前記メタクリル酸共重合体を、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含み、
前記水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物を、前記メタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含む請求項３に記載のデュロキセチン腸溶性顆粒。
【請求項５】
前記アンダーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含まれる請求項４に記載のデュロキセチン腸溶性顆粒。
【請求項６】
カプセルに、請求項１乃至５の何れか１項に記載のデュロキセチン腸溶性顆粒を含むデュロキセチン腸溶性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤に関する。特に、本発明は、安定性を改善したデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸デュロキセチン（（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミン  モノハイドロクロライド）は、うつ病、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、および線維筋痛症の伴う疼痛に効果があるセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である。
【０００３】
塩酸デュロキセチンは胃などの酸性環境下で不安定であることから、現在、遅延放出型腸溶性カプセル剤として、日本イーライリリー株式会社および塩野義製薬株式会社よりサインバルタ（登録商標）カプセル（ＣＹＭＢＡＬＴＡ（登録商標））が販売されている（非特許文献１、特許文献１）。
【０００４】
サインバルタ（登録商標）カプセルは、塩酸デュロキセチンに加えて、胃での放出を抑制するために腸溶性基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどを含んでいる。一方で、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートと塩酸デュロキセチンの反応物由来の分解生成物としてコハク酸アミド体（Ｉｍｐ−Ｈ）が生じ、安定性に懸念があることも知られている（非特許文献１）。また、特許文献２には、塩酸デュロキセチンに加えて、腸溶性基剤としてメタクリル酸共重合体などを含む塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤が開示されている。さらに特許文献２では、腸溶性基剤としてメタクリル酸共重合体を用いた腸溶性層の内側に、コーティング基剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、二酸化チタン、及び酸化鉄を含むＯＰＡＤＲＹ（登録商標）およびヒプロメロースを使用して、塩酸デュロキセチンと腸溶性層の間の相互作用を抑制することによって製剤の安定性を改善している。
【０００５】
これまでにも塩酸デュロキセチンを遅延放出型製剤とするため多くの腸溶性基剤が検討されてきたが、デュロキセチンが多くの腸溶性基剤と反応するため、安定性に問題があることが知られていた。このため腸溶性基剤の選択は難しく、十分な安定性を有する塩酸デュロキセチン遅延放出型製剤は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３７０７８３１号
【特許文献２】特表２００９―５３８３１５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】サインバルタ（登録商標）カプセル  医薬品インタビューフォーム  ２０１５年５月改訂（第８版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このため、本発明は、上述の課題を解決するものであって、安定性の高いデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一実施形態によると、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、が順次積層されるデュロキセチン腸溶性顆粒が提供される。
【００１０】
本発明の一実施形態において、アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイトからなる群から選択される少なくとも1種類の化合物であってもよい。
【００１１】
本発明の一実施形態において、アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物であってもよい。
【００１２】
本発明の一実施形態において、メタクリル酸共重合体を、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含み、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物を、メタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含んでもよい。
【００１３】
本発明の一実施形態において、アンダーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含まれてもよい。
【００１４】
本発明の一実施形態において、カプセルに上記デュロキセチン腸溶性顆粒を含むデュロキセチン腸溶性製剤が提供される。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によると、安定性の高いデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒、デュロキセチン腸溶性製剤、およびその製造方法について詳細に説明する。但し、本発明のデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。ここで本発明のデュロキセチン腸溶性製剤とは、デュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填したものを示す。
【００１７】
メタクリル酸共重合体は、デュロキセチン腸溶性製剤の腸溶性基剤として選択できることが知られているが、原薬層と腸溶性基剤の直接の接触を避けるため、それらの間にアンダーコート層をもうけることで安定性を改善することがよく行われている。本発明者らは、一方で、デュロキセチン腸溶性製剤を高温多湿条件下で保存したときの塩酸デュロキセチンの安定性に、メタクリル酸共重合体が悪影響を及ぼし、安定性への影響はアンダーコート層によっては抑制できないときがあることを見出した。デュロキセチン腸溶性製剤の不純物として塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）が検出されたことから、メタクリル酸共重合体のｐＨが低いことが原因として考えられた。メタクリル酸共重合体のｐＨを中和するため、デュロキセチン腸溶性製剤にアルカリ化剤を加えることを検討した。この結果、デュロキセチン腸溶性製剤を高温多湿条件下で保存したときに塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。
【００１８】
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒は、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、を含むことを特徴とする。
【００１９】
［不活性コア］
顆粒形成の核となる不活性コアは、製薬分野において一般的に使用されているものでよく、例えば、白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１、ＳＵＧＬＥＴＳ）を用いることができる。しかしながらこれに限定されず、不活性コアは塩酸デュロキセチンおよび他の添加剤と相互作用しなければよく、例えば、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、Ｄ−マンニトール球状顆粒などを用いてもよい。
【００２０】
不活性コアの大きさは、特に限定しないが、直径約３５０μｍ〜８５０μｍの範囲が好ましい。またコーティングの均一性及び顆粒の均一性を向上するために、不活性コアの粒度分布は５００μｍ〜７１０μｍの範囲にすることが好ましい。デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたりの不活性コアの含有量は１０．０重量％以上６０．０重量％以下の範囲が好ましい。
【００２１】
［原薬層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の原薬層は、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む。塩酸デュロキセチンは、例えば、デュロキセチン腸溶性製剤１カプセルあたり２２．４ｍｇまたは３３．７ｍｇとなるよう含有してもよいが、これに限定されるものではない。塩酸デュロキセチンは、デュロキセチン腸溶性製剤１カプセルあたり２０〜７０ｍｇの範囲で含有することができる。ここでデュロキセチン腸溶性製剤１カプセルは、デュロキセチン腸溶性顆粒を１００〜３５０ｍｇの範囲で含有することができる。塩酸デュロキセチンは、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり１０．０重量％以上７０．０重量％以下の範囲で含有することができる。
【００２２】
本発明者らがさらに検討した結果、現在、商業的に入手可能なアルカリ化剤の一部は、塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化することが明らかとなった。塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化しない、以下に示す本発明の一実施形態にアルカリ化剤は、本発明に係るデュロキセチン腸溶性製剤の添加剤として好ましい。
【００２３】
一実施形態において、アルカリ化剤は、例えば、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン）、軽質炭酸カルシウム（沈降炭酸カルシウム）、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイトなどを用いることができる。アルカリ化剤は、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を用いることがより好ましい。アルカリ化剤として、例えば、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を用いる場合、後述するメタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含有することができる。水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）は、メタクリル酸共重合体１００重量％当たり１０．０重量％以上８０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）をメタクリル酸共重合体１００重量％当たり５．０重量％以上１００．０重量％以下の範囲で含有することにより、後述する腸溶層におけるメタクリル酸共重合体の含有量に依存したデュロキセチンを含む原薬層のｐＨの低下を抑制することができる。デュロキセチンを含む原薬層を中和することにより、塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができる。
【００２４】
原薬層はさらに、１種類以上の結合剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒において、原薬層は結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）をさらに含む。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり３．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することができる。しかしながらこれに限定されず、結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコールなどを用いることができる。
【００２５】
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の核粒子を含む原薬層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり４０．０重量％以上８０．０重量％以下の範囲で含有することができる。原薬層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり４０．０重量％以上７５．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。
【００２６】
［アンダーコート層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のアンダーコート層は、原薬層を直接被覆する層である。アンダーコート層は、好ましくは、コーティング剤、および1種類以上の賦形剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒においてアンダーコート層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、精製白糖、タルクを含む。しかしながらこれに限定されず、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコールなどを用いることもできる。賦形剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどを用いてもよい。
【００２７】
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のアンダーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含有することができる。アンダーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上２５．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。アンダーコート層をデュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上含有することにより、デュロキセチン腸溶性顆粒の原薬層と後述する腸溶層とを分離することができる。アンダーコート層をデュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり３０．０重量％以下含有することにより、製造が容易になり、製造コストとコーティング時間を抑制することができる。
【００２８】
アンダーコート層中の精製白糖の含有量は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の含有量は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり１．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であってもよい。タルクなどの滑沢剤の含有量は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であってもよい。
【００２９】
［腸溶層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の腸溶層は、腸溶性基剤としてメタクリル酸共重合体を含む。メタクリル酸共重合体は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することができる。メタクリル酸共重合体は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。メタクリル酸共重合体をデュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上２０．０重量％以下の範囲で含有することにより、Ｉｍｐ−Ｈの生成を抑制することができ、小腸における塩酸デュロキセチンの良好な放出特性を得ることができる。メタクリル酸共重合体はｐＨが低いことから、腸溶層におけるメタクリル酸共重合体の含有量に依存したデュロキセチンを含む原薬層のｐＨの低下を抑制するために、原薬層にアルカリ化剤を加える。デュロキセチンを含む原薬層のｐＨを中和することにより、塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができる。
【００３０】
腸溶層はさらに、１種類以上のコーティング剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒において腸溶層は、コーティング剤としてクエン酸トリエチルおよびタルクをさらに含む。しかしながらこれに限定されず、コーティング剤は塩酸デュロキセチンおよび他の添加剤と相互作用しなければよく、例えば、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどを用いてもよい。
【００３１】
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の腸溶層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり３．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含有することができる。腸溶層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり５．０重量％以上３０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。
【００３２】
［オーバーコート層］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のオーバーコート層は、腸溶層を被覆する最外層である。オーバーコート層は、好ましくは、コーティング剤、および1種類以上の賦形剤を適量含んでもよい。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒においてオーバーコート層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、酸化チタン、タルクを含む。しかしながらこれに限定されず、コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリビニルアルコールなどを用いることもできる。賦形剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシムなどを用いてもよい。
【００３３】
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒のオーバーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１５．０重量％以下の範囲で含有することができる。オーバーコート層は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり２．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲で含有することがより好ましい。オーバーコート層中のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）の含有量は、例えば、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり１．０重量％以上１０．０重量％以下の範囲であってもよい。タルクなどの賦形剤の含有量は、デュロキセチン腸溶性顆粒１００重量％あたり０．０１重量％以上０．２重量％以下の範囲であってもよい。
【００３４】
本発明においては、更に、その他の添加剤として、例えば、矯味剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、可塑剤、界面活性剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、防湿剤、抗酸化剤、保存剤（例えば防腐剤など）、緩衝剤などを用いることもできる。
【００３５】
［製造方法］
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の製造方法は、顆粒形成の核となる不活性コアに、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、の４層を連続してコーティングする工程を含む。ここでいう連続とは、少なくとも４層を含み、その順番が入れ替わらないことを示す。したがって、物理的（製造時間、製造場所、製造量、層間など）な連続性はあってもよいし、なくてもよい。
【００３６】
各層は懸濁液または溶液の形態で不活性コアに塗布されることが好ましい。各層は不活性コアにスプレー・コートされることがより好ましい。塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層、アンダーコート層、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層、オーバーコート層の各溶液は、各層の構成成分を、精製水に溶解することによって調製してもよい。
【００３７】
製剤の各層は、当業者に知られている公知の方法によって、溶液又は懸濁液の状態で不活性コアに塗布される。溶液又は懸濁液の塗布は流動層型の被覆装置において行うことができる。各層は、溶液又は懸濁液を不活性コアにスプレーすることによって形成されることが好ましい。
【００３８】
本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒の製造方法は、まず顆粒形成の核となる不活性コアを、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層の溶液または懸濁液でコーティングし、アンダーコート層の溶液または懸濁液でコーティングし、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層の溶液または懸濁液でコーティングし、オーバーコート層の溶液または懸濁液でコーティングする工程を含む。各工程の間では、コーティングした不活性コアを乾燥させる工程を含んでもよい。このような製造方法によって製造されたデュロキセチン腸溶性顆粒は、カプセルに適宜充填されてもよい。
【００３９】
本発明の実施形態に係る、デュロキセチン腸溶性顆粒は、不活性コアと、塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層と、アンダーコート層と、メタクリル酸共重合体を含む腸溶層と、オーバーコート層と、を含むことで、高温多湿条件下で保存時において塩酸デュロキセチンの安定性が向上する。このため安定性の高いデュロキセチン腸溶性製剤を提供することができる。
【００４０】
なお、本発明は上記の実施形態に限られたものではなく、趣旨を逸脱しない範囲で適宜変更することが可能である。
【実施例】
【００４１】
上述した本発明に係るデュロキセチン腸溶性顆粒およびデュロキセチン腸溶性製剤について、具体例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。
【００４２】
（実施例１）
実施例１においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース９０．４ｇを精製水３２４０．０ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン２６９．６ｇ、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）４０．０ｇを分散することで原薬層の懸濁液を得た。この原薬層の懸濁液を、顆粒形成の核となる白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）４８０．０ｇに、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は６５℃であり、出口の空気温度は４０℃であり、フラップは３００ｒｐｍであり、スプレー速度は６．５ｇ/分であった。この原薬層をコーティングした顆粒は、７０℃にて６分間、乾燥させた。
【００４３】
次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２０．８ｇ、精製白糖４０．０ｇを精製水４８０．０ｇに溶解し、タルク８６．４ｇを分散することでアンダーコート層の懸濁液を得た。このアンダーコート層の懸濁液を、上記原薬層をコーティングした顆粒に、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は６０℃であり、出口の空気温度は４５℃であり、フラップは２５０ｒｐｍであり、スプレー速度は３．５ｇ/分であった。このアンダーコート層をコーティングした顆粒は、７０℃にて３分間、乾燥させた。
【００４４】
次に、クエン酸トリエチル２０．０ｇを精製水８００．０ｇに溶解し、タルク１００．０ｇ、メタクリル酸コポリマーＬＤ２００．０ｇ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会）６６６．７ｇ）を分散することで腸溶層の懸濁液を得た。この腸溶層の懸濁液を、上記アンダーコート層をコーティングした顆粒に、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は４５℃であり、出口の空気温度は３５℃であり、フラップは３００ｒｐｍであり、スプレー速度は３．５ｇ/分であった。この腸溶層をコーティングした顆粒は、７０℃にて３分間、乾燥させた。
【００４５】
次に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース６８．０ｇを精製水１４８８．０ｇに溶解し、酸化チタン２０．０ｇ、タルク０．１６ｇを分散することでオーバーコート層の懸濁液を得た。このオーバーコート層の懸濁液を、上記腸溶層をコーティングした顆粒に、容器内で撹拌しながら、０．２ＭＰａの噴霧空気圧にてスプレーした。入口の空気温度は６０℃であり、出口の空気温度は４５℃であり、フラップは３００ｒｐｍであり、スプレー速度は３．５ｇ/分であった。このオーバーコート層をコーティングした顆粒は、６０℃にて３分間、乾燥させることで、デュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。実施例１に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
【００４６】
【表１】
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【００４７】
（実施例２）
実施例２においては、腸溶層のメタクリル酸コポリマーＬＤの量を１７５．２ｇ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会）５８４ｇ）に変更したことを除いては、実施例１と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。実施例２に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
【００４８】
（比較例１）
比較例１においては、原薬層のアルカリ化剤である水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を除いたことを以外は、実施例１と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。比較例１に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
【００４９】
（比較例２）
比較例２においては、腸溶層のメタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会））を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業株式会社製、ＡＱＯＡＴ−ＬＦ）２００ｇに変更したこと以外は、実施例１と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。比較例２に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
【００５０】
（比較例３）
比較例３においては、原薬層のアルカリ化剤である水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）を除いたことを以外は、比較例２と本質的に同じ方法でデュロキセチン腸溶性顆粒を得た。得られたデュロキセチン腸溶性顆粒をカプセルに充填した。比較例３に係るデュロキセチン腸溶性製剤の、１カプセルあたりの構成成分含有量を表１に示す。
【００５１】
（安定性試験）
実施例１、２、比較例１〜３のデュロキセチン腸溶性製剤を、加速条件下（４０℃、７５ＲＨ）で１カ月保存後、ＨＰＬＣを用いてデュロキセチン腸溶性製剤の純度を測定した。ＨＰＬＣによる各種類縁物質含有量の測定結果を表２に示す。
【表２】
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【００５２】
表２の結果から、実施例１および２のデュロキセチン腸溶性製剤では、デュロキセチン腸溶性顆粒にアルカリ化剤を加えることによって、比較例１のデュロキセチン腸溶性製剤で検出された塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（特にＩｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）の生成を抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。比較例２および３のデュロキセチン腸溶性製剤で検出されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート由来のコハク酸アミド体（Ｉｍｐ−Ｈ）の生成は、腸溶性基剤をメタクリル酸コポリマーＬＤ（樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）に変更することで、抑制することができ、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。すなわち、腸溶性基剤としてメタクリル酸コポリマーＬＤ（樋口商会、オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）を用い、アルカリ化剤を加えることによって、デュロキセチン腸溶性製剤の安定性を向上することができた。
【００５３】
以下に、実施形態において説明した本発明に係るデュロキセチン腸溶性製剤に至った各種検討結果を示す。本発明者らは、比較例１において塩酸デュロキセチンの類縁物質である酸化体（Ｉｍｐ−Ｂ，Ｉｍｐ−Ｃ，Ｉｍｐ−Ｄ）が検出されたことから、塩酸デュロキセチンの安定性の低下は、メタクリル酸共重合体のｐＨが低いことが原因である可能性を考えた。デュロキセチンを含む原薬層のｐＨを中和するため、原薬層にアルカリ化剤を加えることを検討した。原薬層に各アルカリ化剤を加えて、塩酸デュロキセチンとの接触試験を行ったところ、いくつかのアルカリ化剤は塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化してしまうことが分かった。
【００５４】
（参考例１）
参考例１においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
【００５５】
（参考例２）
参考例２においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
【００５６】
（参考例３）
参考例３においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび軽質炭酸カルシウム０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
【００５７】
（参考例４）
参考例４においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびケイ酸マグネシウム０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
【００５８】
（参考例５）
参考例５においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび合成ヒドロサルタイト０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを溶解することで原薬層の懸濁液を得た。
【００５９】
（参考例６）
参考例６においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび炭酸水素ナトリウム０．２ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
【００６０】
（参考例７）
参考例７においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび軽質酸化マグネシウム０．３ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
【００６１】
（参考例８）
参考例８においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびアルギニン０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
【００６２】
（参考例９）
参考例９においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび水酸化ナトリウム０．１ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
【００６３】
（参考例１０）
参考例１０においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび水酸化マグネシウム０．３ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
【００６４】
（参考例１１）
参考例１１においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよび炭酸マグネシウム０．３ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
【００６５】
（参考例１２）
参考例１２においては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．１３ｇおよびメグルミン０．５ｇを精製水４０．５ｇに溶解し、これに塩酸デュロキセチン３．３７ｇを加えたところ、原薬層の懸濁液はゲル化した。
【００６６】
（接触試験）参考例１〜１２の塩酸デュロキセチンとアルカリ化剤を含む原薬層の状態を表３に示す。原薬層が液状のものは○、原薬層がゲル状のものは×で示す。
【表３】
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【００６７】
表３の結果から、接触試験を行ったアルカリ化剤のうち、炭酸水素ナトリウム、軽質酸化マグネシウム、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムおよびメグルミンは塩酸デュロキセチンとの相互作用によりゲル化することが明らかとなった。一方、水酸化アルミニウムおよび炭酸水素ナトリウムの共沈物（クムライト）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロサルタイトは、本発明に係るデュロキセチンを含む原薬層のｐＨを中性化するのに好適であることが分かった。