(57)【要約】【課題】アジルサルタンを薬効成分として含む固形製剤の製造のための，製造工程等での圧力に対するアジルサルタンの不安定化を抑制できる組成物の提供。【解決手段】固形医薬組成物であって，薬効成分アジルサルタンと，可塑剤，界面活性剤，滑沢剤より選ばれる少なくとも１種の安定化剤と，それら以外の経口固形医薬品用添加剤の一種類以上を含んでなるものである，組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
固形医薬組成物であって，薬効成分アジルサルタンと，可塑剤，界面活性剤，滑沢剤より選ばれる少なくとも１種の安定化剤と，それら以外の経口固形医薬品用添加剤の一種以上を含んでなるものである，組成物。
【請求項２】
前記安定化剤がクエン酸トリエチル，融点が２０℃未満のマクロゴール，ラウロマクロゴール，及びステアリン酸からなる群より選ばれる，請求項１の固形医薬組成物。
【請求項３】
錠剤の形態である，請求項１又は２の固形医薬組成物。
【請求項４】
該組成物の重量に対し，０．１〜１０重量％のクエン酸トリエチル，０．５〜１０重量％の融点が２０℃未満のマクロゴール，０．５〜１０重量％のラウロマクロゴール，及び０．５〜１０重量％のステアリン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の安定化剤を含むものである，請求項１〜３の何れかの組成物。
【請求項５】
賦形剤が，乳糖，白糖，果糖，ブドウ糖，マンニトール，キシリトール，エリスリトール，軽質無水ケイ酸，リン酸カルシウム，無水リン酸カルシウム，無水リン酸水素カルシウム，リン酸水素カルシウム，硫酸カルシウム，炭酸カルシウム，沈降炭酸カルシウム，ケイ酸カルシウム，結晶セルロース及びデンプン類からなる群より選ばれるものである，請求項１〜４の何れかの組成物。
【請求項６】
結合剤及び／又は崩壊剤を含有するものである，請求項１〜４の何れかの組成物。
【請求項７】
結合剤が，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，結晶セルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン，デンプン類，アラビアゴム末，トラガント，プルラン及びグリセリンよりなる群より選ばれる少なくとも１種である，請求項６の組成物。
【請求項８】
崩壊剤が，デンプン類，ヒドロキシプロピルスターチ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，カルボキシメチルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，クロスポビドン，カルメロースカルシウム，部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種である，請求項６又は７の組成物。
【請求項９】
該組成物の重量に対し，アジルサルタン１０〜３５重量％を含むものである，請求項１〜８の何れかの組成物。
【請求項１０】
錠剤密度が１．１〜１．５ｍｇ／ｍｍ３である，請求項１〜９の何れかの組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，医薬品の分野に関し，より詳しくは錠剤の分野，特にアジルサルタンを含有する，安定な錠剤の製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
アジルサルタン（2-エトキシ-1-[[2'-(4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）は，次式（１），
【０００３】
【化１】
2018154596.tif 000002
【０００４】
で示される化合物であり，経口投与でアンジオテンシンIIと拮抗することにより血管収縮を抑制して降圧作用を示すことから，高血圧症の治療剤として錠剤の形態で使用されている。アジルサルタンのようなベンズイミダゾール−７−カルボン酸誘導体は，他の成分と配合して加圧成形する際，物理的諸要因によって結晶構造に歪みを生じ，その結果，経時的な分解の促進につながる場合がある。これを抑制して錠剤中のアジルサルタンを安定化する目的で，ステアリン酸マグネシウム等の炭素数１２ないし２２の脂肪族モノカルボン酸の金属塩を配合することが知られている（特許文献１）。
【０００５】
また，アジルサルタンを含有する固形製剤の製造において，マクロゴール６０００等のような融点が２０〜９０℃であるポリエチレングリコール，及び，２０℃において２％水溶液ブルックフィールド型粘度計を用いて測定した粘度が１〜４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルセルロースを配合しておくことで，安定性の改善等の効果が得られることが知られている（特許文献２）
【０００６】
更に，薬効成分としてのカンデルサルタン又はアジルサルタン若しくはそれらの塩と，カルシウム拮抗剤と，更に，糖アルコール，微結晶セルロース，乳糖及びトウモロコシデンプンからなる群から選択される賦形剤；微結晶セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースからなる群から選択される結合剤；分子量３，０００〜１０，０００のポリエチレングリコール；クロスカルメロースナトリウム，カルメロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される崩壊剤；並びに滑沢剤を含有する固形製剤，及びそれらのうち，カンデルサルタンとベシル酸アムロジピンとを含む実施例での良好な保存安定性が知られている（特許文献３）。
【０００７】
しかしながら，アジルサルタンのような有用な化合物については，多様な具体的服用形態の開発や，他剤との合剤とする利点も想定されることから，これを含む組成物の打錠時における不安定化を改善し又は防止する更なる手段があることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第３７８４０８４号公報
【特許文献２】特許第５３６１１８８号公報
【特許文献３】特許第５６６６４７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記の背景において，本発明は，アジルサルタンを薬効成分として含む固形製剤の製造のための，圧力に対するアジルサルタンの不安定化を抑制できる組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的沿って検討の結果，本発明者らは，アジルサルタンの加圧下における不安定化に対し，前記の化合物の外に，意外にも特定の範囲のマクロゴールや，またクエン酸トリエチル，ラウロマクロゴール，ステアリン酸にアジルサルタンの安定化効果があることを見出し，更に検討を重ねて本発明を完成させた。即ち，本発明は以下を提供する。
【００１１】
１．固形医薬組成物であって，薬効成分アジルサルタンと，可塑剤，界面活性剤，滑沢剤より選ばれる少なくとも１種の安定化剤と，それら以外の経口固形医薬品用添加剤の一種以上を含んでなるものである，組成物。
２．前記安定化剤がクエン酸トリエチル，融点が２０℃未満のマクロゴール，ラウロマクロゴール，及びステアリン酸からなる群より選ばれる，上記１の固形医薬組成物。
３．錠剤の形態である，上記１又は２の固形医薬組成物。
４．該組成物の重量に対し，０．１〜１０重量％のクエン酸トリエチル，０．５〜１０重量％の融点が２０℃未満のマクロゴール，０．５〜１０重量％のラウロマクロゴール，及び０．５〜１０重量％のステアリン酸からなる群より選ばれる少なくとも１種の安定化剤を含むものである，上記１〜３の何れかの組成物。
５．賦形剤が，乳糖，白糖，果糖，ブドウ糖，マンニトール，キシリトール，エリスリトール，軽質無水ケイ酸，リン酸カルシウム，無水リン酸カルシウム，無水リン酸水素カルシウム，リン酸水素カルシウム，硫酸カルシウム，炭酸カルシウム，沈降炭酸カルシウム，ケイ酸カルシウム，結晶セルロース及びデンプン類からなる群より選ばれるものである，上記１〜４の何れかの組成物。
６．結合剤及び／又は崩壊剤を含有するものである，上記１〜４の何れかの組成物。
７．結合剤が，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，結晶セルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン，デンプン類，アラビアゴム末，トラガント，プルラン及びグリセリンよりなる群より選ばれる少なくとも１種である，上記６の組成物。
８．崩壊剤が，デンプン類，ヒドロキシプロピルスターチ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，カルボキシメチルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，クロスポビドン，カルメロースカルシウム，部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる少なくとも１種である，上記６又は７の組成物。
９．該組成物の重量に対し，アジルサルタン１０〜３５重量％を含むものである，上記１〜８の何れかの組成物。
１０．錠剤密度が１．１〜１．５ｍｇ／ｍｍ３である，上記１〜９の何れかの組成物。
【発明の効果】
【００１２】
上記構成になる本発明によれば，打錠その他の加圧成形の工程中におけるアジルサルタンの分解を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は，クエン酸トリエチルの配合による，種々の錠剤密度でのアジルサルタンの脱エチル体増加の抑制を示すグラフである。
【図２】図２は，クエン酸トリエチルの配合による，種々の錠剤密度でのアジルサルタンからの総類縁物質増加の抑制を示す，グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の組成物は，薬効成分であるアジルサルタンと，アジルサルタンの安定化のための可塑剤，界面活性剤，滑沢剤より選ばれる安定化剤と，それら以外の経口固形医薬品用添加剤（例えば，賦形剤，結合剤，崩壊剤等，経口固形医薬品の製剤化において用いられる物質）の一種以上を含む。アジルサルタンの安定化剤として機能する成分（可塑剤，界面活性剤，滑沢剤）として好ましい化合物は，クエン酸トリエチル，融点が２０℃未満のマクロゴール，ラウロマクロゴール，及びステアリン酸であり，本発明の組成物は，これらの少なくとも何れか及び他の添加剤を含む固形医薬組成物として製造することができる。ここに，融点が２０℃未満のマクロゴールの具体例としては，マクロゴール４００，マクロゴール３００，マクロゴール２００等が挙げられるが，これらに限定されない。なお安定化剤は，１種単独で用いてもよく，２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１５】
また経口固形医薬品の製剤化において用いられる一般的な賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤，ｐＨ調整剤，着色剤，界面活性剤，酸味料，香料その他の添加剤は，本発明の組成物の安定性に悪影響を及ぼすものでない限り，本発明においても必要に応じて適宜使用することができる。
【００１６】
本発明におけるアジルサルタンの安定化効果は，固形医薬組成物の密度が高い程（従って，製造工程で負荷される圧力が高い程）発現が顕著となる傾向が強い。このため，本発明の固形医薬組成物は，錠剤の形態である場合に効果の点で特に有利であるが，顆粒剤，散剤等，錠剤以外の固形医薬組成物においても，賦形剤等の添加剤との混合或いは造粒の工程で微視的レベルではアジルサルタン結晶が物理的な応力を受けることから，それら錠剤以外の固形医薬組成物ついても本発明の組成物とすることが好ましい。
【００１７】
」
本発明の固形医薬組成物に安定化剤として配合する場合，クエン酸トリエチルの含有量は，組成物の重量の０．１〜１０重量％であることが好ましく，０．３〜１０重量％であることがより好ましく，０．５〜１０重量％であることが更に好ましく，１〜１０重量％であることが特に好ましい。安定化剤として融点が２０℃未満のマクロゴールを用いる場合には，その含有量は，組成物の重量の０．５〜１０重量％であることが好ましく，１〜１０重量％であることが特に好ましい。ラウロマクロゴールを用いる場合，その含有量は，組成物の重量の０．５〜１０重量％であることが好ましく，１〜１０重量％であることがより好ましく，３〜１０重量％であることが特に好ましい。またステアリン酸を用いる場合には，その含有量は，組成物の重量の０．５〜１０重量％であることが好ましく，１〜１０重量％であることがより好ましく，３〜１０重量％であることが更に好ましい。なお，上記「組成物の重量」の語は，組成物が錠剤の形態であり且つアジルサルタンを含有する層とこれを含有しない層（例えば，他の薬効成分を含有する層）との異なる複数の層を含んでなる場合には，アジルサルタンを含有する層を構成する組成物の重量をいう。同様に，本発明の固形医薬組成物がコーティング錠の形態である場合には，コーティング層の重量は含まない。
【００１８】
本発明おいて用いることのできる賦形剤の例としては，乳糖，白糖，果糖，ブドウ糖等の糖類；Ｄ−マンニトール，キシリトール，エリスリトール等の糖アルコール；トウモロコシデンプン，馬鈴薯デンプン，コムギデンプン，コメデンプン，部分アルファー化デンプン，アルファー化デンプン，有孔デンプン等のデンプン類；結晶セルロース，微結晶セルロース，軽質無水ケイ酸，リン酸カルシウム，無水リン酸カルシウム，無水リン酸水素カルシウム，リン酸水素カルシウム，硫酸カルシウム，炭酸カルシウム，沈降炭酸カルシウム，ケイ酸カルシウム等が挙げられるが，これらに限定されない。これらのうち，乳糖，白糖，果糖，ブドウ糖等の糖類，マンニトール，キシリトール等の糖アルコール，及びデンプン類がより好ましく，乳糖は特に好ましいものの１つである。乳糖としては，その水和物を好適に用いることができるが，これに限られない。
【００１９】
本発明において用いることのできる結合剤の例としては，微結晶セルロース等の結晶セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン，デンプン類，アラビアゴム末，トラガント，プルラン，グリセリン等が挙げられるが，これらに限定されない。これらのうち，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース及びポリビニルピロリドンがより好ましく，ヒドロキシプロピルセルロースは特に好ましいものの１つである。
【００２０】
本発明において用いることのできる崩壊剤の例としては，トウモロコシデンプン等のデンプン類，ヒドロキシプロピルスターチ，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロースカルシウム，カルボキシメチルセルロース，クロスカルメロースナトリウム，カルボキシメチルスターチナトリウム，カルメロースカルシウム，クロスポビドン，部分アルファー化デンプン等が挙げられるが，これらに限定されない。これらのうち，デンプン類，ヒドロキシプロピルスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましく，低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは，特に好ましいものの１つである。
【００２１】
本発明において用いることのできる滑沢剤の例としては，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，タルク（精製タルク），ショ糖脂肪酸エステル，フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられるが，これらに限定されない。これらのうち，ショ糖脂肪酸エステル，ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムがより好ましく，ステアリン酸マグネシウムは特に好ましいものの１つである。
【００２２】
本発明の固形医薬組成物は，錠剤の形態体である場合，所望によりコーティング錠とすることができる。コーティングとしては，糖衣錠，フィルムコーティング錠その他，慣用のコーティング錠の形態を適宜選択して用いることができる。糖衣基剤としては，例えばショ糖を用いることができ，これにゼラチン，アラビアゴム，タルク，沈降炭酸カルシウム，カルナウバロウ，プルラン等から適宜選択して併用することができる。フィルムコーティング基剤としては，例えば，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース，ヒドロキシエチルセルロース，メチルヒドロキシエチルセルロース，ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート，アミノアルキルメタクリレートコポリマー，ポリビニルピロリドン，プルラン等を適宜選択して用いることができる。
【００２３】
本発明の固形医薬組成物が錠剤の形態である場合において，アジルサルタン含有の顆粒調製しこれと添加剤とを混合して打錠するに際し，クエン酸トリエチル，融点が２０℃未満のマクロゴール，ラウロマクロゴール，及びステアリン酸から選ばれる安定化剤は，顆粒中に含有されていても，添加剤の方に含有されていてもよいが，顆粒中に含有されている方が相対的に好ましい。
【００２４】
アジルサルタン含有の顆粒は，アジルサルタン，賦形剤その他の添加剤，及び（場合により）安定化剤を用いて，慣用の流動層造粒法又は撹拌造粒法により製造することができる。
【００２５】
本発明の固形医薬組成物が錠剤の形態である場合，１錠当たりのアジルサルタンの含有量は，例えば，１０ｍｇ，２０ｍｇ又は４０ｍｇと設定することができる。また，錠剤の重量（但し，コーティングを有する場合はそれ以外の部分の重量）は，特に限定されるものではないが，例えば１００ｍｇ〜２００ｍｇの範囲とするのが適切であり，１１０〜１８０ｍｇの範囲とするのがより適切である。
【００２６】
本発明の固形医薬組成物が錠剤の形態である場合，錠剤密度（但し，コーティングを有する場合はそれ以外の部分の密度）に特に明確な上限，下限はないが，１．１ｍｇ／ｍｍ３〜１．５ｍｇ／ｍｍ３の範囲において，安定剤による安定化効果が明確に認められる。
【実施例】
【００２７】
以下，実施例を参照して本発明を更に具体的に説明するが，本発明がそれらの実施例に限定されることは意図しない。
【００２８】
〔実施例１〕アジルサルタン錠の製造及び評価−１
１．錠剤の製造
〔材料〕
表１−１及び１−２に示した１錠当たりの組成に従い，錠剤を製造した。なお，表中に用いた化合物の略号は次のものを示す。
・ＨＰＣ：ヒドロキシプロピルセルロース
Ｌ−ＨＰＣ：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
【００２９】
【表１−１】
2018154596.tif 000003
【００３０】
【表１−２】
2018154596.tif 000004
【００３１】
具体的には，上記表の組成に従い，各ロット番号のアジルサルタン含有の錠剤を以下の手順で製造した。なお，ロット番号AZL-07〜AZL-12では，アジルサルタンの安定化剤は顆粒（造粒末）中に配合（内添）し，ロット番号AZL-07-2，AZL-07-3及びAZL-07-6では，安定化剤は顆粒（造粒末）外に配合（外添）した。
【００３２】
（１）AZL-07（安定化剤不含）：  アジルサルタン，乳糖水和物，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。これを，各安定化剤の効果を評価するための基準処方錠剤とした。また打錠前の混合末（打錠末）を基準処方打錠末とした。
【００３３】
（２）AZL-08（マクロゴール６０００内添）：アジルサルタン，乳糖水和物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルセルロース及びマクロゴール６０００の水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧８，１０，又は１２ｋＮのそれぞれで打錠して，各アジルサルタン錠を得た。
【００３４】
（３）AZL-09（クエン酸トリエチル内添）：アジルサルタン，乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，合成ケイ酸カルシウムを粒度層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルセルロース及びクエン酸トリエチルの水分散液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを混合後，打錠圧２，４，６，８，１０，又は１２ｋＮのそれぞれで打錠して，各アジルサルタン錠を得た。
【００３５】
（４）AZL-10（マクロゴール４００内添）：クエン酸トリエチルの代わりにマクロゴール４００を用いた以外は上記（３）と同様にして，但し，打錠圧は８，１０，又は１２ｋＮとして，各アジルサルタン錠を得た。
【００３６】
（５）AZL-11（ラウロマクロゴール内添）：マクロゴール６０００の代わりにラウロマクロゴールを用いた以外は上記（２）と同様にして，但し，打錠圧は２，４，６，８，１０，又は１２ｋＮとして，各アジルサルタン錠を得た。
【００３７】
（６）AZL-12（ステアリン酸内添）：乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸を流動層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧８，１０，又は１２ｋＮのそれぞれで打錠して，各アジルサルタン錠を得た。
【００３８】
（７）AZL-07-2（マクロゴール６０００外添）：アジルサルタン，乳糖水和物及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びマクロゴール６０００を混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００３９】
（８）AZL-07-3（クエン酸トリエチル外添）：上記（７）と同様にして得た造粒末と，乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，及び，ケイ酸カルシウムで倍散としてクエン酸トリエチルを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００４０】
（９）AZL-07-6（ステアリン酸外添）：上記（７）と同様にして得た造粒末と，乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸を混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００４１】
上記で得られた錠剤のうち，異なる打錠圧で打錠した錠剤について，打錠圧での平均錠剤密度（ｍｇ／ｍｍ３）も測定した。
【００４２】
２．錠剤の評価
上記で得られたそれぞれのアジルサルタン錠につき，打錠直前の組成物（打錠末）及び得られた各錠剤のそれぞれに含まれるアジルサルタンの脱エチル体及び総類縁物質の含有量をＨＰＬＣで測定し，打錠工程でのアジルサルタンの安定性を評価した。測定方法は次の通りである。
【００４３】
＜測定方法＞
アジルサルタン８０ｍｇ相当のサンプル（錠剤又は打錠末）を採取し，水８ｍＬを加えて超音波処理及び振盪により崩壊させた後，メタノール３２ｍＬを加えて超音波処理及び振盪の後，メンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過してサンプル溶液を調製した。ＨＰＬＣには，オクタデシルシリカゲル（１．７μｍ）カラム（２．１×１００ｍｍ）を用い，下記移動相Ａ及びＢの比率をＡ／Ｂ＝９５／５から２０／８０まで段階的に変化させて流す（流速：０．５ｍＬ／分）ことにより脱エチル体を含む総類縁物質を溶出させ，ＵＶ検出器で各ピークを検出した。
移動相Ａ：リン酸水素二アンモニウム２．６４ｇ及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム５．１ｇを水１０００に溶解させ，トリエチルアミン７．１ｍＬを加え，１０倍稀釈リン酸でｐＨを９．０とし，その９００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加えて調製
移動相Ｂ：アセトニトリル
【００４４】
評価において，総類縁物質については，その増加の抑制率（％）を次の式により算出した。
抑制率（％）＝〔１−（安定化剤含有錠剤中の総類縁物質量−安定化剤含有処方の打錠末中の総類縁物質量）／（基準処方錠剤中の総類縁物質量−基準処方打錠末中の総類縁物質量）〕×１００
結果を次の表に示す。表中「ｋＮ」は打錠圧を示す。なお，脱エチル体及び類縁物質の量を示す数値は，ＨＰＬＣチャート上における，全てのピーク面積の和に対するそれらのピーク面積の割合を示す。
【００４５】
【表２−１】
2018154596.tif 000005
【００４６】
【表２−２】
2018154596.tif 000006
【００４７】
表２−１に見られるように，顆粒中に安定化剤を配合した場合，アジルサルタンに対する公知の安定化剤であるマクロゴール６０００との比較において，クエン酸トリエチルトリエチル，マクロゴール４００，ラウロマクロゴールは，同等の優れた効果を示し（なお，総類縁物質増加の抑制率として１００％を超える値が得られている場合は，抑制率１００％に相当するものと考えられる），ステアリン酸にも，実質的な安定化効果が認められる。またこれらの安定化効果は，広い打圧範囲において認められる。更に，表２−２にみられるように，顆粒外にクエン酸トリエチル又はステアリン酸を配合した場合において，マクロゴールを配合場合よりも優れた安定化効果が認められる。
【００４８】
また，安定化剤不含，又はクエン酸トリエチル若しくはラウロマクロゴールを配合（内添）における，表２−１に示した２ｋＮ〜１２ｋＮの種々の打錠圧下で製造した密度の異なる錠剤について，錠剤密度と脱エチル体量（％）及び総類縁物質量（％）との相関を，それぞれ図１及び図２に示す。これらの図に明瞭に見られるように，クエン酸トリエチル及びラウロマクロゴールは，安定化剤不含の錠剤に比べて，アジルサルタンの脱エチル体及び総類縁物質の何れについても，２ｋＮから１２ｋＮに及び広範な打錠圧の下で，打錠による増加を顕著に抑制しており，アジルサルタンの分解に対する安定性効果は顕著である。
【００４９】
〔実施例２〕アジルサルタン錠の製造及び評価−２
１．錠剤の製造
安定化剤としてのクエン酸トリエチル，マクロゴール４００又はステアリン酸の配合割合を次の表の通りに変え，流動層造粒法を用いてアジルサルタン錠を製造した。また，安定化剤としてラウロマクロゴールの配合割合を表の通りに変えて，撹拌造粒法を用いてアジルサルタン錠を製造した。
【００５０】
【表３−１】
2018154596.tif 000007
【００５１】
【表３−２】
2018154596.tif 000008
【００５２】
【表３−３】
2018154596.tif 000009
【００５３】
具体的には，表３−１〜３−３の組成に従い，各ロット番号のアジルサルタン含有の錠剤を以下の手順で製造した。なお，クエン酸トリエチル，マクロゴール４００，及びステアリン酸を配合したロットでは，顆粒は流動層造粒法により調製し，安定化剤は何れも顆粒外に配合した。また，ラウロマクロゴールを配合したロットでは，顆粒は撹拌造粒法によって調製し，安定化剤は顆粒内に配合した。
【００５４】
（１）AZL-07P-1-0.1〜AZL-07P-1-10（クエン酸トリエチル外添）：アジルサルタン，乳糖水和物，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と，乳糖水和物の該当量，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し，これにケイ酸カルシウムで倍散とした各量のクエン酸トリエチルを混合し，更にステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００５５】
（２）AZL-07P-2-0.5〜AZL-07P-2-10（マクロゴール４００外添）：上記（１）の手順で調製した造粒末と乳糖水和物の該当量，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し，これにケイ酸カルシウムで倍散とした各量のマクロゴール４００を混合し，更にステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００５６】
（３）AZL-07P-3-0.5〜AZL-07P-3-10（ステアリン酸外添）：記（１）の手順で調製した造粒末と，乳糖水和物該当量，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，及び各量のステアリン酸とを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００５７】
（４）AZL-11（安定化剤不含）：アジルサルタン，乳糖水和物，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，及びケイ酸カルシウムを混合し，精製水を添加して撹拌造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００５８】
（５）AZL-11P-0.5〜AZL-11P-10（ラウロマクロゴール内添）
アジルサルタン，乳糖水和物の該当量，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ケイ酸カルシウム，及び各量のラウロマクロゴールを混合し，精製水を添加して撹拌造粒し，乾燥，整粒して造粒末を得た。この造粒末と乳糖水和物，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加，混合後，打錠圧１０ｋＮで打錠してアジルサルタン錠を得た。
【００５９】
２．錠剤の評価
上記で得られたそれぞれのアジルサルタン錠につき，実施例１と同じ方法で，打錠直前の組成物（打錠末）及び得られた各錠剤のそれぞれに含まれるアジルサルタンの脱エチル体及び総類縁物質の含有量をＨＰＬＣで測定し，打錠工程でのアジルサルタンの安定性を評価した。結果を次の表に示す。
【００６０】
【表４−１】
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【００６１】
【表４−２】
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【００６２】
表４−１に見られるように，クエン酸トリエチルは，０．１〜１０重量％の配合でアジルサルタンに対する安定化効果を示し，効果は，特に０．５〜１０重量％で用量依存的に顕著に増大している。マクロゴール４００も，０．５〜１０重量％の配合で，用量依存的に顕著な安定化効果を発揮している。ステアリン酸も，０．５〜１０重量％の配合で，顕著な安定化効果を示し，効果には用量依存性が認められる。表４−２は，ラウロマクロゴールが０．５〜１０重量％の範囲でアジルサルタンに対して用量依存的に安定化効果を表すことを示しており，効果の増大は１０重量％において特に顕著（類縁物質増加を１００％抑制）である。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明は，アジルサルタンを有効成分として含む固形医薬組成物の製造において，製造工程で作用する圧力に対しアジルサルタンを分解に対して安定化できる新たな技術として有用である。
【図１】
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【図２】
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