(57)【要約】      （修正有）【課題】疼痛、炎症、神経疾患、又は神経精神疾患を治療するための薬剤の提供。【解決手段】Ｐ２Ｘ７阻害剤としての以下式で例示される化合物の使用。2018140995.tif 000206【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018140995.tif 000205
（式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオ
ロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキ
シ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ７でそれぞれ任意に置換される、フェニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピリミジル、５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜
６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オ
キソ、−ＮＲ５Ｒ６またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロロ、イミダゾ、アゼチジニル、６〜１０員スピ
ロ（ヘテロシクリル）、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを
形成し；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４ア
ルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ
１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２
Ｒ８、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６
−シクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルであ
り、
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が任意に置換されるフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が任意に置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
ピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
ピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
モルホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
ピロリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
ピロロを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
イミダゾを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の
化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
ホモモルホリニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
ホモピペリジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
ホモピペラジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換される
アゼチジニルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜１７のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが０である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが１である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが２である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４が、フッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１
〜３アルコキシまたはＣ１〜４フルオロアルコキシである、請求項１〜２１のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項２３】
表１の化合物のいずれか。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する新規な化合物に関する。本発明のいくつかの態様
は、前記化合物を含む医薬組成物および疼痛、炎症、神経疾患、または神経精神疾患を治
療するための上記の化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリン作動性２Ｘ７（Ｐ２Ｘ７）受容体は、細胞外ＡＴＰによって活性化されるリガン
ド依存性イオンチャネルであり、中枢神経系内の小膠細胞ならびに炎症および免疫系機能
に関与する他の細胞を含む様々な細胞型において存在する。Ｐ２Ｘ７受容体は、免疫系内
の細胞溶解に関与することが示されており（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ，２７２，７３５−４１，１９９６）、リンパ球および単球／マクロファージの
活性化に関与し、これらの細胞からの炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＴＮＦαおよび
ＩＬ１β）の放出を増加させる（Ｆｅｒｒａｒｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ，３６，１２９５−３０１，１９９７）。
【０００３】
炎症状態（例えば、関節リウマチおよび他の自己免疫疾患、変形性関節症、喘息、慢性
閉塞性肺疾患および炎症性腸疾患）または間質性線維症におけるＰ２Ｘ７受容体活性化の
阻害により、治療効果が得られることが研究により示されている（ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ
，ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｒｅｓ，４５，２０７−１３，１９９８）。これらの
および他の研究により、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストを、急性、慢性および神経因性疼
痛を含む疼痛の治療および予防に利用することができることが示される（Ｃｈｅｓｓｅｌ
，ｅｔ  ａｌ，Ｐａｉｎ，１１４，３８６−９６，２００５）。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７活性化の阻害は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の延長によって引き起こされる細胞死
を軽減するかまたは減少させることもでき、これは、神経系の損傷または変性への前記ア
ンタゴニストの治療的介入の可能性を示す（Ｓｐｅｒｌａｇｈ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇ
ｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，７，３２７−３４６，２００６）。Ｖｉａ
ｎｎａら（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４３，２７−２２９，２００２）も、てんかんの病因に
おけるＰ２Ｘ７受容体の潜在的役割を明らかにした。興味深いことに、中枢神経系（ＣＮ
Ｓ）内の小膠細胞の活性化および増殖におけるＰ２Ｘ７受容体の役割のため、神経炎症お
よび神経変性の自己増殖サイクルが、脳の部位におけるＰ２Ｘ７受容体活性化によって生
じる（Ｍｏｎｉｆ，ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２９，３７８１−９１，２００９）
。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、特に、十分な脳透過性（ｂｒａｉｎ−ｐ
ｅｎｅｔｒａｂｌｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する小分子が、疼痛、炎症、神経疾患およ
び神経変性疾患、神経精神疾患、または炎症誘発性サイトカインの減少または他の形の安
定化が有益である他の疾患を治療するための、中枢神経系における治療的介入に有用な薬
剤として望ましい。本発明は、この必要性を満たし、さらなる関連する利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する化合物を提供することである。したがって
、本発明は、式Ｉ
【化１】
2018140995.tif 000002
（式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオ
ロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキ
シ、シアノまたは−ＳＯ２Ｒ７でそれぞれ任意に置換される、フェニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたは５員ヘテロアリールであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜
６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、オ
キソ、−ＮＲ５Ｒ６またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロロ、イミダゾ、アゼチジニル、６〜１０員スピ
ロ（ヘテロシクリル）、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを
形成し；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、シクロプロピル、Ｃ１〜４ア
ルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ６またはＣ
１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、−ＳＯ２
Ｒ８、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜４フルオロアルコキシまたはＣ３〜６
−シクロアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルであ
り；
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩に関する。
【０００７】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および任意に、薬学的に
許容できる担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物も提供する。
【０００８】
式Ｉの化合物は、１つ以上の立体中心または１つ以上の不斉炭素原子などの不斉中心を
含有し得る。したがって、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物としてまたは好ましくは
純粋な立体異性体として存在し得る。立体異性体の混合物は、当業者に公知の方法で分離
され得る。
【０００９】
本発明は、被験体の疼痛または炎症を治療するための方法であって、疼痛または炎症を
患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する工程を含む方法をさらに提供
する。
【００１０】
本発明は、被験体の情動障害を治療するための方法であって、情動障害を患う被験体に
、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法をさらに
提供する。
【００１１】
本発明は、被験体の神経疾患または神経変性疾患を治療するための方法であって、神経
疾患または神経変性疾患を患う被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化
合物を投与する工程を含む方法をさらに提供する。
【００１２】
本発明は、うつ病、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安障害、強迫性障害、心的
外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、神経因性疼痛、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性
関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病およ
びアルツハイマー病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物を投与する工程を含む
方法をさらに提供する。
【００１３】
本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化合物の使用も提供する
。
【００１４】
本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉの化合物も提供する。
【００１５】
本発明のこれらのおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになるであ
ろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
前述されるように、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体の阻害剤であり、したがって、関連疾患
の治療に有用な式Ｉの化合物の発見に基づくものである。さらに、本発明の特定の態様が
、以下により詳細に説明されるが、この説明は、本発明が実施され得る全ての様々な方法
、または本発明に追加され得る全ての特徴の詳細な一覧であることは意図されていない。
したがって、以下の明細書は、本発明のある実施形態を例示することが意図され、本発明
の全ての置き換え（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、組合せおよび変形を網羅的に規定する
ことは意図されていない。
【００１７】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるフェニルである。
【００１８】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリジルである。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピラジニルである。
【００２０】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換されるピリミジルである。
【００２１】
一実施形態において、Ｒ１が任意に置換される５員ヘテロアリールである。
【００２２】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるピペラジニルを形成する。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合
わされて、任意に置換されるピペリジニルを形成する。
【００２４】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるモルホリニルを形成する。
【００２５】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるピロリジニルを形成する。
【００２６】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるピロロを形成する。
【００２７】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるイミダゾを形成する。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換される６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）を形成する。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるホモモルホリニルを形成する。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるホモピペリジニルを形成する。
【００３１】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるホモピペラジニルを形成する。
【００３２】
一実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされ
て、任意に置換されるアゼチジニルを形成する。
【００３３】
一実施形態において、Ｒ３が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３４】
一実施形態において、ｎが０である。
【００３５】
一実施形態において、ｎが１である。
【００３６】
一実施形態において、ｎが２である。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ４が、フッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４フルオロア
ルキル、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜４フルオロアルコキシである。
【００３８】
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６つの炭
素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このよ
うな置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロ
ピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル
、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。同様に、「直鎖状または分枝鎖状Ｃ１
〜Ｃ３アルキル」という用語は、１〜３つの炭素原子（１および３を含む）を有する飽和
炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、メチル、エチルお
よびｎ−プロピルが挙げられる。
【００３９】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価（ｏｐｅｎ  ｖ
ａｌｅｎｃｙ）を有し、１〜６つの炭素原子（１および６を含む）を有する直鎖状または
分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが、
メトキシ、エトキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシおよびｎ−ヘキシルオキシが挙げられ
る。
【００４０】
本明細書において使用される際、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル」という用語は、１つ
以上のフッ素原子で置換される１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有する直鎖状
または分枝鎖状飽和炭化水素を指す。このような置換基の例としては、限定はされないが
、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、モノフルオロメチ
ル、ジフルオロメチルおよび１，２−ジフルオロエチルが挙げられる。
【００４１】
同様に、「Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ」という用語は、酸素上に空の原子価を有し
、１〜４つの炭素原子（１および４を含む）を有し、かつ１つ以上の炭素原子が１つ以上
のフッ素原子で置換される直鎖状または分枝鎖状飽和アルコキシ基を指す。このような置
換基の例としては、限定はされないが、モノフルオロメトキシ、１，１−ジフルオロエト
キシおよび１−モノフルオロ−ｎ−ブトキシが挙げられる。
【００４２】
同様に、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、飽和単環式炭化水素基を指す。こ
のような系の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチルまたはシク
ロヘキシルが挙げられる。
【００４３】
同様に、「５員ヘテロアリール」という用語は、１〜４つのヘテロ原子を有する完全に
不飽和の芳香族単環式環系を指す。このような系の例としては、限定はされないが、チエ
ニル、フリル、イミダゾリルおよびピロリルが挙げられる。
【００４４】
同様に、「６〜１０員スピロ（ヘテロシクリル）」という用語は、縮合二環系である複
素環を指す。このような系の例としては、限定はされないが、２−オキサ−６−アザ−ス
ピロ［３．３］ヘプタン、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンおよび２，６−ジアザ−
スピロ［３．３］ヘプタンが挙げられる。
【００４５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４６】
本明細書において使用される際、本発明の化合物に適用される際の「有効な量」という
語句は、目的とする生物学的効果を生じるのに十分な量を示すことが意図される。本発明
の化合物に適用される際の「治療的に有効な量」という語句は、疾患または疾病状態の、
あるいは疾患または疾病の症状の進行を改善し、緩和し、安定させ、食い止め、遅らせ、
または遅延させるのに十分な化合物の量を示すことが意図される。一実施形態において、
本発明の方法は、化合物の組合せの投与を提供する。このような場合、「有効な量」は、
目的とする生物学的効果を生じるのに十分な組合せの量である。
【００４７】
本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」という用語は、疾病
もしくは疾患の進行または重症度を改善するかまたは食い止めること、またはこのような
疾病もしくは疾患の１つ以上の症状もしくは副作用を改善するかまたは食い止めることを
意味する。本明細書において使用される際の「治療」または「治療すること」は、疾病も
しくは疾患の系、病態または状態の進行を遅らせ、停止させ、抑え、妨げ、または妨害す
るなどで、それらを阻害または阻止することも意味する。本発明の趣旨では、「治療」ま
たは「治療すること」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るための手法をさらに意味し
、ここで、「有益なまたは所望の臨床結果」には、限定はされないが、部分的かまたは全
体的か、検出可能かまたは検出不可能化かにかかわらず、症状の改善、疾患または疾病の
程度の軽減、安定した（すなわち、悪化していない）疾病もしくは疾患状態、疾病もしく
は疾患状態の遅延または鈍化、疾病もしくは疾患状態の改善または緩和、および疾病もし
くは疾患の寛解が含まれる。
【００４８】
薬学的に許容できる塩
本発明は、本発明の化合物の塩、典型的に、薬学的に許容できる塩も含む。このような
塩は、薬学的に許容できる酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含
む。
【００４９】
好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、ス
ルファミン酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、ギ酸、酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル
酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロ
ン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチ
ル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸
、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、ならびに８−ハロテオフィ
リン（ｈａｌｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）（例えば、８−ブロモテオフィリン（ｂｒｏ
ｍｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）など）が挙げられる。薬学的に許容できる無機または有
機酸付加塩のさらなる例は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃ
ｉ．，１９７７，６６，２に列挙される薬学的に許容できる塩を含む。
【００５０】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容
できる溶媒で溶媒和された形態で存在し得る。
【００５１】
ラセミ体が、公知の方法によって、例えば、光学活性酸によるそのジアステレオマー塩
の分離、および塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によって、光学対掌体へ
と分割され得る。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば分別結晶法によって行
われ得る。この目的に適した光学活性酸としては、限定はされないが、ｄ−またはｌ−酒
石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸が挙げられる。ラセミ化合物を光学対掌体
へと分割するための別の方法は、光学活性マトリックス上でのクロマトグラフィーに基づ
くものである。本発明の化合物はまた、キラルアルキル化またはアシル化剤などのキラル
誘導体化剤からのジアステレオマー誘導体の形成およびクロマトグラフィー分離、続いて
、キラル補助基の開裂によって分割され得る。上記の方法のいずれかを適用して、本発明
の化合物自体の光学対掌体を分割するかまたは合成中間体の光学対掌体を分割し、次に、
それを、本明細書に記載される方法によって、本発明の化合物である光学的に分割された
最終生成物へと転化することができる。
【００５２】
当業者に公知の、光学異性体の分割のためのさらなる方法が使用され得る。このような
方法としては、Ｊ．Ｊａｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏ
ｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１によって記載される
ものが挙げられる。光学活性化合物はまた、光学活性出発材料から調製され得る。
【００５３】
医薬組成物
本発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬
組成物をさらに提供する。本発明は、治療的に有効な量の、実験項に開示される特定の化
合物のうちの１つおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物も提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、単回投与または複数回投与のいずれかで、単独であるいは薬学的に
許容できる担体または賦形剤と組み合わせて投与され得る。本発明に係る医薬組成物は、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５に開示されているものなどの従
来の技術にしたがって、薬学的に許容できる担体または希釈剤ならびに任意の他の公知の
助剤および賦形剤とともに製剤化され得る。
【００５５】
医薬組成物は、特に、経口経路による投与のために製剤化され得る。経口投与用の医薬
組成物は、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、丸薬、舐剤、粉剤および顆粒剤などの固体剤形を
含む。必要に応じて、組成物は、腸溶コーティングなどのコーティングとともに調製され
てもよく、または組成物は、当該技術分野において周知の方法にしたがって、徐放または
持続放出などの、活性成分の制御放出を提供するように製剤化され得る。経口投与用の液
体剤形は、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤を含む。
【００５６】
本明細書において使用される際の「阻害する」または「阻害すること」という用語は、
例えば「Ｐ２Ｘ７受容体活性を阻害すること」などのように、減少させ、軽減し、阻止し
、またはさらにはなくすことを意味する。本明細書において使用される際の「Ｐ２Ｘ７受
容体活性を阻害すること」または「Ｐ２Ｘ７活性を阻害すること」は、刺激またはアゴニ
ストリガンドに対する応答を阻害するか、またはＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するな
どの、Ｐ２Ｘ７受容体が細胞応答を示す能力を例えば低下させるかまたはさらにはなくす
ことを意味する。
【００５７】
本発明は、疾病または疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の、本発明の少
なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、疾病または疾患を患う（また
は疾病または疾患のリスクがある）か、あるいは治療を必要とする哺乳動物に投与する工
程を含む方法も提供する。本発明は、疼痛または炎症を治療する方法であって、治療的に
有効な量の、本発明の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それ
らを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む方法も提供する。一実施形態において、急
性、慢性または炎症性疼痛を含む、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疼
痛は、神経因性疼痛、術後疼痛、モルヒネ耐性、線維筋痛、神経痛、頭痛、変形性関節症
、関節リウマチ、乾癬性関節炎、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患によって引き起こさ
れる。
【００５８】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療され得る疾病または
疾患は、てんかん、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマ
ー病などの、神経疾患または神経変性疾患である。本明細書において使用される際、「神
経疾患」という用語は、神経系の疾患を意味し、限定はされないが、上述される疾患を含
む。神経系の疾患の周知の意味に基づいて、神経疾患は、罹患した哺乳動物の脳または脊
髄で起こり得る構造的、生化学的、電気的、または細胞（神経細胞または小膠細胞）シグ
ナル伝達の異常に起因する。本明細書において使用される際、「神経変性疾患」という用
語は、ニューロン死または減少したニューロン成長などの、ニューロンの構造または機能
の対称的および進行性の喪失を特徴とする疾患を意味する。ニューロンのこのような喪失
は、運動、知覚、または認知ニューロン系に影響し得る。したがって、本明細書に記載さ
れる化合物を用いた神経疾患または神経変性疾患の治療により、麻痺、筋力低下、協調運
動不全、制御不能の運動（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、発作、錯乱
、意識レベルの変化、記憶障害、情緒不安定、感覚障害、疼痛、および同様の症状のよう
な症状などの、神経疾患または神経変性疾患の症状が改善または軽減され得る。
【００５９】
一実施形態において、疾病または疾患は、情動障害などの神経精神疾患である。本明細
書において使用される際、「情動障害」は、持続的な、広範囲にわたる気分の変化を特徴
とし、思考、感情および行動に影響する精神障害を意味する。情動障害としては、ＤＳＭ
−ＩＶ−ＴＲ（登録商標）（参照により本明細書に援用される、アメリカ精神医学会（Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、２０００，Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａ
ｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（４ｔｈ  ｅｄ．，ｔｅｘｔ  ｒｅｖ．）ｄｏｉ：１０．１１７
６／ａｐｐｉ．ｂｏｏｋｓ．９７８０８９０４２３３４９）に記載される気分障害が挙げ
られる。したがって、本明細書に記載される化合物を用いた情動障害の治療により、情緒
不安定、うつ病エピソード、罪悪感または無価値感、睡眠障害、動揺（ａｇｉｔａｔｉｏ
ｎ）などのような症状などの、情動障害の症状が改善、安定化あるいは軽減または緩和さ
れ得る。情動障害の例としては、限定はされないが、抑うつ障害、不安障害、双極性障害
、気分変調症および統合失調性感情障害が挙げられる。不安障害としては、限定はされな
いが、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、および心的外傷後ストレス
障害（ＰＴＳＤ）が挙げられる。抑うつ障害としては、限定はされないが、大うつ病性障
害（ＭＤＤ）、緊張病性うつ病、メランコリー型うつ病、非定型うつ病、精神病性うつ病
、産後うつ、治療抵抗性うつ病、双極Ｉ型および双極ＩＩ型を含む双極性うつ病、および
軽度、中等度または重度のうつ病が挙げられる。人格障害としては、限定はされないが、
偏執症、反社会性および境界性人格障害が挙げられる。
【００６０】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される化合物を用いて治療される情動障
害は、うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病、双極性障害、全般性不安
障害、パニック障害、強迫性障害、または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、または
それらの組合せである。
【００６１】
本発明は、被験体の情動障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする被
験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を
提供する。
【００６２】
本発明は、被験体のＰ２Ｘ７活性を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に
、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供す
る。
【００６３】
本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積を阻害する方法であって、このような治療を必要
とする被験体に、治療的に有効な量の式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を含
む方法も提供する。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、情動障害の治療のための薬剤の製造のための式Ｉの化
合物の使用を提供する。本発明は、Ｐ２Ｘ７活性の阻害のための薬剤の製造のための式Ｉ
の化合物の使用も提供する。本発明は、ＩＬ１βの産生または蓄積の阻害のための薬剤の
製造のための式Ｉの化合物の使用をさらに提供する。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、被験体の情動障害を治療するのに使用するための式Ｉ
の少なくとも１つの化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、被験体のＰ２Ｘ
７活性を阻害するのに使用するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。一実施
形態において、本発明は、被験体におけるＩＬ１βの産生または蓄積を阻害するのに使用
するための式Ｉの少なくとも１つの化合物を提供する。
【００６６】
本発明は、例えば、情動障害の治療における、被験体の治療に使用するための式Ｉの化
合物も提供する。
【実施例】
【００６７】
実験項
一般式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびｎが上に定義されるとおり
である）の本発明の化合物は、以下の反応スキーム１および実施例に概説される方法によ
って調製され得る。記載される方法では、当該技術分野に精通した化学者にそれ自体公知
であるかまたは当業者に明らかであり得る変形または変更を利用することが可能である。
さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例
を考慮すると、当業者に容易に分かるであろう。
【００６８】
スキームは、本発明の化合物の合成の際の選択的な保護基の使用を含み得る。当業者は
、特定の反応の適した保護基を選択することができるであろう。式Ｉの化合物を合成する
ために、後述される合成方法においてアミノ、アミド、カルボン酸およびヒドロキシル基
などの置換基の保護および脱保護手法を取り入れる必要があり得る。このような基の保護
および脱保護のための方法は、当該技術分野において周知であり、Ｔ．Ｇｒｅｅｎ，ｅｔ
ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，１９９１，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ
ｅｗ  Ｙｏｒｋに見られる。
【００６９】
一般的な方法
以下に規定される方法のうちの１つを用いて、分析ＬＣ−ＭＳデータを得た。
【００７０】
方法Ａ：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．）質量分析計（全てＷａｔｅｒｓ  Ｃ
ｏｒｐ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）製）、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＬＣポン
プ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，
ＣＡ）、およびＡｇｉｌｅｎｔ  １１００オートサンプラによってポジティブモードで動
作するエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて行い、２００μｌ／分の分割量（
ｓｐｌｉｔ）を、ＥＳＩイオン源とインラインＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ダイオードアレ
イ検出器（ＤＡＤ）および２５４ｎｍの可変波長検出器（ＶＷＤ）へ、および８００μＬ
／分の分割量を、Ｗａｔｅｒｓ製の蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）へ送った。Ａ）水／１
％のアセトニトリルおよび０．２％のギ酸アンモニウム；およびＢ）アセトニトリル（こ
れを１．７０分間にわたって２０％のＢから８５％のＢになるように勾配を付けて供給し
た）の移動相を用いて、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ３μｍ  ５０×４．６ｍｍのカ
ラムで分離を行った。次に、段階的に、１．８５分の時点で１００％のＢになるようにし
、１．９９分まで１００％のＢで維持した。
【００７１】
方法Ｂ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステ
ムを備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ機器を使用した。カラム：２．２μｍ
の粒径を有する３．０×３０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム；カ
ラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）お
よびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）；方法：１．
５分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜２０：８０および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配
溶出。
【００７２】
方法Ｃ：
大気圧光イオン化およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ／ＳＬＣ−１０Ａ  ＬＣシステ
ムを備えたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ機器を使用した。カラム：２．２μｍ
の粒径を有する３．０×３０ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム；カ
ラム温度：５０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）お
よびＢ＝アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）；方法：１．
５分間でＡ：Ｂ＝１００：０〜７０：３０および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配
溶出。
【００７３】
方法Ｄ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ
ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶
媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリ
ル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分間でＡ：
Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７４】
方法Ｅ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラ
ム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；
溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／ト
リフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：４．０分間でＡ：Ｂ＝９９：１〜０：
１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７５】
方法Ｆ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ
ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶
媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセトニトリ
ル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：１．０分間でＡ：
Ｂ＝９８：２〜０：１００および１．２ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７６】
方法Ｇ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラ
ム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；
溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／ト
リフルオロ酢酸（９９．９５：０．０５）；方法：Ａ：Ｂ＝４．０分間で９０：１０〜０
：１００および０．８ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７７】
方法Ｈ：
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳを使用した。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ
ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ；２．１×５０ｍｍ；カラム温度：６０℃；溶
媒系：Ａ＝水／ギ酸（９９．９：０．１）およびＢ＝アセトニトリル／水／ギ酸（９４．
９：５：０．１）；方法：１．０分間でＡ：Ｂ＝９０：１０〜０：１００および１．２ｍ
Ｌ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７８】
方法Ｉ：
ＥＬＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＬＣＭＳシステムを使用した。カラ
ム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｅｉｌｄ  ＲＰ１８  ５μｍ；２．１×５０ｍ
ｍ；カラム温度：４０℃；溶媒系：Ａ＝水／アンモニア（９９．９５：０．０５）および
Ｂ＝アセトニトリル；方法：４．０分間でＡ：Ｂ＝９５：５〜０：１００および０．８ｍ
Ｌ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
【００７９】
分取ＬＣ−ＭＳ−精製を、大気圧化学イオン化を用いたＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １
５０ＥＸ機器で行った。カラム：５μｍの粒径を有する５０×２０ｍｍのＹＭＣ  ＯＤＳ
−Ａ；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（９９．９６５：０．０３５）およびＢ＝アセ
トニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９４．９６５：５：０．０３５）；方法：７分間で
Ａ：Ｂ＝８０：２０〜０：１００および２２．７ｍＬ／分の流量を用いた直線勾配溶出。
画分収集（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を分流ＭＳ検出によって行った。
【００８０】
分取ＳＦＣを、Ｔｈａｒ  ８０機器で行った。例示される条件は、限定はされないが：
２０μｍの粒径を有するカラムＡＤ  ２５０×３０ｍｍ；カラム温度：３８℃、移動相：
超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ（０．２％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）＝４５／５５であり得る。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ機器において３００、４００
、５００または６００ＭＨｚで記録した。ＴＭＳを内部参照標準として使用した。化学シ
フト値がｐｐｍで表される。以下の略語が多様なＮＭＲシグナルに対して使用される：ｓ
＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項、ｄｄ＝
二重の二重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｄｑ＝二重の四重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｍ＝多
重項、ｂｒ  ｓ＝幅広の一重項およびｂｒ＝幅広のシグナル。
【００８２】
式ＩＩの安息香酸は、市販されており、または文献（例えば、Ｓｈａｉｋｈ，Ｔａｎｖ
ｅｅｒ  Ｍａｈａｍｍａｄ  Ａｌｉ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ（２００６），７１，５０４
３−５０４６およびＭｏｎｇｉｎ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔ
ｔ．（１９９６），３７，６５５１−６５５４を参照）に記載されている方法によって入
手可能である。
【００８３】
略語は、ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：“Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  
ｇｕｉｄｅ  −  Ａ  ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  ｅｄｉｔｏｒｓ
”Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，Ｅｄ．１９９７，ＩＳＢＮ：０８４１２３４６２０に準拠
している。
【００８４】
中間体の調製
２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化２】
2018140995.tif 000003
−７８℃で、ＤＣＭ（２３ｍＬ）中のエチル２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５
−カルボキシレート（１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６ｍｌ、６ｍｍｏ
ｌ、トルエン中１．０Ｍの溶液）をゆっくりと加え、同じ温度で３時間撹拌した。混合物
を、２Ｍの塩酸をゆっくりと加えることによってクエンチし、室温に温めた。混合物をＥ
ｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、表題化合物（５７２ｍｇ、収率：７１．５％）が得
られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １０．２７（ｓ，１Ｈ
）、９．３５（ｓ，２Ｈ）。
【００８５】
モルホリン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−アセトニ
トリル
【化３】
2018140995.tif 000004
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中の２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒ
ド（５７２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）とＴＭＳＣＮ（６４５ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）と
の混合物に、モルホリン（３１１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＡｃ（３２
０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真
空中で除去した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８になるまで塩基
性化し；次に、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させたところ、表題化合物（５
９１ｍｇ、収率：６７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ
ｐｐｍ  ９．１０（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８８〜３．７１（ｍ，４Ｈ
）、２．７９〜２．５５（ｍ，４Ｈ）。
【００８６】
２−モルホリン−４−イル−２−（２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−
エチルアミン
【化４】
2018140995.tif 000005
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、モルホリン−４−イル−（２−トリフルオロメチル−ピリ
ミジン−５−イル）−アセトニトリル（２００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）と、ラネー−
Ｎｉ（２００ｍｇ）と、ＮＨ３（水溶液）（１．５ｍＬ）との混合物を脱気し、Ａｒおよ
びＨ２で３回ずつパージした。混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で２５分間にわたって室
温で撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、表題化合物（
１７５ｍｇ、収率：８６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：
δｐｐｍ  ８．８３（ｓ，２Ｈ）、３．８０〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５２〜２．３５（ｍ，４
Ｈ）。
【００８７】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチルアミン；
２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチルアミン；
２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−メチル−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン；
２−アゼチジン−１−イル−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン；
２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチル
アミン；
２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エ
チルアミン；
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−モルホリン−４−イル−２−ピリミジン−５−イル−エチルアミン；
２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン
；
２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン；
２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−
エチルアミン；
２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）
−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（４−メトキシ−フェニル）
−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（６−フルオロ−ピリジン−
３−イル）−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（６−トリフルオロメチル−
ピリジン−３−イル）−エチルアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−
イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル）エタンアミン；
２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミ
ン；
２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−
イル）エタンアミン；
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）
エタンアミン；
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン
；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−
イル）エタンアミン；
２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）
エタンアミン；
２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エ
タンアミン；
２−（４−クロロフェニル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミン；
２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エ
タンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エ
タンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エ
タンアミン；
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３，３，４，４−テトラフルオロピロ
リジン−１−イル）エタンアミン；
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−
イル）エタンアミン；
２−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イ
ル）エタンアミン；
２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチルピリミ
ジン−５−イル）エタンアミン；
２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エ
タンアミン；
５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルピリミジン−２−アミン；
５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−１−メ
チルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−アミノ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ピペリジン−４−
オール；
２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エ
タンアミン；
【００８８】
２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化５】
2018140995.tif 000006
三つ口フラスコ（１０００ｍＬ）に、乾燥ＤＭＦ（８５ｍＬ）を加え、ＰＯＣｌ３（１
０３ｇ、０．６７ｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を３０分
間撹拌し、内部温度を２５℃未満に保ちながら、マロン酸（２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）を
、４０分間にわたって何回かに分けて加えた。得られた混合物を、一晩９０℃まで加熱し
た。反応混合物を室温に冷まし、内部温度を０℃に保ちながら、ＮａＣｌＯ４（５３ｇ、
０．３８ｍｏｌ）を含有する撹拌氷水（８０ｍＬ）中に何回かに分けて加えた。懸濁液を
ろ過し；固体を空気中で乾燥させたところ、中間体ａ１が得られ、それをさらに精製せず
に次の工程に使用した。
【００８９】
【化６】
2018140995.tif 000007
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中のａ１（約０．０９５ｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパ
ンカルボキシイミドアミド塩酸塩（１２．５ｇ、０．１０５ｍｏｌ）を加え、次に、水（
７．６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７．６ｇ、０．１９ｍｏｌ）を、０℃で滴下して加
えた。添加が完了した後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮し
て、ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、残渣の水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。
有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮したところ、赤色の油が得ら
れ、それを、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）におけるカラムクロマト
グラフィーによって精製したところ、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボアルデ
ヒド（７．６ｇ、収率：５３．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００Ｍ
Ｈｚ）：δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４１〜２．３５（ｍ
，１Ｈ）、１．３２〜１．２１（ｍ，４Ｈ）。
【００９０】
２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジ
ン−１−イル）アセトニトリル
【化７】
2018140995.tif 000008
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボアルデヒド（２
ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣＮ（２．６８ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，
４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（３．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＮ
ａ（２．６６ｇ、３２．４ｍｇ）を加えた。混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を、ｐＨ＝８になるまで混合物に加えた。得ら
れた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥
させ、ろ過し、真空中で濃縮したところ、２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イ
ル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリルが明るい赤色の
固体（３．５ｇ、９３％）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用し
た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．６９（ｓ，２Ｈ）、４．８８
（ｓ，１Ｈ）、２．７３〜２．７０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４〜２．２７
（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．１９〜１．１３（ｍ，４Ｈ）。
【００９１】
２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジ
ン−１−イル）エタンアミン
【化８】
2018140995.tif 000009
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の、２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２
−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル（３．５０ｇ、１２６ｍ
ｍｏｌ）と、ラネーＮｉ（３．５０ｇ）と、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を脱
気し、アルゴンおよびＨ２でパージし、次に、Ｈ２（５０Ｐｓｉ）下で４時間にわたって
室温で撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮したところ、２−（２−シクロプロ
ピルピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタン
アミンが黄色の油（３．１０ｇ）として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に直接
使用した。
【００９２】
（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル
【化９】
2018140995.tif 000010
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４−クロロベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１７
．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（２．４ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）および二ヨウ化
亜鉛（３０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹
拌した。混合物に、ピロリジン（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得
られた混合物を室温で一晩撹拌した。
【００９３】
揮発性物質の全てをロータリーエバポレータによって除去した。残渣をジクロロメタン
（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）で洗浄した。有機溶液を
ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（石油エーテル：
ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したとこ
ろ、（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−アセトニトリル（３．５２ｇ、
収率：８５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ７．４８
（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，２Ｈ）、
２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【００９４】
２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン
【化１０】
2018140995.tif 000011
テトラヒドロフラン（９６ｍＬ）中の（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イ
ル−アセトニトリル（３．５２ｇ、１５．２ｍｍｏｌの溶液に、テトラヒドリドアルミン
酸リチウム（１２２５ｍｇ、３２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流させた。反
応物をＨ２Ｏ（１．２２ｍｌ）、２ＭのＮａＯＨ（水溶液）（１．２２ｍｌ）およびＨ２
Ｏ（２．４４ｍｌ）でクエンチした。固体をろ過して取り除き、反応物を濃縮したところ
、２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（１．１４
ｇ、３０％の収率）が得られた。
【００９５】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エ
タンアミン
【００９６】
ビス（（（ジフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（ＤＦＭＳ）
【化１１】
2018140995.tif 000012
撹拌子を備えた容器に、亜鉛末（Ｚｎ  ｄｕｓｔ）（１．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）、
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。次に、反応容器に蓋をし、アルミニウム箔に包み、氷浴中
で０℃に冷却した。次に、ジフルオロメタンスルホニルクロリド（５ｇ、３３．３ｍｍｏ
ｌ）を、空気に開放された（ｏｐｅｎ  ｔｏ  ａｉｒ）シリンジを介して加えた。反応容
器を蓋で密閉し、反応混合物を氷浴から取り出し、２時間にわたって室温に温めた。過剰
なＺｎをろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃
縮した。残留水を、４５℃でトルエン（３×１０ｍＬ）と共沸するように除去し、得られ
る光沢のある黄色の粉末を真空下でさらに３時間にわたってさらに乾燥させたところ、ビ
ス（（（ジフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（ＤＦＭＳ）（４ｇ、収率：８
１．６％）が得られ、それを精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ  ５．２４（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９７】
２−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル
【化１２】
2018140995.tif 000013
ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中のピリミジン−５−カルボアルデヒド（２ｇ、１８．５２ｍｍ
ｏｌ）とＴＭＳＣＮ（３．６７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）との混合物に、モルホリン（２．
４２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、ＮａＯＡｃ（３．３４ｇ、４０．７ｍｍ
ｏｌ）が続いた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え
て、反応混合物をクエンチし、ｐＨを約７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽
出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したと
ころ、粗２−モルホリノ−２−（ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（２．５ｇ、収
率：６６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．２５（ｓ
，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、３．７９
〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６７〜２．５６（ｍ，４Ｈ）。
【００９８】
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノアセトニトリ
ル
【化１３】
2018140995.tif 000014
室温で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１６ｍＬ）中の２−モルホリノ−２−（ピ
リミジン−５−イル）アセトニトリル（１．０３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびＤＦＭＳ
（４ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（５７５ｍｇ、５．０４ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、２−ヒドロペルオキシ−２−メチルプロパン（３．２４ｇ、Ｈ２Ｏ中７
０％の溶液）を、激しく撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とに分液し、
有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝
１０：１〜２：１）によって精製したところ、２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル）−２−モルホリノアセトニトリル（１５０ｍｇ、収率：１１．７％）が得
られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、３．９
５〜３．６２（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜２．４６（ｍ，４Ｈ）。
【００９９】
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミン
【化１４】
2018140995.tif 000015
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）
−２−モルホリノアセトニトリル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と、ラネー−Ｎｉ（
７５ｍｇ）と、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物を脱気し、ＡｒおよびＨ２で３回ず
つパージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で３時間にわたって室温で撹拌した。得
られた混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、粗２−（２
−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンが得られ
、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１００】
以下の中間体を同様の方法で調製した：
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピ
ペリジン−１−イル）エタンアミン；
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミン；
２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペ
リジン−１−イル）エタンアミン；
【０１０１】
５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル
【化１５】
2018140995.tif 000016
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）とＨ２Ｏ（９ｍｌ）との混合物中のＮａＣＮ（０．８４９ｇ、１７
．３２ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（０．３９０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭ
ＳＯ（９ｍｌ）中の５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．０５ｇ、１５．７５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し
た。組み合わされた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、５−ブロ
モピリミジン−２−カルボニトリル（２．３２７ｇ、１２．０１ｍｍｏｌ、７６％の収率
、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）：δ  ８．９４（ｓ，２Ｈ））が得られた
。
【０１０２】
１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン
【化１６】
2018140995.tif 000017
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（２２１ｍｇ、１
．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（３．０ｍ
ｌ、４．２０ｍｍｏｌ、１．４モル、ＴＨＦ）を加えた。溶液を−７８℃で３．５時間撹
拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされ
た有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。反応物を、シリカゲル（石油エー
テル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製し
たところ、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（１５５ｍｇ、６１％の収
率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）：δ  ９．００（ｓ，２Ｈ
）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン
【化１７】
2018140995.tif 000018
窒素下で、無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタ
ノン（３０４ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１２２０ｍｇ
、１ｍｌ、７．５７ｍｍｏｌ）で処理した。１２時間の撹拌の後、さらなる三フッ化ジエ
チルアミノ硫黄（６１０ｍｇ、０．５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。これを２４時
間後に再度繰り返し、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（６１０ｍｇ、０．５ｍｌ、３．７５
ｍｍｏｌ）。３６時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＡｃＯＥｔで抽出し
、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。反応物を、シリカゲル
（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによ
って精製したところ、５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（２９
８ｍｇ、８８％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）：δ  
８．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０８（ｔ，２Ｈ）。
【０１０４】
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ビニルピリミジン
【化１８】
2018140995.tif 000019
ＰｄＯＡｃ２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（Ｄａｖｅ
Ｐｈｏｓ）、炭酸セシウム（８８０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびカリウムトリフルオ
ロ（ビニル）ボレート（１４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を混合した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）
、水（３ｍｌ）および５−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン（２０
０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンで２０分間脱気した。得られた混合物
に蓋をし、マイクロ波オーブン中で３０分間にわたって１００℃まで加熱した。反応混合
物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とに分液した。水層をＥｔＯＡｃ（２
×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。反応物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０
〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（１，１−
ジフルオロエチル）−５−ビニルピリミジン（１１４ｍｇ、７５％の収率）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）：δ  ８．８８（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｍ
，１Ｈ）、６．０２（ｄ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，１Ｈ）、２．１０（ｔ，２Ｈ）。
【０１０５】
２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化１９】
2018140995.tif 000020
２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−ビニルピリミジン（１１０ｍｇ、０．６４６
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）に溶解させた。ＮａＩＯ４（５７１ｍ
ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（１４３ｍｇ、０．１５５ｍｌ、１．３ｍｍ
ｏｌ）および四酸化オスミウム（１３８ｍｇ、０．１７ｍｌ、０．０１３ｍｍｏｌ、ｔＢ
ｕＯＨ中０．０７８モル）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混
合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、真空中で濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲにより、アルデヒドとルチジンとの混合物が示され、
それを次の反応に直接使用した（１６６ｍｇ、４２％の収率、２８％純粋）。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）：δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｓ，２Ｈ）
、２．１２（ｔ，２Ｈ）。
【０１０６】
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフ
ルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル
【化２０】
2018140995.tif 000021
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−カルボアル
デヒド（１６６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、２８％）の溶液に、シアン化ＴＭＳ（７９ｍ
ｇ、０．１ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（２．２ｍｇ、６．８９μｍｏｌ）
を加えた。混合物を１５分間撹拌した。混合物に、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩
（６２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７ｍｇ、０．０５ｍｌ、０．２
８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質をロータリ
ーエバポレータによって除去し、反応物を、シリカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１
：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、２−（２−
（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペ
リジン−１−イル）アセトニトリル（ニトリルとアルデヒドとの１：１混合物として）（
３９ｍｇ、２４％の収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ５００ＭＨｚ）：δ
９．０３（ｓ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１０（ｍ
，６Ｈ）。
【０１０７】
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフ
ルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
【化２１】
2018140995.tif 000022
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジ
フルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル（３９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、５０
％）を、アンモニア（２０３４μｌ、４．０７ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２モル）に溶解させ
、溶液を、６０℃および６０バールで３回、Ｒａ−Ｎｉ  ｃａｔｃａｒｔに通すことによ
ってＨ−Ｃｕｂｅ上で水素化した。溶液を濃縮したところ、２−（２−（１，１−ジフル
オロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル
）エタンアミンが得られ、それを次の反応に粗製のまま使用した。
【０１０８】
式Ｉの化合物は、式ＩＩのカルボン酸と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的なアミ
ド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
【０１０９】
【化２２】
2018140995.tif 000023
この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、限定はされないが
、ＥＤＣおよびＨＯＢｔによって例示されるペプチドカップリング剤を用いて、ＴＨＦま
たはＤＭＦなどの溶媒中で典型的に行われる。カップリング剤の他の非限定的な例として
は、Ｃｏｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．（１９９０）３１（
２）：２０５によって報告されるカルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニ
ウムヘキサフルオロリン酸塩が挙げられる。
【０１１０】
式Ｉの化合物は、式ＩＶのカルボン酸塩化物と式ＩＩＩのアミンとの反応による標準的
なアミド結合形成カップリング手順を用いることによって調製され得る。
【０１１１】
【化２３】
2018140995.tif 000024
この反応は、約１０℃〜約３０℃の範囲の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの第三級アミン塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＣＭま
たはＤＭＦなどの溶媒中で典型的に行われる。
【０１１２】
本発明の化合物の調製
実施例１ａ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−
エチル）−ベンズアミド
【化２４】
2018140995.tif 000025
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の、（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イルエ
チル）アミン（６２．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−メチル安息香酸（
５４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と、
ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を
分取ＨＰＬＣによって精製したところ、表題化合物（１００ｍｇ、収率：９０％）が得ら
れた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．８９
【０１１３】
以下の化合物を実施例１ａと同様の方法で合成した：
実施例１ｂ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−
エチル）−ベンズアミド
【化２５】
2018140995.tif 000026
２−クロロ−５−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−
３−イルエチル）アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０、ｔＲ（分、方
法Ａ）＝０．７７
【０１１４】
実施例１ｃ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−
エチル）−ベンズアミド
【化２６】
2018140995.tif 000027
２−クロロ−５−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−
４−イルエチル）アミンから。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６０．０、ｔＲ（分、方
法Ａ）＝０．７７
【０１１５】
実施例１ｄ
２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ベ
ンズアミド
【化２７】
2018140995.tif 000028
２−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イルエチ
ル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７６
【０１１６】
実施例１ｅ
２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル）−ベ
ンズアミド
【化２８】
2018140995.tif 000029
２−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イルエチ
ル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．６２
【０１１７】
実施例１ｆ
２−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベ
ンズアミド
【化２９】
2018140995.tif 000030
２−メチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イルエチ
ル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２６．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．６２
【０１１８】
実施例１ｇ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル
）−ベンズアミド
【化３０】
2018140995.tif 000031
２，３−ジクロロ安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イ
ルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８０．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．８３
【０１１９】
実施例１ｈ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル
）−ベンズアミド
【化３１】
2018140995.tif 000032
２，３−ジクロロ安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イ
ルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７９
【０１２０】
実施例１ｉ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチル
）−ベンズアミド
【化３２】
2018140995.tif 000033
２，３−ジクロロ安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イ
ルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７９
【０１２１】
実施例１ｊ
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イル−エチル
）−ベンズアミド
【化３３】
2018140995.tif 000034
２，３−ジメチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−２−イ
ルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．８３
【０１２２】
実施例１ｋ
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イル−エチル
）−ベンズアミド
【化３４】
2018140995.tif 000035
２，３−ジメチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−３−イ
ルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７３
【０１２３】
実施例１ｌ
２，３−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イル−エチル
）−ベンズアミド
【化３５】
2018140995.tif 000036
２，３−ジメチル安息香酸および（２−モルホリン−４−イル−２−ピリジン−４−イ
ルエチル）アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４０．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．７３
【０１２４】
実施例１ｍ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル
−エチル］−ベンズアミド
【化３６】
2018140995.tif 000037
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−
４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９６．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２２
【０１２５】
実施例１ｎ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル
−エチル］−ベンズアミド
【化３７】
2018140995.tif 000038
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−
１−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２８
【０１２６】
実施例１ｏ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル
−エチル］−ベンズアミド
【化３８】
2018140995.tif 000039
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−
４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０８．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１７
【０１２７】
実施例１ｐ
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２，３
−ジメチル−ベンズアミド
【化３９】
2018140995.tif 000040
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−
４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１６
【０１２８】
実施例１ｑ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−２，３
−ジメチル−ベンズアミド
【化４０】
2018140995.tif 000041
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−
１−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６７．１、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．０９
【０１２９】
実施例１ｒ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２，３
−ジメチル−ベンズアミド
【化４１】
2018140995.tif 000042
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−
４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６９．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１０
【０１３０】
実施例１ｓ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチ
ル］−５−メチル−ベンズアミド
【化４２】
2018140995.tif 000043
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イ
ル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７６．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．２１
【０１３１】
実施例１ｔ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチ
ル］−５−メチル−ベンズアミド
【化４３】
2018140995.tif 000044
２−クロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イ
ル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１９
【０１３２】
実施例１ｕ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチ
ル］−５−メチル−ベンズアミド
【化４４】
2018140995.tif 000045
２−クロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イ
ル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８８．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１６
【０１３３】
実施例１ｖ
Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２−メ
チル−ベンズアミド
【化４５】
2018140995.tif 000046
２−メチル安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イ
ル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３４３．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．０７
【０１３４】
実施例１ｗ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イル−エチル］−２−メ
チル−ベンズアミド
【化４６】
2018140995.tif 000047
２−メチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−１−イ
ル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５３．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝０．９６
【０１３５】
実施例１ｘ
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２−メ
チル−ベンズアミド
【化４７】
2018140995.tif 000048
２−メチル安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−モルホリン−４−イ
ル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５５．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．０１
【０１３６】
実施例１ｙ
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−ｐ−トリル−エチル）
−ベンズアミド
【化４８】
2018140995.tif 000049
２−クロロ−５−メチル安息香酸および２−（４−メチル−フェニル）−２−モルホリ
ン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７３．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．１８
【０１３７】
実施例１ｚ
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イ
ル）−エチル］−２−メチル−ベンズアミド
【化４９】
2018140995.tif 000050
２−メチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ
−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９２．９、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．６２
【０１３８】
実施例１ａ１
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イ
ル）−エチル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
【化５０】
2018140995.tif 000051
２，３−ジメチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフ
ルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．０、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．６８
【０１３９】
実施例１ｂ１
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イ
ル）−エチル］−２，３−ジクロロ−ベンズアミド
【化５１】
2018140995.tif 000052
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４，４−ジフ
ルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４６．８、ｔＲ（分、方法Ａ）＝１．７３
【０１４０】
実施例２ａ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（６−フ
ルオロ−３−ピリジル）エチル］ベンズアミド
【化５２】
2018140995.tif 000053
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（
６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）
と、２，３−ジクロロ安息香酸（５１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（５７ｍｇ
、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ．ＨＣｌ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥ
Ａ（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取Ｈ
ＰＬＣによって直接精製したところ、表題化合物（４３ｍｇ、収率：３０％）が得られた
。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３３
【０１４１】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
実施例２ｂ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−
エチル］−ベンズアミド
【化５３】
2018140995.tif 000054
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４
−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．８、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４
【０１４２】
実施例２ｃ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−２−モル
ホリン−４−イル−エチル］−ベンズアミド
【化５４】
2018140995.tif 000055
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル）−
２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．８、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４
【０１４３】
実施例２ｄ
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル］−２−メチ
ル−ベンズアミド
【化５５】
2018140995.tif 000056
２−メチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル
−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝０．５５
【０１４４】
実施例２ｅ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピ
リジル］エチル］ベンズアミド
【化５６】
2018140995.tif 000057
２，３−ジクロロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロ
メチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．９１
【０１４５】
実施例２ｆ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イル−エチル
］−３−メチル−ベンズアミド
【化５７】
2018140995.tif 000058
２−クロロ−３−メチル安息香酸および２−（４−クロロ−フェニル）−２−モルホリ
ン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝０．５８
【０１４６】
実施例２ｇ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−モルホリノ−エチル
］ベンズアミド
【化５８】
2018140995.tif 000059
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−モルホリン
−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．８、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝１．１５
【０１４７】
実施例２ｈ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−ピリミジン−５−イル−エチル）ベンズ
アミド
【化５９】
2018140995.tif 000060
２，３−ジクロロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−ピリミジン−５−イ
ル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．１、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝０．９２
【０１４８】
実施例２ｉ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノ−
エチル］ベンズアミド
【化６０】
2018140995.tif 000061
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−２−モ
ルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．０、ｔＲ（分、方法Ｃ）＝０．９４
【０１４９】
実施例２ｊ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル］エチル］ベンズアミド
【化６１】
2018140995.tif 000062
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０、ｔＲ（分、方法Ｂ）＝０．９５
【０１５０】
実施例２ｋ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−（
４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
【化６２】
2018140995.tif 000063
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４，４−ジ
フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５７
【０１５１】
実施例２ｌ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（４−メ
トキシフェニル）エチル］ベンズアミド
【化６３】
2018140995.tif 000064
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（４，４−ジ
フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．８１
【０１５２】
実施例２ｍ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（６−フ
ルオロ−３−ピリジル）エチル］ベンズアミド
【化６４】
2018140995.tif 000065
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（４，４
−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３３
【０１５３】
実施例２ｎ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−（６−フルオロ
−３−ピリジル）エチル］ベンズアミド
【化６５】
2018140995.tif 000066
２−クロロ安息香酸および２−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−（４，４−ジフ
ルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９８．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．１０
【０１５４】
実施例２ｏ
２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−［６−（
トリフルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
【化６６】
2018140995.tif 000067
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）
−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２
【０１５５】
実施例２ｐ
２−クロロ−Ｎ−［２−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）−２−［６−（トリフ
ルオロメチル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
【化６７】
2018140995.tif 000068
２−クロロ安息香酸および２−（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル）−２−
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３０
【０１５６】
実施例２ｑ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（１，４−オキサゼパン−
４−イル）エチル）ベンズアミド
【化６８】
2018140995.tif 000069
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（１，４−オキサ
ゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．０、ｔＲ（分、方法Ｈ）＝０．５１
【０１５７】
実施例２ｒ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）
エチル）ベンズアミド
【化６９】
2018140995.tif 000070
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−（ピロリジン−１
−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５４
【０１５８】
実施例２ｓ
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モル
ホリノエチル）ベンズアミド
【化７０】
2018140995.tif 000071
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３６
【０１５９】
実施例２ｔ
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノ
エチル）ベンズアミド
【化７１】
2018140995.tif 000072
２，６−ジフルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モ
ルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４０
【０１６０】
実施例２ｕ
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエ
チル）ベンズアミド
【化７２】
2018140995.tif 000073
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モル
ホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４５
【０１６１】
実施例２ｖ
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モル
ホリノエチル）ベンズアミド
【化７３】
2018140995.tif 000074
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７９．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４３
【０１６２】
実施例２ｘ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化７４】
2018140995.tif 000075
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５６
【０１６３】
実施例２ｙ
２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化７５】
2018140995.tif 000076
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３８
【０１６４】
実施例２ｚ
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化７６】
2018140995.tif 000077
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８３
【０１６５】
実施例２ａ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化７７】
2018140995.tif 000078
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．２３
【０１６６】
実施例２ｂ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化７８】
2018140995.tif 000079
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０４
【０１６７】
実施例２ｃ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オ
キサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化７９】
2018140995.tif 000080
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１
，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４０
【０１６８】
実施例２ｄ１
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オキサゼ
パン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化８０】
2018140995.tif 000081
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−
オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７５．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３３
【０１６９】
実施例２ｅ１
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１
，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化８１】
2018140995.tif 000082
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３５
【０１７０】
実施例２ｆ１
２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１，４−オ
キサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化８２】
2018140995.tif 000083
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１
，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３５
【０１７１】
実施例２ｇ１
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（１
，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化８３】
2018140995.tif 000084
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−
２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．３２
【０１７２】
実施例２ｈ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３−メチル
ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化８４】
2018140995.tif 000085
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３
−メチルピロリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４４
【０１７３】
実施例２ｉ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３，３，４
，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化８５】
2018140995.tif 000086
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（３
，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５１．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６４
【０１７４】
実施例２ｊ１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化８６】
2018140995.tif 000087
２，４−ジクロロ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６３
【０１７５】
実施例２ｋ１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化８７】
2018140995.tif 000088
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．６１
【０１７６】
実施例２ｌ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル
ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化８８】
2018140995.tif 000089
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４９
【０１７７】
実施例２ｍ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−（２−
メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化８９】
2018140995.tif 000090
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−イソプロピルピペリジン−１−イル）−２
−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５１
【０１７８】
実施例２ｎ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル
ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化９０】
2018140995.tif 000091
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０７．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４９
【０１７９】
実施例２ｏ１
Ｎ−（２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（２−メチル
ピリミジン−５−イル）エチル）−２，３−ジクロロベンズアミド
【化９１】
2018140995.tif 000092
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０５．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．４６
【０１８０】
実施例２ｐ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化９２】
2018140995.tif 000093
２，３−ジクロロ安息香酸および５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリ
ジン−１−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５８．２、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５７
【０１８１】
実施例２ｑ１
２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化９３】
2018140995.tif 000094
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３３．３、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．５７
【０１８２】
実施例２ｒ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１
−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化９４】
2018140995.tif 000095
２，３−ジクロロ安息香酸および５−（２−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピペリ
ジン−１−イル）エチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝０．４３
【０１８３】
実施例２ｓ１
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル
ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化９５】
2018140995.tif 000096
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９５
【０１８４】
実施例２ｔ１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチル
ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化９６】
2018140995.tif 000097
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４−クロロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９９
【０１８５】
実施例３ａ
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
【化９７】
2018140995.tif 000098
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル−
ピリジン−３−イル）−エチルアミン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、２，３−ジ
クロロ安息香酸（１３８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１４７ｍｇ、１．０
９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（２０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（
２８１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＨＰＬ
Ｃによって直接精製したところ、ラセミ化合物（１５０ｍｇ、収率：４６．３％）が得ら
れた。
【０１８６】
ラセミ混合物を、分取ＳＦＣによって２つの鏡像異性体へと分離したところ、表題化合
物が得られた。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３
１。［α］２０，Ｄ＝−５．７（ｃ＝２．２８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
および対応する鏡像異性体
【０１８７】
実施例３ｂ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−
３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３１。［α］２０
，Ｄ＝５．４（ｃ＝５．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１８８】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
実施例３ｃ
（−）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピ
リジル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化９８】
2018140995.tif 000099
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および２−モルホリン−４−イル−
２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４３。［α］２０
，Ｄ＝−６．６７（ｃ＝１．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１８９】
実施例３ｄ
（＋）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピ
リジル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８２．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４２。［α］２０
，Ｄ＝５．８３（ｃ＝１．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９０】
実施例３ｅ
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
【化９９】
2018140995.tif 000100
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−
イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４９。［α］２０
，Ｄ＝−１７．１４（ｃ＝１．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９１】
実施例３ｆ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４９。［α］２０
，Ｄ＝１７．４７（ｃ＝１．６６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９２】
実施例３ｇ
（−）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１００】
2018140995.tif 000101
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２。［α］２０
，Ｄ＝−１５．０９（ｃ＝１．０６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９３】
実施例３ｈ
（＋）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル］エチル］−３−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２。［α］２０
，Ｄ＝１５．０４（ｃ＝１．３３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９４】
実施例３ｉ
（−）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル］エチル］ベンズアミド
【化１０１】
2018140995.tif 000102
２−クロロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）
−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３０。［α］２０
，Ｄ＝−１６．０（ｃ＝２．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９５】
実施例３ｊ
（＋）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル］エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３０。［α］２０
，Ｄ＝１６．５（ｃ＝２．００ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９６】
実施例３ｋ
（−）２−フルオロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミ
ジン−５−イル］エチル］ベンズアミド
【化１０２】
2018140995.tif 000103
２−フルオロ安息香酸および２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９９．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．２７。［α］２０
，Ｄ＝−１６．９（ｃ＝１．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９７】
実施例３ｌ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（６−メチル−３−ピリジル）−２−モルホリノ−
エチル］ベンズアミド
【化１０３】
2018140995.tif 000104
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−モル
ホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９４．０、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．７９。［α］２０
，Ｄ＝８．３（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９８】
実施例３ｍ
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメ
チル）−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
【化１０４】
2018140995.tif 000105
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４４．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．０８。［α］２０
，Ｄ＝７．５（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０１９９】
実施例３ｎ
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホ
リノ−エチル］ベンズアミド
【化１０５】
2018140995.tif 000106
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モル
ホリン−４−イル−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．５６。［α］２０
，Ｄ＝−６．６７（ｃ＝０．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０２００】
実施例３ｏ
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−［２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホ
リノ−エチル］ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．５８。［α］２０
，Ｄ＝６．９（ｃ＝０．８７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０２０１】
実施例３ｐ
（＋）２，６−ジフルオロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［６−（トリフルオロメチル）
−３−ピリジル］エチル］ベンズアミド
【化１０６】
2018140995.tif 000107
２，６−ジフルオロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオ
ロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．７５。［α］２０
，Ｄ＝７．９（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０２０２】
実施例３ｑ
（＋）２−メトキシ−Ｎ−［２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル
−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
【化１０７】
2018140995.tif 000108
２−メトキシ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．９６。［α］２０
，Ｄ＝２４．８（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０３】
実施例３ｒ
（−）２−メトキシ−Ｎ−［２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオロメチル
−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１０．２、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝１．９６。［α］２０
，Ｄ＝−２０．７（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０４】
実施例３ｓ
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化１０８】
2018140995.tif 000109
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１０。［α］２０
，Ｄ＝−８．０（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０５】
実施例３ｔ
（−）２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化１０９】
2018140995.tif 000110
２，６−ジフルオロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリフルオ
ロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１６．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７３。［α］２０
，Ｄ＝−７．５（ｃ＝２．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０６】
実施例３ｕ
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化１１０】
2018140995.tif 000111
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２−（６−トリ
フルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０９。［α］２０
，Ｄ＝１２．１（ｃ＝１．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０７】
実施例３ｖ
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３８。［α］２０
，Ｄ＝−１２．５（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０８】
実施例３ｘ
（＋）２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【化１１１】
2018140995.tif 000112
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および２−モルホリン−４−イル−２
−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７３。［α］２０
，Ｄ＝５．８（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２０９】
実施例３ｙ
（−）２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（６−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９２．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７４。［α］２０
，Ｄ＝−５．８（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１０】
実施例３ｚ
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエ
チル）ベンズアミド
【化１１２】
2018140995.tif 000113
２−クロロ安息香酸および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノ
エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝１．４８。［α］２０
，Ｄ＝１２．８６（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１１】
実施例３ａ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエ
チル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝１．４８。［α］２０
，Ｄ＝−１３．２３（ｃ＝３．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１２】
実施例３ｂ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
【化１１３】
2018140995.tif 000114
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−
２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９６。［α］２０
，Ｄ＝１８．３（ｃ＝１．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１３】
実施例３ｃ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−
（メチルスルホニル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９５。［α］２０
，Ｄ＝−１７．６（ｃ＝２．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１４】
実施例３ｄ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−
シアノベンズアミド
【化１１４】
2018140995.tif 000115
２−クロロ−５−シアノ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノ
エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７８。［α］２０
，Ｄ＝５．７（ｃ＝２．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１５】
実施例３ｅ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−
シアノベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７７。［α］２０
，Ｄ＝−４．６（ｃ＝１．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１６】
実施例３ｆ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−５−
（イソプロピルスルホニル）ベンズアミド
【化１１５】
2018140995.tif 000116
２−クロロ−５−（イソプロピルスルホニル）安息香酸および２−（４−クロロフェニ
ル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０
，Ｄ＝−５．６（ｃ＝３．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１７】
実施例３ｇ１
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１１６】
2018140995.tif 000117
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５。［α］２０
，Ｄ＝９．０６（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１８】
実施例３ｈ１
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５。［α］２０
，Ｄ＝−７．７４（ｃ＝３．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２１９】
実施例３ｉ１
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１１７】
2018140995.tif 000118
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６７。［α］２０
，Ｄ＝１３．５６（ｃ＝４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２０】
実施例３ｊ１
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６７。［α］２０
，Ｄ＝−１０．２１（ｃ＝４．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２１】
実施例３ｋ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
【化１１８】
2018140995.tif 000119
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０
，Ｄ＝９．３３（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２２】
実施例３ｌ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０
，Ｄ＝−８．５７（ｃ＝１．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２３】
実施例３ｍ１
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１１９】
2018140995.tif 000120
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５。［α］２０，
Ｄ＝１９．３２（ｃ＝２．０７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２４】
実施例３ｎ１
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５。［α］２０，
Ｄ＝−１８．８７（ｃ＝１．５９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２５】
実施例３ｏ１
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１２０】
2018140995.tif 000121
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６９。［α］２０
，Ｄ＝１３．２４（ｃ＝３．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２６】
実施例３ｐ１
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０
，Ｄ＝−１３．７１（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２７】
実施例３ｑ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（６
−メチルピリジン−３−イル）エチル）−６−フルオロベンズアミド
【化１２１】
2018140995.tif 000122
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−メチルピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６４。［α］２０
，Ｄ＝１５．７９（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２８】
実施例３ｒ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（６
−メチルピリジン−３−イル）エチル）−６−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１２．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６４。［α］２０
，Ｄ＝−１５．１４（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２２９】
実施例３ｓ１
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
【化１２２】
2018140995.tif 000123
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２９。［α］２０
，Ｄ＝１０．９７（ｃ＝３．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３０】
実施例３ｔ１
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）−３−フルオロベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３０。［α］２０
，Ｄ＝−９．６９（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３１】
実施例３ｕ１
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１２３】
2018140995.tif 000124
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２７。［α］２０
，Ｄ＝１２．１４（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３２】
実施例３ｖ１
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６６．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２７。［α］２０
，Ｄ＝−１２．９６（ｃ＝２．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３３】
実施例３ｘ１
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１２４】
2018140995.tif 000125
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０
，Ｄ＝６．４（ｃ＝４．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３４】
実施例３ｚ１
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０
，Ｄ＝−８．２５（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３５】
実施例３ａ２
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１２５】
2018140995.tif 000126
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８４。［α］２０
，Ｄ＝５．３（ｃ＝８．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３６】
実施例３ｂ２
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリノ−２−（２−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２４．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８５。［α］２０
，Ｄ＝−４．３（ｃ＝７．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３７】
実施例３ｃ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−３−
メトキシベンズアミド
【化１２６】
2018140995.tif 000127
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリ
ノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７９。［α］２０
，Ｄ＝１１．５（ｃ＝７．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３８】
実施例３ｄ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）−２−モルホリノエチル）−３−
メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７８。［α］２０
，Ｄ＝−１２．２（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２３９】
実施例３ｅ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４
−フルオロフェニル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
【化１２７】
2018140995.tif 000128
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５５。［α］２０
，Ｄ＝９．１（ｃ＝８．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４０】
実施例３ｆ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（４
−フルオロフェニル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．５８。［α］２０
，Ｄ＝−１０．８（ｃ＝７．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４１】
実施例３ｇ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１２８】
2018140995.tif 000129
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０
，Ｄ＝７．０（ｃ＝４．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４２】
実施例３ｈ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５２。［α］２０
，Ｄ＝−７．６（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４３】
実施例３ｇ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１２９】
2018140995.tif 000130
２−クロロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３２。［α］２０
，Ｄ＝７．８（ｃ＝５．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４４】
実施例３ｈ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３２。［α］２０
，Ｄ＝−７．０（ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４５】
実施例３ｇ２
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３０】
2018140995.tif 000131
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４１。［α］２０
，Ｄ＝８．４（ｃ＝５．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４６】
実施例３ｈ２
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４２。［α］２０
，Ｄ＝−７．８（ｃ＝４．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４７】
実施例３ｇ２
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３１】
2018140995.tif 000132
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３３。［α］２０
，Ｄ＝１０．５（ｃ＝５．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４８】
実施例３ｈ２
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３３。［α］２０
，Ｄ＝−９．５（ｃ＝４．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２４９】
実施例３ｉ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３２】
2018140995.tif 000133
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メ
チルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６４。［α］２０
，Ｄ＝３．０（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５０】
実施例３ｊ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−メチ
ルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３７７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６３。［α］２０
，Ｄ＝−３．０６（ｃ＝６．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５１】
実施例３ｋ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３３】
2018140995.tif 000134
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８５。［α］２０
，Ｄ＝３．１４（ｃ＝５．７３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５２】
実施例３ｌ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８５。［α］２０
，Ｄ＝−３．３２（ｃ＝６．０３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５３】
実施例３ｍ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３４】
2018140995.tif 000135
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０
，Ｄ＝９．８３（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５４】
実施例３ｎ２
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６９。［α］２０
，Ｄ＝−１０．０（ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５５】
実施例３ｏ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３５】
2018140995.tif 000136
２−クロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（
トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０
，Ｄ＝１３．１（ｃ＝２．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５６】
実施例３ｐ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２−（ト
リフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０
，Ｄ＝−１１．５（ｃ＝２．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５７】
実施例３ｑ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３６】
2018140995.tif 000137
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３９。［α］２０
，Ｄ＝６．４（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５８】
実施例３ｒ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１０。［α］２０
，Ｄ＝−６．６（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２５９】
実施例３ｓ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３７】
2018140995.tif 000138
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．００。［α］２０
，Ｄ＝１２．２（ｃ＝２．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６０】
実施例３ｔ２
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９９。［α］２０
，Ｄ＝−１２．７（ｃ＝１．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６１】
実施例３ｕ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３８】
2018140995.tif 000139
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０
，Ｄ＝８．６（ｃ＝１．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６２】
実施例３ｖ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７０。［α］２０
，Ｄ＝−７．１（ｃ＝１．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６３】
実施例３ｕ２
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１３９】
2018140995.tif 000140
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０
，Ｄ＝１１．１（ｃ＝２．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６４】
実施例３ｖ２
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９１。［α］２０
，Ｄ＝−１１．５（ｃ＝２．３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６５】
実施例３ｕ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１４０】
2018140995.tif 000141
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５。［α］２０
，Ｄ＝７．９（ｃ＝４．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６６】
実施例３ｖ２
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７６。［α］２０
，Ｄ＝−８．７（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６７】
実施例３ｕ２
（＋）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
【化１４１】
2018140995.tif 000142
２，３−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７。［α］２０
，Ｄ＝１２．７（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６８】
実施例３ｖ２
（−）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９７。［α］２０
，Ｄ＝−１１．３（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２６９】
実施例３ｘ２
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
【化１４２】
2018140995.tif 000143
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３。［α］２０
，Ｄ＝４．２２（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７０】
実施例３ｙ２
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７３。［α］２０
，Ｄ＝−３．９５（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７１】
実施例３ｚ２
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１４３】
2018140995.tif 000144
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８８。［α］２０
，Ｄ＝４．８５（ｃ＝２．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７２】
実施例３ａ３
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．８５。［α］２０
，Ｄ＝−５．７６（ｃ＝２．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７３】
実施例３ｂ３
（＋）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化１４４】
2018140995.tif 000145
２，６−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン
から。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０
，Ｄ＝６．３３（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７４】
実施例３ｃ３
（−）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０
，Ｄ＝−８．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７５】
実施例３ｄ３
（＋）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化１４５】
2018140995.tif 000146
２，３−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン
から。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７５。［α］２０
，Ｄ＝２．９４（ｃ＝４．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７６】
実施例３ｅ３
（−）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７５。［α］２０
，Ｄ＝−３．３３（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７７】
実施例３ｆ３
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン
−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１４６】
2018140995.tif 000147
２−クロロ安息香酸および２−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジ
ン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．４７。［α］２０
，Ｄ＝６．６７（ｃ＝２．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７８】
実施例３ｇ３
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペリジン
−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３５９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．４７。［α］２０
，Ｄ＝−５．０４（ｃ＝２．３８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２７９】
実施例３ｈ３
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペ
リジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１４７】
2018140995.tif 000148
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピ
リミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６８。［α］２０
，Ｄ＝５．７０（ｃ＝４．２１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８０】
実施例３ｉ３
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（ピペ
リジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．６９。［α］２０
，Ｄ＝−２．４８（ｃ＝４．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８１】
実施例３ｊ３
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１４８】
2018140995.tif 000149
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１９。［α］２０
，Ｄ＝７．１８（ｃ＝４．３２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８２】
実施例３ｋ３
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２０。［α］２０
，Ｄ＝−８．１８（ｃ＝４．８９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８３】
実施例３ｌ３
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１４９】
2018140995.tif 000150
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３０。［α］２０
，Ｄ＝１０．７３（ｃ＝８．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８４】
実施例３ｍ３
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３１。［α］２０
，Ｄ＝−７．１（ｃ＝５．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８５】
実施例３ｎ３
（＋）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１５０】
2018140995.tif 000151
２，３−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０
，Ｄ＝６．７（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８６】
実施例３ｏ３
（−）２，３−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０
，Ｄ＝−５．５（ｃ＝３．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８７】
実施例３ｐ３
（＋）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１５１】
2018140995.tif 000152
２，６−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１８。［α］２０
，Ｄ＝５．６３（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８８】
実施例３ｑ３
（−）２，６−ジクロロ−５−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４７．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．１７。［α］２０
，Ｄ＝−３．９６（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２８９】
実施例３ｒ３
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１５２】
2018140995.tif 000153
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９９。［α］２０
，Ｄ＝８．５６（ｃ＝４．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９０】
実施例３ｓ３
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．８３。［α］２０
，Ｄ＝−７．８（ｃ＝４．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９１】
実施例３ｔ３
（＋）２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペ
リジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１５３】
2018140995.tif 000154
２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピ
ペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０
，Ｄ＝２５．１９（ｃ＝２．６２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９２】
実施例３ｕ３
（−）２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペ
リジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０
，Ｄ＝−２３．２３（ｃ＝１．６５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９３】
実施例３ｖ３
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【化１５４】
2018140995.tif 000155
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３６。［α］２０
，Ｄ＝１４．８８（ｃ＝２．７１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９４】
実施例３ｘ３
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３７。［α］２０
，Ｄ＝−１１．９３（ｃ＝２．８５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９５】
実施例３ｙ３
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−モルホリノエチル）ベンズアミド
【化１５５】
2018140995.tif 000156
２−クロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−
２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０
，Ｄ＝１２．７２（ｃ＝１．７３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９６】
実施例３ｚ３
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝３９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．９０。［α］２０
，Ｄ＝−１１．７０（ｃ＝１．６８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９７】
実施例３ａ４
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【化１５６】
2018140995.tif 000157
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２４。［α］２０
，Ｄ＝１６．３８（ｃ＝３．５４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９８】
実施例３ｂ４
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４１５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．２３。［α］２０
，Ｄ＝−１３．８２（ｃ＝４．５６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０２９９】
実施例３ｃ４
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４
，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１５７】
2018140995.tif 000158
２−クロロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（
４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３６。［α］２０
，Ｄ＝２６．８８（ｃ＝６．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３００】
実施例３ｄ４
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２−（４
，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２１．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３５。［α］２０
，Ｄ＝−２８．０２（ｃ＝４．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０１】
実施例３ｅ４
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２
−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１５８】
2018140995.tif 000159
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４１。［α］２０
，Ｄ＝２７．０６（ｃ＝１１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０２】
実施例３ｆ４
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２
−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４２。［α］２０
，Ｄ＝−２８．０３（ｃ＝１０．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０３】
実施例３ｇ４
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２
−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１５９】
2018140995.tif 000160
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３１。［α］２０
，Ｄ＝２５．５０（ｃ＝６．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０４】
実施例３ｈ４
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２
−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４５５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３０。［α］２０
，Ｄ＝−２７．６５（ｃ＝５．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０５】
実施例３ｉ４
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イ
ル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１６０】
2018140995.tif 000161
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−
イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４０。［α］２０
，Ｄ＝２７．６６（ｃ＝７．１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０６】
実施例３ｊ４
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イ
ル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４０。［α］２０
，Ｄ＝−２６．２７（ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０７】
実施例３ｋ４
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１６１】
2018140995.tif 000162
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３４。［α］２０
，Ｄ＝２０．９４（ｃ＝７．２１ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０８】
実施例３ｌ４
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４０９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３４。［α］２０
，Ｄ＝−１９．１５（ｃ＝７．９９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３０９】
実施例３ｍ４
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１６２】
2018140995.tif 000163
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５６。［α］２０
，Ｄ＝２３．６７（ｃ＝７．７３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１０】
実施例３ｎ４
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５５。［α］２０
，Ｄ＝−２３．２４（ｃ＝７．４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１１】
実施例３ｏ４
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１６３】
2018140995.tif 000164
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０
，Ｄ＝１７．５２（ｃ＝６．４５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１２】
実施例３ｐ４
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４４。［α］２０
，Ｄ＝−１８．９５（ｃ＝６．２８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１３】
実施例３ｑ４
（＋）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１６４】
2018140995.tif 000165
２−クロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３７。［α］２０
，Ｄ＝２１．８２（ｃ＝７．１５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１４】
実施例３ｒ４
（−）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−エチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３８。［α］２０
，Ｄ＝−２１．７９（ｃ＝７．０２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１５】
実施例３ｓ４
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１６５】
2018140995.tif 000166
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０
，Ｄ＝１１．６（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１６】
実施例３ｔ４
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２
−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８３．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．９５。［α］２０
，Ｄ＝−１４．４（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１７】
実施例３ｕ４
（＋）２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【化１６６】
2018140995.tif 000167
２−クロロ−４−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．２、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０３。［α］２０
，Ｄ＝１１．１（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１８】
実施例３ｖ４
（−）２−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イ
ル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０４。［α］２０
，Ｄ＝−１３．６（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３１９】
実施例３ｘ４
（＋）２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化１６７】
2018140995.tif 000168
２，４−ジクロロ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン
から。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０１。［α］２０
，Ｄ＝２２．８（ｃ＝３．２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２０】
実施例３ｙ４
（−）２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．０、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０１。［α］２０
，Ｄ＝−２３．４（ｃ＝３．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２１】
実施例３ｚ４
（＋）２−クロロ−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化１６８】
2018140995.tif 000169
２−クロロ−３，４−ジメトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン
から。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７７。［α］２０
，Ｄ＝２３．３（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２２】
実施例３ａ５
（−）２−クロロ−３，４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７８。［α］２０
，Ｄ＝−１９．２（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２３】
実施例３ｂ５
（＋）２，６−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化１６９】
2018140995.tif 000170
２，６−ジクロロ−４−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン
から。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１７。［α］２０
，Ｄ＝１９．６４（ｃ＝２．２４ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２４】
実施例３ｃ５
（−）２，６−ジクロロ−４−フルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝５０１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１７。［α］２０
，Ｄ＝−１９．７３（ｃ＝２．２３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２５】
実施例３ｄ５
（＋）２−クロロ−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
【化１７０】
2018140995.tif 000171
２−クロロ−４，６−ジフルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン
−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミン
から。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１２。［α］２０
，Ｄ＝１４．４０（ｃ＝２．４３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２６】
実施例３ｅ５
（−）２−クロロ−４，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−
１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）ベンズ
アミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４８５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．１２。［α］２０
，Ｄ＝−１２．２１（ｃ＝２．１３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２７】
実施例３ｆ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−６−フルオロ−３−メトキ
シベンズアミド
【化１７１】
2018140995.tif 000172
２−クロロ−３−メトキシ−６−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピ
ペリジン−１−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタ
ンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０５。［α］２０
，Ｄ＝１８．３０（ｃ＝４．４８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２８】
実施例３ｇ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エチル）−６−フルオロ−３−メトキ
シベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４９７．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝３．０５。［α］２０
，Ｄ＝−１６．０７（ｃ＝４．４８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３２９】
実施例３ｈ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１７２】
2018140995.tif 000173
２−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸および２−（４，４−ジフルオロ
ピペリジン−１−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６３。［α］２０
，Ｄ＝１６．０（ｃ＝６．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３０】
実施例３ｉ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６３。［α］２０
，Ｄ＝−１３．３（ｃ＝４．９ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３１】
実施例３ｊ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７３】
2018140995.tif 000174
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０
，Ｄ＝４．１０（ｃ＝１．９５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３２】
実施例３ｋ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）−２−
（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０
，Ｄ＝−６．０６（ｃ＝１．９８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３３】
実施例３ｌ５
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）
−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７４】
2018140995.tif 000175
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６５。［α］２０
，Ｄ＝３．０６（ｃ＝３．２７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３４】
実施例３ｍ５
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）
−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６５。［α］２０
，Ｄ＝−４．７１（ｃ＝２．７６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３５】
実施例３ｎ５
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）
−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７５】
2018140995.tif 000176
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７。［α］２０
，Ｄ＝１２．０２（ｃ＝２．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３６】
実施例３ｏ５
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）
−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５７。［α］２０
，Ｄ＝−１１．４７（ｃ＝２．１８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３７】
実施例３ｐ５
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）
−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７６】
2018140995.tif 000177
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．６９。［α］２０
，Ｄ＝１１．５６（ｃ＝１．４７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３８】
実施例３ｑ５
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）
−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６４．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７０。［α］２０
，Ｄ＝−１１．９０（ｃ＝２．５２ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３３９】
実施例３ｒ５
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５
−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７７】
2018140995.tif 000178
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０
，Ｄ＝４．０７（ｃ＝２．９５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４０】
実施例３ｓ５
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５
−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６０．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．４５。［α］２０
，Ｄ＝−５．０７（ｃ＝２．９６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４１】
実施例３ｔ５
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５
−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７８】
2018140995.tif 000179
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０
，Ｄ＝１０．７５（ｃ＝１．８６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４２】
実施例３ｕ５
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−５
−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４８．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５４。［α］２０
，Ｄ＝−１３．７２（ｃ＝２．５５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４３】
実施例３ｖ５
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１７９】
2018140995.tif 000180
２−クロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−（
２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．５３。［α］２０
，Ｄ＝１７．６（ｃ＝３．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４４】
実施例３ｘ５
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．２３。［α］２０
，Ｄ＝−１７．０（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４５】
実施例３ｙ５
（＋）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１８０】
2018140995.tif 000181
２，３−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７４。［α］２０
，Ｄ＝１７．７（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４６】
実施例３ｚ５
（−）２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．７４。［α］２０
，Ｄ＝−１７．９（ｃ＝４．５ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４７】
実施例３ａ６
（＋）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１８１】
2018140995.tif 000182
２，６−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．３６。［α］２０
，Ｄ＝１９．５（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４８】
実施例３ｂ６
（−）２，６−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．３６。［α］２０
，Ｄ＝−１８．３（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３４９】
実施例３ｃ６
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１８２】
2018140995.tif 000183
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−
２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．１６。［α］２０
，Ｄ＝１８．９（ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５０】
実施例３ｄ６
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｇ）＝２．１６。［α］２０
，Ｄ＝−１６．５（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５１】
実施例３ｅ６
（＋）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１８３】
2018140995.tif 000184
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．２６。［α］２０
，Ｄ＝１９．６（ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５２】
実施例３ｆ６
（−）２−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６１．１、ｔＲ（分、方法Ｉ）＝２．２６。［α］２０
，Ｄ＝−２０．２（ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５３】
実施例３ｇ６
（＋）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１８４】
2018140995.tif 000185
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸および２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−
イル）−２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６２。［α］２０
，Ｄ＝１６．４（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５４】
実施例３ｈ６
（−）２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４４９．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．６３。［α］２０
，Ｄ＝−１４．１（ｃ＝３．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５５】
実施例３ｉ６
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−モルホリノエチル）−３−メトキシベンズアミド
【化１８５】
2018140995.tif 000186
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン
−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．０６。［α］２０
，Ｄ＝１１．１１（ｃ＝１．８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５６】
実施例３ｊ６
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−モルホリノエチル）−３−メトキシベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２７．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．０５。［α］２０
，Ｄ＝−１０．７８（ｃ＝１．６７ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５７】
実施例３ｋ６
（＋）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
【化１８６】
2018140995.tif 000187
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．３２。［α］２０
，Ｄ＝１５．０（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５８】
実施例３ｌ６
（−）２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル
）−２−モルホリノエチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．３１。［α］２０
，Ｄ＝−１５．７４（ｃ＝１．０８ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３５９】
実施例３ｍ６
（＋）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１８７】
2018140995.tif 000188
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸および２−（２−（ジフルオロメチ
ル）ピリミジン−５−イル）−２−モルホリノエタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４２。［α］２０
，Ｄ＝１７．０（ｃ＝１．０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３６０】
実施例３ｎ６
（−）２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−２
−モルホリノエチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４６５．１、ｔＲ（分、方法Ｅ）＝２．４２。［α］２０
，Ｄ＝−１９．４２（ｃ＝１．０３ｍｇ／ｍＬ、ＣＨＣｌ３）。
【０３６１】
実施例４
【化１８８】
2018140995.tif 000189
２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジ
フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（３４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４０％
純粋）および２，３−ジクロロベンゾイルクロリド（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、
無水ＴＨＦ（４４００ｍｇ、５ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１
１ｍｇ、０．１５ｍｌ、０．８５９ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シ
リカゲル（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜０：１）におけるカラムクロマトグラフ
ィー、続いてＨＰＬＣによって精製したところ、２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−（
１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−５−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリ
ジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（１０ｍｇ、４７％の収率）が得られた。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４７９．３、ｔＲ（分、方法Ｄ）＝０．７１。
【０３６２】
実施例５
２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（４−オキソ
ピペリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
【化１８９】
2018140995.tif 000190
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−Ｎ−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）−２−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ
、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ａ分子篩（１．３ｇ）、ＮＭＯ（２０５ｍｇ、１．７
５ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（２．２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。得
られた混合物をろ過した。ろ液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残
渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：３）によって精製したところ、２，３
−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（４−オキソピペリ
ジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（３１ｍｇ、収率：２４％）が白色の固体として
得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ８．５９（ｓ，２Ｈ）、７．５
６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１
．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ，１Ｈ）、４．０
８〜３．８２（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ
，５Ｈ）、２．５５〜２．４０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．０
、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝１．７５
【０３６３】
以下の化合物を同様の方法で合成した：
実施例５１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−２−（−１−イル
）エチル）ベンズアミド
【化１９０】
2018140995.tif 000191
２，４−ジクロロ安息香酸および２−（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−（２
−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンから。
ＬＣＭＳ（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ＝４２５．１、ｔＲ（分、方法Ｆ）＝２．０１
【０３６４】
実施例６  Ｐ２Ｘ７結合アッセイ
この実施例は、アンタゴニスト活性について試験化合物を評価するのに使用するための
代表的なアッセイを示す。本発明の化合物を、それらがＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴ
ニストとして作用する能力についてインビトロで試験した。
【０３６５】
Ｐ２Ｘ７受容体の拮抗作用を測定するためのスクリーニングアッセイは当業者に周知で
ある。セカンドメッセンジャーアッセイ、およびインビトロで行われるサイトカイン測定
アッセイなどの機能的アッセイも、当該技術分野において周知であり、Ｐ２Ｘ７受容体化
合物の特異的結合および細胞活性を評価するのに使用され得る。
【０３６６】
インビトロアッセイの実施例
細胞培養：
ヒトＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトランスフェクトさ
れた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低血清培地（ＤＭ
ＥＭ、１．５％のＢＣＳ、１％のＬ−グルタミン（Ｌ−ｇｌｕｔ）（２ｍＭ）、１％のＰ
／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００個の細胞／ウェル（５
０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。
【０３６７】
ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体を発現することが可能なプラスミドを安定的にトラ
ンスフェクトされた２９３ＨＥＫ細胞を、標準的な方法によって培養した。１．５％の低
血清培地（ＤＭＥＭ、１．５％のＦＢＳ、１％のＬ−グルタミン（２ｍＭ）、１０ｍＭの
ＨＥＰＥＳ、１％のＰ／Ｓ）を含む３８４−ウェルアッセイプレート中、約１５，０００
個の細胞／ウェル（５０μｌ／ウェル）の細胞密度になるまで、細胞を平板培養した。細
胞を、アッセイの２４時間前に平板培養した。ヒト、ラットまたはマウスＰ２Ｘ７受容体
を発現する細胞を、以下のようにアッセイした。
【０３６８】
蛍光イメージングプレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａ
ｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ）（ＦＬＩＰＲ）アッセイ：
簡潔に述べると、２９３−ヒトまたはマウスＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェ
ルプレート中、スクロース緩衝液、ｐＨ７．４［ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ２ＰＯ４２Ｈ
２Ｏ（９．６ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、スクロース（２８０ｍＭ）、グルコース
（５ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．５ｍＭ）、およびプロベネシド（３ｍＬの１ＮのＮａＯＨ
中の０．１４２５ｇを、５００ｍＬの溶液にするために加えた）］中でインキュベートし
た。
【０３６９】
２９３−ラットＰ２Ｘ７の安定した細胞を、３８４−ウェルプレート中、ＨＨＰＢ（ｐ
Ｈ７．４）［ハンクス液（Ｈａｎｋ’ｓ  ＢＳＳ）（１倍）；ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）
（２０ｍＭ）（Ｓｉｇｍａ）；プロベネシド（０．７１０ｇ／５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ）
（Ｓｉｇｍａ）；およびｐＨを調整した後に加えられたＢＳＡ（０．０５％）（Ｒｏｃｈ
ｅ）からなる］中でインキュベートした。Ｆｌｕｏ−４  ＮＷ染料混合物（Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ）を、緩衝液中で調製し
た（製造業者の説明書を参照）。細胞プレートを、３７℃の培養器から取り出し、培地を
廃棄し、次に、３０μＬの染料を各ウェルに加えた。プレートを、３７℃の、ＣＯ２を含
まない（ｎｏｎ−ＣＯ２）培養器中で３０分間、次に、室温で３０分間平板培養した。
【０３７０】
２組の薬剤プレートを調製した：Ａ）化合物とアゴニストとの混合物を、用量反応を測
定するために、以下のように調製した：ＢｚＡＴＰ：１ｍＭから開始して、緩衝液で希釈
される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。試験化合物：１０μＭから開始して、２％のＤＭＳ
Ｏ緩衝液で希釈される、１１ポイント１／２ｌｏｇ。Ｂ）アゴニストのみの混合物を、緩
衝液中、単一濃度（用量反応によって測定される濃度）でＢｚＡＴＰとともに調製した。
【０３７１】
化合物の混合物（Ａ）を、細胞を含有するアッセイプレートに加え、室温で３０分間平
板培養し、次に、ＢｚＡＴＰ（Ｂ）を加えた。Ｔｅｔｒａ  ＦＬＩＰＲ（登録商標）（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を
用いて蛍光を読み取り、アンタゴニスト活性を測定するための標準的な方法によってＩＣ
５０値を計算した。
【０３７２】
ＴＨＰ−１細胞からの刺激ＩＬ１β放出のアッセイ：
ＴＨＰ−１細胞（グローバルバイオリソースセンター（Ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｂｉｏ
ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ）；ＡＴＣＣ  ＃：ＴＩＢ−２０２（商標））を、４８
時間にわたって、１０％のＦＢＳおよび１％のＰ／Ｓを含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＡＴ
ＣＣ、Ｃａｔ＃  ３０−２００１）中で、０．５  Ｅ６個の細胞／ｍＬの細胞密度で、Ｔ
１５０プレート中で１０ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｉ３２６５）
を用いたインキュベーションによって分化させた。次に、細胞を、３時間にわたって、Ｌ
−グルタミンおよび抗生物質を含まない無血清ＣＴＬ試験培地（Ｓｉｇｍａ  Ｃａｔ＃：
ＣＴＬＴ−００５）中で、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ＃：Ｌ４５１
６）で刺激した。試験化合物（アンタゴニスト）を加え、３０分間インキュベートした。
（１ｍＭの最終濃度の）ＢｚＡＴＰを加え、３０分間インキュベートした。
【０３７３】
細胞プレートを３０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登
録商標）免疫学的検定（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，Ｕ
ＳＡ；カタログ番号ＡＬ２２０Ｃ）のために直ぐに収集するか、または一定分量を取り（
ａｌｉｑｕｏｔ）、−２０℃未満で貯蔵した。ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）免疫学的
検定を、製造業者の説明書にしたがって行った。
【０３７４】
【表１】
2018140995.tif 000192
【０３７５】
【表２】
2018140995.tif 000193
【０３７６】
【表３】
2018140995.tif 000194
【０３７７】
【表４】
2018140995.tif 000195
【０３７８】
【表５】
2018140995.tif 000196
【０３７９】
【表６】
2018140995.tif 000197
【０３８０】
【表７】
2018140995.tif 000198
【０３８１】
【表８】
2018140995.tif 000199
【０３８２】
【表９】
2018140995.tif 000200
【０３８３】
【表１０】
2018140995.tif 000201
【０３８４】
【表１１】
2018140995.tif 000202
【０３８５】
【表１２】
2018140995.tif 000203
【０３８６】
【表１３】
2018140995.tif 000204
【手続補正書】
【提出日】平成30年5月24日(2018.5.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛、炎症、神経疾患、神経変性疾患、または神経精神疾患を治療するための医薬組成物であって、
前記医薬組成物が、Ｐ２Ｘ７受容体の阻害剤としての式Ｉ
【化１】
2018140995.tif 000207
（式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、または−ＳＯ２Ｒ７でそれぞれ任意に置換される、ピリミジルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜４フルオロアルコキシであり；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルであり、
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年7月9日(2018.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2018140995.tif 000208
（式中、Ｒ１が、１つ以上のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６フルオロアルコキシ、または−ＳＯ２Ｒ７でそれぞれ任意に置換される、ピリミジルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、１つ以上のＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、またはフッ素でそれぞれ任意に置換される、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニルまたはホモピペラジニルを形成し；
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃ１〜４フルオロアルキルオキシ、またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜４フルオロアルコキシであり；
Ｒ７が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルであり、
ｎが０〜３である）の化合物；またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペラジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピペリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモモルホリニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるホモピペラジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、それらが結合される窒素と組み合わされて、任意に置換されるアゼチジニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが０である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが２である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、フッ素、塩素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、シアノ、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣ１〜４フルオロアルコキシである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
（−）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
（＋）２−クロロ−Ｎ−［２−モルホリノ−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル］ベンズアミドである化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【外国語明細書】
2018140995000001.pdf