(57)【要約】      （修正有）【課題】カンデサルタンシ、オルメサルタンの中間体を効率よく製造する方法の提供【解決手段】Ｎ−（４−ブロモベンジル）イミダゾール誘導体と、Ｎ−保護−５−フェニルテトラゾール誘導体とを、ルテニウムを含む金属触媒の存在下に、有機酸及び炭酸アルカリ金属塩と反応させることによるＮ−保護サルタンの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2018154611.tif 000035
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、
Ｒ２は、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数２〜７のアシルオキシ基、炭素数２〜７のアラルキルオキシカルボニル基、又はメドキソミルオキシカルボニル基であり、
また、Ｒ２とＲ３とは、それぞれが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく、該ベンゼン環はエステル結合で結合する置換基を有してもよく、
Ｘは、ハロゲン原子である。）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体と、
下記式（２）
【化２】
2018154611.tif 000036
（式中、
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数１〜６のアルコキシ基を３つまで有してもよいフェニル基である。）で示されるＮ−保護テトラゾール誘導体とを反応させて、
下記式（３）
【化３】
2018154611.tif 000037
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示されるＮ−保護サルタン誘導体を製造する方法において、
前記反応を遷移金属触媒、有機酸、および炭酸アルカリ金属塩の存在下で行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体が、
下記式（１ａ）
【化４】
2018154611.tif 000038
（式中、
Ｒ１ａは、炭素数１〜６のアルコキシ基であり、
Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）で示される化合物であり、
前記式（３）で示されるＮ−保護サルタン誘導体が、
下記式（３ａ）
【化５】
2018154611.tif 000039
（式中、
Ｒ１ａ、およびＲ７は、前記式（１ａ）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体が、
下記式（１ｂ）
【化６】
2018154611.tif 000040
（式中、
Ｒ１ｂは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ２ｂは、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３ｂは、炭素数２〜７のアシルオキシ基、炭素数２〜７のアラルキルオキシカルボニル基、又はメドキソミルオキシカルボニル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）で示される化合物であり、
前記式（３）で示されるＮ−保護サルタン誘導体が、
下記式（３ｂ）
【化７】
2018154611.tif 000041
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、前記式（１ｂ）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記有機酸の使用量が、前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体１モルに対して、０．０００１〜１０モルであることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の方法。
【請求項５】
前記遷移金属触媒が、ルテニウムを含む触媒であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の方法。
【請求項６】
下記式（４）
【化８】
2018154611.tif 000042
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるイミダゾール誘導体と、
下記式（５）
【化９】
2018154611.tif 000043
（式中、
Ｘは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｙは、ハロゲン原子である。）で示されるジハロゲン化合物とを、塩基の存在下で反応させて、前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体を製造する方法。
【請求項７】
前記式（４）で示されるイミダゾール誘導体が、
下記式（４ａ）
【化１０】
2018154611.tif 000044
（式中、
Ｒ１ａ、およびＲ７は、前記式（１ａ）におけるものと同義である。）で示される化合物であり、
得られる前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体が、前記式（１ａ）で示される化合物であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（４）で示されるイミダゾール誘導体が、
下記式（４ｂ）
【化１１】
2018154611.tif 000045
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、前記式（１ｂ）におけるものと同義である。）で示される化合物であり、
得られる前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体が、前記式（１ｂ）で示される化合物である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記イミダゾール誘導体と、前記式（５）で示されるジハロゲン化合物とを、
下記式（６）
【化１２】
2018154611.tif 000046
（式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数２〜１２のアルキルオキシアルキル基であり、
ただし、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内、同時に２つ以上の基が水素原子となることはない。）で示される分岐アルコール中で反応させることを特徴とする請求項６〜８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
前記イミダゾール誘導体と、前記式（５）で示されるジハロゲン化合物とを、
下記式（７）
【化１３】
2018154611.tif 000047
（式中、
Ｒ１１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、同一の基であっても、異なる基であってもよい。）で示されるヨウ素触媒の存在下で反応させることを特徴とする請求項６〜９の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬であるカンデサルタンの中間体、およびオルメサルタンの中間体、すなわち、Ｎ−保護サルタン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式で示される構造のカンデサルタンシレキセチルは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として有用である。
【０００３】
【化１】
2018154611.tif 000002
【０００４】
式中、Ｒはテトラゾール−２−イル基であり、Ｒ’はエトキシ基であり、Ｒ’’は７−（シレキセチルオキシカルボニル）基である。
【０００５】
該カンデサルタンシレキセチルは、前記の通り、複雑な構造の化合物であり、様々な方法で合成が検討されている（特許文献１〜３、非特許文献１〜２参照）。特許文献１〜３、および非特許文献１〜２においては、ビフェニル誘導体を用いて合成を行っている。これらの方法によれば、反応を簡潔化できるという反面、分子量が大きく高価なビフェニル誘導体を比較的初期の工程で使用することから、カンデサルタンシレキセチルのコストが高くなったり、反応を進行させるに際し、様々な制御が必要であったり、副生物が生じ易いといった点で改善の余地があった。
【０００６】
これに対して、特許文献４には、以下の方法が示されている（式中、Ｐｈはフェニル基を指す。）。
【０００７】
【化２】
2018154611.tif 000003
【０００８】
上記反応においては、ブチルリチウムとトリメトキシボランとを反応させボロン酸を準備し、該ボロン酸とパラジウム触媒の存在下で反応を進めている。
【０００９】
カンデサルタンシレキセチルのような複雑な化合物においては、数多くの工程を経て合成されるため、当該各工程の品質、コストが最終生成物に大きく影響する。そのため、特許文献４に記載の方法においては、純度の高い中間体が得られるが、該ボラン酸を準備するため、非常にコストのかかる方法であり、改善の余地があった。
【００１０】
一方、下記式
【００１１】
【化３】
2018154611.tif 000004
【００１２】
で示されるオルメサルタンメドキソミルにおいても、従来技術においては、ビフェニル化合物を原料として使用する反応が主であった（例えば、特許文献５、６参照）。しかしながら、特許文献５においては、反応工程の比較的初期の段階で、分子量が大きく高価なビフェニル化合物を使用するため、最終的に得られるオルメサルタンメドキソミルのコストが高くなったり、反応を進行させるに際し、様々な制御が必要であったり、副生物が生じ易いといった点で改善の余地があった。また、特許文献６には、反応工程の比較的後期の段階でビフェニル基を導入する方法が記載されているが、この方法においても、ボロン酸を準備し、該ボロン酸とパラジウム触媒の存在下で反応を進めているため、非常にコストのかかる方法であり、改善の余地があった。
【００１３】
すなわち、カンデサルタン、およびオルメサルタンにおいても、従来方法より、より簡便で低コストの製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特許２５１４２８２号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／０１５１３４号パンフレット
【特許文献３】中華人民共和国公開第１０１３２３６１０号
【特許文献４】ＤＥ１０２００４０６０６９９
【特許文献５】国際公開第２００６／０２９０５６号パンフレット
【特許文献６】米国公開  ＵＳ２００８／００７６９３２号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，３６，２１８２−２１９５
【非特許文献２】ＡＣＳ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ２０１４，４（１１）４０４７−４０５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、本発明の目的は、ボロン酸のような高価な触媒等を使用しなくても、カンデサルタンの中間体、およびオルメサルタンの中間体を製造できる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、特定の触媒の組み合わせにより、簡単は方法でＮ−保護カンデサルタン誘導体、およびＮ−保護オルメサルタン誘導体（以下、まとめて単に「Ｎ−保護サルタン誘導体」）を製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。下記に詳述に説明するが、本発明の方法においては助触媒として有機酸を使用する。本発明において、有機酸を使用することは、ビフェニル化反応を円滑に進行させるため不可欠である。また、通常、有機酸のような酸は、テトラゾールの保護基（例えば、トリチル基など）を脱保護化する可能性があり、該保護基を有する化合物の反応には使用し難いものである。しかしながら、本発明においては、有機酸を系内でアルカリ金属塩へと変化させるものと考えられるが、脱保護化を抑制した状態で反応を進めることができる。
【００１８】
すなわち、本発明は、以下の態様をとることができる。
［１］下記式（１）
【００１９】
【化４】
2018154611.tif 000005
【００２０】
（式中、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、
Ｒ２は、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数２〜７のアシルオキシ基、炭素数２〜７のアラルキルオキシカルボニル基、又はメドキソミルオキシカルボニル基であり、
また、Ｒ２とＲ３とは、それぞれが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく、該ベンゼン環はエステル結合で結合する置換基を有してもよく、
Ｘは、ハロゲン原子である。）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体（以下、単に「ハロゲン化イミダゾール誘導体」とする場合もある。）と、
下記式（２）
【００２１】
【化５】
2018154611.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、
ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数１〜６のアルコキシ基を３つまで有してもよいフェニル基である。）で示されるＮ−保護テトラゾール誘導体（以下、単に「Ｎ−保護テトラゾール誘導体」とする場合もある。）とを反応させて、
下記式（３）
【００２３】
【化６】
2018154611.tif 000007
【００２４】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示されるＮ−保護サルタン誘導体（以下、単に「Ｎ−保護サルタン誘導体」とする場合もある）を製造する方法において、
前記反応を遷移金属触媒、有機酸、および炭酸アルカリ金属塩の存在下で行うことを特徴とする方法である。
【００２５】
［２］前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体が、
下記式（１ａ）
【００２６】
【化７】
2018154611.tif 000008
【００２７】
（式中、
Ｒ１ａは、炭素数１〜６のアルコキシ基であり、
Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）で示される化合物（以下、単に「式（１ａ）の化合物」とする場合もある。）であり、
前記式（３）で示されるＮ−保護サルタン誘導体が、
下記式（３ａ）
【００２８】
【化８】
2018154611.tif 000009
【００２９】
（式中、
Ｒ１ａ、およびＲ７は、前記式（１ａ）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物（以下、単に「式（３ａ）の化合物」とする場合もある。）であることがこのましい。この式（３ａ）の化合物は、カンデサルタンの中間体に該当する。
【００３０】
［３］前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体が、
下記式（１ｂ）
【００３１】
【化９】
2018154611.tif 000010
【００３２】
（式中、
Ｒ１ｂは、炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ２ｂは、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３ｂは、炭素数２〜７のアシルオキシ基、炭素数２〜７のアラルキルオキシカルボキニル基、又はメドキソミルオキシカルボニル基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）で示される化合物（以下、単に「式（１ｂ）の化合物」とする場合もある。）であり、
前記式（３）で示されるＮ−保護サルタン誘導体が、
下記式（３ｂ）
【００３３】
【化１０】
2018154611.tif 000011
【００３４】
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、前記式（１ｂ）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物（以下、単に「式（３ｂ）の化合物」とする場合もある。）であることが好ましい。この式（３ｂ）の化合物は、オルメサルタンの中間体に該当する。
【００３５】
［４］前記有機酸の使用量が、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体１モルに対して、０．０００１〜１０モルであること。
【００３６】
［５］前記遷移金属触媒が、ルテニウムを含む触媒であること。
【００３７】
また、本発明は、以下の方法で製造する、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体の製造方法を含む。
【００３８】
［６］下記式（４）
【００３９】
【化１１】
2018154611.tif 000012
【００４０】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるイミダゾール誘導体（以下、単に「イミダゾール誘導体」とする場合もある。）と、
下記式（５）
【００４１】
【化１２】
2018154611.tif 000013
【００４２】
（式中、
Ｘは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｙは、ハロゲン原子である。）で示されるジハロゲン化合物（以下、単に「ジハロゲン化合物」とする場合もある。）とを、塩基の存在下で反応させて、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体を製造する方法である。この発明によれば、［１］の原料となる前記ハロゲン化イミダゾール誘導体の結晶を、数少ない工程で、高い純度で得ることができる。
【００４３】
［７］前記イミダゾール誘導体が、
下記式（４ａ）
【００４４】
【化１３】
2018154611.tif 000014
【００４５】
（式中、
Ｒ１ａ、およびＲ７は、前記式（１ａ）におけるものと同義である。）で示される化合物（以下、単に「式（４ａ）の化合物」とする場合もある。）であり、
得られる前記ハロゲン化イミダゾール誘導体が、前記式（１ａ）の化合物である［６］に記載の方法。
【００４６】
［８］前記イミダゾール誘導体が、
下記式（４ｂ）
【００４７】
【化１４】
2018154611.tif 000015
【００４８】
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、前記式（１ｂ）におけるものと同義である。）で示される化合物（以下、単に「式（４ｂ）の化合物」とする場合もある。）であり、
得られる前記ハロゲン化イミダゾール誘導体が、前記式（１ｂ）の化合物である［６］に記載の方法。
【００４９】
［９］前記イミダゾール誘導体と、前記ジハロゲン化合物とを、
下記式（６）
【００５０】
【化１５】
2018154611.tif 000016
【００５１】
（式中、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数２〜１２のアルキルオキシアルキル基であり、
ただし、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内、同時に２つ以上の基が水素原子となることはない。）で示される分岐アルコール（以下、単に「分岐アルコール」とする場合もある。）中で反応させる方法。この分岐アルコールを使用することにより、上記ジハロゲン化合物と反応したエーテル化合物の副生を抑制できる。また、この分岐アルコール中で反応を行うことにより、特に、［７］の発明において、ハロゲン化イミダゾール誘導体の異性体の副生を抑制することができる。
【００５２】
［１０］前記イミダゾール誘導体と、前記ジハロゲン化合物とを、
下記式（７）
【００５３】
【化１６】
2018154611.tif 000017
【００５４】
（式中、
Ｒ１１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、同一の基であっても、異なる基であってもよい。）で示されるヨウ素触媒の存在下で反応させることを特徴とする方法。こうすることにより、反応時間を短くすることができる。
【発明の効果】
【００５５】
本発明によれば、原薬として有用なカンデサルタン（シレキセチル）の中間体、およびオルメサルタン（メドキソミル）の中間体（Ｎ−保護サルタン誘導体）を効率よく安価で製造できる。また、該Ｎ−保護デサルタン誘導体の原料であるハロゲン化イミダゾール誘導体を本発明の方法で製造すれば、高純度の該ハロゲン化イミダゾール誘導体を高収率で得ることができる。
【００５６】
その結果、本発明を利用することにより、安価な製造方法でカンデサルタン（シレキセチル）、およびオルメサルタン（メドキソミル）を高収率・高純度であることができる。以上のことから、本発明は、工業的利用価値が高い。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体と、前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体とを反応させて、前記Ｎ−保護サルタン誘導体を製造する方法において、前記反応を遷移金属触媒、有機酸、および炭酸アルカリ金属塩の存在下で行うことを特徴とする方法である。以下、順を追って説明する。
【００５８】
（ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体）
本発明においては、下記式（１）
下記式（１）
【００５９】
【化１７】
2018154611.tif 000018
【００６０】
で示されるハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体を原料化合物として使用する。
【００６１】
前記式中、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、
Ｒ２は、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基であり、
Ｒ３は、炭素数２〜７のアシルオキシ基、炭素数２〜７のアラルキルオキシカルボニル基、又はメドキソミルオキシカルボニル基であり、
また、Ｒ２とＲ３とは、それぞれが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく、該ベンゼン環はエステル結合で結合する置換基を有してもよく、
Ｘは、ハロゲン原子である。
【００６２】
前記ハロゲン化イミダゾール誘導体において、
下記式（１ａ）
【００６３】
【化１８】
2018154611.tif 000019
【００６４】
で示される化合物を原料化合物とした場合には、得られるＮ−保護サルタン誘導体は、カンデサルタンの中間体となる。
【００６５】
前記式（１ａ）中、
Ｒ１ａは、炭素数１〜６のアルコキシ基である。特に好ましくはエトキシ基である。
【００６６】
Ｒ７は、炭素数１〜６のアルキル基、シレキセチル基、又はメドキソミル基である。特に好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、又はシレキセチル基である。
【００６７】
Ｘは、前記式（１）におけるものと同義であり、ハロゲン原子である。特に好ましくは臭素原子である。
【００６８】
また、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体において、
下記式（１ｂ）
【００６９】
【化１９】
2018154611.tif 000020
【００７０】
で示される化合物を原料化合物とした場合には、得られるＮ−保護サルタン誘導体は、オルメサルタンの中間体となる。
【００７１】
前記式（１ｂ）中、
Ｒ１ｂは、炭素数１〜６のアルキル基である。特に好ましくはプロピル基である。
【００７２】
Ｒ２ｂは、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基である。特に好ましくは１，１−ジメチルヒドロキシメチル基である。
【００７３】
Ｒ３ｂは、炭素数２〜７のアシルオキシ基、炭素数２〜７のアラルキルオキシカルボニル基、又はメドキソミルオキシカルボニル基である。特に好ましくは、炭素数３〜５のアシルオキシ基、又はメドキソミルオキシカルボニル基である。
【００７４】
Ｘは、前記式（１）におけるものと同義であり、ハロゲン原子である。特に好ましくは臭素原子である。
【００７５】
前記ハロゲン化イミダゾール誘導体は、公知の化合物であり、公知の方法で製造することができる。ただし、該ハロゲン化イミダゾール誘導体を少ない工程で製造し、しかも高効率で高純度のものを得るためには、以下の方法で製造することが好ましい。
【００７６】
（ハロゲン化イミダゾール誘導体の製造方法）
＜ハロゲン化イミダゾール誘導体の原料化合物＞
本発明において、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体は、下記式（４）で示されるイミダゾール誘導体と下記式（５）で示されるジハロゲン化合物とを反応させて製造することが好ましい。すなわち、
前記ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体は、下記式（４）
【００７７】
【化２０】
2018154611.tif 000021
【００７８】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるイミダゾール誘導体と、
下記式（５）
【００７９】
【化２１】
2018154611.tif 000022
【００８０】
（式中、
Ｘは、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｙは、ハロゲン原子である。）で示されるジハロゲン化合物とを、塩基の存在下で反応させて製造することが好ましい。
【００８１】
前記ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体の原料化合物である前記イミダゾール誘導体は、公知の化合物であり、公知の方法で製造することができる。また、前記ジハロゲン化合物も、このベンズイミダゾール誘導体は、公知の化合物であり、公知の方法で製造することができる。
【００８２】
前記ジハロゲン化合物の使用量は、特に制限されるものではない。後処理工程等を容易とするためには、前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、ジハロゲン化合物を０．８０〜２．０モル使用することが好ましく、１．０〜１．２モル使用することがより好ましい。
【００８３】
なお、前記イミダゾール誘導体として、式（４ａ）の化合物、又は式（４ｂ）の化合物を使用した場合であっても、前記ジハロゲン化合物の好適な使用量は、前記の通りである。
【００８４】
＜ハロゲン化イミダゾール誘導体の好適な製造；塩基＞
前記イミダゾール誘導体と前記ジハロゲン化合物との反応は、塩基の存在下で実施する。塩基の存在下とするためには、反応系内に塩基を添加することにより達成することができる。
【００８５】
使用する塩基としては、無機塩基、例えばアルカリ金属を含む無機塩基、有機塩基等が何ら制限なく使用できる。具体的には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等のアルカリ金属を含む塩基、
ピリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ-ジメチルアニリン、キノリンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基は、単独で使用することもできるし、複数のものを使用することもできる。
【００８６】
中でも、反応性、入手のし易さ、後工程の処理のし易さ等を考慮すると、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩を使用することが好ましい。この中でも、高収率で目的とするハロゲン化イミダゾール誘導体を得るためには、炭酸カリウムを使用することが好ましい。
【００８７】
また、塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、反応性、および後工程における処理のし易さ等を考慮すると前記イミダゾール誘導体１モルに対して、０．５〜〜１０モルとすることが好ましく、１．０〜〜５．０モルとすることがさらに好ましい。なお、前記塩基の使用量は、複数種類の塩基を使用した場合には、その合計モル数を基準とする。
【００８８】
なお、前記イミダゾール誘導体として、式（４ａ）の化合物、又は式（４ｂ）の化合物を使用した場合であっても、好適な塩基の種類・使用量は、前記の通りである。
【００８９】
＜ハロゲン化イミダゾール誘導体の好適な製造；その他の触媒＞
また、この反応において、反応時間を短くするためには、前記塩基に加えて、さらに反応系内に、下記式（７）
【００９０】
【化２２】
2018154611.tif 000023
【００９１】
（式中、
Ｒ１１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、同一の基であっても、異なる基であってもよい。）で示されるヨウ素触媒を反応系内に存在させることが好ましい。なお、当然のことであるが、前記式（７）において、Ｉはヨウ素原子、Ｎは窒素原子を指す。
【００９２】
このようなヨウ素触媒の中でも、入手のし易さ等を考慮すると、テトラメチルアンモニウムアイオダイド、テトラエチルアンモニウムアイオダイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド、ベンジルトリメチルアンモニウムアイオダイド等を使用することが好ましい。これらヨウ素触媒は、単独で使用することもできるし、複数のものを使用することもできる。この中でも、反応性、および後工程における処理のし易さ、コスト等を考慮すると、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイドを使用することが好ましい。
【００９３】
前記ヨウ素触媒を使用する場合には、該ヨウ素触媒の使用量は、反応性、および後工程における処理のし易さ等を考慮すると前記ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．００１〜１．０モルとすることが好ましく、０．０１〜０．１モルとすることがさらに好ましい。なお、前記ヨウ素触媒の使用量は、複数種類のヨウ素触媒を使用した場合には、その合計モル数を基準とする。
【００９４】
なお、前記イミダゾール誘導体として、式（４ａ）の化合物、又は式（４ｂ）の化合物を使用した場合であっても、好適なヨウ素触媒の種類・使用量は、前記の通りである。
【００９５】
＜ハロゲン化イミダゾール誘導体の好適な製造方法；第一反応溶媒＞
本発明においては、製造するハロゲン化イミダゾール誘導体（前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物）によって、最適な反応溶媒が異なる（以下、ハロゲン化イミダゾール誘導体を製造する際に使用する反応溶媒を、単に「第一反応溶媒」とする場合もある。）。すなわち、前記式（４ａ）の化合物、又は前記式（４ｂ）の化合物を原料化合物とした場合で最適な第一反応溶媒が異なる。次に、原料化合物の違いによる第一反応溶媒の違いについて説明する。
【００９６】
＜式（１ａ）化合物の製造；式（４ａ）の化合物を原料とした場合の第一反応溶媒＞
本発明において、以下の反応を行う場合には、第一反応溶媒は、前記分岐アルコールを含む反応溶媒を使用することが好ましい。
【００９７】
【化２３】
2018154611.tif 000024
【００９８】
前記式（４ａ）の化合物（原料化合物であるイミダゾール誘導体）において、Ｒ１ａ、およびＲ７は、前記式（１ａ）におけるものと同義である。
【００９９】
＜式（１ａ）化合物の製造；式（４ａ）の化合物を原料とした場合の第一反応溶媒＞
（分岐アルコール）
本発明において、前記式（１ａ）の化合物を製造するに際し、第一反応溶媒は、下記式（６）
【０１００】
【化２４】
2018154611.tif 000025
【０１０１】
で示される分岐アルコールを含む反応溶媒を使用することが好ましい。
【０１０２】
前記式中、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数２〜１２のアルキルオキシアルキル基であり、
ただし、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内、同時に２つ以上の基が水素原子となることはない基である。すなわち、言い換えれば、前記式（６）で示される分岐アルコールは、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数２〜１２のアルキルオキシアルキル基から選ばれる基を少なくとも１つ有する２級、又は３級アルコールである。
【０１０３】
これらの中でも、得られるハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体の収率、純度、後処理のし易さ等を考慮すると、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の水素原子以外の基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−ブトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等が好ましい。
【０１０４】
以上の分岐アルコールの中でも、特に好ましくは、具体的には、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、１−ブトキシ−２−プロパノールが挙げられる。
【０１０５】
以上に説明した分岐アルコールであれば、前記ジハロゲン化合物と該分岐アルコールとの反応物であるエーテル副生物の副生量を抑制できる。これは、該ジハロゲン化合物と該分岐アルコールとの反応性が低く、エーテル副生物の副生が抑制できることが理由と考えられる。例えば、メタノール、エタノールのような直鎖状のアルコールを使用した場合には、前記ジハロゲン化合物のハロゲン原子と直鎖状のアルコールとが反応してエーテル副生物が多く生成する傾向にある。
【０１０６】
また、反応条件を調整すれば、前記分岐アルコールを含む第一反応溶媒中であれば、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体（式（１ａ）の化合物）の異性体の副生も抑制できる。式（４ａ）の化合物を原料化合物とした場合、前記のエーテル副生物の他、目的としていないもう一方の窒素原子に、ジハロゲン化合物が反応した異性体を生じる場合がある。第一反応溶媒に分岐アルコールを使用することで、この異性体の生成を抑制できる。この理由は明らかではないが、以下のように推定している。すなわち、前記イミダゾール誘導体（式（１ａ）の化合物）における反応させたい一方の窒素原子に、前記分岐アルコールが水素結合等により作用し、その結果、該窒素原子に塩基が作用し易くなり、高い選択性で目的とする前記ハロゲン化イミダゾール誘導体（式（４ａ）の化合物）が得られるものと推定している。この効果は、反応温度が比較的低い場合（室温付近、例えば、反応温度１０〜３０℃である場合）に顕著に発揮される。
【０１０７】
＜式（１ａ）化合物の製造；式（４ａ）の化合物を原料とした場合の第一反応溶媒＞
（その他の極性溶媒）
前記ハロゲン化イミダゾール誘導体（式（１ａ）の化合物）の製造において、第一反応溶媒は、反応系内に不可避的に混入される溶媒を除き、全量が前記分岐アルコールであってもよい。ただし、反応時間を短くするためには、第一反応溶媒は、該分岐アルコールを除く、極性溶媒を含むこともできる。
【０１０８】
前記ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体の製造において、分岐アルコールと併用して使用する極性溶媒は、誘電率が好ましくは２０以上、さらに好ましくは３０以上となる極性溶媒であることが好ましい。誘電率の上限は、特に制限されるものではないが、１００である。該極性溶媒は、非プロトン性極性溶媒であってもよいし、ヘテロ原子を含む極性溶媒であってもよい。中でも窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子のようなヘテロ原子を含む極性溶媒を使用することが好ましい。好適な極性溶媒を具体的に例示すれば、アセトニトリル（誘電率３７）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（誘電率３８）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（誘電率３８）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（誘電率３２．２）、ジメチルスルホキシド（誘電率４７）が挙げられる。さらに、極性溶媒を使用する場合において、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択性を維持し、反応時間を短くし、さらには、後処理を容易にするためには、前記極性溶媒の中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを使用することが好ましい。
【０１０９】
これら極性溶媒は、単独で使用することもできるし、複数のものを混合して使用することもできる。
【０１１０】
＜式（１ａ）化合物の製造；式（４ａ）の化合物を原料とした場合の第一反応溶媒＞
（第一反応溶媒；分岐アルコールと極性溶媒との配合割合）
第一反応溶媒として、極性溶媒を使用する場合には、エーテル副生物の発生を抑制し、高い選択性を維持するためには、分岐アルコールを１ｍｌとしたとき、極性溶媒を０．０１ｍｌ以上１ｍｌとすることが好ましく、０．０５〜０．５ｍｌとすることがより好ましく、０．１〜０．３ｍｌとすることがさらに好ましい。なお、複数種類の極性溶媒を使用する場合は、該複数種類の極性溶媒の合計量を基準とすればよい。
【０１１１】
＜式（１ｂ）化合物の製造；式（４ｂ）の化合物を原料とした場合の第一反応溶媒＞
次に、前記式（４ｂ）の化合物を使用して、前記式（１ｂ）の化合物を製造する場合の好適な第一反応溶媒について説明する。
【０１１２】
【化２５】
2018154611.tif 000026
【０１１３】
前記式（４ｂ）の化合物（原料化合物であるイミダゾール誘導体）において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは、前記式（１ｂ）におけるものと同義である。
【０１１４】
前記反応で使用する第一反応溶媒は、極性溶媒を使用することが好ましい。ただし、前記の通り、式（５）で示されるジハロゲン化合物とエーテル副生物を作り易い、メタノール、エタノール等の直鎖状アルコールは含まない方が好ましい。そのため、第一反応溶媒として好適に使用できる溶媒としては、前記分岐アルコール、前記その他の極性溶媒が挙げられる。中でも、非プロトン性極性溶媒であってもよいし、ヘテロ原子を含む極性溶媒（ただし、アルコールは除く）であってもよい。これら極性溶媒は、単独で使用することもできるし、複数のものを混合して使用することもできる。
【０１１５】
中でも窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子のようなヘテロ原子を含む極性溶媒（ただし、アルコールを除く）を使用することが好ましい。前記式（４ｂ）の化合物を使用した場合には、前記式（４ａ）の化合物を使用した場合とは異なり、前記式（１ｂ）の化合物の異性体は生じ難い。そのため、反応時間をより短くするためには、窒素原子、硫黄原子、又は酸素原子のようなヘテロ原子を含む極性溶媒（ただし、アルコールを除く）を使用することが特に好ましい。具体的には、特に好適な極性溶媒として、アセトニトリル（誘電率３７）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（誘電率３８）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（誘電率３８）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（誘電率３２．２）、ジメチルスルホキシド（誘電率４７）が挙げられる。さらに、極性溶媒を使用する場合において、エーテル副生物の発生を抑制し、反応時間をより短くし、さらには、後処理を容易にするためには、前記極性溶媒の中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドを使用することが好ましい。
【０１１６】
＜ハロゲン化イミダゾール誘導体の好適な製造方法；第一反応溶媒＞
（第一反応溶媒の使用量）
本発明においては、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物を製造する場合の第一反応溶媒の使用量は、特に変わるものではなく、同じ量を使用することができる。
【０１１７】
前記第一反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、反応系内で十分に前記イミダゾール誘導体（式（４ａ）又は式（４ｂ）の化合物）と前記ジハロゲン化合物とが接触できる量を使用すればよい。具体的には、前記イミダゾール誘導体１ｇに対して、第一反応溶媒が０．５〜１００ｍｌとなる量を使用することが好ましく、１〜２０ｍｌとなる量を使用することがさらに好ましい。なお、この量は、２３℃における反応溶媒の量である。また、第一反応溶媒が前記極性溶媒を含む場合には、前記第一反応溶媒の量は、前記分岐アルコールと極性溶媒との合計量を基準とすればよい。
【０１１８】
＜ハロゲン化イミダゾール誘導体の好適な製造方法；その他の反応条件）
前記ハロゲン化イミダゾール誘導体（前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物）の製造においては、前記式（４ａ）の化合物、又は前記式（４ｂ）の化合物の何れかを原料化合物として使用した場合であっても、塩基の存在下、前記イミダゾール誘導体（前記式（４ａ）の化合物、又は前記式（４ｂ）の化合物）と前記ジハロゲン化合物とを前記第一反応溶媒中で接触させればよい。そのため、前記第一反応溶媒中で、塩基、前記イミダゾール誘導体、前記ジハロゲン化合物を攪拌混合することが好ましい。以下に説明するその他の反応条件は、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物の両方の製造に適用できる。
【０１１９】
前記ハロゲン化イミダゾール誘導体の製造において、反応系内に各成分を導入する手順は特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて第一反応溶媒で希釈した塩基、必要に応じて使用される前記ヨウ素触媒、前記イミダゾール誘導体、および前記ジハロゲン化合物を同時に反応系内に導入しながら攪拌混合することができる。また、必要に応じて第一反応溶媒で希釈した一方の原料化合物を反応系内に先に導入して攪拌混合しておき、必要に応じて第一反応溶媒で希釈した他方の原料化合物を該反応系内に添加する方法を採用することもできる。他方の原料化合物を反応系内に添加する場合において、塩基、および必要に応じて使用されるヨウ素触媒は、予め一方の原料化合物と共に反応系内に先に導入しておくこともできるし、他方の原料化合物を添加するのと同時に反応系内に添加することもできるし、他方の原料化合物を添加した後、別途、反応系内に添加することもできる。
【０１２０】
前記ハロゲン化イミダゾール誘導体の製造において、反応温度は、特に制限されるものではなく、エーテル副生物の副生を抑制し、高い選択率を維持し、純度の高いハロゲン化イミダゾール誘導体を高い収率で得るためには、−３０〜１５０℃とすることが好ましい。中でも、エーテル副生物の副生をより抑止し、より高い選択性、より高い収率とするためには、反応温度は０〜１００℃とすることが好ましく、５〜７０℃とすることがより好ましく、１０〜６０℃とすることがさらに好ましい。また、エーテル副生物の副生を抑止し、高い選択性を維持しつつ、反応時間を短くし、収率をより高めるためには、４０〜６０℃とすることが特に好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、原料化合物の消費状態、生成するハロゲン化イミダゾール誘導体の量を確認しながら適宜決定すればよい。具体的には、０．５〜７２時間で十分である。
【０１２１】
その他、反応系内の雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下でも実施することができる。また、反応系内の圧力も、特に制限されるものではなく、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの状態で実施してもよい。
【０１２２】
（ハロゲン化イミダゾール誘導体の取り出し、精製）
以上の方法に従い反応を行うことにより、前記式（１）で示されるハロゲン化イミダゾール誘導体を製造できる。前記式（４ａ）の化合物を使用した場合には、前記式（１ａ）の化合物を製造することができ、前記式（４ｂ）の化合物を使用した場合には、前記式（１ｂ）の化合物を製造できる。
【０１２３】
以上の方法は、例えば、前記特許文献４に記載されている方法よりも、少ない工程で該ハロゲン化イミダゾール誘導体を製造できる。該ハロゲン化イミダゾール誘導体を反応系内から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法が採用できる。例えば、貧溶媒となる水を系内に加えて結晶化させる方法、溶媒による抽出、洗浄、あるいは反応溶媒を留去した後、得られた固形分を再結晶する方法等が採用できる。また、得られたハロゲン化イミダゾール誘導体をスラリー精製、再結晶、カラム精製等により、純度を高めることができる。
【０１２４】
以上が一方の原料となるハロゲン化イミダゾール誘導体を製造する好適な方法である。次に、もう一方の原料であるＮ−保護テトラゾール誘導体について説明する。
【０１２５】
（Ｎ−保護テトラゾール誘導体）
本発明においては、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体と、下記式（２）
【０１２６】
【化２６】
2018154611.tif 000027
【０１２７】
で示されるＮ−保護テトラゾール誘導体とを反応させる。
【０１２８】
前記式中Ｒ４は、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基であり、ｎは、０〜３の整数であり、
Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は炭素数１〜６のアルキル基あるいは炭素数１〜６のアルコキシ基を３つまで有してもよいフェニル基である。中でも、前記Ｎ−保護テトラゾール保護基自体の生産性を考慮すると、ｎが０〜２であり、Ｒ５、およびＲ６は、水素原子であることが好ましい。
【０１２９】
前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体は、公知の化合物であり、公知の方法で製造することができる。
【０１３０】
本発明において、前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体の使用量は、特に制限されるものではないが、後処理等を考慮すると、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体を１モルとしたとき、０．７０〜２．０モルとすることが好ましく、０．８０〜１．２モルとすることがより好ましい。この好適な使用量は、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物を使用した場合でも同じである。
【０１３１】
本発明においては、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体と前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体とを、遷移金属触媒、有機酸、および炭酸アルカリ金属塩の存在下で反応させる。次に、これら触媒について説明する。
【０１３２】
（遷移金属触媒）
本発明において、使用する遷移金属触媒としては、ロジウム、白金、パラジウム、ルテニウム、イリジウム、銅、鉄、コバルト等の遷移金属を含む公知の触媒を使用することができる。具体的には、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、パラジウムブラック（０）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０）、パラジウム炭素等のパラジウム系触媒、塩化ルテニウム（ＩＩＩ），塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）ポリマー、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジクロロ（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー、ジピバロイルオキシ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）等のルテニウム系触媒を挙げることができる。この中でも、より製造コストを低減するためには、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマーを含む触媒（ルテニウム系触媒）を使用することが好ましい。
【０１３３】
これら遷移金属触媒は、市販のものを使用することができる。
【０１３４】
本発明において、遷移金属触媒の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、金属単位で０．０００５〜０．２モル使用することが好ましく、０．００１〜０．１モル使用することがさらに好ましい。
【０１３５】
前記の好適な遷移金属触媒の種類、および使用量は、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物を使用した場合でも同じである。
【０１３６】
（有機酸）
本発明においては、有機酸を使用することを最大の特徴とする。有機酸を使用することにより、特許文献４、６に記載されているようなボロン酸を使用しなくても反応が進行する。その結果、安価な方法でＮ−保護サルタン誘導体を製造することができる。酸は前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体の保護基を脱保護する可能性があるため、通常であれば、このような反応には使用し難い。本発明においては、後述する炭酸アルカリ金属塩が系内に存在することから、有機酸がアルカリ金属塩となるためと考えられるが、脱保護反応を抑制しつつ、反応を進行できることを本発明者等は見出した。比較例で示すが、有機酸を使用しない場合には、反応が進行しない。
【０１３７】
本発明において、有機酸とは、カルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、リン酸誘導体等を挙げることができる。具体的には、酢酸、ピバリン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、メシチレンカルボン酸、Ｎ−アセチルグリシン、Ｎ−アセチルバリン等のカルボン酸誘導体；
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸等のスルホン酸誘導体；
ジフェニルリン酸、ジエチルリン酸、ビス（２−エチル−ｎ−ヘキシル）リン酸等のリン酸誘導体を使用することができる。これら有機酸は、単独で使用することもできるし、複数種類のものを使用することもできる。これらの中でも、後処理のし易さ、副生物の抑制効果、反応収率等を考慮すると酢酸、ピバリン酸、アダマンタンカルボン酸、メシチレンカルボン酸、Ｎ−アセチルバリン、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン酸、ビス（２−エチル−ｎ−ヘキシル）リン酸等の有機酸を使用することが好ましい。
【０１３８】
これら有機酸は、市販のものを使用することができる。
【０１３９】
本発明において、有機酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体１モルに対して、０．０００１〜１．０モル使用することが好ましく、０．００１〜０．１モル使用することがさらに好ましい。この範囲であれば、脱保護反応をより効率よく抑制できる。なお、複数種類の有機酸を使用する場合には、該使用量は複数の有機酸の合計量が基準となる。
【０１４０】
前記の好適な有機酸の種類、および使用量は、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物を使用した場合でも同じである。
【０１４１】
（炭酸アルカリ金属塩）
本発明において、炭酸アルカリ金属塩は、具体的には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、重層、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ルビジウムが挙げられる。これら炭酸アルカリ金属塩は、単独で使用することもできるし、複数種類のものを使用することもできる。炭酸アルカリ金属塩を使用することにより、反応系内に水等が生成しないため、不純物となる副生物の生成を抑制できる。これらの炭酸アルカリ金属塩の中でも、反応収率、コスト等を考慮すると、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを使用することが好ましい。
【０１４２】
これら炭酸アルカリ金属塩は、市販のものを使用することができる。
【０１４３】
本発明において、炭酸アルカリ金属塩の使用量は、特に制限されるものではないが、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体１モルに対して、反応収率を高くするためには、０．５〜１０モル使用することが好ましく、１．０〜５モル使用することがさらに好ましい。なお、複数種類の有機酸を使用する場合には、該使用量は複数の有機酸の合計量が基準となる。この量であれば、有機酸による脱保護反応を抑制しつつ、反応を進行させることが容易となる。
【０１４４】
前記の好適な炭酸アルカリ金属塩の種類、および使用量は、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物を使用した場合でも同じである。
【０１４５】
（Ｎ−保護サルタン誘導体の製造条件）
本発明において、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体と前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体との反応は、前記遷移金属触媒、前記有機酸、および前記炭酸アルカリ金属塩の存在下（触媒成分等の存在下）で実施する。該触媒成分等の存在下とするためには、反応系内に該触媒成分等を導入することにより達成することができる。
【０１４６】
本発明においては、前記遷移金属触媒、前記有機酸、および前記炭酸アルカリ金属塩の存在下、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体と前記Ｎ−保護テトラゾールの誘導体とを接触させればよい。そのため、該反応においては、第二反応溶媒中で実施することが好ましい。そして、該第二反応溶媒中で、前記触媒成分等、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体、前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体を攪拌混合することが好ましい。
【０１４７】
使用する第二反応溶媒としては、触媒成分等を失活させず、原料である前記ハロゲン化イミダゾール誘導体、および前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体を溶解できるものであれば、特に制限なく使用できる。具体的には、トルエン、キシレン、シクロペンチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどを使用できる。これら第二反応溶媒は、単独で使用することもできるし、複数種類ものを使用することもできる。
【０１４８】
前記第二反応溶媒の使用量は、触媒成分等を失活させず、原料である前記ハロゲン化イミダゾール誘導体、および前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体等を十分に攪拌混合できる量であれば、特に制限されるものではない。通常であれば、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体１ｇに対して、０．５０〜１００ｍｌ使用することが好ましく、１．０〜２０ｍｌ使用することが好ましい。なお、この量は、２３℃における第二反応溶媒の量である。また、第二反応溶媒が複数の溶媒を含む場合には、前記第二反応溶媒の量は、合計量を基準とすればよい。
【０１４９】
なお、前記の好適な第二反応溶媒の種類、および使用量は、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物を使用した場合でも同じである。
【０１５０】
本発明において、反応系内に各成分を導入する手順は特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて第二反応溶媒で希釈した触媒成分等、必要に応じて第二反応溶媒で希釈した前記ハロゲン化イミダゾール誘導体、および前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体を同時に反応系内に導入しながら攪拌混合することができる。また、必要に応じて第二反応溶媒で希釈した一方の原料を反応系内に先に導入して攪拌混合しておき、必要に応じて第二反応溶媒で希釈した他方の原料を該反応系内に添加する方法を採用することもできる。他方の原料を反応系内に添加する場合において、触媒成分等は、予め一方の原料と共に反応系内に先に導入しておくこともできるし、他方の原料を添加するのと同時に反応系内に添加することもできるし、他方の原料を添加した後、別途、反応系内に添加することもできる。また、触媒成分等、前記ハロゲン化イミダゾール誘導体、および前記Ｎ−保護テトラゾール誘導体を先に反応系内に入れておき、後から第二反応溶媒を反応系内に導入して反応を開始することもできる。
【０１５１】
本発明において、反応温度は、特に制限されるものではなく、副生物の生成を抑制するためには、５〜２２０℃とすることが好ましい。中でも、より高い収率とするためには、反応温度は１０〜１８０℃とすることが好ましく、２０〜１５０℃とすることがより好ましく、７０〜１５０℃とすることがさらに好ましい。反応時間も、特に制限されるものではなく、原料の消費状態、生成するＮ−保護カンデサルタン誘導体の量を確認しながら適宜決定すればよい。具体的には、０．５〜７２時間で十分である。
【０１５２】
その他、反応系内の雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下の何れの雰囲気下でも実施することができる。中でも、窒素ガスのような不活性ガス雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応系内の圧力も、特に制限されるものではなく、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの状態で実施してもよい。
【０１５３】
なお、前記の好適な反応系内への導入の仕方、反応温度、反応時間、反応の雰囲気下、圧力についても、前記式（１ａ）の化合物、又は前記式（１ｂ）の化合物を使用した場合でも同じである。
【０１５４】
（Ｎ−保護カンデサルタン誘導体の取り出し、精製）
以上の方法に従い反応を行うことにより、下記式（３）
【０１５５】
【化２７】
2018154611.tif 000028
【０１５６】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示されるＮ−保護サルタン誘導体を製造できる。
【０１５７】
前記式（１ａ）の化合物（ハロゲン化イミダゾール誘導体）を使用した場合には、下記式（３ａ）
【０１５８】
【化２８】
2018154611.tif 000029
【０１５９】
（式中、
Ｒ１ａ、およびＲ７は、前記式（１ａ）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物を製造できる。この式（３ａ）の化合物は、カンデサルタンの中間体となる。
【０１６０】
また、  前記式（１ｂ）の化合物（ハロゲン化イミダゾール誘導体）を使用した場合には、下記式（３ｂ）
【０１６１】
【化２９】
2018154611.tif 000030
【０１６２】
（式中、
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、およびＲ３ｂは、前記式（１ｂ）におけるものと同義であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｎは、前記式（２）におけるものと同義である。）で示される化合物を製造できる。この式（３ａ）の化合物は、オルメサルタンの中間体となる。
【０１６３】
該Ｎ−保護サルタン誘導体（前記式（３ａ）、（３ｂ）の化合物）を反応系内から取り出す方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法が採用できる。例えば、貧溶媒となる水を系内に加えて結晶化させる方法、溶媒による抽出、洗浄、あるいは反応溶媒を留去した後、得られた固形分を再結晶する方法等が採用できる。また、得られたＮ−保護サルタン誘導体をスラリー精製、再結晶、カラム精製等により、純度を高めることができる。
【実施例】
【０１６４】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１６５】
実施例１（原料（ハロゲン化イミダゾール誘導体（式（１ａ）の化合物））の製造）
下記式で示される反応を行った。
【０１６６】
【化３０】
2018154611.tif 000031
【０１６７】
ナスフラスコに２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ：「イミダゾール誘導体（式（４ａ）の化合物）」）、炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０．８ｍｍｏｌ：「塩基」）、および、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ：第一反応溶媒／分岐アルコール）を入れて室温で５分攪拌した。この反応液に、４−ブロモベンジルブロミド（１２ｇ、４７．９ｍｍｏｌ：「ジハロゲン化合物」）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムアイオダイド（０．８３９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ：「ヨウ素触媒」）を加えた。４５℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）加えて、水（１００ｍＬ）で３回洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾過、減圧濃縮することにより１−（４−ブロモベンジル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（「ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体」）を固体として１７．１ｇ（４４．０ｍｍｏｌ、収率９８％）得た。このものを酢酸エチルで再結晶し、目的物（「ハロゲン化ベンズイミダゾール誘導体」）の純品１２．８ｇ（収率７２％）得た。分析結果は以下の通りであった。
Ｍｐ（融点）１２１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）２９７８，１７１６，１５５３，１４３４，１２６３，１１３２，１０４０，７４４  ｃｍ−１。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），δ３．７６（ｓ，３Ｈ），δ４．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），δ５．５８（ｓ，２Ｈ），δ６．８４−７．７４（ｍ，７Ｈ）。
【０１６８】
実施例２（Ｎ−保護サルタン誘導体（式（３ａ）の化合物）の製造）
下記式で示される反応を行った。
【０１６９】
【化３１】
2018154611.tif 000032
【０１７０】
３口ナスフラスコに、１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（０．９５ｇ、４ｍｍｏｌ：「Ｎ−保護テトラゾール誘導体」）、実施例１で得られた１−（４−ブロモベンジル）−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１．７１ｇ、４．４ｍｍｏｌ：「ハロゲン化イミダゾール誘導体」（式（１ａ）の化合物））、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ：「遷移金属触媒」）、メシチレンカルボン酸（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ：「有機酸」）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ：「炭酸アルカリ金属塩」）を入れた。その後、系内を減圧した後、窒素を系内に導入する操作を５回繰り返し、系内を窒素雰囲気下とした。
【０１７１】
窒素雰囲気のまま１，４−ジオキサン（４ｍＬ：「第二反応溶媒」）をシリンジで加えた。そのまま窒素雰囲気下で攪拌しながら外温を１２０℃にして反応液を２４時間還流させた（反応温度は還流温度とした。）。得られた反応液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより固体の２−エトキシ−１−［［２’−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸メチルエステル（「Ｎ−保護サルタン誘導体」（式（３ａ）の化合物））を１．１４ｇ（収率５２％）得た。分析結果は以下の通りであった。
Ｍｐ  １４６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）１７１９、１６１５ｃｍ−１。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６３（ｍ、２Ｈ），７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ、１Ｈ），７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２３（ｍ、４Ｈ），６．９９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ），６．７１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ、２Ｈ），３．７６（ｓ、３Ｈ），１．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
比較例１
上記実施例２において、メシチレンカルボン酸を加えず反応したところ目的物は生成しなかった。
【０１７３】
実施例３（原料（ハロゲン化イミダゾール誘導体（式（１ｂ）の化合物））の製造）
下記式で示される反応を行った。
【０１７４】
【化３２】
2018154611.tif 000033
【０１７５】
ナスフラスコに、５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−３H-イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ；イミダゾール誘導体（式（４ｂ）の化合物））、４−ブロモベンジルブロミド（１０．８ｇ、４３ｍｍｏｌ；ジハロゲン化合物）、および炭酸カリウム（７．１ｇ、５１．６ｍｍｏｌ；塩基）の混合物にジメチルアセトアミド（４０ｍｌ；第一反応溶媒（ＤＭＡ））を加えて４８時間撹拌した。反応後、反応液に水（１２０ｍL）加えて撹拌した。析出した結晶を濾過後、酢酸エチルから再結晶して３−（４−ブロモベンジル）−５−（１−ヒドロキシー１−メチルエチル）−２−プロピル−３H−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（ハロゲン化イミダゾール誘導体（式（１ｂ）の化合物））を８ｇ（収率４７％）得た。分析結果は以下の通りであった。
Ｍｐ  ８６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３７７、２９６８、１６６７ｃｍ−１。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ），６．７８−７．００（ｍ、２Ｈ），５．７１（ｓ、１Ｈ），５．３９（ｓ、２Ｈ），４．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ），１．６９（ｑｔ、Ｊ＝７．８、７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ），０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７６】
実施例４（Ｎ−保護サルタン誘導体（式（３ｂ）の化合物）の製造）
下記式で示される反応を行った。
【０１７７】
【化３３】
2018154611.tif 000034
【０１７８】
３口ナスフラスコに、１−ベンジル−５−フェニル−１H―テトラゾール（０．９５ｇ、４ｍｍｏｌ：「Ｎ−保護テトラゾール誘導体」）、実施例３で得た３−（４−ブロモベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−３H-イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１．７４ｇ、４．３ｍｍｏｌ：「ハロゲン化イミダゾール誘導体」（式（１ｂ）の化合物））、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ：「遷移金属触媒」）、メシチレンカルボン酸（０．２０ｇ、１．２ｍｍｏｌ：「有機酸」）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ：「炭酸アルカリ金属塩」）を入れた。その後、系内を減圧した後、窒素を系内に導入する操作を５回繰り返し、系内を窒素雰囲気下とした。
【０１７９】
窒素雰囲気のまま１，４−ジオキサン（４ｍＬ：「第二反応溶媒」）をシリンジで加えた。そのまま窒素雰囲気下で攪拌しながら外温を１２０℃にして反応液を１０時間還流させた（反応温度は還流温度とした。）。得られた反応液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより固体の目的物（「Ｎ−保護サルタン誘導体」（式（３ｂ）の化合物））を１．０５ｇ（収率４６％）得た。分析結果は以下の通りであった。
Ｍｐ  ８８−９１℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４１６，２９６７，１７０２ｃｍ−１。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ７．０８−７．６４（ｍ，７Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ．Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。