(57)【要約】      （修正有）【課題】グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に関与する気分障害、不安障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病等の疾患の予防または治療剤の提供。【解決手段】下記式等で例示される６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。2018154554.tif 000083【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2018154554.tif 000076
［式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４飽和炭素環またはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環基および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってＣ３−４飽和炭素環を形成してもよく、
環Ａはフェニルまたは５もしくは６員環ヘテロアリールを表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４飽和炭素環またはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
Ｌは下記構造式群：
2018154554.tif 000077
（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、
Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合を表し、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、
Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し（ただしＹ１およびＹ２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造を表し、
Ｂは水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）を表し、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
環Ａがフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌが下記構造式群：
2018154554.tif 000078
（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合を表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し（ただしＹ１およびＹ２は同時に酸素原子ではない）、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ−ａ）：
2018154554.tif 000079
［式（Ｉ−ａ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｙ１およびＹ２が、同一または異なって、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子であり（ただしＹ１およびＹ２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子であり、
Ｂがフェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２が、ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である請求項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
-Ｙ１-Ｙ２-が、-ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−または-Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である請求項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ−ｂ）：
2018154554.tif 000080
［式（Ｉ−ｂ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合であり、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ−ｃ）：
2018154554.tif 000081
［式（Ｉ−ｃ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合であり、
ｍは１であり、ｎは０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ−ｄ）：
2018154554.tif 000082
［式（Ｉ−ｄ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド。
【請求項１０】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【請求項１１】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【請求項１２】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【請求項１３】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド。
【請求項１４】
以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【請求項１５】
化合物が、
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミドである請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
【請求項１８】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である請求項１７に記載の治療剤。
【請求項１９】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
【請求項２２】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する新規縮合ピラゾール誘導体とその製薬学的に許容される塩、並びにそれらを有効成分として含有する気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ７回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１〜３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１〜８（ｍＧｌｕＲ１〜８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ  ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が特許文献１〜５および非特許文献６等において報告されている。
【０００３】
上記特許文献および非特許文献６には中心骨格が縮合ピラゾールである化合物が開示されているが、中心骨格の4位にリンカー部位としてアルキル基、エーテル基、環状アミン、オキサジアゾールもしくはスルホンアミド基を持つ本発明の化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０８４６３４
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０６６７３６
【特許文献３】ＷＯ２０１３／１７４８２２
【特許文献４】ＷＯ２０１４／０６４０２８
【特許文献５】ＷＯ２０１４／１９５３１１
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４
【非特許文献２】Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７
【非特許文献３】Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２
【非特許文献４】Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２
【非特許文献５】Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７
【非特許文献６】２４９ｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ ，２０１５，ＭＥＤＩ−２４２，Ｋ．Ａ．Ｅｍｍｉｔｔｅ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患のための有用な予防または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００８】
[項１]  式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2018154554.tif 000002
【００１０】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４飽和炭素環またはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
あるいはＲ１およびＲ２は一緒になってＣ３−４飽和炭素環を形成してもよく、
環Ａはフェニルまたは５もしくは６員環ヘテロアリールを表し、
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４飽和炭素環またはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキル、該飽和炭素環および該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表し、
Ｌは下記構造式群：
【００１１】
【化２】
2018154554.tif 000003
（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、
Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合を表し、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、
Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し（ただしＹ１およびＹ２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造を表し、
Ｂは水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）を表し、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’は、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
[項２]
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
環Ａがフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌが下記構造式群：
【００１３】
【化３】
2018154554.tif 000004
（各構造式中、結合１はピラゾール環と結合している位置を表し、結合２はＢと結合している位置を表し、Ｌ’は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合を表し、ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１を表し（ただし、環内に二重結合を含む場合、ｍは０ではない）、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なって、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子を表し（ただしＹ１およびＹ２は同時に酸素原子ではない）、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）を表す）から選ばれる構造であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキル（ここにおいて、該アルキルは、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）である、項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項３］
式（Ｉ−ａ）：
【００１５】
【化４】
2018154554.tif 000005
【００１６】
［式（Ｉ−ａ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｙ１およびＹ２が、同一または異なって、ＣＲ５Ｒ６または酸素原子であり（ただしＹ１およびＹ２は同時に酸素原子ではない）、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子であり、
Ｂがフェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項４］
Ｙ１およびＹ２が、ＣＲ５Ｒ６であり、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項５］
-Ｙ１-Ｙ２-が、-ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−または-Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−であり、
Ｒ５およびＲ６が、同一または異なって、水素原子、メチルまたはハロゲン原子である項１、２または３に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項６］
式（Ｉ−ｂ）：
【００２０】
【化５】
2018154554.tif 000006
【００２１】
［式（Ｉ−ｂ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合であり、
ｍおよびｎは、同一または異なって、０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項７］
式（Ｉ−ｃ）：
【００２３】
【化６】
2018154554.tif 000007
【００２４】
［式（Ｉ−ｃ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合であり、
ｍは１であり、ｎは０または１であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項８］
式（Ｉ−ｄ）：
【００２６】
【化７】
2018154554.tif 000008
【００２７】
［式（Ｉ−ｄ）中、
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）であり、
Ｌ’が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−ＳＯ２−ＮＲａ−または単結合であり、
Ｂが水素原子、Ｃ１−４アルキル、フェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノ（ここにおいて、該フェニル、該ヘテロアリールおよび該環状アミノは、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ（ここにおいて、該アルキルおよび該アルコキシは、同一または異なって、１から５個のハロゲン原子で置換されてもよい）および−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ’Ｒｂ’からなる群から選ばれる１から３の置換基で置換されてもよい）であり、
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’が、同一または異なって、水素原子またはＣ１−４アルキルである］
で表される項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項９］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド。
【００２９】
［項１０］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【００３０】
［項１１］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートおよび
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【００３１】
［項１２］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【００３２】
［項１３］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド。
【００３３】
［項１４］
以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンおよび
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン。
【００３４】
［項１５］
化合物が、
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミドである項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【００３５】
［項１６］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３６】
［項１７］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患の治療剤。
【００３７】
［項１８］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項１７に記載の治療剤。
【００３８】
［項１９］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【００３９】
［項２０］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛又は睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【００４０】
［項２１］
項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患治療剤。
【００４１】
［項２２］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患又は神経変性疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項２１に記載の治療剤。
【００４２】
［項２３］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤を製造するための項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【００４３】
［項２４］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患の治療及び／又は予防するための方法。
【００４４】
［項２５］
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する疾患が、気分障害、不安障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛又は睡眠障害である項２４に記載の治療及び／又は予防するための方法。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用、すなわちネガティブアロステリックモジュレーター活性を有する。したがって、本発の明化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００４７】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００４８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。好ましくは、フッ素原子または塩素原子が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ１−４アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
【００５０】
「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
【００５１】
「Ｃ３−４飽和炭素環」とは、炭素原子数３から４の単環飽和環であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。好ましくは、シクロプロピルが挙げられる。
【００５２】
「Ｃ１−４アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から４のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
【００５３】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素原子数１から６のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはイソプロポキシが挙げられる。
【００５４】
「５員環ヘテロアリール」とは、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。好ましくは、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。
【００５５】
「６員環ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等が挙げられる。好ましくは、ピリジルまたはピリミジニルが挙げられる。
【００５６】
「Ｃ２−５環状アミノ」とは、炭素原子を２〜５個に加えヘテロ原子を含んでもよい飽和結合のみからなる単環の環状アミノを意味し、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル等が挙げられる。好ましくは、ピロリジニルまたはピペリジニルが挙げられる。なお、該環状アミノ上の結合位置は、窒素原子でも炭素原子でもよい。
【００５７】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等が挙げられる。好ましくは、窒素原子または酸素原子が挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物の好ましい形態は以下の通りである。
【００５９】
式（１）において
【００６０】
Ｒ１およびＲ２として好ましくは、水素原子、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルが挙げられる。より好ましくは、水素原子、メチルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ１がメチルで、Ｒ２が水素原子である場合が挙げられる。よりさらに好ましくは、Ｒ１がメチルで、Ｒ２が水素原子であり、その立体配置がＳ体である。
【００６１】
Ｒ３およびＲ４として好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシが挙げられる。より好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。さらに好ましくは、水素原子、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００６２】
Ｒａ、Ｒａ’およびＲｂ’として好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルが挙げられる。より好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。
【００６３】
環Ａとして好ましくは、フェニルまたはピリジルが挙げられる。より好ましくは、フェニルが挙げられる。
【００６４】
Ｂとして好ましくは、水素原子、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニルまたはチアゾリルが挙げられる。より好ましくは、フェニルまたはピリジルが挙げられる。
ＢがＣ１−４アルキルにおいて、好ましいＣ１−４アルキルの置換基としては、フッ素原子が挙げられる。
Ｂがフェニル、５もしくは６員環ヘテロアリールまたはＣ２−５環状アミノにおいて、好ましい５もしくは６員環ヘテロアリールおよびＣ２−５環状アミノの置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、メチル、トリフルオロメチルまたは-C(O)-NRaRbが挙げられる。より好ましくは、アミノ、メチル、-C(O)-NRaRbが挙げられる。
【００６５】
Ｌとして好ましくは、下記構造式群：
【００６６】
【化８】
2018154554.tif 000009
が挙げられる。
より好ましくは、下記構造式群：
【００６７】
【化９】
2018154554.tif 000010
が挙げられる。
ただし、ＢがＣ２−５環状アミノであり、Ｌにおいて環Ｂと結合する原子がヘテロ原子である場合、該ヘテロ原子はＢのＣ２−５環状アミノの窒素原子とは結合しない。
【００６８】
飽和環の場合、mおよびnとして好ましくは、共に０である場合が挙げられる。環内に二重結合を含む場合、好ましくはｍが１でありｎが０である場合が挙げられる。
【００６９】
Ｙ１およびＹ２として好ましくは、共にＣＲ５Ｒ６（ここにおいて、Ｙ１およびＹ２におけるＲ５およびＲ６は、それぞれ同一または異なってもよい）、あるいはＹ１がＣＲ５Ｒ６で、Ｙ２が酸素原子である場合が挙げられる。
【００７０】
Ｒ５およびＲ６として好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
【００７１】
以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
【００７２】
本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形の物質も含まれる。
【００７３】
さらに、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
【００７４】
本発明において、製薬学的に許容される塩とは、製薬学的に使用することが許容されている酸付加塩または塩基付加塩を意味する。それらは例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩およびカルボキシビニルポリマー等の酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩等の無機塩基付加塩、モルホリンおよびピペリジン等の有機塩基付加塩、また、アミノ酸との付加塩を挙げることができる。
【００７５】
本発明の化合物は、経口または非経口（例えば、静脈、局所、経鼻、経肺、直腸等）投与することができる。その投与型は、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、粉剤、トローチ剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤（例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、吸入剤、外用剤（例えば、経鼻投与製剤、経費投与製剤、軟膏剤、クリーム剤等）、坐剤（例えば、直腸坐剤、膣坐剤等）、徐放剤（例えば、徐放性マイクロカプセル等）、ペレット、点滴剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に記載する方法等）によって製造することができる。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として１０００ｍｇ（好ましくは１００ ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することが望ましい。
【００７７】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２および／またはｍＧｌｕＲ３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性、好ましくはｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する精神疾患又は神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。具体的な精神疾患および神経変性疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
好ましい疾患としては、気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、痙攣、肥満、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
【００７８】
グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体ＮＡＭを医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【００７９】
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００８０】
製造法
本発明の化合物は、例えば、下記製造法１〜１５に示す方法によって製造することができる。これらの製造方法は、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜改良され得る。原料として用いられる化合物は、必要に応じてその塩を用いてもよい。
【００８１】
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、反応点以外の何れかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適切な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることができる。保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、保護基の導入および除去は有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。具体的にはアミノの保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシの保護基としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれあげることができる。
【００８２】
下記各製造法における出発原料および中間体は、市販品を購入、公知文献より合成、あるいは公知化合物から公知の方法により合成することにより入手できる。また、出発原料および中間体は、必要に応じてそれらの塩を用いてもよい。
【００８３】
下記製造法における中間体および目的化合物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【００８４】
下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等と反応しない溶媒を意味する。
【００８５】
製造法１
化合物（４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【００８６】
【化１０】
2018154554.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は項１と同じものを意味し、Ｒ７はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ１は保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、ＬＧ１は脱離基（ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等））を表す。）
【００８７】
工程１：化合物（４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（１）とを光延反応条件下にて付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）および（１）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【００８８】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８９】
工程２：化合物（４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（２）と化合物（３）とを塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。当該反応は、必要に応じて添加剤や相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）および（３）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【００９０】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化リチウム等が挙げられる。
相間移動触媒の具体例としては、例えば、硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。また、ピリジン等の有機塩基を塩基兼不活性溶媒として用いることもできる。
【００９１】
製造法２
化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【００９２】
【化１１】
2018154554.tif 000012
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｒ７はメチル基またはエチル基を表し、ＰＧ１は保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等）を表し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸基を表す。）
【００９３】
工程３：化合物（５）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（４）のアミンの保護基ＰＧ１を当業者に公知である種々の方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）参照）を用いて除去した後、塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【００９４】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９５】
工程４：化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（５）と化合物（６）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（６）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【００９６】
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００９７】
製造法３
化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によっても製造される。
【００９８】
【化１２】
2018154554.tif 000013
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｒ７はメチル基またはエチル基を表す。）
【００９９】
工程５：化合物（１０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（８）と化合物（９）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ添加剤、塩基あるいは酸の存在下、さらには相間移動触媒の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から１０日間である。ここで化合物（８）および（９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【０１００】
添加剤の具体例としては、例えば、臭化リチウム等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０１】
工程６：化合物（１１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１０）と化合物（２）とを光延反応条件下、反応に付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【０１０２】
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０３】
工程７：化合物（７）は、適切な不活性溶媒中で化合物（１１）を塩基あるいは酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１０４】
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸や、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ギ酸等の有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０５】
製造法４
化合物（１２）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１０６】
【化１３】
2018154554.tif 000014
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
【０１０７】
工程８：化合物（１２）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（７）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤あるいは酸存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１０８】
ハロゲン化剤の具体例としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ヨウ素、一塩化ヨウ素、臭素等が挙げられる。
添加剤の具体例として、例えば、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、酢酸ナトリウム、鉄等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸等のプロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１０９】
製造法５
化合物（１４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１１０】
【化１４】
2018154554.tif 000015
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表し、Ｒ８はＣ１−４アルキルを表す。）
【０１１１】
工程９：化合物（１３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）を常圧または高圧の一酸化炭素雰囲気下、パラジウム触媒、塩基およびメタノール、エタノール等の低級アルコールの存在下、アルコキシカルボニル化させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から１０日間である。
【０１１２】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１３】
なお、メタノール、エタノール等の低級アルコールの代わりに水を添加することで化合物（１２）から化合物（１４）を直接製造することもできる。
【０１１４】
工程１０：化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１３）を酸または塩基および水の存在下、加水分解反応させることにより製造することができる。反応温度は通常、−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１１５】
酸の具体例としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
塩基の具体例としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは炭酸カリウムなどが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１６】
工程１１：化合物（１４）は、適切な不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下、化合物（１２）を有機リチウム反応剤の存在下、リチオ化反応に付した後、二酸化炭素によるバブリングを行うことにより製造することができる。反応温度は通常、−１００℃から0℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１１７】
不活性ガスの具体例としては、例えば、窒素やアルゴンが挙げられる。
有機リチウム反応剤の具体例としては、例えば、メチルリチウム、フェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタン等の炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１８】
製造法６
化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１１９】
【化１５】
2018154554.tif 000016
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を意味し、Ｚはホウ素含有置換基を表す。）
【０１２０】
工程１２：化合物（１６）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（１５）とを触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１５）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１２１】
触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
ホウ素含有置換基とは、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ピナコールボロン酸エステル基、トリフルオロボレート基、環状トリオールボレート基、ＭＩＤＡボロネート基等が挙げられる。好ましくは、ピナコールボロン酸エステル基が挙げられる。
【０１２２】
工程１３：化合物（１７）は、常法（例えば、文献Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている保護基の除去方法、またはそれに準じた方法）の脱保護反応により、化合物（１６）から製造することができる。
【０１２３】
製造法７
化合物（２０）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１２４】
【化１６】
2018154554.tif 000017
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ’は項１と同じものを意味し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
【０１２５】
工程１４：化合物（１８）は、通常行われる水素化反応の手法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等またはそれに準じた手法）により、化合物（１７）から製造することができる。
【０１２６】
工程１５：化合物（２０）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（１９）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（１９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【０１２７】
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２８】
また、Ｂが置換基としてアミノをもつ場合、化合物（２０）は以下の工程１６および１７に示す方法によっても製造される。
工程１６：化合物（２２）は、化合物（１８）と化合物（２１）を用いて工程１５と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
【０１２９】
工程１７：化合物（２０）は、化合物（２２）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
【０１３０】
また、Ｂが置換基としてヒドロキシルをもつ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
【０１３１】
製造法８
化合物（２４）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１３２】
【化１７】
2018154554.tif 000018
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを表す。）
工程１８：化合物（２４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（２３）とを還元的アミノ化反応の条件に付すことにより製造することができる。反応温度は通常、０℃から１００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２３）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
還元剤の具体例としては、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、または水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３３】
また、Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
【０１３４】
製造法９
化合物（２８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１３５】
【化１８】
2018154554.tif 000019
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを表す。）
【０１３６】
原料化合物
化合物（２６）で表される化合物は、市販品もしくは下記の工程１９により製造したものを用いることができる。
【０１３７】
工程１９：既知の合成法（例えば、Ｏｒｇ. Ｌｅｔｔ.２００１,３,２２４１.等）を用いて、化合物（２５）を、不活性溶媒中、ｔｅｒ−ブタノールおよびＤＭＡＰと反応させることにより、化合物（２６）を製造することができる。反応温度は通常、０℃から１００℃までの範囲である。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３８】
工程２０：化合物（２７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１８）と化合物（２６）とを反応させることにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基の存在下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１３９】
工程２１：化合物（２８）は、化合物（２７）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
【０１４０】
製造法１０
化合物（１８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１４１】
【化１９】
2018154554.tif 000020
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、ＸおよびＸ’は、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
【０１４２】
工程２２：化合物（３０）は、適切な添加剤により活性化された亜鉛と化合物（２９）を反応させて調製した有機亜鉛化合物と、化合物（１２）を適切な不活性溶媒中、常法により遷移金属触媒および配位子の存在下、カップリング反応させることによりを製造することができる。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（２９）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【０１４３】
添加剤による亜鉛の活性化は、例えば、文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７, ４３，２２０３.等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって行うことができる。添加剤の具体例としては、例えば、酸、ヨウ素、塩化リチウム、１，２−ジブロモエタン、トリメチルシリルクロライド等が挙げられる。
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、トリ（２−フリル）ホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１４４】
工程２３：化合物（１８）は、化合物（３０）を用いて工程１３と同様の手法により反応に付すことで製造することができる。
【０１４５】
製造法１１
化合物（３１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１４６】
【化２０】
2018154554.tif 000021
（式中、ｍ、ｎ、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ’は項１と同じものを意味し、Ｘは、ヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
【０１４７】
工程２４：化合物（３１）は、上記工程１５に準じた条件を用いることにより化合物（１７）と化合物（１９）から製造することができる。
【０１４８】
また、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、化合物（３１）は以下の工程２５および２６に示す方法によっても製造される。
工程２５：化合物（３２）は、上記工程１６に準じた条件を用いることにより化合物（１７）と化合物（２１）から製造することができる。
【０１４９】
工程２６：化合物（３１）は、上記工程１７に準じた条件を用いることにより化合物３２から製造することができる。
【０１５０】
また、Ｂが置換基としてヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
【０１５１】
製造法１２
化合物（３５）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１５２】
【化２１】
2018154554.tif 000022
（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＬ’は項１と同じものを意味する。）
【０１５３】
工程２７：化合物（３４）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１４）と化合物（３３）とを縮合剤を用いて縮合することにより製造することができる。当該反応は、必要に応じ塩基および添加剤の存在下で行ってもよい。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（３３）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
【０１５４】
縮合剤の具体例としては、例えば、O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、O−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１５５】
工程２８：化合物（３５）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３４）を酸あるいは塩基の存在下、環化反応させることにより製造することができる。反応温度は通常室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１５６】
酸の具体例としては、例えば、酢酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピリジン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１５７】
Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、適切な保護基の導入および除去により、目的物を得ることができる。具体例としては、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合には工程１６及び１７に示すように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を保護基として導入、脱保護する方法等が挙げられる。
【０１５８】
製造法１３
化合物（３８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１５９】
【化２２】
2018154554.tif 000023
（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
【０１６０】
工程２９：化合物（３７）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（３６）をパラジウム触媒、銅触媒および塩基の存在下、薗頭反応の条件に付すことにより製造することができる。当該反応は必要に応じ添加されるホスフィン配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（３６）としては、市販化合物、公知化合物より合成した化合物を用いることができる。
【０１６１】
パラジウム触媒の具体例としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
銅触媒の具体例としては、例えば、銅粉、ハロゲン化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１６２】
工程３０：化合物（３８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３７）を常圧または高圧の水素雰囲気下、遷移金属触媒存在下で水素化することにより製造することができる。当該反応は必要に応じて添加剤の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から１０日間である。
【０１６３】
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、パラジウム／炭素、ロジウム／炭素、水酸化パラジウム／炭素、酸化白金、ラネーニッケル等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、ギ酸、酢酸、アンモニア、ピリジン、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１６４】
製造法１４
化合物（４１）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１６５】
【化２３】
2018154554.tif 000024
（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｒ９はメタンスルホニル、トルエンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニルまたはトリフルオロメタンスルホニル（ＯＲ９で脱離基となる。）、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
【０１６６】
工程３１：化合物（３９）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１４）と還元剤を反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて、化合物（１４）とカルボン酸の活性化剤添加剤を反応させた後に、還元反応条件に付してもよい。反応温度は通常室温から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
【０１６７】
カルボン酸の活性化剤の具体例としては、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、トリホスゲン、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。
還元剤の具体例としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１６８】
工程３２：化合物（４１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３９）と化合物（４０）とを光延反応の条件に付すことにより製造することができる。具体的には、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルあるいはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等の光延反応試薬の共存下行うか、あるいは、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて行うことができる。反応温度は通常−２０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（４０）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１６９】
工程３３：化合物（４３）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（３９）と化合物（４２）とを塩基と添加剤の存在下、反応させることにより製造することができる。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
塩基の具体例としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられる。
添加剤の具体例としては、例えば、ヨウ化カリウム、臭化リチウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１７０】
工程３４：化合物（４１）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（４３）に対し化合物（４０）を塩基の存在下、置換反応させることにより製造することもできる。反応温度は通常０℃から用いる溶媒の沸点までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。
塩基の具体例としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１７１】
工程３７：化合物（４６）は、通常行われるハロゲン化反応の手法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等またはそれに準じた手法）により、化合物（３９）から製造することができる。
【０１７２】
工程３８：化合物（４１）は、上記工程３４に準じた条件を用いることにより化合物（４０）と化合物（４６）から製造することができる。
【０１７３】
また、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、化合物（４１）は以下の工程３５および３６に示す方法によっても製造される。
工程３５：化合物（４５）は、上記工程３２に準じた条件を用いることにより化合物（３９）と化合物（４４）から製造することができる。
【０１７４】
工程３６：化合物（４１）は、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、上記工程１６に準じた条件を用いることにより化合物（４５）から製造することができる。
【０１７５】
また、Ｂが置換基としてヒドロキシルを持つ場合、必要に応じて適切な保護基を導入し、反応終了後に脱保護することにより目的物を得ることができる。
【０１７６】
製造法１５
化合物（４８）は、例えば、下記に示す方法によって製造される。
【０１７７】
【化２４】
2018154554.tif 000025
（式中、環Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は項１と同じものを意味し、Ｘはヨウ素原子、臭素原子または塩素原子を表す。）
【０１７８】
工程３９：化合物（４８）は、適切な不活性溶媒中で常法により化合物（１２）と化合物（４７）とを遷移金属触媒および塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。当該反応は必要に応じて配位子の共存下で行ってもよい。反応温度は通常、室温から２００℃までの範囲である。反応時間は、1分間から５日間である。ここで化合物（４７）としては、市販化合物、公知化合物から既存の手法により合成した化合物を用いることができる。
遷移金属触媒の具体例としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
配位子の具体例としては、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
塩基の具体例としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド、リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
不活性溶媒の具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１７９】
Ｂが置換基としてアミノもしくはヒドロキシルを持つ場合、適切な保護基の導入および除去により、目的物を得ることができる。具体例としては、Ｂが置換基としてアミノを持つ場合、工程１６及び１７に示すように、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を保護基として導入、脱保護する方法が挙げられる。
【０１８０】
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付すること等により単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。また、加熱方法としては、常法による加熱に加え、マイクロウェーブによる加熱も可能である。
【０１８１】
光学活性な出発原料や中間体を用いることにより、あるいは、中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法などの分離方法が挙げられる。本発明化合物のジアステレオマーは、例えばカラムクロマトグラフィーや分別結晶化法などの分離方法によって製造される。
【０１８２】
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
【実施例】
【０１８３】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変更してもよい。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
化合物の同定はプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
【０１８４】
参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【０１８５】
参考例および実施例では以下の反応装置を用いた。参考例および実施例記載の各種データは以下の機器で取得した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＴ  ＨＰＬＣシステム
参考例および実施例中の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【０１８６】
参考例および実施例中のＬＣ−ＭＳのデータは、以下に示す条件で測定した値を用いた。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で示す。
測定条件Ａ 
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０〜５／９５（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
以下、ＬＣ−ＭＳデータは、特に断りがなければ測定条件Ａで測定したものを示す。
測定条件Ｂ 
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９８／２〜４／９６
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝４／９６〜９８／２
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１８７】
参考例および実施例中の光学純度は、以下に示す何れかの条件で測定した値を用いた。また、鏡像体過剰率を示す記号としては、ｅｅを用いる。
測定条件Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｄ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝７５／２５
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：２５℃
測定条件Ｅ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝５０／５０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：２５℃
【０１８８】
参考例および実施例において以下の略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重の二重線
ｔｄ：三重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
Ｎ：規定（例えば、２Ｎ−ＨＣｌは２規定塩酸を示す。）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）（例えば、２Ｍメチルアミンは２ｍｏｌ／Ｌメチルアミン溶液を示す。）
ｍｉｎ：分
ａｔｍ：気圧
ＨＡＴＵ：O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
【０１８９】
参考例１：１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オール
【０１９０】
【化２５】
2018154554.tif 000026
プロピレンオキシド（１．２ｍＬ）、４−アミノベンゾトリフルオリド（２．０ｍＬ）および臭素化リチウム（０．２８ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えて、室温で２４時間、その後６０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．８２ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+
【０１９１】
参考例２：１−（１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０１９２】
【化２６】
2018154554.tif 000027
参考例１の化合物（９６４ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾロ−３−カルボン酸エチル（７４０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．７３ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４７ｍＬ、１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液）を０℃で滴下した。室温で１時間撹拌後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（８９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
【０１９３】
参考例３：７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９４】
【化２７】
2018154554.tif 000028
参考例２の化合物（４３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ）を室温で加え、１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
【０１９５】
参考例４：３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０１９６】
【化２８】
2018154554.tif 000029
参考例３の化合物（１９２ｍｇ）の酢酸溶液（２ｍＬ）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２２５ｍｇ）を室温で加え、 １００℃で２時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２５１ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
【０１９７】
参考例５：メチル７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート
【０１９８】
【化２９】
2018154554.tif 000030
参考例４の化合物（１．０ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５４９ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）をメタノール（３２ ｍＬ）に加え、一酸化炭素雰囲気下、６５℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５４［M+H］+
【０１９９】
参考例６：７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
【０２００】
【化３０】
2018154554.tif 000031
参考例５の化合物（５７０ｍｇ）に濃塩酸（３０ｍＬ）を加え、１００℃で３０分間加熱撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ５〜６程度に調製後、酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を減圧濃縮することで、表題化合物（５４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 13.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 13.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+
【０２０１】
参考例７：Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０２】
【化３１】
2018154554.tif 000032
１−アミノ−２−プロパノール（０．９７３ｇ）のアセトニトリル溶液（５ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０２ｇ）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；176［M+H］+
【０２０３】
参考例８：１−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２０４】
【化３２】
2018154554.tif 000033
参考例７で得られた化合物（１８．３ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（２６．５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；298［M+H］+
【０２０５】
参考例９：７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０６】
【化３３】
2018154554.tif 000034
参考例８の化合物（２８．５ｇ）のトルエン溶液（９０ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（２７．８ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた後、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させて、トリエチルアミン（３７．９ｍＬ）を室温で滴下した後、加熱還流下７時間撹拌した。室温に冷却後、水およびクロロホルム／メタノール混合溶液（４／１）を加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、ろ過して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（６．５１ｇ）を得た。さらにろ液を減圧濃縮後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取して得られた固体を減圧下乾燥し、表題化合物（２．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２０７】
参考例１０：５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０８】
【化３４】
2018154554.tif 000035
参考例９の化合物（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（８．２８ｇ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．４ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．０５ｇ）を加え、加熱還流下３時間撹拌した。その後、反応液にヨウ化銅（０．７６ｇ）を加えて、１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応溶液にアンモニア水を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.71 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.98 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1 H), 4.70-4.78 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２９６［M+H］+
【０２０９】
参考例１１：（２Ｒ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オール
【０２１０】
【化３５】
2018154554.tif 000036
Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（３．６５ｇ）を用い、参考例１と同様の手法により、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；220［M+H］+
【０２１１】
参考例１２：１−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２１２】
【化３６】
2018154554.tif 000037
参考例１１の化合物（１０．５ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（９．４７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；342［M+H］+
【０２１３】
参考例１３：（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１４】
【化３７】
2018154554.tif 000038
参考例１２の化合物（９．４７ｇ）を用い、参考例３と同様の手法により、表題化合物（６．４３ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；296［M+H］+
【０２１５】
参考例１４：（７Ｓ）−３−ヨード−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１６】
【化３８】
2018154554.tif 000039
参考例１３の化合物（６．４３ｇ）を用い、参考例４と同様の手法により、表題化合物（７．０５ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。（測定条件Ｄ）保持時間：９．１分（Ｓ体）、１１．６分（Ｒ体）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；422［M+H］+
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.80-4.69 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.6 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２１７】
参考例１５：メチル（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボキシレート
【０２１８】
【化３９】
2018154554.tif 000040
参考例１４の化合物（５００ｍｇ）を用い、参考例５と同様の手法により、表題化合物（３７６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５４［M+H］+
【０２１９】
参考例１６：（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
【０２２０】
【化４０】
2018154554.tif 000041
参考例１５の化合物（４５０ｍｇ）を用い、参考例６と同様の手法により、表題化合物（４３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+
【０２２１】
参考例１７：（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボン酸
【０２２２】
【化４１】
2018154554.tif 000042
参考例１４の化合物（５００ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１６７ｍｇ）をＴＨＦ/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液（２／１、６．０ｍＬ）に加え、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 13.88 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 1H), 4.41 (dd, J= 12.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (dd, J= 12.8 Hz, 8.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；340［M+H］+
【０２２３】
参考例１８：Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２４】
【化４２】
2018154554.tif 000043
（Ｒ）−１―アミノ―２−プロパノール（２５ｇ）を用い、参考例７と同様の手法により、表題化合物（５４．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.90 (1H, s), 3.95-3.84 (1H, m), 3.32-3.21 (1H, m), 3.05-2.96 (1H, m), 2.27 (1H, s), 1.47-1.40 (9H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２５】
参考例１９：１−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−５−カルボン酸エチル
【０２２６】
【化４３】
2018154554.tif 000044
参考例１８で得られた化合物（５３．０ｇ）を用い、参考例２と同様の手法により、表題化合物（７６．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.58-5.48 (1H, m), 4.88 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.66-3.49 (2H, m), 1.47-1.33 (15H, m).
【０２２７】
参考例２０：（７Ｓ）−７−メチル−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２８】
【化４４】
2018154554.tif 000045
参考例１９で得られた化合物（７７．７ｇ）を用い、参考例９と同様の手法により、表題化合物（２０．３ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。（測定条件Ｃ）保持時間：２２．９分（Ｓ体）、３０．２分（Ｒ体）
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.82 (1H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 7.6, 4.8, 3.6 Hz), 3.49 (1H, ddd, J = 10.4, 7.6, 2.8 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２２９】
参考例２１：（７Ｓ）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３０】
【化４５】
2018154554.tif 000046
参考例２０で得られた化合物（２０ｇ）を用い、参考例１０と同様の手法により、表題化合物（３９．９ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.78-4.68 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.4 Hz).
【０２３１】
参考例２２−１：７−メチル−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２３２】
【化４６】
2018154554.tif 000047
実施例５の化合物（５３８ｍｇ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７．５ｍＬ）とクロロホルム（３．７ｍＬ）の混合溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にトルエン（１０ｍＬ）を加え減圧濃縮を３回繰り返した。さらにクロロホルム（５ｍＬ）を加え減圧濃縮後、ヘキサン（５ｍＬ）を加え減圧濃縮させることで表題化合物（４２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.86 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 4.32 (dd, J= 13.2 Hz, 4.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 13.2Hz, 7.6Hz, 1H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 1.54 (d, J= 6.4Hz, 3H).
【０２３３】
参考例２２−２：７−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２３４】
【化４７】
2018154554.tif 000048
参考例２２−１の化合物（２００ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−カーボン（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３日間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（１９５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.42 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.29 (dd, J= 12.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J= 12.8Hz, 7.2Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.52 (d, J= 6.8Hz, 3H).
【０２３５】
参考例２２−３：ｔｅｒｔ−ブチル［６−（４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート
【０２３６】
【化４８】
2018154554.tif 000049
参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（３３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．３ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ）およびソジウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３ｍｇ）をトルエン（１．５ｍＬ）に加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１００℃で１時間反応した。室温に冷却後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５７１［M+H］+
【０２３７】
参考例２３：７−メチル−３−［１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２３８】
【化４９】
2018154554.tif 000050
参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２４ｍｇ）、炭酸カリウム（３３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に加え、１００℃で６時間反応した。室温まで冷却後、水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５０１［M+H］+
【０２３９】
参考例２４：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−６’−イル）カルバメート
【０２４０】
【化５０】
2018154554.tif 000051
実施例２２−３と同様の方法により、参考例２２−１の化合物（４０ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（４３ｍｇ）から表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５６９［M+H］+
【０２４１】
参考例２５：４−（ジメチルアミノ）−１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］スルホニル］−ピリジニウム  分子内塩
【０２４２】
【化５１】
2018154554.tif 000052
クロロスルホニルイソシアネート（８００ｍｇ）を氷浴下、ｔｅｒｔ−ブタノール(５３７μＬ)とジクロロメタン（４．０ｍＬ）の混合溶媒に加えた後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１．３８ｇ）を加え、１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えて目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（９２１ｍｇ）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 1.25 (s, 9H), 3.22 (s, 6H), 6.96 (d, J = 7.6Hz, 2H), 8.45 (d, J = 7.6Hz, 2H).
【０２４３】
参考例２６：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
【０２４４】
【化５２】
2018154554.tif 000053
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に亜鉛（０．９８ｇ）を加えたところに、ジブロモエタン（９３ｍｇ）を加え、７０℃にて１０分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、クロロトリメチルシラン（２０ｍｇ）を加え、２０分間撹拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ）を加え、５０℃でさらに３時間撹拌した。この反応液を、参考例４の化合物（４．２１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６０ｍｇ）およびトリス（テトラヒドロフラン−２−イル）ホスフィン（１２２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液に加え、７０℃にて４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (s, 9 H), 1.63-1.70 (m, 3 H), 3.93-3.97 (m, 3 H), 4.19-4.22 (m, 2 H), 4.32-4.37 (m, 2 H), 4.68-4.73 (m, 1 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.64-7.71 (m, 3 H).
【０２４５】
参考例２７：（７Ｓ）−３−［（６−アミノピリジン−３−イル）エチニル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
【０２４６】
【化５３】
2018154554.tif 000054
参考例１４の化合物（２．０ｇ）、５−エチニルピリジン−２−アミン（１．１２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１００ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２７ｍｇ）のトリエチルアミン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１，２０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．５４ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.03-7.99 (1H, m), 7.86-7.83 (1H, m), 7.81 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.37 (1H, m), 6.45-6.35 (3H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.38-4.27 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１２［M+H］+
【０２４７】
参考例２８：３−（｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチニル）ベンズアミド
【０２４８】
【化５４】
2018154554.tif 000055
参考例２７と同様の方法により、参考例１４の化合物（５．０ｇ）と３−エチニルベンズアミド（２．０８ ｇ）を用いて表題化合物（４．９１ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.07 (1H, s), 7.98-7.93 (2H, m), 7.88-7.84 (1H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.45 (1H, s), 4.86-4.75 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２４９】
参考例２９：（７Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２５０】
【化５５】
2018154554.tif 000056
参考例１６の化合物（４００ｍｇ）とＣＤＩ（３５１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）に加え、８０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に水／テトラヒドロフラン（１：４、５．０ｍＬ）を加え、さらに水素化ホウ素ナトリウム（２２３ｍｇ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液に１０％塩酸水溶液を滴下した後、酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、表題化合物（３８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR ((400MHz, CDCl3) δ: 7.73 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.77-4.66 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 12.6, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.6, 7.5 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.9 Hz).
【０２５１】
実施例１：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２５２】
【化５６】
2018154554.tif 000057
参考例２２−３の化合物（１０ｍｇ）を用い、参考例２２−１と同様の手法により、表題化合物（１．０ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．８７２min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ  アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４７１［M+H］+
【０２５３】
実施例２：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２５４】
【化５７】
2018154554.tif 000058
参考例２３の化合物（２０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−カーボン（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．７２８min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ  アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４７１［M+H］+
【０２５５】
実施例３：７−メチル−３−［１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２５６】
【化５８】
2018154554.tif 000059
参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）、ニコチンアルデヒド（３．０ｍｇ）およびソジウムトリ（アセトキシ）ボロハイドライド（１７ｍｇ）を氷浴下、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）に加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸（４．５μＬ）を加えた後、室温で３時間半撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．３６６min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ  アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４７０［M+H］+
【０２５７】
実施例４：７−メチル−３−［１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２５８】
【化５９】
2018154554.tif 000060
実施例３と同様の方法により、参考例２２−２の化合物（３０ｍｇ）と２−ピリジンカルボキシアルデヒド（３．０ｍｇ）から表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.51 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.59-1.69 (m, 2H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 8.0Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.46-8.48 (m, 1H).
【０２５９】
実施例５：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２H）−カルボキシレート
【０２６０】
【化６０】
2018154554.tif 000061
参考例４の化合物（４８０ｍｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステル（３７０ｍｇ）、炭酸セシウム（５５７ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３２ ｍｇ）をジオキサン/水（２／１， ７．２ｍＬ）に加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１２０℃で１時間反応した。室温まで冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.40 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.8Hz, 3H), 2.40-2.46 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 12.8, 7.2Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 12.8, 3.6Hz, 1H), 4.69-4.75 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.63-7.64 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.0Hz, 2H).
【０２６１】
実施例６：３−（６’−アミノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−４
−イル）−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２６２】
【化６１】
2018154554.tif 000062
参考例２４の化合物（２０ｍｇ）を用い、参考例２２−１と同様の手法により、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．６３１ min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ, ０．０５％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ  アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；５６９［M+H］+
【０２６３】
実施例７：４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−スルホンアミド
【０２６４】
【化６２】
2018154554.tif 000063
参考例２５の化合物（６３．７ｍｇ）、参考例２２−２の化合物（８０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４．５ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加え、４０℃で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（４−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］カルバメート（９０ｍｇ）を得た。
得られた上記化合物（９０ｍｇ）を、参考例２２−１と同様に処理し、表題化合物（７５．１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.23 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.8Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.68-4.73 (m, 1H), 6.70 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4Hz, 2H).
【０２６５】
実施例８：３−［１−（６−アミノピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２６６】
【化６３】
2018154554.tif 000064
参考例２６の化合物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣（４９０ｍｇ）を得た。得られた残渣（６０ｍｇ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（５２ｍｇ）および炭酸カリウム（４７ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、７−メチル−３−［１−（６−ニトロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（４４．１ｍｇ）を得た。
７−メチル−３−［１−（６−ニトロピリジン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（５０ｍｇ）、塩化アンモニウム（６３ｍｇ）および鉄（１７ｍｇ）をエタノール／水（１０：３、５．０ｍＬ）に加え、５０℃で加熱撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣで精製（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８,３．５μｍ,４．６×５０ｍｍ,水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）/アセトニトリル, アセトニトリル５−９５％, ３.０ ｍｉｎ, １．８ｍＬ／ｍｉｎ, ５０℃）し、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.21 (dd, J = 4.1, 12.6 Hz, 1 H), 4.27 (td, J = 3.5, 7.3 Hz, 2 H), 4.46-4.35 (m, 1 H), 4.71 (dd, J = 6.8, 11.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４３［M+H］+
【０２６７】
実施例９：３−［１−（６−アミノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２６８】
【化６４】
2018154554.tif 000065
参考例２６の化合物（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（４．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣（４９０ｍｇ）を得た。得られた残渣（１００ｍｇ）を用い、参考例２２−３と同様の手法により、ｔｅｒｔ−ブチル［６−（３−｛７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル］カルバメート（４６ｍｇ）を得た。
得られた前記記化合物（４６ｍｇ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８,３．５μｍ,４．６×５０ｍｍ,水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）/アセトニトリル, アセトニトリル５−９５％, ３.０ ｍｉｎ, １．８ｍＬ／ｍｉｎ, ５０℃）で精製し、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 3.96 (dd, J = 7.5, 12.6 Hz, 3 H), 4.21 (dd, J = 4.2, 12.6 Hz, 3 H), 4.39 (s, 3 H), 4.71 (dd, J = 6.8, 11.1 Hz, 1 H), 5.69 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.85 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.67-7.74 (m, 3 H). 
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４３［M+H］+
【０２６９】
実施例１０：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２７０】
【化６５】
2018154554.tif 000066
参考例１６の化合物（６０ｍｇ）、イソニコチンアミドオキシム（２４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、目的物を有機層に抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４５９［M+H］+）。得られた化合物（６０ｍｇ）を酢酸（２．７ｍＬ）に加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.81 (d, J= 5.2Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J= 5.2Hz, 2H), 7.84 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.4Hz, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 12.8, 7.2Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.8Hz, 3H).
【０２７１】
実施例１１：（７Ｓ）−７−メチル−３−［３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２７２】
【化６６】
2018154554.tif 000067
実施例１０と同様の方法により、参考例１６の化合物（５０ｍｇ）とＮ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシミドアミド（２１ｍｇ）から表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 9.21-9.20 (m, 1H), 8.79 (dd, J= 4.8, 1.2Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.71 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.64-7.61 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 12.8, 4.4Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 12.8, 8.0Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.4Hz, 3H).
【０２７３】
実施例１２：（７Ｓ）−７−メチル−３−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２７４】
【化６７】
2018154554.tif 000068
実施例１０と同様の方法により、参考例１６の化合物（６０ｍｇ）とＮ’−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（１−ピロリジニル）プロパンイミダミド（３０ｍｇ）から表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.0Hz, 2H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.40 (dd, J= 12.8, 4.0Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 12.8, 8.0Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.4Hz, 3H).
【０２７５】
実施例１３：（７Ｓ）−３−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）エチル］−７−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２７６】
【化６８】
2018154554.tif 000069
参考例２７の化合物（２０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（約５５％水湿潤品、４ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、メタノールで洗いこみ後、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.43 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.73-4.62 (1H, m), 4.31 (2H, s), 4.19 (1H, dd, J = 12.5, 4.3 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 3.08-3.01 (2H, m), 2.82-2.75 (2H, m), 1.67 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２７７】
実施例１４：３−（２−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝エチル）ベンズアミド
【０２７８】
【化６９】
2018154554.tif 000070
実施例１３と同様の方法により、参考例２８の化合物（０．１１３ ｇ）を用いて表題化合物（０．１１２ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 7.90 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.69-7.61 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.37-7.30 (2H, m), 7.29 (1H, s), 4.78-4.60 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 3.05-2.98 (2H, m), 2.93-2.85 (2H, m), 1.51 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２７９】
実施例１５：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−３−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２８０】
【化７０】
2018154554.tif 000071
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、参考例２９の化合物（８０ｍｇ）および３−ヒドロキシピリジン（２３ｍｇ）を加え、４０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
ＲＴ ３．４８９min（Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ,０．０５％トリフルオロ酢酸  ｉｎ  水（Ａ）/０．０５％トリフルオロ酢酸 ｉｎ  アセトニトリル（Ｂ）, ０．０−５．７分；Ａ／Ｂ＝９９／１〜１／９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）５．７−８．０分；Ａ／Ｂ＝１／９９, ０．９ｍＬ／ｍｉｎ）
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［M+H］+
【０２８１】
実施例１６：（７Ｓ）−７−メチル−３−［（ピリジン−４−イルオキシ）メチル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２８２】
【化７１】
2018154554.tif 000072
参考例２９の化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の手法により、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.42 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.75-7.69 (3H, m), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.40 (2H, s), 4.80-4.70 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 4.00 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.72 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２８３】
実施例１７：（７Ｓ）−７−メチル−３−（フェノキシメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５H）−オン
【０２８４】
【化７２】
2018154554.tif 000073
参考例２９の化合物（１００ｍｇ）を用いて、実施例１５と同様の手法により、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.35 (2H, s), 4.78-4.69 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.8, 7.3 Hz), 1.71 (3H, d, J = 6.7 Hz).
【０２８５】
実施例１８：Ｎ−｛（７Ｓ）−７−メチル−４−オキソ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝ピリジン−３−スルホンアミド
【０２８６】
【化７３】
2018154554.tif 000074
参考例１４の化合物（２００ｍｇ）のトルエン溶液（４ｍＬ）にピリジン−３−スルホンアミド（９７．７ｍｇ）、炭酸カリウム（１３１ｍｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（３０．７μＬ）を加えて１５０℃で４．５時間撹拌した。その後、反応液にヨウ化銅（１８．１ｍｇ）を加えて１２０℃で２時間加熱撹拌した。さらにピリジン−３−スルホンアミド（４５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６２μＬ）およびヨウ化銅（３６ｍｇ）を加えて１２０℃で２．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応液にアンモニア水を加え洗浄し、さらに酢酸エチルを加え目的物を有機層に抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３１．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.03 (1H, s), 8.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49-7.39 (3H, m), 4.69-4.53 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 12.5, 8.2 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).
【０２８７】
薬理試験
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２８８】
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２，ＡＴＣＣ，ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），５０μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４，ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０，ＡＧＣ  Ｔｈｅｃｈｎｏ  Ｇｌａｓｓ，Ｓｈｉｚｕｏｋａ，Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ），０．１μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４，ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０，Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６，ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０，Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
【０２８９】
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
【０２９０】
（３）ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性評価
上記に記載の方法で作製したヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ  Ｕｎｉｔｓ（ＲＬＵ）（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。各化合物の各濃度の抑制率は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
【０２９１】
本発明の代表化合物を上述の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性を示す化合物を見出した。各化合物のｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター活性（IC50値（μｍｏｌ/ｌ）、もしくは１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下記表に示す。
【０２９２】
【表１−１】
2018154554.tif 000075
【産業上の利用可能性】
【０２９３】
以上で説明したように、本発明化合物はグループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明化合物は気分障害（うつ病性障害、双極性障害等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷性ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、認知機能障害、認知症、肥満等の治療剤および／または予防剤として有用である。