(57)【要約】【課題】より効果の高いジヒドロ葉酸還元酵素阻害活性を有し、耐性菌を起因菌とする感染症に対する薬物治療の選択肢の幅を広げることができる新規化合物、またはその塩、及び前記新規化合物、またはその塩を含有する抗菌剤を提供すること、より効果の高いジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤を提供することにある。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される、２、４−ジアミノピリミジン骨格を有する化合物、またはその塩、前記化合物、またはその塩を有効成分とする抗菌剤を提供する。    【化１】2018154587.tif 000007【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されることを特徴とする化合物、またはその塩。
【化１】
2018154587.tif 000006
（式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−３アルキル、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−メチル基、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基、（４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル）−アミノカルボニル基、（４−カルボキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミノカルボニル基、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ベンゼン−１−イル基、３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ベンゼン−１−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（アセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（Ｎ−メチルアセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−（メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、３−（カルボキシメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、２−メトキシピリジン−３−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）チオ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、２−クロロピリミジン−４−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）ピリミジン−４−イル基、及び２−（メトキシカルボニルメチル）チオピリミジン−４−イル基のいずれかを表し、
Ｒ２は、水素原子、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−メチル基、及び（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基のいずれかを表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、及びメトキシ基のいずれかを表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、及び４−（エトキシカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基のいずれかを表し、
Ｒ５は、水素原子を表す、
ただし、Ｒ１が水素原子の場合は、Ｒ２は水素原子を除く。）
【請求項２】
Ｒ１が、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、及び３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基のいずれかである請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、及び２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基のいずれかである請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその塩を含有することを特徴とする抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジヒドロ葉酸還元酵素に対する阻害活性及び抗菌活性を有する新規ピリミジン誘導体またはその製薬学的に許容され得る塩、及びこれらの化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）やペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）など各種耐性菌が原因となる感染症が国内外で大きな問題となっている。そのため、耐性化機構を阻害する化合物、新規作用機序を有する抗菌性化合物、より薬剤標的との親和性を高める化合物などが研究されているが、必ずしも十分な成果を挙げているとは言い難い。また、一定期間同じ薬剤が使用されていると、その薬剤に対する耐性菌が出現し、新たな問題を引き起こす。
【０００３】
病原細菌のジヒドロ葉酸還元酵素を阻害するトリメトプリムは、病原細菌のジヒドロプテロイン酸合成酵素を阻害するサルファメトキサゾールとの合剤として本邦で上市されている。本願出願前に公知の特許文献１には、サルファメトキサゾールとの相乗効果を示すジアミノピリミジン誘導体が開示されており、特許文献２には、ジヒドロ葉酸還元酵素を阻害するジアミノピリミジン誘導体が開示されているが、いずれも本願発明の化合物とは化学構造が異なっている。特許文献３には殺虫活性を有する２，４−ジアミノピリミジン誘導体が開示されているが、抗菌活性についての開示はなく、本願発明の化合物群についての開示もない。また、非特許文献１には抗菌物質としてのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤の背景技術、近年の研究の進展等が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭５３−１３７９７６号公報
【特許文献２】特表２０００−５０１３９９号公報
【特許文献３】特表平８−５０２９９８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７１，９４１−９４８（２００６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来技術に鑑みて行われたものであり、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、より効果の高いジヒドロ葉酸還元酵素阻害活性を有し、耐性菌を起因菌とする感染症に対する薬物治療の選択肢の幅を広げることができる新規化合物、またはその塩、及び前記新規化合物、またはその塩を含有する抗菌剤を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明の他の課題は、より効果の高いジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、新規な２，４−ジアミノピリミジン誘導体を合成し、それらの大腸菌やブドウ球菌由来のジヒドロ葉酸還元酵素に対する強力な阻害活性と阻害活性に基づく抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
［１］  下記式（Ｉ）で表されることを特徴とする化合物、またはその塩である。
【化１】
2018154587.tif 000002
（式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−３アルキル、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−メチル基、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基、（４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル）−アミノカルボニル基、（４−カルボキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミノカルボニル基、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ベンゼン−１−イル基、３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ベンゼン−１−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（アセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（Ｎ−メチルアセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−（メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、３−（カルボキシメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、２−メトキシピリジン−３−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）チオ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、２−クロロピリミジン−４−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）ピリミジン−４−イル基、及び２−（メトキシカルボニルメチル）チオピリミジン−４−イル基のいずれかを表し、
Ｒ２は、水素原子、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−メチル基、及び（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基のいずれかを表し、
Ｒ３は、水素原子、メチル基、及びメトキシ基のいずれかを表し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、及び４−（エトキシカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基のいずれかを表し、
Ｒ５は、水素原子を表す、
ただし、Ｒ１が水素原子の場合は、Ｒ２は水素原子を除く。）
［２］  Ｒ１が、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、及び３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基のいずれかである前記［１］に記載の化合物、またはその塩である。
［３］  Ｒ１が、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、及び２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基のいずれかである前記［１］に記載の化合物、またはその塩である。
［４］  前記［１］から［３］のいずれかに記載の化合物、またはその塩を含有することを特徴とする抗菌剤である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、前記目的を達成することができ、細菌のジヒドロ葉酸還元酵素に対するより強い酵素阻害活性を有し、耐性菌を起因菌とする感染症に対する薬物治療の選択肢の幅を広げることができる新規化合物、またはその塩、及び前記新規化合物、またはその塩を含有する抗菌剤を提供することができる。
また、より効果の高いジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤を提供することができる。
本発明の化合物、またはその塩は、臨床上広く使用されているβ−ラクタム系抗生物質、ニューキノロン系抗生物質、マクロライド系抗生物質、アミノ配糖体系抗生物質とは異なる作用点を有し、交差耐性を示さないことから、臨床上課題となっている各種耐性菌に対し、有効な治療の選択肢を与えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（化合物、またはその塩）
本発明の化合物、またはその塩は、前記式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩である。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１−３アルキル基」とは、炭素数が１から３のアルキル基を表す。このアルキル基は、鎖状、分岐状、環状でもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基などが挙げられる。
【００１３】
本明細書中で用いられる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
【００１４】
前記式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−３アルキル、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−メチル基、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基、（４−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−２−イル）−アミノカルボニル基、（４−カルボキシメチル−チアゾール−２−イル）−アミノカルボニル基、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ベンゼン−１−イル基、３−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ベンゼン−１−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（アセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（Ｎ−メチルアセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−（メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、３−（カルボキシメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）アミノカルボニルチオフェン−５−イル基、２−メトキシピリジン−３−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）チオ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル基、２−クロロピリミジン−４−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）ピリミジン−４−イル基、及び２−（メトキシカルボニルメチル）チオピリミジン−４−イル基のいずれかを表す。
【００１５】
前記Ｒ１は、好ましくは水素原子、メチル基、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（アセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（Ｎ−メチルアセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−クロロピリミジン−４−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）ピリミジン−４−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）チオピリミジン−４−イル基などが挙げられる。
【００１６】
さらに好ましいＲ１としては、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（Ｎ−メチルアセタミド−２−イル−チオ）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−クロロピリミジン−４−イル基、２−（メトキシカルボニルメチル）チオピリミジン−４−イル基などが挙げられる。
【００１７】
特に好ましいＲ１としては、３−エトキシカルボニルメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−カルボキシメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、３−メチルチオメチル−４−オキソ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルチオ）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基、２−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル基などが挙げられる。
【００１８】
前記式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素原子、（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−メチル基、及び（３−カルボキシ−５−オキソピロリジン−１−イル）−エチル基のいずれかを表す。好ましくは水素原子である。
ただし、Ｒ１が水素原子の場合は、Ｒ２は水素原子を除く。
【００１９】
前記式（Ｉ）中、Ｒ３は、水素原子、メチル基、及びメトキシ基のいずれかを表す。好ましくは水素原子、メトキシ基である。
【００２０】
前記式（Ｉ）中、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、及び４−（エトキシカルボニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル基のいずれかを表す。好ましくは、水素原子、ハロゲンなどが挙げられる。
【００２１】
前記式（Ｉ）中、Ｒ５は、水素原子を表す。
【００２２】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態を取ることができる。具体的には、無機酸、有機酸または塩基から誘導される製薬学的に許容され得る塩の形態で使用し得る。「製薬学的に許容され得る塩」は、当業界で公知である。例えば、Ｓ. Ｍ. Ｂｅｒｇｅらが製薬学的に許容され得る塩についてＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６  ｐ.１以降(１９７７年）に詳細に記載している。
【００２３】
代表的な酸付加塩には、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、ニコチン酸塩、フタル酸塩などの有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などの有機スルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。酸付加塩として好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸及びクエン酸のような有機酸との塩が挙げられる。さらに好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びメタンスルホン酸との塩である。
【００２４】
塩基付加塩は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の最終単離・精製過程中にカルボン酸もしくはフェノール性水酸基含有部分を適当な塩基と反応させることによりその場で製造され得る。製薬学的に許容され得る塩には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、さらにはメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩、ピペリジン塩、ピペラジン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機塩基塩、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩として好ましくは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、エタノールアミン及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンとの付加塩が挙げられる。さらに好ましくは、ナトリウム、カリウム及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンとの付加塩である。
【００２５】
さらに本発明の式（Ｉ）で表される化合物は溶媒和物の形態としても使用し得る。本明細書に使用される用語「溶媒和物」とは、溶質（本発明における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩）と溶媒により形成される様々な化学量論比の複合体を意味する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、上記溶質の生物学的活性を妨害せず、製薬学的に許容される溶媒であることが好ましい。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、酢酸エチル及び酢酸ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和物のための溶媒として、好ましくは、水、エタノール及び酢酸エチルが挙げられる。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）で表される２，４-ジアミノピリミジン誘導体は、例えば以下のスキーム１に示す方法またはこれに準じた方法などによって合成することができる。以下のスキーム１中の化合物の各記号（Ｒ１〜Ｒ５）は前記したものと同義である。
【化２】
2018154587.tif 000003
【００２７】
すなわち、式（２）で表される（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）メタノールと適当な置換基を有するフェノール誘導体（３）とをＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１年  １-２８に記載の方法、またはＰｕｒｅ Ａｐｐｌ. Ｃｈｅｍ., ７１, １０５３-１０５７ （１９９９）記載の方法などによって結合させ、式（Ｉ）で表される化合物を製造することが可能である。また、得られた式（Ｉ）で表される化合物に保護基が含まれる場合はその脱保護反応を施したり、ハロゲン基が含まれる場合にはハロゲン基に対して鈴木−宮浦反応を施すなどさらに化学修飾することも可能である。
【００２８】
原料の１つとなる（２，４−ジアミノピリミジン−５−イル）メタノール（式（２））は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８巻  ９号  ３１８７−３１９７頁（２０１０年）に記載の方法に準じて合成することができる。
もう一方の原料であるフェノール誘導体（式（３））は、公知の方法またはそれらの組み合わせにより合成することができる。
【００２９】
上記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との縮合反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンもしくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンの組合せや１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン／トリブチルホスフィンの組合せなど、いわゆる光延反応、その別法などによって実施し得るが、好ましくはジイソプロピルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンの組合せ、及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン／トリブチルホスフィンの組合せである。なお、本明細書中では、これらと類似の縮合反応とを合わせて光延反応等という。
【００３０】
上記光延反応等に用いる溶媒は、基質が溶解し、溶媒自身が反応しなければ特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどエーテル系の溶媒が好ましい。
【００３１】
上記光延反応等の温度は−１０℃〜５０℃の範囲で行うことが好ましく、１℃〜３０℃の範囲で行うことがより好ましい。
【００３２】
上記光延反応等は、基質の種類、温度、濃度などの反応条件により異なるが、３０分から５日間、通常は３日以内に完結することが多い。
【００３３】
上記光延反応等の液中の基質の濃度は特に限定されないが、０．１ｍＭ〜１０Ｍの範囲で行うことができる。好ましくは、１ｍＭ〜１Ｍの範囲である。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）で表される２，４-ジアミノピリミジン誘導体のうち、Ｒ１〜Ｒ５のいずれかにハロゲン基を有する場合、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９５巻  ７号２４５７−２４８３頁（１９９５年）に記載されている芳香族ボロン酸誘導体と鈴木−宮浦反応によるクロスカップリングを行うことができる。
【００３５】
鈴木−宮浦反応に用いる芳香族ボロン酸誘導体としては、芳香族ボロン酸や芳香族ボロン酸エステルを用いることができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムや［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体などを用いることができる。塩基としては、炭酸カリウム、酢酸カリウムや炭酸セシウムなどを用いることができる。溶媒は、基質が溶解し、溶媒自身が反応しなければ特に制限はないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンなどが多く用いられ、含水溶媒が適用できる場合もある。
【００３６】
鈴木−宮浦反応の温度は−２０℃〜２００℃の範囲で行うことが好ましく、１℃〜１００℃の範囲で行うことがより好ましい。反応時間は、基質の種類、温度、濃度などの反応条件により異なるが、３０分から５日間、通常は３日以内に完結することが多い。反応の基質の濃度は特に限定されないが、０．１ｍＭ〜１０Ｍの範囲で行うことができる。好ましくは、１ｍＭ〜１Ｍの範囲である。
【００３７】
得られた化合物が、前記式（Ｉ）で表される構造を有するか否かは、適宜選択した各種の分析方法により確認することができ、例えば、プロトン核磁気共鳴分光法、質量分析法などが挙げられる。なお、分析方法による測定値には、多少の誤差が生じることがあるが、当業者であれば、化合物が前記式（Ｉ）で表される構造を有するか否かを容易に同定することができる。
【００３８】
（抗菌剤）
本発明の抗菌剤は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００３９】
前記抗菌剤における前記式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、製剤全体の約０．１〜１００重量％である。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、溶媒和物の形態であってもよい。
【００４０】
本発明の抗菌剤は、公知の方法に従って、前記式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩と、薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として、経口的または非経口的に安全に投与することができる。
前記抗菌剤は、単独で使用されてもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せて使用されてもよい。また、前記抗菌剤は、他の成分を有効成分とする医薬中に配合された状態で使用されてもよい。
【００４１】
前記医薬組成物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、軟膏剤、貼付剤、酒精剤、懸濁剤、乳剤、経皮吸収型製剤、クリーム剤、エアゾール剤などが挙げられる。
【００４２】
本発明の製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
【００４３】
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【００４４】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【００４５】
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【００４６】
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００４７】
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【００４８】
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４９】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００５０】
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００５１】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００５２】
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００５３】
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【００５４】
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００５５】
本発明の抗菌剤は、好ましくは経口剤または注射剤であり、経口剤または注射剤の医薬組成物で使用されている剤形であれば特段の限定無く適用することが出来、例えば経口剤の例としては、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、などが挙げられる。特に好ましいものは錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などである。
【００５６】
本発明の抗菌剤は、通常医薬組成物で使用される任意の成分を本発明の効果を損ねない範囲において含有することが出来る。かかる成分としては、例えば、水、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、ポリビニルピロリドン、カーボポール等の増粘剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が挙げられる。
これらの任意成分と、前記式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩とを常法に従って処理することにより、本発明の抗菌剤を製造することができる。
【００５７】
前記抗菌剤の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば、成人に投与する場合、有効成分である式（Ｉ）で表される化合物として、１００ｍｇ〜５ｇを１日１回乃至数回に分けて投与することができる。投与は連日行われることが好ましい。
本発明の抗菌剤は、前記式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩を含むので、ヒトを始めとする哺乳動物の細菌感染症の予防または治療に用いることができる。
【実施例】
【００５８】
本発明はさらに実施例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではない。また、実施例中の「室温」とは、通常１℃から約３０℃を示す。
【００５９】
（実施例１：1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の製造）
a）1-（2-ヒドロキシベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
イタコン酸ジメチル 237.2mg、トリエチルアミン 0.252mLをテトラヒドロフラン 2mLに加えた混合液に、2-（アミノメチル）フェノール塩酸塩 286.2mgを加え、50℃で12時間撹拌した。溶媒を溜去後、水 5mLを加え、1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層の溶媒を溜去することにより、表題化合物 381mgを淡黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm): 7.01-7.12 (2H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.53-3.66 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 2.61-2.75 (2H, m).
MS m/z:264(M+H)+
【００６０】
b）1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
トリフェニルホスフィン 484mgをテトラヒドロフラン 12mLに溶解した液に、アゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液 0.839mL、1-（2-ヒドロキシベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル 531mgおよび（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 200mgを順次加え、室温で44時間撹拌した。溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 56.5mgを淡褐色アモルファスとして得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm):7.84 (1H, s), 7.23-7.29 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 6.88-6.99 (2H, m), 5.66 (2H, brs), 4.93 (2H, s), 4.76 (2H, brs), 4.38-4.49 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.38-3.46 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 2.61-2.78 (2H, m).
MS m/z:372(M+H)+
【００６１】
c）1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の合成
1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル（光学異性体混合物） 20mgをメタノール 0.5mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 0.5mLを加え、室温で30分間撹拌した。1N塩酸 0.5mLを加えた後、溶媒を溜去し、クロロホルム 5mLを加えて懸濁し濾取し、水 3mLとメタノール 1mLで洗浄後乾燥した。得られた固体に0.1N塩酸 0.165mLを加えドライアップし真空ポンプで乾燥した。アセトンを加え粉末化した後、溶媒を溜去して乾燥することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 5.0mgを無色粉末として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(D2O, 400 MHz) ;δ(ppm):7.72 (1H, s), 7.31-7.38 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.29 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 10.6, 5.4 Hz), 3.17 (1H, tt, J =9.1, 6.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.2, 9.7 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.6, 6.8 Hz).
MS m/z:358 (M+H)+
【００６２】
（実施例２：1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の製造）
a）1-（3-ヒドロキシベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
3-（アミノメチル）フェノール臭化水素酸塩 1.22g、イタコン酸ジメチル 790mg、トリエチルアミン 0.841mLをテトラヒドロフラン 5mLに溶解し室温で2日間撹拌した後、50℃で6時間撹拌した。溶媒を溜去した後、1N塩酸 5mLと水 5mLを加え、酢酸エチルで抽出し乾燥後溶媒を溜去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 1.08gを褐色油状物として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm):7.11-7.19 (1H, m), 6.76-6.81 (2H, m), 6.67-6.72 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.68 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.14-3.24 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 7.2, 17.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 9.6, 17.2 Hz).
MS m/z:250 (M+H)+
【００６３】
b）1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
トリフェニルホスフィン 484mgをテトラヒドロフラン 12mLに溶解した液に、アゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液 0.839mL、1-（3-ヒドロキシベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル 460mgおよび（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 200mgを順次加え、室温で3日間撹拌した。溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 51.2mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm):7.87 (1H, s), 7.22-7.29 (1H, m), 6.82-6.91 (3H, m), 5.07 (2H, s), 4.87 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.43 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.41-3.53 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 2.68-2.83 (2H, m).
MS m/z:372 (M+H)+
【００６４】
c）1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸の合成
1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル（光学異性体混合物） 45mgをメタノール 1mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 0.5mLを加え、室温で1時間撹拌した。1N塩酸 0.5mLを加えた後、溶媒を溜去し水 3mLを加えて生じた沈殿を濾取し、テトラヒドロフランで洗浄し真空乾燥することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 33.4mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm):7.75 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.40 (2H, s), 6.08 (2H, s), 4.78 (2H, s), 4.38 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.03 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.33-3.50 (2H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 2.46-2.65 (2H, m).
MS m/z:358 (M+H)+
【００６５】
d）1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の合成
1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）ベンジル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸（光学異性体混合物） 31.7mgに0.1N塩酸 0.887mLを加えた懸濁液を約50℃に加熱し溶解した。溶媒を溜去して得られたアモルファスにアセトンを加えて固化させ、溶媒を溜去することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 25.0mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm): 主成分: 副成分= 4 : 1
[主成分]
12.66 (1H, brs), 12.22 (1H, brs), 8.38 (1H, brs), 8.00 (1H, brs), 7.94 (1H, s), 7.75 (2H, brs), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.88-6.94 (1H, m), 6.80-6.87 (2H, m), 4.84 (2H, s), 4.27-4.44 (2H, m), 3.18-3.50 (3H, m), 2.45-2.66 (2H, m).
[副成分]
7.07-7.15 (1H, m), 6.60-6.69 (3H, m).
MS m/z:358 (M+H)+
【００６６】
（実施例３：1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の製造）
a）1-（2-ヒドロキシフェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
イタコン酸ジメチル 474.5mg、トリエチルアミン 0.505mLをテトラヒドロフラン 3mLに加えた混合液に、2-（2-アミノエチル）フェノール臭化水素酸塩 785mgを加え、50℃で11時間撹拌した。溶媒を溜去後、1N塩酸 5mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を溜去後、ジエチルエーテル 5mLとメタノール 0.5mLを加え、生じた沈殿を濾取乾燥することにより、表題化合物 479mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm):7.01-7.12 (2H, m), 6.77-6.85 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.53-3.66 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 2.61-2.75 (2H, m).
MS m/z:264 (M+H)+
【００６７】
b）1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
トリフェニルホスフィン 484mgをテトラヒドロフラン 12mLに溶解した液に、アゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液 0.839mL、1-（2-ヒドロキシフェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル 561mgおよび（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 200mgを順次加え、室温で44時間撹拌した。溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 48.3mgを褐色アモルファスとして得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm): 7.87 (1H, s), 7.19-7.25 (1H, m), 7.04-7.09 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.73 (2H, brs), 4.83 (2H, s), 4.76 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.44-3.62 (4H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.36-2.52 (2H, m).
MS m/z:386 (M+H)+
【００６８】
c）1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸の合成
1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル（光学異性体混合物） 48mgをメタノール 1mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 1mLを加え、室温で18時間撹拌した。1N塩酸 1mLを加えた後、溶媒を溜去し水 5mLを加えて生じた沈殿を濾取した。クロロホルム 2mLを加えて懸濁し、超音波処理した後、濾取乾燥することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 28mgを乳白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm):7.79 (1H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.39 (2H, s), 5.99 (2H, s), 4.81 (2H, s), 3.43-3.51 (2H, m), 3.34-3.43 (2H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 2.62-2.76 (2H, m), 2.28-2.42 (2H, m).
MS m/z:372 (M+H)+
【００６９】
d）1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の合成
1-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸（光学異性体混合物） 25mgに0.1N塩酸 0.673mLを加えた懸濁液を約50℃に加熱し溶解した。溶媒を溜去することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 25.3mgを乳白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm): 12.59 (1H, brs), 12.13 (1H, brs), 8.42 (1H, brs), 8.04 (1H, s), 8.03 (1H, brs), 7.70 (2H, brs), 7.20-7.27 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.87 (2H, s), 3.47-3.55 (2H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 3.08-3.19 (1H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 2.31-2.47 (2H, m).
MS m/z:372 (M+H)+
【００７０】
（実施例４：1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の製造）
a）1-（3-ヒドロキシフェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
イタコン酸ジメチル 790mg、トリエチルアミン 0.841mLをテトラヒドロフラン 5mLに加えた混合液に、3-（2-アミノエチル）フェノール臭化水素酸塩 1.30gを加え、室温で2日間撹拌した後、50℃で3時間撹拌した。溶媒を溜去後、1N塩酸 3mLを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を溜去後、クロロホルム 10mLを加え超音波処理し、生じた沈殿を濾取乾燥することにより、表題化合物 1.057gを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm):7.13 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.67-6.74 (3H, m), 3.70 (3H, s), 3.41-3.56(4H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 2.76-2.81 (2H, m), 2.58-2.74 (2H, m).
MS m/z:264 (M+H)+
【００７１】
b）1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチルの合成
トリフェニルホスフィン 484mgをテトラヒドロフラン 12mLに溶解した液に、アゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液 0.839mL、1-（3-ヒドロキシフェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル 486mgおよび（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 200mgを順次加え、室温で3日間撹拌した。溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 14.4mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm): 7.88 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 8.3 Hz), 6.79-6.87 (3H, m), 5.13 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.40-3.64 (4H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.56-2.73 (2H, m).
MS m/z:386 (M+H)+
【００７２】
c）1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸の合成
1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸メチル（光学異性体混合物） 15.1mgをメタノール 1mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 0.5mLを加え、室温で1時間撹拌した。1N塩酸 0.5mLを加えた後、溶媒を溜去しテトラヒドロフラン 3mLを加えて生じた沈殿を濾取した。冷水 1mLを加えて懸濁し、超音波処理した後、濾取乾燥することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 10mgを乳白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm): 7.68 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.79-6.83 (1H, m), 6.71-6.77 (2H, m), 4.77 (2H, s), 3.37-3.50 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.32-2.62 (2H, m).
MS m/z:372 (M+H)+
【００７３】
d）1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸塩酸塩の合成
1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）フェネチル）-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸（光学異性体混合物） 9.4mgに0.1N塩酸 0.253mLを加え溶解した。溶媒を溜去した残渣にアセトンを加えて固化させ、溶媒を溜去乾燥することにより、表題化合物（光学異性体混合物） 6.9mgを乳白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(D2O, 400 MHz) ;δ(ppm): 7.70 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.80-6.89 (3H, m), 4.91 (2H, s), 3.33-3.60 (4H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m).
MS m/z:372 (M+H)+
【００７４】
（実施例５：1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）-4-メチルフェニル）-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの製造）
a）1-（3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル）-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの合成
5-アミノ−2−メチルフェノール 2.46gにエタノール 20mLと濃塩酸 1.8mLを加え溶解した後、0℃に冷却し撹拌下、亜硝酸イソアミル 2.80mLを内温が5℃を越えないように15分間で滴下し、そのまま0〜5℃で15分間撹拌し反応液Aとした。塩化スズ（II） 9.05gにエタノール 4mLと濃塩酸 1.8mLを加え溶解した後に氷冷した溶液に、上記で調製した反応液Aから3mLを内温5℃以下で滴下し、そのまま0〜5℃で1時間撹拌し、反応液Bを32.0g調製した。反応液B 8.0gにジアセト酢酸エチル 0.939mLを加え撹拌した溶液に、トリエチルアミン 3.5mLを加え、70℃で１時間撹拌した。溶媒を溜去後、1N塩酸を加えてpH1とした後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 326mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm): 8.39 (1H, brs), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.51 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz).
MS m/z:275 (M+H)+
【００７５】
b）1-（3-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）-4-メチルフェニル）-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの合成
トリフェニルホスフィン 315mgをテトラヒドロフラン 10mLに溶解した液に、アゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液 0.545mL、1-（3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル）-3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル 329mgおよび（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 140mgを順次加え、室温で3日間撹拌した。溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し得られたアモルファスに、エタノールとジエチルエーテル（1:2）混合液1mLを加え洗浄し乾燥させることにより、表題化合物 10.8mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm): 7.87 (1H, s), 7.23 (1H, d, J =8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz), 5.05 (2H, brs), 4.88 (2H, s), 4.79 (2H, brs), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.51 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS m/z:397 (M+H)+
【００７６】
（実施例６：2-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）-5-メチルベンズアミド）チアゾール-4-イル）酢酸エチルの製造）
a）2-（2-（2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアミド）チアゾール-4-イル）酢酸エチルの合成
2-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸フェニル 913mg、2-（2-アミノチアゾール-4-イル）酢酸エチル 968mgとボロン酸トリフェニル 1.207gにトルエン5.5mLを加えた溶液を100℃で3時間撹拌した。70℃に冷却した後メタノール 5.0gを加え、室温で1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、メタノール 2mLで2回洗浄し乾燥することにより、表題化合物 985mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm): 7.47 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90-6.88 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.69 (2H, s), 2.29 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS m/z:321 (M+H)+, 343 (M+Na)+
【００７７】
b）2-（2-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）-5-メチルベンズアミド）チアゾール-4-イル）酢酸エチルの合成
トリフェニルホスフィン 315mgをテトラヒドロフラン 1mLに溶解した液に、アゾジカルボン酸ジエチル40%トルエン溶液 0.545mL、2-（2-（2-ヒドロキシ-5-メチルベンズアミド）チアゾール-4-イル）酢酸エチル 384mgおよび（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 140mgを順次加え、室温で4日間撹拌した。溶媒を溜去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して得られたアモルファスに、アセトンを加えて不溶分を濾去し、濾液の溶媒を溜去し乾燥させることにより、表題化合物 5mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm):  7.14 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90-6.93 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.20 (2H, brs), 5.12 (2H, s), 4.81 (2H, brs), 4.20 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.75 (2H, s), 3.17 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS m/z:443 (M+H)+
【００７８】
（実施例７：2-（2-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）-5-メチルベンズアミド）チアゾール-4-イル）酢酸の製造）
2-（2-（2-（（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メトキシ）-5-メチルベンズアミド）チアゾール-4-イル）酢酸エチル 10.0mgをメタノール 1mLに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 1mLを加え、室温で1時間撹拌した。1N塩酸 1mLを加えて中和し溶媒を溜去した後、水を加えて得られた溶液に1N塩酸を加えてpH6〜7に調整し、ドライアップし固化させた。水 1mLに懸濁し濾取し、クロロホルム 1mLで洗浄し乾燥することにより、表題化合物 2.3mgを乳白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm):  7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.84 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.53 (1H, brs), 5.14 (2H, s), 3.56 (2H, s), 2.21 (3H, s).
MS m/z:415 (M+H)+
【００７９】
（実施例８：2-(6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸エチルの製造）
a）チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
アルゴン雰囲気下、2-アミノチオフェン-3-カルボン酸メチル 7.83gへホルムアミド 118mLを加え、200℃で4時間撹拌し、室温に戻した。水を加え酢酸エチルで9回抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾紙ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体に対し、酢酸エチルによるデカンテーションを8回行い洗浄し、減圧乾燥後、茶色固体として表題化合物 3.45gを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：12.60-12.33 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 1H).
【００８０】
b）6-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
アルゴン雰囲気下、チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 3.66gの酢酸溶液(62.0mL)へ、撹拌しながら臭素 2.50mLをゆっくりと加え、80℃で5時間撹拌し、室温に戻した。析出した固体を濾紙ろ過により分離し、酢酸、水の順で洗浄した後、飽和重層水で中和後、水で洗浄した。減圧乾燥後、茶色固体として表題化合物 4.76gを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：12.80-12.40 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H).
【００８１】
c）6-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
アルゴン雰囲気下、6-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 400mg、2-メトキシフェニルボロン酸 316mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 200mg、および無水炭酸カリウム 526mgへ1,4-ジオキサン-水 1:1混合溶媒(9.6mL)を加え110℃で5時間撹拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで8回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾紙ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体に対し、メタノールによるデカンテーションを4回行い洗浄し、減圧乾燥後、淡黄色固体として表題化合物 264mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：12.58-12.35 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.38 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
【００８２】
d）6-(2-ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
アルゴン雰囲気下、撹拌した6-(2-メトキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 251mgの塩化メチレン懸濁液(12.5mL)へ、氷冷下、1.0Mの三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(3.90mL)をゆっくりと加え、室温で3日間撹拌した。水を加えた後、減圧下溶媒を留去後、飽和重層水を加え、濾紙ろ過により固体を分離した。水で洗浄し、減圧乾燥後、淡黄色固体として表題化合物 207mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：12.51-12.36 (brs, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 7.7, 7.3, 1.1 Hz, 1H).
【００８３】
e）2-(6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸エチルの合成
アルゴン雰囲気下、6-(2-ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 201mgと無水炭酸カリウム 68.2mgのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(5.5mL)へ、氷冷下、ブロモ酢酸エチル 86.4μLをゆっくりと加え、室温で21時間撹拌した。水を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濾紙ろ過により固体を分離し、水で洗浄した。減圧乾燥後、原料、目的物、副成分の混合物である黄白色固体(228mg、表題化合物の含有率72.6%)を得た。含有率は1H NMRより算出した。得られた混合物は、精製することなく次の反応に使用した。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：10.70-10.40 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【００８４】
f）2-(6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸エチルの合成
アルゴン雰囲気下、2-(6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸エチル 73.2mg、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン 61.5mg、および（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 34.1mgのテトラヒドロフラン溶液(5.5mL)へ、氷冷下、トリブチルホスフィン 60.0μLをゆっくりと加え、室温で3日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール10:0- 9:1)により分離精製した。溶媒を減圧留去後、白色固体として表題化合物 28.2mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：8.37 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.39-6.34 (brs, 2H), 5.98-5.94 (brs, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
【００８５】
（実施例９：2-(6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸のトリフルオロ酢酸塩の製造）
a）2-(6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸t-ブチルの合成
アルゴン雰囲気下、6-(2-ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 113mgと無水炭酸カリウム 38.4mgのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(3.0mL)へ、氷冷下、ブロモ酢酸t-ブチル 65.0μLをゆっくりと加え、室温で4日間撹拌した。水を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濾紙ろ過により固体を分離し、水で洗浄した。減圧乾燥後、原料、目的物、副成分の混合物である黄白色固体(137mg、表題化合物の含有率79.9%)を得た。含有率は1H NMRより算出した。得られた混合物は、精製することなく次の反応に使用した。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：10.60-10.54 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
【００８６】
b）2-(6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸t-ブチルの合成
アルゴン雰囲気下、2-(6-(2-ヒドロキシフェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸t-ブチル 75.4mg、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン 58.4mg、および（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 32.4mgのテトラヒドロフラン溶液(5.0mL)へ、氷冷下、トリブチルホスフィン 57.0μLをゆっくりと加え、室温で3日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール 10:0-9:1)により分離精製した。溶媒を減圧留去後、白色固体として表題化合物 39.0mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：8.35 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.834 (s, 1H), 7.830 (s, 1H), 7.38 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 6.42-6.35 (brs, 2H), 6.02-5.95 (brs, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 1.43 (s, 9H).
【００８７】
c）2-(6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸の合成
アルゴン雰囲気下、2-(6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-4-オキソチエノ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)酢酸t-ブチル 38.8mgの塩化メチレン懸濁液(1.0mL)へ、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、減圧乾燥後、淡黄色固体として表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：12.10-11.80 (brs, 1H), 8.50-8.40 (br s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.23-8.12 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87-7.63 (brs, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
【００８８】
（実施例１０：6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-3-((メチルチオ)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの製造）
a）6-ブロモ-3-((メチルチオ)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
アルゴン雰囲気下、6-ブロモチエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 201mgと無水炭酸カリウム 120mgのN,N-ジメチルホルムアミド懸濁液(6.0mL)へ、クロロメチルメチルスルフィド 80.0μLをゆっくりと加え、室温で21時間撹拌した。水を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、濾紙ろ過により固体を分離し、水で洗浄した。減圧乾燥後、カラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル9:1, その後塩化メチレン）による分離精製を行い、白色固体として表題化合物 133mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：8.54 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).
【００８９】
b）6-(2-ヒドロキシフェニル)-3-((メチルチオ)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-3-((メチルチオ)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 72.0mg、2-ヒドロキシフェニルボロン酸 51.2mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 28.6mg、および無水炭酸カリウム 137mgへ1,4-ジオキサン-水 3:1混合溶媒(2.4mL)を加え100℃で2.5時間撹拌した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去後、酢酸エチルに溶解し、水で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾紙ろ過後、減圧下溶媒を留去した。カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-アセトニトリル10:0-9:1)による分離精製後、白色固体として表題化合物 62.8mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：10.60-10.53 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.2, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 7.8, 7.6, 0.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
【００９０】
c）6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-3-((メチルチオ)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オンの合成
アルゴン雰囲気下、6-(2-ヒドロキシフェニル)-3-((メチルチオ)メチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン 62.8mg、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン 57.3mg、および（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 31.8mgのテトラヒドロフラン溶液(5.0mL)へ、トリブチルホスフィン 56.0μLをゆっくりと加え、室温で21時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー(塩化メチレン-メタノール 10:0-9:1)により分離精製した。溶媒を減圧留去後、白色固体として表題化合物 31.3mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：8.46 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 6.42-6.35 (brs, 2H), 6.01-5.95 (brs, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
【００９１】
（実施例１１：メチル(2'-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル)グリシネートの製造）
a）2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の合成
4-カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル 248mg、2-ヨードフェノール 220mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 39mgと無水炭酸カリウム 263mgをトルエン/エタノール/水（19/1/1）の混合溶媒 5mLに入れ、アルゴン雰囲気下110℃にて15時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝30/1から15/1）にて表題化合物を167mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)：12.87 (1H, brs), 9.70 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.32-7.19 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 20.0 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.0 Hz).
【００９２】
b）メチル(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル)グリシネートの合成
2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸 19mg、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド 27mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 17mg、グリシンメチル塩酸塩 16mgとN,N-ジイソプロピルエチルアミン 44μLをN,N-ジメチルホルムアミド 0.86mLに入れ、アルゴン雰囲気下室温にて17時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、トリエチルアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/1から2/1）にて表題化合物を18.3mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR(CD3OD);δ(ppm)：7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.94-6.90 (2H, m), 4.14 (2H, s), 3.77 (3H, s).
【００９３】
c）メチル(2'-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル)グリシネートの合成
メチル(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボニル)グリシネート 60mg、トリフェニルホスフィン 110mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 44mgをテトラヒドロフラン 1mLに入れ、反応溶液を0℃に冷却した後、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート 82μLを0℃にてゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温へと戻し4日間反応させた。反応溶液は飽和重層水にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、トリエチルアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝15/1から10/1）にて表題化合物を7.7mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.23 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.76 (2H, s), 4.03 (2H, s), 3.66 (3H, s).
【００９４】
（実施例１２：5-((2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩の製造）
a）6-ブロモ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成
2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン 2.73gとN-ブロモこはく酸イミド 3.47gをテトラヒドロフラン 30mLに溶解した溶液を室温で1時間撹拌した後、18時間還流した。N-ブロモこはく酸イミド 3.47gを追加してさらに9時間還流した後、溶媒を溜去した。メタノール 30mLを加え超音波処理した後、沈殿を濾取し、少量のメタノールで洗浄し乾燥することにより、表題化合物 3.01gを淡褐色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.81 (1H, s), 7.31 (1H, s), 2.65 (3H, s).
MS m/z:261 (M+H)+
【００９５】
b）2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノールの合成
6-ブロモ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン 522mg、2-ヒドロキシフェニルボロン酸 276mg、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）-塩化メチレンコンプレックス 49mg、無水炭酸カリウム 414mgを1,4-ジオキサン 2mLと水 1mLの混合溶液に溶解し、100℃で6時間撹拌した後、1N塩酸 6mL、水 30mLを順次加えた。不溶物を濾去した後、メタノール 20mLとクロロホルム 10mLを加え、超音波処理をして得られた固体を濾取することにより、表題化合物 360mgを淡褐色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.87 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.64 (1H, s), 2.67 (3H, s).
【００９６】
c）5-((2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 215mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 100mg、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 198mgをテトラヒドロフラン 3mLに溶解した後、トリブチルホスフィン 0.194mLを加え、室温で18時間撹拌した後、生じた沈殿を濾取しメタノール 5mLで洗浄した。濾液の溶媒を溜去した後、メタノール 3mLを加え、生じた沈殿を濾取し、前記の濾取物と合わせた。メタノール 10mLを加えて懸濁させ、3時間還流した後、空冷し、沈殿を濾取することにより、表題化合物 61mgを灰色固体として得た。
【００９７】
d）5-((2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン塩酸塩の合成
5-((2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン 61mgに1N塩酸 0.353mLを加えて室温で1時間超音波処理した後、メタノール 0.35mLを加えて5分間超音波処理をすることにより溶解させた。不溶物を濾去して得られた濾液を溜去することにより、表題化合物 8.9mgを淡褐色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm)：12.23 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.72-7.92 (4H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.06 (2H, s), 2.60 (3H, s).
MS m/z:397 (M+H)+
【００９８】
（実施例１３：(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシン塩酸塩の製造）
a）5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-3-カルボン酸の合成
5-ブロモチオフェン-3-カルボン酸 248mg、2-ヒドロキシフェニルボロン酸 251mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 101mgと無水炭酸カリウム 340mgをトルエン/エタノール/水（18/1/1）の混合溶媒 6.0mLに入れ、アルゴン雰囲気下110℃にて4時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し酢酸エチルにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝15/1から10/1）にて表題化合物を183mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) ;δ(ppm)：8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.04-7.02 (1H, m), 6.82-6.78 (2H, m).
【００９９】
b）t-ブチル(5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネートの合成
5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-3-カルボン酸 213mg、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド 299mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 195mg、グリシンtert-ブチル塩酸塩 240mgとN,N-ジイソプロピルエチルアミン 5mLをN,N-ジメチルホルムアミド 6.4mLに入れ、アルゴン雰囲気下室温にて14時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し酢酸エチルにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/1から1/2）にて表題化合物を210mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) ;δ(ppm)：8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.18-7.14 (1H, m), 6.94-6.89 (2H, m), 4.01 (2H, s), 1.52 (9H, s).
【０１００】
c）t-ブチル(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネートの合成
t-ブチル(5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネート 103mg、トリフェニルホスフィン 162mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 82mgをテトラヒドロフラン 1.54mLに入れ、反応溶液を0℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート 122μLを0℃にてゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温へともどし3日間反応させた。反応溶液は飽和重層水にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、トリエチルアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝20/1）にて表題化合物を29.7mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) ;δ(ppm)：8.00 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.73-7.72 (1H, m), 7.59 (2H, s), 7.36-7.33 (1H, m), 7.26-7.24 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 10.0 Hz), 5.03 (2H, s), 4.01 (2H, s), 1.51 (9H, s).
【０１０１】
d）(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシン塩酸塩の合成
t-ブチル(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネート 29.7mgをメタノール 0.9mLに溶かした溶液に、室温にて塩化水素の4M 1,4-ジオキサン溶液 0.9mLをゆっくりと滴下した。滴下終了後、19時間室温で撹拌した。反応溶液は、エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、濾過にて表題化合物を13.8mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) ;δ(ppm)：7.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.71 (1H, s), 7.61-7.60 (1H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.92 (2H, s), 4.00 (2H, s).
【０１０２】
（実施例１４：メチル(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネートの製造）
a）メチル(5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネートの合成
5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-3-カルボン酸 21mg、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド 31mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 21mg、グリシンメチル塩酸塩 19mgとN,N-ジイソプロピルエチルアミン 50μLをN,N-ジメチルホルムアミド 1.0mLに入れ、アルゴン雰囲気下室温にて13時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン／酢酸エチル＝2/1から1/1）にて表題化合物を21.8mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.18-7.14 (1H, m), 6.94-6.88 (2H, m), 4.12 (2H, s), 3.78 (3H, s).
【０１０３】
b）メチル(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネートの合成
メチル(5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-3-カルボニル)グリシネート 22mg、トリフェニルホスフィン 40mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 13mgをテトラヒドロフラン 0.4mLに入れ、反応溶液を0℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート 30μLを0℃にてゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温へともどし3日間反応させた。反応溶液は飽和重層水にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、トリエチルアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝20/1から10/1）にて表題化合物を6.4mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) ;δ(ppm)：7.91 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.92 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.66 (3H, s).
MS m/z:414 (M+H)+
【０１０４】
（実施例１５：メチル(2'-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニル)グリシネートの製造）
a）2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸の合成
3-カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル 375mg、2-ヨードフェノール 507mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 89mgと無水炭酸カリウム 416mgをトルエン/エタノール/水（19/1/1）の混合溶媒 8.3mLに入れ、アルゴン雰囲気下110℃にて12時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝20/1から15/1）にて表題化合物を106mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.27 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.25 (2H, m), 7.03-6.96 (2H, m).
【０１０５】
b）メチル(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニル)グリシネートの合成
2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸 106mg、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド 157mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 100mg、グリシンメチル塩酸塩 93mgとN,N-ジイソプロピルエチルアミン 259μLをN,N-ジメチルホルムアミド 3.3mLに入れ、アルゴン雰囲気下室温にて13時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/1から1/1）にて表題化合物を71.5mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.98 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.91 (1H, s), 7.72-7.69 (2H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.51-7.46 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.11 (1H, dt, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.87-6.83 (2H, m), 4.06 (2H, s), 3.69 (3H, s).
【０１０６】
c）メチル(2'-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニル)グリシネートの合成
メチル(2'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニル)グリシネート 36.5mg、トリフェニルホスフィン 67.9mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 22mgをテトラヒドロフラン 0.64mLに入れ、反応溶液を0℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート 25.2μLを0℃にてゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温へともどし3日間反応させた。反応溶液は飽和重層水にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、トリエチルアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝20/1）にて表題化合物を10.0mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.98 (1H, brs), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.88 (2H, s), 4.16 (2H, s), 3.79 (3H, s).
MS m/z:408 (M+H)+
【０１０７】
（実施例１６：5-((2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の製造）
a）6-ブロモ-2-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成
メタクロロ過安息香酸(>65%) 796mgをクロロホルム 5mLに溶解し撹拌している溶液に、6-ブロモ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン 313mgを少量ずつ加えた後、3時間撹拌した。生じた固体を濾去した濾液に飽和重層水を加え浸透し有機層を分取濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 272mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：9.16 (1H, s), 7.55 (1H, s), 3.41 (3H, s).
MS m/z:293 (M+H)+
【０１０８】
b）6-ブロモ-2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成
水素化ナトリウム（60%、流動パラフィンに分散） 40.9mgをテトラヒドロフラン 3mLに加えた懸濁液に撹拌下、2-(メチルチオ)エタン-1-オール 119μLを加え30分間撹拌した後、6-ブロモ-2-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン 200mgを加え、さらに30分間撹拌した。10%硫酸水素カリウム水溶液を加えた混合液から酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機層を水で2回洗浄後、溶媒を溜去して得られた残渣にn-ヘキサン 10mLを加え固化させた。得られた固体を濾取しヘキサンで洗浄し乾燥することにより、表題化合物 193mgを乳白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.78 (1H, s), 7.27 (1H, s), 4.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.23 (3H, s).
MS m/z:305 (M+H)+
【０１０９】
c）2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノールの合成
6-ブロモ-2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン 114mgを1,4-ジオキサン 2mLと水 1mLの混液に溶かした液に、2-ヒドロキシフェニルボロン酸 61.7mg、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体（ジクロロメタン含有） 15.2mg、炭酸カリウム 103 mgを続けて加えて100℃で2時間撹拌した。溶媒を溜去して得られた水溶液に10%硫酸水素カリウムを加えて約pH2とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて生成することにより、表題化合物 120mgを黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz);δ(ppm)：8.87 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.52-7.56 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.67-5.77 (1H, m), 4.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s).
MS m/z:319 (M+H)+
【０１１０】
d）5-((2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の合成
2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 45mgと（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 19.7mgをテトラヒドロフラン 1mLに加えた溶液に、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 39.1mgとトリブチルホスフィン（>90%） 42.5μLを加え室温で3時間撹拌した。1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 39.1mgとトリブチルホフィン（>90%） 42.5μLを加えてさらに18時間撹拌した。溶媒を溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し固体を得た。水 5mLを加え超音波処理して得られた沈殿を濾取乾燥することにより、5-((2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン 12.4mgを無色固体として得た。得られた5-((2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン 10.0mgにメタノール 0.5mLと0.1N塩酸 228μLを加え50℃で10分間撹拌し完全に溶解した。溶媒を溜去し真空ポンプにて乾燥することにより、表題化合物 10.5mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm)：11.72-12.54 (1H, m), 9.03 (1H, s), 8.07 (2H, brs), 8.00 (1H, s), 7.80-7.88 (2H, m), 7.56 (2H, brs), 7.40 -7.50 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.04 (2H, s), 4.51 - 4.58 (2H, m), 2.84 - 2.97 (2H, m), 2.18 (3H, s).
MS m/z:441 (M+H)+
【０１１１】
（実施例１７：5-((2-(2-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の製造）
a）2-(2-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノールの合成
2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 70mgをクロロホルム5mLに加えた液に撹拌下、メタクロロ過安息香酸（＞65%） 146mgとメタノール 5mLを加え3時間撹拌した。溶媒を溜去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 50mgを黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.88 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.63-5.77 (1H, m), 4.89-4.96 (2H, m), 3.54 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.13 (3H, s).
MS m/z:351 (M+H)+
【０１１２】
b）5-((2-(2-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の合成
2-(2-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 47mgと（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 18.8mgをテトラヒドロフラン 1mLに加えた溶液に、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 74.4mgとトリブチルホスフィン（>90%） 80.8μLを加え室温で24時間撹拌した。溶媒を溜去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し固体を得た。少量の水を加え超音波処理して得られた沈殿を濾取乾燥することにより、5-((2-(2-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン 10.2mgを黄色固体として得た。得られた5-((2-(2-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン 9.8mgにメタノール 1mLと0.1N塩酸 208μLを加え室温で10分間撹拌した後、溶媒を溜去し真空ポンプにて乾燥することにより、表題化合物 9.4mgを淡橙色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm)：9.04 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.81-7.86 (2H, m), 7.42 (1H, brd, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10(1H, t, J = 7.8 Hz), 6.44 (2H, s), 6.02 (2H, s), 5.00 (2H, s), 4.74 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.66-3.73 (2H, m), 3.10 (3H, s).
MS m/z:473 (M+H)+
【０１１３】
（実施例１８：2-((6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)チオ)-N-メチルアセタミド一塩酸塩の製造）
a）2-(2-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノールの合成
2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 2.3gにギ酸 30mLを加えた懸濁液を氷浴に浸け、撹拌下、過酸化水素水（30〜35%） 8.2gを滴下して得られた溶液を4時間撹拌した。生じた沈殿を濾取し酢酸エチルで洗浄し乾燥することにより、表題化合物 1.39gを褐色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm)：11.00 (1H, s), 9.46 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.87-7.93 (1H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.06 - 7.09 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 3.47 (3H, s).
【０１１４】
b）2-((6-(2-ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)チオ)-N-メチルアセタミドの合成
N-(メチル)メルカプトアセタミド 220μLをテトラヒドロフラン 5mLに溶解した後、ナトリウムメトキシド 108mgを加え30分間撹拌した混合液に、2-(2-(メチルスルホニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 306mgを加え1時間撹拌した。10%硫酸水素カリウム水溶液 5mLと酢酸エチル 5mLを加えて撹拌し、生じた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄した。得られた濾取物をメタノール 2mLに懸濁し1時間撹拌後濾取し、乾燥することにより、表題化合物 235mgをベージュ色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm)：10.68 (1H, brs), 9.08 (1H, s), 8.05-8.16 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.7-7.78 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.01-7.05 (1H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 3.95 (2H, s), 2.62 (3H, d, J = 4.6 Hz).
MS m/z:332 (M+H)+
【０１１５】
c）2-((6-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)チオ)-N-メチルアセタミド一塩酸塩の合成
2-((6-(2-ヒドロキシフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)チオ)-N-メチルアセタミド 100mgと（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 42.2mgをテトラヒドロフラン 1mLに加えた溶液に、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 83.5mgとトリブチルホスフィン（>90%） 81.6μLを加え室温で18時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー用シリカゲル 約500mgと酢酸エチル 30mLを加えた後、溶媒を減圧溜去し得られたシリカゲル混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー最上部にロードし溶離溶媒にてカラムクロマトグラフィーを行い精製した。得られた単一画分の溶媒を溜去して得られた残渣 16.3mgに0.1N塩酸 359μLを加え乾燥することにより、表題化合物 16.5mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.85 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.7 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.02-7.08 (1H, m), 4.96 (2H, s), 3.86 (2H, s), 2.64 - 2.68 (3H, m).
MS m/z:454 (M+H)+
【０１１６】
（実施例１９：5-((4-メトキシ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造）
a）5-((2-ブロモ-4-メトキシフェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 100mg、2-ブロモ-4-メトキシフェノール 217mg、トリフェニルホスフィン 152mgを1,4-ジオキサンに溶解させジイソプロピルアゾジカルボキシレート 152μLを滴下し2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶かし蒸留水で洗浄した。有機層から1N塩酸で抽出し、水層を酢酸エチルで数回洗浄した。水層を1M水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し褐色固体の表題化合物 196mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ;δ(ppm)： 7.73 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.94-6.91 (dd, J = 3.0, 3.0 Hz, 1H), 6.26 (brs, 2H), 5.95 (brs, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
【０１１７】
b）5-((4-メトキシ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
窒素雰囲気下、5-((2-ブロモ-4-メトキシフェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン 50mg、2-メトキシピリジン-3-ボロン酸 28mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 18mg、無水炭酸カリウム 42mgを1,4-ジオキサン:H2O=2:1に溶解させ100℃で12時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、蒸留水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝19：1)で精製し表題化合物 10mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ;δ(ppm)：8.03 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.97-7.95 (tt, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66-7.64 (tt, J = 1.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.69-6.66 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 5.22 (brs, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
【０１１８】
（実施例２０：5-((5-フルオロ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の製造）
a）2-(メチルチオ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジンの合成
6-ブロモ-2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン 522mg、ビス（ピナコラート）ジボロン 584mg、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）錯体（塩化メチレン含有） 48.9mg、酢酸カリウム 589mgを1,4-ジオキサン 10mLに溶解し、80℃で4時間撹拌した後、溶媒を溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 489mgを淡黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.93 (1H, s), 7.77 (1H, s), 2.66 (3H, s), 1.26 (6H, s), 1.24 (6H, s).
MS m/z:309 (M+H)+
【０１１９】
b）5-フルオロ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノールの合成
2-(メチルチオ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン 154mg、2-ブロモ-5-フルオロフェノール 54.9μL、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）錯体（塩化メチレン含有） 20mg、酢酸カリウム 147mgを1,4-ジオキサン 3mLに溶解し、80℃で6時間撹拌した。反応液に10%硫酸水素カリウム水溶液を加え約pH2とした後、溶媒を溜去して得られた水溶液からクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を溜去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 36mgを得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.87 (1H, s), 7.47-7.53 (2H, m), 6.71-6.79 (2H, m), 6.08 (1H, brs), 2.67 (3H, s).
MS m/z:293 (M+H)+
【０１２０】
c）5-((5-フルオロ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-yl)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の合成
5-フルオロ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 36mg、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 37.2mgとトリブチルホスフィン（>90%） 40.5μLをテトラヒドロフラン 2mLに溶解し10分間撹拌した混合液に、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 20.7mgを加え、さらに18時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー用シリカゲル 約180mgを加えた後、溶媒を減圧溜去し得られたシリカゲル混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー最上部にロードし溶離溶媒にてカラムクロマトグラフィーを行い精製した。得られた粗精製物をメタノール 1mLで洗浄した濾取物を乾燥して得られた固体 4.62mgに0.1N塩酸1当量とメタノール 2mLを加え溶媒を溜去し乾燥することにより、表題化合物 5.54mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.92 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 9.2, 7.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 10.6, 2.4 Hz), 6.93 (1H, ddd, J = 10.3, 8.3, 2.5 Hz), 5.07 (2H, s), 2.64 (3H, s).
MS m/z:415 (M+H)+
【０１２１】
（実施例２１：5-((4-メトキシ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の製造）
a）4-メトキシ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノールの合成
2-(メチルチオ)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン 210mg、2-ブロモ-4-メトキシフェノール 179mg、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）錯体（塩化メチレン含有） 27.7mg、酢酸カリウム 133mgを1,4-ジオキサン 5mLに溶解し、70℃で6時間撹拌した。[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）錯体（塩化メチレン含有） 27.7mgを追加してさらに95℃で6時間撹拌した。溶媒を溜去した残渣に10%硫酸水素カリウム水溶液を加え約pH2とした後、クロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥後、溶媒を溜去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物 41mgを淡黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.86-8.87 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.88-6.91 (1H, m), 6.83-6.87 (1H, m), 5.37-5.41 (1H, m), 3.82 - 3.83 (3H, m), 2.66 (3H, s).
MS m/z:305 (M+H)+
【０１２２】
b）5-((4-メトキシ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミン一塩酸塩の合成
4-メトキシ-2-(2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-6-イル)フェノール 40mg、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 39.7mgとトリブチルホスフィン（>90%） 43.1μLをテトラヒドロフラン 2mLに溶解し10分間撹拌した混合液に、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 22mgを加え、さらに18時間撹拌した。カラムクロマトグラフィー用シリカゲル 約120mgとテトラヒドロフラン 20mLを加えた後、溶媒を減圧溜去し得られたシリカゲル混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー最上部にロードし溶離溶媒にてカラムクロマトグラフィーを行い精製した。得られた粗精製物をメタノール 2mLで洗浄した濾取物をクロロホルムで洗浄後乾燥して得られた無色固体 15.6mgに0.1N塩酸 1当量とメタノール 3mLを加え溶媒を溜去し乾燥することにより、表題化合物 16.9mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ;δ(ppm)：11.98 (1H, brs), 9.05 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.76 (2H, brs), 7.41 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 3.1 Hz), 4.98 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.59 (3H, s).
MS m/z:427 (M+H)+
【０１２３】
（実施例２２：メチル2-((5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ)アセテート一塩酸塩の製造）
a）2-(1-メチル-2-(フェニルスルホニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェノールの合成
5-ヨード-1-メチル-2-フェニルスルホニル-1H-イミダゾール 348mg、2-ヒドロキシフェニルボロン酸 166mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 35mgと無水炭酸カリウム 208mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10mLに入れ、アルゴン雰囲気下100℃にて15時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて反応を停止し酢酸エチルにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：n-ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）にて表題化合物を229mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：8.09 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58-7.56 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02-6.98 (2H, m), 3.81 (3H, s).
【０１２４】
b）2-(2-メルカプト-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェノールの合成
N-(メチル)メルカプトアセタミド 180μLをテトラヒドロフラン 4mLに溶解した後、水素化ナトリウム（60%、流動パラフィンに分散） 65mgと2-(1-メチル-2-(フェニルスルホニル)-1H-イミダゾール-5-イル)フェノール 128mgを加え、130℃で2時間マイクロウエーブ処理をした。反応液に1N塩酸を加えてpH1とした後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を乾燥し溶媒を溜去した。得られた残渣にクロロホルム 1mLとn-ヘキサン 2mLを加え超音波処理することにより生じた沈殿をを濾取乾燥することにより、表題化合物 70mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：10.19-10.57 (1H, m), 7.33-7.41 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.95-7.04 (2H, m), 6.77 (1H, s), 3.45 (3H, s).
MS m/z:207 (M+H)+
【０１２５】
c）メチル2-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ)アセテートの合成
2-(2-メルカプト-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)フェノール 68mgとブロモ酢酸メチル 30.3μLをアセトン 2mLに溶解した液に炭酸水素ナトリウム 27.6mgを加え室温で18時間撹拌した。溶媒を溜去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物 53mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.30-7.36 (1H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.01-7.05 (2H, m), 6.96 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 3.86-3.88 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.51 (3H, s).
MS m/z:279 (M+H)+
【０１２６】
d）メチル2-((5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ)アセテート一塩酸塩の合成
メチル2-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)チオ)アセテート 53mg、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 57.5mgとトリブチルホスフィン（>90%） 62.5μLをテトラヒドロフラン 3mLに溶解し10分間撹拌した混合液に、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 31.9mgを加え、さらに18時間撹拌した。反応液の溶媒を溜去した後、分取TLCで分離精製し、該当バンドからクロロホルム-メタノールで抽出した。溶媒を溜去して得られた残渣に、当量の1N塩酸を加えて溶媒を溜去し、真空乾燥することにより、表題化合物 7.1mgを無色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.66 (1H, s), 7.46-7.56 (1H, m), 7.29 (2H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 6.99 (1H, s), 4.95 (2H, s), 3.75 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s).
MS m/z:401 (M+H)+
【０１２７】
（実施例２３：メチル(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-2-カルボニル)グリシネートの製造）
a）5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸 304mg、2-ヒドロキシフェニルボロン酸 317mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 88mgと無水炭酸カリウム 418mgをトルエン/エタノール/水（18/1/1）の混合溶媒 7.5mLに入れ、アルゴン雰囲気下110℃にて4時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し酢酸エチルにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール/酢酸＝200/10/1）にて表題化合物を191mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.74-7.64 (2H, m), 7.60-7.55 (1H, m), 7.19-7.15 (1H, m), 6.97-6.89 (1H, m), 6.83-6.77 (1H, m).
【０１２８】
b）メチル(5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボニル)グリシネートの合成
5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 191mg、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド 271mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 176mg、グリシンメチル塩酸塩 164mgとN,N-ジイソプロピルエチルアミン 0.45mLをN,N-ジメチルホルムアミド 5.8mLに入れ、アルゴン雰囲気下室温にて13時間撹拌した。反応終了後、10%塩酸にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン＝2/1から1/1）にて表題化合物を206mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.58-7.56 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.09-7.04 (1H, m), 6.83-6.77 (2H, m), 4.00 (2H, s), 3.66 (3H, s).
【０１２９】
c）メチル(5-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)チオフェン-2-カルボニル)グリシネートの合成
メチル(5-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボニル)グリシネート 34mg、トリフェニルホスフィン 61mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 20mgをテトラヒドロフラン 0.57mLに入れ、反応溶液を0℃に冷却した後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート 46μLを0℃にてゆっくりと滴下した。滴下終了後、反応溶液を室温へと戻し3日間反応させた。反応溶液は飽和重層水にて反応を停止し塩化メチレンにて反応物を抽出した。有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過により有機層のみを回収した。エバポレーターにて有機溶媒を除去した後、トリエチルアミン処理したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝20/1から15/1）にて表題化合物を7.5mg得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) ;δ(ppm)：7.72 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28-7.24 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.93 (2H, s), 3.98 (2H, s), 3.65 (3H, s).
MS m/z:414 (M+H)+
【０１３０】
（実施例２４：5-((2-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造）
a）2-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェノールの合成
窒素雰囲気下、（2-ヒドロキシフェニル）ボロン酸 300mg、2,4-ジクロロピリミジン 333mg、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 12mg,、無水炭酸カリウム 556mgを、超音波処理で5分間脱気した1,4-ジオキサン:水=3:1に溶解させ6時間攪拌した。反応後、硫酸マグネシウムを加え15分間静置して脱水した。その後ショートカラムで硫酸マグネシウムもろともろ過し、シリカゲルを酢酸エチルでよく洗浄した。ろ液を回収しシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン＝3：7)で精製し、表題化合物 250mgを白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ;δ(ppm)：12.40 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.77-7.74 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 3.1 Hz , 1H), 7.06-7.04 (dd, J = 1.1, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.2Hz, 1H), 6.95 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 9.63 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【０１３１】
b）5-((2-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
2-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェノール 150mgを1,4-ジオキサン 10mLに溶解させ、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 111mg、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 274mg、トリブチルホスフィン 268μLを加えて16時間攪拌した。析出した固体を吸引ろ過で取り除き、ろ液を減圧溜去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝9：1)で精製し、表題化合物 56mgを黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ;δ(ppm)：8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77-7.75 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.50-7.46 (ddd, J = 1.8, 1.4, 1.8 Hz , 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 (brs, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.80 (brs, 2H).
MS m/z:329 (M+H)+, 331 (M+2+H)+
【０１３２】
（実施例２５：5-((2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの製造）
a）2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-4-イル)フェノールの合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60%、流動パラフィンに分散） 45mgをテトラヒドロフランに懸濁させ、2-(メチルチオ)エタノール 105μLを加えて2時間還流した。2-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェノール 50mgを加えて12時間攪拌した後、酢酸エチルを加え蒸留水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧溜去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン＝3：7)で精製し、表題化合物 17mgを白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ;δ(ppm)：13.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79-7.77 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.04-7.02 (dd, J = 1.2, 1.2 Hz , 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).
【０１３３】
b）5-((2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)メチル)ピリミジン-2,4-ジアミンの合成
2-(2-(2-(メチルチオ)エトキシ)ピリミジン-4-イル)フェノール 16mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 9mg、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 23mgを1,4-ジオキサンに溶解させトリブチルホスフィン 22μLを加え2時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝9：1)で精製し、表題化合物 3mgを黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ;δ(ppm)：8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.73-7.70 (dd, J = 1.4, 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.62 (brs, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (brs, 2H), 4.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H).
MS m/z:385 (M+H)+
【０１３４】
（実施例２６：2-((4-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)チオ)酢酸メチルの製造）
a）2-((4-(2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル)チオ)酢酸メチルの合成
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム 20mgをテトラヒドロフランに懸濁させ、チオグリコール酸メチル 52μLを加えて1時間攪拌した。2-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェノール 50mgを加えて16時間攪拌した後、酢酸エチルを加え蒸留水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧溜去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン＝3：7)で精製し、表題化合物 60mgを白色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ;δ(ppm)：12.66 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.74-7.71 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40-7.36 (dtd, J = 1.6, 1.1, 1.6 Hz , 1H), 7.02-7.00 (dd, J = 1.1, 1.1 Hz 1H), 6.94-6.90 (dtd, J = 1.2 1.0, 1.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.76 (s, 3H).
【０１３５】
b）2-((4-(2-((2,4-ジアミノピリミジン-5-イル)メトキシ)フェニル)ピリミジン-2-イル)チオ)酢酸メチルの合成
2-((4-(2-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-2-イル)チオ)酢酸メチル 60mg、（2,4-ジアミノピリミジン-5-イル）メタノール 30mg、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン 82mgを1,4-ジオキサンに溶解させトリブチルホスフィン 80μLを加え5時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝9：1)で精製し、表題化合物 8mgを黄色固体として得た。
得られた化合物の物理化学的性質は以下のとおりであり、表題化合物であることが確認された。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) ;δ(ppm)：8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80-7.78 (dd, J = 1.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.83 (brs, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
MS m/z:399 (M+H)+
【０１３６】
（試験例１：酵素阻害活性）
＜ジヒドロ葉酸還元酵素の調製＞
黄色ブドウ球菌（S.aureus）および大腸菌（E.coli）のジヒドロ葉酸還元酵素をコードするDNAを各々黄色ブドウ球菌ゲノムおよび大腸菌抽出液を鋳型に利用してPCRにて増幅した。PCR産物をpET-28a(+)ベクター（Merck）に組み込み、大腸菌BL21(DE3)(Merck)に導入し、1mMのIsopropyl-β-D-(-)-thiogalactopyranoside（ナカライテスク）誘導下、20℃で一晩培養しHis-tagを付加した目的タンパク質を発現させた。菌体を回収後、超音波処理により得られた細胞抽出液から、HisTrap HP(GE Healthcare)を用いて粗精製した後、トロンビン（Sigma-Aldrich）を添加することでHis-tagを切断し、Ni-NTA アガロース（Qiagen）と懸濁してHis-tagを除去した。次にMonoQ(GE Healthcare)を用いて黄色ブドウ球菌および大腸菌のジヒドロ葉酸還元酵素を精製した。
【０１３７】
＜酵素阻害活性の測定＞
各化合物のジヒドロ葉酸還元酵素に対する阻害活性は、Biochemistry, 20, 1710-1716 (1981)に記載の方法に従い、ジヒドロ葉酸およびNADPHが産物に変換するのに伴う吸光度（340nm）変化を前記化合物存在下で測定した。得られた50％酵素阻害濃度（IC50値）を、Ａ（0.03μM以下の値）、Ｂ（0.03μMを超え、0.1μM以下の値）、Ｃ（0.1μMを超え、1.0μM以下の値）、Ｄ（1.0μMを超える値）で分類し、表1に示した。
また、対照として、トリメトプリムについても同様にIC50値を測定し、分類した。
【０１３８】
【表１】
2018154587.tif 000004
【０１３９】
（試験例２：抗菌活性）
各化合物の抗菌活性は以下の方法で測定した。
黄色ブドウ球菌ATCC29213に対する各化合物の最小発育阻止濃度（MIC）をClinical and Laboratory Standards Institute（CLSI法）に準拠した微量液体希釈法により測定した（Clinical and Laboratory Standards Institute. 2012: Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; approved standard-ninth edition M07-A9. Wayne, PA.）。菌の発育が認められない最小薬剤濃度をMICとした。その結果は表2に示される通りであった。
また、対照として、トリメトプリムについても同様に抗菌活性を測定した。
【０１４０】
【表２】
2018154587.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【０１４１】
上記で述べたように、各種耐性菌を起因菌とする感染症の予防または治療に有効な化合物の開発が切望されている。本発明者らは、強いジヒドロ葉酸還元酵素阻害活性と抗菌活性を有する式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分とした抗菌剤を提供することができた。また本発明の化合物は、例えば、経口剤または注射剤として使用することができる。