(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。2018154562.tif 000047［Ｘ〜Ｚ、Ｕ１及びＵ２は各々独立にＣ、Ｎ等；Ｗ１〜Ｗ４は各々独立に置換されたＣ又はＮ、但しＷ１〜Ｗ４は一つ以上のＣＲ１；Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル等；Ｒ２及びＲ３は各々独立にＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル等；ｍは１〜３の整数；ＬはＣＲ５Ｒ６；Ｒ５及びＲ６は各々独立に、水酸基、アルキル、アルコキシ等]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2018154562.tif 000043
［式（Ｉ）中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を表し、
Ｙは、ＣＲ４または窒素原子を表し、
Ｚは、ＣＲ４、窒素原子、ＮＲ４、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｕ１、Ｕ２は、各々独立して、炭素原子および窒素原子を表し、
但し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ１、Ｕ２からなる５員環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を２つまたは３つ含む芳香族複素環を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々独立して、ＣＲ１または窒素原子を表し（但し、Ｗ１〜Ｗ４の少なくとも一つはＣＲ１を表し、さらに、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２からなる６員環は、ベンゼンまたは１〜３つの窒素原子を含む芳香族複素環を表す）、
ここにおいて、ＸおよびＺが窒素原子、かつＹがＣＲ４、かつＵ１、Ｕ２が炭素原子の場合、Ｗ１〜Ｗ４、の少なくとも一つは窒素原子を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し（但し、Ｒ４が複数存在する場合は、それぞれのＲ４は、各々独立している）、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し（但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表す）、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｌは、ＣＲ５Ｒ６を表し（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ５Ｒ６は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
【化２】
2018154562.tif 000044
［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である（但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表す）、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化３】
2018154562.tif 000045
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｖは、請求項１と同義であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩｂ）：
【化４】
2018154562.tif 000046
［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、１であり、
Ｖが、酸素原子であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１または２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６が水素であり、
ｍが、１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｕ１およびＵ２が、炭素原子である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗ１およびＷ４が、各々独立して、メチン（ＣＨ）または窒素原子である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＸおよびＺが、窒素原子であり、Ｙが、ＣＲ４である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｗ１が、窒素原子であり、Ｗ２およびＷ３が、ＣＲ１であり、Ｗ４が、メチン（ＣＨ）である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｗ１が、メチン（ＣＨ）であり、Ｗ２およびＷ３が、ＣＲ１であり、Ｗ４が、窒素原子である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２−メチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
１−［５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オールおよび
２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オール。
【請求項１３】
以下の化合物群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
２−メチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オールおよび
２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１８】
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二環式複素環骨格を有する新規な化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａチャネル、特にＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬に関する。具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患の治療薬または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位依存性Ｎａチャネルのポアを形成するαサブユニットは現在９種類存在することが知られている。近年、かかるサブユニットの内、特にＮａｖ１．７が急性ならびに慢性疼痛の情報伝達に幅広く関与するエビデンスが得られている。
【０００３】
ＳＣＮ９Ａ（Ｎａｖ１．７）は、末梢の感覚神経ないしは交感神経に局在するテトロドトキシン（ＴＴＸ）感受性Ｎａチャネルで、ＮＥＮＡまたはＰＮ１とも呼ばれる。生理的にはＮａｖ１．７チャネルは感覚神経終末で疼痛シグナルを増幅する（起動電位を発生する）機能を果たしており、遺伝学的研究から、ＳＣＮ９Ａ遺伝子に機能喪失変異を有するヒトは先天性無痛症を呈することが明らかとなっている。反対に、肢端紅痛症あるいは発作性激痛症といった重篤な希少疾患患者には、ＳＣＮ９Ａの機能獲得変異が認められている。更に、小径繊維ニューロパチー患者の実に３割にＮａｖ１．７機能が亢進する遺伝子多型が存在するという報告が寄せられている（非特許文献１）。また、慢性疼痛モデル動物のＤＲＧニューロンにおいて発現レベルおよび活性が上昇することや、ノックアウト実験で神経障害性疼痛および炎症性疼痛が減弱することから、Ｎａｖ１．７チャネル機能が疼痛病態におけるＤＲＧニューロンの過剰興奮に直接関与することが示唆されている（非特許文献２）。
【０００４】
特許文献１には、下記式（Ａ）で表されるようなイミダゾピリジン誘導体が開示されているが、該化合物はピペリジン−３−オールを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。また、特許文献１に記載の内容は、プロリル−ｔＲＮＡ合成酵素阻害薬に関するものであり、本発明に記載の内容については、一切開示されていない。
【化１】
2018154562.tif 000002
【０００５】
特許文献２には、下記式（Ｂ）で表されるようなイミダゾピリジン誘導体が開示されており、Ｎａｖ１．７阻害薬に関するものであるが、該化合物は２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミドを必須構造とし、本発明の化合物とは異なる。
【化２】
2018154562.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１６／２００１１６号
【特許文献２】国際公開第２０１５／００８８６１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013
【非特許文献２】Nat Commun. 3: 791, 2012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、Ｎａｖ１．７が関与する疾患、具体的には神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症等の疾患に対する治療薬または予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を達成するために、鋭意検討した結果、後述する二環式複素環を有する化合物またはその製薬学的に許容される塩が、Ｎａｖ１．７遺伝子発現細胞において、Ｎａチャネルを介した膜電位変化ないしはＮａイオン電流そのものを阻害すること、すなわちＮａｖ１．７に対して阻害活性を持つブロッカーであることを見出した。更に、該誘導体はまた、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症または発作性激痛症等の疾患に対する治療薬または予防薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される二環式複素環化合物（以下、「式（Ｉ）で表される化合物」または「式（Ｉ）の化合物」と称することもある）またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
【００１０】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［項１］
下記式（Ｉ）：
【化３】
2018154562.tif 000004
［式（Ｉ）中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子を表し、
Ｙは、ＣＲ４または窒素原子を表し、
Ｚは、ＣＲ４、窒素原子、ＮＲ４、酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｕ１、Ｕ２は、各々独立して、炭素原子および窒素原子を表し、
但しＸ、Ｙ、Ｚ、Ｕ１、Ｕ２からなる５員環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を２つまたは３つ含む芳香族複素環を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４は、各々独立して、ＣＲ１または窒素原子を表し（但し、Ｗ１〜Ｗ４の少なくとも一つはＣＲ１を表し、さらに、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２からなる６員環はベンゼンまたは１〜３つの窒素原子を含む芳香族複素環を表す）、
ここにおいて、ＸおよびＺが窒素原子、かつＹがＣＲ４、かつＵ１、Ｕ２が炭素原子の場合、Ｗ１〜Ｗ４、の少なくとも一つは窒素原子を表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し（但し、Ｒ４が複数存在する場合は、それぞれのＲ４は、各々独立している）、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し（但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表す）、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）またはＣ３−１０シクロアルキルを表し、
ｍは、１、２または３を表し、
Ｌは、ＣＲ５Ｒ６を表し（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ５Ｒ６は、各々独立し、同一でも異なってもよい）、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキルおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表し、あるいは、
Ｒ２、Ｒ３、およびそれらと同一炭素原子に結合する水酸基において、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
【化４】
2018154562.tif 000005
［式（ＩＩ）中、
ｅおよびｆは、各々独立して、１、２または３を表し、
Ｖは単結合または酸素原子を表し、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄは、各々独立して、水素、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）を表す］で表される基を形成してもよく、
置換基群Ａは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表し、
置換基群Ｂは、ハロゲン、水酸基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルコキシを表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項２］
Ｒ１が、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である（但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表す）、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項３］
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化５】
2018154562.tif 000006
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｖは、請求項１と同義であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項４］
Ｒ２およびＲ３が、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、あるいは、Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩｂ）：
【化６】
2018154562.tif 000007
［式（ＩＩｂ）中、
ｅおよびｆが、１であり、
Ｖが、酸素原子であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよい、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項５］
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成しない、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項６］
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１または２である、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項７］
Ｒ５およびＲ６が、水素であり、
ｍが、１である、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項８］
Ｕ１およびＵ２が、炭素原子である、項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項９］
Ｗ１およびＷ４が、各々独立して、メチン（ＣＨ）または窒素原子である、項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１０］
ＸおよびＺが、窒素原子であり、Ｙが、ＣＲ４である、項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１１］
Ｗ１が、窒素原子であり、Ｗ２およびＷ３が、ＣＲ１であり、Ｗ４が、メチン（ＣＨ）である、項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１２］
Ｗ１が、メチン（ＣＨ）であり、Ｗ２およびＷ３が、ＣＲ１であり、Ｗ４が、窒素原子である、項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１３］
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２、Ｘ、ＹおよびＺからなる２環式の芳香族複素環が、以下のＡ１〜Ａ１２（下記式において＊は側鎖の結合位置を表す）のいずれかである、項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化７】
2018154562.tif 000008
【００２３】
［項１４］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：２−メチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
実施例３：１−［５−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール、
実施例４：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
実施例５：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
実施例７：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
実施例１７：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オールおよび
実施例１９：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オール。
【００２４】
［項１５］
以下の化合物群から選択される、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
実施例１：２−メチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
実施例４：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール、
実施例５：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オールおよび
実施例７：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール。
【００２５】
［項１６］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２６】
［項１７］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患の治療薬。
【００２７】
［項１８］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療薬。
【００２８】
［項１９］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、抗てんかん薬、抗うつ薬、麻薬性鎮痛薬、抗炎症薬、還元酵素阻害剤およびプロスタグランジン誘導体製剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００２９】
［項２０］
神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療剤を製造するための、項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３０】
［項２１］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害または多発性硬化症の治療方法。
【発明の効果】
【００３１】
本発明により、新規二環式複素環化合物またはそれらの製薬学的に許容される塩を含むＮａｖ１．７のブロッカーが提供される。本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が関与する疾患に対する治療薬または予防薬として有用であり、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等の患者に適用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキルと同義である。また、本明細書において、「置換されていてもよい」または「置換されている」なる用語を特に明示していない置換基については、「非置換」の置換基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換Ｃ１−６アルキル」であることを意味する。
【００３３】
また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されていてもよい」で定義される場合において、置換基が存在するときの置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。すなわち、該当する基における置換可能な炭素原子、または炭素原子および窒素原子上における置換可能な数の置換基によって置換されていてもよい事を示す。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００３４】
置換基の結合位置は、本明細書において特に明示していない場合は化学的に可能な任意の位置である。
【００３５】
「ハロゲン」としては、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素等が挙げられる。好ましくは、フッ素または塩素である。
【００３６】
「Ｃ１−２アルキル」とは、炭素数が１〜２個の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−３アルキル」とは、炭素数が１〜３個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−４アルキル」とは、炭素数が１〜４個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ１−６アルキル」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−２アルキル」の具体例としては、メチル、エチルが挙げられ、「Ｃ１−３アルキル」の具体例としては、上記に加え、プロピル、イソプロピルが挙げられ、「Ｃ１−４アルキル」の具体例としては、上記に加え、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、上記に加え、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ならびにそれらの構造異性体が挙げられる。当該「Ｃ１−６アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」としては、「Ｃ１−３アルキル」が好ましく、メチルおよびエチルがより好ましい。
【００３７】
「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、炭素数３〜７個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味し、「Ｃ３−１０シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０個を有する、環状の非芳香族性炭化水素基（飽和炭化水素基および一部不飽和炭化水素基）を意味する。「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、架橋したものも含まれる。「Ｃ３−７シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。「Ｃ３−１０シクロアルキル」の具体例としては、上記に加えて、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられ、好ましくは、「Ｃ３−７シクロアルキル」である。
【００３８】
前記「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−１０シクロアルキル」には、それぞれ、「Ｃ３−７シクロアルキル」および「Ｃ３−１０シクロアルキル」と、ベンゼン環または５員もしくは６員の窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、および下記で説明する「３〜７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）とが縮環した２環式の基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化８】
2018154562.tif 000009
【００３９】
「Ｃ６−１０アリール」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくはフェニルである。「Ｃ６−１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【００４０】
前記「Ｃ６−１０アリール」には、「フェニル」と、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する５もしくは６員の環（例えば、下記で説明する「５または６員の単環式ヘテロアリール」、下記で説明する「３〜７員の非芳香族複素環」のうち５または６員の環）、または５〜７員のシクロアルキル環（例えばシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン）とが縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【化９】
2018154562.tif 000010
【００４１】
「５〜１２員のヘテロアリール」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、硫黄または酸素から選ばれるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば２〜４個）含有する単環式もしくは多環式の５〜１２員の芳香族基を意味し、好ましくは、「５または６員の単環式ヘテロアリール」である。「５または６員の単環式ヘテロアリール」とは、「５〜１２員のヘテロアリール」のうち単環式の５または６員の芳香族基を意味する。
【００４２】
前記「５〜１２員のヘテロアリール」における多環式ヘテロアリールとしては、具体的には同一または異なる二つの単環式へテロアリールが縮環したもの、あるいは単環式へテロアリールと芳香環（例えばベンゼンなど）または非芳香族環（例えばシクロヘキサンなど）とが縮環したものが挙げられる。
「５〜１２員のヘテロアリール」の具体例としては、下記式で表される基が挙げられる。好ましい「５〜１２員のヘテロアリール」としては、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。別の実施態様では、好ましくは、ベンゾフラニル（結合位置は、ヘテロアリール（フラン）環上）、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが挙げられる。なお「５または６員の単環式ヘテロアリール」の具体例は、下記式で表される基のうち単環のものである。
【化１０】
2018154562.tif 000011
【００４３】
「３〜７員の非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として炭素に加えて、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を１個、または同一または異なって２個以上（例えば、２〜４個、好ましくは、２〜３個）有する、３〜７員の環状の基を意味する。該複素環は、非芳香族性であり、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和複素環であり、より好ましくは５員もしくは６員の飽和複素環である。「３〜７員の非芳香族複素環」の具体例としては、オキセタニル、アゼチジニル、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル等が挙げられる。好ましくは、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピぺリジニル、モルホリニルである。
【００４４】
前記「３〜７員の非芳香族複素環」は、該３〜７員の非芳香族複素環がベンゼンまたは６員のヘテロアリール（例えばピリジン、ピリミジンまたはピリダジンなど）と縮合し環を形成した場合も包含する。具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−２アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−２アルキル」で置換されたオキシ基を意味し、「Ｃ１−４アルコキシ」とは、前記「Ｃ１−４アルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１−２アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシが挙げられ、「Ｃ１−４アルコキシ」の具体例としては、上記に加え、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ１−４アルコキシ」として好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられる。
【００４６】
「Ｃ３−７シクロアルコキシ」とは、前記「Ｃ３−７シクロアルキル」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ３−７シクロアルコキシ」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、シクロヘキシルオキシである。「Ｃ５−６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ３−７シクロアルコキシ」における炭素数が５または６のシクロアルコキシである。
【００４７】
「Ｃ６−１０アリールオキシ」とは、前記「Ｃ６−１０アリール」で置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ６−１０アリールオキシ」の具体例としては、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシである。
【００４８】
「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」とは、前記「５〜１２員のヘテロアリール」で置換されたオキシ基を意味する。「５〜１２員のヘテロアリールオキシ」の具体例としては、例えばピリジルオキシ、イミダゾリルオキシまたはフリルオキシ等が挙げられ、好ましくはピリジルオキシである。
【００４９】
前記式（Ｉ）で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
【００５０】
好ましいＲ１としては、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシにおけるシクロアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。
【００５１】
より好ましいＲ１としては、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つは上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。
【００５２】
より好ましいＲ１としては、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ（該アルキルおよびアルコキシにおけるアルキル部分は、各々独立して、１〜３個の同一もしくは異なるハロゲンで置換されていてもよい）、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。
【００５３】
さらにより好ましくは、Ｒ１が、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよびアリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である場合が挙げられる。但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシである。
【００５４】
Ｒ１の好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−クロロ−２−フルオロフェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−（メチルスルホニル）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。
【００５５】
Ｒ１のより好ましい具体例としては、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、フェノキシ、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、３，４−ジフルオロフェノキシ、３，５−ジフルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−メトキシフェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、４−シアノフェノキシ、４−（メチルスルホニル）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ、（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。
【００５６】
Ｒ１のさらに好ましい具体例としては、水素、フッ素、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、３−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシ、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ、（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシが挙げられる。
【００５７】
好ましいＲ２およびＲ３としては、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素または１〜５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキルが挙げられる。
【００５８】
Ｒ２およびＲ３の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、より好ましくは、水素、メチル、エチルが挙げられる。
【００５９】
また、Ｒ２およびＲ３は、結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩ）：
【化１１】
2018154562.tif 000012
で表される基を形成してもよい。
【００６０】
上記式（ＩＩ）中、
好ましいｅおよびｆとしては、各々独立して、１または２が挙げられる。
【００６１】
好ましいＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄとしては、各々独立して、水素またはハロゲンが挙げられる。
【００６２】
好ましいＲ４としては、水素またはＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは水素が挙げられる。但し、Ｒ４が複数存在する場合は、それぞれのＲ４は、各々独立している。
【００６３】
Ｒ４の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチル、イソプロピルが挙げられ、より好ましくは、水素である。
【００６４】
好ましいｍとしては、１または２が挙げられ、より好ましくは、１が挙げられる。
【００６５】
Ｌは、ＣＲ５Ｒ６である（ｍが２または３を表す場合、それぞれのＣＲ５Ｒ６は、各々独立し、同一でも異なってもよい）。
【００６６】
好ましいＲ５およびＲ６としては、水素またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、各々独立して、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
【００６７】
Ｒ５およびＲ６の好ましい具体例としては、水素、メチル、エチルが挙げられ、より好ましくは、水素が挙げられる。
【００６８】
好ましいＵ１およびＵ２としては、各々独立して、炭素原子または窒素原子が挙げられ、より好ましくは炭素原子である。
【００６９】
好ましいＸ、ＹおよびＺとしては、Ｘが炭素原子または窒素原子、ＹがＣＲ４または窒素原子、ＺがＣＲ４、窒素原子、ＮＲ４、酸素原子または硫黄原子が挙げられる。より好ましくは、ＸおよびＺが窒素原子、ＹがＣＲ４が挙げられる。但し、Ｘ、Ｙ、Ｚを含む５員環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を２つまたは３つ含む芳香族複素環を表す。
【００７０】
好ましいＷ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４としては、各々独立して、ＣＲ１または窒素原子が挙げられる。より好ましくは、Ｗ１が窒素原子またはメチン（ＣＨ）、Ｗ２およびＷ３がＣＲ１、Ｗ４が窒素原子またはメチン（ＣＨ）である。但し、ＸおよびＺが窒素原子、ＹがＣＲ４、Ｕ１およびＵ２が炭素原子である場合、Ｗ１〜Ｗ４のうち、少なくとも一つは窒素原子である。
【００７１】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４の別の態様として、Ｗ１が窒素原子、Ｗ２およびＷ３がＣＲ１、Ｗ４がメチン（ＣＨ）が挙げられる。より好ましくは、Ｗ１が窒素原子、Ｗ２がＣＲ１、Ｗ３およびＷ４がメチン（ＣＨ）である場合、あるいは、Ｗ１が窒素原子、Ｗ２がメチン（ＣＨ）、Ｗ３がＣＲ１、Ｗ４がメチン（ＣＨ）である場合が挙げられる。
【００７２】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４の別の態様として、Ｗ１がメチン（ＣＨ）、Ｗ２およびＷ３がＣＲ１、Ｗ４が窒素原子が挙げられる。より好ましくは、Ｗ１がメチン（ＣＨ）、Ｗ２がＣＲ１、Ｗ３がメチン（ＣＨ）、Ｗ４が窒素原子である場合、あるいは、Ｗ１およびＷ２がメチン（ＣＨ）、Ｗ３がＣＲ１、Ｗ４が窒素原子である場合が挙げられる。
【００７３】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２、Ｘ、ＹおよびＺからなる２環式の芳香族複素環の一つの態様としては、以下のＡ１〜Ａ１２（下記式において＊は側鎖の結合位置を表す）が挙げられる。
【化１２】
2018154562.tif 000013
【００７４】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２、Ｘ、ＹおよびＺからなる２環式の芳香族複素環の別の態様としては、以下のＡ１〜Ａ８（下記式において＊は側鎖の結合位置を表す）が挙げられる。
【化１３】
2018154562.tif 000014
【００７５】
好ましい置換基群Ａとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ５−６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基およびＣ１−２アルコキシが挙げられる。
【００７６】
好ましい置換基群Ｂとしては、フッ素、塩素、水酸基、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ５−６シクロアルコキシが挙げられ、より好ましくは、フッ素、水酸基、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２アルコキシが挙げられる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の一つの態様として、以下が挙げられる。
Ｒ１が、水素、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリール、または５〜１２員のヘテロアリールオキシ（該アリールおよび該アリールオキシにおけるアリール部分ならびに該ヘテロアリールおよび該ヘテロアリールオキシにおけるヘテロアリール部分は、各々独立して、ハロゲンおよび置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり（但し、Ｒ１が複数存在する場合はＲ１は各々独立して選択され、また、Ｒ１が１つのみ存在する場合はそれが、Ｒ１が複数存在する場合はその少なくとも１つが、上記のＣ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールオキシ、５〜１２員のヘテロアリールまたは５〜１２員のヘテロアリールオキシを表す）、
Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基および置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、あるいは、
Ｒ２とＲ３が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し、それらと同一炭素原子に結合する水酸基と共に下記式（ＩＩａ）：
【化１４】
2018154562.tif 000015
［式（ＩＩａ）中、
ｅおよびｆが、各々独立して、１または２であり、
Ｖは、単結合または酸素原子を表し、
Ｒ４が、水素またはＣ１−４アルキルであり（但し、Ｒ４が複数存在する場合は、それぞれのＲ４は各々独立している）、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃおよびＲ７ｄが、各々独立して、水素またはハロゲンである］
で表される基を形成してもよく、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、水酸基、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ｍが、１または２であり、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２、Ｘ、ＹおよびＺからなる２環式の芳香族複素環が、以下のＡ１〜Ａ１２（下記式において＊は側鎖の結合位置を表す）のいずれかである化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化１５】
2018154562.tif 000016
【００７８】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法１〜５により製造することができる。
【００７９】
製造法１：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｗ２がＣ−ＯＲａ、Ｕ１およびＵ２が炭素原子、ＸおよびＺが窒素原子、ＹがＣＲ４である式（Ｓ−５）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化１６】
2018154562.tif 000017
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒａは置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールを表し、Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）
【００８０】
工程（１−１）：
本工程は式（ｓ−１）で表されるニトロ化合物と（ｓ−ａ）で表されるアミン化合物を反応させることにより、式（ｓ−２）で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。また、アミン化合物を過剰に使用する場合は塩基を用いなくてもよい。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００８１】
工程（１−２）：
本工程は式（ｓ−２）で表される化合物と水酸基を有する化合物を反応させることにより、式（ｓ−３）で表されるエーテル化合物を製造する工程である。本反応で使用する塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００８２】
工程（１−３）：
本工程は式（ｓ−３）で表される化合物を還元して式（ｓ−４）で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件は通常用いられるニトロ基の還元条件が挙げられ、例えば、パラジウム−炭素等による水素添加条件下での接触還元や、亜鉛、鉄等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒はそれぞれの還元条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。
【００８３】
工程（１−４）：
本工程は式（ｓ−４）で表される化合物と、カルボン酸またはカルボン酸等価体を反応させて環化を行い、式（Ｓ−５）で表される化合物を製造する工程である。カルボン酸としては、ギ酸、酢酸、酪酸等が挙げられ、カルボン酸等価体としては、オルトギ酸メチル、オルト酢酸メチル等のオルトエステル類が挙げられる。本反応は触媒として、ギ酸、酢酸等の有機酸やイッテルビウムトリフラート等のルイス酸を添加してもよい。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。反応剤として用いる上述のギ酸、オルトギ酸エステル等を溶媒として用いることも可能である。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【００８４】
製造法２：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｗ２がＣＲｂ、Ｕ１およびＵ２が炭素原子、ＸおよびＺが窒素原子、ＹがＣＲ４である式（Ｓ−８）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化１７】
2018154562.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲｂはＣ６−１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール（該アリールおよび該ヘテロアリールは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換基群Ａから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル、置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−７シクロアルコキシおよび置換基群Ｂから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜７員の非芳香族複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、Ｘ２は前記と同じである。）
【００８５】
工程（２−１）：
本工程は式（ｓ−２）で表される化合物のニトロ基を選択的に還元し、式（ｓ−６）で表されるアミノ化合物を製造する工程である。本反応の条件としては、硫黄で被毒した白金炭素等による水素添加条件下での接触還元、亜鉛、鉄、スズ等による金属還元、水素化アルミニウムリチウム等によるヒドリド還元等が挙げられる。溶媒としてはそれぞれの反応条件で通常用いられる溶媒が挙げられ、接触還元の場合はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、酢酸エチル等、金属還元の場合はＴＨＦ、酢酸、メタノール、エタノール等、ヒドリド還元の場合はジエチルエーテル、ＴＨＦ等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度としては０℃から溶媒の沸点までである。
【００８６】
工程（２−２）：
本工程は式（ｓ−６）で表されるアミノ化合物を工程（１−４）と同様に処理し、式（ｓ−７）で表される化合物を製造する工程である。
【００８７】
工程（２−３）：
本工程は式（ｓ−７）で表される化合物と、Ｒｂ基を有するボロン酸またはボロン酸エステル化合物を塩基および触媒の存在下で反応させることにより、式（Ｓ−８）で表される化合物を製造する工程である。具体的には鈴木カップリング反応を用いる工程である。塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。溶媒としては１，４−ジオキサン、トルエン、ＤＭＥ等が挙げられる。反応時間は約３０分から２４時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【００８８】
なお、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のいずれか１つ、または２つ以上がＣＲｂであり、Ｕ１およびＵ２が炭素原子、ＸおよびＺが窒素原子、ＹがＣＲ４である式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
【００８９】
製造法３：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｗ２がＣＲｂであり、ＸがＮである化合物である化合物（Ｓ−１１）またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法により製造することができる。
【化１８】
2018154562.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２、Ｙ、Ｚ、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、ＲｂおよびＸ２は前記と同じであり、Ｘ３はハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）
【００９０】
工程（３−１）：
本工程は式（ｓ−９）で表される化合物と（ｓ−ｂ）で表される化合物を、塩基存在下で反応させることにより、式（ｓ−１０）で表されるアルコール化合物を製造する工程である。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ブチルリチウム、カリウムブトキシド等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から２４時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００９１】
工程（３−２）：
本工程は式（Ｓ−１１）で表される化合物を、式（ｓ−１０）で表される化合物を用い、工程（２−３）と同様の方法で製造する工程である。
【００９２】
なお、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のいずれか１つ、または２つ以上がＣＲｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
【００９３】
製造法４：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｗ２がＣＯＲａである式（Ｓ−１４）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化１９】
2018154562.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２、Ｙ、Ｚ、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｒａは前記と同じであり、Ｘ３およびＸ４はハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）
【００９４】
工程（４−１）：
本工程は式（ｓ−１２）で表されるアルコール化合物に、例えば塩基存在下Ｒａ−Ｘ４を作用させることにより、式（ｓ−１３）で表されるエーテル化合物を製造する工程である。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトニトリル等が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は０℃から溶媒の沸点までである。
【００９５】
工程（４−２）：
本工程は、式（Ｓ−１４）で表される化合物を、式（ｓ−１３）で表される化合物を用い、工程（３−１）と同様の方法で製造する工程である。
【００９６】
なお、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のいずれか１つ、または２つ以上がＣＯＲａである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
【００９７】
製造法５：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｗ２がＲｂである式（Ｓ−１７）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
【化２０】
2018154562.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｕ１、Ｕ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌおよびｍは項１に記載の定義と同じであり、Ｘ２およびＲｂは前記と同じであり、ＲｃはＣ１−６アルキルを表す。）
【００９８】
工程（５−１）：
本工程は式（ｓ−１５）で表されるエステル化合物に、Ｒ２基またはＲ３基を有する金属反応剤を作用させることにより、（ｓ−１６）で表されるアルコール化合物を製造する工程である。金属反応剤としては、具体的にはメチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド等が挙げられる。溶媒としては、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられる。反応時間は通常、約１０分から１０時間であり、反応温度は−７８℃から溶媒の沸点までである。
【００９９】
工程（５−２）：
本工程は、式（Ｓ−１７）で表される化合物を、式（ｓ−１６）で表される化合物を用い、工程（２−３）と同様の方法で製造する工程である。
【０１００】
なお、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４のいずれか１つ、または２つ以上がＣＲｂである式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩も上記と同様の方法で製造することができる。
【０１０１】
上述のニトロ基の還元（工程（１−３）、工程（２−１））および続く環化反応（工程（１-４）、工程（２−２））は、例えば（ｓ−３）または（ｓ−２）の還元反応の際にさらにカルボン酸またはオルトエステル等のカルボン酸等価体を添加しておくことで、連続して進行させることが可能であり、１ステップで環化した（Ｓ−５）や（ｓ−７）を製造する事ができる。その際の反応時間は１０分から１２時間であり、反応温度は室温から溶媒の沸点までである。
【０１０２】
上記製造法における室温とは、具体的には１０℃〜３０℃を意味する。
【０１０３】
上記製造法における出発原料および中間体は、公知化合物であるか、公知化合物から公知の方法により合成することができる。また、上記製造法において、反応点以外の何れかの官能基が、説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis等に記載されているような通常の保護基を用いることができる。具体的には、アミンの保護基としては、例えば、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えば、トリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
【０１０４】
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照）、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
【０１０５】
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することにより、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著（１９８９年）等参照）により行うことができる。
【０１０６】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、中間体については、特に精製することなく次の反応に用いることも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物は、光学異性体、立体異性体、ケトエノール体のような互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合もあるが、本発明の化合物は、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【０１０７】
本発明の化合物は、上記の異性体に加え、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその製薬学的に許容される塩を包含する。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も包含する。さらに、本発明の化合物は、あらゆる態様の結晶形のものおよび化合物を構成する原子の一部または全部を同位体に変換した化合物（例えば、水素を重水素に変換した化合物や、１２Ｃを１４Ｃに変換した化合物）も包含する。
【０１０８】
本明細書における「式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）の化合物に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして式（Ｉ）の化合物に変化する化合物を意味する。
【０１０９】
「製薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩または酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩、または有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の塩が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物の塩は以下の方法等により取得することができる。例えば、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよい。また、本発明の化合物が遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解または懸濁させ、上記の塩を形成しうる酸または塩基を加えて、通常の方法により塩を形成させればよい。
【０１１１】
上記で示す製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。カラムクロマトグラフィーによる精製は、例えば、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて行われる。溶出溶媒としては、例えば、ヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等が用いられる。
【０１１２】
本発明の二環式複素環を有する新規化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７を阻害する特性を有し、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み、しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛、機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。さらに、多発性硬化症における小脳の異常神経発火を抑える運動失調に対する治療剤または予防剤としても使用できる。さらに、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、Ｎａｖ１．７の選択的阻害活性を有することから、既存薬で問題となっている心臓や中枢神経由来の副作用を示さない薬剤になり得ると考えられる。
【０１１３】
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１１４】
本発明化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、製薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩は、その作用の増強を目的として、例えば、セレコキシブ、ボルタレン、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の非ステロイド系抗炎症薬や、トラマドール、モルヒネ、オキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１０００重量部用いればよい。
【実施例】
【０１１６】
以下に実施例および薬理試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明の技術的範囲はこれら実施例等に限定されるものではない。実施例におけるシリカゲルクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた。化合物の同定はプロトン核磁気共鳴吸収スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ等を用いて行った。１Ｈ−ＮＭＲは、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００（日本電子）を用いて測定した。
【０１１７】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭ＋Ｈで示す。
ＭＳ ｄｅｔｅｃｔｏｒ：ＡＣＱＩＴＹ  ＳＱＤ
ＨＰＬＣ：ＡＣＱＩＴＹ  ＵＰＬＣ
カラム：ＡＣＱＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ 
測定波長：２５４ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％ギ酸水溶液
Ｂ液；アセトニトリル
タイムプログラム：
ステップ時間（分）
１    ０．０−１．３  Ａ液：Ｂ液＝９０:１０→１：９９
２    １．３−１．５  Ａ液：Ｂ液＝１：９９
３    １．５−２．０  Ａ液：Ｂ液＝９０：１０
【０１１８】
原料化合物、反応試薬および溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを用いるか、または公知の方法に準じて製造したものを使用した。
【０１１９】
実施例および薬理試験例において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を用いることもある。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＨＥＰＥＳ：２−[４−（２−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、ＥＧＴＡ：Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、Ｊ：結合定数、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重の二重線、ｍ：多重線、ｂｒ：幅広い。
【０１２０】
実施例１：２−メチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オールの製造
【化２１】
2018154562.tif 000022
【０１２１】
工程（ｉ）：
２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（５１２ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１７８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４１２μＬ）およびＮＭＰ（４ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物１の粗生成物（４１５ｍｇ）を製造した。
【０１２２】
工程（ｉｉ）：
化合物１（４１５ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．５ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１．６ｍＬ）および粉末亜鉛（４６８ｍｇ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物２（１０５ｍｇ）を製造した。
【０１２３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物２（１０５ｍｇ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルボロン酸（１１１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ）、炭酸カリウム（１６１ｍｇ）、ＤＭＥ（３ｍｌ）および蒸留水（１ｍｌ）の混合物を、８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、２−メチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール（６５ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (6H, s), 3.43 (1H, s), 4.36 (2H, s), 7.75-7.79 (2H, m), 8.19-8.22 (2H, m), 8.47 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 9.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１２４】
実施例１と同様の製法を用いて、表１に示す実施例２〜４の製造を行った。
【表１】
2018154562.tif 000023
【０１２５】
実施例５：２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オールの製造
【化２２】
2018154562.tif 000024
【０１２６】
工程（ｉ）：
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（５１２ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２２２ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５１４μＬ）およびＮＭＰ（５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物３（３７７ｍｇ）を製造した。
【０１２７】
工程（ｉｉ）：
化合物３（１９０ｍｇ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１２０μＬ）、炭酸セシウム（３７８ｍｇ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物４（２３０ｍｇ）を製造した。
【０１２８】
工程（ｉｉｉ）：
化合物４（２３０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．２ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（０．７ｍＬ）および粉末亜鉛（１９４ｍｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、２−メチル−１−｛５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール（３８ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, s), 2.60 (1H, s), 4.08 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10-7.14 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz).
【０１２９】
実施例５と同様の製法を用いて、表２に示す実施例６および７の製造を行った。
【表２】
2018154562.tif 000025
【０１３０】
実施例８：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オールの製造
【化２３】
2018154562.tif 000026
【０１３１】
工程（ｉ）：
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（１．０ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４７０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ）およびＮＭＰ（６ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物５（１．２ｇ）を製造した。
【０１３２】
工程（ｉｉ）：
化合物５（１．２ｇ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に、ギ酸（１．６ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（４．５ｍＬ）および粉末亜鉛（１．３ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物６（３５０ｍｇ）を製造した。
【０１３３】
工程（ｉｉｉ）：
化合物６（１７０ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１７９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７３ｍｇ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ）、ＤＭＥ（２ｍｌ）および蒸留水（０．５ｍｌ）の混合物を、８０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝プロパン−２−オール（１４２ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 3.72 (1H, s), 4.33 (2H, s), 7.69-7.75 (4H, m), 8.17 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１３４】
実施例８と同様の製法を用いて、表３に示す実施例９の製造を行った。
【表３】
2018154562.tif 000027
【０１３５】
実施例１０：３−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝オキセタン−３−オールの製造
【化２４】
2018154562.tif 000028
【０１３６】
工程（ｉ）：
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．１ｇ）、３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（６３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ）およびＮＭＰ（６ｍＬ）の混合物を、室温で６時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物７（１．２ｇ）を製造した。
【０１３７】
工程（ｉｉ）：
化合物７（２９０ｍｇ）、４−フルオロフェノール（１５０ｍｇ）、炭酸セシウム（５４６ｍｇ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物８（１０ｍｇ）を製造した。
【０１３８】
工程（ｉｉｉ）：
化合物８（１０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ギ酸（１１μＬ）、オルトギ酸トリメチル（６６μＬ）および粉末亜鉛（１０ｍｇ）を加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、３−｛［５−（４−フルオロフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝オキセタン−３−オール（６ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.16-4.32 (4H, m), 4.74 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.62 (1H, br s), 6.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.84-6.88 (2H, m), 6.98-7.02 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz).
【０１３９】
実施例１０と同様の製法を用いて、表４に示す実施例１１〜１３の製造を行った。
【表４】
2018154562.tif 000029
【０１４０】
実施例１４：１−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールの製造
【化２５】
2018154562.tif 000030
【０１４１】
工程（ｉ）：
６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（２００μＬ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、化合物９（３４ｍｇ）を製造した。
【０１４２】
化合物９（３４ｍｇ）、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６７ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ）、炭酸セシウム（１４８ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および蒸留水（０．３ｍＬ）の混合物を、１００℃で８時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、１−｛６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（１９ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (6H, s), 1.91 (1H, s), 3.91 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０１４３】
実施例１４の工程（ｉ）で生じる位置異性体を用いて、実施例１４の工程（ｉｉ）と同様の方法で、表５に示す実施例１５の製造を行った。
【表５】
2018154562.tif 000031
【０１４４】
実施例１６：１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの製造
【化２６】
2018154562.tif 000032
【０１４５】
工程（ｉ）：
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１２６ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４８μＬ）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。炭酸セシウム（２７６ｍｇ）、４−フルオロフェノール（８８ｍｇ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物１０（２１０ｍｇ）を製造した。
【０１４６】
工程（ｉｉ）：
化合物１０（２１０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．３ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（０．７ｍＬ）および粉末亜鉛（２１４ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、１−［６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（１４ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 4.03 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (2H, s), 7.95 (1H, s), 8.64 (1H, s).
【０１４７】
実施例１７：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オールの製造
【化２７】
2018154562.tif 000033
【０１４８】
工程（ｉ）：
５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（５１０ｍｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（２８３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）およびＮＭＰ（３ｍＬ）の混合物を、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取して水およびヘキサンで洗浄し、化合物１１（３７０ｍｇ）を製造した。
【０１４９】
工程（ｉｉ）：
化合物１１（１５０ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェノール（１１９ｍｇ）、炭酸セシウム（２５９ｍｇ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物を、６０℃で８時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をヘキサンでスラリー洗浄し、化合物１２（９０ｍｇ）を製造した。
【０１５０】
工程（ｉｉｉ）：
化合物１２（８７ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．１ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（０．６ｍＬ）および粉末亜鉛（７７ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オール（３ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (6H, s), 1.69 (1H, s), 4.07 (2H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz).
【０１５１】
実施例１７と同様の製法を用いて、表６に示す実施例１８の製造を行った。
【表６】
2018154562.tif 000034
【０１５２】
実施例１９：２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オールの製造
【化２８】
2018154562.tif 000035
【０１５３】
工程（ｉ）：
実施例１７の工程（ｉ）と同様の方法を用いて、化合物１１（４４５ｍｇ）を製造した。
【０１５４】
工程（ｉｉ）：
化合物１１（４４５ｍｇ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、ギ酸（０．７ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（２．０ｍＬ）および粉末亜鉛（５９２ｍｇ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、化合物１３（１３０ｍｇ）を製造した。
【０１５５】
工程（ｉｉｉ）：
化合物１３（１３０ｍｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６４ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ）、炭酸カリウム（２３９ｍｇ）、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）および蒸留水（１ｍｌ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、２−メチル−１−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル｝プロパン−２−オール（８７ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (6H, s), 2.44 (1H, s), 4.17 (2H, s), 7.64-7.71 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.16 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１５６】
実施例２０：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−２−オールの製造
【化２９】
2018154562.tif 000036
【０１５７】
工程（ｉ）：
１Ｈ−インダゾール−６−オール（５００ｍｇ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５８４μＬ）、炭酸カリウム（７７３ｍｇ）およびＤＭＦ（８ｍｌ）の混合物を、室温で７時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物１４（３００ｍｇ）を製造した。
【０１５８】
工程（ｉｉ）：
化合物１４（１８８ｍｇ）、１−クロロ−２−メチルプロパン−２−オール（８３μＬ）、炭酸セシウム（２８５ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１３４ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１２０℃で８時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２０ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (6H, s), 4.25 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.41 (1H, s).
【０１５９】
実施例２１：１−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールの製造
【化３０】
2018154562.tif 000037
【０１６０】
工程（ｉ）：
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル酢酸エチル（４７０ｍｇ）、２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．３ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ）、リン酸三カリウム（１．３ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１６２ｍｇ）、トルエン（１４ｍＬ）および蒸留水（１．４ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で４時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、化合物１５（５４５ｍｇ）を製造した。
【０１６１】
工程（ｉｉ）：
化合物１５（１００ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、−３０℃でメチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（３ｍｏｌ／Ｌ、４４１μＬ）を加え、−３０℃で４時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで洗浄後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製し、１−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（３０ｍｇ）を製造した。
LC-MS：（ESI+）365（M+1）/0.919 (min)
【０１６２】
実施例２２：１−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メチルプロパン−２−オールの製造
【化３１】
2018154562.tif 000038
【０１６３】
工程（ｉ）：
５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル酢酸エチル（３００ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、６０ｍｇ）およびヨウ化メチル（１１８μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。水と酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製し、化合物１６（１６２ｍｇ）を製造した。
【０１６４】
工程（ｉｉ）：
化合物１６（１６２ｍｇ）を用いて、実施例２１の工程（ｉ）と同様の方法で、化合物１７（２４９ｍｇ）を製造した。
【０１６５】
工程（ｉｉｉ）：
化合物１７（２４９ｍｇ）を用いて、実施例２１の工程（ｉｉ）と同様の方法で、１−｛５−［２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メチルプロパン−２−オール（１２０ｍｇ）を製造した。
LC-MS：（ESI+）379（M+1）/1.001 (min)
【０１６６】
実施例２３：１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ベンズオキサゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの製造
【化３２】
2018154562.tif 000039
【０１６７】
工程（ｉ）：
１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でリチウムジイソプロピルアミド−ＴＨＦ溶液（２．０ｍｏｌ／Ｌ、２．９ｍＬ）を加え、０℃で１５分攪拌後、アセトン（２５６μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、化合物１８（２３５ｍｇ）を製造した。
【０１６８】
工程（ｉｉ）：
化合物１８（２３５ｍｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７９ｍｇ）、酢酸ナトリウム（２１２ｍｇ）およびエタノール（４ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間攪拌した。酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、分層し、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をクロロホルムでスラリー洗浄し、化合物１９（２３５ｍｇ）を製造した。
【０１６９】
工程（ｉｉｉ）：
化合物１９（９０ｍｇ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１０６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物２０（３７ｍｇ）を製造した。
【０１７０】
工程（ｉｖ）：
化合物２０（２５ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１９ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ）、炭酸カリウム（３８ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および蒸留水（０．５ｍＬ）の混合物を、１００℃で２時間攪拌した。反応液をシリカゲルにチャージし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２−ベンズオキサゾール−３−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（２１ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (6H, s), 3.06 (2H, s), 3.52 (1H, s), 7.05-7.11 (2H, m), 7.41-7.51 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.2 Hz).
【０１７１】
実施例２３と同様の製法を用いて、表７に示す実施例２４の製造を行った。
【表７】
2018154562.tif 000040
【０１７２】
実施例２５：２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン−２−オールの製造
【化３３】
2018154562.tif 000041
【０１７３】
工程（ｉ）：
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１０．０ｇ）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（６．２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２３．０ｍＬ）およびＮＭＰ（６０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３時間攪拌した。反応混合液に炭酸セシウム（２７．０ｇ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８．８ｍＬ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、水および種晶を加え、生じた固体を濾取し、水−メタノール溶液（１：１）で洗浄し、化合物２１（２１．８ｇ）を製造した。
【０１７４】
工程（ｉｉ）：
化合物２１（３．０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、粉末亜鉛（２．６４ｇ）および５Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチルを用いて塩酸塩化を行い、化合物２２（２．３ｇ）を製造した。
【０１７５】
工程（ｉｉｉ）：
化合物２２（１００ｍｇ）、亜硝酸テトラブチルアンモニウム（９２ｍｇ）および蒸留水（０．５ｍＬ）の混合物に、０℃で５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、２−メチル−１−（６−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０ｍｇ）を製造した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (6H, s), 2.11 (1H, s), 4.55 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, s).
【０１７６】
薬理試験例
電位依存性Ｎａチャネル遺伝子発現細胞を用いたＮａイオン電流の測定
Ｎａｖ１．７電流は、ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞を用いて、オートパッチクランプ法により測定した。
【０１７７】
ヒトＳＣＮ９Ａ安定発現細胞
テトラサイクリン誘導型ＳＣＮ９Ａ安定発現細胞はＣｈａｎＴｅｓｔ社より入手した。細胞は、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、０．０１ｍｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ、０．４ｍｇ／ｍＬ  Ｚｅｏｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地で継代維持した。測定前日に、１μｇ／ｍＬ  テトラサイクリン、１００μｍｏｌ／Ｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  ｂｕｔｙｒａｔｅ、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｅ−Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地に交換し、翌日オートパッチクランプ法にてＮａイオン電流を測定した。
【０１７８】
Ｎａイオン電流の電気生理学的測定
Ｎａイオン電流は、オートパッチクランプ法により、以下の細胞外液、細胞内液を用いて測定した。
【０１７９】
細胞外液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＮａＣｌ  １３０、ＭｇＣｌ２  ２、ＣａＣｌ２  ２、ＣｄＣｌ２  ０．１、ＮｉＣｌ２  ０．１、Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ−Ｃｌ  １８、４−ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  １、ＨＥＰＥＳ  １０、（ＮａＯＨでｐＨ７．４に調整）
【０１８０】
細胞内液（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ＣｓＦ  １２０、ＥＧＴＡ  １０、ＮａＣｌ  １５、ＨＥＰＥＳ  １０、（ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調整）
【０１８１】
刺激パルスの制御およびデータ取得は、ＥＰＣ１０およびＰａｔｃｈ  Ｍａｓｔｅｒソフトウエア（ＨＥＫＡ）を用いて実施した。データのサンプリングは１０ｋＨｚで実施し、３ｋＨｚのローパスフィルタでノイズ除去した。測定はすべて室温で行った。保持電位はＮａｖ１．７チャネルの５０％不活性化電位（−６０ｍＶ付近）とし、２０ミリ秒の脱分極パルス（＋１０ｍＶ）を１回与えた。被験化合物の阻害率は、脱分極パルスを与えた時のピーク電流が５００ｐＡ以上の細胞で、かつ、データ取得の終了までホールセルパラメーターの大きな変化がなかった細胞の結果から算出した。被験化合物のＮａイオン電流に対する阻害率は、脱分極パルスによって生じた電流ピーク値をもとに、以下の計算式によって求めた。
Ｎａイオン電流阻害率（％）＝１００×［（評価化合物非存在下での電流ピーク値）−（評価化合物存在下での電流ピーク値）］／（評価化合物非存在下での電流ピーク値）
【０１８２】
試験結果：
実施例で得られた化合物について、Ｎａイオン電流に対する阻害作用を評価した結果、本発明化合物がＮａｖ１．７に対して阻害作用を示すことが観察された。化合物濃度が１０μｍｏｌ/Ｌのときの阻害率（％）を下記表に示す。
【表８】
2018154562.tif 000042
【産業上の利用可能性】
【０１８３】
本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７の関与する疾患、具体的には、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、小径線維ニューロパチー、肢端紅痛症、発作性激痛症、排尿障害、多発性硬化症等の疾患に対して優れた治療剤として使用しうる。従って、本発明の化合物は、非常に有用な医薬となり得る。