(57)【要約】【課題】  ブロナンセリンを製造する方法を提供する。【解決手段】  本発明は、高純度の２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＩＮＮ名称ブロナンセリン）を製造する改良された方法に関する。方法は、４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルから出発する４つの連続的な工程で行われる。本発明は、中間体である３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を製造する方法にも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブロナンセリンを製造する方法であって、
ａ）アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得る工程
を含み、
前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含み、
工程ａ）が−２０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる、方法。
【請求項２】
前記アルカリ金属ＨＭＤＳが、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルに対して少なくとも１．６モル当量等、少なくとも１．７モル当量等、少なくとも１．８モル当量等、少なくとも１．９モル当量等、約２モル当量等の少なくとも１．５モル当量の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）が−５〜＋５℃の範囲等の−１０〜＋１０℃の範囲の温度で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程ａ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルが４−フルオロ安息香酸メチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記アルカリ金属ＨＭＤＳがＮａＨＭＤＳである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程ａ）の後に、
ｂ）工程ａ）で得られた前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを強酸又は強酸の混合物の存在下でシクロオクタノンと反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）を得ること
が行われる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記強酸の混合物が、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）とリン酸とを含む混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｂ）の後に、
ｃ）工程ｂ）で得られた前記４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンをフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させて、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）を得ること
が行われる、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｃ）の後に、
ｄ）工程ｃ）で得られた前記２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンをパラジウム触媒、配位子、及び塩基と反応させて、ブロナンセリンを得ること
が行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記パラジウム触媒がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、前記配位子が２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）であり、及び前記塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を製造する方法であって、
ａ）アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得る工程
を含み、
前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含み、
工程ａ）が−２０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる、方法。
【請求項１３】
前記アルカリ金属ＨＭＤＳが、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルに対して少なくとも１．６モル当量等、少なくとも１．７モル当量等、少なくとも１．８モル当量等、少なくとも１．９モル当量等、約２モル当量等の少なくとも１．５モル当量の量で存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程ａ）が−５〜＋５℃の範囲等の−１０〜＋１０℃の範囲の温度で行われる、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程ａ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルが４−フルオロ安息香酸メチルである、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルカリ金属ＨＭＤＳがＮａＨＭＤＳである、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法によって得られる３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）の、ブロナンセリンの製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度の２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＩＮＮ名称ブロナンセリン）を製造する方法に関する。方法は、４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルから出発する４つの連続的な工程で行われる。本発明は、中間体である３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を製造する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ブロナンセリンというＩＮＮ名称を有する化合物である２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンは、（特許文献１）に開示されており、また以下に示す分子構造を有している。
【化１】
2018043989.tif 000002
【０００３】
ブロナンセリンは抗精神病薬として開発され、統合失調症の治療用に日本及び韓国で承認されている。これは４−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ピリジンの系統に属し、これはドーパミンＤ２受容体、Ｄ３受容体、及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の遮断薬である。
【０００４】
ブロナンセリンは、例えば（特許文献１）、（特許文献２）、（特許文献３）、（特許文献４）、（特許文献５）、及び（特許文献６）に開示されているように、様々な合成ルートによって得ることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許第０３８５２３７号明細書
【特許文献２】中国特許第１０２０９３２８９号明細書
【特許文献３】特開２０１３−２１６６５５号公報
【特許文献４】韓国特許出願公開第２０１５０１１７１２３号明細書
【特許文献５】中国特許第１０１９５５４５９号明細書
【特許文献６】中国特許第１０５３１５２０６号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１０／０５６７２２号パンフレット
【特許文献８】中国特許第１０２０３０７０７号明細書
【特許文献９】国際公開第２０１０／０５３７２２号パンフレット
【０００６】
この分野では、高純度のブロナンセリンを製造する方法を改良すること、及び／又はブロナンセリンを製造する別の方法を見出すことが必要とされている。特に、穏やかな条件で行うことができ、効率的であり、コスト効率がよく、容易に工業スケールに応用できる方法が必要とされている。
【０００７】
更に、中間体及び最終的なブロナンセリンを非常に高純度で得ることで、結果として追加的な手間のかかる精製工程が回避されることが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ブロナンセリン、すなわち２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンを製造する改良された方法に関する。方法は、アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、中間体である３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得る、下のスキーム１に示す工程を含む。
【化２】
2018043989.tif 000003
【０００９】
別の実施形態では、方法は下のスキーム２に示す工程を含む。
【化３】
2018043989.tif 000004
【００１０】
ブロナンセリンだけでなく、全ての中間体ＢＬＯＮ１、ＢＬＯＮ２、ＢＬＯＮ３、及びＢＬＯＮ４も高純度で且つ問題となる副生成物／不純物なしで得られる。
【００１１】
本発明は、スキーム１で示されている反応により、中間体である３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を製造する方法にも関する。
【００１２】
定義
本明細書全体を通じて、用語「ブロナンセリン」は、遊離塩基及び薬学的に許容される塩等の化合物の任意の形態を含むことが意図されている。遊離塩基及び薬学的に許容される塩には、無水物の形態、及び水和物等の溶媒和された形態が含まれる。無水物の形態及び溶媒和物にはアモルファスの形態及び結晶の形態が含まれる。ある具体的な実施形態では、ブロナンセリンは塩酸塩の形態である。
【００１３】
これに関連して、用語「アルカリ金属ＨＭＤＳ」は、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、及びＫＨＭＤＳから選択される塩基を指す。特に、ＮａＨＭＤＳが挙げられる。
【００１４】
これに関連して、用語「強酸」は、ｐＫａ値が＜０の酸を指す。特に、ポリリン酸（ＰＰＡ）、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）、硫酸、及びリン酸、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００１５】
用語「Ｃ１〜４アルキル」には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、及び２−メチル−２−プロピル等の直鎖及び分岐のＣ１〜４アルキルが含まれる。したがって、用語「４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル」には、４−フルオロ安息香酸メチル、４−フルオロ安息香酸エチル、４−フルオロ安息香酸１−プロピル、４−フルオロ安息香酸２−プロピル、４−フルオロ安息香酸１−ブチル、４−フルオロ安息香酸２−ブチル、及び４−フルオロ安息香酸２−メチル−２−プロピルが含まれる。特に、４−フルオロ安息香酸エチル及び４−フルオロ安息香酸メチルが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明者らは、４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルから出発する、ブロナンセリン、すなわち２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンを製造する改良された方法を見出した。
【００１７】
工程ａ）では、アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルがアセトニトリルと反応されて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得る。
【化４】
2018043989.tif 000005
【００１８】
本発明者らは、添加の方式（前記アルカリ金属ＨＭＤＳが４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に添加される）及び反応温度が変換率と純度との両方の点で反応に大きい影響を及ぼすことを見出した。
【００１９】
塩基であるＫＯｔ−Ｂｕ又はＮａＨのうちの１つをＴＨＦ又はトルエン中で使用すると、良好な変換率を得るために高温（＞６０℃）で反応を行うことが必要とされる。更に、本発明者らがＴＨＦ又はトルエン中のＫＯｔ−Ｂｕ又はＮａＨをアセトニトリル及び４−フルオロ安息香酸メチルと反応させたところ、不純物が約１％のレベルで存在することを見出した。不純物は４−メトキシベンゾイルアセトニトリルであることが同定された。これは、フッ素で置換されている芳香環上でのメトキシド（メチルエステルから外れる）の求核攻撃によって形成される。不純物（又はその誘導体）は最終生成物まで持ち越され、４−メトキシ類似体の除去は困難であるか更には不可能であることから、この不純物はブロナンセリンの製造工程に非常に有害であることが分かった。
【化５】
2018043989.tif 000006
【００２０】
上と同じ条件で、４−フルオロ安息香酸アルキル（例えばｎ−ブチル）又は４−フルオロ安息香酸ベンジル等のより嵩高い４−フルオロ安息香酸エステルを出発物質として使用することで、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）が得られるものの、この場合も同様に不純物である対応する４−アルコキシ−又はベンジルオキシ−ベンゾイルアセトニトリルが生成される。
【００２１】
不純物である４−メトキシベンゾイルアセトニトリルの生成は、（特許文献７）に開示されているように、ｎ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡ等の塩基を使用し、−７８℃で操作することで抑えることができる。しかし、そのような低温で操作するには特殊且つエネルギーを消費する技術（低温反応器）が必要とされる。比較例として、本発明者らは、（特許文献７）のｐ．３５０に開示されている方法であるが０℃で操作する方法（実施例１ｇ）を再現した。目的とする中間体生成物である４−フルオロベンゾイルアセトニトリルは、わずか１０％のみ形成された。得られた反応混合物は、ほぼ未反応の出発物質である４−フルオロ安息香酸エチルを含んでいた（７３％）。
【００２２】
本発明者らは、４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物にアルカリ金属ＨＭＤＳ、特にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）を添加し、約０℃の温度においてトルエン中で操作すると、良好な収率（８０％超）及び４−メトキシベンゾイルアセトニトリルの非常に良好な制御が得られることを見出した（実施例１ａ、１ｂ、１ｃ、及び１ｄ）。追加的な精製工程なしで、０．０３％未満の４−メトキシベンゾイルアセトニトリルのレベル（Ａ％ＧＣ）において、目的とする中間体生成物であるＢＬＯＮ１が高純度（少なくとも９８．５％）で得られた。
【００２３】
同じ反応条件（実施例１ａ〜１ｄと同様）を保ちながらもＮａＨＭＤＳをｎ−ブチルリチウムに置き換えると、あまり多くない収率の４−フルオロベンゾイルアセトニトリルと、高レベルの不純物とが得られた（実施例１ｆ）。
【００２４】
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液、例えば４０％）を使用することの追加的な利点は、これが市販品であり、高価ではなく扱い易いことである。
【００２５】
約０℃の温度で操作する場合、高純度のＢＬＯＮ１を得るために、４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物にアルカリ金属ＨＭＤＳを添加することが必要とされる。添加の順序を逆にしてＮａＨＭＤＳをアセトニトリルに添加してから引き続き４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルと混合すると、非常に低い純度のＢＬＯＮ１が得られた（１４％）。
【００２６】
工程ｂ）では、下に示すように、ＢＬＯＮ１が強酸又は強酸の混合物の存在下でシクロオクタノンと反応されて、中間体である４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）を得る。
【化６】
2018043989.tif 000007
【００２７】
（特許文献１）には、試薬及び溶媒としてポリリン酸（ＰＰＡ）を使用する方法が開示されている。しかし、ＰＰＡは非常に粘性があり、取り扱い（例えばパイロットスケールでの投入）がそれほど簡単ではない。更に、加熱すると、シクロオクタノンが融解し始める際に反応が急激に開始する。（特許文献６）には、ＰＰＡとリン酸との組み合わせの使用が開示されている。例えば（特許文献２）及び（特許文献８）には、硫酸と組み合わせたパラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）の使用が開示されている。組み合わせの利用は、長い時間加熱をすると硫酸が黒いタール〜オイル状の副生成物を生成するという欠点を有している。
【００２８】
本発明者らは、パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）とリン酸とを含む混合物を使用することによる、より優れた代替手段を見出した。これにより、製造プロセスを制御し易くなり、中間体であるＢＬＯＮ２を非常に高い純度（９９．８％Ａ％ＨＰＬＣ）で得ることが可能になる。
【００２９】
工程ｃ）では、ＢＬＯＮ２がフェニルホスホン酸ジクロリドと反応されて、中間体である２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）を得る。
【化７】
2018043989.tif 000008
【００３０】
フェニルホスホン酸ジクロリドの使用は、１７０℃という高い反応温度で（特許文献１）に開示されている。本発明者らは、反応温度を下げると完全且つ効率的な変換が得られることを見出した。工程ｃ）は、１４５℃の反応温度でフェニルホスホン酸ジクロリドを使用することを含む。中間体であるＢＬＯＮ３は、提示されている反応条件で非常に高い純度（９９．９％Ａ％ＨＰＬＣ）で得られる。
【００３１】
工程ｄ）では、パラジウム触媒、配位子、及び塩基の存在下でＢＬＯＮ３がエチルピペラジンと反応されて、２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ブロナンセリン）を得る。ある好ましい実施形態では、前記パラジウム触媒はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のいずれかである。ある好ましい実施形態では、前記配位子は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）又はＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）のいずれかである。ある好ましい実施形態では、前記塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【化８】
2018043989.tif 000009
【００３２】
本発明のある実施形態では、工程ｄ）は約８０℃で行われる（例えばトルエン中で）。この温度では、工程ｄ）は非常に速く進行する（２時間以内に完全に変換）。他の反応系が（特許文献１）、（特許文献４）、及び（特許文献５）に開示されているが、これらは極めて高い反応温度、比較的多量のヨウ化カリウム、又は長い反応時間のいずれかを必要とする。本発明により得られるブロナンセリンは非常に高い純度（９９．９％Ａ％ＨＰＬＣ）を示し、そのため、商業的な製造プロセス及び医薬用途に適している。
【００３３】
全ての工程段階について、中間体であるＢＬＯＮ１、ＢＬＯＮ２、及びＢＬＯＮ３は、単離された形態で又は単離することなく、且つ全ての純度で更に処理するために使用できることが理解されるであろう。ある好ましい実施形態では、例えば工程ａ）で得られたＢＬＯＮ１が単離された後に工程ｂ）での反応に使用されるように、中間体であるＢＬＯＮ１、ＢＬＯＮ２、及びＢＬＯＮ３のうちの１つ以上は単離されてから更に処理される。より好ましくは、例えば工程ａ）で得られたＢＬＯＮ１が単離及び精製された後に工程ｂ）での反応に使用されるように、中間体であるＢＬＯＮ１、ＢＬＯＮ２、及びＢＬＯＮ３のうちの１つ以上は単離及び精製されてから更に処理される。更に好ましい実施形態では、中間体であるＢＬＯＮ１、ＢＬＯＮ２、及びＢＬＯＮ３のうちの１つ以上は、少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（実験項で記載の通りにＧＣ又はＨＰＬＣにより測定した％Ａ）に更に処理するために使用される。
【００３４】
ある実施形態では、本発明は、上の工程ａ）の処理により、中間体である３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を製造するための方法に関する。本発明は、ブロナンセリンの製造における前記ＢＬＯＮ１の使用にも更に関する。
【００３５】
本発明は、本発明の方法によって得られるブロナンセリン、並びにそれぞれの各工程ａ）、ｂ）、及びｃ）による各中間体ＢＬＯＮ１、ＢＬＯＮ２、及びＢＬＯＮ３にも関する。
【００３６】
本発明は、本発明の方法によって得られるブロナンセリンを含む医薬組成物にも関する。医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体、及び／又は希釈剤を更に含んでいてもよく、また経口投与用の錠剤等の固形剤形であってもよい。
【００３７】
固形製剤を製剤する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。錠剤等の固形製剤は、活性成分を補助剤及び／又は希釈剤等の通常の担体と混合し、その後、打錠機で混合物を圧縮することによって製剤することができる。補助剤及び／又は希釈剤の非限定的な例としては、コーンスターチ、乳糖、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等が挙げられる。活性成分との相性が悪くない限り、着色料、香料、保存料等の任意の他の適切な補助剤又は添加剤も使用することができる。そのため、本発明の医薬組成物は、典型的には有効量のブロナンセリンと、１種以上の薬学的に許容される担体とを含む。
【００３８】
本発明により得られるブロナンセリンは、例えば経口又は非経口等の任意の適切な投与経路で投与することができ、またこれは、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ若しくは溶液、又は注射用分散液等のそのような投与のための任意の適切な形態で存在することができる。ある実施形態では、医薬組成物は治療有効量のブロナンセリンを含むであろう。
【００３９】
用語「治療有効量」とは、前記化合物の投与を含む治療的介入における、所定の病気及びその合併症の臨床症状の治癒、緩和、又は部分的な進行の停止に十分な量を意味する。これを達成するために十分な量が「治療有効量」として定義される。各目的のための有効量は、病気及び損傷の重症度、並びに対象者の体重及び全身状態に依存するであろう。適切な投与量の決定は、値のマトリクスを組み立ててマトリクス中の様々な場所を試験することによるルーチン実験を使用することで実現できることが理解されるであろう。これは、全て経験を積んだ医師の通常の技術の範囲内である。
【００４０】
好ましくは、単位剤形の医薬組成物中のブロナンセリンの量は、１ｍｇ〜５０ｍｇ等、１ｍｇ〜２０ｍｇ等、例えば２、４、６、８、１０、又は１２ｍｇ等の１ｍｇ〜１００ｍｇの量である。
【００４１】
特に、本発明の医薬組成物は、統合失調症の治療のために使用できると考えられる。ある実施形態では、本方法により得られるブロナンセリンは、統合失調症の治療のための薬剤の製造に使用することができる。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、本方法によって得られる治療有効量のブロナンセリン又はその医薬組成物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症を治療する方法に関する。
【００４３】
本明細書で引用されている刊行物、特許出願、及び特許等の全ての参照文献は、本明細書の別の箇所で具体的な文献の組み込みが個別に示されているかどうかに関わらず、それら全体及び各参照文献が個別且つ具体的に参照により組み込まれることが指示されており、本明細書にその全体が記載されているのと同じ程度まで（法律が許す最大限まで）、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
本発明を記述する文脈での用語「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がない限り、或いは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形と複数形との両方を包むと解釈される。例えば、「組成物」という表現は、特段の指示がない限り、本発明又は具体的に記述されている態様の様々な「化合物類」を指していると理解される。
【００４５】
要素又は要素群に関する「含む」、「有する」、「包含する」、又は「含有する」等の用語を使用した任意の態様又は本発明の態様の本明細書での記述は、別段の記載がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、具体的な要素又は要素群「からなる」、「から本質的になる」、又は「を実質的に含む」本発明の類似の態様又は態様をサポートすることが意図されている（例えば、特定の要素を含む本明細書に記載の組成物は、別段の記載がない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物も記述しているとして理解されるべきである）。
【００４６】
本明細書で述べられている本発明の様々な態様、実施形態、実装形態、及び特徴は、別個に又は任意の組み合わせで請求項に記載され得ることが理解されるべきである。
【００４７】
本発明にかかる実施形態
以降では本発明の実施形態が開示される。第１の実施形態はＥ１で表され、第２の実施形態はＥ２で表され、以下同様である。
【００４８】
Ｅ１．ブロナンセリンを製造する方法であって、ａ）アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得る工程を含む方法。
【００４９】
Ｅ２．４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含む、実施形態１に記載の方法。
【００５０】
Ｅ３．工程ａ）が、アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得ることを含み、前記方法が、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含み、工程ａ）が−１０〜＋１０℃の範囲等、−５〜＋５℃の範囲等の−２０〜＋２０°の範囲の温度で行われる、実施形態１に記載の方法。
【００５１】
Ｅ４．前記アルカリ金属ＨＭＤＳが前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルに対して少なくとも１．６モル当量等、少なくとも１．７モル当量等、少なくとも１．８モル当量等、少なくとも１．９モル当量等、約２モル当量等の少なくとも１．５モル当量の量で存在する、実施形態１〜３のいずれかに記載の方法。
【００５２】
Ｅ５．工程ａ）が−１０〜＋１０℃の範囲等、−５〜＋５℃の範囲等の−２０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる、実施形態１〜４のいずれかに記載の方法。
【００５３】
Ｅ６．工程ａ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、実施形態１〜５のいずれかに記載の方法。
【００５４】
Ｅ７．工程ａ）が、アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得ることを含み、前記方法が、−１０〜＋１０℃の範囲等、−５〜＋５℃の範囲等の−２０〜＋２０℃の範囲の温度において、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含み、工程ａ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、実施形態１に記載の方法。
【００５５】
Ｅ８．前記アルカリ金属ＨＭＤＳを、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルに対して少なくとも１．６モル当量等、少なくとも１．７モル当量等、少なくとも１．８モル当量等、少なくとも１．９モル当量等、約２モル当量等の少なくとも１．５モル当量の量で、４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に添加することを含む、実施形態７に記載の方法。
【００５６】
Ｅ９．前記アルカリ金属ＨＭＤＳがＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、及びＮａＨＭＤＳから選択され、好ましくはＮａＨＭＤＳである、実施形態１〜８のいずれかに記載の方法。
【００５７】
Ｅ１０．前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルが４−フルオロ安息香酸メチルである、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法。
【００５８】
Ｅ１１．前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）が少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＧＣ）で得られる、実施形態１〜１０のいずれかに記載の方法。
【００５９】
Ｅ１２．４−メトキシベンゾイルアセトニトリルがＢＬＯＮ１に対して０．２％以下等、０．１％以下等の０．３％以下の量（Ａ％ＧＣ）で得られる、実施形態１〜１１のいずれかに記載の方法。
【００６０】
Ｅ１３．前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）が少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５％等の少なくとも９８．５％の純度で得られ、４−メトキシベンゾイルアセトニトリルがＢＬＯＮ１に対して０．２％以下等、０．１％以下等の０．３％以下の量（Ａ％ＧＣ）で得られる、実施形態１〜１２のいずれかに記載の方法。
【００６１】
Ｅ１４．工程ａ）の後に、
ｂ）工程ａ）で得られた前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを強酸又は強酸の混合物の存在下でシクロオクタノンと反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）を得ること
が行われる、実施形態１〜１３のいずれかに記載の方法。
【００６２】
Ｅ１５．前記強酸の混合物がパラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）とリン酸とを含む混合物である、実施形態１４に記載の方法。
【００６３】
Ｅ１６．ブロナンセリンを製造する方法であって、
ｂ）パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）とリン酸とを含む混合物の存在下で３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルをシクロオクタノンと反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）を得る工程
を含む方法。
【００６４】
Ｅ１７．工程ｂ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、実施形態１４〜１６のいずれかに記載の方法。
【００６５】
Ｅ１８．前記４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）が少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＨＰＬＣ（方法１））で得られる、実施形態１４〜１７のいずれかに記載の方法。
【００６６】
Ｅ１９．工程ｂ）の後に、
ｃ）工程ｂ）で得られた前記４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンをフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させて、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）を得ること
が行われる、実施形態１４〜１８のいずれかに記載の方法。
【００６７】
Ｅ２０．工程ｃ）が１４０〜１５０℃の範囲等の１３０〜１６０℃の範囲の温度、約１４５℃の温度等で行われる、実施形態１９に記載の方法。
【００６８】
Ｅ２１．ブロナンセリンを製造する方法であって、
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンをフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させて、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）を得る工程
を含み、工程ｃ）が１４０〜１５０℃の範囲等の１３０〜１６０℃の範囲の温度、約１４５℃の温度等等で行われる、方法。
【００６９】
Ｅ２２．前記２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）が少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＨＰＬＣ（方法２））で得られる、実施形態１９〜２１のいずれかに記載の方法。
【００７０】
Ｅ２３．工程ｃ）の後に、
ｄ）工程ｃ）で得られた前記２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンをパラジウム触媒、配位子、及び塩基と反応させて、ブロナンセリンを得ること
が行われる、実施形態１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【００７１】
Ｅ２４．ブロナンセリンを製造する方法であって、
ｄ）パラジウム触媒、配位子、及び塩基で処理することにより、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンをエチルピペラジンと反応させて、ブロナンセリンを得る工程
を含む方法。
【００７２】
Ｅ２５．前記パラジウム触媒がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）である、実施形態２３〜２４のいずれかに記載の方法。
【００７３】
Ｅ２６．前記配位子が２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）である、実施形態２３〜２５のいずれかに記載の方法。
【００７４】
Ｅ２７．前記塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、実施形態２３〜２６のいずれかに記載の方法。
【００７５】
Ｅ２８．前記パラジウム触媒がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、前記配位子が２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）であり、及び前記塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、実施形態２３〜２７のいずれかに記載の方法。
【００７６】
Ｅ２９．工程ｄ）が７０〜９０℃の範囲等、７５〜８０℃の範囲等の６０〜１１０℃の範囲の温度、約８０℃の温度等で行われる、実施形態２３〜２８のいずれかに記載の方法。
【００７７】
Ｅ３０．工程ｄ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、実施形態２３〜２９のいずれかに記載の方法。
【００７８】
Ｅ３１．
ａ）アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得る工程、その後、
ｂ）強酸又は強酸の混合物の存在下で、工程ａ）で得られた前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルをシクロオクタノンと反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）を得る工程、その後、
ｃ）工程ｂ）で得られた前記４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンをフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させて、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）を得る工程、その後、
ｄ）パラジウム触媒、配位子、及び塩基で処理することにより、工程ｃ）で得られた前記２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンをエチルピペラジンと反応させて、ブロナンセリンを得る工程
を含む、実施形態１〜３０のいずれかに記載のブロナンセリンを製造する方法。
【００７９】
Ｅ３２．ブロナンセリンを製造する方法であって、
実施形態１〜１３のいずれかに記載の工程ａ）を行うこと、その後、
実施形態１６〜１８のいずれかに記載の工程ｂ）を行うこと、その後、
実施形態２１〜２２のいずれかに記載の工程ｃ）を行うこと、その後、
実施形態２４〜３０のいずれかに記載の工程ｄ）を行うこと
を含む方法。
【００８０】
Ｅ３３．前記ブロナンセリンが少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＨＰＬＣ（方法２））で得られる、実施形態１〜３２のいずれかに記載の方法。
【００８１】
Ｅ３４．実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法によって得られるブロナンセリン。
【００８２】
Ｅ３５．前記ブロナンセリンが少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＨＰＬＣ（方法２））で得られる、実施形態３４に記載のブロナンセリン。
【００８３】
Ｅ３６．実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法によって得られるブロナンセリンを含む医薬組成物。
【００８４】
Ｅ３７．統合失調症の治療における使用のための、実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法によって得られるブロナンセリン。
【００８５】
Ｅ３８．治療有効量の実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法によって得られるブロナンセリンを投与することを含む、統合失調症を治療する方法。
【００８６】
Ｅ３９．実施形態１〜３３のいずれかに記載の方法によって得られるブロナンセリンの、統合失調症治療用の薬剤の製造のための使用。
【００８７】
Ｅ４０．３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を製造する方法であって、
ａ）アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得る工程
を含む方法。
【００８８】
Ｅ４１．４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含む、実施形態４０に記載の方法。
【００８９】
Ｅ４２．工程ａ）が、アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得ることを含み、前記方法が、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含み、工程ａ）が−１０〜＋１０℃の範囲等、−５〜＋５℃の範囲等の−２０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる、実施形態４０に記載の方法。
【００９０】
Ｅ４３．アルカリ金属ＨＭＤＳが前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルに対して少なくとも１．６モル当量等、少なくとも１．７モル当量等、少なくとも１．８モル当量等、少なくとも１．９モル当量等、約２モル当量等の少なくとも１．５モル当量の量で存在する、実施形態４０〜４２のいずれかに記載の方法。
【００９１】
Ｅ４４．工程ａ）が−１０〜＋１０℃の範囲等、−５〜＋５℃の範囲等の−２０〜＋２０℃の範囲の温度で行われる、実施形態４０〜４３のいずれかに記載の方法。
【００９２】
Ｅ４５．工程ａ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、実施形態４０〜４４のいずれかに記載の方法。
【００９３】
Ｅ４６．工程ａ）が、アルカリ金属ＨＭＤＳの存在下で前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルをアセトニトリルと反応させて、３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）を得ることを含み、前記方法が、−１０〜＋１０℃の範囲等、−５〜＋５℃の範囲等の−２０〜＋２０℃の範囲の温度において、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に前記アルカリ金属ＨＭＤＳを添加することを含み、工程ａ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、実施形態４０〜４５のいずれかに記載の方法。
【００９４】
Ｅ４７．前記アルカリ金属ＨＭＤＳを、前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルに対して少なくとも１．６モル当量等、少なくとも１．７モル当量等、少なくとも１．８モル当量等、少なくとも１．９モル当量等、約２モル当量等の少なくとも１．５モル当量の量で、４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキル及びアセトニトリルを含む混合物に添加することを含む、実施形態４６に記載の方法。
【００９５】
Ｅ４８．前記アルカリ金属ＨＭＤＳがＫＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ、及びＮａＨＭＤＳから選択され、好ましくはＮａＨＭＤＳである、実施形態４０〜４７のいずれかに記載の方法。
【００９６】
Ｅ４９．前記４−フルオロ安息香酸Ｃ１〜４アルキルが４−フルオロ安息香酸メチルである、実施形態４０〜４８のいずれかに記載の方法。
【００９７】
Ｅ５０．実施形態４０〜４９のいずれかに記載の方法によって得られる３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）の、ブロナンセリンの製造における使用。
【００９８】
Ｅ５１．実施形態４０〜４９のいずれかに記載の方法によって得られる３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）。
【００９９】
Ｅ５２．前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（ＢＬＯＮ１）が少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＧＣ）で得られる、実施形態５１に記載の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル。
【０１００】
Ｅ５３．４−メトキシベンゾイルアセトニトリルがＢＬＯＮ１に対して０．２％以下等、０．１％以下等の０．３％以下の量（Ａ％ＧＣ）で得られる、実施形態５１〜５２のいずれかに記載の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル。
【０１０１】
Ｅ５４．前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルが少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＧＣ）で得られ、４−メトキシベンゾイルアセトニトリルがＢＬＯＮ１に対して０．２％以下等、０．１％以下等の０．３％以下の量（Ａ％ＧＣ）で得られる、実施形態５１〜５３のいずれかに記載の３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル。
【０１０２】
Ｅ５５．実施形態４０〜４９のいずれかに記載の方法によって３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを製造することと、その後、
ｂ）実施形態４０〜４９のいずれかに記載の方法によって得られた前記３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルを強酸又は強酸の混合物の存在下でシクロオクタノンと反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）を得る工程
を含む、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造する方法。
【０１０３】
Ｅ５６．工程ｂ）における前記強酸の混合物がパラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）とリン酸とを含む混合物である、実施形態５５に記載の方法。
【０１０４】
Ｅ５７．ｂ）パラ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）とリン酸とを含む混合物の存在下で３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルをシクロオクタノンと反応させて、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）を得る工程を含む、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造する方法。
【０１０５】
Ｅ５８．工程ｂ）がトルエンを含む溶媒中で行われる、実施形態５５〜５７のいずれかに記載の方法。
【０１０６】
Ｅ５９．実施形態５５〜５７のいずれかに記載の方法によって得られる４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）の、ブロナンセリンの製造における使用。
【０１０７】
Ｅ６０．実施形態５５〜５９のいずれかに記載の方法によって得られる４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）。
【０１０８】
Ｅ６１．前記４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（ＢＬＯＮ２）が少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＨＰＬＣ（方法１））で得られる、実施形態６０に記載の４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン。
【０１０９】
Ｅ６２．実施形態５５〜５８のいずれかに記載の方法によって４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造することと、その後、
ｃ）実施形態５５〜５９のいずれかに記載の方法によって得られる前記４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンをフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させて、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）を得る工程
を含む、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンを製造する方法。
【０１１０】
Ｅ６３．工程ｃ）が１４０〜１５０℃の範囲等の１３０〜１６０℃の範囲の温度、約１４５℃の温度等で行われる、実施形態６２に記載の方法。
【０１１１】
Ｅ６４．２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンを製造する方法であって、
ｃ）４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンをフェニルホスホン酸ジクロリドと反応させて、２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）を得る工程
を含み、工程ｃ）が１４０〜１５０℃の範囲等の１３０〜１６０℃の範囲の温度、約１４５℃の温度等で行われる、方法。
【０１１２】
Ｅ６５．実施形態６２〜６４のいずれかに記載の方法によって得られる２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）の、ブロナンセリンの製造における使用。
【０１１３】
Ｅ６６．実施形態６２〜６５のいずれかに記載の方法によって得られる２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）。
【０１１４】
Ｅ６７．前記２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ＢＬＯＮ３）が少なくとも９９．０％等、少なくとも９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、又は９９．９％等の少なくとも９８．５％の純度（Ａ％ＨＰＬＣ（方法２））で得られる、実施形態６８に記載の２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン。
【実施例】
【０１１５】
本発明を以降の非限定的な実施例によって説明する。
【０１１６】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法
（ＢＬＯＮ１及び副生成物である４−メトキシベンゾイルアセトニトリルの分析）
カラム：      キャピラリー、ＨＰ−５型；３０ｍ、０．２５ｍｍ、ｆｔ０．２５μｍ又は均等物
カラム温度：  開始温度６０℃
１５℃／分で３００℃まで昇温
３００℃で９分間等温
分析継続時間：２５分間
注入温度：    ２８０℃スプリットモード
スプリット比  １０：１
キャリアガス：ヘリウム（１．０ｍｌ／分）
検出器：      ＦＩＤ３００℃
ガス          空気（４００ｍｌ／分）
Ｈ２（４０ｍｌ／分）
メイクアップ  Ｎ２（２０ｍｌ／分）
注入量：      １μｌ
【０１１７】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法
ＨＰＬＣ方法１（ＢＬＯＮ２の分析）
条件
装置：．．．．．ＵＰＬＣ
カラム：．．．．Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ１８  ＣＳＨ、５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：．．３５℃
注入量：．．．．２μｌ
移動相Ａ：．．．水：アセトニトリル：ギ酸  ９８：２：０．１
移動相Ｂ：．．．水：アセトニトリル：ギ酸  ２：９８：０．１
【０１１８】
【表１】
2018043989.tif 000010
【０１１９】
流量：．．．．．０．４ｍｌ／分
検出器：．．．．２３８ｎｍのＵＶ
分析時間：．．．１６分
試料希釈：．．．アセトニトリル
【０１２０】
ＨＰＬＣ方法２（ＢＬＯＮ３及びブロナンセリンの分析）
条件
装置：．．．．．ＵＰＬＣ
カラム：．．．．Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｃ１８  ＣＳＨ、５０×２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ
カラム温度：．．５０℃
注入量：．．．．２．０μｌ
移動相Ａ：．．．緩衝液ｐＨ＝９：アセトニトリル  ９５：５
移動相Ａ：．．．緩衝液ｐＨ＝９：アセトニトリル  ５：９５
【０１２１】
【表２】
2018043989.tif 000011
【０１２２】
流量：．．．．．０．４ｍｌ／分
検出器：．．．．２３８ｎｍのＵＶ
分析時間：．．．１８分
試料希釈：．．．アセトニトリル
【０１２３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、１Ｈについて３００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ３００上で２０℃において記録した。ケミカルシフトは残留重水素化溶媒ピークに対して報告された。
【０１２４】
実施例１：４−フルオロ安息香酸メチルからの３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルの製造（工程ａ）
実施例１ａ：ＮａＨＭＤＳを用いたｋｇスケール
４−フルオロ安息香酸メチル（２９．４４ｋｇ）、トルエン（１７７Ｌ）、及びアセトニトリル（５９Ｌ；５．９モル等量対４−フルオロ安息香酸メチル）を反応器に入れた。混合物を−５／０℃の温度まで冷却した。−５／＋５℃の間の温度を保ちながら、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中ＮａＨＭＤＳ４０％）（１９２Ｌ；２モル／モル対４−フルオロ安息香酸メチル）の溶液を添加した。添加ラインをトルエン（９Ｌ）で洗い流した。−５／＋２５℃の温度を保ちながら希塩酸を添加することで反応混合物をクエンチした。ｐＨ＜５になるまで酸の添加を継続した。層が分離し、下の水層を取り除いた。溶媒を真空蒸留で少量になるまで除去した。トルエン（５９Ｌ）を添加し、混合物を８５／９０℃まで加熱して溶液を得た。混合物をＴ＝５０／５５℃まで冷却し、ｎ−へプタン（２９Ｌ）を入れて析出物を得た。混合物をＴ＝２０／２５℃まで更に冷却し、固体生成物を濾過により単離し、ｎ−へプタン（５９Ｌ）で洗浄した。湿った状態の生成物を真空下でＴ＝４０／４５℃において乾燥させて純度９８．７％Ａ％ＧＣの４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（２６ｋｇ、収率８３％）を得た。不純物である４−メトキシベンゾイルアセトニトリルの量は０．０３％（Ａ％ＧＣ）であった。
【０１２５】
ＮａＨＭＤＳを用いた３つのラボスケールの実験（１ｂ、１ｃ、及び１ｄ）では、更に高い収率及び純度の結果が得られた。
【０１２６】
実施例１ｂ：３０ｇスケール；収率８５％、純度９９．６％、４−メトキシベンゾイルアセトニトリルは検出レベル未満であった。
【０１２７】
実施例１ｃ：６０ｇスケール；収率８８％、純度９９．９％、４−メトキシベンゾイルアセトニトリルは０．０３％（Ａ％ＧＣ）であった。
【０１２８】
実施例１ｄ：３０ｇスケール；収率８４％、純度９９．９％、４−メトキシベンゾイルアセトニトリルは検出レベル未満であった。
【０１２９】
実施例１ｅ：５０ｇスケールで水素化ナトリウム（２当量）を用いた比較例
４−フルオロ安息香酸メチル（５０ｇ）をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の水素化ナトリウム（２当量）と９０℃で反応させた。４−フルオロベンゾイルアセトニトリルが約６４％の収率で得られた。純度８１％、１７．５％の４−フルオロ安息香酸、４−メトキシベンゾイルアセトニトリルは約３％であった（ＮＭＲにより推定；不純物である４−メトキシベンゾイルアセトニトリルの１Ｈ−ＮＭＲシグナル（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２９３Ｋ）：δ＝３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．９９（ｍ，２Ｈ，芳香族），７．９１（ｍ，２Ｈ，芳香族））。トルエン中で又は塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを使用して反応を行ったところ、いずれも反応は改善されなかった。
【０１３０】
実施例１ｆ：ｎ−ブチルリチウムを用いた比較例
実施例１ａ〜ｄに記載の通りであるが、塩基のＮａＨＭＤＳをｎ−ブチルリチウムで置き換えて反応を行った。反応の後処理を変更した。反応混合物のクエンチ後、溶媒を取り除いてオイルを得た。ＧＣ分析から次の組成が示された（面積％ＧＣ）：４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（４９％）、出発物質のエステルである４−フルオロ安息香酸メチル（１７％）；不純物の合計（３４％）。
【０１３１】
実施例１ｇ：０℃で操作する（特許文献９）の方法を用いた比較例
この実験は、３．８ｇのスケールの４−フルオロ安息香酸エチルに対して行った。反応は、低温条件（−７８℃／−６０℃）を適用する代わりに０℃で操作して、（特許文献９）に記載の通りに行った。後処理溶媒（ＥｔＯＡｃ）を留去した後、粗反応混合物をオイルとして得た。再結晶は行わなかった。オイルのＧＣ分析から次の組成が示された（面積％ＧＣ）：４−フルオロベンゾイルアセトニトリル（１０％）、出発物質のエステルである４−フルオロ安息香酸エチル（７３％）；不純物の合計（１７％）。
【０１３２】
実施例２：３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリルからの４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造（工程ｂ）
実施例２ａ：ｋｇスケール
３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（１２．０ｋｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１４．０ｋｇ）、トルエン（６０Ｌ）、シクロオクタノン（１２ｋｇ）、及びリン酸８５％の最初の一部（４．２ｋｇ）を反応器に入れた。混合物を還流まで加熱し、反応を通して水（試薬と縮合反応との両方に由来する）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置によって除去した。混合物の還流を保ちつつ水を除去しながら、混合物の還流状態を維持し、追加のリン酸（２×６．４ｋｇ及び４．２ｋｇ）を分割して入れた。
【０１３３】
混合物をＴ＝８０〜８５℃に調節し、水（４８Ｌ）を添加した。層が分離し、下の水層を取り除いた。有機層を水（４８Ｌ）で洗浄した。有機層をＴ＝７０〜７５℃まで冷却し、５％の水酸化ナトリウム溶液（２１．１Ｌ）を添加することでｐＨを＞８にした。生成物が析出し始める。トルエン（３６Ｌ）を添加し、混合物をＴ＝２０〜２５℃まで冷却した。固体をろ過によって単離し、水及びトルエンで洗浄した。
【０１３４】
湿った状態の生成物を真空下でＴ＝５０〜５５℃において乾燥させることで、４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを９９．８％Ａ％ＨＰＬＣ（方法１）の純度で得た（１０．７ｋｇ、収率５４％）。
【０１３５】
実施例２ｂ：ラボスケール
実施例１ａと同じ手順を使用し、２５ｇの４−フルオロベンゾイルアセトニトリルから出発して２９．３ｇの４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンを９９．８％Ａ％ＨＰＬＣ（方法１）の純度で得た（収率７０％）。
【０１３６】
実施例３：４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オンからの２−クロロ−４（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造（工程ｃ）
実施例３ａ：ｋｇスケール
４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｋｇ）、ジクロロメタン（１００Ｌ）、フェニルホスホン酸ジクロリド（２８．７ｋｇ）を反応器に入れた。溶媒のジクロロメタンを大気圧下での蒸留によって除去した。温度はＴ＝１４０〜１４８℃まで徐々に上げ、８〜９時間維持した。
【０１３７】
反応混合物をＴ＝１０５〜１０８℃まで冷却し、Ｔ＝８０〜１１０℃を保ちながらトルエン（１００Ｌ）をゆっくり添加した。混合物をＴ＝５０〜５５℃まで冷却し、Ｔ＝５０〜８５℃の温度を保ちながら水（４０Ｌ）をゆっくり添加した。温度をＴ＝７０〜７５℃に調整し、層を分離させ、下の水層を取り除いた。食塩水溶液（３６Ｌ）を添加し、５％のＮａＯＨを添加することで水層のｐＨを＞８に調整した。層が分離し、下の水層を取り除いた。有機層をカートリッジに通して濾過し、次いで溶媒を真空蒸留で少量になるまで除去した。イソプロパノール（４０Ｌ）でストリッピングを行って残留トルエンを除去した。イソプロパノール（９０Ｌ）を添加し、懸濁液をＴ＝８０〜８５℃まで加熱した。溶解が生じ、混合物をＴ＝２０〜２５℃まで冷却した。生成物を濾過によって単離し、イソプロパノールで洗浄した。
【０１３８】
湿った状態の生成物を真空下でＴ＝４５〜５０℃において乾燥させることで、２−クロロ−４（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンを９９．９５％Ａ％ＨＰＬＣ（方法２）の純度で得た（１６．４ｋｇ、モル収率７８％）。
【０１３９】
実施例４：２−クロロ−４（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンからの２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（ブロナンセリン）の製造（工程ｄ）
実施例４ａ：ｉｎ−ｓｉｔｕ酸−塩基精製によるワンポット手順
２−クロロ−４（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（７．４ｋｇ）、ＢＩＮＡＰ（９５ｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４４ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７ｋｇ）、トルエン（３７Ｌ）、エチルピペラジン（８．７ｋｇ）を反応器に入れた。温度をＴ＝７５〜８０℃に上げ、Ｔ＝８０〜８５℃で３時間維持した。（注：反応は発熱的であり、典型的には完全な変換は８０℃で２時間後に達成される）。混合物を６０〜６５℃に冷却し、温度をＴ＝６０〜６５℃に保ちながら水（３７Ｌ）を添加した。温度をＴ＝７０〜７５℃に調整し、層を分離させた。下の水層を取り除いた。有機層を食塩水溶液（３６Ｌ）で洗浄した。温度を２５℃未満まで下げ、有機層を活性炭カートリッジに通して濾過した。
【０１４０】
有機層を水（２２Ｌ）及び塩酸（４．５Ｌ）で処理した。層が分離し、有機層を取り除いた。水層（生成物を含む）をトルエン（３７Ｌ）及び水酸化ナトリウム（５．２Ｌ）で処理した。温度をＴ＝７０〜７５℃に調整し、層を分離させた。下の水層を取り除いた。
【０１４１】
溶媒を真空蒸留で少量になるまで除去した。アセトン（２２Ｌ）を添加し、混合物を還流するまで加熱した。溶解が生じ、混合物をＴ＝０〜５℃まで冷却した。生成物を濾過によって単離し、冷アセトンで洗浄した。湿った状態の生成物を真空下でＴ＝４８〜５３℃において乾燥させて純度９９．９２％Ａ％ＨＰＬＣ（方法２）のブロナンセリンを得た（７．８ｋｇ、モル収率８５％）。
【０１４２】
再結晶
上の手順で得たブロナンセリン（７．６ｋｇ）をイソプロパノールから再結晶（目的：ブロナンセリンのブランク濾過）した（６．７ｋｇ；収率８８％；純度９９．９４％Ａ％ＨＰＬＣ（方法２））。
【０１４３】
実施例４ｂ：ラボスケール、酸−塩基精製なし
ＢＩＮＡＰ（１３７ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（６０ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５ｇ）、トルエン（５０ｍｌ）を反応器に入れた。混合物を１時間撹拌した。２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン（Ｇ０２９−００３、ＢＬＯＮ３）（１０ｇ）、エチルピペラジン（１１．８ｇ）を入れた。
【０１４４】
温度をＴ＝１００℃まで上げ、Ｔ＝１００℃で１時間維持した。処理中の試料は９６．６％Ａ％ＨＰＬＣ（方法２）の純度を示した。更に時間をかけ加熱しても純度は変わらなかった。
【０１４５】
混合物を２０〜２５℃まで冷却し、及び水（５０ｍｌ）。温度をＴ＝６５〜７０℃に調整して層を分離させた。下の水層を取り除いた。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空蒸留で少量になるまで除去した。アセトン（３０ｍｌ）を添加し、混合物を還流するまで加熱した。混合物をＴ＝２５℃まで冷却した。生成物を濾過によって単離し、アセトンで洗浄した。湿った状態の生成物を真空下でＴ＝５５〜６０℃において乾燥させて純度９９．８７％Ａ％ＨＰＬＣ（方法２）のブロナンセリンを得た（１０．１ｇ、モル収率８０％）。
【外国語明細書】
2018043989000001.pdf