(57)【要約】      （修正有）【課題】がん治療のための化合物及び組成物の提供。【解決手段】式（I）で表される白金（ＩＶ）錯体またはその医薬的に許容される塩。2018141000.tif 000071（式中、Ｘ及びＹは、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され、Ｒ１、２は、それぞれＣｌ、又は、Ｒ１、２が一緒にオキサレートを形成し、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル等、Ｒ４、５は、それぞれＨであるか、又は、一緒にシクロへキシル環を構成し、Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル等、Ｒ６は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、アジリジン基等を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018141000.tif 000061
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣｌであるか、または、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し；
Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ６は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体の官能基との反応に適切な反応基であって、ここで、Ｒ６は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、アジリジン基、アセチレン基、または以下の基：
【化２】
2018141000.tif 000062
のいずれかから選択され；
ここで、Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルであって、そこで、前記活性ジスルフィド基、前記ビニルカルボニル基、前記ビニルアセチレン基、前記アジリジン基、前記アセチレン基は任意に置換されていてもよい、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ６と前記官能基の間の結合が、インビボで行われる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６と前記官能基の間の結合が、投与に先立ってインビボで行われる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記タンパク質がアルブミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がマレイミド基であって、前記化合物が式ＩＩ：
【化３】
2018141000.tif 000063
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が式ＩＩａ：
【化４】
2018141000.tif 000064
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が式ＩＩｂ：
【化５】
2018141000.tif 000065
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれＣｌである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がアルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がメチルまたはエチルである、請求項１から１０に記載の化合物。
【請求項１２】
【化６】
2018141000.tif 000066
2018141000.tif 000067
から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
小細胞肺がん、非小細胞肺がん、及び扁平上皮肺がんを含めた肺がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮頚がん、腎臓がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、白血病、中枢神経系のがん、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃がん、直腸がん、大腸のがん、小腸のがん、食道がん、子宮がん、頭頸部がん、子宮体がん、眼のがん、甲状腺がん、精巣がん、胆管がん、肝臓がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ
ｃａｎｃｅｒ）、下垂体がん、リンパ腫、脳がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、髄膜腫、髄芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞がん、非上皮性悪性腫瘍、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、並びに線維肉腫から選択されるがんの治療方法であって、治療有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
小細胞肺がん、非小細胞肺がん、及び扁平上皮肺がんを含めた肺がん、乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮頚がん、腎臓がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、白血病、中枢神経系のがん、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃がん、直腸がん、大腸のがん、小腸のがん、食道がん、子宮がん、頭頸部がん、子宮体がん、眼のがん、甲状腺がん、精巣がん、胆管がん、肝臓がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ
ｃａｎｃｅｒ）、下垂体がん、リンパ腫、脳がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、髄膜腫、髄芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞がん、非上皮性悪性腫瘍、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、並びに線維肉腫から選択されるがんの治療方法であって、治療有効量の請求項１３に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
細胞増殖の阻害方法であって、前記細胞を有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１７】
前記細胞ががん細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
腫瘍増殖速度、腫瘍サイズ、または腫瘍体積の抑制方法であって、前記腫瘍を有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１９】
対象における腫瘍への白金の供給方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２０】
対象におけるがんの治療方法であって：
ａ．ＫＲＡＳ変異を有するとして特定されている対象であって、がんを有するか、またはがんを発症する危険性のある対象を特定し；
ｂ．前記対象を請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物で処理することを含む、前記方法。
【請求項２１】
対象における腫瘍体積の縮小方法であって：
ａ．前記対象がＫＲＡＳ変異を有するかどうかを決定し；
ｂ．前記対象がＫＲＡＳ変異を有する場合、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物で前記対象を処理することを含む、前記方法。
【請求項２２】
前記対象が、少なくとも１つのＫＲＡＳ変異型を発現する細胞を含む腫瘍を有する、請求項２０から２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象の前記腫瘍が、ＫＲＡＳ変異の存在について分析される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
非腫瘍組織がＫＲＡＳ変異の存在について分析される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記非腫瘍組織が血漿ＤＮＡである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＫＲＡＳ変異がホモ接合性である、請求項２０から２２に記載の方法。
【請求項２７】
【化７】
2018141000.tif 000068
の合成方法であって：
ａ．シスプラチンから
【化８】
2018141000.tif 000069
を合成し；
ｂ．６‐マレイミドヘキサン酸及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）から
【化９】
2018141000.tif 000070
を合成し；
ｃ．化合物１’及び化合物２’から化合物８を合成することを含む、前記方法。
【請求項２８】
さらに、化合物８を沈殿で精製することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記方法が、化合物２’を精製してＤＰＰＡ及び任意のＤＰＰＡ副産物を除去することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
化合物１’が、イソプロパノール（ＩＰＡ）及びメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で洗浄される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法が、いかなるクロマトグラフィーも凍結乾燥工程も含まない、請求項２７から３０に記載の方法。
【請求項３２】
化合物８の純度が少なくとも約９５％である、請求項２７から３１に記載の方法。
【請求項３３】
化合物８の収率が少なくとも約８５％及び約０．１から約１ｋｇの間である、請求項２７から３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年６月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／０１５，７１４号、発明の名称「Ｍｏｎｏｍａｌｅｉｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、２０１４年８月６日に出願された米国仮特許出願第６２／０３４，１２４号、発明の名称「Ｍｏｎｏｍａｌｅｉｍｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、２０１４年８月８日に出願された米国仮特許出願第６２／０３５，１２６号、発明の名称「Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、２０１４年８月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／０３５，７３９号、発明の名称「Ｎｏｖｅｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、及び２０１５年４月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／１５０，０４５号、発明の名称「Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」の優先権を主張する。これらの内容は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、白金系化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
白金系の薬剤は、最も有効な、かつ広く用いられている抗がん剤の１つである。シスプラチンは、数少ないＦＤＡが認可した白金系のがんの化学療法薬の１つである。シスプラチンは、多くの固形腫瘍、特に精巣がん及び卵巣がんに対して有効であるが、その毒性作用並びにこの薬剤に対する一部の腫瘍の潜在的及び獲得耐性のため、その臨床用途は限定されている。
【０００４】
これらの制約を克服するため、毒性が低く、シスプラチン耐性腫瘍でより強力な活性を有する白金アナログが開発及び試験された結果、米国でカルボプラチン及びオキサリプラチンが認可された。例えば、カルボプラチンは、腎毒性が低いという利点を有するが、シスプラチンとの交差耐性が、他のシスプラチンで治療可能な疾患におけるその用途を限定している。
【０００５】
オキサリプラチンは、しかしながら、シスプラチンとは異なる抗がん薬効範囲を示す。これは、シスプラチンとカルボプラチンが本質的に不活性な進行結腸直腸がんに対する５‐フルオロウラシル／ロイコボリンと併せた一次または二次治療として承認された。これらの白金薬剤は、酸化状態が２＋の白金（Ｐｔ（ＩＩ））を有し、経口では有効でない。
【０００６】
酸化状態が４＋の白金錯体（Ｐｔ（ＩＶ）錯体）は、いくつかの利点をもたらす。白金（ＩＶ）錯体は、酸化状態が４＋では実質的に不活性であるが、白金（ＩＩ）状態への還元で活性化する。従って、Ｐｔ（ＩＶ）錯体は、腫瘍細胞で活性化されるＰｔ（ＩＩ）薬剤のプロドラッグを構成する。また、Ｐｔ（ＩＶ）錯体の２つの追加の配位部位（アキシアル部位）を修飾し、該錯体の薬物速度論的特性を変えることもできる。
【０００７】
該２つのアキシアル部位及び４つのエクアトリアル部位は、アミノ基、水酸基、またはチオール基と反応可能な反応基を含むことができ、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンドと複合体を形成できる。該白金（ＩＶ）錯体の複合体化は、投与の前に行うことも、インビボで行うこともできる。該白金（ＩＶ）錯体に対する該複合体化の利点としては、循環時間の増加、すなわち、標的器官または標的細胞集団への供給の改良が挙げられる。
【０００８】
本開示に示される反応基の包含は、腫瘍細胞におけるＰｔ濃度を増加させうるとともに、場合によっては、本明細書に記載の疾患または状態の治療における有効性を増加させうる。場合によっては、本開示のＰｔ（ＩＶ）錯体は、長期毒性が低い可能性がある。
【発明の概要】
【０００９】
本開示は、例えば、がん細胞の増殖を減少、阻止、もしくは阻害するため、またはがん細胞死を誘導するための組成物に関する。
該組成物は、白金（ＩＶ）化合物を含むことができる。様々な実施形態では、該白金（ＩＶ）化合物は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体上の官能基との反応に適した反応基を含む。かかる化合物は、本明細書ではＰｔ（ＩＶ）Ｍと呼ぶ。該反応基は、マイケル受容体及び／またはアルキル化官能基でありうる。例えば、マイケル受容体は、白金と該マイケル受容体及び／またはアルキル化官能基及び／またはアルキル化官能基の間のリンカーによって導入されうる。様々な実施形態では、白金の該アキシアル部位の１つもしくは両方はそれぞれ、１つ以上のマイケル受容体及び／またはアルキル化官能基を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2018141000.tif 000002
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣｌであるか、または、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し；
Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【００１２】
Ｒ６は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体の官能基との反応に適切な反応基であって、ここで、Ｒ６は以下の基：
【００１３】
【化２】
2018141000.tif 000003
のいずれかから選択され；
ここで、Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである。該反応基は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基、またはアセチレン基でもよい。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【００１４】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物を含む組成物及び本明細書に記載の化合物または組成物の使用方法も提供する。様々な実施形態では、本開示の方法は、細胞死の増加または細胞増殖の減少が有効な疾患の予防または治療に有用である。例えば、本開示の方法は、がん細胞死の増加またはがん細胞増殖の減少に用いることができる。がん細胞死の増加またはがん増殖の減少は、例えば、体外で（インビトロ）または体内で（インビボ）生じうる。
【００１５】
本開示の特定の実施形態では、疾患の治療もしくは予防薬剤としての、及び／または、例えば、疾患の治療で用いるかかる薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用もまた提供する。いくつかの実施形態は、薬剤として用いる本明細書に記載の化合物の使用を提供する。特定の実施形態では、本開示は、疾患の治療用、例えば、がんの治療用の本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。特定の実施形態では、本開示は、腫瘍細胞が１つ以上のＫＲＡＳ変異を発現する腫瘍の治療用の本明細書に記載の化合物または組成物を提供する。
【００１６】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物の新規な合成及び精製法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】２種の対照薬、溶媒、または本開示の３種のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図２】２種の対照薬、溶媒、または本開示の３種のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図３】２種の対照薬、溶媒、または本開示の２種のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図４】２種の対照薬、溶媒、または本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図５】２種の対照薬、溶媒、または本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のヌードマウス異種移植片におけるＣａｌｕ−６腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図６】２種の対照薬、溶媒、または本開示の２種のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のヌードマウス異種移植片におけるＡ２７８０腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図７】２種の対照薬、溶媒、または本開示の２種のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のヌードマウス異種移植片におけるＣａｌｕ−６腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図８】白金（ＩＶ）を本開示の８種の例示化合物及び２種の対照化合物の形で担がんヌードマウスに静脈内投与した場合の腫瘍における白金レベルを示すグラフである。
【図９】本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍの保持時間を示す液体クロマトグラフィー−誘導結合プラズマ質量分析法（ＬＣ−ＩＣＰＭＳ）のクロマトグラムである。
【図１０】本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍの市販のアルブミンとの培養産物の保持時間を示すＬＣ−ＩＣＰＭＳのクロマトグラムである。
【図１１】図１１Ａは、本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍのラット血清との培養産物の保持時間を示すＬＣ−ＩＣＰＭＳのクロマトグラムである。図１１Ｂは、アルブミンのトリプシンペプチドＴ３との本開示のＰｔ（ＩＶ）ＭのＬＣ  ＭＳ／ＭＳ分析である。
【図１２】マウスが対照薬、溶媒、または本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のＫＲＡＳ変異型Ｃａｌｕ−６腫瘍の増殖曲線を示すグラフである。
【図１３】ＫＲＡＳ変異型細胞及びＫＲＡＳ  ＷＴ細胞におけるインビトロでのアルブミンの取り込みを示すグラフである。
【図１４】ＫＲＡＳ変異型細胞及びＫＲＡＳ  ＷＴ細胞におけるインビトロでの蛍光標識アルブミンの取り込みを示す。
【図１５】マウスが対照薬、溶媒、または本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のＫＲＡＳ野生型ＢｘＰＣ−３膵臓がんモデルの増殖曲線を示すグラフである。
【図１６】マウスが対照薬、溶媒、または本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍを投与された場合のＫＲＡＳ変異型Ｍｉａｐａｃａ−２膵臓がんモデルの増殖曲線を示すグラフである。
【図１７】シスプラチン、オキサリプラチン、ビスマレイミド化合物、及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物のＴＧＩ％を示す。
【図１８】肺がんモデルＮＣＩ−Ｈ４６０における、血漿及び腫瘍中でのＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の単回投与による白金の蓄積を示す。
【図１９】肺がんモデルＮＣＩ−Ｈ５２０における、血漿及び腫瘍中でのＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の２回投与による白金の蓄積及びＤＮＡの白金化（ｐｌａｔｉｎａｔｉｏｎ）を示す。
【図２０】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物で処理された卵巣がんモデルＡ２７８０における腫瘍体積を比較している。
【図２１】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物で処理された卵巣がんモデルＡ２７８０における試験後の白金レベルを示す。
【図２２】肺がんモデルＮＣＩ−Ｈ５２０における、シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の３２日間の複数回投与後の腫瘍体積を比較している。
【図２３】肺がんモデルＮＣＩ−Ｈ５２０における、シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の３２日間の複数回投与後の白金レベルを示す。
【図２４】ＮＣＩ−Ｈ５２０試験１０日目の細胞の脱分化画像を示す。
【図２５】ＮＣＩ−Ｈ５２０試験１０日目のＴＵＮＥＬアポトーシス画像を示す。
【図２６】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理後１００時間までの期間にわたるラットでの白金濃度を示す。
【図２７】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理後４００時間までの期間にわたるイヌでの白金濃度を示す。
【図２８】Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物での処理後のＲＢＣ分配及びタンパク質分配を示す。
【図２９】直接注入、またはアルブミンに予め結合させたＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物で処理されたラットの血漿における白金濃度を示す。
【図３０】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物で処理されたＭＸ−１乳がんモデルの腫瘍における平均腫瘍体積及び白金レベルを示す。
【図３１】シスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物で処理後の腎障害の血液マーカーのレベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本出願人らは、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体上の官能基との反応に適切な反応基を有するＰｔ（ＩＶ）化合物が、細胞増殖及び腫瘍増殖の有効な阻害剤であることを発見した。かかる化合物を本明細書ではＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物と呼ぶ。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍと、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、またはリガンドのいずれかに存在する官能基との反応で得られる生成物を、本明細書ではＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体と呼ぶ。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「リガンド」は、所与の標的細胞集団と関連する受容体または他の受容部分に、特異的に結合もしくは反応的に関連する、または複合化する任意の分子を含む。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「反応基」は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体上の官能基と反応しうる該Ｐｔ（ＩＶ）化合物の官能基を指す。タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体上の官能基とは、アミノ基、水酸基、またはチオール基でよい。
【００２１】
反応基の限定されない例としては、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基、またはアセチレン基が挙げられる。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。該反応基はまた：
【００２２】
【化３】
2018141000.tif 000004
のいずれかでもよく、ここで、Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物と、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体とのインビボでの反応で得られる。すなわち、該反応基と該官能基間の結合は、インビボで生じる。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、体外での投与の前に、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物と、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体との反応で得られる。すなわち、該反応基と該官能基間の結合は、生体内投与の前に行われる。
【００２５】
該タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体は、その内容が参照することによって全体として本明細書に組み込まれるＷｉｌｌｎｅｒら（ＢＭＳ）のＥＰ０５５４７０８に開示されているリガンドのいずれかでよい。例えば、該タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体は、非免疫反応性、例えば、限定されないが、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来増殖因子、ＩＬ−２、ＩＬ−６、腫瘍増殖因子（「ＴＧＦ」）、例えば、ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリン並びにインスリン様成長因子Ｉ及びＩＩでよい。非ペプチドリガンドとしては、例えば、ステロイド、炭水化物及びレクチンを挙げてもよい。該タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体はまた、非免疫反応性、例えば、限定されないが、抗原認識免疫グロブリン（「抗体」とも呼ばれる）、またはその抗原認識フラグメントでもよい。該免疫グロブリンは、腫瘍関連抗原を認識可能な免疫グロブリンでよい。用いられる「免疫グロブリン」とは、任意の認識された免疫グロブリンのクラスまたはサブクラス、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、またはＩｇＥを指すことができる。該免疫グロブリンは、任意の種、例えば、ヒト、マウス、またはウサギ起源由来でよい。さらに、該免疫グロブリンは、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、二官能性、またはハイブリッドでよい。
【００２６】
いくつかの実施形態では、該タンパク質はアルブミンまたはその誘導体／アナログ／模倣体である。いくつかの実施形態では、該人工的に作り出されたタンパク質は、組み換えアルブミン（ｒアルブミン）、例えば、その内容が参照することによって全体として本明細書に組み込まれるＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ）のＵＳ２００９０２８０５３４に開示されている組み換えアルブミンでよい。
【００２７】
該反応基は、マイケル受容体及び／またはアルキル化官能基でよい。いくつかの実施形態では、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、マレイミド基及び／またはその誘導体を含む。
本明細書で用いられる「マイケル受容体」とは、α，β‐不飽和求電子試薬、例えば、限定されないが、α，β‐不飽和カルボニル誘導体またはα，β‐不飽和ニトリルを指し：「求電子試薬」とは、電子対を受容できることを意味し；「α，β‐不飽和求電子試薬」とは、限定されないが、α，β‐不飽和カルボニル誘導体、α，β‐不飽和ニトリル、α，β‐不飽和スルホン、または、限定されないが、ニトロ基等の強電子吸引基で置換された他のビニル誘導体を含む化合物のクラスを意味し；「α，β‐不飽和カルボニル誘導体」とは、限定されないが、α，β‐不飽和ケトン、キノンもしくはその誘導体、α，β‐不飽和アルデヒド、α，β‐不飽和カルボン酸誘導体、例えば、限定されないが、エステル、アミド、置換アミド、またはマレイミドもしくはその誘導体を含む化合物のクラスを意味する。
【００２８】
該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の特徴は、腫瘍増殖の阻害、例えば、減速または停止における効果を維持しつつ、有機体に対する毒性が比較的低いことである。本明細書で用いられる「毒性」とは、物質または組成物が、細胞、組織有機体または細胞環境に対して有害もしくは有毒になる能力を指す。低毒性とは、物質または組成物が、細胞、組織有機体または細胞環境に対して有害もしくは有毒になる能力の低下を指す。かかる低下または低毒性は、一般的な基準に対して、処理に対して、または非処理に対して相対的でよい。
【００２９】
毒性は、さらに、対象の体重減少に相対的に測定されてもよく、体重の１５％を超える、２０％を超える、または３０％を超える減少は、毒性を示す。毒性の他の指標はまた、例えば患者の不活発及び全身けん怠感を含む症状を指標として測定してもよい。好中球減少や血小板減少もまた、毒性の指標になりうる。
【００３０】
毒性の薬理学的指標としては、ＡＳＴ／ＡＬＴレベルの上昇、神経毒性、腎障害、胃腸障害等が挙げられる。
さらに、いくつかの実施形態では、かかるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、複数種類の腫瘍で、サイズ（重量、表面積、もしくは体積）の正味の値として測定されようと、経時割合として測定されようと、腫瘍増殖の阻害に有効である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、腫瘍のサイズは、６０％以上低減される。いくつかの実施形態では、腫瘍のサイズは、重量、面積、及び／または体積を尺度として、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも１００％低減される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＣＩＳＴ（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ）基準を用いて本発明の化合物の固形腫瘍への効果を特徴づける。腫瘍計測のガイドラインは、更新され、２００９年１月にＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  （ＥＪＣ）（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，ら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：  ４５  （２００９）  ２２８-２４７）に掲載された。その内容は、参照することによって全体が本明細書に組み込まれる。ＲＥＣＩＳＴ指標のいずれかを用いて、限定されないが、応答、評価、及び測定基準を含めた本発明の化合物の腫瘍への効果を特徴づけてもよい。
【００３３】
いくつかの実施形態では、無増悪生存期間及び全生存期間を用いて本発明の化合物の固形腫瘍への効果を特徴づける。
意外にも、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の相対的なインビトロ細胞増殖阻害能は、それらの相対的な腫瘍増殖阻害能を予測するものではないこと、すなわち、それらの相対的な腫瘍増殖阻害能は、それらの相対的なインビトロ細胞増殖阻害能より大きいことが見出された。
【００３４】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の有効な供給は、アルブミン等のタンパク質への該化合物の共有結合に関連しうる。アルブミンへの結合は、急速なクリアランスを防止し、白金の安定かつ不活性型を腫瘍部位に供給する。該化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位で切断され、活性白金化合物、例えば、Ｐｔ（ＩＩ）化合物を生成しうる。アルブミンによるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の輸送は、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２及びＢｘＰＣ−３細胞株で研究されている（Ｃｏｍｍｉｓｓｏら，  Ｎａｔｕｒｅ，  ｖｏｌ．４９７：６３３−６３７  （２０１３）、その内容は参照することによって全体が本明細書に組み込まれる）。
【００３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、１つ以上のＫＲＡＳ変異を発現する細胞を含む腫瘍を有する対象に投与される。対象の腫瘍は、当技術分野で周知の方法を用いて、ＫＲＡＳ変異について分析されうる。例えば、それぞれの内容が参照することによって全体として本明細書に組み込まれるＡｎｄｅｒｓｏｎ，  ２０１１，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｄｉａｇｎ．  １１：６３５−６４２及びＴｈｉｅｒｒｙら，  ２０１４，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０：４３０−４３５を参照されたい。該腫瘍がＫＲＡＳ変異を有する場合、該腫瘍は、本明細書に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体による治療に応答する可能性がある。いくつかの実施形態では、該腫瘍はＫＲＡＳ変異の存在について直接分析される。いくつかの実施形態では、非腫瘍組織、例えば、血漿中を循環している腫瘍ＤＮＡは、ＫＲＡＳ変異の存在について分析される。
【００３６】
この知見はまた、１つ以上のＫＲＡＳ変異型を発現する細胞を含む一部の腫瘍が特定の治療に非感受性であるということからも重要である。例えば、結腸直腸がん患者は、特定のＫＲＡＳ変異の存在が、ＥＧＦＲの治療に対する耐性を予測することから、ＫＲＡＳ変異の存在について調べられる（Ｓｉｅｎａら，  ２００９，  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  １０１：１３０８−２４、その内容は参照することによって全体が本明細書に組み込まれる）。このような患者は、本明細書に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体による治療の候補である。
【００３７】
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語の特定の定義をここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らし、当業者によって理解されるように読まれるものとする。別段の定義のない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００３８】
本明細書で用いられる冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、明らかに反対のことが示されない限り、「少なくとも１つの」を意味すると理解されたい。
本明細書で用いられる表現「及び／または」は、そのように結合された要素の「どちらかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続語的に存在し、他の場合には離接語的に存在する要素を意味すると理解されたい。「及び／または」節によって具体的に特定される要素以外の他の要素は、具体的に特定されたそれらの要素に関連していてもいなくても、明らかに反対のことが示されない限り、任意に存在してもよい。従って、非限定的な例として、「Ａ及び／または  Ｂ」への言及は、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」等のオープンエンドな文体と併せて用いられる場合、一実施形態では、Ｂを含まないＡ（Ｂ以外の要素を任意に含む）；別の実施形態では、Ａを含まないＢ（Ａ以外の要素を任意に含む）；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方（他の要素を任意に含む）を指すことができる。
【００３９】
本明細書で用いられる「または」は、上記に定義した「及び／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えば、リスト内の項目を分離する場合、「または」または「及び／または」は、包括的、すなわち、要素の複数またはリストのうちの少なくとも１つ、及び２つ以上、並びに任意にリストに載っていないさらなる項目の包含と解釈されるものとする。それとは反対に明確に指示される唯一の用語、例えば、「のうち１つだけ」もしくは「のうちちょうど１つだけ」、または、特許請求の範囲で用いられる場合、「からなる」は、要素の複数またはリストのうちの厳密に１つの要素の包含を指すことになる。
【００４０】
一般に、本明細書で用いられる用語「または」は唯一、排他性の用語、例えば、「いずれか」、「のうち１つ」、「のうち１つだけ」、または「のうちちょうど１つ」で始まる場合、排他的な選択肢（すなわち、「どちらか一方だけ」）を示すと解釈されるものとする。「本質的にからなる」は、特許請求の範囲で用いられる場合、特許法の分野で用いられるその通常の意味を有するものとする。
【００４１】
本明細書で用いられる、１つ以上の要素のリストに関する「すくなくとも１つ」という表現は、該要素のリスト内の任意の１つ以上の該要素から選択される少なくとも１つの要素を意味し、該要素のリスト内に具体的に記載されたありとあらゆる要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、該要素のリスト内の要素のいずれの組合せも排除しないものと理解されたい。この定義はまた、「すくなくとも１つ」という表現が指す該要素のリスト内に具体的に特定された該要素以外の要素が、具体的に特定されたそれら要素に関連していてもいなくても、任意に存在してもよいようにもする。
【００４２】
従って、非限定的な例として、「Ａ及びＢのすくなくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢのすくなくとも１つ」、もしくは同等に、「Ａ及び／またはＢのすくなくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つ、任意に２つ以上を含む、Ｂを含まないＡ（及びＢ以外の要素を任意に含む）；別の実施形態では、少なくとも１つ、任意に２つ以上を含む、Ａを含まないＢ（及びＡ以外の要素を任意に含む）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つ、任意に２つ以上を含む、Ａ、及び少なくとも１つ、任意に２つ以上を含む、Ｂ（並びに他の要素を任意に含む）；等を指すことができる。
【００４３】
本明細書で用いられるすべての移行句、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」、「ｃａｒｒｙｉｎｇ」、「ｈａｖｉｎｇ」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ」、「ｈｏｌｄｉｎｇ」、等は、オープンエンドであること、すなわち、限定されずに含むを意味すると理解される。
【００４４】
米国特許庁の特許審査便覧に記載の通り、移行句「からなる」及び「本質的にからなる」だけは、それぞれクローズドまたはセミクローズド型の移行句とする。
本明細書で用いられる「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」または「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は、任意の哺乳類（例えば、ヒト）、例えば、疾患または障害、例えば、腫瘍形成もしくはがんに感受性でありうる哺乳類を指す。例としては、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはげっ歯類、例えば、マウス、ラット、ハムスター、もしくはモルモットが挙げられる。様々な実施形態では、対象とは、治療、観察、もしくは実験を受けたもの、または治療、観察、もしくは実験を受けるものを指す。例えば、対象とは、がんと診断された対象、もしくはがんであると分かっている対象、または、該対象における既知のがんに基づいて、治療、観察、もしくは実験のために選択されるものでありうる。
【００４５】
本明細書で用いられる「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔまたはｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの徴候もしくは症状の改善を指す。「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔまたはｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、例えば、少なくとも１つの徴候もしくは症状の安定化によって決まる、疾患または障害の進行の軽減、または、少なくとも１つの徴候もしくは症状の進行速度の低下によって決まる進行速度の低下を指すことができる。別の実施形態では、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔまたはｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。
【００４６】
本明細書で用いられる「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎまたはｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、特定の疾患もしくは障害の徴候もしくは症状の獲得または所有のリスクの軽減、すなわち、予防的治療を指す。
【００４７】
本明細書で用いられる「治療有効量」という表現は、所望の治療効果を生み出すのに有効な、本開示の化合物を含む化合物、物質、または組成物の量を意味する。従って、治療有効量は、疾患もしくは障害を治療または予防、例えば、該疾患の少なくとも１つの徴候もしくは症状を改善する。様々な実施形態では、該疾患または障害は、がんである。
【００４８】
２つの文字または記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は、該炭素原子（Ｃ）を介して結合される。
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、その後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、並びに、該記載が、該事象または状況が生じる例、及び生じない例を含むことを意味する。例えば、本明細書で定義される「任意に置換されるアリール」は、「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば、１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体的に実現困難、合成不可能、及び／または本質的に不安定な置換もしくは置換パターンを導入することを意図されていないことが理解されよう。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、飽和直鎖または分岐状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと呼ばれる炭素原子数１〜２２、１〜８、１〜６、または１〜４の直鎖もしくは分岐状基を指す。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（例えば「＝」のように示される）を有する不飽和直鎖または分岐状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれ、（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、及び（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルと呼ばれる炭素原子数２〜２２、２〜８、２〜６、または２〜４の直鎖もしくは分岐状基を指す。典型的なアルケニル基としては、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルへキシル、２−プロピル−２−ブテニル、及び４−（２−メチル−３−ブテン）ペンテニルが挙げられる。
【００５１】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（例えば「≡」のように示される）を有する不飽和直鎖または分岐状炭化水素、例えば、本明細書ではそれぞれ、（Ｃ２−Ｃ２２）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、及び（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルと呼ばれる炭素原子数２〜２２、２〜８、２〜６、２〜４の直鎖または分岐状基を指す。典型的なアルキニル基としては、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、及び４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の単環式、二環式、その他の多環式、または架橋環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は環炭素を３〜２２、３〜１２、または３〜８個含むことができ、本明細書ではそれぞれ、（Ｃ３−Ｃ２２）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルと呼ばれる。シクロアルキル基はまた、１つ以上の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を有することができる。
【００５３】
典型的な単環式シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロペンタン（シクロペンチル）、シクロペンテン（シクロペンテニル）、シクロヘキサン（シクロへキシル）、シクロヘキセン（シクロヘキセニル）、シクロヘプタン（シクロへプチル）、シクロヘプテン（シクロヘプテニル）、シクロオクタン（シクロオクチル）、シクロオクテン（シクロオクテニル）、シクロノナン（シクロノニル）、シクロノネン（シクロノネニル）、シクロデカン（シクロデシル）、シクロデセン（シクロデセニル）、シクロウンデカン（シクロウンデシル）、シクロウンデセン（シクロウンデセニル）、シクロドデカン（シクロドデシル）、及びシクロドデセン（シクロドデセニル）が挙げられる。二環式、多環式、及び架橋環式基等の他の典型的なシクロアルキル基としては、限定されないが、ビシクロブタン（ビシクロブチル）、ビシクロペンタン（ビシクロペンチル）、ビシクロヘキサン（ビシクロヘキシル）、ビシクロヘプタン（ビシクロヘプチル、ビシクロ［２，２，１］ヘプタン（ビシクロ［２，２，１］へプチル）及びビシクロ［３，２，０］ヘプタン（ビシクロ［３，２，０］ヘプチル）等）、ビシクロオクタン（ビシクロオクチル、オクタヒドロペンタレン（オクタヒドロペンタレニル）、ビシクロ［３，２，１］オクタン（ビシクロ［３，２，１］オクチル）、及びビシクロ［２，２，２］オクタン（ビシクロ「２，２，２」オクチル）等）、並びにアダマンタン（アダマンチル）が挙げられる。シクロアルキル基は、他の飽和もしくは不飽和シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基と縮合されうる。
【００５４】
本明細書で用いられる用語「アリール」とは、単環、二環、またはその他の多炭素環式芳香環系を指す。該アリールは、６〜２２、６〜１８、６〜１４、または６〜１０個の炭素を有することができ、本明細書ではそれぞれ、（Ｃ６−Ｃ２２）アリール、（Ｃ６−Ｃ１８）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールと呼ばれる。該アリール基は、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の環に任意に縮合されうる。本明細書で用いられる用語「二環式アリール」は、別の芳香族もしくは非芳香族炭素環またはヘテロ環に縮合したアリール基を指す。典型的なアリール基としては、限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに、ベンゾ縮合炭素環部分、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが挙げられる。典型的なアリール基としてはまた、限定されないが、本明細書では「（Ｃ６）アリール」またはフェニルと呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系も挙げられる。該フェニル基は、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環と縮合して別のアリールを形成しうる。
【００５５】
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」とは、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）を指す。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ６）アリールアルキル」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールアルキルが挙げられる。本明細書で用いられる用語「ベンジル」とは、−ＣＨ２−フェニル基を指す。
【００５６】
用語「ヘテロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた本明細書に記載のアルキル基を指す。適切なヘテロ原子としては、酸素、イオウ、窒素、リン等が挙げられる。ヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、アルコキシ、アミノ、チオエステル等が挙げられる。
【００５７】
用語「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」とは、上記のヘテロアルキルと長さ及び可能な置換が類似し、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む不飽和脂肪族基を指す。
【００５８】
用語「ヘテロ環」とは、環原子として少なくとも１つのヘテロ原子、一部の例では、環原子として１〜３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である環状基を指す。適切なヘテロ原子としては、酸素、イオウ、窒素、リン等が挙げられる。一部の例では、該ヘテロ環は、その環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員環構造または３〜７員環でありうる。用語「ヘテロ環」は、ヘテロアリール基、飽和ヘテロ環（例えば、シクロヘテロアルキル）基、またはこれらの組合せを含みうる。該ヘテロ環は、飽和分子であっても１つ以上の二重結合を含んでもよい。一部の例では、該ヘテロ環は、少なくとも１つの環が少なくとも１つの環原子窒素を含む窒素ヘテロ環である。該ヘテロ環は、他の環と縮合して多環式ヘテロ環を形成しうる。従って、ヘテロ環としてはまた、二環式、三環式、及び四環式の基であって、上記ヘテロ環のいずれかが、アリール、シクロアルキル、及びヘテロ環から独立して選択される１つまたは２つの環に縮合される基が挙げられる。該ヘテロ環はまた、スピロ環式の基にも縮合されうる。
【００５９】
ヘテロ環としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、チアントレン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルザジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、オキサジン、ピペリジン、ホモピペリジン（ヘキサメチレンイミン）、ピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノン及びピロリジノン、スルタム、スルトン、これらの他の飽和及び／または不飽和の誘導体、等が挙げられる。
【００６０】
一部の例では、該ヘテロ環は、環ヘテロ原子（例えば、窒素）を介して化合物と結合されうる。一部の例では、該ヘテロ環は、環炭素原子を介して化合物と結合されうる。一部の例では、該ヘテロ環は、ピリジン、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アクリジン、アクリジン−９−アミン、ビピリジン、ナフチリジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾキノリン、ベンゾイソキノリン、フェナントリジン−１，９−ジアミン、等である。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、１〜３個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及びイオウを含む、単環式、二環式、または多環式芳香環系を指す。ヘテロアリールはまた、非芳香環に縮合されうる。様々な実施形態では、本明細書で用いられる用語「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、特に指示のない限り、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香環を含む安定な５〜７員の単環式、安定な９〜１０員の縮合二環式、または安定な１２〜１４員の縮合三環式ヘテロ環系を表す。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの窒素原子は、該芳香環内にある。
【００６２】
ヘテロ芳香族またはヘテロアリールは、限定されないが、本明細書では「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる、環が２〜５個の炭素原子及び１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香環を含みうる。単環式ヘテロ芳香族（またはヘテロアリール）の具体例としては、限定されないが、ピリジン（ピリジニル）、ピリダジン（ピリダジニル）、ピリミジン（ピリミジル）、ピラジン（ピラジル）、トリアジン（トリアジニル）、ピロール（ピロリル）、ピラゾール（ピラゾリル）、イミダゾール（イミダゾリル）、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾール（（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル）、ピラジン（ピラジニル）、ピリミジン（ピリミジニル）、テトラゾール（テトラゾリル）、フラン（フリル）、チオフェン（チエニル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）、チアゾール（チアゾリル）、イソオキサゾール（イソオキサゾリル）、及びオキサゾール（オキサゾリル）が挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ芳香族」または「二環式ヘテロアリール」とは、別の芳香族もしくは非芳香族炭素環またはヘテロ環に縮合したヘテロアリール基を指す。典型的な二環式ヘテロ芳香族またはヘテロアリールとしては、限定されないが、一方もしくは両方の環がヘテロ原子を含む、５，６−または６，６−縮合系が挙げられる。用語「二環式ヘテロ芳香族」または「二環式ヘテロアリール」はまた、一方もしくは両方の環が環ヘテロ原子を含む縮合芳香族系の還元型、または部分還元型も包含する。該環系は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含みうる。
【００６４】
典型的な二環式ヘテロ芳香族（またはヘテロアリール）としては、限定されないが、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチオフェン（ベンゾチオフェニル）、ベンゾオキサゾール（ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾール（ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾイミダゾール（ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、ベンゾフラン（ベンゾフラニル）、ベンゾイソチアゾール（ベンゾイソチアゾリル）、インドール（インドリル）、インダゾール（インダゾリル）、インドリジン（インドリジニル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）、ナフチリジン（ナフチリジル）、フタラジン（フタラジニル）、フタラジン（フタラジニル）、プテリジン（プテリジニル）、プリン（プリニル）、ベンゾトリアゾール（ベンゾトリアゾリル）、及びベンゾフラン（ベンゾフラニル）が挙げられる。いくつかの実施形態では、該二環式ヘテロ芳香族（または二環式ヘテロアリール）は、キナゾリン（キナゾリニル）、ベンゾイミダゾール（ベンゾイミダゾリル）、ベンゾチアゾール（ベンゾチアゾリル）、インドール（インドリル）、キノリン（キノリニル）、イソキノリン（イソキノリニル）、及びフタラジン（フタラジニル）から選択される。特定の実施形態では、該二環式ヘテロ芳香族（または二環式ヘテロアリール）は、キノリン（キノリニル）またはイソキノリン（イソキノリニル）である。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「三環式ヘテロ芳香族」または「三環式ヘテロアリール」は、別の芳香族もしくは非芳香族炭素環またはヘテロ環に縮合した二環式ヘテロアリール基を指す。用語「三環式ヘテロ芳香族」または「三環式ヘテロアリール」はまた、一方もしくは両方の環が環ヘテロ原子を含む縮合芳香族系の還元型、または部分還元型も包含する。該三環式ヘテロ芳香族（三環式ヘテロアリール）における環の各々は、酸素、窒素、及びイオウから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含みうる。
【００６６】
典型的な三環式ヘテロ芳香族（またはヘテロアリール）としては、限定されないが、アクリジン（アクリジニル）、９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル）、フェナントリジン（フェナントリジニル）、ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール（ピリド［１，２−ａ］ベンゾイミダゾリル）、及びピリド［１，２−ｂ］インダゾール（ピリド［１，２−ｂ］インダゾリル）が挙げられる。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」とは、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基はまた、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）も含む。典型的なアルコキシ基としては、限定されないが、本明細書ではそれぞれ、（Ｃ１−Ｃ２２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシと呼ばれる、炭素原子数１〜２２、１〜８、もしくは１〜６のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する基が挙げられる。典型的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」または「アロキシ」は、酸素原子に結合したアリール基を指す。典型的なアリールオキシ基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ６）アリールオキシ」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールオキシが挙げられる。本明細書で用いられる用語「アリールアルコキシ」とは、酸素原子に結合したアリールアルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基は、ベンジルオキシ基である。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「アミン」または「アミノ」は、未置換及び置換の両方のアミン、例えば、ＮＲａＲｂＲｂ’を指す。ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｂ’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択され、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｂ’のうちの少なくとも１つは水素ではない。該アミンまたはアミノは、該窒素を介して親分子基に結合されうる。該アミンまたはアミノはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｂ’のうちのいずれか２つが結合されても、並びに／またはＮと一緒に３〜１２員環（例えば、モルホリノもしくはピペリジニル）を形成してもよい。用語アミノはまた、任意のアミノ基の対応する四級アンモニウム塩も含む。典型的なアミンとしては、Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｂ’のうちの少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミン、または、Ｒａ、Ｒｂ、もしくはＲｂ’のうちの少なくとも１つがシクロアルキル基であるシクロアルキルアミンが挙げられる。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「アンモニア」は、ＮＨ３を指す。
本明細書で用いられる用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、−ＣＨＯを指す。
本明細書で用いられる用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールに結合したカルボニル基を指す。典型的なアシル基としては、限定されないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。
【００７１】
本明細書で用いられる用語「アミド」は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）（Ｒｄ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｅの構造を指す。ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＲｅは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。該アミドは、該炭素、該窒素、Ｒｃ、Ｒｄ、またはＲｅを介して別の基に結合されうる。該アミドはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒｃ及びＲｅが一緒になって３〜１２員環、例えば、３〜１０員環または５〜６員環を形成してもよい。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、及びそれらの環状型等の基を包含する。用語「アミド」はまた、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは−アミド−ＣＯＯＮａ等の塩も包含する。
【００７２】
本明細書で用いられる用語「アリールチオ」は、イオウ原子に結合したアリール基を指す。典型的なアリールチオ基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ６）アリールチオ」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールチオが挙げられる。
【００７３】
本明細書で用いられる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合したアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）２−アリール−を指す。典型的なアリールスルホニル基としては、限定されないが、本明細書では「（Ｃ６）アリールスルホニル」と呼ばれる、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香環系を有するアリールスルホニルが挙げられる。
【００７４】
本明細書で用いられる用語「カルバメート」は、−ＲｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）−、−ＲｆＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）Ｒｈ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈの構造を指す。ここで、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及び水素から選択される。典型的なカルバメートとしては、限定されないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメート（例えば、ここではＲｆ、Ｒｇ、及びＲｈのうちの少なくとも１つが、独立してアリールまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択される）が挙げられる。
【００７５】
本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
本明細書で用いられる用語「カルボキシ」または「カルボキシレート」は、Ｒｊ−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、Ｒｊ−ＣＯＯＮａ）を指す。ここで、Ｒｊは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択されうる。典型的なカルボキシとしては、限定されないが、Ｒｊがアルキルである場合のアルキルカルボキシ、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキルが挙げられる。典型的なカルボキシとしてはまた、例えば、Ｒｊがフェニル及びトリル等のアリール、または、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、及びピラジン等のヘテロアリール基である場合のアリールまたはヘテロアリールカルボキシも挙げられる。用語カルボキシはまた、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは塩、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａも含む。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「ジカルボン酸」は、飽和及び不飽和炭化水素のジカルボン酸及びその塩等の、少なくとも２つのカルボン酸基を含む基を指す。典型的なジカルボン酸としては、アルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、及びテレフタル酸が挙げられる。ジカルボン酸としては、さらに、そのカルボン酸誘導体、例えば、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸及びスクシンイミド）が挙げられる。
【００７７】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
用語「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉ−、−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｉ−、または−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−の構造を指す。ここで、Ｏは水素に結合されておらず、Ｒｉ及びＲｊは、独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択されうる。Ｒｉは水素であってよいが、Ｒｊは水素ではない。該エステルは環状であってよく、例えば、該炭素原子とＲｊ、該酸素原子とＲｉ、またはＲｉとＲｊが結合して３〜１２員環を形成してもよい。典型的なエステルとしては、限定されないが、ＲｉまたはＲｊの少なくとも１つがアルキルである場合のアルキルエステル、例えば、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、及び−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−が挙げられる。典型的なエステルとしてはまた、例えば、ＲｉまたはＲｊの少なくとも１つがアリール基、例えば、フェニルもしくはトリル、または、ヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、もしくはピラジンである場合のアリールまたはヘテロアリールエステル、例えば、ニコチン酸エステルが挙げられる。典型的なエステルとしてはまた、酸素が親分子に結合された、構造−ＲｊＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステルも挙げられる。典型的な逆エステルとしては、コハク酸エステル、Ｄ−アルギニンエステル、Ｌ−アルギニンエステル、Ｌ−リジンエステル、及びＤ−リジンエステルが挙げられる。エステルはまた、カルボン酸無水物及び酸ハロゲン化物も含む。
【００７８】
用語「エーテル」は、−ＲｋＯ−Ｒｌ−の構造を指す。ここで、Ｒｋ及びＲｌは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びエーテルでありうる。該エーテルは、ＲｋまたはＲｌを介して親分子基と結合されうる。典型的なエーテルとしては、限定されないが、アルコキシアルキル及びアルコキシアリール基が挙げられる。エーテルはまた、例えば、Ｒｋ及びＲｌの一方または両方がエーテルであるポリエーテルも含む。
【００７９】
本明細書で用いられる用語「ハロ」、「ハロゲン」、「ハル」、または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」はまた、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニルまたはアルキニル基も包含する。
【００８０】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシを指す。
【００８１】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合したヒドロキシを指す。
本明細書で用いられる用語「ケトン」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｍ（例えば、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｒｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ−の構造を指す。該ケトンは、ＲｍまたはＲｎを介して別の基と結合されうる。ＲｍまたはＲｎは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールでありうる。または、ＲｍもしくはＲｎは結合して、例えば、３〜１２員環を形成しうる。
【００８２】
本明細書で用いられる用語「モノエステル」は、ジカルボン酸の一方のカルボン酸がエステルとして官能化され他方のカルボン酸が遊離のカルボン酸またはカルボン酸塩である、ジカルボン酸のアナログを指す。モノエステルの例としては、限定されないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸及びマレイン酸のモノエステルが挙げられる。
【００８３】
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
本明細書で用いられる用語「ニトレート」は、ＮＯ３−を指す。
本明細書で用いられる用語「パーフルオロアルキル」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。典型的なパーフルオロアルキル基としては、限定されないが、Ｃ１−Ｃ５パーフルオロアルキル、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
【００８４】
本明細書で用いられる用語「パーフルオロシクロアルキル」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたシクロアルキル基を指す。
本明細書で用いられる用語「パーフルオロアルコキシ」は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されたアルコキシ基を指す。
【００８５】
本明細書で用いられる用語「ホスフェート」は、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２２―、−Ｒ０ＯＰ（Ｏ）Ｏ２２―、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｑ）Ｏ−、または−Ｒ０ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＰ）Ｏ−の構造を指す。ここで、Ｒ０、Ｒｐ、及びＲｑは、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または水素でありうる。
【００８６】
本明細書で用いられる用語「スルフィド」は、−ＲｑＳ−の構造を指す。ここで、Ｒｑは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルでありうる。該スルフィドは、環状であってよく、例えば３〜１２員環を形成してもよい。本明細書で用いられる用語「アルキルスルフィド」は、イオウ原子に結合したアルキル基を指す。
【００８７】
本明細書で用いられる用語「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｒＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｒＳ（Ｏ）ＯＲｓ−、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲｓ−の構造を指す。ここで、Ｒｒ及びＲｓは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルでありうる。典型的なスルフィニル基としては、限定されないが、ＲｒまたはＲｓのうちの少なくとも１つがアルキル、アルケニル、またはアルキニルである場合のアルキルスルフィニルが挙げられる。
【００８８】
本明細書で用いられる用語「スルホンアミド」は、−（Ｒｔ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖ−または−Ｒｔ（Ｒｕ）Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｖの構造を指す。ここで、Ｒｔ、Ｒｕ、及びＲｖは、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルでありうる。典型的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｖがアルキルの場合）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｖがアリールの場合）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｖがシクロアルキルの場合）、及びヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｖがヘテロシクリルの場合）が挙げられる。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「スルホネート」は、スルホン酸の塩またはエステルを指す。用語「スルホン酸」は、ＲｗＳＯ３Ｈを指す。ここで、Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである（例えば、アルキルスルホニル）。本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、ＲｘＳＯ２−の構造を指す。ここで、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリル（例えば、アルキルスルホニル）でありうる。本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は、任意にアルケニルまたはアルキニル基を含みうる。
【００９０】
本明細書で用いられる用語「スルホネート」は、ＲｗＳＯ３―を指す。ここで、Ｒｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アロキシ、またはアラルコキシであって、そこで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロキシ、またはアラルコキシの各々は、任意に置換される。非限定的な例としては、トリフラート（トリフルオロメタンスルホネートとしても知られる、ＣＦ３ＳＯ３―）、ベンゼンスルホネート、トシレート（トルエンスルホネートとしても知られる）、等が挙げられる。
【００９１】
用語「チオケトン」は、−Ｒｙ−Ｃ（Ｓ）−Ｒｚ−の構造を指す。該ケトンは、ＲｙまたはＲｚを介して別の基に結合されうる。ＲｙまたはＲｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールでありうる。または、ＲｙもしくはＲｚは、結合して環、例えば、３〜１２員環を形成しうる。
【００９２】
上記の各々の基は、任意に置換されていてもよい。本明細書で用いられる用語「置換された（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、有機化合物の許容される置換基のすべてを含むことを企図し、「許容される」とは、当業者に周知の価数の化学的規則にのっとっている。「置換された」はまた、該置換で、例えば、転位、環化、脱離等の変化を自然に受けない安定化合物が得られることも含むことが理解されよう。一部の例では、「置換された」は、概して、本明細書に記載の置換基による水素の置換を指す。しかしながら、本明細書で用いられる「置換された」は、例えば、「置換された」官能基が、置換によって異なる官能基になるような、分子が識別される官能基の置換及び／または変更を包含しない。例えば、「置換されたフェニル基」は、該フェニル部分をなお含む必要があり、置換によって、この定義においては、例えば、ピリジン環になるように変更することはできない。
【００９３】
広い態様において、許容される置換基としては、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に記載のものが挙げられる。該許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上でよく、また、同一でも異なっていてもよい。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、該ヘテロ原子の価数を満たす水素置換基及び／または本明細書に記載の有機化合物の任意の許容される置換基を有しうる。
【００９４】
様々な実施形態では、該置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択され、これらの各々は、１つ以上の適切な置換基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、該置換基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンから選択され、ここで、該アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンは、さらに、１つ以上の適切な置換基で置換されうる。
【００９５】
置換基の例としては、限定されないが、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、チオケトン、エステル、ヘテロシクリル、−ＣＮ、アリール、アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアラルコキシ、アジド、アルキルチオ、オキソ、アシルアルキル、カルボキシエステル、カルボキサミド、アシルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアリール、アルキルアリール、アルキルアミノアルキル、アルコキシアリール、アリールアミノ、アラルキルアミノ、アルキルスルホニル、カルボキサミドアルキルアリール、カルボキサミドアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルキルアミノアルキルカルボキシ、アミノカルボキサミドアルキル、シアノ、アルコキシアルキル、パーハロアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、等が挙げられる。いくつかの実施形態では、該置換基は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。
【００９６】
非限定的な例として、様々な実施形態では、本明細書でアミンまたはアミノと呼ばれるＮＲａＲｂＲｂ’中のＲａ、Ｒｂ、及びＲｂ’のうちの１つが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルから選択される場合、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよく、そこで、該アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ケトン、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンの各々はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されうる。いくつかの実施形態では、該アミンがアルキルアミンまたはシクロアルキルアミンの場合、該アルキルまたは該シクロアルキルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、及びチオケトンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されうる。特定の実施形態では、該アミンがアルキルアミンまたはシクロアルキルアミンの場合、該アルキルまたは該シクロアルキルは、アミノ、カルボキシ、シアノ、及びヒドロキシルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で置換されうる。例えば、該アルキルアミンまたは該シクロアルキルアミンの該アルキルまたは該シクロアルキルは、アミノ基で置換され、ジアミンを形成する。
【００９７】
本明細書で用いられる「適切な置換基」とは、本発明の化合物またはその調製に有用な中間体の合成もしくは薬理学的実用性を無効にしない基を指す。適切な置換基の例としては、限定されないが：（Ｃ１−Ｃ２２）、（Ｃ１−Ｃ８）、（Ｃ１−Ｃ６）、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アルケニル、またはアルキニル；（Ｃ６−Ｃ２２）、（Ｃ６−Ｃ１８）、（Ｃ６−Ｃ１４）、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリール；（Ｃ２−Ｃ２１）、（Ｃ２−Ｃ１７）、（Ｃ２−Ｃ１３）、または（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロアリール；（Ｃ３−Ｃ２２）、（Ｃ３−Ｃ１２）、または（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；（Ｃ１−Ｃ２２）、（Ｃ１−Ｃ８）、（Ｃ１−Ｃ６）、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ；（Ｃ６−Ｃ２２）、（Ｃ６−Ｃ１８）、（Ｃ６−Ｃ１４）、または（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ；カルボキシ；アミノ、例えば、−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ２２）、（Ｃ１−Ｃ８）、（Ｃ１−Ｃ６）、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ２２）、（Ｃ１−Ｃ８）、（Ｃ１−Ｃ６）、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば、−ＣＯ（（Ｃ１−Ｃ２２）、（Ｃ１−Ｃ８）、（Ｃ１−Ｃ６）、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＣＯ（（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）；エステル、例えば、−ＣＯ２（（Ｃ１−Ｃ２２）、（Ｃ１−Ｃ８）、（Ｃ１−Ｃ６）、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）及び−ＣＯ２（（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）が挙げられる。当業者であれば、本発明の化合物の安定性並びに薬理学的及び合成活性に基づいて、適切な置換基を容易に選択できる。
【００９８】
用語「医薬的に許容される対イオン」は、医薬的に許容されるアニオンまたはカチオンを指す。様々な実施形態では、該医薬的に許容される対イオンは、医薬的に許容されるイオンである。例えば、該医薬的に許容される対イオンは、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリシレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））から選択される。いくつかの実施形態では、該医薬的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、アセテート、及びラクテートから選択される。特定の実施形態では、該医薬的に許容される対イオンは、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、及びホスフェートから選択される。
【００９９】
用語「医薬的に許容される塩」は、本開示で用いられる化合物に存在しうる酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本開示に含まれる化合物は、様々な無機及び有機酸と、多種多様な塩を形成することができる。かかる塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩の調製に用いられうる該酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含む塩、限定されないが、スルフェート、シトレート、マレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ニトレート、スルフェート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ラクテート、サリシレート、シトレート、タートレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタートレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、及びパモエート（すなわち、１，１’−メチレンビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩等である。アミノ部分を含む本開示に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成しうる。本質的に酸性である本開示に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩を形成することができる。かかる塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄塩が挙げられる。
【０１００】
さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離の塩基は、該酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。反対に、生成物が遊離の塩基である場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、該遊離の塩基を適切な有機溶剤に溶解し、該溶液を酸で処理することによって製造されうる。当業者であれば、非毒性の医薬的に許容される付加塩の調製に用いられうる様々な合成方法を認めるであろう。
【０１０１】
医薬的に許容される塩は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２，２−ジクロロ酢酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、２−オキソグルタル酸、４−アセタミド安息香酸、４−アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及びウンデシレン酸から選択される酸から得ることができる。
【０１０２】
特に指定しない限り、これら化学基は、対応する１価、２価、３価、及び４価の基を含む。例えば、メチルは、１価メチル（−ＣＨ３）、２価メチル（−ＣＨ２−、メチリル）、
【０１０３】
【化４】
2018141000.tif 000005
を含む。
【０１０４】
特に指定しない限り、本明細書並びに特許請求の範囲で用いられる成分、反応条件、及び他の特性またはパラメータの量を表すすべての数は、すべての例において、「約」という用語で修飾されていると理解されたい。従って、特に断りのない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは近似値であると理解されたい。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みではないが、数値パラメータは、報告された有効数字の数及び通常の丸め方の適用に照らして読まれるものとする。例えば、「約」という用語は、「約」という用語が修飾する数の数値の±１０％、±５％、±２％、±１％、±０．５％、または±０．１％の変動を包含しうる。様々な実施形態では、「約」という用語は、該数の数値の±５％、±２％、±１％、または±０．５％の変動を包含する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、該数の数値の±５％、±２％、または±１％の変動を包含する。特定の実施形態では、「約」という用語は、該数の数値の±５％の変動を包含する。特定の実施形態では、「約」という用語は、該数の数値の±２％の変動を包含する。特定の実施形態では、「約」という用語は、該数の数値の±１％の変動を包含する。
【０１０５】
本明細書のすべての数値範囲は、記載された数値範囲内のすべての数値及びすべての数値範囲を含む。非限定的な例として、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルはまた、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、（Ｃ１−Ｃ２）、（Ｃ１−Ｃ３）、（Ｃ１−Ｃ４）、（Ｃ１−Ｃ５）、（Ｃ２−Ｃ３）、（Ｃ２−Ｃ４）、（Ｃ２−Ｃ５）、（Ｃ２−Ｃ６）、（Ｃ３−Ｃ４）、（Ｃ３−Ｃ５）、（Ｃ３−Ｃ６）、（Ｃ４−Ｃ５）、（Ｃ４−Ｃ６）、及び（Ｃ５−Ｃ６）アルキルのうちのいずれか１つも含む。
【０１０６】
さらに、上述したように、本開示の広い範囲を記載する該数値範囲及びパラメータは近似値であるが、実施例の節に記載の数値は、可能な限り正確に示される。しかしながら、かかる数値は、測定装置及び／または測定技術に由来する特定の誤差を本質的に含むことを理解されたい。
【０１０７】
本開示は、概して、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体、組成物、並びに該化合物、複合体、もしくは組成物の使用方法を提供する。
化合物
本明細書で提供される様々な実施形態では、白金（ＩＶ）（Ｐｔ（ＩＶ））化合物は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体上の官能基との反応に適切な反応基を含む。該反応基はタンパク質結合特性を有する。すなわち、該反応基はタンパク質に共有結合する。例えば、該反応基は、該反応基と白金の間のリンカーによって導入されうる。様々な実施形態では、白金のアキシアル位の片方または両方はそれぞれ、１つ以上の反応基を含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、該タンパク質はアルブミン及び／またはその誘導体／アナログ／模倣体である。
いくつかの実施形態では、該反応基は、マレイミド等のマイケル受容体である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ：
【０１１０】
【化５】
2018141000.tif 000006
またはその医薬的に許容される塩を有する。ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣｌであるか、または、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し；
Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒ６は、アミノ基、水酸基、またはチオール基との反応に適切な反応基であって、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体と複合体を形成し、また、ここで、Ｒ６は、以下の基：
【０１１１】
【化６】
2018141000.tif 000007
のいずれかから選択され；
ここで、Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルである。該反応基は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、エポキシド、アジリジン基、またはアセチレン基でもよい。これらの基は、必要に応じて置換されていてもよい。
【０１１２】
本発明の実施形態は、ＸがＲ３とともに：
【０１１３】
【化７】
2018141000.tif 000008
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、該反応基はマレイミドを含みうる。かかる化合物は、本明細書では、「モノマレイミド化合物」、すなわち、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物と呼ばれうる。本明細書で用いられる「モノマレイミド化合物」とは、単一のマレイミド基を有する化合物である。該マレイミド化合物は、式ＩＩ：
【０１１５】
【化８】
2018141000.tif 000009
またはその医薬的に許容される塩を有する。ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣｌであるか、または、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し；
Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【０１１６】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の非対称性は、白金薬剤の放出の調節を可能にする。
本発明の別の実施形態は、ＹがＺ及び該マレイミドとともに：
【０１１７】
【化９】
2018141000.tif 000010
からなる群から選択されるマレイミド化合物またはその医薬的に許容される塩である。
【０１１８】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩａ：
【０１１９】
【化１０】
2018141000.tif 000011
を有するマレイミド化合物またはその医薬的に許容される塩である。ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣｌであるか、または、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【０１２０】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩｂ：
【０１２１】
【化１１】
2018141000.tif 000012
を有するマレイミド化合物またはその医薬的に許容される塩である。ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣｌであるか、または、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され；
Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、該カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。
【０１２２】
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の非限定的な例は、記載の化合物からなる群から選択される化合物である：
【０１２３】
【化１２】
2018141000.tif 000013
2018141000.tif 000014
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の別の非限定的な例は、記載の化合物からなる群から選択される化合物である：
【０１２４】
【化１３】
2018141000.tif 000015
本明細書に記載の通り、本開示のいくつかの化合物は、荷電した白金錯体及び医薬的に許容される対イオン等の対イオンを含む塩として提供されうる。該対イオンは、（−１）、（−２）、（−３）、（＋１）、（＋２）、（＋３）等の電荷を有する弱または非求核性安定化イオンでありうる。いくつかの実施形態では、該対イオンは（−１）の電荷を有する。他の実施形態では、該対イオンは（−２）の電荷を有する。いくつかの実施形態では、該対イオンは（＋１）の電荷を有する。他の実施形態では、該対イオンは（＋２）の電荷を有する。
【０１２５】
本開示は、さらに、各々が本明細書に開示の１つ以上の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む組成物（医薬組成物を含む）を含む。
処方、供給、投与、及び投薬
いくつかの実施形態では、組成物はヒト、すなわちヒト患者または対象に投与される。本開示の目的のために、「活性成分」という表現は概して、本明細書に記載の通り、供給される該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を指す。
【０１２６】
本明細書に示される医薬組成物の記載は、主に、ヒトに投与するのに適した医薬組成物に向けられているが、当業者には、かかる組成物は一般に他の動物、例えば、非ヒト動物、例えば非ヒト哺乳類への投与に適していることが理解されよう。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、様々な動物への投与に適するようにするための変性は、十分理解されており、当獣医薬理学者は、かかる変性を、実験するとしても通常の実験のみで設計及び／または実行できる。該医薬組成物の投与が企図される対象としては、限定されないが、ヒト及び／または他の霊長類；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス及び／またはラット等の商業関連の哺乳類を含めた哺乳類；並びに／または家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／またはシチメンチョウ等の商業関連の鳥類を含めた鳥類が挙げられる。
【０１２７】
本明細書に記載の医薬組成物の処方は、薬理学の分野で既知の、または今後開発される方法のいずれかによって調製されうる。一般に、かかる調製方法は、該活性成分を賦形剤及び／または１つ以上の他の補助成分と結合させ、その後、必要及び／もしくは所望に応じて、該生成物を分割、成形、並びに／または包装して、所望の単回もしくは複数回投与単位にする段階を含む。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び／もしくは複数の単一単位用量として調製、包装、並びに／または販売されうる。本明細書で用いられる「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。該活性成分の量は、一般に、対象に投与される活性成分の用量、及び／またはかかる用量の使いやすい画分、例えば、かかる用量の２分の１もしくは３分の１に等しい。
【０１２９】
本発明の医薬組成物中の該活性成分、該医薬的に許容される賦形剤、及び／または任意の追加成分の相対量は、治療される対象の固有性、サイズ、及び／または状態に応じて、さらに、該組成物が投与される経路に応じて変化する。一例として、該組成物は、０．１％〜１００％、例えば、５〜５０％、１〜３０％、５〜８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含みうる。
【０１３０】
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は：（１）安定性を増加せるため；（２）持続または遅延放出を可能にするため（例えば、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体のデポー製剤から）；（３）生体内分布を変える（例えば、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体で特定の組織または細胞型を標的にする）ため；（４）該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体のインビボでの放出プロファイルを変えるため、１つ以上の賦形剤を用いて処方されうる。該賦形剤の非限定的な例としては、ありとあらゆる溶剤、分散媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、及び防腐剤が挙げられる。本発明の賦形剤はまた、制限なく、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェル型ナノ粒子、ペプチド、タンパク質、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣体、及びそれらの組合せも挙げられる。従って、本発明の処方は、１つ以上の賦形剤を、各々が該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の安定性を一緒に向上させる量で含みうる。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、該医薬組成物のｐＨ値は、約４から約７、４〜６、４〜５、約４、約５、約６、または約７である。
賦形剤
製剤処方はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含んでもよく、本明細書で用いられるものとしては、個別の所望の剤形に適したありとあらゆる溶剤、分散媒、希釈剤、または他の液体媒体、分散もしくは懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、及び滑沢剤等が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  ＭＤ，  ２００６；参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる）は、医薬組成物の処方に用いられる様々な賦形剤及び公知のその調製技術を開示している。任意の従来の賦形剤媒体が物質またはその誘導体と、例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じたり、そうでなければ該医薬組成物の他の（１つまたは複数の）成分と有害な様式で相互作用することによって、不適合である場合を除き、その使用は、本発明の範囲内に含まれることが企図される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、医薬的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒト用及び動物への使用に対して承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、及び／または国際薬局方の基準を満たしている。
【０１３３】
医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される賦形剤としては、限定されないが、不活性希釈剤、分散及び／もしくは造粒剤、界面活性剤及び／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、並びに／または油が挙げられる。かかる賦形剤は、医薬組成物に任意に含まれてよい。
【０１３４】
典型的な希釈剤としては、限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖等、及び／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０１３５】
典型的な造粒及び／または分散剤としては、限定されないが、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（ｓｔａｒｃｈ  １５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物等、並びに／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０１３６】
典型的な界面活性剤及び／または乳化剤としては、限定されないが、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］及びＶＥＥＧＵＭ（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、及びプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［ＴＷＥＥＮｎ（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［ＳＰＡＮ（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［ＳＰＡＮ（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート［ＳＰＡＮ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート［ＭＹＲＪ（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、及びＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［ＢＲＩＪ（登録商標）３０］）、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８、ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム等、及び／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０１３７】
典型的な結合剤としては、限定されないが、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス抽出物、パンワルゴム（Ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガッチゴム、イサポール皮の粘質物（ｍｕｃｉｌａｇｅ  ｏｆ  ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロースアセテート、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン）；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール等；並びにそれらの組合せが挙げられる。
【０１３８】
典型的な防腐剤としては、限定されないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び／または他の防腐剤が挙げられる。典型的な酸化防止剤としては、限定されないが、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び／または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。典型的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、及び／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。典型的な抗菌防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及び／またはチメロサールが挙げられる。典型的な抗真菌防腐剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及び／またはソルビン酸が挙げられる。典型的なアルコール防腐剤としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及び／またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。典型的な酸性防腐剤としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及び／またはフィチン酸が挙げられる。その他の防腐剤としては、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ  ＰＬＵＳ（登録商標）、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（商標）、ＫＡＴＨＯＮ（商標）、及び／またはＥＵＸＹＬ（登録商標）が挙げられる。
【０１３９】
典型的な緩衝剤としては、限定されないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール等、及び／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０１４０】
典型的な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等、及びそれらの組合せが挙げられる。
【０１４１】
典型的な油としては、限定されないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、カシス種子、ルリヂサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェー、カルナバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミア（ｍａｃａｄｅｍｉａ）ナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、米ヌカ、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、及びコムギ胚芽油が挙げられる。典型的な油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及び／またはそれらの組合せが挙げられる。
【０１４２】
ココアバター及び坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭薬、並びに／または芳香剤等の賦形剤は、考案者の判断に応じて該組成物中に含まれうる。
投与
本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、治療的に有効な結果をもたらす任意の経路で投与されうる。これらとしては、限定されないが、経腸、胃腸、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ）、経口、経皮、硬膜外（ｅｐｉｄｕｒａｌ（ｐｅｒｉｄｕｒａｌ））、脳内（大脳内へ）、脳室内（脳室内へ）、経皮（皮膚への塗布）、皮内（皮膚自体の中へ）、皮下（皮膚の下）、経鼻投与（鼻から）、静脈内（静脈の中へ）、動脈内（動脈の中へ）、筋肉内（筋肉の中へ）、心内（心臓の中へ）、骨内注入（骨髄の中へ）、鞘内（脊柱管の中へ）、腹腔内、（腹膜内への注入もしくは注射）、嚢内注入、硝子体内、（眼から）、海綿体内（陰茎基部の中へ）、膣内投与、子宮内、羊膜外投与、経皮（全身への分布用に無傷の皮膚を通して拡散）、経粘膜（粘膜を通して拡散）、吹送（鼻息）、舌下、唇下、浣腸、点眼薬（結膜へ）、または点耳が挙げられる。特定の実施形態では、組成物は、それらが血液脳関門、血管バリア、または他の上皮バリアを横切ることが可能な方法で投与されうる。
【０１４３】
投薬
本発明は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。本明細書に記載のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、疾患、障害、及び／または状態（例えば、作業記憶障害に関する疾患、障害、及び／または状態）を予防、治療、または画像化するために有効な任意の投与量並びに任意の投与経路を用いて対象に投与されうる。正確な必要量は、対象ごとに、当該対象の種、年齢、及び全身状態、該疾患の重症度、個々の組成物、その投与方法、その活性様式、等に応じて変化する。
【０１４４】
本発明の組成物は、通常、投与の容易さ及び投薬量の均一性のため、投薬単位形態で処方される。しかしながら、本発明の組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されうることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な治療有効用量、予防的な有効用量、または適切な画像化用量レベルは、治療される該障害及び該障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成；該患者の年齢、体重、全身状態、性別、及び食事；使用される具体的な化合物の投与期間、投与経路、及び排出速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用もしくは同時に用いられる薬剤；並びに医学分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、１日に１回以上、１日当たり対象の体重の、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇ供給するために十分な用量レベルで投与され、所望の治療、診断、予防、または画像化効果が得られうる。該所望の用量は、１日３回、１日２回、１日１回、隔日、２日おき、毎週、隔週、３週間ごと、または４週間ごとに供給されうる。いくつかの実施形態では、該所望の用量は、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて供給されてもよい。複数回投与が採用される場合、本明細書に記載のもの等の分割投薬レジメンが使用されうる。
【０１４６】
本明細書で用いられる「分割用量」とは、単一の単位用量または合計１日用量を２つ以上の用量、例えば、該単一の単位用量の２回以上の投与に分けることである。本明細書で用いられる「単一の単位用量」とは、１回用量／一度で／単一の経路／単一の接触点、すなわち、単一の投与事象で投与される任意の治療用量である。本明細書で用いられる「合計１日用量」とは、２４時間の所定または既定の量である。これは、単一の単位用量として投与されうる。一実施形態では、本発明の該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、対象に対して分割用量で投与される。該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、緩衝剤のみの中、または本明細書に記載の製剤中に処方されうる。
【０１４７】
剤形
本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の剤形、例えば、局所、鼻腔内、気管内、または注射用（例えば、静脈内、眼内、硝子体内、筋肉内、心臓内、腹腔内、皮下）に処方されうる。
【０１４８】
液体剤形
非経口投与用の液体剤形としては、限定されないが、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及び／またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、限定されないが、水または他の溶剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物等の当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤を含んでよい。非経口投与についての特定の実施形態では、組成物は、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及び／またはそれらの組合せ等の可溶化剤と混合されうる。
【０１４９】
注射用
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、公知の技術に従って処方されうるとともに、適切な分散剤、湿潤剤、及び／または懸濁剤を含みうる。滅菌注射用製剤は、滅菌注射用溶液、懸濁液、及び／またはエマルションの非毒性の非経口的に許容される希釈剤及び／または溶剤溶液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液でありうる。使用されうる該許容される溶媒及び溶剤としては、限定されないが、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。滅菌固定油は、溶剤または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の非刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸等の脂肪酸を、該注射用製剤に用いることができる。
【０１５０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターでのろ過、及び／または滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散可能な滅菌固体組成物の形の滅菌剤の使用前の組み込みによって滅菌されうる。
【０１５１】
活性成分の効果を延ばすため、皮下または筋肉内注射からの該活性成分の吸収を遅らせることが望ましい場合がある。これは、難水溶性の結晶性または非晶性物質の懸濁液の使用によって達成されうる。その結果、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、同様にして、結晶サイズ及び結晶形に依存しうる。別の方法として、非経口投与されたＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の遅延吸収は、該モノマレイミドを油媒体に溶解または懸濁することによって達成されうる。注射用デポー形態は、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体のマイクロカプセル化マトリクスを生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド‐ポリグリコリド内で形成することによって作製される。該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体のポリマーに対する比、及び使用される個別のポリマーの特性に応じて、該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（オルソエステル）及びポリ（アンハイドライド）が挙げられる。注射用デポー製剤は、生体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションに該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を取り込ませることによって調製されうる。
【０１５２】
肺用
肺供給に有用なものとして本明細書に記載の処方はまた、医薬組成物の経鼻内投与にも用いることができる。経鼻投与に適する別の処方は、該活性成分を含む、平均粒径約０．２ｕｍから５００ｕｍの粗粉末でありうる。かかる処方は、嗅ぎ薬が吸われる方法、すなわち、鼻に近づけた該粉末の容器から鼻腔を通る急速な吸入によって投与されうる。
【０１５３】
経鼻投与に適した処方は、例えば、活性成分をわずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）も含みうるとともに、本明細書に記載の１つ以上の追加成分を含みうる。医薬組成物は、口腔投与に適した処方で調製、包装、及び／または販売されうる。かかる処方は、例えば、従来法を用いて作製される錠剤及び／またはトローチの形態でよく、例えば、約０．１％から２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含みうるとともに、その残部は、口腔内で溶解可能及び／または崩壊可能な組成物、並びに、任意に、本明細書に記載の１つ以上の追加成分を含みうる。あるいは、口腔投与に適した処方は、活性成分を含む粉末、並びに／またはアエロゾル化並びに／もしくは霧状の溶液及び／もしくは懸濁液を含みうる。かかる粉末、アエロゾル化、及び／または霧状処方は、分散時、約０．１ｎｍから約２００ｎｍに及ぶ平均粒径及び／または液滴サイズを有しうるとともに、さらに、本明細書に記載の追加成分のいずれか１つ以上を含んでもよい。
【０１５４】
医薬品の処方及び／または製造における概論は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５（参照することによって全体が本明細書に組み込まれる）に見出されうる。
【０１５５】
コーティングまたはシェル
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒の固体剤形は、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング並びにシェルを用いて調製されうる。それらは、任意に乳白剤も含んでよく、また、該（１つまたは複数の）活性成分のみを、または該（１つまたは複数の）活性成分を優先的に、消化管の特定の部位で、任意に遅延方式で放出する組成物でありうる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックス類が挙げられる。同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる軟質並びに硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用されうる。
【０１５６】
医薬組成物及び使用方法
本開示の実施形態はまた、本明細書に記載の技術並びに組成物及び組成物の組合せのいずれかによって、過剰増殖性疾患、がん、及び／または腫瘍を治療することに関する。
【０１５７】
様々な実施形態では、がんを有する対象の治療法を提供する。本方法は、治療有効量のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を、本明細書に記載の通り、がんを有する、がんの疑いがある、もしくはがんの素因を有する対象に投与することを含む。本発明によれば、がんは、無制御な細胞増殖、例えば過剰増殖によって特徴づけられる任意の疾患または疾病を包含する。がんは、腫瘍、例えば、固形腫瘍または任意の新生物に特徴づけられてもよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、該対象は、特に該Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体による治療適用でなくてもよい。いくつかの実施形態では、方法は、限定されないが、哺乳類のがん細胞等のがん細胞の使用を含む。いくつかの実施形態では、該哺乳類のがん細胞は、ヒトのがん細胞である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物並びに／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体が、がん及び／もしくは腫瘍の増殖を阻害することが見出された。それらはまた、細胞増殖、侵襲性、及び／または転移を低減しうるため、それらをがん治療に有用にしている。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、腫瘍もしくはがんの増殖を防止するため、並びに／または腫瘍もしくはがんの転移を予防するために用いられうる。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、がんの縮小または破壊に用いられうる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、がん細胞の増殖阻害に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、細胞増殖の阻害、例えば、細胞増殖速度の抑制、細胞増殖の阻止、及び／または細胞死の誘導に有用である。一般に、本明細書に記載の化合物は、がん細胞の細胞増殖の阻害、または、がん細胞の増殖阻害及び／もしくは細胞死の誘導の両方が可能である。
【０１６２】
本開示の方法で治療可能ながんは、通常、哺乳類で生じる。哺乳類としては、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウサギ、フェレット、モルモット、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、及びウシが挙げられる。様々な実施形態では、該がんは、肺がん、例えば、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、扁平上皮肺がん、乳がん、非ＢＲＣＡ関連乳がん、結腸直腸がん、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、膀胱がん、前立腺がん、子宮頚がん、腎臓がん（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、白血病、中枢神経系のがん、骨髄腫、黒色腫、中皮腫、胃がん、直腸がん、大腸のがん、小腸のがん、食道がん、子宮がん、頭頸部がん、子宮体がん、眼のがん、甲状腺がん、精巣がん、胆管がん、肝臓がん、腎臓がん（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）、下垂体がん、リンパ腫、脳がん、神経膠腫、多形神経膠芽腫、髄膜腫、髄芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、皮膚の基底細胞がん、非上皮性悪性腫瘍、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、及び線維肉腫である。いくつかの実施形態では、該がんは、肺がんである。特定の実施形態では、該がんは、ヒトの肺がん、卵巣がん、膵臓がん、または結腸直腸がんであって、これらがんの変異型ＢＲＣＡ１及び／もしくは変異型ＢＲＣＡ２もしくは非ＢＲＣＡ関連形態を含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、ＢＲＣＡ１変異、ＢＲＣＡ２変異、ＥＲＣＣ１もしくはＥＲＣＣ２の変異、ファンコーニ貧血遺伝子の変異、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＰＴＥＮ、ＤＮＡ修復に関与する遺伝子タンパク質をコードする遺伝子の変異、非相同ＤＮＡ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ヌクレオチド除去修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異、ＤＮＡミスマッチ修復に関与するタンパク質をコードする遺伝子の変異を有するがん細胞、ＤＮＡ修復に欠陥を有する腫瘍を同定する遺伝子検査、ＥＲＣＣ１もしくはＥＲＣＣ２等のＤＮＡ修復に関与する遺伝子の発現の変化を有する腫瘍を同定する遺伝子検査、等に投与されうる。これらの変異は、生殖細胞系または体細胞でありうる。
【０１６４】
別の態様において、本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、アルブミンの取り込みが上昇した細胞、例えば、限定されないが、微飲作用を増加させる変異を有する細胞、マイトジェン活性化キナーゼ経路の変異を有する細胞、ＫＲＡＳ変異を有する細胞、ＢＲＡＦ変異を有する細胞、ＲＡＣ変異を有する細胞、ＲＡＳの過剰発現を有する細胞、ＲＡＣ１活性化細胞、またはＣＤＣ４２活性化細胞に投与されうる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、アルブミンの取り込みが上昇した細胞は、画像化技術を用いて同定されうる。例えば、造影剤を患者に投与し、腫瘍部位での該造影剤の蓄積レベルを画像化技術を用いて測定する。該画像化技術は、超音波、Ｘ線、単一光子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ）、陽電子放出断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、単一光子放出断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、蛍光断層撮影法、及び蛍光分光法でよい。
【０１６６】
さらに別の態様において、本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、血管透過性滞留性亢進（ＥＰＲ）効果が高レベルの腫瘍に対して投与されうる。いくつかの実施形態では、血管透過性滞留性亢進効果が高レベルの腫瘍は、映像化技術によって同定されうる。非限定的な例として、酸化鉄ナノ粒子磁気共鳴画像法を患者に施すことができ、ＥＰＲ効果が測定される。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、本開示のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体は、参照することによってその内容が全体として本明細書に組み込まれるＷＯ２０１５０１７５０６に開示された方法で選択された対象に投与することができる。該方法は：
（ａ）該対象に造影剤を投与し；
（ｂ）少なくとも１つの治療目的部位での該造影剤の蓄積レベルを測定し；
（ｃ）該造影剤の蓄積レベルを基にして該対象を選択することを含み、ここで、該治療目的部位は腫瘍である。
【０１６８】
キット及び装置
本発明は、本発明の方法を都合よく及び／または効果的に行うための様々なキット及び装置を提供する。通常、キットは、使用者が、（１または複数の）対象の複数の処理を行うのに、及び／または複数の実験を行うのに十分な量及び／もしくは数の成分を含む。
【０１６９】
一実施形態では、本発明は、インビトロもしくはインビボで、腫瘍細胞の増殖を阻害するための、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／もしくはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体、または本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／もしくはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の組合せを、任意に他の活性薬剤との組合せで含むキットを提供する。
【０１７０】
該キットは、さらに、製剤組成物を形成するための包装並びに取扱説明書及び／または供給剤を含みうる。該供給剤は、生理食塩水、緩衝液、または本明細書に開示の任意の供給剤を含みうる。各成分の量を変えて、一貫した再現可能な高濃度生理食塩水または単純緩衝液製剤を可能にしてもよい。さらに、該成分を変化させ、該緩衝液中での経時的な、及び／または様々な条件下でのＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体の安定性を増大させてもよい。
【０１７１】
本発明は、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を組み込みうる装置を提供する。これら装置は、それを必要とする対象、例えばヒトの患者に直ちに供給できる安定な処方で含む。いくつかの実施形態では、該対象はがんを有する。
【０１７２】
該装置の非限定的な例としては、ポンプ、カテーテル、針、経皮パッチ、加圧された嗅覚供給装置、イオン導入装置、多層マイクロ流体素子が挙げられる。該装置を用い、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を、単回、複数回、または分割投与レジメンに従って供給してよい。該装置を用い、本発明のＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を、生体組織に、皮内、皮下、または筋肉注射で供給してよい。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物及び／またはＰｔ（ＩＶ）Ｍ複合体を供給するのに適した装置のさらなる例としては、限定されないが、国際公開第ＷＯ２０１４０３６５５５号に開示の嚢内薬物送達用医療装置、米国公開第２００８０１０８６９７号に開示のＩ型ガラス製のガラス瓶、米国公開第２０１４０３０８３３６号に開示の分解性ポリマー及び活性薬剤からなるフィルムを含む薬物溶出装置、注入マイクロポンプまたは米国特許第５７１６９８８号に開示の通り活性薬剤の医薬的に安定な製剤を含む容器を有する注入装置、国際公開第ＷＯ２０１５０２３５５７号に開示の通り、リザーバ及び該リザーバと流体連結している溝形成部材を含む移植可能な装置、米国公開第２００９０２２０６１２号に開示の通り、１層以上の中空繊維ベースの生体適合性薬物送達装置、国際公開第ＷＯ２０１３１７００６９号に開示の通り、薬剤を固体または半固体の形態で含むリザーバを画定する筐体を有する細長く柔軟な装置を具備する薬物送達用の移植可能な装置、米国特許第７３２６４２１号に開示の生体吸収性インプラント装置が挙げられる。これらの各々の内容は、参照することによって全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７３】
以下の実施例は、本発明を説明することを意図し、限定することを意図しないことが理解されよう。様々な他の実施例並びに前述の説明及び実施例の変更は、当業者には、本開示を読んだ後、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく明らかになろう。また、かかる例または変更のすべては、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本明細書に参照されたすべての刊行物及び特許は、参照することによって全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１７４】
実施例１：ＨＰＬＣ分析法の説明
Ｃ１８逆相ＨＰＬＣによる生成物の分析（Ａ法）。このＨＰＬＣ分析は、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｃ１８逆相カラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ）（ウォーターズ社、マサチューセッツ州ミルフォード）にて、水＋０．０１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル＋０．０１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（溶媒Ｂ）からなる移動相を用い、流量２．０ｍＬ／分、並びにカラム温度５０℃で行った。注入容量は１０μＬであり、分析物は２２０及び２５４ｎｍのＵＶを用いて検出した。初期勾配は、溶媒Ｂ５％であって、１．４分で溶媒Ｂ９５％まで増加させ、その後１．６分間溶媒Ｂ９５％で維持した。すべての溶媒はＨＰＬＣグレードであった。
【０１７５】
Ｃ１８逆相ＨＰＬＣ（ＲＰＨＰＬＣ）による生成物の分析（Ｂ法）。ＲＰＨＰＬＣ分析は、Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８逆相カラム（４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＮ：９６１９６７−９０２、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州サンタクララ）にて、水＋０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）からなる移動相を用い、流量１．５ｍＬ／分、並びにカラム温度３５℃で行った。注入容量は１０μＬであり、分析物は２２０及び２５４ｎｍのＵＶを用いて検出した。初期勾配は、溶媒Ｂ５％であって、６分で溶媒Ｂ９５％まで増加させ、２分間溶媒Ｂ９５％で維持し、その後溶媒Ｂ５％に戻し、２分間維持した。
【０１７６】
実施例２：アセテート６‐（２，５‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロール‐１（５Ｈ）‐イル）ヘキサノエートオキサリプラチンの合成
【０１７７】
【化１４】
2018141000.tif 000016
ヒドロキシ（アセトキシ）オキサリプラチン（１５０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、６‐（２，５‐ジオキソ‐２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ヘキサン酸（７３．６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及び１‐シアノ‐２‐エトキシ‐２‐オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ（登録商標））（１４９ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．１０当量）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．３ｍＬ）中で混合し、Ｎ‐メチルモルホリン（３８μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。この反応物をその後濃縮乾固し、この残渣をＣ１８カラム（３０ｇ）に直接ロードし、０〜３０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配にて１５分で溶出した。生成物を含む画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、この残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びメチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテルＴＢＭＥ中で粉砕し、黄色固体を得た。この生成物を、シリカゲルカラム（４ｇ）を用い、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配にて１５分で溶出して再度精製した。この生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥して生成物を白色固体として得た（２４．０ｍｇ、収率１１％、純度９７％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ８．９２−８．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９２−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７−１．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９７％．Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ１０Ｐｔ  ［（Ｍ＋１）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ６６７．３．
実施例３：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物２の合成
【０１７８】
【化１５】
2018141000.tif 000017
ステップ１：オキサリプラチン（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメトキシ酢酸（３．４０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、５０当量）に懸濁し、その後過酸化水素（３０％ｗ／ｗ水溶液、０．１３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液を１時間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥して白色固体（４００ｍｇ）を得た。
【０１７９】
ステップ２：６‐マレイミドヘキサン酸（１２６ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に懸濁し、その後４‐メチルモルホリン（６５μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）に続いてクロロギ酸イソブチル（７７μＬ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、その後水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。この有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。このメトキシアセテートヒドロキシオキサリプラチン（３００ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後活性化エステルを加え、溶液を室温で２時間攪拌した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ＡｃＯＨ）で精製し、所望の生成物を得、これを凍結乾燥し、凍結乾燥粉体を得た（１１５ｍｇ、収率２８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ａ法）：  １．３３３分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ６９６．２，  ６９７．２，  ６９８．３．
実施例４：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物３の合成
【０１８０】
【化１６】
2018141000.tif 000018
本明細書に開示の化合物の別の例を、オキサリプラチン（１．０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１当量）から、これを酢酸（６ｍＬ，１００ｍｍｏｌ、４０当量）に溶解し、３０％Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、５当量）と反応させて合成した。この反応混合物をアルミ箔で覆い、室温で２４時間攪拌した。この反応に続いて、さらなる酢酸（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２０当量）及び３０％Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、５当量）を加え、この反応混合物をさらに２４時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、白色固体残渣をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で洗浄してヒドロキシ（アセトキシ）オキサリプラチン（８７８ｍｇ、収率７４％、純度７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  １０．４２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ８．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１−２．２２  （ｍ，２Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．２１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９１％，  Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ７Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ４７４．２．
【０１８１】
【化１７】
2018141000.tif 000019
ヒドロキシ（アセトキシ）オキサリプラチン（２００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（１．１０ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。室温で、イソシアネート（１７６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を一度に加え、この反応物を室温で２時間攪拌した。ＨＰＬＣでの追跡で、出発物質中のビスヒドロキシオキサリプラチンの存在のために、この反応が約３０％のビス付加物も産生して完了することが示された。水（８．０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、この溶液を直接Ｃ１８カラム（６０ｇ）にロードした。この反応混合物を、０〜４０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を１２カラム容積用いて精製した。この化合物は、２６％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出された。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、生成物を白色固体として得た（１５７．６ｍｇ、５５％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  １０．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  -  ８．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  -  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  -  ２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  -  １．１４  （ｍ，  １２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９８．６％．  Ｃ２０Ｈ３０Ｎ４Ｏ１０Ｐｔ  ［（Ｍ＋１）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ６８２．３．
実施例５：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物４の合成
【０１８２】
【化１８】
2018141000.tif 000020
メトキシ酢酸（４２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（３ｍＬ）に懸濁し、その後、４‐メチルモルホリン（５１μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）に続いてクロロギ酸イソブチル（６０μＬ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、その後水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、層を分離した。この有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。ジヒドロキシオキサリプラチン（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に懸濁し、その後この活性化エステルを加え、溶液を室温で３日間攪拌した。残留固体をろ過し、その後このろ液にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、層の分離に先立って５分間攪拌した。アセトン（２０ｍＬ）をこのＤＭＳＯ層に加え、固体を沈殿させた。５分間攪拌した後、この固体をろ過し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥し、オフホワイトの固体（１０５ｍｇ）を得た。
【０１８３】
２‐メトキシアセテートヒドロキシルオキサリプラチン（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後１‐（５‐イソシアナートペンチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２，５‐ジオン（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、この溶液を室温で１６時間攪拌した。この粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ＡｃＯＨ）で精製し、所望の生成物を凍結乾燥粉体（６７ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ａ法）：  １．２０３分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ７１１．２，  ７１２．２，  ７１３．３．
実施例６：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物５の合成
【０１８４】
【化１９】
2018141000.tif 000021
６‐マレイミドヘキサン酸（８４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（８２２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をバイアルに充填し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を３０分間攪拌し、この間に沈殿が生じた。この固体をろ過し、このろ液をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁したジヒドロキシオキサリプラチン（８６２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）に加え、溶液を室温で４時間攪拌した。この懸濁液をろ過し、その後エチルイソシアネート（ＥｔＮＣＯ）（２０６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をろ液に加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、この残渣をシリカゲル（２〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ジクロロメタン））にて精製した。濃縮した純粋な画分をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）に加えて白色沈殿を得、これをろ過し、乾燥した。所望の生成物を白色固体（３４０ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ｂ法）：  ３．８１分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ６９５，  ６９６，  ６９７．
実施例７：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物６の合成
【０１８５】
【化２０】
2018141000.tif 000022
ヒドロキシ（アセトキシ）（ＤＡＣＨ）ＰｔＣｌ２：（ＤＡＣＨ）ＰｔＣｌ２（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び尿素ヒドロペルオキシド（ＵＨＰ）（１．２４ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、５．０当量）を丸底フラスコに入れた。ＡｃＯＨ（１３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１３ｍＬ）を加え、この反応物を室温で一夜攪拌した。この黄色反応混合物溶液をその後濃縮乾固した。ＨＰＬＣ−ＭＳによる追跡によって、出発物質がまだ存在していることが分かった。得られた粗固体を約１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁し、ＤＣＭをゆっくりと加えて懸濁液を得た。３０分間攪拌した後、この固体をブフナー漏斗でろ過し、所望の化合物をオフホワイト固体として得た（４１０ｍｇ、３４．２％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９３％，  Ｃ８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｐｔ  ［（Ｍ＋１）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ４５７．２．
【０１８６】
【化２１】
2018141000.tif 000023
ヒドロキシ（アセトキシ）（ＤＡＣＨ）ＰｔＣｌ２（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＦ（３．０ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。室温で、１‐（５‐イソシアナートペンチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２，５‐ジオン（２７３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１．４０ｍＬ）溶液を一度に加え、この反応物を室温で一夜攪拌した。翌日、ＨＰＬＣによる追跡でこの反応が完了したことが示された。この反応混合物をＣ１８カラム（６０ｇ）に直接ロードし、０〜６０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を１５カラム容積用いて精製した。この化合物は、３２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出された。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、生成物を白色固体として得た（１８２ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  １０．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  -  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  -  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  -  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０  -  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４  -  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９  -  １．３７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３７  -  １．１５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９５．４％，  Ｃ１８Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ  ［（Ｍ＋１）＋］に対するｍ／ｚ   ＝  ６６５．２．
実施例８：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物７の合成
【０１８７】
【化２２】
2018141000.tif 000024
６‐マレイミドヘキサン酸（２８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、その後４‐メチルモルホリン（１４８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）に続いてクロロギ酸イソブチル（１７５μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、その後水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。ジヒドロキシシスプラチン（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に懸濁し、その後活性化エステルを加え、この溶液を室温で３日間攪拌した。エチルイソシアネート（５００μＬ、９．７ｍｍｏｌ、７．０当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）溶液として加え、溶液を室温で１時間攪拌した。この生成物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ＡｃＯＨ）で精製し、所望の生成物を凍結乾燥粉体（１６０ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ａ法）：
１．４７３分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ５９７．１，  ５９８．１  ５９９．１．
実施例９：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物８の合成
【０１８８】
【化２３】
2018141000.tif 000025
ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチンは、シスプラチン（５．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を酢酸（４０ｍＬ、６６７ｍｍｏｌ、４０当量）に懸濁し、３０％Ｈ２Ｏ２（６．５ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ、５当量）と反応させて合成した。この反応混合物をアルミ箔で覆い、室温で２４時間攪拌して黄色固体を得、これをろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して２．８６ｇのヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体を得た（収率３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ６．５７−６．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  １００％，  Ｃ２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ３７７．０．
【０１８９】
【化２４】
2018141000.tif 000026
ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（１００ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を丸底フラスコに入れた。室温で、１‐（５‐イソシアナートペンチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２，５‐ジオン（１１１ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、２．３２当量）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液をその後一度に加え、反応物を室温で一夜攪拌した。水（４．０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、この溶液をＣ１８カラム（６０ｇ）に直接ロードした。この反応混合物を、０〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を１５カラム容積用いて精製した。この化合物は、３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出された。純粋な画分を合わせて凍結乾燥し、化合物８を白色固体として得た（１１７．０ｍｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  ７．１９  -  ６．７５  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  -  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  -  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  -  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  -  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９６．７％．  Ｃ１２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ５８５．２．
実施例１０：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物９の合成
【０１９０】
【化２５】
2018141000.tif 000027
ステップ１：シスプラチン（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）をメトキシ酢酸（４．５ｇ、５０ｍｍｏｌ、５０当量）に懸濁し、その後過酸化水素（３０％ｗ／ｗ水溶液、０．５７ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、この溶液を２日間攪拌した。その後ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿をろ過し、乾燥して、ジメトキシアセテートシスプラチンとメトキシアセテートヒドロキシシスプラチンの混合物（１．５：１）を得た。この白色固体（４００ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、次のステップに用いた。活性化エステルを調製するため、６‐マレイミドヘキサン酸（３１６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、その後４‐メチルモルホリン（１６５μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）に続いてクロロギ酸イソブチル（１９４μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この溶液を室温で１時間攪拌し、その後水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。この有機層をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。得られた活性化エステルをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、メトキシアセテートヒドロキシシスプラチン溶液に加え、室温で２時間攪拌し、その後逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ＡｃＯＨ）で精製し、所望の生成物を凍結乾燥粉体（１１５ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ａ法）：  １．１９９分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ５９９．０，  ６００．０，  ６０１．１．
実施例１１：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１０の合成
【０１９１】
【化２６】
2018141000.tif 000028
ステップ１：シスプラチン（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）をメトキシ酢酸（３．７５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、５０．０当量）に懸濁し、その後過酸化水素（３０％ｗ／ｗ水溶液、０．４７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液を２日間攪拌した。ジエチルエーテルを加え、得られた沈殿をろ過し、乾燥してジメトキシアセテートシスプラチンとメトキシアセテートヒドロキシシスプラチンの混合物（１．５：１）を得た。この白色固体（３５０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後イソシアネート（２６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、この溶液を室温で２時間攪拌した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．２％ＡｃＯＨ）で精製し、所望の生成物を凍結乾燥粉体（１３９ｍｇ）として得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ａ法）：  １．１８４分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ６１４．１，  ６１５．１，  ６１６．１．
実施例１２：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１１の合成
【０１９２】
【化２７】
2018141000.tif 000029
ＤＭＦ（０．０３５Ｍ、１５ｍＬ）に懸濁されたヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．００当量）に、６‐マレイミドヘキサン酸（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３３当量）に続いてＮ‐メチルモルホリン（６７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３３当量）及びＣＯＭＵペプチドカップリング試薬（２６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．３３当量）を加えた。この反応混合物を室温で１５時間攪拌した。得られた透明黄色溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×１５ｍＬ）で２回洗浄した。この水層をおよそ５ｍＬの残留体積まで減圧下濃縮した。この生成物を含む溶液を予め充填されたＣ−１８カートリッジ（３０ｇ）上に注入し、逆相系で、１５〜５０％（ＭｅＣＮ／水）の１５分の勾配で溶出した。純粋な回収画分を合わせ、減圧下濃縮し、残留水を凍結乾燥で除去し、化合物１１をオフホワイト固体として得た（１１９ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７−１．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９９％，  Ｃ１２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ５７０．２．
実施例１３：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１２の合成
【０１９３】
【化２８】
2018141000.tif 000030
ヒドロキシ（６‐（２，５‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロール‐１（５Ｈ）‐イル）ヘキサノエート）シスプラチンの合成。シスプラチン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）をエタノール（１ｍＬ）に懸濁し、６‐（２，５‐ジオキソ‐２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ヘキサン酸（７０３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、５．００当量）に続いて３０％Ｈ２Ｏ２（１６０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応混合物をアルミ箔で覆い、室温で６０時間攪拌した。この反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮乾固し、ＤＭＦに溶解し、Ｃ１８カラム（３０ｇ）に直接ロードし、０〜４０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で１５分かけて溶出した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥してヒドロキシ（６‐（２，５‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロール‐１（５Ｈ）‐イル）ヘキサノエート）シスプラチンを黄色固体（９０．４ｍｇ）として得た；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｃ１０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ５２８．２．
【０１９４】
【化２９】
2018141000.tif 000031
２‐（２‐メトキシエトキシ）アセテート６‐（２，５‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロール‐１（５Ｈ）‐イル）ヘキサノエートシスプラチン：ヒドロキシ（６‐（２，５‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロール‐１（５Ｈ）‐イル）ヘキサノエート）シスプラチン（１４０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３，６‐ジオキサヘプタン酸（３９．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＣＯＭＵ（１２５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＤＭＦ（５ｍＬ）中混合し、次いで、Ｎ‐メチルモルホリン（３２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物をその後水で希釈し、この水層をＭＴＢＥで洗浄した。この水層を濃縮乾固し、水に溶解し、Ｃ１８カラム（３０ｇ）に直接ロードし、０〜３０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で１５分かけて溶出した。生成物を含む画分をロータリーエバポレーターで濃縮乾固した。この残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラム（２４ｇ）を用い、９７〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で１５分かけて溶出して精製した。生成物を含む画分を濃縮し、この残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルカラム（４ｇ）を用い、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で１５分かけて溶出して精製した。生成物を含む画分を濃縮し、この残渣をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで希釈し、凍結乾燥して生成物、すなわち化合物１２を黄色固体として得た（３１．８ｍｇ、収率１９％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）  δ  ６．８５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９７％．Ｃ１５Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ８Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ６４４．２．
実施例１４：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１３の合成
【０１９５】
【化３０】
2018141000.tif 000032
オキサリプラチン（２．０５ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を２‐メトキシエトキシ酢酸（２２．７ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、４０．０当量）に懸濁し、その後過酸化水素（３０％ｗ／ｗ水溶液、０．７７５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加し、溶液を１６時間攪拌した。ＭＴＢＥ（１７５ｍＬ）を加え、そのろ液をデカントした。この粘着性残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）に滴下した。得られた沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥し、白色固体（１．７５ｇ）を得た。ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｂ法）：２．２９分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ５４７，  ５４８，  ５４９  及び  ２．８１分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ６６３，  ６６４，  ６６５．この固体は、所望の生成物とビスアシル化生成物の１：１混合物からなり、次のステップ用に、その組成物に用いた。
【０１９６】
２‐ヒドロキシエチルマレイミド（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．００当量）をＴＨＦ（４．０ｍＬ）に懸濁し、その後Ｎ‐メチルモルホリン（９３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）に続いて無水コハク酸（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この溶液を室温で１６時間攪拌し、その後Ｎ‐メチルモルホリン（９３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）に続いてクロロギ酸イソブチル（１１０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、この溶液を室温で４５分間攪拌した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。溶媒をその後蒸発させ、次にこの活性化エステルをＤＭＦに溶解し、ヒドロキシ（２‐メチルエトキシアセトキシ）オキサリプラチン（ＩＶ）（２３３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、溶液を５０℃で１８時間攪拌した。この混合物から溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル（０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）にて精製し、残留ＭｅＯＨを含む所望の生成物を得た。この残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）に加えて白色沈殿（化合物１３）を得、これをろ過し、真空下で乾燥した。化合物１３がオフホワイト固体として得られた（１３１ｍｇ、収率４０％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ｂ法）：  ３．４１分，
Ｍ＋Ｈ  ＝  ７７１．
実施例１５：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１４の合成
【０１９７】
【化３１】
2018141000.tif 000033
２‐ヒドロキシエチルマレイミド（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）をＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁し、その後Ｎ‐メチルモルホリン（９３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）に続いて無水コハク酸（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、その後Ｎ‐メチルモルホリン（９３μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）に続いてクロロギ酸イソブチル（１１０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．３当量）を加え、溶液を室温で４５分間攪拌した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。溶媒を蒸発させ、その後活性化エステルをＤＭＦに溶解し、ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン（ＩＶ）酢酸錯体（１６０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、溶液を５０℃で１８時間攪拌した。この溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲル（３〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）にて精製し、残留ＭｅＯＨを含む所望の生成物を得た。この残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、溶液をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）に加えて白色沈殿を得、これをろ過し、減圧下で乾燥した。化合物１４がオフホワイト固体として得られた（８３ｍｇ、収率３８％）。ＨＰＬＣ／ＭＳ  （Ｂ法）：  ３．２１分，  Ｍ＋Ｈ  ＝  ６００．
実施例１６：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１５の合成
【０１９８】
【化３２】
2018141000.tif 000034
アセトキシオキサリプラチン（４‐アセチルフェニル）カルボキシレート：
アセトキシ（ヒドロキシ）オキサリプラチン（４０９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４‐アセトキシ安息香酸（１７０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣＯＭＵ（４４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＤＭＦ（０．１Ｍ、８ｍＬ）に懸濁し、Ｎ‐メチルモルホリン（１１４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で加えた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上で懸濁させ、シリカゲルカラム（４０ｇ）を用いた順相クロマトグラフィーにより、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で１５分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮し、生成物をオフホワイト固体として得た（３２８ｍｇ、６１％、純度９４．８％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９４．８％，  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ９Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ６２０．２．
【０１９９】
【化３３】
2018141000.tif 000035
アセテート４‐（１‐（２‐（６‐（２，５‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロール‐１（５Ｈ）‐イル）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）エチル）ベンゾエートオキサリプラチンは、アセトキシオキサリプラチン（４‐アセチルフェニル）カルボキシレート（３２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を用い、これをＤＭＦ（０．０５Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、６‐（２，５‐ジオキソ‐２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（３５９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）と反応させて合成した。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。粘着物質が生成するまでＭＴＢＥをこの反応混合物に加え、この溶媒をデカントした。この粘着性残渣にさらにＭＴＢＥを加え、この粘着物質が黄色固体になるまでこの混合物を超音波浴でインキュベートした。この固体をろ過し、ＭＴＢＥですすぎ、化合物１５を得た（１２６ｍｇ、２９％、純度９３．２％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  １０．５０  （ｓ，  ０．４Ｈ），  １０．４２  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ８．９５−８．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．９２−７．８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３  （ｓ，  ０．８Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １．２Ｈ），  ３．６２−３．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．４６−２．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４３−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９３．２％，  Ｃ２９Ｈ３７Ｎ５Ｏ１１Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ８２８．３．
実施例１７：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１６の合成
【０２００】
【化３４】
2018141000.tif 000036
最初にアセトキシオキサリプラチン（４‐アセチルフェニル）カルバメートをアセトキシ（ヒドロキシ）オキサリプラチン（２４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（０．１Ｍ、５ｍＬ）に溶解した４‐アセチルフェニルイソシアネート（１２４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成した。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で含浸した。この粗生成物を、シリカゲルカラム（４０ｇ）を用いた順相クロマトグラフィーにより、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で１５分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせ、真空中で濃縮し、生成物を黄色固体として得た（２４１ｍｇ、７４％、純度８３％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ８３．１％，  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ９Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ６３５．２．
【０２０１】
【化３５】
2018141000.tif 000037
アセテート４‐（１‐（２‐（６‐（２，５‐ジオキソ‐２Ｈ‐ピロール‐１（５Ｈ）‐イル）ヘキサノイル）ヒドラゾノ）エチル）フェニルカルバメートオキサリプラチン：アセトキシオキサリプラチン（４‐アセチルフェニル）カルバメート（２２８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（０．０５Ｍ、７ｍＬ）に溶解し、６‐（２，５‐ジオキソ‐２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（１５８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．３０当量）と反応させた。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残渣をアセトニトリルとともに粉砕し、生成物を黄色粉体として沈殿させた。この粉体を最初にイソプロピルアルコール（ｉＰｒＯＨ）と、その後ＤＣＭとともに粉砕し、所望の生成物を得た（７０ｍｇ、２３％、純度９３．５％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９３．５％，  Ｃ２９Ｈ３８Ｎ６Ｏ１１Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ８４２．３．  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  １０．３４−１０．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ９．９１−９．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３７−９．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．８８−８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５９−８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０４−６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０１−１．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４２−１．２４  （ｍ，  ４Ｈ）．
実施例１８：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１７の合成
【０２０２】
【化３６】
2018141000.tif 000038
アセトキシシスプラチン（４‐アセチルフェニル）カルボキシレート：ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、４‐アセチル安息香酸（２４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）、及びＣＯＭＵ（６２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）、続いてＮ‐メチルモルホリン（１６０μＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）を室温でＤＭＦ（０．０５Ｍ、２５ｍＬ）に懸濁した。この反応混合物を室温で一夜攪拌すると、この懸濁液がゆっくりと黄色溶液になった。ＨＰＬＣ−ＭＳで反応が未完であることが示され、さらなるＣＯＭＵ（２０５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、０．４２当量）及びＮ‐メチルモルホリン（１６０ｕＬ、１．４６ｍｍｏｌ、１．２７当量）を加えた。この反応混合物をその後さらに３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残渣を水に溶解し、予め充填されたＣ１８の６０ｇ‐カラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより、０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で１５分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して生成物を黄色固体として得た（２３６ｍｇ、３４％、純度８０％）。この固体をＭＴＢＥ中で粉砕し、アセトキシシスプラチン（４‐アセチルフェニル）カルボキシレートを得た（１８０ｍｇ、収率３０％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  １００％，  Ｃ１１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ５２３．１．
【０２０３】
【化３７】
2018141000.tif 000039
アセトキシシスプラチン（４‐アセチルフェニル）カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（０．０５Ｍ、６．８ｍＬ）に溶解し、６‐（２，５‐ジオキソ‐２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（１３９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．２当量）と反応させた。この反応混合物を室温で５時間攪拌した。懸濁液が得られるまでＭＴＢＥをこの反応混合物に加え、黄色固体をろ過して化合物１７を得た（１５９ｍｇ、６４％、純度９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  １０．４８  （ｓ，  ０．３Ｈ），  １０．４０  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ７．９７−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−６．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７−２．７２  （ｍ，  １．４Ｈ），  ２．４４−２．３８  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  １Ｈ），  １．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．６４  （ｍ，２Ｈ），  １．６３−１．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９８％，  Ｃ２１Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ７Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ７３０．２．
実施例１９：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド、化合物１８の合成
【０２０４】
【化３８】
2018141000.tif 000040
アセトキシシスプラチン（４‐アセチルフェニル）カルバメートの合成：ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（３００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（０．０５Ｍ、１６ｍＬ）に懸濁し、その後４‐イソシアナートアセトフェノン（２５７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．３３当量）を室温で加えた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。翌朝、この反応混合物を濃縮乾固し、その残渣を水とメタノールの混合物中で粉砕した。この懸濁液をろ過して、生成物及び４‐アセチルフェニル副産物１８％を含む３４０ｍｇの黄色固体を得た。この固体をＤＭＦに溶解し、予め充填されたＣ１８の６０ｇカラムを用いた逆相クロマトグラフィーにより、０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で１５分かけて溶出して精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して生成物を黄色固体として得た（２１８ｍｇ、収率５９％）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  １００％，  Ｃ１１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ５３８．１．
【０２０５】
【化３９】
2018141000.tif 000041
アセトキシシスプラチン（４‐アセチルフェニル）カルバメート（２１５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（０．０５Ｍ、８ｍＬ）に溶解し、６‐（２，５‐ジオキソ‐２，５‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピロール‐１‐イル）ヘキサンヒドラジドＴＦＡ塩（１６３ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１．２当量）と室温で反応させた。この反応混合物を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタンをこの反応混合物に加え、この懸濁液をろ過し、黄色固体を得た（２３０ｍｇ、収率７７％、純度９０．９％）。得られた残渣をＭｅＣＮとともに粉砕し、化合物１８を黄色固体として得た（１４４ｍｇ、収率４８％、純度９７．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  １０．２８  （ｓ，  ０．４Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  ０．６Ｈ），  ９．７４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−６．８１  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．７０  （ｍ，  １．２Ｈ），  ２．４０−２．３５  （  ｍ，  ０．８Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９７％，  Ｃ２１Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ７Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ７４５．２．
実施例２０：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物によるインビトロ細胞増殖阻害
ヒトがん細胞株を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し、２４時間後に化合物で４８〜７２時間処理した。具体的には、Ｈ４６０細胞（ＡＴＣＣ）をウェル当たり１，５００細胞の濃度で播種し、化合物処理を４８時間行った。化合物の開始用量は２０μＭであって、３倍連続希釈を計１０点について行った。細胞増殖阻害は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、標準的なプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ）及びＧｌｏｍａｘ（登録商標）ｍｕｌｔｉ＋検出システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。増殖阻害パーセントは、以下の式を用いて算出した：阻害％＝（対照−処理）／対照＊１００。対照は、溶媒のみと定義する。ＩＣ５０曲線は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６での非線形回帰分析（４パラメータ）を用いて作成した。
【０２０６】
本開示の選択された化合物の各々は、０．０００１μＭと５０μＭの間のＩＣ５０を有する。例えば、表１に示す通り、化合物のいくつかの例は、シスプラチンより活性が低く、ＩＣ５０値が１０μＭを超える。
【０２０７】
【表１】
2018141000.tif 000042
これらのデータは、本明細書に記載のいくつかのＰｔ（ＩＶ）Ｍ化合物が、これらの実験条件下でのがん細胞における細胞死の誘導について、シスプラチンと比較して効果が弱いことを示す。
【０２０８】
実施例２１：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の腫瘍増殖への影響
シスプラチンと比較して、インビトロでの細胞増殖に対する有効性は弱かったが、出願人らは、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物のインビボでの活性を評価した。これらの実験ではヒトＣａｌｕ−６  ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）Ａ２７８０（卵巣）、ＭＩＡ
Ｐａｃａ−２（膵臓）及びＢｘＰＣ−３（膵臓）異種移植片の成長への化合物の影響能力を調べた。すべてのマウスは、ヒューマンケア及び実験動物の使用におけるＯＬＡＷ公衆衛生局ポリシー並びに実験動物の管理と使用に関するＩＬＡＲガイドに従って処理し、チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（ノースカロライナ州モリスビル）で行った。すべてのインビボ試験は、チャールズ・リバー施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに従って行った。ＭＸ−１試験は、ＴＤ２（アリゾナ州スコッツデール）で行い、すべての手順は、トランスレーショナル医薬品開発機関動物管理使用委員会の機関のガイドラインの下で行った。Ａ２７８０のインビボ試験については、１０週齢のメスＮＣＲヌードマウスの右脇腹に、１：１のＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カリフォルニア州カールスバッド）／Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カリフォルニア州サンノゼ）中の１千万細胞を皮下接種した。Ｃａｌｕ−６のインビボ試験については、１０週齢のメスＮＣＲヌードマウスの右脇腹に、１：１のＲＰＭＩ  １６４０／Ｍａｔｒｉｇｅｌ中の５００万細胞を皮下接種した。ＭＩＡ  Ｐａｃａ−２、ＢｘＰＣ−３のインビボ試験については、腫瘍材料をメスヌードＮＣＲヌードマウスでの一連の生着によって維持した。腫瘍増殖を開始するため、１ｍｍ３断片を各試験動物の右脇腹に皮下移植した。これら動物は、ＢｘＰＣ−３及びＭＩＡ  Ｐａｃａ−２モデルについての試験の開始時、それぞれ９週齢及び１０〜１１週齢であった。ＭＸ−１のインビボ試験については、腫瘍材料を、無胸腺ヌードマウスにおける一連の生着によって維持した。腫瘍増殖を開始するため、３×３ｍｍの小片を各試験動物の右脇腹に皮下移植した。これらの動物は、移植時、５週齢であった。
【０２０９】
腫瘍測定は、ノギスを用い、週２回行った。腫瘍体積は式：Ｖ＝０．５×幅×幅×長さを用いて算出した。
腫瘍が体積１００ｍｍ３に近づいたときに、マウスを無作為に１０匹の３群に分けた。マウスを溶媒対照（１０％のＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５生理食塩水溶液）、１０ｍｇ／ｋｇで化合物３または４、２０ｍｇ／ｋｇで化合物２、７、８、１１、１４、または３０ｍｇ／ｋｇで化合物１３によって処理し；化合物５は、Ａ２７８０及びＣａｌｕ−６試験に対して、３０ｍｇ／ｋｇで静脈内注射によって与えた。化合物５は、ＢｘＰＣ−３及びＭＩＡ  Ｐａｃａ−２試験に対しては１５ｍｇ／ｋｇで投与した。試験期間中、マウスに週２回投与した。化合物８は、ＭＸ−１試験に対して１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ投与し、動物に、週２回、合計４回投与した。最後の投与の２４時間後、腫瘍増殖阻害を算出するため、腫瘍体積を再度測定した。すべての統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ．ＲＴＭ．バージョン６．００を用いて行った。最終的な腫瘍体積を一元配置分散分析及びテューキー多重比較検定を用いて分析した。
【０２１０】
Ａ２７８０モデルにおける８種の化合物の有効性データを図１〜３に示す。表２は、該８種の化合物並びに比較のシスプラチン及びオキサリプラチンについての本試験で観察された腫瘍増殖阻害パーセントを示す。すべての試験化合物は、本モデルにおいて、シスプラチン及びオキサリプラチンと比較して、腫瘍増殖阻害が増加した。
【０２１１】
【表２】
2018141000.tif 000043
Ａ２７８０モデルにおける化合物５の有効性データを図４に示す。表３は、化合物５並びに比較のシスプラチン及びオキサリプラチンについての本試験で観察された腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）を示す。
【０２１２】
【表３】
2018141000.tif 000044
Ｃａｌｕ−６モデルにおける化合物５の有効性データを図５に示す。表４は、化合物５並びに比較のシスプラチン及びオキサリプラチンについての本試験で観察された腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）を示す。
【０２１３】
【表４−１】
2018141000.tif 000045
ＢｘＰＣ−３モデルにおける化合物５の有効性データを図１５に示す。表４−２は、化合物５及び比較のオキサリプラチンについての本試験で観察された腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）を示す。この膵臓モデルは、ＫＲＡＳの野生型であり、これらのデータの結果は、表４−３、図１６に示す結果と直接比較された。
【０２１４】
【表４−２】
2018141000.tif 000046
ＭＩＡ  Ｐａｃａ−２モデルにおける化合物５の有効性データを図１５に示す。表６は、化合物５及び比較のオキサリプラチンについての本試験で観察された腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）を示す。これらのデータは、ＫＲＡＳ変異型膵臓モデルであるＭＩＡ
Ｐａｃａ−２において、化合物５は腫瘍増殖を有意に阻害することを示す。オキサリプラチンもまた、このモデルにおいて腫瘍増殖阻害を示すが、程度はより低い。オキサリプラチンと化合物５の活性の違いは、統計的に有意である（Ｐ＜０．０５）。これらの結果は、インビボ設定において、ＫＲＡＳ変異の存在下で、非アルブミン結合薬剤に対するアルブミン結合プロドラッグのより大きな有効性を示す。このデータは、図１３のインビトロでのアルブミンの取り込みデータを裏付ける。
【０２１５】
【表４−３】
2018141000.tif 000047
これらのデータは、化合物によって示されたインビトロ細胞増殖阻害の弱さにもかかわらず、意外にも、これら化合物が、オキサリプラチン及びシスプラチンと同等またはそれより大きな腫瘍増殖阻害を異種移植片において示したことを示す。オキサリプラチンが、調べた２つのモデルにおいて有意に異なる阻害量を示した一方、化合物５は両方のモデルにおいて腫瘍増殖阻害に対して高度に有効であったことにも注目される。
【０２１６】
実施例２２：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の腫瘍蓄積
出願者らは、以前、２種の白金‐マレイミド化合物を開示した（ＵＳＳＮ６１／９２２，２７４参照）。２つのマレイミド化合物に対する有効性データは、以前、これらは、Ａ２７８０モデルではシスプラチン及びオキサリプラチンと同等であり、かつＣａｌｕ−６モデルではオキサリプラチンとシスプラチンの間であることを示しており（図６及び７）、本出願で開示された分子と比較して腫瘍増殖阻害が劣る。以下の表は、化合物１９及び２０並びに比較としてのシスプラチン及びオキサリプラチンについてのこれらの試験で観察された腫瘍増殖阻害パーセント（ＴＧＩ％）を示す。
【０２１７】
【化４０】
2018141000.tif 000048
【０２１８】
【表５】
2018141000.tif 000049
【０２１９】
【表６】
2018141000.tif 000050
実施例２３：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物を投与された担がんヌードマウスにおける腫瘍の白金レベル
本明細書に開示の化合物の腫瘍内蓄積能を調べるため、マウスがんモデルを用いた。動物の脇腹に、５×１０５のＨ４６０小細胞肺がん細胞を皮下注射によって接種した。腫瘍をおよその体積で約５００ｍｍ３に到達させた。動物をその後時点ごとに３匹の処理群に無作為に分け、４ｍｇ／ｋｇで投与した。２４時間の時点を、化合物全体のベンチマークとして用いた。
【０２２０】
腫瘍の白金レベルは、誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）で測定した。腫瘍を動物から摘出し、４部の硝酸を１部の腫瘍（ｗ／ｗ）に加えて６０℃で一夜加熱することにより、発煙硝酸（６０％ｗ／ｗ）に溶解した。得られた分解物を、ＩＣＰ−ＭＳ分析緩衝液（１％硝酸、２％Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００）に１：１０で希釈し、蠕動ポンプでＩＣＰ−ＭＳ装置に直接導入した。ＩＣＰ−ＭＳに導入されたこれら試料の最終希釈倍率は５０倍であった。
【０２２１】
図８は、本開示の８種の例示化合物について、それぞれの腫瘍中の白金レベルを、比較用のシスプラチン及びオキサリプラチンとともに示す。これらのデータは、これら化合物が腫瘍中で、シスプラチン及びオキサリプラチンより高い白金レベルを示すということを示す。さらに、これらのデータは、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の腫瘍への白金供給能の測定法を示す。
【０２２２】
【表７】
2018141000.tif 000051
実施例２４：化合物５及び８のアルブミンまたは血清との反応
特定の機序に傾倒することはないが、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物の効果的な供給は、この化合物のアルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン；ＨＳＡ）への共有結合に関連すると考えられている。Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物は、無傷アルブミンのアミノ酸３４（システイン）に結合すると推定される。アルブミンの血中循環量は大きく、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物への共有結合は血中で起こることが予想される。この化合物−アルブミン結合は、腫瘍部位で切断され、活性白金化合物、例えば、Ｐｔ（ＩＩ）化合物を生じる。
【０２２３】
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍ化合物のアルブミンへの共有結合能及び該反応が血中で起こりうることを確認するため、ＨＰＬＣシステムがＩＣＰ−ＭＳシステムと連結され、アルブミンが反応した白金化合物に対する白金含有量を測定する分析システムを用いた。細孔径が３００オングストロームのＣ１８カラムを勾配クロマトグラフィーで流し、分離をきたした。弱緩衝液は、１０ｍＭでｐＨ５のギ酸アンモニウムであった。強緩衝液は、９０％アセトニトリルと１０ｍＭのギ酸アンモニウムであった。勾配は、強緩衝液０％から強緩衝液１００％まで９分かけた。注入容量は試料５μＬであった。アルブミンを含む試料は、希釈、抽出、またはその他の前処理なしで、直接ＬＣ−ＩＣＰＭＳシステムに注入した。
【０２２４】
化合物５のアルブミン複合体の基準試料は以下のように調製した。Ｌｅｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ製２０％ＨＳＡ溶液を用いた（＃Ｒ８４４７）。このアルブミンをＰＢＳで濃度５％（５０ｍｇ／ｍＬ）に希釈した。化合物５の複合体化は以下のようにして行った：５の９ｍｇをメタノールに溶解し、２０ｍＬのアルブミン溶液（濃度＝５０ｍｇ／ｍＬ）に加えた。この反応は、３７℃で１時間行った。１時間後、この反応混合物を、１０ＫＤ膜カットフィルター（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ）を用い、タンジェントろ過によって注射用水（ＷＦＩ）で２５倍洗浄した。洗浄ろ液５００ｍＬを回収した後、最終的なアルブミン：化合物５複合体溶液を１６ｍＬまで濃縮した。この濃縮物に、１０Ｘ  ＰＢＳ１．７７ｍＬを加え、アルブミン複合体の１Ｘ  ＰＢＳ溶液を得た。この混合物を滅菌ろ過（０．２２ミクロンＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｓｔｅｒｉｆｌｉｐ）した。この最終溶液のアルブミン濃度を測定したところ５３．１７ｍｇ／ｍＬであった。この溶液を４℃で保存した。
【０２２５】
化合物５と血清の反応は、マウス血清９９０μＬに化合物５のＤＭＦ溶液１０μＬを混ぜて行った。得られた反応混合物は、１：１００希釈の薬剤であって、この生体試料中に存在する溶媒はわずか１％であった。この反応を３７℃で３０分間行い、この試料をＬＣ−ＩＣＰＭＳ分析列に供した。
【０２２６】
対照試料は、様々な白金含有種の保持時間を測定するために反応させた。これらには化合物５及びアルブミンと反応させた化合物５を含めた。保持時間についてこのクロマトグラフィーを特徴づけた後、ラット血清を化合物５と反応させ、アルブミンとの反応の程度及びこのアルブミンの反応の特異性を測定した。未反応の化合物５は、保持時間が３．６５分であった（図９）。化合物５と反応させた市販のヒト血清アルブミンは、保持時間が４．３５分であった（図１０）。
【０２２７】
化合物５を濃度３００μＭでマウス血清中インキュベートした場合、得られたＬＣ−ＩＣＰＭＳクロマトグラムは、白金シグナルの９６％がアルブミンに結合していると認められることを示した（図１１Ａ）。
【０２２８】
化合物８を、アルブミンのトリプシンペプチドＴ３と混合し、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ分析を行った。この分析結果を図１１Ｂに示した。Ｔ３の内因性複合体及びＴ３−化合物８複合体のシグナルが認められ、これらシグナルは化合物８がＴ３と結合する証拠であった。
【０２２９】
実施例２５：ＫＲＡＳ変異型細胞によるアルブミンの取り込み及びＫＲＡＳ変異型腫瘍細胞の化合物５での処理
アルブミンの取り込みは、ＢｘＰＣ３、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＨＴ−２９野生型ＫＲＡＳ発現細胞株並びにＭｉａＰａｃａ−２、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＨＣＴ１１６、及びＬｏＶｏ
ＫＲＡＳ変異発現細胞株で測定した。本明細書で用いられる「ＫＲＡＳ変異型」とは、少なくとも１つのＫＲＡＳ変異を有する細胞、細胞株、または腫瘍である。図１３は、ＫＲＡＳ変異型細胞では、ＬｏＶｏ細胞を除いて、アルブミンの取り込みがＫＲＡＳ変異を有さない細胞より高いことを示した。マクロピノサイトーシスの阻害剤は、アルブミンの取り込みを減少させた。
【０２３０】
造影剤として蛍光標識されたアルブミンを用いたアルブミンの取り込み測定の例を図１４に示した。蛍光標識されたアルブミンは、ＫＲＡＳ変異型膵臓Ｍｉａ  Ｐａｃａ−２細胞において、ＫＲＡＳ  ＷＴ膵臓ＢｘＰＣ３細胞におけるよりも多く蓄積した。ヒトにおいては、放射性標識アルブミンが造影剤として用いられうる。
【０２３１】
ＫＲＡＳ変異型及び野生型発現細胞の増殖におけるＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の影響を、実施例２１〜２３に記載したものと同様の方法を用いて調べた。化合物５の有効性データを図１２、図１５、及び図１６に示した。化合物５は、ＫＲＡＳ変異型細胞株であるＭｉａｐａｃａ−２及びＣａｌｕ−６において、ＫＲＡＳ野生型株であるＢｘＰＣ−３と比較して、腫瘍増殖阻害がオキサリプラチンによるものよりも大きいことを示した。化合物５は、ＫＲＡＳ変異型モデルのＣａｌｕ−６及びＭｉａｐａｃａ−２において腫瘍増殖阻害に対して高度に有効であった。
【０２３２】
実施例２６：化合物８の合成法の改良
化合物８の改良された手順を用いた調製を以下に示す。
【０２３３】
【化４１】
2018141000.tif 000052
化合物８の合成手順の改良の説明
【０２３４】
【化４２】
2018141000.tif 000053
ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（化合物１’）の調製
シスプラチン（４．９３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１．００）を窒素雰囲気下、反応器に投入した。酢酸（４０．０ｍＬ、６９９ｍｍｏｌ、４２．６当量）を加え、得られた混合物を攪拌して懸濁液を生成した。過酸化水素の３０％Ｗｔ／Ｗｔ水溶液（７．１５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、３．８５当量）を加え、温度２３〜３０℃で約４時間攪拌を続けた（発熱反応）。この反応は逆相ＨＰＬＣによって監視し、攪拌を２０〜２５℃で続けた。この懸濁液を、過酸化水素添加の約２４時間後にろ過した。このケークをイソプロパノール（３Ｘ６ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（３Ｘ６ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を２０〜２３℃で一定重量まで真空下乾燥した。ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体が白〜オフホワイト粉体として単離された（２．６６ｇ、収率３７％）。ＨＰＬＣに基づく純度＞＝９８％。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ６．５７−６．１０  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９８％，  Ｃ２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ３７７．０．
【０２３５】
【化４３】
2018141000.tif 000054
化合物８の調製
ヒドロキシ（アセトキシ）シスプラチン酢酸錯体（２．００ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で反応器に投入した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を２０〜２５℃で攪拌して懸濁液を生成した。化合物２’（イソシアネート、２．２２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２．３３当量）を無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液として加え、この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで２０〜２５℃で攪拌した（逆相ＨＰＬＣで測定されたように、反応は１４時間で完了する）。この粗混合物は次のステップ（沈殿／最終的な単離）に直ちに用いた。
【０２３６】
化合物８の沈殿／最終的な単離
ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で反応器に投入し、２０〜２５℃で攪拌した。前工程からの粗化合物８混合物をろ過し、そのろ液を、ＭＴＢＥを含む反応器に滴下した。この粗化合物８混合物がＭＴＢＥと接触状態になると、容易に沈殿が生じた。機器を無水ＴＨＦですすいだ（２Ｘ２ｍＬ）。この懸濁液を２０〜２５℃で約１時間攪拌した。この固体をろ過し、ケークを窒素雰囲気下、ＭＴＢＥで洗浄した（３Ｘ５ｍＬ）。このケークをホモジナイズし、得られた粉体を２０〜２５℃の真空中で乾燥した。化合物８が白〜オフホワイトの微粉として単離された（２．５８ｇ、収率９６％）。ＨＰＬＣ純度＞＝９５％。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＦ−ｄ７）  δ  ７．１９  -  ６．７５  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４  -  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９  -  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  -  １．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  -  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＨＰＬＣ−ＭＳ  ９６．７％．  Ｃ１２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｐｔ  ［（Ｍ＋Ｈ）＋］に対するｍ／ｚ  ＝  ５８５．２．
化合物２’（イソシアネート）の調製
【０２３７】
【化４４】
2018141000.tif 000055
反応１
６‐マレイミドヘキサン酸（４．２２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で反応器に投入した。無水トルエン（２００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２０〜２５℃で攪拌し、懸濁液を得た。無水トリエチルアミン（３．３６ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた混合物を２０〜２５℃で均質溶液が得られるまで攪拌し、この時点で、温度を２０〜２５℃に維持しながら、ＤＰＰＡ（４．７６ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。攪拌を２０〜２５℃で約５時間続けた。ＮａＨＣＯ３の１０％Ｗｔ／Ｗｔ水溶液（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５分間攪拌し、その後、層が１０分で分離された。温度を＜３５℃に保ちながら、トルエン（９０ｍＬ）が留去されるまでこの有機層を真空中で濃縮した。無水トルエン（９０ｍＬ）を得られた溶液に加えた。
【０２３８】
反応２
前工程で得られた溶液を窒素雰囲気下、９５〜１０５℃に＜１４時間加熱した。温度を＜３５℃に保ちながら、真空中で揮発性物質を除去した。粗イソシアネートが黄色油として単離された（４．８３ｇ、収率＝１１６％）。この物質は、化合物８の調製用にそのまま使用可能である。ごく一部（０．４ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィーによって特徴づけの目的及び、この化合物８生成反応（ステージ２、図１）における精製物質の性能を評価するために精製した（精製は以下の段落に記載）。この粗反応混合物のＬＣ／ＭＳ分析に基づいて、精製イソシアネートはより混じりけのない化合物８を生成した。
【０２３９】
化合物２’（イソシアネート）の精製
シリカゲル精製：粗油（０．４００ｇ／４．８３ｇ）を酢酸エチル／ｎ‐ヘプタン（１：１９Ｖ／Ｖ、２ｍＬ）に溶解し、Ｒｅｄｉｓｅｐカラム（４ｇ、１ＣＶ＝４．８ｍＬ）にロードした。このカラムを、０〜５０％（ｖ／ｖ）の酢酸エチル／ｎ‐ヘプタンの勾配で１２分かけて溶出した。目的の化合物は４．５〜６．５分の間に溶出した。流量：１８ｍＬ／分。画分サイズ：４〜６ｍＬ。画分をＬＣ／ＭＳで分析した。単一の成分として化合物２’を含む画分を合わせ、Ｔ＜３０℃に保ちながら真空中で揮発性物質を除去した。化合物２’が無色油（０．１８０ｇ）として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６７  -  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  -  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  Ｍ＋１  ＝２０９．このＮＭＲスペクトル及びＭＳデータは、化合物２’の構造と一致した。
【０２４０】
考察
実施例２６に開示した手順は、シスプラチンを化合物８に変換するために２つのステージを有した。これは、いかなるクロマトグラフィーや凍結乾燥の工程も含まなかった。化合物８は、沈殿によって、純度≧９５％で精製された。沈殿で、優れた純度（＞＝９５％、対して、クロマトグラフィー及び／または凍結乾燥では＜９５％）及び収率（８５％、対して、クロマトグラフィー及び／または凍結乾燥では５１〜７５％）を示す。沈殿による化合物８の精製は、簡単でかつ：不純物を除去し；目的の純度＞＝９５％をもたらし；化合物８の分解を防ぎ；高収率（８５％）をもたらす条件下で行われる。サイクルタイムに関しては、沈殿による化合物８の精製は、膨大な時間の節約につながり：単一のバッチとして化合物８を沈殿させるのに＜１日で、これらの条件下で化合物８は安定であり；純度を分析する試料の数を劇的に減らす。原材料コストは、高収率のため、沈殿を介した簡単な精製によって最小限になる。クロマトグラフィーのコストも排除される。さらに、合成の安全性及び患者の安全性が向上される。ステージ１では、ジエチルエーテルがＩＰＡ及びＭＴＢＥ洗浄に置き換えられた。これらの溶媒は、大規模で使用しても安全である。化合物１’は、一貫して＞＝９８％の高純度で、収率に悪影響なく単離された。ジエチルエーテルは、その高揮発性、高引火性、その過酸化物の形成傾向、及び鎮静性のため、スケールアップには適さない。ＩＰＡ及びＭＴＢＥ洗浄によるジエチルエーテルの置き換えは、化合物１’の純度と収率に有益であることが分かった。イソシアネート化合物２’は、ＤＰＰＡ及びＤＰＰＡの副産物を除去するために精製された。ＤＰＰＡやＤＰＰＡの副産物等の有毒な不純物の除去は、より高純度のイソシアネート化合物２’を与え、化合物８の品質を向上させ、患者に対するリスクを低減する。
【０２４１】
結論
実施例２６の方法は、これが：１）化合物８の優れた総純度及び収率、２）拡張可能性に対するより少ないリスク（化合物８は精製条件下でより安定である）、３）より短いサイクルタイム（化合物８の精製はカラムクロマトグラフィーにも凍結乾燥にもよらない）、４）総収率の向上／クロマトグラフィー精製の撤廃によるより低い原材料コスト、５）ジエチルエーテル洗浄をＩＰＡ及びＭＴＢＥ洗浄に置き換えることによる安全、６）化合物８を生成する反応／工程にＤＰＰＡやＤＰＰＡの副産物等の不純物が入ることを防ぐことによって患者にとってより安全にされるということをもたらすため、化合物８の合成及び／または精製（目標規模約０．１〜約１Ｋｇ）のための新規な経路を表す。
【０２４２】
実施例２７：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物は、シスプラチン及びオキサリプラチンよりも向上した腫瘍増殖阻害を示す
Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物（化合物１、３、８、及び１１）並びに２つのマレイミド基を含む化合物（ビスマレイミド化合物１９、２８、２９、及び３０）を、Ａ２７８０モデル（卵巣がん）における腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ％）についてインビボでスクリーニングした。シスプラチン及びオキサリプラチンも調べた。図１７の結果は、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミドがシスプラチン及びオキサリプラチンより優れたＴＧＩ％を有することを示した。
【０２４３】
【化４５】
2018141000.tif 000056
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ビスマレイミド化合物中の第二のマレイミドは、他のシステインに共有結合し、架橋すなわち毒性につながる可能性を有する。
【０２４４】
実施例２８：シスプラチンより増加した腫瘍増殖阻害をもたらす白金蓄積及びＤＮＡ白金化の増加
化合物８の１０ｍｇ／ｋｇでの単回投与の２４時間後の血漿及び腫瘍中の白金レベルを肺がんモデルＮＣＩ−Ｈ４６０で測定した。化合物８の１０ｍｇ／ｋｇでの２回投与（１日目と４日目に投与）後５日目の血漿及び腫瘍中の白金レベルを肺がんモデルＮＣＩ−Ｈ５２０で測定した。シスプラチンも調べた。図１８及び図１９の結果は、化合物８が、血漿及び腫瘍の両方で、単回投与及び２回投与試験ともに、シスプラチンより多くの白金蓄積を生じたことを示した。腫瘍の白金増加は、より高いレベルのＤＮＡの白金付加物をもたらす。
【０２４５】
腫瘍増殖阻害は、卵巣がんモデルＡ２７８０で、２０ｍｇ／ｋｇでの化合物８及びシスプラチンでの処理について測定した。結果を図２０に示した。試験後の白金レベルもまた追跡し、図２１に示した。化合物８で処理したＡ２７８０異種移植片の腫瘍組織における白金濃度は、シスプラチンより１４倍高かった。
【０２４６】
従って、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物８は、シスプラチンより高い白金濃度を腫瘍組織にもたらし、シスプラチンと比較して、腫瘍抑制に優れた有効性を有する。
実施例２９：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物は腫瘍に持続的な白金量を供給する
肺がん（ＮＳＣＬＣ）モデルＮＣＩ−Ｈ５２０での化合物８の複数回投与（０、３、７、及び１０日目に投与）処理後３２日間、腫瘍体積及び白金レベルを追跡した。化合物８は１５ｍｇ／ｋｇで投与した。シスプラチンを比較として用い、３ｍｇ／ｋｇで投与した。これらの結果を図２２及び図２３に示した。１０日目の最後の投与の１６日後の腫瘍において同様に高白金レベルが認められた。白金の持続放出は、シスプラチンより優れた腫瘍増殖阻害をもたらす。
【０２４７】
細胞の脱分化及びアポトーシスを免疫組織化学（ＩＨＣ）及びＴＵＮＥＬ染色で検討した。ＮＣＩ−Ｈ５２０モデルの１０日目からの代表的な画像を図２４及び図２５に示した。化合物８で処理した腫瘍は、アポトーシス及び脱分化の有意かつ持続した上昇を示した。これらの結果は、シスプラチンより優れた化合物８の有効性及び白金濃度と一致する。
【０２４８】
実施例３０：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の薬物動態及び分布
ラット（ｎ＝３）及びイヌ（ｎ＝３）における両方の白金濃度を、それぞれ１００時間及び４００時間連続して測定した。シスプラチンもまた、比較として調べた。結果を図２６及び２７に示した。ラット及びイヌにおける化合物８の半減期を算出し、以下の表８に示した。アルブミンを対照として用いた。
【０２４９】
化合物８の白金の露出はシスプラチンより１５〜１８倍高い。化合物８の半減期はアルブミンと同等である。従って、Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物は、白金の持続放出をもたらし、現在入手可能な白金薬剤の急速なクリアランスを克服する。
【０２５０】
【表８】
2018141000.tif 000057
ＲＢＣ分配及びタンパク質分配を検討した。化合物８での処理後、ＲＢＣ及びタンパク質中の白金を測定した。図２８の結果は、化合物８は赤血球内に隔離されず、化合物８の９８％が血漿中のタンパク質に結合することを示した。
【０２５１】
ラットＰＫ試験（Ｎ＝３のラット）は、化合物１９の直接注入及びアルブミンに予め結合させた化合物１９を用いて行った。図２９における用量正規化データは、化合物１９を予めアルブミンに結合させることの薬物動態への影響が最小限であったことを示す。
【０２５２】
【表９】
2018141000.tif 000058
実施例３１：ＢＲＣＡ１／２変異型モデルはＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物に超高感度である
インビボＭＸ−１ヒト乳がん異種移植片試験をシスプラチン及びＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物で行った。マウスにおけるＭＸ−１誘導異種移植片の腫瘍体積を、主試験群に対する化合物８の１５ｍｇ／ｋｇでの１日目、５日目、８日目、及び１２日目（週２回を２週間）の複数回静脈内投与後に測定した。１０ｍｇ／ｋｇでの化合物８及び３ｍｇ／ｋｇでのシスプラチンも、同じ投与日で調べた。ＭＸ−１細胞株は、エストロゲン受容体陰性かつＨｅｒ２正常である。これは、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異型：ＢＲＣＡ１短縮型変異（３３６３ｄｅｌＧＡＡＡ）及びＢＲＣＡ２変異（１６８６４Ａ＞Ｃ、Ａｓｎ２８９Ｈｉｓ、及び２２１８４Ａ＞Ｇ、Ａｓｎ９９１Ａｓｐ）である。サテライト群（ｎ＝５）は９日目に白金腫瘍測定用に採取した。これら腫瘍における平均腫瘍体積及び白金レベルを図３０に示した。腫瘍は、化合物８での処理後１２日目に消失した。さらに、１５ｍｇ／ｋｇ群については、試験の終了時点、すなわち７５日目で腫瘍の再増殖は認められず、これは、同様にシスプラチン処理群でも見られた。１０ｍｇ／ｋｇ群から唯一の腫瘍が７１日目に再び増殖し始め、試験の終了時点の７５日目には体積が３９ｍｍ３であった。化合物８はまた、シスプラチンより高濃度の白金を腫瘍に供給する。
【０２５３】
【表１０】
2018141000.tif 000059
実施例３２：Ｐｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物に対するラットの毒性試験
化合物８をラットの毒性試験において評価した。尿細管壊死の値を表１１に示した。クレアチニン及び尿素窒素レベルを図３１に示した。血液マーカー及び組織病理が、白金高用量において、シスプラチンと比較して腎毒性の改善を示した。化合物８の他の病理学的所見は認められなかった。
【０２５４】
【表１１】
2018141000.tif 000060
実施例３３：インビトロ及びインビボでの結腸直腸腫瘍増殖におけるＰｔ（ＩＶ）Ｍモノマレイミド化合物の影響
結腸直腸がん細胞株、例えば、ＨＣＴ−１５、ＬｏＶｏ、ＳＷ４８、ＳＷ４８０、ＨＣＴ１１６、ＨＴ１１５、ＨＴ２９、ＨＣＡ−７等を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播種し、２４時間後、化合物５で４８〜７２時間処理する。化合物５の開始用量は２０μＭであって、３倍連続希釈を計１０点について行う。細胞増殖阻害は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を用い、標準的なプロトコル（Ｐｒｏｍｅｇａ）及びＧｌｏｍａｘ（登録商標）ｍｕｌｔｉ＋検出システム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定する。増殖阻害パーセントは、以下の式を用いて算出する：阻害％＝（対照−処理）／対照＊１００。対照は、溶媒のみと定義する。
【０２５５】
化合物５のヒト結腸直腸がん及び結腸直腸がん異種移植片の増殖への化合物の影響能力を調べる。すべてのマウスは、ヒューマンケア及び実験動物の使用におけるＯＬＡＷ公衆衛生局ポリシー並びに実験動物の管理と使用に関するＩＬＡＲガイドに従って処理する。すべてのインビボ試験は、チャールズ・リバー施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルに従って行う。結腸直腸がんは１０週齢のマウスで誘導する。腫瘍が体積１００ｍｍ３に近づいたときに、マウスを無作為に１０匹の３群に分ける。マウスを溶媒対照（１０％のＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５生理食塩水溶液）、または化合物５を静脈内注射によって用量１０ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇで処理する。試験期間中、マウスに週２回投与する。最後の投与の２４時間後、腫瘍増殖阻害を算出するため、腫瘍体積を再度測定する。すべての統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ．ＲＴＭ．バージョン６．００を用いて行う。最終的な腫瘍体積を一元配置分散分析及びテューキー多重比較検定を用いて分析する。化合物５が腫瘍増殖を阻害したことが認められる。
【０２５６】
対応特許及び範囲
本開示のいくつかの実施形態を本明細書に記載及び説明してきたが、当業者には、本明細書に記載の機能を実行するため、並びに／または本明細書に記載の結果及び／もしくは１つ以上の利点を得るため、様々な他の手段及び／または構造が容易に予測されるであろう。かかる変更及び／または修正の各々は、本開示の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者には、本明細書に記載のすべてのパラメータ、寸法、材料、及び構成が例示を意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、及び／または構成は、本開示の教示が用いられる具体的な用途もしくは複数の用途に依存することになることが理解されよう。当業者には、通常の実験のみを用いて、本明細書に記載の本開示の特定の実施形態と同等の多くものが認められ、または確認可能となるであろう。
【０２５７】
従って、前述の実施形態が例としてのみ提示され、添付の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内で、本教示は、具体的に記載され、主張された以外に実施されうることが理解される。本教示は、本明細書に記載の個々の特徴及び／または方法の各々に関する。さらに、かかる特徴及び／または方法の２つ以上の任意の組合せは、かかる特徴及び／または方法が互いに矛盾しない場合、本教示の範囲内に含まれる。
【０２５８】
本発明の範囲は、上記説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に規定のものである。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の冠詞は、反対のことが示されない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味しうる。群のうちの１つ以上の要素間に「または」を含む特許請求の範囲または説明は、該群の要素のうちの１つ、２つ以上、もしくはすべてが、所与の産物または工程に存在し、採用され、または関連する時には、反対のことが示されない限り、または文脈から明らかでない限り満たされると見なされる。本発明は、該群のうちの厳密に１つの要素が、所与の産物または工程に存在し、採用され、または関連する実施形態を含む。本発明は、該群の要素のうちの２つ以上もしくはすべてが、所与の産物または工程に存在し、採用され、または関連する実施形態を含む。
【０２５９】
用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」がオープンであり、追加の要素または工程の包含を許可するが必須ではないということにも留意されたい。本明細書で用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」が用いられる場合、用語「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ」も従って包含され、開示される。
【０２６０】
範囲が与えられる場合、端点が含まれる。さらに、別段の指示のない限り、または文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる実施形態で、その文脈が明らかに他を指示しない限り、表示された範囲内の任意の特定の値または下位範囲を、該範囲の下限の１０分の１の単位までとることができる。
【０２６１】
さらに、従来技術に含まれる本発明の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明らかに除外されうることを理解されたい。かかる実施形態は当業者に周知であると見なされるため、この除外が本明細書に明示されていない場合でも、これらは除外されうる。本発明の組成物の特定の実施形態は、従来技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、何らかの理由により、請求項のいずれか１つ以上から除外することができる。
【０２６２】
すべての引用元、例えば、本明細書に引用された参考文献、刊行物、データベース、データベース登録、及び技術は、当該引用に明示的に記載されていない場合も、参照することによって本出願に組み込まれる。引用元と本出願の記述が矛盾する場合、本出願の記述が統制するものとする。
【０２６３】
節及び表の見出しは、限定することを意図しない。
【図１】
2018141000.tif 000072
【図２】
2018141000.tif 000073
【図３】
2018141000.tif 000074
【図４】
2018141000.tif 000075
【図５】
2018141000.tif 000076
【図６】
2018141000.tif 000077
【図７】
2018141000.tif 000078
【図８】
2018141000.tif 000079
【図９】
2018141000.tif 000080
【図１０】
2018141000.tif 000081
【図１１】
2018141000.tif 000082
【図１２】
2018141000.tif 000083
【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
2018141000.tif 000086
【図１６】
2018141000.tif 000087
【図１７】
2018141000.tif 000088
【図１８】
2018141000.tif 000089
【図１９】
2018141000.tif 000090
【図２０】
2018141000.tif 000091
【図２１】
2018141000.tif 000092
【図２２】
2018141000.tif 000093
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
2018141000.tif 000100
【図３０】
2018141000.tif 000101
【図３１】
2018141000.tif 000102
【手続補正書】
【提出日】平成30年6月22日(2018.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2018141000.tif 000103
の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、ここで：
Ｘ及びＹは、独立して、ＮＨ、アルキル、及びアリールから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣｌであるか、または、Ｒ１及びＲ２が一緒になってオキサレートを形成し；
Ｒ３は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであるか、または、一緒にシクロへキシル環を構成し；
Ｚは、存在しないか、または、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールであって、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基の各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、そこで、前記カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアルキリデンヒドラジンの各々は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、エーテル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルバメート、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ６は、タンパク質、人工的に作り出されたタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、アゴニスト、アンタゴニスト、アプタマー、または選択された標的細胞集団の認識が可能でありうるリガンド、及び／もしくはこれらの誘導体／アナログ／模倣体の官能基との反応に適切な反応基であって、ここで、Ｒ６は、活性ジスルフィド基、ビニルカルボニル基、ビニルアセチレン基、アジリジン基、アセチレン基、または以下の基：
【化２】
2018141000.tif 000104
のいずれかから選択され；
ここで、Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、メシレート、トシレート、Ｏ−（４−ニトロフェニル）、Ｏ−ペンタフルオロフェニルであって、そこで、前記活性ジスルフィド基、前記ビニルカルボニル基、前記ビニルアセチレン基、前記アジリジン基、前記アセチレン基は任意に置換されていてもよい、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。