(57)【要約】【課題】転移性脳腫瘍を機能的観点から精度よく画像化する。【解決手段】トランス−１−アミノ−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、転移性脳腫瘍をインビボで画像化するために用いられる、インビボ画像化剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−１−アミノ−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、転移性脳腫瘍をインビボで画像化するために用いられる、インビボ画像化剤。
【請求項２】
転移性脳腫瘍をインビボで画像化するために用いられるインビボ画像化剤を製造するための、トランス−１−アミノ−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インビボ画像化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳腫瘍は、頭蓋内に発生した新生物の総称であり、原発性脳腫瘍と転移性脳腫瘍に大別される。原発性脳腫瘍は、頭蓋内組織や胎生期の遺残組織から発生したものであり、由来する組織により、髄膜腫、神経膠腫（グリオーマ）、下垂体腺種、神経鞘腫等に分類される。転移性脳腫瘍は、他臓器の悪性新生物が脳に転移して発生するものであり、原発巣としては肺癌、乳癌、直腸癌、腎癌などが挙げられる。
【０００３】
脳腫瘍の画像検査としては、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、脳血管撮影、核医学検査が知られている。ＭＲＩは、感度が高いため、ＣＴでも検出できない小さな転移巣を検出できるとされている。
【０００４】
核医学検査では、放射性同位元素を投与し、放出されるγ線を検出することで、断層画像を構成する。このため、得られる画像は機能的異常の描出の点で優れている。核医学検査には、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）や陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）があるが、脳腫瘍検査には、１８Ｆ−ＦＤＧや１１Ｃ−メチオニンを用いたＰＥＴ検査が主に用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０００−５００４４２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Shoup et al, J. Nucl. Med. (1999), vol. 40, pp. 331-338
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
１８Ｆ−ＦＤＧは、がん細胞の亢進した糖代謝を反映するため、種々の癌の病期又は再発の診断で、ＣＴやＭＲＩなどの形態的診断法に加えて、治療方針決定に有用な画像情報を提供することが知られている。しかしながら、正常脳組織への集積が高いためにバックグラウンドが高く、診断に支障をきたすことが知られている。また、１８Ｆ−ＦＤＧは、炎症にも高い集積を示すことから、炎症と腫瘍との鑑別が困難な場合がある。
【０００８】
１１Ｃ−メチオニンは、がん細胞のアミノ酸代謝を反映する剤として、脳腫瘍（特に湿潤性の神経膠腫）の早期診断、進展範囲の同定及び放射線治療後の腫瘍再発と壊死との鑑別に対する臨床的有用性が示唆されている。１１Ｃ−メチオニンは、正常脳組織による取り込みが少なく、かつ血液脳関門を通過するため、１８Ｆ−ＦＤＧやＭＲＩよりも神経膠腫の進展範囲をより正確に描出できる。しかしながら、１１Ｃ−メチオニンは、未承認薬であり、また、１１Ｃの半減期が２０分と極めて短いためにサイクロトロンを保有する医療機関のみで限定的に使用されており、また製造上及び品質管理上の課題も存在する。
【０００９】
特許文献１には、脳腫瘍の画像化剤として、１−アミノ−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸を始めとする種々のアミノ酸化合物の報告がある。また、非特許文献１には、トランス−１−アミノ−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸により、インビボで原発性脳腫瘍が検出できたことの報告がある。しかしながら、１−アミノ−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸により転移性脳腫瘍を検出できるか否かは知られていない。
【００１０】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、転移性脳腫瘍を機能的観点から精度よく画像化できる技術を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、トランス−１−アミノ−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸（１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ）又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、転移性脳腫瘍をインビボで画像化するために用いられる、インビボ画像化剤を提供するものである。
【００１２】
また、本発明の別の態様は、転移性脳腫瘍のインビボ画像化剤を製造するための、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ又はその薬学的に許容される塩の使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、転移性脳腫瘍を機能的観点から精度よく画像化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】頭部ＭＲＩ検査で得られた画像を示す図である。（ａ）が、単純Ｔ１強調画像であり、（ｂ）が造影Ｔ１強調画像であり、（ｃ）がＦＬＡＩＲ画像である。
【図２】頭部ＰＥＴ画像を示す図である。（ａ）が、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅの投与後１０〜２０分から１０分間撮像して得られた画像である。（ｂ）が、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅの投与後４０〜５０分から１０分間撮像して得られた画像である。
【図３】頭部ＭＲＩ検査で得られた画像を示す図である。（ａ）が、単純Ｔ１強調画像であり、（ｂ）が造影Ｔ１強調画像であり、（ｃ）がＦＬＡＩＲ画像である。
【図４】頭部ＰＥＴ画像を示す図である。（ａ）が、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅの投与後１０〜２０分から１０分間撮像して得られた画像である。（ｂ）が、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅの投与後４０〜５０分から１０分間撮像して得られた画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の「インビボ画像化剤」は、生体内に投与後、体内から放出される放射線を装置で検出・画像化することにより、非侵襲的に病態の診断を可能にするものであり、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）に用いられることが好ましい。本発明のインビボ画像化剤を用いて頭部をＰＥＴ撮像することで、転移性脳腫瘍の有無を診断することができる。また、本発明のインビボ画像化剤を用いて全身をＰＥＴ撮像することにより、転移性脳腫瘍の有無とともに頭部以外の部位における腫瘍の有無を診断することが可能である。
【００１６】
本発明において「転移性脳腫瘍」とは、頭蓋内以外の部位に生じた癌が、頭蓋内（主には脳）に転移して生じた腫瘍である。「頭蓋内以外の部位に生じた癌」としては、肺癌、乳癌，直腸癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、腸癌、頭頸部癌、肝癌、子宮癌、前立腺癌などが挙げられる。本発明のインビボ画像化剤を用いて全身をＰＥＴ撮像することで、転移性脳腫瘍を画像化しつつ、原発巣も画像化することが可能である。
【００１７】
本発明のインビボ画像化剤の有効成分は、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ又はその薬学的に許容される塩である。
【００１８】
１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅは、公知の方法で合成することができ、例えば、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, （1999）, vol. 42, pp.215-225の記載の方法を用いて得ることができる。
【００１９】
本発明において、「塩」とは、医薬として許容されるものであれば限定されない。例えば、塩酸、臭化水素、酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸；酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸；アミノ酸（グリシン、アルギニンなど）、アンモニア、第一級、第二級及び第三級アミン及び環状アミン（ピペリジン、モルホリン、ピペラジンなど）などの有機塩基；又は、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化マンガン、水酸化鉄、水酸化銅、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化リチウムなどの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。
【００２０】
本発明のインビボ画像化剤は、非経口的手段によって投与されることが好ましく、剤形としては、注射剤がより好ましい。好ましくは、水溶液であり、適宜、ｐＨ調節剤、製薬学的に許容される可溶化剤、等張化剤、安定剤又は酸化防止剤などの追加成分を含んでいてもよい。
【００２１】
本発明のインビボ画像化剤中の１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅの含有量は、使用時にＰＥＴ撮像が可能となる放射能量を有していれば特に限定されないが、例えば、使用時に５０〜７４０ＭＢｑの放射能量を有していれば、成人に対するＰＥＴ撮像に実用的である。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００２３】
ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則及びＧＣＰを遵守して、脳腫瘍患者のＰＥＴ撮像試験を実施した。試験の実施に先立って、本人から自由意思による試験参加の同意を文書により得た。
【００２４】
１．患者
ＭＲＩ装置（DiscoveryMR750又はSignaHD（ジーイー社））を用いた頭部ＭＲＩ検査により、高悪性度神経膠腫が疑われた未治療の男性患者２名を選択した。
【００２５】
２．試験薬剤
ＷＯ２００８／７５５２２記載の方法で製造した１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ製剤（ＮＭＫ３６、日本メジフィジックス株式会社製）を用いた。
【００２６】
３．ＰＥＴ撮像
投与の４時間以上前から絶食し，１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ製剤２ｍＬ（２６３．１ＭＢｑ）を静脈より投与し，生理食塩液でフラッシュした。１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ製剤投与直後からＰＥＴ−ＣＴカメラ（SET3000BCT/X（島津製作所）又はBiograph mCT64-4R（シーメンス））で１０分間の全身撮像を２回実施した。投与後１０分から２０分の間に開始した撮像により得られた画像を１回目画像とし、投与後４０分から５０分の間に開始した撮像により得られた画像を２回目画像として定義した。
【００２７】
４．視覚的画像評価
ＭＲＩ画像は、１名の画像判定委員が被験者背景（針生検による組織採取部位）の開示下でＭＲＩ画像に採取部位を記録した。ＰＥＴ画像は、被験者背景の盲検下で２名の画像判定委員の合議によりＭＲＩ画像に記録した組織採取部位の集積有無を判定した。
【００２８】
５．結果
（１）症例１
認知障害があり、頭部ＭＲＩ検査において単純Ｔ１強調に造影効果があったことから神経膠腫が疑われた男性患者（８４歳）について試験を実施した。その結果、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅの頭部ＰＥＴ画像において、頭部ＭＲＩ検査で脳腫瘍病変が確認された部位と同じ部位に放射能集積が確認された。図１（ａ）が、頭部ＭＲＩ検査で得られた単純ＴＩ強調画像であり、図１（ｂ）が造影剤（マグネスコープ静注３８％シリンジ１５ｍＬ（テルモ））を用いた造影ＴＩ強調画像であり、図１（ｃ）がＦＬＡＩＲ画像である。また、図２（ａ）がＰＥＴ撮像で得られた１回目画像であり、図２（ｂ）がその２回目画像である。図１、２中、矢印で示す○で囲んだ部位を含む腫瘍組織を摘出し、病理診断を行ったところ、転移性脳腫瘍であることが疑われた。他の画像診断で原発巣の全身検索を行ったところ、原発は肺癌であることが疑われた。以上の結果から、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ製剤を用いた症例１のＰＥＴ画像では、原発巣を肺癌とする転移性脳腫瘍が画像化されていることが示唆された。
【００２９】
（２）症例２： 
頭部ＭＲＩ検査により、右前頭葉に神経膠腫の発現が疑われた男性患者（６４歳）について試験を実施した。その結果、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅの頭部ＰＥＴ画像において、頭部ＭＲＩ検査で脳腫瘍病変が確認された部位と同じ部位に放射能集積が確認された。図３（ａ）が、頭部ＭＲＩ検査で得られた単純ＴＩ強調画像であり、図３（ｂ）が造影剤（マグネビスト静注１０ｍＬシリンジ（バイエル薬品））を用いた造影ＴＩ強調画像であり、図３（ｃ）がＦＬＡＩＲ画像である。また、図４（ａ）がＰＥＴ撮像で得られた１回目画像であり、図４（ｂ）がその２回目画像である。図３、４中、矢印で示す○で囲んだ部位を含む腫瘍組織を摘出し、病理診断を行ったところ、転移性カルシノーマであり、大腸組織とほぼ同様の組織像を示していることが確認された。そこで、下部消化管内視鏡検査を実施したところ、直腸に隆起性病変があり、進行結腸直腸癌（advance rectal cancer）の可能性が示唆された。これにより、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅ製剤を用いた症例２のＰＥＴ画像では、原発巣を直腸癌とする転移性脳腫瘍が画像化されていることが示唆された。
【００３０】
以上の結果から、１８Ｆ−ｆｌｕｃｉｃｌｏｖｉｎｅにより、転移性脳腫瘍を検出できることが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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